TWI228123B - Antithrombotic compounds - Google Patents

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TWI228123B TW087105306A TW87105306A TWI228123B TW I228123 B TWI228123 B TW I228123B TW 087105306 A TW087105306 A TW 087105306A TW 87105306 A TW87105306 A TW 87105306A TW I228123 B TWI228123 B TW I228123B
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Boeckel Constant Adriaan A Van
Galen Philippus Johannes M Van
Johannes Bernardus Ma Rewinkel
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Akzo Nobel Nv
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Description

1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明{) 本發明係關於新穎之具有醫療效果之化合物（特別是 抗血栓劑），其製備方法，包含此化合物爲活性成分之藥 學組成物，以及此化合物用於製備藥劑之用途。 在醫療上，不同活性化合物用於治療及預防不同疾病 ，藥物在其藥效及臨床應用，滲透性，吸收及投服路徑， 在身體組織之分佈及性質和作用形態上大不相同。 除了要加以治療或加以預防之病人種類及疾病類別外 ’醫療用活性化合物之物化性質大致決定較佳投服路徑。 在藥物的發展上，口服常爲重要的選擇標準，對於大部份 的病人而言，口服顯然爲將藥物送至系統循環的最方便路 徑。爲了使藥物經由口服而加以作用，該藥物被傳送至適 當組織或器官前需先被吸收，其中該藥物通透至反應的皮 下組織及隨後被代謝，或其中該藥物被結合，儲存，或者 須誘出一反應或改變進行程序，然而，具有極佳醫療活性 化合物並非均可充分地在腸胃道中被吸收而呈現出有效的 口服性。 因此，藥物設計之重點在於發展具活性及良好吸收性 之化合物，尋找可口服性在抗血栓劑上爲重要的領域。 本發明係關於包含基團Q之抗血栓化合物，Q具有下 式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規柘（210X 297公f ) -4 - 1228123 A7 B7 五、發明説明4 ,(Η2〇
其中次結構 係選自
X
X 及 ，其中X爲〇或S ; (請先閲讀背面之注意事項再填{馬本頁) €衣‘ X >分別爲c Η或N ; 及m爲0，1，2或3 ; 其中基團Q係經由氧原子或選擇性經取代氮或碳原子 而鍵結， 或者其藥學上可接受之鹽或前藥。 本發明化合物係具有改良藥理功效之活性抗血栓劑， 特別是關於吸收性及毒性上之性質。 ''抗血栓化合物〃一詞係指具抗血栓活性之任何化合 物，這類化合物之例如爲在血液凝固瀑布狀效應中扮演一 角色之絲胺酸蛋白酶之抑制劑或G ρ Π b /m a拮抗劑。 基團Q係經由氧原子或選擇性經取代氮或碳原子鍵結 至分子’ ''選擇性經取代〃此處係指任何適當取代基，如 (但不限於）酮基，烷基，烯基，烷氧基，芳基，鹵素等 前藥〃一詞係指其中胺基被保護之本發明化合物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規栝（210X 297公f ) 、-口 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -5- 1228123 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明4 ) 如被羥基或（1 - 6碳）烷氧羰基保護，或者一化合物， 右存在，其中竣基被酯化。 本發明係關於驚訝地發現到在抗血栓化合物中存在基 團Q可產生有利的性質，特別是當Q係用於取代化合物中 鹼性部分（鹼性部分對於化合物之活性是需要的），會使 藥理性質改良，特別是當鹼性部分爲（雜）芳胍基或（雜 )芳甲脒基，特別會觀察到這化合物吸收性質之改良，亦 會觀察到本發明化合物毒性的減少。 較佳之基團Q具有下式 m(H2C)
m如上所定義。 一個已建立之用以決定藥物吸收性質之模型爲 C a c 〇 — 2 模型(Artursson, P·，S.T.P. Pharma Sciences 3(1)，5-10，1 9 9 3; Walter, E. et al. Pharmaceutical Research, 3, 360-365, 1 995 )，在活體外模型中，化合物之經上皮輸 送之性質係在人之單層腸細胞（C a c 〇 - 2 )上加以測 量且以通透係數（明顯通透性）表示，此模型係用於預測 化合物在活體內腸胃道之吸收。 較佳地，本發明化合物具有8mm/s或更高之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X 297公漦） - 6- 1228123 A7 B7 .五、發明説明4 ) C a c 〇 — 2通透性。 如上所述，本發明化合物係血液凝結之絲胺酸蛋白酶 之抑制劑，特別是凝血酶抑制劑及/或因子X a之抑制劑 ，較佳的化合物可比抑制其他絲胺酸蛋白酶更有效地抑制 凝血酶，更佳的化合物爲具有低於1 // Μ之I C 5。値之凝 血酶抑制劑。這些化合物係適用於治療及預防經凝血酶調 節及與凝血酶有關的疾病，此包括數種血栓及前血栓狀態 二 ，其中產生凝血瀑布狀效應，其包括（但不限於）深度靜 脈血栓，肺栓塞，血栓靜脈炎，由血栓或栓塞引起之動脈 閉塞，在血管造形術或血栓溶解期間或之後的動脈再閉塞 ，動脈傷害或侵入性心臟程序後之再狹窄，手術後靜脈血 栓或栓塞，急性或慢性動脈粥樣硬化症，中風，心肌梗塞 ，癌症及轉移，以及神經變性的疾病。本發明化合物亦可 作爲活體外抗血栓劑或作爲體外血液循環之抗血栓劑，如 在透析及外科手術所需要者。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 絲胺酸蛋白酶係在血液凝固之瀑布狀效應中扮演重要 角色之酶，除了凝血酶及因子X a外，此類蛋白酶之其他 例子包括因子Villa ，Ka，XI a，Xna及蛋白質c。 凝血酶係在凝血瀑布狀效應中之最終絲胺酸蛋白酶， 凝血酶的主要作用爲裂解纖維蛋白原以產生纖維蛋白單體 ’其可被交聯以形成不溶性凝膠，此外，藉由活化瀑布狀 效應初期之因子V及Υ1Π，凝血酶調節其自身之製造。凝血 酶在細胞上亦有重要的作用，其可作用於特定受體以引起 血小板凝聚作用，內皮細胞活化及纖維組織母細胞增殖。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（210X297公浼）,γ _ 1228123 Μ Β7 五、發明説明$ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，凝血酶在內環境穩定及血栓形成上具有中央調節角 色。因爲凝血酶抑制劑之醫療上應用範圍廣，在此範疇已 做了廣泛的硏究。 在絲胺酸蛋白酶（更明確者爲凝血酶）之合成抑制劑 的發展上，苯甲脒部份爲重要的結構，其模倣其自然基質 之鹼性胺基酸A r g及L y s之經質子化側鏈，有此部分 之化合物已被廣泛及持續地硏究。此類凝血酶抑制劑之非 常有效的代表者爲胺基酸衍生物Ν α -（ 2 —萘磺醯基） 一甘胺醯基一4-脒苯基丙胺酸哌啶（ΝΑΡΑΡ)(
Sturzebecher, J. et al., Thromb. Res. 29, 635-642, 1 983 )， 然而，ΝΑ P A P之藥理性質在醫療應用上並不吸引人， 因該化合物在靜脈注射後顯示毒性，此外，其口服後之口 服生物可用性差，一直到現在，被硏究用作凝血酶抑制劑 之類似N A P A P之苯甲脒衍生物顯示這些不好的藥理及 藥學動力性質。這些不好的性質被認爲係來自這些化合物 之脒基的強烈驗性（Kaiser, et al.，Pharmazie 42，119-121， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1 9 8 7; Sturzebecher, J. et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 373, 49 1 -496, 1 992 )，在此鹼性結構之變化上已進行數個硏究 (參見 S t il r z e b e c h e r，J. e t a 1.，P h a r m a z i e 4 3，7 8 2 - 7 8 3，1 9 8 8 ; Sturzebecher, J. et al. ( 1 993)，DIC-Pathogenesis，Diagnosis and Therapy of Disseminated Intravascular Fibrin Formation [G. Muller-Berghaus et al., eds.] pp. 1 83- 1 90, Amsterdam, London, New York, Tokyo: Exerpta Medica )，然而，己夂變 苯甲脒部份以減少其鹼性時，會使抗凝血活性驟減（ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規枱（210X297公# ) .g. 1228123 8碳）烷 8礙） 烷基，當R4是Q時；Q如上之定義； R5是〇Η或〇R6，R6是（1 N R 7 R 8，其中R 7及R 8分別爲Η、 (3 — 12碳）環院基、（6 - 14碳 \Ί 五、發明説明X ) 環烷基或經環烷基取代之烷基；R 2是H ^ 基；R3是Q，當R4是Η時，或R3 8碳）院基 12碳）環烷基或（7 — 15碳）芳院基，。、' (3〜 ’或者R 5是 、1、8碳）烷_ )芳基、（7 、 1 5碳）芳烷基，選擇性被（1 — 8碳）^ ^ 」化氧基 ◦(〇）〇11或（：（〇）〇116取代，琦裘^7 、 4考R 7及R 8 —起 與所鍵結之氮原子形成選擇性包含另—雜商$ $ # 稚跟于之非芳族（ 4 - 8 )員環，該環可與另一選擇性芳族環縮合及其可被 〇H、酮基、（1 一 8碳）院基取代（選擇性被一或多個 鹵素或羥基取代）、（2_8碳）烯基、（1 — 8碳）亞 ---------« (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 烷基、 2 — 8碳）炔基、（1 1 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8碳）酸基、（6—14碳）芳基、c(〇）〇h、 C ( 0 ) OR6、 C ( 0 ) NR9ri〇 (其中 R9 及 ri。分 別爲H或（1 一 8碳）院基）或SOsR11取代，R11爲 選擇性經一或多個氟原子取代之（1 一 8碳）垸基；γ是 S〇2或C (〇）； A是〇1^1^12，1112是11、苯基、苄基、（1一8碳）烷 基’選擇性經〇Η或C〇R 1 3取代，其中r i 3是〇η、( 1 一 8碳）烷氧基、嗎啉基、嗎啉基（1 一 8碳）烷氧基 、NH2' NHR14 或 NR14Ri5,Rl4 及 ri5 分別爲 選擇性經C (〇）〇R 2取代之（1 一 8碳）烷基或者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公f 10- 1228123 A7 B7 五、發明説明$ ) R14及R15—起與所鍵結之氮原子爲非芳族（4 一 8)員 環，或者當R4是Q及s是2、3或4時，R12—起與R3 是一（CH2) s —，或者A是NR2;及η是1或0 ;或 者其藥學上可接受之鹽。 相關的凝血酶抑制劑係揭示於W〇 92/ 16549及W〇 92/08709 ，其中對一及間一 經取代苯基丙胺酸衍生物係述明具有甲脒基，胍基，胺肟 二 基，胺甲基或胺基取代基，然而，具有甲脒基取代基之化 合物顯示不利的藥理性質，而其他具有改質甲脒基者則顯 示損失活性（見上文）。其他的改良述於 E P 5 5 5 8 2 4，其中所揭示化合物係具有苯並咪唑 基，並不包含一級胺官能基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 具有苯甲脒部分之凝血酶抑制劑亦已在其分子的其他 部分加以改良，然而，並無法改良由甲脒基取代基所引起 之不利的藥理性質。其之例見於E P 5 0 8 2 2 0，其 中化合物包含氮雜甘胺醯基，非NAPAP中之甘胺醯基 ;在〇£ 4115468，其中甘胺醯其係被如門冬胺 醯基所替代；在W〇 9 4 / 1 8 1 8 5，其中化合物不 含甘胺醯基，及存在於N A P A P之哌啶基被哌嗪基所替 代；在WO 95/13274，其中化合物沒有甘胺醯 基，及其改良處，與NAPAP相較下，係在分子之芳磺 醯基及哌啶部分；及在EP 236163，其中係描述 經Ν α -烷基取代之甲脒苯基丙胺酸衍生物。另外，
Stiirzebecher, J. et al. ( Thrombosis Research 54, 245-252, 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公漦）.H . 1228123 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 ΒΊ 五、發明説明_ ) 1 989 )建議連接苯甲脒部份至分子之其他部分的伸烷基有 1 — 3個伸甲基。 因此，仍舊需要具更有利藥理性質之絲胺酸蛋白酶抑 制劑，特別是凝血酶抑制劑，如本發明之抑制劑具有良好 口服生物可用性。 式（I)之較佳化合物，係其中R1是苯基，萘基，（ 異）D奎啉基，四氫（異）喹啉基，3，4 一二氫一 iH -異喹啉基，2，3，4，5 —四氫一 1H —苯並〔d〕氮 雜罩基、2，3 —二氫—5H —苯並〔f〕〔1，4〕氧 氮雜罩基、二苯並D夫喃基、色滿基、雙芳基（每一個芳基 係5-或6-員環及選擇性包含〇、s或N原子），這些 R1之基團可選擇性經一或多個選自（1 一 8碳）院基、（ 1 - 8碳）烷氧基（其中之烷基可選擇性經烷氧基或烷氧 烷基取代）、苯基一（1 一 8碳）烷基、四氫吡喃氧基、 四氫哦喃氧基（1 一8碳）烷基或NRl5Rl6之取代基取 代，其中Ri5及Rl6係分別選自(丄—8碳）烷基， 或者Ri係經（5-8碳）環烷基、（7—1〇碳）二環烷 基或（1 0 — 1 6碳）多環烷基取代之（丄—8碳）烷基 ，選擇性經酮基或（1 一 8碳）烷基取代；R 3是H或（工 8碳）院基，R4是Q ; r5是（丄―8碳）院氧基、 MR7R8，其中117及118分別爲H、 （1一8碳）烷基、 (3 - 1 2碳）環烷基，選擇性經（丄〜8碳）烷氧基或 COOR6取代，或者r5爲下式 本紙張尺度適财國297公 17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·#衣· 、1Τ A7 1228123 _____ B7__ 五、發明説明彳Ο ) /~\ —Ν Β 其中虛線代表一選擇性鍵，B是C R 1 7當選擇性鍵存在時 ，或B是CHR17，其中R17是Η、 （1 一 8碳）烷基（ 選擇性經一或多個鹵素或羥基取代）、（2 - 8碳）烯基 、（2 — 8碳）炔基、（1 一 8碳）醯基或（1 一 8碳） 烷氧基，或者B是〇、S或NR18，其中R18是（1 — 8 碳）烷基、（1 一 8碳）醯基、C(〇）NR9R10或 S〇2 -（ 1 一 8碳）烷基，選擇性經一或多個氟原子取代 〇 式（I )之更佳化合物係其中R2及R3是Η ’ Q是 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
II 2ν 較佳化合物係其中R 5是 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ί~\ —Ν Β \_/ 及Β疋CH2或CH ( 1 — 8碳）院基。 較佳基團R1係苯基、萘基、四氫異喹啉基、3，4 一 二氫—1Η —異d奎啉基、2，3，4，5 —四氫一1Η — 苯並〔〇1〕氮雜簞基、2，3-二氫一511_苯並〔丨〕. 〔1，4〕氧氮雜罩基，這些R1之基團可選擇性經一或多 本紙張尺度適用中國國家標净了^Ns ) Α4規枱（210X 297公漦)~:彳3 ~ 1228123 Α7 Β7 五、發明説明彳1 ) 個選自（1 — 8碳）院基、（1 — 8碳）院氧基（其中之 院基可選擇性經烷氧基或烷氧烷基取代）、苯基-（1 -8碳）烷基、四氫吡喃氧基、四氫吡喃氧基（1 一 8碳） 烷基或NR15R16之取代基取代。在這些具較佳R1基團 之化合物，Y較佳是S〇2。 當R 4是
η較佳爲1，A較佳是經C 0 R 1 3取代C Η ( 1 - 8碳） 烷基，其中R 1 3取代之C Η ( 1 - 8碳）烷基，嗎啉基、 嗎啉基（1 — 8碳）烷氧基、N H R 1 4或N R 1 4 R 1 5， R14及R15分別爲（1 一 8碳）烷基，或者Α是 CHR12，其中 R12 與 R3 — 起是—（CH2) s —當 是Q時，s是2或3。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其他較佳化合物係其中η是0，R 4是
X如上之定義。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公浚）-14 - 1228123 A7 B7 五、發明説明<2 ) 最佳化合物爲式（I )中，R 1是
ch3 η 是 1 ，R2 是 H，A 是 CHCH2C (〇）〇H、 CHCH2C (〇）〇（1 — 8碳）烷基、 CHCH2C (〇）嗎啉、CHCH2C (〇）〇（1 — 8 碳）伸烷基一嗎啉、C H C Η 2 C (〇）N H R 1 4或 C H C Η 2 C ( Ο ) NR14R15，R14 及 R15 分別爲 (1 — 8碳）烷基，R3是H，R4是 ch7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及R 5是
•N 或者气U，）副，其+ R1刪
H3C)2HCN\^^^ 及: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（210X 297公f ) _巧_ 1228123 A7 B7 五、發明説明彳3 )
η是0, R3 是H，R4^
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 SR5是 /~\ —N CHCH3 \/ 在式（I )化合物之說明中，係用下列之定義。 (1 一 8碳）烷基係指具有1 一 8碳原子之含支鏈或 不含支鏈烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基， 第二丁基，第三丁基，己基及辛基。（2-8碳）烯基係 指具有2 - 8碳原子之含支鏈或不含支鏈烯基，如乙烯基 ’2 -丁烯基等。（1 一 8碳）伸烷基係指具有1 一 8碳 原子之含支鏈或不含支鏈伸烷基，如一（CH2) a，其中 a 是 1 至 8，— CH (CH3) —，— CH (CH3) -CH2 -等。（1 一 8碳）亞烷基係指具1 — 8碳原子之含 支鏈或不含支鏈亞基，如亞甲基及亞乙基。（2—8碳） 炔基係指具有2 — 8碳原子之含支鏈或不含支鏈炔基，如 乙炔基及丙炔基。（3 - 1 2碳）環烷基係指具有3 -1 2碳原子之單-或雙環烷基，如環丙基，環丁基，環戊 基，環己基，環庚基，環辛基，樟腦基等。R 1定義中之較 佳環烷基是樟腦基。（1一8碳）烷氧基係指具有1 - 8 碳原子之烷氧基，烷基部分具有如上之定義。（1一8碳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ίΛ. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） -16- 1228123 A7 B7 五、發明説明彳4 ) )醯基係指具有1 - 8碳原子之醯基，烷基部分具有如上 之定義，甲醯基及乙醯基爲較佳之醯基。（1-8碳）烷 醯基係指酮烷基，烷基部分具有如上之定義。 (6 - 1 4碳）芳基係指具有6 - 1 4碳原子之芳族 烴基，如苯基，萘基，四氫萘基，茚基，其可選擇性被一 或多個取代基取代，該取代基如，但不限於，烷基，烷氧 基（其之烷基可選擇性經烷氧基或烷氧烷基（如取代基-〇一（CH2) 2 —〇CH3 或一〇一 CH(CH2〇CH3)2)取代），四氫吡喃氧基，四氫 吡喃氧甲基，醯基，烷硫基，羥烷基，鹵烷基，羧基，羧 院基，院氧鑛基，經基，鹵素，三氟甲基，三氟甲羯基， 硝基，氰基，胺基，二烷胺基，烷亞磺醯基及/或烷磺醯 基（在相關的情況下’院基係指（1 一 8碳）院基）。 較佳芳基爲 —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
豢— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (7一15碳）方院基係指具有7-15碳原子之芳 院基’其中院基爲（1一8碳）院基及芳基爲（6 — 1 4 碳）芳基，如上之定義，苯基一（1 一 8碳）烷基爲較佳 的芳烷基，如苄基。 雜芳基係指具有4 - 1 2碳原子之經取代或未經取代 芳基’其包含至少一個選自N，〇及S之雜原子，如味口坐 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（210X 297公漦）·彳7 - ^~~~ --*- 1228123 A7 B7 五、發明説明f5 ) 基，噻吩基，苯並噻吩基，喹啉基，異喹啉基，四氫喹啉 基’四氫異喹啉基，吲哚基，二苯並呋喃基，色滿基（ chromanyl )，
R二H，院氧基，醯氧基， R = H，院氧基，醯氧基，及
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R = H，烷基，酿基，S〇2烷基，芳烷基 雜芳基上之取代基係選自列於芳基之取代基。 雜芳烷基係爲（7 - 1 5碳）芳烷基之類似物，其至 少包含一個選自N，〇及S之雜原子。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公漦）.>[Q 1228123 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明彳6 ) R 1定義中之雙芳基係分別選自如上芳基及雜芳基所定 義之芳基或雜芳基，彼此間之連接係藉由一鍵或一短橋（ 具有~或兩個原子之長度，如（：112，1^2或3〇2)，選 擇性被列於芳基之取代基取代，雙芳基的例子爲雙苯基，
R1定義中之經環烷基取代烷基係指帶有單-，雙-或 多環基（較佳分別具有5 — 8，7 - 10及10 — 16碳 原子）之烷基（較佳具有1 - 8碳原子，該環烷基可選擇 性經一個酮基及/或一個列於芳基之取代基取代。 雜環院基係指進一步包含一個選自〇，S或N之雜原 子的選擇性經取代環烷基（較佳具有4 - 5碳原子），如 四氫呋喃及四氫吡喃，雜環烷基之取代基可選自列於芳基 之取代基。 NR7R8定義中之非芳族（4 — 8)員環（其中R7 及R8—起與所鍵結之氮原子形成一環）係指包含氮原子及 進一步具有3 - 7碳原子之環，該環可包含未飽和鍵。該 非芳族（4 一 8 )員環之例子爲氮雜環丁烷，吡咯烷，哌 啶，哌嗪，嗎啉及硫嗎啉。 在絲胺酸蛋白酶（更明確者爲凝血酶）之合成抑制劑 的發展上，對於小合成肽（以類似其自然基質的方式經由 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210Χ 297公趁） -19- 1228123 A7 B7 五、發明説明彳7 ) 解朊酶辨認出）的興趣增加，因此，已製備出新的類肽抑 制劑，如凝血酶之轉變態抑制劑及低分子量凝血酶抑制劑 Inogatran (Thromb. Haemostas. 1 995, 73:1 325 (Abs. 1 633); W〇9 3/1 1 1 52 (實例67))，其被揭示爲有效的及選擇性的凝 血酶抑制劑。相關的化合物揭示於 W 0 95/23609 ;相較於Inogatran及其類似物， 揭示於此專利申請案中之化合物在類似胍基丁胺基上有一= 芳族基。雖然這些發展可以引導出新的及具有意義的發見 ，但對於更有效及更具選擇性（特別在可口服性上）之凝 血酶抑制劑之硏究持續進行著。 因此，本發明之其他較佳絲胺酸蛋白酶抑制劑爲包含 基團Q之小合成肽，其具有式（XX) J— D — E-NCR，）1 — Q (XX) 其中式Q如上之定義；（R’）是Η或（1 — 4碳）烷基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J是Η、選擇性經取代之D，L α -羥乙醯基、（R ’）2、 (R’）2 — 〇一C(〇）一、 （R，）2— C(〇）一、( R’）2— S〇2 —、 （R’）7〇〇C — (CH(R’）3)p 一 S〇2 —、 （R’）7〇〇C— (CH(R’）3)P —、( R’） 32NC〇一（CH (R，） 3) P —、 He t - C 0 -(CH (R’）3) P或N -保護基，其中（R’）2係選自（ 1一 12碳）烷基、（2 — 12碳）烯基、（2 - 12碳 )炔基及（3 - 1 2碳）環烷基（這些基團可選擇性經（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X 297公楚）-20- 1228123 五、發明説明<8 ) 3 12碳）環院基、（1〜6碳）烷氧基、酮基、〇Η 、° 0 H ' Cf3或鹵素取代），及選自（6 — 14碳） 一 、（7 一丄5碳）芳烷基及（8 一 16碳）芳烯基（ 這些基團中之芳基可選擇性經（i 一 6碳）烷基、（3 一 12碳）環烷基、（1 — 6碳）烷氧基' on、C〇〇H 、C F 3或鹵素取代）；（R，）3分別爲H或與（R，）2相 同’ （R’）7與（R，）3相同或者爲Het—(l — 6碳 )烷基或He t〜（2_6碳）炔基；He t是包含一或 多個選自〇、N或S之雜原子之4 一、5 —或6一員雜環 基，P是1、 2或3;D是一鍵、式一NH— CH〔 （CH2) Qc (〇）〇h〕一 C (〇）一之胺基酸 或其酯衍生物（Q是〇、 1、 2或3)、 一N((l— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12 碳）烷基）〜CH2—c〇 一、一 N ( (2 — 12碳） 烯基）一 CH2— c〇一、—N ( (2一12 碳）炔基）一 CH2— C〇一、一N (苄基）—Ch2—C〇一、D— 1 -TiQ、D-3-TiQ、D-Atc、Aic、D-1 — P i q、D — 3 一 p i q或者具有疏水性、鹼性或中 性支鏈之L 一或D -胺基酸，該胺基酸可選擇性經n -（ 1 一 6碳）烷基取代；或者j及d —起爲殘基 (R’）4 (R’）5N— CH (R，）6— C (〇）一殘基， 其中（R’）4 及（R，）5 分別爲（R，）2、 （R，）2 — 〇 —C(〇）一、（R’）2—C(0)—、 ( R 1 ) 2 - S 0 2 一、（R)〇〇C — (CH(R’）3)p — S〇2 —、( r，） 7〇〇C — (CH (R，） 3) p —、 H 2 N C 0 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· 21 _ 1228123 Μ Β7 (C Η ( (R ’）5 c a形成 稠合；以 基、（1 酸， 或 E 是一 n ( R ’） 五、發明説明彳9 ) R’）3) P.N -保護基，或者（R’）4及 中之一與（R ’）6連接且一起與所鍵結之'' N -5 -或6 -員環，該環可與脂族或芳族6 -員環 及（R ’）6是疏水性、鹼性或中性支鏈；E是具 疏水性支鏈之L -胺基酸、絲胺酸、蘇胺酸、選擇性包含 另一選自N、〇或S的雜原子及選擇性經（1一6碳）烷 6碳）烷氧基、苄氧基或酮基取代之環狀胺基 C Η 2 - C (〇）一或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) yen' -NH-CH N-CH2-C(0).
-NHJ W、 (R')I N*CH2-C(0)- Ο 或 Ύ 、1Τ 其中t是2、3或4，及W是CH或N 或E— N (R’）1 一起來自 .(CH2)u / \ -NH-CH N- 經濟、¾中央標準局員工消費合作社印裝 o ，其中u是1、 2或3;或其前藥。 較佳式（X X )化合物，爲其中E係具有疏水性支鏈 之L 一胺基酸、絲胺酸…¥胺酸或—N ( R ’） C (〇）一，或其中E — N (R’）係取自下式/Η' -NH-CH N- C Η 其他較佳式（X X )化合物，爲其中J係如上之定義 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規枱（210Χ 297公釐） -22- 1228123 A 7 ^—_ B7______ 五、發明説明)
;D 是一鍵、式一NH— CH〔 （CH2)qC (〇）〇H 1 — 6 碳）院基）一CH2 — C〇一、一 烯基）〜CH2— C〇一、一N (卡基） D 〜l-Tiq、D - 3 - Tiq、D 1 — Piq、D — 3 — PiQ 或 之D〜胺基酸，該胺基酸可選擇性經N S取代；或J及D —起爲殘基 N〜r u ^H(R，）6— C(〇）一；及 E 選自N 八 N、〇或S的雜原子及選擇性經（ (1 ^6碳）烷氧基、苄氧基或酮基取 或者 (R，）3- CH2 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〕—C(〇）一之胺基酸或其酯衍生物（q是〇、 1、2 或 3 )、— N (( N ( (2- 6 碳）
一 C Η 2 一 C 0 一 一 A t c、 A i c、 D 者具有疏水性支鏈 一（1 一 6碳）烷 (R ” 4 ( R，）5 是選擇性包含另一 1 一 6碳）烷基、 代之環狀胺基酸 C (〇）一或 (R1)1 ^N-CH2-C(0> -NH- /(CH' -NH-CH N-CH^c^^ 〇 或 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ' 更佳的式（X X ) 一 3 —環己基一丙醯基 化合物，爲其中J是Η、 2—羥基 R ’）2、（ R ’）2 (C H ( R ’）3 ) (C H ( R，）3 ) (C Η ( R ’）3 ) (C Η ( R，）3 ) 、9 一經基一苐—9 一竣基、 2〜、（R，）7〇〇C 一 S 0 _ S〇 Η (R，） 7 〇〇 C — R ，） 3 2 N C 〇一 e t C〇 (其中H e t包含至少一鍵結至C〇之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^· (210X 297公釐） -23- 1228123 五 氮 1
3 可 殘 S A7 B7 、發明説明h 原子之雜原子）或！^一保護基，其中（R，）2係選自（ —工2碳）烷基、（2 — 12碳）烯基、（6 — rg:背 1 4碳 =基、（7 —丨5碳）芳烷基及（8 _丨6碳）芳烯基 這些基團可選擇性經（1- 6碳）烷氧基取代）； R’）3分別爲Η或與（R，）2相同；（R，）7與 R )3相同或者爲嗎啉基-(1碳）焼基或嗎琳— 2-6碳）炔基；D是—鍵、:^卜τ“、〇 — 3
TiQ' D~Atc, Aic. D~i_Piq^ D_ 一 P」q或者具有疏水性支鍵之〇〜胺基酸，該胺基酸 選擇性經N — (1 — 6碳）烷基取代；或：及d — 基（R，…R，”N — C —c(〇)—爲 最佳式（XX)化合物，爲其中了是11、 （R，）2 — 〇2 —、 (R5) 7〇〇c - (CH (R>) R，）l2NC〇-(CH(R，）3)P -、 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v5 :N-C0-(CH(R7^ 〇' 或 N-CO^CHCR^p. D是一鍵、D - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
l-TiQ、D — 3- Tiq、D — Atc、Aic、D _1 一 P i d、D — 3 — P i Q或者具有疏水性支鏈 一胺基酸；或J及〇—起爲殘基（R，）4 (R，）5N 一 C Η ( R ) 〜C (〇）一，其中至少（r，）4及 (R’）5 中之一爲（R，）7〇〇c 〜(R，）3) p 或 (R’）2— S〇2 —，另一爲（1一12碳）烷基、（2_ 12碳）嫌基、（2 — 12碳）炔基、（3 — 12碳）環 院基、（7 — 1 5碳）芳院基、（R’）2— s〇2 —或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） • 24- 1228123 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明&2 ) (R，）7〇〇C — (CH (R，）3) p，及（R，）6 是一疏 水性支鏈。 較佳地，式（X X )之化合物中基團Q具有如下結構 cilz
h2n n 一一 或 ，其中X是〇或s。 如式（I )之化合物，式（X X )化合物具有抗凝血 效果，及適合治療及預防經凝血酶調節及與凝血酶有關之 疾病，如上所述之應用。 在式（XX)化合物之說明中，係用如下之定義。 選擇性經取代之D，L α -羥乙醯基係指式Η〇一 C R a R b - C (〇）一，其中R a及R b分別爲Η，疏水性 支鏈，或1^及1^一起形成5 -或6 -員環，該5 -或6 一員環選擇性與一或兩個脂族稠合，及該5 -或6 —員環 由碳原子及選擇性一個選自Ν，0及S之雜原子所組成。 D，L α —羥乙醯基較佳爲2 —羥基一 3 —環己基—丙 醯基及9 一羥基一蕗一 9·一羧基。 (1一12碳）烷基係指具有1一12碳原子之含支 鏈或不含支鏈烷基，如甲基，乙基，第三丁基，異戊基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公漦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 it——.,fr 25- 1228123 A7 137 五、發明説明彡3 ) 庚基’十二烷基等，較佳烷基爲具有1 一 6碳原子之（1 一 6碳）烷基。 (2 - 1 2碳）烷基係指具有2 - 1 2碳原子之含支 鏈或不含支鏈未飽和烴，較佳爲（2 - 6碳）烯基，如乙 嫌基，丙烯基，烯丙基。 (1 一 6碳）伸烷基係指具有1 一 6碳原子之含支鏈 或不含支鏈伸院基，如一（CH2) b -及b是1至6，-CH (CH3) -，- CH (CH3) - (CH2)-等。 (2 — 1 2fc)快基係指含—個二鍵及具有2 — 1 2 碳原子之含支鏈或不含支鏈烴基，較佳爲（2 - 6碳）炔 基，如乙炔基及丙炔基。 (6 — 14碳）芳基係指具有6 -1 2碳原子之芳族 基’芳基可進一步包含一或多個雜原子，如N，S或〇， 即雜芳基。芳基的例子爲苯基，萘基，（異）喹啉基，節 滿基等，較佳爲苯基。 (7 - 1 5碳）芳烷基及（8 - 1 6碳）芳烯基係烷 基及烯基分別被一或多個芳基取代，碳原子總數分別爲7 —1 5 及 8 — 1 5。 (1 — 6碳）院氧基係指具有1 一 6碳原子之院氧基 ，烷基係如上之定義。 (3 - 1 2碳）環烷基係指具有3 - 1 2碳原子之單 -或雙環基，如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚 基，環辛基，樟腦基等。較佳環烷基爲環戊基及環己基。 鹵素係指氟，氯，溴或碘。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -1¾ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X297公漦） -26- 1228123 A7 B7 五、發明説明;) 酯衍生物係指任何適當酯衍生物，較佳爲（1 一 4碳 )院基一酯，如甲，乙或等三丁酯。 1 一及3 — Ti Q係分別指1 ，2，3，4 一四氣異 咱啉一 1 一及3 —羧酸；1 一及一 3 — p丨q係分別指全 氫異喹啉—1 一及—3 —羧酸；At c是2 —胺四氫萘— 2 -殘酸；A i c是胺茚滿羧酸；phe是苯基丙胺酸； Cha是環己基丙胺酸；Dpa是二苯基丙胺酸；Coa 是環辛基丙胺酸；Chg是環己基甘胺酸；n1e是己胺 酸；A s p是門冬胺酸。 疏水性支鏈係指（1 一 1 2碳）烷基，選擇性經一或 多個（3 — 1 2碳）環烷基或（6_1 4碳）芳基（其可 包含一雜原子，如N )取代，該（3 - 1 2碳）環烷基或 (6 - 1 4碳）芳基如環己基，環辛基，苯基，吡啶基， 萘基’四氫萘基等。該疏水性支鏈可移除選擇性取代基（ 如鹵素，三氟甲基，低級烷基（如甲基或乙基），低級烷 氧基（如甲氧基），苯氧基，苄氧基等）取代。 在這些定義中’經取代通常指被一或多個取代基取代 〇 具有鹼性支鏈之胺基，例如，但不限於，精胺酸及賴 胺酸’較佳爲精胺酸。具有中性支鏈胺基酸係指如蛋胺酸 硕等之胺基酸。 環狀胺基酸例如2 -氮雜環丁烷羧酸，脯胺酸，2 -哌啶甲酸，1 一胺基—1 一羧基一（3 - 8碳）環烷（較 佳4碳，5碳或6碳），4 一哌啶羧酸，4 一噻唑烷羧酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公赘） 〇7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、-'口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 Μ Β7 五、發明説明is ) ，3，4 —脫氫—脯胺酸，氮雜脯胺酸’ 2 -八氫吲哚竣 酸等，較佳爲2 —氮雜環丁烷羧酸，脯胺酸，4 -噻唑烷 羧酸，3，4 一脫氫一脯胺酸及2 —八氫吲哚羧酸。 本發明之較佳絲胺酸蛋白酶抑制劑爲式（x x x )化 合物：
Q-M 其中式Q如上之定義； r是〇至4之整數； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R") 1是氫原子、羧基、烷氧羰基、羧烷基、烷氧羰院 基、羧烷氧基或烷氧羰烷氧基；（R") 2是氫原子、羥基 、低級烷基或低級烷氧基；Μ是具有1至4碳原子之伸烷 基，其可有1或2個選自羥烷基、羧基、烷氧羰基、羧烷 基及烷氧羰烷基之取代基；Τ是一單鍵、氧原子、硫原子 或羰基；Κ是選擇性具有一取代基之飽和或未飽和之5 -或6-員雜環基或環烴基、選擇性具有一取代基之胺基或 選擇性具有一取代基之胺烷基。 已知的相關化合物例如來自 ΕΡ 0，540，051。根據本發明， ΕΡ 0，540，〇5 1化合物係用基團Q替代帶有苯 甲脒基取代基之芳族基，因此特別改良化合物之吸收性質 ，如具有如下結構者： -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297公發） 1228123 A7 B7 五、發明説明紅）
Q-CHCOOH
NH 入 N CH3 .如結構（I )及（X X )之化合物，結構（X X X ) 之化合物顯示結列的抗凝血效果及具有如此處所述之用途 本發明式（X 原子之直鏈，含支 ，乙基，丙基，異 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 己基，環 係具有1 氧基，丁 ，烷氧羰 別具有1 氧羰基， 甲基，羧 氧羰甲基 羰丙基， ，羧丙氧 氧基，丙 丙基，環 —6碳原 氧基，第 烷基，羧 一 6碳原 乙氧羰基 乙基，羧 ，丙氧羰 乙氧羰丙 基等。烷 氧羰甲氧 經烷基如羥甲基， 飽和5 —或6 -員 雜原子， 咲喃，六 較佳雜環 氫嘧啶， X X )之化合物中， 鏈或環狀烷基可作爲 丙基，丁基，第二或 丁基，環戊基，環己 子，如甲氧基，乙氧 二或第三丁氧基等。 院氧基，院氧鑛院氧 子，更佳1 一 4碳原 ，丙氧羰基，丁氧羰 丙基等。烷氧羰烷基 甲基，甲氧羰乙基， 基等。羧烷氧基如羧 氧羰烷氧基如甲氧羰 基，甲氧羰乙氧基， 羥乙基，羥丙基，羥 雜環基較佳包含一或 如吡咯烷，哌啶，咪 吡咯，咪唑，吡嗪， 任何具有1 低級院基’ 第三丁基， 基等。低級 基，丙氧基 院氧幾基* 基及羥烷基 子。烷氧羰 基等。羧烷 如甲氧羰甲 乙氧羰乙基 甲氧基，羧 甲氧基，乙 乙氧羰乙氧 丁基等。飽 兩個選自N 唑啉，哌嗪 吡咯烷酮， 一 6碳 如甲基 戊基， 烷氧基 ，異丙 羧烷基 較佳分 基如甲 基如羧 基，乙 ，乙氧 乙氧基 氧羰甲 基等。 和或未 及〇之 ，四氫 哌啶酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（210x297公f) -29- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明鈐） 1 1 ，嗎 啉 等 更佳爲 包含 N 爲雜原子之 吡咯烷 及 哌π定 。飽 和 1 | 或未 飽 和 環 烴基如 壞 戊 基 ，環己基等 。胺烷 基 如胺 甲基 > 1 I 胺乙 基 胺 丙基等 〇 可作 爲這些雜環 基及環 烴 基之取代 基 請 1 1 I 較佳 爲 低 級 烷基， 低 級 烷 醯基，胺甲 酸基， 單 -或 二烷 基 先 閱 讀 1 I 胺甲 醯 基 亞胺甲 基 ( f ormimidoy 1 ) ，亞胺烷基（ 背 \δ 之 1 1 alkanoimidoy 1 )， 亞 胺 苄 基(benzim idoyl ) ， 羧基 ，院 :氧 意 1 1 事 1 羰亞 胺 基 等 ，更佳 爲 亞 胺 甲基及亞胺 烷基。 追 些胺 基及 胺 二 項 1 4 I 烷基 之 胺 基 的取代 基 較 佳如低級烷基 ，吼π定 基 ，吡 咯烷 基 填 寫 本 ，胺 甲 醯 基 ，單一 或 二 烷 基胺甲醯基 ，低級 院 醯基 ，亞 胺 頁 1 1 甲基 亞 胺 院基， 亞 胺 苄 基，烷氧羰 基等， 更 佳爲 吡嗪 基 1 1 ，吡 咯 烷 基 ，亞胺 甲 基 > 亞胺烷基。 在此情 況下， 如上 所 1 I 述之 烷 基 烷氧基， 烷 醯 基等較佳含 1 一 6 碳 原子 〇 訂 I 本 發 明 之其他 較 佳 絲 胺酸蛋白酶 抑制劑 爲 式（ XL ) 1 1 1 化合 物 • 1 1 1 1 I 0^ 7 •f (R，，·)5、 )— \ /(R，，，)3 1 | 、N I \(R,n)4 1 I 1 (R，1 (XL), 1 1 1 I 其中 ( R j j j )1及 (R ’ ，，） 2分別爲Η 、低級 烷 基、 芳基 Λ 1 1 I 雜芳 基 > 環 烷基或 經 白 C 〇 Ν Η 2、 C 0 0 - -(低級烷基 1 1 I 芳 基 - 雜芳基 及 環 烷 基之一或多 個取代 基 取代 之低 級 1 1 I 院基 f 或 ( R，’，） 2是低級烷醯基； (R ’，，） 3 是Η > 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（2丨0 x 297公t) -30 - 1228123 A7 B7 五、發明説明《8 ) C〇〇H、 C〇NH2、 C〇〇一（低級烷基）CONH( 低級烷基）或C〇N (低級烷基）2 ; ( R…）4、 (R 5及（R 6分別爲Η、低級烷基、芳基、芳烷 基或環烷基；或（R’’，）4及/或（R，，，）5及（R，，，）6中 之一是雜芳基或經〇H、SOsH、S〇3H、胍基、芳基 -（低級院氧基）、低級院氧基或低級院硫基取代之低級 烷基；或（R’’’）2與（R’’’）4 一起形成三一或四伸甲基 ，其中（a)伸甲基可被S、S〇或SO 2替代或可被〇Η 、低級院基、低級烯基或殘基-（低級院基）取代，或者 (b )伸甲基中的一個可被低級烯基取代而其他的伸甲基 被（低級烷基）一 C〇〇Η取代；及至少（R ’ ’ ’）1、 (R’’’）2、 （R，’’）4、 （R’，’）5 和（R，，，）6 中之一者 爲具有如上定義之式Q。 相關化合物可從Ε Ρ 0，7 2 8，7 5 8得知，相 較於這些已知化合物，本發明係具有進步性，因爲特定基 團Q的存在可加入如上所述之有利性質。 如結構（I ) ，（ X X )及（X X X )之化合物，結 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 構（X L )之化合物顯示抗凝血活性，及如此處所述係有 用的’結構（X L )之化合物特別在特定凝血酶-及 F X a -抑制活性上顯示此效果。 在式（X L )化合物之說明中，低級係指具有1 _ 6 原子之含支鏈或不含支鏈基團。較佳低級烷基或低級烷醯 基包含高至4個碳原子，如甲基，異丙基，丁基，異丁基 ’第二丁基，第三丁基及乙醯。單獨或組合中之芳基係指 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公t ) -31 - 1228123 A7 B7 五、發明説明;) 如苯基，其可被取代，如被甲脒基，胍基，羥甲脒基，硝 基，胺基或伸甲二氧基。芳烷基係指一芳基鍵結至一低級 文兀基’如节基或苯乙基。環院基係指具有3 - 7碳原子之 飽和基’如環己基。雜芳基係指5 -至1 0員芳族基，其 可由二環組成，及其包含一個（或多個）氮原子及可被取 代，如被一或多個NH2 -基取代，其之一個例子爲D奎唑啉 基（chinazolinyl )，如 2，4 —二胺基喹唑啉—6 —或 7 二 -基。具有胺基，N -羥甲脒基取代基之基團的例子爲經 胺基取代喳唑啉基及經（胺基，甲脒基，胍基或N -羥甲 脒基）-取代之苯基，苄基及低級烷基。 本發明之進一步較佳化合物爲式（L)之Gpnb/ m a拮抗劑： Q —〔間隔基〕一C〇〇H (L)， 其中Q具有如上之定義； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基團Q中經胺基取代之碳原子與羧基之碳原子間之距離爲 1 2 - 1 8 A ;間隔基爲任何合適之化學部分；以及羧基可 被酯化。 式（L)化合物顯示抗凝血效果及如此處所述爲有用 的。 從文獻得知，很多間隔基可適用於上述目的，唯其長 度係受限制（參見 Bioorg. & Med. Chemistry Letters, 7(2), 209-212,（ 1 997)，及其中所列參考文獻）。式（L )化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公漦） -32- 1228123 A7 _ B7 五、發明説明如) 之例子係衍生自下列已知化合物，其中苯甲脒部份被基團 Q替代（但不限於這些例子）：化合物R 〇 43-8 8 5 7 ( J. Med. Chem. 35, 4393 ( 1 992)) » R ο 4 4 - 9 8 8 3 J R 〇 48 — 3657, Fradafiban ， B I B L 12，FK-633，GR 144053， E M D 76344，SR 121566，SB 208651，SC 54684，SC 5470 1， SC 52012，DMP 754，GPI 562 述 於 EP 529，858，W〇 96/2 0 1 72， E P 496，378，EP 530，505，Bioorg. & Med. Chem. 3, 539 ( 1 995)，W〇 93/08174 及 J Am. Chem. Soc. 1 1 5, 886 1 ( 1 993)之化合物。上述化合物中 經由基團Q替代後產生改良的藥理性質，特別是腸內吸收 性質，如此處所述般。 較佳式（L )化合物具有式（L a ): Q - C ( 0 ) - N ( R ,,,J ) 1 - U -C ( R …，）1 ( R，…）2 — V (La)， 其中Q如上之定義；（R 1分別爲Η或（1 一 4碳） 院基；U 是一鍵或 CHCR’’’’）1;(尺’’’’）2是（1一 12碳）烷基、（2 - 12碳）烯基、（2 — 12碳）炔 基、（3 — 8碳）環院基、（6 - 14碳）芳基、（7 — 1 5碳）芳垸基或（8 - 1 6碳）芳嫌基’其可選擇性經 本紙張尺度適用中國國家標準^奶丨/以規格丨210、/ 297^^) - 33 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、-=·5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ϊ228123 A7 B7 太、 烷氧 或多 (C C 0 (R 經〇 基， 〇〜 R…1之取代基取代 發明説明如 〜6碳）烷基、（3 — 8碳）環烷基、（i — 6碳） _、〇H、 C〇〇h、 CF3或鹵素取代；v是5 —、 或7 -員飽和、未飽和或芳族環，其可選擇性包含一 個選自〇、N或s之雜原子，及可經一或兩個選自一 H2) V-C〇〇 （R,，，，）丄及―〇一 （CH2) v — 0 (R’’’’）1之取代基取代，v是l、2、3或4。 更佳式（L a )化合物，爲其中m是〇 ; U是一鍵； ^ 2胃^ 1〜4碳）烷基、苯基或苄基，可選擇性 Η $鹵^ Φ代’及v是苯基、哌啶基、哌嗪基或噻唑 可選擇性經〜個選自一 CH2— COO (R，，，，）1及一 C Η 2 — C 〇 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其他較佳式 L )化合物係具有下式（L b )
、1T
Q — Z
Lb c (〇 〔C (〇）〕y 〜CH c 〇〇（R，，，’） 3 一 N ( R，，，，）3 — Z 2 — R，，，，）4 - ( C Η 2 ) ζ - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Q如上之疋義；ζι是一鍵、（：=〇或（：^(：; (R’’’’）3是^1或（1 — 4碳）烷基；Z2係選自 本紙張尺度適财關家料 -34- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明紅)
(R"")4是 Η、 （1 — 12 碳）烷基、（2 — 12 碳） 二 烯基、（2 — 12碳）炔基、（3 - 8碳）環烷基、（6 一 14碳）芳基、（7 - 15碳）芳烷基或（8 — 16碳 )芳烯基，其可選擇性經（1 一 6碳）烷基、（3 — 8碳 )環烷基、（1 — 6碳）烷氧基、〇H、 C〇〇H、 CF3 或鹵素取代；y是0或1，z是〇或1。 最佳者爲式（Lb)化合物，其中Ζ1是C = C ; Ζ2 是 Ό-.
C L /IV 式 下 〇 •有 ο 具 是爲 Z 物 ; 合 1 化 是 } y L Η式 是佳 4 較 } 他 - 其 R 〇 /(V C I F - Nly - ο Γν 2 c Η 一 c \ly xc Η I H 〇Ν υ o -"’ c Q R 2 (H N c Ν
R
C L (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、-2口 定 之 上 如 Q 中 其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公t ) . 35 1228123 A7 _ 五、發明説明幻） (R ’’’’）5分別爲Η、 （ 1 一 4碳）烷基或苄基或 5二者均爲伸乙基橋以與所鍵結之N — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 (CH2) f — n形成6 -或7 —員環； F 是（：=(：、ι，2 —、1，3 —或 1，4 —伸苯基、1， 2 一（4 一 5碳）伸雜芳基、2，3 -伸萘基或1，2 - (5 一 7碳）伸環烷基，這些基團可選擇性經（1 一 4碳 )院基取代；及f是2或3。 式（L) ，（La) ，（Lb)及（Lc)化合物之 定義中所用之基團的定義與式（XX)化合物所用者相同 〇
、1T 本發明進一步發現到在其他具醫療效果之化合物中， 基團Q的存在可產生改良的藥理性質，特別是當Q係用於 替代化合物中鹼性部分，而該化合物係需要此鹼性部分作 爲其醫療活性，則會觀察到改良的吸收性質，特別是當該 驗性部分爲（雑）方狐基或（雑）芳甲脉基。本發明之較 佳具醫療效果之化合物具有8 n m/ s或更高之明顯 C a c 〇 - 2通透性。較佳基團Q具有下式 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
定 之 上 如 m 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297公漦） -36- 1228123 ΚΊ B7 五、發明説明:) 本發明化合物係用於需要口服或口服被認爲較有利之 醫療應用上，如特別是（但不限於）C N S -活性化合物 ，用於治療免疫失調症，抗血栓劑等，本發明之較佳化合 物爲抗血栓劑。 此處具有醫療效果之化合物係指用於治療上之任何化 合物，其意指治療身體上的疾病或功能障礙及其包含預防 疾病。 本發明之化合物，其中Q具有下式 (請先閱讀背面之注意事項v ,(H2C)
其中次結_ C)係選自
及 X
，其中X爲〇或s ; 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 X /分別爲c Η或N ;及m爲〇，1，2或3 ; 其可用述於文獻中之起始化合物及方法加以製備，如由 Rosoway 及 N. Papathanasopoulos 在 J. Heterocycl. Chem. 9, 1235 (197 2)中所述之4 —胺基—6 —氯喹唑啉及4 —胺基 一 7 —氯|1奎[1坐啉；由 M. Robba，B. Roques 及 Y· Le Guen在 Bull. Soc. Chim. France 4220，（1967)中所述之 4 —胺基噻 吩並〔2，3d〕噠嗪或7 -胺基噻吩並〔2，3d〕噠 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公筇） -37- 1228123 kl B7 五、發明説明纟5 ) π秦；由 M. Robba，J.-M. Lecompte 及 M. Cugnon de Sevricourt 在 Bull. Soc. Chim. France 592，（1975)中所述之 4 —胺基噻 吩並〔2，3 d〕嚼Π定；由 M. Robba，J.-M. Lecompte 及 Μ· Cugnon de Sevricourt 在 Tetrahedron 27，487，（1971)中戶斤述之 4 —胺基噻吩並〔2，3 d〕嘧啶；由M. Robb a，J.-M. Lecompte 及 M. Cugnon de Sevricourt 在 Bull. Soc. Chim. France 761，（1976)中所述之4 —胺基一 6 -溴噻吩並〔2， 3 d〕喃 u定；由 M.F.G. Stevens 及 A. Kreutzberger 在 Angew. Chem. 81，84,（1 969)中所述之4 -胺基一 6 —溴喹唑啉。 本發明化合物，其中Q具有下式 (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁 m(H2C)
其中m是〇，l，2或3，X是CH 其可用下式（Π )化合物加以製備 Η /鹵素
C Η ，〇或S 17 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(II) 一適當的方法係從式（m)化合物（其中鹵素原子，若存 在’較佳爲B r )開始，其羥基被氯化（如用p〇c 1 3加 以處理）’則產生式（rv )化合物，接著轉變成式（π ) 本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS)A4ML輅（210:<297公筇） -38 - 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印紫 五、發明説明;) 之胺基類似物，例如先在鹼性條件下與苯酚反應，將氯取 代基轉變成苯氧基取代基，之後用乙酸銨處理，或者藉由 在壓力下將式（IV)化合物與氨一起加熱，直接將氯-化 合物轉變成對應的胺基-化合物。
關於在此順序中之式（IV )化合物（其中X是C Η == CΗ及鹵素是溴），係可藉由將對應的未取代化合物轉變 成Ν —氧化物鹽（例如用過酸，如間一氯過苯甲酸），接 著用H C 1處理及隨後使此Ν —氧化物與氯化劑（如 Ρ〇C 1 3 )反應，而加以製備。 式（I )化合物可藉由將如下化合物去保護（如皂化 )而加以製備，
Ri-Y -〔NR2 - A-C (〇）〕n-NR3 -C H R 4 - C (〇）一〇一G ， 其中G是烷基或苄基，接著與R5 - Η偶合， 或者可將如下之化合物去保護
Pg - NR3— CHR4— C(〇）R5， (讀先閱讀背而之注意事項存本頁) •絮·
1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公筇） -39- 1228123 Α7 Β7 五、發明説明妗） 其中p g是N —保護基，接著與下列化合物中之一者偶合 Ri〜Y — NR2 — A_c (〇）一〇H , Ri 一 Y — Lg 或R1〜C (〇）一〇H，其中Lg是脫離基。 式（I )化合物，其中R 4是Q，可從式（V )化合物 或其衍生物開始而加以製備， R3
其中在芳族基（芳胺基）上之胺基被保護，其中X及R3如 上之定義，式（v)化合物上之羧基被酯化，例如用 R6〇Η及亞硫醯氯加以處理，其中R6如上之定義，以形 成式（VI )化合物或其芳胺基經保護之衍生物， (請先閱讀背面々，注意事項本頁) 、1' 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製 R3 ΗΝ ,
經由偶合至R 1 Y L g ( L g爲脫離基）（η = 〇 )，例如 在鹼性條件下（如使用三乙胺）與R 1 Y C 1反應，或者使 用偶合劑（如Ν，Ν —二環己基碳化二亞胺（D C C I ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公泠） -40 - 1228123 A7 B7 五、發明説明纟8 ) 及1〜羥基苯並三唑（H〇BT)或2 —（ 1H —苯並三 唑一1一基）一1 ，1 ，3，3 —四甲基脲四氟化硼（ T B T U ))，藉由肽偶合至I^YNI^AC (〇）〇H (n^i)或 1^(：(〇）〇：^(11-：〇)，使式（VI)化 合物轉變成式（I a )化合物，其爲R 5爲〇R 6之式（I )化合物，或其芳胺基經保護之衍生物，其中R 1 ’ R 2， Y，η及A如上之定義，保護基若存在，可選擇性被移除 〇 R^Y 丨 NR2AC(0)jnl^R3 V-C(0)0R6 (請先閱讀背面之注意事項 本頁
、v5 .經濟部中央標率局員工消費合作社印^ 式（I a )化合物或其芳胺基經保護之衍生物上之酯 基可被皂化，以形成對應酸，之後，保護基若存在，可選 擇性被移除。自式（I a )化合物形成之酸可偶合至 HNR7R8 ’其中R7及R8如上之定義，例如使用 DCC I/HOBT或TBTU，接著移除選擇性存在之 保護基，以產生式（I b )化合物，其爲R 5爲n R 7 R 8 之式（I )化合物。 本紙張尺度適用中國國家標羋（CNS ) Λ4現格（210/ 297公筇） -41 - 1228123 kl B7 五 '發明説明細）
製備式（I b )化合物之另一方法爲從用N -保護基 (如B 〇 c (第三一丁氧羰基））保護式（V)化合物上 一端基，形成式（W)化合物，其中芳胺基可被保護 〇 請先閱讀背面之注意事項 R3
之後，根據如上所述將式（I a )化合物轉變成（ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 I b )之方式，將式（νπ)化合物偶合至胺HNR7R8， 之後’將N -端基去保護，接著根據如上所述將式（vi) 化合物轉變成式（I a )化合物之方式，偶合至R 1 Y L g (n = 0)或藉由肽與RiYNI^AC (〇）〇Η (η二 1)或RiC (〇）〇Η (η = 0)偶合，接著移除選擇性 存在之保護基，則產生式（I b )化合物。 製備式（V)化合物之適當方法，係將式（M)化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公筇） -42- 1228123 A7 B7 五、發明説明4〇 ) 物轉變（其中p g爲N -保護基，L g爲脫離基，如甲磺 醯基）成式（K)化合物，例如藉由在鹼存在下與式 PgR3N— CH〔C (〇）OR〕2之適當胺基酸衍生物 反應（如在乙醇鈉存在下，與〔〔（1 ，1 一二甲乙氧基 )羰基〕胺基〕丙二酸二乙酯反應），其中Pg及R3如上 之定義，而P g二者可相同或不同，R爲含支鏈或不含支 鏈（1 一 8碳）烷基，如乙基（如果R 3是Η，則之後可根 據該項技藝中之習知方法將胺基烷基化，以形成R 3爲烷基 之化合物），將式（IX )化合物水解及去羧化，則製得式 (V )化合物。 (請先閱讀背面之注意事項 巧本頁
、-口 錄 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（YE )化合物可用習知方法加以保護基，用Ν —保 護基將式（Π )化合物上之芳胺基加以保護，之後，經由 用鹼（如二異丙基醯胺鋰）或有機金屬試劑（如正丁基鋰 )加以處理，使得X所在之環具有甲醯基取代基，接著加 入二甲基甲醯胺，形式（X)化合物（對於或2之 化合物，可用此方法保護基式（X )化合物之類似物，之 後根據述於式（X )化合物轉變之方式將之轉變）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枋（210X297公铃） -43- 1228123 A7 B7 五、發明説明4ι
H(0)C
PgHN
將式（X )化合物還原（如用硼氫化鈉）成對應醇， 之後轉變成脫離基（如適當磺酸基）’因此形成式（νπι) 化合物。 式（X)化合物爲製備1^3爲<3時式（1 )化合物之適 當中間物，在這些製備中’式（X)化合物與式1^]>12 — CHR4—c (〇）〇R之適當胺基酸衍生物反應，其中 R4及R如上之定義’所產生亞胺可被還原（如用氰基硼氫 化鈉）而轉變成式（X 1 )化合物’或者加以單離及隨後 用適當還原劑，如硼氫化鈉’加以還原，以形成式（X I )化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 製備式（X I )化合物之另一方式係從式（裡）化合 物開始，用式NH2 — CHR4— C (〇）OR之適當胺基 酸將L g取代，
PgHN
(請先閱讀背面之注意事項再HP：本頁) (XI) 本纸張尺度適用中國國家標準（〔、5)/\4規袼（210/ 297公你） -44- 1228123 五、發明説明42 ) 然後’藉由從式（VI )化合物保護基式（I a )化合物之 類似程序，接著移除保護基，則式（X ；[)化合物轉成式 (1 c)化合物，即R3是Q及R5是〇R6之式（I )化 合物。 Ι^Υ，2Α(：(0)1 PgHN-Λ
(Ic) (請先閲讀背面之注意事項 依循（ I a )轉變成（I b)之程序，可從式（I )化合物製備式（I d)化合物，其爲R3是Q及r5是 N R 7 R 8之式（I )化合物。 (o)nr7r8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ν· 另外，用N -保護基Pg (如B〇 (Id) )保護（X I ) 之端基，在分子上之二保護基可相同或不同，白化醋基， 產生中間物（X Π ) ’進一1步如將式（Yu、 m A k VH )化合物轉變成 式（I b )化合物般衍生後，可製得式Γ Α ( 1 d )化合物。 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公疗） -45 - 1228123 A7 B7 五、發明説明43 )
PgHN
(XII) 經濟部中央標準局員工消費合作社印餐 從式（VI )之胺（其中R 3是氫，芳胺基係選擇性被保 護），可保護基R12與R3-起爲—（CH2)S —之式（ I )化合物·該胺與式Pg(R2)NCH((CH2)(s-"CH〇）C〇〇G2_ (其中P g是N —保護基，R2，s及G如上之定義）反應 ，產生亞胺，其被還原（如用氰基硼氫化鈉），產生式（ ΧΙΠ)環狀化合物，移除N -保護基P g後，可如將式（ VI )化合物轉變成式（I a )化合物所述般將R 1 Y部分加 入，如將式（I a )化合物轉變成式（I b)化合物所述 般將OR6基改質，移除保護基，若存在，產生式（I e ) 化合物。再者，可用 H. Mack et al.在 J. Enzyme Inhibition 9, 73 ( 1 995)所述方法製備式（I e )及（X皿）化合物， 其中不用文獻中所用之氰苯基之嵌段，用包含Q之嵌段或 其芳胺基被保護之衍生物（如式（VI化合物）。 (請先閱讀背面之注意事項 本百〇 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公犛） -46- 1228123 A7 B7 五、發明説明44 )
Η,Ν pg
N
C(0)〇R6
H2N
(Ie) (xm) 可從式（X)化合物保護基式（xx)化合物。式（X) 化合物與式（R - ) 1NH2之胺反應，產生一亞胺，其可 直接被還原（如用氰基硼氫化鈉）而轉變成式（XX I ) 化合物，或加以單離及隨後用適當還原劑（如硼氫化鈉） 加以還原，以形成式（X X I )化合物，其中（R >) 1如 上之定義。 (請先閱讀背面之注意事項 ^本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
N- (XXI) 另夕t，用 A.S. Thompson et al.在 J.〇rg. Chem. 58，5886 ( 1 993)所述方法，將式（X )化合物還原（如用硼氫化鈉） 成對應醇，其然後被轉變成一疊氮化物，用習知試劑（如 P d / C a C〇3經催化氫化作用），此疊氮化物被還原成 一胺，產生（R >) 1爲氫之式（XX I )化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） -47- 1228123 7 B7_ 五、發明説明45 ) 用肽偶合方法，式（X X I )化合物或其衍生物（其 中芳胺基未被保護）可與式J 一〇 — E〜〇Η之羧化物（ 其中J ，D及Ε如上之定義）或其經保護衍生物偶合，之 後，移除選擇性存在之保護基，產生式（X X )化合物。 使用述於式（I e )化合物之方法’式（X X I )之 胺（其中（R>)i是氫）與式
PgHNCH((CH2)(u])CH〇）C〇〇G (其中 pg 是 N —保護基，u 及G如上之定義）反應，可保護基式（XX a )化合物。 (請先閱讀背面之注意事項
『本百C •鬅·
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1T h2n-^ u N —^/ (XXa) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 式（XXX)化合物可用數種方式加以製備，其中合 成連接之Q部分及經取代苯基部分係在Μ部分製得。述於 ΕΡ 054005 1中之方法可用以製備式（χχχ) 化合物，係從式（VB1 )化合物開始。
根據述於ΕΡ 0728758之方法，式（XL I )化合物與式（XLn)及式（XLm)化合物反應，可 製備式（XL)化合物，其中（ni，（R，"）2， (R…）5及（RMf) 6如上之定義。當（r，，，）1或 (尺"’）2是<3基，式（11) , (VBI)或（X)化合物或其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公你） -48- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消f合作社印裝 五、發明説明46 ) 芳胺基經保護之衍生物可用以製備式（X L I )或（ X L Π )。當（R"’）4是Q基，式（VI)胺基酸或其芳胺 基經保護之衍生物可作爲起始物。當（R…）5或 (R 6是Q基，式（X )化合物或其芳胺基經保護之衍 生物可作爲起始物，作爲式（XLm)之醛或用以製備式 (X L ΠΙ )之酮。 (RM,)2 〇 HN 〇 OH (FT)4 (FT)5/^^(R·")6 (XLI1) (XLIII) 用文獻中述於G p Π b/瓜a受體拮抗劑（其包含（ 雜）芳甲脒而非Q部分）中之習知方法製備式（L )化合 物。式（L a )化合物可方便地自式（X )化合物加以製 備，將式（X)之醛氧化（如用亞氯酸鈉）成對應羧酸， 此羧酸或其衍生物（其中芳胺基未被保護）與式 Η N ( R …）1 — U — ( R，’’）1 ( R ’’’）2 — V 之胺連接物 或其Ν -經保護衍生物偶合，其中（R ·" ) 1，υ， (R '") 2及V如上之定義，而此係用肽偶合方法（用J. Med. Chem. 35, 4393 ( 1 992)，ΕΡ 0，505，868 或 J. Med. Chem. 3 9, 3 1 93 ( 1 996)中所述方法及所用之胺），之 後移除選擇性存在之保護基，產生式（L a )化合物。使 用相似肽偶合條件，一具有自由羧基之連接分子可與式（ X X I )化合物或其衍生物（其中芳胺基未被保護）偶合 (R·
〇 (請先閲讀背面之注意事項再本頁} •零 、11 -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X 297^^7 -49- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明47 ) ，之後，移除選擇性存在保護基，產生式（L )化合物。 包含鹵素之式（Π )化合物亦可作爲起始物，使用經P d 中介反應，如Suzuki偶合，Heck反應或傳遞第一金屬作用 (如用正丁基鋰），連接分子可被連接，之後與包含一親 電子官能基之連接分子反應，隨後移除選擇性存在保護基 ，產生式（L )化合物。例如，包含鹵素之式（Π )化合 物及丙烯酸衍生物之Heck反應，產生式（L b )化合物。 製備式（L b )化合物之另一方法爲式（X)之醛與丙二 酸衍生物之縮合反應，使用習知的方法使此丙二酸衍生物 改質，隨後，移除選擇性存在保護基，產生式（L b )化 合物。 本發明化合物亦可用固相合成方式製備。爲了製備式 (I a )化合物，式（W)化合物之羧酸可用酯或醯胺鍵 爲連接鍵而共價連接至聚合物載體（如聚苯乙烯樹脂）， 在此情況下，保護芳胺基官能基較佳，如使用酯鍵連接至 開氏（Kaiser)肟樹脂，B 〇 c —保護之N -端基及乙醯 胺保護之芳胺基，N -端基保護基可選擇性被移除，接著 根據述於上之將式（VI )化合物轉變成式（I a )化合物 之程序，偶合至RiYL g ( n = 〇 )或藉由肽與 R1C(0)OH(n = 〇)， P2gNR2AC(〇）〇H(n = l)或 RiYNI^AC (〇）〇H (n = l)偶合，p2g 保護 基可選擇性被移除’移除P 2 g釋出N -端基，其可根據述 於上之將式（VI )化合物轉變成式（I a )化合物之程序 (請先閲讀背面之注意事項本頁) •裝- 、νθ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公筇） -50- 1228123 A7 B7 五、發明説明48 ) 與RiYL g ( n = 〇 )偶合或藉由肽偶合方法與 R 1 C (〇）〇Η ( η = 〇 )偶合，將連接鍵裂開及移除保 護基，若存在，則基於連接鍵的種類及所使用裂開的方式 ，會產生式（I a )或（I b )化合物。例如，用胺 HNR7R8將至開氏肟樹脂之連接酯鍵裂開，接著移除選 擇性存在之保護基，產生式（I b )化合物。 如上所述從式（W )化合物開始之固相合成方式，亦 可用於式（ΧΠ )化合物之羧酸，以產生式（I c )或（ I d)化合物，再者，此方式亦可用於式J — D — E -0H —之羧酸（其中J ，D及E如上之定義），其合成先 驅體或其經保護衍生物。用式（X X I )之胺將至開氏肟 之連接鍵裂開，接著移除選擇性存在之保護基，產生式（ X X )化合物。 另外，Q部分之芳胺基官能基可被共價連接至聚合物 載體（如用胺基甲酸酯基官能基）及用於固相合成。 數種固相合成方式，特別在肽之固相合成，係習知技 藝，見 P. Lloyd-Williams，F. Albericio 及 E. Giralt 在 Tetrahedron 48，1 1 065- 1 1 1 33 ( 1 993)中之固相肽合成總覽。 如上方法中被述於製備本發明化合物之程序步驟中的 肽偶合，可用技藝中用肽碎片之偶合或縮合的習知方法加 以完成，如用疊氮方法，混合酸酐方法，經活化酯方法， 或較佳的碳化二亞胺方法，特別是加入催化及消旋作用抑 制化合物，像N -羥基丁二醯亞胺及N -羥2苯並三唑。 總覽見於 The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, V ol 3, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項 7本頁) 、!' 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 1228123 五、發明説明49 ) E. Gross 及 J· Meienhofei*，eds·(學術刊物，紐約，1981 )° N -保護基在此處係指在肽化學中常用於保護α -胺 基之基團，像第三丁氧羰基（Boc)，苄氧羰基（Z) ，9 —蒹基甲氧羰基（Fmo c )或酞醯基（Ph t h) 。保護基的移除可用不同的方式進行，而此與保護基之本 質有關。去保護通常在酸條件下及淸除劑存在下進行。胺 保護基及移除方法的總覽見於上述The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol 3 〇 適當脫離基（L g )於技藝中爲習知的，如述於A.L. Ternay: Contemporary Organic Chemistry (2nd ed.，W.B. Saunders Company，1 979，見 1 58 及 170 — 1 72 頁） ，作爲脫離基較佳者爲氯離子，甲磺酸根離子及甲苯磺酸 根離子。 本發明化合物其以自由鹼形式出現時，可以藥學上可 接受鹽之形式自反應混合物中單離出，經由用有機或無機 酸（如 HC1 ，HBr ，HI ，H2S〇4，H3P〇4，Z 酸，丙酸，乙醇酸，順丁烯二酸，丙二酸，甲磺酸，反丁 烯二酸，丁二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，抗壞血酸等 )處理式I之自由鹼，則可製得該藥學上可接受之鹽。 本發明化合物可有一或多個不對稱碳原子，因此製得 之形式可爲純對映異構物，對映異構物之混合物，或包含 非對映異構物之混合物。製備純對映異構物之方法在技藝 中係習知的，如自光學活性酸及外消旋混合物製得之鹽的 本紙張尺度適用中國國家標準（〔〜5)/\4規格（210/ 297公焓） (讀先閱讀背面之注意事項 本百〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -52- 1228123 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明έο ) 結晶，或者使用不對稱管柱之層析。 本發明化合物可經腸或非經腸投服，這些化合物及其 組成物之劑量及攝生法係與使用者個人的需要，痛苦或需 要的移度及醫師的診斷有關，通常，非經腸投服的劑量比 其他更依賴吸收之投服方式低，然而，人之每日劑量較佳 爲0 ·〇01 — 10〇mg/kg體量，更佳爲〇 · 01 —10mg/kg 體量。 用本發明化合物製得之藥劑亦可作爲急性抗凝血治療 時之佐劑，在此情況下，此藥劑係與用於治療此疾病狀態 之其他化合物一起投服。 本發明化合物亦可用述於 USP 4，767，628之可植入之藥學裝置（其內 容倂入本文作爲參考資料）加以使用，則該裝置包含足夠 量化合物以緩慢釋放化合物（如一個月以上）。. 與藥學上合適輔劑混合，如述於標準參考文獻， Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed·，Mack Publishing Company，1 990，特別參見 Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture )，本發 明化合物可壓縮成固態劑量單元，如九劑，片劑，或者爲 膠囊或栓劑。藉由藥學上合適液體，本發明化合物可作成 溶液，懸浮液，乳液之形式，如用作注射製劑，或用作噴 霧劑，如用作鼻噴霧劑。 製造固態劑量單元（如片劑）時，使用習知添加劑， 如塡料，著色劑，聚合黏合劑等。通常，不會干擾活性化 (請先閱讀背面之注意事項 <1本頁 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公筇） -53- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 五、發明説明έι ) 物作用之藥學上可接受添加劑均可使用。 可與組成物一起投服之合適載體包括乳糖’澱粉，纖 維素衍生物等或其混合物，其用量合適即可。 進一步以下列實例說明本發明。 實例 熔點係在Biichi 5 3 5上測量且未加以校準。以分別操作 於200，360及400MHz之1 Η頻率下之BRUKER AC 200，BRUKER AM 360 及 BRUKER DRX 400 分光光度計 進行1 Η N M R之測量。以操作於1 8 8 Μ Η 2 2 1 F 頻率下之BRUKER AC 200分光光度計進行1 9 F之沏1 I ° 6 - A i q ： 〔 〔 （1—胺基_6 —異曈琳）甲基〕 胺基〕 Ί 口Li* — Atp: 〔〔（4 一胺基噻吩並〔3，2〇」 2 —基）甲基〕胺基〕 Azt :氮雜環丁烷一 2 -羧酸酯 B 〇 c :第三丁氧羰基 Cha :環己基丙胺醯基 G 1 y :甘胺醯基 Phe :苯基丙胺醯基 P r 〇 :脯胺醯基 T F A :三氟乙酸 (請先閱讀背面之注意事項本頁) •繫·
1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公筇） -54- 1228123 kl Β7 五、發明説明紅） 實例1 3 — (1 -胺基—6 —異喹啉基）—2 —〔 〔2 —〔（2 一萘磺醯基）胺基〕乙醯基〕胺基〕丙酸甲酯鹽酸鹽（ lk) 1 a · 6 —溴異喹啉n —氧化物鹽酸鹽 在室溫下，將16 · 2g間一氯過苯甲酸（純度70 % )—部分一部分地加至1 3 · 2 g之6 —溴異喹啉（ Tyson，F.L·，J. Am. Chem. Soc.红，1 83 ( 1 939))於 2 5 〇 m L二氯甲烷之經攪拌溶液中，於攪拌該混合物1小時後 ’加入2〇〇mL甲醇及減少至150mL。將於甲醇中 之氯化氫溶液（100mL，〇 · 75M)加入，及些微 加熱後製得澄淸溶液。將二乙醚（2 5 0 m L )加至此溶 液中，及在冰浴中冷卻，鹽酸鹽沈澱出，並過濾單離之， 則製得 15g 之 la，Μ· p · 194 — 196 T：。 lb · 6 -溴一 1 一氯異d奎啉 經濟部中央標準局員工消費合作杜印奴 將7 OmL磷醯氯加至1 4 · 9 g之1 a中及將該混 合物在9 0 °C下加熱2小時。過多的磷醯氯蒸發掉，加入 水，接著加入2N之Na〇H水溶液至pH9 ，及用二氯 甲烷萃取該混合物。二氯甲烷萃取物以鹽水淸洗，乾燥（ Mg S〇4)及濃縮之，殘餘物在矽膠（甲苯/乙酸乙酯二 4/1)上層析，製得1〇·ig之lb ，Μ·p·= 102.7 — 103.7。(：。 -55-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇x297〇H 1228123 kl 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明b ) 1 C · 6 -溴一 1 一苯氧基異D奎啉 10g之lb，31g苯酚及4g之ΚΟΉ之混合物 在1 4 0 °C下加熱2小時，之後冷卻至室溫，加入3 N之 N a〇Η水溶液，及甲二氯甲烷萃取該混合物。將二氯甲 烷萃取物以2 Ν之N a 0 Η水溶液淸洗，以水淸洗，乾燥 (M g S〇4 )及濃縮，則製得1 2 · 2 g之1 c。 1 H NMR 200MHz (CDCla) 5： 7·1 - 7.6(6H，m)， 7.70(lH，dd，J = 9Hz&J = 2Hz)， 7·95 — 8.10(2H，m)， 8.31(lH，dJ=9Hz)。 1 d · 1 -胺基一 6 -溴異喹啉 1 2 g之1 c與2 7 g之乙酸銨之混合物在1 5 0 °C 下加熱1 4小時，之後冷卻至室溫，加入3 N之N a〇Η 水溶液，及用乙酸乙酯萃取該混合物。用鹽水淸洗乙酸乙 酯萃取物，及加入2Ν鹽酸至ρΗ2 - 3。分離酸之水層 ，用2Ν之Na〇H水溶液使之變成鹼性（ρΗ1〇)， 及用乙酸乙酯萃取之。將乙酸乙酯以鹽水淸洗，乾燥（ MgS〇4)及濃縮，則製得6 . 4g之Id。 1 H NMR 200MHz (CDC13)5: 5.1(2H，br s)， 6.96(111，（1(1，：[ = 6112及：[=1^2)， 7.54 — 7.70(2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公筇）_沉 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 淨· 、11 錄 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 7 B7 五、發明説明“) 7.88(lH，d，J = 2Hz)， 7.98(lH，d，J = 6Hz)。 1 e · N — (6 —溴—1 一異D奎啉基）苯_胺 在室溫下將7 · Og苯甲酸酐加至6 . 38g之Id 於7 0 m L吡啶之溶液中，及將該溶液於1 2 5 °C下加熱 1小時，吡啶蒸發掉，及加入水和二氯甲烷。分離有機層 ，及以水淸洗，乾燥（M g S〇1 2 3 4 5 )及濃縮之。粗產物被溶 解於二氯甲烷中，及加入二乙醚，則製得非晶性固體，並 過濾單離之（產量7· 84g)。濾液於矽膠管柱（二氯 甲烷/甲醇：95/5)上層析，則另製得1 · Og之 1 e ° 1 H NMR 200MHz (CDC13) 5: 6.90(lH，d，J = 6Hz)， 7.35 — 8.48 (9H，m)， 8.87(lH，d，j = 9Hz)。 -57- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝. 線 1 f · N —（6 —甲醯基_l 一異喹啉基）苯醯胺 2 在氮環境及—78t下，將2 · 5g之1 e於60 m L乾四氫呋喃中之溶液在1 5分鐘期間逐滴加至2 9 mL之n — BuL i (χ · 6M於己烷中）於40mL乾 四氫呋喃中之經攪拌溶液中，攪拌3 0分鐘後，先加入 3 4mL之N，N—二甲基甲醯胺及2 OmL四氫呋喃之 4 混合物。移去冷卻浴後，反應混合物上升至〇 °C及將之倒 5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公筇） A7 1228123 __B7 五、發明説明鋁） 入冰冷之鹽酸水溶液（6 0 m L，〇 · 5 N )，該混合物 被調整至p Η 6，加入鹽水，及用乙酸乙酯萃取該混合物 。將乙酸乙酯萃取物乾燥（M g S〇4 )及在減壓下濃縮之 ，在矽膠（甲苯/乙酸乙酯：3/1)上純化，製得 1 · 3 g 之醛 1 f。 1 Η N M R 2 0 0 MHz ( C D C la) 5: 7.12(lH，d，J = 7Hz)， 7·40 — 8·51(9Η，ιη)， 9.26(lH，d，J = 8Hz)， 10.23(lH，s)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 lg ·Ν —〔6 —（羥甲基）一 1 一異喹啉基〕苯醯胺 將2 1 7 m g硼氫化鈉小部分小部分地加至1 · 2 3 g之1 f於4 0mL四氫呋喃及1 5mL甲醇中之經攪拌 懸浮液中，在室溫下攪拌該混合物5分鐘，加入5 〇 m L 水，及在真空下移除四氫呋喃及甲醇，加入鹽水’及用乙 酸乙酯萃取該混合物，將乙酸乙酯萃取液乾燥（Mg S )，及在減壓下濃縮，則製得1 · 2 7 g之1 g ° 1 Η N M R 200MHz (CDCla) 5 : 4 · 7 5 ( 2 H，s )， 6.95(lH，br.s)， 7.30 - 7.55 (7H，m)， 8·25 - 8.38(2H，m)， 8.69(lH，br.s)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（2丨0X29*7公穿）.gg . 1228123 A7 B7 五、發明説明紅） 1 h · 〔〔 1 一（苯甲醯胺基）一 6 —異喹啉基〕甲基〕 〔〔（1 ，1 一二甲基乙氧基）羰基〕胺基〕丙二酸二乙 酯 將1 · 2 3mL三乙胺及0 · 6 9mL甲磺醯氯加至 〇°C下之1 . 27g之lg於30mL二氯甲烷之經攪拌 懸浮液中，及該混合物加熱至室溫。攪拌2小時後，加入 4 OmL四氫呋喃及1 · 2 2 g氯化鋰，及在室溫下攪拌 該懸浮液1 6小時，加入鹽水及分離有機層，用二氯甲烷 萃取水層，混合有機層以硫酸鎂乾燥之，及將溫度維持低 於3 0 °C並在減壓下濃縮，殘餘物在溫度維持低於3 0 °C 及在減壓下與甲苯共蒸發，殘餘物（氯化物）立刻溶解於 2 0 m L二噁烷中及加至丙二酸鈉反應混合物A〔經由將 於10mL二噁烷中之3g 〔 〔 （1 ，1—二甲乙氧基） 鑛基〕胺基〕丙二酸二乙酯（Paik，Y.H·，Dowd，P·，J·〇rg. Chem. 11，2910-2913 (198 6)，加至於乙醇鈉（1 0 mm ο 1 )於1 OmL二噁烷及3 OmL乙醇中之溶液中，在室溫 下攪拌1 0分鐘，隨後加入0 · 5 g碘化鈉，則製得丙二 酸鈉反應混合物A〕。加入粗氯化物後，反應混合物在 8 0 °C下攪拌2小時，冷卻至室溫後’加入水’該混合物 以1 N鹽酸中和，及以乙酸乙酯萃取之，將有機層乾燥（ Mg S〇4)及在減壓下濃縮，殘餘物在殘膠（甲苯/乙酸 乙酯5 / 1 )上層析，則製得1 · 4 5 g之1 h。 1 η N M R 200MHz (CDCla) ά： 尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210乂297公烚）^ 59 - (請先閱讀背面之注意事項再本頁} $ '11 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 1228123 ΚΊ 五、發明説明^ ) 1 · 3 1 ( 6 Η，t )， 1 · 5 1 ( 9 Η，s )， 3 . 8 3 ( 2 Η，s )， 4.18 — 4.39(4H，m)， 5 · 7 7 ( 1 Η，s )， 6.92(lH，d，J=7Hz)， 7.3 〇—7.56 (6H，m)， 8.41 — 8.49(2H，m) ， 8.92(lH，d，J = 9Hz)。 1 i · 2 -胺基一 3 -（1 一胺基一 6 -異D奎啉基）丙酸 二鹽酸鹽 將1 5mL乙酸及3 OmL之6N鹽酸溶液加至 1 . 34g之lh中，及在l〇〇°C下加熱16小時，冷 卻至室溫後以二乙醚萃取水溶液兩次，水相在減壓下濃縮 ，則製得0 · 7 9 g之胺基酸1 i。 1 H NMR 200MHz (D2〇）5: 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 3 4 7 7 7 7 7 H 2 r\ 6 5 3 I 3 3 /lx z /lx r\ /(\ /(\ 6 H 2 6 2 3 3 5 1 4 6 7
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z H
， 及 ， \)/ z \Jy z H z H 8 H z H 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公筇） -60- 1228123 7 Α7 Β7 五、發明説明纟8 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 8 • 1 8 (1 Η d J 8 1 j • 2 胺基 一 3 — ( 1 — 胺 酯 一 鹽 酸 鹽 將 1 .1 m L 亞 硫 醯 氯 加 m L 甲 醇 中之 冷卻 溶 液 ( 冰浴 後 該 混 合物 在 減 壓 下 濃 縮 y 粗 產 物 在未進 — 步 純 化 下使 用 1 Η N MR 2 0 0 Μ Η Z 3 3 6 一 3 • 5 9 ( 2 Η 9 3 8 1 (3 Η j S ) 4 5 3 (1 Η t y 1 = 7 7 2 3 (1 Η y d y J = 7 7 6 〇 (1 Η j d 贅 J = 7 7 7 3 (1 Η d d J - 7 • 8 .7 (1 Η ， d J = 2 8 • 4 7 (1 Η 1 d j J = 9 1 k . 3 -( 1 — 胺 基 — 6 一 萘 磺 醯 基 )胺 基 ] 乙 醯 基 ) 胺 6 2 mg 之 1 j 與 N y N 加 入 3 m L之 Ν N — 二 甲 基 ( 2 — 萘 磺醯 基 ) 胺 基 ] 乙 酸 ) 和 〇 . 1 m L 之 N — 乙 基 嗎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規棉（210X 297公^"7
Hz)。 基一 6 —異喹啉基）丙酸甲 至65mg胺基酸1i於4 )，在5 0 °C下攪拌3小時 則製得6 6 m g甲醇1 j ， ο (C D a 0 D ) (5 ： m )， Hz)， Hz)， Hz)， 9Hz 及 J = 2Hz)， Hz)， Hz)。 異曈啉基）一 2 —〔 （2 -基〕丙酸甲酯鹽酸鹽 一二甲基甲醯胺共蒸發，及 甲醯胺，58mg之2— 〔 (W 0 92/16549 啉（混合物之P Η爲8 ) ’ (請先閱讀背面之注意事項 Γ本頁) •繫· 、1Τ 線 -61 - 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明鉍） 該混合物在0 °C下冷卻，及加入4 7 m g之1 一羥基苯並 三唑（HOB t )及48mg之N，N —二環己基碳化二 亞胺（D C C )，在室溫下攪拌1 6小時後，該混合物在 真空下濃縮，加入水，pH調整至8 — 9及以乙酸乙酯萃 取之，將乙酸乙酯萃取液乾燥（M g S〇4 )，濃縮及在砍 膠（乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水：8 1/3 1/1 8/7 )上層析。將產物溶解於乙酸乙酯，用水淸洗（調整至 pH8 — 9)，乾燥（MgS〇4)及濃縮之，則製得43 mg之自由鹼，加入1當量鹽酸及冷凍乾燥（第三丁醇/ 水）之，製得1 k。 1 Η N M R 2 0 0 MHz ( C D 3 0 D ) 5: 3·〇9 — 3·41(2Η，ηι)， 3 · 5 5 ( 2 H，s )， 3 · 6 9 ( 3 H，s )， 4 · 77 (1H，dd，J=9Hz 及 J^SHz)， 7.16(lH，d，J=7Hz)， 7.48- 7.83 (6H，m)， 7·91- 8.03(3H，m)， 8.31(lH’d，j = 9Hz)， 8.38(lH，d，j = 2Hz)。 實例2 N —〔 1 一〔 （1—胺基一 6 -異d奎啉基）甲基〕—2 — 酮基一 2 -（ 1 —哌啶基）乙基〕一 2 一〔（ 2 一萘磺醯 (請先閲讀背面之注意事項 ?'本頁} -淨· 絲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSU4規枋（2丨0X297公餘） -62- 1228123 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 五、發明説明) 基）胺基〕乙醯胺鹽酸鹽 2a · 3 — (1—胺基—6 —異喹啉基）一2 -〔〔2 — 〔（2 -萘磺醯基）胺基〕乙醯基〕胺基〕丙酸鹽酸鹽 將〇 · 16mL之2N Na〇H水溶液加至47 mg之lk於1·OmL二噁烷及〇·5mL水中之溶液 中，在室溫下攪拌1小時後，將反應混合物變成酸性（ pH2 )及以正丁醇及二氯甲烷萃取之，蒸發有機溶劑製 得47mg之酸2a。 1 H NMR 200MHz (CDC1 3 / CD3〇D = .3/1)5： 3.20 - 3.65 (4H，m)， 4.87(lH，dd，J=7Hz&J = 5Hz)， 7.10(lH，d，J=7Hz)， 7.41(lH，d，J=7HZ)， 7.58 — 8.03 (8H，m)， 8.29(lH，d，7Hz)， 8.41(lH，d，2Hz)。 2b · N —〔 1—〔 （1 一胺基一 6 —異D奎啉基）甲基〕 —2 —酮基—2 — (1—卩辰11定基）乙基〕一 2 —〔 （2 — 萘磺醯基）胺基〕乙醯胺鹽酸鹽 4 7mg之2 a懸浮於3mL之N ’ N — 一甲基甲釀 胺中及在真空下濃縮之，殘餘物溶解於3mL之Μ，N-二甲基甲醯胺及0 · 1 啶中’並加入3 31112之 (請先閱讀背面之注意事項 !r本頁) •裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公締）.6β . 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明έι ) 2 -（1Η —苯並三嗤一 1—基）—1，1，3，3〜四 甲基銳四氟化硼（S-UH-benzotriazol-l-yU-UlJJ-tetramethyluronium tetrafluoroborate ) ，若反應混合物ρ η 並非8 - 9，則用Ν，Ν -二異丙基乙胺將pH調整爲8 - 9。在室溫下攪拌1 6小時後，反應混合物在真空下濃 縮及在矽膠（乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水：81/3 1/ 18/7 v/v/v/v)上層析，將產物溶解於二氯 甲烷，以水淸洗，乾燥（硫酸鎂）及濃縮之，則製得4 3 m g之自由鹼。該自由鹼溶解於第三丁醇/水之混合物中 ’加入1當量鹽酸及冷凍乾燥之，則製得標題化合物2 b 〇 1 Η Ν M R 200MHz (CD3〇D) 5:1·20 - 1.65(6H，m), 2 · 92 - 3 · 52 (6H，m) ， 3 · 5 4 ( 2 Η，s )，5.12(lH，t，J = 7Hz)， 7.17(lH，d，J=7Hz)，7·51 - 8.08(9H，m)， 8.31(lH’d，J = 9Hz)，8·41 (lH，d，J = 2Hz)。 實例3 3 — (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 —基）—2 一〔〔2 —〔 （2 -萘磺醯基）胺基〕乙醯基〕胺基〕一 (請先閱讀背面之注意事項再β本頁) .裝· 、-口 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^^ 210χ1^^Γ7 -64- 1228123 A7 B7 五、發明説明h ) 丙酸甲酯鹽酸鹽（3 i) 3a · 4 -苯氧基噻吩並〔3，2c〕吡啶 使用述於1 c之程序自4 一氯噻吩並〔3，2 c〕吡 啶（New，J.S. et al·，J. Med. Chem· 32，1147-1156，（1 989)) 製備化合物3 a。 1 Η Ν Μ R 200MHz (CDCla) 5： 7.18 — 7.28(3H，m)， 7.38-7.50(4H，m)， 7.64(lH，d，J = 6Hz)， 8.97(lH，d，J = 6Hz)〇 3b · 4 -胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶 用述於1 d之程序從3 a製備3 b，但反應係於 1 5 5 °C下進行3天。 1 H NMR 200MHz (CD3〇D) (5: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.16(lH，d，J = 6Hz)， 7.48(lH，d，J = 6Hz)， 7.55(lH，d，卜 6Hz)， 7.71(lH，d，J=6Hz)。 3c ·Ν —(噻吩並〔3，2c〕吼π定一 4 一基）苯醯胺 用述於1 e之程序從3b製備3 c。 1 Η N M R 200MHz (CDCla) 5 ： 7·42 — 7·77(6Η，ιή)， -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇、5)/\4規格（210/ 297公筇） 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 1228123 A7 137 五、發明説明έ3 ) 7.97 — 8.22 (3H，m)， 9.12 - 9.22(lH’m)。 3d —（2 —甲醯基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 4 一 基）苯醯胺 在氮環境及一 2 5 °C下，將5 · 2m L正丁基鋰（ 1 · 6N於己烷中）加至0 · 9 6mL二異丙基胺於8 m L四氫呋喃之經攪拌溶液中，攪拌2 0分鐘後，該溶液 冷卻室一 78°C，逐滴加入0 · 88g之3 c於14mL 四氫呋喃之溶液，然後加入0 · 6mL之N，N —二甲基 甲醯胺及7 m L四氫呋喃之混合物，移除冷卻浴，使反應 混合物回溫至室溫，及倒至冰冷之鹽酸水溶液（2 0 m L ，0 · 5N)，將該混合物調整至pH7，及將有機溶劑 蒸發，形成之沈澱以過濾單離之及加以乾燥，產量爲 〇.98g之醛3d。 1 H NMR 200MHz (CDCla) (5： 7·48 — 7 .80 (5H，m)， 8.02 — 8.14(2H，m)， 8.30 — 8.38(2H，m)， l〇.ll(lH，s)。 3e _N -〔2 -羥甲基）噻吩並〔3，2c〕吼n定一 4 一基〕苯醯胺 用述於1 g之程序從·3 d製備此化合物。 冢紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210 X 297公冷) ~ --- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ，1· 1228123 ΑΊ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明“） 1 Η N M R 2 0 0 MHz ( C D C 1 3 ) 5: 4 · 8 8 ( 2 H，s )， 7.28(lH^br.s)， 7.48 — 7.76 (5H，m)， 7.99 — 8.22(3H，m)。 3 f . 〔 〔4 —(苯甲醯胺基）噻吩並〔3，2c〕吡陡 —2 —基〕甲基〕〔〔（1 ，1—二甲乙氧基）羰基〕胺 基〕一丙二酸二乙酯 用述於1 h之程序從3 e製備此化合物。 1 Η N M R 2 00MHz (CDCla) 5： 1 · 2 8 ( 6 Η，t )， 1 · 4 6 ( 9 Η，s )， 3 · 9 8 ( 2 Η，s )， 4·18 — 4.38(4H，m)， 7·05 — 8.17(7H，m)， 8.75(lH，br.s)。 3g · 2 —胺基—3 -（4 一胺基噻吩並〔3，2c〕吡 啶一2-基）丙酸二鹽酸鹽 用述於1 1之程序從3 f製備此化合物。 1 H NMR 200MHz (D2O) δ ： 3.57 — 3.80(2H，m)， 4.44(1^1，（1(1，：[=61^及；=7^^)， (請先閲讀背面之注意事 絮| 寫本頁
、1T k 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公# ) -67- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明έ5 ) 7.45(lH，d，J = 7Hz)， 7.66(lH，d，J = 7Hz)， 7 · 8 5 ( 1 Η，s )。 3h · 2 —胺基—3 — (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡 啶一 2 —基）丙酸甲酯二鹽酸鹽 用述於1 j之程序從3 g製備此化合物。 1 H NMR 200MHz (CD3〇D) (5: 3.65-3.72(2H，m)， 3 · 9 0 ( 3 Η，s )， 4.53(lH，t，J = 6Hz)， 7 · 47 (1H，dd，J=7Hz 及 J = 2Hz) ， 7.66(lH，d，J = 7Hz)， 7 · 8 2 ( 1 H，b r · s )。 3 i . 3 -（4 一胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶—2 -基 )一 2 -〔 〔2 —〔（2 —萘磺醯基）胺基〕乙醯基〕胺 基〕乙醯基〕胺基〕-丙酸甲酯鹽酸鹽 用述於1 k之程序從3 h製備此化合物。 1 H NMR 360MHz (CDsOD) 5 ： 3.32 — 3.56(2H，m)， 3 · 6 1 ( 2 Η，s )， 3 · 7 3 ( 3 Η，s )， 4.75(lH，dd，J = 8Hz 及 J 二 5Hz)， (請先閱讀背面之注意事填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公总） -68- 1228123 A7 B7 五、發明説明“） 7.37(lH，dd，J = lHz 及 J=7Hz)， 7.58 - 7·70(4Η，ηι)， 7·95 - 8·05(3Η，πι)， 8*42(lH，d，J = 2Hz)。 實例4 N —〔1—〔 （4 一胺基噻吩並〔3 , 2c〕吡啶—2 - 基）甲基〕一 2 —酮基一 2 -（1 一哌啶基）乙基〕一 2 一〔（2 —萘磺醯基）胺基〕乙醯胺鹽酸鹽 將0 · 06mL之2N Na〇H水溶液加至20 mg之3 i於0 · 25mL四氫呋喃，0 · lmL甲醇及 0 · 2 5 m L水中之溶液中，在室溫下攪拌1小時後，將 反應混合物中和及在減壓下濃縮之，用少量水滴定殘餘物 ，用鹽酸酸化至PH2，則製得3— (4 -胺基噻吩並〔 3 ’ 2c〕ti比陡一 2 - 基）—2 -〔〔2 -〔 （2 —萘磺 經濟部中央標準局員工消費合作社印紫 醯基）胺基〕乙醯基〕胺基〕丙酸鹽酸鹽。用述於2b之 程序使此酸與哌啶偶合，在矽膠（二氯甲烷/甲醇：9 / 1 )上純化，加入1當量鹽酸，及冷凍乾燥（第三丁醇/ 水）之，則製得標題化合物4。 1 Η N M R 360MHz (CD3〇D) 5 : 1.32 — 1·64(6Η，πί)， 3.10 — 3.53(6H，m)， 3·6l及3·64(2H，ABq，J = l7Hz), 本紙张尺度適用中國國家榡準（匸^)/\4規袼（2丨0'乂 297公筇） -69- 1228123 a7 B7 五、發明説明办 ) 5.08(lH，t，J = 6Hz), 7.35(lH，dd，J = lHz&7Hz)’ 7.56 - 7.7〇(4H，m)， 7.84(lH，dd，J = 9Hz&J = 2Hz)， 7·96 - 8.〇6(3H’m) ’ 8.43(lH,d,J = 2Hz)。 實例5 N —〔 1 一〔（1 一胺基一 6 -異D奎啉基）甲基〕一 2-酮基—2 —（1 一哌啶基）乙基〕一 2 一〔〔 （3，4. 一 二氫一 2，2，5，7，8 —五甲基一2H — 1—苯並口比 喃一 6 一基）磺醯基〕胺基〕乙醯胺鹽酸鹽（5 c ) 5a ·丄一〔（1 一胺基一 6 —異喹啉基）甲基一 2 —酮 2 — 2 — (1 —哌啶基）乙基胺基甲酸1 ，1 一二甲基乙 酯 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項\^|||^本頁) 將於lmL甲醇中之144mg二碳酸二第三丁酯加 至lOOmg胺基酸1 i於4 · 5mL甲醇及〇 · 5mL 三乙基胺中之溶液中，攪拌1 〇分鐘後’該混合物在減壓 下濃縮下及與甲苯共蒸發，加入甲醇’製得一沈澱物，並 加以過濾以收集之。殘餘物（1 3 2 m g )懸浮於N，N —二甲基甲醯胺及0 · 04mL哌啶中，加入1 3 3mg 之 2 —（1H —苯並三唑—1 一基）—1，1，3 , 3 — 四甲基脲四氟化硼，攪拌1小時後，該反應混合物在減壓 下濃縮，以管柱層析（砂膠，二氯甲院/甲醇：9/1) 本紙張尺度適用中國國家標準（〇!\15)/\4規格（210/ 297公#) •70- 1228123 A7 B7 五、發明説明ώ ) 純化之，則製得7 7 m g之5 a。 1 Η N M R 200MHz (CDCla) δ · 〇·93-1·59(15Η’γπ) ’ 2.95-3.55 ( 6 H^m) ’ 4.93(lH，t，J = 7Hz)， 6 · 95 (1H，dd，J 二 6Hz 及 J = 2Hz)， 7.41(lH，d，J = 2Hz)， 7:78-7.84 (2H’m) ° 5b. 〔（3，4一二氫一2，2，5，7，8—五甲基 一 2 H - 1 一苯並吡喃一 6 -基）擴醯基〕胺基〕乙酸 0 · 3 3 g甘胺酸溶解於8 · 8mL之1N氫氧化鈉 水溶液中，加入1 · 2g之（3，4 一二氫一2，2，5 ，7，8 -五甲基—2H - 1 一苯並吡喃一 6 —基）磺醯 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 氯於4mL二噁烷及4mL醚中之溶液，並攪拌1 6小時 ，該水溶液用鹽酸酸化至PH3，及用醚萃取兩次，混合 有機層以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，則製得1 · 1 5 g之5 b 0 1 H NMR 200MHz (CDCla) 5： 1 . 3 2 ( 6 Η，s )， 1.82(2H，t，J=7Hz)， 2 · 1 2 ( 3 H，s )， 2 · 5 3 ( 3 H ， s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x 297公楚） -71 - 1228123 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明ώ ) 2 · 5 5 ( 3 Η，s )， 2.64(2H，t，J=7Hz)， 3 · 7 7 ( 2 Η，s )。 5c ·ν —〔1—〔 （1 一胺基一 6 —異喹啉基）甲基〕 一 2 —酮基一 2 — (1 -哌啶基）乙基〕一2 —〔〔 （3 ，4 —二氫一 2 ，2，5，7，8 —五甲基一2Η—1 — 苯並吡喃- 6 —基）磺醯基〕胺基〕乙醯胺鹽酸鹽 將0 · 0 lmL苯硫基甲烷及〇 · 5mL三氟乙酸加 至7 Omg之5 a於2mL二氯甲烷之溶液中，在室溫下 攪拌2小時後，將該反應混合物濃縮，並與水及隨後與N ’ N —二甲基甲醯胺共蒸發之，殘餘物及7 2mg之5 b 懸浮於3 m L之N，N —二甲基甲醯胺中，及加入乙基嗎 啉至pH爲8。該混合物在0°C下冷卻，及加入4 5mg 之1 一羥基苯並三唑和4 5mg之N，N -二環己基碳化 二亞胺，在室溫下攪拌1 6小時，該混合物在真空下濃縮 ，將二氯甲烷加至殘餘物中及加以過濾，濾液在矽膠（二 氯甲烷/甲醇·· 9 5 / 5 )上純化之，則製得自由鹼。將 1當量鹽酸加至此自由鹼及冷凍乾燥（第三丁醇/水）之 ，則製得7 5 m g之標題化合物5 c。 1 H NMR 200MHz (CDCla) 5： 1 · 3 2 ( 6 Η，s )， 1·60 — 187(8H，m)， 2 · 1 3 ( 3 Η ， s )， 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公筇）.72 (請先閱讀背面之注意事項再®^本頁) 、-5·ό 1228123 Δ7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 五、發明説明允 ) 2.56 — 3.78(16H，m)， 5.28 — 5.38(lH，m)， 7.15 — 7.21 (2H，m)， 7.59(lH，d，卜 Hz)， 7.75 — 7.86 (2H，m)。 實例6 N —〔 1 一〔 （1 一胺基—6 —異D奎啉基）甲基〕一2 — 酮基一2 —（1—哌啶基）乙基〕一2 —〔〔 （4 —甲苯 基）磺醯基〕胺基〕乙醯胺鹽酸鹽 用述於5c之程序，將5a去保護及隨後與〔〔（4 —甲苯基）磺醯基〕胺基〕乙酸偶合（McChesney，E.W·及 Swann, W.K., J. Am. Chem. Soc. 59, 1 1 1 6 (1 937))，貝【J 製得 標題化合物6。 1 Η N M R 2 0 0 MHz ( C D 3 0 D ) 5:1.22 — 1.68(6H，m)， 2 · 4 2 ( 3 H，s )， 3.03 — 3.68(8H，m)， 5.21(lH，dd，卜 6H 及 J=7Hz)， 7.19(lH，d，J=7Hz)， 7.35 — 7.80 (7H，m)， 8.32(lH，d，J=9Hz)。 實例7 (請先閱讀背面之注意事項 再 本頁
、1T 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公筇） -73- 1228123 A7 B7 五、發明説明τ(ι ) (2S) — Ν —〔 1—〔 （1—胺基—6 —異喹咐基）甲 基〕一 2 —酮基一 2 — (1—哌陡基）乙基〕—3 -經基 一 2 -〔（ 2 -萘磺醯基）胺基〕丙醯胺鹽酸鹽 用述於5 c之程序，將5 a去保護及與（2 S) - 3 一羥基一 2 -〔（ 2 —萘磺醯基）胺基〕丙酸（其係用述 於5 b之程序自L -絲胺酸及2 -萘磺醯氯而製備的）偶 合，則製得標題化合物7。 1 Η N M R 200MHz (CD3〇D) (5: 1.12-1.58(6H，m)， 2.57 — 2.69 (lH，m)， 2.95 — 3.95(8H，m)， 4.9 — 5.1(lH，m)， 7.11 — 7.22 (lH，m)， 7.43 — 8.16(9H，m)， 8.24 — 8.34(lH，m)， 8.41- 8.45(lH，m)。 實例8 (3S) - 4 一〔 〔1 一〔 （1 一胺基—6 —異喹啉基） 甲基〕—2 —酮基一 2 —（1 一哌啶基）乙基〕胺基〕一 3 —〔 〔 （4 —甲氧基—2，3，6 —三甲基苯基）磺醯 基〕胺基〕一 4 一酮基—丁酸1 ，1 一二甲基乙酯鹽酸鹽 用述於5 c之程序，將5 a去保護及與1 2 lmg之 (2S) — 2 — 〔 〔 （4 —甲氧基一2 ，3 ，6 —三甲基 (請先閱讀背面之注意事項 『本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公势) -74- 1228123 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明7(2 ) 苯基 酯（ 及（ 製得 )混 1 Η )磺醯基〕胺基〕丁酸4 一（1 ，1 一二甲基乙基） 其係用述於5b之程序自Asp (〇tBu) —〇Η 4 一甲氧基一2 6 —三甲基苯基） 磺醯氯而 者）偶合，則在純化後製得爲非對映異構物 合物形式的標題化合物8。 NMR 2 0 0 MHz ( C D 3 0 D ) δ ·· 3〇及 1·35(9Η，2χ s)， 8 - 1 . 7 0 ( 6 Η m 2 2 2 6 7 7 8 1 1 5 6 8 2 及 2·14(3Η，2χ s 8 — 2.51(2H，m)， 3及2 · 3 ( 3 Η 5 - 3 . 8 1 及 3 · 9 5-4. 0 3-5. 7 3 及 6 · 17-7. 5 2-7. 3 0 — 8. 4 s
(3 Η ，2 X 5 4 ( 6 Η 86 ( 3 Η 1 1 ( 1 Η 2 1 ( 1 Η 7 5 ( 1 Η 2 4 ( 1 Η 7 8 ( 3 Η 3 8 ( 1 Η m )， 2s)， m )， m )， 2 x s m )， m )， m )。 實例9 (3S) — 4 —〔 〔 1—〔 （1—胺基—6 —異喹啉基） 甲基〕一 2 -酮基一 2 —（ 1 一哌啶基）乙基〕胺基〕一 (請先閱讀背面之注意事項再.tip:本頁) -絮· 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公势） -75- 1228123 A7 B7 五、發明説明<3 ) 3 —〔〔 （4 —甲氧基一 2，3，6 —三甲基苯基）磺醯 基〕胺基〕一 4 一酮基一丁酸鹽酸鹽 將1 OmL之1 N鹽酸水溶液加至4 5mg之標題化 合物8，在5 0 °C下攪拌6小時後，該反應混合物在真空 下濃縮，將殘餘物純化（矽膠，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水·· 81/31/18/7，及 LH20，甲醇 / 二氯甲 烷：1 / 1 )，則製得自由鹼，加入1當量鹽酸及冷凍乾 燥（第三丁醇/水）之，則製得爲非對映異構物混合物形 式的標題化合物9。 1 H NMR 200MHz (CDsOD) 5 ： 1·3 — 1.7(6H，m)， 2 · 1 4 ( 3 Η ， s )， (請先閱讀背面之注意事項本百Ο •裝· 、v5 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 854871bd48 3 5 6 9 8 2 6 2 ......Η H _ · CN3 CXJ OO oo CO LO ΊΧ IX D00I 及及 I 及 I 丨一 I I o 00 2 r—I LO 00 IX T OO i—I 2567806042 • ♦••♦•♦••t 2222356778 ， ， ， \)/ CXI X Nly X \lym， 2m2m， ， 9 9 ， H 3 Η Η Η H 1 ( 3 8 3 1 s s 線 z \)y \)/ ,Hmm ) T > ’ s || Η H • J 3 1 r > ( ( o 例 實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格（210X297公筇） -76- 1228123 A7 B7 五、發明説明}(4 ) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁 3 ，4 一 二氫一 2 ，2，5 ，7，8 —五甲基一2H —苯 並吡喃一 6 -基磺酸2 -〔〔〔1 一〔（1 一胺基一 6 — 異喹啉基）甲基〕一2 —酮基一 2 —（1 一哌啶基）乙基 〕胺基〕羰基〕醯肼鹽酸鹽
、1T 將2mL三氟乙酸加至於2mL二氯甲烷中之1 0〇 mg之5 a中，在室溫下攪拌1 5分鐘，將該反應混合物 濃縮及與甲苯共蒸發，殘餘物懸浮於3 m L之N，N —二 甲基甲醯胺中，及加入〇.14mL之N，N—二異丙基 乙基胺和7 6 m g之Boc Azagly 4 —硝苯基酯（Gante， J. And Weitzel·，R·，Liebigs Ann· Chem. 349 (1 990))，在室 溫下攪拌2小時後，反應混合物在減壓下濃縮，及自二乙 醚/二氯甲烷結晶，則製得8 9 m g之經偶合產物。將 1·8mL乙酸及〇·2mL之1N鹽酸水溶液加至50 m g之此產物中，室溫下攪拌4 5分鐘後，反應混合物在 減壓下濃縮及與甲苯共蒸發，殘餘物懸浮於2 m L之N， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —二甲基甲醯胺及0 · 0 6mL之N，N —二異丙基乙 基胺中，並加入38mg之（3，4 —二氫一2，2，5 ，7，8 —五甲基一 2H — 1—苯並d比喃一6 —基）擴醯 氯於lmL之N，N -二甲基甲醯胺之溶液，在室溫下攪 拌3小時後，反應混合物在減壓下濃縮並純化之，則製得 3 8mg之標題化合物1 0。 1 H NMR 2 0 0 MHz ( C D 3 0 D ) 5: 〇.95-1.65(6H，m) ’ 1 · 2 4 ( 3 Η，s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公筇） -77- 1228123 A7 ——____ 五、發明説明<5 ) 1 · 2 8 ( 3 Η，s )， 1-8〇(2H^t»j = 7Hz)» 2 · 3 3 ( 3 Η，s )， 2 · 5 3 ( 3 Η，s )， 2 · 5 5 ( 3 Η，s )， 2.64- 3.48(8H，m)， 5·0〇 (1H’ t，j = 7Hz)， 7.1〇(iH，d，j = 7Hz)， 7.44(lH，dd，j=2Hz&J = 9Hz) ’ 7.59(lH，d，j=7Hz)， 7.64(lH，d，j = 2Hz)， 8 · 22 (1H，d，j = 9Hz) o (請先閱讀背面之注意事項 再^Hr π本頁 裝 、-口 實例1 1 1 一〔3 — (1 -胺基—6 —異喹啉基））—2 —〔 （2 一萘磺醯基）胺基〕一1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸 鹽（1 1 b ) 1 la · 3 -（1—胺基一 6 -異喹啉基））一 2 -〔（ 2 -萘磺醯基）胺基〕丙酸甲酯鹽酸鹽 在0°C下，將溶解於〇 · 8mL二氯甲烷及〇 · 2 m；L二噁烷中之〇 · 1 〇g之2 —萘磺醯氯加至〇 · 1 3 g之1 j於6mL二氯甲烷及〇 · l7mL三乙胺中之溶 液，在室溫下攪拌1小時後，加入水，加入氫氧化鈉至 pH8 — 9，及以二氯甲烷萃取該混合物，將二氯甲烷萃 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規枱（21〇χ 297公趦） -78- κι 1228123 Β7 五、發明説明知) (請先閱讀背面之注意事項馬本頁 取液乾燥（M g S〇4 )及濃縮，加以純化（矽膠，二氯甲 烷甲醇：9 5/ 5)，加入1當量鹽酸及冷凍乾燥（第三 丁醇/水），則製得6 9 m g之1 1 a。 1 Η N M R 200MHz (CDCla) 5 ： 3·0〇 — 3.34(2H，m)， 3 · 4 9 ( 3 H，s )， 4.34(lH，dd，J = 5Hz&J=9Hz)， 6.72(lH，d，J = 7Hz)， 7.25 — 7.87(9H，m)， 8.04(lH，d，J = 8Hz)， 8.16(lH，d，J = 2Hz)。
'IT 1 lb · 1—〔3 — (1—胺基—6 —異喹啉基））一 2 一〔（2 -萘磺醯基）胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 —甲基 哌啶鹽酸鹽 用述於4之程序，將化合物1 1 a皂化，及隨後與4 一甲基哌啶偶合，則製得1 1 b。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Η N M R 2 0 0 MHz ( C D 3 0 D ) 5: 0.15 — 3.24(12H，m)， 3·75 — 4.24(2H，m)， 4.57 — 4.72(lH，m)， 6.71 — 7.91(1 OH，m)， 8.11—8.19(2H，m)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公發） -79- 1228123 Α7 Β7 五、發明説明<7 ) 實例1 2 1 一〔3 —（1 一 胺基一 6 —異喹啉基））—2 —〔〔（ 7 —甲氧基一 2 —萘基）磺醯基〕胺基〕一 1 —酮丙基〕 一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽（1 2b) 12a· (7 —甲氧基—2 —萘基）磺醯氯 用所示文獻所述程序將2 -（ 7 -羥基萘基）磺酸甲 基化（J·〇rg· Chem. 11，263 1 ( 1 992))及隨後以亞硫醯氯處 理之（HeL Chim. Acta XU, 1 653 ( 1 959))，則製得標題化 合物 1 2 a，Μ · p · ·· 8 1 - 8 5 t：。 12b · 1—〔3 —（1 一胺基—6 —異喹啉基））一2 一〔〔（7 -甲氧基一 2 -萘基）磺醯基〕胺基〕一 1一 酮丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽 用述於1 1 a之程序，使甲醇1 j與磺醯氯1 2 a反 應，則製得3 -（1 一胺基—6 -異喹啉基））—2 -〔 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 〔（7—甲氧基一2—萘基）磺醯基〕胺基〕丙酸甲醇， 用上述實例所述程序將此酯皂化及隨後與4 -甲基哌啶偶 合，則製得標題化合物1 2 b。 1 Η N M R 200MHz (CD3〇D) 5: 〇·18— .85(5H，m)， 1.22- 1.58(3H，m)， 1·78-3·18(4Η，πί)， 3.8〇-4.6(2H，m)， 3 · 8 8 ( 3 Η ，s )， -80- (請先閲讀背面之注意事寫本買) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公犮） A7 1228123 B7 五、發明説明<8 ) 4.57 — 4.72 (lH，m)， 6.97 — 7.04(lH，m)， 7.20 — 7.79 (8H，m)， 8·〇1 — 8.14(2H，m)。 實例1 3 1—〔3 — (4 -胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶—2 —基 )—2 -〔（2 -萘磺醯基）胺基〕一 1 一酮丙基〕—4 -甲基哌啶鹽酸鹽 用述於11 a之程序，使化合物3h與2 -萘磺醯氯 反應，則製得3 -（4 —胺基噻吩並〔3，2 c〕吼π定一 2 -基）一 2 -〔 （2 -萘磺醯基）胺基〕丙酸甲酯鹽酸 鹽，根據述於1 1 b之程序，將此化合物皂化及與4 -甲 基哌啶偶合，則製得標題化合物1 3。 1 H NMR 2 0 0 MHz ( C D a 0 D ) 5: 0.1 — 3.3(12H，m)， 3.72 — 4. 18(2H，m)， 4.54 — 4.68(lH，m)， 7.16-7.23(lH，m)， 7.38 — 8.01 (8H，m)， 8.27-8.32(lH，m)。 實例1 4 1—〔3 — (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕d比π定—2 —基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公楚） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -81 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1228123 A7 B7 五、發明説明如) )一 2 -〔〔（7 —甲氧基一 2 —萘基）磺醯基〕胺基〕 一 1 一酮丙基〕一 4 一（甲磺醯基）哌嗪鹽酸鹽（1 4 c ) 14a · 3 -（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2-基）一 2 -〔〔 （7 -甲氧基一 2 —萘基）磺醯基〕胺基 〕丙酸鹽酸鹽 用述於11a之程序，從3h及12a製備3—(4 一胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶—2 -基）一 2 -〔〔（ 7 —甲氧基一 2 —萘基）磺醯基〕胺基〕丙酸甲酯，將此 磺醯胺（130mg)溶解於3mL二噁烷及1 · lmL 水中，加入0 · 4mL之2N Na〇H水溶液。在室溫 下攪拌2小時後，將反應混合物中和及在減壓下濃縮，此 殘餘物隨後以二氧甲烷及少量水滴定，用鹽酸將之酸化至 pH3，則製得1 14mg之標題化合物14a。薄層層 析（矽膠，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水·· 81/31/ l8/7)rf=0.29。 (請先閱讀背面之注意事項ΐϋ寫本頁) -裝· 訂 -82- 1228123 A7 五、發明説明do ) (請先閱讀背面之注意事項HI寫本頁 1 5mL乙醇及1 5mL之2N Na〇H水溶液中，在 8 0 t下，攪拌1 . 5小時，冷卻至室溫後，加入水及用 二氯甲烷萃取數次，將混合的有機層乾燥（Mg S 〇4)及 濃縮，製得2 · 9g之標題化合物14b。 1 Η N M R 200MHz (DMS〇d6) 2.70 — 2.77(4H，m)， 2 · 8 3 ( 3 H，s )， 2.95 — 3.02 (4H，m)。 14c · 1—〔3 — (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶 —2 —基）一 2 —〔〔 （7 —甲氧基一2 —萘基）磺醯基 〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一（甲磺醯基）哌嗪鹽酸鹽 用述於2 b之程序，使1 4 a與1 4 b偶合，製得標 題化合物1 4 c。 1 Η N M R 400MHz (CDsOD) ¢5 ： 2 · 6 6 ( 3 Η ， s )， 2 9
m H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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H z N)y X)/,Hmmm。 T. J Ϊ » Niy m - H H H s ， ， J oo CN3 CN3 ， )H ^ ( ( ( s s 1 d 5 〇 6 b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公兮） -83- 1228123 Μ Β7 五、發明説明心) 實例1 5 請先閱讀背面之注意事\^^寫本頁 1 一〔3— (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 —基 )—2 —〔〔 （7 —甲氧基一 2 —萘基）磺醯基〕胺基〕 一 1 一酮丙基〕嗎啉鹽酸鹽 用述於2 b之程序，使1 4 a與嗎啉偶合，製得標題 化合物1 5。 1 Η N M R 2 0 0 MHz ( C D 3 0 D ) 5 ： 3.07 — 3.52 (1 OH，m)， 3 · 9 4 ( 3 H，s )， 4.62(lH，dd，J=9Hz 及 J 二 5Hz)， 7.19 - 7.58(6H，m)， 7.76 - 7.82 (2H，m)， 8.13(lH，d，J = 2Hz)。 實例1 6 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1 一〔3 — (4 -胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 -基 )一 2 -〔〔〔 （5 —二甲胺基）萘基〕磺醯基〕胺基〕 一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽 16a · 3 -（4 一胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶—2 — 基）一 2 -〔〔〔 （5 —二甲胺基）萘基〕磺醯基〕胺基 〕丙酸鹽酸鹽 用述於1 4 a之程序，使3 h與（5 -二甲胺基萘基 )磺醯氯偶合，製得標題化合物1 6 a ，薄層層析（矽膠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公筇） -84- 1228123 Α7 Β7 五、發明説明如) ’乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水：81/31/18/7) r f = 〇 · 3。 請 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 16b · 1 -〔3 -（4 一胺基嚷吩並〔3，2c〕1:1比陡 一 2 -基）一 2 —〔〔〔（5 -二甲胺基）萘基〕磺醯基 〕胺基〕一.1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽 用述於2 b之程序，使1 6 a與4 一甲基哌啶偶合， 則製得標題化合物1 6 b。 1 Η N M R 200MHz (CD3〇D) (5: 0.1 - 3.3(12H，m)， 2 · 8 2 ( 3 Η，s )， 3·53 — 4.28 (2H，m)， 4.41 — 4·52(1Η，ιη)， 7.02 — 7.58 (6H，m)， 8·12 — 8.24(2H，m)， 8·4〇 — 8.51 (lH，m)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 7 1—〔3 -（4 一胺基噻吩並〔3，2c〕批卩定一 2 -基 )一 2 —〔〔〔 （5 -二甲胺基）萘基〕磺醯基〕胺基〕 一 1 一酮丙基〕一 4 一（甲磺醯基）哌嗪鹽酸鹽 用述於2 b之程序，使1 6 a與1 -甲磺醯基哌嗪偶 合，則製得標題化合物1 7。 1 Η N M R 2 0 0 Μ Η ζ ( C D 3 Ο D ) δ ： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公# ) -85- A7 1228123 B7 五、發明説明妇) 2 · 6 4 ( 3 Η，s )， 2 · 8 3 ( 6 Η，s )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.76 - 3.46 (1 〇H，m)， 4.50(lH，dd，J = 8Hz 及卜 7Hz)， 7.0 3 — 7.15(2H，m)， 7.25(lH，br.s)， 7.43 — 7.57(3H，m)， 8.14 — 8.20(2H，m)， 8.41 — 8.48 (lH，m)。 實例1 8 1—〔3— (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吼啶一2 —基 )—2 -〔〔 （7 —甲氧基一 2 -萘基〕磺薩基〕胺基〕 一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽 用述於2 b之程序，使1 4 a與4 一甲基哌啶偶合， 則製得標題化合物1 8。 1 Η N M R 2 0 0 MHz ( C D a 0 D ) 5: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0.1 — 3.3(12H，m)， 3 · 9 3 ( 3 H，s )， 3·65 — 4.17(2H，m)， 4.52 — 4.65 (lH，m)， 7.09 — 7.87(8H，m)， 8.18 — 8.23(lH，m)。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（ 210X 297公f) -86- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 A7 B7 五、發明説明心 ) 實例1 9 1 一〔3 -（4 一胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 —基 )一 2 -〔〔 （7 —甲氧基一 2 —萘基）礦釀基〕胺基〕 一 1 一酮丙基〕一 4 一乙基哌啶鹽酸鹽 用述於2 b之程序，使1 4 a與4 —乙基_啶偶合， 則製得標題化合物1 9。 1 H NMR 20 0MHz ( C D s 0 D ) 5 ： 〇·1 — 3.3(14H，m)， 3.72 — 3.83 (lH，m)， 3·93 及 3.94(3H，2x s)， 3.94-4. 16 (lH>m)， 4.52 — 4.63 (lH，m)， 7.12 — 7.61 (6H，m)， 7·76 — 7.85 (2H，m)， 8.17 — 8.24(lH，m)。 實例2 0 1 一〔3— (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 -基 )一 2 —〔〔〔 （5 -二甲胺基）萘基〕磺醯基〕胺基〕 一 1 一酮丙基〕嗎啉鹽酸鹽 用述於2 b之程序，使1 6 a與嗎啉偶合，則製得標 題化合物2〇。 1 H NMR 200MHz (CDaOD) 5 ： 2 · 8 2 ( 6 Η ，s )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .衣 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) -87- A7 1228123 五、發明説明心) 2.99 — 3.46 (1 〇H，m)， 4.45(lH，dd，J = 8Hz&J=7Hz)， 7·〇1 — 7.13(2H，m)， 7.24(lH，br.s)， 7.41 — 7.57(3H，m)， 8.14 — 8.19(2H，m)， 8·40 — 8.47 (lH，m)。 實例2 1 1—〔3— (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶—2 —基 )一 2 -〔〔 （7 -甲氧基—2 —萘基）磺醯基〕胺基〕 一 1 一酮丙基〕一 4 一甲醯基哌嗪鹽酸鹽 用述於2 b之程序，使1 4 a與1 一甲醯基哌嗪偶合 ，則製得標題化合物2 1。 1 Η N M R 400MHz (CDsOD) 5 ： 2.81 - 3.68(1 〇H，m)， 3 · 7 2 ( 3 Η，s )， 4.66(lH，dd，J 二 6Hz 及卜 8Hz)， 7·〇8 — 7.1〇（lH，m)， 7.25 — 7.32 (3H，m)， 7.49(lH，d，J=7Hz)， 7.58(lH，dd，卜 2Hz 及 J=9Hz)， 7.77 — 7.81 (2H，m)， 7.92 及 7·98(1Η，2χ s)， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .衣.
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -88- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明如 ) 8.l7(lH，bs.s)。 實例2 2 1—〔3— (4_胺基噻吩並〔3，2c〕吡D定一 2 —基 )一 2 -〔〔 （7 —甲氧基一 2 —萘基）磺醯基〕胺基〕 一 1 一酮丙基〕一 4 一甲氧基哌啶鹽酸鹽（2 2b) 22a .4 —甲氧基哌啶鹽酸鹽 將5·8g二碳酸二第三丁酯加至3·13g之4一 羥基哌啶於2 9 m L四氫呋喃及7 m L吡啶之溶液中，在 室溫下1 6小時後，將混合物濃縮及與甲苯共蒸發。殘餘 物溶解於23mL四氫呋喃及加入3·3mL甲基碘，在 此溶液中，並將1 · 2 g氫化鈉（6 0 %懸浮液）小部分 小部分地加入，在室溫下攪拌2小時，小心地加入甲醇以 破壞過多的氫化鈉。反應混合物在真空下濃縮，加入水， 將P Η調整至4及用乙酸乙酯萃取之，將乙酸乙酯萃取液 乾燥（M g S〇4 )及濃縮之。管柱層析（矽膠，甲苯/乙 酸乙酯：4/1)，則產生2.7g之1— Boc — 4 — 甲氧基哌啶，將此化合物在0 °C下冷卻，及加入於甲醇中 之3 0 m L之3 N鹽酸，在室溫下攪拌1 9小時後，將反 應混合物濃縮，則製得2 · 4 g之4 一甲氧基哌啶鹽酸鹽 〇 1 Η N M R 200MHz (CD3〇D) 1.76 — 2.12(4H，m)， 3.03 — 3.61 (5H，m)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百 〇 衣. ι· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -89- 1228123 A7 B7 五、發明説明幻) 3 · 3 6 ( 3 Η，s )。 22b · 1—〔3 -（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶 —2 —基）—2 —〔〔 （7 —甲氧基一 2 —萘基）擴酸基 〕胺基〕—1 一酮丙基〕一 4 一甲氧基哌啶鹽酸鹽 用述於2 b之程序，使1 4 a與2 2 a偶合，則製得 標題化合物2 2 b。 1 H NMR 4 0 0 MHz ( C D 3 0 D ) 5: 1·82 — 1.62(4H，m)， 2.90 — 3.6 4(7H，m)， 3.21 及 3·22(3Η，2χ s)， 3 · 9 4 ( 3 Η，s )， 4·59 — 4·64(1Η，ιη)， 7.11(lH，d，J 二 7Hz)， 7.25 — 7.34(3H，m)， 7·49 — 7·58 (2H，m)， 7·77 - 7.82 (2H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8.18(lH，br.s)° 實例2 3 1 一〔3— (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 —基 )一 2 -〔〔 （7 —甲氧基一 2 -萘基）磺醯基〕胺基〕 一 1 一酮丙基〕一 4 一〔（三氟甲基）磺醯基〕哌嗪鹽酸 鹽（2 3 b ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) -90- 1228123 A7 B7 五、發明説明如 ) 2 3 a · 1 —(三氟甲基）磺醯基）哌嗪鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一 7 8°C下，緩慢地將2 · OmL三氟甲院磺酸酐 於10mL二氯甲烷中之溶液加至2 · Og之B〇c —哌 嗪及1 · 6 5mL三乙胺於3 lmL二氯甲烷中之經攪拌 溶液。1小時後，反應混合物被溫熱至〇 °C，再將之倒入 水中，中和及以二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液以5 % N a H C 〇3淸洗，再將之乾燥（Mg S〇4)及濃縮，管 柱層析（砂膠，甲苯/乙酸乙酯·· 9/1)，產生 1 · 6g之l—Boc — 4〔（三氟甲基）磺醯基〕哌嗪 〇 將0 · 2 g此化合物在0 °C下冷卻，及加入於甲醇中 之3mL之3N鹽酸，在室溫下攪拌1 9小時後，將反應 混合物濃縮，則製得0 . 1 g之1 一（三氟甲基）磺醯基 〕哌嗪鹽酸鹽。 1 9 F - N M R 188MHz (CDaOD) ό ： - 76 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 23b · 1—〔3 -（4-胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶 —2 —基）一2 —〔〔 （7 -甲氧基一 2 —萘基）磺醯基 〕胺基〕一 1—酮丙基〕一 4 一〔（二氟甲基）磺醯基〕 哌嗪鹽酸鹽 用述於2 b之程序，使1 4 a與2 2 a偶合，則製得 標題化合物2 3 b。 1 9 F - N M R 18 8MHz ( C D 3 0 D ) 5 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）.Q1 1228123 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明如 ) — 78.3。 實例2 4 1 一〔3 -（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶—2 -基 )—2 —〔〔 （7 —甲氧基一 2 —萘基）磺醯基〕胺基〕 一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌嗪二鹽酸鹽 用述於2 b之程序，使1 4 a與1 一甲基哌嗪偶合， I 則製得標題化合物2 4。 1 H NMR 400MHz (CDsOD) 5 ： 1.99 — 2.51 (4H，m)， 2 · 2 3 ( 3 Η，s )， 3.12 - 3.72(6H，m)， 3 · 9 4 ( 3 Η ，s )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 • 6 3 ( 1 Η > d d > J = 5 H z 及J =9 Hz ) 7 .1 8 ( 1 Η y d > J - 7 H z ) 5 7 • 2 6 — 7 • 3 1 ( 2 H y m ) y 7 • 3 9 ( 1 Η ， s ) 7 • 4 6 ( 1 Η > d ， J - 7 H z ) y 7 • 5 6 ( 1 Η d d J = 2 H z 及J =9 Hz ) 7 • 7 8 — 7 • 8 2 ( 2 H y m ) y 8 .1 5 ( 1 Η d J == 2 H z ) 〇 實例2 5 1 一〔3 -（4 一胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 —基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規桔（210Χ297公釐） -92- 1228123 A7 A7 B7 五、發明説明釦 ) )一 2 -〔〔 （7 —甲氧基—2 —萘基）磺醯基〕胺基〕 一 1 -酮丙基〕硫嗎啉鹽酸鹽 用述於2 b之程序，使1 4 a與硫嗎啉偶合，則製得 標題化合物2 5。 1 Η N M R 400MHz (CDC13) 5： 1.87 — 2.41(4H，m)， 3.03 — 3.75 (6H，m)， 3 · 9 5 ( 3 H，s )， 4.56(lH，dd，J = 5Hz 及 J=8Hz)， 6.94(lH，d，J=7Hz) ， 7.21(lH，d，J = 3Hz)， 7.28 — 7.35 (2H，m)， 7.57(lH，d，卜 6Hz)， 7.63(lH，dd，J 二 2Hz 及 J = 9Hz)， 7.76 — 7.84(2H，m)， 8.25(lH，bs.s) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 6 3 -（4 一胺基嚷吩並〔3，2 c〕d比n定一 2 -基）一 N —(2 —甲氧乙基）一 2 —〔〔 （7 —甲氧基一2 —萘基 )磺醯基〕胺基〕一 N —甲基一丙醯胺鹽酸鹽 用述於2b之程序，使14a N —甲基一2 —甲氧 基乙胺，則製得標題化合物2 6。 1 Η N M R 400MHz (CDaOD) 5 ： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -93- 1228123 A7 B7 五、發明説明6 ) 2.73 及 2·98(3Η，2χ s)， 3·〇8 及 3·28(3Η，2χ s)， 2·85 — 3.48 (5H，m)， 3 · 9 1 ( 3 Η，s )， 4·〇1 — 4.27(lH，m)， 4·56 — 4·76(1Η，ιη)， 6·89 — 7.〇2(lH，m)， 7.16 — 7.78(7H，m)， 8·〇4 — 8.19(lH，m)。 實例2 7 1 一〔3 — (4 -胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 —基 )一 2 —〔〔 （7 —甲氧基—2 —萘基）磺醯基〕胺基〕 一 1 一酮丙基〕一 4 一（ 1 一酮乙基）哌啶鹽酸鹽 用述於2b之程序，使14a與4 — (1 一酮乙基） .哌啶偶合，則製得標題化合物2 7。 1 Η N M R 400MHz (CD3〇D) 5 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
o 〇 1—I 2 2 3 2 8 1 8 6 2 8 7 1 7 9 5 9 2 r—I r—I r-Η CVl CO I I I 及||| 2 7 3 2 4 6 8 5 9 5 9 0 7 0 2 3 2 /fv\ /(V /l\ 2 J1 J1 Ji XHX TH1 τπ- THX p TUI ΤΓ. THX Thx ΤΓ ΤΓ m m m 2 m m m X)/ \)/
X s Λ7 \)y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -94- 1228123 A7 B7 五、發明説明& ) 3·73- 4·〇5(2Η，ιη)， 3 · 9 4 ( 3 Η，s )， 4·57-4·63(1Η，ιη), 7.〇9(lH，d，J=7Hz)， 7·23- 7.35 (3H，m)， 7·53- 7.60 (2H，m)， 7·75 — 7·86(2Η，πί)， 8·17 及 8·22(1Η，2χ br.s)。 實例2 8 1—〔3 -（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 -基 )—2 —〔〔 （7 -甲氧基—2 -萘基）磺醯基〕胺基〕 一 1 一酮丙基〕一 4 一伸甲基哌D定鹽酸鹽（2 8 b ) 2 8 a · 4 —伸甲基哌啶鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將6 g之二碳酸二第三丁酯，2 g之4 一_卩定酮單水 合物鹽酸鹽及6·3mL吡啶溶於25mL四氫呋喃，在 室溫下攪拌4天後，將反應物濃縮，加水，p Η調整至3 及以乙酸乙酯萃取之。將乙酸乙酯萃取液乾燥（硫酸鎂） 及濃縮，使用述於 J. Am. Chem. Soc. 1_〇1，7032 (1 979)之程 序將此殘餘物（0 · 6 g )轉變成B 〇 c — 4 一甲基哌啶 ，將B 〇 c — 4 一甲基哌啶溶解於甲醇中之3N鹽酸，及 在室溫下攪拌1 9小時，蒸發則產生〇 · 2 4 g之標題化 合物2 8 a。 1 Η N M R 200MHz (CDC13) 5: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）^ _ 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五'發明説明釭) 2.57(4H，br.s)， 3*22(4H，br.s)， 4 · 8 8 ( 2 Η，s )。 28b · 1—〔3 — (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡陡 —2〜基）一 2 —〔〔 （7 —甲氧基一 2 —萘基）磺醯基 〕胺基〕一 1 一酮丙基〕—4 一伸甲基哌嗪鹽酸鹽 用述於2 b之程序，使1 4 a與2 8 a偶合，則製得 標題化合物2 8 b。 H N M R 400MHz (DMS〇d6) δ 1*55-2.〇4(4H^m)， 2·89 - 3.5(6H，m)， 3 · 8 8 ( 3 Η，s )， 4·49 — 4·67(3Η，πί)， 7.43 — 7.78 (8H，m)， 8·〇9(1Η，2χ br.s)。 實例2 9 2 一〔〔3 —（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶—2 — 基）一 2 一〔〔 （7 —甲氧基—2 -萘基）磺醯基〕胺基 〕—1 -酮丙基〕（環丙基）胺基〕乙酸乙酯鹽酸鹽 用述於2 b之程序，使1 4 a與〔（環丙基）胺基〕 乙酸乙酯偶合，則製得標題化合物2 9。使用由j. T. Suh et al. (J· Med· Chem.社，57-66 (1 985))所述程序從環丙基 本紙張尺度適用中賴家標準（CNS )以規格（2丨Qx 297公籍） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -96- 1228123 A7 B7 五、發明説明如 ) 溴及甘胺酸乙酯製備〔（環丙基）胺基〕乙酸乙酯。 1 H NMR 400MHz (CD3〇D) 5 ： 0.76 — 1.12(4H，m)， 1.24(3H，t，J = 7Hz)， 2.93 — 3.02(2H，m)， 3.28 — 3.36 (lH，m)， 3.84 及 4.20(2H，ABq，J 二 17Hz), 3 · 9 3 ( 3 H，s )， 4.14(2H，q，J = 7Hz)， 5 · 10 (1H，dd，J = 4Hz 及 J = l〇Hz)， 6.8 6(lH，d，J = 6Hz)， 7.15 — 7.7〇（7H，m)， 8 · 0 5 ( 1 H，s )。 實例3 0 1—〔3 -（4 一胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶—2 -基 )-2—〔〔〔（1—(1尺，43) — (7，7-二甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基一 2 —酮雙環〔2 · 2 · 1〕庚一 1 一基）甲基〕磺醯 基〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌嗪鹽酸鹽 30a · 1—〔（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一2 —基）甲基〕—2 —酮基一 2 —〔 1 一（4 一甲基哌啶基 )〕乙基胺基甲酸1 ，1 一二甲基乙酯 用述於5 b之程序，胺基酸3 g先被胺基甲酸第三丁 氧酯基保護，隨後與4 -甲基哌啶偶合，則製得標題化合 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公漦） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 A7 B7 五、發明説明（95 ) 物 3 0 a ° 1 Η N M R 200MHz (CDCla) 5： 0·1-3.4(12Η，ιη)， 1 · 4 〇（9 Η，s )， 3.78 - 3·95(1Η，ιη)， 4.42 — 4·56(1Η，ιη)， 4·87 — 4·97(1Η，τη)， 7·04-7.11(2Η，ιη)， 7.78(lH，d，J=7Hz)。 30b · 1 —〔3 —（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕d比n定 -2 -基）-2 -〔〔〔（1-(1R，4S) -（7, 7 —二甲基一 2 —酮雙環〔2 . 2 · 1〕庚一 1 一基）甲 基〕磺醯基〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌嗪鹽酸 鹽 將2·2mL三氟乙酸加至82mg之30a於 2 · 2 m L二氯甲烷中之溶液，在室溫下攪拌1小時，將 反應混合物濃縮及與甲苯共蒸發。殘餘物溶解於3 m L二 氯甲烷及0 · 1 2mL三乙胺中；在〇°C下冷卻及加入 5 5mg之（一）樟腦一 1 〇 一磺醯氯，在室溫下攪拌 16小時，加入水，pH調整至8 - 9，及以二氯甲烷萃 取該混合物。將萃取液乾燥（硫酸鎂）及濃縮，在矽膠（ 二氯甲烷/甲醇：9 / 1 )上純化，則製得自由鹼，加入 1當量鹽酸及冷凍乾燥，則產生5 8 m g標題化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公f) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .— -98- Μ 1228123 Β7 五、發明説明（96 ) 3 0 b 〇 1 Η N M R 2 0 0 MHz ( C D a Ο D ) 5: 〇.l — 3.5(28H，m)， 3.93 — 4.16(lH，m)， 4.37 — 4.58(lH，m)， 7.39 — 7.48(lH，m) ， 7.58 — 7.73 (2H，m)。 實例3 1 1 一〔3 — (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 -基 )—2 —〔 〔 （3，4 — 一氯—2，2 ’ 5 ’ 7 ’ 8 —五 甲基—2H — 1—苯並吡喃一 6 —基）磺醯基〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽 用述於30b之程序，使30a與（3，4 一二氫— 2，2，5，7，8 —五甲基—2H— 1—苯並吡喃一 6 -基）磺醯氯偶合，則製得標題化合物3 1。 1 Η N M R 200MHz (CDaOD) 5 ： 〇·1 — 1.6(14H，m)， 1.82(2H，t，J 二 7Hz)， 2.0 2 — 3.3 (15H，m)， 3.45 — 3.75(lH，m)， 4.11 — 4.48(2H，m)， 7.25 — 7.32(lH，m)， 7.44-7.63 (2H，m)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) ---------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -99-
經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 1228123 Λ7 B7 五、發明説明（97 ) 實例3 2 1—〔3— (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕d比d定一 2 —基 )一 2 -〔〔 （2 -一苯並咲喃基）磺釀基〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽 用述於3 0 b之程序，使3 0 a與（2 —二苯並呋喃 基）磺醯氯偶合，產生標題化合物3 2。 1 H NMR 200MHz (CDaOD) 5 ： 〇.l-0.75(5H，m)， 1·25 — 1.56(3H，m)， 1.92 — 2.5〇（lH，m)， 2.71 — 3.3 (3H，m)， 3.75 — 4.23 (2H，m)， 4·54 — 4.69 (lH，m)， 6.99 — 7.0 5 (lH，m)， 7·29 — 7.48 (6H，m)， 7.86 — 8.0 9 (2H，m)， 8.37 — 8.42 (lH，m)。 實例3 3 1 一〔3 — (4 —胺基噻吩並〔3 ，2c〕口比啶一2 —基 )一 2 -〔 〔2 -〔5 -（2 —吡啶基）噻吩基〕磺醯基 〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽 用述於3 0 b之程序，使3 0 a與〔5 —（ 2 —吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公漦）_ 1 〇〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1228123 A7 B7 五、發明説明（98 ) 基）噻吩基〕磺醯氯偶合，產生標題化合物3 3。 1 Η N M R 200MHz (CDaOD) 5 ： 0.05 — 1.69(8H，m)， 2.25-2.60(lH，m)， 2·85- 3.41(3H，m)， 3.78 — 4·00(1Η，ιη)， 4.17-4.38(lH，m)， 4·59 — 4·72(1Η，π〇 ， 7.13 — 7.22(lH，m)， 7·29 - 7.60(5H，m)， 7.82 — 7.88 (2H，m)， 8·47 — 8.55 (lH，m)。 實例3 4 1 一〔〔3 —（4 一胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶—2_ 基）—2 —〔〔 （6，7 -二甲氧基一 2 —萘基）磺醯基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〕胺基〕—1—酮丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽（34b ) 34a · 2 — (6，7 —二甲氧萘基）磺醯氯 使用所指文獻內之程序，使2 -（6，7 —二羥萘基 )磺酸甲基化（J.〇rg. Chem. ϋ 263 1 ( 1 992))及隨後以亞 硫醯氯處理之（Hel. Chim. Acta \T6_y 1 653 ( 1 959))，產生 標題化合物 34，Μ· p · : 111 — 115°C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）__ 1228123 A7 A7 B7 五、發明説明（99 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 34b · 1 -〔3 -（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶 —2 —基）一2 —〔 〔 （6，7 —二甲氧基一2 —萘基） 磺醯基〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基定鹽酸鹽 用述於3 0 b之程序，使3 0 a與3 4 a偶合，產生 標題化合物3 4 b。 1 Η N M R 200MHz (CDsOD) 5 ： 0.05 — 1.58(8H，m)， 1·88 - 3·3(4Η，πι)， 3.72 - 4.19(2H，m)， 3 · 9 7 ( 3 Η，s )， 3·98 及 3·99(3Η，2χ s)， 4.48 — 4·64(1Η，πί)， 7.26 — 7.32(3H，m)， 7.46-7.9 (4H，m)， 8 · 12 (1Η，d，J = 2Hz)。 實例3 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1—〔3 — (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶—2 —基 )一 2 -〔 〔2 -〔5 -（3 -異噁唑基）噻吩基〕磺醯 基〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽 用述於30b之程序，使30a與〔5 -（3 —異噁 嗤基）噻吩基〕磺醯氯偶合，產生標題化合物3 5。 1 Η N M R 200MHz (CDsOD) 5 ： 〇.〇5 — 1.75(8H，m)， -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1228123 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂 五、發明説明（100) 2·25 - 2.64(lH，m)， 2.84 - 3.40(3H，m)， 3.79-4.02 (lH，m)， 4.18 — 4.39(lH，m)， 4·61 - 4.74(lH，m)， 6·75- 6.79 (lH，m)， 7·14 — 7.20(lH，m)， 7·38- 7.61(4H，m)， 8.46(lH，d，J = 2Hz)。 實例3 6 1 一〔3 -（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕D[t π定一 2 —基 )—2 —〔〔 （4，6 —二甲氧基一 2 —萘基）磺醯基〕 胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 —甲基_啶鹽酸鹽（36b) 36a · (4，6 —二甲氧基—2 —萘基）磺醯氯 使用述於所指文獻內之程序，使（4，6 -二羥基一 2 —萘基）磺酸甲基化（J.〇rg. Chem· 11，263 1 (1 992))及 隨後以磷醯氯處理之（J· Am. Chem. Soc· U，2006 (1952)) ，產生標題化合物36a °Μ· p · : 133 · 9 — 1 3 4 · 5 〇C。 36b · 1—〔3 -（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶 一 2 —基）一 2 —〔〔 （4，6 —二甲氧基一 2 —萘基） 磺醯基〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -103 - 1228123 A7 B7 五、發明説明（101 ) 用述於30b之程序，使3 0 a與3 6 a偶合，產生 標題化合物3 6 b。 1 Η N M R 200MHz (CD3〇D) 5: 〇·0 — 3.3(12H，m)， 3·60 - 3.76 (lH，m)， 3.93 及 3·94(3Η，2χ s)， 4 ·〇 4 ( 3 Η，s )， 3.97 - 4.18(lH，m)， 4.44 — 4.60 (lH，m)， 7.0 4 — 7.57(6H，m)， 7.78- 7.87 (2H，m)。 實例3 7 1—〔3— (1—胺基—7 -異喹啉基）一 2 —〔〔 （7 一甲氧基—2 —萘基）擴酸基〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽（3 7 j ) 37a .7—溴異喹啉N-氧化物鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用述於1 a之程序，從7 —溴異喹啉（Tyson，F. L.，J. Am. Chem. Soc·红，1 83 ( 1 939)，此程序製得7 —溴異喹啉 及5 -溴異喹啉之混合物）製備化合物3 7 a，此標題化 合物被5 -溴異喹啉N -氧化物污染。Μ · p · 107.0—112.5。。。 37b · 7 —溴一1—氯異喹啉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 104 - 1228123 A7 Γ37 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（102 ) 用述於lb之程序，從37a製備化合物37b。 1 Η N M R 200MHz (CDCla) (5 ： 7.57 — 7.88 (3H，m)， 8.32(lH，d，J = 6Hz)， 8.51 — 8.54(lH，m)。 37 c · 7 —漠—1—苯氧基異d奎琳 用述於1 c之程序，從3 7 b製備化合物3 7 c。 1 H NMR 200MHz (CDC13) (5: 6.76 — 6.97(2H，m)， 7·18 — 8.〇9(7H，m)， 8·60 — 8.64(lH，m)。 37 d · 1 —胺基—7 —漠異喹啉 用述於1 d之程序，從3 7 c製備化合物3 7 d。 1 H NMR 200MHz (CDCI3) 5: 5.1(2H，br.s)， 7.03(lH，dd，J = 6Hz 及 J = lHz)， 7.59(lH，d，J=9Hz)， 7.70(lH，dd，J = 9Hz&J = 2Hz)， 7.95 — 8.00(2H，m)。 37e ·Ν — (7 —溴一 1—異喹啉基）苯醯胺 用述於1 e之程序，從3 7 d製備化合物3 7 e。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公t ) -105- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1228123 A7 B7 五、發明説明（103) 1 Η N M R 200MHz (CDCls) 6.98(lH，d，J = 6Hz)， 7·37 - 7.57(6H，m)， 8.41 - 8.48(2H，m)， 9.14(lH，d，J = 2Hz)。 37 f · N —〔7 —（羥甲基）一1—異喹啉基〕苯醯胺 用述於1 ί之程序，從37e製備N —（7 -甲醯基 異喹啉基）苯醯胺，但未用管柱層析加以純化。用述於 1g之程序及接著在矽膠（甲苯/乙酸乙酯：2/1)以 管柱層析，則將此粗醛轉變成標題化合物，1^.5· 1 3 7 · 5 - 1 3 9 ·〇。。。 3 7 g . 〔〔 1—(苯甲醯胺基）一7 —異喹啉基〕甲基 〕〔〔（1 ， 1一二甲乙氧基）羰胺基〕丙二酸二乙酯 用述於lh之程序，從37製備化合物37g，M. p · 1 9 〇· 5 — 1 9 3 ·〇 t：。 37h · 2 —胺基—3 -（1 一胺基一 7 —異喹啉基）丙 酸二鹽酸鹽 用述於1 i之程序，從37g製備化合物37h。 1 H NMR 200MHz (D2O) δ ： 3.34-3.52 (2 H，m)， 4·29 (1Η，dd，J 二 6Ηζ 及 J = 7Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 1〇6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（104 ) 7.13(lH，dd，J=7Hz 及 J = 1HZ)， 7.43(lH，d，J = 7Hz)， 7.82(2H，br.s)， 8.〇5(lH，br.s)。 37 i · 2 -胺基—3 — (1—胺基—7 —異d奎啉基）丙 酸甲酯鹽酸鹽 用述於1 j之程序，從3 7 h製備化合物3 7 i。 1 H NMR 200MHz (CDsOD) 5 ： 3.38- 3.60( 2 H，m)， 3 · 8 0 ( 3 Η，s )， 4.52(lH，t，J=7Hz)， 7.25(lH，dd，J=7Hz&J = lHz)， 7.59(lH，d，J=7Hz)， 7.87 — 7.99 (2H，m)， 8.48(lH，br.s)。 37 j · 1—〔3— (1 -胺基—7 -異喹啉基）—2 — 〔〔（7 -甲氧基一 2 —萘基）磺醯基〕胺基〕一 1—酮 丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽 用述於1 1 a之程序，從甲酯3 7 i及化合物1 2 a ，產生3— (1—胺基—7 -異喹啉基）一 2 —〔〔（ 了 一甲氧基一 2 —萘基）磺醯基）胺基〕丙酸甲酯，用述於 4之程序，將此酯皂化及隨後與4 -甲基哌啶偶合，產生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) ~ ^"""" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣. 1228123 A7 B7 五、發明説明（105) 化合物3 7。 1 Η N M R 200MHz (CD3〇D) δ: —〇·2〇一〇·77 (5H，m)， 1.22 — 1.58(3H，m)， 1·73 — 3.20 (4H，m)， 3 · 65 - 4· 19 (2H，m)， 3.93(3H，s)， ^ 4·53 — 4.68 (lH，m)， 7.00 — 7.06 (lH，m)， 7.2 3 — 7.31(2H，m)， 7 ·43 - 7 · 51 (2H，m)， 7 ·56 — 8· 15 (6H，m)。 實例3 8 (3S) — 4 —〔 〔 1 一〔（1—胺基—7 —異喹啉基） 甲基〕一 2 —酮基一2 — (1 —哌π定基）乙基〕胺基〕— 3 —〔 〔 （4一甲氧基一2，3，6 —三甲苯基）磺醯基 〕胺基〕一 4 —酮基一丁酸1，1—二甲基乙酯鹽酸鹽 用述於5a之程序，從37h產生〔1 一〔（1—胺 基—7 —異^1奎啉基）甲基〕—2 —酮基—2 —（1 一哌陡 基）乙基胺基甲酸1’ 1一二甲基乙酯，用述於8之程序 ，將此化合物去保護及與（2S) — 2 -〔 （4 —甲氧基 一2，3，6 —三甲苯基）磺醯基〕丁二酸4 一（1 ，1 -二甲乙基）酯偶合，產生爲非對映異構物混合物（1 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公楚）-1〇8 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（106 ) 1 )型式之標題化合物。 1 Η N M R 200MHz (CD3〇D) 1.30 及 1.33(9H，2x s)， 1.38— 1.68(6H，m)， 2.12 及 2·14(3Η，2χ s)， 2.25 — 2.4 3 (2H，m)， 2 · 5 2 ( 3 Η，s )， 2 · 6 1 ( 3 Η，s )， 2.90 — 3.56 (6H，m)， 3.81 及 3·86(3Η，2χ s)， 3.92 — 4.1 〇（lH，m)， 5.16 — 5.23(lH，m)， 6.72 及 6.75(lH，2x s)， 7.18 — 7.24(lH，m)， 7.51 — 7.56 (lH，m)， 7.74 — 7.88 (2H，m)， 8.23 及 8.26(lH，2x s)。 實例3 9 固相合成之式（I d)化合物，其中n = 〇，X=S，R Y - R 1 (CO) ，R4 = H (表 39) 39a ·Ν -（4 —噻吩並〔3，2c〕吡啶基）乙醯胺 在室溫下，將4 · lg乙酸酐加至5 · 0g之3b於 1 0 0 m L哌啶中之溶液中，將溶液在1 2 5 °C加熱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X 297公t) -109- 1228123 ΑΊ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（107) 2 . 5小時，將吡啶蒸發，及粗產物與甲苯共蒸發4次， 殘餘物在矽膠管柱（二氯甲烷/甲醇=9 5/5 )層析， 產生4 · 7g之39a。 1 Η N M R 200MHz (CDsOD) 5 ： 2 · 2 6 ( 3 Η，s )， 7.49(lH，d，J=6Hz)， 7.70(lH，d，J=6Hz)， 7.86(lH，d，J=6Hz)， 8.21(lH，d，J=6Hz)。 39b ·Ν— (2 —甲醯基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 4 一基）乙醯胺 用述於3d之程序，從39 a製備39b。 1 H NMR 2 0 0 MHz (CDsOD/CDC Is 9 : 1 ) 5 : 2 . 3 3 ( 3 Η，s )， 7 · 7 2 ( 1 Η，d )， 8 . 3 〇（1 Η，s )， 8 · 3 2 ( 1 Η，d )， 1 0 · 1 〇（1 Η，s )。 39c ·Ν —〔 （4 一乙醯胺基）噻吩並〔3，2c〕吡 啶一2—基）甲基〕甘胺酸甲酯 將1 · 7g之39b溶解於8〇mL二噁烷/甲醇（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 «今
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 110- 1228123 Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 〔108) 1 ] 1 1 V / ν ) 5 在 此 溶液中 加 入 1 • 〇 g 甘 胺 酸甲 酯 1 1 I 鹽酸鹽 及 1 • 1 g 之 N Ν - -二 異 丙 基 乙 胺 於 甲 醇 中之 溶 1 1 I 液。 反 應 混 合 物在 6 〇 °C 下加熱 1 小 時 然 後 與 甲 醇共 蒸 ，^、 請 1 1 I 發三次 〇 用 所形成 亞 胺 之 Ν M R 鑑 定 醛 之 轉 變 〇 先 閱 讀 1 1 1 Η Ν Μ R 2 〇 〇 Μ Η ζ ( C : D ： i 0 丨D ) 5 : 背 面 1 I 之 1 I 2 3 0 ( 3 Η， s ) 注 意 1 I 事 1 I 3 7 9 ( 3 Η， s ) 項 再 1 % 4 4 8 ( 2 Η， s ) 填 寫 本 頁 1 7 · 7 5 ( 1 Η， d ) ν—✓ 1 | 7 8 5 ( 1 Η， s ) 1 1 8 · 2 5 ( 1 Η， d ) 1 1 8 · 6 〇 ( 1 Η， s ) ο 訂 I 此亞胺 溶 解 於 4 0 m L 甲 醇及用 硼 氫 化 鈉 ( 小 部 分小部分 1 I 地加入 1 且 總 用量 1 • 4 g ) 加 以 還 原 成丨 按 〇 反 應 混合 物 1 1 I 以乙酸 中 和 y 將溶 劑 蒸 發 掉’ •及 殘 餘 物 與 甲 苯 共 蒸 發， 粗 1 產物在矽 膠 ( 甲苯 / 乙 醇 9 : :1 ) 上 層 析 5 產 生 0 .5 5 、 1 g之3 9 C 〇 1 1 1 Η Ν ] Μ ： R 2 ' 0 〇 Μ ] Hz (丨 C ] D 3 ；0 D ) 5 : 1 I 2 · 2 6 ( 3 Η， s ) 1 1 I 3 · 4 7 ( 2 Η， s ) ， 1 1 I 3 · 7 〇 ( 3 Η， s ) ， 1 1 4 · 1 4 ( 2 Η， s ) y 1 1 7 · 3 2 ( 1 Η， s ) y 1 I 7 · 7 9 ( 1 Η， d ) y 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐）^ 1228123 A7 B7 五、發明説明（109) 8 · 1 9 ( 1 Η，d )。 39d.N，N〔第三丁氧羰基〕〔（（4 一（乙醯胺基 )噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 —基）甲基〕—甘胺酸甲 酯 用述於5 a之程序，從39 c製備39 d。 1 Η N M R 200MHz (CDs 〇D) 5: 1 · 4 7 ( 9 H，s )， 2 · 2 5 ( 3 H，s )， 3 · 6 9 ( 3 H，s )， 4 ·〇 2 ( 2 H，m )， 4.78 (2H，m)， 7 · 3 7 ( 1 H，m )， 7 · 7 9 ( 1 H，m )， 8 · 2 0 ( 1 H，m )。 39e.N，N〔第三丁氧羰基〕〔（4 一（乙醯胺基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 噻吩並〔3，2 c〕π比u定一 2 —基）甲基〕一甘胺酸 如述於2 a般，將化合物3 9 d皂化，但反應進行3 小時。用矽膠層析（二氯甲烷/甲醇7 : 3 )單離化合物 3 9 e ° 1 H NMR 200MHz (CD3〇D) 5: 1 · 4 8 ( 9 Η，s )， 2 · 2 5 ( 3 Η，s )， —--------一— --——— "——_ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）_ 112 - 1228123 B7 五、發明説明（110) 3 · 8 4 ( 2 Η，m )， 4 · 7 6 ( 2 Η，m )， 7 · 3 3 ( 1 Η，m )， 7 · 7 7 ( 1 Η，m )， 8 · 1 6 ( 1 Η，m )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 9 f ·開氏（Kaiser ).肟樹脂與酸3 9 e之衍生作用 2 · 3 6 g之3 9 e與乾N，N —二甲基甲醯胺共蒸 發兩次，及隨後溶解於2 5mL之二氯甲烷/N，N —二 甲基甲醯胺（3 : 2 v/v)，加入1 . 〇6g之N — 羥基苯並三唑，及所得溶液加至1 · 4 2 g開氏肟樹脂（ 1 · lmmo Ι/g)，在加入1 · 22mL二異丙基碳 化二亞胺，在室溫下搖動懸浮液整夜，將樹脂過濾掉，及 用二氯甲烷/N，N —二甲基甲醯胺（3: 2 v/v) 及N，N —二甲基甲醯胺淸洗，交替加入2 —甲醇及二氯 甲烷（每種3次）進行進一步淸洗，在室溫下，用3 5 mL之乙酸酐/N，N —二異丙基乙胺/N，N —二甲基 甲醯胺（3 : 1 : 12 v/v/v)處理該樹脂30分 鐘’使未反應肟官能基封端，將該樹脂過濾出，及用N， N —二甲基甲醯胺，2 —丙醇及二氯甲烷（每種3次）淸 洗’該樹脂在真空下乾燥，產生1 · 9g之39f。 39g. 1 -〔2-〔〔（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕 吡啶一2—基）甲基〕〔苯甲醯基〕胺基〕一1一酮乙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ m 1228123 A7 B7 五、發明説明（111 ) 〕—4一甲基哌啶（式（I d)化合物，其中n = 0，X 二 S，苯甲醯基，r4 = h，NR7R8=4 —甲基 哌啶基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在室溫下，以6mL之於二氯甲烷中之2 5體積％三 氟乙酸處理2 9 Omg之3 9 f ，將樹脂過濾出及以6 mL二氯甲烷/N，N —二甲基甲醯胺（3 : 2 v/v )(其包含150//L之N，N -二異丙基乙胺）淸洗， 及立刻與於6mL二氯甲烷/N，N —二甲基甲醯胺（3 :2 v/v)(其包含150//L之N，N —二異丙基 乙胺）中之1 0 5mg苯甲酸以及4 0 Omg三吡咯烷酮 鐵六氟化銹（PyBrop )反應。在室溫下搖動懸浮液9 0分 鐘，將樹脂過濾出及以二氯甲烷/ 1 一甲基一 2 —吡咯烷 酮（3 : 2 v/v)淸洗，接著以1 一甲基一2 —吡咯 院酮，2 -丙醇及1 —甲基一 2 -吡咯烷酮淸洗，結果顯 示反應未完成（氯醌測試）。樹脂與於6 m L二氯甲烷/ N，N—二甲基甲醯胺（3:2 v/v)(其包含15 〇L之N，N —二異丙基乙胺）中之1 〇 5mg苯甲酸 及 4 0 0 m g之PyBrop反應，懸浮液在室溫下搖動6 0分鐘 ，將樹脂過濾出及以二氯甲烷/ 1 一甲基一 2 -吡咯烷酮 (3:2 v/v)淸洗，接著用1一甲基一2-吡咯烷 酮，2 -丙醇及1 一甲基一 2 -吡咯烷酮淸洗，氯醌測試 顯示轉化反應完全。 3 4 m g樹脂懸浮於1 m L之4 一甲基哌啶於經蒸餾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 114 1228123 \Ί _____Β7 _ 五、發明説明（112) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 四氫呋喃中之〇 · 5M溶液，及在室溫下搖動1 6小時， 將樹脂過濾出及以二氯甲烷和甲醇淸洗，收集過濾液及濃 縮至乾的狀態，殘餘物於溶解於1 m L伸乙基二胺/乙醇 (1:1 v/v)及在室溫下搖動16小時，反應混合 物蒸發至乾的狀態，殘餘物溶解於二氯甲烷，加至矽膠管 柱，及以二氯甲烷/甲醇=9 5/5 v/v — /二氯甲 烷/甲醇=9/1 v/v之梯度洗提之，將UV爲正的 部分加在一起及蒸發至乾的狀態，產生7 m g之3 9 g。 表3 9 固相合成之式（I d)化合物，其中n = 〇，X=S， R 1 Y - R 1 C ( Ο ) ，R4 二 Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用述於3 9忌之程序，使表3 9中對應於111(：(〇） 之結構R 1 C (〇）〇Η之羧酸被偶合，產生經衍生樹脂 3 9 f，所產生樹脂之3 4 m g部分以示於表3 9之結構 NHR7R8之胺處理之。當3，4 —二甲氧基苯胺，5 — 胺基茚滿或4 -胺基聯苯基被用作胺使用時，樹脂懸浮於 胺於1 m L之包含2 %乙酸之經蒸餾四氫呋喃的0 . 5 Μ 溶液，及搖動3天。樣品的合成均如述於3 9 g般進行。 藉由在Supelcosil LC-18-B管柱之反相液體層析及在下 列條件下鑑定所有的化合物：流量：1 · 〇 m 1 / m i η ; 緩衝劑A :水，緩衝劑Β :乙腈/水（9 : 1 v / v ) ，緩衝劑C:〇·5M磷酸鹽緩衝劑pH=2.1;梯度 :〇-^45mi η ，75%A— 5%B — 20%C— 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐）-115- A7 1228123 B7 五、發明説明（113) 6 間 I 時 A 留 % 停 Β % m m η 〇 1 2 在 測 檢 I V 。 U 9 〇 3 C 表 %於 〇示 2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 訂 -· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -116- 1228123 A7 B7 五、發明説明（114) 表39 :實例39之RP — HPLC停留時間
RiC(〇) 〇
、nr7r8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1C(0) 〇 cy hS cr^ λ D>^0 0 23.2 25.8 28.6 32.9 18.4 24.6 Ο 25.5 27.6 30.2 34.7 20.9 26.5 广N 15.6 18.0 21.1 24.4 11.3 16.7 -Cn 29.5 31.3 33.5 38.4 25.2 30.2 03 31.0 32.7 35.1 39.4 27.3 31.9 ρ^^_ΝΗ —^0 26.2 28.2 30.9 34.6 22.2 27.3 ΓΎΥΝΗ 35.0 35.7 38.5 43.0 34.7 35.5 >-〇-NH 38.6 39.4 41.6 45.7 35.6 39.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 117 - 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（115) 實例4 0 (S) —〔 〔1— (2 —〔 〔 （1—胺基—6 —異喹琳基 ))羰基〕胺基〕一 1 一酮丙基）哌啶一 4 一基〕氧基〕 乙酸鹽酸鹽 4 0a. 〔1—(苯甲醯胺基）一 6 —異喹啉基〕羧酸 在室溫下，將510mg之N—（6—甲醯基一1— 異喹啉基）苯醯胺（1 f )於2 · 5 m L亞硕之溶液逐滴 加至冷浴中之4 0 Omg亞氯酸鈉及8 〇mg磷酸二氫鈉 於2.5mL水及2·5mL二甲基亞硕中之經攪拌溶液 ，在室溫下1 6小時後，將1 7 0 m g亞氯酸鈉於0 · 5 mL水及1·〇mL二甲基亞硕中之溶液加入，在室溫下 再攪拌6小時，然後加入1 0 OmL水，用2N鹽酸將 p Η調整至3，所得懸浮液維持在5 °C下1 6小時，收集 沈澱物，產生4 5 Omg標題化合物。 薄層層析：R f = 0 . 8，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/乙酸 /水：63/20/6/11 v/v/v/v。 40b.(1一胺基一6-異喹啉基）羧酸鹽酸鹽 將44 5mg之〔1 一（苯甲醯胺基）一 6 —異喹啉 基〕羧酸，1 OmL乙酸及2 OmL之4N鹽酸之混合物 在1 0 0 °C下加熱1天，將反應混合物濃縮及與〇 . 5 N 鹽酸共蒸發，所得殘餘物以二乙醚滴定，產生3 4 lmg 之標題化合物。 1 H NMR 200MHz (CDsOD) 5 ： ¾-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) -118- 1228123 A7 B7 五、發明説明（116) 7.35(lH，dd，J = lHz 及 J = 7Hz)， 7.63(lH，d，J=7Hz)， 8.30(111，（1(1，】=21^及卜8112)， 8.49 — 8.57(2H，m)。 4〇c ·第三丁基（S) —〔 〔1— (2 —胺基一1—酮 丙基）哌啶一 4 一基〕氧基〕乙酸鹽酸鹽 將5mL之2N鹽酸及〇 . 5 g之載有鈀之碳（1 0 %)加至 4 · 7g (S) —〔2 —〔4 —〔（第三丁氧鑛 基）甲氧基〕哌啶一 1—基〕一 1—甲基一 2 —酮乙基〕 胺基甲酸苄酯（如 J· Med. Chem. 35, 4393 (1992)及 EP ◦ 505868中所述般從Z — L — A1 a —〇Η製得） 於8 0 m L甲醇中之溶液，及在大氣壓下將混合物氫化， 兩小時後加以過濾，及將濾液濃縮，產生3 · 3 g標題化 合物。 薄層層析：Rf=0 · 3，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/乙酸 /水：63/20/6/1 1 v/v/v/v。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 40d·第三丁基（S) —〔〔1— (2 -〔〔（1—胺 基一 6 -異喹啉基）羰基〕胺基〕一 1_酮丙基）哌啶一 4 一基〕氧基〕乙酸 將0 · 34g羥苯並三唑，0 · 504mL之N —甲 基嗎啉，0 . 525g 第三丁基（S) —〔 〔1— (2 — 胺基一 1 一酮丙基）哌啶一 4 一基〕氧〕乙酸鹽酸鹽及 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公f ) -119- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明（117) 1 1 0 • 4 2 5 g 之 1 — ( 3 — 二 甲 胺 基 丙 基 ) — 3 — 乙 基 碳 1 1 化 二 亞 胺 加 至 〇 • 3 3 g ( ( 1 — 胺 基 — 6 — 異 喹 啉 基 ) 1 I 羧 酸 鹽 酸 鹽 於 2 0 m L 之 Ν ’ N — 二 甲 基 甲 醯 胺 中 之 溶 液 請 1 1 1 在 室 溫 下 攪 拌 3 天 後 將 混 合物 濃 縮 〇 將 二 氯 甲 垸 及 1 % 閲 讀 1 1 碳 酸 氫 鈉 水 溶 液 加 至 殘 餘 物 中 及 將 有 機 層 分 離 出 > 用 二 氯 背 面 1 I 之 1 I 甲 院 淸 洗 水 層 將 混 合的 有 機 層 乾 燥 ( 硫 酸 鈉 ) 及 濃 縮 y 注 意 1 I 事 1 層 析 ( 矽 膠 二 氯 甲 烷 甲 醇 ： 1 0 / 1 V / V 接 著 用 項 再 1 填 % 如 下 矽 膠 純 化 乙 酸 乙 酯 甲 醇 ： 1 〇 / 1 V / V ) 純 化 寫 本 裝 I 殘 餘 物 J 產 生 0 • 6 1 9 g 之 標 題 化 合 物 〇 頁 1 1 薄 層 層 析 ·· R f 0 • 4 矽 膠 ， 二 氯 甲 院/ 甲 醇 : 1 0 1 1 / 1 V / V 〇 1 I 1 訂 I 4 〇 e • ( S ) — ( ( 1 — ( 2 — C ( ( 1 — 胺 基 — 6 — 1 1 I 異 喹 啉 基 ) 振 基 ] 胺 基 ] — 1 — 酮 丙 基 ) 哌 π定 — 4 — 基 ] 1 1 氧 基 ] 乙 酸 鹽 酸 鹽 1 將 3 m L 之 3 6 % 鹽 酸加 至 5 9 4 m g 之 第 二 丁 基 ( 魏 I S ) — ( C 1 — ( 2 — ( 〔 ( 1 — 胺 基 — 6 — 異 喹 啉 基 ) 1 1 I 羰 基 ] 胺 基 ] — 1 — 酮 丙 基 ) 哌 啶 — 4 — 基 ] 氧 基 ] 乙 酸 1 1 於 8 m L 二 噁 烷 中 之 溶 液 ， 及在 室 溫 下 攪 拌 2 小 時 > 將 所 1 1 得 溶 液 濃 縮 ， 及 以 二 乙 醚 滴 定 殘 餘 物 ， 產 生 5 6 0 m g 標 1 1 題 化 合 物 〇 使 用 2 0 % A / 8 0 % B 至 2 0 % A / 2 0 % 1 I B / 6 〇 % C 之 梯 度 洗 提 系 統 於 4 0 m i η 下在 0 • 2 5 1 1 I m L / m i η 流 量 之 HPLC Supelcosil LC-18. -DB管柱 (A : 1 1 0 • 5 Μ 磷 酸 鹽 緩 劑 P Η 2 • 1 ， B 水 C ： 乙 腈 /水 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）.12〇 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局頁工消費合作社印製 五、發明説明（118) 3/2 v / v ) ，Rt=22.4min。 實例4 1 乙基（S) —〔 〔 1— (2 —〔〔 （1—胺基一 6 —異 d奎 啉基）羰基〕胺基〕—1 一酮丙基）哌啶一 4 一基〕氧基 〕乙酸鹽酸鹽 將0 · 55mL硫酸（95 — 98%)加至在CTC下 之 394mg (S) —〔〔1— (2 —〔 〔 （1—胺基― 6 -異喹啉基）羰基〕胺基〕一 1—酮丙基）哌啶一 4 一 基〕氧基〕乙酸鹽酸鹽於1 OmL乙醇中之經攪拌溶液， 讓反應混合物溫熱至室溫，及在2小時後，將5 m L之 2 N氫氧化鈉水溶液，2 0 m L鹽水，2 0 m L碳酸氫鈉 水溶液及4 0 m L 一氯甲院加入，分離有機層，及以二氯 甲烷萃取水層3次，將混合之有機層乾燥（硫酸鎂）及濃 縮，使用管柱層析（矽膠，二氯甲烷：乙醇=9 : 1 )純 化及冷凍乾燥（第三丁醇/鹽酸），產生2 6 5mg標題 化合物。使用 2 0%A/8 0%B 至 2 0%A/2 0%B /6 0%C之梯度洗提系統於4 0mi η在〇 . 2 5mL / m i η 流量下之 HPLC Supelcosil LC-18-DB 管柱（A : 0 · 5M磷酸鹽緩衝劑，B :水，C :乙腈/水 3/2 v / v ) ，Rt = 27.1mino 實例4 2 1—〔3 -（4 一胺基呋喃並〔3 ’ 2c〕吡啶一 2 -基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 —· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）-121 - 1228123 經濟部中失標準局員工消費合作社印家 A7 B7 五、發明説明（119) )一 2 -〔〔（7 —甲氧基—2 -萘基）磺醯基〕胺基〕 一 1—酮丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽（42h) 42a . 4 -胺基呋喃並〔3，2c〕吡啶 將液態氨（1 5 0 m L )加至鋼容器中之1 5 · 3 g (lOOmmo 1) 4 —氯呋喃並〔3 ，2c〕吡啶（J· S. New 等人，J. Med. Chem. 32，1 1 47 ( 1 989))於 5 5 0 m L乙醇中之溶液，將氮壓入至初壓爲4 a t m，反應混 合物在2 0 0°C下加熱2天，在真空下移除溶劑及在水中 將殘餘物溶解，經由加入碳酸鈉溶液將p Η調整至1 〇， 接著以乙酸乙酯萃取，以鹽水淸洗有機萃取液及加以乾燥 (硫酸鈉），在真空下蒸發溶劑，產生純的4 -胺基呋喃 並〔3，2c〕吡啶，產量：12.2g(91%)； m. p . 120-122 °C； EI-MS ： 134 (M+)
O 42b ·Ν -（呋喃並〔3，2c〕吡啶_4 一基）苯醯 胺 用述於1 e之程序，從42b製備42 c。 1 H nMR 2〇〇MHz (CDCla) 5 ： 7 . 20 — 7 . 69 (6H»m)， 8·17- 8.87(3H，m)。 42c —〔2—（羥甲基）呋喃並〔3，2c〕吡啶 一 4 一基〕苯醯胺 -122- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（120) 在氮環境及一 78°C下，將81mg之N -（4 —呋 喃並〔3，2c〕吡啶基）苯醯胺於l〇mL四氫呋喃中 之溶液在歷時1 5分鐘下逐滴加至1 · 2 7mL正丁基鋰 (1 · 6 Μ於己院中）於4 m L四氫咲喃中之經攪拌溶液 ，攪拌2 0分鐘後，快速加入0 . 5mL之N，N —二甲 基甲醯胺及2 m L四氫呋喃之混合物。移除冷卻浴，使反 應混合物回升至0°C，並倒至lmL之2N鹽酸及5 0 mL鹽水之冷混合物中，將混合物調整至p Η 6及以乙酸 乙酯萃取之，將乙酸乙酯萃取液乾燥（硫酸鎂）及在減壓 下濃縮，殘餘物溶解於lmL四氫呋喃及4mL甲醇中， 及將1 0 m g硼氫化鈉小部分小部分地加入。混合物在室 溫下攪拌1 0分鐘後，加入1 0 m L水，用1 N鹽酸將 P Η調整至8，及在真空下移除四氫呋喃及甲醇。加入鹽 水及以乙酸乙酯萃取混合物，將乙酸乙酯萃取液乾燥（硫 酸鎂）及在減壓下濃縮，粗產物在矽膠管柱（甲苯/乙酸 乙酯：1/2)上層析，產生45mg標題化合物42°C 〇 1 H NMR 200MHz (CDCla) 5： 4 · 7 4 ( 2 Η，s )， 6.92 - 6.95(lH，m)， 7.30 — 7.68(4H，m)， 7.99 — 8.18(3H，m)。 42d · 〔 〔4—(苯甲醯胺基）呋喃並〔3，2c〕吡 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝. 、-口 __· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 123 _ 1228123 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl Β7 五 發明説明（ 121 ) D定 一 2 —基〕 甲 基 ] ( [ ( 1 j 1 — 二 甲 基 乙氧 基 ) Wi 狠 基 ] 胺 基〕丙二 酸 二 乙 酯 用述於1 h 之 程 序 y 從 4 2 c 製 備 4 2 d ， 使 用 矽 膠 ( 甲 苯：乙酸 乙 酯 4 ·· 1 ) 管 柱 層 析 純 化 之， 產 生 1 〇 % 標 題化合物 4 2 d ο 1 Η N M R 2 3 0 Μ ] Η ζ (丨 r\ D C 1 [ 丨） ά : 1 • 3 1(6 Η j t j J = 7 Η z ) > 1 • 4 6(9 Η j s ) ， 3 • 8 9(2 Η j s ) 4 • 2 5-4 • 3 8 ( 4 Η j m ) ， 6 • 9 0(1 Η b r • s ) j 7 • 10-7 • 6 3 ( 4 Η j m ) 7 • 9 6-8 • 1 0 ( 3 Η y m ) 〇 用乙酸乙 酯 洗 提 管 柱 產 生 一 混 合 物 ， 其再 次 在矽 膠 ( 乙 酸乙酯） 層 析 j 產 生 6 % 之 [ ( 4 — 胺 基噻 吩 並 ( 3 ，2c〕吡啶一2 —基）一甲基〕〔〔（1 ，1—二甲乙/ 酯 乙二 酸二 丙 /-\ 基 胺 t-V 基 羰 \ly 基 氧 Z Η Μ ο ο 2 R Μ Ν Η
C D C δ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 4 6 6 ζ ) ζ Η m Η 7— ， IX II Η II ι—> ， ， -4 J ， N)y \)y /(V ， t s s 8 d ， ？ ， oo ， Η Η Η · H 6 9 2 4 1 /lx /l\ /(\ I /IV 0 6 5 3 5 3 4 8 2 3 5 7
d d H
J 及 z H Ζ Η 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） -124- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（122 ) 7.87(lH，d，J = 6Hz)。 42e · 2 —胺基—3 -（4 —胺基呋喃並〔3，2c〕 吡啶一 2 —基）丙二酸二鹽酸鹽 此化合物係用述於1 i之程序從〔2 —〔 4 一（苯甲 醯胺基）呋喃並〔3，2 c〕吡啶基〕甲基〕〔〔（1， 1一二甲基乙氧基）羰基〕胺基〕丙二酸二乙酯及〔〔（ 4 一胺基噻吩並〔3，2 c〕吡啶一 2 -基）一甲基〕〔 〔（1，1一二甲基乙氧基）羰基〕胺基〕丙二酸二乙酯 製備而得之。 NMR 200MHz (D2〇) 5 ： 3.55(2H，d，J = 6Hz)， 4.44(lH，t，J = 6Hz)， 7.00(lH»d^J-lHz)， 7.11(lH，dd，J = lHz 及 J = 7Hz)， 7.66(lH，d，卜 7Hz)。 42f · 2 —胺基—3_ (4 —胺基呋喃並〔3，2c〕 吼啶一 2 —基）丙酸甲酯二鹽酸鹽 此化合物係用述於1 j之程序從4 2 e加以製備。 1 H NMR 200MHz (CDs 〇D) (5: 3.59(2H，d，J=6Hz)， 3 · 9 〇（3 H，s )， 4.57(lH，t，J=6Hz)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -125- 1228123 ΑΊ Β7 五、發明説明（123) 7.21(lH，d，J = 7Hz)， 7 . 2 2 ( 1 Η，s )， 7.79(lH，d，J=7Hz)。 42g · 3— (4—胺基呋喃並〔3，2c〕吡啶—2 — 基）-2 -〔〔（7-甲氧基一 2-萘基）磺醯基〕胺基 〕丙酸甲酯 用述於1 1 a之程序，使甲酯42 f與磺醯氯1 2 a 反應，產生標題化合物。 1 H NMR 20〇MHz (CDC13 及 20% M e 〇 D ) 5 : 3.02 — 3.26 (2H，m)， 3 · 4 9 ( 3 H，s )， 3 · 9 4 ( 3 H，s )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.35(lH，dd，J = 5Hz 及 J = 9Hz)， 6.46 — 6.51 (2H，m)， 7.16(lH，d，J = 2.5Hz)， 7.25(lH，dd，J = 2.5Hz 及 J 二 9 H z )， 7.45 — 7.74(4H，m)， 8.17(lH，d，J = 2Hz)。 42h · 1—〔3 -（4—胺基咲喃並〔3，2c〕d比π定 —2 —基）—2 —〔〔 （7 —甲氧基—2 —萘基）磺醯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) -126- 1228123 ΑΊ Β7五、發明説明（124) ] 胺 基〕一 1 一酮 丙基 〕- 4 — 甲 基 口尼π定鹽 酸 鹽 用述於 4 之程 序， 將化 合 物 4 2 g皂化 及 隨後與4 甲 基 哌啶偶 合 ，產 生4 2 h ο 1 Η Ν Μ R 4 0〇 ΜΗ ζ ( C D 3 〇D ) 5 ： 〇 • 3 0 - 〇 • 4 1 ( 〇· 6 Η m )， 〇 • 6 1- 0 • 8 4 ( 1 . 4 Η j m )， 〇 6 6 ( 1 • 8 Η ， d ， J = 6 H z )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0.81(1.2H，d，J = 1.2H)， 1.37-168(3H，m)， 2.15 — 2.23(0.4H，m)， 2.41- 2.50(0.6H，m)， 2.88 — 3.14(3H，m)， 3.86 — 3.95(lH，m)， 3 · 9 6 ( 3 H，s )， 4.07 — 4.22 (lH，m)， 4.68 — 4.78 (lH，m)， 6.8〇（0.4H，s)， 6.85( 〇.6H，s)， 6.93( 〇.4H，d，J=7Hz)， 6.97( 〇.6H，d，J=7Hz)， 7.27 — 7.31 (2H，m)， 7.49 — 7.58(2H，m)， 7.77 — 7.82 (2H，m)， 8.13(0.4H，d，J = 2Hz)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公漦） -127- 1228123 A7 B7 五 、發明説明（125) Η ， d ， J = 2 Η z ) 實例4 3 i —（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 -基 )—2〜〔〔（2 —三氟乙醯基一1，2，3，4-四氫 + 7—異唼啉基）磺醯基〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一 甲基哌啶（4 3 c ) 43a · 三氟乙醯基一 1，2，3，4 一四氫異喹啉 此中間物係用述於W〇 9 5 / 1 3 2 7 4中用於3 —三氟乙醯基—2，3，4，5 —四氫一1H— 3 —苯並 氮雜簞（製備3 b )之實驗程序而加以製備的，粗產物在 減壓下蒸餾（p = l · 2mbar ，丁 = 95 — llOt： )’產生77%標題化合物43 a。 43b · (2 —三氟乙醯基一1，2，3，4 —四氫一7 -異喹啉基）磺醯氯 此化合物係用述於J. Med. Chem. 23, 837 ( 1 980)之方法 加以製得，自醚結晶，產生6 5 %標題化合物4 3 b ( 1'{=0.34;矽膠：庚烷/醚=4/6)。 43c · 1-〔3— (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶 —2 —基）一2 —〔 〔 （2 —三氟乙醯基—1 ，2，3， 4 一四氫一 7 -異喹啉基）磺醯基〕胺基〕一 1 一酮丙基 〕—4 一甲基喊b定 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公漦）_ 128 - 1228123 Μ _Β7___ 五、發明説明（彳26) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將16mL三氟乙酸加至〇 · 56g之〔1—〔 （4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 —基）甲基〕一 2 — 酮基一 2 —〔 1— (4 一甲基哌啶基）乙基胺基甲酸1， 1 一二甲乙酯於1 6mL二氯甲烷之溶液，在室溫下攪拌 1 · 5小時後，將反應混合物濃縮及與甲苯共蒸發，將殘 餘物溶解於20mL二氯甲烷及〇·56mL三乙胺中， 在〇°C下冷卻，及逐滴加入於8mL二氯甲垸中之 〇· 49g之（2 —三氟乙醯基一1 ，2 ，3 ，4 —四氫 —7 —異喹啉基）磺醢氯。用三乙胺（另需〇 · 2 2mL )將反應混合物之P Η調整至8 - 9，在室溫下攪拌 0 · 5小時後，加入水，將pH調整至8 - 9，及用二氯 甲烷萃取混合物，將萃取液乾燥（硫酸鎂）及濃縮，在矽 膠（二氯甲院/甲醇：9 5/5 v/v)上純化，產生 0.69g之標題化合物43c。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m\J, \)/ \)/ \J/ N)y \)/,mmmmmm 1 Η Η Η Η Η H 1 3 2 2 3 2 1 xi\ /IV /IV /IV /(\ /lx /l\ 0 2 2 7 0 2 0 3 9 6 7 3 6 8 3 3 4 4 7 7 7------- 8 0 8 0 8 2 2 r-H C〇 ΊΧ 7— LO «VI ·····♦· 2 3 4 4 6 7 7 1 Η N M R 200MHz (CDC13) 5： 〇· 6 2-0 , .93 ( 4 Η : ，m ) 1 . 3 5-1 ， .68 ( 3 Η : ，m ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -129- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 Α7 Β7 五、發明説明（127) 實例4 4 1 一〔3 -（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 —基 )一 2 —〔 〔 （1 ，2，3，4 —四氫一7 —異喹啉基） 磺醯基〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌啶 用述於W〇 95/13274專利（Pfizer )、'製 備23〃所述實驗程序，0 · 64g之43c在自乙醇結 晶後製得0 . 4 3 g之4 4。 1 H NMR 2 0 0 MHz (CDCls，10% C D a 0 D ) δ ·· 0.05 — 0. 98 (4H，m)， 1.34- 1.68(3H，m)， 2.15 — 2.58(lH，m)， 2.64- 3.77(12H，m)， 3.91 — 3.99 (2H，m)， 4.19 — 4.38(lH，m)， 4.45 — 4.57(1H，）， 7.01 — 7.17(3H，m)， 7.39 — 7.53(2H，m)， 7·74 及 7.78(lH，2x s)。 實例4 5 1 一〔3— (4 —胺基噻吩並〔3，2 c〕吼d定—2 -基 )一 2 —〔 〔 〔2— (2 —丙基）—1 ，2，3，4 一四 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規枱（210Χ 297公漦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-130- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 A7 B7 五、發明説明（128) 氫一 7 -異喹啉基）磺醯基〕胺基〕一1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌啶二鹽酸鹽 在氮環境下，將1 2 7mg碳酸鉀及9 0 // L之2-碘丙烷加至9 1 m g之4 4溶解於5 m L四氫呋喃之溶液 ，在6 5°C下攪拌1天後，另加入1 2 Omg碳酸鉀及 9 0 // L之2 -碘丙烷，反應混合物在6 5 °C下另外攪拌 1天。將溶劑蒸發及加入二氯甲烷及水’將有機層分離出 ，乾燥（硫酸鎂）及濃縮，在矽膠（二氯甲烷：甲醇= 85:15 (v/v))上層析純化’產生41mg自由 驗，此自由驗用2當量鹽酸處理及冷凍乾燥’產生標題化 合物。 1 Η N M R 4 0 0 Μ Η ζ ( C D 3 Ο D ) 5: 0·68 及〇·94(3Η，2χ t，J = 6Hz)， 1.46(6H，d，J=7Hz)， 4.62(lH，t，J=7Hz)， 7.30-7.39 (2H，m)， 7·54 — 7.72 (4H，m)， 〇· 2 1 — 4 · 5 2 ( remaining protons，m )。 實例4 6 1 一〔3 -（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 —基 )—2 —〔 〔 （2 —甲擴醯基—1，2，3，4 —四氫一 7 —異喹啉基）磺醯基〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一甲 基哌啶鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣，
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公f ) -131 - 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（129) 將9 9mg之44 · 4mL二氯甲烷及〇 · 9 8mL —'乙fe之混合物在0 C下冷卻’將0 · 4 3 m L甲礦釀氯 小部分小部分地加入，及反應物在〇 °c下攪拌8小時，反 應混合物以二氯甲烷稀釋及以水淸洗，將之乾燥（硫酸鎂 )及濃縮，在矽膠（二氯甲烷：甲醇=9 : 1)上層析純 化，產生自由鹼，將此自由鹼以1當量鹽酸處理，及乾燥 之，產生8 8mg之標題化合物4 6。 1 Η N M R 4 Ο Ο Μ H z (CD3〇D) 5: 〇·30 — 〇.94(2H，m)， 0.71 及 〇·9 1(3Η，2χ t，J = 6Hz)， 1·45 — 1.66(3 Η，m)， 2·2 3- 3.20(6H，m)， 2·91 及 2·93(3Η，2χ s)， 3·47 — 3.58 (2H，m)， 3·75 - 3.93 (lH，m)， 4·11 — 4.32(lH，m)， 4· 38 及 4.42 (2H，2x s)， 7·24- 7.40(2H，m)， 7.51 — 7.61 (4H，m)。 實例4 7 1 一〔3 —（4 一胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 -基 )—2 —〔 〔 （ 2 —三氟乙醯基一1 ，2，3，4 一四氫 一 6 -異喹啉基）磺醯基〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 ·· -132- 經濟部妒央標隼局員工消費合作社印製 1228123 Α7 Β7 五、發明説明（130) 甲基哌啶鹽酸鹽（4 7 b ) 47a . (2 —三氟乙酸基—1 ，2，3，4 一四氫一 6 -異喹啉基）磺醯氯 在合成4 3 b中製得之母液在矽膠（庚烷/乙醚 / 6 )上管柱層析，產生標題化合物4 7 a ( r f二 Ο .46; Si 〇 2:庚烷/乙醚=4/6)。 47b · 1-〔3 — (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕€u定 —2 —基）一2 —〔 〔 （2 —二氯乙釀基一 1 ’ 2 ’ 3 ’ 4 一四氫一 6 —異喹啉基）磺醯基〕胺基〕一 1 一酮丙基 〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽 用述於4 3 c之實驗程序，將3 0 a去保護及與 47a偶合，產生化合物47b。 1 9 F - N M R 18 8MHz ( C D a 0 D ) 5 : 一 7 1 · 7。 實例4 8 1 一〔3 -（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡u定—2 -基 )一2 —〔 〔 （4 —甲氧基—2，3，6 —三甲苯基）擴 醯基〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌π定鹽酸鹽 用述於30b之程序使30a與4 一甲氧基一 2 ’ 3 ，6 -三甲苯基磺醯氯偶合，產生標題化合物。 1 Η N M R 40〇MHz(CD3〇D)5: 〇·38-〇·97(2Η，ιη)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Λ4規祐（2i〇x 297公漦） -133- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、1Τ 1228123 A7 B7 五、發明説明（131) 0.74 及 〇.88(3H，2x t，j=7Hz)， 1.29 - 1.62(3H，m)， 1.99 及 2·01(3Η，2χ s)， 2.27 - 3.3(4H，m)， 2.46(3H，s)， 2 · 5 1 ( 3 Η，s )， 3.65 — 3.81(lH，m)， 3.8Η3·82(3Η，2χ s)， 4.19 — 4.47(2H，m)， 6 · 6 1 ( 1 H，s )， 7.31 — 7.34(lH，m)， 7.48 — 7.50(lH，m)， 7.56 — 7.60(lH，m)。 實例4 9 4 一〔3 — (4 -胺基噻吩並〔3，2 c〕批卩定—2 —基 )一 2 —〔〔 （7 —甲氧基一 2 —萘基）磺醯基〕胺基〕 一 1 一酮丙基〕一 N，N — 一甲胺基一1 一哌嗪甲釀胺鹽 酸鹽（4 9 b ) 49 a · N，N —二甲胺基—1 一呢嗪甲酸胺鹽酸鹽 室溫下將lmL二甲胺基甲醯氯逐滴加入1 · 92§ 之丄一（1 ，1 一二甲乙氧基羰基）哌嗪於1 lmL二氯 甲烷及1 · 5 m L三乙胺中之溶液’ 1 6小時後’加入5 %碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷，分離出有機層’以硫酸鎂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣.
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公f ) -134- 1228123 A7 ______B 7五、發明説明（132 ) 乾燥之及濃縮，在矽膠（二氯甲烷/甲醇=9 5/5 v /v)上管柱層析，產生1 · 34g之1 一（1，1—二 甲乙氧基羰基）一 4 一（二甲胺基羰基）哌嗪，將此化合 物溶解於0 °C下於甲醇中之3 N鹽酸，1 5分鐘後，使反 應混合物溫熱至室溫’及在室溫下攪拌3天後，將反應混 合物濃縮，產生1 · 0 6 g之1 一（二甲胺基羰基）哌嗪 鹽酸鹽，r f二0 · 29 ，Si〇2:二氯甲烷/甲醇=4 /1 v / v 〇 49b · 4 —〔3 — (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕d比D定 一 2 —基）一2 —〔〔 （7 —甲氧基—2 -萘基）磺醯基 〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 N，N —二甲胺基一 1 一哌嗪 甲醯胺鹽酸鹽 用述於2 b之程序，使4 9 a與1 4 a偶合，產生化 合物4 9 b。 1 η NMR 2 0 0 MHz ( C D 3 0 D ) δ ：2.5 5 — 3.64(6H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 m m m » J H H H ， ， ， 〇〇 CXI w—i ))d ((( s s d 9 4 8 ，，’ L〇 00 IX Η Η H · · · CO 00 IX ^ 7— 00 ((( _ I I 8 4 3 0 6 5 7 9 6 2 7 1 2 3 4 7 7 8 Η Ζ 及 Z Η 5 νμ/ \)/ Λν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中酬家標準（CNS )八4規格（2丨QX 297&# ) · 135 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 1228123 A7 B7 五、發明説明（133) 實例5〇 1—〔3— (4 -胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶—2 —基 )一 2 -〔〔 （7 -硝基二苯並呋喃—2 -基）磺醯基〕 胺基〕一 1 一酮苯基〕一 4 —甲基哌D定鹽酸鹽（5 0 b ) 50a.(7—硝基二苯並呋喃一2-基）磺醯氯 將0 · 4 4 m L氯磺酸小部分小部分地加至在一 2 0 °C及氮環境下之l〇〇mg之3 -硝基苯並呋喃於1 . 7 m L二氯甲烷之經攪拌溶液中，反應混合物緩慢地溫熱至 室溫及在室溫下攪拌6 6小時，將反應混合物倒入冰-冷 水中，用二氯甲院-萃取4次，乾燥（硫酸鎂）及濃縮，在 矽膠（二氯甲烷）上純化，產生129mg之50a ， r ί = 0 · 7 3。 50b · 1—〔3 -（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶 —2 -基）一 2 -〔〔（7 —硝基二苯並呋喃一 2 -基） 磺醯基〕胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽 用述於3 0 b之程序，使3 0 a與5 0 a偶合，產生 標題化合物5 0 b。 1 H NMR 400MHz (CDC13) 5: 0·39 及 〇·81 (3H，2x d，J=6Hz)， 〇·〇6 — 3.34(9H，m)， 3·88- 4.19(m，2H)， 4.71-4.79 (lH，m)， 6·82 — 8.86 (12H，m)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -136- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1228123 A7 B7 五、發明説明（134) 實例5 1 (2S) — N —〔1 一〔 （1—胺基一6 —異喹啉基）甲 基〕一 2 —酮基一 2 — (1—哌啶基）乙基〕一 4一（4 一嗎啉基）—4 一酮基一 2 —〔 （4 一甲氧基一2，3， 6 -三甲苯基磺醯基）胺基〕丁醯胺鹽酸鹽 5 1a. (2S) — 4— (4 —嗎啉基）—4 —酮基—2 一〔（4 一甲氧基一 2，3，6 —三甲苯基磺醯基）胺基 〕丁酸 將 2 · 45g 之 Fmoc— Asp — OtBu 溶解於 10mL二氯甲院，加入〇.63mL嗎啉及2·05g 之 2— (1H -苯並三唑—1—基）—1，1，3，3 — 四甲基鈮四氟化硼，使用三乙胺將反應混合物之P Η保持 在8，在室溫下攪拌1小時後，將5 %碳酸氫鈉水溶液加 至反應混合物，分離有機層，以水淸洗，以硫酸鎂乾燥及 加以濃縮。殘餘物溶解於2 0 m L N，N —二甲基甲醯 胺及加入5 m L哌啶，在室溫下攪拌1小時後，將反應混 合物濃縮，殘餘物溶解於乙酸乙酯，以冰-冷水萃取數次 及用1 N鹽酸將ρ Η調整至3，混合的水層有飽和的氯化 鈉，用2 Ν氫氧化鈉使變成鹼性（ρ Η 9 )，及用二氯甲 烷萃取之，混合的二氯甲烷層以硫酸鎂乾燥及加以濃縮。 殘餘物溶解於30mL二氯甲烷，及加入1·4mL三乙 月女和2 · 5 g之4 一甲氧基一 2，3，6 —二甲苯基磺醯 氯（M t r -氯化物），在室溫下攪拌2小時後，將5 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規秸（210Χ 297公犛） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;«衣.
、1T -137- 1228123 A7 137 五、發明説明（135) 碳酸氫鈉加至反應混合物中，及以二氯甲烷萃取3次，混 合的二氯甲烷層以硫酸鎂乾燥及加以濃縮。殘餘物溶解於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 OmL二氯甲烷中，加入1 〇mL三氟乙酸及在室溫下 攪拌1小時，將反應混合物濃縮及與甲苯共蒸發兩次，二 氯甲烷及水加至殘餘物中，以2 N氫氧化鈉水溶液使混合 物變成鹼性（pH9)，水層被分離出及用二氯甲烷淸洗 ，用5 %碳酸氫鈉水溶液淸洗二氯甲院層，用2 N鹽酸使 混合的鹼性水層變成酸性（p Η 2 )，及用二氯甲烷萃取 3次，混合的二氯甲院層以硫酸鎂乾燥，及加以濃縮，產 生1.94g之化合物51a。 1 Η N M R 200MHz (CDCla) δ： 2 · 1 4 ( 3 H，s )， 2 · 6 〇（3 H，s )， 2 · 6 5 ( 3 H，s )， 2.83 — 3.98(llH，m)，. 3 · 8 5 ( 3 H，s )， 6 · 0 5 ( 1 H，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 · 5 7 ( 1 H，s )。 5 1b. (2S) — N —〔1—〔（1-胺基一 6 —異喹 啉基）甲基〕—2 —酮基一 2 —（1 一哌啶基）乙基〕一 4 — (4 一嗎啉基）一 4 一酮基—2 —〔 （4 一甲氧基一 2，3，6 —三甲苯基磺醯基）胺基〕丁醯胺鹽酸鹽 用述於5 c之程序，使5 a去保護及與5 1 a偶合， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規梏（21〇X29M>t ) 1228123 A7 B7 五、發明説明（136) 純化後，產生爲非對映異構物混合物（1 : 1 )型式之標 題化合物（7 9 % )。 1 Η N M R 200MHz (CDaOD) 5 ： 1.3 〇—1.51 (6H，m)， 2 · 1 4 ( 3 H，s )， 2.51 及 2.53(3H，2x s )， 2 · 6 3 ( 3 H，s )， 2.31 — 3.62(16H，m)， 3.84 及 3.86(3H，2x s)， 3.99 — 4.15(lH，m)， 5.0 8- 5.21 (lH，m)， 6.75 及 6.76(lH，2x s)， 7.18 — 7.25(lH，m)， 7.52 — 7.81 (3H，m)， 8.25 — 8.37(lH，m)。 實例5 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (4S) — 5 —〔 〔 1—〔（1—胺基—6 —異喹啉基） 甲基〕一 2 —酮基—2 -（1—哌啶基）乙基〕胺基〕— 4 —〔〔 （4 —甲氧基—2，3，6 —三甲苯基）磺醯基 )胺基〕一5—酮基一戊酸乙酯 用述於5c之程序，使5a去保護及與Mt r — Glu (〇Et) —〇H (根據述於51a之程序，從 Fmoc — G1 u — OtBu，乙醇及Mt r —氯化物而 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） -139- 1228123 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（137) 加以製備）偶合，純化後，產生爲非對映混合物（1 : 1 )型式之標題化合物。 1 H N M R 400MHz (CDsOD) 5 ： 1·15 — 2.32(llH，m)， 2 · 1 3 ( 3 Η，s )， 2.40 及 2·42(3Η，2χ s)， 2·44 及 2·47(3Η，2χ s)， 2·75-4·08(11Η，πί)， 4.99 — 5.19(lH，m)， 6·71 及 6·72(1Η，2χ s)， 7·16 - 7·20(1Η，πί)， 7.51 — 7.76(3H，m)， 8.30 — 8.36 (lH，m)。 實例5 3 (3S) - 4 一〔〔4 —〔〔（1—胺基—6 —異_啉基 )甲基〕一 2 —爾基一 2— (1 —呢卩定基）乙基〕胺基〕 一 3 —〔〔 （4 一甲氧基一2，3，6 —三甲苯基）磺醢 基）胺基〕一 1，4 一二酮丁基〕胺基〕丁酸乙酯鹽酸鹽 用述於5 c之程序，使1 5〇mg之5 a去保護及與 189mg 之 Mt r - Asp (NH — CH2) 3C〇〇E t ) —〇H (用述於5 1 a之程序， Fmo c — A s p —〇t B u及4 一胺基丁酸乙酯而加以 製備）偶合，純化後，產生爲非對映異構物混合物（1 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公漦）e _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1228123 ΑΊ B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（138) 1)型式之化合物53(155mg)。 1 Η N M R 400MHz (CDaOD) 5 ： 1.22(3H，t，J = 7Hz) ， 1.05 — 1.74(8H，m)， 2 . 1 2 ( 3 H，s )， 2.24 — 2.48(4H，m)， 2.53(3H，s)， 2 · 6 2 ( 3 H，s )， 2.89-3.56(8H，m)， 3 . 8 1 ( 3 H，s )， 3 · 8 5 ( 3 H，s )， 3.99 — 4.13(3H，m)， 5.0 2 — 5.16(lH，m)， 6.72 及 6·73(1Η，2χ s)， 7.11 - 7.15(lH，m)， 7·53 — 7.7〇（3H，m)， 8.21 — 8.26 ( lH，m)。 實例5 4 (2S) — N —〔1—〔 （1—胺基一6 —異^1奎琳基）甲 基〕—2 -酮基—2 -（1 一哌啶基）乙基〕—2 —〔（ 4 一甲氧基一 2，3，6 —三甲苯基）磺醯基）胺基〕一 4一甲基戊醯胺鹽酸鹽 用述於5 c之程序，使7 5mg之5 a去保護及與 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公澄） 1228123 A7 B7 五、發明説明（139) ?2mg^(2S) — 2 — 〔 〔 （4 —甲氧基 一2 ，3 ， 三甲苯基）磺醯基）胺基〕一 4 一甲基戊酸（用述於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 5b之程序，從l 一白胺酸及4 一甲氧基—2 ，3 ，6 — 二甲苯基磺醯氯而加以製備）偶合，純化後，產生爲非對 映異構物混合物（1 : 1 )型式之標題化合物（6 5 m g )〇 1 Η Ν Μ R 4〇〇MHz(CD3〇D)5: 〇·5〇 及 〇·68(3Η，2χ d，J=7Hz)， 〇·61 及 〇·79(3Η，2χ d，J=7Hz)， 0·97 - 1.65 (9H，m)， 2 · 1 3 ( 3 Η，s )， 2·54 及 2·56(3Η，2χ s)， 2·61 及 2·62(3Η，2χ s)， 2·76 - 3.68(7H，m)， _# 3·78 及 3·84(3Η，2χ s)， 4.98-5.02 及 5·18-5·22(1Η，2χ m )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 · 7 1 ( 1 Η，s )， 7·16 — 7.19(lH，m)， 7.53-7.78 (4H，m)， 8.29 — 8·34(1Η，πί)。 實例5 5 (2S) — Ν -〔 1—〔 （1—胺基一 6 —異D奎啉基）甲 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公# ) - 142 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 kl _ B7 五、發明説明（HO) 基〕一 2 -酮基—2 -（1 一哌啶基）乙基〕一 3 -苯基 一 2 一〔〔 （4 一甲氧基一2，3，6 —三甲苯基）磺醯 基）胺基〕丙醯胺鹽酸鹽 將〇 · 67g之4 —甲氧基一2，3 ，6 —三甲苯基 磺醯氯及〇 · 9 6mL之N，N -二異丙基乙胺加至 〇 · 5g之L —苯基丙胺酸第三丁酯鹽酸鹽於4mL之N ’ N -二甲基甲醯胺中之溶液，在室溫下攪拌2小時，將 反應混合物濃縮及將殘餘物溶解於乙酸乙酯，以硫酸氫鉀 水溶液（5 % )，碳酸氫鈉水溶液（5 % )及鹽水淸洗乙 酸乙酯溶液，用硫酸鎂乾燥之及加以濃縮。將殘餘物溶解 於1 6mL二氯甲烷及加入4mL三氟乙酸，在室溫下攪 拌2小時後，將反應混合物濃縮，將二氯甲烷及碳酸氫鈉 水溶液（5 % )加至殘餘物（混合物爲鹼性），將水層分 離出及以二氯甲烷淸洗，用2 N鹽酸使水層變爲酸性（ p Η 2 )及以二氯甲烷萃取數次，混合的二氯甲烷層以鹽 水淸洗，用硫酸鎂乾燥之，產生0 · 6 5 g之（2 S ) -2 —〔 〔 （4一甲氧基一2，3，6 —三甲苯基）磺醯基 〕胺基〕一 3 -苯基丙酸，此酸根據述於5 c之程序與去 保護5 a ( 7 5 m g )偶合，產生爲非對映異構物混合物 (1:1)型式之化合物55 (55mg)。 1 Η N M R 400MHz (CDsOD) 5 ： 1.25 — 1.67(6H，m)， 1.97 及 1·99(3Η，2χ s)， 2.12 及 2·17(3Η，2χ s)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210'乂297公漦). ^43 , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁).
、1T 1228123 ΑΊ Β7 五、發明説明（141) 2.45 — 3.54(8H，m)， 2 · 4 9 ( 3 Η，s )， 3.81 及 3·85(3Η，2χ s )， 3.82 — 3.92(lH，m)， 5.13 — 5.28(lH，m)， 6 · 6 1 ( 1 H，s )， 6.84 — 7.07(5H，m)， 7.17 — 7.21 (lH，m)， 7.50 — 7.56 (lH，m)， 7.65 — 7.69 (lH，m)， 7.76 — 7.82(lH，m)， 8.3〇 — 8.35(lH，m)。 實例5 6 (3S) - 4 一〔〔1 一〔（1—胺基—6 —異 11 奎琳基） 甲基〕一 2 —酮基一 2 -（1 一哌啶基）乙基〕胺基〕一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -〔〔（苯甲基）磺醯基〕胺基〕一 4 一酮基一丁酸1 ，.1 一二甲基乙酯鹽酸鹽 用述於5 c之程序，使1 〇 Omg之5 a去保護及與 95 111^之（23) —〔〔（苯甲基）磺醯基〕胺基〕丁 二酸4 — (1 ，1 一二甲基乙基）酯（用述於5b之程序 從As p (〇t Bu) —〇H及苯甲基磺醯氯製備）偶合 ，產生爲非對映異構物混合物（1 : 1 )型式之標題化合 物（1 3 3 m g )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公f ) -144- 1228123 A7 B7 五、發明説明（142) H N M R 40〇MHz (CD3〇D) 5: 〇·83〜1·69(6Η，ιη)， 丄·41 及 1·42(9Η，2χ s)， 2·42〜2·63(2Η，πί)， 3*〇9〜3.61(6H，m)， 4·〇1〜4·38(3Η，ηι)， 5·22〜5·31(1Η，πί)， 7·13〜7·80(9Η，γπ)， 8·25〜8·30(1Η，πί)。 實例5 7 (3S) — 4 —〔 〔 ι —〔（1—胺基—6 -異喹啉基） 甲基〕—2 —酮基一 2 —（1—哌啶基）乙基〕胺基〕— 3 一〔〔 （4 一甲氧苯基）磺醯基〕胺基〕一 4 一酮基一 丁酸1，1一二甲基乙酯鹽酸鹽 用述於5 c之程序，使1 〇 Omg之5 a去保護及與 99mg之（2S) —〔 〔 （4 一甲氧苯基）磺醯基〕胺 基〕丁二酸4— (1，1—二甲基乙基）酯（用述於5b 之程序，從Asp (〇tBu) —〇Η及4 —甲氧苯基礦 醯氯製備）偶合，產生爲非對映異構物混合物（1 : 1 ) 型式之標題化合物（85mg)。 1 Η N M R 400MHz (CDs 〇D) 5: 1.25 — 1.67(6H，m)， 1.32 及 1·35(9Η，2χ s)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公费）.145 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（143) 2.18 — 2.48(2H，m)， 3.96-3.55 (6H，m)， 3.83 及 3·86(3Η，2χ s)， 4·〇4 — 4.14(lH，m)， 5·05-5·17(1Η，πί)， 6.99 — 7.05 (2H，m)， 7·19 — 7·23(1Η，ιη)， 7.51-7.79 (5H，m)， 8·30 — 8.36 (lH，m)。 實例5 8 N -〔1 一（4 一胺基—噻吩並〔3，2c〕吡啶—2 — 基甲基）一 2— (4 —甲基一_陡一1—基）一 2 —酮基 一乙基〕—4 —(四氫哦喃_4 一基氧基）_苯磺酿胺（ 5 8c) 58 a · 4 — (4 —溴一苯氧基）一四氫吡喃 將5°C下之4. OmL偶氮二羧酸二乙酯於2 0mL 乾四氫呋喃中之混合物在30分鐘內加至3·5g之4— 溴—苯酚，2 · 4mL之4 —羥基—四氫吡喃及6 · 6g 三苯基膦於7 5 m L四氫呋喃之經攪拌溶液，在室溫下持 續攪拌7 2小時，在真空下將溶劑蒸發及殘餘物在矽膠（ 乙酸乙酯）上層析，產生5 · 6g之白色固體之4 一（4 —溴一苯氧基）一四氫d比喃，μ· p · 53 — 55°C， El— MS:256(M+)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T d 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X 297公f ) -146· 1228123 經濟部中央標準局員工消費合作社印t A7 B7 五、發明説明（144) 5 8 b · 4 —（四氨咲喃—4 一基氧基）—本搞酿氯 在一 78°C下將7 · 5mL正丁基鋰（1 · 6N於己 烷中）加至2 · 8 g之4 — (4 —溴—苯氧基）—四氫吡 喃於7 5mL乾四氫呋喃中之溶液，在—7 8 °C下攪拌2 小時，反應混合物回升至一 4 0 °C，在1 5分鐘內將 4 · lmL磺醯氯於7 5mL乾己烷中之溶液加入，在 一 3 0 °C持續攪拌1小時，及隨後另在5 °C攪拌1小時， 將混合物倒至冰上，以二乙醚萃取，及用水和鹽水淸洗二 乙醚萃取液，加以乾燥（硫酸鎂）及濃縮，藉由矽膠層析 (異己烷/乙酸乙酯=4/1 )純化殘餘物，產生 0 . 62g之無色油之4 一（四氫吡喃—4 —基氧基）一 苯磺醯氯。El— MS:276 (M+)。 58c ·Ν —〔1一（4 一胺基—噻吩並〔3，2c〕吡 D定一 2 —基甲基）一2— (4 —甲基—哌B定—1 一基）一 2 —酮基一乙基〕—4 一（四氫吡喃—4 一基氧基）一苯 擴醯胺 將氯化氫於二乙醚中之1 0 m L飽和溶液逐滴加至 2 1 0 m g之3 0 a於1 5 m L乾二氯甲烷中之混合物， 反應混合物在室溫下攪拌1小時，在真空下移除溶劑。加 入2 0 m L二氯甲烷及隨後在真空下移除之以除去微量混 合物，重覆此程序兩次。殘餘物溶解於1 5 m L二氯甲烷 ，及將0 · 7mL三乙胺和於15mL乾二噁烷中之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X 297公漦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
Jm 147- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（145) 2〇7mg之4 一（四氫吡喃一4 一基氧基）一苯磺醯氯 逐滴加入，在室溫下攪拌4 8小時後，在真空下將溶劑蒸 發，將殘餘物再溶解於乙酸乙酯，用水及鹽水淸洗，加以 乾燥（硫酸鎂）及濃縮，經由矽膠層析（乙酸乙酯/甲醇 = 98/2，96/4，94/6，92/8 v / v ) 純化，產生 l〇〇mg 2 58c〇M.p.l27 — 129〇C，EI— MS:558(M+)。 實例5 9 N —〔1— (4 —胺基一噻吩並〔3，2c〕吡啶—2 — 基甲基）一2— (4 —甲基一哌啶一 1—基）一 2_酮基 —乙基〕一4—(四氫吡喃一 4 —基氧基甲基）一苯磺醯 胺（5 9 c ) 59a · 4 —（4 一溴一苄氧基）一四氫吡喃 將2·90mL之4一羥基—四氫呋喃於30mL乾 N，N —二甲基甲醯胺中之混合物逐滴加至5 °C下 0 · 8 4 g氫化鈉（9 5 %，分散於礦物油中）於3 0 m L乾N，N —二甲基甲醯胺中之經攪拌懸浮液，所得澄 淸溶液回升至室溫，持續攪拌2 4小時，接著逐滴加入5 °C下於50mL乾N，N —二甲基甲醯胺中之9 · 4〇g 之4 一溴一苄基溴，在室溫下攪拌2 4小時，混合物倒入 水及以乙酸乙酯萃取，混合的萃取液用水及鹽水淸洗，加 以乾燥（硫酸鎂）及濃縮，殘餘物經由矽膠層析（異己烷 /乙酸乙酯=9/1 ，8/2，7/3 ，6/4 v / v (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X 297公釐） -148- 1228123 Μ ____Β7 五、發明説明（彳46) ~~ )純化’產生5 · 4 0 g油狀之4 一（ 4 一漠—爷氧基） —四氫吡喃。E I— MS : 270 (M+)。 59b· 4 —（四氫吡喃—4 一基氧基甲基）一苯磺醯氯 此化合物係用述於5 8 b之程序從〇 · 6 8 g之4〜 (4 —溴一苄氧基）一四氫吡喃，2mL正丁基鋰（ 1·6N於己烷中）及〇·81mL磺醯氯加以製得。產 量：0 · 7 0 g (油狀）， 1 H NMR(D6-DMSO)5： = 1 · 4 1 ( m，2 Η )， 1 · 8 6 ( m，2 Η )， 3 · 3 2 ( m，2 Η ) ·’ 3 · 5 4 ( m，1 Η )， 3 · 7 9 ( m，2 Η )， 4 · 5 3 ( s，2 Η )， 7 · 3 0 ( d，2 Η )， 7 · 6 1 ( d ，2 Η )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 59c ·Ν —〔1— (4 —胺基—噻吩並〔3，2c〕吡 d定一2 —基甲基）一 2— (4 —甲基一哌啶一1—基）一 2 —酮基—乙基〕一 4—(四氫吡喃—4 一基氧基甲基） -苯磺醯胺 此化合物係用述於5 8 c之程序從2 1 8 m g之4 一 (四氫吡喃一 4 一基氧基甲基）—苯磺醯氯及2 1 Omg 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規抬（210X297公釐） 149- 1228123 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（147) (〇· 5mmo 1) 30a而加以製得。產量：100' mg，Μ· p · 124— 128〇C，( + ) -FAB- MS:573 (MH + )。 實例6 0 N —〔1— (4 —胺基—噻吩並〔3，2c〕吡啶—2 — 基甲基）一 2— (4 —甲基一哌d定一 1 一基）一2 —酮基 一乙基〕一 4— (2 —甲氧基一乙氧基）一苯磺薩胺（ 6 0c) 60a. (2 —甲氧基一乙氧基）一苯 在5°C下，將4 · 7g苯酚及35mL乾N，N -二 甲基甲醯胺之混合物逐滴加至1 . 3 0 g氫化鈉（9 5 % ，分散於礦物油中）於1 5 m L N，N —二甲基甲醯胺 中之經攪拌懸浮液，在5 °C下持續攪拌2小時，接著在5 °C下逐滴加入5 · 2 0mL之2 —溴乙基甲基醚（工業級 ，9 0 % )，混合物回升至室溫及持續攪拌7 2小時，混 合物倒至水中及以二乙醚萃取，混合的萃取液用水及鹽水 淸洗，加以乾燥（硫酸鎂）及濃縮，產生5 . 9 0 g油狀 之（2 —甲氧基一乙氧基）一苯。EI〜MS: 159 ( Μ + )。 60b · 4 —（2 —甲氧基一乙氧基）〜苯磺醯氯 將（2 —甲氧基一乙氧基）一苯（4 · 78g)溶解 於5 0 m L氯仿中，所得溶液冷卻至一 1 〇。(：，逐滴加入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -呑 -150- 1228123 ， A7 B7 五、發明説明（148) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯磺酸（4 m L )，同時將溫度維持於一丄〇它，另外在 - 1 0 C下攪拌1小時，經由過濾單離沈澱之磺酸，用冷 氯仿及冷異己烷淸洗（El— MS : 232 (M+)， Μ · P · 1 3 0 — 1 3 3 °C )，在 5 °C 下將 1 3 9 m g 此 酸丨谷解於5 niL 一氯甲院及加入1 2 5m g五氯化憐，在 5 °C下攪拌1小時後，經由薄層層析知反應完全，真空下 移除揮發性成分，4 一（2 -甲氧基一乙氧基）一苯磺醯 氯之粗產物未進一步純即用於下一步驟。 6〇c ·Ν —〔1— (4 一胺基一嚷吩並〔3 ，2c〕口比 口疋一 2 —基甲基）一2 — (4 —甲基一喊π定一 1 一基）一 2 —酮基一乙基〕一 4 一（2 —甲氧基一乙氧基）一苯磺 醯胺 此化合物係用述於5 8<3之程序從〇.6111111〇1之 4 — (2 —甲氧基—乙氧基）一苯磺醯氯及2 1 Omg ( 〇· 5mmo 1) 30a而加以製備。產量：30mg ( 白色晶體），M.p.210t：(分解），EI— MS: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 3 2 ( Μ + )。 實例6 1 N —〔1 一（4 一胺基—噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 — 基甲基）一2— (4 —甲基—哌D定一 1—基）一2 —酮基 —乙基〕一 4— (2 —甲氧基一1 一甲氧基甲基一乙氧基 )一苯磺酿胺（61 f) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X29?公釐） -151 - 1228123 A7 B7 五、發明説明（149) 61a ·2—甲氧基甲基一環氧乙烷 將8 · lmL甲醇及1 · 3g溴化四丁基銨溶解於 2 〇 m L之1 〇 N氫氧化鈉，激烈攪拌及在內部溫度不超 過3 0 t下加入1 5 · 7mL之2 —氯甲基一環氧乙烷。 t室溫下持續攪拌2 4小時，接著以二乙醚萃取，將混合 %有*機萃取液乾燥（硫酸鎂）及移除溶劑，加以蒸餾，產 生丄4 . 〇g液體狀之2 —甲氧基甲基一環氧乙烷，：6· P · 2〇 — 2 5°C/12T〇 r r (參考文獻：Davies, Alwyn G.; Hawari, Jalal A.-A.; Muggleton, Brenda; Tse, Man-Wing; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2; 35, 1 98 1; 1 1 32- 1 1 37: Β·Ρ· 35 〇C /20Torr )。 6 1b · 1 ，3 —二甲氧基—丙一2 —醇 將0 · 1 m L三氟化硼加至1 3 · 2 g之2 —甲氧基 甲基一環氧乙烷於7 5 m L甲醇中之經攪拌溶液，並在5 °C下攪拌，在室溫下持續攪拌2 4小時，接著移除溶劑， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 加以蒸餾，產生7 · 0g液體狀之1，3 —二甲氧基—丙 —2 —醇。B.P. 75-80 〇C / 12 Torr (reference: Gilchrist, Purves, J. Chem. Soc. 1 925, 1 27, 2739, 2743: b.p. 69.5-70.5 / 15 Torr); ( + )-FAB-MS:121 (MH + )。 61c ·甲磺酸2—甲氧基一1一甲氧基甲基一乙酯 在5°C下，將4 · 3mL甲磺醯氯逐滴加至6 · 0g 之1 ，3 —二甲氧基一丙—2 —醇及9 · OmL三乙胺於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公f ) -152- 1228123 kl B7 五、發明説明（15〇) 6 0 m L二氯甲烷中之經攪拌溶液，在室溫下持續攪拌 7 2小時，接著用水萃取之，將混合的有機萃取液乾燥（ 硫酸鈉）及濃縮，經由矽膠層析（異己烷/乙酸乙酯二9 /1，8/2，7/3，6/4 v/v)純化殘餘物， 產生2 · 5g油狀之甲磺酸2 —甲氧基一 1 一甲氧基甲基 —乙酯。El— MS:198(M+)。 6 1 d · (2 —甲氧基一1—甲氧基甲基一乙氧基）一苯 將2 · Og甲磺酸2 —甲氧基一 1 一甲氧基甲基一乙 酯，1 · 4g苯酚及2 · 8g粉狀碳酸鉀於50mL乾N ，N —二甲基甲醯胺中之經攪拌溶液在9 0 °C攪拌2 4小 時，冷卻後，於室溫下加入水及用二乙醚萃取混合物，混 合的二乙醚萃取液以氫氧化鈉水溶液（2 N )及水淸洗， 加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮，粗產物（1 · 0 g )未進一 步純化即用於下一步驟。E I — M S : 1 9 8 ( Μ + )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -153- 1228123 A7 B7 五、發明説明（151) 0 · 8g油狀之4— (2 —甲氧基一1—甲氧基甲基一乙 氧基）—苯磺醯氯，EI—MS:294(M+)。 61士.1^—〔1—(4一胺基—噻吩並〔3，2(：〕吡 啶一 2 —基甲基）一 2— (4 —甲基一哌啶一 1 一基）一 2 —酮基一乙基〕一 4— (2 —甲氧基一1—甲氧基甲基 -乙氧基）一苯磺醯胺 此化合物係用述於5 8 c之程序從0 · 7 5 m m ο 1 之4一（2—甲氧基一1一甲氧基甲基一乙氧基）一苯磺 醯氯及210mg (〇·5mmo1)之30a而加以製 備。產量：12〇mg (油狀），EI— MS ; 576 ( Μ + )。 實例6 2 辛烷一 1 一磺酸〔1 一（4 一胺基一噻吩並〔3，2c〕 吼π定一 2 —基甲基）一 2 —（4 一甲基一哌π定一1—基） 一 2 -酮基一乙基〕一醯胺 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此化合物係用述於5 8 c之程序從〇 . 1 5 m L辛烷 磺醯氯及210mg之30a而加以製備。產量：150 mg，M.p.l〇l — 112〇C，( + ) -FAB-M S : 4 9 5 ( Μ + )。 實例6 3 7 —甲氧基一3，4 一二氫—1H —異喹啉一2 —磺酸〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) -154- 1228123 經濟部中央標準局員工消費合作社印紫 A7 B7 五、發明説明（152) 工一（4 一胺基一噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 —基甲基 )—2 —（4 一甲基一哌啶一 1—基）一2 —酮基一乙基 〕—醯胺（6 3 g ) 6 3 a ·異喹啉一 7 —醇 將胺基乙醛二甲基乙縮醛（7 9 g)加至1 〇 6 g之 3 —苄氧基一苯甲醛於1 1 〇 〇mL甲苯中之溶液，用 D e a η - S t a r k捕捉管（t r a p )回流該混合物6小時，隨後冷卻 至5 °C，在氮環境下，使混合物溫度保持低於1 0 °C下’ 分批加入酸酐（2 1 2 m L )及三氟化硼醚鹽（1 8 5 m L )，在室溫下攪拌5天後，經由過濾分離沈澱物質’ 以二乙醚淸洗及溶解於7 5 0 m L水中，藉由加入濃氨水 將P Η調整至9，經由過濾分離沈澱產物，接著以二乙醚 淸洗及在真空下乾燥。產量：53.22;1^1·?· 210- 218〇C; EI—MS : 145 (Μ+)。 63b · 1 ，2，3，4 —四氫—異喹啉一7 —醇（氫乙 酸鹽） 將53 · 2g之異喹啉—7 -醇溶解於l〇〇mL冰 乙酸，及用預氫化二氧化鉑（3 · 5 g )作爲觸媒在室溫 下氫化4 8小時，過濾接著濃縮，加入丙酮，產生澄淸溶 液，加入二乙醚，則沈澱出純的1，2，3，4 一四氫一 異D奎啉—7 —醇一氫化乙酯。產量：44 · 9g ;M. p. 179-182 °C；EI-MS： 149 (M+)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公f ) --------.眷本-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -155- 1228123 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（153) 63c · 7 —羥基—3，4 —二氫一1H —異喹啉—2 — 羧酸第三丁酯 在5°C下，將17 · lg二碳酸二第三丁酯於17〇 mL:::氯甲烷之混合物逐滴加至16 · 4g之1，2，3 ’ 4〜四氫一異喹啉_7 一醇—氫化乙酯及32 · 6mL 三乙胺於1 6 4 m L二氯甲烷之經攪拌懸浮液，在5 t下 持續攪拌1小時，接著蒸發揮發物質。殘餘於再溶解於乙 酸乙酯’及此溶液分批以乙酸水溶液（1 N )，飽和碳酸 氬鈉溶液及鹽水淸洗，及加以乾燥（硫酸鎂），在真空下 移除溶劑，產生固體狀之純的7 -羥基一 3，4 一二氫一 1H〜異喹啉—2 —羧酸第三丁酯。產量：I? · 5g ; Μ· P · 140 — 142 · 5°C ; E I— MS : 249 ( Μ + )。 63 d · 7 —甲氧基一3，4 —二氫—1Η —異d奎啉—2 -羧酸第三丁酯k 5t：下，將甲基碘（〇 · 94mL)加至2 · 5g之 7 —羥基—3，4 —二氫—1H -異喹啉—2 —羧酸第三 丁酯及2 · 8 g粉狀碳酸郵於2 5mL乾N，N —二甲基 甲醯胺中之經攪拌混合物，在室溫下持續攪拌2 4小時， 加入水及以乙酸乙酯萃取混合物，混合的有機萃取液以水 及鹽水淸洗，加以乾燥（硫酸鎂）及在真空下移除溶劑， 粗產物（2 · 7 g ;油狀）未進一步純化即用於下一步驟 〇EI—MS:263(M+)。 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚) '~~ -- -156- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ i·. 1228123 A7 B7 五、發明説明（154) 63e · 7 —甲氧基一1 ，2，3，4 一四氫一異哇啉 在5°C下，將5 OmL之氯化氫於二乙醚中之飽和溶 液逐滴加至2 · 3 g之7 —甲氧基一3，4—二氫一1 Η 一異喹啉一 2 —羧酸第三丁酯於5 OmL二乙醚中之混合 物，反應混合物在室溫下攪拌2小時，經由過濾分離沈澱 產物（鹽酸鹽），以二乙醚淸洗及在真空下乾燥。產量： 1.5g(7.5mmol) ;Μ·ρ·215_218 °C;EI—MS:163(M+)。 63 f · 7 —甲氧基一3，4 一二氫一1H —異喹啉一2 -磺酿氯 在一 4〇°C下，將1 ·〇g之7 —甲氧基一1 ，2 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3，4 一四氫—異喹啉鹽酸鹽及2 . lmL三乙胺於2 5 mL氯仿中之混合物加至〇·41mL磺醯氯於1〇mL 氯仿中之經攪拌且預冷卻之溶液（—4 0 t )，在一 3 0 t持續攪拌1小時及另在5 °C持續攪拌1小時，混合物倒 於冰上，有機層以冷水萃取之，加以乾燥（硫酸鎂）及濃 縮，殘餘物再溶解於二乙醚中及在矽膠（異己烷/乙酸乙 酯=8/2 v/v)上層析，產生〇·62g油狀之7 —甲氧基一 3，4 —二氫一 1 Η —異喹啉一 2 —磺酸氯。 EI—MS:261(M+)。 -157- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 A7 B7 _ — 丁 . — — 一 " ...... ^ 谁 _ 五、發明説明（155) —磺酸〔1— (4 —胺基一噻吩並〔3，2c〕D比陡—2 一基甲基）一2— (4 —甲基—_陡一 1—基）一2 —酮 基一乙基〕一醯胺 此化合物係用述於5 8 c之程序從2 0 0 m g之7 __ 甲氧基一3，4 —二氫一 1H —異喹啉一 2 —磺醯氯及 210mg之30a而加以製備。產量：ll〇mg; Μ· p · 175 — 176 〇C，（ + ) - FAB—Ms : 5 4 4 ( Μ + )。 實例6 4 2 ’ 3 —二氫—5H —苯並〔f〕〔 1 ’ 4〕氧氮雜罩— 4 一擴醢〔1 一（4 一胺基—噻吩並〔3，2 c〕p比卩定__ 2 —基甲基）一2— (4 —甲基一哌陡一1—基）—2 — 酮基-乙基〕—醯胺（64g) 64a ·2—(苄亞胺基一甲基）一苯酚 用Dean-Stark捕捉管在甲苯中回流5 · 羥基一苯甲醛，6 · 3mL苄胺及〇 · 〇5g對〜甲苯礦 酸之混合物2小時，以除去釋出之水，在真空下移_丨軍胃 物質，產生10 · lg之粗產物2 —（苄亞胺基〜甲基） 一苯酚。 64b · 2 —（苄胺基一甲基）一苯酚 在氮環境下，將硼氫化鈉（0 · 2 g )小部分小部分 地加至3 m L乾2 -丙醇中，在此混合物逐滴加入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-158- 1228123 A7 B7 五、發明説明（156) 1 ，〇g之2—(爷胺基一甲基）一苯酚於3mL22 — 丙醇中之溶液’完全加入後，繼續攪拌1小時，然後加水 以分解過多硼氫化鈉’在真空下移除揮發物質，殘餘物再 溶解於乙酸乙酯中’以水淸洗’加以乾燥（硫酸鎂）及濃 縮，產生〇 · 9 g油狀之2 —（苄胺基一甲基）一苯酸， El— MS:213(M+)。 64c.4 —苄基—4，5 —二氫一苯並〔f〕〔ι，4 〕氧氮雜罩一3-酮 將19 · Og之2 —（苄胺基一甲基）一苯酚及75 m L甲苯之混合物冷卻至0 °C，緩慢地將氯乙醯氯（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 · 8mL)於7 5mL甲苯中之溶液加入並同時攪拌， 繼續攪拌1 6小時，加入乾N，N —二甲基甲醯胺（6 0 mL)及將溶液冷卻至0°C，在氮環境下將3 · 4g之氫 化鈉（9 5 %，分散於礦物油中）小部分小部分地加入， 混合物在室溫下攪拌2小時，加入水及水層以乙酸乙酯萃 取，將混合的有機層乾燥（硫酸鎂）及在真空下移除溶劑 ，產生1 2 · 4g之4 一苄基—4，5 —二氫一苯並〔f 〕〔1，4〕氧氮雜罩一3—酮.1^.?.95 — 97£1： ，EI-MS:253 (M+)。 64d · 4 —爷基—2，3，4，5 —四氯一本並〔f〕 〔1，4〕氧氮雜罩 將2 · 5g之4一爷基—4，5 —二氫—苯並〔f〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -159- 1228123 B7 五、發明説明（157) 〔1，4〕氧氮雜簟一 3 -酮於50mL四氫呋喃中之溶 液逐滴加至1 . 14g氫化鋁鋰於5 0mL四氫呋喃中之 懸浮液，混合物回流5小時，然後冷卻至室溫，加入 2 · 2 m L飽和氯化鈉溶液以使過多氫化鋁鋰分解，經由 過濾移除沈澱固體，濃縮濾液，產生2 · 2 g油狀之純的 4 —苄基一2，3，4，5 - 四氫一苯並〔f〕 〔1，4 〕氧氮雜罩。EI—MS:239(M+)。 64e.2，3，4，5 —四氫〔f〕 〔1，4〕氧氮雜 罩 將1 0 · 2 g之4 一苄基一 2，3，4，5 —四氫一 苯並〔f〕 〔1，4〕氧氮雜罩溶解於lOOmL乙醇， 及用鉑（10%載於碳上）爲觸媒在室溫下氫化5小時， 過濾接著在真空下移除溶劑，產生6 · 1 g油狀之2，3 ，4，5—四氫〔{〕 〔1，4〕氧氮雜罩。丑1一“3 :1 4 9 ( Μ + )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 64f.2，3 —二氫—5Η -苯並〔f〕 〔1，4〕氧 氮雜罩一 4 一磺醯氯 此化合物係用述於6 3 f之程序從1 · 5 g之2，3 ，4，5 —四氫〔f〕〔1，4〕氧氮雜罩，0·81 mL磺酿氯及1 · 8mL乙基二異丙胺而加以製備。產量 :0.3g (油狀），EI— MS:247(M+)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（210x29フ公f) -160- 1228123 A7 B7 五、發明説明（158) 64g.2，3 —二氫一5H —苯並〔f〕 〔1，4〕氧 氮雜箪一 4 一磺醯〔1 一（4 —胺基一噻吩並〔3，2c 〕吡啶—2 —基甲基）一 2—（4 —甲基一哌啶一1—基 )一 2 -酮基一乙基〕一醯胺 此化合物係用述於5 8 c之程序從2 0 0 m g之2， 3 -二氫一 5H —苯並〔f〕〔1，4〕氧氮雜罩一4 一 磺醯氯及210mg之30a而加以製備。產量：80 mg (油狀），（+ ) - FAB— MS:530 (MH + ) 〇 實例6 5 7_ 甲氧基一2，3 — 二氫一 5H —苯並〔f〕 〔1，4 〕氧氮雜箪—4 一磺醯〔1 一（4 —胺基一噻吩並〔3， 2c〕吡啶一2 —基甲基）一 2— (4 —甲基一哌啶_1 —基）—2 -酮基一乙基〕一醯胺（6 5g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 5 a · 2 —（苄亞胺基—甲基）—4 一甲氧基—苯酚 此化合物係用述於6 4 a之程序從2 · 7 g之2 -羥 基一5 —甲氧基一苯甲醛，2 · 3mL苄胺及〇 · 〇3g 之對一甲苯磺酸而加以製備。產量：4 · 3 g (油狀）。 6 5b · 2 —(苄胺基一甲基）一4 —甲氧基一苯酚 此化合物係用述於64b之程序從1·〇g之2-（ 苄胺基—甲基）一 4 一甲氧基—苯酚及0 · 18g硼氫化 鈉而加以製備。產量：1 · 〇 g (油狀），E I - M S : -161 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1228123 _________ B7 五、發明説明（159) 2 4 3 ( Μ + )。 65c · 4 —苄基一7 —甲氧基一4，5 —二氫一苯並〔 f〕 〔1，4〕氧氮雜箪一3-酮 將2 · 43 g之2—(节胺基一甲基）一 4 一甲氧基 一苯酚及2 0 m L甲苯之混合物冷卻至5 °C，將氯乙醯氯 (0 · 8 8 m L )於5 m L甲苯中溶液緩慢加入並同時加 以攪拌，在室溫下繼續攪拌2小時加入乾四氫呋喃（2 5 m L )，及在氮環境下將3 · 4 g氫化鈉（分散於礦物油 )小部分小部分地加入，混合物在室溫下攪拌2 4小時， 加入水及以乙酸乙酯萃取水層，將混合的有機萃取液乾燥 (硫酸鈉）及在真空下移除溶劑，產生2 · 〇 g油狀之4 —苄基一7 —甲氧基一 4，5 —二氫一苯並〔f〕 〔 1 ， 4〕氧氮雜罩—3 —酮。El— MS : 283 (M+)。 65d · 4 —苄基一7 —甲氧基一2，3 ，4，5 —四氫 一苯並〔f〕 〔1，4〕氧氮雜箪 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此化合物係用述於6 4 d之程序從5 · 7 g之4 一苄 基一7 —甲氧基_4，5 —二氫一苯並〔f〕 〔 1，4〕 氧氮雜罩一 3 -酮及2 · 3 g氫化鋁鋰而加以製備。產量 ·· 6 · 1 g (油狀），E I — M S ·· 2 6 9 ( Μ + )。 65e · 7 —甲氧基一2，3，4，5 —四氫一苯並〔f 〕〔1，4〕氧氮雜罩 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) -162- 1228123 B7 —---——~~— ~ ' ----— 五、發明説明（160) 此化合物係用述於6 4 e之程序從4 一苄基〜7〜甲 氧基一 4，5 —二氫一苯並〔f〕〔1，4〕氧氮雜簞及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 0 g鉑（1 0%載於碳上）作爲觸媒而加以製備。產 量：2.7g;M.p.96 — 97 〇C，EI— MS: 17 9 ( Μ + )。 65f · 7 —甲氧基一2，3 —二氫一5Η —苯並〔f〕 〔1，4〕氧氮雜箪一4一磺醯氯 此化合物係用述於6 3 f之程序從從1 · 4 g之7 -甲氧基一2，3，4，5 —四氫一苯並〔ί〕 〔1，4〕 氧氮雜罩，0 · 9 lmL磺醯氯及4 · 7mL三乙胺而加 以製備。產量：0 · 23g (油狀），EI - MS : 2 7 7 ( Μ + )。 65g . 7 —甲氧基—2，3 —二氫一5Η —苯並〔f〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔1，4〕氧氮雜罩—4 一磺醯〔1 一（4 一胺基一噻吩 並〔3，2c〕吡啶一2 —基甲基）一2— (4 —甲基一 口底卩定一 1 一基）一 2 —丽基一乙基〕—釀胺 此化合物係用述於5 8 c之程序從2 1 0 m g之7 -甲氧基一2，3—二氫一5H〔f〕〔l，4〕氧氮雜罩 一 4 一磺醯氯及2 1 Omg之3 0 a而加以製備。產量： 70mg (油狀），（+ ) — FAB— MS : 56〇（ Μ Η + )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公t ) -163- 1228123 kl B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（161) 實例6 6 (3S) — 4 -〔 〔 1 (1——胺基—6 —異11奎啉基）甲 基〕—2 -酮基一 2— (1 -哌啶基）乙基〕胺基〕一 3 一〔〔4 一（3，5 -二甲基異噁唑基）磺醯基〕胺基〕 一4一酮基—丁酸1 ， 1一二甲基乙酯鹽酸鹽 使用述於5 c之程序，使1 0 Omg之5 a去保護及 與 96mg 之（2S) — 2 —〔 〔4— (3 ，5 —二甲基 異噁唑基）磺醯基〕胺基〕丁二酸4 一（1，1 一二甲基 乙基）酯（用述於5b之程序從Asp(OtBu)— 〇Η及3，5 -二甲基異噁唑基一 4 一磺醯氯而加以製備 )偶合，產生爲非對映異構物混合物型式（1 : 1 )之標 題化合物（66mg)。 1 H NMR 400MHz (CDaOD) ά ： l,15 — 1.68(6H，m)， 1 · 4 0 ( 9 Η，s )， 2.2〇-2.62(2H，m)， 2 · 3 1 ( 3 Η，s )， 2·33 及 2·37(3Η，2χ s)， 2.96-3.56 (6H，m)， 4·10 — 4·14(1Η，ιη)， 5·04 - 5.14(lH，m)， 7·16- 7.23(lH，m)， 7·53- 7.78(3H，m)， 8·32 — 8.38(lH，m)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百〇 衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -164- 1228123 A7 B7 五、發明説明（162) 實例6 7 (2S)— N> —〔 〔1 (1 一一 胺基一 6 -異喹啉基） 甲基〕一2 —嗣基一2— (1—哌π定基）乙基〕一 2 —〔 〔（4 一甲氧基一2，3，6 —三甲苯基）磺醯基〕胺基 〕一丁二醯胺鹽酸鹽 使用述於5 c之程序，使1 〇〇mg之5 a去保護及 與 l〇5mg 之（2S) — 4 —胺基一2 — 〔 〔 （4 —甲 氧基一 2，3，6 -二甲苯基）磺醯基〕胺基〕一 4 —酮 丁酸（用述於5 b之程序從A s p —〇H及4 一甲氧基一 2，3，6 —二甲基磺醯氯（Mt r —氯化物）.而加以製 備）偶合，產生爲非對映異構物混合物型式（1 : 1 )之 標題化合物。 1 H NMR 400MHz (CDaOD) 5 ： 1·2〇一 1.68(6H，m)， 2.15 及 2·16(3Η，2χ s)， 2.27 - 2.58(2H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 5 7 ( 3 Η，s )， 2 · 6 4 ( 3 Η，s )， 2.93 — 3.57(6H，m)， 3.83 及 3·87(3Η，2χ s)， 3·98 — 4.09 (lH，m)， 5·〇7 — 5.19(lH，m)， 6.75 及 6·76(1Η，2χ s)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -165- 1228123 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（163) 7·22-7·27(1Η，ηι)， 7·55 — 7*79 (3H，m)， 8·33 — 8.38(lH，m)。 實例6 8 (3S) - 4 一〔〔1 一〔（1 一胺基—6 —異喹啉基） 甲基〕一 2 —酮基一 2 —（4 一嗎啉基）乙基〕胺基〕一 3 —〔〔 （4 一甲氧基一 2，3，6 —三甲苯基）磺醯基 〕胺基〕一 4 一酮基一丁酸1，1 一二甲基乙酯鹽酸鹽 根據述於5a之程序，將〇·23g之胺基酸1i去 保護及隨後與嗎啉偶合，產生〔1一〔 （1一胺基一6-異d圭琳基）甲基〕一 2 —丽基一 2 —（4 一嗎琳基）乙基 胺基甲酸1 ， 1一二甲基乙酯。用述於5c之程序，使 90mg之〔1—〔 （1 一胺基一 6 —異喹啉基）甲基〕 —2 -酮基一2 —（4 一嗎啉基）乙基胺基甲酸1，1一 二甲基乙酯去保護及與96mg之（2S) — 2 —〔〔（ 4 一甲氧基一 2，3，6 —三甲苯基）磺醯基〕胺基〕丁 二酸4 一（1 ，1—二甲基乙基）酯（用述於5b之程序 ’teAsp (〇tBu)—〇H 及（4 —甲氧基一2 ，3 ’ 6 -三甲苯基）磺醯氯而加以製備）偶合，產生爲非對 映異構物混合物型式（1 : 1 )之標題化合物。 1 H NMR 400MHz (CD3〇D) 5 ： 1·29 及 1·33(9Η，2χ s)， 2·12 及 2·13(3Η，2χ s)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr i· -166- 1228123 A7 B7 五、發明説明（164) 2·19-2·47(2Η，ιη)， 2.52 及 2·53(3Η，2χ s)， 2 · 6 2 ( 3 Η，s )， 2.95 — 3.65 (10H，m)， 3.81 及 3·86(3Η，2χ s)， 3.95-4.08(lH，m)， 5.03 — 5.18(lH，m)， 6.73 及 6·75(1Η，2χ s)， 7·18 — 7.23(lH，m)， 7·53 — 7·78(3Η，ηι)， 8.31-8.38(lH，m)。 實例6 9 1 一〔3— (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 —基 )一 2 -〔（1 一酮基一 2 —丙基戊基）胺基〕一 1 一酮 丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
將化合物30a (53mg)溶解於1 · 5mL二氯 甲烷及加入三氟乙酸，在室溫下攪拌1 · 5小時，將反應 混合物濃縮及與甲苯共蒸發，殘餘物溶解於2 m L二氯甲 烷及0 · 0 5 3mL三乙胺，在CTC下冷卻及加入2 —丙 基戊醯氯，在室溫下攪拌1·5小時，加入二氯甲烷及水 ，將有機層分離出，及加以乾燥（硫酸鎂）和濃縮，經由 在矽膠（二氯甲烷：甲醇=95 : 5 (v/v))層析而 加以純化，產生自由鹼。用1當量鹽酸處理此自由鹼及力D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -167- 1228123 A7 B7 五、發明説明（165) 以冷凍乾燥，產生化合物6 9 ( 2 2 m g )。 1 Η N M R 400MHz (CDsOD) 5 · 〇·61 — 1.74(22H，m)， 2·18 — 2·27(1Η，γπ)， 2.59 — 2.70(lH，m)， 2·99 - 3.1〇（lH，m)， 3·25-3·49(2Η，πί)， 3.99 — 4.16(lH，m)， 4·41 — 4.51(lH，m)， 5·22 - 5.35 (lH，m)， 7·37 — 7·42(1Η，γπ)， 7 ·58 — 7 .61 (2H，m)。 實例7〇 1—〔3— (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 —基 )一 2 —〔 〔3 —（4 一氯苯基）—1—酮丙基〕胺基〕 一 1 一酮丙基〕一 4 一甲基哌啶鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物3 0 a ( 6 Omg)溶解於1 · 5mL二氯 甲烷及加入1·5mL三氟乙酸，在室溫下攪拌1·5小 時後’將反應混合物濃縮及與甲苯共蒸發，殘餘物溶解於 2mL二氯甲烷及使用N，N —二丙基乙胺調整至pH8 ’將此溶液加至一活性酯溶液中，該活性酯溶液係經由將 29mg之3-（4 —氯苯基）丙酸，21mg羥基苯並 三哩及33mg二環己基碳化二亞胺溶解於2·5mL二 本紙張尺度適用中關家標準（CNS )〜規格（·χ297公楚） -168- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（166) 氯甲烷，以及在室溫下攪拌1 5分鐘而製得。在加入活性 酯溶液後，使用N，N —二異丙基胺將，反應混合物之P Η 調整至8，及在室溫下攪拌1 6小時，將反應混合物過濾 ，加入水，及將有機層分離出，水層以二氯甲烷萃取，將 混合的水層乾燥（硫酸鎂）及濃縮，在矽膠（二氯甲烷： 甲醇=9 : 1 ( ν / ν ))層析純化，產生自由驗，此自 由鹼以1當量鹽酸處理及冷凍乾燥，產生標的化合物（ 6 6 m g )。 1 H NMR 400MHz (CDCls) (5: 〇·88 及 0·92(3Η，2χ d，J = 6Hz)， 〇·74— 1·72(5Η，ιη)， 2·54 — 3.44(8H，m)， 3·81 - 3.92(lH，m)， 4·39 - 4.46 (lH，m)， 5.17 — 5.23(lH，m)， 6.99 - 7.45 (7H，m)， 7.82(lH，br.s)， 8.36(2H，br.s) 〇 實例7 1 固相合成式（lb)化合物，其中n = 〇，X=S，RiY = R1S〇2，R3 = H (表 71) 71a · 3 —〔4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一2 — 基〕一 2 —〔N —第三丁氧羰基〕胺基丙酸甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -169- 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1228123 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（167) 將9 . 3 g化合物3 h與乾甲醇共蒸發兩次及隨後溶 解於300mL之甲醇/三乙胺（9:1 v/v)，加 入7 · 5 g碳酸二第三丁酯，反應混合物在室溫下攪拌2 小時，另外三份1 · 5 g碳酸二第三丁酯在下5小時內加 入。將反應混合物蒸發及與甲醇共蒸發兩次，用於二氯甲 烷（包含2體積％三乙胺）中甲醇梯度（〇->8%)之矽 膠層析純化殘餘物，產生6 · 9 g之7 1 a。 1 H NMR 200MHz (CD3〇D) (5: 1 · 4 1 ( 9 Η，s )， 3 · 3 4 ( 2 Η，d d )， 3 · 7 5 ( 3 Η，s )， 4.46(lH，dd)， 7 · 0 7 ( 1 H，d )， 7 · 2 9 ( 1 H，s )， 7 · 6 7 ( 1 H，d )。 71b · 3 —〔4—(乙醯胺基）噻吩並〔3，2c〕吡 啶—2 -基〕一 2 —〔N —第三丁氧羰基〕胺基丙酸甲酯 將6 · 9 g之7 1 a溶解於6 7 m L吡啶及加入 1 · 8 m L乙酸酐，在室溫下攪拌2小時後，另加入 1 · 8 m L乙酸酐，溶液在室溫下攪拌整夜，將吡啶蒸發 ’粗產物與甲苯共蒸發三次，殘餘物在矽膠管柱（乙酸乙 酯/甲醇98 : 2)層析，產生5 · 7g之71b。 1 Η N M R 400MHz (CDCls) 5 ： ---^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 、-口 «# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公^"7 -170- 1228123 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（168) 1 · 4 5 ( 9 Η，s )， 2 · 3 2 ( 3 Η，s )， 3.4 5 (2H，dd)， 3 · 8 Ο ( 3 Η，s )， 4.68(lH，dd)， 7 · 1 8 ( 1 Η，s )， 7 · 5 2 ( 1 Η，d )， 8 · 1 1 ( 1 Η，d )。 7lc . 3 一〔4 一（乙醯胺基）噻吩並〔3，2c〕吡 啶—2 —基〕一 2 -〔N —第三丁氧羰基〕胺基丙酸 5' 7 g之7 1 b溶解於9 OmL之二噁烷/水（1 :1 v/v)及加入2N之Na〇H至pH12 ’在官 化期間，持續調整ρ Η以維持P Η爲1 2，2小時薄層層 析（二氯甲烷/甲醇9 : 1 ν/ν，包含〇 · 5%三乙 胺）後，顯示完全轉變成酸，溶液以乙酸中和及將所得混 合物濃縮至小體積，以乙酸將溶液酸化至Ρ Η 4及以乙酸 乙酯萃取，在兩層間出現之固體（鈉鹽）以過濾收集，將 該鹽加至二氯甲烷/水混合物，及加入乙酸至ρ Η 4，在 兩層間再次出現一固體（自由酸），過濾之，產生 4.〇g之自由酸71c。 1 Η N M R 2 0 0 Μ Η ζ ( C D 3 Ο D ) 5: 1.4〇（9H，s)， 2 · 2 8 ( 3 Η ，s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -171 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 1228123 A7 B7 五、發明説明（169) 3.43(2H，dd) ’ 4.4 4(lH，dd)， 7 · 3 4 ( 1 Η，s )， 7 · 7 9 ( 1 Η，d )， 8 · 1 3 ( 1 Η，d )。 7 1 d ·開氏（Kaiser )肟樹脂與酸7 1 c之衍生物 2 · 0 g之7 1 c與乾N，N —二甲基甲醯胺共蒸發 兩，及隨後溶解於5 OmL之二氯甲烷/N，N —二甲基 甲醯胺（3 ·· 2 v / v )，加入0 . 88g之N —羥基 苯並三唑，及將所得溶液加至3 · 5 g開氏肟樹脂（ 0 . 4 m m ο 1 / g )，在加入1 · OmL二異丙基碳化 二亞胺後，在室溫下搖動懸浮液整夜，將樹脂過濾出及以 二氯甲烷/N，N —二甲基甲醯胺（3 : 2 v/v)和 N，N —二甲基甲醯胺淸洗，交替用2 —丙醇及二氯甲烷 (各三次）進行進一步淸洗。經由用3 5mL乙酸酐/N ，N —二異丙基乙胺/N，N —二甲基甲醯胺（3 : 1 : 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 2 v/v/v)在室溫下處理該樹脂3 0分鐘，將未 反應肟官能基封端，將樹脂過濾出及以N，N -二甲基甲 醯胺，2 —丙醇及二氯甲烷（各三次）淸洗，在真空下乾 燥樹脂，產生4.2g之71d。 71e · 3 —（4 一胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 — 基）—2 -〔〔（4 —氯苯基）磺醯基〕胺基〕一 N -〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -172- 1228123 Α7 Β7 五、發明説明（170) 2 -（3 —氣苯基）乙基）〕一丙釀胺 (式（lb)化合物，其中 n = 0，X=S，R1Y=4 — 氯苯基磺醯基，R3 = H，R7=3 —氟苯基乙基，R8二 Η 用2 5mL之於二氯甲烷中2 5體積％三氟乙酸在室 溫下處理50mg (20/zmo 1)之71d 30分鐘 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，將樹脂過濾出，及用二氯甲烷，2 -丙醇及二氯甲烷淸 洗，樹脂用包含80//mo 1 N，N -二異丙基乙胺之 lmL二氯甲烷/N，N —二甲基甲醯胺（3 : 2 v / v )淸洗三次，並立即與於lmL二氯甲烷/N，N —二 甲基甲醯胺（3: 2 v / v )(其包含80//mol N，N -二異丙基乙胺）中之80/zmo 1對一氯苯磺醯 氯反應，在室溫下搖動樹脂4 5分鐘，將樹脂過濾出，及 以二氯甲烷/N，N —二甲基甲醯胺（3 : 2 v / v ) 淸洗，接著用二氯甲烷，2 -丙醇及二氯甲烷淸洗，茚滿 三酮測試顯示完全轉變成胺。將樹脂懸浮於3 -氟苯乙基 胺於經蒸餾四氫呋喃中之1 m L的0 · 5 Μ溶液，在室溫 下搖動1 6小時，將樹脂過濾出及以四氫呋喃及甲醇淸洗 ，收集濾液及濃縮至乾的狀態，殘餘物溶解於1 m L之乙 二胺/乙醇（1:1 v/v)及在室溫下搖動1 6小時 ，將反應混合物蒸發至乾的狀態，溶解於甲醇水（1 : 1 v / v )，及加至DOWEX-NH/管柱（4 · 5 m L )以除去 過多的胺，用甲醇水（1 : 1 v/v)洗提管柱，將 UV正的部分加至一起及蒸發至乾的狀態，產生9·5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0χ297公釐）- 173 . 1228123
7 B 五、發明説明（171) m g 之 7 1 e。 表7 1
固相合成式（I b)之化合物，其中n = 〇，X=S ’ R1 Y^R'SOs，R3 = H 用述於7 1 e之程序，將對應至表7 1內R1之擴醯氯 (R 1 S〇2 C 1 )偶合至經衍生樹脂7 1 d，所得樹脂之 5 Omg部分用示於表7 1中結構NHR7R8之胺處理， 每個樣品的製備係如7 1 e所述般進行。 藉由在Supelcosil LC-18-DB管柱之反相液體層析及在 下列條件下鑑定所有的化合物：流量：1 . 0 m 1 / m i η ;緩衝劑A :水，緩衝劑B :乙腈/水（9 : 1 v / v )，緩衝劑C : 0 · 5 Μ磷酸鹽緩衝劑p Η = 2 . 1 ;梯度 1 ·· 0 — 30min，65%Α— 15%Β —20%C— 2 5%A-55%B — 20%C。UV —檢 測在2 1 0 n m，停留時間（m i η )示於表7 1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）_彳74 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 A7 B7 五、發明説明（172) 表7 1 :實例7 1化合物之R P — Η P L C停留時間 〇
\R1S〇2 R7NR8 S02 9 S〇2 Cl Φ S〇2 so2 OMe 8 S〇2 CO 30.6 23.0 26.7 23.1 28.9 OLn、 29.9 23.9 26.6 22.4 28.3 C，XXnh 30.4 24.3 27.1 24.2 29.0 FXX^-NH 29.2 23.9 26.2 22.8 28.0 ~〇 厂 32.2 28.9 24.4 30.5 o 26.6 19.1 22.8 18.0 24.7 13.6 6.3 8.5 3.5 11.8 C0NH 33.8 28.1 30.7 27.3 32.1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公缝） -175- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1228123 Α7 --—___ 五、發明説明（173) 實例7 2 固相合成式（I b)化合物，其中n = 〇，X=S，Ι^Υ = RlC(〇） ，R3 = H (表 72) 72a · 3—（4 一胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶-2 — 基）—N—〔甲基〕一N —〔苯甲基〕）一2 —〔 〔 （2 一 _ 11定基）一羰基〕胺基〕一丙醯胺（式（I b )化合物 ，其中n =〇，x=s，RiY二2 —吡啶羧基，= h ，=苄基，R8 =甲基） 在室溫下，用2mL之2 5體積％三氟乙酸於二氯甲 烷中處理5〇mg (20#mol)之71d，將樹脂過 濾出及用二氯甲烷，2 -丙醇及二氯甲烷淸洗。樹脂用包 含80/zmo 1 N，N —二異丙基乙胺之lmL二氯甲 烷/N ’ N —二甲基甲醯胺（3 : 2 v/v)淸洗三次 ’及立即與於包含80 //mo 1 N，N —二異丙基乙胺 及80//mo 1之〇一（苯並三唑一 1—基））—1 ，1 ’ 3 ’ 3 —四甲基鈮四氟化硼之lmL二氯甲烷/N，N —二甲基甲醯胺（3 : 2 v/v)中之80//mo 1 2 -吡啶羧酸反應，在室温下搖動懸浮液4 5分鐘，將樹 脂過濾出及以二氯甲烷/N，N —二甲基甲醯胺（3 : 2 v/v)淸洗，接著以二氯甲烷，2 —丙醇及/二氯甲烷 淸洗，節滿三嗣測試顯示完全轉變成胺。 樹脂懸浮於甲基苄胺於經蒸餾四氫呋喃中之1 m L的 〇· 5 Μ溶液，及在室溫下搖動1 6小時，將樹脂過濾出 及以四氫呋喃和甲醇淸洗，收集濾液及濃縮至乾的狀態， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x 297公浼） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 舞 -176- 1228123 ____ B7 五、發明説明（174) 樣品的進一步處理係如7 1 e所述般進行，產生8 · 0 mg之化合物72 a。 表7 2
固相合成式（I b)之化合物，其中η二〇，X=S， R'Y 二 RiCCO)，R3 = H 用述於實例7 2 a之程序，使對應於表7 2中R1之殘 酸（R 1 C (〇）〇Η )偶合至經衍生樹脂7 1 d，所得樹 •脂之5 Omg部分用示於表7 2中結構NHR7R8之胺處 理，每個樣品之製備係如7 1 e所述般進行。 藉由反相液體層析及使用述於化合物7 1 f之條件鑑 定所有的化合物。停留時間（m i η )示於表7 2，以標 準梯度1進行，標記上星號（* )者係用下列梯度後所測 定的：0— 3 〇 mi n 75%A— 5%B — 2〇%C — 35%Α — 45%B-20%C。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公漦） -177- 1228123 A7 B7 五、發明説明（175) 表7 2 ··實例7 2化合物之R P — Η P L C停留時間 〇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 \^R1C(0) R7NR8 n. of 0 HN λ 、〇 t>-"0 CO 21.0 31.9 23.4 28.3/29.0 24.6 16.6 OLn、 22.4 32.0 23.0 28.6/29.5 24.7 17.1 C，XXnh 22.9 31.8 24.2 28.9/29.7 18.3 FXX^-NH 22.3 30.8 23.4 28.5/29.6 18.9 24.3 30.2/31.2 25.9 19.3 CN 17.3 28.3 18.7 24.1/25.3 20.7 12.4 14.3 * 22.7 * 15.9* 20.5/21.3* 18.4 * 10.7 * [2〇rNH 27.9 36.9 28.2 33.6/34.6 30.3 24.1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規桔（210X297公f ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 A7 _ B7 五、發明説明（176) 實例7 3 N —（羧甲基）一 d —環己基丙胺醯基一 N —〔 （4 一胺 基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 —基）甲基〕一（N —環 戊基一甘胺）醯胺（N— (H〇〇CCH2) — D — Cha 一 N —環戊基—Gly— Atp) (73 j) 73a ·Ν —〔2 —（疊氮甲基）噻吩並〔3 ，2c〕哦 D定一 4 一基〕苯醯胺 些微修改述於；Γ. Org. Chem. 58, 5886 (1 993)之實驗程序 。將甲苯加至1 · 〇g之N —〔2 —(羥甲基）噻吩並〔 3’ 2c〕吡啶一 4 一基〕苯醯胺（3e)，及在減壓下 蒸發以除去微量水分。將5mL甲苯及5mL二噁烷加至 殘餘物中，溶液在〇 °C下冷卻及加入1 . 1 4 m L二苯基 磷醯疊氮（DDPA)及1，8 —二氮雜雙環（5 · 4 · 〇 )十一碳一 7 -烯（D B U )，在室溫下攪拌此懸浮液 68小時後，反應未完全。另加入〇·38mL DPPA及〇 · 27mL DBU，24小時後，將反應 混合物倒至水（p Η 7 )及以乙酸乙酯萃取，將有機層乾 燥（硫酸鎂）及濃縮，在矽膠（甲苯/乙酸乙酯：3 / 1 (ν / ν ))純化，產生0 · 9 8 g疊氮化物。 1 Η Ν M R 200MHz (CDC13) (5： 4 · 5 9 ( 2 Η，s )， 7.38 — 7.59 (5H，m)， 8.01 — 8.09 (3H，m)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-179- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明（ 177) 1 1 7 3 b .N — [ 2 一 胺 甲 基 ) 噻 吩 並 C 3 ， 2 C π定 一 1 1 1 4 一基 〕苯 醯 胺 1 1 將 氫充 至 1 0 7 g 之 N — ( 2 — ( 疊 氮 甲 基 ) 噻 吩 ，~-S 1 I 請 1 | 並 〔3 ，2 C ] 吡 D定 — 4 — 基 ] 苯 醯 胺 於 5 0 m L 乙 醇 ( 閱 1 1 讀 1 含 0 · 6 g 之 5 % 鈀 / 碳 酸 鈣 ) 之 溶 液 4 0 小 時 y 加 以 過 背 1¾ 1 1 之 1 濾 及在矽膠 ( 二 氯 甲 院 / 甲 醇 — 9 / 1 ( V / V ) ) 上 進 注 意 1 I 行 管柱 層析 產 生 〇 • 7 9 g 標 題 化合 物 〇 事 項 再 1 1 I 1 ] Η Μ Μ R 2 0 0 Μ Η Z ( C ] D < 1 2 丨） ά • 填 寫 本 1 • 4 .1 8( 2 Η S ) j 頁 T 1 7 • 3 5 - 7 • 6 3 ( 5 Η m ) ， 1 1 7 • 9 9 - 8 • 1 2 ( 3 Η ， m ) 〇 1 I 1 訂 I 7 3 c .4 一 胺 基 — 2 — ( 胺 甲 基 ) 噻 吩 並 ( 3 j 2 C ] 1 1 I 吡 D定鹽 酸鹽 1 1 1 將 0 · 3 3 g 之 N — C 2 — 胺 甲 基 ) 噻 吩 並 ( 3 1 1 4 2 C〕 口比B定 一 4 — 基 ) 苯 醯 胺 於 4 0 m L 之 4 N 鹽 酸 及 2 0 m L乙 酸 中 之 溶 液 回 流 1 6 小 時 ， 反 應 混 合 物 以 二 乙 1 1 醚 淸洗 以除 去苯 甲 酸 y 及 溶 液 在 減 壓 下 濃 縮 ， 產 生 1 I 0 .2 5 6 g 之 4 — 胺 :基 — 2 — ( 胺 甲 基 ) 噻 吩 並 ( 3 ， 1 1 2 c〕 吡啶 鹽 酸 鹽 〇 1 1 1 Η N Μ R 2 0 〇 Μ Η Z ( D ^ >〇 ') 5 : 1 1 4 .5 7 ( 2 Η S ) 1 I 7 .4 3 ( 1 Η d ， J = 7 Η Ζ ) j 1 1 I 7 .6 3 ( 1 Η j d ， J 7 Η Ζ ) j 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規梏（21 OX 297公犛） 180- 1228123 A7 B7 五、發明説明（178) 7 · 8 3 ( 1 Η，s )。 7 3d · Ν —環戊基一G 1 y —〇Me 將環戊酮（15 · 6g)加至Η - Gly — OMeHCl (23.2g)於200mL甲醇中之溶液 ，攪拌混合物1 5分鐘及加入氰基硼氫化鈉（7 g )， P Η調整至7，反應混合物在室溫下攪拌1 6小時，爲使 反應完全，加入環戊酮（1 g )及繼續攪拌，以薄層層析 檢查反應，當所有起始物消失，混合物酸化至p Η 2及攪 拌3 0分鐘，移除溶劑及以水稀釋殘餘物，溶液以醚淸洗 ，以6Ν氫氧化鈉將pH調至1 2，及以二氯甲烷萃取， 混合的有機層以飽和氯化鈉溶液淸洗，在硫酸鈉上乾燥及 在真空下蒸發，產生16g之油。
Rf=0 · 46，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水 63/ 20/6/11(v/v/v/v)於矽膠上。 7 3 e · N—(第二丁氧基羯甲基）一 D — Ch a — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇M e 將溴乙酸第三丁酯（1 7g)加至H — D — Ch a — 〇Me HC1(26g)於30〇mL乙腈之經攪拌溶 液，用Ν，N -二異丙基乙胺將混合物之PH調整至 8 · 5，混合物在室溫下攪拌1 6小時及在真空下蒸發， 殘餘物溶解於二氯甲烷及以水淸洗所得溶液，將之在硫酸 鈉上乾燥及在真空下蒸發，在矽膠（己烷/乙酸乙酯 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公犛） -181 - 1228123 Λ7 Β7 五、發明説明（179) /1 (v/v))上層析，產生20g之N —(第三丁氧 基羰甲基）一D — Cha —〇Me 。
Rf二0 · 46 ，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水 63/ 2 0/ 6/11 (v/v/v/v)於砂膠上。 73 f · N — Bo c— N —(第三丁氧基羰甲基）—D — C h a -〇 M e 用N，N —二異丙基乙胺將N —（第三丁氧基羰甲基 )一 D — Cha-〇Me (20g)及二碳酸二第三丁酯 (1 7 g )之溶液的p Η調至8 · 5，混合物在室溫下攪 拌1 6小時，在真空下移除溶劑，將二氯甲烷及水加至殘 餘物中，將有機層分離出，用冷1Ν鹽酸，水，5%碳酸 氫鈉及水加以淸洗，有機層在硫酸鎂上乾燥，將濾液蒸發 ，產生28g之非晶形固體之N—Boc—Ν—(第三丁 氧基羰甲基）一 D — Cha —〇Me。
Ri=0 · 60，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水 252/ 2 0/6/1 1 (v/v/v/v)於砂膠上。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 73g · N — Bo c— N —（第三丁氧基羰甲基）一D — C h a — 〇 Η 在室溫下，用足夠的1 Ν氫氧化鈉使Ν - Β o c — Ν —(第三丁氧基羰甲基）一 D_Cha —〇Me (28g )於420mL之二噁烷/水（9/1 (v/v))中之 溶液的P Η保持在1 3下9 0分鐘，酸化後，混合物倒至 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公楚） -182- 1228123 A7 B7 五、發明説明（180) 水中及以二氯甲烷萃取，有機層以水淸洗及在硫酸鈉上乾 燥，將濾液蒸發，產生24g之N - Boc - N -（第三 丁氧基鑛甲基）一D — C h a —〇H。
Rf = 〇 · 23，二氯甲烷/甲醇 9/1 (v/v)於 矽膠上。 · 7 3h · Ν — Β 〇 c — N —（第二丁氧基鑛甲基）一D — Cha— N —環戊基一 G 1 y —〇Me 將N —環戊基一Gly — 〇Me (1〇· 2g)及2 —(1H —苯並三唑一 1—基）一1 ，1 ，3，3 —四甲 鈮四氟化硼（TBTU; 21 · 2g)加至N — Boc — N—(第三丁氧基羰甲基）—d — Cha —〇H (24g )於3 0 OmL之N，N —二甲基甲醯胺中之溶液。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合物之p Η調整至8 . 5，混合物在室溫下攪拌整 夜及以蒸發濃縮之，將水及乙酸乙酯加至殘餘物中，將有 機層分離出，及以1 Ν鹽酸，水，5 %碳酸氫鈉及水淸洗 之，用硫酸鈉加以乾燥，將濾液蒸發，在矽膠（己烷/乙 酸乙酯 8/2 (v/v))上層析，將包含N — Bo c 一 N—(第三丁氧基羰甲基）—D — Cha — N —環戊基 —Gly —〇Me加至一起及蒸發之，產量：17g。 Rf=0 · 57，己烷/乙酸乙酯7/3 (v/v)於矽 膠上。 73 i · N — Bo c— N—(第三丁氧基羰甲基）一D — 本紙張尺度壕用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) -183- 1228123 A7 A7 B7 五、發明説明（181)
Cha— N —環戊基一G 1 y —〇H 在二噁烷/水 1/1 (v/v，150mL)及稀 釋之氫氧化鈉之混合物中皂化N - B 〇 c - N -（第三丁 氧基鑛甲基）一 D — Cha —環戊基一G 1 y —〇Me ( 1 7 g )，產生15g之非晶形固體，在矽膠（二氯甲烷 /甲醇 95/5 (v/v)爲洗提液）上層析，產生 1 3gN — Bo c — N —(第三丁氧基羰甲基）一 D — Cha— N — 環戊基一G 1 y —〇H。 11{=〇.30，二氯甲烷/甲醇 9/1 (v/v)於 砂膠上。 73 j · N— (H〇〇CCH2) D — Cha-N —環戊基 —G1 y — At p 將12 5mg之2 — (1H —苯並三唑一1—基）一 1 ，1 ，3，3 —四甲基鋸四氟化硼（TBTU)加至
9 lmg之4 —胺基一2—(胺甲基）噻吩並〔3，2 c 〕吡啶鹽酸鹽及1 8 2mg之N — B 〇 c— N-(第三丁 氧基鑛甲基）一D — Cha —環戊基一G 1 y — OHM 2 · 5mL之N，N —二甲基甲醯胺中之溶液，及用N， N -二異丙基乙胺將pH調整至8，反應時將pH維持於 8。1 6小時後，在減壓下將反應混合物濃縮，加入二氯 甲烷’以5 %碳酸氫鈉水溶液淸洗之，加以乾燥（硫酸鎂 )及濃縮，在矽膠（二氯甲烷/甲醇：9 5/ 5 (v/v ))上純化，產生164mg油狀的N — Boc_N —( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公焓） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -184- 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 1228123 A7 ___ 五、發明説明（） V 1827 第三丁氧基羰甲基）—D — Cha—N —環戊基一 G 1 y —A t p。將1 42mg之此油狀物溶解於2 · 5mL二 氯甲烷及2·5mL三氟乙酸中，及在室溫下攪拌。16 小時後，將反應混合物濃縮，溶解於〇 · 2 Μ鹽酸及以醚 淸洗，在真空下濃縮此溶液，在Delta-pack C-18製備管柱 上進行Η P L C純化，使用如下之梯度洗提系統：2 0 % Α/7 〇%Β/1 〇% 至 20%A/2 0%B/6 0%C (A=〇·5M磷酸二氫鈉+磷酸（pH二2·1);B 二水；C二氰甲垸/水 3/2 (v/v))，時間： 45mi η，流量：80mL/mi η。產量：100 mg 。 1 Η N M R 400MHz (D2〇）（5: 0.43 — 1.84(21H，m)， 3.40 — 3.67(2H，m)， 3.84 — 4.13(3H，m)， 4.46 — 4.7(3H，m)， 7.21 — 7.26(lH，m)， 7.39 — 7.48(2H，m)。 實例7 4 N —（羧甲基）一 D —環己基丙胺醯基一〔N —（1—胺 基一 6 —異喹啉基）甲基〕一L —氮雜環丁烷一2 —甲醯 胺三氟乙酸鹽（N— (HOOCCH2) — D — Cha— L 一 Azt — 6 — Aiq TFA) ( 7 4 f ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -185- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 A7 ---- B7 五、發明説明（183) 74 a · n —〔6 —（疊氮甲基）一 1 一異D奎啉基〕一苯 醯胺 將7·8mL二苯基磷醯疊氮（DDPA)及5·4 mL之二氮雜雙環（5 · 4 · 0)十一碳—7 —烯（ DBU)加至〇°c下6 · 3g之N—〔6 —(羥甲基）一 1 一異喹啉基〕苯醯胺於4 OmL甲苯及4 OmL二噁烷 中之溶液，2 4小時後，將反應混合物倒至水（p Η 7 ) 及以乙酸乙酯萃取，將有機層乾燥（硫酸鈉）及濃縮，以 二乙醚磨碎，產生6·4g標題化合物。Μ·ρ·125 一 1290C，MS (m/e) = 303。 7 4b · N -〔 6 —(胺甲基）一 1 一異喹啉基〕苯醯胺 將6 · 4g之N —〔6 —（疊氮甲基）一 1 一異喹啉 基〕一苯醯胺於3 0 OmL乙醇及6 OmL之N，N —二 甲基甲醯胺（其含3 · 8 g之5%鈀/碳酸鈣）中之溶液 氫化2 0小時，過濾及在真空下濃縮，產生油狀標題化合 物。MS(m/e)=277。 74c · 1—胺基一 6 -（胺甲基）異喹啉鹽酸鹽 將5 . 8g之N —〔6 —（胺甲基）一1 一異d奎啉基 〕苯醯胺於3 0 OmL之4N鹽酸及1 5 OmL乙酸中之 溶液回流6小時，反應混合物以二乙醚淸洗以除去苯甲酸 ，及所得水溶液在減壓下濃縮，產生3 · 0 g標題化合物 °MS (m/e) =173 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（210X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -186- 1228123 A7 137 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（彳84) 7 4 d . (N — Bo c— N —（第三丁氧基羰甲基）一D 一 Cha -（L) 一氮雜環丁烷—2 —羧酸 將〇·· 71mL (5 · 43mmo 1 )氯甲酸異丁酯 逐滴加至 1 · 90g (4 · 94mm〇 1) N — Boc — N —（第三丁氧基羰甲基）一D — Cha —〇H及〇 · 6 mL (5 · 43mmo 1 ) N — 甲基嗎啉於 1 5mL· 二氯 甲烷中之經冷卻溶液，4 5分鐘後，加入〇 · 5 0 g ( 4 · 94mmo 1)之（L) 一氮雜環丁烷一 2 —羧酸（ L 一 Η - A z t - 0 Η ) 。1小時後，以水萃取有機相， 將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾，及在真空下移除溶劑， 產生2 . 3 g幾近無色之油狀標題化合物。FAB — MS :m/e 二 469 (M + H + )。 74 e · N — B 〇 c—N —（第三丁氧基羰甲基）一D — Cha— L— Az t — 6— Ai q 將〇.45g (1 .28mmol)氯一N，N， ，N< —雙（五甲基）—甲醯銨六氟化磷加至 0 · 60 (1 · 28mmo 1) N — Boc— N—(第三 丁氧基鑛甲基）一D — Cha— L— Az t —〇H ( 74d)及 0 · 23g (1 · 28mm〇 1) 1—胺基― 6 —（胺甲基）異喹啉鹽酸鹽（7 4c)於5mL二氯甲 烷中之經冷卻（冰浴）溶液，接著加入〇 · 6 8 m L ( 3 · 8 3mmo 1 ) N，N -二異丙基乙胺。在室溫下2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -187 1228123 A7 B7 五、發明説明（185) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 小時後，以水萃取溶液，將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾 及在真空下移除溶劑，殘餘物在矽膠（其用乙酸乙酯：甲 醇（15:1)爲洗提液）上過濾，在真空下移除溶劑， 產生非晶形固體之N — B 〇 c — N—(第三丁氧基羰甲基 )—D — Cha — L-Az t-6—Ai q。FAB — MS :m/e = 623。
7 4 f .N - (HOOCCH2) - D- Cha-L-A z t - 6 - A i q T F A 將3·OmL三氟乙酸加至200mg (〇·32 mmo 1 ) N — Bo c— N —(第三丁氧基羰甲基）—d —Cha— L — Az t— 6— Ai q 於 3mL 二氯甲院中 之溶液，3小時後，在真空下移除溶劑。殘餘物溶解於甲 醇，將之過濾，及在真空下移除溶劑，產生9 0 m g無晶 形殘餘物，用管柱層析（反相R P 1 8 select B ;甲醇 :水二5 5 : 4 5 )純化，產生無晶形固體之標題化合物 °FAB — MS:m/e = 467。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例7 5 N -（羧甲基）一 D —環己基丙胺醯基—N -〔 （4 一胺 基一噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 —基）一甲基〕一 L — 氮雜環丁烷一 2 —甲醯胺三氟乙酸鹽（N -(H〇〇CCH2) — D — Cha — L — Az t— Atp T F A ) (75b) 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210'/297公漦） -188· 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 7 5 a • N — B 〇 C — N — C h a 一 L — A Z t — A t 將 〇 • 4 5 g ( 1 . 2 N ’ N — 雙 ( 五 甲 基 ) 〇 • 6 〇 g ( 1 • 2 8 m m 二 丁 氧 基 羰 甲 基 ) — D — C 7 4 d ) 及 〇 • 2 8 g ( 1 2 — ( 胺 甲 基 ) 噻 吩 並 C 3 ) 於 5 m L 二 氯 甲 烷 中 之 經 1 5 分 鐘 及在 室 溫 下 2 小 時 洗 將 有 機 層 乾 燥 ( 硫 酸 鎂 劑 j 殘 餘 物 在矽 膠 ( 乙 酸 乙 液 ) 上 過 濾 j 在 真 空 下 移 除 B 〇 C — N — ( 第 二 丁 氧 基 A Z t — A t P 0 F A B 一 7 5 b • N — ( Η 〇 〇 C C A Z t — A t P T F A 將 2 • 〇 m L 二 氟 乙 酸 m m 〇 1 ) N — Β 〇 C — N — C h a — L — A Z t — A 液 3 小 時 後 j 在 真 空 下 移 > 將 之 過 濾 在 真 空 下 移 除 殘 餘 物 ， 用 管 柱 層 析 ( 反 相 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公t ) 1228123 A7 ---~__ B7 五、發明説明（186)
(第三丁氧基羰甲基）一 D 一 P 8mmol)氯一 N，N， 一甲醯銨六氟化磷加至 ο 1) N — Boc—N —（第 ha-L-Az t-〇H ( • 28mmo 1 ) 4 —胺基一 ，2c〕吡啶鹽酸鹽（73c 冷卻（冰浴）溶液，在0 °C下 後，將溶液過濾，濾液以水淸 )，過濾，及在真空下移除溶 酯：甲醇（1 5 : 1 )爲洗提 溶劑，產生無晶形固體之N -羰甲基）一D — Cha— L — MS :m / e 二 629。 H2) - D- Cha-L- 加至 85mg (0 · 13 一（第三丁氧基羰甲基）一 D t p於2mL二氯甲烷中之溶 除溶劑，將殘餘物溶解於甲醇 溶劑，產生1 0 0 ΠΊ g無晶形 R P 1 8 select B ;甲醇： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 #丨 -189- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（187) 水二6 0 : 4 0 )純化殘餘物，在真空下移除溶劑。將殘 餘物溶解於甲醇，加入甲苯，在真空下移除溶劑，殘餘物 以甲醇磨碎，加以過濾，在真空下移除溶劑，產生非晶形 固體之標的化合物。FAB - MS :m/e = 4*73。 實例7 6 N —甲基一 D -苯基丙胺酸基一 n —〔（1—胺基一 6 -異喹啉基）甲基〕一 L 一脯胺醯胺三氟乙酸鹽（N__ 一 D — Phe — Pro - 6— Aiq T F A ) (76b ) 76a ·Ν — Boc - N— Me— D — Phe — Pro — 6 - A i q 如實例74e之方式，使N— Bo c— N —甲基—d 一苯基丙胺醯基—L—膪胺酸（N — B o c — N - Me -D — Phe — Pro—〇H)與1 一胺基一 6—（胺甲基 )異喹啉鹽酸鹽（7 4 c )反應，製得N - B ◦ c — N — 甲基一 D —苯基丙胺醯基一 N -〔 （1 一胺基一 6 —異ti奎 啉基）一甲基〕L 一脯醯胺。無晶形固體，FAB — MS :m / e = 5 3 1。
76b .N-Me-D-Phe-Pro-6-Ai q T F A 如實例 74 f 般，從 N — Bo c— N — Me—D — Phe— Pr o — 6— A i q移除B〇c基團，製得固態 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
Aw. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（210X 297公釐） -190- 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 1228123 A7 B7 五、發明説明（188) 之標題化合物，其在7 2 °C熔融時分解。FAB - MS : m / e = 4 3 1。 實例7 7 N -（羧甲基）一 D -苯基丙胺醯基一 N -〔 （1 一胺基 一 6 -異喹啉基）甲基〕一 L 一脯胺醯胺三氟乙酸鹽（N -(HOOCCH2) - D- Phe-Pr 0-6-Ai q T F A ) ( 7 7 f ) 77a ·Ν —（第三丁氧基羰甲基）一 D — Phe — 〇M e 將1 5 m L Hiinig -鹼加至lO.OgD —苯基丙 胺酸一甲酯（D — H — Ph e —〇Me )及5mL溴乙酸 第三丁酯於1 〇 〇 m L二氯甲烷（p H = 8 )中之懸浮液 ，懸浮液緩慢地轉變成溶液，室溫下2 0小時後，以水萃 取之’將有機層分離出，加以乾燥（硫酸鎂），過濾及在 真空下濃縮，將殘餘物過濾（矽膠，洗提液爲庚烷/乙酸 乙酯二2:1)，在真空下濃縮，產生6·4g油狀標題 化合物。MS (m/e) =293。 77b · N — Bo c—N—(第三丁氧基羰甲基）一 D — P h e - 〇 M e 將 25mL Hiinig —驗加至 16 · 7g N -（第 二丁氧基鑛甲基）一D — Phe —〇Me及14 · 8g二 碳酸二第三丁酯於1 5 OmL N，N —二甲基甲醯胺（ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -191 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 A7 B7 五、發明説明（彳89) pH=8)中之溶液，在室溫下60小時後，移除N，N 一二甲基甲醯胺，將殘餘物溶解於乙酸乙酯，以水萃取之 ’加以乾燥（硫酸鈉），過濾及在真空下濃縮，產生黃色 油之標題化合物。M S ( m / e ) = 3 9 3。 77c · N — Bo c— N —（第三丁氧基羰甲基）一D — p h e - ο Η 2 2 . 4 g N — Boc— N —（第三丁氧基羰甲基 )—D — Phe —〇Me及2 · 3g氫氧化鈉溶解於 1 8 0 m L二噁烷及3 5 m L水中，在室溫下2 6小時後 ，在真空下移除溶劑，將殘餘物溶解於二乙醚及以水萃取 之，將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾，及在真空下濃縮， 產生18 · 4g黃色油之標題化合物。MS (m/e)：= 3 7 9 °
77d · N — Bo c—N —（第三丁氧基羰甲基）一〇-Phe— Pro — 〇H 其之製備如74d般，用N—Boc — N —（第三丁 氧基羰甲基）一 D-Phe — OH及脯胺酸。產率79% ，黃色油，MS (m/e) =47 6。
77e · N — Bo c — N —(第三丁氧基羰甲基）一 d — Phe — Pro — 6 — AiQ 如實例7 4 e所述般，使N - B 〇 c—N -（第三丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-192- A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 ____ B7 五、發明説明（19〇) 氧基鑛甲基）一D — Phe— P r ο —〇H與1—胺基_ 6 —（胺甲基）異喹啉鹽酸鹽（74 c )反應，製得N — Boc—N —(第三丁氧基幾甲基）一〇 — ?]16 —
Pr 〇 — 6— Ai Q。無晶形固體，FAB— MS :m/ e = 6 3 1。 77 f . N — (HOOCCH2) — D — Ph e— p r 0 —
6 - Q i q T F A 如實例74f般，將N-Boc—N-（第三丁氧基 鑛甲基）一 D — Pile — Pro — 6— Ai q 中之 Boc 基及第三丁基移除，製得無晶形固體標題化合物。FAB 一 MS :111/6 = 475 0 實例7 8 N —（竣甲基）—D —環己基丙胺酸基一 N —〔 （1 一胺 基一 6 -異D奎啉基）甲基〕一（N —環戊基一甘胺）一醯 胺三氟乙酸鹽（N— (H〇〇CCH2) — D — Cha— N —環戊基—Gly — 6— AiQ T F A ) (78b) 78a · N — Bo c— N —（第三丁氧基羰甲基）一 D —
Cha— N —環戊基一 Gly — 6— Ai q 如74e所述般，使N — Boc— N -（第三丁氧基 羰甲基）一D — Cha— N —環戊基一G 1 y —〇H ( 7 3 i )與1 一胺基一 6 -（胺甲基）異喹啉鹽酸鹽（ 74 c)反應，製得N — Bo c— N —（第三丁氧基羰甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1228123 Λ7 Β7 五、發明説明（191) 基）—D — Cha - N —環戊基—G 1 y — 6— A i q。 無晶形固體，FAB — MS :m/e = 665。
78b · N— (H〇〇CCH2) — D — Cha — N —環戊 基- Gly — 6—AiQ TFA 如實例7 4 i般，將B 〇 c基及第三丁基移除，製得 無晶形固體標題化合物。FAB—MS : m/e = 509 〇 實例7 9 N -（羧甲基）—D —環己基丙胺醯基一 N -〔（1—胺 基一 6 —異D奎啉基）甲基〕一（N —環戊基一甘胺）一醯 胺三氟乙酸鹽（N — （H〇〇CCH2) — D — Cha — N —環戊基—Gly — 6— Aiq TFA) (79c) 79a ·Ν —環己基一 Gly —〇Me 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其係類似7 3 d所述般’從環己酮（3 6 · 9 g )及 於4 0 OmL甲醇中之H — G 1 y —〇Me而加以製得， 產生 23 · 4g 之油。MS (m/e)二 171 〔M+〕。 7 9b · N — B 〇 c — N —(第三丁氧基鑛甲基）一D — Cha— N —環己基一 G 1 y — 〇Me 其係類似7 3 h，從N -環己基一 G 1 y —〇Me及 N — Bo c— N —(第三丁氧基羰甲基）一D — Cha — 〇Η而加以製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -194- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 A7 B7 五、發明説明（192)
79 c · N — Bo c — N—(第三丁氧基羰甲基）一D — Cha— N —環己基一Gly —〇H 其係類似73 i ，從N — Boc—N -（第三丁氧基 幾甲基）一 D — Cha— (N —環己基）一G 1 y — 〇M e而加以製得。
79d ·Ν — Boc— N —(第三丁氧基羰甲基）一D — Cha— N —環己基—Gly — 6— Ai Q 如實例73 e所述般，使N - Bo c— N -（第三丁 氧基碳甲基）一D — Cha— N —環己基一G 1 y —〇H 與1一胺基一6—（胺甲基）異喹啉鹽酸鹽（74c)反 應，則製得N — Bo c— N -（第三丁氧基羰甲基）一 D 一 Cha — N —環己基—G 1 y - 6— A i q[’無晶形固 體。FAB-MS :m/e 二 679
79e ·Ν — （H〇〇CCH2) — D — Cha — （N —環 己基）Gly — 6— AiQ T F A 如實例7 4 f所述般，移除B o c基及第三丁基，製 得無晶形固體標題化合物。Μ · p · 9 9 °C (分解）； FAB—MS:m/e = 523o 實例8 0 N —（羧甲基）一D —環己基丙胺醯基—N —〔 （4 一胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X 297公f ) ' … -195- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（193) 基噻吩並〔3，2 c〕吡啶一 2 -基）甲基〕—L —脯胺 醯胺鹽酸鹽（N— (H〇〇CCH2) — D — Cha — Pr〇-Atp.HCl) (步驟1 ;第一胺基酸偶合至開氏肟樹脂） 將於二氯甲烷（20mL)中之N — Boc— N — Pr〇一〇H (1 · 7g ， 8 ·〇mmo 1)及 N ，N> _ 一環己基碳化二亞胺（〇 · 83g，4 · Ommo 1) 在〇 °C下攪拌1小時，移除沈澱物，將溶液加至開氏肟樹 脂（1 · 0 g，1 · 0 m m ο 1 ，在加至活化之甘胺酸衍 生物前在二氯甲烷中膨脹2小時），搖動樹脂1 6小時， 移除溶劑，用二氯甲烷及二乙醚淸洗樹脂（各3次），及 以空氣乾燥之。 ’ (步驟2 ;去保護） 200mg之經N — Bo c— N— P r 〇 —偶合之樹 脂在二氯甲烷（2 m L )中膨脹2小時，加入4 m L於二 氯甲烷中之2 5%三氟乙酸，在室溫下搖動2小時，移除 溶劑，以二氯甲烷，甲醇及二乙醚淸洗樹脂，及以空氣乾 燥之。 (步驟3 ;偶合至第二胺基酸） 步驟2之1 3 4mg樹脂在N，N —二甲基甲醯胺中 膨脹3 0分鐘，移除溶劑，將1 4 2 m g N - B o c -N —（第三丁氧基羰甲基）—D — Cha —〇H之溶液， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -196- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（194) 1 1 8 m g TBTU及〇.〇4mL N —甲基嗎啉加 至樹脂。將混合物搖動1 6小時，移除溶劑，以N，N -二甲基甲醯胺，甲醇及二乙醚淸洗樹脂。 (步驟4 ;用胺使產物自樹脂上分裂） 150mg (〇 · lmmo 1)步驟3樹脂在二氯甲 烷中膨脹2小時，移除溶劑，將4 一胺基一 2 -（胺甲基 )噻吩並〔3，2c〕吡啶鹽酸鹽（73c) ( 6 7 m g ，0 · 3mmo 1)及N，N -二異丙基乙胺（〇 · 3 mL )於二氯甲烷（2 — 7mL)中之混合物加至樹脂， 搖動混合物1 6小時，移除溶劑，以二氯甲烷（1 m L ) 淸洗樹脂，混合溶液，在真空下移除溶劑，殘餘物溶解於 乙酸乙酯，及以磷酸鹽緩衝劑（p Η = 7 · 〇 )萃取，收 集有機相，加以乾燥（硫酸鎂），過濾，移除溶劑，產生 N — Boc—N —(第三丁氧基鑛甲基）一 d — Cha — P〇r— Atp(llmg，17%)， FAB— MS :m/e = 643〔M+〕。 (步驟5 ;去保護） 步驟4之產物溶解於0 · 5mL之於二噁院中之41^ H C 1 ，及在5 t下1 6小時，在真空下移除溶劑，以二 乙醚磨碎產物，產生5mg(62%)標題化合物）。 M.p.l70〇C;FAB— MS(m/e) :487〔 Μ +〕。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ν 一口 ί -197« 1228123 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Α7 Ϊ37 五、發明説明（195) 實例8 1 3一〔4〜〔〔3— (4 -胺基噻吩並〔3，2c〕吡π定 —2 -基）丙烯醯基〕（甲基）胺基〕哌啶—1 一基〕一 3 —酮丙酸甲酯 - 81a · 3 —〔4—(苯甲醯胺基）噻吩並〔3，2c〕 吼啶一 2 -基〕丙烯酸 將N— (2 —甲醯基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 4 一 基）苯醯胺（3d:5.2g，18.5mmol)，丙 二酸（3 · 83g，36 · 8mmo 1)及哌陡（ 〇· 73mL，7 · 4mmo 1)於57mL吡啶中之混 合物在1 0 5 °C下加熱5 · 5小時。將吡啶蒸發掉後、以 水及丙酮淸洗之，產生黃色化合物（3. 9g)。 81b · 3 — (4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶一 2 — 基）丙烯酸 將3 —〔 4 一（苯醯胺基）噻吩並〔3，2 c〕吡啶 —2 —基〕丙嫌酸（3 · 9g，12mmo 1)於 4N 鹽 酸（76 OmL)及乙酸（240mL)中之溶液在回流 下加熱2 0小時，將反應混合物冷卻，過濾出形成之沈澱 物，以二乙醚淸洗，在真空下乾燥，產生標題化合物（ 2 · 3 g )。 8 1 c · 3 —酮基一 3— (4 —酮_陡—1 一基）丙酸曱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公趁) ~ ~ " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1228123 Δ7 A 7 B7 五、發明説明（196) 醇 將二氯甲烷（5 0 OmL)加至4 一哌啶酮單水合物 ，氫氯化物（30.7g;〇.2mol)，碳酸鈉（ 42g ; 0 · 4mo 1)於水（160mL)中之溶液， 混合物在室溫下攪拌，及在室溫下將甲基丙二醯氯化物（ 26mL ; 1 · 2eci)於二氯甲烷（100mL)中之 溶液逐滴加入，同時將反應混合物之溫度維持低於3 0 °C ，加入過程完成時將P Η維持於8，混合物在室溫下攪拌 4小時，殘餘物以二氯甲烷萃取2次，用硫酸鎂乾燥，及 加以蒸發，產生標題化合物（3 7 · 4 g )。 81 d · 3 — (4 —(甲胺基）哌陡一1—基）一 3 —酮 丙酸甲酯鹽酸鹽 將3 —酮基一 3 -（4 一酮哌啶一 1 一基）丙酸甲酯 (20g ;〇· lm〇1)於甲醇（170mL)中之溶 液及氰基硼氫化鈉（粉末；5 · 0 3 g，0 · 0 8 m ο 1 )加至甲胺鹽酸鹽（6 · 75g，lOeci)於甲醇（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 2 0 m L )中之溶液，反應混合物在室溫下攪拌2 4小 時，加入碳酸鈉飽和水溶液加入後，將殘餘物蒸發及以二 氯甲烷萃取之，將有機相乾燥及蒸發，產生3 —（4 一（ 甲胺基）哌啶一 1 一基）一 3 —酮丙酸甲酯（11 .6g )之粗產物，其與於二氯甲烷/甲醇中之氯化氫形成鹽酸 臨0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -199- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 A7 A7 B7 五、發明説明（197) 81e · 3 -〔4 —〔〔3 — (4 -胺基噻吩並〔3， 2c〕吡啶一2—基）丙烯醯基〕（甲基）胺基〕哌啶一 1 一基〕一 3 —酮丙酸甲酯 在氮環境下，將N —乙基嗎啉（1 · 5mL， 1 1 . 7 m m ο 1 )，經基苯並三哩（0.53g， 3 · 9mmo 1)加至3 — (4 —胺基噻吩並〔3，2c 〕吡啶—2 —基）丙烯酸（lg，3 · 9mmo 1)於 1 1 OmL之N，N —二甲基甲醯胺中之溶液，接著加入 3 —（4 —(甲胺基）哌π定一 1—基）一3 —酮丙酸甲酯 鹽酸鹽（0 · 98g，3 · 9mmo 1)及N^ — (3 — 二甲基胺基丙基）一 N -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（ED C )。反應混合物在室溫下攪拌4小時，在減壓下將N，N -二甲基甲醯胺蒸發後，殘餘物溶解於二氯甲烷，以水， 飽和碳酸氫鈉及水淸洗有機相，以硫酸鈉乾燥之，及加以 蒸發，在以二乙醚淸洗數次後及在真空乾燥，產生標題化 合物（6〇〇mg) ，M.p.=130°C. 計算値％ C:57.58 Η：5.81 Ν ： 1 3 . 4 4 實驗値％ C ： 5 5 . 7 8 Η ： 5 . 8 4 Ν : 1 3 ·〇 5 實例8 2 3 —〔4 —〔 〔3 -（4 —胺基噻吩並〔3，2c〕吡啶 一2—基）丙烯醯基〕（甲基）胺基〕哌啶一1一基〕一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公费） -200- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1228123 A7 B7 五、發明説明（198) 3 -酮丙酸二鹽酸鹽 將3 —〔4 一〔〔3 -（4 —胺基噻吩並〔3 ’ 2c
〕吡啶一 2 -基）丙烯醯基〕（甲基）胺基〕哌啶一 1一 基〕一3 —酮丙酸（〇· ’ 2 · 4mmo丄）於3N 鹽酸（1 〇 m L )中之溶液在室溫下攪拌2 4小時，在減 壓下將氯化氫蒸發，殘餘物以丙酮磨碎’產生晶體狀之標 題化合物，其在真空下以P2〇5乾燥（8〇mS) ，Μ· ρ · = 2 〇 cr c。 計算値％ C ： 4 8 . Ο 〇 Η ： 5 . Ο 9 Ν ： 1 1 . 7 9 實驗値 ％ c : 4 7 · 7 3 Η : 5 · 1 2 Ν ： 1 1 . 5 9 實例8 3 3 -〔4 一〔〔3 — (1 -胺基一 6 -異d奎啉基）一丙嫌 醢基〕（甲基）胺基〕哌η定一 1 一基〕一 3 -酮基一丙酸 甲酯 用述於實例8 la之方法，將Ν -（6 —甲醯基一 1 一異喹啉基）苯醯胺（1 f)轉變成3 —（1 一（苄胺基 )一 6 -異喹啉基）丙烯酸，此化合物係根據實例8 1 b 之程序被用以製備3 — ( 1 -胺基一 6 —異喹啉基）丙嫌 酸。根據實例8 1 e之程序，使3 -（1—胺基—6 —異 喹啉基）丙烯酸與3 — (4 -（甲胺基）哌啶一 1 一基） - 3 -酮基丙酸甲酯鹽酸鹽反應，製得標題化合物. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規枱（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -201 - 1228123 A7 137 五、發明説明（199) N M R ( C D C 1 3 ) 5 1 · 8 ( 4 Η，m )， 2 · 7 ( 1 Η，m )， 3 ·〇（3 Η，s )， 3 · 2 ( 1 Η，m )， ， 3 · 5 ( 2 Η，d )， 3 · 7 ( 3 Η，s )， 3.9(lH，br d )， 4 · 8 ( 2 H，b r s )， 7 · 0 ( 1 H，d )， 7 · 5 ( 1 H，d )， 7 · 6 5 ( 1 H，d )， 7 · 8 ( 3 H，m )， 8 · 0 ( 1 H，d )。 實例8 4 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 3 — (4 - { 〔3 — (1—胺基—6 —異喹啉基）丙烯醯 基〕（甲基）胺基〕哌啶一1一基}一3—酮基一丙酸鹽 酸鹽 ' 方法與實例8 2相同，但起始物爲3 -（ 4 一 {〔 3 一（1一胺基一6-異喹啉基）一丙烯醯基〕（甲基）胺 基〕哌啶一 1 一基} 一 3 -酮基一丙酸甲醇（實例83) 〇 NMR (DMSO) 5 : -202- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) 1228123 五、發明説明（ 4 7 A7 B7 200y • 8 ( 4 Η，m )，•7 - 3.4(5H，m+2 • 5 ( 2 H，s )， • y(lH，br d ) • 3 - 4 · 9 ( 2 H，m • 1 - 8 · 9 ( 7 H，m • 4 ( 2 H，b I· s ) 3*4(!H，br s b d (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例8 5 (7 —甲氧基萘一 2 —基）磺酸{丄一〔丄一胺基一 7-異喹啉基甲基〕一2 —酮基吡咯烷一 3 一（s) 一基}醯 胺鹽酸鹽（8 5 j ) 8 5 a · 7 —甲氧基—異喹啉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將胺基乙醛二甲基縮醛（8 1 · 9mL)加至 60 · 8mL之3 —甲氧基一苯甲酵於6 0〇mL甲苯中 之溶液，混合物用Dean-Stark捕捉管回流5小時，隨後冷 卻至5°C，在氮環境，先後加入三氟乙酸酐（2 0 9mL )及三氟化硼醚鹽（1 8 5 m L )，但係在可使內部溫度 保持在低於1 0 °C之加入速率。在室溫下攪拌3天後，反 應混合物倒至冰上，加入2 5 0 m L之2 N鹽酸，以1 N 鹽酸萃取有機層，藉由加入濃氨水，將混合水相萃取液之 p Η調整至9，以乙酸乙酯萃取，接著乾燥及在真空下移 除溶劑，產生66 · 9g (84%)淡棕色油狀之標的化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公楚） 203· 1228123 Λ7 B7 五、發明説明（2()1) 合物。EI-MS:159 (M+)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 5b · 7 —甲氧基一異d奎啉一 N —氧化物鹽酸鹽 在室溫下，將5 8 g之間一氯過氧苯甲酸（純度7 5 —部分一部分地加至7 -甲氧基一異喹啉（3 5 · 9 g )於5 0 0 m L二氯甲烷中之經攪拌溶液，持續攪拌3 小時，接著加入甲醇（400mL)，將之減少至300 m L，加入氯化氫於二乙醚中之飽和溶液3 2 5 m L，以 6 〇 〇 m L二乙醚稀釋，產生黃色晶體沈澱，經由過濾分 離後用冷二乙醚淸洗，及在真空下乾燥。產量：41·3 g (87%) ；M.p. 185-187 °C； ( + )- FAB-MS : 176 (MH + — HC1)。 85c·1—氯一7—甲氧基一異喹啉 將7 —甲氧基一異喹啉一 N —氧化物鹽酸鹽（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
38 · 2g) —部分一部分地加至磷醯氯（275mL) ，混合物在9 0 °C下加熱6小時，在真空下移除過多磷醯 氯，留下之白色固體以水淸洗，加以過濾及在真空下乾燥 。產量：28.3g(81%) ；M. p . 77-78 °C 85 d · 7 —甲氧基一異喹啉一 1—基胺 將液態氨（2 2 0 m L )加至鋼容器內3 2 · 8 g之 1 —氯一7 —甲氧基一異喹啉於4 2 OmL乙醇中之溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） -204 - 1228123 A7 A7 B7 五、發明説明（ 202) ，壓入氮至初壓爲20 a tm，反應混合物在1 70 t：下 加熱2天，在真空下移除溶劑，將殘餘物溶解於水中，藉 由加入碳酸鈉水溶液將p Η調整至1 〇，接著加入乙酸乙 酯，有機相萃取液以鹽水淸洗，及加以乾燥（N a 2 S〇4 )，在真空下蒸發溶劑，產生白色固體之純的7-甲氧基 —異喹啉—1 一基胺。產量24· 0g (81%) ； Μ . P.128 — 130。。。 85 e · 1—胺基—異喹啉一 7 —醇 將三溴化硼（3 5mL )於5 OmL二氯甲院中之溶 液逐滴加至1 0°C下7 —甲氧基一異喹啉一 1 —基胺 (21 · 6g)於70mL二氯甲烷中之經攪拌溶液，在 室溫下攪拌4天，將反應混合物倒於冰上，藉由加入濃氨 水將P Η調整至9，用過濾收集沈澱物，在真空下乾燥， 產生19 ·3g (97%)淡棕色油狀標題化合物。Μ. P.260 °C (分解）；EI— MS;160(M+)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
85 f ·三氟一甲磺酸1 一胺基一異喹啉一7 —基酯 將2 0 · 0g之1 一胺基一異d奎啉—7 -醇及 67 · 2g之N —苯基一雙（三氟甲磺醯亞胺）於30〇 m L二氯甲烷及3 0 0 m L二噁烷中之混合物於冰浴中冷 卻，及逐滴加入26 · 9mL之N，N -二異丙基乙胺， 反應混合物在7 0 °C下加熱2 4小時，之後在真空下移除 揮發物，剩下殘餘物溶解於乙酸乙酯中，先後用2 N 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X 297公f ) -205- 1228123 A7 B7 五、發明説明（203) N a〇Η，水及鹽水淸洗，及加以乾燥（N a 2 S〇4 )， 過濾及濃縮，產生一無色油，用矽膠層析（乙酸乙酯/異 己烷=3/7，4/6，5/5，6/4，7/3 )純化 ，產生35·4g (92%)黃色晶體之標題化合物。 M.p. 115-118 °C；EI-MS： 292 (M+) 85g . 1 —胺基—異喹啉一 7 —腈 將乙酸鈀（0 · 9g)加至190°C下之三氟甲磺酸 1 一胺基一異喹啉—7 —基酯（5.8g)，氰化鋅（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 3g)及三苯基膦（1 · 0g)於75mL之N —甲 基-吡咯烷酮中之混合物（放熱反應），在1 9 0 °C下持 續攪拌2小時，經由過濾移除沈澱物及加以丟棄，加入乙 酸乙酯，用2 N氨水，水及鹽水淸洗所得有機混合物，及 加以乾燥（N a S〇4 )，過濾及濃縮，產生棕色油，用砂 膠層析（乙酸乙酯/己烷=3/7，4/6，5/5，6 /4，7/3，8/2)純化，產生 3 · 2g (9 4%) 黃色晶體之標題化合物。Μ· p · 183 - 186 °C。 8 5h · 1—胺基一 7 —（胺甲基）異Q奎啉 將液態氨（2 1 0 m L )加至於鋼容器中4 · 2 g之 1—胺基—異喹啉—7 —腈及4 · 0g Raney - N i於 2 1 0甲醇中之混合物，壓入氫至初壓爲1 〇〇 a tm， 混合物在室溫下反應1 6小時，隨後經由過濾移除觸媒， 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X 297公 -206- 1228123 A7 B7 五、發明説明（204) 及用泵排出溶劑，殘餘物用矽膠層析（甲醇/含飽和氨之 甲醇=85: 15，8: 2)純化，產生 1 · lg (25 % )淡黃色固體之標題化合物。Μ · ρ · 1 1 4 — 1 1 7 V。 85 i · 〔1— (1—胺基一7 —異_琳基甲基）一2 — 酮吡咯烷一 3 —（S) —基〕胺基甲酸第三丁酯 將176mg之1 一胺基一7—(胺甲基）異喹啉力D 至 0 · 3g 之 Boc — L — Asp (Η)—〇Βη ( W 0 96/40679)溶於2mL甲醇中之溶液，攪 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 拌3 0分鐘後，加入8 Omg氰基硼氫化鈉及9 Omg氯 化鋅於2 m L甲醇中之溶液，混合物再攪拌2小時，之後 ，加入7 m L之〇 · 2 N氫氧化鈉水溶液，將所得混合物 濃縮，殘餘物以1 0 0 m L二氯甲烷及1 〇 m L水處理， 加以過濾及加1 0 0 m L水至濾液，分離出有機相，及以 5 %碳酸氫鈉水溶液和鹽水淸洗，所有水層以二氯甲烷淸 洗兩次，混合的有機層以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，殘餘物 以矽膠（洗提液梯度爲乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇=10 /10/1至二氯甲烷/甲醇二10/1)，管柱層析純 化之，產生1 4 6mg標題化合物。
Rf二0 · 3 ，乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇=10/10 /2 (v/v)於矽膠上。 85 j · (7 —甲氧基萘—2 —基）磺酸{1 一〔1 一胺 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）/\4規格（210、乂297公釐） -207- 1228123 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（205) 基一 7 —異D奎啉基甲基〕—2 -酮吡咯烷—3 —（S)基 }醯胺鹽酸鹽 將於二噁烷中之5mL的3M氯化氫溶液加至1 4 6 mg之〔1 一（ 1—胺基一 7 —異喹啉基甲基）一 2 —酮 口比咯院一3 —（S) —基〕胺基甲酸第三丁酯於2mL二 氯甲烷及0 · 1 m L甲醇中之峄攪拌溶液，在室溫下攪拌 5 0分鐘後，將混合物濃縮。至殘餘物中加入1 〇 m L二 氯甲烷，0 · 285mL之N，N —二異丙基乙胺及 1 1 8mg之7 -甲氧基萘一 2 —基磺薩氯，及在室溫下 攪拌1 6小時，加入二氯甲烷及以5 %碳酸氫鈉水溶液及 鹽水萃取所得混合物，水相萃取液以二氯甲烷淸洗，混合 的二氯甲烷萃取液以硫酸鈉乾燥及加以濃縮。殘餘物以矽 膠（洗提液爲乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇=1 0/1 0/ 2 )管柱層析純化之，產生自由鹼，此自由鹼溶解於第三 丁醇，加入1當量鹽酸，及冷凍乾燥，產生9 Omg標題 化合物。 MS ESI + ：477 (M + H)。 實例8 6 (7 —甲氧基萘一 2 -基）礦酸{1 一〔 （4 一胺基〜口夫 喃並〔3，2c〕吡咯一2 —基）甲基〕一2 —酮吡咯燒 一 3 -（S) -基}醯胺鹽酸鹽（86 f) 86a ·呋喃並〔3，2c〕吡啶—4 —基胺 用製備7 —甲氧基異喹啉一 1 一基胺之程序，將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規福（210X297公釐) ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 1228123 A7 B7 五、發明説明（206) 15 · 3g之4 一氯一呋喃並〔3，2 — c〕吡啶轉變成 12 · 2g略棕色固體之標題化合物。Μ· P. 122 -124〇C;EI— MS:134(M+)。 86b · 2 —碘—呋喃並〔3，2 — c〕吡啶—4 —基胺 將呋喃並〔3，2 _ c〕吡啶一 4 一基胺（7 · 8 g )溶解於1 7 5 m L冰乙酸中及加乙酸鈉（1 4 · 3 g ) 一部分一部分地加入（放熱反應），隨後將碘（44 .2 g )於1 5 0 m L四氫呋喃中之溶液逐滴加入，所得溶液 在室溫下攪拌4天。將混合物倒於冰上，藉由加入1 Ο N 氫氧化鈉溶液將P Η調至1 〇，接著用乙酸乙酯淸洗，有 機相萃取液用硫代硫酸鈉溶液及鹽水淸洗數次，加以乾燥 (N a S〇4)及濃縮，粗產物用矽膠層析（乙酸乙酯/異 己院=5 / 5，7 · 5 / 2 . 5，1〇/ 0 )純化，產生 10 · 3g (68%)略棕色固體標題化合物。Μ· p · 170-173 〇C；EI-MS：260 (M+)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 86c · 4 —胺基—咲喃並〔3，2 - c〕批n定—2 -腈 此化合物係用述於1 -胺基-異喹啉- 7 —腈之程序 從於7 5mL之N_甲基一吡咯烷中之2 —碘一呋喃並〔 3，2 — c〕吡啶一 4 —基胺（5.2g)，氰化鋅（ 3 . 6 g )，三苯基膦（2·1)及乙酸鈀（1.8g) 而加以製得。產量；2 · 0g (64%):黃色固體； M.p.280°C (分解）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公# ) -209- 1228123 ΑΊ Α7 Β7 五、發明説明（207) 86d · 4 —胺基—2 -（胺甲基）呋喃並〔3，2 — c 〕吡啶 此化合物係用述於1 -胺基一 7 -（胺甲基）異喹啉 之程序從4 —胺基一呋喃並〔3，2 - c〕吡啶一 2 -腈 (5·7g)而加以製得。產量：3·5g (60%); 黃色晶體；Μ· p · 142— 144°C; El— MS : 1 6 3 ( Μ + )。 8 6 e · 〔 1 — ( ( 4 —胺基—呋喃並〔3，2 — c〕吡 啶一 2 —基）甲胺基）一 2 -酮吡啶烷一 3 — (S)基〕 胺基甲酸第三丁酯 用述於85 i之程序，將166mg之4 一胺基—2 一（胺甲基）呋喃並〔3，2 - c〕吡啶轉變成1 5 0 mg標題化合物。MS ESI+:347(M+H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 6 f . (7 —甲氧基萘—2 —基）磺酸{1 一〔 （4 — 胺基一呋喃並〔3，2 — c〕吡啶一 2 —基）甲胺基）一 2 -酮吡咯烷一 3 -（S) -基〕醯胺鹽酸鹽 用述於實例8 5 j之程序，將1 5 0 m g之〔1 一（ (4 —胺基一呋喃並〔3，2 — c〕吡啶一 2 —基）甲胺 基）一 2 -酮吡咯烷一 3 -（S)基〕胺基甲酸第三丁酯 轉變成llOmg標題化合物。MS ESI + : 467 (M + Η )。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公漦） -210- 1228123 A7 B7 五、發明説明（208) 實例8 7 (7 —甲氧基萘—2 -基）磺酸{ 1—〔 1—胺基—6 — 異喹啉基甲基〕一 2 -酮吼略院一 3 —（S) —基}薩胺 鹽酸鹽 用述於實例8 5之程序，將1 7 6 m g之1 一胺基— 6 -（胺甲基）異喹啉轉變成8 1 m g標題化合物。M S ESI + :477 (M + H)。 實例8 8 (7 —甲氧基萘一 2 -基）磺酸{1 一〔 （4 一胺基一噻 吩並〔3，2c〕吡啶—2 —基）甲基〕一 2 —酮吡咯烷 一 3 —（S) —基}醯胺鹽酸鹽 用述於實例8 5之程序，將1 8 4mg之4 —胺基— 2 —（胺甲基）噻吩並〔3，2c〕吡啶轉變成222 mg標題化合物。MS ESI+:483 (M+H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例8 9 1—胺基—6 —〔 （2 —（3 —環己基甲磺醯胺基）—6 一甲基—2 —酮基一 1，2 —二氫吡啶基）—1 一酮基一 乙基）胺甲基〕異喹啉鹽酸鹽（8 9 b ) 89a · 〔3 —（環己基甲磺醯胺基）一6 —甲基一 2 — 酮基一 1，2 —二氫吡啶基〕一乙酸 於0°C及氮環境下，至0 · 7 1g之〔3 -胺基一 6 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X 297公釐） -211 - A7 1228123 _____B7 五、發明説明（2〇9) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一甲2 — 2 —酮基_1，2_二氫吡啶基〕一乙酸第三丁 酯（W〇 97/013 3 8)中加入〇 · 60mL環己 基甲磺醯氯（J.F. King et al J. Am. Chem. Soc. 114，1743 ( 1 992))，在室溫下攪拌3小時後，將反應混合物濃縮，將 殘餘物溶解於乙酸乙酯，分別以〇 · 1 N鹽酸，水及鹽水 淸洗，以硫酸鈉乾燥及加以濃縮，將殘餘物溶解於〇 . 2 mL水及1·8mL三氟乙酸之混合物中。在室溫下攪拌 4小時後，加入水及乙酸乙酯，將有機層分離出，以 0 · 1 N鹽酸淸洗兩次，以硫酸鈉乾燥及加以濃縮，固體 殘餘物以二氯甲烷/二乙醚之冷混合物淸洗，產生 〇· 72g標題化合物。 薄層層析：Ri=0 · 25，二氯甲烷/甲醇=9/1 v / v於矽膠上。 89b · 1—胺基—6 -〔（2 —（3 —環己基甲磺醯胺 基）一 6 —甲基一 2 —酮基一1 ，2 —二氫d比D定基）一 1 -酮基-乙基）胺甲基〕異喹啉鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將〇· 19g之2— (1H —苯並三唑一 1—基）一 1，1，3，3 —四甲基鋸四氟化硼（TBTU)加至 0 · 14g之〔3 —（環己基甲磺醯胺基）一 6 —甲基一 2 -酮基一 1，2 —二氫吡啶基〕一乙酸及〇 · 〇7g之 1—胺基一 6—(胺甲基）異喹啉於5mL二氯甲院及2 mL之N，N —二甲基甲醯胺中之經攪拌溶液，在室溫下 攪拌10小時後，另加入50mg TBTU及〇·〇1 本紙張尺度適用中國國家標ί· ( CNS ) A4規格（210X 297公犛) "~ -212- 1228123 A7 B7 五、發明説明（210) m L N -甲基嗎啉，所得混合物在室溫下另攪拌1 6小 時，加入二氯甲烷。反應混合物以碳酸氫鈉飽和水溶液及 水淸洗，水相以二氯甲烷萃取3次，混合的有機相以硫酸 鈉乾燥及加以濃縮，殘餘物以矽膠層析（洗提液：二氯甲 烷/甲醇=9/1 v/v)純化，產生自由鹼，此自由 鹼溶解於第三丁醇/水二1/1 (v/v)之混合物及 加入1當量鹽酸，冷凍乾燥產生1 3 5 m g標題化合物. MS ESI + :498 (M + H)。 實例9 Ο 1—胺基一 6 -〔 （2— (3 —苄基磺醯胺基）一 6 -甲 基一 2 —酮基—1，2 —二氫吡啶基）一 1_酮基一乙基 )胺甲基〕異喹啉鹽酸鹽（8 9 b ) 用述於實例89之程序，將168mg之〔3 —（苄 基磺醯胺基）—6 —甲基一 2 —酮基一 1，2 —二氫吡啶 基）一乙酸（W〇 97/01338)轉變成99mg 之標題化合物。MS ESI+:492(M+H)。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例9 1 (1— {2— (S) —〔 （1—胺基一異喹啉一 6 —基甲 基）一胺基甲醯基} 一吡咯烷一 1 一基} 一 2 —酮基一 1 一（R) -苯基一乙基）一胺基甲酸異丙酯氫乙酸鹽（ 9 1 d ) 9 1a. (R) -異丙氧基—羰胺基一苯基一乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X297公錄) -213- 1228123 A7 A7 B7 五、發明説明（211) 將（D)—苯基甘胺酸（5 · Og)於66mL之 1 N N a〇Η中之混合物在冰浴中冷卻，逐滴加入3 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m L氯甲酸異丙酯（於甲苯中之1 Μ溶液），所得混合物 在室溫下攪拌1 6小時，加入N a〇Η水溶液（ρ Η 1 1 )後，將有機層丟棄，加入K H S〇4，經酸化水溶液以乙 酸乙酯萃取數次，在真空下蒸發溶劑，產生純的（R) -異丙氧基一羰胺基一苯基一乙酸。產量；6·3g(81 % ):白色固體；Μ·ρ·123 — 127°C; ( — ) — APCI-MS:236 (〔M-H〕-）。 9 lb · 1 -〔 （R)—異丙氧基羰胺基一苯基一乙醯基 〕一吡咯烷一 2 — (S) —羧酸甲酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R)—異丙氧基羰胺基一苯基一乙酸. 74g )，（L) —脯胺酸甲酯鹽酸鹽（〇.51g) ，N —甲 基嗎啉（1 · OOmL)及 1 · 〇〇g 之 2 -（1H —苯 並三唑一 1 一基）一 1，1，3，3 —四甲基鋸四氟化硼 (TBTU)於1 OmL之乾N，N —二甲基甲醯胺中之 混合物在室溫下攪拌3小時，用泵排出揮發物，加入水， 接著以乙酸乙酯萃取及濃縮有機層，剩餘殘餘物以矽膠層 析（乙酸乙酯/異己烷=3/1)純化，產生〇 . 95g (9 1%)無色油標題化合物。（+ ) — APC I - MS :3 4 9 ( Μ Η + )。 91c · 1—〔 （R) -異丙氧基羰胺基一苯基一乙醯基 本紙張尺度適用中國國辦（CNS ) A娜⑺〇X_f ) 經濟部中央標举局員工消費合作社印裝 1228123 A7 Β7 五、發明説明（212) 〕一吡咯烷一 2 — (S) -羧酸 1 一〔 （R) -異丙氧基羰胺基一苯基一乙醯基〕一 吡咯烷一2 —（S) —羧酸甲酯（0 · 95g)及 〇· 1 3 g之L i OH於2 OmL甲醇及5mL水中之混 合物在室溫下攪拌1 6小時，加入K H S〇4，用泵排出揮 發物，接著加入水，以乙酸乙酯萃取，濃縮有機層，產生 0·76g(83%)白色固體標題化合物。（+)— APCI— MS : 335 (MH + )。 91d · (2 — {2 — (S) —〔（1 一胺基—6 —異 d 奎 啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一1—基}〜 2 -酮基一 1 一（R) -苯基—乙基）一胺基甲酸異丙酯 氫乙酸鹽 1 一〔 （R) —異丙氧基羰胺基一苯基一乙醯基〕〜 批略院—2— (S)—竣酸（〇 · 20g) ，6 —胺甲基 —異喹啉—1 一基甲基（〇.6mmol) ，N —甲基嗎 啉（0 · 2mL)及〇 · 19g之2— (1H —苯並三π坐 —1—基）一 1 ，1，3，3 —四甲基鋸四氟化硼（ TBTU)於3mL乾N，N —二甲基甲醯胺中之混合物 在室溫下攪拌3小時，加入〇 · 1 2 OmL之 C Η 3 C〇〇Η，濃縮混合物，剩餘殘餘物以η p L C ( RP — 18 ;H2〇/CH3〇H 95/5^0/100 )純化，產生0 · 1 0 g ( 3 5 % )無色油標題化合物。 (+ ) - APCI- MS : 49〇 (MH + )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ29ϋΐ~ (請先閱讀北面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 Α7 Β7 五、發明説明（213) 實例9 2 (1— (R) — {2— (S) —〔 （1 一胺基—6 —異喹 啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一羰基} 一2-異丙基一硫烷基一2—甲基一丙基）一胺基甲酸乙 酯氫乙酸鹽（9 2 e ) 92a · 2 — (R) -胺基一 3 -異丙基硫烷基—3 一甲基一丁酸 將NaH ( 1 · 3 g) —部分一部分加至7 OmL乙 醇，同時加以冷卻，隨後加入青黴胺（4 · 0 g )，混合 物在5 °C下攪拌5分鐘，之後加入異丙基碘（2 · 8mL )，混合物在室溫下攪拌1 6小時，加入2 N H C 1 ， 接著蒸發揮發物，產生11·9g粗產物2-（R)-胺 基—3 -異丙基硫烷基一 3 -甲基一丁酸，其不需進一步 純化即用於下一步驟。 9 2b . 2 -（R) -乙氧基鑛胺基—3 -異丙基硫院基 一 3 —甲基一丁酸 將2 -（R) -胺基—3 -異丙基硫烷基一 3 —甲基 一丁酸（約2 7 m m ο 1 ;上一步驟2粗產物）溶解於 40mL水及4〇mL二噁烷中，加入Na〇H水溶液將 pH調至9 · 5，在5 °C下緩慢加入氯甲酸乙酯（3 . 3 mL·)，同時加入適當Na〇Η水溶液將pH維持在 9 · 5 ’在室溫下攪拌6小時，加入N a〇Η水溶液（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -216- 1228123 A7 B7 五、發明説明（214) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) pHll) ’在真空下移除二噁烷，接著用乙酸乙酯萃取 剩下之水溶液’在真空下蒸發溶劑，產生一黃色油，用 HPLC (RP-18 ； pH2 . 3 ；H2〇/CH3〇H 3/7)純化之’產生1·5〇g (21%)無色油標題 化合物。（+ ) - APCI—MS : 264 (MH + )。 92 c · 1—〔2 —（R) 一乙氧基鑛胺基—3 —異丙基 硫烷基一 3 -甲基一丁醯基〕一吡咯烷一 2 —（S) -羧 酸甲酯 (L) 一月_月女酸甲醋（〇· 28g) ，2 — ( R )— 乙氧基羰胺基—3 -異丙基硫烷基一 3 -甲基一丁酸（ 經濟部肀失樣參局員工消費合作社印製 0 . 4 4 g ) ，N — 甲基嗎啉（〇.73mL)及 ◦ · 54g 之 2 —（1H —苯並三唑一 1—基）—1，1 ，3 ，3 —四甲基鋸（TBTU)於 1 OmL 乾 N，N — 二甲基甲醯胺中之混合物在室溫下攪拌1 6小時，用泵排 出揮發物，加入水，接著以乙酸乙酯萃取，濃縮有機層， 剩餘殘餘物以矽膠層析（乙酸乙酯/異己烷二1 / 1 )純 化，產生0 · 4 5 g ( 7 2 % )無色油標題化合物。（+ )—APCI— MS:375 (MH + )。 92d · 1—〔2 -（R) -乙氧基羰胺基一3 —異丙基 硫烷基一 3 —甲基一丁醯基〕—吡咯烷一 2 —（S) —羧 酸 1 一〔2 -（R) —乙氧基羰胺基一 3 —異丙基硫胺 -217- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（210x 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1228123 Α7 J37 五、發明説明（215) 基一 3 —甲基一丁醯基〕一吡咯烷一 2 —（S) —羧酸甲 醇（0·45g)及0·〇6g之Li〇H於6mL甲醇 及1 m L水中之混合物在室溫下攪拌1 6小時，加入 KHS〇4，用泵排出揮發物，接著加入水’用乙酸乙酯萃 取，濃縮有機層，產生0 · 34g (79%)無色油之標 題化合物。（+ ) - APCI— MS:361 (MH + )。 9 2 e . (1— (R) — {2— (S) -〔（1—胺基— 6 —異喹啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一羰基} 一 2 —異丙基硫烷基一 2 —甲基一丙基）一胺基 甲酸乙酯氫乙酸鹽 1—〔2 — (R) -乙氧基鑛胺基—3 —異丙基硫院 基—3 -甲基一丁醯基〕一吡咯烷—2 —（S) —羧酸（ 0 . 1 6 0 g ) ，6 —胺甲基一異喹啉一1 一基胺（ 0 . 0 7 8 g ) ，N —甲基嗎啉（0 · 14mL)及 0 · 14g之2— (1H -苯並三唑一 1 一基）—丄，1 ，3，3 —四甲基鋸四氟化硼（TBTU)於3mL乾N ，N -二甲基甲醯胺中之混合物在室溫下攪拌3小時，力口 入0 · 100mL CH3C00H，濃縮混合物，殘餘物 以 HPLC (RP — 18 ;H2〇/CH3C〇〇H 95 /5 — 0/100)純化，產生 0 · 17g (66%)無 色油標題化合物。（+ ) — APCI — MS : 516 ( Μ Η + )。 本紙張尺度適用中國國家標準（帅4現格（21一楚）_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 1228123 五、發明説明（21g 實例9 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2二{2— (S) —〔（1—胺基—6 - 異喹啉—6 — 基甲基）；一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1—基} 一2 —酮基 一1一（R)—苯基一乙基）一胺基甲酸異丁酯氫乙酸鹽 (93d) 93a.(R)—異丁氧基一羰胺基一苯基一乙酸 用述於實例9 1 a之程序，使2 · Og之（D)—苯 基甘胺酸與2 . OmL氯甲酸異丁酯反應，產生0 . 4g (1 2 % )無色油之標題化合物。(-)-A P C I -MS:250(〔M— Η〕—）。 9 3b · 1 —〔 （R) -異丁氧基羰胺基—苯基一乙醯基 〕—吡咯烷一 2 — ( S ) -羧酸甲酯 使用述於實例9 113之程序，從0.402之（11) 一異丁氧基羰胺基一苯基—乙酸及0 · 26g之（L 一脯 胺酸甲酯鹽酸鹽，製得0·45g (78%)無色油之標 題化合物。（ + )— APCI— MS: 363 (MH + )。 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 93c · 1 —〔 （R)—異丁氧基羰胺基一苯基一乙醯基 〕一吡咯烷一 2 — ( S ) -羧酸 〈 使用述於實例9 1 c之程序，從0 · 4 5 g之1 一〔 (R) -異丁氧基羰胺基一苯基一乙酸基〕一吡咯烷一 2 一（S) —羧酸甲酯製得〇· 38g (88%)白色固體 之標題化合物。（+ ) — APCI— MS : 349 (MH — 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -219- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1228123 A7 B7 五、發明説明（21) )° 93d ·;(2 — {2 — (S) —〔 （1—胺基—6 —異喹 啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吼略院一 1 一基}— 2 —酮基一 1 一（R) —苯基一乙基）一胺基甲酸異丁酯 氫乙酸鹽 用述於實例9 1〇1之程序，將〇.1〇〇2之1—〔 (R)—異丁氧基羰胺基一苯基一乙醯基〕一吡咯烷一 2 一（S) —羧酸轉變成〇 · 〇45g (32%)標題化合 物。（ + )— APCI-MS:504 (MH + )。 實例9 4 (2 — {2 — (S) —〔（1 一胺基一異喹啉一6 —基甲 基）一胺基甲醯基〕—吡咯烷一 1 一基} 一 2 —酮基一 1 —(R) —苯基一乙基）一胺基甲酸乙酯氫乙酸鹽（ 9 4 d ) 9 4a. (R) -乙氧基一羰胺基—苯基一乙酸 使用述於實例9 1 a之程序，從2 . 0 g之（D )— 苯基甘胺酸製得2 · lg (7 1%)白色固體之標題化合 物。M.p.l43 — 15CTC; (― )— APCI — \ MS:222(〔M — H〕-）。 9 4b · 1—〔 （R) -乙氧基羰胺基一苯基一乙醯基〕 一吡咯烷一2—（S)—羧酸甲酯 本紙浪尺度適用中國國家標準（rNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T -220- 1228123 A7 B7 五、發明説明（21g 根據實例91b所述程序，2 · Og之（R) —乙氧 基羰胺基一苯基一乙酸與1 · 50g之（L) 一脯胺酸甲 酯鹽酸鹽反應，製得1 · 7 0 g ( 5 7 % )無色油之標題 化合物。（+ ) — APCI— MS : 335 (MH + )。 94c . 1—〔 （R)—乙氧基羰胺基—苯基一乙醯基〕 一吡咯烷一2 —（ S )—羧酸 根據實例9 1 c所述程序，使1 · 7 0 g之1 一〔（ R) —乙氧基鑛胺基一苯基—乙酿基〕一 d比略院一 2 —（ S) —羧酸甲酯皂化，製得1 . 44 g (88%)白色固 體之標題化合物。（Μ·ρ·163 — 166 °C) ，（ + )—APCI— MS:321(MH + )。 94d . (2 — {2 — (S) —〔 （1-胺基—異喹啉— 6 —基甲基）—胺基甲醯基〕—吡咯烷一1 一基} 一 2 — 酮基一 1 一（R) —苯基一乙基）一胺基甲酸乙酯氫乙酸 鹽 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用述於實例9 1 d之程序，將0 · 3 5 g之1 一〔（ R) —乙氧基羯胺基一苯基一乙醯基〕一吼略院一 2 —（ S) -羧酸轉變成0 · 31g (53%)標題化合物。（ \ + ) — APCI— MS : 476 (MH + )。 實例9 5 (1— (R) — {2 — (S) —〔（1—胺基—異 奎啉一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -221 - 1228123 A7 B7 五、發明説明（ 6〜基甲基）一胺基甲醯基〕—吡咯烷一 1—羰基} 一 2 一異丙基硫烷基-2-甲基-丙基）-胺基甲酸異丙酯氫 乙酸鹽（；95d) 95a · 2 -（R) -異丙氧基羰胺基一 3 —異丙基硫烷 基一 3 —甲基一丁酸 經濟部中央標率局賀工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2 —（R) —胺基一 3 —異丙基硫烷基一 3 -甲基 一丁酸（1 7mmo 1 ;自d -青黴胺及異丙基碘所製得 之粗物質）溶解於4 0 m L水及4 0 m L二噁烷中，加入 N a〇Η水溶液將p Η調整至9 · 5。在5 °C下緩慢加入 氯甲酸異丙酯（22mL;於甲苯中之1M溶液），同時 加入適當量N a〇Η水溶液將ρ η維持於9 · 5，在室溫 下攪拌6小時後，加入N a〇Η水溶液（ρ Η 1 1 )，在 真空下移除二噁烷，接著用乙酸乙酯萃取剩下之水溶液， 加入K H S 0 4，用乙酸乙酯萃取經酸化水溶液數次，在真 空下蒸發溶劑，產生黃色油，用HPLC (RP — 18 ; ΡΗ2 · 3 ;H2〇/CH3〇H 3/7)純化，製得 3 · 0 g ( 6 4 % )無色油之標題化合物。（一）一 APCI-MS ： 276 ( [M-Η]')。 95b · 1-〔2 -（R) -異丙氧基羰胺基—3 —異丙 \ 基硫烷基一 3 —甲基一丁醯基〕一吡咯烷一 2 —（S) -羧酸甲酯 根據實例9 1 b所述程序，〇 · 5 4 g之（L ) 一脯 胺酸甲醇鹽酸鹽與0 · 89 g之2 —（R)—異丙氧基羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） -222· 1228123 A 7 B7 五、發明説明（22) 實例9 6 (3二{2 — (S) —〔 （1—胺基一異喹啉一6 —基甲· 基）—胺基甲醯基〕—吡略院—1 一基} — (R) — 2 — 乙氧基—鑛胺基一1 ， 1一二甲基一3-酮基一丙基硫院 基）一乙酸第三丁酯氫乙酸鹽（9 6 d) 96 a . 3 —第三丁氧基羰甲基硫烷基—2— (R) —乙 氧基羰胺基一 3 -甲基一丁酸 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將 NaH (〇· 81g ; 35 · 2mmo 1 ) —部分 一部分加至4 0 m L乙醇，同時加以冷卻’隨後加入D — 青黴胺（2 · 5 0 g )，混合物在5 °C下攪拌5分鐘，之 後加入溴乙酸第三丁酯（2 · 5 5 m L )，混合物在室溫 下攪拌1 6小時，隨後用2 N H C 1水解，將溶劑蒸餾 掉，殘餘物再溶解於5 0 m L水及5 0 m L二噁烷中，力口 入N a Ο Η水溶液將p Η調至9 · 5，在5 °C下緩慢加入 氯甲酸乙酯（2 · lmL)，同時加入適當量Na〇Η水 溶液將ρ Η維持於9 · 5，在室溫下攪拌6小時，加入 Na〇H水溶液（pHIO)，在真空下移除二噁烷，接 著用乙酸乙酯萃取剩下之水溶液，加入K H S〇4，用乙酸 乙酯萃取經酸化水溶液數次，在真空下蒸發溶劑，產生一 無色油，用 HPLC (RP— 18 ; ρΗ2 · 3 ;Η2〇/ C H a 0 Η 3/7)將之純化，產生 0 · 86g (15% )無色油之標題化合物。（ + )— APCI - MS: 358 (〔MNa〕+)。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -224- 1228123 A7 B7 五、發明説明（22j
· 1 〔3 —弟二丁氧基鑛甲基硫院基一2 —（R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )一 έ氧基擬基胺基一 3 —甲基一丁醯基〕一 d比略院一 2 —(S )—羧酸曱酯 根據實例9 1 b所述程序，使〇 · 4 4 g之（L ) 一 脯胺酸甲酯鹽酸鹽及〇·86g之3—第三丁氧基羰甲基 硫烷基—2 —（R) —乙氧基羰基胺基—3 —甲基—丁酸 反應’產生0·60g (52%)無色油標題化合物。（ + ) - APCI— MS : 474 (MH + )。 96c · 1 -〔3 —第三丁氧基羰甲基硫烷基一 2 — (R )一乙氧基羰基胺基一 3 -甲基一丁醯基〕一吡咯烷—2 一（S ) -羧酸 根據實例9 1 c所述程序，使〇 · 6 0 g之1 一〔 3 一第三丁氧基羰甲磺醯基一 2 -（R) -乙氧基羰基胺基 一 3 -甲基一丁醯基〕一吡咯烷一 2 —（S) —羧酸甲酯 皂化’產生0 · 〇80g (14%)無色油之標題化合物 。（ + )— APCI— MS:433 (MH + )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 96d · (3 — {2 — (S) —〔 （1—胺基一異 D奎啉― 6 —基甲基）一胺基甲酿基〕一 d比略院一 1 一基} 一 2 — (R) —乙氧基—羰胺基—1，1 一二甲基—3 —酮基— 丙基硫烷基）-乙酸第三丁酯氫乙酸鹽 用實例91d所述程序，將0 · 080g之1 一〔3 一第三丁氧基羰甲基硫烷基一 2 -（R) -乙氧基羰基胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.) Λ4規格（21〇X 297公釐） -225- 1228123 A7 B7__ 五、發明説明（22j 基一 3 —甲基一丁醯基〕一吡咯烷一 2 一（s) 一羧酸轉 變成0·071g (61%)標題化合物。（+)一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A P C I - M S ： 5 8 8 ( Μ Η + )。 實例9 7 1— (2 —（R) -乙醯胺基一 3 一聯苯基一 4 一基—丙 醯基）一吡咯烷一 2— (S) -羧酸（1 一胺基—6 -異 口奎琳一基甲基）一酸胺（9 7 f ) 97 a · (D) — N —乙醯基一 4 —溴一苯基丙胺酸乙酯 將（D，L) 一 N —乙醯基一 4 一溴一苯基丙胺酸甲 醇（14·lg)溶解於20〇mL二甲基亞硕，150 m L水及4 〇 m L之1 Μ K C 1水溶液（Ρ Η 4 )之混 合物中，在3 9 °C下，將枯草菌溶素（subtillsine )( 經濟部中央標率局貝工消费合作社印51 〇 · 1 3 g )於1 0 m L水中之溶液加入’攪拌反應混合 物同時加入適當量1 N N a〇Η以維持ρ Η 7，將所得 混合物倒至20〇〇mL水及23mL之IN N a Ο Η 之混合物中，以乙酸乙酯萃取之，接著在真空下蒸發溶劑 ，產生5 · 6g (80%)白色固體之標題化合物。¥· P· 10 6 — 110。。； （ + ) - APCI— MS: 3 15 ( Μ Η + )。 -226- 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 1228123 A7 B7 五、發明説明（22j 3 · 14g)，苯基硼酸（1 · 8〇g)，碳酸鈉（ 2 . 1 2 g ) ，Pd(〇Ac)2(〇.llg)，三一鄰 一甲苯基膦（0 · 3 0 0 g )於6 OmL二甲氧基乙烷及
1 0 m L水中之混合物在9 0 °C下加熱3小時，用乙酸乙 酯萃取之，接著在真空下移除溶劑，產生2·5g (8〇 %)白色固體之標題化合物。Μ· ρ · 16 1 — 164°C ，（ + )— APCI— MS:312(MH + )。 9 7c. (D) - N -乙醯基—4 —苯基一苯基丙胺酸 在室溫下，將（D) - N —乙醯基一 4 一苯基一苯基 丙胺酸乙酯（1·55g)及0.16g之Li〇H於 2 0 m L甲醇及5 m L水中之混合物加熱2小時，加入 K H S 0 4，用泵排出揮發物，接著加入水，用乙酸乙酯萃 取之，移除溶劑。產量：1·14g (81%)白色固體 之標題化合物。Μ·ρ·219 — （―）— APCI— MS:282 (〔M — H〕—）。 97d · 1— (2 —（R) -乙醯胺基—3 —聯苯基一 4 基一丙醯基）一吡咯烷一 2 -（S) -羧酸苄酯 根據述於實例9 1 b之程序，使0 · 4 1 g之（L )
V 一脯胺酸苄酯與0 · 57g之（D) — N —乙醯基一 4 一 苯基一苯基丙胺酸反應，產生〇 · 54g (57%)白色 固體之標題化合物。（+ ) — APCI — MS : 471 ( Μ Η + )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T S. 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 227- 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 1228123 Α7 Β7 五、發明説明（22g 97e · 1一（2 — (R) -乙醯胺基一 3 —聯苯基—4 基一丙釀基）一吼略院一 2 -（S) -竣酸 將(2 — (R) -乙醯胺基一3 -聯苯基—4一 基一丙醒基）一 D比略院一 2 -（S) -殘酸节醋（ 〇· 5 0 g )溶解於3 〇mL·甲醇中及在室溫下氫化（用 0 · 3g載有鈀之木炭（10%)作爲觸媒，過濾接著在 真空下濃縮，產生〇 · 37 g (91%)白色固體之標題 化合物。（ + )— APCI— MS:381 (MH + )。 · 1 一（2 -（R) —乙Μ胺基一 3 —聯苯基一 4 基一丙醯基）一吡咯烷一2-（S)-羧酸（1一胺基一 7—異喹啉一6—基甲基）一醯胺 將1 一（2 -（R) -乙醯胺基—3 —聯苯基—4基 一丙醯基）—吡咯烷一 2 -（S) -羧酸（〇 · i2〇g )’6 —胺甲基—異喹啉一 1—基胺（〇.〇58g)， N — 甲基嗎啉（〇 · llmL)及 〇 · i〇〇g 之 2 —（ 1H —苯並三唑—1—基）一 1，1，3，3 -四甲基鋸 四氟化硼（TBTU)於4 · 5mL乾N，N —二甲基甲 醯胺中之混合物在室溫下攪拌3小時，將混合物濃縮，及 經由矽膠層析（二氯甲烷/甲醇8 / 2 )純化殘餘物， 產生0 · 120g (70%)淡黃色固體之標題化合物。 ( + )- apci—ms:536 (mh + )。 7紙張尺度ιΐ用中國國家標準(Ss 公釐)----- -228 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4. 1228123 Α7 Β7 五、發明説明（22s 實例g 8 (2— {2— (S) —〔 （1—胺基一異喹啉一6 —基甲 基）一胺'基甲醯基〕—吡咯烷—1 —基} — 1 一（ R )— (4 一甲氧基苄基）一 2 —酮基一乙基）一胺基甲酸乙酯 (9 8 d ) 98a.(D)—N—乙氧基羰基一4一甲氧基一苯基丙 胺酸 將（D) — 4 一甲氧基苯基丙胺酸鹽酸鹽（1 . 1 6 g)於15mL之1N Na〇H及l〇mL二氯甲烷中 之混合物在冰浴中冷卻，將〇 · 4 8 m L氯甲酸乙酯逐滴 加入，所得混合物在室溫下攪拌2小時，加入N a Ο Η水 溶液（ρ Η 1 〇 )後，將有機層丟棄，加入K H S〇4 ( Ρ Η 3 )，及用二氯甲烷乙酸鹽萃取所得水溶液，在真空 下移除溶劑，產生1 · 〇〇g (76%)無色油標題化合 物。（ —）— APCI-MS:266 (〔M-H〕-)。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印¾ 98b · 1— (2 -（R)—乙氧基鑛基胺基—3 — (4 一甲氧基苯基）一丙醯基）一吡咯烷一 2 —（S) -羧酸 苄酯 根據實例9 lb所述程序，使0 · 63g之（L) 一 脯胺酸苄酯鹽酸鹽及0 · 70g之（D) - N —乙氧基羰 基一 4 一甲氧基一苯基丙胺酸反應，產生〇 · 98g ( 81%)無色油標題化合物。（+ ) - APCI - MS: 4 5 5 ( Μ Η + )。 -229- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1228123 Λ7 Β7 經滴部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（22) 98c · 1— (2 — (R)—乙氧基羰基胺基—3— (4 —甲氧基每基）—丙醯基）一吡咯烷一 2 —（S) —羧酸 根據實例9 7 e所述程序，使0 · 8 2 g之1 一（ 2 一（R)—乙氧基羰基胺基一3—（4一甲氧基苯基）一 丙醯基）一吡咯烷一2-（S)-羧酸苄酯氫化，產生 0·61g (93%)白色固體標題化合物。（+)— APCI-MS ： 365 (MH + )。 9 8 d . (2 — {2 — (S) —〔 （1—胺基—異 d奎啉― 6 —基甲基）一胺基甲_基〕一吼咯院一 1 一基} 一 1 — (R) —（4 —甲氧基苄基）一 2 —酮基一乙基）一胺基 甲酸乙酯 用實例9 7 f所述程序，使0 · 1 1 5 g之1 一（ 2 一（R) —乙氧基羰基胺基—3 —（4 一甲氧基苯基）一 丙醯基）一吡咯烷一 2— (S) —羧酸轉變成0 · 13〇 g (79%)標題化合物。（+ ) — APCI— MS : 5 2 0 ( Μ Η + )。 實例9 9 (3— {2— (S) —〔 （1 一胺基一異喹啉一 6 —基甲 基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1—基} 一2 -（R) — 乙氧基一碳胺基一 1，1 一 一甲基一3 —酮基一丙基硫院 基）-乙酸三氟乙酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -230- 1228123 Β7 五、發明説明（22$ 將（3 — {2— (S) —〔 （1_胺基一異喹啉一 6 —基申基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1—基} — 2 —（ R) -乙_基鑛胺基—1，1—二甲基-3 —酮基—丙基 硫烷基）一乙酸第三丁酯氫乙酸鹽（0·03lg; 0·048mmo1)及lmL三氟乙酸於lmL二氯甲 烷中之混合物在室溫下攪拌3小時，用泵排出揮發物’接 著冷凍乾燥之，產生0·016g(52%)白色固體之 標題化合物。（+ ) - APCI — MS : 532 (MH + ) 〇 實例1 0 0 (2 — {2 —（S) —〔 （1—胺基一異喹啉一6_基甲 基）—胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1—基} — 1 一（R) — 環己基一2 —酮基一乙基）一胺基甲酸乙酯氫乙酸鹽（ 1 0 0 d ) l〇0a · (R) —乙氧基一羰胺基一環己基一乙酸 經濟部中央標率局員工消f合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用述於實例9 Id之程序，從2 · 85g之（D) — 環己基甘胺酸製得1 · 1 g ( 3 3 % )無色油之標題化合 物。（一）—APCI— MS : 228 (〔Μ — H〕—）。
V 100b · 1 —〔 （R) —乙氧基羰胺基一環己基一乙醯 基〕一吡咯烷一 2 —（S) -羧酸苄酯 根據實例9 1 b所述程序，使1 · 1 g之（R ) —乙 氧基羰胺基—環己基一乙酸與1 · 1 6 g之（L) 一脯胺 本紙張尺度適用中國國家標潭·（ CNS ) Λ4規格（210x297公釐） 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 1228123 at Β7 五、發明説明（22g 酸苄酯鹽酸鹽反應，產生1·50g (75%)無色油之 標題化合物。（+ ) - APCI— MS : 417 (MH + ) 〇 100c · 1 —〔 （R) —乙氧基羰胺基—環己基—乙醯 基〕一吡咯烷—2 -（S) -羧酸 根據實例9 7 e所述程序，使1 · 5 g之1 —〔（ R )一乙氧基羰胺基一環己基一乙醯基〕—吡咯烷一 2 —（ S) —羧酸苄酯氫化，產生1 . 13g (96%)白色固 體之標題化合物。（+ ) — APCI - MS : 327 ( Μ Η + )。 1 0 0 d . (2— {2— (S) —〔（1—胺基—異喹啉 一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一 2 一醒基一 1— (R) —環己基—乙基）一胺基甲酸乙醋氯 乙酸鹽 用述於實例91d之程序，將〇· 350g之1一〔 (R) —乙氧基羰胺基一環己基一乙醯基〕—吡咯烷一 2 一（S) -羧酸轉變成〇 · 43〇g (83%)標題化合 物。（+ ) — APC I- MS : 482 (γΗ + )。 實例1 0 1 1 一〔 2— (R) —乙醯胺基一 3 —（4 —甲氧苯基）一 丙醯基）一吡咯烷一 2 -（S) -羧酸（1 一胺基一異喹 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 άφ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -232- 1228123 A7 A7 B7 五、發明説明（23(j 啉一6 —基甲基）一醯胺（1〇1 c ) l〇la · 1— (2 — (R)—乙醯胺基一 3 — (4 —甲 氧苯基）—丙醯基）一吡咯烷一 2 — ( S )-羧酸苄酯 根據實例91b所述程序，使0 · 48g之（D) -N —乙醯基一4 —甲氧基一苯基丙胺酸（2 · Ommo 1 )與0 · 41g之（L) 一脯胺酸苄酯反應，產生 0 · 35g (41%)無色油之標題化合物。（+ )— APCI - MS:425 (MH + )。 101b · 1— (2 — (R)—乙醯胺基一3 — (4 —甲 氧苯基）一丙醯基）一吡咯烷一 2 -（S) —羧酸 用述於實例97e之程序，氫化〇 · 35g之1 一（ 2 — (R) —乙醯胺基一 3— (4_甲氧苯基）一丙醯基 )一吡咯烷一 2 — (S)—羧酸苄酯，產生〇 . 27g ( 1 00%)無色油之標題化合物。（+ ) — APC I -MS:335 (MH + )。 經滴部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 101c · 1—〔2 — (R)—乙_胺基一3 — (4 —甲 氧苯基）一丙醯基）一吡咯烷一 2 -（S) -羧酸（1 — 胺基一異喹啉一6-基甲基）一醯胺 用述於實例97f之程序，將0.140g之1一（ 2 —（R)—乙醯胺基一3 -（4 一甲氧苯基）一丙醯基 )—吡咯烷一 2 -（ S ) -羧酸轉變成〇 . 1 6 0 g ( 80%)之標題化合物。（+ ) — APC I — MS : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -233- 1228123 A7 B7 五、發明説明（231) 4 9 〇（Μ Η + )。 實例1 (Τ 2 〔2 — {2 —（S) —〔 （1 一胺基一異d奎啉—6 —基甲 基）—胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一1 一（R) -(4 —甲氧；基）一 2 —酮基一乙胺基〕一乙酸乙酯鹽酸 鹽（1 0 2 h ) 10 2a. (D) — 4 一甲氧基一苯基丙胺酸苄酯鹽酸鹽 用Dean-Stark捕捉管將（D ) — 4 一甲氧基一苯基丙 胺酸鹽酸鹽（7·0g)，對一甲苯磺酸（6·9g)及 苄醇於1 0 0 m L甲苯中之混合物回流4小時，將甲苯蒸 餾掉，殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，接著以2 N N a〇H萃取，然後，將HC 1於二乙醚中之溶液加入， 經由過.濾收集沈澱物。產量：7 · 2 g ( 7 5 % );白色 固體；Μ.ρ·207 — 211°C; ( + )— APCI- MS:286 (MH + )。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l〇2b · N —乙氧基羰甲基一2— (R)—胺基一3 — (4 一甲氧苯基）一丙酸苄酯 將（D) — 4 一甲氧基一苯基丙胺酸苄酯鹽酸鹽（ v 1 · 7g)溶解於7mL乾N，N —二甲基甲醯胺中，加 入溴乙酸乙酯（1.7mL)及三乙胺（2.6mL)， 在室溫下攪拌反應混合物1 6小時，將混合物倒至冰上及 以乙酸乙酯萃取之，在真空下移除溶劑，以矽膠層析（異 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -234- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 五、發明説明（23j 己烷/乙酸乙酯 1/1)純化殘餘物，產生1.75g (7 8%)淡黃色油之標題化合物。（+ ) - APC I -MS ： 3 7 2 ( Μ Η + )。 1 0 2 c · Ν —乙氧基羰甲基一 ν —第三丁氧羰基—2 — (R)—胺基一 3 —（4 一甲氧苯基）一丙酸苄酯 將Ν —乙氧基羰甲基—2 —（R)—胺基一3 —（4 一甲氧苯基）—丙酸苄酯（1 · 7g)溶解於7mL水中 ，加入BOC酐（1 · 22g)於7mL二噁烷中之溶液 ’攪拌所得混合物1 6小時，同時持續加入適當量 0 · IN Na〇Η以將pH維持於9 · 5，將二噁烷蒸 餾掉，接著以乙酸乙酯萃取之，在真空下移除溶劑，用矽 膠層析（異己烷/乙酸乙酯 1 / 1 )純化殘餘物。產量 :1 . 5 0 g ( 6 8 % );無色油；（—）-APCI — MS:470(〔M-H〕—）。 1 0 2 d · N —乙氧基鑛甲基一 N—第三丁氧鑛基一2 — (R) —胺基一 3 —（4 一甲氧苯基）—丙酸 將N —乙氧基羰甲基一 N —第三氧羰基一2 —（R) 一胺基一 3 —（4 —甲氧苯基）一丙酸；酯（1 · 50g )溶解於40mL甲醇中，使用0 · 3g載有鈀之木炭（ 1 0%)爲觸媒在室溫下氫化4小時，過濾，接著在真空 下濃縮，產生1 · 0 5 g ( 8 7 % )無色油之標題化合物 。（一）一APCI — MS · 381 ( 〔M — Η〕)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢)
、1T 235 1228123 A7 B7 五、發明説明（23：^ l〇2e · { 〔2— {2 〜（S) -〔苄氧基一羰基〕— 吡咯烷-Ί 一基）—1 — ( R ) — ( 4 -甲氧苄基）—2 一酮基一乙基〕一第二丁氧锻基—胺基} 一乙酸乙酯 將（L) 一脯胺酸苄酯鹽酸鹽（〇.49g) ，N — 乙氧基羰甲基一 N —第三丁氧基羰基一 2 —（R) 一胺基 一 3 — (4 —甲氧苯基）一丙酸（0.760g) ，N — 甲基嗎啉（Ο · 93mL)及 〇 · 65g 之 2—（1H — 苯並三唑一 1 一基）一 1，1，3，3 —四甲基鋸四氟化 砸（T B T U )於1 0 m L乾N ’ N ——甲基甲酸胺中之 混合物在室溫下攪拌1 6小時，用泵排出揮發物，接著以 乙酸乙酯萃取之，濃縮有機層，用矽膠層析（異己烷/乙 酸乙酯 1 / 1 )純化殘餘物。產量：0 · 9 9 g ( 8 6 % );無色油；（+ ) - APCI— MS:569 (MH + )° 1 0 2 f . { 〔2— {2 —(S) -羧基—吡咯烷一 1 一 經濟部中央標準局負工消费合作社印掣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #. 基} — 1 一（R) — (4 —甲氧苄基）一2 —酮基一乙基 〕-第三丁氧基羰基-胺基}-乙酸乙酯 將 0.78g 之{ 〔2— {2— (S) —〔苄氧基一 羰基〕—吡咯烷—1—基} 一1 一（R) — (4 —甲氧苄 基）一 2 —酮基一乙基〕一弟二丁氧鑛基一胺基} 一乙酸 乙酯溶解於5OmL甲醇中，及用〇·4g載有鈀之木炭 (1 0%)爲觸媒在室溫下氫化3小時，過濾，接著在真 本纸張尺度適用中國國家標準（（、NS ) A4規格（210X 297公釐） -236- 1228123 Α7 Β7 經濟部中次標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23^ 空下濃縮，產生〇 . 58g (89%)無色油之標題化合 物- A P C I - M S : 4 7 7 (〔 Μ - Η〕-）。 l〇2g · ( 〔2— {2 — （S) —〔 （1—胺基—異喹 啉一 6 -基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1—基} 一 1— (R) —（4 —甲氧苄基）—2 —酮基一乙胺基〕一 第三丁氧基羰基-胺基}-乙酸乙酯 將{〔2— {2 —（S)—竣基—d比咯院一 1 一基} —1— (R) — (4 —甲氧苄基）一2 —酮基一乙基〕一 第三丁氧基羰基一胺基}一乙酸乙酯（0.240g)， 6 —胺甲基一異_啉一1 一基胺（0 · 〇92g) ，N — 甲基嗎啉（0 · 170mL)及0 · 160g之2 —( 1H —苯並三唑一1—基）一1，1，3，3 —四甲基鋸 四氟化硼（TBTU)於8mL乾N，N —二甲基甲醯胺 中之混合物在室溫下攪拌3小時，在真空下移除溶劑，接 著用矽膠層析（二氯甲烷/甲醇 8 0 / 2 0 )純化殘餘 物，產生0·310g (100%)黃色固體之標題化合 物。（ + )- APCI - MS:634 (MH+)。 1 0 2 h . 〔2 — {2 — (S) —〔（1 一胺基—異喹啉 —6 -基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一1 —(R) — (4 —甲氧苄基）一2 —酮基一乙胺基〕一乙 酸乙酯鹽酸鹽 用H C 1於二噁烷中之5 m L溶液（5 Μ溶液）處理 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -237- 1228123 A7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23g 〇· 15〇g 之{ 〔2— {2— (S)-〔 （1—胺基一 異喹啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基 } 一1— (R) _ (4 —甲氧苄基）一2 —酮基一乙胺基 〕-第三丁氧基羰基-胺基} -乙酸乙酯，在室溫下攪拌 所得混合物3小時，將溶劑蒸餾掉，用二乙醚淸洗剩餘白 色固體及加以乾燥。產量：0·10〇g (80%);( + )- APCI— MS:534 (MH + )。 實例1 0 3 N -（7 —胺基—噻吩並〔3，2 c〕π比陡一 2 —基甲基 )1 一（丙氧基羰甲胺基一 2 (R) —環己基甲基一乙醯 基）-脯胺醯胺鹽酸鹽 103a · 7 —疊氮基一噻吩並〔3，2c〕吡啶 將1 5 · 6 g疊氮化鈉加至2 g之7 -氯一噻吩並〔 3，2c〕.i^(US 3 6 6 3 559)於 25 m L二甲基亞硕中之溶液，反應混合物在1 3 5 °C下加熱 1 8小時。之後，反應混合物冷卻至室溫，及加入乙酸乙 酯和1 N氫氧化鈉水溶液，將乙酸乙酯層分離出，用1 n 氫氧化鈉（兩次）及鹽水淸洗，用硫酸鈉乾燥之及加以濃 縮，產生1 · 65g之7 -疊氮基-噻吩並〔2，3c〕 \ 吡啶。 MS ESI + :177(M + H)。 103b · 7 —胺基一噻吩並〔2，3c〕吡啶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ
Aw·. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -238- 1228123 Δ7 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 將lmL鹽酸（37%)及13 · 4g氯化錫（Π) 二水合物加至2 · lg之7 -疊氮基一噻吩並〔2，3c 〕吡啶於:2 5 0 m L乙醇中之經攪拌溶液，反應混合物在 回流溫度下加熱2小時，然後濃縮。將乙酸乙酯及飽和碳 酸氫鈉水溶液加至殘餘物中，攪拌3 0分鐘後，過濾混合 物，將濾液之乙酸乙酯層分離出，用飽和氫氧化鈉水溶液 及鹽水淸洗，用硫酸鎂乾燥，加以濃縮，產生1 . 6 5 g 之7 -胺基一噻吩並〔3，2 c〕吡啶。 薄層層析：Rf = 0 · 5，二氯甲院/甲醇=9/1 v / v於矽膠上。 103c · N —〔2—(疊氮甲基）噻吩並〔3，2c〕 吡啶一 7 -基〕苯醯胺 用述於實例le，If ，lg及73a之程序，將7 一胺基一噻吩並〔2，3c〕吡啶轉變成N —〔2 -（疊 氮甲基）噻吩並〔2，3 c〕吡啶一 7 -基〕苯醯胺。產 率：40%。MS ESI + :310 (M + H)。 103d · 7 —胺基—2—(胺甲基）噻吩並〔2 ’ 3c 〕D比D定 - V 將3mL鹽酸（37%)及3 · 6g氯化錫（n)7jc 合物加至0 · 5 g之N -〔 2—(疊氮甲基）噻吩並〔3 ，2 c〕吡啶一 7 —基〕苯醯胺於1 6 mL乙酸乙酯及 2 4 m L乙醇中之經攪拌溶液’反應混合物在回流溫度下 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -239- 1228123 A7 B7 五、發明説明（23) 加熱8小時，並另加入imL鹽酸（3 7%)及1 g氯化 錫（Π ) 一水合物。加熱1 7小時後，另加入1 g之氯化 錫（Π ) 1二水合物，反應混合物在回流溫度下另加熱6小 時，然後濃縮反應混合物，將乙酸乙酯及水加至殘餘物中 ，濃縮1 0分鐘後過濾混合物，濾液以2 N鹽酸萃取兩次 ，用氫氧化鈉使混合鹽酸萃取液變成鹼性（ρ Η 1 〇 )， 用二氯甲烷萃取四次，混合二氯甲烷萃取液以硫酸鎂乾燥 ，濃縮，產生0 · 2g標題化合物。MS E S I + ： 1 8 〇（M + Η )。 103 ·Ν — (7 —胺基噻吩並〔2，3c〕_n定—2 - 基甲基）1 一（丙氧基羰甲胺基一 2 (R) —環己基甲基 一乙醯基）-脯胺醯胺鹽酸鹽 經漓部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 —胺基一 2 —（胺甲基）噻吩並〔2，3 c〕d比d定 與N — Boc—N — (1—丙氧基羰甲基）一D — Cha 一 P r ο —〇H之TBTU偶合反應（述於實例7 3之程 序），隨後TFA去保護，產生標題化合物之TFA鹽。 將此T F A鹽溶解於二氯甲烷，用碳酸氫鈉水溶液淸洗， 以硫酸鎂乾燥，濃縮，產生自由鹼，此自由鹼溶解於第三 丁醇/水中，加入鹽酸，冷凍乾燥，產生標題化合物。產 \ 率：47%，MS ESI + ： 530 (M + H)。 實例1〇4 (2— {2— (S) —〔 （1—胺基一異喹啉一6 —基甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -240- 1228123 A7 B7 五、發明説明（23g 基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1—基} — 2 —酮基一 1 —(R) —苯基一乙基）一胺基甲酸甲酯（104d) 1 0 4 a . ( R) —甲氧基—鑛胺基一苯基一乙酸 用述於實例9 1 a所述程序，由4 · Og之（D) -苯基甘胺酸產生2 · Og (3 5%)白色固體之標題化合 物。 104b · 1—〔 （R) —甲氧基羰胺基—苯基一乙醯基 〕一吡咯烷—2 -（S) -羧酸苄酯 根據實例91b所述程序，1 . 〇g之（R) —甲氧 基一羰胺基一苯基一乙酸與1 · 1 6 g之（L)—脯胺酸 苄酯鹽酸鹽反應，產生0 · 59g (3 1%)白色固體之 標邊化合物及〇· 28g (15%)之1 —〔 （S)—甲 氧基羰胺基—苯基一乙醯基〕一吡咯烷—2 —（S) —羧 酸苄酯。（ + )— APCI— MS: 3972 (MH + )。 l〇4c · 1—〔 （R)—甲氧基羰胺基一苯基一乙醯基 經濟部中央標準局員工消费合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〕—吡咯烷一 2 —（ S )—羧酸 1 · 5g之1 一〔 （R) -甲氧基羰胺基一苯基一乙
酿基〕—吼咯院—2 -（S) -殘酸；酯溶解於l5mL ( 甲醇和1 5mL四氫呋喃之混合物中，用〇 · 4 g載有鈀 之木炭（1 0%)作爲觸媒在室溫下氫化3小時，過濾， 接著在真空下濃縮，產生45g (100%)白色固體之 標題化合物。（+)-APCI-MS:307(MH+) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -241 - 1228123 A7 A7 __B7_______ 五、發明説明（23Q) 〇 1 〇 4 d ;· ( 2 — { 2 — ( S ) —〔 （ 1 —胺基一異喹啉 一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷—1 一基丨一 2 一酮基一 1 一（R) —苯基—乙基）一胺基甲酸甲酯 用述於實例9 1(1之程序，將〇.36忌之1一〔（ R) —甲氧基羰胺基一苯基一乙醯基〕一吡咯烷一 2 -（ S) -羧酸轉變成〇 · 40g (74%)標題化合物。（ + ) — APCI— MS : 462 (MH + )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實例1〇5 (2 — { 2 (S) —〔（1—胺基一異喹啉一 6 —基甲 訂 基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} — 2 —酮基 (S) —苯基一乙基）一胺基甲酸甲酯（ 0 b 105a · 1—〔 （S)—甲氧基羰胺基一苯基一乙_基 〕一吡咯烷一 2 —（ S ) -羧酸 i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將0 · 28g之1 一〔 （S) —甲氧基羰胺基一 (S)-羧酸苄酯溶解於 一乙醯基〕一吡咯烷—2—( mL甲醇及15mL四氫呋喃 有鈀之木炭（10%)作爲觸 濾，接著在真空下濃縮，產0 之混合物中，用0 . 2 媒在室溫下氫化3小時 \ • 2 1 g ( 1 〇 〇 % ) 固體之標題化合物 Μ Η + )。 (+ ) — APCI — MS:3〇 苯基 15 g載 ，過 白色 7 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -242- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1228123 A7 B7 五、發明説明（24〇> 105b · (2 — {2 — (S) —〔 （1—胺基一異喹啉 一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一D比略院一1—基} 一 2 一酮基一 1 一（s) 一苯基一乙基）一胺基甲酸甲酯 用述於實例9 113之程序，將〇.11〇忌之；[一〔 (S) -甲氧基羰胺基一苯基一乙醯基〕一吡咯烷一 2 -(S) -羧酸轉變成〇 · 58g (36%)之標題化合物 。（+ ) - APCI-MS:462 (MH + )。 實例1 0 6 (2 — {2— (S) —〔 （1 一胺基一異喹啉一6 —基甲 基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一1— (R) — 環己基一 2 —酮基一乙基）一胺基甲酸甲酯（1 〇 6 d) 106 a · (R)—甲氧基一羰胺基一環己基一乙酸 將（D) _環己基甘胺酸（6 · 0g)於76 · 3 mL之1 N N a〇H及8 OmL二氯甲院中之混合物在 冰浴中冷卻，逐滴加入3 · 1 m L氯甲酸甲酯，所得混合 物在室溫下攪拌1 6小時，加入N a〇Η ( ρ Η 1 〇 )水 溶液後，將有機層丟棄，加入K H S 0 4 ( ρ Η 3 )及以乙 酸乙酯萃取水層，在真空下蒸發溶劑，產生2·5g( 30%)無色油之標題化合物。（一）一APCI-MS :214 (〔Μ — H〕-）。 106b · 1—〔 （R) —甲氧基羰胺基一環己基一乙醯 基〕一吡咯烷一 2 -（S) -羧酸苄酯 本紙張尺度適用中國國家標嗥（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
Aw. -243- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 Α7 Β7 五、發明説明（241) 用述於實例91b之程序，1 · 24g之（R) —甲 氧基_胺基一環己基一乙酸與1.40g之（L)一脯胺 酸苄酯鹽鹽反應，產生1.17g (50%)無色油之 標題化合物。（+ ) — APCI— MS ·· 403 (MH + ) 〇 l〇6c · 1 —〔 （R)—甲氧基鑛胺基一環己基一乙醯 基〕一吼略垸一 2 —（S) -竣酸 將1 · 17g之1 一〔 （R)—甲氧基羰胺基一環己 .基—乙酸基〕—哏略院一 2 -（S) —竣酸；酯溶解於 90mL甲醇中，用0 · 8g載有鈀之木炭（1〇%)作 爲觸媒在室溫下氫化3小時，過濾，接著在真空下濃縮， 產生0 · 80g (89%)無色油之標題化合物。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ άφ. -244- 1228123 A7 B7 五、發明説明（ —18 ;H2〇/CH3〇H 95/5 — 0/100)純 化殘餘物，產生0·350g(58%)白色固體之標題 化合物。：（+ ) — A P C I — M S : 4 6 8 ( Μ Η + )。 實例1〇7 1一（2-（R)-甲磺醯胺基-3—苯基—丙醯基）— 吡咯烷—2 —（S) —羧酸（1—胺基一異喹啉—6 —基 甲基）一醯胺（l〇7f) 107a·(D)—苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽 將（D) -苯基丙胺酸（25 · 0g)溶解於450 mL甲醇及在一2 0°C下緩慢加入2 2mL亞硫醯氯，混 合物回流1小時，接著蒸發揮發物，產生3 1 · 2 g ( 97%)白色固體之標題化合物。Μ·p·155— 1 6 3 。 l〇7b · 2 —（R)—甲磺醯胺基一3 —苯基一丙酸甲 酯 經滴部中央標隼局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將甲磺酸酐（〇 · 87g)於20mL二氯甲烷中之 溶液加至（D) -苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽（1 · i〇g) 及2·6mL乙基二異丙胺於2OmL二鮮甲烷中之混合 物，攪拌所得混合物1小時，用2 N H C 1萃取，接著 在真空下移除二氯甲烷，產生1·70g之黃色油標題化 合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 〇x 297公釐） -245- 1228123 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（24j l〇7c · 2 — (R) —甲磺酸胺基一 3 —苯基一丙酸 蔣2 — (R)—甲磺醯胺基一 3 —苯基一丙酸甲酯（ 〇 · 9〇g)及0 · 10g之Li〇H於lOmL甲醇及 1 m L水中之混合物在室溫下攪拌1 6小時，加入 K H S〇4 ’用栗排出揮發物’接者加入水，用二氯甲院茨 取及移除溶劑。產量：0 · 70g (83%)無色油之標 題化合物。（一）—APCI— MS : 242 ( 〔Μ - Η〕-）。 l〇7d · 1 —（2—（R)—甲磺醯胺基一 3 一苯基一 丙醯基）一吡咯烷一 2 -（S) -羧酸苄酯 用述於實例X i b之程序，〇 · 65g之2 —（R) 一甲磺醢胺基一 3 —苯基一丙酸與〇 · 6 6g之（L) 一 脯胺酸苄酯鹽酸鹽反應，產生〇 · 88g (75%)黃色 油之標題化合物。（ + )— ApCI—MS:431 ( Μ Η + )。 l〇7e · 1 —（2 — (R)—甲磺醯胺基一 3-苯基一 丙醯基）一吼略院一2-（S)-竣酸 根據實例9 7 e所述程序’氫化〇 · 8 7 g之1 一（ \ 2 —（R) —甲磺酿胺基一 3 —苯基一丙醯基）一 ϋ比略院 一2—（S)-羧酸苄酯，產生0·60g(88%)淡 黃色固體之標題化合物。（―）一 APCI—MS: 339 (〔M-H〕—）。 本紙浪尺度適用中國國家標嗥（CNS) A4規格（210x 297公釐） 9------1T------^9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -246 1228123 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明（24j 107f · 1— (2 — (R)—甲磺醯胺基一3 —苯基― 丙醯基）-吡略烷—2 — ( S )—羧酸（1 —胺基—異喹 啉一6—基甲基）一醯胺 用述於實例9 7 f之程序，將0 · 1 4 0 g之1 —( 2 -（R) —甲磺醯胺基一 3 -苯基一丙醯基）一吡咯烷 —2 — (S)—羧酸轉變成0 · 180g (90%)標題 化合物。（+ ) — APCI— MS : 496 (MH + )。 實例1 0 8 1 一（2 — (R)—乙醯胺基一 3 —苯基—丙醯基）一吡 略院—2 —（S) —錢酸（1 一胺基—異d奎琳一 6 —基甲 基）—醯胺（1 0 8 C ) l〇8a · 1— (2 — (R)—乙酸胺基一3 —苯基一丙 醯基）一吡咯烷一2-（S)-羧酸苄酯 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據述於實例9 lb之程序，〇 · 42g之（D) -N -乙醯基一苯基丙胺酸與〇 · 49 g之（L) 一脯胺酸 苄酯鹽酸鹽反應，產生0 · 79g (100%)之黃色油 標題化合物。（+ ) — APCI - MS : 395 (MH + ) 〇 l〇8b · 1 —（2 — (R)—乙醯胺基一3 —苯基一丙 醯基）一吡咯烷一 2 -（S) -羧酸 用述於97e之程序，氫化0·75g之1—(2— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -247- 1228123 Α7 Β7 五、發明説明（24g (R) -乙醯胺基一3-苯基一丙醯基）一吡咯烷一2- (S) ' —羧酸苄酯，產生〇· 56g (96%)黃色固體 標題化合物。（+ ) — A P C I — M S : 3 〇 5 ( Μ Η + ) 108c. 1~(2 — ( R )—乙釀胺基一3 —苯基一丙 醯基）一吡咯烷一2-（S)-羧酸（1一胺基一異喹啉 一6—基甲基）一醯胺 用述於實例97f之程序，將〇·125g之1一（ 2 -（R) —乙醯胺基一 3 -苯基一丙醯基）一吡咯烷一 2 — (S)—羧酸轉變成〇 · 90g (47%)標題化合 物。（ + )- APCI—MS:460 (MH + )。 實例1 0 9 1—〔2— (R) — (3 —乙基一脲基）一3 — (4 —甲 氧基一苯基）一丙醯基〕一吡咯烷一 2 -（S) -羧酸（ 1 —胺基一異喹啉—6 —基甲基）一醯胺（1 〇 9 h) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1〇9 a · N —第二丁氧鑛基一 2 — (R)—胺基一3 — (4一甲氧苯基）一丙酸苄酯 將（D) - 4 —甲氧基一苯基丙胺酸苄酯鹽酸鹽（ < 4.3g)溶解於20mL水中，加入二碳酸二第三丁酯 (3 · 5 g )於2 0 m L二噁烷中之溶液。攪拌混合物 16小時，同時持續加入適當量〇·5N之Na〇H，以 使混合物維持於p Η 9 · 5。將二噁烷蒸發掉，接著用二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -248- 1228123 A7 B7
五、發明説明（24S 氯甲烷萃取，移除溶劑，產生5·2g (100%)無色 油標處化合物。 109b · N -第三丁氧羰基—2— (R) —胺基一 3 — (4 一甲氧苯基）一丙酸 用述於實例97e之程序，氫化5·4g之N—第三 丁氧羰基一2—（R)-胺基一3-（4一甲氧苯基）一 丙酸苄酯，產生3 · 6g (90%)黃色油標題化合物。 (―)—APCI~ MS * 294 ( (Μ— Η])。 109c · 1—〔N —第三丁氧羰基—2 —（R)—胺基 —3— (4 —甲氧苯基）—丙醯基〕一吡咯烷一 2 —（S )一羧酸苄酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據述於實例9 lb之程序，使3 · 5g之N —第三 丁氧羰基一2 —（R)—胺基一 3 —（4 一甲氧苯基）一 丙酸與2 . 9 g之（L) 一脯胺酸苄酯鹽酸鹽反應，產生 3·0g(52%)黃色油標題化合物。（+)— APCI— MS:505 (MNa+)。 109d · 1 —〔2— (R)—胺基一3 — (4 —甲氧苯 基）一丙醯基〕一吡咯烷一 2 -（S) -羧酸苄酯鹽酸鹽 用5 OmL之HC 1的二噁烷溶液（5M溶液）處理 1 一〔N —第三丁氧羰基—2 -（R) -胺基一 3 -（4 一甲氧苯基）一丙醯基〕一吡咯烷—2 -（S) —羧酸苄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -249- 1228123 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24) 酯（2 . 8 g )，混合物在室溫下攪拌4小時，將溶劑蒸 餾掉「殘餘白色固體以二乙醚淸洗及加以乾燥。產量； 2 - 3 g ! ( 9 6 % ) ; ( + )— APCI-MS:383 (Μ Η + )。 l〇9e · 1 —〔2 — (R)—異氰醯基一3 — (4 —甲 氧苯基）—丙醯基〕一吡略烷一 2 —（S) -羧酸苄酯 將1 一〔2 —（R)—胺基一 3 — (4 —甲氧苯基） 一丙醯基〕一吡咯烷一 2 -（S) -羧酸苄酯鹽酸鹽（ 2 · 8g)溶解於30 mL二氯甲烷中，接著在激烈攪拌 下加入30mL之NaHC〇3溶液（1M)，在〇°C下將 三光氣（0 · 6g)於6mL二氯烷中之溶液加入，繼續 攪拌混合物0 · 2 5小時，將有機層分離出，在真空下移 除溶劑，產生1 . 2〇g (98%)黃色油之標題化合物 。（ + )—APCI—MS:409 (MH + )。 109f · 1 -〔2 -（R) — (3 —乙基—脲基）—3 一（4 一甲氧苯基）一丙醯基〕一吼略院一 2 —（S) -羧酸苄酯 在氮氣下將1 一〔2 -（R) -異氰醯基一 3 — (4 \ 一甲氧苯基）一丙醯基〕一吡咯烷一 2 —（S) -羧酸苄 酯（0 · 60g)溶解於2〇mL二氯甲烷，在一 20°C 下，使乙胺通過5分鐘’繼續攪拌混合物1 6小時，用泵 排出揮發物，用矽膠層析（二氯甲烷/甲醇 8 0/ 2 0 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-250- 1228123 A7 B7 五、發明説明（24g )純化殘餘物，產生0 · 2 9 g ( 4 2 % )無色油之標題 化合物。（+ ) — APCI — MS : 454 (MH + )。 l〇9g · 1— 〔2 — (R) — (3 —乙基一脲基）一3 —(4 一甲氧苯基）—丙醯基〕一吡咯烷—2 -（S) -羧酸 用述於實例97e之程序，氫化0 · 290g之1 一 〔2 —（R) — (3 —乙基一脲基）一 3 — (4 —甲氧苯 基）一丙醯基〕一吡咯烷一 2 —（S) —羧酸苄酯，產生 0 · 190g (82%)白色固體標題化合物。（一）一 APCI-MS ： 262 ( [M-Η]')。 l〇9h · 1— 〔2 — (R) — (3 —乙基一脲基）一3 —(4 —甲氧基一苯基）—丙基〕一吼略院一 2 —（S )一羧酸（1 一胺基一異喹啉一 6 -基甲基）一醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用述於實例9 7 f之程序，將〇· 1 9〇g 1 —〔 2 一（R) —（3 —乙基一脲基）一3 —（4 —甲氧苯基） 一丙醯基〕一吡略烷一 2 -（S) -羧酸轉變成 0 · 18〇（69%)標題化合物。（+ ) — APCI — MS:519(MH + )。 、 實例1 1〇 N— (1—胺基一異喹啉一6 —基甲基）1— (2 —乙醯 胺基一4一甲基一6—二甲基一庚醯基）一脯胺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（（:奶）八4規格（210'犬297公釐) -251 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1228123 A7 _ B7 五、發明説明（24g 1 10a · N — (1—胺基一異喹啉—6 —基甲基）—脯 胺醯胺 將5、0 〇g之1 一胺基一 6 —胺甲基—異喹啉及 6 · 2〇g之Boc — L—脯胺酸溶解於88mL DMF，加入1〇 · 6g之TBTU，接著逐滴加入N — 甲基嗎啉，在室溫下攪拌1小時，在真空下移除溶劑，殘 餘物以5%N a H C〇3水溶液及乙酸乙酯萃取，將有機層 分離出，及乾燥（NaS〇4)，移除溶劑，產生10· 7 g油之N —（1 一胺基一異喹啉一6 —基甲基）一 1 一第 三丁氧羰基-脯胺醯胺。 未加以純化，即將所得化合物溶解於5 0 m L二氯甲 烷，加入三氟乙酸，攪拌1 6小時，在真空下移除溶劑’ 殘餘物溶解於甲醇，在真空下移除甲醇，殘餘物以二乙醚 硏磨，收集結晶物質，產生1 2 · 9 g ( 8 9 % ) N -（ 1 一胺基一異喹啉一6 —基甲基）一脯胺醯胺。Μ· P · 1 4 〇一1 4 2 °C 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 252- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 1228123 A? B7 五、發明説明（25(]
Merck Lichroprep RP-18, 15-25 β )，先用 2 5 m L 之甲醇 /水（含0.3%乙酸）（1〇: 90)洗提，然後以至 純甲醇之性梯度下，用7 5 m L接著5 0 m L純甲醇洗 提，5mL爲一樣品，蒸發溶劑，產生3 · 4 g標題化合 物。M S : 3 5 7。 1 1 0 c · Ν — ( 1 —胺基一異喹啉—6 —基甲基）一氮 雜環丁烷一2 (S)—甲醯胺 將10mL三氟乙酸加至2 · 4g之Ν —（1—胺基 一異喹啉一 6 -基甲基）一 1 一第三丁氧羰基一氮雜環丁 院一 2 (S) —甲醯胺於5 · OmL二氯甲院中之溶液’ 在真空下移除溶劑，產生2 · 1 g標題化合物之三氟乙酸 鹽。M S : 3 7 1。 1 10d · Ν — (1—胺基一異曈啉一 6 —基甲基）1 一 (2 —乙醯胺基一 4 一甲基—6 —二甲基—庚醯基）一脯 胺醯胺 將1 2 5mg之N— ( 1—胺基一異喧啉一 6 —基甲 基）一脯胺醯胺溶解於2 m L之D M F中’加入6 0 m g 之2 —乙醯胺基一4 一甲基一6 —二甲基Ί庚酸，8 〇m g之TBTU及7 5mg N —甲基嗎啉’溶液在室溫下 攪拌1小時，將溶液倒至反相層析管柱（長度1 〇 〇 m ，直徑 1 4 m m ; Merck Lichroprep RP-18，15-25 //)’ 先 用25mL之甲醇/水（含0.3%乙酸）（l〇:9〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 S. -253- 1228123 A7 _B7 ___ 五、發明説明（251) )洗提，然後以至純甲醇之線性梯度下，用7 5 m L接著 5 OmL純甲醇洗提’每5111]^爲~樣品，用暂譜在級數 1 - 1 2處測定化合物’在真空下移除溶劑，產牛 1 〇 5 g ( 8 7 % )非晶性固體之標題化合物。M s : 4 8 2。 實例1 1 1 類似實例1 1 0般製備下列化合物： 1 1 1 a · N -（ 1—胺基—異D奎啉一 6 —基甲基） 1〜（2 —乙醯胺基—2 —（3 ’ 4 一伸乙二氧基—苯基 )〜乙醯基）一脯胺醯胺 產率38%，MS:504 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 1 1 1 b · N — ( 1—胺基—異_啉—6 —基甲基） 1一（2 —乙醯胺基—2— (3 —甲氧基一苯基）一乙醯 基）一脯胺醯胺 產率27%，MS:476 1 1 1 c · N— (1—胺基一異喹啉一 6 —基甲基） <;. 1— (2 —乙醯胺基一 2 —（2 —甲氧基一苯基）一乙醯 基）-脯胺醯胺 產率 78%，MS ·· 476 本紙張尺度適用中國國家標·率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 蠢 -254- 1228123 A7 B7 五、發明説明（25j 1 1 1 d · N—( 1—胺基—異喹啉—6 —基甲基） 1 一（2 —乙醯胺基一 2 — (4 —氟一苯基）—乙醯基） —脯胺醯te 產率54%，MS:464 1 1 1 e · N — ( 1—胺基—異D奎啉—6 —基甲基） 1 一（2 -乙醯胺基—2 -（硫苯—3 —基）一乙釀基） 一脯胺醯胺 產率86%，MS:452 I 1 1 f . N — ( 1—胺基一異喹琳一 6 —基甲基） 1 一（2 —乙醯胺基一 2 —(萘—2 -基）—乙醯基）— 脯胺醯胺 產率51%，MS:496 II 1 g · N — ( 1—胺基一異喹琳一 6 —基甲基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 一（2 —乙醯胺基一2 — (4 —甲氧羰基一苯基）一乙 醯基）-脯胺醯胺 產率39%，MS:504 \ 1 1 lh · N —（1—胺基一異喹啉—6 —基甲基） 1— (2 —乙醯胺基—2 — (4 —氰基一苯基）一乙醯基 )-脯胺醯胺 產率21%，MS:471 -255- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1228123 A7 B7 五、發明説明（25j 11 1 i · N —（1 一胺基—異喹啉一6 —基甲基） 1- (2 L乙醯胺基—2 — (4 —三氟甲基一苯基）—乙 醯基）-脯胺醯胺 產率 29%，MS : 514 lllj ·Ν — (1 —胺基—異喹啉一6 —基甲基） 1— (2 —乙醯胺基—2 — (2 -氯—苯基）一乙醯基） -脯胺醯胺 產率78%，MS:481 1 1 1 k · N — ( 1 -胺基—異喹啉一 6 —基甲基） 1 一（2 -乙醯胺基—2— (3 -氯一苯基）一乙醯基） -脯胺醯胺 產率34%，MS:481 1 1 1 1 . N — ( 1—胺基一異D奎啉一6 -基甲基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一（2 -乙醯胺基—2— (4 -氯—苯基）—乙醯基） -脯胺醯胺 產率40%，MS:481 \ 1 1 lm · N — ( 1—胺基—異喹啉一 6 —基甲基） 1 一（2 —乙醯基—甲基一胺基一 2 —環己基一乙醯基） -脯胺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -256- 1228123 A7 B7 五、發明説明（25j 產率71%，MS:466 1 1 1 η · N — ( 1 —胺基—異喹啉—6 —基甲基） 1 一（2 —乙醯胺基一 2 -環己基一乙醯基）一脯胺醯胺 產率64%，MS:452 1 1 1 ο · N —（ 1—胺基一異喹啉一 6 —基甲基） 1 一（2 —乙醯氧基一2 — (4 —三氟甲基一苯基）—乙 醯基）-脯胺醯胺 產率 57%，MS: 515 1 1 1 ρ · Ν —（ 1—胺基一異喹啉一 6 —基甲基） 1 一（2 —（2 —甲氧苯基）—擴醯胺基一2 (R) -苯 基一乙醯基）一脯胺醯胺 產率 6 8 %，MS : 5 7 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 1 q . N —（ 1 一胺基一異D奎啉一 6 —基甲基） 1— (2 -苄羰胺基一 2 (R) -苯基一乙醯基）一脯胺 醯胺 產率54%，MS:522 ( 1 1 1 r · N — ( 1—胺基一異咱啉一6 —基甲基） 1— (2 —甲醯胺基—2 (R)—苯基一乙醯基）一脯胺 醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） -257- 1228123 A7 B7 五、發明説明（25g 產率95%，MS:432 1 1 1 s · N— ( 1—胺基—異喹琳—6 —基甲基） 1 一（2 基磺酿胺基一 2 (R)—苯基一乙醯基）一 脯胺醯胺 產率57%，MS:558 1 1 1 t · N —（1 一胺基一異喹啉一6 —基甲基） 1 一（2 -甲磺醯胺基一 2 (R) —苯基一乙醯基）一脯 胺醯胺 產率67%，MS:482 1 1 lu · N —（1—胺基—異喹啉一6 —基甲基） 1 一（2 —乙擴酸胺基—2 (R)—苯基一乙薩基）—脑 胺醯胺 產率59%，MS:496 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 1 V · N— ( 1 —胺基—異喹啉一6 —基甲基） 1 一（2 -乙醯胺基一 2 — (4 -溴一苯基）—乙醯基） —脯胺醯胺 \ 產率63%，MS:526 1 1 lw · N —（ 1 一胺基一異喹啉一6 —基甲基） 1 一（9 一羥基一莽基一 9 一基）一羰基一脯胺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） •258- 1228123 A7 B7 五、發明説明（25g 產率 24%，MS : 479 1 1 1 χ· N— ( 1—胺基—異d奎琳一6 —基甲基） 1— (2 —乙醯氧基—2 -（4 —氯苯基）一乙醯基）— 脯胺醯胺 產率 62%，MS: 481 1 1 1 y · N —（ 1—胺基一異d奎啉一 6—基甲基） 1一（2 —乙醯氧基—2 —（4 —甲氧苯基）一乙醯基） -脯胺醯胺 產率63%，MS:477 1 1 1 ζ · N— (1—胺基—異喹啉一 6 —基甲基） 1 一（2 -苯磺醯胺基—2 (R) -苯基一乙醯基）一脯 胺醯胺 ’ 產率89%，MS:544 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 1 a a · N —（1—胺基一異喹啉一6 —基甲基 )1—(乙薩氧基一 2 (R)—環己基一乙釀基）一脑胺 醯胺 （ 產率79%，MS:453 1 1 1 ab · N — (1—胺基一異喹啉一6 —基甲基 )1 一（甲氧羰基甲胺基一2 (R) —環己基甲基一乙醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -259- 1228123 A7 B7 五、發明説明（25j 基）-脯胺醯胺 產率 16%，MS : 496 1 1 1 a c · N — (1—胺基一異喹啉一6 —基甲基 )1 一（丙氧羰基甲胺基一 2 (R) —環己基甲基一乙醯 基）-脯胺醯胺 產率30%，MS:524 1 1 1 a d · N — ( 1—胺基—異喹琳一 6 —基甲基 )1— (2 —乙氧羰基甲胺基一 2 (R)—環己基甲基一 乙醯基）-脯胺醯胺 產率 60%，MS : 510 1 1 1 a e . 〔（2— {2(S) —〔（1—胺基― 異喹啉一 6 —基甲基）一胺甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} —1 (R) —環己基甲基—2 —酮基一乙基）一第三丁氧 經濟部中央標準局員工消費合作杜印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 羰基甲基一胺基〕一乙酸第三丁酯 產率25%，MS:652 lllaf.〔（2— {2(S) —〔（1—胺基— \ 異喹啉一 6 —基甲基）一胺甲醯基〕一吡略烷一 1 一基} 一 1 (R) —環己基甲基—2 —酮基一乙基）一甲基—胺 基〕一乙酸第三丁酯 產率20%，MS:552 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） -260- 1228123 A7 B7 五、發明説明（25g 11 1 ag · 1— ( (R) -苯基一丙醯胺基—乙醯 基）一吼^院—2 ( S )—殘酸（1 —胺基—異喹啉—6 一基甲基）一醯胺 產率63%，MS:460 lllah · 1— ( (R)—乙醯胺基一苯基一乙醯 基）一吼略院一 2 (S) -竣酸（1 一胺基一異喹琳一 6 一基甲基）一醯胺 產率61%，MS:446 111a i · 1— ( (R) —苯甲醯胺基一苯基一乙 醯基）一吡咯烷一 2 ( S ) -羧酸（1 一胺基一異D奎啉一 6 —基甲基）一醯胺 產率4〇％，MS:5〇8 111a j· (2— {2 (S) —〔（1—胺基—異 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d奎啉—6 -基甲基）一胺甲醯基〕一吡咯烷—1 一基} 一 2 —酮基一 1 (R) —苯基一乙基）一胺基甲酸第三丁酯 產率68%，MS:504 lllak · 1— (3，3 —二苯基—丙醯基）—吡 咯烷e — 2 (S) —羧酸（1—胺基—異喹啉一 6 —基甲 基）一醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ~ -261 - 1228123 A7 B7 五、發明説明（25j 產率69%，MS:479 1 1 ' 1 a . 1 · 1 — { 2 ( S ) —〔 （ 1 一胺基—異喹 琳一 6 —基甲基）一胺甲酸基〕一吼咯院一 1 一鑛基} 一 八氫一異喹啉一 2 —羧酸甲酯 產率74%，MS:494 111am.乙酸 2— {2 (S) —〔 （1—胺基一 異喹啉一 6 —基甲基）一胺甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} —2 —酮基—1 (R) —苯基乙酯 產率 69%，MS: 447
Ilian· 〔2 — {2 (S) —〔 （1—胺基—異 D奎啉一 6 —基甲基）—胺甲醯基〕—吼咯院一 1—基}— 1 (R) — (4 —氟—苄基）一 2 —酮基一乙基〕胺基甲 酸第三丁酯 產率 83%，MS : 536 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1118〇.〔2-{2(3)—〔（1—胺基—異 喹琳—6 —基甲基）一胺甲酿基〕一吼略院一 1 一基}— \ 1 (R) — (4 —甲氧基—苄基）一2 —酮基—乙基〕一 胺基甲酸第三丁酯 產率76%，MS:548 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 262· 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26(] I 1 1 a p · ( 2 — { 2 ( S ) —〔 （ 1 —胺基—異 喹啉一 6 —基甲基）一胺甲醯基〕一吡咯烷一 1—基}— 1 (R) —苄基—2 —酮基一乙基）一胺基甲酸第三丁酯 產率81%，MS:518 lllaq · (2 — {2 (S) —〔 （1—胺基—異 喹啉一 6 —基甲基）一胺甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一 1 (R) —苄基一 2 —酮基一乙基）一胺基甲酸第三丁酯 產率82%，MS:552 lllar ·乙酸 2— {2 (S) —〔 （1—胺基― 異喹啉一 6 —基甲基）一胺甲醯基〕一氮雜環丁烷一 1一 基}一2—酮基一1(R)-苯基乙酯 產率23%，MS:433 II las· 〔2— {2(S) —〔（1 一胺基—異 喹啉一 6 —基甲基）一胺甲醯基〕一吡咯烷一1 一 y 1 } 一 1 (R) —（4 —甲氧基—苄基）一 2 —酮基一乙胺基 〕一乙酸 產率91%，MS:506 111a t · 1— (3 —環己基一2 (R)—乙磺醯 胺基一丙醯基）—吡咯烷一 2 (S) -羧酸（1 一胺基一 異喹啉一6—基甲基）一醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -263- 1228123 Α7 Β7 五、發明説明（26^ 產率5〇%，MS:516 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 1 a V . (2 - {2 (S) —〔（1 一胺基—異 喹啉一 6 -基甲基）—胺甲醯基〕—氮雜環丁烷一 1 一基 一 2 —酮基一1 (R) —苯基一乙基）一胺基甲酸乙酯 產率 43%，MS : 46 2 實例1 1 2 N -（1—胺基一異喹啉—6 —基甲基）—1— (2 —羥 羰基甲胺基一2 (R)—環己基甲基一乙醯基）一脯胺醯 胺 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 將2 · 0 m L之2 Μ氫氧化鋰水溶液加至n — ( 1 -胺基一異喹啉一 6 -基甲基）一 1 一（丙氧羰基甲胺基一 2 (R)-環己基甲基一乙醯基）一脯胺醯胺於4·0 m L二甲氧乙烷中之溶液，在室溫下，持續攪拌3小時， 在真空下移除溶劑，加入甲醇，化合物係如實例1 1 0 c 所述般經由反相管柱層析加以純化。產量；1 0 〇 m g ( 8 1%) ，MS:482。 實例1 1 3 下列化合物係使用述於實例1 1 2中之程序加以製備 1 1 3 a ·_Ν - ( 1 —胺基一異喹啉一 6 —基甲基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -264- 1228123 A7 B7 五、發明説明（26j （2 —羥基一 2 (R) 一環己基甲基—乙醯基）—脯 胺醯睦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 產率 84!%，MS: 411 1 1 3b · 1 -（（R) —羥基—苯基—乙醯基）一 吡咯烷一 2 (S) —羧酸（丄一胺基一異喹啉一 6 一基甲 基）〜醯胺 產率93%，MS:404 實例1 1 4 1一（（R)—胺基一苯基一乙醯基）一吡咯烷一 2 (s ) 竣酸（1 fl女基一異d奎琳一 6 一基甲基）一釀胺 將三氟乙酸（3 · OmL)加至15〇mg之（2- (S) —〔 （1—胺基一異喹啉—6一基甲基）一胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基甲醯基〕—吡咯烷一1 一基丨一2 —酮基一 1 (R) 一 苯基-乙基）胺基甲酸第三丁酯（根據實例1 1 〇所述程 序加以製備）於3 · 0 m L二氯甲烷中之溶液，在室溫持 續攪拌2小時，在真空下移除溶劑，將殘餘物溶解於甲醇 及進行反相層析（管柱長1 〇 0mm，直徑1 4mm ; Merck Lichroprep RP-1 8,1 5-25 μ )，從 2 5 m L 甲醇/包含 0 · 3 %乙酸之水（1 0 : 9 0 )開始至純甲醇之線梯度 在歷時7 5分鐘下洗提，接著用5 OmL純甲醇洗提，每 5 m L作成一樣品，移除溶劑，產生7 5 m g ( 6 2 % ) 標的化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -265- 1228123 A7 B7 五、發明説明（26j 實例11 5 下列合物係使用述於實例1 1 4中之程序加以製備 115a · 1—〔2 (R)—胺基—3 (4 —氟—苯 基）一丙醯基〕一吡咯烷2 (S) -羧酸（1 一胺基一異 喹啉一 6 —基甲基）一醯胺 產率99%，MS:436 115b · 1—〔2 (R)—胺基一3 (4 —甲氧基 一苯基）—丙醯基〕—吡咯烷2 (S)—羧酸（1 一胺基 一異喹啉一6—基甲基）一醯胺 產率90%，MS:446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 115c · 1— (2 (R)—胺基—3 —苯基—丙醯 基）一吡咯烷2 ( S ) —羧酸（1 —胺基—異喹啉一 6 -基甲基）一醯胺 產率94%，MS:418 115d. 〔2— {2(S) —〔（1—胺基一異喹 啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕—吡咯烷一 1—基} 一 1 (R) —（4 一氯一；基）一 2 -酮基一乙胺基〕—乙 酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -266- 1228123 A7 B7 五、發明説明（26j 產率84%，MS:51〇 1 1 5 e · (2 — { 2 —〔（ 1—胺基一異喧琳一 6 一基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一 2 —酮 基—1 一苯基一乙胺基）一乙酸 產率 95%，MS : 462 1 1 5 f . (2 — {2 —〔 （1—胺基一異喹啉—6 一基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一1 一環 己基一 2 —酮基一乙胺基）—乙酸 產率80%，MS:468 1 1 5 g . (2 - {2 (S) —〔（1—胺基—異喹 啉一 6 -基甲基）一胺基甲醯基〕一氮雜環丁烷—1 一基 }一1(R)—環己基一2—酮基一乙胺基）一乙酸 產率49%，MS:454 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1151ι · 1—〔2 —胺基一 3 (R) — (4 —氯— 苯基）一丙醯基〕一吡咯烷一 2 (S) -羧酸（1 一胺基 一異喹啉一6—基甲基）一醯胺 \ 產率36%，MS:452 115 1. 〔2— {2 (S) —〔 （1—胺基—異喹 啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -267- 經濟部中央標準局員工消费合作策 1228123 A7 B7 五、發明説明（26j 1 (R) —（4 一氣一爷基）一 2 —醒基一乙胺基〕—乙 酸 … 產率25^，MS:494 實例1 1 6 (2— {2 (S) —〔 （1 一胺基一異d奎啉一 6 —基甲基 )一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一1 (R) -苄基 一2—酮基一乙基）一胺基甲酸苄酯 將12 · 5g (lOmmo 1)胺甲基一聚苯乙烯樹 月旨（Bachem )於1 0 OmL乾THF中之溶液搖動1小時 ，加入4 · 6 g之4 —胺磺醯基一 丁酸、4 · 5mL二異 丙基碳化二亞胺及3 . 8 g羥基苯並三唑，及在室溫下搖 動1 6小時，將樹脂過濾，以T H F、D M F、甲醇及醚 淸洗，及在50t下乾燥，產生13.7g乾樹脂。 將此樹脂於1 0 0 m L T H F中在室溫下搖動1小時 。將2·5g羰基二咪唑加至3·2g之N—Boc-脯 胺酸於3 0 m L乾T H F中之溶液，及攪拌3 0分鐘，然 後回流3 0分鐘，及冷卻至室溫。將此溶液加至樹脂於 THF中之泥漿，1〇分鐘後，加入2·7mL之DBU ，在室溫下持續搖動1 6小時，將樹脂過濾，以乙酸、 DMF、甲醇及醚淸洗，在真空及5 0 °C下乾燥3小時， 產生13 . 3g乾樹脂。 樹脂於1 5 OmL二氯甲烷中在室溫下搖動1小時， 加以過濾，加入5OmL三氟乙酸及2·5mL水，在室 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -268- 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 1228123 A7 B7 五、發明説明（26g 溫下搖動4 5分鐘，加以過濾，以乾二氯甲烷及甲醇淸洗 ，在真空及5 0 °C下乾燥1 6小時。 1 5 ;0 m g此乾樹脂與2 · 4 m L之N —甲基—嗎啉 於D M F中之1 N溶液搖動2 0分鐘，過濾，與2 · 4 m L DMF搖動，及過濾，加入〇 · 4mL之Z— (R )一苯基丙胺酸於D M F中之1 Μ溶液，接著加入1 m L 之TBTU於DMF中之〇 · 4M溶液及加入1 · 〇mL 之NMM於DMF中之1M溶液，樹脂於4 0 °C下搖動 3 · 5小時，過濾及以2 . 4mL之DMF淸洗3次。再 次，加入0 · 4mL之Z— (R)—苯基丙胺酸於DMF 中之1M溶液，接著加入lmL之TBTU於DMF中之 〇·3M溶液及加入1·〇mL之NMM於DMF中之 1 Μ溶液，樹脂於4 0 °C下搖動3 · 5小時，過濾，以 2·4mL之DMF淸洗3次，以3·OmL甲醇淸洗一 次，及以2·4mL之DMF淸洗2次。 將 1 · 4mL 之 DIPEA 於 DMF 中之 〇 · 25M 溶液加入，接著加入1 . 6mL之碘乙腈於DMF中之 1 Μ溶液，樹脂在4 0 °C下搖動4 · 5小時，將樹脂過濾 ，以2·4mL之DMF淸洗3次。然後，加入1·4 mL·之D I PEA於DMF中之0 · 25M溶液，接著加 入1·6mL之碘乙腈於DMF中之1M溶液，樹脂在 4 0 °C下搖動4 · 5小時，將之過濾，以2 . 4 m L之 DMF淸洗3次，以2·4mL二氯甲烷淸洗3次，以 3 · OmL甲醇淸洗1次，及以2 · 4mL二氯甲烷淸洗 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） " •269- --------------訂------«_ (請先閱讀背面之注意事項存填寫本I) 1228123 A7 B7 五、發明説明（26j 5次。 蔣2 · OmL之6 —（胺甲基）一異^1奎啉一 1—基胺 於二氯甲繞中之〇 · 〇 5 Μ溶液加入樹脂，接著加入 1 · 0 m L二氯甲烷，在室溫下搖動4小時，經由過濾收 集溶劑，以2·OmL二氯甲烷及2.OmL甲醇淸洗樹 脂，將有機相混合，以質譜鑑定預期化合物之存在，其純 度以薄層層析測定，在真空下移除溶劑，產生（2 - { 2 (S) —〔 （1 一胺基一異喹啉一 6 —基甲基）一胺基甲 醯基〕—吡咯烷一 1 一基} 一1 (R)—苄基一 2 —酮基 一乙基）一胺基甲酸苄酯。 M S : 5 5 2 實例1 1 7 下列化合物係使用述於實例1 1 6中之程序加以製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 1·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 117 a · 1— { 1 (S) —〔 （4 —胺基一噻吩並 〔3，2 — c〕一 d比b定一 2 —基甲基）一胺基甲酿基〕一 2 —萘一 1 —基一乙基胺基甲醯基} 一八氫一異喹啉一 2 一羧酸甲酯 M S : 6 0 0 117b · 1— {2 (S) —〔（4 —胺基一噻吩並 〔3，2 — c〕一吡啶一 2 —基甲基）一胺基甲醯基〕一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -270- 1228123 Α7 Β7 五、發明説明（26g 吡咯烷一 1 一羰基} 一八氫一異喹啉一 2 —羧酸甲酯 M S : 5 0 0 117c. (2— {2 (S) —〔（1—胺基一異喹 啉一 6 -基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一 1 (R)—環己基甲基一 2 —酮基一乙基）一胺基甲酸苄 酯 M S : 5 5 8 1 1 7 d . (2— {2(S) —〔（4 —胺基—噻吩 並〔3，2 — c〕—哦0定—2 —基甲基）一胺基甲醯基〕 —吡咯烷一 1—基} 一1 (R)—苄基—2 —酮基一乙基 )一胺基甲酸苄酯 M S ： 5 5 8 1 1 7 e . (2— {2 (S) —〔（1—胺基—異喹 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啉一 6 -基甲基）一胺基甲醯基〕一氮雜環丁烷一 1 一基 } 一1 (R) —苄基一2 -酮基一乙基）一胺基甲酸苄酯 M S : 5 3 8 1 1 7 f . (2— {2 (S) —〔 （1 一胺基一異喹 啉一 6 -基甲基）一胺基甲醯基〕—哌啶—1—基} 一1 (R)—苄基一 2 —酮基—乙基）一胺基甲酸苄酯 M S : 5 6 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -271 - 1228123 Α7 Β7 五、發明説明（26d 1 1 7 g . (2— {2(s) —〔（1 一胺基—異喹 琳—7— _甲基）—胺基甲薩基〕—吼略垸—1—基}— 1 (R) —苄基一 2 —酮基—乙基）一胺基甲酸苄酯 M S : 5 5 2 1 1 7 h . (2— {2(S) -〔（1—胺基—異喹 啉—7 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一 1 (R)—環己基甲基一2 —酮基一乙基）一胺基甲酸苄 酯 M S ： 5 5 8 1 1 7 i . (2— {2 (S) —〔 （1—胺基一異喹 啉一 6 -基甲基）一胺基甲醯基〕一氮雜環丁烷一 1 一基 } 一1 (R)—環己基甲基—2 —酮基一乙基）一胺基甲 酸苄酯 M S ·· 5 4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印臀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 7 j (2 — {2 (S) —〔 （1—胺基一異喹 啉一 7 -基甲基）一胺基甲醯基〕一氮雜環丁烷一 1 一基 } — 1 (R)—環己基甲基一 2 —酮基一乙基）一胺基甲 酸苄酯 M S : 5 4 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -272- 1228123 A7 B7 五、發明説明（27(j 1 1 7 k · 〔 2 — { 2 ( S ) -〔 （ 1 一 胺基—異喹 啉一 6 -基甲基）一胺基甲醯基〕一哌啶一 1 一基} 一1 (R) — ; (4 —甲氧基一苄基）一 2 —酮基一乙基〕一胺 基甲酸苄酯 M S ： 5 6 2 1171 · 1— {2 (S) —〔 （1 一胺基—異喹啉 —6 -基甲基）一胺基甲醯基〕—氮雜環丁烷一 1 一羰基 }一八氫一異喹啉一2—羧酸甲酯 M S : 4 8 0 117m. 1— {2 (S) —〔（1—胺基一異 D奎啉 一 7 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一1 一羰基}— 八氫一異喹啉一 2 —羧酸甲酯 M S ： 4 9 4 117η · 1— {2 (S) —〔 （1—胺基—異喹啉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一哌啶一 1 一羰基} 一八 氫一異喹啉一 2 —羧酸甲酯 M S ·· 5 〇 8 117〇. (2— {2 (S) —〔（1—胺基一異喹 啉一6 —基曱基）—胺基甲醯基〕一哌啶一1—基} 一 2 一酮基一1(R)—苯基一乙基）胺基甲酸第三丁酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -273- 1228123 A7 B7 五、發明説明（271) M S ： 5 1 8 1 1 ;7 ρ · 1 — { 1 ( S ) —〔 （ 1 —胺基—異喹啉 一 6 —基甲基）—胺基甲醯基〕一 2 —萘一 1 一基一乙基 胺基甲醯基}一八氫一異喹啉一2—羧酸甲酯 M S ： 5 9 4 1 17q · 1 (R) —（苯甲醯胺基—苯基一乙醯基 )一氮雜環丁烷一2 (S)-羧酸（1一胺基一異喹啉一 6 —基甲基）一醯胺 M S ： 4 9 4 117r · 1 (R) —（苯甲醯胺基一苯基一乙醯基 )一哦略院一 2 (S) -羧酸（1 一胺基—異喹啉一 7 — 基甲基）一醯胺 M S : 5 〇 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 117s ·Ν -（4 一胺基—噻吩並〔3，2 — c〕 —吡啶一2 —基甲基）—2 (S) —（3，3 —二苯基一 丙醯胺基）一3-萘一1一基一丙醯胺 \ M S : 5 8 5 1 17 t · 1 (R)—(乙醯胺基一苯基—乙醯基） 一吡咯烷一 2 (S) —羧酸（1 一胺基一異喹啉一 7 -基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） -274- 1228123 Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（27j 甲基）—醯胺 MS ： 4 4 6 1 1 7v . N —（ 1—胺基—異喹啉一6 —基甲基） 一 3 —萘一 1—基一 2 (S) -（2 —苯氧基一乙醯胺基 )一丙醯胺 M S ： 5 0 5 117w. 1 (R)—(苯基一丙醯胺基一乙醯基） 一吡咯烷—2 (S) —羧酸（1—胺基一異喹啉一 7 —基 甲基）一醯胺 M S : 4 6 0 117χ · 1 —〔 （R) — (2，2 —二甲基一丙醯 胺基）—苯基一乙醯基〕一吡咯烷一 2 (S) -羧酸（1 一胺基一異喹啉一6—基甲基）一醯胺 M S : 4 8 8 117y · 1—〔 （R) — (2，2 —二甲基一丙醯 胺基）—苯基一乙醯基〕一吡咯烷一 2 (S) -羧酸（1 一胺基一異喹啉一 7 —基甲基）一醯胺 M S : 4 8 8 117ζ · 1— {1 (S) —〔（4 —胺基—噻吩並 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -275- 1228123 A7 B7 五、發明説明（27j 〔3，2 — c〕吡啶—2 -基甲基）—胺基甲醯基〕—2 一萘一 1 一基一乙基胺基甲醯基} 一 2 (R) -蔡—1 — 基-乙基-胺基甲酸第三丁酯 M S : 6 7 4 117aa · 1— {1 (S) —〔 （1 一胺基—異喹 啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一 2 —萘一 1 一基—乙 基胺基甲醯基}一2 (R)—萘一1一基乙基）一胺基甲 酸第三丁酯 M S ： 6 6 8 1 1 7 a b . (3 (R) — {2 (S) —〔（1—胺 基一異喹啉一6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 —鑛基} — 3，4 一二氫—1H —異d奎啉一 2 —基）—乙 酸第三丁酯 M S : 5 4 4 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 117ac ·乙酸 2— {2 (S) —〔 （4 一胺基— 口夫喃並〔3，2 — c〕吼B定一 2 —基甲基）一胺基甲釀基 〕_氮雜環丁院—1 一基} — 2 —酮基—1 (S) —苯基 \ 一乙酯 M S ： 4 2 3 117ad ·乙酸 2— {2 (S) —〔 （4 —胺基― 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -276- A7 B7 1228123 五、發明説明（27j 咲喃並〔3，2 — c〕d比D定一 2 —基甲基）一胺基甲酸基 〕—吡咯烷一 1—基} — 2 -酮基一 1 (S) -苯基一乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯 : M S : 4 3 7 117ae ·乙酸 2— {2 (S) —〔 （4 —胺基― 呋喃並〔3，2 — c〕吡啶—2 —基甲基）一胺基甲醯基 〕一哌卩定一 1—基} 一2 —酮基一1 (S)—苯基一乙酯 M S ： 4 5 1 1 17a f · 1—苯氧乙醯基一吡咯烷一2 (S)— 羧酸（1一胺基一異喹啉一6-基甲基）一醯胺 M S : 4 0 5 117ag.乙酸 2— {2 (S) —〔 （1—胺基— 異喹啉—6 一基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基 } — 2 —酮基一 1 (S)—苯基—乙酯 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 M S : 4 4 7 117ah·乙酸 2— {2 (S) —〔 （1—胺基― 異ci奎啉一 6 —基甲基）一胺基甲酸基〕一哌B定一 1 一基} 一 2 —酮基一 1 (S) —苯基—乙酯 M S ： 4 6 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -277- A7 B7 1228123 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 17a i ·1 -（3，3 —二苯基—丙醯基）一氮 雜環丁烷一 2 (S) -羧酸（1 一胺基—異喹啉一 6 —基 甲基）一 k胺 M S : 4 6 5 117aj .1(R)-（甲氧基一苯基一乙醯基） 一吡咯烷一2 (S)-羧酸（1一胺基一異喹啉一6-基 甲基）一醯胺 M S : 4 1 9 1 17ak · 1— (S)—(甲氧基一苯基一乙醯基 )一吡咯烷一2 (S)-羧酸（1一胺基—異喹啉一6— 基甲基）一 胺 M S : 4 1 9 1 17 a 1 · 1— ( (R) —甲氧基一苯基一乙酸基 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 )一吡咯烷—2 (S) -羧酸（4 一胺基一噻吩並〔3， 2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）一醯胺 M S : 4 2 5 117am. 1— ( (S) —甲氧基一苯基—乙醯基 )—吡咯烷一 2 (S) -羧酸（4 一胺基一噻吩並〔3， 2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）—醯胺 M S : 4 2 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -278- 1228123 at B7 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 五、發明説明（27^ 117an.乙酸 9— {2 (S) —〔 （1—胺基一 異喹啉—^ —基甲基）—胺基甲醯基〕—吡咯烷—1 —羰 基} — 9H —莽—9 —基酯 M S ： 5 2 1 117ao ·乙酸 9— {2 (S) — 〔 （1—胺基一 異喹啉一 6 —基曱基）一胺基甲醯基〕一氮雜環丁烷一 1 一羰基} — 9 Η -荞—9 一基酯 M S ： 5 0 7 1 17ap . 1— (3，3 —二苯基—丙醯基）一吡 咯烷一 2 (S) —羧酸（1 一胺基一異喹啉一 7 —基甲基 )一醯胺 M S : 4 7 9 117aQ · 1— (3，3 —二苯基—丙醯基）—吡 咯烷—2 (S) -羧酸（4 一胺基—噻吩並〔3，2 — c 〕吡啶一 2 —基甲基）一醯胺 M S ： 4 8 5 117ar · 1 —〔 （9Η —莽一 9 —基）一乙醯基 〕一吡咯烷一 2 (S) —羧酸（1 一胺基一異喹啉一 6 — 基甲基）一醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -279- Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1228123 、發明説明（27j 1 17 as · 〔2 — {2 (S) —〔 （1—胺基—異 —基甲基）一胺基甲醯基〕—吡咯烷一 i —基} 1 (R) — (4 —氯—爷基）一 2 —酮基一乙基〕一胺 S甲酸第三丁酯 M s : 5 5 3 實例1 1 8 重複實例1 1 6所述程序，將產物單離後，用lmL 之5 〇%三氟乙酸於二氯甲烷中之溶液處理殘餘物以移除 B 〇 c -保護基，在室溫下攪拌2 0分鐘，在真空下移除 溶劑，用質譜鑑定預期化合物，及用薄層層析測其純度。 118a · 1 -（2 (R)—胺基—3 —萘一 1—基 一丙醯基）一吡咯烷一 2 (S)—羧酸（4 一胺基一呋喃 並〔3，2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）—醯胺 M S ： 4 5 8 118b · 1— (2 (R)—胺基—3 —萘—1—基 一丙醯基）一氮雜環丁烷一 2 (S) -羧酸（4 一胺基一 呋喃並〔3，2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）—醯胺 Μ S : 4 4 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標率（（:NS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -280- 1228123 A7 A7 B7 五、發明説明（27g 118c. 1— (2 (R)—胺基一3 —萘一1—基 一丙醯基）一氮雜環丁烷一 2 (S) -羧酸（1 一胺基一 異喹啉——基甲基）—醯胺 M S : 4 5 4 1 1 8 d . (2— {2(S) —〔（4 —胺基—呋喃 並〔3，2-c〕吡啶-2 —基甲基）—胺基甲醯基〕-吡咯烷一 1 一基} — 1 (R)—環己基一 2 —酮基一乙胺 基）一乙酸 M S : 4 5 8 118e. (2— {2(S) —〔（4 —胺基—呋喃 並〔3，2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）一胺基甲醯基〕— 氮雜環丁烷一1一基}—1(R)-環己基一2-酮基一 乙胺基）一乙酸 M S ·· 4 4 4 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 118f · 1— (2 (S)—苄胺基一丙醯基）一吡 咯烷一 2 (S) —羧酸（1—胺基一異喹啉一 6 —基甲基 )一醯胺 \ 118g. (2— {2(S) —〔（4 —胺基—呋喃 並〔3，2 — c〕吡啶一2 -基甲基）一胺基甲醯基〕— 吡咯烷一 1—基} — 2 -酮基一 1 (R)—苯基一乙胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -281 - 1228123 Α7 Β7 五、發明説明（27j )—乙酸 M S ： 4 5 2 1 1 8 h . (2 - {2(S) —〔（4 —胺基—呋喃 並〔3，2 — c〕d比B定一 2 —基甲基）一胺基甲醯基〕一 氮雜環丁院一 1—基} 一2 -酮基一 1 (R)—苯基一乙 胺基）一乙酸 M S ： 4 3 8 1 1 8 i · 1 — ( 2 ( R )—苄胺基—丙醯基）—吡 略烷一 2 (S) -羧酸（1 一胺基一異喹啉一 6 —基甲基 )一醯胺 M S ： 4 3 2 1 1 8 j · ( 2 — { 2 ( S ) -〔 （ 1 —胺基—異喹 啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一氮雜環丁烷一 1—基 } 一 2 —醒基—1 (R)—苯基一乙胺基一乙酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M S : 4 4 8 118k. (2— {2 (S) —〔（4 一胺基—呋喃 並〔3，2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）—胺基甲醯基〕— 哦略院一 1 一基} 一1 (R) -节基一 2 —酮基一乙胺基 )一乙酸 M S ： 4 6 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -282- 1228123 A7 B7 五、發明説明（28() 1181.(2—{2 (S)-〔（4一胺基—呋喃 並〔3，； 2 — . c〕吡啶一 2 —基甲基）一胺基甲醯基〕一 氮雜環丁烷一 1—基} 一1 (R)—苯基一 2 -酮基一乙 胺基）一乙酸 M S ： 4 5 2 118m· (2 — {2 (S) —〔（1—胺基—異 d奎 啉一 6 —基甲基）—胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一 1 (R) —苄基一2 —酮基—乙胺基）一乙酸 M S : 4 7 6 118η· (2— {2(S) -〔（1—胺基—異喹 啉一 6 -基甲基）一胺基甲醯基〕一氮雜環丁烷一 1 一基 } 一1 (R) —苄基一 2 —酮基一乙胺基）一乙酸 118〇· (2— {2 (S) —〔（1—胺基一異喹 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啉一 7 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一 1 (R) —苄基一2 —酮基一乙胺基）一乙酸0BM14 .16 8 8 M S : 4 7 6 118ρ· 〔2— {2(S) -〔（1—胺基一異喹 啉一 6 -基甲基）一胺基甲醯基〕一氮雜環丁烷一 1 一基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -283- 1228123 A7 A7 B7 五、發明説明（281) }一1 (R) — (4 —氟—苄基）—2 —酮基—乙胺基〕 —乙酸 MS ： 4 !，8 0 118q · (2— {2 (S) —〔 （4 —胺基—噻吩 並〔3，2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）一胺基甲醯基〕一 氮雜環丁烷一 1 一基} — 1 (R)—環己基一 2 -酮基— 乙胺基）一乙酸 M S : 4 6 〇 118r. 〔2— {2(S) —〔 （4 —胺基—噻吩 並〔3，2 — c〕吡啶一2 —基甲基）一胺基甲醯基〕— 氮雜環丁垸—1一基}一1(R)-（4一氟一爷基）一 2—酮基一乙胺基〕一乙酸 M S ： 4 8 6 118s · 〔2 — {2 (S) —〔 （4 —胺基—喧吩 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 並〔3，2 — c〕吡啶—2 —基甲基）一胺基甲醯基〕一 吡咯烷一 1 一基} — 1 (R) -（4 一氟一苄基）一2 -酮基—乙胺基〕一乙酸 \ M S : 5 〇 0 118t · (2— {2 (S) —〔 （1—胺基一異 〇 奎 啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -284- 1228123 A7 B7 五、發明説明（28i 1 (R)—萘一1 一基一2 —酮基一乙胺基）一乙酸 M S ： 5 2 6 ( 1 1 8 u . (2— {2(S) —〔（4 —胺基—噻吩 並〔3，2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）一胺基甲醯基〕一 氮雜環丁烷一1一基}一1(R)-環己基一2-酮基一 乙胺基）一乙酸第三丁酯 1 1 8 v . (2— {2 (S) —〔（4 —胺基一噻吩 並〔3，2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）一胺基甲醯基〕— 口比咯院一 1 一基} — 2 -酮基—1 (R) —苯基一乙胺基 )—乙酸第三丁酯 MS ： 5 2 4 118w. (2— {2(S) —〔（4 —胺基一噻吩 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 並〔3，2 — c〕吡啶一2 —基甲基）一胺基甲醯基〕一 氮雜環丁烷一 1 一基} 一 2 -酮基一 1 (R)—苯基—乙 胺基）一乙酸第三丁酯 M S ： 5 1 0 1 1 8 X . (2— {2(s) —〔（4 —胺基—噻吩 並〔3，2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）—胺基甲醯基〕一 吡咯烷一 1—基} 一1 (R) —環己基一 2 —酮基一乙胺 基）一乙酸第三丁酯 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -285- A7 B7 1228123 五、發明説明（28j M S : 5 3 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 118y · (2 — {2 (S) —〔 （1—胺基—異喹 啉—6 —基甲基）—胺基甲醯基〕—吡咯烷一 1 一基}— 1 (R)—萘—2 —基一 2 —酮基一乙胺基）—乙酸 M S ： 5 2 6 1 1 8 ζ . (2— {2 (S) —〔（1—胺基一異喹 啉一 7 -基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一 1 (R)—環己基—2 —酮基—乙胺基）一乙酸 M S : 4 6 8 1 1 8 a a . 〔2— {2(S) —〔（1—胺基—異 喹啉一 6 -基甲基）一胺基甲醯基〕一氮雜環丁烷一 1 一 基} — 1 (R) — (4 —氯一苄基）—2 —酮基一乙胺基 〕一乙酸 M S : 4 9 7 經贰部中央標準局員工消費合作社印製 118a b· 〔2— {2 (S) —〔（1—胺基—異 喹啉一 7 -基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一 1 (R) —（4 一氯—苄基）一 2 —酮基一乙胺基〕— 乙酸 M S ： 5 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -286- 1228123 Α7 Β7 五、發明説明（28j 118ac . 〔2— {2 (S) —〔（1—胺基—異 喹啉一 6 -基甲基）一胺基甲醯基〕—氮雜環丁烷一 1 — 基} —1;(R) — (4 —甲氧基—苄基）一2 —酮基一乙 胺基〕一乙酸 M S : 4 9 2 118ad. 〔2 — {2(S) —〔（1—胺基—異 [1奎啉—7 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吼略院一 1 一基} 一 1 (R) — (4 —甲氧基—子基）一2 —酮基一乙胺基 〕一乙酸 M S : 5 〇 6 1 18a e · 1 -苯基胺乙醯基—氮雜環丁烷一 2 ( S)—羧酸（4 一胺基—呋喃並〔3，2 - c〕吡啶一 2 一基甲基）一酸胺 M S ： 3 8 0 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I 18a f · 1—苯基胺乙醯基一氮雜環丁烷一 2 ( S) -羧酸（1 一胺基一異喹啉一 6 -基甲基）一醯胺 II 8a g · 1—苯基胺乙醯基一卩比咯院—2 (S) 一羧酸（1 一胺基一異喳啉一 6 -基甲基）一醯胺 M S : 4 0 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -287- 1228123 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（ 28ί 1 1 8 a h ·1 -苯基胺乙酸基—呢D定—2 (S)— 羧酸（1 一胺基一異喹啉—6 -基甲基）一醯胺 M S : 4 8 1 1 8 a i · 1 —苯乙基胺乙醯基一氮雜環丁烷一 2 (S) -羧酸（4 —胺基一呋喃並〔3，2 — c〕吡啶一 2—基甲基）一醯胺 M S : 4 0 8 1 1 8 a j · 1—苯乙基胺乙醯基一氮雜環丁烷一 2 (S) -羧酸（1 一胺基一異喹啉一 6 —基甲基）—醯胺 M S ： 4 1 8 118ak · 1 —苯乙基胺乙醯基—吡咯烷—2 (S )一羧酸（1 一胺基一異喹啉一 6 -基甲基）一醯胺 M S ： 4 3 2 118a 1 · 1—苯乙基胺乙醯基一哌啶一2 (S) 一殘酸（1 一胺基—異0奎琳一 6 -基甲基）一釀胺 MS： 446 1 1 8 am . 1—苄基胺乙醯基一氮雜環丁烷—2 S) —羧酸（1 一胺基一異喹啉一 6 -基甲基）一醯胺 M S : 4 0 4 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ 297公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 288· 1228123 A7 B7 五、發明説明（28g 118an · 1—苄基胺乙醯基—吡咯烷—2 (S) —羧酸（1 —假基—異喹啉—6 -基甲基）—醯胺 M S : 4 1 8 1 18a ο · 1—苄基胺乙醯基—哌啶一2 (S) - 羧酸（1 一胺基一異喹啉一 6 -基甲基）—醯胺 M S : 4 3 2
1 1 8 a ρ · 1—環戊基胺乙釀基一卩比略院一2 (S )一殘酸（1 一胺基一異喹啉一 6 —基甲基）一醯胺 M S : 3 9 6 1 1 8 aq · Ν -（ 1—胺基—異喹啉一6 —基甲基 )一 2 (S) — (2 -環己基胺基一乙醯胺基）—3 —萘 —1 一基一丙醯胺 M S ： 5 1 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 118a r ·Ν — (4 —胺基—噻吩並〔3，2 — c 〕吡啶—2 -基甲基）—2 (S) -（2Ί環己基胺基— 乙醯胺基）一3—萘一1一基一丙醯胺 M S ·· 5 1 6 118as · 2 (S) —胺基—Ν— {1-〔（1 — 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -289- 1228123 A7 B7 五、發明説明（28θ 胺基〜異d奎啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一 2 —萘一 1 一塞一乙基} — 4 一苯基—丁醯胺 M S ： 5 '3 2 118a t · 2 (S)—胺基—Ν — {1 (S)—〔 (4 —胺基一噻吩並〔3，2 - c〕吡啶一2 —基甲基） —胺基甲醯基〕一 2 —萘一 1 一基一乙基} — 4 —苯基一 丁醯胺 M S : 5 3 8 實例1 1 9 重複述於實例1 1 6之程序，在自樹脂將產物分裂出 後’將有機相混合，一半的溶液用於將經Ν - Β 〇 c保護 之化合物單離，另一半溶液用於將化合物去保護，用質譜 鑑定預期化合物，用薄層層析測定其純度，在真空下移除 溶劑，產生下列成對產物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 119al.3(R) — {2(S) —〔（1 一胺基 一異喹啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一氮雜環丁烷一 1 一簾基} 一3，4 —二氫一 1H —異D奎啉一 2 —竣酸第 三丁酯 M S ： 5 1 6 和 1 1 9 a 2 · 1 —（1，2，3，4 —四氫一異喹啉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -290- 1228123 A7 B7 五、發明説明（28$ 一 3 (R)—羰基）一氮雜環丁烷一 2 (S) -羧酸（1 一胺墓—異喹啉一6—基甲基）一酿胺 MS ： 4 16 119bl.3(R) — {2(S) —〔（1—胺基 —異d奎啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一 羰基} — 3，4 一二氫一 1H —異喹啉—2 —羧酸第三丁 酯 M S : 5 3 〇 和 1 1 9b2 · 1— (1 ，2，3，4 —四氫—異喹啉 一 3 (R) -羰基）一吡咯烷一 2 (S) -羧酸（1—胺 基一異11奎啉一 6 -基甲基）一醯胺 M S ： 4 3 0 119cl. 〔2— {2(S) —〔（1-胺基—異 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 喹啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} —1 (R) — (1H —吲哚一 3 —基甲基）一2 —酮基一 乙基〕-胺基甲酸第三丁酯 M S ： 5 5 7 \ 和 119c2. 1—〔2 (R) —胺基—3— (1Η — 吲哚一 3 —基）一丙醯基〕一吡咯烷—2 ( S ) -羧酸（ 1 一胺基一異喹啉一 6 —基甲基）一醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -291 - 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（28^ M S ： 4 5 7 1 1 4 d . 1 · 〔 2 — { 2 ( S ) —〔（ 4 —胺基—噻 吩並〔3，2 — c〕吡啶—2—基甲基）一胺基甲醯基〕 —吡咯烷—1 —基} — Γ ( R ) — ( 1 Η —吲哚一 3 —基 甲基）一 2 —酮基一乙基〕一胺基甲酸第三丁酯 M S ： 5 6 3 和 119d2 · 1—〔2 (R)—胺基—3— (1Η — 口引11朵—3 -基）—丙酸基〕一批略院—2 (S) -殘酸（ 4 一胺基一噻吩並〔3，2 - c〕吡啶—2 —基甲基）一 醯胺 M S ： 4 6 3 1 1 9 e 1 . 〔2— {2(S) —〔（4 —胺基—噻 吩並〔3，2 — c〕d比D定一2 —基甲基）一胺基甲醯基〕 一吡咯烷一1—基} — 1 (R) —（1—甲醯基—1H — 吲哚一 3 —基甲基）一 2 —酮基一乙基〕一胺基甲酸第三 丁酯 M S ： 5 9 1 \ 和 119e2 · 1—〔2 (R) —胺基一3— (1—甲 醯基—1H —吲哚一 3 —基）—丙醯基〕一吡咯烷一 2 ( S) -羧酸（4 一胺基—噻吩並〔3，2 - c〕Dft陡—2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -292- 1228123 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明（29() 一基甲基）一醯胺 1 1 Ό f 1 · ( 2 — { 2 ( S ) —〔（ 4 一胺基—噻 吩並〔3，2 — c〕吡啶—2 —基甲基）一胺基甲醯基〕 —d比略院一 1—基} — 2 -酬基—1 (R)—苯基—乙基 )-胺基甲酸第三丁酯 M S ： 5 1 0 和 1 19 f 2 · 1— ( (R)—胺基—苯基一乙酸基） —〇比略院一 2 (S)—竣酸（4 —胺基—嚷吩並〔3，2 一 c〕吡啶一 2 —基甲基）一醯胺 M S ： 4 1 0 1 1 9 g 1 . 〔2— {2(S) —〔（4 —胺基—噻 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 吩並〔3，2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）一胺基甲醯基〕 一吡咯烷—1一基} — 1 (R) —（4 —甲氧基一苄基） 一 2 —酮基一乙基〕一胺基甲酸第三丁酯 M S ： 5 5 4 和 119g2 · 1—〔2 (R)—胺基一3 — (4 —甲 \ 氧基一苯基）一丙醯基〕一吡咯烷一 2 (S) -羧酸（4 —胺基—噻吩並〔3，2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）一醯 胺 M S : 4 5 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -293- 1228123 Α7 Α7 Β7 五、發明説明（29l) 1 1 9 h 1 . 〔2— {2(S) —〔（4 —胺基—呋 喃並〔3 ;，2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）一胺基甲醯基〕 —吼略院一1—基} 一1 (R) —（4 一甲氧基一卡基） 一 2 —酮基一乙基〕一胺基甲酸第三丁酯 M S ： 5 3 8 和 119h2 · 1—〔2 (R)—胺基一3 — (4 —甲 氧基一苯基）一丙醯基〕一吡咯烷一 2 (S) -羧酸（4 —胺基一呋喃並〔3，2 — c〕吡啶一2 —基甲基）一醯 胺 M S ： 4 3 8 119ι1· 〔2— {2(S) —〔（4 —胺基—噻 吩並〔3，2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）一胺基甲醯基〕 —哦略院—1—基} — 1 (R) —（4 —贏一爷基）—2 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一酮基一乙基〕一胺基甲酸第三丁酯 M S : 5 4 2 和 119 i 2 . 1—〔2 (R)—胺基—3 — (4 —氧 一苯基）一丙醯基〕—吡咯烷一 2 (S)—羧酸（4 —胺 基一噻吩並〔3，2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）一醯胺 M S : 4 4 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -294- 1228123 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（29i 1 1 9 j 1 · 〔 2 — { 2 ( S ) -〔（ 4 —胺基—噻 吩並ί 3，2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）一胺基甲醯基〕 —吼略院一1 一基} — 1 (R) — (4 —氯一爷基）一2 —酮基一乙基〕一胺基甲酸第三丁酯 M S : 5 5 9 和 119j2 · 1—〔2 (R) —胺基—3— (4 —氯 —苯基）—丙醯基〕一吡咯烷一 2 (S)—羧酸（4 一胺 基一噻吩並〔3，2 - c〕吡啶一 2 -基甲基）一醯胺 M S : 4 5 9 1 1 9 k 1 . (3— {2 (S) —〔（1—胺基—異 口奎啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1—基} —1 (R)—蔡一1 一基甲基一2 —醒基一乙基）一胺基 甲酸第三丁酯 M S ： 5 6 8 和 119k2 · 1— (2 (R)—胺基—3 —萘—1 — 基甲基一酮基一丙基）一吡咯烷一 2 (S) —羧酸（1 一 胺基一異咱啉一 6 —基甲基）一醯胺 \ M S : 4 8 2 119 11. (1(R) — {2(S) —〔（1 一胺 基一異喹啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -295- 1228123 Δ7 Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（29s —羰基} 一 3 —苯基—丙基）-胺基甲酸第三丁酯 MS ： 5 3 2 和 !， 1 19 1 2 · 1— (2 (R)—胺基—4 —苯基—丁 醯基）一吡咯烷—2 (S) -羧酸（1 一胺基一異D奎啉一 6 —基甲基）一醯胺 M S ： 4 3 2 119ml . (2— {2 (S) —〔（1—胺基—異 d奎啉一 7 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吼咯院一1—基} —1 (R)—苄基—2 —酮基一乙基）—胺基甲酸第三丁 酯 M S ： 5 1 8 和 1 19m2 .1— (2 (R)—胺基—3 —苯基—丙 醯基）一吡咯烷一 2 (S) -羧酸（1 一胺基—異D奎啉一 7 —基甲基）一醯胺 M S ·· 4 1 8 1 1 9 η 1 . 〔2— {2 (S) —〔（1—胺基—異 喹啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕—氮雜環丁烷一 1 一 基} 一1 (R) — (4 —甲氧基—苄基）一 2 —酮基一乙 基〕-胺基甲酸第三丁酯 M S : 5 3 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 296- 1228123 Α7 Α7 Β7 五、發明説明（29j 和 119η2 · 1—〔2 (R) —胺基一3— (4 —甲 氧基—苯_) 一丙醯基〕一氮雜環丁烷一 2 (S)—羧酸 (1 —胺基一異^1奎啉一 6 -基甲基）一_胺 M S : 4 3 4 119〇1. 〔2— {2 (S) —〔（1—胺基—異 喹啉一 7 -基甲基）一胺基甲醯基〕一氮雜環丁烷一 1 一 基} — 1 (R) —（4 —甲氧基一苄基）一2 —酮基一乙 基〕-胺基甲酸第三丁酯 M S ： 5 3 4 和 119〇2 · 1—〔2 (R)—胺基一3 — (4 —甲 氧基一苯基）一丙醯基〕一氮雜環丁烷一 2 (S)—羧酸 (1 一胺基一異喹啉一 7 —基甲基）一醯胺 M S : 4 3 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 119ρ1· 〔2 - {2(S) —〔（1—胺基—異 喹啉一 7 —基甲基）一胺基甲醯基〕一吡咯烷一 1 一基} 一 1 (R) —（4 —甲氧基—苄基）一2 —酮基—乙基〕 \ -胺基甲酸第三丁酯 M S : 5 4 8 和 119ρ2 · 1_〔2 (R) —胺基一3— (4 —甲 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -297- 1228123 A7 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（29j 氧基—苯基）一丙醯基〕一吡咯烷一 2 (S) —羧酸（1 —胺基一異喹啉一7—基甲基）一醯胺 M S ： 4 ；4 8 1 1 9 q 1 . (2— {2 (S) —〔（1—胺基一異 喹啉一 6 —基甲基）一胺基甲醯基〕—氮雜環丁烷一 1 一 基} — 2 —酮基一 1 (R) —苯基一乙基）一胺基甲酸第 三丁酯 M S ： 4 9 0 和 119q2 · 1— ( (R)—胺基—苯基—乙醯基） 一氮雜環丁院一 2 ( S ) -殘酸（1 一胺基—異d奎啉一 6 一基甲基）一醯胺 M S : 3 9 〇 1 1 9 r 1 . (2 - {2 (S) —〔（1—胺基—異 d奎琳一 7 —基甲基）一胺基甲釀基〕一吼略院一 1—基} 一 2 -酮基一 1 (R) —苯基—乙基〕一胺基甲酸第三丁 酯 M S : 5 〇 4 和 119 r2 · 1-（（R)—胺基一苯基一乙醯基〕 )—吡咯烷一 2 (S) —羧酸（1 一胺基—異喹啉一 7 — 基甲基）一醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -298- 1228123 Λ7 Β7 五、發明説明（ M S ·· 4 0 4 1 19 si · (2 — {2 (S) —〔（4 —胺基—噻 吩並〔3，2 — c〕吡啶一 2 —基甲基）一胺基甲醯基〕 —吡咯烷一 1 一基} 一 2 —酮基—乙基）—胺基甲酸第三 丁酯 M S ： 5 1 0 和 1 1 9 s 2 · 1—苯基胺基乙酸基—1:1比略垸—2 (S )—羧酸（4 —胺基—噻吩並〔3，2 — c〕吡啶—2 — 基甲基）一醯胺 M S ： 4 1 0 1 1 9 t 1 . (2— {2(S) —〔（4 —胺基—噻 經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吩並〔3，2 — c〕吡啶—2 -基甲基）一胺基甲醯基〕 一吡咯烷一 1—基} 一 2 —酮基一乙基）一苄基一胺基甲 酸第三丁酯 M S ： 5 2 4 和 1 19 t 2 · 1—苄基胺基乙醯基—$咯烷一2 (S )一羧酸（4 —胺基一噻吩並〔3，2 - c〕吡啶—2 — 基甲基）一醯胺 M S ： 4 2 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -299- 1228123 Λ7 B7 五、發明説明（29θ 119ul . (2 — {2 (S) —〔 （4.—胺基—噻 吩並〔3，2 — c〕d比π定一 2 —基甲基）一胺基甲酸基〕 —D比咯院—1—基} — 2 -酮基—乙基）—苯乙基一胺基 甲酸第三丁酯 M S ： 5 3 8 和 1 1 9 u 2 · 1 —苯乙基胺基乙醯基一卩比咯院一 2 ( S) —羧酸（4 一胺基一噻吩並〔3，2 - c〕吡啶一 2 一基甲基）一醯胺 M S ·· 4 3 8 實例1 2〇 下列化合物係用述於實例7 3之程序加以製備。 120a .Ν — (1 —胺基一異喹啉一6 —基甲基） 1 一（（2 -（羥基羰基甲胺基）一 2 —（環辛基甲基） -乙醯基）-脯胺醯胺鹽酸鹽 經濟部中央榡準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用306mg之1 一（（2 — (( 丁氧羰基）（丁氧 羰基甲基）胺基）一 2 —（環辛基甲基）一乙醯基）—脯 胺酸（根據W〇9 7 / 3 1 9 3 9實例7加以製備）及 1〇.4mg之1 一胺基一6 —（胺甲基）異喹啉，製得 62mg標題化合物。 MSES+： 510 (M + H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -300- 1228123 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 五、發明説明（29》 12〇b · N——（l —胺基一異喹啉一6 —基甲基） 1 — ^ 2 ( R ) —（羥基羰基甲胺基）—1 一酮基一己基 )-脯胺醯胺三氟乙酸鹽 用420mg之1 一（（2 -（（丁氧羰基）（丁氧 羰基甲基）胺基）一（2 (R) -（羥基羰基甲胺基）一 1 一酮基一己基）一脯胺酸（根據W〇 97/ 3 1 9 3 9實例48加以製備）及1 6 5mg之1 一胺基 一 6 -（胺甲基）異喹啉，製得3 3 Omg標題化合物。 MSES + ： 442 (M + H)。 120c · N —（1 一胺基一異喹啉一6 —基甲基） 一 4 一順式一乙基一 1 — (( 2 -（羥基羰基甲胺基）一 2 (R) —（環己基甲基）—乙醯基）一脯胺醯胺三氟乙 酸鹽 用345mg之1— ( (2— ( ( 丁氧羰基）（丁氧 羰基甲基）胺基）一（2 —（環己基甲基）一乙醯基）一 4 —順式一乙基一脯胺酸（根據w〇9 7/3 1 9 3 9實 例5 2加以製備）及]_ 2 2mg之1 一胺基一6 —（胺甲 基）異喹啉，製得4 1 2mg標題化合物。MSES+ : 5 1 〇（M + Η )。 < 120d · Ν —（1—胺基一異[I奎啉一 6 —基甲基） 1 一環戊基一 1 一（2 -（（2 -丙基）氧羰基—甲胺基 )—2 (R) —環己基甲基一乙醯基）甘胺醯胺鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i# 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -301 - 1228123 A7 B7 五、發明説明（29^ 用397mg之1—環戊基—1 一（2 —（（2 —丙 基）氧鑛基甲胺基）一 2 (R)—環己基甲基一乙酸基） 甘胺酸及38mg之1 一胺基—6 —(胺甲基）異喹啉 ，製得3〇lmg之標題化合物。MSESI + : 552 (M + Η )。 實例1 2 1 Ν —（1 一胺基一異喹啉一 6 —基甲基）1— (2 —(( •2 —丙基）氧羰基甲胺基）一 2 (R) —環己基甲基一乙 醯基）-脯胺醯胺 將〇 . 0 3mL亞硫醯氯加至96mg之Ν -（1 — 胺基一異喹啉一 6 —基甲基）1— (2 —羥基羰基甲胺基 )一2 (R)-環己基甲基一乙醯基）一脯胺醯胺於6 m L 2 -丙醇之經攪拌溶液，反應混合物在回流溫度下加 熱兩天，之後，將反應混合物濃縮，加入乙酸乙酯，用5 %碳酸氫鈉水溶液、鹽水淸洗，用硫酸鈉乾燥及加以濃縮 。殘餘物溶解於第三丁醇/水1 / 1 ( ν / ν )混合物中， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冷凍乾燥，製得56mg標題化合物。MSES1+: 5 2 4 ( M + Η )。 ( 實例1 2 2 下列化合物用述於實例1 2 1之程序加以製備。 1 2 2 a . Ν —（ 1 一胺基一異喹啉一 6 —基甲基） 本紙ί長尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -302- 1228123 Α7 ____ Β7
五、發明説明（3〇(J 1 一（2 — ( (1— 丁基）氧羰基甲胺基）一 2 (R)— 環己墓甲基一乙醯基）—脯胺醯胺 產率：47%.，MSESI + : 538 (M + H)。 122b ·Ν —（1 一胺基—異d奎啉一 6 —基甲基） 1 一（2 —（ （2 —甲氧基乙基）氧羰基甲胺基）一 2 ( R) —環己基甲基一乙醯基）—脯胺醯胺 產率：70%，MSESI+:540 (Μ+Η)。 1 2 2 c · N — ( 1—胺基一異d奎琳一 6 —基甲基） 1 一（2 —（苄氧羰基甲胺基）一 2 (R) —環己基甲基 一乙醯基）一脯胺醯胺 產率：32%，MSESI+:572 (M+H)。 1 2 2 d · N —（ 1 一胺基—異d奎啉一6 —基甲基） 1— (2 (R)—(丙氧鑛基甲胺基）一1—丽基一己基 )-脯胺醯胺鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將鹽酸加至該自由鹼之第三丁醇/水溶液中，加以冷凍乾 燥，產生標題化合物。產率：73%，MSES 1 + : 4 8 4 ( M + Η )。 \ 1 2 2 e · Ν —（ 1—胺基一異奎啉一 6 —基甲基） 一 4 一順式一乙基一 1 一（（2 -（丙氧基鑛基甲胺基） 一 2 (R) —（環己基甲基）—乙醯基）—脯胺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） -303- 1228123 -A7 五、發明説明（3〇ί 產率：51%，MSESI + : 552 (Μ + Η)。 1 2 (2 f . · Ν — ( 1 —胺基—異喹啉一6 —基甲基） 1 一（（2 —(丙氧基羰基甲胺基）一 2 (R) — ( (4 -甲氧基苯基）甲基）-乙醯基）一脯胺酸胺 產率：90%，MSESI + : 548 (M + H)。 實例1 2 3 N — (1 -胺基—異_啉—6 —基甲基）1— (2 —(( 嗎啉一 4 一基）羰基甲胺基）—2 (R) —環己基甲基一 乙醯基）一脯胺醯胺三氟乙酸鹽
123a .N-B〇c— N—((嗎啉一4 —基）羰 基甲基）一D — Cha — 0H 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用述於實例73之程序，由2 · OgH — D — Cha —〇Me .HC1及2 · 07g之4 一（溴乙醯基）嗎啉（ J. Med. Chem. 3 5,1 685 ( 1 992))產生 1 · 7 7 g 標題化合物 °Rf 二 0 · 22 ，乙酸乙酯/庚烷二 6/4 (v/v) 於矽膠上。 123b .N — B〇c— N—((嗎啉一4 —基）羰 基甲基）一D — Cha— Pro —〇 Η 在0°C下，連續將0 · 45g之1 一羥基苯並三唑（ H〇BT)及0 · 5 1g二環己基碳化二亞胺（DCC) 加至 0 · 86g 之 N — Boc— N—((嗎啉一 4 一基） 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -304- 1228123 A7 B7 五、發明説明（30s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鑛基甲基）一D — C h 3 —〇H於8mL之N，N — 一甲 基甲醯胺中之經攪拌溶液，3 0分鐘後，將〇 · 5 8 g脯 胺酸苄酯1鹽酸.鹽及0 · 13m.L三乙胺於8mL之N，N -二甲基甲醯胺中之混合物加入，反應混合物溫度上升至 室溫後，另加入0 · 0 5 m L三乙胺，1 6小時後，加入 〇· 36g之DCC及0 · 20mL三乙胺，及在室溫下 攪拌3天。反應混合物冷卻至- 2 0 °C，經由過濾移除二 環己基脲，濾液蒸發至乾燥狀態，殘餘物溶解於乙酸乙酯 中，分別用5 %碳酸氫鈉、水、2 %檸檬酸及鹽水淸洗之 ，用硫酸鈉乾燥之及在真空下濃縮，殘餘物在矽膠上層析 (洗提液爲二氯甲烷/甲醇：3/lv/v)，產生 1 ·〇2g之N — B〇c— N —((嗎啉一4 一基）羰基 甲基）一D — Cha — Pro —〇Bz 1 ，將此苄酯溶解 於1〇1111^甲醇，加入12 51112載有1〇%鈀之木炭， 混合物在大氣壓及室溫下氫化2小時，經由過濾移除鈀觸 媒，及在減壓下移除溶劑，產生0 · 8 6 g標題化合物。 MSESI — :494 (M-H) —。 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 123c ·Ν—(1 —胺基一異喹啉一 6 —基甲基） 1 一（2 —((嗎啉一 4 一基）羰基甲胺基）—2 (R) \ -環己基甲基-乙醯基）-脯胺醯胺三氟乙酸鹽 此化合物係用實例7 3所述程序加以製備，1 5 0 mg之Ν — Β 〇 c—N —（（嗎啉一 4 一基）羰基甲基） —D — Cha — P r 〇一〇H及 58mg 之 1-胺基一6 -305- i本紙張尺度άϊ用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇><297公釐) 1228123 A7 _____B7__ 五、發明説明（ -(胺甲基）異喹啉在TBTU下偶合，及使用三氟乙酸 去保護，產生18 6mg標題化合物。MSES I + : 5 5 1 ( (M +.H )。 實例1 2 4 下列化合物係用實例1 k所述程序加以製備。 124a .N —（1 一胺基一異喹啉一 6 —基甲基） 1 一（2 —（（二甲胺基）羰基甲胺基）一 2 (R) —環 己基甲基-乙醯基）-脯胺醯胺鹽酸鹽 1 9 3mg之N —（ 1 一胺基一異[I奎啉一 6 —基甲基 )1— (2 —羥基羰基甲胺基一 2 (R)—環己基甲基一 乙醯基）一脯胺醯胺與6 5mg二甲胺鹽酸鹽在D C C/ H〇Bt中偶合，產生40mg標題化合物。MSES 1 + ·· 5 〇 9 ( M + Η )。 1 2 4b · Ν — ( 1 -胺基一異d奎琳一 6 —基甲基） 經濟部中夾標準局負工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一（2 —（氮雜環丁烷—1—基羰基甲胺基）一 2 (R )-環己基甲基一乙醯基）-脯胺醯胺鹽酸鹽 1 9 3mg之N — ( 1—胺基一異喹啉一 6 —基甲基 )1 一（2 —羥基羰基甲胺基一 2 (R) —環己基甲基一 乙醯基）-脯胺醯胺與42mg氮雜環丁烷鹽酸鹽在 DCC/HOB t中偶合，產生40mg標題化合物。 MSESI + : 521 (M + H)。 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 -306- 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 1228123 A7 ______ B7 五、發明説明（3〇j 實例ί 2 5 (4 — (4—.( (1 一胺基異[ΐ奎啉一 7 一基）甲胺基羰基 )苯甲Μ基）一哌嗪一 1 —基）乙酸酯 溴乙酸鹽經由酯鍵偶合至樹脂，加入哌嗪，接著肽與 對苯一甲酸偶合，然後偶合1 —胺基一 7 一（胺甲基）異 喧啉，最後產物被分裂出，加以冷凍乾燥，產生標題化合 物。 MS (離子噴射）：447.5 實例1 2 6 使用述於實例1 2 5之程序，製備化列化合物。 126a· (4 -（3 — ( (1 - 胺基異 d 奎啉—7 — 基）甲胺基羰基）苯甲醯基）—哌嗪一 1 一基）乙酸酯， MS (離子噴射）：447.5 126b· (4 — (2 — ((1—胺基異喹啉一 7 — 基）甲胺基羰基）環己基羰基）一哌嗪一1一基）乙酸酯 ，MS (離子噴射）：453.6 12 6c. (4 — (4 一（（1—胺基異喹啉—7 - 基）甲胺基羰基）苯甲醯基）一哌嗪一1一基）乙酸酯， MS (離子噴射）：447.5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） --------4^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -307- 1228123 A7 B7 五、發明説明（30g '之 C 中 I—I 1—i 、 I b 及 I k > I a 、 η :—> 表I 備 、 製 h > η 序 、 程 g 之 I 。 書、物 明 ί 合 說I化 於 、 的 述他 用 I 其 ΠΓ、明 d 發 I 本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -308- 1228123 Α7 Β7 五、:發明説明（30g 衾 lb Η 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ic 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
R 〇CII(CH3)2 n(ch3)2 NII(C(CH3)3) 〇(ch2)p-n^〇 I) = 2, 3, 4 本紙張尺度適用中國國家標卿s )祕（训χ_) 1228123 五、發明説明（30) 表Id A7 B7
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製
2 S JR
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -310- 1228123 A7 B7 五、發明説明（ 表 ]£
(H3C)2HC R S02:
so7 I-------— (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 表
Ih
ch3H3C\^J\^S02
HjW v CH3
、1T 表 ii 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
N—
X = CU=CH,0, S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -311 - 1228123 A7 B7
五、發明説明（3〇S 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -312- 1228123 A7 B7
五、發明説明（31(J 下列化合物亦可用如上所述程序加以製備
NHS02CH2CH1 ，0 0
--------#衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印^ 本發明化合物之生物活性係用下列測試方法加以測定 0 I ·抗凝血酶分析 凝血酶（因子I I a )係血液凝固過程中之因子。 本發明化合物之抗凝血酶活性係藉由分光光度測定法 測量凝血酶對於色原基質s - 2 2 3 8水解速率而加以評 估，此在緩衝劑系統中抗凝血酶活性之分析係用於評估測 試化活物之I C 5 Q -値。 、 測試介質_ : Tromethamine - N a C 1 —聚乙一醇 6〇0 0 ( T N P )緩衝劑 參考化合物：I 2 5 8 1 ( Kabi ) 載體：TNP緩衝劑。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -313- A7 1228123 B7 五、發明説明（314 用二甲基亞碼、甲醇、乙醇、乙腈或第三丁醇（其對 於在蕞終反應混合物中高至2 . 5 %之濃度無不利影響） 幫助溶解（。 技術:試劑* 1 · Tromethamine — N a C 1 (TN)緩衝劑 緩衝劑組份：
Tromethamine(Tris) 6 . 0 5 7 g ( 5 Ommo l )
Na. Cl 5 . 8 4 4 g (lOOmmol) 水 1 1 在 3 7 °C 用 H C 1 ( 1 0 m m o 1 · 1 — 1 )將溶液 P H調整至7 · 4 2 · T N P緩衝劑 聚乙二醇6 0 0 0溶解於TN緩衝劑，得濃度3 g · 1 - 1 ° 3· S — 2238 溶液 一小瓶 S — 2 2 3 8 ( 2 5m g ; KabiDiagnostica， 瑞典）溶解於2 0 m 1 T N緩衝劑，得濃度1 · 2 5 m g •ml-1 (2mmo 1 ·1-1)。 4 ·凝血酶溶液 將人之凝血酶（160〇〇nKa t ·ν i a 1_1 ; Centraal Laboratorium voor Bloedtransfusie,Amsterdam，荷 蘭）溶解於TNP緩衝劑，產生835nKa t .ml 一1 母溶液。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -314- 1228123 A7 B7 五、發明説明（31$ 使用前，即刻用丁 N P緩衝劑稀釋，產生3 · 3 4 nKa t .mi- 1 之濃度。 * -命有材料均爲分析級的 一水溶液係用超純水（MilH-Q等級） 測試及參考化合物溶液之製備 測試及參考化合物溶解於M i 1 1 i - Q水中，而得 1〇—2 m ο 1 · 1 — 1之濃度，每一濃度係用載體階段式地 稀釋而得1 0 - 3、1 0 — 4及1 0 — 5 m ο 1 · 1 — 1，稀釋液 (包括母溶液）係用於分析（反應混合物之最終濃度分別 爲：3.1〇 一 3;1〇 一 3;3·10 一 4;10 一 4;3· 1〇—5;1〇_5;3·10— 6及 1〇-6ηιο1·1—丄）。 程序 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在室溫下，將〇.075ml及〇 . 025ml測試 化合物或參考化合物溶液或載體分別以吸管滴至微滴定盤 之孔上，這些溶液並以0 . 115ml及〇· 0165 ml TNP緩衝劑分別稀釋之，將〇 · 030ml S — 2 2 3 8溶液加至盤上每一孔上，將盤在搖動中之保溫箱 (Amersham )於3 7°C下預熱及預保溫1 0分鐘，預保溫 後，將0 · 0 3 0m 1凝血酶溶液加至每一孔上使S -2 2 3 8之水解開始，盤（搖動3 0秒），在3 7 °C下保 溫，於保溫1分鐘後，每2分鐘測量樣品在4 0 5 n m之 吸收，90分鐘期間，用動力微滴定盤讀數計（Twmreader 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -315- 1228123 A7
7 B 五、發明説明（ plus，Flow Laboratories )。 矫有數據係用L〇TU S— ME A S UR E收集於 I B M個人電.腦內，對於每一化合物濃度（m o 1 · 1 一1 )及空白組，吸收係對反應時間（m i η )作圖。 結果評估：每一最終濃度，最大吸收係從分析圖計算 而得，I C 5 〇 -値（最終濃度，單位：μ m ο 1 · 1 — 1， 空白組最大吸收之5 0 %抑制値）係用根據Hafneretal. (Arzneim.-Forsch./DnigRes.l977;27(II):1871-3 )之對數轉換 分析加以計算的。 抗凝血酶活性： 實例 I C 5 〇 ( μ m ο 1 . 1 一 1 ) 5 2 8 7 6 . 8 8 0.082 1〇 1 . 1 18 0 . 5 3 3〇 3 5 3 2 1.44 經濟部中央標準局負工消费合作社印褽 Π .抗一因子Xa分析 經活化因子X ( X a )爲凝血過程之因子’本發明化 合物之抗- X a活性係藉由分光光度計測量X a對於色原 基質s - 2 2 2 2之水解速率加以評估’此在緩衝劑系統 -316- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 1228123 A7 _B7_ _五、發明説明（31j 中之抗—X a活性係用以評估測試化合物之I c 5 〇 —値。 下列程序及測試條件係類似於如上所述抗凝血酶分析 ，不同點明於下。 參考化合物:苯甲脒 載體:T N P緩衝劑。 用二甲基亞硕、甲醇、乙醇、乙腈或第三丁醇（其對 於在最終反應混合物中高至1% (對於DMS ◦而言）及 2 . 5 % (對於其他溶劑而言）之濃度無不利影響）幫助 溶解。 技術:試劑* 3 . S — 2222 溶液 一小瓶 S — 2 2 2 2 ( 1 5mg ; KabiDiagnostica， 瑞典）溶解於1 0 m 1水中，得濃度1 · 5 m g ·m 1 一1 (2 m m ο 1 · 1 * 1 )。 4 · X a溶液 將牛之因子 Xa (71nKa ti a 1— 1 ; Kabi DiagnosUca )溶解於1 〇m 1 TNP緩衝劑，然後進一步 用30mlTNP緩衝劑稀釋，產生1 . 77nKa t · m 1 — 1之濃度，稀釋液爲新鮮製備的。 程序 不用S - 2 2 3 8溶液（在抗凝血酶分析中），改將 S — 2 2 2 2溶液加至此分析中之每一個孔中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -317- 1228123 A7 B7 五、發明説明（3ΐθ 抗因子X a活性： * 實例 Ι〇5〇(μηιο1·1—工） (1 4 8 3 2 9 14 4 1 2 4 14 2 6 14 Π . · C a c〇一 2通透性 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 自美國菌種中心（ATCC)獲得C a c 〇 — 2細胞 及用於通透2 5至3 5次，細胞在3 7 °C下之7 5 cm2培 養瓶（N u n c )中於 Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium (DMEM)之介質中培養，及在9 5%空氣及5%C〇2 下供給1 %非必需胺基酸溶液（1 〇 〇 x )、1 0 %之加 熱未被去活化之胎牛血淸、青黴素（1 〇 〇 U /m 1 )及 鏈黴素（100pg/ml)，介質之pH爲7 .4，實驗 用之細胞在表面積爲0 · 3 3 c m 2之經Ti:answell-C〇LTM 膠原蛋白處理之細胞培養濾膜插入物（Cosur，Cambndge， MA，USA )上培養，接種密度爲6 · 3xl05ce 1 1 s /c m2，培養介質加至濾膜之每一邊上，、用顯微鏡每2 -3天檢查細胞之生長及融合度，在接種後第2 3 - 2 4天 使用融合之單層，在那時刻單層之通透上皮之電阻爲約 2 6 0 Ω · c m 2之穩定値。通透性實驗係在有或無0 · 5 % ( w / v )牛血淸蛋白之 Hanks’ Balanced Salt Solution 中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -318- 1228123 A7 __一 ---- ―一 — - 五、發明説明（31g (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之尖的間隔室中以〇·1mΜ或1mΜ化合物濃度進行， 在將论合物加至細胞後第1、2及3小時，將濾膜置入新 鮮的受體簡隔室中，用此方式，製得三個一小時樣品，自 受體間隔室及施體間隔室之樣品中藉由Η P L C或藉由測 量抗凝血酶活性而測定化合物濃度，每個化合物之通透性 實驗係用4個不同濾膜而進行的，示於表中之結果爲至少 2個濾膜之實驗開始後2與3小時間之通透性的平均値。 在下表中，比較本發明化合物與先前技藝化合物 ΝΑΡΑΡ 及 'Peia 1286，* 之明顯 Cac0 — 2通透性（P a p p ) ’單位爲n m/ s ° 化合物 Ca c 〇 — 2Papp (n in / s ) NAP A P 4 、、pefa 1286 〃* 1 . 1 實例2 19 實例4 2 5 實例5 3 7 實例1 1 14 8 實例1 3 1 1( 8 實例1 4 10 實例1 8 12 1 _ 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 * P e f a 1286係出自W〇 94/18185之化 合物1 一〔3 —〔3 -（胺亞胺甲基）苯基〕—2 —〔（ -319- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（210 x 297公釐） 1228123 A7 五、發明説明（31) 2 —萘磺醯基）胺基〕一 1 一酮丙基〕一 4 一（甲磺醯基 )_嗪（L型式）
I 結論:本發明化合物之明顯通透性顯著高於先前技藝 化合物N A P A P及P e f a 1 2 8 6之明顯通透性， 因此本發明化合物在腸胃道內有較佳之吸收性。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -320-

Claims (1)

1228123 公告本 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件2A : 第87 1 05 306號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國93年7月30日修正 1 · 一種下式（X X )之化合物 J 一 D - Ε-Ν(Ι^)1 — Q (XX) 其中Q表示 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X爲〇或S ; (R’）1是Η或（1 一 4碳）烷基； J 是 H、 （Ry)2、 （R/)2 —〇一C(〇）一、( R/)2— C(〇）一、（R，）2— SO 2 —、 (只/)2〇〇（：一（（：}12)13 —或 (R / ) 32NC〇一 （CH2) p —，其中（R，）2 係選自 H、 （1一6碳）烷基、（3—7碳）環烷基、（6-14碳）芳基或（7 - 15碳）芳烷基；（R’）3與 (R ’）2定義相同；或兩個（R ’）3與它們所鍵結之N共 同形成4、5或6員飽和碳環且該環可隨意含有另一個選 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1228123 ABCD N 々、申請專利範圍 自〇及S之雜原子；p是1、2或3 ; D是一鍵、式—n ( (1-6碳）烷基）一 CH2 -C〇一、一N (苄基）一 CH2— C〇 一、D — 1 一 T i Q 、D-3- Tiq、D-Atc、Aic、D - 1 - P i q、D - 3 - P i Q之胺基酸或者具有疏水性、鹼性 或中性支鏈之L 一或D —胺基酸，該胺基酸可隨意爲N -(1 一 6碳）烷基取代； E是具疏水性支鏈之l 一胺基酸或可隨意含有一個選 自N、〇或S之額外雜原子的環狀胺基酸；或其中E -R / ) 1共同形成下式 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) /(ch2)u -NH-CH N-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中u爲1、2或3; 或其藥學上可接受之鹽。 2 · —種具有抗血栓作用的藥學組成物，其包含如申 請專利範圍第1項之化合物及藥學上可接受之輔劑。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製備 用於治療或預防血栓或與血栓有關之疾病之藥劑。 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -Z; 争.
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