ES2200590T3 - Nuevas aralquilaminas de espirofuropiridinas utiles en terapia. - Google Patents
Nuevas aralquilaminas de espirofuropiridinas utiles en terapia.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I, en la cual NRR1 está unido en la posición 5 ó 6 del anillo de furopiridina; R es hidrógeno, C1¿C4 alquilo, o COR2; R1 es (CH2)nAr, CH2CH=CHAr, o CH2C=CAr; n es 0 a 3; A es N o NO; Ar es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomos de oxígeno, y cero a un átomos de azufre; o un sistema de anillos aromáticos o heteroaromáticos condensados de 8, 9 ó 10 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomos de oxígeno y cero a un átomos de azufre; cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, trifluorometilo, o C1¿C4 alquilo; R2 es hidrógeno; C1¿C4 alquilo; C1¿C4 alcoxi; o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, C1¿C4 alquilo, C2¿C4 alquenilo, C2¿C4 alquinilo, OH; OC1¿C4 alquilo, CO2R5, ¿CN, ¿NO2, ¿NR3R4, o ¿CF3; R3, R4 yR5 son independientemente hidrógeno; C1¿C4 alquilo; o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, C1¿C4 alquilo, C2¿C4 alquenilo, C2¿C4 alquinilo, OH, OC1¿C4 alquilo, ¿CN; ¿NO2, o ¿CF3; en la cual, en cualquiera de los anteriores, C1¿C4 alquilo incluye grupos alquilo C3¿C4 cíclicos; o un enantiómero de la misma, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Nuevas aralquilaminas de espirofuropiridinas
útiles en terapia.
Esta invención se refiere a nuevas aminas
sustituidas de espirofuropiridinas o sales farmacéuticamente
aceptables de las mismas, procesos para prepararlas, composiciones
farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia. Un objeto
adicional es proporcionar compuestos activos, que son ligandos
potentes para los receptores nicotínicos de acetilcolina
(nAChR's).
El uso de compuestos que fijan los receptores
nicotínicos de acetilcolina en el tratamiento de una gama de
trastornos que implican una función colinérgica reducida tales como
la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de la atención,
ansiedad, depresión, cesación del hábito de fumar, neuroprotección,
esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette, y enfermedad de
Parkinson ha sido expuesto en McDonald et al. (1995) "Nicotinic
Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and
Pharmacology", Capítulo 5, en Annual Reports in Medicinal
Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc.,
San Diego, CA; Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic
Acetylcholine Receptors", Drug News & Perspectives, vol. 7,
pp. 205-223; y Lin y Meyer, "Recent Developments
in Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptor Modulators", Exp.
Opin. Ther. Patents. (1998), 8(8):
991-1015.
La Patente U.S. 5.468.875 da a conocer
1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il-ésteres
de ácidos N-alquilcarbámicos que son agentes
muscarínicos con acción central útiles en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer y otros trastornos.
1-Azabiciclo[2.2.2]octan-3-il-ésteres
de ácidos N-(2-alcoxifenil)carbámicos se
exponen en Pharmazie, vol. 48, 465-466 (1993), junto
con su actividad anestésica local.
1-Azabiciclo[2.2.2]octan-3-il-ésteres
de ácido N-fenilcarbámico sustituidos en la posición
orto en el anillo de fenilo se describen como anestésicos locales
en Acta Pharm. Suecica, 7, 239-246
(1970).
Furopiridinas útiles en el control de la
transmisión sináptica se exponen en el documento WO 97/05139.
Espiroquinuclidinas útiles para el tratamiento de
trastornos o enfermedades que responden a la actividad de los
moduladores del receptor nicotínico de ACh se exponen en WO
99/03859.
De acuerdo con la invención, se ha encontrado que
compuestos de fórmula I,
en la
cual
- NRR_{1} está unido en la posición 5 ó 6 del anillo de furopiridina;
- R es hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, COR_{2};
- R_{1} es (CH_{2})_{n}Ar, CH_{2}CH=CHAr, o CH_{2}C\equivCAr;
- n es 0 a 3;
- A es N o NO;
- Ar es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomos de oxígeno, y cero a un átomos de azufre;
- o un sistema de anillos aromáticos o heteroaromáticos condensados de 8, 9 ó 10 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomos de oxígeno y cero a un átomos de azufre; cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, trifluorometilo, o C_{1}-C_{4} alquilo;
- R_{2} es hidrógeno; C_{1}-C_{4} alquilo; C_{1}-C_{4} alcoxi; o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH; OC_{1}-C_{4} alquilo, CO_{2}R_{5}, -CN, -NO_{2}, -NR_{3}R_{4}, o -CF_{3};
- R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno; C_{1}-C_{4} alquilo; o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH, OC_{1}-C_{4} alquilo, CO_{2}R_{2}, -CN; -NO_{2}, o -CF_{3};
o un enantiómero de la misma, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, son ligandos potentes para los
receptores nicotínicos de
acetilcolina.
A no ser que se indique otra cosa, los grupos
C_{1}-C_{4} alquilo a que se hace referencia en
esta memoria, v.g., metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, isopropilo, isobutilo y
terc-butilo, sec-butilo pueden ser
de cadena lineal o ramificados, y los grupos
C_{3}-C_{4} alquilo pueden ser también cíclicos,
v.g., ciclopropilo y ciclobutilo.
A no ser que se indique otra cosa, los grupos
C_{1}-C_{4} alcoxi a que se hace referencia en
esta memoria, v.g., metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi,
terc-butoxi y sec-butoxi pueden ser
de cadena lineal o ramificados.
A no ser que se indique otra cosa, los grupos
C_{2}-C_{4} alquenilo a que se hace referencia
en esta memoria pueden contener uno o dos enlaces dobles, v.g.,
etenilo, isopropenilo, n-butenilo,
iso-butenilo, alilo y
1,3-butadienilo.
A no ser que se indique otra cosa, los grupos
C_{2}-C_{4} alquinilo a que se hace referencia
en esta memoria contienen un enlace triple, v.g., etinilo,
propinilo, 1- o 2-butinilo.
El halógeno a que se hace referencia en esta
memoria puede ser fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
A no ser que se indique otra cosa,
(sust)fenilo hace referencia a un anillo de fenilo
sustituido opcionalmente con uno a tres de los sustituyentes
siguientes: hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{4}
alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo,
C_{2}-C_{4} alquinilo, OH,
OC_{1}-C_{4} alquilo, CO_{2}R_{5}, -CN,
-NO_{2}, -NR_{3}R_{4}, y -CF_{3}.
Compuestos preferidos de la invención son
compuestos de fórmula I en la cual A es N.
Compuestos preferidos de la invención son
compuestos de fórmula I en la cual R_{1} es
(CH_{2})_{n}Ar.
Compuestos preferidos de la invención son
compuestos de fórmula I en la cual R_{1} es CH_{2}CH=CHAr.
Compuestos preferidos de la invención son
compuestos de fórmula I en la cual R_{1} es
CH_{2}C\equivCAr.
Compuestos preferidos de la invención son
compuestos de fórmula I en la cual Ar se selecciona del grupo:
anillo de fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 de los
sustituyentes siguientes: halógeno, C_{1}-C_{4}
alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo,
C_{2}-C_{4} alquinilo, OH,
OC_{1}-C_{4} alquilo, CO_{2}R_{5}, -CN,
-NO_{2}, -NR_{3}R_{4}, y -CF_{3}; 2-, 3-, o
4-piridilo; 2-, o 3-furanilo; 2-, o
3-tienilo; 2-, o 4-imidazolilo; 1-,
2-, o 3-pirrolilo; 2-, o
4-oxazolilo; y 3-, o
4-isoxazolilo.
Compuestos preferidos de la invención son
compuestos de fórmula I en la cual Ar se selecciona del grupo: 1-,
o 2-naftilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u
8-quinolilo; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u
8-isoquinolilo; 2-, 4-, 5-, 6-, o
7-benzoxazolilo; y 3-, 4-, 5-, 6-, o
7-bencisoxazolilo.
Compuestos preferidos de la invención son
compuestos de fórmula I, en la cual R_{3}, R_{4} y R_{5} son
independientemente hidrógeno, o C_{1}-C_{4}
alquilo.
Compuestos preferidos de la invención son
compuestos de fórmula I en la cual n es 1.
Compuestos preferidos de la invención son
compuestos de fórmula I en la cual R es hidrógeno.
Compuestos preferidos de la invención son
compuestos de fórmula I en la cual Ar es un anillo
heteroaromático.
Compuestos preferidos de la invención son
compuestos de fórmula I en la cual n es 1, R es hidrógeno y Ar es
un anillo heteroaromático.
Compuestos preferidos de la invención incluyen
los siguientes:
R-(-)-5'-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-
furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(2-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(3-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(4-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(2-furanilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(3-furanilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(2-tienilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(2-imidazolilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(4-metoxifenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(4-clorofenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(4-metilfenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(3,4-diclorofenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-acetil-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-metil-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(R)-(-)-5'-N-(3-piridil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(R)-(-)-6'-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(3-tienilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(2-feniletil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(3-fenilpropil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(quinolin-3-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(quinolin-4-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(1,4-benzodioxan-6-ilmetil)aminoespiro[1-aza-biciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(imidazol-4-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(trans-3-fenilprop-2-enil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(tiazol-2-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(3-metilfenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(2-clorofenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(3-clorofenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(3-fenilpropinil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(3-hidroxifenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(4-hidroxifenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-[trans-3-(4-piridinil)prop-2-enil]aminoespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-piridina];
R-(-)-5'-N-acetil-N-(3-tienilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-metil-N-(4-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-metil-N-(3-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(2-hidroxietil)-N-(3-tienilmetil)aminoespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-piridi-
na];
na];
y sus enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Compuestos particularmente preferidos de la
invención son compuestos de fórmula I en la cual n es 1; R es
hidrógeno y Ar es un anillo heteroaromático, con inclusión de los
compuestos siguientes:
R-(-)-5'-(3-piridilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(4-piridilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
y sus enantiómeros, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja
de que pueden ser menos tóxicos, ser más eficaces, tener actividad
más prolongada, tener una gama de actividad más amplia, ser más
potentes, producir menos efectos secundarios, y ser absorbidos más
fácilmente o tener otras propiedades farmacológicas útiles.
En los esquemas de reacción y el texto que
siguen, R y R_{1}, a no ser que se indique otra cosa, son como se
define anteriormente para la fórmula I. La fórmula VIII representa
un compuesto de fórmula I en la cual NRR_{1} está unido en la
posición 5 del anillo de furopiridina. La fórmula IX representa un
compuesto de fórmula I en la cual NRR_{1} está unido en la
posición 6 del anillo de furopiridina. A representa N; E representa
halógeno, NO_{2}, o NHR. Los compuestos de fórmula I se pueden
preparar de acuerdo con los métodos reseñados en el esquema 1.
Esquema
1
Los compuestos de fórmula I en la cual A
representa NO se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula
I en la cual A representa N por oxidación con un reactivo de tipo
peróxido en un disolvente adecuado, seguido por reducción de los
óxidos de amina terciaria en un disolvente adecuado. Agentes
oxidantes incluyen peróxido de hidrógeno, ácido
m-cloroperbenzoico, ácido peracético, o
monoperoxiftalato de magnesio. El oxidante preferido es ácido m-
cloroperbenzoico. Disolventes inertes adecuados incluyen cloroformo,
cloruro de metileno, y 1,2-dicloroetano. El
disolvente preferido es diclorometano. La reacción se conduce
usualmente a una temperatura de -20ºC a 66ºC, preferiblemente de
0ºC a 20ºC. Agentes reductores incluyen dióxido de azufre y
trifenilfosfina. El reactivo preferido es dióxido de azufre.
Disolventes inertes adecuados incluyen agua y alcoholes. El
disolvente preferido es etanol. La reacción se conduce usualmente a
una temperatura de -20ºC a 50ºC, preferiblemente de 0ºC a 25ºC.
Los compuestos de fórmula I en la cual R
representa COR_{2} se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula I en la cual R representa hidrógeno utilizando un
procedimiento de acilación adecuado. Procedimientos de acilación
típicos incluyen tratamiento con un ácido carboxílico y un agente
de copulación, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, en un
disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, o tratamiento
con un cloruro o anhídrido de ácido carboxílico en presencia de una
base. El método preferido es el tratamiento con un anhídrido
carboxílico. Bases adecuadas incluyen trietilamina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina, o piridina. La
base preferida es piridina. La reacción se conduce usualmente a una
temperatura de 0ºC a 120ºC, preferiblemente de 80ºC a 100ºC.
Los compuestos IX se pueden preparar a partir del
compuesto VII por reacción con un reactivo de halogenación tal como
oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de
fósforo o pentabromuro de fósforo, seguido por reacción con una
amina en un disolvente inerte. El agente de halogenación preferido
es oxicloruro de fósforo. La reacción de halogenación se conduce
usualmente a una temperatura de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de 80ºC
a 120ºC. El componente amina puede ser cualquier amina NHRR_{1}
definida como anteriormente. Disolventes inertes adecuados incluyen
disolventes alcohólicos tales como metanol y etanol, así como
disolventes aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno. El
disolvente inerte preferido es etanol. La reacción se conduce
usualmente a una temperatura de 20ºC a 200ºC, preferiblemente de
100ºC a 170ºC. La reacción con la amina puede facilitarse por la
presencia de un catalizador organometálico adecuado y una base.
Catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos
paladio-fosfina, que pueden formarse in situ
a partir de una fuente de paladio y una fosfina adecuada. La fuente
preferida de paladio es
tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0). La
fosfina preferida es
2-2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo.
Bases adecuadas incluyen bis(trimetilsilil)amiduro de
litio, o terc-butóxido de sodio, preferiblemente
terc-butóxido de sodio. Disolventes inertes
adecuados para la reacción en presencia de un catalizador
organometálico incluyen tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, o 1,4-dioxano,
preferiblemente 1,2-dimetoxietano, y la reacción se
conduce usualmente a una temperatura de 66ºC a 120ºC,
preferiblemente de 80ºC a 110ºC.
Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar
a partir de compuestos de fórmula VI en la cual E representa NHR
por un procedimiento de alquilación adecuado. procedimientos de
alquilación típicos incluyen tratamiento con un haluro de alquilo o
éster sulfonato apropiado y una base, por ejemplo hidruro de sodio,
en un disolvente adecuado, por ejemplo DMF, o alquilación reductora
utilizando el aldehído aromático apropiado junto con un agente
reductor adecuado en un disolvente inerte. El método preferido es
la alquilación reductora. Aldehídos aromáticos adecuados incluyen
Ar(CH_{2})_{m}CHO, ArCH=CHCHO, o ArC\equivCCHO,
donde m puede ser 0-2 y Ar se define como
anteriormente. Agentes de alquilación reductora adecuados incluyen
borohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. El agente reductor
preferido es borohidruro de sodio. Disolventes inertes adecuados
incluyen agua, metanol o etanol. El disolvente preferido es
metanol. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de
0ºC a 100ºC, preferiblemente de 20ºC a 65ºC.
Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar
a partir de compuestos de fórmula VI en la cual E representa
halógeno por reacción con una amina de fórmula RR_{1}NH en
presencia de un catalizador organometálico adecuado, base, y
disolvente. Catalizadores organometálicos adecuados incluyen
complejos paladio-fosfina, que pueden formarse in
situ a partir de una fuente de paladio y una fosfina adecuada.
La fuente preferida de paladio es
tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0). La
fosfina preferida es
2-2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo.
Bases adecuadas incluyen bis(trimetilsilil)amiduro de
litio, o terc-butóxido de sodio, preferiblemente
terc-butóxido de sodio. Disolventes inertes
adecuados incluyen tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, o 1,4-dioxano. El
disolvente preferido es 1,2-dimetoxietano. La
reacción se conduce usualmente a una temperatura de 60ºC a 120ºC,
preferiblemente de 80 a 110ºC.
El compuesto VII se puede preparar a partir del
compuesto V por oxidación con un reactivo de tipo peróxido en un
disolvente adecuado, seguida por reducción de los óxidos de amina
terciaria en un disolvente adecuado. Agentes oxidantes incluyen
peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico,
ácido peracético, o monoperoxiftalato de magnesio. El oxidante
preferido es ácido m- cloroperbenzoico. Disolventes inertes
adecuados incluyen cloroformo, cloruro de metileno, y
1,2-dicloroetano. El disolvente preferido es
diclorometano. La reacción se conduce usualmente a una temperatura
de -20ºC a 66ºC, preferiblemente de 0ºC a 20ºC. Agentes reductores
incluyen dióxido de azufre y trifenilfosfina. El reactivo preferido
es dióxido de azufre. Disolventes inertes adecuados incluyen agua y
alcoholes. El disolvente preferido es etanol. La reacción se conduce
usualmente a una temperatura de -20ºC a 50ºC, preferiblemente de
0ºC a 25ºC.
Los compuestos de fórmula VI en la cual E
representa NHR y R representa un grupo alquilo se pueden preparar a
partir de compuestos de fórmula VI en la cual E representa NH_{2}
por un procedimiento de alquilación adecuado. Procedimientos de
alquilación típicos incluyen tratamiento con un haluro de alquilo
apropiado o éster sulfonato y una base, por ejemplo hidruro de
sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo DMF, o alquilación
reductora utilizando el aldehído o cetona apropiado junto con un
agente reductor adecuado en un disolvente inerte. El método
preferido es la alquilación reductora. Agentes reductores adecuados
incluyen borohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. El
agente reductor preferido es borohidruro de sodio. Disolventes
inertes adecuados incluyen agua, metanol o etanol. El disolvente
preferido es metanol. La reacción se conduce usualmente a una
temperatura de 0ºC a 100ºC, preferiblemente de 20ºC a 65ºC.
Los compuestos de fórmula VI en la cual E
representa NH_{2} se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula VI en la cual E representa NO_{2} por reducción en un
disolvente adecuado. Agentes reductores adecuados incluyen hidrógeno
en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio al
5-10% sobre carbono, óxido de platino, o rodio sobre
carbono. El agente reductor preferido es hidrógeno en presencia de
paladio al 10% sobre carbono. Disolventes inertes adecuados incluyen
agua, metanol o etanol. El disolvente preferido es metanol. La
reacción se conduce usualmente a una temperatura de 0ºC a 65ºC,
preferiblemente 15ºC a 30ºC.
El compuesto VI en cuya fórmula E representa
NO_{2} se puede preparar a partir del compuesto V por reacción
con un agente de nitración en un disolvente apropiado. El agente de
nitración preferido es ácido nítrico fumante; el disolvente
preferido es ácido sulfúrico. La reacción se conduce usualmente a
una temperatura de -10ºC a 100ºC, preferiblemente de 50ºC a
80ºC.
Los compuestos de fórmula VI en la cual E
representa halógeno se pueden preparar a partir de un compuesto V
por reacción con un agente de halogenación en un disolvente
adecuado, por ejemplo bromo en ácido acético. La reacción se lleva a
cabo usualmente a una temperatura de 0ºC a 110ºC, preferiblemente
de 60ºC a 110ºC.
El compuesto V se puede preparar por la ciclación
del compuesto IV en presencia de una base en un disolvente inerte,
seguido por desprotección del compuesto ciclado utilizando ácido en
un disolvente adecuado. Bases adecuadas incluyen hidruro de sodio,
amiduro de sodio, hidruro de potasio, terc-amilato
de potasio, terc-butóxido de potasio, y
bis(trimetilsilil)amiduro de potasio. La base
preferida es hidruro de sodio. Disolventes inertes adecuados
incluyen N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidin-2-ona,
éteres tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, y
1,4-dioxano, y dimetilsulfóxido. El disolvente
inerte preferido es N,N-dimetilformamida. La
reacción se conduce usualmente a una temperatura de -10ºC a 100ºC,
preferiblemente de 20ºC a 66ºC.
Ácidos adecuados para la desprotección del
compuesto ciclado incluyen ácidos minerales, ácidos orgánicos y
ácidos de Lewis, por ejemplo ácido clorhídrico y ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido tríflico, ácido metanosulfónico, y eterato
de trifluoruro de boro. El ácido preferido es ácido bromhídrico.
Disolventes adecuados incluyen acetona, butanona, etanona, y
pinacolona. El disolvente preferido es acetona. La reacción se
conduce usualmente a una temperatura de -10ºC a 100ºC,
preferiblemente de 0ºC a 60ºC. Alternativamente, la desprotección
puede conducirse por calentamiento del complejo de borano en
disolventes alcohólicos. Un método preferido es por calentamiento a
reflujo de una solución etanólica del complejo.
El compuesto IV se puede preparar a partir del
compuesto III utilizando una base de litio y un agente de
transferencia de protones en un disolvente inerte. Bases de litio
adecuadas incluyen diisopropilamiduro de litio,
n-butil-litio,
sec-butil-litio,
terc-butil-litio, y
fenil-litio. La base de litio preferida es
fenil-litio. Agentes adecuados de transferencia de
protones incluyen aminas secundarias con impedimento estérico tales
como diisopropilamina y
2,2,6,6-tetrametilpiperidina. El agente preferido de
transferencia de protones es diisopropil-amina.
Disolventes inertes adecuados incluyen dietil-éter, tetrahidrofurano
y 1,4-dioxano. El disolvente inerte preferido es
tetrahidrofurano. La reacción se conduce usualmente a una
temperatura de -100ºC a 0ºC, preferiblemente de -78ºC a -25ºC.
El compuesto III se puede preparar por la
reacción del compuesto II con un anión de un reactivo bien conocido
en la técnica para la preparación de oxiranos a partir de cetonas
(véanse, v.g. las reacciones a que se hace referencia en J. March,
"Advanced Organic Chemistry" (1992), 4ª edición, páginas
974-975), seguido por reacción con borano (BH_{3}
o B_{2}H_{6}) en un disolvente inerte. Se prefiere borano en
tetrahidrofurano. Disolventes inertes adecuados incluyen
dietil-éter, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. El
disolvente inerte preferido es tetrahidrofurano. La reacción se
conduce usualmente a una temperatura de -10ºC a 66ºC,
preferiblemente de 0ºC a 20ºC. Agentes de epoxidación adecuados
incluyen yoduro de trimetilsulfoxonio, yoduro de trimetilsulfonio y
diazometano. El reactivo preferido es yoduro de trimetilsulfoxonio.
Disolventes inertes adecuados incluyen disolventes dipolares
apróticos. El disolvente preferido es dimetilsulfóxido. La reacción
se conduce usualmente a una temperatura de -10ºC a 100ºC,
preferiblemente de 50ºC a 75ºC.
En caso necesario, los grupos hidroxi, amino, u
otros grupos reactivos pueden protegerse utilizando un grupo
protector como se describe en el texto estándar "Protecting Groups
in Organic Synthesis", 2ª edición (1991) por Greene y Wuts.
Las reacciones descritas anteriormente, a no ser
que se indique otra cosa, se conducen usualmente a una presión de 1
a 3 atmósferas, preferiblemente a la presión ambiente
(aproximadamente una atmósfera). A no ser que se indique otra cosa,
las reacciones descritas anteriormente se conducen en una atmósfera
inerte, preferiblemente en atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de la invención y sus compuestos
intermedios se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción
por técnicas estándar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de fórmula I que se pueden mencionar incluyen sales de ácidos
minerales, por ejemplo las sales hidrocloruro e hidrobromuro; y
sales formadas con ácidos orgánicos tales como las sales formiato,
acetato, maleato, benzoato, tartrato y fumarato.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de fórmula I se pueden formar por reacción de la base libre o una
sal, enantiómero o derivado protegido del mismo, con uno o más
equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a
cabo en un disolvente o medio en el cual la sal es insoluble, o en
un disolvente en el cual la sal es soluble, v.g., agua, dioxano,
etanol, tetrahidrofurano o dietil-éeter, o una mezcla de
disolventes, que puede separarse a vacío o por liofilización. La
reacción puede ser un proceso de metátesis o bien se puede llevar a
cabo sobre una resina de intercambio iónico.
Los compuestos de fórmula I existen en formas
tautómeras o enantiómeras, todas las cuales están incluidas dentro
del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos pueden
aislarse por separación de una mezcla racémica de los compuestos
utilizando técnicas convencionales, v.g. cristalización fraccionada,
o HPLC quiral. Alternativamente, los enantiómeros individuales
pueden prepararse por reacción de los materiales de partida
ópticamente activos apropiados en condiciones de reacción que no
causen racemización.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a
nuevos compuestos intermedios. Interés especial entre estos nuevos
compuestos intermedios merecen los compuestos de fórmula VI y VII
en el Esquema I. Estos compuestos intermedios son útiles en la
síntesis de los compuestos de fórmula I, pero su uso no se limita a
la síntesis de dichos compuestos. Las fórmulas para estos compuestos
se presentan a continuación.
Compuestos de fórmula VI
en la cual E es NO_{2}, NHR o halógeno,
donde
R es C_{1}-C_{4} alquilo, o
COR_{2}, en cuya fórmula:
- R_{2} es hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo; C_{1}-C_{4} alcoxi; o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los sustituyentes siguientes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH, OC_{1}-C_{4} alquilo, CO_{2}R_{5}, -CN, -NO_{2}, -NR_{3}R_{4}, o -CF_{3}, donde
- R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno; C_{1}-C_{4} alquilo; o fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH, OC_{1}-C_{4} alquilo, -CN; -NO_{2}, o -CF_{3};
en cuyas fórmulas, en cualquiera de los
anteriores, C_{1}-C_{4} alquilo incluye grupos
C_{3}-C_{4} alquilo cíclicos; con las salvedades
de que R no es metilo o etilo y halógeno no es bromo; y compuestos
de fórmula
VII
Los compuestos intermedios existen también en
formas enantiómeras, y pueden utilizarse como enantiómeros
purificados, racematos o mezclas.
El uso de los compuestos VI y VII como compuestos
intermedios en la síntesis de un ligando para receptores
nicotínicos de acetilcolina es otro aspecto de la invención.
\newpage
Un aspecto adicional de la invención hace
referencia a una composición farmacéutica para tratamiento o
prevención de una afección o trastorno como se ilustra más
adelante, originada por la disfunción de la neurotransmisión de los
receptores nicotínicos de acetilcolina en un mamífero,
preferiblemente un humano, que comprende una cantidad de un
compuesto de fórmula I, un enantiómero del mismo, y una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, eficaz para tratar o prevenir
dicho trastorno o afección, y en un vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable.
Para los usos mencionados anteriormente, la
dosificación administrada variará, por supuesto, con el compuesto
empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin
embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando
los compuestos de la invención se administran en una dosificación
diaria de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal del mamífero, dada
preferentemente en dosis divididas de 1 a 4 veces al día o en una
forma de liberación prolongada. Para el hombre, la dosis diaria
total está comprendida en el intervalo de 5 mg a 1400 mg, más
preferiblemente de 10 mg a 100 mg, y formas de dosificación
unitaria adecuadas para administración oral comprenden desde 2 mg a
1400 mg del compuesto, mezclado con un vehículo o diluyente
farmacéutico sólido o líquido.
Los compuestos de fórmula I, o un enantiómero de
la misma, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden
utilizarse en sí mismos o en la forma de preparaciones medicinales
apropiadas para administración enteral, parenteral, oral, rectal o
nasal. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende
preferiblemente menos de 80% y más preferiblemente menos de 50% en
peso de un compuesto de la invención en mezcla con un diluyente o
vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de diluyentes y vehículos adecuados
son:
- -
- para tabletas y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico; para cápsulas: ácido tartárico o lactosa;
- -
- para soluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales; para supositorios: aceites o ceras naturales o hidrogenados.
Se proporciona también un proceso para la
preparación de una composición farmacéutica de este tipo, que
comprende mezclar los ingredientes simultánea o
sucesivamente.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de
un compuesto de acuerdo con la invención, o una forma enantiómera
del mismo, y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis
de una de las enfermedades o afecciones mencionadas a continuación;
y un método de tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o
afecciones mencionadas más adelante, que comprende administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la
invención, o un enantiómero del mismo, y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, a un paciente.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
agonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina. Si bien no
están limitados por la teoría, se cree que los agonistas del
subtipo nAChR (receptor nicotínico de acetilcolina) \alpha7
deberían ser útiles en el tratamiento o la profilaxis de trastornos
psicóticos y trastornos de deterioro intelectual, y presentar
ventajas sobre compuestos que son, o son también agonistas del
subtipo nAChR \alpha4. Por consiguiente, se prefieren los
compuestos que son selectivos para el subtipo nAChR \alpha7. Los
compuestos de la invención son selectivos para el subtipo nAChR a7.
Los compuestos de la invención están destinados a uso como productos
farmacéuticos, en particular en el tratamiento o la profilaxis de
trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual.
Ejemplos de trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, manía o
maniacodepresión, y ansiedad. Ejemplos de trastornos de deterioro
intelectual incluyen enfermedad de Alzheimer, déficit de
aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de
memoria, Demencia con Cuerpos de Lewy, y Trastorno de
Hiperactividad con Déficit de Atención. Los compuestos de la
invención pueden ser útiles también como analgésicos en el
tratamiento del dolor (con inclusión del dolor crónico) y en el
tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Huntington, el síndrome de Tourette, y trastornos
neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis
colinérgicas. Los compuestos pueden estar indicados también para el
tratamiento o la profilaxis de la alteración de los biorritmos por
vuelos largos en el sentido de los paralelos ("jetlag"), para
uso en la inducción de la cesación del hábito de fumar, y para el
tratamiento o la profilaxis de la adicción a la nicotina (con
inclusión de la resultante de la exposición a productos que
contienen nicotina).
Se cree también que los compuestos de acuerdo con
la invención son útiles en el tratamiento y la profilaxis de la
colitis ulcerosa.
La actividad farmacológica de los compuestos de
la invención puede medirse en los ensayos que se indican a
continuación:
Se homogeneizaron hipocampos de rata en 20
volúmenes de tampón de homogeneización frío (HB): concentraciones de
constituyentes (mM): tris-(hidroximetil)aminometano 50;
MgCl_{2} 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7,4). El homogeneizado se
centrifugó durante 5 minutos a 1000 x g, se guardó el sobrenadante
y se re-extrajo el sedimento. Los sobrenadantes
reunidos se centrifugaron durante 20 minutos a 12.000 x g, se
lavaron, y se resuspendieron en HB. Las membranas
(30-80 \mug) se incubaron con 5 nM de
[^{125}I]\alpha-BTX, 1 mg/ml de BSA
(seroalbúmina bovina), el fármaco de ensayo, y CaCl_{2} 2 mM o
EGTA
[etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)]
0,5 mM durante 2 horas a 21ºC, y se filtraron y lavaron luego 4
veces sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (espesor C)
utilizando un cosechador de células Brandel. El pretratamiento de
los filtros durante 3 horas con 1% (BSA/0,01% PEI
(polietilenimina)) en agua era crítico para las muestras en blanco
de filtro bajo (0,07% de los recuentos totales por minuto). La
fijación inespecífica se describió por (-)-nicotina
100 \muM, y la fijación específica era típicamente 75%.
Utilizando un procedimiento modificado por
Martino-Barrows y Kellar (Mol Pharm (1987) 31:
169-174), se homogeneizó cerebro de rata (córtex e
hipocampo) como en el ensayo de fijación de
[^{125}I]\alpha-BTX, se centrifugó
durante 20 minutos a 12.000 x g, se lavó dos veces, y se suspendió
luego nuevamente en HB que contenía fluorofosfato de diisopropilo
100 \muM. Después de 20 minutos a 4ºC, se incubaron las membranas
(aproximadamente 0,5 mg) con [3H]-(-)-nicotina 3 nM,
el fármaco de ensayo, atropina 1 \muM, y CaCl_{2} 2 mM o EGTA
0,5 mM durante 1 hora a 4ºC, y se filtró luego sobre filtros de
fibra de vidrio Whatman (espesor C) (pretratados durante 1 hora con
PEI al 0,5%) utilizando un cosechador de células Brandel. La
fijación inespecífica se describió por carbacol 100 \muM, y la
fijación específica era típicamente 84%.
Se calcularon los valores CI_{50} y los
pseudo-coeficientes de Hill (n_{H}) utilizando el
programa de ajuste de curvas no lineales ALLFIT (DeLean A, Munson
PJ y Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:
E97-E102). Las curvas de saturación se ajustaron a
un modelo de un solo punto, utilizando el programa de regresión no
lineal ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)), obteniéndose valores
K_{D} de 1,67 y 1,70 nM para los ligandos
^{125}I-\alpha-BTX y
[^{3}H]-(-)-nicotina respectivamente. Los valores
K_{i} se estimaron utilizando la ecuación general de Cheng-
Prusoff:
K_{i}-[CI_{50}]/((2+([ligando]/[K_{D}])^{n})^{1/n}-1)
donde se utilizó un valor de n = 1 siempre que
n_{H}<1,5 y se utilizó un valor de n = 2 cuando
n_{H}\geq1,5. Las muestras se ensayaron por triplicado y estaban
típicamente dentro de \pm5%. Los valores K_{i} se determinaron
utilizando 6 o más concentraciones de fármaco. Los compuestos de la
invención son compuestos con afinidades de fijación (K_{i})
menores que 1000 nM en el Ensayo A o el Ensayo B, lo que indica que
es de esperar que tengan actividad terapéutica
útil.
Se utilizaron reactivos comerciales sin
purificación ulterior. Los espectros de masas se registraron
utilizando un Espectrómetro de Masas Hewlett Packard 5988A o
MicroMass Quattro-1 y se consignan como m/z para el
ion molecular precursor con su intensidad relativa. La temperatura
ambiente se refiere a 20-25ºC.
Los ejemplos siguientes son ejemplos no
limitantes preferidos que materializan aspectos preferidos de la
invención.
Una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (16,10
g, 73,2 mmol) y una dispersión de hidruro de sodio (60% en aceite,
3,00 g, 75,0 mmol) en dimetil-sulfóxido anhidro se
agitó a la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 30 minutos.
Se añadió luego poco a poco
quinuclidin-3-ona (II) (7,05 g, 56,3
mmol) como un sólido, y la mezcla resultante se agitó a
65-70ºC bajo nitrógeno durante 1 hora. Se enfrió la
mezcla de reacción, se añadió agua (200 ml) y la solución
resultante se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml). Se combinaron los
extractos clorofórmicos, y se extrajeron de nuevo con agua (4 x 200
ml). La capa clorofórmica se secó luego (MgSO_{4}), se filtró, y
se evaporó a presión reducida para proporcionar
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-oxirano]
(6,51 g, 46,8 mmol, 83%) como un líquido transparente e incoloro. A
una solución agitada de
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-oxirano]
(5,3 g,
38,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a 0ºC se añadió gota a gota una solución de borano en tetrahidrofurano (1,0 M, 38,1 ml, 38,1 mmol), y la solución resultante se agitó a 0ºC bajo nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió cuidadosamente salmuera (100 ml) a la solución de reacción, y la mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (III) (4,3 g, 28,1 mmol, 74%) como un sólido blanco: MS con pulverización electrónica 152 ([M-H]^{+}, 15).
38,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a 0ºC se añadió gota a gota una solución de borano en tetrahidrofurano (1,0 M, 38,1 ml, 38,1 mmol), y la solución resultante se agitó a 0ºC bajo nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió cuidadosamente salmuera (100 ml) a la solución de reacción, y la mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (III) (4,3 g, 28,1 mmol, 74%) como un sólido blanco: MS con pulverización electrónica 152 ([M-H]^{+}, 15).
Se añadió una solución de
fenil-litio (1,8 M en ciclohexano/éter [7:3], 167
ml, 0,3 mol, 3 eq.) por medio de una cánula a tetrahidrofurano
anhidro (350 ml) a -60ºC en atmósfera de nitrógeno. A continuación,
se añadió gota a gota diisopropilamina (0,7 ml, 5 mmol), seguido por
una adición gota a gota de 2-cloropiridina (28,4 ml,
0,3 mol, 3 eq.) durante 10 minutos. La solución resultante se agitó
a -40ºC bajo nitrógeno durante 1,5 horas. La solución se enfrió
luego a -60ºC, y se añadió gota a gota una solución de complejo
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-oxirano)-N-borano
(15,3 g, 0,1 mol) en tetrahidrofurano (75 ml). La mezcla de reacción
resultante se agitó luego a -40ºC bajo nitrógeno. Después de 3
horas, se añadió lentamente una solución saturada de bicarbonato de
sodio (150 ml), seguido por agua (400 ml), y la mezcla acuosa
resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se separaron
las capas y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100
ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron, y se evaporaron a presión reducida. La cromatografía en
columna utilizando gel de sílice y elución con acetato de
etilo/hexanos [3:2] proporcionó el compuesto del título IV como un
sólido de color canela (17,5 g, 65,6 mmol, 66%): MS con
pulverización electrónica 269 ([MH]^{+} con ^{37}Cl,
10), 267 ([MH]^{+} con ^{35}Cl, 26).
Se disolvió complejo
3-(2-cloropiridin-3-ilmetil)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano-N-borano
(17,4 g, 65,3
mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (500 ml), se enfrió la solución resultante a 0ºC bajo nitrógeno, y se añadió poco a poco una dispersión de hidruro de sodio (60% en aceite, 6,55 g, 163 mmol, 2,5 eq.). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 horas. Se añadió luego a 0ºC una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml), seguido por agua con hielo (500 ml), y la mezcla acuosa resultante se extrajo con cloroformo (4 x 125 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron a presión reducida para proporcionar un sólido anaranjado. La purificación a través de una columna corta de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona [95:5 a 85:15], seguida por agitación en hexanos (100 ml) y filtración, proporcionó un sólido amarillo (12,7 g, 55,2 mmol, 84%) de complejo espiro[1-azabiciclo[2.2.0]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]-N-borano, MS con pulverización electrónica 231 ([MH]^{+}, 65). Se disolvió el complejo espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]-piridina]-N-borano (12,2 g, 53 mmol) en 150 ml de acetona, se enfrió la solución a 0ºC, y se añadió una solución acuosa de HBr (24%; 50 ml). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y el residuo acuoso se trató con solución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 ml). La solución se basificó a pH>10 utilizando carbonato de sodio sólido, y la solución resultante se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título VI (11,2 g, 51,8 mmol, 98%, 54% global) como un sólido blanquecino; MS con pulverización electrónica 217 ([MH]^{+}, 72). El compuesto del título se separó en sus enantiómeros (R) y (S) por cualquiera de las métodos siguientes:
mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (500 ml), se enfrió la solución resultante a 0ºC bajo nitrógeno, y se añadió poco a poco una dispersión de hidruro de sodio (60% en aceite, 6,55 g, 163 mmol, 2,5 eq.). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 horas. Se añadió luego a 0ºC una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml), seguido por agua con hielo (500 ml), y la mezcla acuosa resultante se extrajo con cloroformo (4 x 125 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron a presión reducida para proporcionar un sólido anaranjado. La purificación a través de una columna corta de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona [95:5 a 85:15], seguida por agitación en hexanos (100 ml) y filtración, proporcionó un sólido amarillo (12,7 g, 55,2 mmol, 84%) de complejo espiro[1-azabiciclo[2.2.0]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]-N-borano, MS con pulverización electrónica 231 ([MH]^{+}, 65). Se disolvió el complejo espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]-piridina]-N-borano (12,2 g, 53 mmol) en 150 ml de acetona, se enfrió la solución a 0ºC, y se añadió una solución acuosa de HBr (24%; 50 ml). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y el residuo acuoso se trató con solución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 ml). La solución se basificó a pH>10 utilizando carbonato de sodio sólido, y la solución resultante se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título VI (11,2 g, 51,8 mmol, 98%, 54% global) como un sólido blanquecino; MS con pulverización electrónica 217 ([MH]^{+}, 72). El compuesto del título se separó en sus enantiómeros (R) y (S) por cualquiera de las métodos siguientes:
Se separaron 250 mg del compuesto del título por
HPLC quiral, utilizando una columna CHIRALCELL-OD
de 2 cm x 25 cm en un Sistema de Cromatografía Preparativa Waters
Delta Prep. 3000, eluyendo con
2,2,4-trimetilpentano/etanol (92:8 a 9:1) a un
caudal de 20 ml/min. Esto proporcionó 111 mg del enantiómero (S)
([\alpha]^{23} = +59,7 (c = 1, metanol)) y 90 mg del
enantiómero (R) [(\alpha)^{23} = -63,9 (c = 1,
metanol)).
Se trató 1 g (4,62 mmol) del compuesto del título
con ácido L-(+)-tartárico (694 mg; 4,62 mmol) en
etanol acuoso al 15% (10 ml) y se recristalizó 3 veces para obtener
el L-(+)-tartrato del enantiómero (S) (650 mg; 1,77
mmol; [\alpha]^{23} = +57,7 (c = 2, H_{2}O)). Los
filtrados se concentraron a presión reducida y el residuo acuoso se
basificó a pH>10 utilizando carbonato de sodio sólido. La mezcla
resultante se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml) y los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron a presión
reducida. El residuo (650 mg; 3 mmol) se trató con ácido
D-(-)-tartárico (452 mg; 3 mmol) y se recristalizó como
anteriormente para proporcionar el D-(-)-tartrato
del enantiómero (R) (775 mg; 2,11 mmol; [\alpha]^{23} =
-58,2º (c = 2, H_{2}O)).
Se disolvió
(R)-(-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
(3,03 g, 14 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (7 ml) a
0-5ºC, se añadió ácido nítrico fumante (3,3 ml, 70,2
mmol) durante 10 minutos, se agitó la mezcla durante 1 hora, y se
calentó a 65-70ºC durante 24 horas, se enfrió, se
vertió en hielo (200 g), se añadieron 300 ml de agua, se basificó a
pH 10 con carbonato de potasio sólido, se agitó durante 1 hora, se
separó por filtración y se secó, proporcionando el compuesto del
título sólido (3,6 g, 13,8 mmol, 98%): MS con pulverización
electrónica 262 ([MH]^{+}, 100).
Una mezcla del enantiómero
(R)-(-)-5'-nitroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
(3,8 g, 13,3 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (húmedo con 48%
de agua, 270 g) en metanol (90 ml) se hidrogenó durante 1 hora a 50
psi (3,52 kg/cm^{2}) de hidrógeno. El catalizador se separó por
filtración a través de un taco de celita y el disolvente se evaporó
a presión reducida; el residuo se purificó por cromatografía súbita
(eluyendo con cloroformo amoniacal/metanol, 95:5 a 85:15),
proporcionando así el compuesto del título (2,5 g, 10,8 mmol, 81%):
MS con pulverización electrónica (m/z, intensidad relativa) 232
([MH]^{+}, 100).
Una solución de 2,03 g (9,38 mmol) de
(R)-(-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)furo[2,3-b]-piridina]
en 100 ml de cloruro de metileno se enfrió en un baño de hielo, a
lo que se añadieron 6,90 g (22,8 mmol) de ácido
m-cloroperbenzoico al 57-86%, en
porciones durante 5 minutos. Se dejó que la mezcla de reacción se
calentara gradualmente a la temperatura ambiente y se agitó durante
24 horas en total. El disolvente se separó a vacío y el residuo
sólido se disolvió en 100 ml de etanol absoluto, se enfrió en un
baño de hielo, y se borboteó a su través dióxido de azufre hasta
que la solución se volvió turbia. La mezcla de reacción se agitó
durante 4 horas, después de lo cual se separó el disolvente a
vacío. El residuo sólido se disolvió en 150 ml de una mezcla 9:1 de
cloroformo y metanol, y se extrajo luego con 50 ml de hidróxido de
sodio acuoso al 10%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se concentró a vacío y se sometió a cromatografía súbita
a través de gel de sílice neutro utilizando una mezcla 9:1 de
cloroformo y amoniaco 2,0 M en metanol como el eluyente, dando 1,30
g (60%) del compuesto del título después de cristalización en
acetato de etilo/hexano (1:1): [\alpha]^{23} = -56,82 (c
= 1,09, EtOH), MS con pulverización electrónica 233
([MH]^{+}, 100).
Una solución de
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
(100 mg, 0,462 mmol) y acetato de sodio (410 mg, 5 mmol) en ácido
acético acuoso al 50% (4 ml) se calentó a 60ºC. Se añadió bromo
(0,100 ml, 1,94 mmol) por medio de una jeringuilla durante 10
minutos, y la solución se calentó luego a reflujo durante 1 hora.
La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se basificó a
pH > 10 con carbonato de sodio, y se extrajo con cloroformo (3 x
15 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron, y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto
del título (110 mg, 0,37 mmol, 81%) como un sólido blanquecino: MS
con pulverización electrónica 295 ([MH]^{+}, con ^{79}Br,
100), 297 ([MH]^{+}, con ^{81}Br, 98).
El enantiómero
(R)-(-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
(1,95 g, 9 mmol) tratado del mismo modo que se describe en la
preparación 7A, proporcionó el compuesto del título (1,77 g, 6 mmol,
67%) ([\alpha]^{23} = -45,5º (c = 1, MeOH)).
Se secaron con papel secante bolitas de sodio
para eliminar los disolventes de petróleo, se pesaron (100 mg, 4,3
mmol) y se añadieron gradualmente a 2 ml de metanol anhidro,
mientras se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. La mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 25 minutos, durante cuyo tiempo
se interrumpió el borboteo enérgico y se disolvió prácticamente
todo el sólido. Se añadieron
5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
(230 mg, 1,0 mmol) y benzaldehído (0,23 ml, 1,0 mmol), se retiró el
baño de hielo, y se añadieron 2 ml adicionales de metanol anhidro.
La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días, y se
calentó luego a 50ºC durante 2 horas. Se añadió borohidruro de
sodio (106 mg, 2,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 90 minutos. Después de enfriar a la temperatura
ambiente, se eliminó el metanol a vacío y el residuo se repartió
entre 8 ml de cloroformo y 2 ml de agua. La capa acuosa se extrajo
2 veces más con 8 ml de cloroformo y las capas orgánicas se
combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. El cloroformo se
separó por destilación de materias volátiles a vacío, y el producto
bruto se purificó en una columna de evaporación súbita con sílice
utilizando un gradiente 0-10% de metanol
amoniacal/cloroformo, dando 0,25 g (77%) del compuesto del título
como un polvo blanco: MS con pulverización electrónica 322
([MH]^{+}, 100).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 115 mg (0,5
mmol) de
5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 0,114 ml (1,2 mmol) de
2-piridina-carboxaldehído para dar
84 mg del compuesto del título como un polvo de color beige (52%):
MS con pulverización electrónica 323 ([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 115 mg (0,5
mmol) de
5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 3- piridinacarboxaldehído para dar 81 mg (50%) del compuesto del
título como un polvo de color beige: MS con pulverización
electrónica 323 ([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 115 mg (0,5
mmol) de
5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 4-piridinacarboxaldehído para dar 84 mg (52%) del
compuesto del título como un polvo amarillo claro: MS con
pulverización electrónica 323 ([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 2-furaldehído (43 ml, 0,52 mmol), dando 30 mg del
compuesto del título como un semisólido amarillo oscuro: MS con
pulverización electrónica 312 ([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 3-furaldehído para dar 25 mg del compuesto del
título: MS con pulverización electrónica 312 ([MH]^{+},
100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 2-tiofenocarboxaldehído, dando 9 mg del compuesto
del título: MS con pulverización electrónica 328 ([MH]^{+},
100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 4-metoxibenzaldehído, para dar 18 mg del compuesto
del título: MS con pulverización electrónica 352 ([MH]^{+},
100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 4-clorobenzaldehído, para dar 62 mg del compuesto
del título: MS con pulverización electrónica 356 ([MH]^{+},
^{37}Cl 358.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 4-tolualdehído, para dar 6 mg del compuesto del
título: MS con pulverización electrónica 336 ([MH]^{+},
100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 3,4-diclorobenzaldehído, para dar 19 mg del
compuesto del título: MS con pulverización electrónica 390
([MH]^{+}, ^{37}Cl_{2} 394.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 2-imidazolcarboxaldehído, dando 57 mg del
compuesto del título: MS con pulverización electrónica 312
([MH]^{+}, 100).
Se añadió anhídrido acético (25 \mul, 0,26
mmol) a una solución de
R-(-)-5'-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
(50 mg, 0,22 mmol) en 1 ml de piridina anhidra bajo nitrógeno. La
mezcla de reacción se calentó a 95ºC con un baño de aceite, se
enfrió luego a la temperatura ambiente y se vertió en carbonato de
sodio saturado. El producto se extrajo con 4 porciones de
cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre
sulfato de magnesio, y se despojaron de materias volátiles a vacío.
El producto bruto se hizo pasar a través de un equipo Supelco
Visiprep utilizando cloroformo y luego un gradiente
5-15% de metanol amoniacal/cloroformo. Se eliminaron
los disolventes a vacío, y el producto purificado se disolvió en
metanol y se acidificó con 0,9 ml de cloruro de hidrógeno 1,0 M en
éter, para proporcionar 59 mg (61%) del compuesto del título como un
semisólido blanco: MS con pulverización electrónica 364
([MH]^{+}, 100).
En atmósfera de nitrógeno, se añadió
cianoborohidruro de sodio (39 mg, 0,62 mmol) a una solución de 50
mg (0,22 mmol) de
R-(-)-5'-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H-furo[2,3-b]piridina]
y 165 \mul (2,2 mmol) de formaldehído acuoso al 37% en 1 ml de
agua desionizada ajustada a pH 3 utilizando ácido clorhídrico
concentrado. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente, añadiendo ácido para ajustar el pH en caso de que se
elevara por encima de 6. Después de 1 hora, la mezcla de reacción
se vertió en carbonato de sodio saturado y se extrajo éste con
cuatro porciones de cloroformo. Se combinaron las capas orgánicas,
se secaron sobre sulfato de magnesio, y se despojaron de materias
volátiles a vacío. El residuo se pasó a través de un equipo Supelco
Visiprep utilizando un gradiente de metanol amoniacal/cloroformo.
Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se recogió en
metanol y se acidificó con 0,9 ml de cloruro de hidrógeno 1,0 M en
éter. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó 64 mg (98%)
de la sal HCl del compuesto del título como un semisólido amarillo
claro: MS con pulverización electrónica 336 ([MH]^{+},
100).
\newpage
En un tubo de presión sellado bajo nitrógeno, se
agitaron
(R)-(-)-5'-bromoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'
(3'H)-furo-(2,3-b)piridina) (105,1 mg, 0,36 mmol), 3-aminopiridina (69 mg, 0,73 mmol), tris(dibencilidino-acetona)dipaladio(0) (21 mg, 0,023 mmol), 2-2'-bis-(difenilfosfino)1,1'-binaftilo racémico (34 mg, 0,055 mmol), terc-butóxido de sodio (0,105 g, 1,09 mmol), y 1,2-dimetoxietano (5 ml), y se agitaron a 100ºC. Después de 3 días, se dejó enfriar la solución, y se repartió entre agua y cloroformo. La capa clorofórmica se secó luego por adición de sulfato de magnesio y se filtró a través de un cartucho de extracción en fase sólida que contenía 5 g de sílice. El producto bruto se eluyó del cartucho con una mezcla 1:1 v/v de amoniaco metanólico y cloroformo; la solución resultante se evaporó. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa en una columna C-18 utilizando un gradiente de acetonitrilo 0-50% y ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% como el eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y el producto se disolvió en un pequeño volumen de metanol (aprox. 5 ml), y se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno (solución 1M en éter, aprox. 5 ml). La solución se evaporó nuevamente para dar el compuesto del título (54 mg, 0,13 mmol) como una sal hidrocloruro: MS con pulverización electrónica 309 ([MH]^{+}, 100); [\alpha]_{589nm} = -42,0 (c = 0,1, MeOH).
(3'H)-furo-(2,3-b)piridina) (105,1 mg, 0,36 mmol), 3-aminopiridina (69 mg, 0,73 mmol), tris(dibencilidino-acetona)dipaladio(0) (21 mg, 0,023 mmol), 2-2'-bis-(difenilfosfino)1,1'-binaftilo racémico (34 mg, 0,055 mmol), terc-butóxido de sodio (0,105 g, 1,09 mmol), y 1,2-dimetoxietano (5 ml), y se agitaron a 100ºC. Después de 3 días, se dejó enfriar la solución, y se repartió entre agua y cloroformo. La capa clorofórmica se secó luego por adición de sulfato de magnesio y se filtró a través de un cartucho de extracción en fase sólida que contenía 5 g de sílice. El producto bruto se eluyó del cartucho con una mezcla 1:1 v/v de amoniaco metanólico y cloroformo; la solución resultante se evaporó. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa en una columna C-18 utilizando un gradiente de acetonitrilo 0-50% y ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% como el eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y el producto se disolvió en un pequeño volumen de metanol (aprox. 5 ml), y se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno (solución 1M en éter, aprox. 5 ml). La solución se evaporó nuevamente para dar el compuesto del título (54 mg, 0,13 mmol) como una sal hidrocloruro: MS con pulverización electrónica 309 ([MH]^{+}, 100); [\alpha]_{589nm} = -42,0 (c = 0,1, MeOH).
Se disolvió
(R)-(-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina-N-óxido]
(VIII) [970 mg (4,20 mmol)] en 10 ml de oxicloruro de fósforo,
mientras se agitaba en un baño de hielo. Se calentó luego la
suspensión a reflujo y se agitó durante 5 horas. Después de enfriar
a la temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción sobre
100 g de hielo, se diluyó con 100 ml de agua, se basificó con
carbonato de potasio, y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). El
extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se concentró a vacío, y se sometió a cromatografía súbita a
través de gel de sílice neutro utilizando una mezcla 95:5 de
cloroformo y amoniaco 2,0N en metanol para dar 700 mg de
(R)-(-)-6-cloroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
como un sólido blanquecino.
Una solución de 85 mg (0,34 mmol) del cloruro en
3,0 ml de bencilamina se calentó a reflujo, en atmósfera de
nitrógeno, durante 23 horas. Después de enfriar a la temperatura
ambiente, la solución se sometió a cromatografía súbita a través de
gel de sílice neutro utilizando una mezcla 9:1 de cloroformo y
amoniaco 2,0N en metanol, proporcionando 22 mg (20%) del compuesto
del título, MS con pulverización electrónica 322 ([MH]^{+},
100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 3-tiofenocarboxaldehído, dando 61 mg (85%) del
compuesto del título: MS con pulverización electrónica 328
([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y fenilacetaldehído, dando 31 mg del compuesto del título: MS con
pulverización electrónica 336 ([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 3-fenilpropionaldehído, dando 42 mg del compuesto
del título: MS con pulverización electrónica 350 ([MH]^{+},
100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 3-quinolinacarboxaldehído, dando 47 mg del
compuesto del título: MS con pulverización electrónica 373
([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 4-quinolinacarboxaldehído, dando 3 mg del
compuesto del título: MS con pulverización electrónica 373
([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y
1,4-benzodioxan-6-ilcarboxaldehído,
dando 31 mg del compuesto del título: MS con pulverización
electrónica 380 ([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 4(5)-imidazolcarboxaldehído, dando 1 mg
del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 312
([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y aldehído cinámico, dando 43 mg del compuesto del título: MS con
pulverización electrónica 348 ([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo I a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 2-tiazolcarboxaldehído, dando 13 mg del compuesto
del título: MS con pulverización electrónica 329 ([MH]^{+},
100).
Se añadió tetracloruro de titanio (0,5 ml de una
solución 1,0M en diclorometano) a una solución de 50 mg (0,22 mmol)
de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
0,066 ml (0,47 mmol) de trietilamina y 0,026 ml (0,22 mmol) de
m-tolualdehído en 2 ml de cloroformo, en atmósfera
de nitrógeno. Después de agitar durante 16 horas, se añadió una
solución de 0,65 mmol de cianoborohidruro de sodio en 0,55 ml de
metanol; la solución resultante se agitó durante 20 min, se vertió
luego en 20 ml de carbonato de sodio acuoso y se extrajo con
cloroformo (4 x 10 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre
sulfato de magnesio, se concentró a vacío y se sometió a
cromatografía súbita a través de gel de sílice neutro utilizando un
gradiente 0-15% de metanol amoniacal/cloroformo,
dando 60 mg (81%) del compuesto del título: MS con pulverización
electrónica 336 ([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 26 a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 2-clorobenzaldehído, dando 63 mg del compuesto
del título: MS con pulverización electrónica 356 ([MH]^{+},
100).
\newpage
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 26 a partir de 50 mg (0,22
mmol) de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 2-clorobenzaldehído, dando 50 mg del compuesto
del título: MS con pulverización electrónica 356 ([MH]^{+},
100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 26 a partir de 400 mg (1,76
mmol) de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y aldehído 3-fenilpropargílico, dando 212 mg del
compuesto del título: MS con pulverización electrónica 346
([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 26 a partir de 250 mg (1,10
mmol) de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 3-hidroxibenzaldehído, dando 117 mg del compuesto
del título: MS con pulverización electrónica 338 ([MH]^{+},
100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 26 a partir de 250 mg (1,10
mmol) de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y 4-hidroxibenz-aldehído, dando 31
mg del compuesto del título: MS con pulverización electrónica 338
([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 26 a partir de 250 mg (1,10
mmol) de
R-(-)-5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y trans-3-pirido-propenal,
dando 77 mg del compuesto del título: MS con pulverización
electrónica 3439 ([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 13 a partir de 100 mg de
R-(-)-5'-N-(3-tienilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y anhídrido acético, dando 25 mg del compuesto del título: MS con
pulverización electrónica 370 ([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 14 a partir de 100 mg de
R-(-)-5'-N-(4-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y formaldehído acuoso al 37%, dando 26 mg del compuesto del título:
MS con pulverización electrónica 337 ([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 14 a partir de 200 mg de
R-(-)-5'-N-(3-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y formaldehído acuoso al 37%, dando 190 mg del compuesto del título:
MS con pulverización electrónica 337 ([MH]^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 14 a partir de 100 mg de
R-(-)-5'-N-(3-tienilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y glioxal, dando 54 mg del compuesto del título: MS con
pulverización electrónica 372 ([MH]^{+}, 100).
Claims (35)
1. Un compuesto de fórmula I,
en la
cual
- NRR_{1} está unido en la posición 5 ó 6 del anillo de furopiridina;
- R es hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, o COR_{2};
- R_{1} es (CH_{2})_{n}Ar, CH_{2}CH=CHAr, o CH_{2}C\equivCAr;
- n es 0 a 3;
- A es N o NO;
- Ar es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomos de oxígeno, y cero a un átomos de azufre;
- o un sistema de anillos aromáticos o heteroaromáticos condensados de 8, 9 ó 10 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomos de oxígeno y cero a un átomos de azufre; cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, trifluorometilo, o C_{1}-C_{4} alquilo;
- R_{2} es hidrógeno; C_{1}-C_{4} alquilo; C_{1}-C_{4} alcoxi; o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH; OC_{1}-C_{4} alquilo, CO_{2}R_{5}, -CN, -NO_{2}, -NR_{3}R_{4}, o -CF_{3};
- R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno; C_{1}-C_{4} alquilo; o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH, OC_{1}-C_{4} alquilo, -CN; -NO_{2}, o -CF_{3};
en la cual, en cualquiera de los anteriores,
C_{1}-C_{4} alquilo incluye grupos alquilo
C_{3}-C_{4} cíclicos; o un enantiómero de la
misma, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual A es N; o un enantiómero del mismo, y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el cual R_{1} es (CH_{2})_{n}Ar; o un
enantiómero del mismo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el cual R_{1} es CH_{2}CH=CHAr; o un enantiómero del
mismo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el cual R_{1} es CH_{2}C\equivCAr; o un enantiómero
del mismo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el cual Ar se selecciona del grupo:
anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los
sustituyentes siguientes: halógeno, C_{1}-C_{4}
alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo,
C_{2}-C_{4} alquinilo, OH,
OC_{1}-C_{4} alquilo, CO_{2}R_{5}, -CN,
-NO_{2}, -NR_{3}R_{4}, y -CF_{3}; 2-, 3-, o
4-piridilo; 2-, o 3-furanilo; 2-, o
3-tienilo; 2- o 4-imidazolilo; 1-,
2-, 3-pirrolilo; 2-, o 4-oxazolilo;
y 3-, o 4-isoxazolilo; o un enantiómero del mismo, y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el cual Ar se selecciona del grupo:
1-, o 2-naftilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u
8-quinolilo; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u
8-isoquinolilo; 2-, 4-, 5-, 6-, o
7-benzoxazolilo; y 3-, 4-, 5-, 6-, o
7-benzisoxazolilo; o un enantiómero del mismo, y sus
sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el cual R_{3}, R_{4}, y R_{5}
son independientemente hidrógeno, o C_{1}-C_{4}
alquilo; o un enantiómero del mismo, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el cual n es 1.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R es hidrógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el cual Ar es un anillo
heteroatómico.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el cual n es 1; R es hidrógeno y Ar
es un anillo heteroaromático.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, siendo dicho compuesto:
R-(-)-5'-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(2-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(3-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(4-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(2-furanilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(3-furanilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(2-tienilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(2-imidazolilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(4-metoxifenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(4-clorofenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(4-metilfenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(3,4-diclorofenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-acetil-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-metil-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(R)-(-)-5'-N-(3-piridil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(R)-(-)-6'-N-(fenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(3-tienilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(2-feniletil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(3-fenilpropil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(quinolin-3-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(quinolin-4-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(1,4-benzodioxan-6-ilmetil)aminoespiro[1-aza-biciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(imidazol-4-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(trans-3-fenilprop-2-enil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(tiazol-2-ilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(3-metilfenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(2-clorofenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(3-clorofenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(3-fenilpropinil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(3-hidroxifenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(4-hidroxifenilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-[trans-3-(4-piridinil)prop-2-enil]aminoespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-piridina];
R-(-)-5'-N-acetil-N-(3-tienilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-metil-N-(4-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-metil-N-(3-piridilmetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(2-hidroxietil)-N-(3-tienilmetil)aminoespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]-piridi-
na];
na];
o uno de sus enantiómeros, y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, siendo dicho compuesto:
R-(-)-5'-(3-piridilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-(4-piridilmetil)-aminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
o uno de sus enantiómeros, y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14 para uso en terapia.
16. Una composición farmacéutica que incluye un
compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 14, en mezcla con un diluyente o vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 16, para uso en el tratamiento o la profilaxis de
trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.
18. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 16, para uso en el tratamiento o la profilaxis de
enfermedades o afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la
activación del receptor nicotínico \alpha7.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 16, para uso en el tratamiento o la profilaxis de
enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de
cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, Trastorno de
Hiperactividad con Déficit de Atención, Demencia con Cuerpos de
Lewy, ansiedad, esquizofrenia, manía o maniacodepresión, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette,
trastornos degenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis
colinérgicas, alteración de los biorritmos por vuelos largos en el
sentido de los paralelos, cesación del hábito de fumar, adicción a
la nicotina con inclusión de la resultante de la exposición a
productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 19, para uso en el tratamiento o la profilaxis de la
enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de
cognición, déficit de atención, Demencia con Cuerpos de Lewy,
pérdida de memoria o Trastorno de Hiperactividad con Déficit de
Atención.
21. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 19, para uso en el tratamiento o la profilaxis de
ansiedad, esquizofrenia, manía o maniacodepresión.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 19, para uso en el tratamiento o la profilaxis de la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, el síndrome
de Tourette, o trastornos neurodegenerativos en los cuales existe
pérdida de sinapsis colinérgicas.
23. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 19, para uso en el tratamiento o la profilaxis de la
alteración de los biorritmos por vuelos largos en el sentido de los
paralelos, de la adicción a la nicotina con inclusión de la
resultante de la exposición a productos que contienen nicotina,
dolor, o colitis ulcerosa.
24. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 19, para uso en el tratamiento o la profilaxis de la
enfermedad de Alzheimer.
25. Uso de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos
psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.
26. El uso de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o
afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la activación del
receptor nicotínico \alpha7.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 25 o
la reivindicación 26, en el cual la afección o trastorno es
enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de
cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, Trastorno de
Hiperactividad con Déficit de Atención, Demencia con Cuerpos de
Lewy, ansiedad, esquizofrenia, manía o maniacodepresión, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette,
trastornos degenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis
colinérgicas, alteración de los biorritmos por vuelos largos en el
sentido de los paralelos, cesación del hábito de fumar, adicción a
la nicotina con inclusión de la resultante de la exposición a
productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27,
en el cual la afección o trastorno es enfermedad de Alzheimer,
déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención,
Demencia con Cuerpos de Lewy, pérdida de memoria o Trastorno de
Hiperactividad con Déficit de Atención.
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 27,
en el cual la afección o trastorno es ansiedad, esquizofrenia,
manía o maniacodepresión.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 27,
en el cual la afección o trastorno es enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o trastornos
neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis
colinérgicas.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 27,
en el cual la afección o trastorno es alteración de los biorritmos
por vuelos largos en el sentido de los paralelos, adicción a la
nicotina con inclusión de la resultante de la exposición a productos
que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 27,
en el cual la afección o trastorno es enfermedad de Alzheimer.
33. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 14, o un enantiómero del mismo, y sus sales farmacéuticamente
aceptables, que comprende:
- a)
- para preparar compuestos en los cuales NRR1 está situado en la posición 5', someter a alquilación o acilación compuestos de fórmula VI, en la cual E es halógeno, NO_{2}, o NHR, en un disolvente adecuado:
- o b) para preparar compuestos en los cuales NRR1 está situado en la posición 5', hacer reaccionar compuestos de fórmula VI, en la cual E es halógeno, NO_{2}, o NHR, con una amina en presencia de un catalizador organometálico adecuado, base y disolvente:
- o c) para preparar compuestos en los cuales NRR1 está situado en la posición 6', hacer reaccionar compuestos de fórmula VII con un reactivo de halogenación, seguido por reacción con una amina en un disolvente inerte:
- o d) para preparar compuestos en los cuales NRR1 está situado en la posición 6', oxidar compuestos de fórmula VIII o IX con un reactivo de tipo peróxido en un disolvente adecuado, seguido por reducción parcial.
34. Un compuesto de la fórmula
35. Un compuesto de la fórmula
en la cual E es NO_{2}, NHR, o halógeno,
donde
R es C_{1}-C_{4} alquilo, o
COR_{2}, donde:
- R_{2} es hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo; C_{1}-C_{4} alcoxi; o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los sustituyentes siguientes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH, OC_{1}-C_{4} alquilo, CO_{2}R_{5}, -CN, -NO_{2}, -NR_{3}R_{4}, o -CF_{3}, en cuyas fórmulas:
\newpage
- R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno; C_{1}-C_{4} alquilo; o fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los sustituyentes siguientes: halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{2}-C_{4} alquinilo, OH, OC_{1}-C_{4} alquilo, -CN; -NO_{2}, o -CF_{3};
en el cual, en cualquiera de los anteriores,
C_{1}-C_{4} alquilo incluye grupos
C_{3}-C_{4} alquilo cíclicos; con las salvedades
de que R no es metilo o etilo y halógeno no es
bromo.
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