BG61810B1 - Нови сулфонамиди - фибриногенрецепторни антагонисти - Google Patents

Нови сулфонамиди - фибриногенрецепторни антагонисти Download PDF

Info

Publication number
BG61810B1
BG61810B1 BG99020A BG9902094A BG61810B1 BG 61810 B1 BG61810 B1 BG 61810B1 BG 99020 A BG99020 A BG 99020A BG 9902094 A BG9902094 A BG 9902094A BG 61810 B1 BG61810 B1 BG 61810B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
alkyl
substituted
mmol
substituent
Prior art date
Application number
BG99020A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99020A (bg
Inventor
Melissa S. Egbertson
George D. Hartman
Wasyl Halczenko
William L. Laswell
Mark E. Duggan
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of BG99020A publication Critical patent/BG99020A/bg
Publication of BG61810B1 publication Critical patent/BG61810B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

61810
(54) НОВИ СУЛфОНАМИДИ - фИБРИНОГЕНРЕЦЕПТОРНИАНТАГОНИСТИ ПредшесшВащо състояние на техниката Настоящото изобретение се отнася до нови съединения,методи на тяхното приложение и методи за тяхнотопроизводство. Такива съединения обикновено са фармакологичноприложими като тромбоцитни антиагреганти при различнисъдови заболявалия. Споменатите горе фармакологичниактивности се използват при лечение на бозайници.Сулфонамидните съединения от настоящото изобретениедействат по-специално, като блокират рецепторнотс» място вмолекулата на протеина фибриноген. фибриногенът представлявагликопротеин, циркулиращ в кръвната пла сма, чието рецепторномясто за тромбоцити е гликопротеин ПЬ/Ша. Чрез блокиране 2 61810 geiienibuem·.> на фибр-иногена при рецептора (гликопротеин Hb.'IIIaTсъединенията от настоящото изобретение взаимодействат етромбоцитната агрегация, която е една от причините за многосъдови заболявалия. В областта на съдовата терапияпонастоящем съществува необходимост от такива вещества*които блокират фибриногенния рецептор. Чрез интерфериране схемостаза такава терапия би намалила заболеваемостта исмъртността от тромбозни забо/щвания. Хемостазата представлява спонтанен процес на спиране накървенето от увредени кръвоносни съдове. При срязване,прекапилярните съдове се свиват веднага. За няколко секундитромбоцитите или кръвните телца се свързват е откритияматрикс на увредения кръвоносен съд чрез процес, наречентромбоцитна адхезия. Тромбоцитите се свързват помежду си,явление, известно като тромбоцитна агрегация, при което сеобразува тромбоцитна тапа. Тази тромбоцитна теша може даспре бързо кървенето, но тя трябва да се подсили запродължителна ефективност от протеина фибрин, докаторазкъсването на кръвоносния съд се възстанови окончателно чрезрастеж на фибробласти, които са специализирани клетки завъзстановяване на тъканта. Патологичното нарушаване на хемостазата може дарезултира в интраваскуларен тромб (съсирек). Тромбът може данарасне до значителни размери и да запуши артериални кръвоноснисъдове. Тромбите могат да се образуват в области нациркулапюрна стаза или на бавен кръвен поток във вените. Отвенозните тромби могат лесно да откъснат части, нареченисъсиреци, които се придвижват в кръвоносната система и могатда блокират други кръвоносни съдове, като напр. белодробниартерии. Така артериалните тромби причиняват сериознизаболявания чрез локално блокиране, докато венозните тромби - 3 61810 чрез блокиране om разстояние или емболизация. Тези заболявалиявк почват Венозна тромбоза. пфомбофлебит. артериална емболия,коронарна и церебрална артериална тромбоза и миокарденинфаркт, инсулт, церебрална емболия, бъбречна емболия ибелодробна емболия. В областта на кардиоваекуларните и цереброваскуларнитетерапевтици съществува необходимост от средство, което можеда се използва за предотвратяване и лечение на тромби сминимални странични ефекти, които представляват нежеланоудължаване на кървенето в други части на кръвоносната система впроцеса на предотвратяване или лечение на определенататромбоза. Съединенията от настоящото изобретение отговарятна тези изисквания,като осигуряват терапевтични средства запредотвратяване и лечение на тромбози. Съединенията от настоящото изобретение са ефективникато антитромбозни средства чрез способността си да блокиратдействието на тромбоцитното рецепторното място нафибриногена и по този начин предотвратяват тромбоцитнатаагрегация. Техническа същност на изобретението Настоящото изобретение се отнася до нови съединения еобща структурна формула I: R? .. . 11 ‘.jn R2 f
Jn ! N.. 1CSi .0 (СН< R, пъ X' ,Y\ R? С Bjp
I
Rs и техни фармацевтично приемливи соли.където 4 61810
Rj предетав.щва четири- go осем членен хетер· щикличен пръстен,съдържащ i. 2, 3 или 4 xemepoaino.vni. kimem·.» споменатитехетероатоми ea N. O или S и където споменатият хетеропръетен е евентуално заместен при всеки атом с Н. Rn или R-; NR6R7 NR,
Ra.RjN-C—; NR,-,
II r,,r7n-c-nh-
LUU NR7 R. C—NR7- ;
bWJ N-
където R6 u R7,независимо един от друг,са водород и незамеетенили заместен Cq_j0 алкил и циклоалкил, където споменатитез аме стители с а: С J _ 2 г, а.\к ок си. С. J |(| а.скок си алкил, С 2 2ιί алкоксиалкилокси, С J. J, | алк ок си к арбонил,
Cj_2о алкилкарбонил, С4 j,-, ар алкилк арбонил, Сд_2|j а.ски.стиокарбонил, С2-ю аРалкилтиокарбонил,тиокарбонил С2_2г» алкокеитиок арбонил,арил. 5- до 6-членен наситен хетероцикличен пръетен, съдържащ 1,2, 3 или 4 хетероатоми, където споменатите хетероатоми еаизбрани от групата, състояща се от Ν, О и S. CYg ъжаноиламино, С| а.скоксикарбонил-Сд^ алкиламино.
Cj.20 алкилсулфониламино, С4 20 аГалкилсулфониламино, 5 61810 4- 111 ар 1 \ku\. ( 'j 1,, 1\к C J _ 1,, алк u/anu o, C4_jq аралкилтио,
Cj j,, ъскилсулфинил, ^4-10 аралкилсулфинил, C2 j,-, алкилсулфонил, C4 2,-, ар алкилсулфонил,амин'.ку.\ф-'ии.\. (?2.j, i а.жиламиносулфонил, С4_ jo аралкилсулфониламино,ок co. тио, незаместен и моно- и дизаместен 1-етенил. 2-етенил, 3-пропенил. където споменатите заместители са избрани от група,състояща се от водород, Cj_ алкил и С4_j0 аралкил. карбокси, хидрокси, амино. алкиламино, С j 6 диалкиламино, халосен, където халосен означава F, С1, Вг или I, нитро ициано, и освен това където споменатият N може допъ.тително да сезамести, за да се образува четвъртичен амониев йон. къдетоспоменатият заместител има значението, дефинирано по-горе заR6 и R7. R i и R} садзезависимо един от друг,водород, арил и 6 61810 незаместен и заместен Clujn алкил и циклоа.жил, къдетоспоменатият заместител е С j jq а\Ь*ксиалкил, 4- до 8-членна заместена хетероциклична пръстеновасистема, съдържаща 1, 2, 3 или 4 хетеро атоми, където споменатите хетероапюми са избрани от групата, съдържаща N.О и S, С4-10 аралкил, (φ.1θ алкарил,бф_щ алкилтио, С4-10 аралкимпио, С110 алкилеулфинил, Ордо ар алкилеулфинил, С| -JQ алкилеулфонил, С4_ ίο аР алкилеулфонил,карбокси, (φ.1θ алкилкарбонил, ^1-10 алкилтиок арбонил, ^4-10 аралкилкарбонил, Сф jо ар алкилтиок арбонил, С алкоксик арбонил. Сф.1о аралкокеикарбонил.
Cj_6 алк ок си,
Cj £ алкоксикарбонил-Сф 4 алкил, Сф р аралкоксикарбонил-Сф 4 алкил, С440 аралкокси, Сфр алкиламино, Сф р диалкиламино, С | _6 алк аноиламино, Сф- j θ ар аж аноиламино Сф_ 2 о ар алкил ами н о, 7 61810 R4e а рил. €'|_ιυ алкил или циклоалкил, С 4 jo аралкил,
Cj алкокеи алкил, алкарил, С2_2о алкилтиоалкил, С].jo алкокеитиоалкил, С2_20 алкиламино, С4 jo ар алкиламино, С110 алканоиламино, С4_20 аралканоиламино,
Ci_i0 алканоил, С4 ip ар алканоил, и незамесгаен или заместен C?i_i0 карбокси алкил, къдетоспоменатият заместител е арил или (?ι ιθ аралкил; освен това,където всеки от заместителите за R4 може да се замести съсзаместителите, избрани от групата, дефинирана за R6; R5 е 4- или S-членен наситен или ненаситен хетероцикличенпръстен, съдържащ 1, 2, 3 или 4 хетероциклични атоми. къдетоспоменатите хетеро атоми са N, О и S и о I! -С— R, $
II •( -R 8 , където R§ е хидрокси, <?i и , алкилокеи,
Cj ιθ алкарилокси, С4_ ιθ а р алкил ок си, 8 61810 С4_ |1( ар аАи.лк арбоиилокси. С j [,, . 1 \к . >к си алк υ лок си. С|_р, алкоксиалкилкарбоиилокси. С] jq алкоксикарбонилалкил,
Cj 20 алкилкарбонилоксиалкилокси, една L- или D-аминокиселина, присъединена чрез амидна връзкаили L- или D-аминокиселина присъединена чре- амидна връзка,където карбоксилната киселинна част на споменатата киселина е естери фицирана чрез алкил или С4_10 аралкил. О
II —p-or9 , о !! —P-OR, ; OR10 където Ro и Rjq са избрани от групата, състояща се от водородСмо ал^ил υ ^4-1() зрзлкил; X и Y,независимо един от друг,означават Ж6, о, о s он
!ι I S. SO.. -С-; -С-; -СН- so2,
Re,
ί I —с=с—, -ОС-, 4- до 8-членен пръстен, съдържащ 0, 1, 2. 5 или 4 хетероатоми,избрани между N, О и S, където споменатият простен е заместеннезависимо при всеки атом е R6, арил, 9 61810 (0
•I (/ \кло· S< y NR- : u.\u Ή, ( )
II c NR, Z е евентуален заместител, конто ако присъства е независимоизбран от значенията за X и Y;т е цяло число от нула до десет;п е цяло число от нула до десет; и р е цяло число от нула до три. Предпочитана група съединения от настоящото изобретениеса тези с обща структурна формула II: R, I ” R, ' СН-, ιη ί N r4
2’n I N x<
Ri Ύ,. (СШр CV-R- където
Rj e 5- go б-членен хетероцикличен пръстен, където споменатитехетероатоми са N, О и S и където споменатият хетероцикличенпръстен е евентуално заместен с CJ S ъскил; или NR0Ry, където R6 и R? са,независимо един от друг,водород, незаместен или заместен Cj.jq алкил, където споменатиятзаместител е
Cjjqалкоксикарбонил,арил,
Cq_5 диалкиламино-Cj алкил, 10 61810 < 4-1«. аралкил, и "сКен това. където споменатият N може допълнителни gd бъдезаместен и да образува четвъртичен амониев йон, къдетоспоменатият заместител има значението, определено по-горе заR6 и R-; R ? и R4са водород и
Cj.Cj алкил, C4_2Q аралкил; R4 е арил, алкил или циклоалкил, С4-10 аР ^ил, С| |0 алкоксиалкил, С| алкарил, незаместен или заместен Cilt) карбокеиалкил, къдетоспоменатият заместител е арил. алкил или C4_jq аралкил;
Rne водород или С 1_1θ алкил; X и Y са,независимо един от друг,арил с <' so2, о о -СН=СН-; -CNR6- : -NR6C-; SO2NR(J- ; -NRflSO2 5- или 6-членен пръстен, съдържащ 0, 1 или 2 хетеро атоми, избраниот N или О; Z е евшпуален заместител, който,ако присъства,е О, SO2, -NR6CO-, -CONR6-,
Cl jn линеен или разклонен алкил;т е цяло число от нула до осем; 11 61810 η е цяло число огп нула go две: ир е цям' число от нсла до две. IIo-предпочитана група съединения от настоящотоизобретение са тези с обща структурна формула III: NHSOrR4 ' ζ ϊ"
CO2H
Ri-ICH^m-x-y-z където
Rj e 5- go 6-членен хетероцикличен пръстен, където споменатитехетероатоми са N и О и където споменатият хетероцикличенпръстен е евентуално заместен с C4_s алкил; NR6R7, където R6 и R? са^езависимо един от друг, С| jq алкил, или С4 ιθ аралкил, и освен това. където споменатият N може допълнително да бъдезаместен и да образува четвъртичен амониев йон, къдетоспоменатият заместител има значението, определено по-горе заR(, и R7; R4 е арил, С1 до алкил или циклоалкил, или С4_10 аралкил, X и Y независимо един от друг означаватфенил, О, so2, о о
Il II ··( М<,- . 5- или 6-членен пръстен, съдържащ 0 или 1 хетероатоми,избрани между N или О; Z е евентуален заместител, който,ако присъства,е12 61810 ( ), SCR, -\RnCO-, -CONR^-, или -CH?-; и m е цяло числ·.» "in нлла д»> шест; Техническа същност на изобретението Понятието "фармацевтично приемливи соли" означава нетоксични соли на съединенията от това изобретение, коитообикновено се получават чрез взаимодействие на свободна основа сподходяща органична или неорганична киселина. Примерни соли са следните; ацетат, бензенсулфонат. бензоат, бикарбонат, бисулфат,битартрат, борат, бромид, калциев етилендиаминтетрацетат,камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат. дихидрохлорид. етилендиаминтетр а ацетат, едизилапа, естолат, езилат, фумарат.глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, хексилрезор-цинат, хидрабамин, хидробромид. хидрохлорид,хидроксинафтоат, йодид. изотионат, лактат. лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат. метилоромид, метилнитрат. метилсулфат, мукат, напзилат. нитрат, олеат.оксалат, памоат, палмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат,полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат,танат, тартрат, гпеоклат, тозилат, триетйодид. валерат Понятието "фармацевтично ефективно количество" означаватова количество лекарство или фармацевтично средство, коетопредизвиква биологичен или лекарствен отговор на тъканта,системата или на животното, което се изследва от изследо-вателя или лекаря. Понятието "антикоагулант" включва аспирин,хепарин и варфарин, Понятието "фибринолитично средство"включва етрептокиназа и тъканен плазминогенен активатор. Понятието "арил" означава моно- или полицикличнапръстенна система, състояща се от 5- и 6-членни ароматнипръстени, съдържащи 0, 1, 2, 3 или 4 хетеро атоми, избрани междуN, О или S и незаместени или заместени с R() 13 61810 Понятието ” алкил" означава линейни и.\и разклонени верижниалкти, алкени или алкини. Понятието "алкокси" включва алкилова част. кат·.? алкил имазначението, определено по-горе. Понятията "аралкил" и "алкарил" съдържат алкилова част,където алкил има значението, определено по-горе и арилова част,където арил има значението, определено по-горе. Понятието "халоген" включва флуор, хлор, йод и бром. Понятието "оксо" означава радикалът =Ол. Понятието "тио" означава радикалът =S. Съединенията от изобретението се дават на пациенти,когато е желателно предотвратяването на тромбоза чрезинхибиране на свързването на фибриноген с рецепторагликопротеинов комплекс НЬ/Ша на тромбоцитната мембрана. Теса подходящи при хирургична интервенция на периферните артерии(артериазти присаждания каротидна ендаргперекгпомия) и прикардиоваскуларната хирургия, където манипулация на артерии иоргани и./или взаимодействието на тромбоцитите с изкуствениповърхности води до агрегацията и изчерпването натромбоцитите. Агрегиралите тромбоцити могат да образуваттромби и тромбоемболии. Те могат да се дават на тези пациенти,които се оперират,за да се предотврати образуването на тромбии тромбоемболии. Екетракорпоралната циркулация се използва обикновено прикардиоваскуларната хирургия за обогатяване на кръвта с кислород.Тромбоцитите адхезират към повърхността наекетракорпоралната верига. Адхезията зависи отвзаимодействието между GPIIb/Ша върху мембраната натромбоцитите и фибриногена, адсорбиран от повърхността наверигата. (Gluszko et al., Amer. J. Physiol., 1987, 252 :H, pp 615-621).Освободените от изкуствената повърхност тромбоцити имат 14 61810 нарушена хемостатична функция. Съединенията от иаабрстениетомогат да се приложат,за да предотвратят адхезията. Друго приложение на тези съединения се състои 6предотвратяване на тромбоза, тромбоемболия и реиклузия повреме на или след тромболитична терапия и предотвратяване натромбоза, тромбоемболия и реоклузия след ангиопластика накоронарните и други артерии и след поставяне на байпас накоронарната артерия. Те също така могат да се използват запредотвратяване на микокардиален инфаркт. Съединенията от настоящото изобретение могат да седават под формата на орални дози като таблетки, капсули,хапчета, прахове, гранули, сиропи, суспензии, еликсири и емулсии.Също така те могат да се прилагат интравенозно,интраперитонеасно, субкутанно или интрамускулно, форми - добреизвестни на специалистите във фармацевтичната област.Ефективно, но нетоксично количество от желаното съединениеможе да се приложи като антиагрегант. Режимът на дозиране за съединенията от настоящотоизобретение се избира в съответствие с многобройни фактори,включващи тип, вид, възраст, тегло, пол и здравословно състояниена пациента; условия на лечение; начин на приложение, бъбречна ичернодробна функция на пациента; и използваното съединение илинеговата сол. Всеки практикуващ лекар специалист иливетеринарен лекар може лесно да определи и предпишеефективното количество лекарство, необходимо да предотврати,противодейства или спре развитието на заболяването. Оралните дози от настоящото изобретение, когато сеизползват за посочените въздействия са в областта между 0.01mg на kg телесно тегло на ден (mg/kg/ден) до около 100 mg kg ден ипредимно 1.0-100 mg/kg/ден и по-специално 1.0 до 50 mg/kg/ден. Най-предпочитаните дози за интравенозно приложение са в областта 15 61810 c»m 1 go около 10 mg/kg/мпнута npu константна скорост наинфузия. Благоприятно е даването на съединенията отнастоящото изобретение под формата на единична дневна доза.или цялата дневна доза може да се даде като отделни дози два,три или четири пъти дневно. Освен това предпочитани съединенияна това изобретение могат да се прилагат интраназално чрезлокално използване на подходящи интранзални носители, илитрансдермално, като се използват форми на транедермалнитерапевтични пластири, добре известни на специалистите в тазиобласт. За да се приложи под формата на трансдермалнатерапевтична система, дозата се подава непрекъснато, а непериодично, през целия режим на дозиране. По методите на настоящото изобретение, подробноописаните тук съединения образуват активната съставка, иобикновено се подават в смес със подходящи фармацевтичниразредители, ексципиенти или носители (наричани тук '’носещи’’вещества), подходящо подбрани по отношение на определенаталекарствена форма - орални таблетки, капсули, еликсири, сиропи идруги, съвместими с конвенционалната фармацевтична практика. Например, за орално приложение под формата на таблеткиили капсули, активното вещество на лекарственото средствоможе да се комбинира с орални, нетоксични, фармацевтичноприемливи, инертни носители като лактоза, нишесте, захароза,глюкоза. метилцелулоза, магнезиев стеарат, двукалциев фосфат,калциев сулфат, манит, сорбит и др.; за орално приложение в течнаформа съставките на оралната лекарствена форма могат да секомбинират с всеки орален, нетоксичен, фармацевтичноприемлив инертен носител като напр. етанол. глицерол, вода иподобни. Освен това, при желание или необходимост, в сместамогат да се включат подходящи свързващи вещества, лубриканти,дезинтегратори и оцветители. Подходящи свързващи вещества са 16 61810 нишесте, желатин, натурални захари кат·.< .глюкозл или бета-лак том. почини подсладители. естествени и синтетични смоликато напр. акация, трагаканта. натриев алгинат.карбокеиметилцелулоза, полиетиленгликол. восъци и подобни.Лубрикзатаите, използвани в лекарствените форми включватнатриев олеат, натриев стеарат, магнезиев стеарат, натриевбензоат, натриев ацетат, натриев хлорид и подобни.Дезинтегратори могат да бъдат без ограничение нишесте,метилцелулоза. агар, бентонит. ксантат. смола и подобни. Съединенията от настоящото изобретение могат да сеприложат под формата на липозомни терапевтични системи,като напр. малка едноплаетова везикула. го.\яма еднопластовавезикула и многопластова везикула. Липозоми могат да сенаправят от голям брои фосфолипиди, като напр. холестерол,стеариламин или фосфатидилхолин. Съединенията от настоящото изобретение могат да серазпределят чрез използване на моноклонални антитела катоиндивидуални носители, с коипю са свързани молекулите насъединенията. Съединенията от настоящето изобретение могатда бъдат свързани и с разтворими полимери като носители налекарството. Такива полимери включват поливинилпиролидин,пиран ко-полимер, полихъдроксипропи.лметакриламид-фенол.полихидроксиетиласпартамид-фенол или полиетиленоксид-полилизин, заместен с палмитоилови радикали. Освен товасъединенията от настоящото изобретение могат да са свързани склас биоразграждащи се полимери, с приложение приконтролираното освобождаване на лекарственото средство, напр.полимлечна киселина, полигликолова киселина кополимери наполимлечната и полигликоловата киселина, полиепсилон-к апролактон, полихидроксимаслена киселина, полиортоестери,полиацетали, полидихидропирани, полицианоакрилати, и омрежени 17 61810 или амфипатични блок-кополимери па xugp· '«-e.w»6e със смесенхарактер. Съединенията от настоящото изобретение могат да сеприлагат едновременно с подходящи антикоагуланти илитромболитични вещества за постигане на синергизъм при лечениена различни васкуларни заболявания. Съединенията с формула I могат да се получат лесно съгласноследващите реакционни схеми и примери или техни модификации,като се използват лесно достъпни изходни вещества, реагенти иобичайни методи на синтез, В тези реакции могат да се използватпознати на специалистите в тази област варианти, които не саспоменати подробно, Най-предпочитаните съединения от изобретението са някоиили всички от изложените в примерите. Тези съединения не трябвада се възприемат като такива формиращи класа, който се считаза изобретение, а много комбинации от съединенията или оттехни части могат от своя страна да формират един клас.Следващите примери освен това дават подробности заполучаването на съединенията от настоящото изобретение.Специалистите в тази област ще разберат лесно, че за да сеполучат тези съединения могат да се използват известниизменения на условията и методите на следващата препаративнаработа. Всички температури са дадени в градуси по Целзий, ако нее отбелязано друго. Използваните символи за реактиви имат следните значения: ВОС: трет-бутилоксик арбонил
Pd-C: катализатор паладий върху активен въглен DMF: диметилформамид DMSO: д иметилсулфок си д CBZ: карбобензилокси СН ?С12: метиленхлори д 18 61810 CI I Cl-: хлороформ
Ht<>H: етанол
MeOH: метанол
EtOAc: етилацетат HOAc: оцетна киселина THF: тетрахидрофуран Източникът за следните съединения как то е показан е
1. / / BocN \ \ "\ /'\ ,/\ Bry v v ,/ и е описан по-долу. OH 'νγζ \z —► „ ' HN J Boc — N 2 - (4-N -трет-бутилок сик арбонилпиперидинил ) етанол 4-пиперидин-2-етанол (достъпен от Aldrich) (130 g. 1.0 mol', серазтваря в 700 ml диокеан, охлажда се до 0 °C и се обработва с 3 NNaOH (336 ml, 1.0 mol) и ди-трет-бутилкарбонат (221.8 g, 1.0 mol).Ледената баня се отстранява и реакционната смес се бърка презнощта. Реакционната смес се концентрира, разрежда се с вода и сеекстрахира с етер. Етерните фази се обединяват, мият се съссолен разтвор, суиютсе над безводен магнезиев сулфат, филтрувагсеи се изпаряват за да се получат 225.8 g вещество (98%). = 0.37 в 1:1 EtOAc/хексан, оцветител нинхидрин ]Н NMR (300 MHz, CDC1;) δ 4.07 (bs, 2Н), 3.7 (bs, 2Н), 2.7 (t, J =12.5Hz, 2H), l.S-1.6 (m, 6H), 1.51 (s, 9H). 1.1. (ddd, J = 4.3, 12.5, 12 Hz, 2H). 19 61810 1. 1) MS* 1 оксалИлхлорид 2. Карбомепюкли-трифенилфос- OH Ф°Ран
Вос—N
Вос—N метилов 4-(4-Н-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил)-bvm-2-еноат Оксалил хлорид (55.8 ml, 0.64 mol) се разтваря в 1 1 СН ->(’1-, и сеохлажда до -78 °C под азот. Добавя се на капки DMSO (54.2 ml, 0.76mol). След като престане отделянето на газ, се добавя за 20минути 2-(4-Ф1-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил)етанол (102,5g, 0.45 mol), разтворен в 200 ml СН?С19. След разбъркване впродължение на още 20 минути на капки се прибавя триетиламин(213 ml, 1.53 mol) и студената баня се отстранява. След 1% часаTLC (тънкослойна хромапюграфия) показва, че няма изходенматерипъ Добавя се карбометокситрифенилфоефоран (179 g, 0.536mol) и реакционната смес се бърка през нощта. Разтворът серазрежда с 300 ml ЕфД), екстрахира се веднъж с 800 ml Н?О, двапъти - с ЗОи ml 10% разтвор на KHSO4 след това - веднъж с 300 mlсолен разтвор. Органичната фаза се суши над безводен магнезиевсулфат, филтрува се и се изпарява. Чрез колонна хромапюграфия(SiO?, 5% EtOAc/хексан) се получават 78.4 g (62%) чист метилов 4-(4-М-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил)бут-2-еноат. !Н NMR {300 MHz. CDC13) δ 6.9 (ddd J = 15.6, 7.6. 7.6, Hz, 1H), 5.8(d, 1 = 15.6 Hz, 1H), 4.0 (bs, 2H), 3.7 (s, 3H), 2.6 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.1(t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.7-1.4 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.1 (m, 2H) 20 61810 Вос ч/'\о2СН3 1. Hj/Pd върху Въглен
2. NaOPI 3. ВН3 4. I C6H5)3P, CBfy
Br
Boo—χ 4 - (4 - N -mpem -бу тилок cuk арбонилпипери g инил) бути лброми g Метилов 4-(4-М-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил)бут-2-еноат (36.2 g, 0.12S mol) се разтваря в 500 ml EtOAc. Добавя се 10%паладии/въглен (10 g) под формата на шлам в EtOAc и реакцията сепровежда през нощта под Н2 (в балон). Реакционната смес сефилтрува през Solka-Floc, утайката се измива с EtOAc иетилацетатът се изпарява. Получават се 34.7 g метилов 4-(4-\-трет-бутилоксикарбонттиперидин-4-ил)бутаноат. TLC Rt = υ.69в 30% EtOAc/хексан. ХН NMR (300 MHz, CDClj) δ 4.0 (bs, 2H), 3.6 (s, ЗН), 2.60 (t, J =12.3Hz, 2H), 2.2 (t, J = 7.4, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.40 (m, 1H). 1.20 (m, 2H(,. 1.0(m, 2H). Бутаноатният естер (45.3 g,0.159 mol) се разтваря в СЕДОНи се обработва цяла нощ с IN NaOH (500 ml, 0.5 mol.·.Разтворителят се изпарява под вакуум, добавя се вода иразтворът се измива с етер, след това се подкислява с 10 7разтвор на KHSO4, Водната фаза се измива с етер, етерните фазисе обединяват, измиват се със солен разтвор, сушат се (MgSO4) исе концентрират, за да се получи съответната киселина подформата на бистро масло (41.85 g, 97% добив). !Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.0 (bs, 2H), 3.6 (s, ЗН), 2.60 (ю, 2Н), 2.25(т, 2Н), 1.6 (bs, 4Н), 1.4 (s, 9Н). 1.3-0.9 (9Н). Тази киселина (20.4 g, 0,077 mol) се обработва с боран(BH^/THF, 235 ml, 235 mmol) в THF при 0 °C в продължение на 1 час. 21 61810 Добавя се на капки NaOH (IN. 250 ml) и разтворът се бърка презнощта. Получената реакционна смес се концентрира, за да сеотстрани THF и се екстрахира с етер. Етерните екстракти сеобединяват и се сушат над MgSO4, филтруват се и се изпаряват.Получава се съответният алкохол под формата на безцветномасло - 19.7 g. = 0.7 в 2:1 етилацетат/хекеан. NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.1 (bs, 2H), 3.6 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 21(bs, 2H), 1.65 (bs, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.35 (m, 3H) 1.25 (m.2H(. 1.1 (m, 2H). Този алкохол (19.7 g, 76.5 mmol) се разтваря в THF u ceобработва c трифенилфосфин (23.1 g, 88 mmol) и се охлажда до 0 °C.Тетрабромметан (29,8 g, 89.9 mmol) се добавя наведнъж, студенатабаня се отстранява и реакционната смес се бърка през нощта. Зада завърши реакцията се добавя допълнително количествотрифенилфосфин (11.71 g) и тетрабромметан (14.9 g). Сместа сефилтрува и течната фаза се разрежда с етер и се филтруваотново. След отстраняване на разтворителя, получената течностсе адсорбира върху SiCF и се хроматографира с 5% EtOAc/хексан.Получ ава се 4 Д4-1Ч-трет-бутилоксикарбонил-пиперидин-4- ил)бутилбромид под формата на прозрачно безцветно масло (20.7g, 85% добив).
Rt = 0.6 в 1:4 етилацетат/хекеан 'н NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.1 (bs, 2H), 3.4 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.85(m. 2H), 1.65 (bd, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.35 (m, 2H) 1.3 (m, 3H), 1.1 (m, 2H). 2, BocNH(CH?)6Br Търговският продукт ^ЕДСН^^С^ОН се защитава постандартен начин,като се превръща в N-Вос-производно и то сепревръща в бромид с Ph^P/CBr4 в THF. Като се използват изходниаминоалкохоли с различна дължина на веригата се получаватсъотве тните х алог ени д и. 22 61810
HN
HN V' / .ОН
Закупен cm Sigma
BocN \ \_/ он
Nil; ί СОЛ (Aldrich) беше защитен N-Boc постандартен начин / \ χ .'Х сва/ У хсогсн3 \_/ беше N-Cbz защитен по стандартен начини превърнат в крайно съединение, съгласно US No. 589, 145 23 61810 Схема 1
NaH. DMF BOC-
1 -3
Hj. Pd/C
iECOH
BOC χγ-ψΝΗ, COOCH, U 0 1 -4 0
II
Cl-S-RII o
NaHCOj
EtOAc 1 -5 24 61810
Boc—N..
Boc—N. H_u 1-5 O' /CH,)4.
NHSO-R COOCH:
DOHTHF
CH3OH H2O
Z, H NHSO2R ‘Λ./'
COOH
1-6
HCI
EtOAc Z. S''·
HCI HN .,(CH2)4 1-7 Пример 1 Λ^Η2)4χ
H NHSOoR /
COOH
NHCBZ
Y CO, Η
Boc—N. 1-2 2-S-(6eii3UAokcukap6oHUAaMUHo)-3-[4-(N-Hipem-6ymuAokcukap6oHUA-пиперидин-4-ил)бутиАоксифенил]иропионова киселина (1-2) N-CBZ-Е-тирозин (1-1) (17.58 g, 0.055 mmol) се разтваря вDMF (75 ml), охлажда се до 0-10 °C и се обработва с натриев хидрид(2.88 g, 0.12 mol). Тази суспензия се бърка 1 час при 0-10 °C и следтова за 15 минути си добавя на капки N-трет-бутилоксикарбонил- 25 61810 пиперидин-4-илбутилбромид (17.70 g, 0.055 mol) в 25 ml DMF. Тазиреакционна смее се бърка 16 часа при стайна температура.Разтворителят се отстранява и остатъкът се суспендира в смесот 500 ml EtOAc/100 ml 10% KHSO4, Органичната фаза се измивасъс солен разтвор, суши се (IN^SO^) и разтворителят сеотстранява. Получава се вискозно масло. То се пречиства чрезбърза хроматография върху силикагел с елуент 98:2:0.5СНС13/СЩОН/НОАс. получава се чисто вещество 11-2 (23.75 g), Rf
- 0.35 под формата на светложълто масло. NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.00-1.15 (2Н, т), 1.20-1.80 (16Н, т), 2.62 (2Н, t), 3.10 (2Н, т), 3.91 (2Н, t), 4.04 (2Н, т), 5.10 (2Н, т), 5.22 (1Н,d), 6.78 (2, d), 7.04 (2Н, d), 7.35 (5Н, т). Пример 2
Бос—N ТСН2) 1-3
NHCBZ
z V СО2СН3 Метил-2-8-(бензилоксикарбониламино)-3-[4-(^-трет- бути.Аокеикарбонилпиперидин-4-иА) бутилоксифенил] пропионовакиселина (1-3) 1-2 се (10.05 g, 18.1 mmol) разтваря в СЩОН (150 ml) пристайна температура и към него се добавя цезиев карбонат (2.95 g,9.06 mmol) и получената смес се бърка 15 минути до получаване набистър разтвор. При намалено налягане се отстранява СЩОН иостатъкът се разтваря в DMF (150 ml) и се обработва еметилиодид (2,57 g, 18.1 mmol), които се подава на капки.Полученият разтвор се бърка през нощта при стайнатемпература. Разтворителят се отстранява под вакуум иостатъкът се суспендира в 400 ml етер, измива се 3 пъти с по 50 mlвода, 50 ml солен разтвор и се суши над натриев сулфат. След 26 61810 отстраняване на разтворителя се получава 1-3 под формата на маелс», *Н NMR (3"" MHz, CDC1.) S 1.0-1.15 (2Н, т), 1.39-179 (16Н, mj, 2.05,2Н. dtj, 3.95 i2H, т), 3.72 (ЗН, s), 3.91 (2Н, t) 4.0S (2Н, d), 4.61 (1Н,т), 5.10 (2Н, т), 5.18 (1Н, т), 6.79 (2Н, d), 6.98 (2Н, d). 7.35 (5Н, т|. Пример 3 Дои νή2 ССсСНз г
Вос—N 1-4
Метилов 2-S-aMUHO-3-[4-(N-mpem-6ymuAokeukap6oHUAiiunepuguH-4-ил)бутилоксифенил]пропионат (1-4) Към 1-3 (5.0 g, 8.79 mmol), разтворен в абсолютен етанол (150ml) се добавя 10% Pd/въглен (0.5 g) и получената суспензия сехндрира 12 часа под налягане на балона. След това катализаторътС€ отфилтрува и разтворителят се отстранява под вакуум,за дасе получи 1-4 ί 3.6 g) под формата на масло. JH NMR (300 MHz, CDCi3) δ 1,00-1.20 (2H, т), 1.22-1.55 (12Н, т),1.60-1.75 (4Н. т), 2.00 (2Н, bs), 2.68 (2Н, t), 2.87 (1Н, eld), 3,05 (1Н, dd),3.72 (ЗН, s), 3.93 (2Н, t), 4.09 (2Н, т), 6.82 (2Н, d), 7.10 (2Н, d). /'„ N14; ϊ Ϊ j СО2СНз /х nhschc4h9
7 Y ( соен. в«—N. . 1 1 - 8 Пример 4 Взе— N. (сну»4. 1-4 ,(СНт 27 61810 Метилов 2-8-(и-бутилеулфониламино)-3-[4-(\-трет-бутилокеи-карГюнилпиперидин-4-ил)бутилокеифе1шл]проиионат (1-8) 1-4 (0.59 g, 1.36 mmol) се разтваря в етилацетат (10 ml) и приразбъркване и стайна температура се добавя NaHCO3 (0.7 g, 8.68mmol) и след това - бутансулфонилхлорид (0.36 ml, 2.76 mmol) иполучената смес се вари под обратен хладник 26 часа. Охладенатареакционна смес се филтрува и се концентрира. Остатъкът сепречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент4:1 хексан/EtOAc. Получава се чисто съединение 1-8 (0.305 g) Rf =0.7 в хексан/EtOAc, оцветител - нинхидрин. ]Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.82 (ЗН, t), 1.05 (2Н, ddd), 1.45 (9Н. s), 1.1-1.6 (1Н, m), 1.7 (4H, m), 2.6 (2H, t), 2.6-2.8 (2H, m), 2.78 (1H, dd),3.05 (1H, dd), 3.7 (3H, s), 3.93 (2H, t), 4.05 (2H, bd), 4.15 (1H, dd), 6.82(2H, d), 7.15 (2H, d). ripuAiep 5 /x NHSO2C4H5
COoCH O'
Boc—N 1-8 /χ zNHSO2C4H9 z(CH2) 4
CO,H 1-9 2-8-(п-бутилеулфониламино)-3-[4-(иииеридин-4-ил)бутилокеи-фенил]пропионова киеелина-хидрохлорид (1-9) 1-8 (0.325 g, 0.59 mmol) се разтваря в 1:1:1 CHjOH/T^O/THF икъм разтвора се добавя LiOH . Н3О (0.157 g, 3.76 mmol).Полученият разтвор се бърка 3 часа при стайна температура, следтова се концентрира, разрежда се с 10% KHSO4 и се екстрахира с 28 61810 E t( )Лс. П t алуч аба се 2-S- (n-бутилсулф ониламит „>) -3- [ 4- <; Х-трет -бутни'кейк арбпнилпиперидин-4-ил »бутилоксифенил]пр< '»пионовлкиселина. Тази киселина (0.315 g, 0.59 mmol) се разтваря в ЕЮЛс ·2οml) и се обработва с газ НС1 15 минути при -20 °C. Реакционнатасмес се затваря в съда и се бърка така при - 5 °C в продължение на 1час. През това време цялото количество изходно вещество ереагирало. През реакционната смес за 15 минути се пропуска га- -аргон. Разтворителят се отстранява и се получава чистотосъединение 1-9 (0.29 g) под формата на бледо жълто твърдовещество. ]Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.S5 (ЗН, t), 1.2 (2Н, dd), 1.2-1.7 (9Н. т;.1.7 (2Н, т), 1.95 (2Н, bs), 2,65 (2Н, t), 2,8 (1Н, dd, 2.95 (2Н, bbt). 3.10(1Н, dd), 3.83 (2Н, bs), 3.95 (2Н, 1), 4.1 (1Н, bd), 6.85 (2Н, d), Т2 ,2Н,d). .Анализ за C22H36N2O51S . НС1. 0.8 Н2ОИзчислено: С 53.76, Н 7.92, N 5.70, Намерено: С 53.76, Н 7.66, N 5.44. Пример 6
'4. L 1-4 X NHn \ / ί СО2СН3
Boc-N ,NHSO2CH2C6H5 ССрСНз (")
Boc-N. 1 -10 Метилов 2-8-(бензилсулфониламино)-3-[4-(М-трет-бутилокеи-карбонилпиперидин-4-ил)бутилоксифенил]проиионат (1-10) 29 61810 1-4 (0.59 g, 1.36 mmol·) се обработва c бензилсулфонилхлоридί 0.263 g,1.3S mmol) както е описан,.» по-горе за 1-8. (уровот·’съединение се пречиства чрез бърза хроматография върху еиликагеле елуент 3:1 хексан/EtOAe. Получава се чисто съединение 1-10 PJ.35g) под формата на масло. !Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.85-1.10 (2Н, т), 1.1-1.23 (2Н, т), 1.35-1.52 (11Н, т), 1.61-1.80 (4Н, т), 2.65-3.00 (4Н, т), 3.65 (ЗН, s), 3.9и-4,14 (5Н, т), 6.85 (2Н, d), 7.08 (2Н, d), 7.22 (2Н, т), 7.30 (ЗН, т). NHSO2CH2C6H5 СО2СН3 Пример 7
1-10 ,(СН2)4 1.11 HN. NHSO?CH2C6H<
I СО2Н 2-8-(бензилсулфониламино)-3-[4-(пиперидин-4-ил)бу[пилокси-фенил]пропионова киселина-хидрохлорид (1-11) Обработката на 1-10 (0.354 g, 0.60 mmol) с LiOH (0.15 g, 3."mmol), съгласно описанието на 1-8, води до получаване на 2-S-(бензилеулфониламино)-3~[4-(Н-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)бутилоксифенил]пропионова киселина (0.35 g) като вискозно масло. jH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.84-1.06 (ЗН, т), 1.23 (4Н, т), 1.34-1.50 (11Н, т), 1.60-1.78 (5Н, т), 2.65 (2Н, bt), 2.82 (1Н, т), 3.02 (1Н.т) 3.91 (2Н, т), 3.96-4.12 (5Н, т), 6.83 (2Н, d), 7.15 (2Н, d). 7.22 (2Н.т), 7.29 (ЗН, т). 30 61810 Тази киселина (0.55 g, 0.60 mmol) се разтваря в 20 ml EtOAc исе обработва е НО - газ7 както е описано за 1-9. Получава сечистото съединение 1-11 под формата на бяло твърдо вещество(0.50 g). JH NMR ,500 MHz, CD3OD) δ 1.32 (4H. m), 1.40-1.65 (3H, m), 1.72(2H, in). 1.92 (2H, d) 2.77-3.0S (4H, m), 3.33 (3H, m), 3.95-4.14 (5H, m),6.86 (2H, d,, 7.17 (2H. d), 7.28 (2H, m), 7.31 (3H, m).
Boc—N
•x TH2
- 4 >
№<. 1 -1?
ух NHSQ£H=CHCeH ' Ύ' CO;.CH,
1. NaOH
2. HQ №32О£Н=снсщ
(CH 214
COjH
HN 1 -13 Метилоб 2-8-(2-счпирилрулф(Ншламино)-3-[4-(\-трет-бутилокеи-карбонилпинеридин-4-ил)бутилоксифенил]иропионат (1-12) 1-4 (0.647 g, 15 mmol) се разтваря в етилацетат (20 ml) и къмразтвора се добавя първоНаНСО3 (0.454 g, 5.4 mmol) и след това β-стиренсулфонилхлорид (0.565 g, 18.0 mmol) и получената реакционнасмес се загрява при бъркане под обратен хладник в продължение на16 часа. Охладената реакционна смес се филтрува, разтворителятсе отделя и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматографиявърху силикагел с елуент хексан (5)/'етилацетат (1). Получава сечистото съединение 1-12. JH NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.10 (2H, т), 1.50-1.55 (Т4Н, т), 1.65-1.80(4Н, т), 2п8 (2Н, t), 5.01 (2Н, dt), 5.62 (5Н, s), 5.88 (2Н, t), 4.09 (2Н, 31 61810 m), 4.22 (1Η. m), 4.98 (1H, d), 6.45 ill·!, d), 6.80 (2H, d), '706 ,.211. d),/.4(' (4H. s.,. 2^-(2-етирилеулфониламино)-3-4-(4-пиперидинилбутилокеи-фенил)пропионова киеелина-хидрохлорид (1-13) 1-12 (0.58 g, 0.98 mmol) се разтваря в THF(l)-H2O(l)-MeOH(l)(15 ml) u към разтвора се добавя литиев хидроксид (0.12 g, 5.0mmol) и полученият бистър разтвор се бърка през нощта пристайна температура. Реакционната смес се разрежда с 75 ml Н?О, подкислява се доpH 2-3 с 10% разтвор на KHSO4 и след това се екстрахира с 3 х 50ml EtOAc. Органичният екстракт се суши, разтворителят сеотделя и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върхусиликагел с елуент СНС13(97)-МеОН(3)-НОАс(1)Т за да се получижелан ата киселина (Rf=0.2). Тази киселина се разтваря в EtOAc и се обработва с газ- НС1както е описано за 1-9 за да се получи 1-13. 2Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.15-1.70 (10Н, m), 1.70-1.82 (2H, t), 1.97 (2H, t), 2.78-3.12 (5H, m), 3.35 (3H, m), 3.87 (2H, t), 4.09 (1H, m),6.50 (1H, d), 6.69 (2H, m), 7.18 (3H, m), 7.41 (5H, bs). zNHSCb ,цн5
Boc—N. 1 -I2a io-н 1 -14 O' Ό' HN. 1 -1.5
.· NH.-'C Ύ ΟΟ2Η /\ ζχ /NHS02 ' τ ООН 2-8-(2-фенетилсулфониламино)-3-[4-(1Ч-трет-0утилокеикарбонил-нииеридин-4-ил)бутилоксифенил]иропионова киселина (1-14) 32 61810 1-12 (0.21 g) се разтваря в 20 nil абсолютен етанол, прибавя се0.1 g IOC Pd/'(2 и разбъркваната суспензии се хидрира под налягане набалона. След 4 часа реакцията се спира и разтворителят сеотстранява. Получава се желаното съединение 1-14 (0.194 g).lH NMR (300 MHz, CDjOD) 8 1.05 (2H, m), 1.30-1,40 (3H. m.·, 1.4'(14H, m), 1.72 (5H, m), 2.67-2.93 (SH, m), 3.13 (1H. m). 3.31 <2H. m),3.82 (2H, nil, 4.00-4.20 (4H. m), 6.82 (2H, d), 7.07 (2H. d), 7.21 (5H. mi. 2-8-(2-фенетилсулфониламино)-3-4-[4-пииеридиниАбутил-оксифенил]-пропионова киселина-хидрохлорид (1-15) 1-14 (0.194 g) се разтваря в EtOAc и се третира с газ НС1,както е описано за 1-9,за да се получи чисто съединение 1-15 *0-145g)· NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.25-1,68 (8Н, т), 1.73 (2Н, т). 1.93(2Н, т), 2.78 (ЗН, т), 2.91 (4Н, т), 3.13 (1Н, т), 3.33 (4Н, т·. 3.S6(2Н. т). 4.18 (1Н, т), 6.80 (2Н, d), 7.09 (2Н, d), 7.22 (5Н, те ftnz, NH, ..(СН/Ч i COjCH] 0' В ос— N. J 1-16 а ос—N. 1 -4 ,(.сн2) ? 1 Hz СЪН на. ни. Метилов 2-$-(фенилсулфониламино)-3-[4-(М-трет-бутилокси-карбонилпиперидин-4-ил)бутиАоксифенил] иропионат (1-16) 1-4 (0.647 g, 1.5 mmol) се обработва с фенилсулфонилхлорид(0.318 g, 1.8 mmol) както е описано по-горе за 1-S. Суровотосъединение се пречиства чрез бърза хроматография върху7 силикагел 33 61810 е елуешп СНС1ч(98)-МеОН(2). Получава се чисто съединение 1-1··(0.67 у.е ]Н NMR (30U MHz. CDC13) δ 1.09 (2Н, т), 1.25-1.40 (ЗН, ту 1.42 pJHbs), 1.60-1.85 (6Н, т), 2.66 (2Н, т), 2.96 (2Н, d), 3.55 (ЗН, s), 3,89 \2Нt), 4.09 (4Н, т), 5.12 (1Н, d), 6.72 (2Н, d), 6.95 (2Н, d), 7.40-7.65 (ЗНт), 7.75 (2Н, т). 2-8-(фенилсуАфониламино)-3-(4-пииеридин-4-илбутиАоксифенил)-проиионова киеелина-хидрохлорид (1-17) 1-16 (0.525 g) се обработва с литиев хидроксид, както описано за 1-18. Полученото сурово съединение се пречиства чре бърза хроматография върху силикагел с елуент СНС13(97)-МеОН<3.<НОАс(1),за да се получи чиста киселина (Rf = 0.2). Тази киселина се обработва с НС1 - газ в EtOAc, както <описано за 1-9, за да се получи чисто съединение 1-17. JH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.28-1.47 (6H, т), 1.50-1.70 (ЗН, щ.1.75 (2Н. т), 1.97 (2Н, d), 2.77 (1Н, т), 2,95 (ЗН, т), 3.35 (4Н, т), 3.9:(ЗН, т), 6.72 (2Н, d), 7.02 (2Н, d), 7.41 (2Н, т), 7.52 (1Н, т), 7.67 (2Нт).
Boc-N 1 -4 NH- ϊ Ϊ | о:о:ъ, Еюс —N, 1 -18 NHSO-,-
CCO’H
NHSO соъ 1-19 Метилов 2-8-(2-тиенилсуАфониламино)-3-[4-(^тре1П-бутиАоксикарбонилпиперидин-4-ил)бутилокеифенил]пропионат (1-18) 34 61810 1-4 .'.'.504 g, 0.7 mmol) се обработва c 2-тиенилеулфонил\лоридO'. 155 g. ".85 mmol) както е описано по-горе за 1-8. Суровотосъединение се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагелс елуент СНС13(98)-СН3ОН(2). Получава се чисто съединение 1-18като вискозно масло, Rf0.3 [силикагел, СНС13(98)-СН3ОН(2)] Ή NMR >300 MHz, CDC13) δ 1.10 (2Η, т), 1.31 (4Η, т), 1.36-1.S0(16Н, mi. 2.6S (2Н, bt), 3.03 (2Н, d). 3.57 (ЗН, s), 3.91 (2Н, t), 4.08 |2H,m), 4.29 , 1H, m), 5.16 (1H, d), 6.78 (2H, d), 7.00 (4H, m), 7.55 (2H, dd). 2-8-(2-тиенилсуАфониламино)-3-[4-(пиперидин-4-ил)бутилокси-фенил]нропионова киеелина-хидрохлорид (1-19) 1-18 ' 0.22 g, 0.38 mmol) се обработва c литиев хидроксид (0.045g, 1.89 mmol) както е описано за 1-8 и се получава желанатакиселина, която се пречиства чрез бърза хроматография върхусиликагел е елуент СНС13(97)-СН3ОН(3)-НОАс(1). ’Н NMR -300 MHz, CD3OD) δ 1.05 (2H, dt), 1.20-1.40 (5Н, т), 1.40-1.6в (12Н. т), 1.65-1.80 (5Н, т), 2.65-2.82 (4Н, т), 2.98 (1Н, dd), 3.30(1Н, т), 3.92 (2Н, t), 4.00-4.13 (5Н, т), 6.75 (2Н, d), 7.02 (ЗН, т), 7.39(1Н, d), 7.6” (1Н, d). Обработката на тази киселина с газ НС1, както е описана за1-9, води до получаването на 1-19 под формата на твърдо бяловещество след стриване. .Анали-: за C22H30N2O5S2 . НС1. 0.5 Н2О Изчислено: С 51.60, Н 6.30, N 5.47 Намерено: С 51.57, Н 6.20, N 5.51. ’ll NMR О00 MHz, CD3OD) δ 1.29-1.45 (4H, m,. 1.47-1.70 (ЗН, по.1.71-1.83 ·2Η, т), 1.91-2.00 (2Н, bd), 2,79 (1Н, т), 2.90-3.04 (ЗН, т),3.95 (2Н, I.·. 4.04 (1Н, т), 6.76 (2Н, d), 7.05 (ЗН, па), 7.40 (1Н, т), 7.79(111, т 7 35 61810
Вос—N I'H, 1 O' 1-4 /\Ж COci! // -NNIe,
Roc—N.
HN 1-20 .X' NHsa- // \ / V-NMe, //
,№)4•\ NHSOf-<ΟΟ,Η Ό" 1-21 2-S-(gaH3UAa.MUHo)-3-[4-(N-nipein-6ymuAokcukap6oHUADunepuguH-4-uA)6ytnuAokeu<t>eHUA]npouuoHani (1-20) 1-4 (0.544 g, 0.7 mmol) се обработва c данзилхидроксид (0.208 g,0.77 mmob както е описано за 1-8. Получава се сурово вещество,което се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел селуент хексан(75)-ЕЮАс(25), за да се получи чистото съединение 1-20. Rf 0,25 (силикагел с елуент хексан(75)-Е4ОАс(25). АН NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.10 (2Н, т), 1.21-1.58 (6Н, т), 1.40-1,55 (11Н, тр 1.60-1.80 (6Н, т), 2.68 (2Н, bt), 2.89 (6Н, s), 5.55 (2Н. s). 5.89 (2Н, t), 4.05-4.19 (4Н, т), 5.24 (1Н, т), 6,62 (2Н, d), 6.82 (2Н, d) 7.18 (1Н, d), 7.50 (2Н, т), 8.19 (2Н, t), 8.51 (1Н, d). 36 61810 2-8-(даизиламиио)-3-[4-(ииперидии-4-иА.)бу1пилоксифенилЬпропионоВа киселина-хидрохлорид (1-21) След обработка на 1-20 (0.275 g, 0.412 mmol) с литиевхидроксид, както е описано за 1-<8,се получава желаната киселинапод формата на силно флуоресцентен вискозен остатък. ХН NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.09 (2Н, т), 1.22-1.40 (ЗН, т·, 1.40-1,57 (12Н, т), 1.65-1.80 (ЗН, т), 2.60-2.80 (ЗН, т), 2.90 (6Н. >.·. 3.31(ЗОН, т), 3.80 (2Н, t), 3.90 (1Н, т), 4.01-4.15 (4Н, т), 6.47 (2Н. d,>. ’.21(1Н, d), 7.42 (2Н, т), 7.98 (1Н, d), 8.20 (1Н, г), 8.46 (1Н, d). След обработка на тази киселина в EtOAc с НС1 - газ, както еописано за 1-9,се получава 1-21 като бяло твърдо вещество след G, суспендиране в етилацетат. Анализ за C^H^C^S . 1.8 НС1. Н2ОИзчислено; С 56.53, Н 6.77, N 6.59, С1 10.01Намерено: С 56.48, Н 6.66, N 6.36, С1 10.21 JH NMR (300 MHz, CDjODj δ 1.30-1,51 (7H, т), 1.52-1.60 UH. ю).1.95 (2Н, bt), 2,65 (1Н, т), 2.95 (ЗН, т), 3.30-3.40 (4Н, т), 3.45 .6Н, s).3.84-3.97 (ЗН, т), 6.45 (2Н, d), 6.77 (2Н, d), 7.71 (2Н, т), 8.00 (1Н. d),8.16 (2Н, d), 8.55 (1Н, d), 8.70 (1Н, d) © 37 61810
38 61810
Пример S 11 NIK !;/
CO2H
Boc—HN(CH2)6 ОХ ' · '' 2-1 2-S-(6eH3UAokcukap6oHUAaMUHo)-3-[4-(6-N-mpem-6ymuAokcu-карбониламинохексилокси)фенил]иропионова киселина (2-1) N-CBZ-L-тирозин (15.0 g, 0.045 mol) се разтваря в 75 ml DMF ипри 0 - 10 °C се прибавя към суспензия от натриев хидрид (2.16 g,0.09 mol* в 25 ml DMF. Получената суспензия се бърка 1 час при 0-10°C и след това се прибавя на капки 6-(трет- 0 бутилоксикарбониламино)хексилбромид (12.6 g, 0.045 mol) в 25 mlDMF при 0-5 °C и бистрата тъмна реакционна смес се бърка презнощта при стайна температура. След отстраняване на разтворителя остатъкът се разтваряв EtOAc и се подкислява с 10% разтвор на KHSO4. Органичнатафаза се отделя, измива се със солен разтвор, суши се (Na.7SO4) иразтворителят се отстранява, като се получава масло. То сепречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент98:2:1 CHCiyCH^OH/HOAc. Получава се чистото съединение 2-1като бистро масло. © NMR «300 MHz, C;D3OD) δ 1.45 (15Η, m), 1.75 <2Η. ту 2.80-3.15 (6Н, т), 3.91 (2Н, t), 4.38 (1Н, т), 4.95 (6Н, т), 6,85 (2Н, d), 7.06 (2Н,0). Пример 9 Ηχ HN«(II,I, О 2-1
ч NHCBZ Ϊ со,н
NHCBZ ССъОВ
Boc—HNAHA ° 2-2 39 61810 Метилов 2-8-(бензилокеикарбониламино)-3-(4-(6-\-трет-0утил-океикарионила.минохексилокси)фенил]проиионат (2-2) Съединение 2-1 (10.0 g, 19.45 mmol) 6 75 ml DMF се обработва cцезиев карбонат (3.16 g, 9.72 mmol) при бъркане, при стайнатемпература в продължение на 1.9 часа. След това се прибавя накапки метилйодид (2.76 g, 19.43 mmol) и реакционната смес се бъркапрез нощта при стайна температура. Разтворителят сеотстранява под висок вакуум (30 °C) и остатъкът се разтваря в300 ml EtOAc, измива се с 2 х 40 ml наситен разтвор на NaHCOn.солен разтвор и се суши (Na2SO4). След отстраняване наразтворителя се получава съединение 2-2 (8.5 g, 83%) като бистромасло. *Н NMR (300 MHz, CDClj) δ 1.25-1.53 (16Η, ш), 1.76 (2Η, т), 2.96-3.17(4Н, т), 3 '1 (ЗН, S), 3.90 (2Н, t), 4.61 (1Н, т), 5.10 (2Н, т), 5.19 (1Н,т), 6.38 (2Н, d), 6.98 (2Н, d), 7.32 (5Н, т). ripuAiep 10 Вос—HN(CH:)6 О
СО,СН,
NHCBZ nh2 СО2СН3 Вос— ΗΝ(€Ή-2)ό О' 'ч 2-3 Метилов 2-8-амино-3-[4-(6-К-трет-бутилоксикарбониламино-хекеилокси)фенил]пропионат (2-3) Съединение 2-2- (8.0 g, 15.1 mmol) се разтваря в 150 mlабсолютен етанол, след това се прибавя 1.0 g 10% Pd/C.Суспензията се хидрира в апарат на Parr (50 psi) в продължение на 3.5 часа. След това катализаторът се филтрува и разтворителятсе изпарява в ротационен изпарител. Получава се чисто съединение 40 61810
2-3 (5.56 g) кат·.? бистро масло. = 0.4 върху SiO7 с e.weiim 95:5(Ί Κ Ι; (Ή;( )i I Ъ NMR (Зии MHz, CDCy δ 1.30-1.55 (16H, т), 1.70 L2H, т), 2.80(1Н, т,. 3.00-3.17 (ЗН, т). 3.71 (ЗН, s), 3.93 (2Н, t), 6.82 (2Н, 4), 7.09(2H,di. Пример 11
со2сн3
Boc-HN(CH2)f, О'· , Ε NHSO2CH3 г i ί moi Boc-HN(CH2)6 Ο
2-8-(метилсулфониламино)-3-[4-(6-К-трет-бутилоксикарбонил-аминохекеилокеи)фенил Jnponuoiiam (2-4) Съединение 2-3 (0.40 g, 1.01 mmol) се обработва с мешанеулфонилхлорид (0.116 g, 1.01 mmol) и NaHCO3 (0.25 g, 3.0mmol) както е описано за 1-8. Полученото сурово вещество сепречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент 30%EtOAc хексан. Получава се чистото съединение 2-4 (0.10 g) катобистро масло. !Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.36-1.56 (15Н, т), 1.77 (2Н, т), 2.70 (ЗН, s). 3.78 (ЗН, s), 3.92 (2Н, t), 4.36 (1Н, т), 4.90 (1Н, d), 6.S2 (2Н, d),7.09 (2Н, d). Пример 12 NHSCpCH; СО2СН3
Boc-HN.CH2)6 Ο H2N(CH2)6O'
Н NHSO,CH3V Ο 41 2-5 2-8-(метилсулфониламино)-3-[4-(6-аминохекеилокеи)фенил]-нропионова киселина-хидрохлорид (2-5) 24 41 61810 Съединение 2-4 (0.1 g, 0.212 mmol) се обработва е LiOH О».о26g, 1.06 mmol) както е описано за 1-8. Получава се 2-S-(метилсулфониламино)-3-[4-(6-П-трет-бутилоксикарбониламино-хексилокси)фенил]пропионова киселина (0.125 g) като вискозномасло. ]Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.30-1.55 (16Н, т), 1.75 (2Н, т), 2.63(ЗН, s), 2.85 (1Н, dd), 3.0-3.13 (ЗН, т), 3.93 (2Н, t), 4.17 (1Н, т), 6.83(2Н, d), 7.20 (2Н, d). Тази киселина се разтваря в EtOAc (20 ml) и се обработва сНС1 - газ, както е описано за 1-9. След отстраняване наразтворителя, остатъкът се суспендира в 30 ml Et?O, за да сеполучи чистото съединение 2-5 като бяло твърдо вещество (0.09g)· аН NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.40-1.60 (4Н, т), 1.60 (2Н, т), 1.69(2Н, т), 2.68 (ЗН, s), 2.82 (1Н, dd), 2.92 (2Н, t), 3.10 (1Н, dd), 3.30 (2Н, т), 3.97 (2Н, t), 4,18 (1Н, т), 6.83 (2Н, d), 7.19 (2Н, d).Анализ за C16H2t)N2O5S . НС1.0.25 ЩОИзчислено: С 48.11, Н 6.94, N 7.01 Намерено: С 48.16, Н 6.82, N 6.98. Пример 13 Вос—HN(CHA о' Н /X л \ С 2-3 NH, Вос—HN(CHA О ' г-в . Y nhso2c4h0 Ύ СО2СН3 Метилов 2-8-(Г)утилсулфониламино)-3-[4-(6-\-трет-0утилакси-карбониламинохексилокеи)фенил]пропионат (2-6) Съединение 2-3 (0.40 g, 1.01 mmol) се обработва е бутилсулфонилхлорид (0.47 g, 3.03 mmol) и NaHCO3 (0.50 g, 6.0mmol) както е описано за 1-8. Полученото сурово съединение сепречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент 30% 42 61810
EtOAc/хексан. Получава се чистото съединение 2-6 (V.22 £.« като оистро масло. *Н NMR (31Ю MHz. CDC13) δ U.87 (ЗН, t), 1.35-1.54 (18Н, m, 1.61 ,2H,т). 1.77 (2Н, т), 2,74 (2Н, t), 2.95 (1Н, dd), 2.92 (2Н. t), 3.05-3.15 (ЗН,т), 4.72 (1Н, ю), 6.82 (2Н, d), 7.07 (2Н, d). Вос—HN(CH2)6 о Пример 14 ' А, г φΝΗδο2σ4Η9 - '-2-V ! СО2СН3 1 2-6 H;N(CH2)6' АО 2-7 Н ЖО2С4Н9 со-н
2-8-(бутилсулфониламино)-ЗП4-(6-аминохексилокси)фен11л]-пропионова киселина-хидрохлорид (2-7) Съединение 2-6 (0.2 g, 0.39 mmol), разтворено в THF ·Π,Ή?Ο(1)/СН3ОН (1), се обработва с LiOH (0.05 g, 2.12 mmol) както еописано за 1-8. Получава се 2-8-(бутилсулфониламино?-5-[4-t6-N-трет-бутилоксикарбониламинохексилокси)фенил]пропионовакиселина (0.235 g) като Вискозно масло. О NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.83 (ЗН, rj. 1.35-1.56 (16Н. т,. 1.76(2Н, т), 2.61 (2Н, 0,2.79 (1Н, ddd), 3.00-3.14 (ЗН, ю), 3.92 (2Н, t,. 4.11(1Н, т), 6.82 (2Н, 0), 7.18 (2Н, d). Тази киселина (0.235 g, 0.7 mmol) се разтваря в EtOAc « 30 ml) исе обработва с HCl-газ, както е описано за 1-9. Остатъкът сесуспендира в разтвор на етер (40 ml)/EtOAc (10 ml), за да се получисъединение 2-7 като бяло твърдо вещество (0.17 g). *Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.85 (ЗН, t), 1.24 (2Н, т), 1.55-1.60 (6Н,т), 1.70 (2Н, т), 1.80 (2Н, т), 2.66 (2Н, t), 2.78 (1Н, dd), 2.92 «2Н, t), 3.10 (1Н, dd), 3.30 (1Н, т), 6,85 (2Н, d), 7.20 (2Н, d). Анализ за C^H^N^O^S. НС1 Изчислено: С 52.22, Н 7.61, N 6.41 Намерено:С 51.80, Н 7.61, N 6.33 43 61810 h2n(ch2v> 2-7 Пример 14A11 MIS' ч 11. / л. Ч .-
co2H ΝΗ ii сн3- С-оОНс ΝΗ CH3-C-HN(CH2)6 ο' 2-7а р NHSO2C4H9СО2Н
2-8-(бутилсулфониламино)-3-[4-(6- ацетамидинохексилокси)фенил]-пропионо6а киселина (2-7а) Разтвор на съединение 2-7 (1.0 g, 2.29 mmol) в THF (30 ml) сеобработва с етилов ацетимидат (0.2 g, 2.29 mmol) и полученатареакционна смес се бърка 16 часа при стайна температура. Следтова разтворителят се отстранява и остатъкът сепрекристализира от етилов ацетат, при което се получавачистото съединение 2-7а. Пример 14В NHSO2C4H9 со,н
Ml
II
Ph- С-ОС2Нс
H2N(CHj6O
Ph-C-HN(CH2)6 Ο -2-7b H NHSCcQH, N /
CO2H 2-8-(бутилсулфониламино)-3-[4-(6-бензамидинохексилокси)фенил]-пропионова киселина (2-7b) 44 61810 Разтвор на съединение 2-7 (1.0 g, 2.2° mmol) в THF (30 ml) сеоорасттва с етилов бензимидат (0.34 g, 2.20 mmol/ и получениятразтвор се бърка 20 часа при стайна температура. След товаразтворителят се отстранява и остатъкът се разтваря в етиловацетат. филтрува се и се прекристализира, при което се получавачистото съединение 2-7Ь. Пример 14СNHSO2C4 Нд СОоН
NH
II 11 CH5S - c-nnhno2 н2цсн2)з?" 2-7
NH H2NCNH(CH2)6O'
2) HyPdC ,Х :'о, z\ с CO Η nhso2c4h9 2-7с 2-8-(бутилсулфониАамино)-3-[4-(6-2уанидинохекеилокеи)фенил]-пропионова киселина (2-7с) Смес от съединение 2-7 (1.0 g, 2.29 mmol) и N- нитрозометилтиогуанидин (0.32 g, 2.29 mmol) се загрява вабсолютен етанол (15 ml) 5 минути при 40° С и след това се оставяда престои 1 ден при стайна температура. Разтворителят сеотстранява под вакуум, а остатъкът се пречиства чрез бързахроматография върху силикагел с елуент СНС1^ (95)-СРЦОН (5)-НОАс (2). Получава се желаното нитрогуанидиново междинносъединение. То се разтваря в 10% HCl-CH^OH (20 ml) и се тръска 8 часапри стайна температура в апарат на Parr (50 psi) в присъствие на10% Pd-C (100 mg). След това катализаторът се отстранява чрезфилтруване, разтворителят се отстранява под вакуум иостатъкът се разтваря в 10 % воден разтвор на НС1 и се загрява 2 45 61810 часа nog обратен хладник. Разтворителят се отстранява nogвакуум η остатъкът се пречиства чре? колонна хроматографияDowex 1-Х2 е елуент вода. Получава се чистото съединение 2-7с. Пример 15
Вос—HN ;С6 О' hnh2CO2CH3 /ч Н NHSCHCHoC6Hs оо2сн3 Вос—НМ(СН2)6 о 2-8 Метилов 2-8-(бензиАеулфониламино)-3-[4-(6-Х-трет.-бутилокси-карбониламинохексилокси)фенил]пропионат (2-8) Съединение 2-3 (0.29 g, 0.735 mmol) се обработва сбензилсулфонилхлорид (0.14 g, 0.735 mmol) и NaHCO3 (0.185 g, 2.2mmol) както е описано за 1-S. Полученото сурово съединение сепречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент 1:1EtOAc/хексан. Получава се чистото съединение 2-8 (0.27 g) като бистро масло. NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.47-1.69 (15Н, т), 1.90 (2Н, т), 2.18(2Н, s), 3.08 (2Н, d), 3.25 (2Н, т), 3.85 (ЗН, s), 4.05 (2Н, t), 4.19-4.20(4Н. т). 4. 80 (1Н, d), 6.83 (2Н, d), 7.12 (2Н, d), 7.67 (5Н, т). Вос—HNiCHA О' '2-8 Пример 16^^NHSOjCHjCdis х' СО2СН3 -► |
I Н^(СН;>и> '2-9 Н /\ ,NHSO2CH2CflH5 СО2Н 2-8-(бензилсулфониламино)-3-[4-(6-аминохексилокеи)фенил]-нроиионова киселина-хидрохлорид (2-9) 46 61810 Съединение 2-S (0.48 g, 0.875 mmol) се обработва е LiOH >0.105g. 4.37 mmol) както е описано за 1-8. Получава ^е 2-S-(бензилсулфониламино)-3-[4-(6-1\-трет-бутилоксикарбониламино-хексилокси)фенил]пропионова киселина (0.4 g) под формата на пяна.!Н NMR (300 MHz, CD/4D) δ 1.30-1,52 (15Η, m), 1.72 (2Η. т>, 2.61(1Н, dd), 3.00 (ЗН, т), 3.93 (2Н, т), 4.06 (2Н, т), 6.81 (2Н, d), 7.13(2Н, d), 7.20-7.32 (5Н,т). Тази киселина (0.4 g, 0.75 mmol) се разтваря в EtOAe 50 ml) исе обработва с HCl-газ, както е описано за 1-9. Полученото суровосъединение се суспендира в етер, за да се получи чистотосъединение 2-9 като бяло твърдо вещество (0.35 g). ХН NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.38-1.57 (4Н, т), 1.65 (2Н. т). 1.73(2Н, т), 2.71 (1Н, dd)5 2.89 (2Н, t), 3.02 (1Н, dd), 3.30 (ЗН, т). 3.94-4.15(5Н, т), 6.83 (2Н, d), 7,15 (2Н, d), 7.29 (5Н,т).
JlpuAiep 16А /\Н N1IS« II.x .11., \ /
CO2H ΝΗ I! сн3- с-ос2н5 H2N(CH£)6O '2-9 ΝΗ
ch3-c-hn(c.h2)6cC
-9a
CO2H V,NHS(J;CH;C6H5 2-8-(бензилсулфониламино)-3-[4-(6- ацетамидинохекеилокеи)фенил]-пропионова киселина (2-9a 1 Разтвор на съединение 2-9 (1.0 g, 2.1 mmol) в THF i5d ml) сеобработва c етилов ацетимидат (0.18 g, 2.1 mmol), както е описанов пример 14А, за да се получи чистото съединение 2-9а следпрекристализиране от етилов ацетат. 47 61810 H-.NiCNjJ' 2-9
Пример 16B 11 MIS! м H ( JR. CO, Η
NH 1) ch3s-c-nhno2
2) H2/PdC NHSO2C,Hc
NH H2NCNH(CH2)6 "
CO,H 2-9b 2-8-(бензилеулфониламино)-3-[4-(6-гуанидинохексилокси)фениА]-пропионова киселина (2-9b) Смес om съединение 2-9 (1.0 g, 2.1 mmol) u N- нитрозометилтиогуанидин (0.29 g, 2.1 mmol) се обработва kakmo eописано за пример 14C, за да се получи чистото съединение 2-9Ь. 48 61810 Схема 3
49 61810 Метилов 2-8-амино-3-[4-(4-хидроксифенил)океифенил]проиионат(3-2) СН Д)Н (1U0 ml; се охлажда до " С и се обработва с SUCH (47mmol) при разбъркване за 15 минути при 0 С и след това се добавясъединение 3-1 (1.5 g, 5.49 mmol) при разбъркване за 16 часа, катотемпературата се повишава до стайна. Реакционната смес се филтрува и разтворителят сеотстранява,като се получава масло, което след измиване с етердава съединение 3-2 (1.57 g). NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3,10-3.30 (2H, m), 3,81 (ЗН, s), 6,76-6.90(6Н, т), 7.20 (2Н, d). Метилов 2-8-(М-бензилокеикарбониламино)-3-[4-(4- хидроксифенил)-оксифенил] пропионат (3-3) Разтвор на съединение 3-2 (0.2 g, 0.62 mmol) във вода(1)-диоксан(1) (10 ml) се охлажда до 0 °C и се обработва с Ж2СО3 (0,131g, 1,23 mmol) и бензилхлороформиат (0.619 mmol). След 1.5 часаинтензивно бъркане диоксанът се отстранява под вакуум иостатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с EtOAc.Органичният екстракт се измива със солен разтвор, суши се(Na?SO4) и разтворителят се отстранява, като се получавасъединение 3-3 под формата на масло. • !Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.06 (2Н, т), 3.75 (ЗН, s), 4.64 (1Н, т), 5.10 (2Н, т), 5.36 (1Н, т), 6.83 (6Н, т), 7.00 (2Н. ф, 7.37 (5Н, bs).Метилов 2-S-(N-6eH3UAokcukap6oHUAaMUHo)-3-[4-(4-N-mpem-6ymuA-оксикарбонилиииеридин-4-ил)океифенилокси]фенилпроиионат (3-4) Разтвор на съединение 3-3 (0.5 g, 1.18 mmol) в бензен (40 ml) сеобработва с И-трет-бутилоксикарбонитиперидин-4-ол (0.24 g. 1.18 mmol) и Ph3P (0.310 g, 1.18 mmol) при разбъркване, при стайнатемпература и равномерно продухване с азот. Добавя се 50 61810 диетнлазодикарбоксилат (1.18 mmol) u полуденият ра.твор себърка J6 часа при стайна температура. След това разтворителят се отстранява и остатъкът сепречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуентхексан (7Q)-EtOAc (30). Получава се чисто съединение 3-4. JH NMR (300 MHz. CDClj( δ 1.48 (9Н, s), 1.80 (2Н, т), 1.95 (2Н, т),3.08 (2Н, т), 3.36 (2Н, т), 3.76 (ЗН, s), 4.40 (1Н, т), 5.10 < 1Н. т), 5.25(1Н, т), 6.80-7.04 (8Н, т), 7.36 (5Н, bs). Метилов 2-8-(бутилеулфониламино)-3-[4-(4-.\-трет-бутилокеи-кар0онилпиперидин-4-ил)оксифенилокеи]фенилироиионат (3-5) Разтвор на съединение 3-4 (0.5 g, 0.082 mmol) в EtOH « 40 ml) сеобработва с 10 % Pd/C (125 mg) и тази суспензия се хидрира в съдна Parr при 50 psi в продължение на 1.5 часа. Катализаторът сефилтрува и разтворителят се отстранява. Получава се желаниятаминоестер като бистро масло. 2Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.48 001. s), 1.50-1.80 (8H. m). 1.91 (2H,m), 2.82 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.34 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.2'J «. 1H, m), 7.90 (8H,m),8.11 (2H, d). Този аминоестер (0.36 g, 0.77 mmol) се разтваря в EtOAc (10mlj и се обработва c NaHCCK (0.386 g, 4.6 mmol? u N-бутилсулфони.схлорид (1,53 mmol) в продължение на 48 часа призагряване под обратен хладник. Разтворителят се отстранява иостатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върхусиликагел с елуент хексан (65)-EtOAc (35). Получава се чистосъединение 3-5 под формата на масло, }Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.88-1.02 (4Н, т), 1.25-1.45 (ЗН. т), 1.50(9Н, s), 1.51-1.80 (2Н, т), 1.93 (2Н, т), 2.80 (2Н, т), 2.95-3.20 -2Н, т),3.21-3.40 (2Н, т), 3.72 (2Н, т), 3.74 (ЗН, s), 4.38 (2Н, ту 4 8" 1Н, d), 6.90 (6Н, т), 7.10-7.27 (2Н, т). 51 61810 2-8-(бутилеулфониламшю)-3-[4-(иицеридин-4-ил)океифенилокеи]-фенилпропионоВа киселина-хиурохлорид (3-6) Разтвор на съединение 3-5 (0.2 g, 0.34 mmol) в THF ·1·’- Н2О(1)-СН?ОН (1) се обработва с литиев хидроксид (0.075 g, 1.7S mmol)при стайна температура в продължение на 8 часа. Разтворителятсе отделя и остатъкът се подкислява с 10% разтвор на KHSO4 исе екстрахира няколко пъти с EtOAc. Органичните екстракти сеобединяват, мият се със солен разтвор, сушат се (\a^SO4) иразтворителят се отстранява. Получава се желаната киселина. Rf= 0.3 [еиликагел, СНС13 (97)-СН3ОН (З)-НОАс (1)], 2Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.85 (ЗН, t), 1.20-1.30 (ЗН, т), 1.46 (9Н,ф s), 1.50-2.00 (6Н, т), 2.75 (2Н, т), 2.97 (1Н, т), 3.18 (1Н, т), 3.33 (2Н, т), 3.76 (2Н, т), 4.35 (2Н, т), 5.07 (1Н, т), 6.89 (6Н, т), 7.13 -2Н, т). Тази киселина (0.15 g, 0.26 mmol) се разтваря в EtOAc и сеобработва с HCl-газ^както е описано за съединение 1-9. Получава сечисто съединение 3-6 под формата на твърдо бяло вещество. ’н NMR (300 MHz. CD,OD) δ 0.89 (ЗН, t), 1.32 (2Н, т), 153 ,.2Н, т),1.97-2.21 (4Н. ml, 2.75 (2Н, ml, 2.63 (1Н, т), 3.20 (ЗН, ml, 3.40 (2Н, т),4.14 (1Н, т), 6.82-7.05 (6Н, т), 7.23 (2Н, т). 52 61810
CbzN CH2)3CO2CH3 Схема 4
CH2)3C( CH3)2OH
CbzN
4-5 53 61810 4-[4-(\-бензилоксикарбиниАпиперидин-4-иА)-2-метиА]иенн1ан-2-ол (4-2) Метилов 4-(N-6eH3UAokcukap6oHUymunepuguH-4-UA)6ymanoam(4-1) Ίϋ.ϋ7 g, 0.032 mol) 6 THF (200 ml) се охлажда go 0 °C u ceобработва c CH^Mgl (0.095 mol) за 3 часа. Реакционната смес сеизсипва върху лед, подкислява се с 10% KHSO4 и се екстрахира стри порции EtOAc. Обединените органични екстракти се измиватсъс солен разтвор, сушат се (MgSO4) и разтворителят сеотстранява. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматографиявърху силикагел с елуент хексан (7)-EtOAc (3). Получава се чистосъединение 4-2, = 0.3 (силикагел хексан ((7)-EtOAc (3). Метилов 2-8-(бутилсулфониАамино)-3-[4-(М-бензилокеикарбонил-пиперидин-4-ил)-2,2-диметил] бутилоксифенилпропионат (4-3) \-п-бутилсулфонил-Е-тирозин метилестер (7.21 g, 0.023 mol)се р-а-тваря в смес от 4-2 (1.0 g), (30 ml) и бензен (250 ml). Добавя се трифенилфосфин (5.97 g, 0.023 mol) и след продухване сN2, при стайна температура се добавя диетилазодикарбоксилат(3.6 ml, 0.023 mol) 1 след като реакционната смес се оцвети вчервено-оранжево. Реакционната смес се бърка 7 дни при стайнатемпература. Разтворителят се отстранява и остатъкът сепречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуентхексан <60)-EtOAc (40). Получава се чисто съединение 4-3. 'll NMR (300 MHz, CDClj) δ 0.88 (6Н, t), 1.10-1.40 (12Н, т). 1.43-1.78(8Н, И), 2.70-2.82 (4Н, т), 2.95-3.10 (ЗН, т), 3.75 (ЗН, »), 4.18 (2Н, т),4.32 (1Н, т), 5.13 (2Н, s), 6.88 (2Н, d), 7.06 (2Н, d), 7.38 (5Н, т).2-8-(бутилеулфониламино)-3-[4-(М-бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-2,2-диметил]бутилоксифенилпропионова киселина (4-4) Съединение 4-3 (0.64 g, 0.001 mol) се разтваря в смесTHF Н2О/СН3ОН и се обработва с LiOH (0.26 g, 0.0062 mol) 8 часапри стайна температура. След отстраняване на разтворителя,подкиселяване (разтвор от KHSO4) и екстракция с EtOAc се 54 61810 получава сурово съединение 4-4, което се пречиства чрез бързахроматография върху силикагел е елуент СНСЦ <9"--СНаОН (У>-НОАс (1}гза да се получи чистото съединение 4-4. 2Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.86 (6Н, s). 1.05-1.50 (13Н. no. 1.55-1.80(5H, m), 2.77 (4H, m), 3.04 (2H, m), 4.10 (2H, bd), 4.17 <1H, m), 4.85(1H, d), 5.14 (2H, s), 6.88 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.39 (5H, m?.2-8-(буишлсулфониламино)-3-[4-(пиперидин-4-ил)-2,2-диметил]-бутилоксифенилпропионова киселина (4-5) Към амониев формиат (0.23 g, 3.65 mmol) в СЩОН (5 ml) седобавя съединение 4-4 (0.22 g, 3.65 mmol) в 10 ml CH^OH и след това,при стайна температура се добавя 10% Pd/'C (100 mg?. След 15минути реакционната смес се пропуска през патронник на SolkaFloe и разтворителят се отделя. Този остатък се пречиства чрезбърза хроматография върху силикагел с елуент EtOH ·. 9.-^0 (1)-NH4OH (1). Получава се чистото съединение 4-5. 2Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.88 (6Н, s), 1.15-1.40 Н2Н. т), 1.42-1.70 (7Н, т), 1.90 (2Н, d), 2.78-3.00 (6Н. т), 3.06 (ТН, dd). 3.35 (ЗН, т), 3.93 (1Н, т), 6,86 (2Н, d), 7.20 (2Н, d). 55 61810 Схема 5
56 61810 Ο Ή·.· ο
Boc—J 5 -1 NHCbz ζ
I ССу.Н. Метилов 3-S-(6eH3UAokcukap6oHUAaMUHo)-4-[4-(N-mpem-6ymuA-океикарбонилпиперидин-4-ил)бутилоксифенил]бутират (5-1) Разтвор от съединение 1-2 (1.0 g, 1.8 mmol) и N- метилморфолин (0.21 ml, 1.9 mmol) в EtOAc (10 ml) се бърка при -15С и се обработва с изобутимхлороформат (0.244 ml, 1.8 mmol).След 15 минути хетерогенната смес се обработва на порции сетерен разтвор на диазометан (0.5М:10 ml, 5.00 mmol), след коеторазбъркването продължава при 0 °C 1 час. След това реакционнатасмес се продухва с аргон за 10 минути, за да се отстраниизлишният диазометан. Органичната фаза се мие с 2 х 5 ml порциивода, солен разтвор, суши се (MgSO4) и се изпарява. След товаостатъкът се разтваря в СН^ОН (15 ml) и се обработвапоследователно с триетиламин (0.7 ml, 5,0 mmol) и AgO>CPh (110mg, 0.5 mmol), като се бърка при стайна температура,за да сепредизвика интензивно отделяне на газ. След 30 минути разтворителят се изпарява и суровотовещество се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел селуент 4:1 хексацЕЮАс. Получава се съединение 5-1 (0.52 g) под формата на масло. TLC Rf = 0.23 (30% ЕЮАс/хексан) ..(СН2Х ъ NH, Ϊ
CCbCIC Вос-ГС 57 61810 Метилов 3-5-амино-4-[4-(\-трет-бутилокеикарбонилиинеридин-4-и 1)ΰ\тилокеифенил] бутират (5-2) Към съединение 5-1 (0.52 g, ().9 mmol), разтворено в абсолютенетанол (20 ml), се прибавя 10% Pd/C (0.25 g) и получената суспензиясе хидрира под налягане на балона в продължение на 12 часа. Следтова катализаторът се филтрува и разтворителят сеотстранява под вакуум. Получава се съединение 5-2 (0.35 g) подформата на масло. NHSO,Bu ί СО2СН3 Вос—N.. > 5-3 TLC Rf = 0.15 (9:1:1 СН2С12/СН3ОН/АсОН)
Метилов 3-5-(бутилсУАфониАамино)-4-[4-С\Т-трет-бутилокси-карбонилпиперидин-4-ил)бутилоксифенил] бутират (5-3) Към съединение 5-2 (0.36 g, 0.8 mmol), триетиламин (170 μΐ, 1.2mmol), 4-диметиламинопиридин (12 mg, 0.1 mmol) u THF (5 ml) сеприбавя при 0 С и бъркане N-бутилеулфонилхлорид (130 μΐ, 1.0mmol;. Охлаждащата баня се отстранява и бъркането продължава6 часа. Реакционната смес се разрежда с 10 ml EtOAc и след това сеизмива с 2 х 5 ml вода, солен разтвор, суши се (MgSO4) и секонцентрира. Полученото сурово съединение се пречиства чрезбърза хроматография върху силикагел с елуент 4:1 хексан/ЕЮАс.Получава се съединение 5-3 (180 mg) под формата на масло. Ъ SMR (300 MHz. CDCIj) δ 1.12 (2Н. т), 1.25-1.83 (13Н, т), 1.29(ЗН. Ч: 1.47 (9Н, s), 2.6S (6Н. т). 2.87 (2Н, d). 3.73 (ЗН. s), 3.93 (2Н, t).4.08,1Н, т), 4.72 (1Н. d), 6.87 (2Н, d), 7.12 (2Н. d). 58 61810 ICH .
(J NHSCgBu
V СлН
Boc-N.. 5-4 3-8-(бупшлсулфониламино)-4-[4-(М-трет-буп1илоксикарбонил-ниперидин-4-ил)буншлоксифенил] бутаноВа киселина (5-4) Съединение 5-3 (175 mg, 0,33 mmol) в CH^OH (4.0 ml) eeобработва c IN NaOH (1.0 ml, 1,0 mmol), след което се бърканепрекъснато 20 часа при стайна температура. Реакционната смессе разрежда с 15 ml EtOAc и след това се мие с 10 ml 5С KHSO4 исолен разтвор, суши се (MgSO4) и се концентрира. Получава сесъединение 5-4 (160 mg) под формата на масло. TLC Rf = 0.31 (9:0,5:0.5 СН-2С12/СН3ОН/АсОН) zNHSO2Bu У ! со,н ((.11.1-
HN 5-5 3-8-(бутилеулфониламино)-4-[4-{пиперидин-4-ил)бутилоксифенил]-бутаноВа киселина (5-5) Към разтвор от съединение 5-4 (160 mg, 0.30 mmol.·. СН-.СЕ(2.0 ml) и анизол (100 μΐ) се прибавя при разбъркване и 0 °C CF3CO2H(1.0 ml). След 1.5 часа при 0 °C разтворителите се изпаряват иполученото сурово съединение се пречиства чрез бързахроматоарафия върху силикагел с елуент 10:0.8:0,8етанол/Н7О/конц. NH4OH. Получава се съединение 5-5- (42 nag)като твърдо вещество. 2Н NMR (300 MHz, D9O/CFqCOoD) δ 0.82 (ЗН, t), 1.10-1.76 (11Н, m),1.80 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.48 (2H, t), 2.72 (3H, m), 3.00 (3H. m), 3.43(2H, m), 3.96 (1H, m), 4.10 (2H, t), 7.01 (2H, d), 7.32 (2H, d). 59 61810 Схема 6
6-4 60 61810 Метилов 2-8-(1Ч-бензилоксикарбониламино)-3-[4-(3-хлоро)пропил-океифенил]пропионат (6-1) След обработка на разтвор на съединение 1-1 (0,95 g, 2.9 mmol)и З-хлоро-1-тозилокеипропан «0.S4 g, 3.19 mmol) в DMF с цезиевкарбонат (0.47 g, 1.45 mmol; се получава разтвор, които се бъркапрез нощта при стайна температура, След това реакционнатасмес се разрежда с вода и се екстрахира с етер. Етерниятекстракт се мие със солен разтвор, суши се (Na9SO4) иразтворителят се отделя, като се получава маслен остатък. Тойсе пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуентEtOAc (5)-хексан (95), за да се получи 6-1 под формата на бистромасло. Rf = 0.5 (силикагел, с елуент EtOAc (ЗО)-хексан (70,).Метилов 2-8-(бензилоксикарбонила.чино)-3-[4-(3-йодо)пропилокеи-фенил]пропионат (6-2) Разтвор на съединение 6-1 (0.6 g, 1.5 mmol) в ацетон сеобработва с натриев йодид «1.1 g, 7.5 mmol) и полученият разтворсе загрява 16 часа под обратен хладник. След това реакционнатасмес се разрежда с етер, мие се с вода, солен разтвор и се суши(Na2SO4). След отстраняване на разтворителя се получава масло,което се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел селуент хексан (90)- EtOAc (10). Получава се съединение 6-2 катобистро масло. !Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.S5-2.08 (4Н, т), 3.04 (2Н, т), 3.26 (2Н,t), 3.71 (ЗН, s), 3.95 (2Н, t), 4.60 (1Н, т), 5,00-5.21 (ЗН, т), 6.78 (2Н, d), 6.99 (2Н, d), 7.33 (5Н, т). Метилов 2-8-(М-бензилокеикар0ониламино)-3-[4-(2,6-диметил-пиперазин-4-ил)пропилоксифенил]пропионат (6-3) Разтвор на съединение 6-2 (0.1 е, 0.2 ттоГ, и 2.6- диметилпиперазин (0.068 g. ".6 mmol, в 1 ml THF се бърка 20 часапри стайна температура. Разтворителите се отстраняват под 61 61810 вакуум, за да се получи съединение 6-3 под формата на бистро масло. ]Н NMR (300 MHz, CDC1- δ 1.45 (4Н. d), 1.82 (ЗН, т), 2.65 (2Н, т),2.79 (2Н, т), 3.05 (1Н, т), 3.18 (2Н, bdk 3.60 (1Н, па), 3.72 (ЗН, s), 3.96(2Н, т), 4.62 (1Н, т), 5.10 ·2Η, s), 5.21 (1Н, т), 6.79 (2Н, d), 7.00 (2Н,d), 7.35 (5Н, bs). 2-(Х-бензилоксикарбониламино)-3-(4-(2,6-диметилниперазин-4-ил)пропилоксифенил]пропионова киселина (6-4) Съединение 6-3 (0.09о е. 0.2 mmol) в метанол се обработва сIN NaOH (0.7 ml) при стайна температура в продължение на 16часа. Разтворителят се отстранява, при което се получавасуровата киселина, която се пречиства чрез бърза хроматографиявърху силикагел с елуент изопропанол (10)-NH4OH (1)-Н9О (1 фза дасе получи чисто съединение 6-4, = 0.25. ]Н NMR (300 MHz, CD,OD. δ 1.65-1.85 (4Н, т), 2.60-2.70 (2Н, т),2.80-2.95 (6Н, т), 3.11 (8Н. па), 3.52 (2Н, т), 3.65-3.75 (2Н, па), 3.82(2Н, t), 4.17 (1Н, т), 4.70 -2Н, s), 4.85 -2Н, па), 6.63 (2Н, d), 6.92 (2Н,d), 7.10 (5Н, bs).
62 61810 Схема 7
BocN
BOCN
7-4 63 61810 Метилов 2-S-(N-6eH3UAokcukap6oHUAaMUHo)-3-[4-(N-mpem-6ymuA-оксикарбонилпиперидин-4-ил)пропилоксифенил]пропионат (7-1) Разтвор на съединение 1-1 (4.0 g, 2.6 mmol) и 3-(N-Boe-пиперидин-4-ил)пропилйодид (1.1 g, 3.3. mmol) в 40 ml DMF сеобработва с цезиев карбонат (0.4 g, 1.35 mmol) и получениятразтвор се бърка 20 часа при стайна температура. Разтворителятсе отстранява и остатъкът се разтваря в EtOAc, мие се с вода,солен разтвор и се суши (Na?SO4). След отстраняване наразтворителя се получава остатък, които се пречиства чрез бързахроматозрафия върху силикагел с елуент 4:1 хексан (80)-EtOAc (20).Получава се чисто съединение 7-1 като бистро масло. ]Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.10 (2Н, т), 1.37-1.45 (11Н, т), 1.65-1.82(4Н, т), 2.68 (2Н, т), 3.03 (2Н, т), 3.71 (ЗН, s), 3.90 (2Н, t), 4.08 (2Н,bd), 4.61 (1Н, т), 5.10 (1Н, s), 5.18 (1Н, т), 6.79 (2Н, d), 7.00 (2Н, d),7.35 (5Н, bs). 2-S-(N-6eH3UAokcukap6oHUAaMUHo)-3-[4-(N-mpem-6ymuAokcu-карбониАпиперидин-4-ил) пропилоксифенил] иропионовакиселина(7-2) Съединение 7-1 (0.5 g, 0.9 mmol) в метанол (12 ml) сеобработва с IN NaOH (3 ml) при стайна температура впродължение на 16 часа. След това разтворителят се отстраняваи остатъкът се подкислява с 5% разтвор на KHSO4. Той сеекстрахира няколко пъти с EtOAc и обединените органичниекстракти се мият със солен разтвор и се сушат (Na2SO4), Следотстраняване на разтворителя се получава съединение 7-2 катобистро масло. >Н NMR (300 MHz, CDClj) S 1.10 (2Н, т), 1.37-1.52 (12Н. т). 1.62-1.85(5Н. т), 2.66 '211, t), 3,10 (2Н, т), 3.89 (2Н. t), 4.10 (4Н, т>. 4.62 <1Н,т), 5.09 (1Н, s), 5.19 (1Н, т), 6.79 (2Н, d), 7.03 t2H, d), 7.34 (5Н, bs). 64 61810 Метилов 2-8-№бензилокеикарбониламино)-4-(4-( N-mpeui-бутил-оксикарбонилииперидин-4-ил)пропилоксифенил]бутаноат (7-3) При разбъркване към разтвор на съединение 7-2 (1.6 g, 2.9mmol) в EtOAc се прибавя при -15 °C изобутилхлороформиат (2.9mmol) и N-метилморфолин (2.9 mmol) и полученият разтвор себърка 0.5 часа при -15 °C. След това се прибавя диазометан (5.0mmol) в Et?O и реакционната смес се бърка 20 минути при 0 °C.Реакционната смес се продухва с аргон, разрежда се е EtOAc и семие с вода. Органичната фаза се суши (MgSO4) и разтворителят сеотстранявала да се получи желаният диазокетон. У NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.10 (2Η, т), 1.35-1.50 (12Н, т), 1.55-1.85(6Н, т), 2.68 (2Н, bt), 2.95 (2Н, d), 3.90 (2Н, t), 4.09 (ЗН, т), 4.42 (1Н,т), 5.06 (1Н, т), 5.20 (1Н, т), 5.35 (1Н, т), 6.80 (2Н, d), 7.06 (2Н, d),7.35 (5Н, bs). Този диазокетон (1.63 g, 2.9 mmol) се разтваря в метанол (20ml) и се обработва при стайна температура с метанолов разтвор(5 ml) на сребърен бензоат (0.22 mg, 0.96 mmol) и триетиламин(1.25 ml). След няколко минути реакционната смес почернява и сеотделя газ. След 0.5 часа разтворителят се отстранява иостатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върхусиликагел с елуент 4:1 хексан (80)-EtOAc (20). Получава сесъединение 7-3 като масло. *Н NMR (300 MHz, CDCI?) δ 1.12 (2Н, т), 1.37-1.47 (12Н, т), 1.60(2Н, s), 1.65-1-83 (4Н, т), 2.49 (2Н, т), 2.62-2.91 (4Н, т), 3.67 (ЗН, s). 3.90 (2Н, t), 4.03-4.20 (4Н, т), 5.08 (2Н, «), 5.24 (1Н, т), 6.79 (2Н, J),7.05 (2Н, 0), 7.32 (5Н, bs). 3-S-(N-6eH3UAokcukap6oHUAaMUHo)-4-[4-(nunepuguH-4-UA)nponuA-оксифенил]бутанова киеелина(7«4) Разтвор на съединение ~-3 (9.3 g, 0.53 mmol) се обработва е 1NNaOH (1.7 ml) и получената смес се бърка 16 часа при стайнатемпература. Разтворителят се отстранява и остатъкί т се 65 61810 подкислява с 5% воден разтвор на KHSO4 и се екстрахира няколкопъти с EtOAc. Обединените органични фази се измиват със соленразтвор, сушат се (N3.280^ и разтворителят се отстранявала дасе получи желаната киселина. }Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.10 (2Н, т), 1.40-1.52 (12Н, т), 1.65- 1.84 (6Н, т), 2.54-2.93 (8Н. т), 3.92 (2Н, t), 4.05-4.12 (ЗН, т), 5.10 (2Н,s), 6.71 (2Н, d), 7.08 (2Н, d). 7.35 (5Н, т). Тази киселина се разтваря в СН?С1? (4 ml) и се прибавя анизол(0.41 mmol), а след това при 0 С - трифлуорооцетна киселина (2ml). След 2.5 часа бъркане при 0 °C разтворителите сеотстраняват и остатъкът се пречиства чрез бързахроматография върху силикагел с елуент EtOH (10)-NH4OH (Т)-Н?О(1),за да се получи чисто съединение 7-4 като бяло твърдовещество. NMR (300 MHz, CD3OD) S 1.3-1.5 (4H, m), 1.6 (1H, mi, 1.75-1.S5(2H, m), 1.95 (2H, d), 2.54 ,2H, m), 2.72 (2H, m), 2.93 (2H, t), 3.32 (6H,m), 3.92 (2H, t), 4.11 (1H, m), 4.95 (2H, m), 6.75 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.25 (5H, m).
66 61810 Схема 8 NHCCjH,,
2) L1OH HjO 3) HCl/EtOAc 67 61810 8-1 CO, di о
I I !ί NHCC5Hn
acCsH 5Π11 ► РУ 8-2 СОлСН Метилов 2-8-(хексаноиламино)-3-(4-иодофенил)ороиионат (8-2) Суспензия на съединение 8-1 (1.01 g, 2.96 mmol) в 20 ml СН2С1?се охлажда до 0 °C и към нея се прибавя пиридин (1.43 ml, 17.7 mmol),а след него - хексаноилхлорид (1.25 ml. 8.88 mmol). След 20 минути сеизразходва цялото количество съединение 8-1. След товавнимателно се прибавя вода (25 ml) и тази смес се екстрахира сEtOAc (150 ml). Отделената органична фаза се мие с 10% KHSO4,солен разтвор, суши се (Na2SO4) и разтворителят се отстранява,за да се получи бяло твърдо вещество. То се пречиства чрез бързахроматография върху силикагел с елуешп 5% Et2O/CHCl3,3a да сеполучи чисто съединение 8-2 (1.07 g) като бяло твърдо вещество. ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.88 (ЗН, t), 1.27 (4Н, т), 1.60 (2Н, т),2.09 (2Н, t), 3.05 (2Н, т), 3.75 (ЗН, s), 4.88 (1Н, т), 5.93 (1Н, т), 6.83(2Н, d), 7.60 (2Н, d). /
BocN \ \
8-3 Е Ph3P-CH2C=C-TMS ]®Вг9
V
BocN
8-4 5-(N-mpem-6ymuAokcukap6oHUAnunepuguH-4-UA)-l-mpuMemuA-l-силилпент-З-ен-1-ин (8-4) Суспензия на 3-триметилсилил-2-пропинил)трифенилфосфониев бромид (3.0 g, 6.62 mmol) (Aldrich) в 50 ml THF се 68 61810 охлажда go -7S °C u се обработва c n-бутиллитий (6.62 mmol) накапки. Полученият разтвор се оставя да се затопли до -40 °C и следтова се бърка 0.5 часа, при което се получава тъмночервенразтвор. След охлаждане до -~8 °C реакционната смес се обработвасъс съединение 8-3 (1.07 g, 4.73 mmol) в 15 ml THF и се оставя да сезатопли до 0 °C при бъркане за 1 час. Реакцията се прекъсва е 50 mlН?О и се екстрахира с EtOAc <200 ml). Органичната фаза се отделя,суши се (Na?SO4), изпарява се, при което се получава остатък,който се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел селуент 10% EtOAc/хексан. Получава се чисто съединение 8-4 (2.02g), R{ = 0.3. NMR (300 MHz. CDC13) δ 0.10 (9H, s), 0.70-1.10 (4H. m), 1.10-1.40(13H, ml, 1.40-1.60 (3H, m), 1.83 (8H, m), 2.40-2.60 (3H, ml, 3,85 (3H,m), 5.35 (1H, t), 6.00 (1H, m) / / \ --
BocN γ' н Y_y 8-5 5-(N-mpem-6ymuAokcukap6oHUAnunepuguH-4-UA)neHm-3-eH-l-uH (8-5) Разтвор на съединение 8-4 (0.815 g, 2.54 mmol) в 60 ml THF ceобработва c 12 ml вода и литиев хидроксид хидрат (0.96 g, 2.28mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура 6часа, като през това време цветът става тъмнооранжев. Следтова реакционната смес се разрежда с Et2O (75 ml), водната фазасе отделя и се мие с 3 х 75 ml Et-?O. Обединените органичниекстракти се мият със солен разтвор, сушат се и се изпаряват.Полученият остатък се пречиства чрез бърза хроматограф-иявърху силикагел с елуент 1"'< ЕтОАсхекеан. Получават се Ί.63 gчисто съединение 8-5. 69 61810 NMR (300 MHz, CDCl- 5 1.0-1.25 (3H, m), 1.25-1.60 (11H, m), 1.601.75 (3H, m), 2.06 (2H, t), 2.30 (1H, t), 2.60-2.78 (2H, in), 4.07 (2H, m) 5.51 (lH,m), 6.22 (Ш, m).
BocN
S-6
O
NHCC<H
s / J Ϊ CO1CH3 11 Метилов 2-S-(xekcaHouAaMUHo)-3-[4-(5-N-mpem-6ytnuAokeu- карбонилпиперидин-4-ил) пент-З-ен-1-инфенил] пропионат (8-6) Разтвор на съединение 8-5 (0.3 g, 1.2 mmol) и съединение 8-2(0,58 g, 1.4 mmol) в диетиламин (6 ml) се продухва с азот и сеприбавя бие-трифенилфосфинпаладиев хлорид (0.049 g, 0.07 mmol), aслед него - меден(1) йодид (7 mg, 0.035 mmol) и суспензията сепродухва отново. След няколко минути реакционната смес става хомогенна и този разтвор се бърка 16 часа при стайнатемпература. Разтворителят се отстранява под висок вакуум иостатъкът се разтваря в буфер с pH 7 и се екстрахира с Et?O.Органичният екстракт се мие с 10% KHSO4, солен разтвор, следтова се суши (Na?SO4) и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрезбърза хроматография върху силикагел с елуент 20% ЕЮАс/хексан.Получават се 0.28 g чисто съединение 8-6. = 0.3 (20% ЕЮАс/хексан). *Н NMR (300 MHz, CDC13) 5 0.90 ОТ, т), 1.05-1.40 (9Н, т), 1.52 (6И,s), 1.58-1.75 (4Н, т), 2.07 (2Н, т), 1.70 (2Н, т), 3.14 (2Н, т), 3.75 (2Н,т), 4.10 (2Н, т), 4.89 (1Н, т). 5.70 (ΊΗ, т), 5.94 (1Н, т), 6.18 (1Н, т), 7.03 (2Н, т), 7.38 (2Н, т).
О I! \'Н( < ,Н ; HN >--(СН 8-7 СО2Н 70 61810 2-8-(хексаноиламино)-3-[4-(5-п1шеридин-4-ил)пентилфенил]-пропионоВа киселина (8-7) Съединение 8-6 (0.275 g, 0.52 mmol) се разтваря в EtOH и сеприбавят 2 ml вода заедно с 5 капки НОАс. Прибавя се Pd-C (100mg) и получената суспензия се хидрира в клатачен апарат на Рааг(50 psi) в продължение на 4 часа. Реакционната смес се филтрувапрез Solka-Floc и разтворителят се отстранява. Получениятостатък се пречиства чрез бърза хромапюграфшя върху силикагел еелуент 35% EtOAc/хексан. Получават се 0.22 g метилов 2-S-хекеаноиламино-3-[4-(5-М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)пентилфенил]пропионат • «Н NMR (300 MHz, CDClj) Й 0.85 (ЗН, t), 1.00-1.350 (12Н, т», 1.45(9Н. s), 1.50-1.65 (6Н, т), 2.15 (2Н, t), 2.50-2.65 (4Н, т), 3.05 (2Н, т),3.71 (ЗН, s), 4.04 (2Н, т), 4.83 (1Н, т), 5.96 (1Н, т), 6.98 (2Н, d), 7.04(2Н, d). Този естер (0.17 g, 0.32 mmol) се суспендира в 10 ml 1:1THF/H2O и CH^OH (2 ml), добавя се литиев хидроксид хидрат(0,067 g, 1.6 mmol) и реакционната смес се бърка 2 часа при стайнатемпература. След това разтворителят се отстранява иостатъкът се разтваря във вода. Подкислява се с 10% KHSO4 доpH 2-3 и се екстрахира с EtOAc. Органичният екстракт се мие със 3 солен разтвор, суши се (Ts^SO^) и се изпарява. Получават се 0.О50g от желаната киселина. jH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.85 (ЗН, т), 0.95-1.42 (15Н, т), 1.47(9Н, s), 1.50-1.70 (7Н, т), 2.18 (2Н, т), 2.48-2.72 (5Н, т), 5.02-5.30(2Н, т), 4.03 (2Н, т), 4.84 (1Н, т), 6.05 (1Н, т), 7.06 (4Н, s). Тази киселина (0.15 g, 0.29 mmol) се разтваря в EtOAc (25 ml),охлажда се до -70 °C и се обработва с HCl-газ в продължение на 10минути. Оставя се температурата да се повиши до -20 С за «4.5часа. Реакционната смес се продухва с азот и разтворите.сят сеотстранява. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография 71 61810 Върху силикагел е елуент 9:1:1 EtOH/H2O/NH4OH. Получава сечисто съединение 8-7 (0.040 g) като бяло твърдо вещество. NMR (300 MHz, CDClj) 8 0.78 (ЗН, t), 1.05-1.30 (9Н, т), 1.32-1.56(4Н, т), 1.74 (2Н, d), 2.03 (2Н, т), 2.42 (2Н, т), 2.70-2.85 (ЗН, т), 3.04(1Н, dd), 3.21 (2Н, т), 4.38 (1Н, т), 6.92 (2Н, d), 7.00 (2Н, d). В горните схеми и примери, различните символи на реактивиимат следните значения: БОС: трет-бутоксикарбонил Pd-C: катализатор паладий върху активен въглен DMF: диметилформамид CBZ: бензилоксик арбонил BOP: бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат EtOAc: етилацетат СН2С12: метиленхлори д СНС13: хлороформ МеОН: метанол НОАс: оцетна киселина Подходящи алтернативни защитни групи, които могат да сеизползват при получаването на съединенията от настоящотоизобретение, включват бензилов естер, циклохексилов естер, 4-нитробензилов естер, трет-бутилов естер, 4-пиридилметиловестер, бензилоксикарбонил, изоникотинилоксикарбонил, о-хлоробензилоксикарбонил, р-нитробензилоксикарбонил, р-метоксибензилоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил, изоборнил-оксикарбонил. адамантилоксикарбонил, 2-(4-бифенил)-2-пропил-оксикарбонил и 9-флуоренилметоксикарбонил. Освен съединенията, специално дадени в примерите, втаблична форма по-долу са представени допълнителни съединенияот настоящото изобретение. Тези съединения са синтезирани,като са използвани методите и схемите на синтез, описани по- 72 61810 горе, kakmo и техни вариации, добре известни на специалистите в тази област, и не изискващи прекомерно експериментиране. Всичкиварианти, изброени в таблиците по-долу. са свързани със следната обща структура: (сьш R2
N
SCX
Ri /СНО У· R, (СНорRc 73 61810 С2Н,О2ССН2 -CH2CO2CeHj -н -(CH2)3OCH3 -P(OfT)
74 61810 ct r\j in ГМ r\j rsj ГМ in in p»
X u
I
X .X-U X Xo- u
Exanple jf J, « 3-o-u
I 0=0
I £ x o-o
I
O
III
U m
X u
I co
af ύ=ο е Io-x
I o ;-o o=o
I
<o
O σ> o
(N HO- r\] f\ 75 61810
-CC,Hj -H -CCH,)jCe»^ -COjC4H, -CF
aT u n F*
aT u
X
Г*
D
X d*
(J
X
X o £ u
o ГЧ O'
<N o m 76 61810 ex m
C ΐ ώ и-и ό ОТ (Ν г> 1Г> m гм m - 1Л IN (N - (Ν m чГ о m - аГ I ф 1 ό* ω 1 I 1 X i Ο- 2 I зГ υ- я 1 и £ .и-2 1 £ и-Я 1 » аГ аГ аГ « и П 1 Я Яо-и и-и 1 Ο I ф и я 4и-я £ Яи-и 1 аГ 4 и-и 1 1 О 1
I
a? и
етсШвх:
Tf Ю ГЧ гч ю гч г* гч от гч σ> о *- гч т от 77 61810
£ «ч и
и 3?
η
OS 2 и г\
5•н 6 ™ Ο (Т) 3
£ * и £ и
X
I £ п и £ а οζΧ
I ί £ °=i X 8 £ е и зГ Ft η Я| О гл О X £ £ £ 2~U и и и £ ЧУ ч_/ и ί FI и 1 г и υ £ X 1 £ ® υΥ'Ί ί Ψ V X 1 £ M U t *1 £ e Ft X 8 tw X « 8 ю 1 х х U £ u r> £ u 3? и 1 XJ 1 1 1 1 ЧУ 1 1 £ J %. иг 3? и £ • и 6“ и ' 2 и / и Ч, и и х" * £ £ / xX кл η D тГ m ю η s о г» rn го CD m o m 78 61810
Exarrplo R7 32
-H -CK, CHjCOjCHj -CK- o
II -c- 33 s fl -C- CH- 34 35 36 37 38 39 -Br
-H
-H
-H •OCH,
-H -c-
II s
N- -c=c- -CH, -c-
II s CKj -CH- СИ, -ο- ι
CjK, CHjCH, M- -o- -NCH, CH, -CH- o
II -c- -csc-
H.C CH,II -C=C-
CjH, -C=CH- 79 61810
Exanple R’ R* N-CH,
II 40 CH,CH,NH-C-NH-
-HjC -CH, -CH,CK,CO,-l-pr o
II •PCOH)2 n 41 Л*О“ -CH,3O,CH, -C.H, CH,
V
-CH, NH o -PCOCH,),
-F -NH- -G» -CH,CO,CH, ШЗ 0
II .roc,K,
OH
-CH усн,свк, 0
II
43 H,H-C-NH -CH,SCeH, -CHjOCH, -<CK,),CH,OH -PCOCH,CeHj), -CjH,
44 Et,N- -CH,OC,H, -H 43 «O' 0 -CCK,)a3CH, -0C,H, 46 СК,м2У -(CK,),NHCI^ -CF, . (FjCHjC)HM- -H -C,K, 43 Η,Ν- -t-BU -H
-(Cf^)4CO,H -COjH -H 3 -(CH,),C-C,H, -COj-1-рг -CHjCN >CH,CF, -CO,C.H, -CH, -C.H, -CO,H -СОдСН, -CO,CH, -F 80 61810
Exarrple 40 -CH,
-NH -SO, -O- 241 41
-OH NCHjCflHj -SO2 42
S
II -C- 43
-H CH2- 44 •CF2CF3 -O- -CHj- s
II -c- -СН,- -SOj 0
II -C- 310 s
II -c- 111 0
II -NHC- 3 4 1 o
II -NHC- 2 0 10 45
H,C F
J I I -c=c- O CH3
II I • C-N- 1 3 1
-H O CH, a ~ 46 -OH -C-N- -CH2- - 10 2 2 OH s 1 II 47 -H -CH2- -CH -c- 0 2 4 . O 1 1 48 -CF3 -NH -CHj- -c- 3 1 2 81 61810
Exanple R1 R3 R3 R4 R3 49 NHCH, (1 CH,NH-C- 0 II CI^CCH, -H ''S^CHjOCH, 'СоасЛ NH II HjNC-NH 50 -CHjSCeH, -CH, -C3H, -COjCjH, 51 CjHjOjCCHjCHj-NH -CF, -H -C4H, -COjCHjCeH, 52 ζ^Η,Ν”- -CH, -fbcc-θ -C,H,, O It -COjCCH, 33 H,C-^^CHjbHN - -CHjCN -H -c«h,, 0 II -COjCOCH, 54 3 CH, II 1 HjCCHNHjCHjCN- -CH,CF, -c7h,s o II -CO,COC(CH,}, 55 0 H,CeH,C II 1 HjCeCHNH3CH,CN- ft HH -CjH, -C,H,7 0 II -CNHZHjCOjH 56 ’ CH,-NH- -H -CH,CeH, -C,H,, 0 C.H, CNHCHZOjCH, 57 HOOCHjC. N- HjCOOCCCHj)/ -H -(CH,),ceH, -(CH,b-o-ceH, O CH, II 1 -CNTCHCOjCjH, -CH,NOj
-H O-c4> s
It -CCH,
-H -CeK, s
II -CCH, -CF, 82 61810
Exarrple R7 X Y Z m n P 49 -Η 0 II -CHj -CH2 COCHg 2 ^4¾ 2 2 50 -ch2nhcch3 -CH2- -N- -CH 6 CH3 1 -CH 3 0 0 51 -Η -s- -CH2- 1 1 52 -сн3 -so -CH2- 0 0 5 53 -F S II -so2 o II -NH 8 C3H, 1 2 54 -COCjH, 0 -c- s -NH -CH 4 -CH 2 2 55 II -CHjCCH-, II -c- -NH iQf · OH 1 3 56 -F -CH=CH- -ИСНз F3CV^CH- V 2 2 2 57 -H -CSC- -NCH3 Od 3 4 1 СН,СН 83 61810 При.нер 58 От вените на доброволци се изтегля кръв в и.1 обемакиселина-цитрат-декстроза (85 тМ натриев цитрат, 64 тМлимонена киселина, 110 тМ декстроза). Плазма, богата натромбоцити, се приготвя чрез центрофугиране при 400 х g за 12минути. Добавя се PGE1 (5 mg/ml) и тромбоцитите се отделятчрез центрофугиране при 800 х g за 12 минути. Утайката оттромбоцити се ресуспендира в човешки тромбоцитен буфер (140тМ NaCl, 7.9 тМ КС1: 3.3 тМ Na2HPO4, 6тМ HEPES, 2% волскисерумен албумин, 0.1% декстроза, pH 7.2) и се филтрува презSepharose 2В, който предварително е приведен в равновесие вчовешки тромбоцитен буфер, Тромбоцитите се преброяват и серегулират с човешки тромбоцитен буфер на 2 х 108/т1. Прибавя сечовешки фибриноген (10-100 mg/ml и СаС1? (1 тМ)) и се инициираагрегация чрез прибавяне на 10 тМ ADP. Агрегацията серегистрира чрез началната скорост на увеличаване на светлиннатапропускливост. Тъй като изобретението е описано и илюстрирано във връзкас някои предпочитани примерни изпълнения, то специалистите щеоценят, че могат да се правят различни изменения, модификации изамествания без отклонение от същността и обхвата на товаизобретение. Например ефективни дози, различни отпредпочитаните, както е изложено по-горе, могат да се прилагаткато резултат от промените в реакцията на бозайника, лекуван засмущения в съсирването или емболия, или за други показания насъединенията от изобретението, посочени по-горе. По същия начин, наблюдаваните специфични фармакологичниреакции могат да варират съгласно и в зависимост от избранотоактивно вещество или от наличието на фармацевтични носители,както и от типа на рецептурата и начина на приложение и такива 84 61810 очаквани вариации или разлики в резу.-mamume се предполагат всъгласие е обектите и приложенията нл настоящото изобретение.Предвижда се следователно, изобретението да се ограничава самое обхвата на претенциите, които следват и те да сеинтерпретират толкова общо,колкото е разумно. 85

Claims (40)

  1. 61810 ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ i - ( bcquueHue сь. mvpmim.i Rr R- < ‘-K'n 1 N. R, i ·. ' * t S< ‘ oil·. R, R- ' CH Op 1 Rc ii негови фармацевтично приемливи c·. όλ където Rj представлява четири- go оеемчленен хетероцикличен пръстен,съдържащ 1, 2. 3 или 4 хетеро апклш. като споменатитехетеро,томи са Ν. О или S и споменатият хетероцикличенпръстен е евентуално заместен при всеки атом е Н, или R7; nr„r, NR.', \i. NR. 'i ’ Rf,R7N-<J—; R. R-Nc Nil— ' u a R^C—NR-~: > /' \J ‘ N \ , / където R6 u R?? независимо един от ρρ· водород и незаместени ли заместен Ci_io алкил и цик.-малки л. като споменатитезаместите.ш са :· ( 1-10 алкокси, С j _ j й алк ок е и алк ил, ( що алк ”kси алкилокси, С j_j,, алкоксикарбони л. Сф ρ-, ъжилк арбонил, (раралкилкарбонил, С ιρ, а.ж илпаиок арбонил, 86 618Ϊ0 ( φμ upa.cku.\mu' ok арб·. >1 шл.mu·.>k ιρό,Ίίίΐ \ Cμj,, алкоксити·.«карбонил.а рил, 5- go 6-членен наситен хетероцик личен пръстен, съдържащ 1. 2. 3 или 4 хетеро атоми, където споменатите хетеро атоми саизбрани от групата. състояща се от Ν. О и S. С14 алканоиламино, С j _г алк ок сик ароони.у-С^^ алк иламини. С|а.акилсулфониламино. С4 щ аралкилсумфоиилахгино, С4_Е, аралкил, С_ j алкарил, Сф Е, алкилтио. С4_е ар алкилтио. С 2 алкилсулфинил, С4_ 1аралкилсулфинил, С j j|, а.\килС\лфонил. С4_ 1(-, аралкилсулфонил.аминосулфонил. С μ20 алкиламиносулфонил. С411) ара/жилеулфониламино.ок co. тио. не заместен и моно- и дизаместен 1-етенил, 2-етенил, 3-пропенил. къдепю споменатите заместители са изорани от група,състояща се от водород, асжил и ( 4_Е аралкил, карбокси. хидрокещ ами но, С, , алкиламино.1-0 87 61810 С |_п диалк uлампи·?. \ало. ея. kigenio ν,.ινο; ся ознаЧав,» Г. Р,- u.\».i J. нитро u циани, и йсвен пюва където споменатият N може допълнително да сезамести, за да се образува четвъртичен амониев йон, къдетоспоменатият заместител има значението, дефинирано по-горе заR,t и R7. R-, и R; садчезависимо един от друг,водород,а рил и незамеетен и заместен алкил и циклоалкил, къдепю споменатият заместител е Сg_iQ алкокси алкил.арил, 4- до 8-членна заместена хегпероциклична пръстеновасистема, съдържаща 1. 2, 5 или 4 хетероатоми, къдепю споменатите хетероатоми са избрани от групата, съдържаща X.О и S. {"4-10 аралкил, Cj.iQ алкарил. |θ алкилтио, {"4-1Я аралкилтио. С | алк и л сулфи ни л. С4 j,, аралкилсулфинил. С j 20 алкилсулфонил. ( ф_ 2 it аГ 11 - 3 V у Λф1 OHU Л. карбокеи, (’2_20 алкилкарбоиил, С j _ 20 а,ж илти ок а рбонил, ( 4 20 аралкилкарбонил, 88 61810 б 4 р, аралкiL'diiii'· >карб·.чшл. (' j ό алкок.,.j.ik арб·.ήη \. < 4_ I,, 11' i ·!·. -.'к сuк а рб·. 'ни \. ( | р алк ок ι. и. Cj алкокеикарбонил-б.ф_4 алжил.б /| аралк оксикароонил-Ср д азжил. б4_р, аралкокси. С | б алкиламино.б j диалкиламино, 6' | 0 а лк а 11 ·. ’ 11 д ами но,Сд- ]|, ар алк аноиламиноС4 ар алкиламино. арил, б j.jn з-акиа или циклоалкил.C4_|q аралкил. Сф р, a.vkokcuалкил, б-j p-j а.жарил, Сp ip алкилтиоалкил, б. j р-| алкокситиоалкил.б~ф_pi алкиламино, С4_ р ·, ар алкиламино, С j р, алк аноиламино,б^4_ рί ар а лк аноил амин·.',б' | р, алканоил,б 4_ j,| аралканоил, и иезаместен или заместен бф.р, карбоксиалкил. къдетоспоменатият заместител е ари.\ или бф.^ аралкил; освен това.където всеки от заместителите -a R_, може да се замести съсзаместите.ште, избрани от групата, дефинирана за R6; 89 61810 4- u.\u '-членен накитен или ·?.η.китен хстероцикличенпри тен. стпржлщ 1. 2. ; или 4 хегиег-щик \ични amoxiu. къдетоvHi’Meikmiume хетероатюми са X. O и s η
    II —-R 8 , където R s е хидрокеи. Cj jQ алкилокси, С^1_10 ^окарилокси, ^4-10 аРалкилокси. С4 IQ аралкилкарбонилокси, Cj_ip алкоксиалкилокеи. Cj _ 10 алкокси а,\килк арбонилокеи. С1 μ-) алкоксикарбонилалкил. С1 _ 10 а_гк и лк а рбони лок си алк и лок си. една L- или D-аминокиселина, присъединена чрез амидна връзкаили L- или D-аминокиселина присъединена чрез амидна връзка,където карбоксилната киселинна част на споменатата аминокиселина е естерифицирана чрез алкил или C4_if, араежил. О н Р < лк, , —P-OR,, ! OR,, където Ro и RJ0 са избрани от срупат.д, състояща се от водородС J 10 алкил и 6 4.10 аралкил; X и Хрчезавиеимо един от друг,означават 90 61810 (), ' ' !Ή 'I i Si SO; -(- -C-: -CH- so?, —c=c— , -C=C-, 4- go 8-членен пръстен, съдържащ 0. 1. 2, 3 или 4 хетеро атоми,избрани между N, О и S, където споменатият пръстен е заместеннезависимо при всеки атом с R^, арил, или © 2 Г ; —NR6SO?— ; — S' · NR,. ; или NTR Ο II С Ζ е евентуален заместител, който, ако присъства, е независимоизбран от значенията за X и ¥;т е цяло число от нула до десет;п е цяло число от нчла до десет; ир е цяло число от нула до три.
  2. 2. Съединение със структурна формула дСШп R3 R, ίI * N $О- R, «СНот Υ . ' ζ х Z ’ 'бНор сож 11 и негови фармацевтично приемливи соли 91 61810 k I v(< in-1 R,e 4- go S-членен xemepou.ukличен пръигпен, като споменатитехетероатоми са Ν. О или S и споменатият хетероцикличен пръстен е евентуално заместен е азжил; или NR6R7, къдепю R6 и R7 садчезависимо един от друг,водород. незамеетен или заместен алкил, при което споменатият заместител е С μ μ, а.лк оксик арбонил,арил, С0_5 диалкиламино^^ алкил, C4_i0 ар алкил, и освен това, споменатият N може допълнително да бъдезаместен и да образува четвъртичен амониев йон. , като споменатият заместител има значението , посочено по-горе заRo и R7; R? и R7 са,независимо един от друг,водород. Сц_С4 а.\кил или С41Г) ара^жил:
    (_"μ|() а.лкил или циклоалкил, С4-1б аРалкил> k'j.j,, алкоксиалкил, или незамеетен или заместен 6'ρμ-, карбоксиалкил, къдепюспоменатият заместител е арил. Cj_10 аралкил; R11 е водород или С j μ, алкил, X и Y са,независимо един от друг, 92 61810 o, so,. -cii=cii- ί > - CNk, - NR, v So NR, или NR. .v 1 -. apu; 5- или ύ-членен пръстен, съдържащ 0, 1 или 2 хетероатоми, избраниот N, О или S, където споменатият пръстен е независимозаместен при всеки атом с R(v; Z е евентуален заместител, коиторжо присъстващ О. SO·,. -NR, СО-. -С( Cj линеен или разклонен V а.жил;т е цяло число от нула до осем;п е цяло число от нула до две; ир е цяло число от нула до две.Съединение със структурна формула СНо, о R-. ! CN S( Ctk R. тп (Ок и негови фармацевтично приемливи соли където R,e 5- до 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ един илидва хетероатома, където споменатите хетероатоми са Ν. О или Sи където споменатият хетероцикличен пръстен е евентуалнозаместен е ί~φ_5 а.жил; или NR6R7, където Ro и R? сащезависимо един от друг,од. 93 61810
    не пмеииен ii.\u заместен Cj.j,·, а.жил, къдепю споменатиятomci тител е; ( 4 j,, ар алкил. и освен това, къдепю споменатият X може допълнително да бъдезаместен и да образува четвъртичен амониев йон, къдепюспоменатият заместител има значението, определено по-горе заR5 и ^7’ R. и R, са водород, R4 е арил, ^1-10 ал^ил> С4_ ιθ ар алкил, Rn е водород или^1-10 алкил; X и Y са^езависимо един от друг, О, -NH-CO-, -OC-NH-. -(11=(11-. -СН?- или Cj jq циклоалки.м Z е евентуален заместител, който,ако присъства,еО, SO., -NHCO-. С] ip, линеен или разклонен алкил;т е цяло число от нула до шест;п е цяло число от нула до едно; и 4. Р е цяле число от нула до едно.Съединение със структурна формула №)т y zRf Х Z 'С1оп | N R.Y sen О Ik Ip CO, Η 94 61810 и негови фармацевтично приемливи ели к Ιλ|··|η· > R,e 6-члеиен наситен хетероцикличен пръстен, съдържащ един илидва хетероатома, където споменатите хетероатоми са N или О икъдето споменатият хетероцикличен пръстен е евентуалнозаместен с Сф- алкил; или NR6R7, където R6 и R7 са^езависимо един от друг,водород.илиCj алкил; R4 еарил, Сф |θ алкил или (ф.р, аралжил; X и ¥ сащезависимо един от друг, Cj.jf, а.-\кил или циклоалкил, -NH-CO- или -OC-NH-; Z е евентуален заместител, който,ако присъстващ О, -NHCO- или -CONH- Сф_5 линеен или разклонен алкил;т е цяло число от нула до шест;п е едно или две и р е нула или едно. Съединение със cmpvkmvpna формула М'· Is Ъ ¥ Ф С м1 1 Н ' ? СОж! . < Н от / '<· Rf къдетоR1 е 95 61810 6-членсн наситен xemep·. «цикличен пръстен, сьдар.кащ един илидка хетеромнома. като споменатите хетероатоми са N; NR. R?, където R6 u R- cа,нехаВисимо egun cm друг, Водород, или Cjjq алкил; R4e арил, Cj ιθ алкил, С4_р , ар алкил, О, -NHCO-, -CONH-, където т е цяло число от нула до шест. Съединение съгласно претенция 5 със структурна формуланн - 1Ν Ze ο. ; s< ч.4н.. HN ,ί CH2)4., CCcH HC1 Съединение съгласно претенция 5 със структурна фор? Н / ·\ I / N, SO2-CH2 HN ела iCHo 2. 4 аън HCl S. Съединение съгласно претенция 5 със структурнаН ла HN о.И ,)4 II ΙΛ ((>н SCcCH; НС
  3. 9. Съединение съгласно претенция 5 със структурна формула 96 61810
    SO2C4H9 h2n CO2H НС1
  4. 10. Съединение съгласно претенция 1 със структурна формула н? SO2-CH2 (СД бх Η,Ν Ο' СО2Н на - И. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържасъединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  5. 12. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържасъединение съгласно претенция 6 и фармацевтично приемлив носител. 13. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържасъединение съгласно претенция 7 и фармацевтично приемлив носител. 14. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържасъединение съгласно претенция 8 и фармацевтично приемлив носител.
  6. 15. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържасъединение съгласно претенция 9 и фармацевтично приемлив носител. 16. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържасъединение съгласно претенция 10 и фармацевтично приемлив носител.
  7. 17. Метод 3а блокиране действието на фибриноген при неговоторецепторно място за тромбоцити при бозайник, характеризиращ се стова, че включва прилагане на споменатия бозайник на фармакологичноефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  8. 18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение е съединението съгласно претенция 6. 97 61810
  9. 19. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение е съединението съгласно претенция 7.
  10. 20. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че споменатото съединение е съединението съгласно претенция 8.
  11. 21. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че споменатото съединение е съединението съгласно претенция 9.
  12. 22. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че споменатото съединение е съединението съгласно претенция 10.
  13. 23. Метод за предотвратяване на тромбообразуване при бозайници,характеризиращ се с това, че включва прилагане на споменатиябозайник на фармакологично ефективно количество от съединениесъгласно претенция 1.
  14. 24. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение е съединението съгласно претенция 6.
  15. 25. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение е съединението съгласно претенция 7.
  16. 26. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение е съединението съгласно претенция 8.
  17. 27. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение е съединението съгласно претенция 9.
  18. 28. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение е съединението съгласно претенция 10.
  19. 29. Метод за лечение на тромбообразувания при бозайници,характеризиращ се с това, че включва прилагане на споменатиябозайник на фармакологично ефективно количество от съединениесъгласно претенция 1.
  20. 30. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение е съединението съгласно претенция 6.
  21. 31. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение е съединението съгласно претенция 7. 98 61810
  22. 32. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение е съединението съгласно претенция 8.
  23. 33. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение е съединението съгласно претенция 9.
  24. 34. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение е съединението съгласно претенция 10.
  25. 35. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение се прилага заедно с антикоагулант.
  26. 36. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение се прилага заедно с антикоагулант.
  27. 37. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение се прилага заедно с фибринолитично сред-ство.
  28. 38. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение се прилага заедно с фибринолитично сред-ство.
  29. 39. Метод съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение е съединението съгласно претенция 9.
  30. 40. Метод съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение е съединението съгласно претенция 10.
  31. 41. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение се прилага заедно с антикоагулант.
  32. 42. Метод съгласно претенция 29, характерзиращ се с това, чеспоменатото съединение се прилага заедно с антикоагулант.
  33. 43. Метод съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение се прилага заедно с тромбоцитен антико-агулант.
  34. 44. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, чеспоменатото съединение се прилага заедно с фибринолитично сред-ство. 99 61810
  35. 45. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че споменатото съединение се прилага заедно с фибринолитично средство.
  36. 46. Метод съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, че споменатото съединение се прилага заедно с фибринолитично средство.
  37. 47. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че споменатото съединение се прилага заедно с тромбоцитен антиагрегат.
  38. 48. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че споменатото съединение се прилага заедно с тромбоцитен антиагрегат.
  39. 49. Метод съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, че споменатото съединение се прилага заедно с тромбоцитен антиагрегат.
  40. 50. Състав съгласно претенция И, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително съединения, избрани от групата, състояща се от тромбоцитни антиагреганти, тромболитици и антикоагуланти. Издание на Патентното ведомство на Република България1113 София, бул. "Д-р Г. М. Димитров" 52-Б Експерт: Р. Йовович Редактор: Р. Николова Пор. № 39094 Тираж: 40 ЗС 100
BG99020A 1990-09-27 1994-09-01 Нови сулфонамиди - фибриногенрецепторни антагонисти BG61810B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58913090A 1990-09-27 1990-09-27
US75064791A 1991-08-30 1991-08-30
PCT/US1992/002249 WO1993019046A1 (en) 1990-09-27 1992-03-18 Novel sulfonamide fibrinogen receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99020A BG99020A (bg) 1995-07-28
BG61810B1 true BG61810B1 (bg) 1998-06-30

Family

ID=27080454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99020A BG61810B1 (bg) 1990-09-27 1994-09-01 Нови сулфонамиди - фибриногенрецепторни антагонисти

Country Status (33)

Country Link
US (5) US5292756A (bg)
EP (2) EP0478363B1 (bg)
JP (2) JPH0794425B2 (bg)
KR (1) KR100216939B1 (bg)
CN (1) CN1038748C (bg)
AT (1) ATE150454T1 (bg)
AU (1) AU655436B2 (bg)
BG (1) BG61810B1 (bg)
CA (1) CA2052073C (bg)
CY (1) CY2048B1 (bg)
DE (2) DE69125235T2 (bg)
DK (1) DK0478363T3 (bg)
ES (2) ES2100214T3 (bg)
FI (2) FI108295B (bg)
GR (2) GR3023226T3 (bg)
HK (1) HK1000509A1 (bg)
HR (1) HRP930779B1 (bg)
IE (1) IE913383A1 (bg)
IL (1) IL99540A (bg)
LU (1) LU90505I2 (bg)
LV (1) LV12089B (bg)
NL (1) NL990040I2 (bg)
NO (2) NO177702C (bg)
NZ (1) NZ239846A (bg)
PL (1) PL172687B1 (bg)
PT (1) PT99098B (bg)
RO (1) RO116621B1 (bg)
RU (1) RU2116296C1 (bg)
SI (1) SI9210306B (bg)
SK (1) SK281233B6 (bg)
UA (1) UA44222C2 (bg)
WO (1) WO1993019046A1 (bg)
YU (1) YU48912B (bg)

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5645815A (en) * 1991-02-08 1997-07-08 Diatide, Inc. Radiolabled compounds for thrombus imaging
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
AU666318B2 (en) * 1991-06-28 1996-02-08 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
AU658670B2 (en) * 1991-09-24 1995-04-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparing enantiomerically pure imidazo(4,5,1-jk)(1,4)-benzodiazepin-2(1H)-thiones
US5264457A (en) * 1992-02-14 1993-11-23 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors
TW224462B (bg) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5312923A (en) * 1992-02-28 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5504106A (en) * 1992-06-25 1996-04-02 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU674553B2 (en) * 1992-10-14 1997-01-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5559127A (en) * 1992-10-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH08504194A (ja) * 1992-12-01 1996-05-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
EP0691959B1 (en) * 1993-03-29 1998-07-22 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
EP0690847A1 (en) * 1993-03-29 1996-01-10 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1995001336A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel dipiperidine derivative
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1995011228A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 2,3-diaminopropionic acid derivative
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH10501222A (ja) * 1994-05-27 1998-02-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 破骨細胞仲介骨吸収を抑制するための化合物
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5451578A (en) * 1994-08-12 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5525617A (en) * 1994-08-24 1996-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5494921A (en) * 1994-09-16 1996-02-27 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6117910A (en) * 1994-12-13 2000-09-12 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
WO1996019223A1 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
IL118007A0 (en) * 1995-05-24 1996-08-04 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
BR9610422A (pt) * 1995-08-30 1999-07-13 Searle & Co Derivados de meta-guanidina uréia tiouréia ou ácido aminobenzóico azacíclico como antagonistas de integrina
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
TW385248B (en) * 1995-10-27 2000-03-21 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for intravenous administration for inhibiting platelet aggregation
US5733919A (en) * 1995-10-27 1998-03-31 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5972967A (en) * 1996-10-23 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JP2000505471A (ja) * 1996-02-28 2000-05-09 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲン受容体拮抗物質
AU2340997A (en) * 1996-03-27 1997-10-17 Merck & Co., Inc. A method for inhibiting clot formation
AU2323897A (en) * 1996-03-29 1997-10-22 G.D. Searle & Co. Cyclopropyl alkanoic acid derivatives
PT889876E (pt) * 1996-03-29 2001-11-30 Searle & Co Derivados de fenilenossulfonamidas meta-substituidas
DE69713582T2 (de) * 1996-03-29 2003-01-09 G.D. Searle & Co., Chicago Zimtsäurederivate und deren verwendung als integrin-antagonisten
CA2250698A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
PT889877E (pt) * 1996-03-29 2002-02-28 Searle & Co Derivados fenileno meta substituidos e sua utilizacao como antagonitas ou inibidores integrina alfa v beta3
JP2000515133A (ja) 1996-07-01 2000-11-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 血糖降下性および脂質低下性の化合物
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
EP0922039A1 (en) * 1996-08-15 1999-06-16 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US6004955A (en) * 1996-08-15 1999-12-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
US5978698A (en) * 1996-10-08 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Angioplasty procedure using nonionic contrast media
UA63929C2 (uk) * 1996-11-27 2004-02-16 Aventis Pharm Prod Inc Фармацевтична композиція та продукт, що містить сполуки з анти-ха активністю і антагоніст агрегації тромбоцитів, спосіб і набір для лікування або профілактики захворювань, які супроводжують тромбоутворення
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
EP1049693A1 (en) * 1997-11-26 2000-11-08 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3,4-THIADIAZOLES AND 1,3,4-OXADIAZOLES AS $g(a) v?$g(b) 3? ANTAGONISTS
US6623981B2 (en) * 1998-01-27 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
CA2318731C (en) 1998-01-29 2012-05-29 Tularik Inc. Ppar-gamma modulators
EP1068172A4 (en) * 1998-02-02 2006-09-27 Merck & Co Inc INHIBITION OF BLOOD PLATE AGGREGATION BY LOW-MOLECULAR HEPARINE RELATED TO A GP IIb / IIIa ANTAGONIST
US6136794A (en) * 1998-02-02 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist
US6117842A (en) * 1998-03-09 2000-09-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
CA2333927A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
AU1051800A (en) * 1998-11-04 2000-05-22 Rhodia Chimie Sulphonylation method and reagent useful for perhalogenated sulphanilide synthesis
CN1231212C (zh) 1999-01-22 2005-12-14 依兰制药公司 抑制vla－4介导的白细胞粘着的多环化合物
PL350050A1 (en) 1999-01-22 2002-10-21 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
IL143928A0 (en) * 1999-01-22 2002-04-21 Elan Pharm Inc Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
KR100377557B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
KR100377558B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 피페리딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
ATE264298T1 (de) 1999-03-01 2004-04-15 Elan Pharm Inc Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7-rezeptor antagonisten
US6348504B1 (en) 1999-03-30 2002-02-19 Richard E. Olson Oxime ethers as IIb/IIa antagonists
US7041691B1 (en) * 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
EP1382339B1 (en) 1999-12-10 2007-12-05 Pfizer Products Inc. Compositions containing pyrrolo ¬2,3-d pyrimidine derivatives
US6583179B2 (en) * 1999-12-27 2003-06-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted aminoalkylamide derivatives as antagonists of follicle stimulating hormone
EP1265864A1 (en) * 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
WO2001082916A2 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
US20030171399A1 (en) * 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
AU2001288515A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Pharmacia Corporation Gem-substituted alpha v beta 3 integrin antagonists
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
CA2449054C (en) * 2001-05-30 2011-01-04 The Scripps Research Institute Integrin targeting liposome for nucleic acid delivery
US7345068B2 (en) * 2002-02-07 2008-03-18 Hitoshi Endou Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
US6770660B2 (en) * 2002-05-06 2004-08-03 Artery Llc Method for inhibiting platelet aggregation
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
CN100422147C (zh) * 2002-11-01 2008-10-01 北京天衡药物研究院 一种制备0-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法
ES2319184T3 (es) * 2002-11-15 2009-05-05 Cadila Healthcare Limited Derivados de aralquil sustituidos.
KR100678800B1 (ko) 2002-11-21 2007-02-05 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
AU2004284098B2 (en) * 2003-10-21 2009-07-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-furo [3,4-d] dioxole compounds and compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7749981B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
DE10356346A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-23 TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH Erfindung betreffend Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch Thrombusbildung verusacht oder mit versacht werden
US20050250820A1 (en) * 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
US7932376B2 (en) 2005-05-05 2011-04-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
CN1330636C (zh) * 2005-09-26 2007-08-08 鲁南制药集团股份有限公司 盐酸替罗非班中间体的合成方法
CA2624524C (en) * 2005-09-29 2014-07-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
ATE493405T1 (de) * 2005-09-29 2011-01-15 Elan Pharm Inc Pyrimidinylamidverbindungen, die die durch vla-4 vermittelte leukozytenadhäsion inhibieren
WO2007101165A1 (en) * 2006-02-27 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
JP5571387B2 (ja) 2007-01-11 2014-08-13 クリティカル・アウトカム・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 癌の治療のための化合物および方法
US20100297621A1 (en) * 2007-06-20 2010-11-25 University Of Utah Research Foundation Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease
CA2710039C (en) * 2007-12-26 2018-07-03 Critical Outcome Technologies, Inc. Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer
EP2318406B1 (en) 2008-07-17 2016-01-27 Critical Outcome Technologies, Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
AU2009318101A1 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Iroko Cardio Llc Method for reducing thrombocytopenia and thrombocytopenia-associated mortality
CA2755569A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Medicure International Inc. Transdermal pharmaceutical preparation and administration of tirofiban
AU2010241742A1 (en) * 2009-04-27 2011-11-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
PL2744802T3 (pl) 2011-08-17 2017-07-31 Piramal Imaging Sa Związki do wiązania do glikoproteiny IIB/IIIA specyficznej wobec płytek i ich zastosowanie do obrazowania zakrzepów
CN103848775A (zh) * 2012-11-29 2014-06-11 上海信谊药厂有限公司 制备盐酸替罗非班的方法
CA2900595A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN115181058B (zh) * 2021-04-01 2024-06-11 武汉武药科技有限公司 组合物及其质量控制方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1062206B (it) * 1974-02-01 1983-09-20 Rotta Research Lab S P A A S Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4064125A (en) * 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
US4098889A (en) * 1977-09-01 1978-07-04 The Dow Chemical Company Antithrombotic 2-(aminoalkylthio)-N,N'-p-phenylenebissulfonamides
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3065026D1 (en) * 1979-05-23 1983-11-03 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Phenylsulphonamide derivatives, a process for their preparation and their use as medicines
FR2482528A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Heuliez Henri Holding Vehicule automobile a deux modes de traction, notamment autobus
US5174994A (en) * 1985-11-11 1992-12-29 Leuven Research & Development Vzw Pharmaceutical composition having thrombolytic activity
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
PH25458A (en) * 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
JP2764264B2 (ja) * 1987-10-01 1998-06-11 株式会社ミドリ十字 線溶活性増強剤
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US4992463A (en) * 1988-07-20 1991-02-12 Monsanto Company Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
CA1335361C (en) * 1989-05-24 1995-04-25 Andrei Z. Budzynski Thrombus-targeted complexes of plasminogen activator and fibrin fragments
US5061693A (en) * 1989-07-28 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5023233A (en) * 1989-07-28 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
US5064814A (en) * 1990-04-05 1991-11-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0478363B1 (en) 1997-03-19
WO1993019046A1 (en) 1993-09-30
DE69125235D1 (de) 1997-04-24
RO116621B1 (ro) 2001-04-30
HRP930779A2 (en) 1997-02-28
FI914534A0 (fi) 1991-09-26
IL99540A (en) 1995-07-31
JPH09132558A (ja) 1997-05-20
FI108295B (fi) 2001-12-31
NO177702C (no) 1995-11-08
ES2100214T3 (es) 1997-06-16
PL172687B1 (pl) 1997-11-28
IE913383A1 (en) 1992-04-08
PT99098B (pt) 1999-02-26
FI20011201A7 (fi) 2001-06-06
RU94041739A (ru) 1996-08-10
CN1038748C (zh) 1998-06-17
JPH0794425B2 (ja) 1995-10-11
EP0743302A3 (en) 1997-03-05
EP0743302A2 (en) 1996-11-20
ES2133892T3 (es) 1999-09-16
LV12089B (en) 1998-11-20
US5814643A (en) 1998-09-29
EP0478363A3 (en) 1992-08-19
DE19875054I2 (de) 2007-05-24
FI914534L (fi) 1992-03-28
US5292756A (en) 1994-03-08
KR100216939B1 (ko) 1999-09-01
AU8478291A (en) 1992-04-02
DK0478363T3 (da) 1997-05-12
EP0478363A2 (en) 1992-04-01
US5880136A (en) 1999-03-09
GR3031473T3 (en) 2000-01-31
UA44222C2 (uk) 2002-02-15
BG99020A (bg) 1995-07-28
CY2048B1 (en) 1998-04-30
FI20011201L (fi) 2001-06-06
US6040317A (en) 2000-03-21
SI9210306A (en) 1995-08-31
CN1069971A (zh) 1993-03-17
DE69125235T2 (de) 1997-08-07
RU2116296C1 (ru) 1998-07-27
NL990040I1 (nl) 2000-02-01
US5658929A (en) 1997-08-19
HRP930779B1 (en) 2000-08-31
SK281233B6 (sk) 2001-01-18
NO913784L (no) 1992-03-30
KR920006313A (ko) 1992-04-27
NL990040I2 (nl) 2000-03-01
CA2052073A1 (en) 1992-03-28
NO913784D0 (no) 1991-09-26
LV12089A (lv) 1998-07-20
SK102394A3 (en) 1995-04-12
IL99540A0 (en) 1992-08-18
NO177702B (no) 1995-07-31
EP0743302B1 (en) 1999-08-04
NZ239846A (en) 1994-11-25
NO2000001I2 (no) 2005-09-26
YU30692A (sh) 1995-10-24
PT99098A (pt) 1992-08-31
JPH04288051A (ja) 1992-10-13
GR3023226T3 (en) 1997-07-30
LU90505I2 (fr) 2000-03-20
YU48912B (sh) 2002-11-15
JP2812431B2 (ja) 1998-10-22
ATE150454T1 (de) 1997-04-15
CA2052073C (en) 1998-04-14
HK1000509A1 (en) 1998-04-03
SI9210306B (sl) 1998-06-30
AU655436B2 (en) 1994-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61810B1 (bg) Нови сулфонамиди - фибриногенрецепторни антагонисти
US5455243A (en) Fibrinogen receptor antagonists for inhibiting aggregation of blood platelets
US5227490A (en) Fibrinogen receptor antagonists
JP2003500376A (ja) Ｘａ因子の阻害剤
HK1000509B (en) Novel sulfonamide fibrinogen receptor antagonists
US5264420A (en) Fibrinogen receptor antagonists
JPH08502484A (ja) フィブリノゲンリセプタ拮抗剤
GB2276384A (en) Fibrinogen receptor antagonists
JPH05155828A (ja) 新規なフィブリノーゲン受容体拮抗薬
EP0725059B1 (en) 2,3-diaminopropionic acid derivative
CA2068054A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
CZ156597A3 (en) Inhibitors or matrix metalloprotease
NZ504407A (en) Biphenylamidine derivatives substituted by nitrogen containing heterocyclic ring useful as a Factor Xa inhibitor
CA2159482A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
US20030109547A1 (en) Amidinophenylpyruvic acid derivatives
US5494921A (en) Fibrinogen receptor antagonists
HU211288A9 (hu) Új szulfonamid fibrinogén receptorantagonisták Az átmeneti oltalom az 1-11. igénypontokra vonatkozik.
CZ282162B6 (cs) Sulfonamidové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
LV10425B (en) Fibrinogen receptor antagonists
JPWO1995011228A1 (ja) ２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体
CZ2001141A3 (cs) Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
LT3284B (en) Fibrinogen receptor antagonists