TW593247B - Acetylenic alpha-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid TACE inhibitors - Google Patents

Acetylenic alpha-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid TACE inhibitors Download PDF

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sulfonyl
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yloxy
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Jeremy Ian Levin
James Ming Chen
Derek Cecil Cole
Mila Ti Du
Leif Mark Laakso
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Wyeth Corp
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 __B7___ 五、發明說明（1 ) 發明頜城 本發明俗關於一種乙炔条芳基磺醛胺異羥肟酸，其可 作為TNF-α轉換酶（TACE)之抑制劑。本發明化合物可 用於治療由TNF-cr仲介之疾病，如風溼性關節炎，骨關 節炎，敗血病，AIDS,潰瘍性結腸炎，多處硬化，Crohn 氏病及變性軟骨流失。 發明背畺 TNF-cr轉換酶（TACE)可催化與膜結合之TNF-α前趨 蛋白形成T N F - α。T N F - cr為發炎前細胞素，其深信涉及 於風溼性關節炎[Shire, H· G·; Muller,G· W· Exp· 0 P i η . T h e r . Patents 1 9 9 8 , 8 ( 5 ), 5 3 1 ; Grossman, J . M . ; Brahn, E. J. Women's Health 1997,6(6) ,627; Isomaki, P . ; Punnonen, J. Ann. Med. 1997,29,499 ; Camussi, G. ; Lupia, E. Drugs, 1 9 9 8 , 5 5 ( 5 )，613·], 敗血病中風[Mathison,等人，J. Clin· Invest. 1988， 8 1,1 9 2 5 ; Miethke,等人，J. Exp. Med. 1 9 9 2, 1 7 5 , 9 1.] ，移植排斥[P i g u e t , P · F · ; G r a u , G · E ·;等人 J · E x p · Med· 1987, 166, 1280·],惡病質[Beutler, B.;Cerani ,A . Ann. Rev. B i o c h e» · 1988, 57, 5 0 5 .],厭食症， 發炎[Ksontini, R,; MacKay， S· L. D.;Moldawer, L· L. Arch· Surg· 1998, 133,558·】，充血性心衰竭[Packer ,M. Circulation, 1 9 9 5, 9 2 ( 6 ), 1 3 7 9 ; Ferrari, R. ;Bachetti, T.;等人 Circulation, 1995, 92(6), 1479·],局部缺血後再灌注傷害，中樞神經条發炎，發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------•裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· I I I I 593247 A7 B7 五、發明說明（2 ) 炎性腸炎，胰島素抗性[Hotaiisligil, G· S·; Shargill ,Ν· S.;SpiegelBan, Β· Μ·;等人，Science, 1993, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 259, 87·】及 HIV感染[Peterson, Ρ· Κ·; Gekker, G·; 等人 J· Clin. Invest. 1992,89, 574; Pallares-
Trujillo, J . ; Lopez-Soriano, F. J. Argiles, J. M· Med· Res.Reviews, 1995, 15(6), 533·]],除已完 善報導之抗腫瘤性外[Old, L· Science,1985,230, 630.]。例如，抗TNF-α抗體及基因轉形動物之研究顯 示阻礙形成TNF-α可抑制關節炎惡化[Rankin, E.C.;
Choy , E . Η . ; Kassimos, D . ; Kingsley, G.H. ; Sopwith ,A . M . ; Isenberg, D . A . ; P anayi, G. S. B r. J. Rheumatol . 1 9 9 5 , 3 4 , 3 3 4 ; Pharmaprojects, 1 9 9 6 , T h e r a p e u t i c U p d a t e s 1 7 ( 0 c t · ) , a u 1 9 7 - M 2 Z ·】。此發 現亦延伸至人如於"TNF-α in Human Diseases",
Current Pharmaceutical Design, 1 9 9 6 , 2 , 6 6 2 中所述 〇 可預期T ACE之小&子^1制劑具有11一条列疾病之1 力。雖許多TACE抑制劑為已知，多數為胜肽及類胖ife , -- —一 " …始 · 其有生物可得性及藥理動性問題此外，許多此類分子 一一*"一 " ----丨· — —_丨丨.·-一·一，—一一—·**’一'•一·"'*"·**’”'"···^〜〜吻,·，一一《一··…一…一《·· ύ· .·μ**·*一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為非遴擇性，為強力基質金屬蛋白酶抑制劑，尤為ΜΜΡ-1 。於ΜΜΡ抑制劑臨床試驗已建議抑制ΜΜΡ-1(膠原酶-1)會 引起關節疼痛[Scrip, 1998, 2349, 20]。因而極霈可 長期作用，有選擇性及由口投予之生物可得非胜肽之 TACE之抑制劑以治療如上疾病。 美國專利號暖1，4 M , 2 5 J丄 ，，….’ …一，·.一— 一一 和〆 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 5 , 7 7 0 ,6 2 4 , 5, 8 0 4, 5 9 3 及 5,8 1 7,8 2 2 及歐洲專利公報 •- 一---一一 ............. EP606,046A1及 WIPO國際公報 W0960G214及 W09722587 刊 、--..... 載基質金屬蛋白酶及/或TACE之非胜撤抑制劑，其中芳 磺醯胺異羥肟酸如下所示，其中以1碩分隔異羥肟酸及 磺醯胺氮原子為代表。額外公報刊載墓於磺醯胺之MMP 抑制劑，其為如下所示各種磺醯胺異羥肟酸，或磺醯胺 羧酸類似物，其為歐洲專利公報EP-757037-A1及EP-757984-A1 及 WIP0國際公報 W09535275, W09535276, W0 9 6 2 7 5 8 3 , W 0 9 7 1 9 0 6 8, W 0 9 7 2 7 1 7 4, W0 9 7 4 5 4 0 2 , W0 9 8 0 7 6 9 7 ,及 W09831664, W0 9 8 3 3 7 6 8, W0 9 8 3 9 3 1 3, W09839329, W09842659及 W09843963。此類 MMP抑制劑之 發現再由 HacPherson,等人於 J. Med Che®·, (1997), 40, 2525及 Taraura,等人於 J. Med . Chen .( 1 9 98 ), 41， 6 4 0中蘭述。
公報刊載MMP s及/或T ACE之；-磺醯胺-異羥肟酸抑制 劑，其中異羥肟酸以碩cr連至磺醯胺氮原子者如下所示 ，含美國專利號碼5,753,653, WIP0國際公報W09633172 ,W 0 9 7 2 0 8 2 4, W0 9 8 2 7 0 6 9, W0 9 8 0 8 8 1 5, W0 9 8 0 8 8 2 2, W09808823, W09808825, W09834918, W09808827, Levin ,等人,B i ο 〇 r g. & Med. C h e m. Letters 1 9 9 8, 8, 2 6 5 7 及 Pikul,等人，J. Med . Chen . 1998,41,3568〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^裝--------訂------- 丨·華 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 五、發明說明（
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 專利申請書 DE19,542,189-A1, W09718194,及 EP803505 刊載額外作為MMPs及/或TACE抑制劑之環磺醛胺例子。此 例中，含磺醯胺之環稠合至芳環或雜芳環。
R 磺醯胺異羥肟酸MMP/TACE抑制劑其中以2 «鍵分離 異羥肟酸及磺醯胺之氮原子（如下所示），掲示於WIPO國 際公報 W09816503, W09816506, W09816514及 W09816520 及美國專利5 , 7 7 6 , 9 6 1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此磺醯胺類似物為如下所示膦酸醯胺異羥肟酸MHP/TACE 抑制劑，其已刊載於WIPO國際公報W09808853。 本紙張瓦度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 _B7_ 五、發明說明（5 ) 如下所示磺醯胺MMP/TACE抑制劑，其中硫氫基為鋅螯 合基者已刊載於WIPO國際申請書9803166。
本發明目的之一為提供芳基磺醯胺及膦醯胺異羥肟酸 MMP/TACE抑制劑，其中磺醯芳基為對位取代以已取代丁 炔基或炔丙醚，胺或硫化物。 發明之詳細說明 本發明提供如下式TACE及MMP抑制劑或其製藥容許 鹽 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▲裝
B ^ ^ ny— ammmf 1 ϋ ι =口 式中 X 為 S〇2 或- P(〇)Rio ; Y為芳基或雜芳基；但X及Z不與Y之相鄰原子鍵結； Z 為 Ο, NH, CH2 或 S;
Rl為氫，芳基，Ci-6烷基，C2-6烯基，C2— 6炔基； 卩2為氣，方基，芳院基，雜芳基，雜芳院基，C3-6 環烷基，C4-8環雜烷基，Ci-6烷基，C2-6烯基， C 2- 6快基； 或Ri及與相連磺原子可形成環，其中Ri及1{2為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •拳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7 五、發明說明（ 如下二價基 Q· “CHjm k(CH2)r—I •’ 式中： C 單鍵或雙鍵，0,S，S0，S02 , 1 ffl r =1或2,當Q為鍵結時r=2; R3為氮，Ci-6院基，C3-6環院基，C4-8環雜院基， 芳烷基，或雜芳烷基； 或81及1{3與相連原子可形成5〜8員環，其中1{1及1?3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 為如下二價基 Q, ，(cr12r13)s—I ‘(CR12R13)m 及 〇： (CR12Ri3)u—| (CR12Ri3)m~i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中：Q及n定義如上； A為芳基或雑芳基； s 為0-3; u 為 1 - 4 ; 尺4及Rs各為氫或Ci-6院基，-CN或- CCH; R6為氫，芳基，雜芳基，Ci-6烷基，C2-6烯基， C2-6炔基，C3-6環烷基，或C5-C8環雜烷基； R8及尺9各為氫，Ci-6院基，C2 - 6嫌基，〔2-6快 基，C3-6環烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基 或C4 - C8環雜烷基；
RioSCi— 6烷基，C3-6環烷基，芳基或雜芳基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7_ 五、發明說明（7 )
Rll為氫，Cl-6院基，C3—6環院基，芳基，雜芳基，
-S (0) n R 8 , -C00R 8，-C0NR 8 R 9 , SO 2 NR 8 R 9 WL (請先閱讀背面疋注意_v項再填寫本頁) C0R 8 ；
Kl2 及 Ri3 各選自 H,-0R8、NR8R9 , Ci - 6 烷基，C2-6 烯基，C2-6炔基，C3—6環烷基，芳基，雜芳基，-C00R8 ，-CONRs R9 ;或R12及Ria共形成- C3-6環院基或C5-8 環雜烷環；或Rl2及Ria與相連碩原子共形成羰基； 但R1〇及Ri2,或Ru及Ri2與相鄰原子連結時，可形成 環雜烷環；
Rl4為氫，芳基，雜芳基，Ci-6烷基或C3-6環烷基； 且 η 為 0 - 2 〇 本發明較佳化合物含結構Β之化合物或其製藥容許鹽 ，其中Υ為苯環於1及4位各取代以X及Ζ。 本發明又較佳化合物含結構Β之化合物或其製藥容許 鹽，其中Υ為苯璟於1及4位各取代以X及Ζ,且X為 S0 2 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明再較佳化合物含結構B之化合物或其製藥容許 鹽，其中Y為苯環於1及4位各取代以X及Ζ,Χ為S02 ，且Z為氧。 本發明再較佳合物含結構B之化合物，其中Y為苯環 於1及4位各取代以X及Z, X為S02 , Z為氣，且R4及 R s為氮。 本發明又再較佳化合物含結構B之化合物，其中Y為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 五、發明說明（8) 苯環於1及4位各取代以X及Z, X為S02, Z為氣，且 R4及r5為氳，且r6為-CH2〇H或甲基。 本發明更佳化合物含結構B之化合物，其中Ri及R3 與相連原子共形成哌阱，派啶，四氫異陛啉，嗎咻，硫 嗎啉或二吖庚因環。 本發明又更佳化合物含結構B之化合物或其製藥容許 鹽，其中1^及113與相連原子共形成哌阱，哌啶，四氫 異ff啉，嗎啉，硫嗎啉或二吖庚因環，且γ為苯環於1 及4位各取代以X及z, X為S02,且Z為氣。 (請先閱讀背面之注意葶項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明再更佳化合物含結構B之化合物或其製藥容許 發，其中RdL及^與相連原子共形成哌阱，哌啶，四氫 異暗啉，嗎啉，硫嗎啉或二吖庚因環，且γ為苯環於玉 及4位各取代以）[及z, X為S02，Z為氣，且R2為氫， 此結構B有如上立體結構。 本發明再更佳化合物含結構B之化合物，其中1{±為 氫，此化合物有如下D型結構： ~ 1 0 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 羥基 五、發明說明（
本發明再更佳化合物含結構B之化合物或其製藥容韵: 鹽，其中Ri為氫，此化合物有如上型結構，且R3為氫 本發明又再更佳化合物含結構B之化合物或其製藥容 許鹽，其中Ri為氫，此化合物有如上型結構，r3為氫 ，Y為苯環於1及4位各取代以X及Z, X為S02, Z為 氧〇 本發明最佳化合物如下或其製藥容許鹽： 2-[(4 -丁快-2-基氧基-苯横酸基）-甲胺基】- fj -翔基-3 甲基•丁醛胺； 2_[(4-丁炔-2-基氣基-苯磺酷基）-甲胺基卜N-羥基一 乙醯胺； [(4-丁炔-2 =基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]-3- 甲基-丁醯胺； 2-[(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醛基）-吡啶-3-基甲胺基] -N-羥基-乙醯胺鹽酸鹽； 2M4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基-乙醛胺； 2-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯胺基羥基-3-甲基_ 丁醯胺； 2-U-丁炔-2-基氣基-苯磺醛基）羥基-丙酵胺； 2-[(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醛基卜吡啶-3-基甲按基] 羥基-丙醛胺鹽酸鹽； -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !1„--------,1·裝 i!訂— (請先閱讀背面之注意葶項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 10 五、發明說明（） 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基卜N-羥基-2-甲基-丙m胺丨 4-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醛基）-2,2-二甲基-硫嗎啉 -3-羧酸羥醛胺； 4-(4-庚炔-2-基氧基-苯磺醯基）-2,2-二甲基-1-硫嗎 啉-3-羧酸羥醯胺； 2-(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-1,2,3,4 -四氫異丨奎啉 -3-羧酸羥醯胺； 4-苄醯基-1-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-[1,4]二吖 庚環-2-駿酸羥醯胺； 1- (4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-4-甲基-哌畊-2-羧 酸羥醯胺鹽酸鹽； 4-[4-(4-羥基-丁炔-2-基氧基）-苯磺醯基]-2,2-二甲 基-硫嗎啉-3-羧酸羥醯胺； 4-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-3-羥胺甲酸基-哌阱 -1-菝酸第三丁酯； 2M4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯胺基）-N-羥基-2-甲基-丙醯胺； 2- (4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-5-胍基-戊酸羥醯 胺； 2- (4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯胺基）-5-(4-甲苯磺醯基-胍基）-戊酸羥醯胺； 3- (4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯胺基）-N-羥基-琥珀醯胺 酸環己酯； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注恁一爭項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_
五、發明說明（I 2 -（4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-3-環己基-N-羥基 -丙醛胺； 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-2-環己基羥基 -乙醯胺； 3 -第三丁硫烷基- 2-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醛胺基） -N-羥基-丙醯胺； 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基- 3-(4-甲 氣基-苯硫烷基）-丙醯胺； 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基-丁二醯胺； 2-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯胺基）-3-環己基-卜羥基 -丙醯胺； 2-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯胺基）-2-環己基-N-羥基 -乙醯胺； 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-4-甲基-戊酸羥醛胺； 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基-4-甲硫烷 基-丁醯胺； 2-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯胺基）-N-羥基-3-苯基-丙醯胺； 1- (4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-吡咯啶-2-羧酸羥醯 胺； 2- (4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯胺基）-N-羥基- 3M1H-吲 II朵-3-基）-丙醯胺； 2-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯胺基）-N-羥基- 3-(4-羥 苯基）-丙醛胺； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !---1 ------裝----! i S I ί ^ η---------- (請先閱讀背面之注意亭項再填寫本頁) 593247 A7 5 _B7__
五、發明說明（I 2-(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醛胺基）-N -羥基-3-甲基-丁醯胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -（4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-4-甲基-戊酸羥醯胺; 2-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯胺基）-6-(2-氯苄胺基）-己酸羥酷胺丨 2-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯胺基）-己酸羥酴胺； 2- (4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基-2-苯基-乙醯胺； 3- 苄氧基- 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-卜羥基 -丙醯胺丨 2-(4 -丁炔-2-基氣基-苯磺醯胺基）-N -羥基-乙醯胺； (2R,3S)-2-( { [4-(2 -丁炔氣基）苯基]磺醯基丨胺基） - N-羥基-3-甲基戊醯胺； (2R)-2-( { ([4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基}胺基）-N -羥基-3，3-二甲基丁醯胺； (2S)-2_[(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-甲胺基]-N-羥基-丙醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基卜乙胺基卜N-羥基-3-甲基-丁醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-[{ [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醛基} (2-丙炔基）胺 基卜N-羥基-3-甲基丁醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-丙胺基卜卜羥基- 3-甲基-丁醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醛基）-(3-苯丙基）胺基] -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7B7 明說 明發 胺 醯 丁 I 基 甲 1 3 I 基 經 基 胺 甲 丙 環 I \)/ 基0 磺 苯 I 基 氣 基 1 2- 炔 羥 基 基 甲 基 甲 基 羥 基 羥 基 己 環
Sr% 二-二_ 一-IV 二-*画 _c_ 胺 I ·， I I I ; I 基 2 2 06 06 醯-胺-基.胺-羥 丁炔醯炔甲炔醯炔N- I I _ J 丁丁 3 丁乙丁 基 胺 丁 異 I \7 基 醯 磺 苯 I 基 氧 基 基胺基 氧醯氧 基丁基 啶 ift I \1/ 基 醯 磺 苯 基 胺 甲 I \—/ 基0 磺 苯 聢 % I \»/ 基0 磺 苯g, I 胺 基醯 氣乙 基· 基-2基 隹 *—* 鋒 基 羥 基 胺 甲 基 己 環 基 胺 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 炔 I 基 氧 基 基 氣 乙 基 胺 1J 基 苄 啶 按 哌K T酸 2 α { 乙 I 麵 [4基 )-經 基 Ν 0 磺 苯 基 己 環 - 2 基 基 胺 1J 基 丙 基 胺 乙 二 /tv I 3 [ J 基 酷胺 磺 ]«醯 基丁 苯基 } 甲 基| 氧？ 炔基 丁羥 基 醯 磺 --:-1 基 苯 基 氣 炔 丁 基 啉 嗎 基 胺 1J 基 丙 胺0 丁 基 甲 - 3 I 基 羥 氣 炔 基 胺 U 基 丙 \—*/ 基 阱 哌 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氣 炔 丁 基 胺 1J 基 丁 基 羥 氣 _ 基 炔 } 氧 丁基炔 2-胺丁 /V ] I 4-基(2 [Γ -{74 \—/ [ {基 Π 2-哄2-哌 苯基苯 i 苯基基 基4基甲基4丨 - 基 基 ♦，胺 甲鹽乙 4-酸二 T鹽T [3胺[4 } 醯 } 基丁 醯基 磺甲 δ]+ 苯基 基 醯 ·， 磺胺 1醯 基 4-胺 3 }[ϋ[2« 基丁 1 醯基基 磺甲醛 Ι3-磺 基-]« 苯基基 基 甲 乙 V)/ 基 啉 嗎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_：___ 14 五、發明說明（） 基】胺基卜H -羥基-3-甲基丁醯胺； 2- [{[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基} (2-嗎啉- 4- 基乙基）胺基卜卜羥基乙醯胺鹽酸鹽； 2- { {[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）[4-(4-甲基-1- 哌阱基）-2-丁炔基】胺基} 羥基-3-甲基丁醯胺； 2-{ {【4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）[4-(二乙胺基） -2-丁炔基]胺基）羥基-3-甲基丁醯胺； 2-{ {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）[4-(甲胺基） - 2-丁炔基I胺基} 羥基-3-甲基丁醯胺； ((2R)-{ [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基） [(4-二乙胺基）環己基卜N-羥基乙醯胺； (2R)-{[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}胺基-N-羥基 -2-(4-羥環己基）乙醯胺； (2R)-{ [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基） -卜羥基- 2-(4-羥環己基）乙醯胺； 、 2-Π6-丁炔-2-基氣基-毗啶-3-磺酵基）-甲胺基]-N-羥基乙酸胺； 2-[[(4-{[3-(4-氣苯基卜2-丙炔基】氣基）苯基）磺醛 基](甲基）胺基卜N-羥基乙酵胺； N-羥基-2-(甲基{[4-(丙炔-2-基胺基）苯基]磺醛基） 胺基）乙醯胺； 2-[(4 -丁炔-2-基硫苯磺醯基）甲胺基】羥基乙酵胺； 2-{ {[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} [4-(4-甲基-1- 脈阱基）-2-基} [4-(4-甲基-1-哌阱基）-2-丁炔基]胺基} -1 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------I I ---ί I ί ϊ ί ^ « ί ----- η--- (請先閱讀背面之注意一爭項再填寫本頁) 593247 A7 B7 五、發明說明 15() * [] 醯1-基 磺 胺 基 氧 炔 ; 丁 胺2-基 酷T甲 4 /IV0 [M f I 羥-r 基 胺 基 羥 t 胺 { 0 T羧 1 - 烷 醯 基羧基 氧烷氣 炔己炔 丁環丁 己 環 基基 苯羥苯 基 胺 \»/ 基 甲 /V J 基0 磺 胺 醯 羧 烷 基 醯 磺 1J 基 基 甲 啶 m 胺 基 胺 基 醯 磺 1J 基 苯 己 環 羥 基 胺 基0 磺 ] 基 苯 λ/ 基 氧 炔 .Ilk; 環 羥 烷 基 ·， 羥鹽 ;•基 胺[4甲 酵{3- /V I 羧 · 基 氧 炔 醯 磺基 J 基 苯 乙 啉 嗎 基 甲 /IV \—/ 基 基 烷 硫 Ν 酸 ]-發 基胺 胺醛 (請先閱讀背面之注意一爭項再填寫本頁) • 基 基烷 羥硫 基-氣[2 炔{ 丁3-(2基 4 甲 基 苯 基 甲 N 基 ]-乙 基 } 3基 胺 }阱 基哌 甲1- ( I i)基 基乙 酷7 磺7 胺 醛 基 甲 I 3 I 基 羥 基基 醯乙0 ) ]«基 基胺 苯乙 基㈡ 氣2-炔：： 基 甲 基 烷 硫 N-胺 卜醯 基丁 胺} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 甲 I 3 - 基 ； 羥胺 基 甲 I 3 I ·， 基胺 羥醯 N-醯 ]-丁 基 } 胺基 >烷 基 Γ硫 甲 .一_ )(基 基乙 肖¾) 磺 ]«啶 基咯 苯吡 ) I 基(1 氧2-快[[ 基 氣 炔 基 苯 基基 胺烷 >硫 基]« 甲基 )(乙 基丨 醛 磺T 丨脞 眯 基 基 甲 /V XJ 基 醛 磺 1 基 苯 \)/ 基 氧 炔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_
五、發明說明（I I胺基】-3-(羥胺基）-1,1-二甲基-3-氣丙基）硫烷基）乙 基卜2-毗咯啶-羧酸甲酯； 2-( {[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）（甲基）胺基]-N-羥基-3-甲基- 3-[(2-(4-嗎啉丙基）硫烷基卜丁醛胺； 2-( {[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基）（甲基）胺基]-N-羥基-3-甲基- 3-[(2-(4-甲基-卜乙基-1-毈阱基）丙基1 硫烷基j丁酷胺； ) 2-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）（甲基）胺基]-N-羥基-3-甲基- 3-,{[2-(二乙胺基）丙基】硫烷基} 丁醛胺； 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基】羥基-3 -甲基-3-甲硫烷基-丁醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醛基）-甲胺基卜N-羥基- 3-甲基-3-乙硫烷基-丁醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醛基）-甲胺基卜N-羥基-3 -甲基-3-丙硫烷基-丁醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-甲胺基卜N-羥基- 3-甲基- 3-(吡啶-3-基甲硫烷基）-丁醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-甲胺基卜N-羥基-3 --甲基-3-苄硫烷基-丁醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醛基）-甲胺基]羥基- 3-(甲硫烷基）-丁醯胺； 2- Π4-丁炔-2-基氣基-苯磺醛基）-甲胺基】羥基-3-(批啶-3-基甲硫烷基）-丁醛胺； 3- (苄硫基）-2-[[[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基】甲胺 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ϋ n ΙΕ ηί ί αϋ i^i fn BKSW I— « I I i i a_i— 8 an 一口γ I I οι ϋ ϋ XH— ί I . (請先閱讀背面之注意葶項再填寫本頁) 593247 A7 B7 五、發明說明（ 17 基 胺 醇 丙 基 基基 硫胺 苄甲 T基 啶 fftt 1J 基 醯 磺 1 基 苯 \1#/ 基 氣 炔 ； 丁胺 2-醯 /V - 丙 [4基 [[羥 基 甲 基 胺 1J 基 醯 磺 J 基 苯g, I 胺 基醯 氧丁 炔)- 丁基 2-硫 yfv - 甲 基 羥 炔 基 烷 硫 乙 - 3 I 基 炔 基 烷 硫 丙 I 3 I 基 基胺基胺 *re*rr 一了 I 丁 基 胺 \)/ 基0 磺 苯 基 胺 \—/ 基 醯 磺 苯 基 胺 \7 基 ·， 醯胺 磺醯 苯 丁 t 1 基基 氧硫 炔} ^ Μ - 甲 (4啶 7吡 基 胺 VI/ 基 醯 磺 苯 - 基 氧 炔 胺 醯 丁 \ϊ/ 基 烷 硫 苄 基 甲 甲 - 3 - 基 羥 甲 I 3 - 基 羥 基 甲 I 3 I 基 羥 基 甲 - 3 - 基 羥 (請先閱讀背面之注意一爭項再填寫本頁) 基 甲 基基基基氣 氣2-氣啉炔 炔 h 炔嗎丁 Γ ^ Γ -- 7 K· 7 4 2 1WI { | 基 羥 - Ν I 基 胺 IJ 基0 磺 1J 基 苯 基 烷 · i^i ϋ n 1 9— 訂----- ' i 基 基基醯 醛烷磺 磺硫彳 ]«]&基 硫基基苯 甲苯乙I 1 \7 \)/ 基 胺 酷 基 羥 - Ν - 基 胺 胺基 醯胺 羥 暮· 基 胺 經濟部智慧財4局員工消費合作社印製 基 胺 基 I 基基 甲-2甲氣 二[4二炔 基 胺 } 基 醯 磺 1 基 苯 \7 基 氧氣 3-炔 酯 丁 三 0 酸 乙 U 基 烷 硫 J 基 丙 羥 鹽基 鈉硫 酯甲 丁| 三7 第基 酸羥 乙 N 基]-烷基 硫胺 1 \y 基基 丙醯 氣磺 3-苯 胺 醯 丙 基 胺 1 基 醯 磺 苯 - 基 氣 炔 基 羥 基 硫 苄
9 IX 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7_18五、發明說明（）-丙酵胺；2-[[4 -丁炔氧基-苯横酷基】胺基]-翔基- 3- (吼症硫 基）-丙醯胺；2-({[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺酵基}胺基）-N-羥基 -3-[(Ζ)-11-十四嫌硫院基】丙醒胺； 基 羥 基 丙 羥 基 羥 基 丙 羥 基 甲 二
環 -? 吖 W 基 羥 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 羥 基 ； 胺酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 炔院快院快庚炔胺炔胺1)6)12^)1 丁 硫了硫τιίττΜτι^gs基ss)2: • } · } · f.- 竣·？氣；氧…氧E, it 羧 1炔胺 -3丁醯 環2乙 庚T } T04 基 -r{羥 基 胺 ) 基胺 醛醛 磺丁 I 基 基pi 苯， %»/ 3 基卜 氣基 基 苯 \—/ 基 氣 丙- 3 I -1 -基 烷 硫 * ¾}^^ 丁基丁 U 一 Ϊ -« (2氣(2甲 1^1 -[4丙[4(4 基 胺 羥 基 胺 \1/ 基 醛 ； 磺胺 0 基 醯 ; 磺; ]«胺 基醯 苯羧 \1/ I 3 基- 氣環 基 0 磺 1J 基 苯 \)/ 基 氣 基®醯 基1-基 氣1,苯 基基 醯醯 磺·，磺 u TJ 桉 ; 基 基 3醯—胺 基 酵 磺 1J 基 苯 \1/ 基 氣 炔 苯 1 基 氣 乙 \—/ 基 啉 嗎 έ. 25 * 基苯 -Τ氣 2 觸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 基 醯 胺 胺 基 η 基 羥 基 羥 基 羥 基 基 羥 } 基 基甲 /f\ 基 羥 基 胺 基 甲 基 ； 胺胺 丨醯 乙 基 塞三 甲菪 (舞 }酸 基甲 醯胺 磺乙 593247 A7B7 明說 明發五 基 1 3基 苯Η 0 ) 二 乙(¥ 胺· 2 ί 基 4~酸 ( _ 磺 2 ] 基
苯 \)/ 基 氣 炔 丁 I 胺 醯 乙 羥 乙 } 羥 基Ν- 醯- 磺} ]«基 基苯 基氣 氣乙 \)/ 基 胺 甲 二 炔 基 胺 \)/ 基 甲 基 羥 甲基 )(]¾ 基基 :氣 _—•乙 基^ * } 啶 基咯 氣吡 炔1- r(\ 丁 - 醯基 胺 基 胺 胺 0 乙 基 ·， 羥胺 T醯 基乙 按 } )r基 基苯 1J 甲 {基 }氧 基乙 甦 } ^ * 基咯 苯吡 ) - 基T 氣氧 快 2 基 胺 三 第 酸 羧 基阱 基 氧 基苯 **] 炔 丁乙 7氣 2 I ' 2 I I 4 \»/ {[基 f 胺； 1-羥酯 基 苯 基> 醯基 磺乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 羥 ( } }基 基苯 0 ] 基 磺 ]«氣 基乙 5¾) 基阱 氣哌 炔1- 基 甲 基 ； 胺胺 丨酷 乙 甲 N } {锨 卜 基 --------訂----- 基 ； 胺酯 丁 P三 甲Μ ( 棼 }酸 基甲 醯胺 磺丙 I: I 基 } ί S 苯II } 氣 基苯 氣 1 ^ * 丁乙 7氣 2 I ( 2 I I 4 ) {[基 t 胺 1-羥 基]- 苯基 }胺 基)r 氧基 丙甲 /IV 胺 • 1/ 3 { 基 ^ 0 T磺 2 1J 基 苯 λ/ 基 氣 炔 華 胺 酷 乙 羥 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基吡 基 基 甲 羧 - 啶 咯 醯1- 磺- 1 U 基基 苯氣 S)苯 基1 氣基 炔乙 丁氣 I I 2 2 ( I - ) [4基 { 胺 T羥 1 ( ·, * * 借 ) 2 S R - Γ 1 J -J [(基三 4-胺第 丨酸 基 羥 基基 醯苯 0 ] ]«基 基氧 苯啶 \7 Γ 氣 T 炔S) 丁(3 I _^_ 胺 基 甲 胺 醛 乙 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7_五、發明說明（I 2- {4-[1-( { [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醛基）（甲基） 胺基）-2-(羥胺基）-2-氣乙基）苯氧基】乙基）-(甲基）胺 甲酸第三丁酯； 2- ({[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基）-N-羥基-2-{4-[2-(甲胺基）乙氣基]苯基}乙醯胺； 3- {4-[1-[ { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基） 胺基】- 2- (羥胺基）-2 -氧乙基】苯氣基}丙胺甲酸乙酯； 2- {4-[3-(乙醯胺基）丙氧基]苯基} -2-[ { [4-(2-丁 炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基卜N-羥乙醯胺； 基 胺 基 胺 羥 ί 丁 }酸 基甲 醛胺 磺丙 1J 基} ^a基 Ϊ氧 基苯 氣M 基 炔,a 丁乙 7氣 基 甲 /IV }/ 基 0 磺 1J 基 苯 VJ/ 基 氣 炔 基 胺 基 胺 羥 酯 苄 酸 甲 胺 丙 U 基 氧 苯 1J 基 乙 氣 基 醯 磺 1 基 苯 \y 基 氣 炔 基 羥 丙 1J 基 胺 基 醯 磺 甲 /(\ [ 胺丨 )«基 基苯 甲 } ί基 丨氣 基 苯 基 氣 丙 U 基 胺 \ϊ/ 基 羰 胺 苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基酯 基卜7 iR)基 基(1胺 氧-[羥 4 /(\ 炔f - 基 I 醯[4 磺ί 基 乙 氣 * ^ * 快 甲Γ*氣 /V 叼苯 基 胺基 甲 基胺 苯基 VU/ 乙 乙醯 羥磺 基乙f 醛基 ]0 胺 三 第 酸 # Ay 胺 胺 —.—-------(AW -----.—訂·-----„— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 基 苯 V)/ 基 氣 乙 胺- 基 胺 } 基 醯 磺 3 基 苯 \ϊ/ 基 胺 醯 乙 羥 基 胺 基 } 胺基 醯醛 乙磺 /IV 1J 2-基 Τ苯 4 \17 {基 2-氣 )-炔 基 氣 乙 _ 胺 }酵 基乙 苯羥 氣 炔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_;_ 五、發明說明（2^ 4-(2-{4-[l-({[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}胺 基）-2-(羥胺基）-2-氧乙基）苯氧基]乙基）-卜哌畊羧酸 第三丁酯； 4-(2- {4-[1-({ [4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醛基}胺 基）-2-(羥胺基）-2-氣乙基）苯氣基]乙基）-(甲基）胺甲 酸第三丁酯； 2- { [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）胺基羥基- 2-(4-[2-(甲胺基）乙氣基】苯基})乙醯胺； 2_(([4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥基 -2- {4-[2-(卜吡咯啶基）乙氣基]苯基）乙醛胺i 2-(([4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥基 _2_{4-[2-(4 -嗎啭基）乙氣基】苯基}乙醒胺； 2-( {[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基）胺基）{4-[2-(二 甲胺基）乙氧基]苯基} 羥乙醯胺； 2-( { [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醛基}胺基）-N-羥基- 2-{4-[2-(4-甲基-1,3-瞎唑-5-基）乙氣基】苯基}乙醯胺； 2-({[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醛基}胺基）-N-羥基 -2-(4- {2-[2-(2_甲氣乙氣基）乙氣基]乙氣基}苯基） 乙醯胺； 2-({[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醛基}胺基）-N-羥基 -2 - { 4 - [ 2 - ( 2 -甲氣基乙氣基）乙氣基]苯基}乙醛胺； 2-[ {[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基}(甲基）胺基] - N-羥基-2-苯基-乙醯胺； 2-[{[4-(2_ 丁炔氣基）苯基】磺醯基}(甲基）胺基]-2- -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----I -------裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 _B7_ 五、發明說明（） (4-氯苯基）-N-羥乙醯胺； 2_[ { [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基】-5-[(4-氯苯基卜硫院基卜N-羥基戊醯胺； 1-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺酿基）-哌阱-2-羧酸羥醯胺； 1 -（4 -丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-4-(嗎啉-4-羰基）-哌阱-2-羧酸羥醯胺； 4 -（4-丁炔-2-基氧基-苯磺醛基）-哌阱-1,3-二羧酸 1-二乙醯胺3-羥醯胺； 1-(4 -丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-4-( lift咯啶-1-羧基）-毈阱-2-羧酸羥酵胺； 4-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-畎阱-1,3-二羧酸1-二異丙醛胺3-羥醯胺； 4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）-3-[(羥胺基）羰 基卜1-哌阱羧酸苄酯； 4 -（4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-毈阱-1,3-二羧酸3-羥醯胺1-(甲苯醯胺）； 4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醛基）-卜3-羥基-卜卜 (4-甲氣苯基）-1,3-哌阱二羧醯胺； 4- { [4-(2 -丁炔氧基）苯基j磺醯基} -N-l-(4 -氟苯基） - N-3-羥基-1，3-哌阱二羧醯胺； 4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}-11-(3,5-二氛 苯基）-N-3-羥基-1,3-毈阱二羧醯胺； 4-乙醯基-1-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-4-毈阱- 2-羧酸羥醯胺； -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------•裝--------訂---------^#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5,93247
I A7 _B7___ 23 五、發明說明（） 1-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醛基）-4-丙醛基-哌阱-2-羧 酸羥醯胺； 1-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基卜4-(瞎吩-2-羰基）-哌阱-2-羧酸羥醯胺； 1-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-4-甲磺酸基-哌阱- 2-羧酸羥醯胺； 4 -（4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-3-羥胺甲醯基-毈阱 -1-羧酸甲酯； { 2-[4-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺酹基）-3-羥胺甲醯基-毈阱-卜基卜2-氧乙基}胺甲酸第三丁酯； 4-胺乙醯基-1-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-哌阱- 2-羧酸羥酷胺； 1- { [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} -N-羥基-4-[(2, 2,5-三甲基-1,3-二枵烷-5-基）羰基]-2-哌阱羧醒胺； 1- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）-N-羥基- 4-[3-羥 基- 2-(羥甲基）-2-甲基丙醯基-2-哌哄羥醯胺； 4 -（4-溴苄基）-1-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-锨阱 -2-羧酸羥醛胺； -----------裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺 醯 2 莖 I 羥 炔酸 丁竣 I I 4 2 { 1 卜阱 哌 基 醯 磺 苯 1 基 氧 基 基 甲 基 1 3 - 啶 ift 酸炔 丨竣丁 { - -3 2 /|\ | /(\ 4-咐4*- I ( }嗎{ S 疳 3 0 ( ( - 9 基 螺 吖 癸 (2翔氣烷 基 醯 磺 1J 基 苯 \7 基 氧 ·， 炔胺 丁醯 甲 二 基 醛 ; 磺; ]«胺 基醯 苯羧 I 基 1
基 瞎 1 6 1 基 羥 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 24 五、發明說明（） 9-( {[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基）-N-羥基-1-瞎基 - 4-吖螺[5,5]-十一烷-5-羧醯胺； 4-( { [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基卜2 ,2-二乙基-硫 嗎啉-3-羧酸羥醯胺； 4-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）-N-羥基-硫嗎啉 -3-羧醯胺； 4- ({[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} -N-羥基-3-硫 嗎啉羧醯胺； 9-苄基-4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} 羥基 -1-瞎基-4 ,9-二吖螺[5·5]十一烷-5-羧醯胺； 9-甲基-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} 羥基 -卜瞎基-4 ,9-二吖螺[5.5】十一烷-5-羧醯胺； Ν -經基-2，2_二甲基- 4- [(4- { [5-(四氧-211-呢喃- 2-基氣基）-2-戊炔基】氣基）苯基）磺醯基卜3-硫嗎啉羧醯 胺； N-羥基-4-({4-[(5-羥基-2-戊炔基 > 氣基】苯基}磺 醯基卜2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； 5- [4-( {3-[(羥胺基）羰基]-2,2-二甲基-4-硫嗎啉基} 磺醯基）苯氣基】-3-戊炔基胺甲酸第三丁酯； 4-({4-[(5-胺基-2-戊炔基）氣基]苯基}磺醯基）-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； 4-[(4- { [4-(苄氣基卜2-丁炔基]氣基}苯基）磺醯基] -卜羥基-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； 卜羥基-2,2-二甲基-4-[(4-{[6-(四氫-211-哌喃-2- -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------·1--------ITi-------羲· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 2 5 五、發明說明（） 基氧基）-2-己炔基】氣基}苯基）磺酷基】-3-硫嗎啉羧酸 胺； N-羥基-4-({4-[(6-羥基-2-己炔基）氧基]苯基}磺 醯基）-2, 2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； 6- [4-( { (3S)-3-[(羥胺基）羰基]-2,2-二甲基-硫嗎 啉基）磺醯基）苯氣基卜4 -己炔基胺甲酸第三丁酯； (3S)-4-({4-[(6-胺基-2-己炔基）氧基]苯基）磺醯 基）-N-羥基-2 ,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； 7- [4-({(38)-3-[(羥胺基）羰基]-2,2-二甲基-硫嗎 啉基}磺醯基）苯氣基卜5-庚炔基胺甲酸第三丁酯； (3S)-4-({4-[(7-胺基-2-庚炔基）氣基]苯基}磺醯 基）-N-羥基-2 ,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； (33)-卜羥基-2,2-二甲基-4-({4-[(3-苯基-2-丙炔 基）氣基]苯基）磺醯基硫嗎啉羧醯胺； (3S)-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醛基羥基-2 ,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺（1S)-氣化物； (3S)-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基} -N-羥基-2 ,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺（1R)-氣化物； (3S)-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} 羥基-2 ，2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺1，卜二氣化物； (3S)-N-羥基-2 ,2-二甲基-4- { [4-(2-丙炔氣基）苯基] 磺醯基）-3-硫嗎啉羧醯胺； (3S)-N-羥基-2,2-二甲基-4- {[4-(2-戊炔氣基）苯基】 磺醯基} -3-硫嗎啉羧醯胺； -2 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 26 五、發明說明（） (3S)-N-羥基- 4-( {4-[(4-羥基-2-丁炔基）氣基]苯基） 磺醛基}-2, 2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； 4 - [4-( { (3S) - 3-[(羥胺基）羰基】- 2,2-二甲硫嗎啉基} 磺醯基）苯氣基卜2-丁炔基乙酸鹽； (33)-卜羥基-4-({4-[(6-羥基-2,4-己二炔基）氧基] 苯基}磺醯基）-2,2_二甲基-3-硫嗎咐羧醯胺； (3S)-N-羥基-2 ,2-二甲基-4- { [4-(2,4-戊二炔基）苯 基J磺醯基）-3-硫嗎啉羧醯胺； (3S)-4-( {4-[(4-氟-2-丁炔基）氣基]苯基}磺醯基） 羥基-2 ,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； 4-( {4-[(4-胺基-2-丁炔基）氣基]苯基}磺醯基）-Ν-羥基-2, 2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； 4-[4-( {3-[(羥胺基）羰基卜2,2-二甲基-4-硫嗎啉基} 磺醯基）苯氧基卜2-丁炔基胺甲酸第三丁酯； 4-[4-( {3-[(羥胺基）羰基卜2,2-二甲基-4-硫嗎啉基} 磺醯基）苯氧基】-2-丁炔基（甲基）胺甲酸第三丁酯； 7-[4-({(33)-3-[(羥胺基）羰基卜2,2-二甲基-4-硫 嗎啉基}磺醯基）苯氧基卜2-庚炔基乙酸鹽； (3S)-N-羥基- 4-( {4-Π7-羥基-2-庚炔基）氣基]苯基） 磺醯基）-2, 2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； (38,53)-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基}1-羥 基-2,2,5-三甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； (33,511)-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}-卜羥 基-2,2,5-三甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - - ---------i ---------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 五、發明說明（ 2 7 基 基 酸 磺 1J 基 苯δ; } 胺 基醛 氣羧 炔啉 丁嗎 2-硫 ( - - 3 4 I {[基 - 甲 4 • 三 羥 }基 5S駿 f \/ 2R基 ί胺 { hi 羥 基基 氣啉 炔嗎 丁硫 2 甲 /fv-二 基 苯 - 酯 -5丁 } 三 基第 醛酸 磺甲 丨胺 甲 )-基 5S羰 9 \—/ 2S基 {胺 羥 基基 氣啉 炔嗎 丁硫 2 甲 /V_ 二 基 苯 I 酯 -5丁 } 三 基第 醯酸 ? 甲 —胺 甲 3 /ί\ 反 基 甲 胺
2 /IV 基 醯 基鹽 基 羥 硫 I 3 - 基 甲二 發 基胺 氧醯 炔羧 丁啉 •嗎 苯 酸 6 基(2 0 { 磺 T基 順羥 基 甲 胺 基 苯 \7 基 氧 炔 丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
基 4 羰)-) S 基5, 胺25 羥(( /-V *· I 基 硪 \—/ 基 胺 羥 ί £ -鹽* i 5 ^ ^ -鹽基:Ti} 胺醯二基 酵横第醒； H]s酸«!§ ^基乙I酸 啉HZ基乙 馬耷}表_ > 基？！} 硫基*i—基 3-¾llftultt _ 炔11«嗎 基 甲-T甲丁砍二(2二2-1 I - 1 { 一 1 (3T 胺 基醯 基 胺 羥 基 胺 基 苯 VJ/ 基 氣 炔 基 乙 氣 基 乙 氣 二 基 3 醯- 二 _—.甲 羥 羧 啉 嗎 硫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 醯 磺 1J 基 苯 基 胺 甲二 胺 醯 羧 基 羥 基 乙 氧 基 氣 炔 基；-氣胺[2 炔酵6-丁羧)-2-啉基 -(嗎醯 [4硫磺 T ?基 -4基苯 )/ \/ 甲二 基 羥 啉 嗎 硫 I 3 I 基 甲二 基 酵 磺 1J 基 苯 \)/ 基 氣 炔 羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 28 五、發明說明（） 基-2,2_二甲基- 6-[2-(4-嗎啉基）-2-氣乙基卜3-硫嗎啉 羧醛胺； (33,63)-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}-卜羥 基-2，2-二甲基-6-[2-(4-甲基-1-呢哄基）-2-氣乙基】-3-硫嗎啉羧醯胺鹽酸鹽； (3S，6S)-4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基} -6-(2-{ [2-(二甲胺基）乙基】胺基〕-2-氧乙基）-N-羥基- 2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； (3S，6S)-6- {[(第三丁氣羰基）胺基】甲基} -4- ( [4- (2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧 酸甲酯； (4S )-3- {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -N-羥基-5 ,5-二甲基-1，3-瞎唑啶-4-羧醯胺； 4-( { [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醛基}胺基）-4-[(羥胺 基）羰基卜卜哌啶羧酸第三丁酯； 4-({[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基}胺基羥基 -4-_啶羧醯胺； 1-苄醯基-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} 羥 基-1,4 -二吖庚環-5-羧醯胺； 7 卜苄基-4- { [4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基）-卜羥基-1,4-二吖庚環-5-羧醯胺； 4 - {[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基} -5-[(羥胺基）羰 基】-1,4-二吖庚環-卜羧酸第三丁酯； 4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} 羥基-1,4-二 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I----------•裝--------訂---------^9, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 29 五、發明說明（） 吖庚環-5-羧醯胺； 4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -N-羥基-1-甲基 -1，4-二吖庚環-5-羧醯胺； 4- { [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基丨羥基-1,4-瞜 吖庚環-5-羧醯胺丨 (2R)-5-(乙醯胺基）-2-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基] 磺醯基）胺基羥基戊醯胺； N-[(4R)-4-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醛基}胺 基）-5-(羥胺基）-5-氧戊基]瞎吩-2-羧醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基】磺醯基}胺基） -5-{[(乙胺基）羰基】胺基} -N-羥基戊醯胺； (2R)-5-[(苯胺羰基）胺基】-2-( {[4-( 丁炔-2-基氧基） 苯基】磺醯基}胺基} -N-羥基戊醛胺； (4R)-4-({[4-(丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯基}胺基） - 5-(羥胺基）-5-氧戊基胺甲酸辛酯； (4R)-4-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺基） -5-(羥胺基）-5-氣戊基胺甲酸4-甲氣苯酯； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺基） - 5-([(二乙胺基）羰基]胺基} 羰基戊醯胺； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯基}胺基） 羥基-5-{[(甲苯胺基）羰基]胺基}戊酴胺$ (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯基}胺基） -卜羥基-5- { [(1-甲基-1H-眯唑-4_基）磺醯基】胺基} 戊醯胺； -3 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 30 五、發明說明（） (2R)-2_({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺基） 羥基- 5-[(2-嗎啉-4-基乙醯基）胺基]戊餘胺； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺基） - N-羥基-5- { [2-(4-甲哌阱〜卜基）乙醯基]胺基}戊醯 胺； (2R)-5-(i2-(苄胺基）乙醯基】胺基} -2-({[4-( 丁 炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺基卜N-羥基戊醯胺j (3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} 羥基-2 ，2-二甲基-3,4-二氫-211-1，4-_阱-3-羧醯胺； (2R)-2-( { [4-(2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基}胺基） 羥基-5-[(亞胺基{[(4-{[(4-甲氣基-2,3,6_三甲苯基） 磺醯基】胺基）甲基）胺基卜戊醯胺； (2R)-2- (4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-5-胍基-戊 酸羥醯胺； (2R)-2-({[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥基** 5 -[(亞胺基{ [ ( 4 -甲苯基）磺醯基]胺基}甲基）胺 基]戊醛胺； (3R)-3-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺基） -4-(羥胺基）-4-氣丁酸； (2S)-3-(第三丁硫基）-2-( {[4-( 丁炔-2-基氣基）苯 基]磺醯基}胺基）-N-羥基丙酷胺； (2S)-3-{[(乙醯胺基）甲基】硫基} -2-({[4-( 丁炔 -2-基氣基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥基丙醯胺； (2S)-2-({[4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺基） -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5,93247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 3 1 五、發明說明（） - N-羥基-3-[(4_甲苄基）硫基]丙醯胺； (2S)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺基） - N-羥基- 3-[(4-甲氣¥基）硫基]丙酵胺； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醛基}胺基） - N-羥戊烷二醯胺； (4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺基} -5-(羥胺基）-5-氣戊酸； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯基}胺基） -N-羥基-4-苯基丁醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醛基}胺基） -N-羥基-3-(1Η-眯唑-5-基）丙醯胺； (2£，43)-1-{[4-(丁炔-2-基氣基）苯基】磺醛基}-»]， 4-二羥毗咯啶-2-羧醛胺； (2R)-6-胺基- 2-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醛基） 胺基）-N-羥基-己醯胺； (5R)-5-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺酵基}胺基） - 6-(羥胺基）-6-氣己基胺甲酸苄酯； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醛基}胺基） -N -翔基- 3- (1-蔡基）-丙醛胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺酵基}胺基） - N-羥基-3- (2-萘基）-丙醯胺； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺酵基}胺基） -N-羥己醯胺； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醛基}胺基） -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 32 五、發明說明（） -N-羥基戊酷胺； (2R)-5-胺基- 2-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醛基） 胺基）-卜羥基戊酷胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醛基}胺基） -3-(3 ,4-二氟苯基卜N-羥基丙醯胺； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯基）胺基） - 3- (4-氟苯基）羥基丙醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺基） -N-羥基-3-(4-硝苯基）-丙醯胺； (2R)-1- { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺酵基} -N-羥 哌啶-2-羧醯胺； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺基） -N，3-二羥基丙醛胺； & (2R)-3-(苄氧基卜2-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺 醯基}胺基）-N-羥基丙醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基】磺醯基}胺基） -N-羥基-3-瞎吩-2-基-丙醛胺； (2R,3S)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺 基）-N,3-二羥基丁醯胺； (2R，3S)-3-(苄氣基）-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基I 磺醯基）胺基）羥基丁醛胺； (4S)-3-{[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯基} -N-羥 基-1 , 3-瞎唑啶-4-羧醯胺； (3R)-2-{[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基} -N-羥 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------«狀衣--------II---------S. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 33 五、發明說明（） 基-1,2, 3, 4 -四氫異暌啉-3-羧酵胺； (2R)-3-[4-(节氧基）苯基]-2-( { [4-( 丁炔-2-基氣基） 苯基]磺醯基}胺基）-N-羥基丙醯胺； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺酵基}胺基） -N-羥基-2-苯基乙醛胺； (2R)-5-(乙醯胺基）-2-( {[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基] 磺醯基}胺基）-N-羥基戊醯胺$ N-[(4R)-4-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺 基）-5-(羥胺基）-卜氧戊基]-1H-苯并眯唑-5-羧酵胺丨 NM(4R)-4-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺 基）-5-(羥胺基）-5 —氧戊基】苄醛胺； 4-溴- N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯 基）胺基）-5-(羥胺基）-5-氣戊基]节醯胺； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺酵基}胺基） -5-(丁醯胺基）-N-羥基戊醯胺； N-[(4R)-4-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醛基}胺 基）-5-(羥胺基）-5-氣戊基卜3-氛It吩-2-羧酵胺： 7 N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基） 胺基）-5-(羥胺基）-5-氣戊基卜4-氣芣醛胺； N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯基}胺 基）-5-(羥胺基）-5-氣戊基]環己烷羧醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯基）胺基） - 5- {[2-(3,4-二氛苯基）-乙醛基】胺基} 羥基戊醯胺； NM(4R)-4-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7_ 34 五、發明說明（） 基）-5-(羥胺基）-5_氧戊基]-2, 5-二甲基-3-三呋喃亞甲 基二胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N - [(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醛基）胺 基）-5-(羥胺基>-5-氣戊基卜3,5-二甲異鸣唑-4-羧醯胺； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯基}胺基） -N-羥基- 5-[(3-苯丙醯基）胺基】戊醯胺； N - [(4R)-4-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺 基）-5-(羥胺基>-5-氧戊基】異菸驗醯胺； N-[(4R)-4-({[4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醛基）胺 基）-5-(羥胺基）-5_氣戊基]«鹸醯胺； N-[(4R)-4-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醛基}胺 基）-5-(羥胺基）-5-氧戊基卜2-甲氧节醯胺； N-[(4R)-4-({[4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-5-(羥胺基）-5-氣戊基卜4-甲氣苄醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯基}胺基） -N-羥基-5- { [2-(4-硝苯基）乙醯基]胺基）戊醯胺； (2以-2-({[4-(丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基）胺基） - N-羥基- 5-[(2-苯乙醯基）胺基]戊醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(4R)-4-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯基}胺 基）-5-(羥胺基）-5-氧戊基】1¾啉-3-羧醯胺； N-[(4R)-4-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯基}胺 基）-5-(羥胺基）-5-氣戊基】瞎盼-3-羧醯胺； (E)-N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醛基} 胺基）-5-(羥胺基）-5-氣戊基卜3-苯基丙烯-2-醯胺； -36- 本紙張K度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（35) N-[(5R)-5-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醛基}胺 基）-6-(羥胺基）-6-氣己基】-1H-苯并眯唑-5-羧醯胺； N-[(5R)-5-({[4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醛基}胺 基）-6-(羥胺基）-6-氣己基】苄醛胺； 4-溴U(5R)-5-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺酵 基}胺基）-6-(羥胺基）-6-氣己基]苄醛胺； N-[(5R)-5-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺 基）-6-(羥胺基>-6-氣己基卜3-氯瞎盼-2-羧醯胺； N了 [(5R)-5-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醛基}胺 基）-6-(羥胺基）-6-氣己基卜4-氯苄醯胺； N-[(5R)-5-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺 基）-6-(羥胺基）-6-氧己基]環己烷羧醯胺； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醛基}胺基） -6- {[2-(3,4-二氯苯基）乙醯基】胺基} 羥基己醯胺； N-[(5R)-5-( {[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基）胺 基）-6-(羥胺基）-6-氧己基]-2,5-二甲基-3-三呋喃亞甲 基二胺； N-[(5R)-5-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺 基）-6-(羥胺基）-6-氣己基】-3,5-二甲異枵唑-4-羧醯胺； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基I磺酵基}胺基） -N-羥基- 6-[(3-苯丙醛基）胺基]己醯胺； N-[(5R)-5-(([4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醛基）胺 基）-6-(羥胺基）-6-氣己基]異菸鹼醯胺； N-[(5R)-5-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯基}胺 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^^裝--------訂-----.1—^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財J局員工消費合作社印製 A7 B7_ 36 五、發明說明（) 基）-6-(羥胺基）-6-氣己基卜2-甲氣苄酵胺； N - [(5R)-5-({[4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺酵基}胺 基）-6-(羥胺基）-6-氣己基卜4-甲氣苄酵胺； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺酵基}胺基） -N-羥基-6-{[2-(4-硝苯基）乙醯基]胺基}己醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺酵基）胺基） - U-羥基- 6-[(2-苯乙醯基）胺基]己醯胺； N - [(5R)-5-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基j磺酵基}胺 基）-6-(羥胺基）-6-氣己基】暗啉-3-羧醯胺； N-[(5R)-5-({[4-( 丁炔-2-基氧基）苯基1磺醯基}胺 基）-6-(羥胺基）-6-氣己基]Iff盼-3-羧醯胺； (E)-N-[(5R)-5_( [ [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基} 胺基）-6-(翔胺基）-6-氧己基】-3 -苯基丙嫌-2-酵胺； (Z)-N_[(4R)-5-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯基} 胺基）-5-(羥胺基卜5-氣己基卜十八烷-9-醯胺； N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺 基）-5-(羥胺基）-5-氣戊基】瞎吩-2-羧醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺酵基}胺基） -5-{[(乙胺基）羰基]胺基））-N-羥戊醯胺； (2R)-5-[(苯胺羰基）胺基卜2-( {[4-( 丁炔-2-基氣基） 苯基】磺醯基}胺基卜卜羥戊醯胺； (4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺酵基}胺基） -5-(羥胺基）-5-氧戊基胺甲酸辛酯； (4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺基） -3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------^^裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7_ 五、發明說明（37) -5-(羥胺基）-5-氧戊基胺甲酸4-甲氧苯酯； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺酸基}胺基） [二乙胺基）羰基]胺基）羥戊醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺基） - N-羥基-5- {[(甲苯胺基）羰基]胺基）戊醯胺； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基】磺醯基}胺基） - N-羥基-5- {[(卜甲基-1H-眯唑-4-基）磺醯基]胺基）戊 醯胺； (2R)-2-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺基） -N-羥基-5- { [(2-_啉-4-基乙醯基）胺基]戊醯胺； (2R)-2-({[4-( 丁炔-2-基氣基）苯基]磺醯基}胺基） 羥基-5- {[2-(4-甲哌阱-1-基）乙醯基]胺基}戊醯 胺；及 (21〇-5-{[2-(苄胺基）乙醯基]胺基} {[4-( 丁 炔-2-基氣基）苯基]磺醯基} -N-羥戊醯胺。 此處所用雜芳基為5〜10員單或二環其有1〜3個雜原子 選自N, NR14, 0或S。雜芳基宜為 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製
—39— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 593247 A7 _B7_ 38 五、發明說明（） 式中K為0, S或-014且R14為氫，芳基，雜芳基， Ci-6烷基或C3—6環烷基。較佳雜芳環含毗咯，呋喃， 喀吩，吡啶，嘧啶，嗒阱，吡肼，三唑，吡唑，眯唑， 異瞎唑，瞎唑，異枵唑，丨§唑，吲昤，異吲昤，苯并呋 喃，苯并瞎吩，睛啉，異I®啉，1«喏啉，1¾唑啉，苯并 三唑，吲唑，苯并眯唑，苯并喀唑，苯并異愕唑，及苯 并鸣唑，本發明雜芳基可任意為單或二被取代。 此處所用C4—8環雜烷基為5〜9員飽和或未飽和，單 或二環，其有1〜2個雜原子選自N, NR14，0或S。本發 明雜環烷基宜為 -〇.-〇· 〇L? · K R14 · ~vnr^ . · Ό
式中Κ為NR14，0或S且{?14為鍵結，氫，芳基，雜 芳基，C烷基或C 3-6環烷基 。較佳雜環烷環含哌啶，哌畊，嗎啉，四氫哌喃，四 氫呋喃或吡咯啶。本發明環雜烷基可任意為單或二被取 代。 此處所用芳基為苯環或萘環其可任意為單，二或三被 取代。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------φ 裝--------訂---------Μ0— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 3 9 五、發明說明（） 院基，嫌基，炔基，及全氟烷基含直鏈及分支鏈。烷 基，烯基，炔基及全氟烷基可為未取代（磺結合至氫， 或其它鐽或環中硝原子）或為單或多被取代。低烷基含 1〜6個碩原子。 此處所用芳院基為已取代烷基，烷-芳基，其中院基 為低烷基且含1〜3痼磺原子，芳基可如上述。 此處所用雜芳烷基為已取代烷基，烷-雜芳基，其中 烷基為低烷基且含1〜3値碩原子，雜芳基可如上逑。 鹵素為Br，Cl , F,及I。 芳基，芳烷基，雜芳基，烷基，烯基，炔基及璟烷基 適當取代基含如下，但不限於此，·虛素，C i - 6烷基，C 2 烯基，C2—6 炔基，C3 — 6 璟烷基，-0R8，[[0(CH2)p]q]-0CH3， CN，-C0R8，Cl〜4 全氟烷基 ’ -0-C1 〜4 全氟烷基，-CONRA，-S(0)nR8，-S(0)nRl8C(0)0R8，3(0)^80¾，-S(0)nR18NR8IV 4(0)ηΙ118ΝΚ8Κ^00Ι18，-SiOXJR^NRsCOR^，-OPCKORJOR^，-POCORJI^，-OQCONRA，-C(0)NR80R9，- C(0)Ri8NR8IV -C00R8，-S03H，-NRA，-N[(CH2)2]2NR8，-NRsCOR^，-NR8C(0)Ct 基，-NRsCXOXCHynNRA，-NR8C(0)CH2NHCH2 芳基，NR8C(0)R18，-NRsCOOI^，-SC^NRs^，-N02，-NCR^SC^I^，-NRsCONR^IVNRsCpNR^NR^I^，- ，NRsCpNR^NCOOiyiV四唑-5-基，-S02NHCN，-S02NHC0NR8R9 » -(0R18)NR8S(0)R9 ^ -(0R18)NR8C(0)R9 » -(0R18)NR8C(0)NR8R9 ^ -(ORJNRsCOOR^，-(ORJNig%，苯基，雜芳基，或C4-8環雜烷基 其中- NR8r可形成如上述雜環基，如吡咯啶，_啶， 嗎啉，硫嗎啉，鸣唑啶，瞎唑啶，吡唑啶，哌阱，及吖 替啶環；P為1或2, q為1〜3,且 Ras為Ci-2〇院基。 於本發明部份較佳實施例中R8及Rib可再取代以鹵素 -4 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂------ 芳 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 五、發明說明（Μ) ,Ci-3烷基，Ci-3烷氣基及OH,及N02。 當一基於同一處有一以上取代基時（即苯基三取代以 Ri ),各此取代基（即Ri )可相同或不同。 本發明化合物當有鹼基時，製藥容許鹽可由有機或無 機或酸之形式製得，如己酸，丙酸，乳酸，檸樣酸，酒 石酸，丁二酸，反丁烯二酸，順丁烯二酸，丙二酸，杏 仁酸，蘋果酸，酞酸，氫氣酸，氫溴酸，磷酸，硝酸， 硫酸，甲磺酸，酞磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，高硫酸， 及相似已知容許酸。鹽亦可由有機及無機齡形成，例如 Na,Li或K,其俗當本發明化合物有酸基時。 本發明化合物可含不對稱碩原子，且部份本發明化合 物可含一以上對掌中心，因而可有光學異構物及非對映 異構物。當不考慮立體化學時，本發明可含此光學異構 物及非對映異構物；及消旋及解析物，對映體純R及S 立體異構物；及R及S立體異構物混物及其製藥容許嫌 。需知一個光學異構物，含非對映異構物及對映異構物 ,或立體異構物對待定物有較佳性質。因此當刊載及申 請本發明時，當刊載一個消旋混物，偽同時刊載及申請 二個光學異構物，含非對映異構物及對映異構物或純立 體異構物。 本發明化合物可抑制酵素MMP-1, MMP-9, MMP-13及 TNF-α轉換酶（TACE),因而用以治療如關節炎，腫瘤轉 移，組鏃潰瘍，異常傷口復原，牙周病，移植排斥，胰 島素抗性，骨病及HI V感染。待言之，本發明化合物可 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 4 1 五、發明說明（） 提供活體外及細胞分析中TACE活性抑制作用之提高及/ 或對MMP-1選擇性之提高，因此，此化合物可用於治療 由T N F仲介之疾病。 本發明亦關於製備結構B化合物之製法，含一以上如 下反應： 1)烷化式I化合物，其鹽或其媒合物， H0
tAS〇3H 得式I I化合物
SOjH 2)將上式II化合物，其鹽或其媒合物，反應與氯化 劑如磺醛氯，氯磺酸，草醯氛，五氣化磔，或其它鹵化 劑如氟磺酸或磺醯溴，得式III化合物： --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財彥局員工消費合作社印製
式中J為F,Br，Cl。 所得磺醛氯，磺醯氟或磺醯溴，可再轉為三唑，眯唑 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7_ 4 2 五、發明說明（） 或苯并喀唑衍生物，其中J為1,2,4-三唑基，苯并三 唑基或眯唑基，像將化合物各反應與1,2 ,4 -三唑，眯唑 或苯并三唑。R4, 及Re定義如上。 本發明又關於製備結構B化合物之製法，含一以上 如下反應： 1 )烷化酚，其鹽或其媒合物得.式I V化合物：
2)將上式IV化合物，其鹽或其媒合物，反應與氯磺酸 得上式I I化合物。 當R6不為氫時，較佳中間産物為式II及III化合物。 本發明化合物可由精於有機合成者熟知方法製備。製 備化合物所用原料為市售可得或由已知方法製備。 下式（第1圖；V-XX)化合物及其製法為已知且列入參 考〇 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -44- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 五、發明說明（以
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 ___B7__ 44 五、發明說明（） ^ 化合物V - X I I : a )美國專利5，7 5 3 , 6 5 3。 b)Koga祖i， Yujis Okawa , K e n j i . Bull. Chen. S o c .
Jpn . 1 9 8 7，60(8)，2 9 6 3 . 化合物X I I :
Auvin, S . ; Cochet， 0. ;Kucharczyk, N . ; L e Goffic， F . ; B a d e t , B . Bioorganic Chemistry, 1991， 19,143. 化合物XIII-XIV: a ) A n g 1 e , S . R. ;Breitenbucher, J . G . ; A r n a i z , D . 0 . J. 0 r g. Chem.1992, 5 7, 5 9 4 7 . b) A s h e r , Vikrai; B e c u , Christian; Anteunis, Marc. J. 0 . ; C a 1 1 e n s , Roland Tetrahedron Lett. 1981, 22 (2),141. 化合物X V :
Levin, J.I.;DiJoseph, J.F. ;Killar, L. H. ; Sung, A . ;W a 11 e r , T . ; S h a r r , M . A . ; R o t h, C.E. ;Skotnicki, ,J . S. ;Albright, J . D . Bioorg. & Med. Chen. Lett. 1 9 9 8 , 8 , 2 6 5 7 〇 化合物X V I : 美國專利5,770,624 化合物X V I I : P i k u 1 , S . ; M c D o w Dunham, K · L. ;Alnistead, N . G . ; D e , B. ;Natchus, H . G .;
Anastasio, M . V . ; M c P h a i 1 , S.J. ;Snider, C.E. ; T a i wo , -46- 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- SI. 經濟部智慧財彥局員工消費合作社印製 593247 A7 ___B7_____ 五、發明說明（45) Y.0. ;Ryde 1 , T. ;Dunaway, C · Μ . ; G u , F.;Mieling, G. E.J. Med. Che®. 1 9 9 8, 4 1 , 3 5 6 8 . 化合物X V I I I : 美國專利 5,455,258, 5,506,242 ,5,552 ,419及 5,770,624
MacPherson 等人.in J· Med. Chea.，1997,40,2525· 化合物X I X : 美國專利 5,455, 258及 5,552,419 化合物X X : 美國專利5，8 0 4 , 5 9 3
Tamura等人 in J . Med. Chen. 1998,41,640 精於此藝者應知特定反應霈於分子中反應基予以阻礙 或保護下進行，因而避免不欲得副作用及/或反應産率。 最後，精於此藝者可使用保護基。保護基例子如T.W· Greene, P.G.M. Wilts "Protective Groups in Organic Synthesis" ,2nd, Edition, 1991， Wiley & Sons, New York所逑。原料中胺基酸反應副鐽功能基宜被保護。特 定反應所需及所用保護基為熟知，且視待保護功能基本 質而定（羥基，胺基，羧基等），取代基結構及穩定性為 裝·1T--------- S— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 知閜 備 應為 製 者 C 善 藝得 改 此製 因 於時 可 精同 序 ，或。順 時 ，略及 基後省質 璟之程本 雜，流之 含前應驟 。 其之反步異 物環列成變 合建下合所 化構於知有 明於基應而 C 發可代者物 份本基取藝合 部備代中此化 一 製取環於明 應當中 ，精發 反璟明 本 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 五、發明說明（ 46 本發明異羥肟酸化合物1可依反應流程1,將羧酸2 轉為相對醯氯或酐，偽將其反應與適當胜呔偶合劑，再 反應與羥胺可得1,或反應與已保護羥胺衍生物可得3。 化合物3,其中Ra〇為第三丁基，苄基，三烷矽烷基或其 它適當阻礙劑可依已知方法去保護得異羥肟酸1。 反應流程1 HO4
Re II -^ Re
II Re 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 羧酸2可依反應流程2製得。胺基酸衍生物4,其中 R4〇為氫或適當羧酸保護基，可由反應與化合物6,其中 J為適當離去基但不限於氯，而磺醯化或磷醯化。N-H 化合物7可烷化以R 3 J及鹸如磺酸鉀或NaH,於極性非 質子溶劑如丙嗣，N，N -二甲基甲酷胺（DMF),或四氫呋 喃（THF)可得磺醯胺8。化合物8亦可由直接將6反應與 N -被取代胺基酸衍生物5而得。將8轉為羧酸可由酸， 鹼水解，或其它與保護基R4〇且存在C-C三鐽相符之方法 而進行。 -4 8 一 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 4 7 五、發明說明（） 反應流程2
2 式2化合物亦可不羥胺基酸衍生物4而得。如反應流 程2A所示，將式I化合物反應與式II化合物（J為溴或 氯，η為0〜3,且R”為苯基，已取代苯基，或芳硫基） ，反應條於存在酸消除劑如乙基二異丙胺，碩酸鉀，碩 酸鈉，二異丙醯胺鈉下，於如異丙醇，乙腈，Ν，Ν-二甲 基甲醯胺之溶劑，於0〜100 °C下進行可得式III化合物， 相當於化合物8。 1 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 593247 A7 _B7 48 五、發明說明（） 反應流程2 A :
本發明化合物I其含雜芳磺醯胺者可依反應流程2 B製 得。6-氣吡啶-3-磺醯氯可得自相對胺基-吡啶。將適當 胺基酸磺醯化以此吡啶礙醯氯可得6-氣吡啶磺醛胺。基 於鹼取代6-氯吡啶-3-磺醛之氣取代基與目的炔丙酵， 胺或硫醇，同時酯水解可得羧酸2。如反應流程I之方 法轉換酸為相對異羥肟酸可得吡啶磺醯胺1。 反應流程2 B :
製備磺醯劑6方法示於反應流程3。因此，磺酸鹽9, 其中ZR50為羥基，硫氫基或已取代胺基者可烷化以乙炔 - 50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝--------訂--------- BI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 五、發明說明（ 4 9 磺已 甲或 苯得 三可 , 售 發市 酸為 ti ο 磺1 甲炔 ，乙 素 〇 鹵11 如得 基可 去鹽 離酸 當磺 適甲 為氟 J 三 中或 其， ，鹽 10酸 磺 0 6 得劑 製醯 法磺 方它 知其 已或 依氣 者醯 藝磺 此對 於相 精為 由轉 可法 或方 ，知 物已 合依 化可 知11 鹽 酸 與 如 劑以 試應 之反 當 由 相偽 炔 ， J 3 乙 1 及炔 6 乙 It.二 為 .m R 轉 ，可 4 2 DK IX 基物 代化 取硫 與二. 它 ， 其外 或此 氛 。 醯應 草反 及 物 6 合為 化轉 醇 硫 似 類 得 可 鍵 硫二 原 還 再 胺 苯 護 保 已 或 胺 苯 酚 瞎 酚 將 法 J 方0RJ 知I 已 依 再 以 化 烷 酸 磺 0為丨 I? ^或 酸ϊ N 1X J 罾盼。 « ^ ^ 以 Z 應 6 中 反為其 再轉 ， ，劑ZH 15試化 得似烷 6 相 或 氣 醯 草 以 可 其 基酸 氫磺 硫得 護可 保化 由氣 傺再 ，硫 物護 前保 之去 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂—---- 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 五、發明說明（θ ) 反應流程 R5〇Z- v〇L + ^^SQjNa -► ^χζχχ II ^^SOjNa
Re 11
Rs〇Z- ZRso 12
10 Y
6 ZH -► 17 5° ZH 18 >R50 R5RfII Re
Re- cis〇3h 16 -----------裝--------訂--------- SI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a ZRso + a
ReII 、Rs 14 15 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 ^_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（ 5 1 含磷類似物8可依反應流程4製得 反應流程4 :
Re
Rio
II
Re
RsoZ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ip〇J Rio
乙炔支鏈可如反應流程5所示於磺醯化及磷醯化胺基 酸衍生物後加入。因此，胺基酸衍生物4及5可磺醛化 或磷醛化與化合物20，其中ZRso為羥基或已保護羥基， 硫醇基或胺基，且視需要如反應流程2所示烷化與R7J 可得2 1。除去R 5◦阻礙基可得2 2 ,烷化所得酚，硫醇或 胺與10可得8。當ZRso為0H，則不需去保護可得22。 53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 ,ZRso
ZH 52 五、發明說明（） 反應流程5 : ZRs〇 4 炔丙胺類似物8可如反應流程6所示，由胺基酸衍生 物4及/或5合成。磺醯化或磷醯化與對硝芳基化合物23 ，例如4 -硝苯磺醯氯，烷化與R3J(5),使用鹼如磺酸鉀 或NaH於DMF反應可得24。還原硝基以氫及Pd-C,氣化錫 或其它已知方法可得苯胺25,再烷化與可得8。苯胺25 可於烷化以1 Q之前衍化，再去保護可得2 6。 -----------^^裝--------訂--------- S— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 53 五、發明說明（） 反應流程6 : 5 4 23
24 還原
Y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NHR60 R6〇J
10 1) 10 經濟部智慧財彥局員工消費合作社印製 8 2 )去保護 乙炔衍生物8亦可如反應流程7所示由氟化合物2 8而 得，其偽由胺基酸衍生物4及/或5反應與氟芳基27而 得。於存在鹼如NaH及於極性非質子溶劑如DMF之下，取 -55-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 _B7_ 五、發明說明（54) 代28之氟與阻礙羥基，硫氫基或胺基（HZR 7 ，其中R7 為適當保護基），再去保護可得29,其可烷化與10可得8 。轉換28至29,其中Z為S者，亦可由Na2S, K2S, N a S Η或K S ( C = S ) Ο E t而得。此取代及氣化所得二硫鍵可使 用三苯磷或相似還原劑還原得目的硫醇。28之氟亦可於 極性非質芋溶劑之下，取代與炔丙基衍生物30,其中Z 為0,S或NH,於存在鹼如NaH之下反應可直接得8。 反應流程7 :
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7_ 55 五、發明說明（） c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物8,其中Z為亞甲基者，亦可如反應流程8所 示由31而得。將31苄溴化以N -溴丁二酸亞胺於氛化烴溶 劑可得溴化物32。再取代溴以適當丙炔銅可得磺醯胺8。 反應流程8 :
經濟部智慧財彥局員工消費合作社印製 固相合成本發明化合物之方法示於反應流程9及10。 於反應流程9中，將Fffloc保護胺基酸或任何適當N-保護 胺基酸結合至樹脂，傺使用胜肽偶合劑如1，3-二異丙基 磺化二亞醯胺（DIC)及卜羥苯并三唑（H0BT),於極性非 質子溶劑如DM F於室溫下反應。將胺如脈啶於惰性溶劑 如DMF,於室溫下反應以除去Finoc保護基，將所得自由 胺33可於存在三级胺鹼或吡啶下磺醛化舆化合物6。將 羧酸2(R3 =H)由TFA或其它強酸自樹脂釋放。將所得羧 酸如反應流程1轉為相對異羥肟酸1(R3 =Η)β -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 五、發明說明（56) 反應流程9 :
於反應流程10中羥胺連接樹脂可依下法製得（Rickter ,L . S.;Desai, Μ . C . Tetrahedron Lett. 1 9 9 7,3 8 , 321),再如反應流程9所示將適當保護胺基酸結合至樹 脂並去保護可得34。將自由胺磺醯化，烷化NH-磺醯胺以 R3J及鹼，其中J為如鹵磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽之離去 基，或由Mitsonobu方法進行。將異羥肟酸酯使用如三 氯乙酸之強酸自樹脂切割可得1。此外，NH -磺醯胺可不 經烷化自樹脂切割可得NH -磺醯胺異羥肟酸（1,R3 =H)。 反應流程10 : -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製
3) TFA 1 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 i、發明說明（ 57 於反應流程11中市售可得哌阱-2-羧酸（35)或其酯 (Demaine , D . A . ; Smith, S. ;Barraclough, Ρ· Synthesis 1 9 9 2 , 1 0 6 5 ; Rissi, E . ; Jucker, E.Rety· Chim，Acta 1962 ,45, 2383)可如美國專利號碼 753,653 及Synthesis 1992，1065及其參考文獻，主要功能化於 N-4位得36或37β將11磺醯化或磷醯化以如反應流程2-8 之功能基可得結構2化合物，其中卩1及1?3與相連原子 形成哌阱環。化合物36之胺甲酸第三丁酯可於Ν-1磺醯 化或磷醯化後移除，再衍化Ν - 4與一条列功能基。如反 應流程1轉為異羥肟酸〇 反應流程Η : A Η O^OtBu 36 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 37 製備用以合成1之二吖庚因或二吖辛因類似物之中間 産物可如反應流程12所示。酯衍生物38,如1,4-二溴丁 酸乙酯有二個離去基，J,可反應與保護二胺39,如N，N 二苄伸乙二胺，於存在三级胺及於如苯之非棰性溶劑中 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 58 五、發明說明（） 反應可得7或8-員環4(U使用氳及耙觸媒將40去保護可 得環二胺41。將4 1主要功能化於N-5位可得42。化合物 42可磺醯化，再視需要移除R17,再烷化，酵化或磺酵 化N-5。依反應流程1-8轉為化合物1。此外，N-5烷化合 物之製備可由N-5胺甲酸第三丁酯羥由異羥肟酸期，移 除胺甲酸酯及於存在異羥肟酸下5烷化與烷齒及三级 胺驗。 反應流程12 :
38 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
39
41 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物1之哌啶，嗎啉及哌阱衍生物可反應流程13製 備。胺基-酮43,其中Q為〇 ，S或NR17移除保護基R10, 其中R1〇為苄基，第三丁氣羰基，苄氣羰基或其它適當 保護基，再分子内還原性胺化可得環亞胺44。將亞胺44 於醚溶劑中反應與親核劑，Re 其中μ為鋰，鎂鹵或 絶鹵可得飽和6 -員環45。一条列保護基可得自金屬化前 將Ris功能化。化合物45可依反應流程υ轉為結構1化 -6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 5 9 五、發明說明（） 合物。 反應流程13 :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明硫嗎啉，瞎吖庚因及喀吖辛因可依反應流程14 製備。將酯46如1,3 -二溴丙酸酯有二個離去基，J,可 反應與咹基-硫醇可得瞎吖庚因47,其可依反應流程1-8 轉為結構1化合物。此外，半胱胺酸或高半胱胺酸衍生 物48,於胺基酸或胺基酸酯形式，可烷化以烷鹵如2-溴 乙醇或3-溴-1-丙醇，將自由胺基磺醯化或磷醯化可得 醇49(R = 0H)。化合物49之R9 如反應流程2-8所述可再轉 為本發明化合物1,含硝基，氟，甲氣基，羥基及 -ZCR4 R5 CCR6 ,其中Z為0，NR17或S。醇-磺醯胺49 可為依Mitsonobu條件閉環可得硫嗎啉或瞎吖庚因50, 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 其可依反應流程1-8轉為結構1化合物。丙烯中間産物 49可由酯水解及異羥肟酸酯形成，烷化或不烷化磺醯胺 氮而得目的異羥肟酸49A及49B。化合物49之R其可於轉 為49B之前變化。例如，當R為羥基時，將-0H基轉為離 去基，再取代胺，酯水解及異羥肟酸酯形成可得化合物 49B,其中R為二级胺。 -6 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 五、發明說明（ 6 0 反應流程14 : R4<P^J +
7SH R4(pA^nv \P\ 46 47
X 50 二吖庚因或二丨丫辛因可依反應流程15,如Bioorg. &“(1.(：1^1^1^1^.1998,8,2657之方法製備，侬反應流 程1-8修飾可得結構1之二吖庚因。 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7 五、發明說明（\ 反應流程1 5 ·.
唰R17
EtN(iPr)2
DMF 80°
如反應流程16所示可製備本發明嗎啉，枵庚因及垮辛 因。絲胺酸衍生物，51a(x=l),可磺醯化或磷醯化得51b ,再轉為吖丙啶51c。將吖丙啶親核性開璟以二功能醇， 如2-溴乙醇，1,3-丙二醇或3-氣-1-丙醇，可得52U = 0,1) ,其可由分子内烷化或Mitsonobu反應閉瓌可得53。化 合物53可依反應流程1-8轉為結構1化合物。高絲胺酸 衍生物51a (x = 2)可磺酸化得51b,再0-烷化可得52，其 視需要可保護磺醯胺- NH，再如前閉瓌可得53。此外， 高絲胺酸衍生物51b可卜烷化可得51d，再分子内乙K化 可得53。 -63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 62五、發明說明（） 反應流程16 : 〇 51a
52 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備額外 18。天冬胺 或磷醯化天 異腈55與α 轉變異腈至 合一级胺及 鸣烷環化可 當二级胺， 54。分子内 化合物6 0可 本發明雜環化合物之方法示於反應流程17及 酸衍生物可如反應流程17所示由直接磺醯化 冬胺酸可得54,再操作功能基。此外，縮合 -鹵酯可得二酯，其可選擇性去保護並同時 胺，58,磺醯化或磷醯化58可得54。胜肽偶 化合物54可得羧醯胺53,其可使用1,3,5 -三 得雜環6(U 60之7及8員環類物可由偶合適 其中胺取代基之一有醇或離去基，而得羧酸 烷化或Mitsonobu反應可得環結構化合物60。 依反應流程1-8轉為結構1化合物。 一64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .IT--------- 華 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 63五、發明說明（）反應流程1 7 : R^qO〆
,NC 55
Rl4 56 〇 R4〇〇^Yh r14^coop 57
,NC
Rc R40O r14^ 'cooh 58
-XJ
59 o 〇
,nh2 ^COOH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應流程18說明製備本發明化合物其含有1,3-位磺醯 胺或磷酸醛胺氮之雜環且雜原子如上述。化合物61,如 二胺，胺醇或胺硫醇，可磺醯化或磷醛化可得62。依標 準方法加入丙酮酸酯或乙醛酸酯可得雜環63。化合物63 可依反應流程1-8轉為結構1化合物。 一65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 _B7 64 五、發明說明（） 反應流程18.·
本發明化合物源自胺基酸D-4-羥苯基甘胺酸者可如反 應流程19製備。酯化胺基酸再保護胺如胺甲酸第三丁酯 或胺甲酸葙甲酯可得化合物64。由Mitsunobu反應將酣 烷化與目的醇可得65。各使用HC1或二级胺切割胺甲酸 第三丁酯或胺甲酸報甲酯可得胺酯66。化合物6 6可磺醯 化得NH-磺酸胺67。此NH-磺醯胺可烷化，或胺基酸支鐽 可操作。酯水解再轉為異羥肟酸可得化合物1。 反應流程19 :
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 五、發明說明（ 65 N-烷化磺醯胺源自胺基酸D-4-羥苯基甘胺酸可如反應 流程20所示，由磺醯化D-4-羥苯基甘胺酸之酯可得68。 Rs如前定義或為精於此藝熟知之保護基〇將酚保護以 三烷矽烷基或其它適當保護基，再於存在NaH或磺酸鉀 下N-烷化以烷鹵可得69。除去矽烷保護基再出Mitsunobu 反應將未保護酚功能化，或鹼催化烷化可得70。將酯轉 為目的異羥肟酸可得本發明化合物1。 反應流程20 : 68(R=H)
-R45 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟邨智慧財產局員工消費合作社卬製 本發明化合物其中Ri及R3共形成硫瞟啉環者可依反 應流程2製備，其中硫嗎啉環可於胺之磺酵化前或依反 應流程14構建。硫嗎啉環可如反應流程21所示，於磺醒 化後操作（為源自D -青徽胺之硫嗎啉）。因此，磺醯化硫 嗎啉71可得72。氣化硫醚與間-氛過节酸或其它氣化劑 可得非對映異構亞聰73混物。亞賊於酸gfPuneierer重排 再消除乙酸酯可得74。酯水解74再形成異羥肟酸酯可得 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 66 五、發明說明（) 75。此外，72可轉為相對異羥肟酸76,其可各氧化與間 -氛過苄酸或過乙酸得亞1«或硪。 反應流程2 1 :
螺稠合硫嗎啉可於反應流程22製備。將環酮78(X = S,SO, SO 2，NR)於存在NaH之齡下反應與異羥肟酯55(反應流程 17),處理以酸可得甲醯胺79。此反應使用丙烯酮可得 製備其它二取代2-取代硫嗎啉之途徑。將2-硫氫乙酸以 Michael加成反應以79可得醇80。將甲醒胺水解可得胺基 -酯81。磺醯化81可得羥基-磺醯胺82,其可由Mitsunobu -6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· I I I I ^•1. 593247 〇 尺40〇2〇 丫 N 0-6 n 79
Re ,R4 *Rs A7 B7 67 五、發明說明（） 反應環化為硫嗎啉得83。酯水解及異羥肟酸酯形成可得 84〇 反應流程22 :
II 本發明6-取代硫嗎啉可如反應流程23-2 6所示由D-青 徽胺衍生物製備。因此，反應流程23中，將D-青徽胺二 硫化物或其它S-保護青徽胺酯化並磺醯化可得85。將磺 醯胺烷化與烯丙溴可得86。於二硫化物中可使用三丁膦 將硫醇去保護可得硫醇-油烯87,其可於存在苄醯過氧 化物或其它自由基起始劑之下環化可得6 -甲硫嗎啉88。 鹼水解再形成異羥肟酸酯可得順-6-烷硫嗎啉89。 -------------------訂---------線攀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 — —__B7 ^ 68 五、發明說明（） 反應流程2 3 :
89 當化合物86中R為第三丁酯時，硫醇之去保護可由分 子内Michael加成反應並同時環化可得88,主要非對映 異構物（〜10: 1)以6-取代基順式至取代基。如反應流 程24所示，由碘鋰酯切割88可得單或二酸，90及91之混 物。二酸91可直接轉為二異羥眄酸92。單酸90可轉為〇-芣基保護異羥肟酸93。去保護第三丁酯與TFA或HC1可得 酸94。將酸衍化與胺，僳使用檫準胜肽偶合試劑（EDC， H0RT等）形成醛胺95,再去保護苄基保護基以參（三氟乙 酸）硼及TFA可得化合物96。此外，化合物88第三丁酯可 選擇性切割以TFA或HC1可得單酸。將此酸轉為各種醛胺 ，切割C-3酯再轉為相對異羥肟酸化合物96β -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 69 五、發明說明（） 反應流程2 4 :
反應流程25中，化合物87(R = H)於存在溴下環化可得97 之非對映異構物混物。溴97可取代以一条列親核劑得98 ,酯水解再形成異羥肟酸酯可得結構99衍生物。於專一 例中，將97反應與疊氮鈉在DMF可得II氮混物98(X=N3), 此昼氮可還原並胺甲醯化得可分離胺甲酸第三丁酯混物 ,100 a及10Gb。由碘鋰在乙酸乙酯進行酯切割，再形成 異羥肟酸酯可得非對映異構物l〇la或101b(R = BOC)。於 異羥肟酸酯期除去B0C保護基可得胺101a或lGlb(R = Hh 此外，可除去100之B0C保護基，将所得胺於形成異羥肟 酸酯前醯化，烷化或磺醯化。可得化合物101其於R有 一条列功能基。 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 _B7 7 0 五、發明說明（） 反應流程25 :
另以 之割 oa切 10性 酯擇 酸選 甲可 胺酯 C-丁 B0三 備第 製之 出88 列物 , 合 中化 6 2 將 程， 流此 應因 反 Ο 徑 途
A F 酸 得 可 11 C Η 或 0 及 胺 乙 二 氮 昼0 磷 苯三 用 使 酸 此 將 rt物 CU構 行異 進映 醇對 丁非 三 一 再 為 酸 變 轉 得 可 護 保10 基將 ί卞 〇 割異 酯40 R 酸(R 甲鋰 胺碘 C 以 Β0酯 得？ 可ac 排00 Otnil 3 酸 肟 羥 羥 苄 - ο 用 使 俗 單再 之 ， 三 0 酸 甲 胺 得 可 護 保 去 酯 P ο 胺 B 二 胺 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化 烷 由 可 其 構 結 得 可 基 ft 護 保 酯 酸 肟 羥 異 去 除 再 / 化 化 〇 醯物 磺似 或類 化050 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7
7 1 五、發明說明（ 反應流程26 :
Bn〇HN》N〕 Re
本發明化合物亦可於起始胺基酸衍生物4或5横81化 或磷醯化後任何時期由修飾乙炔支鏈之取代基而得。功 能基如鹵素，羥基，胺基，醛，酯，酮等可依標準方法 形成化合物1之Rl，R2，^及*15基。精於有機合成者 應知成功使用此方法可視分子另一部份取代基相容性而 定。可視霈要保護基及/或改變步驟順序。 反應流程27述及部份可連接取代基至乙快支»之途徑 。因此，選擇性保護炔丙醇1〇8可由已知終端炔106，由 與二氫哌喃或其它適當醇保護基反應可得107。將107金 屬化與正丁鋰，再以對甲醛中止陰離子可得1〇8。醇108 之酚偶合劑可由活體外，將4-羥苯磺醯氣矽烷化與雙 (三甲矽烷基）乙醯胺，再加入硫嗎啉及三级胺鹼而得。 將所得磺酷胺於甲醇去矽烷化可得110。烷化110與108 使用Mitsunobu反應可得炔丙_111。除去ill之THP保_ -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 ^3247 A7 B7 五、 發明說明（ 72 基與吡錠對甲苯磺酸鹽之甲醇可得相對醇，再由横酵化 或反應與CC14及三苯膦可轉為離去基❶取代離去基以曼 氮鈉，還原並醯化並將C-3酯水解，形成異翔后酸酯可 得113。此外，111可直接水解得羧酸並轉為異經后酸114 。除去THP保護基可得醇115。醇115，其中η為1，可由 直接烷化110與2-丁炔-1,4-二醇，依Mitsunobu條件可 得116。化合物116可依醇112之方式轉為113,其中π為 〇 1 。化合物116可由乙炔化116,選擇性水解C-3酯，形 成異羥肟酸酯並切割乙酸酯與加氫氣化銨之齡而轉為異 羥肟酸115。依同法，可製得醇115之酯衍生物及133之 磺醯，磺醯胺及脲衍生物。 反應流程27 : Η-=-(〇Η2)π〇Η-^ίΓ H-=~(CH2)n〇-0 106 |^jj 扣7
BuLj/hex
(HCHO)n,THF
-(CH2)nO
/= DEAD 〇 PPh3
II
(CH2)nOTHP --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 S〇2—ά Λ—〇 〇 116 114 ΗΟΗΝ^γ ^ 115 108 111
O (CH^HBOC X ?〇2"〇-°n HOHN^y ) ||
II (CH2)n〇H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
II 113 (°Η2)πΝΗ2 74- 593247 A7 B7 五、發明說明（ 73 衍 份 部 中 氫 為 其化 8 屬 物金 > 6 合 1 t 1 4 炔 為J 當爵 目端 (ί終 法將 方 〇 之示 物所 J 8 合 2 化程 6Α流 11應 構反 結如 化> 及 物 1 生物 衍成 得加 可ch 鹽ni 酸an slΜ 甲得 氟 三 或 鹽 酸 横與 應 ，反 鹵 A 6 烷1 或I0 入 加 將 可 胺 及0 甲 ο 2 1X 溴 。 丙 2 炔1 按 得 Ji及 ^ 0 11硫 至 ， 氟醚 化乙 溴知 入得 加劑 〇核 親 種 各 以 代 取 可 其 合 媒 觸0 芳 得 可 炔另 乙子 基分 芳視 雜可 或法 基方 此 用 使 功 成 知 應 者 成 合 機 有 於 精 ο 2 保 要 需 視 可 ο 定 而 性 容 相 基 代 取 份 部 述 上 如 可 化 變 ο 序 順 驟 步 變 改 或 基 護 保 當 適 之 知 熟 者 藝 此 於 精 含 可 且 上 及如 基義 護定 及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 警衣----- 訂---------線< 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 593247 A7 B7 五、發明說明（74 反應流程28: 117 1 r6 chc
II
II ,11
HNf^ Rg CuCI AcOH
IIλ.
119 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財J局員工消費合作社印製
BrCN
6 裝--------訂---------線秦 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 75 發明說明（ 下列專一例子可閜明製備本發明代表化合物。原料， 中間産物，及試劑為市售可得或可由下列標準方法由精 於有機合成者製得。 w 例1 .4对.
卜丁炔-2-基氧基-苯磺酸鈉鹽 （ L 於含5 2 · 3 5克（0 · 2 2 5莫耳）4 -羥苯磺酸鈉鹽之1升異丙 醇及225毫升l.ON HaOH溶液中加入59.9 6克（0.45莫耳） 卜溴-2-丁炔。加熱至70。0 15小時，真空蒸除異丙酵。 濾集沈澱，清洗以異丙醇及乙醚並真空乾燥可得56.0克 (1 〇 〇 ) 丁炔乙醚白色固體。 例2 4-丁炔-2-基氧基-苯磺醛氯 於含43.8毫升（0.087莫耳）2科草醛氯/二氦乙烷之29毫 升二氯甲烷〇。〇溶液中滴加入6 · 7 7毫升（0 · 〇 8 7奠耳）D M F , 再加入7.24克（0.029莫耳）例1産物。於〇°C下攪拌10分 ，回溫至室溫並攪拌2天。倒至冰中並萃取以150毫升 己烷。將有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥， 過濾並真空濃縮可得6.23克（88¾)磺醯氦之黃色固體； 熔點63-65 T。電鍍質譜：243·9(Μ+ )。 例3 丁炔-2-基氣基-苯 於含6.14克（0.023莫耳）三苯瞵之1〇〇毫升苯及40毫升 THF中加入1.75毫升（0.023莫耳）2-丁炔-卜醇。5分後， 加入含2·00克（0.023莫耳）酚之1〇毫升THF,再加入3·69 -77 0氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7 76
五、發明說明（ 毫升（0· 0 2 3莫耳）叠氮二羧酸二乙酯。於室溫下攪拌18小 時，真空濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1: 10)可得2.18克（70%) 丁炔乙醚之澄清液。電鍍質譜： 146.0 ΜΗ+ 〇 例4 4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯氛 於含0.146克（1，〇毫莫耳）例3産物之〇·3毫升二氣甲 焼，於丙酮/冰浴及氮氣下滴加入含0.073毫升（1·1毫莫 耳）氣磺酸之〇·3毫升二氛甲烷。加完後，移除冰浴，於 室溫下攪拌2小時。滴加入〇·11 3毫升（1.3毫莫耳）草醯 氯再加入0.01 5毫升DM F。加熱至回流2小時，稀釋以已 烷後倒至冰水。將有機層清洗以食鹽水，於硫酸鈉下乾 燥，並真空濃縮可得0.130毫克（53JU)目的物之淡棕色固σ 例5 ^ 2-[(4 -甲氣基-苯磺醯基）-甲胺基]-3 -甲基卜丁酸第 三丁酯 於含1.00克（2 . 915毫莫耳> Ν - [ (4-甲氣基）横酷基卜D-戊酸第三丁酯（J · M e d · C h e I» · 1 9 9 7，4 0，2 5 2 5 )之 1 0 毫升 D Μ F 中加入0·128克（3·207毫莫耳）60% NaH。於室溫下攪拌 30分後，加入0·45毫升（7.289毫莫耳QjU甲烷,）搜拌15 小時。稀釋以乙醚後清洗以水。將有機層於硫酸鎂下乾 燥，過濾並真空濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己 烷=1 : 1 0 )可得0 · 9 9 3克（9 5 % ) Ν:甲基磺醛胺之無色油。 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^3247 A7 B7 五、 發明說明（ 77 電鍍質譜：357·9(Μ + Η) 例6 •丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2R)-2-[(4-羥基-苯磺醯基）-甲胺基卜3-甲基-丁酸 於含0.7 0 7克（ 1.9 8 0毫莫耳）例5産物之50毫升二氣甲 烷中加入9.4毫升（9.395毫莫耳）三溴化硼之二氣甲烷 溶液。於fl°C下攪拌0.5小時，回溫至室溫，再攪拌 4小時。倒至飽和重碩酸鈉溶液，萃取以二氯甲烷。將 水層酸化以5% HC1溶液再萃取以二氯甲烷。將結合有 機層於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮。由矽膠柱層析 (乙酸乙酯/己烷=1: 1)可得0_271克（48%)酚-羧酸之 無色油。電鍍質譜：287.9(M + H) + 例7 (2R)-2-[(4-羥基-苯磺醯基）-甲胺基卜3-甲基-丁酸甲酯 於含0·240克（0·836毫莫耳）例16産物之5·0毫升DMF中 加入0.211克（2.509毫莫耳 >重碩酸鈉，再加入〇·1〇4毫 升（1·672毫奠耳）碘甲烷。於室溫下攪拌4小時，稀釋 以水並举取以乙醚。將結合有機層清洗以飽和重硝酸納 溶液，於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮可得〇·21〇克 (83¾)甲酯之無色油。電鍍質譜：3〇〇·3(Μ-Η) 一 例8 2-[(4-丁炔-2-基氣基·苯磺醯基卜甲胺基卜3_甲基丁酸 於含〇，187克（0.714毫莫耳）三苯瞵之3毫升苯 。.。綱升(。.”4毫奠耳)純2-丁块小醇，再=入 〇·172克（0.571毫莫耳）例7産物之1〇毫升加入 一 79- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -線- 5分3247 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 Α7 Β7 78 i、發明說明（） 0.112毫升（0.714毫莫耳）叠氮二羧酸二乙酯，於室溫下 攪拌15小時後真空濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯 /己烷=1: 10)可得0.159克（79%) 丁炔乙醚-甲酯。 於含0.159克（0.450毫莫耳）丁炔乙醚-甲酯之6.0毫升 甲醇/THF(1: 1)中加人0.5毫升5.0N NaOH溶液。於室溫 下攪拌過夜，酸化以10 % HC1溶液並萃取以二氛甲烷。 將結合有機層於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮可得 0.138克（90¾)羧酸白色固體。電鍍質譜：338. O(M-H) -例9 ) 2-Π4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]_N-經基- 3-甲基-丁醯胺 於含〇·48毫升（0.965毫莫耳）草醯氯於二氯甲烷之2.0M 〇°C溶液，稀釋以4·1毫升二氯甲烷，加入0.0 7 5毫升 (0.965毫莫耳）DMF,於0°C下攪拌15分。加入含0.109克 (0.322毫莫耳）例8羧酸之1毫升DMF,於室溫下攪拌1 小時後倒至1.0毫升水，4毫升THF及1.0毫升羥胺505U溶 液之0°C溶液。回溫至室溫過夜並將有機層真空濃縮。 稀釋以乙酸乙酯，清洗以5 % H C 1 ,水及飽和重磺酸鈉溶 液，於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮可得0 . 1 D 2克（8 9 X ) 異羥醯胺白色固體。電鍍質譜3 5 4.9 (Μ + Η)+ 、 例1 0 、 2 - [(4-氟苯磺醯基）-甲胺基卜3-甲基-丁酸甲酯 於含6.00克（0.051莫耳）D, L-纈胺酸之380毫升THF/ 水（1:1)中加入1〇·9毫升（0·077奠耳）三乙胺再加入9.94 -8 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 7 9 五、發明說明（） 克（G.G51莫耳）4-氟苯磺醯氯，於室溫下攬拌15小時。 真空蒸除T H F ,萃取以乙酸乙酯。將結合有機層清洗以 10% HC1及水，於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮可得 4. 8克磺醯胺白色固體。 於含4.8克（0.017莫耳）磺醯胺之30毫升DMF中加入14.5 克（0.105莫耳）磺酸鉀，再加入4·35毫升（0.070莫耳）碘 甲烷。於室溫下攪拌5小時，稀釋以水後萃取以乙醚。 將結合有機層清洗以水，於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空 濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1:10)可得 2.8克（53¾)甲酯無色油。電鍍質譜303.9(M + H) + 例11 2 - [(4 -氟-苯磺醯基）_甲胺基]-3 -甲基-丁酸 於含2. 7克（8.910毫莫耳）例10産物之90毫升THF /甲醇 (1:1)中加人45毫升1. ON NaOH溶液，於室溫下攪拌24小 時。酸化以1 〇 % H C 1溶液並萃取以乙酸乙酯。將結合有 機層於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮可得2.5克（973；) 羧酸白色蠟狀固體。電鍍質譜2 8 7 . 9 (Μ-Η)_ 例12 2 - [(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基卜3-甲基-丁酸 於含3.17毫升（0.042莫耳）2 -丁炔-1-醇之60毫升DMF, 於室溫下加入1.70克（0.Q40莫耳）6U NaH。攪拌0.5小 時，加入含2.45克（8.478毫莫耳）例11産物之20毫升DMF 。加熱回流2 4小時，冷卻至室溫並酸化以1 (U H C 1至p Η 2 。攪拌1小時後稀釋以水並萃取以乙酸乙酯。將結合有 -8 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247
7 7 A B ον 8 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 機層於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮。由矽膠柱層析 (乙酸乙酯/己烷=1:2)可得1.67克（58%)目的羧酸白色固 體，其與例8産物相同。 例13 (4-氟-苯磺醯胺基）-乙酸乙酯 於含4.D0克（G.Q29莫耳）甘胺酸乙酯鹽酸鹽之40毫升 氯仿及7·〇毫升吡啶中加入5.58克（0.029莫耳）4-氟苯磺 醯氯，於室溫下攪拌15小時。清洗以水及5% HC1溶液， 將有機層於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮。將所得白 色固體清洗以乙醚/己烷（1: 1)並真空乾燥可得4.72克 (63¾)磺醯胺之白色固體。電鍍質譜261.8(Μ + Η) + 例14 [(4-氟-苯磺醯基）-甲胺基卜乙酸乙酯 經濟部智慧財彥局員工消費合作社印製 於含3·00克（0,011莫耳）例13産物之30毫升DMF中加入 4.76克（0.034莫耳）碩酸鉀，再加入1.43毫升（0.023莫 耳）碘甲烷。於室溫下攪拌5小時，稀釋以水並萃取以 乙醚。將結合有機層清洗以水，於硫酸鎂下乾燥，過濾 並真空濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1:3) 可得3.0克（955ΠΝ -甲基磺醯胺之無色油。電鍍質譜 2 7 5.9 (Μ + Η) + 例15 [(4-氟-苯磺醯基）-甲胺基卜乙酸 依例1之方法，由3.0克（0·011莫耳）例14産物可得 2.32克（86!1!)羧酸之白色固體。電鍍質譜245,9(»1-11)- -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 8 1 五、發明說明（） 例16 [(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-甲胺基卜乙酸 依例12之方法，由0.350克（1.417毫莫耳）例15産物可 得0.164克（39%) 丁炔醚-羧酸之白色固體。 電鍍質譜297.9(M+H)+ 例17 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]羥基-乙 醯胺 依例9之方法，由0 . 139克（0 . 4 6 8毫莫耳）例16産物可 得0.118克（81¾)異羥肟酸之白色固體。電鍍質譜312.9 (M + H) + 例18 2-[(4-甲氧基-苯磺醯基）-甲胺基卜3-甲基-丁酸 ) 於含0.250克（0.700毫莫耳）例5産物之1.0毫升二氣 甲烷中加入0.5毫升三氟乙酸，於室溫下攪拌2小時後 真空濃縮。由矽膠柱層析純化（（乙酸乙酯/己烷=1:3〜 1 : 1 )可得0 . 2 1 1克（1 0 (U )羧酸之無色油。電鍍質譜 3 0 0 . 0 (M-H)-例19 N-羥基- 2_[(4-甲氣基-苯磺醯基卜甲胺基】-3-甲基-丁 醯胺 依例9之方法，由0 . 179克（0 · 5 9 5毫莫耳）例18産物可 得0.156克（83¾)異羥肟酸之無色油。電鍍質譜316.9 (M + H) + -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------.訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 82 五、發明說明（） 例20 (4 -丁炔基氧基-苯磺醯胺基）-乙酸乙酯 於含1.00克（7. 163毫莫耳）甘胺酸乙酯之10毫升氯仿 及2.0毫升吡啶中加入1·75克（7·163毫莫耳）4-丁炔-2 -基氧基-苯磺醯氯，於室溫下攪拌15小時。稀釋以乙醚， 將有機層清洗以5 % H C 1溶液及水，於硫酸鎂下乾燥，過 濾並真空濃縮。將棕色固體清洗以乙醚可得0.96克（43¾) 磺醯胺之白色固體。電鍍質譜311.8(M + H) + 例2 1 [(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-吡啶-3-基甲胺基卜乙 酸乙酯 於含0.300克（0.965毫莫耳）例20産物之5.0毫升DMF中 加入0.419克（3.038毫莫耳）磺酸鉀，再加入0.166克 (1.013毫莫耳）3-甲吡啶氯鹽酸鹽。於室溫下攪拌20小 時，稀釋以乙醚及水。將有機層清洗以水，於硫酸鈉下 乾燥，過濾並真空濃縮可得淡黃色固體。將固體清洗以 乙醚/己烷（1:1),並真空乾燥可得0.334克（86X)N -甲吡 啶磺醯胺之淡棕色固體。電鍍質譜4 0 2 . 9 ( M + Η ) + 例22 [(4 -丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-吡啶-3-基甲胺基卜乙酸 於含0.282克（0.701毫莫耳）例21産物之7.0毫升THF/ 甲醇（1:1)中加入3.5毫升1.0N NaOH溶液，於室溫下攪 拌過夜。中和以5¾ HC1溶液並萃取以二氯甲烷。將結合 有機層於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮可得0.216克 -8 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線* 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 593247 A7 B7 8 3 五、發明說明（） (82%)羧酸之淡黃色固體。電鍍質譜3 7 5.G(M + H) + 例23 2 - [(4 -丁快_2_基氧基-苯磺酸基基甲胺基]-N- …'_______ \1 - 羥基-乙醯胺鹽酸鹽 於含〇·71毫升（1.412毫莫耳）草醯氯在二氛甲烷之2·0Μ 〇°C溶液，稀釋以6. 2毫升二氯甲烷，加入0.1 0 9毫升 (1.412毫莫耳）DMF，於0°C下攪拌15分。加入含0.176克 (0.471毫莫耳）例22羧酸産物之1毫升DMF,於室溫下攪 拌1小時，倒至1.4毫升水，7.0毫升THF及1.4毫升50¾ 羥胺冰水溶液。回溫至室溫過夜並將有機層真空濃縮。 稀釋以乙酸乙酯，清洗以水及飽和重磺酸銷溶液，於硫 酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮可得0.123克（67%)異羥肟 酸之白色固體。 於含0.119克（0.306毫莫耳）胺基-異羥肟酸之5.0毫升 二氛甲烷及5.0毫升甲醇中加入0.61毫升（0.61毫莫耳） H C 1在乙醚之1 . 0 Μ溶液。於室溫下攪拌1小時，真空濃 縮。將殘渣溶於1.0毫升二氯甲烷並加入10毫升乙醚。 過濾沈澱，清洗以乙醚並真空乾燥可得0.0 9 6克（7 4%)胺 基-異羥肟酸之鹽酸鹽之棕色固體。電鍍質譜3 8 9. 9 (Μ + Η) + 例24 (4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-乙酸 於含0.30克（0.965毫莫耳）例20産物之10毫升THF /甲 醇（1:0中加入4.8毫升1.ON NaOH溶液，於室溫下攪拌 過夜，酸化以10% HC1溶液至PH2。萃取以二氣甲烷並將 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財彥局員工消費合作社印製 A7 B7_ 84 五、發明說明（） 結合有機層於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮可得0.238 克（83¾)磺醯胺之白色固體。電鍍質譜281. 9(M-H) -例25 2 -（4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-卜羥基-乙醯胺 於含0.150克（0.505毫莫耳）例24産物之2.7毫升DMF中 加入〇·〇82克（0·606毫莫耳）卜羥苯并三唑水合物（Η0ΒΤ) ,再加入0.129克（0.672毫莫耳）1-(3 -二甲胺丙基）-3 -乙基磺化二亞醯胺鹽酸鹽（EDC)。於室溫下攪拌1小時， 加入〇 . 15毫升5 0 %羥胺溶液。攪拌過夜，稀釋以乙酸乙 酯。將有機層清洗以5 % H C 1溶液，水及飽和重碩酸鈉 溶液，於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮可得0 . 0 8 6克 (54¾)異羥肟酸之白色固體。電鍍質譜2 9 8.9 (Μ + Η) + 例26 2 -（4-丁炔基氧基-苯磺醯胺基）-3-甲基-丁酸 於含0.500克（4.255毫莫耳）D, L-纈胺酸之40毫升THF /水（1:1)中加入5.0毫升三乙胺，再加入1.144克（4.681 毫莫耳）4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯氯，於室溫下攪拌過夜 。稀釋以乙酸乙酯，將有機層清洗以水及5% HC1溶液， 於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮。將固體清洗以乙醚 /己烷（1:1)可得〇·383克（28%)磺醯胺之白色固體。電鍍 質譜 323.9(Μ-Η) -例27 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-Ν-羥基-3-甲基-丁 醯胺 -86 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 A7 B7 8 5 五、發明說明（） 依例25之方法，由0.189克（0.583毫莫耳）例26産物可 得0.110克（56%)目的異羥肟酸之白色固體。電鍍質譜 34 1 · 0 (M + H” 例28 2 -（4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基卜丙酸乙酯 依例20之方法，由1.00克（6_51毫莫耳）D, L-丙胺酸 乙酯鹽酸鹽反應與1·75克（7.16毫莫耳）4 -丁炔-2-基氧 基-苯磺醯氯可得1.22克（58%)磺醯胺之白色固體。電鍍 質譜：3 2 5 . 9 (Μ + Η) + 例29 2-（4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基卜丙酸 依例24之方法，由0.500克（1.538毫莫耳）例28産物可 得0.457克（100%)羧酸之淡棕色固體。電鍍質譜：295.9 (M-Η) ~ 例30 2 -（4 -丁快-2-基氧基-苯礙酷胺基-經基-丙酷胺 依例25之方法，由0·410克（1.38毫莫耳）例29産物可 得0.287克（67%)異羥肟酸之白色固體。電鍍質譜：313.4 (M + H) + 例3 1 2 - [(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-吡啶-3-基甲胺基]-丙酸乙酯 依例21之方法，由0.500克（1538毫莫耳）例28産物可 得0,461克（72%)N-3 -甲毗啶磺醯胺之淡黃色油。電鍍質 -8 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 A7 B7_ 86 五、發明說明（） ^ :416.9 (M + H) + 例32 2 - [(4 -丁炔-2 -基氧基_苯磺醯基卜吡啶-3-基甲胺基]-丙酸 依例22之方法，由0.419克（1.007毫莫耳）例31産物可 得0.39克（100%)羧酸之白色泡沫。電鍍質譜：388.9(M + H) 例33 2 - [(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-吡啶-3-基甲胺基]-N -羥基-丙醯胺鹽酸鹽 依例2 3之方法，由0 · 3 6 4克（0 · 9 3 8毫莫耳）例3 2産物可 得0.149克異羥肟酸之N-3 -甲吡啶鹽酸鹽淡棕色固體。 電鍍質譜：403.9(M + H) + 例34 4 -胺基-2, 6 -二甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯 於含0.65克（6.31毫莫耳）2_胺基異丁酸，0.077克4 -二甲胺吡啶及7·4毫升二乙胺之20毫升THF及20毫升水中 加入1.68克（6.87毫莫耳）4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯氯， 於室溫下攪拌過夜。稀釋以G酸乙酯，清洗以5XHC1溶 液及水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮。由矽膠柱 層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 1)可得0.396克（20¾)磺 醯胺之白色固體。電鍍質譜：3 0 9. 9 (M_H) -例35 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基-2-甲基-丙醯胺 依例25之方法，由0_359克（1·154毫莫耳）例34産物可 -8 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- ^#1. 經濟部智慧財彥局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 8 7 五、發明說明（) 得0.193克（51%)異羥肟酸之澄清玻璃。電鍍質譜：327.3 (M + H) + 例36 (3S)-4-(4 -氟-苯磺醯基）-2,2 -二甲基-硫嗎咐-3_竣酸 於含1.00克（3.155毫莫耳）2, 2 -二甲基-四氫- 2H-1,4 -瞎阱-3-羧酸3-(S)-二甲基己矽烷酯（依PCT專利申請書 W09720824製備）之20毫升二氯甲烷0°C溶液中加人0.693 毫升（6·85毫莫耳）4 -甲嗎啉，再加入0.606克（3.114毫 莫耳）4-氟苯磺醯氯。回溫至室溫並攪拌過夜。倒至水 並將有機層清洗以水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃 縮。溶於2 0毫升甲醇並將溶液加熱回流1小時，真空濃 縮。由矽顧柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1:3)可得0.385 克（40¾)磺醯胺之白色泡沫。電鍍質譜331.8(Μ_Η) -例37 4 -（4 - 丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-2,2-二甲基-硫嗎啉 -3-羧酸 4 -（4-羥基-苯磺醯基）-2,2-二甲基-硫嗎啉-3-羧酸 於含3·07毫升（0.041莫耳）2-丁炔-卜醇之75毫升DMF ,於室溫下加入1·64克（0·041莫耳）60%NaH。攪拌0.5 小時，加入含2.50克（8.197毫莫耳）例36産物之10毫升 DMF。於室溫下攪拌過夜，酸化以10% HC1溶液至pH2, 萃取以乙醚。將結合有機層於硫酸鎂下乾燥，過濾並真 空濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1:3)可得 1.2克（42¾) 丁炔醚-羧酸産物之淡棕色固體（電鍍質譜 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 88 五、發明說明（） 383·9(Μ + Η)+ )及0.947克酚-羧酸之淡黃色油（電鍍質譜 3 2 9 . 9 (Μ-Η)-) 此外，4_(4_ 丁炔基氣基-苯磺醯基）-2,2-二甲基-硫嗎啉-3-羧酸可依例36之方法，使用卜丁炔-2-基氣基 -苯磺醯氯為磺醯劑得3U産率之産物。 例38 4-(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-2,2-二甲基-硫嗎啉 - 3-羧酸異羥肟酸 於含0.75毫升（1.504毫莫耳）草醯氛在二氯甲烷之 2 . 0 Μ 0 °C溶液，稀釋以6 · 4毫升二氯甲烷，加入0 . 1 1 6毫 升（1.504毫莫耳）DMF,於0°C下攪拌38分。加入含0.176 克（0·501毫莫耳）例37産率之丁炔醚-羧酸之1毫升DMF, 於室溫下攪拌1小時，倒至1 . 5毫升水，7 . 4毫升THF及 15毫升50Χ羥胺冰水溶液。回溫至室溫過夜並將有機層 真空濃縮。稀釋以乙酸乙酯，清洗以5% HC1溶液，水 及飽和重磺酸鈉溶液，於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃 縮可得0.168克（91%)異羥肟酸之淡棕色固體。電鍍質 譜 3 9 8 · 9 (Μ + Η) + 例39 4 -（4 -庚炔-2-基氣基-苯磺酷基）-2,2-二甲基-硫嗎咐-3 -羧酸 依例37之方法，由0.350克（1.051毫莫耳）例36産物及 〇·730毫升（5.738毫莫耳）2 -庚炔-1-醇可得0.306克（63%) 庚炔醚-羧酸之白色固體。電鍍質譜4 2 4.Q(M-H)_ -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線秦 經濟部智慧財彥局員工消費合作社印製 593247 A7 _B7_ 89 五、發明說明（） 例40 4 -（4-庚炔-2-基氧基-苯磺醯基）-2,2-二甲基-硫嗎啉_3-羧酸羥醯胺 依例38之方法，由0·257克（0_605毫莫耳）例39産物可 得0.214克（80¾)異羥肟酸之白色固體。電鍍質譜440.9 (M + H) + 例4 1 2- (4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）1,2,3,4 -四氫-異卩奎啉 羧酸羥醯胺 於含2 · 0 0克（9 · 3 5 9毫莫耳）1 , 2 , 3 , 4 -四氫-3 -異卩奎啉-羧酸鹽酸鹽之70毫升THF/水（1··1)中加入10.0毫升二乙 胺，再加入2.30克（9. 407毫莫耳）4 -丁炔-2-基氣基-苯 磺醯氯，於室溫下攪拌過夜。稀釋以乙酸乙酯並將有機 層清洗以水，5 % H C 1溶液，於硫酸鎂下乾燥，過濾並 真空濃縮。將固體清洗以乙醚/己烷（1 : 1)可得2 . 73克 (76¾)磺醯胺之淡黃色固體。電鍍質譜3 8 5.9 (Μ + Η) + 依例38之方法，由0.736克（1.912毫莫耳）磺醯胺可得 0 . 5 0 3克（6 6 %)異羥肪酸之白色固體。電鍍質譜4 0 0 . 9 (Μ+Η+ ) 例42 3- 羥基- 2-(4-甲氣苯磺醯胺基）丙酸甲酯 案例# 3 3，3 1 5中參考例子1 3 : 3-羥基- 2-(4-甲氧基-苯磺醯胺基）-丙酸甲酯 於含5.0克（32.14毫莫耳）D, L-絲胺酸甲酯及15.7毫 -9 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 90 五、發明說明（） 升（0.012莫耳）三乙胺之100毫升二氛甲烷，冷卻至0°C ，加入6.64克（32. 14毫莫耳）4 -甲氣苯磺醯氯於室溫及 氬氣下攪拌2天。稀釋以100毫升二氯甲烷，清洗以60 毫升水，2 N檸樣酸及食鹽水於硫酸鈉下乾燥。真空蒸 除溶劑可得固體，由乙酸乙酯再結晶可得5.0克（54%)産 物之白色結晶，熔點92-94 °C。 分析 C u Η 15 0 6 S ·· 計算值：C，45.7;H, 5.2;N，4.8;S, 11.1; 實測值：C，4 5 · 6 ; Η , 5 · 2 ; N , 4 · 8 ; S，1 1 · 1 , 例43 2-[(3-氯丙基）-4-甲氧基-苯磺醯基）胺基卜3-羥基-丙 酸甲酯及 2-[(3-氯丙基）_(4-甲氧基-苯磺醯基）胺基卜丙烯酸甲酯 於含〇,25克（0.865毫莫耳）例42磺醯胺之4.5毫升DMF 中加入0.0 4 2克（ 1.0 3 8毫奠耳）60% NaH。於室溫下攪拌 0.5小時，加入0 · 2 6毫升（2 · 5 9 5毫莫耳）1 , 3 -二溴丙烷， 於室溫下攪拌過夜。 將混液稀釋以水並萃取以乙醚。將結合有機層清洗以 水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮。由矽 _柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1 : 1)可得0· 148克（47%) 氣醇及0 . 0 4 9克（16¾)丙烯酸甲酯。電鍍質譜：3 8 2.9 (M + N Η 4 ) + 氯醇；3 4 8 · 1 ( Μ + Η ) +丙烯酸甲酯。 例44 2-[(3-氯丙基）-(4-甲氣基-苯磺醯基）_胺基卜丙烯酸甲酯 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------ —訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 9 1 五、發明說明（） 於含1.213克（3.319毫莫耳）例43氯醇之60毫升二氛甲 烷中加入2.31毫升（16.59毫莫耳）三乙胺，再加入0.31 毫升（3·982毫莫耳）甲磺醯氯。於室溫下攪拌1小時， 加入0.31毫升（3.982毫莫耳）甲磺醯氯並攪拌過夜。 將混液稀釋以乙醚，清洗以2Ν檸檬酸溶液，水及食鹽 水，於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮。由矽膠柱層析 純化（乙酸乙酯/己烷=1·· 3)可得0.989克（86%)氯-油烯。 電鍍質譜：348.1(Μ+Η)+ 例45 4-苄基-卜（4-甲氣基-苯磺醯基）-[1,4]二吖庚烷-2-羧 酸甲酯 於含0.910克（0.2.619毫莫耳）例44産物之30毫升DMF, 加入0.432克（ϋ·2·881毫莫耳）NaI。於室溫下攪拌0.5小 時，加入0.590毫升（5.499毫莫耳）苄胺及0.96毫升（5.499 毫莫耳）二異丙基丙胺，加熱至80 °C 3小時後冷卻至室溫。 稀釋以乙醚，清洗以水再萃取以1 0 X H C 1溶液。將結合 酸举取液鹼化以IN NaO Η溶液後萃取以乙醚。將乙醚層 於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮。由矽膠柱層析純化 (乙酸乙酯/己烷=1:3)可得0.835克（76¾)二吖庚烷。電 鍍質譜：4 18. 9(M + H) + 例46 1 -（4 -甲氧基-苯磺醯基）-[1,4】二吖庚烷-2-羧酸甲酯 於含11.0克（0.026莫耳）例45産物之50毫升乙醇中加 入4.40克之203：耙氫氧化物（Pearlman氏觸媒），於室溫 -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 9 2 五、發明說明（） 及Parr反應器中，於44psi氫氣下攪拌4小時。濾經矽 藻土，將濾板清洗以100毫升甲醇。將濾液真空濃縮， 稀釋以乙酸乙酯。將溶液清洗以水，於硫酸鈉下乾燥， 過濾並真空濃縮。粗製油可直接用於下一步驟。電鍍質 譜:328.9(M + H) + 例47 4-苄_基-卜（4-羥基-苯磺醯基）-[1,4]二吖庚烷-2-羧 酸甲酯 於含2· 5 76克（7.854毫莫耳）例46産物之60毫升二氯甲 烷中加入3.2 8毫升（0·024莫耳）三乙胺，再加入2.74毫 升（ 0.0 2 4毫莫耳.）苄醯氯。於室溫下攪拌18小時。稀釋 以乙醚並清洗以5 %檸檬酸溶液，水及飽和重碩酸鈉溶 液。將有機層於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮。由矽 膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=2: 1)可得2.35克（695Κ) 羧醯胺-酯之無色油。 於含1.88克（4. 352毫莫耳）羧醯胺-酯之100毫升二氣 甲烷冰水溶液中加入17. 4毫升（17. 4毫莫耳）三溴化硼之 二氯甲1 . 〇 Μ溶液。於室溫下攪拌2小時後倒至飽和重碩 酸鈉冰水溶液。萃取以二氯甲烷並將結合有機層於硫酸 鎂下乾燥，過濾並真空濃縮可得0.6 4 5克（35¾)酚之白色 泡沫。電鍍質譜：419.0(M + H) + 例48 4-苄醯基-1-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-[1，4]二吖 庚烷羧酸 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 93 五、發明說明（） 於含0.096克（0.368毫莫耳）三苯磷之3毫升苯中加入 0.028毫升（0·368毫莫耳）純2-丁炔-卜醇，再加入含 0.123克（0.294毫莫耳）例47酚産物之1.0毫升THFo加入 0.058毫升（ 0.3 6 8毫莫耳）疊氮二羧酸二乙酯，於室溫下 攪拌15小時後真空濃縮。由矽顧柱層析純化（乙酸乙酯/ 己烷=1: 1)可得丁炔醚-甲酯。 將甲酯溶於6.0毫升THF /甲醇（1: 1)並加入15毫升1N NaOH溶液。於室溫下攪拌過夜，真空蒸除THF/甲醇。稀 釋以IN NaOH溶液並清洗以乙醚，乙酸乙酯及三氯甲烷。 將水層酸化以10% HC1溶液並萃取以二氣甲烷，將萃取 液於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮可得0.0 9 3克（70%) 丁炔醚-羧酸之無色油。電鍍質譜：4 5 7.0 (M + H)+ 。 例49 4 -苄醯基-1-(4 -丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）- [1,4】二吖 庚烷-2-羧酸羥醯胺 依例38之方法，由0.108克（0.238毫莫耳）例48産物可 得0.067克（605U)異羥肟酸之白色泡沫。電鍍質譜： 472.0 (M + H)+ 〇 例50 哌哄-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-乙酯 於含1.00克（6.329毫莫耳）哌阱-2-羧酸乙酯[Rissi, E . ; J u c k e r , E . H e 1 v . C h i m. Acta 1 9 6 2, 45, 2383.】之 25毫升氯仿中加入1.66克（7. 595毫莫耳）二磺酸二第三 丁酯，再加入0.168克4 -二甲胺吡啶。於室溫下攪拌15 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 94 五、發明說明（） 小時後真空濃縮。由矽驂柱層析純化（乙酸乙酯）可得 1.6 3克（1〇0%)胺甲酸第三丁酯之無色油。電鍍質譜： 2 5 8. 9 (M + H) + 〇 例5 1 4-(4 -氟-苯磺醯基）-哌阱-1,3 -二羧酸卜第三丁酯3 -乙酯 於含1.35克（5. 233毫莫耳）例50産物之20毫升氯仿及 15毫升吡啶中加入1.Q2克（5·233毫莫耳）4 -氟苯磺醯氯 並於室溫下攪拌過夜。真空除去氯仿並將殘喳稀釋以乙 醚，清洗以水，5 % H C 1溶液及飽和重磺酸鈉溶液，於硫 酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮，碾製以乙醚/己烷（1: 1) ，濾集固體並真空乾燥可得1.50克（69 96)磺醯胺白色固 體。電鍍質譜：416.9(Μ+Η)+ 。 例52 4 -（4-氟-苯磺醯基）-哌阱羧酸乙酯 於含0.75克（1.803毫莫耳）例51産物之5毫升二氯甲 烷中加入2 . 0毫升三氟醋酸並於室溫攪拌2小時。然後 將反應混合物於真空濃縮並以乙醚稀釋殘渣。以飽和磺 酸氫鈉溶液清洗有機物，於Na2S04下乾燥，過濾並真 空濃縮可得0.515克（90% )胺如無色油般純足以用於下 一步驟。電鍍質譜：316.9(M + H)+ 。 一 9 6 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7_ 五、發明說明（） 9 5 例53 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 -（4-氟-苯磺醯基）-4-甲基-哌阱-2-羧酸乙酯 於含0.469克（1.484毫莫耳）例52産物之溶於10毫升 DMF中加入0.614克（4.452毫莫耳）碩酸鉀，隨後加人 0.092毫升（1.484毫莫耳）碘甲烷並於室溫攪拌3小時。 然後以乙醚稀釋反應混合物並以水清洗。於Na2S〇4下 乾燥有機物，過濾並真空濃縮可得〇·446克（91%)N -甲 基胺之無色油。電鍍質譜：330.9(M + H)+ 。 例54 1-(4-氟-苯磺醯基）-4-甲基-哌阱-2-羧酸 於含0.390克（1.182毫莫耳）例53産物之溶於12毫升 甲醇/11〇(1:1)中加入5.9毫莫耳1.0當量氫氧化鈉溶 液並於室溫攪拌1 5小時。然後以5 % H C 1將反應調至p Η 6 並以二氯甲烷萃取。於Na2S04下乾燥有機物，過濾並 真空濃縮可得0.265克（74%)羧酸之淡黃色固體。電鍍 質譜：3 0 2 . 9 (M + H)+ 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例55 1-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-4-甲基-哌阱-2-羧酸 於含0.302毫升（4.04毫莫耳）2-丁炔-1-醇之5, 5毫升 DMF,於室溫下加入0,162克（4·04毫莫耳）603! NaH。攪拌 -9 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I、發明說明（ 〇·5小時，加入含0.244克（0. 8 0 8毫复耳）例54産物之2 〇 毫升DMh於室溫下搜伴3小時，中和以5% hc1並举取 以二氣甲院。將結合有機層於硫酸納下乾燥過滴並真 空濃縮。由砂膠柱層析純化（乙酸乙酷）可得〇 ιΐ8克（42%) 目的丁炔醚-羧酸産物之淡棕色固體。電錢質譜：352.9 (M + H) + 〇 例56 1-(4 -丁炔-2-基氧基-苯横醯基）_4 -甲基-呢明：—2-錢酸 羥醯胺鹽酸鹽 依例38之方法，由〇·〇95克（0·270毫莫耳）例55産物可 得0 · 0 8 0克（81¾)胺基-異羥肟酸。 於含〇·〇70克（0.191毫莫耳）胺基-異羥肟酸之2.0毫升 二氯甲烷中加入0·38毫升（0·38毫莫耳）HC1於乙醚之1·0Μ 溶液。於室溫下攪拌1小時後稀釋以乙醚。過濾沈澱， 清洗以乙醚並真空乾燥可得0·064克（83%)胺基-異羥肟 酸鹽酸鹽之淡棕色固體 電鍍質譜3 6 7 · 9 ( Μ + Η ) + 。 例57 4-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-哌阱-1,3-二羧酸1-第 三丁酯3-乙酯 依例51之方法，由1.55克（5.99毫莫耳）例50産物及 1.61克（6.59毫莫耳）4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯氯可得 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------會------ --訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7_ 97 五、發明說明（） 1.96克（72%)磺醯胺白色固體。電鍍質譜467·0(Μ + Η)+ 。 例58 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基卜3 -羥胺甲醯基-哌阱-1-羧酸第三丁酯 依例54之方法，由0.400克（0·858毫莫耳）例57産物可 得0 · 3 7 6克（1 0 0 % )羧酸之澄清玻璃。
依例25之方法，由0.472克（1.078毫莫耳）羧酸可得 0.342克（70¾)異羥肟酸白色泡沫。電鍍質譜454. 0(Μ + Η)+ 〇 例5S 4 一（4—羥基-苯磺醯基）_2,2_二甲基—硫嗎啉_3_羧酸甲酯 於含0. 919克（2. 776毫莫耳）4-(4 -羥基-苯磺醯基）-2, 2 -二甲基-硫嗎啉羧酸之20毫升DMF中加入0.764克 (9.Q99毫莫耳）重碩酸鈉及0.19毫升（3·ϋ3毫莫耳）碘甲 烷。於室溫下攪拌5小時，稀釋以乙醚，清洗以水，於 硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮可得0.7 4 3克（78%)甲酯 之淡黃色固體。電鍍質譜345.8(Μ + Η)+ 。 例60 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2,2-二甲基-4-(4_[4-(四氫哌喃-2-基氧基）-丁炔-2-基氧基]苯磺醯基卜硫嗎啉-3-羧酸甲酯 於含0.633克（2.415毫莫耳）三苯膦之10毫升苯/ THF(3 :1)中加入0.410克（2.415毫莫耳）4 -四氫哌喃-2-丁炔 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7____ 98 五、發明說明（） -1,4 -二醇，再加入0.38毫升（2.415毫莫耳）叠氮二羧酸 二乙酯及〇_696克（2.017毫莫耳）例59産物。於室溫下攪 拌24小時後真空濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己 烷=1: 10)可得0.56克（56%) 丁炔醚之無色油。電鍍質 譜 497.9(M+H)+ 〇 例6 1 4 - [4_(4-羥基-丁炔-2-基氧基）苯磺醯基】-2, 2-二甲基-硫嗎啉-3 -羧酸羥醯胺 於含0.413克（0.831毫莫耳）例60産物之10毫升甲醇/ 10(1:1)中加入4.2毫升（4.20毫莫耳）1.0^1^011溶液 ，加熱至回流5小時後真空濃縮。稀釋以水並中和以5 % H C 1溶液。萃取以乙酸乙酯，清洗以水，於硫酸鎂下乾 燥，過濾並真空濃縮可得〇 · 3 3 5克（8 4 % )羧酸無色油。 於含0.270克（0.559毫奠耳）羧酸之3.0毫升DMF中加入 0.091克（0.671毫莫耳）卜羥苯并三唑水合物（ΗΟΒΤ)，再 加入0.143克（0.743毫莫耳）1-(3 -二甲胺丙基）_3_乙基 碩化二亞醯胺鹽酸鹽（E D C )。於室溫下攪拌1小時後加入 0 . 17毫升5 Ο%羥胺溶液。攪拌過夜並稀釋以乙酸乙酯。 將有機層清洗以5 % H C 1溶液，水及飽和重碩酸鈉溶液， 於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮。 將殘渣溶於10毫升甲醇，加入20毫克對甲苯磺酸吡錠 鹽，加熱至回流18小時。冷卻至室溫，稀釋以乙酸乙酯 並將有機層清洗以5 % H C 1溶液，水及飽和重碩酸鈉溶液 。將有機層於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮。由矽膠 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線泰 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7___ 9 9 五、發明說明（） 柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=4: 1)可得〇·〇73克（32X) 異羥肟酸醇之淡黃色固體。電鍍質譜414·9(Μ + Η)+ 。
例62 A
[(4-羥基-苯磺醯基）甲胺基卜乙酸乙酯 於含1·〇0克（6.51毫莫耳）肉胺酸乙酯鹽酸鹽之毫升 氯仿中加入2.0毫升吡啶，再加入1.25克（6.51毫莫耳） 4-羥基苯磺醯氯。於室溫下攪拌15小時後真空濃縮。稀 釋以乙酸乙酯，清洗以5 % H C 1溶液及水，於硫酸鎂下 乾燥，過濾並真空濃縮可得1 . 47克（833；)磺醯胺-酚之白 色固體。電鍍質譜2 7 3 · 8 ( Μ + Η ) + 〇 例62Β L - 2-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯胺基）-Ν-羥基丙醯胺 步驟Α:偶合Ν-(9 -氟甲氧羰基丙胺酸至羥胺樹脂 4-0-甲羥胺-苯氧甲基共聚物（苯乙烯-1%-二乙烯-苯） 樹脂 1 ( 0 . 9 克，1 · 1 in e q / g )置於空 S P E 柱（J ο n e s
Chromatography USA， Inc. Part# 120-1024-H)並懸浮 於DMF(4毫升）。加人N-(9 -氟甲氧羰基卜L-丙胺酸（560 毫克，2.0eq·), HOBt(730毫克，6.0eq·)及 DIC(454微 升，4.Qeq.)。於室溫及軌道轉器中搖晃2-16小時。過 濾並清洗以DMF(3X2G毫升）。移出部份樹脂樣本並進行 Kaiser試驗。若試驗顯示有游離胺時（樹脂轉藍色），刖 重覆上逑偶合反應，否則將樹脂清洗以D C Μ ( 3 X 2 0毫升） ,Me0H(2X20毫升）及DCM(2X20毫升）。（清洗步驟含加 入溶劑，於吹入氮氣下或搖晃於軌道轉器中搖晃1-5分， - 101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 州247 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 ___
、發明說明（T 再裏空過濾）。將樹脂於室溫及真空下乾燥。 步驟B:移除N-(9-氟甲氧羰基）保護基 將步驟Α (0·9克）之N-(9-氟甲氣羰基）胺基異涇肟酸酯 樹脂懸浮於205K哌症之DMF(4毫升）。於室溫下搖晃15分 ，過濾樹脂並清洗以DMF(1X4毫升），重覆去保護30分。 過濾並清洗以DMF(2X2毫升），MeOH(2x2毫升）及DCM (2 X 2毫升）。將樹脂於室溫下真空乾燥。 步驟C:形成横酿胺 將步驟B製得之胺基異羥肟酸酯樹脂（ϋ · 9克）懸浮於 DCM(3.0毫升）及吡啶（142微升，2.0eq·)及加入4 -丁炔 一 2-基氧基-苯磺醯氯（ 2 2 0毫克，l.leq·)。於室溫及軌 道轉器中搖晃12-24小時。過濾並清洗以DCM(2X 2毫升） ，DMF(2X 2 毫升），MeOH(2x 2 毫升）及 DCM(2X 2 毫升）。 將樹脂於室溫及真空下乾燥。 步驟D:自樹脂切割4_ 丁炔-2-基氧基-苯磺酸胺基異經后 酸酯 將步驟C製得之4 -丁炔-2-基氣基-苯磺醯胺基異經后 酸樹脂（300毫克）懸浮於DCM(1.()毫升）及加入TFA(1.0毫 升）。於室溫下攪拌1小時。過濾並清洗以DCM(2X1毫 升）。結合濾液及洗液，於Savant SpeedVac Plus濃縮 乾燥。加入甲醇（1毫升）後濃縮。 將粗製物由反相Η P L C依下法純化： 柱：ODS-AM，2 0mmx 50mm, 5//νη粒徑（YMC, Inc·
Wilmington, North Carolina) -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線秦 593247 A7 B7 10 1五、發明說明（） 溶劑梯度 5-95：ϋ 乙腈（0.05%TFA)於水（0.05J：TFA)16 分
IfL/t 1 流 分 / 升 毫 克 毫 胺 3 醯 3 丙Ms 基及 羥 〇 N 分 I 9 \ly 5 基 3 胺 2 醯期 磺留 苯停 J C 基PL 氧Η 基),
下 如 用 使 法 方 之 B 2 6 例 ： 依成 可合 物而 合料 化原 酸為 肟酸 羥基 異胺 之護 1 保 表OC (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7 五、發明說明（|C>)
Fmoc-a-Me-Ala，Fmoc-Abu, Fmoc-AIa, Fmoc-Arg, Fmoc-Arg(Ts), Fmoc-Asn, Fmoc-Asp(All), Fmoc-Asp(Chx), Fmoc-P-Ala, a-Fmoc-y-Boc-二胺基 丁酸，Fmoc-Cha^ Fmoc-Chg, Fmoc-Cys(Bu-t), Fmoc-Cys(Mob)， Fmoc-D-Asn, Fmoc-D-Orn(Boc), Fmoc-D-Cha, Fmoc-D-Chg, Fmoc-D-Leu, Fmoc-D-Met, Fmoc-D-Phe, Fmoc-D-Pro, Fmoc-D-Trp, Fmoc-D-Tyr(Bu-t), Fmoc-D-Val, Fmoc-Glu(Bu-t), Fmoc-His(Boc), Fmoc-Hyp(Bn), Fmoc-Ile, Fmoc-Leu, Fmoc-Lys(2-Cl-Bn), Fmoc-Lys(Boc), Fmoc-Nle, Fmoc-Phe, Fmoc-Cys(Acm), Fmoc-Ser(Ac), Fmoc-Ser(Bn), Fmoc-Ser(Bu-t), Fmoc-Thr(Bn), Fmoc-Thr(Bu-t), Fmoc-Trp(Boc), Fmoc-Tyr(Bu-t), Fmoc-Tyr(Bn), Fmoc-Val, Fmoc-Phg, Fmoc-Gly, Fmoc-D-Arg(Mtr), Fmoc-D-Arg(Pbf), Fmoc-D-Arg(Mtr), Fmoc-P-Asp，Fmoc-D-Cys(t-Bu), Fmoc-D-Cys(Acm), Fmoc-D-Cys(Mbzl), Fmoc-D-Cys(Mob), Fmoc-D-Gln, Fmoc-D-Glu, Fmoc-D-Hfe, Fmoc-D-His, Fmoc-D-Hyp, Fmoc-D-Lys, Fmoc-D-Lys(Cbz), Fmoc-D-l-Nal, Fmoc-D-2-Nal, Fmoc-D-Nle, Fmoc-D-Nve, Fmoc-D-Ora, Fmoc-D-3,4-diF-Phe, Fmoc-D-4-F-Phe, Fmoc-D-4-nitro-Phe, Fmoc-D-Pip, Fmoc-D-Ser, Fmoc-D-Ser(Bn), Fmoc-D-2-Thi, Fmoc-D-Thr, Fmoc-D-Thr(Bn), Fmoc-D-Thz, Fmoc-D-Tic, Fmoc-D-Tyr(Bn), Fmoc-D-Phg. ---------------------訂---------線 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1 例 胺基酸4 HPLC停留時間2 (分） MS3 (M+H) 62B L-Ala 3.59 313 63 L-Abu 3.73 327 64 L-Arg 3.21 398 65 L-Arg(Ts) 4.30 552 66 L-Asn 4.00 356 67 L-Asp 4.00 357 68 L-Asp(Chx) 4.73 439 69 (3-Ala 3.63 313 70 L-A2bu 3.12 342 71 L-Cha 4.75 395 72 L-Chg 4.41 381 73 L-Cys(t-Bu) 4.49 401 74 L-Cys(Mob) 4.76 465 75 D-Asn 3.99 356 76 D-Om 3.10 356 77 D-Cha 4.70 395 —10斗一 適 度 尺 張 紙 公 97 2 X ο 21 /V 格 規 A4 5) N (C 準 標 家 593247 五、發明說明（^ ) A7B7 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 例 胺基酸4 HPLC停留時間2 (分） MS3 (M+H) 78 D-Chg 4.43 381 79 D-Leu 4.20 355 80 D-Met 4.00 373 81 D-Phe 4.36 389 82 D-Pro 3.90 33Q 83 D-Trp 4 64 428 84 D-Tyr 3.83 405 85 D-Val 3.89 341 86 L-Glu 3.92 371 87 L-His 3.06 379 88 L-Hyp(Bn) 4.67 445 89 L-Ile 4.13 355 90 L-Leu 4.21 355 91 L-Lys(2-Cl-Bn) +.91 495 92 L-Lys 4.22 370 93 L-Nle 4.25 355 94 L-Phe 4.37 389 95 L-Phg 4.24 375 96 L-Cys(Acm) 3.56 416 97 L-Ser(Bn) 4.57 419 98 L-Ser 3.38 329 99 L-Thr(Bn) 4.69 433 100 L-Thr 3.45 343 101 L-Trp 4.33 428 102 L-Tyr 3.80 405 103 L-Tyr(Bn) 5.14 495 104 L-Val 3.87 341 295 D-Arg(Mtr) 4.72 610 296 D-Arg 3.24 398 297 D-Arg(Ts) 4.34 552 298 D-Asp 4.02 357 299 D-Cys(t-Bu) 4.54 401 300 D-Cys(Acm) 3.61 416 301 D-Cys(Mbzl) 5 · 449 302 D-Cys(Mob) 4.76 465 303 D-GIn 3.94 370 304 D-Glu 3.94 371 305 D-Hfe 4.63 403 306 D-His 3.11 379 307 D-Hyp 3.43 355 308 D-Lys 3.18 370 309 D-Lys(Cbz) 4.75 ： 504 -------------.— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -105- 訂---------線| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 州247 A7 s 發明說明（1())4 例 胺基酸4 HPLC停留時間2 (分） MS3 (M+H) 310 — D-1-Nal 4.78 439 川 -^ D-2-Nal 4.83 439 J12 D-Nle 4.3 355 *513 D-Nva 4.05 341 314 D-Om 3.15 356 315 D-3,4-diF-Phe 4.58 425 316 D-4-F-Phe 4.48 407 3ΤΓ D-4-N02-Phe 4.44 434 318 D-Pip 4.26 353 319 D-Ser 3.42 329 320^ D-Ser-(Bn) 4.62 419 Hi D-Thi 4.33 395 322 D-Thr 3.5 343 323 D-Thr(Bn) 4.75 433 324 D-Thz 4.17 357 325 _ D-Tic 4.63 401 326 D-Tyr(Bn) 5.19 495 327 D-Phg 4.29 375 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 L C 條件：H e w 1 e 11 P a c k a r d 1 1 〇 〇 ; γ M C 0 D S - A 4 · 6 m m
X50mffl 5u柱於 23〇C; 10//L注射；溶劑 A: 0.05% TFA /水；溶劑 B: 0·05% TFA/乙腈；梯度：時間〇 : 98¾ A ;1 分：98% A ; 7分：10¾ A，8分：1(U Α;8·9 分： 98¾ A ;Post time 1分。流速2.5毫升/分；偵測：220 及 254nm DAD. 3 M S條件：A P I -電鍍 4胺基酸意指分子中胺基酸部份，如例62B中胺基酸為 D-Ala〇 例 62B -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7_ 105 五、發明說明（) 縮寫
Cha 環己丙胺酸
Chg 環己甘胺酸
Mob 4-甲氧苄基
Hyp 羥脯胺酸 2-Cl-Bn 2-氣苄基 Phg 苯甘胺酸
Mtr 4-甲氧基-2, 3, 4-三甲苯磺醯基
Pbf 2,2,4,6, 7 -五甲二氫苯并呋喃-5-磺醯基
Mbz 1 4 -甲苄基
Hf e 高苯丙胺酸
Cbz 苄氧羰基 N a 1 萘丙胺酸 N ve 去纈胺酸 3 , 4-diF-Phe 3,4 -二氟苯丙胺酸 4-F-Phe 4-氟苯丙胺酸 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-nitro-Phe 4-硝苯丙胺酸 Pip 2 - 六 氫 吡 啶甲酸 Thi wt 吩 丙 胺 酸 Thz 唑 啶 -4 -羧酸 Tic 四 氫 異 暗 啉-3-羧酸 Abu 二 胺 基 丁 酸 A c m 乙 酷 胺 甲 基 Ts 對 甲 苯 磺 醯基 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7_ 106 五、發明說明（）
All 烯丙基
Bn 苄基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Chx 環己基 TFA 三氟乙酸 DCM 二氯甲烷
Fmoc N- (9-氟甲氧羰基） HOBt 1-羥苯并三唑水合物 DIC 1,3 -二異丙基碩化二亞醯胺 EDC 1-乙基-3-(3’-二甲胺丙基）-磺化二亞醯 胺鹽酸鹽 例105 (2R，3S)-2- ( { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基-羥基-3 -甲基戊醯胺 依例26之方法，由0_5克（3.811毫莫耳）D -異白胺酸及 1.025克（4. 192毫莫耳）4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯氯可得 0.3 7 8克NH-磺醯胺羧酸之白色固體。電鍍質譜3 3 8. 2 (M-Η) - 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依例2 5之方法，由0 · 3 4 5克（1 · 0 1 8毫莫耳）羧酸可得 0_191克異羥肟酸，（2R，3S)-2-({[4-(2-丁炔氧基）苯 基]磺醯基}胺基）-N-羥基-3-甲基戊醯胺之白色固體。 電鍍質譜3 5 5 . 2 (M + H) + 。 例106 (2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥 基-3，3-二甲基丁醯胺 -108-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 107 五、發明說明（） 依例26之方法，由0.422克（3.216毫莫耳）D -第三白胺 酸及0.865克（3.538毫莫耳）4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯氯 可得0.532克NH -磺醯胺羧酸之白色固體。電鍍質譜338. 3 (M-H) - 0 依例2 5之方法，由0 . 4 7 2克（1 . 3 9 2毫莫耳）羧酸可得 0.131克異羥肟酸，（2R)-2-({ [4-(2-丁炔氧基）苯磺醯 基}胺基）-N-羥基-3 ,3-二甲基丁醯胺之白色固體。電 鍍質譜 355.2(M+H)+ 。 例1Π7 (2S)-2-[(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-甲胺基】羥 基-丙醯胺 依例20之方法，由0.500克（3.58毫莫耳）D-丙胺酸甲 酯鹽酸鹽及〇·877克（3.58毫莫耳）4-丁炔-2-基氧基-苯 磺醯氯可得0.532克ΝΗ -磺醯胺酯，（2R)-2-(4 -丁炔-2 -基氣基-苯磺醯胺基）-丙酸甲酯之白色固體。電鍍質譜 3 1 2 . 1 ( M + Η ) + 〇 依例21之方法，由0.30克（0.971毫莫耳）（2R)-2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-丙酸甲酯可得0. 31克（2R) - 2-[(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-甲胺基卜丙酸甲酯 之無色油。電鍍質譜3 2 6 . 2 ( M + Η ) + 。 於含0.273克（0.840毫莫耳）（2R)-2-[(4-丁炔-2-基氧 基-苯磺醯基）-甲胺基卜丙酸甲酯之6毫升THF/甲醇（1/1) 中加入0.123克（2_94毫莫耳）LiOH單水合物，於室溫下 攪拌3小時。酸化以5 % H C 1溶液並萃取以氛仿。將結 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 108 五、發明說明（）
合有機層於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮可得0.256 克2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基卜丙酸之白 色固體。電鍍質譜31G . 2 (M-HK 依例25之方法，由0.220克（0.707毫莫耳）2-[(4 -丁炔 -2 -基氧基-苯磺醯基）-甲胺基卜丙酸可得0.172克（2S) -2-[(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-甲胺基卜N-羥基-丙 醯胺之白色固體。電鍍質譜327.2(M + H)+ 。 例108 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-乙胺基]羥基-3 -甲基丁醯胺 依例20之方法，由1.500克（8.95毫莫耳）D, L-纈胺酸 甲酯鹽酸鹽及2·19克（8.95毫莫耳）4-丁炔-2-基氣基-苯 磺醯氯可得2.15克ΝΗ-磺醯胺酯，2_(4_ 丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-3-甲基丁酸甲酯之白色固體。 依例5之方法，由0.3 5 0克（ 1 . 0 3 2毫莫耳）2-(4-丁炔 - 2-基氧基-苯磺醯胺基）-3-甲基-丁酸甲酯及0.25毫升 (3.097毫莫耳）碘乙烷可得0,334克2-[(4_ 丁炔-2-基氧 基-苯磺醯基）-乙胺基】-3-甲基-丁酸甲酯之白色固體。 電鍍質譜368.4(M+H)+ 依例11之方法，由0.304克（0.828毫莫耳）2-[(4-丁炔 -2 -基氧基-苯磺醯基卜乙胺基卜3 -甲基-丁酸甲酯可得 0.273克2_[(4_ 丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-乙胺基]-N -- 短基-3-甲基丁酸之白色固體。電鍍質譜3 5 2 . 2 (M-Η) - 依例9之方法，由0.232克（0.657毫莫耳）2-[(4 -丁炔 -1 1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 五、發明說明（ 109 ) 2 基 克甲
基 一 氣(4 基T 基 3 胺9. 基乙36 甲Λ譜 3 基質 ]-醯鍍 基磺電 胺苯 。 乙： )S 固 * ^ fe 醯T白 磺7摻 苯炔之 . 胺 醯 得 可 酸 丁 基 羥 例 [4基 t 羥 基 醯 磺 1:1 基 苯 \)/ 基 氧 炔 丁 基 胺 \/ 基 炔 丙 基 甲 胺 醯 法2-方Τ 之[4 8 { ο 1 [ 例2-依得 可 溴 丙 炔炔 及丙 鹽2-酸ί 鹽丨 酯 甲 酸 胺基 纈苯 1 \)/ L基 D 氣 由炔 基 醯 磺 胺 基 基 甲 - 3 I 基 羥 譜 質 鍍 電. Ο 沫 泡 色 白 之 胺 醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 炔胺 丁醯10[( 4-丁例2-[(基依得 2 甲 可 基 氧 基 法 方 之 炔 基 D 氧 由基 I 碘基 -3基羥 基 ·丙Ν-羥 及卜 Ν 鹽基 ]-酸胺 基 鹽丙 胺 酯)-丙 甲基 )-酸醯 基 胺磺 醯 纈苯 磺 J _ 苯 譜 質 鍍 電 ο 鐙 固 色 白 之 胺 醯 丁 I 基 甲
--------訂---------線I 例 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 由 氧胺，-Τ 基醯法(4 2-丁方-[ I基之12 炔 Ϊ 8 得 甲 ο 丁 - 1 可 4 - 例烷 [(基依丙 2-羥 苯 炔 基 醯 磺 苯 基 胺 \1/ 基 丙 苯 及 { 鹽)-酸基 鹽醯 酯磺 甲苯 酸-胺 纈 基 氧 基 基 胺 \)/ 基 基 甲 I 3 I 基 羥 例 溴 丙 苯 譜 質 鍍 電 Ο 澧 AwnM 固 色 白 之 胺 醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 110 五、發明說明（） 2 - [(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-環丙甲胺基]-羥基 - 3-甲基丁醯胺 依例108之方法，由D, L-纈胺酸甲酯鹽酸鹽及（溴甲 基）璟丙烷可得2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-環丙 甲胺基]-N-羥基-3-甲基丁醯胺之白色固體。電鍍質譜 3 9 5 . 3 (M + H) + 例1 1 3 2 - [(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-異丁胺基]-羥基- 3-甲基丁醯胺 依例108之方法，由D, L-纈胺酸甲酯鹽酸鹽及2-甲基 - 1-碘丙烷可得2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-異丁 胺基】羥基-3-甲基丁醯胺之白色固體。電鍍質譜 3 9 7 . 2 (M + H) + 例114 2 - [(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-吡啶-3-基甲胺基卜N-羥基-3-甲基丁醯胺 依例108之方法，由D, L-纈胺酸甲酯鹽酸鹽及3-甲毗 啶氯鹽酸鹽可得2-[(卜丁炔-2-基氧基-苯磺醯基卜吡啶 - 3_基甲胺基】_N-羥基-3-甲基丁醯胺之白色固體。電鍍 質譜 432·2(Μ+Η)+ 例115 2 - [(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]-2 -環己基-Ν -羥基乙醯胺 依例107之方法，由D-環己基-甘胺酸甲酯鹽酸鹽及碘 -1 1 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 593247 A7 B7_ 111 五、發明說明（） 甲烷可得2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]-2-環己基-N-羥基乙醯胺之白色固體。電鍍質譜395.2(M + H) + 例1 1 6 2 - [(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-毗啶-3-基甲胺基]-2 -環己基-N -羥乙醯胺 依例107之方法，由D -環己基甘胺酸甲酯鹽酸鹽及3 -甲吡啶氯鹽酸鹽可得2-[(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-吡啶-3-基甲胺基]-2-璟己基羥乙醯胺之淡棕色固體 。電鍍質譜472.3(M + H) + 例1 1 7 2- {(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-[4-(2 -哌啶-1-基乙 氧基）苄基]胺基）環己基-卜羥基乙醯胺 依例107之方法，由D-璟己基-甘胺酸甲酯鹽酸鹽及4-(2 -哌啶-1-基乙氣基）苄氯（美國專利號碼5 ,929 ,097)可 得2- { (4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-[4-(2-哌啶_1-基 乙氧基）-苄基】胺基} -2 -環己基-N-羥基乙醯胺之白色 固體。電鍍質譜5 9 8 . 3 (M + H) + 例1 18 2- { {[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}[3_(二乙胺基）丙 基】胺基羥基-3-甲基丁醯胺 依例5之方法，由1.00克（2.95毫莫耳）2-(4 -丁炔-2 -基氣基-苯磺醯胺基）-3-甲基-丁酸甲酯及0.88毫升（8.849 毫莫耳）1_溴-3-氯丙烷可得0.92克2-[ {[4-(2 -丁炔氧基） -苯基]磺醯基} (3-氯丙基）胺基】-3-甲基丁酸甲酯之白 -1 1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_；_ 112 五、發明說明（） 色固體。電鍍質譜416.2 (M + H) + 於含〇·45克（1.08毫莫耳）2-[ {[4-(2-丁炔氧基卜苯基】 磺醯基} (3-氯丙基）胺基】-3-甲基丁酸甲酯之5.0毫升 DMF中加入0.163克（1·08毫莫耳）NaI及0.34毫升（3.24毫 莫耳）二乙胺。加熱至8 0 °C 3小時後冷卻至室溫。稀釋 以水並萃取以乙酸乙酯。將結合有機層清洗以水及食鹽 水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮可得0.441克2 -{ {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} [3-(二乙胺基）丙 基]胺基} -3 -甲基丁酸甲酯之棕色油。電鍍質譜453.5 (M + H) + 依例1 1之方法，由0 _ 4 1 2克（0 · 9 1 2毫莫耳）2 - {([ 4 -(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -N-[3-(二乙胺基）丙基】胺 基} -3 -甲基丁酸甲酯可得0.368克N-{ [4-(2 -丁炔氣基） 苯基】磺醯基} -N-[3-(二乙胺基）丙基】纈胺酸之淡褐泡 沫。電鍍質譜439.4(M + H) + 依例9之方法，由0.338克（0.772毫莫耳）N-{ [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）-卜[3-(二乙胺基）丙基】纈胺 酸可得0.223克2- { {[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} [3-(二乙胺基）丙基】胺基卜羥基-3-甲基丁醯胺之棕 色泡沫。電鍍質譜369.3(M + H) + 例1 1 9 2-{ {[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）[3-(4-嗎啉基） 丙基]胺基} -N-羥基-3-甲基丁醯胺 依例118之方法，使用嗎啉取代二乙胺可得2-[ { [4- -1 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 113 五、發明說明（) (2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} (3-氯丙基）胺基]-3-甲基 丁酸酯，其可轉為2- { {[4-(2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基） [3-(4_嗎啉基）丙基]胺基）-N-羥基-3-甲基丁醯胺之白 色泡沫。電鍍質譜468.4(M + H) + 例120 2-{ ί[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} [3-(4-甲基-卜 哌阱基）丙基】胺基）羥基-3-甲基丁醯胺鹽酸鹽 依例118之方法，使用1-甲毈畊取代二乙胺可得2-[{ U- (2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基} (3 -氯丙基）胺基卜3-甲 基丁酸酯，其可轉為2-{ {[4-(2 -丁炔氣基）苯基]磺醯 基）-[3-(4-甲基-卜哌阱基）丙基]胺基）-N-羥基-3-甲 基丁醯胺，其可再與醚HC1溶液轉為相對鹽酸鹽而得摻 白色固體。電鍍質譜481.4(M + H) + 例1 2 1 2- { {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基M4-(二乙胺基）丁 基]胺基羥基-3-甲基丁醯胺 依例118之方法，使用卜溴-4-氯丁烷取代1-溴-3-氯 丁烷可得2-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺醯胺基）-3-甲基-丁 *酸甲酯，其可轉為2-{ {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基） [4-(二乙胺基）丁基]胺基）羥基-3-甲基丁醯胺，其 可再與醚HC1溶液轉為相對鹽酸鹽而得棕色固體。電鍍 質譜 4 6 8· 2 (M + H) + 例122 2-{ {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）[4-(4-甲基-1 - -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 114 五、發明說明（） 哌阱基）丁基]胺基} -N -羥基-3-甲基丁醯胺 依例118之方法，使用1-溴-4-氯丁烷取代1-溴-3-氣 丁烷，及1-甲哌阱取代二乙胺可得2-(4-丁炔-2-基氧基 -苯磺醯胺基）-3_甲基-丁酸甲酯，其可轉為2- { {[4 - (2-丁炔氧基）苯基）磺醯基} [4-(4_甲基-1-哌阱基）丁 基）胺基} -羥基-3-甲基丁醯胺，其可再與醚HC1溶液 轉為相對鹽酸鹽而得棕色固體。電鍍質譜495.2(M + H) + 例123 2-[[[4_(2_ 丁炔氧基）苯基]磺醯基】[2-(4〃嗎啉基）乙基] 胺基】羥基-3-甲基丁醯胺 依例21之方法，由0.419克（1.236毫莫耳）2-(4 -丁炔 - 2 -基氧基-苯磺醯胺基）_3 -甲基-丁酸甲酯及0.408克 (2.20毫莫耳）4-(2-氯乙基）嗎啉鹽酸鹽可得0.506克2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-(2-嗎啉-4-基乙基）-胺 基〕-3-甲基-丁酸甲酯之無色油。電鍍質譜453. 0(Μ + Η) + 依例11之方法，由0.469克（1·04毫莫耳）2-[(4 -丁炔 -2-基氧基-苯磺醯基）-(2 -嗎咐-4-基乙基）-胺基〕-3-甲 基-丁酸甲酯可得〇·245克2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯 基）-（2-嗎啉-4-基乙基）-胺基）-3-甲基丁酸之白色固體 。電鍍質譜4 3 8 . 9 (M + H) + 依例9之方法，由0.243克（0.554毫莫耳）2-[(4 -丁炔 -2-基氧基-苯磺醯基）-(2-嗎啉-4-基乙基）-胺基〕-3-甲 基丁酸可得0.105克2-[[[4-(2 -丁炔氣基）苯基〕磺醯基〕 [2-(4-嗎啉基）乙基卜胺基卜卜羥基-3-甲基丁醯胺，其 -1 1 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 115 五、發明說明（） 可再與醚H C 1溶液轉為相對鹽酸鹽而得0 . 1 0 5克2 - [[[ 4 -(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基】[2-(4-嗎啉基）乙基]胺基卜 N-羥基-3-甲基丁醯胺鹽酸鹽之白色固體。電鍍質譜 4 5 4 . Ο (M + H) + 例124 2-[{[4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} (2-嗎啉-4-基 乙基）胺基]胺基乙醯胺鹽酸鹽 依例123之方法，由（4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-乙酸乙酯可得2-[ {[4-( 丁炔-2-基氧基）苯基】磺醯基} (2-嗎啉-4-基乙基）胺基卜N-羥基乙醯胺鹽酸鹽之摻白 色固體。電鍍質譜412.3(M + H) + 例125 2- { {[4M2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）[4-(4-甲基-1- 哌阱基）-2-丁炔基】胺基} 羥基-3-甲基丁醯胺 依例5之方法，由0 . 8 0 0克（2.36毫莫耳）2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-3-甲基-丁酸甲酯及0.53克（4.72 毫莫耳）80¾炔丙溴可得0·89克2-[{[4-(2-丁炔氧基） 苯基卜磺醯基} (2-丙炔基）胺基]-3-甲基丁酸甲酯之無 色油。電鍍質譜378.2(Μ + Η) + 於含0.500克（1.326毫莫耳）2-[ { [4-(2-丁炔氣基）苯 基】磺醯基} (2-丙炔基）胺基]-3-甲基丁酸甲酯之4.0毫 升二鸣烷中加入0.099克（3.316毫莫耳）對甲醛，5毫克 氯化銅，〇·5毫升乙酸及0.294毫升（2.652毫莫耳）1-甲呢 阱。於室溫下攪拌15分後呈緣色。加熱至回流2小時後 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 - B7__ 116 五、發明說明（） 轉為棕色。冷卻至室溫，萃取以乙醚〇將結合有機層清 洗以飽和重磺酸鈉溶液，於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空 濃縮可得〇·649克2- { {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺酷基} -4-(4-甲基-1-哌阱基）-2-丁炔基]胺基羥基-3-甲 基丁酸甲酯之棕色油。電鍍質譜490.3(M + H) + 依例11及9之方法，由2- { {[4-(2 -丁炔氧基）苯基】 磺醯基}-4- (4-甲基-卜哌阱基）-2-丁炔基]胺基} 羥 基-3-甲基丁酸甲酯可得異羥肟酸2-{ {[4-(2_ 丁炔氧 基）苯基]磺醯基} [4-(4 -甲基-1-哌饼基）-2 -丁炔基]胺 基}-卜羥基-3-甲基丁醯胺之白色固體。其可與醚HC1 溶液轉為2- { {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} [4-(4- 甲基-卜派阱基）-2 -丁炔基】胺基} -羥基-3-甲基丁醯 胺鹽酸鹽之棕色粉。電鍍質譜491.3(M + H) + 例126 2- { {[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基）[4-(二乙胺基） - 2-丁炔基】胺基）-N-羥基-3-甲基丁醯胺 於含1·〇〇克（2.653毫莫耳）2-[ { [4-(2 -丁炔氧基）苯 基]磺醯基} (2-丙炔基）胺基]-3-甲基丁酸甲酯之8·0毫 升二嗒烷中加入〇·198克（6·632毫莫耳）對甲醛，10毫克 氯化銅，1·〇毫升乙酸及〇·55毫升（5.305毫莫耳）二乙胺 。於室溫下攪拌15分後呈緣色。加熱至回流2小時後轉 為棕色。冷卻至室溫，萃取以乙醚。將結合有機層清洗 以飽和重磺酸鈉溶液，於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃 縮可得1.23克2- { {[4-(2 -丁炔氣基）苯基】磺醯基} [4 - -1 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7_ 117 五、發明說明（） (二乙胺基）-2-丁炔基]胺基} -3-甲基丁酸甲酯之棕色 油。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依例11及9之方法，2- { {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺 醯基} [4-(二乙胺基）-2 -丁炔基】胺基} -3 -甲基丁酸甲 酯可轉為{[4-(4-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -[4-( 二乙胺基）-2 -丁炔基]胺基} -羥基-3-甲基丁醯胺鹽 酸鹽，棕色泡沫。電鍍質譜464.5(M + H) + 例127 2- { ([4- (2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} [4-(甲胺基）- 2- 丁炔基]胺基} 羥基-3-甲基丁醯胺 於含0.689克（1.491毫莫耳）2-{ {[4-(2-丁炔氧基） 苯基]磺醯基} [4-(二乙胺基）-2-丁炔基]胺基}-3-甲基 丁酸甲酯之12毫升乙醚0°C溶液中加入0.60毫升溴化氟 之二氣甲烷3·0 Μ溶液。回溫至室溫並攪拌過夜。稀釋以 乙醚，清洗以5XHC1及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾 並真空濃縮可得粗製炔丙溴。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溴溶於7.0毫升THF,加入含7.0毫升之甲胺THF 2.0Μ 溶液。於室溫下攪拌過夜後稀釋以乙酸乙酯及飽和重磺 酸鈉溶液。將有機層於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮 。溶於1〇·〇毫升DMF,加入0.39克二碩酸二第三丁酯及 0.039克4 -二甲胺吡啶。於室溫下攪拌過夜後稀釋以水 並萃取以乙醚。將結合有機層清洗以水，於硫酸鈉下乾 燥，過濾並真空濃縮可得2- { {[4-(2 -丁炔氧基）苯基] -磺醯基} [4-(甲胺基卜2-丁炔基】胺基} -3-甲基丁酸 -1 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 1 18 五、發明說明（) 甲酯。 將胺甲酸酯溶於3.2毫升THF/MeOH(l:l),加入1.6毫 升1 · 0 N N a Ο Η溶液。加熱至回流1 5小時後冷卻，中和以 5¾ HC1溶液，萃取以二氯甲烷。將有機層於硫酸鈉下乾 燥，過濾並真空濃縮可得0 . 1 5 7克2 - {{[ 4 - ( 2 - 丁炔氣 基）苯基】磺醯基）[4-(甲胺基）-2-丁炔基]胺基}-3-甲 基丁酸。 依例25之方法，可將G.143克（0_283毫莫耳）2-{ {[4 - (2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} 甲胺基）-2-丁炔基]胺 基}-3 -甲基丁酸轉為0.079克異羥肟酸，2- { {[4-(2 - 丁炔氧基）苯基】-磺醯基}[4-(甲胺基）-2-丁炔基]胺基） - N -羥基-3-甲基丁醯胺之棕色固體。電鍍質譜422. 3 (M + H) + 例1 28 ((2R)-{ [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基） [(4-二乙胺基）環己基卜N-羥乙醯胺 於含D-4 -羥基苯甘胺酸之3N NaOH中加人阮來鎳（6.75 克）及水（45毫升），於50-80°C及Parr反應器中，於40psi 氫氣下攪拌2 4小時。濾經矽藻土，清洗以二枵烷，過濾 並濃縮至20毫升。再加入20毫升二鸣烷，冷卻至0°C並 加入二乙胺（2.72毫升，19·4毫莫耳），再加入4-(2 -丁 炔氧基）-苯磺醯氣（3.21克，13.2毫莫耳）。於室溫下攪 拌過夜並真空濃縮。溶於水並中和以IN HC1至PH2-3。 濾集白色沈澱固體可得2.8克（2R) - { [4-(2-丁炔氣基） -1 2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 119 五、發明說明（） 苯基】磺醯基}胺基）（4-羥環己基）乙酸。熔點90-100 °C 電鍍質譜3 8 2 . 1 (M + H) + 於含（2R) - { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）（4 -羥環己基）乙酸（0.39克，1.0毫莫耳）之3毫升DMF中加 入碘甲烷（0·14毫升，2.2毫莫耳）及磺酸鉀（0.69克，5 毫莫耳），於室溫下攪拌過夜。稀釋以乙酸乙酯，將有 機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並濃縮 。由矽顧柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3 : 7 )得0 . 0 5克 順型異構物之油，電鍍質譜410·2(Μ + Η)+ ,及0.28克反 型異構物之白色固體。熔點94-96 °C。電鍍質譜410. 3 (M + H) + 於含（順）-及（反）-(2 R ) - ) { [ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺 醯基}(甲基）胺基）（4 -羥環己基）乙酸甲酯1:5混物（0.65 克，0.159毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升），加入Dess-Martin 過碘烷（〇 · 7 5克，1 · 7 7毫莫耳），於室溫下攪拌1小時。 稀釋以50毫升乙醚，倒至IN NaOH(20毫升），持續攪拌 直到固體消失。將乙醚層清洗以20毫升IN NaOH,水及 食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並濃縮可得0·61克（2R) -{ [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基}(甲基）胺基）（4-羥環 己基）乙酸甲酯。電鍍質譜4 0 8.2 (M + H) + 於含（2R)_{[4_(2 -丁炔氣基）苯基】磺醯基}(甲基）胺 基）（4 -羥環己基）乙酸甲酯（0.54克，1·32毫莫耳）之4毫 升1·2 -二氯乙烷加入二乙胺（0.097毫升，0.93毫莫耳）， 於室溫下攪拌過夜。加入三乙醯氧硼氫化鈉（0.49克， -1 2 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 12 0 五、發明說明（） 2.32毫莫耳），再加入乙酸（0.078克，1.32毫莫耳）。於 室溫下攪拌過夜。真空濃縮，稀釋以乙酸乙酯，清洗以 飽和重磺酸鈉溶液。將乙酸乙酯層清洗以1 N H C 1 ,將水 層中和以5Ν NaOH至ΡΗ8-9，萃取以二氯甲烷。將有機層 清洗以水及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並濃縮可得 0.18克（（2R) - {[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基}(甲基） 胺基）[(4-二乙胺基）環己基]乙酸甲酯。電鍍質譜465·5 (Η + Η) + 於含（（2R)-([4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基}(甲基） -胺基）[(4-二乙胺基）環己基]乙酸甲酯（0.15克，0.32毫 莫耳）之2·〇毫升THF加人IN Na0H(0.40毫升）及2毫升甲 醇，加熱至〜55°C過夜。真空濃縮可得0.17克（（2R)-{ [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基）[(4-二乙 胺基）環己基】乙酸，鈉鹽。電鍍質譜451·4(Μ + Η) + 依例9之方法，由（（2R)-{[4-(2 -丁炔氣基）苯基】磺 醯基}(甲基）胺基）[(4-二乙胺基）環己基卜乙酸鈉鹽可 轉為異羥肟酸，{(2R)-{[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯 基）_(甲基）胺基）[(4-二乙胺基）環己基】羥基乙醯胺 。電鍍質譜466.4(M + H广 例1 2 9 (2R)-([4_(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基羥基-2 -(4 -羥璟己基）乙醯胺 於含例128之（順）-及（反）-(21〇-{[4-(2-丁炔氧基） 苯基]磺醯基}-胺基）（4-羥環己基）乙酸（0.57克，1.5 -12 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^^裝--------訂---------線 1^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 12 1 五、發明說明（） 毫莫耳）中加入第三丁二甲矽烷化拿Γ(〇·56克，3.6毫莫 耳），眯唑（〇·5克，7·5毫莫耳）及DMF(4毫升），於室溫 下攪拌過夜。移除溶劑，萃取以乙醚及水。將乙醚層清 洗以水及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並濃縮可得 0.78克（2R) - { [4-(2 -丁炔氣基）苯基】磺醯基}胺基）（4 -{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}環己基）乙酸第三 丁二甲矽烷酯。産率85.2¾。電鍍質譜610.2(M + H) + 於含（2R) - { [4- (2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）（4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基】氧基}環己基）乙酸第三 丁二甲矽烷酯（0.76克，1.24毫莫耳）之8毫升THF /甲醇 (1:1)中加人1H NaOH(1.25毫升，1.25毫莫耳），於室溫 下攪拌過夜。蒸除溶劑至1/4體積，加入食鹽水，將水 層中和以1 Μ K H S 0 4至p Η - 4 ,萃取以乙酸乙酯。將結合 有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並濃 縮可得0.68克（2R) - { [4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基安 基）（4-*[[第三丁基（二甲基）矽烷基】氣基}璟己基）乙酸 。電鍍質譜4 9 4 . 2 (M-Η广 於含（2R) - { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）（4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基）環己基）乙酸（0.62 克，1.25毫莫耳）及1-(3 -二甲胺丙基）3 -乙基磺化二亞 醯胺（〇·39克，1.67毫莫耳）之DMF(7毫升）中加入1-羥苯 并三唑（0.23克，1.50毫莫耳），於室溫下攪拌2小時。 加入羥胺（〇_54毫升之50%於水，8.75毫莫耳），攬拌過 夜。蒸除溶劑，稀釋以乙酸乙酯及水。將有機層清洗以 -12 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 12 2 五、發明說明（） 飽和重碩酸鈉溶液及水，於硫酸鈉下乾燥後濃縮。由製 備性11^純化可得0.3克（21?)-{[4-(2-丁炔氧基）苯基] 磺醯基）胺基）（4_{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 環己基）-卜羥乙醯胺之摻白色固體。熔點125 °C(d)。 電鍍質譜51 1 . 2 (M + H) + 於含（2R) - { [4-(2 -丁炔氣基）苯基）磺醯基）胺基）（4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基】氧基）環己基）-N-羥乙醯 胺（0·11克，0.21毫莫耳）之2.5毫升乙腈，於冰浴下冷 卻，加入1毫升8% HP之乙腈。數分後，可沈澱固體。 稀釋以二氯甲烷及水，過濾可得白色固體0.06克。將二 氯甲烷層清洗以水及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並 濃縮可再得〇·〇2克（2R) - { [4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯 醯）胺基羥基- 2- (4 -羥環己基）乙醯胺。熔點180 -182°C.電鍍質譜 397.2(M + H) + 例130 (2R)-([4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基）-N-羥基-2- (4-羥環己基）乙醯胺 依例129之方法，由（反）（2R)- { [4-(2-丁炔氧基）苯 基】磺醯基）（甲基）胺基）（4-羥環己基）乙酸甲酯（得自 例128)可轉為（2R)_ {[4-(2 -丁炔氣基）苯基】磺醯基} - (甲基）-胺基）-卜羥基- 2-(4-羥環己基）-乙醯胺。熔點 195-197 °C。電鍍質譜 411. 2(M + H)+ 。 例13 1 2_[(6-丁炔-2-基氣基-毗啶-3-磺醯基）-甲胺基]羥 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 線 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 R7 12 3 五、發明說明（) 基乙醯胺 於2 5 0毫升具攪拌器之三頸圓底瓶充以27毫升水，冷 卻至- 3°C (冰/ NaCl)。緩慢加入磺醯氣（4.52毫升，61·96 毫莫耳，4.5eq)使溫度不超過7°C。移除冰浴，回溫至 室溫，加入0.07克（0.69毫莫耳，O.G5eq)氯化銅（I)。 再冷卻至_5。0。 將5-胺基-2-氯吡啶（1.77克，13·67毫莫耳）溶於Η毫 升濃HC1,冷卻至-5 °C ,緩慢加入1.04克（15.14笔莫耳’ l.leq)NaN02之12毫升水使溫度維持於〜0。〇。加入 磺醯氯/水/CuCl。形成沈澱並再攪拌30分。過濾並風乾 。將固體溶於乙酸乙酯，清洗以食鹽水，於硫酸鎂下乾 燥，並真空濃縮可得1.7克（62%)6 -氯-吡啶-3-磺醯氯之 淡棕色固體。電鍍質譜2 1 0 . 9 ( M + Η ) + 於含6 -氯-吡啶-3-磺醯氯（5.15克，24·3毫莫耳）之50 毫升無水氯仿，加入7.4毫升毗啶及8.82克（48.6毫莫耳 ,2eq)肉胺酸鹽酸鹽，於室溫下反應過夜。真空蒸除溶 劑，稀釋以水，中和以飽和重磺酸鈉溶液並萃取以乙酸 乙酯，清洗以食鹽水，於硫酸鎂下乾燥，直接吸附至矽 膠並由驟層析純化（5 : 1 H e X : E t 0 A c )可得3 · 9 7克（5 1 ίί) [(6_氣毗啶-3-磺醯基）-甲胺基卜乙酸第三丁酯。電鍍 質譜 321.1(Μ+Η)+ 於含〇·77毫升（19·3毫莫耳）2 -丁炔-1-醇及〇·18克 (4.37毫莫耳）[^011加熱至1()0。〇1小時。加入[(6-氯-吡啶-3-磺醛基）-甲胺基]-乙酸第三丁酯（1.0克，3.12 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7_ 12 4 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫莫耳）。再加入丁炔醇以利攪拌，攪拌於100°C過夜。 冷卻，稀釋以水並清洗以乙酸乙酯。將水層酸化以2N HC1並萃取以乙酸乙酯（2x)。將結合有機層清洗以食鹽 水，於硫酸鎂下乾燥，攪拌以1:1:1二氯甲烷.·己烷：乙 酸乙酯以濃縮可得0.41克（45%)[6 -丁炔-2-基氧基-吡啶 -3-磺醯基）-甲胺基卜乙酸之摻白色固體。電鍍質譜2 9 9 .0 (M + H) + 於烘箱乾燥50毫升圓底瓶加入含0.228克（0.579毫莫 耳）[(6-丁炔-2-基氧基-吡啶-3-磺醯基）-甲胺基卜乙酸 之5毫升無水二氯甲烷及0.22毫升DMF，冷卻至0°C。緩 慢加入草醯氯（1 . 45毫升，2 . 9毫莫耳，3.5eq)至此冷卻 溶液，移除冰浴，回溫至室溫4 5分。真空蒸除溶劑，溶 於5毫升二氯甲烷，滴加至含0.46克羥胺鹽酸鹽，1.2 毫升DMF, 1.2毫升三乙胺，8毫升二氯甲烷及8毫升乙 腈之溶液。於室溫下攪拌過夜，蒸除溶劑，稀釋以水並 中和。過濾固體並真空乾燥。由反相HPLC可得0.084克 (39%)2-[(6-丁炔-2-基氧基-吡啶-3-磺醯基）-甲胺基] -N-羥基-乙醯胺。電鍍質譜314.3(M + H) + 例1 3 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2- [[(4- ( [3-(4-氯苯基）-2-丙炔基]氣基}苯基）磺醯 基】（甲基）胺基卜卜羥基乙醯胺 於含4-(3-溴丙炔-卜基）-酚（5· 0克，30· 12毫莫耳）之 二氯甲烷中加入8.3克（31.63毫莫耳，1.05eq)三苯膦， 將溶液冷卻至0 °C。滴加入溴（1 · 5 5毫升，3 0 . 1 . 2毫莫耳 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 125 五、發明說明（） ,l.Oeq),回溫至室溫。稀釋以二氯甲烷，清洗以亞硫 酸氫鈉五水合物，清洗以食鹽水，於硫酸鎂下乾燥後濃 縮。由驟層析純化（4:1 =己烷：乙酸乙酯）可得5.56克（80S；) 1 -（3-溴-丙炔-卜基）-4-氯苯之琥珀色油。電鍍質譜 280.41(M+H)+ 於含4 -羥基苯磺酸鈉鹽（2·81克，12·11毫莫耳）之50 毫升異丙醇中加入11.8毫升2Ν NaOH及5. 56克（24. 2毫莫 耳，2eq)l-(3-溴-丙炔-1-基>-4-氯苯。將溶液加熱至 7 〇 °C過夜。將溶液冷卻，真空濃縮，過濾並風乾可得 2.8克（675〇4-[3-(4-氯苯基）-丙炔-2-基氧基卜苯磺酸 鈉鹽。電鍍質譜32 1 . 3 (Μ-H) - 於含粗製4-[3_(4-氯苯基）-丙炔-2-基氣基卜苯磺酸 鈉鹽（2.81克，8·7毫莫耳）中加入2.8克五氯化磷及50毫 升二氯甲烷。回溫至4 0 °C以溶解試劑。以冰水中止反應 ，萃取以二氯甲烷，清洗以水，食鹽水，於硫酸鎂下乾 燥，過濾並真空濃縮。由驟層析純化（20:l = Hex.· EtOAc) 可得0.5克（17!ϋ)4-[3-(4 -氣苯基）-丙炔-2-基氧基卜苯 磺醯氯。 將0.57克（1.67毫莫耳〉4-[3-(4-氯苯基）-丙炔-2-基 氣基】-苯磺醯氯及0.61克（3. 34毫莫耳，2eq)肉胺酸第 三丁酯鹽酸鹽之0.51毫升吡啶及15毫升氯仿於室溫下反 應過夜。真空濃縮，稀釋以水/乙酸乙酯，中和以NaHCO 3 並萃取以EtOAc(2x)。將結合有機層清洗以食鹽水，於 硫酸鎂下乾燥，過濾並濃縮可得黃油，由驟層析純化 一 1 2 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 12 6 五、發明說明（） (6 : 1 =己烷：乙酸乙酯）可得 0 · 3 9 6 克（5 3 !ϋ ) [ [ ( 4 - ( [ 3 - ( 4 -氯苯基）-2_丙炔基】氧基}苯基）磺醯基】（甲基）胺基]乙 酸第三丁酯之白色固體。電鍍質譜450.4(M + H) + 於含[[(4- ( [3-(4-氯苯基）-2-丙炔基】氣基）苯基） 磺醯基】（甲基）胺基]乙酸第三丁酯（0.331克，0.736毫 莫耳）之甲醇/ THF中加入1·23毫升（3.5eq)Li0H之1.0N溶 液，於室溫下攪拌過夜。真空蒸除溶劑，溶於水，並以 2N HC1調至PH3。將固體清洗以乙醚並真空乾燥可得0.27 克（89%)[[(4- ( [3-(4-氯苯基）-2-丙炔基】氧基}苯基）-磺醯基](甲基）胺基】乙酸。電鍍質譜3 9 2·1(Μ + Η广 [[4-{[3-(4-氯苯基）-2-丙炔基】氣基}苯基）磺醯基] -(甲基）胺基]乙酸（0.231克，0.586毫莫耳）可依例131 之方法，由反相HPLC純化可轉為目的異羥肟酸而得2-[[4 _{[3-(4-氯苯基）-2_丙炔基】氧基}苯基）磺醯基】（甲 基）胺基】羥基乙醯胺（0.097克，42¾)白色固體。電 鍍質譜 4 0 7 . 3 (M + H) + 例133 N-羥基- 2-(甲基{ζ4-(丙炔-2-基胺基）苯基】磺醯基}胺 基）乙醯胺 k 於含5.0克（0.028莫耳）肉胺酸第三丁酯鹽酸鹽之40毫 升氯仿及7·0毫升吡啶中加入5.35克（0.028莫耳）4 -氟苯 磺醯氯。於室溫下攪拌4 8小時後真空濃縮。稀釋以乙醚 ,清洗以水並於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮。將所 得淡黃色固體清洗以乙醚/己烷（1:1)可得5. 7克[(4-氟- -1 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 12 7 五、發明說明（） 苯磺醯基）-甲胺基】-乙酸第三丁酯之白色固體。電鍍質 譜 3 0 4 · 3 (M + H) + 於含1·820克（6.00毫莫耳）[(4 -氟苯磺醯基）-甲胺基] -乙酸第三丁酯之25毫升二甲基甲醯胺中加入5.0毫升 (4 · 0克，7 2 . 8 9毫莫耳）炔丙胺。加熱至8 0 °C並攪拌4 8小 時。於400毫升二氯甲烷及200毫升20%NH4 C1溶液中分 層。分離有機層，清洗以200毫升水，於無水硫酸鎂下 乾燥，過濾並真空濃縮。由矽膠柱層析純化（1 % MeOH/ C Η 2 C 1 2 )可得 1 · 0 6 7 克（5 3 % ) 2 -(甲基{ [ 4 -(丙炔-2 -基 胺基）苯基】磺醯基}-胺基）乙酸第三丁酯之淡棕色油。 電鍍質譜339.3(Μ+Η)+ 於含0.160克（0.047毫莫耳）2-(甲基{[4-(丙炔-2-基 胺基）苯基]磺醯基}胺基）乙酸第三丁酯之1毫升二氮 甲烷中加入1毫升三氟乙酸，於室溫下攪拌19小時。真 空濃縮可得0.115克（86J!)2_(甲基{[4-(丙炔-2-基胺基） 苯基]磺醯基}胺基）乙酸之棕色玻璃。電鍍質譜281.1 (Μ_Η) - 依例25之方法，由0.115克（0.29毫莫耳）2_(甲基{[4-(丙炔-2-基胺基）苯基]磺醯基}胺基）乙酸可得0.Q70克 (58%)Ν-羥基- 2-(甲基{[4-(丙炔-2-基胺基）苯基]磺醯 基）胺基）乙醯胺之橘色泡沫。電鍍質譜298.2(M + H) + 例134 2 - [(4-丁炔-2-基硫苯磺醯基）甲胺基]羥基乙醯胺 於含1.820克（6.00毫莫耳）[(4-氟苯磺醯基）-甲胺基] -1 2 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 128 五、發明說明（） -乙酸第三丁酯之25毫升二甲亞硪中加入4.809克（30.00 毫莫耳）乙卩Hi酸鉀。加熱至1 0 0 °C並攪拌2 4小時。於4 0 0 毫升二氯甲烷及400毫升稀HC1溶液中分層。分離有機層 ,於無水硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮。由矽膠柱層 析純化（1% MeOH/CH2 Cl2 )可得 1.242克（65%)雙-(4-[ (N-(2 -乙酸）-N -甲基）磺醯胺基】苯基）二硫化物雙第三 丁酯之無色粉，電鍍質譜633.2(M + H) + 於含0.633克（1.00毫莫耳）雙-(4-[ {N-(2 -乙酸）-N -甲基1磺醯胺基]苯基）二硫化物雙第三丁酯之3毫升二 枵烷及〇 . 7 5毫升水中加入1滴2 N H C 1溶液及0 . 2 8 9克 (1. 10毫莫耳）三苯膦。於室溫下攪拌3小時，真空蒸除 溶劑，加熱乾燥，溶於4毫升二甲基甲醯胺，加入含 0 · 0 8 8克（2 · 20毫莫耳）之NaH於礦物油60 %溶液。於室溫 下攪拌0.5小時，加入0.25毫升（0.380克，2.86毫莫耳） 1 -溴-2 - 丁炔。於室溫下攪拌0 . 5小時，於2 0 0毫升乙醚 及2GQ毫升稀HC1溶液中分層。分離有機層，於無水硫酸 鎂下乾燥，過濾並真空濃縮。由矽膠柱層析純化可得 0.588克（8U)硫醚，2_[(4_ 丁炔-2-基硫苯磺醯基）甲胺 基】乙酸第三丁酯之無色油。電鑛質譜370.3(M + H) + 於含0.313克（1.00毫莫耳）2-[(4 -丁炔-2-基硫苯磺醯 基）-甲胺基】乙酸第三丁酯之2毫升二氯甲烷中加入2毫 升三氟乙酸。於室溫下攪拌2小時後真空濃縮。碾製以 乙醚可得0.262克（90%)羧酸，2-[(4-丁炔-2-基硫苯磺 醯基）甲胺基】乙酸之摻白色固體。電鍍質譜312.3(M-H) - -1 3 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 A7 B7_ 12 9五、發明說明（） 依例25之方法，由0.200克（0·638毫莫耳）2-[(4 -丁炔 - 2 -基硫苯磺醯基）甲胺基】乙酸可得0.147克（7(U)異羥 肟酸，2-[(4 -丁炔-2 -基硫苯磺醯基）甲胺基卜N -羥基乙 醯胺之無色固體。電鍍質譜329.2(M + H) + 例135 {[4- (2-丁炔氧基）苯基）磺醯基} [4-(4-甲基-卜哌 阱基）-2-基} )-2-丁炔基）胺基} -N-羥基丙醯胺 依例125之方法，由（2R)-2-(4-丁炔-2-基氣基-苯磺 醯胺基）_丙酸甲酯（得自例1 0 7 )可得目的2 - { { [ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基} [4-(4-甲基-卜哌阱基）-2-基 -2-丁炔基】胺基} -N-羥基丙醯胺。電鍍質譜4 6 3.4 (M + H) + 例136 1-[([4- (2 - 丁炔氧基）苯基）磺醯基}(甲基）胺基）-N -羥基環己羧醯胺 於含卜胺基-1-羥基環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽（10克， 51·7毫莫耳）及N，N-二異丙基乙胺之二氯甲烷（200毫升） 及乙腈（50毫升）之攪拌液中，於室溫下緩慢加入4 -丁炔 -2 -基氧基-苯磺醯氯（14.0克，56.8毫莫耳）。攪拌16小 時後蒸乾。萃取以氯仿，清洗以水，於無水硫酸鎂下乾 ------------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷 己 銅 丙 由 〇 縮 濃 並 滴 過 層 仿 氯 將 ο 燥 基1£ 胺1 K點 基？Θ 醯 ， 磺%)...... f° 基(6 苯克 5 基 2 氧1 炔 ， rfe曰 g - 結 + 2 ) { 色 Η 4-白Μ+ [ /(\ {之 6 ¢5136 1-甲譜 得酸質 可羧鍍 晶烷電 結己 再環 °c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 130 五、發明說明（） 於含1-( {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）璟己 烷羧酸甲酯（4.5克，12.3毫莫耳），無水磺酸鉀（20.0克 ，過量）及甲碘（2克，14.08毫莫耳）回流於丙酮16小時。 冷卻至室溫並過濾。將丙酮層濃縮並萃取以氯仿。將氯 仿層清洗以水，於無水硫酸鎂下乾燥，過濾並濃縮可得 [{[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基】璟己烷 羧酸甲酯之黃油。産率：4·6克（量）電鍍賛譜380(M + H) + 於含1-[ ([4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基]環己烷羧酸甲酯（4.6克，12.1毫莫耳）之甲醇：THF (4 : 1 , 1 0 0毫升）攪拌液中，於室溫下加入1 0 N N a Ο Η ( 1 5 毫升）。攪拌1 6小時後真空蒸乾，溶於1 0 0毫升水。以5 Ν HC1溶液調至pHl並萃取以氯仿，清洗以水，乾燥濃縮可 得1-[{ [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基]環 己烷羧酸甲酯之黃色固體。産率：4克（88%)。熔點124 -6°C電鍍質譜364(M-H)- 於含1-[ {[4-(2 -丁炔氣基）苯基]磺醯基）（甲基）胺 基】環己烷羧酸（4.0克，10.9毫莫耳）之二氯甲烷（200毫 升）/DMF(5毫升）攪拌液中，於0°C下緩慢加入含草醯氯 (8.0克，6 3毫莫耳）之二氯甲烷（10毫升）。加完後，於 室溫下攪拌1小時。於另一個瓶中將羥胺鹽酸鹽（6. 9克 ,1 〇 〇毫莫耳）溶於D M F /乙腈（1 : 1，1 0 0毫升），加入三乙 胺（20克，2 0 0毫莫耳）。於室溫下攪拌1小時，稀釋以二 氣甲烷（50毫升）。將所形成醯氯濃縮乾燥後再溶於二氯 甲烷。將羥胺冷卻至〇°C,加入醯氣至羥胺。於室溫下 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 13 1 五、發明說明（）
攪拌6小時，濃縮乾燥。萃取以氯仿，清洗以水並於無 水硫酸鎂下乾燥，過濾並濃縮。由矽膠柱層析純化（乙 酸乙酯：己烷=3: 1)可得之白色海綿狀固體；産率3. 6克 (88%)。熔點 89-92 °C ;電鍍質譜 381(M + H)+ ; H1 NMR (CDC1 3 ) δ : 1.35-1.41(di,2H), 1 . 5 5 - 1 . 7 2 (in , 6 Η ) , 1 . 8 Ο (s, 3Η) , 2 . 2 3 - 2 . 2 6 (m, 2Η) , 3 . 4 1 (s , 3Η) , 4 . 81 (s , 2Η), 7 . 22 (dd , 2Η) , 7 . 89 ( dd , 2 Η ) , 9 . 66 (bs , 1Η)〇 例137 1- [([4- (2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} (3-吡啶甲基）胺 基]Ν-環己烷羧醯胺 依例136之方法但使用3-甲吡啶氯鹽酸鹽取代碘甲烷 來烷化磺醯胺，可將1-( {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯 基}胺基）環己烷羧酸甲酯轉為1-[ {[4-(2-丁炔氧基）苯 基】磺醯基} (3-吡啶甲基）胺基]N-環己烷羧醯胺之白色 固體。熔點179-81°C,電鍍質譜：4581(M + H)+ ; H1 NMR(CDC1 3 ) δ : 1 . 21-1 . 24 (m, 2Η) , 1 . 6 1 - 1 . 72 ( m , 6 Η ), 1 . 8 1 ( s , 3Η ) , 2 . 48 ( m , 2 Η ) , 4 . 59 (s , 2Η) , 4 . 72 (s , 2Η), 6 . 9 1 ( m , 1 Η ) , 7.21(dd,2H), 7 . 6 2 ( m , 2 Η) , 7. 79 (dd , 2Η) ,7.84(m，lH)，12.42-12.58(bs，lH)〇 例1 38 1 -（{[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基}胺基羥基環 己烷羧醯胺 於含1-( {[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）胺基）環己 烷羧酸甲酯（4.3克，11.8毫莫耳）之甲醇·· THM (4: -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ΦΜ--------訂---------線聲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 132 五、發明說明（） 1，1〇〇毫升）攪拌液中，於室溫下加入ION NaOH(15毫升） 。攪拌1 6小時後真空乾燥。溶於1 0 0毫升水，以5 N H C 1 溶液調至ΡΗ7。萃取以氯仿/甲醇（3 : 1),清洗以水，乾 燥濃縮可得1-( {[4-(2 -丁炔氣基）苯基]磺醯基}胺基） 環己烷羧酸。産率4·0克（98%);白色固體，熔j點11 2-4 °C。電鍍質譜 3 4 9 ( Μ - Η )-。 於含1-({ [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺_基}胺基）環己 烷羧酸（4.0克，11.4毫莫耳）之二氯甲烷（200毫升）/DMF (5毫升）攪拌液中，於0°C下緩慢加入含草醯氯（8.0克， 63毫莫耳）之二氯甲烷（10毫升）。加完後，於室溫下攪 拌1小時。於另一個瓶中將羥胺鹽酸鹽（6.9克，100毫 莫耳）溶於DMF/e：腈（1·· 1,100毫升），加入二乙胺（20克 ，2Q0毫莫耳）。於室溫下攪拌1小時並稀釋以二氯甲烷 (50毫升）。將所形成醯氯濃縮乾燥後再溶於二氯甲烷。 將羥胺冷卻至〇°C ,加入醯氯至羥胺。於室溫下攪拌6小 時，濃縮乾燥。萃取以氯仿，清洗以水，於無水硫酸鎂 下乾燥，過濾並濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯.·己 烷= 3·· 1)可得1-({[4-(2_ 丁炔氧基）苯基】磺醯基}胺 基）羥基環己烷羧醯胺。白色固體；産率3.2克（78¾)
;M.Pt.82-84 〇C ;電鍍質譜：367(M + H)+ ; H1 NMR (CDC1 3 ) δ : 1.35-1.41(m,2H), 1.55-1.72(m,6H), 1.80 (s , 3H) , 2 . 2 3 - 2 . 2 6 (a, 2H) , 4.8 1 ( s , 2 H ) , 5 . 27 (s , 1H), 7 . 22 (dd , 2H) , 7 . 89 (dd , 2H) , 9.66(bs,lH)〇 例139 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 133 五、發明說明（） 1-（ {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）羥基環戊 烷羧醯胺 於含1-胺基-1-環戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽（15克，84.0毫 莫耳）及Ν,Ν-二異丙基乙胺之二氯甲烷（200毫升）及乙腈 (50毫升）攪拌液中，於室溫下緩慢加入4 -丁炔氣苯磺醯 氛（24.7克，10 0毫莫耳）。攪拌16小時後蒸乾。萃取以 氯仿，清洗以水，於無水硫酸鎂下乾燥。將氯仿層過濾 並濃縮。由丙酮：己烷（1 : 1 )再結晶可得1 - ({[ 4 - ( 2 - 丁 炔氣基）苯基】磺醯基）胺基）環戊烷羧酸甲酯之白色結 晶，26.8 克（91%)。熔點 81-3°C。電鍍質譜 352(Μ + Η)+。 於含1-({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）環戊 烷羧酸甲酯（5.5克，15.6毫莫耳）之甲醇：THF(4: 1，100 毫升）攪拌液中，於室溫下加入ION NaOH(15毫升）。攪 拌1 6小時後真空蒸乾，溶於1 0 0毫升水，以5 N H C 1溶液 調至ΡΗ7。萃取以氣仿甲醇（3:1),清洗以水，乾燥濃縮 可得1-( {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）環戊烷 羧酸。産率4·5克（86%)，·白色固體。熔點108-110 °C。 電鍍質譜3 3 6 (M-H) _ 。 於含1-( {[4-(2 -丁炔氣基）苯基]磺醯基}胺基）璟戊 烷羧酸（1.2克，3.56毫莫耳）之二氣甲烷（200毫升）/DMF (5毫升）攪拌液中，於0°C下緩慢加入含草醯氯（8.0克， 6 3毫莫耳）之二氯甲烷（10毫升）。加完後，於室溫下攪 拌1小時。於另一個瓶中將羥胺鹽酸鹽（6 . 9克，100毫 莫耳）溶於DMF /乙腈（1:1，100毫升），加入二乙胺（20克 -1 35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 13 4 五、發明說明（）
,2G0毫莫耳）。於室溫下攪拌1小時並稀釋以二氯甲烷 (5 0毫升）。將所形成醯氯濃縮乾燥後再溶於二氯甲烷。 將羥胺冷卻至Q°C ,加入醯氯至羥胺。於室溫下攪拌6小 時，濃縮乾燥。萃取以氯仿，清洗以水，於無水硫酸鎂 下乾燥，過濾並濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯.·己 烷=3: 1)可得1-({[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺 基）羥基環戊烷羧醯胺。白色固體；産率1.1克（88¾) 。熔點 66-68 °C ;電鍍質譜：353(M + H)+ ; H1 NMR (CDC1 3 ) δ : 1 . 3 2 - 1 . 4 0 (rn, 2Η) , 1 . 5 8 - 1 . 8 0 (πι , 4 Η )，1 · 8 3 (s，3H)，1·91-1·94(ηι,1Η)，2·03-2·12(ιη，1Η)，4.70 (s, 2Η) , 5 . 2 5 ( s , 1 Η) , 7.20 (dd , 2Η) , 7.85(dd,2H), 9.58(bs,lH)〇 例140 2-（ {[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）（甲基）胺基卜Ν-羥 基-3-甲基- 3-[(2(4-嗎啉乙基）硫烷基卜丁醯胺鹽酸 步驟1將含D-青徽胺（0.4克，3.35毫莫耳）之甲醇（5毫 升）溶液冷卻至〇 °C ,加入碎氫氣化鈉（0 . 2 8克，6 · 8 7毫 莫耳）可得澄清液。加入2-溴乙醇（0·26毫升，3. 71毫莫 耳），於〇°C下攪拌1小時，存於室溫下攪拌1 5小時。濃 縮，將油狀物溶於3毫升水及6毫升D M F ,於室溫下攪 拌與碩酸鈉（0.82克，7. 2毫莫耳）及4 -丁炔氣基-苯磺醯 氯（0.78克，3. 18毫莫耳）過夜。濃縮並萃取以乙酸乙酯 及水。將水層酸化以濃HC1至pH〜3後萃取以乙酸乙酯。 將第二個乙酸乙酯萃取液清洗以水及食鹽水，於硫酸鈉 -1 3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 13 5 五、發明說明（） 下乾燥，過濾並濃縮可得1_2克N- {[4-(2 -丁炔氧基）苯 基]-磺醯基}-3-[(2_羥乙基）硫烷基】纈胺酸之油。産率 89.6%。電鍍質譜 400·1(Μ-Η)-。 步驟2將含Ν- ([4-(2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基）-3-[ (2-羥乙基）-硫烷基]纈胺酸（1.2克，2.99毫莫耳）之二 甲基乙醯胺（8毫升）中加入碩酸鉀（3·3克，23.9毫莫耳） ,氯化苄三乙銨（0.20克，0_90毫莫耳）及2_溴-2-甲基 丙烷（5.5毫升，47.9毫莫耳），加熱至50°C過夜。稀釋 以乙酸乙酯並清洗以水及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過 濾並蒸除可得1.10克2-( { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯 基）胺基-3- [(2 -羥乙基）硫烷基卜3 -甲基丁酸第三丁酯 之油。産率80.9%。電鍍質譜458.2“ + 11) + 步驟3將含2-({ [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基 -3-[(2-磺醯基}胺基）-3-[(2-羥乙基）硫烷基]-3-甲基 丁酸第三丁酯（1.1克，2.41毫莫耳）之DMF( 8毫升）中加 入碘甲烷（0.18毫升，2.89毫莫耳）及碩酸鉀（0.99克， 7. 22毫莫耳），於室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑，萃取以 乙酸乙酯及水。將有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鈉 下乾燥，過濾並蒸除可得0.96克2-({ [4-(2 -丁炔氣基） 苯基】磺醯基](甲基）}胺基）-3-[(2_羥乙基）硫烷基]-3_ 甲基丁酸第三丁酯。産率85¾。電鍍質譜4 7 2 . 2 (M + H)+ 。 步驟4於含2-({ [4-(2-丁炔氧基）-苯基】磺醯基}(甲 基）胺基）-3_[(2_羥乙基）硫烷基卜3-甲基丁酸第三丁酯 (0.96克，2.04毫莫耳）及四溴化磺（0.68克，2.04毫莫 -1 3 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------ —訂--------- 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7_ - 136 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 耳）之二氯甲烷（4毫升）0°C溶液中加入含三苯瞵之二氯 甲烷（2毫升），於0°C下攪拌10分後於室溫下攪拌過夜。 蒸除溶劑，將油狀物由矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯 =4: 1)可得0.71克2-({[4-(2 -丁炔氧基）苯基卜磺醯基） (甲基）]胺基）-3-[(2 -溴乙基）硫烷基]-3 -甲基丁酸第三 丁酯。産率：66.U。FAB質譜 5 5 6 (M + Na)+ 。 步驟5於含2-({[4_(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲 基）】-胺基）-3-[(2-溴乙基）硫烷基]-3-甲基丁酸第三丁 酯（0.65克，1.24毫莫耳）及嗎啉（0.27毫升，3·1毫莫耳） 之DMF(6毫升）中加入磺酸鉀（0·4克，2.93毫莫耳）。於 室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑，萃取以二氯甲烷及水。將 有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並濃 縮可得0·65克2-〖[4_(2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基）-(甲 基）】胺基）_3_甲基-3-[(2-(4-嗎啉乙基）硫烷基]-丁酸 第三丁酯之油。産率：96¾。電鍍質譜541·2(Μ + Η)+ 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟6於含2- {[4-(2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基）（甲基）】 胺基）-3-甲基- 3-[(2-(4-嗎啉乙基）硫烷基卜丁酸第三 丁酯（〇·59克，1·1毫莫耳）及三氟乙酸（5毫升）之二氯甲 烷（1 〇毫升）於室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑可得0 . 7 1克Ν -{[4-2_ 丁炔氣基）苯基]磺醯基} -3- {[2-4-嗎啉基）乙 基1硫烷基）纈胺酸三氟乙酸鹽。電鍍質譜4 8 5.2 (Μ + Η)+ 。 步驟7於含Ν-{ [4-2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} -3 [2-4-嗎啉基）_乙基]硫烷基}纈胺酸（0.69克，1.42毫 莫耳）之二氯甲烷（6毫升）及DMF(0.22毫升，2·85毫莫耳） -1 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 ， B7_；__ 13 7 五、發明說明（) 於冰浴下冷卻，滴加入草醯氯（〇 . 7 1毫升之c Η 2 C 1 2 2 Μ 溶液，2. 85毫莫耳）。於0°C下攪拌10分再於室溫下攪拌 2小時。冷卻至0 °C，一次加入含三乙胺（0 · 8 0毫升，5 · 7 0 毫莫耳）及羥胺（〇·52毫升，5G%羥胺於水，8.55毫莫耳） 之THF( 4.5毫升）。回溫至室溫並攪拌過夜。蒸除溶劑， 將油狀物萃取以乙酸乙酯及水。將有機層清洗以水及食 鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並蒸除可得0.5克2-({ [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基卜N-羥基-3-甲 基-3-[(2-(卜嗎啉乙基）硫烷基]-丁酷，胺之淡黃色固體。 産率86.2%。熔點 45-50 °(：。電鍍質譜500.2(>1 + [1)+。 將上逑化合物（〇·39克，Q.78毫莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升），於冰浴下冷卻。滴加入含1 Μ氯化氫溶液之乙醚 (0.86毫升，0.86毫莫耳）。攪拌於0°C下10分，再於室 溫攪拌1 · 5小時。稀釋以乙醚並過濾可得0 . 3 7克2 - ({[ 4 -(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）（甲基）胺基]-N-羥基-3-甲 基-3-[(2(4 -嗎啉乙基）硫烷基】-丁醯胺鹽酸鹽之白色固 體。熔點5 0°C ( d )。電鍍質譜5 0 0 · 2 ( M + Η ) + 。 例14 1 2-( { [4-(2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基）（甲基}胺基卜Ν -羥 基_3_甲基-3- {[2(4 -甲基-卜乙基-1-哌阱基）乙基]硫 烷基} 丁醯胺 依例136之方法但使用1-甲哌阱於步驟5,可得2-({[ 4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基）（甲基）胺基卜N-羥基- 3-甲基-3- { [2(4 -甲基-1-乙基哄基）乙基]硫院基 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 138 五、發明說明（） 丁醯胺。熔點110-115°c電鍍質譜513.3(M + H)+ 。鹽酸 鹽：熔點90-95°C 電鍍質譜513.3(M + H)+ 。 例142
2-( ([4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基]-N-羥 基-3-甲基-3- { [2-(二乙胺基）乙基]硫烷基醯胺 依例1 4 0之方法但使用二乙胺於步驟5 ,可得2 - ({[ 4 -(2_ 丁炔氧基）苯基】磺醯基）（甲基）胺基]-Ν-羥基-3-甲 基-3- ί[2-(二乙胺基）乙基]硫烷基} 丁醯胺。熔點55 -5 7°C電鍍質譜486.4(Μ + Η)+ 。鹽酸鹽：熔點87-90 °C 電鍍質譜4 8 6 · 5 (M + H) + 。 例143 2-( ([4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基卜fl-羥 基-3 -甲基-3- { [2(1-吡咯啶基）乙基]硫烷基} 丁醯胺 依例1 4 0之方法但使用吡咯啶於步驟5，可得2 - ({[ 4 - ( 2 -丁炔氣基）苯基】磺醯基）（甲基）胺基]羥基-3-甲基- 3-{[2(卜吡咯啶基）乙基]硫烷基} 丁醯胺。熔點55-57 °C 電鍍質譜484.4(M + H)+ 。鹽酸鹽：熔點58-60 °C電鍍質 譜 4 8 4 · 4 3 0 (M + H) + 。 例144
2 -（ {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基j (甲基）胺基）·Ν-羥 基-3-甲基-3- { [2-(1Η-味唑-1-基）乙基】硫院基} 丁醯胺 依例1 4 0之方法但使用眯唑於步驟5 ,可得2 - ({[ 4 - ( 2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基）-卜羥基-3_甲基-3 -([2-(1Η -眯唑-1_基）乙基】硫烷基} 丁醯胺。熔點97-100 °C -1 4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7_ 13 9 五、發明說明（） 電鍍質譜481·4(Μ + Η)+ 。鹽酸鹽··熔點67-70°C電鍍質譜 481.4 (M + H) + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例145 1- [2_( {2-[ { [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基}(甲基）] 胺基]-3-(羥胺基）-1，卜二甲基-3-氧丙基}硫烷基）乙 基】-2-Pit咯啶羧酸甲酯 依例1 4 G之方法但使用脯胺酸乙酯於步驟5，可得1 - [ 2 -({2-[ {[4-(2_ 丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）]胺基-3 -(羥胺基）-1,1-二甲基-3-氧丙基硫烷基）乙基卜2-吡 咯啶羧酸甲酯。熔點57-60°C。電鍍質譜542.4(M + H)+ 。 鹽酸鹽：熔點85-90°C電鍍質譜542.5(M + H) + 例146 2- （ {[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）（甲基）胺基卜羥 基-3-甲基- 3-[(2_(4-嗎啉丙基）硫烷基卜丁醯胺
依例1 4 G之方法但使用卜溴-3 -丙醇於步驟1 ,可得2 -({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基卜卜羥基 -3-甲基- 3-[(2-(4-嗎啉丙基）硫烷基】-丁醯胺。熔點48 - 52°C。電鍍質譜514·4(Μ + Η)+ 。鹽酸鹽：熔點94-96 °C 電鍍質譜514.4(M+H)+ 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例147 2-（ {[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）（甲基）胺基]-N-羥 基-3-甲基-3- {[2(4-甲基-1-乙基-1-哌阱基）丙基]硫 烷基）丁醯胺 依例1 4 0之方法但使用1 -溴-3 -丙醇於步驟1及1 -甲毈 -1 4 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 593247 A7 B7_ 14 0 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 阱於步驟5，可得2-({[4_(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）-(甲基）胺基]-N-羥基甲基-3- { [2(4-甲基-1-乙基-1 -哌阱基）丙基]硫烷基）丁醯胺。熔點58-62 °C。電鍍質譜 527·6(Μ + Η)+ 。鹽酸鹽：熔點74-80 °C電鍍質譜527.4 (M+H)+ 0 例148 2-（ {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基）-N-羥 基-3-甲基_3-{[2-(二乙胺基）丙基j硫烷基} 丁醯胺 依例140之方法但使用卜溴-3-丙醇於步驟1及二乙胺於步 驟5，可得2-({[4-(2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基）-(甲基） 胺基）羥基-3-甲基-3- { [2-(二乙胺基）丙基]硫烷基} 丁醯胺。熔點65-68°C。電鍍質譜500·4(Μ + Η)+ 。鹽酸 鹽：熔點58-60 °C電鍍質譜50G.4(M + H)+ 。 例149 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基】羥基-3 -甲基-3-甲硫烷基-丁醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1將含D-青徽胺（0 . 5克，3 . 35毫莫耳）之甲醇溶 液冷卻至〇°C,加入碎氫氯化鈉（0.28克，7 .04毫莫耳） 可得澄清液。加入碘甲烷（〇 · 2 3毫升，3 · 6 9毫莫耳），於 〇°C下攪拌10分，再於室溫下攪拌1 . 5小時。蒸除溶劑， 溶於2毫升水，以6 N H C 1酸化至p Η〜3。蒸除溶劑，將 油狀物溶於3毫升水及6毫升D M F ,於室溫下攢拌與碩 酸鈉（1.17克，11.0毫莫耳）及4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯 氯（0.9克，3.69毫莫耳）過夜。蒸除溶劑，稀釋以乙酸 -1 4 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 _B7_ 14 1 五、發明說明（） 乙酯及水。將水層酸化以濃HC1至pH〜3並萃取以乙酸乙 酯。將第二個乙酸乙酯萃取液清洗以水及食鹽水，於硫 酸鈉下乾燥，過濾並濃縮可得0.94克2-(4-丁炔-2-基氧 基-苯磺醯胺基）3-甲基-3-甲硫烷基-丁酸之白色固體。 産率 75.8%。熔點 l〇8-110°C。電鍍質譜 369.9(Μ-Η)_ 。 步驟2將2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-3-甲基 -3 -甲硫烷基-丁酸（0.37克，1毫莫耳）溶於二甲基乙醯 胺（3毫升），加入碩酸鉀（1 · 1 2克，8 · 1毫莫耳），氯化 苄三乙銨（0.0 73克，0.32¾莫耳）及2-溴-2-甲基丙烷 (1.9毫升，16.4毫莫耳）。加熱至5G°C過夜，稀釋以乙 酸乙酯並清洗以水及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並 蒸除可得0.43克2-(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-3-甲基-3-甲硫烷基-丁酸第三丁酯之油。産率〜100U電 鍍質譜 4 2 7 . 9 (M + H) + 。 步驟3將2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-3-甲基 - 3-甲硫烷基-丁酸第三丁酯（0.4克，0. 94毫莫耳）之DMF (5毫升）於室溫下處理以碘甲烷（0.07毫升，1.13毫莫 耳）及0.39克碩酸鉀過夜。蒸除溶劑，萃取以乙酸乙酯 及水。將有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥， 過濾並蒸除可得0.33克2-[(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基） -3 -甲胺基】-3-甲基-3-甲硫烷基-丁酸第三丁酯。産率 80 . 4U 電鍍質譜 4 4 2 (M + H) + 。 步驟4將含2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-3-甲胺 基卜3-甲基-3-甲硫烷基-丁酸第三丁酯（0.31克，0.7毫 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂—--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7B7 明說 明發 室 於 升 毫 3 /V 酸 乙 氟 三 入 加 升 毫 6 /(V 烷 甲 氯二 之 \/ 耳 莫 拌 攪-2 下炔 溫 丁 基 氧 基 得 I 3 可- A -~> T 基 及胺 烷甲 甲 3 氯)-二基 除醯 蒸磺 〇 苯 時-小 克 硫 甲 I 3- 基 甲 酸 丁 I 基 烷 譜 質 鍍 電 率 産 〇 驟 步 1 下 於 用 化 純。 經)-不T 可(M 物9 y 3 合 8 U 化 此 酸 丁 I 基 (4硫 [ 1 甲 2 1 ί 3 含 I 將基 5 甲 驟3-步]-基 基 氣 基 - 2 I 炔 克 胺之 甲ί - 耳 ?莫 $)!! 醯6 磺ο 苯， 入 加 卻 冷 中 浴 冰 於 \ly 升 毫 2 /IV 烷 甲 氯二 升 毫 溶 2 2M拌 2攪 IX C 下 2 溫 CH室 之於 升再 毫分 2 ο 6 1 ο 拌 {攪 酿°CT 草 ο 入於 加 C 再} 耳 ),莫 耳毫 莫25 毫1. 5 2 ， 1.液 至 卻 冷 〇 耳 時莫 小毫 胺 羥 及 升 毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) °c 次 毫 {水 胺於 乙胺 三羥 W % 含 ο 入5 卩，室 力升至 升 毫 耳 莫 毫 , 食 劑及 溶水 除以 移洗 C 清 夜層 過機 拌有 攪將 並 〇 溫水 及 酯 溫乙 回酸 〇 乙 丨以 釋 稀 1 物 /IV F 狀 Η 3 Τ 油 之將 得 可 除 蒸 並 濾 過 燥 乾 下 納 酸 硫 於 水 鹽 基 氣-79? 基基 ~ 基 甲 I 3 I 基 羥 - Ν- 基 胺 甲 - \)/ 基 醯 磺 苯 得 可 醚 乙 以 碾 ♦ ο 體5C ] 3 固 1 色 2 3 白 1 之點 胺熔 醯 ο 譜 質 鍍 電 烷率 硫産 甲 〇 3-克 訂---------線泰 例 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 甲 基 胺 甲 I \»/ 基 醯 磺 苯胺 氣-Τ 基基 2-烷 -硫 炔 乙 驟 步 於 但 法 方 之 9 4 1X 例 依 得 可 基 甲 苯 g I 胺 基醯 氧丁 基 -T基 7烷 炔硫 丁乙 S點 使酽熔 磺 基 羥 烷 甲 碘 代 取 烷 乙 碘 用 基 胺 甲 °c 基質 羥鍍 Ν-電
4 1X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 14 3 五、發明說明（） 譜 4 2 5 · 2 (M + H) + 。 例15 1 2 - [(4 - 丁炔-2-基氧基-苯廣酸基）-甲胺基]-N -經基-3-甲基-3-丙硫烷基-丁醯胺 依例1 4 9之方法，但於步驟1使用碘丙烷取代碘甲烷 可得2-[(4_ 丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-甲胺基】羥基 -3 -甲基-3-丙硫烷基-丁醯胺。熔點132-135 °C.電鍍質 譜 4 2 9 · 2 (M + H) + 〇 例152 2-[(4-丁炔基氧基-苯磺醯基卜甲胺基]-N-羥基-3 -甲基- 3- (吼啶-3-基甲硫烷基）-丁醯胺 依例149之方法，但於步驟1使用3_甲吡啶氯鹽酸鹽 取代碘甲烷可得2-[(4_ 丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺 基卜N -羥基-3-甲基- 3- (吼啶-3-基甲硫烷基）-丁醯胺。 熔點 85-88 °C。電鍍質譜 478·1(Μ + Η)+ 。 例153 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基卜Ν-羥基- 3-甲基-3-苄硫烷基-丁醯胺 依例1 4 9之方法，但於步驟1使用苄溴取代碘甲烷可 得2-[ (4 -丁炔-2-基氣基-苯磺醯基）-甲胺基】-經基_3 -甲基-3-苄硫烷基-丁醯胺。熔點156-158 °C。電鍍質譜 4 7 7 . 2 (M + H) + 例154 2 - [(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]羥基-3- -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 144五、發明說明（） 於 但 胺， 醒法 丁方 )-之 基49 院L 硫 炔} 丁基 4-院 [(硫 2 甲 4 y^V 1 得 · - ί 3 例可 I Ϊ 依胺基 甲 ί 黴羥 用 使 1 基 驟氧 步基 青 I D 代 取 酸 胺 胱 胺 醯 基H) 胺M+ 甲2( I 丨 V—/ 3 基 3 0 譜 磺質 苯鍍 -電 例 基 胺 甲 - \)/ 基 ^ ^ ^ 0 ί本TKW冑 $}ss鹽 ίa基彳氯 氧烷，啶 基硫7 & Μ & 快基U3·-丁3-14以 --例及 依胺 黴 啶 ptt 基 氧 基 基 烷 硫 甲 例 基 羥 青 1 D 代 取 酸 胺 胱 I D 用 使 得 可 烷 甲 碘 代 取 基 I 胺90 甲點 )-熔 基 〇 醯胺 磺醯 苯 丁 基 I 3 I 啶 ift /V I 3 罐 基 羥 譜 質 鍍 電 Ο °c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨 法 2-胺方 1醯之 基丙49 硫基t 苄羥 5 基 苯 \)/ 基 氣 炔 基 胺 甲 但 驟 步 用 使 t 啶 2-吼 得τ I 3 可 I 烷基 甲羥 确 Ν 代卜 取基 溴胺 苄甲 14以)- 例及基 依胺醯 撇磺 青 D-基)-代氧基 基 取基烷 醯 酸2-硫 苯 譜 質 鍍 電 0 胺 醯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例 基 徽 胺5$院 (2醯3r巾 ίml 4-丙 碘 [[基 ，代 t 法 •翔h取 2 - ^ I 一 N >一 # }-之+卞 基149+卞 ^基1以 π胺例及 甲依胺 啶 Btt 基 醯 磺 基 苯 \—/ 基 氧 炔 驟 步 用 驟 步 於 並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 代 取 酸 胺 胱 用 使 青 氣 啶 ½ 甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 14 5 五、發明說明（） 鹽酸鹽取代碘甲烷步驟可得3-(苄硫基）-2-[[[4-(2 -丁 炔氧基）苯基]磺醯基】吡啶-3-基甲胺基卜N -羥基丙醯胺 。熔點 74-78°C。電鍍質譜 526·2(Μ + Η)+ 。 例158 2-[[[4_(2 -丁炔氧苯基]磺醯基]胺基卜Ν -羥基-3-甲基-(3-甲硫基）-丁醯胺 步驟1將含D -青徽胺（0.5克，3·35毫莫耳）之甲醇溶 液冷卻至0 °C ,加入碎氫氯化鈉（0 · 2 8克，7 · 0 4毫莫耳） 可得澄清液。加入碘甲烷（0 · 23毫升，3 · 69毫莫耳），於 〇 °C下攪拌1 0分，再於室溫下攪拌1 . 5小時。蒸除溶劑， 溶於2毫升水，酸化以6N HC1溶液至pH 3,蒸除溶劑， 將油狀物溶於3毫升水及6毫升D M F，於室溫下攪拌與 碩酸鈉（1.17克，11.0毫莫耳）及4-丁炔-2-基氣基-苯磺 醯氣（0 . 9克，3 . 69毫莫耳）過夜。蒸除溶劑，稀釋以乙 酸乙酯及水。將水層以濃HC1酸化至pH-3並萃取以乙酸 乙酯。將第二個乙酸乙酯萃取液清洗以水及食鹽水，於 硫酸鈉下乾燥，過濾並濃縮可得〇 . 94克2 - (4-丁炔-2-基 氣基-苯磺醯胺基）-3-甲基-3-甲硫烷基-丁酸之白色固 體。産率 75.8%。熔點 108-110°C。電鍍質譜 369.9(M-H)-。 步驟2依例149步驟5之方法，2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基胺基）-3 -甲基-3-甲硫烷基-丁酸可轉為相對異 羥肟酸，2-[[[4-(2-丁炔氧苯基]磺醯基]胺基卜N-羥基 -3 -甲基-（3 -甲硫基）-丁醯胺。熔點128-132 °C。電鍍質 Μ 386.9(M+H)+ 〇 -1 4 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 14 6 五、發明說明（） 例1 5 9 2-[(4_ 丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-胺基卜N-羥基-3-甲 基-3-乙硫烷基-丁醯胺 依例1 5 8之方法，但於步驟1使用碘乙烷取代碘甲烷 可得2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）胺基卜N-羥基- 3-甲基-3-乙硫烷基-丁醯胺。熔點46-50 °C。電鍍質譜 40 1 . 3 (M + H) + 〇 例160 2 - [(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-胺基】-N-羥基-3-甲， 基-3-丙硫烷基-丁醯胺 依例1 5 8之方法，但於步驟1使用碘丙烷取代碘甲烷 可得2-[(4 - 丁炔-2_基氧基-苯磺醯基）胺基卜N -羥基-3 -甲基_ 3 -丙硫院基-丁 .醯胺。。熔點1 5 2— 1 5 5 °C。電鍍質譜 4 1 5 . 2 ( M + Η ) + 〇 例16 1 2-[(4-丁炔氧基-苯磺醯基）胺基]-Ν-羥基-3-甲基-[(3-吡啶甲基）硫基卜丁醯胺 依例158之方法，但於步驟1使用3-甲吡啶氯鹽酸鹽 取代碘甲烷可得2-[ (4-丁炔氣基-苯磺醯基）胺基]羥 基-3-甲基-[(3—吡啶甲基）硫基】-丁醯胺。熔點95-100 °C 。電鍍質譜 464.G(M+H)+ 。 例162 2-[(4-丁炔氧苯基）磺醯基）胺基卜N-羥基-3-甲基-(3_苄 硫烷基）丁醯胺 -1 4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 五、發明說明（ 14 7 14-基 例[(烷 依2-硫 得苄 驟基 I 步醯92 於磺點 但 } 熔 基 ’苯 。 法^胺^ ^ 0 之 丁 可 I 烷基 甲甲 确3-代-取 溴 苄 用 使
基譜 羥質 N-鑛 - 置 u IpitT 基 C 胺 P 基 羥 I N 隹 基 胺 \)/ 基 0 0 基 磺 1炔 ]«烷* * ㈣--T 豪 P 歩2 \)/ u 4¾ 1 基基但[4 氧2-> { 炔坐法-( 丁唑方2 -眯U得 2 1^ 丨 Η 8 司 [4-715院 3 t 基例甲 16丨甲依碘 例2-1-代 使氣 取 唑 咪 甲 氯 I 基 胺甲 醯1-丁用 基 醯 Ϊ 基 苯 \)/ 基 基 羥 基 甲 唑 眯 基 烷 硫 甲 U 基 基 胺醯 點 熔 4 6 ο 11 胺例 譜 質 鍍 電 ο °c 基 羥 I N I 基 胺 J 基 醯 5 基 苯 \7 基 氧 炔 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 甲 胺 醯 丁 \—/ 基 烷 基 乙 基 啉 嗎 法 方 之 8 5 1X 例 依 用 使 1± 驟 步 於 但 啉 嗎 V)/ 基 乙 氯 _ 基 Ϊ2甲 得 -I 3 可 I 烷基 甲羥 碘N- 代- 取 鹽 酸基 鹽醯 基 胺 基 苯 \)y 基 氣 炔 基 乙 λ#/ 基 啉 嗎 ---------訂---------線 i 基 1 烷例 譜 質 鍍 電 Ο P 2 7 點 熔 ο 胺 醯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 甲 二 三 第 酸 基乙 0 ) 基 磺™ ]£烷 基硫 基丙 氣氣 快 3 基 胺 胺 羥 取 酸 酯基丨 酯丁醯基 < 丁 三磺烷 + 第M硫丨 酸 乙 溴基 用氧 T 譜 使炔-3質 1 丁基鍍 驟2-甲電 步4-二 〇 於{[1-°0 Ϊ1 2 5一 'V 1 5 拳 I I ， CS3 \%/ 7— 法{[基«4 方 胺1¾ 得 熔 之；：；翔 8 司 '—^ 〇 1-15烷3-酯 1,例甲)-丁 )-依碘基三 基 代胺第 基 ^ 基 丨丙 氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 148 五、發明說明（） 例1 6 6 { [2-( { [4-2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基）胺基）-3_(羥胺 基）-1，1-二甲基-3-氣丙基]硫烷基乙酸第三丁酯鈉鹽， 將例165産物（0.6克，1.23毫莫耳）溶於三氟乙酸（5毫升） 及二氯甲烷（1 ϋ毫升），於室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑， 純化以製備性TLC (二氯甲烷：甲醇=92:8)可得0.23克 { [2-( { [4-2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-3-(羥胺 基）-1，1-二甲基-3-氧丙基卜硫烷基乙酸第三丁酯。熔 點 162-164 °C(d)。電鍍質譜 429. 3(M-H)-。於此酸，（0.22 克，〇 . 5 1毫莫耳）之甲醇（1 2毫升）中加入1 N N a 0 Η ( 0 · 5 2 毫升，G · 5 2毫莫耳），於室溫下攪拌1小時，濃縮可得 〇·24克{[2-(Μ-2-丁炔氧基）苯基j磺醯基} _胺基） - 3-(羥胺基）-1，1_二甲基-3-氧丙基】硫烷基乙酸第三丁 酯銷鹽之黃橘色固體。熔點75 °C(d)。電鍍質譜429 (M-H) - 0 例167 2-[(4-丁炔氧基-苯磺醯基）-胺基-N-羥基- 3-(甲硫基） 丙醯胺 依例1 5 8之方法，但於步驟1使用D -胱胺酸取代D _青 徽胺可得2-[(4 -丁炔氧基-苯磺醯基）胺基】-N-羥基_3 -(甲硫基）丙醯胺。熔點128_130°C。電鍍質譜359·2(Μ + Η)+ 。 例168 2 - [[4-丁炔氧基-苯磺醛基卜胺基】-Ν_羥基-3_(苄硫基） 丙醯胺 一 1 5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 14 9 五、發明說明（） 依例158之方法，但於步驟1使用D-胱胺酸取代D-青 徽胺及苄溴取代碘甲烷可得2_[[4-丁炔氧基-苯磺醯基] -胺基]-羥基- 3- (苄硫基）丙醯胺。熔點137-138 °C。 電鍍質譜435.1(M+H)+ 。 例169 2-[[4 -丁炔氧基-苯磺醯基卜胺基]羥基-3-(咐啶硫 基）丙醯胺 依例158之方法，但於步驟1使用胱胺酸取代D-青 黴胺及3 -甲吡啶氯鹽酸鹽取代碘甲烷可得2-[[4 -丁炔氧 基-苯磺醯基]-胺基卜N -羥基- 3- (附啶硫基）丙醯胺。熔 點 115-120°C。電鍍質譜 436.1(M + H)+ 。 例1 7 0 2-( {[4-(2 -丁炔氣基）苯基]磺醯基）胺基）-N -羥基-3 -[(Z)-ll -十四烯硫烷基】丙醯胺 將順-1卜十四烯-1 -醇（1克，4 . 7 2毫莫耳）及四溴化碩 (1.56克，4.72毫莫耳）溶於二氯甲院（3inl)並於冰浴中 冷卻。滴加入含三苯膦（1.24克，4·72毫莫耳）之2毫升 二氯甲烷。於〇 °C下攪拌1 5分，再於室溫下攪拌3小時， 蒸除溶劑，稀釋以乙醚。將乙醚層過濾並濃縮，由矽膠 柱層析純化（己烷··乙酸乙酯= 3·· 1)得0.23克（Z)-14-溴 - 3 -十四稀。 依例158之方法，但於步驟1使用D-胱胺酸取代D-青 徽胺及（2 ) - 1 4 -溴-3 -十四烯取代碘甲烷可得2 -({[-( 2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基）-卜羥基- 3-[(Ζ)-1卜十 -1 5 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 _B7_ v 15 0 五、發明說明（） 四十四稀硫烷基]丙醯胺。電鍍質譜539. (M + H)+ 。 例17 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2S)-2- ( { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）_N-羥 基- 3- [(3 -羥丙基）硫烷基]-3 -甲基丁醯胺 步驟1將2N HaOH(11.3毫升，22.7毫莫耳）於0°C下加 至卜（-卜青徽胺（2.5克，16.8毫莫耳）。溶解固體後，於 〇°C下緩慢加入3 -溴丙醇（3.03克，21.8毫莫耳）之乙醇 (17毫升），於室溫下攪拌時。處理以1N鹽酸直到pH為〜 6後移除溶劑，可得（2S) - 2-胺基-3- [ (3-羥丙基）硫烷基] - 3呻基丁酸之白色固體。此固體可不經純化用於下一步 驟；電鍍質譜208.1(M + H) + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2將（2S)-2 -胺基- 3- [(3 -羥丙基）硫烷基]-3-甲 基丁酸溶於二卩i烷：水（1 : 1 ) ( 4 0毫升）。加入三乙胺（5 · 1 毫升，50.4毫莫耳），再加入2-丁炔氣苯磺醯氯（4.1克， 16. 8毫莫耳）。於室溫下攪拌15小時。酸化以IN HC1溶 液至PH2,於乙酸乙酯及水中分層。將有機層於無水硫 酸鈉下乾燥。移除溶劑可得5.78克（83%)(2S)-2-( { [4 -(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-3-[(3-羥丙基）硫烷 基]-3 -甲基丁 酸之固體；1 Η-NMM300 MHz,acetone-d6 ) δ 1 . 34 ( s , 3Η) , 1 . 39 (s , 3Η) , 1 . 6 6 ( m , 2 Η ) , 2 . 0 6 ( πι , 3 Η ), 2 . 5 4 - 2 . 6 8 (in , 2Η) , 3 . 8 9 ( m , 1 Η ) , 4 . 8 2 ( m , 2 Η ) , 6 . 5 6 ( d , 1 Η , J = 9 . ΟΗζ) , 7. 1 2 ( d , 2 Η , J = 8 . 7Ηζ ) , 7.81(d,2H,J = 8 . 7Ηζ) , HRMS (C18 Η 25N0S2)(M + H);計算值 416.1196 ，實測值 4 1 6 . 1 1 9 9。 -152 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（15i 步驟3於含（2S)-2-({[4- (2 -丁炔氣基）苯基】磺醯基） 胺基）-3-[(3_羥丙基）硫烷基]-3-甲基丁酸（500毫克， 1.2毫莫耳）之二甲基甲醯胺（10毫升加入N_羥苯并三唑 (194毫克，1.44毫莫耳），1-(3 -二甲胺丙基）-3 -乙基碩 化二亞醯胺（ 3 2 2毫克，1.68毫莫耳），再加入N-甲嗎啉 (0.198毫升，1.8毫莫耳），於室溫下攪拌1小時。加入 5 0 %羥胺溶液（0 · 3 6 7毫升，6毫莫耳），於室溫下攪拌1 5 小時。移除溶劑，於乙酸乙酯及水中分層。將有機層清 洗以1 N H C 1 ,飽和重磺酸銷溶液，食鹽水，於無水硫酸 鈉下乾燥。移除溶劑可得（2S )-2-( { [4-(2-丁炔氧基） 苯基】磺醯基}胺基羥基- 3-[(3-羥丙基）硫烷基]-3-甲基丁醯胺，碾製以己烷可得130毫克（25%)純物； H R M S ( C 18 Η 26 N 2 0 6 S 2 ) ( M + Η );計算值 4 3 1 · 1 3 0 5 , 實測值4 3 1 . 1 3 1 3。 例1 7 2 (2S)-2-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基）_Ν-羥 基-3-[(3-羥丙基）硫烷基]-3-丙醯胺 依例171之方法，但使用D-胱胺酸取代D-青徽胺可得 (2S)-2-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）胺基羥 基-3-[(3 -羥丙基）硫烷基卜3 -丙醯胺。HRMS (C 16 Η 22 Ν 2 0 6 S 2 ) ( Μ + Η );計算值 4 0 3 · 0 9 9 2，實測值 4 0 3 . 0 9 9 1 〇 例173 (33)-4-(〖[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）_卜羥基-2,2- -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------1—Κ—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ … 15 2 五、發明說明（） 二甲基-1 , 4 - B塞吖庚環-3 -羧醯胺 步驟1將例171之（2S)-2-({[4-(2 -丁炔氧基）苯基】 磺醯基）胺基）-3-[(3-羥丙基）硫烷基]-3-甲基丁酸（1克 ，2.41毫莫耳）之二甲基己醯胺（6毫升）加入第三丁溴 (4.16毫升，36.2毫莫耳），磺酸鉀（2.66克，19.28毫莫 耳）及氯化苄三乙銨（82毫克，0.36毫莫耳），加熱至55°C 1 5小時。移除溶劑，於乙酸乙酯及水中分層。分離有機 層，清洗以食鹽水，於無水硫酸鈉下乾燥。移除溶劑可 得600毫克（56：U(2S)-2-( { [4-(2_ 丁炔氧基）苯基】磺醯 基）胺基）-3-[(3 -羥丙基）硫烷基]-3 -甲基丁酸第三丁 酯；1 H NMR( 3 0 0 MHz , CDC1 3 ) δ 1 . 2 2 (s , 9Η ) , 1 . 3 5 ( s , 3 Η ) , 1 . 3 9 ( s , 3 Η ) , 1 . 7 6 ( m , 2 Η ) , 1 . 8 0 ( m , 3 Η ) , 2 . 4 1 (ία , 1 Η ) , 2 . 68 (in, 2Η) , 3 . 7 1 ( ιη , 3 Η ) , 4 . 6 9 ( m , 2 Η ) , 5 . 7 4 ( d , 1 Η , J = 9 . 9Ηζ) , 7 . 0 3 (d, 2 Η, J = 7 . 2Ηζ) , 7.79(d，2H，J = 7.2Hz); HRMS ( C 22 Η 33 N 0 6 S 2 ) (M + Na);計算值 494.1641 ，實測值 4 9 4 . 1 6 4 4。 步驟2於含（2S)-2-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-3-[(3-羥丙基）硫烷基】-3-甲基丁酸第三丁酯（380 毫克，0.81毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）中加入三苯膦 ( 2 5 5毫克，0.97毫莫耳），再加入叠氮二羧酸二乙酯 (0.14毫升，0.89毫莫耳），於室溫下攪拌2小時。移除 溶劑，由驟層析純化可得2 8 0毫克（6 2 % )( 3 S ) - 4 - ({[ 4 -(2 -丁炔氣基）苯基]磺醯基} -2 ,2 -二甲基-1,4-噻吖庚 環-3-羧酸第三丁 酯；1 Η NMM300 MHz, CDC13 1·29 -1 5 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝-----：----訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 Α7Β7 3\|/ 5 1 /V 明說 明發 31 22 值 算 計 值 測 實 含 將 3 驟 步 基 氧 炔 基 甲 基 ί ^ 酯 丁 三 第 酸 羧 I 3 - 環 庚 ffY 喀 基 醯 磺 克 毫 (苯 酸甲 乙入 氟加 三 〇 入劑 加溶 中除 Η蒸 升 毫fo 時 (4小 烷 2 甲拌 氯攪 二下 之溫 Ϊ)室 耳於 莫 毫), 49升 ο毫 得 可 劑 溶 除基 移 α 後丨 酸 乙 氟 三 之 留 殘 去 除 ------ 升 毫 基 氧 炔 基 醯 磺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克 毫 基 甲 酸 羧 I 3 I 環 庚 吖 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.42(s,3H0, 1.60(s,3H), 1.85(πι,3Η)5 1.91(m,lH), 2 . 1 7 (in , 1 H ) , 2 . 67 (m, 1H) , 2 . 8 2 ( m , 1 H ) , 3 . 5 4 ( m , 1 H ), 3 . 82 (in , 1H) , 4.59(s,lH),4.68(m,2H), 7 . 0 ( d , 2 H , J - 8.7Hz), 7 . 75 (d , 2H , J = 8 . 7Hz) ; HRMS ( C i8 Η 23 N 0 s S 2 ) (M + );計算值 3 9 7 . 1 0 1 8，實測值 3 9 7 . 0 9 9 8。 步驟4依例171步驟3之方法，由（3S)-4-({[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} -2 ,2 -二甲基-1,4 - B荃吖庚環- 3-羧酸（140毫克，0.35毫莫耳），N-羥苯并三唑（57毫克 ，0.42毫莫耳），1-(3_二甲胺丙基）-3 -乙基碩化二亞醯 胺（94毫克，0.49毫莫耳），N-甲嗎啉（0.058毫升，0.53 毫莫耳）及羥胺（〇」〇7毫升，1·75毫升）之二甲基甲醯胺 -155-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 _B7_ 15 4 五、發明說明（） (3毫升）可得80毫克（56%)(3S)-4-( { [4_(2_ 丁炔氧基） 苯基]磺醯基）-N-羥基-2, 2-二甲基-1,4-喀吖庚環-3-羧 醯胺；1 H NMR ( 3 0 0 MHz , DMSO-d 6 ) ^ 1 . 26 (s, 3H), 1 . 5 6 ( s , 3 Η- , 1 . 87 (m , 1Η) , 1 . 9 1 ( in , 3 Η ) , 2 . 0 6 (in , 1 Η ), 2 . 7 3 (ιη , 2 Η ) , 3 . 2 0 ( m , 1 Η ) , 4 . 2 1 ( s , 1 Η ) , 4 . 8 0 ( in , 1 Η ), 4 . 9 0 (ηι , 2 Η ) , 7.16(d,2H,J = 9.0Hz), 7 . 7 9 ( d , 2 Η , J = 9 . 0
Hz ) ; HRMS (CisH 24 N205S2)(M + Na);計算值 413.1199 ，實測值 4 1 3 . 1 2 0 5。 例174 (3S)-4-( { [4- (2 -丁炔氣基）苯基】磺醯基} 羥基-1， 4 -晴吖庚環-3 -羧醯胺 由D -胱胺酸，依例1 7 1步驟1及2之方法，可得（2 S ) -2 - ({[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基）-3 - [( 3 -羥 丙基）-硫烷基]-3-丙酸。 依例1 7 1步驟1之方法，將酸（2克，5 . 1 7毫莫耳）使用 第三丁溴（8·91毫升，77.5毫莫耳），磺酸鉀（5.7克， 41·4毫莫耳）及氯化苄三乙銨（177毫克，0.77毫莫耳）之 二甲基乙醯胺（12毫升）轉為相對第三丁酯可得1.5克（66%) (2S)-2-(([4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基）-3-[ (3 -羥丙基）硫烷基]-3 -丙酸第三丁酯；1 H NMR(300 MHz ,CDC 1 3 ) δ 1 . 32 (s , 9Η) , 1 .8 2 (m, 1 Η) , 1 .8 5 ( m , 3 Η ), 1 . 9 3(b r s , 1 Η ) , 2 . 71 (t , 2 Η , J = 6 . 9Ηζ ) , 2.8 5 ( m , 2 Η ), 3 . 74 (in , 2Η) , 4 . 0 2 ( m , 1 Η ) , 4 . 7 2 ( m , 2 Η ) , 5 . 58 ( d , 1 Η , J=8.4Ηζ), 7.04(d,2H,J=8.7Hz), 7.81(d,2H,J=8.7Hz) -1 56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------气 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 1^" · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 15 5 五、發明說明（） ;電鍍質譜（M + H) + ; 依例1 7 3步驟2之方法，由（2 S ) - 2 - ({[ 4 - ( 2 - 丁炔氧 基）苯基】磺醯基）胺基）-3-[(3 -羥丙基）硫烷基]-3 -丙酸 第三丁酯（1.4克，3.16毫莫耳），三苯膦（993毫克，3·79 毫莫耳）及疊氮二羧酸二乙酯（ϋ.5 4 7毫升，3·48毫莫耳） 之四氫呋喃（20毫升）可得1·1克（82%)(3S)-4-( { [4- (2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）-1,4-喀吖叩庚環-3-羧酸第三 丁酯；1 H NMR(300 MHz, CDC13 ) 1.31(s，9H), 1.85 (ffl，3H)，1.93(m，lH)，2 . 0 4 ( in , 1 H ) , 2 . 6 5 ( m , 1 H ) , 2.76 (m , 1 H ) , 2 . 88 ( m , 1 H ) , 3 . 1 5 ( m , 1 H ) , 3 . 3 1 (in , 1 H ) , 3.80 (m , 1H) , 4 . 70 (ra, 3H) , 7.03(d，2H，J = 8.7Hz)，7. 77 (d, 2H,J = 8.7Hz); ; H R M S ( C 20 H 27 N 0 5 S 2 ) ( M + H );計算值 4 2 6 · 1 4 0 3，實測值 4 2 6 · 1 4 0 4。 依例1 7 3步驟3之方法，由（3 S ) - 4 -(〖[4 - ( 2 _ 丁炔氧 基）苯基]磺醯基吖庚環-3-羧酸第三丁酯（800 毫克，1.88毫莫耳），三氯乙酸（6毫升）之二氯甲烷（15 毫升）可得650毫克（94%)(33)-4-({[4-(2-丁炔氧基）苯 基]磺醯基} -1，4-喀吖庚環-3-羧酸；1 H NMR(300 MHz， acetone-d 6 ) δ 1 . 7 4 (in , 3 Η ) , 1 . 9 0 ( m , 2 Η ) , 2 . 5 9 ( in , 2 Η ) ，2 . 90 (in, 1H) , 3 . 1 8 ( m , 1 H ) , 3 . 2 6 (in , 1 H ) , 3 . 7 0 ( in , 1 H ) ,4.70(in,3H), 7 . 0 3 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 7.77(d,2H,J = 8.7
Hz ) ; HRMS ( C i6 H 19 N 0 5 S 2 ) (M + H) ; If » M 3 7 0 . 0 7 7 7 ，實測值 3 7 0 · 0 7 6 5。 依例171步驟3之方法，由（3S)-4-( {[4-(2-丁炔氣基） -1 5 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 24 3 9 A7 B7 156五、發明說明（） 基耳 苯莫 基 醯 磺 環 吖 喧 唑 三 并 苯 羥 克 毫 克), 毫耳 ο 莫 (4毫 酸29 羧1. 毫 二 基啉 乙嗎 3 甲 I 罐 ) N 基), 丙耳 胺莫 甲毫 胺,e 醯1 亞， 二 化 磺 升 微 鹽 酸 克 毫 升 毫 毫 基 苯 \)/ 基 氧 基 醯 耳磺 莫1 得 可
克 毫 ο N ο I 胺 { 羥T 3^ 4 ο - 5 ) 及3S λ/ /V 耳%) 莫48 毫： 基 羥 環 庚 吖 it 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羧醯胺；HRMS(Ci6H2〇N2〇5S2(M + H);計算值 385.0886 ，實測值 3 8 5 · 0 8 8 6。 例175 (3S)-4-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -N-羥基—i， 4 -瞎卩丫庚環-3-錢醋胺1，1-二氧化物 含（3S)-4-( { [4-(2 -丁快氧基）苯基]礎醯基-經基-1,4-卩塞B 丫 庚璟-3-羧醯胺（80毫克，0·21毫莫耳）之氣负（2毫升）冷卻（0°C ) 溶液中加入32¾過乙酸（0.132毫升，0.63毫莫耳），於室 溫下攪拌過夜。移除溶劑，溶於乙酸乙酯並於無水硫酸 鈉下乾燥。移除溶劑可得60毫克（69%)(3S)-4-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -羥基-1，4-瞎吖庚環-3-羧 醯胺 1，卜二氧化物；1 H NMR(300 MHz, DMSO-cU )<ϊ 1.80(br s,2H), 1.84(m,3H), 3.07-3.80(m,5H), 4.00 (m,lH), 4.53(in,lH), 4.84(m,2H), 7.03(d,2H,J = 8.7 Hz), 7.77(d,2H,J=8.7Hz), 9.05(s,lH), 10.32(s,lH) ;MS (ES) (M + H) ) ; 416 . 9〇 例 176 · 2-（{([4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基）-N-羥基- 2- - 1 5 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----：----訂---------線 j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ ^ 157 五、發明說明（） (4_羥苯基）乙醯胺 於含167_2毫克（1.00毫莫耳）D-4 -羥苯甘胺酸之3.7毫 升CH3 CN溶液中加入0.56毫升（2_09毫莫耳）雙（三甲矽 烷基）三氯乙醯胺，溫和回流2小時。冷卻至4 0 °C，加 入0.096毫升（1·2毫莫耳）吡啶及269.2毫克（1·09 9毫莫 耳）4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯氯。加熱至7 Q °C 3小時， 於室溫下攪拌1 4小時。蒸除溶劑，處理以1 5 % N a H S 0 4 並攪拌1小時。萃取以乙酸乙酯。將結合有機層於硫酸 鎂下乾燥，過濾並真空濃縮。碾製以己烷可得319毫克 (855!)( ί [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）-胺基）（4 -羥苯 基）乙酸之淡黃色固體。電鍍質譜3 7 4 . 3 ( Μ - Η ) - 於含12·18克（32·48毫莫耳）（{ [4-(2 -丁炔氧基）苯基】 磺醯基）胺基）（4 -羥苯基）乙酸之5毫升DMF,於室溫下 加入 165.65克（1.95莫耳）1^11(：03,17.4克（90.9毫莫耳） EDC，10.53 克（77.95 毫莫耳）HOBT 及 61. 2 克（487.2 毫莫耳） 0 -第三丁羥胺鹽酸鹽。於5 0 °C攪拌6小時，再於室溫下 攪拌過夜。移除DMF。將淡棕色固體稀釋以乙酸乙酯/水 ，萃取以乙酸乙酯，清洗以食鹽水，於無水硫酸鎂下乾 燥，過濾並真空濃縮。將粗製物清洗以3-5毫升二氯甲 烷，可得(第三丁氧基）-2-({[4-(2-丁炔氧基）苯基] -磺醯基}胺基）-2-(4-羥苯基）乙醯胺（12克，83¾)之淡 黃色固體。電鍍質譜447.4(M + H) + 將450毫克（1.007毫莫耳）fN-(第三丁氧基）-2-( { [4 -(2-丁炔氧基苯基]磺醯基}胺基）-2-U-羥苯基）乙醯 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線4 # 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（15$ 胺，於室溫下攪拌與純TFA 72小時。真空移除TFA,純 化以製備性TLC (1% HOAc及10¾ MeOH在二氯甲烷）可得 33.8毫克（9%)2-( { [4_(2_ 丁炔氧基）苯基]磺醯基}-胺 基）-N-羥基-2-(4-羥苯基）乙醯胺白色固體。電鍍質譜 39 1 . 4 (M + H) + 例1 7 7 2-（（[4_(2_ 丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）_N-羥基- 2-[4-(2-丙炔氧基）苯基】乙醯胺 於含例176之321.6毫克（0.7 2毫莫耳）’N-(第三丁氣基 )- 2-({ [4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基}胺基）-2-(4-羥 苯基）乙醯胺之3毫升DMF,於0°C下加入199毫克（1.44 毫莫耳）K2C03。攪拌15分，加入94.4毫克（0.79毫莫 耳）炔丙溴，於室溫下攪拌過夜。真空移除D M F。稀釋以 乙酸乙酯，清洗以IN HC1溶液，水及食鹽水。將有機層 於無水硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮。由矽膠柱層析 純化（己烷/乙酸乙酯=5 : 1 , 4 : 1再以3 : 1)可得75毫 克（17%)1-(第三丁氧基）-2-( {[4-(2-丁炔氧基）苯基】 磺醯基）胺基）-2-[4-(2 -丙炔氧基）苯基]乙醯胺之白色 固體。電鍍質譜4 8 5 . 4 (M + H) + 將75毫克（0.154毫莫耳）’N-(第三丁氣基）-2-( { [4 -(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基）-Ζ-ΐ4-(2-丙炔氧基） 苯基]乙醯胺於室溫下攪拌與純TFA 72小時。真空移除 TFA。純化以製備性 TLC (1¾ HOAc於 10¾ MeOH/CH2 Cl2 ) 可得11·1毫克（lU)2-( {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基） -1 6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------：—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（15丨 胺基）-N-羥基- 2-[4-(2-丙炔氧基）苯基】乙醯胺之白色 固體。高解析質譜 429.11155(M + H)+ ; C2iH21N2 06 S2 之計算值429.11149。 例1 78 2- [{[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基]-N-2 -(4-甲氧苯基）乙醯胺 將50毫升甲醇冷卻至0°C,滴加入3. 75毫升磺醯氯， 再加入5.0克（0·03ϋ毫莫耳）D-4-羥苯甘胺酸。加熱至回 流5小時，於室溫下攪拌過夜。真空濃縮，稀釋以乙醚 。濾集固體並真空乾燥可得5. 9克胺基-(4-羥苯基卜乙 酸甲酯之白色固體。電鍍質譜182.2(M + H) + 將5.0克（0.023毫莫耳）胺基- (4-羥苯基）-乙酸甲酯溶 於3 0毫升氯仿，加入3 0毫升吡啶，再加入5 . 8 5克（0 . 0 2 3 毫莫耳）4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯氯。於室溫下攪拌過 夜，稀釋以乙酸乙酯。將有機層清洗以5 % H C 1溶液及 水，於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮。由矽膠柱層析 純化（乙酸乙酯/己烷=1:3)可得[{ [4-(2-丁炔氧基）苯 基】磺醯基）胺基H4 -羥苯基）乙酸鹽之淡黃色結晶。 將0.350克（0.900毫莫耳）[{ [4-(2-丁炔氧基）苯基】 磺醯基）胺基](4-羥苯基）乙酸鹽溶於3毫升DMF,加入 0 . 0 7 9克（1 · 9 7 9毫莫耳）6 (U H a Η油。於室溫下攪拌0 . 5小 時，加入0 . 2 2 4毫升碘甲烷。5小時後稀釋以水並萃取以 乙醚。將結合有機層清洗以水，於硫酸鎂下乾燥，過濾 -1 6 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 心 160 五、發明說明（） 並真空濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1:3) 可得[{[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}(甲基）-胺基] (4-甲氧苯基）乙酸鹽之白色蠟狀固體。電鍍質譜418.1 (M + H) + 依例11及9之方法，將[{[4-(2 -丁炔氧基〉苯基]磺 醯基}(甲基）胺基](4-甲氧苯基）乙酸鹽水解為羧酸， 再轉為異羥肟酸，2-[{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} (甲基）胺基卜N-羥基- 2-(4-甲氣苯基）-乙醯胺電鍍質譜 4 1 9 . 3 ( M + Η ) + 例179 2-[{[4-(2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基}(甲基）胺基】-Ν-羥基-2- {4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基）乙醯胺 於含例178之6 _ 62克（0 · 01 7毫莫耳）[{ [4- (2-丁炔氧基） 苯基]磺醯基）-胺基】（4-羥苯基）乙酸鹽之50毫升DMF中 加入3.08克（0.020毫莫耳）第三丁二甲矽烷氯，再加入 2 . 8 9克（0 . 0 4 3毫莫耳）眯唑。於室溫下攪拌5小時，稀 釋以乙醚。清洗以水，於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃 縮可得7.06克[4-(第三丁二甲矽烷氧基）苯基]_(4_ 丁炔 - 2 -基氧基-苯磺醯胺基）-乙酸甲酯之白色固體。電鍍質 譜 5 0 4 · 4 (Μ + Η) + 於含7. 06克（0.014毫莫耳）[4-(第三丁二甲基矽烷氧 基）苯基】- (4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-乙酸甲酯之 50毫升DMF中加入0.618克（0.015毫莫耳）60¾ NaH油。於 室溫下攪拌0 . 5小時，加入2 . 6 2毫升碘甲烷。5小時後 -16 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------Κ—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 16 1 五、發明說明（） 稀釋以水並萃取以乙醚。將結合有機層清洗以水，於硫 酸鎂下乾燥，過濾並真空濃縮。由矽膠柱層析純化（乙 酸乙酯/己烷=1:3)可得[4-(第三丁二甲基矽烷氧基）苯 基]-[(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]-乙酸甲酯 之白色蠟狀固體。電鍍質譜518.4(M + H) + 於含6.0克（0·012毫莫耳）[4-(第三丁二甲基矽烷氧基） 苯基]-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基甲胺基卜乙酸甲 酯之1〇〇毫升111^中加入11.6毫升氟化四丁銨之111^1.(^ 溶液。於室溫下攪拌1小時，酸化以5 % H C 1溶液並萃取 以乙酸乙酯。將有機層於硫酸鎂下乾燥，過濾並真空濃 縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1 : 1 )可得2 . 7 克[{[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基](4-羥 苯基）乙酸甲酯之白色固體。電鍍質譜4 0 4.2 (M + H) + 於含〇·25克（0.620毫莫耳）[{ [4-(2-丁炔氧基）苯基】 -磺醯基}(甲基）胺基](4-羥苯基）乙酸甲酯之10毫升丙 酮中加入0.342克碩酸鉀，0.231克（1·241毫莫耳）4-(2-氯乙基）嗎啉鹽酸鹽及1當量Nal。加熱至回流5小時， 稀釋以水並萃取以氯仿。將有機層於硫酸鈉下乾燥，過 濾並真空濃縮。由矽膠柱層析純化（氯仿/甲醇=9: 1) 可得0.156克2-[ { [4-(2 -丁炔氣基）苯基】-磺醯基}(甲 基）胺基1-2-(4-[2-(4-嗎啉基）乙氣基]苯基）乙酸甲酯。 依例11及9之方法，將2-[ ([4-(2 -丁炔氧基）苯基] -磺醯基}(甲基）胺基]-2-{4-[2-(4_嗎啉基）乙氧基] 苯基}乙酸甲酯水解為羧酸，再轉為異羥肟酸，可得2- 一 1 6 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------^----訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（16^ [{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基】-N-羥 基-2-{4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}乙醯胺。電鍍 質譜 518 · 3 (M + H) + 例180 2- [卜[{[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基】- 2- (羥胺基）-2 -氣乙基】苯氧基}乙基胺甲酸第三丁 酯 於含0·488克（1.861毫莫耳）三苯膦之10毫升THF中加 入0.287克（1.861毫莫耳）Ν-(9 -羥乙基）胺甲酸第三丁酯 ,再加入0.500克（1.241毫莫耳）[〖[4-(2 -丁炔氣基）苯 基卜磺_基}(甲基）-胺基](4-羥苯基）乙酸甲酯（得自 例179)及0.293毫升（1.861毫莫耳）疊氮二羧酸二乙酯。 於室溫下攪拌過夜後真空濃縮。由矽膠柱層析純化（乙 酸乙酯/己烷=1:3)得0.677克（4- {2-[(第三丁氧羰基） 胺基]乙氣基}苯基）[{[4-(2-丁炔氧基）苯基卜磺醯基 -(甲基）胺基卜乙酸甲酯之白色固體。電鍍質譜547. 4 (M + H) + 依例11及25之方法，將（4-{2-[(第三丁氧羰基）胺基] 乙氧基}苯基）[([4-(2-丁炔氧基）苯基卜磺醯基）-(甲 基）胺基]-乙酸甲酯水解為羧酸，再轉為異羥肟酸，可 得2- {4-[卜[{[4-(2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基}(甲基） -胺基】-2-(羥胺基）-2-氧乙基】苯氧基}乙基胺甲酸第 三丁酯。電鍍質譜548.5(M + H) + 例18 1 -1 6 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------:----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 _B7_ 心 163 五、發明說明（） 2-[4-(2-胺乙氧基）苯基卜2-[ ( [4-(2-丁炔氧基）苯基] 磺醯基}(甲基）胺基卜N-羥乙醯胺 於含得自例1 8 0之0 . 1 5 6克（0 · 2 8 5毫莫耳）2 - { 4 - [ 1 - [ {[ 4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基}(甲基）-胺基]-2-(羥胺 基）-2 -氧乙基]苯氧基}乙基胺甲酸第三丁酯之2毫升 二氯甲烷，加入3.0毫升HC1在乙醚之1.0M溶液。於室溫 下攪拌3小時後稀釋以乙醚。濾集固體並真空乾燥可得 0.099克2-[4-(2_胺乙氧基）苯基]-2-[ ([4-(2 -丁炔氧 基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基卜N-羥乙醯胺鹽酸鹽之淡 棕色固體。電鍍質譜448.3(M + H) + 例182 2-[{[4-(卜丁炔氧基）苯基】磺醯基}(甲基）胺基]-2-M-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基）-N-羥乙醯胺 於含0.390克（1.489毫莫耳）三苯瞵之8毫升THF中加 入0.150毫升（1.489毫莫耳）N，N_二甲基乙醇胺，再加入 0.400克（0.993毫莫耳）[([4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯 基}(甲基）胺基】（4 -羥苯基）乙酸甲酯（得自例179)及 0 · 2 3 4毫升（1 · 4 8 9毫莫耳）昼氮二羧酸二乙酯。於室溫下 攪拌過夜後真空濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己 烷=1: 3)可得0.246克[{[4_(2_ 丁炔氧基）苯基卜磺醯 基）（甲基）胺基】（4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基）乙酸 甲酯之白色固體。電鍍質譜475.2(M + H) + 依例11及9之方法，將[{[4_(2 -丁炔氣基）苯基]-磺 醯基}(甲基）胺基】{4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基} -1 65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------l·---訂---------線 0- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_[_ ^ 16 4 五、發明說明（） 乙酸甲酯水解為羧酸，再轉為異羥肟酸，可得2-[ {[4 -(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基]-2- (4_[2 -(二甲胺基）乙氧基]苯基} -N-羥乙醯胺。電鍍質譜476.4 (H + H) + 例183 2 - [{[4- (2 - 丁炔氧基）苯基】磺醯基}(甲基）胺基】- N-羥基-2- {4_[2- (1-吡咯啶基）乙氧基】苯基）乙醯胺 依例1 8 2之方法，使用1 - ( 2 -羥乙基）-吡咯啶取代N，N -二甲基乙醇胺，可得2 -[. ([4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯 基）（甲基）胺基]-N-羥基-卜{4-[2- (1-吡咯啶基）乙氧 基]苯基}乙醯胺之淡棕色固體。電鍍質譜502·2(Μ + Η) + 例184 2-[([4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基]-Ν -羥基- 2-{4-[2-(2 -氣- l-吡咯啶基）乙氧基]苯基}乙醯 胺 依例1 8 0之方法，使用1 - ( 2 -羥乙基）-2 -吡咯啶取代Μ -(2 -羥乙基）-胺甲酸第三丁酯，可得2-[{ [4-(2 -丁炔氧 基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基]-N -羥基-2- {4-[2-(2-氧-1-吡咯啶基）乙氣基]苯基}乙醯胺之白色泡沫。電 鍍質譜 516 . 2 (M + H) + 例18 5 4-(2- {4-[1-[ { [4-(2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基}(甲基） 胺碁]-2-(羥胺基）-2 -氧乙基）苯氧基}乙基）-1-哌阱羧 酸第三丁酯 -1 6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 心 16 5 五、發明說明（） 依例180之方法，使用N-(2-羥乙基）哌阱胺甲酸第三 丁酯取代N - (2_羥乙基）-胺甲酸第三丁酯，可得4 - (2- { 4-[1-[ {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基] -2-(羥胺基）-2 -氧乙基】苯氧基}乙基）-1-哌阱羧酸第 三丁酯之白色固體。電鍍質譜617.4(M + H) + 例186 2- [([4-(2_ 丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基]-N -羥基-2- {4-[2-(1-哌阱基）乙氧基]苯基）乙醯胺 於含 0·300克（0.487毫莫耳）4-(2- ( [4-(2- 丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基卜2-((羥胺基）-2 -氧乙基）苯氧基}乙基）-1-哌阱羧酸第三丁酯（得自例 185)之1毫升二氯甲烷中加入1毫升二氟乙酸。於室溫 下攪拌3小時後真空濃縮。稀釋以氯仿/甲醇（9 : 1 ),清 洗以飽和重碩酸銷溶液。將有機層於硫酸鈉下乾燥，過 濾並真空濃縮。稀釋以2毫升二氯甲烷，加入0.25毫升 甲醇及1毫升HC1在乙醚之1 . 0 Μ溶液。30分後真空濃縮 可得0·189克2-[{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲 基）胺基卜Ν-羥基-2- { 4-[2-(卜哌阱基）乙氧基]苯基） 乙醯胺之淡棕色固體。電鍍質譜517.3(Μ + Η) + 例187 3- {4-[1-[{ [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺 基】- 2- (羥胺基）-2 -氧乙基]苯氧基}丙基胺甲酸第三丁 酯 依例180之方法，使用N-(3 -羥丙基）胺甲酸第三丁酯 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------^----訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 16 6 五、發明說明（） 及[{[4-(2_ 丁炔氧基）苯基]磺醯基-(甲基）胺基](4-羥 苯基）乙酸甲酯進行Mitsunobu反應可得（4- { 3-[(第三 丁氧羰基）胺基]丙氧基）苯基][{[4-(2 -丁炔氧基）苯 基]磺醯基}(甲基）胺基]-乙酸甲酯。 依例1 1及2 5之方法，使用此甲酯轉為異羥肟酸，可得 3 - {4_[1-[ { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺 基]-2-(羥胺基）_2_氧乙基】苯氧基）丙基胺甲酸第三丁 酯之白色泡沫。電鍍質譜560.2(M-H) -例188 2-[4- (3 -胺丙氧基）苯基卜2-[ {[4-(2 -丁炔氧基）苯基】 磺_基}(甲基）胺基]羥基乙醯胺 將氫氣吹入含〇 · 3 7 1克（0 · 6 6 1毫莫耳）3 - { 4 - [ 1 - [ { [ 4 -(2 -丁炔氣基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基】- 2- (羥胺基） -2-氧乙基]苯氧基}丙基胺甲酸第三丁酯（得自例187) 之5毫升二氯甲烷5分鐘。置於室溫1小時後蒸發溶劑 。碾製以乙醚，過濾並真空乾燥得0.314克2-[4-(3-胺 丙氣基）苯基】-2-[ {[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} (甲基）胺基】羥基乙醯胺白色固體。電鍍質譜：462.2 (M + H) + 例189 (3S)-3- {4-[(lR)-l-[ { [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} (甲基）胺基]-2-(羥胺基）-2-氣乙基]苯氧基）-1-吡咯 啶羧酸第三丁酯 仿例180之方法，使用N - (3-毗咯啶基）胺甲酸第三丁 / -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 16 7 五、發明說明（） 酯取代N-(2-羥乙基）-胺甲酸第三丁酯可得（3S)_3_ {4 -[(lR)-l_[{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基]-2-(羥胺基）-2-氧乙基]苯氧基} -1-吡咯啶羧酸第 三丁酯白色固體。電鍍質譜：574.1(M + H) + 例1 9 0 (2R)-2-[{[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基] -翔基-2- { 4-[(3S)-ff(t咯淀氧基]苯基}乙醒胺 仿例1 8 8之方法，將0 · 2 G克（0 · 3 4 9毫莫耳）（3 S ) - 3 - { 4 -(1R)_1_[ { [4- (2 -丁炔氣基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基] -2-(羥胺基）-2 -氧乙基]苯氧基}-卜毗咯啶羧酸第三丁 酯（例189産物）轉為0.157克（2R)-2-[ { [4-(2 -丁炔氧基） 苯基]磺醯基}(甲基）胺基]-N-羥基- 2-{4-[(3S)-吡咯 啶氣基】苯基}乙醯胺鹽酸鹽之淡棕色玻璃。電鍍質譜.· 4 7 4.1 (M + H) + 例191 (2- {4-1-( {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基】-2-(羥胺基）-2-氧乙基）苯氧基】乙基}-(甲基）胺甲 酸第三丁酯 仿例182之方法，由2-(甲胺基）乙醇之胺甲酸第三丁 酯可得（2- {4-1-( { [4-(2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基} (甲基）胺基]-2-(羥胺基）-2_氧乙基）苯氧基]乙基} - (甲基）胺甲酸第三丁酯。熔點62 °C(d)。電鍍質譜：562.3 (M + H ) + 例1 9 2 -1 6 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------:----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 1 68 五、發明說明（） 2- ({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基）-N -羥基-2-(4-[2-(甲胺基）乙氧基]苯基}乙醯胺 仿例1 8 1之法，將例1 9 1之（2 - { 4 - 1 _({[ 4 - ( 2 - 丁炔氣 基）苯基】磺醯基}(甲基）胺基]_2-(羥胺基）-2 -氧乙基） 苯氧基]乙基）-（甲基）胺甲酸第三丁酯轉為2-( {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基）-N-羥基-2- (4 -[2-(甲胺基）乙氧基】苯基}乙醯胺之鹽酸鹽。熔點 165°C(d)。電鍍質譜：462·4(Μ + Η) + 例1 9 3 3- {4-[1-[{[4-(2_ 丁炔氧基）苯基】磺醯基）（甲基）胺 基]-2-(羥胺基）-2 -氧乙基】苯氧基）丙基胺甲酸乙酯 步驟1將含7.0克（12.8毫莫耳）（4- {3-[(第三丁氧羰 基）胺基]丙氧基]苯基} [{[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯 基）（甲基）胺基】乙酸甲酯（得自例187)之二氯甲烷吹以 氯化氫1 . 5小時。靜置於室溫3 0分鐘。倒至水，中和以 IN NaO Η溶液至pH〜8,萃取以二氯甲烷。將有機層清洗 以水及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並濃縮可得5.41 克[4-3-(3-胺丙氧基）苯基][{[4-(2-丁炔氧基）苯基]-磺醯基）甲基）胺基]乙酸甲酯。電鍍質譜：461·1(Μ + Η) + 步驟2將含[4-3-(3-胺丙氧基）苯基][{ [4-(2-丁炔氧 基）苯基】-磺醯基}甲基）胺基]乙酸甲酯（0·5克，1.1毫 莫耳）及Ν,Ν -二異丙基乙胺（0·95毫升，5.4毫莫耳）之二 氯甲烷，於冰浴冷卻下滴加入二氯甲院（1毫升）溶液其 含氯甲酸乙酯（0.178毫升，1.1毫莫耳）。於0°C下攪拌 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 心 16 9 五、發明說明（） 10分鐘，並於室溫下攪拌2小時。稀釋以二氯甲烷，清 洗以水及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並濃縮。於矽 膠柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=1 0 0 : 2 )可得0 · 5克[([4 -(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基）（4- (3-[(乙 氧羧基）胺基】丙氧基]苯基}乙酸甲酯。産率：76.3¾。 電鍍質譜：533.1(M + H) + 步驟3將含[{[4-(2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基}(甲基） 胺基](4- {3-[(乙氧羰基）胺基]丙氧基]苯基）乙酸甲 酯（0.45克，0·85毫莫耳）及IN Na0H(4.2毫升，4·23毫 莫耳）之T H F ( 5毫升）及甲醇（5毫升）於室溫下攪拌2小時 。除去溶劑後，溶於水，中和以HC1至pH〜5-6並萃取以 二氯甲烷。將有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸銷下乾 燥，過濾並濃縮可得G.36克[{[4-(2-丁炔氧基）苯基】-磺醯基}(甲基）胺基](4- {3-[(乙氧羰基）胺基]丙氧基] 苯基）乙酸之固體。産率81.8¾。電鍍質譜：519.1(M + H) + 步驟4將含[([4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基） 胺基](4- {3-[(乙氧羰基）胺基]丙氧基}苯基）乙酸 (0.35克，0.67毫莫耳）及1-(3 -二甲胺丙基）-3_乙基碩 化二亞醯胺（0.2克，1.G1毫莫耳）之DMF(8毫升），加入1 -羥基苯并三唑（0·13克，G.95毫莫耳），於室溫下攪拌2 小時。加入羥胺（〇 · 2 3毫升，5 0 %於水，3 · 7 1毫莫耳），
It拌過夜。蒸發溶劑，举取以乙酸乙酯及水，將有機層 清洗以飽和N a H C 0 3，水及食鹽水，於硫酸納下乾燥並 濃縮。純化以製備性TLC(乙酸乙酯：甲醇= 85:15)可得 -1 7 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） II 11 ϋ· ϋ ϋ ϋ ·ϋ —Hi ϋ— 1 —Bi 〆 · ^^1 ϋ· ^^1 1 i^i 11 B^i ^ ^ I ^1· ·ϋ ϋ ^^1 i^i I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 17 0 五、發明說明（） 0·1克3-{4-[1-[([4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲 基）胺基]-2-(羥胺基）-2 -氧乙基】苯氧基}丙基胺甲酸 乙酯之黃色固體。熔點60-62 °C。電鍍質譜：532(M + H) + 例194 2- {4-[3-(乙醒胺基）丙氧基]苯基} -2-[{[4-(2-丁炔 氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基]-N-羥基乙醯胺 仿例1 9 3之方法，使用乙醯氯取代步驟2中氯甲酸乙 酯可得2- {4-[3-(乙醯胺基）丙氧基]苯基）-2-[ {[4 -(2-丁炔氣…基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基]-N-羥基乙醯 胺。熔點88°C(d)。電鍍質譜：504(M + H) + 例195 3 - {4-[1-[{[4-(2_丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基]-2-(羥胺基）-2-氧乙基】苯氧基）丙基胺甲酸丁酯 仿例1 9 3之方法，使用氯甲酸正丁酯取代步驟2中氯 甲酸乙酯可得3-{4-[1-[ {[4-(2_ 丁炔氣基）苯基】磺醯 基}(甲基）胺基】- 2- (羥胺基）-2 -氧乙基】苯氧基}丙基 胺甲酸丁酯。熔點50-55 °C。電鍍質譜：562(M + H) + 例1 9 6 3- { [4- (2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基j-2-(羥胺基）-2-氧乙基】苯氧基}丙基胺甲酸苄酯 仿例19 3之方法，使用氯甲酸苄酯取代步驟2中氯甲 酸乙酯可得3- {4-[l-[ {[4-(2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基} (甲基）胺基】-2_(羥胺基）-2-氧乙基】苯氣基}丙基胺甲 酸苄酯。熔點4 8 - 5 0 °C。電鍍質譜.· 5 9 6 . 4 ( M + Η ) + -1 7 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 17 1 五、發明說明（） 例197 2-[{[4-(2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基}(甲基）胺基]-N-羥基- 2_(4_{3-[(甲磺醯基）胺基】丙氧基）苯基）乙醯胺 仿例1 9 3之方法，使用甲磺醯基氯取代步驟2中氯甲 酸乙酯可得2-[( [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基） 胺基】-N-羥基- 2- (4- {3-[(甲磺醯基）胺基]丙氧基}苯 基）乙醯胺。熔點6 5 - 7 0 °C。電鍍質譜：5 4 0 · 4 ( M + Η ) + 例198 2 - (4 - (3 -[(苯胺羰基）胺基]丙氧基）苯基）-2- [{ [4 - (2-丁炔氧基）苯基】磺醯基}(甲基）胺基]-Ν-羥基乙醯胺 仿例1 9 3之方法，使用異氯酸苯酯取代步驟2中氯甲 酸乙酯可得2-(4-(3-[(苯胺羰基）胺基】丙氧基）苯基） -2-[{ [4-(2 -丁炔氣基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基]-N-羥基乙醯胺。熔點135°C(d)。電鍍質譜：581(M + H)+ 。 例1 9 9 2 - {4-[(lR)-l- ({[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-2-(羥胺基）-2 -氧乙基]苯氧基）乙基胺甲酸第三丁 酯 步驟1於含2.5 0克（1 1 . 4 8毫莫耳）胺基-(4 -羥苯基卜乙 酸甲酯（得自例1 7 8 )之1 2 5毫升二氯甲烷0 °C溶液中加入 10毫升Ν,Ν -二異丙基乙胺，再加入2. 97克（11. 48毫莫耳） 氯甲酸9 -葙甲酯，於0 °C下攪拌2小時再於室溫下攪拌2 小時。濃縮，稀釋以乙酸乙酯及水。將有機層清洗以水 ，乾燥以M g S 0 4 ,過濾後真空濃縮。於矽膠柱層析純化 -1 7 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _%•丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 593247 A7 _B7_ ^ 17 2 五、發明說明（） (乙酸乙酯/己烷=1 : 3 )可得（2 R ) - { [ ( 9 Η -轉-9 -基甲氧 基）羰基]胺基）-(4 -羥苯基）-乙酸甲酯之白色固體。電 鍍質譜：404.1(Μ+Η)+ 步驟2於含（Κ465克（1·77毫莫耳）三苯膦之10毫升THF 中加人0.286克（1.77毫莫耳）Ν-(2 -羥乙基）-胺甲酸第三 丁酯，再加入 0.476 克（1.18 毫莫耳）（2R) - { [(9Η-^-9 -基甲氧基）羰基]胺基）-(4 -羥苯基）-乙酸甲酯及0 · 2 7 9 毫升（1.77毫莫耳）疊氮二羧酸二乙酯。於室溫下攪拌過 夜後真空濃縮。於矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1 : 3 ) 可得0.383克（2R)-(4-(2-(第三丁氣羰基胺基】乙氧基） 苯基）{(( 9 Η -葙-9 -基甲氧基）羰基]胺基）-乙酸甲酯之 白色固體。電鍍質譜：547.2(Μ + Η) + 步驟3將含1 · 6 9 5克（3 · 1 0毫莫耳）（2 R ) - ( 4 - ( 2 -(第三 丁氧羰基）-胺基]乙氧基〉苯基）{[(9Η_葙-9-基甲氧基） 羰基]胺基）-乙酸甲酯之10毫升二乙胺於室溫下攪拌2小 時後真空濃縮。於矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷= 1 : 2 ;再以氯仿/甲醇=9 : 1 )可得0 · 7 1 7克（2 R )-胺基（4 -(2-(第三丁氧羰基）胺基卜乙氧基）苯基）乙酸甲酯無 -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 克 2 2 3 8 • · 6 譜ο 質含 鑛於 電 4 。驟 油步 色 基 胺 V)/ 基 羰 氧 丁 三 第 及 炔 仿-t將 -I 2 氯 一 〇 升丁 _ 基 氧 毫 ο 1Χ 之 酯 甲 酸 R)乙 2 ν)/ )(基 耳苯 莫 } )+毫基 Η ο + 1 氧 Μ · (22 基 胺 入 加 中 啶 吼 升 毫 氯水 醯以 磺洗 苯清 -層 機 有 - 乙 )4以 耳釋 莫稀 毫後 15時 3 、 . d 2 5 /IV 1 克拌 6 6 攪 5溫 3室 於 % 燥 乾 水 鹽 食 及 液 溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 _B7_ , 17 3 五、發明說明（） 以硫酸鎂，過濾後真空濃縮可得0 · 6 9 1克（2 R ) - 4 - { 2 -（ (第三丁氧羰基）胺基]乙氧基}苯基）（（（4-(2 -丁炔氣 基）苯基]磺醯基）胺基）乙酸甲酯之白色泡沫。電鍍質 譜：533. 1(M + H” 步驟5仿例1 1 3之方法，由0 . 3 8 8克（0 . 7 2 9毫莫耳）（2 R ) -（4_{2_((第三丁氣羰基）胺基]乙氧基）苯基）（{(4 -(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）乙酸甲酯可得0.378克 (2R)-(4- {2-((第三丁氧羰基）胺基j乙氣基）苯基）（{ (4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基）乙酸之白色泡沫。 電鍍質譜：519.4(M + H) + 步驟6仿例2 5之方法，由0 . 1 5 9克（2 R ) - ( 4 - { 1 -((第 三丁氧羰基）胺基]乙氧基）苯基）（（（4-(2 -丁炔氧基） 苯基]磺醯基}胺基）乙酸可得0 · 1 2 7克2 - { 4 - [( 1 R ) - 1 -(([4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-2-(羥胺基）-2 -氧乙基]苯氧基}乙基胺甲酸第三丁酯淡黃色玻璃。 電鍍質譜：534.3(M + H) + 例200 (2R)-2-[4-(2 -胺乙氧基）苯基]-2-( { [4-(2 -丁炔氧基） 苯基]磺醯基}胺基）-N -羥基乙醯胺 由含0.354克（0.664毫莫耳）例199産物，2-(4-((lR) -1-( { (4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-2-(羥胺 基）-2-氧乙基]苯氧基）乙基胺甲酸第三丁酯之10毫升 二氯甲烷吹以氯化氫1 0分鐘。靜置於室溫下3 0分鐘。稀 釋以15毫升乙醚，濾集沈澱並真空乾燥得0.2 8 3克（2R) -1 7 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------%----l·---訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 593247 A7B7 4\^ 7 1X /V 明說 明發 (0 4 固 r L {色 /. *ΓΤΤ 2-胺 ]-醯 基乙 苯基 } 羥 基t 氧-N 2*) 胺 T胺 2 ( } 4 基 T醯 7睛 基 苯 \/ 基 氧 炔 譜 質 鍍 電 例 乙 基 胺 醯 於基 基 1 羰 氧驟氧 炔步丁 丁 三 磺 1J 基 苯 含 基 胺 基N-«I)( 氧)-毫基 乙基4¾苯 VJr 6 胺 5 } } ο 基 基ί(氧 基 苯 胺 酷 乙 基 羥 第 基 氧 炔 丁 之攪 \)/ 3 下 9 t 1 溫 例室 自於 得 ， /_\ 酯 甲 酸 乙 \)/ 基 胺 基 醯 ]a 基 苯 酸 乙 氟 三 升 毫 二 升 毫 酯 乙 酸 乙 以 釋 1.稀 入 〇 加縮 中濃 烷空 甲真 氯後 時 小 清 層 機 有 將 飽 以 重 乾 液 容 *vf 鈉 酸 碩 基 氧 乙 胺 2R醯 (0 克]s 44基 2苯 o \ly 得基 可氧 縮炔 濃丁 2-- 過T 4 ， [ 銷 { 酸]( 硫基 以苯 燥丨 質 鍍 電 Ο 驟 步 1 下 於 用 接 直 可 其 酯 甲 } Η 酸 + 乙(Μ VS3 基 3 胺43 JJ · · 基譜 含 於 2 驟 步 克 耳 莫 毫 乙 胺 ------------------^----訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 苯脂 \)/ ϋπ 基甲 氧酸 之 )ζ拌 基攪 胺下 } 溫 基室 醯於 5 ’ —啶 Btt 升 基毫 氧25 快 ο 丁及 2gf T乙 [4升 { 毫 基 苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷苯 5基 酯氣 乙乙 酸)-乙基 b(胺 析π 層2-柱T 膠{4 矽- 於R) 2 ο ,—X 縮克 濃13 空2 真3 後 時 小 得 可 甲 酸 乙 \)/ 基 胺 J 基)+ ϋ+Η 磺(Μ J QU 基 5 苯47 \|7 基论3^譜 氧 ί 質 炔 鍍 丁 7電 2 /\ ο 4-沫 {[泡 { 色 } 白 基酯 由 法 方 之 IX 1Χ 例 仿 3 驟 步 基 胺 醯 乙 克 耳 莫 毫 基 苯 1J 基 氧 乙 氣 炔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 心 17 5 五、發明說明（） 基）苯基]磺醯基）胺基）-乙酸甲酯可得0.165克（2R)-(4-[2-(乙_胺基）乙氣基]苯基）（（[4_(2_ 丁炔氧基） 苯基]磺醯基}胺基）乙酸之白色固體。電鍍質譜：461.3 (M + Η ) + 步驟4仿例11之方法，由0.142克（2R)-{4-[2-(乙醯 胺基）乙氣基]苯基）（（[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基） 胺基）乙酸可得0 · 0 9 9克（2 R ) - 2 - { 4 - [ 2 -(乙醯胺基）乙氧 基】苯基} -2-( {[4-(2 -丁炔氣基）苯基]磺醯基}胺基） -N -羥基乙醯胺白色固體。電鍍質譜：4 9 S . 4 ( M + N a ) + 例202 4-(2- [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基） -2-(羥胺基）-2 -氧乙基）苯氧基）乙基）-卜六氫吡阱羧酸 第三丁酯 仿例1 9 9之方法，但於步驟2中使用N - ( 2 -羥乙基）六 氫吡阱胺甲酸第三丁酯為醇可得4 - ( 2 - { 4 - [ 1 - ( { [ 4 _ ( 2 -丁炔氧基）苯基）磺醯基）胺基）-2-(羥胺基）-2-氧乙基） 苯氧基）乙基）-1-六氫吡阱羧酸第三丁酯之黃色固體。 熔點 92-95 °C。電鍍質譜：603·1(Μ + Η) + 例2 0 3 4 -（2-{4-[1-({[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}胺基） -2-(羥胺基）-2 -氧乙基）苯氧基]乙基）-(甲基）胺甲酸第 三丁酯 仿例199之方法，但於步驟2中使用2-(甲胺基）乙醇 之胺甲酸第三丁酯為醇可得4-(2- (4-(1-( ( (4-(2 -丁 一 1 7 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^i·· ai^i ϋ_· ^^1 11 i^i ΛβΜΜβ _ϋ ϋ ^^1 I-ν ϋ— 11 —ΒΒΙ tme iai ϋ· ^ ^ 11 tm§ >1 i··— II ^^1 I —^—71k (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 17 6 五、發明說明（） 炔基氧基）苯基】磺醯基）胺基）-2-(羥胺基）-2-氣乙基） 苯氧基]乙基）-(甲基）胺甲酸第三丁酯。熔點90-92 °C。 電鍍質譜：548.5(M + H) + 例2 04 2- { [4- (2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）_N-羥基-2-ί4-[2-(甲胺基）乙氧基]苯基})乙醯胺 仿例1 8 1之方法，由例2 0 3産物可得2 - ([ 4 - ( 2 - 丁炔氣 基）苯基】磺醯基}胺基）-N -羥基- 2-{4-[2-(甲胺基）乙 氧基]苯基})乙醯胺。熔點1 0 5 - 1 0 8 °C。電鍍質譜·· 4 4 8 . 3 (M + H) + 例2 0 5 2-({[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）胺基）-M-羥基-2 -{4- [2- (1-吡咯啶基）乙氧基]苯基}乙醯胺 步驟1於含16. 58克（ 0.0 7 6莫耳）之100毫升二氯甲烷 〇 °C溶液中加入2 2 · 1 1克（0 · 1 0 1莫耳）二碩酸二第三丁酯 ，再加入25毫升（0.179莫耳）三乙胺。於0°C下攪拌1.5 小時再於室溫下攪拌2小時。清洗以水及食鹽水，於硫 酸鈉下乾燥，過濾並濃縮。於矽膠柱層析純化（己烷/乙 酸乙酯=1: 1)可得[(第三丁氧羰基）-胺基]4-羥苯基） 乙酸甲酯白色固體。 步驟2仿例1 9 9步驟2之方法，將2 · 2 5克（8 · 0毫莫耳） (第三丁氣羰基）胺基]4-羥苯基）乙酸甲酯及1.41毫升 (12.0毫莫耳）1-(2 -羥乙基）吡咯啶進行Mitsunobu反應 ，由矽膠柱層析純化可得（第三丁氧羰基）胺基】{4-[2 - -1 7 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 心 17 7 五、發明說明（） (1-吡咯啶基〉乙氧基]苯基}乙酸甲酯。産率：65.2。電 鍍質譜：379.2(M+H)+ 步驟3於含[(第三丁氧羧基）胺基]{4_[2- (1-批咯啶 基）乙氧基】苯基}乙酸甲酯之二氯甲烷中吹入氯化氫5 分鐘。於室溫下攪拌0 . 5小時。除去溶劑可得1 . 8 G克胺 基{4-[2-(卜吡咯啶基）乙氣基]苯基}乙酸甲酯之二鹽 酸鹽淡粉紅色固體。産率〜100%。熔點8G°C(d)。電鍍 質譜：2 7 9 · 2 (M + H) + 步驟4於含胺基{ 4- [2-(1-吡咯淀基）乙氧基]苯基} 乙酸甲酯二鹽酸鹽（1.67克；4·55毫莫耳）之二氯甲烷 (10毫升）0°C溶液中加入4-丁-卜炔氧基-苯磺醯氯，再 滴加入二乙胺。於室溫攪拌過夜後稀釋以二氯甲烷。將 有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並濃 縮。於矽膠柱層析純化（乙酸乙酯）可得2 · 5 2克（（[4 - ( 2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）{ 4 - [ 2 _(卜吡咯啶基）乙 氧基]苯基）乙酸甲酯之油。産率：92. 6%。電鍍質譜： 4 8 7 . 1 (M + H) + 步驟5於含（{[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基） {4-[2_(1-吡咯啶基）乙氧基]苯基}乙酸甲酯（2·52克， 5.19毫莫耳）及5Ν NaOH(5.18毫升）之THF(32毫升）及甲 醇（3 2毫升）於室溫攪拌2小時。除去溶劑後，溶於水並 中和以H C 1至p H〜6。濾集沈澱可得1 · 6 1克（{ [ 4 - ( 2 -丁 炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）{4-[2-(1-吡咯啶基）乙氧 基]苯基}乙酸白色固體。産率：66%。熔點245-247 °C。 一 179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I II ϋ H n B^i ^^1 n ιϋ a·^— —Bai ϋ ^^1 ^^1 ^ ^ 1« ·ϋ a·— ϋ i^i ϋ l_Hi I * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 178 五、發明說明（） 電鍍質譜：473.2(M + H) + 步驟6於含（{[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基） {4-[2-(1-吡咯啶基）乙氧基]苯基）乙酸（158克，3_35 毫莫耳）及DMF(0.52毫升，6·69毫莫耳）之二氯甲烷（29 毫升）〇 °C溶液中加入草醯氯（3 . 3 5毫升，2 Μ於C Η 2 C 1 2 ;6 . 6 9毫莫耳）。於0 °C下攪拌1 G分鐘，於室溫下攪拌2 小時後冷卻。一次加入T H F ( 2毫升）溶液含三乙胺（1 · 8 7 毫升，13·38毫莫耳）及羥胺（2.05毫升之50%羥胺於水， 3 3 . 5毫莫耳）。於室溫下攪拌過夜。除去溶劑後，將油 狀物萃取以乙酸乙酯及水。將有機層清洗以水及食鹽水 ，於硫酸鈉下乾燥，過濾後蒸發。純化以製備性T L C (二 氯甲烷：甲醇= 8:2)可得0.33克2-(( [4-(2 -丁炔氣基） 苯基]-磺醯基}胺基）-N -羥基-2 - { 4 - [ 2 - ( 1 -吼咯啶基） 乙氣基]苯基}乙醯胺。熔點7 0 °C。將其（0 · 2 8克，0 · 5 7 毫莫耳）溶於二氯甲烷（3毫升）及甲醇（2毫升），於冰浴 冷卻。滴加入1 Μ氯化氫於乙醚（G · 8 6毫升，0 . 8 6毫莫耳） 。於〇 °C下攪拌1 Q分鐘，再於室溫攪拌1 . 5小時後濃縮可 得0.27克鹽酸鹽。熔點68_70°C。電鍍質譜：488·1(Μ + Η) + 例206 2-（（[4_(2_ 丁炔氧基）苯基】磺醯基}胺基）羥基-2 -Μ-[2-(4-嗎啉基）乙氣基]苯基}乙醯胺 仿例205之方法，於步驟2中使用4-(2 -羥乙基嗎啉 為醇可得2-( {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥基- 2-(4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}乙醯胺。熔 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 心 17 9 五、發明說明（) 點8 0 _ 8 6 °C。電鍍質譜：5 ϋ 4 . 1 ( M + Η ) + 。鹽酸鹽熔點 72°C(d)。電鍍質譜：504·1(Μ + Η) + 例207 2-（{[4- (2 -丁炔氣基）苯基]磺醯基}胺基）{4-[2-(二 甲胺基）乙氧基]苯基} -Ν-羥基乙醯胺 仿例2 0 5之方法，於步驟2中使用Ν，Ν -二甲基乙醇胺 為醇可得2-( ([4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）{4 -[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基} -N -羥基乙醯胺鹽酸鹽。 電鍍質譜：462.4(M+H)+ 。 ， 例208 2-( ([4-(2 -丁炔氣基）苯基]磺醯基}胺基）-N -羥基-2- { 4 - [ 2 _( 4 _甲基-1，3 - B塞唑-5 -基）乙氧基]苯基）乙醯胺 仿例2 0 5之方法，於步驟2中使用4 -甲基-5 - B塞唑乙醇 為醇可得2 - (([ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-N -羥基-2- {4-[2-(4_甲基-1,3 -喀唑-5-基）乙氧基]苯基} 乙醯胺白色固體。高解析質譜：πι/ζ 516.12504(M + H) + ，C 2 H 26 N 3 0 6 S 2 計算值為 5 1 6 · 1 2 5 7 6。 例2 09 2-（{[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基}胺基）1-羥基-2-(4-{2-[2-(2 -甲氣乙氣基）乙氧基】乙氧基}苯基）乙醯 胺 仿例205之方法，於步驟2中使用三（乙二醇）單甲醚 為醇可得2-({[4-(2_ 丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥基- 2-(4_{2-[2-(2-甲氧乙氧基）乙氧基]乙氧基}苯 -1 8 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------—l·—訂---------線Φ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 心 180 五、發明說明（） 基）乙酷胺之黃油。高解析質譜：ffl/z 537.1903(M + H) + ,C 25 Η 33 N 2 0 9 S 計算值為 5 3 7 · 1 9 0 1 3 〇 例2 1 0 2 -（（[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基-羥基- 2-Μ-[2-(2 -甲氧乙氣基）乙氧基]苯基）乙醯胺 仿例2 0 5之方法，於步驟2中使用二（乙二醇）單甲醚 為醇可得2 - ({[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-Ν -羥基- 2-{4-[2-(2 -甲氧乙氣基）乙氧基】苯基}乙_胺 之黃油。高解析質譜：m/z 491.15081(Μ_Η)_ ， C 23 H z? Ν 2 〇 8 S 計算值為 4 9 1 . 1 4 9 3 6。 例2 1 1 2 - [ ( [ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基]-N -羥基-2-苯基乙醯胺 步驟1將4-(2_ 丁炔氧基）苯基）磺醯氯固體加至過量 4 0 %甲胺溶液，於室溫攪拌2小時。減壓蒸除溶劑，由 甲醇再結晶可得N -甲基-[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯胺 基】無色結晶，熔點7 8 - 8 0 °C。 步驟2將2.39克（10毫莫耳）上述磺醯胺，2.29克（10 毫莫耳）α -溴苯乙酸甲酯，及2 . 0克磺酸鉀粉之10毫升 D M F ,於室溫攪拌1 8小時。結合以1 0 ϋ毫升水，濾集結晶 可得2-[([4_(2_ 丁炔氧基）苯基）磺醯基}(甲基）胺基） -2 -苯乙酸甲酯之無色結晶，NMR(CDCl3)il.869(t，3H) ，2 . 7 4 4 ( d , 3 H ) , 3.605(s,3H) , 4.6 9 6- 4.736(m,2H), 5.862(s,lH), 7.062(d,2H), 7.199-7.378(m,5H), -182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 18 1 五、發明說明（） 7.781(d,2H)〇 步驟3將1·50克2-[{[4- (2 -丁炔氧基）苯基）磺醯基} (甲基）胺基）-2 -苯乙酸甲酯及1.50克KOH之甲醇/水/ THF 於室溫攪拌1 8小時。蒸發溶液後，溶於水，酸化以2 N H C 1，濾集沈澱並乾燥可得1 · 0 7克2 - [{[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基） -苯基）磺醯基}(甲基）胺基）-2 -苯乙酸之無色結晶， C 13 Η 19 N 0 5 S 計算值：C，6 1 · 1 1 ，Η，5 · 1 3，N，3 · 7 5。 實測值：C，6 0 · 6 6，Η，5 · 1 6， Ν，3 5 3。 步驟4將上述酸（5 0 0毫克，1 . 3毫莫耳）溶於5毫升二 氯甲烷及1毫升D M F ,冷卻至0 °C並緩慢加入3毫升草醯 氮之5毫升二氯甲烷，於0°C〜室溫下攪拌45分鐘。減 壓蒸除溶劑，溶於5毫升二氯甲烷，將此溶液於室溫下 加至於〇°C下由3J克羥胺鹽酸鹽之10毫升DMF, 15毫升 三乙胺及1 〇毫升乙腈製得之溶液。於室溫下攪拌1 8小時 後蒸發溶劑，結合以水。萃取以二氱甲烷，於硫酸鈉下 乾燥，蒸發溶劑可得2 - [([ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯 基甲基）胺基卜N -羥基-2-苯基乙醯胺之無色結晶。 電鍍質譜：38 9.3(M + H) + 例2 1 2 2-[{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基]_2-(4-氯苯基）-N-羥乙醯胺 仿例211之方法，將2.39克甲基-[4-(2-丁炔氧基）苯 基】磺醯胺基】，溴（4 -氯苯基）乙酸甲酯，及磺酸鉀粉 之DM F於室溫攪拌18小時。結合以水，濾集沈澱，由矽 -183- . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 182 五、發明說明（） 膠柱層析純化（己烷-乙酸乙酯=4 ·· 1 )可得2 - [([ 4 - ( 2 -丁 炔氣基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基]-2-(4_氯苯基）乙酸 甲酯之黃油，其可直接用於下一步驟。 將此酯於室溫下反應與過量甲醇氫氧化鋰，蒸發甲醇 。溶於水並酸化以2 N H C 1可得2 - [{[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯 基卜磺醯基}(甲基）胺基]-2-(4_氯苯基）乙酸之無色結 晶。熔點 1 7 0 - 1 7 2 °C。電鍍質譜：4 0 6 · 4 ( Μ - Η ) - 將此酸仿例2 1 1之方法反應可得2 - [{[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基） 苯基]磺醯基}(甲基）胺基）-2-(4-氯苯基）-Ν-羥乙醯胺 之無色結晶。電鍍質譜：4 2 3 . 1 ( M + H ) + 例2 1 3 2 - [{[4-(2 - 丁炔氧基）苯基】磺醯基}(甲基）胺基）-5-[(4-氯苯基）硫烷基）-N_羥基戊醯胺 步驟1將含7.17克（30毫莫耳）N -甲基-[4-(2 - 丁炔氧 基）苯基卜磺醯胺之25毫升DMF冷卻至0°C，緩慢加入30 毫升1M六甲二矽烷壘氮銷（30毫莫耳），攪拌15分鐘，加 至含6.89克（30毫莫耳）2-溴-5-氯戊酸甲酯之25毫升DMF ，於室溫下攪拌1 8小時。結合與水，濾集沈澱，由矽膠 柱層析純化（己烷-乙酸乙酯= 4:1)可得2-[ {[4-(2 -丁炔 氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基]-5-氮戊酸甲酯。電鍍 質譜：4 1 0 · 2 ( M + N a ) + 步驟2將含4.80克步驟1之2-[{ [4-(2 -丁炔氧基）苯 基]磺醯基）（甲基）胺基卜5 -氯戊酸甲酯及15克Nal之25 毫升丙酮於室溫攪拌3日。減壓蒸除溶劑，清洗以水。 一 1 8 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------:----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ ^ 18 3 五、發明說明（） 乾燥可得2-[{ [4-(2-丁炔氧基）苯基卜磺醯基}(甲基） 胺基】-5-碘戊酸甲酯之淡黃色固體。電鍍質譜：480, 2 (M + Η ” 步驟3將含0.958克（2·0毫莫耳）2-[([4-(2_ 丁炔氣 基）苯基]-磺醯基}(甲基）胺基卜5_碘戊酸甲酯，0·35 克（2. 4毫莫耳）4-氯苯硫醇及0.323克二異丙基乙胺之50 毫升異丙醇於室溫下攪拌18小時。蒸除溶劑可得0.8克 2 - [([4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}-(甲基）胺基]-5-[(4 -氯苯基）_硫烷基卜戊酸甲酯之無色結晶，熔點8 8 - 8 9 °C 。電鍍質譜：4 9 6 . 1 (M + H) + 步驟4將此酯（0 . 4 9 6克）水解以甲醇L i 0 Η再酸化可得 2 - [([4-(2_ 丁炔氧基）-苯基]磺醯基}-(甲基）胺基]-5-[(4 -氯苯基）硫烷基】-Ν -甲去纈胺酸（G · 4 2 1克）之無色粉 ，熔點 143-145 0C, ESI MS m / z 4 8 0 . 0 (M-H) 〇 C 22 H 24 C 1 N 0 5 S 2 482.02 計算值 482.02。由 0.362 克此 酸，使用之方法例2 1 1之方法可得G · 3 G克2 - [{[ 4 - ( 2 -丁 炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基）-5-[(4 -氣苯基）硫 烷基-羥基戊醯胺之無色結晶，熔點144-145. 5 °C。 電鍍質譜：497.1(M + H) + 例2 14 1 -（4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-六氫吡阱-2-羧酸羥醯胺 於含1 4 7克（0 . 3 2 5毫莫耳）例5 8産物，4 - ( 4 - 丁 - 2 -炔 氧基-苯磺醯基）_3_羥基胺甲醯基-六氫吡阱-1-羧酸第 三丁酯，之3.0毫升二氯甲烷中加入0.3毫升二氯乙酸， 一 185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------—l·—訂---------線, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 心 184 五、發明說明（） 於室溫攪拌1小時。真空濃縮，稀釋以二氯甲烷。將有 機層清洗以飽和重磺酸鈉溶液，於硫酸鈉下乾燥，過濾 並真空濃縮可得0. 053克 1-(4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基） -六氫吡阱-2-羧酸羥醯胺之淡褐色固體。電鍍質譜： 3 5 4 . 2 (M + H) + 例2 15 1 -（4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-4-(嗎啉-4 -羰基六氫 吡阱-2 _羧酸羥醯胺 步驟1於含2-六氳吡阱羧酸乙酯（G . 71克，4 . 5毫莫耳） 之甲苯（8·4毫升）中加入三乙胺（0.67毫升，4·82毫莫耳） 。滴加入含4 -嗎啉羰基氯（0.67克，4.51毫莫耳）之甲苯 (8. 4毫升）。加熱回流過夜，冷卻至0°C後過濾。將濾液 真空濃縮並由矽膠柱層析純化（氯仿/甲醇=1 5 / 1 )可得 4 7 8毫克（39%)醯化物，4- (4 _嗎啉羰基）-2_六氫吡阱羧 酸乙酯，之金色油。電鍍質譜：272.3(M + H)+ 。 步驟2將4 - ( 4 -嗎啉羰基）-2 -六氫吡阱羧酸乙酯（0 · 4 1 克，1 _ 5 5毫莫耳）溶於吡啶（1 · 4 4毫升）。加人含4 - 丁 - 2 -炔氧基-苯磺醯氯（〇·38克，1·55毫莫耳）之吡啶（1毫升） 。攪拌過夜，倒至水。萃取以氯仿（3Χ)。將有機層結合 ,清洗以1 U H C 1 ,水（2 X )及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥。 過濾溶液並真空濃縮可得0.6克（81%)1-(4 -丁 - 2-炔氧基 -苯磺醯基）-4 -(嗎啉-4 -羰基）-六氫吡啡-2 -羧酸乙酯之 金色油。電鍍質譜：480.2(Μ + Η) + 步驟3將1-(4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-4-(嗎啉- 4- -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ v 185 五、發明說明（） 羰基卜六氳吡阱基-2-羧酸乙酯（0.56克，1.18毫莫耳） 溶於THF MeOH/H2 0(各3毫升），處理以LiOH單水合物 (0 . 0 9 9克，2 . 3毫莫耳）。加熱回流過夜後濃縮，酸化以 乙酸至PH4。萃取以二氯甲烷，清洗以及食鹽水，於硫 酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮可得0.298克（53%)卜（4 -丁-2-炔氧基-苯磺醯基）-4-(嗎啉-4-羰基）-六氫吡畊 - 2-羧酸黃粉。電鍍質譜： 4 5 2 . 2 (M + H) + 步驟4於含2M草醯氯之CH2 Cl2 (0.55毫升，1.1毫莫 耳），於Q°C下加入DMF( 0.0 8 5毫升，1·1毫莫耳），於0°C 下攪拌1 5分，回溫至室溫後再攪拌1小時。加入含1 - ( 4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-4_(嗎咐-4-羰基卜六氫吡阱羧 酸（0.25克，0.554毫莫耳）之2.54毫升0»卩，於室溫下攪 拌2小時。於另一個瓶中，將三乙胺（1 . 1 6毫升，8 . 3 1 毫莫耳）於〇°C下加至羥胺鹽酸鹽（0·38克，5· 54毫莫耳） ，5 · 2 3毫升T H F及K 5毫升水。於0 °C下攪拌1 5分，一次 加入醯氯溶液，回溫至室溫後再於室溫攪拌過夜。稀釋 以C H 2 C 1 2 ,清洗以水及飽和重磺酸鈉溶液。將有機層 於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮。將粗製物碾製以乙 醚可得0.161克（6U)l-(4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-4-(嗎啉-4-羰基）-六氳吡阱-2 -羧酸羥醯胺之麥色粉。電 鍍質譜：4 6 6 . 9 (M + H) + 例2 1 6 4-(4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基卜六氫吡阱-1,3 -二羧酸1 -二乙醯胺3-羥醯胺 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------K----訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 严 24 3 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 心 186 五、發明說明（） 仿例2 1 5之方法，於步驟1使用二乙胺甲醯氯可得目 的異羥肟酸，4- {4-丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基卜六氫吡阱 -1,3 -二羧酸1-二乙醯胺3 -羥醯胺之金色油。電鍍質譜： 4 5 3.3 (M + H) + . 例2 17 1-(4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-4-(吡咯啶-1-羰基）-六 氫吡阱基-2 -羰酸羥醯胺 仿例215之方法，於步驟1使用卜吡咯啶羰基氯可得 目的異羥肟酸，1-(4 -丁 -2 -炔氧基-苯磺醯基）-4-(毗咯 啶-卜羰基）-六氳吡阱基-2-羧酸羥醯胺白色粉。電鍍質 譜:4 5 1 . 4 ( M + Η ) + . 例2 18 4 -（4 -丁 - 炔氧基-苯磺醯基）-六氫吡阱-1,3 -二羧酸1-二異丙醯胺3-羥醯胺 仿例2 1 5之方法，於步驟1使用二異丙胺甲醯氯可得 目的異羥肟酸，4-(4-丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-六氫吡 阱-1 , 3-二羧酸1-二異丙醯胺3-羥醯胺白色粉。電鍍質 譜：481 · 5 (M-f-H)+ · 例2 1 9 4- ( [4-(2 -丁炔氧基）苯基]礎驗基} -3-[(經胺基）玻 基】-1-六氫吡阱基羧酸苄酯 仿例2 1 5之方法，於步驟1使用氯甲酸苄酯可得目的 異羥肟酸，4-{[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} -3-[ (羥胺基）羰基】-1-六氫吡阱基羧酸苄酯白色粉。電鍍質 -188- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------j----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 心 187 五、發明說明（） 譜：4 8 8 · 2 (M + H) + . 例220 4-(4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-六氫吡阱-1，3 -二羧酸3-羥醯胺1-(甲基-苯醯胺） 步驟1將例57産物，4-(4-丁 -2-炔氧基-苯磺醯基）-六 氫吡阱-1,3 -二羧酸卜第三丁酯3 -乙酯（3.8克，8.1毫莫 耳）溶於二氯甲烷（3毫升）。加入三氟乙酸（3毫升）並攪 拌過夜。真空濃縮並碾製以二氯甲烷可得2. 64克（88¾) 1 -（4-丁 -2-炔氧基-苯磺醯基）_六氫吡阱-2-羧酸乙酯。 電鍍質譜：367.3(M+H)+ 步驟2仿例215步驟1之方法，將1-(4-丁 -2-炔氧基-苯 磺醯基）-六氫吡阱-2-羧酸乙酯（1.0克，2.7毫莫耳）處 理以N -甲基-N-苯基胺甲醯氯，可得1_33克（983!)1- { [4 -(2 -丁炔氧基）苯基）磺醯基）-4-(甲苯胺基）羰基】-2-六 氫吡阱-2 -羧酸乙酯棕色油。電鍍質譜：5 0 Q . 2 ( M + Η ) + 步驟3仿例215步驟3之方法，由1- { [4- (2-丁炔氧基） 苯基）磺醯基} -4-(甲苯胺基）羧基卜2-六氫吡阱-2-羧 酸乙酷（1.28克，2.57毫莫耳）可得0.84克（69%) [4- (2-丁炔氧基）苯基）-磺醯基）-4-[(甲苯胺基）羰基）-2-基]-2 -六氫吡阱羧酸之麥色粉。電鍍質譜：472. 2(M + H) + 步驟4仿例215步驟4之方法，由l-([4-(2 -丁炔氧基） 苯基）-磺醯基）-4-[(甲苯胺基）羰基）-2 -基]-2 -六氫吡 阱羧酸（〇·74克，1.57毫莫耳）可得0.45克（59%)4-(4- 丁 -2 -炔氧基-苯磺醯基）_六氫毗阱-1,3 -二羧酸3 -羥醯胺 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Τ · -n ϋ 11 1 ϋ ϋ 1, ϋ ϋ 1 ϋ ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 心 188五、發明說明（） 譜 質 鍍 電 ο 粉 色 麥 之 \)/ 胺 酷 苯 一 基 甲 了 卩 表 基氫U啶 氧六 吡 I 甲 決 3 I 入 丁 1 對加 * 一 y ^ 2 } 含 -(基於 4 1—I --•朴本 1X 22t 氧驟(2 例4-甲步烷 升 毫 酯烷0¾酯 苯甲(10酸 硝氯:(甲 4-一一 S S 酸以1.含 甲釋得於 氯稀可 胺升(4 ,1毫-乙 4 1 三？之 入(01 加氯驟 基 苯 基胺 醯醯 磺羧 基 羥 克升 5毫 甲 入 氯加 二再 之 ， \)/ \)/ 耳耳 莫莫 毫毫 耳水 莫鹽 毫食 6 , 4 及 4 水 ，以 克洗 9 : . 清 體 固 之 酯 酸 甲 胺 的 巨 克 升 毫 攪 時 小 燥 乾 下 鈉 酸 硫 升 毫 1X 4 /-V 仿 氯 之 \J/ 耳 莫 毫 耳 莫 毫 拌醯 攪磺 〇 苯 \—/ I 耳基 莫氧 毫炔 ^ ^ ^ 研 2 I 甲例-2 三入阱 入加吡 加，fi 再時六 ，小 } 丨3 基 於 ，化 水純 鹽析 食層 及柱 水顧 以矽 洗由 清並 ，縮 仿濃 氯空 以真 釋 ， 稀濾 ，過 夜 ， 過燥 拌乾 攪下 〇 納 酯酸 乙硫 醇 甲 烷 甲 氯 二 得 可 克 基 Μ 嫉 2 基16 芝 5 胺 苯普 « ^ m 質 甲 - 鍍 4 t I ο 4 - 液 } 色 基金 醯之 wsi 1乙 酸 羧 基阱 氧吡 炔氫 丁 六 ------------------^----訂---------線 | (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 驟基 步苯 例 彷 基 醯 磺
{基 - 羰 11 \1/ 由基 , 胺 法苯 方氧 之甲 4 3 ,X 驟-[ 步T } 羧 基Η 阱 氣比 炔卩 rfefi -T六 基 (1胺 克苯 6 氧 .0甲 ο 4 得[( 可4-λ/ 1 耳 } 莫基 毫醯 78礎 • U ο基 克5 40基 ο 氧 /IV 炔 酯丁 乙 -酸(2 ¾ 氫 六 驟 步 例 4 由 譜法 質方 鍍之 8 4 C 驟 酸步 羧15 rvJ 畊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） % 基 羰 基 氧 炔 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ v 189 五、發明說明（) 苯基]磺醯基} -4-[(4甲氧苯胺基）羰基卜2 -六氫吡阱羧 酸（0·067 克，0·14毫莫耳）可得 0·033 克（5(U)4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]廣醯基} -N-3 -經基- N_l-(4-甲氧苯基） -1,3 -六氫吡阱二羧醯胺棕色粉。電鍍質譜：503.6 (M + H” · 例222 4- {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺_基} -N-l_(4-氟苯基） - N-3 -經基-六氫吼阱基二矮酿胺 步驟1仿例221步驟1之方法，由4 -氟苯胺（0.60克，5.4 毫莫耳）及氯甲酸4 -硝苯酯可得1.29克（87¾)目的胺甲酸 酯之黃粉。電鍍質譜：2 7 6 . 1 ( M + Η ) _ . 將胺甲酸酯（1 · 1 5克，4 · 1 6毫莫耳），如例2 2 1步驟1 之方法，反應與2 -六氫吡阱羧酸乙酯可得〇 . 4 5 1克（3 7 % ) 目的脲，4_[(4_氟苯胺基）羰基]-2 -六氫吡阱羧酸乙酯 之金色油。電鍍質譜：296.3(M + H)+ . 步驟2仿例215步驟2之方法，由4-[ (4-氟苯胺基）羰基] - 2 -六氫吡阱羧酸乙酯（0.41克，1.4毫莫耳）及4 -丁 - 2- 炔氧基-苯磺醯氯可得0.49克（70%)1- { [4-(2 -丁炔氧基） 苯基卜磺醯基）-4-[(4-氟苯胺基）羰基]-2-六氫吡阱羧 酸乙酯白色粉。電鍍質譜：504.4(M + H)+ . 步驟3仿例2 1 5步驟3之方法，由1 - {[ 4 - ( 2 - 丁炔氣基） 苯基卜磺醯基）-4-[(4-氟苯胺基）羰基]-2-六氫吡阱羧 酸乙酯（0 · 4 5克，0 · 9 1毫莫耳）可得0 · 0 2 6克（6 1 % ) 1 - ( [ 4 -(2_ 丁炔氧基）苯基]磋醯基} -4-[(4 -氟苯胺基）羰基]-2 - -1 9 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線i 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 190 五、發明說明（） 六氫吡阱羧酸。電鍍質譜：476·4(Μ + Η)+ . 步驟4仿例215步驟4之方法，由1-{[4_(2-丁炔氣基） 苯基]磺醯基} _4-[(4_氟苯胺基）羰基]-2-六氫吡阱羧 酸（〇 · 2 4 克，0 . 5 0 毫莫耳）可得 0 . 0 8 0 克（3 2 % ) 4 - ( [ 4 - ( 2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} -N-l-(4-氟苯基）-Ν-3-羥基-1 ，3 -六氫吡阱二羧醯胺之黃粉。電鍍質譜：491.4(Μ + Η) + 例2 2 3 4- {[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基}-卜1-(3,5_二氯苯 基）-Ν-3-羥基-1,3-六氫吡阱基二羧醯胺 步驟1於含2 -六氫吡阱羧酸乙酯（Q. 9克，5.7毫莫耳）之 氯仿（11毫升）加入異氟酸3, 5 -二氯苯酯（1.059克，5_7 毫莫耳）。攪拌過夜可形成沈澱。濃縮並將固體由矽顧 柱層析純化（乙酸乙酯）可得0 . 5 3克（2 7 35 ) 4 - [( 3，5 -二氯 苯胺基）羰基】-2 -六氫吡阱羧酸乙酯之摻白色粉。電鍍 質譜：3 4 6 · 1 (Μ + Η)+ . 步驟2仿例215步驟2之方法，由4-[(3,5二氯苯胺基）羰 基】-2-六氫吡阱羧酸乙酯（0.49克，1·42毫莫耳）及4-丁 -2-炔氧基-苯磺醯氯可得0.73克（92%)目的磺醯胺。電 鍍質譜：554.1(Μ+Η)+ . 步驟3仿例215步驟3之方法，由磺醯胺（0.64克，1.14 毫莫耳）可得0.54克（90X)1- { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺 醯基）-4-[(3,5-二氯苯胺基）羰基卜2-六氫吡阱羧酸。 電鍍質譜：5 2 7 . 9 (M + H) + · 步驟4仿例215步驟4之方法，由1- ([4-(2 -丁炔氣基） -1 9 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 _ 1 9 1 五、發明說明（、 苯基]磺醯基）-4-[(3, 5-二氯苯胺基）羰基]-2-六氫吡 阱羧酸（0.46克，0·88毫莫耳）可得0·15ϋ克（31%)4-{[4-(2 -丁炔氧基）苯基]礎酸基）-Ν-1-(3，5 -二氯苯基）_^1-3-羥基-1，3 -六氫吡阱二羧醯胺白色粉。電鍍質譜：5 4 0 . 8 (Μ + Η) + . 例2 2 4 4 -乙醯基-1-(4 -丁 - 2 -炔氧基-苯磺醯基）-六氫吡阱基- 2-羧酸羥醯胺 步驟1於含0.170克（0.466毫莫耳）1-(4_ 丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-六氫吡阱羧酸乙酯之10毫升二氯甲烷冷 卻至〇°C，加入0·2毫升三乙胺，0.05克DMAP及0.3毫升 (0.93毫莫耳）乙醯氯。攪拌13小時，稀釋以乙酸乙酯並 清洗以飽和重碩酸銷溶液。將有機層乾燥以硫酸鈉，過 濾並真空濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=2 :1)可得0.13克（68% )4 -乙醯基-1-(4 -丁 - 2-炔氧基-苯 磺醯基）-六氫吡阱-2 -羧酸乙酯之棕色油。電鍍質譜： 4 0 9 . 3 (M + H) + . 步驟2仿例54之方法，由4_乙醯基_1-(4_ 丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-六氫吡阱-2-羧酸乙酯可得0.107克（76%)羧 酸，4 -乙醯基-1-(4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-六氫吡阱 - 2 -羧酸之棕色油。電鍍質譜：381.3(M + H) + 步驟3仿例25之方法，由4 -乙醯基-1-(4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）_六氫吡阱-2-羧酸，由驟層析純化（二氛甲烷 /甲醇=10: 1)可得0.082克（68!〇異羥肟酸，4 -乙醯基 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------l·---訂---------線▲ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 心 192 五、發明說明（) -1-(4-丁 - 2-炔氧基-苯磺醒基）-六氣吼明：-2-駿酸經醯 胺棕色固體。電鍍質譜：396.3(M + H) + 例2 25 1 -（4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-4 -丙醯基-六氫吡阱-2-羧酸羥醯胺 仿例2 2 4之方法，於步驟1中使用丙醯氯可得1 - ( 4 -丁 - 2 -炔氧基-苯磺醯基）-丙醯基-六氫吡阱-2-羧酸羥醯胺 灰色固體。電鍍質譜：4 1 G . 3 ( M + Η ) + 例226 1-(4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-4-(瞎吩-2-羰基）-六氫 吡阱-2-羧酸羥醯胺 仿例2 2 4之方法，於步驟1中使用瞎盼-2 -羰基氯可得 1-(4 -丁 - 2 -炔氧基苯磺醯基）-4-(晴吩-2 -狻基）_六氫 吡阱-2-羧酸羥醯胺灰色固體。電鍍質譜：464.3(M + H) + 例2 2 7 1 -（4-丁 - 2-炔氧基•苯礎醯基）-4-甲横醒基-六氫卩(t明：-2 -羧酸羥醯胺 仿例2 2 4之方法，於步驟1中使用甲磺醯氯可得1 - ( 4 -丁 - 2-炔氣基-苯磺醯基）-4甲磺醯基-六氫吡阱-2-羰酸 羥醯胺白色粉。電鍍質譜：432.1(M + H) + 例2 28 4 - (4-丁 -2-炔氧基-苯磺醯基）-3-羥胺甲醯基-六氳吡阱 -1-羧酸甲酯 仿例2 2 4之方法，於步驟1中使用氯甲酸甲酯可得4 - -1 9 4 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 19 3 五、發明說明（） (4_ 丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-3 -羥胺甲醯基-六氫吡阱-1-羧酸甲酯灰色粉。電鍍質譜：412.2(M + H) + 例2 2 9 { 2-[4-(4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-3-羥胺甲醯基-六 氫吡阱-1 -基]-2 -氧乙基）胺甲酸第三丁酯 於含Q. 14克（G.8毫莫耳）N-(第三丁氧羰基）甘胺酸之3 毫升D M F加入0 · 1.3克（Q · § 6 3毫莫耳）1 -羥苯并三唑水合物 (ΗΟΒΤ),再加入0.203克（1.06毫莫耳）1-(3 -二甲胺丙基） -3 -乙基磺化二亞醯胺鹽酸鹽（E D C )。於室溫下攪拌1小 時，滴加入0.191克（0·522毫莫耳）1-(4 -丁 - 2-炔氣基-苯磺隨基）六氫吡阱-2-羧酸乙酯之3毫升DMF。攪拌14 小時，稀釋以乙酸乙酯並清洗以水。將有機層乾燥以硫 酸鈉，過濾並真空濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/ 己烷=1·· 1)可得0.26克（95%)磺醯胺，4- {2-[(第三丁 氧羰基）胺基]乙醯基）([4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺 醯基）-2 -六氫吡阱羧酸乙酯之澄清油。電鍍質譜：5 2 4 . 2 (H + H) + 將此羧酸仿例224之方法水解可轉為相對異羥肟酸， 可得{2-[4-(4 -丁 - 2-炔氣基-苯磺醯基）-3 -羥胺甲醯基 -六氫吡哄-1-基卜2 -氧乙基）胺甲酸第三丁酯灰色粉。 電鍍質譜：511.1(M + H) + 例2 3 0 4 -胺乙醯基-1-(4 -丁 -2-炔氣基-苯磺醯基）-六氫吡阱- 2-羧酸羥醯胺 一195 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------—l·—訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 19 4 五、發明說明（） 於含0 · 1 5 7克（0 · 3 1毫莫耳）例2 2 9産物，{ 2 - [ 4 - ( 4 - 丁 - 2 -炔氧基-苯磺醯基）-3 -羥基胺甲醯基-六氫毗阱-卜基] -2-氧乙基）胺甲酸第三丁酯之4.0毫升二氯甲烷中加入 1 . 0毫升三氯乙酸。於室溫攪拌1小時後乾燥。溶於乙 酸乙酯，清洗以飽和重碩酸銷溶液及食鹽水。將有機層 於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮可得0 . 1 2 1克（9 5 % ) 4 -胺乙醯基-1_(4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-六氫吡阱-2-羧酸羥醯胺之黃色固體。電鍍質譜：411.1(M + H) + 例23 1 1-{[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} -N-羥基-4-[(2,2 ,5-三甲基-1，3-二枵烷-5-基）羰基卜2-六氫吡阱羧醯胺 仿例2 2 9之方法，使用2 , 2，5 -三甲基-[1，3】-二if烷- 5 -羧酸，可得異羥肟酸，[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯 基）-N -羥基_4_[(2，2,5-三甲基-1,3-二（if院-5-基）駿基] - 2 -六氫吡阱羧醯胺白色固體。電鍍質譜：510.2(M + H) + 例2 32 1- {[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} -Ν-羥基-4-[3-羥 基- 2- (羥甲基）-2 -甲基丙醯基卜2-六氫吡阱羧醯胺 於含例2 3 1産物之5毫升T H F加入0 . 5毫升1 . 0 Μ氯化氫 於乙醚。於室溫下攪拌2 0小時，真空濃縮得0 . G 5 4克（9 9 % ) 二醇，1-([4-(2_ 丁炔氧基）苯基]磺醯基} -Ν-羥基-4- [3 -羥基_2_(羥甲基）-2 -甲基丙醯基]-2 -六氫吡阱羧醯 胺白色固體。電鍍質譜：470.2(M + H) + 例2 33 -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------· ----Κ----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 _B7_ 五、發明說明（195) 4-(4-溴苄基）-1-(4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-六氳吡阱 - 2-羧酸羥醯胺 於含0.30克（0.820毫莫耳）1-(4-丁 - 2-炔氧基-苯磺醯 基）-六氫吡阱-2 -羧酸乙酯（步驟1，例2 2 G )於1 0毫升D M F 中加入0.339克（2. 459毫莫耳）碩酸鉀，再加入0.205克 ( 0.8 2 0毫莫耳）對-溴苄溴。於室溫攪拌15小時，稀釋以 乙醚及水。將有機層清洗以水，於硫酸銷下乾燥，過濾 並真空濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1 : 1 ) 可得0.4 38克4- (4-溴苄基）-1-(4_丁 - 2-炔氧基-苯磺醯 基）-六氫吡阱-2-羧酸乙酯無色油。電鍍質譜：5 3 4 · 9 , 5 3 6 · 8 (Μ + Η” 將此羧酸仿例1 1之方法水解，再仿例9之方法轉為相 對異羥肟酸，可得4- (4-溴苄基）-1-(4-丁 -2 _炔氧基-苯 磺醯基）-六氫吡胼-2-羧酸羥醯胺淡褐色泡沫。電鍍質 譜：521.98, 523. 91(M + H) + 例2 3 4 1-(4-丁 - 2-炔氧基-苯礎酷基）-4-¾陡-3-基甲基-六氫 吡阱-2-羧酸羥醯胺 仿例2 3 3之方法，使用3 - 啶甲醯氯鹽酸鹽以烷化1 -(4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯基）-六氫吡阱-2-羧酸乙酯，可 得1-(4 -丁 - 2-炔氧基-苯礎酿基）-4 -吼陡-3-基甲基-六 氫吡阱-2-羧酸羥醯胺白色固體。電鍍質譜：445.1 (M + H) + 例2 35 一 1 9 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7 五、發明說明 196() 基 醯 磺 1J 基 苯 基 氧 炔胺 丁 醯 2 經 T酸 [4羧 ί3- ( I 4-咐 )-嗎 3S硫 基 甲 Ή 胺 黴 青 I D 將 碎 入 加 °c ο 1 至 驟卻 步冷 克 克 耳 莫 毫 毫i 得 5 ( 可 醇丨 甲 之 耳 莫 毫 耳劑 莫溶 毫發 7 蒸 3 Ο ， 時 升小 5 毫 · no 1X 2拌 (0攪 醇溫 乙室 溴於 2-存 入時 D 、 力 4 〇 1 液拌 溶攪 清下 夕寸 升 澄 °c 夜 水毫)L 升？耳 毫？莫 3 毫 於 S18 oo · 溶 3 物 ί ， 狀鈉克 6 耳 及莫 升 毫 水 Η 鹽 濃食 以及 化水 酸以 層洗 水清1. 將層得 。機可 水有縮 克 及蒸至 酸7ί及 磺(0酯 與W乙 拌§酸 IL J 罾磺Μ 下 以 苯 溫 f 釋 室基稀 於氧 ， ，炔劑 MF丁溶 卩4-除 將濃 } 。 並基 烷濾醯 甲過磺 氯 ，1 二燥 以乾 取下 萃鈉 並酸 二 Η 於 基 苯 I \\/ 基 氧 炔 ------------- 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 基 胺 基 烷 硫 \—/ 基 乙 羥 率 産 ο 油 之 酸 丁 基 甲 譜 質 鍍 電 將 2 驟 步 基 胺 基 5 基 苯 \—/ 基 氧 炔 K----訂----- 基 烷 硫 基 乙 羥 克 2 -—I /V 酸 丁 基 甲 毫 3.溴 2 I 2 ，及 克)ί 3耳 丨莫 鉀毫 酸90 碩ο 入 ， 加克 中20 \)/ . 升(0 毫銨 8 J 丨 乙 胺三 醯苄 乙化 甲氯 二 ， U耳 耳莫 莫毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷 丙 基 甲 升 毫 耳 莫 毫 酯 乙 酸 乙 以 釋 稀 並 溫 室 至 卻 冷 鈉基 酸氧 硫炔 以丁 燥2- 乾-( 4 ， [ 水 t 鹽-( 食7 基 烷 硫 譜 質 鍍 夜及 過水 °c以 50洗 至清 熱層 加機 。有 丨將 得} 可 } 發基 蒸醯 後磺 濾丨 過 基 苯 基 甲 三 第 酸 率 産 ο 油 之 酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 克 基 乙 羥 電 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 _B7_ , 19 7 五、發明說明（） 步驟3於含（2S)_2-({[4-(2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}) - 3-[(2 -羥乙基）硫烷基卜3 -甲基丁酸第三丁酯（G.59克 ，1·29毫莫耳）及三苯瞵（Q.51克，1.94毫莫耳）之THF溶 液（1 5毫升）中，緩慢加入疊氮二羧酸二乙酯（0 · 3 1毫升 ，1 . 9 4毫莫耳）。於室溫下攪拌過夜。除去溶劑後，稀 釋以乙酸乙酯。將有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鈉 下乾燥，過濾並濃縮。由矽膠柱層析純化（己烷：乙酸 乙酯=4 : 1 )可得0 . 3 6克（3 S ) - 4 - ( { [ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）-苯 基]璜醯基）-2 , 2 -二甲基-硫嗎啉-3 -羧酸第三丁酯。産 率：6 4 . 3 %。電鍍質譜：4 4 0 · 1 ( Μ + Η ) + . 步驟4於含4_({ [4-(2 -丁炔氧基）苯基]礙醯基）-2，2~ 二甲基-硫嗎啉-3 -羧酸第三丁酯（0 · 3 1克，0 · 7 1毫莫耳） 之二氯甲烷（7毫升）中加入三氟乙酸（3毫升），於室溫 下攪拌1小時，蒸發溶劑並加入甲苯。除去甲苯及過量 三氯乙酸可得0.25克（3S)-4-( { [4-(2 -丁炔氧基）-苯基] 磺醯基）-2，2 -二甲基-硫嗎啉-3 -羧酸，其可不經純化用 於下一步驟。産率：92.6¾。熔點129-131 °C %。電鍍質 譜：381·8(Μ+Η)~ . 步驟5於含4 - (([ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基）-2 , 2 -二甲基-硫嗎啉-3-羧酸（6a)(0.25克，0.65毫莫耳）之二 氯甲烷（5毫升）及DMF(0.1毫升，1·31毫莫耳）0°C溶液中 ,滴加入草醯氯（0.65毫升之2M CH2C12 ; 1.31毫莫耳） 。於〇 °C下攪拌1 Q分鐘，於室溫下攪拌2小時，冷卻至0 °C 。一次加入含三乙胺（〇·34毫升，2.61毫莫耳）及羥胺 -1 99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----^----訂---------線 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 198 五、發明說明（） (〇·24毫升之50%羥胺於水，3.92毫莫耳）之THF(1毫升）溶 液。於室溫下攪拌過夜。除去溶劑後，將油狀物稀釋以 乙酸乙酯及水。將有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸銷 下乾燥，過濾並蒸發可得0 . 1 8克固體，碾製以乙醚可得 0.14克（3S)_4-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基卜2,2-二甲基-硫嗎啉-3-羧酸羥醯胺之白色固體。産率：55% 。熔點 185-186 °C。電鍍質譜：399·1(Μ + Η) + 例2 3 6 9 - (([ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基} - Ν -羥基_ 6 -瞎基 - 9-吖螺并[4·5]癸-10-羧醯胺 仿例235之方法，使用α-胺基-卜硫氫環戊烷乙酸 (Reich等人，Bioorg. Med. C h e in . Lett. 4(9)1167 (1994)),可得目的9-( {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基） _N -羥基_6-喀基-9_吖螺并[4.5]癸-10 -羧醯胺。熔點206 - 2 0 8 °C。電鍍質譜：4 2 5 ( M + Η ) + . 例2 37 9-（ { [4-(2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基}-卜羥基-1-瞎基 -4 -吖螺并[5.5卜十一 -5-羧醯胺 仿例2 3 5之方法，使用α -胺基-1 -硫氫環己烷乙酸 (Reich等人，Bioorg· Med Chem. Lett. 4(9)1167 (1994))，可得目的9_( {[4-(2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基） _ N -羥基-1 - B塞基-4 -吖螺并[5 · 5 ]-十一 -5 -羧醯胺。熔點 117-119°C。電鍍質譜：480(M + H)+ · 例2 38 -2 0 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------K--- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 _ , 19 9 五、發明說明（) 4 -（{ [4_(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）-2,2 -二乙基-硫嗎 啉-3 -羧酸羥醯胺 仿例2 3 5之方法，使用3 -乙基-3 -硫烷基去纈胺酸（R e i c h 等人，Bioorg. Med. C h e m . Lett. 4(9)1167(1994)，可 得目的4-( {[4- (2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基）-2，2 -二乙 基-硫嗎啉-3-羧酸羥醯胺。熔點212-214°C。電鍍質譜： 4 2 7 . 1 (M + H) + . 例2 3 9 -4- ( [[4_(2 -丁炔氧基）苯基j磺醯基-羥基-硫嗎琳-3 -羧醯胺 仿例2 3 5步驟1及2之方法，但使用D-胱胺酸可得目 的2-( { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基）_ {3-[(2-羥乙基）硫基]丙酸第三丁酯。電鍍質譜：43ϋ·2(Μ + Η) + 於含2-({[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基）-(3-[(2-羥乙基）硫基]丙酸第三丁酯（0.5克，1.16毫莫耳） 及四溴化磺（〇·38克，1·16毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升） ，滴加入含三苯膦之二氯甲烷溶液（1毫升）。於0°C下 攪拌1 Q分鐘再於室溫攪拌過夜。除去溶劑後，將油狀物 由矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3 : 2 )可得0 . 3 3克 5 -（ 2 -溴乙基）-N - ( { [ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基卜磺醯基）胱 胺酸第三丁酯。産率〜57.8%。電鍍質譜：492.1 ; 494.1 (M + H) + . 於含S-(2-溴乙基）_N-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基】-磺 醯基）胱胺酸第三丁酯（0.31克，0,63毫莫耳）之DMF，於 -2 0 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------^裝----j----訂---------益 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 , 200 五、發明說明（） 冰浴冷卻下加入3當量磺酸鉀，於室溫下攪拌1小時。 除去溶劑後，萃取以乙酸乙酯及水。將有機層清洗以水 及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並濃縮可得0.25克4 -({ [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）-硫嗎啉-3-羧酸第三 丁酯之油。産率〜100%。電鍍質譜：412.3(M + H). 仿例23步驟4及5方法，將4- ({[4-(2-丁炔氧基）苯 基]磺醯基）-硫嗎啉-3-羧酸第三丁酯轉為4-( ( [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）-N-羥基-硫嗎啉-3-羧醯胺。熔 點 1 5 卜 1 5 4 °C。電鍍質譜：3 7 1 . 2 ( M + Η ) + . 例240 4 -（[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} _Ν-羥基-3-嗎啉羧 醯胺 步驟1於含D -絲胺酸甲酯鹽酸鹽（0，6 2克，4毫莫耳）之5 毫升二氯甲烷0°C溶液中加入三乙胺（1.67毫升，12毫莫 耳），再加入含4-(2-丁炔氧基卜苯磺醯氯（G.98克，4毫 莫耳）之二氯甲烷（6毫升）溶液。於室溫下攪拌過夜後倒 至水。將有機層清洗以2 N檸樣酸，水及食鹽水，於硫酸 銷下乾燥，過濾並濃縮可得1.16克2-( {[4-(2 -丁炔氧 基）苯基]磺醯基}胺基）-3 -羥基丙酸甲酯。産率〜89.2¾。 熔點 72-74 °C。電鍍質譜：328.2(M + H)+ . 步驟2於含2-( {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基） -3-羥基丙酸甲酯（G.33克，1毫莫耳）及三苯膦（G.32克 ，1.2毫莫耳）之THF溶液（10毫升），滴加入疊氮二羧酸 二乙酯（〇_19毫升，1.2毫莫耳）。於室溫攪拌過夜。除 - 2 0 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 心 20 1 五、發明說明（） 去溶劑後，萃取以乙醚。將有機層清洗以1 N N a H C 0 3， 水及食鹽水，於硫酸銷下乾燥，過濾並濃縮。由矽膠柱 層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 1)可得0.18克1-( { [4- (2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -2-吖丙啶羧酸甲酯。産率 :58.U。電鍍質譜：310·2(Μ + Η)+ · 步驟3於含1-({ [4-(卜丁炔氧基）苯基]磺醯基} -2-吖 丙啶羧酸甲酯（0.55克，1.78毫莫耳）之2-溴乙醇（1.26 毫升，1 7 . 8毫莫耳）0 °C溶液中滴加入三氟化硼乙醚（0 . 1 8 毫升）。於〇 °C攪拌3 0分鐘再於室溫攪拌6小時。稀釋以 乙酸乙酯。將有機層清洗以IN NaHC03 ,水及食鹽水， 於硫酸鈉下乾燥，過濾並濃縮。由矽膠柱層析純化（己 烷：乙酸乙酯=7 ·· 3)可得（].2克3 - (2-溴-乙氧基）-2- (4-[2-丁炔氧基卜苯磺醯胺基）丙酸甲酯。産率：26¾。熔 點 45-46 °C。電鍍質譜：434.1.436. 1(M + H)+ . 步驟4於含3-(2 -溴乙氣基）-2-(4-[2 -丁炔氣基卜苯磺 醯胺基）-丙酸甲酯（0.15克，0.35毫莫耳）之DMF(2毫升） ，於冰浴冷卻下加入碩酸鉀（0.16克，1.15毫莫耳），於 室溫攪拌1小時。除去溶劑後，萃取以乙酸乙酯及水。 將有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並 濃縮可得〇·〇 9克4- ([4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}-嗎 啉-3 -羧酸甲酯之油。産率〜73.8¾。電鍍質譜：354.2 (H + H) + 步驟5於含4-([4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}-嗎啉_3_ 羧酸甲酯（0.1克，0.28毫莫耳）之2.4毫升THF:甲醇：水 一 2 0 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I ϋ H I 一一OJ ι ϋ ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7B7 2\)^ ο 2 /V 明說 明發 入 加 並 卻 冷 浴 冰 於 升 毫 毫 溶 除1N 蒸以 〇 和 時中 小 ， 2 水 拌於 攪溶 溫體 室固 於將 B— 〇 鐘濾 分過 30並 拌醚 攪乙 °c以 ο釋 於 稀 ο \)/ ， 耳後 莫劑 至 水 鹽 食 4 及克 水06 以 ο 洗得 清可 層縮 機濃 有空 將真 。並 烷濾 甲過 氯 ， 二燥 以乾 取下 萃鈉 後酸 二 Η 於 基 4 氧點 炔熔 率 産 〇 酸 羧 I 3 - 啉 嗎 I J 基 醯 磺 1J 基 苯 譜 質 鍍 電 ο Ρ 含 於 ，烷 克甲 52氯 ο 二 ς〇 /V 之 驟酸). 步羧耳 耳 莫 毫 升 毫 基«*加 liH 滴 s4«並 u rsj . 卻 ^冷 ^ 浴 基U冰 氧)ί於 基 苯 啉 嗎 莫氯 毫醯 1.草 3入 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 · 5 4毫升之2 Μ於C H 2 C 1 2 ; 3 · 1毫莫耳）。於0°C攪拌1 Ο 分鐘，於室溫下攪拌2小時後冷卻至0 °C。一次加入T H F (4·5毫升）溶液其含三乙胺（0.86毫升，6.13毫莫耳）及 經胺（0.56毫升之50¾羥胺於水，9毫莫耳）。於室溫下攪 拌過夜。除去溶劑後，將油狀物稀釋以乙酸乙酯及水。 將有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並 蒸發得G. 42克4-([4-(2-丁炔氧基-苯基】磺醯基）-N-羥 基-3-嗎啉羧醯胺。産率〜77. 8%。熔點68-72 °C。電鍍 質譜：355·2(Μ+Η)+ · 例24 1 9-苄基-4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} 羥基-1 B塞基-4, 9 -二吖螺并[5.5】十一 -5-羥醯胺 步驟1於含NaH(4.6克，60¾油，100毫莫耳）之無水THF (2 0 0毫升）攪拌溶液，於0 °C下同時滴加入異氰乙酸乙酯 - 2 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（Μ) (10·3克，100毫莫耳）及1-苄基-六氫吡啶酮（17.5克， 1 〇 〇毫莫耳）。回溫至室溫後攪拌4小時。小心以飽和氯 化銨溶液中止反應。萃取以氯仿，清洗以飽和食鹽水溶 液。將有機層乾燥以無水M g S 0 4並過濾濃縮。粗製棕色 油，（1 -苄基-4 -亞六氫吡啶基）（甲醯胺基）乙酸乙酯， 其純度足以用於下一步驟。産率，28. 9克（96%)。電鍍 質譜：303(M+H)+ . 步驟2於含（1-苄基-4-亞六氫吡啶基）（甲醯胺基）乙酸 乙酯（3.0克，10.0毫莫耳），2 -硫氫乙醇（2.7克，35毫 莫耳）及甲氧化銷（1克），於氮氣下加熱至8 Q °C 8小時。 冷卻至室溫，並以飽和氯化銨溶液中止反應。萃取以氯 仿，清洗以食鹽水（X 2 )，於硫酸鈉下乾燥並過濾濃縮。 將油狀物由矽膠柱層析純化（5 %甲醇：氯仿）可得（1 -苄基- 4- [(2 -羥乙基）硫烷基]-4 -六氫吡啶基）（甲醯胺基） 乙酸乙酯黃油；産率：2 . 8克（7 3 % )。電鍍質譜：3 8 1 (M + H) + · 步驟3將{1-苄基- 4- [(2 -羥乙基）硫烷基]-4 -六氫吡啶 基}(甲醯胺基）_乙酸乙酯（2· 8克，7.3毫莫耳）溶於50毫 升乙醇及5 N H C 1 ( 4毫升），並回流2小時。濃縮乾燥可得 胺基{卜苄基- 4- [(2 -羥乙基）硫烷基]-4 -六氫吡啶基） 乙酸乙酯之棕色油，其可不經純化用於下一步驟。産率 :3.0克（量）。電鍍質譜：353(Μ + Η)+ · 步驟4於含胺基（1-苄基- 4- [(2 -羥乙基）硫烷基]-4-六 氳吡啶基}乙酸乙酯（2·1克，5毫莫耳）及4 -丁 - 2-炔氣 - 2 0 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------Κ----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 2 0 4 五、發明說明（） 基苯磺醯氯（1.24克，5.1毫莫耳）之二氯甲烷（200毫升） 攪拌溶液，於〇 °C下緩慢加入N，N -二異丙基乙胺（3 . 0克 ,23 . 6毫莫耳）。於室溫攪拌4小時，以水中止反應。 清洗以水，乾燥以無水M g S 0 4，過濾後濃縮。由矽膠柱 層析純化（8 0 %乙酸乙酯：己烷）可得{卜苄基_ 4 -[(卜羥 乙基）硫烷基卜4 -六氫吡啶基} ({[4-(2 -丁炔氧基）苯 基]磺醯基}胺基）乙酸乙酯棕色油；産率：1.0克（85%) 。電鍍質譜：561(Μ + Η)+ · 步驟5於含（1-苄基- 4- [(2 -羥乙基）硫烷基]-4 -六氫吡 啶基} ({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）乙酸乙 酯（5.0克，8·9毫莫耳），三丁膦（4.04克，20毫莫耳）及 1,1’-(疊氮二羰基）-二六氫吡啶（5·04克，20毫莫耳）攪 拌於無水T H F及室溫下6小時。以水中止反應，萃取以 氯仿並清洗以水。將有機層乾燥以無水M g S 0 4 ，過濾並 濃縮。由矽膠柱層析純化（6 0 X乙酸乙酯/己烷）可得9 -苄 基-4- {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} -1-喀基-4, 9 - 二吖螺并[5 . 5 ]十一 -5 -羧酸乙酯之淡黃油；産率：4 . 2克 (87 . 5¾)。電鍍質譜：543 (M + H) + . 步驟6於含9 -苄基-4- {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} - 1-瞎基-4, 9 -二吖螺并[5. 5】十一 -5-羧酸乙酯（4.0克， 7.38毫莫耳）及5N Na0H(20毫升）回流於TO:甲醇（1: 1 ，1 〇 〇毫升）8小時。濃縮，小心中和以濃H C 1。將分離粘 稠物萃取以氯仿，清冼以水（X 1 ),乾燥以無水M g S 0 4並 過濾濃縮。將棕色海綿固體，9 -苄基-4- {[4-(2_ 丁炔 - 2 0 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 2 0 5 五、發明說明（） 氧基）苯基】磺醯基} -I-Ιφ基-4 ,9 -二吖螺并[5.5]十一 - 5-羧酸，其可不經純化用於下一步驟。産率：3.5克 (93¾)。熔點 123-128 °C。電鍍質譜：515(M + H)+ . 步驟7於含9 -苄基-4 - ([ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基} -1-瞎基 _4,9 -二吖螺并[5·5]Η---5 -羧酸（3.0 克，5.8 毫莫耳）之二氯甲烷（200毫升）/DMF(5毫升）攪拌液中， 於〇°C下緩慢加入草醯氯（5.0克，39·6毫莫耳）之二氯甲 烷（1 〇毫升）。於室溫攪拌1小時。於另一個瓶中，將羥 胺鹽酸鹽（6·9克，100毫莫耳）溶於DMF/乙腈（l:l，100毫 升），加入三乙胺（2 G克，2 0 0毫莫耳）。於室溫攪拌1小 時，稀釋以二氯甲烷（50毫升）。將此醯氯濃縮乾燥並溶 於二氯甲烷。將此羥胺溶液冷卻至〇 °C ,加入醯氯至羥 胺。於室溫下攪拌6小時並濃縮乾燥。萃取以氯仿，清 洗以水，乾燥以無水M g S 0 4，過濾並濃縮。由矽膠柱層 析純化（5 %甲醇：氯仿）。鹽酸鹽可由溶解自由鹼於甲 醇鹽酸可得9_苄基-4_ { [4-(2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基} - N -翔基- l- ίί基- 4,9 -二丫螺并[5.5】十一 -5-錢醯胺鹽 酸鹽之黃色海綿固體；産率·. 1.8克（583!);熔點151 - 153°C。電鍍質譜：530(Μ + Η)+ ; 1 H NMR(DMS0)ci : 1.8(s,3H), 1.9(in,2H), 2.3-2.6(ra,4H), 2.7-2.85(m, 3H) , 3.0-3.1(m,lH), 3. 5 (s , 2H) , 3.8-4.2(m,2H),4.7 (s , 1 H ) , 4 . 8 ( s , 2 H ) , 7 . 0 (d , 2H) , 7.3-7.5(ra,5H), 7 . 8 (d , 2H) , 10 . 6 ( s , 1 H ) , 1 1 . 1 (s, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 2 0 6 五、發明說明（） 9 -甲基-4- ( [4-(2 - 丁炔氧基）苯基】磺醯基} -N -羥基-1 -d塞基_ 4，9 -二吖螺并[5 · 5 ]十一 -5 -羧醯胺 9-甲基-4-{[4-(2-丁快氧基）苯基]磺醯基} _N-羥基 -1-喀基-4, 9 -二吖螺并[5. 5】十一 -5-羧醯胺可仿例241 之方法製得。由異氡乙酸乙酯及1-甲基-4-六氫毗啶酮， 可得9-甲基-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} 羥 基-1-B塞基_4, 9 -二吖螺并[5.5]十一 -5-羧醯胺白色固體 。熔點 1 9 5 - 1 9 8。電鍍質譜：4 5 4 ( M +H ) + . Η 1 NMR(DMSO) δ : 1 . 8 (s , 3Η) , 1 . 9 (πι , 2Η) , 2 . 3 - 2 , 6 ( m , 4 Η ) , 2.7-2.85 (m，3H)，3.0-3.1(ιη,1Η), 3 . 5 (s , 2Η) , 3.8-4.2(m,2H), 4 . 7 ( s , 1 Η ) , 4 . 8 ( s , 2 Η ) , 7 . 0 ( d , 2 Η ) , 7.3 - 7·5(ηι，5Η)， 7 . 8 ( d , 2 Η ) , 1 0 . 6 ( s , 1 Η ) , 1 1 . 1 ( s , 1 Η ). 例24 3 Ν -羥基- 二甲基- 4- [(4~{[5-(四氫- 2Η_哌喃-2-基氣 基）-2 -戊炔基]氣基）苯基）磺醯基]-3-硫嗎啉羧醯胺 步驟1於含8.0毫升（51毫莫耳）2-(3 - 丁炔氣基）四氫-2H -哌喃之15G毫升THF,於氮氣及- 23°C下滴加入33毫升（53 毫莫耳）1 . 6 Μ 丁鋰於己烷並維持-2 3 °C。於0 °C下攪拌2小 時，冷卻至-2 3 °C ,分批加入2 · 4克（7 6 . 5毫莫耳）對甲醛 。於-2 3°C下攪拌1小時，回溫至室溫並攪拌18小時。 倒至大量冰水並萃取以乙醚。將有機層清洗以食鹽水直 到中和，乾燥以MgS〇4 ,過濾並濃縮乾燥。由kugelrohr 蒸餾可得7 · 2 6克（7 7 % ) 5 -(四氫-2 Η -哌喃-2 -基氧基）-2 -戊炔-1-醇之無色液。電鍍質譜：185.1(Μ + Η) + - 2 0 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----κ----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（Μ〗 步驟2於含5.15毫升（59.8毫莫耳）1，2 -二溴乙烷之50毫 升DM Fjf拌溶液，於45分内及室溫下加入10克（50毫莫耳） D -青黴胺甲酯鹽酸鹽及225毫升（150.45毫莫耳）1，8-二 吖雙環并[5 · 4 · 0 ]十一 -7 _烯之1 G 0毫升D M F。攪拌2 5小時 ，倒至飽和N a H C 0 3並萃取以乙酸乙酯。將有機層清洗 以食鹽水，乾燥以M g S 0 4 ,過濾並濃縮乾燥可得8 . 2 4克 (87；U(3S)-2,2 -二甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯之淡黃油。 電鍍質譜：190.1(M + H) + 步驟3於含0 · 5克（2 · 6毫莫耳）4 -羥苯磺醯氯（J · 0 r g · C h e m · 1 9 7 3 , 3 8，1 0 4 7 )之5毫升氯仿，於室溫下加入0 · 7 0 6 毫升（2 .86毫莫耳）N，0-雙（二甲矽烷基）乙醯胺。攪拌1 小時，一次加入含0 · 4 1克（2，1 6毫莫耳）（3 S ) - 2 , 2 -二甲 基-3-硫嗎啉羧酸甲酯之1毫升氯仿，再加入0 . 4 8毫升 (4.37毫莫耳）卜甲嗎_。攪拌18小時，加入10毫升甲醇 ，加熱回流1小時。稀釋以乙酸乙酯，清洗以水，5 % HC1及食鹽水，乾燥以MgS〇4 ,過濾並濃縮乾燥。碾製 以乙醚：己烷（1:2)可得0.62克（83%)4-(4 -羥基-苯磺醯 基）-2，2_二甲基-硫嗎啉-3-羧酸甲酯之淡黃色固體。電 鍍質譜：344.4(M+H)_ 步驟4於含3 . 3 1克（9 . 6毫莫耳）4 - ( 4 _羥基-苯磺醯基）-2 ，2-二甲基-硫嗎啉-3-羧酸甲酯及2.12克（11.5毫莫耳）5 -(四氫- 2H -哌喃-2-基氧基）-2 -戊炔-1-醇之15毫升THF中 加入3.0克（11.5毫莫耳）三苯膦，再滴加入1.8毫升（11.5 毫莫耳）昼氮二羧酸二乙酯。將溶液於室溫攪拌1 8小時。 一 2 0 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝-----^----訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 2 0 8 五、發明說明（） 稀釋以乙酸乙酯，清洗以水及食鹽水，乾燥以M g S 0 4 , 過濾並濃縮乾燥。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酸：己烷 =1 : 9 )可得 3 · 0 3 克（6 2 % ) 2，2 -二甲基-4-((4- { (5-(四氫 -2H -哌喃-2-基氧基）-2 -戊炔基]氧基）苯基}磺醯基】-3-硫嗎啉羧酸甲酯無色油。電鍍質譜：5 3 4 . 4 ( M + N a ) + 步驟5於含0.418克（0.817毫莫耳）2,2 -二甲基- 4- [(4 -{[5-(四氫- 2H -哌喃-2 -基氧基）-2 -戊炔基]氧基）苯基） 磺醯基]-3 -硫嗎啉羧酸甲酯，4.0毫升（4.08毫莫耳）1N NaOH，4· 0毫升甲醇及4.0毫升ΤΗ F,加熱回流5小時。濃 縮並稀釋以水，酸化至ΡΗ 5後萃取以乙酸乙酯。將有機 層清洗以水及食鹽水，乾燥以M g S 0 4 ,過濾並濃縮乾燥 可得 0.342 克（84% )2,2 -二甲基- 4- [(4- { [5-(四氫 H 哌喃-2-基氧基）-2 -戊炔基]氣基）苯基）磺醯基]-3-硫 嗎啉羧酸之無色油。電鍍質譜：4 9 6 . 5 ( M + Η ) + 步驟6於含0·28克（0.56毫莫耳）2,2-二甲基_4-[(4-{[5 -（四氫-2Η-哌喃-2-基氣基）-2-戊炔基]氧基}苯基）磺 醯基卜3 -硫嗎啉羧酸及0.G91克（G.675毫莫耳）1-羥苯并 三唑之2.5毫升DMF中加入0.151克（0.788毫莫耳）1-(3 -二 甲胺丙基）-3 -乙基磺化二亞醯胺鹽酸鹽及於室溫攪拌1小 時。加入0.1 7 3毫升（2. 8毫莫耳）50¾羥胺溶液，攪拌18 小時。稀釋以乙酸乙酯，清洗以水及食鹽水，乾燥以 M g S 0 4 ，過濾並濃縮乾燥。由矽膠柱層析純化（5 %甲醇 /二氯甲烷）。碾製以乙醚可得0.024克（8%)N -羥基-2, 2-二甲基- 4- [(4- { [5-(四氫- 2H -哌喃-2-基氧基）-2_戊炔 一 2 1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 心 2 0 9 五、發明說明（） 基]氧基}苯基）磺醯基]-3 -硫嗎啉羧醯胺白色固體。電 鍍質譜：513.4(M+H)+ 例24 4 N-羥基-4- ({ 4 - [ 5-羥基-2-戊炔基）氧基]苯基）磺醯基） -2，2 -二甲基-3 -硫嗎啉羧醯胺 於含 0.33 克（0.663 毫莫耳）2,2-二甲基 _4-[(4_ { [5-(四氫- 2H -哌喃_2 -基氧基）-2 -戊炔基】氧基}苯基）磺醯 基]-3 -硫嗎啉羧酸（步驟5，例2 4 3 )及0 · 1 0 8克（0 · 7 9 6毫 莫耳）1_羥苯并三唑之3毫升二氯甲烷及1毫升DMF中加 入0.169克（0.88毫莫耳）1-(3 -二甲胺丙基）-3 -乙基磺化 二亞醯胺鹽酸鹽，於室溫欖拌1小時。加入0 . 2 0 3毫升 (3 . 3 1毫莫耳）5 0 %羥胺溶液，攪拌1 8小時。稀釋以乙酸 乙酯，清洗以水及食鹽水，乾燥以M g S 0 4 ,過濾並濃縮 乾燥。溶於10毫升甲醇並加入0.028克（0. 11毫莫耳）對 甲苯磺酸吡錠鹽，加熱回流1 8小時。真空濃縮，由矽膠 柱層析純化（2 · 5 % M e Ο H / C Η 2 C 1 2 )可得 0 · 5 9 克（2 1 % ) N -羥基- 4-( {4_[5-羥基-2-戊炔基）氧基]苯基）磺醯基） -2 ,2 -二甲基硫嗎啉羧醯胺之白色固體。電鍍質譜： 4 2 9. 1 (Μ + Η) + 例24 5 5-[4-((3-[(羥胺基）羰基】-2,2-二甲基-4-硫嗎啉基）磺 醯基）苯氧基】-3-戊炔胺甲酸第三丁酯 步驟1於含2.61克（5.1毫莫耳）2,2 -二甲基- 4- [(4- { [5-(四氫- 2Η -哌喃-2-基氧基）R2 -戊炔基】氧基}苯基）磺醯 -2 1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------l·---訂---------線0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 2 10 五、發明說明（） 基]-3-硫嗎啉羧酸甲酯及0.32克（1.275毫莫耳）對甲苯 磺酸吡錠鹽之5 0毫升甲醇，加熱回流1 8小時。真空濃縮 ，由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 4 )可得2 . 2克’ (10(U)4-((4-[(5 -羥基-2-戊炔基）氧基]苯基}磺醯基） -2, 2 -二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺甲酯之無色油。電鍍質譜 :4 2 8. 1 (M + H) + 步驟2於含2.123克（8·ϋ93毫莫耳）三苯膦及0.373毫升 (4. 61毫莫耳）吡啶之40毫升無水THF,於氮氣下加入1.73 克（4_046毫莫耳）4-( {4-[(5-羥基-2-戊炔基）氧基]苯 基）磺醯基）-2，2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺甲酯。於水 浴冷卻，加入1 · 3 4克（4 · 0 4 6毫莫耳）四溴化碩，攪拌3 小時。過濾並真空濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯 :己烷=1 : 8 )可得 1 _ 7 2 6 克（8 7 % : ) 4 - ( ( 4 - [ ( 5 -溴-2 -戊炔 基）氧基]苯基}磺醯基）-2，2 -二甲基-3 -硫嗎啉羧醯胺甲 酯之淡黃油。電鍍質譜：4 9 2 . 0 ( Μ + Η ) + 步驟3將含1·74克（3·55毫莫耳）4-4({5-溴-2-戊炔基）氣基]苯基}礎 醯基）-2,2 -二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺甲酯及0.277克（4.26 毫莫耳）疊氮銷之15毫升DM F於室溫下攪拌18小時。稀釋 以乙醚，清洗以水及食鹽水，乾燥以M g S 0 4 ,過濾並真 空濃縮可得1 · 6克（1 0 0 X ) 4 - ({ 4 - [( 5 -疊氮基-2 -戊炔基） 氧基]苯基）磺醯基）-2, 2 -二甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯之 淡棕色油。電鍍質譜：4 5 3 . 2 ( M + Η ) + 步驟4將含0.453克（1.0毫莫耳）4-( (4-[(5 -叠氮基-2 -戊炔基）氧基]苯基}磺醯基）-2, 2 -二甲基-3 -硫嗎啉羧 -2 1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（2” 酸甲酯之7毫升乙醚及1毫升THF，於室溫下滴加入 〇 . 2 7 5毫升（1 . 1毫莫耳）三丁膦。攪拌1小時，冷卻至 -5 0 °C (乙腈/乾冰浴）。加入含0 · 2 4克（1 · 1毫莫耳）丁二 碳酸二第三丁酯之3 · 5毫升乙醚加入，於-5 G °C下攪拌2 小時。加入3 . 5毫升N a H C 0 3飽和溶液，回溫至室溫。稀 釋以乙酸乙酯，清洗以食鹽水，.乾燥以M g S 0 4 ,過濾並 真空濃縮。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 6 ) 可得0.21克（40%)4- ( [4-( { 5-[(第三丁氧羰基）胺基] -2 -戊炔基）氧基）苯基]磺醯基} - 2，2 -二甲基-3 -硫嗎啉 羧酸甲酯之無色油。電鍍質譜：527.2(M + H) + 步驟5仿例2 4 3步驟5之方法，由0 . 2克（0 . 3 8毫莫耳）4-([4 - (( 5 -[(第三丁氧羰基）胺基]-2 -戊炔基}氧基）苯 基】磺醯基i - 2，2 -二甲基-3 -硫嗎_羧酸甲酯可得0 . 1 5 9 克（8 2 % ) 4 - {[ 4 - ({-[(第三丁氧碩基）胺基卜2 -戊炔基} 氧基）苯基]磺醯基} -2, 2 -二甲基-3-硫嗎啉羧酸之無色 油。電鍍質譜：5 1 3 · 2 ( M + Η ) 步驟6仿例243步驟6之方法，由0.155克（0.3毫莫耳）4-{ [4-( {5-[(第三丁氧羰基）胺基卜2-戊炔基}氧基）苯 基]磺醯基j-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸可得0.Q58克（37¾) 5 - [4-((3-[(經胺基）毅基]-2 ,2-二甲基-4-硫嗎咐基）礦 醯基）苯氧基】-3-戊炔胺甲酸第三丁酯之乳白色固體。 電鍍質譜：528.1(M + H) + 例24 6 4-（（4-[(5-胺基-2-戊炔基）氧基】苯基}磺醯基）-N-羥 -2 1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------V —l·—訂---------線舞 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 州247 A7 、^------B7__ 五、發明說明（21 基-2, 2-二甲基-3-硫嗎咐竣酸胺 將含0·071克（〇·135毫契耳）例245之5-[4-( ( 3-[(羥 陔基）羰基】-2,2-二甲基-4〜硫嗎啉基}磺醯基）苯氧基] 〜3-戊炔胺甲酸第三丁酯，〖毫升三氟乙酸及3毫升二 氡甲烷攪拌15小時。真空濃縮，碾製以乙醚可得〇·〇58 克（793!)4-( {4-[(5-胺基-2 —戊炔基）氣基卜苯基}磺醯 基卜N-羥基-2, 2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺之淡橘色固體 。電鍍質譜：4 28·3(Μ + Η) + 例247 4 - [(4- {[4-(苄氧基卜2-丁炔基）氣基}苯基）磺酵基】 -N -羥基-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸胺 步驟1於含1.4克（34·0毫莫耳）6〇χ NaH(於礦物油）之40 毫升DNF加入3.44克（40毫契耳）2 -丁炔-1,4 -二醇，於室 溫攆拌3小時。加入4·04毫升（34.0毫莫耳）苄溴，攪拌 18小時。以水中止反應並萃取以乙醚。將有機層清洗以 食鹽水，乾燥以MgS04 ,過濾並真空濃縮。由矽膠柱層 析純化（乙酸乙酯：己烷=1:9)可得2·01 3克（3U)目的物 ,4-(苄氣基）-2-丁炔-卜醇之無色油。CI質譜：159.1 (M-水 + H) + 及 2·47 克（27JK)l-( { [4-(苄氣基）-2-丁 炔基] 氧基}甲基）苯之無色油。電鍍質譜：266·1(Μ) + 步驟2彷例2 4 3步驟4之方法，Mitsunobu偶合0. 3 4 5克 (1.0毫莫耳）4-(4-羥基-苯磺醯基）-2,2-二甲基-硫_啉 -竣酸甲酯及0.211克（1.2毫莫耳）4-(苄氣基）-2-丁炔-卜 醇可得 0.211 克（42J；)4-[(4- { [4-(苄氣基）-2 -丁 炔基] -2 1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7 2 13 五、發明說明（） 氧基}苯基）-磺醛基卜2,2 -二甲基-3-硫嗎咐錢酸甲醋 之淡黃油。電鍍質譜：504·2(Μ + Η) + 步驟3仿例243步驟5之方法，由0·2克（0.397毫契耳） 4-[(4- { [4-(苄氣基卜2-丁炔基]氣基}苯基）横醯基卜2 ,2-二甲基-3-硫瞟啉羧酸甲酯可得0.135克（65%)4、[(4-{[4-(苄氣基）-2-丁炔基】氣基}苯基）橫_基卜2,2-二 甲基-3-硫嗎啉羧酸之白色固體。電鍍質譜Η90·1(Μ + Η广 步驟4仿例243步驟6之方法，由0·12克（〇·245毫奠耳） 4-[(4-{[4-(苄氣基）-2-丁炔基】氣基）苯基）磺酸基] -2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸可得0.03克（25%)4-[(4-{ [4-(苄氧基）-2-丁炔基）氣基}苯基）磺醯基]羥基一2 ,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺之麥色固體。電鍍質譜： 5 0 5 · 2 (M + H) + 例248 卜羥基-2,2-二甲基-4-[(4-{[6-(四氳-211-哌喃-2-基 氣基卜2-己炔基】氣基}苯基）磺醯基]-3-硫嗎啉羧醯胺 步驟1於含1.86毫升（0·02莫耳）4-戊炔-1-醇及456毫升 (0.05莫耳）3,4 -二氫- 2Η -哌喃之60毫升二氛甲烷於0°C 下加入0.038克（0.2毫莫耳）對甲苯磺酸單水合物。於室 溫下攪拌2.5小時，清洗以水，飽和NaHC03及食鹽水， 乾燥以M g S 0 4 ,過濾並真空濃縮。由k u g e 1 r 〇 h r蒸餾可 得可得3.4克（10(U)4-戊炔-1-醇之THP-乙醚無色液。仿 例2 4 3步驟1之方法，由3.24克（19·26毫莫耳）此乙醚可 得3.51克（92X)6-(四氫- 2Η-哌喃-2-基氣基）-2-己炔-1- -2 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 . A7 B7 心 214 五、發明說明（） 醇之淡黃油。CI質譜：199·2(Μ + Η) + 步驟2仿例243步驟4之方法，Mitsunobu偶合3·4克（9.842 毫莫耳）4-(4-羥基-苯磺醯基）-2,2-二甲基-硫_财- 3-羧酸甲酯及2.34克（11.81毫莫耳）6-(四氫- 2H-派喃- 2-基氣基）-2-己炔-卜醇可得3.33克（6U)2,2-二甲基ΜΗ- { [6-( 四氫 -2H-哌喃 -2-基氣基 ）-2-己 炔基] 氣基 } 苯基）磺醯基卜3-硫嗎啉羧酸甲酯之無色油。電鑛質譜： 5 2 6 . 3 (M + H) + 步驟3仿例243步驟5之方法，由〇·21克（0,4毫莫耳）2， 2-二甲基- 4-(4-{(6_(四氳- 2Η-瞅喃-2-基氧基卜2-己炔 基】氣基}苯基）磺醯基卜3-硫嗎啉羧酸甲酯可得0.163 克（80%)2,2-二甲基- { [6-(四氫- 2Η -派喃-2-基 氣基卜2-己炔基]氧基}苯基）磺醛基卜3-硫嗎啉羧酸之 淡黃油。電鍍質譜：510·2(Μ-Η)一 步驟4仿例243步驟6之方法，由0.231克（0·45毫莫耳） 2,2-二甲基- 4-((4- { (6-(四氫-2 Η -哌喃-2-基氣基）-2-己炔基】氣基}苯基）磺酵基】-3 -硫嗎啉羧酸可得〇 · 〇 8 2 克（3 5 5；)1羥基-2,2-二甲基-4[(4-{[6-（四氫~2!1-锨喃 -2-基氣基卜2-己炔基]氧基}苯基）磺醯基卜3-硫嗎啉 羧醛胺之麥色固體。電鍍質譜：527·3(Μ + Η) + 例249 Ν-羥基- 4-({4-[(6-羥基-2-己炔基 > 氣基]苯基}横酸 基）-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺 仿例2 4 5步驟1之方法，由〇·〇78克（0.15¾契耳） -2 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 15 五、發明說明（） 基-2, 2-二甲基- 4-(4- { [6-(四氫H哌喃-2-基氣基） -2-己炔基]氣基}苯基）磺醛基卜3-硫嗎啉羧醯胺可得 0.048克（74X)N-羥基- 4-( {4-[(6-羥基-2-己炔基）氧基】 苯基}磺醯基）-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺之麥色固 體。電鍍質譜：4 4 3 ·2(Μ + Η) + Μ 250 6-[4-({(38)-3-[(羥胺基）羰基卜2,2-二甲硫嗎咻基卜 礎醯基）苯氣基卜4-己炔羧酸第三丁酯 仿例245步驟1〜4之方法，由2,2-二甲基-4-[(4-([6〜 (四氫- 2H-噘喃-2-基氣基）-2-己炔基】氣基）苯基）磺酸 基】-3-硫嗎啉羧酸甲酯（得自例248)可得4-{[4-((6-[ (第三丁氣羰基}胺基卜2-己炔基}氣基）苯基】磺醯基1 -2,2 -二甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯之無色油。電鍍質譜： 54 1 . 3 (M + H) + 將0·764克（1.41毫莫耳）4- { [4-( {6-[(第三丁氣欺 基）-胺基]-2 -己炔基}氣基）苯基]磺酸基} ~2，2 -二甲 基-3-硫嗎啉羧酸甲酯及3.77克（28.2毫莫耳）碘化鋰之 3 0毫升乙酸乙酯加熱回流18小時。酸化，清洗以水，
Na2 S2 〇3溶液及食鹽水，乾燥以MgS〇4 ,過嫌並真空 濃縮。於矽膠柱層析純化（〇·5Χ甲醇/二氣甲烷）可得 0.417克（56U4- { [4-( { 6-[(第三丁氣羰基）胺基】-2-己炔基}氣基）苯基]磺醯基} -2,2-二甲基-3 —硫嗎_袋 酸之白色固體。電鍍質繕：527·2(Μ + Η) + 仿例243步驟6之方法，由0·4克（0.76毫契耳）4-{ [4 一 -2 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本I) 州247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^^___BZ_______ 五、發明說明（21 ({ 6 -[(第三丁氣羰基）胺基]-2 -己炔基}氣基）苯基】横 _基）-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸可得0.162克（39X)6-[4〜（{(33)-3_[(羥胺基）羰基卜2,2-二甲硫嗎咐基}_横 _基）苯氣基卜4 -己炔羧酸第三丁酯之乳白色固髏❶電 鍍質譜·· 541·9(Μ + Η) + 例2 5 1 (3S)-4-({4-[(6-胺基-2-己炔基）氣基】苯基}磺醯基） 一 I羥基-2, 2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺 吹以氣化氫至含0.104克（0.192毫莫耳>6-[4-( { (3S) 一 3-[(羥胺基）羰基卜2,2-二甲硫嗎啉磺醛基}-磺酸基） 苯氧基卜4-己炔胺甲酸第三丁酯之6毫升二氯甲烷及2 毫升甲醇溶液5分鐘，靜置1小時以中止反應後真空濃 縮。碾製以乙醚可得 0.092g(100X)(3S)-4-({4-((6-胺 基-2-己炔基 > 氧基]苯基}磺醛基）-N-羥基-2,2-二甲基 -3-硫嗎啉羧醯胺之乳白色固體。電鍍質譜：442·1(Μ + Η) + 例252 7 - [4-( {(3S)-3-[(羥胺基）羰基卜2,2-二甲硫嗎啉基} 磺醯基）苯氧基卜5-庚炔胺甲酸第三丁酯 仿例2 4 8步驟1及2之方法，由5-己炔-1-醇可得2,2-二甲基- 4-((4- { [7-(四氫- 喃-2-基氣基）-2-庚炔 基】氣基}苯基）磺酸基]-3-硫嗎啉羧酸甲酯之淡黃油。 電鍍質譖：562.1(M+Na)+ 仿例245步驟1之方法，將2,2-二甲基- 4-((4- {[7 -(四氫-2H-锨喃-2-基氣基）-2-庚炔基]氣基}苯基）磺醛 -2 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1---^----^---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 , 217 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基卜3-硫瞟啉羧酸甲酯之四氫哌喃醚移除可得4-( {4-[ (7-羥基-2-庚炔基）氣基】苯基）磺醯基）-2,2-二甲基- 3-硫嗎啉羧酸甲酯之無色油。電鍍質譜：456.1(Μ + Η) + 仿例245步驟2-4之方法，由4-({4-[(7-羥基-2-庚炔 基）氧基]苯基上磺醯基）-2,2_二甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯 i 可轉為相對BOC-保護之胺甲酸酯，（3S)-4- ( [4-( {7-[(第三丁氧羰基）-胺基卜2-庚炔基;}氣基）苯基]磺醯基} -2, 2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯之無色油。電鍍質譜： 5 5 5 . 1 (Μ + Η) + 將（3S)-4- ( (4-( { 7-((第三丁氣羰基）胺基】-2-庚炔 基}氧基）苯基】磺醯基} -2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸甲 酯之甲酯，仿例25 0之方法使用碘化鋰可轉為類似羧酸 使用可得（3S)-4- {[4-( {7-[(第三丁氧羰基）胺基]-2-庚炔基氣基）苯基I磺醯基}-2, 2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸 之白色固體。電鍍質譜：541.2(M + H) + 仿例243步驟6之方法，由0·315克（0.582毫莫耳）（3S) -4 - {[4-({7-[(第三丁氣羧基）胺基】-2-庚炔基}氧基） 苯基】磺醯基} -2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸可轉為0.113 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克（363!)相對異羥肟酸，7-[4-({(3S)-3-[(羥胺基）羰 基]-2,2-二甲硫嗎啉基}磺酷基）苯氣基卜5-庚炔胺甲 酸第三丁酯之白色固體。電鍍質譜：5 5 6.1 (M + H) + 例253 (3S)-4-({4-[(7-胺基-2-庚炔基）氣基]苯基}磺酸基） -翔基-2 ,2-二甲基-3-硫嗎淋錢酸胺 -219-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（2S 仿例251之方法，由〇·1〇6克（0·19毫莫耳）7-[4-( { (3S) —3-[(羥胺基）羰基】-2,2 -二甲硫嗎啉基}磺醯基）苯氯 基卜5-庚炔胺甲酸第三丁酯可得〇·〇91克（98X)(3S)-4 -((4-[(7-胺基-2-庚炔基）氣基]苯基}磺酵基）-N-羥基 -2 , 2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺之乳白色固體。電鍍質譜： 4 5 6 · 2 (M + H) + 例254 (38)-卜羥基-2,2-二甲基-4-({4-[(3-苯基_2-丙炔基） 氧基]苯基}磺醯基卜3-硫嗎啉羧醛胺 步驟1仿例2 4 8步驟2之方法，Mitsunobu偶合0. 3 4 5克 〇·〇毫莫耳）4-(4-羥基-苯磺醯基）-2,2-二甲基-硫嗎淋 - 3-羧酸甲酯及0·159克（1·2毫莫耳）3-苯基-2-丙炔-卜 醇可得 0.254克（55%)(3S)-2,2-二甲基- 4-( {4-[(3-苯 基-2-丙炔基）氣基】苯基}磺醛基卜3-硫嗎啉甲酯之淡 黃色固體。電鍍質譜：460·1(Μ + Η) + 步驟2仿例2 5 0之方法，碘化鋰仲介酯切割〇· 2 8 2克（0· 61 毫莫耳）（3S)-2,2-二甲基- 4-( { 4-[(3-苯基-2-丙炔基） 氣基]苯基}磺醯基卜3 -硫嗎啉羧酸甲酯可得0.215克 (79X)(3S)_2,2-二甲基- 4- ( {4-[(3-苯基-2-丙炔基）氣 基】苯基}磺醯基）-3-硫嗎啉羧酸之白色固體。電鍍質 譜：4 4 6 · 0 (M + H) + 步驟3仿例9之方法，由0.195克（0·438毫莫耳）之（3S) -2,2-二甲基-4-({4-[(3-苯基-2-丙炔基）氣基】苯基} 横酷基）-3-硫嗎啉羧酸可得〇·159克（79J!)(3S)-N-羥基 - 2 2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 2 19 五、發明說明（） -2,2-二甲基-4-({4-[(3-苯基-2-丙炔基）氣基]苯基} 磺醯基）-3-硫嗎啉羧醯胺之摻白色固體。電鍍質譜： 4 6 0 . 9 (M + H) + 例255 (3S)-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} 羥基-2， 2-二甲基-3-硫嗎啉菝酸胺1(S)-氣化物 例256 (3S)-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醛基} 羥基-2， 2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺1(R)-氣化物 於含2.40克（6·03毫莫耳）例235産物，（3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）-2,2-二甲基-硫嗎啉-3-羧 酸羥醯胺，之180毫升二氯甲烷及36毫升甲醇之0°C溶液 中分四次加入0.885克（5. 126毫莫耳）間氣過苄酸固體。 3 0分鐘後，當加完間氛過苄酸後，稀釋以二氣甲烷並清 洗以飽和重碩酸鈉溶液。將有機層於硫酸鈉下乾燥，過 濾並真空濃縮。於矽_柱層析純化（氛仿/甲醇=100: 1 〜10 : 1)可得1.4 8克高Rf值亞硪非對映異構物及0.2 2克 低Rf值亞δ|[非對映異構物，二者皆為白色固體，名為 (3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -Ν-羥基-2, 2 -二甲基-3_硫嗎啉羧醯胺1(S) -氧化物及（3S)-4- { [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} -N-羥基-2, 2-二甲基-3-硫 嗎啉羧醯胺1(R)_氧化物。電鍍質譜：415.3(M + H) + 例2 57 (3S)-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基} -N-羥基-2, 2 -二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺1,卜二氣化物 -221- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝-----：----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 220 五、發明說明（） 於含0.200克（0.503毫莫耳）例235産物，（3S)-4-({ [4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基）-2,2-二甲基-硫嗎啉-3-羧酸羥醯胺，之5毫升氛仿0°C溶液中加入0·32毫升 (1·5 0 8毫莫耳）32J:過乙酸溶液。均質後回溫至室溫後再 癀拌3小時。再加入0·3毫升32%過乙酸溶液，於室溫 攪拌過夜並真空濃縮。稀釋以乙酸乙酯，將有機層清洗 以水及飽和重磺酸鈉溶液，於硫酸鈉下乾燥，過濾並濃 縮。於矽膠柱層析純化（氯仿/甲醇=100:1)可得0·138 克（3S)-4- { [4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基} 羥基-2 ,2 -二甲基-3-硫嗎啉羧酸胺1,卜二氧化物之棕色固體。 電鍍質譜：431 · 3 例2 58 (3S)-卜羥基-2 ,2-二甲基-4- { [4-(2-丙炔氣基）苯基] 磺醯基} -3-硫嗎啉羧酸胺 步驟1於含14.92克（0·10毫奠耳）D-青徽胺之300毫升二 氱乙烷及2·〇毫升DMF之0°C溶液中加入22.4毫升DBU,再 加入19·0毫升三甲矽烷氣。移除冰浴，攪拌3小時，再 加入29.9毫升DBU。於室溫攪拌過夜後加入1〇毫升甲酵， 攪拌1小時。濾集白色沈澱，清洗以10毫升甲醇後真空 乾燥可得16克（3S)-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸之白色固 體。 步驟2於含32克（G.18莫耳）上述羧酸之3 6 5毫升二烷 之0°C溶液中，於10分鐘内加入36.6毫升濃硫酸，再加 入225毫升異丁烯^回溫至室溫後，於乾冰/丙酮縮合器 - 2 2 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7__ 2 2 1 五、發明說明（） 中攪拌15小時。倒至1升2M重磺酸納溶液及4 0 0毫升乙 酸乙酯。於硫酸納下乾燥，過濾並濃縮可得22克（3S)-2 ,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸第三丁酯白色固體。電鍍質譜 :2 3 2 . 3 (M + H) + 步驟3於含20.0克（0·104莫耳）4-羥苯磺醯氛之200毫升 氣仿中加入28.25毫升（0.114莫耳）雙（三甲矽烷基乙 醯胺，於室溫攪拌1小時直到固體溶解。加入20.0克 (0.087莫耳）（3S)-2,2-二甲基-3_硫嗎啉羧酸第三丁酯 ,再加入19· 2毫升4-甲嗎啉，於室溫下攪拌過夜。加入 40 0毫升甲醇，於室溫下攪拌過夜並真空濃縮。稀釋以 乙酸乙酯，將有機層清洗以水及5% HC1溶液，乾燥以 硫酸鎂，過濾並真空濃縮。將此白色固體清洗以(乙醚/ 己烷=1: 2),真空乾燥可得28.4克（85%)(3S)-4-[(4-羥苯基）磺醯基卜2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸第三丁酯白 色固體。電鍍質譜： 386·5(Μ + Η) + 步驟4仿例248步驟2之方法，Mitsunobu偶合Q.30克 (0.775毫莫耳）（38)-4-[(4-羥苯基）磺酵基卜2,2-二甲 基-3-硫嗎啉羧酸第三丁酯及〇·054毫升（〇·93毫其耳）炔 丙醇可得0.313克（3S)-2, 2 -二甲基-4- { [4-(2 -丙炔氣 基）苯基]磺醯基} -3-硫嗎啉羧酸第三丁酯白色固體。 電鍍質譜：426·4(Μ+Η)+ 步驟5由〇·271克（0·638毫莫耳）（3S)-2,2-二甲基-4- { [4-(2-丙炔氧基）苯基】磺酸基} -3 —硫嗎啉羧酸第三丁 酯之10毫升二氣甲烷吹以氯化氫1〇分鐘。靜置於室溫下 - 2 2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝-----：----訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^3247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 過夜❶蒸發溶劑可得0.221克（3S)-2,2 -二甲基-4- { [4- (2〜丙炔氧基）苯基】磺醛基} -3-硫嗎啉羧酸白色固體❶ 電鍍質譜：3 68.2(M-H)- 步驟6仿例9之方法，由0·196克（0.531毫莫耳）（3S)-2 ，2-二甲基-4- {[4-(2-丙炔氧基）苯基】磺醯基）_3~硫 嗎啉羧酸可得0.192克異羥肟酸，（33)-卜羥基-2,2-二 甲基-4- { [4-(2-丙炔氣基）苯基I磺醛基} -3-硫嗎咐竣 酴胺白色固體。電鍍質譜：385·1(Μ + ίΠ + 例259 (3S)-H-羥基-2,2-二甲基-4- { [4-(2-戊炔氣基）苯基] 磺醯基} -3-硫嗎啉羧醛胺 仿例2 5 8之方法，由步驟4之2-戊炔-1-醇可得（3S)_N-羥基-2, 2-二甲基-4- { [4-(2-戊炔氣基）苯基]磺醛基） _3_嗎啉羧醯胺白色固體。電鍍質譜：413·2(Μ + 1〇 + 例260 (3S)-N-羥基- 4-( {4-[(4-羥基-2-丁炔基）氧基I苯基） 磺酵基）-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醛胺 步驟1仿例248步驟2之方法，>1;^81111〇1)11偶合2.5克（6.46毫莫耳 [(4-羥苯基）磺醯基卜2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸第三丁 酯及0.667克（7·752毫莫耳）2-丁炔-1,4-二醇可得1.42 克（3S)-4-({4-[(4-羥基-2-丁炔基）氣基】苯基}磺醒 基）-2,2-二甲基-硫嗎啉羧酸第三丁酯無色油。 步驟2將醇（0.300克，0.662毫莫耳）溶於3毫升乙辭及 〇· 3毫升毗啶。於室溫下攪拌過夜並真空濃縮。於矽驂 -2 2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 2 2 3 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1·· 3)可得0.279克（85X) (3S)-4-[(4-{[4-(乙醯氣基）-2-丁炔基]氣基}苯基） 磺醯基卜2,2 -二甲基-3-硫嗎啉羧酸第三丁酯無色油。 電鍍質譜：498·1·(Μ+Η)+ 步驟 3 由 0·250克（0·503毫莫耳）（3S)-4-[(4- ( [4-(乙 醯氧基）-2-丁炔基]氣基}苯基）磺醯基卜2,2-二甲基- 3- 硫嗎啉羧酸第三丁酯之1〇毫升二氯甲烷吹以氣化氫氣 10分鐘。靜置於室溫下過夜。蒸發溶劑可得0.192克（3S) - 4-[(4- { [4-(乙醯氧基）-2 -丁炔基】氧基）苯基横醒 基]-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸無色油。電鍍質譜：4403 (M-Η) ~ 步驟4仿例9之方法，由0.150克（ 0.3 4 0毫莫耳）（3S)-4-[(4- {【4-(乙醛氣基）-2-丁炔基]氣基}苯基卜礎醛基] -2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸可得0.127克異羥肟酸，（3S) -N -翔基- 4- ( { 4-[(4 -翔基-2-丁快基）氣基]苯基}碌_ 基）-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺之白色固體。電鑛質 譜：415·2(Μ+Η)+ 例26 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4- [4-( { (3S)-3-[(羥胺基）羰基】-2,2-二甲硫嗎咐基} 磺醛基）苯氧基卜2-丁炔乙酸馥 仿例25之方法，由例2 6 0步驟3之0.196克（〇· 4 4 4毫莫 耳）（3S)-4-[(4- { [4-(乙醯氣基）-2-丁炔基]氣基}苯 基卜磺醯基]-2 ,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸可得0.086克4-[4-({(33)-3-[(羥胺基）羰基卜2,2-二甲硫嗎啉基}雇 • -225- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 _B7_ 2 2 4 五、發明說明（） 醯基）苯氧基卜2-丁炔乙酸鹽之淡褐色不定形固體。電 鍍質譜·· 4 5 7 · 1 ( M + Η ) + 例262 (33)-卜羥基-4-({4-[(6-羥基-2,4-己二炔基）氣基]苯 基}磺醯基）-2,2 -二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺 仿例260之方法，由步驟1之2,4 -己二炔-1,6-二醇可 得（33)-卜羥基-4-({4-[(6-羥基-2,4-己二炔基）氣基】 苯基}磺醯基）-2,2-二甲基_3_硫嗎啉羧醯胺之淡褐色 固體。電鍍質譜：4 3 9. 1 (M + H) + 例2 63 (33)-卜羥基-2,2-二甲基-4_{[4-（2,4-戊二炔氣基）苯 基]磺醯基} -3-硫嗎啉羧醯胺 仿例2 5 8步驟4-6之方法，由步驟4之2,4-戊二炔-卜 醇（EP 478，195)可得（33)^-羥基-2,2-二甲基-4-{[4-(2,4-戊二炔氣基）苯基】磺醯基} -3-硫嗎啉羧醯胺白色 固體。電鍍質譜：408.9(M + H) + 例264 -----------------_----訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟 基 苯 1J 基 氣 V)/ 基 炔 基 醯 磺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基丨 甲克 二00 I 3 2 . 1 ο 2 , - 含 基於 羥 之 1A 驟 步 ο 芝 6 胺 2 0 ^ 羧丨 啉 嗎 硫 耳 莫 毫 中 液 ,2溶 -2P ) ο 基烷 醯甲 磺氣}二 基升 苯毫 1 5 基7 之 )- US 基丁 炔三 丁第 2-酸 -羧 啉 嗎 硫 - 基 甲 基 羥 二 基 胺 乙二 應 反 止 中 升水 毫鹽 17食 ο 以 人。 加夜 過， 拌鎂 攪酸 下硫 溫以 室燥 於乾 , , 物層 化機 氟有 三離 硫分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 心 225 五、發明說明（） 過濾並真空濃縮。於矽_柱層析純化（乙酸乙酯/己烷= 1: 10)可得炔丙氟之棕色油。電鍍質譜：457.8(M + H) + 仿例26Q步驟3-4之方法，將第三丁酯水解得羧酸，再 轉為異羥肟酸，（3S)-4-( {4-[ {4-氟-2-丁炔基）氣基] 苯基）磺醯基）-卜羥基-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺淡 棕色固體。電鍍質譜：417.3(M + H) + 例265 4-((4-[(4-胺基-2-丁炔基）氣基]苯基}磺醯基卜N-羥 基-2 ,2-二甲荃-3-硫嗎啉羧醯胺 步驟1仿例2 4 8步驟2之方法，Mitsunobu偶合0.10克 (0.288毫莫耳）（38)-4-[(4-羥苯基）磺醯基卜2,2-二甲 基-3-硫嗎啉羧酸甲酯及0.031克（0.363毫莫耳）2-丁炔-1,4-二醇可得 0.078 克（3S)-4-( {4-[(4-羥基-2-丁炔基） 氣基]苯基}磺醛基）-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯之 無色油。 步驟2於含1·59克（3.85毫莫耳）（3S)-4-( { 4-[(4 -羥基 - 2-丁炔基）氣基]苯基}磺醛基）-2,2-二甲基-3-硫嗎啉 羧酸甲酯之50毫升二氛甲烷溶液中加入1.3 4毫升（9.63毫 莫耳）三乙胺，再加入0.36毫升（4·62毫莫耳）甲磺醯氛。 於室溫下攪拌3小時，稀釋以乙酸。將有機層清洗以5% H C 1溶液及水，乾燥以硫酸鎂並過濾濃縮。此化合物可 不經純化用於下一步驟。 步驟3於含上逑甲磺酸酯（1.06克，2.16毫莫耳）之12毫 升DMF中加入0.168克（2.59毫莫耳）壘氮納。於室溫下攪 - 2 2 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-----^----訂------ 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 2 2 6 五、發明說明（） 拌12小時，稀釋以G酸乙酯。將有機層清洗以水，乾燥 以硫酸鎂，過濾並ί"空濃縮。於矽膠柱雇析純化（乙酸 乙酯/己烷=1:3)可得0.823克叠氮，（3S)〜4-( {4Μί4- 疊氮基-2-丁炔基）氧基I苯基}磺醯基）-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯。 步驟4於含0.811克（1.852毫莫耳）β氰之13毫升乙_及 3.5毫升THF中加入0.692毫升（2.777毫莫耳）三丁隣，權 拌4小時。冷卻至-40 °C,滴加入含0·647克（2.962毫莫 耳）二碩酸二第三丁酯之9毫升乙醚。於-40 °C下攪拌1 小時，加入飽和重磺酸鈉溶液（1〇毫升），回溫至室溫並 攪拌過夜。將有機層清洗以水，乾燥以硫酸鎂，過濾並 濃縮。於矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1:3)可得 0.301克NH-胺甲酸甲酯，4- { [4-( {4-[(第三丁氣羰基） 胺基卜2-丁炔基}氧基）苯基]磺醯基} -2,2-二甲基-3- 硫嗎啉羧酸甲酯。 步驟5仿例11之方法，由0 . 3 0 0克（ 0.5 8 6毫莫耳）NH-胺 甲酸甲酯可得0.149克NH-胺甲酸羧酸，4-{[4-({4-[ (第三丁氣磺基）胺基卜2-丁炔基}氣基）苯基]磺醯基} -2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸，其可再仿例25之方法轉為 0.057克異羥肟酸吹以氣化氫氣至含NH-胺甲酸異經后 酸之二氯甲烷溶液可得0.057克4-( {4-[(4-胺基-2-丁 炔基）氧基】苯基）磺醯基卜N-羥基-2,2-二甲基-3-硫嗎 啉羧醯胺鹽酸鹽。電鍍質譜：414·4(Μ + Η) + 例266 - 2 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-----：----訂·--I----- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 _B7_ 2 2 7 五、發明說明（） 4-[4-( {3-[(羥胺基）羰基]-2,2-二甲基-4-硫嗎啉基} 磺醯基）苯氧基卜2-丁炔胺甲酸第三丁酯 仿例25之方法，由0.106克（0·213毫奠耳>4-{[4-({ 4-[(第三丁氧羰基）胺基卜2-丁炔基}氧基）苯基】磺醯基} -2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸可得0.052克4-[4-({3-[ (羥胺基）羰基]-2, 2-二甲基-4-硫嗎啉基}磺醯基）苯氣 基]-2-丁炔胺甲酸第三丁酯白色固體。電鍍質譜：514.1 (Μ + Η 广 例267 4-[4-( {3-[(羥胺基）羰基卜2,2-二甲基-4-硫嗎啉基} 磺醯基）苯氣基卜2-丁炔（甲基）胺甲酸第三丁酯 步驟1於含2.714克（0·01莫耳）三苯勝之21毫升THF及 〇 .41毫升吡啶中加入2· 137克（5· 174毫莫耳）（3S )-4-({4-[(4-羥基-2-丁炔基）氣基】苯基}磺醯基）-2,2-二 甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯（得自例2 6 7步驟1),再加入 1.716克（5. 174毫莫耳）四溴化碩。於室溫攪拌4小時後 真空濃縮。於矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1:3>可 得1 · 5 2 3克（6 2 % )炔丙溴。 步驟2於含0·50克（1.050毫莫耳）炔丙溴之5毫升THF中 加入5·25毫升（0·010毫莫耳）甲胺於THF之2.0Μ溶液，再 加入0.020克碘化四丁銨。於室溫下攪拌4小時，稀釋 以乙醚。將有機層清洗以水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並 濃縮。於矽膠柱層析純化（乙酸乙酯；氣仿/甲醇=9: 1) 可得 0.365 克（82!〇 甲胺，2,2-二甲基-4-[(4-{[4-(甲 - 2 2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> -----^----訂---- 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 228 五、發明說明（） 胺基卜2-丁炔基]氣基}苯基）磺醯基1-3-硫嗎啉羧酸甲 酯無色油。電鍍質譜：427.3(M + H) + 步驟3於含0·331克（0·777毫莫耳）2,2-二甲基- 4-[(4 -{[4-(甲胺基）-2-丁炔基】氧基}苯基）磺醯基卜3-硫嗎 啉羧酸甲酯之5毫升THF中加入9毫克4-二甲胺吡啶，再 加入0·186克（0·855毫莫耳）二磺酸二第三丁酯。攪拌4 小時後真空濃縮。於矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷= 1: 10 〜1:3)可得 0.344 克 4-{[4-({4-[(第三丁 羰基） (甲基）胺基】-2-丁炔基}氧基〉苯基]磺醯基} -2,2-二 甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯之淡黃油。電鍍質譜：527.6 (Μ + Η) + 步驟4仿例11及例25之方法，由0.312克（0.593毫莫耳） 4- {[4-( {4-[(第三丁氣羰基）（甲基）胺基卜2-丁炔基} 氣基）苯基】磺醯基} -2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯轉 為0.049克異羥肟酸，4-[4-( {3-[(羥胺基）羰基]-2,2 -二甲基-4-硫嗎啉基}磺醯基）苯氣基卜2-丁炔（甲基 > 胺 甲酸第三丁酯白色固體。電鍍質譜：528·1(Μ + Η) + 例268 7-[4-( { (3S)-3_[(羥胺基）羰基卜2,2-二甲硫嗎啉基} 磺醛基）苯氣基卜5-庚炔乙酸酯 步驟1仿例2 4 8步驟1之方法，由5-己炔-卜醇可得6-(四氫- 2H-哌喃-2-基氣基）-2-庚炔-1-醇。 仿例2 4 3步驟4之方法，Mitsunobu偶合0.7 7 5克（2.0 毫莫耳）（38)-4-[(4-羥苯基）磺醯基卜2,2-二甲基-3-硫 - 2 3 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------一^^裂----r----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7___ 2 2 9 五、發明說明（） 嗎啉羰酸第三丁酯（例258步驟3)及〇·51〇克（2.4毫莫耳） 6-(四氫- 2Η-哌喃-2-基氧基）-2-庚炔-1-酵可得〇·975克 (84!15)(33)-2,2-二甲基-4-[(4-{[7-(四氫-2^毈喃-2-基氣基卜2-庚炔基】氣基}苯基）磺醯基卜3-硫嗎啉羧酸 第三丁酯無色油。電鍍質譜：604.2(M + Na) + 步驟2仿例2 4 5步驟1之方法，將0 · 6 5 9克（1 · 13毫莫耳） (38卜2,2-二甲基-4-[{4-{[7-(四氫-211-毈喃-2-基氣 基卜2-庚炔基】氣基）苯基）磺醯基]-3-硫瞟啉羧酸第三 丁酯之3氫哌喃乙醚切割可得0·472克（8U)(3S)-4-( {4-[(7-羥基-2-庚炔基）-氧基】苯基}磺醛基）-2,2-二 甲基-3-硫嗎啉羧酸第三丁酯之無色油。電鍍質譜：498.3 (M + H) + 步驟 3 將 0.452 克（0.908 毫莫耳）（3S)-4-({4-[(7-羥基 -2-庚炔基）-氧基]苯基}磺醛基）-2,2-二甲基-3-硫嗎 啉羧酸第三丁酯之2.6毫升（27毫莫耳）乙酐及ϋ·22毫升 (2. 7毫莫耳）_啶，於室溫下攪拌6小時並真空濃縮。 於矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 5}可得0.476 克（97S!)(3S)-4-[(4- { [7-(乙醯氣基）-2-庚炔基]氣基} 苯基）磺醛基]-2, 2-二甲基-3-嗎啉羧酸第三丁酯之無色 油。電鍍質譜：5 4 0 · 0 ( M + H> + 步驟4仿例251之方法，由碘化鋰仲介酯切割0.456克 (0.845毫莫耳）（3S)-4-[(4- { [7-(乙醯氧基）-2-庚炔基] -氣基}苯基）磺醯基]-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸第三 丁 酯可得 0.409 克（100J!)(3S)-4-[(4- { [7-(乙醛氯基） -231- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝----l·---訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 230 五、發明說明（） -2-庚炔基]氣基）苯基）磺醯基】_2,2_二甲基-3_硫嗎啉 羧酸無色油。電鍍質譜：446·0(Μ + Η) + 步驟5仿例9之方法，由〇.192克（〇 398毫莫耳）（3S)-4-[(4- { [7-(乙醯氧基卜2-庚炔基]氧基}苯基）磺醯基卜2 ,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸可得〇125克（63!〇7-[4-( { (3S - 3-[(羥胺基）羰基卜2,2-二甲硫嗎啉基）磺酵基）苯氣基 -5-庚炔乙酸酯之白色固體。電鍍質譜：499·0(Μ + Η) + 例269 (3S)-N-羥基- 4-( {4-[(7-羥基-2-庚炔基）氣基]苯基） 磺醯基）-2,2-二甲基-3-硫_啉羧醛胺 將 0·152 克（0.305 毫奠耳）7-[4-( { (3S)-3-[(羥胺基） -羰基]-2,2-二甲硫嗎啉基}磺醛基）苯氧基卜5-庚炔乙 酸酯，3毫升氫氮化銨及3毫升甲酵於室溫下攪拌18小 時並真空濃縮。於矽膠柱層析純析（甲醇/二氣甲烷）可 得 0.09 克（655U)(3S)-N-羥基- 4-( {4-[(卜羥基-2-庚炔 基）氣基]苯基}磺醛基卜2,2-二甲基-3-硫瞟啉羧醯胺 白色固體。電鍍質譜：457·0(Μ + Η) + 例270 (3S, 5S>-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醛基} -Ν-羥基 -2,2,5 -三甲基-3-硫嗎啉羧酴胺 步驟1於含〇·445克（2.4毫莫耳）75%卜溴-2-丙醇之2 毫升DMF攪拌溶液中，於15分鐘内加入含〇·4克（2.0毫莫 耳）D-青徽胺鹽酸鹽及〇·6毫升（4.G毫莫耳）1，8-二丨丫雙 環并[5·4·0】十一 -7-嫌之4.0毫升DMF〇携拌3小時，加 - 2 3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ------------K—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^3247 A7 ------BZ---- 五、發明說明（23)1 入〇·489克（2·0毫莫耳）4-丁-2-炔氧基苯磺醯氯，0·3毫 升（2.0毫莫耳）1,8 -二吖雙環并-[5·4·0]Η---7 -嫌。搜 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 拌18小時，稀釋以乙酸乙酯。將有機層清洗以水及食親 水，乾燥以MgS〇4,過濾並真空濃縮。於砂膠柱層析純化 (乙酸乙酯：己烷=1: 5)可得0.24 8克（29%)翔酸横酿 胺之無色油。電鍍質譜：430·0(Μ + Η) + 步驟2於含0.07克（〇·163毫莫耳）上述羥酸磺醯胺之H 毫升THF中加入〇·〇51克（0.195毫莫耳）三苯瞵，再加入 〇·〇31毫升（0.195毫莫耳）昼氤二羧酸二乙酯。於室溫下 搜拌18小時，稀釋以乙酸乙酯。將有機層清洗以水及食 鹽水，乾燥以MgS〇4，過濾並真空濃縮。純化以製備性 TLC (溶離3次以乙酸乙酯/己烷=1 ·· 5)可得0 . 0 2 7克（39%) (33,53)-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}-2,2,5- 三甲基-3-硫瞟啉羧酸甲酯之無色油。[電鍍質譜：412·2 (Μ+Η)+ 及 0·021克（31%>(3S, 5R)_4-{[4-(2-丁炔氣 基）苯基]磺醯基} -2,2,5-三甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯之 無色油。[電鍍質譜：412·2(Μ + Η)+ ] 步驟3仿例2 5 0之方法，碘化鋰仲介酯切割〇 · 3 8 4克（0 · 9 3 3 毫莫耳）（3S,5R)-4- { [4-(2-丁炔氣基）苯基1磺醯基} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2,2,5 -三甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯可得0.356克（96ί) (3S，5S)-4-{ [4-(2-丁炔氣基）苯基 1 磺醯基} -2,2,5- 三甲基-3-硫嗎啉羧酸之白色固體。電鍍質譜：397·9 (Μ + Η) + 步驟4仿例9之方法，由0· 3 3 0克（0·8 2 9毫莫耳）（3S,5S) - 2 3 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 232 五、發明說明（） -4- ( [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} -2,2, 5-三甲基- 3- 硫嗎啉羧酸可得0.23克（67X)之（3S,5S)-4- { [4-(2 -丁 炔氧基）苯基】磺醯基} 羥基-2 , 2 , 5-三甲基-3-硫瞟 啉羧醯胺白色固體。電鍍質譜：413·0(Μ + Η) + 例2 7 1 (33,51〇-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基1磺醯基）-^1-羥基 -2, 2,5-三甲基-3-硫嗎咐駿酵胺 步驟1仿例2 5 0之方法，碘化鋰仲介酯切割〇 . 3 3 5克（0 . 8 1 4 毫荚耳）（3S,5R)-4- { [4-(2 -丁炔氣基）苯基]磺醯基} -2,2,5-三甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯可得〇.305克（94%) (3S,5R)-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基）-2,2,5-三甲基-3-硫嗎啉羧酸之白色固體。電鍍質譜：398.0 (M + H) + 步驟2仿例9之方法，由0.28克（ 0.7 0 7毫莫耳）（3S,5R> -4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} -2,2,5-三甲基- 3-硫嗎啉羧酸可得0.16克（55X)(3S,5R)-4- { [4-(2-丁炔 氣基）苯基】磺醛基）羥基-2,2,5-三甲基-3-硫嗎啉 羧醯胺白色固體。電鍍質譜：413·2(Μ + Η) + 例2 72 (3 3,63)-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基1磺醯基}-1羥基 -2,2,6-三甲基-3-硫嗎啉羧醛胺 步驟1於含1·47克（4·53毫莫耳）3,3*_二硫雙[D-纈胺酸]一 二甲酯雙鹽酸鹽之25毫升二氯甲烷，於〇°C下加入2.5毫 升（18·1毫莫耳）三乙胺，再分批加入2·77克（11.3毫莫 - 2 3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------餐----— II 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 233 五、發明說明（） 耳）4-丁 -2-炔氧基-苯磺醯氣。於室溫下攪拌22小時後 乾燥。加入乙酸乙酯，清洗以1M HC1,水及食鹽水。將 有機層於硫酸鈉下乾燥，過濾後乾燥，於矽膠柱層析純 化（乙酸乙酯= 2:1)可得1.97克（59% )二磺醯胺，3,3·-二硫雙N-[[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基卜D-纈胺酸]二 甲酯之白色粉。電鍍質譜：741.0(M + H) + 步驟2於含3.474克（4·70毫莫耳）3,3^二硫雙[N-[[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基卜D-纈胺酸]二甲酯，6·5克 (4 6.9 5毫莫耳）磺酸鉀及30毫升0»^冷卻至0°(：,滴加入 4.06毫升（ 4 6.9 5毫莫耳）烯丙溴。於室溫下攪拌過夜， 稀釋以乙酸乙酯，依次清洗以水及食鹽水。將有機層於 硫酸鈉下乾燥，過濾後乾燥。於矽膠柱層析純化（乙酸 乙酯（3··1)可得2·97克（775!)3,3^二硫雙[Ν -烯丙基-Ν -[[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基卜D-纈胺酸】二甲酯之白 色泡沫。電鍍質譜：821.0(M + H) + 步驟3於含0.7124克（0_869毫莫耳）3,3^二硫雙[N-烯 丙基- N-[[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基]纈胺酸]二 甲酯之10毫升THF中加入0.2毫升水及3.26毫升（13.04毫 莫耳）三丁膦。加熱回流20小時真空濃縮，溶於乙酸乙 酯，清洗以1M檸樣酸及食鹽水。將有機層於硫酸鈉下乾 燥，過濾並真空濃縮。於矽膠柱層析純化（乙酸乙酯（4·· 1) 可得0·36克（5(U)硫醇，（2S)-2-(烯丙基{[4-(2-丁炔 氧基）苯基]磺醛基）胺基）-3-甲基-3-硫烷基丁酸甲酯 之黃油。電鍍質譜：412.2(M + H) + - 2 3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------—l·—訂---------線, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ^ ^ 2 3 4 五、發明說明（） 步驟4於含〇· 4 2 6 2克（1·〇37毫契耳）（2S)-2-(烯丙基（ [4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醛基}胺基）-3-甲基-3-硫烷 基丁酸甲酯之20毫升環己烷中加入50毫克苄醛過氯化物 。加熱回流3小時。冷卻至室溫使真空濃縮，於矽膠柱 層析純化乙酸乙酯（4:1)可得〇·222克（52!K)C-6硫嗎啉 非對映異構物[60:40】， （3S)-4-{ [4-(2-丁炔氣基）苯 基】磺醯基} -2,2,6-三甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯之澄清 油。電鍍質譜：4 1 2 . 2 ( M + Η ) + 步驟 5 於含 0.1079 克（〇·2625 毫莫耳）（3S)-4- ( [4-(2-丁炔氣基卜苯基]磺醯基} -2,2,6-三甲基-3-硫嗎啉羧 酸甲酯之2毫升THF及2毫升甲醇中加入1·31毫升（1·31 毫莫耳）1M NaOH。加熱回流6小時。冷卻至室溫，加入 IN HC1調至PH3-4C萃取以3次以總共150毫升氣仿。將 有機層於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮可得0.096克 (92%)羧酸，（3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} -2 ,2,6-三甲基-3-硫嗎咐矮酸之白色粉ο電鏡質譜：396.2 (M-H) _ 步驟6仿例25之方法，由〇·25克（0·63毫莫耳）（3S)-4-(33)-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基}-2,2,6-三甲 基-3-硫嗎啉羧酸可得0.114克（4U)異羥肟酸，（3S 6S) -4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基]-磺醯基} 羥基- 2,2,6-三甲基-3-硫嗎啉羧醯胺白色粉。電鍍質譜：413.UM + H) + 例273 {(2R，5S)-4-{ [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醛基）-5-[ - 2 3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------l·---訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 _B7_ 心 235 五、發明說明（） (羥胺基）羰基卜6,6 -二甲硫嗎啉基}甲基胺甲酸第三丁 酯 步驟1於含8·164克（9.96毫莫耳）3,3^二硫雙[N-烯丙基 -N-[[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺酸基卜D-纈胺酸]二甲酯 (得自例272)之300毫升二氯甲烷，於0°C下及黑暗下滴 加入含D.51毫升（9.9毫莫耳）溴之25毫升二氛甲烷。攪 拌過夜，清洗以飽和硫代硫酸鈉及食鹽水。將有機層於 硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮。由矽膠驟層析純化（乙 酸乙酯（4 : 1)可得7 · 03克（72S!)溴非對映異構物（2 : 1)， (3S)-6-(溴甲基）-4- { [4-(2 -丁炔氧基）苯基】磺醯基} - 2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯之白色泡沫。電鍍質 譜：490.0 & 492·0(Μ+Η)+ 步驟2於含16·45克（0.0336毫莫耳）（3S)-6-(溴甲基）-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醛基} -2, 2-二甲基-3-硫嗎 啉羧酸甲酯之200毫升DMS0中加人21.87克（0.336莫耳） 叠氮鈉。加熱至60°C 4 . 5小時，冷卻至室溫，稀釋以1 升水並萃取以1升乙醚2次。將有機層於硫酸鈉下乾燥 ，過濾乾燥，於矽膠柱層析純化乙酸乙酯（4:1)可得 13.35克（88!〇||氮之2:1非對映異構物，（33)-6-(||氮 甲基）-4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基} -2, 2-二甲 基-3-硫嗎啉羧酸甲酯之白色泡沫。電鍍質譜：453.1 (M + H) + 步驟3於含13.168克（0.0291莫耳）（3S)-6-(||氮甲基） -4- { [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} -2, 2-二甲基- 3- - 2 3 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1J I ^ ϋ -\-口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_____ 心 2 36 五、發明說明（） 硫嗎啉羧酸甲酯之200毫升乙醚中，於〇.5小時内滴加入 8.0毫升（0·03201某耳）三丁膦。攬拌過夜，冷郤至-50〇C 並於〇·5小時内滴加入含6·99克（〇 〇32莫耳）二磺酸二第 三丁酯之30毫升乙醚。ι·5小時後加入5〇毫升飽和重碩 酸鈉溶液，移除冰浴。萃取以300毫升乙酸乙酯二次。 將有機層於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮，於矽膠柱 層析純化（己烷/乙酸乙酯=4: 1)可得9.91克（65!〇2:1 胺甲酸酯混液。此非對映異構物可小心由梯度驟層析純 化（己烷/乙酸乙酯：20:1〜3·· 1)而分離。極性較低之非 對映異構物（（3S，6R)-6- {[(第三丁氧羰基）胺基】甲基） - 4- [ [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} -2, 2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯，電鍍質譜：527.2(M + H)+ )可先溶離， 再得（（3S，6S)-6- {[(第三丁氣羰基）胺基]甲基} -4_ {[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）-2 ,2-二甲-3-硫嗎啉 羧酸甲酯。電鍍質譜.· 527.1(M + H)+ . 步驟4於含3·24克（6·16毫莫耳）（3S，6R)-6- {(第三丁 氧羰基）-胺基]甲基} -4- { [4-(2-丁炔氣基}苯基】磺醒 基）-2, 2-二甲-3-硫嗎啉羧酸甲酯之50毫升乙酸乙酯中 加入11克（82·2毫莫耳）碘化鋰。加熱回流14小時，冷卻 至室溫，加入10毫升水。將水層酸化以1Μ HC1至ΡΗ3-4, 萃取以乙酸乙酯。將有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸 鈉下乾燥，過濾並真空濃縮。於矽膠柱層析純化（二氯 甲烷/甲醇=10:1)可得2·45克（78Χ)目的羧酸，（35,6R) -6- {((第三丁氣羰基）胺基】甲基）{ (4-(2-丁炔氣 - 2 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7______ v 237 五、發明說明（） 基）苯基]磺醯基）-2,2-二甲-3-硫嗎啉羧酸之白色泡沫 。電鍍質譜：513 · 3 (M + H) + 步驟5仿例25之方法，由2.42克（4.73毫莫耳）（3S,6R) -6-{[第三丁氧羰基）胺基]甲基} -4-{[4-(2-丁炔氣 基）苯基】磺醯基} -2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸，於矽膠 柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=1〇:1)可得0.796克（32X) 異羥肟酸，{ (2R,5S)-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯 基}-5-[(羥胺基）-羰基】-6,6-二甲硫嗎啉基}甲胺甲 酸第三丁酯白色泡沫。電鍍質譜： 528·3(Μ + Η) + 例2 74 {(2S,5S)-4-{ [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醛基} -5-[ (羥胺基）羰基】-6, 6-二甲硫嗎啉基）甲胺甲酸第三丁酯 步驟1仿例273步驟4之方法，碘化鋰仲介酯切割0.83 克（158毫莫耳）（3S,6S)-6- {[(第三丁氧羰基）胺基]甲 基}-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基}-2,2-二甲基 -3-硫嗎啉羧酸甲酯（例273步驟3)可得0.641克（79X)羧 酸，（3S,6S)-6-{[(第三丁氣羰基）胺基）甲基} -4-{[ 4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醛基} -2,2-二甲基-3-硫嗎啉 羧酸白色泡沫。電鍍質譜：513.2(M + H) + 步驟2仿例25之方法，由0.6 3 9克（1.25毫莫耳）（3S，6S) -6-{[(第三丁氣羰基）胺基]甲基} -4-{[4-(2-丁炔氣 基）苯基1磺醛基} -2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸，於矽膠 柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=1〇:1)可得0.359克（5U) 異羥肟酸，{(2S,5S )-4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯 - 2 3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------—l·—訂---------線Φ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 2 38 五、發明說明（） 基} -5-[(羥胺羰基]-6,6-二甲硫嗎啉基}甲胺甲酸第 三丁酯之白色泡沫。電鍍質譜：528·3(Μ + Η) + 例275 (3S,6R)-反- 6-(胺甲基卜4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基]横 醯基} 羥基-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺鹽酸鹽 將 0·796克（1.51 毫莫耳）{ (2R，5S)-4- ( [4-(2-丁炔 氧基）苯基磺醯基} -5-[(羥胺基）羰基]-6,6-二甲硫嗎 啉基}甲基胺甲酸第三丁酯（例273)之30毫升二氛甲烷 冷卻至G°C,吹以氯化氫氣3分鐘。密閉瓶子並於室溫 攪拌1小時。真空濃縮可得〇·674克（96!〇(3S,6R) -反-6-(胺甲基）-4-{[4-(2-丁炔氧基卜苯基]磺醯基} -N- 羥基-2 ,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺鹽酸鹽棕色固體。電 鍍質譜：428.3(M + H) + 例276 (3S,6S)-順- 6-(胺甲基）_4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺 醯基）-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醛胺鹽酸鹽 仿例275之方法，由0.41克（0.77 8毫莫耳）例274産物 可得 〇 · 3 4 克（9 U ) ( 3 S，6 S )-順-6 -(胺甲基）-4 - { [ 4 - ( 2 -丁炔氣基）苯基】磺醯基} -N-羥基-2,2-二甲基-3-硫嗎 啉羧醯胺鹽酸鹽棕色固體。電鍍質譜：428」（M + H) + 例277 {(2S，5S)-4-{ [4-(2-丁炔氣基）苯基）磺醛基} -5-[ (羥胺基）羰基】-6,6-二甲硫嗎啉基）乙酸第三丁酯 步驟1於含21·1克（0.0285莫耳）3,3’-二硫雙[N-[[4 - - 2 4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 2 3 9 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) (2-丁炔氧基卜苯基】磺醛基卜D-纈胺酸]二甲酯（步驟1 ，例272)之200毫升DMF中加入ιι·8克（0.0855莫耳）磺酸 鉀，再滴加人18·9克（0.0855莫耳）U)-4 -溴-2-丁烯酸 第三丁酯之30毫升DMF。攪拌過夜，稀釋以【升水並萃 取以1升乙醚2次。將有機層清洗以食鹽水，於硫酸鈉 下乾燥，過濾並真空濃縮。於矽膠柱層析純化乙酸乙酯 (4: 1)可得 22·87(79%)9，14-二甲基（5E，9S,14S,17E)-8, 15_雙{[4-(2-丁炔氣基）苯基]-磺醯基} -2,2,10,10, 13，13-六甲基-4-氧-3-鸣-11;12_二瞎基-8,15_二吖十 八-5, 17 -二烯-9, 14 ,18 -三羧酸18-(第三丁酯）棕色油。 電鍍質譜：1021·0(Μ+Η)+
步驟2於含22.87克（0.02241莫耳）9,14-二甲基（5E，9S 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，14S,17E)-8，15 -雙{[4-(2 -丁炔氧基）苯_卜磺酵基} -2,2, 10, 10, 13, 13-六甲基-4-氧-3-鸣-11, 12 -二瞎基-8,15-二吖十八-5, 17 -二烯-9, 14, 18 -三羧酸18-(第三丁 酯）之300毫升THF中加入30毫升水及90毫升（0·2241莫耳） 三丁膦。加熱回流過夜，冷卻至室溫並真空濃縮。溶於 乙酸乙酯，清洗以1 Μ檸檬酸及食鹽水。於硫酸鈉下乾燥 ，過濾並真空濃縮。於矽膠柱層析純化（乙酸乙酯（4:1) 可得17.63克（77¾)硫嗎啉，（3S，6S)-6-[2-(第三丁氣基） -2-氣乙基]-4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺酵基} -2,2- 二甲基-3-硫嗎啉竣酸甲酯之棕色油。電鍍質譜：512.2 (M+H)+ 步驟3於含2·273克（4·45毫莫耳）（3S,6S)-6-[2-(第三 -241- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^3247 A7 B7 9) 五、發明說明（ 丁氧基）-2-氯乙基]-4- { [4〜（2-丁炔氣基）苯基】磺醯基} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> -2 ,2 -二甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯之3〇毫升乙酸乙酯中加 入2.98克（22·2毫莫耳）碘化娌。加熱回流2〇小時，冷卻 至室溫。加入水（100毫升），將水層酸化以1Μ HC1至ΡΗ3-4 。萃取以200毫升乙酸乙酯（χ2)。將有機層清洗以水， 飽和硫代硫酸鈉及食鹽水。加入硫酸納以乾燥有機層， 過濾並真空濃縮，於矽膠柱層析純化（二氣甲烷/甲醇== 10:1)可得 1.535 克（69%)單酸，（3s,6S)_6-[2-(第三丁 氣基）-2-氣乙基]-4- { [4〜（2_ 丁炔氣基）苯基】磺醯基） -2 ,2 -二甲基-3-硫嗎啉羧酸之黃粉。電鍍質镨·· 496 (ΜΙ)-及 0·2 克（11¾)二酸，（3S，6s)_4-{[4-(2-丁炔 氧基）苯基】磺醯基} 4-(羧甲基）-2,2-二甲基-3-硫嗎 咐羧酸之黃色粉。電鍍質讅：44〇(M-H)- · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟4仿例25之方法，由0.201克（〇·4〇4毫莫耳）（3S,6S) -6-[2-(第三丁氧基）-2-氧乙基卜4- ( [4_(2-丁炔氧基） 苯基]磺醯基} -2,2-二甲基硫嗎啉羧酸，於矽謬柱 層析純化（二氣甲烷/甲醇=19:1)可得〇·〇74克（363!)異 經眄酸，{ ((3S，5S)-4- { [4_(2_丁炔氧基）苯基）磺醯 基} -5-[(羥胺基）羰基卜6,6-二甲硫嗎啉基）乙酸第三 丁酯白色粉。電鍍質譜：5l3」iM + fU + 例278 {(3S，5S)-4-{ [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醛基} -5-[( 羥胺基）羰基]-6 ,6-二甲硫嗎啉基}乙酸 於含 0.056 克（0.1092 毫契耳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ^ 24 1 五、發明說明（） 丁炔氣基）苯基]磺醛基）-5-[(羥胺基）羰基卜6,6-二甲 硫嗎啉基}乙酸第三丁酯（例277)之2毫升二氛甲院力D 入2毫升二氛乙酸。2小時使真空濃縮可得0.052克（963；) 羧酸，{ (2S，5S)-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醛基） -5-[(羥胺基）羰基卜6,6-二甲硫嗎啉基}乙酸之淡色粉 ❶電鍍質譜·· 457·1(Μ + Η) + 例279 (3S，6S)-4-{ [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醛基卜羥基 -6-[2-(羥胺基）-2-氣乙基卜2,2-二甲基_3-硫媽淋竣酸 胺 仿例25之方法，由0.6967克（1.5 8毫莫耳）例277之二 羧酸，（3S,6S)-4-{[4胃（2-丁炔氧基）苯基）磺醯基） (耧甲基）-2,2-二甲基-3-硫嗎啉竣酸，於砂膠柱層析純 化（二氛甲烷/甲醇=10: 1)可得0.093克（12%)二異羥肟 酸，（3S,6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} -N- 羥基-6-[2-(羥胺基）-2-氣乙基卜2,2-二甲基-3-硫媽淋 羧醛胺之淡色粉。電鍍質譜：471·9(Μ + Η) + 例280 (3S,6S)-6-(2-胺基-2-氧乙基）-4- { [4-(2-丁炔氣基） 苯基】磺醯基} 羥基_2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醛胺 步驟1仿例278之方法，由2·33克（4·55毫奠耳）（3S,6S) - 6-[2-(第三丁氣基）-2-氣乙基卜4- { [4-(2-丁炔氣基） 苯基]磺醛基} _2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯（步驟2, 例 277)可得 1.92 克（933ί)羧酸，[(2S,5S)-4-{[4-(2-丁 - 2 4 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 _ 2 4 2 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 炔氣基）苯基]磺醯基）-5-(甲氧羰基）-6,6-二甲硫嗎啉 基]乙酸白色固體。電鍍質譜：454.1(M-H)-步驟2於含1·21克（2·66毫奠耳 Τ 炔氣基 ）-苯基] 磺醯基 } -5-( 甲 氣羰基 ）-6,6-二甲硫 嗎啉基]乙酸之15毫升DMF加入0·884克（6.64毫莫耳）1 -羥苯並三唑水合物（ΗΟΒΤ),再加入1.53克（7.98毫莫耳） 1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碩化二亞醯胺鹽酸鹽（EDC)。 於室溫攪拌1小時，加入3毫升28%氫氣化銨。攪拌過 夜，稀釋以乙酸乙酯。將有機層清洗以5% HC1溶液， 水及飽和重磺酸鈉溶液，於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空 濃縮可得〇·83克（69X)醯胺，（3S,6S)-6-(2 -胺基-2-氣乙 基）-4- {[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} -2,2-二甲基 -3 -硫嗎啉羧酸甲酯黃油。電鍍質譜：455.1(M + H) + 步驟3仿例273步驟4之方法，碘化鋰仲介酯切割G.825 克（1.82 毫莫耳）（3S，6S)-6-(2-胺基-2-氣乙基）-4- { [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} -2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸甲酯可得〇·65克（81% )羧酸，（3S,6S)-6-(2-胺基- 2-氧乙基）-4- { [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} -2,2-二 甲基-3-硫嗎啉羧酸粘稠油。電鍍質譜：441.1(M + H)+ 。 步驟4仿例25之方法，由0 . 0 7 7克（0.175毫莫耳）（3S,6S) -6-(2-胺基-2-氧乙基）-4- { [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺 醯基} -2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧酸，於矽膠柱層析純化 (二氯甲烷/甲醇=10:1}可得0.043克（54% )異羥肟酸， (3S,6S)-6-(2-胺基-2-氣乙基）-4- { [4-(2_ 丁炔氣基） -2 4 4 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __J7__ 243 五、發明說明（） 苯基]磺醛基} 羥基-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺之 淡色扮。電鍍質譜：4 5 5 · 1 ( M + Η ) + 例28 1 (33,63)-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基}-6-[2-(二 甲胺基）-2-氧乙基卜Ν-羥基-2 ,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醛胺 步驟1於含1.535克（3·09毫奠耳）（3S，6S)-6-[2-(第三 丁氧基）-2-氧乙基][4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} -2, 2-二甲基-3-硫媽啉羧酸（例277)之15毫升二氮甲烷 依次加入0.43毫升（3·〇9毫莫耳）三乙胺，〇·905克（3.55 毫莫耳）雙（2 -氧- 3-ΡΙ唑啶基）膦醯氛，0·493克（3.09毫 莫耳）鄰-苄羥胺及1.29毫升（9.27毫莫耳〉三乙胺。攛拌 過夜，真空濃縮，分層於乙酸乙酯及飽和重磺酸鈉溶液 。將有機層清洗以水及食鹽水。加入硫酸鈉以乾燥有機 層，過濾並真空濃縮，於矽膠柱層析純析（己烷/乙酸乙 酯=4:1)可得 1·5 克（81%)(2S, 5S)-5-{[(苄氧基）胺 基]羰基} -4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基} -6,6- 二甲基-硫嗎啉基）乙酸第三丁酯白色固體。電鍍質譜： 6 0 3 · 1 (M + H) + 步驟2仿例2 7 8之方法，由0 . 3 2 3 7克（0·5 3 8毫莫耳>((2S ,5S)-5- {[(节氣基）胺基1欺基}-4- { [4-(2 -丁炔氧基） 苯基I磺醛基} -6,6-二甲基-硫嗎啉基）乙酸第三丁酯可 得 0.294 克（100% )羧酸，（（2S，5S)-5- {[(苄氣基）胺基] 羰基）-4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基} -6, 6-二甲 基-硫嗎啉基）乙酸白色固體。電鍍質譜：547.0(M + H) + V -245- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------l·---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 州247 A7 -----------B7__ 五、發明說明（2 4)4 步驟3於含0.283克（0.518毫莫耳）（（2S，5S)-5-{[(苄 氧基）胺基I羰基4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基} 一 6,6-二甲基-硫嗎啉基）乙酸之15毫升DMF中加入0.083 克（0.662毫莫耳）卜羥基-苯并三唑水合物UOBT),再加 入0.132克（0.689毫莫耳）卜（3-二甲胺丙基）-3 -乙基磺 化二亞醯胺鹽酸鹽（EDC)。於室溫攪拌1小時，加入3 毫升之二甲胺於THF之3M溶液。攪拌過夜，稀釋以乙酸 乙酯。將有機層清洗以HC1，水及飽和重磺酸鈉溶液， 乾燥以硫酸鈉，過濾並真空濃縮可得β·Η克（47%)醯胺 ,(3S，6S)-N-(苄氧基）-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺 醯基} -6-[2-(二甲胺基）-2-氣乙基]-2, 2-二甲基-3-硫 嗎啉羧醛胺之澄清油。電鍍質譜：574·1(Μ + Η) + 步驟4於含0.064克（0.1116毫莫耳）（3S,6S)-N-(苄氧基） -4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醛基}-6-[2-(二甲胺基） -2-氧乙基卜2, 2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺之0·8毫升三 氣乙酸冷卻至（TC,加入〇·33 5毫升（0.335毫奠耳）參（三 氣乙酸鹽）硼之1·〇Μ溶液。攪拌2小時，真空嬝縮，於 矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=1〇: 1)可得0.51克 (9U)異羥肟酸，（3S,6S)-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基] 磺醯基} -6-[2-(二甲胺基）-2-氣乙基]羥基-2,2-二 甲基-3-硫嗎啉羧醯胺棕色粉。電鍍質譜：484.UM + H) + 例282 (3 3,68)-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基}〜(|-羥基 -2,2-二甲基-6-[2-(4-嗎啉基）-2_氣乙基】-3-硫媽啉羧 -2 4 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------------線泰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____ Β7___ 245 五、發明說明（） 醯胺 步驟1將〇·179克（0· 3 2 7毫莫耳）例281步驟2産物，（（2S, 53)-5-{[(苄氣基）胺基]羰基}-4-{[4-(2-丁炔氧基> 苯基】磺醯基} -6 ,6-二甲硫嗎啉基）乙酸，溶於5毫升 DMF,加入〇·〇96毫升（0.69毫奠耳）三乙胺，50毫克DMAP ,0.031毫升（0·36毫莫耳）嗎啉及0.078毫升（0·36毫奠耳） 二苯膦醯曼氮。攪拌12小時，分層於乙酸乙酯及水。將 有機層清洗以食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃 縮。於矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=1: 1)可得 0.1586克（79%)(3S,6S)-N-(苄氣基）-4- { [4-(2-丁炔氣 基）苯基]磺醯基} -2,2-二甲基- 6-[2-(4-嗎啉基）- 2-氣 乙基卜3 -硫嗎啉羧醯胺之淡色固體。電鍍質譜：616.4 (M + H) + 步驟2仿例281步驟4之方法，由〇·14 3 1克（〇, 233毫莫 耳）（35,65)-N-(苄氣基）-4- { [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺 酸基}-2,2-二甲基-6-[2-(4-瞟咐基）-2-氣乙基】-3-硫 嗎啉竣醯胺可得〇·1〇14克（83X)異羥肟酸，（3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基）羥基-2,2-二甲基 -6-[2-(4-嗎啉基）-2-氧乙基卜3-硫瞟啉羧醛胺棕色固 體。電鍍質譜：523·8(Μ-Η)_ · 例2 83 (3S,6S)-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醛基}-卜羥基-2 ,2-二甲基- 6- [2-(4-甲基-1-六氫吡阱基卜2 -氧乙基卜 3-硫嗎啉羧醛胺鹽酸鹽 - 2 4 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 246 五、發明說明（） 步驟1仿例2 8 2步驟1之方法，由0.2 3 4克（0.4 2 8毫莫耳） 例281步驟2産物，（（2S,5S)-5_{[(苄氧基）胺基】羧基} -4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基）-6, 6-二甲基-硫 嗎啉基）乙酸及0.052毫升（0.47毫莫耳）卜甲基六氫吡阱 ，於矽膠柱層析純化（二氣甲烷/甲醇二20:1)可得0.23 克（86.U)(3S,6S)-N-(苄氣基）-4- { [4-(2-丁炔氧基） 苯基】横醯基} -2，2-二甲基-6_[2-(4-甲基-1-六氧咐阱 基）-2-氧乙基卜3-硫嗎啉羧醯胺白色固體。電鍍質譜： 6 2 9 . 1 (M + H) + 步驟2於含0.2克（G.3185毫莫耳）（3S,6S)-N-(苄氣基）-4-{ [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基}-2,2-二甲基- 6-[2-(4-甲基-1-六氫吡阱基）-2-氣乙基卜3-硫嗎啉羧醯胺之3毫 升乙酸冷卻至〇°C,加入0.96毫升（0·96毫莫耳）參（三氣 乙酸鹽）硼之1.0Μ溶液。攪拌2小時，真空濃縮，於矽 膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=10:1)可得自由鹼，將 其溶於3毫升甲醇。將溶液冷卻至0°C ,吹以氛化氫氣 2分鐘。真空濃縮得0.12克（663!)(33,68)-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基卜卜羥基-2,2-二甲基-6-[2-(4-甲基-1-六氫吡阱基）-2-氣乙基卜3-硫嗎啉羧醯胺鹽酸鹽之棕色 粉。電鍍質譜：539 J (M + H) + 例284 (3S,6S)-4- { [4_(2-丁炔氣基）苯基]磺醛基} -6-(2 - { [2-(二甲胺基）乙基】胺基}-2-氣乙基）-(}-經基-2，2-二 甲基-3-硫嗎啉羧醛胺 - 2 4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7
2 4 7五、發明說明（） 步驟1仿例2 8 2步驟1之方法，由〇·2 3 4克（0·4 2 8毫契耳 (2S，5S)-5- {[(苄氧基）胺基]羰基）( 14-(卜丁炔 氣基）苯基]磺醯基} -6,6 -二甲硫嗎咐基）乙酸及0·〇52 毫升（〇·47毫奠耳）Ν,Ν-二甲基-伸乙二胺，於矽柱層 析純化（二氯甲烷/甲醇=20:1)可得0·129克（49%)(3S ,6S)-N-(苄氣基）-4- { [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} - 6-(2- { [2-(二甲胺基）乙基]胺基卜2_氧乙基卜2, 2-二 甲基-3-硫嗎啉羧醯胺白色固體。電鍍質譜：617·〇(Μ + Η” 步驟2仿例283步驟2之方法，由0」11克（0·1 8毫莫耳） (3S,6S)-N-(苄氧基）-4- { [4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯 基）-6-(2- {[2-(二甲胺基）乙基]胺基）-2-氧乙基）-2 ,2 -二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺可得0.051克（50J!)目的鹽酸 鹽，（3S,6S)-4-{[4-(2-丁炔氣基）-苯基】磺酸基）-6-(2- {[2-(二甲胺基）乙基】胺基}-2-氣乙基）-N-經基-2， 2 -二甲基-3-硫嗎啉羧醅胺鹽酸鹽之棕色粉。電鍍質譜： 5 2 7 . 0 (M + H) + 例285 (3S，6S)-6- {[(第三丁氧羰基）胺基】甲基）-4- ( [4-(2 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酯 基入 基 氧 炔 含 於 基 醯 磺 1 基 苯 甲 酸 竣 淋 嗎 硫 I 3 - 基 甲 二 驟基 步醯 80礎 2 U 例基 Ϊ)苯 耳 } 奠基 毫氣 35炔 1 丁 ( I 克(2 物 産 羰 氧 甲 三 升29 毫0. 10及 之胺 ，乙 酸三 S?) I 耳 基莫 啉毫 嗎35 硫1. /V 甲升 一毫 升 毫 加毫 中35 醇1· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ v 248 五、發明說明（） 莫耳）二苯膦醯叠氮。加熱回流12小時，冷卻至室溫， 真空濃縮，於矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯= 4:1)可 得0.414克（58S!)胺甲酸酯，（3S,6S)-6- {[(第三丁氧羰 基）胺基】甲基} -4-([4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基} -2 ,2-三甲基-3-硫嗎啉羧酸甲酯。電鍍質譜：527.1 (M + H) + . 例286 (4S)-3-{[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基）-N-羥基-5, 5-二甲基-1,3-ϊί唑啶-4-羧醯胺 步驟1於含4.3克（32·3毫莫耳）5,5-二甲基-1，3-瞎唑啶 - 4-羧酸（J Med. Cheia.l989,32(2)，466-472·)之 30 毫升 二枵烷：水（2: 1)含 4.9毫升（35.5毫莫耳）三乙胺 室溫溶液中加入7.9克（32.3毫莫耳）4-丁炔氧苯磺醯氣 。於2 5 °C攪拌1 8小時。稀釋以乙酸乙酯並清洗以1 N H C 1 (3Χ)。將有機層乾燥以無水硫酸鎂並真空濃縮可得泡沫 ，於矽膠柱層析純化（甲醇/二氣甲院）可得（4 S )-3- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醛基} -5 ,5-二甲基-1,3-喀唑啶 -4-羧酸白色固體。電鍍質譜：368.1(M-H) -步驟2於含草醯氯（4·5毫升之二氯甲烷2M溶液）之二氣 甲烷，於〇°C下加入DMF(0.69毫升）。15分鐘後加入含 (4S)-3-{[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基} -5,5_二甲基 -1,3-瞎唑啶-4-羧酸之DMF,於室溫攪拌1小時。於另 一個瓶中將9.4毫升三乙胺加至含3. 13克羥胺鹽酸鹽之 97毫升四氫呋喃及24毫升水0°C混液。於0°C下攪拌15分 - 2 5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I I I I ^OJI I ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線·-· 593247 A7 B7 五、發明說明（ 249 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鐘，一次加入醯氣溶液，回溫至室溫並攪拌1 8小時❶加 入乙酸乙酯及重磺酸鈉溶液。將有機層清洗以飽和重碩 酸納溶液，乾燥以無水碩酸鉀。真空濃縮並碾製以乙醚 /二氯甲烷可得（4S)-3- { [4-(2 -丁炔氣基）苯基】磺醯基} -1羥基-5,5-二甲基-1，3-_唑啶-4-羧醯胺白色粉（1.2 克）。電鍍質譜：3 8 5·3(Μ + Η) + 例2 87 4_( { [4-(2 -丁炔氣基）苯基：Ϊ磺醯基}胺基卜卜[(羥胺 基）羰基〕-1-六氫吡啶菝酸第三丁酯 步驟1將4 -胺基-1-(第三丁氣羰基）-4 -六氫吡啶羧酸 (1.0克，4.0 9毫莫耳）之二烷（5毫升）及水（2·5毫升） 處理以三乙胺（〇·63毫升，4·5毫莫耳）及0·8毫升5fj Na()H ，加入4-(2-丁炔氧基）苯磺醯氯（1·〇克，4·09毫契耳） 。40小時後，加入乙酸乙酯及IN HC1。將有機層清洗以 IN HCl(x2)及食鹽水（XI)，乾燥以無水硫酸鎂可得油 (0.98克），於矽膠柱層析純化（二氣甲烷/甲醇）可得 (第三丁氣羰基）-4-( { [4-(2-丁炔氣基）苯基】磺酿基} 胺基卜4-六氫吡啶羧酸白色粉（〇·36克 >。電鍍質譜： 4 5 3 . 1 (Μ + Η) + . 步驟2將草醛氛（0·70毫升之二氣甲烷2Μ溶液）之二氣甲 烷（1毫升），於〇°C加入二甲基甲醯胺（〇·11毫升）。u 分鐘後，加入1-(第三丁氯羰基卜4-( {[4-(2-丁快氧 苯基】磺醯基胺基）-4-六氫吡啶羧酸（0.315克，〇, 毫莫耳）之二甲基甲醯胺，於室溫攪拌1小時。於g -251- 7〇 ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 - 250 五、發明說明（） 個瓶中將1.46毫升三乙胺加至含0.486克羥胺鹽酸鹽之15 毫升四氫呋喃及3.7毫升水0°C混液。於〇°C下攪拌15分鐘 ，一次加入醯氣溶液，回溫至室溫並攪拌18小時。加入 乙酸乙酯及重磺酸鈉溶液。將有機層清洗以飽和重磺酸 鈉溶液（3 X )，乾燥以無水磺酸鉀。真空濃縮可得4 «· ( { [ 4 -(2 -丁炔氯基）苯基〕磺醯基}胺基）-4-[(羥胺基）羰基〕 -卜六氫吡啶羧酸第三丁酯之硬泡沫（〇·142克電鍍質 譜：4 6 8· 2 (Μ + Η) + · 例288 4-( { [4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基}胺基卜卜羥基-4 -六氫吡啶羧醯胺 於含例287之4-({ ([4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺 基卜4-[(羥胺基）羰基】-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯（0.114 克）之二枵烷（1毫升）中加入4N HC1之二枵烷（2毫升）。4 小時後真空濃縮。碾製以二氯甲烷及乙醚可得4-( {[4 -(2-丁炔氧基）苯基I磺醛基}胺基）-N-羥基-4-六氳吡啶 羧醯胺之摻白色粉。電鍍質譜：368.2(M + H)+ . 例289 1 -苄醯基-4- { [4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醛基卜N-羥基 - 1 1 , 4 -二吖庚環-5 -羧醛胺 步驟1於含1,4-二吖庚環-5-羧酸第三丁酯（W098/08823) (4.5克，22.5毫莫耳）之二鸣烷（225毫升）中加入水（200 毫升）及IN Na0H(22.5毫升）。加入二磺酸二第三丁酯 (4.91克，22·5毫莫耳18小時後加入三乙胺（9.4毫升 - 2 5 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------:----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丁 2 5 1 五、發明說明（） ,67毫莫耳），4-二甲胺吡啶（ 0.2 7 4克，2.25毫莫耳）及 4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯氯（6·61克，27毫契耳搜 拌過夜，加入IN HC1(100毫升）並萃取以二氯甲烷。將 結合有機萃取液乾燥以無水磺酸鉀並真空濃縮。於 柱層析純化（二氣甲烷/甲酵）可得黃色玻璃（4·52$) ’ Ο 於矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯）可得4- { [4_(2、了 炔氧基）苯基]磺醯基} -1,4-二吖庚璟_1,卜二羧酸二_ 三丁酯之玻璃（〇·83克）。電鍍質譜：509.3(Μ + Η” 步驟2將4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基）= 吖庚環-1，5-二羧酸二第三丁酯（0·83克，1·63毫契耳） 於2 5 °C下處理以2 N H C 1之二呜烷（3 0毫升）2小時，_ $ 濃縮可得4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基I磺醯基 ~ Mj 庚環-5-羧酸第三丁酯。電鍍質譜：4fl9.3(M + H) 步驟3將4- {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} 吖庚環-5-羧酸第三丁酯（0·425克，0.96毫莫耳）之、 甲烷（10毫升），於25°C下處理以三乙胺（0·28毫升 。 ，2 · 0 2 毫莫耳），再加入苄醯氛（〇·12毫升，1·06毫莫耳 甲胺吡啶（10毫克）。18小時後可得卜苄醻基-4、{ [4> V 2 ** 丁炔氧基）苯基I磺醯基} -1,4-二吖庚環-5-羧酸第$ 酯〇 1 H NMR(dmso-d6 ，300MHz): 1.24(s,9H,t、bu、 ’，
1 . 82 (s , 3H , CH a ) , 2 . 0-4 . 0 (in , 8H , CH 2 ), 4.65(s iH ，丄H，CH) ,4 · 8 5 ( s，2 H，C H 2 )，7 · 0 - 7 · 9 (姐，9 H，A r H )。處理以= a二氟 乙酸U毫升）之二氛甲烷（10毫升）6小時，真空樓缩 由矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇），可得卜节酸墓、4 -2 5 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .I —m in i^i ϋ βκκ oy I ϋ C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 奢_ 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 2 5 2 五、發明說明（） {[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} -1,4-二吖庚環-5-羧 酸泡沫（0 · 3 2 8克）。 - 步驟4將草醯氯（0.72毫升之二氣甲烷2M溶液）之二氯甲 烷（1毫升），於〇°C下加入二甲基甲醯胺（0.11毫升）。15 分鐘後，加入1-苄醯基-4-{[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺 醯基）-1,4-二吖庚環-5-羧酸（ 0 . 3 2 8克，0.718毫莫耳） 之二甲基甲醯胺，於室溫下攪拌1小時。 於另一値瓶中將1.5毫升三乙胺加至含0.50克羥胺鹽 酸鹽之15.4毫升四氫呋喃及3.8毫升水0°C混液。於0°C 下楔拌15分鐘，一次加入醯氣溶液，回溫至室溫並攪拌 18小時。加入乙酸乙酯及重磺酸鈉溶液。將有機層清洗 以飽和重磺酸鈉溶液（3 X )，乾燥以無水磺酸鉀。真空濃 縮可得稠膠（〇·35克），於矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲 醇）可得摻白色泡沫（0.22克 >,碾製以乙醚可得1-苄醯 基-4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基卜磺醯基} -Ν-羥基-1,4- 二吖庚環-5-羧醯胺摻白色粉（0.1 7 3克）。電鍍質譜： 4 7 2 · 3 (M + H) + 例2 90 1-苄基-4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} -N-羥基-1 ,4 -二Ϊ丫庚環-5-錢酸胺 步驟1於含例289步驟2産物，4- {[4-(2-丁炔氣基）苯 基]磺醯基} -1,4-二吖庚環-5_羧酸第三丁酯（0.37克， 〇·84毫莫耳）之甲醇溶液（10毫升）加入三乙胺（0.25毫升 ,1.8毫莫耳），苄溴（0.11毫升，0.92毫莫耳）及觸媒量 - 2 5 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------l·—訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ , 253 五、發明說明（） 碘化四丁銨。1 8小時後加入5 %重碩酸鈉溶液，萃取以 二氯甲烷（4X)。將結合有機萃取液乾燥以無水硫酸鎂並 真空濃縮可得油（0.51克）。於矽膠柱層析純化可得1-苄 基-4- {[4-(2-丁炔氧基）苯基】磺醯基} -1,4-二吖庚環 -5-羧酸第三丁酯之無色油（0·34克）。 步驟2於含1-苄基-4- {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -1,4-二吖庚環-5-羧酸第三丁酯（ϋ34克，0.68毫莫耳） 之二氯甲烷（2毫升），於0°C加入三氟乙酸（1.23毫升）。 2 · 5小時後回溫至25°C ,再加入1毫升二氟乙酸。18小 時後，真空濃縮可得卜苄基-卜{[4-(2-丁炔氣基）苯基】 磺醯基）-1,4-二吖庚環5-羧酸白色粉。電鍍質譜： 4 4 3 .4 (M + H) + 步驟3仿例289步驟之方法，將卜苄基-4- {[4-(2-丁炔 氧基）苯基]磺醯基} -1,4-二吖庚環-5-羧酸（0·68毫莫 耳）轉為卜苄基-4- {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基J-N-羥基-1,4-二吖庚環-5-羧醯胺（0.16 9克）可得白色固體。 電鍍質譜：4 5 8 . 2 (M + H) + 例291 4-（[4-(2-丁炔氣基）苯基）磺醯基} -5-[(羥胺基）羰基] -1，4-二吖庚璨-1-羧酸第三丁酯 步驟1仿例290步驟2之方法，將2.86克（5·78毫奠耳）4-{ [4-(2 -丁炔氣基）苯基】磺醯基j-1，4 -二吖庚環-1,5-二羧酸二第三丁酯（得自例289步驟1)轉為4- { [4-(2-丁 炔氧基卜苯基]磺醯基）-1,4 -二吖庚環-5-羧酸，於矽 - 2 5 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------K----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 2 54 五、發明說明（） 膠柱層析純化可得黃色固體。電鍍質譜：353.1(M + H) + 步驟2於含4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺醯基} -1,4- 二吖庚環-5-羧酸（2.9毫莫耳）之二枵烷（30毫升）及水 (30毫升）中加入IN Na0H(9毫升加入二磺酸二第三丁 酯（G.63克，2·9毫莫耳）。18小時後加入IN HC1(15毫升） ，萃取以二氯甲烷（3Χ)。將有機層於硫酸鈉下乾燥並真 空濃縮可得4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -1,4- 二吖庚環-5-羧酸-1-羧酸第三丁酯棕色泡沫（1.24克 步驟3於含4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基1,4-二 吖庚環-5-羧酸-1-羧酸第三丁酯（ϋ·74克，1.6毫莫耳） 之二甲基甲醯胺（8毫升），於0°C下加入1-羥苯并三唑 (0.39克，2.9毫莫耳）及1-(3 -二甲胺丙基）-3 -乙基碩化 二亞醯胺（〇·56克，2.9毫莫耳）。45分鐘後，加入503：羥 胺溶液（0.2 6毫升）。2小時後，稀釋以乙酸乙酯及水。 將水層萃取以乙酸乙酯（3Χ)。將結合有機萃取液清洗以 重磺酸鈉溶液（3Χ)及水（4Χ)。將有機層於無水硫酸鈉下 乾燥並真空濃縮可得4- { [4-(2-丁炔氧基）-苯基]磺醯 基} -5-[(羥胺基）羰基卜1,4-二吖庚環-1-羧酸第三丁 酯（0.62克）。電鍍質譜：4 6 8·1(Μ + Η) + 例292 4- {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -Ν-羥基-1，4-二吖 庚環-5-羧醯胺 將例291産物，4-{[4-(2-丁炔氣基）-苯基]磺醯基） _5_[(羥胺基）羰基]-1,4-二吖庚環-卜羧酸第三丁酯 - 2 5 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 255 五、發明說明（） (0·32克，0.68毫莫耳），加入4N HC1之二垮烷（9毫升） 。10分鐘後真空濃縮。碾製以乙醚可得4-{[4-(2-丁炔 氧基）苯基]磺醯基} -Ν-羥基-卜1,4-二吖庚環-5-羥醯 胺摻白色粉（〇·27克）。電鍍質譜：398·2(Μ + Η) + 例293 4- {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺酷基} -Ν-羥基-1-甲基-1 ，4-二吖庚環-5-羧醛胺 將三乙胺（〇·〇8毫升）加至含例292産物，4- {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基羥基-1,4-二吖庚環-5-羧醯 胺（0.10克），之甲醇（6毫升）中，冷卻至0°C。加入碘甲 烷（ 0 . 0 2 5毫升）。30分鐘後回溫至25°C。20分鐘後，再 加入碘甲烷（〇·〇2毫升）及三乙胺（0·015毫升）。18小時 後稀釋以二氯甲烷及水。將水層清洗以二氯甲烷（3Χ)。 將有機層於無水硫酸鈉下乾燥並真空濃縮。將上物結合 以先前之物，於矽膠柱層析純化可得4-{[4-(2 -丁炔氣 基）苯基I横醒基} -經基-1-甲基-1,4 -丨丫庚環-5-耧酸 胺（0.0 6 7 克）。電鍍質譜：3 8 2.2 (Μ + Η) + 例294 4- {[4-(2-丁炔氣基）苯基]磺酵基} -Ν-羥基-1,4-喀庚 因-5-羧醛胺 步驟1於D, L-高半胱胺酸（6·69克，49·4毫莫耳）中加 入2fJ Κ0Η(32毫升），冷卻至0°C。滴加人2-溴乙醇（4.2 毫升，59.3毫莫耳）之乙醇（56毫升），回溫至25°C。18 小時後酸化至PH 5並濃縮可得2-(胺基）-4-[ (2-羥乙基） - 2 5 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------線φ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 256 五、發明說明（） 硫烷基】丁酸（W09808823)白色膏。加入水（110毫升）及 二枵烷（110毫升）及三乙胺（20.7毫升，148毫莫耳），加 入4-(2-丁炔氧基）苯基磺醯氯（14·2克，54·3毫莫耳）。 20小時後酸化至ΡΗ1以IN HC1並萃取以二氣甲烷（3Χ)。 將有機層於硫酸鈉下乾燥並真空濃縮可得2-( { [4-(2-丁炔氧基卜苯基I磺醯基}胺基卜4-[(2-羥乙基）硫烷基】 丁酸之油（20·8克）。電鍍質譜：385·8(Μ-Η)_ . 步驟2於2-({ ([4-(2 -丁炔氧基）苯基j磺醯基}胺基）-4-[(2-羥乙基）硫烷基]丁酸（20.8克）之乙醚及甲醇中滴加 入三甲矽烷二叠氮甲烷（25毫升，2·0Μ於己烷）。真空濃 縮，將油於矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯）可得2-({ [4-(2-丁炔氧基）苯基卜磺醯基}-胺基）-4-[(2-羥乙基） 硫烷基]丁酸甲酯淡黃油（6.68克）。電鍍質譜： 401.9 (M + H) + 步驟3於含2-( {[4-(2-丁炔氯基）苯基]磺醯基}胺基） -4-[(2 -經乙基）-硫院基]丁酸甲酯（5·5克，13.7毫莫耳） 之四氫呋喃（1〇〇毫升）加入三苯膦（4.3克，16.4毫莫耳> 。滴加入叠氮二羧酸二乙酯（2.4毫升，15.1毫莫耳）。2 小時後真空濃縮可得油，於矽_柱層析純化（己烷/乙酸 乙酯）可得4- { [4-(2-丁炔氣基> 苯基1磺醯基} -1,4-瞎 庚因-5-羧酸甲酯白色固體（4·04克）。熔點9 5 - 9 8 C。電 鍍質譜：384·0(Μ+Η)+ . 步驟4於含4- {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -1，4- 瞎庚因-5-羧酸甲酯（0·27克，〇·7毫奠耳）中加入5Ν - 2 5 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ ^ 257 五、發明說明（）
NaOH(7毫升）及甲醇（7毫升）。加熱回流5分。冷卻至25°C ，以IN HC1酸化至pHl。萃取以二氣甲烷（3X),將結合 有機萃取液於硫酸鈉下乾燥。真空濃縮可得4- {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -1,4-瞎庚因-5-羧酸之白色粉 (0·26克）。電鍍質譜：3 7 0·0(Μ + Η)+ · 步驟5於含4-{[4-(2l 丁炔氣基）苯基】磺醯基} -1，4- 瞎庚因_5_羧酸（0.23克，0·62毫升）之二甲基甲醯胺（35 毫升），於〇°C處理以1-羥苯并三唑（0·15克，1.1毫莫耳） 及1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基磺化二亞醯胺（0.21克，1·1 毫莫耳）。4 5分後，滴加入5 0 %羥胺溶液，回溫至2 5 °C。 72小時後，加入乙酸乙酯及水，將有機層清洗以乙酸乙 酯（3X)。將結合有機萃取液於硫酸納下乾燥，並真空濃 縮可得4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基羥基-1, 4-瞎庚因-5-羧醯胺之硬白色泡沫（0.20克）。電鍍質譜 :3 8 5 (M + H) + . 例328 (2R)-5-(乙醯胺基）-2-( { [4-( 丁 - 2-炔氣基）苯基]磺醛 醯）胺基）-N-羥戊醛胺 步驟A (2R )-5-(第三丁氧羧胺基）-2-( {[4-( 丁 - 2-炔氣 基）苯基]-磺醯基}胺基卜N-羥基戊酸 將D-0rm(Boc)(4.0克，17.2毫莫耳）溶於二枵烷（20毫 升）及水（20毫升），加入4-丁 - 2-炔氣基-苯磺醯氯（4·0 克，16.4毫莫耳）及三乙胺（4·4毫升，31·6毫莫耳）。於 室溫下攪拌18小時。蒸發溶劑後溶於乙酸乙酯，清洗以 - 2 5 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----^----訂·--------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 〜--------2Z_ •37 2 5 8 五、發明說明（） 食盏水，乾燥以MgS〇4並濃縮。粗産物可直接用於步驟B。 步驟B.偶合磺醯化胺基酸至羥胺樹脂 將4-0-甲羥胺-苯氧甲基共聚物（苯乙烯-1% -二乙烯-苯）樹脂1 (20_0克，l.laeq/克）置於250毫升固相合成 管（Chen Glass)並懸浮於DMF(100毫升）。加入D-2-(4 -丁 - 2-炔氧基-苯磺醯胺基）-5-第三丁氧羰胺戊酸（9克， l.Oeq·)，H0BU16.2 克，6.0eq·)及 DIC(12.5 毫升，4·0 eq·)。於室溫及軌道轉器中搖晃16小時。過濾並清洗以 DMF(3x50毫升），DCM(3x50毫升），Me0H(2x50毫升）及 DCM (2x50毫升）。將樹脂於室溫真空乾燥。 步驟C .除去Boc基 將步驟B乾燥樹脂置於250毫升固相合成管，加入2， 6 -二甲吡啶（15M溶液於DCM，50毫升），再加入三甲矽烷 -三氟甲磺酸鹽（1.0M溶液於DCM, 50毫升}。搖晃0.5小 時，過濾並將樹脂清洗以DCM(2x50毫升）。加入2,6-二 甲吡啶（1.5M溶液於DCM，50毫升），再加入三甲矽烷三氟 甲磺酸鹽（1.0K溶液於DCM, 50毫升），再攪拌30分鐘， 過濾並將樹脂清洗以DCM(2x50毫升），DMF(3x50毫升）， DCM(3x50 毫升），Me0H(2x50 毫升）及 DCM(2x50 毫升）。將 樹脂於室溫真空乾燥。 步驟D :醯化鄰支鏈 將步驟C之樹脂分至24空的25毫升SPE管柱（Jones Chromatography USA, Inc. Part #120-1024-Η)3έ 懸浮於DMF(4毫升）。於第一管中加入乙酸（76撤升， - 2 6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------^----訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 _B7_ 2 59 五、發明說明（） 2.0eq·)，H0Bt(541 毫克，6.0eq.)及 DIC(417 微升， 4.Oeq·)。於室溫及軌道轉器中搖晃16小時。過濾並清 洗以 DMF(3x20 毫升），DCM(3x20 毫升），MeOH(2x20 毫升） 及 DCM (2x20毫升）。 步驟E:自樹脂切割産物 將步驟D之樹脂懸浮於DCM(1.0毫升），加入TFA(1.0毫 升）。於室溫下攪拌1小時。過濾並將樹脂清洗以DCM (2x1毫升）。結合濾液及洗液，於Savant SpeedVac下 濃縮乾燥。加入MeOH(l毫升）後濃縮。將粗産物由反相 Η P L C依例6 2 B方法純化。 下表2之異羥肟酸化合物可依例3 2 8之方法，使用D-Orrc(Boc)或D-Lys(Boc)及步驟D之酸··乙酸，5 -苯并眯 唑羧酸，苄酸，4-溴苄酸，丁酸，3-氯瞎吩-2-羧酸， 4-氣苄酸，環己烷羧酸，3,4-二氣苯基乙酸，2,5-二甲 基-3-呋酬酸，3,5-二甲異枵唑-4-羧酸，氫苯烯丙酸， 異菸鹼酸，菸鹼酸，鄰-甲氧苯胺酸，對-甲氣苯胺酸， 對-硝苯乙酸，苯乙酸，3-1¾啉羧酸，3-瞎盼羧酸，反-苯烯丙酸及油酸。 _ ϋ· ϋ ·ϋ ^^1 ϋ I— ΜΙΒ1 ^ ^ I 11 ^^1 11 1^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -261- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7B7 五、發明說明“D ) 表2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 R HPLC停留 時間5(分 MS3 (M + H) 328 D-0rn (Ac) 1.91 398 329 D-0rn(5-苯并眯唑基） 1.98 500 330 D-Or 11 (〒酵基） 2.33 460 331 D - 0rn(4-溴苄醯基） 2.59 539 332 D-Orn (丁 酿基） 2. 12 426 333 D-0rn(3-氛瞎吩-2-羰基） 2.43 501 334 D - 0rn(4-氣苄醯基） 2 .55 494 335 D - Orn(環己羰基） 2.44 466 336 D-Or η (2, 5-二甲基_3_呋喃醛基） 2.74 543 337 D-0rn(3,4-二氯苯乙醯基） 2.45 478 338 卜〇]^1(3,5-二甲異11等唑-4-羰基） 2. 18 479 339 D-0rn(氫苯丙烯醯基） 2.48 488 340 D-0rn(異菸齡基） 1.78 461 341 D_0rn(« 鹼基） 1.81 461 342 D-0rn(鄰-甲氣苄酸基） 2.41 490 343 D-0rn(對-甲氧苄醯基） 2.36 490 -262- -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7B7 五、發明說明Ρ1 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 344 D-0rn(對-硝苄醯基） 2.45 519 345 D-Orn(苯乙醯基） 2.38 474 346 D-0rn(3-l« 啉羰基） 2.06 511 347 D-0rn(3-(f 吩羰基） 2 . 28 466 348 D-0rn(苯丙烯醯基） 2.52 486 349 D-Lys(5-苯并眯唑基） 2.01 514 350 D-Lys(苄醯基） 2.39 474 351 D-Lys (4-溴苄醯基） 2 . 65 553 352 D-Lys(3-氯瞎盼-2-羰基） 2.5 515 353 D-Lys (4-氯〒酿基） 2.61 509 354 D-Lys(環己羰基） 2.49 480 355 D-Lys(3,4-二氯苯乙醯基） 2 .63 557 356 D-Lys(2,5-二甲基-3-呋喃醯基） 2.51 492 357 D-Lys(3,5-二甲異嗒唑-4-羰基） 2 .22 493 358 D-Lys(氫苯丙烯醯基） 2.51 502 359 D-Lys(異於鹼基） 2.01 475 360 D-Lys(鄰-甲氣苄酵基） 2 .47 504 361 D - Lys(對-甲氣节醛基） 2.41 504 -263- -----------------^----訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明P2 ) 362 D-Lys(對-硝苄醯基） 2.5 533 363 D-Lys(苯乙醯基） 2.42 488 364 D-Lys(3-K 啉羧基） 2.1 525 365 D-Lys(3-瞎盼羰基） 2.33 480 366 D-Lys(苯丙烯醯基） 2.57 500 367 D-0rn(Z-十八烷-9-烯醛基） 4.35 620 5LC條件：Hewlett Packard 110 0; YMC 0DS-A 4 . 6im X 50fflia 5u 柱於 23°C ; lOuL注射；溶劑 A: 0.05%TFA/ 水；溶劑B: 0.05% T FA/乙腈；梯度：時間 0 : 98% A; 〇·5 分：98%A; 4.5 分：5%A, 5·0 分：5%A。流速 2.5毫升/分；偵測：2 2 0及2 5 4 η» DAD 例368 N-[(4R)-4-({[4-( 丁 - 2-炔氣基）苯磺醯基}胺基>-5-(羥胺基卜5-氣戊基1瞎盼-2-羧醯胺 步驟A:將例328步驟A所製得（2R)-2-(4-丁 - 2-炔氣基一 苯磺醯胺基卜5-第三丁氧胺鄰-第三丁基羥酷胺（1D克， 22·7毫莫耳）溶於DCM(100毫升），依次加入H0Bt(3.7克 ,27.4毫莫耳），鄰-第三丁基羥胺鹽酸鹽（4.2克，33.4 毫莫耳），二乙胺（9.4毫升，67毫莫耳）及EDC(5克* 32·2 毫莫耳）。於室溫攪拌16小時，稀釋以乙酸乙酯並清洗 以水，乾燥以MgS04後濃縮。 - 2 6 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------:----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7__ , 263 五、發明說明（） 步驟B: (2R)-2-(4-丁 - 2-炔氧基-苯磺醯胺基）-5-胺戊 酸鄰-第三丁基羥醯胺 將步驟A之物溶於2,6 -二甲吡啶（1.5M於DCM，33毫升， 50毫莫耳），加入三甲矽烷三氟甲磺酸鹽（1.0M於DCM，33 毫升，33毫莫耳）。攪拌2小時，稀釋以乙酸乙酯，並 清洗以水及飽和重碩酸鈉溶液。將有機層乾燥以MgS 0 4 後濃縮。 步驟C: N-[(4R)-4-({[4-( 丁 - 2-炔氣基）苯基】磺醯基} 胺基）-5-(鄰-第三丁基羥胺基）-5-氧戊基】瞎吩-2-羧酸胺 將步驟B之物（102毫克，0.25毫莫耳）溶於DCM(2毫升） 。加入三乙胺（104微升，0.75毫莫耳），DMAP(0.3毫克， 0_025毫莫耳）及_吩-2-羰氯（55毫克，0.37毫莫耳）。 於軌道轉器中搖晃16小時後濃縮乾燥。 步驟D·· N-[(4R)-4-({[4-( 丁 - 2-炔氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-5-(羥胺基）-5-氣戊基】瞎吩-2-羧醯胺 將步驟C之物溶於DCM(1毫升），加入TFA(1毫升）。 於4 0 °C攪拌5小後濃縮 溶於M e 0 Η ,由反相Η P L C依例3 6 8 方法純化（8.5毫克）。電鍍質譜：4 6 6 (Μ + Η)+ ; HPLC停留時間3 . 06分鐘。 流速：22J毫升/分鐘。 例369 (2R)-2-({[4-( 丁 - 2-炔氣基）苯基】磺醯基}胺基）-5-{ [乙胺基）羰基]胺基} 羥戊醯胺 步驟A:將例368步驟B之物（102毫克，0,25毫奠耳）溶 - 2 6 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------l·---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_._ 266 五、發明說明（） 於DCM(2毫升），加入三乙胺（69微升，0.5毫莫耳}及異 氟酸Z酯（22微升，0.27毫莫耳）。於軌道轉器中搖晃16 小時後真空濃縮。 步驟B :仿例3 6 8 ,步驟D之方法可得例3 6 9 ( 7 . 2毫克）。 電鍍質譜：427(»1 + {1)+;1^1^停留時間2.26分鐘。 例370 (2 1〇-2-[(苯胺羰基）胺基卜2-({[4-(丁-2-炔氧基）苯 基]磺醯基}胺基）羥戊醯胺 步驟A:將例368步驟B之物（102毫克，0.25毫莫耳）溶於 DCM (2毫升），加入二乙胺（69微升，0 · 5毫莫耳）及異氰 酸苯酯（ 2 2 3 0微升，0.27毫莫耳）。於軌道轉器中搖晃16 小時後濃縮乾燥。 步驟B:仿例368步驟D之方法可得例370(21. 3毫克）。 電鍍質譜：475(^1 + 1〇+;11?1^停留時間2.7分鐘。 例371 (4R)-4-({[4-( 丁 - 2-炔氣基）苯基】磺醯基}胺基）-5-(羥胺基）-5-氧戊基胺甲酸辛酯 步驟A.·將例368步驟B之物（102毫克，0.25毫莫耳）溶 於DCM(2毫升），加入二異丙基乙胺（87微升，0.5毫莫 耳）及氣甲酸辛酯（54微升，0.27毫莫耳於軌道轉器 中搖晃16小時後濃縮乾燥。 步驟B:仿例3 6 8步驟D之方法可得例371 (5.2毫克）。電 鍍質譜：512(»1 + 11)+;1^1^停留時間2.52分鐘。 例372 - 2 6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------l· — — — 訂---------線 φ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ v 265 五、發明說明（） (4R)-4-( { [4-( 丁 - 2-炔氣基）苯基]磺醯基}胺基）-5-(羥胺基）-5-氣戊基胺甲酸4-甲氣苯酯 步驟A:將例368步驟B之物（102毫克，0.25毫莫耳）溶 於DCM(2毫升），加入二異丙基乙胺（87微升，05毫莫耳） 及氯甲酸4-甲氣苯酯（41微升，0·27毫莫耳）。於軌道轉 器中搖晃1 6小時後濃縮乾燥。 步驟Β :仿例3 6 8步驟D之方法可得例3 7 2 ( 1 4 . 7毫克）。 電鍍質譜：506(« + 11)+;11?1^停留時間2.82分鐘。 例37 3 (2R)-2-(〖[4-( 丁 - 2-炔氧基）苯基）磺醯基}胺基）-5- { [(二乙胺基）羰基】胺基} -N-羥戊醯胺 步驟A:將例368步驟B之物（102毫克，0.25毫莫耳）溶 於DCM (2毫升），加入二乙胺（69徹升，0 · 5毫莫耳）及胺 甲醯氛二乙酯（35微升，0.27毫莫耳）。於軌道轉器中搖 晃16小時後濃縮乾燥。 步驟B:仿例368步驟D之方法可得例373(19.7毫克）。 電鍍質譜：455(H + H>+ ;HPLC停留時間 2.52分鐘。 例374 (2 1〇-2-(〖[4-(丁-2-炔氣基）苯基]磺醯基}胺基）4-羥基-5- {[(甲苯胺基）羰基]胺基）戊醯胺 步驟A :將例368步驟B之物（102毫克，0.25毫莫耳）溶 於DCM(2毫升），加入三乙胺（69微升，0·5毫莫耳）及胺 甲醯氱甲苯酯（46毫克，0.27毫莫耳）。於軌道轉器中搖 晃16小時後濃縮乾燥。 - 2 6 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 線舞. 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 266 五、發明說明（） 步驟B :仿例3 6 8步驟D之方法可得例3 7 4 ( 2 8毫克）。電 鍍質譜：4 7 5 (^( + 1〇+;1^1^停留時間2.73分鐘。 例37 5 (2〇-2-({[4-(丁-2-炔氣基）苯基]磺醯基}胺基〉-«-羥基-5- { [(1-甲基-1H-眯唑-4-基）磺醯基]胺基）戊醯胺 步驟A:將例368步驟B之物（102毫克，0.25毫莫耳）溶 於DCM (2毫升），加入二異丙基乙胺（87微升，0 . 5毫莫 耳）及卜甲基眯唑_ 4 -磺醯氣（5 0毫克，0 · 2 7毫莫耳）。於 軌道轉器中搖晃1 6小時後濃縮乾燥。 步驟B:仿例368步驟D之方法可得例375(95毫克）。電 鍍質譜：5 0 0 (^1 + 11)+;0 1^停留時間2.28分鐘。 例376 (2R)-2-( { [4-( 丁 - 2-炔氧基）苯基】磺醯基}胺基）-N-羥 基- 嗎啉-4-基乙醯基）胺基】戊醯胺 步驟A:將例368步驟B之物（102毫克，G. 25毫莫耳）溶 於DCM(2毫升），加入三乙胺（87微升，0.5毫莫耳），DMAP (0·3毫克，0.025毫莫耳）及氣乙醯氯（30微升，0.27毫 莫耳）。於軌道轉器中搖晃16小時後濃縮乾燥。 步驟Β:將步驟Α之物溶於DCM(2毫升），加入嗎啉（87 撤升，1 . 〇毫莫耳）。於室溫搖晃16小時後濃縮乾燥。 步驟C··仿例36 8步驟D之方法可得例376(23.1毫克）。 電鍍質譜： 483(M + H)+ ;HPLC停留時間 1.92分鐘。 例37 7 (2R)-2-({[4-( 丁 - 2-炔氣基）苯基]磺醯基}胺基）4- -2 6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------„----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 Α7 Β7 267 五、發明說明（） 翔基-5- { [2-(4-甲基六氫毗畊-1-基）乙醯基I胺基}戊 醒胺 步驟A:將例376步驟A之物溶於DCM(2毫升），加入N -甲 基大氫吡畊（110微升，1.0毫莫耳）。於室溫搖晃18小時 後濃縮乾燥。 步驟B:仿例368步驟D之方法可得例377(16.8毫克）。 電鍍質譜： 496(M + H)+ ;HPLC停留時間1.85分鐘。 例378 (2R)-5- { [2-(苄胺基）乙醯基]胺基}-2-( { [4-( 丁 -快氧基）苯基]磺醯基}胺基羥戊醯胺 步驟A:將例376步驟A之物溶於DCM(2毫升），加入苄胺 (110微升，1·〇毫莫耳）。於室溫搖晃16小時後濃縮乾燥。 步驟B··仿3 6 8步驟D之方法可得例3 7 8 ( 2 0.2毫克）。電 鍍質譜： 503(M + H)+ ;HPLC停留時間 3.64分鐘。 例379 (3s)-4- { [4-(2 -丁炔氣基）苯基]磺醯基卜N -羥基_2,2- 、/ 3 二甲基- 3,4 -二氫- 2H-1，4-哮哄-3-駿酷胺 步驟1將例243步驟3之物，4-(4-羥基-苯磺醯基）一2， 2-二甲基-硫嗎啉-3-羧酸甲酯（2.00克，5·74 6毫莫耳） ，及2 -丁炔-1-醇（0.52毫升，6.916毫奠耳），仿例243 步驟 4 之 Mitsunobu 偶合可得 ΐ·68 克（3S)-4-( { [4-(2-丁 快氧基）苯基]磺醛基卜2 ,2-二甲基-硫嗎啉-3_羧酸甲醋 白色固體。 步驟2於含1·6 8克（4,23毫莫耳）（33)-4-({[4-(2-丁快 - 2 6 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ill· —--訂---------*^^1- · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 ___B7 心 268 五、發明說明（） 氧基）苯基]磺醛基）-2,2-二甲基〜硫瞟啉-3-羧酸甲酯之 100毫升二氣甲院及16毫升甲醇0°C溶液中，分4次加入 〇·730克間-氣過苄酸之固體。30分鐘後當已加入所有間 -氣過苄酸，稀釋以二氯甲烷，清洗以飽和重磺酸鈉溶 液。將有機層於硫酸鈉下乾燥，過濾並真空濃縮。於砂 膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1: 1)可得150克亞踽非 對映異構物3:1混物，（3S)-4-({[4-(2-丁炔氯基）苯 基】磺醯基} -2, 2 -二甲基-硫嗎啉〜3 -羧酸甲酯-卜氧化 物，其可用於下一步驟。 步驟 3 於含 1.50 克（3·632 毫莫耳）（3S)-4-({[4-(2-丁 炔氣基）-苯基]磺酸基）-2,2-二甲基-硫嗎啉-3-羧酸 甲酯-1-氧化物之20毫升乙酐加熱回流4小時後濃縮乾 燥。於矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1:10)可得0.985 克（3S)-4- { [4-(2-丁炔氣基）苯基】磺醯基卜2 2_二甲 基-3,4-二氫- 2H-1，卜瞎阱-3-羧酸甲酯之無色油。電鍍 質譜：3 9 6· 1 (M + H) + . 步驟4仿例2 5 0之方法，由碘化鋰（〇·77()克，5 75毫莫 耳）仲介酯切割0.227克（0·575毫莫耳）（3S)_4- { [4_(2 -丁炔氣基）苯基]磺醯基}-2,2-二甲基ih-h瞎阱- 3-羧酸甲酯可得0·205克（3S)-4- { [4-(2 -丁炔氧基）苯基] 碌醇基} -2 ,2-二甲基- 3,4-二氫- 2H-1, 4-1®拼-3-錢酸 之白色固體。電鍍質譜：382·0(Μ + Η)+ . 步驟5仿例9之方法，由0.200克（0.525毫奠耳）（3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -2 ,2-二甲基-3,4-二 - 2 7 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------—l·—訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 2 6 9 五、發明說明（） 氫- 2H-1，4-瞎阱-3-羧酸轉為0.173克相對異羥肟酸， (3S)-4- { [4-(2-丁炔氣基）苯基】磺酵基} 羥基一2， 2-二甲基-3, 4-二氳- 2H-1,4-瞎畊-3-羧醯胺之白·色固_ 。電鍍質譜：3 9 6 . 9 (M + H) + . ’ m m * Λ ... ·. 本發明代表化合物為MMP-1, MMP-9及MMP-13及TNF-α轉換酶 (TACE)抑制劑。下列為使用檫準藥理分析，及其 示有生物效果。 測昼MMP - 1，MMP-9，及MMP-13抑制試酴方法 此檫準藥理分析僳基於切割硫胜肽受質如 Gly(2-硫氫基-4-甲戊醯基）-Leu-Gly-Oet ,傺由基質 金颶蛋白酶MMP-1, MMP-13(膠原酶）或MMP-9(明膠酶）戸斤 切割，其造成釋放産物其可與DTNB((5,5’-二硫-雙（2_ 硝苄酸））作呈色反應。此酶活性僳由顔色增加而計量。 可將硫胜呔受質新鮮配製為20毫莫耳母液於lOOUMSO， 將DTNB溶於lOOXDMSO為100毫奠耳母液，貯於室溫黑暗 中。使用前，將受質及DTHB稀釋以受質緩衝液（50毫莫 耳 HEPES PH7.5, 5毫莫耳 CaCl2 )至1毫莫耳。將酶 母液稀釋以緩衝液（50毫莫耳 HEPES, pH 7·5, 5毫莫 耳 CaCI2 , 0.02¾ Brij)至欲得終濃度。依次將緩衝液 ，酶，載體或抑制剤及DTNB/受質加至96井平板（總反應 體積200微升），且以光學計數器及平板計數器，於405nn 偵測5分以計量顔色之增加，將0D 4 0 5之增加晝為線性圖。 此外，亦可使用螢光胜肱。於此試驗方法中，胜肽受 -27 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —-----^----訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〉 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 心 270 五、發明說明（） 質含螢光基及消光基◊當由Μ Μ P切割受質，使用螢光平 板計數器定量螢光。分析於HCBC分析緩衝液（50毫莫耳 Η E P E S , ρ Η 7 · 0 , 5 毫莫耳 C a > 2 , 0 · 0 2 X B r i j , 0 · 5 % 半 胱胺酸），與人重組Hup-Ι, MMP-9,或MMP-13中進行。 將受質溶於甲醇，分批冷凍貯存。分析中，將受質及酶 稀釋以HCBC緩衝液至欲得濃度。加入化合物至含酶之96 并平板，加入受質以起反應。讀取反應（激活340 η®, 放射4 4 4 ηιη) 10分。將螢光之增加畫為線性圖。 於硫胜肱或螢光胜肽試驗方法中，計算線之斜率且表 為反應速率。確定反應速率之線性（r2 >〇·85)。計算對 照組之平均（X土sea),並與處理以藥物以Dunnett’s多元 比較試驗法比較統計顯著性（Ρ<〇·〇5)。使用多劑量藥物 可得劑量反應關聯且使用線性迺歸可評估與95SJCI之 I C 50 值。 測昼TACR抑制作用夕方法 使用96并黑微量平板，各并含10微升TACE(終濃度1微 克/毫升），70微升Tris緩衝液，ρΗ7·4,含10X甘油（終 濃度10毫莫耳），及10撤升試驗化合物於DMS0(終濃度1 微莫耳，DMS0濃度〈IX),於室溫下培養分。加入螢光 胜肽受質（終濃度100微莫耳）至各井並於搖晃器中搖動5 秒以起始反應。 讀取反應（激活3 4 0 ΠΒΙ,放射4 2 0 nm)10分，且將隨時間 所增加螢光畫為線性圖。計算線之斜率且表為反 確定反應速率之線性（γ2>0·85)。計算對照組之平均 - 2 7 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_____ 五、發明說明（27i (X 土 se·)並與處理以藥物以Dunnett’s多元比較試驗法比 較統計顯著性（p<0.05)。使用多劑量藥物可得劑童反® 關聯且使用線性迺歸可評估與95：CCI之IC50值。 人^康朐THP-1M朐分化以分析氷浓件蛋白質（Τ Η 二 t件番ft皙分析y 細胞分裂剌激THP-1細胞引起分化為類噬菌體細胞， 而除其它蛋白質外，同時分泌腫瘤壞疽因子(TNF-«)及 TNF受器（TNF-R p75/80及 THF-R P55/60)及 IL-8。此外， 未激活THP-1細胞隨時間會降低P75/80及P55 / 60受器。 釋放膜結合之T N F - α及有時T N F - R P 7 5 / 8 0及T N F - R P 5 5 / 6 〇 ，但非IL-8,傺由TNF-α轉換酶或TACE仲介。可使用此 分析以闌明化合物對TACE酶之抑制性或激活性及此化合 物之細胞毒性。 ΤΗΡ-1細胞（得自ATCC)為人單細胞株，其得自1歲大男 童患有急性單細胞白血病之周邊血。可於培養液中生長 及當剌激以細胞分裂素時可分化為顧噬薗體細胞。 分析中，將已培養後冷凍以5 Χ106/毫升/ vial之 ATCC母株接種得THP-1細胞。將1瓶接種至T25-三角 瓶含 16 毫升 RPMI-1640 與 glutamax(Gibco)培養基含 10% 小牛血清，100單位/毫升青徽素，100#g/毫升鏈徽素 ，及5X10-5 μ 2 -硫氫基-乙醇（THP-1培養基）。將各瓶 細胞於分析前培養約2週，且僅使用4〜6週以篩選化合 物。於星期一及星期四培養細胞至濃度為IX 10s /毫升。 為進行此分析，將THP-1細胞共培養於24并平板含50 - 2 7 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 7 2 五、發明說明（） 毫升/并之24毫克/毫升脂聚糖（LPS) (Calbi〇cheB Lot# 813189)於 37。0 及 5¾ (：02下，於濃度為 ι·〇91χ1()6 細胞 /毫升（1.1毫升/井）24小時。同時，加入5〇毫升/井藥 ，載體或ΤΗΡ-1培養基至適當并可得總體積1.2毫升/并。 將檫準及試驗化合物溶於DMS0得濃度為36毫莫耳，以 ΤΗΡ-1培養基稀釋至適當濃度，於開始培養時加至井中 得終濃度100毫莫耳，30毫莫耳，1G毫莫耳，3毫莫耳， 1毫莫耳，300徹毫莫耳，及微毫荑耳。暴露以DMS0 之細胞限為〇·1 %終濃度。實驗含正對照井其中加入細 胞分裂素但無藥。亦含載體對照井，其與正對照并相同 ，但加入DMS0得終濃度〇·〇83Χ。實驗亦含貧對照井其含 載體但不加入細胞分裂素或藥至細胞。借取代LPS與50 毫升/井T HP-1培養基可評估化合物對降低基質（未激活） 受器。將平板置於培養器於〇02及37°0。培養4小時 後，移出300毫升/井組雜培養上清液（TCS)用於TNF-cr ELISA。培養24小時後，移出700毫升/井 TCS及用於TNF-R P75/80, TNF-R P55/60及 IL-8 ELISA之分析。 此外，於24小時之時間點，收集各處理群之細胞並懸 浮於5 0 0微升/井 THP-1培養基及移至FACS管。加入2毫 升 / tube之 0.5毫克 /毫升 propidium iodide(PI) (Boerhinger Mannheim cat·# 1348639)0 於 Becton Dickinson FaxCaliber FLOW cytometry 機器中分析， 各細胞所得染色可用高紅波（F L 3 )測量。僅細胞有破壞 膜者（死或即將死亡）可吸收PI。活細胞百分比可由不被 - 2 7 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝-----：----訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 考 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593247 A7 B7_ 〒心 ,273 五、發明說明（） PI染色之細胞數目除以樣本中總細胞數目而得。將處理 以藥物群之存活值比較以處理以載體之由細胞分裂素激 活之存活值（"載體正對照”）可測得"由對照之百分變化” 。此π由對照之百分變化"值為藥物毒性指檫。 於ΤΗΡ-1細胞培養液TCS之水溶性TNF-α , TNF-R ρ75 /80及TNF-R Ρ55/60及IL-8之量可由市售可得R&D Syste道s 之E L I S A ,由比释標岸液所得標準曲線而測得。吸收或 排除PI之細胞數目可由FLOW cytometry機器而測得，並 使用市售可得Cytologic軟體，目測各處理群（含所有 對照）之頻率分布圖表。 THP-1細胞培養液反應程度之生物變化性需將實驗於 各藥濃度下由"載體正對照"之百分變化而比較。評估自 "載體正對照"之各水溶性蛋白質之百分變化可由下式以 各化合物濃度而計算： 微微克/毫升（化合物）-微微克/毫升（載體正對照） χ—化=-X 100 微微克/毫升（載體正對照卜撤徹克/毫升（載體負對照） 於激活下水溶性蛋白質（TNF-or，Ρ7 5 /8 0 , Ρ 5 5 / 6 0 , IL-8)研究中，測量重覆井pg/毫升之平均值，並以”載 體正對照"之百分變化而表示。於非激活下水溶性蛋白 質（P 7 5 / 8 0及P55/6Q受器）研究中，測量重覆井微微克/ 毫升之平均值，並下式以"載體正對照"之百分變化而表 示： - 2 7 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 一 —_ B7_ 2 7 4 五、發明說明（） 微微克/毫升（化合物負對照）-微撤克/毫升（載體負對照> % 變化--X 100 微微克/毫升（載體負對照） 各化合物之IC50值可用JUMP統計軟體以非線性迺歸評估。 細胞存活值研究中，可測量一群重覆井之存活值（排 除PI),並以”載體正對照"之百分變化而表示。將處理 以藥物群之存活值如下比較以"載體正對照”之存活值以 測定”對照之百分變化”。此”對照之百分變化”值為藥物 毒性指標。 X活細胞（化合物） χ變化---1 X 100 χ活細胞（載體正對照） 參考文獻：
Bjornberg,F.. Lantz. Μ · , Ο 1 ssο η , I · , and Gullberg. U· Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor, necrosis factor(TNF) receptors to soluble receptor forms. Lynphokine Cytokine Res. 13:203-211,1994.
Gatanaga,T. ,Hwang. C. ,6atanaga. M. ,Cappuccini,F., Yamamoto,R. ,and Granger,G. The regulation of TNF n R N A synthesis, niejabrane expression, and release by P M A - a n d LPS-stimulated human monocytic T Η P- 1 - 2 7 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝-----^----訂------ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 者- 593247 A7 _B7_ 2 7 5 五、發明說明（） cells in vitro. Cellular I m η υ η . 138:1-10,1991.
Tsuchiya,S. ,Yamabe,M. ,Yaraagughi,Y. ,Kobayashi,Y., Κοηηο,Τ. ,and T a d a , K. Establishment and characterization of a human acute monocytic leukeoia cell line(THP-l) . I n t . J . Cancer. 26:1711-176,1980. 上述活體外基質金屬蛋白酶抑制作用，TACE抑制作用 之結果及THP標準藥理試驗方法如下表卜15所示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------^9— · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 2 7 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 五、發明説明（M〇 qdHl LUU<1 £01^.
--i ZCO05P6 1 0®'2 r-sto卜cnCMT-CNIi srlrvl 0 sσ)2 s 卜r>§ ©5 s sιητ-0ΓΟ§ Φ2 s sto卜 s ΗΝΨπΗυζ^ΗυοΜ^Ηο s § βtororoCOT-CNIlApjJAOL-roK.xu s trotoio^:s ¢2 0 161 穿 6Z 0 一营άτ-ε-£ο s wn ζε cs zsi ΦΙ2^χοοο£υ 8 ρ S § 三 CH8〇£o R i d 93 SOS iN"p?u)2£38£3 R s s ε6τ-s lApiJxd-e-ZHo s 92 os sa s 3ΙΨΑ5)】Ν^Η3) S9 za m 9S3 § zmz^Ho) s 1,91 uw m IN^qHU)2^H3) 5 5 ^ s 6319,p?o)1n^h3) F 5 SY(Deoδ J32^Ho) srl(Nlor scos 0^95)1^95) 0 卜〇T-60ΓΟ00「0>σ)σ)(ΝΙ2?υχο£ϋ s ^ΓΝΙ萁 卜沼 iαύ-^Ηο 5ε § εοε §η MdsHO) 5 99 ειηι 卜一ΧΓ961 」0. S3 ss CS εε3 05 5%Η3 9 卜ΓΊΓΟ卜 ωσ>二 ffUJ s i i 二 导 i 9 卜 ^ 99 m § ινψ(χο)2£ο3ο£ο s 5 93 S9 6ε~ ΰ»Λ>COZ «9ΟΓΟΓΪ©5 S εΐ Sί:<ΝSC:ορ?ο)】Ν^Ηο) s ZL 03 5 99 U liJi.^HO εε00·9 S δΓΟS6COI, ®2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 a
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S7/CO® 次琚S(JQ (5C) 801 (B 裝----Κ----訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 A7 B7 五、發明說明
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S21CO®次藤铥云 (i) 801 (B 着_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 五、發明說明（>私） qdf ΐϋυνι BCTd 屋 0000 s s • ΰ 300 卜ΰσ L6 SL -σ> σ)00 s 哼6 CNICO s 06 (Νσ) ln(N尸 5- 9τ~ 9eo InTr 9灯 S6 οει & 03 透 ΖΙΛ ΟΟΓΝΙΤ—s zoo Trrvl CDZ ε(ΝΙ UCNI' 5 cooo s> 03 εΓΝΙ cnCN 卜·9 9·ζ rrz 91 (Dt rsl.6 卜00 £3· _——又 να.2Σ s ττ Is 99- -ε 003 9tro Γνιε zTr tCNI S<N oln ιηεa ooz 13 oro $ coz
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BT/CO® 次蒔SS (i) 0501 (B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7B7 五、發明說明（ 表15: TACE之體外抑制
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH:1 例 抑制％在1 uM IC 50 nM 62B 46.2 63 47.6 64 67.4 420 土 50 65 102 398土 136 66 45.6 67 46.2 68 70.4 885 69 48.5 70 21.1 71 86.7 402± 55 72 57.4 550 73 79 451 土 31 74 73.8 297± 119 75 55.8 387 76 29.7 77 105 6.9土 3.3 78 101 11.8土4.6 79 107 5.7土 2.5 80 105 10.8土 3.7 81 106 4.99± 1.1 82 98.4 7.1 83 105 45.1±9.5 84 100.7 7.8±0.4 85 102 8.3土 2.7 86 37.5 87 47.8 88 8.4 89 56.8 90 58.9 462土 58 91 95 328土 38 92 101.5 490± 139 93 61.7 546 94 38.2 95 98.6 120 96 22 97 67.5 283± 42 98 2.5 99 28.5 100 15.4 101 30.2 -289- ------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 A7 B7 五、發明說明（>W) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例 抑制％在1 uM IC50 nM 102 27.3 103 52.8 104 38.5 295 29.3 296 10.9 297 10.9 298 40 299 10.4 300 11 301 24.6 302 3 303 27.4 304 28.9 305 13.4 306 8.7 307 29.4 308 29.5 309 11.4 310 27.9 311 15.7 312 4.7 313 6.3 314 25 315 5.7 316 4 317 6.5 318 11.9 319 10.5 320 7.4 321 4.7 322 11.8 323 17.6 324 14.7 325 6.9 326 58.6 327 5.5 328 6.26 329 6.88 330 3.58 331 5.32 332 5.13 333 4.21 334 4.7 335 6.5 336 6.11 337 4.2 338 3.73 339 4.6 340 6.67 ----K----訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-290- 593247 A7 B7 五、發明說朗（>β) 例 341 342"
抑制％在1 uM 1C 50 nM ~4^88 —4.54— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 291· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 州247 A7 〜----------B7_____五、發明說明（2 9)0 基於上述標準藥理試驗方法之結果，本發明化合物為 酵素 MMP-1，MMP-9 及 MMP-13 及 TNF-α 轉換酶（TACE)之抑 制劑，因而可用於治療如關節炎，腫瘤轉移，組織潰瘍， 異常傷口復原，牙周病，移植排斥，胰島素抗性，骨病 及HI V烕染。 本發明化合物亦可用於防治基質金屬蛋白酶仲介之病 如動脈粥狀化，動脈硬化形成斑，由動脈硬化斑破裂降 低冠狀動脈栓塞，再狹窄，仲介骨質缺乏症，中樞 神經条發炎，皮虜老化，血管生成，腫瘤轉移，腫瘤生 長，骨關節炎，風溼性關節炎，敗血性關節炎，角膜潰 瘍，蛋白尿，動脈瘤動脈病，由關節外傷後之變性軟骨 流失，神經条脱絲鞘病，肝硬化，腎小球病，羊膜破裂 ，發炎性腸炎，與年齡相關之斑點變性，視網膜糖尿病 性膜管 生角血 增形新 ，錐 \ 玻 膜 網 視 移 膜 角 及 ， 斥 症 症 排 £ 璃nfl植 圓 炎 發 眼 症 熟 成 不 膜 網 視 形 成 管 血 眼 瘤 二 0 眼 視 近 待 至 予 投 而 體 ❶ 載體 許液 容或 藥體 製固 與為 混可 或體 獨載 單許 可容 物藥 合製 化。 明人 發病 本療 治 -----------------^----訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 潤 ， ，劑 劑縮 香壓 芳助 為， 作劑 可滑 亦肋 其 ， ，劑 物充 上填 以 ， 一 劑 含浮 可懸 體 ， 載劑 體溶 固肋 用 ， 可劑 滑 份 成 性 活 細 劑微 錠與 或混 劑其 合體 結固 細 微 為 體 載 中 劑 粉 〇 劑 膠 製 或 劑 散 崩 比 當 適 以 份 成 性 活 中 劑 錠 載 . 9 之 9 性逹 縮高 壓含 得宜 欲劑 有錠 與及 混劑 例粉 小 大 及 狀 形 得 欲 得 製 並 體 如 為 體 載 體 固 當 適 〇 份 成 性 活 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 2 9 1 五、發明說明（） 磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊精，澱粉，明 膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯Btt 咯啶，低熔點蠟及離子交換樹脂。 可使用液體載體以製備溶液，懸浮液，乳液，漿液或 酏劑。本發明活性成份可溶於或懸浮於製藥容許液體載 體如水，有機溶劑，二者混液或製藥容許油或脂肪。液 體載體可含其它適當製藥容許添加物如溶解劑，乳化劑 ，緩衝液，保存劑，増甜劑，芳香劑，懸浮劑，增稠劑 ，著色劑，粘楣度調節劑，穩定劑或滲透壓調節劑。適 於口及非經腸胃投予之液體載體含水（尤含如上添加物 ，如纖維素衍生物，宜為羧甲基纖維素鈉溶液），醇（含 單羥醇及多羥醇，如乙二醇）及其衍生物，及油（如分餾 椰子油及花生油）。非經腸胃投予時，載體可為油酯如 油酸乙酯及十四酸異丙酯。可使用無菌液體載體於無菌 液體組成物以用於非經腸胃投予。 液體製藥組成物其為無菌溶液或懸浮液，可用於如肌 肉，腹膜或皮下注射。可靜脈投予無菌溶液。口投予可 為液體或固體組成物。 本發明化合物可以習用栓劑由肛門投予。箅内或支氣 管吸入或灌入投予時，本發明化合物可處方為水溶液或 部份水溶液，再以氣溶膠形式使用。本發明化合物可由 使用含活性化合物及對活性化合物惰性且對皮慮無毒載 體由皮慮投予，而允許試劑由皮虜全身性吸收至血液。 載體可為任何數劑型如乳液及軟蕾，音，膠及閉合器之 - 2 9 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------雙----I II —訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593247 Α7 Β7 2 9 2 五、發明說明（） 形式。乳液及油膏可為粘液或半固醱乳化劑，於油在水 或水在油形式。亦可為含吸收粉散於石油醚或親水性石 油醚且含活性成份之膏。可使用各種封閉裝置以釋放活 性成份至血液，如半通透膜覆以含活性成份其含或不含 載體之貯器，或含活性成份之基質。其它閉合器為已知。 治療患有MMP或TACE症病人之劑量需由翳生決定。變 數含病情駸重性，及病人大小，年齡及反應。治療常由 低於最佳化合物劑量之小劑量開始。再提高劑量直到達 到最佳效果。經口，非經腸胃，鞾，或支氣管投予之精 確劑量霈由翳生基於與待治療個體之經驗及檫準翳藥主 旨而定。 較佳製藥組成物為單位劑量形式，如錠劑或膠囊。於 此形式中，組成物次分以單位劑量含適量活性成份·，單 位劑量形式可為包裝組成物，如包裝粉，小瓶，安瓶， 預填充針筒或含液體之小瓶。單位劑量形式可為膠囊或 錠劑本身，或可為任何數目之任何包裝形式之組成物。 ------------------：----訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 2 9 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 593247
    92.12.19 t、申請專利範圍 第89 1 0 1 287號「以乙炔系α -胺基酸爲基礎之胺磺醯胺異羥 肟酸TACE抑制劑」專利案
    其中： X爲S〇2 ; Y爲苯基或吡啶基； Z 爲 Ο，NH 或 S ; R1爲氫或選擇性經羥基取代之C^ C6烷基； h爲氫，選擇性經羥基、苯硫基、Cl_c6烷硫基、苯-CVC6烷硫基、吡啶- 烷硫基、嗎福啉- CVC6烷 硫基、CVC6烷基哌哄_c^C6烷硫基、選擇性經CVC6 烷基單或二取代之胺- Ci_C6烷硫基、咪唑_Ci_C6烷硫 基、或吡略啶-Ci-h烷硫基取代之Ci-Ce烷基，選擇 性經羥基或二- (q-c6烷基）胺基取代之c3-c6環烷 基，選擇性經羥基、烷氧基、c2-c6炔氧基胺-烷氧基、選擇性經Cl-C6烷基或Cl_c6烷氧羰基 取代之胺-CVC6烷氧基、cvc6烷醯基-CVC6烷氧 593247 六、申請專利範圍 基、（VC6烷基噻唑- CVC6烷氧基、嗎福啉- cvc6烷 氧基、選擇性經Ci-G烷氧羰基取代之哌畊-Ci-G烷 氧基、選擇性經酮基取代之吡咯啶-Cj -c6烷氧基、苯 胺羰-(^-匕烷氧基、（VC6烷氧-(VC6烷氧烷氧 -匕-匕烷氧基、CVC6烷氧-C「C6烷氧-(^(：6烷氧基取 代之苯基，苯并咪唑基，選擇性經CrG烷基單或二 取代之異噚唑-羰基，異菸鹼基，菸鹼基，選擇性經 Ci-C6烷基單或二取代之呋喃醯基，喹啉基，或噻吩 R3爲氫’ Ci-C6烷基，吡啶- G-C6烷基’嗎福啉_Ci-C6 嫁基，（VC6烷基哌畊- cvc6烷基，c2-c6炔基，苯_ CrG烷基，二-(CrC6烷基）CVC6烷基，CrC6烷基哌 口井乂rC6炔基，選擇性經CrG烷基單或二取代之胺_ CrG炔基，哌畊-CVC6烷氧苯（VC6烷基；或 Ri及R2與其相連之原子共同形成3-7員碳環； $ Ri及r3與其相連之原子形成
    R -N q^h
    "^1^^ 593247 、申請專利範圍 Q爲〇，S，S〇，或S〇2 ; η 爲 0 - 2 ; Rn爲氫，鹵苯-(VC6烷基，吡啶-(VC6烷基，選擇性經 羥基取代之Ci-G烷醯基，選擇性經苯基、CrG烷 基或Ci-G烷氧羰基取代之胺羰基，Ci-G烷氧羰 基，噻吩羰基，嗎福啉羰基，吡咯啶羰基，Ci-G烷 磺醯基，2,2,5 -三甲基-1，3 -二噚烷-5-基-羰基， 烷氧苯胺羰基，鹵苯胺羰基，苯-Cl_c6烷氧羰 基，苄基； R12爲氫或烷基；或兩R12共同形成選擇性經苄基 或院基取代之六氫啦卩定基； R13爲氫，選擇性經（^-(：6烷氧羰胺基取代之烷 基、胺基、CVC6烷氧羰基、羧基、選擇性經CVC6 烷基單或二取代之胺甲醯基、嗎福啉羰基、羥胺甲 醯基、N-甲基-哌畊羰基、或選擇性經烷基單 或二取代之胺-Cl_C6烷胺甲醯基取代之Cl-C6烷基； R14爲氫或（VC6烷基； 或R13及R14形成一鍵； R4及I各爲氫； r6爲氫，選擇性經鹵素取代之苯基，c2-C6炔基，羥基-c2-c6炔基，選擇性經羥基、Cl_c6烷醯氧基、苯_Ci-c6烷氧基取代之烷基、選擇性經Ci-G烷氧羰 基或（:^匕烷基取代之胺基、或四氫吡喃氧基取代之 593247 六、申請專利範圍 (Μ6烷基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其 中Υ爲苯環於1及4位各取代以X及Ζ。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其 中Υ爲苯環於1及4位各取代以X及Ζ且X爲 S〇2。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其 中Y爲苯環於1及4位各取代以X及Ζ，X爲 S〇2，且Z爲氧。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其 中Y爲苯環於1及4位各取代以X及Ζ，X爲S〇2， Z爲氧，且1?4及1?5爲氫。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其 中Y爲苯環於1及4位各取代以X及Ζ，X爲S〇2， Z爲氧，且1及1爲氫，且1爲-CH2OH或甲基。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其 中h及r3與相連原子共形成哌畊，哌啶，四氫異喹 啉，嗎啉，硫嗎啉或二吖庚因環。 8 .如申請專利範圍第7項之化合物或其製藥容許鹽，其 中Y爲苯環於1及4位各取代以X及Z，X爲 S〇2，且Z爲氧。 9 .如申請專利範圍第8項之化合物或其製藥容許鹽，其 中R2爲氫，此結構B有如下絕對立體結構 593247 六、申請專利範圍
    1 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽 其中h爲氫使得此化合物有如下D-組態 H〇. •^ΐχ·^ζ^6 〇 R3 R4 11 .如申請專利範圍第10項之化合物或其製藥容許鹽， 其中r3爲氫。 1 2 .如申請專利範圍第1 0項之化合物或其製藥容許鹽， 其中R3爲氫，Y爲苯環於1及4位各取代以X及 Z，X爲S02且Z爲氧。 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽， 其係選自一群含： 2 - [( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]-N -羥基 -3 -甲基-丁醯胺； 593247 六、申請專利範圍 2 - [( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]-N -羥基 -乙醯胺； N-羥基-2-[(4-丁炔-2-基氧3-甲基-丁醯胺； 2 - [( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-吡啶-3 -基甲胺 基]-N-羥基-乙醯胺鹽酸鹽； 2 -（4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基-乙醯 胺； 2-(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基卜N -羥基-3-甲基 -丁醯胺； 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-N-羥基-丙醯胺； 2 - [( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-吡啶-3 -基甲胺 基]-N-羥基-丙醯胺鹽酸鹽； 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基-2-甲基 -丙醯胺； 4-(4 -丁快-2-基氧基-苯礦酸基）-2，2 -—甲基-硫嗎 啉-3 -羧酸羥醯胺； 4-(4-庚炔-2-基氧基-苯磺醯基）-2, 2 -二甲基-卜硫 嗎啉-3 -羧酸羥醯胺； 2-(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-1，2,3,4 -四氫異 睦啉-3 -羧酸羥醯胺； 4 -苯醯基-1-(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-[1，4] 二吖庚環-2 -羧酸羥醯胺； 1 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-4 -甲基-哌畊-2 - 593247 t、申請專利範圍 羧酸羥醯胺鹽酸鹽； 4-[4-(4-羥基-丁炔-2-基氧基）-苯磺醯基]-2, 2-二 甲基-硫嗎啉· 3 -羧酸羥醯胺； 4 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-3 -羥胺甲醯基-哌 阱-1 -羧酸第三丁酯； 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基-2-甲基 -丙醯胺； 2 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯胺基）-5 -胍基-戊酸羥 醯胺； 2- (4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-5-(4 -甲苯磺醯 基-胍基）-戊酸羥醯胺； 3- (4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基-琥珀醯 胺酸環己酯； 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-3-環己基-N-羥 基-丙醯胺； 2-（4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-2-環己基-N-羥 基-乙醯胺； 3 -第三丁硫烷基-2 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯胺 基）-N -羥基-丙醯胺； 2 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯胺基）-N -羥基-3 - ( 4 -甲氧基-苯硫烷基卜丙醯胺； 2 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯胺基）-N -羥基-丁二醯 胺； 593247 、申請專利範圍 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-3-環己基-N-羥 基-丙醯胺； 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-2-環己基-N-羥 基-乙醯胺； 2 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯胺基）-4 -甲基戊酸羥 醯胺； 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基-4-甲硫 烷基-丁醯胺； 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基-3-苯基 -丙醯胺； 1 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-吡咯啶-2 -羧酸羥 醯胺； 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基- 3-(1Η-哚哚-3 -基）-丙醯胺； 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基- 3-(4-羥苯基）-丙醯胺； 2-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基-3-甲基 -丁醯胺； 2-(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-4 -甲基-戊酸羥 醯胺； 2 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯胺基）-6 - ( 2 -氯苄胺 基）-己酸羥醯胺； 2 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯胺基）-己酸羥醯胺； 593247 六、申請專利範圍 2- (4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯胺基）-N-羥基-2-苯基 -乙醯胺； 3- 平氧基- 2- (4-丁快-2-基氧基-苯擴酷胺基）-N-經 基-丙醯胺； 2 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯胺基）-N -羥基-乙醯 胺； (2R，3S)-2-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-羥基-3-甲基戊醯胺； (2R ) - 2 - ( { ( [ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺 基）羥基-3,3-二甲基丁醯胺； (2S) -2 - [ (4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]-N-羥基-丙醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-乙胺基]-N-羥基 -3 -甲基-丁醯胺； 2 - [{[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}( 2 -丙炔基） 胺基:I-N-羥基-3-甲基丁醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-丙胺基]-N-羥基 -3 _甲基-丁醯胺； 2 - [( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-(3 -苯丙基）胺 基]羥基-3-甲基-丁醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-環丙甲胺基]-N-羥基-3 -甲基-丁醯胺； 2 - [( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-異丁胺基]-N -羥 593247 六、申請專利範圍 基-3 -甲基-丁醯胺； 2 - [( 4 _ 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-吡啶-3 -基甲胺 基]-N -羥基-3-甲基-丁醯胺； 2-[(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]-2 -環己 基-N-羥基-乙醯胺； 2 - [( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-吡啶-3 -基甲胺 基]-2-環己基-N-羥基-乙醯胺；
    2 - {( 4 - 丁炔-2 -基氧基·苯磺醯基）-[4 - ( 2 -哌啶-1-基乙氧基）-苄基]胺基} -2-環己基-N-羥基-乙醯胺； 2- { {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} [3-(二乙胺 基）丙基]胺基} -N-羥基-3-甲基丁醯胺； 2 - {{[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}[ 3 - ( 4 -嗎琳 基）丙基]胺基} 羥基-3-甲基丁醯胺； -2- { {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} [3-(4 -甲基 -1-哌畊基）丙基]胺基} -N-羥基-3-甲基丁醯胺鹽酸 鹽；
    2- { {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} [4·(二乙胺 基）丁基]胺基ΡΝ-羥基-3-甲基丁醯胺； 2-{ {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}[4-(4·甲基-卜哌阱基）丁基]胺基丨-N -羥基-3 -甲基丁醯胺； 2 - [[[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基][2 - ( 4 -嗎啉基） 乙基]胺基]-N-羥基-3-甲基丁醯胺； 2 - [ { [ 4 · (丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基} ( 2 -嗎啉- -10- 593247 六、申請專利範圍 4-基乙基）胺基]-N-羥基乙醯胺鹽酸鹽； 2- { {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} [4-(4 -甲基 -卜哌畊基）-2-丁炔基]胺基} -N-羥基-3-甲基丁醯 胺； 2-{ {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} [4-(二乙胺 基）-2-丁炔基]胺基} -N-羥基-3-甲基丁醯胺； 2 - { { [ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基} [ 4 _ (甲胺 基）-2-丁炔基]胺基} -N-羥基-3-甲基丁醯胺； ((2R) - {[4 - (2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基）[4 -(二乙胺基）環己基]-N -羥基乙醯胺； (21〇-{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基-1羥 基-2 - ( 4 -羥環己基）乙醯胺； (2R) - {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基）-N-羥基-2-(4-羥環己基）乙醯胺； 2 - [( 6 - 丁炔-2 -基氧基-吡啶-3 -磺醯基）-甲胺基卜 N-羥基乙醯胺； 2-[[(4- { [3-(4 -氯苯基）-2-丙炔基]氧基}苯基） 磺醯基](甲基）胺基]-N-羥基乙醯胺； N-羥基- 2-(甲基{ [4-(丙炔-2-基胺基）苯基]磺醯 基}胺基）乙醯胺； 2 - [( 4 - 丁炔-2 -基硫苯磺醯基）甲胺基]-N -羥基乙醯 胺； 2-{{[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} [4-(4 -甲基- -11- 593247 六、申請專利範圍 1-吡畊基）-2 -基}[ 4 - ( 4 -甲基-1 -哌畊基）-2 - 丁炔基] 胺基} 羥基丙醯胺； 1- [{[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基:1-N-磺醯基}(甲基）胺基]-N-羥基環己烷羧醯胺； W { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} (3 -吡啶甲基） 胺基:1-N-羥基-環己烷羧醯胺； 1-({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基）-心羥環 己院-殘酿胺； 1- ({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基）-1羥環 庚烷-羧醯胺； 2- ( { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基]-N-羥基-3-甲基-3- [ (2-(4-嗎啉乙基）硫烷基]-丁醯胺 鹽酸鹽； 2-({[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基]-N-羥基-3-甲基-3- { [2-(4 -甲基-1-乙基-1-吡畊基） 乙基]硫烷基} 丁醯胺； 2-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基]-N-羥基-3-甲基-3- { [2-(二乙胺基）乙基]硫烷基丨丁 醯胺； 2-( { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基卜 N-羥基-3-甲基-3- { [2-(1吡咯啶基）乙基]硫烷基} 丁醯胺； 2-( { [4-(2 -丁快氧基）苯基]擴酿基）（甲基）胺基]_ -12- 593247 、申請專利範圍 N-羥基-3-甲基-3- { [2-(1Η-咪唑-1-基）乙基]硫烷基} 丁醯胺； { 2-[ { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲 基）]胺基]-3 -(羥胺基）-1，1 -二甲基-3 -氧丙基}硫烷 基）乙基]-2-吡咯啶-羧酸甲酯； 2 - ( { [ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基卜 N -羥基-3-甲基-3- [ (2 - (4 -嗎啉丙基）硫烷基]-丁醯 胺； 2 - ( { [ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基卜 N-羥基-3-甲基- 3-[(2-(4 -甲基-1-乙基-1-哌畊基）丙 基1硫烷基丨丁醯胺； 2-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基]-N-羥基-3-甲基-3- { [2-(二乙胺基）丙基]硫烷基} 丁 醯胺； 2-[(4 -丁炔-2·基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]-N -羥基 -3 -甲基-3 -甲硫烷基-丁醯胺； 2 - [( 4 ·•丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]-N -羥基 -3 -甲基-3 -乙硫烷基-丁醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）·甲胺基]-Ν-羥基 -3 -甲基-3 -丙硫烷基-丁醯胺； 2-[(4-丁炔-2·基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]羥基 -3 -甲基-3 -(吡啶-3 -基甲硫烷基）-丁醯胺； 2-[(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]-Ν -羥基 -1 3 - 593247 、申請專利範圍 -3 -甲基-3 ·苄硫烷基-丁醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基]-Ν-羥基 甲硫烷基）-丁醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-甲胺基卜Ν -羥基 -3 -(吡啶-3 -基甲硫烷基）-丁醯胺； 3 -(苄硫基）-2 - [[[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基]甲 胺基卜Ν-羥基丙醯胺； 3 -(苄硫基）-2 - [[[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基]吡 啶-3 -基甲胺基]-Ν -羥基丙醯胺； 2-[[[4-(2-丁炔氧基-苯基]磺醯基]胺基]-Ν-羥基-3 -甲基-(3 -甲硫基）-丁醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）胺基]羥基- 3-甲基-3 -乙硫烷基-丁醯胺； 2-[(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）胺基]-Ν-羥基- 3-甲基-3 -丙硫烷基-丁醯胺； 2-[(4-丁炔氧基-苯磺醯基）胺基]-Ν-羥基-3-甲基-[(3 -吡啶甲基）硫基]丁醯胺； 2-[(4-丁炔氧基-苯磺醯基）胺基]-Ν-羥基-3-甲基· (3 -苄硫烷基）丁醯胺； 2 - ( { [ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基-Ν -羥基-3- {[(甲基-1Η-咪唑·2-基]甲硫烷基}丁醯胺； 2-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基-N-羥基-3-甲基-3-{[2-(4-嗎啉基）乙基]硫烷基}丁醯胺； -14- 593247 六、申請專利範圍 { [ 2 - ( { [ 4 - 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-3 -(羥胺基）_ 1，1 -二甲基-3 -氧丙基]硫烷基丨乙酸第三 丁酯； { [ 2 - ( { [ 4 - 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-3 -(羥胺基）-1，1 -二甲基-3 -氧丙基]硫烷基乙酸第三丁 酯鈉鹽； 2 - [ (4-丁炔氧基-苯磺醯基）胺基]-N-羥基-3-(甲硫 基）-丙醯胺； 2-[ [4-丁炔氧基-苯磺醯基]胺基]羥基- 3-(苄硫 基）-丙醯胺； 2-[[4-丁炔氧基-苯磺醯基]胺基]-N-羥基- 3-(吡啶 硫基）-丙醯胺； 2-({ [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基丨胺基）-N-羥 基-3 - [( Z ) - 1卜十四烯硫烷基]丙醯胺； (23)-2-({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基）-N-羥基-3-[ (3-羥丙基）硫烷基]-3-甲基丁醯胺； (23)-2-({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基）-N -羥基-3 - [( 3 -羥丙基）硫烷基]-3 -丙醯胺； (33)-4-({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基丨1-羥 基-2, 2 -二甲基-1,4 -噻吖庚環-3-羧醯胺； (33)-4-({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}-1羥 基-1，4 -噻吖庚環-3-羧醯胺； (3S) -4 - ( { [4 - (2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -N -羥 -1 5 - 593247 t、申請專利範圍 基-1，4 -噻吖庚環-3 -羧醯胺1，1 -二氧化物；. 2-({ [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基）-N-羥基 -2 - ( 4 -羥苯基）乙醯胺； 2-({ [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥基 -h[4-(2-丙炔氧基）苯基]乙醯胺； 2 - [{[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基]-經基- 2- (4 -甲氧苯基）乙醯胺； 2 - [{[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基]-N -羥基- 2-{4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}乙 醯胺； 2- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲 基）胺基]-2-(羥胺基）-2-氧乙基]苯氧基丨乙胺甲酸 第三丁酯； 2 - [ 4 ·( 2 -胺乙氧基）苯基]-2 - [{[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基） 苯基]磺醯基}-(甲基）胺基]羥乙醯胺； 2-[ { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基]-2-{4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基} -N·羥乙醯 胺； 2 - [ { [ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基）（甲基）胺基]-N -羥基-2- {4-[2-(1-吡咯啶基）乙氧基]苯基丨乙醯 胺； 2-[{ [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基]羥基-2- { 4 - [2-(2-氧-1 -吡咯啶基）乙氧基]苯 -1 6 - 593247 、申請專利範圍 基}乙醯胺； 4-(2- { 4-[1-[ { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} (甲基）胺基]-2-(羥胺基）-2 -氧乙基]苯氧基}乙基卜 1-哌畊羧酸第三丁酯； 2 - [{[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基]-N-羥基-2- {4-[2-(卜哌阱基）乙氧基]苯基}乙 醯胺； 3- { 4-[1-[ { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲 基）胺基]-2-(羥胺基）-2-氧乙基]苯氧基}丙胺甲酸 第三丁酯； 2-[4-(3-胺丙氧基）苯基]-2-[{[4-(2-丁炔氧基） 苯基]磺醯基}(甲基）胺基]-N-羥乙醯胺； (3S)-3- { 4-[(lR)-l-[ { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺 醯基丨-(甲基）胺基]-2-(羥胺基）-2·氧乙基]苯氧 基丨-1 -吡咯啶-羧酸第三丁酯； (28)-2-[{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基） 胺基]-N-羥基-2- { 4-[(3S)-吡咯啶氧基]苯基}乙醯 胺； 2 - { 4 - [ 1 - ({[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲 基）胺基）-2-(羥胺基）-2 -氧乙基）苯氧基]乙基）-(甲 基）胺甲酸第三丁酯； 2 - ({[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基）-N-羥基-2-{4-[2-(甲胺基）乙氧基]苯基}乙醯 -17- 593247 六、申請專利範圍 胺； 3- { 4-[1-[ { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲 基）胺基]-2 -(羥胺基）-2 -氧乙基]苯氧基}丙胺甲酸 乙酯； 2- { 4-[3-(乙醯胺基）丙氧基]苯基} -2-[ { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基]羥乙醯胺； 3- { 4-[1-[ { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲 基）胺基]-2 -(羥胺基）-2 -氧乙基]苯氧基}丙胺甲酸 丁酯； 3 - { 4 - [ 1 - [{[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲 基）胺基]-2 -(羥胺基）-2 -氧乙基]苯氧基}丙胺甲酸 苄酯； 2-[ { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基]-N-羥基- 2-(4- { 3-[(甲磺醯基）胺基]丙氧基}苯 基）乙醯胺； 2-(4- { 3-[(苯胺羰基）胺基]丙氧基}苯基）-2-[{ [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺基]-N-羥乙醯胺； 2- { 4-[(lR)-l-( { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基） 胺基）-2 -(羥胺基）-2 -氧乙基]苯氧基}乙基胺甲酸第 三丁酯； (2幻-2-[4-(2-胺乙氧基）苯基]-2-({[4-(2-丁炔 氧基）苯基]磺醯基}胺基} - N -羥乙醯胺； -18- 593247 六、申請專利範圍 (21〇-2-{4-[2-(乙醯胺基）乙氧基]苯基}-2- ({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-心羥乙醯 胺； 4-(2- { 4-[1-( { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-2 -(羥胺基）-2 -氧乙基）苯氧基]乙基）-1 -哌阱 羧酸第三丁酯； 4-(2- { 4-[1-( { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-2-(羥胺基）-2 -氧乙基）苯氧基]乙基）-(甲基） 胺甲酸第三丁酯； 2- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥基 -2- {4-[2-(甲胺基）乙氧基]苯基})乙醯胺； 2-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥 基-2- {4-[2-(1-吡咯啶基）乙氧基]苯基}乙醯胺； 2-({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-1羥 基-2- {4-[2-(4 -嗎啉基）乙氧基]苯基}乙醯胺； 2 - ( { [ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基）胺基）{ 4 - [ 2 -(二甲胺基）乙氧基]苯基} -N-羥乙醯胺； 2-({ [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基卜N-羥基 -2- { 4-[2-(4 -甲基-1，3 -噻唑-5-基）乙氧基]苯基} 乙醯胺； 2-({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-1羥 基- 2-(4- {2_[2-(2-甲氧乙氧基）乙氧基]乙氧基}苯 基）乙醯胺； -19- 593247 t、申請專利範圍 2-( { [4-( 2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥 基-2- {4-[2-(2 -甲氧基乙氧基）乙氧基]本基}乙釀 胺； 2-[ { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基:I-N -羥基-2-苯基-乙醯胺； 2-[ { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基]-2-(4-氯苯基）-N-羥乙醯胺； 2 - [{[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基}(甲基）胺 基]-5-[(4-氯苯基）-硫烷基]-N-羥基戊醯胺； 1 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-哌畊-2 -羧酸羥醯 胺； 1-(4 -丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-4-(嗎啉-4-羰 基卜哌阱-2 -羧酸羥醯胺； 4 - ( 4 - 丁炔' 2 -基氧基-苯磺醯基）-哌畊-1，3 -二羧酸 1-二乙醯胺3 -羥醯胺； 1 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-4 -(吡咯啶-1 -羰 基）-哌哄-2 -羧酸羥醯胺； 4 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-哌畊-1 , 3 -二羧酸 1-二異丙醯胺3-羥醯胺； 4 - {[ 4 - ( 2 - 丁炔氧基）苯基]磺醯基} - 3 -[(羥胺基） 鑛基]-1 -峨哄殘酸平醋； 4 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基卜哌阱-1，3 -二羧酸 3 -羥醯胺1 -(甲苯醯胺）； -20 - 593247 六、申請專利範圍 4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -N-3-羥基-N-1 - ( 4 -甲氧苯基）-1 , 3 -哌畊二羧醯胺； 4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -N-l-(4-氟苯 基）-N - 3 -羥基-1 , 3 -哌畊二羧醯胺； 4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -N-l-(3,5-二 氯苯基）-N-3-羥基-1，3-哌阱二羧醯胺； 4 -乙醯基-1-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-4 -哌畊 -2-羧酸羥醯胺； 1- ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-4 -丙醯基-哌畊-2-羧酸羥醯胺； 1-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺醯基）-4-(噻吩-2-羰 基）-哌畊-2 -羧酸羥醯胺； 1 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-4 -甲磺醯基-哌阱 -2-羧酸羥醯胺； 4 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-3 -羥胺甲醯基-哌 哄-1 -羧酸甲酯； { 2 - [ 4 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-3 -羥胺甲醯 基-哌哄-1 -基]-2 -氧乙基}胺甲酸第三丁酯； 4 -胺乙醯基-1 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-哌阱 -2-羧酸羥醯胺； 1- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -N-羥基-4 -[(2，2,5 -三甲基-1，3 -二噚烷-5-基）羰基]-2-哌哄羧 醯胺； - 21 - 六、申請專利範圍 1-{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）-‘羥基-4-[3-羥基-2 -(羥甲基）-2 -甲基丙醯基-2 -哌畊羧醯胺； 4 - ( 4 -溴苄基）-1 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-哌 畊-2 -羧酸羥醯胺； 1 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯基）-4 -吡啶-3 -基甲基 -哌阱-2-羧酸羥醯胺； (3S)-4-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）-2,2-二 甲基-硫嗎啉-3-羧酸羥醯胺； 9-({ [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）-N-羥基-6-噻 基-9 -吖螺[4，5 ]-癸烷-1 0 -羧醯胺； 9-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）-N-羥基-1-噻 基-4 -吖螺[5，5 ]-十一烷-5 -羧醯胺； 4-( { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基）-2,2 -二乙基-硫嗎啉-3 -羧酸羥醯胺； 4-({ [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）-N-羥基-硫嗎 啉-3 -羧醯胺； 4-( { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -N-羥基- 3-硫嗎啉羧醯胺； 9-苄基-4- {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -N-羥 基-1 -噻基-4，9 -二吖螺[5 · 5 ]十一烷-5 -羧醯胺； 9-甲基-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -N-羥 基-1 -噻基-4,9 -二吖螺[5 . 5 ]十一烷-5 -羧醯胺； N -羥基-2,2-二甲基-4-[(4-{[5-(四氫-2^哌喃- -22- 593247 t、申請專利範圍 2 -基氧基）-2 -戊炔基]氧基）苯基）磺醯基]-3 -硫嗎啉 羧醯胺； N-羥基- 4- ( { 4-[(5·羥基-2-戊炔基）氧基]苯基} 磺醯基）-2，2 -二甲基-3 -硫嗎啉羧醯胺； 5 - [ 4 - ({ 3 -[(羥胺基）羰基]-2，2 -二甲基-4 -硫嗎啉 基}磺醯基）苯氧基]-3 -戊炔基胺甲酸第三丁酯； 4 - ( { 4 - [ ( 5 -胺基-2 -戊炔基）氧基]苯基}磺醯基）-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； 4-[(4- { [4-(苄氧基）-2-丁炔基]氧基}苯基）磺醯 基]-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； 1羥基-2,2-二甲基-4-[(4-{[6-(四氫-2^1-哌喃-2 -基氧基）-2 -己炔基]氧基}苯基）磺醯基]-3 -硫嗎啉 羧醯胺； N -經基- 4- ( { 4-[(6-經基-2-己炔基）氧基]苯基} 磺醯基）-2，2 -二甲基-3 -硫嗎啉羧醯胺； 6- [4-({(33)-3-[(羥胺基）羰基]-2,2-二甲基-硫 嗎啉基}磺醯基）苯氧基]-4 -己炔基胺甲酸第三丁 酯； (33)-4-({4-[(6-胺基-2-己炔基）氧基]苯基}磺 醯基）-N-羥基-2, 2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； 7- [4-({(33)-3-[(羥胺基）羰基卜2,2-二甲基-硫 嗎噚基}磺醯基）苯氧基]-5 -庚炔基胺甲酸第三丁 酯； -23- 593247 六、申請專利範圍 (33)-4-({4-[(7-胺基-2-庚炔基）氧基]苯基丨磺 醯基）-N -羥基-2，2 -二甲基-3 -硫嗎啉羧醯胺； (33)-1羥基-2,2-二甲基-4-({4-[(3-苯基-2-丙 炔基）氧基]苯基}磺醯基-3-硫嗎啉羧醯胺； (3S)-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）-N-羥基· 2，2 -二甲基-3 -硫嗎啉羧醯胺（1 S )-氧化物； (33)-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}-1羥基 -2，2 -二甲基-3 -硫嗎啉羧醯胺（1 R )-氧化物； (33)-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}項-羥基 -2, 2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺1，1-二氧化物； (33)-1羥基-2,2-二甲基-4-{[4-(2-丙炔氧基）苯 基]磺醯基} - 3 -硫嗎啉羧醯胺； (3S)-N -羥基-2, 2 -二甲基-4· { [4-(2 -戊炔氧基）苯 基]磺醯基} - 3 -硫嗎啉羧醯胺； (3S)-N-羥基- 4-( {4-[(4-羥基-2-丁炔基）氧基]苯 基丨磺醯基卜2，2 -二甲基-3 -硫嗎啉羧醯胺； 4-[4-( { (3S)-3-[(羥胺基）羰基卜2,2-二甲硫嗎琳 基}磺醯基）苯氧基]_ 2 - 丁炔基乙酸鹽； (33)-1羥基-4_({4-[(6-羥基-2,4-己二炔基）氧 基]苯基丨磺醯基）-2 , 2 -二甲基-3 -硫嗎啉羧醯胺； (3S)-N -羥基·2, 2 -二甲基-4- {[4-(2,4 -戊二炔基） 苯基]磺醯基} - 3 -硫嗎啉羧醯胺； (3S)-4-( {4-[(4-氟-2-丁快基）氧基]本基）¾黃酿 -24 - 593247 六、申請專利範圍 基）-N -羥基-2，2 -二甲基-3 -硫嗎啉羧醯胺； 4-( {4-[(4 -胺基-2-丁炔基）氧基]苯基}磺醯基）-N -羥基-2 , 2 -二甲基-3 -硫嗎啉羧醯胺； 4 - [4-({ 3 -[(羥胺基）羰基]-2,2-二甲基-4-硫嗎啉 基}磺醯基）苯氧基]-2 - 丁炔基胺甲酸第三丁酯； 4 - [ 4 - ({ 3 -[(羥胺基）羰基]-2，2 -二甲基-4 -硫嗎啉 基}磺醯基）苯氧基]-2-丁炔基（甲基）胺甲酸第三丁 酯； 7 - [ 4 - ( { ( 3S ) - 3 -[(羥胺基）羰基]_ 2，2 _二甲基硫嗎 琳基}磺醯基）苯氧基]_5_庚炔基乙酸鹽； (3S)-N-羥基- 4-( {4_[(7_羥基-2-庚炔基）氧基]苯 基}磺醯基）-2，2 -二申基-3 _硫嗎啉羧醯胺； (3S，5S)-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基丨-N_ 羥基-2，2，5 -三甲基-3 -硫嗎啉羧醯胺； (3S，5R )-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基丨-N_ 經基-2,2, 5-三甲基-3-硫嗎啉羧醯胺； (3S，6S)-4- ί [4-(2_丁炔氧基）苯基]磺醯基丨-N_ 羥基-2,2,6-三甲基硫嗎啉羧醯胺； { (2R，5S)-4- { [4、（2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} 一 5 -[(羥胺基）羰基]-6 , 6 -二甲硫嗎啉基}甲胺甲酸第 三丁酯； {(23,53)-4-{[4、（2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}一 5 -[(經胺基）羰基卜6，6 -二甲硫嗎啉基}甲胺甲酸第 -25- 593247 六、申請專利範圍 三丁酯； { (3S,6R)-反- 6-(胺甲基）-4- { [4-(2-丁炔氧基） 苯基]磺醯基} -N-羥基- 2,2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺 鹽酸鹽； (3S，6S)-順-6-(胺甲基）·4- { [4-(2-丁炔氧基）苯 基]磺醯基卜N-羥基-2, 2-二甲基-3-硫嗎啉羧醯胺鹽 酸鹽； { (2S，5S)-4- { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} _ 5 -[(羥胺基）羰基]-6，6 -二甲硫嗎啉基}乙酸第三丁 酯； ((25,5S)-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -5-[(羥胺基）碳基]-6，6 -二甲硫嗎啉基丨乙酸； (3S，6S )-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -N-羥基-6 - [ 2 -(羥胺基）-2 -氧乙基]-2，2 -二甲基-3 -硫嗎 啉羧醯胺； (3S，6S)-6-(2-胺基-2-氧乙基）-4- { [4-(2-丁炔氧 基）苯基]磺醯基} -N -羥基-2, 2 -二甲基-3-硫嗎啉殘 醯胺； (3S，6S )-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} [2-(二甲胺基）-2-氧乙基]羥基-2,2-二甲基-3-硫 嗎啉羧醯胺； (3S，6S )-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} 羥基-2,2-二甲基-6-[2-(4-嗎啉基）-2-氧乙基]-3-硫 -26- 593247 六、申請專利範圍 嗎啉羧醯胺； (33,63)-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}·!^ 羥基-2，2 -二甲基-6-[ 2-(4 -甲基-1-哌阱基卜2-氧乙 基]-3 -硫嗎啉羧醯胺鹽酸鹽； (3S，6S)-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -6-(2- { [2-(二甲胺基）乙基]胺基]-2-氧乙基）-N-羥基-2，2 -二甲基-3 -硫嗎啉羧醯胺； (3S，6S)-6- {[(第三丁氧羰基）胺基]甲基} -4-{[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基} -2,2 -二甲基-3-硫 嗎啉羧酸甲酯； (4S )-3- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} 羥基 -5 ,5-二甲基-1 ,3-噻唑啶-4-羧醯胺； 4-( { [4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-4-[(羥 胺基）羰基]-1-哌啶羧酸第三丁酯； 4-({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）_1羥 基-4 ·哌啶羧醯胺； 苄醯基-4-{[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基丨羥 基-1，4 -二吖庚環-5-羧醯胺； 苄基-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基）1-羥基-1 , 4 -二吖庚環-5 -羧醯胺； 4- {[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -5-[(羥胺基） 羰基]-1，4 -二吖庚環-1 -羧酸第三丁酯； 4- {[4-(2 -丁炔氧基）苯基]磺醯基丨-N -羥基-1,4- -27- 593247 六、申請專利範圍 二吖庚環-5-羧醯胺； 4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} 羥基-1-甲 基-1 , 4 -二吖庚環-5 -羧醯胺； 4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基卜N-羥基-1，4-噻吖庚環-5 -羧醯胺； (2R)-5-(乙醯胺基）-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯 基]磺醯基}胺基）-N-羥基戊醯胺； N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊基]噻吩-2 -羧醯胺； (2R)-2-( {[4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-5- {[(乙胺基）羰基]胺基} -N-羥基戊醯胺； (2R)-5-[(苯胺羰基）胺基]-2-( { [4-(丁炔-2-基氧 基）苯基]磺醯基}胺基} -N-羥基戊醯胺； (4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-5 -(羥胺基）-5 _氧戊基胺甲酸辛酯； (4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊基胺甲酸4 -甲氧苯酯； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-5- {[(二乙胺基）羰基]胺基} -N-羰基戊醯胺； (2R ) - 2 · ( { [ 4 · (丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基丨胺 基）羥基-5- {[(甲苯胺基）羰基]胺基}戊醯胺； (2R ) - 2 - ( { [ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-N -羥基-5- { [(1-甲基-1H -咪唑-4·基）磺醯基]胺
    -28- 593247 、申請專利範圍 基}戊醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）羥基-5-[(2-嗎啉-4-基乙醯基）胺基]戊醯 胺； (2R ) - 2 - ( { [ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-羥基-5- { [2-(4-甲哌阱-1-基）乙醯基]胺基} 戊醯胺； (2R)-5- { [2-(苄胺基）乙醯基]胺基丨-2-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥基戊醯 胺； (3S)-4- { [4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基} -N-羥基 -2,2-二甲基-3,4-二氫-2}1-1，4-噻畊-3-羧醯胺； (21〇-2-({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥基-5-[(亞胺基{ [(4- { [(4-甲氧基- 2,3,6-三甲 苯基）磺醯基]胺基}甲基）胺基]-戊醯胺； (2R ) - 2 - ( 4 - 丁炔-2 -基氧基-苯磺醯胺基）-5 -胍基-戊酸羥醯胺； (21〇-2-({[4-(2-丁炔氧基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥基-5-[(亞胺基{ [(4-甲苯基）磺醯基]胺基}甲 基）胺基]戊醯胺； (3R)-3-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-4 -(羥胺基卜4 -氧丁酸； (2S)-3-(第三丁硫基卜2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基） -29- 593247 ^、申請專利範圍 苯基]磺醯基}胺基卜N-羥基丙醯胺； (2S)-3- {[(乙醯胺基）甲基]硫基} -2-( { [4-( 丁 炔-2-基氧基）苯基]磺醯基丨胺基）-N-羥基丙醯胺； (2S)-2-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-N-羥基-3-[(4-甲苄基）硫基]丙醯胺； (2S)-2-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）羥基-3-[(4-甲氧苄基）硫基]丙醯胺； (2R)-2-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-N -羥戊烷二醯胺； (4R ) - 4 - ( { [ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊酸； (2R)-2-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-N_羥基-4-苯基-丁醯胺； (2R)-2-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-N -羥基-3 - ( 1 Η -咪唑-5 -基）丙醯胺； (2R，4S)-1- { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}-N，4 -二羥吡咯啶-2 -羧醯胺； (2R)-6-胺基-2-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯 基}胺基）-N-羥基-己醯胺； (5R)-5-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-6-(經胺基）-6-氧己基胺甲酸蒂醋； (2R ) - 2 - ( { [ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基丨胺 基）-羥基- 3- (1-萘基）-丙醯胺； -30- 593247 、申請專利範圍 (2R)-2-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-羥基- 3- (2 -萘基）-丙醯胺； (2R ) - 2 - ( { [ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-N -羥己醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）羥基戊醯胺； (2R)-5-胺基-2-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯 基}胺基）羥基戊醯胺； (2R ) - 2 - ( { [ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-3-(3，4-二氟苯基）-N-羥基丙醯胺； (2R ) - 2 - ( { [ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）_3-(4-氟苯基）-N-羥基丙醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-N -羥基-3 - ( 4 -硝苯基）-丙醯胺； (2R)-1- { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} -N-羥哌啶-2 -羧醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-N，3 -二羥基丙醯胺； (2R )-3-(苄氧基）-2-( {[4-( 丁炔-2-基氧基）苯基] 磺醯基}胺基）-N-羥基丙醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-N -羥基-3-噻吩-2-基-丙醯胺； (2R，3S)-2-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} -31 - 593247 六、申請專利範圍 胺基）-N，3-二羥基丁醯胺； (2R，3S)-3-(苄氧基）-2-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯 基]磺醯基}胺基卜N-羥基丁醯胺； (4S)-3- { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基丨 經基-1 ,3-噻唑啶-4-羧醯胺； (3R)-2- { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基丨-N-羥基-1，2,3, 4 -四氫異喹啉-3-羧醯胺； (2R)-3-[4-(苄氧基）苯基]-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧 基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥基丙醯胺； (2R ) - 2 - ( { [ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基丨胺 基）-N -羥基-2-苯基乙醯胺； (2R )-5-(乙醯胺基）-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯 基]磺醯基}胺基）-N-羥基戊醯胺； N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基） 胺基）-5-(羥胺基）-5-氧戊基]-1H-苯并咪嗤-5-殘醯 胺； N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊基]苄醯胺； 4-溴-N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺 醯基}胺基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊基];醯胺； (2R ) - 2 - ( { [ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基丨胺 基）-5 - ( 丁醯胺基）-N -羥基戊醯胺； N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基） -32· 593247 ^、申請專利範圍 胺基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊基]-3 -氯噻吩-2 -羧醯胺； N-[(4R)-4-(丨[4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-5-(經胺基）-5 -氧戊基]-4 -氯平醯胺； N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊基]環己烷羧醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基）胺 基）-5- { [2-(3,4-二氯苯基）·乙醯基]胺基} -N-羥基 戊醯胺； N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）· 5 -(羥胺基）-5 -氧戊基]-2 , 5 -二甲基-3 -三呋喃 亞甲基二胺； N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基） 胺基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊基]-3，5 -二甲異噚唑-4 -羧 醯胺； (2R ) - 2 - ( { [ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-N-羥基-5-[(3-苯丙醯基）胺基]戊醯胺； N-[(4R)-4-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊基]異菸鹼醯胺； N-[(4R)-4-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊基]菸鹼醯胺； N-[(4R)-4-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊基]-2 -甲氧苄醯胺； N-[(4R)-4-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} -33- 593247 t、申請專利範圍 胺基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊基]-4 -甲氧苄醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）羥基-5- { [2-(4-硝苯基）乙醯基]胺基}戊醯 胺； (2R ) - 2 - ( { [ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基}胺 基卜N -羥基- 5- [(2 -苯乙醯基）胺基]戊醯胺； N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊基]喹啉-3 -羧醯胺； N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊基]噻吩-3 -羧醯胺； (E)-N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯 基}胺基）-5-(羥胺基）-5 -氧戊基]-3 -苯基丙烯-2-醯 胺； N-[(5R)-5-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-6-(羥胺基）-6 -氧己基]-1H-苯并咪唑-5-羧醯 胺； N-[(5R)-5-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-6 -(羥胺基）-6 -氧己基]苄醯胺； 4-溴-N-[(5R)-5-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺 醯基}胺基）-6 -(羥胺基）-6 -氧己基]苄醯胺； N-[(5R)-5-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-6 -(羥胺基）-6 -氧己基]-3 -氯噻吩-2 -羧醯胺； N-[(5R)-5-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} -34- 593247 六、申請專利範圍 胺基）-6 -(羥胺基）-6 -氧己基]-4 -氯苄醯胺； N-[(5R)-5-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-6-(羥胺基）-6-氧己基]環己烷羧醯胺； (2R ) - 2 - ( { [ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-6- { [2-(3,4-二氯苯基）乙醯基]胺基} -N-羥基 己醯胺； N-[(5R)-5-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基) 胺基）-6-(羥胺基）-6-氧己基]-2，5-二甲基-3-三呋喃 亞甲基二胺； N-[(5R)-5-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-6-(羥胺基）-6 -氧己基]-3, 5 -二甲異噚唑-4-羧 醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）羥基-6-[(3-苯丙醯基）胺基]己醯胺； N-[(5R)-5-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-6-(羥胺基）-6-氧己基]異菸鹼醯胺； N-[(5R)-5-( {[4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-6 -(羥胺基）-6 -氧己基卜2 -甲氧苄醯胺； N-[(5R)-5-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-6 -(羥胺基卜6 ·氧己基]-4 -甲氧苄醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-N -羥基-6- { [2-(4 -硝苯基）乙醯基]胺基}己醯 胺； -35- W3247
    六、申請專利範圍 (2R^2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基）胺 苯乙醯基）胺基]己醯胺； I^U5K)-5-( { [4_(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 月安基卜6 -(經胺基）-6 -氧己基]喹啉-3 -羧醯胺； { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} 胺基）-6 羥胺基）-6 -氧己基]噻吩-3 -羧醯胺； (e)-n-[(5r)_5_( { [4_(丁炔-2_基氧基）苯基]磺醯
    基丨胺基）-6-(羥胺基）-6 -氧己基]-3-苯基丙烯-2-醯 胺； (Z)-N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯 基丨胺基）· 5 -(羥胺基）_ 5 -氧己基]-十八烷-9 -醯胺； N-[(4R)-4-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺酿基} 胺基）-5 -(羥胺基）· 5 -氧戊基]噻吩-2 -羧醯胺； (2R ) - 2 - ( { [ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-5 - {[(乙胺基）羯基]胺基} ) - N -經戊醯胺；
    (2R)-5-[(苯胺羰基）胺基卜2-( { [4-(丁炔-2-基氧 基）苯基]磺醯基}胺基）-N-羥戊醯胺； (4R ) _ 4 - ( { [ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊基胺甲酸辛酯； (4R ) - 4 - ( { [ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-5 -(羥胺基）-5 -氧戊基胺甲酸4 -甲氧苯酯； (2R ) - 2 - ( {[ 4 - ( 丁炔-2 -基氧基）苯基]磺醯基丨胺 基）-5- {[二乙胺基）羰基]胺基} -N-羥戊醯胺； -36- 593247 六、申請專利範圍 (2R) - 2- ( { [4 - ( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）-N-羥基-5- {[(甲苯胺基）羰基]胺基}戊醯胺； (2R)-2-( { [4-( 丁炔·2-基氧基）苯基]磺醯基丨胺 基）-Ν -羥基-5- { [(1-甲基-1Η -咪唑-4-基）磺醯基]胺 基）戊醯胺； (2R)-2-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）羥基-5- { [(2-嗎啉-4-基乙醯基）胺基]戊醯 (2R)-2-( { [4-( 丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基}胺 基）羥基-5- { [2-(4-甲哌畊-1-基）乙醯基]胺基} 戊醯胺；及 (2R)-5- { [2-(苄胺基）乙醯基]胺基} -2-( { [4-(丁炔-2-基氧基）苯基]磺醯基} -N-羥戊醯胺。 1 4 ·—種用於抑制由動物TNF - α轉換酶（TACE )仲介引起病 理改變之醫藥組成物，其包括以治療有效量之如下式 化合物或其製藥容許鹽作爲活性成分
    其中： X爲S〇2 ; Y爲苯基或吡啶基； -37- 593247 六、申請專利範圍 Z爲〇，NH或S ; R]爲氫或選擇性經羥基取代之烷基； R2爲氫，選擇性經羥基、苯硫基、Cl_c6烷硫基、苯_ c! - C6烷硫基、吡啶-C6烷硫基、嗎福啉-C! -c6烷 硫基、cvc6烷基哌畊_CrC6烷硫基、選擇性經cvg 院基單或二取代之胺烷硫基、咪唑-CrG烷硫 基、或吡咯啶烷硫基取代之CrC6烷基，選擇 性經經基或二- (CVC6烷基）胺基取代之c3-c6環烷 基，選擇性經羥基、烷氧基' c2-c6炔氧基胺-G-C6烷氧基、選擇性經Ci_c6烷基或…-匕烷氧羰基 取代之胺-cvc6烷氧基、cvc6烷醯基-cvc6烷氧 基、h - c6烷基噻唑- (vc6烷氧基、嗎福啉- cvg烷 氧基、選擇性經C! - c6烷氧羰基取代之哌畊-Cj - c6烷 氧基、選擇性經酮基取代之吡咯啶_ c 1 _ C6烷氧基、苯 胺鐵氧基、c^C6烷氧-CVQ烷氧-(VC6烷氧 -CVC6烷氧基、CVC,烷氧-CVC6烷氧-(^<6烷氧基取 代之苯基，苯并咪唑基，選擇性經Cl - c6烷基單或 二取代之異噚唑-羰基’異菸鹼基，菸鹼基，選擇 性經C j - C 6烷基單或二取代之呋喃醯基，喹啉基， 或噻吩基； R3爲氫，C! - C6烷基，吡啶- Ci-C6烷基，嗎福啉-Ci _c6 院基，C! - C6烷基哌哄-c! -c6烷基，c2-c6炔基，苯-CVC6院基，二-((VC6烷基）CrC6烷基，CrG烷基哌 -38- 593247 ^、申請專利範圍 畊-c^c：6炔基，選擇性經h-C6烷基單或二取代之胺 C2-C6炔基，哌阱-CVC6烷氧苯c】-c6烷基；或 1及r2與其相連之原子共同形成3-7員碳環； 或Rl及r3與其相連之原子形成R，N < ，琛 (CH2)?—\κ · 其中s爲2或3 ; m 爲 1 - 3 ; Q爲〇，S，S〇，或S〇2 ; η 爲 0 - 2 ; Ru爲氫，鹵苯- CVC6烷基，吡啶- (VC6烷基，選擇性經 羥基取代之烷醯基，選擇性經苯基、Cl-C6烷 基或Ci-Q烷氧羰基取代之胺羰基，烷氧羰 基，噻吩羰基，嗎福啉羰基，吡咯啶羰基，烷 磺醯基，2,2,5 -三甲基-1，3 -二噚烷-5-基-羰基， 烷氧苯胺羰基，鹵苯胺羰基，苯烷氧羰 基，苄基； R12爲氫或烷基；或兩R12共同形成選擇性經苄基 或CrQ烷基取代之六氫吡啶基； R13爲氫，選擇性經烷氧羰胺基取代之烷 基、胺基、（^-匕烷氧羰基、羧基、.選擇性經CVG
    Rl2 ; -39- 593247 六、申請專利範圍 烷基單或二取代之胺甲醯基、嗎福啉羰基、羥胺甲 醯基、N -甲基-哌畊羰基、或選擇性經g - C6烷基單 或二取代之胺烷胺甲醯基取代之烷基； R14爲氫或q - c6院基； 或Rl3及Ri4形成一鍵； R4及各爲氫； R6爲氫，選擇性經鹵素取代之苯基，c2-c6炔基，羥基 -c2-c6炔基，選擇性經羥基、CVC6烷醯氧基、苯-Ci-G烷氧基取代之烷基、選擇性經（^-(：6烷氧 羰基或G-C6烷基取代之胺基、或四氫吡喃氧基取代 之（VC6烷基。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其中治療疾 病爲風溼性關節炎，移植排斥，惡病質，發炎，發熱 ，胰島素抗性，敗血性中風，充血性心衰竭，中樞神 經系發炎，發炎性腸炎或HIV感染。 -40-
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
CA2423868C (en) 2000-09-29 2011-06-07 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
CA2357110A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-11 American Cyanamid Company Method for the treatment of polycystic kidney disease
JP4365102B2 (ja) * 2001-04-26 2009-11-18 コーロン ライフ サイエンス インク 新規なスルホンアミド誘導体、その中間体化合物、及びその製造方法、並びにスルホンアミド誘導体を含む薬剤学的組成物
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
AUPR726201A0 (en) * 2001-08-24 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of a cyclic compound
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US7488754B2 (en) 2002-04-05 2009-02-10 Wyeth Method for the treatment of polycystic kidney disease
AU2003237532B2 (en) 2002-06-12 2009-07-30 Symphony Evolution, Inc. Human ADAM-10 inhibitors
CA2510807C (en) * 2002-12-19 2011-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of tace
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
SG171690A1 (en) 2005-03-22 2011-06-29 Harvard College Treatment of protein degradation disorders
WO2008091349A1 (en) 2006-02-14 2008-07-31 The President And Fellows Of Harvard College Bifunctional histone deacetylase inhibitors
DK2010168T3 (da) 2006-02-14 2014-07-21 Harvard College Histondeacetylase-inhibitore
FR2898497B1 (fr) * 2006-03-20 2008-05-16 Galderma Res & Dev Utilisation de l'apratastat ou du (s)-n-hydroxy-4-(4-but-2- ynyloxy-benzenesulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholine-3-carbo xamide dans le traitement de pathologies inflammatoires cutanees
WO2007130429A2 (en) 2006-05-03 2007-11-15 The President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
CN104710330A (zh) * 2006-05-30 2015-06-17 泰博特克药品有限公司 作为hiv天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的赖氨酸相关衍生物
US7728032B2 (en) 2006-08-04 2010-06-01 Decode Genetics Ehf Phenoxymethylalkyne inhibitors of LTA4H for treating inflammation
EP1939179A1 (en) 2006-12-28 2008-07-02 Lacer, S.A. Stable S-nitrosothiols, method of synthesis and use
EP2321264B1 (en) 2008-07-23 2016-05-04 President and Fellows of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR2947270B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
US8716344B2 (en) 2009-08-11 2014-05-06 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific HDAC inhibitors and uses thereof
ITTO20090648A1 (it) * 2009-08-19 2011-02-20 Istituto Naz Per La Ricerca Sul Cancro Inibitori di adam17 atti a modulare il rilascio di alcam (cd166) solubile in cellule tumorali e loro uso nel trattamento terapeutico del carcinoma ovarico epiteliale (eoc)
FR2950057B1 (fr) 2009-09-17 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-carboxylamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR2950056B1 (fr) 2009-09-17 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-carboxylamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
US8765814B2 (en) 2010-07-08 2014-07-01 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. N-hydroxyformamide derivative and medicament containing same
EP2687528A1 (en) 2012-07-17 2014-01-22 Ares Trading S.A. Fused triazole derivatives as gamma secretase modulators
US20140275108A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Galderma Research & Development Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics
EP3860608A1 (en) 2018-10-04 2021-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
CN110776616B (zh) * 2019-10-26 2021-06-22 福建华夏蓝新材料科技有限公司 一种高效润湿水性异氰酸酯固化剂
CN114957064B (zh) * 2022-06-07 2024-04-05 四川国康药业有限公司 一种抑制mcu5ac分泌的化合物及其制药用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2218503C (en) * 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
HUP0000505A3 (en) * 1996-08-28 2001-12-28 Procter & Gamble Saturated 7-9 membered heterocyclic n-hydroxycarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUP9903916A3 (en) * 1996-08-28 2001-06-28 Procter And Gamble Co Cincinna Phosphinic acid amides and pharmaceutical compositions containing the same
BR9713465A (pt) * 1996-08-28 2000-03-28 Procter & Gamble Inibidores metalotprotease de amina cìclica sibstituìda

Also Published As

Publication number Publication date
NO20013674L (no) 2001-09-24
DE60012137T2 (de) 2005-01-27
WO2000044709A2 (en) 2000-08-03
GEP20043265B (en) 2004-06-25
SK10432001A3 (sk) 2003-03-04
CA2356299A1 (en) 2000-08-03
NO20013674D0 (no) 2001-07-26
DK1144368T5 (da) 2005-08-08
WO2000044709A3 (en) 2000-12-21
HUP0402263A2 (hu) 2005-02-28
EP1144368B1 (en) 2004-07-14
HK1038735A1 (zh) 2002-03-28
EA004736B1 (ru) 2004-08-26
ZA200104326B (en) 2002-08-26
AU766717B2 (en) 2003-10-23
HUP0402263A3 (en) 2006-05-29
NZ511928A (en) 2003-11-28
CZ20012636A3 (cs) 2002-11-13
ES2225089T3 (es) 2005-03-16
AR035313A1 (es) 2004-05-12
ATE271035T1 (de) 2004-07-15
TR200102132T2 (tr) 2002-01-21
PL349900A1 (en) 2002-10-07
JP2002535382A (ja) 2002-10-22
CN1345308A (zh) 2002-04-17
AU2738400A (en) 2000-08-18
ID29621A (id) 2001-09-06
DE60012137T4 (de) 2006-07-06
PT1144368E (pt) 2004-09-30
HK1038735B (zh) 2005-01-07
EA200100812A1 (ru) 2002-04-25
DK1144368T3 (da) 2004-09-13
CN1550496A (zh) 2004-12-01
DE60012137D1 (de) 2004-08-19
IL144224A0 (en) 2002-05-23
BR0007752A (pt) 2001-12-04
KR20010101735A (ko) 2001-11-14
BG105738A (bg) 2002-05-31
UA72910C2 (uk) 2005-05-16
AU766717C (en) 2004-12-23
EP1144368A2 (en) 2001-10-17

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