RS60695B1

RS60695B1 - Supstance i postupci za inhibiranje aktivnosti arginaze

Info

Publication number: RS60695B1
Application number: RS20200836A
Authority: RS
Inventors: Eric B Sjogren; Jim Li; Zandt Michael Van; Darren Whitehouse
Original assignee: Calithera Biosciences Inc
Priority date: 2015-10-30
Filing date: 2016-10-28
Publication date: 2020-09-30
Also published as: SI3368541T1; KR102434308B1; AU2020286278B2; TW202146028A; CO2018004750A2; BR112018008746A8; CN108271371A; ECSP18040250A; MA50636A; BR112018008746A2; AU2016343656B2; JP2021075543A; IL258731B; EP3693375B1; HK1252560A1; CN113201002A; ES2991555T3; JP6833844B2; IL281503A; IL258731A

Description

Opis

Srodne prijave

[0001] Ova prijava traži priznanje prava prvenstva na osnovu U.S. privremene prijave patenta br. 62/248,632, podnete 30. oktobra 2015; U.S. privremene prijave patenta br. 62/281,964, podnete 22. januara 2016; i U.S. privremene prijave patenta br.

62/323,034, podnete 15. aprila 2016.

Pozadina pronalaska

[0002] Kancer karakteriše nekontrolisani rast ćelija u telu, što vodi napadu ključnih organa i često smrti. Prvobitno, farmakološko lečenje kancera je koristilo nespecifična citotoksična sredstva koja su ciljala sve ćelije koje se brzo razvijaju, uključujući normalne ćelije. Ova nespecifični citotoksična sredstva imaju antitumorska dejstva ali njihova upotreba je često ograničena ozbiljnim toksičnostima. Kako je napredovalo razumevanje proteina i putanja koji omogućavaju da se bore, razbijena su novija ciljanija sredstva koja blokiraju specifične protene koji se aktiviraju u ćelijama kancera.

[0003] Novo područje za razvoj terapija koje se tiče izazova predstavljenih u lečenju raznih vrsta kancera je imuno-onkologija, pominje se i kao imunologija tumora. Izvesni tipovi tumora su razvili mehanizme da bi izbegli uništenje od strane imunog sistema organizma. Imunologija tumora je oblast terapije usmerena na aktiviranje imunog sistema samog tela da napada i ubije tumore. U prirodi se javlja arginin amino kiseline na koji se ukazuje u imunologiji tumora, kako je važan za aktivaciju, rast, i opstank citotoksičnih T ćelija koje se u telu bore protiv kancera. Međutim, nivoi arginina su ispražnjeni u mikrookruženju tumora pomoću arginaze, enzima proizvedenog i izlučenog neutrofilima i iz mijeloida izvedenih supresorskih ćelija (MDSCs) koje se akumuliraju kod pacijenata sa kancerom sa više histotipova. Zapravo, povišeni nivoi enzima arginaze su primećeni u plazmi pacijenata koji imaju karcinom ćelije bubrega, kancera dojke, hronične mijelogene leukemije, kancera jednjaka, kancera prostate, nesitnoćelijskog kancera pluća, glioblastoma, i akutne mijeloidne leukemije. Samim tim, postoji potreba da se razviju inhibitori arginaze koji oporavljaju nivoe arginina u mikrookruženju tumora, samim tim pospešuju aktivnost citotoksičnih T ćelija za ubijanje tumora.

[0004] WO 2012/058065 A1 opisuje jedinjenje 54 i njegovu upotrebu za lečenje kancera. CAS registarskim brojem 1374395-07-9 se odnosi na jedinjenje sa CA ineksom naziva "3-pirolidinkarboksilna kiselina, 3-amino-4-(3-boronopropil)-1-[(5,7-dihloro-1,2,3,4-tetrahidro-3-izohinolinil)karbonil]-, (3R,4S)-rel-", STN unos izvršen datuma: 24. maj 2012 (Poslednje ažuriranje: 28. maja 2012.).

Kratak opis pronalaska

[0005] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0006] U izvesnim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so.

[0007] U izvesnim izvođenjima, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja obuhvata jedinjenje iz pronalaska i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0008] U izvesnim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja kancera, taj postupak obuhvata isporuku subjektu kom je potrebno delotvorne količine jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0009] Jedinjenje iz ovog pronalaska je jedna klasa jedinjenja inhibitora arginaze koja imaju strukturu iz formule (I):

Ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili prolek; pri čemu:

R<a>je H ili je izabrano iz opciono supstituisanog alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, heterocikloalkila, (cikloalkil)alkila, (heterocikloalkil)alkil, arila, heteroarila, aralkila, i heteroaralkila;

R<b>je H ili je izabrano iz opciono supstituisanog alkila, alkenila, alkinil, acila, -C(O)O(alkil), i -C(O)O(arila);

svako R<c>je nezavisno izabrano iz H ili alkila, ili dve pojave R<c>su uzete zajedno sa interventnim -O-B-O- atomima da bi se formirao opciono supstituisan prsten koji obuhvata boron;

X je O ili S;

R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz H i opciono supstituisanog alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, (cikloalkil)alkila, heterocikloalkila, (heterocikloalkil)alkila, arila, heteroarila, aralkila, i heteroaralkila;

ili R<1>i R<2>su uzeti zajedno sa interventnim atomima da bi se formirao opciono supstituisan 5- do 7-člani prsten; i

R<3>je H ili opciono supstituisan alkil;

ili R<1>i R<3>su uzeti zajedno sa interventnim atomima da bi se formirao opciono supstituisan 5- do 7-člani prsten; pri čemu to jedinjenje nije:

ili

Kratak opis slika nacrta

[0010]

SL. 1 je grafikon koji prikazuje zapreminu tumora tokom vremena. Jedinjenje 10 inhibitor arginaze, je isporučeno kao pojedinačno sredstvo, usporava rast tumora u odnosu na kontrolno sredstvo kod miševa kojima su implantirane ćelije Luisovog karcinoma pluća (Lewis Lung Carcinoma).

SL. 2 je grafikon koji prikazuje zapreminu tumora tokom vremena. Madison 109 mišje ćelije karcinom apluća su implantirane u balb/c miševe i miševi su oralno dozirani sa pomoćnim sredstvom ili jedinjenjem 10 BID (N=10 po grupi) inhibitorom arginaze.

SL. 3 je grafikon koji prikazuje zapreminu tumora tokom vremena. B16F10 mišje ćelije melanoma su implantirane u C57.B1/6 miševe i miševi su dozirani oralno sa pomoćnim sredstvom ili inhibitorom arginaze koji je jedinjenje 10 BID (N=10 po grupi).

SL. 4 se sastoji od panela A i B, i prikazuje rast 4T1 ćelija karcinoma mlečnih žlezda imlantiranih ortotopikalno ženkama balb/c miševa i lečeno bilo kojim pomoćnim farmaceutskim sredstvom; Jedinjenje 10 (100 mg/kg PO BID); anti-CTLA-4 (5 mg/kg IP 2, 5, 8. dana) plus anti-PD-1 (5 mg/kg IP 3, 6, i 9. dana); ili kombinacija Jedinjenja 10 sa anti-CTLA-4 i anti-PD-1 (N = 10 po grupi; *P < 0,05; ***P < 0,001, **** P < 0,0001 vs pomoćnog farmaceutskog sredstva).

SL. 5 je grafikon koji prikazuje zapreminu tumora tokom vremena. Ženkama C57.B1/6 miševa su implantirane potkožno 1 x 10<6>B16.F10 mišje ćelije melanoma. 2. dana, miševi su nasumično podeljeni u sledeće grupe sa n=10 miševa po grupi; 1) Pomoćno farmaceutsko sredstvo PO BID; 2) Jedinjenje 10, 100 mg/kg PO BID; 3) Epakadostat, 100 mg/kg PO BID; ili 4) Jedinjenje 10 i Epakadostat (100 mg/kg PO BID svaki). Tumori su izmereni šestarima tri puta nedeljno i zapremina tumora je izračunata korišćenjem formule za zapreminu tumora (mm<3>) = (a x b<2>/2) pri čemu je ’b’ najmanji prečnik i ’a’ je najveći upravni prečnik. *P-vrednost < 0,05 (ANOVA).

SL. 6 je grafikon koji prikazuje zapreminu tumora tokom vremena. Ženkama balb/c miševa je implantirano potkožno 1 x 10<6>CT26 mišjih ćelija karcinoma debelog creva (kolon). 2. dana, miševi su nasumično podeljeni u sledeće grupe sa po n=10 miševa; 1) Pomoćno farmaceutsko sredsto PO BID počevši od 2. dana; 2) Jedinjenje 10, 100 mg/kg PO BID počevši od 2. dana; 3) Gemcitabin, 50 mg/kg IP 10. i 16. dana; ili 4) Jedinjenje 10 i Gemcitabin njihovim odgovarajućim režimima. Tumori su izmereni šestarima tri puta nedeljno i zapremina tumora je izračunata korišćenjem formule za zapreminu tumora (mm<3>) = (a x b<2>/2) pri čemu je ’b’ najmanji prečnik i ’a’ je najveći upravni prečnik. *P-vrednost < 0,05 (ANOVA).

SL. 7 je grafikon koji prikazuje zapreminu tumora tokom vremena. Ženkama balb/c miševa su potkožno implantirane 1 x 10<6>CT26 mišje ćelije karcinoma debelog creva (kolon). 2. dana, miiševi su nasumično podeljeni u sledeće grupe sa ukupno n=10 miševa;

1) Pomoćno farmaceutsko sredstvo PO BID; 2) Jedinjenje 10, 100 mg/kg PO BID; 3) anti-PD-Ll (klon 10f.9g2), 5 mg/kg IP 5, 7, 9, 11, 13, i 15. dana; ili 4) Jedinjenje 10 i anti-PD-L1. Tumori su izmereni šestarima tri puta nedeljno i zapremina tumora je izračunata korišćenjem formule za zapreminu tumora (mm<3>) = (a x b<2>/2) pri čemu je ’b’ najmanji prečnik i ’a’ je najveći upravni (vertikalni) prečnik.

SL. 8 prikazuje procenat opstanka tokom vremena. Ženkama balb/c miševa su implantirane potkožno 5 x 10<4>Madison 109 mišje ćelije karcinoma pluća. 2. dana, miševi su nasumično podeljeni u sledeće grupe sa n=10 miševa po grupi;

1) Pomoćno farmaceutsko sredstvo PO BID; 2) Jedinjenje 10, 100 mg/kg PO BID; 3) Zračenje celog tela (X-zraci) 2 gy i to 10-14. dana i 17-21. dana; ili 4) Jedinjenje 10 i zračenje. Tumori su izmereni šestarima dva puta nedeljno i zapremina tumora je izračunata korišćenjem formule za zapreminu tumora (mm<3>) = (a x b<2>/2) pri čemu je ’b’ najmanji prečnik i ’a’ je najveći upravni prečnik. *P vrednost < 0,05 (hipotetički logrank test).

Detaljan opis ovog pronalaska

[0011] Ovaj pronalazak obezbeđuje inhibitor malog molekula arginaze.

Jedinjenja iz ovog pronalaska

[0012] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:

Ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0013] Jedinjenje iz ovog pronalaska je iz klase jedinjenja koja imaju strukturu iz formule (I):

Ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili

proleka; pri čemu:

R<a>je H ili je izabrano iz opciono supstituisanog alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, heterocikloalkila, (cikloalkil)alkila, (heterocikloalkil)alkila, arila, heteroarila, aralkila, i heteroaralkila;

R<b>je H ili je izabrano iz opciono supstituisanog alkila, alkenila, alkinila, acila, -C(O)O(alkila), i -C(O)O(arila);

svako R<c>je nezavisno izabrano iz H ili alkila, ili su dve pojave R<c>su uzete zajedno sa interventnim -O-B-O- atomima da bi se formirao opciono supstituisan prsten koji obuhvata boron; X je O ili S;

R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz H i opciono supstituisan alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, aril, heteroaril, aralkil, i heteroaralkil; ili

R<1>i R<2>su uzeti zajedno sa interventnim atomima da bi formirale opciono supstituisan 5- do 7-člani prsten; i

R<3>je H ili opciono supstituisan alkil;

ili

[0014] Jedinjenje iz ovog pronalaska je takođe jedno iz podklase jedinjenja koje ima strukturu iz formule (Ia):

[0015] Još jedna podklasa jedinjenja ima strukturu iz formule (Ib):

[0016] Jedinjenje iz ovog pronalaska je takođe jedno iz potklase jedinjenja koje ima strukturu iz formule (Ic):

[0017] Još jedna potklasa jedinjenja ima strukturu iz formule (Id):

[0018] Jedinjenje iz ovog pronalaska je iz potklase jedinjenja koje ima strukturu iz formule (Ie):

[0019] Još jedna potklasa jedinjenja ima strukturu iz formule (If):

[0020] Još jedna potklasa jedinjenja ima strukturu iz formule (Ig):

[0021] Još jedna potklasa jedinjenja ima strukturu iz formule (Ih):

[0022] U bilo kojoj od formula (I), (Ia), i (Ib), R<2>može biti H.

[0023] U bilo kojoj od prethodnih formula, R<a>može biti H ili opciono supstituisan alkil.

[0024] U bilo kojoj od prethodnih formula R<b>može biti H ili opciono supstituisan alkil ili acil.

[0025] U bilo kojoj od prethodnih formula, R<c>može biti H pri svakoj pojavi.

[0026] U bilo kojoj od prethodnih formula, dve pojave R<c>moguće je uzeti zajedno da bi se formirao opciono supstituisan dioksaborolan, dioksaborolanon, dioksaborolandion, dioksaborinan, dioksaborinanon, ili dioksaborinandion.

[0027] U bilo kojoj od prethodnih formula, X može biti O.

[0028] U bilo kojoj od prethodnih formula, if R<1>je H, zatim R<3>može biti da nije benzil.

[0029] U bilo kojoj od prethodnih formula, R<1>može biti H.

[0030] U bilo kojoj od prethodnih formula, ako je R<1>benzil, onda može biti da R<3>nije metil.

[0031] R<1>može biti opciono supstituisan aralkil, heteroaralkil, (cikloalkil)alkil, ili (heterocikloalkil)alkil.

[0032] R<1>može biti opciono supstituisan aralkil ili heteroaralkil.

[0033] R<1>može biti benzil.

[0034] R<1>može biti da nije benzil supstituisan pomoću -CF3.

1

[0035] R<1>može biti heteroaralkil, kao što je -CH2-(1H-imidazol-4-il).

[0036] U bilo kojoj od prethodnih formula R<1>može biti opciono supstituisan alkil, alkenil, ili alkinil.

[0037] R<1>može biti alkil, opciono supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz hidroksi, halo, haloalkil, alkoksi, -SH, -S-(alkil), -SeH, -Se-(alkil), aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, amino, karboksilna kiselina, estar, guanidino, i amido.

[0038] R<1>može biti alkil, opciono supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz hidroksi, halo, haloalkil, alkoksi, -SH, -S-(alkil), -SeH, -Se-(alkil), heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, amino, karboksilna kiselina, estar, guanidino, i amido.

[0039] R<1>može biti alkil, opciono supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz hidroksi, alkoksi, haloalkil, i -S-(alkil).

[0040] R<1>može biti izabran iz opciono substituisanog cikloalkila, heterocikloalkila, arila, i heteroarila.

[0041] R<1>može biti bočni lanac amino kiseline Arg, His, Lys, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn, Gln, Cys, Sec, Gly, Ala, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Tyr, ili Trp.

[0042] R<1>i R<2>mogu biti uzeti zajedno sa interventnim atomima da bi se formirao opciono supstituisan 5- do 7-člani prsten.

[0043] R<1>i R<2>mogu biti uzeti zajedno sa interventnim atomima da bi se formirao opciono supstituisan 3- do 7-člani prsten, kao što je 3-člani prsten.

[0044] R<3>može biti H.

[0045] R<1>i R<3>mogu biti uzeti zajedno sa interventnim atomima da bi se formirao supstituisan 5-člani prsten.

[0046] R<1>i R<3>mogu biti uzeti zajedno sa interventnim atomima da bi se formirao opciono supstituisan 6- ili 7-člani prsten.

[0047] Opciono, R<1>i R<3>, uzeti zajedno sa interventnim atomima ne formiraju tetrahidroizohinolinil prsten, npr.,

[0048] Opciono, jedinjenje iz formule (I) nije:

[0049] Klasa jedinjenja koja imaju strukturu iz formule (I) mogu imati strukturu izabranu iz:

�

Ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek.

[0050] Jedinjenje iz ovog pronalaska moguće je obezbediti preko proleka, npr., pri čemu je hidroksil u roditeljskom jedinjenju pristutan kao estar ili karbonat, karboksilna kiselina prisutna u roditeljskom jedinjenju je prisutna kao estar, ili amino grupa je prisutna kao amid. Prolek je moguće metabolisati da bi se dobilo roditeljsko jedinjenje in vivo (npr., estar je hidrolizovan u odgovarajućoj hidroksilnoj ili karboksilnoj kiselini).

[0051] Boronska kiselina može postojati u obliku cikličnog ili linearnog anhidrida. Boronska kiselina može postojati u obiku anhidrida 6-članog prstena, i poznata je i kao boroksin.

[0052] Jedinjenja inhibitori arginaze mogu biti racemijska. Jedinjenja inhibitori arginaze mogu biti obogaćena u jednom enantiomeru. Na primer, jedinjenje može imati više od 30% ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, ili čak 95% ili više ee.

[0053] Jedinjenja iz formule (I) imaju više od jednog stereocentra. S tim u skladu, jedinjenja mogu biti obogaćena u jednom ili više diastereomera. Na primer, jedinjenje može imati više od 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de, ili čak 95% ili veći de. Jedinjenja mogu imati pretežno jednu izomernu konfiguraciju na jemom iil više stereogenih centara, i imaju višestruke izomerne konfiguracije na prostalim stereogenim centrima.

[0054]Enantiomerni višak stereocentra koji nosi R<1>može biti najmanje 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, 92% ee, 94% ee, 95% ee, 96% ee, 98% ee ili više ee.

[0055] Kako je ovde korišćeno, pojedinačne veze izvučene bez stereohemije ne označavaju stereohemiju jedinjenja. Jedinjenje iz formule (I) obezbeđuje primer jedinjenja za koje nije naznačena nikakva stereohemija.

[0056] Kako je ovde korišćeno, izlomljene ili podebljane neklinaste veze ukazuju na relativnu, ali ne apsolutnu, stereohemijsku konfiguraciju (npr., ne razlikuju enantiomere od datih diastereomera). Na primer, u formuli (Ia),

Potamnjene, neklinaste veze ukazuje da su -CO2R<a>grupa i (CH2)3B(OR<c>)2grupa konfigurisane da budu cis jedna drugoj, ali podebljane, neklinaste veze ne predstavljaju apsolutnu (t.j., R ili S) konfiguraciju jedinjenja.

[0057] Kako je ovde korišćeno, izlomjene ili podebljane klinaste veze ukazuju na apsolutnu stereohemijsku konfiguraciju. Na primer, u formuli (Ic),

1

podebljana, klinasta veza ukazuje na apsolutnu konfiguraciju stereocenta na koji se spajaju, pri čemu podebljane, neklinaste veze ukazuju da su -CO2R<a>grupa i (CH2)3B(OR<c>)2grupa konfigurisane da budu cis jedna drugoj, ali ne ukazuju da apsolutnu konfiguraciju tih stereocentara. Samim tim, jedinjenje iz formule (Ic) predstavlja dva izomera ukupno:

[0058] Terapeutsko dobijanje jedinjenja iz formule (I) moguće je obogatiti da bi se dobio pretežno jedan enantiomer nekog jedinjenja. Enantiomerno obogaćena mešavina može da obuhvati, na primer, barem 60 mol procenta jednog enantiomera, ili preporučljivije najmanje 75, 90, 95, ili čak 99 mol procenta. Jedinjenje obogaćeno u jednom enantiomeru može da bude pretežno bez drugog enantiomera, pri čemu pretežno slobodno znači da supstanca o kojoj se radi čini manje od 10%, ili manje od 5%, ili manje od 4%,ili manje od 3%,ili manje od 2%,ili manje od 1% u poređenju sa količinom drugog enantiomera, npr., u supstanci ili jedinjenju mešavine. Na primer, ako supstanca ili jedinjenje obuhvata 98 grama prvog enantiomera i 2 grama drugog enantiomera, reklo bi se da obuhvata 98 mol procenta prvog enantiomera i samo 2% drugog enantiomera.

[0059] Terapijski preparat može biti obogaćen da obezbedi pretežno jedan diastereomer jedinjenja iz formule (I). Diastereomerno obogaćena mešavina može obuhvatiti, na primer, najmanje 60 mol procenta jednog diastereomera, ili preporučljivije najmanje 75, 90, 95, ili čak 99 mol procenta.

[0060] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da obezbedi poboljšani farmakokinetički profili u odnosu na postojeće inhibitore arginaze.

1

[0061] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da ispolji poboljšanu biodostupnost u odnosu na postojeće inhibitore arginaze.

Medicinske upotrebe

[0062] Nekoliko specifičnih pristupa aktivaciji T ćelije je pokazalo značajno nedavno obećanje za lečenje tumora. Jedan takav pristup obuhvata aktivaciju T ćelija blokadom CTLA-4 antigena na površini T ćelije pomoću ipilimumab antitela. Drugi pristup je da se spreči aktivacija kontrolnih tačaka imunog sistema blokiranjem interakcije programirane ćelijske smrti proteina 1, ili PD-1, izraženo na T ćelijama i njegovom ligandu, PD-L1 je pronađen kod velikog broja tumora. Treći pristup je da se aktivira receptor T ćelije dopunom ključnih faktora stimulacije ili hranljivih materija kao što je triptofan.

[0063] Inhibitori indolamin dioksigenaze, ili IDO, su pokazali da oporavljaju vanćelijski triptofan bez kog receptor T ćelije ne može da postane aktivan. Arginin, kao što je triptofan, je aminokiselina koji je ključan za funciju citotoksičnih T ćelija. Bez arginina, citotoksične T ćelije specifične za tumor ne uspevaju da eksprimuju funkcionalni receptor T ćelije na svojoj površini i kao rezultat nisu sposobni da aktiviraju, umnože, ili montiraju delotvoran antitumorski odgovor. Kao odgovor na faktore koje izluči tumor, mijeloidno izvedene supresorske ćelije, ili MDSCs, se akumuliraju oko tumora i izlučuju enzim arginaze, što daje kao rezultat nestajanje arginina iz tumorskog mikrookruženja.

[0064] Iscrpljivanje arginina usled povišenih nivoa arginaze je primećeno kod karcinoma ćelije bubrega i akutne mijeloidne leukemije. Pored toga, značajni MDSC infiltrati su primećeni za pankreas, dojku i druge tipove tumora. Izvesna izvođenja ovog pronalaska obezbeđuju postupak lečenja kancera povećavanjem nivoa arginina u mikrookruženju nekog tumora, čime se omogućava aktivacija citotoksičnih T ćelija u tom organizmu.

[0065] Jedan od načina da se povećaju nivoi arginina u mikrookruženju tumora je inhibiranje arginaze. Inhibitori arginaze, kao što su jedinjenja iz formule (I), mogu da pospeše antitumorski odgovor imunog sistema oporavljanjem nivoa arginina, čime se omogućava aktivacija citotoksičnih T ćelija u organizmu.

[0066] Prema tome, u izvesnim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ili sprečavanje kancera, koji obuhvata isporuku subjektu kom je potrebno terapijski delotvorne količine jedinjenja

1

iz ovog pronalaska, ili farmaceutske supstance koja obuhvata pomenuto jedinjenje.

[0067] U izvesnim izvođenjima, kancer koji se leči jedinjenjem iz ovog pronalaska je akutna limfoblastična leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML), adrenokortikalni karcinom, analni kancer, kancer slepog creva, atipični teratoidni/rabdoidni tumor, karcinom bazalne ćelije, kancer žučnov oda, kancer bešike, kancer kosti, kancer mozga, astrocitom, tumor mozga i kičmenog stuba, gliom moždanog stabla, atipični teratoidni/rabdoidni tumor centralnog nervnog sistema, embrionalni tumori centralnog nervnog sistema, kancer dojke, bronhijalni tumori, burkitov limfom, karcinoidni tumor, karcinom nepoznatog porekla, kancer centralnog nervnog sistema, kancer grlića materice, kanceri kod de e, hordom, hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), hronični mijeloproliferativni poremećaji, kancer debelog creva (kolona), kolorektalni kancer, kraniofaringiom, limfom kutane T ćelije, lokalizovani duktalni karcinom (DCIS), embrionalni tumori, kancer endometrijuma, ependimoblastom, ependimom, kancer jednjaka, olfaktorni neuroblastom (estezioneuroblastom), Evingov (Ewing) sarkom, tumor klicine ćelije izvan lobanje, tumor ekstragonadalne klicine ćelije, ekstrahepatični kancer žučnog voda, fibrozni histiocitom kosti, kancer žučne kese, kancer želuca, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumori (GIST), tumor klicine ćelije, tumor klicine ćelije izvan lobanje (ekstrakranijalni), ekstragonadalni tumor klicine ćelije, tumor klicine ćelije jajnika, trofoblastični tumor u trudnoći, gliom, leukemija dlakave ćelije, kancer glave i vrata, kancer srca, hepatoćelijski kancer, histiocitoza, kancer Langergahansove ćelije, Hodžkinov limfom, hipofaringealni kancer, intraokularni melanom, tumori Langerharsovih ostrvaca, Kapošijev sarkom, kancer bubrega, histiocitoza Langerhansove ćelije, Laringealni kancer, leukemija, kancer usne i usne duplje, kancer jetre, lokalizovani lobularni karcinom dojke (LCIS), kancer pluća, limfom, limfom povezan sa HIV, makroglobulinemija, kancer dojke kod muškaraca, meduloblastom, meduloepiteliom, melanom, karcinom Merkelove ćelije, maligni mezoteliom, metastazni skvamozni kancer vrata nepoznatog porekla, karcinom središnje linije trakta koji obuhvata NUT gen, kancer usta, sindrom multiple endokrin neoplazije, multipli mijelom/ćelije plazme neoplazma, mukozni fungoidi, mijelodisplastični sindrom, mijelodisplastični/mijeloproliferativni neoplazam, hronična mijelogena leukemija (CML), akutna mijeloidna leukemija (AML), mijelom, multipli mijelom, hronični mijeloproliferativni poremećaj, kancer nazalne šupljine, paranazalni kancer siinusa, nazofaringealni kancer, neuroblastom, ne-Hodgkinov limfom, nesitnoćelijski kancer

1

pluća, oralni kancer, kancer usne duplje, kancer usta, orofaringealni kancer, osteosarkom, kancer jajnika, pankreasni kancer, papilomatoza, paragangliom, kancer paranazalnog sinusa, kancer nazalne duplje, paratiroidni kancer, kancer penisa, faringealni kancer, feohromocitom, parenhimalni tumori epifize srednje diferencijacije, pineoblastom, tumor hipofize, neoplazma ćelije plazme, pleuropulmonarni (grudni koš i pluća) blastom, kancer dojke, primarni limfom centralnog nervnog sistema (CNS), kancer prostate, kancer rektuma, kancer ćelije bubrega, kancer bubrežne karlice, kancer mokraćne cevi, kancer tranzicione ćelije, retinoblastom, rabdomiosarkom, kancer pljuvačne žlezde, sarkom, Sezarijev (Sézary) sindrom, kancer kože, sitnoćelijski kancer pluća, kancer tankog creva, sarkom mekog tkiva, karcinom skvamozne ćelije, skvamozni kancer vrata nepoznatog porekla, kancer želuca, supratentorialni primitivni neuroektodermalni tumori, limfom T ćelije, kancer testisa, kancer želuca, timom, karcinom grudne žlezde, kancer tiroidne žlezde, kancer tranzicione ćelije bubrežne karlice i uretre, trofoblastični tumor u trudnoćia, nepoznatog porekla, neuobičajeni kancer u detinjstvu, kancer uretre, kancer materice, serkom materice, Valdenstromova (Waldenstrom) makroglobulinemija, ili Vilmsov (Wilms).

[0068] U izvesnim izvođenjima, kancer koji se leči jedinjenjem iz ovog pronalaska je raznovrstan od akutne mijeloidne leukemije (AML), kancer bešike, kancer dojke, kolorektalni kancer, hronična mijelogena leukemija (CML), kancer jednjaka, kancer želuca, kancer pluća, melanom, mezoteliom, nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC), kancer jajnika, kancer pankreasa, kancer prostate, kancer bubrega, ili kancer kože.

[0069] U izvesnim izvođenjima, kancer koji se leči jedinjenjem iz ovog pronalaska pripada veoma raznovrsnim vrstama mijeloidne leukemije (AML), kancera dojke, kolorektalnog kancera, hronične mijelogee leukemije (CML), kancera jednjaka, kancera želuca, kancera pluća, melanoma, nesitnoćelijskog karcinoma pluća (NSCLC), kancera pankreasa, kancera prostate, ili kancera bubrega.

[0070] U izvesnim izvođenjima, kancer je izabran iz kancera bešike, kancera dojke (uključujući TNBC), kancer grlića materice, kolorektalni kancer, hronična limfocitna leukemija (CLL), difuzni veliki limfom B ćelije (DLBCL), adenokarcinom jednjaka, glioblastom, kancer glave i vrata, leukemija (akutna i hronična), gliom niske klase (I ili II), kancer pluća (uključujući adenokarcinom, nesitnoćelijski kancer pluća, i karcinom skvamozne ćelije), Hodgkinov limfom, neHodgkinov limfom (NHL), melanom, multipli mijelom (MM), kancer jajnika, pankreasni kancer, kancer prostate,

1

kancer bubrega (uključujući karcinom bistre ćelije bubrega i karcinom papilarne ćelije bubrega), i kancer želuca.

[0071] Kombinovana terapija je važan modalitet lečenja u brojnim postavkama bolesti, kao što je kancer. Nedavna naučna otkrića su poboljšala razumevanje patofizioloških procesa koji leže u osnovi ovih i drugih složenih bolesti. Ovo povećano razumevanje je omogućilo podsticaj razvoju novih terapijskih pristupa korišćenjem kombinacija lekova usmerenih na više terapijskih ciljeva da bi se poboljšao odgovor na terapiju, sveo na minimum razvoj otpornosti, ili svele na minimum neželjene pojave. U postavkama u kojima kombinovana terapija obezbeđuje značajne terapijske prednosti, raste interesovanje za razvoj kombinacija sa novim lekovima čije se dejstvo ispituje, kao su inhibitori arginaze.

[0072] Kada se razmatra isporuka višestrukih terapijskih sredstava zajedno, neophodo je razmotriti koje će vrste interakcija leka biti primećene. Ova aktivnost može biti pozitivna (kada je dejstvo leka povećano) ili antagonistička (kada je dejstvo leka smanjeno) il je moguće proizcvesi novo propratno dejstvo koje nijedan ne proizvodi sam po sebi.

[0073] Kada aktvinost prouzrokue povećanje dejstava jednog ili oba leka interakcijom, stepen do kog je krajnje dejstvo kombinovanih lekova veći kada se isporuči bilo koji lek sam za sebe može biti izračunat i dobija se kao rezultat ono što se zove "indeks kombinacije" (CI) (Chou and Talalay, 1984). Indeks kombinacije na ili oko 1 se smatra "aditivnim"; dok se vrednost veća od 1 smatra "sinergijskom".

[0074] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz ovog pronalaska koje obuhvata inhibitor arginaze koji je jedinjenje iz ovog pronalaska i jedno ili više dodatnih hemoterapijskih sredstava.

[0075] Izvesna izvođenja iz ovog pronalaska se odnose na lečenje kancera koje obuhvata udruženo isporučivanje hemoterapijskog sredstva i jedinjenja iz ovog pronalaska.

[0076] U izvesnim izvođenjima, hemoterapijsi lek je sredstvo za stimulaciju imunog sistema. Na primer, imunoterapijsko sredstvo može biti sredstvo koje pospešuje upalu.

[0077] Hemoterapijsko sredstvo koje može udruženo da bude isporučeno sa inhibitorom arginaze koji je jedinjenje iz ovog pronalaska obuhvata aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, asparaginazu, AZD5363, vakcinu bacila Kalmet-Gerina (Bacillus Calmette-Guérin (be-se že)), bikalutamid, bleomicin, bortezomib, buserelin, busulfan, kampotecin, kapecitabin, karboplatin, karfilzomib, karmustin, hlorambucil,

2

hlorokvin, cisplatin, kladribin, klodronat, kobimetinib, kolhicin, ciklofosfamid, ciproteron, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, demetoksiviridin, deksametazon, dihloroacetat, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaksel, doksorubicin, epakadostat, epirubicin, erlotinib, estradiol, estramustin, etopozid, everolimus, eksemestan, filgrastim, fludarabin, fludrokortizon, fluorouracil, fluoksimesteron, flutamid, gemcitabin, genistein, goserelin, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, imatinib, interferon, irinotekan, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid, levamisol, lomustin, lonidamin, mehloretamin, medroksiprogesteron, megestrol, melfalan, merkaptopurin, mesna, metformin, metotreksat, miltefosin, mitomicin, mitotan, mitoksantron, MK-2206, nilutamid, nokodazol, oktreotid, olaparib, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, pazopanib, pentostatin, perifosin, plikamicin, pomalidomid, porfimer, prokarbazin, raltitreksed, rituksimab, rukaparib, selumetinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, suramin, talazoparib, tamoksifen, temozolomid, temsirolimus, tenipozid, testosteron, talidomid, tioguanin, tiotep, titanocen dihlorid, topotekan, trametinib, trastuzumab, tretinoin, veliparib, vinblastin, vinkristin, vindesin, ili vinorelbin.

[0078] In certain embodiments, the chemotherapeutic agent that may be administered with the arginase inhibitor which is a compound of the invention include abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, anatumomab mafenatox, apolizumab, atezolizumab, blinatumomab, catumaxomab, durvalumab, epacadostat, epratuzumab, inotuzumab ozogamicin, intelumumab, ipilimumab, isatuximab, lambrolizumab, nivolumab, ocaratuzumab, olatatumab, pembrolizumab, pidilizumab, ticilimumab, samalizumab, or tremelimumab.

[0079] U izvesnim izvođenjima, hemoterapijsko sredstvo je ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, ili pidilizumab.

[0080] Veliki broj kombinovanih terapija je razvijen za lečenje kancera. U izvesnim izvođenjima, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti udruženo isporučena sa kombinovanom terapijom. Primeri kombinovanih terapija sa kojima je moguće udruženo isporučiti jedinjenja iz ovog pronalaska su uključeni u Tabelu 1.

Tabela 1: Primeri kombinatornih terapija za lečenje kancera.

2

[0081] U izvesnim izvođenjima, zajedno isporučeno hemoterapijsko sredstvo se bira iz inhibitora metaboličkog sindroma, kao što su transporteri glukoze, heksokinaze, piruvat kinaze M2, laktat dehidrogenaze 1 ili 2, piruvat dehidrogenaze kinaze, sintaza i glutaminaza masne kiseline. U nekim izvođenjima, inhibitor suzbija dehidrogenazu 1 ili 2 laktata, ili glutaminazu. U izvesnim izvođenjima, inhibitor je CB-839.

[0082] Sredstva koja cilja imuni sistem (poznati kao imuno-onkološka sredstva) deluku protiv tumora modulisanjem imunih ćelija. Oblast imunoterapije za kancer brzo raste, pri čemu se neprestano utvrđuju novim ciljevi (Chen and Mellman, 2013; Morrissey et al., 2016; Kohrt et al., 2016). Ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju imunološkog sredstva i inhibitora glutaminaze.

2

[0083] Primeri obuhvataju sredsta koja modulišu kontrolne tačke imunog sistema kao što je 2B4, 4-1BB (CD137), AaR, B7-H3, B7-H4, BAFFR, BTLA, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD80, CD83 ligand, CD86, CD160, CD200, CDS, CEACAM, CTLA-4, GITR, HVEM, ICAM-1, KIR, LAG-3, LAIR1, LFA-1 (CD1 1a/CD18), LIGHT, NKG2C, NKp80, OX40, PD-1, PD-L1, PD-L2, SLAMF7, TGFR β, TIGIT, Tim3 i VISTA.

[0084] Imuno-onkološka sredstva mogu biti u obliku antitela, peptida malih molekula ili virusa.

[0085] U nekim izvođenjima, zajedno isporučeno hemoterapijsko sredstvo, kao što je inhibitor arginaze, CTLA-4, indolamin 2,3-dioksigenaze, i/ili PD-1/PD-L1. U izvesnim izvođenjima, imuno-onkološko terapijsko sredstvo je abagovomab, adekatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, anatumomab mafenatoks, apolizumab, atezolizumab, avelumab, blinatumomab, BMS-936559, katumaksomab, durvalumab, epakadostat, epratuzumab, indoksimod, inotuzumab ozogamicin, intelumumab, ipilimumab, isatuksimab, lambrolizumab, MED14736, MPDL3280A, nivolumab, okaratuzumab, ofatumumab, olatatumab, pembrolizumab, pidilizumab, rituksimab, ticilimumab, samalizumab, ili tremelimumab. Alternativno, imuno-onkološko terapijsko sredstvo je abagovomab, adekatumumab, afutuzumab, anatumomab mafenatoks, apolizumab, atezolizumab, blinatumomab, katumaksomab, durvalumab, epakadostat, epratuzumab, indoksimod, inotuzumab ozogamicin, intelumumab, ipilimumab, isatuksimab, lambrolizumab, nivolumab, okaratuzumab, olatatumab, pembrolizumab, pidilizumab, ticilimumab, samalizumab, ili tremelimumab. U nekim izvođenjima, imuno-onkološko sredstvo je indoksimod, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, ili pidilizumab. U izvesnim izvođenjima, imuno-onkološko terapijsko sredstvo je ipilimumab.

[0086] Primeri imuno-onkoloških sredstava su opisani u radu Adams, J. L. et al. "Big Opportunities for Small Molecules in Immuno-Oncology (Velike mogućnosti za male molekule u imuno-onkologiji)" Nature Reviews Drug Discovery 2015, 14, page 603-621.

[0087] U izvesnim izvođenjima, zajedno isporučeno hemoterapijsko sredstvo je proupalno sredstvo. U izvesnim izvođenjima, proupalno sredstvo se isporučuje sa inhibitorom arginaze koji je jedinjenje iz ovog pronalaska citokin ili hemokin.

[0088] Pro-upalni citokini se proizvode pretežno aktiviranim makrofagima i uključeni su u povišenu regulaciju upalnih reakcija. Primeri pro-upalnih citokina obuhvataju IL-1, IL-1 β, IL-6, IL-8, TNF- α, i IFN- γ.

[0089] Hemokini su grupa malih citokina. Proupalni hemokini pospešuju regrutovanje

2

i aktivaciju višestrukih rodova leukocita (npr., limfociti, makrofagi). Hemokini se povezuju u primarnoj strukturi i dele nekoliko očuvanih ostataka aminokiseline. Specifično, hemokini obično obuhvataju dva ili četiri ostatka cisteina koji doprinose trodimenzionalnoj strukturi formiranjem disulfidnih veza. Hemokine je moguće klasifikovati u jednoj od četiri grupe: C-C hemokini, C-X-C hemokini, C hemokini, i C-X3-C hemokini. C-X-C hemokini obuhvataju izvestan broj jakih hemoatraktanata i aktivatora neutrofila, kao što je interleukin 8 (IL-8), PF4 i peptid-2 (NAP-2) koji aktivira neutrofil. C-C hemokini obuhvataju, na primer, RANTES (regulisan pri aktivaciji, eksprimiran i izlučen iz normalnih T ćelija), makrofagni upalni proteini 1-alfa i 1-beta (MIP-1 α i MIP-1 β), eotaksin i humani monocitni hemotaktični proteini 1 do 3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3), koje karakterišu hemoatraktanti i aktivatori monocita ili limfocita. Prema tome, primeri pro-upalnih hemokina obuhvataju MIP-1 α, MIP-1 β, MIP-1 γ, MCP-1, MCP-2, MCP-3, IL-8, PF4, NAP-2, RANTES, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL2, CXCL8, i CXCL10.

[0090] U izvesnim izvođenjima, postupak lečenja ili sprečavanja kancera još obuhvata isporuku jednog ili više nehemijskih postupaka za lečenje kancera, kao što je terapija zračenjem, hirurška operacija, termoablacija, fokusirana ultrazvučna terapija, krioterapija, ili kombinacija gore navedenih.

[0091] Ćelijske putanje rade više kao mreže nego kao super magistrale. Ima višestrukih višaka, ili alternativnih ruta, koje se aktiviraju kao odgoovr na inhibiranje putanje. Ova redundansa pospešuje pojavu rezistentnih ćelija ili organizama pod selektivnim pritiskom ciljanog sredstva, što daje kao rezultat otpornost na lek i klinički relaps.

[0092] U izvesnim izvođenjima ovog pronalaska, hemoterapijsko sredstvo se isporučuje istovremeno sa inhibitorom arginaze. U izvesnim izvođenjima, hemoterapijsko sredstvo se isporučuje u roku od oko 5 minuta do oko 168 sati pre ili posle inhibitora arginaze.

[0093] Ovaj pronalazak daje jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u kombinovanim terapijama koje obuhvataju imuno-onkološko sredstvo izabrano iz inhibitora CTLA-4, indolamin 2,3-dioksigenaze, i PD-1/PD-L1, i inhibitor arginaze koji je jedinjenje iz ovog pronalaska. U izvesnim izvođenjima, kombinovana terapija leči ili sprečava kancer.

[0094] Takođe su opisani postupci za lečenje ili sprečavanje imunološke bolesti, koji obuvhataju isporuku subjektu kom je potrebno terapijski delotvorne količine jedinjenja iz Formule I, la, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, ili Ih, ili farmaceutske supstance koja obuhvata

2

pomenuto jedinjenje.

[0095] Imunološka bolest može biti izabrana iz ankilozirajućeg spondilitisa, Kronove bolesti, leprozni nodozni eritem (erythema nodosum leprosum) (ENL), bolest transplantiranog organa naspram domaćina (GVHD), sindrom mršavljenja povezan sa HIV-om, lupus eritematozus, odbijanje transpantiranog organa, post-policitemija, psorijaza, psorijazni artritis, povratni aftozni čirevi, reumatoidni artritis (RA), teški povratni aftozni stomatitis, sistemska skleroza, i tuberozna skleroza.

[0096] postupak za lečenje ili sprečavanje imunološke bolesti može još da obuhvati udruženu isporuku imuno-onkološkog terapijskog sredstva, kao što je gore opisano.

[0097] Takođe su opisani postupci za lečenje ili sprečavanje hronične infekcije, koji obuhvataju isporuku subjektu kom je potrebno terapijski delotvorne količine jedinjenja iz FormulE I, la, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, ili Ih, ili farmaceutske supstance koja obuhvata pomenuto jedinjenje.

[0098] Hronična infekcija može da se izabere iz infekcije bešike, sindorma hroničnog umora, citomegalovirusa/virusa poznatog kao Epštajn-Bar (EBV), fibromijalgija, virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV), virus HIV/AIDS, infekcija mikoplazmom, i infekcije urinarnog trakta.

[0099] Postupak za lečenje ili sprečavanje hronične infekcije može još da obuhvata udruženu isporuku imunoonokološkog-terapijskog sredstava, kao što je opisano ovde gore u tekstu.

[0100] Arginaza igra više glavnih uloga unutar organizma. Pored toga što moduliše odgovore imunog sistema, arginaza je uključena u regulisanje nivoa azotnog oksida koji utiču na i sprovode vazodilataciju i bronhodilataciju (Jung et al., 2010; Morris, 2010). Fibroza i preoblikovanje se takođe oslanja na aktivnost arginaze koja funkcioniše u uzvodnim procesima za proizvodnju prolina, kolagena i poliamina (Kitowska et al., 2008; Grasemann et al., 2015).

[0101] Takođe je opisan postupak za lečenje ili sprečavanje bolesti ili stanja povezanog sa ekspresijom ili aktivnošću arginaze I, arginaze II, ili njihove kombinacije kod subjekta, koja abouhvata isporuku subjektu terapijski delotvorne količine barem jednog jedinjenja iz formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera.

[0102] Bolest ili stanje je moguće izabrati iz kardiovaskularnih poremećaja, seksualnih poremećaja, poremećaja pri zaceljenju rana, gastrointestinalnih poremećaja, poremećaja autoimunog sistema, poremećaja imunog sistema, infekcija, bolesti i poremećaja pluća i hemolitičkih poremećaja.

2

[0103] Bolest ili stanje može biti kardiovaskularni poremećaj izabran iz sistemske hipertenzije, intestinalne bolesti pluća, plućne arterijske hipertenzije (PAH), visinske plućne arterijske hipertenzije, ishemijske reperfuzione (IR) povrede, infarkta miokarda,i ateroskleroze.

[0104] Bolest ili stanje može biti plućna arterijska hipertenzija (PAH).

[0105] Bolest ili stanje može biti infarkt miokarda ili ateroskleroza.

[0106] Bolest ili stanje može biti bolest pluća izabrana iz hemijski indukovane fibroze pluća, idiopatske fibroze pluća, cistične fibroze, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), i astme.

[0107] Bolest ili stanje može biti poremećaj autoimunog sistema izabran iz encefalomijelitisa, multiple skleroze, anti-fosfolipidnog sindroma 1, hemolitičke anemije autoimunog sistema, hronične upalne demijelinacione poliradikuloneuropatije, dermatitisa herpetiformisa, dermatomiozitisa, mijastenije gravis, pemfigusa, reumatoidnog artritisa, sindrom ukrućenosti mišića kod osobe, tipe 1 dijabetesa, ankilozirajući spondilitis, paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH), paroksizmalna hladna hemoglobinurija, teška idiopatska hemolitička anemija autoimunog sistema, i Gudpastureov sindrom (Goodpasture’s syndrome).

[0108] Bolest ili stanje može bit autoimuni poremećaj izabran iz disfunkcije T ćelije posredovane iz mijeloida izvezdenom supresorskom ćelijom (MDSC), virusa humane imunodeficijencije (HIV), encefalomijelitisa autoimunog sistema, i reakcije ABO nekompatibilne transfuzije.

[0109] Bolest ili stanje može biti disfunkcija T ćelije posredovana iz mijeloida izvedenom supresorskom ćelijom (MDSC).

[0110] Bolest ili stanje može biti hemolitički poremećaj izabran iz bolesti srpaste ćelije, talasemiasa, nasledne sferocitoze, stomatocitoze, mikroangiopatskih hemolitičkih anemija nedostatka piruvat kinaza, infekcijom indukovane anemije, kardiopulmonarnog bajpasa i mehaničkim srčanim zaliskom indukovane anemije, i hemijski indukovane anemije.

[0111] Bolest ili stanje može biti gastrointestinalni poremećaj izabran iz gastrointestinalnih poremećaja pokretvljivosti, kancera želuca, upalne bolesti creva, kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, i želudačnog čira.

[0112] Bolest ili stanje može biti seksualni poremećaj izabran iz Pejronijeve (Peyronie) bolesti i erektilne disfunkcije.

[0113] Bolest ili stanje može biti infekcija izabrana iz parazitske infekcije, virusne infekcije, i bakterijske infekcije. Bakterijska infekcija može da bude tuberkuloza.

[0114] Bolest ili stanje može biti ishemijska reperfuziona (IR) povreda izabrana iz IR jetre, IR bubrega, i IR miokarda.

[0115] Bolest ili stanje može biti izabrano iz upalnog oboljenja bubrega, psorijaze, lejšmanijaze, neurodegenerativne bolesti, zaceljenje rana, virusa humane imunodeficiencije (HIV), virusa B hepatitisa (HBV), infekcija helikobakterijom pilori (H. pylori), fibroznim poremećajima, artritisom, kandidijazom, periodontalnim oboljenjem, keloidima, adenotonzilarnoj bolesti, Afrička triponozomijaza ili bolest spavanja i Šagasova (Chagas’) (američka triponozomijaza) bolest.

[0116] Bolest ili stanje može biti poremećaj zaceljenja rane iz zaceljenja inficiranih i neinficiranih radna.

[0117] Takođe je opisan postupak identifikovanja terapijskog sredstva delotvornog za povećanje nivoa arginina u tumoru, koji ouhvata:

a) Merenje prvog nivoa arginna u tumoru;

b) Dovođenej u kontakt tumora sa terapijskim sredstvom, kao što je jedinjenje iz formule (I); i

c) Merenje drugog nivoa arginina u tumoru;

pri čemu kada je drugi nivo arginina viši od prvog nivoa arginina, onda je terapijsko sredstvo delotvorno za povećanje nivoa arginina u tumoru.

[0118] Ovaj postupak je moguće izvesti in vitro. Alternativno, ovaj postupak je moguće izvesti in vivo.

[0119] Npr. kada se postupak izvodi in vivo, korak dovođenja u kontakt sa terapijskim sredstvom može obuhvatiti isporuku terapijskog sredstva subjektu.

Subjekat može biti ljudsko biće.

[0120] Nivo arginina je moguće izmeriti, na primer, HPLC tehnikom, masene spektrometrije, LCMS, ili drugim analitičkim tehnikama poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.

[0121] Takokđe je opisan postupak identifikovanja terapijskog sredstva delotvornog da se poveća nivo arginina u tumoru kod subjekta, koji obuhvata:

a) Merenje prvog nivoa arginina u tumoru kod nekog subjekta;

b) isporuku subjektu terapijskog sredstva kao što je jedinjenje iz formule (I); i c) merenje drugog nivoa arginina u tumoru subjekta;

1

pri čemu kada je drugi nivo arginina viši od prvog nivoa arginina, onda je terapijsko sredstvo delotvorno da se poveća nivo arginina u tumoru subjekta.

[0122] Korak isporuke može obuhvatiti oralnu isporuku terapijskog sredstva. Alternativno, korak isporuke može obuhvatiti parenteralnu isporuku terapijskog sredstva. Dalji postupci isporuke se ovde razmatraju.

[0123] Subjekat može biti ljudsko biće.

[0124] Kako je ovde korišćeno, pojam "u tumoru" se odnosi na celu masu tumora i mikrookruženje tumora. Na primer, masa tumora može da obuhvati, ali ni na koji način nije ograničena na, kancer (tumorozne) ćelije, T ćelije, makrofage, i stromalne ćelije. "Mikrookruženje tumora " je pojam koji je priznat u ovoj oblasti i odnosi se na ćelijsko okruženje u kom postoji tumor, i obuhvata, na primer, okolne krvne sudove, ćelije imunog sistema, fibroblase, signalne molekule, i vanćelijsku matricu. Samim tim, merenje arginina "u tumoru" se odnosi na merenje arginina u masi tumora ili njegovom mikrookruženju.

[0125] S tim u skladu, u izvesnim ovde opisanim postupcima, prvi i drugi nivoi arginina mogu biti izmereni u ćelijama tumora.

[0126] Prvi i drugi nivo arginnia mogu biti izmereni u stromalnm ćelijama povezanim sa tumorom.

[0127] Terapijsko sredstvo može biti jedinjenje iz Formule (I). Ovde su opisani primeri jedinjenja.

[0128] Ako je terapijsko sredstvo delotvorno da se poveća nivo arginina u tumoru, terapijsko sredstvo može da bude delotvorno za lečenje tumora.

[0129] Takođe je opisan postupak procene odgovora na tumor na sredstvo terapije argininom, koje obuhvata:

a) merenje prvog nivoa arginina u tumoru kancerom zahvaćenog pacijenta; b) isporuka pacijentu sredstva terapije argininom; i

c) merenje drugog nivoa arginina u tumoru pacijenta, čime se procenjuje odgovor tumora na sredstvo iz terapije argininom.

[0130] Ako je drugi nivo arginina viši od prvog nivoa arginina, onda tumor odgovara na (t.j., se tretira pomoću) sredstva terapije argininom. Povećanje arginina u masi tumora ii u mikrookruženju tumora može da ukaže na povećanje u broju citotoksičnih T ćelija ili povećanju aktivnosti citotoksičnih T ćelija.

[0131] "Sredstvo terapije argininom " kako je ovde korišćeno, znači terapijsko

2

sredstvo koje može da prouzrokuje povećanje nivoa arginina u sistemu koji je predmet interesovanja (npr., masa tumora i njegovo mikrookruženje). Preporučljivo sredstvo iz terapije argininom je inhibitor arginaze. Još preporučljivije, inhibitor arginaze je jedinjenje iz Formule (I).

[0132] Takođe je opisan postupak za procenu efikasnosti protiv kancera sredstva iz terapije argininom, koji obuhvata:

a) merenje prvog nivoa arginina u tumoru kancerom zahvaćenog pacijenta; b) isporuka pacijentu agensa iz terapie argininom; i

c) merenje drugog nivoa arginina u tumoru pacijenta, čime se procenjuje antikancerna efikanost sredstva iz terapije argininiom.

[0133] Ako je drugi nivo arginina viši od prvog nivoa arginina, onda je sredstvo iz terapije argininom efikasno za lečenje kancera kod pacijenta.

[0134] Sredstvo iz terapije argininom može biti inhibitor arginaze.

[0135] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ili sprečavanje kancera, koji obuhvata zajedničku isporuku subjektu kom je potrebno terapijski delotvorne količine sredstva iz terapije argininom koje je jedinjenje iz ovog pronalaska i jednog ili više dodatnih hemoterapijskih sredstava.

[0136] U izvesnim izvođenjima, isporuka sredstva iz terapije argininom dovodi do povećanja nivoa arginina u tumoru subjekta u odnosu na nivo arginina u tumoru pre isporuke.

[0137] U izvesnim izvođenjima, isporuka sredstva iz terapije argininom donosi povećanje nivoa arginina u ćelijama tumora subjekta u odnosu na nivo arginina u ćelijama tumora pre isporuke.

[0138] Slično, isporuka sredstva iz terapije argininom može da donese povećanje nivoa arginina u stromalnim ćelijama povezanim sa tumorom subjekta u odnosu na nivo arginina u stromalnim ćelijama pre isporuke.

[0139] Sredstvo iz terapije argininom je inhibitor arginaze koji je jedinjenje iz ovog pronalaska.

[0140] Takođe su opisani postupci za procenu anti-kancerne efikasnosti kombinovanog režima terapije, koji obuhvata:

a) merenje prvog nivoa arginina u tumoru kancernog pacijenta;

b) udruženu isporuku pacijentu sredstva iz terapije argininom i jednog ili više dodatnih hemoterapijskih sredstava; i

c) merenje drugog nivoa arginina u tumoru pacijenta, čime se procenjuje antikancerna efikasnost režima kombinovane terapije.

[0141] Ako je drugi nivo arginina viši od prvog nivoa arginina, onda je režim kombinovane terapije efikasan za lečenje kancera kod pacijenta.

[0142] Sredstvo iz terapije argininom korišćeno u režimu kombinovane terapije može biti inhibitor arginaze, kao što je jedinjenje iz bilo koje od Formula I, la, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, ili Ih.

[0143] Kombinovani režim terapije može da bude efikasniji od režima terapije za inhibitor arginaze kao pojedinačno sredstvo, ili režim terapije iz dodatnog hemoterapijskog sredstva kao pojedinačnog sredstva.

Definicije

[0144] Pojam "acil" je poznat u ovoj oblasti i odnosi se na grupu predstavljenu opštom formulom hidrokarbilC(O)-, preporučljivo alkilC(O)-.

[0145] Pojam "acilamino" je poznat u ovoj oblasti i odnosi se na amino grupu supstituisanu acil grupom i može biti predstavljen, na primer, formulom hidrokarbilC(O)NH-.

[0146] Pojam "aciloksi" je u ovoj oblasti prepoznat i odnosi se na grupu predstavjenu opštom formulom hidrokarbilC(O)O-, preporučljivo alkilC(O)O-.

[0147] Pomam "alkoksi" se odnosi na alkil grupu, preporučljivo grupu nižeg alkila, koja ima kiseonik spojen na nju. Predstavnici alkoksi grupa obuhvataju metoksi, etoksi, propoksi, tert-butoksi i slično.

[0148] Pojam "alkoksialkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa alkoksi grupom i može biti predstavljen opštom formulom alkil-O-alkil.

[0149] Pojam "alkenil", kako je ovde korišćeno, se odnosi na alifatičnu grupu koja obuhvata najmanje jednu dvostruku vezu i predviđeno je da obuhvati i "nesupstituisane alkenile " i "supstituisane alkenile ", ovaj poslednji pojam se odnosi na delove alkenila koji imaju supstituente koji zamenjuju vodonik na jednoj ili više ugljenika alkenil grupe. Takvi supstituenti mogu da nastanu na jednom ili više ugljenika koji su uključeni ili nisu uključeni u jednu ili više dvostrukih veza. Pored toga, takvi supstituenti obuhvataju sve one koji su razmatani za alkil grupe, kao što je

4

razmatrano gore u tekstu, osim tamo gde stabilnost to zabrinjava. Na primer, razmatra se zamena supstitucija alkenil grupa jednom ili više alkil, karbociklil, aril, heterociklil, ili heteroaril grupa.

[0150] "Alkil" grupa ili "alkan" je pravlinijski ili razgranat nearomatični lanac ugljovodonika koji je potpuno zasićen. Obično, pravolinijski lanac ili razgranata alkil grupa ima od 1 do oko 20 atoma ugljenika, preporučljivo od 1 do oko 10 osim ako nije drugačije definisano. Primeri pravolinijskih lanaca i razgranatih alkil grupa obuhvataju metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, tert-butil, pentil, heksil, pentil i oktil. C1-C6alkil grupa pravolinijskog lanca ili razgranata se takođe pominje kao "niža alkil" grupa.

[0151] Pored toga, pojam "alkil" (ili "niži alkil ") kako je korišćeno u ovom spisu, primerim, i patentnim zahtevima je predviđen da obuhvati i "nesupstituisane alkile " i "supstituisane alkile ", ovi poslednji se osnode na delove alkila koji imaju supstituente koji zamenjuju jedan ili više vodonika na jednom ili više ugljenika okosnice koju čini ugljovodonik. Takvi supstituenti, ako nije drugačije navedeno, mogu da obuvhate, na primer, halogen, hidroksil, karbonil (kao što je karboksil, alkoksikarbonil, formil, ili acil), tiokarbonil (kao što je tioestar, tioacetat, ili tioformat), alkoksil, fosforil, fosfat, fosfonat, fosfinat, amino, amido, amidin, imin, cijano, nitro, azido, sulfhidril, alkiltio, sulfat, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, sulfonil, heterociklil, aralkil, guanidino, ili aromatičnom ili heteroaromatičnom delu. Jasno će biti stručnjacima u ovoj oblasti da se delovi supstituisani na lancu ugljovodonika mogu i sami da budu supstituisani, ako je prikladno. Na primer, supstituenti supstituisanog alkila mogu da obuhvate supstituisani i nesupstituisane obike amino, azido, imino, amido, fosforil (uključujući fosfonat i fosfinat), sulfonil (uključujući sulfat, sulfonamido, sulfamoil i sulfonat), i silil grupe, kao i etre, alkiltioe, karbonile (uključujući ketone, aldehide, karboksilate, i estre), -CF3, -CN i slično. Primeri supstituisanih alkila su opisani dole u tekstu. Cikloalkili mogu biti dodatno supstituisani sa alkilima, alkenilima, alkoksiima, alkiltioima, aminoalkilima, karbonil-supstituisanim alkilima, -CF3,-CN, i sličnim.

[0152] Pojam "Cx-y" kada se koristi u vezi sa hemijskim delom, kao što, je acil, aciloksi, alkil, alkenil, alkinil, ili alkoksi je predviđen da obuhvati grupe koje obuhvataju od x do y ugljenika u tom lancu. Na primer, pojam "Cx-yalkil" se odnosi na supstituisane ili nesupstituisane zasićene grupe ugljovodonika, uključujući alkil pravog lanca i alkil grupe razgranatog lanca koje obuhvataju od x do y ugljenika u tom lancu, uključujući haloalkil grupe kao što je trifluorometil i 2,2,2-trifluoroetil, itd. C0alkil označava vodonik gde je grupa na terminalnoj poziciji, veza kao je unutrašnja. Pojmovi "C2-yalkenil" i "C2-yalkinil" se odnose na supstituisane ili nesupstituisane nezasićene alifatične grupe analogne po dužini i moguću supstituciju na gore opisanim alkilima, ali koje obuhvataju najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu, prema opisanom redosledu.

[0153] Pojam "alkilamino", kako je ovde korišćeno, se odnosi na amino grupu supstituisanu sa najmanje jednom alkil grupom.

[0154] Pojam "alkiltio", kako je ovde korišćeno, se odnosi na tiol grupu supstituisanu sa alkil grupom i može da bude predstavljen opštom formulom alkilS-.

[0155] Pojam "alkinil", kako je ovde korišćeno, se odnosi na alifatična grupa koja obuhvata najmanje jednu trostruku vezu i predviđeno je da obuhvati i "nesupstituisane alkinile" i "supstituisane alkinile", ovi poslednji se odnose na delove alkinila koji imaju supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika alkinil grupe. Takvi supstituenti mogu nastati na jednom ili više ugljenika koji su uključeni ili nisu uključeni jednu ili više trostrukih veza. Pored toga, takvi supstituenti obuhvataju sve one koji se razmatraju za alkil grupe, kako se razmatra gore u tekstu, izuzev gde stabilnost zabranjuje. Na primer, razmatra se supstitucija alkinil grupa jednom ili više alkil, karbociklil, aril, heterociklil, ili heteroaril grupa.

[0156] Pojam "amid", kako je ovde korišćeno, se odnosi na grupu

pri čemu svako R<10>nezavisno predstavlja vodonik ili hidrokarbil grupu, ili dva R<10>su uzeti zajedno sa N atomom na koji su spojeni zaokružuju ceterocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.

[0157] Pojmovi "amin" i "amino" su poznati u ovoj oblasti i odnose se i na nesupstituisane i supstituisane amine i njihove soli, npr., deo koji može da bude predstavljen

pri čemu svako R<10>nezavisno predstavlja vodonik ili hidrokarbil grupu, ili dva R<10>su uzeta zajedno sa N atom na koji su spojeni potpuni heterocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.

[0158] Pojam "aminoalkil", kako je ovde korišćeno, se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa amino grupom.

[0159] Pojam "aralkil", kako je ovde korišćeno, se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa aril grupom.

[0160] Pojam "aril" kako je ovde korišćeno obuhvata supstituisane ili nesupstituisane aromatične grupe jednog prstena kod kojih svaki atom prstena jeste ugljenik. Preporučljivo prsten je 5- do 7-člani prsten, još preporučljivije 6-člani prsten. Pojam "aril" takođe obuhvata sisteme policikličnog prstena koji imaju dva ili više ciklična prstena u kojima su jedan ili više ugljenika uobičajena na dva pridružena prstena pri čemu najmanje jedan prsten jeste aromatična, npr., drugi ciklični prsteni mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili, i/ili heterociklili. Aril grupe obuhvataju benzen, naftalen, fenantren, fenol, anilin, i slično.

[0161] Pojam "karbamat" je poznat u oblasti i odnosi se na grupu

pri čemu R<9>i R<10>nezavisno predstavljaju vodonik ili hidrokarbil grupu, kao što je alkil grupa, ili R<9>i R<10>uzeti zajedno sa interventnim atomima zaokružuju heterocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.

[0162] Pojam "karbocikl", i "karbociklični", kako je ovde korišćeno, se odnosi na zasićeni ili nezasićeni prsten u kom svaki atom prstena jeste ugljenik. Pojam karbocikl obuhvata i aromatične karbocikle i nearomatične karbocikle. Nearomatični karbocikli obuhvataju oba prstena cikloalkana, kod kojih su svi atomi ugljenika zasićeni, i prsteni cikloalkena, koji obuhvataju najmanje jednu dvostruku vezu. "Karbocikl" obuhvata 5-7-člane monociklične i 8-12-člane biciklične prstenove. Svaki prsten bicikličnog karbocikla može da bude izabran iz zasićenih, nezasićenih i aromatičnih prstenova. Karbocikl obuhvata biciklične molekule pri čemu su jedan, dva ili tri ili više atoma zajednička za dva prstena. Pojam "fuzioni karbocikl" se odnosi na biciklični karbocikl u kom svaki od prstenova deli dva susedna atoma sa drugim prtsenom. Svaki prsten fuzionog karbocikla može biti izabran iz zasićenog, nezasićenog i aromatičnih prstenova. U primeru izvođenja, aromatični prsten, npr., fenil, može biti fuzionisan na zasićeni ili nezasičeni prsten, npr., cikloheksan, ciklopentan, ili cikloheksen. Bilo koja kombinacija zasićenih, nezasićenih i aromatičnih bicikličnih prstenova, kako valentnost dozvoli, je uključena u definiciju karbociklika. Primeri "karbociklova" obuhvataju ciklopentan, cikloheksan, biciklo[2.2.1]heptan,1,5-ciklooktadijen,1,2,3,4-tetrahidronaftalen, biciklo[4.2.0]okt-3-en, naftalen i adamantan. Primeri fuzionisanih karbociklova obuhvataju dekalin, naftalen, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen, biciklo[4.2.0]oktan, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-inden i biciklo[4.1.0]hept-3-en. "Karbociklovi" mogu da budu supstituisani na jednoj ili više pozicija koje mogu da nose atom vodonika.

[0163] "Cikloalkil" grupa je ciklični ugljovodonik koji je potpuno zasićen. "Cikloalkil" obuhvata monociklične i biciklične prstenove. Obično, monociklična cikloalkil grupa ima od 3 do oko 10 atoma ugljenika, još uobičajenije 3 do 8 atoma ugljenika osim ako nije drugačije definisano. Drugi prsten bicikličnog cikloalkila može da bude izabran iz zasićenih, nezasićenih i aromatičnih prstenova. Cikloalkil obuhvata biciklične molekule u kojima su jedan, dva ili tri ili više atoma zajednički između dva prstena. Pojam "fuzionisani cikloalkil" se odnosi na biciklični cikloalkil u kom svaki od prstena deli dva susedna atoma sa drugim prstenom. Drugi prsten fuzionisanog bicikličnog cikloalkila može da bude izabran iz zasićenih, nezasićenih i aromatičnih prstena. "Cikloalkenil" grupa je ciklični ugljovodonik koji obuhvata jednu ili više dvostrukih veza.

[0164] Pojam "(cikloalkil)alkil",kako je ovd korisceno se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa ciloalkil grupom

[0165] Pojam "karbonat" je poznat u ovoj oblasti i odnosi se na grupu -OCO2-R<10>, pri čemu R<10>predstavlja hidrokarbil

[0166] Pojam "karboksi", kako je ovde korišćeno, se odnosi na grupu predstavljenu formulom -CO2H.

[0167] Pojam "estar", kako je ovde korišćeno, se odnosi na grupu -C(O)OR<10>pri čemu R<10>predstavlja hidrokarbil grupu

[0168] Pojam "etar", kako je ovde korišćeno, se odnosi na hidrokarbil grupu povezanu kroz kiseonik na drugi hidrokarbil Pojam "etar", kako je ovde korišćeno, se odnosi na hidrokarbil grupu povezanu kroz kiseonik na drugi hidrokarbil grupu. Prema tome, supstituent hidrokarbil grupe može biti hidrokarbil-O-. Etri mogu biti bilo simetrični ili nesimetrični. Primeri etara obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, heterocikl-O-heterocikl i aril-O-heterocikl. Etri obuhvataju "alkoksialkil" grupe, koje mogu da budu predstavljene opštom formulom alkil-O-alkil.

[0169] Pojmovi "halo" i "halogen" kako je ovde korišćeno znače halogen i obuhvataju hloro, fluoro, bromo, i jodo.

[0170] Pojam "heteroaralkil", kako je ovde korišćeno, se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa heteroaril grupom.

[0171] Pojam "heteroalkil", kako je ovde korišćeno, se odnosi na zasićeni ili nezasićeni lanac atoma ugljenika i barem jedan heteroatom, pri čemu nijedna dva heteroatoma nisu susedna.

[0172] Pojam "heteroaril" obuhvata supstituisane ili nesupstituisane aromatične strukture pojedinačnog prstena, preporučljivo 5- do 7- članih prstenova, preporučljivije 5- do 6-članih prstenova, čije strukture prstena obuhvataju barem jedan heteroatom, preporučljivo jedan do četiri heteroatoma, preporučljivije jedan ili dva heteroatoma. Pojmovi "heteroaril" takođe obuvhataju sisteme policikličnog prstena koji imaju dva ili više ciklična prstena u kom dva ili više ugljenika jesu zajednička za dva susedna prstena pri čemu je najmanje jedan od prstenova heteroaromatičan, npr., drugi ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili, i/ili heterociklili. Heteroaril grupe obuhvataju, na primer, pirol, furan, tiofen, imidazol, oksazol, tiazol, pirazol, piridin, pirazin, piridazin, i pirimidin, i slično.

[0173] Pojam "heteroatom" kako je ovde korišćeno znači atom od bilo kog elementa koji nije ugljenik ili vodonik. Preporučeni heteroatomi su azot, kiseonik, i sumpor.

[0174] Pojmovi "heterocikloalkil","heterocikl", i "heterociklik" se odnose na supstituisane ili nesupstituisane nearomatične stukture prstena, preporučljivo 3- do 10-člani prstenovi, preporučljivije 3- do 7-člani prstenovi, čije strukture prstena obuhvataju barem jedan heteroatom, preporučljivo jedan do četiri heteroatoma, još preporučljivije jedan ili dva heteroatoma. Pojmovi "heterocikloalkil" i "heterociklik" takođe obuhvataju policiklične sisteme prstena koji imaju dva ili više cikličnih prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednička za dva susedna prstena pri čemu barem jedan od prstenova jeste heterociklik, npr., drugi ciklični prstenovi mogu da budu cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili, i/ili heterociklili. Heterocikloalkil grupe obuhvataju, na primer, piperidin, piperazin, pirolidin, morfolin, laktone, laktame, i slično.

[0175] Pojam "(heterocikloalkil)alkil", kako je ovde korišćeno, se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa heterocikloalkil grupom.

[0176] Pojam "hidrokarbil", kako je ovde korišćeno, se odnosi na grupu koja se spojena kroz atom ugljenika koji nema =O ili =S supstituent, i uobičajeno ima barem jednu ugljenik-vodonik vezu i rimarnu okosnicu od ugljenika, ali može opciono da obuhvata heteroatome. Dakle, grupe kao što je metil, etoksietil, 2-piridil, i trifluorometil se smatraju da su hidrokarbil u svrhu ove prijave, ali supstituenti kao što je acetil (koji ima a =O supstituent na veznom ugljeniku) i etoksi (koji je povezan kroz kiseonik, ne ugljenik) nisu. Hidrokarbil grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na aril, heteroaril, karbocikl, heterociklil, alkil, alkenil, alkinil, i njihove kombinacije.

[0177] Pojam "hidroksialkil", Kako je ovde korišćeno, se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa hidroksi grupom.

[0178] Pojam "niži" kada je korišćen u vezi sa hemijskim delom, kao što je acil, aciloksi, alkil, alkenil, alkinil, ili alkoksi je predviđen da obuhvata grupe pr čemu ima deset ili manje nevodonikovih atoma u supstituentu, preporučljivo šest ili manje. "Donji alkil", na primer, se odnosi na alkil grupu koja obuhvata deset ili manje atoma ugljenika, preporučljivo šest ili manje. U izvesnim izvođenjima, acil, aciloksi, alkil, alkenil, alkinil, ili alkoksi supstituenti definisani ovde jesu, prema opisanom redosledu, niži acil, niži aciloksi, nižži alkil, niži alkenil, niži alkinil, ili niži alkoksi, pri čemu se oni pojavljuju sami ili u kombinaciji sa drugim supstituentima, kao u navodima hidroksialkil i aralkil (u kom slučaju, na primer, atomi unutar aril grupe nisu prebrojani kada se broje atomi ugljenika u alkil supstituentu).

[0179] Pojmovi "policiklil", "policikl", i "policiklično" se odnose na dva ili više prstenova (npr., cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili, i/ili heterociklili) pri čemu su dva ili više atoma zajednička za dva susedna prstena, npr., prstenovi su "fuzionisani prstenovi ". Svaki od prstenova policikla može biti supstituisan ili nesupstituisan. U izvesnim izvođenjima, svaki prsten policikla obuhvata od 3 do 10 atoma u prstenu, preporučljivo od 5 do 7.

[0180] Pojam "silil" se odnosi na silikonski deo sa tri hidrokarbil dela spojena na njega.

[0181] Pojam "supstituisan" se odnosi na delove koji imaju supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika te okosnice. Jasno je da "supstitucija" ili "supstituisano sa" obuhvata implicitni uslov da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom supstituisanog atoma i supstituenta, i da ta supstitucija daje kao rezultat stabilno jedinjenje, npr., koja ne prolazi spontano transformaciju kao što je preraspoređivanjem, ciklizacijom, eliminacijom, itd. Kako je ovde korišćeno, pojam "supstituisan" se razume da obuhvata sve dozvoljive supstituente organskih jedinjenja. U širokom aspektu, dozvoljivi supstituenti obuhvataju aciklične i ciklične, razgranate i nerazgranate, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Dozvoljivi supstituenti mogu biti jedno ili više i isti ili različiti za odgovarajuća organska jedinjenja. Za potrebe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati supstituente vodonika i/ili dozvoljive supstituente organskih jedinjenja opisanih ovde opisanih ovde koji zadovoljavaju valence heteroatoma. Supstituenti mogu da obuhvate bilo koje ovde opisane supstituente, na primer, halogen, hidroksil, karbonil (kao što je karboksil,

4

alkoksikarbonil, formil, ili acil), tiokarbonil (kao što je tioestar, tioacetat, ili tioformat), alkoksil, fosforil, fosfat, fosfonat, fosfinat, amino, amido, amidin, imin, cijano, nitro, azido, sulfhidril, alkiltio, sulfat, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, sulfonil, heterociklil, aralkil, ili aromatični ili heteroaromatični deo. Stručnjak u ovoj oblasti će razumeti da supstituenti sami po sebi mogu da budu supstituisani, ako je pogodno. Osim ako nije specifično navedeno kao "nesupstituisano," upućivanja na hemijske delove ovde treba razumeti da obuhvataju supstituisane varijante. Na primer, upućivanje na "aril" grupu ili deo implicitno obuhvata i supstituisane i nesupstituisane varijante.

[0182] Pojam "sulfat" je u poznat u ovoj oblasti i odnosi se na grupu -OSO3H, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.

[0183] Pojam "sulfonamid" je poznat u ovoj oblasti i odnosi se na grupu predstavljenu opštom formulom

pri čemu R<9>i R<10>nezavisno predstavlja vodonik ili hidrokarbil, kao što je alkil, ili R<9>i R<10>uzete zajedno sa interventnim atom(ima) zaokružuju heterocikl koji ima 4 do 8 atoma u strukturi prstena.

[0184] Pojam "sulfoksid" je poznat u ovoj oblasti i odnosi se na grupu -S(O)-R<10>, pri čemu R<10>predstavlja hidrokarbil.

[0185] Pojam "sulfonat" je poznat u ovoj oblasti i odnosi se na grupu SO3H, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.

[0186] Pojam "sulfon" je poznat u ovoj oblasti prepoznat i odnosi se na grupu -S(O)2-R<10>, pri čemu R<10>predstavlja hidrokarbil.

[0187] Pojam "tioalkil", kako je ovde korišćeno, se odnosi na alkil grupu supstituisanu tiol grupom.

[0188] Pojam "tioestar", kako je ovde korišćeno, se odnosi na grupu -C(O)SR<10>ili -SC(O)R<10>pri čemu R<10>predstavlja hidrokarbil.

[0189] Pojam "tioetar", kako je ovde korišćeno, je ekvivalentan etru, pri čemu je kiseonik zamenjen sa sumporom.

[0190] Pojam "urea" je poznat u ovoj oblasti i može da bude predstavljen opštom formulom

pri čemu R<9>i R<10>nezavisno predstavljaju vodonik ili hidrokarbil, kao što je alkil, ili bilo koju pojavu R<9>uzetu zajedno sa R<10>i interventni atom(i) zaokružuju heterocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.

[0191] Pojam "dioksaborolan", kako je ovde korišćeno, se odnosi na hemijsku grupu predstavljenu opštom formulom:

pri čemu je dioaksaborolan opciono supstituisan na bilo kojoj pogodnoj poziciji jednim ili više supstituenata uključujući, ali ne i ograničeno na, alkil (npr., supstituisan alkil), hidroksialkil, alkoksil, karboksialkil, -COOH, aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, itd. Alternativno, dioksaborolan može da bude supstituisan na dve susedne pogodne pozicije, tako da dva supstituenta, zajedno sa interventnim atomima, formiraju opciono supstituisan cikloalkil ili aril prsten (kao u, npr., kateholatoboranu-).

[0192] Pojam "dioksaborolanon", kako je ovde korišćeno, odnosi se na hemijsku grupu predstavljenu opštom formulom:

pri čemu je dioksaborolanon opciono supstituisan na bilo kojoj pogodnoj poziciji jednim ili više supstituenata koji obuhvataju, ali nisu ograničeni na, alkil (npr., supstituisani alkil), hidroksialkil, alkoksil, karboksialkil, -COOH, aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, itd.

[0193] Pojam "dioksaborolandion", kako je ovde korišćeno, se odnosi na hemijsku grupu predstavljenu opštom formulom:

[0194] Pojam "dioksaborinan", kako je ovde korišćeno, se odnosi na hemijsku grupu predstavljenu opštom formulom:

pri čemu je dioksaborinan opciono supstituisan na bilo kojoj pogodnoj poziciji jednim ili više supstituenata uključujući, ali ne i ograničeno na, alkil (npr., supstituisan alkil), hidroksialkil, alkoksil, karboksialkil, -COOH, aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, itd. Alternativno, dioksaborinan je moguće supstituisati na dve susedne zamenjive pozicije, tako da dva supstituenta, zajedno sa interventnim atomima, formiraju opciono supstituisani cikloalkil ili aril prsten.

[0195] Pojam "dioksaborinanon", kako je ovde korišćeno, se odnosi na hemijsku grupu predstavljenu opštom formulom:

Pri čemu je dioksaborinanon opciono supstituisan na bilo kojoj pogodnoj pozciji jednim ili više supstituenata uključujući, ali ne i ogrnaničeno na, alkil (npr., supstituisani alkil), hidroksialkil, alkoksil, karboksialkil, -COOH, aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, itd.

[0196] Pojam "dioksaborinandion", kako je ovde korišćeno, se odnosi na hemijsku grupu predstavljenu opštom formulom:

pri čemu je dioksaborinandion opciono supstituisan na bilo kojoj pogodnoj poziciji jednim ili više supstituenata uključujući, ali ne i ograničeno na, alkil (npr., supstituisani alkil), hidroksialkil, alkoksil, karboksialkil, -COOH, aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, itd.

[0197] "Zaštitna grupa" se odnosi na grupu atoma koja, kada se spoji na reaktivnu funkcionalnu grupu u molekulu, maskira, smanjuje ili spreči reaktivnost te funkcionalne grupe. Obično, zaštitnu grupu je moguće selektivno ukloniti po želji tokom sinteze. Primere zaštitnih grupa moguće je naći u Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Zaštitne grupe u organskoj hemiji), 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols.1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Predstavnice zaštitnih grupa azota obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil, acetil, trifluoroacetil, benzil, benziloksikarbonil ("CBZ"), tert-butoksikarbonil ("Boc"), trimetilsilil ("TMS"), 2-trimetilsilil-etansulfonil ("TES"), tritil i supstituisane tritil grupe, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetiloksikarbonil ("FMOC"), nitroveratriloksikarbonil ("NVOC") i slično. Pradstavnice hidroksil zaštitnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, one gde je hidroksil grupa bilo acilisan

4

(esterifikovana) ili alkilisana kao što su benzil i tritil etri, kao i alkil etri, tetrahidropiranil etri, trialkilsilil etri (npr., TMS ili TIPS grupe), glikol etri, kao što su derivati etilen glikola i propilen glikola i alil etri.

[0198] Kako je ovde korišćeno, terapijsko sredstvo koje "sprečava" poremećaj ili stanje se odnosi na jedinjenje koje, u statističkom uzorku, smanjuje pojavu poremećaja ili stanja u tretiranom uzorku u odnosu na netretirani kontrolni uzorak, ili odlaže pojavu ili smanjuje ozbiljnost jednog ili više simptoma poremećaja ili stanja u odnosu na netretirani kontrolni uzorak.

[0199] Pojam "tretiranje" obuhvata profilaktičke i/ili terapijske terapije. Pojam "profilaktička ili terapijska" terapija je poznat u ovoj oblasti i obuhvata isporuku domaćinu jedne ili više supstanci koje su predmet pronalaska. Ako je isporučena pre kliničke manifestacije neželjenog stanja (npr., bolest ili drugo neželjeno stanje životinje domaćina) onda je terapija profilaktička (t.j., štiti domaćina od razvoja neželjenog stanja), pri čemu ako je isporučena posle manifestacije neželjenog stanja, terapija je u svrhu lečenja, (t.j., predviđena je da smanji, poboljša, ili stabilizuje neželjeno stanje ili njena prateća dejstva).

[0200] Pojam "prolek" je predviđen da obuhvati jedinjenja koja, pod fiziološkim uslovima, jesu pretvorena u terapijski delotvorno sredstvo iz ovog pronalaska koje je jedinjenje iz ovog pronalaska. Uobičajeni postupak za pravljenje proleka je da obuhvati jedan ili više odabranih delova koji su hidrolizovani pod fiziološkim uslovima da bi se otkrio željeni molekul. Prolek može da bude pretvoren enzimskom aktivnošću životinje domaćina. Na primer, estri ili karbonati (npr., estri ili karbonati alkohola ili karboksilnih kiselina) mogu biti preporučeni prolekovi. Alternativno, amidi (npr., amid amino grupe) može biti prolek. Neka ili sva jedinjenja iz formule I u gore predstavljenoj formulaciji moguće je zameniti odgovarajućim pogodnim prolekom, npr., pri čemu hidroksil u roditeljskom jedinjenju jeste predstavljen ako estar ili karbonat ili karboksilna kiselina predstavljena u roditeljskom jedinjenju je predstavljena kao estar.

[0201] Prolekovi jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja u kojima boranska kiselina ili drugačije modifikovana da bi se formirao derivat boranske kiseline koji može da se hidrolizuje pod fiziološkim uslovima u roditeljsku boransku kiselinu. Na primer, prolekovi jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da obuhvate tartrat ili citrat "estre" boranske kiseline, uključujući gde boron formira boracikl spajanjem na dva heteroatoma iz tartrat ili citrat dela. Analogno, prolekovi jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da obuhvate estre mandelinske kiseline ili oksalinske kiseline roditeljskih boronskih kiselina. Predstavnici estara boronske kiseline su prkazani na slici dole:

Farmaceutske supstance

[0202] U izvesnim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja obuvhata jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0203] U izvesnim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat pogodan za upotrebu za humanog pacijenta, koji obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivh ekscipijenata. U izvesnim izvođenjima, farmaceutski preparati mogu biti za upotrebu za lečenje ili sprečavanje stanja ili bolesti kako je ovde opisano. U izvesnim izvođenjima, farmaceutski preparati imaju dovoljno nisku aktivnost pirogena da bi bili pogodni za upotrebu u humanom pacijentu.

[0204] Takođe je opisan farmaceutski pribor koji obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i opciono smernice o načinu na koji jedinjenje treba isporučiti pacijentu.

[0205] Supstance i jedinjenja iz ovog pronalaska je moguće koristiti za lečenje pojedinca kom je potrebno. U izvesnim izvođenjima, pojedinac je sisar kao što je humano biće, ili ne-humani sisar. Kada se isporuči životinji, kao što je humano biće, supstanca ili jedinjenje je preporučljivo isporučeno kao farmaceutska supstanca koja obuhvata, na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u ovoj oblasti i obuhvataju, na primer, vodene rastvore kao što je voda ili fiziološki puferisani slani ili drugi rastvarači ili farmaceutska sredstva kao što su glikoli, glicerol, ulja kao što je maslinovo ulje, ili injektibilni organski estri. U izvesnim izvođenjima, kada su takve farmaceutske

4

supstance za isporuku humanim bićima, posebno su invazivne rute isporuke (t.j., rute, kao što je injekcija ili implantacija, takav zaobilazni prevoz ili difuzija kroz epitelnu barijeru), vodeni rastvor je bez pirogena, ili pretežno bez pirogena. Ekscipijenti mogu biti izabrani, na primer, da bi se dobilo odloženo otpuštanje sredstva ili selektivno ciljala jedna ili više ćelija, tkiva ili ograna. Farmaceutska supstanca može da bude u jediničnom obliku doze kao što je tableta, kapsula (uključujući kapsulu koja se raspršuje i želatinastu kapsulu), granula, liofil za rekonstituciju, prah, rastvor, sirup, supozitorija, injekcija ili slično. Supstanca može takođe da bude prisutna u transdermalnom sistemu isporuke, npr., flaster za kožu. Supstanca može da bude prisutna u rastvoru pogodnom za topikalnu isporuku, kao što su kapi za oči.

[0206] Farmaceutski prihvatljiv nosač može da obuhvati fiziološki prihvatljiva sredstva koja deluju, na primer, da bi se stabilizovala, povećala rastvorljivost ii da bi se povećala apsorpcija jedinjenja kao što je jedinjenje iz ovog pronalaska. Takva fiziološki prihvatljiva sredstva obuhvataju, na primer, karbohidrate, kao što je glukoza, saharoza ili dekstrini, antioksidanse, kao što je askorbinska kiselina ili glutation, helirajuća sredstva, proteine male molekularne težine ili druge stabilizatore ili ekscipijente. Izbor farmaceutski prihvatljivog nosača, uključujući fiziološki prihvatljivo sredstvo, zavisi, na primer, od rute isporuke ove supstance. Preparat ili farmaceutska supstanca mogu biti samoemulzifikujući sistem za isporuku leka ili samomikroemulzifikujući sistem za isporuku leka. Farmaceutska supstanca (preparat) može takođe biti lipozom ili druga polimerna matrica, koja može imati u sebi ugrađeno, na primer jedinjenje iz ovog pronalaska. Lipozomi, na primer, koji obuhvataju fosfolipide ili druge lipide, su netoksični, fiziološki prihvatljivi i za metabolizam pogodni nosači koji se relativno jednostavno prave i isporučuju.

[0207] Fraza "farmaceutski prihvatljiv " se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, supstance, i/ili oblike doze koji su, unutar obima meritornog medicinskog mišljenja, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije, koji odgovaraju razumnom odnosu korist/rizik.

[0208] Fraza "farmaceutski prihvatljiv nosač" kako je ovde korišćeno znači farmaceutski prihvatljiv materijal, supstancu ili pomoćno sredstvo, kao što je punilac u obliku tečnosti ili čvrste supstance, razblaživač, ekscipijent, rastvarač ili materijal koji se stavlja u kapsulu. Svaki nosač mora da bude "prihvatljiv" u smislu kompatibilnosti sa drugim sastojcima iz formulacije i da ne povredi pacijenta. Neki

4

primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju: (1) šećere, kao što je laktoza, glukoza i saharoza; (2) skrobove, kao što je kukuruzni skrob i krompirov skrob; (3) celuloza, i njeni derivati, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, etil celulota i acetat celuloze; (4) tragakant u prahu; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijenti, kao što je kakao puter i supozitorije u obliku voska; (9) ulja, kao što je kikiriki ulje, ulje semena pamuka, ulje šafranike, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i ulje zrna soje; (10) glikoli, kao što je propilen glikol; (11) polioli, kao što je glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estri, kao što je etil oleat i etil laurat;(13) agar; (14) puferska sredstva, kao što je magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) algininska kiselina; (16) voda bez pirogena; (17) izotonični slani rastvor; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) fosfat puferski rastvori; i (21) druge netoksične kompatibilne supstance korišćene u farmaceutskim formulacijama.

[0209] Farmaceutsku supstancu (preparat) moguće je isporučiti subjektu bilo kojom od brojnh ruta isporuke uključujući, na primer, oralno (na primer, potapanjem u napitak kao u vodenim ili ne-videnim rastvorima ili suspenzijama, tabletama, kapsulama (uključujući kapsule koje se raspršuju i želatinaste kapsule), boluse, praškove, granule, paste za nanošenje na jezik); apsorpciju kroz oralnu mukozu (npr., pod jezik); analno, rektalno ili vaginalno (na primer, kao pesarije, kremu ili penu); parenteralno (uključujući intramuskularno, intravenozno, potkožno ili intratekalno kao, na primer, sterilni rastvor ili suspenziju); nazalno; intraperitonealno; potkožno; transdermalno (na primer kao flaster koji se nanosi na kožu); i topikalno (na primer, kao kremu, mast ili sprej se nanosi na kožu, ili kao kapi za nos). Jedinjenje je takođe moguće formulisati za inhalaciju. U izvesnim izvođenjima, jedinjenje je moguće jednostavno rastvoriti ili držati u suspenziji u sterilnoj vodi. Detalje odgovarajućih ruta isporuke i supstanci pogodnih za istu moguće je naći u, na primer, U.S. pat. br.

6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 i 4,172,896, kao i u patentima citiranim ovde.

[0210] Formulacije je moguće praktično predstaviti u obliku jedinične doze i moguće ih je pripremiti bilo kojim postupcima dobro poznatim u ovoj oblasti farmacije. Količina aktivnog sastojka koju je moguće kombinovati sa materijalom nosača da bi se proizveo pojedinačni oblik doze će se razlikovati zavisno od domaćina koji se leči, specifičnog režima isporuke. Količine aktivnog sastojka koju je moguće kombinovati sa materijalom nosača da bi se proizveo pojedinačni oblik doze će generalno biti količina jedinjenja koje proizvodi terapijsko dejstvo. Generalno, od jedne stotine procenata, ova količina će se kretati u opsegu od oko 1 procenta do oko devedeset

4

devet procenata aktivnog sastojka, preporučljivo od oko 5 procenata do oko 70 procenta, preporučljivije od oko 10 pricenata do oko 30 procenata.

[0211] Postupci za dobijanje ovih formulacija ili supstanci obuhvataju korak dovođenja u vezu aktivnog jedinjenja, kao što je jedinjenje iz ovog pronalaska, sa nosačem i opciono, jednim ili više pridruženih sastojaka. Generalno, formulacije su dobijene uniformno i intimno dovođenjem u vezu jedinjenja iz ovog pronalaska sa tečnim nosačima, ili fino podeljenim nosačima čvrste supstance, ili obema, i zatim, ako je neophodno, oblikovanje proizvoda.

[0212] Formulacije iz ovog pronalaska pogodne za oralnu isporuku mogu biti u obliku kapsula (uključujući kapsule koje se raspršuju i želatinaste kapsule), kašei kapsule, pilule, tablete, lozenge (korišćenjem aromatizovane baze, obično saharoze i akacije ili tragakant), liofil, prahovi, granule, ili kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, ili kao tečna emulzija ulje u vodi ili voda u ulju, ili kao eliksir ili sirup, ili kao pastilje (korišćenjem inertne baze, kao što je želatin i glicerin, ili saharoza i akacija) i/ili kao sredstva za ispiranje usta i slično, koji obuhvataju unapred određenu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska kao aktivan sastojak. Supstance ili jedinjenja moguće je takođe isporučiti kao bolus, elektuar ili pastu.

[0213] Da bi se pripremili čvrsti oblici doze za oralnu isporuku (kapsule (uključujući kapsule za raspršivanje i želatinaste kapsule), tablete, pilule, dražeje, prahove, granule i slično), aktivni sastojak se meša jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, i/ili bilo koje od sledećih: (1) punioci ili ekstenderi, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i/ili silicijumova kiselina; (2) vezivna sredstva, kao što je, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili akacija; (3) humektanti, kao što je glicerol; (4) sredstva za razgradnju, kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov skrob ili tapiokin skrob, algininska kiselina, izvesni silikati, i natrijum karbonat; (5) sredstva za usporavanje rastvora, kao što je parafin; (6) sredstva za ubrzanje apsorpcije, kao što su jedinjenja kvaternarnog amonijaka; (7) sredstva za vlaženje, kao što je na primer, cetilalkohol i glicerolmonostearat; (8) apsorbenti, kao što je kaolin glina i bentonit glina; (9) lubrikansi, kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihove mešavine; (10) sredstva za stvaranje kompleksa, kao što su, modifikovani i ne modifikovani ciklodekstrini; i (11) sredstva za bojenje. U slučaju kapsula (uključujući kapsule za raspršivanje i želatinaste kapsule), tablete i pilule, farmaceutske supstance mogu takođe da obuvhata puferska sredstva. Čvrste

4

supstance sličnog tipa moguće je takođe koristiti kao punioce u mekim i tvrdo punjenim želatinastim kapsulama korišćenjem takvih ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećeri, kao i polietilen glikole visoke molekularne težine i slično.

[0214] Tabletu je moguće napraviti kompresijom ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pratećih sastojaka. Sabijene tablete mogu biti pripremljene korišćenjem vezivnog sredstva (na primer, želatina ili hidroksipropilmetil celuloze), lubrikansa, inertnog razblaživača, konzervansa, sredstva za razgradnju (na primer, natrijum skrob glikolata ili umrežene natrijum karboksimetil celuloza), površinski aktivno ili disperzivno sredstvo. Oblikovane tablete moguće je napraviti u pogodnoj mašini mešavina praškastog jedinjenja ovlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem.

[0215] Tablete, i drugi čvrsti oblici doze farmaceutskih supstanci, kao što su dražeje, kapsule (uključujući kapsule za raspršivanje i želatinaste kapsule), pilule i granile, mogu biti opciono dobijene ili pripremljene sa oblogama i opnama, kao što su enterne obloge dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije. Takođe ih je moguće formulisati tako da obezbede sporo otpuštanje aktivnog sastojka u sebi korišćenjem, na primer, hidroksipropilmetil celuloze u različitim proporcijama da bi se dobio željei profil otpuštanja, druge polimerne matrice, lipozomi i/ili mikrosfere. Oni mogu biti sterilisani pomoću, na primer, filtracije kroz filter koji zadržava bakterije, ili inkorporiranjem sredstava za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih supstanci koje je moguće rastvoriti u sterilnoj vodi, ili nekom drugom sterilnom sredstvu u vidu podloge koja se ubrizgava naposredno pre upotrebe. Ove supstance mogu opciono da sadrže i sredstva za neprozirnost i mogu biti od supstance kojoj otpuštaju samo aktivan sastojak(e ), ili preporučljivo, u izvesnom delu gastrointestinalnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri supstanci koje se umeću koje je moguće koristiti obuhvataju polimerne supstance i voskove. Aktivni sastojak može takođe da bude u obliku mikrokapsule, ako je pogodno, sa jednim ili više gore opisanih ekscipijenata.

[0216] Tečni oblici doze korisni za oralnu isporuku obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, liofile za rekonstituciju, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnog sastojka, tečni oblici doze mogu obuhvatiti intertne razblaživače koji su uobičajeno korišćeni u ovoj oblasti, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, ciklodekstrini i njihovi derivati, sredstva za rastvaranje i emulzifikatori, kao što je etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (posebno, ulje semena pamuka, in particular, cottonseed, oraščić, kukuruz, klica (npr., pšenična klica), maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i estri masne kiseline

4

iz sorbitana, i njihove mešavine.

[0217] Pored inertnih razblaživača, oralne supstance mogu takođe da obuhvate ađuvanse kao što su sredstva za ovlaživanje, sredstva za emulzifikaciju i suspendovanje, zaslaživače, poboljšavače ukusa, sredstva za bojenje, parfimisanje i konzervansna sredstva.

[0218] Suspenzije, pored aktivnih jedinjenja, mogu da obuhvate sredstva za suspendovanje kao, na primer, etoksilisane izostearil alkohole, polioksietilen sorbitol i sorbitan estre, mikrokristalnu celulozu, aluminijum metahidroksid, bentonit, agaragar i tragakant, i njihove mešavine.

[0219] Formulacije farmaceutskih supstanci za rektalnu, vaginalnu, ili uretralnu isporuku mogu biti predstavljene kao supozitorija, koju je moguće pripremiti mešanjem jednog ili više aktivnih jedinjenja sa jednim ili više pogodnim neiritantnih ekscipijenata ili nosača koji obuhvataju, na primer, kakao puter, polietilen glikol, vosak za supozitorije ili salicilat, i koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na telesnoj temperaturi i, samim tim, će se otopiti u rektumu ili vaginalnoj šupljini i otpustiti aktivno jedinjenje.

[0220] Formulacije farmaceutskih supstanci za isporuku u usta moguće je predstaviti kao sredstvo za ispiranje usta, ili oralni sprej, ili oralnu mast.

[0221] Alternativno ili dodatno, supstance je moguće formulisati za isporuku preko katetera, stenta, žice, ili drugog intraluminalnog uređaja. Isporuka preko takvih uređaja može da bude posebno korisna za isporuku u bešiku, uretru, ureter, rektum, ili (tanko) crevo.

[0222] Formulacije koje su pogodne za vaginalnu isporuku takođe obuhvataju pesarije, tampone, kreme, gelove, paste, pene ili formulacije za raspršivanje koje obuvhataju takve nosače kao što je poznatu u ovoj oblasti da je pogodno.

[0223] Oblici doziranja za topikalnu ili transdermalnu isporuku obuhvataju prahove, sredstva za raspršivanje, masti, pate, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. Aktivno jedinjenje je moguće pomešati pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i sa bilo kojim konzervansnim sredstvima, pufersim sredstvima, ili propelantima koji mogu biti neophodni.

[0224] Masti, paste, kreme i gelovi mogu da obuhvate, pored aktivnog jedinjenja, ekscipijente, kao što su životinjske i biljen masti, ulja, voskovi, parafini, skrobovi, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicilna kiselina, talk i cink oksid, ili njihove mešavine.

[0225] Prahovi i sprejevi mogu obuhvatiti, pored aktivnog jedinjenja, ekscipijente kao što je laktoza, lalk, silicilna kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikate i poliamidni prah, ili mešavine ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da obuhvate uobičajene propelante, kao što su hlorofluorohidrokarboni i isparljivi nesupstituisani hidrokarboni, kao što je butan i propan.

[0226] Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost to što obezbeđuju kontrolisanu isporuku jedinjenja iz ovog pronalaska u organizam. Takvi oblici doze mogu biti napravljeni rastvaranjem ili raspršivanjem aktivnog jedinjenja u propisnoj podlozi. Pospešivači apsorpcije mogu takođe da budu korišćeni da bi se povećao tok jedinjenja kroz kožu. Brzinu takvog fluksa je moguće kontrolisati obezbeđivanjem membrane za kontrolu opsega ili disperziju jedinjenja u polimernoj matrici ili gelu.

[0227] Oftalmičke formulacije, masti za oči, prahovi, rastvori i slično, se takođe smatraju obuhvaćenim obimom ovog pronalaska. Primeri oftalmičkih formulacija su opisani u U.S. objavi br.2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 i 2005/004074 i U.S. patentu br. 6,583,124. Po želji, tečne oftalmičke formulacije imaju svojstva slična svojstvima suznih (lakrimalnih) fluida, desired, liquid ophthalmic formulations have properties similar to that of lacrimal fluids, očna vodica ili vodica staklastog tela ili su kompatibilni sa takvim fluidima. Preporučena ruta isporuke je lokalna isporuka (npr., topikalna isporuka, kao što su kapi za oči, isporuka preko implanta).

[0228] Fraze "parenteralna isporuka " i "isporučeno parenteralno" kako je ovde korišćeno, znače režime režime isporuke koji nisu enteralna i topikalna isporuka, obično ubrizgavanjem, i obuhvataju, bez ograničenja, isporuku u venu, mišić, arteriju, u kanal kičme (intratekalno), intrakapsularnu (kapsulu zgloba kuka), intraorbitalna injekcija, intrakardijalna (u srce), intradermalna (u kožu), intraperitonealna, transtrahealna, subkutana, subkutikularna (tik pod kožu), intraartikularna, subkapsularna, subarahnoidna, intraspinalna i intrasternalna injekcija i infuzija. Farmaceutske supstance pogodne za parenteralnu isporuku obuhvataju jedno ili više aktivnih jedinjenja u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sterilnih izotoničnih vodenih ili nevodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija, ili sterilnih prahova koji mogu biti rekonstituisani u sterilne injektibilne rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe, koji mogu obuhvatiti antioksidanse, puferska sredstva, bakteriostate, rastvorke koji daju izotoničnu formulaciju sa krvlju primaoca kom su namenjeni ili sredstvima za suspenziju ili zgušnjanje.

[0229] Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača koje je moguće koristiti u farmaceutskim supstancama iz ovog pronalaska obuvhataju vodu, etanol, poliole (kao što je glicerol, propilen glikol, polietilen glikol, i slični), i njihovim pogodnim

1

mešavinama, biljnim uljima, kao što je maslinovo ulje, i organski estri koji se ubrizgavaju, kao što je etil oleat. Propisnu fluidnost je moguće zadržati, na primer, upotrebom materijala obloge, kao što je lecitin, održavanjem neophodne veličine čestice u slučaju disperzija, i upotrebom surfaktanata.

[0230] Ove supstance mogu takođe da obuhvate adjuvanse kao što su konzervansi, sredstva za ovlaživanje, sredstva za emulzifikovanje i sredstva za dispergovanje. Sprečavanje aktivnosti mikroorganizama moguće je osigurati uključivanjem različitih antibakterijskih i antigljivičnih sredstava, na primer, parabena, hlorobutanola, fenola sorbinske kiseline, i sličnih. Može biti poželjno da se obuhvate izotonična sredstva, kao što su šećeri, natrijum hlorid, i sličniu supstancama. Pored toga, produžena apsorpcija farmaceutskog oblika koji se ubrizgava može da bude dobijena kao rezutlat uključivanja sredstava koja odlažu apsorpciju kao što je aluminijum monostearat i želatin.

[0231] U nekim slučajeima, da bi se produžilo dejstvo leka, poželjno je usporiti apsorpciju leka iz potkožne ili intramuskularne injekcije. Ovo je moguće izvršiti upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji ima lošu rastvorljivost u vodi. Stopa apsorpcije leka u tom slučaju zavisi od stope rastvaranja, koja, zauzvrat, može da zavisi od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno odložena apsorpcija parenteralno isporučenog oblika leka se dobija rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljnom pomoćnom sredstvu.

[0232] Ubrizgavanje oblika sa odloženim otpuštanjem se radi formiranjem mikroenkapsuliranih matrica jedinjenja koje je predmet pronalaska u biorazgradive polimere kao što je polilaktid-poliglikolid. Zavisno od odnosa leka prema polimeru, i prirodi specifičnog korišćenog polimera, stopu otpuštanja leka je moguće kontrolisati. Primeri drugih biorazgradivih polimera obuhvataju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Formulacije sa odloženim otpuštanjem koje se ubrizgavaju se takođe dobijaju obuhvatanjem leka u lipozome ili mikroemulzije koji su kompatibilni sa telesnim tkivom.

[0233] Za upotrebu u ovom pronalasku, aktivna jedinjenja mogu biti data kao takva ili kao farmaceutska supstanca koja obuhvata, na primer, 0,1 do 99,5% (preporučljivije, 0,5 do 90%) aktivnog sastojka u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

[0234] Postupci uvođenja mogu takođe biti izvedeni pomoću uređaja koji se dopunjavaju ili su biorazgradivi. Različiti polimerni uređaji sa sporim otpuštanjem su razvijeni i testirani in vivo poslednjih godina za kontrolisanu isporuku lekova,

2

uključujući proteinaste biofarmaceutike. Raznovrsni biokompatibilni polimeri (uključujući hidrogelove), uključujući i biorazgradive i nerazgradive polimere, moguće je koristiti da bi se formirao implant za zadržano otpuštanje jedinjenja na specifičnom ciljnom mestu.

[0235] Stvarni nivoi doziranja aktivnih sastojaka u farmaceutskim supstancama mogu biti varirani da bi se dobila količina aktivnog sastojka koja je delotvorna da bi se postigao željeni terapijski odgovor za specifičnog pacijenta, supstancu, i režim isporuke, a da ne bude toksičan za pacijenta.

[0236] Izabrani nivo doziranja će zavisiti od raznovrsnih činilaca uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja ili kombinaciju korišćenih jedinjenja, ili estar, so ili njegovog amida, ruta isporuke, vreme isporuke, stepen izlučivanja specifičnih jedinjenja koja se koriste, trajanje terapije, drugih lekova, jedinjenja i/ili materijala korišćenih u kombinaciji sa specifičnim upotrebljenim jedinjenjima, starost, pol, težina, stanje, opšte zdravlje i prethodna medicinska istorija pacijenta koji se leči, i slični činioci dobro poznati u oblasti medicine.

[0237] Lekar ili veterinar ima prosečne stučnosti u ovoj oblasti može lako da utvrdi i propiše terapijski delotvornu količinu tražene farmaceutske supstance. Na primer, lekar ili veterinar bi mogao da počne doze farmaceutske supstance ili jedinjenja na nivoima nižim od onih koji su neophodni da bi se postiglo željeno terapijsko dejstvo i postepeno povećala doza sve dok se ne poostigne željeni efekat. Pod "terapijski delotvorna količina" se misli na koncentraciju jedinjenja koja je dovoljna da bi izazvali željeno terapijsko dejstvo. Generalno je jasno da će se delotvorna količina jedinjenja razlikovati prema težini, polu, starosti, i medicinskoj istoriji subjekta. Drugi činioci koji utiču na delotvornu količinu mogu da uključe, ali bez ograničena na, ozbiljnost pacijentovog stanja, poremećaj koji se leči, stabilnost jedinjenja, i, po želji, drugi tip, terapijskog sredstva koje se isporučuje sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Veća ukupna doza može da se isporuči pomoću višestrukih isporuka tog sredstva. Postupci kojima se utvrđuju efikasnost i doziranje su poznati stučnjacima u ovoj oblasti (Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882).

[0238] Generalno, pogodna dnevna doza aktivnog jedinjenja korišćenog u supstancama i postupcima iz ovog pronalaska će biti da količina jedinjenja koja je u najnižoj dozi delotvorna da proizvede terapijsko dejstvo. Takva delotvorna doza će generalno zavisiti od gore opisanih činilaca.

[0239] Po želji, delotvorna dnevna doza aktivnog jedinjenja može da se isporuči kao jedna, dve, tri, četiri, pet, šest ili više pod-doza isporučenih odvojeno u odgovarajućim intervalima tokom dana, opciono, u jediničnim oblicima doze. U izvesnim izvođenjima iz ovog pronalaska aktivno jedinjenje je moguće isporučiti dva ili tri puta dnevno. U preporučenim izvođenjima, aktivno jedinjenje će biti isporučeno jednom dnevno.

[0240] Pacijent koji prima ovu terapiju je bilo koja životinja kojoj je potrebna, uključujući primate, posebno humana bića, i druge sisare kao što su kopitari, goveda, svinje i ovce, i pernate životinje i kućni ljubimci uopšteno.

[0241] U izvesnim izvođenjima, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti samostalno ili udruženo isporučena sa drugim tipom terapijskog sredstva. Kako je ovde korišćeno, fraza "udružena isporuka " se odnosi na bilo koji oblik isporuke dva ili više različitih terapijskih jedinjenja tako da se drugo jedinjenje isporuči dok je prethodno isporučeno terapijsko jedinjenje još uvek delotvorno u telu (npr., dva jedinjenja su istovremeno delotvorna kod pacijenta, što može uključiti sinergijsko dejstvo ta dva jedinjenja). Na primer, različita terapijska jedinjenja moguće je isporučiti bilo u istoj formulaciji ili u odvojenoj formulaciji, bilo istovremeno ili u sledu, U izvesnim izvođenjima, različita terapijska jedinjenja je moguće isporučiti u roku od jednog sata, 12 sati, 24 sata, 36 sati, 48 sati, 72 sata, ili nedelju dana jedno od drugog. Dakle, pojedinac koji primi takvu terapiju može imati koristi od kombinovanog dejstva različitih terapijskih jedinjenja.

[0242] U izvesnim izvođenjima, udružena isporuka jedinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više dodatnih hemoterapijskih sredst(a)va) obezbeđuje poboljšanu efikasnost u odnosu na svaku pojedinačnu isporuku jedinjenja iz ovog pronalaska ili jedno ili više dodatnih terapijskih sredst(a)va. U izvesnim takvim izvođenjima, udružena isporuka obezbeđuje dodatno dejstvo, pri čemu se dodatno dejstvo odnosi na zbir svakog od dejstava pojedinačne isporuke jedinjenja iz ovog pronalaska i jednog ili više dodatnih terapijskih sredst(a)va.

[0243] Ovaj pronalazak obuhvata upotrebu farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja iz ovog pronalaska, npr u supstancama iz ovog pronalaska. Pojam "farmaceutski prihvatljiva so" kako je ovde korišćeno obuhvata soli izvedene iz neorganskih ili organskih kiselina uključujućim, na primer, hlorovodoničnu, bromvodoničnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, fosfornu, mravlju, sirćetnu, mlečnu, maleinsku, fumarnu, sukcinsku, tartarnu, glikolnu, salicilnu, limunsku, metansulfonsku, benzensulfonsku, benzojevu, malonsku, trifluorosirćetnu, trihlorosirćetnu, naftalen-2-sulfonsku, oksalnu, mandelinsku i druge kiseline. Farmaceutski prihvatljivi oblici soli mogu obuhvatiti oblike pri čemu odnos molekula koji obuhvataju so nije 1:1. Na

4

primer, so može obuhvatiti više od jednog molekula neorganske ili organske kiseline po molekulu baze, kao što su dva molekula hlorvodonične kiseline po molekulu jedinjenja iz ovog pronalaska. Kao još jedan primer, so može da obuhvati manje od jednog molekula neorganske ili organske kiseline po molekulu baze, kao što su dva molekula jedinjenja iz ovog pronalaska po molekulu tartarne kiseline.

[0244] U još nekim izvođenjima, soli iz ovog pronalaska koje su razmatrane obuhvataju, ali bez ograničenja na, alkil, , dialkil, trialkil ili tetra-alkil amonijačne soli. U izvesnim izvođenjima, soli iz ovog pronalaska koje su razmatrane obuhvataju, ali bez ograničenja na, soli L-arginina, benentamina, benzatina, betaina, kalcijum hidroksida, holina, deanola, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanola, etanolamina, etilendiamina, N-metilglukamina, hidrabamina, 1H-imidazola, litijuma, L- lizina, magnezijuma, 4-(2-hidroksietil)morfolina, piperazina, kalijuma, 1-(2-hidroksietil)pirolidina, natrijuma, trietanolamina, trometamina, i cinka. U izvesnim izvođenjima, soli iz ovog pronalaska koje su razmatrane obuhvataju, ali bez ograničenja na, Na, Ca, K, Mg, Zn i druge soli metala.

[0245] Farmaceutski prihvatljive soli sa dodatom kiselinom mogu takođe da postoje kao različiti solvati, kao što je sa vodom, metanolom, etanolom, dimetilformamidom, i sličnim. Mešavine takvih rastvarača moguće je takođe pripremiti. Izvori takvog solvata mogu da budu iz rastvarača kristalizacije, prirodne u dobijanju ili kristalizaciji rastvarača, ili pomoćne za takav rastvarač.

[0246] Sredstva za ovlaživanje, emulzifikatori i lubrikansi, kao što je natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za otpuštanje, sredstva za oblaganje, sredstva za zaslađivanje, poboljšanje ukusa i poboljšanje mirisa, konzervansi i antioksidansi mogu takođe da budu prisutni u ovim supstancama.

[0247] Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanasa uključuju: (1) antioksidanse rastvorljive u vodi, kao što je askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slični; (2) antioksidanse rastvorljive u ulju, kao što je askorbil palmitat, butilisani hidroksianisol (BHA), butilisani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol, i slični, i (3) agensi helacije metala, kao što je limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, tartarna kiselina, fosforna kiselina, i slično.

[0248] Ovaj pronalazak se sada uopšteno opisuje, jasnije razumevanje će se dobiti uvidom u primere u nastavku koji su uključeni samo u svrhu ilustracije izvesnih aspekata i izvođenja ovog pronalaska, i nisu predviđeni da ograniče ovaj pronalazak.

Primeri

Primer 1: Sintetički postupci

[0249] Šema dole u tekstu i eksperimentalni postupci koji slede ilustruju opšti postupak koji je moguće koristiti da bi se dobili primeri uključeni u ovaj pronalazak. Odstupanja u postupku mogu da budu poželjna zavisno od željenog oblika soli. Na primer, ako se želi hlorvodonična kiselina, međuproizvod 8 je moguće tretirati sa gasom vodonika u prisustvu pladijuma na ugljeniku da bi se dobila kao međuproizvod aminokiselina 9.

Naknadno tretiranje vodenom hlorvodoničnom kisleinom daje ciljni inhibitor 10 arginaze kao so hlorvodonične kiseline.

[0250] Ako je želja da se dobije slobodna baza, međuproizvod 8 je moguće koristiti u modifikovanom postupku. Ovde, tretiranje trifluorosirćetnom kiselinom posle čega sledi izobutilboronska kiselina daje kao međuproizvod amin 12. Naknadno smanjenje azida i uklanjanje zaštite benzil estra korišćenjem gasa vodonika u prisustvu paladijuma na ugljeniku daje ciljni arginazni inhibitor 13 kao slobodnu bazu. Detaljan opis ovih postupaka je dat dole u tekstu.

Sinteza (3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-(3-boronpropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina, dihidrohlorid so (10).

[0251]

Korak 1: Sinteza tert-butil-trans-3-alil-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (2,

racemijska):

[0252]

[0253] Alil magnezijum bromid (1,037 mL, 713 mmol, 0,69 M u dietil etru) je ohlađen do 0 °C i pažljivo tretiran sa tert-butil 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat (60 g, 323,9 mmol) u anhidrovanom dietil etru (324 mL, 1 M). Pošto je dodavanje završeno, reakciona mešavina je mešana 15 min, lagano je ohlađena sa zasićenim vodenim amonijak hloridom (500 mL), ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 400 mL), osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje hromatografijom na svetlećoj koloni (20-40% etil acetata u heptanu) je dalo tert-butil-trans-3-alil- 4hidroksipirolidin-1-karboksilat (2, 64,33 g, 87% prinos) kao svetložuto ulje.

Korak 2: Sinteza tert-butil-3-alil-4-oksopirolidin-1-karboksilata (3, racemijska):

[0254]

[0255] Dok je bio pod atmosferom suvog azota, ledeno hladan rastvor tert-butil-trans-3-alil-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (2, 60 g, 264 mmol) i diizopropiletilamina (132,2 mL, 799,8 mmol) u dihlorometanu (750 mL, 0,35 M) je tretiran ukapavanjem sa rastvorom sumpor trioksid piridin kompleksa (94,95 g, 596,6 mmol) u anhidrovanom DMSO (750 mL) brzinom da se očuvat reakciona mešavina ispod 10 °C. Pošto je dodavanje završeno, mešavina je mešana na 3 °C tokom 15 min, je ohlađena vodom (380 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (500 mL, zatim 2 x 300 mL). Kombinovani organski rastvor je opran dva puta vodom (200 mL), jednom sa zasićenim natrijum hloridom (200 mL), osušen (MgSO4) i koncentrovan. Sirovo ulje dobijeno kao rezultat je destilovano na 105 °C (0,4 mm Hg) da bi se dobio tert-butil 3-alil-4-oksopirolidin-1-karboksilata (3, 58 g, 83% prinosa) kao bezbojno ulje.<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δH: 5.74 (1H, m), 5.09 (2H, m), 4.02 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 19.4 Hz), 3.68 (1H, d, J = 19.4 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 9.4, 8.3 Hz), 2.65 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.18 (1H, m) i 1.45 (9H, s).

Step 3: Sinteza trans-4-alil-3-azido-1-(tert-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilna kiselina (4, racemijska)

[0256]

[0257] Rastvor hloroforma (26,86 mL, 333 mmol) i TMS-C1 (32,86 mL, 257,1 mmol) u anhidrovanom THF (300 mL) je ohlađen do -78 °C. Posle mešanja tokom 10 min, LHMDS (1M u THF, 249 mL, 249 mmol) je dodat brzinom takvom da temperatura ostane ispod -60 °C (približno 30 min). Posle mešanja na dodatnih 30 min na -60 do -70 °C (reakciona mešavina postaje zamućena) rastvor je zagrejan do -20 °C (reakciona mešavina postaje bistra) i tretirana sa tert-butil-3-alil-4-oksopirolidin-1-karboksilatom (3, 30 g, 133,2 mmol) u DMF (90 mL) i tetrabutilamonijak acetatu (3,69 g, 12,24 mmol) u DMF (90 mL) brzinom tako da unutrašnja temperatura reakcije ostane ispod - 20 °C (reakcija postaje zamućena). Pošto je dodavanje završeno, reakciona mešavina je zagrejana do sobne temperature uz mešanje sve dok početni materijal keton nije potrošen (pomoću TLC), zatim je sipana u zasićeni vodeni NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani uzastopno zasićenim vodenim NH4Cl i zasićenim vodenim NaCl (2 x 80 mL), osušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani.

[0258] Dok je bio pod azotom, sirovi TMS je zaštitio intermedijar koji je bio rastvoren u suvom THF (300 mL), ohlađen do 0 °C i pažljivo tretiran sa sirćetnom kiselinom (7,5 mL, 130,9 mmol) i TBAF (1 M in THF, 133,2 mL, 133,2 mmol) ukapavanjem. Pošto je dodavanje završeno, reakcija je mešana još 10 min na 0 °C zatim je sipana u zasićeni vodeni NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim vodenim NaCl, osušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi alkoholni intermedijar.

[0259] Sirovi alkohol je rastvoren u dioksanu (200 mL), ohlađen do 0 °C, i tretiran sa prethodno ohlađenim (0 °C) rastvorom natrijum azida (14,04 g, 399,5 mmol) i NaOH (15,98 g, 399,5 mmol) u vodi (200 mL) ukapavanjem. Reakciona mešavina dobijena kao rezultat je ostavljena da se zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom noći zatim je ohlađena sa zasićenim vodenim NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (500 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 300 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i zasićenim vodenim NaCl, osušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila sirova trans-4-alil-3-azido-1-(tertbutoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilna kiselina (4, sirovi 45g) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δH: 5.80 (1H, m), 5.06 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J = 9.9, 4.9 Hz), 3.59 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J = 11.6, 4.4 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 11.0, 5.2 Hz), 2.24-2.04 (2H, m), 1.65 (1H, br s, OH) i 1.45 (9H, s).

Step 4: Sinteza trans-3-benzil-1-(tert-butil)-4-alil-3-azidopirolidin-1,3-dikarboksilata

[0261] Rastvor sirovog trans-4-alil-3-azido-1-(tert-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilna kiselina (4, 39,5 g, 133 mmol – izračunata je količina uzela kao podrazumevan 100% prinos iz prethodnih koraka) i K2CO3(92,04 g, 666 mmol) u acetonitrilu (317 mL) je ohlađen do 0 °C i tretiran sa benzil bromidom (17,52 mL, 146,5 mmol). Posle mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi rastvor je koncentrovan, rastvoren u EtOAc (600 mL), opran sa zasićenim vodenim NaCl, osušen sa MgSO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje via hromatografije na silika gelu (10 do 30 % EtOAc u heksanu) je dalo trans-3-benzil-1-(tert-butil)-4-alil-3-azidopirolidin-1,3-dikarboksilat kao žutu tečnost (5, 40 g, 78 % prinos).

[0262] Proizvod je odvojen u svoje enantiomere korišćenjem iz kompanije Chiral Technologies Chiralpak ADH kolone sa izopropil alkoholom i heksanima (2:98) kao eluentom. Analiza odvojenih enantiomera korišćenjem analitičke Chiralpak ADH kolone (4,6 x 250 mm) sa istim eluentom i brzinom protoka od 1,0 mL / min i UV detekcijom (210 nm) je dala željeni enantiomer (3-benzil-1-(tert-butil)(3R,4S)-4-alil-3-azidopirolidin-1,3-dikarboksilat, 5a) sa vremenom zadržavanja od 13,5 min i neeželjenim enantiomerom (3-benzil-1-(tert-butil) (3S,4R)-4-alil-3-azidopirolidin-1,3-dikarboksilat, 5b) na 10,3 min, svaki sa enantiomernim viškom od približno 98%.<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δH: 7.37 (5H, s), 5.62 (1H, m), 5.25 (2H, m), 5.00 (2H, m), 3.88 (1H, dd, J = 37.2, 12.0 Hz), 3.58 (1H, ddd, J = 37.2, 11.0, 7.0 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 21.4, 12.0 Hz), 3.28 (1H, ddd, J = 28.3, 11.0, 5.4 Hz), 2.41 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.80 (1H, m) i 1.44 (9H, s).

Step 5: Sinteza (3R,4S)-3-benzil 1-tert-butil 3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-1, 3-dikarboksilatom (6)

[0263]

[0264] Mešani rastvor 3-benzil-1-(tert-butil) (3R,4S)-4-alil-3-azidopirolidin-1,3-dikarboksilata (5a, 16,4 g, 42,4 mmol) u anhidrovanom metilen hlorid (130 mL), pod atmosferom azota, je tretiran sa bis(1,5-ciklooktadien)diiridijum(I) dihlorida (0,75 g, 1,12 mmol) i 1,2-bis(difenilfosfino)etana (0,894 g, 2,24 mmol) i reakcija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi i zatim je ohlađena do -25 °C. 4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolana (9,83 mL, 67,75 mmol) je dodat ukapavanjem i zatim je reakcija ostavljena da se lagano zagreva do sobne temperature i mešana je tokom 20 sati. Voda (60 mL) je dodata i reakcija je mešana 10 minuta, i zatim je metilen hlorid uklonjen pod smanjenim pritiskom. Preostala vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovana organska faza je oprana slanim rastvorom, osušena sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Preostala čvrsta supstanca je provučena kroz kratku podlogu od silika gela, eluiranjem sa 15% do 30% etil acetata u heksanu, da bi se dobio (3R,4S)-3-benzil 1-tert-butil 3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-1,3-dikarboksilat (6, 12,5 g, 57%).<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δH: 7.35 (5H, m), 5.23 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J = 39.3, 11.8 Hz), 3.60 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 24.3, 11.8 Hz), 3.25 (1H, ddd, J = 40, 10.6, 6.6 Hz), 2.33 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.39-1.26 (3H, m), 1.21 (12H, s), 1.07 (1H, m) i 0.68 (2H, m).

Step 6: Sinteza (3R,4S)-3-benzil-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilat, trifluorosirćetna kiselina so (7).

[0265]

[0266] Rastvor (3R,4S)-3-benzil 1-tert-butil 3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-1,3-dikarboksilata (6, 10,2 g, 19,8 mmol) je rastvoren u anhidrovanom metilen hloridu (160 mL), ohlađen do 0 °C i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (40 mL). Reakciona mešavina je zatim ostavljena da se zagreje, mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata i zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo viskozno ulje. Ulje dobijeno kao rezultat je azeotropovano suvim toluenom (3 x 100 mL) da bi se uklonila zaostala trifluorosirćetna kiselina i zatim je osušeno pod visokim vakuumom da bi se dobio

1

(3R,4S)- 3-benzil-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilat, trifluorosirćetna kiselina so (7) kao veoma viskozno ulje (10,56 g), koje se polako pretvara u staklo.<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δH: 9.7 (1H, br m (exch), NH), 7.55 (1H, br s (exch), NH), 7.38 (5H, m), 5.31 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.77 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 11.8, 7.8 Hz), 3.32 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.18 (1H, m), 2.54 (1H, m), 1.45-1.26 (3H, m), 1.22 (12H, s), 1.02 (1H, m) i 0.63 (2H, t, J= 7.4 Hz).

Korak 7: Sinteza (3R,4S)-3-benzil-3-azido-1-((S)-2-((tertbutoksilkarbonil)amino)propanioil)-4-(3-(4,4,5,5-tetram-etil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilata (8)

[0267]

[0268] U mešani rastvor (3R,4S)-3-benzil-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilat, trifluoroćetna kiselina so (7, 10,56 g, 19,8 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (150 mL) je dodat DMAP (50 mg, katalitički) i HOBt (50 mg, katalitički) i N-(tert-butoksikarbonil)-L-alanin (5,62 g, 29,7 mmol). Reakcija je ohlađena do 0 °C pod atmosferom suvog azota i zatim je tretirana sa EDCI (5,69 g, 29,7 mmol) i trietilamina (8,3 mL, 59,4 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 sat i zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 16 sati na ovoj temperaturi. Reakcija je sipana u vodu (100 mL), mešana tokom 20 min i zatim su faze odvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa 3 x 50 mL metilen hlorida. Kombinovana organska faza je oprana vodom, 1 N hlorovodonična kiselina i slani rastvor, je zatim osušena sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Preostalo ulje je provučeno kroz podlogu od silika gela, eluacijom sa 5% do 50% etil acetata u heksanima, da bi se dobio (3R,4S)-3-benzil-3-azido-1-((S)-2-((tert-butoksilkarbonil)amino)propanioil)- 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilat (8) kao bezbojno ulje (9,50 g, 82%), koje se vidi kao 1:1 mešavina rotamera pomoću NMR na sobnoj temperaturi ;<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δH:7.56 (5H, m), 5.40 (0.5H, d, J = 8.0 Hz,

2

NH) i 5.34 (0.5H, d, J = 8.0 Hz, NH), 5.29 - 5.19 (2H, m), 4.39 (0.5H, dq, J = 7.2, 7.0 Hz) i 4.30 (0.5H, dq, J = 7.2, 7.0 Hz), 4.06 (0.5H, d, J = 13.0 Hz) i 3.89 (0.5H, d, J = 11.1 Hz), 3.81 (0.5H, dd, J = 12.0, 7.3 Hz) i 3.69 (0.5H, J = 10.0, 7.0 Hz), 3.61 (0.5H, d, J = 11.1 Hz) i 3.47 (0.5H, d, J = 13.0 Hz), 3.54 (0.5H, dd, J = 10.0, 6.0 Hz) i 3.33 (0.5H, dd, J = 12.0, 6.3 Hz), 2.41 (1H, m), 1.43 (4.5H, s) i 1.42 (4.5H, s), 1.40-1.28 (3H, m), 1.31 (1.5H, d, J = 6.8 Hz) i 1.20 (1.5H, J = 6.8 Hz), 1.22 (12H, s), 1.04 (1H, m) i 0.67 (2H, m).

Step 8: Sinteza (3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-((tert-butoksilkarbonil)amino)propanioil)-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilna kiselina (9).

[0269]

[0270] (3R,4S)-3-benzil-3-azido-1-((S)-2-((tert-butoksilkarbonil)amino)propanioil)-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilat (8, 9,48 g, 16,2 mmol) je rastvoren u 1:1 mešavini etil acetata i etanola (120 mL). 10% Paladijum na drvenom uglju (500 mg) je dodat i rastvor je degaziran pod vakuumom i prečišćen vodonikom (balon vodonika). Ovaj postupak prečišćavanja je ponovljen 3x i zatim je reakcija mešana pod atmosferom vodonika tokom 5 sati.

Reakcija je vraćena ponovo pod vakuum da bi se uklonio zaostali vodonik i zatim je filtrirana kroz podlogu od celita, sa 4 x 30 mL etanol ispiraka. Rastvor je koncentrovan do ~ 20 mL pod vakuumom i zatim je filtriran kroz 4µ filter brizgaljke da bi se uklonili tragovi paladijuma. Rastvor je koncentrovan do suvoće pod vakuumom i korišćen bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: ESI+ (0,1% HCOOH u IPA/voda): m/z za C22H40BN3O7: očekivano 469.3, primećeno 492.3 (M+Na)<+>, 470.3 (M+H)<+>, 414.2 (M+H-<i>Bu)<+>, 370.3 (M+H-Boc)<+>, ESI-: 468.0 (M-H)-.

Korak 9: Sinteza (3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-aminopropanioil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kisleina, dihidrohlorid so (10).

[0272] Suspenzija (3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-((tertbutoksilkarbonil)amino)propanioil)-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilna kiselina (iz prethodnog koraka) u 4N hlorvodonična kiselina (50 mL) je mešana na 50 °C tokom 16 sati i zatim je ohlađena do sobne temperature. Reakcija je razblažena sa još 50 mL vode i zatim oprana 5x sa metilen hloridom. Vodena faza je koncentrovana do suvoće pod smanjenim pritiskom, držeći vodu na ili ispod 50 °C. Ulje dobijeno kao rezultat je rastvoreno u vodi (30mL) i koncentrovano. Ovaj postupak je ponovljen 2x sa još 30 mL alikvota vode i zatim je osušen pod vakuumom da bi se dobila bleda žuta pena.

[0273] Dowex 550A-UPW hidroksid smola (75 g) je opran vodom, metanolom (2x) i vodom i i zatim je osušen sukcijom. Ostatak pene iz hidrolizne reakcije je rastvoren u vodi (100 mL) i tretiran sa opranom Dowex smolom (75 g), i mešan tokom 60 min, sve dok uzorak u vodenom rastvoru više nije testiran pozitivno sa ninhidrin sojem. Mešavina je filtrirana i smola je oprana uzastopno sa vodom, metanolom, metilen hloridom, metanolom, metilen hloridom , metanolom, i najzad vodom i sukcijom osušena kratko. Smola je zatim osušena sa 2N hlorvodoničnom kiselinom (50 mL) tokom 15 min i voda je dekantovana u fritirani levak/laboratorijsku bocu sa filterom i sačuvana. Ovo je ponovljeno tri puta sa 2N hlorvodoničnom kiselinom (3 x 50 mL), i poslednje mešanje smole je filtrirano i oprano vodom (20 mL). Kombinovan vodeni filtrat je koncentrovan in vacuo i preostala pena je rastvorena tri puta u vodi (20mL) i koncentrovana da bi se uklonila zaostala HCl.

[0274] Beličasta penušava čvrsta supstanca je zatim rastvorena u 30 mL vode, zamrznuta na -78 °C i liofilisana do suvoće (36 sati) da bi se dobio proizvod, (3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-aminopropanioil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina, dihidrohlorid so (10) kao njegova dihidrohlorid so, kao beličasti prah (4,90 g, 84% u 2 koraka). Krajnje jedinjenje je dobijeno kao 3:2 mešavina rotamera, na sobnoj temperaturi .<1>H-NMR (D2O, 400 MHz): δH: 4.16-4.04 (1.6H, m), 3.95 (0.4H, m), 3.85 (0.6H, m), 3.68 (0.4H, m), 3.47-3.35 (1.6H, m), 3.18 (0.4H, m), 2.58 (0.6H, m) i 2.47 (0.4H, m), 1.52 (1H, m), 1.38 (1.2H, d, J = 7.3 Hz) i 1.34 (1.8H, d, J = 7.0 Hz),

4

1.32-1.09 (3H, m) i 0.64 (2H, m). LC-MS: ESI+ (0.1% HCOOH u IPA/vodi): m/z za C11H22BN3O5: očekivano 287.2, primećeno 288.2 (M+H)<+>, 270.2 (M+H-H2O)<+>, 252.2 (M+H-2H2O)<+>, ESI-: 268.2 (M-H-H2O)-.

Sinteza (3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina (13)

[0275]

Korak 1: Sinteza (3R, 4S)-benzil-1-((S)-2-aminopropanoil)-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilat, TFA so (11).

[0276] Rastvor (3R, 4S)-benzil-3-azido-1-((S)-2-((tertbutoksikarbonil)amino)propanoil)-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilat (30,04 g, 51,31 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (250 mL) je ohlađen do 0°C i zatim rastvor TFA (50 mL) u dihlorometanu (50 mL) je dodat ukapavanjem tokom 10 minuta. Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i zatim je mešan na ovoj temperaturi tokom 3 sata, sve dok TLC nije pokazao potpunu potrošnju početnog materijala. Reakciona mešavina je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo svetlo žuto ulje. Ovo ulje je rastvoreno u toluenu (100 mL) i koncentrovano. Azeotropni postupak je ponovljen tri puta, da bi se dobio proizvod (11), kao TFA so, (30.85 g) kao svetložuto ulje.<1>H-NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ: 7.39 (4H, m), 7.15 (1H, m), 5.29 (2H, dd, J = 14, 12 Hz), 4.25-3.20 (5H, m), 2.51 (1H, m), 1.50-1.25 (6H, uključujući 1.47 (1.5H, d, J = 7.0 Hz) i 1.31 (1.5H, d, J = 6.9 Hz (rotamere alanina))), 1.20 (12H, s)), 1.07 (1H, m) i 0.65 (2H, m). LCMS (ESI ve): C24H36BN5O5m/z izračunato 485.3, je pronađeno 486.2 (MH<+>).

Korak 2: Sinteza (3-((3S,4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4-((benziloksi)karbonil)pirolodin-3-il)propil)boronska kiselina, hidrohlorid so.

[0278] TFA so (3R, 4S)-benzil-1-((S)-2-aminopropanoil)-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilat (30,76 g, 51,31 mmol), je rastvoren u bifaznoj mešavini metanola (200 mL) i heksan (400 mL). Izobutilboronska kiselina (18,31 g, 179,6 mmol) i zatim 2N hlorovodonične kiseline (50,85 mL, 101,7 mmol) je dodato. Reakciona mešavina je mešana energično na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Faza metanola je odvojena i oprana sa heksanom (5 x 100 mL) i zatim je koncentrovana in vacuo da bi se dobila boronska kiselina, kao hidrohlorid so, kao beličasta pena.<1>H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 7.48-7.42 (5H, m), 5.31 (2H, m), 4.22 (1H, dd, J = 13, 6.5 Hz), 3.95-3.10 (4H, m), 2.71-2.51 (1H, m), 1.40-1.25 (3H, m), 1.25 - 0.98 (4H, m uključujući 1.20 (1.5H, d, J = 6.9 Hz) i 1.07 (1.5H, d, J = 6.9 Hz (rotameri alanina))) i 0.69 (2H, m). LCMS (ESI ve): C18H26BN5O5m/z izračunato 403.2, pronađeno 404.2 (MH<+>).

Korak 3: Sinteza (3-((3S, 4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4-((benziloksi)karbonil)pirolodin-3-il)propil)boronska kiselina (12).

[0279]

[0280] Hidrohlorid so iz (3-((3S, 4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4-((benziloksi)karbonil)pirolodin-3-il)propil)boronska kiselina, iz prethodnog koraka, je rastvoren u 30 mL vode i zatim je pH rastvora podešena do pH 9 pažljivim dodavanjem čvrstog kalijum karbonata. Rastvor dobijen kao rezultat je zasićen sa dodavanjem čvrstog natrijum hlorida i zatim je ekstrahovan sa dihlorometanu (5 x 100 mL). Kombinovana faza dihlorometana je osušena sa magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobio proizvod (12), kao svoja slobodna baza, kao bela penasta čvrsta supstanca (19,4 g, 48,11 mmol, 94%).<1>H-NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ: 7.44 -7.36 (5H, m), 5.31 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.27 (1H, d, J = 1.8Hz) 4.05 (1H, dd, J = 12, 5 Hz), 3.80 (1H, m), 3.69-3.55 (2H, m), 3.45-3.30 (1H, m), 2.51 (1H, m), 1.40-1.05 (7H, m, uključujući 1.22 (1.5H, d, J = 6.8 Hz) i 1.07 (1.5H, d, J = 6.8 Hz (rotamere alanina))) i 0,63 (2H, m). LCMS (ESI ve): C18H26BN5O5m/z izračunato 403.2, pronađeno 404.7 (MH<+>).

Step 4: Sinteza (3R, 4S)-3-amino-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-(3-boronopropil)-il)pirolidin-3-karboksilata (13).

[0281]

[0282] Azido benzIl estar, -aminopropanoil)-4-azido-4-((benziloksi)karbonil)pirolodin-3-il)propil)boronska kiselina (9,70 g, 24,06 mmol) je suspendovan u mešavini vode (300 mL) i etil acetata (30 mL) i energično mešan.

10% Paladijum na drvenom uglju (2,6 g, 0,1 ekv) je dodat i zatim je mešavina mešana sa evakuacijom pod blagim vakuumom, i oprana vodonikom. Evakuacija/postupka ispiranja je ponovljena 3x da bi se uklonio vazudh i izmenila sa hidrogenom i zatim je reakcija mešana energično tokom noći na sobnoj temperaturi pod balonom vodonika, u tom trenutku, LCMS analiza filtriranog alikvota je pokazala potpuno smanjenje grupa azida i benzil estara. Reakciona mešavina je stavljena pod vakuum da bi se uklonio vodonik i zatim je oprana azotom, filtrirana kroz podlogu od celita (sa 3 pranja vodom) i zatim je rastvor koncentrovan do približ 50 mL in vacuo. Vodeni rastvor dobijen kao rezultat je filtriran kroz filter od 4 mikrona (da bi se uklonio trag Pd) i zatim je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13) kao beli prah (6,45 g, 93%).<1>H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 4.12 (1H, m), 4.05 (1H, m), 3.92 (1H, m), 3.60-3.22 (2H, m), 2.47-2.18 (1H, m), 1.58-1.31 (6H, m uključujući 1.46 (3H, d, J = 6.9 Hz)), 1.24-1.19 (1H, m) i 0.79 (2H, m). LCMS (ESI ve): C11H20BN3O5m/z izračunato 287.2, je pronađeno 269.9 (MH<+>- H2O), 251.9 (MH<+>-2H2O) i (ESI -ve): C11H20BN3O5m/z izračunato 287.2, je pronađeno 267.7 (M-H-H2O).

(3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina, dihidrohlorid (14) (ne u skladu sa ovim pronalaskom).

[0283]

[0284](3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina, dihidrohlorid je pripremljen na način sličan načinu izloženom u postupku za jedinjenje 10, izuzev (tert-butoksikarbonil)-L-valin je korišćen kao karboksilna kiselina u reakciji sa 7. Finalno jedinjenje je dobijeno kao mešavina rotamera, na sobnoj temperaturi .<1>H-NMR (D2O,400 MHz): δH: 4.10 (1H, m), 3.96-3.87 (2H, m), 3.42-3.36 (1H, m), 3.07-2.91 (1H, m), 2.55 (0.7H, m) i 2.40 (0.3H, m), 2.11 (1H, m), 1.51 (1H, m), 1.34-1.10 (3H, m), 0.92 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.65 (2H, m). LC-MS: ESI+ (0.1% HCOOH u IPA/vodi): m/z za C11H26BN3O5: očekivano 315.2, primećeno 326.3 (M+H+HCOOH-H2O)<+>, 298.3 (M+H-H2O)<+>, 280.3 (M+H-2H2O)<+>, ESI-: 296.2 (M-H- H2O)-.

(3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-amino-3-hidroksipropanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina, dihidrohlorid (15) (nije prema ovom pronalasku).

[0285]

[0286](3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-amino-3-hidroksipropanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina, dihidrohlorid je pripremljen na način sličan postavci datoj u postupku za jedinjenje 10, izuzev (S)-3-(tert-butoksikarbonil)-2,2-dimetiloksazolidin-4-karboksilna kiselina je korišćen kao karboksilna kiselina u reakciji sa 7. Finalno jedinjenje je izolovano kao 2:1 mešavina rotamera na sobnoj temperaturi .<1>H-NMR (D2O,400 MHz): δH: 4.21 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.5, 8.6 Hz), 3.86-3.74 (2H, m), 3.47 (1H, m), 3.04-2.96 (1H, m), 2.56 (0.7H, m) i 2.44 (0.3H, m), 1.51 (1H, m), 1.29-1.12 (3H, m), 0.64 (2H, m). LC-MS: ESI+ (0.1% HCOOH u IPA/vodi): m/z za C11H22BN3O6: očekivano 303.16, primećeno 314.2 (M+H+HCOOH-H2O)<+>, 286.2 (M+H-H2O)<+>, 268.2 (M+H- 2H2O)<+>, ESI-: 284.1 (M-H-H2O)-.

trans-3-amino-1-((S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina, trihidrohlorid (16) (nije u skladu

[0288] trans-3-amino-1-((S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina, trihidrohlorid je pripremljen na način sličan postavljenom u postupku za jedinjenje 10, izuzev (tert-butoksikarbonil)-L-histidin je korišćen kao karboksilna kiselina, i racemijsko jedinjenje 5 je korišćen umesto 5a.<1>H-NMR (D2O,400 MHz): δH: 8.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.20-3.70 (3H, m), 3.51 (1H, m), 3.37-3.24 (3H, m), 2.58 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.39-1.11 (3H, m) i 0.68 (2H, m). LC-MS: ESI+ (0.1% HCOOH u IPA/voda): m/z za C14H24BN5O5: očekivano 353.18, primećeno 354.41 (M+H)<+>, 336.44 (M+H-H2O)<+>, 318.49 (M+H-2H2O)<+>.

(3R,4S)-3-amino-4-(3-boronopropil)-1-glicilpirolidin-3-karboksilna kiselina (17) (nije u skladu sa ovim pronalaskom).

[0289]

[0290] (3R,4S)-3-amino-4-(3-boronopropil)-1-glicilpirolidin-3-karboksilna kiselian je pripremljen na način sličan iznetom u postupku za jedinjenje 13, izuzev (tertbutoksikarbonil)glicin je korišćen kao karboksilna kiselina u reakciji sa 7. Finalno jedinjenje je izolovano kao 3:2 mešavina rotamera na sobnoj temperaturi.<1>H-NMR (D2O,400 MHz): δH: 4.08-3.83 (2H, m), 3.91 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.63-3.53 (1H, m), 3.40-3.22 (1H, m), 2.57-2.37 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.50-1.35 (2H, m), 1.25 (1H, m) i 0.78 (2H, m). LC-MS: ESI+ (0.1% HCOOH u IPA/voda): m/z za C10H20BN3O5: očekivano 273.15, primećeno 256.2 (M+H -H2O)<+>, 238.2 (M+H-2H2O)<+>; ESI-: 254.2 (M-H-H2O)-.

(3R,4S)-3-amino-1-(2-amino-2-metilpropanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina (18) (nije u skladu sa ovim pronalaskom).

[0291]

[0292] (3R,4S)-3-amino-1-(2-amino-2-metilpropanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina je pripremljeno na način sličan iznetom u postupku za jedinjenje 13, izuzev 2-((tert-butoksikarbonil)amino)-2-metilpropanoinska kiselina je korišćena kao karboksilna kiselina u reakciji sa 7. Finalno jedinjenje je izolovano kao 2.1 mešavina rotamera na sobnoj temperaturi.<1>H-NMR (D2O,400 MHz): δH: 4.38-3.88 (2H, m), 3.72-3.63 (1H, m), 3.40-3.08 (1H, m), 2.75-2.52 (1H, m), 1.71 i 1.69 (4H, s i 2H, s, CMe22:1 rotameri), 1.64 (1H, m), 1.55-1.41 (2H, m), 1.31 (1H, m) i 0.81 (2H, m). LC-MS: ESI+ (0.1% HCOOH u IPA/voda): m/z za C12H24BN3O5: očekivano 301.18, primećeno 284.0 (M+H-H2O)<+>, 266.0 (M+H-2H2O)<+>, ESI-: 281.8 (M-H-H2O)-.

(3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-amino butanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3karboksilna kiselina (19) (nije u skladu sa ovim pronalaskom).

[0293]

[0294] (3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-aminobutanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina je pripremljena na način sličan iznetom u postupku za jedinjenje 13, izuzev (S)-2-((tert-butoksikarbonil)amino)butanoinska kiselina je korišćena kao karboksilna kiselina u reakciji sa 7. Finalno jedinjenje je izolovano kao mešavina 2:1 rotamera na sobnoj temperaturi.<1>H-NMR (D2O,400 MHz): δH: 4.07-3.87 (3H, m), 3.62-3.27 (2H, m), 2.45-2.17 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.50-1.33 (2H, m), 1.21 (1H, m), 0.99 (3H, m) i 0.79 (2H, m). LC-MS: ESI+ (0.1% HCOOH u IPA/voda): m/z za C12H24BN3O5: je očekivano 301.18, je primećeno 284.2 (M+H-H2O)<+>; ESI-: 282.4 (M-H-H2O)-.

(3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina(20)(nije u skladu sa ovim pronalaskom).

[0295]

[0296](3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina je pripremljeno na način sličan iznetom u postupku za jedinjenje 13, izuzev (S)-2-((tert-butoksikarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoinska kiselina je korišćena kao karboksilna kiselina u reakciji sa 7. Finalno jedinjenje je izolovano kao 2:1 mešavini rotamera na sobnoj temperaturi.<1>H-NMR (D2O, 400 MHz): æH4.21-3.92 (2H, m), 3.81 [(0.67H, s) i 3.71 (0.33H, s) 2:1 rotameri CHN], 3.66-3.33 (2H, m), 2.47-2.17 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.51-1.35 (2H, m), 1.23 (1H, m), 1.06 i 1.04 [(6H, s) i (3H, s) tBu 2:1 rotameri) i 0.81 (2H, m). LC-MS: ESI+ (0.1% HCOOH u IPA/voda): m/z za

1

C14H28BN3O5: očekivano 329.21, primećeno 312.4 (M+H-H2O)<+>, 294.4 (M+H-2H2O)<+>, ESI-: 310.4 (M-H-H2O)-.

(3R,4S)-3-amino-1-(1-aminociklopropan-1-karbonil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina (21)(nije u skladu sa ovim pronalaskom).

[0297]

[0298](3R,4S)-3-amino-1-(1-aminociklopropan-1-karbonil)-4-(3-boronopropil)pirolidin-3-karboksilna kiselina je pripremljna na način sličan iznetom u postupku za jedinjenje 13, izuzev (S)-2-((tert-butoksikarbonil)amino)-2-ciklopropilsirćetna kiselina je korišćen kao karboksilna kiselina u reakciji sa 7. Finalno jedinjenje je izoloano kao 3:2 mešavina rotamera na sobnoj temperaturi.<1>H-NMR (D2O, 400 MHz): δH: 4.37-3.99 (2H, m), 3.85-3.30 (2H, m), 2.54-2.38 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.47-1.33 (2H, m), 1.24 (1H, m), 1.09 (1H, m) 0.97 (1H, m), 0.89 (2H, m) i 0.81 (2H, m). LC-MS: ESI+ (0.1% HCOOH in IPA/water): m/z for C12H22BN3O5: očekivano 299.17, primećeno 282.1 (M+H- H2O)<+>, 264.1 (M+H-2H2O)<+>, ESI-: 280.2 (M-H-H2O)-.

Primer 2: Studije oralne biodostupnosti

[0299] Rastvori jedinjenja za doziranje su pripremljeni u 2,5 i 5 mg/mL u vodi. Ženke C57BL/6 miševa (16-20 g) iz ‘Čarls River laboratorija’ (Charles River Laboratories) (Hoprema gore nagnutog ister, California) su smeštene u kaveze tokom najmanje 3 dana pre doziranja. PicoLab 5053 režim ishrane zračenog glodara je obezbeđena ad libitum kroz celu studiju.Jedinjenja su isporučena jednom odgovarajućim životinjama oralnom gavažom u količini od 25 ili 50 mg/kg (10 mL/kg). Uzorci krvi su prikupljeni (3 životinje po vremenskoj tački) na 30 min i 1, 2, 4, 8 sata posle doze tokom 25 mg/kg studija, i 1 sat za studije sa 50 mg/kg. Uzorci krvi su održavani na

2

vlažnom ledu i zatim su centrifugirani tokom 10 min u rashlađenoj centrifugi. Plazma dobijena kao rezultat je odvojena, preneta na označene polipropilenske epruvete i čuvana zamrznuta u zamrzivaču podešenom da održava temperaturu pod -70°C sve do analize.

[0300] Uzorci plazme su analizirani LC-MS sistemom. 50 µL uzorka plazme je pomešano sa 100 µL acetonitrila/vode (80:20) sa 0,1% TFA koja obuhvata 100 ng/mL iz internog standarda. Mešavina je vrtložena i centrifugirana. 30 µL supernatanta je preneto na ploču od 96-pregrada koja je sadržala 90 µL vode sa 0,1% mravlje kiseline.

20 µL rastvora dobijenog kao rezultat je ubrizgano u SCIEX QTRAP4000 LC/MS/MS opremljeno sa izvorom jonizacije elektroraspršivanjem radi kvantifikacije.

[0301] Oralni PK parametri su izračunati nekompartmentalnom analizom podataka o vremenu koncentracije korišženjem Phoenix WinNonLin 6.3 softvera (Pharsight, Mountain View, CA). Područje pod krivuljom vremena koncentracije (AUC) je procenjeno korišćenjem trapezoidnog postupka ‘linear-up’ i ‘log-down’, izračunato iz vremena doziranja za poslednju merljivu koncentraciju.

[0302] AUC za primere jedinjenja je prikazan dole u tekstu:

[0303] Kao što je razmatrano za prolin, jedinjenja izvedena iz trifluorometil fenilalanina, i N-metilfenilalanina, prednost se daje oralnom izlaganju za derivate alanina, valina, i serina.

Primer 3: Farmakokinetičke studije

[0304] Farmakokinetika jedinjenja iz ovog opisa je proučavana posle isporuke pojedinačne doze (50 mg/kg) u pojedinačnoj vremenskoj tački (1 sat) kod miševa. Koncentracije u plazmi su utvrđene kao što je opisano u Primeru 2. Rezultati za primere jedinjenja su prikazani dole u tekstu:

4

Primer 4: Antitumorska aktivnost jedinjenja 10 kao pojedinačnog sredstva Studija efikasnosti za Luisov (Lewis) karcinom pluća

[0305] Ženkama C57.B1/6 miševa (n=40) su implantirane potkožno 1 x 10<6>ćelija Luisovog (Lewis) karcinoma pluća suspendovanih u PBS. Dan posle implantacije, miševi su nasumično podeljeni u 4 grupe od po n=10 miševa da bi primili sledeće terapije dozirane oralno dva puta dnevno sve dok studija nije završena: 1) Pomoćno sredstvo (voda); 2) Jedinjenje 10 pri 50 mg/kg formulisano u vodi; 3) Jedinjenje 10 na 100 mg/kg formulisano u vodi; ili 4) Jedinjenje 10 na 200 mg/kg formulisano u vodi. Tumori su izmereni tri puta nedeljno sa digitalnim šestarima i zapremine tumora su izračunate sa sledećom formulom: zapremina tumora (mm<3>) = (a x b<2>/2) pri čemu je ’b’ je najmanji prečnik i ’a’ je najveći upravni prečnik. ***P-vrednost < 0,001, ****P-vrednost < 0,0001 (Dvostrani T test). Rezultati su prikazani na SL.1.

Madison109 studija efikasnosti

[0306] Ženkama balb/c miševa (n=20) je implantirano potkožno 5 x 10<4>Madison109 mišjih ćelija karcinoma pluća suspendovanih u PBS. Dan posle implantacije, miševi su nasumično podeljeni u 2 grupe od po n=10 miševa da bi primili sledeće terapije dozirane oralno dva puta dnevno sve do kraja studije: 1) Pomoćno farmaceutsko sredstvo (voda); ili 2) Jedinjenje 10 u količini od 100 mg/kg formulisano u vodi. Tumori su izmereni tri puta nedeljno digitalnim šestarima i zapreine tumora su izračunate sledećom formulom: zapremina tumora (mm<3>) = (a x b<2>/2) pri čemu je ’b’ najmanji prečnik i ’a’ je najveći upravni prečnik. *P-vrednost < 0,05 (dvostrani T test). Rezultati su prikazani na SL.2.

B16 studija efikasnosti

[0307] Ženkama C57.B1/6 miševa (n=20) je implantirano potkožno 2 x 10<6>B16F10 mišjih ćelija melanoma suspendovanih u PBS. Dan posle implantacije, miševi su nasumično podeljeni u 2 grupe od n=10 miševa da bi primili sledeće terapije doziralne oralno dva puta dnevno sve do završetka studije: 1) Pomoćno farmaceutsko sredstvo (voda); ili 2) Jedinjenje 10 u količini od 100 mg/kg je formulisano u vodi. Tumori su izmereni tri puta nedeljno sa digitalnim šestarima i zapremine tumora su izračunate sa sledećom formulom: zapremina tumora (mm<3>) = (a x b<2>/2) pri čemu je ’b’ najmanji prečnik i ’a’ je najveći upravni prečnik. ***P-vrednost < 0,001 (dvostrani T test). Rezultati su prikazani na SL.3.

Primer 5: studije za kombinovanu terapiju 4T1

[0308] Ženkama balb/c miševa (n=40) je implantirano u jastučić masno tkiva mlečne žlezde 1 x 10<5>4T1 mišjih ćelija karcinoma mlečne žlezde suspendovanih u PBS. Dan posle implantacije, miševi su nasumično podeljeni u 4 grupe od n=10 miševa u svakoj da bi primili sledeće terapije: 1) Pomoćno farmaceutsko sredstvo (voda) je dozirano oralno dva puta dnevno sve dok nije završena studija; 2) Jedinjenje 10 u količini od 100 mg/kg je formulisano u vodi dozirano oralno dva puta dnevno sve dok studija nije završena; 3) Kombinacija anti-PD-1 (klon RMPI-14) je dozirana IP i to 5 mg/kg 3, 6, i 9. dana posle implantacije plus anti-CTLA-4 (klon 9H10) je dozirano IP i to 5 mg/kg 2, 5, i 8. dana posle doze; ili 4) trostruka kombinacija jedinjenja 10 plus anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 u njihovim odgovarajućim režimima. Tumori su izmereni tri puta nedeljno sa digitalnim šestarima i zapremine tumora su izračunate sa sledećom formulom: zapremina tumora (mm<3>) = (a x b<2>/2) pri čemu ’b’ je najmanji prečnik i ’a’ je najveći upravni prečnik.

***P-vrednost < 0,001 (dvostrani T test). 25. dana, miševi su žrtvovani i pluća su obrađena sa India mastilom (25% u PBS) su onda prikupljena i fiksirana u 100% etanola: 10% neutralnog puferisanog formalina: mešavini sirćetne kiseline u odnosu od 10:1:0,5. Broj metastaza na plućima je prebrojan ručno na slepo (bez oznaka uzorka). Rezultati su prikazani na SL. 4.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Farmaceutska supstanca koja obuhvata jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Farmaceutska supstanca iz patentnog zahteva 2, još obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač.
4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 za upotrebu u postupku lečenja kancera, taj postupak obuhvata isporuku subjektu kom je potrebno terapijski delotvorne količine jedinjenja iz patentnog zahteva 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu taj postupak za lečenje kancera obuhvata isporuku subjektu kom je potrebno terapijski delotvorne količine farmaceutske supstance iz patentnog zahteva 2 ili patentnog zahteva 3.
6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili patentnom zahtevu 5, pri čemu je taj kancer izabran iz akutne mijeloidne leukemije (AML), kancera bešike, kancera dojke, kolorektalnog kancera, hronične mijelogene leukemije (CML), kancera jednjaka, kancera želuca, kancera pluća, melanoma, mezotelioma, nesitnoćelijskog karcinoma pluća (NSCLC), kancera jajnika, kancera pankreasa, kancera prostate, kancera bubrega, kancera kože, kancera žučnog voda, višestrukog mijeloma, adrenokortikalnog karcinoma, kancera glave i vrata, i kancera endometrijuma.
7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je taj kancer izabran iz kancera bešike, kolorektalnog kancera, kancera jednjaka, kancera želuca kancera pluća, melanoma, mezotelioma, nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC), kancera jajnika, kancera bubrega, kancera žučnog voda, višestrukog mijeloma, adrenokortikalnog karcinoma, kancera glave i vrata i kancera endometrijuma.
8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je taj kancer kancer bešike.
9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je taj kancer kolorektalni kancer.
10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je taj kancer kancer jednjaka.
11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je taj kancer kancer želuca.
12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je taj kancer kancer pluća.
13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je taj kancer melanom.
14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je taj kancer mezoteliom.
15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je taj kancer nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC).
16. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je taj kancer kancer jajnika.
17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je taj kancer kancer bubrega.
18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je taj kancer kancer žučnog voda.
19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je taj kancer višestruki mijelom.
20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je kancer adrenokortikalni karcinom.
21. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je taj kancer kancer glave i vrata.
22. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je kancer kancer endometrijuma.
23. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 4-22, pri čemu postupak za lečenje kancera još obuhvata zajedno isporučivanje jednog ili više dodatnih hemoterapijskih agenasa.
24. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 23, pr čemu jedan ili više dodatnih hemoterapijskih agenasa obuhvata aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, asparaginaza, AZD5363, vakcina bacil Kalmet-Gerina (Baciprema gore nagnutog us Calmette-Guérin) (be-se-že), bikalutamid, bleomicin, bortezomib, buserelin, busulfan, kampotecin, kapecitabin, karboplatin, karfilzomib, karmustin, hlorambucil, hlorokvin, cisplatin, kladribin, klodronat, kobimetinib, kolhicin, ciklofosfamid, ciproteron, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, demetoksiviridin, deksametazon, dihloroacetat, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaksel, doksorubicin, epirubicin, erlotinib, estradiol, estramustin, etopozid, everolimus, eksemestan, filgrastim, fludarabin, fludrokortizon, fluorouracil, fluoksimesteron, flutamid, gemcitabin, genistein, goserelin, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, imatinib, interferon, irinotekan, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid, levamisol, lomustin, lonidamin, mehloretamin, medroksiprogesteron, megestrol, melfalan, merkaptopurin, mesna, metformin, metotreksat, miltefozin, mitomicin, mitotan, mitoksantron, MK-2206, nilutamid, nokodazol, oktreotid, olaparib, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, pazopanib, pentostatin, perifozin, plikamicin, pomalidomid, porfimer, prokarbazin, raltitreksed, rituksimab, rukaparib, selumetinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, suramin, talazoparib, tamoksifen, temozolomid, temsirolimus, tenipozid, testosteron, talidomid, tioguanin, tiotepa, titanocen dihlorid, topotekan, trametinib, trastuzumab, tretinoin, veliparib, vinblastin, vinkristin, vindesin, ili vinorelbin.
25. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 23, pri čemu jedan ili više dodatnih hemoterapijskih agenasa obuhvata abagovomab, adekatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, anatumomab mafenatoks, apolizumab, atezolizumab, avelumab, blinatumomab, BMS-936559, katumaksomab, durvalumab, epakadostat, epratuzumab, indoksimod, inotuzumab ozogamicin, intelumumab, ipilimumab, izatuksimab, lambrolizumab, MED14736, MPDL3280A, nivolumab, okaratuzumab, atumumab, olatatumab, pembrolizumab, pidilizumab, rituksimab, ticilimumab, samalizumab, ili tremelimumab.
26. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 25, pri čemu jedan ili više dodatnih hemoterapijskih agenasa obuhvata abagovomab, adekatumumab, afutuzumab, anatumomab mafenatoks, apolizumab, blinatumomab, katumaksomab, durvalumab, epratuzumab, inotuzumab ozogamicin, intelumumab, ipilimumab, izatuksimab, lambrolizumab, nivolumab, okaratuzumab, olatatumab, pembrolizumab, pidilizumab, ticilimumab, samalizumab, ili tremelimumab.
27. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 26, pri čemu jedan ili više dodatnih hemoterapijskih agenasa obuhvata ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, ili pidilizumab.
28. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 4-27, pri čemu taj postupak za lečenje kancera još obuhvata sprovođenje jednog ili više nehemijskih postupaka za lečenje kancera.
29. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 28, pri čemu je jedan ili više nehemijskih postupaka za lečenje kancera izabrano iz terapije zračenjem, hirurgije, termoablacije, usredsređene ultrazvučne terapije, krioterapije, ili kombinacije gore navedenih. 1