TW593231B - Triphenylpropanamide compounds having anti-inflammatory activity - Google Patents

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Pauline J Sanfilippo
Louis Fitzpatrick
Richard F Cordova
Kevin Pan
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593231 A7 ___ B7_ 五、發明説明（1 ) 本發明之背景·· 1. 本發明之範疇 本發明係關於三笨基丙醯胺化合物，其可用來治療發 炎反應，但其並未顯示出有其他抗發炎治療，例如糖皮質 激素，所常伴隨的副作用。本發明亦關於本發明化合物之 製造方法及用法。 2· 已知技藝 糖皮質激素為可減輕出現在慢性腎上腺皮質疾病及機 能亢進，過敏，類風濕性關節炎，狼瘡，腸道發炎疾病， 於器官移植用做為免疫抑制劑，肺炎，支氣管氣喘，血液 之疾病，皮膚炎及濕疹之所有症狀之試劑。這些試劑所不 欲之副作用包括高血壓，動脈粥狀硬化，糖尿病，高血糖 症，骨質變薄及電解質不平衡。 機械學上，糖皮質激素係結合到位於白血球表面之糖 皮質激素受体（GR)上且所生成的糖皮質激素_GR絡合物係 移行進入細胞核内。在那裡，該絡合物與轉錄因子从一丄 (活化蛋白質-1)相互作用，抑制其對生成發炎細胞素及 膠原体之基因的誘導，因而抑制了發炎反應。然而，該絡 合物亦可活化GRE (糖皮質激素反應元素），其為會產生 別述所不欲之副作用的基因轉錄活化体。大部份想要的抗 發炎藥物是可抑制AP-1而不會活化GRE者。 類固醇，例如，地塞米松及去氫可的松被發現具有強 -3 - __ 87527a(90RTMH) 本纸張尺度適用中國國·家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593231 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 的抗發炎活性，但亦具有前述之副作用。 在此之别，未冒發現有不具副作用的抗發炎劑。因 此，需要一種新穎的化學試劑，該試劑具有所要的抗發炎 效果而不會造成上述之副作用。 已知技藝之化合物中相關於本發明之三苯基環丙基及 二苯基丙基化合物者如下··美國專利案號 3, 941，833(Cognaco)係說明特定之2, 2-二芳基—環丙烷之 胺基衍生物。它們被描述為有用於心血管系統疾病之治 療。思欲將其作為全身性使用。於該專利中未指明此等化 合物可以或應該局部給藥。該專利中亦從未指明此等化合 物可用來治療皮膚之發炎反應。 吉柏等於醫藥化學期刊1983,26,693-699中報導，三 苯基1-亞丙基胺類及腈類作為前列腺素合成之抑制劑。 布朗克等於醫藥化學期刊1969，12,873—876中說明藉 2, 3, 3-二笨基丙基胺來抑制醛固酮之生合成而不需改變脫 氧皮質酮或皮質酮程度。 蘇茲等於醫藥化學期刊1967，1〇, 717-724中說明二苯 基丙醯胺造成老鼠的低膽固醇血症且在狗体内抑制青黴素 的分泌。 〜“ 白克等於 Proc· Natl· Acad· Sci· USA 1991，88 355-359中說明苐基丙醯胺，其可於老鼠体内抑制定域之 發炎反應。 / 德國專利案號2,726,993 ( G〇gnac〇 )中說明i一經取 代之2,2-二苯基環丙烷。該專利中指明其可用作為血管擴 -4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
593231 A7 B7 五、發明説明（ 張劑及降血壓劑。意欲將其作為全身性使用。該專利中未 指明此等化合物可以或應該局部給藥。該專利中亦從未指 明此等化合物可用來治療皮膚之發炎反應。 比利時專利案號 BE 855689 ( Hexachemie S.A.Fr.) 中說明2,2-二苯基環丙基曱基醯胺具有血管擴張劑活性。 皮西構等於 Acta Crystallogr ·，Sect. C: Cryst. Struct· Commun ·，C41 (8) 1985，第 1244-1246 頁中說 明4, -(3-乙醯胺基-2_苯基4-亞丙基）二苯酚之醋酸鹽。 福肯斯坦等於有機化學期刊，1993，58第7377-7381 頁之“單一電子傳遞vs·在活化之2-苯基氮雜環丙烯的順 式一反式配對的反應中開口的親核性環。氮錐体對N—苯甲 醯氮雜環丙烯之強烈影響”中有說明特定的苯基氮雜環丙 稀化合物。 史泰姆等於 Chem· Ber· 1990，123,第 2227-2230 頁 之與氮雜環丙烯之反應·53·砷化三氫.9.觀察丨一苯甲醯一 2-苯基氮雜環丙稀時藉—絲陰離子之$基_子形成; =^取代”中說喊錄雜環⑽。史泰姆等亦於有 機化予功刊1989，54，第1603-1607頁中之“葬基μ长 ifn (Q in 猎署恩氲 口 斷衣的N-苯曱醯氮雜環丙烯的還原性環開〇,， 明相關的1雜環丙稀結構。然而，這些刊物 5兄 及本發明之处槿且夫甲禾有一者提 應。<4且未“日明此0合物可用來治療發炎反 因此，本發明之-目的係在於提供—或多種能治療發 本紙張尺度適用中國 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593231 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Z—R4 五、發明説明（ 炎疾病之化合物。 本發明之另一目的在於提供能治療發炎疾病但不會導 致類似於糖皮質激素所引起之副作用的化合物。 本發明之另-目的在於提供製傷該用來治療發炎 之化合物的方法。 本發明之又-目的在於提供一種藉投藥以本發明化合 物以治療哺乳類之發炎疾病的方法。 本發明之摘要 本發明係關於非類固醇之小分子有機化合物，其具有 糠皮質激素之有利的治療特性，而無類似於糠皮質激素之 副作用’且其可能對人類糖皮質激素受体（hGR )有高的 親和力。本發明之化合物具有如下_之結構式（I ): (I) 本紙張尺度適用中國縣榡準（CNS)八视^ (2丨Gx297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593231 A7 _____ B7 五、發明説明（5 ) 其中 ’X，R1，R2，R3，R4，R5，W，Y 及 Z定義 如後。 這些化合物可用來治療人類及其他嚼乳類之發炎疾 病。本發明之化合物亦可用來治療其他疾病，例如，慢性 腎上腺皮質疾病及機能亢進、過敏、類風濕性關節炎、狼 瘡、於器官移植用做為免疫抑制劑，肺炎、支氣管氣喘， 血液之疾病，皮膚炎及濕疹。本發明亦關於含有式丨化合 物之醫藥組成物及使用此等化合物來治療發炎及其他狀況 之方法。 除非另有指明，本文中之烷基及烷氧基，不論單獨使 用或作為取代基之一部份，包括直鏈或支鏈烷基。例如， 烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、2-曱基丁基、新 戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。烷氧基為由先前 說明之直鏈或支鏈烧基所形成之氧醚。當然的，如果烧基 或烷氧基取代基為支鏈者，其於基上至少具3個碳原子。 本文中單獨或與其他基團結合之“芳基”係指芳族烴 基，例如苯基或萘基。雜芳基一詞係指插入1或2個選自 S，0或N之雜原子作為芳族環之一部份的芳族基。至於取 代基，“獨立”一詞係指當多於1個之此等取代基存在 時’此等取代基可彼此相同或不同。 較佳具体例之詳細說明 本發明係關於具下式（I )之化合物 i氏張尺度適财國縣^^( CNS)八4祕（21Gx297公羡）— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
593231 A7 B7 五、發明説明（6 ) (I)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X可為一單鍵或選自氫，硫或NR5，其中R5選自包含下列 之基··氫；烷基；環烷基；烯基；炔基；苯基；其中，該 苯基可被氫取代或被1至3個各自選自包含下列之取代基 所取代·低級烧基（Cr-Ce)，低級烧氧基，經基，齒素，緩 基，羰基烷氧基，胺基，醯胺基，磺醯胺基，或腈基；笨 基低級烷基，其中該苯基可被氫取代或被1至3個各自選 自包含下列之取代基所取代··低級烷基，低級烷氧基，羥 基，鹵素，羧基，羰基烷氧基，胺基，醯胺基，磺醯胺基 或腈基。X又可選自—(CH2)n，其中η為由1至3之整 數；-HC=CH-；及-CHxW其中W可為氧，硫或NR5。當然當 X為氫時’其不代表苯基環間之連接； 其中R5為1至3個各自選自包含下列之取代基：低級 烧基（α-α)，低級烷氧基，羥基，齒素，如氯，氟，碘 等，魏基，羰基烷氧基，胺基，醯胺基，磺醯胺基或腈 基； 其中R2為笨基，其中該苯基可被氫取代或被1至3個 各自選自包含下列之取代基所取代：低級烷*(C2-C6)，低 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
τ 本紙張尺度適用中國国I榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593231 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 級烷氧基，羥基，齒素，羧基，羰基烷氧基，胺基，醯胺 基’磺醯胺基或腈基；或一雜芳基環，例如，經取代或未 經取代之°基吩，咬u南，。比洛，σ比淀等； 其中，Υ為〜CH2-或氫； 其中’ R3為選自包含下列者··氫；烷基；環烷基；烯 基’炔基’苯基，其中該苯基可被氫取代或被1至3個各 自選自包含下列之取代基所取代··低級烷基，低級烷氧 基’經基’ _素，羧基，羰基烷氧基，胺基，醯胺基，磺 酿胺基或腈基；笨基低級烷基，其中該苯基可被氫取代或 被1至3個各自選自包含下列之取代基所取代··低級烷 基，低級烧氧基，羥基，齒素，羧基，羰基烷氧基，胺 基，酷胺基，磺醯胺基或腈基； 其中’ Z係選自包含下列者··羰基；羧基；羰基胺 基；或艰基；且 其中’ R4為具2至12個碳原子之直鏈或支鏈烷基； 苯基低級烷基，其中該苯基可被氫取代或被1至3個各自 選自包含下列之取代基所取代：低級烷基、低級烷氧基， 羥基’ i素，羧基，羰基烷氧基，胺基，醯胺基，磺醯胺 基或腈基；一雜芳基環，例如，經取代或未經取代之噻 吩’呋喃’吡咯，吡啶等或藉一低級烷基鏈連接之雜芳基 環’其中，該雜芳基環係選自經取代或未經取代之噻吩， 呋喃，吡咯，吡啶等。當X為氫，S或NR5時，R4可為苯 基’其中該苯基可被氫取代或被1至3個各自選自包含下 列之取代基所取代：低級烷基、低級烷氧基，羥基，鹵 本紙張尺度適用中國菌家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593231 A7 -------^___
五、發明説明（8 ) 〜·'〜S =，羧基，羰基烷氧基，胺基，醯胺基，磺醯胺基或腈 較好的，本發明之化合物具有上述式（I )結構，其 :X為氫且γ為氫。本發明之化合物，其中Rl為選自包含 氣及鹵素者亦屬較佳。更佳者Rl為氟。 _ 更佳的，本發明之化合物具有上述式（I )結構，其 中X為氫，Y為氫，R1為選自包含氫及ώ素者且以、選自、 ^含苯基，函素苯基，或亞甲基二氧基。以R1為氟或氫且 R2為4-氣笨基，4-碘苯基或3, 4_亞曱基二氧基笨基為 佳。 亦為較佳之式（I )化合物為其中，X為氫，Y為气， R1選自包含氫及ii素者，R2選自包含苯基，^素笨基，或 烧氧基苯基且R3選自包含氫及低級烧基。以R3為氫更佳。 产另外較佳之式（I )化合物為那些，其中，X為氫，γ 為氫，3 R1選自包含氫及^素者，R2選自包含苯基及齒素苯 基，R3選自包含氫及低級烷基且z為羰基。以R4選自包含 直鏈烷基，笨基低級烷基及雜芳基低級烷基為較佳。以R4 為2-噻吩亞甲基或4一氯苯基亞甲基為更佳。 本毛明化合物可用來治療發炎疾病，例如，類風濕性 關即炎，骨關節炎，腸道發炎疾病，皮膚炎及濕療。它們 在治療其他疾病時亦為治療上有益的，其包括狼瘡，慢性 腎上腺疾病及機能宄進，過敏，肺炎，支氣管氣喘，金液 之疾病及於器官移植用做為免疫抑制劑。它們可以局部給 藥或全身性給藥。 -1 〇- 本紙張尺度通用宁國國豕標準（CNS ) A4規格（21 Οχ 297公着） ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
593231 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物被發現結合到hGR。然而，由於其結構 上與糖皮質激素不同，它們似乎選擇性地結合到hGR而不 結合到DNA且不活化GRE。如此造成一個相當小的副作用 影響，且，因此，於長期給藥時具較大的全面性效果及緩 解。 本發明之化合物為具旋光的。該有利的治療活性可能 來自任一個對映結構體或其以消旋混合物使用時更具活性 且有利的。 最佳之化合物之實例包括：98，29，33，72，90，23, 96，84，80，47 及 97。 ’ 本發明化合物亦可包括特別於本文中證明之分別的化 合物水合物。 式（I )化合物係根據下列反應程式製備。 反應程式1係展示製備式i化合物的方法，其中Rl_ R5 ’ W ’ X ’γ及Z定義如前。將—經適當取代或未經取 代之二苯基甲基-，薙基-，或1G，n_二氫督二苯並[i，d] 環庚烯-4-基氣化物或溴化物與—芳基或雜芳基乙骑用正_ BuLi等或相轉換條件處理，可得到結構式a之腈中間体。 將A用，剛薦㈣原，可生成胺。將結構式a用 二氣甲烷在醯胺鉀/液態氨存在之下處理，可生成結構式 B。將結構式B之腈基用LAH，NaBH4/BH3等還原，可^到结 構式D之胺。^或D如程式丨中所示用氣以及驗，° 如NaOAc等，有機酸以及活化劑，如^丨，_羰基二咪唑 等’續醯氣’氣甲酸§旨，異氰酸鹽，騎基氰酸鹽，或一 -11- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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P 593231 A7 B7 五、發明説明（1 ) 適當的有機磺醯氣進行反應，可得到結構式I之化合物。 選擇地，當結構式A之腈用二異丁基鋁氫化物（DiBAL)處 理時，轉化成結構式E之搭。將E用林克樹脂處理，可得 到結構式F之樹脂一結合的亞胺，將之用三醋酸納甲棚烧 還原成結構式G之樹脂一結合之亞胺。將g用適當的酸在 0-(7-氮雜苯並三唑_1-基）_N，N，N，，N·-四曱基錄（uronium) 六氟磷酸鹽（以下稱為“HATU”）及二異丙基乙基胺（DIEA) 存在之下處理，可得到結構式I化合物。結構式I化合物 可藉著將結構式Η之胺與通當的羧酸在一由丨-㈡―二曱基 胺基丙基）〜3-乙基碳化二亞胺及馬瑞飛樹脂製得之樹脂一 結合之1〜（3—二甲基胺基丙基）—3_乙基碳化二亞胺存在之 下進行反應而製得式I化合物。 略圖1 R1 R1 R:
或 R4S〇2Cl 0) /
-12- 本紙張又度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593231 A7 B7 五、發明説明（11 ) R1
R1
R1 Y CN D旧AL
R1 R1 F
A E
R1 G ΝΜθ2> .N~C=NEt馬瑞飛樹脂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1
ΝΗ 2 R1 Η
Me Me N二八 >N=C二NEt
R4C02H
-13- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國固笨標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593231 A7 B7 五、發明説明（I2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為了製備本發明之醫藥組成物，首先將作為活性成分 =一或多種本發明化合物或其鹽類與一製藥上之載体根據 省用製備化合物之技藝摻和，其中載体根據所要給藥之製 劑型式，例如口服給藥或非經腸胃給藥，而可為多種型 式。於製備口服劑量型式之組成物時，可使用任何常用的 製藥介質。因此，於製備液体口服製劑時，如，懸浮液， 驰劑及溶液時，適當的載体及添加劑包括水，乙二醇，油 類，醇類，香味劑，防腐劑，染料等；於製備固体口服製 劑時，如，粉末，膠囊及錠劑時，適當的載体及添加劑包 括殿粉’糖，稀釋劑，成粒劑，潤滑劑，黏合劑，崩解劑 等。由於其易於給藥，錠劑及膠囊為最佳的口服劑量型 式’於此等情況時固態製藥載体常被使用。如果想要，錠 劑可藉標準技藝包以糖衣或包以腸衣。非經腸胃給藥時， 載体通常可包括無菌水，然而亦可含有其他成分，如為了 助浴或保存目的者。亦可製備可注射的懸浮液，於此等情 況時’可使用適當的液態載体，懸浮劑等。本文中之醫藥 組成物中母劑量單位如，旋劑，膠囊，粉末，注射劑，茶 匙量等’宜含有由約50至約100毫克之活性成分，然而 亦可含有其他單位劑量。本發明之化合物亦可局部施用或 使用。如果需要局部施用之活性醫藥品及潤膚劑，該局部 施用之本發明的活性組成物中宜再含有一製藥上或潤膚上 可接受的載体，該載体具有一能使局部施用之活性試劑穿 透進入皮膚之傳送系統功能。於另一具体例中，該局部施 用之活性醫藥組成物或潤膚組成物中可選擇地含有不會破 -14- 本紙張尺度適用中國霞家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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. -I I — I I 593231 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明説明（Π =性成份之含量的其他絲，彳 潤膚輔藥，抗氧化劑，表面活性劑，起=劑:起泡劑， 潤劑’香味劑’黏祠劑，緩衝劑 或醫藥產物。 防腐",j專，以製備潤膚 用在哺乳類皮k發炎^本文 里知 指足以改善哺乳類由倉路^中所5之*效劑量”係 ^ “ 皮膚發炎卩位之劑量。當需要改盖-發 施用在皮膚上。當需要改善一發炎反應狀況時幻= 〇5~5.瞻性觸之組成物姻在皮膚上，因 平方公分皮膚表面計，含有大約2μ1ΑΜη2至大約8 ^心2 之局部施用活性試劑。 下列實例僅係用來闡明化合物，該化合物之製備方 法，組成物及使用該化合物及組成物的用法，而非用來限 定本發明之範圍。 實例1_ 2,3,3_三苯基丙腈，（赫斯，（：.1等於<1.八11^]：.〇^111. S〇c· 1959，81，4099-4102 之 2,3,3-三苯基丙腈之二陰碳 離子藉醯胺鉀於液態氨中之生成及選擇性/5-烷基化）可藉 下法製備。將一含有苯基乙腈（1.00克，0.0086莫耳）及 THF (17毫升）之溶液於一乾的冰丙酮浴中冷却至—78^且 用一含正丁基鋰於己烷（3. 80毫升，0· 0095莫耳）之溶液逐 滴處理。於-78°C攪拌45分鐘後，將一含二苯基甲基氯 -15- 本紙張尺度適用中國C家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
593231 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 (1·75克，0·0086莫耳）及THF之溶液逐滴加入而得到一 淡黃色溶液。於室溫中攪拌過夜後，加入水（20毫升）及二 乙基醚（50毫升）並劇烈攪拌。將有機層分離，於無水硫酸 鎂（MgS〇4)上乾燥，過濾，並蒸發，得到一油。將此物質碾 製並過濾得到1，2, 2-三苯基丙腈。 實例2 9H-(第-9-基）苯基乙腈可用實例1說明之相同步驟製 備’但用9-溴第代替二苯基曱基氣。可得到9H—(苐一9一基） 苯基乙腈，熔點為146-148. 3°C。 實例3 (10,11-二氫-5-二苯並〔1，dl環庚烯-4-基）笨基乙月貪 可用實例1說明之相同步驟製備，但用5-氣-10,11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯代替二苯基曱基氯。可得到（1〇, u一 二氫—5H—二笨並[l，d]環庚烯-4-基）苯基乙腈，熔點為 134· 1-147. 7 〇〇 實例4 2 -（4-氣苯基）—3,3一二苯基丙腈可用實例1說明之相同梦 驟製備，但用4-氣苯基乙腈代替苯基乙腈。所得之化合物 的溶點為115· M15· 6 °C。 實例 16- 本紙張尺度適用中國國拿榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本貢〕
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2-(2-嗔吩基二苯基㊅職訂列 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基甲基氣⑽⑽克，G.G81莫耳)逐滴加到—一= ^1(16.30 克，0.081斜），及5〇%氫氧仙之混合物中。將此混合 物於室溫擾拌2小時，於40 〇c加熱3〇分鐘且然後用苯甲 盤（〇· 18克，0. GG17莫耳）處理。將反應混合物倒到冰水混 合物（200毫升）中並用二氯甲烷萃取兩次。將有機層合 併，用2N之氫氣酸（1〇〇毫升），水（1〇〇毫升），及飽和氯 化鈉溶液（100毫升）清洗，於矽酸鎂上乾燥，過濾並蒸 發。將殘質於閃蒸矽膠上進行色層分離，得到一固体，將 之由乙醇中再結晶三次，得到17.45克（74·3%)2-(2-噻吩 基）-3,3-二苯基丙腈之結晶固体，熔點為1〇2. 7_1〇5 3χ。 實例 3’3雙-(4-氟苯基）-2-苯基丙腈可用實例5說明之相同步 驟製備，但用苯基乙腈代替2-噻吩乙腈且用氯雙（4-氟苯 基）曱淀代替二苯基曱基氣。最終產物之熔點為142 5 一 143.8T 〇 實例1 2-（4-峨笨基）—3, 3-二苯基丙腈可用實例5說明之相同步 驟製備，但用4-碘苯基乙腈代替2-噻吩乙腈。 實例 -17- 本紙張尺度適用中國國·家標準（CNS ) 格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
593231 A7 B7 五、發明説明（l6 ) 1，2, 2-三苯基環丙腈可用 C.R· Hauser，T.M. Harris，及 T.G· Ledford [J. Amer· Chem· Soc·， 1959 ， 81 ， 4099-4102]之步驟製備。將鉀（24.5克，0·63莫耳）加到液態 ΝΗ3(1500毫升）中而製得ΚΝΗ2及液態ΝΗ3之溶液。將2,3,3-三苯基丙腈（87.5克，〇.31莫耳）緩緩加到1(肫2/^3溶液 中。攪拌10分鐘後，將混合物用一含二氣甲烷（31· 5 克，0·37莫耳）及二乙醚（150毫升）之溶液處理。1.5小時 後，加入另一份之二氣甲烷（6·0克，〇·〇71莫耳）及二乙醚 (25· 〇毫升）並將反應混合物於-78°C再授拌1小時。加入 二乙醚並將NH3予以蒸發。將醚的溶液用水，2N之氫氣酸 及水清洗。將有機層分離，於碳酸鉀上乾燥，過濾並蒸發 成一固体殘質。將此物質由甲醇中再結晶兩次，得到47. 0 克（51%)1，2, 2-三苯基環丙腈之結晶固体。 2, 3, 3-三苯基丙基胺係根據下列步驟製備。將一含 2, 3, 3-三笨基丙腈（10· 00克，〇· 035莫耳）及THF(80毫升） 之溶液於〇°C時逐滴加到一含有LiAlH4(3.40克，0.089莫 耳）於THF(100毫升）之溶液中。將產生的混合物於室溫攪 拌24小時，且然後迴流24小時。於冰浴中冷却後，將反 應混合物用水（3· 40毫升），3N之氫氧化鈉（1〇· 2〇毫升）及 水（3· 4毫升）處理，接著加入硫酸鎂。將混合物過濾並將 濾出液蒸發成一油。將此物質溶解於二乙醚（3〇毫升）中並 加入一乙鱗/無水氫氣酸（25 4;升，〇·〇25莫耳）。過演出 -18- 本紙張尺度適用中國國言標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593231 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（17 ) 一白色固体並將之於二乙醚及3N之氫氧化鈉之間分佈。 將有機層分離，於碳酸鉀上乾燥，過濾、並蒸發得到 2, 3, 3-三苯基丙基胺之結晶固体。 實例10 2-(4-氣苯基）-3,3_二苯基丙基胺可用實例9說明之 相同步驟製備，但用2-(4-氯苯基）-3, 3-二苯基丙腈代替 2, 3, 3-三苯基丙腈。最終產物之熔點為104. 1-105. 7°C。 實例11 2-(9H-[苐-9-基])-2-(苯基）乙基胺可用實例9所示之 步驟製備，但用9H-(苐-9-基）苯基乙腈代替2, 3, 3-三苯基 丙腈且用二乙醚代替THF。得到一油。 實例12 3, 3-雙-（4-氟苯基）-2-(苯基）丙基胺可用實例9所示 之步驟製備，但用3,3-雙-(4-氟苯基）-2-苯基丙腈代替 2, 3, 3-三苯基丙腈且用二乙醚代替THF。最終產物為一白 色固体。 實例13 3, 3-二苯基-2-(2-噻吩基）丙基胺可用實例9所示之 步驟製備，但用2-(2-噻吩基）-3, 3-二苯基丙腈代替 2, 3, 3-三苯基丙腈且用二乙醚代替THF。最終產物為一灰 -19- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
^--- 本紙張尺度適用中國gr家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593231 A7 __-__一 —_B7 五、發明説明（18 ) 棕色固体，具有之熔點大於200X (分解）。 實例14 1，2,2-三苯基環丙基甲基胺可用實例9所示之步驟製 備，但用1，2,2-三笨基環丙腈代替2,3,3—三苯基丙腈真 用二乙醚代替THF。最終產物為一白色固体。 實例15 2-（4-碘苯基）—3, 3-二苯基丙基胺係根據下列步騍製 備。將一含有TFA(3· 30克，〇· 030莫耳）及THF(l〇毫升）之 洛液於室溫時緩緩加到一含有氫硼化鈉（11〇克，〇〇29莫 耳）及THF(20毫升）之於裂溶液中。於停止放出氣体後， 將反應物攪拌15分鐘且然後用一合有2—(4—碘苯基）一3, 3一 二苯基丙腈（4.87克，〇』12莫耳）及顺2())之溶液逐滴處 理。於室溫攪拌過夜後，將水緩緩加入，接著加入二氣曱 烧（40毫升）處理。將有機層於破酸鉀上乾燥，過渡並蒸發 成/由二將此物質溶解於二乙驗中並用無水氮氣酸/二乙 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醚(10九升)處ί里。過濾出一白色固体並將之於二氯甲燒及 3Ν之氫氧化納之間分佈。將有機層分離，於碳酸却上乾 燥，過渡並蒸發得到2一(4一蛾苯基）—3,3—二苯基丙基L 固体。 ^ 實例16 2 (10,11-二氫—5H-二苯並[i，d]環庚烯_4-基）》2〜（笨 -20- 本紙張尺度適用中國驟榡準（CNS)从胁（21〇Χ297公们 593231 A7 _____ B7 五、發明説明（19 ) 基）乙基胺可如下製得。將一 1M之BH3-THF(24毫升，〇·〇24 莫耳）之溶液於室溫時用一含有（1〇, 1卜二氫二笨並 [l，d]環庚烯-4-基）苯基乙腈（5·〇克，〇〇ι6莫耳）及 THF(70耄升）之溶液處理。將產生的溶液迴流2小時，冷 却至0T並用甲醇（50毫升）接著用⑽之氫氯酸（125毫升） 處理。將混合物於70°C加熱1小時，冷却到〇〇c，用5⑽ 氫氧化鈉溶液調整到PH2，並用醋酸乙酯萃取兩次。轉有 機層合併、乾燥、過濾，並蒸發成一黃色油。將此物質用 己烧礙製並過濾。將渡出液蒸發並將殘質於閃蒸石夕膠上用 醋酸乙酯：己烷（8:2)作為洗提液進行色層分離，得到 2.29 克（46%)產量之 2-(10,11-二氫—5H-二苯並[I’d]環庚 細-4-基）-2-(苯基）乙基胺之油。 實例17 化合物29係根據下列步驟製得。將一含有噻吩乙醯 氣（〇·281克，0.0017莫耳）及二氣乙烷（80毫升）之溶液緩 緩加到一個含有2,3,3-三苯基丙基胺（〇.5〇克，〇·οοπ莫 耳），醋酸鈉（0.18克，0.0022莫耳）及二氯乙烷（8 〇毫升') 之用冰冷却的混合物中。於室溫中攪拌過夜後，加入水並 徹底攪拌。將產生的有機層分離，連續用之氫氧化鈉 /谷液及1Ν之氫氣酸溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥，過渡並 洛發成一油而固化。將此物質予以兩次再結晶，可得到 〇·41〇克（59%)29之結晶固体，熔點為130- 132°C。 -21- 本紙張尺度適用中國IT家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593231 A7 B7 五、發明説明（20 實例18 根據實例17所示之步驟亦可製得其他化合物，惟需 要取代噻吩乙醯氯或2,3,3—三苯基丙基胺，化合物之= 為：1，6, 7, 18, 29, 78, 79 及 82。 實例19 化合物80係根據下列步驟製得：將一含有2—氯苯基醋酸 (〇· 289克，〇· 〇〇17莫耳）丨，丨，—羰基二咪唑（〇· 271克，〇· 〇曰〇^ 莫耳）及乙腈（25毫升）之溶液於室溫攪拌2〇分鐘且用 1，2,2_三苯基環丙基甲基胺（〇·5〇〇克，〇 〇〇17莫耳）處理。 授拌24小時後，將反應物蒸發並將殘質溶解於二氯乙燒 中。將此溶液用水（10毫升），1Ν之HC1(10毫升），及水 (10毫升）清洗。將有機層分離，於硫酸鎂上乾燥，過渡， 並蒸發成一油。將此物質溶解於二氣乙烷中並加入二乙鱗 而生成一結晶固体。過濾可得到0.501克（65%)之結晶固 体 80，熔點為 128. 5-130. 5°C。 實例20 根據實例19之步驟，但用等量之適當起始物質代替 2-氣苯基醋酸或ι，2,2-三苯基環丙基甲基胺且用二氣乙烧 代替於其中使用的乙腈，可得到下列化合物·· 2, 3, 4, 5, 8, 9,10,11，12,13,14,19, 20, 21，22, 24, 25, 26, 27， 28, 30, 34, 37, 38, 39, 40, 41，42, 43, 45, 46, 48, 49, 61，62, 63， 64, 81，83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 及 90。 -22- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國_家標準（〇奶）八4^格（210乂297公釐） 593231 Α7 Β7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例21 化合物66係依下法製得：將一含有苯基醋酸（〇 3〇 克，0.0024莫耳），2-(9H-[第-9基])-2-(苯基）乙基胺 (0. 70克，0· 0024莫耳），及二氯乙烧毫升）之溶液用1 一 (3-二甲基胺基丙基）_3-乙基二亞胺化碳氫氯化物（〇. 55 克，0· 0029莫耳）處理。攪拌過夜後，將反應溶液用gw之 氫氧化鈉，6Ν之HC1及飽和NaCl溶液清洗。將有機層分 離，於硫酸鎂上乾燥並蒸發成一半固体。將此物質用二乙 醚碾製並過濾得到一固体，由甲醇中再結晶出來，可得到 〇· 12克（12%)白色結晶固体之化合物66，溶點為 148·7〜150·8Χ。 實例22 根據實例21之步驟，但用等量之適當起始物質代替 苯基醋酸或2-( 9Η-[第-9-基])-2-(苯基）乙基胺，可得 到下列化合物：15,16,17, 23, 31，32, 44, 65, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 74, 75, 76, 77 及 91。 實例23 化合物52係根據下列步驟製得：將一含有2, 3, 3-三 苯基丙基胺（0.25克，0.0009莫耳）及二氣甲烷（25毫升）之 溶液於室溫時用2-氣苯基異氰酸鹽（0.13克，0.0009克）處 理。形成一固体，將之過濾並由甲醇—己烷中再結晶，可 -23- 本紙張尺度適用中國職標準（CNS)八4胁（210Χ297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
、-5'1» Τ 593231 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) 得到〇· 14克（75%)白色結晶固体之52，熔點為210〜211弋 實例24 根據實例23之步驟，但用等量之適當起始物質代替 於其中使用的氣苯基異氰酸鹽或2,3,3，-三苯基丙基胺， 可得到下列化合物：50, 51，52, 53, 54, 55, 92, 93, 94 及 95。 實例25 化合物40係依下法製得：將一含有2,3, 3, _三苯基丙 基胺（0.674克，0· 0024莫耳）及CHCK20毫升）之用冰冷却 的溶液用2-噻吩磺醯氣（〇· 475克，0.0026莫耳），接著用 二異丙基乙基胺（0.764克，0.0059莫耳）處理並於室溫時攪 拌過夜。將反應物用1N之HC1(20毫升）及飽和NaCl溶液 清洗。將有機層分離，於硫酸鎂上乾燥，過濾並蒸發得到 0· 660 克（66%)固体之 40，熔點為 169-170. 9X。 實例26 根據實例25之步驟，但用等量之2-(4-氣苯基）-3, 3- 二苯基丙基胺代替於其中使用之2,3,3-三笨基丙基胺，可 得到化合物41。 實例27 化合物57係根據下列步驟製得··將4—氟笨基氣曱酸酯 (0.2克，0.0009莫耳）加到一含有2,3,3-三苯基丙基胺 -24- 本紙張尺度適用中國縣-- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
593231 A7 B7 i__ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明説明（23 ) (〇·25克，0·〇〇09莫耳），三乙胺（0·09克，0 009莫耳）及 CHCU25毫升）之溶液中並將產生的溶液攪拌45分鐘。然 後將反應物用1Ν之HC1及鹽水清洗。將有機層分離，於 硫酸鎂上乾燥，過濾並蒸發成一白色固体。上物質由甲醇 /己烷中再結晶’可得到〇· 15克（39%)白色結晶固体，熔 點為 150_151°C。 幻列28 根據實例27之步驟，但用等量之適當起始物質代替 於其中使用之2,3,3-三苯基丙基胺及4-氟苯基氯曱酸 酯，可得到下列化合物：56, 58, 59, 96,及97。 實例29 . 化合物17係依下法製得：將一含有N-[3, 3_雙-(4-氟 苯基）-2-苯基丙基]-2-苯基乙胺[化合物18](0. 84 克，0.019莫耳），二曱基硫酸酯（0.37克，0.0029莫耳）， 苄基三乙基氣化錄（0·14克，0.00075莫耳），50%NaOH(30 毫升）之混合物於室溫時攪拌過夜。力α入水並將混合物用 一氣乙烧卒取。將有機層分離，於破酸奸上乾综’過遽並 蒸發成一油，將其由二乙謎—己烧中、结晶出來’得到0· 080 克（9%)黃色結晶固体之η熔點為86. 9-88· 2°C。 實例30 化合物98係依下法製得：將一含有2~(3, 4-亞甲基二 -25- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國龄標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 593231 A7 B7 五、發明説明（24 ) - 氧基苯基)-3,3-二苯絲基胺（18 ()克，q ()55料）及無水 THF(120耄升）之混合物於—7〇χ時用一 h 〇M之D舰熔液 (100耄升，0· 110莫耳）逐滴處理。將反應物於—7〇。〔攪拌工 小時且然後於25°C攪拌ΐ· 5小時。將反應物冷却至並 用乙醇（20毫升）接著用1〇%含水Hcl(15〇毫升）處理。用醋 酸乙醋萃取，於無水_4上乾燥，蒸發並藉閃蒸色層^ 離法（石夕勝）純化，得到2-(3, 4-亞甲基二氧基苯基）—3,3— 二苯基丙醛之固体。將一含該物質（8 〇克，〇 〇24莫耳;， 林克醯胺樹脂（8· 73克，0.0044莫耳），及三甲基原曱酸醋 (60耄升）之混合物搖盪4天，過濾並用三曱基原甲酸酯， 二氣曱烷及二氣乙烷清洗兩次。將產生之樹脂與 NaBH(OAc)3(4· 63 克，0· 022 莫耳），醋酸（1· 83 毫升）及二氯 乙烷（60毫升）一起搖盪2天。將產生的樹脂用曱醇，二氯 甲烧，10%之醋酸/二氣甲烧，10%三乙基胺/二氯甲烧， 二氣甲烷，及曱醇清洗。將此樹脂（〇· 235克，〇· 〇〇〇1莫耳） 與HATIK0.090克，0.00024莫耳），二異丙基乙基胺 (175μ1)，4-氣苯基醋酸（0.085克，0.0005莫耳），及 DMF(2毫升）一起搖盪2天。將樹脂過濾出來並用DMF，二 氣甲烷，及甲醇清洗三次並乾燥。將濾出液用氮氣吹乾， 得到0.042克（87%)化合物98,電喷灑質量譜測定法之 m/e=484 〇 實例31 根據實例30之步驟，但用等量之適當物質代替於其 -26- 本紙張尺度適用中國ST家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593231 A7 B7 五、發明説明（25 ) 中使用的4 -氣苯基醋酸及2-（3, 4-亞甲基二氧基苯基）一 3,3-二苯基丙基胺，可得到下列化合物·· 99-161，164, 169, 174, 175, 177-179, 181 及 183。 實例32 化合物162係依下法製得：將一含有1-(3-二甲基胺基 丙基)-3-乙基碳化二亞胺氣化氫(7.67克，〇·〇40英耳)及二 氣曱烷（ 300毫升）之溶液用1〇〇/0之ΝΗ4ΟΗ清洗，於 MgS〇4上乾燥，過濾並蒸發。將殘質溶解於DMF ( 100毫 升）中並與馬瑞飛樹脂（20.0克，0.020莫耳）於ι〇0°(^^ 合過仪。將混合物過渡並將樹脂用DMF甲醇，及二氣甲 院清洗。將含此樹脂（0.48克，0.00048莫耳），4-氣苯 基醋酸（0.0205 克，0.00012 莫耳J，2- (4-碘苯基）-3,3-一本基丙基胺（〇·〇413克，0.0001莫耳），及CHC13 (2.0 毫升）之混合物揽拌2天，過濾，並用CHC13清洗。將濾 出液用氮氣吹乾，得到〇·〇425克（88%)之化合物163， C1質量光譜測定法之m/e=483.99。 實例33 根據實例32之步驟，但用等量之適當起始物質代替 於其中使用之4-氣苯基醋酸，可得到下列化合物：163， 165-168，17CM73，176，180，182 及 184。 實例34 : -27- 本紙張又度中國縣標準（CNS ) μ規格（210χ297公缝) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593231 A7 ___B7 五、發明説明（26 ) 進行人類糖皮質激素受體結合分析以決定本發明化合 物結合人類糖皮質激素受體之能力的程度。此結合能力可 為該化合物具有抗發炎活性之指標。該測試係依下法進 行。 由感染了桿狀病毒hGR之昆蟲細胞（sf21)或由表現 出高度内源性hGR(IM9)之淋巴母細胞系製備人類糖皮質 激素。該受體結合反應，有或沒有測試化合物，係在預先 用SIGMACOTE™ (—於庚烧中經氣化之有機多分子矽 醚）矽化之96-孔洞微量滴定板上進行。該結合之成份， 3(H)去炎松縮酮（TAA)，甘油/含鉬酸鹽之緩衝液及未 經標記之化合物用一 BIOMEK實驗室自動系統及重覆移 吸管之組合來添加到孔洞中。培育4小時後，將樣品用聚 乙二醇沈澱並經由懷特曼GF/F濾紙用一 TOMTEK.細胞採 集裔過渡。將配有96個樣品之渡紙結合到一固相閃燦5| 並直接於一 BETAPLATE計數器上計數。IC5〇值係根據3h TAA與在1〇 1〇 範圍間6-8個濃度的測試化合物的競 爭來測定，並用Chung-Prusoff方程式計算。測試化合物 替代3(H)TAA結合到hGR之活性亦以於1 # Μ之抑制百 分比表示。此測試之結果揭示於下表1中。 -28- 本紙張尺度適用中國國·家標準（CNS ) Α4^格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
593231 A7 B7 五、發明説明（27 ) Q:
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、1T 本紙張尺度適用中國國黑標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593231 A7 B7 五、發明説明（28 ) 〇〇
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P 本紙張尺度適用中國國_家標隼（〇奶）八4規格（210父297公釐） 593231 A7 B7 五、發明説明（3G ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46% I 15% | 53% I 820 16 | 33% | 770 | 388 | 363 | 1β2·4·1β4·2 153.9-155 173.5-175.6 128.7-130.5 158.3-160.5 172.7-174.6 134.3-136.8 175-177.5 167.3-169.3 8 Ο ϋ 〇 o 〇 〇 〇 〇 〇 O 〇 〇 〇 O 〇 O Η, Η X X X X X X X X X X X X X X I I 8 ffl CO ffl CO ffl CO m in (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 2-CIPhCH2 2-CF3PhCH2 2-MeOPh(CH2)2 2-噻吩CH2 5-甲基-2-p塞吩 PhCH2 2-MeOPtl(CH2)2 2-噻吩CH2 3-噻吩CH2 X X X I X X X X X g £ S S s £ S. X X X X I X X X X «0 S o ?: JO 2 JO CO S9_gTrza_8 HIXzgHO)_X_Md X_!r 9 OOZl·_sil 03 ZX3 HxZHOS H Md Η ί· 24.5 -20.4 | 15.3 | 72s I 12.6 | 19.8 I a 1000 955 S 510 612 68% 665 r— 00 (O 425 O wo 612 1488 131-133.5 128.5-130.5 187.5-189 166-169 140-150 167-166 142-143 121-122 122-123 135-137 130-135 152.5-155 168-170.5 209-210 8 8 8 8 8 〇 〇 8 〇 〇 8 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 Ο Ο CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 o CH2 〇 CH2 O o 〇 〇 £* Ο I I X X X X X X X X X X X I I X X X X X X X I I X X 3,4.MeOPhCH2 2-CIPhCH2 2-MeOPh(CH2)2 CHPh2 正丙基 異丙基 2-甲基丙基 第’三丁·基 正丁基 2-嗤吩CH2 3-噻吩CH2 2-«>塞吩 5-曱基-2-嗤吩 PhNH X X X I X X I X X X X X X X S έ S a. s s £ l £ s £ £ I X X I X I I X X X X X X X β,εε ί_9€ζ1ΙΑε1€>ι002Χ0IxHNfLLCMXfxs (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國ST家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593231 A7 B7 五、發明説明（31 ) «> 〇〇 ai in s zn-en za.ul oo 00 00 oo 99 贊 0.5 00 OS 贊 g(o9tr oo SS ·35 00 S.05 lds 00 s 00 s 00 ssw 00 set 00 § ns oo
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釐 公 7 9 2 X 593231 A7 B7 五、發明説明（32 ) s 00 s s us 00 s s.§ oo s si oo 3 9.S 00 § g.5 00 ost 9.5 00 5 贊 grisf 00 90S >os t>os ss>09 55- os>In寒 00 0$ § 9? 9lns 00 00 1.3 00 5S <s 00 owes <§ 9/9， 00 sz贊 s>z^ oo ozs ss 00 9ZSvs 55 00 lol9s>95 1>9S 001 20spsos 03 25 S60S 00 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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SI 31 6 本紙張尺度適用中國固家標準（〇奶）八4規格（210\297公釐） 593231 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（35 )實例35 以下係進行人類黃體酮受體結合分析以測定化合物的 選擇性。由感染了桿狀病毒hpRA之昆蟲細胞，或由表現 出高度内源性hPR之乳房癌細胞系，T47D，製備人類黃 體酮受體。該受體結合反應，有或沒有測試化合物，係在 預先用SIGMACOTE矽化之9卜孔洞微量滴定板上進行。 該結合之成份’ 3(H)R5020 Promegestone，一對黃體gjg受 體具高度親和性之配體，甘油/含鉬酸鹽之緩衝液及未經 標記之化合物用一 BIOMEK實驗室自動系統及重覆移吸 管之組合來添加到孔洞中。培育過夜後，將樣品用聚乙二 醇沈澱並經由懷特曼GF/F濾紙用一 T〇MTEK細胞採集器 過濾。將配有96個樣品之濾紙結合到一固相閃爍器並直 接於一 BETAPLATE計數器上計數。即使有，亦只有那些 於實例30所示之人類糖皮質激素受體測驗中具活性之化 合物被用於黃體酮受體結合測驗中以測定其交互反應性之 概要。測試化合物替代3(H)R5020結合到hGR之活性係 於ΙΟ6及ι〇·5μ兩個濃度時之抑制百分比表示。那些在 10_5Μ時不能抑制5〇%3(Η)ΤΑΑ結合之化合物不被認為具 有活性。令人驚訴的，本發明化合物係選擇性的結合到 hGR但對於hPR則顯示很小的或不具親和性。 實例3 6 將多種對於人類糖皮質激素受體具有不同親和性之本 發明三笨基丙醯胺於老鼠耳朵發炎模式中進行局部抗發炎 -37- 本紙張尺度適用中國國拿標率（CNS ) A4規格（210X297公酱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593231 活性之測試。在減低之由接觸敏化劑 炎反應上具有低受體親和性(1一)之: 微弱活性衫具活㈣。具錢似於氫皮_之受體親^ 性的化合物於抑制吟唾酮誘發之接觸敏化及佛波醇醋-誘 發之耳朵水腫上與氫皮質酮之活性相近。此實例之生體内 研究係進行如下。 — 本實例中係使用7-9週大之雄性大白鼠CI>1。於丙_ 中製備-含 G.GG5%(W/V) TPA 或鳩(w/v)花^_(ΑΑ) 的溶液。將20//1體積之TPA或AA施用在老鼠的左耳 为。將本發明化合物加列一含7〇:3〇比例之乙醇/丙醇的 組成物中且於施用TPA或AA後立刻以2〇# !之量施用在 每隻老鼠的左耳上。右耳則未經處理。於施用ΤρΑ 5·5小 牯k且於施用αα 1小時後將老_鼠藉吸入二氧化碳而殺 掉，移出左耳及右耳並由各耳切下7毫米之活組織檢體並 稱重。計算左耳及右耳間活組織檢體重量的差異。化合物 之抗發炎效果因抑制耳朵重量之增加而趨明顯。 用本發明化合物測定啐唑酮接觸性超敏感性時，係使 用7-9週大的雄性大白鼠QD-丨，在刮毛之腹部上用 3%於丙酮/玉米油之嘮唑酮誘發發炎（第〇天）。第$ 天時，將20#1體積之2%於丙酮之σ号唑酮施用在老良的 左耳背上。於施用啐唑酮1小時後，將2〇//1體積之化合 物（於乙醇/丙二醇，70:30中製備）施用在左耳。右耳 則未經處理。於施用啐唑酮24小時後將老鼠藉吸入二氧 化碳而殺掉，移出左耳及右耳並由各耳切下7毫米之活組 -38- 本紙張尺度適用中國國-家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
593231 A7 B7 化合物號碼 23 15 16 29 32 98 氫皮質酮 五、發明説明（37) 織檢體並稱重。計算左耳及右耳間活組織檢體重量的差 異。化合物之抗發炎效果因抑制耳朵重量之增加而趨明 顯。 前述生體内測試之結果係列於下表2中： 表2 對於1毫克之載體組的 崎唑酮耳朵腫脹抑制百分比 41.2 47 37 83 83 85 75-85 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 根據上表，化合物23、15及16具有中等的局部活 性，而化合物29、32及98則與氫皮質酮具相同活性。將 29及32於哼唑酮模式中測試劑量_相關之活性。如下表3 所示，兩者化合物於劑量-依賴方式上均抑制耳朵腫脹。 表3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 處理 劑量 對於載體組的呤唑酮耳朵腫脹抑制百分比 實驗1 實驗2 氫皮質酮 化合物29 化合物32 0.0. 9 5 9 7 8.6.9.4. 7 6 4 3 58.2 36.5 31.45 18.95 11.2 -39- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593231 A7 B7五、發明説明（38 ) 兩種化合物都在TPA-誘發之耳朵水腫脹模式中（其 亦顯示糖皮質激素之效果）進行測試。於相同劑量時，該 二非類固醇化合物之活性僅稍微小於氫皮質酮，如下表4 所示。 表4 處理 劑量 對於載體組之TPA耳朵 腫脹抑制百分比 氫皮質酮 1 80.6 化合物29 1 64.9 化合物32 1 60.0 這些測試證明了本發明化合物（三苯基丙醯胺類）為 具局部活性之抗發炎試劑。由於其對於轉錄因子之選擇性 效果，它們不會造成傳統之糖皮質激素所伴隨著的已知副 作用。除了發炎反應外，本發明之三苯基丙醯胺類可用來 治療其他對糖皮質激素有所反應之皮膚狀況。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -40- 本紙張尺度適用中國®零標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 申請曰期 案 號 類 發明 新型 …20 ‘修 補充 Ϊ1 (以上各欄由本局填註） 明 新型 中 文 名稱 英 文 姓 名 國 籍 公 -Ι.Χ—ΪΓ 乂户 專利申相案第87121763號 ent Appln: 4 文說明書修正第_1及2頁-附件（二i -Am^ndrfd page 1 and 2^f the Chinese Specification-Enc 1.(11) Γ民面"卯月i W修正$!〇_) (Amended & Submitted on April | ^ , 2001)593231 專利説明書 具抗炎活性之三苯基丙醯胺化合物
Triphenylpropanamide compounds having anti-inflammatory activity 1. 史馬康 2. 尚保林 3. 費陸斯
Malcolm Scott Pauline J. Sanfilippo Louis Fitzpatrick 發明 創作/ 住、居所
1. 一 3.皆美國 1.美國負州南大市貝利路1036號 1036 Barley Way, Lansdale, PA 19446, USA 2·美國紐澤西州契斯市西達巷300號 300 Cedar Ridge Lane, Chester, NJ 19425, USA 3.美國賓州索得登市海菲衔2〇5號 205 Heatherfield Drive, Souderton, PA 18964, USA 裝 訂 經濟部智工消費合作社印製 姓 名 (名稱） 國 籍 美商奥素-麥尼爾醫藥公司 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 美國
線 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 美國紐澤西州瑞坦公路二〇二號 Rt. 202, P.O. Box 300, Raritan, NJ U.S.A. 哈強生（John W. Harbour ) 本、氏張尺度適用中國國家襟準（⑽）M規格（21Q><297公董） 593231 經濟部智慧財是¾¾ (工消費合作社印製 E! 申請曰期 —_ 1 案 號 類 别 (以上各欄由本局填註）
修正丨铺尤I A4 C4 翁望專利説明書 發明Λ广 一、新型名稱 中 文 英 文 姓 名 國 籍 發明創作 人 住、居所 姓名 (名稱） 國 籍
4. 寇理查5. 潘卡文 6. 麥喬思 4 一 6皆美國4. 美國賓州溫后市康斯路109號 109 Corner Stone Drive, Whitehall, PA 18052； USA5. 美國賓州韋恩市伯理路l〇7號 107 Bloomingdale Avenue, Apt.301, Wayne, PA 19087,USA6. 美國紐澤西州艾隆市第四大道4612號 4612 4th Avenue, Avalon, NJ 08202, USA
Richard F. Cordova Kevin Pan Joseph Meschino 裝 訂
線 人 請 中 三 住、居所 (事務所） 代表人姓名 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 593231 U/· A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第87121763號 ROC Patent Appln. No. 87121763 修正之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - Enel (D (民國93年1月30日送呈） (Submitted on January 30, 2004) 1. 一種具下式之化合物 10 (I) Rx
    15 其中， X為一單鍵，H，H或(CH2)n，其中n為1或2之 整數； R1為氫或鹵素； 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 R2為苯基，其中該苯基可被氫取代或被1至3個 各選自函素之取代基取代； Υ 為-CH2-或 Η，Η ; R3為氫；或(CrC6)烷基； Z為羰基；或艰基； R4為視情況經C!_6烷基取代之苯基；苯基Cu烷 基，其中苯基經氫或一至三個各選自包括鹵素、 烷基、CN6烷氧基及三氟甲基之取代基取代；二苯基 Cu烷基；視情況經Cw烷基取代之苯磺醯Cu烷 -41 - 87527b-接 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 07公釐） 593231 A8 B8 C8 --—-----------D8____ 六、申請專利範圍 基；"塞吩Cl·6烷基，其中噻吩視情況經Cw烷基取 代；嗔吩C2·6烯基；視情況經c16烷基取代之噻吩； 苯并嗔吩；吲哚c1-6烷基；吡啶C1_6烷基；苯胺基， 其中苯基視情況經Cw烷氧基或鹵素取代；苯基Cw 5 烷胺基’其中笨基視情況經齒素取代；視情況經鹵素 取代之苯氧基；萘氧基；視情況經羰氧基烷基取 代之Cu烧基；或c1-6烧基二苯基。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為氫。 3·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中Ri為函素。 10 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1為氟。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中丨為H，H。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ為H，H。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中r2為苯基。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為鹵素苯 15 碁。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R2為氣苯基。 10·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為氫。 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4係選自包含 下列者：直鏈CV6烷基，苯基C!-6烷基，噻吩Cm烷 2〇 基’吲哚Q-6烷基及吡啶C!.6烷基。 12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R4為噻吩d-6 炼基、吲唏Cle6烷基或吡啶Cw烷基。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為嚷吩。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為幾基。 -42 - ____---—---------- 本纸張尺度適用中0國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A8 B8
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593231 5.如申請專利範圍^項之化合物， 其中， X 為 H，U ; 5 $係，自包含氫及-素之基； 5 R為笨基’其中該苯基可被氫取代或被1至3個 各選自鹵素之取代基所取代； Y 為 H，h ; R3為氫；或(crc6)烷基； z為羰基；或砜基；且 10 R4為視情況經C〗-6烷基取代之苯基；苯基Ci-6烷 基，其中苯基經氫或一至三個各選自+括鹵素、Cl 6 烧基、C〗·6垸氧基及三氟曱基之取代基I取代；二苯基 C!-6烷基；視情況經Ci 6烷基取代之苯磺醯ci 6烷 基’噻吩Cl·6烷基，其中噻吩視情況經Cw烷基取 15 代；噻吩Cw烯基；視情況經Cw烷基取代之噻吩； 本并嗔吩，吲哚Cu烧基；吼咬烧基；苯胺基， 其中本基視情況經Ci_6烧氧基或齒素取代；苯基c 烷胺基，其中笨基視情況經鹵素取代；視情況經鹵= 取代之苯氧基；萘氧基；視情況經羰氧基烷基取 20 代之Ci-6烷基；或Cw烷基二苯基。 16·如申請專利範圍第15項之化合物，其中Ri為氣。 17·如申請專利範圍第15項之化合物，其中Ri為齒素。 18·如申請專利範圍第17項之化合物，其中Ri為1。 19·如申請專利範圍第15項之化合物，其中R2係選自~ -43 -
    3 2 3 9 [ A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 含苯基及鹵素苯基者。 20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中R2為苯基。 21. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R2為鹵素苯 5 22.如申請專利範圍第21項之化合物，其中R2為氣苯 基。 23. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R3為氫。 24. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R4係選自包 含直鏈Cw烷基，苯基Cw烷基，噻吩Cm烷基，吲 10 11 朵Ci-6烧基及w比咬Ci_6烧基者。 25. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中R4為噻吩Cw 烷基、吲哚Cw烷基或吡啶Cw烷基。」 26. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R4為噻吩。 27. 如申請專利範圍第1項之化合物， 15 其中， X 為 H，H ; Y 為 H，H ; R1為選自氫及鹵素； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2為選自苯基及鹵素苯基； 20 R3為氫；或(CrC6)烷基； Z為羰基；或砜基；且 R4為視情況經Cw烷基取代之苯基；苯基烷 基，其中苯基經氫或一至三個各選自包括鹵素、cv6 烷基、Cle6烷氧基及三氟甲基之取代基取代；二苯基 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593231 A8 B8 C8 ___D8 六、申請專利範圍 Cw烷基；視情況經Ck6烷基取代之苯磺醯Cw烷 基；噻吩Cw烷基，其中噻吩視情況經Cw烷基取 代；噻吩C2-6烯基；視情況經Ci-6烷基取代之噻吩； 苯并噻吩；吲哚Cw烷基；吡啶Cw烷基；苯胺基， 5 其中苯基視情況經C^6烷氧基或鹵素取代；苯基Cw 烷胺基，其中苯基視情況經鹵素取代；視情況經鹵素 取代之苯氧基；萘氧基；視情況經羰氧基Cle6烷基取 代之Q_6烷基；或Cw烷基二苯基。 28·如申請專利範圍第27項之化合物，其中R3為氫。 10 29·如申請專利範圍第27項之化合物，其中R4係選自包 含直鏈CV6烷基，苯基Q-6烷墓，唸_ CU6烷基，吲 17朵Ci-6烧基及吼咬Cu烧基者。 30·如申請專利範圍第29項之化合物，其中R4為噻吩Cw 烷基，吲哚Cw烷基或吡啶Cu烷基。 15 31·如申請專利範圍第27項之化合物，其中R4為噻吩。 32·如申請專利範圍第27項之化合物，其中Z為羰基。 33·如申請專利範圍第1項之化合物， 其中， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 為 H，H ; 20 Y 為 H，H ; R1選自氫及齒素； R2選自苯基及鹵素苯基； R3選自氫及(CrQ)烷基； z為幾基；且 -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593231 A8 B8 C8 D8__ 六、申請專利範圍 R4為視情況經（^.6烷基取代之苯基；苯基C!-6烷 基’其中苯基經氮或一至三個各選自包括齒素、Ci-6 烷基、C!-6烷氧基及三氟曱基之取代基取代；二苯基 Cw烷基；視情況經Cw烷基取代之苯磺醯Cm烷 5 基；噻吩C!-6烷基，其中噻吩視情況經Cu烷基取 代；噻吩C2-6烯基；視情況經Cu烷基取代之噻吩； 苯并噻吩；吲哚Cle6烷基；吡啶Cw烷基；苯胺基， 其中苯基視情況經Cw烷氧基或齒素取代；苯基Ci-6 烷胺基’其中苯基視情況經齒素取代；視情況經鹵素 10 取代之苯氧基；萘氧基；視情況經羰氧基Cw烷基取 代之C〗-6烷基；或cN6烷基二苯基。 34·如申請專利範圍第33項之化合物，其中R4係選自匕 含直鏈Cw烷基，苯基Cw烷基，噻吩Cw烷基，吲 哚Q-6烷基及吡啶cle6烷基者。 15 35·如申請專利範圍第34項之化合物，其中R4為噻吩Cl6 烷基，吲唏cN6烷基或吡啶cN6烷基。 36·如申請專利範圍第33項之化合物，其中R4為噻吩。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 37· —種抗發炎醫藥組成物，其係含有製藥上可接受之載 體及一抗發炎有效劑量之具下式的化合物： 20 R1
    R1 -46 - Z - R4 NR3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593231 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 D8 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中， X為一單鍵，H，H、硫或(CH2)n，其中η為1或2 之整數； R為氫或鹵素； R為笨基’其中該苯基可被氫取代或被1至3個 各選自自素之取代基所取代； Y 為-ch2-或 H H ; R3為氫；或(CrC6)烷基；2為幾基；或艰基； 鋼 r4為視情況經Cw烷基取代之苯麗；苯基Ci-6烷 暴’其中笨基經氫或一至三個各選自i括i素、〇^6 貌基、Cw烷氧基及三氟甲基之取代基取代；二苯基 Cl·6烧基；視情況經Cw烷基取代之苯磺醯CN6烷 基；嗔吩Cw烷基，其中噻吩視情況經Q_6烷基取 代；嗔吩C2-6稀基；視情況經CN6烧基取代之嗔吩； 笨并噻吩；吲哚C!_6烷基；吡啶Q-6烷基；苯胺基， 其中苯基視情況經Ck烷氧基或齒素取代；苯基C!-6 烷胺基，其中苯基視情況經函素取代；視情況經鹵素 取代之苯氧基；萘氧基；視情況經羰氧基C!-6烷基取 代之Cl-6烷基；或Cw烷基二苯基。 38.如申請專利範圍第37項之化合物，其中R1為氫。 39如申請專利範圍第37項之化合物，其中R1為鹵素。 47 - 一^0國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593231 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 40. 如申請專利範圍第39項之化合物，其中R1為氟。 41. 如申請專利範圍第37項之化合物，其中X為H，H。 42. 如申請專利範圍第37項之化合物，其中Y為H，H。 43. 如申請專利範圍第37項之化合物，其中R2為苯基。 5 44.如申請專利範圍第37項之化合物，其中R2為鹵素苯 基。 45. 如申請專利範圍第44項之化合物，其中R2為氯苯 46. 如申請專利範圍第37項之化合物，其中R3為氫。 10 47.如申請專利範圍第37項之化合物，其中R4係選自包 含直鏈Cw烷基，苯基Cu烷基，噻吩iCw烷基，吲 σ朵Ci-6烧基及。比咬Ci-6烧基者。 48.如申請專利範圍第47項之化合物，其中R4為噻吩 院基，吲哚Cu6烧基或ϋ比咬Ci_6烧基。 15 49.如申請專利範圍第37項之化合物，其中R4為噻吩。 50. 如申請專利範圍第37項之化合物，其中Z為羰基。 51. —種製備具下式化合物的方法：
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    5 ο 1 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中， x為一單鍵，H，H，或(CH2)n，其中n為i或2 之整數； R1為氫或鹵素； R2為苯基，其中該苯基可被氫取代或被i至3個 各選自鹵素之取代基所取代； Y 為-CH2-或 h，H ; R3為氫；或(crc6)烷基； z為^基；或观基； j R4為視情況經C!-6烷基取代之苯4 ;苯基CN6烷 基，其中苯基經氫或一至三個各選自包括έ素、CK6 烧基、C〗·6烷氧基及三氟甲基之取代基取代；二苯基 Ci-6烧基；視情況經烷基取代之苯磺醯Ci_6烷 基；嗔吩C!·6烷基，其中噻吩視情況經Cl-6烷基取 代；噻吩C2-6烯基；視情況經Cu烷基取代之噻吩； 苯并噻吩；吲哚cle6烷基；吡啶Cw烷基；苯胺基， 其中苯基視情況經Cw烷氧基或自素取代；苯基cle6 烷胺基’其中苯基視情況經鹵素取代；視情況經鹵素 取代之苯氧基；萘氧基；視情況經羰氧基Ci_6烷基取 代之CN6烷基；或Cw烷基二苯基， 其包括下列步驟 ⑴將R2CH2CN與具下式(II)之化合物在正BuLi存在 -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 2 3 9 L A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 之下進行反應：
    W = Cl, Br (ID 10 而得到具下式(III)之化合物 R1 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (111)
    (2)將該式(III)化合物與LAH進行反應，而得到式(IV) 化合物： -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593231 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (IV) R1
    nh2 及 10 (3)將該式(IV)化合物與選自包含下列之化合物進行反 應：（a)醋酸鈉及 R4C0C1 ; (b)CDI 及 R4C02H ; (c)EtN=C=NC(CH2)3NMe2 · HC1 ； (d)R4C02H ； (e)ClC02R4 ; (f)ClC=0(NHR4);及(g)R4S02C卜而 得到式(I)化合物。 52. —種製備具下式化合物的方法： 15 R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ω
    NR3 20 其中， X為一單鍵、Η，Η或(CH2)n，其中η為1或2之 整數； R1為氫或鹵素； -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593231 A8 B8 C8
    、RA笨基’其中該苯基可被氫取代或被1至3個 Μ自^素之取代基所取代； R3為氫；或(CVC6)烧基； z為羰基；或砜基； 10 15 R4為視情況經〇^6烷基取代之苯基；苯基Cm烷 基’其中笨基經氫或一至三個各選自包括鹵素、Cm 烧基、CK0烷氧基及三氟甲基之取代基取代；二苯基 Ci-6燒基；視情況經Cl.6烷基取代之苯磺醯Cm烷 基’嗔吩Cw烷基，其中噻吩視情況經Cl_6烷基取 代’ €吩CZ-6烯基；視情況經Cl 6烷基取代之噻吩； 苯并嗔吩；吲哚Cl-6烷基；吡啶CN6烷奏；苯胺基， 其中笨基視情況經Q_6烷氧基或由素取我；苯基C!_6 炫》胺基’其中苯基視情況經齒素取代；視情況經鹵素 取代之苯氧基；萘氧基；視情況經羰氧基Cb6烷基取 代之CK6烷基；或Cw烷基二苯基， 其包括下列步驟 (1)將R2CH2CN與具下式(II)之化合物在正BuLi存在 之下進行反應：
    本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593231 A8 B8 C8 D8 R1
    10 15 R1
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 而得到具下式(III)之化合物 (III) R (2)將該式(III)化合物與CH2C12在knh2及液態nh2 存在之下進行反應，而得到具下式(V)之化合物： (V) (3)將該式(V)化合物與LAH進行反應，而得到式(VI) 之化合物： 20 (VI
    H2 N 3 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1 3 2 3 9 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (4)將該式(VI)化合物與選自包含下列之化合物進^亍& 應：（a)醋酸鈉及 R4C0C1 ; (b)CDI 及 R4c〇2h ; (c)EtN=C=N(CH2)3NMe2 · HC1 ； (d)R4C02H ； (e)ClC02R4 ; (f)ClC=0(NHR4);及（g)R4S02Cl，而 得到式(I)化合物。 53· —種製備具下式化合物的方法： 10
    (I) R1 其中 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 X為一單鍵，Η，Η或(CH2)n，其中η為1或2之 整數； R為氫或幽素； R2為苯基’其中該苯基可被氫取代或被1至3個 各選自_素之取代基所取代； Υ為-CH2-或氫； R3為氫； Ζ為羰基；或砜基； R4為視情況經Cw烷基取代之苯基；笨基Cw烷 基，其中笨基經氫或 一至三個各選自包括_素、Ci-6 -54 -
    593231 申請專利範圍 烧基、Cw烷氧基及三氟甲基之取代基取代；二苯基 C!-6烷基；視情況經Cm烷基取代之苯磺醯燒 基；噻吩Cw烷基，其中噻吩視情況經Cw烷基取 代；噻吩Cw烯基；視情況經Cw烷基取代之噻吩； 苯并噻吩；吲哚Cw烷基；吡啶Cw烷基；苯胺基， 其中苯基視情況經Cw烷氧基或處素取代；苯基（^_6 烧胺基’其中苯基視情況經齒素取代；視情況經鹵素 取代之苯氧基；萘氧基；視情況經羰氧基q_6烷基取 代之<^·6烷基；或Cn6烷基二苯基， 10 A8 B8 C8 D8 其包括下列步驟 ⑴將DiBAL與具下式(VII)之化合物進:行反應： 15 R1
    而得到具下式(VIII)之化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (VI
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 2 3 9 L A8 B8 C8 D8 R1
    /~ N 六、申請專利範圍 (2)將該式(VIII)化合物與林克樹脂進行反應，而得到 下式(IX)之樹脂-結合之化合物： (IX) 10 (3)將該式(IV)化合物與三醋酸氫硼化鈉進行反應，而 S 得到式(X)化合物： 15 R1
    NH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (X) R1 (4)將該式(X)之化合物與R4C02H在HATU及DIEA 存在之下進行反應，接著用TFA處理，而得到式 ⑴化合物。 54. —種製備具下式化合物的方法： -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 六 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    其中， 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 X為—單鍵，H，H或(CH2)n，其中η為1或2之 整數； Rl為氫麵素； ! R 基’其中該苯基可被氫取代或被1至3個 各選自齒素之取代基所取代； Y 為 _CH2_ 或 H，H ; R3為氫； Z為羰基；或砜基； r4為視情況經CN6烷基取代之苯基；苯基Q-6烷 基’其中苯基經氫或一至三個各選自包括函素、c16 烧基、Cw烧氧基及三氟曱基之取代基取代；二苯基 Cm院基；視情況經烷基取代之苯磺醯Cl_6烷 基；喧吩Cw烷基，其中噻吩視情況經Cl_6烷基取 代；喧吩C2·6烯基；視情況經Cl_6烷基取代之噻吩； 笨并噻吩；吲哚CK6烷基；吡啶Cw烷基；苯胺基， 其中笨基視情況經CN6烷氧基或鹵素取代；苯基Q-6 -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593231 A8 B8 C8 D8 (XII) 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 烷胺基，其中苯基視情況經函素取代；視情況經鹵素 取代之苯氧基；萘氧基；視情況經羰氧基Cw烷基取 代之Cw烷基；或Cw烷基二苯基， 其包括下列步驟 (1)將下式(XII)化合物與馬瑞飛樹脂進行反應： NMe2^x\^N=C=NEt 而得到下式(XIII)之化合物 N=C=NEt + 15 (2)將該式(XIII)之化合物與式(XIV)之化合物及一適當 酸R4C02H進行反應： 20 尸 (XI
    H2 N 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593231 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 而得到式(I)之化合物。 、 55.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為氫，R2 為苯基，R3為氫，R4為2-噻吩CH2，X為H，H，Y為 H，H且Z為羰基。 5 56.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為氫，R2 為 3,4(0CH20)Ph，R3 為氫，R4 為 4-ClPhCH2，X 為 H，H，Y為H，H且Z為羰基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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