TWI227237B - Novel aralkyl amines of spirofuropyridines useful in therapy - Google Patents

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TWI227237B
TWI227237B TW089100989A TW89100989A TWI227237B TW I227237 B TWI227237 B TW I227237B TW 089100989 A TW089100989 A TW 089100989A TW 89100989 A TW89100989 A TW 89100989A TW I227237 B TWI227237 B TW I227237B
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pyridine
furan
aminospiro
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James Loch Iii
George Mullen
Eifion Phillips
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Astra Ab
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Description

1227237 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 技術範圍 ，本發明係、錢新穎經|代螺咬喃㈣胺或其I藥上可接 受足鹽、其製備法、其醫藥組合物與其治療上之用途。另 外目的是提供有效菸酸乙醯膽鹼受體（nAchR，s)之配位體 的活性化合物。 發明背景 與菸酸乙醯膽鹼受體結合之化合物是用在治療涉及膽鹼 功能降低之疾病，如阿茲海默氏症（Alzheimer，s disease)、 認知性或注意力疾病、焦慮、抑鬱、戒煙、神經保護、精 神分裂症、痛覺缺失、杜菜德氏徵候（Tourette，s syndrome)、和帕金森氏症（Parkinson，s disease)，其已述於 麥當勞（McDonald)等人（1995)“菸酸乙醯膽鹼受體：分子生 物學、化學與藥理學，，，醫藥化學之年度報告第5張，第 30卷，41-50頁，加州聖地牙哥大學出版公司（Academic Press Inc·，）；威廉氏（Williams)等人（1994)“神經元之於酸乙 醯膽鹼受體’’，藥劑新聞與展望，第7卷，205-223頁；和林 與美亞（Lin and Meyer)，“神經元之菸酸乙醯膽鹼受體調節 劑之最新發展”，Exp· Opin. Ther· Patents· (1998)，8(8): 991-1015 。 美國專利5,468,875揭示N-烷基胺基甲酸1 -氮雜二環 [2 · 2 · 1 ]庚-3 -基酯爲中框活性毒蕈驗性劑，其可治療阿茲 海默氏症與其它疾病。
Pharmazie，第 48 卷，465-466 (1993)揭示 1\[-(2-淀氧基苯 基）胺基甲酸1 -氮雜二環[2.2.2]辛-3-基酯與其局部麻醉活 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227237 Α7 Β7 五、發明說明（2 ) 性、Acta Pharm· Suecica，7, 239-240 (1970)中描述在苯環 上鄰位被取代之N -苯基胺基甲酸1 -氮雜二環[2.2·2]辛_ 3 -基酯，其是局部麻醉劑。 世界專利97/05139中揭示能用在控制突觸傳遞之味喃？比 淀〇 發明揭示 根據本發明，頃發現式I化合物或其鏡像異構物，與其 醫藥上可接受鹽係菸酸乙醯膽鹼受體之有效配位體，、八
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 其中 NRRi連接於吱喃？比淀環之第5或6位置； R是氫、烷基、c〇R2 ; 是(CH2)nAr、CH2CH=CHAr，或CH2CsCAr η是0至3 ; ' Α是Ν或Ν Ο ; Ar是5或6員芳香環或含零至四個氮原子 泰 子，與零至一個硫原子之雜芳香環； 7 土 個氧原 或8、9或1〇員稠合芳香環或含零至 卞 氧原子，與零至一個硫原子之雜芳香環··’、，冬至一個 需要由獨立選自：鹵素、三氟ψ —八中任—者可视 基 '或^4烷基之 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297^7 -裝·-------訂--------- 1227237 A7 B7 五、發明說明（3 ) 一至二個取代基取代； 汉2是氫、CVC4烷基；CVC4烷氧基；或苯環，其視需要由 一至三個以下取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、c2_c烯 基、C2-C4炔基、OH ; OC^-C^烷基、C〇2R5、、 -N02、-NR3R4、或-CF3 ; ^3 R4和汉5獨立爲鼠；基；或苯環，其視需要由 一至三個以下取代基取代：鹵素、Ci_C4烷基、C2_c4烯 基、C2-C4炔基、〇H ; 0CVC4烷基、c〇2R2、_CN、氺〇2或 •cf3 ; 除非另有所指，否則文中CrC4烷基意爲例如甲基、乙 基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基、第三丁基、第二 丁基，其可爲直鏈型或分枝狀且Cs-C4烷基亦可爲環狀， 例如環丙基、環丁基。 除非另有所指，否則文中CrC4烷氧基意爲例如甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第 二丁氧基、第二丁氧基，其可爲直鏈型或分枝狀。 除非另有所指，否則文中c^-c：4烯基意爲可含一或二個雙 鍵，例如乙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、缔丙 基、1，3-丁二烯基。 除非另有所指，否則文中C^-C：4炔基意爲含一個參鍵，例 如乙炔基、丙炔基、1 -或2 - 丁块基。 文中鹵素意爲氟、氯、溴、或破。 除非另有所指，否則（經取代）苯基意爲苯環，其視需要 由 土二個以下取代基取代：氫、鹵素、C丨-C 4境基、c 2 _ -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^* 裝--------訂------ §· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227237 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 ) C4烯基、C2-C4炔基、OH、OCVC4烷基、C02R5、-CN、 -no2、-NR3R4、-CF3。 本發明較佳化合物爲式I中A是N之化合物。 本發明較佳化合物是式I中之化合物。 本發明較佳化合物是式I中R,是CH2CH=CHAr之化合物。 本發明較佳化合物是式I中h是CH2C^CAr之化合物。 本發明較佳化合物是式I化合物中A r是選自：苯環，其 視需要由一至三個以下取代基取代··鹵素、C丨-C 4燒基、 C2-C4烯基、c2_C4块基、OH、OCrC4燒基、C02R5、-CN、 -N02、-NR3R4* -CF3 ; 2-、3-、或4-吡啶基；2-、或 3-咬 喃基；2-、或3-p塞吩基；2-，或4-咪σ坐基；1，2_，或3-p比 ρ各基；2 -、或4 - 4。坐基；和3 -，或4 -異g α坐基。 本發明較佳化合物是式I化合物中A r選自基團；丨_、或 2 -奈基；2_、3_、4_、5-、6_、7-、或 8-p套琳基；1_、3_、 4-、5-、6-、7 -或8 -異峻17林基；2-、4-、5-、6·、或7 -苯幷 口号 唑基；和3-、4-、5-、6-、或7-苯幷異口咢唑基。 本發明較佳化合物是式I中Rs、&和115獨立爲氫、或Ci_C4 烷基之化合物。 本發明較佳化合物是式I中η是1之化合物。 本發明較佳化合物是式I中R是氫之化合物。 本發明較佳化合物是式I中Ar是雜芳香環之化合物。 本發明較佳化合物是式是1，R是氳且是雜芳香 玉衣之化合物。 本發明較佳化合物包括以下： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂i %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 !227237 A7 、^—-------B7 —______ 五、發明說明（5 ) R、（0_5’-N-(苯基甲基）胺基螺[丨·氮雜二環[2·2·2]辛烷- 3.2、 （3’11)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R+)-5，-(2-吡啶基甲基）胺基螺[丨_氮雜二環[2·2·2]辛烷_ 3.2、 （3’11)-呋喃[253-1)]吡啶]; + 吡啶基甲基）胺基螺[1 _氮雜二環[2·2.2]辛烷_ 3,2’-(3’^1)-呋喃[2,3-13]吡啶]; b( + 5’-(4-吡啶基甲基）胺基螺[丨_氮雜二環[2·2·2]辛烷- 3.2、 （3’^〇-呋喃[2,3-1)]吡啶]; 1(-)-5’-(2-呋喃基甲基）胺基螺[1-氮雜二環[2 2 2]辛烷· 3,2’-(3’11)-呋喃[2,3-13]吡啶]; R十)-5’-(3-呋喃基甲基）胺基螺[丨_氮雜二環[2·2·2]辛烷-3,2’-(3’1^)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R+)-5’-(2-嘧吩基甲基）胺基螺[1 —氮雜二環[2 2·2]辛烷_ 3,2’-(3’11)-吱喃[2,3-13]叶(:淀]; 1^( + 5’-(2-咪唑基甲基）胺基螺[1-氮雜二環[222]辛境_ 3,2’-(3’1^)-峡喃[2,3-13]叶1:淀]; R-㈠-5’-Ν-(4_甲氧基苯基甲基）胺基螺[丨-氮雜二環[2.2.2] 辛烷-3,2，-(3，1^)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R-(-)-5’-N-(4-氯基苯基甲基）胺基螺[丨-氮雜二環[2 2 2]辛 烷 _3,2’-(3，11)-呋喃[2,3-13]吡啶]; 11十)-5’-仏（4-甲基苯基曱基）胺基螺[1-氮雜二環[2 2 2]辛 fe - 3，2 ’ - (3 ’ Η) -p夫喃[2，3 - b ] p比咬]; R-( + 5’-N-(3,4-二氯基苯基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2.2.2] 辛燒-3,2’-(3’11)-吱喃[2,3-13]^7比淀]; R-(-)-5’-N-乙醯基-N·(苯基甲基）胺基螺[1-氮雜二環[2.2.2] -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奶7237 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6 ) 辛故-3,2’-(3’^1)-吱喃[2,3-1)]口比淀]; Κ_(〇-5’-Ν-甲基-N-(苯基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2.2 ^ 辛烷-3,2，-(3，1^)-呋喃[2,3-13]吡啶]; ^(_)-5·-Ν-(3-ρ比咬基）胺基螺[1 -氮雜二壤[2·2·2]辛燒_3 2， R十）-6·-Ν-(苯基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2.2.2]辛烷·3,2，_ (3’Η)-呋喃[2,3-b]吡啶]; 尺十)-5’-义（3-噻吩基甲基）胺基螺[1-氮雜二環[2.2.2]辛燒- 3,2’-(3’H)-呋喃[2,3-b]吡啶]; 1(-)-5’->^(2-苯基乙基）胺基螺[1-氮雜二環[2.2.2]辛垸_ 3,2’-(3’1^-吱喃[2,3-1)]^7比淀]; «-( + 5’-义（3-苯基丙基）胺基螺[1-氮雜二環[2.2.2]辛境_ 3,2’-(3’^1)-呋喃[2,3-13]叶匕啶]; R-( + 5’-N-( 4：淋-3-基甲基）胺基螺[1 _氮雜二環[2·2·2]辛 烷-3,2’-(3’11)-吱喃[2,3-13]吡啶]; R-(-)-5’-N-( ρ奎4 -4-基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2·2·2]辛 烷-3,2’-(3，^1)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R-(-)-5’-N-( 1，4-苯幷二氧六圜-6-基甲基）胺基螺[1 -氮雜 二環[2·2·2]辛烷-3,2，-(3，H)-呋喃[2,3-b]吡啶]; R-(-)-5’-N-(咪唑-4-基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2.2.2]辛 烷-3,2’-(3’1~1)-呋喃[2,3-13]吡啶]; R-(-)-5、N-(反-3 -苯基丙-2-晞基）胺基螺[1 -氮雜二環 [2.2.2]辛烷-3,2，-(3，11)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R-( + 5’-N-( p塞唑-2-基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2.2.2]辛 烷-3,2’-(3’：^1)-呋喃[2,3-13]吡啶]; -9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注咅W事項再填寫本頁) 1227237 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（7 ) 11-(-)-5’-心（3-甲基苯基甲基）胺基螺[1-氮雜二環[2 2 2]辛 fe-3,2 -(3 H)-p夫喃[2,3-b]p比淀]; R-(-)-5 ’·Ν-( 2 -氣基苯基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2·2·2]辛 烷-3,2’-(3’11)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R-(-)-5’-N-(3·氯基苯基甲基）胺基螺[1-氮雜二環[2.2 2]辛 烷-3,2’-(3’1*1)_呋喃[2,3-13]吡啶]; R-(-)-5 -N-( 3 ·苯基丙炔基）胺基螺[1 _氮雜二環[2·2 2]辛烷 _3,2，-(3’《〇_呋喃[2,3-1)]吡啶]; R-(-)-5’-N-(3-羥基苯基甲基）胺基螺[丨-氮雜二環[2.2 2]辛 烷-3,2’-(3’^1)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R_( + 54 -羥基苯基甲基）胺基螺[1 _氮雜二環[2.2.2]辛 烷-3,2’-(3’9)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R-(-)-5 [反_3 -(4-吡啶基）丙-2-烯基]胺基螺[丨_氮雜二 環[2·2·2]辛烷-3,2、（3，H)-呋喃[2,3-b]吡啶]; R ( ) ) -N-乙醯基_ N _ ( 3 _噻吩基甲基）胺基螺[1 _氮雜二環 [2·2.2]辛烷-3,2，-(3，H)-呋喃[2,3-b]吡啶]; R + )-5 -N-甲基-N兴4_吡啶基甲基）胺基螺[1 _氮雜二環 [2.2.2]辛烷'3,2，-(3，1^-呋喃[2,3-1)]吡啶]; 甲基-N-(3-吡啶基甲基）胺基螺π_氮雜二環 [2·2·2]辛烷-3,2、（3，Η)-呋喃[2,3斗]吡啶]; 2 -羥基乙基）-Ν-(3-噻吩基甲基）胺基螺[丨_氮雜 一 ％ [2·2·2]辛烷-3,2，-(3，H)-呋喃[2,3-b]吡啶]; 和其鏡像異構物，與其醫藥上可接受之鹽。 ^别佳〈本發明化合物是式I中η是1 ; R是氫和Ar是雜 方香環之化合物，其包括以下化合物： ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -10-
A7 B7
1227237 五、發明說明（8 ) R-(-)_5’-(3 -p比啶基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2 2·2]辛捷_ 3,2’-(3’11)-吱喃[2,3-13]叶1:淀]; R-(-)-5’-(4 -吡啶基甲基）胺基螺[丨-氮雜二環[2·2·2]辛燒_ 3,2’-(3’1^)-呋喃[2,3-13]吡啶]; 和其鏡像異構物，與其醫藥上可接受之鹽。 本發明化合物之優點爲其爲較低毒性、更有效、較長之 作用、具較廣之活性範圍、更有用、產生較少副作用，更 易吸收或具其它有用之藥理特性。 製備法 在反應流程圖與下文中，R和&除非另有所指，否則其 如上式I之定義。式VIII代表式I中NRRi連接在呋喃，比淀環 第5位置之化合物。式I X代表式I中NRR】連接在吱喃吨淀 環第6位置之化合物。A代表N ; E代表鹵素、n〇2、< NHR。式I化合物可以根據流程圖1所敘述之法製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ·1111111 %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 1227237 A7 B7 五、發明說明（9)
II
BH.
III
VI
R E
R N R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流程圖1 製備式I中A代表NO之化合物可經由將式I中A代表N之 化合物在適當溶劑中以過氧化物試劑氧化，接著再在適告 落劑中將三級胺氧化物還原。氧化劑包括過氧化氣 氣基過苯甲酸、過乙酸、或過-g太酸鎂。較佳之氧化, 間-氣基過苯甲酸。適當之惰性溶劑包括氣仿、二氣甲二、 和1，2-二氣乙⑥。較佳之溶劑是二氣甲燒。反應_般在：。、 至較佳爲進行。還原劑包括二氧化硫和 二冬膦。較佳者爲二氧化硫。適當之惰性溶劑包括水和 間 是 ------------------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12 - 1227237
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醇。較佳之溶劑是乙醇 佳爲（TC至25X：進行。 “瓜疋在-2(TCs5(rC，較 式I中R代表COR2之化合物可由 經適當醯化步驟而製備。_ R代表氫之化合物 劑，例如四氫呋喃以#^步驟包括在適當溶 亞胺處理，lit 合劑’例如二環己基碳化二 兑處理，或在含有鹼中 以幾酸肝處理。適當之驗包較佳之法是 淀，或峨咬。較佳之驗是峨 4 (N，N-一甲版风 較佳是8〇τ至Hm：進行。 反（、—般在〇m2(TC， ,、自化由化合物νπ與由化劑，如嶙酸氣、嶙醯 β m ^ ^ 〜 耆再在h性溶劑中與胺 〇。=。厂广佳之*化劑是嶙醯氣。_化反應-般在 上至15〇c，較佳爲贼至⑽進行。胺組份可爲任何 述疋義之而RRl。適當之惰性溶劑包括醇溶劑，如甲醇 3，與芳香溶劑，如苯、甲苯或二甲苯。較佳之惰性浴 劑疋乙if。反應—般是在20Χ至·。C，較佳爲i〇(rc^7(rc 進行。與胺之反應可經有機金屬催化劑和鹼之輔助。適 之有機金屬催化劑包括鈀膦複合物，其可由鈀和適當之 就地形成。鈀之較佳來源是參（二亞芊基丙酮）二鈀（〇)。 佳之膦是2-2，-雙（二苯基膦基）_〗，；!，_二萘基。適當之鹼 括又（二甲基石夕燒基）g篮胺叙，或第三丁醇鈉，較佳爲第 丁醇鈉。此反應在含有機金屬催化劑時適當之惰性溶劑 括四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、或丨，扣二氧六圜，較 爲- —甲氧基乙奴，反應一般在0〇°C至i20°C，較佳爲 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 上 和 溶 當 膦 較 包 包 佳 ----1--1------^--------^--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1227237 A7 ______B7___ 五、發明說明（11) 8 0°(：至11〇°(：進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式VIII化合物可由式VI中E代表NHR之化合物經適當烷 化步驟進行。一般烷化步驟包括在適當溶劑，例如DMF中 以適合之燒基_或續酸酯與驗，例如氫化鈉處理，或在惰 性溶劑中以適當芳香醛和適當還原劑還原烷化。較佳之方 法疋還原燒化。適當之芳香酸包括Ar(CH2)mCH0、 ArCH=CHCHO、或ArCECCH〇，其中m可爲和Ar如上定 我。適當之還原垸化劑包括氫硼化鈉和氰基氫硼化鈉。較 佳之還原劑是氫硼化鈉。適當之惰性溶劑包括水、甲醇或 乙醇。較佳之溶劑是甲醇。反應一般在〇 t至1 〇〇〇C，較佳 爲20°c至65°c進行。 式viii化合物可由式VI*E代表卣素之化合物，在含有 適s有機金屬催化劑、鹼、和溶劑中與式RRlNH胺反應。 適當之有機金屬催化劑包括鈀膦複合物，其可由鈀之來源 和適當之膦就地形成。較佳之鈀的來源是參（二亞芊基丙 酮）二鈀（0)。較佳之膦是2_2、雙（二苯基膦基）丨，1，_二萘 基。適當之鹼包括雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉、或第三丁醇 鈉，較佳爲第三丁醇鈉。適當之惰性溶劑包括四氫呋喃、 二甲氧基乙烷、或i，仁二氧六圜。較佳之溶劑是丨，2_二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲氧基乙烷。反應一般在6 〇至i 2〇χ：，較佳爲8 〇 Ό至 1 10°C進行。 —式VII化合物可由化合物V在適當溶劑中以過氧化物試劑 氧化，接著在適當溶劑中還原三級胺氧化物。氧化劑包括 過氧化氫、間-氯基過苯甲酸、過乙酸、或過_酞酸鎂。較 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1227237
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12) 佳之氧化劑是間-氣基過苯甲酸。 、 ^ τ ^適當之惰性溶劑包括氯 仿、一氣甲燒、和1，2-二氣乙、卢 a、 乳乙乂。較佳之溶劑是二氯甲 虎。反應—般在-腻至66r，較佳爲(TC至2(rc進行，還 原劑包括二氧化硫和三苯膦。較佳藥劑爲二氧化硫。適當 ^隋性W包括水和醇。較佳之溶劑是乙醇。反應一般是 在-20 C至5 0 C，較佳爲〇 °c至2 5 °c進行。 式mE代表醜和尺代表炫基之化丁合物可由㈣中減 表蘭2(化合物經適當烷化步驟而製備。一般之烷化步驟 包括在通當溶劑’例如DMF中以適合之烷基由或磺酸酯和 驗，例如氫化納處理’或在惰性溶劑中使用適當越或酮與 適當還原劑還原坡化。較佳法是還錢化法。適當之還原 劑包括氫㈣神氰基氫硼化鈉。較佳之還原劑是氯刪化 鈉。適當之惰性溶劑包括水、甲醇或乙醇。較佳之溶劑是 甲醇。反應一般在(TC至HMTC，較佳爲2(Γ(^65Ό進行。 式VI中Ε代表ΝΗ2之化合物可在適當溶劑中由svi*e 代表N〇2之化合物經還原作用而製備。適當之還原原劑包 括在含有催化劑，例如5_10%披鈀木炭、氧化鉑、或披铑 木炭之氫氣。較佳還原劑是含有1〇%披鈀木炭之氫氣。適 合之惰性溶劑包括水、甲醇或乙醇。較佳之溶劑^甲醇。 反應一般在0 X：至65°C，較佳爲1 5。(3至3 〇進行。 其中E代表N〇2之化合物VI可由化合物v在適當溶劑中 與硝化劑反應而製備。較佳之硝化劑是發煙硝酸7較j圭溶 劑是硫酸。反應一般在-l〇°C至loot，較佳是在5〇τ：28〇5 進行。 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） «t--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227237 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（η) ’ ：I中E代表南素之化合物可由化合#v在適當溶劑 2 適#溶劑之自化劑，例如含在乙酸之溴反應而 裝備。此反應一般在〇 C至1 1 〇;佳彡- x. 11(rc。 芏Ηϋ匕進仃，較佳爲6(rCs 製備化合物V可在含有驗中於惰性溶劑中環化化合物 IV，接著在適當溶劑中以酸將環化之化合物脱保護化。 通當〈驗包括氫化鋼、胺鋼、氫化_、第三戊酸_、第三 丁醇4甲、和雙（二甲基石夕燒基）胺却。較佳之驗是氫化納。 適备 < 惰性落劑包括N，N-二甲基甲醯胺、N —甲基四氫吡咯 -2-酮，醚，如二乙基醚、四氫呋喃、和1，4_二氧六圜，和 二甲亞砜。較佳之惰性溶劑是N，冰二甲基甲醯胺。反應一 般在-10°C至10CTC，較佳爲20°C至66。(：進行。 將環化化合物脱保護化之適當酸包括無機、有機和路易 士酸，例如鹽酸和氫溴酸、硫酸、三富立酸（trifUc acid)、 甲％鉍、和、丁酮、二氟化硼醚化物。較佳之酸是氫溴 酸。適合溶劑包括丙酮、丁酮、乙基酮、和第三己酮。較 佳落劑是丙酮。反應一般在_1〇。〇至1〇〇。^，較佳是 進行。此外，脱保護化可在醇溶劑中加熱硼烷錯合物而進 行。較佳法是回流錯合物之乙醇溶液。 化合物I V可由化合物III在惰性溶劑中以鋰鹼和質子轉移 劑製備。適當之鋰鹼包括二異丙胺鋰、正丁基鋰、第二丁 基Μ、第三丁基鋰、和苯基鋰。較佳之鋰鹼是苯基鋰。適 當之質子轉移劑包括受阻之第二胺，如二異丙胺和2,2,6,6-四甲基六氫吡啶。較佳之質子轉移劑是二異丙胺。適當之 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227237 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14) 惰性溶劑包括二乙基醚、四氫呋喃和丨，仁二氧六圜。較佳 之惰性溶劑是四氫呋喃。反應一般在_丨〇〇。〇至〇。(3，較佳爲 -78°C 至-25°C 進行。 製備化合物III可由化合物11與此技藝中習知之陰離子試 劑反應以由酮製備環氧乙烷（例見敘於丁 .馬奇（March)， “進階有機化學，，（1992)第4版，974-975頁之反應），接著再 在惰性溶劑中與硼烷（BH3或B2H6)反應。較佳是硼烷含在 四氫唤喃中。適合之惰性溶劑包括二乙基醚、四氫呋喃和 M-二氧六圜。較佳之惰性溶劑是四氫呋喃。反應一般在 在-10°C至66°C，較佳爲ot至2(rc進行。適合之環氧劑包括 二甲基硫代氧、蛾化三甲基銃和重氮甲虎。較佳試劑 爲碘化三甲基亞砜。適合之惰性溶劑包括兩極之非質子性 溶劑。較佳溶劑是二甲亞颯。反應一般在-l(rCsi〇(rc， 較佳爲5 0 °C至7 5 °C進行。 若需要，則以保護基保護羥基、胺基、或其它反應基， 如格林（Greene)和瓦兹（Wuts)在標準書“有機合成:^嗜 基，，，第二版（1991)。 口 邊 以上所述反應除非另有所指，否則一般是在一 氣壓，較佳是在周壓（約—大氣壓）進行。除非另有所 否則上述反應是在惰性氣體，較佳是在氮氣下進行。曰’ 本發明化合物和中間物可經標準法由其反應混合物中八 離。 77 可？及·^式I.化合物酸加成鹽包括無機酸鹽，例如 鹽和氫溴酸鹽；和與有機酸形成之鹽， 鹽酸 例如甲酸鹽、乙 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} ammmMe §mmmw te mmmi · tmMme mmmmme 11 ϋ I ϋ ϊ 訂-------- -¾. 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格(2w7i^i7 1227237 A7 R7 五、發明說明（15) 鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、和富馬酸鹽。 式I化合物之酸加成鹽可經其游離鹼或鹽、鏡像異構物 或經保護街生物與一或較多當量之適當酸反應而成。此反 應可在鹽不溶之溶劑或基質或在鹽可溶之溶劑，例如水、 一氧7T園、乙醇、四氫呋喃或二乙基醚，或溶劑混合物中 進订’其可經眞空或冷凍乾燥移除。反應可爲置換法或可 在離子交換樹脂進行。 式I化口物之互變異構或鏡像異構型均在本發明範圍 内。不同〈光學異構物可以習用技術，例如部分結晶、或 對掌HPLC分離化合物之消旋混合物而分開。&外，各個 鏡像異構物可在不會導致消旋化之反應條件下經適當光學 活性起始物質反應而得。 中間物 本發明之另一面係有關新 毛、< 中間物。此新碩中間物中 Γ二圖1中式VI和vn化合物。此中間物能用 在a成式I化合物，但並用入 A , ，、用途並不限於合成該化合物。此 化合物之化學式示於下： 式V I化合物 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中E是N02
E -18- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 A227237 A7 B7 i、發明說明（16) 和式VII化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物化合物亦可以鏡像異構型存在且可用來當爲純鏡 像異構物、消旋物或混合物。 化合物VI和VII當爲中間物以合成對菸酸乙醯鹼受體之 配位體的用途是本發明另一面。 醫藥組合物 本發明另一項係有關醫藥組合物以治療或預防下列在哺 乳動物，較佳爲人類之於酸乙醯膽鹼受體神經傳送官能障 礙所產生之病症或疾病，其包括能治療或預防該種疾病或 病症之式I化合物、其鏡像異構物、和其醫藥上可接受之 鹽與惰性之醫藥上可接受之載劑。 當然，上述用途之投藥劑量將因所用化合物、投藥模式 和所需治療法而改變。然而，—般當本發明化合物投藥以 每日劑量每公斤哺乳動物體重由01毫克至20毫克，較佳 爲分開之劑量-天i至4次或持續釋出型則將可得到令人滿 意之結果。用在人類時’總共之每日劑量是5毫克至i彻 愛克’較佳爲10毫克至100毫克，適用在經口投藥之單位 劑量型是2愛：克至1 400毫克之仆人札办 ^ 劑或稀釋劑混合。…化5物與固體或液體醫藥載 式1化合物、或其鏡像異構物、和其醫藥上可接受之鹽 19-
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} ^--------訂--------- 1227237 A7 B7 五、發明說明（17) 可以其本身使用或以適當之 腸、經口、經肛或經鼻投藥 4彳用以經腸、非經 醫藥組合物，其較佳t包括1根據本發明之另一项是提供 量比之本發明化合物與惰 ：80且較佳是少於50%重 合。 樂上可接受稀釋劑或载劑 適合之稀釋劑與載劑範例爲： -用在錠劑和糖衣藥丸：乳糖 在膠事··酒石酸或乳糖； ，、私q石、硬脂酸； -用在注射溶液··水、醇、 然或硬化油或蠟。 彳^物油；用在栓劑·· 同時亦提供製備此醫藥組合物 序混合組份。 ’，、匕括同時或物本：：另一面係用根據本發明之化合物、或t鏡像1 物；和其醫藥上可接受之鹽製造藥 ; 病或病症之一；和治療或潦次預防下述疾 -^ ^ ^""""" 其鏡像異構物，和其醫藥上可接=發明的化合物、 根據本發明之化合物是菸酸乙醯鹼受體 理論限制，咸信a7nAchR(菸酸乙酿驗受體)：刑：：不 可用在治療或預防精神病和智能損害性疾病， 亞型激動劑之化合物的優點。因此： …物對a7nAchR亞型具選擇 一亞型具有選擇性。本發明化合物意圖當 混 天 依 訂 方 或 % 受 劑 佳 對 I - 20 - 本纸張尺度適財國x 297公髮- 1227237 A7 B7 五、發明說明（18) 特別是用在治療或預防精神病與智能損害性疾病。精神病 範例包括精神分裂症、？品 < 十σ咖、 ， 木狂或踩菸病、和焦慮。智能損傷 4疾病。自1損傷性疾病範例包括阿兹海默氏症、學習能 力不足、認知力不足、注意力不足、記憶力喪失、路以體 (Lewy Body)性癡呆和注意力不足性之過動症。本發明化合 物亦可用來當爲止痛劑以治療疼痛（包括慢性疼痛）和治療 或f防帕金森氏症、亨丁頓氏症（HuntingtGn，s disease)、 杜萊德氏徵候、和喪失膽驗突觸之神經變性疾病。此化合 物可進-步用在治療或預防時差，用於謗導戒除煙癌、: 用在治療或預防菸鹼癮（包括得自曝露於含有菸鹼產物 者）。 同時咸信根據本發明之化合物在治療和預防潰瘍性結腸 炎是有效的。 藥理性 本發明化合物之藥理活性可以下述測試法測量： 翌L試A 分析對a7 nAChR亞型之親和性 一25Ι·α-邦_甲i毒素（Bungarotoxin)(BTX)與大白鼠海馬膜結 金_二將大白鼠海馬在2 0體積冷均質緩衝液（HB :組成物濃 度（mM) ··參（羥甲基）胺基甲烷5〇 ; MgCl2 1 ; NaCl 120 ; KC1 5 : pH 7·4)均質化。均質化在looo X重力離心5分鐘， 保留上清液並再萃取沈澱物。混合之上清液在12,〇〇〇 \重 力離心2 0分鐘，洗滌、並再懸浮於ΗΒ中。將細胞膜（30-80 微克）與5 ηΜ[ΐ25Ι]α-ΒΤΧ、1毫克/毫升BSA(牛血清蛋 白）、測試藥劑、和2 mM CaCl240.5 mM EGTA[乙二醇-雙 (β -胺基乙基醚）]在2 1 °C培育2小時，再以布蘭多（Brandel -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -----訂---------' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227237 A7 B7 五、發明說明（19) 細胞收集器）在懷德曼（Whatman)玻璃纖維過濾紙（厚度C ) 上過濾並洗務4次。將濾紙以含在水中之1 % (bsa/O.01 % (PEI聚乙亞胺））行預處理歷時3小時以能降低濾紙空白組 (每分鐘0.07%總計數）。非專一性結合以10〇 μΜ(_)_菸鹼測 得，專一性結合一般爲75%。 测試Β -分析對〇c4 nAChR亞型之親和性
LliLH·)·菸鹼結合。使用改良自馬提諾-巴若（Martino-
Barrows)和訊勒（Kellar)(Mol Pharm (1987) 3 1 : 169-174)之 方法，如[125Ι]α-ΒΤΧ結合分析法般，將大白鼠腦部（皮質 和海馬）均質化，在12,000 X重力離心2 0分鐘。洗滌兩次再 感浮於含100 μΜ|^基骑酸二異丙g旨之ΗΒ中。在4°C 20分鐘 後，將細胞膜（約〇·5毫克）與3 ηΜ[3Η]-(-)-菸鹼、測試藥
劑、1 μΜ阿托平（atropine)、和 2 mM CaCl2或0.5 mM EGTA 在4 °C培育1小時，再以布蘭多細胞收集器在懷德曼玻璃纖 維濾紙（厚度C)(預先與0.5% PEI培育1小時）過濾。非專一 性結合以100 μΜ卡見可（carbachol)測定，專一性結合一般 是 84%。 測试A和B之結合數據分析 ICSG値和假希耳（Hii丨）係數（nH)是以非線性曲線比對程式 ALLFIT(達令（DeLean) A，謬商（Munson) PJ和羅拔（R〇dbard) D (1977) Am· J. Physiol·，235 : E97-E102)計算。飽和曲線 以非線性回歸程式ENZFITTER(雷勒巴若Leatherbarrow，R.j. (1987))，與一點模式比對，產生之ΐ25ι_α_Βτχ和[化卜（+於 驗配位體之KD値各爲1.67和1.70 ηΜ。&値則以一般之陳_ 普魯索夫（Cheng-Prusoff)方程估算： -22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ· II ϋ Ha II ϋ an 一。，I ϋ an ϋ· i^i ^^1 i_l I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227237 A7 B7 五、發明說明（2〇)
Ki-[IC5〇]/((2 +[配位體]/[KD]n)1/n-l) ‘中當ηΗ<1·5則用n=l之値和當ηΗ2ΐ·5則使用n=2之値。樣 品是以三重覆分析且一般是± 5%。心値是以6或更多藥劑 濃度測定。本發明化合物在測試A或測試b中是結合親和 性（KD小於1〇〇〇 nM之化合物，意謂其具有效治療活性。 範例 使用商品試劑毋需進一步純化。以休力特帕卡（Hewlett
Packard) 5988A 或微質量跨卓-1(Micr〇MaSS Quattro-1)質量 光譜儀記錄質譜並對母分子離子與其相對強度記錄成 m/z。室溫爲 20-25°C。 以下範例是包含在本發明較佳面内之較佳非限定範例。 製劑1 里_£丄·氮雒二環『2.2.21辛烷-3,2，-環氧乙烷1N -硼烷錯合物 (化合物ΙΙΠ 將含於二甲基亞砜中之碘化三甲基亞砜（1610克，73.2毫 莫耳）和氫化鈉懸浮液（60%含於油中，3.00克，75.0毫莫耳） 混合物在氮氣下於室溫攪摔3 〇分鐘。將奎寧環_ 3 _酮 (11)(7.05克，56.3毫莫耳）以固體分加，再在氮氣下於65-7〇 °C攪拌所得混合物1小時。冷卻反應混合物，將水加入 (200毫升）’再以氯仿萃取所得溶液（3 X 200毫升）。合併氣 仿萃取液，再以水回萃取（4 X 200毫升）。再乾燥（MgS〇4：) 氣仿層，過濾並在減壓下蒸發產生透明無色液體之螺[^ _ 氮雜二環[2·2·2]辛烷-3,2，-環氧乙烷](6.51克，46·8毫莫 耳，83%)。在0 °C於含於無水四氫呋喃（1〇〇毫升）中之螺 -23- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·--------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227237 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 分 機 行 五、發明說明（21) Π -氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，-環氧乙烷](5·3克，38.1亳莫 耳）攪拌溶液中滴加含在四氫呋喃（1·〇Μ，38.1毫升，381 愛莫耳）之硼烷溶液，在氮氣下於〇 °C攪拌所得溶液3 〇分 鐘。將鹽水（1 〇〇毫升）小心加入反應溶液中並以乙酸乙酉旨 萃取所得水溶液混合物（2 χΐ〇〇毫升）。合併有機萃取液、 乾燥（MgS〇4)、過滤，並在減愿下蒸發產生白色固體之標 題化合物（111)(4.3克，28.1毫莫耳，74%):電噴射Ms 152 ([M-H]+，15) 〇 製劑2 啶-3-基甲基）-3-羥基-1-氤雒二環[2.2.21辛、^ lijjigL態錯合物（化厶舲τν) 在-60°C，氮氣下將苯基鋰（1·8 μ含於環己烷/醚[7 : 3]， 167笔升，〇·3莫耳，3當量）經由小管加入無水四氫呋喃 (350毫升）中，再滴加二異丙胺（〇 7毫升，$毫莫耳），接著 再以超過十分鐘滴加2-氣基吡啶（28.4毫升，〇·3莫耳，3當 量）。將所得溶液在氮氣下於_40。(：攪拌15小時，再將溶液 冷卻至-60°C。滴加含於四氫呋喃（7 5毫升）中之螺[丨_氮雜 二環[2.2.2]辛烷-3,2，_環氧乙烷]N -硼烷錯合物（15·3克， 〇·ι莫耳）。再將所得反應混合物在氮氣下於-4〇Ό攪掉。3 小時後，將飽和碳酸氫鈉溶液（15〇毫升）徐徐加入，再 Κ ( 4 0 0耄升）加入，將所得水溶液混合物加溫至室溫。 離各層並以乙酸乙酯萃取水相（3 χ 1〇〇亳升）。合併有 =，、乾燥（MgS〇4)，過濾，並在減壓下蒸發。以矽膠進 管柱層析術並以乙酸乙酯/己烷[3 : 2]，產生黃褐色固體之 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -24 1227237 A7
五、發明說明（22 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印利衣 標題化合物IV(17.5克，65.6毫莫耳，66%):電噴射MS 269 ([MH] +與 37C1，10)，267 ([MH] +與35Ci，26)。 製劑3 显丨1 -氮雜二環『2.2.21辛烷-i2，（3，HV咭喃「2 3-bl吡啶Ί (化 合物V) 將3-(2-氣基吡啶-3 -基甲基）-3 -羥基-1 -氮雜二環[2.2.2] 辛烷N-硼烷錯合物（17.4克，65.3毫莫耳）溶在無水N，N-二甲 基甲臨胺（500毫升）中，將所得溶液於氮氣下冷卻至〇並 分加氫化鈉分散液（60%含於油中，6.55克，163毫莫耳，2.5 當量）。在氮氣下於室溫攪拌所得溶液1 6小時，再於〇 °C加 入飽和之氯化铵溶液（5 〇耄升），接著加入冰水（5〇〇毫 升）’所仔水〉谷液混合物以氣仿萃取（4 X 12 5毫升）。合併 有機萃取液，乾燥（MgS04)，在減壓下蒸發可得橘色固 體。經矽膠短管柱純化，以氣仿/丙酮[95 : 5至85 : 1 5]溶 離’接著在己烷（100毫升）中攪拌並過濾產生黃色固體， (12.7克，55.2毫莫耳，84%)螺[1 -氮雜二環[2·2·2]辛烷-3,2’（3’：9)-呋喃[2,3-13]咕啶]1^-硼烷錯合物，電噴射]^3 231 ([ΜΗ]+，65)。 將螺[1 -氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，（3，Η)-呋喃[2,3-b]吡 咬]N -硼烷錯合物（12.2克，53毫莫耳）溶在150毫升丙酮 中’將落液冷卻至0 °C，添加HBr (24% : 5 0毫升）水溶液。 所得溶液在氮氣下於室溫攪拌2 4小時。在減壓下濃縮反應 物並以飽和之碳酸鈉水溶液（5 0毫升）處理。以固體碳酸納 將溶液鹼化成PH〉10，以氣仿（3 X 100毫升）萃取所得溶 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝！丨丨丨丨訂---------鲁· 1227237 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23) 液。合併有機相，乾燥（MgS04)，過濾，並在減壓下蒸發 產生米白色固體之標題化合物VI(11.2克，51.8毫莫耳， 98% ’ 全邵之54%):電噴射ms 217 ([MH]+，72)。 將標題化合物經以下任一方法分離成其（11)-和（8)-鏡像異 構物： 友一法A-將250毫克標題化合物經過掌性HPLC分離標題化合 物’其是使用2公分X25公分CHIRALCEL-OD管柱，於瓦 特士德他製備3000(Waters Delta Prep 3000)製備性層析 系，在每分鐘20毫升之流速下，經2,2,‘三甲基戊烷/乙醇 (9 2 · 8至9 : 1 )落離。其產生i丨丨毫克（s卜鏡像異構物 ([a]23=+59.7(c=1，甲醇））和9〇毫克（R)_鏡像異構物（⑷L -63.9(c= 1，甲醇））。 -將1克（4.62毫莫耳）標題化合物以含在丨5%乙醇水溶 液（1 〇耄升）之L-(+)-酒石酸（694毫克；4 62毫莫耳）處理並 再結晶三次可得（s)-鏡像異構物^(+)-酒石酸鹽（65〇毫克； I·77毫莫耳；[〇〇23=+57.7(^2，比0))。在減壓下濃縮滹液 並以固體碳酸鈉將殘餘物水溶液鹼化成ρΗ>1〇。以氣仿（3 X 25毫升）萃取所得混合物並乾燥（MgS〇4)合併之萃取液，再X 於減壓下蒸發。以D-(-)-酒石酸（452毫克；3毫莫耳）處理 殘餘物（ 650毫克；3毫莫耳）並如上再結晶產生（r)_鏡像豈 構物D-(+酒石酸鹽（775毫克；2·"毫莫耳；[a]23_58 2。 (c = 2，H20))。 ·一 製劑4 迅幻卜氮雜三 [2,3-b]口比口定 1 4匕合物 VI， 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） "---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^--------^---------. 1227237 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（24) 在 0-5 0將（RH-)_ 螺[1 -氮雜二環[2·2·2]辛烷-3,2，（3，H)-咬喃[2,3-b]响啶（3·03克，丨4毫莫耳）溶在濃硫酸（7毫升） 中’以超過10分鐘將發煙硝酸（3.3毫升，7〇2毫莫耳）加 入，將混合物攪拌1小時並在65_70。(：加熱24小時，冷卻， 倒至冰（200克）上，加入3〇〇毫升水，以固體碳酸鉀鹼化至 PH 10 ’攪拌1小時，濾出並乾燥，產生固體標題化合物 (3.6克，13·8毫莫耳，98%):電噴射MS 262 ([MH]+，100)。 沮胺·基里丄I-氮雜二環「2.2.21辛烷-3,2，（3，H)-呋喃 U^-bl吡啶1 (化合物ντ，Ε^ΝΗ^ 將含在甲醇（90毫升）中之鏡像異構物（R)_㈠-5，_硝基螺 [1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，（3，11)-呋喃[2,3-13]吡啶（3.8 克’ 13.3毫莫耳）和ι〇%披鈀木炭（48%水重，.27〇克）在每英 忖5 0續之氫氣下氫化1小時。經寅式鹽墊濾出催化劑並在 減壓下备t >谷劑’以急驟層析術（以含胺氯仿/甲醇，9 5 : 5至85 : 15落離）純化，產生標題化合物（2.5克，1〇 8毫莫 耳 ’ 81%):電噴射MS (m/z，相對強度）232 ([MH]+，100。 製劑6 迅)-(-)-螺「1 雜二環「2.2.21 辛烷-3,2，Π，Η)-呋喃「2，3_bl吡 啶-N-氧化物1 (化合物vm 將含在100毫升二氣甲烷中之2.〇3克（9.38毫莫耳）（11)-(-)_ 螺[1 -氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，（3，H)-呋喃[2,3-b]吡啶]溶 液在冰浴中冷卻，以超過5分鐘加6.90克（22.8毫莫耳）之57-86%間-氯基過苯甲酸。使反應逐漸加溫至周圍溫度並總共 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227237 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（25) 授摔24小時。在眞空中移除溶劑並將固體殘餘物溶在ι〇〇 笔升播水乙醇中，在冰浴中冷卻並將二氧化硫以吹泡加入 直至洛液轉爲混濁。將反應攪拌4小時再於眞空中移除溶 劑。將固體殘餘物溶在15〇毫升之9 ··丨氯仿和甲醇混合物 中再以5 0笔升之1 〇%氫氧化鈉水溶液萃取。有機層以硫酸 鎮乾燥’在眞空中濃縮並以中性矽膠急驟層析，以9 : 1之 氣仿和含於甲醇之2·〇 M氨水當爲溶離劑，經乙酸乙酯/己 燒（1 :丨）結晶後產生1.30克（60%)標題化合物：[α]23 = -56 82 (c=l.〇9，EtOH)，電噴射 MS 233 ([ΜΗ]+，1〇〇)。
製劑7 A 氮雜^環『2·2·21辛烷-^，^，出-呋喃丨^…吡 毽Κ化合物VI， 將含在50%乙酸水溶液（4毫升）中之螺[丨_氮雜二環[2 2 2] 辛虎-3,2，（3，扣-呋喃[2,3-1)]吡啶](1〇〇毫克，0.462毫莫耳）和 乙酸鈉（4 10毫克，5毫莫耳）加熱至6(TC。以超過10分鐘將 '/臭（0.100¾升，1.94毫莫耳）經由注射筒加入並在回流下將 溶液加熱1小時。使混合物冷卻至周圍溫度，以碳酸鈉驗 化至pH>10並以氣仿（3 X 15毫升）萃取。乾燥（MgS〇4)合併 之萃取液’過濾並在減壓下蒸發產生米白色固體之標題化 合物（110耄克，0.37毫莫耳，81%):電噴射MS 295 ([MH]+，具79Br，100)，297 ([MH]+，具81Br，98)。
製劑7 B (Er)二(-)-5’ -溴基螺『1 -氮雜二環『2.2.21 辛燒-3,2，（3，Η)-^1 『2,3-bh比淀1 ( 4匕合物VI，E=Br) -28- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227237 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 以製劑7A所述之相同法處理鏡像異構物-氮 雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，（3，11)-呋喃[2,3_13]吡啶](1.95克，9毫 莫耳）產生標題化合物（177克，6毫莫耳，67%)([α]23 = -45.5 (c=l，MeOH)) -
MX (苯基基）胺基螺Π-氮雜二環「2·2·21辛烷-3,2、 呋喃「2.3_h~|毗☆ 1 將鈉球吸乾礦油精，稱重（1〇〇毫克，4·3毫莫耳）並逐漸 加至2毫升無水甲醇中並同時在〇。〇於氮氣下攪拌。反應在 〇 c攪拌2 5分鐘，在此時間急劇泡沫之產生中止並且幾乎 所有固體溶解。將5 ’ _胺基螺[1 _氮雜二環[2 · 2 · 2 ]辛烷 -3,2’-(3’印-呋喃[2,3-13]吡啶](230毫克，1.0毫莫耳）和苯甲 醛（〇·23毫升，1·0毫莫耳）加入，移除冰浴並添加2毫升盔 水甲醇。在室溫攪拌溶液二天再加熱至5(rc 2小時。將氫 棚化鈉（1G6毫丨，2.8毫莫耳）加入再於回流加熱反應分 鐘。冷卻周纟溫，在眞空中移除甲醇再於8毫升氯仿和二毫 升水間分離殘留物。水層以另外兩次8毫升氣仿萃取再合 併有機層並經硫酸錢乾燥。在眞空中移哈备 τ矽陈氟仿，以矽急驟 管柱純化粗產物並以（M 〇〇/〇胺化之甲醇/备 氣仿梯度溶離產生 0.25克（77%)白色粉末之標題化合物：兩 包貫射MS 322 ([MH]+，100) 〇 例2 尺-(-):.1’.4(2-吡症基甲基）胺基螺[21辛… 3,2’-(3’11)-呋喃「2,3-1)1吡啶1 — ^ -29 i纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I-----?i!1T---------參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227237
Α7 Β7 五、發明說明（27) 標題化合物是以例1法由115毫克（0.5毫莫耳）5，-胺基螺 [1 _ 氮雜一環[2_2.2]辛奴-3,2’-(3’^1)-吱喃[2,3-1)]峨淀]和 〇_114當升（1.2¾莫耳）2-p比咬叛趁製備產生84亳克米黃色 粉末之標題化合物（52%) ··電噴射MS 323 ([MH]+，1〇〇)。 Ml.
BdL·!二5’-N-(3-吡啶基甲基）胺基螺「1-氮雜二瑗p 121辛燒_ 呋喃「2,3-bl毗啶 1 標題化合物是以例1法由115毫克（〇·5毫莫耳）5、胺基螺 Π -氮雜一環[2.2.2]辛 -3,2’-(3 ’Η)-吱喃[2,3-b]峨咬]和 3· 此咬羧醛製備產生81毫克（50%)米黃色粉末之標題化合 物：電噴射MS 323 ([MH]+，100)。 例4 標題化合物是以例1法由115毫克（〇.5毫莫耳）5，_胺基螺 [1 -氮雜二環[2·2·2]辛烷-3,2’-(3，H)-呋喃[2,3-b]吡啶]和 4_ 说咬羧路製備產生84毫克（52%)淡黃色粉末之標題化合 物：電噴射 MS 3 23 ([MH]+，100)。 例5 吱喃基甲基）胺基螺Γ 1 -氮雜二環 1^」.-(_3’：》)-呋喃『2,3-1)1吡啶1 標題化合物是以例1法由50毫克（〇·22毫莫耳）5、胺基螺 [1 -氮雜二環[2·2·2]辛烷-3,2，-(3，：《)-呋喃[2,3-1)]吡啶]和2-呋喃醛（43毫升，0.52毫莫耳）製備產生30毫克暗黃色半固 -30- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227237 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28) 體狀之標題化合物：電噴射MS 312 ([MH]+，1〇〇)。 例6 尺-(-)-5’-仏(1:.呋喃^^基）胺基螺『1-氤雜二瑷「2 9 91^ ^ 3.2，-n，m·㈣27^7 — ~~ ~~ 標題化合物是以例1法由50毫克（〇·22毫莫耳）5，_胺基螺 [1 -氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，-(3，扣-呋喃[2,3-13]吡啶]和3· 吱喃趁製備產生2 5毫克標題化合物··電噴射Ms 3 12 ([MH]+，100)。 例7 Κιί.:)-5’-Ν-(2-嘍吩基甲基）胺基螺π -氤雜-瑗「2 ? 立— 二，Η、-咕喃丨 2.7^7~~ ~~~ 標題化合物是以例1法由50毫克（0.22毫莫耳）5，_胺基螺 [1 -氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，-(3，Η)-呋喃[2,3-b]吡啶]和 2 _ 4吩羧酸製備產生9毫克標題化合物：電噴射Ms 328 ([MH]+，100) 〇 例8 -N-(4-甲氧基苯基甲基）胺基螺[I·氦「2 2 21 土^3,2’-(3’1~1)-呋喃『2,3-1)杪比啶1 標題化合物是以例1法由50毫克（0.22毫莫耳）5，_胺基螺 [1 -氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，-(3，印-呋喃[2,3-13]吡啶]和4_ 甲氧基苯甲醛製備產生丨8毫克標題化合物：電喷射ms 352 ([MH]+，100) 〇 例9 氯基苯基甲基）胺基螺Π -氤雜2 21辛 呋喃 f2,3-bl吡啶 1 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227237 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（29) 標題化合物是以例1法由50毫克（0·22毫莫耳）5，-胺基螺 [1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，-(3，11)-呋喃[2,3-13]吡啶]和4-氟基豕甲趁氣備產生62毫克標題化合物：電噴射ms 356 [MH]+，37C1 358。 ' 例1 0 ^^^^-^基甲基）胺基螺「1-氤电二環「2.2.21辛 標題化合物是以例i法由5〇毫克（〇 22毫莫耳）5，_胺基螺 [1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，-(3，印-呋喃[2,3-13]吡啶]和4- 甲冬酸製備產生6¾克標題化合物：電噴射ms 336 ([MH]+，1〇〇) 〇 例1 1 K-)-5’-N-(3,4-二氯基笨基甲基）胺基螺n- t雜二環「2 2 辛垸-3,2’-(3’1^-咭咗『2,3-131吡啶1 標題化合物是以例1法由50毫克（0.22毫莫耳）5，_胺基螺 [1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，-(3，11)-呋喃[2,3-1)]吡啶]和 3,4-二氣基苯甲醛製備產生19毫克標題化合物：電噴射Ms 390 [MH]+，nci! 392，37C12 394。 例1 2 R-(-)-5 ’-N-(2-咪唑某甲基）胺基螺Π -氮雜二 2 ’ - (3 ’ Η)-吱喃『2,3 - b 1 p比淀 1 標題化合物是以例1法由5 0毫克（0 · 2 2毫莫耳）5，_胺基螺 [1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，-(3’印-呋喃[2,3-1)]吡淀]和2-咪唑羧醛製備產生5 7毫克標題化合物：電噴射Ms 3 12 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227237 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π A7 B7 五、發明說明（3〇) ([MH]+，100)。 例1 3 乙醯基-N-(苯基甲基）胺基螺『彳^雜二環「2 2 ?ι 辛烷-3,2_’-(3’H)-呋喃「2,3-bl吡咗 1 在氮氣下將乙酸酐（25微升，0.26毫莫耳）加至含於1毫 升無水吡啶中之R-(-)-5，_N-(苯基甲基）胺基螺氮雜二環 [2·2·2]辛烷-3,2’-(3’^1)-呋喃[2,3-13]吡啶](5〇毫克，〇22毫 莫耳）Α液中。反應在9 5 C以油浴加熱再冷卻至周圍溫度並 倒入飽和碳酸鈉中。產物以四份氣仿萃取。合併有機層， 以硫酸鍰乾燥並在眞空中移除。使粗產物流經蘇帕可威夕 製備性管柱（Supelco Visiprep)，以氣仿再以5-15%胺化之甲 醇/氣仿梯度。在眞空中移除溶劑，將純化之產物溶在甲 醇中並以0.9¾升含於酸中之ι·〇 ]y[氯化氫酸化產生59毫克 (61%)白色半固體之標題化合物：電噴射MS 364 ([MH]+, 100)。 例1 4 甲__基氺-(苯基甲基）胺基螺Π-氤雜 纪- 3,2’-(3 ’H)-吱喃丨2,3-b~|p比淀 1 在氮•氣下’將氣基氫硼化鈉（39毫克，0.62毫莫耳）加至 50毫克（0.22¾莫耳）R-(-)-5’-N-(苯基曱基）胺基螺[ι_氮雜 二環[2.2.2]辛烷-3,2，-(3，印-呋喃[2,3-13]吡啶]和165微升 (2.2毫莫耳）含在1毫升去離子水中之37%曱醛水溶液中並 以濃鹽酸調整至pH 3。在室溫攪拌反應，當其pH超過6則 以酸調整之。一小時後，將反應物倒入飽和碳酸鈉中並以 -33- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -----------?.ι1τ---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227237 A7 B7 五、發明說明（31) 四份氣仿萃取。合併有機層，以硫酸鍰乾燥並在眞 夕 除。殘餘物以胺化之^醇/氯仿梯度流經蘇帕可威^ ^ 性管柱。在眞空中移除管柱，將殘餘物溶在甲醇中並以〇備9 毫升=於时之KO M氣化氫酸化。在眞空中移除溶劑0產9 生64耄克（98%)淡黃色半固體之標題化合物 射 MS 336 (_r，1〇〇)。 1一电， 例1 5 螺氮雜二 j__，2-(3H)-咕喃「2,3-bΊp比哈l 在氮氣下密封之耐壓管中，R_H_5，_溴基螺[丨_氮雜二環 [2.2.2]辛：1 元-3，2’-(3 ’Η)-呋喃[2,3-b]吡啶](1〇5· 1 毫克，〇 36 訂 i 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 耄莫耳）、3-胺基吡啶（69毫克，〇·73毫莫耳）、參（二亞苄 基丙酮）二鈀（0)(21毫克，〇·023毫莫耳）、消旋之 苯基膦基）1，1’-二萘基（34毫克，0 055毫莫耳）、第三丁氧 化鈉（0.105克，1.09毫莫耳）、和丨，2•二甲氧基乙烷〇毫升） 在100°C加熱並攪拌。3天後，使溶液冷卻並在水和氣仿間 分離。將硫酸鎂加入以乾燥氯仿層並以含有5克矽石固相 卒取管過濾。粗產物由萃取管以丨：丨體積比之甲醇氨和氣 仿混合物溶離；蒸發所得溶液。殘餘物以逆相;^^1>1^在118 管柱上純化，溶離劑爲梯度〇_5〇%乙腈和〇 1〇/〇三氟乙酸。 沒> 發含有產物之邵份並將產物溶在少量體積甲醇（約$毫 升），再添加過量之氣化氫（含在醚中之1 M溶液，約5毫 升）。溶液再次被蒸發產生標題化合物（5 4毫克，〇.丨3毫莫 耳）之鹽酸鹽：電噴射MS 309 ([ΜΗΓ，100) ; [α] 5 89毫微米= -34- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1227237 A7 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 B7 五、發明說明（32) -42.0 (c=0.1，MeOH) ° 例1 6 R-㈠(苯基_^_棊）胺基螺「1 -氮雒二環|~2·2·2~|辛烷_3,2，-Π’Η)-呋喃「2,3-bl吡啶 1 將11-(-)-螺[1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，-(3，扣-呋喃[2,3_13] 吡啶-N-氧化物](VII)[970毫克（4.20毫莫耳）]溶在1〇毫升嶙 Θ&氣並在冰浴中揽拌。再將懸浮液加熱至回流並攪掉5小 時。冷卻至周圍溫度再將反應倒入1 〇 〇克冰塊上並以1 〇 〇毫 升水稀釋’以峡缸钟调至驗性並以氣仿（3 X 5〇毫升）萃 取。合併之有機萃取液以無水硫酸鎂乾燥，在眞空中濃 縮，經中性矽膠急驟層析，以95 : 5之氣仿和含在甲醇中 之2.0N氣水混合物落離產生700¾克米白色固體之r_(_) 6 氣基螺[1 -氮雜二環[2.2.2]辛烷 症]0 在氮氣下將含在3.0毫升芊胺中之85毫克（〇·34毫莫耳）氯 化物溶液加熱至回流2 3小時。冷卻至周園溫度，將溶液經 中性矽膠急驟層析，以9 : 1氣仿和含在甲醇中之2 〇 Ν氨水 混合物溶離產生22毫克（20%)標題化合物，電噴射MS Μ] ([MH]+，1〇〇) 〇 例1 7 嘍吩基甲基）胺基螺Π -氤應^環『2 2 21辛掠… 呋喃「2.3-bl吡啶 1 標題化合物是以例1法由50毫克（0.22亳莫耳）R_(_)_5，_胺 基螺[1 -氮雜二環[2.2.2]辛燒_3,2，-(3，印_呋喃[2,34]吡啶\ 35- ·裝--------訂·-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本，’氏^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2 297公釐） 1227237 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33) 和3-噻吩羧趁製備產生61毫克（85%)標題化合物；電噴射 MS 328 ([MH]+，100” 例1 8 R-(-)-5，-N_(2·-萎棊乙基）胺基螺雜二環「2.2.21辛烷_ 3,2’-(3’出-呋喃『2,3-131吡啶1 標題化合物是以例1法由50毫克（〇·22毫莫耳胺 基螺[1_氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，-(3，11)-呋喃[2,3-1)]吡啶] 和冬乙備產生31¾克標題化合物：電噴射Mg 336 ([MH]+，100) 〇 例1 9 ㈠-5’-N-(3-苯基丙基）胺基螺π -氤雖二環|~22.2〗奈烷_ L2’-(3’HV呋喃 f2,3-bl吡啶 1 標題化合物是以例1法由50毫克（〇·22毫莫耳 基螺[1-氮雜二裱[2.2.2]辛烷-352，-(3，扣-呋喃[2,3-1)]吡啶] 和3 -苯丙醛製備產生42毫克標題化合物；電噴射MS 35〇 ([MH]+，100) 〇 例2 0 (喹啉-3-基甲基）胺基螺Γ1- a 環Γ2 2 21辛 迄^2’_(3’Η)·呋喃 f2,3-bl吡啶 1 標題化合物是以例1法由50毫克（0.22毫莫耳）κ_(-)_5，-胺 基螺[1 -氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，-(3，Η)-呋喃[2,3-b]吡啶] 和3 淋羧酸製備產生4 7毫克標題化合物：電噴射 373 ([MH]+，100) 〇 例21
Miizi^M-卜奎琳-4-基胺基螺π - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -36- 1227237 A7 B7 五、發明說明（34) 1-3,2’-(3’11)-呋喃[2,3-131毗咗1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物是以例1法由50毫克（〇·22毫莫耳）R-(-)-5，-胺 基螺[1 -氮雜二環[2.2.2]辛燒-3,2,-(3,H)-吱喃[2,3-b]吡啶] 和4-喹啉羧醛製備產生3毫克標題化合物：電噴射MS 373 ([MH]+，100)。 例2 2 gciil-S’-N-O,4：^·幷二氧六圜·6_基甲基）胺基螺「丨-氤雜二 遂IU.21 辛烷-3,2’-(3’Η)-咭喃 f2,3-bl吡啶 1 標題化合物是以例1法由50毫克（0.22毫莫耳）R-(-)-5，-胺 基螺[1 ·氮雜二環[2·2·2]辛烷-3,2，-(3，H)-呋喃[2,3-b]吡啶] 和1，4-苯幷二氧六圜-6 -基羧醛製備產生3 1毫克標題化合 物··電噴射MS 3 80 ([MH]+，1〇〇)。 例2 3 K-㈠-5’-N·(咪兔-4 -基甲基）胺基螺[ 1 -氮雜二環「2 2·2ΐ辛 烷-3,2’-(3’H)-呋喃『2,3-bl吡咗 1 標題化合物是以例1法由50毫克（0.22毫莫耳）R-(_)-5，-胺 基螺[1-氮雜二環[2‘2.2]辛燒-3,2，-(3，1^)-吱喃[2,3-13]吡啶]
和4(5)-咪哇叛路製備產生1毫克標題化合物：電噴射MS 312 ([MH]+，100)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例2 4 R-(il-5’-N·(反-3- 口比淀基丙-2-晞基）胺某螺「1 -翁雜二環 [2.2.21辛烷-3,2，-(3，^〇-呋喃「2」外1一.咗1 標題化合物是以例1法由50毫克（〇·22毫莫耳胺 基螺[1 -氮雜二環[2.2.2]辛燒-3，2’-(3,H)-峡喃[2,3-b]吡啶]
和肉桂醛製備產生4 3毫克標題化合物：電噴射MS -37- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 1227237 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（35) 348[MH]+，100) 〇 5 1(-)-5’->^〇塞吐-2-基甲基>)胺基螺『1-氮雜二環〖2.2.21辛 呋喃[2,3-bl吡啶 1 標題化合物是以例1法由50毫克（0·22毫莫耳）1^(_)_5，_胺 基螺[1 -氮雜二環[2·2·2]辛烷-3,2，-(3，Η)-呋喃[2,3-b]吡啶] 和2-嘧唑羧醛製備產生！ 3毫克標題化合物：電嘴射Ms 329 ([MH]+，100) 〇 例2 6 -甲基苯基甲基）胺基螺「丨-氤雒二環「2 2 2〗土 包-3,2’-(3’出-吱喃「2,3-131叶1：途1 在氮氣下將四氣化鈥（0.5¾升含在二氯甲燒中之μ溶 液）加至含在2毫升氣仿中之50毫克（〇·22毫莫耳 胺基螺[1 -氮雜二環[2·2·2]辛烷。。^，印-呋喃^…吡 咬]、0.066毫升（0.47毫莫耳）三乙胺和0·〇26毫升（〇22毫 莫耳）間-甲苯醛溶液中。攪拌1 6小時後，將含在〇55毫升 甲醇中之0 · 6 5耄莫耳氰基氫羽化鈉溶液加入；攪掉所得溶 液2 0分鐘再倒入2 〇毫升碳酸鈉水溶液並以氣仿（4 χ丨〇毫 升）萃取。合併之有機萃取液以硫酸鎂乾燥，在眞空中濃 縮並經中性矽膠急驟層析，以〇-丨5%胺化甲醇/氯仿梯度溶 離產生60毫克（81%)標題化合物：電噴射MS 336 ([Μη]+， 100)。 例2 7 氣基苯基甲基）胺基螺「〗—氮雜二環 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -38 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227237 五、發明說明（36) 輕-3,2’-(3’11)-咬喃[~2.3-1)1^7比咬1 標題化合物是以例26之法由50毫克（〇·22毫莫耳）R_( ) 5, 胺基螺[丨-氮雜二環[2.2_2]辛虎_3,2，_(3，办呋喃[23^比_ 咬]和2-氣基苯甲醛製備產生63毫克標題化合物：電嘴 MS 356 ([MH]+，100)。 ％、、 例2 8 氐二㈠-5 -N-(3:氯基苯基甲基）胺基螺『1 13,2’-(3’出-咭喃「2.3外1朴卜冷1 · · 標題化合物是以例26法由50毫克（0.22毫莫耳）R-( ) 5，^ 基螺Π -氮雜二環[2.2.2]辛坑-3,2，_(3，H)_吱喃[2,3_b风^ 和2·氣基苯甲醛製備產生5〇毫克標題化合物：電噴射 356 ([MH]+，100)。 、 例2 9— g^A^N-(3-苯基丙炔基）胺某嫘Π
HliL3’H)-呋喃 f2,3-bl吡啶 1 儿 胺基螺[丨-氮雜二環[2.2.2]辛燒_3,2，_(3，η)·呋喃[2,3^比 呢]和3-苯基炔丙醛製備產生212毫克標題化合物：電噴射 MS 346 ([ΜΗ]十，100)。 、 例3免 ^bl^L(3-經基苯基甲基u安 呋喃[2,3-bl吡啶 1 · 標題化合物是以例26法由250毫克（1.1〇毫莫耳）r_(_)_5，_ 胺基螺Π -氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，_(3，h)_呋喃[2,3_b]吡 咬]和3-羥基苯甲醛製備產生117毫克標題化合物：電噴射 -39 - 本紙張尺度適甲中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1227237 環 A7 五、發明說明（37) MS 338 ([MH]+，1〇〇” 例3 1 羥基苯基甲基）胺基螺π·氮雜二環 處-3,2’-(3’11)-咬喃「2,3-131外1:啶"| 標題化合物是以例26法由250毫克（1.1〇毫莫耳）r+)5，_ 胺基螺[1 -氮雜二環[2·2·2]辛烷-3,2，-(3，扣-呋喃[2,3-13]口比 咬]和4-羥基苯甲醛製備產生3 1毫克標題化合物··電嘴射 MS 338 ([ΜΗ]+，1〇〇) 〇 例3 2 氏土上吡啶基）丙-2雜烯某1胺某虫 里-[^11±^-3,2’-(3’1^-咭喃『2,3-1)1吡畦1 標題化合物是以例26法由250毫克（1.1〇毫莫耳）r+)_5，_ 胺基螺[1 -氮雜二環[2·2·2]辛烷-3,2，-(3，H)-呋喃[2,3-b]吡 啶]和反-3-吡啶基丙烯醛製備產生77毫克標題化合物： 電噴射 MS 349 ([MH；]+，100)。 例3 3 呋喃 f2,3-b~|吡咗 1 標題化合物是以例i 3法由100毫克叫小5,3_口塞吩基 甲基）胺基螺U-氮雜二環[2·2·2]辛燒_3,2，_(3，即咬喃[23_ =二乙酸肝製備產生25毫克標題化合物：電噴脚 370 ([ΜΗ]+，1〇〇) 〇 例3 4 吡啶基Γ1 - V ^ γο ο οι ^ la, ^ 雜二壤 呋喃 f2,3-bl吡啶 1 -40- 本紙張尺度適用f?國家g^5^Ti格⑵〇 x 297公爱） ------------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

Claims (1)

1227237¾. 广 第089100989號專利申請案 A8 | 、 中文申請專利範圍替換本(93年9月）C8丨:，:六、申請專利範圍 一 1· 一種式I化合物，
、R1 其中 NRR]是連接在呋喃吡啶環之第$或第6位置； R疋氫、C1_C4燒基、或C〇R2 ; RA(CH2)nAr、CH2CH=CHAr，或CH2CsCAr ; η是0至3 ; Α是Ν或Ν Ο ; Ar疋5或6員芳香環或含零至四個氮原予、零至一個氧力 子、和零至一個硫原子之5或ό員雜芳香環； 或喹啉基或1，4-笨并二氧六圜基；其中Ar可視需要由一 =二個獨立選自南素、羥基、C「C4烷氧基、或Μ， 基之取代基取代； R2是氳、或crc4烷基； 或其鏡像異構物，和其醫藥上可接受之鹽。 2. 根據申請專利範圍第丨項之化 ; 像異構物，和其醫藥上可接受之鹽，、中A-NW 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，1中R曰 4 其鏡像異構物’和其醫藥上可接受之鹽r 艮據申請專利範圍第1或2項之化合物，其…
裝- 訂 φ 1227237 -- II r、申請專利範園 鹽H:CH CHAr ’或其鏡像異構物，和其醫藥上可接受之 5·，據申請專利範圍第…項之化合物，其中R θ H2CsCAi·;或其鏡像異構物，和其醫藥上 1疋 6.根據申請專利範圍第丨項 又< a。 環，並㈣由： 其中^是選自：苯 ”視而要由一至三個以下取代基所取代： C次基、0H、及0Ci_c4燒基；2_、3_、或“比咬基；2]_- 、或3-吱喃基；2_、或3_p塞吩基；2_，或4_味唑美. ^:，或各基；2_、或4-㈣；和3-或4-異二 或其鏡像異構物，和其醫藥上可接受之鹽。 7·根據申清專利範圍第1項之化合物，其中A r是2、3 、4·、5-、6-、7-、或8-喹啉基； 或其鏡像異構物，和其醫藥上可接受之鹽。 8. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中11是1。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R是氫。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar是雜芳 IS ㈡ 11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η是^ R是 氫；以及和A r是雜芳香環。 12. 根據申請專利範圍第！項之化合物，該化合物是·· 厌+)-5’-仏（苯基甲基）胺基螺[1-氮雜二環[2 2 2]辛烷_ 3,2’-(3’11)-呋喃[2,3-13]吡啶]; R+)-5，-(2-吡啶基甲基）胺基螺Π_氮雜二環[2.22]辛烷_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） A BCD 1227237 六、申請專利範圍 3,2’-(3，H)-呋喃[2,3-b]吡啶]; r_( —)_5’_(3_吡啶基甲基）胺基螺[1 —氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2’-(3，H)-呋喃[2,3-b]吡啶]; r_㈠_5，-(4-p比啶基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2’-(3，11)-呋喃[2,3-13]吡啶]; R+)_5 ’-(2-呋喃基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2·2·2]辛烷-3,2’-(3’Η)-呋喃[2,3-b]吡啶]; R-(_)_5’_(3-呋喃基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2’-(3’H)-呋喃[2,3-b]吡啶]; !^_( + 5’-(2-噻吩基甲基）胺基螺[1-氮雜二環[2.2_2]辛烷-3,2，-(3’H)-呋喃[2,3-b]吡啶]; r_(_)_5’-(2-咪唑基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，-(3’11)-呋喃[2,3-13]吡啶]; R_㈠_5’-N-(4-甲氧基苯基甲基）胺基螺[1-氮雜二環 [2.2.2] 辛烷-3,2’-(3’11)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R-(-)-5’-N-( 4-氯基苯基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2.2.2] 辛烷-3,2’-(3，11)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; r_( + 5’-N-(4-甲基苯基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2.2.2] 辛烷-3,2’-(3，11)-呋喃[2,3-13]吡啶]; 以_( + 5’-1^_(3,4-二氯基苯基甲基）胺基螺[1-氮雜二環 [2.2.2] 辛烷-3,2，-(3’H)-呋喃[2,3-b]吡啶]; r+)_5’-N-乙醯基-N-(苯基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環 [2.2.2] 辛烷-3,2’-(3’11)-呋喃[2,3-13]吡啶]; 以_(_)_5’_义甲基->^(苯基曱基）胺基螺[1-氮雜二環[2.2.2] 辛烷-3,2’-(3’11)-呋喃[2,3-13]吡啶];
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1227237 六、申請專利範圍 R_㈠-5，-N-( 3-P比啶基）胺基螺[1 -氮雜二環[2.2.2]辛燒-3,2’-(3，11)-呋喃[2,3-13]吡啶]; · -N-(苯基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2·2·2]辛燒一 3,2’-(3’11)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R_(_)_5 ’-Ν-( 3-嘧吩基甲基）胺基螺[1 —氮雜二環[2.2.2]辛 烷-3,2’-(3’11)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R-(-)-5’-N-(2-苯基乙基）胺基螺[1-氮雜二環[2·2·2]辛 烷-3,2’-(3’Η)-呋喃[2,3-b]吡啶]; 11-(-)-5’-1^-(3-苯基丙基）胺基螺[1-氮雜二環[2.2.2]辛燒_ 3,2’-(3，11)-呋喃[2,3-1>]吡啶]; R_( + 5’-N-( P奎啉-3-基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2·2.2] 辛烷-3,2，-(3，11)-呋喃[2,3-13]吡啶]; R_㈠_5’-Ν-(喹啉-4-基甲基）胺基螺[1-氮雜二環[2.2.2] 辛烷-3,2’-(3’11)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R_(_)-5’-N-( 1，4-苯并二氧六圜-6-基甲基）胺基螺[丨_氮 雜二環[2.2.2]辛烷-3,2，-(3’11)-呋喃[2,3-13]吡啶]; R+)_5 ’-N-(咪唑-4 -基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2·2·2] 辛燒- 3,2’-(3 ’Η)-吱喃[2,3-b]p比咬]; R+)-5’-N-(反-3-苯基丙-2-烯基）胺基螺[1 -氮雜二環 [2.2.2]辛烷-3,2，-(3，11)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R-( + 5，-N-(噻唑-2-基甲基）胺基螺[1-氮雜二環[2·2.2] 辛烷-3,2’-(3，11)-呋喃[2,3-13]吡啶]; R_㈠-5’-Ν-(3-甲基苯基甲基）胺基螺[1-氮雜二環[2.2.2] 辛烷-3,2’-(3，11)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R-(-)-5’-N-(2 -氯基苯基甲基）胺基螺[1-氮雜二環[2.2 2J 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1227237 A BCD 申請專利範圍 辛烷-3,2、（3，11)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R_( + 5 ’_N-( 3 ·氯基苯基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2.2.2] 辛烷-3,2’-(3’过）-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R_( + 5’-N-(3-苯基丙炔基）胺基螺[卜氮雜二環[2.2.2]辛 fe-3,2’-(3’H)_呋喃[2,3-b]吡啶]; R+)-5’_N-( 3 -羥基苯基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2.2.2] 辛烷-3,2’-(3，11)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R-( + 5’-N-( 4 -羥基苯基甲基）胺基螺[!-氮雜二環[2 2.2] 辛烷-3,2’-(3’1^)-呋喃[2,3-1)]吡啶]; R+)_5’-N-[反_3 _(心吡啶基）丙—2 _烯基]胺基螺[丨-氮雜 二環[2·2.2]辛烷-3,2，-(3，H)-呋喃[2,3-b]吡啶]; 尺-㈠^-乙醯基-^㈠^塞吩基甲基”安基螺^-氮雜二 環[2·2·2]辛烷 d，2，-(3，H)-呋喃[2,3-b]吡啶]; R+)-5’-N-甲基_N_(4〇比啶基甲基）胺基螺[丨_氮雜二環 [2.2.2] 辛烷-3,2，_(3，11)-呋喃[2,3-13]吡啶];及 R〇5’-N-甲基善(3-吨淀基f基）胺基螺[丨_氮雜二環 [2.2.2] 辛烷_3,2，-(3，1^-呋喃[2,3-1)]吡啶]; 或其鏡像異構物，和其醫藥上可接受之鹽。 13. —種化合物，其為R{)_5，-N-(2_羥基乙基）_n_(3_噻吩基 甲基）胺基螺Π -氮雜二環[2.2.2]辛烷-3，2,-(3，H)-吱喃 [2,3-b]p比淀]。 K根據申請專利範圍第1項之化合物，該化合物是： R-( + 5，·（ 3 -吡啶基甲基）胺基螺[1 -氮雜二環[2·2.2]辛貌· 3,2’-(3’11)-呋喃[2,3-13]吡啶];及 R-(-)-5’_(4-吡啶基甲基）胺基螺[;[-氮雜二環[2·22]辛燒-
圍 、申請專利範 3^2’·(3’ΗΡ夫喃[2,3-b；K 淀]; ,其鏡像異構物，和其醫藥上 15·，請專利範圍第!項之化合物，其；㈣ 鹼党體之配位體。 為々鉍乙醯膽 16.=:請::;園第卜2及6至14項中任-項所定義之 損害性疾病製備藥劑以治療或預防精神病或智能 17· = :心利範圍第丨、2及6至14項中任—項所定義之 以、A、其係用於製備具活化α7菸酸受體之優點的藥巧 以治療或預防人類疾病或病症。 不 1M=I!專利範圍第16項之化合物，其中之病症或疾病 疋，鉍海默氏症、學習力不足、認知力不足、注意力 足、圮憶力喪失、注意力不足性過動症、路易體性 =、焦慮、精神分裂症、躁狂或躁鬱症、帕金森氏症 了丁頓氏症、杜萊德氏症候、膽鹼能突觸喪失之神經變 時差、戒煙、包括得自於曝露在含於驗產物所 導致之菸鹼癮、疼痛、或潰瘍性結腸炎。 不 動 19·根據申請專利範圍第1 8項之化合物，其中之病症或疾病 疋阿茲海默氏症、學習力不足、認知力不足、注意力 足、路易體性癡呆、記憶力喪失或注意力不足性過 症。 20.根據申請專利範圍第1 8項之化合物，其中之病症或疾病 是焦慮、精神分裂症、躁狂或躁鬱症。 21·根據申請專利範圍第1 8項之化合物’其中之病症或疾病 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1227237 六、申請專利範圍 是帕金森氏症、亨丁頓氏症、杜萊德氏症候、或膽驗能 突觸喪失之神經變性疾病。 22. 根據申請專利範圍第1 8項之化合物，其中之病症或疾病 是時差、包括得自於曝露在含菸鹼產物所導致之菸鹼 癮、疼痛、或潰瘍性結腸炎。 23. 根據申請專利範圍第1 8項之化合物，其中之病症或疾病 是阿茲海默氏症。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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