TWI228043B - Sertraline oral concentrate - Google Patents

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1228043 Α7 Β7 五、發明説明（1) 發明領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於一種口服用基本上爲非水性、液態藥學 濃縮組成物，其包含噻哚啉或其藥學上可接受的鹽類及一 或多種藥學上可接受的賦形劑。本發明也提供使用該濃縮 組成物製備噻哚啉水溶液的用途。此外，本發明提供一種 f吏用該濃縮組成物治療或預防各種疾病或狀況的方法。最 後’本發明提供化合物一（1 s 一順式）一 4 — ( 3，4 —^氣本基）一 1，2，3，4 —四氨一 N —甲基—1 — 萘胺甲擴酸鹽。 發明背景 噻哚啉係爲具有下列結構的已知化合物：

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 噻哚啉具有下列化學名稱：（1 S —順式）一 4 一（ 3，4 —二氯苯基）-1，2，3，4 —四氫—N —甲基 - 1 -萘胺。噻哚啉及其藥學上可接受酸加成鹽，例如鹽 酸鹽，係揭示於美國專利第4，5 3 6，5 1 8號，其公 告於1985年8月20日，（以下稱爲「5 18專利）， 本紙度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " -4 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228043 Α7 Β7 五、發明説明（2) 該案全部內容在此以參考方式倂入本案。噻哚啉的其它藥 學上可接受鹽類係爲甲磺酸鹽。 ‘ 5 1 8專利係揭示噻哚啉及其衍生物可作爲抗抑鬱劑 。公告於1 9 9 2年7月1 4日的美國專利第 5，1 3 0，3 3 8號係揭示噻哚啉用在治療化學物依賴 症，例如酒精，菸及吸毒的依賴症。公告於1 9 9 ◦年 1 0月9曰的美國專利第4，9 6 2，1 2 8係揭示使用 噻哚啉來治療與焦慮有關的毛病，例如情緒不安，妄想一 強制症候群，一般的焦慮症，恐懼症，後外傷緊張毛病及 躲避性格。公告於1 9 9 0年7月1 0日的美國專利第 4，9 4 0，7 3 1係揭示使用噻哚啉治療早洩。公告於 1 9 9 6年7月2 5日之已公告的PCT專利申請案， W〇 9 6 / 2 2 0 8 5，係揭示使用噻哚啉治療癌症病 人。公告於1 9 9 7年4月1 6日之已公告的歐洲專利申 請案0 7 6 8 0 8 3揭示使用噻哚啉治療後心肌衰弱梗塞 病人。 公告於1 9 9 7年1月2 8日的美國專利第 5 ’ 5 9 7，8 2 6係關於包含血淸素選擇重取抑制劑（ SSRI)，例如噻D朵啉，及血淸素1 (5 - HT1)興 奮齊1或拮抗劑的新穎組成物，及關於使用此等組成物治療 或預防情緒毛病，包括抑鬱，季節影響毛病及心境惡劣， 焦慮毛病’包括一般焦慮毛病及驚慌症；陌生環境恐怖症 ’躲避性格毛病；社會恐懼症；妄想-強制症候群；後外 傷緊張毛病；記憶失序，包括癡呆症，健忘症，及老化有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-5- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228043 A7 B7 五、發明説明（3) 關的記憶損失；飮食行爲的失調，包括神經性厭食症及精 神性不正常食慾過旺；肥胖；群集性頭痛；偏頭痛；疼痛 ;Alzheimer’s疾病；慢性陣發偏頭痛；血管所引起的疼痛 ;帕金氏症，包括屬於帕金氏症中的癡呆，致類神經病症 引起的帕金氏症及遲發性運動困難；內分泌失調，例如高 激乳素症；血管神經麻痺症（尤其是大腦vasculature ); 高血壓；胃腸道毛病，牽涉到能動性及分泌物改變；性官 能障礙，包括早洩；及化學物依賴症。前述已公告申請案 及美國專利案在此係以參考方式倂入本案。 如前所述，噻哚啉鹽酸鹽係爲一種口服用選擇血淸素 重取抑制劑（S SR I ) 。（Physician s’ Desk Reference (PDR)，52nd ed.，Supplement A，pages A250-A255 (1988) 〇 ) 其機構，pharmacokinetics及新陳代謝在治療抑鬱，情緒不 安，妄想-強制症候群時給予安全，一天一次服用劑量及 效果。已經在全世界超過6 0個國家證明這些指示功效。 噻哚啉的每天劑量（以無基劑表示）爲5 0 — 2 0 0毫克 。量增加了 5 0毫克。在最初治療期間在一些指示中可以 可以准予滴入2 5毫克/天的劑量。 噻哚啉鹽酸鹽的錠片及膠囊在不同國家銷售。膠囊形 狀，製得的錠片濃度爲5 0及1 0 ◦毫克並且以ZOLOFT® 錠片爲商品名在美國銷售。在某些國家銷售的膠囊濃度爲 50毫克及1〇〇毫克。 ‘ 5 1 8專利案係揭示噻哚啉及相關化合物可以各種不 同劑量形式服用，亦即其可以與各種藥學上可接受之惰性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-6- 1228043 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4) 載體以錠片，·膠囊，錠劑，片劑，硬糖果，粉末，噴劑， 水懸浮液，可注射溶液，丹，糖漿，及相似形式服用。如 該專利案，當口服需要水懸浮液及/或丹形式時，其中的 基本活性成分可以與各種/增甜劑，或調味劑，著色物質或 染劑，及必要時與乳化劑及/或懸浮劑，連同例如水，乙 醇，丙二醇，甘油及其混合物等稀釋劑合倂。 然而，噻哚啉口服液體劑量形式的發展一直以來因爲 液體形式藥物所給予的令人不愉快的苦味及澀味而顯得複 雜。因此，噻哚啉的直接（立即可使用〃）口服液體溶 液或懸浮液，例如’ 5 1 8專利案所示者，具有討厭的味道 ，儘管其包括各種味道遮蔽劑或調味劑。 具有可接受味道的噻哚啉口服液體劑量對於現有配方 而言應該是一項有價値的添加因素，其可提供開藥方者或 病人更多選擇。此對無法定期接受治療行爲而言非常重要 ，咸信此會影響高達5 0 %門診病人並且對早期小兒科及 精神病人而言是一個特別問題（B·Blackwell，Drug Therapy: Patient Compliance, N. Engl. J. Med. 1973, 289(5):249-52 ) 。由於吞入更容易，噻哚啉的口服液體劑量形式將提供這 些不喜歡呑食錠片或膠囊或對該吞食行爲有困難的病人另 一種選擇，並且因此在治療這些因爲這些因素而無法定期 接受治療的病人時槍當有利。因此，該向技藝裡需要一種 具有可接受味道及性質之噻哚啉替代性液體劑量形式。 口服濃縮藥物產品係爲此項技藝所知而且爲市售品。 然而，這些濃縮物傳統上係爲水性。例如，NAVANE® 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1«·

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1228043 A7 ____B7 五、發明説明（5) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Concertate包含活性成分，硫代二甲基噻吩鹽酸鹽，及醇的 惰性成分，櫻桃香料，右旋糖，受歡迎水果香料，山梨糖 醇溶液及水。（Physician’s Desk Reference (PDR)，52nd ed·， pages 2192-2193 (1988)·) SINEQUAN® Concentrate 包含活性 成分，doxepin鹽酸鹽，及甘醇的惰性成分，對羥基苯甲酸 甲酯，薄荷油，對羥基苯甲酸丙酯及水。（Physician、

Desk Reference (PDR)，52nd ed·，pages 2203-2204 ( 1988).)TRILAF〇N® Concentrate 包含活性成分， perphenazine，及醇的惰性成分，棒檬酸，香料，薄荷醇， 磷酸鈉，山梨糖醇，糖及水。（（Physician、Desk Reference (PDR)，52nd ed·，pages 2666-2668 ( 1988)·) 發明槪述 本發明特別提供： 一種藥學組成物，其包括： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一口服用基本上爲非水性、液態濃體，其包括某數量 噻哚啉或其藥學上可接受鹽類及一或多種基本上爲非水性 藥學上可接受賦形劑；其中至少一種賦形劑爲液體。較佳 地，噻哚啉的藥學上可接受鹽類爲鹽酸鹽及甲磺酸鹽。 更佳地，本發明提供該組成物，其中濃體包含噻哚啉 鹽酸鹽乙醇，及甘油。更定言之，在該濃體內，噻哚啉鹽 酸鹽的數量爲大約1 5到大約3 0毫克/毫升而乙醇及甘 油爲大約8到大約2 0重量％。 本發明也提供該組成物，其中濃體包含噻哚啉鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 1228043 A7 B7 五、發明説明（6) ’乙醇，甘油及甲醇。更定言之，該濃體內，噻哚啉鹽酸 鹽數量爲大約1 5到大約3 0毫克/毫升，乙醇及甘油大 約8到大約2 0重量％，而甲醇爲大約〇 · 〇 1到大約 5 · 0毫克/毫升。 最特別的是，本發明提供該組成物，其中濃體包含噻 哚啉鹽酸鹽，甘油，乙醇，丁基羥基甲苯（Β Η T )及甲 醇。更定言之，該濃體每毫升包含大約2 2 . 4毫克噻哚 啉鹽酸鹽，大約1 5 1毫克乙醇Μ大約〇 · 5 0毫克甲醇 ，大約0 _ 1 0毫克ΒΗΤ，及足以產生大約1毫升之數 重的甘油（大約1 〇 1 1毫克）。 本發明也提供使用該噻哚啉或其藥學上可接受鹽類的 基本上爲非水性 '液態濃體來製備噻哚啉水溶液，其包括 在口服之前以水性稀釋劑稀釋濃體。較佳地，噻哚啉的製 要可接受鹽類爲鹽酸鹽鹽類及曱磺酸鹽。 本發明也提供一種治療或預防由血淸素系統疾病所造 成之疾病或狀況的方法，其包括：a )在水性稀釋劑中稀 釋該濃體；及b )使需要的病人口服所得的水溶液。此外 ，本發明提供該治療或預防疾病或狀況，例如消沈，神經 性厭食症，化學物依賴症，與意欲有關的毛病（例如情緒 不安，妄想-強制症，一般情緒不安症，恐懼症，後外傷 緊張毛病及後外傷緊張毛病），早洩，癌症及後心肌衰弱 梗塞的方法。 本發明也提供一種製造該噻哚啉或其藥學上可接受鹽 類之基本上爲非水性、液態濃體的方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9- 1228043 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（7) 最後，本發明提供化合物一（1 s -順式）一 4 一（ 3 ，4 —二氯苯基）一 1 ，2，3，4 —四氫一 N —甲基 一 1 一萘胺甲磺酸鹽。 本發明內容的詳細說明 在此所用的'v基本上爲非水性〃係指存在於最後藥物 中的水量，該水量等於可能由活性成分及/或賦形劑貢獻 的水量；然而，沒有將任何水加入最後藥物中。可能存在 於本發明口服濃體內的水量最多達大約1 0 %。典型地， 存在於本發明口服濃體內的水量佔組成物大約0 · 8 %到 大約5 . 2 %。最典型地，存在的水量佔組成物大約 〇.8到大約2 · 0 %。 在此所用的^農體〃係指使用前要稀釋的濃溶液。（ Butter worths Medical Dictionary, 2nd ed., Butter worths, Lon don- Boston 1978, pp. 399-400 ) 0 在此所用的a藥學上可接受的賦形劑〃係指一種用配 製藥物並且已爲製藥技藝所知且市售可得的藥理鈍活成分 。此等賦形劑的實例如下。 在此所用的'v藥學上可接受的防腐劑〃係指一種從化 學或微生物觀點保存配方的添加劑或賦形劑。防腐劑的實 例如下。 在此所用的〜血淸素系統〃係指神經單元程序，血淸 素因而由預胞突接合細胞在一激發時釋放並且跨越突觸以 刺激或抑制後胞突接合細胞。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -10- 1228043 A7 B7 五、發明説明（8) 本發明的噻哚啉口服濃體係爲一種僅供口服用之多劑 量產物的噻哚啉新劑量形式。口服濃體積本上爲非水性， 視需要地添加香料的噻哚啉溶液，較佳做成鹽酸鹽，其容 易在服用前稀釋。 本發明的口服濃體是有利的，因爲，尤其，在如某些 處方需要時，其方便測量不同劑量，提供服用時可接受的 口味’以及經過產品擱置期及使用間隔期可提供良好的物 理/化學安定特性。同樣地，因爲本發明的濃體是溶液， 所以比懸浮液更容易製造及視需要地控制投藥均勻性。 本發明濃體中的活性成分爲噻哚啉，其可以其無基劑 或其至要可接受鹽類的形式存在。此等鹽類包括例如，鹽 酸鹽及曱磺酸鹽（也稱爲甲基磺酸鹽）。在本發明的濃體 中，以鹽酸鹽爲較佳。 噻哚啉及其鹽酸鹽的製被係接示於上述的’ 5 1 8專利 案，特別揭示於該案的實施例2中。甲磺酸鹽係藉由噻哚 啉自由鹼與甲磺酸在室溫下，例如乙酸乙酯，甲醇，乙醇 及異丙醇等溶劑中反應。甲磺酸鹽具有有利的性質，例如 可溶於極性載體中及化學安定性良好。 噻哚啉鹽酸鹽可以存在於本發明濃體內的數量爲大約 毫克/毫升至高達大約8 8毫克/毫升的組成物。較佳地 ，存在量爲大約1 5到大約3 0毫克/毫升的組成物。最 佳地，每毫升大約2 0毫克噻哚啉，其等於大約2 2 . 4 毫克/毫升以鹽酸鹽存在（假設理想的化學計量潛在値（ potency )爲8 9 · 4 % )。如欲使用之藥物物質實際潛在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1228043 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（9) 値’調整產生每毫升大約2 0毫克噻哚啉之濃體所需的噻 哚啉鹽酸鹽數量。 本發明的濃體內存在一或多種藥學上可接受賦形劑。 此等賦形劑的實例包括：乙醇，甘油（也稱爲glycer〇l或 glycerine )，丙二醇及聚乙二醇。這些賦形劑皆爲製藥技藝 所知並且市售可得。 這些賦形劑中，乙醇及甘油的組合係使噻哚啉鹽酸鹽 藥物物質的溶解度最大，而且這樣做法也較佳。這些組合 裡，存在於甘油中的乙醇數量大約8 %到大約5 0 % ;較 佳地，大約8到大約2 0 % (重量/重量）乙醇存在於甘 油；最佳地，大約1 0到大約1 4 % (重量/重量）乙醇 存在於甘油中。可供本發明濃體使用的乙醇係爲任何等級 的乙醇·，包括乙醇（9 5 % )及無水乙醇。本發明的濃體 視需要地包含一或多種調味劑或製造口感的香料。糖果型 調味劑的實例包括薄荷，柑橘及水果口味的調味劑。薄荷 調味劑較佳爲，例如薄荷，綠薄荷及薄荷醇（也稱爲levo 薄荷醇）。更定言之，各種薄荷調味劑中，以薄荷醇爲較 佳而且可爲大約0 · 0 1到大約5 · 0毫克/毫升的組成 物；較佳地，薄荷醇爲大約〇 · 5毫克/毫升的組成物。 本發明的較佳視需要地包含一或多種藥學上可接受防 腐劑，其從化學或微生物觀點保存濃體的品質。防腐劑， 例如抗氧化劑，金屬螯合劑，金屬錯合劑及抗微生物劑， 可以用於本發明的濃體。。兆這些防腐劑可以單獨使用或 混合使用（例如一或多種抗氧化劑與金屬錯合劑混合使用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-12- 1228043 A7 B7 五、發明説明（1)3 )於濃體，以改良產品的安定性。當本發明的濃體包含乙 醇時，其可以適當地以微生物方式自我保存。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可存在於本發明濃體內的防腐劑實例包括：丁基羥基 甲苯（BHT，也稱爲丁基化羥基甲苯），丁基化羥基茴 香醚（Β Η A )，沒食子酸丙酯，抗壞血酸，棕櫚酸抗壞 血基酯，偏亞硫酸氫鈉，亞硫酸氫鈉，硫代硫酸鈉，氫氧 化鈉，锍基丙胺酸，乙二胺四乙酸（E D T A )或其鹽類 (例如鈉鹽），檸檬酸，三乙醇胺，硫甘醇，對羥基苯甲 酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯。同樣地，這些防腐劑的各種 組合可以存在於本發明的濃體內，例如：E D T A鈉及 BHA ; EDTA 鈉，BHA 及 BHT ; EDTA 鈉及沒 食子酸丙酯；及BHA和BHT。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可存在於本發明濃體內的防腐劑數量爲大約〇 . 〇 1 到大約1 0 · 0毫克/毫升的組成物。在本發明的濃體內 ，以丁基羥基甲苯（BHT)爲較佳而且可以存在的數量 爲大約0 · 0 1到大約〇 · 5毫克/毫升的組成物；較佳 地，其存在數量爲大約〇 . 〇 1到大約〇 . 2毫克/毫升 的組成物；更佳地其存在數量爲大約〇 . 〇 1到大約 〇· 1 3毫克/毫升的組成物；最佳地，其存在數量爲大 約0 · 0 5到大約0 . 1 1毫克/毫升的組成物。 本發明的噻哚啉口服濃體傾向於在服用前於適當稀釋 劑或飮料中稀釋。例如，口服濃體的數量（等於大約2 5 毫克及大約2 0 0毫克噻哚啉）與大約4盎司（大約 1 2 0毫升或1 / 2杯）適當稀釋劑或飮料混合。下列飲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ~ -13- Α7 Β7 1228043 五、發明説明（彳> 料可以供製備或服用劑量使用：水，橘子汁，薑酒，檸檬 〜萊姆蘇打，檸檬水，加糖的自來水，小紅莓汁，葡萄柚 汁’蕃茄汁，鳳梨汁，梅子汁，橘子酒及Gatorade® (飮料 ’非粉末）。水，橘子汁，薑酒，檸檬-萊姆蘇打及檸檬 水爲較佳。噻哚啉口服濃體的適當劑量可以利用最方便的 方式，藉由經2 5及5 0毫克（噻哚啉）校正的滴管加入 這些飮料。 噻哚啉口服濃體係利用傳統製藥設備及方法製造。例 如’噻哚啉鹽酸鹽口服濃體的製造方法包括將噻哚啉鹽酸 鹽藥物物質溶解於甘油，乙醇，及視需要使用之其它賦形 劑，例如丁基羥基甲苯（Β Η T )及薄荷醇的溶液中，必 要時使濾液澄淸，接著過濾進入例如瓶子等適當容器中。 較佳地，爲了利於Β Η Τ的倂入，先將該組份溶解於 一部份的乙醇，然後加入含有甘油及剩餘乙醇的主要化合 槽。薄荷醇及噻哚啉鹽酸鹽接著加入並混合至溶解。噻哚 啉鹽酸鹽最後被加入溶液以使抗氧化劑（Β Η Τ )的保護 作用達到最佳化。將經化合的溶液通過過濾器，並將最後 的產物過濾進入適當容器，例如瓶子。最後產物可以各種 形式提供，例如6 0毫升形式，其包裝於6 0毫升玻璃安 瓶，密封以防止小孩打開。 實施例 實施例1 具防腐劑及薄荷醇的濃縮溶液（2 0毫克噻哚啉/毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨^·· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- 1228043 Α7 ____Β7 五、發明説明（作 升）： 成份 毫克/毫升 %重量/體積 (克/100毫升） 毫克/60毫升 噻哚啉HC1 22.37 2.237 1342.3 乙醇（95%) 150.68 15.068 9040.8 薄荷醇 0.50 0.050 30.0 ΒΗΤ 0.10 0.010 6.0 甘油 1010.81 101.081 60648.6 總計 1184.46 118.446 71067.7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Β Η T，薄荷醇及藥物係溶解於甘油及乙醇的混合物 中。所得的混合物可以被氮氣包圍，因爲包含乙醇及可能 有可燃性的考量。所得的混合物在必要時可以經過過濾。 實施例2 一毫升含有1 一 23毫克噻哚啉HC 1/毫升的非水 性溶液： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -15- 1228043 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（1》 噻哚啉鹽酸鹽：1 — 2 3毫克 聚乙二醇30 0 (PEG— 3〇〇):足以產生1毫 升的數量 利用攪拌將藥物物質溶於p E G 實施例3 一毫升含有1 一 6 4毫克噻哚啉 HC 1/毫升的非 水性溶液： 噻哚啉鹽酸鹽·· 1 一 6 4毫克 丙二醇：足以產生1毫升的數量 利用攪拌將藥物物質溶於丙二醇 實施例4 : 一毫升含有1 一 1 7毫克噻哚啉H C 1 /毫升的非水 性溶液： 噻哚啉鹽酸鹽：1 - 1 7毫克 乙醇：足以產生1毫升的數量 利用攪拌將藥物物質溶於乙醇 實施例5 一毫升含有1 一 7 8毫克噻哚啉H C 1 /毫升的非水 性溶液： 噻哚啉鹽酸鹽：1 - 7 8毫克 乙醇·· 100 — 500毫克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-16- 1228043 Α7 Β7 五、發明説明（ 甘油：足以產生1毫升的數量 利用攪拌將藥物物質溶於乙醇及甘油的混合物中 實施例6 1 0 0 0毫升具薄荷口味的濃縮溶液（2 〇毫克噻哚 啉/毫升）： 噻哚啉H C 1 : 2 2 . 4毫克 乙醇（9 5 % ) : 1 2 7克 天然薄荷調味劑：1 . 7克 甘油：852-872克或足以產生1000毫升的 數量 將天然薄荷調味劑及藥物溶於乙醇和甘油的混合物中 實施例7 1 0 0 0毫升具薄荷醇口味的濃縮溶液（2 0毫克噻 13朵啉/毫升）： 噻哚啉H C 1 : 2 2 · 4毫克 乙醇（95%) : 127克 薄荷醇·· 0 · 0 1 — 1 · 7克 甘油：852-872克或足以產生1000毫升的 數量 將薄荷醇及藥物溶於乙醇和甘油的混合物中 實施例8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

>17- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228043 Α7 Α7 Β7 五、發明説明（1)5 1 0 0 0毫升含防腐劑及薄荷調味劑的濃縮溶液（ 20毫克噻哚啉/毫升）： 噻哚啉H C 1 : 2 2 . 4毫克 乙醇，無水：1 2 7克 天然薄荷調味劑：1 · 7克 對羥基苯甲酸甲酯：0 . 6克 對羥基苯甲酸丙酯：0 · 3克 甘油：852 — 872克或足以產生1 000毫升的 數量 將天然薄荷調味劑，對羥基苯甲酸酯及藥物溶於乙醇 /甘油的混合物中 實施例9 1 0 0 0毫升含防腐劑但沒有調味劑的濃縮溶液（ 20毫克噻哚啉/毫升）： 噻哚啉^[(：1:22.4毫克 乙醇，無水：1 2 7克 天然薄荷調味劑· 1 · 7克 對羥基苯甲酸甲酯：〇 . 6克 對羥基苯甲酸丙酯：〇 _ 3克 甘油：8.52 - 872克或足以產生1〇〇〇毫升的 數量 將對羥基苯甲酸酯及藥物溶於乙醇/甘油的混合物中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228043 B7 五、發明説明（1於 實施例1 0 — 3〇 下列實施例係描述各種含防腐劑及薄荷醇調味劑的 1 0 0 0毫升濃縮溶液（2 0毫克噻哚啉/毫升）： 實施例1 0 噻哚啉H C 1 : 2 2 . 7毫克 乙醇（95%) :151.0 克 薄荷醇：0 . 5克 檸檬酸：0.1克 甘油：1010. 7克或足以產生1000毫升的數 實施例1 1 噻哚啉H C 1 : 2 2 . 7毫克 乙醇（95%) :151.0 克 薄荷醇：0 . 5克 沒食子酸丙酯：0 . 1克 甘油：1 0 1 0 . 7克或足以產生1 000毫升的數 量 實施例1 2 噻哚啉H C 1 : 2 2 . 7毫克 乙醇（9 5 % ) : 1 5 1 · 0 克 薄荷醇：0 . 5克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-19- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228043 A7 B7 五、發明説明（ B Η A :〇.1克 甘油：1010 . 7克或足以產生1000毫升的數 量 實施例1 3 噻哚啉H C 1 : 2 2 . 7毫克 乙醇（95%) :151.0 克 薄荷醇：0 . 5克 偏亞硫酸氫鈉：0 . 5克 甘油：1010 . 7克或足以產生1000毫升的數 量 實施例1 4 噻哚啉H C 1 : 2 2 . 7毫克 乙醇（95%) :151.〇克 薄荷醇：0 . 5克 棕櫚酸抗壞血基酯：0 . 1克 甘油：1010 . 7克或足以產生1 000毫升的數 實施例1 5 噻哚啉H C 1 : 2 2 · 7毫克 乙醇（95%) :151.0 克 薄荷醇：0 . 5克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

- 20 - 11228043 Α7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（作 bisulfite 鈉：0 . 5 克 甘油：1010·7克或足以產生1000毫升的數 量 實施例1 6 噻π朵琳HC1 : 22 · 7毫克 乙醇（95%) :151_0 克 薄荷醇：0 . 5克 三乙醇胺：0·1— 0.5克 甘油：1010.7克或足以產生1000毫升的數 實施例1 7 噻哚啉H C 1 : 2 2 . 7毫克 乙醇（95%) :151.0 克 薄荷醇：0 · 5克 Β Η T : 0 . 1 克 甘油：1010·7克或足以產生1000毫升的數 實施例1 8噻哚啉H C 1 : 2 2 · 7毫克 乙醇（9 5 % ) ·· 1 5 1 · 0 克 薄荷醇：0 · 5克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-'口

L -21 - 1228043 A7 B7 五、發明説明（ 1 N氫氧化鈉：〇 · 〇 3克 甘油：1010 . 7克或足以產生1000毫升的數 量 實施例1 9 噻哚啉H C 1 : 2 2 . 7毫克 乙醇（9 5 % ) : 1 5 1 · 0 克 薄荷醇：0 . 5克 ESTA 二鈉：0 . 1 克 甘油：1010 . 7克或足以產生1000毫升的數 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 實施例2 0 噻哚啉H C 1 : 2 2 . 7毫克 乙醇（95%) :151.0 克 薄荷醇：0 . 5克 抗壞血酸：0 . 1克 甘油：1010 . 7克或足以產生1 000毫升的數 實施例2 1 噻哚啉H C 1 : 2 2 . 7毫克 乙醇（9 5 % ) : 1 5 1 . 0 克 薄荷醇：0 . 5克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- 1228043 Α7 Β7 五、發明説明（冰 硫甘醇：〇 . 1克 甘油：10 10 . 7克或足以產生1 000毫升的數 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 量 實施例2 2 噻哚啉H C 1 : 2 2 · 7毫克 乙醇（95%) :151..0 克 薄荷醇：0 . 5克 硫代硫酸鈉：0 . 5克 甘油：1 0 1 0 · 7克或足以產生1 000毫升的數 實施例2 3 噻哚啉H C 1 : 2 2 · 7毫克 乙醇（95%) :151.0 克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 薄荷醇：〇 · 5克 Β Η T :〇· 1克 Β Η A : 0 · 1 克 甘油：1 0 1 0 · 7克或足以產生1 000毫升的數 量 實施例2 4 噻哚啉H C 1 : 2 2 . 7毫克 乙醇（9 5 % ) ·· 1 5 1 · 0 克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 23- 1228043 A7 B7 五、發明説明（2> 薄荷醇：0 . 5克 Β Η T : 〇 . 1 克 Β Η A : 〇 · 1 克 甘油：1 0 1 0 . 7克或足以產生1 000毫升的數 實施例2 5 噻哚啉H C 1 : 2 2 . 7毫克 乙醇（9 5 % ) ·· 1 5 1 · 0 克 薄荷醇：0 . 5克 Β Η Τ : 〇 · 1 克 Β Η A ·· 〇 · 1 克 沒食子酸丙酯：0 . 1克 甘油：1010 . 7克或足以產生1000毫升的數 量 實施例2 6 噻哚啉H C 1 : 2 2 . 7毫克 乙醇（95%) :151.0 克 薄荷醇：0 . 5克 E D Τ A 二鈉：0 · 1 克 偏亞硫酸氫鈉：0 . 5克 甘油：1010 . 7克或足以產生1 000毫升的數 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24- 1228043 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（纱 實施例2 7 噻哚啉H C 1 ·· 2 2 · 7毫克 乙醇（9 5 % ) ·· 1 5 1 .〇克 薄荷醇：0 · 5克 巯基丙胺酸：1 · 0克 甘油：10 10 . 7克或足以產生1〇〇〇毫升的數 實施例2 8 噻哚啉H C 1 : 2 2 . 7毫克 乙醇（95%) : 151·〇克 薄荷醇：〇 · 5克 Β Η Τ : 0 . 1 克 Β Η A : 0 · 1 克 甘油：1010 · 7克或足以產生1〇〇〇毫升的數 量 實施例2 9 噻哚啉HC1 :22.7毫克 乙醇（9 5 % : 1 5 1 •◦克 薄荷醇：0 · 5克 EDTA二鈉：0.1克 Β Η T : 0 . 1 克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228043 Μ Β7 五、發明説明（纱 B Η A :〇.1克 甘油：1010.7克或足以產生1000毫升的數 量 實施例3 0 噻哚啉H C 1 : 2 2 · 7毫克 乙醇（95%) :151.0 克 薄荷醇：0 . 5克 EDTA 二鈉：0 . 1 克 Β Η A : 〇 · 1 克 甘油：1010.7克或足以產生1000毫升的數 量 上述實施例裡，薄荷醇及防腐劑係溶於乙醇。將甘油 加入並分散。將藥物加入並溶解。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Claims (1)

1. C' 1228043 t、申請專利範圍 附件lb : ， :第881 17244號專利申請案 "v-.^ 厂::-.' —.…一..中文申請專利範圍（無劃線替換本） 民國93年6月2日修正 1 · 一種促進口服之液態藥學組成物，其包括： ~基本上爲非水性、液態濃體，其包含約1 5至約 3 0毫克/毫升噻哚啉鹽酸鹽及藥學上可接受的賦形劑， 其中賦形劑爲乙醇及甘油而其中乙醇在甘油中的含量約8 到約20% (重量）。 2 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中濃體進一 步包括一或多種調味劑及一或多種藥學上可接受的防腐劑 3 ·如申請專利範圍第2項之組成物、其 選自由薄荷，綠薄荷，薄荷醇所組成的族群； 腐劑係選自由丁基羥基甲苯，丁基化羥基茴香 酸丙酯，抗壞血酸，棕櫚酸抗壞血基酯，偏亞 亞硫酸氫鈉，硫代硫酸鈉，氫氧化鈉，巯基丙 胺四乙酸及其鹽類，檸檬酸，三乙醇胺，硫甘 苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯所組成的族群。 4 ·如申請專利範圍第3項之組成物，其 薄荷醇而且其中防腐劑爲丁基羥基甲苯。 5 ·如申請專利範圍第4項之組成物，其 體包括約2 2 . 4毫克噻哚啉鹽酸鹽，約1 5 ’約0 . 5 0毫克薄荷醇，約〇 · 1 0毫克丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 中調味劑係 而且其中防 醚，沒食子 硫酸氫鈉， 胺酸，乙二 醇，對羥基 中調味劑爲 中每毫升濃 1毫克乙醇 基羥基甲苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228043 A8 B8 C8 D8 _ _____ . 六、申請專利範圍 2 ，及約1 Q 1 1毫克甘油。 6 ·如申請專利範圔第1項之組成物，其用於製備噻 口朵啉水溶液，該噻哚啉水溶液之製備係包括在口服前於水 性稀釋劑中稀釋濃體。 7 .如申請專利範圔第6項之組成物，其中稀釋劑係 選自由水，橘子汁，薑酒，檸檬一萊姆蘇打及檸檬水所組 成的族群。 (請先聞讀背面之注意事 -0-裝—— 項再填寫本頁) 、1T •曹 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -2^