TWI226830B

TWI226830B - Novel ester derivatives of buprenorphine and their preparation processes, and long acting analgesic pharmaceutical compositions

Info

Publication number: TWI226830B
Application number: TW91133175A
Authority: TW
Inventors: Jhi-Joung Wang
Original assignee: Chi Mei Foundation Medical Ct
Priority date: 2002-11-12
Filing date: 2002-11-12
Publication date: 2005-01-21
Also published as: TW200407136A

Description

1226830 玖、發明說明 (發明說明應敘明· 【明發明領域月所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 所屬之技術領域】 &月係有關新穎的布皮諾芬（buprenorphine)酯衍生物特別疋有關布皮諾芬單羧酸酯衍生物與二布皮諾芬二㈣酯何生物’相較於布皮諾芬氫氯化物，該等衍生物展現出更長的鎮痛效果。本發明亦有關用以製備該等新穎布皮諾芬酯衍生物的方法，以及含有一選自於布皮諾芬驗與謂新穎布皮諾芬g旨衍生物的化合物之長效作用鎮痛藥學組成物。 y L· mT ^ 相關技藝的描述、、工延長的止痛效力（pr〇l〇nged analgesia)是為蒙受中度至嚴重疼痛（諸如手術後疼痛以及癌症疼痛）之病患所特別而要的。目前’局部麻醉劑（l〇cal anesthetic)、弱效鎮痛劑 (weak analgesic)與強效鎮痛劑（potent analgesic)被應用於本技術領域中，但它們全部都是短效作用的藥物。局部麻醉劑，例如苦息樂卡因（Xyl〇caine)或布比卡因 (bupivacaine)，可以解除某些形式之疼痛，但它們僅能被 20施用於受限制的區域内。此外，局部麻醉劑是為短效作用的’且即令以椎管内注射（intrathecally)予以導入時，它們展現出一通常不會超過6小時的作用期。因此，對於由心臟、肺臟、腹部、骨科與產科手術以及嚴重燒傷損害與癌症末期所造成的急性與嚴重疼痛而言，局部麻醉劑是不令 1226830 玖、發明說明人滿意的。· 〜弱效鎮痛劑’諸如乙酸氣紛（acetaminophen)與非類固醇抗發炎劑（NSAID)，僅能減緩低度疼痛（諸如由於頭痛或牙痛所致的疼痛），但它們對於嚴重疼痛的情況而言是沒有 5 用的。 10 15 對於在起源上是高強度與廣範圍的疼痛而言，諸如嗎啡驗（morphine)、美皮瑞、汀（meperidine)與吩坦尼（㈣⑽州的強效鎮痛劑被使用。它們與位於中樞神經系統（cns)内的特定鴉片受體（亦即#受體）相互作用，並展現出有力的鎮痛活性。但是，所有的鴉片鎮痛劑展現击共同的缺點 {Hayes} A. G. et al.} Br. J. Pharmacol, Vol 79, 731, 1983) 〇與這些強效鎮痛劑的長時期使用有關聯的最不想要有的問題是藥瘸的發生。此外，這些強效鎮痛劑在啤吸功能不佳的病人身上會引發嚴重的呼吸抑制。再者，這些強效鎮痛劑展現-相當短的作用期間(亦即3 i 5小時)。即令以椎官内注射予以投藥時，它們無法提供—個持續—超過^小 ^的期間之長效作用期。此外，若該一藥劑的一個較高劑 =例如:母一劑量為〇·5]·0 mg的嗎啡）以椎管内注射被么芡、提仏經延長的鎮痛效用時，致命的呼吸抑制有可能會發生（細“ — j·如喊⑹％奶 1989) 〇 , , 布皮諾分(buprenorphine)[化學名稱為“Μ⑻· ^ 7_環丙土甲基]a-(l，i-:f基乙基M，5•環氧基…，⑼二氯^經基-6-甲氧基甲其土 -，乙烯橋嗎啡烷-7_罗醇（5a，7a(6>l7- 20 1226830 玖、發明說明 W. K., et al., Chem. Pharmacol. Ther. (1988), 43' (0-72-78; and Fudala, P.J^ et al^ CHn pharmac〇l Ther 人47 «)· 525-5W)。布皮諾芬一般是採用肌肉内注射 5或是靜脈内注射來投藥，但作用的期間僅有6至8小時。 5 —長效作用鎮痛效果是特別為蒙受急性或慢性疼痛的病^所需要的。這些疼痛可能持續數天至數個月之久。舉 “、心f生疼痛’諸如手術後疼痛、外傷疼痛與燒傷疼痛’可能會持續4至6天；慢性疼痛，例如非惡性疼痛與癌症疼痛，可能持續數星期至數個月。 1〇丨了控制或延長-標的藥物於臨床使用期間當中的作用期間’已有發展出特定的藥學製品。關於布皮諾芬，由於^其自由驗的溶點（218。〇所反映出的高程度結晶性，布皮諾芬本身不太可能作為經皮藥物輸送之—優良候選物。氫氯化物鹽類加上-穿透促進劑之使用曾被提供以作為一 15解決方式，俾以得到布皮諸芬之足夠的皮膚穿透以達鐘痛 U“，004,969揭示布皮諾芬之—種經皮輸送製品’其係由下列所構成：布皮諾芬或其氫氯化物，源自中國草藥之純質組份以作為穿皮滲透促進劑，以及其它為皮製品所需要的賦形劑 ’、^ WJ1I1 〇等人力尸—「碌跡助中報告布皮考々六種㈣酯前驅藥’其等的合成是從布皮諾芬氫氯化㈣始，亚且涉及布皮諾芬自由驗、-種酸軒與4-二甲基胺基 20 1226830 玖、發明說明

°比σ定（4-dimethylamino pyridine)在作為溶劑的二甲基甲醯胺 (dimethyl formamide，DMF)之存在下的反應。布皮諾芬的這六種烧基酯前驅藥之物理化學性質，包含己烧溶解度在内，被拿來與那些為布皮諾芬HC1以及布皮諾芬自由鹼所 5 具者相比較。Stinchcomb等人進一步透過無毛的小白鼠皮膚與人類皮膚來研究布皮諾芬與其C2-C4烷基酯前驅藥的穿透性，其中輕級礦物油被使用作為供用於穿透性實驗的測試配方午之一载激（Hirofumi Imoto et al.，Biol. Pharm. Bull. (1996), 19 (2): 263-267; and Stinchcomb et al., Pharm. 10 Res. (1996)，13 (10): 1519-1523、。然而迄今為止，沒有一個適用於治療用途的布皮諾芬之可注射的長效作用劑型曾被描述過。此外，仍然希望能發展出布皮諾芬的新穎衍生物，其能有效地延長布皮諾芬於活體内的作用期間。

15 t發明内容U 發明概要因此，本發明之一目的是要提供布皮諾芬的新穎衍生物，其具有相同於布皮諾芬HC1的活性以及一長於布皮諾芬HC1所具者的作用期間，藉此，該等衍生物可被用來治 20 療蒙受嚴重疼痛的有生命個體，包括人類在内。在第一個方面，本發明提供具有下列化學式（I)的新穎布皮諾芬（buprenorphine)單緩酸酯衍生物： 10 1226830 玖、發明說明

其中R係擇自於下列所構成的群組：一個選擇性地被一芳基基團所取代的直鏈或分枝的飽和或未飽和脂族基團，以及一個選擇性地被一直鏈或分枝的飽和或未 5 飽和脂族基團所取代的芳基基團；但有條件是：R不是擇自於甲基、乙基、丙基、η-丁基、η-戊基、η-己基與異丙基。 10

在第二個方面，本發明提供具有下列化學式（Π)的新穎二布皮諾芬二魏酸 g旨（dibuprenorphine dicarboxylic ester)衍生物：

11 1226830 玖、發明說明其中Ri是一個由一選擇性地被一苯基基團所取代的飽和或未飽和脂族基團所構成的二價部分。在第三個方面，本發明提供用以製備上述新穎的布皮諾芬酯衍生物的方法。 5 用以製備該具有化學式（I )的布皮諾芬單羧酸酯衍生物的方法包含下列步驟： ⑴於二氣甲烷的存在下，以三甲胺（trimethylamine) 來處理布皮諾芬HC1或鹼；以及 · (11)於二氯甲烷的存在下，對得自於步驟⑴的混合物 10 加入一化學式為RCOOH的化合物或其一酸酐 (acid anhydride)或一醯基氯（acid chloride)，其中該化學式RC00H當中的R是選自於下列所構成的群組：一個選擇性地被一芳基基團所取代的直鏈或分枝的飽和或未飽和脂族基團，以及一個選 15 擇性地被一直鏈或分枝的飽和或未飽和脂族基團所取代的芳基基團。 · 用以製備該具有化學式（Π )的二布皮諾芬二羧酸酯衍生物的方法包含下列步驟： (Γ)於二氯甲烷的存在下，以三曱胺來處理布皮諾芬 20 HC1或鹼；以及 (ii’）於二氯曱烷的存在下，對得自步驟⑴的混合物加入一化+式為Ri(C00H)2的化合物或其一酸野 (acid anhydride)或一醯基氣（acid chloride)，其中該化學式Ri(C00H)2當中的是一個由一選擇性地 12 1226830 玖、發明說明被一苯基基團所取代的飴和， 4禾飽和脂族基團所構成的二價部分。在第四個方面，本發明提供—種鎮痛劑藥學組成物，其包含如上所述之-具有化學式⑴的布皮諾芬單叛酸酉旨 5何生物或-具有化學式⑻的二布皮諾芬二缓酸醋衍生物〇在第五個方面，本發明提供—種可注射的油懸浮液，其含有-選自於下列的化合物：布皮諾芬驗、一具有化學 φ 式（I)的布皮諾芬單叛酸醋衍生物以及一具有化學式⑻的 10二布皮諾芬二旨衍生物，且該組成物當被肌肉内地4 皮下地投藥時會展現一更長的作用期間。圖式簡單說明本月的其他特徵及優點，從下面較佳實施例的詳細況明亚茶照隨文檢附的圖式後，將變得明顯，在圖式中： 15 弟1圖顯示布皮諾芬庚酸酯（buprenorphine enanthate) 的1H-NMR光譜圖；鲁第2圖顯7F布皮諾芬庚酸酯的質譜圖；第3圖顯示布皮諾芬庚酸酯的UV光譜圖；第4圖顯示布皮諾芬庚酸酯的IR光譜圖； 2〇第5圖顯示布皮諾芬癸酸酯（buprenorphine decanoate) 的1H-NMR光譜圖；第6圖顯示布皮諾芬癸酸酯的質譜圖；第7圖顯示布皮諾芬癸酸酯的UV光譜圖；第8圖顯示布皮諾芬癸酸酯的IR光譜圖； 13 1226830 玖、發明說明短0 基^卜3^ 5 由上曱Μ人致力於延長布皮諾芬的作用期間，並口成新賴的布皮諾芬醋衍生物，該等衍生物已被證明具神同於布皮諾芬氫氯化物所具有的鎮痛活性。包含有一 5遠自於布皮諾芬驗與依據本發明的新賴布皮諾芬醋衍生物的化合物之持續釋放藥學組成物進一步被發展出。這些组成物被證實會展現出有數天之久的長效作用鎮痛效用，並有一相當快的作用起始(在2個小時之内）。 · 位在嗎啡驗環（嗎啡驗、布皮謹芬、納布芬以及類似之物的基本結構）的碳原子3上的齡基團（_η〇ι gr〇up)之醋化會使被醋化的衍生物具有下列特性：⑴增高的親醋性 (nP〇Philicity)’·⑺對嗎啡驗受體的低親合力；⑺副作用被減少，但被釋出的母體藥物維持相同的藥理活性；以及⑷ 被醋化的衍生物與母體化合物的效用與安全㈣持相同 b iBroekkamp CL et al.，j. Pharm，Pharm⑽^ 1988，价川屮。本發明提供具有下列化學式⑴的新穎布皮諾芬單幾酸 « S旨衍生物：

(I) 17 1226830 玖、發明說明其中R係擇自於下列所構成Θ群組：一個選擇性地被一芳基基團所取代的直鏈或分枝的飽和或未飽和脂族基團，以及一個選擇性地被一直鏈或分枝的飽和或未飽和脂族基團所取代的芳基基團； 5 但有條件是：R不是擇自於甲基、乙基、丙基、η·丁基、η-戊基、η-己基與異丙基。

較佳地，R是一個選擇性地被一苯基基團所取代的烷基基團。較佳地，R是一個具有2至40個碳原子的烷基基團， 10 且更佳地，R為一個具有5至20個碳原子的烷基基團。較佳地，R是擇自於下列所構成的群組：一個選擇性地被一苯基基團所取代之直鏈烷基基團，一個選擇性地被一苯基基團所取代之分支的烷基基團，一個選擇性地被一直鏈脂族基團所取代的苯基基團，以及一個選擇性地被一 15 分支的脂族基團所取代的苯基基團。

在本發明的一個較佳具體例中，R是一個衍生自一化學式為RCOOH的脂肪酸之烷基部分。更佳地，R表示一個選擇性地被一苯基基團所取代並且具有2至40個（較佳為5至20個）碳原子的烷基基團。 20 根據本發明之較佳的布皮諾芬單羧酸酯衍生物是由布皮諾芬以及一個選自於下列所構成的群組中之羧酸製備而得：丙酸（propionic acid)、苯甲酸（benzoic acid)、庚酸 (enanthic acid)、η-戊酸（n-valeric acid)、特戊酸（pivalic acid)、癸酸（decanoic acid);飽和脂肪酸，諸如月桂酸 18 1226830 玖、發明說明 (lauric acid)、掠櫚醯酸（palmitoyl acid)、硬月旨酸（stearic acid)、花生酸（arachidic acid)與蟲犧酸（cerotic acid);以及未飽和脂肪酸，諸如油酸（oleic acid)、次亞麻油酸 (linolenic acid)、Η--石炭稀酸（undecylenic acid)與桂皮酸 5 (cinnamic acid) 〇較佳地，根據本發明之布皮諾芬單羧酸酯衍生物係選自於下列：布皮諾芬特戊酸酯、布皮諾芬苯甲酸酯、布皮諾芬癸酸酯以及布皮諾芬棕櫚酸酯。本發明也提供具有下列化學式（Π )的二布皮諾芬二羧 10 酸酯衍生物：

其中I是一個由一選擇性地被一苯基基團所取代的飽和或未飽和脂族基團所構成的二價部分。較佳地，該脂族基團係選自於下列：一直鏈烷基基團 15 、一分支的烧基基團、一被一苯基基團所取代的直鏈烧基 19 1226830 玖、發明說明 (ii)於二氯甲烷的存在下，對得自於步驟⑴的混合杨加入一化學式為RCOOH的化合物或其一酸酐 (acid anhydride)或一 St 基氯（acid chloride)，其中該化學式RCOOH當中的R是選自於下列所構成 5 的群組：一個選擇性地被一芳基基團所取代的直

鏈或分枝的飽和或未飽和脂族基團，以及一個選擇性地被一直鏈或分枝的飽和或未飽和脂族基團所取代的芳基基團。較佳地，一具有1至40個（較佳為5至20個）碳原子 10 的脂族羧酸或其一酸酐或一醯基氯被使用於上述步驟（ii)中。更佳地，一飽和的C5-C2G脂族羧酸被使用於上述步驟（ii) 中〇在本發明的一個較佳具體例中，庚醯氯（heptanoyl chloride)被使用於上述步驟（ii)中。

15 在本發明的另一個較佳具體例，癸醯氯（decanoyl chloride)被使用於上述步驟（ii)中。在本發明的又一個較佳具體例，特戊Si氯（pivaloyl chloride)被使用於上述步驟（ii)中。在本發明的又另一個較佳具體例，十六烷醯氯 20 (hexadecanoyl chloride)被使用於上述步驟（ii)中。在本發明的又再一個較佳具體例，苯甲醯氯（benzoyl chloride)被使用於上述步驟（ii)中。根據本發明之具有化學式（Π )的二布皮諾芬 (buprenorphine)二羧酸酯衍生物可藉由一包含下列步驟之 21 1226830 玖、發明說明間隔從一天2至4次延長至一個月1至2次而被拉長。 ΝοΐπίΜϊ T.R.於 Int. Clin. Psychopharmacol. (1987)， Fo/wm 299-305 中報告，從芙芬納辛（fluphenazin)來製備芙芬納辛癸酸酯（fluphenazin decanoate)。 5 Hinko，C.N·於 27,

475-4S3中報告3-σ|σ定曱酸(nipectic acid)的一種酯之製備。Broekkamp C.L·於 J.尸/zarm. P/zarmaco/ (1988), Vol. 40，β各437中報告，從嗎啡鹼來製備菸醯嗎啡鹼酯 (nicotinoyl morphine ester) 〇 Joshi， J.V. et α/·於 Steroids 10 咖53, pp· 75/-7(57中報告炔諾嗣庚酸酯 (northisterone enanthate)的一種前驅物製品，其可被設定具有一高達2個月的較長劑量間隔。然而，由於存在於自然界中之未知因素之故，一標的藥物由一油載劑中快速釋出有時可能會發生。譬如，源自 15 一睪固酮（tesosterone)懸浮液的肌肉内投藥之睪固酮被發現

遂的（Tanaka，T.，Chem. Pharm· Bull. (1974)，Vol. 22, Titulaer，H.A.C.報導將苦艾素（artemisinin) 加入於非經腸道油内以形成各種不同劑型來供肌肉内、靜脈内'口服或直腸投藥。但是，該藥物從該等劑型内被快 20 速地釋出(J.Pharm.Pharmacol.(1990)，Vol.42，pp.810- 。Zuidema，Z· ·^ 乂 ρΥκχγjyicicctitics "994入F<9/· /05,户/λ 中報導，用於非經腸道投藥之劑型的釋出速率與程度是非常不規律且易變的。根據前述研究’一含有被懸浮於或溶解於一油載劑中 24 1226830 坎、發明說明的藥學組成物的劑型不必然展現 _ 兄出—較長的治療效用期間、二般而言’任何一種將-標的藥物加入至-油載劑内以又件長效作用劑型的目的之嘗試需要考慮來自該載劑的遠標的藥物之物理溶解度、安定性與釋出速率。 10 15 基於以上所述，為達到延長布皮諾芬的作用期間之目申請人於本案提供-種包含-可注射油之鎮痛劑藥學製品’其含有—選自於布皮諾芬驗、_具有化學式⑴之布皮错芬單賴®旨衍生物以及—具有化學式(取二布皮諾芬二緩酸㈣生物之化合物混合以_可注射油，以及選擇性地一藥學上可接受的賦形劑。此製品允許被包含於内的化合物在解除疼痛上具有一更長的作用期間。當作注射製品之-载劑來用之適合供本發明使用的可注射油包含，例如，芝麻油、大豆油、莫麻油、棉花軒油、花生油或花生油的乙基酯，或此等之一組合。該可注射油製品可經由肌肉内以及皮下途徑而被投藥。本發明也提供-種用於製備一用於布皮諾芬驗以及依據本發明的新穎布皮諾芬酯衍生物之長效作用劑型的方法，其中布皮諾芬鹼或一具有如上所述之化學式⑴或（π)的布皮諾芬酯衍生物被混合以一油載劑，選擇性地加入經常在醫藥品的製造上被使用之藥學上可接受的賦形劑 (excipients)，而藉此形成一受控釋放劑型（⑶此汕‘ release dosage form) 〇根據本發明，該藥學上可接受的賦形劑，若有存在，可選自於苯曱醇（benzyl alcohol)或氣代丁醇（chl〇r〇butan〇1) 25 20 1226830 玖、發明說明或此等之一組合。本發明之長效作用非經腸道劑型可以長達數天才予以投藥一次。即令本發明之長效作用非經腸道劑型以一較大數量被投藥時，非所欲效用的發生被減至最低程度。如上所述，本案藥學組成物之優點包括一經延長的作用期間、-快速的作用起始（在2個小時内）以及應會改善治療品質之安全性。對於蒙受疼痛的病患而言，本案藥學組成物可被設定以一為數天而非6·8小時之劑量間隔。 · 實施例：下面實施例是僅為例示之目的而被提供，而非欲以之來限定本發明之範圍。下面表1顯示依據本發明之較佳布皮諾芬酯衍生物的化學結構。 26 1226830 玖、發明說明表 .布皮語芬HC1、布皮諾芬鹼以及依據本發明的g旨衍生物分子結構 / 之布皮^ 布皮諾芬丙酸酯

Bup · HC1

Bup 分子結構

BuP^ 布皮布皮δ右分笨曱酸酯 0 --- BuP、cA|^| W欠β右分庚酸酯 0 -- 布皮δ右分癸酸酉旨 BUP、〇人布皮祐分棕櫚酸酯 —/- ----一一讣皮諾务庚二酸酯一右由 ------ BuP^〇Av^N^^A〇/Bup 一邛皮5右分癸二醯酯

盖圃直刹笛口、W如那些被揭示於吳a專利戟75〇,534號與第6,225,321號中者。合成例1 :布皮諾芬庚酸酯之製備 75 毫升之二氣甲烷（Mallinckrodt，Baker，U.S.A.)與〇·〇ΐ莫耳之布皮諾芬Hci或驗被加入至一個被置於一用於冷部的冰浴中之250亳升的圓底燒瓶内。混合物被攪拌，亚對之徐緩地加入20毫升之含有0.03莫耳三乙胺（Sigma: MO, ILS.A·)之二氯曱烷。在快速攪拌下，另外2〇毫升之各有〇·〇11 莫耳的庚醯氯（heptanoyl chloride, Aldrich Milwaukee，u.S.A)之二氯曱烧被逐滴地加入。之後，混合 27 10 1226830 玖、發明說明物於室溫下被攪拌歷時1小時。20亳升之一個1〇0/❹碳酸鈉接而被加入以中和殘餘的酸以及去除水溶性雜質。硫酸鈉被使用以將溶液脫水。於真空下乾燥之後，標題化合物（亦即布皮諾芬庚酸酯）被獲得。產物藉由管柱層析法來純化。 5 標題化合物之生成是藉由第1、2、3與4圖來確認，該等圖各別地顯示該標題化合物的W-NMR光譜圖、質譜圖、UV光譜圖與iR光譜圖。

標通化合物被測得的性質：代表性的1H-NMR (400MHz，CDC13) : 6.71 (d，lH， 10 J=8.1Hz)，6.52 (d，lH，J=8.0Hz)，5.83 (s，lH)，4.35 (s，lH)， 3.40 (s，3H)，2.99-2.80 (m，3H)，2.59-2.43 (m，3H)，2.28-1.59 (m，llH)，1.35-0.41(m.33H). 代表性的質譜片段（amu) : 580, 564, 523, 490, 478, 464, 378, 113, 84, 55 [測定係使用 GC-MS 光譜學（Spectrum RXI， 15 Perkin Elmer，UK)來進行]。

代表性的紅外線吸收（cm·1): 3441.2，3076.6，2929.9, 1763.2，1610.8 [測定係使用 FT-IR 光譜學（Spectrum RXI， Perkin Elmer，UK)來進行]。再者，該標題化合物的物理性質被顯示於下面的表2 20 中。合成例2:布皮諾芬癸酸酯之製備標題化合物是依據上述合成例1中所述之方法而被製備，惟獨使用0.011莫耳的癸醯氯（decanoyl chloride， Fluka，Buchs，Switzerland)來替代庚醯氯。純質的布皮謹芬 28 1226830 玖、發明說明

〜癸酸酯被得到（參見第5、6、7與8圖，此等圖各別地顯示標題化合物的W-NMR光譜圖、質譜圖、UV光譜圖與IR 光圖譜）。標題化合物被測得之性質： 5 代表性的 W-NMR (400MHz，CDC13) ·· 6.76(d，lH， J=8.0Hz), 6.58 (d，lH，J=8.1Hz)，5.91(s，lH)，4.41 (s，lH)，3.45 (s，3H)，3.00(m.2H)，2.87(m，lH)，2.50(t，2H，J=7.4Hz)，2.33-2.10 (m.5H)，2.00-1.78 (m，4H)，1.72-1.66 (m.4H)，1.37-1.25 (m，18H)，1.04 (m，llH)，0·87 (t，3H，J=6.6Hz)，0.80 (m，lH)， 10 0.69 (m，lH)，0.48 (m，2H)，0.11 (m，2H)· 代表性的質譜片段（amu) : 622, 607, 565, 533, 521，507, 380，55 [測定係使用 GC-MS 光譜學（Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)來進行]。代表性的紅外線吸收（cm·1): 3448.0，3076.4，2927.1， 15 1763.8，1610.7 [測定係使用 FT-IR 光譜學（Spectrum RXI，

Perkin Elmer，UK)來進行]。再者，該標題化合物的物理性質被顯示於下面的表2 中〇合成例3:布皮諾芬特戊酸酯的製備 20 75毫升之二氯甲烷與0.01莫耳之布皮諾芬HC1或鹼被置入至一個被冰浴之250毫升的圓底燒瓶内。被溶於20 毫升的二氯甲烷中之0.011莫耳特戊醯氯(pivaloyl chloride ，Acros，New Jersey，U.S.A.)被徐緩地加入至燒瓶内同時攪拌之。在參照上述合成例1中所述的方法下，純質的布皮 29 1226830 玖、發明說明諾芬特戊酸酯被得到（參見第9、Ί〇與11圖，此等圖各別地顯示標題化合物的質譜圖、UV光譜圖與IR光圖譜）。標題化合物被測得之性質：代表性的質譜片段（amu) : 552, 537, 519, 495, 463, 451， 5 436，84，57 [測定係使用 FT-IR 光譜學（Spectrum RXI，

Perkin Elmer, UK)來進行]。代表性的紅外線吸收（cm·1) : 3439.2，3077.1, 2976.6, 1753.0，1610.2 [測定係使用 FT-IR 光譜學（Spectrum RXI， Perkin Elmer，UK)來進行]。 10 再者，該標題化合物的物理性質被顯示於下面的表2 中。合成例4 :布皮諾芬棕櫚酸酯的製備標題化合物是依據上述合成例1中所述之方法而被製備，惟獨使用0.011莫耳的十六（烧）St氯（hexadecanoyl 15 chloride，Aldrich, Milwaukee, U.S.A.)來替代庚醯氯。純質的布皮諾芬棕櫚酸酯被得到（參見第12與13圖，此等圖各別地顯示該標題化合物的UV光譜圖與IR光圖譜）。標題化合物被測得之性質：代表性的紅外線吸收（cm·1) : 3447.0，3076.9，2924.0, 20 1763.3，1610.9 [測定係使用 FT-IR 光譜學（Spectrum RXI，

Perkin Elmer，UK)來進行]。再者，該標題化合物的物理性質被顯示於下面的表2 中〇合成例5 :二布皮諾芬庚二酸酯之製備 30 1226830 玖、發明說明標題化合物是依據上述合成例1中所述之方法而被製備’惟獨使用0.006莫耳的庚二酿氯（heptanedioatyl chloride，Aldrich，Milwaukee，U.S.A·)來替代庚醯氯。純質的布皮諾芬庚二酸酯被得到（參見第14與15圖，此等圖各 5 別地顯示該標題化合物的IR光圖譜與UV光譜圖）。標題化合物被測得之性質：

代表性的紅外線吸收（cm_1) : 3435.0，3077.0，2953.0, 1760.8，16Π.0 [測定係使用 FT-IR 光譜學（Spectrum RXI， Perkin Elmer，UK)來進行]。 10 再者，該標題化合物的物理性質被顯示於下面的表2 中。合成例6:二布皮諾芬癸二醯酯之製備

標題化合物是依據上述合成例1中所述之方法而被製備’惟獨使用〇·〇〇6莫耳的癸二醯氯（sebacoyl chloride， 15 Eluka，Buchs，Switzerland)來替代庚醯氯。純質的布皮諾芬癸二醯酯被得到（參見第16、17與18圖，此等圖各別地顯示該標題化合物的的W-NMR光譜圖、UV光譜圖與IR光譜圖）。標題化合物被測得之性質： 20 代表性的 h-NlvlR (400MHz，CDC13) : 6.75 (d，2H， J=8.0Hz)，6.57 (d，2H，J=8.0Hz)，5.90 (s，2H)，4.40 (s，2H)， 3.44 (S，6H)，2·99 (m，4H)5 2.87 (m，2H)，2.59 (m，2H)，2.50 (t，4H，J=7.6Hz)，2.32-2.23 (m，8H)，2.10 (m，2H)，2.00-1.66 (m?16H)5 1.36-1.26 (m，18H)，1.05-1.01 (m，22H)，0.80 31 1226830 玖、發明說明 (m，2H)，0.69 (m，2H)，0.47 (m，4H)，0.10 (m，4H)· 代表性的紅外線吸收（cm·1) : 3435.3，3077.2，2931.9, 1760.0，1611.3 [測定係使用 FT-IR 光譜學（Spectrum RXI， Perkin Elmer，UK)來進行]。 5 再者，該標題化合物的物理性質被顯示於下面的表2 中〇表2.布皮諾芬HC1、布皮諾芬驗與其_衍生物之物理特性化合物分子量通式熔點(°c) 酯鍵結 IRCcm4) 布皮諾芬氫氯化物 504.11 C29H41N04 · HC1 279〜281 — 布皮諸芬鹼 467.65 C29H41NO5 208-210 — 布皮語芬丙酸酉旨 523.72 c32h45no5 133-135 1765.6 布皮諾芬特戊酸酯 551.77 C34H49N05 141-143 1753.0 布皮諾芬苯曱酸酯 571.76 c36h45no5 168〜170 1742.1 布皮诺芬庚酸酉旨 579.83 c36h53no5 84 〜86 1763.2 布皮諾芬癸酸酯 621.91 C39H59N05 87 〜89 1763.8 布皮諾芬棕櫚酸酯 706.07 c45h71no5 <0 1763.3 二布皮諾芬庚二酸酯 1059.45 C65H90NO10 103〜105 1760.8 二布皮諾芬癸二醯酸酯 1101.53 〇68Η96Ν〇1〇 89 〜90 1760 各個化合物之紅外線光譜圖是使用FT-IR光譜學（Spectrum RXI，Perkin Elmer, UK) 來偵測製備例1:含有布皮諾芬鹼與本發明的布皮諾芬酯衍生物之可注射油配方之製備 10 (1) 10//莫耳的布皮諾芬鹼被加入至1毫升的芝麻油内。混合物被輕微地搖晃直到完成完全的溶解。 (2) 20#莫耳的布皮諾芬丙酸酯被加入至1亳升的芝麻油内。混合物被輕微地搖晃直到完成完全的溶解。 (3) 20//莫耳的布皮諾芬癸酸酯被加入至1毫升的芝麻 15 油内。混合物被輕微地搖晃直到完成完全的溶解。 (4) 20//莫耳的布皮諾芬庚二酸酯被加入至1毫升的芝 32 1226830 玖、發明說明麻油内。混合物被輕微地搖晃直到完成完全〜的溶解〇 (5) 20//莫耳的布皮諾芬酯或聚酯被加入至1毫升的花生油之乙基酯内。混合物被輕微地搖晃直到完成完 5 全的溶解。藥理實施例1 布皮諾芬氫氯化物經由肌肉内注射之活體内鎮痛效用（劑量-決定試驗） (1) 试驗動物·雄性Sprague-Dawley大鼠（175-225公克 10 重，6週大），每一組n=6。 (2) 藥物：配於〇·9%生理鹽水内之布皮諾芬氫氯化物溶液’各為 0.02 /ζ 莫耳/kg (=〇·〇ΐ mg/kg)、0 06 # 莫耳/kg (=〇·〇3 mg/kg)、0.18 /z 莫耳/kg (=〇·09 mg/kg) 、〇·6 V莫耳/kg (=〇·3 mg/kg))，肌肉注射至被測試 15 的大鼠的右後腳。 (3) 試驗：疏測試（piantar test)，使用裝置⑺7〇，ug〇, BASILE，Italy) 踱測試能使得研究人員去辨別，藥物於未受限制的大鼠體内所造成的熱刺激之一周邊調節的反應。其基本上係 20由一個被置放在一玻璃方框下方之可移動的紅外線（IR)產生器所構成，而操作者將大鼠放置於該玻璃方框的上面。透明塑膠（perspex)外殼界定動物於内不會受到拘束的空間。它被區分為3個隔室，該等隔室幫助操作者來進行一個快速的“篩選（sc—)，，工作：至？ 3隻大鼠口丁被測試而於 33 1226830 玖、發明說明牠竹之間沒有可感知的延遲。操作者將紅外線產生器直接置於大鼠的後腳掌的下方 ’並經由一個“開始（8丁八11丁)，，按鍵而激發紅外線光源與一反應計時器。當大鼠感到疼痛並縮回其腳掌時，紅外線產生 5 器被自動地關掉且計時器停止，而決定出縮回延遲期。關於疏測試之詳細說明，可以參見，例如，K.M. Hargreaves et al·，“A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia，，， P^jn 32:77-88，1988，以及 K. M. Hargreaves et al.， 10 “Peripheral Action of Opiates in the Blockade of Carrageenan-Induced Inflammation，， Pain Research and Clinical Management, Vol. 3. Elsevier Science Publishers, Amsterdam: 55-60，1988。由刺激（輻射熱）的時間至腳掌縮回（左後腳）的延遲期被 15 指定為“反應延遲時間”。輻射熱被設定以提供一為7-9秒之用藥前延遲時間。為避免組織損害，一個25秒的切斷時間被設定。 (4)統計：數據以“平均值”來顯示。當相較於使用 ANOVA 與 Dunnett 試驗的前測值（pretest value)時， 20 表示Ρ<0·05。ANOVA是指方差的分析（analysis of variance)，經常被簡稱為ANOVA，而且是一種可被用來區別與估算“差異（variation)”的不同導因之極為有用之統計技術。Dunnett試驗是為在一個 ANOVA後，平均值之間的一個事後比較（posterior 34 1226830

玖、發明說明 C〇rnpariosn)。此試驗容許—檢'測者去進行群組之間的所有可能比較。“P，，代表可能性，其中# p<〇〇5 係表示在統計上有顯著的差異。 (5)結果4關量的布皮諾芬Ηα證實有—為3_5小時的鎮痛作用期間（參見表3與第19圖）。藥理實施例2 布皮諾芬鹼經由肌肉内或皮下注射之活體内劑量-決定

研究 10 ⑴試驗祕：雜 Sprague_Dawley 大鼠〇75_225重）(n=6)。公克 (2) 藥物：配於芝麻油中之布皮諾芬鹼溶液，各為私莫耳/kg、6/z莫耳/k§以及，莫耳/kg，肌肉内注射至被測試的大鼠的右後腳。 (3) 測試：跛測試（參見上述藥理實施例丨）。 15 (4) 統計·· ANOVA繼而為

Dunnett試驗。數據以‘‘平均 20 值’’來表示。 (5)結果：經由肌肉内注射之不同劑量的布皮諾芬驗證實有一為48-50小時的鎮痛作用期間同樣地，經由皮下注射之不同:量的布皮弟諾芬驗證實有-為48.5G小時的鎮痛作用_(參見表3與第20-B圖）。藥理實施例3

5種布皮諾芬單幾酸經由肌肉注射之具有化學式（I)的酯衍生物之活體内鎮痛效用 35 1226830 玖、發明說明 ο)試驗動物··雄性Sprague_Dawiey大鼠（175_225公克重），每一群組n=6。 (2) 藥物：布皮諾芬丙酸酯〇·6 “Μ/kg、布皮諾芬特戊酸酯0.6 VM/kg、布皮諾芬庚酸酯0.6 //M/kg，布 5 皮諾芬癸酸酯〇.6 以及布皮諾芬棕櫚酸酯〇·6 //M/kg。所有這些酯衍生物被溶於芝麻油中而有如一油溶液，並被肌肉内地注射至被測試的大鼠的右後腳。 (3) 測試：蹏測試（參見上述藥理實施例丨）。 ()統计· ANOVA繼而為Dunnett試驗（參見上述藥理實施例1)。、 (5)結果·破測試的5種本發明的布皮諾芬酯衍生物在為0.6 //莫耳/kg之劑量下的肌肉内注射證實有一 15 快速的作用開始以及有-為48-96小時的期間，且特別地，布皮諾芬癸酸酯與棕櫊酸酯這兩者可提供

一為96小時的作用期間（參見表3與第21-Α至21_E 圖）。樂理實施例4 由肌肉内〉主射之布皮諾芬丙酸酯之活體内劑量-決定 20研究、式粒動物·雄性SPrague-Dawley大鼠（175-225公克重），每一群組n=6。 (2)藥物：布皮諸芬丙酸酉旨（油溶液），齊j量：0.6 #M/kg 6 “ M/kg、60 # M/kg，肌肉内注射至被測試的 36 1226830 玖、發明說明大鼠的右後腳。 (3)測試：跛測試（參見上述藥理實施例1) (4) 統計· ANOVA繼而為Dunnett 施例1)。試驗（參見上述藥理實 (5)結果：經由肌肉内注射的不同劑量 ’皮諾芬丙酸酯證貫有一為48-60小時的鎮痛作用期間（泉見表3

與第22圖）。藥理實施例5 經由肌肉内注射之兩種具有通式（n)的二布皮諾芬二 10 羧酸酯衍生物之活體内鎮痛效用 (1) 試驗動物：雄性Sprague-Dawley大鼠（175_225八克重）’每一群組n=6。 (2) 藥物：二布皮諾芬庚二酸醋以及二布皮諾芬癸二酿醋，劑量：0.3/zM/kg (配於芝麻油中之油溶液），經 15 肉内/主射至被測試的大鼠的右後腳。

(3) 測試：跛測試（參見上述藥理實施例丨）。 (4) 統計：ANOVA繼而為Dunnett試驗（參見上述藥理實施例1)。 (6)結果··在一為〇·3 的劑量下經由肌肉注射之 Z〇 . 二布皮諾芬庚二酸以及二布皮諾芬癸二醯酯這兩者證實有一快速的作用開始（2個小時）以及各有一為 72小時與96小時的作用期間（參見表3與第23_a至 23-B 圖）。下面表3概述布皮諾芬及其衍生物使用蹏測試於大鼠 37

Claims

轉If正I 本 --擊^1申請翻範圍：L一-- 第091133175號專利申請案申請專利範圍修正本修正日期：93年8月 1. 一種具有下列化學式（II)之二布皮諾芬二羧酸酯衍生物：

其中R!是一個具有1至40個碳原子並且選擇性地被一苯基基圑所取代之飽和或未飽和脂族基團所構成的二價部分。 2. 如申請專利範圍第1項之二布皮諾芬二羧酸酯衍生 10 物，其中R!是一個具有1至40個碳原子之伸烷基基團。 3. 如申請專利範圍第2項之二布皮諾芬二羧酸酯衍生物，其中Ri是一個具有1至20個碳原子之伸烷基基圑。 4. 如申請專利範圍第1項之二布皮諾芬二羧酸酯衍生物，其係選自於二布皮諾芬庚二酸酯以及二布皮諾芬癸 15 二醯酯。 5. —種用於肌肉内或皮下投藥的鎮痛藥學組成物，其包含 1226830 、申請翻範圍·· 有： (a) —治療有效量之至少一種下列化合物： (i) 一具有下列化學式(A)的布皮諾芬驗

(A) (ii) 一具有下列化學式(I)的布皮諾芬單羧酸酯衍生物：

(I) 其中R係擇自於下列所構成的群組：一値具有 2至40個碳原子並且選擇性地被一具有5至20 A r-s 1226830 十、申請專利範圍：個碳原子的芳基基團所取代之直鏈或分枝的飽和或未飽和脂族基圑，以及一個具有5至20個碳原子並且選擇性地被一具有2至40個碳原子之直键或分枝的飽和或未飽和脂族基圑所取代 5 的芳基基團；但有條件是：R不是擇自於甲基、乙基、丙基、 η- 丁基、η-戊基、η-己基與異丙基；

(iii) 一具有下列化學式（II)之二布皮諾芬二羧酸酯衍生物：

其中R!是一個具有1至40個碳原子並且選擇性地被一苯基基圑所取代之飽和或未飽和脂族基團所構成的二價部分；以及 (b) —藥學上可接受之油載劑。 15 6.如申請專利範圍第5項之鎮痛藥學組成物，其中該油載 Λ ^ 1226830 十、申請甎觀圍：劑係擇自於下列所構成之群組：芝麻油、篦麻油、棉花籽油、大豆油、花生油或花生油之乙基酯，以及此等之 +組合。 7. 如申請專利範圍第5項之鎮痛藥學組成物，其包含具有 5 化學式(A)的布皮諾芬驗。 8. 如申請專利範圍第5項之鎮痛藥學組成物，其包含一具有化學式⑴的布皮諾芬單羧酸酯衍生物，其中R是一個選擇性地被一苯基基團所取代的烷基基圑。 9. 如申請專利範圍第5項之鎮痛藥學組成物，其包含一具 10 有化學式(I)的布皮諾芬單羧酸酯衍生物，其中R是一個具有2至40個碳原子的烷基基團。 10. 如申請專利範圍第5項之鎮痛藥學組成物，其包含一具有化學式⑴的布皮諾芬單羧酸酯衍生物，其中R是一個具有5至20個碳原子的烷基基圑。 15 11.如申請專利範圍第5項之鎮痛藥學組成物，其包含一具有化學式(I)的布皮諾芬單羧酸酯衍生物，其中R是擇自 « 於下列所構成的群組：一個選擇性地被一苯基基團所取代的直鏈烷基基團，一個選擇性地被一苯基基團所取代之分支的烷基基團，一個選擇性地被一直鏈脂族基團所 20 取代的苯基基圑，以及一個選擇性地被一分支的脂族基圑所取代的苯基基團。 12.如申請專利範圍第5項之鎮痛藥學組成物，其包含一具有化學式(I)的布皮諾芬單羧酸酯衍生物，該衍生物係選自於下列：布皮諾芬特戊酸酯、布皮諾芬苯甲酸酯、布 1226830 十、申請範圍：皮諾芬癸酸酯以及布皮諾芬棕櫚酸酯。 13.如申請專利範圍第5項之鎮痛藥學組成物，其包含一具有化學式(II)之二布皮諾芬二羧酸酯衍生物，其中仏是一個具有1至40個碳原子之伸烷基基圑。 5 14.如申請專利範圍第5項之鎮痛藥學組成物，其包含一具有化學式(II)之二布皮諾芬二羧酸酯衍生物，其中心是一個具有1至20個碳原子之伸烷基基圑。 15. 如申請專利範圍第5項之鎮痛藥學組成物，其包含一具有化學式（II)之二布皮諾芬二羧酸酯衍生物，該衍生物十 10 係選自於二布皮諾芬庚二酸酯以及二布皮諾芬癸二醯酉旨。 16. —種用以製備一如申請專利範圍第1項之具有化學式 (II)的二布皮諾芬二羧酸酯衍生物之方法，其包含下列步驟： 15 (i’）於二氯甲燒的存在下，以三曱胺來處理布皮諾芬 HC1或鹼；以及 (ii，）於二氯曱院的存在下，對得自步驟（i，）的混合物力π 入一化學式為RKCOOHh的化合物或其一酸酐 (acid anhydride)或一醯基氣(acid chloride)，其中該 20 化學式RKCOOHh當中的Ri是一個具有1至40 個碳原子並且選擇性地被一苯基基團所取代之飽和或未飽和脂族基圑所構成的二價部分。 17.如申請專利範圍第16項之方法，其中被使用於步驟(ii5) 中之具有化學式R/COOHh的化合物是一種具有3-40 1226830 十、申請蔚fj範圍：個碳原子之脂族二羧酸或其一酸酐或一酸氯。 18. 如申請專利範圍第16項之方法，其中庚二醯氯被使用於步驟(ii’）中。 19. 如申請專利範圍第16項之方法，其中癸二醯氯被使用 5 於步驟(ii5)中。 1226830

BUPIC7 2275(43· 71e#銥«+ 1226830

BUP-PLAM. SP-2002/9/10—每泠狨奶翁恙繆憩铖Lbs

1226830

25

Ο.όΛΐΜ/kg 6 juM/kg 60 .«Μ/kg 基線 20

時間（小時）第20-A圖 1226830

25 1 0.6 ^iM/kg 6 juM/kg 60 juM/kg 20 基線 *

時間（小時）第20-B圖 1226830

25 布皮諾芬丙酸酯 0.6 μΜ/kg 基線

20- (，#)踩^礅汝0 缳C4W

5 I | I 1 I 1 I 1 I I 0 10 20 30 40 50 60 時間（小時）第21-A圖 1226830 25 η 布皮諾芬特戊酸酯 0.6 jLiM/kg 基線

20 (，#)5Fi樹故0缓軼吆

0 10 20 30 40 50 60 時間（小時）第21-B圖 1226830

25 0.6 juM/kg 布皮諾芬庚酸酯基線 (，#)踩^钕故0緵鉍β

時間（小時）第21-C圖 1226830 „ 丨m 8. 13修正丨年月 25 0.6 μΜ/kg 布皮諾芬癸酸酉旨基線 0 5 0 2 11 (，#)s£f^^0缓鉍W

0 20 40 60 80 100 時間（小時）第21-D圖 1226830 20 樹故0缓{4吆

20 布皮諾芬棕櫚酸酯 0.6;uM/kg 基線

40 60 80 100 時間（小時）第21-E圖 1226830 0 5 0 2 11 (，#)s£f敏域0缇鉍W 胳8」年月曰修止補充 25

5 1 Γ"" I · t I I I I ' I 0 10 20 30 40 50 60 70 80 時間（小時）第22圖 1226830

爵ττ'τ;:,漆邛年月二布皮諾芬庚二酸酯 0.3juM/kg 基線

20 30 40 50 60 70 80 時間（小時）第23-A圖 1226830

25 二布皮諾芬癸二醯酯 0.3 juM/kg 基線 0 5 0 2 11 (，#)踩^银涑0 缓C4W

時間（小時）第23-B圖