TWI242013B

TWI242013B - 1-methylcarbapenem derivatives

Info

Publication number: TWI242013B
Application number: TW090128317A
Authority: TW
Inventors: Yoshiyuki Kobayashi; Tsuyoshi Shinozuka; Osamu Kanno
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 2000-11-16
Filing date: 2001-11-15
Publication date: 2005-10-21
Also published as: DE60123827T2; CZ20031325A3; KR100832287B1; NZ525934A; HUP0303204A3; EP1340757A1; CZ300137B6; IL155931A0; EP1340757B1; CN1289498C; SK5982003A3; DK1340757T3; CA2429346A1; ZA200303796B; HUP0303204A2; WO2002040483A1; AU2002215212B2; AU1521202A; PL362132A1; PT1340757E

Description

1242013 五 '發明説明（1 ) [技術領域] 本發明爲有關具有優異抗菌活性之1 -甲基碳配念化合物（I)、其藥理容許鹽或酯衍生物。 [技術背景] 從來殷望開發對廣泛病原菌具有強力而平衡抗菌活性之碳配念衍生物。在特開平8-53453揭示具有與本發明類似構造之1 -甲基碳配念化合物。 [發明欲解決之課題] 本發明者對1 -甲基碳配念化合物長年作種種檢討之結果，發現本發明化合物（I)較以往之1-甲基碳配念衍生物抗菌力強，可當作細菌感染症，尤其呼吸器感染症之預防劑或治療劑（尤其治療劑），終於完成本發明。 [解決課題之手段] ‘ 本發明之目的爲提供如下式1-甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物

〔式中R1爲 (1) COOR3(R3爲氫原子、Cu烷基或C3_6環烷基），. (2) (：(^114115(114及115相同或相異，各爲氫原子、可有1或2 個選自取代基組A之相同或相異之基取代之CU6烷基、 C3-6環烷基、3〜6員雜環基或可有1或2個選自取代基組B 之相同或相異之基取代之C6-1G芳基，或與這些結合之N原 1242013 五、發明説明（2 ) 子共爲可有1或2個選自取代基組B之相同或相異之基取代之3〜6員含N雜環基， (3) 氛基， (4) CH2R6(R6爲氫原子、Cu烷基或C3_6環烷基）， (5) CH2NR7R8(R7爲氫原子、CU6烷基或C3_6環烷基，R8爲氫原子、Cm烷基、C3.6環烷基、Cm烷醯基、可有1或2 個選自取代基組B之相同或相異之基取代之C6_1()芳羰基、（^_6烷氧羰基、5或6員芳族雜環羰基、Ci_6烷磺醯基或 C6-1G芳磺醯基，或R7及R8與其結合之N原子共爲丁二醯亞胺基（可與苯環稠合）， R2爲氫原子或烷基， i η爲 1、2或 3， ' - X爲S或Ο原子，、取代基群Α爲羥基、胺基、胺甲醯基、羧基、氰基及 C 1 - 6院氧基，取代基群B爲羥基CL〜4烷基、胺基Ch 4烷基、胺甲醯基、羧基、羥基、胺基、C!.6烷氧基及Ci_6烷基]。上述R2〜R8、取代基群A及取代基群B之定義中「C^6 院基」爲碳數1〜6之直或分枝飽和烴基，可爲如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、 2-甲基戊基、1-甲基戊基、3, 3_二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲 -4- 1242013 五 '發明説明（3 ) 基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。R2、R3、R6〜R8、取代基群A及取代基群B中，宜Cu3烷基，尤宜甲基。R4中，宜Cl_3烷基，尤宜甲基或異丙基。R5中，最好爲1-甲基-2-甲基丙基。 R3〜R8之定義中「03_6環院基」可爲碳數3〜6之環烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等，宜環丙基。 R4及R5之定義中「〇3_6員飽和雜環基」爲含有1或2個硫原子、氧原子或/及氮原子之飽和雜環基，可爲如吖丙啶基、吖丁啶基、吡略啶基、哌啶基、噚丙環基、噚丁環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩、嗎啉基、哌畊基、硫嗎啉基等，宜4-6員含氮素雜環基，更宜吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基。 R4及R5之定義中「C6_1()芳基」及R8之定義中「C6_10芳羰基」及「芳磺醯基」之「C6_1G芳基」部分可爲苯基、茚基、萘基，宜苯基。 R4及R5之定義中「與這些結合共形成3-6員含N雜環之基」爲含有1或2個N及硫原子或氧原子之飽和雜環基，可爲如卩丫丙π定基、D丫丁 π定基、壯略陡基、哌n定基、嗎啉基、哌畊基、硫嗎啉基等，尤宜4〜6員含N雜環，更尤宜吖丁啶基、哌畊基、嗎啉基或硫嗎啉基。 R8之定義中「ci-6烷醯基」爲碳數1〜6之直或分枝烷醯基，可爲如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、特戊醯基、己醯基等，尤宜Cl·3 烷醯基，最好爲乙醯基。 1242013 五、發明説明（4 ) 取代基群之定義中「Cu院氧基」及R8之定義中「cle6 烷氧羰基」之「C!-6烷氧基」部分爲碳數1〜6之直或分枝烷氧基，可爲如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，尤宜C!_3烷氧基，最好爲甲氧基。 R8之定義中「5或6員芳族雜環羰基」之「5或6員芳族雜環」部分爲含有1或3個硫原子、氧原子或/及氮原子之芳族雜環基，可爲如吡咯、咪唑、噻唑、噚唑、異曙_ 、呋喃、噻吩、三唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、嗒畊、三畊等，尤宜呋喃或噻吩。取代基群B中「羥基Ci-4烷基」可爲如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基等，尤宜羥基Cu烷基等，更宜羥甲基。取代基群B中「胺基Ci-4烷基」可爲如胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺丁基等，尤宜胺基烷基，更宜胺甲基。取代基群A，尤宜羥基、胺基、胺甲醯基等群，更宜胺基。取代基群B,尤宜羥基Ci_4烷基，胺基烷基、胺甲醯基、羥基、胺基等群，更宜羥甲基、胺甲基、胺甲醯基、羥基、胺基等群，最好爲胺甲基或胺基。化合物（I)之「藥理容許酯衍生物」乃指在人或動物體内可由水解等化學或生物學方法裂解而生成元化合物（I) 或其鹽之基來保護化合物（I)之羧基或羥基之酯衍生物，是否爲這種衍生物，先在鼠及小白鼠等實驗動物口服或靜脈注射後，調查動物體液，能否檢出元化合物⑴或其鹽來決 -6- 1242013 五'發明説明（5) 定。羧基中形成酯衍生物之保護基可爲如完基' c3、6 環烷基、Cw環烷基Cm烷基、C2_1G烷醯氧基Cl·4院基、 Cnm烷氧羰基Cm烷基、苯基（可有1或2個選自鹵素、CK4 烷基、Ci-4烷氧基、亞甲二氧基、Cu烷醯氧基之基取代 )、Cmo烷醯氧苄基、酞基、5-甲基-2-氧-1，3-二噚茂基甲基等。羥基中形成酯衍生物之保護基可爲如^卜1()烷醯基、C6_1〇芳羰基、Ci-丨〇烷氧羰基、胺醯基等。上述之「C^-m烷基」可爲如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2_戊基、3-戊基、異戊基、己基、2-己基、3-己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，宜Ci-6烷基等，尤宜C2-4 烷基等，最好爲乙基。「C3_6環烷基」可爲如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等，尤宜環戊基或環己基。「C3-6環院基Ci-4院基」可爲如環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環丙基丁基、環丁基甲基 '環丁基乙基、環丁基丙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環戊基丙基、環己基甲基、環己基乙基等，尤宜環丙基甲基。「C2-1G烷醯氧基Ci-4烷基」可爲如乙醯氧甲基、1-(乙醯氧基）乙基、1-(乙醯氧基）丙基、丨-（乙醯氧基）丁基、丙醯氧甲基、1-(丙醯氧基）乙基、異丙醯氧甲基、1-(異丙醯氧基）乙基、丁醯氧甲基、1-(丁醯氧基）乙基、異丁 -7- 1242013 五、發明説明（6 ) 醯氧甲基、1-(異丁醯氧基）乙基、特戊醯氧甲基、1-(特戊醯氧基）乙基、戊醯氧甲基' 1-(戊醯氧基）乙基、異戊醯氧甲基、1-(異戊醯氧基）乙基、己醯氧甲基、1-(己醯氧基）乙基、辛醯氧甲基、1-(辛醯氧基）乙基、癸醯氧甲基、環戊羰氧甲基、1-甲基環戊羰氧甲基、環己羰氧甲基、1-甲基環己羰氧甲基等，尤宜C2_6烷醯氧甲基或1-(C2_6烷醯氧基）乙基。「Cl-ίο院氧鎖氧基Ci_4院基」可爲如甲氧锻氧甲基、 1-(甲氧羰氧基）乙基、乙氧羰氧甲基、1-(乙氧羰氧基）乙基、1_(乙氧羰氧基）丙基、1-(乙氧羰氧基）丁基、丙氧羰氧甲基、1_ (丙氧羰氧基）乙基、異丙氧羰氧甲基、1-(異丙氧羰氧基）乙基、丁氧羰氧甲基、1-( 丁氧羰氧基）乙基、異丁氧鑛氧甲基、1-(異丁氧羯氧基）乙基、第二丁氧羰氧甲基、1-(第二丁氧羰氧基）乙基、第三丁氧羰氧甲基、1-(第三丁氧羰氧基）乙基、戊氧羰氧甲基、1-(戊氧羰氧基）乙基、（1-甲基丁氧羰氧基）甲基、1-(1-甲基丁氧羰氧基）乙基、（2-甲基丁氧羰氧基）甲基、1-(2-甲基丁氧羰氧基）乙基、（3-甲基丁氧羰氧基）甲基、1-(3-甲基丁氧幾氧基）乙基、（1-乙基丙氧羰氧基）甲基、1-(1-乙基丙氧羯氧基）乙基、己氧羰氧甲基、1-(己氧羰氧基）乙基、（1-甲基戊氧羰氧基）甲基、1-(1-甲基戊氧羰氧基）乙基、辛氧擬氧甲基、1-(辛氧羰氧基）乙基、癸氧羰氧甲基、1-( 癸氧幾氧基）乙基、環戊羰氧甲基、1_(環戊氧羰氧基）乙基 '環己羰氧甲基、1-(環己氧羰氧基）乙基等，尤宜Cl_6 1242013

五、發明説明（7 ) 烷氧羰氧甲基或烷氧羰氧基）乙基。「可有取代苯基」可爲如苯基、3-氟苯基、4_氟苯基、3,4 -一氣苯基、3 -甲苯基、4 -甲苯基、3 -甲氧苯基、4-甲氧苯基、3，4-二甲氧苯基、3,4-亞甲二氧苯基、3-乙醯氧苯基、4-乙醯氧苯基等，尤宜爲無取代之苯基。「C2_1G烷醯氧苄基」可爲如2-乙醯氧苄基、3-乙醯氧苄基、4-乙醯氧苄基、3-丙醯氧苄基、4-丙醯氧苄基、4-丁醯氧苄基、4-戊醯氧苄基、4-己醯氧苄基、4-辛醯氧苄基、4-癸醯氧苄基等，尤宜3-或4-(C^4烷醯氧基）苄基。烷醯基」可爲如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、辛醯基、癸醯基等，尤宜02_6烷醯基。「C6_1()芳羰基」可爲如苄醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基等，尤宜苄醯基。烷氧羰基」可爲如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、辛氧羰基、癸氧鑛基等，尤宜C2-6院氧鑛基。「胺醯基」可爲如甘胺醯基、丙胺醯基、β-丙胺醯基、白胺醯基、異白胺醯基、苯丙胺醯基、組胺醯基、天冬醯胺醯基、脯胺酸鹽、離胺醯基等胺基醯基，宜甘胺醯基。本發明化合物（I )之藥理容許酯必要時可作成「藥理容許鹽」。「其藥理容許鹽」乃指本發明之化合物（1)可作成鹽， -9- 1242013 五、發明説明（8 ) 故指該鹽，這種鹽宜有如鈉、鉀、鋰等鹼金屬鹽，鈣、鎂等鹼土金屬鹽；鋁、鐵、鋅、銅、鎳、鈷等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N -甲基葡萄胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N，N，—二苄基乙二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、N—苄基苯乙胺鹽、哌畊鹽、四甲銨鹽、參（羥甲基）胺基甲烷鹽等有機鹽等胺鹽；鹽宜氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、天冬胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬醯胺酸鹽等胺基酸鹽，更宜無機酸鹽或有機酸鹽，最好爲氫鹵酸鹽或有機酸鹽。本發明之式（I )化合物、其藥理容許鹽及酯衍生物包括這些之水合物或媒合物。前述式（I )化合物宜如下化合物： ⑴R丨： (卜 UR1 爲 conr4r5、氰基或 ch2nr7r8。 (1-2)111 爲 conr4r5 或 ch2nr7r8 ◦ (1-3)111 爲 CONR4R5。 (2)R2： •10- 1242013 五、發明説明（9 ) (2-l)R2爲氫原子或Cu烷基。 (2-2)R2爲氫原子。 (3) R3: (3-l)R3爲氫原子或C!_3烷基。 (3-2)R3爲氫原子、甲基或乙基。 (4) R4: (4-l)R4爲氫原子或Cu烷基。 (4-2)R4爲氫原子、甲基或異丙基。 (5) R5: (5-1 )R5爲氫原子、可有1或2個選自取代基組A之相同或相異之基取代之C!_6烷基或4〜6員含N雜環基。 (5-2)R5爲氫原子、可有1或2個選自取代基組A之相同或相異之基取代之Ci_6烷基、吖丁啶基、吡咯啶基或哌陡基。 (6) R4及 R5: (6-1) R4及R5與這些結合之N原子共爲可有1或2個選自取代基組B之相同或相異之基取代之4〜6員雜環基° (6-2) R4及R5與這些結合之N原子共爲可有1或2個選自取代基組B之相伺或相異之基取代之吖丁啶基、派哄基、嗎啉基或硫嗎啉基。 (7) R6: (7-1) R6爲氫原子或Cu烷基。 (7-2) R6爲氫原子。 (8) R7: -11- 1242013 五、發明説明（) (8-l)R7爲氫原子或G.3烷基。 (8-2)R7爲氫原子或甲基。 (8-3)R7爲氫原子。 (9) R8: (9-l)R8爲氫原子、Cu烷基、Cy烷醯基、可有1或2個選自取代基組B之相同或相異之基取代之苄醯基、C10烷氧羰基、噻吩羰基、呋喃羰基或吡啶羰基。 (9-2)R8爲氫原子、可有1或2個選自取代基組B之相同或相異之基取代之苄醯基、噻吩-2-羰基、呋喃-2-羰基或吡 Π疋-3 -鑛基。 (10) η : (10-1) η爲 1。 (1 1) X ： (1 1-1) X爲氧原子。尤宜將上述適宜取代基2個或以上任意組合之化合物，例如下列化合物： (12) R1爲CONR4R5(式中R4爲氫原子或Cw烷基，R5爲氫原子、可有1或2個選自取代基組A之相同或相異之基取代之烷基或4〜6員含N雜環基），R2爲氫原子，η爲1，X 爲0或S原子。 (13) R1爲CON R4R5(式中R4爲氫原子、甲基或異丙基，R5 爲氫原子、可有1或2個選自取代基組A之相同或相異之基取代之Cb6烷基、吖丁啶基、吡略啶基或哌啶基），η爲 1，X爲Ο或S原子。 -12- 1242013 五、發明説明（11) (14) R1爲CONR4R5(式中R4及R5與這些結合之N原子共爲可有1或2個選自取代基組B之相同或相異之基取代之4〜 6員雜環基，R2爲氫原子，η爲1，X爲Ο或S原子。 (15) R1爲CONR4R5(式中R4及R5與這些結合之Ν原子共爲可有1或2個選自取代基組B之相同或相異之基取代之吖丁啶基、哌阱基、嗎啉基或硫嗎啉基），r2爲氫原子，n爲 1, X爲〇或S原子。 (16) R1爲氰基，R2爲氫原子，η爲1，X爲Ο或S原子。 (17) R1爲CH2NR7R8(式中R7爲氫原子或C10烷基，R8爲氫原子、Ci-3烷基、Cw烷醯基、可有1或2個選自取代基組 B之相同或相異之基取代之苄醯基、Ci_3烷氧羰基、噻吩羰基、呋喃羰基或吡啶羰基），R2爲氫原子，η爲1，X爲0 或S原子。 (18) R1爲CH2NR7R8 (式中R7爲氫原子或甲基，R8爲氫原子、可有1或2個選自取代基組B之相同或相異之基取代之苄醯基、噻吩-2-羰基、呋喃-2-羰基或吡啶-3-羰基），R2 爲氫原子，η爲1，X爲Ο或S原子。本發明之式（I )化合物可例示如表1〜5，但本發明之式（I )化合物不限於這些例示化合物。表1〜5中，Me爲甲基、Et爲乙基、Pr爲丙基、iPr爲異丙基、Bu爲丁基、Pen爲戊基、Hex爲己基、cPr爲環丙基、cbu爲環丁基、cPen爲環戊基、cHex爲環己基、Azt爲吖丁啶基、Pyr爲吡咯啶基、Pip爲哌啶基、 Ph爲苯基。又位置爲S原子之結合位置。 -13- 1242013 五、發明説明（ΜΑ [表1]

1-1

化合物 X η 位置 R2 R3 1 S 1 3 Η Η 2 S 1 3 Η Me 3 S I 3 Η Et 4 S 1 3 Η Pr 5 S -1 3 Η iPr 6 S 1 3 Η Bu 7 S 1 3 Η Pen 8 S 1 3 Η Hex 9 S 1 〇 Η cPr 10 S 1 3 Η cBu 11 S 1 3 Η cPen 12 S 1 3 Η cHex 13 · S 1 3 Me H -13Α- 1242013 五、發明説明（12)

14 S I 3 Me Me 15 S 1 3 Me Et 16 S 1 3 Me Pr 17 S 1 3 Me iPr 18 S 1 3 Me Bu 19 S 1 3 Me Pen 20 S 1 3 Me Hex 21 S 1 3 Me cPr 22 S 1 3 Me cBu 23 S 1 3 Me cPen 24 S 1 3 Me cHex 25 S 1 3 Me cllex 26 S 2 3 H H 27 S 2 3 H Me 28 S 1 2 3 H Et 29 S 2 3 H Pr 30 S 2 3 H iPr 31 S 2 3 H Bu 32 S 2 3 H Pen 33 S 2 3 H Hex 34 S ^2 3 H cPr 35 S 2 3 H cBu 36 S 2 3 H cPen 37 S 2 3 H cHex 38 S 2 3 Me H 39 S 2 3 Me Me 40 S 2 3 Me Et 41 S 2 3 Me Pr 42 * S 2 3 Me iPr -14- 1242013 五、發明説明（ 13 ) 43 S 2 3 Me Bu 44 S 2 3 Me Pen 45 S 2 3 Me Hex 46 S 2 3 Me cPr 47 S 2 3 Me cBa 48 S 2 3 Me cPen 49 S 2 3 Me cHex 50 S 2 3 Me cHex 51 S 3 4 H H 52 S ^ 3 4 H Me 53 S 3 4 H Et 54 S 3 4 H Pr 55 S 3 4 H iPr 56 S 3 4 H Bu 57 3 4 H Pen 58 S 3 4 H . Hex 59 S 3 4 H cPr 60 S 3 4 H cBu 61 S 3 4 H cPen 62 S 3 4 H cHex 63 S 3 4 Me H 64 S 3 4 Me Me 65 S 3 4 Me Et 66 S 3 4 Me Pr 67 S 3 4 Me iPr 68 S 3 4 Me Bu 69 S 3 4 Me Pen 70 S 3 4 Me Hex 71 · S 3 4 Me cPr -15- 1242013 五、發明説明（14) 72 S 3 4 Me cBu 73 S 3 4 Me cPen 74 S 3 4 Me cHex 75 S 3 4 Me cHex 76 0 1 3 Η H 77 0 1 3 Η Me 78 0 1 3 Η Et 79 0 1 3 Η Pr 80 0 1 3 Η iPr 81 0 1 3 Η Bu 82 0 1 3 Η Pen 83 0 1 3 Η Hex 84 0 1 3 Η cPr 85 0 1 3 Η cBu 86 ^0 1 3 Η cPen 87 0 1 3 Η cHex 88 0 1 3 Me H 89 0 1 3 Me Me 90 0 1 3 Me Et 91 0 1 3 Me Pr 92 0 1 3 Me iPr 93 0 1 3 Me Bu 94 0 1 3 Me Pen 95 0 1 3 Me Hex 96 0 1 3 Me cPr 97 0 1 3 Me cBu 98 0 1 3 Me cPen 99 0 1 3 Me cHex 100' 0 1 3 Me cHex -16- 1242013 五、發明説明（ 15) 101 0 2 3 Η H 102 0 2 3 Η Me 103 0 2 3 Η Et 104 0 2 3 Η Pr 105 0 2 3 Η iPr 106 0 2 3 Η Bu 107 〇 2 3 Η Pen 108 0 2 3 Η Hex 109 0 2 3 Η cPr 110 0 2 3 Η cBu 111 0 2 3 Η cPen 112 0 2 3 Η cHex 113 0 2 3 Me H 114 0 2 3 Me Me 115 0 2 3 Me Et 116 0 2 3 Me Pr 117 0 2 3 Me iPr 118 0 2 3 Me Bu 119 0 2 3 Me Pen 120 0 2 3 Me Hex 121 0 2 3 Me cPr 122 0 2 3 Me cBu 123 0 2 3 Me cPen 124 0 2 3 Me cHex 125 0 2 3 Me cHex 126 0 3 4 H H 127 0 3 4 H Me 128 0 3 4 H Et 129· 0 3 4 H Pr -17- 1242013 五、發明説明（16) 130 0 3 4 H iPr 131 〇 3 4 H Bu 132 0 3 4 H Pen 133 0 3 4 H Hex 134 〇 3 4 H cPr 135 〇 3 4 H cBu 136 0 3 4 H cPen 137 0 3 4 H cHex 138 0 3 4 Me H 139 0 3 4 Me Me 140 υ 3 4 Me Et 141 0 3 4 Me Pr 142 0 3 4 Me iPr 143 0 3 4 Me Bu 144 0' 3 4 Me Pen 145 0 3 4 Me Hex 146 0 3 4 Me cPr 147 0 3 4 Me cBu 148 0 3 4 Me cPen 149 0 3 4 Me cHex 150 0 3 4 Me cHex [表2] OH CH3 5XH:

〇〇4 II /R ,C—N 、R5 (1-2)

O

COOH -18- 1242013 五、發明説明（17)

化合物 X η 位置 Κ R4 R5 1 S 1 3 Η Η H 2 S 1 3 Η Η Me 3 S 1 3 Η Η Et 4 S 1 3 Η Η Pr 5 S 1 3 Η Η iPr 6 S 1 3 Η Η Bu 7 S 1 3 Η Me Me 8 S 1 3 Η Me Et 9 S ' 1 3 Η Me Pr 10 S 1 3 Η Me iPr 11 S 1 3 Η Me Bu 12 S 1 3 Η Et Et 13 S 1 3 Η Et Pr 14 S 1 3 Η Et iPr 15 S 1 3 Η Et Bu 16 S 1 3 Η Pr Pr 17 S 1 3 Η Pr iPr 18 S 1 3 Η Pr Bu 19 S 1 3 Η iPr iPr 20 S 1 3 Η iPr Bu 21 S 1 3 Η Bu Bu 22 S 1 3 Η H CH2CH2〇H 23 S 1 3 Η Me CH2CH2〇H 24 S 1 3 Η Et C^C^OH 25 S 1 3 Η Pr C^C^OH 26 S 1 3 Η iPr C^C^OH 27 · S 1 3 Η H CH(CH3)CH20H -19- 1242013 五、發明説明（18) 28 S 1 3 Η Η CH(CH20H) ch2oh 29 S 1 3 Η Η ch(ch2ch:3)ch2oh 30 S 1 3 Η Η CH (CH(CH：i)2)CH20H 31 S 1 3 Η H CH2CH2NII2 32 S 1 3 Η Η ciKaycH#% 33 S 1 3 Η Η CH(CH2CH3)CH2NH2 34 S 1 3 Η Η (：_1(叫2)(：啊 35 S 1 3 Η Η ch2cooh 36 S 1 3 Η Η ch(ch3)cooh 37 S 1 3 Η Η CH(CH20H)C00H 38 S 1 3 Η Η aua^aycooH 39 S 1 3 Η Η CH(CH(CH3)2)COOH 40 S 1 3 Η Η ch2conh2 41 S 1 3 Η Η ch(ch3)conh2 42 S 1 3 Η Η CH^^OWCONl^ 43 S 1 3 Η Η CH(CH2CH3)C0NH2 44 S 1 3 Η Η CH(CH(CH:i)2)CONH2 45 S 1 3 Η Η cPr 46 S 1 3 Η Η cBu 47 S 1 3 Η Η cPen 48 S 1 3 Η Η cHex 49 S 1 3 Η Η 3-Az t 50 S 1 3 Η Η 3-Pyr 51 S 1 3 Η Η 3-Pip 52 S 1 3 Η Η 4-Pip 53 S 1 3 Η Η 2-COOH-Ph 54 S 1 3 Η Η 2-CONH2-Ph 55 S 1 3 Η Η 3-COOH-Ph 56 · S 1 3 Η Η 3-C0NH2-Ph -20- 1242013 五、發明説明（ 19 ) 57 S 1 3 Η Η 4-C00H-Ph 58 S 1 3 Η Η 4-C0NH2-Ph 59 S 1 3 Η 60 S 1 3 Η 61 S 1 3 Η -c^c^c^c^c^- 62 S 1 3 Η -c^c^oc^c^- 63 S 1 3 Η 64 S 1 3 Η -ch2ch2nhch2ch2- 65 S 1 3 Η -ch2ch(oh) ch2- 66 S 1 3 Η -C^CHiOH) C^C^- 67 S , 1 3 Η -CHgCHCOWO^CH^- 68 S 1 3 Η 一 ch2ch2ch(oh)ch2ch2- 69 S 1 3 Η -CHiCOO^C^Cf^- 70 S 1 3 Η -CHCCONH^C^C^- 71 S 1 3 Η -CH(CH20H) ch2ch2- 72 S 1 3 Η -〇1(012叫)0^042- 73 S 1 3 Η -OUCOOHKH^H^h- 74 S 1 3 Η -aKcoNigc^c^c^- 75 S 1 3 Η -CH(CH2OH) CH2CH2CH2- 76 S 1 3 Η 77 S 1 3 Η -CPKCOOPDCWH^- 78 S 1 3 Η -CHiCONl-gC^C^C^C^- _ 79 S 1 3 Η -CH(CH20H) C^C^C^C^- 80 S 1 3 Η 81 S 1 3 Η -C^CHiCOOH) CH2CH2CH2- 82 S 1 3 Η -Cl^CHCCONH^C^C^C^- 83 S 1 3 Η - Cl^CH (CH2OH) O^CH^- 84 S 1 3 Η -CH^H ((：啊2) CHfH^ - 85 * S 1 3 Η -CH2CH2CH(C00H) ch2ch2--21- 1242013 五、發明説明Ο20)

86 s 1 3 H 一0^(^201(0)_2)012012- 87 s 1 3 H -CH^CH (CH20H) CH2CH2- 88 s 1 3 H —(Cli2NH2)⑶/%- 89 s 1 3 iMe H H 90 s 1 3 Me H Me 91 s 1 3 Me H Et 92 s 1 3 Me H Pr 93 s 1 3 Me H iPr 94 s 1 3 Me H Bu 95 s 1 3 Me Me Me 96 s 1 3 Me Me Et 97 s 1 3 Me Me Pr 98 s 1 3 Me Me iPr 99 s 1 3 Me Me Bu 100 s 1 3 Me Et Et 101 s 1 3 Me Et Pr 102 s 1 3 Me Et iPr 103 s 1 3 Me Et Bu 104 s 1 3 Me Pr Pr 105 s 1 3 Me Pr iPr 106 s 1 3 Me Pr Bu 107 s 1 3 Me iPr iPr 108 s ^ 1 3 Me iPr Bu 109 s 1 3 Me Bu Bu 110 s 1 3 .Me H C^C^OH 111 s 1 3 Me Me C^C^OH 112 s 1 3 Me Et C^C^OH 113 s 1 3 Mn Pr CH2CH2〇H 114' s 1 3 Me iPr CH^OH -22- 1242013 五、發明説明（21) 115 S 1 3 Me H CH(CH3)CH2OH 116 S 1 3 Me H ch(ch2oh)ch2oh 117 S 1 3 Me H ch(ch2ch3)ch2oh 118 S 1 3 Me H CH(CH(CH;j)2)CH20H 119 S 1 3 Me H ch2ch2nh2 120 S 1 3 Me H CH(CH3)CH2NH2 121 S 1 3 Me H aKc^ayo^N^ 122 S 1 3 Me H CH(CH (^3)2)0¾^ 123 S 1 3 Me H CH2C00H 124 S 1 3 Me H ch(ch:3) cooh 125 S 1 書 3 Me H ch(ch2oh) cooh 126 S 1 3 Me H ch(ch2ch3)cooh 127 S 1 3 Me H CH(CH(CH3)2)C00H 128 S 1 3 Me H ch2conh2 129 S 1 3 Me H CH(CH3)C0NH2 130 S 1 3 Me H ch(ch2oh) conh2 131 S 1 3 Me H ch(ch2ch3)conh2 132 S 1 3 Me H CH(CH (^3)2)00^ 133 S 1 3 Me H cPr 134 S 1 3 Me H cBu 135 S 1 3 Me H cPen 136 S 1 3 Me H cHex 137 S 1 3 Me H 3-Azt 138 S 1 3 Me H 3-Pyr 139 S 1 3 Me H 3-Pip 140 S 1 3 Me H 4-Pip 141 S 1 3 Me H 2-COOH-Ph 142 S 1 3 Me H 2 - C0NH2-Ph 143^ S 1 3 Me H -23- 3-C00H-Ph 1242013 五、發明説明（ 22 ) < 144 S 1 3 Me H 3-CONH2-Ph 145 S 1 3 Me H 4-C00H-Ph 146 S 1 3 Me H 4-C0NH2-Ph 147 S 1 3 Me -C^C^CI^- 148 S 1 3 Me -ch2ch2ch2ch2- 149 S 1 〇 Me -CK.C^CHgCi^CI^- 150 S 1 3 Me -c^c^oc^ci^- 151 S 1 3 Me 一 ch2ch2sch2ch2- · - 152 S 1 3 Me 153 S 1 3 Me -C^CHCOH)^- 154 S 1 3 Me . -C^CHtoFDCl^C^- 155 S 1 3 Me -c^aKo^c^ci-^c^- 156 S 1 3 Me -ChC^OKOtOCH^h- 157 S 1 3 Me -CH(COOH) a^ai,- 158 S 1 3 Me -ch(conh2)ch2ch2- 159 S 1 3 Me -CHCC^OFOC^a^ 160 S 1 3 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2- 161 S 1 3 Me -CH(COOH) C^CI^CH,- 162 S 1 3 Me -aKcoNH^a^a^ci^- 163 S 1 3 Me -CH^OHiC^C^Cl^- 164 S 1 3 Me -CHO^NH^C^CI^C^— 165 S 1 3 Me 166 S 考1 3 Me 167 S 1 3 Me -οκα^οροα^αι^α^- 168 S 1 3 Me -CH (012腿2) CH2CH2CH2CH2- 169 S 1 3 Me -a^aucooHKWHr 170 S 1 3 Me 一 α^ακωΝΗ^α^α^α^— 171 S 1 3 Me - CI^CH ((：_) CH^CHf 172· S 1 3 Mg 1242013

五、發明説明（ 23 ) 173 S 1 3 Me -〇Ί2(：Η2(：Η_Η)(：Η2(：Η2- 174 S 1 3 Me -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2- 175 S 1 3 Me -C^C^CHCC^OH) CF^CH^ 176 S 1 3 Me -Cl^C^CH (CH2NH2) 177 S 2 3 Η Η H 178 S 2 3 Η Η iMe 179 S 2 3 Η Η Et 180 S 2 3 Η Η Pr 181 S 2 3 Η Η iPr 182 S 2 3 Η Η Bu 183 S 2 3 Η Me Me 184 S · 2 3 Η Me Et 185 S 2 3 Η Me Pr 186 S 2 3 Η Me iPr 187 S 2 3 Η Me Bu 188 S 2 3 Η Et Et 189 S 2 3 Η Et Pr 190 S 2 3 Η Et iPr 191 S 2 3 Η Et Bu 192 S 2 3 Η Pr Pr 193 S 2 3 Η Pr iPr 194 S 2 3 Η Pr Bu 195 S 2 3 Η iPr iPr 196 S 2 3 Η iPr Bu 197 S 2 3 Η Bu Bu 198 S 2 3 Η H CH2CH2〇H 199 S 2 3 Η Me CH2CH2〇H 200 S 2 3 Η Et CH^OH 20L· S 2 3 Η Pr -25- CH2CH2〇H 1242013 五、發明説明（24) 202 S 2 3 Η iPr CH2CH2〇H 203 S 2 3 Η Η ch(ch3)ch2oh 204 S 2 3 Η Η ch(ch2oh) ch2oh 205 S 2 3 Η Η ch(ch2ch3)ch2oh 206 S 2 3 Η Η ch(ch(ck;3)2)ch2oh 207 S 2 3 Η Η ⑶典叫 208 S 2 3 Η Η ch(ch3)ch2nh2 209 S 2 3 Η Η CH (CH2CH3)CH2NH2 210 S 2 3 Η Η (^((：咖:3)2)(：啊2 211 S 2 3 Η Η CH2C00H 212 S 2 3 Η Η ch(ch3)cooh 213 S 2 3 Η Η CH(CH20H) cooh 214 S 2 3 Η Η ch(ch2ch3)cooh 215 S 2 3 Η Η ch(ch(ch3)2)cooh 216 S 2 3 Η Η CH2C0NH2 217 S 2 3 Η Η ch(ch3)conh2 218 S 2 3 Η Η CFKC^OWCON^ 219 S 2 3 Η Η CH (CH2CH3) C0NH2 220 S 2 3 Η Η CH (CH(CH;3)2)CONH2 221 S 2 3 Η Η cPr 222 S 2 3 Η Η cBu 223 S 2 3 Η Η cPen 224 S 2 3 Η Η cHex 225 S 2 3 Η Η 3 - Azt 226 S 2 3 Η Η 3-Pyr 227 S 2 3 Η Η 3-Pip 228 S 2 3 Η Η 4-Pip 229 S 2 3 Η Η 2-C00H-Ph 230' S 2 3 Η Η 2-C0NH 厂 Ph -26- 1242013 五、發明説明（25)

231 S 2 3 Η Η 3-C00H-Ph 232 S 2 3 Η Η 3-C0NH2-Ph 233 S 2 3 Η Η 4-C00H-Ph 234 S 2 3 Η Η 4-C0NH2-Ph 235 S 2 3 Η -CH2CH2CH2- 236 S 2 3 Η 237 S 2 3 Η -c^c^c^c^c^- 238 S 2 3 Η 239 S 2 3 Η - CH^SCKCHr 240 S 2 3 Η -C^C^NHCH^^- 241 S 2 3 Η - o^okoh) ch2- 242 S 2 ¥ 3 Η -ch2ch(oh) ch2ch2- 243 S 2 3 Η -〇Η2〇Η(ΟΗ) ch2ch2ch2- 244 S 2 3 Η 245 S 2 3 Η -aucooHKAC% - 246 S 2 3 Η -CH 247 S 2 3 Η ，((:啊沖典- 248 S 2 3 Η -oKa^NtgcF^o^- 249 S 2 3 Η -oKcooFOa^o^a^- 250 S 2 3 Η -^(CONH^C^C^CH^ 251 S 2 3 Η --CH(CH20H)CH2CH2CH2~ 252 S 2 3 Η -CFKC^NH^C^C^C^- 253 S 2 3 Η -CHiCOOWC^Ct^CH^- 254 S 2 3 Η -CH (CON^) CH2CH2CH2CH2- 255 S 2 3 Η ~CH(CH20H) C^C^C^CHs- 256 S 2 3 Η -CH^hNFgChCH^^aV 257 S 2 3 Η - Cl^QKCOOWa^CH^ - 258 S 2 3 Η 259* S 2 3 Η - CH2CH(CH2〇H)CH2CH2〇V -27- 1242013 五、發明説明（26)

260 S ，2 3 Η -c^ch (ch2nh2) αι2αι2〇Η2- 261 S 2 3 Η -CH2CH2CH(C00H) CH2CH2- 262 S 2 3 Η -CH2CH2CH(C0NH2)CH2CH2- 263 S 2 3 Κ -ch2ch2ch(ch2ok)ch2ch2- 264 S 2 3 Η -c^c^aKci-^Ni-gc^cH,- 265 S 2 3 Me H H 266 S 2 3 Me H Me 267 S 2 3 Me H Et 268 S 2 3 Me H Pr 269 S 2 3 Me H iPr 270 S 2 3 Me H Bu 271 S 2 3 Me Me Me 272 S 2 3 Me Me Et 273 S 2 3 Me Me Pr 274 S 2 3 Me Me iPr 275 S 2 3 Me Me Bu 276 S 2 3 Me Et Et 277 S 2 3 Me Et Pr 278 S 2 3 Me Et iPr 279 S 2 3 Me Et Bu 280 S 2 3 Me Pr Pr 281 S 2 3 Me Pr iPr 282 S 2 3 Me Pr Bu 283 S ^ 2 3 Me iPr iPr 284 S 2 3 Me iPr Bu 285 S 2 3 Me Bu Bu 286 S 2 3 Me H CH^OH 287 S 2 3 Me Me C^C^OH 288' S 2 3 Me Et -28- C^Cl^OH 1242013 五、發明説明（27)

289 S 2 3 Me Pr CH2CH2〇H 290 S 2 3 Me iPr CH2CH2〇H 291 S 2 3 Me H CH(CH3)CH20H 292 S 2 3 Me H ch(ch2oh)ch2oh 293 S 2 3 Me H CH(CH2CH3)CH20H 294 S 2 3 Me H CH(CH(CH3)2)CH20H 295 S 2 3 Me H 296 S 2 3 Me H CH(CH3)CH2NH2 297 S 2 3 Me H CH(CH2CH3)CH2NH2 298 S 2 3 Me H CH(CH(CH3)2)CH2NH2 299 S 2 3 Me H ch2cooh 300 S 2 3 Me H CH(CH:})C00H 301 S < 2 3 Me H CH(CH2OH) cooh 302 S 2 3 Me H ch(ch2ch3)cooh 303 S 2 3 Me H ch(ch(ch3)2)cooh 304 S 2 3 Me H ch2conh2 305 S 2 3 Me H ch(ch3)conh2 306 S 2 3 Me H ch(ch2oh) conh2 307 S 2 3 Me H ch(ch2ch3)conh2 308 S 2 3 Me H CH(CH(CH:j)2)C0NH2 309 S 2 3 Me H cPr 310 S 2 3 Me H cBu 311 S 2 3 Me H cPen 312 S 2 3 Me H cHex 313 S 2 3 Me H 3~Azt 314 S 2 3 Me H 3-Pyr 315 S 2 3 Me H 3 - Pip 316 S 2 3 Me H 4 - Pip 317· S 2 3 Me H -29- 2-COOH-Ph 1242013 五、發明説明（ 28 ) 318 S if 2 3 Me H 2-C0NH2-Ph 319 S 2 3 Me H 3-COOH-Ph 320 S 2 3 Me H 3-C0NH2-Ph 321 S 2 3 lMe H 4-COOH-Ph 322 S 2 3 Me H 4-C0NH2-Ph 323 S 2 3 Me -ch2ch2ch2- 324 S 2 3 Me -c^c^c^c^- 325 S ^ 3 Me -C^CT^CH.C^C^- 326 S \ ^ 3 Me -ch2ch2och2ch2- 327 S : ^ 3 Me 328 S : ^ 3 Me -CH2CH2NHCH2CH2- 329 S ί ί 3 Me -C^CHiOH) CH2- 330 S ^ 3 Me -C^CH^H) Οί,ΟΚ,- 331 S ^ ! 3 Me -CH2CH (OH) C^C^C^- 332 S1 ^ ! 3 Me - CWHCOFOCH^ - 333 S 2 ! 3 Me —CH(C00H)CH2CH2— 334 S 2 ! 3 Me - 〇{((：0叫)〇12〇12- 335 S 2 ! 3 Me -匸服_)(：啊- 336 S 2 ! 3 Me 337 S 2 ： 3 Me -oKcoowci^a^cHf 338 S 2 ： 3 Me -aKcowga^ci^cH^ 339 S 2 ： 3 Me -CH^^OWC^C^C^- 340 S 2 3 Me -CH 341 S 2 3 Me -ciKcooFOc^c^a^av 342 S 2 3 Me -ch(conh2)ch2ch2ch2ch2- 343 S 2 3 Me -CH^OWC^C^CH.C^- 344 S 2 3 Me 一 CH (CH2NH2) C^a^a^CIV . 345 S 2 3 Me - CH^mCOOFOO^CI^Cl^- 346* S 2 3 Me -C^CH^ONH^Cl^C^C^- -30- 1242013 五、發明説明（29)

347 S 2 3 Me - CH2CH(CH20H)CH2CH2CH2- 348 S 2 3 Me - C^O^C^NH^C^C^C%- 349 S 2 3 Me -ci^a^cHicooti) ch2ch2- 350 S 2 3 iMe - CH2CH2CH(C0NH2)CH2CH2- 351 S 2 3 Me -C^CH.CHCCF^OH) CH2CH2- 352 S 2 3 Me - 353 S 3 4 H H H 354 S 3 4 H H iMe 355 S 3 4 H H Et 356 S 3 4 H H Pr 357 S 3 4 H H iPr 358 S 3 4 H H Bu 359 S .3 4 H Me Me 360 S 3 4 H Me Et 361 S 3 4 H Me Pr 362 S 3 4 H Me iPr 363 S 3 4 H Me Bu 364 S 3 4 H Et Et 365 S 3 4 H Et Pr 366 S 3 4 H Et iPr 367 S 3 4 H Et Bu 368 S 3 4 H Pr Pr 369 S 3 4 H Pr iPr 370 S 3 4 H Pr Bu 371 S 3 4 H iPr iPr 372 S 3 4 H iPr Bu 373 S 3 4 H Bu Bu 374 S 3 4 H H C^Cf^OH 375* S 3 4 H Me C^CI^OH -31- 1242013 五、發明説明（30) 376 S 3 4 Η Et C^C^OH 377 S ^ 3 4 Η Pr ΟΗ^Η,ΟΗ 378 S 3 4 Η iPr C^C^OH 379 S 3 4 Η Η CH(CH3)CH20H 380 S 3 4 Η Η CH (CH20H) CH20H 381 S 3 4 Η Η CH(CH2CH3)CH20H 382 S 3 4 Η Η cmciKaypc^oH 383 S 3 4 Η Η 384 S 3 4 Η Η 385 S 3 4 Η Η CH (CH2CH3)CH2NH2 386 S 3 4 Η Η 01((：咖3)2)(：啊 387 S 3 4 Η Η CH2C00H 388 S 3 4 Η Η ch(ch:3)cooh 389 S 3 4 Η Η ch(ch2oh)cooh 390 S 3 4 Η Η CH(CH2CH3)C00H 391 S 3 4 Η Η CH(CH(CH3)2)C00H 392 S 3 4 Η Η ch2conh2 393 S 3 4 Η Η CH(CH3)C0NH2 394 S 3 4 Η Η ch(ch2oh)⑶ nh2 395 S 3 4 Η Η CH 396 S 3 4 Η Η CH (CH(CH3)2)C0NH2 397 S 3 4 Η Η cPr 398 S 3 4 Η Η cBu 399 S 3 4 Η Η cPen 400 S ★ 3 4 Η Η cHex 401 S 3 4 Η Η 3 - Azt 402 S 3 4 Η Η 3-Pyr 403 S 3 4 Η Η 3 - Pip 404· S 3 4 Η Η 4一Pip -32- 1242013 五、發明説明（ 31) 405 S 3 4 Η Η 2-COOH-Ph 406 S 3 4 Η Η 2-C0NH2-Ph 407 S 3 4 Η Η 3-COOH-Ph 408 S 3 沁 Η Η 3-C0NH2-Ph 409 S 3 4 Η Η 4-C00H-Ph 410 S 3 4 Η Η 4-C0NH2-Ph 411 S 3 4 Η -⑶^典- 412 S 3 4 Η -C^ChC^CHf 413 S 3 4 Η -CH^CWHf 414 S 3 4 Η -(：4〇12(»抑2- 415 S 3 4 Η 416 S 3 4 Η -ch2ch2nhch2ch2- 417 S 3 4 Η -C^CH^H) CH2- 418 S 3 4 Η 419 S 3 4 Η -a^aKowa^a^c%- 420 S 3 4 Η -αί,αι^ΗίΟΗ) ch2ch2- 421 S 3 4 Η -CH(COOH)CH2CH2- 422 S 3 4 Η -CHiCONH^C^C^- 423 S 3 4 Η -CH(CH20H) Cl^C^-， 424 S 3 4 Η 425 S 3 4 Η -aKcooiOcwfv 426 S 3 4 Η. -CH(C0NH2)CH2CH2CH2- 427 S 3 4 Η -CH^OHKH^CHf 428 S 3 4 Η _〇1(〇^叫)〇12〇120^- 429 S 3 4 Η -a^cocKia^cwiv 430 S 3 4 Η -OKCONFgCH^CH^- 431 S 3 4 Η -CH(CH20H) C^CiijC^C^- 432 S 3 4 Η -CH (C^N^) CH2CH2CH2CH2- 433' S 3 4 Η -αί,ακωοκ) CH2cH2at,--33- 1242013 五、發明説明（32)

434 S 3 4 Η ^^(CONH^C^C^C^- 435 S 3 < 4 Η -ch2ch(ch2oh) c^c^c^- 436 S 3 4 Η -C^CHiC^NH^C^C^C^- 437 S 3 4 Η -CH2CH2CH(C00H) ch^- 438 S 3 4 Η -ch2ch2ch(conh2)ch2ch2- 439 S 3 4 Η -ch2ch2ch(ch2oh) ch2ch2- 440 S 3 4 Η -CH2CH2CH CH2CH2- 441 S 3 4 Me H H 442 S 3 4 Me H Me 443 S 3 4 Me H Et 444 S 3 4 Me H Pr 445 S 3 4 Me H iPr 446 S 3 4 Me H Bu 447 S 3 4 Me Me Me 448 S 3 4 Me Me Et 449 S 3 4 Me Me Pr 450 S 3 4 Me Me iPr 451 S 3 4 Me Me Bu 452 S 3 4 Me Et Et 453 S 3 4 Me Et Pr 454 S 3 4 Me Et iPr 455 S 3 4 Me Et Bu 456 S 3 4 Me Pr Pr 457 S 3 4 Me Pr iPr 458 S 3 4 Me Pr Bu 459 S 3 4 Me iPr iPr 460 S 3 4 Me iPr Bu 461 S 3 4 Me Bu Bu 462' S 3 4 Me H -34- C^C^OH

1242013 五、發明説明（33) 463 S 3 4 Me Me ch2ck2oh 464 S 3 4 Me Et C^C^OH 465 S 3 4 Me Pr CH2CH2〇H 466 S 3 4 Me iPr 467 S 3 4 Me H CH(CH3)CH20H 468 S 3 4 Me H ch(ch2oh) ch2oh 469 S 3 4 Me H CH(CH2CH3)CH20H 470 S 3 4 Me H cmouayjc^OH 471 S 3 4 Me H ch2ch2nh2 472 S 3 4 Me H CH(CH:3)CH2NH2 473 S 3 4 Me H CH(CH2CH3)CH2NH2 474 S 3 4 Me H CH(CH(CH3)2)CH2NH2 475 S 3 4 Me H ch2cooh 476 S .3 4 Me H ch(ch3)cooh 477 S 3 4 Me H ch(ch2oh) cooh 478 S 3 4 Me H ch(ch2ch3)cooh 479 S 3 4 Me H CH(CH(CH3)2)C00H 480 S 3 4 Me H CH2C0NH2 481 S 3 4 Me H ch(ch3)conh2 482 S 3 4 Me H CH(CH20H) C0NH2 483 S 3 4 Me H CH(CH2CH3)C0NH2 484 S 3 4 Me H ch(ch(ch3)2)conh2 485 S 3 4 Me H cPr 486 S 3 4 Me H cBu 487 S 3 4 Me H cPen 488 S 3 4 Me H cHex 489 S 3 4 Me H 3-Azt 490 S 3 4 Me H 3-Pyr 491· S 3 4 Me H -35- 3-Pi r)

1242013 五、發明説明（ 34) 492 S 3 4 Me H 4-Pip 493 S 3 4 Me H 2-C00H-Ph 494 S ^ 3 4 Me H 2-C0NH2-Ph 495 S 3 4 ,Me H 3-C00H-Ph 496 S 3 4 Me H 3-C0NH2-Ph 497 S 3 4 Me H 4-C00H-Ph 498 S 3 4 Me H 4-C0NH2-Ph 499 S 3 4 Me 一 500 S 3 4 Me -CH^CH^IV 501 S 3 4 Me 一 - 502 S 3 4 Me 吒啊网巩- 503 S 3 4 Me 一 CH2CH2SCH2CH2— 504 S 3 4 Me -C^C^NHC^C^- 505 S 3 4 Me -C^CH^H) CH2- 506 S 3 4 Me -CI^CH(OH) CH2CH2~ 507 S 3 4 Me -C^CH^H) CH2CH2CH2- 508 S 3 4 Me -CH^auowa^a^- 509 S 3 4 Me -CH(COOH) CH2CH2- 510 S 3 4 Me 511 S 3 4 Me -CH(CH20H) CH2CH2- 512 S 3 4 Me -CH (CH^)^^- 513 S 3 4 Me -CH(C00H)CH2CH2CH2- 514 S 3 4 Me -emCONHOa^CH^ 515 S 3 4 Me -CH^OPDC^C^Cl^- 516 S 3 4 Me -CH 517 S ^ 3 4 Me -CH(COOH) CH2- 518 S 3 4 Me -CH^ONH^C^C^C^CH^ 519 S 3 4 Me - CH (CF^OH) CH^CH^ - 520 S 3 4 Me -CH (CH2NH2) --36- 1242013 五、發明説明（ 35 ) 521 S 3 4 Me -CH2CH(C00H) C^CI^CH^ 522 S 3 4 Me -C^CHCCONH^C^C^C^- 523 S 3 4 Me -C^CHiC^O^C^C^C^- 524 S 3 4 Me -C^CI-KCH^I-ga^C^a^- 525 S 3 4 Me -α^ακαχ^α^- 526 S 3 4 Me -CH.CH.CH (C0NH2) CH2CH2- 527 S 3 4 Me -C^C^CH (CI^OH) CH2CH2- 528 S 3 4 Me - CH^CH (CH2NH2) CH2CH2- 529 0 1 3 H Η H 530 0 1 3 H H Me 531 0 1 3 H H Et 532 0 1 3 H H Pr 533 0 1 3 H H iPr 534 0 1 3 H H Bu 535 0' ★ 1 3 H Me Me 536 0 1 3 H Me Et 537 0 1 3 H Me Pr 538 0 1 3 H Me iPr 539 0 1 3 H Me Bu 540 0 1 3 H Et Et 541 0 1 3 H Et Pr 542 0 1 3 H Et iPr 543 0 1 3 H Et Bu 544 0 1 3 H Pr Pr 545 0 1 3 H Pr iPr 546 0 1 3 H Pr Bu 547 0 1 3 H iPr iPr 548 0 1 3 H iPr Bu 549· 0 1 3 H Bu Bu -37-

1242013 五、發明説明（36) 550 0 1 3 Η Η C^CI-^OH 551 0 1 3 Η Me CH2CH2〇H 552 0 3 Η Et C^CI^OH 553 0 1 3 Η Pr CH2CK2OH 554 0 1 3 Η iPr C^C^OH 555 0 1 3 Η Η CH(CH3)CK20H 556 〇 1 3 Η Η CH(CH2OH)CH2OH 557 0 1 3 Η Η ch(ch2ch3)ch2oh 558 0 1 3 Η Η CH(CH(CH:3)2)CH2OH 559 0 1 3 Η Η 叫啊2 560 0 1 3 Η Η 561 0 1 3 Η Η ⑶⑼现吨叫 562 0 1 3 Η Η CH(CH(CHz)2)CH2m2 563 0 1 3 Η Η CH2C00H 564 0 1 3 Η Η ch(ch3)cooh 565 0 1 3 Η Η ch(ch2oh)cooh 566 0 1 3 Η Η CH(CH2CH3)C00H 567 0 1 3 Η Η CH(CH(CH3)2)COOH 568 0 1 3 Η Η ch2conh2 569 0 1 3 Η Η CH (CH3) C0NH2 570 0 1 3 Η Η OKa^OFOCON^ 571 0 1 3 Η Η CH(CH2CH3)C0NH2 572 0 1 3 Η Η CH(CH(CH3)2)C0NH2 573 0 1 3 Η Η cPr 574 0 丄 3 Η Η cBu 575 0 3 Η Η cPen 576 0 1 3 Η Η cHex 577 0 1 3 Η Η 3 - Azt 578' 0 1 3 Η Η -38- 3-Pyr 1242013 五、發明説明（ 37) 579 0 1 3 Η Η 3-Pip 580 0 1 3 Η Η 4-Pip 581 0 1 3 Η Η 2-COOH-Ph 582 0 1 3 Η Η 2-CONH2-Ph 583 0 1 3 Η Η 3-COOH-Ph 584 〇 1 3 Η Η 3-CONH2-Ph 585 0 1 3 Η Η 4-C00H-Ph 586 0 1 3 Η Η 4-〇)NH2-Ph 587 〇 1 3 Η 一 588 0 1 3 Η -C^C^C^CH,- 589 0 1 3 Η 590 0 1 3 Η -C^C^OC^CH.,- 591 0 1 3 Η 592 0 1 3 Η 593 0 ^ 1 3 Η -C^CHCOH) CH2- 594 0 1 3 Η -C^CFKOH) CH.,^- 595 0 1 3 Η -o^auoHKH^H^- 596 0 1 3 Η -ch2ch2ch(oh)ch2ch2- 597 0 1 3 Η -^(coowc^c^- 598 0 1 3 Η -CH(C0NH2)CH2CH2- 599 0 1 3 Η -ch(ch2oh)ch2ch2- 600 0 1 3 Η 601 0 1 3 Η -CH(C00H)CH2CH2CH2— 602 0 1 3 Η -CH 603 0 1 3 Η -CH^OPOCH^C%- 604 0 1 3 Η 一 αΚα^ΝΗ^α^α^α^- 605 0 1 3 Η - aUcoowc^a^chCH^ 606 0 1 3 Η - CH ⑼叫)CWhC% - 607· 0 1 3 Η -CHCCI^OH) Cl^CHgC^C^--39- 1242013 五、發明説明（ 38 ) 608 0 1 3 Η -QKC^NFgC^C^C^CI^- 609 0 1 3 Η -ai^FKcooHKi^a^a^- 610 0 1 3 Η -C^CHiCONH^C^C^CH,- 611 0 ^ 1 3 Η -CH2CK(CK2OH) C^CF^CH^ 612 0 1 3 Η -C^CFKC^NH^C^C^C^- 613 0 1 3 Η -CH2CH2CH(C00H) c^ci-i,- 614 〇 1 3 Η -CH2CH2CH(C0NH2)CH2CH2- 615 0 1 3 Η -CH2CH2CH(CH20H) CH2CH2- 616 0 丄 3 Η —CH2CH2CH (CH2NH2) CHf^- 617 0 1 3 Me H H 618 0 1 3 Me H Me 619 0 1 3 Me H Et 620 0 1 3 Me H Pr 621 0 1 3 Me H iPr 622 0 1 3 Me H Bu 623 0 1 3 Me Me Me 624 0 1 3 Me Me Et 625 0 1 3 Me Me Pr 626 0 1 3 Me Me iPr 627 0 1 3 Me Me Bu 628 0 1 3 Me Et Et 629 0 1 3 Me Et Pr 630 0 1 3 Me Et iPr 631 0 1 3 Me Et Bu 632 0 1 3 Me Pr Pr 633 0 1 3 Me Pr iPr 634 0 ^ 1 3 Me Pr Bu 635 0 1 3 Me iPr iPr 636' 0 1 3 Me iPr -40- Bu 1242013 五、發明説明（39) 637 0 1 3 Me Bu Bu 638 0 1 3 Me H C^C^OH 639 0 1 3 Me Me CH2CH20H 640 0 1 3 Me Et ch2ch2oh 641 0 1 3 Me Pr C^C^OH 642 0 1 3 Me iPr ΟΗ^Η,ΟΗ 643 0 1 3 Me H CH(CH3)CH20H 644 0 1 3 Me H ch(ch2oh) ch2oh 645 0 1 3 Me H CH(CH2CH3)CH2OH 646 0 1 3 Me H CH(CH (CH3)2)CH20H 647 0 1 3 Me H CH2CH2NH2 648 0 1 3 Me H (:咖3)(:，2 649 0 1 3 Me H CH(CH2CH3)CH2NH2 650 0 1 3 Me H CHiCHW^C^NH, 651 0 1 3 Me H C^COOH 652 0 1 3 Me H CH(CH3)C00H 653 0 1 3 Me H ch(ch2oh) cooh 654 0 1 3 Me H CH(CH2CH3)C00H 655 0 1 3 Me H CH(CH(CH3)2)C00H 656 0 1 3 Me H ch2conh2 657 0 1 3 Me H ch(ch3) conh2 658 0 1 3 Me H ch(ch2oh) conh2 659 0 1 3 Me H CH(CH2CH3)C0NH2 660 0 1 3 Me H CH(CH(CH:3)2)CONH2 661 0 1 3 Me H cPr 662 0 1 3 Me H cBu 663 0 1 3 Me H cPen 664 0 1 3 Me H cHex 665· 0 1 3 Me H -41- 3 - Azt 1242013 五、發明説明（ 40 ^ 666 0 1 3 Me H 3-Pyr 667 0 1 3 Me H 3-Pip 668 0 1 3 Me H 4-Pip 669 〇 . 1 3 Me M 2-COOH-Ph 670 0 1 3 Me H 2-C0NH2-Ph 671 0 1 3 Me H 3-C00H-Ph 672 0 1 3 Me H 3-C0NH2-Ph 673 0 1 〇 Me H 4-C00H-Ph 674 0 1 3 Me H 4-C0NH2-Ph 675 0 1 3 Me -c^c^c^- 676 0 1 3 Me 677 0 1 3 Me - cwh^ck- 678 〇 1 3 Me -Ο^ΟΗ,ΟΟί,ΟΗ,- 679 0 1 3 Me -CH^SCH^- 680 0 1 3 Me -C^Ci^NHC^C^- 681 0 1 3 Me -C^CH (OH) CH2- 682 0 1 3 Me -(:啊㈣叫％ - 683 0 1 3 Me -C^CH^H) C^C^C^- 684 0 1 3 Me -C^CH.ChKOWCH.CH,- 685 0 1 3 Me -CH(COOH) 686 0 1 3 Me -CH (CONH^CH^^- 687 0 1 3 Me -CH^OWC^C^- 688 0 1 3 Me - 01(0^)0^- 689 0 1 3 Me -OKCOOhOChC^CH^ 690 0 1 3 Me -aucoNtgcH^H^^ - 691 0 1 3 Me -CH(CH2OH) CH2CH2CH2- 692 〇 . 1 3 Me 693 0 1 3 Me -CH (COOH) CH^CH^ - 694' 0 1 3 Me 右h (conh2) 1242013 五、發明説明（ 41) 695 0 1 3 Me -CHKHsOWCl^CWlV 696 0 1 3 Me _CH (⑶挪)CH2CH2CH2CH2- 697 0 1 3 Me -C^CH^OOH) C^C^CH^ 698 0 1 3 Me -C^CH^ONH^C^C^C^- 699 0 1 3 Me -C^CH (CH2OH) C^C^C^- 700 0 1 3 Me -CF^CH ⑼挪)CH2CH2CH2- 701 0 1 3 Me -ch2ch2ch(cooh) ch2ch2- 702 0 1 3 Me -ch2ch2ch(conh2)ch2ch2- 703 0 1 3 Me -ch2ch2ch (ch2oh) ch2ch2- 704 0 1 3 Me -C^CHsCH (CH2NH2) CH2CH2- 705 0 2 3 H H H 706 0 2 3 H H Me 707 0 2 3 H H Et 708 0 2 3 H H Pr 709 0 2 3 H H iPr 710 0 女 2 3 H H Bu 711 0 2 3 H Me Me 712 0 2 3 H Me Et 713 0 2 3 H Me Pr 714 0 2 3 H Me iPr 715 0 2 3 H Me Bu 716 0 2 3 H Et Et 717 0 2 3 H Et Pr 718 0 2 3 H Et iPr 719 0 2 3 H Et Bu 720 0 2 3 H Pr Pr 721 0 2 3 H Pr iPr 722 0 2 3 H Pr Bu 723' 0 2 3 il 1242013 五、發明説明（42) 724 0 2 3 Η iPr Bu 725 0 2 3 Η Bu Bu 726 0 2 3 Η Η CH2CH20K 727 0 2 3 Η Me C^C^OH 728 0 ^ 2 3 Η Et CI^C^OH 729 0 2 3 Η Pr CH2CH2〇H 730 0 2 3 Η iPr C^C^OH 731 0 2 3 Η H CH(CH:3)CH2OH 732 0 2 3 Η H CH(CH20H)CH20H 733 0 2 3 Η H CH (CH2CH3)CH20H 734 0 2 3 Η H CH(CH(CH3)2)CH2〇H 735 0 2 3 Η H ch2ch2nh2 736 0 2 3 Η H CH^CH^ 737 0 2 3 Η H CH (CH2CH3)CH2NH2 738 0 2 3 Η H CH(CH(CH3) 739 0 2 3 Η H CH2C00H 740 0 2 3 Η H ch(ch3)cooh 741 0 2 3 Η H CH(CH2OH)COOH 742 0 2 3 Η H ch(ch2ch3) cooh 743 0 2 3 Η H CH(CH(CH3)2)COOH 744 0 2 3 Η H ch2conh2 745 0 2 3 Η H CH(CH3) C0NH2 746 0 2 3 Η H CH(CH20H)C0NH2 747 0 2 3 Η H CH(CH2CH3)C0NH2 748 0 2 3 Η H CH(CH(CH3)2)CONH2 749 0 2 3 Η H cPr 750 0 2 3 Η H cBu 751 0 考2 3 Η H cPen 752· 0 2 3 Η H -44- cHex 1242013 五、發明説明（ 43) 753 0 2 3 Η Η 3-Azt 754 0 2 3 Η Η 3-Pyr 755 0 2 3 Η Η 3-Pip 756 0 2 3 Η Η 4-Pip 757 0 2 3 Η Η 2-⑶OH-Ph 758 0 2 3 Η Η 2-⑶ ΝΗ 厂 Ph 759 0 2 3 Η Η 3-C00H-Ph 760 0 2 3 Η H 3-C0NH2-Ph 761 0 2 3 Η Η 4-C00H-Ph 762 0 2 3 Η Η 4-C0NH2-Ph 763 0 2 3 Η 764 0 2 3 Η -CH2CH2ai2CH2 - 765 0 2 3 Η 一 - 766 0 2 3 Η -C^C^OC^CH^ 767 0 2 3 Η -叫啊训厂 768 0 2 3 Η 一 - 769 0 2 3 Η CR,- 770 0 2 3 Η -a^aucKici^ci^- 771 0 2 3 Η 一 chaKowa^chCHf 772 0 2 3 Η -C^C^CHiOH) CH2CH2- 773 0 2 3 Η -CH(COOH) CH2CH2- 774 0 2 3 Η -aKcoNH^c^c^- 775 0 2 3 Η 一 CH(CH20H)CH2CH2 - 776 0 2 3 Η 777 0 2 3 Η - OUCOOiOCH^H^H^ 778 0 2 3 Η -aKcoNH^a^ci^a^- 779 0 2 3 Η - aua^opoa^a^c^ - 780 0 2 3 Η -aUCH^CH^a^ - 781* 0 2 3 Η - aKcooFOa^a^ci^a^--45- 1242013 五、發明説明（ 44 ^ 782 0 2 3 Η -OKCONtgO^O^C^CHr 783 0 2 3 Η -ch(ch2oh) 784 0 2 3 Η -CHCCH^gC^C^C^CH^ 785 0 2 3 Η -C^CFKCOOH) C^C^CI-^- 786 0 ^ 2 3 Η -C^aKCONH^C^C^C^- 787 0 2 3 Η -CH2CH(CH20H) C^C^C^- 788 0 2 3 Η 789 0 2 3 Η -ch2ch2ch(cooh) ch2ch2- 790 0 2 3 Η -C^C^aKCONH^C^CI-^- 791 0 2 3 Η -αΐ2〇Η2ΟΗ(ΟΗ2ΟΗ) CH2CH2- 792 0 2 3 Η -CH2CH2CH (CH2NH2) CH2CH2- 793 0 2 3 Me H H 794 0 2 3 Me H Me 795 0 2 3 Me H Et 796 0 2 3 Me H Pr 797 0 2 3 Me H iPr 798 0 2 3 Me H Bu 799 0 2 3 Me Me Me 800 0 2 3 Me Me Et 801 0 2 3 Me Me Pr 802 0 2 3 Me Me iPr 803 0 2 3 Me Me Bu 804 0 2 3 Me Et Et 805 0 2 3 Me Et Pr 806 0 2 3 Me Et iPr 807 0 2 3 Me Et Bu 808 0 2 3 Me Pr Pr 809 0 y 2 3 Me Pr iPr 810* 0 2 3 Me Pr -46- Bu 1242013 五、發明説明（45) 811 0 2 3 Me iPr iPr 812 0 2 3 Me iPr Bu 813 0 2 3 Me Bu Bu 814 0 2 3 Me H CH2CH20H 815 0 2 3 Me Me ch2ch2oh 816 0 2 3 Me 已t C^C^OH 817 0 2 3 Me Pr C^C^OH 818 0 2 3 Me iPr 叫啊 819 0 2 3 Me H CH(CH;5)CH2OH 820 0 2 3 Me H ch(ch2oh) ch2oh 821 0 2 3 Me H ch(ch2ch；3) ch2oh 822 0 2 3 Me H ch(ch(ch3)2)ch2oh 823 0 2 3 Me H C^C^NH, 824 0 2 3 Me H CH(CH3)CH2NH2 825 0 2 3 Me H aUci^ayc^N^ 826 0 2 3 Me H CHCCHW^CH.NH, 827 0 ^ 2 3 Me H Cl^COOH 828 0 2 3 Me H CH(CH3)C00H 829 0 2 3 Me H ch(ch2oh) cooh 830 0 2 3 Me H ch(ch2ch3) cooh 831 0 2 3 Me H CH(CH(CH3)2)C00H 832 0 2 3 Me H C^CONH, 833 0 2 3 Me H CH(CH3)C0NH2 834 0 2 3 Me H CHCC^OI-DCON^ 835 0 2 3 Me H conh2 836 0 2 3 Me H CHiCH^^CONl·^ 837 0 2 3 Me H cPr 838 0 2 3 Me H cBu 839· 0 2 3 Me H cPen -47- 1242013 五、發明説明（ 46 ^ 840 0 2 3 Me H cHex 841 0 2 3 Me H 3-Azt 842 0 2 3 Me H 3-Pyr 843 0 2 3 Me H 3-Pip 844 0 2 3 Me H 4-Pip 845 0 ^ 2 3 Me H 2-C00H-Ph 846 0 2 3 Me H 2-C0NH2-Ph 847 0 2 3 Me H 3-COOH-Ph 848 0 2 3 Me H 3-CONH2-Ph 849 0 2 3 Me H 4-C00H-Ph 850 0 2 3 Me H 4-C0NH2_Ph 851 0 2 3 Me -CH2CH2CH2- 852 0 2 3 Me - CH^CI^CHr 853 0 2 3 Me -叫咕柳巩- 854 0 2 3 Me -C^CH^C^C^- 855 0 2 3 Me 856 0 2 3 Me -Cl^C^NHC^C^- 857 0 2 3 Me 858 0 2 3 Me -C^CH^H) C^C^- 859 0 2 3 Me 860 0 2 3 Me 861 0 2 3 Me -CH (C00H) CH2CH2- 862 0 2 3 Me - CH(C0NH2)CH2CH2- 863 0 2 3 Me - CH (0^)0^- 864 0 2 3 Me -oKoy^cH^- 865 0 2 3 Me -CH(COOH) C^C^C^- 866 0 2 3 Me -OUCONH^CH^Cl^- 867 0 2 . 3 Me -CH(CH2〇H) C^C^C^- 868' 0 ^ 2 3 Me -CHtePyMigCHACHr -48- 1242013 五、發明説明（ 47) 869 0 2 3 Me -CH^OOHKhCH^I^CHf 870 0 2 3 Me -CH (CONH^C^C^C^C^- 871 0 2 3 Me 872 0 2 3 Me 873 0 2 3 Me -CH2CH(C00H) ch^^ch,- 874 0 2 3 Me -CI^CHiCONH^CH.C^CH^ 875 0 2 3 Me -CH2CH(CH20H) ch2ch2ch2- 876 0 2 3 Me -C^CH (C^NF^) CH2CH2CH2- 877 0 2 3 Me -^^^(COOH) CH2CH2- 878 0 2 3 Me -CH^CH (CONiy CH2CH2 - 879 〇 2 3 Me -C^C^CHiC^OH) C^CH^ 880 0 2 3 Me -ch2ch2ch (ch2nh2) ch2ch2- 881 0 3 4 H H H 882 0 3 4 H H Me 883 0 3 4 H H Et 884 0 3 4 H H Pr 885 0 ♦ 3 4 H H iPr 886 0 3 4 H H Bu 887 0 3 4 H Me Me 888 0 3 4 H Me Et 889 0 3 4 H Me Pr 890 0 3 4 H Me iPr 891 0 3 4 H Me Bu 892 0 3 4 H Et Et 893 0 3 4 H Et Pr 894 0 3 4 H Et iPr 895 0 3 4 H Et Bu 896 0 3 4 H Pr Pr 897· 0 3 4 H P^9, iPr Ι2420Γ3 五、發明説明（ 48) 898 0 3 4 Η Pr Bu 899 0 3 4 Η iPr iPr 900 0 3 4 Η iPr Bu 901 0 3 4 Η Βα Bu 902 0 3 4 Η Η C^C^OH 903 0 .3 4 Η Me CH2CH20H 904 0 3 4 Η Et C^C^OH 905 0 3 4 Η Pr CH2Oi2OH 906 0 3 4 Η iPr CH2CH20H 907 0 3 4 Η H ch(ch3)ch2oh 908 0 3 4 Η H ch(ch2oh) ch2oh 909 0 3 4 Η H ch(ch2ch3) ch2oh 910 0 3 4 Η H CH(CH(CH3)2)CH2OH 911 0 3 4 Η H ch2ch2nh2 912 0 3 4 Η H ch(ch3) ch2nh2 913 0 3 4 Η H ch(ch2ch3)ch2nh2 914 0 3 4 Η H CH(CH(CH3)2)CH2NH2 915 0 3 4 Η H C^COOH 916 0 3 4 Η H ch(ch3) cooh 917 0 3 4 Η H ch(ch2oh) cooh 918 0 3 4 Η H CH (0¾¾) COOH 919 0 3 4 Η H CH(CH(CH3)2)COOH 920 0 3 4 Η H CH2C0NH2 921 0 3 4 Η H CH(CH;j)C0NH2 922 0 3 4 Η H CHCC^OH) C0NH2 923 0 3 4 Η H cmo^ogcoN^ 924 0 3 4 Η H CH(CH(CH3)2)CONH2 925 0 3 4 Η H cPr 926' 0 .3 4 Η 1 cBu 1242013 五、發明説明（ 49 ) 927 0 3 4 Η Η cPen 928 0 3 4 Η Η cHex 929 0 3 4 Η Η 3-Azt 930 0 3 4 Η Η 3-Pyr 931 0 3 4 Η Η 3-Pip 932 0 3 4 Η Η 4-Pip 933 0 3 4 Η Η 2-C00H-Ph 934 0 3 4 Η Η 2-C0NH2-Ph 935 0 3 4 Η Η 3-COOH-Ph 936 0 3 4 Η Η 3-C0NH2-Ph 937 0 3 4 Η Η 4-COOH-Ph 938 0 3 4 Η Η 4-C0NH2-Ph 939 0 3 4 Η -C^C^Cf^- 940 0 3 4 Η -C^C^C^C^- 941 0 3 4 Η 942 0 3 4 Η 943 0 3 4 Η 944 0 ^ 3 4 Η -Cl^C^NHC^CH,- 945 0 3 4 Η -C^CHCOH) CH2- 946 0 3 4 Η -C^CHiOti) C^CH,- 947 0 3 4 Η -α^ακοροα^α^α^- · 948 0 3 4 Η 949 0 3 4 Η -CH(COOH) CH^^- 950 0 3 4 Η -^(CONH^Cl^C^- 951 0 3 4 Η -CH(CH20H) ch2ch2- 952 0 3 4 Η - 953 0 3 4 Η - ch(cooh)ch2ch2ch2- 954 0 3 4 Η -CHiCONH^C^C^C^- 955' 0 3 4 Η - oKa^opocH^CH^ -51- 1242013 五、發明説明（ 5〇 ) 956 0 3 4 Η 957 0 3 4 Η -CH(COOH) C^C^C^C^- 958 0 3 4 Η ~CH (C0NH2) 959 0 3 4 Η -ch(ch2oh) c^a^c^c^- 960 0 3 4 Η 961 0 3 4 Η -CH^KCOOHKH^C%- 962 0 3 4 Η -C^CHCCONH^C^C^C^- 963 0 3 4 Η -CH2CH(CH20H) C^CI^C^- 964 0 3 4 Η -C^CH (CH2NH2) CHsC^CH,- 965 0 3 4 Η -C^C^CHCCOOH) CH2CH2- 966 0 3 4 Η -C^CI-^CHiCONH^C^C^- 967 0 3 4 Η -CH^cfKa^OHKi^civ 968 0 3 4 Η 一 C^CHgCH (CH2NH2) CH2CH2 - 969 0 3 4 Me H H 970 0 3 4 Me H Me 971 0 3 4 Me H Et 972 0 3 4 Me H Pr 973 0 3 4 Me H iPr 974 0 3 4 Me H Bu 975 0 3 4 Me Me Me 976 0 3 4 Me Me Et 977 0 3 4 Me Me Pr 978 0 3 4 Me Me iPr 979 0 3 4 Me Me Bu 980 0 3 4 Me Et Et 981 0 3 4 Me Et Pr 982 0 3 4 Me Et iPr 983 0 3 4 Me Et Bu 984· 0 3 4 Me Pr Pr -52- 1242013 五、發明説明（51) 985 0 3 986 0 3 987 0 3 988 0 3 989 0 3 990 0 3 991 0 3 992 0 3 993 0 3 994 0 3 995 0 3 996 0 3 997 0 3 998 0 3 999 0 3 1000 0 3 1001 0 3 1002 0 3 1003 0 3 1004 0 3 1005 0 3 1006 0 3 1007 0 3 1008 0 3 1009 0 3 1010 0 3 1011 0 3 1012 0 3 1013 0 3

4 Me Pr 4 Me Pr 4 Me iPr 4 Me iPr 4 Me Bu 4 Me H 4 Me Me 4 Me Et 4 Me Pr 4 Me iPr 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H 4 Me H iPr

Bu iPr

Bu

C^C^OH

CH2CH2〇H

C^C^OH

CH(CH3)CH20H

CH(CH2〇H) C^OH

CH(CH2CH3)CH20H

CH(CH(CH3)2)CH20H ci^aw CH(CH3)CH2NH2

CH CH^HW^CH^ C^COOH CH(CH3)C00H CH(CH2〇H) cooh ch(ch2ch3)cooh

CH(CH(CH3)2)C00H CH2C0NH2 ch(ch3) conh2 CHiC^OH) C0NH2 ch(ch2ch3)conh2 CH(CH (^3)2)00^ cPr -53- 1242013 五、發明説明（ 52) 1014 0 3 4 Me H cBu 1015 0 3 4 Me H cPen 1016 0 3 4 Me H cHex 1017 0 3 4 Me H 3-Azt 1018 0 3 4 Me H 3-Pyr 1019 0 3 4 Me H 3-Pip 1020 0 ， 3 4 Me H 4-Pip 1021 0 3 4 Me H 2-C00H-Ph 1022 0 3 4 Me H 2-CONH2-Ph 1023 0 3 4 Me H 3-COOH-Ph 1024 0 3 4 Me H 3-C0NH2-Ph 1025 0 3 4 Me H 4-COOH-Ph 1026 0 3 4 Me 'H 4-C0NH2-Ph 1027 0 3 4 Me -c^c^civ 1028 0 3 4 Me 1029 0 3 4 Me -C^CI^C^C^C^- 1030 0 3 4 Me -0^200420^- 1031 0 3 4 Me -(:啊邱巩- 1032 0 3 4 Me -C^CI^NHCl^C^- 1033 0 3 4 Me -a^OKOHKHf 1034 0 3 4 Me -C^CH (OH) C^C^- 1035 0 3 4 Me - CH^hKOhOO^CH^%- 1036 0 3 4 Me -a^chOUOHKH^h- 1037 0 3 4 Me -CH(COOH) C^Cl^- 1038 0 3 4 Me - OKCONigCH^- 1039 0 3 4 Me -CH(CH20H) C^C^- 1040 0 3 4 Me 1041 0 3 4 Me -oUcoohkh^ci^ - 1042 0 3 4 Me - aUcowgchCH^--54- 1242013 五、發明説明（ 53) 1043 0 3 4 Me -CH(CH2OH) CH2CH2CH2- 1044 0 3 4 Me -CFKC^NH^C^C^C^- 1045 0 3 4 Me -CH(COOH) CH2CH2CH2CH2- 1046 0 3 4 Me -CFKCONH^C^C^C^C^- 1047 〇 3 4 Me -chKGH^i-oc^c^c^c^- 1048 〇 3 4 Me -CH(CH2NH2) c^c^c^c^- 1049 0 3 4 Me -〇1^Η((：00Η)(：Η2(：Η2αί2- 1050 0 3 4 Me -C^CH ecONH2) CH^CH,- 1051 0 3 4 Me -ch2ch (c^o^c^c^c^- 1052 0 3 4 Me -C^CHCC^NI-gCH.C^C^- 1053 0 3 4 Me -C^C^CHiCOOH) CH2CH2- 1054 0 3 4 Me -c^c^aKcoNHpa^CHr 1055 0 3 4 Me -CH^aKCI^OHKHfHf 1056 0 3 4 Me -C^C^CH (CH2NH2) C^Cf^- 1057 S 1 3 H H ch(ch2 (CH3)2)CH2OH 1058 S 1 3 H h aucH/agjc^N^ 1059 S 1 3 H H CH(CH2(CH3)2)C00H 1060 S 1 3 H H CH (0^(^) 2)C0NH2 1061 S ^ 1 3 H H CH(CH2OH)CH2NH2 1062 S 1 3 H H CH(CH(CH:j)CH2CH3)CH2OH 1063 S 1 3 H H CH(CH(CH3) CH2CH3) 0Η2ΝΗ2 1064 S 1 3 H H CH (CH(CH3)CH2CH；3)COOH 1065 S 1 3 H h ch(ch(ch3) ch2ch3) conh2 1066 S 1 3 H Me 1067 S 1 3 H Me CH2C00H 1068 S 1 3 H Me 。比(：0剛2 1069 S 1 3 H iPr Cl^CH^ 1070 S 1 3 H iPr CH2C00H 1071 S 1 3 H iPr CH2C0NH2 -55- 1242013 五、發明説明（ 54) 1072 S 1 3 Η CH2CH(NH2)CH2 1073 S 1 3 Η ch2ch(och3) 0¾ 1074 S 1 3 Η CH2CH(NCH3)CH2CH2 1075 S 2 3 Η Η CH(CH2 (ch:})2)ch2oh 1076 S 2 3 Η Η CH(CH2 1077 S 2 3 Η Η CH (CH2 (CH3)2)C00H 1078 S 2 3 Η Η CH (0¾ (CH3)2)C0NH2 1079 S 2 3 Η Η CHiC^O^CH^ 1080 S 2 3 Η Η CH(CH(CH3)CH2CH3) ch2oh 1081 S 2 3 Η Η CH (CH(CH:j)CH2CH;3) ch2nh2 1082 S 2 3 Η Η CH(CH(CH3)CH2CH3)C00H 1083 S 2 3 Η Η ch(ch(ch3) ch2ch:5) conh2 1084 S 2 3 Η iMe 1085 S 2 3 Η Me CH2C00H 1086 S 2 3 Η Me 叫0剛2 1087 S 2 3 Η iPr CH2CH2NH2 1088 S 2 3 Η iPr ch2cooh 1089 S 2 3 Η iPr ch2conh2 1090 S 2 3 Η ch2ch (nh2)ch2 1091 S 2 3 Η ch2ch(och3)ch2 1092 S 2 3 Η CH2CH(NCH3)CH2CH2 1093 S 3 4 Η H CH(CH2 ((^3)2)(¾OH 1094 S 3 4 Η H CH(CH2 (^3)2)0¾^ 1095 S 3 4 Η H CH(CH2 (CH3)2)C00H 1096 S 3 4 Η H CH(CH2 (ch3)2)conh2 1097 S 3 4 Η H CH (CH20H)CH2NH2 1098 S 3 4 Η H ch(ch(ch3) c^^c^oh 1099 S 3 4 Η H CH(CH(CH3)CH2CH;j)CH2NH2 1100 S 3 4 Η H CH(CH(CH3)CH2CH3)C00H -56- τ 1242013 五、發明説明（55)

1101 S 3 4 Η Η CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2 1102 S 3 4 Η Me (:卜训叫 1103 S 3 4 Η Me ch2cooh 1104 S 3 4 Η Me C^CON^ 1105 S 3 4 Η iPr CH/H^ 1106 S 3 4 Η iPr CH2C00H 1107 S 3 4 Η iPr CH/ON% 1108 S 3 4 Η CH2CH (nh2)ch2 1109 S 3 4 Η ch2ch(och;5)ch2 1110 S 3 4 Η CH2CH(NCH3)CH2CH2 1111 0 1 3 Η H CH(CH2 (CH3)2)CH20H 1112 0 1 3 Η H CH(CH2 (^3)2)0¾^ 1113 0 1 3 Η H ch(ch2 (ch3)2)cooh 1114 0 1 3 Η H ch(ch2 (ch3)2)conh2 1115 0 1 3 Η H CH^OWCH^ 1116 0 1 3 Η H CH(CH(CH3)CH2CH3) ch2oh 1117 0 1 3 Η H aKoKchga^ogcH^ 1118 0 1 3 Η H CH(CH(CH：3)CH2CH:3)COOH 1119 0 ， r 1 3 Η H CH(CH(CH3)CH2CH3)C0NH2 1120 0 1 3 Η Me cti2cn2m2 1121 0 i 3 Η Me CH2C00H 1122 0 1 3 Η Me ch2conh2 1123 0 1 3 Η iPr 1124 0 1 3 Η iPr CH2C00H 1125 0 1 3 Η iPr ch2conh2 1126 0 1 3 Η CH2CH(NH2)CH2 1127 0 1 3 Η 0^04(0013)0¾ 1128 0 1 3 Η 1129 0 2 3 Η H -57- aucHjagda^oH 1242013 五、發明説明（56) 1130 0 2 3 Η Η CH(CH2(CH3)2)CH2NH2 1131 0 2 3 Η Η ch(ch2 (ch3)2)cooh 1132 0 2 3 Η Η CH(CH2(CH3)2)C0NH2 1133 0 2 3 Η Η CH(CH20H) 0Η2ΝΗ2 1134 0 2 3 Η Η ch(ck(ch3)ch2ch3) ch2oh 1135 0 2 3 Η Η CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2 1136 0 2 3 Η Η CH(CH(CH3)CH2CH3)C00H 1137 0 2 3 Η Η CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2 1138 0 2 3 Η Me CH/H^ 1139 0 2 3 Η Me ch2cooh 1140 0 2 3 Η Me C^CONH, 1141 0 2 3 Η iPr ⑶典叫 1142 0 2 3 Η iPr CH2C00H 1143 0 2 3 Η iPr ch2conh2 1144 0 2 3 Η (:啊帆吨 1145 0 2 3 Η ch2ch (och3)ch2 1146 0 2 3 Η CH2CH(NCH3)CH2CH2 1147 0 3 4 Η H ch(ch2 (ch3)2)ch2oh 1148 0 3 4 Η H CH(CH2 (^3)2)0¾^ 1149 0 3 4 Η H CH(CH2(CH3)2)C00H 1150 0 3 4 Η H ch(ch2(ch3)2)conh2 1151 0 3 4 Η H ch(ch2oh) ch^ 1152 0 3 4 Η H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH20H 1153 0 3 4 Η H CH(CH 1154 0 3 4 Η H CH(CH(CH.,)CH2CH3) cooh 1155 0 3 4 Η H CH (CH(CH3)CH2CH3) conh2 1156 0 3 4 Η Me CH2CR2m2 1157 0 3 4 Η Me ch2cooh 1158 0 3 4 Η Me -58- Ci^CON% 1242013 五、發明説明（57) 1159 0 3 4 Η iPr 1160 0 3 4 Η iPr C^COOH 1161 0 3 4 Η iPr CH2CONH2 1162 0 3 4 Η CH2CH (NH2)CH2 1163 0 3 4 Η CH^KOCHPC% 1164 0 3 4 Η CH2CH(NCH:3)CH2CH2 [表3]

化合物 n 位置 R2 1 S 1 3 H 2 s 1 3 Me 3 s 2 3 H 4 s 2 3 Me 5 s 3 4 H 6 s 3 4 Me 7 0 1 3 H 8 0 1 3 Me 9 0 2 3 H 10 0 2 3 Me 11 0 3 4 H 12 0 3 4 Me -59- 1242013 五、發明説明（58) [表4]

CH2OR6 R2 (1-4) 化合物 X n 位置 R2 R6 1 s i 3 H H 2 s 1 3 H Me 3 s 1 3 H Et 4 s 1 3 H Pr 5 s 1 3 H iPr 6 s 1 3 H Bu 7 s 1 3 H cPr 8 s 1 3 H cBu 9 s 1 3 H cPen 10 s 1 3 Ή cHex 11 s 1 3 Me H 12 s 1 3 Me Me 13 s 1 3 Me Et 14 s 1 3 Me Pr 15 s 1 3 Me iPr 16 s 1 3 Me Bu 17 s ¥ 1 3 Me cPr 18 s 1 3 Me cBu 19 s 1 3 Me cPen

S 1 3

Me cHex -60- 1242013 五、發明説明（ 59) 21 S 2 3 Η H 22 S 2 3 Η Me 23 S 2 3 Η Et 24 S 2 3 Η Pr 25 S 2 3 Η iPr 26 S 2 3 Η Bu 27 S 2 3 Η cPr 28 S 2 3 Η cBu 29 S 2 3 Η cPen 30 S 2 3 Η cHex 31 S 2 3 Me H 32 S 2 3 Me Me 33 S 2 3 Me Et 34 S 2 3 Me Pr 35 ^ S „ 2 3 Me iPr 36 S 2 3 Me Bu 37 S 2 3 Me cPr 38 S 2 3 Me cBu 39 S 2 3 Me cPen 40 S 2 3 Me cHex 41 S 3 4 H H 42 S 3 4 H Me 43 S 3 4 H Et 44 S 3 4 H Pr 45 S 3 4 H iPr 46 S 3 4 H Bu 47 S 3 4 H cPr 48 S 3 4 H cBu 49 · S 3 4 H cPen -61- T)------- 五、發明説明（ 60) 50 S 3 4 H cHex 51 S 3 4 Me H 52 S 3 4 Me Me 53 3 4 Me Et 54 s 3 4 Me. Pr 55 s 3 4 Me iPr 56 s 3 4 Me Bu 57 s 3 4 Me cPr 58 s 3 4 Me cBu 59 s 3 4 Me cPen 60 s 3 4 Me cHex 61 0 1 3 H H 62 0 1 3 H iMe 63 0 1 3 H Et 64 、 0 1 3 H Pr 65 0 1 3 H iPr 66 0 1 3 H Bu 67 0 1 3 H cPr 68 0 1 3 H cBu 69 0 1 3 H cPen . 70 0 1 3 H cHex 71 0 1 3 Me H 72 0 1 3 Me Me 73 0 1 3 Me Et 74 0 1 3 Me Pr 75 0 1 3 Me iPr 76 4) 1 3 Me Bu 77 0 1 3 Me cPr 78 4 0 1 3 Me -62- cBu 1242013 五、發明説明（61 ) 79 0 1 3 Me cPen 80 0 1 3 Me cHex 81 0 2 3 Η H 82 0 2 3 Η Me 83 0 2 3 Η Et 84 0 2 3 Η Pr 85 〇 2 3 Η iPr 86 0 2 3 Η Bu 87 0 2 3 Η cPr 88 0 2 3 Η cBu 89 0 2 3 Η cPen 90 0 2 3 Η cHex 91 0 2 3 Me H 92 0 2 3 Me Me 93 ^ 0 2 3 Me Et 94 0 2 3 ,Me Pr 95 0 2 3 Me iPr 96 0 2 3 Me Bu 97 0 2 3 Me cPr 98 0 2 3 Me cBu 99 0 2 3 Me cPen 100 0 2 3 Me cHex 101 0 3 4 H H 102 0 3 4 H Me 103 0 3 4 H Et ' 104 0 3 4 H Pr 105 0 3 4 H iPr 106 0 3 4 H Bu 107' 0 3 4 H cPr -63- 1242013 五、發明説明（62) 108 0 3 4 Η cBu 109 0 3 4 Η cPen 110 0 3 4 Η cHex 111 0 3 4 Me H 112 0 3 4 Me Me 113 0 3 4 Me Et 114 0 3 4 Me Pr 115 0 3 4 Me iPr 116 0 3 4 Me Bu 117 0 3 4 Me cPr 118 0 3 4 iVfe cBu 119 0 3 4 Me cPen 120 0 3 4 Me cHex [表5]

化合物 X n 位置 R2 R7 R8 1 s 1 3 H H H 2 s 1 3 H H Me 3 s 1 3 H H Et 4 s 1 3 H H CO( 5 s 1 3 H H cocu2ch3 6 * s 1 3 H H coch.c^ce -64- 1242013

五、發明説明（ 63) 7 S 1 3 Η H COPh 8 S 1 3 Η H COOMe 9 S 1 3 Η H COOEt 10 S 1 3 Η Me Me 11 S 1 3 Η Et Et 12 S 1 3 Η Me C0CH3 13 S 1 3 Η Me COPh 14 S 1 3 Η Me COOMe 15 S 1 3 Η Me COOEt 16 S 1 3 Me H H 17 S 1 3 Me H Me 18 S 1 3 Me H Et 19 S 1 3 Me H COCH3 20 S 1 3 Me H C0CH2CH3 21 S、 1 3 Me H C0CH2CH2CH3 22 S ^ 1 3 Me H COPh 23 S 1 3 Me H COOMe 24 S 1 3 Me H COOEt 25 S 1 3 Me Me Me 26 S 1 3 Me Et Et 27 S 1 3 Me Me COCH3 28 S 1 3 Me Me COPh 29 S 1 3 Me Me COOMe 30 S 1 3 Me Me COOEt 31 S 2 3 H H H 32 S 2 3 H H Me 33 S 2 3 H H Et 34 S 2 3 H H C0(.ii3 35， S 2 3 H H -65- COCUXH3 1242013 五、發明説明（64) 36 S 2 3 Η H COC^C^CH；： 37 S 2 3 Η H COPh 38 S 2 3 Η H COOMe 39 S 2 3 Η H COOEt 40 S it 2 3 Η Me Me 41 S 2 3 Η Et Et 42 S 2 3 Η Me coch：3 43 S 2 3 Η Me COPh 44 S 2 3 Η Me COOMe 45 S 2 3 Η Me COOEt 46 S 2 3 Me H H 47 S 2 3 Me H Me 48 S 2 3 Me H Et 49 S 2 3 Me H C0CH3 50 又 S 2 3 Me H COCI^^ 51 S 2 3 Me H COCWH: 52 S 2 3 Me H COPh 53 S 2 3 Me H COOMe 54 S 2 3 Me H COOEt 55 S 2 3 Me Me Me 56 S 2 3 Me Et Et 57 S 2 3 Me Me COCH3 58 S 2 3 Me Me COPh 59 S 2 3 Me Me COOMe 60 S 2 3 Me Me COOEt 61 S 3 4 H H H 62 S 3 4 H H Me 63 S 3 4 H H Et 64 * S 3 4 H H -66- COCH3 1242013 五、發明説明（ 65) 65 S 3 4 Η H C0CH2CH3 66 S 3 4 Η H coch2ch2ch：3 · 67 S 3 4 Η H COPh 68 S 3 4 Η H COOMe 69 S 3 4 Η H COOEt 70 S 3 4 Η Me Me 71 S 3 4 • Η Et Et 72 S 3 4 Η Me COCH3 73 S 3 4 Η Me COPh 74 S 3 4 Η Me COOMe 75 S 3 4 Η Me COOEt 76 S 3 4 Me H H 77 S 3 4 Me H Me 78 S 3 4 Me H Et 79 S 3 4 Me H COCH3 80 S 3 4 Me H COC^^ 81 S 3 4 Me H COCH^CHa . 82 S 3 4 Me H COPh 83 S 3 4 Me H COOMe 84 S 3 4 Me H COOEt 85 S 3 4 Me Me Me 86 S 3 4 Me Et Et 87 S 3 4 Me Me COCH3 88 S 3 4 Me Me COPh 89 S 3 4 Me Me COOMe 90 S 3 4 Me Me COOEt 91 0 1 3 H H H 92 0 1 3 H H Me 93 * 0 1 3 H H -67- Et 1242013 五、發明説明（ 66 ) 一 94 0 1 3 Η H C0CH3 95 0 1 3 Η H C0CH2CH3 96 0 1 3 Η H COCH^CH, 97 0 1 3 Η H COPh 98 0 ^ 1 3 Η H COOMe 99 0 1 3 Η H COOEt 100 0 1 3 Η Me Me 101 0 1 3 Η Et Et 102 0 1 3 Η Me COCH3 103 0 1 3 Η Me COPh 104 0 1 3 Η Me COOMe 105 0 1 3 Η Me COOEt 106 0 1 3 Me H H 107 0 1 3 Me H Me 108 乂 0 1 3 Me H Et 109 0 1 3 Me H COCH3 110 0 1 3 Me H COCH^ 111 0 1 3 Me H ⑶叫明尤 112 0 1 3 Me H COPh 113 0 1 3 Me H COOMe 114 0 1 3 Me H COOEt 115 0 1 3 Me Me Me 116 0 1 3 Me Et Et 117 0 1 3 Me Me COCH3 118 0 1 3 Me Me COPh 119 0 1 3 Me Me COOMe 120 0 1 3 Me Me COOEt 121 0 ^2 3 H H H 122 0 2 3 H 11 -68- Me 1242013 五、發明説明（67)

123 0 2 3 Η H Et 124 0 2 3 Η H COCH3 125 0 2 3 Η H coch2ch;} 126 0 2 3 Η H COCI^CF^CH, 127 0 2 3 Η H COPh 128 0 2 3 Η H COOMe 129 0 2 3 Η H COOEt 130 0 2 3 Η Me Me 131 0 2 3 Η Et Et 132 0 2 3 Η Me COCH3 133 0 2 3 Η Me COPh 134 0 2 3 Η Me COOMe 135 0 2 3 Η Me COOEt 136 0 2 3 Me H H 137 0 2 3 Me H Me 138 0 2 3 Me H Et 139 0 2 3 Me H COCH3 140 0 2 3 Me H coch2ch3 141 0 2 3 Me H COC^C^CRj 142 0 2 3 Me H COPh 143 0 2 3 Me H COOMe 144 0 2 3 Me H COOEt 145 0 2 3 Me Me Me 146 0 2 3 Me Et Et 147 0 2 3 Me Me COCH3 148 0 2 3 Me Me COPh 149 0 2 3 Me Me COOMe 150 0 2 3 Me Me COOEt 151· 0 3 4 H H-69- H I2420T3 五、發明説明（ 68 ) • 152 0 3 4 Η H Me 153 0 3 4 Η H Et 154 0 3 4 Η H C0CH3 155 0 3 4 Η H C0CH2CH3 156 0 3 4 Η H ㈤讽⑶:） 157 0 "3 4 Η H COPh 158 0 3 4 Η H COOMe 159 0 3 4 Η H COOEt 160 0 3 4 Η Me ' Me 161 0 3 4 Η Et Et 162 0 3 4 Η Me C0CH:} 163 0 3 4 Η Me COPh 164 0 3 4 Η Me COOMe 165 0 3 4 Η Me COOEt 167 0' 3 4 Me H H 168 0 3 4 Me H Me 169 0 3 4 Me H Et 170 0 3 4 Me H COCH3 171 0 3 4 Me H coch2ch：3 172 0 3 4 Me H COC^C^CH., 173 0 3 4 Me H COPh 174 0 3 4 Me H COOMe 175 0 3 4 Me H COOEt 176 0 3 4 Me Me Me 177 0 3 4 Me Et Et 178 0 3 4 Me Me COCH3 179 0 3 4 Me Me COPh * 180 0 3 4 Me Me COOMe 18 0 <3 4 Me Me -70- COOEt 1242013 五、發明説明（ 69 ) 182 S 1 3 Η Η CO-cPr 183 S 1 3 Η Η CO-cBu 184 S 1 3 Η Η CO-cPen 185 S 1 3 Η Η CO-cHex 186 S 1 3 Η Η CO-2-噻吩基 187 S 1 3 Η Η CO-2-呋喃基 188 S 1 3 Η Η CO-2-吡啶基 189 S 1 3 Η Η CO-3-吡啶基 190 S 1 3 Η Η CO-4-吡啶基. 191 S 1 3 Η Η S02-Ph 192 S 1 3 Η Η CO-Ph-2-C00H 193 S 1 3 Η Η C0-Ph-2-C0NH2 194 S 1 3 Η Η CO-Ph-2-CH20H 195 S 1 3 Η Η C0~Ph~2-CH2NH2 196 S、 1 3 Η Η C0-Ph-3-C00H 197 S 1 3 Η Η C0-Ph-3-C0NH2 198 S 1 3 Η Η CO-Ph-3-CH20H 199 S 1 3 Η .Η C0-Ph-3-CH2NH2 200 S 1 3 Η Η C0-Ph-4-C00H 201 S 1 3 Η Η C0-Ph-4-C0NH2 202 S 1 3 Η Η C〇-Ph-4-CH20H 203 S 1 3 Η Η CO - Ph-4-CH2NH2 204 S 2 3 Η Η C〇-cPr 205 S 2 3 Η Η C〇-cBu 206 S 2 3 Η Η CO-cPeu 207 S 2 3 Η Η C〇-c!lex 208 S 2 3 Η Η CO-2-噻吩基 209 S 2 3 Η Η CO-2-呋喃基 210 S 2 3 Η Η -71- CO-2-吡啶基 1242013 五、發明説明（7G) 211 S 2 3 Η Η CO-3-吡啶基 212 S 2 3 Η Η CO-4-吡啶基 213 S 2 3 Η Η S02-Ph 214 S 2 3 Η Η CO-Ph-2-C00H 215 S 2 3 Η Η C0-Ph-2-C0NH2 216 S <2 3 Η Η C0-Ph-2-CH20H 217 S 2 3 Η Η CO-Ph-2-CH2NH2 218 S 2 3 Η Η CO-Ph-3-C00H 219 S 2 3 Η Η C0-Ph-3-C0NH2 220 S 2 3 Η Η CO-Ph-3-CH20H 221 S 2 3 Η Η CO-Ph-3-Ct^N^ 222 S 2 3 Η Η C0-Ph-4-C00H 223 S 2 3 Η Η CO - Ph-4-C0NH2 224 S 2 3 Η Η C0-Ph-4-CH20H 225 S ' 2 3 Η Η C0~Ph~4-CH2NH2 226 S 3 4 Η Η CO-cPr 227 S 3 4 Η Η C0_cBu 228 S 3 4 Η Η CO-cPen 229 S 3 4 Η Η C〇-cHex 230 S 3 4 Η Η CO-2-噻吩基 231 S 3 4 Η Η CO-2-呋喃基 232 S 3 4 Η Η CO-2-吡啶基 233 S 3 4 Η Η CO-3-吡啶基 234 S 3 4 Η Η CO-4-吡啶基 235 S 3 4 Η Η S02 - Ph 236 S 3 4 Η Η C0_Ph-2-C00H 237 S 3 4 Η Η C0~Ph-2-C0NH2 238 S 3 4 Η Η C0-Ph-2-CH20H 239* S 4 Η Η C0-Ph-2-CH2NH2 -72- Ι2420Ί3

五、發明説明（ 71) 240 S 3 4 Η Η CO-Ph-3-COOH 241 S 3 4 Η Η CO-Ph-3-CONH2 242 S 3 4 Η Η C0-Ph-3-CH20H 243 S 3 4 Η Η CO-Ph-3-CH2NH2 244 S 3 4 Η Η C0-Ph-4-C00H 245 S 3 4 Η Η C0-Ph-4-C0NH2 246 S 3 4 Η Η CO-Ph-4-CH20H 247 S 3 4 Η Η C0-Ph-4-CH2NH2 248 0 1 3 Η Η CO-cPr 249 0 1 3 Η Η CO-cBu 250 0 1 3 Η Η CO-cPen 、 251 0 1 3 Η Η CO-cHex 252 0 1 3 Η Η CO-2-噻吩基 253 0 1 3 Η Η CO-2-呋喃基 254 (T 1 3 Η Η CO-2-吡啶基 255 0 1 3 Η Η CO-3-吡啶基 256 0 1 3 Η Η CO-4-吡啶基 257 0 ^1 3 Η Η S02-Ph 258 0 1 3 Η Η CO-Ph-2-C00H 259 0 1 3 Η Η CO-Ph-2-C0NH2 260 0 1 3 Η Η C0-Ph-2-CH20H 261 0 1 3 Η Η CO-Ph-2-CH2NH2 262 0 1 3 Η Η C0-Ph-3-C00H 263 0 1 3 Η Η CO-Ph-3-C0NH2 264 0 1 3 Η Η CO-Ph-3-CH^H 265 0 1 3 Η Η CO-Ph-3- 266 0 1 3 Η Η CO-Ph 4-COOH 267 0 1 3 Η Η CO - Ph-4-CONI^ 26& 0 1 3 Η Η -73- CO-Ph-4 - Cf^OH 1242013 五、發明説明（72) 269 0 1 3 Η Η CO-Ph-4-CH2NH2 270 0 2 3 Η Η C〇-cPr 271 0 2 3 Η Κ CO-cBu 272 0 2 3 Η Η CO-cPen 273 0 1 3 Η Η C〇-cHex 274 0 2 3 Η Η CO-2-噻吩基 275 0 ^ 2 3 Η Η CO-2-呋喃基 276 0 2 3 . Η Η CO-2-吡啶基 277 〇 2 3 Η Η CO-3-吡啶基 278 0 2 3 Η Η CO-4-败D疋基 279 0 2 3 Η Η S02-Ph 280 0 2 3 Η Η C〇-Ph-2-C00H 281 0 2 3 Η Η C0-Ph-2-C0NH2 282 0 2 3 Η Η CO-Ph-2-CH2〇H 283 0 2 3 Η Η CO-Ph-2-。1风 284 0 2 3 Η Η C0-Ph-3-C00H 285 0 2 3 Η Η CO-Ph-3-C0NH2 286 0 2 3 Η Η CO-Ph-3-CH20H 287 0 2 3 Η Η CO-Ph-S-C^NF^ 288 0 2 3 Η Η C0-Ph-4-C00H 289 0 2 3 Η Η C0-Ph-4-C0NH2 290 0 2 3 Η Η C0-Ph-4-CH20H 291 0 2 3 Η Η CO-Ph-4 - CH2NH2 292 0 3 4 Η Η CO-cPr 293 0 3 4 Η Η C0~cBu 294 0 3 4 Η Η C〇-cPen 295 0 3 4 Η Η CO-cHex 296 0 3 4 Η Η CO-2-噻吩基 29? 0 3 4 Η Η CO-2-呋喃基 -74- 1242013 五、發明説明（73)

298 0 3 4 Η Η CO-2-吡啶基 299 0 3 4 Η Η CO-3-吡啶基 300 0 3 4 Η Η CO-4-吡啶基 301 0 3 4 Η Η S02-Ph 302 0 3 4 Η Η C0-Ph-2-C00H 303 0 3 4 Η Η C0-Ph-2-C0NH2 304 0 3 4 Η Η CO-Ph - 2-CH20H 305 0 3 4 Η Η ⑶-Ph - 2-CH2NH2 306 0 3 4 Η Η CO-Ph-3-COOH 307 0 3 4 Η Η CO-Ph-3-C0NH2 308 0 3 4 Η Η C0-Ph-3-CH20H 309 0 3 4 Η Η C0-Ph-3-CH2NH2 310 0 3 4 Η Η C0-Ph-4-COOH 311 0 3 4 Η Η C0-Ph-4-C0NH2 312 0 3 4 Η Η C0-Ph-4-CH20H 313 0 3 4 Η Η CO - Ph - 4-CHM 314 S 1 3 Η ⑶-叫⑶: 2~C0 315 S 1 3 Η CO-1, 2-Ph-CO 316 S ^2 3 Η CO - 叫012-CO 317 S 2 3 Η CO-1, 2-Ph-CO 318 S 3 4 Η CO-CH^-CO 319 S 3 4 Η CO-1, 2-Ph-CO 320 0 1 3 Η CO-C^Cli 2-co 321 0 1 3 Η CO-1, 2-Ph-CO 322 0 2 3 Η CO-CH^-CO 323 0 2 3 Η CO-1, 2-Ph-CO 324 0 3 4 Η CO-CH^ - CO 325 0 3 4 Η CO-1, 2-Ph-CO -75- 1242013 五、發明説明（74) 上表例示之化合物中，宜表 1 :化合物編號 1、2、3、13、14、15、26、27、28、29、39、40、 51、52、53、63、64、65、76、77、78、88、89、90、101、102、103、 113、114、115、126、127、128、138、139、140 之化合物、表 2 :化合物編號卜 2 Λ 7、 22、 ,26 Λ 3 卜 32、 ,34 Λ 35、 39， 4 0 4 4、 4 9 、5 0 、 5 1 、 5 2、 5 9 、6 2 、 6 3 、 6 4、 6 5 、8 9 9 0 Λ 9 5、 1 ★ 1 〇、 1 1 4、 1 1 9、 1 2 〇、 1 2 2、 1 2 3、 1 2 7、 1 2 8、 1 3 2、 1 3 7、 1 3 8、 1 3 9、 1 4 〇、 1 4 Ί、 1 5 〇、 1 5 1、 1 5 2、 1 5 3、 1 5 2、 17 7、 1 7 8、 1 8 3、 1 9 8、 2 〇 2、 2 〇 7、 2 〇 8、 2 1 〇、 2 1 1、 2 1 5、 2 1 6、 2 2 〇、 2 2 5、 2 2 6、 2 2 7、 2 2 8、 2 3 5、 2 3 8、 2 3 9、 2 4 〇、 2 4 1 , 2 6 5、 2 6 6、 2 7 1、 2 8 6、 2 9 〇、 2 9 5、 2 9 6、 2 9 8、 2 9 9、 3 0 3、 3 〇 4、 3 〇 8、 3 1 3、 3 1 4、 3 1 5、 3 1 6、 3 2 3、 3 2 6、 3 2 7、 3 2 8、 3 2 9、 3 5 3、 3 5 4、 3 5 9、 3 7 4、 3 7 8、 3 8 3、 3 8 4、 3 8 6、 3 8 7、 3 9 1、 3 9 2、 3 9 6、 4 〇 1、 4 0 2、 4 0 3、 4 〇 4、 4 1 1 , 4 1 4、 4 1 5、 4 1 6、 4 1 Ί、 4 4 1、 4 4 2、 4 4 7、 4 6 2、 4 6 6、 4 7 1 , 4 7 2、 4 7 4、 4 7 5、 4 7 9、 4 8 〇、 4 8 4、 4 8 9、 4 9 〇、 4 9 1、 4 9 2、 4 9 9、 5 0 2、 5 0 3、 5 〇 4、 5 0 5、 5 2 9、 5 3 〇、 5 3 5、 5 5 〇、 5 5 4、 5 5 9、 5 6 〇、 5 6 2、 5 6 3、 5 6 7、 5 6 8、 5 7 2、 5 7 7、 5 7 8、 5 7 9、 5 8 〇、 5 8 7、 5 9 0. 5 9 1、 5 9 2、 5 9 3、 6 1 7、 6 1 8、 6 2 3、 6 3 8、 6 4 〇、 6 4 7、 6 4 8、 6 5 〇、 6 5 1 , 6 5 5、 6 5 6、 6 6 〇、 6 6 5、 '6 6 6、 6 7 5、 6 7 8、 6 7 9、 6 8 〇、 6 8 1 , 7 〇 5、 7 〇 6、 7 1 1、 7 2 6、 7 3 〇、 7 3 5、 7 5 3、 7 5 4、 7 5 5、 7 5 6、 7 6 3、 7 6 6、 7 6 7、 7 6 8、 7 6 9、 7 9 3、 7 9 4、 7 9 9、 8 1 4、 8 1 8、 8 2 3、 8 2 4、 8 2 6、 8 2 7、 8 3 1、 8 3 2、 8 3 6、 8 4 1、 8 5 1、 8 5 4、 8 5 5、 8 5 6、 8 5 Ί、 8 8 1、 8 8 2、 8 8 7、 9 0 2、 9 〇 6、 9 1 1 , 9 1 2、 9 1 4、 9 1 5、 9 1 9、 9 2 〇、 9 2 4、* 9 2 9、 9 3 〇、 9 3 1 , 9 3 2、 9 3 9、 9 4 2、 9 4 3、 9 4 4、 9 4 -76- 1242013 五、發明説明（75)

5、9 6 9、9 7 0、9 7 5、9 9 0、9 9 4、9 9 9、1 0 0 0、1 0 0 2、 1003、 1 0 0 7, 1 008、 1012、 i〇17、 1018、 1019、 1 〇2〇、1 0 2 7, 1030、 1031、 1 0 3 2, 1033、 1057、 10 58、 1059、 1060、 1063、 1064、 1065, 1066、 106 7、1 0 6 8, 1069、1070、1071、1072、1073、1 074、 1075、 10 76、 1077、 1078、 1 081,丄 082、 1083、 L 084、1085、1086、1 0 8 7, 1088、1 089、1. 090、10 91、 1092, 1093、 1094, 1095、 1096, 1099、 110 〇、110 lw 110 2、1103、1104、1105、1106、1107、 1108、 1109、 1110、 1111、 1112、 1113、 1114、 1 117、 1118、 1119、 1120、 1121、 1122、 1123、 11 24、1125、1126、1127、1128、1129、1130、113 1、1132、1135、1136、1137、1138、1139、1140、 1141、 1142、 1143、 1144、 1145、 1146、 1147、 1 148、1149、1150、1153、1154、1155、1156、11 57、 1158、 1159、 1160, 1161、 1162、 1163、 116 4之化合物、表3、化合物編號1、3、5、7、9、11之化合物、表 4 ··化合物編號 1、2、11、12、21、22、31、32、41、42、 51 、 52 、 61 、 62 、 71 、 72 、 81 、 82 、 91 、 92 、 101 、 102 、 111 、 112 之化合物、及表 5 * 化合1 物編號 1 - 2 4 7 - 8 > 10 12 13 14 、 16 、17、 1 9 2 2 、 2 3 、 2 5、 2 7 、 2 8 \ 2 9 Ν 3 1 . 3 2 、 3 4 3 7 Λ 3 8、 4 0 4 2 \ 4 3 \ 4 4、 4 6 Λ 4 7 、 4 9 Ν 5 2、 5 3 5 5 、 5 7 Ν 5 8、 5 9 N 6 1 6 2 \ 6 4、 6 7 6 S 、 7 〇 Ν 7 2、 7 3 、 7 4 \ 7 6 、 7 7、 7 9 N 8 2 8 3 Λ 8 5、 8 7 、 8 8 、 8 9 、 9 1、 9 2 、 9 4 、 9 7 9 8、 1 〇 0 1 〇 2 、 1 〇 3、 1 〇 4 \ 1 〇 6 1 〇 7、 1 0 9 S 1 1 2 1 1 3、 1 1 5 1 1 7 、 1 1 8、 1 1 9 1 2 1 、 1 2 2、 1 2 4 \ 1 2 7 S 1 2 8、 1 3 0 1 3 2 \ 1 3 3、 1 3 4 1 3 6 、 1 3 7、 1 3 9 、 1 4 2 、 1 4 3、 -77- 1242013 五、發明説明（76) 1 4 5、 1 4 7、 1 4 8、 1 4 9、 1 5 1、 1 5 2、 1 5 4、 1 5 7、 1 5 8、 1 6 〇、 1 6 2、丄 6 3、 1 6 4、 1 6 7、丄 6 8、 1 7 〇、 1 7 3、 1 7 4、 1 7 6、 1 7 8、 1 7 9、 1 8 〇、 1 8 2、 1 8 4、 1 8 5、 1 8 6、 1 8 Ί、 1 8 8、 1 8 9、 1 9 〇、 1 9 1、 1 9 2、 1 9 3、 1 9 4、 1 9 5、 1 9 6、 1 9 7、 1 9 8、 1 9 9、 2 〇 0、 2 〇 1 , 2 〇 2、 2 0 3、 2 0 4、 2 0 5、 2 0 6、 2 〇 7、 2 〇 8、 2 0 9、 2 1 〇、 2 丄 1 , 2 丄 2、 2 丄 3、 2 丄 4、 2 1 5、 2 1 6、 2 1 7、 2 1 8、 2 1 9、 2 2 〇、 2 2 1、 2 2 2、 2 2 3、 2 2 4、 2 2 5、 2 2 6、 2 2 7、 2 2 8、 2 2 9、 2 3 〇、 2 3 1 , 2 3 2、 2 3 3、 2 3 4、 2 3 5、 2 3 6、 2 3 Ί、 2 3 8、 2 3 9、 2 4 〇、 2 4 1、 2 4 2、 2 4 3： 2 4 4、 2 4 5、 2 4 6、 2 4 7、 2 4 8、 2 4 9、 2 5 〇、 2 5 1、 2 5 2、 2 5 3、 2 5 4、 2 5 5、 2 5 6、 2 5 7、 2 5 8、 2 5 9、 2 6 〇、 2 6 1 , 2 6 2、 2 6 3、 2 6 4、 2 6 5、 2 6 6、 2 6 Ί、 2 6 8、 2 6 9、 2 7 〇、 2 7 U 2 7 2、 2 7 3、 2 7 4、 2 7 5、 2 7 6、 2 7 Ί、 2 7 8、 2 7 9、 2 8 〇、 2 8 1、 2 8 2、 2 8 3、 2 8 4、 2 8 5、 2 8 6、 2 8 7、 2 8 8、 2 8 9、 2 9 〇、 2 9 1 , 2 9 2、 2 9 3、 2 9 4、 2 9 5、 2 9 6、 2 9 7、 2 9 8、 2 9 9、 3 〇〇、 3 〇丄、 3 〇 2、 3 〇 3、 3 〇 4、 3 〇 5、 3 〇 6、 3 〇 7、 3 〇 8、 3 〇 9、 3 1 〇、 3 1 1、 3 1 2、 3 1 3、 3 1 4、 3 1 5、 3 1 6、 3 1 7' 3 1 8、 3 1 9、 3 2 〇、 3 2 1、 3 2 2、 323 > 324、325、326 之化合物、尤宜表1、化合物編號3、28、53、78、103、128之化合物、表 2 ··化合物編號 1、2、7、26、31、32、34、35、39、40 44、49、50、51、52、59、62、63、64、65、5 29、53 〇、535、554、5 59、560、56 2、563、56 7、568、57 2、 577、578、579、58 0、587、5 90、59 1、59 2、59 3、 1〇57、 1058、 1059、 1060、 1063、 1069、 107 0、 1071、1072、1073、1074、11"、1112、1113、1 114、 1117、 1123、 1124、 1125、 1126、 1127、 11 2 8之化合物、 -78- 1242013 五、發明説明（77) 表3 :化合物編號1、3、7、1 1之化合物、表 4:化合物編號 1、 2、 21、 22、 41、 42、 61、 62 、81、 82、 101、 102之化合物、及表 5:化合物編號 1、 2、 4、 7、 8、 91、 94、 97、 98 、182、 183、 183、 184、 185、 186、 187、 188、 189、 190、 191、 192、 193、 194、 195、 196、 197、 198、 199 、200 、 201 、 202 、 203 、 248 、 249 、 250、 251、 252、 253、 254、 255、 256、 257、 258、 259 、 260 、 261 、 262 、 263 ' 264 、 265 、 266 、 267 、 268 、268、 269、 314、 315、 320、 321 化合物。最好爲如下化合物。 (1R, 5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6- [(lR)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-燒-3-殘酸 (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(lR)-l-羥乙基]-1·甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-羥甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶- 3-基]硫- 6-[(lR)-l-羥乙基甲基-碳配念-2-烯-3·羧酸 (1R，5 S，6S )-2-[1-(4-羥甲基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶- 3-基]硫- 6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基 ]硫-6-[(1尺）-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-[l-(4·氰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基 ]硫- 經乙基]-I -甲基-碳配念-2-嫌-3-殘酸 -79- 1242013 五、發明説明（78) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(111)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-嗎啉羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-吖丁啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-吖丁啶羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(4-胺基吖丁啶基）羰基-1, 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(111)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(4-胺基吖丁啶基）羰基-1, 3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R, 5S，6S)-2-[l-[4-(4-羥基吖丁啶基）羰基-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(4-羥基吖丁啶基）羰基-1，3-噚口坐-2-基）口「丁 D疋-3-基}硫- 6- [(lR)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-硫嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧 •80- 1242013 五、發明説明（79) 酸 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-硫嗎啉羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(lR)-l-羥乙基卜1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R, 5S，6S)-2-{l-[4-(哌啶-4-基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2 -基]吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念- 2-烯· 3 -羧酸 (1R，5S, 6S)-2-{l-[4-(哌啶-4-基胺甲醯基）-1, 3-噚唑_ 2·基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念- 2- 烯-3-羧酸 (1R, 5S, 6S)-2-{l-[4-(吖丁啶-3-基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-殘酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(吖丁啶-3-基胺甲醯基）-1，3-噂唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((3S)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-1， 3- 噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基- 碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R, 5S，6S)-2-{l-[4-((3S)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-1， 3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸、 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((3R)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-1， 3-噻唑-2-基]吖丁啶_3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基- -81 - 1242013 五、發明説明（8〇) 碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-U-[4-((3R)-吡略啶-3-基胺甲醯基）-1， 3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫_6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基- 碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S, 6S)-2-U-[4-(哌畊-1-羰基）-1, 3·噻唑-2-基]吖丁 D定-3-基}硫-6-[(11)-1-經乙基]-1-甲基-碳配念嫌- 3- 羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(哌哄-1-擬基）-1，3 -曙卩坐-2-基]卩丫丁 Π定-3-基}硫- 6- [(R)-l-經乙基]甲基-碳配念-2-燃- 3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(2-胺基-乙基胺甲醯基）-1，3-噻口坐-2-基]卩丫丁 D定-3-基}硫-6-[(尺）-1-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(2-胺基-乙基胺甲醯基）-1，3-噚 _ - 2 -基]吖丁卩定-3 -基}硫-6 - [(R) -1 -經乙基]-1 -甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-胺甲基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基卜 1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-胺甲基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-1,3-噚哗-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]_ 1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(2-胺基-乙基）-異丙基-胺甲酿基 )-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲 -82- 1242013 五、發明説明（81) 基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(2-胺基-乙基）-異丙基-胺甲醯基 ]-1，3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S, 6S)-2-(l-{4-[(2-羥基-乙基）-異丙基-胺甲醯基 )-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R, 5S, 6S)-2-(l-{4-[(2-經基-乙基）-異丙基-肢甲釀基 ]-1，3-嚀唑-2·基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶- 3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(苄醯胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基] 吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-U_[4-(苄醯胺基-甲基）-1，3-噚唑-2-基] 吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯 3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(苯磺醯胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基·碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(苯磺醯胺基-甲基）-1，3-噚唑-2- -83- 1242013 五、發明説明（82) 基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲、基-碳配念- 2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(噻吩-2-羰基-胺基）甲基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6_[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(噻吩-2-羰基-胺基）甲基]-1，3-曙唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-錢酸 (1R, 5S，6S)-2-(l-{4-[(呋喃-2-羰基-胺基）甲基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S, 6S)-2-(l-{4-[(呋喃-2-羰基-胺基）甲基]_1，3-噚唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 [發明之實施形態] 本發明之1-甲基碳配念化合物（I)可依如下A法〜B法製造。 [A法] A法可從碳配念化合物（11)與氫硫基化合物（丨！丨）反應後，予以脫保護來製造化合物（I)。 -84- 1242013 五、發明説明（83)

第A 2工程

R2 (IV) OH CH3 Η 1·、、Η

ΧΝ-<： -85- 1242013 五、發明説明（84 ) 苯磺醯基或萘磺醯基等^^-10芳磺醯基；二甲磷醯基 '二乙磷基、二丙磷酸基、一異丙鱗酿基、一丁磷醯基、二戊磷醯基或二己磷醯基等二Cl-6烷磷醯基或二苯磷醯基或雙甲苯磷醯基等二C6dQ芳磷醯基，尤宜二苯磷醯基。 R12爲如甲基、乙基、丙基或異丙基等Ci-4烷基；氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氯乙基、三氟甲基或三氟乙基等鹵C! -4烷基；2-乙醯胺乙基；2-乙醯胺乙烯基；可有取代基之苯基或萘基等C6-1()芳基（可有1〜3個相同或相異之取代基，該取代基爲氟、氯、溴等鹵素原子；甲基、乙基、丙基、異丙基等Ci-4院基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等Ci_4 烷氧基；甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基等（C!_4烷氧基）羰基；胺甲醯基、單或二（Cm烷基）胺甲醯基；硝基；羥基或氰基）或可有取代基之吡啶基或嘧啶基等可有 1〜2個氮原子之雜芳基（該雜芳基可有1〜3個之相同或相異之取代基。該取代基爲氟、氯、溴等鹵素原子；甲基、乙基、丙基、異丙基等CL4烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等(^_4烷氧基；甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基等（Ci_4烷氧基）羰基；胺甲醯基、單或二 (CL4烷基）胺甲醯基；硝基；羥基或氰基）。含在I^p之「羥基之保護基」可爲如苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基等可有取代之苄氧羰基（該取代基爲硝基、甲基、氯或甲氧基）；烯丙氧羰基、2-氯烯丙氧羰基、2-甲基烯丙氧羰基等可 •86- 1242013 五、發明説明（85) 有2位取代之烯丙氧羰基（該取代基爲氯或甲基）；三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等三Ci· 4烷基矽烷基；形成前述藥理容許酯之基，尤宜三Ci-4烷基矽烷基（尤其第三丁基二甲基矽烷基）。含在Ri之「胺基之保護基」可爲如烯丙氧羰基、2-氯烯丙氧羰基、2-甲基烯丙氧羰基等可有2位取代之烯丙氧羰基（該取代基爲氯或甲基）；苄氧羰基、4-甲基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基等可有取代之苄氧羰基（該取代基爲甲基、甲氧基、氯或硝基），尤宜烯丙氧羰基或4-硝基苄氧羰基，更尤宜4-硝基苄氧羰基。含在Ri之「羧基之保護基」可用當作前述P1之保護基。本方法可令化合物（Π)在鹼之存在下與化合物（III)反應作成化合物（IV)(第A1工程）後，予以脫保護來製造化合物 (1)(第A2工程）。若L1爲-OR11時，原料化合物（II)可依D. H· Shih 等，Heterocycles 21，29(1984)之方法或仿此方法製造。若L1爲-S(0)R12時，原料化合物（II)可依特開昭sago 7 8 1 之方法或仿此方法製造。各工程說明如下。 (第A1工程）第A 1工程爲製造式（IV)化合物之工程，在惰性溶劑中有鹼之存在下將式（II)化合物與氫硫基化合物（III)反應來施行。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料 -87- 1242013 五、發明説明（86) 及反應劑則無特定，可用如二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類；乙腈等腈類；N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等醯胺類；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類，宜乙腈、N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃，特好爲乙腈。所用之鹼可爲如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶等有機胺類，或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機鹼；宜有機胺類（最好爲二異丙基乙胺）。反應温度通常爲- 20°C〜40°C，宜-10°C〜20°C。反應時間爲3 0分〜1 0 8小時，宜1〜1 8小時。反應終了後，本反應之目的化合物（IV)可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物適當中和，若有不溶物存在時，濾除後，加水及不混和之有機溶劑，分離含目的化合物之有機層，以水等洗浄後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等乾燥後，蒸除溶劑。所得目的化合物 (IV)必要時依常法，例如再結晶、再沈澱等通常有機化合物之分離精製慣用之方法適當組合，應用層析，以適當溶離劑溶出來分離、精製。 (第A2工程）第A 2工程爲將式（IV)化合物轉變成化合物⑴之工程，去除式（IV)化合物之保護基來達成。保護基之除去乃依其種類而異，一般依有機合成化學之技術上周知之方法，例如T.W· Greene, P. G. Μ · Wuts著， Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, -88- 1242013 五、發明説明（87)

John Wiley & Sons，Inc· 1991記載之方法如下施行。 (1) 若保護基爲可有取代之苄基、二苯甲基或可有取代之苄氧羰基時，這些保護基可在溶劑中有還原觸媒之存在下與氫反應來去除。所用還原觸媒可爲如Pd-C、鉛觸媒、Rh-C等，宜Pd-C。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料及反應劑則無特定，可用如甲醇、乙醇等醇；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類及這些有機溶劑與水之混液，宜四氫呋喃與水之混液。反應温度通常爲0 °C〜5 0 °C，宜1 0 °C〜4 0 °C。反應時間依原料化合物及觸媒之種類等而異，通常爲5分〜1 2小時，宜3 0分〜4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如從反應混合物濾除觸媒等不溶物後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、分取用薄膜層析、柱層析等來精製。 (2) 若保護基爲烯丙基或可有取代之烯丙氧羰基時，這些保護基可在溶劑中有Pd類觸媒之存在下與氫化三C!_6 烷基錫及有機羧酸鹼金屬鹽反應來去除。也可加捕捉烯丙基之有機鹼或有機物。

Pd類宜雙（三苯膦）氯化鈀或肆（三苯膦）鈀。氫化三Ci_6 烷基錫宜氫化三丁基錫。有機羧酸鹼金屬鹽宜2-乙基己酸鉀或2-乙基己酸鈉。捕捉烯丙基之有機鹼宜嗎啉。捕 -89- 1242013 五、發明説明（88) 捉烯丙基之有機物宜二甲酮。脫保護劑之適宜組合爲雙（三苯膦）氯化鈀及氫化三丁基錫之組合，或肆（三苯膦）鈀與2_乙基己酸鉀之組合。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料及反應劑則無特定，可用如二氯甲院、1，2 -二氯乙院、氯仿等鹵化烴類；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類；四氫呋喃、二噚烷或1，2-二甲氧乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醇、乙醇、丙醇等醇；水及這些有機溶劑之混液，宜二氯甲烷、乙酸乙酯或這些之混液。反應温度通常爲-2 0 °C〜1 〇〇。(：，宜0 °C〜6 0 °C。反應時間通常爲3 0分〜4 8小時，宜3 0分〜1 2小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如從反應混合物濾除觸媒等不溶物後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、分取用薄膜層析、柱層析等來精製。 (3)若保護基爲矽烷基系保護基時，此保護基可在溶劑中，以氟化四丁基銨、氫氟酸、氫氟酸-吡啶、氟化鉀等生成氟陰離子之化合物處理，或以乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸等有機酸或鹽酸等無機酸處理來去除。若以生成氟陰離子之化合物處理來去除時，有加甲酸、乙酸、或丙酸等有機酸來在緩和條件下施行之情形。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料及反應劑則無特定，可用如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；乙腈、異丁 -90- 1242013 五 '發明説明（89) 腈等腈；水；乙酸等有機酸及這些之混液。反應温度通常爲〇艺〜1 〇〇 °c，宜1 〇它〜3 0 °C。反應時間無h疋，通常爲1〜2 4小時，宜1〜4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如從反應混合物濾除觸媒等不溶物後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、分取用薄膜層析、柱層析等來精製。 (4)若保護基爲羧基或羥基中形成藥理容許酯之基時，這些保護基可在水或水及有機溶劑之混液中與水解酶反應來去除。水或水及有機溶劑之混液中宜加磷酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉等鹼金屬鹽，或以磷酸緩衝液等pH緩衝液維持pH 6〜8 〇水解酶只要能將酯鍵水解則無特定，可用如取自豬肝之酯酶。反應温度通常爲1(TC〜50°C，宜30°C〜40°C。反應時間爲1 〇分〜8小時，宜3 0分〜2小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依離子交換層析、逆相柱層析法、再沈澱、再結晶等來單離、精製。若化合物（IV)含二種以上保護基時，將上述脫保護反應依序組合來施行而得目的化合物（1)。若欲得化合物⑴之藥理容許酯衍生物時，無須去除以保護基形成藥理容許酯之基。所得化合物（I)必要時依醫藥品化學，尤其β-內醯胺系 -91- 1242013 五、發明説明（90) 抗生素之領域習知之方法或技術轉變成藥理容許鹽或酯衍生物。化合物（I)在羧基之藥理容許酯衍生物可令化合物（I)在溶劑中有鹼之存在下與所望酯殘基對應之鹵化物反應來製造。所用鹵化物可爲氯化物、溴化物或碘化物，尤宜碘化物若用氯化物或溴化物時，在反應液加觸媒量碘化鈉來促進反應。所用之鹼可爲如三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、吡啶等有機胺類，或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等鹼金屬碳酸鹽；宜有機胺類（最好爲4-二甲胺基吡啶）。化合物⑴在羧基之藥理容許酯衍生物可令化合物（I)在溶劑中有鹼之存在下與所望酯殘基對應之鹵化物反應來製造。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料及反應劑則無特定，可用如乙腈等腈類；N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等醯胺類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類，宜醯胺類（尤其Ν,Ν-二甲基乙醯胺）或腈類（尤其乙腈）。反應温度通常爲-20°C〜50°C，宜-l〇°C〜2(TC。反應時間爲〇 · 5〜1 0 8小時，宜1〜2 4小時。也可將化合物⑴與鹼反應成鹽而預先單離者如上述與鹵化物反應。也可在縮合劑及鹼之存在下與所望酯殘基對應之醇反 -92- 1242013 五、發明説明（91 ) 應來製造。縮合劑可爲如偶氮二羧酸二乙酯等光延試劑；二苯磷醯疊氮等磷酸酯系縮合劑；二環己基羰化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）羰化二亞胺等碳化二亞胺系縮合劑；碘化-2-氯-1氯甲基吡錠等陽離子系縮合劑等。所用之鹼可爲如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶等有機胺類。其他添加劑可爲三苯膦、三丁膦等膦類，形成活性酯之醇之1-羥基苯并三唑等。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料及反應劑則無特定，可用如二氯甲烷、1，2·二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類；N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等醯胺類；乙腈等腈類；四氫呋喃等醚類。這些之適宜組合可爲偶氮二羧酸二乙酯與三苯膦；碘化-2-氯-1氯甲基吡錠與三丁膦或三乙胺；1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）羰化二亞胺與4-二甲胺基吡啶或1-羥基苯并三B坐〇反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物適當中和，若有不溶物存在時，濾除後，加水及不混和之有機溶劑，分離含目的化合物之有機層，以水等洗浄後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等乾燥後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析等來分離、精製。 [B法] -93- 五 1242013 發明説明（92 B法爲A法中當作原料之化合物（〗丨丨）之製法

HO Η〇^ν_^ΝΗ2 %Β2ΧΜ Η〇^ν_^/ /COOpz

FT (V) 第Β 3工程 Ρ3〇 (VI) (VN) ’/ .COOP2 第Β 4工程 x、r2 p3〇\八 P^Xr2 (VIM) (IX)

第Β 5工程 HO 丨a N、

,R1P 第Β 6工程 4 A N' Mn R" (X) 第B 8工程 (XI) R1p P4S\ 八 N^/Rlp νΓηΝΛΪ〇2 第B 7工程、r2 w"入…r2 (XII) (川）式中Ri、R2、X及n同前，P2爲羧基之保護基，例如甲基、乙基、丙基或丁基等Ci_4烷基；如苄基、4-甲氧苄基等可有取代基之苄基，宜Ci_4烷基（尤宜乙基）。P3爲羧基之保護基，可爲如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等矽烷基系保護基，尤宜第三丁基二苯基矽烷基。L2爲離基，例如氟、氯、溴等鹵素原子；甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、三氟甲磺酿氧基、苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基等可有氟取代之cU4 烷磺醯氧基或可有烷基取代之苯磺醯氧基，宜可有氟取代之Cm烷磺醯氧基。P4爲氫硫基之保護基，如甲醯基、乙 -94- 1242013 五、發明説明（93) 醯基、丙醯基或丁醯基等Ci-4烷醯基；；醯基、甲苄醯基、甲氧苄醯基等可有取代基之苄醯基，宜 Ci-4院酷基（尤宜乙醯基）。 (第B 1工程）第B1工程爲於化合物（V)之N導入C( = X)NH2胺基來製造化合物（VI)之工程。 (1) 本工程乃令化合物（V)在溶劑中與氰酸鹽或硫氰酸鹽反應來達成。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如四氫呋喃、二噚烷或1,2-二甲氧乙烷等醚類；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類；這些有機溶劑與水之混液，宜醚類與水之混液（尤宜四氫呋喃與水之混液）。氰酸或硫氰酸之鹽可爲如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽或銨鹽、三乙銨鹽等有機銨鹽，宜鹼金屬鹽（尤宜鉀鹽）。爲使氰酸鹽或硫氰酸鹽在系內轉變成相當之酸，也可用酸類，例如乙酸等有機酸，鹽酸等礦酸，宜乙酸或鹽酸。反應温度通常爲-20°C〜150°C，宜-10°C〜100°C。反應時間通常爲〇·5〜108小時，宜1〜24小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如從反應混合物濾除觸媒等不溶物後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、分取用薄膜層析、柱層析等來精製。 (2) 本工程也可用如下方法來達成。本方法包括從化合物 -95- 1242013 五、發明説明（94) (V)製造如下式化合物（XIII)之工程及從化合物（XIII)製造化合物（VI)之工程。

(XIII) 式中X及η同前，R9爲Ci.4烷基（宜乙基）。從化合物（V)製造化合物（ΧΠΙ)之工程乃令化合物（V)在溶劑中與式X = C = N-COOR9(式中X及R9同前）化合物反應來達成。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如四氫呋喃、二噚烷或1,2-二甲氧乙烷等醚類；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類；這些有機溶劑與水之混液，宜醚類或醚類與水之混液（尤宜四氫呋喃或四氫呋喃與水之混液）。反應温度通常爲-20°C〜150°C，宜-l〇°C〜50°C。反應時間通常爲0.5〜108小時，宜1〜24小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混$ 物回收。例如從反應混合物濾除觸媒等不溶物後，蒸_ 溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、# $ 用薄膜層析、柱層析等來精製。從化合物（XIII)製造化合物（VI)之工程乃令化合物 (XIII)在溶劑中與鹼反應來達成。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原g 則無特定，可用如甲醇、乙醇等醇，四氫呋喃、二嘴院^ -96-

1242013 五、發明説明（95) 1，2-二甲氧乙烷等醚類；這些有機溶劑與水之混液，宜醇類或醇類與水之混液（尤宜乙醇或乙醇與水之混液）。使用之鹼通常反應當作鹼則無特定，宜用如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼類；及甲醇鈉、乙醇鈉等鹼金屬醇類，宜氫氧化鈉。反應温度通常爲- 20°C〜150°C，宜-l〇°C〜l〇〇°C。反應時間通常爲〇. 5〜1 0 8小時，宜1〜2 4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如從反應混合物濾除觸媒等不溶物後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、分取用薄膜層析、柱層析等來精製。 (第B2工程）第B2工程爲將化合物（VI)之醯胺基予以閉環來製造化合物（VII)之工程。本工程乃令化合物（VI)在惰性溶劑中有鹼之存在下與 R2CHL3COCOOP2(式中R2及P2同前，L3爲離基）之化合物反應來施行。L3之離基宜鹵素，尤宜溴。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如甲醇、乙醇等醇類；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類·，Ν,Ν-二甲基甲醯胺等醯胺類，宜醇類，尤宜乙醇。所用之鹼可爲如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶等有機胺類，或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機鹼；宜有機胺類（最好爲三乙胺）。 -97- 1242013 五、發明説明（96 ) 反應温度通常爲-20°C〜150°C，宜-10T：〜l〇〇t：。反應時間爲0.5〜1 0 8小時，宜1〜2 4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物適當中和，若有不溶物存在時，濾除後，加水及不混和之有機溶劑，分離含目的化合物之有機層，以水等洗浄後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等乾燥後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱等通常有機化合物之分離精製慣用之方法適當組合，應用層析，以適當溶離劑溶出來分離、精製。 (第B3工程）第B3工程爲於化合物（VII)之羥基導入保護基P3來製造化合物（ΙΠ)之工程。本工程可依有機合成化學之技術上周知之方法，例如 T · W · G r e e n e，P · G · Μ · W u t s 著，P r 〇 t e c t i v e G r 〇 u p s i η Organic Synthesis, 2nd edition，John Wiley & Sons，Inc· 1 9 9 1記載之方法如下施行。矽烷基系保護基之導入可將化合物（VII)在溶劑中有鹼之存在下與具有所望取代基之矽烷基鹵或三氟乙酸矽烷酯反應來達成。矽烷基鹵可爲例如三甲基矽烷基氯、三乙基矽烷基氯、第三丁基二甲基矽烷基氯、第三丁基二苯基矽烷基氯，宜第三丁基二苯基矽烷基氯。三氟乙酸矽烷酯可爲如三氟乙酸三甲基矽烷酯、三氟 -98- 1242013 五、發明説明（97 ) 乙酸三乙基矽烷酯、三氟乙酸第三丁基二甲基矽烷酯、三氟乙酸第三丁基二苯基矽烷酯，宜三氟乙酸第三丁基二苯基矽烷酯。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如二甲基甲醯胺等醯胺類；二氯甲烷、 1，2 -二氯乙院、氯仿等鹵化烴類；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類，宜醯胺類（尤宜二甲基甲醯胺）或鹵化烴類（尤宜二氯甲烷）。所用之鹼可爲如咪唑、三乙胺、二甲基吡啶、二甲胺基吡啶等有機胺類，宜咪唑或2,6-二甲基吡啶。反應温度通常爲-20°C〜60°C，宜-l〇°C〜40°C。反應時間爲0.5〜108小時，宜1〜24小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物適當中和，若有不溶物存在時，濾除後，加水及不混和之有機溶劑，分離含目的化合物之有機層，以水等洗浄後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等乾燥後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱等通常有機化合物之分離精製慣用之方法適當組合，應用層析，以適當溶離劑溶出來分離、精製。 (第B4工程）第B4工程爲將化合物（VIII)之COOP2轉變成所望之 Wp來製造化合物（IX)之工程。本工程可依有機合成化學習用之官能基轉變反應來達 -99- 1242013 五、發明説明（98) 成，詳述於如下C〜Η法。 (第Β5工程）第Β5工程爲去除化合物（IX)之羥基保護基Ρ3來製造化合物（X)之工程。本工程可依有機合成化學之技術上周知之方法，例如 T.W.Greene，P.G.M. Wuts 著，Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991記載之方法來達成。若羥基之保護基p3爲矽烷基系保護基時，其去除可仿第Α2工程（3)之方法來達成。 (第Β6工程）第Β6工程爲將化合物（X)之羥基轉變成離基L2來製造化合物（XI)之工程。 (1)若離基L2爲各種磺醯氧基時本工程可將化合物（IX)在溶劑中有鹼之存在下與磺醯化劑反應來達成。所用磺醯化劑可爲如甲磺醯氯、乙磺醯氯、三氟甲磺醯氯、苯磺醯氯、甲苯磺醯氯等，宜甲磺醯氯。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類；乙醚等醚類，宜鹵化烴類，尤宜二氯甲烷。所用之鹼可爲如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶等有機胺類，宜三乙胺。反應温度通常爲-20°C〜80°C，宜- l〇°C〜40°C。反應時 -100- 1242013 五、發明説明（99) 間爲〇 · 5〜1 0 8小時，宜！〜2 4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如從反應混合物濾除觸媒等不溶物後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、層析等來精製。 (2)若離基L2爲鹵素時本工程可將化合物（IX)在溶劑中與鹵化劑反應來達成。所用鹵化劑可爲如五氯化磷、亞磺醯氯、氧氯化磷、溴、四溴化碳、四氯化碳、N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺、三氟化二乙胺基硫酸酯等，宜四溴化碳。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類；四氫呋喃、乙醚等醚類，宜_化烴類，尤宜二氯甲烷。所用之添加劑可爲如三苯膦、三丁膦等膦胺類，宜三苯膦。反應温度通常爲-20T：〜100°C，宜-l〇°C〜50°C。反應時間爲10分〜108小時，宜0.5〜24小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如從反應混合物濾除觸媒等不溶物後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、層析等來精製。 (第B7工程） -101- 1242013

五、發明説明（ι〇〇) 第B7工程爲將化合物（XI)之離基L2轉變成被保護氫硫基來製造化合物（XII)之工程。本工程可將化合物（XI)在溶劑中與氫硫基化劑反應來達成。所用氫硫基化劑可爲如硫乙酸鈉、硫乙酸鉀、硫丙酸鈉、硫苯甲酸鈉等硫羧酸之鹼金屬鹽或4-甲氧苄基甲硫醇之鹼金屬鹽，宜硫乙酸鈉。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如四氫呋喃、二噚烷等醚類；乙酸乙酯、乙酸甲酯等乙酸酯類；乙腈等腈類；二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等醯胺類；宜醯胺類（尤其二甲基乙醯胺）。反應温度通常爲-20°C〜150°C，宜〇°C〜100°C。反應時間爲0.5〜108小時，宜1〜24小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如從反應混合物濾除觸媒等不溶物後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、層析等來精製。 (第B8工程）第B8工程爲去除化合物（XII)之氫硫基之保護基P4來製造化合物（ΠΙ)之工程。 (1)若保護基P4爲烷醯基或芳羰基時本工程可將化合物（ΧΠ)在溶劑中與聯胺化合物之鹽反應來達成。聯胺化合物之鹽可爲如聯胺乙酸、N，N-二甲基聯胺- -102- 1242013 五、發明説明（101) 乙酸，宜聯胺-乙酸。所用溶劑可用如前述第1工程所用之溶劑。反應温度通常爲-1 〇 °C〜4 0 °c，宜1 0 °C〜3 0 °c。反應時間爲3 0分〜2 4小時，宜1〜8小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如從反應混合物濾除觸媒等不溶物後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、層析等來精製。若以聯胺化合物之鹽當作脫保護劑時，化合物（111)無須從反應液單離即可供爲前述第1工程之原料。本工程也可令化合物（XIII)在溶劑中與鹼反應來達成。使用之驗通常反應當作驗則無特定，宜用如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼類；及甲醇鈉、乙醇鈉等鹼金屬醇類，宜甲醇鈉。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如甲醇、乙醇等醇類；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；二氯甲烷、1，2 -二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類，宜醇類，尤宜甲醇。反應温度通常爲- 20°C〜150°C，宜-l〇°C〜4(TC。反應時間爲1 0分〜1 0 8小時，宜0 · 5〜2 4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，分離含目的化合物之有機層，以水等洗浄後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再 -103· 1242013 五、發明説明（ι〇2) 沈澱或層析來精製。 (2)若保護基P4爲4-甲氧苄基時本工程可將化合物（ΧΠΙ)在溶劑中與酸反應來達成。所用酸可爲如甲磺酸、三氟甲磺酸等礦酸，宜三氟曱石黃酸。也可將甲氧苯或硫甲氧苯共存來促進反應。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；乙酸、三氟乙酸等乙酸類，宜乙酸類，尤宜三氟乙酸。反應温度通常爲-20°C〜l〇〇°C，宜_l〇°C〜80°C。反應時間爲10分〜108小時，宜0.5〜24小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 [C法] C法爲將化合物（VIII)之被保護羧基轉變成具有所望酯殘基之化合物（IX-1)之製法。

-104- 1242013 五 '發明説明（ι〇3) 式中R2、X、η、P2及P3同前，R3p爲可有保護之R3。 (第C1工程）第C1工程爲將化合物（VIII)之羧酯基還原爲羥甲基來製造化合物（XIV)之工程。本工程乃令化合物（VIII)在溶劑中與還原劑反應來達成。上述反應使用之還原劑只要能將羧酯基還原爲羥甲基者則無特定，可爲如氫化鋰鋁等鹼金屬氫化鋁；硼氫化鈉、硼氫化鋰等硼氫化鹼金屬類，宜氫化鋰鋁。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如四氫呋喃、二噚烷或乙醚等醚類，宜四氫呋喃。反應温度通常爲-20t：〜100°c，宜-10°c〜40°c。反應時間通常爲1〇分〜24小時，宜0.5〜24小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 (第C2工程）第C2工程爲將化合物（XIV)之羥甲基氧化來製造化合物（XV)之工程。本工程乃令化合物（XIV)在溶劑中與氧化劑反應來達成，包括將羥甲基氧化成醛基之工程及將醛基氧化成羧基之工程。 -105- 1242013 五、發明説明（ι〇4) (1) 將羥甲基氧化成醛基之工程所用氧化劑只要能將羥甲基氧化成醛基者則無特定，可爲如氯鉻酸吡錠、草醯氯-二甲亞碾、三氟乙酐-二甲亞楓、活性一*氧化猛、迪斯馬丁 g式劑，宜活性二氧化猛。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類，宜二氯甲烷。反應温度通常爲- l〇〇°C〜100°c ,宜-100°C〜80°c。反應時間爲10分〜108小時，宜0.5〜24小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 (2) 將醛基氧化成羧基之工程所用氧化劑只要能將醛基氧化成羧基者則無特定，可爲如高錳酸鉀、四氧化釕、亞氯酸鈉-磷酸二氫鈉氫（或鉀）-2-甲基-2-丁烯，宜亞氯酸鈉·磷酸二氫鈉氫-2-甲基-2·丁嫌。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原半斗 .則無特定，可用如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類、；四氫呋喃、二噚烷等醚類；第三丁醇、甲醇、乙醇等醇，及這些有機溶劑與水之混液，宜四氫呋喃-二氯甲烷-水三丁醇之混液。反應温度通常爲-20°C〜50°C，宜-lOt：〜40°C。反應時 -106-

1242013 五、發明説明（1G5) 反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 (第C3工程）第C3工程爲另途製造羧基化合物之工程，可將化合物（VIII)之保護基去除來達成。本工程可仿A法第A2工程來施行。 (第C4工程）第C4工程爲將化合物（XV)之羧基酯化來製造化合物 (XIX-1)之工程。 (1) 本工程乃令化合物（XV)在溶劑中有縮合劑之存在下與所望之R3p〇H醇化合物反應來達成。所用縮合劑可用A法第A2工程中在形成酯所舉者，也可經用草醯氯之醯氯來達成。上述反應所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如二氯甲烷、1,2 -二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；二甲基甲醯胺等醯胺類；乙腈等腈，宜鹵化烴類（尤宜二氯甲烷）。反應温度通常爲- 50°C〜100°C，宜-20°C〜50°C。反應時間爲0 · 5〜1 0 8小時，宜1〜2 4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 (2) 本工程也可令化合物（XV)在溶劑中有鹼之存在下與所望之R3pL3化合物反應來達成。L3爲離基，宜鹵素（尤宜 -107- 1242013 五、發明説明（碘或溴）。所用之鹼可爲無機鹼或有機鹼。無機鹼可爲如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋等碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫絶等重碳酸鹽類，宜碳酸絶。有機鹼可爲如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等三級胺；DBU、DBN等雙環有機胺類；宜二異丙基乙胺。所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如二氯甲烷、1，2 -二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；二甲基甲醯胺等醯胺頌’乙fc寺膳，且隨0女類（尤宜一甲基甲隨胺）。反應温度通常爲-50 t〜100 °C,宜-20 r〜100 °c。反應時間爲0 · 5〜1 0 8小時，宜1〜2 4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 [D法] D法爲將化合物（XV)之羧基轉變成具有所望醯胺殘基之化合物（IX-2)之製法。

式中R2、X、η、及P3同前，尺4|3及R5p爲可有保護之R4 及 R5p。 -108- 1242013 五、發明説明（l07) (第D1工程）第D 1工程爲將化合物（X V )在溶劑中有縮合劑之存在下與所望HNR4pR5化合物反應來達成。本工程可將則述C法第C 4工程中醇化合物r 3 p 〇 η代之以胺基化合物HNR4PR5來達成。縮合劑可用二乙磷醯氰等磷酸酯系縮合劑、羰基二咪唑等碳酸酯系縮合劑。宜二乙磷醯氰、羰基二咪唑。 [E法] E法爲將化合物（XIII)之羧酯基轉變成具有所望醯胺殘基之化合物（IX-2)之製法。

式中R2、X、η、P3、P4p及R5p同前，P2p爲前述羧基之保護基wmcM烷基。 (第E1工程）本工程爲將化合物（VIII)在溶劑中有觸媒之存在下與所望HNR4pR5化合物反應來達成。所用觸媒可爲如三甲基鋁等三〇^_4烷基鋁，宜三甲基鋁。所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等鹵化烴類；宜芳族烴類（尤宜苯或甲苯）。反應温度通常爲-20°C〜150°C，宜-l〇°C〜l〇〇°C。反應 -109- 1242013 五、發明説明（l〇8) 時間爲0 · 5〜1 0 8小時，宜1〜2 4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 [F法] F法爲將化合物（XIII)之羧酯基轉變成氰基化合物（IX-3)之製法。

(VIII)

C〇OP2a 第F 1工程 R2 式中R2、X、η、P3及P2a同前。 (第F1工程）本工程可將前述E法第E1工程中胺基化合物代之以銨鹽，以更高反應反應來達成。銨鹽宜氯化銨，反應温度通常爲-20°C〜15(TC，宜-l〇°C 〜100〇C 〇反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 [G法] G法爲於化合物（XIV)之羥基導入具有所望取代基R6之化合物（IX-4)之製法。 -110- 1242013 五、發明説明（ι〇9)

式中R2、X、η、P3及R6p同前。本工程爲將化合物（XIV)在溶劑中有鹼之存在下與烷化劑反應或在溶劑中有酸觸媒之存在下與還原劑反應來達成。 (1) 鹼性條件下之烷化方法所用惰性溶劑只要不影響反,應而能溶解原料則無特定，可用如N，N-二甲基甲醯胺等醯胺類；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；宜醯胺類，尤宜Ν,Ν-二甲基甲醯胺。所用之鹼可爲如氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼；三乙胺、二異丙基乙胺等有機胺類，宜鹼金屬氫化物類（最好爲氫化鈉）。所用烷化劑可爲如甲基碘、乙基碘等烷基鹵；硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等硫酸二烷酯，宜烷基鹵（尤宜烷基碘）。反應温度通常爲-5 0 °C〜1 0 0 °C，宜-1 〇 °C〜4 0 °C。反應時間爲1 0分〜1 0 8小時，宜0 · 5〜2 4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 (2) 酸性條件下之烷化方法所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定， -111- 1242013 五、發明説明（11〇) 可用如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等鹵化烴類；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；宜鹵化烴類，尤宜二氯甲烷。酸觸媒可爲如三氟乙酸三甲基矽烷酯、三氟乙酸三乙基矽烷酯、三氟乙酸第三丁基二甲基矽烷酯等三氟乙酸三烷基矽烷酯，宜三氟乙酸三甲基矽烷酯。所望羰基化合物可爲如丙酮、丁酮、環己酮等酮類；乙醛、丙醛等烷醛，宜酮類。還原劑可爲三乙基矽烷、二苯基甲基矽烷等三烷基矽烷，宜三烷基矽烷（尤宜三乙基矽烷）。反應温度通常爲- 50°c〜100°C ,宜-10°C〜40°c。反應時間爲1 0分〜1 0 8小時，宜0.5〜2 4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 [H法] H法爲將化合物（XIV)之羥基轉變成所望NR7pR8p基來製造化合物（IX-5)之製法。

-112- 1242013 五、發明説明（⑴） (第H1工程）第H1工程爲於化合物（XIV)導入離基L3來製造化合物 (XV)之工程，可仿前述B法第B6工程來達成。 (第H2工程）第H2工程爲從化合物（XV)製造胺化合物（IX-5a)，必要時導入取代基來製造化合物（IX-5b)之工程。 (A )胺化合物（IX-5 a)之製造工程本工程爲將化合物（XV)在溶劑中與胺化劑反應，或在溶劑中與疊氮化劑反應來製造疊氮化合物後與還原劑反應來達成。 (1 )用胺化劑之方法所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如二甲基甲醯胺等醯胺類；甲醇、乙醇等醇；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；宜醯胺類，尤宜Ν,Ν-二甲基甲醯胺。所用胺化劑可爲如甲胺、乙胺等一級可有取代烷基胺；苯胺、胺基噻唑等可有取代芳族胺；甲基乙胺、二甲胺等二級可有取代烷基胺；及這些胺之鹽（如鹽酸鹽），宜一級或二級可有取代烷基胺及這些胺之鹽（尤其甲胺鹽酸鹽或二甲胺鹽酸鹽）。反應温度通常爲0 °c〜1 5 0。(：，宜1 0 °C〜1 0 0。(：。反應時間爲〇 · 5〜1 0 8小時，宜1〜2 4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合 -113- 1242013 五、發明説明（112) 物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 (2)用疊氮化劑及還原劑之方法所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如二甲基甲醯胺等醯胺類；甲醇、乙醇等醇；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；宜醯胺類，尤宜N，N-二甲基甲醯胺。所用疊氮化劑可爲如疊氮化鈉、疊氮化鋰等鹼金屬疊氮化物，宜鹼金屬疊氮化物（尤其疊氮化鈉）。反應温度通常爲〇°C〜150°C，宜l〇°C〜l〇〇t：。反應時間爲0 · 5〜1 0 8小時，宜1〜2 4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 -114- 1242013 五、發明説明（m) 所得疊氮化合物予以還原導成胺化合物（IX-5a)。所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等鹵化烴類；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；宜鹵化烴類，尤宜二氯甲院。酸觸媒可爲如三氟乙酸三甲基矽烷酯、三氟乙酸三乙基矽烷酯、三氟乙酸第三丁基二甲基矽烷酯等Η氟乙酸三烷基矽烷酯，宜三氟乙酸三甲基矽烷酯。所望羰基化合物可爲如丙酮、丁酮、環己酮等酮類；乙醛、丙醛等烷醛，宜酮類。還原劑可爲三乙基矽烷、二苯基甲基矽烷等三烷基矽烷，宜三烷基矽烷（尤宜三乙基矽烷）。反應温度通常爲-50°C〜l〇〇°C,宜-10°C〜40°C。反應時間爲10分〜108小時，宜0.5〜24小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必 -115- 1242013 五、發明説明（114) 要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。所用還原劑可爲如氫化鋰鋁等鹼金屬氫化鋁；三苯膦等膦類；Pd-c、鉑觸媒等金屬觸媒氫還原，宜觸媒氫還原 (尤宜 Pd-C)。所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；甲醇、乙醇等醇；宜醯胺類，尤宜四氫呋喃。觸媒氫還原所用惰性溶劑可爲如甲醇、乙醇等醇；宜甲醇。反應温度通常爲-10°c〜150°c，宜〇°C〜100°c。反應時間爲0 · 5〜1 〇 8小時，宜1〜2 4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物[g收°例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機 '溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 (B)化合物（IX_5b)之製造工程 -116- 1242013 ^^^^_______ 五、發明説明（115) 本工程爲必要時施行之工程，乃在胺化合物（IX-5a)導入取代基來製造化合物（1 x - 5 a) ◦ 本工程爲令化合物（IX-5 a)在溶劑中有鹼之存在下與所望之醯化劑、磺醯化劑、磷醯化劑、氯甲酸酯反應來達成。醯化劑可爲乙酐、苯甲酐等酐；乙醯氯、苯甲醯氯等醯氯，宜醯氯（尤宜乙醯氯）。磺醯化劑可爲如甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯等磺醯氯；無水甲磺醯、無水對甲苯磺醯等無水磺醯等，宜磺醯氯 (尤宜甲磺醯氯）。磷醯化劑可爲二乙磷醯氯、二甲磷醯氯等磷醯氯，宜二乙磷醯氯。氯甲酸酯可爲如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯等酯化合物，宜氯甲酸酯（尤宜氯甲酸甲酯）。所用之鹼可爲如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等有機鹼；如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸氫鈉、碳酸氫 1242013 五、發明説明（116) 鉀等無機鹼，宜有機鹼（尤宜三乙胺）。所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等鹵化烴類；宜醚類（尤宜四氫呋喃）。反應温度通常爲0°c〜100°C，宜10°C〜50°C。反應時間爲0 · 5〜1 0 8小時，宜1〜2 4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 (第H3工程）第H3工程爲從化合物（XV)經疊氮化合物來製造胺化合物（IX-5a)，必要時導入取代基來製造化合物（IX-5b之工程。 (A)疊氮化合物之製造工程 -118- 1242013 五、發明説明（117) 本工程爲將化合物（XV)在溶劑中與疊氮化劑（尤其二苯基磷醯疊氮）、偶氮二羧酸二乙酯及三苯膦反應來達成。所用惰性溶劑只要不影響反應而能溶解原料則無特定，可用如二甲基甲醯胺等醯胺類；甲醇、乙醇等醇；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；宜醚類，尤宜四氫呋喃。反應温度通常爲0 °C〜5 0 °c，宜1 0 °C〜3 0 °c。反應時間爲0 · 5〜1 0 8小時，宜1〜2 4小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 (B) 胺化合物之製造工程本工程爲將疊氮化合物還原來製造胺化合物（IX-5 a)，可仿前述第H2工程（A)(1)之還原工程施行。 (C) 化合物（IX-5b)之製造工程。本工程乃必要時施行之工程，於胺化合物（IX-5a)導入取代基來製造化合物（IX-5 b)之工程，可仿前述第H2工程（B) 施行。 C法〜Η法所得化合物（IX-1)〜（IX-5)可仿前述B法第 -119- 1242013 五、發明説明（118) B5工程以下之工程轉變成化合物（Π之2位側鏈之原料化合物（III)。[I法] I法爲另途製造合成中間體化合物（IX)中X爲氧之化合物（111)之方法。

.ΟΗ 第I -1工程 RS .OH ^R1p 第I - 2工程 R2\^〇P3 ΌΟΟΗ ^ ΖΗΝ^ zhn^^rV (XVI) (XVII) (XVIa)

R、^〇P S=C=N R p

R 第I-3工裎 I 第卜4工徑

HsN^R'p —^ ' (XIX) 第I - 5工程

(XX) (XVIII) ,ΟΗ Έ1ρ U1p R2

R2 第I - 9工程 Ρ3〇，

MX (ΙΧ-6) 式中R1?、R2、ρ3、η同前，Ζ爲胺基之保護基，宜苄氧羰基。Ρ5爲羥基之保護基，宜乙醯基、苄醯基、特戊醯基等 •120· 1242013 五、發明説明（ιΐ9) 醯基系保護基，最好爲苄醯基。 (第1-1工程）第1-1工程爲將胺基被保護之胺基酸化合物（X Via)之羧基轉變成所望Rip來製造化合物（XVI)之工程。本工程可仿前述c〜Η法所選出之方法來施行。原料化合物（XVla)中R2爲Η之化合物可從絲胺酸；R2爲甲基之化合物可從酥胺酸製造。R2爲Η或甲基以外之化合物也可以業者習知之方法製造。 (第1-2工程）第1-2工程爲於化合物（XVI)之羥基導入保護基來製造化合物（XVII)之工程。本工程可仿前述Β法第Β3工程來施行。Ρ3之矽烷基系保護基宜第三丁基二甲基矽烷基。 (第1-3工程）第1-3工程爲去除化合物（XVII)之胺基保護基來製造化合物（XVIII)之工程。本工程可仿前述Α法第Α2工程來施行。適宜之溶劑爲甲醇。 (第1-4工程）第1-4工程爲將化合物（XVIII)之胺基轉變成異硫氰酸酯基來製造化合物（XIX)之工程。本工程可令化合物（XVIII)在溶劑中有鹼之存在下與二硫化碳及脫硫化氫劑反應來達成。所用溶劑宜鹵化烴，尤宜二氯甲烷。 -121- 1242013 五、發明説明（120) 脫硫化氫劑宜鹵甲酸酯（尤宜氯甲酸酯）或四級含N試劑（尤宜碘化2-氯-1-甲基比錠或2-氯-1-乙基苯并噚唑四氟硼酸鹽）。所用之鹼宜爲如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等三級胺（尤宜三乙胺）。反應温度通常爲- 20°C〜l〇〇°C，宜〇°C〜60°C。反應時間爲0.5〜4 8小時，宜1〜1 2小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 (第1-5工程）第1-5工程爲化合物（XIX)與所望環狀胺反應來製造化合物（XX)之工程。本工程可仿前述B法第B1工程來施行。 (第1_6工程）第1-6工程爲於化合物（XX)之羥基導入醯基系保護基 P3後，去除醯基系保護基P3來製造化合物（XXI)之工程。 (1) 酸基系保護基P之導入工程本工程可仿前述Η法第H2工程來施行。 (2) 醯基系保護基Ρ3之去除工程本工程可仿前述Α法第Α2工程來施行。 (第1-7工程）第1-7工程爲將化合物（XXI)閉環來製造化合物（χχπ) -122- 1242013 五、發明説明（m) 之工程。本工程可令化合物（χχι)在溶劑中有鹼之存在下與環化試劑（脫硫化氫劑）反應來達成。所用溶劑可用二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等醯胺類；二氯甲烷等鹵化烴類；乙腈等腈類；，尤宜乙腈。所用之鹼宜爲如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等三級胺（尤宜三乙胺）。環化試劑（脫硫化氫劑）宜氧化汞、氯化汞等汞鹽或四級含Ν試劑（尤宜碘化2-氯-1-甲基吡錠或2-氯-1-乙基苯并噚唑四氟硼酸鹽）。反應温度通常爲-20°C〜l〇〇°C，宜0°C〜60°C。反應時間爲0 · 5〜4 8小時，宜1〜1 2小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 (第1-8工程）第1-8工程爲將化合物（XXII)脫氫來製造化合物（χχιπ) 之工程。本工程可令化合物（XXII)在溶劑中與脫氫試劑反應來達成。所用溶劑宜苯、甲苯等芳族烴；二氯甲烷、二氯乙烷等鹵化烴。脫氫試劑宜二氧化錳等氧化劑。 -123- 1242013 五、發明説明（m) 反應温度通常爲〇°C〜100°C，宜0°C〜60t。反應時間爲0.5〜4 8小時，宜1〜1 2小時。反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合物回收。例如將反應混合物蒸除溶劑後，加水及不混和之有機溶劑，中和、水洗後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱或層析來精製。 (第1-9工程）第1-9工程爲去除化合物（XXIII)之醯基系保護基P5後，導入醯基系保護基P3來製造化合物（IX-6)之工程。 (l) 醯基系保護基P5之去除工程本工程可仿前述A法第B1工程，從化合物（VIII)製造化合物（VI)之方法來施行。 (2)醯基系保護基P3之導入工程本工程可仿前述B法第B3工程來施行。 [m] 化合物（I)也可與A法另途以如下J法製造，尤其適用於R1 爲COOR3或CONR4R5之化合物（1-1)或（1-2)之製法。 -124- 1242013

1242013 五、發明説明（I24 ) 式中R1、Rip、R2、P1、P3、X、L1及η同前。P3宜第三丁基二甲基矽烷基。 (第工程）第Π工程爲將被矽烷基系保護基Ρ3保護之化合物（Π-1)與Rip被醯基保護之羧基之化合物（ΙΙΙ-1)縮合來製造化合物（IV-1)之工程。本工程可仿前述A法第A 1工程來施行，原料化合物（11 -1)可從化合物（Π)與矽烷基化劑反應來製造，可仿前述B法第B3工程來施行。化合物（III-1)可依B法製造。 (第J2工程）第J2工程爲去除化合物（II-1)之保護基烯丙基來製造化合物（IV-2)之工程。本工程可仿前述A法第A2(2)工程來施行。

I (第J3工程）第J3工程爲修飾化合物（IV-2)之羧基來製造化合物 (IV-3)之工程。本工程可仿前述B法第B4工程（尤其C及D法）來施行。 (第J4工程）第J4工程爲去除化合物（IV-3)之保護基P3及P1來製造化合物⑴之工程。 (1) 保護基P3之去除工程本工程可仿前述A法第A2工程（3)來施行。 (2) 保護基P1之去除工程本工程可仿前述A法第A2工程來施行。 -126- '發明説明（125) 本發明之化合物（I)、其藥理容許鹽對例如包括葡萄球菌 '枯草桿菌等革蘭陽性菌，大腸菌、肺炎桿菌、赤痢菌、變形菌、鋸齒菌、腸桿菌、綠膿桿菌等革蘭陰性菌及鬆脆桿菌等厭氣菌之廣泛病原菌有強力而平衡之抗菌活性，尤其呼吸器感染症之病原菌肺炎球菌（包括青徽素耐性菌）、流行性感冒桿菌（包括β-內醯胺產生菌）有強力之抗菌活性。本發明之化合物（I)對包括甲橋-β -內醯胺之 β-內醯胺安定性高。本發明之化合物（I)經口或非經口投與時，能給予最高血中濃度高及血中濃度半衰期長等體內動態優異，故可較以往之藥劑投與次數少及投與量低舖議待療效。本發明之化合物（I)對腎臟之毒性低，故本發明之化合物（I)、其藥理容許鹽或酯衍生物可當作醫藥，尤其由於種種病原菌之細菌感染症，尤其呼吸器感染症之預防劑或治療劑（尤其治療劑）之抗菌劑。本發明化合物（I)、其藥理容許鹽或藥理容許酯當作醫藥時，可以其本身，或混合適當藥理容許之賦形劑、稀釋劑等而以錠、膠囊、顆粒、散、糖漿等口服或以注射劑等非經口投與。這些製劑可依常法在主藥配合賦形劑（如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α殿粉、糊精、羧甲基澱粉等澱粉衍生物；結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基鈣纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠；聚葡萄糖；聚三葡萄糖等有机賦形劑；及輕質矽酐 -127- 1242013 五、發明説明（l26) 、合成矽酸鋁、矽酸鈣、偏矽酸鋁鎂等矽等衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣、硫酸鈣等），結合劑（如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇及前述賦形劑等），崩壞劑（如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內部架橋羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、架橋聚乙烯基吡咯啶酮等化學改質之澱粉纖維素），滑劑（如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂膠、鯨蠟等蠟；硼酸；硬酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL白胺酸；脂肪酸鈉鹽；十二基硫酸鈉鹽；十二基硫酸鈉、十二基硫酸鎂等十二基硫酸鹽；矽酐、矽酸水合物等矽酸類；及上述澱粉衍生物），安定劑（對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯；如氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇汗烷氯化銨；如苯酚、甲酚等酚；硫柳汞；脫氫乙酸；及山梨酸），矯味劑（如習用之甜味劑、酸味料、香料等），懸浮劑（如山梨酸酯80、羧甲基纖維素鈉），稀釋劑，製劑用溶劑（如水、乙醇、甘油等）等添加劑依習知方法製造。投與量依症狀、年齡、體重、投與方法及劑型等而異，例如口服時每次每公斤體重下限10,宜5 Omg，上限2000, 宜lOOOmg，靜脈內投與時每次每公斤體重下限10，宜 iOOmg，上限3000,宜2000mg每日作1〜6次投與。 [實施例] 下面舉製造例、參考例及試驗例更詳細説明本發明，但 -128- 1242013 五、發明説明（127 ) 實施例及參考例中NMR在重水中測定時，以三甲基矽烷基丙酸鈉-d4爲內部標準，在其他溶劑則以四甲基矽烷爲內部標準來測定。若在重水測定不用內部標準物質時，重水中之質子（HOD)之信號位置爲4.65PPm。實施例1 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

HO

(1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁陡-3-基]硫- 6- [(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-殘酸對-硝基苄酯將參考例1所得之3 -乙釀硫基-1-(4_乙氧羯基- i，3 -曝卩坐_ 2-基）吖丁啶486mg(1.71mmol)溶於二甲基甲醯胺15ml, 在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽171.0mg(1.86mmol)，就此攪拌1 · 5小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下 (1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-l-羥乙基]·：!_ 甲基_ 碳配念-2-嫌-3-殘酸對-硝基辛酯l.〇2g(1.72mmol)之乙腈 3 0 m 1溶液後，加二異丙基乙胺1 . 5 m 1 ( 8 · 6 1 m m ο 1),此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜，確g忍反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇 · 5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑；乙酸乙酯）精製，得（1R，5S， 6S)-2-[l-(4 -乙氧羯基-1，3 -噻哗-2-基）卩丫丁卩定-3-基]硫- 6- -129- 1242013 五、發明説明（I28) [(R)-l-羥乙基]-l-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體752mg，產率75%。 ^-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8. 23 (2Η, d, J=8.6Hz), 7.66 (2H, d, J=8. 6Hz), 7.50 (1H, S), 5.50 (1H, d, >13. 7Hz), 5.25 (1H, d, J-13. 7Hz), 4.55 (2H, dd, J=14. 4, 8.0Hz), 4.36 (2H, q, J=7. 1Hz), 4.35-4.20 (3H, m), 4.20-4.05 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J-6. 7, 2. 4Hz), 3.20 (1H, dq, J=10. 3, 8. 3Hz), 1.82 (1H, brs), 1.42 (3H, d, J-6. 3Hz), 1.40 (3H, t, J=7. 1Hz), 1.26 (3H, t, J=7. 5Hz) Mass (FAB + ) ： 5 8 9 [M + H] + (2) (1R，5S，6S)-2-H-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例1 (1)所得之化合物（1R，5S，6S)-2-[l-(4-乙氧羰基-1，3 -嚷哩-2-基）Π丫丁 B定-3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯744mg(1.26mmol) 溶於四氫呋喃46ml及蒸餾水23ml，在20 %氫氧化鈀736mg 之存在下，在30 °C水浴觸媒氫還原1·5小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉l〇6mg。此反應液加乙酸乙酯-四氫呋喃（1:1)溶液及蒸餾水，而分液操作。水層用前述混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑；蒸餾水〜3%乙腈-蒸餾水〜5%乙腈-蒸餾水〜7% 乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-[ 1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l -羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸，白色固體 3 76mg,產率 63% ° -130- 1242013 五、發明説明（l29) lH-NMR (400MHz , D20) : ό (ppm) 7.68 (LH, s), 4.50 (2H, t, J=12.6Hz), 4.40-4.10 (5H, m including q. at 4.30 ppm, J=8.4Hz), 4.10-3.95 (2H, m), 3.45-3.35 (1H, m), 3.30-3.25 (1H, m), 1.30 (3H, t, J-8.4Hz), 1.25 (3H, d, J=6.7Hz), 1.15 (3H, d, J-9.2Hz). IR (KBr): 1749, 1720, 1602, 1544, 1395, 1316 cm'1

Mass (FAB + ) : 589 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：476.093 8 [M + H] + ，計算値：476.09 1 2(C19H23O6N3S2Na) 實施例2 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基] 硫-6_[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸2鈉鹽

(1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-對硝苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3- 羧酸對-硝基苄酯將參考例2所得之3-乙醯硫基-1-(4-對硝苄羰基-1，3·噻哩-2-基）H丫丁 H定380mg(1.0mmol)溶於二甲基甲酸胺15ml，在氮大氣下，室溫加骈乙酸鹽丨15111^1·2511111101)，就此攪拌3小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1 R， 5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-卜羥乙基]-1-甲基-碳配 •1彡卜 1242013 五、發明説明（丨3〇 ) 溶液後，加二異丙基乙胺0.8 4m 1(4.8 2mm〇l)，此後慢慢昇溫至室溫，攪拌一夜，確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以0.5M鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑；乙酸乙酯）精製，得（1R，5S, 6 S)-2-[1-(4-對硝苄氧羰基-1, 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基] ‘硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基午酯，褐色泡狀固體3361118,產率50%。 lH-NMR (400MHz, CDC13): δ (ppm) 8.23 (2H, d, >8.6Hz), 8. 22 (2H, d, J=8.6Hz)，7·66 (2H, d, J=8.6Hz), 7·59 (2H, d, J=8.6Hz), 7·57 (1H, s), 5.51 (1H, d, J=13. 7Hz), 5.43 (2H, s), 5.25 (1H, d, J=13. 7Hz), 4.56 (2H, dd, J=15. 7, 8. 7Hz), 4.31-4.20 (3H, m), 4.19-4.05 (3H, m), 3.29 (1H, dd, J=7. 1, 2.9Hz), 3.20 (1H, dq, J-9.2, 7.4Hz), 1.38 (3H, d, J=6.5Hz), 1.27 (3H, d, J=7.2Hz). Mass (FAB + ) : 696[M + H] + (2) (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l·羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸2鈉鹽實施例2 (1)所得之化合物（1R，5S，6S)_2-[l-(4-對硝苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯·3_羧酸對-硝基苄酯3 3 0mg(0.474 mmol)溶於四氫呋喃16ml及蒸餾水8ml，在20%氫氧化鈀 3 25mg之存在下，用3 0°C觸媒氫還原1.5小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉45mg。此反應液加乙酸乙酯-四氫呋喃（1 : 1)溶液及蒸觀水，而分液操作。水 -132- 1242013 五、發明説明（U1 ) 層用前述混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑；蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1心53,63)-2-[1-(4-羧基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(11)-1-羥乙基:1_1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸2鈉鹽，白色固體86mg，產率4 1 %。 lH-N MR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.10 (1Η, s), 4.35 (2H, t, J=8. 0Hz), 4.20-4.10 (1H, m), 4.10-4.00 (2H, m), 3.90-3.80 (2H, m), 3.25-3.20 (1H, m), 3.15-3.00 (1H, m), 1.12 (3H, d, J-6.0Hz), 1.00 (3H, cl, J=9.2Hz). IR (KBr) : 1745，1594, 1541, 1400, 1316, 1282 cm-1·

Mass (FAB + ) : 470[M + H] + 實施例3 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶- 3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-竣酸納鹽

HO

COO'Na (1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1, 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例3所得之3 _乙醯硫基-1 - (4 ·胺甲醯基-1，3 -噻唑-2-基）吖丁啶1.13mg(4.39mmol)溶於二甲基甲醯胺57ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽485mg(5.27mmo1)，就此攬拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1 R， 133- 1242013 五、發明説明（m) 5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基- 6-[(R)-l-羥乙基]_i-甲基-碳配念-2-烯-3-殘酸對-硝基；酯2.61g(4.39mmol)之乙腈130ml 溶液後，加二異丙基乙胺3. lml (17.6mm 〇1)，此後慢慢昇至室溫，攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇 · 5 Μ食鹽水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑；二氯甲烷〜3 %甲醇-二氯甲院〜 6%甲醇-二氯甲烷〜9%甲醇-二氯甲烷）精製，得（1R，5 S， 6S)-2-[l-(4 -胺甲醯基-1，3 -噻哗-2-基）P丫丁 u定-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體2.61g,產率94%。 lH~NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.48 (1H, s), 6.99 (1H, br s), 5.55 (1H, bs), 5.51 (1H, d, J=13. 9Hz), 5.25 (1H, d, J-i3.9Hz), 4.50 (2H, dd, J=16.0, 8.0Hz), 4.31-4.20 (3H, m), 4. 10-4.00 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=6. 6, 2. 2Hz), 3.21 (1H, dq, J=10. 6, 8.0Hz), 1.83 (1H, br s), 1.38 (3H, d, J=6.6Hz), L 28 (3H, d, J=7.3Hz)

Mass (FAB + ) ： 566[M + H] + (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁 H定-3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-竣酸鈉鹽實施例3 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1， 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯2.2g(3.93mmol)溶於四氫呋喃110ml及蒸餾水110ml，在10 %鈀-碳2.2 g存在下，室溫 134- 1242013 五發明説明（l33 )

觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉33 Omg。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑；蒸餾水〜2%乙腈-蒸餾水〜4%乙腈-蒸餾水〜6%乙腈-蒸餾水〜 8%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-[1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R) -1-羥乙基]-l-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體 1 . 1 2 g,產率 6 4 %。 'H-NMR (400MHz , D20, TSP) : 0 (ppm) 7.54 (1Η, s), 4.56 (2H, t, J=8. 6Hz), 4. 40-4. 30 (iH, m), 4.52 (1H, quintet, J=6. 2Hz), 4.21 (1H, dd, J=9. 1, 2. 5Hz), 4.07 (2H, m), 3.44 (1H, dd, J=6. 2, 2.5Hz), 4.07 (2H, dt, J=8. 6, 4.2Hz), 3.44 (1H, dd, J=6. 2, 2. 5Hz), 3.26 (1H, dd, J=9. 1, 7. 2Hz), 1.30 (3H, d, J=6. 2Hz), 1.20 (3H, d, J=7.2Hz) IR (KBr): 1749，1671, 1598, 1546, 1394, 1287 cm-1 Mass (FAB + ) : 447[M + H] + 高分解能Mass (FAB + ):實測値：447·0734[Μ + Η] + ，計算値：447.0773(C17H2()O5N4S2Na)

實施例4 (1R, 5S，6S)-2-[l-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基] 硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

(1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3- -135- 1242013 五、發明説明（134 ) 基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例4所得之3-乙醯硫基-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基 )吖丁啶760mg(3.18mmol)溶於二甲基甲醯胺38ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽351mg(3.81mmol)，就此攪拌1 小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1 R，5 S， 6S)-2-(二苯磷醯氧基- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念- 2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.89§(3.18〇1111〇1)之乙腈95〇11溶液後，加二異丙基乙胺2.21ml(12.7mm〇l)，此後慢慢昇至室溫，攪拌4小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層先後以0.5M食鹽水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑；己烷：乙酸乙酯=1 / 4〜乙酸乙酯）精製，得（1R，5S，6S)-2-[l-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2·烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體1.65g,產率96%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.23 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.66 (2H, d, J-8.8Hz), 7.29 (1H, s), 5.51 (1H, d, 13.9Hz), 5.25 (1H, d, J=13.9Hz), 4.54 (2H, dd, J=16. 0, 8.0Hz), 4.36-4, 24 (3H, m), 4.12-4.04 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=6.6, 2.9Hz), 3.20 (1H, dq, J-9.4, 7.3Hz), 1.80 (1H, brs), 1.38 (3H, d, J二5:9Hz), 1·27 (3H, d, J二7.3Hz)

Mass (FAB + ) : 542 [M + H] + (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉 -136- 1242013 五、發明説明（135) 鹽實施例 4 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯600mg( 1.1 1 mol)溶於四氫呋喃30ml、蒸飽水30ml，在-碳600mg存在下，室溫觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，力口碳酸氫鈉93 mg。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑；蒸廳水〜 3°/〇分乙腈加之〜18%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-[l-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3·基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-殘酸鈉鹽，白色固體285mg，產率60%。 'H-NMRC^OMHz ,D20, TSP) : δ (ppm) 7.68 (1H, s), 4.57 (2H, t, J=8. 2Hz), 4.44-4.32 (1H, m), 4.25 (1H, quintet, J=6. 2Hz), 4.21 (1H, dd, J-9.0, 2. 3Hz), 4.07 (2H, dt, 8.2, 4.7Hz), 3.44 (LH, dd, J=6. 2, 2. 3Hz), 3.25 (1H, dq, J=9. 0, 7. 2Hz), 1.31 (3H, d, J=6. 2Hz), 1.20 (3H, d, J=7. 2Hz) IR (KBr): 2231. 1750, 1599, 1549, 1470, 1397, 1307 cm'1 Mass (FAB + ) : 429[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：429.0662 [M + H] + ，計算値：429.0668(C17H18〇4N4S2Na) 實施例5 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3_ 噻唑-2-基）ΐ丫丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基卜b甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽 137- 1242013 五、發明説明（136)

(1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基 )吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸對-硝基苄酯將參考例5所得之3-乙醯硫基- l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶570mg(2.10mmol)溶於二甲基甲醯胺28ml，在氮大氣下，室溫加胼乙酸鹽291mg(3.16 mmol)，就此攪拌2小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.25g(2.10 mmol)之乙腈25ml溶液後，力[I二異丙基乙胺1.83ml(10.5mmol) ，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5M鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑；甲苯：乙腈=2: 3)精製，得（1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）卩丫丁 D定-3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念- 2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體774mg，產率64%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.21 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.66 (2H, d, -138- 1242013 五 '發明説明（m) J=8.8Hz), 7.43 (1H, s), 7.14 (1H, s), 5.51 (1H, d, J=13.8Hz), 5.25 (1H, d, J^13.8Hz), 4.48 (2H, dd, J-17. 2, 8. 9Hz), 4.35-4.20 (3H, m), 4.10-4.00 (2H, m), 3.35-3.15 (2H, m), 2.96 (3H, d, J=5. 1Hz), 1.70 (1H, br s), 1.38 (3H, d, J=6. 21iz), 1.27 (311, d, j=7. 3Hz)

Mass (FAB + ) : 5 74 [M + H] + (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基 )吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3 -羧酸鈉鹽實施例5 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-甲基·碳配念-2_烯-3-羧酸對-硝基苄酯768mg(1.34 mmol)溶於四氫呋喃38ml及蒸餾水19ml,在20%氫氧化鈀 75 7mg存在下，用3 0°C水浴觸媒氫還原1.5小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉11 5mg。反應液加乙酸乙酯-四氫呋喃（1:1)溶液及蒸餾水，而分液操作。將水層前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用Cosmosil層析 (溶劑；蒸餾水〜3%乙腈-蒸餾水〜5%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R, 5S，6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1, 3·噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體392mg，產率 64%。 lH-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.30 (1H, s), 4.40 (2H, t, J=8.0Hz), 4.30-4. 18 (1H, m), 4. 18-4.00 (2H, m), 3.90-3.85 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=6. 3, 3. 8 Hz), 3.20-3.05 (1H, m), 1.18 (3H, d, J=6. 4Hz), 1.06(3H, d, J=7, 2Hz) IR (KBr): 1749, 1650, 1599, 1552, 1397, 1316 cm"1 -139- 1242013 五、發明説明（138 )

Mass (FAB + ) : 46 1 [M + H] + 實施例6 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念- 2- 烯-3-羧酸鈉鹽

(1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑_ 2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例6所得之3-乙醯硫基-1-(4-Ν,Ν-二甲基胺甲醯基-1,3 -噻哗-2-基）B丫丁 B定 563mg(1.49mmol)溶於二甲基甲醯胺28ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽264,mg(2.87mmol) ，就此擾伴3小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.15g(1.94mmol)之乙腈231111溶液後，加二異丙基乙胺1.71111(9.76111111〇1)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇·5Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑；甲苯：乙腈=2: 3)精製， -140- 1242013 五、發明説明（139 ) 得（1R，5S, 6S)-2-[l-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑- 2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2- 烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體777mg，產率68%° lH-NMR (400MHz, CDC1;3) : δ (ppm) 8.22 (2H, d, J-8. 2Hz), 7.66 (2H, d, J^8. 2Iiz), 7.09 (1H, s), 5.50 (111, d, j-13. 5Hz), 5.25 (III, d, J=I3. 5Hz), 4.60-4.40 (2H, m), 4.35-4.20 (3H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 3.32-3.25 (1H, m), 3.25-3.12 (4H, m), 3.05 (3H, br s), 1.57 (1H, br s), 1.38 (3H, cl, J=6. 2Hz), 1. 25 (3H, d, J=7. 1Hz)

Mass (FAB + ) : 5 89[M + H] + (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1, 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2- 烯-3-羧酸鈉鹽實施例 6 (1)所得之（1R, 5S，6S)-2-[l-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）卩丫二Γ啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯772mg(1.31 mmol)溶於四氫呋喃38ml及蒸餾水19ml，在.20%氫氧化鈀 768mg存在下，用30°C水浴觸媒氫還原1.5小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉1 1 2 m g。反應液加乙酸乙酯-四氫呋喃（1:1)溶液及蒸餾水，而分液操作。將水層前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用Co smosil層析精製，凍乾，得目的化合物（lR，5S，6S)-2.-[l-(4-N，N-: 甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體375mg ，產率6 0 %。 -141- 1242013 五、發明説明（140) lH-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.00 (1H, s), 4.56-4.36 (2H, m), 4.31-4.21 (1H, m)/4.21-4.06 (2H, m), 4.01-3.91 (2H, m), 3.41-3.32 (1H, m), 3.2卜3.11 (1H, m), 3.00 (3H, s), 2·91 (3H, s), 1.21 (3H, d, J=6.4Hz), 1.11 (3H, d, J-7. 1Hz) IR (KBr) : 1750, 1610, 1540, 1397, 1305 cm-1 Mass (FAB + ) : 475 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：475.1 085 [M + H] + ，計算値：475.1 087(C19H24O5N4S2Na) 實施例7 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-乙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

COO'Na (1) (1R, 5S，6S)-2-[l-(4-N-乙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基 )吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸對-硝基苄酯將參考例7所得之3-乙醯硫基-1-(4-Ν-乙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶45〇11^(1.5 8111111〇1)溶於：；甲基甲醯胺231111，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽17411^(1.89111111〇1)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-卜羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯93 9mg(1.58mmol)之 -142· 1242013 五、發明説明（141) 乙腈47ml溶液後，加二異丙基乙胺l.l〇ml(6.31mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇·5Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑；乙酸乙酯〜1 〇%甲醇-乙酸乙酯）精製，得（1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-乙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2_基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體 753mg，產率 81%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.23 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.66 (2H, d, J-8.8Hz), 7.43 (1H, s),J. 12 (1H, t, J=5. 1Hz), 5.51 (1H, d, J=13.9Hz), 5.25 (1H, d, J=13. 9Hz), 4.49 (2H, dd, J-16. 1, 8. 1Hz), 4.32-4.20 (3H, m), 4. 10-4.00 (2H, m), 3.44 (2H, clq, J=7. 3, 5.0Hz), 3.29 (1H, dd, J=7. 3, 2.9Hz), 3.21 (1H, dq, J=8.9, 7.3Hz), 1.38 (3H, d, >5.9Hz), 1.28 (3H, d, J=7.3Hz), 1.23 (3H, t, J=7. 3Hz}

Mass (FAB + ) : 5 8 8 [M + H] + (2) (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-N-乙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基 )吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2_烯- 3 -竣酸鈉鹽實施例7 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-乙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基卜 1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯75 0mg( 1.23 mmol)溶於四氣呋喃38ml及蒸鶴水38ml，在10°/。钯-碳 75 Omg存在下，室溫觸媒氫還原1.7小時。確認反應終了後 -143- 1242013 五、發明説明（142) ，將反應混合物過濾，力卩碳酸氫鈉1 0 3 m g。反應液加乙酸乙酯及蒸飽水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1 層析（溶劑：蒸餾水〜3%分乙腈加之〜21%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R, 5S，6S)-2-[l-(4-N-乙基胺甲醯基-1, 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基 ]-1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體3 84mg，產率 6 6 %。 'H-NMR (400MHz , D20, TSP) : 6 (ppm) 7.45 (1Η, s), 4.60-4.48 (2H, m), 4.40-4,29 (1H, m), 4.25 (1H, quintet, >6. 2Hz), 4.20 (1H, dd, J=9. 1, 2. 3Hz), 4.12-4.00 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J=6. 2, 2.3Hz), 3.37 (3H, q, J=7. 2Hz), 3.32-3.18 (1H, m), 1.30 (3H, d, J=6. 2Hz), 1.20 (3H, d, J=7. 2Hz), 1.19 (3H, t, J=7. 2Hz) 、 IR (KBr) : 1750, 1659, 1604, 1548, 1394, 1315 cm'1 Mass (FAB + ) ： 475 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：475.1 070 [M + H] + ，計算値：475.1 086(C19H24O5N4S2Na) 實施例8 (1R, 5S，6S)-2-[l-(4-N-異丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-

羧酸鈉鹽 HO

COO"Na+

〇 -144- 1 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-異丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2- 1242013 五、發明説明（143) 基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]_丨_甲基-碳配念_2_ 燃-3 -殘酸對-硝基；醋將參考例8所得之3-乙醯硫基“—（ΟΝ-異丙基胺甲醯基_ 1，3 -噻Π坐-2 -基）口丫丁 D定460mg(1.65mmol)溶於二甲基甲醯胺23ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽182mg(1.98mmol) ，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R, 5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-l-羥乙基]-1- 甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯981mg(l ·65ιηπι〇1) 之乙腈49ml溶液後，力卩二異丙基乙胺1.15ml(6.60mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇·5Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑；正己烷：乙酸乙酯 = 1:2〜乙酸乙酯〜5%甲醇-乙酸乙酯）精製，得（1R，5S， 6S)-2-[l-(4-N-異丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶- 3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-燃-3-竣酸對-硝基苄酯，淡黃色固體790mg，產率80%。 lH-NM R (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.23 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.42 (1H, s), 6.95 (1H, d, >8. 1Hz), 5.51 (1H, d, >13.6Hz), 5.25 (1H, d, J=13.6Hz), 4.49 (2H, dd, J=14. 6, 8.1Hz), 4.32-3.40 (5H, m), 3.30 (1H, dd, J=7.3, 2.9Hz), 3.21 (1H, dq, J=8.8, 7.3Hz), 1.60 (1H, br s), 1.38 (1H, d, J=6.6Hz), 1.30-1.20 (9H, m)

Mass (FAB + ) : 602[M + H] + (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N·異丙基胺甲醯基-1, 3-噻唑-2- -145- 1242013 五、發明説明（l44 ) 基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念- 2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例7 (1)所得之（1R，5S, 6S)-2-[l-(4-N-異丙基胺甲醯基-1, 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l_羥乙基 ]-1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯790mg(1.31 mmol)溶於四氫呋喃40ml及蒸餾水40ml,在10%鈀-碳 790mg存在下，室溫觸媒氫還原1.7小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉H〇mg。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmo sil 層析（溶劑：蒸餾水〜4%分乙腈加之〜20%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R, 5S，6S)-2-[l-(4-N-異丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體3 89mg, 產率6 1 %。 ^-NMR (400MHz , D20, TSP): δ (ppm) 7.45 (1Η, s), 4.55 (2H, t, J=8. 4Hz), 4.40-4.30 (1H, m), 4.25 (1H, quintet, J=6.3Hz), 4. 19 (1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 4.14-4.03 (3H, m), 3.43 (1H, dd, J=6. 3, 2.4Hz), 3.25 (1H, dq, J=9.0, 7. 2Hz), 1.30 (3H, d, >6.3Hz), 1.23 (6H, d, J-6.7Hz), 1.20 (3H, d, J=7.2Hz) IR (KBr): 1751，1657, 1548, 1492, 1469, 1393，1303，1263 cnf1

Mass (FAB + ) : 489 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：489.1 234[M + H] + ,計算値：489.1 242(C2〇H2605N4S2Na) 實施例9 丨 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-環戊基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3- -146- 1242013 五、發明説明（i45)

(1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-環戊基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念- 2- 烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例9所得之3-乙醯硫基-1-(4-N-環戊基胺甲醯基-1，3 -噻唑-2-基）吖丁啶550mg(1.67mmol)溶於二甲基甲醯胺28ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽187mg(2.03mmol) ，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-( 一苯憐醯氧基- 6- [(R)-l -經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基；酯993 mg(1.67mmol) 之乙腈50ml溶液後，加二異丙基乙胺1.16ml(6.68mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5M鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析精製，得（1R，5 S，6S )-2-[1-(4-Ν-環戊基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基] 硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體346mg，產率33%。 -147- 1242013 五、發明説明（146) lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.24 (2Η, cl, J^8.0Hz), 7.66 (2H, d, J-8:0Hz), 7.42 (1H, S), 7.05 (1H, bd, J-8.0Hz), 5.51 (IH, d, J=13.6Hz), 5.26 (1H, d, J=13. 6Hz), 4.49 (2H, dd, J=15. 6, 8. 1Hz), 4.38-4.24 (3H, m), 4. 10-4.00 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=6. 2, 2.1Hz), 3.22 (1H, dq, J=9.4, 8. 3Hz), 2.12-2.00 (2H, m), 1.81 (1H, br s), 1.78-1.44 (6H, m), 1.38 (3H, d, J=5. 8Hz), 1.28 (3H, d, J=7. 3Hz)

Mass (FAB + ) : 628 [M + H] + (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-環戊基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例9 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-環戊基胺甲釀基-1，3 -嚷哇-2-基）P丫丁卩疋-3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯340mg(0.542 mmol)溶於四氫呋喃17ml及蒸I留水17ml,在10 %鈀-碳340 m g存在下，室溫觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉46mg。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜4%分乙腈加之〜28%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1尺，53，68卜2-[1-(4-心環戊基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3_基]'硫- 6-[(R)-i-羥乙基]_ 1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體159mg，產率 5 7%。 4一NMR(400MHz ,D20, TSP): δ(ρρπ〇 7.45 (1H, s), 4·55 (1H, dt, J=8.1, 1.3Hz), 4.40-4.30 (1H, m), 4.30-4.16 (3H, m including q at 4. 25, J=6. 3Hz, and dd at 4· 19, J=9. 1, 2. 6Hz), 4· 12-4· 〇〇 (2H, m), 3· 43 (1H, dd, J=6· 3, 2· 6Hz), -148- 1242013 五 '發明説明（147) 3·24 (1H, dq，j=9.1, 7.3Hz), 2.06-1.94 (2H, m)，1.80—1.50 (6H, m)，1·30 (3H， d,二6. 3Hz), 1·19 (3H，d, J二7. 3Hz) IR (KBr): 1751, 1658, 1605, 1547, 1393, 1315 cnf1

Mass (FAB + ) ： 515[M + H] + 高分解能 Mass (FAB+ ):實測値：5 1 5.1 3 9 8 [M + H] + ，計算値：5 1 5.1 3 99(C22H280 5N4S2Na) 實施例1 〇 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-環己基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3- 羧酸鈉鹽

(1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-環己基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2- 嫌-3-殘酸對-硝基；酯將參考例1〇所得之3-乙醯硫基-1-(4-N-環己基胺曱醯基-1，3 -噻哗-2-基）吖丁陡121mg(1.09mmol)溶於二甲基甲醯胺19ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽121mg(1.31 mmol),就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-殘酸對-硝基午酯648mg (1.09 mmol)之乙腈32ml溶液後，加二異丙基乙胺0.759ml(4.36 mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後 -149- 1242013 五、發明説明（148) ，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:4〜乙酸乙酯〜5%甲醇-乙酸乙酯）精製，得（1R， 5S, 6S)-2-[l-(4-N-環己基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體598mg，產率86%。 lH-NMR (400MHz, CDC13): 6 (ppm) 8.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.42 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.8Hz), 5.51 (1H, d, J=13. 5Hz), 5.25 (1H, d, J=13. 5Hz), 4.49 (2H, dd, J-15. 4, 8. 8Hz), 4.32-4.20 (3H, m), 4. li-4. 00 (2H, m), 3.96-3.80 (1H, m), 3.29 (IH, dd, J=6. 6, 2. 2Hz), 3.21 (III, dq, J=8. 8, 7. 3Hz), 2. 01-1. 18 (16H, m including 3H, d at 1. 38, J=5. 9Hz and 3H, d at 1. 28, J二7· 3Hz)

Mass (FAB + ) ： 642[M + H] + (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-環己基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2- 烯-3-羧酸鈉鹽實施例10 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-環戊基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基 ]-1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯590mg(0.919 mmol)溶於四氫呋喃30ml及蒸|留水30ml,在10%钯-碳590 mg存在下，室溫觸媒氫還原3小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉77mg。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層前述之混合溶劑洗淨後，減壓 -150- 1242013 五、發明説明（149) 下濃縮，用C o s m 〇 s Π層析（溶劑：蒸飽水〜4 %分乙腈加之〜 28%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S， 63)-2_[1-(4-『環己基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3 -基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體318mg，產率66%。 lH-NMR (400MHz , D20, TSP) : δ (ppm) 7.45 (1Η, s), 4.55 (2H, dt, J=8. 5, 1.9Hz), 4.40-1.30 (1H, m), 4.25 (1H, quintet, J=6. 3Hz), 4. 19 (1H, dd, >9.0, 2· 4Hz), 4.10—4.00 (2H, m), 3.80—3.70 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J二6.3, 2· 4Hz), 3.24 (1H, dq, J=9.0, 7.1Hz), 1.96-1.84 (2H, m), 1.83-L 70 (2H, m), 1.69-1.58 (1H, m), 1.46-1.10 (11H, m including 3H, d, at L 30, J=6. 3Hz, and 3H, d, at 1. 19, J=7. 1Hz) IR (KBr): 1751, 1660, 1605, 1545, 1492, 1393, L3L0, 1296 cm'1

Mass (FAB + ) : 5 29 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB+ ):實測値：529.1 5 75 [M + H] + ，計算値：529.1 55 5 (C23H3〇〇5N4S2Na) 實施例1 1 (1R，5S，6S)-2-[l-(4 -嗎琳羯基-1，3 -噻 D坐-2-基）卩丫丁 Π定- 3-基]硫- 6- [(R)_l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-燃-3-竣酸鈉鹽

HO

(1) (1R, 5S，6S)-2-[l-(4-嗎啉羰基 _丨，3-噻唑基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]·ΐ-甲基-碳配念烯-3-羧酸對-硝基苄酯 -151- 1242013 五、發明説明（150 ) 將參考例1 1所得之3-乙醯硫基-1-(4-嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶410mg(1.50mmol)溶於二甲基甲醯胺20ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽138mg(1.50mm〇l)，就此攬拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1 R， 5S, 6S)-2-(二苯磷醯氧基- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基·碳配念-2-嫌-3-竣酸對-硝基壬酯743mg(1.25mmol)之乙腈37ml 溶液後，加二異丙基乙胺〇 . 8 7 3 m 1 ( 5.0 1 m m ο 1 )，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜1 〇%甲醇-乙酸乙酯）精製，得（1R，5S，6S)-2-[l-(4-嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(11)-；1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2- 烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體48 5mg,.產率62%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.23 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.66 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.19 (1H, s), 5.51 (1H, d, J=13. 9Hz), 5.25 (1H, d, J=13.9Hz), 4.50 (2H, ddd, J=13.9, 8.1, 2. 2Hz), 4.35-4.20 (3H, m), 4.10-4.00 (2H, m), 3.95-3.60 (8H, m), 3.29 (1H, dd, J=6. 6, 2. 2Hz), 3.20 (1H, dq, J=8. 8, 7.3Hz), 1·38 (3H, d, J=6.6Hz), 1.27 (3H, d, J二7. 3Hz)

Mass (FAB + ) : 630[M + H] + (2) (1R, 5S，6S)-2-[l-(4-嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁 B定-3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-殘酸鈉鹽實施例11 (1)所得之（1R，5S，嗎啉羰基-1， -152- 1242013 五、發明説明（151) 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基卜b甲基_碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯480mg(0.762mmol)溶於四氫呋喃24ml及蒸鶴水24ml，在10 %細-碳480mg存在下，室溫觸媒氫還原1 · 3小時。確認反應終了後，將反應混合物過瀘，加碳酸氫鈉64mg。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：蒸餾水〜3%分乙腈加之〜15%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-[l-(4-嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3- 羧酸鈉鹽，白色固體236mg，產率60%。 lH-NMR (400MHz , D20, TSP): 6 (ppm) 7.15 (1H, s), 4.56 (211, dt, 〇. 9Hz), 4.42-4.32 (IH, m), 4.25 (1H, quintet, J=6. 3Hz), 4.21 (1H, dd, J^· 2.3Hz), 4.05 (2H, m), 3.90-3.60 (8H, m); 3.44 (1H, dd, J=6.3, 2.3Hz), 3.25 (1H, dq, J=9.0, 7.3Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 1.20 (3H, d, J=7.3Hz) IR (KBr): 1799, 1608, 1536, 1392, 1311, L236, 1113 cm"1 Mass (FAB + ) : 517[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：517·1186[Μ + Η] + ，計算値：517.1192(C21H2606N4S2Na) 實施例1 2 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）哌啶-4-棊 ]硫-6-[(1?〇-1-經乙基]-1·甲基-碳配念-2-嫌-3_竣酸納鹽

153- 1242013 五、發明説明（152) (1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4 -乙氧羰基-3-噻唑-2-基）哌啶- 4-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對- 硝基苄酯將參考例13所得之4-乙醯硫基-1-(4-乙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）哌啶400mg(1.27mmol)溶於二甲基甲醯胺12ml, 在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽152mg(1.65mmol)，就此攪拌2· 5小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下 (1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯755mg(l.27m mol)之乙腈 2 lml溶液後，力卩二異丙基乙胺1.1 lml(6 · 3 7mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑；正己烷：乙酸乙酯=1:2〜乙酸乙酯）精製，得（1R, 5S，6S)-2-[l-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體296mg，產率 3 8%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.27 (2Η, d, J-8. 7Hz), 7.71 (2H, d, J=8. 7Hz), 7.51 (1H, s), 5.56 (1H, d, J=13. 7Hz), 5.28 (1H, d, J=13. 7Hz), 4.40 (2H, q, J=7. 1Hz), 4.39-4.30 (2H, m), 4.10-4.00 (2H, m), 3.60-3.20 (5H, m), 2.20-2.00 (2H, m), 1.90-1.70 (3K, m), 1.43 (3H, d, J=6. 5Hz), 1.41 (3H, t, J = 7. 1 Hz), 1 .36(7.2Hz) -154- 1242013 五、發明説明（153) (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-乙氧羰基-1，3_ 噻唑 _2-基）哌啶_ 4-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基卜丨-甲基-碳配念·2·烯-3-羧酸鈉鹽實施例12 (1)所得之（1R，5S，68)-2-[1_(4_乙氧羰基」， 3- 噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基平酯291mg(〇.578mmol)溶於四氧呋喃14ml及蒸餾水7ml，在20 %氫氧化鈀291mg存在下，用 3〇°C水浴觸媒氫還原1.5小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氣鈉4 2 m g。反應液加乙酸乙酯-四氫呋喃（1 : 1)溶液及蒸餾水，而分液操作。將水層前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：蒸飽水〜 5%乙腈·蒸餾水〜7%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-[l-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）哌啶- 4- 基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體69mg，產率29%。 lH-NMR(400MHz , D20, TSP) : δ (ppm) 7.69 (1H, s), 4.35 (2H, q, >7. 1Hz), 4.30-4.20 (2H, m including dd at 4.23, J=9. 2, 2. 5Hz), 4.00-3.85 (2H, m), 3.55-3.20 (5H, m) 2.20-2.05 (2H, m), 1.75-1.60 (2H, m), 1.36 (3H, t, J=7. 1Hz), 1.31 (3H, d, J-6.4Hz), L 23 (3H, d, J-7. 2Hz) IR (KBr): 1750, 1729, 1603, 1540, 1448, 1385, 1337, 1265, 1223, 1210 cm-1

Mass (FAB + ) : 504[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：504.1 246[M + H] + ，計算値：504.1 239(C21H27O6N3S2Na) 實施例1 3 -155- 1242013 五、發明説明（154) (1R, 5S, 6S)-2-[l-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫-6-[(R)_ 1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸2鈉鹽

(1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-對-硝苄氧羰基-3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例14所得之4-乙醯硫基-1-(4-對-硝苄羰基-1,3-噻唑-2-基）哌啶150mg(0.3 5 3 mmol)溶於二甲基甲醯胺7.5 ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽46mg(0.49mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下 (1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯200mg(0.3 5 3 mmol)之乙腈3.0ml溶液後，加二異丙基乙胺〇.〇9ml(0.517mmol),此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析精製，得（1R, 5S，6S)-2-[1-(4-對-硝苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體220mg，產率89%。 -156- 1242013 五、發明説明（155) 'H-NMR (400MHz, CDC13): δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8.6Hz), 8.22 (2H, d, J=8.6Hz), 7.66 (211, d, J^8.6Hz), 7.59 (2H, d, J=8.6Hz), 7.53 (1H, s), 5.51 (1H, d, J二 13.8Hz), 5.43 (2H, s)，5.22 (1H, d, J二 13.8Hz), 4.35-4. 20 (2H, m), 4.05-3.90 (2H, m), 3.50-3.10 (6H, m), 2.20-1.95 (211, m), 1.90-1.50 (：5H, rn), 1.38 (3H, d, J=6. 2Hz), 1.31 (3H, d, J=7. 2Hz)

Mass (FAB + ) : 724[M + H] + (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-羧基-1，3_ 噻唑-2-基）哌啶-4-基] 硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2_烯_3-羧酸2鈉鹽實施例13 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-對-硝苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯570mg(0.788mmol) 溶於四氫咲喃3 8 m 1及蒸|留水1 9 m 1，在2 0 %氫氧化IE 5 7 2 m g 存在下，用3 0°C水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉132mg。反應液加乙酸乙酯-四氫呋喃（1 : 1)溶液及蒸餾水，而分液操作。將水層前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜3%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸2鈉鹽，白色固體285mg，產率76%。 lH-NMR (400MHz , D20) : 6 (ppm) 7. 22 (1H, s), 4.30-4.10 (2H, m), 4.00-3.78 (2H, m), 3.60-3.05 (5H, m), 2.15-2.00 (2H, m), 1. 80-1. 55 (2H, m), 1.26 (3H; d, J=6.4Hz), L 18 (3H, d, J=7. 2Hz) IR(KBr) ： 1 747,1 597,1 5 3 2,1 3 97,1 2 89cm'1 實施例1 4 -157- 1242013 五、發明説明（156) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1, 3-噻唑-2-基）哌啶-4-基 ]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

HO

(1) (1R, 5S, 6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例15所得之4-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻哇-2-基）派Π定400mg(1.40mmol)溶於二甲基甲酸胺20ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽14 2mg(1.5 4mmol)，就此攪拌2小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1 R， 5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.2 5§(2.1〇111111〇1)之乙腈371111 溶液後，力Π二異丙基乙胺0.6 lml(3.5 Ommol),此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 = 10:1)精製，得（1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念- 2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體348mg，產率42%。 -158- 1242013 五、發明説明（丨57) lH-NM R (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.22 (2Η, cl, J=8.6Kz), 7.66 (2H, d, J=8.6Hz), 7.44 QH, s), 6.99 (IK, br s), 5.56 (1H, br s), 5.51 (IH, d, J=13. 8Hz), 5.24 (1H, d, J = 13. 8Hz), 4.35-4.20 (211, m including dd at 4. 28, J^. 7, 2. 9Hz), 4. 04-3. 85 (3H, m), 3. 50~3. 10 (6H, m), 2. 20-2. 00 (2H, m), 1.95-1.70 (3H, m), 1.39 (3H, d，J二6. 3Hz), 1·31 (3H, d, J二了·3Ηζ)

Mass (FAB + ) · 587[M + H] + (2) (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例14 (1)所得之（1R, 5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1， 3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯493mg(0.839mmol)溶於四氫呋喃30ml及蒸餾水15ml，在20 %氫氧化鈀0.50mg存在下，用3 (TC水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉7 1 mg。反應液加乙酸乙酯-四氫呋喃（1:1)溶液及蒸餾水，而分液操作。將水層前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑··蒸餾水〜 3%乙腈-蒸餾水〜5%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體127mg，產率32%。 lH-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.70 (1H, s), 4.50-4.35 (2H, m including dd at 4. 18, J=9. 2, 2.8Hz), 4.00-3.80 (2H, m), 3.50-3.10 (5H, m), 2.15-1.95 (2H, m), 1.75-L55 (2H, m), 1.26 (3H, d, J=6. 5Hz), 1.19 (3H, d, J=9.0Hz) IR (KBr) : 1749, 1667, 1594, 1547, 1386 cm'1 -159- 1242013 五、發明説明（158) 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：475.1 070 [M + H] + ，計算値：475.1 086(C19H24O5N4S2Na) 實施例1 5 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1, 3-噻唑-2-基）哌啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

(1) (1R, 5S，6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例16所得之4-乙醯硫基-1-(4-Ν-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶1.2 18(4.04111111〇1)溶於二甲基甲醯胺 36ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽408mg(4.43mmol)，就此攪拌1 .5小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S, 6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯3.1 2g( 5.2 5 mmol)之乙腈72ml溶液後，加二異丙基乙胺1.76ml(10.1mmol),此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃 -160- 1242013 五、發明説明（i59) 飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=20 精製，得（1R，5S, 6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體1.3 3 6g，產率 5 5% 〇 'H-NMR (400NtHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.21 (2Η, d, J-8.0Hz), 7.64 (2H, d, J二8.0Hz), 7.40 (1H, s), 7·19 (1H, brs), 5·50 (1H, d, J二 12·8Ηζ), 5.22 (1H， d，J二 12.8Hz), 4· 40-4.20 (2H, m), 4.00-3.80 (2H, m), 3.50—3.10 (5H, m), 2.95 (3H, d, J:6.4Hz)，2· 15-1.90 (3H, m), 1.90-1. 70 (2H, m), 1.39 (3H, d, J=6.4Hz), 1.20 (3H, d, J=9.6Hz)

Mass (FAB + ) : 5 89 [M + H] + (2) (1R, 5S, 6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基 )吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例15 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯857mg(1.424mmol) 溶於四氫呋喃40ml及蒸餾水20ml，在20%氫氧化鈀8 5 3 mg 存在下，用3 0°C水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉120mg。反應液加乙酸乙酯-四氫呋喃（1:1)溶液及蒸餾水，而分液操作。將水層前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：蒸餾水〜3%乙腈-蒸餾水〜2%分乙腈加之〜9%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（lR，5S，6S)-2-[l-(4-N- -161- 1242013 五 '發明説明（16〇) 甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體317mg，產率4 6 %。 ^i-NMR (400MHz , D20) : ό (ppm) 7.34 (111, s), 4.25-4.10 (211, in including dd at 4. 16, J-9. 2, 2. 2Hz), 3.95-3.80 (2H, m), 3.50-3.10 (5H, m), 2.84 (3H, s), 2.15-1.95 (2H, m), 1.75-1.50 (2H, m), 1.24 (311, d, J-6. 3Hz), 1.17 (3H, d, J=7. 3Hz) IR (KBr) : 1750, 1654, 1602, 1553, 1385, 1266 cm'1 Mass (FAB + ) : 489[M + H] + 高分解能 Mass (FAB+ ):實測値：489· 1 25 5 [M + H] + ，計算値：489.1 242(C2GH2605N4S2Na) 實施例1 6 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-，基）哌啶-4-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

-162- 1 (1R, 5S, 6S)-2-[l-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念- 2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例16所得之4-乙醯硫基-1-(4-Ν，Ν-二甲基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶620mg(1.98mmol)溶於二甲基甲醯胺35ml，在氮大氣下，室溫加骈乙酸鹽201mg(2.18mmol) 1242013 五、發明説明（Ml) ，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-l-羥乙基]-b 甲基-碳配念-2-燃-3-殘酸封-硝基午醋2.35g(3.96mmol)之乙腈651111溶液後，加二異丙基乙胺1.4〇1111(8.04111111〇1)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇·5Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=10:1)精製，得（1R，5S，6S)-2_[l-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶-4_基]硫-6-[(R)-l-羥乙基 ]-1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體 49511^，產率41%。 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 8.22 (2H, d, J-8.7Hz), 7.66 (2H, d, J=8. 7Hz), 7.09 (1H, s), 5.5i (1H, d, J=13.8Hz), 5.23 (1H, d, J=13.8Hz), 4.35-4.20 (2H, m), 4.00-3.85 (2H, m), 3.50-3.00 (12H, m including 3H x2, each br s at 3. 22 and 3. 07), 2.20-1.95 (2H, m), 1.93-1.70 (3H, m), 1.38 (3H, d, J=6. 2Hz), 1.31 (3H, d, J=7.3Hz)

Mass (FAB + ) : 616[M + H] + (2)(1R，5S, 6S)-2-[l-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）峨陡-4-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念- 2_ 烯-3-羧酸鈉鹽實施例 16 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶-4-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基 -163- 1242013 五、發明説明（162) 卜1·甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯487mg(0.791 mmol)溶於四氫呋喃221111及蒸餾水Uml，在2〇%氫氧化鈀 48 5mg存在下，用30°C水浴觸媒氫還原1.5小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉67mg。反應液加乙酸乙酯-四氫呋喃（1 :丨）溶液及蒸餾水，而分液操作。將水層則述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析 (溶劑··蒸餾水〜5%乙腈-蒸餾水〜7%乙腈-蒸餾水〜9%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-[1-(4-N，N-二甲基胺甲醯基“，3-噻唑-2-基）哌啶-4-基] 硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體183mg，產率46%。 H~NMR(400MHz , D20): δ (ppm) 7.00 (1H, s), 4.30-4. 10 (2H, m including ddat4. 17, J=9.0, 2.3Hz), 3.95-3.75 (211, m), 3.50-3.10 (5H, m), 3.07 (3H, s), 3.00 (3H, s), 2. 15-1.95 (2H, m), L 80-1. 50 (2H, m), 1.25 (3H, d, J=6. 3Hz), 1· 18 (3H, d, J二7, 2Hz) IR (KBr): 1750, 1612, 1538, 1395 cm"1 -

Mass (FAB.) : 5 03 [M + H] + 實施例1 7 (1R，5S，6S)-2-[(3S)]-l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡略Π定-3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-燒-3-竣酸鈉鹽

-164- 1242013 五、發明説明（ι«) (1) (1R，5S, 6S)-2-[(3S)-l-(4-胺甲醯基-l，3-噻唑-2-基）吡咯啶-3-基]硫·6-[(ΙΙ)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3- 羧酸對-硝基苄酯將參考例18所得之（3 S)-3-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）毗咯啶210mg(0.721mmol)溶於二甲基甲醯胺10ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽80mg(0.865mmol) ，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯42 9mg(0.72 1 mmol) 之乙腈20ml溶液後，加I二異丙基乙胺0.502ml(2.88mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5M鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷〜10%甲醇-二氯甲烷）精製，得（1R，5S，6S)-2-[(3S)-l-(4·胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體412mg ，產率1 0 0 %。 ^-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.22 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.40 (1H, s), 7.03 (1H, br s), 5.50 (1H, d, J-13.6Hz), 5.48 (1H, brs), 5.22 (1H, d, >13. 6Hz), 4.36-4.25 (2H, m including dd at 4. 32, J=9. 5, 2. 2Hz), 3.71-3.60 (1H, m), 3.60-3.49 (2H, m) , 3.40 (1H, dq, J=9. 5, 7.3Hz), 3.30 (1H, dd, J=6. 6, 2. 2Hz), 2.60-2.45 (1H, m), 2.40-2.05 (1H, m), 1.77 (1H, d, J=4.4Hz), 1.39 (3H, d, J=6.6Hz), 1.31 (3H, d, J=7. 3Hz) -165- 1242013 五、發明説明（1M)

Mass (FAB + ) : 5 74 [M + H] + (2) (1R，5S，6S)-2-[(3S)-l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基） H比咯Π定-3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-燒羧酸鈉鹽實施例 17 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[(3S)-l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯41 0mg(0.7 15 mmol)溶於四氫呋喃15 ml及蒸餾水15ml，在10%鈀-碳410 mg存在下，室溫觸媒氫還原1.7小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉60mg。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析 (溶劑：蒸餾水〜3%分乙腈加之〜12%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（lR，5S，6S)-2-[(3S)-l-(4-胺甲醯基-1，3 -曝Q坐-2-基）卩比略卩定-3-基]硫- 6- [(R)-l -經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體l、50mg，產率 4 6% 〇 ,lH~NMR (400MHz , D20, TSP) : δ (ppm) 7.41 (1Η, s), 4.35-4.20 (2H, m), 4.05 (1H, quintet, J=5.2Hz), 3.90 (1H, dd, J=10.8, 5.9Hz), 3.75-3.65 (1H, m), 3.60-3.40 (4H, m), 2.60-2.45 (1H, m), 2.20-2. 15 (1H, m), 1.31 (3H, d, J=6. 4Hz), 1.25 (3H, d, >8.9Hz) IR (KBr): 1749, 1669, 1599, 1557, 1391, 1289 cm'1 Mass (FAB + ) ： 461 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ) ··實測値：46 1.0926[M + H] + ，計算値：46 1.0929(C18H22O5N4S2Na) 實施例1 8 -166- 1242013 五、發明説明（I65) (1R，5S，6S)-2-[(3S)]-l-(4-氰基-1，3-噻唑·2-基）吡咯 H定-3-基]硫-6-[(幻-卜羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

(1) (1R，5S，6S)-2-[(3S)-l-(4 -氰基-1，3 -噻唑-2-基）吡咯 D定-3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-竣酸對-硝基苄酯將參考例19所得之（3S)-3-乙醯硫基-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶137mg(0· 541 mmol)溶於二甲基甲醯胺7ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽60mg(0.649mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1 R， 5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯322mg(0.541mmol)之乙腈 1 6 m 1溶液後，加二異丙基乙胺〇 · 3 7 6 m 1 (2 · 1 6 m m ο 1)，此後慢慢昇至室溫，攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇·5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 : 3〜乙酸乙酯）精製，得（1R，5S，6S)-2-[(3S)-l-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳 -167- 1242013 五、發明説明（⑹) 配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體251mg，產率 8 4%。 ^i-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8; 22 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21 (1H, s), 5.50 (1H, d, J=13.6Hz),. 5.22 (ill, d, J=i3.9IIz), 4.35-4.24 (2H, m), 3.90 (2H, m), 3.74-3.45 (3H, rn), 3.38 (1H, dq, J=9. 4, 4. 7Hz), 3. 30 (1H, dd, J=7. 3, 2.9Hz), 2.60-2.48 (1H, m), 2.24-2.10 (1H, m), 1.62-1.50 (1H, brs), 1.38 (3H, d，J=5.9Hz), 1.31 (3H, d, J二7.3Hz)

Mass (FAB + ) ： 5 5 6 [M + H] + (2) (1R，5S，6S)-2-[(3S)-l-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例 18 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[(3S)-l-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基卜丨·甲基-碳配念-2-稀-3-竣酸對-硝基辛酯250mg(0.450mmol) 溶於四氫呋喃12ml及蒸餾水12ml，在10%鈀-碳250mg# 在下，室溫觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉3 8 m g。反應液加乙酸乙酯及蒸飽水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：蒸餾水〜3 %分乙腈加之〜1 5 %乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1158,68)-2-[(38)-1-(4-氰基_1,3-噻唑-2 -基）H比咯Π定-3-基]硫- 6- [(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2_ 燃-3-殘酸鈉鹽，白色固體128mg，產率64 %。 ^-NMR (400MHz , D20, TSP): δ (ppm) 7.56 (1Η, s), 4.32-4.22 (2H, m), 4. 10-4.00 (1H, m), 3.88 (1H, dd, J=10. 8, 5. 9Hz), 3.74-3.62 (1H, m), 3.62-3.53 -168- 1242013 五、發明説明（1^) (1H, m), 3.52-3.38 (3H, m), 2.60-2.48 (1H, m), 2.19-2.08 (1H, m), 1.31 (3H, d, J=6.4Hz), 1.24 (3H, d，J二7.3Hz) IR (KBr): 2229, 1751, 1604, 1560,'1391, 1310 cm"1 Mass (FAB + ) : 443 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：443.0799[M + H] + ，計算値：443.0824(C18H2〇04N4S2Na) 實施例1 9 (1R，5S，6S)-2-[(3R)]-l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡略卩定-3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-竣酸鈉鹽

-169- 1 (1R，5S，6S)-2-[(3R)-l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3- 羧酸對-硝基苄酯將參考例20所得之（3R)-3-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基-1，3 -噻哗-2 -基）啦咯Π定500mg(1.84mmol)溶於二甲基甲醯胺25ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽204mg(2.21mmol) ，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-lJf 乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.09g(1.09mmol)之乙腈55ml溶液後，加|二異丙基乙胺1.28ml(7.36mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系 1242013 五、發明説明（I68) 內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇·5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷〜9°/。甲醇-二氯甲烷）精製，得（1R, 5S, 6S)-2-[(3R)-l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配韋-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體917mg，產率8 7 %。 lH-NiMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.22 (2Η, d, J-8. 2Hz), 7.66 (2H, d, J=8.2Hz), 7.40 (1H, s), 7.05 (1H, br s), 5.55 (1H, br s), 5.51 (1H, d, J=14. 1Hz), 5.24 (1H, d, J=14. 1Hz), 4.35-4.25 (2H, m), 4.05-3.90 (2H, m), 3.70-3.60 (1H, m), 3.60-3.40 (4H, m), 3.31 (1H, dd, J=6.9, 2.9Hz), 2.60-2.40 (1H, m), 2.20-2.05 (1H, m), 1.95 (1H, br s), 1.39 (3H, d, J=5. 9Hz), 1.33 (3H, d, J=6.8Hz)

Mass (FAB + ) : 574[M + H]十 (2) (1R，5S，6S)-2-[(3R)-l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3- 羧酸鈉鹽實施例 19 (1)所得之（1R，5S, 6S)-2-[(3R)-l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯917mg(1.60mmol) 溶於四氫呋喃45ml及蒸餾水45ml，在10%鈀-碳91 7mg存在下，室溫觸媒氫還原1.7小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉134mg。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（ -170- 1242013 五、發明説明（溶劑：蒸餾水〜2%分乙腈加之〜Μ%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（lR，5S，6S)-2-[(3R)-l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-3-基]硫-6-[(R)-l·羥乙基]-1- 甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體338mg,產率 4 6% 〇 lIhNMR (400MHz , D20, TSP) ： δ (ppm) 7.41 (1H, s), 4.35-4.20 (2H, m), 4. 10-4.00 (1H, m), 3.89 (1H, dd, J=11.2, 6.7Hz), 3.70-3.60 (1H, m), 3.58-3.40 (4H, m), 2.60-2.45 (1H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 1.31 (3H, d, J-6.3Hz), 1.25 (3H, d, J-7·3Ηζ) 、 IR (KBr) : 1748, 1608, 1597, 1559, 1391, 1289 cm'1

Mass (FAB + ) ： 461 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：46 1.093 8[M + H] + ，計算値：46 1.0929(C18H22O5N4S2Na) 實施例20 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-羥甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基 ]硫-6-[(反）-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽（4)

-171- 1 (1 R，5S，6S)-2-[l-(4-第三丁基二甲基矽烷基氧甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例12所得之3-乙醯硫基-1-(4-4-第三丁基二甲基 1242013 五、發明説明（i70) 矽烷基氧甲基-1，3·噻唑-2-基）‘吖丁啶415mg(l · 1 6mmol) 溶於二甲基甲醯胺20.8ml5在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽137.0mg(1.39mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（lR,5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯690mg(l ·16πιπιο1)之乙腈34.4ml溶液後，加二異丙基乙胺1.34ml(7.69mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得（1R，5S，6S)-2-[l-(4·第三丁基二甲基矽烷基氧甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，黃色糖漿狀719mg，產率94%。 ]H-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.22 (2Η, d, J=8. 3Hz), 7.66 (2H, d, J=8. 8Hz), 6.48 (1H, s), 5.50 (1H, d, J=13.9Hz), 5.25 (1H, d, J=13.9Hz), 4.66 (2H, s), 4.46 ,<2H, dd, J=i5.4, 8.1Hz), 4.32-4.20 (3H, m), 4.08-4.00 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J=6.6, 2. 2Hz), 3.21 (1H, d, dq, J=9. 1, 7. 3Hz), 1.95 (1H, br s), 1.37 (3H, d, J=5.9Hz), 1.26 (3H, d, J=7.3Hz), 0.94 (9H, s), 0.10 (6H, s) (2) (1R，5S，6S)-2-[l_(4-羥甲基-1, 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯實施例20 (1)所得之（1R, 5S，6S)-2-[l-(4-第三丁基二 -172- 1242013 五、發明説明（⑺）甲基矽烷基氧甲基-1, 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-1-羥乙基甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯 7 1 9 m g (1 · 0 9 m m ο 1)溶於無水四氫呋喃3 6 m 1，冰冷下依序力口乙酸0.19ml(3.3mmol)，氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液3.3ml (3.3mmol)，此後在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，而分液操作。將水層以乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=1 5 ·· 1)精製，得目的化合物（1R，5S, 6S)-2-[l-(4-羥甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基卜1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，黃色糖漿狀426.2mg，產率72%。 ------- » 'H-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 8.20 (2H, d, J=8. 1Hz), 7.66 (2H, d, >8. 1Hz), 6.50 (1H, s), 5.54 (1H, d, >13. 6Hz), 5.27 (1H, d, J-13. 6Hz), 4.56 (1H, d, J=13.6Hz), 4.53 (1H, d, J-13.6Hz), 4.47 (1H, t, J=8. 5Hz), 4.41 (1H, t, J=8. 5Hz), 4,32 (1H, quintet, >6. 4Hz), 4.28-4.20 (2H, m), 4.08 (1H, dd, J=8. 5, 5. 4Hz), 3.88 (1H, dd, >5.4, 8. 5Hz), 3.304 (1H, dd, 6.2, 2. 7Hz), 3.204 (1H, dq, J=9. 2, 7.3Hz), 1.35 (3H, d, J=6. 2Hz), 1.25 (3H, d, J=7. 3Hz) (3) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-羥甲基-1, 3-噻唑-2-基）吖丁啶- 3·基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-竣酸鈉鹽將實施例 20 (2) (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-羥甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)_l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-殘酸對-硝基平醋426.2mg(0.78mmol)溶於四氫呋喃20ml及蒸餾水l〇ml5在20°/。氫氧化鈀530 mg存在下 -173- 1242013 五、發明説明（】72) ，在室溫觸媒氫還原1 ·5小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉6 5 · 5 m g。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑··蒸|留水〜3 %乙腈-蒸飽水）精製，凍乾，得目的化合物 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-羥甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基 ]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1·甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體156mg,產率46%。 m—NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 6. 50 (1H, s), 4. 36-4· 28 (4H, m), 4. 19-4. 10 (1H ,m), 4.10-3.98 (2H, m including 1H, dd at 4.01, J=8.0, 3.0Hz), 3.88-3.68 (2H,m), 3.24 (1H, dd, J=6.6, 2.9Hz), 3.12-3.00 (1H, m), 1.11 (3H, d, J=5.9Hz), 1.00 (3H, d, J=7. 3Hz) 、 IR (KBr): 3357, 1748, 1600, 1528, 1470, 1396, 1311 cm'1

Mass (FAB + ) : 434[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：43 4.0796 [M + H] + ，計算値：434.0820(C17H21O5N3S2Na) 實施例2 1 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-l-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

-174- 1 (1R5 5S，6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-B萼唑-2-基） 1242013 五、發明説明（I?3) 吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3- 羧酸對-硝基苄酯將參考例2 1所得之3 -乙醯硫基-1 -(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶142mg(0.56mm〇l)溶於二甲基甲醯胺7ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽62mg(0. 6 7mmol) 5 就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R, 5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基- 6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯3 3 3mg(0.56mmol)之乙腈7ml溶液後，加二異丙基乙胺0.39ml(2.24mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇·5Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··乙酸乙酯：甲醇=1 〇: 1 ) 精製，得（1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體274mg，產率 8 8%。 ^-NMR (400MHz, CDC13): δ (ppm) 8. 2 3(2H, d, J=8. 8 Hz), 7. 77(1 H, s)； 7. 66(2 H, d,J=8. 8 Hz), 6. 7 8(1 H, b r s ), 5 . 51(1 H, d，J=13. 9 Hz), 5· 25(1 H，d , J= 1 3 . 2 Hz), 4. 5 1 ( 2H, q , J=8 . 1 Hz), 4 . 30 — 4. 2 1 ( 3 H, m), 4 . 08(2 H, d d , J二 5 . 9 , 8 . 1 Hz), 3 · 3 〇（1 H, d d , J= 2 . 9 , 7 . 3 Hz), 3 · 24，3. 1 6 (1 H, m), 2 . 9 4 ( 3 H, d , 5 . 1 Hz), 1 . 38(3 H， d，J二 5 . 9 Hz), 1 · 26(3 H, d , J= 7 . 4 Hz) -175- 1242013 五、發明説明（口4) (2) (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基 )吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)_l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸鈉鹽實施例21 (1)所得之（1R，5S, 6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3·噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-殘酸封-硝基平醋344mg(0.62 mmol)溶於四氫呋喃17ml及蒸餾水9ml，在20%氫氧化鈀 3 44mg存在下，用3 0 °C水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉52mg。反應液加乙酸乙酯-四氫呋喃（1 :1)溶液及蒸餾水，而分液操作。將水層前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：5%乙腈/蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R， 5S，6S)-2-[l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2·烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體166111£,產率60%。 M-I-NMR (400MHz ,D20): δ (ppm) 7. 7 3 ( 1 Η, s )， 4 · 4 4 ( 2 Η, t, J= 8 · 1 Η ζ ), 4 . 2 0 — 4. 1 3 (1 Η, m), 4 . 1 0 (1 Η, t , J= 6 . 6 Η ζ )，4 · 0 5 (1 Η, d , 9 . 5 Hz), 3 . 9 4 ( 2 Η, quint., J= 4 . • 1 4 Hz), 3. 28(1 H, dd, J=2. 2, 5. 9 Hz), 3. 09(1 H, qu int.，J:7· 3 Hz), 2. 73 (3H, s) , 1. 1 5 (3 H, d,J=6. 6 H z), 1 . 0 4 ( 3 H, d, >7. 3 H z ) IR (KB r ): 3 4 1 5, 1 7 5 0, 1 6 2 5, 1 5 3 1, 1 3 8 8 cm'1 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：445.1 1 62 [M + H] + ，計算値：445.1 1 5 7(C18H2206N4SNa) 實施例22 -176- 1242013 五、發明説明（ (1R, 5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

(1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)·卜羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例22所得之3-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基-1,3-噚唑-2-基）吖丁啶275mg(l .Mmmol)溶於二甲基甲醯胺14ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽126mg(1.37mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1 R， 5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基- 6-[(R)-l·羥乙基]·1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯677mg(1.14mmol)之乙腈14 ml 溶液後，加二異丙基乙胺〇.79ml (4.5 6mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥5過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈：甲醇=10:10:1)精製，得（111，53,63)-2-[1-(4-胺甲醯基-1， 3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2 -烯-3 -殘酸對-硝基平酯，淡黃色固體3 1 3 m g，產率 -177- 1242013 五、發明説明（17$ 5 1%。

^-NMR (400MHz , CD30D) : δ (ppm) 8. 08(2 H, d, J=8. 8 Hz), 7. 7 7 ( 1 H，s ), 7 . 5 5 ( 2 H, d , J= 8 . . 8 Hz), 5 . 3 2 ( 1 H, d , J= 1 3 9 Hz), 5 . 1 4 ( 1 H, d , J= 1 3 . 9 Hz), 4 . 4 3 ( 2 H, t , J= 8 . 8 H

z)，4. 2 8-4. 2 0 ( 1H, m), 4. 13(1 H, dd,J=2. 9， 9· 5 H z ), 4 . 0 0 ( 1 H, t , J= 6 . 6 Hz), 3 . 90 ( 2 H, d t , J= 4 4 , 9 . 5 H z )，3 · 2 3 — 3 _ 1 8 ( 2 H, m)，1 · 1 8 ( 3 H, d , J= 5 · 9 Hz), 1 . 0 9 ( 3 H, d, J=7· 3 H z) (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1，3_ 噚唑-2_ 基）卩丫丁啶-3-基]硫-6_[(R)-：l-羥乙基]-1·甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例22 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基·1, 3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯313mg(〇.5 82mmol)溶於四氫呋喃16ml及蒸餾水8ml，在20 %氫氧化鈀313mg存在下，用3 0°C水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉49mg。反應液加乙酸乙酯-四氫呋喃（1 : 1)溶液及蒸餾水，而分液操作。將水層前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：5%乙腈 /蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-n-(4-胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R) -卜羥乙基]-1-甲基·碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體1 g，產率4 4 %。 H-NMR (400MHz，D2〇) : δ (ppm) 7 · 7 9 (1 H，s )，4 . 4 6 ( 2 H, t，> 8 . 1 Η z )，4 · 2 〇一 4 . 1 6 (1 H, m), 4 · 1 〇（1 H， t，J= 5 . 9 Η z ); 4 . Ο 6 ( 1 H，d d , 2 · 9，9 · 5 η z )，3 · 9 5 ( 2 H, q u i n t .， __________ -178- 1242013 五、發明説明（17乃 >4. 4 Hz), 3. 2 8 (1H, d d, J二2. 9, 5. 9 Hz), 3. 1 2 — 3· 〇 8 (1Η, m), 1 . 1 5 ( 3 H, d, J=6. 6 H z ), 1 · 0 5 ( 3 H, d, J= 7 . 3 Hz) IR (KBr): 3 3 6 0, 1749，1671，1625, 1384, 1275 cm'1 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：431·1 00 8 [Μ + Η] + ，計算値：4 3 1 · Ο 9 9 2 實施例2 3

(1R，5S，6S)-2-[l-(4-氰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基] 硫-6 - [(R) -1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸鈉鹽 HO

-179- 1 (1R, 5S，6S)-2-[l-(4-氰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對- 硝基苄酯將參考例23所得之3-乙醯硫基-1-(4-氰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶156mg(0.70mmol)溶於二甲基甲醯胺8ml5在氮大氣下，室溫加腓乙酸鹽77mg(0.84mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1 R，5 S， 6 8)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2 -烯-3-殘酸對-硝基；醋416mg(0.70mmol)之乙腈8ml溶液後，加二異丙基乙胺〇.49ml(2,80mmol)，此後慢慢昇至室溫，攬拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙 1242013 五、發明説明（】78) 酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（乙酸乙酯）精製，得（1R，5S，6S)-2-[l-(4-氰基-1, 3-噚唑·2-基）吖丁啶-3·基 ]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體3 09mg，產率84%。 'H-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8. 2 2 ( 2 Η, d, >8. 8 Hz), 7. 74(1 H, s ), 7 . 66(2 H， d，J=8. 8 Hz), 5· 51(1 H, d , J= 1 3 .

9 Hz), 5 . 2 5 (1H, d，J=1 3 · 2 Hz), 4 . 56(2H，q,J二8. 1 H z), 4. 29 — 4. 2 2 (3H, m), 4 . 15 — 4. 10(2 H, m), 3. 3 0(1 H, d d, J=2. 9, 7. 3Hz), 3. 19 (1H, dt,J=7. 3, 9. 5H z) , 1. 37(3H，d, >6. 6 Hz), 1. 2 6 (3 H, d, J= 7 · 3 Hz) (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-氰基-1, 3-噚唑-2-基）吖丁啶-3- 基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基·碳配念-2-烯-3·羧酸鈉鹽實施例 23 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-氰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯（2 1 ) 3 09mg(0.59mmol)溶於四氫咲喃16ml及蒸f留水8ml，在20%氫氧化|G309mg存在下，用3 0 °C水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉5 Omg。反應液加乙酸乙酯-四氫呋喃（1 : 1)溶液及蒸餾水，而分液操作。將水層前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：5 % 乙腈/水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-[l-(4-氰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基 •180- 1242013 五、發明説明（179) ]-l-甲基_碳配念-2-烯·3-羧酸鈉鹽，白色固體l50rnS，產率 6 0 %。 ^I-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7 . 9 2 (1 H, s ) , 4 . 4 5 ( 2 H, t , J= 8· 8 Hz), 4. 2 0 -4. 16(1H，m)，4· 09(1H，L J=6· 6 H z ), 4 · 0 5 ( 1 H, d , J=8 · 8 H z )，3 · 9 5 ( 2 H，Q u 1 n 七·，4 · 4 Hz), 3. 28(1 H, d,J=6. 6 Hz), 3. 08(1 H, quint., J= 8 · 1 I-I z )，1 · 1 4 ( 3 H, d , J二 6 · 6 H z )，1 · 0 3 ( 3 H，d，7 · 3 H z ) IR (KBr) : 3372，1750, l628，1394，1283 cml 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：413·092 1 [Μ + ΗΓ ，計算値：4 1 3.0 8 60(Ci7His〇5N4SNa) 實施例24 (1R，5S，吖丁啶基羰基-1，3-噻唑-2-基）卩丫丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-；l·羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯羧酸鈉鹽

C〇〇_Na (1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-吖丁啶基羰基-1，3·噻唑-2·基）吖丁啶-3·基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基爷酯將參考例24所得之3-乙醯硫基-1-(4-吖丁啶基羰基-1，3 -噻唑，2 -基）吖丁啶2 4 7 m g ( 0 · 8 3 m m ο 1)溶於二甲基甲醯胺12ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽92mg(l .0 m m ο 1) ? -181- 1242013 五、發明説明（就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(r)-1-羥乙基]_卜甲基-碳配念-2-烯小殘酸對-硝基苄酯493nig(0.83nlmol)之乙腈25ml溶液後，加二異丙基乙胺〇 58mi(3.32mm〇1),此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5M鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：1 0%甲醇·乙酸乙酯）精製，得（1R，5S，6S)-2-[l-(4-吖丁啶基羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念- 2-燒-3-殘酸對-硝基辛酯，淡黃色固體321mg,產率65%。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ ,C D C 1 3)： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8.7Hz), 7.66 (2H, d, J=8.7Hz), 7.41 (1H, s), 5.51 (1H, d, J=13.7Hz), 5.25 (1H, d, J=13.7Hz), 4.56 (2H, t, J=7.4Hz), 4.50-4.40 (2H, m), 4.35-4.10 (5H, m including 2H, t at 4.17, J=7.4Hz), 4.04 (1H, t，J=5.4Hz), 4.02 (1H，t, J=5.4Hz), 3.29 (1H, dd, J=7.0, 2.5Hz), 3.18 (1H, dq, J=8.9, 7.3Hz), 2.30 (2H, qmntet, J=7.4Iiz), 1.95-1.50 (duU s including 1H of OH group), 1.38 (3H, d, J=6.3Hz), L26 (3H; d; J=7.3Hz) (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-吖丁啶基羰基-1，3-噻唑-2·基）口丫丁 B定-3-基]硫- 6- [(R)-l -經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌- 3- 羧酸鈉鹽實施例24 (1)所得之（1R，5S, 6S)-2-[l-(4-iT 丁啶基羰基-1，3 -噻卩坐-2-基）卩丫丁卩定-3-基]硫- 6- [(R)-l -經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基；酯321mg(0.54mmol) -182- 1242013 五、發明説明（180 溶於四氫呋喃1 5 m 1及蒸餾水1 5 m 1,在1 0 %鈀-碳3 2丨m g存在下，在室溫觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉45 mg。反應液加乙酸乙酯及蒸飽水，而分液操作。將水層前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：蒸餾水〜5 %乙腈分加之〜 15%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S， 6 S)-2-[1-(4-吖丁啶基羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基] 硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-殘酸鈉鹽，白色固體162mg，產率65%。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ ,D20, TSP): δ (ppm) 7.34 (1Η, s), 4.95-4.65 (4H, m), 4.40-4.30 (1H, m), 4.30-4.13 (4H, m including 1H, quintet at 4.25, J=6.3Hz, and 1H, dd, at 4.19, J=14.4, 7.2Hz), 4.10-4.00 (2H ,m), 3.43 (1H, dd, J=6.3, 2.5Hz), 3.26 (1H, quintet, J=7.2Hz), 2.37 (2H, quintet, J=7.9Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.20 (3H, d, J=7.2Hz) IR (KBr): 1750, 1607, 1538, 1455, 1435, 1393, 1308, 1292 cm*1 Mass (FAB + ) ·· 487 [M + H] + 實施例2 5 (1R, 5 S5 6 S )-2-[1-(4-硫嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-；l-羥乙基甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

HO I Η Η /

Ν (1) (1R，5S，6S)-2-[l_(4-硫嗎啉鑛基-噻 11坐-2-基）卩丫丁 -183- 1242013 五、發明説明（182) 啶-3-基]硫-6-[(R)7-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例25所得之3-乙醯硫基-1-(4-硫嗎啉羰基-1,3- 噻唑-2-基）吖丁啶207mg(0.62mmol)溶於二甲基甲醯胺 8ml，在氮大氣下，在0°C加胼乙酸鹽68.4mg(0.74mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯碟酸氧基-6-[(R')-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯370.5mg(0.62mmol) 之乙腈16ml溶液後，力□二異丙基乙胺〇.43ml(2.48mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：5 %甲醇-乙酸乙酯）精製，得（1R，5S, 6S)-2-[l-(l，3-噻唑-4-硫嗎啉羰基- 2·基）吖丁啶-3-基]硫- 6.-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2- 烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體246mg,產率61%。 'H-NMRv^uOMHz ,CDC i 3)：〇 (ppm) 8.23 (2H, d, J=8.7Hz), 7.67 (2H, d, J=8.7Hz), 7.12 (1H, s), 5.51 (1H, d, J=13.8Hz), 5.25 (1H, d, J=13.8Hz), 4.60- 4.40 (2H, m), 4.35- 4 .22 (3H, m), 4.10-4.00 (2H ,m), 4.00-3.90 (4H, m), 3.29 (1H, dd, J=6.4, 2.GHz), 3.21 (1H, dq, J=9.2, 7.3Hz), 2.80-2.60 (4H, m), 1.80-1.50 (dull s including 1H of OH group), 1.38 (3H, d, J=6.4Hz), 1.27 (3H, d, J=7.3Hz)

Mass (FAB + ) ： 646 [M + H] + (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-硫嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）吖 -184- 1242013 五、發明説明（183) 丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-甲基-碳配念-2·烯-3-羧酸鈉鹽實施例25 (1)所得之（1R，5S, 6S)-2-[l-(4-硫嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1- 甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯543 mg(〇.84mmol) 溶於四氫呋喃30ml及蒸餾水30ml，在10%鈀-碳543mg存在下，在室溫觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉70· 6mg。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑··蒸餾水〜5%乙腈分加之〜20%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（lR，5S，6S)-2-[l-(4-硫嗎啉羰基- l,3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫·6-[(R)-l-羥乙基]·l-甲基-碳配念-2-烯·3·羧酸鈉鹽，白色固體277mg，產率62%。 ^-NMRC^OMHz ,D20, TSP): δ (ppm) 7.10 (1Η, s), 4.56 (2H, t, J=8.0Hz), 4.42-4.30 (1H, m), 4.25 (1H, quintet, J=6.3Hz), 4.21 (2H, dd, J=7.8, 2.4Hz), 4.12-4.02 (2H, m), 3.96-3.85 (2H, m), 3.85-3.75 (2H, m), 3.44 (1H, dd, J=6.3, 2.4Hz), 3.26 (1H, dq, J=8.9, 7.8Hz), 2.86-2.70 (2H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 1.20 (3H, d, J=7.8Iiz) IR (KBr): 1749, 1608, 1535, 1454 cm·1 Mass (FAB + ) ： 5 8 3 [M + H] + 實施例26 (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基·碳配念-2-烯-3-羧酸乙酯 -185- 1242013 五、發明説明（184)

CONHo 將參考例3所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4·胺甲醯基-1，3、噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-：l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽3 5 7mg(0.80mmol)溶於二甲基乙醯胺5ml，在氮大氣下，在〇°C加乙基碘3 74mg(2.40mmol)，就此攪拌1小時，邊徐徐昇至室溫，邊攪拌2小時。反應終了後，加1乙酸乙酯，將有機層先後以10%食鹽水、10%硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶齊!1 :乙酸乙酯〜20%乙腈-乙酸乙酯〜40%乙腈-乙酸乙酯〜60%乙腈-乙酸乙酯）精製，所得之精製物溶於二氯甲烷後，先後加乙醚及己烷來粉末.化，得（1R， 5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基] 硫- 6- [(R)-l -經乙基]-1-甲基-碳配念-2-燃-3-竣酸乙醋，無色粉末3 8 7mg，產率95%。 Ή-ΝΜΙΙ(400ΜΗζ，CDC 1 3): δ (ppm) 7.48 (1H, s)，6·99 (1H，br s)，5.61 (1H, br s), 4.48 (2H, q, J=8.5Hz), 4.19-4,43 (4H, m), 4.02-4.13 (2H, m), 3.26 (2H,dd, J=7.1, 2.7Hz), 3.10 (1H, dq; J=9.0, 7.3Hz), 2.07 (lH, d, J=4.8Hz), 1.37 (3H, d, J=6.9Hz), 1.36 (3H, t, J=7.5Hz), 1.25 (3H, d, J=7.2Hz) IR (KBr): 1770, 1669, 1602, 1543, 1324, 1283 cm1

Mass (FAB + ) : 589[M + H] -186- 1242013 五、發明説明（185) 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：4 5 3.1 23 5 [M + H] + ，計算値：476.1 267(C18H2 5 05N4S2) 實施例2 7 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸苯酯

將參考例3所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基·1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6· [(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-燒-3-殘酸鈉鹽162mg(0.36mmol)溶於水lml及四氫呋喃lml，在（TC加1M鹽酸0.33ml(0.33mm〇l)，將反應液減壓下濃縮。所得之殘渣溶於乙腈10ml，在室溫加酚 102mg(l.lmmol)、二甲胺基卩比 Π定 22mg(0.18mmol)及 1-乙基- 3- (3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽139mg(0.73mmol) ，攪拌3 0分後，追加卜乙基- 3-(3 _二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽139mg(0.73mmol)，再攪拌30分。加乙酸乙酯，將有機層先後以稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜20%乙腈-乙酸乙酯〜40% 乙腈-乙酸乙酯〜60%乙腈-乙酸乙酯）精製，得（1R，5S, -187- 1242013 五、發明説明（186) 6S)-2-[1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯·3·羧酸苯酯，無色粉末6611^,產率36%。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ ,CDC 1 3)： δ (ppm) 7.48 (III, s), 7.38-7.43 (2H, m), 7.23-7.28 (3H, m), 6.99 (1H, br s), 5.60 (1H, br s), 4.40-4.55 (2H, m), 4.24-4.36 (3H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 3.32 (1H, dd, J=7.0, 2.6Hz), 3.25 (1H, dq, J=9.2, 7.3Hz), 2.09 (1H, br), 1.39 (3H, d, J=6.4Hz), L30 (3H, d, J=7.3Hz) IR (KBr): 1771, 1668, 1542, 1195 cm*1

Mass (FAB + ) : 501 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ) ··實測値·· 5 0 1.1 2 66 [M + H] + ，計算値：5 0 1.1 266(C23H25O5N4S2) 實施例2 8 、 (111,58,63)-2-[1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-；l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸特戊醯氧甲酯 ΗΟ

C〇NH2 將參考例3所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-卜羥乙基:Μ-甲基-碳配念-2 -烯-3 -錢酸鈉鹽4 0 2 m g ( 0.9 〇 m m ο 1)溶於二甲基乙酿胺5 m 1，在氮大氣下，在0 °C加碘化特戊酸甲酯2 6 1 m g (1 . 〇 8 -188- 1242013 五、發明説明（187) mmol)，就此攪拌1小時。反應終了後，加乙酸乙酯，將有機層先後以1 〇%食鹽水、1 0°/。硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下濃縮。所得之殘渣加乙醚來粉末化，得（1R，5 s ，6S)-2-[l-(4_胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3_基]硫. 6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2·烯-3-羧酸特戊醯氧甲酯，無色粉末45 0mg，產率93%。 | Ή-NMR(400MHz PMSO-d^): δ (ppm) 7.47 (1H, s), 7.43 (1H, br s), 7.32 (1H, br s), 5.89 (1H, d, J=5.9Hz), 5.74(1H, d, J=5.9Hz), 5.09 (1H, d, J=5.2Hz), 4.42-4.58 (3H, m),4.20 (1H, dd, J=9.4, 2.4Hz), 3.89-4.02 (3H, m), 3.37 (1H, dq, J=9.1, 7.4Hz), 3.26 (1H, dd, J=6.3, 2.6Hz), 1.14 (3H, d, J=7.4Hz), 1.13 (9H, s), 1.11 (3H, d, J=6.5Hz) IR (KBr): 1778, 1754, 1602, 1545, 1282, 1118 cm*1 Mass (FAB + ) : 5 3 9 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ) ··實測値：5 3 9.1 634 [M + H] + ，計算値：53 9.1 634(C23H31〇7N4S2) 實施例2 9 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1, 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1·甲基-碳配念-2_烯·3-羧酸1-(異丙氧羰氧基）乙酯 ΗΟ

-189- 1242013 五、發明説明（188) 噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]_1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽24 5 mg(〇. 5 5 mmol)溶於二甲基乙醯胺5ml，在氮大氣下，在0°C加1-乙基碘-碳酸異丙酯317mg (1·21 mmol)，就此攪拌1·5小時，邊徐徐昇至室溫，邊攪拌 1.5小時。反應終了後，加乙酸乙酯，將有機層先後以10% 食鹽水、0.1 Μ鹽酸、10%硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜20%乙腈-乙酸乙酯〜40%乙腈-乙酸乙酯〜60%乙腈-乙酸乙酯）精製，所得之精製物溶於二氯甲烷後，先後加乙醚及己烷來粉末化，得（1R，5S，63)-2-[1-(4_胺甲醯基-1， 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基·碳配念-2-烯-3-羧酸1-(異丙氧羰氧基）乙酯，無色粉末266mg，產率8 8 %。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ ,CDC 1 3): 6 (ppm) 7.48 (Ιίί, s), 7.00 (1H, br s), 6.82-6.92 (1H, m), 5.65 (1H, br s), 4.84-4.97 (1H, m), 4.43-4.52 (2H, m), 4.18-4.39 (3H, m), 4.02-4.07 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J=7.0, 2.5Hz), 3.17 (1H, dq, J=9.3, 7.3Iiz), 2.16 (1H, br), 1.61, 1.59 (3H, d * 2, J=5.5Iiz), 1.18-1.39 (12H, m) IRa^Br)： 1763, 1669, 1542, 1276, 1074 cm*1

Mass (FAB + ) : 5 5 5 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ) ··實測値·· 5 5 5.1 570 [M + H] + ，計算値：5 5 5.1 5 84 (C23H3108N4S2) 實施例3 0 -190- 1242013 五、發明説明（ΐ8， (1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基-甲基-碳配念·2·烯-3_羧酸^ (3-戊執幾氧基）乙醋

HO

將參考例3所得之（1R，5s，6S)-2-[i-(4-胺甲醯基-i，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基·碳配念-2-儲·3-殘酸鈉鹽402mg(0.90mmol)溶於二甲基乙醯胺8ml，在氮大氣下，在〇它加1-乙基碘-3-碳酸戊酯568mg (1 .9 8mmol)，就此攪拌1小時，邊徐徐昇至室溫，邊攪拌2小時。反應終了後，加乙酸乙酯，將有機層先後以1 0%食鹽水、0_1 Μ鹽酸、10%硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜20%乙腈·乙酸乙酯〜40%乙腈-乙酸乙酯〜60%乙腈-乙酸乙酯） .精製，得（1R, 5S, 6S)-2-[l-(4-胺甲醯基-1, 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1·甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸M3-戊氧羰氧基）乙酯，無色非晶質5 06mg，產率 96%。 Ή-ΝίΜΚ(400ΜΗζ ,CDC 1 3)： δ (ppm) 7.48 (1H, s), 7.00 (lli, br s), 6.85-6.93 (1H, m), 5.58 (1H, br s), 4.57-4.66 (1H, m), 4.42-4.52 (2H, m), 4.15-4.32 -191- 1242013 五、發明説明（190) (3H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J=7.1, 2.6Hz), 3.17 (1H, dq, J^9.3, 7·4Ηζ), 2.00 (1H, bi·)，1.50-1.72 (7H, m)，1.34, 1.36 (3H, d 氺 2, J二6.5Hz), 1.24, 1.25 (3H, d*2, J=7.3Hz), 0.84-0.98 (6H, m) IR (KBr): 1701, 1671, 1542, 1268, 1074 cm*1

Mass (FAB + ) ： 5 8 3 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：5 8 3.1 907 [M + H] + ，計算値：5 8 3.1 8 9 6(C25H 3 5 0 8N4S2) 實施例3 1 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-吡咯啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2·烯-3-羧酸鈉鹽

-192- 1 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-吡咯啶羰基-l，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例26所得之3-乙醯硫基-1-(4-吡咯啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶2 3 5mg(0.84 mmol)溶於二甲基甲醯胺 12ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽103mg(110mmol)，就此攪拌3小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-l·羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯499mg(0.84mmo：l)之 1242013 五、發明説明（191) 乙月冃25ml》谷液後，加_•異丙基乙月女0.56ml(3.36mmol)，此後慢慢昇至室溫，攬拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9:1)精製，得（1R，5S，6S)-2-[l-(4-吡咯啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3_基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-；[-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體240mg，產率4 ό % 〇 TH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 23 ( 2H, d, J= 8. 7 Hz ), 7. 66 ( 2H, d, J= 8.7 Hz ), 7. 28 ( 1H, s ), 5. 51 ( 1H, d, J= 13.8 Hz ), 5.25 ( 1H, cl, J- 13.8 Hz ), 4.49 ( 2H, dd, J= 14.6, 8.5 Hz ), 4.35 - 4.20 ( 3H, m ), 4.05 (1H, t, > 6. 1 Hz), 4. 04 ( 1H, t, J= 6. 1 Hz), 3. 78 ( 2H, t, J= 6. 5 Hz ), 3. 62 ( 2H, t, J- 6. 5 Hz ), 3. 29 ( 1H, dd, > 7. 2, 2. 5 Hz ), 3. 20 ( 1H, dq, J = 9. 0, 7. 3 Hz ), 1. 82 - 1. 98 ( 4H, m ), 1. 38 ( 3H, d, J= 6. 1 Hz ), 1. 27 (3H, d, J= 7. 2 Hz ) ^ (2) (1R，5S, 6S)-2-[l-(4·吡咯啶羰基-1, 3-噻唑-2·基）吖丁啶-3·基]硫-6-[(R)-：l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例31 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-吡咯啶羰基-1，3-噻唑-2-基）昨二Γ.ΙΙ定-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯240mg(0.39mmol) 溶於四氫呋喃12ml及蒸餾水12ml，在7· 5 %鈀·碳24 Omg存在下，將3 5 °C水浴觸媒氫還原1.5小時。確認反應終了後，將 -193- 1242013 五、發明説明（192) 反應混合物過濾，加碳酸氫鈉33mg，此反應液加乙酸及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmo sil層析（溶齊彳：蒸餾水〜3%乙腈-蒸餾水〜6%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R, 5S, 6S)-2-[l-(4-吡咯啶羰基_ 1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體113mg，產率60%。 ^-NM R (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.40 (.; 1H, s ), 4.56 ( 2H, t, J= 8.6

Hz ), 4. 43 - 4. 30 ( 1H, m ), 4. 25 ( 1H, quint.., J= 6. 4 Hz ), 4. 20 ( 1H, dd, J= 8.9, 2. 4 Hz ),4. 10 - 3.98 ( 2H, m ), 3. 62 ( 2H, t, J= 6.6 Hz ), 3.54 (2H, t, J= 6. 6 Hz ), 3. 26 ( 1H, dq, ]= 8.9, 7.4 Hz ), 3.43 ( 1H, dd, J= 8.9, 2.4 Hz ), 2. 05 - 1.85 ( 4H, m ), 1. 30 ( 3H, d, J= 6. 4 Hz ), 1. 27 ( 3H, d, J= 7. 4 Hz ) IR (KBr): 3375.7, 1605.9, 1537,4, 1468.9, 1423.6, 1396.6, 1298.2^1 Mass (FAB + ) ： m/z ： 501[M + H] + 實施例3 2 (1R，5S，6S)-2-[l-(4 -派 Π定嫉基-15 3 -噻哇-2-基）B丫丁 Π定- 3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2·烯-3-羧酸鈉鹽

(1) (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-哌啶羰基-l，3-噻唑-2-基）吖丁 Π定-3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1·甲基-碳配念-2-嫌-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例2 7所得之3 -乙醯硫基-1 - (4 -哌啶羰基-1，3 -噻唑-2-基）吖丁啶276mg(0.85mmol)溶於二甲基甲醯胺20ml， -194- 1242013 五、發明説明（193) 在氣大热下，室溫加肼乙酸鹽94mg(1.02mmol)，就此攪拌2小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（丨R， 5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基- 羥乙基卜^甲基·碳配 ;s、- 2-烯-3-殘酸g _硝基午酯5〇5mg(0.85mmol)之乙腈20ml 溶液後，加一異丙基乙胺0.5 9 m 1 ( 3 · 4 0 m m ο 1 )，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以、0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和貪鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 = 9:1)精製，得（1R，5S，6S)-2-[l-(4-哌啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體464mg，產率87%。 'H-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 23 ( 2H, cl, J= 8. 7 Hz ), 7. 66 ( 2H, d, J= 8. 7 Hz ), 7.02 ( 1H, s ), 5.51 ( 1H, d, J= 13.7 Hz ), 5. 26 ( 1H, d, J= 13. 7 Hz )，4· 51 ( 1H，t, J= 8. 1 Hz ), 4· 50 ( 1H, t，J= 8· 1 Hz ), 4. 32 ~ 4.20 ( 3H, m including 4.25 ( 1H, dd, J= 8.0, 2.5 Hz )),4.07 ( 1H, t, J= 5. 7 Hz), 4. 05 ( 1H, t, J= 5. 7 Hz), 3. 72 - 3. 58 ( 4H, m ), 3. 28 ( 1H, dd, 6. 8, 2. 5 Hz ), 3. 20 ( 1H, dq, J = 8. 4, 7. 3 Hz ), 1. 80 - 1. 45 ( 6H, m ), 1. 38 (3H, d, > 6.8 Hz ), 1. 26 ( 3H, cl, J= 7. 1 Hz ) -195- 1242013 五、發明説明（i94i 配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯464mg(0.74mmol)溶於四氫呋喃20ml及蒸餾水20ml，在7.5 %鈀-碳464mg存在下，將 3 5 t水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉62mg，此反應液加乙酸及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜2%乙腈-蒸餾水〜5%乙腈·蒸餾水〜10%乙腈-蒸餾水〜20%乙腈-蒸餾水〜30%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-[l-(4-哌啶羰基-1，3-噻唑-2- 基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念- 2- 烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體171mg，產率45%。 ^I-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.04 ( 1H, s ), 4.10 - 4.00 ( 2H, m ), 4.42 - 4. 30 ( 1H, m ), 4.25 ( 1H, quint., J= 6. 2 Hz ), 4.21 ( 1H, dd, J= 9. 0, 2. 4 Hz ), 4. 05 ( 2H, ddd, J= 8. 3, 5. 4, 2. 7 Hz ), 3. 62 ( 2H, t, J= 5. 3

Hz ), 3. 49 ( 2H, t, J= 5. 3 Hz ), 3. 44 ( 1H, dd, J= 6. 2, 2. 4 Hz ), 3. 26 ( 1H, dq, J- 7.7, 7. 4 Hz ), 1. 70 - L 60 ( 4H, m ), 1.60 - 1.50 ( 2H, m ), 1.30 (3H, d, J= 6. 4 Hz ),1.27 ( 3H, d, J= 7. 2 Hz ) IR (KBr): 3382.5, 1747.7, 1605.9, 1538.4, 1400.4, 1310.7, 1249.0 cm'1

Mass (FAB + ) : m/z : 515[M + H] + 實施例3 3 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-環丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6_[(R)-1-羥乙基]-l-甲基-碳配念-2-烯- 3- 羧酸鈉鹽

-196- 1242013 五、發明説明（195) (1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N -環丙基胺甲酿基·ι，3·噻 Π坐- 2-基）卩丫丁 D定-3-基]硫- 6- [(R)-l-趁乙基]-1-甲基-碳配念- 2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例28所得之3-乙醯硫基-1-(4-N-環丙基胺甲醯基-1 ,3-噻唑-2-基）吖丁啶3 42mg(l · 1 5mmol)溶於二甲基甲醯胺12ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽127mg(1.38mmol) ，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基- 6- [(R)-l -羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-燃-3-殘酸對-硝基干醋684mg(1.15mmol) 之乙膳25ml溶液後，力□ 一異丙基乙胺0.80ml(4.60mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5M食鹽水、飽和碳擅氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇= 9:1)精製，得（1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-環丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體 606mg,產率 88%。 H-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 23 ( 2H, d, > 8. 7 Hz ), 7. 66 ( 2H, J- 8.7 Hz ), 7.44 ( 1H, s ), 7.23 ( 1H, br s ), 5.51 ( 1H, d, J= 13.7 ), 5.25 ( 1H, d, J= 13.7 Hz ), 4.49 ( 2H, dd, 14.3, 7.6 Hz ), 4.37 4. 19 ( 3H, m ), 3. 98 - 4. 12 ( 3H, m ), 3. 30 ( 1H, dd, J= 9. 2, 7. 3 Hz ), 3.20 ( 1H, dq, J = 9.2, 7.3 Hz ), 2. 80 - 2.94 ( 1H, m ), 1. 38 ( 3H, d, 6. 4 Hz ), 1. 27 ( 3H, d, > 7. 3 Hz ), 0. 85 ( 1H, t, J ^ 5. 5 Hz ), 0. 83 ( III, t, J - 5. 5 Hz ), 0. 58 - 0. 70 ( 2H, m ), -197- 1242013 五、發明説明（19$ (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-環丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-；l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2- 烯-3-羧酸鈉鹽實施例3 3 (1)所得之（1 R，5 S，6 S) · 2 _ [ 1 · (4 · N ·環丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(11)-卜羥乙基卜1-甲基-碳配念-2-烯-3 ·羧酸對-硝基苄酯60 6mg(l .01 mmol)溶於四氫呋喃30ml及蒸f留水30ml，在7.5 %把-碳606 mg 存在下，將35 °C水浴觸媒氫還原2.5小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉85mg，此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用 <：〇3111〇以1層析（溶劑：蒸餾水〜5%乙腈-蒸餾水〜10%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（lR，5S，6S)-2-[l-(4-N-環丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫·6· [(R)-；l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體 27 5mg，產率 56%。 lH-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7. 46 ( 1H, s ), 4. 54 ( 2H, t, J= 8. 2 Hz ), 4. 38 - 4_ 30 ( 1H，m )，4. 25 ( 1H，quint. , J= 6. 3 Hz ), 4. 19 ( 1H, dd, J= 8.9, 2.4 Hz ) , 4. 10 - 4. 19 ( 1H, dd, J= 8.9, 2.4 Hz ), 3.43 ( 1H, J= 6.3, 2. 4 Hz ), 3.24 ( 1H, dq, J= 8.9, 7.3 Hz ), 2. 78 - 2.70 ( 1H, m )， 1. 30 ( 3H, d, J- 6. 4 Hz ), 1. 19 ( 3H, d, J= 7. 2 Hz ), 0. 85 ( 1H, t, J= 5. 2 Hz ), 0.84 ( 1H, t, J= 5.2 Hz ), 0.73-0.61 ( 2H, m ) IR(KBr) :3397.0, 1750.1, 1603.5, 1545.7, 1489.7, 1470.5, 1393.3, 1312.3 cm"1

Mass (FAB + ) : m/z : 46 5 [M + H] + 實施例3 4 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-環丁基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基） -198- 1242013 五、發明説明（197) 吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸鈉鹽

(1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-in 丁基胺甲醯基-i，3 -噻 Π坐- 2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1·甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例29所得之3-乙醯硫基-1-(4-Ν-環丁基胺甲醯基-1，3-噻唑-2·基）吖丁啶3 9 8mg(l .28mmol)溶於二甲基甲醯胺1 5ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽141mg(l .53mmol) ，就此攪拌2.5小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯761 m g (1.2 8 m m ο 1) 之乙腈30ml溶液後，加二異丙基乙胺0.88ml(5.12mmol), 此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇 · 5 Μ食鹽水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇= 9:1)精製，得（1R，5S，6 3)-2-[1-(4-1環丁基月女甲酸基-1，3-卩羞卩坐-2-基）Ρ丫丁卩疋-3-基]硫- 6- [(R)-l -經乙基；1-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固 -199- 1242013 五、發明説明（198> 體 5 7 8 m g，產率 7 4 %。】Η—ΝΜ R (400MHz，C D C 1 3) : δ (ppm) 8.23 ( 2H, d, J= 8. 7 Hz ), 7.66 (2H, d, J= 8. 7 Hz ), 7. 41 ( 1H, s ), 5. 51 ( 1H, d, J= 13. 7 Hz ), 5. 25 ( 1H, d, J= 13.7 Hz ), 4. 60 - 4.42 ( 3H, m including 4.52 ( 2H, quint., J= 7.8 Hz )), 4. 36 - 4 20 ( 3H, m ), 3.30 ( 1H, dd, J= 6.9, 2. 5 Hz ),3. 21 ( 1H, dq, J二 9· 2，7· 4 Hz )，2. 47 - 2. 33 ( 2H, m )，2. 10 - 1. 92 ( 2H, m ), 1· 85 一 1:65 ( 2H，m )，1.39 ( 3H, d, J= 6.4 Hz ), 1.28 ( 3H, d, J= 7.3 Hz ) (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-環丁基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）卩Γ 丁卩疋-3-基]硫- 6- [(R)-l -經乙基]·1-甲基-碳配念- 2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例34 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-N-環丁基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基 ]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯5 7 8 mg( 0.94 mmol)溶於四氫呋喃30ml及蒸餾水30ml，在7.5%鈀-碳 5 78!1^存在下，將35°(：水浴觸媒氫還原2.5小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉79mg，此反應液加 S酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用 Cosmosil層析（溶齊:蒸餾水〜5%乙腈·蒸餾水〜1〇%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（lR，5S，6S)-2-[l-(4-N-環丁基胺甲醯基-丨，3·噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6· [(R)-l-羥乙基；1-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體32211^，產率68%。 'H-NMR (4-OOMHz , D20) : δ (ppm) 7. 45 ( 1H, s ), 4. 56 ( 2H, t, J= 8. 0 Hz ), 4-44 - 4.29 ( 2H, m ), 4,25 ( 1H, quint., J= 6. 3 Hz ), 4.20 ( 1H, dd, •8 2.4 Hz ), 4.12 ~ 4.00 ( 2H, m ), 3.44 ( 1H, dd, > 6.3, 2.5 Hz ), 1H, dq, J一 8· 8，7. 4 Hz )，2. 41 - 2. 28 ( 2H，m )，2. 15 - 2. 00 ( 2II, =’丄· 87 一丄.72 ( 2H，m )，L 31 ( 3H, cl, J= 6. 2 Hz ), 1. 20 ( 3H, d, J= 7· 2 -200~ 1242013 五、發明説明（199ι IR (KBr) ： 3395. 1, 1750.1, 1659.4, 1604.5, 1545.7, 1490.7, 1470.5, 1393.8, 1310.4, 125L6 cm*1 -

Mass (F AB + ) · m/z ： 5 0 1 [M + H] + 實施例3 5 (1R，5S, 6S)-2-{l-[4-(4-甲基哌畊-i -羰基）-i，3 -噻唑- 2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-ΐ·甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

-201- 1 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(4-甲基哌阱-1-羰基）-l，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對·硝基苄酯將參考例30所得之3-乙醯硫基·ι·[4-(4-甲基哌哄-卜羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶1.35g(3.97mmol)溶於二甲基甲醯胺40ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽438mg(4.76mmol) ，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R, 5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-i-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯2.36g(3.97mmol)之乙腈40ml溶液後，加二異丙基乙胺2.7 7ml(l 5.9mm 〇1)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5M鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及 1242013 五、發明説明（飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··乙酸乙酯〜乙酸乙酉曰.甲酉子—1.5)柄製，得（11^，58，6S)-2-{l-[4-(4-甲基峨哄· 1- 羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基 ]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體 828mg，產率 60°/〇。 4-NMR (400MHz，C D C 1 3) ·· δ (ppm) 8. 23 ( 2H, d，J= 8. 7 Hz )，7. 66 ( 2H, d, J= 8· 7 Hz ), 7. 16 ( 1H, s )，5. 51 ( 1H, d, J= 13. 8 Hz ), 5. 25 ( 1H, d, J= 13.8 Hz ), 4.50 ( 1H, t, J= 4. 9 Hz ), 4. 49 ( 1H, t, J= 4. 9 Hz ), 4· 33 一 4· 20 ( 3H, m ), 4· 06 ( 1H, t, J= 4· 9 Hz ), 4· 05 ( 1H, t, J= 4. 9 Hz ) 3· 99 -3. 73 ( 4H, m ), 3. 29 ( 1H, dd, J= 7. 0, 2. 5 Hz ), 3. 20 ( 1H, dq, J = 9. 1, 7. 3 Hz ), 2. 74 - 2. 48 ( 4H, m ), 1. 38 ( 3H, d, J= 6. 3 Hz ), 1. 27. ( 3H, d, J'7· 3 Hz ) ’ (2) (1R, 5S，6S)-2-{l-[4-(4-甲基哌阱-1-羰基）-1，3·噻唑- 2- 基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例 35 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-{l-.[4-(4-甲基哌畊-1-羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1_羥乙基]-1_甲基-碳配念-2·烯-3-羧酸對-硝基苄酯5 00mg (〇.78mmol)溶於四氫呋喃25ml及蒸餾水25ml，在7.5%鈀-碳5 OOmg存在下，將35 °C水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，此反應液加乙酸及蒸餾水，而分液操作。將水層前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶齊彳：蒸餾水〜2 %乙腈·蒸餾水〜4 %乙腈-蒸餾水〜6 %乙腈-蒸餾水〜8 %乙腈-蒸餾水〜1 〇 %乙腈-蒸餾水〜12%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合 -202- 1242013 五、發明説明（2G1) 物（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(4-甲基哌哄類基）·〗，3•噻〇坐_ 2-基]吖丁 Π定-3-基}硫-6-[(11)-1-經乙基卜丨_甲基-碳配念— 2 -嫌-3-殘酸納鹽，白色固體192mg，產率49%。 4-1 -NMR (400MHz，D20) : δ (ppm) 7· 24 ( 1H, s )，4· 57 ( 2H, t，J= 8. 4 Hz ), 4.39 - 4.30 ( 1H, m ),4.25 ( 1H, quint·, J= 6.3 Hz )，4.20 ( 1H, dd, J= 9.0, 2. 4 Hz ),4.15 - 3.05 ( 12H, m including 4.04 ( 2H, dd, J= 8.4, 4.9 Hz ), 3. 44 ( 1H, dd, > 6.3, 2.6 Hz ), 3. 25 ( 1H, dq, J= 9.0, 7.0 Hz )), 2.88 ( 3H, s ), 1. 30 ( 3H, d, J= 6.4 Hz ), 1.20 ( 3H, d, J= 7.1 Hz ) IR (KBr) : 3397.0, 1757.8, 1606.4, 1536.0, 1457.9, 1429.0, 1383.7, 1312.3 cm"1

Mass (FAB + ) : m/z : 501[M + H] + 高分解能Mass (ESI + ): 實測値：5 08.1 6 80[M + H]+，計算値：5 08.1 688 (C22H30N5O5S2Na) 實施例3 6 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(3-甲氧基吖丁啶-1·羰基卜1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸鈉鹽

(1) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(3-甲氧基卩丫丁 11 定小羯基卜1，3· 噻唑-2-基]吖丁啶-3_基}硫-6_[(R)-卜羥乙基卜卜甲基-碳酉己念-2 -嫌-3 ·殘酸對-硝基平酯將參考例31所得之3-乙醯硫基_卜[4_ (3_甲氧基吖丁啶— -203- 1242013 五、發明説明（203 1-羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶3 5 0mg(l .07mmol)溶於二甲基甲醯胺18ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽118mg(l.28 mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(11)-；1-羥乙基卜1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯63 6mg (1.0 7mmol)之乙腈32ml溶液後，加二異丙基乙胺746μ1 (4.28mm〇l)，此後慢慢昇至室溫，攪拌6小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以10%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=95: 5〜 9:1)精製，得（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(3-甲氧基吖丁啶-卜羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體 636111§,產率94%。 'H-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (1H, s), 5.51 (1H, d, J=13.9Hz), 5.25 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.75-4.69 (1H, m), 4.51-4.43 (2H, m), 4.42-4.37 (1H, m), 4.32-4.20 (5H, m), 4.04 (2H, dt, J=8. 1, 5. 1 Hz), 3.33 (3H, s), 3.29 (1H, dd, >2.2，6.6 Hz), 3.20 (1H, dq, J=9.2, 7.3Hz), 1·38 (3H, d, >6·6Ηζ), 1.27 (3H, d, J=7. 3 Hz) (2) (1R，5S，6S)-2-{l-[4_(3·甲氧基吖丁啶·1-羰基）-1, 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸鈉鹽實施例36 (1)所得之（1R，5S，63)-2-{1-[4-(3-甲氧基 -204- 1242013 五、發明説明（203) 吖丁啶-1-羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-1-羥乙基]-l-甲基-碳配念-2-烯-3·羧酸對-硝基苄酯 63 0mg(l .〇〇mm〇l)溶於四氫呋喃32ml及蒸餾水32ml，在 10%鈀-碳63 0mg存在下，在室溫觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉84mg。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmo sil層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈=92:8)，凍乾，得目的化合物（lR，5S，6S)-2-{l-[4-(3-甲氧基吖丁啶-1-羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體23 9mg ，產率4 6 %。 (400MHz, D20) : δ (ppm) 7.39(1H, s), 4.76-4.69 (1H, m), 4.56 (2H, d, J=8. 1Hz), 4.44—4.31 (4H, m), 4.25 (1H, dq, J=6. 1, 6. 4 Hz) 4. 20 (lH,dd，J=2.4，9.1Hz)，4.09 — 3.99 (3H，in)，3.43(lH，dd，J=2.4，6.1Hz)， 3.37 (3H, s), 3.26 (1H, dq, >9.1, 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.20 (3H, cl, J=7. 2 Hz) IR (KBr) : 1750, 1607, 1538, 1449, 1395, 1306cm·1

Mass (FAB + ) ： m/z ： 5 3 9 [M + Na] + 高分解能Mass (ESI + ): 實測値：5 3 9.1 026 [M + Na]+，計算値：5 3 9.0 1 1 1 (C2lH25N4〇6S2Na2) 元素分析：C21H25N406Na· 3/2H20計算實測値：C，4 6 · 4 8 % Η，5 · 5 3 % N，1 0 · 6 0 % S，1 1 · 6 6 % 計算値：C，4 6 · 4 0 % H，5 .1 9 % N，1 0 · 3 1 % S，1 1 · 8 0 % 實施例3 7 -205- 1242013 五'發明説明（2” (1R，5S，6S)-2-[l-(4 -苯基胺甲隨基-1，3 -噻 Π坐-2-基）口丫丁 Π定-3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-稀-3-竣酸鈉鹽

(1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4 -苯基胺甲酿基-1，3 -噻嗤-2 -基）口丫丁 U定-3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-綠-3-竣酸對-硝基苄酯將參考例32所得之3-乙醯硫基-1-(4-苯基胺甲醯基-1，3 -噻D坐-2-基）吖丁 D定893mg(2.68mmol)溶於二甲基甲醜胺40ml，在氮大氣下，室溫加胼乙酸鹽296mg(3.2lmm〇i) ，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-^ 甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.59g(3.21 mmol)之乙腈53ml溶液後，加二異丙基乙胺1.87ml(10.7mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9:1)精製，得（1R，5S，6S)-2-[l-(4-苯基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1- -206- 1242013 五、發明説明（2〇5) 甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體1.2g，產率7 1 %。 ^H-NMR (400MHz , C D C 1 3) · δ (ppm) 8. 29 - 8. 18 ( 2H, m ), 7. 73 - 7. 62 (4H, m ), 7. 62 - 7. 50 ( 1H, m ), 7. 42 - 7. 82 ( 2H, m ), 7. 18 - 7. 09 ( 1H, m ), 5.51 ( 1H, d, J- 13.8 Hz ), 5.25 ( 1H, d, J- 13.8 Hz ), 4.54 ( 2H, dd, 15. 6, 7. 8 Hz ), 4. 40 - 4. 21 ( 3H, m ), 4. 21 - 4. 08 ( 2H, m ), 3. 31 (1H, dd, J- 6.9, 2. 5 Hz ), 3.23 ( 1H, dq, J= 9.1, 7. 3 Hz ), 1. 39 ( 3H, d, 6. 4 Hz ), 1.29 ( 3H, d, J= 7. 3 Hz ) (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-苯基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）口丫丁卩定-3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌- 3-羧酸鈉鹽實施例37 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-苯基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯400mg(0.63mmol) 溶於四氫呋喃120ml及蒸餾水120ml，在7·5°/〇鈀-碳400mg存在下，在室溫觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉5 3 mg。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜4%乙腈-蒸餾水〜8%乙腈-蒸餾水〜12%乙腈-蒸餾水〜16%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S, 6S)-2-[l-(4 -苯基胺甲醯基_1，3 -噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-嫌-3-竣酸鈉鹽，白色固體211〇^，產率64%。 lH-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7. 60 - 7. 51 ( 3H, m ), 7. 54 - 7. 42 ( 2H, m ), 7. 36 - 7. 27 ( 1H, m )，4. 63 = 4. 52 ( 2H, m ), 4. 29 - 4· 39 ( 1H, m )， 4· 25 ( 1H, quint· , J二 6· 3 Hz ), 4. 20 ( 1H, ddd, J= 9· 0, 2· 3 Hz ), 4· 09 ( 1H, t; J= 8.8 Hz ), 4.08 ( 1H, t, J= 8.8 Hz ), 3.44 ( 1H, ddd, J= 6.6, 1.9

Hz ), 3.25 ( 1H, dq, 6.3, 5.9 Hz ), 1·3 ( 3H, d, 6·4 Hz ), 1. 20 ( 3H， -207- 1242013 五、發明説明（ dd, J- 7. 2, 2. 4 Hz ) IR (KBr) : 3368. 1, 1750.1, 1676.8, 1598.7, 1538.9, 1506.1, 1470.5, 1440.6, 1394.3, 1324.9, 1295.9, 1245.8 cm'1

Mass (FAB + ) ·· m/z : 501[M + H] + 實施例3 8 (1R，5S, 6S)-2-{ l-[4-(2-羥基-乙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

COO'Na

n_/C0NH-^-0H (1) (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基 )-乙基胺甲醯基噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例33所得之3-乙醯硫基-1-{4-[2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶 3 98.2mg(0.96mm〇l)溶於二甲基甲醯胺20ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽ll〇mg(1.19mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R, 5 S, 6 S )-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l·羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-殘酸對-硝基干酯561.4mg(〇.94mmol)之乙腈38ml溶液後，加二異丙基乙胺0.7 m 1 (4 . 〇 2 m m ο 1 )，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及 -208- 1242013 五、發明説明（2〇3 飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5M鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=2:1)精製，得（1R，5 S， 6S)-2-(l-{4-[2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基）-乙基胺甲醯基]-1, 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色糖漿狀 605.3mg,產率 80%。 lH-NMR (500MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.79 (2H, d, J=8. 8Hz)\ 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54 (1H, t, J=5.8Hz), 7.42 (1H, s), 5.51 (1H, d, J=13. 7Hz), 5.26 (1H, d, J=13. 7Hz), 4.48 (1H, del, J=8. 3, 7. 3Hz), 4.45 (1H, dd, J=8. 3, 7. 3Hz), 4.32-4.23 (3H, m), 4.06 (1H, dd, J=8. 3, 5. 9Hz), 4.03 (1H, dd, J=8. 3, 5. 9Hz), 3.76 (2H, t, J=5. 8Hz), 3.52 (2H, q, J-5.8Hz), 3.30 (1H, dd, J=6.8, 2.0Hz), 3.208 (1H, dq, J^9. 0, 7. 4Hz), 1.95 (1H, br s), 1.38 (3H, d, J=5. 7Hz), 1.27 (3H, d, J=6,8Hz), 0.91 (9H, s), 0.07 (6H, s) (2) (1R, 5S, 6S)-2-{l-[4-(2-羥基-乙基胺甲醯基）-1, 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-l-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對·硝基苄酯實施例 38 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基）-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁 D定-3-基）硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-竣酸對-硝基；酯605.3mg(0.84mmol)溶於四氫咲喃30ml，冰冷下依序加乙酸〇.15ml(2.6mmol)，1M-氟化四丁銨-四氫呋喃溶液2.5ml(2.5mmol)，此後在室溫攪拌1日。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層以乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層用飽和食鹽水洗 -209- 1242013 五、發明説明（2〇δ) 淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=2:3)精製，得（1R，5S， 6S )-2-{ 1 - [4-(2-羥基-乙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體3 8 3.7mg，產率75%。 lH-NMR (500MHz , CDC 1 3)： δ (ppm) 8· 23 (2H，d, J:7. 9Hz), 7· 66 (2H, d, J=7. 9Hz), 7.53 (1H, t, J-5. 3Hz), 7.45 (1H, s), 5.508 (1H, d, >13. 7Hz), 5.255 (1H, d, J二 13.7Hz)，4.50 (1H, t, J二8.6Hz), 4.48 (1H, t, J二8.6Hz), 4.32-4.24 (3H, m), 4.07 (1H, dd, J-8. 6, 5. 3Hz), 4.05 (IK, dd, J=8. 6, 5.3Hz), 3.807 (2H, t, >5. 3Hz), 3.58 (2H, q, J-5. 3Hz), 3.295 (1H, dd, J=7. 6, 2. 3Hz), 3.21 (1H, dq, J-9. 1, 7.6Hz), 2.78 (1H, br s), 1.92 (1H, br s), 1.38 (3H, d, J=6. 3Hz), 1.24 (3H, cl, J-7： 6Hz) (3) (1R，5S, 6S)-2-{l-[4-(2-羥基-乙基胺甲醯基）-1, 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽將實施例 38 (2)所得之（1R，5S, 6S)-2-{l-[4-(2-羥基-乙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2·基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯·3-羧酸對-硝基苄酯3 83.7mg (0.64mmol)溶於四氫呋喃20ml及蒸f留水9.6ml，在20%氫氧化鈀-碳4 0 0mg存在下，在3(TC水浴觸媒氫還原1小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉53.4mg 。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜3%乙腈-蒸餾水〜 5%乙腈-蒸餾水〜10%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-{l [4-(2-羥基-乙基胺甲醯基）-1， 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基- -210- 1242013 五、發明説明（2〇3 碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體152.2mg，產率49%。 lH-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.29 (1H, s), 4.36 (2H, t, J=8. 4Hz), 4.20-4. 10 (1H, m), 4.05 (1H, quintet, J=6. 6Hz), 4.00 (1H, dd, J-10. 9, 2. 2Hz), 3.90-3.83 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=5. 5Hz), 3.32 (2H, t, J=5. 5Hz), 3.24 (1H, dd, J=6.6, 2.2Hz), 3.06 (1H, dq, J=10.9, 8. 6Hz), 1. 11 (3H, d, >6. 6Hz), 1.00 (3H, d, J二8. 6Hz) ' IR(KBr) > 3396, 1748, 1649, 1599, 1551, 1395, 1315, 1265 cm-1

Mass (FAB + ) : m/z : 491[M + H] + 高分解能Mass (FAB + ): 實測値：49 1.1 024[M + H]+，計算値·· 49 1.1 03 5 (C19H23N4N4S206Na) 實施例3 9 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-羥甲基-丙基胺甲醯基）-1， 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫_6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基- 碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

(1) (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例34所得之3-乙醯硫基-1-{4-[(IS )-1-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-丙基胺甲醯基]·1，3-噻唑-2-基}吖 -211- 1242013 五、發明説明（ X啶610mg(l.37mmol)溶於二甲基甲醯胺30ml，在氮大氣下，室溫加胼乙酸鹽152mg(1.65mm〇l),就此攬拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基羥乙基]曱基-碳配念_2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯814mg(1.37mmol)之乙腈40ml溶液後，加二異丙基乙胺95 5 μ1(5.48πιιη〇1)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以1 〇%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:2〜乙酸乙酯）精製，得（1R, 5 S， 65)-2-(1-{4-[(18)-1-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體928mg，產率89%。 —一lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.66 (2H, d, J-8.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.42-7.38 (1H, br d, J=9. 5 Hz), 5.51 (1H, d, J=13. 9 Hz), 5.25 (iH, d, J=13.9 Hz), 4.50 (1H, t, J=8. 1 Hz), 4.45 (1H, t, J=8. 1 Hz), 4.31-4.23 (2H, m), 4.27 (1H, dd, J-8.8, 2.6 Hz), 4.07-1.01 (2H,m), 4.00-3.94 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J-10. 3, 2.6 Hz), 3.65 (1H, dd, J=10. 3, 4.0 Hz), 3.30 (1H, dd, J-7. 3, 2. 6 Hz), 3.21 (1H, dq, J=8.8, 6.6 Hz), 1.72-1.56 (2H, m), 1.38 (3H, d, J-5.7 Hz), 1.27 (3H, d, J=6.6Hz), 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.90 (9H, s), 0.06 (6H, s). (2) (1R, 5S, 6S)-2-{l-[4-((lS)-l-羥甲基-丙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基）硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-殘酸對-硝基；醋 -212- 1242013 五、發明説明（21) 實施例 39 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-丙基胺甲醯基卜1, 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯920mg(l .23 mmol)溶於四氫呋喃46ml,冰冷下依序加乙酸208μ1(3.63ηιηιο1)，1M-氟化四丁銨-四氫呋喃溶液3.63ml(3.6 3 mmol),此後在室溫攪拌2 曰。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及水，將水層以乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95:5)精製，得（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(lS)-l-羥甲基-丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體43 7mg，產率56%。 —lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44(1H, s), 7.24-7.19 (1H, br d, J=7.8 Hz), 5.51 (1H, d, J二 13.7 Hzh 5. 26 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.50 (2H, dt, J=8.8, 4.9 Hz), 4.32 一4.24 (3H, m), 4.07 (2H, dt, J=8.8, 5.9 Hz), 4.01—3.93 (1H, m), 3.81 ~3. 75(1H, m), 3.71-3.64 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J=6. 8, 2. 9 Hz), 3.21 (1H, dq, J=9.0, 6· 8 Hz), 1.75 ~ 1.66 (1H, m), 1·65—1·55 (1H, m), 1.38(3H, cl, J=6. 8Hz) 1. 28 (3H, d, J=7. 8Hz) 1· 00 (3H, t, J二7· 8Hz) (3)(111，5 3,68)-2-{1-[4-((18)-1-羥甲基-丙基胺甲醯基）- 1, 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽將實施例 39 (2)所得之（1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-羥甲基-丙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- -213- 1242013 五、發明説明（213> 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯43 0mg( 0.681 mmol)溶於四氫呋喃22ml及蒸餾水22ml, 在10%鈀-碳430mg存在下，在室溫觸媒氫還原4小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉57mg。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cos mo si 1層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈=94:6)精製，凍乾，得目的化合物（lR，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-羥甲基-丙基胺曱醯基）-l，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-l-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體212mg，產率60%。 lH-NMR (400MHz , D20, TSP) : 6 (ppm) 7.49 (1Η, s), 4.59-4.52 (2H, m), 4.39-4.31 (1H, m), 4.25 (1H, dq, J-6.8,6. 3 Hz), 4.21 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 4.10-4.03 (2H, m), 4.01-3.93 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J=11.7, 4. 5 Hz), 3.64 (1H, dd,J-11.7, 6.8Hz), 3.43 (1H, dd, J=6.3, 2.4Hz), 3.26 (1H, dq, J=8. 8, 7. 2 Hz), 1.73-1.62 (1H, m), 1.57-1.44 (1H, m), 1.30 (3H, d, J=6. 4 Hz), 1.20 (3H, d, J=7. 2 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz). IR (KBr) : 1750, 1650, 1602, 1547, 1393, 1313 cm"1

Mass (FAB + ) : m/z : 519[M + H] + 高分解能Mass (FAB + ): 實測値：5 1 9.1 3 3 9 [M + H]+，計算値：519.1348 元素分析：C21H27N406Na· 7/4H20計算實測値·· C，46.07% Η，5·53% N，10.60% S，11.66% 計算値：C，45.8 5% Η，5·59% Ν，10·18% S，1 1·66% 實施例40 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-羥甲基-乙基胺甲醯基）-1， 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基- -214- 1242013 五、發明説明（213ι

(1) (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(lS)-2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基）-1·甲基·乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶- 3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例35所得之3-乙醯硫基- i-{ 4-[(IS)-2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基）-1-甲基·乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶645mg(1.50mmol)溶於二甲基甲醯胺32ml,在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽166mg(1.80mmol)，就此攪拌 1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1 R, 5 S， 6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2 -嫌-3-殘酸封-硝基；酯892mg(1.50mmol)之乙腈45ml溶液後，加二異丙基乙胺1 ·〇5ιη1(6·〇ιηιηο1)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以10%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濃，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 :2〜乙酸乙酯）精製，得（1R，5S, 6S)-2-(l-{4-[(lS)-2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基卜丨_甲基-乙基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6- -215- 1242013 五、發明説明（214ι [(R)-l -經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-翔酸對-硝基平醋，淡黃色固體949mg，產率86%。 lH-NMR (400MHz ,CDC 13)： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (2H, d, 1=8.8Hz), 7.44 — 7.38 (1H, br d, J=5. 9Hz), 7.42 (1H, s), 5.5i (1H, d, J二 13.9Hz), 5.25 (LH, d, J:13.9Hz), 4. 52-4· 42 (2H，m)，4. 33-4· 22 (3H, m), 4.22-4. 14 (1H, m), 4.04 (2H, ddd, J=14. 0, 5.9, 2. 9Hz), 3. 67(IH, dd, >10.3, 4.4Hz), 3.62 (1H, dd, >10.3, 2. 9Hz), 3.30 (1H, dd, J=6. 6, 2. 2Hz), 3.21 (1H, dq, J-7. 3, 6.6Hz), 1.38 (3H, d, J-5. 9Hz), 1.27 (3H, d, J=7. 3Hz), 1.25 (3H, d, J二6.6Hz), 0.92 (9H, s), 0.07 (6H, s). (2) (1R，5S，6S)-2-{b[4-((lS)-2-羥基-1-甲基-乙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基 Μ -甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯實施例 40 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(lS)-2-(第二丁基—·苯基5夕院基氧基）-1-甲基-乙基胺甲隨基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l·羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯940〇^(1.28〇1111〇1)溶於四氫呋喃47ml，冰冷下依序加乙酸221μl(3.85mmol)，lM-氟化四丁銨-四氫呋喃溶液3.8 5 ml (3.8 5 mmol),此後在室溫攪拌3日。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及水，將水層以乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇 = 99: 1 〜9:1)精製，得（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(lS)-2-羥基-1-甲基-乙基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體4621^，產率58%。 -216- 1242013 五、發明説明（213 lH-NMR (400MHz ,CDC 13)： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (1H, s), 7.23-7.19 (1H, br d, J^7. 3Hz), 5.51 (1H, d, J=13.9Hz), 5.25 (1H, d, J=13.9Hz), 4.52-4.46 (2H, m), 4.31-4.24 (2H, m), 4.27 (1H, dd, J=9. 5, 2.0Hz), 4.22-4. 15 (1H, m), 4.06 (2H, dt, J=8. 1, 5. 1Hz), 3.79-3.71 (1H, m), 3.66-3.59 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J=6. 6, 2. 2Hz), 3.21 (1H, dq, J二9. 5, 7·3Ηζ), 1· 38 (3H, d, J二5· 9Hz), 1· 28 (6H, d, J=7. 3Hz) · (3) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-2-羥基-1-甲基-乙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽將實施例 40 (2)所得之（111，58，68)-2-{1-[4-((13)-2-羥基-1 -甲基-乙基胺甲醯基）-1，3 -噻唑-2 -基]吖丁啶-3 -基 }硫-6 - [(R) -1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯· 3 -羧酸對-硝基苄酯460mg(0.745mmol)溶於四氫呋喃23ml及蒸餾水 2 3ml，在10%鈀-碳460mg存在下，在室溫觸媒氫還原3小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉63 mg 。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈=82 :12)精製，凍乾，得目的化合物（11^，58，63)-2-{1-[4-((1S )-2-羥基-1-甲基-乙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸鈉鹽，白色固體179mg,產率48%。 lH-NMR (400MHz , D20, TSP) : δ (ppm) 7.48 (1Η, s), 4. 56 (2H, dd, J=8.3, 8.3Hz), 4.39-4.32 (1H, m), 4.25 (1H, dq, J=6. 3, 6. 4Hz), 4.20 (1H, dd, J=9. 1, 2. 4Hz), 4.18-4.11 (1H, m), 4. 10-4.03 (2H, m), 3.68 (1H, dd, J=11.6, 4. 8Hz), 3.61 (1H, dd, J-11.6, 6. 7Hz), 3.44 (1H, dd, J=6. 3, 2.4Hz), 3.26 (1H, dq, J=9. 1, 6.6Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), L 22 (3H, d, J=6.7Hz), 1.20 (3H, cl, J=6. 6Hz). IR (KBr): 1749, 1650, 1602, 1547, 1393, 1313, 1295cm-1 -217- 1242013 五、發明説明（

Mass (FAB + ) : m/z : 505 [M + H] + 高分解能Mass (FAB + ): 實測値：5 0 5 . 1 1 9 6 [ M + Η ] +，計算値：5 0 5 . 1 1 9 1 (C20H26N4O6S2Na) 元素分析：C2GH25N406Na· 4/3H20 計算實測値：C，4 5 · 6 3 % Η，5 · 3 5 % N，1 0 · 6 6 % S , 1 1 . 9 1 % 計算値：C，4 5 · 4 5 % Η，5 · 2 8 % Ν，1 0 · 6 0 % S，1 2.1 3 % 實施例4 1 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-羥甲基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-

COO'Na 甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽 (1) (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）_2_甲基-丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例36所得之3-乙醯硫基-1-{4-[(IS )-1-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-2-甲基-丙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶500mg(1.09mmol)溶於二甲基甲醯胺25ml, 在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽121mg(1.31mmol),就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1 R， -218- 1242013 五、發明説明（21) 5S, 6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-殘酸對-硝基；酯648mg(1.09mmol)之乙腈33ml 溶液後，力□二異丙基乙胺7 5 9 μ 1 ( 4.3 6 m m ο 1 )，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以10%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:2〜1 :4)精製，得（1R，5S， 6 8)-2-(1-{4-[(13)-1-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-2-甲基-丙基胺甲釀基]-1，3-嚷Π坐-2-基}D丫丁 Π定-3-基）硫-6_ [(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體694mg,產率84%。 lH~NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47-7. 52 (lH,brd,J=9.8Hz), 7.43 (1H, s), 5.52 (1H, d, J=13. 7Hz), 5·25 (1H, d, J二 13.7Hz), 4. 51 (1H, t, J二7.8Hz), 4.45 (1H, t, J二7.8Hz), 4. 28 (1H, dd, J=9.3, 2.0Hz), 4.31-4.25 (2H, m), 4.05 (2H, ddd, J=7. 8, 5.6, 1.2Hz), 3.86-3.80 (2H, m), 3.62 (1H, dd, >9.8, 3. 9Hz), 3.30 (1H, dd, J=6. 8, 2.0Hz), 3.22 (1H, dq, J-9. 3, 6. 8Hz), 2.05-1.95 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=5. 9Hz), 1.28 (3H, d, J=6.8Hz), 0.99 (3H, d, J=6.8Hz), 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 0.91 (9H, s), 0.06 (6H, s). (2) (1R, 5S, 6S)-2-{l-[4-((lS)-l-羥甲基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基 ]-1-甲基-碳配念-2-儲-3-殘酸對-硝基平酯實施例 41 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-2-甲基-丙基胺甲醯基]-1， 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基- -219- 1242013 五、發明説明（218) 碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯690mg(0.91 mmol)溶於四氫呋喃35ml，冰冷下依序加乙酸l57pl(2.74mmol)，1M-氟化四丁錢-四氬呋喃溶液2.74ml(2.74mmol)，此後在室溫攪拌2日。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及水，將水層以乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9:1)精製，得（1R, 5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-1-羥甲基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體3 8 8mg，產率66%。 lH-NMR (400MHz ,CDC 13)： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.66 (2H, d, ,J二8· 8Hz), '7.44 (1H, s), 7.33-7.28 (1H, bi: d, J二8.8Hz), 5.51 (1H, d, J=13.9Hz), 5.25 (1H, d, J=13.9Hz), 4.50 (2H, ddd, J=8. 1, 8.1, 3.7Hz), 4.32-4.24 (2H, m), 4.27 (1H, dd, J=9. 2, 2. 5Hz), 3.88-3.76 (2H, m), 3.74 (1H, dd, J-11.0, 6.6Hz), 3.30 (1H, dd, J-7. 0, 2. 5Hz), 3.22 (1H, dq, J=7. 2, 7.3Hz), 2.06-1.95 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=6.6Hz), 1.28 (3H, cl, J=7.3Hz), 1.02 (3H, d, J二7·3Ηζ), 0·99 (3H, d, J二6.6Hz). (3) (1R, 5S, 6S)-2-{l-[4-((lS)-l-羥甲基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基 ]-1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽將實施例 41 (2)所得之（1R，5S，6S)_2-{l-[4-((lS)-l· 羥甲基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶- 3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯380mg(0.588mm〇l)溶於四氫呋喃19ml及蒸餾水 19ml，在10%鈀-碳3 80mg存在下，在室溫觸媒氫還原2小時 -220- 1242013 五、發明説明（。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉49mg 。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈 =7 6 : 2 4 )精製，凍乾，得目的化合物（丨R，5 S，6 S ) - 2 - { 1 -[4-((lS)-l-羥甲基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基 ]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3 -羧酸鈉鹽，白色固體1 6 4 m g，產率5 2 %。 'H-NMR (400MHz , D20, TSP) : δ (ppm) 7.49(lH,s), 4. 61-4. 53 (2H, m), 4.39-4.31(1H, , 4.25 (1H, dq, J-6. 2, 6. 3Hz), 4.20 (1H, dd, J=2.4, 9.1Hz), 4.11-4.04 (2H, m), 3. 87-3. 83 (1H, m), 3.80 (1H, dd, J=3. 8, 11.7Hz), 3.71 (1H, dd, J=7. 5, 11.7Hz), 3.43 (1H, dd, >2.4, 6. 2Hz), 3.26 (1H, dq, J=9. 1, 7. 2Hz), 1.97-1.84 (1H, m), 1.30 (3H, d, >6. 3Hz), 1.20 (3H, d, J=7. 2Hz), 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 0.93 (3H, d, J-6.9Hz). IR (KBr) : 1749, 1651, 1600, 1547, 1493, 1470, 1393, 1315cm"1

Mass (FAB + ) : m/z ： 5 5 5 [M + Na] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：53 3. 1 497 [M + H]+，計算値：5 3 3.1 505 (C22H3〇N406S2Na) 元素分析：C22H29N406S2Na· 5/3H20計算實測値：C，4 6 · 8 9 % Η，5 · 8 6 °/〇 N，1 0.4 1 % S , 1 1 · 1 5 % 計算値：C，4 6.9 6 % H，5 · 7 9 % N，9 · 9 6 % S , 1 1.4 0 °/〇實施例42 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-羥甲基-3-甲基-丁基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1- 甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽 -221- 1242013

(1) (1R，5S, 6S)-2-(l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-3-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例37所得之3-乙醯硫基-1-{4-[(13)-1-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-3-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶450m g(0.954mmol)溶於二甲基甲醯胺23ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽l〇5mg(1.14mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1 R， 5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯567mg(0.954mm.ol)之乙腈28ml 溶液後，加二異丙基乙胺665 μ1(3·82πιηιο1)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以10%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 :2〜1 :4)精製，得（1R, 5S, 6 3)-2-(1-{4-[(13)-1-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）_3· 甲基-丁基胺甲醯基]-1，3 -噻哗-2-基}吖丁 η定-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯 -222- 1242013 五、發明説明（221 ) ，淡黃色固體645mg，產率87%。 'H-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8· 23 (2H, d, J二8. 8Hz), 7. 66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41 (1H, s), 7.35-7.30 (1H, br cl, J=9. 5Hz), 5.51 (1H, d, J=13.9Hz), 5·25 (1H, d, J二 13. 9Hz), 4.50 (1H, dd, J二8. 1Hz), 4. 45 (1H, dd, J=8. 1Hz), 4.31-4.24 (3H, m), 4.21-4. 13 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J=5. 9, 2. 9Hz), 4.03 (1H, dd, J=5. 9, 2. 2Hz), 3.66 (2H, d, J-2. 9Hz), 3.30 (1H, dd, J=7. 3, 2.9Hz) , 3.21 (IH, dq, J-6. 6, 7. 3Hz), 1.68-1.57 (1H, m), 1.52 (1H, ddd, J=14.6, 8.8, 5.9Hz), 1.44 (1H, dddf J=14.6, 8.8, 5.9Hz), 1.38 (3H, d, J-5. 9Hz), 1.28 (3H, d, J=7. 3Hz), 0.95 (6H, t, J二6· 6Hz)，0. 91 (9H, s)，〇· 05 (6H, s). (2) (1R, 5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-經甲基-3-甲基-丁基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基卜1-甲基-碳配念-2-烯-3-竣酸對-硝基；酯實施例 42 (1)所得之（1R, 5S，6S)-2-(l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-3-甲基-丁基胺甲醯基]-1， 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(幻-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯640mg(0.827mmol)溶於四氫呋喃32ml，冰冷下依序加乙酸142 μ1(2.4 8 mmol), 1M· 氟化四丁銨-四氫呋喃溶液2.48ml(2.48mmol)，此後在室溫攪拌2日。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及水，將水層以乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯··甲醇=9:1)精製，得（ir, 5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-1-羥甲基-3-甲基-丁基胺甲醯基）_1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(尺）-1·經乙基]·ι·甲基-碳配念-2-嫌-3-竣酸對-硝基苄酯，淡黃色固體3 0 2 m g，產率5 5 %。 -223- 1242013 五、發明説明（222) lH-NMR (400MHz ,CDC 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=：8. 8Hz), 7.66 (2H, d, J二8.8Hz), 7·44 (1H, s)，7.18-7.14 (LH, br d, J=7.8Hz), 5.51 (1H, d, J二 13·7Ηζ), 5·26 (1H, d, J二 13. 7Hz), 4.53-4.47 (2H, m), 4. 3卜4.25 (3H, m), 4.20-4.13 (1H, m), 4.07 (2H, ddd, J=8.8, 4.9, 4. 9Hz), 3.80-3.74 (1H, m), 3.66-3.60 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J=6. 8, 2. 9Hz), 3.22 (1H, dq, J=6. 8, 6. 8Hz), 2.79-2.74 (1H, bt, J=5. 9Hz), 1.74-1.65 (1H, m), 1.51 (1H, ddd, J=14. 7, 8.8, 5.9Hz), 1.43 (1H, ddd, J-14. 7, 8.8, 5. 9Hz), 1.38 (3H, d, J=6. 8Hz), 1.28 (3H, d, J=6. 8Hz), 0. 96 (3H, d, J=4. 9Hz), 0. 95 (3H, d, J=4. 9Hz). (3) (1R，5S, 6S)-2-{l-[4-((lS)-l-羥甲基-3-甲基-丁基胺甲醯基）-1, 3-噻唑-2·基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基 ]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽將實施例 42 (2)所得之（1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l- 羥甲基-3-甲基-丁基胺甲醯基）-1, 3-噻唑-2-基]吖丁啶- 3- 基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對- 硝基苄酯300mg(0.45 5 mmol)溶於四氫呋喃15ml及蒸餾水 15 ml，在10%鈀-碳3 OOmg存在下，在室溫觸媒氫還原2.5小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉 3 8 mg。反應液力Π乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈 = 76:24)精製，凍乾，得目的化合物（1尺，53,68)-2-{1- [4-((1 S)-l-羥甲基-3-甲基-丁基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基 ]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸鈉鹽，白色固體131mg，產率53%。 lH-NMR (400MHz , D20, TSP) : δ (ppm) 7. 45(1Η, s) 4· 60-4. 53(2Η, m), 4. 39-4.31 (1Η, m), 4.25 (1H, dq, J=6.0, 6.4Hz), 4.19 (1H, dd, J=2.0, 9.1Hz), 4. 19-4· 13 (1H, m), 4·06 (2H, dd, J二4.9, 8. 4Hz), 3·68 (1H, dd, J=4.7, 11.6Hz), 3.59 (1H, dd, J=6. 7, 11.6Hz), 3.43 (1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 3.26 (1H, dq, -224- 1242013 五、發明説明（223 ) J=9. 1, 7. 2Hz), 1.69-1. 57 (1H, m), 1.50 (1H, ddd, >4.5, 9.2, 14. 1Hz), 1.39 (1H, ddd, Jf4. 5, 9.2, 14. 1Hz), 1.39 (3H, cl, J-6. 4Hz), 1.20 (3H, d, J=7. 2Hz), 0.91 (6H, t, J=6. 2Hz). IR (KBr): 1750, 1651, 1604, 1547, 1492, 1470, 1390, 1311cm'1 Mass (FAB + ) : m/z ： 547 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：547.1 674 [M + H]+，計算値：547.1 66 1 實施例4 3 "(1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS，2S)-1-羥甲基-2-甲基-丁基胺甲醯基）-1, 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基 ]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

-225- 1 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(lS，2S)-l-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例38所得之3-乙醯硫基-1-{4_[(1S，2S)-l-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶91〇11^(1.93111111〇1)溶於二甲基甲醯胺 46ml,在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽213mg(2.31mmol)，就此擾泮1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲 1242013 五、發明説明（224) 基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.15 g(l· 93 mmol)之乙腈5 8 m 1溶液後，力□二異丙基乙胺1 · 3 4 m 1 (7 7 2 m m ο 1)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以10%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:1〜1:4)精製，得 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(lS，2S)-l-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1, 3-噻唑-2-基}吖丁 Π定-3-基）硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-靖-3-竣酸對-硝基苄酯，淡黃色固體765mg，產率51%。 'H-NMR (400MHz , C D C 1 : δ (ppm) 8.23 (2Η, d, J=8. 8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.50-7.45 (1H, br d, J=9. 5Hz), 7.42 (1H, s), 5.66 (1H, d, J=13.9Hz), 5.25 (1H, d, J=13.9Hz), 4.50 (1H, t, J=8. 1Hz), 4.44 (1H, t, J=8. 1Hz), 4.32-4.24 (2H, m), 4.27 (1H, dd, J=2.6, 9.7Hz), 4.07-4.02 (2H, m),43.91-3. 85 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J-2.9, 10. 3Hz), 3.63 (1H, del, J=3. 7, 10.3Hz), 3.30 (1H, dd, J=2. 6, 7.0Hz), 3.21 (1H, dq, J=9. 7, 6.6Hz), 1.88-1.84 (1H, br s), 1. 80"1. 70 (1H, m), 1.58—1.50 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=6. GHz), 1.27 (3H, d, J-7. 3Hz), 1.22-1.10 (LH, m), 0.95 (3H, d, J=7.3Hz), 0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 0.91 (9H, s), 0.05 (6H, s). (2) (1R，5S, 6S)-2-{l-[4-((lS，2S)-1-羥甲基-2-甲基-丁基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯實施例 43 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(lS，2S)-1-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3 -嚷哩-2-基}口丫丁 D定-3-基）硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲 -226- 1242013 五、發明説明（225) 基-碳配念-2-燃-3-竣酸對-硝基；酯760mg(0.982mmol) 溶於四氫呋喃38ml，冰冷下依序加乙酸ΐ69μ1(2.95ηιιηο1)， 1Μ-氟化四丁銨-四氫呋喃溶液2.95ml(2.95mmol)，此後在室溫攪拌3日。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及水，將水層以乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析(溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9:1)精製，得（lR，5S，6S)-2-{l-[4-((lS， 2 S)-l-羥甲基-2-甲基-丁基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁 H定-3-基}硫-6-[(11)-1-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌- 3- 羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體3 90mg，產率60%。 M^NMR (400MHz ,CDC 13)： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.66 (2H, d, J二8· 8Hz), 7.44 (lH,s)，7.33-7.29 (1H, brd, J=8.8Hz), 5·51 (1H, d, J=13.8Hz), 5.25 (1H, d, J=13.8Hz), 4.53-4.46 (2H, m), 4.31-4.28 (2H, m), 4.28 (iH, dd, J二9.5, 2. 2Hz), 4.10-4. 03 (2H, m), 3.94-3.87 (1H, m), 3. 85-3. 79 (1H， m), 3.78-3.72 (1H, m), 3.30 (iH, dd, J=7.0, 2. 2Hz), 3.21 (1H, dq, J=9. 5, 7.3Hz), 1.83-1.72 (1H, m), 1.61-1.48 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=6.6Hz), 1.28 (3H，d, J二7.3Hz), L26-1.14 (IH, m), 0.99 (3H, d, J二6.6Hz), 0.93 (3H, t, J=7. 3Hz) · (3) (1R，5S，6S)_2-{l-[4-((lS, 2S)-1-羥甲基-2-甲基-丁基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽將實施例 43 (2)所得之（1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS， 2S)-1_羥甲基-2-甲基-丁基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸對-硝基苄酯3 90mg(0· 591 mmol)溶於四氫呋喃20ml -227- 1242013 五、發明説明（2%) 及蒸餾水20ml，在10%鈀-碳390mg存在下，在室溫觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉50mg。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmo sil層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈=76:24)精製，凍乾，得目的化合物（111，58，63)-2- {l-[4-((lS，2S)-1-羥甲基-2-甲基-丁基胺甲醯基）_1, 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-殘酸鈉鹽，白色固體136mg，產率42 %。 lH-NMR (400MHz , D20, TSP) : δ (ppm) 7.49 (1Η, s), 4.61-4.53 (2H, m), 4.39-4.31 (1H, m), 4.25 (1H, dq, J=6. 2, 6. 3Hz), 4.20 (1H, dd, J=9. 0, 2. 3Hz), 4.11-4.04 (2H, m), 3.91 (1H, ddd, J=7. 4, 3.6, 3. 6Hz), 3.81 (1H, dd, J=11.8, 3.6Hz), 3.72 (1H, dd, J=11.8, 7.4Hz), 3.43 (1H, dd, J=6. 2, 2.3Hz), 3.25 (1H, dq, J=9.0, 7· 2Hz), 1.76-1·64 (1H, m), 1.55-1.44 (1H, m), 1.30 (3H, d, J=6. 3Hz), 1.20 (3H, d, J=7. 2Hz), 1. 22-L 11 (1H, m), 0.95 (3H, d, J=6.9Hz), 0.88 (3H, t, J-7.4Hz). IR (KBr): 1750, 1651, 1602, 1547, 1493, 1470, 1394, 1311cm"1

Mass (FAB + ) : m/z ·· 547[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：547·16.47[Μ + Η]+，計算値：5 4 7.1 6 6 1 實施例44 (1R，5S, 6S)-2-{l-[4-(2-羥基-1-羥甲基-乙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

COO'Na -228- 1242013 五、發明説明（227) (1) (1R，5S, 6S)-2-(l-{4-[(2-第三丁基二苯基矽烷基氧基 )-(1_第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸對-硝基苄酯將參考例39所得之3 -乙酿硫基- l- {4-[(2-第二丁基二苯基矽烷基氧基Mi-第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶77 0mg( 1.4 5 mmol)溶於二甲基甲醯胺39ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽160mg (1.74mm〇l)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-1-羥乙基]-l-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯862mg (1.45mmol)之乙腈43ml溶液後，加二異丙基乙胺1.01ml (5.79mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以1 0%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:2〜 1:4)精製，得（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(2-第三丁基二苯基矽烷基氧基Ml-第三丁基二苯基矽烷基氧甲基）-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體 951mg，產率 76 %。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57-7.52 (1H, br d, J=8.8Hz), 7.42 (1H, s), 5.52 (1H, d, -229- 1242013 五 '發明説明（⑽） J=13.9Hz), 5.25 (1H, d, J=13. 9Hz), 4.47 (1H, t, J=8. 1Hz), 4.44 (1H, t, J=8.1Hz), 4.26 (1H, dd, J二3. 6，9.2Hz), 4. 3卜4.23 (2H, m), 4. 09-3. 99 (3H, m), 3.86-3.81 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J=6.6, 9. 5Hz), 3.30 (1H, dd, J-2.6, 7.0Hz), 3.21 (1H, dq, J-9. 2, 6.6Hz), 1.38 .(3H, d, J=5.9Hz), 1.27 (3H, d, J=6.6Hz), 0.91 (9H, s), 0.07 (6H, s)· (2) (1R, 5S，6S)-2-{M4-(2-羥基-1-羥甲基-乙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基卜 1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯實施例 44 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(2-第三丁基二苯基矽烷基氧基）-(1-第三丁基二苯基矽烷基氧甲基 )-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)- 1- 羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯95 Omg (l.lOmmol)溶於四氫呋喃48ml，冰冷下依序加乙酸3 78μ1 (6.6 0mmol)，1Μ-氟化四丁銨-四氫呋喃溶液6.60ml(6.60 mmol)，此後在室溫攪拌3日。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及水，將水層以乙酸乙酯分液萃.取。所得之有機層用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇= 9:1〜85:15)精製，得（1R，5S，6S)- 2- {l-[4-(2 -經基-1-經甲基-乙基胺甲醯基）_丨，3 -噻哩-2 -基 ]口丫丁卩定-3-基}硫-6-[(11)-1·羥乙基]甲基·碳配念-2-儲_ 3 -殘酸對-硝基平酯，淡黃色固體4 9 9 m g，產率7 2 %。 'H-NMR (400MHz , C D C I 3) : δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.73 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.49 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=8. 1Hz), 5.46 (1H, d, >13. 9Hz), 5.31 (1H, d, J=13. 9Hz), 5.09 (1H, d, J=4. 4Hz), 4.85-4.77 (2H, m), 4.57-4.42 (3H, m), 4·22 (1H, dd, J=1.7, 8.8Hz), 4.0卜3.95 (2H,m), 3.89-3.82 (1H, m), 3.56-3.50 (2H, m), 3.49-3.41 (2H, m), 3.41-3.27 (2H, m), 1.16 (3H, d, J=6.6Hz), 1.14 (3H, d, J=6. 6Hz). -230- 1242013 五、發明説明（229) (3) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(2-羥基-1-羥甲基-乙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸鈉鹽將實施例 44 (2)所得之（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(2-羥基-1 -羥甲基-乙基胺甲醯基）-1 , 3 -噻唑-2 -基]吖丁啶-3 -基} 硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯490mg(0.773mmol)溶於四氫呋喃25ml及蒸餾水 25ml,在10%鈀-碳490mg存在下，在室溫觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉65 mg 。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑··蒸餾水〜蒸餾水：乙腈=9 :1)精製，凍乾，得目的化合物（lR，5S,6S)-2-{l-[4-(2-羥基-l-羥甲基-乙基胺甲醯基）-l，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-l-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體187mg，產率47%。 lH-NMR (400MHz , D20, TSP) : δ (ppm) 7.51 (1Η, s), 4.56 (2H, t, >8. 2Hz), 4.39-4.31 (1H, m), 4.25 (1H, dq, J-6. 3, 6. 4Hz), 4.20 (1H, dd, J=2. 4, 9.0Hz), 4.19-4.14 (1H, m), 4.06 (2H, ddd, J=3. 6, 4.9, 8. 6Hz), 3.78 (2H, dd, J=5. 1, 11.7Hz), 3.72 (2H, dd, J-6.6, 11.7Hz), 3.43 (1H, dd, J=2.4, 6.3Hz), 3.25 (1H, dq, J=9.0, 7. 2Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1. 20 (3H, d, J=7.2Hz). IR (KBr): 1748, 1649, 1599,1547, 1393, 1313cm"1

Mass (FAB + ) ： m/z ： 521[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：52 1.1 1 5 5 [M + H]+，計算値：5 2 1 · 1 1 4 1 (C2〇H26N4〇7S2Na) -231- 1242013 玉''發明説明（23〇) 兀素分析·· C2〇H25N4〇7S2Na· 4/3H2O 計算實測値：C，44.21% Η，5·12% N，10.31% S，1 1.46% 計算値：C，4 4 · 1 1 % Η，5 · 1 2 % N，1 0.2 9 % S，1 2.7 8 % 實施例4 5 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(2-羥乙基）-甲基胺甲醯基]-1, 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

-232- 1242013 五、發明説明（m) 和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9:1)精製，得（111，53,63)-2-[1-(4-{2-[(第三丁基二苯基矽烷基氧基）乙基]-甲基胺甲醯基}-1, 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基] 硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體263 mg,產率50%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 21 ( 2H, d, J= 8. 7 Hz ), 7. 63 ( 2H, d, J= 8.7 Hz ),7.14 ( 0.6H, s ), 7.03 ( 0.4H, s ), 5.48 ( 1H, d, J= 1.3

Hz ), 5.25 ( 1H, d, J= 1.3 Hz ), 4.50 ( 1H, t, J= 8.0 Hz ), 4. 23 ( 2H, t, 9· 0 Hz ), 4· 31 - 4· 18 ( 3H, m ), 4· 05 ( 1H, dd· , > 8. 3, 5· 4 Hz ), 3· 89 - 3. 80 ( 1H, m ), 3· 80 - 3. 72 ( 1H, m )，3· 72 - 3· 63 ( 1H, m ), 3. 63 -3. 51 ( 1H, m ), 3. 26 ( 1H, dd, J- 7. 1, 2. 5 Hz ), 3. 26 ( 1. 8H, s ), 3. 18 (1H, dq, J= 8.3, 7. 5 Hz ), 3. 07 ( 1. 2H, s ), 1. 35 ( 3H, d, J= 6. 4 Hz ), 1.22 ( 3H, d, J= 6. 9 Hz ), 0. 86 ( 9H, dd, J二 7. 8, 1.4 Hz ), 0.27 ( 6H, dd, J= 12. 4, 3. 2 Hz ) (2) (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(2-羥乙基）-甲基胺甲醯基]-1， 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2 -稀-3-殘酸對-硝基辛醋實施例 45 (1)所得之（1R，5S, 6S)-2-n_(4-{2-[(第三丁基二苯基矽烷基氧基）乙基]-甲基胺甲醯基卜1, 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基·碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯622mg(0.85mmol)溶於四氫呋喃 3 0ml，冰冷下依序加乙酸0.15ml(2·55mmol)，lM-氟化四丁銨-四氫呋喃溶液2.55ml(2.55 mmol)，此後在室溫攪拌一夜 -233- 1242013 五、發明説明（232) 。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層以乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 :1)精製，得（111，53,68)-2-(1-{4-[(2-羥乙基）-甲基胺甲醯基]-1, 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體 263mg，產率 50%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 23 ( 2H, d, J= 8. 7 Hz ), 7. 66 ( 2H, d, J= 8. 7 Hz ), 7.25 ( 1H, s ), 5.50 ( 1H, d, > 1.4 Hz ), 5.26 ( 1H, d, J= 1.4 Hz ), 4.62 - 4.40 ( 2H, m ), 4· 36 - 4. 20 ( 3H, m ), 4. 08 ( 1H, t·, J= 9. 1 Hz ), 4. 06 ( 1H, t. , 9. 1 Hz ), 3· 84 ( 2H, t. , J= 4. 9 Hz ), 3· 63 (2H, dd. , J= 4. 9 Hz ), 3. 29 ( 1H, dd, J= 6. 4, 2. 6 Hz ), 3. 21 ( 1H, quint., J= 7. 5 Hz ),3.08 ( 3H, s ), 1. 38 ( 3H, d, J= 6. 2 Hz ), 1.26 ( 3H, d, J= 7· 3 Hz ) (3) (1R，5S, 6S)-2-(l-{4-[(2-羥乙基）-甲基胺甲醯基]-1， 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基- 碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽將實施例45 (2)所得之（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(2-羥乙基 )-甲基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫_6-[(R)-1-羥乙基]-l-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯 40 1 mg(0.65mmol)溶於四氫呋喃20ml及蒸餾水20ml，在 7· 5%鈀-碳40 1 mg存在下，在35 °C水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉5mg。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：蒸觀水〜2 %乙腈-蒸觀水〜4 % -234- 1242013 五、發明説明（233) 乙腈·蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(2-羥乙基）-甲基胺甲醯基]-1, 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6· [(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體1 3 4 m g ,產率4 1 %。 lH-NMR(400MHz ,D20, TSP): δ (ppm) 7.31 ( 0. 6Η, s ), 7.11 ( 0. 4H, s ), 4.56 ( 2H, t, J= 8.2 Hz ), 4.41-4.31 ( 2H, m ), 4.25 ( 1H, quint., J= 6· 2 Hz )， 4. 21 ( 1H, dd, J= 9. 1, 2· 4 Hz ), 4· 12 - 4· 00 ( 2H, m ), 3. 85 ( 1H, t, J= 5. 4 Hz ), 3. 74 ( 1H, t, J= 5. 4 Hz ), 3. 70 - 3. 60 ( 2H, m ), 3. 44 ( 1H, dd, J= 6. 2, 2. 4 Hz ), 3. 26 ( 1H, dq, J- 9. 1, 7. 4 Hz ), 3. 07 ( 1. 2H, s ), 3. 08 ( 1.8H, s ), 1. 30 ( 3H, d, J= 6. 5 Hz ), 1.20 ( 3H, d, J二 7.3 Hz ) IR (KBr) : 3397.0, 1749.1, 1606.4, 1538.9, 1469.5, 1398. 1, 1311. 4, 1266.0

Mass (FAB + ) : m/z : 505 [M + H] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：5 05.1 1 8 5 [M + Na]+，計算値：505.1 1 9 1 (C2GH25N4O6S2Na2) 實施例4 6 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(羧甲基-胺甲醯基）-l.，3-噻唑-2-基] 吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基·碳配念-2-烯-3-羧酸2鈉鹽

COO'Na (1) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(對-硝基苄氧羰甲基-胺甲醯基 )-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯 -235- 1242013 五、發明説明（234) 將參考例41 (10)所得之（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(對-硝基苄氧羰甲基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-1-第三丁基二甲基矽烷基氧乙基]-1-甲基-碳配念- 2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯209.7mg(0.24mmol)溶於四氫呋喃 10ml,在冰冷下依序加乙酸0.042ml(0.7mmol)及1M-氟化四丁銨-四氫呋喃溶液〇.72ml(0.72mmol)，此後在室溫攪拌4日。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水,用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=2 : 1)精製，得（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(對-硝基苄氧羰甲基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體94.5mg，產率5 3 %。 lH~NMR (400MHz ,CDC 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=7. 9Hz), 8.22 (2H, d, J=7.9Hz), 7.66 (2H, d, J=7.9Hz), 7.60 (1H, t, J=6,6Hz), 7. 54 (2H, d, J=7.9Hz), 7.47 (1H, s), 5.505 (1H, d, J-13.8Hz), 5.30 (2H, s), 5.255 (1H, d, J=13. 8Hz), 4.50 (1H, t, J=8. 3Hz), 4.40 (1H, t, J=8. 3Hz), 4.32-4.24 (4H, m), 4.06 (1H, dd, J=8. 3, 6. 2Hz), 4.05 (1H, dd, J=8. 3, 6. 2Hz), 3. 30 (1H, dd, >7.0, 3.1Hz), 3.21 (1H, dq, J=9.0, 7. 4Hz), 1.98 (1H, br s), L 38 (3H, J=5.7Hz), 1.27 (3H, d, J=7.4Hz) (2) (1R，5S，6S)-2-U-[4-(羧甲基-胺甲醯基）-l，3-噻唑-2·基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸2鈉鹽實施例46 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(對-硝基苄氧類甲基-fee甲釀基）-1,3 -嚷卩坐-2-基]卩f 丁卩疋-3-基}硫- 6- -236- 1242013 五 '發明説明（235) [(R)-1-羥乙基]-l-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯 330.411^(0.38111111〇1)溶於四氫肤喃16.51111及蒸餾水8.31111，以20%氣氧化鈀·碳35 Omg存在下，在室溫觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，力卩碳酸氫鈉6 3.9 m g。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作，將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R, 5S，6S)-2-{l-[4-(羧甲基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念·2-烯-3-羧酸2鈉鹽，白色固體158.7mg，產率 7 9%。 ^-NMR (400MHz ,D20) : δ (ppm) 7. 83 (1Η, s), 4.45 (1H, t, J=8. 3Hz), 4.43 (1H, t, J=8.3Hz), 4.28-4.21 (1H, m), 4.124 (1H, quintet, J=5.8Hz), 4.08 (1H, dd, J=8. 8, 2.0Hz), 3.99-3.92 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.31 (1H, dd, J=5. 9, 2.0Hz), 3.14 (1H, dq, J=8. 8, 6.8Hz), 1.18 (3H, d, J=5.9Hz), 1.08 (3H, d, J=6. 8Hz) IR (KBr): 3388, 1748, 1602, 1550, 1398, 1314, 1267cm'1 Mass (FAB + ) ： 527[M + H] + 高分解能Mass (FAB + ):實測値·· [M + H]+，計算値： (Ci9H2iN4〇7S2Na) 實施例47 (1R, 5S，6S)-2-{l-[4-(3-羥基吖丁啶-1-羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽 -237- 1242013 五、發明説明（236)

(1) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(3-羥基吖丁啶-1-羰基）-l，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷基氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例 42 (2)所得之（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[3-(第三丁基二苯基矽烷基氧基）吖丁啶-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷基氧乙基]· 1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯850mg(0.878 mmol)溶於四氫呋喃43ml，在冰冷下依序力Π乙酸301 μΐ (5.2 7mmol)及1Μ-氟化四丁銨-四氫呋喃溶液5.27ml(5.27 mmol)，此後在室溫攪拌1日。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=95:5〜二氯甲烷：甲醇=9:1)精製，得（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(3-羥基啶-1-羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷基氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體355〇^,產率66°/〇。 ^-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2Ht d, J=8. 7Hz), 7.66 (2H, d, J=8.7Hz), 7.44 (1H, s), 5.51 (1H, d, J=13.7Hz), 5.25 (1H, d, J=13. 7Hz), -238- 1242013

五、發明説明（237) 4.82-4.77 (1H, m), 4.71-4.65 (1H, m), 4.51-4.36 (4H, m), 4. 31-4. 23 (3H, m), 4.07-3.96 (3H, m), 3.29 (1H, dd, J-2. 4, 7.0Hz), 3.20 (1H, dq, J=9. 2, 7. U\z) 1·38 (3H, d, J二6. 3Hz), 1.27 (3H, d, J二7. 1Hz). ’ (2) (1R，5S, 6S)-2-{l-[4-(3-羥基吖丁啶-l-羰基）-i，3-噻口坐· 2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 - [ ( R) - 1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -儲-3 -羧酸鈉鹽實施例 47 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-{ 1-[4-(3-羥基吖丁啶-1-羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷基氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對·硝基平酯350mg(0.568mmol)溶於四氫呋喃18ml及蒸倉留水18ml，以10%鈀-碳3 5 Omg存在下，在室溫觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過滅，加碳酸氨納4 8 m g 。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作，將水層減壓下濃縮，用Cosmo sil層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈 = 9:1)精製，凍乾，得目的化合物（lR，5S,6S)-2-{l-[4-(3-羥基吖丁啶-l-羰基）-l,3-噻唑-2-基]吖丁啶.-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基L·l-甲基-碳配念-2-烯·3-羧酸鈉鹽，白色固體 1 18mg，產率 42%。 lH-NMR (400MHz , D20, TSP) : δ (ppm) 7.33 (1Η, s), 4.78-4.67 (2H, m), 4.56 (2H, t, J=8. 0Hz), 4.45-4.31 (3H, m), 4.25 (1H, dq, J=6. 3, 6. 3Hz), 4.20 (1H, dd, J-2. 3, 9.0Hz), 4. 10-4. 03 (2H, m), 3.97 (1H, dd, J=3. 7, 11.5Hz), 3.44 (1H, dd, J=2. 3, 6. 3Hz), 3.25 (1H, dq, J=9.0, 7. 2Hz), 1.30 (3H, d, J=6. 3Hz), 1.20 (3H, d, J=7. 2Hz). ' IR (KBr) : 1749, 1603, 1540, 1452, 1394, 1306cm"1 Mass (FAB + ) : m/z ·· 503[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：503·1 040[Μ + Η]+， -239- 1242013 五、發明説明（238) 計算値：503.1 03 5 (C2〇H24N406S2Na) 元素分析：C2GH23N406S2Na· 8/3H20計算實測値：C，4 4 · 0 4 % Η , 4 · 9 3 % N，9.8 6 % S，1 1 · 3 0 % 計算値：C，4 3 · 6 3 % Η，5 · 1 9 % Ν，1 0 · 1 8 % S，1 1 · 6 5 % 實施例4 8 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(羧甲基-甲基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2 -基]卩丫丁卩定-3-基}硫-6-[(11)-1-經乙基]-1-甲基-碳配念·

(1) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(甲基-對-硝基苄氧羰甲基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫·6-[(ΙΙ)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對·硝基苄酯將參考例43 (3)所得之（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(甲基-對-硝基苄羰甲基-胺甲醯基）-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶-3 _基}

2-烯-3-羧酸2鈉鹽 HO

硫-6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷基氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯9 9 711^(1.15111111〇1)溶於四氫呋喃50ml,在冰冷下依序加乙酸0.2ml(3.44mmol)及1M-氟化四丁銨-四氫呋喃溶液3.44ml(3.44mmol)，此後在室溫攪拌2日。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下 -240- 1242013 五、發明説明（239) 濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=19:1)精製，得（1R, 5S，6S)-2-{l-[4-(甲基-對-硝基苄羰甲基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基} 硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體413mg，產率47%。 lH-NMR (400MHz , C DC 1 3) ： δ (ppm) 8. 32 - 8. 10 ( 4H, m ), 7.75-7.60 (2H, m ), 7. 60 - 7. 45 ( 2H, m ), 7. 75 ( 0. 5H, s ), 7. 41 ( 0. 5H, s ), 5. 51 (1H, d, J= 13.6 Hz ), 5. 38 ~ 5. 20 ( 3H, m including 5.26 ( 1H, d, J= 13.6

Hz )), 4. 75 - 3. 71 ( 9H, m including 4. 36 ( 1H, s ), 4. 56 - 4. 46 ( 1H. m ), 3. 93 - 3. 83 ( 1H, m )), 3. 45 - 3. 05 ( 4H, m including 3. 36 ( 0. 9H, s ), 3. 16 (2. 1H, s )), 3.29 ( 1H, d, J= 6.3 Hz ), 1.38 ( 3H, d, J- 6.1 Hz ), 1.33 -1. 20 ( 3H, m ) (2)(111，53,63)-2-{1-[4-(羧甲基-甲基-胺甲醯基）-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸2鈉鹽實施例48 (1)所得之（1R, 5S，6S)-2-{l-[4-(甲基-對-硝基苄羰甲基-胺甲醯基）-1，3·噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯 413mg(〇.54mmol)溶於四氫呋喃20ml及蒸簡水20ml，以 7.5%鈀-碳413mg存在下，在室溫觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉9 1 mg。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作，將水層減壓下濃縮，用Cosmo sil層析（溶劑：蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(羧甲基-甲基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念- -241- 1242013 五、發明説明（240) 2-烯-3-羧酸2鈉鹽，白色固體126mg，產率43%。 lH-NMR (400MHz , D20, TSP) : δ (ppm) 7.18 ( 0.6Η, s ), 7.03 ( 0. 4H, s ), 4. 41 - 4. 32 ( 0. 2H. m ), 4. 25 ( 1H, quint. , J= 6. 3 Hz ), 4. 15 - 3. 98 ( 4H, m ), 3. 43 ( 1H, dd, 6. 3, 2. 2 Hz ), 3. 26 ( 1H, quint. , J= 8. 2 Hz ), 3. 11 (1.2H, s ), 3.06 ( 1.8H, s ), 1.30 ( 3H, d, J- 6. 4 Hz ), 1. 20 ( 3H, d, 7. 1 Hz ) IR (KBr): 3389.3, 1748.2, 1605.4, 1541.8, 1469.5, 1394.3 cm-1 Mass (ESI + ) : m/z : 519[M-Na + 2H] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：5 1 9.0956[M-Na + 2H] + ，計算値：5 1 9.0984(C2〇H24N4〇7S2Na) 實施例49 (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-N-胺甲醯甲基-Ν’-甲基胺甲醯基）-1， 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

COCTNa -242- 1242013 五、發明説明（241) 烯-3-羧酸對-硝基苄酯932mg(1.27mmol)溶於四氫呋喃 50ml，在冰冷下依序加乙酸〇.22ml(3.81mmol)及1M-氟化四丁銨-四氫呋喃溶液3.8 lml(3.81 mmol),此後在室溫攪拌2日。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=10:1)精製，得（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(胺甲醯甲基-甲基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體4241^，產率53%。 ^l-NM R (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 23 ( 2H, d, J= 7. 8 Hz ), 7. 66 ( 2H, d, J= 7· 8 Hz ), 7· 36 ( 0· 2H, s ), 7· 24 ( 0. 8H, s )，5· 51 ( 1H, d, J= 13. 7 Hz ), 5· 25 ( 1H, d, J二 13. 7 Hz ), 4. 59 - 4· 39 ( 2H, m )，4· 39 - 3· 94 ( 7H, m), 3.36 ( 0. 6H, s ), 3.29 ( 1H, dd, J= 6.9, 3.3 Hz ), 3. 25 - 3. 14 ( 1H, m ), 3. 11 ( 2. 4H, s ), 1.38 ( 3H, d, J= 6. 1 Hz ), 1.26 ( 3H, d, J= 7. 1 Hz ) (2) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(胺甲醯甲基-甲基-胺甲醯基）-1，3 -嚷卩坐-2-基][if 丁 Π疋-3-基}硫- 6- [(R)-l -經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸2鈉鹽實施例49 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(胺甲醯甲基-甲基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-.[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯 424mg(0.67mmol)溶於四氫呋喃20ml及蒸餾水20ml，以 7.5%鈀-碳424mg存在下，在室溫觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉57mg。此反應 -243- 1242013 五、發明説明（242) 液加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作，將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜2%乙腈-蒸餾水〜4%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(胺甲醯甲基-甲基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體H5mg，產率33%。 lH-NMR (400MHz , D20, TSP) : δ (ppm) 7.22 ( 0. 5Η, s ), 7.20 ( 0. 5H, s ), 4. 55 ( 2H, dd, 17. 4, 8. 4 Hz ), 4. 41 - 4. 32 ( 1H, m ), 4. 25 ( 1H, quint., J= 6. 3 Hz ), 4. 23 - 4. 18 ( 3H, m including 4. 22 ( 2H, s )), 4. 05 ( 2H, ddd, J= 17. 3, 8· 8, 4. 9 Hz ), 3. 44 ( 1H, dd, J二 6. 2，2· 4 Hz ), 3· 31 - 3. 20 ( 1H, m ), 3. 18 ( 1. 5H, s ), 3. 09 ( 1. 5H, s ), 1. 30 ( 3H, d, J= 6. 4 Hz ), 1. 20 (3H, d, 7. 1 Hz ) IR (KBr): 3384.5, 1748.2, 1681.6, 1603.5, 1539.9, 1469.5, 1397 2, 1310.4 cm"1

Mass (FAB + ) : m/z : 518[M + H] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：518.1 168[M + H]+，計算値：518.1144(C2GH25N506S2Na) 實施例5 0 (1R，5S，6S)-2-{ l-[4-(胺甲醯甲基-胺甲醯基）_；!，3_噻唑_ 2 -基]卩丫丁 B定-3 -基}硫-6 - [(R) -1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念- 2-烯-3-羧酸鈉鹽

-244- 1 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(胺甲醯甲基-胺甲醯基）-1,3-噻 1242013 五、發明説明（243) 唑-2-基]fr丫―T啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例45 (2)所得之（1R，5S, 6S)-2-{l-[4-(胺甲醯甲基-胺甲醯基）-1 ,3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l- 第三丁基二甲基矽烷基氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3- 竣酸對-硝基；酯428.6mg(0.6mmol)溶於四氫呋喃21ml，在冰冷下依序加乙酸0.1 lml(1.9mmol)及1M-氟化四丁銨- 四氫呋喃溶液1.8ml(1.8mmol),此後在室溫攪拌3日。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=8:1)精製，得 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(胺甲醯甲基-胺甲醯基）-1，3-噻唑- 2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念- 2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體310.5mg，產率85%。 lH-NMR (400MHz , DMS〇-d6) : δ (ppm) 8.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.96 (1H, t, J=5.7Hz), 7.72 (2H, cl, J=8.8Hz), 7.50 (1H, s), 7.40 (1H, br s), 7.08 (1H, brs), 5.46 (1H, d, J=13. 9Hz), 5.32 (1H, d, J=13. 9Hz), 5.09 (1H, d, J=5. 1Hz), 4.58-4. 40 (3H, m), 4·22 (1H, dd, >9. 2，2. 7Hz), 4.0卜3.96 (3H，m), 3·81 (2H, d, J=5. 7Hz), 3.44-3.30 (2H, m), 1.16 (3H, d, J=6.6Hz), 1.14 (3H, cl, J=7. 3Hz) (2)(1尺，53,63)-2-{1-[4-(胺甲醯甲基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例50 (1)所得之（1R，5S, 6S)-2-{l-[4-(胺甲醯甲基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l- -245- 1242013 五、發明説明（244) 羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯310.5 mg(0.5mmol)溶於四氫呋喃15.51111及蒸餾水7 8ml，以20〇/〇氫氧化钯-碳3 60mg存在下，在3 5°C水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉4 2.3 m g 。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作，將水層減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：蒸餾水〜5 %乙腈-蒸餾水〜10%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R， 5S，6S)-2-{l-[4-(胺甲醯甲基-胺甲醯基）-i，3-噻唑-2-基] 吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體157mg，產率62%。 lH-N M R (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.43 (1Η, s), 4.45 (2H, t, J=7. 8Hz), 4.28-4. 18 (1H, m), 4.13 (1H, quintet, J=5. 9Hz), 4.08 (1H, dd, J=9. 3, 2. 3Hz), 4.00-3.92 (4H, m), 3.31 (1H, dd, J-5. 9, 2. 3Kz) , 3. 14 (1H, dq, J-9. 3, 7. 8Hz), L 13 (3H, d, J-5.9Hz), 1.08 (3H, d, J=7.8Hz) IR (KBr): 3384, 1748, 1660, 1600, 1549, 1492, 1471, 1394, 1315, 1264 cm-1 Mass (FAB + ) ： 504[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：504·1018[Μ + Η]+ ’ 計算値：5 04.0988(C 丨 9H2306N5S2Na) 實施例5 1 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l -竣基-2-甲基-丙月女甲釀基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸2鈉鹽

〇 COCTNa -246- 1242013 五、發明説明（245) (1R, 5S, 6S)-2-(l-{4-[(lS)-2-甲基-1-(對-硝基苄氧羧基）-丙胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例 46 (3)所得之（1R, 5S，6S)-2-(l-{4-[(lS)-2-甲基-1-(對-硝基苄氧羧基）-丙胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖孓啶-3-基）硫-6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷基氧乙基卜 1 -甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.15 g( 1.2 9 mmol)溶於四氫呋喃58ml，在冰冷下依序加乙酸222μ1 (3.87〇1〇1〇1)及11^氟化四丁銨-四氫呋喃溶液3.871111(3.87 mmol)，此後在室溫攪拌2日。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和食鹽水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:2〜乙酸乙酯）精製，得（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(lS)-2-甲基-1-(對-硝基苄氧羧基）-丙胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-1-經乙基]-I -甲基-碳配念儲-3-竣酸g -硝基平醋，淡黃色固體3 77mg，產率37%。 lH-NMR(400MHz ,CDC 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8.8Hz), 8.22 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (2H, d, J-8.8Hz), 7.58-7.55 (1H, brs), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.45 (1H, s), 5.51 (1H, d, J=13. 5Hz), 5.28 (2H, s), 5.26 (1H, d, J=13.5Hz), 4· 74 (1H, dd, J=5. 1, 8· 8Hz), 4. 53-4. 47 (2H, m), 4· 32-4· 26 (3H, m), 4. 10-4. 05 (2H, m), 3.30 (1H, dd, >2.9, 6. 6Hz), 3.22 (1H, dq, J=9. 5, 6. 6Hz), 2.32-2.24 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=5. 8Hz), 1.28 (3H, d, J=6. 6Kz), 1.00 (3H, d, J=7. 3Hz), 0.97 (3H, d, J=7.3Hz). (2) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-羧基-2-甲基-丙胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1- -247- 1242013 五、發明説明（246) 甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸2鈉鹽實施例 51 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(lS)-2-甲基-1 -(對-硝基苄氧羧基）-丙胺甲醯基]_ 1 , 3 -噻唑-2 -基}吖丁啶-3-基）硫- 6- [(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基平酯370mg(0.465mmol)溶於四氫呋喃19ml及蒸餾水19ml，以10%鈀-碳3 70mg存在下，在室溫觸媒氫還原3小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉 8 Omg。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作，將水層減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：蒸飽水〜蒸|留水：乙腈= 96:4)精製，凍乾，得目的化合物（1尺，58,68)-2-{1-[4-((1 S )-1-羧基-2-甲基-丙胺甲醯基）-1, 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸2鈉鹽，白色固體165mg，產率63%。 lH-NMR (400MHz , D20, TSP) : δ (ppm) 7.51 (1Η, s), 4.59 (2H, dt, J-8.0, 5.6Hz), 4.40-4.34 (1H, m), 4.29-4.23 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J=2. 4, 9.0Hz), 4. 10 (2H, dt, J=9. 0, 5. 2Hz), 3. 44(1H, dd, J=2. 4, 6. 4Hz), 3.27 (1H, dq, J=9. 0, 7. 2Hz), 2.28-2.16 (1H, m), 1.30 (3H, d, J=6. 2Hz), 1.20 (3H, d, J=7. 2Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 0.95 (3H, d, J二6·8Ηζ). IR (KBr): 1749, 1599, 1547, 1491, 1471, 1400, 1314, 1292, 1264cm"1 Mass (ESI + ) : m/z : 591[M + Na] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：5 9 1.0952 [M + Na]+，計算値：59 1.0936(C22H26N4O7S2Na2) 元素分析：C22H26N407Na2· 8/3H20計算實測値：C，42.78% H，5.33% Ν，9·14% S，10.12% 計算値：C，42.85% H，5.12°/〇 N，9.09°/〇 S，10.40°/〇 -248- 1242013 五 '發明説明（247) 實施例5 2 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-胺甲醯基-2-甲基-丙胺甲醯基）-1, 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1- 甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

(111，53,63)-2-{1-[4-((18)-1-胺甲醯基-2-甲基-丙胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1- 甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例 47 (3)所得之（1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-胺甲醯基-2-甲基-丙胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基} 硫- 6- [(R)-l -第二丁基二甲基砂院基氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-儲-3-錢酸封·硝基平醋930mg(1.20mrnol)溶於四氯呋喃47ml，在冰冷下依序加乙酸206μ1(3.60ηΐΓηο1)及1M-氟化四丁銨-四氫呋喃溶液3.60ml(3.60mmol)，此後在室溫攪拌2日。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95:5)精製，得（1R, 5S, 6S)-2-{l-[4-((lS) -1-胺甲醯基-2-甲基-丙胺甲醯基）-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 -249- 1242013 五、發明説明（248) 對-硝基苄酯，淡黃色固體383mg，產率48%。 lH-NMR (400MHz ,CDC 13)： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J-8.8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz)，7.61-7.56 (1H, brd, J二9. 5Hz), 6.05-6.01 (1H, brs), 5·51 (1H, d, J二 13.5Hz), 5.43-5. 39 (1H, brs), 5.26 (1H, d, J二 13. 5Hz), 4·54—4·47 (2H, m), 4.38—4. 33 (1H, m), 4. 32-4. 25 (2H, m), 4· 10-4.04 (2H, m)，3.30 (1H, dd, J=6. 6, 2.9Hz), 3.22 (1H, dq, J=9. 5, 7. 3Hz), 2.33-2.24 (1H, m), 1.38 (3H, d, J:5.9Hz), 1·28 (3H，d, J二7·3Ηζ), 1·03 (3H, d, J二6.6Hz), l〇. 1 (3H, d， J=6. 6Hz). (2) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-胺甲醯基-2-甲基-丙胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基 ]-1-甲基·碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例 52 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-胺甲醯基-2-甲基-丙胺甲醯基）-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基} 硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯3 80mg(0.5 77mmol)溶於四氫呋喃19ml及蒸餾水 19ml，以10%鈀-碳3 8 Omg存在下，在室溫觸媒氫還原3小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉48mg。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作，將水層減壓下濃縮，用Co smosil層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈 =8 1:9)精製，.凍乾，得目的化合物（111，5 8,63)-2-{1-[4- ((1S)-1-胺甲醯基-2-甲基·丙胺甲醯基）-1, 3-噻唑-2-基] 吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基·碳配念-2-烯- 3-羧酸鈉鹽，白色固體170mg，產率54%。 lH-NMR (400MHz , D20, TSP) : δ (ppm) 7.55 (1Η, s), 4.58 (2H, t, J=8. 2Hz), 4.40-4.34 (1Ή, m), 4.29 (1H, d, J=6. 9Hz), 4.25 (1H, dq, J=6. 2, 6.4Hz), 4.20 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 4.09 (2H, dt, J=9. 0, 4. 6Hz), 3.43 (1H, dd, J=2.4, 6. 2Hz), 3.26 (1H, dq, J=9. 0, 7. 2Hz), 2.26-2.16 (1H, m), 1.30 (3H, d, J=6. 4Hz), 0.20 (3H, d, J=7.2Hz), 1.02 (6H, d, J=6.8Hz). -250- 1242013 五、發明説明（249) IR (KBr): 1749, 1662, 1603, 1545, 1490, 1471, 1394, 1316, 1293, 1260 cm'1 Mass (FAB + ) : m/z : 5 4 6 [ M + H ] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：5 6 8.1 27 1 [M + Na]+，計算値：568.1 276(C2〇H26N406S2Na) 元素分析：C22H28N506SNa· 3H20計算實測値：C，44.17°/〇 H，6.18% Ν，11·84% S,10.67% 計算値：C，44.07% H，5.72% N，11.68°/〇 S，10.69% 實施例5 3 (1R，5S, 6S)-2-{l-[4-(羧甲基-異丙胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸2鈉鹽

(1)例48所得之3-乙醯硫基-1-{4-[異丙基-(對-硝基苄氧羰甲基）·胺甲醯基]-1，3·噻唑-2-基}吖丁啶312mg(0.63 mmol)溶於二甲基甲醯胺9ml，在氮大氣下，室溫加朋：乙酸鹽70mg(0.76mm〇l)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S, 6 S )-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯45 2mg(0.76mmol)之乙腈20ml溶液後，力卩二異丙基乙胺 0.44ml(2.52mmol)，攬拌4小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取 -251- 1242013 五、發明説明（250) ，將所得之有機層，先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=20:1)精製，得（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[異丙基-(對-硝基苄氧羰甲基）-胺甲醯基]-1, 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基平酯，淡黃色固體193mg,產率39%。 lH~NMR (400MHz , C D C 1 :3) ： δ (ppm) 8. 23 ( 4H, d, J= 8. 9 Hz ), 7. 66 ( 2H, d, J= 8. 9 Hz ), 7. 56 ( 1H, d, J = 8. 0 Hz ), 7. 43 - 7. 32 ( 1. 4H, m ), 7. 15 (0. 6H, br s ),5. 51 ( 1H, d, J= 13.8 Hz ), 5. 28 ( 1. 2H, br s ), 5. 25 ( 1H, d, J= 13. 8 Hz ), 5. 20 ( 0. 8H, br s ), 5. 05 - 4. 65 ( 0. 4H, m ), 4. 85 - 4. 65 (0. 6H, m ), 4. 65 - 3. 95 ( 8H, m including 4. 50 ( 2H, t. , J= 7. 4 Hz )，4. i 1 (2H, t. , 7. 4 Hz )), 3. 93 - 3. 75 ( 1H, m ), 3. 29 ( 1H, dd, J= 6. 6, 2. 0

Hz ), 3. 25 - 3.08 ( 1H, m ), 1. 38 ( 3H, d； J= 6.4 Hz ), 1. 35 ( 3H, d, J= 7. 2 Hz ), 1. 20 ( 6H, br s ) (2) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(羧甲基-異丙基-胺甲醯基）-1, 3-噻唑-2·基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基- 碳配念-2-烯-3-羧酸2鈉鹽實施例53 (1)所得之化合物（1R，5S，6S)-2-l-{4-[異丙基-(對-硝基苄氧羰甲基）-胺甲醯基]-1, 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2_烯-3-羧酸對-硝基；酯193mg(0.24mmol)溶於四氫呋喃9ml及蒸|留水 9ml,以7.5%鈀-碳193 mg存在下，在35t水浴觸媒氫還原3 小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉40mg 。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作。將水層用前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用Cosmosil層析（ -252- 1242013 五、發明説明（251) 溶劑：蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R, 5S,6S)-2-{ 1-[4-(羧甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁 11 定-3-基}硫- 6- [(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-竣酸2鈉鹽，白色固體6 3 m g，產率4 5 %。 lH-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.08 ( 0. 6H, br s ),7.04 ( 0. 4H, br s ), 4. 70 - 4. 69 ( 0. 2H. m ), 4. 53 ( 2H, d, 8. 0 Hz ), 4. 42 - 4. 31 ( 1H, m ), 4· 18 - 4. 09 ( 0· 8H, m )，4· 25 ( 1H, quint· , J二 6. 4 Hz ), 4. 20 ( 1H, d, 9. 1 Hz ), 4. 09 - 4. 02 ( 2H, m ), 3. 95 ( 2H, d, J= 5. 8 Hz ), 3. 43 ( 1H, dd, 6. 4, 0. 8 Hz )，3. 26 ( 1H, quint· , J二 7. 6 Hz ), 1· 31 ( 3H, d, J二 6· 4 Hz )， 1. 26 - 1. 10 ( 9H, m ) IR (KBr): 3398.0, 1749.1, 1603.5, 1539.9, 1467., 1453.1, 1392.4, 1310.4, 1277.6cm-1

Mass (FAB.) : m/z : 5 69[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：569.1 1 1 9 [M + H]+，計算値：569.1 1 1 6(C22H27〇7N4S2Na) 實施例54 (1R，5S，6S )-2-{1-[4-(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基）-1， 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

COCTNa -253- 1 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基 )·；!, 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-；l-羥乙基]-1·甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯 1242013 五、發明説明（252) 將參考例49所得之3-乙醯硫基-1-[4-(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶347mg(0.97mmol)溶於二甲基甲醯胺l〇ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽 108mg(1.17mm〇l)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯69 6mg(1.17mmol)之乙腈20ml溶液後，加二異丙基乙胺 0.68ml(3.88mmol),此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5M鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=10 : 1)精製，得（1R，5S，6S)-2-{ 1-[4-(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基 }硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體3 5 9mg，產率56%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 22 ( 2H, d, J- 8. 6 Hz ), 7. 66 ( 2H, d, J= 8. 6 Hz ),7. 05 - 6.72 ( 1H, m )5. 51 ( 1H, d, J= 13.8 Hz ), 5.25 ( 11H, d, J= 13. 8 Hz ), 4. 80 - 4. 45 ( 1H, m ), 4· 45 - 4· 35 ( 2H, m )，4. 35 - 4. 17 (3H，m ), 4.03 ( 4H, m ), 3. 29 ( 1H，dd, J= 7. 0, 2.5 Hz ), 3. 25 - 3.05 (1H, m ), 1.38 ( 3H, d, J二 6. 3 Hz ), 1·33 -0.98 ( 9H, m including 1·25 (3H, d, J= 7. 1 Hz )) (2) (1R, 5S, 6S)-2-{l-[4-(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基 )-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例54 (1)所得之化合物（1R, 5S，6S)-2-{l-[4-(胺 -254- 1242013 五、發明説明（253) 甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3 -噻唑-2 -基]吖丁陡-3 -基 }硫-6-[(11)-1-經乙基]-1-甲基-碳配念- 殘酸對-硝基苄酯359mg(0.55mmol)溶於四氫呋喃i2mi及蒸餾水12mi ，以7.5%氫氧化鈀3 5 9mg存在下，在35 °C水浴觸媒氫還原3 小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉 4 6 m g。此反應液加乙酸及蒸餾水，用分液操作。將水層減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：蒸餾水〜2 °/〇乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R, 5S，6S)-2-{l-[4-(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3 -噻唑-2-基]吖丁啶-3-基 }硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體195mg，產率65%。 lH-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7. 17 ( 0. 2H, br s ), 7. 12 ( 0. 8H, br s ), 4. 56 ( 2H, dd, J二 17. 4, 9. 0 Hz ), 4· 42 — 4· 16 ( 4H, m including 4. 25 ( 1H, quint., J= 6. 3 Hz ), 4.21 ( LH, dd, J= 8.4, 2.3 Hz ), 4.09 - 3.97 ( 2H, m ), 3. 44 ( 1H, dd, J=6. 3, 2. 5 Hz ), 3. 26 ( 1H, quint. , J= 8. 4 Hz ), 1. 30 (3H, d, J二 6. 4 Hz ), 1.25 - 1.08 ( 9H, m including 1.19 ( 3H, d, J= 6.7 Hz )) IR (KBr): 3404.7, 1749.1, 1681.6, 1605.4, 1538.0, 1468.5, 1448.3, 1395.2, 1306.5, 1277.6 cm-1

Mass (FAB + ) ： m/z ： 546[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：546·1 45 8 [Μ + Η]+ ’ 計算値·· 546.1 45 7(C22H29N506S2Na) 實施例55 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(氰甲基·異丙基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽 -255- 1242013 五、發明説明（254)

HO

(1) (1R，5S, 6S)-2-{l-[4-(氰甲基-異丙基-胺甲醯基）-1， 3-噻唑-2-基]吖丁啶_3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例50所得之3-乙醯硫基-1-[4-(氰甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶3 44mg(1.01mmol)溶於二甲基甲醯胺l〇ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽 112mg(1.22mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5 S, 6S)-2-(二苯磷醯氧基）- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯725mg(1.22mmol)之乙腈20ml溶液後，加二異丙基二異丙基乙胺0.70ml (4.04 mmol),此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫

鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇.5 M 鹽酸水 '飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=1〇 :丨）精製，得 (1H，5S，6S)-2-{l-[4-(氰甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3-噻哗-2-基]吖丁啶-3_基}硫- 6-[(R)-1_羥乙基卜丨_甲基-碳配念-2-稀-3_羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體245mg，產率 3 9%。 -256- 1242013

五、發明説明（255) H-NM R (400MHz , C D C 1 3) : 6 (ppm) 8. 23 ( 2H, d, j, 8. 7 Hz ), 7. 6 ( 2H,, ^8·7Ηζ)，7.48- 7·15 (1H, m), 5.5i (1H, d，J=M· 〇Hz)，5 26 (ih， d, 14. 0 Hz h 4. 86 ( 1H, quint. , J, 6. 5 Kz )4. 72 _ 3. 76 ( 9Hj m incluc}ing 二 2H，t J— 8· 1 Hz )，4· 27 ( 2H，dd，> 6. 6，2· 5 Hz ))，3. 29 ( 1H，dd, 6.9，2. 5 Hz )，3. 21 ( 1H，quint·, J二 9,3，7. 3 Hz ),丄 38 ( 3H,山 j = b. 2 Hz ), 1.35 - 1.20 ( 9H, m including L. 25 ( 3H, d t- 7 q "、、 (2) (1 R，5S，6S)-2-{ 1-[4-(氰甲基-異丙基·胺甲醯基）_ j， 3 -噻Π坐-2-基]P丫丁 Π定-3-基}硫-6-[(以）-1-羥乙基]甲基_ 碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例55 (1)所得之化合物（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(氰甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3 -噻唑-2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯245mg(0.39mmol)溶於四氫呋喃12ml及蒸餾水12ml,以 7.5 %鈀-碳24 5 mg存在下，在35 °C水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氧鈉3 3 mg。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作。.將水層用前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜2%乙腈-蒸餾水〜4%乙腈-蒸餾水〜6%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（lR，5S，6S)-2-{l-[4-( 氰甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基} 硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體87mg，產率42%。 ^-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.20 ( 1H, br s ), 4.58 ( 2H, t, J= 8.0

Hz ),4.49 - 4.,31 ( 3H, m including 4.41 ( 2H, s )), 4.25 ( 1H, quint., J= 6. 3 Hz ), 4.21 ( 1, dd, J= 9.0, 2. 3 Hz ), 4. 19 - 3.80 ( 3H, m including 4. 07 ( 2H, dd, J= 8. 6, 4. 9 Hz ), 3. 44 ( 1H, dd, J= 6. 3, 2. 4 Hz ), 3. 26 ( 1H, -257- 1242013 五、發明説明（256) dq, J= 9. 0, 7. 2 Hz ), i. 43 - 1. 25 ( 9Η, m including 1. 31 ( 3H, d, 6. 4 Hz ), 1.20 ( 3H, d, J= 7· 2 Hz )) IR (KBr) : 3398.0, 1750.1, 1606.4, 1537.0, 1468.5, 1426.1, 1401.0, 1373.1, 1332. 6, 1311. 4, 1274. 7 cm'1 ，

Mass (FAB + ) : m/z ： 5 5 0 [M + Na]+ . 高分解能 Mass (FAB + )實測値：5 50.1 1 79 [M + Na]+，計算値：5 50.1 1 7 1 (C22GH26N5O5S2Na2) 實施例5 6 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(哌啶-4-基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基卜1-甲基-碳配念- 2-烯-3-羧酸

-258- 1 (1R, 5S，6S)-2-(l-{4-[l-(對-硝基苄氧羰基）-哌啶-4- 基胺甲醯基]-1, 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例51所得之3-乙醯硫基對·硝基苄氧羰基）-哌啶-4-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶260mg (0.500mmol)溶於二甲基甲醯胺13ml，在氮大氣下，室溫加眺乙酸鹽55mg(0.600mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5 S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯297mg(0.500mmol)之乙腈15ml溶液後，加二 1242013 五、發明説明（257) 異丙基乙胺3 48 μ1(2.00πιπι〇1),此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇·5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 : 1)精製， f守（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[l-(封-硝基平氧幾基）-派卩定-4-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3·基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體 348mg，產率 85%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (4H, d, J=8. 8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.43 UH, s), 7·05-7·01 (1H, brd, J二8. 8Hz), 5.51 (1H, d, J=13. 7Hz), 5.25 (1H, d, J=13.7Hz), 5.23 (2H, s), 4.52-4.46 (2H; m), 4.31-4.25 (3H, m), 4.23-4.04 (3H, m), 4.05 (2H, dt, J=8. 8, 5. 9Hz), 3.30 (1H, dd, J=2.4, 7.3Hz), 3.21 (1H, dq, J-6. 8,8.8Hz), 3.11-2.95 (2H, m), 2.07-2.00 (2H, m), 1.55-1.41 (2H, m), 1.38 (3H, d, J-6. 8Hz), 1.28 (3H, d, J=5.9Hz). (2) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(哌啶-4-基胺甲醯基）-1, 3·噻唑-2-基]ΰΤ'·、丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例 56 (1)所得之化合物（1R，5S, 6S)-2-{(l-{4-[l-( 對-硝基苄氧羰基）-哌啶-4-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基} 吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸對-硝基苄酯340mg(0.414mmol)溶於四氫呋喃17ml 及蒸餾水17ml，以1〇 %鈀-碳340mg存在下，在室溫觸媒氫還原4.5小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加乙酸乙 -259- 1242013 五、發明説明（258) 酯及蒸餾水，用分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil 層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水··乙腈=8··2)精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(哌啶-4-基胺甲醯基）-1, 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基- 碳配念-2-烯-3-羧酸，白色固體70mg，產率33%。 lH~ N M R (WHz ,D20): δ (ppm) 7.50 (1H, s), 4.55 (2H, t, J=8. 2Hz) 4.36-4. 29 (1H, 4. 24 (1H, dq, J=6.2, 6.4Hz), 4· 17 (1H, dd, J二2·2, 9· 1Hz) 4. 17-4.08 (1H, m), 4. 03(1H, dd, >5.0, 8. 3Hz), 3.53 (2H, dt, J=13. 3, 3. 1Hz) 3.43 (1H, dd, J=2.2, 6. 2Hz), 3.25 (1H, dq, J=9. 1, 7.2Hz), 3.17 (2H, dt J=12.8, 2.9Hz), 2.20 (1H, dd, J=2. 9, 14. 2Hz), 1.93-1.80 (2H, m), 1.30 (3H d, J=6.4Hz), 1.19 (3H, d, J-7.2Hz). IR (KBr): 1754, 1658, 1602, 1545, 1385, 1315cm'1 Mass (FAB + ) : m/z ： 508 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：508.1 693 [M + H]+，計算値：508.1 68 8(C22H3()N5O5S2) 元素分析：C22H29N505S2· 3H20計算實測値：c , 4 7.0 7 °/〇 H，6.3 8 % N，1 2 · 3 7 % S，1 1 . 1 4 % 計算値：C，47.05% H，6.28% N，12.47% S，11.42% 實施例5 7 (1R, 5S, 6S)-2-{l-[4-((3S)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3_基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 ΜΠ

1242013 五、發明説明（259) (1) (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(3S)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3 -基胺甲醯基]-1，3 _噻唑-2 _基}吖丁啶-3 _基）硫-6 _ [(R)-1-羥乙基]-1-甲基·碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例52所得之3-乙醯硫基-1-{4-[(33)-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3 -基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2 -基}吖丁啶 280mg(0.5 5 4mmol)溶於二甲基甲醯胺14ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽61mg(〇.665 mmol)，就此攪拌2小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R, 5S，6S)-2-( 二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸對-硝基苄酯329mg(0.5 54mmol)之乙腈16ml溶液後，加二異丙基乙胺3 56μ1(2.22ιηιηο1)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 : 1)精製，得（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(3S)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3 ·基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體39911^，產率89%。 4一NMR(400MHz ,CDC 13): δ (ppm) 8·23 (2H, d, J=8.8Hz), 8·20 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.53 (2H, dd, J=8.8, 13. 7Hz), 7.45 (1H, s), 7.17-7.12 (1H, br t, J=7.8Hz), 5.51 (1H, d, J=13.7Hz), 5.25 (1H, d, J二 13· 7Hz), 5· 30-5· 18 (2H, m), 4· 68-4· 59 (1H, m), 4· 54-4· 46 (2H, m), 4.32-4.24 (3H, m), 4.09-4.00 (2H, m), 3.84-3.76 (1H, m), 3.65-3.53 (2H, -261- 1242013 五 '發明説明（260) m), 3.46-3.40 (1H, m), 3. 30 (1H, dd, J=2. 9, 6. 8Hz), 3. 22 (1H, dq, J=8. 8, 6. 6Hz), 2. 32-2.22 2.09-1.94 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=6.8Hz), 1.28 (3H, d, J二6. 8Hz). (2) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((3S)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-l， 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基_ 碳配念-2 -嫌-3 -殘酸實施例57 (1)所得之化合物（ir，5S，對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶 -3-基胺甲醯基]-1, 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2- _ - 3-殘酸對-硝基平酯390mg(0.483mmol)溶於四氫呋喃20ml及蒸餾水20ml,以20%氫氧化鈀390mg存在下，在室溫觸媒氫還原4.5小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈 = 76:24)精製，凍乾，得目的化合物（lR，5S,6S)-2-{l-[4-((3 3)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸，白色固體90mg，產率38%。 lH-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.52 (1H, s), 4.69-4.62 (1H, m), 4.59-4.50 (2H, m), 4.37-4.39 (1H, m), 4.22 (LH, dq, J=6. 4, 6. 4Hz), 4. 11 (1H, dd, J=2. 4, 9.0Hz), 4.07-4.01 (2H, m); 3.65-3.55 (2H, m), 3.48-3.39 (3H, m), 3.21 (1H, dq, J二9.0，7. 2Hz), 2. 50—2. 40 (1H, m), 2.23-2. 14 (1H, m), 1·30 (3H, d， J=6.4Hz), 1.18 (3H, d, J=7. 2Hz). IR (KBr): 1754, 1654, 1597, 1545, 1386, 1313cm'1 Mass (FAB + ) : m/z : 4 9 4 [ M + H ] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：494·1 529[Μ + Η]+， -262- 1242013

五 '發明説明（261 ) 計算値：494.1 5 3 2(C21H28N 5 0 5 S2) 元素分析：C21H27N505S2· 7/3H20計算實測値·· C，4 7 · 0 4 % Η，5 · 9 5 % N，1 3 · 0 4 % S，1 1 · 8 3 % 計算値：C , 4 7 · 0 9 % Η , 5.9 6 % Ν，1 3 · 0 8 % S，1 1 · 9 7 % 實施例5 8 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((3R)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-1，3-噻唑_2_基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸

(1) (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(3R)-l·(對-硝基苄氧羰基）-毗咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-、2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例53所得之3-乙醯硫基- l-{4-[(3R)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶 280m g (0.5 54mmol)溶於二甲基甲醯胺14ml,在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽61mg(0.665mm〇l)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5 S，6S)-2-( 二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l·羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸對-硝基苄酯329mg(0.5 54mmol)之乙腈16ml溶液後，加二異丙基乙胺3 86μ1(2.22πιηΐ()1)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和 -263- 1242013 五、發明説明（262 ) 碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5M鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 : 1)精製，得（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(3R)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R) -1-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體4.6mg，產率93%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： 6 (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 3Hz), 8.19 (2H, d, J-8.8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.53 (2H, dd, J=8.8, 15.6Hz), 7.45 (1H, s), 7.17-7.11 (1H, brs), 5.51 (1H, d, J-13.8Hz), 5.30-5.18 (3H, m), 4.67 - 4.58 (1H, m), 4.53 - 4.47 (2H, m), 4.32 - 4.23 (3H, m), 4.06 (2H, dt, J=8. 8, 5.9Hz), 3.81 - 3.76 (1H, m), 3.65 - 3.53 (2H, m), 3.47 - 3.40 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J=2.9, 6.8Hz), 3. 22 (1H, dq, J=8.8, 7.8Hz), 2.32 - 2.25 (1H, m), 2.09 - 1·95 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=5.9Hz), 1.28 (3H, d, J-7. 8Hz) (2) (1R，5S, 6S)-2-{l-[4-((3R)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-l， 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2 -嫌-3 ·殘酸實施例58 (1)所得之化合物（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(3R)-1_(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-殘酸對-硝基；酯410mg(0.508mmol)溶於四氫呋喃21ml及蒸餾水21ml，以20 %氫氧化鈀410mg存在下，在室溫觸媒氫還原4.5小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作。將水層用前 -264- 1242013

五、發明説明（2« ) 述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑 :蒸餾水〜蒸餾水：乙腈=76:24)精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-{l-[4-((3R)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-1， 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基- 碳配念-2-烯-3-羧酸，白色固體l〇lmg，產率41%。 lH-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.52 (1H, s), 4. 69-4. 62 (1H, rn), 4.60-4.52 (2H, m), 4.38-4.30 (1H, m), 4.24 (1H, dq, J=6. 3, 6. 3Hz), 4. 16 (1H, dd, J=2. 3, 8.9Hz), 4. Ό9-4. 02 (2H, m), 3.67-3.54 (2H, m), 3.49-3.40 (3H, m), 3.24 (1H, dq, J二8.9, 7. 2Hz), 2.49-2.40 (1H, m), 2.24—2.14 (1H, m), 1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 1.20 (3H, d, J=7. 2Hz). IR (KBr): 1756, 1656, 1598, 1544, 1384, 1313cm·1 Mass (FAB + ) : m/z : 494[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値·· 494.1 5 1 9[M + H]+，計算値：494.1 532(C2iH28N505 S2) 元素分析：C21H27N505 S2· 3H20計算實測値：C，46.3 5°/〇 Η，5·75% Ν，12·82% S，11.68% 計算値·· C，46.06% Η，6·07% Ν，12·79% S，11.71% 實施例59 (1R, 5S，6S)-2-{l-[4-(吖丁啶-3-基胺甲醯基）-1，3-噻唑_ 2·基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念_ 2-烯-3-羧酸

COOH -265- 1242013 五、發明説明（264 ) (1)(111，53,63)-2-(1-{4-[1-(對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶-3-基胺甲醯基]-1, 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例54所得之3_乙醯硫基-1-{4-[1-(對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶 400mg(0.814mmol)溶於二甲基甲醯胺20ml,在氮大氣下，室濫加腓乙酸鹽9 0 m g (0.9 7 7 m m ο 1)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-( 二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸對-硝基苄酯484mg(0.814mmol)之乙腈25ml溶液後，加二異丙基乙胺5 68μ1(3.26Γηιη〇1)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 : 1)精製，得（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[l-(對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體496mg，產率77%。 'H-NMR (400MHz ,CDC 13): δ (ppm) 7.54 (1H, s), 8. 23 (4H, d, J=8. 8Hz). 8.22 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.52-7.47 (1H, m), 7.45 (1H, s), 5.51 (1H, d, J=13.9Hz), 5.25 (1H, d, -266- 1242013 五、發明説明（ 265 ) J=13.9Hz), 4.90-4.80 (1H, m), 4.54-4.47 (2H, m), 4.47-4.38 (2H, m), 4.42 (2H，dd, J二8.8, 8.8Hz), 4. 13-4.25 (2H, m), 4·27 (1H，dd, J二2.2, 9.5Hz), 4.09-3.96 (4H, m), 3.30 (1H, dd, J-2. 2, 7.0Hz), 3.21 (1H, dq, J=9. 5, 6. 6Hz), 1.38 (3H, d, J-6.6Hz), 1.28 (3H, d, J-5.9Hz). (2) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(吖丁啶-3-基胺甲醯基）-l，3-噻口坐-2-基]卩f 丁 Π疋-3-基}硫- 6- [(R)-l -經乙基]-1-甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸實施例 59 (1)所得之化合物（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[l-( 對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基 }吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯· 3-羧酸對-硝基苄酯490mg(0.617mmol)溶於四氫呋喃 25 ml及蒸餾水25 ml，以20%氫氧化鈀490mg存在下，在室溫觸媒氫還原4.5小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作。將水層用減壓下濃縮，用Cosmo si 1層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水··乙腈=76·· 24)精製，凍乾，得目的化合物（11^,55,68)-2-{1-[4-(吖丁啶-3-基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸，白色固體143 mg，產率 4 9 %。 !H-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.54 (1H, s), 4.97-4.87 (1H, m), 4.60- 4· 54(2H,m), 4.44 (2H, dd, J二 11,9, 8. 4Hz), 4.39-4.30 (3H, m), 4.23 (1H, qd, J=6. 4, 6. 2Hz), 4.15 (1H, dd, J-9. 0, 2.4Hz), 4.10-4.03 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J=6. 3, 2. 4Hz), 3.23 (1H, dq, J=9. 0, 7. 2Hz), 1.30 (3H, cl, J=6. 4Hz), 1.19 (3H, d, J=7. 2Hz). IR (KBr): 1753, 1655, 1600, 1545, 1387, 1314cm-1 Mass (FAB + ) : m/z ： 480[M + H] + 高分解能Mass (FAB + ):實測値·· 4 8 0.1 3 9 1 [M + H]+， -267-

1242013 五、發明説明（ 266 ) 計算値·· 4 8 0.1 3 75 (C2qH26N5〇5S2) 元素分析：C2gH25N5〇5s2 · 9/4H2〇計算實測値：C，4 6.0 6 % Η，5 · 3 8 % N , 1 3.7 0 % S，1 2.3 3 % 計算値：C，4 6 · 1 9 °/〇 Η，5 · 7 2 % Ν，1 3.4 7 % S，1 2.3 3 % 實施例6 0

(1R，5S，6S)-2-{l-[4-(哌哄-丨_羰基卜丨，3 -噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基μ!-甲基-碳配念_2_烯-3_羧酸 HO

Μ (1) (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(4-對-硝基苄氧羰基）-哌畊-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3_羧酸對-硝基苄酯將參考例55所得之3-乙醯硫基- l-{4_ [(4-對-硝基苄氧鑛基）-派哄-1-羯基]-1，3-噻Π坐-2-基}卩丫丁 Π定546mg(1.07 mmol)溶於二甲基甲醯胺15ml,在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽118mg(1.29mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R, 5S, 6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯636mg(l.〇7mmol)之乙腈30ml溶液後，加二異丙基乙胺0.22ml(1.29mm〇l)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5M鹽 •268- 1242013

五 '發明説明（ 267 ) 酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在砂膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=1 : 2 0)精製，得（1 R， 5S，6S)-2-(l-{4-[(4-對-硝基苄氧羰基）-哌畊羰基]_；[， 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-丨-甲基· 碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體215mg，產率 2 9 %。 ^-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 22 ( 4H, dd, 8. 5, 5. 2 Hz ), 7. 66 (2H, d, J= 8. 7 Hz ), 7.52 ( 2H, d, J- 8.7 Hz )7.22 ( 1H, s ), 5.51 ( 1H, d, J= 13.8 Hz ), 5.25 ( 1H, d, 13.8 Hz ), 5.25 ( 2H, s ), 4.50 ( 1H, t, J二 8· 0 Hz ), 4. 49 ( LH, t, J二 8· 0 Hz ), 4. 35 - 4. 20 ( 3H, m ), 4. 04 ( 1H, t, J= 8. 5 Hz ), 4.31 ( 1H, t, > 8. 5 Hz ), 3.98 - 3.69 ( 4H, m ), 3.69 -3. 48 ( 4H, m ), 3. 29 ( 1H, dd, J= 6. 8, 2. 6 Hz ), 3. 20 ( 1H, dq, J = 9. 2, 7. 2 Hz ), 1.36 ( 3H, d, J= 6. 3 Hz ), 1.26 ( 3H, cl, J= 7. 5 Hz ) (2) (1R，5S, 6S)-2-{l-[4-(哌畊-1-基羰基）-1, 3-噻唑-2-基 ]口「丁卩疋-3-基}硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌_ 3-羧酸實施例60 (1)所得之化合物（1R，5S，6S)-2-(卜{4-[(4- 對-硝基苄氧羰基）-哌阱-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3 -基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯539mg(0.79mmol)溶於四氫呋喃30ml及蒸餾水30ml，以7.5 %鈀-碳539mg存在下，在35 °C水浴觸媒氫還原2小時。確認反應％終了後，此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作。將水層減壓下濃縮，用cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜2%乙腈-蒸餾水〜4%乙腈〜蒸餾水〜6 % 乙腈-蒸餾水〜8%乙腈-蒸餾水〜1〇°/。乙腈-蒸餾水〜13% -269- 1242013 五、發明説明（268 ) 乙情-蒸餾水〜16%乙腈-蒸餾水〜20%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物脈畊-1·基胺甲醒基）-1, 3 -噻卩坐-2-基]卩丫丁 D定-3-基}硫-6-[(11)-1-經乙基卜1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸，白色固體l〇7mg，產率27 %。 lH-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.23 ( 1H, s ), 4. 56 ( 2H, t, J= 8. 4 Hz ), 4.40 - 4.30 ( 1H，m ),4.24 ( 1H, quint·, J: 6.2 Hz ), 4· 20 ( 1H, dd, J 二 8· 7, 2· 2 Hz ), 4. 03 ( 2H, dd, J二 8. 7, 2· 2 Hz ), 3. 95 ( 4H, t, 5. 2 Hz ), 3. 43 ( 1H, dd, ]= 6. 2, 2. 4 Hz ), 3. 40 - 3. 29 ( 4H, m ), 3. 24 ( 1H, dq, 8.7, 7. 3 Hz ),1.29 ( 3H, d, J= 6.3 Hz ), 1. 19 ( 3H, d, J= 7.9 Hz ) IR (KBr) : 3415.3, 1759.7, 1620.9, 1536.0, 1456.0, 1431.9, 13C4.6, 1313.3, 1246. 8cm'1

Mass (FAB + ) : m/z : 494[M + H] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：494.1 529[M + H]+，計算値：494.25 32(C21H28N 5 0 5 S2) 實施例6 1 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(2-胺基-乙基胺甲醯基）-1，3-噻唑- 2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸

(1) (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯 -270- 1242013 五、發明説明（269 ) 將參考例56所得之3-乙醯硫基-1-{4-[2-(對-硝基；氧羰胺基）-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁 D定3 3 0.6mg (0.68mmol)溶於二甲基甲醯胺17ml,在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽82mg(0.89mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對 -硝基苄酯426mg(0.72mmol)之乙腈21ml溶液後，加二異丙基乙胺〇.5ml(2.9mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=1 : 2)精製，得（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[2-( 對-硝基苄氧羰胺基）-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體348.lmg，產率66%。 lH-NMR (500MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=7. 8Hz), 8.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (2H, d, J=7.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.43 (1H, s), 7.38 (1H, t, J=6.3Hz), 5.51 (1H, d, J=13.7Hz), 5.51 (1H, t, J=6. 3Hz), 5.25 (1H, d, J=13. 7Hz), 5.18 (2H, s), 4.48 (1H, t, J=8. 3Hz), 4.46 (1H, t, J=8. 3Hz), 4.32-4.24 (3H, m), 4.05 (1H, dd, J=8. 3, 5. 6Hz), 4.03 (1H, dd, >8.3, 5. 6Hz), 3.55 (2H, d, 6.3Hz), 3.44 (2H, q, 6.3Hz), 3.30 (1H, dd, J-6. 9, 1.9Hz), 3.22 (lH, dq, J-8.8, 6.5Hz), 1.73 (1H, br s), 1.38 (3H, d, J=6. 5Hz), 1.28 (3H, d, J-6. 5Hz) (2) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(2-胺基-乙基胺甲醯基）-1, 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配 __ -271- 1242013

五、發明説明（27〇 ) 念-2 -烯-3 -羧酸實施例 6 1 (1 )所得之化合物（1 R，5 S，6 S ) - 2 · (1 - { 4 - [ 2 -( 對-硝基平氧羰胺基）-乙基胺甲醯基]-1，3 -噻哗-2 -基}吖丁 Π定-3·基）硫- 6- [(R)-l-羥乙基]·1·甲基-碳配念-2-烯-3-殘酸對-硝基苄酯328.4mg(0.42mmol)溶於四氫呋喃16.4ml 及蒸餾水8.2ml，以20 %氫氧化鈀-碳328.4mg存在下，在30口用觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加乙酸乙酯-四氫呋喃（1:1)溶液及蒸餾水，用分液操作。將水層用前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用Co smo si 1 層析（溶劑：蒸餾水〜5%乙腈-蒸餾水〜10%乙腈-蒸餾水〜 15%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S， 6 3)-2-{1-[4-(2-胺基-乙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁 Π定-3-基}硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-殘酸，白色固體96.4mg，產率49%。 lH-NMR (400MHz ,D20) : δ (ppm) 7.37 (IH, s), 4.42 (1H, t, J=8.4Hz), 4.42 (1H, t, J=8.4Hz), 4.24-4.16 (1H, m), 4.10 (1H, quintet, J-6.6Hz), 4.00 (1H, dd, J二8·9, 2·4Ηζ), 3·94 (1H, dd, J=8. 4, 4·8Ηζ), 3.90 (iH, dd, J二8. 4, 4·8Ηζ), 3.57 (2H, t, J=5.9Hz), 3.26 (1H, dd, J=6.6, 2. 4Hz), 3.12 (2H, t, J=5.9Hz), 3.08 (1H, dq, J=8.9, 7.3Hz), 1.16 (3H, d, J二6. 6Hz), 1.05 (3H, d, J=7.3Hz) IR (KBr): 3383, 1755, 1652, 1599, 1547, 1387, 1314 cm'1

Mass (FAB + ) ： m/z ： 468 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値·· 468· 1 3 68 [M + H]+ ’ 計算値：468.1 3 66((^9^^26^0532) 實施例62 (1R, 5S，0S)-2-{l-[4-(3-胺基-吖丁啶-1·羰基卜1，3·噻唑一 -272- 1242013 五、發明説明（27〇 2 -基]昨、、丁 D定-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸

(1) (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例57所得之3-乙醯硫基-1-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶3 90mg (0.793 mmol)溶於二甲基甲醯胺20ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽88mg(0.952mmol),就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S )-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯471 mg(0.793 mmol)之乙腈24ml溶液後，加二異丙基乙胺5 5 2 μ 1 (3 · 1 7 m m ο 1 )，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以 1 〇%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=93:7)精製，得（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1 -羰基]-1，3 -噻唑-2 -基}吖丁 f 啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 -273- 1242013 五 '發明説明（272 ) 关寸-硝基苹酯，淡頁色固體587111§,產率93%。 lH-NMR (400MHz ,CDC 1 ;i) : δ (ppm) 8.23 (4Η, d, J-8.8Hz), 7.66 (2H, d, J二8.8Hz), 7.51 (2H, d, J二8.8Hz), 7·46 (2H, s), 5·51 (1H, d，J=13.9HZ)’

5.40-5.37 (1H, m), 5.25 (LH, d, J-13.9Hz), 5.21 (2H, s), 4.92-4.86 Qh m), 4.59-4.42 (4H, m), 4.40-4.32 (1H, m), 4.30-4.23 (3H, m), 4.04-3.92 (3H m), 3.30 (1H, dd, J-2. 2, 6.6Hz), 3.21 (LH, dq, J=7. 3, 9.0Hz), 1.38 (3H d，J二6.6Hz), 1.27 (3卜1, d，J二7. 3Hz). ’ (2) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(3-胺基-吖丁啶-1-羰基）-i, 3-噻卩坐-2-基]吖丁啶-3_基丨硫羥乙基]-：1-甲基-碳配念-2-嫌-3-殘酸實施例 62 (1)所得之化合物（1R，5S, 6S)-2-{(l-{4-[3-( 對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶-1-羰基卜i，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-i-羥乙基卜丨-甲基—碳配念烯羧酸對-硝基韦酯580mg(0.731mmol)溶於四氫呋喃30ml及蒸倉留水3 0ml，以10%鈀-碳5 8 0mg存在下，在室溫觸媒氫還原5小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作。將水層用前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈 =8:2)精製，凍乾，得目的化合物（11^，53,63)_2-{1-[4-(3-胺基-吖丁啶-1-羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸，白色固體 1 35mg,產率 39°/。。 lH-NM R (400MHz ,D20)： δ (ppm) 7.45 (1Η, s), 4.98-4.85 (1H, m), 4.64-4.49 (4H, m), 4.38-4.30 (1H, m), 4.31-4.17 (4H, m), 4.07-4.00 (2H, m), 3.44 (1H, dd，J=2.0, 5·9Ηζ), 3·24 (1H, qd, J二7.2, 8·5Ηζ), 1·30 (3H, d, J二6.4Hz), 1.20 (3H, d, J=7.2Hz). IR (KBr): 1756, 1607, 1537, 1449, 1387, 1309, 1291, 1261cm"1 -274- 1242013 五、發明説明（273)

Mass (FAB.) : m/z ·· 50[M + Na] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：502.1 1 79 [M + Na]+，計算値：5 02.1 1 95(C2GH25N5O5S2Na) 元素分析：C2GH25N5 05 S2 · 3H20計算 ’ 實測値：C，44.27% Η，5·28% Ν，13·26% S，1 2.6 80/〇計算値：C，4 5 · 0 2 % Η，5 · 8 6 % N，1 3 . 1 2 % S，1 2 · 0 2 % 實施例63 (1R, 5S，6S)-2-(l-{4-[(2-胺基-乙基）-甲基-胺甲醯基]-1， 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(11)-卜羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸

(1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-{甲基-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基]胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)- 1- 羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例58所得之3-乙醯硫基-1-(4-{甲基-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基]胺甲醯基卜1,3-噻唑-2-基）吖丁啶 348.9mg(0.71mmol)溶於二甲基甲醯胺17.5ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽85.2mg(0.93mmol),就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)- 2- (二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯420.3mg(〇.71mmol)之乙腈21ml溶 -275- 1242013 五、發明説明（274) 液後，力□二異丙基乙胺〇 · 4 9 m 1 (2 · 8 m m ο 1 )，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇 · 5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸錶乾燥後，過灑，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=1 : 2)精製，得（1 R，5 S , 6S)-2-[l-(4-{甲基-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）_乙基]胺甲醯基}-1, 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l·羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體 267.5mg，產率 47%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (4H, d, J=8. 8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56-7.46 (3H, m including 2H, d, at 7.49 ppm, J=8.8Hz), 7.22 (0,7H, s), 7. 2i (0. 3H, s), 5.52 (1H, d, J=13.9Hz), 5.25 (1H, d, J=13.9Hz), 5.172 (2H, s), 4.52-4.38 (2H, m), 4.32-4.10 (3H, m), 4.10-3.98 (2H, m), 3.74-3.58 (2H, m), 3.56-3.40 (2H, m), 3.30-3.26 (1H, m), 3.16-3.06 (1H, m), 3.24 (0.9H, s), 3.04 (2. 1H, s), 1.77 (1H, cl, J^4,4Hz), 1.38 (3H, d, J=5.9Hz), 1.22 (3H, J-7. 3Hz) (2)(111，53,63)-2-(1-{4-[(2-胺基-乙基）-甲基-胺甲醯基 ]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸實施例 63 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-{甲基-[2-( 對-硝基苄氧羰胺基）-乙基]胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯267.5mg(0.33mmol)溶於四氫呋喃14ml及蒸餾水6.7ml，以20%氫氧化鈀-碳3 OOmg存在下，在3 0°C用水浴觸媒氫還原1.5小時。確認反應終了後，反應混合物過 -276- 1242013 五、發明説明（275) 濾，加乙酸乙酯-四氫呋喃（1 :1)溶液及蒸餾水，用分液操作。將水層用前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用 C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：蒸餾水〜5 %乙腈-蒸餾水〜1 〇 %乙腈· 蒸餾水〜1 5%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(2-胺基-乙基）-甲基-胺甲醯基]_；[， 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基_ 碳配念-2-嫌-3-竣酸，白色固體81.611^,產率51%。 lH-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.11 (0. 4H, s), 7.05 (0. 6H, s), 4. 43(2H, .t, J=8.8Hz), 4.26-4.18 (1H, m), 4.12 (1H, quintet, J-5.9Hz), 4.08 (LH, dd, J=8. 8, 2. 3Hz), 3.91 (2H, dd, J=8.8, 4.9Hz), 3.70 (2H, t, 5.9Hz), 3.31 (1H, dd, J=5.9, 2. 3Hz), 3.23-3.16 (2H, m), 3.12 (1H, dq, J=8.8, 7.8Hz), 3.00 (1.8H, s), 2.94 (1.2H, s), 1.17 (3H, d, J=5.9Hz), 1.07 (3H, d, J=7.8Hz) IR (KBr): 3419, 2966, 1754, 1607, 1540, 1470, 1391, 1315 cm'1 Mass (FAB + ) : m/z ： 4 8 2 [ M + H ]+ 實施例64 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(2-羥基-乙基）-異丙基-胺甲醯基卜 1，3-嚷嗤-2-基}口丫丁 Π定-3 -基）硫- 6- [(R)-i_經乙基卜1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸

(1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-{[2-(第三丁二甲基矽烷基氧基 )-乙基]-異丙基-胺甲醯基}-1，3 -噻唑-2-基）吖丁啶-3-基] 硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯 -277- 1242013 五、發明説明（276) 將參考例59所得之3-乙醯硫基-丨-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-乙基]-異丙基-胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶6181^(1_35〇1111〇1)溶於二甲基甲醯胺3〇1111,在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽149mg(1.62mmol)，就此攪拌 1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1 R， 5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯963mg(1.62mm〇l)之乙腈60ml 溶液後，加二異丙基乙胺0.94ml(5.40mmol),此後慢慢昇至室溫，攪拌8小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5M鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 =10 : 1)精製，得（1R，5S，6S)-2-{[l-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-乙基]-異丙基-胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基甲基-碳配念-2- 烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體310mg，產率30%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 21 ( 2H, d, J= 8. 4 Hz ), 7. 64 ( 2H, d, J- 8. 4 Hz ), 7. 12 - 6. 90 ( 1H, m ), 5. 45 ( 1H, d, J- 13. 7 Hz ), 5. 25 ( 1H, d, J= 13.7 Hz ), 4. 69 - 4.18 ( 6H, m inluding 4.45 ( 2H, dd, J= 7.9, 6.5 Hz ), 4. 24 ( 1H, quint. , J= 6. 3 Hz ), 4. 22 ( 1H, dd. , J= 9. 0, 2. 5 Hz )), 3. 89 - 3. 72 ( 1H, m ), 3. 72 - 3. 46 ( 2H, m ), 3. 46 - 3. 32 ( 1H, m ), 3. 26 (1H, dd, J= 6. 3, 2. 5 Hz ), 3. 17 ( 1H, dq, J= 9. 0, 7. 3 Hz ), 1. 36 ( 3H, d, J二 6.3 Hz ), 1· 31 - 1.09 ( 9H, m including 1.25 ( 3H, d, J= 7.2 Hz )), 0.87 (9H, s ), 0· 06 ( 6H, d, J= 2· 9 Hz ) (2) (1R, 5S, 6S)-2-(l-{4-[(2-羥基-乙基）-異丙基-胺甲醯 -278- 1242013 五、發明説明（27乃基]-1，3-噻哗-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1· 甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對·硝基苄酯實施例 64 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-{[2-(第三丁基二甲基砂院基氧基）_乙基異丙基-胺甲醯基}_丨，3_噻〇坐-2-基）P丫丁啶-3·基]硫-6·[(以-丨-羥乙基]-丨-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯4.47g(5.88niin〇l)溶於四氫咲喃220ml，在冰冷下依序加乙酸〇.4〇ml(7.06mmol)及1M-氟化四丁銨-四氫呋喃溶液7.06 ml (7.0 6mmol)，此後在室溫攪拌1 9。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=10··1)精製，得（1R, 5S，6S)-2-(lパ4-[(2-羥基-乙基）-異丙基-胺甲醯基；l·l,3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1·甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體1.79g，產率47%。 W-NMR (400MHz，C D C 1 3) : δ (ppm) 8. 23 ( 2H, d，J二 8. 7 Hz ), 7· 66 ( 2H， d, J= 8· 7 Hz ), 7· 20 ( 0· 6H，br s ), 7. 09 ( 0· 4H, br s ), 5· 50 ( 1H, d, J= 13.8 Hz ), 5.26 ( 1H, d, J= 13.8 Hz ),4.62 ~ 4.18 ( 6H, m including 4.49 (2H, t. , J= 8. 4 Hz ), 4. 26 ( 1H, dd, J= 9. 3, 2. 6 Hz )), 4· 04 ( 2H, dd, J二 8.4, 5.4 Hz ), 3.80 ( 2H, br s ), 3. 56 ( 2H, br s ), 3. 28 ( 1H, dd, J二 7. 5, 2. 5 Hz ), 3. 19 ( 1H, br s ), 1. 38 ( 3H, d, J= 6. 2 Hz ), 1. 35 ( 3. 6H, br s ), 1.26 ( 3H, d, J= 7.3 Hz ), 1.21 ( 2. 4H, br s ) (3) (1R，5S, 6S)-2-(l-{4-[(2-羥基-乙基）-異丙基-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1- 甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 -279- 1242013 五、發明説明（27δ) 將實施例 64 (2)所得之（1R，5S, 6S)-2-(l-{4-[(2-羥基- 乙基）-異丙基-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.79g(2.77mmol)溶於四氫呋喃90ml及蒸餾水90ml，在7.5 %鈀-碳1.7 9g存在下，在35 t：水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，將反應混合物過濾，加碳酸氫鈉23 mg。反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜2%乙腈-蒸餾水〜 4%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S， 6 S )-2-(1-{4-[(2-羥基-乙基）-異丙基·胺甲醯基]-1, 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯_3_羧酸，白色固體897mg，產率61%。 lH-NMR (400MHz , D20) : 6 (ppm) 7.08 ( 0. 2H, s ), 7.02 ( 0. 8H, s ), 4. 56 (2H, t, J= 8. 0 Hz ), 4. 50 ~ 4. 40 ( 0. 3H, m ), 4. 40 - 4. 30 ( 1H, m ), 4. 25 (1H, quint·，J二 6. 5 Hz ), 4. 21 ( iH, dd, J二 8. 4, 2. 2 Hz ), 4. 16 - 4. 06 (0· 7H, m ), 4· 05 ( 2H，dd, J= 8· 0, 4. 8 Hz ), 3· 69 - 3· 60 ( 0· 5H, m ), 3· 60 一 3· 52 ( 0. 5H, m ), 3· 52 ( 2H, t, J= 6. 3 Hz ), 3. 43 ( 1H, dd, J= 6. 5, 2. 4

Hz ), 3.25 ( 1H, quint., J= 8.4 Hz ), 1. 42 - 1.07 inclding 1.30 ( 3H, d, J二 6.3 Hz ), 1.20 ( 311，d, > 7· 1 Hz )) IR (KBr) : 3382. 5, 1750.1, 1603.5, 1537.0, 1468.5, 1452.1, 1396.2, 1312.3, 1284. 4cm'1

Mass (FAB + ) ·· m/z : 533[M + H] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：53 3.1 489[M + H]+，計算値·· 533.1 504(C22H29N4O5S2Na) 實施例65 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(2-胺基·乙基）-異丙基-胺甲醯基]_ -280- 1242013 五 '發明説明（279) 1，3 -嚷哗-2-基}Π丫丁陡基）硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸

(1) (1R, 5S，6S)-2-[l-(4-{異丙基-[2-(對-硝基苄氧胺基）-乙基]-胺甲醯基}-1，3 -噻哗基）D丫丁 Π定-3-基]硫- 6- [(R)-1-羥乙基]-1·甲基-碳配念-2-烯-3 ·羧酸對-硝基苄酯將參考例60所得之3-乙醯硫基-1-(4-{異丙基-[2-(對-硝基苄氧胺基）_胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶746mg (1.43mmol)溶於二甲基甲醯胺22ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽1 5 8 m g (1 . 7 2 m m ο 1 )，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.02§(1.72111111〇1)之乙腈451111溶液後，加二異丙基乙胺1 .〇〇ml(5.72mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以 0.5M鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=10 : 1)精製，得（1R，5S，6S)-2-[l-(4-{異丙基-[2-(對-硝基苄氧胺基）-乙基]-胺甲醯基卜1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)- -281- 1242013 五、發明説明（28G) 1-羥乙基卜1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體610mg，產率52%。 lH~NMR (400MHz , C DC 1 3) ： δ (ppm) 8.21 (411, dd, J-11.0, 8.6Hz), 7.66 (211, d，J二 8· 611z ), 7. 50 ( 211，d, J二 8· 6Hz ), 7· 25 — 6· 95 ( Ul, m )，5. 5 ί (Ul，cl, J二 13. 7 Hz ), 5. 25 ( 1H, d，J二 13.7 Πζ ), 5. 19 (2H, s ), 4. 63 — 3. 88 ( 811, m ), 3. 91 — 3· 35 ( 411，m ), 3· 29 ( 111, dd, > 6. 8，2· 2 Hz )， 3·25 -丄⑽（1H, m )，1.38 ( :311, d, J二（3.2 llz ), L31 ( 311, br s), 1.25 (311, d, J= 7. 3 Hz ),1.21( 3H, br s ) (2) (1R，5S, 6S)-2-(l-{4-[(2-胺基·乙基）-異丙基-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1- 甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸實施例 65 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-{異丙基-[2-(對-硝基苄氧胺基）-乙基]-胺甲醯基}-1, 3-噻唑-2-基）吖丁 B定-3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-儲-3-殘酸對-硝基苄酯610mg(0.74mmol)溶於四氫呋喃30ml及蒸餾水30ml，在7· 5%鈀-碳6 1 Omg存在下，在35 t水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑··蒸I留水〜2 %乙腈-蒸f留水〜4 %乙腈·蒸|留水〜6 %乙腈-蒸顧水〜8 %乙腈-蒸態水〜1 〇 %乙腈-蒸f留水〜1 2 %乙腈-蒸餾水〜14%乙腈-蒸餾水〜16%乙腈-蒸餾水〜18%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（lR，5S,6S)-2-(l-{4-[(2-胺基-乙基）_異丙基-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1·甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸，白色固體l〇4mg，產率28%。 -282- 1242013 五、發明説明（281) ^—NMRGOOMHz ,D20): δ (ppm) 7. 06 ( 1H，s )，4. 56 ( 2H, t, J二 8. 4 Hz ), 4.41 -4.31 ( 1H, m ), 4.29 - 4.09 ( 3H, m including 4.24 ( 1H, quint., J二 6· 3 Hz ), 4. 20 ( 1H, dd, J二 8. 9, 2. 4 Hz )), 4. 03 ( 2H, dd, J= 8· 4，4. 8 Hz ), 3. 43 ( 1H, dd, 6. 3, 2. 4 Hz ), 3. 37 - 3. 16 ( 3H, m including 3. 25 (φ, dq, J二 8· 9, 7. 4 Hz )), 1. 29 ( 3H, d, J二 6. 4 Hz )，1. 25 - 1. 15 ( 9H, m including 1. 19 ( 3H, d, j= 7.0 Hz )) IR (KBr): 3381.6, 1759.7, 1597.7, 1537.0, 1469.5, 1424.2, 1388.5, 1371. 1, 1314.3, 1282.4cm'1

Mass (FAB + ) : m/z : 510[M + H] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：5 1 0.1 826 [M + H]+，計算値：5 1 0.1 845(C22H32N5O5S2Na) 實施例66 (1R, 5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-胺甲基-2-甲基-丙胺甲醯基 )-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基卜1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸

(1) (1R, 5S, 6S)-2-[l-(4-{(lS)-2-甲基-[1-(對-硝基苄氧羰胺基）甲基]-丙胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基] 硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-竣酸對-硝基苄酯將參考例61所得之3-乙醯硫基- l-(4-{(lS)-2-甲基-[1-( 對-硝基苄氧羰胺基）甲基]-丙胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基） -283- 1242013 五、發明説明（282) 吖丁啶780mg(1.50mmol)溶於二甲基甲醯胺40ml，在氮大氣下，室溫加眺乙酸鹽166mg(1.80mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1 R，5 S， 6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯892mg(1.50mmol)之乙腈45ml溶液後，加一異丙基乙胺1 · 〇 5 m 1 ( 6.0 0 m m ο 1),此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以1 〇%食鹽水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 8 : 2)精製，得（1R，5S， 6S)-2-[ 1-(4-{(lS)-2-甲基-[1-(對-硝基苄氧羰胺基）甲基]-丙胺甲醯基卜1, 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體95 0mg，產率77%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) · δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 8Hz), 8. 09 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.43 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.8Hz), 7.12 (1H, br cl, J-8.8Hz), 5.51 (1H, d, J=13. 2Hz), 5.25 (1H, d, >13. 2Hz), 5.23 (1H, d, J-13. 2Hz), 5.05 (1H, d, J=13. 2Hz), 4.51 (1H, t, J=8. 1Hz), 4.44 (1H, t, J二8.1Hz), 4.32-4.25 (3H, m), 4. 06-3. 96 (3H, m)，3. 45-3·32 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J-2. 2, 6.6Hz), 3.21 (1H, dq, >7.3, 9.5Hz), 1.93-1.84 (1H, m), 1·38 (3H, d, J二5·9Ηζ), 1·28 (3H, d，J=7.3Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6Hz), 0.98 (3H, d, J=7.3Hz). (2) (1R, 5S, 6S)-2-U-[4-((lS)-l-胺甲基-2-甲基-丙胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-；l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 •284· 1242013 五、發明説明（283) 實施例 66 (1)所得之（1R, 5S，6S)-2-[l-(4-{(lS)-2-甲基-[1-(對-硝基苄氧羰胺基）甲基]-丙胺甲醯基卜1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-儲-3-竣酸對·硝基平酯950mg(1.15mmol)溶於四氫呋喃48ml及蒸i留水48ml，在10 %銷-碳950mg存在下，在室溫觸媒氣還原3小時。確認反應終了後，反應溫合物過濾，力口乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層用前述之混合溶劑洗淨後，減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈=76:24)精製，凍乾，得目的化合物（1R,5S， 6S)-2-{l-[4-((lS)-l-胺甲基-2-甲基-丙胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸，白色固體103mg，產率18%。 ^-NM R (400MHz , D20) : δ (ppm) 8, L8-8· 03 (iH, m)，7. 51 (1H，s), 4· 47 (2H, t, J=8. 1Hz), 4.24-4.14 (1H, m), 3.99-3.85 (4H, m), 3.84-3.77 (1H, m), 3.09-2. 88 (4H, m), 1.94-1.84 1· 14 (3H, d, J二6· 2Hz), 1.03 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=6.6Hz), 0·84 (3H, d, J=6.6Hz). IR (KBr): 1752, 1660, 1605, 1545, 1494, 1471cm'1

Mass (FAB + ) : m/z ： 510[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：5 1 0.1 846[M + H]+，計算値：5 1 0.1 845 (C22H32N5O6S2) 元素分析：C22H31N506S2· 13H20計算實測値：C，48.92% Η，6·29% Ν，12·60% S，12.04% 計算値：C，48.65% Η，6·44°/。Ν，12·90% S，11.81% 實施例67 -285- 1242013 五、發明説明（284)

(1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基 ]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 HO

N—\ I (1) (1R，5S，6S)-2-{ 1-[4-(對-硝基苄羰胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例62所得之3-乙醯硫基對-硝基苄羰胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶 265.2〇^(0.63111111〇1)溶於二甲基甲醯胺14ml，在氮大氣下，室溫加骈乙酸鹽 76.4mg(0.5mmol)，就此攪拌（K5小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R, 5S, 6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1_甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯3 90mg(0.66mmol)之乙腈19ml溶液後，加二異丙基乙胺 0.44ml(2.5mmol),此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5M鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=2 : 3)精製，得（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(對-硝基苄羰胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(Ι^-ΐ-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡 -286- 1242013 五、發明説明（285) 黃色固體268.4mg，產率59%。 lH-NMR (400MHz ,CDC 13)： δ (ppm) 8.22 (4H, d, J=8. 8Hz), 7.66 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.51 (2H, d, J=8. 8Hz), 6.45 (1H, s), 5.51 (1H, d, J=13. 9Hz), 5.37 (1H, br s), 5.25 (1H, d, J=13.9Hz), 5.21 (2H, s), 4.48 (1H, t, J=7.8Hz), 4. 46 (1H, t, J二7. 8Hz)，4. 35-4. 20 (5H, m), 4.03 (2H, dd, J=7. 8，4. 9Hz), 3·29 (1H, dd, J二6·2, 2·5Ηζ), 3·22 (1H，dq, >8·9, 7. 3Hz), 1.80 (1H，d, J二4. 4Hz)， 1.38 (3H, d, J-5.9Hz), 1.27 (3H, d, J-7. 3Hz) (2) (1R, 5S, 6S)-2-[l-(4-胺甲基-1，3·噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸實施例67 (1)所得之（1R, 5S, 6S)-2-{l-[4-(對-硝基苄羰胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯660mg (〇.8 9mmol)溶於四氫呋喃30ml及蒸餾水30ml，在7.5%鈀-碳606mg存在下，在35°C水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，此反應液加乙酸乙醋及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜2%乙腈-蒸餾水〜4%乙腈·蒸餾水〜6%乙腈-蒸餾水〜8%乙腈-蒸餾水〜10%乙腈-蒸餾水〜13%乙腈-蒸餾水〜15%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R， 5 S，6S )-2-[1-(4-胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸，白色固體 123mg，產率 34%。 lH-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 6.85 ( 1H, s ), 4. 54 ( 2H, t, J= 8. 1 Hz ), 4.38 - 4. 30 ( 1H, m ),4.25 ( 1H, quint. , 6.3 Hz ), 4. 25 ( 1H, dd, 8· 9, 2. 5 Hz ), 4. 07 ( 2H, s )，4· 02 ( 2H, dd, J= 8. 1, 4· 0 Hz ), 3· 44 ( 1H, dd, J二 6· 3, 2. 5 Hz ), 3. 25 ( 1H，dq, J二 8. 9, 7. 3 Hz ), 1· 30 ( 3H, d, J= 6· 4

Hz ), 1. 20 ( 3H, d, J= 7. 2 Hz ) -287- 1242013 五、發明説明（286) IR (KBr): 3362.3, 1756.8, 1589.1, 1527.3, 1469.5, 1386.6, 1309.4, 1286.3, 1259. 3cm"1

Mass (FAB + ) : m/z : 411[M + H] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：41 1.1 173[M + H]+，計算値：41 1.4161(C17H23N404S2) 實施例6 8 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(甲氧羰胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基] 吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

-288- 1 (1R，5S, 6S)-2-{ 1-[4-(甲氧羰胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1 -甲基-碳配念_ 2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例63所得之3-乙醯硫基-1-[4-(甲氧羰胺基-甲基 )-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶441mg(1.39mmol)溶於二甲基甲醯胺13ml,在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽154mg(1.67mmol) ，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-[-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-翔酸封-硝基；酯993mg(1.67mmol) 之乙腈26ml溶液後，加二異丙基乙胺0.97ml(5.56mmol),此後慢慢昇至室溫，攪拌3〇分。確認反應終了後，反應系內 1242013 五、發明説明（287) 加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(甲氧羰胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基] 吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體307mg，產率53%。 NMR (400MHz , C D C 1 3) : δ (ppm) 8· 22 ( 2H, d, J二 8· 7 Hz )，7· 66 ( 2H, d, J- 8.7 Hz ),6.45 ( 1H, s ), 5.51 ( 1H, d, J- 13.7 Hz ), 5.26 ( 1H, d, J= 13. 7 Hz ), 4. 48 ί 2H, t, J 二 8. 0 Hz ), 4.43 - 4. 18 ( 5H, m ), 4.09 - 3.99 (2H, m ),4. 09, - 3.99 ( 2H, m ), 3.69 ( 3H, s ), 3.29 ( 1H, dd, J= 6.7, 2. 7 Hz ), 3. 21 ( 1H, dq, J= 9. 0, 7. 3 Hz ), 1. 38 ( 3H, d, J= 6. 1 Hz ), L 25 (3H, d, J- 7. 3 Hz ), (2) (1R, 5S, 6S)-2-{l-[4-(甲氧羰胺基-甲基）-1, 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念- 2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例68 (1)所得之（1R，5S, 6S)-2-{l-[4-(甲氧羰胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯3 07mg(〇.52 mmol)溶於四氫呋喃15ml及蒸餾水15ml，在7.5 %鈀-碳307 mg存在下，在35 °C水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉4 4 m g。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用 Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜2%乙腈-蒸餾水〜4%乙腈· 蒸餾水〜6%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(甲氧羰胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基] -289- 1242013 五'發明説明（288> 口丫丁 D定-3-基}硫-6-[(11)-1-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-羧酸鈉鹽，白色固體135mg，產率53%。 (H-NMRUOOMHz ,D20): ό (ppm) 6. 59 ( 1H, s ), 4.51 ( 2H，t, J二 8· ί Hz )， 4. 38 - 4. 29 ( 1H, m ), 4. 25 ( LH, quint. , J- 6. 2 Hz ), 4. 20 ( 1H，dd, J二 9. 1, 2. 5 Hz ), 4. L9 ( 2H, s ), 4. 05 - 3. 98 ( 2H, m ), 3. 68 ( 3H, s), 3. 43 (1H，dd, J二 6· 2，2· 4 Hz ), 3. 25 ( 1H, dq, J二 9. 1, 7. 4 Hz ), 1. 30 ( 3H, d, J- 6. 2 Hz ), 1.20 ( 3H, d, J- 7.2 Hz ) IR (KBr): 3355.5, 1748.2, 1725.1, 1600.6, 1525.4, 1470.5, 1395.2, 1311.4, 1290. 1, 1254.5cm—1

Mass (FAB + ) ·· m/z : 513[M + Na] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：5 1 3.0850 [M + Na]+，計算値：5 1 3.08 5 5 (Cl9H23N4O5S2Na2) 元素分析：C2GH25N406Na· 4/3H20計算實測値：C，45.63 °/〇 Η，5·35°/〇 N，10.66% S，11.91% 計算値：C，4 5.4 5 % H，5.2 8 % N，1 0.6 0 °/〇 S，1 2 . 1 3 % 實施例69 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(苄醯胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3- 羧酸鈉鹽

HO

(1) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(苄醯胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基卜1-甲基-碳配念- 2- -290· 1242013 五、發明説明（283 烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例64所得之3-乙醯硫基-1-[4-(苄醯胺基-甲基）-1 ,3-噻唑-2-基]吖丁啶69 8mg(2.01 mmol)溶於二甲基甲醯胺20ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽222mg(2.41mmol) ，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.43 g(2.41 mmol)之乙腈40ml溶液後，力[]二異丙基乙胺1.40ml(8.94mm〇l)，此後慢慢昇至室溫，S拌2.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇·5Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯··甲醇=20:1)精製，得（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(苄醯胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(.R)-l-羥乙基卜 1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體 8511^，產率65%。 lH-NMR (400MHz , CDC 1 3)： δ (ppm) 8.21 ( 2H, d, J=8. 7 Hz ), 7.81 ( 2H, d, J二 7· 3 Hz )，7· 66 ( 2H, d, J二 8· 7 Hz ) 7. 56 - 7· 38 (3H, m )，6· 79 ( 1H, bs ), 6.52 ( 1H, s ), 5.51 ( 1H, d, J= 13.7 Hz ), 5.25 ( 1H, d, J= 13.7

Hz ), 4.53 ( 2H, dd, J= 5.3, 2. 9 Hz ), 4.47 ( 2H, t, J= 8. 3 Hz ), 4.33 - 4. 22 ( 3H, m ), 4. 10 - 3. 95 ( 2H, m ), 3. 28 ( 1H, dd, J= 6. 7, 2. 6 Hz), 3. 19 (1H, dq, J = 7.9, 6.4 Hz ), 1.37 ( 3H, d, J= 6.4 Hz ), 1.26 ( 3H, d, J- 7. 3 Hz ) (2) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(苄醯胺基-甲基）-l，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2- -291- 1242013 五、發明説明（290) ;烯-3 -殘酸鈉鹽實施例69 (1)所得之（ir，5S，6S)-2-{ 1-[4-(苄醯胺基-甲基）-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]· 1 -甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯85 lmg(l .3 1 111111〇1)溶於四氫呋喃4〇1111及蒸餾水4〇1111，在7.5%鈀-碳 85 1 mg存在下，在35 t觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉Π 0 mg。此反應液加乙酸及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析 (溶劑：蒸餾水〜2%乙腈-蒸餾水〜4%乙腈·蒸餾水〜6%乙腈-蒸餾水〜8%乙腈·蒸餾水〜10%乙腈-蒸餾水〜15%乙 •腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（1R, 5S，6S)-2-{ 1-[4_(苄醯胺基-甲基）_1 , 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體14411^，產率20%。 'H-NMR (400MHz , D20) ： δ (ppm) 7. 81 ( 2Η, d, J- 7. 4 Hz ), 7. 70 - 7. 55 ( 3H, m )，6· 62 ( 1H, d, J二 8. 6 Hz )，4· 52 ( 2H, t, J二 7. 9 Hz ), 4· 47 ( 2H, s ), 4. 37 - 4. 28 ( 1H, m ), 4. 24 ( 1H, quint· , J二 6. 2 Hz ), 4. 19 ( 1H, dd, J二 8.8, 2. 2 Hz ), 4.05 - 3.97 ( 2H, m ), 3.43 ( 1H, del, J- 6.2, 2. 2 Hz ), 3. 26 ( 1H, dq, J- 8. 8, 7. 2 Hz ), 1. 29 ( 3H, d, J- 6. 4 Hz ), 1. 19 ( 3H, d, 7. 2 Hz ) i IR (KBr) : 3336. 2, 1750.2, 1645.9, 1601.6, 1526.4, 1488.8, 1470.5, 1396.2, 1308.5, 1294.0cm-1

Mass (FAB + ) ： m/z ： 5 3 7 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB+ ):實測値：5 3 7. 1 246 [M + H]+，計算値：537.1243(C24H26N4〇5S2Na) 實施例7〇 -292- 1242013 五、發明説明（29) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(苯磺醯胺基-甲基）-1, 3-噻唑-2-基] 吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基卜1-甲基-碳配念-2-烯- 3 -羧酸鈉鹽

(1) (1R, 5S，6S)-2-{l-[4-(苯磺醯胺基-甲基）-1，3-噻唑-2 -基]卩丫丁卩定-3-基1硫- 6- [(R)-l -經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例65所得之3-乙醯硫基-1-[4-(苯磺醯胺基-甲基 )-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶1.00g(2.68mmol)溶於二甲基甲醯胺30ml，在氮大氣下，室溫加餅乙酸鹽296mg(3.21mmol) ，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.75g(2.94mmol)2 乙腈60ml溶液後，力□二異丙基乙胺1.87ml(10.7mmol),此後慢慢昇至室溫，攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇 · 5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗浄後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··己烷：乙酸乙酯=1 : 1 ) 精製，得（1R, 5S，6S)-2-{l-[4-(苯磺醯胺基-甲基）-1, 3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫_6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳 -293- 1242013 五、發明説明（293 配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體1.13g，產率 6 1 % 〇 lH-NMR (400MHz，C D C 1 3) : δ (ppm) 8. 21 ( 2H，d，J二 8. 7 Hz )，7. 83 ( 2H, d，J= 7· 5 Hz ), 7. 66 ( 2H, d, 8. 7 Hz ) 7· 60 - 7· 43 (3H, m ), 6. 33 ( 1H， s ), 5. 58 ( 1H, br s )，5.51 ( 1H, d, L3. 7 Hz ), 5. 26 ( 1H, cl, 13. 7

Hz ), 4.48 ( 2H, t, J= 7. 8 Hz ), 4.44 ( 2H，t, J二 7.8 Hz ), 4. 36 - 4. 18 (3H, m )，4. 13 ( 1H, quint.，J二 7· 2 Hz ), 4. 08 ( 1H，dd, J二 12. 7，6. 0 Hz )， 4.01 ( 1H, dd, J= 8.6, 5.6 Hz ), 3.94 ( 1H, dd, 8.6, 5.6 Hz ), 3. 30 (1H, dd, > 6.7, 2.6 Hz), 3. 21 ( 1H, dq, J - 8.9, 7.4 Hz ), 1.37 ( 3H, d, J二 6. 2 Hz ), 1.23 ( 3H, del, J二 7. 2, 1.2 Kz ) (2) (1R, 5S, 6S)-2-{l-[4-(苯磺醯胺基-甲基）-l，3-噻唑- 2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念- 2- 烯-3-羧酸鈉鹽實施例70 (1)所得之（1R，5S, 6S)-2-{l-[4-(苯磺醯胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯i.i3g(1.65 mmol)溶於四氫呋喃55ml及蒸餾水55ml，在7.5 %鈀-碳 l」3g存在下，在35°C水浴觸媒氫還原2小時.。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉1 3 9 m g。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用 (：0511105丨1層析（溶劑：蒸餾水〜2%乙腈-蒸餾水〜4%乙腈-蒸餾水〜8 %乙腈·蒸餾水〜1 2 %乙腈-蒸餾水〜1 6 %乙腈-蒸餾水〜20%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(苯磺醯胺基-甲基）-丨，3·噻唑-2-基] 吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3- 羧酸鈉鹽，白色固體627mg，產率66%。 -294- 1242013 五、發明説明（293) lH-NMR (400MHz ,D20): δ (ppm) 7.71 -7.68 ( 3H, m ), 7.61 -7.52 ( 2H, m ). , 6. 52 ( LH, s )，4. 35 — 4. 18 ( 5H, m including 4· 22 ( 1H, dd, J二 9. 1， 2.4 Hz )),4. 12 ( 2H, s ), 3.78 - 3.65 ( 2H, m ), 3. 36 ( 1H, dd, > 6. 2, 2. 4 Hz ), 3. 23 ( 1H, dq, J- 8. 8, 7. 2 Hz ), 1. 31 ( 3H, d, J- 6. 4 Hz ), 1.21 (3H, d, J二 7. 2 Hz ) IR (KBr): 3293.8, 1748.2, 1597.7, 1528.3, 1470.5, 1447.3, 1397.2, 1314.3 cm'1

Mass (FAB + ) : m/z : 5 73 [M + H] + 高分解能 Mass iFAB + ):實測値：573.09 1 1 [M + H]+，計算値：573.0093(C23H26N4O5S2Na) 實施例7 1 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(噻吩-2-羰基-胺基）甲基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

-295- 1 (1R，5S, 6S)-2-(l-{4-[(噻吩-2-羰基-胺基）甲基]-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基·碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例66所得之3-乙醯硫基-1-{4-[(噻吩-2-羰基-胺基）甲基]-1，3·噻唑-2-基}吖丁啶490mg(1.52mmol)溶於二甲基甲醯胺15ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽 1242013 五、發明説明（294) 169mg(1.83mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R, 5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.09g(1.83mmol)之乙腈30ml溶液後，加二異丙基乙胺 1 . 0 6 m 1 ( 0.6 8 m m ο 1 )，此後慢慢昇至室溫，攪拌2小時半。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(噻吩-2-羰基-胺基）甲基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-1-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-殘酸對-硝基平酯，淡黃色固體997mg，產率1〇〇%。 ^-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 22 ( 2H, d, > 8. 0 Hz ), 8. 02 ( 2H, s ), 7·66 ( 2H, d, J二 8. 0 Hz )7. 47 ( 1H, d, J二 5.2 Hz ), 7.07 (1H, d, J二 4.2 Hz ), 6.55 ( 1H, s ),5.50 ( 1H, d, J= 13.7 Hz ), 5.26 ( 1H, d, 13.7 Hz ), 4. 67 - 4. 55 ( 2H, m ), 4. 51 ( 2H, d, J- 5. 3 Hz ), 4. 35 - 4. 22 ( 2H, m ), 4. 22 - 4. 03 ( 3H, m ), 3. 29 ( 1H, dd, 6. 8, 2. 6 Hz), 3. 18 ( 1H, dq, J = 9. 0, 7. 5 Hz ), 1.37 ( 3H, d, J= 6. 3 Hz ), 1.25 ( 3H, d, J= 7. 3 Hz ) (2) (1R，5S, 6S)-2-(卜{4-[(噻吩-2-羰基-胺基）甲基]-1，3-噻唑-2 -基}吖丁啶-3 -基）硫-6 ·[ (R) -1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例 71 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(噻吩-2-羰基-胺基）甲基]-1 , 3 -噻唑-2 -基}吖丁啶· 3 -基）硫-6 - [(R) -1 -羥乙基]-1-甲基-碳配念烯-3-羧酸對-硝基苄酯 997mg(1.52mmol)溶於四氫呋喃35ml及蒸餾水35ml,在 -296- 1242013 五、發明説明（295> 7 · 5 %钯-碳9 9 7 m g存在下，在3 5 °C水浴觸媒氫還原2小時。確δ忍反應終了後，反應混合物過濾；，加碳酸氫納1 2 8 m g。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：蒸|留水〜4 %乙腈-蒸f留水〜 8%乙腈-蒸餾水〜12%乙腈-蒸餾水〜15%乙腈-蒸餾水〜 20%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（ir，5S， 6S)-2-(l-{4-[(噻吩-2-羰基-胺基）甲基]-1，3-噻唑-2-基} 吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸鈉鹽，白色固體287mg，產率35%。 lH-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.73 ( 2H, cl, J= 2. 7 Hz ), 7.19 ( 1H, t, J二 4·4 Hz )，6.59 ( iH, d, J二 0.7 Hz ), 4.49 ( 2H, t, J二 7. 5 Hz )，4.43 (2H, s ), 4. 35 — 4· 27 ( 1H, m )， 4. 24 ( 1H, quint. , J= 6. 3 Hz ), 4. 18 ( 1H, dd, J二 8. 3, 2. 4 Hz )，3. 99 ( 1H, t, 4. 7 Hz )，3· 97 ( 1H, t，J二 4. 7 Hz ), 3. 42 ( 1H，dd, J二 6. 3，2· 4 Hz ), 3· 22 ( 1H, quint· , J二 8· 3Hz )，1. 30 ( 3H, d, J- 6. 4 Hz ), 1. 18 ( 3H, d, 7. 1 Hz ) IR (KBr)： 3324.7, 1749. L, 1599.7, 1530.2, 1469.5, 1418.4, 1396.2cm Mass (FAB + ) : m/z : 521[M-Na + 2H] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値·· 521·0992[Μ + Η]+，計算値·· 521.0942(C22H25N4〇5S3) 實施例72 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(呋喃-2-羰基-胺基）甲基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁碇-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

1242013 五、發明説明（296) (1) (1R，5S, 6S)-2-(l-{4-[(呋喃-2-羰基-胺基）甲基]-1, 3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例67所得之3-乙醯硫基-1-{4-[(呋喃-2-羰基-胺基）甲基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶 341mg(1.12mmolHgM: 甲基甲醯胺10ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽123mg (1 .34mm〇l)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯797mg (1.34mmol)之乙腈20ml溶液後，加二異丙基乙胺 0.78ml(4.48mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(呋喃-2-羰基-胺基）甲基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體641〇^，產率89%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.22 ( 2H, cl, J- 7.8 Hz ), 7.66 ( 2H, d, J= 7.8 Hz )7.45 ( 1H, s ), 7.13 (1H, d, J= 3.5 Hz ), 6.53 ( 1H, s ), 6. 49 (1H, d, J= 5. 1 Hz ), 5. 48 ( 1H, cl, J= 13. 7 Hz ), 5. 26 ( 1H, d, J= 13. 7

Hz ), 4. 60 - 4.40 ( 4H, m including 4.51 ( 2H, d, J= 5.6 Hz )), 4.35 - 4.20 (2H, m ), 4. 20 - 4, 00 ( 3H, m ), 3. 29 ( 1H, dd, J二 6. 9, 2. 5 Hz)，3· 19 ( 1H, dq, J = 9. 3, 7. 3 Hz ), 1. 37 ( 3H, d, J= 6. 4 Hz ), 1. 26 ( 3H, d, J= 7. 3 Hz ) (2) (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(呋喃-2-羰基-胺基）甲基]-1，3- -298- 1242013 五 '發明説明（297) 噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例 72 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(味喃-2-羰基-胺基）甲基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l- 羥乙基卜1-甲基·碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯640mg (l.OOmmol)溶於四氫呋喃32ml及蒸餾水32ml，在7.5%鈀· 碳64 0mg存在下，在35 °C水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉84mg。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用

Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜2%乙腈-蒸餾水〜4%乙腈- 蒸餾水〜6%乙腈-蒸餾水〜8%乙腈-蒸餾水〜10%乙腈-蒸餾水〜15%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(呋喃-2-羰基-胺基）甲基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體218mg，產率41%。 ^-NiMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.69 ( 1H, dd, 1.7, 0.8 Hz ), 7. L9 ( 1H, dd, J- 3.6, 0.7 Hz ), 6.64 ( 1H, dd, J= 3.6, 1.7 Hz ), 4. 51 ( 2H, t, J= 8· 2 Hz )，4, 44 ( 2H, s ), 4· 38 - 4. 28 ( 1H, m ), 4. 25 ( 1H, quint. , 6. 3

Hz )，4. 19 ( 1H, dd, J= 8· 9，2. 2 Hz )，4. 02 ( 1H，dd，J= 5· 0, 3. 2 Hz ), 4. 00 (1H, dd, J- 5.0, 2. 9 Hz ), 3.43 ( 1H, dd, J- 6.3, 2. 5 Hz ), 3. 24 ( 1H, dq, J- 8.9, 7. 1Hz ), 1.30 ( 3H, d, J= 6.4 Hz ), 1. 19 ( 3H, d, J= 7. 1 Hz ) IR (KBr): 3367.1, 1749.1, 1653.7, 1594.8, 1524.5, 1472.4, 1395.2cm'1 Mass (FAB + ) ： m/z ： 5 0 5 [ M - N a +2 H ] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：5 05.1 208 [M-Na + 2H] + ，計算値：505.1216(C22H25N4〇6S2) -299- 1242013 五、發明説明（298) 實施例7 3 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-酞醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

(1) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-酞醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3- 羧酸對-硝基苄酯將參考例68所得之3-乙醯硫基-1-(4-酞醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶5 99mg(1.60mmol)溶於二甲基甲醯胺18ml,在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽177mg(1.92mmol) ，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S, 6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-嫌-3·竣酸對-硝基；酯1.14g(1.92mmol)之乙腈36ml溶液後，加二異丙基乙胺1.1 lml(6.40mm 〇1),此後慢慢昇至室溫，攪拌30分。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以0.5M鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-酞醯亞胺甲基-1，3·噻唑-2-基）吖丁 -300- 1242013 五、發明説明（啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體640mg,產率59%。 R (400MHz , C D C 1 3) : δ (ppm) 8. 22 ( 2Η, d, J= 8. 7 Hz ), 7. 88 ( 2H, dd，J二 5.5，3. i Hz )，7·73 ( 2H, dd, > 5.5，3. 1 Hz ), 7. 65 ( 2H, d, J二 8· 7 Hz )，6. 41 ( 1H, s ) ’ 5. 49 ( 1H, d, J二 13. 7 Hz ), 5. 25 ( 1H, d, J二 13. 7

Hz ), 4. 80 ( 2H, s ), 4. 46 ( 1H, t, 8. 1 Hz ), 4. 43 ( 1H, t, 8. 1 Hz ), 4.32 - 4. 18 ( 3H, m, including 4.24 ( 1H, dd, J- 9.2, 2.4 Hz) ),4.02 ( 1H, dd, J- 5.5, 2.8 Hz), 4.00 ( 1H, dd, J= 5.5, 2.8 Hz), 3.26 ( 1H, dd, J= 6. 9, 2. 5 Hz ), 3. 19 ( 1H, dq, J - 9. 2, 7. 3 Hz ), 1. 38 ( 3H, d, J= 6. 2 Hz ), 1. 25 ( 3H, dd, J= 7. 3, 2. 1 Hz ) (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-酞醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3- 钱酸鈉鹽實施例73 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-酞醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對·硝基苄酯640mg(0· 95 mmol) 溶於四氫呋喃32ml及蒸餾水32ml，在7.5%鈀-碳640mg存在下，在3 5 °C水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉80mg。此反應液加乙酸乙酯及蒸靜水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜2%乙腈-蒸餾水〜4%乙腈-蒸餾水〜6%乙腈-蒸餾水〜8%乙腈-蒸餾水〜10%乙腈-蒸餾水〜15%乙腊-蒸餾〜20%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物 ((1R，5S，6S)-2-[l-(4-駄醯亞胺甲基-1，3-噻哗-2-基）吖丁 H定-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體202mg，產率38%。 -301-

1242013 五'發明説明（300l -NM R (400MHz , D20) : ό (ppm) 7, 90 - 7. 78 ( 4H, m )，6. 56 ( 1H，d, 2. 7 Hz ), 4. 70 ( 2H, s ), 4. 43 UH, t, J二 7. 9 Hz )，4. 42 ( 1H, t, 7· 9 Hz ), 4. 31 一 4· 19 ( 2H, m including 4. 24 ( 1H, quint.，6· 3 Hz ))，4. 17 ( 1H, dd, J二 8· 7, 2. 0 Hz )，3. 94 ( 1H, t, J = 7. 9 Hz ), 3. 92 ( 1H, t, J = 7. 9 Hz )， 3. 18 ( 1H，dq, J二 8. 7，7· 2 Hz ), 1. 29 ( 3H，d, 6. 4 Hz )，i. 15 ( 3H，d, J= 7. 2 Hz ) IR (KBr) : 3409.5, 1768.4, 1750.1, 1717.3, 1601.6, 1528.3, 1425.1, 1393.3, 1313.3 cm-1

Mass (FAB + ) : m/z : 5 6 3 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：5 8 5·0865 [Μ + Η]+，計算値：5 8 5.0864(C25H23N4O6S2Na2) 實施例74 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-丁二醯亞胺甲基-1, 3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3 -羧

酸鈉鹽

HO (1) (IR, 5S，6S)_2-[l-(4-丁二醯亞胺甲基-1, 3-噻唑-2-基 )吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例69所得之3-乙醯硫基-1-(4-丁二醯亞胺甲基_ 1,3-噻唑-2-基）吖丁啶238mg(0.73mmol)溶於二甲基甲醯胺7ml,在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽8lmg(〇88mmQl)， -302- 1242013 五、發明説明（301) 就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念燃-3-殘酸對-硝基；酯523mg(0.88mmol)之乙腈14ml溶液後，加二異丙基乙胺〇·5 lml(2.92mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以〇 · 5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=2 0:1)精製，得（1R，5 S，6S )-2-[1-(4-丁二醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基卜 1-甲基-碳配念-2_烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體 2 1 1 mg,產率 46 %。 lH-NM R (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 23 ( 2H, d, J= 8. 7 Hz ) 7 7. 66 ( 2H, d, J=8. 7 Hz ), 6.42 ( 1H, s ), 5. 50 ( 1H, d, J= L3.8 Hz ), 5.25 ( 1H, d, J- 13. 8 Hz ), 4. 61 ( 2H, s ), 4. 46 ( 1H, t, J= 8. 0 Hz ), 4. 45 ( 1H, t, J= 8. 0 Hz ), 4. 32 - 4. 18 ( 3H, m, including 4. 25 ( 1H, dd, J= 9. 1, 2. 3 Hz) ), 4. 02 (1H, t, J= 4.8 Hz), 4.00 ( 1H, dd, J= 4.8, 3.7 Hz), 3.28 ( 1H, dd, J= 6.9, 2. 5 Hz ), 3. 20 ( 1H, dq, J = 9. 1, 7. 3 Hz ), 2. 76 ( 4H, s ), 1. 38 ( 3H, d, ]=6.2 Hz ), 1.27 ( 3K, d, J= 7. 3 Hz ) (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-丁二醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基 )吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念·2·烯- 3-羧酸鈉鹽實施例74 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-丁二醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯211mg(0.34 -303- 1242013 五 '發明説明（3〇9 1^111〇1)溶於四氫呋喃1〇1111及蒸餾水1〇1111，在7.5°/()鈀-碳 2 1 1 m g存在下，在3 5 °C水浴觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉29mg。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，而分液操作。將水層減壓下濃縮，用 Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜2%乙腈-蒸餾水〜4%乙腈-蒸餾水）精製，凍乾，得目的化合物（（lR，5S，6S)-2-[l-(4-丁二醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體 1 15mg，產率 66%。 'H-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 6.59 ( 1H, s ), 4.57 ( 2H, s ), 4.50 ( 2H, t, J= 8. 1 Hz ), 4. 38 - 4. 29 ( 1H, m ), 4. 25 ( 1H, quint. , J= 6. 3 Hz ), 4. 20 (1H, dd, J= 8.7, 2.3 Hz ),4.01 ( 1H, t, J = 4. 2 Hz ), 3.99 ( 1H, t, J = 4. 2 Hz ), 3. 43 ( 1H, dd, J= 6. 3, 2. 4 Hz ), 3. 24 ( 1H, dq, J= 8. 7, 7. 4 Hz ), 2. 48 ( 4H, s), L30 ( 3H, d, 6.4 Hz ), 1.19( 3H, d, J- 7. 2 Hz ) IR (KBr): 3381.6, 1749.1, 1794.8, 1601.6, 1526.4, 1470.5, 1424.2, 1399.1, 1312.3, 1295.0, 1168.7cm-1

Mass (FAB + ) ： m/z ： 515[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：5 1 5.1 034[M + H]+，計算値：5 1 5.1 0 3 5 (C21H24N4O6S2Na) 元素分析：C2GH25N406Na· 4/3H20 計算實施例7 5 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-吖丁啶基羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽 -304- 1242013 五、發明説明（303)

(1) (1R，5S，6S)-2-[卜（4-吖丁啶基羰基 _ι，3 -噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸對-硝基苄酯將參考例71所得之3-乙醯硫基-1-(4-吖丁啶基羰基-1，3·噚唑-2-基）吖丁啶330mg(1.17mmol)溶於二甲基甲醯胺17ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽130mg(1.41mm〇l) ，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-竣酸對-硝基平酯696mg(1.17mmol) 之乙腈35ml溶液後，加二異丙基乙胺8 1 5μ1(4.68ηιηιο1)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以1 〇%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=9 : 1)精製，得（1R，5 S, 6S)-2-[ 1-(4-吖丁啶基羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基] 硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體605mg，產率89%。 'H-NMRi^OiMH z , CDC13) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.71 (1H, s), 7·66 (2H, d, J二8·8Ηζ), 5.51 (1H，d, J=13.9Hz), 5.25 (1H, d, J=13.9Hz), * -305- 1242013 五、發明説明（301 4. 54—4. 47 (4H, m)，4. 29-4.12 (2H，m)，4.26 (出，dd, J二2. 2，9.5卜[z), 4.09 (2H, t, J=8.8Kz), 4.07 (2H, t, J-8.8Kz), 3.29 (1H, dd, J-2. 2, 6. 6Hz), 3.19 (1H, dq, J-9. 5, 7.3Hz), 2.37-2.27 (2H, m), 1.38 (3H, d, J-5. 9Hz), 1.26 (311, d, J-7. 3Hz). (2) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-吖丁啶基羰基-1, 3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]_；[_甲基-碳配念-2-烯-3- 羧酸鈉鹽實施例75 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-吖丁啶基羰基_ 1 , 3 -噚唑-2 -基）吖丁啶-3 -基]硫-6 - [(R) - 1 -羥乙基]· 1 -甲基-碳配念-2-嫌-3-殘酸對-硝基平酯600mg(1.03mmol) 溶於四氫呋喃30ml及蒸餾水30ml，以10%鈀-碳600m£存在下，在室溫觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉86mg。此反應加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作。將水層減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈=9:1)精製，凍乾，得目的化合物 (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-吖丁啶基羰基-1, 3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體278mg，產率58%。 'H-NMR (400MHz , D20, TSP) : δ (ppm) 7.80 (1Η, s), 4.59 (2H, t, J=8. 3Hz), 4.45 (2H, t, J=7. 8Hz), 4.35-4.27 (1H, m), 4.25 (1H, dq, J-6. 2, 6. 4Hz), 4.20 (1H, dd, J=2. 4, 9.1Hz), 4.16 (2H, t, J=7. 8Hz), 4.08 (2H, dt, J=9. 2, 4. 6Hz), 3.43 (1H, dd, J-2. 4, 6. 2Hz), 3.24 (1H, dq, J=9. 1, 7. 2Hz), 2.39 (1H, quintet, J=7.8Hz), 1.30 (3H, cl, J=6. 4Hz), 1.19 (3H, cl, J-7. 2Hz). IR (KBr): 1750、 1619、 1468、 1443、 1383cnTl Mass (FAB + ) : m/z : 493 [M + Na] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：493.1 1 67[M + Na]+，計算値：493.1 1 3 3 (C2GH23N406SNa2) -306- 1242013 五'發明説明（305) 元素分析：C2GH23N406SNa· H20計算實測値·· C，49.04% Η，5·46% N，11.57% S,6.29% 計算値：C，49.18% H，5.16% N，1 1.47% S,6.56% 實施例7 6 (1R, 5S，6S)-2-[l-(4 -嗎咐基羯基-1，3 -曙卩坐-2 -基）卩丫丁陡· 3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

HO

COCTNa (1) (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-嗎啉基羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁 B定-3-基]硫- 6- [(R)-l-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-殘酸對-硝基苄酯將參考例72所得之3-乙醯硫基-1-(4-嗎啉基羰基-1，3-噚唑·2-基）吖丁啶260mg(0.8 3 5mmol)溶於二甲基甲醯胺 13ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽92mg(1.00mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基·碳配念-2-燒-3-殘酸對-硝基；酯496mg(0.835mmol)之乙腈25〇11溶液後，加二異丙基乙胺5 82卜1(3.34111111〇1)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以10%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無 -307- 1242013 五、發明説明（306) 水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=9 : 1)精製，得（1R，5 S， 6 S)-2-[ 1-(4-嗎啉基羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體5 5 2mg，產率100%。 lH-NM R (400MHz , C D C l 3) · δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.73 (1H, s), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 5.51 (1H, d, J-13. 2Hz), 5.25 (1H, d, J-13. 2Hz), 4.52 (2H, q, J-8. 1Hz), 4.31-4.20 (3H, m), 4.13-4.06 (2H, m), 3.76-3.65 (8K, br s), 3.29 (1H, dd, J2. 5,7.0Hz), 3.19 (1H, dq, J=9. 5, 7. 3Hz), 1.38 (3H, d, J=5.9Hz), 1.26 (3H, d, J=7.3Hz). (2) (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-嗎啉基羰基-1, 3-噚唑-2-基）吖丁卩定-3-基]硫- 6- [(R)-l·經乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-竣酸鈉鹽實施例76 (1)所得之（1R，5S, 6S)-2-[l-(4-嗎啉基羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯55Qmg(0.835 mmol)溶於四氫呋喃28ml及蒸餾水28ml，以10%鈀-碳 5 50mg存在下，在室溫觸媒氫還原2.5小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉70mg。此反應加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作。將水層減壓下濃縮，用 Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈= 9:1)精製，凍乾，得目的化合物（111，58,68)-2-[1-(4-嗎啉基羰基-1， 3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-艘配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體i93mg，產率46 %。 -308- 1242013 五、發明説明（307) lH~NMR (400MHz , D20, TSP) : δ (ppm) 7.77 (1H, s), 4.60 (2H, t, J=8. 2Hz), 4.36-4.28 (1H, m), 4.25 (IH, dq, J-6. 1, 6. 3Hz), 4.21 (1H, dd, J=2. 2, 9.0Hz), 4.09 (1H, dt, J-8. 9, 4. 5Hz), 3.90-3.66 (8H, m), 3.43 (1H, dd, J-2. 2, 6.1Hz), 3.25 (1H，dq, J:9. 0，7·2Ηζ), 1.30 (3H, d，J二6. 3Hz), 1.19 (3H, d, J二7.2Hz). IR (KBr): 1750、 16L8、 1459、 1443、 ί385、 1304 cnf1 Mass (FAB + ) ·· m/z ·· 5 23 [M + Na] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：523.1 23 8 [M + Na]+，計算値：523.1 240(C2iH25N4O7SNa2) 元素分析：C21H25N407 SNa/H20計算實測値：C，48.45% Η，5·41% Ν，10·45% S，5.55% 計算値：C，48.64% Η，5·25% Ν，10·81°/〇 S,6.18〇/〇實施例77 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(3-甲氧基吖丁啶-1-羰基）-1，3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基·碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽

COCTNa (1)(111，5 8,6 3)-2-{1-[4-(3-甲氧基吖丁啶-1-羰基）-1，3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l_羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例73所得之3-乙醯硫基- l_[4-(3-甲氧基吖丁啶-1-鑛基）-1，3 -噚哩基]吖丁 11 定 330111^1.0611111101)溶於二甲基甲醯胺17ml,在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽丨17111^1·27 -309- 1242013 五、發明説明（308) mmol),就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S, 6S)_2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯63 Og (1.06mmol)之乙腈32ml溶液後，加二異丙基乙胺73 9 μ1 (4.24mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以10%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=9 5: 5〜9:1) 精製，得（1R, 5S, 6S)-2-{l-[4-(3-甲氧基吖丁啶-卜羰基）-1，3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體5 50mg，產率8 5 %。 lH-NMR (400MHz , C D C l 3) · δ (ppm) 8_ 23 (2H, d, J二8. 8Hz)，7. 74 (1H, s)， 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 5.55 (1H, d, J=I3. 2Hz), 5.25 (1H, d, J=13. 2Hz), 4.7h4.63(lH,m),4.51(2H,q,J=8.1HZ),4.38-4.20(6H，m),4.10—4.05(2H, m),4.04—3.98(lH,m),3.32(3H,s),3.29(lH,dd,J=2.2，6.6Hz),3.20(lH， dq, J=9. 2, 7.3Hz), 1.38 (3H, d, J=5.9Hz), 1.26 (3H, d, J=7. 3Hz). (2) (1R, 5S, 6S)-2-{l-[4-(3 -甲氧基卩 f 丁 H疋-1-鑛基）-l，3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽實施例77 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(3-甲氧基吖丁啶-1·羰基）-1，3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2_烯-3-羧酸對-硝基苄酯 550mg(0.896mmol)溶於四氫呋喃28ml及蒸餾水28ml，以 -310- 1242013 五、發明説明（3⑽） 10%鈀-碳5 5 0mg存在下，在室溫觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉7 5 m g。此反應加乙酸及蒸餾水，用分液操作。將水層減壓下濃縮，用 C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈=9 2 : 8 )精製，凍乾，得目的化合物（1R, 5S，6S)-2-{ 1-[4-(3-甲氧基吖丁啶-1-羰基）·1，3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽，白色固體276mg，產率62%。 lH-NM R (400MHz ,D20) : δ (ppm) 7.84 (iH, s), 4.66 (1H, dd, J=6. 4, 10.3Hz), 4.60 (2H, t, J二8·3Ηζ), 4. 46-4. 30 (4H, m), 4·25 (1H, dq, J=6.2, 6. 4Hz)，4.20 (1H, dd, >2.4, 9.0Hz), 4.09 (2H, quintet, J-4. 5Hz), 4.04-3.98 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J=2. 4, 6. 2Hz), 3.37 (3H, s), 3.25 (1H, dq, J=9.0, 7. 2Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.19 (3H, d, J=7. 2Hz). IR (KBr) : 1750, 1622, 1457, 1385cm'1

Mass (FAB + ) · m/z · 5 23 [M + Na] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：5 23.1 227 [M + Na]+，計算値：523.1 23 9(C21H25N407SNa2) 元素分析·· c2iH25N407 SNa· 4/3H20計算實測値：c，4 8 · 0 7 % H，5 · 6 1 % N，1 0 · 7 8 % S，6 · 0 3 % 計算値·· C，4 8 · 0 9 % H，5 . 3 2 % N，1 0 · 6 8 % S，6.1 1 % 實施例78 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(3-羥基吖丁啶-1-羰基）-1，3-噚唑-2 -基]p丫丁 Π定-3-基}硫-6-[(1^)-1-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸鈉鹽 -311- 1242013 五、發明説明（31°)

)-吖丁啶-1 ·基羰基]-1，3 -噚唑-2 ·基}吖丁啶-3 -基）硫-6 -[(R)-l-^f乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-羧酸對-硝基平酯將參考例74所得之3-乙醯硫基-1-{4-[3-(第三丁基二苯基矽烷基氧基）-吖丁啶-1-基羰基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶 860mg(1.61mmol)溶於二甲基甲醯胺43ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽178mg(1.93mm〇l)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-( 二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-羧酸對-硝基苄酯95 7mg(l .61 mmol)之乙腈48ml溶液後，加二異丙基乙胺1.12ml(6.44mmol)，此後慢慢昇至室溫，攬拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以 1 0%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇= 95:5)精製，得（lR，5S，6S)-2-(1-{4-[3-(第三丁基二苯基矽烷基氧基）-吖丁啶-丨_基羰基 ]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體uog，產率8 9 %。 -312- 1242013 五'發明説明（319 lH~NMR (400MHz , CDC 13)： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.69 (1H, s), 7. 66 (2H, d, J二8·8Ηζ), 7.64-7.59 (4H, m), 7. 47-7.36 (6H, m), 5·51 (1H, d, J-13. 5Hz), 5.25 (iH, d, J-13. 5Hz), 4.65-4.59 (iH, m), 4.69^4.50 (1H, m), 4.50 (2H, q, J=8. 1Hz), 4.39-4.32 (1H, m), 4.30-4.20 (2H, m), 4.26 (1H, dd, J-2.9, 9. 5Hz), 4.18-3.99 (4H, m), 3.29 (1H, dd, J=2.9, 7. 3Hz), 3.20 (1H, dq, J二9.5, 7.3Hz), 1.38 (3H, d, J二6. 5Hz), 1.27 (3H, d, J二7. 3Hz)，1.06 (9H, s). (2) (1R，5S, 6S)-2-{l-[4-(3-羥基吖丁啶-1-羰基）-l，3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯實施例 78 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-(l-{4-[3-(第三丁基一苯基砂院基氧基）-Π丫丁陡-1-基鑛基]-1，3 -曙坐-2-基 }吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.20g(1.43mmol)溶於四氫呋喃60ml，在冰冷下依序加乙酸240μ1(4.30πιηιο1)及1M-氟化四丁銨-四氫呋喃溶液4.30ml(4.30mmol)，此後在室溫攪拌4日。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸 5 氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=95:5 〜9:1)精製，得（lR，5S,6S)-2-{l-[4-(3-羥基吖丁啶-1-羰基）-1，3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體3 25mg，產率38%。 lH-NMR(400MHz ,CDC 1 ;}) ： 6 (ppm) 8.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.74 (1H, s), 7.66 (2H, d, J=8. 8Hz), 5.51 (1H, d, J=13. 7Hz), 5.25 (1H, d, J=13. 7Hz), -313- 1242013 五、發明説明（312) 4.80-4.68 (2H, m), 4.50 (2H, q, J-8. 0Hz), 4.43-4.29 (2H, m), 4.29-4.20 (3H, m), 4.13-4.05 (2H, m), 4.02-3.95 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J-2. 7, 6. 9Hz), 3.20 (1H, dq, ^9.3, 7. 3Hz), 1.38 (3H, d, J=6. 3Hz), 1.26 (3H, d, J-7. 3Hz). (3) (1R, 5S, 6S)-2-{l-[4-(3-羥基吖丁啶-1-擬基）-l，3-曙口坐-2 -基]吖丁卩定· 3 -基}硫-6 - [ (R) - ：1 -羥乙基]-卜甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸鈉鹽實施例78 (2)所得之（1R，5S，6S)-2-{卜[4-(3-羥基吖丁啶-1-羰基）-1, 3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯3 20mg (0.5 34mmol)溶於四氫呋喃16ml及蒸餾水16ml,以10%鈀-碳320mg存在下，在室溫觸媒氫還原5小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加碳酸氫鈉4 5 m g。此反應液加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作。將水層減壓下濃縮，用 Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈=9:1)精製，凍乾，得目的化合物（lR，5S，6S)-2-{l-[4-(3-羥基吖丁啶、 1-羰基）-1，3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基 ]-1 -甲基-碳配念-2 -儲-3 -殘酸鈉鹽，白色固體1 4 4 m g ,產率 5 6%。 lH-NMR (400MHz , D20, TSP) : 6 (ppm) 7.84 (1Η, s), 4.75-4.66 (2H, m), 4. 6〇 (2H, t, J-8. 2Hz), 4.44-4.38 (IH, m), 4.35-4.23 (3H, m), 4.20 (1H, del, >2. 4> 9.0Hz), 4.09 (2H, dt, J-8. 9, 4. 5Hz), 3.98-3.93 (1H, m), 3.43 (1H, dd, >2. 6.2Hz), 3·24 (1H, dq, J二9.0, 7.2Hz), 1.30 (3H, d, J二6.4Hz), 1·19 (3H, d, J=7. 2Hz). IR (KBr) ： 1750, 1621, 1470, 1385, 1294, 1277cm-1

Mass (ESI + ) : m/z : 509 [M + Na] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：5〇9.11()2|；M + Na]+， -314- 1242013 五、發明説明（313) 計算値·· 509.1 083 元素分析：實測値：C，4 6 · 2 5 % Η，6 · 2 3 % N，1 1 · 〇 7 % S，5 _ 9 0 % 計算値·· c，4 9 · 3 8 % Η，4 · 7 7 % Ν，1 1 · 5 2 % S ’ 6 · 5 9 % 實施例79 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(3-胺基-吖丁症-1-簾基）_1，3-曙嗤· 2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 - [ (R) - ；!-羥乙基卜1 -甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸

-315- 1 (1R，5S，6S)-2-{l-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-基羰基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例7 5所得之3 -乙醯硫基-1 - { 4 - [ 3 -(對-硝基平氧羰胺基）-吖丁啶-1-基羰基]-1，3-噚唑_2-基}吖丁啶190mg (0.383mmol)溶於二甲基甲醯胺l〇ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽4 2 m g (0.4 6 0 m m ο 1 )，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R, 5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯228 mg(0.3 83 mmol)之乙腈1 lml溶液後，力口二異丙基乙胺268μ1(1 .53mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸 1242013 五、發明説明（314) 氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以 1 〇%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··乙酸乙酯：甲醇=93:7)精製，得（1R，5S, 6S)-2-{l-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-基羰基]-1，3-噚唑-2-基}霄丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基·碳配念-2-烯- 3-殘酸對-硝基苄酯，淡黃色固體257mg，產率86%。 4-NMR(400MHz , CDC 1 3): δ (ppm) 8. 22 (4H, d, J二8·8Ηζ), 7. 75 (1H, s), 7.66 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8Hz), 5.51 (1H, d, J=13. 7Hz), 5.34-5. 31 (1H, m), 5. 25 (1H, d, J二 13·7Ηζ), 5.21 (2H, s), 4. 87-4. 82 (Ul, m), 4.60-4.42 (2H, m), 4.49 (2H, q, J=8. 8Hz), 4.38-4.30 (1H, m), 4.28-4.20 (3H, m), 4.06 (2H, dt, J=8. 8, 4. 9Hz), 4.00-3.93 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J-2. 9, 6.8Hz), 3. 18 (1H, dq, J=9.0, 6.8Hz), 1.38 (3H, d, J-5.9Hz), 1.26 (3H, d, J=6. 8Hz). (2) (1 R，5 S，6 S ) · 2 - { 1 - [ 4 - (3 -胺基-卩丫丁 n定-1 -鑛基）-1, 3 -噚唑-2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 - [ (R) -1 -羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-燒-3-殘酸實施例 79 (1)所得之（1R，5S，6S)-2-{l-{4-[3-(對-硝基 ;氧碳胺基）-吖丁.n定*基碳基卜1, 3 -噚_ -2 -基}吖丁 11 定-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-竣酸對·硝基；酯250mg(0.321mmol)溶於四氫呋喃13ml及蒸猶留水13ml，以10 %鈀-碳250mg存在下，在室溫觸媒氫還原3.5 小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸簡水〜蒸餾水··乙腈=8 2 : 1 8 )精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-{l-[4-(3·胺基-吖丁卩定-1-锻基）_ •316- 1242013 五、發明説明（31: 1，3 -喂哗-2-基]Π丫丁 B定-3-基}硫-6-[(以）-1-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸，白色固體68mg，產率46 %。 M R (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.88 (1Η ,s), 4.60 (2H, t, J=8. 2Hz), 4.57-4.49 (2H, m), 4.35-4.16 (6H, m), 4.08 (2H, dt, J-8. 6, 4. 5Hz), 3.44 (1H，dd, J二2.5, 6. 2Hz), 3. 24 (1H, dq，J二9·0，7·2Ηζ)，1.30 (3H, d, J:6. 4Hz)， 1. 19 (3H, d，J二7. 2Hz)· IR (KBr): 1754, 1624, 1457, 1380cm"1 ,

Mass (ESI + ) ·· m/z ·· 486 [M + Na] +

高分解能 Mass (ESI + ):實測値：464.1609[M + H]+ ’ 計算値：464.1 603(C2〇H26N506S) 元素分析·· C2GH25N506S· 10/3H2O計算實測値：C , 4 5 · 8 5 % Η，5 · 6 9 % N，1 3 · 6 2 % S，6 · 1 8 % 計算値：C，4 5 · 8 8 % Η , 6 · 1 0 % N，1 3 · 3 8 % S，6 · 1 2 % 實施例80 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((3S)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-1，3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1·甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸

ΗΟ

-317· 1 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(3S)-l-(對·硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例76所得之3-乙醯硫基- l-{4-[(3S)-l-(對-硝基 1242013 五 '發明説明（316) 苄氧羰基）-毗咯啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噚唑-2-基}吖丁啶 5 3 0mg( 1·〇8 mmol)溶於二甲基甲醯胺27ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽120mg(1.30mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下（1R，5 S, 6 S )-2-( 二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯- 3-殘酸封-硝基平醋6 4 2 g ( 1 . 0 8 m m ο 1)之乙腈3 2 m 1溶液後，力口二異丙基乙胺753卜1(4.32111111〇1)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以 1 〇%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95:5)精製，得（111，53,68)-2-(l-{4-[(3S)-l-(對-硝基苄氧羰基）_吡咯啶-3-基胺甲醯基 ]-1, 3-噚唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體65 2mg，產率7 6 %。 lH-NMR (400MHz ,CDC 13): δ (ppm) 8.23 (4H, d; J=8. 8Hz), 7.77 (1H, s), 7.66 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.53 (2H, t, J=8. 8Hz), 6.82-6.78 (1H, m), 5.51 (1H, d, J=13.6Hz), 5.25 (1H, d, J=13.6Hz), 5.30-5.18 (2H, m), 4.66-4.58 (1H, m), 4·57—4·46 (2H, m), 4. 1 卜4.20 (2H, m), 4.26 (1H，dd, J二2.2, 8.8Hz), 4.14-4.04 (2H, m), 3.82-3.74 (1H, m), 3.64-3.55 (2H, m), 3.46-3.40 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J=2. 2, 6.6Hz), 3.20 (1H, dq, J=8.8, 7.2Hz), 2.30-2.20 (1H, m), 2.10-1.92 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=6.6Hz), 1.27 (3H, d, J=7. 2Hz). (2)(1R，5S，6S)-2-{l-[4-((3S)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-l， 3-噚唑_2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-羥乙基]-1-甲基- 碳配念-2-烯-3-羧酸 -318- 1242013 五、發明説明（μ，實施例8 0 (1 )所得之化合物（1 R , 5 S , 6 S ) - 2 - (1 - { 4 -[(3S)-l-( 對-硝基苄氧羰基）·吡咯啶 -3-基胺甲醯基]-1， 3-噚唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-嫌-3-殘酸封_硝基平醋650mg(0.821mmol)溶於四氫呋喃33ml及蒸觀水33ml，以10%鈀-碳650mg存在下，在室溫觸媒氫還原4.5小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作。將水層減壓下濃縮，用C 〇 s m 〇 s i 1層析（溶劑：蒸態水〜蒸f留水：乙腈=7 6 : 2 4) 精製，凍乾：得目的化合物（lR，5S,6S)-2-{l-[4-((3S)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-l，3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-l·甲基-碳配念-2-烯·3-羧酸，白色固體 129mg，產率 33%。 ^I-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.94 (1H, s), 4.68-4.60 (1H, m), 4.60 (2H, t, J=8. 2Hz), 4.35-4.28 (1H, m), 4.25 (1H, dq, J-6. 2, 6. 4Hz), 4.19 (1H, dd, >2.4, 9.1Hz), 4.09 (2H, dt, J=8.9, 4. 4Hz), 3.63 (1H, dd, J=7.0, 12.6Hz), 3.58 (1H, dt, J=12. 0, 7. 6Hz), 3.50-2.98 (3H, m), 3.24 (1H, dq, J=9. 1, 7. 2Hz), 2.49-2.39 (1H，m)，2.22-2.13 (1H, m), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz)，1.19 (3H, d, J—7. 2Hz). IR (KBr): 1755, 1626, 1543, 1386cm-1

Mass (FAB + ) : m/z : 478[M + H] + 高分解能 Mass (FAB+ ):實測値：478.1 768 [M + H]+，計算値：478.1 76 1 (C21H28N506S) 元素分析：C21H27N5O6S· 3H2〇計算實測値：C，4 7 · 3 3 % Η，5 · 5 2 % N，1 2 · 9 % S，5.9 7 % 計算値：C，47.45% Η，6·26% N，13.17% S，6.06% -319- 1242013 五、發明説明（318) 實施例8 1 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((3R)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-1，3-曙Π坐-2-基]Π丫丁卩定-3-基}硫-6-[(尺）-1-經乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸

(1) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((3R)-吡咯啶-3-基胺甲醯基 η， 3-曙β坐-2-基]Ρ丫丁陡-3-基}硫-6-[(11)-1-經乙基]-1-甲基- 碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例77所得之3-乙醯硫基-1-[4-((311)-1-吡咯啶-3_ 基胺甲醯基）-1，3-噚哗-2-基]Β丫丁 Π定280mg(0.572mmol)溶於二甲基甲醯胺14ml,在氮大氣下，室溫加胼乙酸鹽 6 3mg(0.6 86mmol),就此攪拌1小時。確認反應終了後，在氣氣流冰冷系內滴下（1R，5S，6S)-2-( 一·苯憐釀氧基）_ 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯3 40g(0.5 72mmol)之乙腈17ml溶液後，加]二異丙基乙胺 3 99μl(2·29mm0l)，此後慢慢昇至室溫，攬拌4.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，甩乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層，先後以1 〇 %食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95 : 5)精製，得（1R，5S，6S)-2-N[4-((3R)-b -320- 1242013 五 '發明説明（319) 吡咯啶-3-基胺甲醯基）-1，3-曙唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體323mg,產率73%。 lH-NMR (400MHz , CDC 1 3)： 5 (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 8Hz), 8.22 (2H, dd, J=8. 8, 12. 7Hz), 7.77 (IH, s), 7.66 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.52 (2H, dd, J-8. 8, 12. 7Hz), 6.82-6.78 (1H, bt, J=6. 8Hz), 5.51 (1H, d, J=13. 7Hz), 5.23 (iH, d, J=13. 7Hz), 5.25-5.19 (2H, m), 4.66-4.58 (1H, m), 4.56-4.49 (2H, m), 4.30-4.21 (3H, m), 4.13-4.04 (2H, m), 3.80~3. 74 (1H, m), 3.64-3.53 (2H, m), 3.44-3.39 (1H, m), 3.29 (IH, dd, J=2. 9, 6. 8Hz), 3. 20(1H, dq, J=7. 8, 7, 8Hz), 2.3,0-2.20 (1H, m), 2.10-1.94 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=5. 9Hz), 1.27 (3H, d, J=7.8Hz). 、 (2) (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((3R)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-l， 3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基卜1-甲基-碳配念-2 -嫌-3 -殘酸實施例 81 (1)所得之化合物（1R，5S，6S)-2-l-[4-((3R)-1-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-1，3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基} 硫-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯320mg(0.404mmol)溶於四氫呋喃16m〖及蒸餾水 16ml，以10%鈀-碳3 20mg存在下，在室溫觸媒氫還原4小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，加乙酸乙酯及蒸餾水，用分液操作。將水層減壓下濃縮，用Cosmosil層析（溶劑：蒸餾水〜蒸餾水：乙腈=79:21)精製，凍乾，得目的化合物（1R，5S，6S)-2-{ b[4-((3R)-吡略啶-3-基胺甲醯基）-1，3·噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸，白色固體88mg,產率46 %。 -321- 1242013 五、發明説明（32()) ^-NMR (400MHz , D20) : δ (ppm) 7.94 (1Η, s), 4.67-4.60 (1H, m), 4.60 (2H, t, J二8·3Ηζ), 4·35—4·28 (1H, m), 4·25 (1H, dq, P6. 2，6·4Ηζ)，4. 20 (1H，dd， J=2.4, 9.1Hz), 4.08 (2H, dt, J=8.8, 4.5Hz), 3.63 (1H, dd, J=7.0, 12.6Hz), 3.57 (1H, dt, J=I2. 0, 7. 6Kz), 3.49-3.37 (3H, m), 3.24 (1H, dq, J-9. 1, 7. 2Hz), 2.49-2.38 (LH, m), 2. 22-2. 13 (1H, m), L. 30 (3H, J=6.4Hz), 1.19 (3H, d, J二7· 2Hz) IR (KBr) : 1758, 1625, 1543, 1385cm~l Mass (ESI + ) : m/z : 4 7 8 [ M + H ] + 高分解能 Mass (ESI + ):實測値：478.1 73 9 [M + H]+，計算値：478.1 760(C21H28N5O6S) 元素分析·· C21H27N506S· 3H20計算實測値：C，47.3 0% Η，5·88°/〇 Ν，13·14% S，6.01% 計算値·· C，4 7 · 4 5 % Η，6 · 2 6 % N，1 3 . 1 7 % S，6 · 0 3 % 參考例1 3-乙醯硫基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶

(1)3-羥基吖丁啶-1-碳硫醯基）胺甲酸乙酯將N-二苯甲基-3-羥基吖丁啶20g(83.6mmol)溶於甲醇 600ml，有10%鈀-碳20g之存在下，在1氣壓50 °C水浴中觸媒氫還原2小時。確認反應終了後，反應混合物過濾，將觸媒去除後，所得之濾液減壓下濃縮。加乙酸乙酯及蒸餾水，分液萃取，將有機層用蒸餾水再度萃取。所得之水層減壓下濃縮，得紅褐色油狀之生成物。將此化合物減壓乾燥後，溶於四氫呋喃180ml及蒸餾水60ml，冰冷下加異硫氰酸 -322- 1242013 五、發明説明（321) 乙氧羰酯19.7ml(167mmol)，10分後，昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，加乙酸乙酯及飽和食鹽水分液萃取。以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 ·· 1〜乙酸乙酯）精製，得黃色油狀之（3-羥基吖丁啶-1-碳硫醯基）胺甲酸乙酯 7 · 4 g，產率 4 3 %。 lH~NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.63 (1Η, br s), 4.80-4.50 (3H, m), 4.40-4.00 (4H, m including 2H, q, at 4. 18, J=7. 3Hz), 2.28 (IH, br s), 1.29 (3H, t, 7. 3Hz) (2) 1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶參考例1 (1)所得之（3-羥基吖丁啶-1-碳硫醯基）胺甲酸乙酯14.4g(70.5mmol)溶於乙醇72ml及蒸f留水72ml，溶液中加氫氧化鈉14.1g(3 5 3mmol)，加熱回流16小時。確認反應終了後，反應液冷卻至室溫，此後冰冷下加4N-鹽酸氣體-二噚烷溶液88ml。系內加2-溴丙酮酸乙酯17· 7ml(l 41 mmol)及三乙胺19.8ml(141mmol),再度加熱回流1小時。確認反應終了後，系內乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=3·· 1〜1 :1)精製，得淡褐色固體之1-(4-乙氧羰基- l，3-噻唑-2-基）-3·羥基吖丁啶8.5g，產率5 3 %。 lH-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.46 (1H, s), 4.88-4.78 (1H, m), 4.42-4.32 (4H, m), 4.02 (2H, ddd, J=10. 3, 5.6, 1.5Hz), 2.05 (1H, brs), 1.37 (3H, t, 7.3Hz> -323- 1242013 五、發明説明（322) (3) 1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例1(2)所得之1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶67611^(2.96111111〇1)溶於二氯甲烷20.51111，冰冷下加甲磺醯氯〇.28ml(3.63mmol)及三乙胺 0.495ml(3.56 mmol)，以10分後，反應系在室溫慢慢攪拌2小時。確認反應終了後，在冰冷下系內加乙醇，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:2)精製，得淡褐色固體之1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基叫-丁啶74 8mg，產率 8 2%。 !H-NMR (400MHz, CDC13): δ (ppm) 7.52 (iH, s), 5.50-5.30 (1H, m), 4.51 (2H, dd, J-9.9, 6. 7Hz), 4.37 (2H, q, J=7. 1Hz), 4.32 (2H, dd, >10.1, 3. 7Hz), 3.09 (3H, s), 1.37 (3H, t, J=7. 1Hz) (4) 3-乙醯硫基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例1 (3)所得之1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶742mg(2.42mmol)溶於二甲基甲醯胺37ml ，在室溫下加硫乙酸鉀l.llg(9.72mm〇l)，在8(TC油浴攪拌6 小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4 -乙氧羰基-1,3-噻唑- -324- 1242013 五、發明説明（323 ) 2 -基）吖丁啶4 9 4 m g，產率7 1 %。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.49 (1Η, s), 4.58 (2H, t, J=8.3Hz), 4.50-4.30 (3H, m, including 2H, q, at 4. 36, J=7. 2Hz), 4.03 (2H, dd, J=8. 3, 5.7Hz), 2.36 (3H, s), 1.37 (3H, t, J=7. 2Hz)

Mass (FAB + ) : m/z ： 287 [M + H] + 參考例2 3 -乙醯硫基-1 - (4 -對-硝基苄氧羰基-1 , 3 -噻唑-2 -基）吖丁啶

(1)3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例1(2)所得之1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶8.58(37.2111111〇1)溶於二甲基甲醯胺25 51111,冰冷下加桌二丁基一苯基砂院基氯19.4ml(74.5mmol)，加咪口坐 5.07g(74.5mmol)，以10分後，將反應系昇至室溫徐徐攪拌 2.5小時。確認反應終了後，冰冷下系內加乙醇2.59ml，在室溫下攪拌3 0分。反應系內加乙酸乙酯及丨〇%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=6:1〜2:1)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基- i，3_噻唑-2-基）吖丁啶14.85g，產率 8 6% 〇 -325- 1242013 五、發明説明（324) lH-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.64-7.58 (4H, m), 7.50-7.36 (6H, m), 7.43 (IH, s), 4.79-4.50 (1H, m), 4.35 (2H, q, J=7. 3Hz), 4.13 (2H, dd, J=9. 0, 6.6Hz), 4.06 (2H. dd, J-9.0, 5.1Hz), 1.36 (3H, t, J-7. 1Hz), 1.06 (9H, s) (2) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羥甲基- i，3-噻唑-2- 基）吖丁啶參考例2(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-；ι_(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶5.0g(10.7mmol)溶於無水四氫呋喃100ml,將預先調製之氫化鋁鋰l.22g(；32.1mmol) 之無水四氫呋喃25 0ml懸浮液於氮大氣冰冷下滴下終了後，在同條件下攪拌1.5小時。確認反應終了後，同條件下系內徐徐加硫酸鎂1〇水合物，系內之發泡靜止後，在室溫攪拌1小時。此後系內徐徐加乙酸乙酯，次加飽和食鹽水。水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯〜1:2)精製，得白色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羥甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶 3.88g,產率 86%。 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.66-7.58 (4H, m), 7.50-7.38 (6H, m), 6.40 (1H, s), 4.78-4.70 (1H, m), 4.53 (2H, s), 4.10 (2H, dd, J-9. 2, 6. 6Hz), 4.01 (2H, ddd, J=9. 2, 5.1, 1.3Hz), 2.24 (1H, br s), 1.06 (9H, s) (3) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-甲醯基-1，3-噻唑-2- 基）吖丁啶參考例2(2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羥甲基-1,3-噻唑-2-基）于啶3.88g(9.15mmol)溶於無水 -326- 1242013 五、發明説明（325 ) 二氯甲烷194ml，在溶液中加活性二氧化錳I9.4g，在室溫攪拌7小時。確認反應終了後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3: 1〜1 : 1)精製，得白色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-甲醯基- 1,3-噻唑-2-基）吖丁啶3.54g，產率92%。 lH-N M R (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 9.69 (1Η, s), 7. 64-7. 59~ (4H, , m), 7. 50—7·36 (7H, m), 4. 80-4. 72 (1H, m), 4. 16 (2H, dd, J二9. 5, 6. 6Hz), 4.08 (2H, ddd, >9.5, 5.1, 1.5Hz), 1.06 (9H, s) (4) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- 羧基-2-基）吖丁啶參考例2 (3)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4- 甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶3. 5g( 8.2 8 mmol)溶於無水二氯甲烷21ml，系內加第三丁醇l〇5ml，2M 2-甲基-2-丁烯- 四氫呋喃溶液41.4ml。在系內冰冷下滴加亞氯酸鈉1 .88g (16.6mmol)，磷酸二氫鈉 l.99g(16.6mmol)之 21ml之水溶液，攪拌1小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯，1M-鹽酸水（Ph:2〜3)。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜5 %甲醇- 乙酸乙酯）精製，得褐色糖漿狀之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶2.43g,產率67°/〇。 lH-NM R (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.62-7.56 (4H, m), 7.50 (1H, s), 7.49-7.36 (6H, m), 4.81-4.72 (1H, m), 4. 16-4.08 (2H, m), 4.04 (2H, dd, J=9. 5, 5. 1Hz), 2.00 (1H，br s), 1.07 (9H, s) (5) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4 _對-硝基苄羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例2(4)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4- -327- 1242013 五、發明説明（326) 羧基-1，3 -噻Π坐-2-基）卩丫丁 π定224.8mg(0.51mmol)溶於無水一氯甲院11.2ml，冰冷下系內加草釀氯〇.〇67ml(0.76mmol) 觸媒量之一甲基甲酿胺0 · 0 2 2 m 1。2小時後，反應液減壓下濃縮，將殘渣減壓下乾燥1小時。此殘渣再度溶於無水二氯甲烷11. 2 ml，冰冷下加對-硝基苄醇157 mg( 1 .Ommol)，三乙胺0.14ml(1.0mmol),攪拌1小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3:1)精製，得淡黃色糖漿狀之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-對-硝基苄羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁 Π定 93mg，產率 32%。 'H-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 8.22 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.64-7.56 (4H, m), 7.50 (1H, s), 7.48-7.36 (6H, m), 5.42 (2H, s), 4.79-4.72 (1H, m), 4.16 (2H, dd, J=8.8, 6.8Hz), 4.07 (2H, dd, J-8.8, 4.8Hz), 1.06 (9H, s) (6)1-(4-對-硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶參考例2(5)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-對-硝基；鐵基-1，3 -噻哗-2-基）卩丫丁 U定93mg(0.16mmol)溶於無水四氫呋喃4.7ml,冰冷下加乙酸0.028ml(0.49mmol) 及1M-氟化四丁錢-四氫呋喃溶液0.48ml(0.48mmol),在室溫攪拌2小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙·酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯.·乙腈=2:1)精製 -328- 1242013 五、發明説明（327) ，得淡黃色固體之1-(4-對-硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶42.4mg，產率8 1 %。 W-NMR (400MHz，CDC13): δ (ppm) 8.23 (2H, d, J二8.8Hz), 7·59 (2H，d， J-8. 8Hz), 7.53 (1H, s), 5.40 (2II, s), 4.90-4.78 (1H, m), 4. 39-(2H, dd, J-9. 7, 7. 2Hz), 4.03 (2H, del, J-9. 7, 5.1Hz), 2.28 (1H, d, J=6. 2Hz). (7) 1-(4-對-硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例2 (6)所得之1-(4-對-硝基苄氧羰基-1,3-噻唑-2 -基）-3經基吖丁 B定6 4 8 m g (1 · 9 3 m m ο 1)溶於無水二氯甲垸 20ml，冰冷下加甲磺醯氯〇·3 lml(3.95mmol)及三乙胺 0.5 5ml(3.95mmol)，10分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在正己烷•乙酸乙酯之混合溶劑再結晶，得白色固體之1-(4-對-硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶789mg，產率99%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 8.23 (2Η, d, J=8. 7Hz), 7.59 (1H, s), 7.59 (2H, d, J-8, 7Hz), 5.50-5.40 (3H, m including 1H, s at 5.44), 4.52 (2H, dd, J=10.3, 6.6Hz), 4.32 (2H, dd, >10.3, 4.1Hz), 3.10 (3H, s) (8 )3-乙醯硫基-1-(4-對-硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例2 (7)所得之1-(4-對-硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶776mg(1.88mmol)溶於二甲基 -329- 1242013 五、發明説明（328) 甲醯胺35ml，在室溫下加硫乙酸鉀860mg(7.53mmol)，在90°C 油浴攪拌4小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘澄在砂膠注層析（溶劑：正己院：乙酸乙酯=1:1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-對-硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶73.8mg，產率1 1%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 6Hz), 7.59 (2H, d, J=8. 6Hz), 7.55 (1H, s), 5.43 (2H, s), 4.59 (2H, t, J=8. 5Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 4.04 (2H, dd，J=8.5, 5. 7Hz), 2.36 (3H，· s) 參考例3 3-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶

conh2 (1)3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例2(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶5.85g(12.5mmol)溶於苯 290ml，在氮大氣下，在室溫加40°C水浴中攪拌17小時。確認反應終了後，冰冷下系內加10%乙酸水l〇〇ml及乙酸乙酯5 0ml，在室溫下攪拌2小時。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯： -330- 1242013 五、發明説明（329 ) 乙腈=3:1〜1:2)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-胺甲醯基_1，3-噻唑-2-基）吖丁啶4.97§，產率 9 1 %。 'H-NMR (400MHz, CDC1,) ： δ (ppm) 7.66-7.58 (4Η, m), 7.50-7.38 (7H, m), 6.99 (1H, bs), 5.48 (1H, br s), 4.80-4.72 (1H, m), 4. 10 (2H, dd, J=8. 8, 6. 6Hz), 4.01 (2H, dd, J=8.8, 5.1Hz), 1.07 (9H, s) (2) 1-(4 -胺甲隨基-1，3 -嚷哗-2-基）-3 -經基B丫丁 B定參考例3(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4- 胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶6.7g(15.3mmol)溶於無水四氫呋喃200ml，在冰冷下加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液18.4ml，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜1 〇% 甲醇-乙酸乙酯）精製，得1-(4-胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶，白色固體2.78 g，產率91%。 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.43 (1H, s), 7.05 (1H, br s), 5.47 (1H, brs), 4.90-4.80 (1H, m), 4.35 (2H, dd, J=9. 5, 6.6Hz), 3.97 (2H, dd, J-9. 5, 4.4Hz), 2.31 (1H, d, J-9. 6Hz) (3) 1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例3 (2)所得之1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁碇1.0g(5.02mmol)溶於二氯甲烷30ml及吡啶 51111，冰冷下加甲磺醯氯0.9671111( 1 2.5111111〇1)及三乙胺 1.751111(12.5111111〇1),反應系昇至室溫徐徐攪拌2.5小時。確認反應終了後，在冰冷下系內加甲醇0.405ml，在室溫下攪拌3 0分。反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層 -331- 1242013 330 ^ 五、發明説明（用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣加異丙醚，過濾，得淡黃色固體之1-(4-胺甲醯基-1,3-噻唑- 2- 基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶1 .30g，產率94%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7. 50 (1Η, s), 6.99 (1H, br s), 5.6〇- 5. 40 (2H, m), 4·46 (2H，ddd, J二9. 5, 6. 6，1.5Hz), 4. 28 (2H, ddd, J二9. 5, 4. 4, 1. 5Hz), 3.11 (1H, s) (4)3-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2_基）吖丁啶參考例3 (3 )所得之1 - (4 -胺甲醯基-1，3 -噻唑-2 -基）-3 -甲磺醯氧基叱丁啶3.04g(l 1 .Ommol)溶於二甲基甲醯胺 152ml，在室溫下加硫乙酸鉀7.5g(65.8mmol),在80°C油浴攪拌丨〇小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及 10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜4%甲醇-乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.97g，產率 7 0%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.46 (1H, s), 7.00 (1H, br s), 5.55 (1H, br s), 4.53 (2H, t, J-8. 1Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 3.99 (2H, dd, J-8. I, 5. 1Hz), 2.37 (3H, S) 參考例4 3-乙醯硫基-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶

AcS

CN -332- 1242013 五、發明説明（331 ) (1) 3 -第二丁基_*苯基砂院氧基-1-(4 -氨基-1,3 -嚷哗-2-基 )吖丁啶參考例2(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶7.73g(16.6mmol)溶於苯 370ml，在氮大氣下，在室溫加50°C水浴中攪拌17小時。確認反應終了後，冰冷下系內加10%乙酸水100ml，再慢慢反應系內加乙酸乙酯，在室溫下攪拌30分。分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯 = 3:1)精製，得淡黃色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-氰基-1,3-噻唑-2-基）卩丫丁啶6.98g，產率76%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ 7.64 (4Η, m), 7.50-7.37 (6Η, m), 7.20 (1H, s), 4.80-4. 74 ,(1H, m), 4.13 (2H, dd, J=8.8, 6.8Hz), 4.04 (2H, dd, J=8.8, 4.9Hz), 1.07 (9H, s) IR (KBr): 2230, 1535, 1465, 1310, 1114 cm'1 (2) l-(4·氰基-1,3-噻唑-2_基）·3·羥基吖丁啶參考例4 (1)所得之3 -第三丁基二苯基砂院氧基-1-(4-氰基-1，3·噻唑-2-基）吖丁啶2.36g(5.62mmol)溶於無水四氫呋喃1 15ml，在冰冷下加1 ·〇Μ氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液6.7ml(6.7m mol)，就此徐徐攬拌1小時。確認反應終了後，減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙酸乙酯 = 1:2)精製，得1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基I丁啶，白色固體〇.788，產率77%。 -333- ----— 1242013 五、發明説明（332) lH-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.26 (1Η, s), 4.92-4.86 (1H, m), 4.37 (2H, dd, J=9.8, 6.8Hz), 4.02 (2H, dd, J=9.8, 4.9Hz), 2.34 (1H, d, J-5.9Hz) (3) 1-(4-氰基-1,3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例4 (2)所得之1-(4-氰基-1,3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶〇.78g(4.3 mmol)溶於二氯甲烷40ml,冰冷下加甲磺醯氯 1.0ml(12.9mmol)及二乙胺 1.8ml(12.9mmol)，10分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌40分。確認反應終了後，在冰冷下系內加甲醇，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙酸乙酯=1:1)精製，得白色固體之1-(4-氰基-1,3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶1.1 2g，產率100%。 'H-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.31 (1H, s), 5.50-5.40 (1H, m), 4.50 (2H, dd, J=9.9, 6.6Hz), 4.31 (2H, dd, J=9.9, 4.4Hz), 3.11 (3H, s) (4) 3-乙醯硫基-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例3 (3)所得之1-(4 -截基-1，3 -唾卩坐-2 -基）-3 -甲礦醯氧基吖丁啶1.12g(4.32mmol)溶於二甲基甲醯胺56ml，在室溫下加硫乙酸鉀3.89g(27.0mmol)，在80°C油浴攪拌4 小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2:1)精製，得褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-氰基-1,3-噻唑-2_基）吖丁 -334- 1242013 五、發明説明（333 ) 啶 0.7 6 7 g，產率 7 5 %。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.28 (1Η, s), 4.57 (2H, t, J=8.3Hz), 4.50-4.40 (1H, 03 (2H, dd, J=8. 3, 5. 5Hz), 2.39 (3H, s) 參考例5 3-乙醯硫基- l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶 A N^/C0NHMe

ACS (1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例2(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧幾基-1，3 -嚷哗-2 -基）卩丫丁 U定（5)500mg(1.07mmol)溶於苯 25ml，在氮大氣下，在室溫加0.67M甲胺鹽酸鹽-三甲鋁-苯溶液3.2 1ml，加熱回流1.5小時。確認反應終了後，冰冷下系內加10%乙酸水25 ml及乙酸乙酯50ml，在室溫下攪拌30 分。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··正己烷：乙酸乙酯=1:1)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4甲基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶479mg，產率99%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.65-7.59 (4H, m), 7.50-7.34 (7H, m), 7. 14 (1H, brs), 4.80-4.70 (iH, m), 4.09 (2H, t, J=8. 8Hz), 4.00 (2H, dd, J=8. 8, 5.1Hz), 2.95 (3H, d, J=5. 1Hz), 1.06 (9H, s) (2) l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶 -335- 1242013 五、發明説明（334) 參考例5(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-N-甲基胺甲醯基-1,3-噻唑_2_基）吖丁啶4.74g(10.5mmol) 溶於無水四氫呋喃240ml，在冰冷下加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液1 2 · 6 m 1 (1 2 · 6 m m ο 1 )，就此徐徐攪拌3 0分。確認反應終了後，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=10:1)精製，得1-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶，白色固體2.1 0g，產率96%。 W-NMR (400MHz, CDC13): δ (ppm) 7.34 (2H, s), 7.20 (1H, brs), 4.85-4·75 (1H, m), 4·31 (2H, dd, J=9. 7, 6·4Ηζ), 3·94 (2H, dd, J二9. 7, 5·5Ηζ), 3.10 (1H, br s), 2.96 (3H, d, J=5. 1Hz)

Mass ： 213[M + ] (3)1-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例5 (2)所得之1-(4-Ν-甲基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶2.15g(10.1mmol)溶於二氯甲烷45ml，冰冷下加甲磺醯氯 3.12〇11(40.3111111〇1)及三乙胺 7.041111(50.5 mmol)，10分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌15小時。確認反應終了後，在冰冷下系內加甲醇，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在砂膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=10: 1)精製，得淡黃色泡沬狀固體之1-(4·Ν-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶（1 lc)2.95g，產率 100%。 -336- 1242013 五、發明説明（335) ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.44 (1Η, s), 7.18 (1H, br s), 5.50- 5. 39 (1H, m), 4.45 82H, dd，J二9. 7，6·6Ηζ), 4.26 (2H, dd, J二9. 7，4. 3Hz), 3.11 (3H, s), 2.97 (3H, d, J-5. IHz) (4) 3-乙醯硫基·1-(4-Ν-甲基胺甲醯基- i，3 -噻π坐-2-基）吖丁啶

參考例5 (3)所得之1-(4-Ν-甲基胺甲醯基-1,3-噻唑- 2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶3.0g(l〇.3mmol)溶於二甲基甲醯胺1 50ml，在室溫下加硫乙酸鉀7.07g(6 1.9mmol)，在80 °C 油浴攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過瀘，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己院：乙酸乙酯=1:4〜1:10)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-N-甲基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶2.41 g，產率86%。

^l-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.44 (1H, s), 7. 18 t, J二8.0Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 4· 50-3·95 (2H, m), 2· 2.38 (3H, s)

Mass (FAB + ) ： 272[M + H] + 參考例6 3-乙醯硫基- l-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶

1242013 五、發明説明（336) (1) 3 -第三丁基二苯基砂院氧基-二甲基胺甲酿基-1，3 -噻唑-2 -基）吖丁 D定參考例2 (1)所得之3 -第三丁基二苯基矽烷氧基-1 - (4 -乙氧鑛基-1，3 -噻11 坐"*2 -基）卩丫丁卩定500mg(1.07mmol)溶於苯 25ml，在氮大氣下，在室溫加0·67Μ二甲胺鹽酸鹽_三甲鋁-苯溶液3.2 1 m 1，加熱回流2小時。確認反應終了後，冰冷下系內加10%乙酸水50m1，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘澄在砂膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3 : 1〜1 : 3 )精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4 _N，N-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶500mg，產率100%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.70-7.60 (4H, m), 7.52-7.40 (6H, m), 7.00 (1H, s),，4.79-4.70 (1H, m), 4. U (2H, dd，J=9.5，7·5Ηζ), 4.02 (2H, del, J=9.5, 5.0Hz), 3.19 (3H, s), 3.05 (3H, s), 1.06 (9H, s) (2) l-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁 Π定參考例6(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-13-噻唑-2-基）吖丁啶5.13g(10.7 mmol)溶於無水四氫呋喃250ml，在冰冷下加1·0Μ氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液12.0ml(12.0mmol)，就此徐徐攪拌30 分。確認反應終了後，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=1〇:1)精製，得1-(4-Ν，Ν-二甲基 -338- 1242013 五、發明説明（337) 胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶，無色透明糖漿 2.42g，產率 1 〇〇%。 lH~NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.03 (Hi s), 4.90-4.70 (1Η, m), 4.32 (2H, t, J-8. 2Hz), 3.95 (2H, dd, >8.2, 4. 5Hz), 3.20 (3H, br s), 3.05 (3H, br s), 2.85 (1H, br s)

Mass ： 227[M + ] (3) 1-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例6 (2)所得之1-(4·Ν,Ν-二甲基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶2.5 6§(10.7111111〇1)溶於二氯甲烷 5〇1111，冰冷下加甲磺醯氯2.41111(3 1.〇111111〇1)及三乙胺7.41111 (5 3.1 mmol), 10分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌2.5小時。確認反應終了後，在冰冷下系內加甲醇，在室溫下攪拌3 0 分。反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=10:1)精製，得淡褐色油狀之1-(4-Ν，Ν-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶3.28 g，產率100%。 lH-NMR (400MHz, CDC13): δ (ppm) 7.13 (1H, s), 5.50-5.38 (1H, m), 4.46 (2H, dd, J^9.7, 6.6Hz), 4.26 (2H, dd, 7, 4.3Hz), 3.21 (3H, br s)! 3.10 (3H, s), 3. 07 (3H, br s) ’

Mass (FAB + ) ： 603 [M + H] + (4) 3-乙醯硫基- l-(4-N，N-二甲基胺甲醯基- i，3-噻唑-2-基 -339- 1242013 五、發明説明（338 ) )吖丁啶參考例6 (3)所得之1-(4-Ν，Ν-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶3.40g(l l.lmmol)溶於二甲基甲醯胺170ml，在室溫下加硫乙酸鉀7.62g(66.7 mmol), 在80°C油浴攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：正己烷=4:1〜5:1〜7·· 1)精製，得褐色糖漿狀之3·乙醯硫基-1-(4-叱>1-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶 2.71g，產率 85%。 [Η-ΝΜ R (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.09 (1Η, s), 4.53 (2H, dd, J=9. 0, 7. 9Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 3.99 (2H, dd, J=9.0, 5.5Hz), 3.20 (3H, brs), 3.06 (3H, br s), 2. 36 (3H, s) 參考例 ;•乙醯硫基-1-ί4-Ν-乙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶

μ ^CONHEt

AcS—< N- (1)3-第三丁基二苯基矽烷氧基乙基胺甲醯基-1， 3 -噻唑-2 -基）吖丁啶參考例2(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1 _0g(2· 1 4mmol)溶於苯 50ml，在氮大氣下，在室溫加0.67M乙胺鹽酸鹽-三甲鋁-苯溶液6.4 2 m 1，加熱回流2小時。確認反應終了後，冰冷下系內加10%乙酸水50ml及乙酸乙酯100ml，在室溫下攪拌30 -340- 1242013 五、發明説明（339 ) 分。反應系內加乙酸乙醋，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=5:1〜1:1)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- M4-N-乙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶997mg,產率100 %。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.66-7.58 (4Η, m), 7.50-7.37 (6H, m), 7.35 (1H, s), 7.14 (1H, br s), 4.80-4.76 (1H, m), 4.16-4.06 (2H, m), 4.01 (2H, dd, J=8.8, 5.1Hz), 3.43 (2H, dq, J=7.3, 5.6Hz), 1.22 (3H, t, J=7. 3Hz). 1·〇7 (9H, s) (2)l-(4-N-乙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶參考例7(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-N-乙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶990mg(2.14mmol) 溶於無水四氫呋喃30ml，在冰冷下加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液2.56ml(2.56mmol)，就此徐徐攪拌1.3分。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 :2〜乙酸乙酯〜5% 甲醇-乙酸乙酯）精製，得1-(4-Ν-乙基胺甲醯基-1，3-噻唑- 2-基）-3·羥基吖丁啶，白色固體461 mg，產率95%。 lH~NM R (400MHz, CDC13): δ (ppm) 7.36 (1H, s), 7.20 (1H, br s), 4.90-4·78 (1H, φ), 4.32 (2H, dd, J=9. 0, 7. 3Hz), 3.96 (2H, dd, J-9. 0, 4. 3Hz), 3.44 (2H, dq, J=7. 2, 5.4Hz), 2.61 (1H, d, J=6.6Hz), 1.22 (3H, t, J=7.2Hz) -341- 1242013 五 '發明説明（340 ) (3) 1-(4-N-乙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基取丁啶參考例7 (2)所得之1-(4-Ν-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶46〇11^(2.02111111〇1)溶於二氯甲烷231111，冰冷下加甲磺醯氯〇.469ml(6.06mmol)及三乙胺0.849ml (6.06mmol)，10分後，反應系昇至室溫徐徐攬拌1 .3小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 : 3〜乙酸乙酯），得淡黃色固體之1-(4_N-乙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶5 98mg，產率97%。 lH~NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.44 (1Η, s), 7.13 (1H, brs), 5.48-5.38 (1H, m), 4.46 (2H, ddd, J=9.5, 6.6, 1. 5Hz), 4.27 (2H, ddd, J=9. 5, 4.4, 1.5Hz), 3.45 (2H, dq, J=7.3, 5.0Hz), 3.10 (3H, s>, 1.24 (3H, t, J-7. 3Hz) (4) 3-乙醯硫基- l-(4-N-乙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例7 (3)所得之1-(4-Ν-乙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶590mg( 1.93 mmol)溶於二甲基甲醯胺30ml，在室溫下加硫乙酸鉀1.32g(11.6mmol)，在80°C 油浴攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及 10%食鹽水，將水層用乙酸乙醋分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在砂膠注層析1 齊！I : -342- 1242013 五、發明説明（341) 正己烷：乙酸乙酯=1 :1〜1:2)精製，得淡褐色固體之3_乙醯硫基-1-(4-Ν -乙基胺甲醯基-1，3 -噻唑-2-基）吖丁啶453mg，產率8 2 %。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： 5 (ppm) 7.40 (ιΗ, s), 7.14 (1Η, br s), 4.53 (2H, t, J=8. 8Hz), 4.48-4.38 (1H, m), 3.98 (2H, dd, J-8.8, 5.6Hz), 3. 44 (2H, dq, J=7. 3, 5. 9Hz), 2.37 (3H, s), 1.23 (3H, t, J-7. 3Hz) 參考例8 3-乙醯硫基-1-( 4-N-異丙基胺甲醯基-1，3_噻唑-2-基）p丫丁啶

(1)3 -第二丁基一苯基砂院氧基-1-(4-Ν -異丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例2 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽院氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.0g(2.14mmol)溶於苯 50ml，在氮大氣下，在室溫加0.67M異丙胺鹽酸鹽-三甲鋁-苯溶液6.42ml，回流2.5小時。確認反應終了後，冰冷下系內加10%乙酸水50ml及乙酸乙酯100ml，在室溫下攪拌30 分。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-N-異丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁 -343- 1242013 五、發明説明（342 ) 啶 1 · 〇 1 g，產率 9 9 %。 lH-NMR (400MHz, CDC1;3) ： δ (ppm) 7.66-7.58 (4Η, m), 7.50-7.36 (6H, m), 7.34 (1H, s), 6.98 (III, br d, J-8. 1Hz), 4.80-4.70 (LH, m), 4.26-4.16 (1H, m), 4.11 (2H, dd, J-8. 8, 7. 3Hz), 4.02 (2H, dd, J-8.8, 4.4Hz), 1.24 (6H, d, J-6. 6Hz), 1.07 (9H, s) (2) 1-(4-N-異丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶參考例8(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4- N-異丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶l.〇lg(2.1 lmmol) 溶於無水四氫呋喃30ml，在冰冷下加1·〇Μ氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液2.53ml(2.53mmol),就此徐徐攪拌30分。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液章取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:3〜乙酸乙酯）精製，得^(IN-異丙基胺甲醯基·1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶，白色固體681mg，產率100%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.36 (1Η, s), 7.00 (1H, br d, J=8. OHz), 4.90-4.78 (1H，m), 4. 32 (2H, dd，J=9.9，8.7Hz), 3.97 (2H，ddd，J二9. 9, 7. 3, 1.7Hz), 2.55 (1H, d, J=8.0Hz), 1.25 (6H, d, J-6.6Hz) (3) l-(4-N-異丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例8 (2)所得之1-(4-Ν-異丙基胺甲醯基-1，3_噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶490mg(2.03mmol)溶於二氯甲烷15ml，冰冷下加甲磺醯氯〇.471ml(6.09mmol)及三乙胺〇.854ml -344- 1242013 五、發明説明（343) (6-0 9mmol)，l〇分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌1.5小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 : 3〜乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之1-(4-Ν-異丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶68 lmg，產率100%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.44 (1H, s), 7.00 (1H, br d, >8.0Hz), 5.48-5.38 (IH, m), 4.46 (2H, dd, J=9. 5, 6.6Hz), 4.32-4.18 (3H, m including 2H, dd, at 4.28, J=9.5, 5.1Hz), 3.11 (3H, s), 1.25 (6H, d, J=6.6Hz) (4)3-乙醯硫基-1-(4-1異丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例8 (3)所得之l-(4-N-異丙基胺甲醯基-1,3-噻唑-2 -基）-3 -甲擴醒氧基卩丫丁卩定680mg(2.03mmol)溶於二甲基甲醯胺35ml，在室溫下加硫乙酸鉀1.39g(12.2mmol),在 80 □油浴攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-Ν-異丙基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶461 mg，產率81%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.40 (1H, s), 6.98 (1H, br s), 4.54 (2H, t, J=8. 8Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 4.26-4. 16 (1H, m), 3.99 (2H, dd, J=8. 8, 5. 9Hz), 2.37 (3H, s), 1.24 (6H, d, J=5.9Hz) -345- 1242013 五、發明説明（344 ) 參考例9 3-乙醯硫基-1·(4-Ν-環戊基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）卩丫丁 0定

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-Ν-環戊基胺甲酿基_ 1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例2Π)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基乙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶l.〇g(2.14mmol)溶於苯 50ml，在氮大氣下，在室溫加0.67M環戊胺-三甲鋁-苯溶液 6 · 4 2 m 1，回流5小時。確認反應終了後，冰冷下系內加丨〇 % 乙酸水50ml及乙酸乙酯100ml，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-^(4-N-環戊基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.07g, 產率9 9 %。 lH-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7· 66—7. 60 (4H, m)，7· 50-7. 38 (6H, m), 7.34 (1H, s), 7.08 (1H, br d, J-8. 1Hz), 4.80-4.70 (1H, m), 4.38-4.26 (1H, m), 4.11 (2H, dd, J=8. 8, 5.6Hz), 4.02 (2H, dd, J=8. 8, 4. 4Hz), 2.12-2.20 (2H, m), 1.80-1.40 (6H, m), 1.07 (9H, s) (2) 1-(4-N-環戊基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶 -346- 1242013 五、發明説明（345 ) 參考例9(1)所得之3_第三丁基二苯基矽烷氧基-：ι_(4-N-環戊基胺甲醯基- i，3 -噻唑·2-基）吖丁啶l_07g(2.12 m m ο 1)溶於無水四氫呋喃3 2 m 1，在冰冷下加1 . 〇 Μ氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液2.54ml(2.54mm〇l)，就此徐徐攪拌40分 °確認反應終了後，反應液加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 : 1〜乙酸乙酯）精製，得環戊基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶，白色固體528mg，產率93%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.36 (1H, s) , 7.11 (1H, d, >4.4Hz), 4. 88-4·78 (1H, m), 4.40-4. 25 (3H, m), 3.96 (2H, dd, J二9.5, 4.4Hz), 2·54 (1H, d, J=6.0Hz), 2.12-2.00 (2H,· m), 1.80-1.44 (6H, m) (3)1-(4-N-環戊基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例9 (2)所得之1-(4-Ν-環戊基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶5 20mg( 1.95 mmol)溶於二氯甲烷16ml，冰冷下加甲磺醯氯〇.452ml(5.84mmol)及三乙胺0.818ml (5.84mm〇l),10分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌一夜。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮.。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 : 2〜乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之1-(4-Ν-環戊基胺甲醯基-1,3-噻 -347- 1242013 五、發明説明（346) 唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶691mg，產率1〇〇°/。。 !H-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.43 (1H, s), 7.07 (1H, br d, J-8. IHz), 5.48-5.38 (1H, m), 4.46 (2H, ddd, J=9.9, 6.6, 1.5Hz), 4.40^4.20 (3H, m including 2H, ddd, J-9.9, 4.9, 1.5Hz), 3.11 (3H, s), 2.15-1.98 (2H, m), 1.80-1.40 (6H, m) (4)3-乙醯硫基- l-(4-N-環戊基胺甲醯基-1,?-噻唑-2-基）吖丁啶參考例9 (3)所得之1-(4-Ν-環戊基胺甲醯基-1,3-噻〇坐-2-基）-3·甲磺醯氧基吖丁啶670mg(1.95mmol)溶於二甲基甲醯胺34ml，在室溫下加硫乙酸鉀1.34g(l 1.7mmol)，在80°C 油浴攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及 10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2·· 1〜1 :2)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-Ν-環戊基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶 550mg，產率 87%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.40 (1Η, s), 7. 10 (IH, d, J=8. 0Hz), 4.53 (2H, dd, J=9. 2, 6.9Hz), 4.48-4.38 (lH,m), 4.38-4.26 (lH,m), 3.99 (2H, dd, J^ft.2, 4.6Hz), 2.36 (3H, s), 2.12-2.06 (2H , m), 1.80-1.40 (6H, m) 參考例1 〇 3·乙醯硫基- l-(4-N-環己基胺甲醯基-1，3-噻唑-2_基）吖丁 D定 -348- 1242013 五、發明説明（347 )

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-N-環己基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例2(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶1.0g(2.14mmol)溶於苯 50ml，在氮大氣下，在室溫加0.67M環己胺-三甲鋁-苯溶液 6 · 4 2 m 1，回流2小時。確認反應終了後，冰冷下系內加1 〇 % 乙酸水50ml及乙酸乙酯100ml，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=5:1〜1:1)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-Ν-環己基胺甲醯基·1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.09g，產率99%。 H-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7. 66-7. 58 (4H, m), 7. 5〇~7. 38 (6H, m), 7· 34 (1H, s), 7. 04 (1H, br d, J二8. 8Hz)，4· 80-4. 70 (1H, m)，4. 1/1 (2H, dd, J=8, 8, 6. 6Hz), 4.02 (2H, dd, 8, 5.1Hz), 3.98-3.80 (1H, m), 2. 02-i. 94 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.70-1.10 (6H, m), 1.07 (9H, s) (2) l-(4-N-環己基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁 Π定參考例10(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-N-環己基胺甲醯基-1，3_噻唑-2-基）吖丁啶 -349- 1242013 五、發明説明（348 ) 1.09g(2. lOmmol)溶於無水四氫呋喃55ml,在冰冷下加1 ·0Μ 氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液2.5 2m 1(2.5 2 mmol),就此徐徐攪拌1 .5小時。確認反應終了後，反應液加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作，將水層用乙酸乙醋分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:1〜乙酸乙酯）精製，得1-(4-Ν-環己基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶，白色固體5 70mg，產率 9 7%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) : 6 (ppm) 7.36 (1Η, s), 7.07 (1H, d, >8. 1Hz), 4.99—4·78 (1H, m)，4,33 (2H, dd, J=9.0, 7. 3Hz), 4· 00-3.80 (3H, m including 2H, eld, J=9.0, 4. 4Hz), 2.56 (1H, d, J=8. 3Hz), 2.02-1.92 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1. 70-1. 10 (6H m) (3)1-(4-N-環己基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例1〇 (2)所得之1-(4-Ν-環己基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶570mg(2.03 mmol)溶於二氯甲烷 17ml,冰冷下加甲磺醯氯0.471ml(6.08mmol)及三乙胺 0.852ml(6.08mmol)，10分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌17 小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣加異丙醚，過濾，得淡黃色固體之1-(4-Ν-環 -350- 1242013 五 '發明説明（349 ) 己基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶739 m g，產率 1 〇〇 %。 lH-NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.43 (1H, s). 7 ^ 5.48-5.39 (1H, m), 4.46 (2H, ddd, J-9. 5, 6.6, 1. 5Hz), 4.27 (2H, dd, J-9. 5, 5.1Hz), 3.98-3.84 (1H, m), 3.11 (3H, s), 2. 01-L 94 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.70-1.10 (6H, m) (4)3-乙醯硫基- l-(4-N-環己基胺甲醯基- i，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例10 (3)所得之1-(4-Ν-環己基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶73 0mg(2.03 mmol)溶於二甲基甲醯胺37ml，在室溫下加硫乙酸鉀l.39g(12.2mmol)^ 8 0°C油浴攪拌15小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及1 〇%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷··乙酸乙酯=2:1〜1 :2)精製，得淡褐色固體之3_ 乙醯硫基環己基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶 372mg，產率 54%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.40 (1H, s), 7.06 (1H, br d, J=8. 0Hz), 4·53 (1H, dd, >9.5, 8. 2Hz), 4.48-4.40 (1H, m), 3. 99 (2H, dd, J二9·5, 3·7Ηζ), 3·95-3·85 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2. (H-1.96 (2H, m), 1.80-Ll〇 (8H, m) 參考例1 1 3-乙醯硫基-1-(4-嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶 -351- 1242013 五、潑^明説明（35Q)

(1)3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-Ν-嗎啉羰基-；ι，3-噻唑-2 -基）吖丁啶參考例2(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基4-(4-乙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶l.〇g(2.14mmol)溶於苯 50ml，在氮大氣下，在室溫加0.67M嗎啉-三甲鋁-苯溶液 6.4 2 m 1，回流2小時。確認反應終了後，冰冷下系內加1 〇 % 乙酸水50ml及乙酸乙酯100ml，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷··乙酸乙酯=3]〜1:3)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-嗎啉羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶1.05g，產率97%。 lH~NMR (400MHz, CDC13) ： 6 (ppm) 7. 64-7. 58 (4H, m), 7. 50-7. 36 (6H, m), 7.12 (1H, s), 4.80-4.70 (1H, m), 4.10 (2H, dd, J=9. 6, 8.0Hz), 4： 00 (2H, dd, >9.6, 4.8Hz), 3.96-3.60 (8H, m), 1.06 (9H, s) (2) 1-(4-嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶參考例11 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶l.〇5g(2.07mmol)溶於無水四氫呋喃32ml,在冰冷下加1·〇Μ氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液2.4 8 m 1 (2.4 8 m m ο 1 )，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑： -352- 1242013 五、發明説明（351) 乙酸乙酯〜10%甲醇-乙酸乙酯）精製，得1-(4-嗎啉羰基-1,3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶，白色固體542mg，產率97%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.15 (1Η, s), 4.90 (1H, m), 4.32 (2H, dd，J=8. 8, 7. 3Hz), 3. 95 (2H, dd, J二8. 8，4.4Hz)，4. 00-3.60 (8H, m), 2·45 (1H, br s) (3) l-(4-N-嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例11 (2)所得之1-(4-嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）-3- 羥基吖丁啶540mg(2.01 mmol)溶於二氯甲烷27ml，冰冷下加甲磺醯氯 0.46 71111(6.03111111〇1)及三乙胺 0.8451111(6.03 mmol)，10分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：5%甲醇-乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之1-(4-嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁 D定 6 8 8 m g，產率 9 9 %。 lH-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.23 (1H, s), 5.45-5.40 (1H, m), 4,45 (2H, dd, J=9. 5, 6. 6Hz), 4.26 (2H, ddd, J^9. 5, 4.4, 1.5Hz), 4.00-3.60 (8H, m), 3. 10 (3H, s) (4) 3-乙醯硫基-1-(4-嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁口定參考例11 (3)所得之1-(4-嗎啉羰基-1，3·噻唑-2-基）-3- 甲磺醯氧基吖丁啶680mg(1.96mmol)溶於二甲基甲醯胺 2〇1111，在室溫下加硫乙酸鉀67 11^(5.8 7〇1111〇1)，在8〇°〇：攪拌18小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及1〇% -353- 1242013 五、發明説明（352) 食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:3〜乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶41 lmg，產率 6 4 %。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.20 (1Η, s), 4.52 (2H, t, J=8.8Hz), 4.48-4.38 (1H, m), 3.98 (2H, del, J-8. 8, 5.1Hz), 4.00-3.60 (8H, m), 2.36 (3H, s) 參考例1 2 3-乙醯硫基-1-(4-4-第三丁基二甲基矽烷氧甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶

(1) 1-(4-羥甲基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶參考例2 (2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4- 羥甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶 548.9mg(1.29mmol)溶於無水四氫呋喃28 ml，在冰冷下加1.0M氟化四正丁銨-四氫咲喃溶液1 . 5 6 m 1 (1 . 5 6 m m ο 1 )，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應液減壓下濃縮，殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=10:1)精製，得白色固體之1-(4-羥甲基-1，3- 噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶230mg，產率96 %。 lH-NMR (400MHz , CD30D) : δ (ppm) 6.54 (1H, s), 4.76-4.68 (1H, m), 4.46 (2H, s), 4.32-4.24 (2H, m), 3.88-3.82 (2H , m) -354- 1242013 五、發明説明（353) (2) 1-(4 -第二丁基二甲基矽烷氧甲基-1，3 -噻唑-2-基）-3- 羥基吖丁啶參考例1 2 (1 )所得之1 - (4 -羥甲基-1，3 -噻唑-2 -基）-3 -羥基吖丁啶226.5mg(1.22mmol)溶於二甲基甲醯胺η」”，在冰冷下加第三丁基二甲基矽烷基氯220mg(1.46mmol)及咪唑12〇11^(1.76111111〇1)，1〇分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌5 小時。確認反應終了後，冰冷下系內加甲醇2 m 1，在室溫下攪拌3 0分。反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 :1)精製，得白色固體之1-(4-第三丁基二甲基矽烷氧甲基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶，300.4mg，產率82%。 lH^NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 6.43 (1H, s), 4.86-4.78 (1H, m), 4.66 (2H, s), 4.30 (2H, dd, J=9. 5, 7.0Hz), 3.93 (2H , dd J-9. 5, 4.4Hz), 2.80 (1H, br s), 0.94 (9H, S), 0. 10 (6H, s) (3 )1-(4-第三丁基二甲基矽烷氧甲基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例12 (2)所得之1-(4-第三丁基二甲基矽烷氧甲基-1,3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶300.4mg(1.00mmol)溶於二氯甲烷15ml，冰冷下加甲磺醯氯〇.2ml(2.49mmol)及三乙胺0.3 5ml(2· 5 1 mmol)，就此攪拌1小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無 -355- 1242013 r—------ 五、發明説明（354 ) 水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷-乙酸乙酯=1 : 1 )精製，得黃色糖漿狀之 1-(4-第三丁基二甲基矽烷氧甲基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶3 26.5 mg，產率86%。 ^-NiVIRC^OMHz, CDC13): δ (ppm) 6.50 (1H, s), 5.44-5.38 (1H, m), 4.43 (2H, dd, J.9.9, 5.5Hz), 4.23 (2H, dd, ^9.9, 4.1Hz), 3.10 (3H, s), 0.90 (9H, s), 0.10 (6H, s) (4 )3-乙醯硫基-1-(4 -第三丁基二甲基矽烷氧甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例12 (3)所得之1-(4-第三丁基二甲基矽烷氧甲基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶326.5m g( 0.86 mmol)溶於二甲基甲醯胺16ml，在室溫下加硫乙酸鉀 78 0mg(5.41mmol),在80°C油浴攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=4 : 1)精製，得褐色糖漿狀之3 -乙醯硫基-1-(4 -第三丁基二甲基矽烷氧甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶191mg，產率62%。 iH-NMR(4Q0MHz, CDC13): ό (ppm) 6.45 (1H, s), 4.66 (2H, s)，4·50 (2H t, J:8. 6Hz), 3.95 (2H, dd，>8· 6, 5·1Ηζ), 2.35 (3H, s), 0.93 (9H, s), 0·10 (6H, s) 1 參考例1 3 4-乙醯硫基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）哌啶

1242013 五 '發明説明（355 ) (1) (4 -經基脈D定-1-碳硫釀基）胺甲酸乙醋將3-羥基哌啶1.(^(9.8 9〇1111〇1)溶於四氫呋喃5〇1111，在冰冷下加異硫氰酸乙氧羰酯1.41111(11.9111111()1)，1()分後昇至室溫就此攬拌一夜。確認反應終了後，反應液加乙酸乙酯及飽和食鹽水，分液萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙酸乙酯=1 :2)精製，得黃色油狀之（4-羥基哌啶-1-碳硫醯基）胺甲酸乙酯2.3g,產率100%。 Ή NMR(400MHz, CDC1;J): δ (ppm) 4.26 (1H, br s), 4.19 (2H, q, J=8.3Hz), 4.06 (1H, m), 4.0-3.4 (3H, duH s), 2.10 (2H, m), 1.80-1.60 (4H, m), 1.29 (3H, t, J=8.3Hz) (2) 1-(4-乙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）-4-羥基哌啶參考例13 (1)所得之（4_羥基哌啶-1-碳硫醯基）胺甲酸乙酯2.3 g(9.8 9mmol)溶於乙醇23 ml及蒸餾水23ml，在溶液中加氫氧化鈉1.98g(49.5mmol)，加熱回流15小時。確認反應終了後，反應液冷卻至室溫，此後在冰冷下加4N-鹽酸氣體-二噚烷溶液12.4ml。在系內加2-溴丙酮酸乙酯2.5ml (19.8111111〇1)及三乙胺2.81111(20.1111111〇1)，再度加熱回流1小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙酸乙酯=2:1)精製，得淡黃色糖漿狀之1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基哌啶 0.9 9 g，產率 3 9 %。 -357- 1242013 五、發明説明（356 ) lH-NMR(400MHz ,CDC 1 3)： δ (ppm) 7.46 (1H, s), 4.35 (2H, q, J-7.8Hz), 3.96 (1H, m), 3·88 (2H, dt, J二 13.5, 3·0Ηζ), 3·31 (2H, ddd，J=13.5, 9.0, 3.0Hz) 2.04-1.96 (2H,m), 1.74-1.56 (3H, m), 1.37 (3H, t, J=7.8Hz)

Mass ： 2 5 6 [M + ] (3) 1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-4-甲磺醯氧基哌啶參考例13 (2)所得之1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）·4-羥基哌啶128mg(0.50mmol)溶於二氯甲烷6.5ml，冰冷下力口甲擴醯氯〇.〇43ml(0.56mmol)及三乙胺 0.084ml(0.60mmol) ，1〇分後，反應系至室溫就此攪拌30分。確認反應終了後，冰冷下在系內加乙醇lml，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣用乙酸乙酯·正己烷 =5: 1再結晶，得白色固體之1-(4-乙氧羰基- l，3-噻唑-2-基）-4-甲磺醯氧基哌啶81.〇11^,產率49%。 ^-NMRC^OMHz ,CDC 1 3): δ (ppm) 7.49 (1H, s), 5.01-4.90 (1H, m), 4.45 (2H, q, J=8.0Hz), 3.80 (2H, ddd, J=12.6, 8.4, 4.2Hz), 3.52 (2H, ddd, J=12.6, 8.4, 4.2Hz), 3.05 (3H, s), 2.20-1.90 (4H, m), 1.3G (3H, t, J=8.0Hz)

Mass ： 3 34 [M + ] (4 )4-乙醯硫基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）哌啶參考例13 (3)所得之1-(4-乙氧羰基-l，3-噻唑-2-基）-4-甲磺醯氧基哌啶7611^(〇.23111111〇1)溶於二甲基甲醯胺4.〇1111 ，在室溫下加硫乙酸鉀145mg(1.3mmol)，在90°C油浴攪拌 8小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳 -358- 1242013 五、發明説明（357) 酸氫鈉水，將水層用乙酸乙醋分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:丨）精製，得淡褐色固體之4-乙醯硫基-1-(4-乙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）哌啶67mg，產率94%。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ ,CDC 1 3)： δ (ppm) 7.45 (1H, s), 4.34 (2H, q, J=7.lHz) 3.88 (2H, dt, J=13.4, 3.2Hz), 3.80-3.60 (1H, m), 3.33 (ddd; J=13.6, 8.5, 3.2Hz), 2.33 (3H, s), 2.15-1.95 (2H,m), 1.85-1.65 (2H, m), 1.37 (3H, t, 7.1Hz)

Mass : 314[M + ] 參考例1 4 4-乙醯硫基-1-(4-對-硝基；氧鑛基-1，3-噻唑-2-基）哌啶

(1) 4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1· (4-乙氧羰基-1,3-噻唑_ 2-基）哌啶參考例13 (2)所得之1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基哌啶l.〇〇g(3.90mmol)溶於二甲基甲醯胺50ml，冰冷下加第二丁基二甲基砂院基氯1.2g(7.96mmol)及咪哇0.6g (8.8mmol)，以10分後，反應系昇至室溫慢慢攪拌18小時。確認反應終了後，冰冷下系內加乙醇，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘澄在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=4:1)精製，得淡黃色油狀之4-第 -359- 1242013 五 '發明説明（358 ) 二丁基一甲基砂院氧基-1-(4 -乙氧锻基-1，3 -噻tl坐-2-基）吖丁啶 1 .38g，產率 95%。 1H-NMR(400MHz ,C DC 1 3+D20): δ (ppm) 7.35 (1H, s), 4.10-3.85 (1H, m), 3.75-3.50 (2H, m), 3.50-3.25 (2H, m), 1.90-1.70 (2H, m), 1.70-1.50 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.07 (6H, m)

Mass (FAB + ) : m/z ： 563 [M + H] + (2)4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基）派Π定參考例14(1)所得之4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）哌啶1.0g(2.7mmol)溶於乙醇 2 0 m 1，冰冷下加1 N -氫氧化鈉水溶液5.4 m 1 ( 5 · 4 m m ο 1)，此後在室溫攪拌3.5小時。確認反應終了後，冰冷下加2N-鹽酸水1.8ml。（系內ρΗ:6·5)此後系內徐徐加乙酸乙酯，次加飽和食鹽水。水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在甲醇_ 乙酸乙酯再結晶，將1次晶得白色結晶47 1 mg。再次母液濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：2_丙醇：水 = 10:4:1〜5:2:1)精製，得白色固體之4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4-羰基-1，3-噻唑-2-基）哌啶440mg，合計91 lmg，產率9 9 %。 Ή-NMR(400MHz , C D C 1 3): δ (ppm) 7.42 (1H, s), 4.35 (2H, q, J=7.1Hz), 4.03-3.89 (1H, m), 3.70 (2H, ddd, J=12.4, 8.5, 3.7Hz), 3.46 (2H, ddd, 12.4, 8.5, 3.7Hz), 1.90-1.77 (2H, m), 1.71-1.59 (2H, m), 1.37 (3H, t, J=7.1Hz), 0.90 (9H, s), 0.08 (6H, s) -360- Ϊ242013 五、發明説明（359) (3) 4-第三丁基二甲基矽烷氧基4對-硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）哌啶參考例14(2)所得之4-第三丁基二甲基矽烷氧基-N (4-羧基-1,3-噻唑-2-基）哌啶902mg(2.63mmol)溶於無水二氯甲烷40ml，在氮大氣下，冰冷下加羥基苯并三唑710nlg(5.3 mmol)、1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（WSC) 1.254g(6.6mmol)，加對-硝基苄醇 788mg(5.2mmol)，在室溫攪拌4小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)精製，得黃色固體之4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4 -對-硝基；氧鑛基-1，3 -噻哩-2·基）峨Π定916mg，產率 73%。 'H-NMRC^OMHz ,CDC 1 3)： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8.5Hz), 7.60 (2H, d, J=8.5Hz), 7.49 (1H, s), 5.42 (2H, s), 4.05-3.95 (1H, m), 3.70 (2H, ddd, J=12.6, 8.6, 3.9Hz), 3.48 (2H, ddd, J=12.6, 6.2, 4.2Hz), 1.92-1.76 (2H, m), 1.75-1.50 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.07 (6H, s)

Mass(FAB + ) ： 478 [M + H] + (4) 1-(4-對-硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基哌啶參考例14(3)所得之4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4- 對-硝基苄羰基-1,3-噻唑-2-基）哌啶300mg(0.628mmol)溶於無水四氫呋喃15ml，在冰冷下加乙酸O·2211^3·84^11^1) 及1M氟化四丁銨-四氫呋喃溶液3.76ml(3.76mmol)，在室 -361- 1242013 五、發明説明（36G) 溫攪拌2 1小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=1 0 : 1) 精製，得淡黃色固體之1-(4 -對-硝基平氧鑛基-1，3 -噻哗- 2-基）-4-羥基哌啶123 mg，產率54%。 1H-NMR(400MHz ,CDC 1 3 + D20)： δ (ppm) 8.22 (2Η, d, J-8.0Hz), 7.60 (2H, d, J二8,0Hz), 7.50 (1H, s), 5.42 (2H, s), 4.02-3.94 (1H, m)，3.89 (2H，dt, J=12.0, 4.0Hz), 3.33 (2H, drtd, J=12.0, 8.0, 4.0Hz), 2.05-1.94 (2H, m), L75-1.55 (2H, m)

Mass ： 3 63 [M + ] (5 )4-甲磺醯氧基-1-(4-對-硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）哌啶參考例14 (4)所得之1-(4-對-硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基哌啶0.7 5§(2.06111111〇1)溶於無水二氯甲烷 3 8ml,冰冷下加甲磺醯氯0.1 8ml(2.3 3 mmol)及三乙胺0.35 ml (2.51mmol)，l〇分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2:1)精製，得無色固體之4-甲磺醯氧基-1-(4-對-硝基苄氧羰基-1,3-噻唑-2-基）哌啶0.87g,產率96%。 -362- 1242013 五、發明説明（361) Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ ,CDC 1 3)： δ (ppm) 8.23 (2Η, d, J=8.5Hz), 7.59 (2H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, s), 5.42 (2H, s), 5.05-4.95 (1H, m), 3.79 (2H, ddd, J=12.2, 7.6, 4.0Hz), 3.55 (2H, ddd, J-12.2, 7.2, 4.0Hz), 3.07 (3H, s), 2.18-2.06 <2H, m), 2.00-1.80 (2H, m)

Mass (FAB + ) : m/z : 441[M + H] + (6) 4-乙醯硫基-1-(4-對-硝基苄氧羰基- l，3_噻唑-2-基）哌 U定參考例14 (5)所得之4-甲磺醯氧基-1-(4-對-硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基）哌啶1.2g(2.72mmol)溶於二甲基甲醯胺60ml，在室溫下加硫乙酸鉀625mg(5.47mmol)，在90□油浴攪拌3.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:1)精製，得淡褐色固體之4-乙醯硫基-1-(4-對-硝基苄氧羰基-1,3-噻唑-2-基）哌啶769mg，產率88%。 Ή-ΝΜί^ΟΟΜΗζ，CDC 1 A δ (ppm) 8.23 (2H，d，J=8.4Hz), 7·59 (2H, d， J=8.4Hz), 7.51 (1H, s), 5.42 (2H, s), 3.95-3.80 (2H, m), 3.80-3.60 (1H, m), 3.34 (2H, ddd, J=13.1, 9.9, 3.1Hz), 2.34 (3H, s), 2.25-1.95 (2H, m), 1.85-1.65 (2H, m)

Mass (FAB + ) ： 422[M + H] + 參考例1 5 4-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶 -363- 1242013 五、發明説明（362 )

(1) 4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2 -基）哌啶參考例14(2)所得之4-第三丁基二甲基矽烷氧基-h (4-羧基-1，3-噻唑-2-基）哌啶4.99g(14.6mmol)溶於二氯甲烷150ml,在氮大氣下，在室溫加羰基二咪唑2.80g( 17.3 mmol)，同條件攪拌1 ·5小時。確認原料消失後，在系內加 28%氨水8.7ml，在室溫.下攪拌30分。將反應液減壓濃縮後，在殘澄加乙酸乙酯及飽和食鹽水分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:1)精製，得淡黃色固體之4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶2.90g，產率59%。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ ,CDC 1 3)： δ (ppm) 7.39 (1H, s), 7.03 (1H, br s), 5.50 (1H, br s), 4.05-3.95 (1H, m), 3.66 (2H, ddd, J=12.5, 8.6, 3.7Hz), 3.43 (2H, ddd, J=12.5, 6.5, 4.2Hz), 1.92-1.75 (2H, m), 1.75-1.55 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.08 (6H, s)

Mass (FAB + ) : m/z :342 [M + H] + (2) 1-(4-胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）-4-羥基哌啶參考例15 (1)所得之4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4-胺甲醯基-1,3-噻唑-2_基）哌啶1.226g(3.59mmol)溶於無水四氫呋喃300ml，在冰冷下加乙酸1.85ml(32.3mmol)及1 ·0Μ 氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液32.3ml(32.3mmol)，就此徐徐 -364- 1242013 五、發明説明（363) 攬拌24小時。確認反應終了後，減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析精製，得1-(4 -胺甲醯基-i，3 -噻唑_2-基）-4 -羥基哌n定，白色固體〇.82g，產率100%。 lH-NMR(400MHz ,CD3OD): δ (ppm) 7.33 (1H, s), 3.95-3.80 (1H, m), 3.40-3.20 (2H, m), 2.00-1.85 (2H, m), 1.75-1.50 (2H, m)

Mass (FAB+): 228 [M+H]+ (3) 1-(4-胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）-4-甲磺醯氧基哌啶參考例15 (2)所得之1-(4-胺甲醯基- ；ι，3-噻唑-2-基）-4- 羥基哌啶1.93g(8.49mmol)溶於二氯甲烷100ml，冰冷下加甲磺醯氯1〇.〇1111(129〇1111〇1)及三乙胺18.〇1111(129111111〇1)，10 分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌2 4小時。確認反應終了後，在冰冷下系內加甲醇，在室溫下攪拌3 0分。反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=10:1)精製，得淡黃色固體之1-(4-胺甲醯基-1， 3-噻唑-2-基）-4-甲磺醯氧基哌啶（31a)，1.59g，產率61%。 Ή-NMR(400MHz ,CD3OD): δ (ppm) 7.42 (1H, s), 5.10-4.90 (1H, m), 3.77 (2H, ddd, J-13.0, 7.4, 4.0Hz), 3.53 (2H, ddd, J=13.0, 7.7, 4.0Hz), 3.12 (3H, s), 2.18-2.07 (2H, m), 2.00-1.89 (2H, m)

Mass : 3 05 [M + ] (4) 4-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶參考例15 (3)所得之1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-4- 甲磺醯氧基哌啶（31a) 1.59g(5.2 1 mmol)溶於二甲基甲醯 -365- 1242013 五、發明説明（364 ) 胺80ml，在室溫下加硫乙酸鉀1.19g(10.4mmol)，在90□油浴攪拌2.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：正己烷=10·. 1)精製，得褐色固體之4-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶1.0 1 g，產率68%。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ，CDC 1 3>: δ(ρριη) 7.41 (1H，s), 7.00 (1H，br s), 5.55 (1H, br s), 3.90-3.78 (2H, m), 3.78-3.64 (1H, m), 3.35-3.25 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.10-2.00 (2H, m), 1,80-1.65 (2H ,m)

Mass (FAB + ) · 285 [M+H]+ 參考例1 6 4-乙醯硫基- l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶

(1) 4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4-Ν-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶參考例14(2)所得之4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基）哌啶200mg(0.584mmol)溶於二甲基甲醯胺6.0ml，在氮大氣下，在室溫加羰基二咪唑114mg (0.703 mmol),在50°C油浴攪拌3小時。確認原料消失後，系內加40%甲胺水溶液〇.23ml,在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯及飽和食鹽水，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，減 -366- 1242013 五、發明説明（365) 壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=5:4)精製，得淡褐色固體之4-第三丁基二甲基矽烷氧基甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶202.5mg，產率 9 7 %。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ ;CDC 1 3)： δ (ppm) 7.36 (1H, s), 7.20 (1H, br s), 4.10-3.98 (1H, m), 3.68 (2H, ddd, J=12.6, 8.5, 3.7Hz), 3.45 (2H, ddd, J=12.6, 6.4, 4.2Hz), 2.99 (3H, d, J=4.8Hz), 1.95-L78 (2H, m), 1.78-1.60 (2H, m), 0.93 (H, s), 〇· 1 1 (6H，s)

Mass (FAB + ) : 3 56[M + H] + (2) 1-(4-心甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基哌啶參考例16 (1)所得之4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4-N-甲基胺甲釀基-1，3 -嚷D坐-2-基）喊Π定1.69g(4.75mmol)溶於無水四氫呋喃85ml，在冰冷下加乙酸1.36ml(23.8mmol) 及1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液23.8ml(23.8mmol)，在 5〇 °C油浴攪拌14· 5小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=1 0 : 1 ) 精製，得甲基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）-4-羥基哌啶，白色固體1.48g，產率97%。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ,0 00 1 3)： δ 7.35 (1Η, s), 7.18 (1Η, br s), 4.05-3.90 (1Η, m), 3.74 (2H, ddd, J-12.7, 4.7Hz),. 3.28 (2H, ddd, J=12.7, 9.0, 3.6Hz), 2.10-1.90 (2H, m), 1.80-1.50 (3H, m)

Mass : 241 [M + ] (3) 4-甲磺醯氧基-1-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）派η定 -367- 1242013 五 '發明説明（366 ) 參考例16 (2)所得之1-(4-Ν-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基哌啶1.143g(4.74mmol)溶於二氯甲烷35ml，冰冷下加甲磺醯氯〇.44ml(5.68mmol)及三乙胺〇.68ml(5.68 m m ο 1), 1 0分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌4小時。確認反應終了後，冰冷下系內加甲醇，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣加乙酸乙酯，過濾，得淡黃色固體之4-甲磺醱氧基-1-(4-Ν-甲基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）哌啶1.43 8g，產率95%。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ ,CDC 1 3>： δ (ppm) 7.38 (1H, s), 7.14 (1H, br s), 5.06-4.93 (1H; m); 3.74 (2H, ddd, J-13.2, 7.5, 4.2Hz), 3.48 (2H, ddd, J=13.2, 7.2, 4.2Hz), 3.07 (3H, s), 2.97 (3H, d, J-5.lHz), 2.20-1.90 (4H, m)

Mass (FAB + ) : 3 20 [M + H] + (4)4-乙醯硫基- l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶參考例16 (3)所得之4-甲磺醯氧基-1·(4-Ν-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶1.43 8g(4.5 0mmol)溶於二甲基甲醯胺72ml,在室溫下加硫乙酸鉀1.03g(9.00mmol)，在90°C 油浴攪拌2.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：正己烷=10:1〜乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之4-乙醯硫基-1-(4-.甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶1.228，產率91%。 -368- 1242013 五 '發明説明（367 ) lH-NMR(400MHz ,CDC 1 3)： δ (ppm) 7.38 (1H, s), 7.15 (1H, br s), 3.82 (2H, dt, J=12.7, 4.8Hz), 3.78-3.63 (1H, m), 3.30 (2H, ddd, J=12.7, 11.1, 4.7Hz), 2.95 (3H, d, J=6.4Hz), 2.35 (3H, s), 2.15-1.95 (2H, m), 1.85-1.35 (2H, m)

Mass (FAB + ) : 3 00 [M + H] + 參考例1 7 4-乙醯硫基- l-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）购定

AcS

CONMe2

(1) 4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4-Ν，Ν-二甲基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）哌啶參考例14(2)所得之4-第三丁基二甲基矽烷氧基-ίο-羧基 -1，3-噻唑 -2-基）哌啶 0.98 g(2· 8 6mm〇l)溶於二甲基甲醯胺30ml，在氮大氣下，在室溫加羰基二咪唑559mg(3.45 mmol)，在50°C油浴攪拌3小時。確認原料消失後，系內加 5 0%二甲胺水溶液100ml，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯，分液操作。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2:3)精製，得淡黃色油狀之4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4 _N，N-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶995mg，產率94%。 1H-NMR(400MHz ,CDC 1 3): δ (ppm) 7.04 (1H, s), 4.05-3.95 (1H, m), 3.67 (2H, ddd, J=12.6, 8.4, 4.3Hz), 3.41 (2H, ddd, J=12.6, 7.0, 4.3Hz), 3.26 (3H, br s), 3.07 (3H, br s), 1.92-1.75 (2H, m), 1.72-1.50 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.08 (6H, s) -369- 1242013 五、發明説明（368)

Mass (FAB + ) ： 3 70 [M + H] + (2) 1_(4-1心二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-4-羥基哌啶參考例17(1)所得之4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4- N，N-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶2.13g(5.76 m m ο 1)溶於無水四氫呋喃8 5 m 1，在冰冷下加乙酸1 . 6 5 m 1 (2 8.8111111〇1)及1.(^氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液28.81111 (2 8.8 mmol)，在5 0°C油浴攬拌1.5小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=10:1)精製，得1-(4-叱>^二甲基胺甲醯基-1，3-噻〇坐-2-基）-4 -經基派H定，白色固體1.47g，產率100%。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ,0 0 0 Ι3): δ (ppm) 7.07 (1Η, s), 4.03-3.89 (1Η, m), 3.83 (2H, ddd, J=12.0, 5.0Hz), 3.35-3.20 (5H, m), 3.08 (3H, br s), 2.05-1.90 (2H, m), L90-1.55 (3H, m)

Mass : 255[M + ] (3) l-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-4-甲磺醯氧基派Π疋參考例17(2)所得之1-(4-Ν，Ν·二甲基胺甲醯基-1，3-噻口坐-2-基）-4-經基哌π定l.47g(5.76mmol)溶於二氯甲院60ml，冰冷下加甲磺醯氯0.82ml(10.6mmol)及三乙胺1.48ml (10.6mmol)，l〇分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，冰冷下系內加甲醇，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層 -370- 1242013 五、發明説明（369 ) 析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇0:1)精製，得淡黃色固體之1-(4-N，N-二甲基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）-4-甲磺醯氧基哌啶 1 . 3 8 g，產率 7 2 %。 Ή-ΝΜΚί^ΟΜΗζ ,CDC 13): δ (ppm) 7.12 (1H, s), 5.05-4.90 (1H, m), 3.85-3.65 (2H, m), 3.60-3.40 (2H, m), 3.23 (3H, br s), 3.08 (6H, br s) 2.20-1.90 (4H, m)

Mass (FAB + ) : 3 34 [M + H] + (4)4-乙醯硫基- l-(4-N，N-甲基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）脈陡參考例17(3)所得之1-(4-Ν，Ν-二甲基胺甲醯基-1，3-噻口坐-2-基）-4 -甲磺醯氧基哌H定1.33g(3.99mmol)溶於二甲基甲醯胺66ml，在室溫下加硫乙酸鉀940mg(8.23mmol)，在 9 0°C油浴攪拌3.0小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：正己烷=5 ·· 1〜7 :1)精製，得淡褐色固體之4-乙醯硫基-1 -(4-Ν,Ν-二甲基胺甲醯基-1，3_噻唑-2-基）哌啶629mg,產率 5 0%。 lH-NMR(400MHz ,CDC 1 3)： δ (ppm) 7.07 (1H, s), 3.90-3.78 (3H, m), 3.75-3.60 (2H, m), 3.40-3.15 (5H, m), 3.08 (3H, br s), 2.32 (3H, s), 2.12-1.98 (2H, m), 1.82-1.60 (2H, m)

Mass (FAB + ) ·· 314[M + H] + 參考例1 8 -371- 1242013 五、發明説明（37G) (3S)-3-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡略啶

(1) {(3R)-3-羥基吡略啶-1-碳硫醯基}胺甲酸乙酯 (311)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽15§(12 1.4111111〇1)溶於四氫呋喃45 0ml，冰冷下加異硫氰酸乙氧羰酯15.7mi，以1〇分後，昇至室溫徐徐攪拌一夜。確認反應終了後，反應液加乙酸乙酯及飽和食鹽水，分液萃取，將有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣用乙酸乙酯-正己烷之混合溶劑再結晶後濾取，得黃色結晶之{(3R)-3-羥基吡咯啶-卜碳硫醯基}胺甲酸乙酯24.62g，產率93%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.38-7.25 (1Η, br s), 4.35-3.63 (5H, m), 4. 16 (2H, q, J=6.8Hz), 2·19-2·05 (2H, m), 1.30 (3H" t, J二6·8Ηζ) (2) (3 R)-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吡咯啶參考例18(1)所得之{(3R)-3-羥基吡咯啶-1-碳硫醯基} 胺甲酸乙酯24.6g(113mmol)溶於乙醇125ml及蒸f留水 1251111，在溶液中加氫氧化鈉3 1.68(7 89111111〇1)，加熱回流一夜。確認反應終了後，反應液冷卻至室溫，此後冰冷下加 4N-鹽酸氣體·二噚烷溶液至pH7。加4N-鹽酸氣體-二噚烷溶液12.4m卜在系內加2-溴丙酮酸乙酯2 8.4ml(226mmol) 及三乙胺31.7ml(226mmol)，再度加熱回流1小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽 -372- 1242013 五 '發明説明（371) 膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=1 : 1〜1 :2)精製，得淡褐色固體之（3 R)-1-(4-乙氧羰基-1，3·噻唑-2-基）-3-羥基吡咯啶 19.26g，產率 70%。 ^NMR (400MHz, CDC13) ： δ (PPm) 7.39 (1Η, s), 4.66-4.61 (1H, m), 4.36 (2H, q, J=7.3Hz), 3.72-3.65 (2H, m), 3.62-3.56 (2H, m), 2.23-2.15 (1H, m), 2.14—2.07 (1H, m)，i.37 (3H, t, J二7.3Hz) (3) (3 R)-3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4 ·乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶參考例18 (2)所得之（3R)-l-(4-乙氧羰基-丨，3·噻唑-2-基）-3-羥基吡咯啶3.0g(12.4mmol)溶於二甲基甲醯胺 90ml,在冰冷下加第三丁基二苯基矽烷基氯6.45ml(24.8 mmol)及咪唑1 .69g(24.8mmol)，l〇分後，反應系昇至室溫徐徐攬拌一夜。確認反應終了後，在冰冷下系內加乙醇0.86 ml,在室溫下攪拌2小時。反應系內加乙酸乙酯及1 1〇%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=4:1〜1:1)精製，得淡褐色固體之（3R)-3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶 5 · 8 5 g，產率 9 0 %。 'H-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.69-7.60 (4H, m), 7.48-7.35 (6H, m), 7.39 (1H, s), 4.56-4.50 (1H, m), 4.12 (2H, q, J=7. 3Hz), 3.77-3.70 (1H, m), 3.56-3.46 (3H, m), 2.06-1.90 (2H, m), 1.38 (3H, t, J=7.3Hz), 1.05 (9H, s) (4) (3 R)-3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基- i，3-噻唑· -373- 1242013 五、發明説明（372) 2-基）吡咯啶參考例18(3)所得之（3R)-3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）毗咯啶300mg(0.624 mmol)溶於乙醇12ml及蒸餾水3ml，在室溫加IN-氫氧化鈉水溶液1.56ml(1.56mmol)，此後在室溫攪拌6小時。確認反應終了後，冰冷下加1N-鹽酸水。（系內pH: 4-5)此後系內徐徐加乙酸乙酯，次加飽和食鹽水。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。得白色固體之（3 R)-3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶305mg，產率97%。 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.68-7.60 (4H, m), 7.48-7.35 (6H, m), 7.40 (1H, s), 4.57-4.50 (1H, m), 3.72-3.62 (1H, m), 3.50-3.36 (3H, m), 2.10-1.92 (2H, m), 1.05 (9H, s) (5) (3 R)-3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）吡咯啶參考例18 (4)所得之（3R)-4-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1,3-噻唑-2-基）吡咯啶910mg(2.01mmol)溶於二甲基甲醯胺30ml，在氮大氣下，在室溫加羰基二咪唑 652mg(4.02mmol),在50°C油浴攪拌4小時。確認原料消失後，系內加28%氨水2.7ml，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析精製，得淡褐色固體之（3 R)-3-第三丁基二 -374- 1242013 五、發明説明（373 ) 苯基矽烷氧基-1-(4-Ν-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶 7 3 0 m g，產率 8 0 %。 'H-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.71-7.64 (4H, m), 7.48-7.38 (6H, m), 7.09-7. 05 (1H, brs), 5.50-5.44 (1H, brs), 4.57-4. 52 (1H, m), 3.72-3. 66 (1H, m), 3.51-3.45 (1H, m), 3.45-3.43 (2H, m), 2.09-2.02 (1H, m), 2.08-1.93 (1H, m), 1.08 (9H, s) (6) (3 R)-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吡咯啶參考例18(5)所得之（3 R)-3-第三丁基二甲基矽烷氧基- 1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶950mg(2.10mmol)溶於無水四氫呋喃20ml，冰冷下加1.0M-氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液2.5 2 m 1 (2.5 2 m m ο 1)，昇至室溫攪拌1 . 3小時。確認反應終了後，反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 :1〜乙酸乙酯〜10%甲醇-乙酸乙酯）精製，得（3 R)-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吡略啶，白色固體428mg,產率96%。 lH~NMR (400MHz , DMSO-c^) : 6 (ppm) 7.42-7.36 (1H, br s), 7.30-7.23 (1H, brs), 7.27 (1H, s), 5.08 (1H, d, J-3.7Hz), 4.42-4.37 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J=11·〇, 4· 4Hz), 3.90-3.43 (2H, m), 3. 30-3.27 (1H，m), 2· 14-2.01 (1H, m)， 1.99-1.86 (1H, m) (7) (3R)-l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吡咯啶及（3 R)-l-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吡咯啶參考例18 (6)所得之（3R)-l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3 -經基卩比咯U定290mg(1.36mmol)懸浮於二氯甲院9ml，冰冷下加甲擴醯氯0.684ml(8.85mmol)及三乙胺1.24ml -375- 1242013 五、發明説明（374) (8·85πΐΓη〇1)，10分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌一夜。確認反應終了後，在冰冷下系內加甲醇0.3 3 ml，在室溫下攪拌30 分。反應液減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑 :5%甲醇-乙酸乙酯〜10%甲醇-乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之（3R)-l-(4-胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吡咯啶130mg，產率45%，及得（3R)-l-(4-氰基-1，3-噻唑- 2-基）-3-甲磺醯氧基吡咯啶，淡黃色固體148mg，產率40 %。 (3R)-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吡咯啶（a/H-NMRHOOMHz^DCh) : 5 (ppm)741(lH， s)，7.10-6.98(lH，bs)，5.60-5.52(lH，br s)，5.50-5.40(lH，m) ，3.83-3.76(2H，m)，3.65_3.60(2H，m)，3.08(3H，s)，2.50-2.41 (lH,m),2.3 9-2.3 2(lH,m) (3R)-l-(4-氰基-1，3-噻唑-2·基）-3-甲磺醯氧基吡咯啶（b) 1H-NMR(400MHz?CDC13) · 5 (p p m) 7.2 3 (1 Η , s), 5.4 5 - 5.4 2 (lH，m)，3.88-3.76(2H，m)，3.69-3.62(2H，m)，3.08(3H，s), 2.55-2.47( lH,m),2.43-2.32( lH,m) (8)(3S)-3-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2·基）吡咯 U定參考例18 (7)所得之（3R)-l-(4-胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吡咯啶190mg(0.65 2mmol)溶於乙腈6ml，在室溫下加硫乙酸鉀223mg(l .96mmol)，加熱回流4小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水 ,將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘 -376- 1242013 五、發明説明（375) 渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:1〜乙酸乙醋〜2%甲醇-乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之（3 S )-3-乙薩硫基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶13 5mg，產率7 7% ° ^I-NMRC^OtMHz, CDC13): δ (ppm) 7.37 (1H, s), 7.08-7.02 (iH, br s), 5.50-5. 44 (1H, br s), 4. 26-4.12 (1H, m), 3.94 (iH, dd, J二ll·0，6.6Hz), 3.62-3.50 (2H, rn), 3.44 (1H, dd, J=11.0, 5. 1Hz), 2.54-2.45 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.13-2.04 (1H, m) 參考例1 9 (3 S)-3-乙醯硫基-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶

參考例18 (7)所得之（3R)-l-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吡咯啶300mg(1.10mmol)溶於乙腈9ml，在室溫下加硫乙酸鉀3 76mg(3.30mmol)，加熱回流5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=5:1〜1:1)精製，得淡褐色固體之（3 S)-3-乙醯硫基-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶137mg，產率50%。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.19 (1Η, s), 4.19-4.12 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J=ll.〇, 6.6Hz), 3.64-3.53 (2H, m), 3.43 (1H, dd, >11. 〇, 5. 1Hz), 2.55-2.48 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.15-2.06 (1H, m) 參考例20 -377- 1242013 五 '發明説明（376) (3 R) - 3 -乙醯硫基-1 - (4 -胺甲醯基-1 , 3 -噻唑-2 -基）吡咯啶

(1) (3 R)-1-(4-乙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）_3_甲磺醯氧基吡咯啶參考例18 (2)所得之（311)-1-(4_乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吡咯啶970mg(4.00mmol)溶於二氯甲烷30ml，冰冷下加甲磺醯氯1.24ml(16.0mmol)及三乙胺2.24ml(16.0 mmol)，徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，冰冷下系內加乙醇0.81ml，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=4 : 1 〜1:1)精製，得淡黃色固體之（3 R)-1-(4-乙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）-3 -甲磺醯氧基吡咯啶l.〇〇g，產率78 %。 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.43 (1H, s), 5.44-5.41 (1H, m), 4.36 (2H, q, J=7. 0Hz), 3.92 (1H, dd, >12.5, 1.5Hz), 3.85 (1H, dd, J=12. 5, 3. 7Hz), 3. 72-3· 65(2H, m)，3.06 (3H, s), 2.52-2·46 (1H, m), 2.40 - 2.31(lH,m), 1·38 (3H, t, J=7.0Hz), (2) (3S)-3-乙醯基-1-(4-乙氧羰基- i，3_噻唑·2·基）吡咯啶參考例20(1)所得之（3R)-1-(4-乙氧羰基- i，3-噻唑-2-基）- 3-甲磺醯氧基吡咯啶l.〇g(3.12mmol)溶於二甲基甲醯胺 30ml，在室溫下加乙酸鉀919mg(9,36mmol)，在80°C油浴攪拌5.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及1 〇 % -378- 1242013 五、發明説明（377 ) 食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=3··1〜1 : 1)精製，得淡褐色固體之（3S)-3-乙醯基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吡略啶877mg，產率99°/〇。 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.41 (1H, s), 5.45-5.41 (1H, m), 4.36 (2H, q, >7. 3Hz), 3.44 (1H, dd, J=11.7, 5.1Hz), 3.70-3.60 (3H, m), 2.35-2.17 (2H, m), 2.05 (3H, s), 1.38 (3H, t, 7. 3Hz) (3) (3 S)-1-(4-乙氧羰基-1,3 ·噻唑-2-基）-3-羥基吡咯啶實施例20 (2)所得之（3 S)-3-乙醯基-1-(4-乙氧羰基- 1,3-噻唑-2-基）吡咯啶5.0g(17.6mmol)溶於乙醇150ml，在室溫系內加60mg(0.879mm〇l)乙醇鈉，在同條件下攪拌一夜。確認反應終了後，在系內加4N-鹽酸氣體-1，4-二噚烷 0.2 2 m 1來中和，系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=1:1〜1:2)精製後，得白色固體之（3 S )-1-(4-乙氧羰基-1,3·噻唑-2-基）-3-羥基吡咯啶 4 · 1 6 g，產率 9 8 %。 lH-NMR (400MHz, CDCi:i) : δ (ppm) 7.39 (111, s), 4.67-4.61 (ill, m), 4.36 (2H, q, J=7.3Hz), 3.72-3.56 (4H, m), 2.24*2.07 (2H, m), 1.37 (3H, t, J=7. 3Hz) (4) (3S)-3-第三丁基二苯基矽烷氧基_l-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶參考例20 (3)所得之（3 S)-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2- -379- 1242013 五、發明説明（378 ) 基）-3 -羥基吡咯啶4.1 g (1 6 · 9 m m ο 1)溶於二甲基甲醯胺 120ml，在冰冷下加第三丁基二苯基矽烷基氯8.8ml(33.8 111111〇1)及咪唑2.38(3 3.8111111〇1)，10分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌一夜。確認反應終了後，在冰冷下系內加乙醇1 . 1 8 ml,在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯及10 %食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯= 4·· 1〜1 : 1)精製，得淡褐色固體之（3 S)-3·第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4 -乙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）吡咯啶 7 · 6 0 g，產率 9 4 %。 'H-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.68-7.61 (4H, m), 7.52-7.35 (6H, m), 7.37 (1H, s), 4.56-4.51 (1H, m), 4.36 (2H, q, J=7.0Hz), 3.77-3.69 (1H, m), 3.58-3.48 (3H, m), 2.05-1.88 (2H, m), 1.38 (3H, t, J=7.0Hz), 1.05 (9H, s) (5) (3 S )-3 ·第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶參考例20(4)所得之（3S)-3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2·基）吡咯啶5.0g(10.4mmol) 溶於乙醇200ml及蒸餾水50ml，在室溫加IN-氫氧化鈉水溶液26.0ml(26.0mmol),此後徐徐攪拌7.5小時。確認反應終了後，冰冷下加1N-鹽酸水。（系內pH: 4-5)此後系內徐徐加乙酸乙酯，次加飽和食鹽水。將水層用乙酸乙酯分液萃取 ,所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。得白色固體之（3S)-3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧 -380- 1242013 五、發明説明（379) 基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶4.71g，產率100%。 'H-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.70-7.52 (4Η, m), 7.52-7.25 (6H, m), 7.40 (1H, s), 4.57-4.40 (1H, m)，3.68—3. 55 (1H, m), 3·48—3.24 (3H， m), 2.04-1.86(2H，’m)，1.07(9H，s) (6) (3S)-3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4 -胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶參考例20(5)所得之（3S)-3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶4.7g(10.4mmol)溶於二甲基甲醯胺140ml，在氮大氣下，在室溫加羰基二咪唑 3.37g(20.8mmol)，在50°C油浴攪拌3.5小時。確認原料消失後，系內加2 8 %氨水1 4 m 1，在室溫下攬拌1小時。反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=4 ·· 1〜2 ·· 1)精製，得淡褐色固體之（3S)-3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-Ν-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡咯啶3.1 4g，產率67%。 lH~NMR (400MHz, CDC1;3) : 6 (ppm) 7. 68-7.62 (4Η, m), 7.48-7.36 (6H, m), 7.34 (1H, s), 7.08-7.05 (1H, brs), 5.49-5.44 (1H, brs), 4.57-4.51 (1H, m), 2.10-1.93(2H，m)，1.06(9H，s) (7) (3 S)· 1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吡略啶參考例20(6)所得之（3S)-3-第三丁基二甲基矽烷氧基-1·(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）哌啶3.；^(6.8 6：11111〇1)溶於無水四氫呋喃90ml，冰冷下加1.0M-氟化四正丁銨-四氫 -381- 1242013 五、發明説明（3S〇) 呋喃溶液8.24ml(8.24mmol)，徐徐攪拌1.5小時。確認反應終了後，反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜10%甲醇-乙酸乙酯）精製，得（3 S )-1-(4-胺甲醯基-1，3·噻唑-2-基）-3-羥基吡咯啶，白色固體1.42g，產率98%。 lH-NMR (400MHz , DMS0-d6) : δ (ppm) 7.43-7.36 (1H, brs), 7.74-7.22 (1H, brs)，7.27 (1H, s), 5.09 (1H, d，J二3· 7Hz), 4. 44-4.38 (1H, m), 3.51 (1H, dd, 4.4Hz), 3.49-3.42 (2H, m), 3.33-3.28 (1H, m), 2.15-2.02 (1H, m), ^ 97-1.89 (1H, m) (8) (3 S)-l-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吡咯啶參考例20 (7)所得之（3S)-l-(4-胺甲醯基-1，3·噻唑-2-基）-3-羥基吡咯啶1.42g(6.66mmol)懸浮於二氯甲烷40ml 及吡啶9ml，冰冷下加甲磺醯氯2.58ml(3 3. 3 mmol)及三乙胺 4.67ml(33.3mmol)，徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，冰冷下系內加甲醇1.2ml，在室溫下攬拌30分。反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：5% 甲醇-乙酸乙酯〜10%甲醇-乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之（3S)-1-(4-胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）-3_甲磺醯氧基吡咯啶 1 . 1 5 g，產率 6 0 %。 lH-NM R (400MHz, CDC13): δ (ppm) 7.41 (1H, s), 7.08-7.02 (1H, br s), 5.57-5. 46 (1H, brs), 5. 45-5.43 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J=12.5Hz), 3· 80 (1H, dd, J=12. 5, 4.4Hz), 3.68-3.60 (2H, m), 3.08 (3H, s), 2.52-2.40 (1H, m), 2. 39-2. 31 (1H, m) -382- 1242013 五、發明説明（381) (9) (3R)-3-乙醯硫基-M4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡咯症參考例20(7)所得之（3 S )-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基 )-3 -甲磺酿氧基卩比略陡1 . 1 5 g溶於乙腈3 5 m 1，在室溫下加硫乙酸鉀1 . 3 5 g (1 1 · 8 m m ο 1 )，加熱回流6小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜2%甲醇-乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之（3 R)-3-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吡咯D定962mg，產率90%。 lH~NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.37 (1Η, s), 7.13-6.99 (1H, br s), 5.59-5.45 (1H, br s), 4.19-4.09 (1H, m), 3.94 (1H, dd, >11.0, 6.6Hz), 3.61-3.50 (2H, m), 3.44 (IH, dd, J-11.0, 5. 1Hz), 2.54^2.45 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.14-2.05 (1H, m) 參考例2 1 3-乙醯硫基- l-(4-N-甲基胺甲醯基-1, 3-噚唑-2-基）吖丁啶

(1)卜胺甲醯基-3-羥基吖丁啶將N-二苯甲基-3-羥基吖丁啶5.36g(22.4mmol)溶於甲醇 250ml,有10 %氫氧化鈀5.36g之存在下，在1氣壓50 °C水浴中觸媒氫還原1小時。確認反應終了後，反應混合物過濾， -383- 1242013 五、發明説明（382) 將觸媒去除後，所得之濾液減壓下濃縮。在殘渣加乙酸乙酯及蒸餾水，分液萃取，將有機層用蒸餾水再度萃取。所得之水層減壓下濃縮，得紅褐色油狀之生成物。將此化合物減壓乾燥後，溶於乙酸1 〇 Π11及蒸餾水2 0 m 1，在室溫加氰酸鈉2.9 1 g之水溶液，攪拌2小時。確認反應終了後，將反應液濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷/ 甲醇=5:1)精製，得無色油狀之1-胺甲醯基-3-羥基吖丁啶。 ^-NMRXSOOMHz ,CD3OD): δ (ppm) 4. 54 — 4. 50(1 H, m), 4. 1 6 - 4· 1 2(2Η, m), 3. 7 4 (2Η, d d , J二 / · 4 , 9 · 7 Hz) (2) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-胺甲醯基吖丁啶參考例21 (1)所得之1-胺甲醯基-3-羥基吖丁啶溶於二甲基甲醯胺l〇〇ml，在冰冷下加第三丁基二苯基矽烷基氯 18.0ml(66.9mmol)及咪 _ 4.55g(66.9mmol)，l〇分後，反應液昇至室溫，徐徐攪拌一夜。確認反應終了後，冰冷下系內加乙醇lml，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，過、濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=10:1)精製，得白色固體之3-第三丁基二苯基砂院氧基_ 1-胺甲醯基吖丁啶1.45 g，2工程通算產率18%。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ,ΟϋΟ I3)： δ (ppm) 7.6 0(4H, d,J=8.l Hz), 7 4 6 - 7. 3 6(6H,m), 4. 5 9~4. 5 4 (1 H, m), 4 . 2 6(2H, b r s ), 3. 9 6(2H, t,J=8. 8 Hz), 3. 9 1(2H, d d,J=5. 1, 8. 8 Hz), 1 · 〇 6(9H, s) -384- 1242013 五、發明説明（383 ) (3) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶參考例21 (2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-胺甲醯基吖丁啶3.47g(9.79mmol)溶於四氫呋喃170ml,在溶液中加碳酸氫鈉4· 1 lg(4 8· 95 mmol)及2_溴丙酮酸乙酯2.5 ml(19.58mm〇l)，加熱回流8小時。確認反應終了後，在系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=5:1)精製，得白色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3·噚唑-2-基）吖丁啶2.96g，產率 4 5 %。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ , C D C 1 3)： δ (ppm) 7. 76(1 H, s), 7. 60(4 Η, d, J=7· 8 Hz), 7. 46 — 7. 37(6 H, m), 4. 7 1— 4. 67(1 H, m), 4 . 3.4(2H, q, J=6. 8 Hz), 4. 1 4(2H, t，J二 8. 8 H z), 4. 09(2 H, dd,J=5. 9,9. 8 H z ) , 1 . 3 4 (3 H, t , J= 6 . 8 Hz), 1. 05 (9H, s) (4) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-1甲基胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶參考例21 (3)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧碳基-1，3 -噚卩坐-2-基）Π丫丁 Π定325mg(0.72mmol)溶於苯7ml，在氮大氣下室溫加〇·67Μ甲胺-三甲鋁-苯溶液 2.7 ml，加熱回流1小時。確認反應終了後，在冰冷下系內力口 10%乙酸水20ml，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機 -385- 1242013 五、發明説明（384 ) 層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶齊彳：己烷：乙酸乙酯=1:1)精製，得白色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶 2 3 6mg，產率 75%。 'H-NMRC^OMHz^DC J 3): δ (ppm) 7.7 2(1H, s), 7.6 1(4H, d, J 二 7. 8 Hz), 7. 4 7- 7. 3 8(6H,m), 6. 8 8 (1 H, b r s), 4 . 7 4-4. 6 8(1H, m), 4. 1 0(2H, t , J=8. 7 H z), 4. 0 4(2H, d d, J=5. 6, 8. 8 Hz), 2. 9 2 (3 H, d, J-5. 0 Hz) , 1. 0 6(9H, s) (5) l-(4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶參考例21 (4)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1- (4_N-甲基胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶662mg(1.52 mmol)溶於四氫呋喃33ml，冰冷下加1.0M-氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液1 . 5 m 1 (1 . 5 m m ο 1),此後徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=1〇:1)精製，得1-(4-Ν-甲基胺甲醯基· 1,3-噚唑-2-基）ί(^Γ啶，白色固體210mg，產率70%。 Ή-ΝιΜΚ(400ΜΗζ ,CD3OD): δ (ppm) 7. 83(1 H, s), 4. 86-4. 6 6 Cl H, m), 4 . 3 3 (2 H, d d , 6 . 6 , 8 . l H z), 3 . 9 3 ( 2 H, d d , J = 5. 1 , 8.8Hz),2.85(3H,s) (6) M4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例21 (5)所得之1-(4-Ν-甲基胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶209mg(1.06mmol)溶於二氯甲烷5ml及吡啶 -386- 1242013 五、發明説明（385) 15mi，冰冷下加甲磺醯氯〇.41ml(5.30mmol)及三乙胺 0,74ml(5.3 0mm〇i)，10分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，在冰冷下系內加甲醇lml，在室溫下攪拌30分。確認反應終了後，反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑··乙酸乙酯：甲醇=10:1)精製，得卜（4-N-甲基胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶，白色固體253mg，產率86%。 'H-NiMRC^OMHz^DC 1 3): δ (ppm) 7 . 7 8 (1 H, s ), 6.80(1¾ b r s)，5.头 1 — 5. 3 5(1H，m), 4· 4 8(2H, d d，J=6· 6，1 〇· 3 H z)，4· 3 0(2H, d d, J=4. 4,10. 3 Hz), 3. 1 0(3 H, s), 2. 9 4 ( 3 H, d , J= 5 . 1 Hz) (7) 3-乙醯硫基-l-(4-N·甲基胺甲醯基-1, 3-噚唑-2-基）吖丁啶參考例21 (6)所得之1-(4-Ν-甲基胺甲醯基-1,3-噚唑_ 2 -基）-3-甲磺醯氧基Π丫丁 D定252mg(0.92mmol)溶於二甲基甲醯胺12ml，在室溫下加硫乙酸鉀〇.63§(5.52〇1111〇1)，在80°0 油浴攬拌7小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得3-乙醯硫基甲基胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶，白色固體136mg，產率58%。 'H-NMR (5 00MHz , C DC 1 3) ： δ (ppm) 7. 7 5 (1 H, s), 6. 7 9 (1 Η, -387- 1242013 五 '發明説明（386) brs), 4. 55(2 H, t，J二 8. 4 Hz), 4. 4 3 —4. 37(1 H, m), 4. 0 2 (2H, d d, J=5. 8, 8. 9 Hz), 2. 94 (3H, d，J二 5. 1 Hz), 2· 3 6 (3 H, s ) 參考例22 3-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-胺甲醯基-1,3-噚唑-2 -基）吖丁 D定參考例21 (3)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶1.70g(3.77mmol)溶於苯38ml，在氮大氣下室溫加0.67M甲胺-三甲鋁-苯溶液 13.7ml，在50 °C水浴中攪拌4小時。確認反應終了後，在冰冷下系內加10%乙酸水1〇〇ml，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得白色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-胺甲醯基- l，3-噚唑-2-基）吖丁啶〇 . 8 3 g，產率 5 2 %。 J = 6. 7 Hz), 7 . 4 7- 7. 3 6(6H，m)，6. 7 2 (1 H，b r s), 5 . 6 9(1H, b r s), 4. 7 4 — 4· 6 9 (1 H, m), 4. 1 2 (2H, t , J= 6 . 7 H z), 4· 05(2H, dd,J=5. 0, 7. 8 Hz), 1. 06(9H, s) (2) 1-(4-胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）-3-羥基吖丁啶 •388- 1242013 五 '發明説明（387 ) 將3 -第三丁基二苯基砂院氧基-1-(4 -胺甲醯基-1，3 -嘴口坐-2-基）卩丫丁卩定1.30g(3.08mmol)溶於四氫呋喃60ml，冰冷下加1·〇Μ-氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液3· lml，此後徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶齊!1 :乙酸乙酯：甲醇=1 0 : 1)精製，得1 - (4 -胺甲醯基-1,3-噚唑-2-基）-3-羥基吖丁啶，白色固體0.43 g,產率 7 5 %。 1H-NiMR(400MHz,CD3OD): δ (ppm) 7. 8 7 (1 H, s ), 4. 7 0-4. 6 5 ( 1 Η, m), 4 . 3 4(2Η, d d , J=6 . 6, 9· 5 Hz), 3 . 94(2 Η, d d , ¢1= 5 . 9 , 9 . 5 Hz) (3) 1-(4-胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例22 (2)所得之1-(4-胺甲醯基·1，3-噚唑-2-基）-3- 羥基吖丁啶423mg(2· 31 mmol)溶於二氯甲烷10ml及吡啶 30ml，在冰冷下加甲磺醯氯〇.90ml(11.55mmol)及三乙胺 1.60ml(l 1.5 5mmol),10分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，在冰冷下系內加甲醇lml，在室溫下攪拌30分。確認反應終了後，反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=10:1)精製，得1-(4-胺甲醯基-1,3 ·噚唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶，白色固體 470mg,產率 78%。 lH-NM R(400MHz , C D3OD): 6 (ppm) 7. 91(1 H, s), 5. 45-5. 4 2(1 H, m), 4. 5 1(2H, d d, J=6. 6， 9. 5 H z), 4. 2 8(2H, d d, J=4. 4，9· 5 Hz), 3. 1 6(3 H, s) (4) 3-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基_1，3-噚唑-2-基）吖丁啶 -389- 1242013 五、發明説明（388) 參考例22 (3)所得之1-(4-胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）-3-甲磺酸氧基吖丁陡469mg(1.80mmol)溶於二甲基甲醯胺 23〇11,在室溫下加硫乙酸鉀1.23§(10.80111111〇1)，在80°0油浴攪拌8小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=1 〇 :1)精製，得3-乙醯硫基-1-(4-胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶，白色固體27511^，產率63%。 Ή-ΝΜΚ(4 00ΜΗζ,0 00 1 3): δ (ppm) 7. 7 9(1 H, s ), 6 . 6 9 (1 H, b r s), 5· 6 0 (1 H, b r s), 4 . 5 6(2H, t,J=8. 8 Hz), 4. 4 4 一4· 3 7 (1 H, m), 4 . 0 3 (2H，d d，J二5 . 1,8. 8 H z ), 2 . 3 6(3 H, s) 參考例23 3 -乙釀硫基-1-(4 -気基-1，3 -曙哩-2-基）卩丫丁 H定

(1)3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-氰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶參考例21(3)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶3 5 7mg(0.79mmol)溶於苯8ml，在氮大氣下，>在室溫加0.67M甲胺-三甲鋁-苯溶液 2.8ml，60 °C水浴中攬拌7小時。確認反應終了後，冰冷下系內加10%乙酸水10ml，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有 -390- 1242013 五、發明説明（389 ) 機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶齊彳：己烷：乙酸乙酯= 5:1)精製，得無色油狀之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶130mg，產率4 1 %。 1H-NMR(40〇]VIHz,CDC 1 3)： δ (ppm) 7 . 6 6 (1 H, s ), 7.6 0(4H, d, J — 8. 1 Hz), 7. 48 — 7. 38(6 H, m), 4. 73—4. 70(1 H, m), 4 . 1 4(2H, d d, J=6. 6, 8. 8 Hz), 4. 0 8(2H, d d , J-5. 1,9. 5 Hz), 1 · 0 6(9H, s) (2) 1-(4-氰基-1，3-噚唑-2-基）-3-羥基吖丁啶參考例23 (1)所得之3 -第二丁基一苯基砂院氧基-1-(4-氰基-1，3 -噚唑-2-基）吖丁啶〇·6 1 g( 1 · 5 1 mmol)溶於四氫呋喃30ml，在冰冷下加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液 1 . 5 m 1，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得^(“氰基-1，3 -噚唑-2 -基）-3 -羥基吖丁啶，白色固體〇 · 2 1 g，產率8 6 %。 4. 8 1 (1 H, m), 4 . 4 〇(2H, d d; J=6. 6, 9. 5 Hz), 4 . 0 6(2H, d d , J=4 . 4 , 8 . 8 Hz), 2 . 2 6 (1 H, d , J= 5 . 9 Hz) (3) 1-(4 -氨基-1,3 -曙卩坐-2-基）-3 -甲ill釀氧基口 f 丁 Π疋參考例2 3 (2)所得之1 - (4 ·氰基-1，3 -曙哗-2 -基）吖丁 u定 2 14mg(1.3 0mmol)溶於二氯甲烷l〇ml及吡啶5ml，冰冷下加甲磺醯氯〇.50ml(6.50mmol)及三乙胺〇.9〇ml(6.50mmol) ，10分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌2小時。確認反應終了 -391- 1242013 五、發明説明（390) 後，在冰冷下系內加甲醇1 m 1，在室溫下攪拌3 0分。確認反應終了後，反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得無色油狀之1-(4-氰基-1，3-噚唑-2-基）-3·甲磺醯氧基吖丁啶310mg，產率98%。 WNMROOOMHhCDClA 0(ppm) 7. 7 6(1H，S), 5. 4 2 — 5. 6 (1H, m), 4. 53(2 Η, dd, J= 6. 6, 11. 〇 Hz), 4. 34(2H d d，J=4. 4, 11. 0 Hz)，3. 1 1(3 H, s) (4) 3-乙醯硫基-1-(4-氰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶參考例23 (3)所得之1-(4-氰基-1，3-噚唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶3 09mg(1.27mmol)溶於二甲基甲醯胺15ml，在室溫下加硫乙酸鉀0.87g(7.62mmol),在80°C油浴攪拌5 小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在砂膠注層析（溶劑：己垸：乙酸乙酯=2 : 1)精製，得無色油狀之3-乙醯硫基- 氰基-1,3-噚唑-2-基）吖丁啶 1 5 7 m g，產率 5 5 %。

9, 8. 8 Hz), 2. 3 7(3H, s). 參考例24 7 2 ( 1 H, s ), 4 . 6 0 (2 H, 4. 0 7(2H, d d, J二 5. 3 -乙醯硫基-1 - (4 -吖丁啶羰基_丨，3 _噻唑-2 _基）吖丁啶

-392- 1242013 五、發明説明（391) (1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-吖丁啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例2(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1,3 -噻D坐-2-基）卩丫丁 Π定l.〇g(2.14mmol)溶於苯 5 0 m 1，在氮大氣下，在室溫加〇 . 6 7 Μ吖丁啶-三甲鋁-苯溶液 4.6ml，回流4小時。確認反應終了後，冰冷下系內加10%乙酸水50ml及乙酸乙酯100ml，在室溫下攬拌30分。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 :1)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-吖丁啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶0.60g，產率55%。 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.62 (4H, dd, J=8.0, 1.4Hz), 7.51-7.36 (6H, m), 7.42 (1H, s), 4.80-4.68 (lH,m), 4.56 (2H, t, J=7.7Hz), 4.16 (2H, t，J=7, 7Hz), 4.09 (2H, t, J=8. 7Hz), 4.00 (2H, dd, >8.7, 4.9Hz), 2.28 (2H, quintet, >7.7Hz), 1.06 (9H, s) (2) 1-(4-吖丁啶羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶參考例24 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4- 吖丁啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶0.60g(1.18mmol)溶於無水四氫呋喃25ml，在冰冷下加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液1.42ml(1.42mm〇l),就此徐徐攪拌30分。確認反應終了後，反應液加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食 -393- 1242013 五 '發明説明（392 ) 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：5%甲醇-乙酸乙酯）精製，得1-(4-吖丁啶羰基-1,3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶，白色固體 242mg,產率 86%。 'H-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.35 (1Η, s), 4.86-4.78 (2H, t, J-7. 7Hz), 4. 30 (2H, dd, J二9·5, 6·6Ηζ), 4. 16 (2H, t, J二7.7Hz), 3.93 (2H, dd, J二9. 5, 5.0Hz), 2·29 (2H, quintet, J=7.7Hz) 1. 95-1. 5 (dull s including 1H of OH group) (3) 1-(4-吖丁啶羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例24 (2)所得之1-(4-吖丁啶羰基-1，3-噻唑-2-基）- 3-羥基吖丁啶242mg( 1.01 mmol)溶於二氯甲烷10ml，冰冷下加甲磺醯氯〇.43ml(3.04mmol)及三乙胺0.24ml(3.04 mmol)，10分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌3 0分。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氣鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣加異丙醚，過濾，得淡黃色固體之1-(4-11丫丁啶羰基-1，3-噻唑-2-基）-3·甲磺醯氧基吖丁啶302mg，產率94%。 lH~NMR (400MHz, CDC13): δ (ppm) 7.44 (1H, s), 5.46-5.38 (1H, m) , 4.58 (2H, t, J=7.8Hz), 4.43 (2H, ddd, J-9.6, 6.6, 1.0Hz), 4.24 (1H, ddd, J=9. 6, 4.6, 1.0Hz), 4. 17 (2H, t, >7. 8Hz), 3. 10 (3H, s), 2.30 (2H, quintet, J=7. 8Hz) (4) 3-乙醯硫基-1-(4-吖丁啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例24 (3)所得之1-(4-吖丁啶羰基-1，3-噻唑-2-基）- 3_甲磺醯氧基吖丁啶3 02mg(0· 95 mmol)溶於二甲基甲醯胺 1〇1111，在室溫下加硫乙酸鉀0.65§(5.7〇111111〇1)，在80°(：油浴 -394- 1242013 五、發明説明（393) 攪拌6小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及1 〇 % 食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯二2:1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-吖丁啶羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶247mg，產率87%。 'H-NMR (400MHz, CDCl;i) : δ (ppm) 7.40 (1H, s), 4.57 (2H, t, J=7. 8Hz), 4.51 (2H, t, J=8.4Hz), 4.46-4.36 (1H, m), 4.16 (2H, t, >7.8Hz), 3.96 (2H, dd, J=8. 4, 5. 3Hz), 2.36 (3H, s), 2.29 (2H, quintet, J=7.8Hz) 參考例2 5 3-乙醯硫基-1-(4-硫嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-硫嗎啉羰基-1,3-噻唑-2-基）11丫丁啶參考例2(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.0g(2.14mmol)溶於苯 5 〇ml，在氮大氣下，在室溫加0.67M硫嗎啉-三甲鋁-苯溶液 4.6ml，回流4小時後，確認反應終了後，冰冷下系內加10% 乙酸水50ml及乙酸乙酯100ml，在室溫下攪拌30分。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽 -395- 1242013 五、發明説明（394) 膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯:ι)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-硫嗎啉羰基-1,3-噻唑-2 -基）吖丁啶1 · 1 6 g，產率9 8 %。 'H-NiVIR (400iVlHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.32 (4Η, dd, J=7.9, 1.4Hz), 7.54-7.35 (6H, m), 7.07 (1H, s), 4.80-4.70 (1H, m), 4. 10 (2H, dd, J-8. 8, 6. 5Hz), 4. 10~3. 86 (6H, m including 2H, dd at 4. 00, ]=8. 8, 4. 8Hz), 2. 80-2. 55 (4H, m), 1.06 (9H, s) (2) 1-(4-硫嗎啉羰基-1,3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶參考例25(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-ΙΟ ，3-噻唑 -4-硫嗎啉羰基 -2-基）吖丁啶 1.1 6g(2.10mmol)溶於無水四氫呋喃35ml，在冰冷下加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液2.52ml(2.52mmol)，就此徐徐攪拌30分。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得1-(4-硫嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶，白色固體599mg,產率100%。 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.09 (1H, s), 4.89-4.77 (1H, m), 4.32 (2H, dd, J=9. 1, 6. 7Hz), 4.10-3.90 (6H, m including 2H, dd at 3. 96, J=9. 1, 4.3Hz), 2.80-2.58 (4H, m), 2.50 (1H, br s) (3) 1-(4-硫嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-曱磺醯氧基吖丁啶參考例25 (2)所得之1-(4-硫嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）- 3-經基Π丫丁 Π定599mg(2.50mmol)溶於二氯甲院30ml，冰冷下加甲磺醯氯0.49ml(6.30mmol)及三乙胺 0.8 8ml(6.3 0mmol)，l〇分後，反應系昇至室溫徐徐攪拌30分。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫 -396- 1242013 五、發明説明（395) 鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：5 %甲醇-乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之1-(4-硫嗎啉類基-1,3 -噻π坐-2-基）-3-甲擴· 氧基0丫丁陡7 〇 9 m g，產率9 3 %。 'H-NMR (400MHz, CDC13) : δ (ppm) 7.17 (1H, s), 5.46-5.38 (1H, m), 4.45 (2H, ddd, >9.8, 6.7, <l.lHz), 4.26 (2H, ddd, >9.8, 4.4, 1.1Hz), 4.08-3.93 (4H, m), 3.11 (3H, s), 2.80-2.60 (4H, m) (4) 3-乙醯硫基-1-(4-硫嗎啉羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例25 (3)所得之1-(4-硫嗎啉羰基-1,3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶7〇9mg( 1.95 mmol)溶於二甲基甲醯胺 2〇ml，在室溫下加硫乙酸鉀1.34g(l 1.7mmol)，在8(TC油浴攪拌5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10% 食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：正己烷：二氯甲烷=1:1:1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-硫嗎啉羰基-1 ,3-噻唑-2-基）吖丁啶41 3mg，產率6 4 %。 lH-NMR (400MHz, CDC13) ： δ (ppm) 7.13 (1Η, s), 4.53 (2H, t, J=8.4Hz), 4.48-4.40 (1H, m), 4.13-3.86 (6H, m including 2H, dd at 3. 98, J=8. 4, 5. 2Hz), 2.80-2.60 ,(4H , m), 2.36 (3H, s) 參考例26 3-乙醯硫基-1-(4-吡咯啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶 -397- 1242013 396 五、^务明説明（）

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-吡咯啶羰基-1,3-噻哇· 2 -基）Π丫丁 Π定參考例2(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶1.00g(2.14mmol)溶於苯 5〇1111,在氮大氣下，在室溫加0.67?^批咯啶-三甲鋁-苯溶液 7.6ml，回流6小時，確認反應終了後，冰冷下系內加10%乙酸水50ml及乙酸乙酯100ml，在室溫下攪拌2小時。反應系內加乙酸乙醋，分液操作，將水層用乙酸乙醋分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )精製，得淡褐色固體之3 -第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-吡咯啶羰基·1，3-噻唑- 2-基）Π丫、〒啶77 5 mg，產率7 8%。 'H-NiMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.70 - 7.56 ( 4H, m ), 7.35 - 7.50 (6H, m ), 7· 21 ( 1H, s ), 4. 80 - 4. 70 ( 1H, m ), 4. 18 - 4. 06 ( 2H, m ), 4.00 ( 2H, dd, J二 8.6· 5.1 Hz ), 3.80 ( 2H, t, J= 6.5 Hz ),3.60 ( 2H, t, J= 6. 5 Hz ), 1. 83 - 1.98 ( 4H, m ), 1.06 ( 9H, s ) (2) 3-羥基-1-(4-吡咯啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例26(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1- (4-吡咯啶羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶775mg(1.58mmol)溶於無水四氫呋喃30ml，在冰冷下加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液2.01ml(2.01mmol)，在室溫攪拌1小時。確認反 -398- 1242013 五、發明説明（397 ) 應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=20:1)精製，得3-羥基-1-(4-吡咯啶羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶，白色固體290mg,產率 72%。 lH~NMR (400MHz , CDC 1 ；3): δ (ppm) 7.42 ( 1H, s ), 4. 88 - 4.78 ( iH, m ), 4. 32 ( 2H, dd, J= 9. 0, 6. 8 Hz ), 3. 95 ( 2H, dd, > 9. 0, 4. 3 Hz ), 3. 82 (2H, t, 6. 5 Hz ), 3. 6L ( 2H, t, J= 6.5 Hz ), 2. 43 ( 1H, d, j= 6.8 Hz ), 1.83 ~ 1.97 ( 4H, m ) (3) 3-甲磺醯氧基-1-(4-吡咯啶羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁 Π定參考例26 (2)所得之3-羥基-1-(4-吡咯啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶290mg(1.14mmol)溶於二氯甲烷9ml，冰冷下加甲磺醯氯0.3 0〇11(5.12111111〇1)及三乙胺0.701111(5.12 mmol),就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷：乙酸乙酯=1:1〜乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之3-甲磺醯氧基_1-(4-吡咯啶羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶 335mg，產率 89%。 H NMR (400MHz , C D C 1 3) : δ (ppm) 7. 33 ( 1H, s ), 5. 48 ~ 5. 38 ( 1H, m ), 4.45 ( 2H, ddd, J= 10.1, 6.6, 1.2 Hz ), 4.26 ( 2H, ddd, J= l〇. 1, 4.4, L i

Hz), 3·82 (2H，t, J:6.6Hz), 3.62 (2H, t, J=6.6Hz), 3.10’（3H’s) 2.00 - 1.83 ( 4H, m ) ’ ’ (4) 3-乙醯硫基-1-(4-吡咯啶羰基·1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例26 (3)所得之3-甲磺醯氧基-1-(4-吡咯啶羰基- -399- 1242013 五 '發明説明（398) 1，3-噻唑-2-基）吖丁啶3 3 5mg( 1.01 mmol)溶於二甲基甲醯胺15ml，在室溫下加硫乙酸鉀l.l〇g(8.80mmol)，在90°C油浴攪拌5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及 10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-吡咯啶羰基-1，3-噻唑-2-基）啶23 5mg，產率75%。 lH-NM R (400MHz , C D C 1 ；3) ： δ (ppm) 7. 28 ( iH, s ), 4. 52 ( 2H, dd, J= 8. 4, 8· 4 Hz)，4. 39 - 4. 48 ( m )，3· 98 ( 2H, dd, > 8. 4, 5. 2 Hz ), 3· 82 ( 2H， t，J= 6· 5 Hz ), 3· 6i ( 2H，t，6· 5 Hz ), 2· 36 ( 3H，s )，1· 98 - 1· 82 ( 4H, m ) 參考例27 3-乙醯硫基-1-(4-哌啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-哌啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例2(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.00g(2.14mmol)溶於苯 5 Oml，在氮大氣下，在室溫加0.67M哌啶基-三甲鋁-苯溶液 7.3ml，回流5小時。確認反應終了後，冰冷下系內加10%乙酸水50ml及乙酸乙酯100ml，在室溫下攪拌2小時。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所 -400- 1242013 五、發明説明（399) 得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··己烷：乙酸乙酯=1:2)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-哌啶羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶6 0 7 m g ,產率5 6 %。 W-NMR (400MHz，C D C 1 3) : δ (ppm) 7· 61 ( 4H, dd, J= 6. 2 Hz ), 7. 35 -7.50 ( 6H, m ), 6. 95 ( 1H, s ), 4.78 - 4.70 ( 1H, m ),4. 17 - 4. 05 ( 2H, m h 4·01 ( 2H, dd, J二 8. 6· 4·9 Hz ), 3.64 ( 4H, t, J= 5.4 Hz )，1.75 - 1.48 (6H，m)，1.06(9H，s) (2) 3-羥基-1-(4-哌啶羰基-1^-噻唑-2-基）吖丁啶參考例27 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4- 哌啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶607mg(1.20mmol)溶於無水四氫呋喃25ml，在冰冷下加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液1.40ml(1.40mmol),在室溫攪拌1小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9:1)精製，得3-羥基-1-(4-哌啶羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶，白色固體310mg，產率97 %。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) : δ (ppm) 6. 97 ( 1H, s ), 4. 87 - 4. 77 ( 1H, m ), 4.33 ( 2H, ddd, J= 9.8, 6.6, 1.1 Hz ), 3.96 ( 2H, dd, J= 9.8, 4.4 Hz ), 3. 57 - 3. 72 ( 4H, t, 5. 4 Hz )，1. 81 - 1· 45 ( 6H, m ) (3) 3-甲磺醯氧基_l-(4-哌啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例27 (2)所得之3-羥基-1-(4-哌啶羰基-1,3-噻唑- 2-基）吖丁啶3 1 0mg( 1 .1 6mmol)溶於二氯甲烷1 〇ml，冰冷下加甲磺酸氯〇.27ml(3.48mmol)及三乙胺〇.49ml(3.48mmol) ，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。 -401- 1242013 五、發明説明（400 ) 所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之3-甲磺醯氧基-1-(4-哌啶羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶346mg，產率86%。 lH~NMR (400MHz , C D C 1 ;j) ： δ (ppm) 7.06 ( 1H, s ), 5.37 - 5.47 ( 1H, m), 4.46 ( 2H, dd, J=9.8, 6. 7 Hz ), 4.27 ( 2H, dd, >9.8, 4. 3 Hz ), 3.65^4^ t, J二 5. 2 Hz ), 3· 10 ( 3H，t，J 二 5. 2 Hz ), 1. 78 — 47 ( 6H, m ) (4) 3-乙醯硫基-1-(4-哌啶羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例27 (3)所得之3-甲磺醯氧基-1-(4-哌啶羰基- 1，3 -噻Π坐-2-基）吖丁 B定346mg(1.00mmol)溶於二甲基甲醯

胺15ml，在室溫下加硫乙酸鉀687mg(6.01mmol)，在90°C 油浴攪拌4小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑 :乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1 -(4-哌啶羰基-1，3 -噻 A坐-2-基）、丁 D定 276mg，產率 85%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： 6 (ppm) 7. 02 ( 1H, s ), 4. 54 ( 2H, dd, 8. 5 Hz), 4.39 - 4.49 ( 1H, m ), 3. 99 ( 2H, dd, J= 8.5, 5. 4 Hz ), 3.65 ( 4H, t, J二 5.4 Hz ),2.36 ( 3H, s ), 1.90 - 1.40 ( 6H, m ) 參考例28 3 -乙醯硫基-1-(4-Ν·環丙基胺甲醯基-1，3·噻唑-2-基）吖丁啶

-402- 1242013 五、發明説明（4G1) (1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-N-環丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例2(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.00g(2.14mmol)溶於苯 50ml，在氮大氣下，在室溫加0.67M環丙胺-三甲鋁-苯溶液 7.2 0ml，回流2小時。確認反應終了後，冰冷下系內加10% 乙酸水50ml及乙酸乙酯100ml，在室溫下攪拌2小時。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 :2)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-(4-N-環丙基胺甲醯基-l，3-噻唑-2-基）吖丁啶979mg，產率90%。 'H-NMR (400MHz , CDC 1 3) ： δ (ppm) 7.62 - 7.62 ( 4H, m ), 7.33 - 7.50 (6H, m ), 7· 36 ( 1H, s ), 4· 80 - 4· 68 ( 1H, m ), 4· 18 - 4. 06 ( 3H, m )， 4.02 ( 2H, dd, 8.2, 5.8 Hz ), 3.80 ~ 3.70 ( 1H, m ), 1. 06 ( 9H, s ), 0. 83 ( 1H, t, 6. 9 Hz ), 0. 82 ( 1H, t, ]= 6. 9 Hz ), 0. 70 - 0. 58 ( 2H, m ) (2) l-(4-N-環丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁 B定參考例2 8 (1)所得之3 -第三丁基二苯基矽烷氧基-1 -(4-N-環丙基胺甲醯基- i，3-噻唑-2-基）吖丁啶907mg (1.94mmol)溶於無水四氫呋喃4〇1111，在冰冷下加1.01^氟化四正丁錢-四氫呋喃溶液2.30ml(2.30mmol)，就此徐徐攪拌 1小時。確認反應終了後，反應液加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽 -403- 1242013 五、發明説明（402 ) 和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得1-(4_N-環丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶，白色固體 367mg,產率 81%。 'H-NM R (400MHz , C D C 1 ;}) : δ (ppm) 7. 37 ( 1Η, s ), 7. 23 ( 1H, s ), 4 6? —4· 80 ( 1H, m ), 4. 32 ( 2H, dd, J二 9. 0, 6. 7 Hz ), 3. 96 ( 2H, dd, > 9· 〇, 4. 3 Hz ), 2. 82 - 2· 70 ( 1H, m ), 0· 84 ( 1H, t, J二 7. 1 Hz ), 〇· 83 ( t, J二 7. 1 Hz ), 0.55 - 0.70 ( 2H, m ) (3) 1-(4-N-環丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例28 (2)所得之1-(4-Ν-環丙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶3 76mg(1.57mmol)溶於二氯甲烷 10ml，冰冷下加甲磺醯氯0.3 6ml(4.71 mmol)及三乙胺 0.66ml(4.71mmol)，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1)精製，得淡黃色固體之1-(4-N-環丙基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶 3 4 3 m g，產率 8 8 %。 ^H-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.45 ( 1H, s ), 7. 18 ( 1H, s ), 5.48 一 5· 36 ( 1H, m ), 4. 44 ( 2H, dd, J= 10. 2, 6· 6 Hz ), 4. 26 ( 2H, dd, J= 10. 2， 4. 4 Hz ), 3. 11 ( 3H, s ), 2.91 - 2.79 ( 1H, m ), 0.85 ( 1H, d, > 6.9 Hz ), 0.84 ( 1H, d, J- 6. 9 Hz ), 0.72 - 0.66 ( 2H, m ) (4) 3-乙醯硫基- l-(4-N-環丙基胺甲醯基- l，3-噻唑-2-基）吖丁啶 -404- 1242013 五 '發明説明（403 ) 參考例28 (3)所得之1-(4-Ν-環丙基胺甲醯基·丨，3-噻哗-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶43 3 mg(l.31mmol)溶於二甲基甲醯胺20ml，在室溫下加硫乙酸鉀8 9 5 mg(7 84mm()1)，在9 0 °C油浴攪拌5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙醋及1 〇 %食鹽水，將水層用乙酸乙醋分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘澄在砂膠注層析（溶劑··己烷··乙酸乙酯=1 :1)精製，得淡褐色固體之3 -乙醯硫基-1 - (4 - N -環丙基胺甲醯基-Γ 3 -噻Π坐-2 -基）卩丫丁 (I定 343mg，產率 88%。 lH-NMR(400MHz ,CDC 1 3) ： δ (ppm) 7.14 ( 1H, s ), 7.20 ( 1H, br s ), 4.52 ( 2H, t，J二 8. 6 Hz )，4.49 - 4. 38 ( 1H, m ),3. 98 ( 2H, dd, J二 8.6, 5· 9 Hz )，3· 98 ( 2H, dd, 8. 6, 5· 9 Hz ), 2, 90 - 2· 82 (. 1H, m ), 2· 36 ( 3H, s )， 0· 84 ( 1H，t，J二 7. 0 Hz ), 〇· 83 ( 1H, t, J二 7. 0 Hz ), 0. 70 - 0. 56 (2H, m ) 參考例29 3·乙醯硫基- l-(4-N-環丁基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-Ν-環丁基胺甲醯基-1，3 -噻唑-2 -基）吖丁啶參考例2(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑_2·基）吖丁啶l.〇〇g(2.14mmol)溶於苯50ml -405- 1242013 五、發明説明（4G4) ，在氮大氣下，在室溫加0.67Μ環丁胺-三甲鋁-苯溶液 7.30ml，回流2小時。確認反應終了後，冰冷下系內加1 〇% 乙酸水50ml及乙酸乙酯100ml，在室溫下攪拌2小時。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-N-環丁基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶965mg，產率87%。 H NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 62 ( 4H, d, J= 8. 0 Hz ), 7. 28 - 7. 39 (6H, m )，7· 34 ( 1H, s ), 4. 70 - 4· 80 ( 1H，m ), 4· 58 — 4. 46 ( 1H，m ), 4.11 ( 2H, dd, > 8.8, 6.5 Hz ), 4.02 ( 2H, dd, J= 8.8, 4.0 Hz ), 2.35 - 2.20 ( 2H, m )，2. 05 - 1.92 ( 2H, m ), 1.69 - 1.80 ( 2H, m ), 1·07 ( 9H, s ), (2) l-(4-N-環丁基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶參考例29 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-N-環丁基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶966mg(1.86 mmol)溶於無水四氫呋喃40ml，在冰冷下力[]1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液2.2〇1111(2.2〇111111()1),就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應液加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷··乙酸乙酯=1 ·· 1〜乙酸乙酯）精製，得環丁基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶，白色固體433mg，產率95%。 -406- 1242013 五 '發明説明（4G5) [H-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.35 ( 1H, s ), 4. 89 - 4.78 ( 1H, m), 4.60 - 4.45 ( 1H, m ), 4.34 ( 2H, dd, J= 9.3, 6.7 Hz ), 3.96 ( 2H, dd, J = 9. 3, 6. 7 Hz ), 2. 32 - 2. 48 ( 2H, m ), 2. 48 - 2. 32 ( 1H, m ), 1. 72 - 1. 68 (2H. m ) (3) l-(4-N-環丁基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例29 (2)所得之1-(4-Ν-環丁基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶43 3 mg( 1.71 mmol)溶於二氯甲烷 10ml，冰冷下加甲磺醯氯0.30ml(5.12mmol)及三乙胺〇.70ml (5.12mm〇l)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之1-(4-Ν-環丁基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶567mg，產率 10 0%° lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.43 ( 1H, s ), 5. 48 - 5.38 ( 1H, m), 4. 60 - 4. 38 ( 3H, m including 4. 47 ( 2H, dd, J= 9. 6, 6. 6 Hz )), 4. 28 ( 2H, dd, J= 9. 6, 4. 6 Hz ), 3. 11 ( 3H, s ), 2. 48 - 2 33 ( 2H, m ), 2. 07 - L 92 (2H, m ), 1. 85 - 1. 68 ( 2H, m ) (4) 3-乙醯硫基- l-(4-N-環丁基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例29 (3)所得之1-(4-Ν-環丁基胺甲醯基-1,3-噻嗤-2-基）-3 -甲磺醯氧基B丫丁 Π定567mg(1.71mmol)溶於二甲基甲醯胺10ml，在室溫下加硫乙酸鉀l.i7g(l 0.3 mmol),在 90 °C油浴攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙 -407- 1242013 五、發明説明（4G6) 酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1:3)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4·Ν-環丁基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶318mg，產率 7 5 %。屮-NMR(400MHz，CDC 1 3)·· δ (ppm) 7·33 ( 1H，s ), 4.62 - 4.37 ( 4H, m including 4· 54 ( 2H, t, 8. 6 Hz ), 4. 00 ( 2H, dd, J二 8· 6, 2· 5 Hz )), 2, 31 - 2· 48 ( 5H, m including 2. 37 ( 3H, s )), 2· 07 - 1· 93 ( 2H, m ), 1· 84 - 1· 67 (2Η, m ) ’ ’ 參考例3 0 3-乙醯硫基-1-[4-(4-甲基哌畊-1-羰基）-1，噻唑-2-基]吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-[4-(4-甲基哌哄-1-羰基 )-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶參考例2 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）dM：啶1.00g(2.14mm〇l)溶於苯 50ml，在氮大氣下，在室溫加0.67M 1-甲基哌畊-三甲鋁-甲苯溶液7.40ml，回流3小時。確認反應終了後，冰冷下系內加10%乙酸水50ml及乙酸乙酯100ml,在室溫下攪拌2小時。反應系內加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽 -408- 1242013 五、發明説明（4Q7) 水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=10:1)精製，得淡褐色固體之3 -第三丁基二苯基砂院氧基-1·[4·(4 -甲基派哄_ 1·羰基）-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶941 mg，產率85%。 lH-NM R (400MHz , C D C 1 :}) ： δ (ppm) 7. 62 ( 4H, dd, J= 8. 0, 1. 4 Hz ), 7. 50 -7.36 ( 6H, m ), 7.08 ( 1H, s ),4. 10 ( 2H, dd, J- 10.3, 6. 9 Hz ), 4.00 (2H, dd，J: 10. 3, 5· 0 Hz )), 3· 98 - 3. 65 ( 4H, m )，2. 63 - 2. 42 ( 4H m ) 2.37 ( 3H, m ), 1.06 ( 9H, s ) ’ ’ (2) 3-羥基- l-[4-(4-甲基哌哄-1-羰基）-l，3-噻唑-2-基]吖丁啶參考例30 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-[4-(4-甲基哌畊-卜羰基）-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶941 mg( 1.81 mmol)溶於無水四氫呋喃47ml，在冰冷下加1.0M氟化四正’ 丁銨-四氫呋喃溶液2.17〇11(1.17111111〇1)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=3:1)精製，得3-.經基- l-[4-(4-甲基哌畊-1-羰基）-l，3-噻唑-2-基]吖丁啶，白色固體422mg ，產率83%。 lH-NM R (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 01 ( 1H, s ), 4. 88 - 4. 80 ( 1H, m ), 4. 26 ( 2H, dd, J= 8· 6, 7. 1 Hz )，3· 96 ( 2H，dd, J= 8· 6, 4· 8 Hz ), 3· 89 -3.68 ( 4H,< m ), 2. 80 - 2. 58 ( 4H, m ), 2. 31 ( 3H, s ) (3) 3-甲磺醯氧基-1-[4-(4-甲基哌畊-1-羰基）-1，3-噻唑-2- 基]吖丁啶參考例30(2)所得之3-羥基- l-l-[4-(4-甲基哌畊-1-羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶422mg(1.49mmol)溶於二氯甲烷 211111，冰冷下加甲磺醯氯0.141111(1.79111111〇1)及三乙胺0.2 51111 •409- 1242013 五、發明説明（4G8) (1.79mmol)，就此徐徐攪拌！小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘澄在砂膠注層析（溶劑：甲苯：甲醇=3:1)精製，得淡黃色固體之3-甲磺醯氧基-1-[4-(4-甲基哌畊-1-羰基噻唑-2-基]吖丁啶53 7mg，產率1 0 0 %。 4.46 ( 2H，dd，> 1〇·〇, 6.6 Hz )，4.27 ( 2H, dd, J二 10.0，4.3 Hz ), 3.56 -3.47 ( 4H, m ), 3.11 ( 3H, s ),2. 96 - 2.86 ( 4H, m ), 2. 81 ( 3H, s ) (4) 3·乙醯硫基- l-[4-(4-甲基哌'哄-1-羰基）-l，3-噻唑-2-基 ]吖丁啶，參考例26 (3)所得之3-甲磺醯氧基- l-[4-(4-甲基哌畊哄-1-锻基）-1，3 -噻 D坐-2-基]D丫丁 π定 537mg(1.49mmol)溶於二甲基甲醯胺16ml,在室溫下加硫乙酸鉀1.02 g(8.94 mmol),在90°C油浴攪拌4小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇0:1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基- l-[4-(4-甲基哌畊-1-羰基）-i，3-噻唑-2-基] 吖丁啶2 6 1 m g,產率5 1 %。 R (400MHz，C D C 1 :3) : δ (ppm) 7· 15 ( 1H, s ), 4. 53 ( 2H, t, J= 8· 5 Hz), 4· 48 - 4.38 ( 1H, m ),3.98 ( 2H, dd, J二 8.5, 5. 4 Hz ), 3.96 - 3.74 (4H, m ), ^2. 63 - 2. 42 ( 4H, m ), 3. 49 ( 6H, s ) 參考例3 1 -410- 1242013 五 '發明説明（409) 3_乙醯硫基-卜[4-(3-甲氧基-吖丁啶-1-羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶

(1) 1-第三丁氧羰基-3-甲氧基吖丁啶將1-二苯甲基-3-羥基吖丁啶10.0g(41.8mmol)溶於甲醇 3〇〇ml，有10%鈀-碳10.0g之存在下，在室溫觸媒氫還原3 小時。確認反應終了後，將反應液過濾，在濾液加二第三丁氧羰基無水物18.2§(83.6〇1〇1〇1)，在室溫攪拌1小時。確認反應終了後，將反應液濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析 (溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 : 1〜1 :2)精製，得1-第三丁氧羰基-3-羥基吖丁啶7.05g，產率97%。次以1-第三丁氧羰基-3-羥基吖丁啶2.5g(14.4mmol)溶於二甲基甲醯胺125ml,在冰冷下加氬化鈉（5 5 %油分散液）1.2 7 g (2 8 · 8 m m ο 1)，1 0分後昇至室溫徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，冰冷下加1 0% 乙酸水溶液，就此徐徐攪拌3 0分。系內加乙酸乙酯及1 〇 % 食鹽水，分液萃取，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2:1)精製，得無色油狀之丨·第三丁氧羰基-3-甲氧基吖丁啶2.18 g，產率81%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 4. 16 ~ 4. 10 (1H, m), 4. 09 - 4. 03 (2H, m), 3.82 (2H, dd, J-10.2, 4.4Hz), 3.28 (3H, s), 1.44 (9H, s) -411- 1242013 五、發明説明（410) (2) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-[4-(3-甲氧基-吖丁啶-1 -羰基）-1，3 -噻唑-2 -基]吖丁啶參考例3 1 (1 )所得之1 -第三丁氧羰基-3 -甲氧基吖丁啶 2.60g(13.9mmol)溶於1，4-二噚烷26ml,在冰冷下加4N-鹽酸氣體-1，4-二噚烷26ml,此後在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，反應液過濾，所得之殘澄加乙酸乙酯、異丙醚過濾，用異丙醚洗淨，此後減壓乾燥，得白色結晶之3-甲氧基吖丁啶鹽酸鹽1.84g，產率100%。次仿參考例2 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶500mg(1.07mmol)溶於甲苯25ml，在氮大氣下，在室溫加0.67M 3-甲氧基吖丁啶-三甲鋁-苯溶液3.21ml，在8 0°C溫水浴攪拌1小時。確認反應終了後，冰冷下在系內加10%乙酸水20ml及乙酸乙酯50ml，在室溫下攪拌1小時。次以反應系內再加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- 甲氧基_口、广丁啶-1-羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶3 66g，產率67%。

H NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.64 - 7.60 (4H, m), 7.49-.7 38 (6H m), 7.36 (1H, s), 4. 78 - 4. 70 (2H, m), 4.42 — 4.36 (1H, m), 4.32 _ 4 25 (lH,m),4.24-4.18(lH,m)，4.09(2H,t,J=7.3Hz),4.03〜’3 96 (3Hm) 3.33 (3H, s), 1.07 (9H, s) ’ ’ (3) 3-羥基-1-[4-(3-甲氧基-吖丁啶-1-羰基）-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶 -412- 1242013 五、發明説明（411) 參考例31 (2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基 (3-甲氧基-吖丁啶-1-羰基）-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶 8 7 0mg(l .7 1 mmol)溶於無水四氫呋喃45ml，在冰冷下加 1 .0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液2.06ml(2.06mmol)，就此徐徐攪拌0.5小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=9 :1)精製，得3_羥基- l-[4-(3-甲氧基-吖〜丁啶-1-羰基）-1，3-噻唑-2-基] 吖丁啶，白色固體481 mg，產率100%。 'H-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.38 (1H, s), 4.85 - 4.79 (1H, m), 4.75 (1H, dd, J=10. 3, 5.9 Hz), 4.41 (1H, dd, J=ll.〇, 2.9 Hz), 4.34-4.25 (3H, m), 4.22 (iH, tt, J=6. 6, 4.4 Hz), 4. 01 (1H, dd, J=10. 3, 2.9 Hz), 3.93 (2H, dd, J=8.8, 4.4 Hz), 3. 32 (3H, s) (4) 3-甲磺醯氧基- l-[4-(3-甲氧基-吖丁啶羰基）-l，3-噻唑-2-基]吖丁啶參考例31(3)所得之3-經基-1-[4-(3-甲氧基-[1丫丁11定-1-羰基）-1，3·噻唑-2-基]吖丁啶480mg(1.71mmol)溶於二氯甲烷25 ml，冰冷下加甲磺醯氯3 97μ1 (5. 13 mmol)及三乙胺 7 19μ1(5.13 mmol)，10分後，將反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇 =95:5)精製，得淡黃色固體之3-甲磺醯氧基-1-[4-(3-甲氧基- 吖丁啶-1-羰基）-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶5 68mg，產率96%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.46 (1H, s), 5. 45 - 5. 39 . (1H, m), 4.74 (1H, dd, J=10.6, 6.2 Hz), 4.47 - 4.37 (3H, m), 4.33 - 4.19 (4H, m), 4.04 - 3.99 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.10 (3H, s) -413- 1242013 五、發明説明（412) (5) 3-乙醯硫基- l-[4-(3-甲氧基-吖丁啶-1-羰基μΐ，3-噻唑-2-基]吖丁啶參考例31 (4)所得之3-甲磺醯氧基-1-[4-(3·甲氧基-吖丁啶-1-羰基）-1,3 -噻唑-2-基]吖丁啶 5 60mg( 1.61 mmol)溶於二甲基甲醯胺28ml，在室溫下加硫乙酸鉀l.l〇g( 9.67 m m ο 1 )，在8 0 °C油浴攪拌4 · 5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=97:3) 精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-l-[4-(3-甲氧基-吖丁啶-1-羰基）-1，3·噻唑-2-基]吖丁啶3 56mg，產率68%。 lH~NMR (400iMHz, CDC 1 3) ： δ (ppm) 7.43 (1H, s), 4.73 (1H, dd, J=10. 3, 5.1Hz), 4.51 (2H, t, J-8. 1Hz), 4.46 - 4.37 (2H, m), 4.32-4.26 (1H, m), 4.21 (1H, tt, J=6. 6, 4. 4Hz), 4.00 - 3.93 (2H, m), 3.78 - 3.72 (1H, m), 3.32 (3H, s), 2.36 (3H, s) 參考例3 2 3-乙醯硫基-1-[4-苯基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-苯基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶將參考例2(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶2.00g(4.29mmol)溶於 -414- 1242013 五、發明説明（413) 甲苯100 ml，在氮大氣下，在室溫加0.67M苯胺-三甲鋁-苯溶液14.6ml，回流3小時。確認反應終了後，冰冷下在系內加 10%乙酸水100ml及乙酸乙酯200ml，在室溫下攬拌3小時。次以反應系內再加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-苯基胺甲醯基-1，3·噻唑-2-基）吖丁啶2.20g，產率100%。 'H-NMR (400MHz , CD C 1 3) ： δ (ppm) 7. 73 - 7. 61 ( 6H, m), 7.51-7.30 (9H, m ),7. 14 --7.08 ( 1H, m ), 4.82 - 4.76 ( 1H, m ), 4. 14 ( 2H, dd, J= 15.2, 8. 2 Hz ), 4.06 ( 2H, dd, J= 8.9, 4.6 Hz ), 1. 08 ( 9H, s ) (2) 3-羥基-1-(4-苯基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例32(1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1- (4-苯基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶2.20g(4.29mmol) 溶於無水四氫呋喃1 l〇ml，在冰冷下加1.0M氟化四正丁銨- 四氫呋喃溶液5.15ml(5.15mmol)，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析 (溶劑：乙酸乙酯）精製，得3-羥基-1-(4-苯基胺甲醯基-1，3- 噻唑-2-基）吖丁啶，白色固體1.18 g,產率100%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 9.04 ( 1H, br s ), 7. 76 - 7.65 ( 2H, m ), 7. 51 - 7. 37 ( 3H, m ), 7. 18 - 7. 08 ( 1H, m ), 4. 90 - 4. 80 ( 1H, m ), 4. 36 (2H, dd, J- 9.1, 6. 6 Hz ), 3.99 ( 2H, dd, 9.1, 4.3 Hz ) (3) 3-甲磺醯氧基-1-(4-苯基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）口丫丁啶參考例32 (2)所得之3-羥基-1-(4-苯基胺甲醯*- -415- 1242013 五、發明説明（414) 1,3-噻唑-2-基）吖丁啶1.18mg(4.29mmol)溶於二氯甲烷 60ml，冰冷下加甲磺醯氯0.50ml(6.44mmol)及三乙胺 0.90ml(6.44mmol)，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷：乙酸乙酯=9:1)精製，得淡黃色固體之3-甲磺醯氧基-1-(4-苯基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）口丫丁啶 1.36g，產率 89%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.98 ( 1H, br s ), 7.68 ( 2H, d J= ^ 7.6 Hz ), 7.55 ( 1H, s ),7.36 ( 2H, d, J-8.0 Hz ), 7.18-7.08 ( 1H, m),

5· 50 - 5. 40 ( 1H, m )，4. 51 ( 2H, ddd, J二 9. 6, 6· 6, 1. 〇 Hz ), 4· 32 ( 2H ddd, J= 9. 6, 4. 3, 1. 0 Hz ), 3. 12 ( 3H, s ) ’ (4) 3-乙醯硫基-1-(4-苯基胺甲醯基-1，3·噻唑-2-基）吖丁 D定參考例32 (3)所得之3-甲磺醯氧基-1-(4-苯基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.28g(3.85mmol)溶於二甲基甲醯胺40ml，在室溫下加硫乙酸鉀2.60g(23.1mmol)，在9 0°C油浴攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及 10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1:2)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-苯基胺甲醯基_1，3 -噻唑-2-基）吖丁啶893mg，產率 7 0% 〇 -416- 1242013 五、發明説明（415) lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 9.01 ( 1H, br s ), 7. 68 ( 2H, d, J- 8. 6 Hz ), 7· 35 ( 2H, t, J 二 7. 5 Hz )，7. 20 — 7. 28 ( 1H, m ), 4· 58 ( 2H, t, J= 8. 5 Hz ), 4. 52 - 4. 02 ( 1H, m ), 4. 04 ( 2H, dd, J= 8. 5, 5. 3 Hz ), 2. 83 (3H, s ) 參考例3 3 3-乙醯硫基- l-{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_乙基胺甲醯基]-1, 3-噻唑-2-基}吖丁啶

(1) [2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-乙基]-胺甲酸苄酯胺基乙醇2.0g(32.7mmol)溶於二氯甲烷60ml，冰冷下加氯甲酸平酯 5.6ml(41.3mmol)及三乙胺 5.5ml(39.5mmol)，此後在室溫攪拌1小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及飽和食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=3: 2)精製，得白色固體之（2-羥乙基）-胺甲酸苄酯5.3 7g，產率84°/。。次所得之 (N-苄氧羰基）-2-胺基乙醇5.37g(27.5mm〇l)溶於二甲基甲醯胺160ml，冰冷下加氯化第三丁基二苯基矽烷8.6ml(3 3.0 mmol)及咪唑2.3g(33.8mmol)，此後在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，系內加乙醇，攪拌2小時。次在系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘瘡在矽膠注層析（溶劑： -417- 1242013 --- ^ 五 '發明説明（416) 己烷：乙酸乙酯=5 :1)精製，得無色透明糖漿之[2·(第三丁基二苯基矽烷氧基）-乙基]胺甲酸苄酯11.93g，產率100%。

lH~NMR (400MHz , CDC 1 3)： δ (ppm) 7.64 (4H, d, J=6. 8Hz), 7.46-7.28 (l2[-( m), 5. L0 (2H, s), 3.73 (2H, t, J-4.9Hz), 3.35 (2H, q, J-4. 9Hz), 1.05 (gu* s) J (2) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{ 4-[(2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-乙基胺甲醯基噻唑-2-基]吖丁啶參考例33 (1)所得之[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-乙基]-胺甲酸苄酯3.0 18(6.9111111〇1)溶於甲醇1501111,在20%氫氧化鈀-碳3.0g存在下，在室溫觸媒氫還原。確認反應終了後，反應液過濾，減壓濃縮，所得之殘澄在砂膠注層析（溶劑 :二氯甲烷：甲醇=10:1)精製，淡褐色糖漿之2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-乙胺1.49g，產率72%。次以參考例2 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1,3-噻哗-2-基）卩丫丁 D定1.16g(2.49mmol)溶於苯58ml，在氮大氣下在室溫加0.67M 2_(第三丁基二苯基矽烷氧基）-乙胺-三甲鋁-苯溶液8.5ml，回流5小時。確認反應終了後，冰冷下系內加10%乙酸水50ml及乙酸乙酯200ml,在室溫下攪拌1小時。次以反應系內再加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=3:1)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{ 4-[2-( 第三丁基二苯基矽烷氧基）-乙基胺甲醯基]-1，3_噻唑-2-基} 吖丁啶1.68g，產率94%。 -418- 1242013 五、發明説明（417) lH~NMR(400MHz ,CDC 1 :}) : δ (ppm) 7.74 (1H, br t, J=4. 6Hz), 7.67 (4H, d, J=7. 5Hz), 7.60 (4H, d, J=7. 5Hz), 7.42-7.32 (13H, m), 4.78-4.68 (1H, m), 4.08 (2H, t, J-7. 8Hz), 4.03-3,98 (2K, m), 3.79 (2H, t, J=4. 6Hz), 3.56 (2H, t, >4. 6Hz), 1.08 (9H, s), 1.06 (9H, s) (3) 3-羥基-1-(4-羥乙基胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例33 (2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1- {4-[2-(第二丁基二苯基5夕院氧基）-乙基胺甲醯基]_1，3_曝唑-2-基}吖丁啶1.68 g(2.3 3 mmol)溶於無水四氫呋喃75 ml，在冰冷下加1.0 Μ氟化四正丁銨·四氫呋喃溶液5.6ml (5.6 mmol)，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇 =1〇: 1)精製，得3-羥基-1-(4-羥乙基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）昨-丁啶，白色固體481.2mg，產率85%。 lH-NMR (400MHz , MeOH-d^) : 0 (ppm) 7.39 (1H, s), 4.78 (IH, m), 4.31 (2H, dd, J=8. 4, 7.0Hz), 3.89 (211, dd, J=8. 4, 4. 8Hz), 3.67 (211, t, J=5. 9Hz), 3.46 (2H, t, J-5.9Hz) (4) l-{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}-3-羥基吖丁啶參考例33 (3)所得之3-羥基-1-(4-羥乙基胺甲醯基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶4 8 1.2mg( 1.9 8 mmol)溶於二甲基甲醯胺 24.0ml,冰冷下加氯化第三丁基二甲基矽烷3 5 2mg(2.3 mmol)及咪唑116.3mg(2.4mmol)，同時在冰冷下攪拌4小時。確認反應終了後，系內加甲醇，攪拌30分。次以系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶 -419- 1242013 五、發明説明（418) 劑：己烷：乙酸乙酯=2 : 3 )精製，得無色透明糖漿狀之1 - { 4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基卜3-羥基吖丁啶53 1 · lmg，產率75%。 lH~NMR (400MHz , CDC 1 3)： δ (ppm) 7.60 (1H, t, J=5. 9Hz), 7.35 (1H, s), 4.88-4.76 (1H, m), 4.30 (2H, dd, J=9. 8, 7.8Hz), 3.93 (2H, dd, J-9. 8, 4. 9Hz), 3.75 (2H, t, J=5. 9Hz), 3.52 (2H, q, J=5. 9Hz), 2.85 (1H, d, J=6. 8Hz), 0.92 (9H, s), 0.08 (6H, s) ’ (5) 1-{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例33 (4)所得之1-{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}-3-羥基吖丁啶53 1.1〇^ (1.49mmol)溶於二氯甲烷26.6ml，冰冷下加甲磺醯氯0.3ml (3.9mmol)及三乙胺0.52ml(3.7mmol)，10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌1.5小時。確認反應終了後，在反應系內加甲醇，攪拌30分。此後加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙酸乙酯=1:1)精製，得淡黃色固體之1-{ 4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基吖丁啶647.1 mg，產率 1 0 0 %。 lH-NMR (400MHz ,CDC 1 3) ： δ (ppm) 7.54 (1H, br t, J=5.9Hz), 7.44 (1H, s), 5.46-5.39 ^(1^ m), 4.43 (2H, dd, J-9. 7, 6.8Hz), 4.24 (2H, dd, J=9.7, 3.9Hz), 3.76 (2H, t, J-5.9Hz), 3.53 (2H, t, J-5.9Hz), 3.11 (3H, s), 0.93 (9H, s), 0.08 (6H, s) (6) 3-乙醯硫基- l-{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基 -420- 1242013 五、發明説明（419) 胺甲醯基]-1, 3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例33(5)所得之1-{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基吖丁啶 647.1111§(1.49111111〇1)溶於二甲基甲醯胺32.〇1111，在室溫下加硫乙酸鉀1.28mg(8.9mm〇l)，在8(TC油浴攬拌4小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯 =3: 2)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基- [2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶 398.2mg,產率 65%。 'H-NMR (400MHz ,CDC 13)： δ (ppm) 7.55 (1H, br t, J=5. 4Hz), 7.40 (HI, s), 4.51 (2H, dd, >8.8, 7.8Hz), 4.48-4.40 (1H, m), 3.96 (2H, dd, J=8.8, 4.9Hz)，3·75 (2H, t, J=5.4Hz), 3.52 (2H, q, J=5.4Hz), 2·37 (3H, s), 0.92 (9H, s), 0.08 (6H, s) 參考例3 4 3-乙醯硫基- 第三丁基二甲基矽烷氧甲基）- 丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶

(1) [US )-1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-丙基]•胺甲酸苄酯將1-乙基甘胺醇2.0(^(22.4111111〇1)溶於二氯甲烷6〇1111，冰 -421- 1242013 五、發明説明（42G) 冷下加氯甲酸苄酯3.8 4m 1(26.9mmol)及三乙胺3.77ml (26.9 mmol)，此後在室溫攪拌2小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2:1〜1 :2)精製，得無色油狀之 [(lS)-l-(羥甲基）-丙基]-胺甲酸苄酯4.27g，產率85%。次以[(IS)-1-(羥甲基）-丙基卜胺甲酸苄酯4.27g( 19.1 mmol)溶於二甲基甲醯胺128ml，冰冷下加氯化第三丁基二苯基矽烷 5.97ml(22.9mmol)及咪唑 1.56g(22.9mmol)，此後在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=6:1〜4:1)精製，得白色結晶之[(1S) -1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-丙基]-胺甲酸苄酯9.4 8g ，產率1 0 0 %。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.65-7.60 (4H, m), 7.44 - 7.29 (11H, m), 5.09 (2H, s), 4.92 - 4.86 (1H, br d, J=8.8Hz), 3.71 - 3.47 (3H, m), 1.68 - 1.60 (2H, m), 1.05 (9H, s), 0.88 (3H, t, J=7. 3Hz) (2) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-[ClS)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-丙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁陡參考例34(1)所得之[(13)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-丙基]-胺甲酸苄酯3.70g(8.00mmol)溶於甲醇185ml， -422- 1242013 五、發明説明（421) 在10%鈀-碳3.70g存在下，在室溫4小時觸媒氫還原。確認反應終了後，反應液過濾，減壓濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷·.甲醇=9·· 1)精製，得無色油狀之（1S)-1-(弟二丁基一·本基砂院氧甲基）-丙胺2.32g，產率88%。次以參考例2 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧幾基-1，3 -噻Π坐-2-基）D丫丁 Π定2.00g(4.29mmol)溶於苯 100ml，在氮大氣下在室溫加0.67M (lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-丙胺-三甲鋁-苯溶液1 2.9 m 1，回流一夜。確認反應終了後，冰冷下系內加10%乙酸水50ml及乙酸乙酯2 00ml,在室溫下攪拌1小時。次以反應系內再加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··正己烷：乙酸乙酯= 6:1〜2:1)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l- {4-[(lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-丙基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2-基}吖丁啶2.52g，產率7 9 %。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.57-7.69 (8H, m), 7.28-7.46 (12H, m), 7.36 (1H, s), 4.69 - 4.74 (1H, m), 3.76-4.11 (5H, m), 3.74 (1H, dd, J二 10.3，2. 9Hz), 3·70 (1H，dd, J=l〇. 3，4·1Ηζ), 1.08 (9H, s), 1·05 (9H, s), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz) (3 ) 3 -羥基-1 - { 4 - [ (1 S ) -1 -(羥甲基）-丙基胺甲醯基卜丨，3 _噻唑-2-基}吖丁啶參考例34 (2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基q-{4-[(lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基丙基胺甲醯基 -423- 1242013 五、發明説明（422 ) ]-1，3 -噻卩坐-2 -基}吖丁卩定2 · 5 2 g ( 3 . 5 0 m m ο 1)溶於無水四氫咲喃126ml，在冰冷下加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液 8 · 4 0 m 1 ( 8 · 4 0 m m ο 1),就此徐徐攪拌一夜。確認反應終了後將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9:1)精製，得淡黃色油狀之3-羥基 {4-[(18)-1-(羥甲基）-丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁 B定，9 4 7 m g，產率 1 0 0 %。 ^-NMR (400MHz, C D C 1 .,) : δ (ppm) 7.36 (1H, s), 4.86 - 4.75 (1H, m), 4.33 (2H, dd, J-8. 1, 6.6Hz), 4.02-3.91 (3H, m), 3.79 (1H, del, J=h.〇t 1. 2Hz), 3.67 (LH, dd, J=11.0, 6. 6Hz), 3. 19 - 3. L0 (1H, brs), 3.02-2.97 (1H, br s), 1.73 - 1.64 (2H，m), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz) (4) l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-丙基胺甲醯基：噻唑-2-基}-3-羥基吖丁啶參考例34(3)所得之3-羥基-1-{4-[(18)-1-(羥甲基）-丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶940mg(3.50mmol)溶於二甲基甲醯胺47ml,冰冷下加氯化第三丁基二甲基矽烷 63 3mg(4.20mmol)及咪唑 286g(4.20mmol),在室溫攪拌 3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2:1〜1:3)精製，得淡黃色油狀之l-M-

KlS^l^第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-丙基胺甲醯基]- 1，3-噻唑-2-基卜3-羥基吖丁啶1 .〇〇g，產率74%。 -424- 1242013 五、發明説明（423 ) ^-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.50 - 7. 44(iH, m), 7.36 (1H, s) 4. 86 -* 4. 79 (1H, m), 4. 33 - 4. 27 (2H, m), 4. 01 ~ 3. 92 (3H, m), 3. 72 (1H dd, J=9. 9, 2. 6Hz), 3.65 (LH, dd, J=9.9, 4.0Hz), 1.70 - 1.60 (2H, m), 0.95 (3H，t, J二7·3Ηζ), 0. 92 (9H, s), 0. 06 (6H, s) . · (5) 卜{4-[(lS)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）_丙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例34(4)所得之1-{4-[(18)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-丙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}-3-羥基吖丁啶 1.00mg(2.59mmol)溶於二氯甲烷50ml,冰冷下加甲磺醯氯 602μ1(7·78ιηιηο1)及三乙胺 1.09ml(7.78mmol)，10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌3小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2:1〜1 :2)精製，得淡黃色油狀之1- {4-[(lS)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-丙基胺甲醯基 ]-1，3·噻唑-2-基卜3-甲磺醯氧基吖丁啶1.02g，產率85%。 VNMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.44 (1H, s), 7.44 - 7.38 (1H, m), 5.45 - 5.39 (1H, m), 4.47 - 4.40 (2H, m), 4.29-4.21 (2H, m), 4.02-3.95 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J-10.3, 2.9Hz), 3.65 (1H, dd, J-10.3, 4.4Hz), 3.11 (3H, s), 〇. 95 (3H, t, J二7·3Ηζ), 0.92 (9H, s), 0.06 (6H, s) (6) 3-乙醯硫基-1-{4-[(IS )-1-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例34 (5)所得之l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基吖丁啶1.02§(2.20«1〇1〇1)溶於二甲基甲醯胺501111，在室溫下 -425- 1242013 五、發明説明（424 ) 加硫乙酸鉀1 · 5 1 m g (1 3 · 2 m m ο 1)，在8 0 °c油浴攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫隹內水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯 = 4:1〜2:1)精製，得淡褐色油狀之3·乙醯硫基-^{^[(丨Μ-ΐ" 第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-丙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2 -基}吖丁啶6 1 8 g，產率6 3 %。 ^-NMR (400MHz, C D C i 3) ： δ (ppm) 7.43 - 7.39 (1H, m), 7.40 (1H, s), 4. 53 - 4. 47 (2H, m)，4. 46-4.41 (1H, m), 4.00 - 3.93 (3H, m), 3. 74 — 3. 70 (1H, m), 3.67 - 3.62 (1H, m), 2.37 (3H, s), 1.72^1.56 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 0.91 (9H, s), 0.06 (6H, s) 參考例3 5 3·乙醯硫基- IS )-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-b 甲基-乙基胺甲醯基]-1, 3-噻唑-2-基}吖丁啶

(1) [(lS)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-甲基-乙基]_胺甲酸苄酯將L-丙胺醇2.00g(26.6mmol)溶於二氯甲烷60ml，冰冷下加氯甲酸苄酯4.57ml(32.0mmol)及三乙胺4.48ml(32.〇 m m ο 1 )，此後在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，系內加乙酸乙醋及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙醋分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 -426- — 1242013 五 '發明説明（425) 鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑 :正己烷：乙酸乙酯=2: 1〜1 :2)精製，得白色結晶之[(13)-2-羥基-1 -甲基-乙基]-胺甲酸苄酯4.6 1 g，產率8 3 %。次以 [(IS )-1-(羥甲基）-乙基]-胺甲酸苄酯4.61 g(22.0mmol)溶於二甲基甲醯胺140ml，冰冷下加氯化第三丁基二苯基矽烷 6.87ml(26.4mmol)及咪唑 1.80g(26.4mmol)，此後在室溫攪拌6小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘澄在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯= 8:1〜6:1)精製，得無色油狀之[(lS)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-甲基-乙基]-胺甲酸苄酯 1 0 · 7 g，產率 1 0 0 %。 ^-NMR (400MHz, C D C 1 3) : δ (ppm) 7. 67 - 7. 60 (4H, m), 7. 42 - 7. 29 (11Η, m), 5.10 (2H, s), 4·96 - 4.85 (1H, br s), 3·91 - 3.80 (1H, m), 3.67 (1H, dd, J=l〇.3, 2.6Hz), 3.56(1H, dd, J:l〇.3, 3·7Ηζ), 1·55 (3H, d, J二 11.7Hz), 1.09 (9H, s) (2) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-[(lS)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-甲基-乙基胺甲醯基卜1，3-噻唑-2-基} 吖丁啶參考例35 (1)所得之[(IS )-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-甲基-乙基]-胺甲酸苄酯6.7 1§(15.〇111111〇1)溶於甲醇 340ml，在10%鈀-碳6.7 1 g存在下，在室溫2.5小時觸媒氫還原。確認反應終了後，反應液過濾，減壓濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷〜二氯甲烷：甲醇=85: 15)精 -427- 1242013 五、發明説明（420 ) 製，得淡黃色油狀之（lS)-2-(第三丁基二苯基矽院氧基）」_ 甲基-乙胺3.93g，產率84%。次以參考例2 (1)所得之3_第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑基）口丫丁 H定2.0g(4.29mmol)溶於苯100ml，在氮大氣下在室溫加 0.67M (lS)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-甲基-乙胺. 三甲鋁-苯溶液1 2 · 9 m 1，回流一夜。確認反應終了後，)水冷下系內加10 %乙酸水100ml及乙酸乙酯200ml，在室溫下攪拌1小時。次以反應系內再加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯 = 6:1〜2:1)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-[(lS)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-甲基-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶2.77g，產率88%。 -NMR (400MHz, C D C 丨 3) : δ (ppm) 7. 69 — 7. 65 (4H, m), 7· 61 - 7. 57 (4H, m), 7.46 - 7. 30 (12H, m), 7.35 (1H, s)，4.75 - 4·68 (1H, m), 4.28 - 4.18 (1H, m), 4.10 — 4.03 4.03 - 3.97 (2H, m), 3·72 (1H, dd· J=9· 9, 4· 1Hz), 3. 64 (1H, dd, J=9. 9, 3. 3Hz), 1.31 (3H, d, J=6.6Hz), 1.09 (9H, s), 1.05 (9H, s) 觚 (3) 3-羥基- l-[4-((lS)-2-羥基-1-甲基-乙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]啶參考例35 (2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4-[(lS)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基甲基-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶2.77g(3.77mmol)溶於無水四氫呋喃140ml，在冰冷下加1·〇Μ氟化四正丁銨-四氫呋喃溶 -428- 1242013 五、發明説明（427 ) 液9.06〇11(9.06111〇1〇1)，就此徐徐攪拌3.5小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9:1)精製，得白色固體之3-羥基-l-[4-((lS)-2-羥基-卜甲基-乙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基] 吖丁啶，91 lmg，產率94%。 'H-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.34 (1H, s), 7.26- 7.10 (1H, br s), 4.86 -4.77 (1H, m), 4.32 (2H, dd, J=8. 8, 6. 6Hz), 4.24-4.12 (1H, m), 3.99 - 3.92 (2H, m), 3· 79 - 3.71 (1H，m), 3. 66 - 3.58 (1H, m)，3. 28 — 3. 21 (1H, br s), 2·99 — 2. 92 (1H，br d，J二5. 1Hz), 1·25 (3H, d, J=7.2Hz) (4) l-{4-[(lS)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-1-甲基-乙基胺甲醯基]·1，3-噻唑-2-基}-3·羥基吖丁啶參考例35 (3)所得之3-羥基- l_[4-((lS)-2-羥基-1-甲基- 乙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶910mg(3.54mm〇l) 溶於二甲基甲醯胺46ml，冰冷下加氯化第三丁基二甲基矽烷 586mg(3.89mmol)及咪唑 265g(3.89mmol)，在室溫攪拌 6 小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及1 0%食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘澄在矽膠注層析（溶劑 :正己烷：乙酸乙酯=1:1〜1 :4)精製，得淡黃色油狀之1-{4- [(1S )-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-1-甲基-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}-3-羥基昨··-于啶93 5mg，產率71%。 (1H, s), 4.86 - 4.79 (1H, m), 4.30 (2H, ddd, J=15.6, 5.9, 2.9Hz), 4.34-4.27 (1H, m), 3.97-3.91 (2H, m), 3.68 (1H, dd, J=9.5, 4.4Hz), 3.63 (1H, dd, J-9. 5，2· 9Hz), 1. 25 (3H, d, J=7. 3Hz), 0· 93 (9H, s), 0. 07 (6H, s) -429- 1242013 五、發明説明（428) (5) l-{4-[( IS )-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-1-甲基-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例35 (4)所得之l-{4-[(lS)-2-(第三丁基二甲基砂烷氧基）-1-甲基]-乙基胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基卜3-羥基吖丁啶93 0mg(2.50mm〇l)溶於二氯甲烷47ml，冰冷下加甲磺醯氯 480μ1(6·20ηΐΓηο1)及三乙胺 869μ1(6.20πιηιο1),1〇分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氬鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2:1〜1 ·· 2)精製，得淡黃色油狀之l-{4-[(lS)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·1-甲基-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基吖丁啶 1 · 1 6 g，產率 1 0 0 %。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.43 (1H, s) 7.43-7.39 (1H, br s), 5.44 - 5·39(1Η, m), 4.43 (2H, ddd, J=6. 6, 5·9, 1·5Ηζ), 4.27 - 4.21 (2H, m), 4.21 -4.13 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J-9. 5, 4.4Hz), 3.63 (1H, dd, J=9. 5, 2.9Hz), 3.11 (3H, s), 1.25 (3H, cl, J-6. 6Hz), 0. 93 (9H, s), 0.07 (6H, s) (6) 3-乙醯硫基- l-{4-[(lS)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基 )-1-甲基-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例35 (5)所得之l-{4-[(lS)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-1-甲基-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基卩丫_于啶1.16§(2.5〇!11〇1〇1)溶於二甲基甲醯胺6〇1111，在室溫下加硫乙酸鉀1 . 7 1 m g (1 5 · 0 m m ο 1)，在8 0 °c油浴攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將 -430- 1242013 五、發明説明（429 ) 水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=4:1〜2:1)精製，得淡褐色油狀之3-乙醯硫基-1-{4- [(lS)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_1_甲基-乙基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2 -基}吖丁啶7 0 9 m g,產率6 0 %。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 ;j) ： ό (ppm) 7.45 - 7.40 (1H, brs), 7.39 (LH, s), 4.54 - 4.47 (2H, m), 4.46-4.41 (1H, m), 4.20-4.15 (111, rn), 4.00-3.93 (2H, m), 3.67 (1H, dd, J=10. 3, 4. 4Hz), 3.62 (1H, dd, J =10. 3, 3. 7Hz), 2.37 (3H, s), 1.24 (3H, d, J-6.6Hz), 0.92 (9H, s), 0.07 (6H, s) 參考例3 6 3-乙醯硫基- l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）- 2 -甲基-丙基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2 -基}吖丁啶

(1) [(lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-2 -甲基-丙基]- 胺甲酸苄酯將L -纈胺醇2 · 0 0 g (1 9 · 4 m m ο 1)溶於二氯甲院6 0 m 1，冰冷下加氯甲酸苄酯3.32ml(23.3mmol)及三乙胺3.27ml(23.3 mmol)，此後在室溫攪拌4.5小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（ -431- 1242013 五、發明説明（43G) 溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2]〜1 :2)精製，得白色結晶之 [(lS)-l-(羥甲基）-2 -甲基-丙基]_胺甲酸苄酯4.56g，產率 99%。次以[(lS)-l-(羥甲基）-2-甲基-丙基]-胺甲酸苄酯 4.56g(19.2mmol)溶於二甲基甲醯胺140ml，冰冷下加氯化第三丁基二苯基矽烷6.00ml(23.1mmol)及咪唑l.57g (2 3. 1 mmol)，此後在室溫攪拌4小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及1 〇%食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸.鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··正己烷：乙酸乙酯=8:1〜6:1) 精製，得白色結晶之[(IS )-1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-2-甲基-丙基]-胺甲酸苄酯10.1 g，產率100%。 'H-NM R (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 65 - 7. 60 (4H, m), 7. 45 - 7. 29 (11H, m), 5.09 (2H, s), 4.92 - 4.84 (1H, br d, J-9.5Hz), 3.71 (1H, dd, ^10.3! 4·4Ηζ), 3.66 (1H, dd, J = 10. 3, 4.4Hz), 3. 55 - 3. 46 (1H, m), 1.99 — 1.87 (1H: m), 1.05 (9H, s), 0.89 (6H, d, J=7.3Hz) ’ (2) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-[(lS)-l-(第三丁基一·苯基5夕院氧甲基）-2 -甲基-丙基胺甲釀基]-1，3 -嚷π坐- 2-基}吖丁啶參考例36 (1)所得之[(IS )-1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-2-甲基-丙基]-胺甲酸苄酯7.14g(15.0mmol)溶於甲醇21 5ml，在10%鈀-碳7· 14g存在下，在室溫3小時觸媒氫還原。確認反應終了後，反應液過濾，減壓濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷：甲醇=98:2〜9:1)精製，得無色油狀之（lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-2 -甲基-丙 -432- 1242013 五、發明説明（431) 胺3 · 7 3 g，產率7 3 %。次以參考例2 (1)所得之3 -第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶2.0g (4.29mmol)溶於苯100ml，在氮大氣下在室溫加〇·67Μ (IS) -1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-2-甲基-丙胺-三甲鋁-苯溶液12.9ml，回流一夜。確認反應終了後，冰冷下系內加 10%乙酸水100ml及乙酸乙酯200ml，在室溫下攪拌1小時。次以反應系內再加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=6: 1〜 4:1)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1- {4-[(lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-2-甲基-丙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶1.98g，產率61%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.69 - 7.56 (8H, m), 7.44 -7.31(12H,m), 7.37 (IK, s), 4.74^4.67 (1H, m), 4.09 - 3.94 (4H, m), 3.87 -3.78 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J=l〇. 3, 2.1Hz), 3.67 (1H, dd, J=10. 3, 3. 9Hz), 2.17 - 2.05 (1H, m), 1.09 (9H, s), 1.06 (9H, s), 0.99 (3H, d, J=6.9Hz), 0.97 (3H, d, J-6. 8Hz) (3) 3-羥基- l- [4-((lS)-l-(羥甲基）-2 -甲基-丙基胺甲醯基 )-1，3_噻唑-2-基]吖丁啶參考例36 (2)所得之3 -第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4-[(lS)-l-(第三丁基二苯基矽院氧甲基）-2 -甲基-丙基胺甲醯基]-1，3 -噻哗-2-基}吖丁 11 定丨·98^2·601111110。溶於無水四氫呋喃l〇〇ml，在冰冷下加丨·01^氟化四正丁銨-四氣呋喃溶液6 · 2 3 m 1 ( 6 · 2 3 m m ο 1 )，就此凃凃攪拌一夜。確5忍反應終 -433- 1242013 五、發明説明（432) 了後，將反應液減壓下濃縮。殘澄在砂膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95 :5)精製，得無色油狀之3_經基經甲基）-2-甲基-丙基胺甲醯基-噻唑-2-基]吖丁啶，75 5mg，產率100%。 lH-NMR (400MHz, CDC 1 3) : δ (ppm) 7.34 (1H, s), 7.35-7.31 (1H, brs), 4.84 - 4.75 (iH, m), 4. 32 2H, dd, J=8. 8, 6. 8Hz), 3.97 (1H, dd, J=8. 8, 4. 4Hz), 3.94 (1H, dd, J-8. 8, 4. 4Hz), 3.87 - 3.77 (2H, m), 3.73 (1H, dd, J=10. 7, 6. 8Hz), 3.33 - 3.21 (IH, br s), 3.24 - 2.94 (1H, br s), 1.98 (1H, septet, J=6.8Hz), 1.01 (3H, d, J=6. 8Hz), 0.98 (3H, d, J=6. 8Hz) (4) l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基甲基_ 丙基胺甲醯基]-l，3-噻唑-2-基}-3-羥基卩丫丁陡參考例36 (3)所得之3-羥基-1-{4-[(13)-1-(羥甲基）-2· 甲基-丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶750mg(2.60 mmol)溶於二甲基甲醯胺38ml，冰冷下加氯化第三丁基二甲基矽烷 470mg(3.12mmol)及咪唑 212g(3.12mmol)，同樣在冰冷下攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及1 〇 %食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在砂膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2:1〜1:3)精製，得淡黃色油狀之l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）_2-甲基-丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基卜3-羥基吖丁啶 700mg，產率 67%。 ^-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 54 - 7. 50 (1H, br d, J=9.8Hz), 7.37 (1H, s), 4.86 - 4.80 (1H, m), 4.35 - 4.27 (2H, m), 3.98 - 3.92 (2H, m), -434- 1242013 五、發明説明（433 ) 3.84 (1H，dd, J二9· 8, 2.9Hz), 3. 84- 3.79 (1H，m)，3·62 (1H, dd, >9.8, 3.9Hz), 2. 00 (1H, septet, J二6·8Ηζ), 0·98 (3H, d, J=6.8Hz)，0.96 (3H, d, >6·8Ηζ), 0.91 (9H, s), 0.06 (6H, s) ’ (5) l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-2-甲基_ 丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例36 (4)所得之l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二甲基砂烷氧甲基）-2-甲基-丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}-3-羥基吖丁陡7 〇〇 m g (1 · 7 5 m m ο 1)溶於二氯甲院3 5 m 1，冰冷下加甲擴醯氯 406μ1(5·25ιηιηο1)及三乙胺 736pl(5.25mmol)，l〇分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2]〜1:2)精製，得淡黃色油狀之l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-2-甲基-丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基吖丁啶 895mg，產率 100%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.50 - 7.45 (1H, br d, J=9. 5Hz), 7.44 (1H, s), 5.45 - 5.39 (1H, m), 4.43 (2H, ddd, J-11.0, 6.6, 1.5Hz), 4.24 (2H, ddd, J-11.0, ^.4, 1.5Hz), 3.83 (1H, dd, J=10.7, 2.6Hz), 3.84 - 3.79 (1H, m), 3. 62 (1H, dd, J二 10. 7, 4. 8Hz), 3.11 (3H, s), 2. 04 — 1.94 (1H, m), 0. 98 (3H, d, J=7.3Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 0.91 (9H, s), 0.06 (6H, s) (6) 3-乙醯硫基- l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-2-甲基-丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例36(5)所得之1-{4-[(13)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-2-甲基-丙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺 -435- 1242013 五、發明説明（434 ) 醯氧基吖丁啶890mg(l .75mmol)溶於二甲基甲醯胺45ml，在室溫下加硫乙酸鉀1.2(^(10.5〇1111〇1)，在80°0油浴攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3:1〜1:1)精製，得淡褐色油狀之3-乙醯硫基-1- {4-[(18)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-2-甲基-丙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶502mg，產率63%。 'H-NMR (400MHz, CDC 13)： δ (ppm) 7.50 - 7.45 (1H, br d, J-9. 5Hz), 7.40 (1H, s), 4.54 - 4.43 (2H, m), 4.47 - 4.40 (1H , m), 4. 00 - 3.93 (2H, m), 3.86 - 3.78 (2H, m), 3.64 - 3.59 (1H, m), 2.04 - 1.94 (1H, m), 0.98 (3H, d, J二6·6Ηζ), 0.96 (3H, d, J二6.6Hz), 0.91 (9H, s), 0.05 (6H，s) 參考例3 7 3 -乙醯硫基- l- {4-[(lS)-l-(第二丁基二甲基砂院氧甲基）_ 3-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶

(1) [(IS )-1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-3_甲基-丁基]_ 胺甲酸苄酯將L-白胺醇1.00g(8.53mmol)溶於二氯甲烷3〇ml，冰冷下加氯甲酸苄酯1.46ml(10.2mmol)及三乙胺1.43ml(10.2 mmol),此後在室溫攪拌3日。確認反應終了後，系內加乙 -436- 1242013 五、發明説明（435 ) 酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑 :正己烷··乙酸乙酯=2:1〜：I :1)精製，得無色油狀之[(IS )-1-( 羥甲基）-3-甲基-丁基]-胺甲酸苄酯2.31 g，產率100%。次以[(IS )-1-(羥甲基）-3-甲基-丁基]-胺甲酸苄酯4.84g( 19.3 mmol)溶於二甲基甲醯胺145 ml，冰冷下力〇氯化第三丁基二苯基矽烷6.0 11111(23.1111111〇1)及咪唑1.5 7§(23.1111111〇1)，此後在室溫攪拌8小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及 10%食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 9 : 1〜7 ·· 1)精製，得無色油狀之[(lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-3-甲基-丁基 ]-胺甲酸苄酯9.22g，產率98%。 lH-NMR (400MHz, CDC 1 3) ： δ (ppm) 7.65 - 7.61 (4H, m), 7.45 - 7.32 (11H ,m), 5.09 (2H, d, J=2. 9Hz), 4.85 - 4.80 (1H, br d, J=8. 8Hz), 3.86 -3.77 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J=9.8, 2.9Hz), 3.59 (1H, dd, J=9.8, 2.9Hz), 1. 63 - 1_ 54 (1H, m), 1· 43 — 1· 37 (2H, m), 1· 06 (9H, s)，0· 91 (3H, d，J:6. 8Hz), 0.89 (3H, d, J-6.8Hz) (2)3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4-[(18)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-3-甲基-丁基胺甲醯基卜丨，」_噻唑_2- 基}吖丁啶參考例37 (1)所得之[(lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-3-甲基-丁基]-胺甲酸苄酯7.3 5g( 15 .0 m m ο 1)溶於甲 -437- 1242013 五 '發明説明（436 ) 醇220ml，在10%鈀·碳7.35g存在下，在室溫4小時觸媒氫還原。確認反應終了後，反應液過濾，減壓濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷：甲醇= 98:2〜9: 1 )精製，得無色油狀之（lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基甲基-丁胺4· 50g，產率84%。次以參考例2 (1)所得之3-第三丁基二本基砂丨兀興基-1-(4 -乙氧鎖基-1,3 -嚷卩坐-2-基）卩丫丁卩定2.00g (4.29mmol)溶於苯l〇〇ml，在氮大氣下在室溫加〇·67Μ (IS) -1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-3-甲基-丁胺-三甲鋁-苯溶液12.9ml，回流一夜。確認反應終了後，冰冷下系內加 10%乙酸水100ml及乙酸乙酯200ml，在室溫下攪拌1〇小時。次以反應系內再加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=6:1〜 4: 1)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4-[(lS)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-3-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2_基}吖丁啶2.14g，產率64%。 lH-NMR (400MHz, C D C i 3) ： δ (ppm) 7.68 - 7.62 (4H, m), 7. 62 - 7. 56 UH, m), 7. 46 - 7. 28 (12H，m), 7·37 (1H, s), 4.74 - 4.69 (1H, m)，4. 24-4.16 (1H, m), 4.11 -4.03 (2H, m), 1.00 (1H, dd, J=10. 7, 4.9Hz), 3.98 (1H, cld, J=11.7, 4.9Hz), 3.72 (1H, dd, J-9.8, 3.9Hz), 3.67 (1H, dd, J=9.8, 2.9Hz), 1· 65 - 1.46 (3H, m), 1.08 (9H, s), 1.05 (9H, s), 0.94 (3H, d, J=5.9Hz), 0.92 (3H, d, J=5.9Hz) (3) 3-羥基- l-{4-[(lS)-l-(羥甲基）-3-甲基-丁基胺甲醯基 ]-1，3 -噻唑-2 -基}吖丁啶參考例37 (2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1- -438- 1242013 五、發明説明（437) {4-[(IS )-1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-3-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2-基}吖丁啶2.14g(3.72mmol)溶於無水四氫呋喃在冰冷下加i.0M氟化四正丁銨_四氫呋喃溶液8.94ml(8.94mmol)，就此徐徐攪拌4小時《確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9:1)精製，得淡黃色油狀之3_羥基- l- {4-[(lS)-l-(經甲基）-3 -甲基-丁基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2-基}吖丁啶825 mg,產率74%。 ^I-NiVIR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.36 (1H, s), 7.24 - 7.17 (iH, br d, J=8. 8Hz), 4.85 - 4.77 (1H, m), 4.32 (2H, dd, J-8.8, 7. 3Hz), 4.20-4.12 (IH, m), 3.96 (2H, ddd, J-8. 8, 8.8, 4.4Hz), 3.77 (1H, dd, J=10. 9, 1.3Hz), 3.61 (1H, dd, J=10. 9, 5.9Hz), 3.17 - 3.08 (1H, br s), 3.08 - 2.95 (1H, br s), 1.75 - 1.65 (1H, m), 1.55 - 1.46 (IH, m), 1.46 - 1.37 (1H, m), 0.95 (3H, d , J二6. 6Hz), 0· 94 (3H, d, J二6· 6Hz) (4) l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-3-甲基-丁基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基卜3-羥基吖丁啶參考例37(3)所得之3-羥基-1-{4-[(13)-1-(羥甲基）-3-甲基-丁基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶 820mg(2.74 mmol)溶於二甲基甲醯胺41ml，冰冷下加氯化第三丁基二甲基矽烷495mg(3.2 9mmol)及咪唑 2 2 4 m g (3.2 9 m m ο 1),同樣在冰冷下攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙醋及10%食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘澄在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯 = 2··1〜1:2)精製，得淡黃色油狀之l-{4-[(lS)-l-(第三丁基 -439- 1242013 五、發明説明（438 ) ~甲基砂院氧甲基）-3 -甲基-丁基胺甲酿基]_1，3_噻π坐_2_ 基卜3-羥基吖丁啶73 1 mg,產率65%。 H~NMR (400MiIz, C D C 1 3) * δ (ppm) 7.40 - 7.37 (IH, br s), 7.36 (1H, s),^4. 87 - 4.79 (1H, rn), 4.31 (2H, dd, J=15.0, 8.4Hz), 4.21 -4.12 (1H, m), 3.98 - 3.92 (2H, m), 3.68 - 3.65 (2H, m), 1.68 - L 60 (iH, m), 1.56 ~ 1.40 (2H, m), 0.95 (3H, d, J-6.6Hz), 0.94 (3K, d, J~6. 6Hz), 0.92 (9H, s, ), 0.06 (6H, s) ’ (5)1-{4-[(18)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-3-甲基-丁基胺甲醯基]-l，3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基吖丁陡參考例36(4)所得之1-{4-[(18)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-3-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}-3-經基吖丁陡730mg(1.76mmol)溶於二氯甲院37ml，冰冷下加甲磺醯氯 409μ1(5.29πιιηο1)及三乙胺 741μ1(5·29ιηηι〇1)，1〇* 後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌1. 5小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氬鈉水，將水層甩乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2: 1〜1 :2)精製，得淡黃色油狀之l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-3-甲基-丁基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}-3_甲磺醯氧基吖丁啶 846mg，產率 98%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.43 (1H, s), 7.36 - 7.30 (1H, br d，J二9. 5Hz), 5.45 - 5·39 (1H, m), 4.47 - 4·39 (2H，m), 4.28 - 4.20 (2H, m), 4.20-4.14 (1H, m), 3.66 (2H, d, J=3. 7Hz), 3.11 (3H, s), 1.70-1.58 (1H, m), 1.53 (1H, ddd, J=13. 9, 8.8, 5. 9Hz), 1.44 (1H, ddd, J=13. 9, 8.8, 5.9Hz), 0.95 (6H, t, J=6.3Hz), 0.92 (9H, s), 0.09 (6H, s) -440- 1242013 五、發明説明（439 ) (6) 3-乙醯硫基- l-{4-[(lS)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-3-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例37(5)所得之1-{4-[(13)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-3 -甲基-丁基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2-基}-3 -甲磺醯氧基卩丫丁 D疋840mg(1.71mmol)溶於二甲基甲醯胺42ml，在室溫下加硫乙酸鉀1 · 1 7 m g (1 0 · 2 m m ο 1)，在8 0 °C油浴攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷 :乙酸乙酯=3:1〜1:1)精製，得淡褐色油狀之3_乙醯硫基]- {4-[(lS)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）_3_甲基-丁基胺甲酿基]-1，3-噻哗-2-基}口丫丁[1定452111^，產率56%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) : δ (ppm) 7.39 (1Η, s), 7.36-7.31 (1H, br d, J=9. 5Hz), 4.54 -4.39 (3H, m), 4.20-4.12 (1H, m), 3.97 (IH, dd, J=8. 8Hz), 3.96 (1H, dd, J=8.8Hz), 3.66 (2H, d, J=3. 7Hz), 1.70 - 1.60 (1H, m), 1.58 -1.40 (2H, m), 0.95 (3H, d, J-6.6Hz), 0.94 (3H, d, J-6.6Hz), 0.91 (9H, s), 0. 05(6H, s) 參考例3 8 3-乙醯硫基-1-{4_[(1S，2S)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-；[，3-噻唑-2-基}吖丁啶

441- 1242013 五、發明説明（440) (1) [(1S，2S)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-2-甲基-丁基]-胺甲酸苄酯將L·異白胺醇2.20g(18.8mmol)溶於二氯甲烷66ml，冰冷下加氯甲酸平酯3.22ml(22.5mmol)及三乙胺3.15ml(22.5 mmol),此後在室溫攬拌1.5小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2:1〜1 :1)精製，得無色油狀之 [(1S，2S)-l-(羥甲基）-2-甲基-丁基]-胺甲酸苄酯4.17g，產率8 8%。次以（2S)-(N-苄氧羰基）-2-胺基-3-甲基丁醇4.17g (1 6.6mmol)溶於二甲基甲醯胺125ml，冰冷下加氯化第三丁基二苯基砂院 5.18ml(19.9mmol)及咪哩 1.35g(19.9 mmol)，此後在室溫攪拌4小時。確認反應終了後，系內力口乙酸乙酯及10%食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 9 : 1〜5 : 1)精製，得無色結晶之[(IS, 2S)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-2-甲基-丁基]-胺甲酸苄酯6· 72g，產率83%。【H-NMR (400MHz, C D C 1 3) : δ (ppm) 7. 65 — 7. 60 (4H, m)，7. 45 - 7· 30 (L1H, m), 5.09 (2H, m), 4.93 ~ 4.84 (1H, br cl, J=8.8Hz), 3.74 - 3.60 (2H, m), 3. 60 - 3. 52 (1H, m), 1.74 - 1.64 (LH, m), 1.53 - 1.44 (1H, m), 1.14-1.06 (1H, m), 1.04 (9H，s), 〇. 92〜0. 8 (6H, m) (2) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-[(lS，2S)-l-(第三 -442- 1242013 五、發明説明（441) 丁基二苯基矽烷氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例38 (1)所得之[(IS, 2S)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-2-甲基-丁基]-胺甲酸苄酯6.72 g( 13.7mmol)溶於甲醇200ml，在1 0%鈀-碳6.72g存在下，在室溫2小時觸媒氫還原。確認反應終了後，反應液過濾，減壓濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷：甲醇=98:2〜9:1)精製，得無色油狀之（IS，2S)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-?-甲基-丁胺4.04g，產率83%。次以參考例2 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶2.00g(4.29mmol)溶於苯l〇〇ml，在氮大氣下在室溫加0.6 7M (1S，2S)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-2-甲基-丁胺-三甲鋁-苯溶液12.9ml,回流一夜。確認反應終了後，冰冷下系內加10%乙酸水20 0ml及乙酸乙酯200ml，在室溫下攪拌〇·5小時。次以反應系內再加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘澄在砂膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=6:1〜1 :3)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-[(lS，2S)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-i，3_噻唑-2-基}吖丁啶 1.89g，產率 57%。 ^-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 70 - 7. 57 (8H, m), 7. 46 - 7. 26 (12H, m), 7.36 (1H, 4·73 - 4·67 (1H, m), 4.09 - 3.94 (4H, m), 3.93 - 3.86 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J=10.7, 2.0Hz), 3.67 (1H, dd, J=10.7, 3.4Hz), 1.90 -1.82 (1H, m), 1.22- 1.11 (1H, m)，1.07 (9H, s)，1.04 (9H, s), 0.93 (3H, d, J=6.9Hz), 0.90 (3H, t, J=7.3Hz) -443- 1242013 五、發明説明（442 ) (3) 3-羥基- l-{4-[(lS 2S)-l-(經甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例38 (2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1- {4-[(lS，2S)-l-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶1 .89g( 2.4 5 mmol)溶於無水四氫呋喃95 ml,在冰冷下加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液5.8 7 m 1 (5.8 7 m m ο 1 )，就此徐徐攪拌一夜。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑··乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9:1)精製，得淡黃色油狀之 3-羥基-l-{4-[(lS，2S)-l-(羥甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基 ]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶 81 lmg,產率 100%。 [H~NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.37 (1H, s), 7.35-7.31 (IH, br s), 4.87 - 4.78 (1H, m), 4.33 (2H, dd, J=10. 3, 6. 6Hz), 4.00 - 3.93 (2H, m), 3.92 - 3.86 (1H, m), 3.86 - 3.78 (1H, m), 3.78 - 3.70 (1H, m), 3.05 —2.98 (1H，br s), 2. 75 — 2.71 (1H，br d，J二7. 3Hz)，1.80 - 1.70 (1H, m), 1.59 - 1.50 (1H, m)，1. 27— 1. 13 (1H, m), 0.98 (3H, d，J二7·3Ηζ), 0.93 (3H, t, J=7. 3Hz) / (4) 3-羥基- l-{4-[(lS，2S)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}-3-羥基吖丁啶參考例38 (3)所得之3-羥基-1-{4_[(1S，2S)-l-(羥甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶1.3 4g(4.4 8 mmol)溶於二甲基甲_胺67ml，冰冷下加氯化第三丁基二甲基砂院81〇!113(5.37111111〇1)及咪嗤 52711^(5.371]1111〇1),同樣在冰冷下攪拌2.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水 -444- 1242013 五、發明説明（443) 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=5:1〜3:1)精製，得淡黃色油狀之3 -經基- l- {4-[(lS，2S)-l-(弟二丁基—·甲基砂院氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶丨.3 5g, 產率9 7 %。 lH-NMR (400MHz, CDC 13): δ (ppm) 7.57-7. 51 (1H, brd, J二8·8Ηζ)，7. 36 (1Η, s), 4.86 - 4.79 (1H, m), 4.34 - 4.26 (2H, m), 3.98-3.91 (2H, m), 3· 90 - 3. 84 (1H, m), 3· 84 (1H, dd, J=9. 8, 2· 4Hz), 3. 63 (1H, dd, J二9. 8, 3. 9Hz)， 2.63 - 2.59 (1H, br d, J=5. 9Hz), 1.80-1.71 (1H, m), 1.60 - 1.51 (ill, m), 1.20 - 1.12 (1H, m)，0.95 (3H, d，J二6.8Hz), 0·91 (9H, s), 0.90 (2H, t, j=6. 8Hz), 0. 05(6H, s) (5) 1-{4-[(1 S，2S)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3_噻唑-2-基卜3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例38 (4)所得之3-羥基-1_{4-[(1S，2S)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶1 .35g(3.26mmol)溶於二氯甲烷68ml,冰冷下加甲磺醯氯 75 801(9.7 9111111〇1)及三乙胺1.3 7瓜1(9.79111111〇1) ,10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌1.5小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2:1〜1:2)精製，得淡黃色油狀之l-{4-[(lS，2S)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基吖丁啶1.55g，產率97%。 -445- 1242013 五、發明説明（444 ) lH-NMR (400Ml-iz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.50-7.46 (1H, br d, J=9. 8Hz), 7.43 (1H, s), 5.45 - 5.39 (1H, m), 4.45 (1H, dd, J二8.8，6·8Ηζ)，4.42 (1H, dd, J=8. 8，6. 8Hz), 4.26 (1H，dd，J二9·8, 3.9Hz), 4·23 (1H, dd, J二9. 8, 3.9Hz), 3.91 -3.85 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J=10. 3, 2.4Hz), 3.63 (1H, dd, J = 10. 3, 3. 4Hz), 3. il (3H, s), 1.80-1.71 (iH, m), 1.59 -1.51 (1H, m), 1.22-1.12 (1H, m), 0.95 (3H, d, J=3. 8Hz), 0.91 (9H, s), 0.91 (3H, t, J-6.8Hz), 0.05 (6H, s) (6) 3-乙醯硫基-1-{4_[(1S，2S)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例38(5)所得之1-{4-[(18,28)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基吖丁啶1.55§(3.15111111〇1)溶於二甲基甲醯胺 78ml，在室溫下加硫乙酸鉀2.16g(18.9mmol),在80°C油浴攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及1 0 % 食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3 : 1〜2 : 1)精製，得淡褐色油狀之3 -乙醯硫基- l-{4-[(lS，2S)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-2-甲基-丁基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶9 1 Omg，產率6 1 %。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.52 - 7.46 (1H, br d, J=9. 5Hz), 7.39 (1H, s), 4.54 - 4.40 (3H, m), 4.00 - 3.92 (2H, m), 3.91 - 3.84 (1H, m), 3.83 (1H, del, J-10. 3, 2.2Hz), 3.63 (1H, dd, J^IO. 3, 3.7Hz), 2.37 (3H, s), 1.81 — 1.70 (1H, m), 1.58 — 1.50 (1H, m), 1.20」1· 09 (ίΗ, m), 0.95 (3H， d, J=6.6Hz), 0.9i (9H, s), 0.90 (3H, t, >7. 3Hz), 0.05 (6H, s) 參考例3 9 3-乙醯硫基- l-{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）(第三 -446- 1242013 五、發明説明（445 ) 丁基二甲基矽烷氧甲基）-乙基胺甲醯基卜；I, 3 -噻唑-2-基} 吖丁啶

(1)弟二丁基一苯基砂院氧基-N-;氧羯基-L-絲胺酸甲酯將N-壬氧鑛基-L-絲胺酸4,0g(16.7mmol)溶於苯200ml 及甲醇50ml，冰冷下加2M-三甲基矽烷基重氮甲烷己烷溶液10.9ml(21.7mmol),此後在室溫攪拌3小時。確認反應終了後，反應液減壓濃縮，所得之殘渣在砂膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:1〜1:3)精製，得無色油狀之N-苄氧羰基 -L-絲胺酸甲酯4.40g，產率100%。次以N-苄氧羰基-L-絲胺酸甲酯4.40g( 16· 7mmol)溶於二甲基甲醯胺21 0ml，冰冷下加氯化第三丁基二苯基矽烷5.2 0 ml (20. Ommol)及咪唑 1.36g(20.0mmol)，此後在室溫攪拌3日。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=8 :1〜6 : 1) 精製，得第三丁基二苯基矽烷氧基-N-苄氧羰基-L-絲胺酸甲酯8.18g，產率99%。 lH-NMR (400MHz, CD C 1 3) ： δ (ppm) 7. 61 - 7. 56 (4H, m), 7. 45-7.31 (11H, m), 5. 69 - 5. 62 (1H, br d, J=8. 8Hz), 5. 12 (2H, s), 4. 45 (1H, dt, J=8. 1, 2. 9Hz), 4.09 (1H, dd, J=10. 3, 2.9Hz), 3.90 (1H, dd, J=10. 3, 2.9Hz), 3.74 (3H, s) -447- 1242013 五、發明説明（446 ) (2) [2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-乙基]-胺甲酸苄酯參考例39(1)所得之第三丁基二苯基矽烷氧基-N-苄氧鑛基-L -絲胺酸甲酯1 1 . 5 g (2 4.8 m m ο 1)溶於四氫呋喃1 1 5 m 1 及乙醇230ml，在冰冷下加硼氫化鈉1.88g(49.6mmol)及氯化鋰2.10g(49.6mmol),此後在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，在系內加二氯甲烷及10%乙酸水，分液操作。將水層用二氯甲烷分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減E下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯 = 3:1〜1:1)精製，得無色油狀之[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-(羥甲基）-乙基]-胺甲酸苄酯9.26g，產率81%。次以[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-(羥甲基）-乙基]-胺甲酸苄酯9.26g(20.0mmol)溶於二甲基甲醯胺280ml，在冰冷下加氯化第三丁基二苯基矽烷7.791111(3 0.()111111()1)及咪唑 2.04g(30.0mm〇l)，此後在室溫攪拌4小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯= 19:1〜9:1)精製，得無色油狀之[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-乙基]-胺甲酸苄酯 13.6g，產率 97%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 65 - 7. 60 (8H, m), 7. 44 - 7. 29 (17H, m), 5.05 (2H, s), 4.99 - 4.93 (1H, br d, J=8.8Hz), 3.94 - 3.87 (1H, m), 3·85 (2H, dd, J=9.8, 3·9Ηζ), 3. 76 (2H, dd, J=9.8, 5.9Hz), 1.02 (18H,s) -448· 1242013 五 '發明説明（447 ) (3) 3-第三丁基二苯氧基- l-{4-[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例39 (2)所得之[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）4-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-乙基]-胺甲酸苄酯13.6g(l 9.5 mmol)溶於甲醇41 0ml，以10%鈀-碳13· 6g存在下，在室溫3.5 小時觸媒氫還原。確認反應終了後，將反應液過濾，減壓濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷：甲醇 = 98:2〜9:1)精製，得無色油狀之2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-乙胺9.3 4g，產率 84%。次以參考例2 (1)所得之3-第三丁基二苯基砂院氧基-1-(4-乙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶 2.00g(4.29mmol) 溶於苯100ml，在氮大氣下，用室溫加0.67M 2·(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-乙胺-三甲鋁-苯溶液12.9mg，回流一夜。確認反應終了後，在冰冷下系內加10%乙酸水200ml及乙酸乙酯200 ml，在室溫下攪拌3小時。次反應系內加乙酸乙酯，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=6:1 〜4:1)精製，得淡黃色固體之3-第三丁基二苯氧基-1-{4-[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基）-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶3.19g，產率 7 5 %。 -449- 1242013 五 '發明説明（448 ) lH~NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 70 - 7. 65 (8H, m), 7. 59 - 7. 55 (4H, m), 7.44 - 7.28 (18H, m), 7.33 (1H, s), 4.71 -4.64 (1H, m), 4.31 -4.22 (1H, m), 4.04 - 3.97 (4H, m), 3.94 (2H, dd, J-9. 2, 4. 4Hz), 3.82 (2H, dd, J=9. 2, 6. 2Hz) (4) 3-羥基- 羥基-1-(羥甲基）-乙基胺甲醯基]-1，3- 噻唑-2 -基}吖丁啶參考例39 (3)所得之3-第三丁基二苯氧基-1-{4-[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-(第三丁基二苯基矽烷氧甲基 )-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶3.19g(3.23mmol) 溶於無水四氫呋喃160ml,冰冷下加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液11.6ml(11.6mmol)，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=9:1〜8:2)精製，得白色固體之3-羥基- 羥基-1-(羥甲基）-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2- 基} 啶 1 · 2 1 g,產率 1 0 0 %。 lH-NMR (400MHz, DMS0~d6) : 6 (ppm) 7.47-7.41 (1H, br d, J=8. 8Hz), 7.42 (1H, s), 5.84 (1H, d, J=6.6Hz), 4.80 (2H, t, J=5. 5Hz), 4· 66 - 4· 58 (1H, m), 4.28-4.21 (2H, m), 3.88-3.81 (1H, m), 3.80 (2H, dd, J=8.8, 4.4Hz), 3.53 (2H, m), 3.45 (2H, m) (5) 1-{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-1-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-乙基胺甲醯基]-1 , 3 -噻唑—2 -基} - 3 -羥基吖丁啶參考例39 (4)所得之3-羥基-1-{4-[2-羥基-1_(羥甲基）-乙基 fee 甲醯基]-1，3 -噻 Π坐-2-基}〇丫丁 π定 750mg(2.74mmol) 溶於二甲基甲醯胺3 8 ml，冰冷下加氯化第三丁基二甲基矽烷95111^(6.31111111〇1)及咪唑43〇11^(6.31111111〇1)，同樣在冰冷 -450- 1242013 五、發明説明（449 ) 下攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及 10%乙酸乙酯，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3:1〜1 :1)精製，得淡黃色結晶之1-{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-1-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-乙基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2-基}-3 -羥基吖丁啶970mg,產率71%。 lH-HMR(400MHz ,DMS0-d6): δ (ppm) 7. 62 — 7. 57 (1H, br d, J=8.1Hz), 7.38 (1H, s), 4.87 - 4.78 (1H, m), 4.30 (2H, dd, J=10.3, 6.6Hz), 4.12 - 4.04 (1H, m), 3.93 (2H, dd, J=9. 5, 4. 4Hz), 3.84 (2H, dd, J=9. 5, 3.7Hz), 3.62 (2H, dd, J=9. 5, 6.6Hz), 2.26 - 2.22 (1H, br d, J=6,6Hz), 0.92 (18H, s), 0.08 (L2H, s) (6) 1-{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-1-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例39 (5)所得之1-{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-1-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}·3-羥基吖丁啶1.27g(2.53mmol)溶於二氯甲烷 64ml，冰冷下加甲磺醯氯587μ1(7.59ηιηιο1)及三乙胺1.06ml (7.5 9mmol)，10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌1.5小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3 : 1〜 -451- 1242013 五、發明説明（45G) 1- 2)5¾製，得淡頁色結晶之1-{4-[2-(第二丁基二甲基砂院氧基）-1-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-乙基胺甲醯基]- 1，3-噻唑-2-基卜3-甲磺醯氧基吖丁啶1.56g,產率100%。 ^i-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.58 - 7.53 (1H, br d, J=8. 8Hz), 7.44 (ill, s), 5.43 - 5.38 (III, m), 4.41 (2H, dd, j-9. 5, 6.6Hz), 4.23 (2H, dd, J=9. 5, 5. 9Hz), 4.12- 4.03 (1H, m), 3.84 (1.H, dd, J-9. 5, 2. 9Hz), 3.64 (2H, dd，J:9.5, 5·9Ηζ), 3. 11 (3H, s), 0.91 (18H, s), 0.07 (12H, s) (7) 3 -乙酸硫基- l- {4-[2-(第三丁基二甲基砂院氧基）_i_( 第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-乙基胺甲醯基]_；!，3-噻唑一 2- 基}吖丁啶參考例39 (6)所得之1-{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-1-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）_乙基胺甲醯基]-丨，3-噻哗-2-基}-3 -甲磺醯氧基Π丫丁 D定1.56g(2.53mmol)溶於二甲基甲醯胺78ml，在室溫下加硫乙酸鉀1.73g(15.2mmol)，在8 0°C油浴攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及1 0 %食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=4:1〜2:1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-丨-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基 }吖丁啶773mg，產率5 7%。 ^-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.59 - 7.53 (1H, br d, J=8. 8Hz), 7.40 (1H, s), 4.52 - 4.42 (3H, m), 4. 11 - 4.06 (1H, m), 3.94 (2H, dd, J=8.4, 4. 8Hz), 3.83 (2H, dd, J-9. 5, 3. 3Hz), 3.61 (2H, dd, J=9. 5, 6. 6Hz), 2.37 (3H, s), 0.91 (18H, s), 0.07 (12H, s) -452- 1242013 五、明説明（451) 參考例40 3-乙醯硫基-1-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙基]- 甲基-胺甲醯基卜1，3-噻唑-2-基）吖丁啶

AcS

/\^OTBDMS (1) [2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-乙基卜甲基-胺甲酸苄酯將N-甲胺基乙醇1.20ml(15.0mmol)溶於二氯甲烷36ml，冰冷下加氯甲酸苄酯2.5 61111(18.〇111111〇1)及三乙胺2.521111 (18.Ommol),此後在室溫攪拌3小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得淡黃色油狀之（2-羥基-乙基）-甲基-胺甲酸苄酯2.8g，產率90%。次以（2-羥基-乙基）-甲基-胺甲酸平酯2.82g(13.5mmol)溶於二甲基甲胺85ml，冰冷下加氯化第三丁基二苯基砂院4.21ml(16.2mmol)及咪唑1.10g(16.2mmol)，此後在室溫攪拌3小時。確認反應終了後，在系內加甲醇，攪拌30分。次在系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=9:1)精製，得淡黃色固體之[2-(第三丁基二苯 -453- 1242013 五、發明説明（452 ) 基矽烷氧基）-乙基]-甲基-胺甲酸苄酯5.7§，產率94 %。 W-NMRUOOMHz , CDC 1 3): δ (ppm) 7·72 ( 1H, dd, J: 7.4, 1.6 Hz )，7·47 -7.20 ( 1LH, m ), 7.64 ( 4H, t, J= 6. 1 Hz ), 5. 12 ( 1H, s ), 5.05 ( 1H, s ), 3.80 ( 1H, t, J二 5.5 Hz ), 3. 73 ( 1H, t, J- 5. 5 Hz ),3. 45 ( 1H, t, J二 5. 6 Hz ), 3.41 ( 1H, t, J二 5·6 Hz )2. 99 ( 3H，s )，L03 ( 9H, s ) (2) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-{[2-(第三丁基二苯基砂院氧基）-乙基]-甲基胺甲酿基-嚷哩-2-基）Π丫丁 U定

參考例40(1)所得之[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-乙基]-甲基-胺甲酸苄酯5.7g(12.7mmol)溶於甲醇2 8 5 ml，在 10%氬氧化鈀5.7g存在下，在室溫觸媒氫還原。確認反應終了後，反應液過濾，減壓濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（

溶劑：乙酸乙酯：甲醇=19··2〜乙酸乙酯··甲醇=1:1)精製，得透明油狀之[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-乙基]-甲基-胺2.67 g,產率69%。次以參考例2 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）.吖丁啶1.91 g (4.09mmol)溶於苯100ml,在氮大氣下在室溫加0.67M [2-( 第三丁基二苯基矽烷氧基）-乙基]-甲基-胺-三甲鋁-苯溶液13.6 ml,回流一夜。確認反應終了後，冰冷下系內加10% 乙酸水100ml及乙酸乙酯100ml,在室溫下攪拌2小時。次以反應系內再加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- 第三 -454- 1242013 五 '發明説明（453 ) 丁基二苯基矽烷氧基）-乙基]-甲基-胺甲醯基卜1，3-噻唑-2 -基）吖丁啶2 · 5 4 g，產率8 5 %。 ^I-NM R (400MHz , C D C 1 3) : δ (ppm) 7. 74 - 7. 55 ( 8H, m ), 7. 50 - 7. 31 (12H, m ), 7. 00 ( 1H，s ), 4· 79 — 4· 64 ( 1H, m ), ' 4. 08 — 3. 59 ( 7H, m, including 4. 80 - 4. 00 ( 2H, m ), 3. 85 - 3. 73 ( 2H, m )), 3. 27 ( 0. 3 H, s ), 3.07 ( 0. 7 H, s ), 1.06 ( 9H, s ), 1.02 ( 9H, s ) (3) 3-經基-1·{4-[(2-經乙基）-甲基-胺甲酸基]-1，3 -噻哩- 2-基}吖丁啶參考例40 (2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-{[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）_乙基]-甲基-胺甲醯基}-1，3 -噻唑-2 -基）吖丁 D定2 · 2 4 g (3 · 0 5 m m ο 1)溶於無水四氫肤喃 70ml，在冰冷下加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液7.32ml (7.32mmol)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=20:1〜乙酸乙酯：甲醇=15:1)精製，得白色固體之3-羥基- l-{4-[(2-羥乙基）-甲基-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶 8 3 3 mg，產率 94%。 lH-NM R (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 18 ( 1H, s ), 4. 86 - 4. 74 ( 1H, m ), 4. 29 ( 2H, t, J= 8. 4 Hz ), 3. 94 ( 2H, dd, J二 8. 4, 4· 9 Hz )，3. 86 ( 2H, t, 5.0 Hz ), 3.65 ( 2H, t, 5.0 Hz ), 3. 07 ( 3H, s ) (4) 1-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基卜甲基-胺甲醯基噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶參考例40 (3)所得之3-羥基-1-{4-[(2-羥乙基）-甲基-胺甲醯基]-1，3-噻嗤-2-基}Π丫丁 n定 576mg(2.24mmol)溶於二甲基甲醯胺29ml，冰冷下加氯化第三丁基二甲基矽烷 354mg(2.35mmol)及咪唑 I60mg(2.35mmol)，同樣在冰冷下 -455- 1242013 五、發明説明（454 ) 攪拌2小時。確認反應終了後，在系內加甲醇，攪拌30分。次在系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=3:1〜乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之1-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基]-甲基-胺甲醯基卜1，3-噻唑-2-基）-3_羥基吖丁啶48 9mg，產率 6 0 %。 lH-NMR (400MHz , C D C i 3) ： δ (ppm) 7, 11 ( 0. 7H, s ), 7. 01 ( 0. 3H, s ), 4.87 - 4.76 ( 1H, m ), 4. 31 ( 2H, t, 8.3 Hz ),3. 96 ( 2H, dd，J二 8.3, 4· 5 Hz ), 3· 91 - 3· 83 ( 1H，m ), 3. 79 ( 1H, d, J= 4. 5 Hz )，3. 74 ( 1H, d， J= 4. 5 Hz ), 3. 66 - 3.52 ( 1H, m ), 3. 28 ( 0. 9H, s ), 3. 11 ( 2. 1H, s ), 〇. 88 (9H，s)，0.05(6H，d，J=14.0Hz) (5) 1-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基]-甲基-胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例40 (4)所得之1-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基]-甲基-胺甲醯基卜1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶 442mg(1.19mmol)溶於二氯甲烷15ml,冰冷下加甲磺醯氯 0.12ml(1.49mmol)及三乙胺 0.20ml(1.49mmol)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯 =1 :2)精製，得淡黃色固體之1-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基l·甲基-胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯 -456- 1242013 五、發明説明（455 ) 氧基¢(1-丁陡5 1 7 m g，產率9 7 %。 'H-NMR (400MHz , C D C i 3) ： δ (ppm) 7. 18 ( 0. 6H, s ), 7. 08 ( 0. 4H, s ), 5,45 - 5. 35 ( 1H, m ),4.42 ( 2H, t, J= 8.7 Hz ), 4.23 ( 2H, dd, J= 8. 7, 3. 7 Hz ), 3. 9L - 3. 8i ( 1H, m ), 3. 81 - 3. 74 ( 1H, m ), 3. 74 - 3. 67 ( 1H, m ), 3. 62 - 3. 53 ( 1H, m ), 3. 26 ( 1. 2H, s ), 3. 09 ( 1. 8H, s ), 0. 85 ( 9H, s ), 0.01 ( 6H, s ) (6) 3-乙醯硫基-1-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基甲基-胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例40 (5)所得之1-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）·乙基]-甲基-胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶516mg(1.14mmol)溶於二甲基甲醯胺15ml，在室溫下加硫乙酸鉀815mg(7.14mmol)，在90°C油浴攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯 = 2:1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基]-甲基-胺甲醯基卜1,3-噻唑-2-基）吖丁啶279mg，產率57%。 lH—NM R (400MHz , C D C 1 3) : δ (ppm) 7· 08 ( 0. 7H, s ), 7. 16 ( 〇· 4H，s )， 4.52 (2H, t, J-7. 3 Hz ), 4.48 - 4.39 ( 1H, m), 3.97 ( 2H, t, J-7. 3 Hz )3. 92 -3.82 ( 1H, m ), 3.78 ( 1H, d, J- 4. 1 Hz ), 3.75 ( 1H, cl, J- 4. 1 Hz ), 3. 66 - 3. 50 ( 1H, m ), 3. 59 ( 0. 9H, s ), 3. 92 ( 2. LH, s ), 2. 39 ( 3H, s ), 0.88 ( 9H, d, J= 4. 7 Hz ), 0.04 ( 6H, d, J二 1.5 Hz ) 參考例4 1 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(對-硝基苄氧羰甲基）胺甲醯基-1， -457· 1242013 五、發明説明（456 ) 3 -噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-1-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯

(1) 1-(4-烯丙氧羰基-1,3-噻唑-2-基）-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶將參考例2 (4)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶6.73g(15.3mmol)溶於二甲基甲醯胺3 3 0ml，在系內室溫加烯丙基溴1.5 9 ml (18.4mmol)，在系內加二異丙基乙胺3.2 11111(18.4111111〇1)，在80£)(：油浴攪拌1 0小時。確認反應終了後，在系內加乙酸乙酯及1 0% 食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=5:1)精製，得褐色油狀之1-(4-烯丙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3·第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶 5.3 lg，產率 73%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.63 - 7.59 (4H, m), 7.46 (1H, s), 7· 47 - 7· 36 (6H, m), 6· 04 — 5. 95 (1H, m), 5. 40 — 5. 35 (1H, m), 5· 28 - 5· 24 (1H, m), 4.80 - 4.78 (2H, m), 4.77 - 4.71 (1H, m), 4.16 (2H, dd, J=8.8, 6.6Hz), 4.06 (2H，dd, J二8.8, 4.4Hz), 1.06 (9H, s) (2) 1-(4 -烯丙氧羰基-1，3 -噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶參考例41 (1)所得之1-(4 -烯丙氧羰基_i, 3 -噻唑-2-基）- -458- 1242013 五、發明説明（457 ) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶5.31g(l l.lmmol)溶於無水四氫呋喃266ml,在冰冷下加1M -氟化四丁錢-四氫呋喃溶液13.3ml(13.3mmol)，在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，反應液減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶齊[J :乙酸乙酯）精製，得淡褐色結晶狀之1-(4-烯丙氧羰基· 1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶2.91g，產率100%。 ^I-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.49 (1H, s), 6.06 - 5.96 (1H, m), 5.42 - 5.35 (1ΗΓ m), 5.29 - 5.24 (1H, m), 4.87 - 4.80 (1H, m), 4.79 (2H, d, J=5.9Hz), 4. 38 (2H, t, J-8.8Hz), 4.02 (2H, dd, J-9.8, 3. 9Hz), 2.52-2. 37 (IK br s) (3) 1-(4-烯丙氧羰基-1, 3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例41 (2)所得之1-(4-烯丙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3 -經基吖丁 B定2 · 9 1 g (1 1 · 1 m m ο 1)溶於無水二氯甲院1 4 6 m 1，冰冷下加甲磺醯氯2.581111(33.3111111〇1)及三乙胺4.671111 (3 3.3mmol)，10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣加乙酸乙酯及異丙醚過濾，將過濾集物用異丙醚洗淨，得淡褐色結晶之1-(4-烯丙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶2 · 7 1 g，產率7 7 %。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.55 (IH, s), 6.07 - 5.96 (1H, m), 5.45 - 5.35 (2H, m)，5. 30 - 5.25 (1H, m), 4.81 (2H, dt, J二5.9, 1.5Hz), 4.51 (2H, dd, J二 11.0, 6.6，1.5Hz), 4.31 (2H, ddd, J=11.0, 4.4、1.5Hz)、 3. 10, (3H, s) -459- 1242013 五、發明説明（458 ) (4) 3-乙醯硫基-1-(4-烯丙氧羰基-1，3·噻唑-2-基）吖丁啶將參考例41 (3)所得之1-(4-烯丙氧羰基- l，3-噻唑-2-基 )-3-甲磺醯氧基吖丁啶2.70g(8.51mmol)溶於二甲基甲醯胺1351111,在室溫下加硫乙酸鉀5.8 3§(5 1.1111111〇1)，在80。〇油浴攪拌1 〇小時。確認反應終了後，在系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯 = 2:1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-烯丙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.61g，產率63%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.51 (1H, s), 6.06 - 5.96 (1H, m), 5. 41 - 5·35 (1H, m), 5. 29 - 5. 26 (1H, m), 4·58 (2H, t, J二8.1Hz), 4. 47 -4.40 (1H, m), 4.04 (2H, dd, J=9.5, 5.9Hz), 2.36 (3H, s) (5) (1R，5S，6S)-6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]- 2-(二苯磷醯氧基）-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將（1R，5S，6S)-2-(二苯磷醯氧基）-6-[(R)-l-羥乙基]-卜甲基-碳配念-2-嫌-3-竣酸對-硝基平酯5.00g(8 .41mmo 1) 溶於二甲基甲醯胺25 0ml，在冰冷下加氯化第三丁基二甲基石夕院 2.54g(16.8mmol)及咪 tl坐 1.14g(16.8mmol)，同樣在冰冷下攪拌7小時。確認反應終了後，系內加甲醇，攪拌3 0 分。次在系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯 -460- 1242013 五 '發明説明（459 ) = 3:1)精製，得淡黃色油狀之（1R，5S，6S)-6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-2-(二苯磷醯氧基）-1-甲基-碳配念·2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯5.27g，產率88%。 lH-NiMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.14 (2H, cl, J-8. 8Hz), 7.56 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.39 - 7.29 (4H, m), 7.28-7.17 (6H, m), 5.34 (1H, cl, >13. 9Hz), 5.23 (1H, d, J=13.9Hz), 4.24 (1H, dq, J-5. 9, 5.9Hz), 4.20 (1H, dd, J-10. 3, 2. 9Hz), 3.43 (1H, dq, J-10. 3, 7. 3Hz), 3.28 (1H, dd, J-5. 9, 2. 9Hz), 1.23 (3H, d，J=5. 9Hz), 1.20 (3H, d, J二7.3Hz), 0. 86 (9H, s), 0. 06 (6H, d, J=3. 7Hz) (6) (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-烯丙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例41 (4)所得之3-乙醯硫基-1 -(4-烯丙氧羰基- 1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.6 4(5.4〇111111〇1)溶於二甲基甲醯胺 8〇ml，在氮大氣下，室溫加肼乙酸鹽596mg(6.47 mmol)，就此攪拌1 .5小時。確認反應終了後，在氮氣流冰冷系內滴下參考例41 (5)所得之（1R，5S，6S)-6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-2-(二苯磷醯氧基）-1-甲基-碳配念-2- 烯-3-羧酸對-硝基苄酯3.83g(5.40mmol)之乙腈190ml溶液後，次加二異丙基乙胺3.76ml(2 1.6mmol)，此後慢慢昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 :1)精製，得（1R，5S，6S)-2- [l-(4-烯丙氧羰基-l，3-噻唑-2·基）吖丁啶-3-基]硫-6- -461- 1242013 五、發明説明（4ό0) [(尺）-1-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2- 烯-3-羧酸對-硝基苄酯，淡黃色固體3.73g,產率97%。 lH-NMR (400MHz, CDC 1.,)： δ (ppm) 8.21 (2Η, d, J-8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.53 (1H, s), 6.07 - 5.96 (1H, m), 5.45 (1H, cl, J-13.9Hz), 5.42 -5.35 (1H, m), 5.30 - 5.25 (1H, in), 5. 26^ (1H, d, J-I3. 9Hz), 4.80 (2H, d, 1=5. 1Hz), 4.55 (2H, q, J=8. LHz), 4.32 - 4.22 (3H, m), 4.15-4.09 (3H, m), 3.26 (1H, dd, J^5. 1, 2. 9Hz), 3.13 (1H, J-9. 5, 7. 3Hz), 1.25 (3H, d, J~5. 9Hz), 1.24 (311, d, J=7. 3Hz), 0.87 (9H, s), 0.08 (6H, d, J-5. 1Hz) (7) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-羧基-1，3-噻唑-2·基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-卜甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例41 (6)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-烯丙氧羰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3 _羧酸對-硝基苄酯3.73g(5.2mmol)溶於二氯甲烷180ml,在氮大氣下加二甲酮 1.46g(10.4mmol)、鈀（〇)肆三苯膦 603mg(0.522mmol) 及三苯膦205mg(0.7 8 3 mmol)，在室溫攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=10:1〜二氯甲烷：甲醇=10:1)精製，得淡褐色固體之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-羧基-1，3 -噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基卜N甲基-碳配念-2-烯-3-竣酸對-硝基；酯i.9lg，產率54%。 Mass (FAB + ) ·· 675[M + H] + -462- 1242013 五、發明説明（4ό1) (8) Ν-(第三丁氧羰基）甘胺酸對-硝基苄酯將Ν-(第三丁氧羰基）甘胺酸1.51g(8.62mmol)溶於無水二氯甲烷75 ml，在冰冷下加對-硝基苄醇2.63 ml (17.2mmol) 、：I-乙基- 3-(3-二甲胺丙基）-碳化二亞胺鹽酸鹽（以下稱 WSC)3.3g(17.2mmol)及 4-二甲胺基吡啶 106mg(0.87mmol) ，在氮大氣下，在室溫攬拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=2:1)精製，得白色結晶之N-(第三丁氧羰基）甘胺酸對-硝基苄酯2.67g,產率100%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J-7. 5Hz), 7.53 (2H, d, J二7·5Ηζ), 5·28 (2H, s), 5.02 (1H, br t, J二3·3Ηζ), 4.00 (2H, d, J=3.3Hz)， 1.46 (9H, s) (9) (1R，5S，6S)-2-[l-(4-(對-硝基苄氧羰甲基）胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基）硫-6-[(11)-1-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯將參考例41 (8)所得之N-(第三丁氧羰基）甘胺酸對-硝基苄酯2.67g(8.62mmol)溶於1，4_二噚烷27ml，在冰冷下加 4N-鹽酸氣體-1，4-二噚烷溶液27ml，在室溫攪拌4小時。確認反應終了後，在系內加二乙醚，攪拌30分，將反應液過濾，用二乙醚洗淨，乾燥，得白色結晶之甘胺酸對-硝基苄酯鹽酸鹽1.59g，產率75%。次以參考例41 (7)所得之（1R，5S， 63)_2-[1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(11)-1-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基·碳配念-2-烯-3-羧 -463- 1242013 五、發明説明（462) 酸對-硝基爷酯207.4mg(0.31mmol)及前述之甘胺酸對- 硝基苄酯鹽酸鹽1 16mg(0.47mmol)懸浮於二甲基甲醯胺 l〇.5ml，在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰0.072(0.47mmol)及三乙胺〇.14ml(1.00mmol)，在室溫攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽:膠注層析（溶劑：甲苯 :乙腈=3:1)精製，得淡黃色糖漿狀之（1R，5S，6S)-2-{l- [4-(對-硝基苄氧羰甲基）胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯209.7mg，產率77%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 ;3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, cl, J-8. 8Hz), 8.22 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.65 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.59 (1H, t, J-3. 3Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (1H, s), 5.46 (1H, d, J-13.9Hz), 5.30 (2H, s), 5.27 (1H, d, J-13. 9Hz), 4.51 (1H, t, J-8. 3Hz), 4.47 (1H, t, J=8. 3Hz), 4.37-4.23 (5H, m), 4.08 (1H, dd, J-8. 3, 3. 3Kz), 4,06 (1H, dd, J-8.3, 3. 3Hz), 3.27 (1H, dd, J=6. 2, 3.6Hz), 3.16 (1H, dq, j = 11.5, 8. 8Hz), L. 27 (3H, d, j-8. 8Uz), 1.25 (3H, d, J二8·8Ηζ), 0.87 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s) 參考例42 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶-1-羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基·碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯 -464- 1242013 五、發明説明（463 )

(1) 1-苄氧羰基-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶將1 -二苯甲基-3 -羥基卩丫丁卩定1 0 g (4 1 · 8 m m ο 1)溶於甲醇 300ml，有10%鈀-碳10g之存在下，在50 °C水浴中觸媒氫還原3小時。確認反應終了後，將反應液過濾，用甲醇洗淨，減壓下濃縮。所得之殘渣加乙酸乙酯及蒸餾水，分液操作，將水槽用乙酸乙酯洗淨後，減壓濃縮，所得之殘渣減壓乾燥。此粗生成物溶於二氯甲烷120ml及甲醇120ml,加氯甲酸；酯 8.95ml(62.7mmol)及三乙胺 8.79ml(62.7mmol)，在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，反應液加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:1〜乙酸乙酯）精製，得1-苄氧羰基-3-羥基吖丁啶1.91 g，產率22%。次以1-苄氧羰基-3-羥基吖丁啶 1.9 1 g(9.22mm 〇1)溶於二甲基甲醯胺96ml，在冰冷下加氯化第三丁基二苯基砂院2.88ml(ll.lmmol)及咪哗756mg(ll.l mmol)，同樣在冰冷下攪拌6小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在 -465- 1242013 五、發明説明（4ό4) 矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=6: 1)精製，得無色油狀之1-苄氧羰基-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶 4.0 4 g，產率 9 8 °/〇。 lK~NMR (400MHz, C D C 1 3) · δ (ppm) 7. 73 ~ 7. 70 (IH, m), 7.60 ~ 7. 56 (4H, m), 7.46 - 7.29 (10H, m), 5.07 (2H, s), 4.58 - 4.52 (1H, m), 4.0L (2H, m), 3.95 (2H, dd, J=9.8, 4.9Hz), 1.05 (9II, s) (2) (1R, 5S，6S)-2-{l-[4-(3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶-1-羰基）-1，3-噻唑·2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l- 第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基平酯參考例42 (2)所得之1-苄氧羰基-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶4.04g(9.07 mmol)溶於甲醇200ml，有10%鈀-碳4.04g之存在下，在室溫觸媒氫還原1.5小時。確認反應終了後，將反應液過濾，減壓濃縮。所得之殘渣減壓乾燥，得無色油狀之3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶2.70g,產率96%。次以參考例41 (7)所得之（1R，5S, 6S)-2-[l-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.7 1 g(2.5 3 mmol)及前述之3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶947mg(3.04mmol)溶於二甲基甲醯胺86ml，在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰46 41(3.04111111〇1)及三乙胺426卜1 (3.04mmol)，在室溫攪拌5.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓 -466- 1242013 五、發明説明（465 ) 下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=4:1) 精製，得（111，5 8,6 8)-2-{1-[4-(3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶-1-羰基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6- [(R)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙基]-1-甲基-碳配念- 2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯78 9mg，產率32%。 'H-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.22 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.47 - 7.36 (6H, m), 7.39 (1H, s), 5.46 (1H, d, J-13. 7Hz), 5.27 (1H, d, J-13. 7Hz), 4.65 - 4.52 (2H, m), 4.50-4.42 (2H, m), 4.40 - 4·34 ([H, m), 4.32 - 4.26 (3H, m), 4. 19 — 4·11 (1H, m), 4.06 - 4.00 (3H, m), 3.28 (1H, dd, >4.9, 2. 9Hz), 3. 18 (1H, dq, J=8. 8, 7. 8Hz), 1.27 (3H, d, J=7. 8Hz), 1.26 (3H, d, J=5. 9Hz), 1.07 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0. 09 (6H, d, J二5. 9Hz) 參考例4 3 (1R，5S, 6S)-2-(l-{4-[甲基-(對-硝基苄氧羰基）甲基-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基

苄酯 (1)(第三丁氧羰基-甲基-胺基）-乙酸對-硝基苄酯將肉胺酸3.56g(40mmol)溶於甲醇180ml及蒸餾水90ml，冰冷下在系內加二-第三丁氧羰基無水物9.6g(44.0mmol) 及1 Μ氫氧化鈉水溶液80ml，在室溫攪拌1.5小時。確認反應終了後，在冰冷下加系內Dowex-50W，反應液調整爲PH5 〜4。此後，將反應液過濾，減壓濃縮，得（第三丁氧羰基-甲 -467- 1242013 五、發明説明（4ό6) 基-胺基）-乙酸之粗生成物7.5 7g。次以所得之（第三丁氧鑛基-甲基-胺基）-乙酸2.52g(13.3mmol)及對-硝基平酉孚 4.07g(26.6mmol)溶於二氯甲烷125ml，冰冷氮大氣下加 WSC5.10g(26.6mmol)及4-二甲胺基吡啶 252mg(1.33 mmol)，此後昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯 =1 : 1 )精製，得淡黃色油狀之（第三丁氧羰基-甲基-胺基）-乙酸對-硝基苄酯4.30g，產率88%。 NMR(400MHz , CDC 1 3): δ (ppm) 8. 28 - 8. 29 ( 2H, m )，7. 58 - 7. 47 (2H, m ), 5. 72 ( 2H, d, J= 2. 2 Hz ), 4. 07 ( 1. 2H, s ), 3. 99 ( 0. 8H, s ), 2.95 ( 3H, d, J- 5.8 Hz ), 1.47 ( 5. 4H, s ), 1.39 ( 3. 6H, s ) (2) 肉胺酸對-硝基苄酯鹽酸鹽參考例43(1)所得之（第三丁氧羰基-甲基-胺基）-乙酸對-硝基苄酯4.30g(133mmol)溶於1，4-二噚烷43ml，冰冷下加4N-鹽酸氣體-1，4-二噚烷溶液4.3 ml，在室溫攪拌2.5 小時。確認反應終了後，系內加乙醚，攪拌30分，反應液過濾，將濾集物用乙醚洗淨，乾燥，得肉胺酸對-硝基苄酯鹽酸鹽3.04g，產率88%。 lH-NMR (400MHz , CD C 1 3) ： δ (ppm) 8. 32 - 8. 23 ( 2H, m ), 7.72-7.60 (2H, m ), 5.42 ( 2H, s ), 4.08 ( 2H, s ), 2.77 ( 3H, s ) (3) (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[甲基-(對-硝基苄氧羰基）甲基-胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧基]乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 -468- 1242013 五、發明説明（467 ) 對-硝基苄酯參考例 41 (7)所得之（1R, 5S，6S)-2-[l-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯l.OOg (1.51111111〇1)及參考例43(2)所得之肉胺酸對-硝基苄酯鹽酸鹽5 90mg(2.26mmol)懸浮於二甲基甲醯胺30ml,在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰〇.37ml(2.26mmol)及三乙胺 0.95ml(6.80mmol),在室溫攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1:1〜乙酸乙酯）精製，得（111，53,63)-2-(1-{4-[甲基-( 對-硝基苄氧羰基）甲基-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫_6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯997mg，產率76%。 lH-NiMR (400MHz , C DC 1 3) ： δ (ppm) 8. 29 - 8. 15 ( 4H, m), 7.71-7.62 (2H，m ), 7· 58 - 7· 42 ( 2H, m ), 7. 40 ( 0· 6H, s ), 7· 25 ( 0. 4H, s ), 5. 46 (1H, d, J二 13. 8 Hz )，5· 34 - 5. 22 ( 3H, m including 5· 26 ( 1H, d, J: 13. 9 Hz )), 4.63 ( 1H, s ), 4.57 - 4. 45 ( 1H, m ), 4.27 ( 2H, t, J= 9. 6 Hz ), 4. 26 ( 2H, t, J= 9. 6 Hz )，3. 89 ( 1H, dd, J二 7· 7，5. 8 Hz )，3· 36 ( 1. 2H, s ), 3.15 ( 1.8H, s ), 3.26 ( 1H, dd, J= 5.0, 2.6 Hz ),1.25 ( 6H, d, 7. 2 Hz ), 0.86 ( 9H, s ), 0.08 ( 6H, d, J= 5. 0 Hz ) 參考例4 4 (1R, 5S，6S)-2-(l-{4-[甲基-(胺甲醯基）甲基-胺甲醯基]· 1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3·基）硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基 •469- 1242013 五 '禮'明説明（468 ) 矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯

(1)胺甲醯甲基-甲基-胺甲酸第三丁酯將參考例43 (1)所得之（第三丁氧羰基-甲基-胺基）-乙酸5.(^(26.6111111〇1)溶於無水二氯甲烷25〇1111，冰冷下加1-羥基苯并三唑 7.19g(53.2mmol)、WSC10.2g(53.2mmol)及 4-二甲胺基吡啶3 2511^(2.66111111()1)，在氮大氣下，在室溫攪拌 2日。確認原料消失後，反應系內加28%氨水，攪拌30分。確認反應終了後，加乙酸乙酯及飽和食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷：甲醇=1 〇 : 1)精製，得淡黃色油狀之胺甲醯甲基-甲基-胺甲酸第三丁酯84 8mg，產率17%。 ^I-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 3.87 ( 2H, s ), 2. 96 ( 3H, s ), 1.47 (9H, s ) (2) (1R, 5S，6S)-2-(l-{4-[甲基-(胺甲醯基）甲基-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄

參考例44(1)所得之胺甲醯甲基-甲基-胺甲酸第三丁酯 848mg(4.50mmol)溶於 1，4-二噚院 8.50ml，冰冷下加 4N-鹽酸氣體-1，4-二噚烷溶液8.5 0ml，在室溫攪拌2.5小時。 -470- 1242013 五、發明説明（4ό9) 確認反應終了後，系內加乙醚，攪拌30分，反應液過濾，將濾集物用乙醚洗淨，乾燥，得2-甲胺基-乙醯胺鹽酸鹽421 mg，產率75%。次以參考例41 (7)所得之（1R, 5S，6S)-2-[l-(4-羧基-1，3-噻唑-2·基）吖丁啶-3-基]硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.00g(1.5 1mmol)及前述之2-甲胺基-乙醯胺鹽酸鹽 2 8 2mg(2.26mm〇l)懸浮於二甲基甲醯胺30ml，在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰0.37ml(2.26mmol)及三乙胺0.95ml (6 .SOmmol)，在室溫攪拌3.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=10:1)精製，得（1R，5S, 6S)-2-(l-{4-[甲基-(胺甲醯基）甲基-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫-6-[(R)-l-(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙基]-1-甲基-碳配念-2_烯-3-羧酸對-硝基苄酯932mg，產率84%。 lH-NMR (400MHz , C D C l 3) ： δ (ppm) 8. 22 ( 2H, d, J= 7. 9 Hz ), 7. 65 ( 2H, d, J= 7. 9 ), 7. 35 ( 0. 7H, s ), 7. 23 ( 0. 3H, s ), 5. 46 ( 1H, d, J= 13. 9 Hz ), 5. 26 ( 1H，d, J二 13· 9 Hz )， 4. 62 = 4. 40 ( 2H, m ), 4. 40 - 4. 22 ( 3H, m ), 4. 20 (1H, s ), 4. 12 ( 2H, dd, J= 14. 2, 7. 1 Hz ), 4. 07 - 3.97 ( 1H, m ),4. 04 (0.6H, br s ), 3.27 ( 1H, dd, J= 5.0, 2. 8 Hz ), 3.15 ( 1H, dq, J= 9.5, 7. 3 Hz ), 3. 11 ( 2. 4H, br s ), 1.25 ( 6H, d, J= 5. 8 Hz ), 0.87 ( 9H, s ), 0· 08 ( 6H, d, J二 5. 0 Hz ) 參考例45 (1R，5S，6S)-2-{ l-[4-(胺甲醯甲基）·胺甲醯基-1，3-噻唑- -471- 1242013 五、發明説明（47()) 2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯

(1)胺甲醯甲基-胺甲酸第三丁酯將>^(第三丁氧羰基）甘胺酸3.01§(17.2111111〇1)溶於無水二氯甲烷150ml,冰冷下加1-羥基苯并三唑4.63g(34.3 mmol)、WSC6.60g(34.4mmol)及4-二甲胺基吡啶 21〇mg (1.72mmol)，在氮大氣下，在室溫攪拌一夜。確認原料消失後，反應系內加28%氨水，攪拌15分。確認反應終了後，加二氯甲烷及飽和食鹽水，分液操作。將水層用二氯甲烷分液萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=1 0: 1)精製，得無色透明糖漿狀之胺甲醯甲基-胺甲酸第三丁酯 7 1 7mg,產率 24 %。 lH-NMR(400MHz ,CDC 1 : ό (pprn) 6.202 (1H, br s), 5.763 (ill, br s) 5.267 (1H, br t, J-5. 1Hz), 3.820 (2H, d, J-5. 1Hz), 1.456 (9H, s) (2) (1R, 5S, 6S)-2-{l-[4·(胺甲醯甲基）-胺甲醯基-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(11)-；1-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯參考例45(1)所得之胺甲醯甲基-胺甲酸第三丁酯 717.2mg(4.12mmol)溶於 1，4_ 二曙院 7.2ml,冰冷下加 4N- -472- 1242013 五、發明説明（471) 鹽酸氣體-1，4-二噚烷溶液7.2ml，在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，系內加乙醚，攪拌30分，反應液過濾，將濾集物用乙醚洗淨，乾燥，得白色結晶之甘胺醯胺鹽酸鹽3 8 9mg，產率8 6 %。次以參考例4 1 ( 7)所得之（1 R, 5 S , 6 S ) - 2 - [ 1 - ( 4 -羧基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基 ;_556.6mg(0.85mmol)及前述之甘胺醯胺鹽酸鹽154.3mg (1.4 Ommol)懸浮於二甲基甲醯胺28.0 ml，在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰〇.2ml(1.32mmol)及三乙胺0.36ml(2.6mmol) ，在室溫攪拌5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶齊Ϊ :甲苯：乙腈=2 : 3 )精製，得淡黃色固體之（111，53,63)-2-{卜[4-(胺甲醯甲基）-胺甲醯基-1，3·噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯428.6〇^，產率70%。 lH-NMR(400MHz ,CDC 1 :5) ： δ (ppm) 8.21 (2H, d, J-8. 4Hz), 7.70 (1H, t, J二5.3Hz)，7.65 (2H, d, J二8.4Hz), 7·46 (1H，s), 6.15 (1H, brs), 5.46 (1H, d, J = 13.4Hz), 5. 43 (1H, brs), 5.27 (1H, d, J二 13·4Ηζ), 4.52 (1_卜[，t, J二8.3Hz), 4.50 (1H, t, J^8. 3Hz), 4.345-4.24 (3H, m), 4.12-4.04 (4H, m), 3.265 (1H, dd, J=5. 1, 2. 7Hz), 3.155 (IH, dq, J=9. 4, 7.0Hz), 1.264 (3H, d, J=7. OHz), i.22 (3K, d, J=4. 8Hz), 0.86 (9H, s), 〇. 〇9 (3H, s), 0.08 (3H, s) 參考例46 -473- 1242013 五、發明説明（472 ) (1R，5S, 6S)-2-{l-[4-((lS)-2-甲基-1-(對-硝基苄氧羰基）-丙基胺甲醯基）-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(R)-l- 第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯

(1) N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺基對-硝基苄酯將N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸2.5 0g(l 1.5 mmol)溶於無水二氯甲烷125 ml，在冰冷下加對-硝基苄醇3.5 2g(23.0 mmol)、WSC4.41g(23.0mmol)及 4-二甲胺基啦 H定 140mg (1.1 5 mmol)，在氮大氣下，在室溫攪拌4.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2:1)精製，得白色結晶之N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸對-硝基苄酯3.07g，產率76%。 lH~NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.53 (2H, d, J-8. 8Hz), 5.26 (2H, d, J=5. 1Hz), 5. 00 - 4. 94 , ；2. 21 - 2.10 (1H, m), 1·45 (9H, s), 0.97 (3H，d, J二7. 3Hz)，0.88 (3H, d, J:6.6Hz) (2) L-纈胺酸對-硝基苄酯鹽酸鹽參考例46(1)所得之N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸對-硝基平酯3.07g(8.71mmol)溶於1，4 -二曙院31ml,冰冷下加 4N-鹽酸氣體-1，4-二噚烷溶液31ml,在室溫攪拌一夜。確 -474- 1242013 五、發明説明（473 ) 認反應終了後，反應液減壓濃縮，所得之殘渣加乙酸乙酯，過濾，將濾集物用乙酸乙酯洗淨，乾燥，得L-纈胺酸對-硝基苄酯鹽酸鹽2.21g,產率88%〇元素分析：實測値：C，4 8 · 7 7 % Η，5 · 6 3 % N，9 · 4 9 % C 1，1 2.3 8 % 計算値：C，4 9 · 9 2 % Η，5 · 9 3 % Ν , 9 · 7 0 % C 1，1 2.2 8 % (3) (1R，5S，6S)-2-{ 1-[4-((1 S)-2-甲基-1-(對-硝基苄氧羰基）-丙基胺甲醯基）-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基}硫- 第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念 -2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯參考例 41 (7)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-羧基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯l.OOg (1.48111111〇1)及參考例46(2)所得之纈胺酸對-硝基苄酯鹽酸鹽514mg(1.78mmol)溶於二甲基甲醯胺50ml，在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰275μ1(1·78ιηπιο1)及二異丙基乙胺 6 2 0 μ 1 (3.5 6 m m ο 1 )，在室溫攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2: 1〜1 : 1)精製，得（1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-2 -甲基-1-(對-硝基苄氧羰基）丙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念- 2- -475- 1242013 五、發明説明（474 ) 烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.15g,產率86%° ^H—NiVIR (400MHz, C DC 13): ό (ppm) 8.23 (21[，d, J二8.8Hz), 8·21 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.65 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.58 - 7.55 (1H, br s), 7.54 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.45 (1H, s), 5.46 (1H, d, J=13. 9Hz), 5.28 (2H, s), 5.27 (ill, d, >13. 9Hz), 4,74 (1H, dd, j=9. 5, 5. 9flz), 4.51 (211, t, J-8. 8Hz), 4.33- 4.24 (3H, m), 4.08 (2li, dd, J=8. 8, 5. 9llz), 3.27 (LH, dd, J=5. 1, 2. 9(lz), 3.17 (iH, dq, J=9. 5, 7. 3Hz), 2.33 - 2.24 (LH, m), 1.26 (3ii, d, J-7. 3Hz), 1.25 (3H, d, J二5.9Hz), 1.01 (3H, d, J二6. 6Hz), 0. 97 (3H, d, J=7.3Hz), 0. 87 (9H, s), 0.09 (6H, cl, J=5. 1Hz) 參考例4 7 (1R, 5S, 6S)-2-{l-[4-((lS)-l -胺甲醯基-2·甲基-丙基胺甲醯基）-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6_[(尺）-1-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3 —羧酸對-硝基苄酯

(1)(1S)-1-胺甲醯基-2-甲基-胺甲酸第三丁酯將N-(第三丁氧羰基）-L-纈胺酸3.00g(13.8mmol)溶於無水二氯甲烷1 5 0 m 1，在冰冷下加1 -羥基苯并三唑 3.73g(27.6mmol)、WSC5.29g(27.6mmol)及 4-二甲胺基吡啶169mg(1.38mmol)，在氮大氣下，在室溫攪拌3小時。確認原料消失後，反應系內加28%氨水，攪拌30分。確認反應終了後，加乙酸乙酯及飽和食鹽水，將水層用乙酸乙酯分 '液萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。 -476- 1242013 五、發明説明（475 ) 所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷：甲醇=9:1)精製，得白色結晶之（1S)-1-胺甲醯基-2-甲基-胺甲酸第三丁酯2.84,產率94%。 'H-NMR (400MHz, C D C 1 ,) ： 6 (pprn) 5. 93 - 5. 84 (1H, br s), 5. 45 - 5. 36 (1H, br s), 5.06 - 5.00 (1H, br s), 3.98 - 3.91 (IH, m), 2.21 - 2.12 (1H, m),丄·45 (9H, s)，0.99 (3H, d, J二6. 6Hz)，0. 94 (3H, d，J二6. 6Hz) (2) 2-胺基-3-甲基-丁醯胺鹽酸鹽參考例4 7 (1 )所得之1 -胺甲醯基-2 -甲基-胺甲酸第三丁酯 2.81g(13.0mmol)溶於 1，4-二噚烷 28ml，冰冷下加 4N-鹽酸氣體-1，4-二噚烷溶液28ml，在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，反應液減壓濃縮，系內加乙酸乙酯，過濾，將濾集物用乙酸乙酯洗淨，乾燥，得（2 S )-2-胺基-3-甲基-丁醯胺鹽酸鹽1.94g，產率98%。兀素分析：實測値：C，3 9 · 2 1 % Η，8 · 3 4 % N，1 8 · 3 1 % C 1，2 3 · 3 8 % 計算値：C，3 9.3 5% Η，8.5 9% Ν，18.3 5% Cl，23.23% (3) (1R, 5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l -胺甲釀基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-l，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄例 41 (7)所得之（1R，5S，6S)-2-[l-(4-羧基-1,3-噻唑-2· 基）吖丁啶-3-基]硫-6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基 ]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸對-硝基苄酯1.00g(1.48 mmol)及參考例47 (2)所得之L-纈胺酸胺鹽酸鹽272mg (1 .78mmol)溶於二甲基甲醯胺50ml，在氮大氣冰冷下加二 -477- 1242013 五 '發明説明（476 ) 乙磷醯氰275μ1(1·78ηιιηο1)及二異丙基乙胺620μ1(3.56 mmol),在室溫攪拌2·5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 :3〜二氯甲烷：乙酸乙酯=3:1)精製，得（1R, 5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-胺甲醯基- 2- 甲基-丙基胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫- 6-[(R)-l-第三丁基二甲基矽烷氧乙基]-1-甲基-碳配念-2- 烯-3-羧酸對-硝基苄酯934mg，產率82%。 lH-NMR (400MHz, CDC 1 3) ： δ (ppm) 8.22 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.65 (2H, d, J:8.8Hz), 7.61 -7.56 (1H, brd, J二9. 5Hz)，7. 43 (1H, s), 6.06-6. 00 ([[1， brs), 5.46 (1H, d, J=13. 9Hz), 5.42 - 5.37 (1H, br s), 5.27 (ill, cl, J-13. 9Hz), 4.50 (1H, dt, J=8. 1,4,4Hz), 4.36 (1H, dd; J=8. 8, 6.6Hz), 4.32 - 4.25 (3H, m), 4.08 (2H, dd, J=8. 1, 5. iHz), 3.27 (iH, del, J=5. 1, 2. 2Hz), 3.16 (ill, dq, J=9. 5, /.3iiz), 2.34 - 2.24 (1H, m), 1.26 (3H, d, >7. 3Hz), 1.25 (3H, d, >6. 6Hz), 1.03 (3H, d, J=6.6Hz), 1.01 (3H, d, >6. 6Hz), 0.87 (9H, s), 0. 08 (6H, d, J=4. 4Hz) 參考例4 8 3- 乙醯硫基- [異丙基-(對-硝基苄氧羰甲基）-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶

(1)(第三丁氧羰基-異丙基-胺基）_乙酸甲酯將甘胺酸甲酯鹽酸鹽3.03g(24.1mmol)溶於甲醇150ml， -478- 1242013 五、發明説明（477 ) 系內加三乙胺 3.4ml(24.4mmol)及丙酮 17.7ml(241.1mmol) ，在5 0 °C水浴中攪拌1 · 5小時。次反應系內在冰冷下加氰硼化鈉3.0 3 g (4 8.2 m m ο 1 )，次在系內加1 〇 %鹽酸氣體-甲醇溶液來調整在pH 3〜4。攪拌30分。確認反應終了後，反應液減壓濃縮，所得之殘渣減壓乾燥。次將此粗生成物懸浮於甲醇45ml及二氯甲烷90ml，冰冷下加二第三丁氧羰基無水物 10.5g(48.1mmol)及三乙胺 13.5ml(96.9mmol)，在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及飽和食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙酸乙酯=5:1)精製，得無色透明糖漿之（第三丁氧羰基-異丙基-胺基）-乙酸甲酯3.93g，產率7 0 %。 lH-NM R (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 4. 54-4. 40 (0. 6H, m), 4. 24-4. 10 (0. 4H, m), 3.86 (0. 811, s), 3.74 (1.211, s), 3.72 (311, s), L 48 (3. 6H, s), i. 42 (5.411, s), 1. 11(2.4H, d, >7. 7Hz), 1.09 (3.6H, d, J=7. 7Hz) (2)(第三丁氧羰基-異丙基-胺基）-乙酸對·硝基苄酯參考例48(1)所得之（第三丁氧羰基-異丙基-胺基）-乙酸甲酯5.59g(24.2mmol)溶於甲醇1 12ml及蒸餾水56ml, 冰冷下在系內加1M氫氧化鈉水溶液37ml，在室溫攪拌7小時。確認反應終了後，冰冷下在系內加Do we X-50 W，反應液調整在p Η 5〜4。此後反應液過濾，將濾集物減壓濃縮，得（第三丁氧羰基-異丙基-胺基）-乙酸之粗生成物5.25g。次所得之（第三丁氧羰基-異丙基-胺基）-乙酸2.05 g(9.44 mmol)及對-硝基醇2.89g(18.9mmol)溶於二氯甲烷l〇〇ml, -479- 1242013 五 '發明説明（478 ) 在冰冷氮大氣下加WSC3.62g(18.9mmol)及4-二甲胺基吡啶120mg(0.98mmol)，此後徐徐昇至室溫，攪拌一夜。確認反應終了後反應系內加乙酸乙酯及飽和食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=5: 2)精製，得淡黃色透明糖漿狀之（第三丁氧羰基-異丙基-胺基）-乙酸對-硝基苄酯1.93g，產率58%。 lH-NMR (400MHz ,CDC 1 ;3) : δ (ppm) 8.24 (1H, d, J=8. 0Hz), 8.22 (1H, d, J=8.0Hz), 7.53 (2H, d, >8.0Hz), 5.26 (2H, s), 4.54-4.42 (0. 5H, m), 4.28-4.16 (0. 5H, m), 3.94 (1H, s), 3.84 (1H, s), 1.48 (4. 5H, s), 1.36 (4. 5H, s), 1.12 (3H, d, J-7. 7Hz), L. 10 (3H, d, J-7. 7Hz) (3)異丙胺基-乙酸對-硝基苄酯鹽酸鹽參考例48 (2)所得之（第三丁氧羰基-異丙基-胺基）-乙酸將對-硝基苄酯1.93g(5.48mmol)溶於1，4-二噚烷20ml，在冰冷下加4N-鹽酸氣體-1，4-二噚烷溶液20ml，在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，系內加二乙醚，攪拌30分，反應液過濾，將濾集物用二乙醚洗淨，乾燥，得白色結晶之異丙胺基-乙酸對-硝基苄酯鹽酸鹽1.5〇g，產率95%。 lH-NMR (500MHz, MeOH-d4) : δ (ppm) 8.26 (211, d, . J=8. 8Hz), 7.67 (2H, d, J=8.8Hz), 5.43 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.50-3.40 (1H, m), 1.34 (6H, cl, J二5. 9Hz) (4) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-[異丙基-(對-硝基苄氧羰甲基）-胺甲醯基噻唑-2-基}吖丁啶將參考例48 (3)所得之異丙胺基-乙酸對-硝基苄酯鹽酸鹽500mg( 1.7 3 mmol)及參考例2 (4)所得之3-第三丁基二 -480- 1242013 五、發明説明（479 ) 苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶506mg (1.1 5 mmol)懸浮於二甲基甲醯胺15ml，在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰〇.28ml(1.73mmol)及三乙胺 0.60ml(4.32mmol) ，在室溫攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，將所得之有機層先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1)精製，得淡黃色油狀之3-第三丁基二宠基矽烷氧基-1-{4-[異丙基-(對-硝基苄氧羰甲基）-胺甲醯基卜1，3-噻唑-2-基}吖丁啶 5 7 8 m g,產率 7 5 %。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.28 - 8. 18 ( 2H, m ), 7.70-7.30 (12H, m ), 7. 38 ( 0. 4H, br s ), 7. 10 ( 0· 6H，br s ), 5. 29 ( 0. 8H, br s), 5.16 ( 1.2H, br s ), 5.04 - 4.44 ( 3H, m ), 4.20 - 3.85 ( 5H, m ), 1.17 (6H, br s ), 1.06 ( 9H, br s ) (5) 3-羥基- [異丙基-(對-硝基苄氧羰甲基）-胺甲醯基 ]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例48(4)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4-[異丙基-(對-硝基苄氧羰甲基）-胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶1.81g(2.69mmol)溶於無水四氫呋喃90ml，在冰冷下加乙酸〇.18ml(3.23mmol)及1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液3.23ml(3.23mmol),就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷：乙酸乙酯=1 : 1)精製，得白色固體之3-羥基-1-{4-[異丙基-(對-硝基苄氧羰甲基）-胺甲醯基]-1，3·噻唑-2- -481- 1242013 五、發明説明（480 ) 基}卫丫丁啶96 8mg，產率83%。 lH-NM R (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 22 ( 2H, cl, J- 8. 0 Hz ), 7. 55 ( 1H, 8.0 Hz ), 7. 42 ( 1H, d, J= 8.0 Hz ),7.39 ( 0. 4H, s ), 7. 12 ( 0. 6H, s )，5. 29 (1· 2H, br s )，5· 22 ( 0. 8H, br s ), 5. 03 - 4. 89 ( 0· 5H，rn )，4· 89 -4. 76 ( 1H, m ), 4. 59 ( 1H, br s ), 4. 32 ( 1H, t, > 7. 3 Hz ), 4. 22 - 4· 〇2 ( 2H，m )，4. 02 - 3· 85 (1H，m ), 3. 85 ( Ui，m ), 1. 10 - 1. 03 ( 6H, m ) (6) l-{4-[異丙基-(對-硝基苄氧羰甲基）_胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}-3·甲磺醯氧基吖丁啶參考例4 8 ( 5 )所得之3 -羥基-1 - { 4 -[異丙基-(對-硝基苄氧羰甲基）-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶968mg(2.23 mmol)溶於二氯甲烷50ml，冰冷下加甲磺醯氯〇42ml(5.34 mmol)及三乙胺〇.37mi(2.67mmol),就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水 '冼淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷：乙酸乙酯=1 :1)精製，得淡黃色固體之1-{4-[異丙基-(對-硝基苄氧羰甲基）-胺甲醯基 ]-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基吖丁啶8 3 5mg，產率73%。 lH-NMR (400MHz , C D C i 3) ： δ (ppm) 8. 22 ( 2H, d, 7. 9 Hz ), 7. 55 ( 1H, d, J= 7. 9 Hz ), 7. 48 ( 0. 4H, br s ), 7. 43 ( 1H, d, J= 7. 9 Hz ), 7. 26 ( 0. 6H, br s ) , 5. 51 - 5. 16 ( 3H, m including 5. 29 ( 1. 2H, s ), 5. 22 ( 0. 8H, s )), 5. 04 -4.89 ( 0. 4H,vm ), 4.89 - 4.72 ( 1H, m ), 4. 59 - 4.48 ( 1H, m ), 4. 48 -4.37 ( 1H, m ), 4. 37 - 4. L8 ( 2H, m ), 4. 18 -3.96 ( 2H, m ), 3. 11 ( 3H, s ), L 30 - 1· 17 ( 6H, m ) (7) 3-乙醯硫基-[異丙基_(對-硝基苄氧羰甲基）_胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2 -基}吖丁啶參考例48 (6)所得之1-{4-[異丙基-(對-硝基苄氧羰甲 -482- 1242013 五 '發明説明（481 ) 基）-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺醯氧基吖丁啶 835mg(l.63mm〇l)溶於二甲基甲醯胺42ml，在室溫下加硫乙酸鉀1.12g(9.77mmol)，在90T：油浴中攪拌7小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 :1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基- l-{4-[異丙基_(對-硝基苄氧羰甲基）-胺甲醯基]-1,?-噻唑-2-基}吖丁啶 312mg,產率 39%。 lH—NM R (400MHz , C D C 1 3) : ό (ppm) 8. 21 ( 2H，d, 6. 9 Hz ), 7· 55 ( 1H, d, J= 8. 3 Hz ), 7. 44 ( 0. 6H, br s ), 7. 43 ( 1H, d, J- 8. 3 Hz ), 7. 17 ( 0. 6H, br s ), 5.19 ( 1.2H, s ), 5.22 ( 0. 8H, br s ), 5.02 - 4.90 ( 0. 6H, m ), 4.90 - 4.78 ( 0. 4H, m ), 4. 65 - 3.65 ( 7H, m ), 2. 36 ( 3H, br s ), L 40 - 1· 18 ( 6H, m ) 參考例4 9 3-乙醯硫基-1-[4-(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2 -基]吖丁啶

(1)胺甲醯甲基-異丙基-胺甲酸第三丁酯將參考例48 (2)所得之（第三丁氧羰基-異丙基-胺基）-乙酸3.20g(14.7mmol)及 1-羥基苯并三唑4.0g(29.6mmol)溶於二氯甲烷150ml，冰冷氮大氣下加WSC5.6g(29.2mmol)及 -483- 1242013 五、發明説明（482 ) 4 - 一甲肢基卩比Π定2 0 0 m g (1 · 6 4 m m ο 1)，此後昇至室溫攪拌一夜。確認原料消失後，系內加28%氨水40ml,攪拌30分。確認反應終了後，反應系內加二氯甲烷及飽和食鹽水，分液操作。將水層用二氯甲烷分液萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷：甲醇=10:1)精製，得白色固體之胺甲醯甲基- 異丙基-胺甲酸第三丁酯2.67g，產率84%。 1H-NMR(400MHz ,CDC 1 3) ： δ (ppm) 5.434 (1H, br s), 4.25 (1H, br s), 3.735 (2H, s), 1.478 (9H, s), 1.14 (6H, d, J二6. 6Hz) (2) 2-異丙胺基-乙醯醯胺鹽酸鹽參考例49(1)所得之胺甲醯甲基-異丙基-胺甲酸第三丁酯 2.67g(12.3mmol)溶於 1，4-二噚烷 30ml,冰冷下加 4N-鹽酸氣體-1，4-二噚烷溶液30ml，在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，系內加乙醚，攪拌30分，反應液過濾，將濾集物用乙醚洗淨，乾燥，得白色結晶之2-異丙胺基-乙醯醯胺鹽酸鹽1 · 8 2 g，產率9 7 %。， lH-NMR(500MHz ,MeOH-d4): δ (ppm) 3.80 (2H，s)，3.46-3.38 (1H, m), 1.34 (6H, d, J二6.8Hz) (3) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-[4-(胺甲醯甲基-丙基胺甲醯基）-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶參考例49 (2)所得之2 -異丙胺基-乙醯醯胺鹽酸鹽 500mg(3.28mm〇l)及參考例2 (4)所得之3-第三丁基二苯基矽院氧基-1-(4-竣基-1，3-噻 11 坐-2-基）吖丁 II定 961mg(2.19mmol) 懸浮於二甲基甲醯胺29ml，在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰 -484- 1242013 五 '發明説明（483 ) 〇.54ml(3.29mmol)及三乙胺 1.15ml(8.19mmol),在室溫攬拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得淡黃色油狀之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-[4-(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶l.Ug,產率100%。 H-NM R (400MHz，C D C 1 3) : 0 (ppm) 7. 62 ( 4H, d，J二 6. 6 Hz )，7. 52 - 7. 36 (6H, m ), 7· 21 — 6. 85 ( 1H, m )，4· 80 — 4· 72 ( 1H，m ), 4· 28 ( 1H, t, J= 7.3 Hz ), 4.24 ( 1H, t，J二 7.3 Hz ), 4. 16 - 4.01 ( 2H, m )，4.01 - 3.88 (2H，m )，1·25 ( 6H, d, 6. 7 Hz ), 1.07 ( 9H, br s ) (4) l-[4-(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基）-1,3 -噻唑-2-基]- 3-羥基吖丁啶參考例49 (3)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3 -噻唑-2 -基]吖丁啶 6.52g(l 1 .8mmol)溶於無水四氫呋喃3 26ml，在冰冷下加 1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液i4.2ml(14.2mmol)，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑··乙酸乙酯：甲醇=1 〇 : 1 )精製，得白色固體之1-[4-(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基）-:1,3-噻唑-2-基]-3-羥基吖丁啶2.35 g，產率67%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 :}) ： δ (ppm) 7. 20 - 7.02 ( 0. 6H, m ), 7.02-6.80 (0. 6H, m ), 5. 86 - 5. 62 ( 0. 4H, m ), 5. 62 - 5. 32 ( 0. 6H, m ), 5. 25 - 5. 14 (0·· 3H, m )，4, 90 - 4· 75 ( 0· 7H, m ), 4· 67 ( 〇· 7H, quint. , J二 6· 6 Hz )，4. 43 -485- 1242013 五 '發明説明（484 ) ~ 4.34 ( 0. 4H, rn ), 4.34 - 4.22 ( 0. 6H, m ),4.03 ( 211, s ), 4. 0〇 ^ 3 (2H, m ), 3·89 ( 0·3Η, quint·, J 二 6·0 Hz ), i. 26 ( 6H, dd, 6. 7 1

Hz ) (5) l-[4-(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-3-甲磺醯氧基吖丁啶及1-[4-(氰甲基-異丙基-胺甲醯基 1,3-噻唑-2-基]-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例49 (4)所得之1-[4-(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲|| 基）-1，3-噻唑-2 -基]-3-羥基吖丁啶2.35g(7.88mmol)溶於= 氯甲烷120ml,冰冷下加甲磺醯氯0·91ml(ll·8mmol)及ミ乙胺1 · 6 6 m 1 (1 1 . 8 m m ο 1 )，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=10:1)精製，得淡黃色固體之卜 [4_(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]-3-甲磺醯氧基吖丁啶516mg，產率17%及淡黃色固體之1-[4-(氰甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]-3-甲磺醯氧基吖丁啶 634mg，產率 22%。卜[4-(胺甲醢甲基-異丙基-胺甲醯基）-i，3-噻π坐-2-基]-3- 甲磺醯氧基吖丁啶 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 15 -6.72 ( 1H, m ), 5. 65 - 5. 15 (1H, m ), 4. 79 - 4.62 ( 1H, m ), 4. 44 ( 2H, t, J= 6. 7 Hz ), 4.26 ( 2H, d, 6. 7 Hz ), 4.05 ( 2H, m ), 3.11 ( 3H, s ), 1. 26 ( 611, m ) 卜[4-(氰甲基-異丙基-胺甲醯基坐-2_基]甲磺醯氧基JX JT啶 ^-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 55 - 7. 10 ( 1H, m ), 5. 50 - 5. 38 -486- 1242013 五、發明説明（485 ) (1H, m ), 4. 93 - 4. 78 ( 1H, m ), 4. 60 - 4. 00 ( 6H, m including 4. 51 ( 2H, t, > 9. 6 Hz ), 4. 32 ( 2H, del, J- 9. 6, 3. 7 Hz )), 3. 11 ( 3H, s ), 1. 31 ( 6H, d, J- 6. 8 Hz ) (6) 3-乙醯硫基- l-[4-(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基）-1 ,3-噻唑-2-基]吖丁啶參考例49 (5)所得之1-[4-(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]-3-甲磺醯氧基吖丁啶 516mg(1.37mm〇l)溶於二甲基甲醯胺15ml，在室溫下加硫乙酸鉀93 9mg(8.22mmol),在90°C油浴中攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯··甲醇=20:1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-[4-(胺甲醯甲基-異丙基-胺甲醯基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶347 m g，產率 7 1 %。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.45 - 6.72 ( 1H, m ), 4.76 - 4.61 (1H, m ), 4.51 ( 211, t, 7.4 Hz ), 4.47 - 4.40 ( 1H, m ), 4.40 ( 2H, s ), 3.98 ( 2H, t, 7.4 Hz ), 2.37 ( 3H, s ), 1.26 ( 6H, d, J- 6. 8 Hz ) 參考例50 3-乙醯硫基- l- [4-(氰甲基異丙基-胺甲醯基）-1, 3-噻唑- 2-基]吖丁啶

(1) 3 -乙醯硫基- 氰甲基異丙基-胺甲醯基）-1,3 -噻 -487- 1242013 五、發明説明（480 ) 唑-2-基]吖丁啶參考例4 9 ( 5 )所得之1 - [ 4 -(氰甲基-異丙基-胺甲醯基）- 1，3 -噻唑-2-基]-3 -甲磺醯氧基吖丁啶635mg(1.77mmol)溶於二甲基甲醯胺19ml,在室溫下加硫乙酸鉀1.21g(10.6 mmol),在9 0 °C油浴中攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及1 〇 %食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1〜乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-[4-(氰甲基異丙基-胺甲醯基）-1，3 -噻唑-2 -基]吖丁啶3 4 4 m g，產率5 7 %。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.58 - 7. 18 ( 1H, m ), 4.96 - 4.82 (1H, m ), 4. 82 - 4. 10 ( 5H, m including 4.54 ( 2H, t, 8.4 Hz ), 4. 5〇 -4.40 ( 1H, m )),4.01 ( 2H, t, J- 8.4 Hz ), 2. 36 ( 3H, s ), 1. 30 ( 6H, d, J- 6. 8 Hz ) 參考例5 1 3-乙醯硫基-1-{4-[1-(對-硝基苄氧羰基）-哌啶-4-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶

4-經基-1-(對-硝基平氧擬基）-派口定將4 -經基派D定鹽酸鹽3.0g(21.8mmol)溶於二氯甲院 9 0 m 1及卩比B定1 5 m 1，冰冷下加氯甲酸對-硝基平酯1 5.4 g (72.0mmol)及三乙胺13.1ml(93.8mmol)，在室溫攪拌3日。 -488- 1242013 五、發明説明（487 ) 確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 :1)精製，得淡黃色結晶之4 -經基-1-(對-硝基平氧擬基）-峨B定2.96g，產率 4 8% 〇 lH-NiMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 1Hz), 8. 51 (2H, d, J-8. IHz), 5.23 (2H, s), 3.98 - 3.87 (3H, m), 3. 30 - 3. 15 (2H, m), i. 96 -1. 85 (2H, m), 1. 59 - 1. 48 (2H, m) (2) 4-甲磺醯氧基-1-(對-硝基苄氧羰基）-哌啶參考例51 (1)所得之4-羥基-1-(對-硝基苄氧羰基）-哌啶2.96g( 14.8 mmol)溶於二氯甲烷90ml,冰冷下加甲磺醯氯 1.15ml(14.8mmol)及三乙胺 2.07ml(14.8mmol)，10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌6小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:1)精製，得淡黃色結晶之4-甲磺醯氧基-1_(對-硝基苄氧羰基）-哌啶3.31 g，產率87%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.51 (2H, d, J=8. 8Hz), 5.23, (2H, s), 4.96 - 4.90 (IH, m), 3.79 - 3.72 (2H, m), 3. 51 -3.44 (2H, m), 3.05 (3H, s), 2.10 - 1.96 (2H, m), 1.92 - 1.84 (2H, m) (3) 4-疊氮基-1-(對-硝基苄氧羰基）-哌啶參考例51 (2)所得之4-甲磺醯氧基-1-(對-硝基苄氧羰基）-哌啶3.31g(9.24mmol)溶於二甲基甲醯胺100ml，系內加疊氮化鈉660mg(10.2mmol)，在1〇〇它油浴中攪拌3小時。 -489- 1242013 五、發明説明（488 ) 確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3: 1〜1 : 1)精製，得淡頁色結晶之4 ·疊氮基-1 -(對-硝基平氧羰基）-脈π定2.8 1 g，產率1 0 0 %。 lH-NMR (400MHz，CDC 13): δ (ppm) 8. 23 (2H，d，J二8.8Hz), 7·51 (2H, d， J=8. 8Hz), 5.22 (2H，s), 3.86 (2H, dt, J二 13.9, 5·1Ηζ), 3.68 - 3.62 3.32 - 3.20 (2H, m), 1.98 - 1.85 (2H, m), 1.68 - 1.61 (2H, m) ’ (4) 4-胺基-1-(對-硝基苄氧羰基）-哌啶將參考例51 (3)所得之4-疊氮基-1-(對-硝基苄氧羰基）-哌啶2.8 1g(9.17mmol)溶於乙腈84ml，系內加三苯膦2.53g (9.63mmol)，在70°C油浴中攪拌3小時。確認原料消失後，在系內加硫酸鈉10水合物3.10g(9.63mmol),攪拌3小時。確認反應終了後，反應液過濾，加二氯甲烷及0.1 Μ鹽酸水，分液萃取。所得之水槽加二氯甲烷及碳酸氫鈉，將水槽用二氯甲烷分液萃取。所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，減壓乾燥，得淡黃色結晶之4-胺基-1-(對-硝基=^氧鑛基）-派11定2.338,產率91%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.22 (2H, d, 8.8Hz), 7.51 (2H, d, 8. 8Hz), 5.22 (2H, s), 4.18-4.06 (2H, m), 3.01-2.83 (2H, m), 1.88-1.80 (2H, m), 1· 34 - 1· 22 (2H, m) (5) 3-第三丁基二苯氧基- l- {4-[l-(對-硝基苄氧羰基）-哌啶-4-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例5 1 (4)所得之4-胺基-1 _(對-硝基苄氧羰基）-哌啶 3 8 2mg(1.3 7mmol)及參考例2 (4)所得之3-第三.丁基二苯基 -490- 1242013 / 一修正五、禮^明説明（489 矽烷氧基-1 - (4 -羧基· 1，3 -噻唑-2 _基）吖丁啶5 0 〇 m g (I . ；[ 4 mmol)溶於二甲基甲醯胺25 ml,在氮大氣冰冷下加二乙磷釀気 208μ1(1·37ΐΏΐτιο1)及二乙胺 i92pl(1.37mmol),在室溫攪拌1 · 5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及 10 %食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷··乙酸乙酯=1 :1〜1 :3)精製，得淡黃色固體之3-第三丁基二苯氧基對-硝基苄氧羰基）-哌啶-4-基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2 -基}吖丁啶5 7 4 m g，產率7 2 %。 M^NlVIR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.24 (211, d, J=8. 811z), 7.62 (4!I, d, J=8. 8Hz), 7.54 - 7.38 (611, m), 7.36 (ill, s), 7.09 - 7.04 (1H, br dt J=8. 8Hz), 5.23 (2H, s), 4.79 - 4, 72 (LH, m), 4.22-4.04 (511, m), 4.01 (211, dd, J=8. 8, 5.1Hz), 3.08 - 2.97 (211, m), 2.08 - 2.00 (2H, m), 1.55 - 1.42 (2H, m), 1.07 (9H, s) (6) 3-羥基-1-{4-[1-(對-硝基芊氧羰基）-哌啶-4-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁定參考例51 (5)所得之3-第三丁基二苯氧基-1-{4_[1-(對-硝基苄氧羰基）-哌啶-4·基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁‘ 啶5 7 0 m g ( 0.8 2 0 m m ο 1)溶於無水四氫呋喃1 7 m 1，冰冷下依序加乙酸5 6 μ 1 ( 0.9 8 4 m m ο 1)及1 · 0 Μ氟化四正丁鞍-四氫咲喃溶液9 8 4 μ 1 ( 0 · 9 8 4 m m ο 1),就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃 •491. 1242013 五、發明説明（490 ) 縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 :3 〜乙酸乙酯：甲醇= 95:5)精製，得白色固體之3-羥基- (對-硝基苄氧羰基）-哌啶-4-基胺甲醯基卜1，3 -噻唑- 2-基}吖丁啶3 6 0 m g，產率9 5 %。 M^NMR (400MHz, CDC 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.51 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.39 (1H, s), 7.11-7.06 ([H, br d, J=8. 1Hz), 5.23 (211, s), 4.88 -4.80 (1H, m), 4.32 (2H, dd, J=8. 8, 6. 6Hz), 4.24 - 4.04 (3H, m), 3.96 (2H, dd, J=9. 5, 4. 4Hz), 3.12-2.95 (2H, m), 2.37 - 2.32 (1H, d, J-5. 9Hz), 2.04 -1.99 (2H, m), 1.55 - 1.43 (2H, m) (7) 3-甲磺醯氧基- 1-(對-硝基苄氧羰基）-哌啶-4-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例51 (6)所得之3-羥基-1-{4-[1-(對-硝基苄氧羰基）-哌啶-4-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶3 60mg (0.7 8 Ommol)溶於二氯甲烷18ml，在冰冷下加甲磺醯氯 181μ1(2·34ιηηιο1)及三乙胺 328μ1(2·34ιηηιο1)，10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑 :乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 8: 2)精製，得淡黃色固體之 3-甲磺醯氧基-1-{4-[1-(對-硝基苄氧羰基）-哌啶-4-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶3 90mg，產率93%。 'H-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.52 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.52 (1H, s), 7.06 - 7.02 (1H, br d, J=7. 7Hz), 5.45 - 5.40 (1H, m), 5.23 (2H, s), 4.45 (2H, del, J=10. 3, 6. 8Hz), 4.27 (2H, dd, J-l〇. 3, 4. 3Hz), 4.24 - 4.06 (3H, m), 3. 11 (3H, s), 3. 10 - 2.95 (2H, m), 2.07 - 2.00 (2K, m), 1.56 - 1.44 (2H, m) -492- 1242013 五、發明説明（491 ) (8) 3-乙醯硫基-(對-硝基苄氧羰基）_哌啶基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2 -基}吖丁啶參考例51 (7)所得之3-甲磺醯氧基-1-{4-[1-(對-硝基苄氧羰基）-哌啶-4 -基胺甲醯基]_ 1，3 -噻唑-2 -基}吖丁啶 390mg((K723mmol)溶於二甲基甲醯胺20ml，在室溫下加硫乙酸鉀496mg(4.34mmol),在80Ϊ：油浴中攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯 = 1:2〜乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-{ 4-[1-(對-硝基苄氧羰基）-哌啶-4-基胺甲醯基]-1,3-噻唑- 2-基} 口丫 Γ U定 2 6 2 m g，產率 7 0 %。 lH-NMR (400MHz, CDC 1 ;3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 1Hz), 7.5L (2H, d, J-8. 1Hz), 7.41 (1H, s), 7.08 - 7.04 (1H, br d, J=7.8Hz), 5.23 (2H, s), 4.53 (2H, t, J=8.8Hz), 4.46 - 4.40 (1H, m)', 4.22 - 4.04 (3H, m), 3.98 (2H, dd, J-8.8, 5.9Hz), 3.12-2.96 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.06 - 2.00 (211, m), 1.55 -1.43 (2H, m) 參考例5 2 3-乙醯硫基- l-{4-[(3S)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶- 3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶

(1) (3R)-3-羥基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶將（3R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽7.00g(56.6mmol)懸浮於二 -493- 1242013 五、發明説明（492 ) 氯甲烷2 1 0 m 1，冰冷下加氯甲酸對-硝基苄酯1 3.4 g (6 2.3 mmol)及三乙胺17.4ml(125mmol)，在室溫攪拌5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 : 1〜乙酸乙酯）精製，得淡黃色結晶之（3 R)-3-羥基-1-(對-硝基（苄氧羰基 )-吡咯啶1 3.6 g ,產率9 0 %。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 ;3) ： δ (ppm) 8.22 (2H, ci, J=8. 1Hz), 7.53 (2H, d, J二8·1Ηζ), 5·24 (2H, s), 4.55 - 4.50 (1H, m), 3.63 — 3.53 (3H, m), 3.51 -3.44 (1H, m), 2.09 - i. 93 (2H, m) (2) (3 R)-3-甲磺醯氧基-1-(對-硝基苄氧羰基）-毗咯啶參考例52 (1)所得之（3 R)-3-羥基-1-(對-硝基苄氧羰基 )-吡咯啶9.0g(33.8mmol)溶於二氯甲烷270ml,冰冷下加甲磺酸氯 2.88ml(37.2mmol)及三乙胺 5.21ml(37.2mmol),10 分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌1.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯:2〜乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之（3 R)-3-甲磺醯氧基-1-(對-硝基苄氧羰基 )-吡咯啶1 1.5g，產率99%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 1Hz), 7.53(2H, m) 5.33 - 5.23 (1H, m) 5.24 (2H, s), 3.82 (1H, dd, J-12. 5,5. 1Hz), 3.72-3.53 (3H, m), 3.06 (3H, s), 2.42 - 2.26 (1H, m), 2.26 - 2.11 (1H, m) (3) (3 S)-3-疊氮基-1-(對-硝基苄氧羰基）·吡咯啶 -494- 1242013 五、發明説明（493 ) 參考例52 (2)所得之（3R)-3-甲磺醯氧基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶4.00g(l 1.6mmol)溶於二甲基甲醯胺 120ml，系內加疊氮化鈉831mg(12.8mmol)，在100°C油浴中攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10% 食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3 .· 1〜 1:2)精製，得淡黃色結晶之（3 S )-3-疊氮基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶3.43g，產率100%。 lH-NMR (400MHz, CDC 1 3) : δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 7Hz), 7.54 (2H, d, J^8. 7Hz), 5.18 (2H, s), 4.24 - 4, 38 (1H, m), 3.62 - 3.48 (4H, m), 2.19- 2.11 (2H, m) (4) (3 S)-3-胺基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶將參考例52 (3)所得之（3 S)-3-疊氮基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶3.43§(11.6111111〇1)溶於乙腈1031111,系內加三苯膦3.19g(12.2mmol)，在70°C油浴中攪拌2小時。確認原料消失後，在系內加硫酸鈉1〇水合物3.93g(12.2mm〇l)，攪拌5小時。確認反應終了後，反應液過濾，加二氯甲烷及〇.1 Μ鹽酸水，分液萃取。所得之水槽加二氯甲烷及碳酸氫鈉，將水槽用二氯甲烷分液萃取。所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，減壓乾燥，得淡黃色結晶之 (3 S)-3-胺基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶2.83 g，產率 9 2%。 lH-NMR (400MHz, CDC 1 3) ： δ (ppm) 8.22 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8· 7Hz), 5· 23 (2H, s), 3. 68 - 3. 57 (3H, m), 3. 52 - 3. 44 (1H, m), 3. 19 - 3.11 (1H, m), 2.14 - 2.04 (1H, m), 1.77 - 1.64 (1H, m) •495· 1242013 五、發明説明（494 ) (5) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基_i-{4-[(3S)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3 ·基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2 -基}吖丁啶參考例52 (4)所得之（3 S)-3-胺基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶363mg(1.37mmol)及參考例2 (4)所得之3-第三丁基一苯基5夕院氧基-1-(4 -殘基-1,3 -噻坐-2-基）P丫丁 Π定500mg (1.14mmol)溶於二甲基甲醯胺25ml，在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰 208μ1(1·37ηιπιο1)及三乙胺 192μ1(1.37ιηηιο1)，在室溫攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 : 1〜1 : 3)精製，得淡黃色固體之3 -第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-[(3S)-l-(對-硝基苄氧羰基）-啦略陡-3-基胺甲酿基]-1,3-噻_-2-基}[]丫丁1]定5661118, 產率7 2 %。 lH~NMR (400MHz, C D C 1 ：J) : δ (ppm) 8.22 (2[[, m), 7. 6i (4H, d, J=8.8Hz), 7.53 (2H, m), 7.48 - 7.38 (6H, m), 7.37 (1H, s), 7. 22 - 7.15 (1H, br t, J=8. 31lz), 5.24 (2H, d, J^IO. 7Hz), 4.80 - 4.74 (1H, m), 4.67 - 4.59 (1H, m), 4.11 (2H, t, J=7.3Hz), 4.07 - 4.00 (2H, m), 3.81 (LH, dt, J=10. 7, 5. 9Hz), 3.67 - 3.52 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J=11.2, 5. 4Hz), 2.33 - 2.22 (1H, m), 2.08 - 1.92 (1H，m), i.07 (9H, s) (6) 3-羥基- l-{4-[(3S)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3_基胺甲醯基]-1,3-噻唑_2-基}吖丁啶參考例52 (5)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基_b{4-[(3S)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基— 噻唑-2-基}吖丁啶5 60mg(0.8 1 6mmol)溶於無水四氫呋喃 -496- 1242013

4Q S 五、發明説明（） 17ml，冰冷下依序力□乙酸56μ1(0·980πιηιο1)及1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液980μ1(0.980ηιπι〇1)，就此徐徐攪拌 1.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95:5)精製，得白色固體之3_羥基-1-{4-[(3S)_l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶3 5 9mg,產率98%。 lH-NMR (400MHz, CDC 1 3) ： δ (ppm) 8.22 (2H, m), 7.53(2H, m), 7.40 (iH, s), 7· 24 - 7. 17 (1H, br s)，5. 30 — 5. 18 (2H, m), 4. 89 - 4. 82 (1H, m), 4. 66 -4.58 (1H, m), 4.33 (2H, t, J-7. 8Hz), 3.96 (2H, dd, J=8.8, 3.9Hz), 3.80 (1H, dt, J=iL.2, 5.8Hz), 3.66 - 3.52 (2K, m), 3.46 - 3.39 (1H, m), 2.44 -2.37 (1H, br s), 2.33 - 2.22 (IH, m), 2.10 - 1.95 (1H, m) (7) 3-甲磺醯氧基-1-{4-[(3S )-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例52 (6)所得之3-羥基-l-{4-[(3S)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶 3 5 0mg(0.782mmol)溶於二氯甲烷18ml，在冰冷下加甲磺醯氯 182μ1(2.35ηιιηο1)及三乙胺 329μ1(2·35ηιηιο1)，10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌1 .5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘澄在矽膠注層析（溶劑··乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 8 : 2)精製，得淡黃色固 -497- 1242013 五、發明説明（496 ) 體之3-甲磺醯氧基- l-{4-[(3S)-l-(對-硝基苄氧羰基）_吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}隊，丁啶410mg，產率99%。 ^-NiMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 21(2H, m), 7.53 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.20 - 7.14 (1H, br s), 5.45 - 5.40 (1H, m), 5.24 (2H, d, J=8.8Hz), 4.66 - 4.59 (1H, m), 4.46 (2H, t, J-8. 1Hz), 4.27 (2H, dd, J=9.9, 4.0Hz), 3.81 (IH, dt, J^ll.O, 6.3Hz), 3.67 - 3.52 (2H, m), 3.42 (1H, dd, J=ll.〇, 5.1Hz), 3.12 (3H, s), 2.31 - 2.24 (1H, m), 2.07 - 1.95 (1H, m) (8) 3-乙醯硫基- l-{4-[(3S)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶_ 3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例5 2 ( 7 )所得之3 -甲磺醯氧基-1 - { 4 - [( 3 S ) - 1 -(對·硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶410mg(0.780mmol)溶於二甲基甲醯胺21ml，在室溫下加硫乙酸鉀5 3 4mg(4.68mmol)，在80°C油浴中攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:2〜乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-l-{4-[(3S)-l-(對·：硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基^ 1，3 -曝哩-2-基}Π丫丁 B定 287mg,產率 73%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.22 (2H, m), 7.52 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.20 - 7.15 (1H, br s), 5.24 (2H, d, J=10. 7Hz), 4.66 - 4.59 (1H, m), 4.53 (2H, t, J-8. 3Hz), 4.47- 4.41 (IH, m), 3.99 (2H, t, J-6. 4Hz), 3.84 -3.76 (1H, m), 3.65 - 3.53 (2H, m), 3.41 (1H, dd, J=11.7, 4.9Hz), 2.37 (3H, s), 2.33 - 2.20 (1H, m), 2.07 - 1.93 (1H, m) 參考例5 3 -498- 1242013 五、發明説明（497) 3-乙醯硫基- l-{4-[(3R)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡略啶- 3-基胺甲醯基]_ 1 , 3 -噻唑-2 -基}吖丁啶

(1) (3S)-3 -乙釀興基硝基午氧鑛基）_卩比略口定參考例52 (2)所得之（3 R)-3-甲磺醯氧基-1-(對-硝基苄氧羯基）-卩比咯D定7.50g(21.8mmol)溶於二甲基甲酸胺 225ml，在系內加乙酸鉀6.41g(65.3mmol),在80°C油浴中攬拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以1 〇%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2: 1〜1 :2)精製，得白色結晶之（3 S )-3-乙醯氧基-1-(對-硝基苄氧羰基）·吡咯啶5.5 lg，產率82%。 ^hNMR (400MHz, C D C 1 ：J) : ό (ppm) 8.23 (2H, cl, j=8. iHz), 7.53 (211, d, J-8. 1Hz), 5.33 - 5.29 (LH, m), 5.24 (2H, s), 3.68 - 3.50 (4H, m), 2.19 -2.02 (2H, m), 2.04 (3H, s) (2) (3 S)-3-羥基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶將參考例53 (1)所得之（3 S)-3-乙醯氧基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶5.5 4(17.8111111〇1)溶於甲醇20〇1111，系內力口觸媒量之甲醇鈉，在室溫攪拌4.5小時。確認反應終了後，系內加4N-鹽酸氣體-1，4-二噚烷溶液中和，反應液加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水槽用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷： -499- 1242013 五、發明説明（498 ) 乙酸乙酯=1 :2〜乙酸乙酯）精製，得白色結晶之（3 S)-3-羥基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶4.00g，產率84%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 ;3) ： δ (ppm) 8.22 (2H, d, J=8. 1Hz), 7.53 (2H, cl, J-8. 1Hz), 5.24 (211, s), 4.55 - 4, 50 (1H, m), 3.63 - 3.52 (3H, m), 3.52-3. 44 (LH, m), 2. 09 - 1. 92 (2H, m) (3) (3S)-3-甲磺醯氧基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡略啶參考例53 (2)所得之（3 S )-3-羥基-1-(對-硝基苄氧羰基 )-吡咯啶4.00g(15.0mm〇l)溶於二氯甲烷120ml，冰冷下力口甲磺醯氯 1.28ml(16.5mmol)及三乙胺 2.31ml(16.5mmol) ，10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌2.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶齊Ϊ :正己烷：乙酸乙酯=1 :2〜乙酸乙酯）精製，得無色油狀之（3 S)-3-甲磺醯氧基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶5.3 3 g,產率1 0 0 %。 lH~NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.53 (2H, dd, J=8. 1, 3. 7Hz), 5. 33 - 5. 23 (1H, m), 5. 24 (2H, s), 3. 82 (HI, dd, J=12. 5, 5. 1Hz), 3. 72 - 3.53 (3H，m), 3.06 (3H，s), 2·42_2·26 (1H, m), 2. 26-2. U (1H, (¾) (3 R)-3-疊氮基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡略啶參考例53 (3)所得之（3 S)-3-甲磺醯氧基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶5.338(15.0〇1111〇1)溶於二甲基甲醯胺159 ml,系內加疊氮化鈉1 .07g(l 6.5mmol)，在100°C油浴中攪拌 3 . 5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以10%食鹽水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過 -500- 1242013 五、發明説明（499) 濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3]〜1 :2)精製，得無色油狀之（3R)-3-疊氮基- ΙΟ寸 ·硝基平氧鑛基）-耻略 Π定 4.48g, 產率 100%。 'H-NMR (400MHz, CDC 1 :i) : δ (ppm) 8.23 (2Η, d, J=8. 8Hz), 7.53 (2H, d, J 二 8. 8Hz)，5. 24 (2H, s), 4. 24- 4. 18 (1H, m)，3, 62 - 3. 48 (4H, m), 2.19- 2.02 (2H, m) (5) (3 R)-3-胺基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶將參考例53 (4)所得之（3 R)-3-疊氮基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶4.48g(15.4mmol)溶於乙腈134ml，系內加三苯膦4.22g(16.1mmol)，在70°C油浴中攪拌1.5小時。確認原料消失後，在系內加硫酸鈉1 〇水合物5 . 1 9 g (1 6.1 m m ο 1)，攪拌5小時。確認反應終了後，反應液過濾，加二氯甲烷及 0.1 Μ鹽酸水，分液萃取。所得之水槽加二氯甲烷及碳酸氫鈉，將水槽用二氯甲烷分液萃取。所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，減壓乾燥，得淡黃色結晶之 (3 R)-3-胺基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶3..5 3 g,產率 8 6% 〇 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.22 (2H, d, j=8.8Hz), 7.52 (211, d, J=8.8Hz), 5. 23(2H, s), 3.66 - 3.58 (3H, m), 3.52 - 3.45 (1H, m), 3.19 -3.12 (1H, m), 2.13 - 2.04 (1H, m), 1.76 - i. 66 (1H, m) (6) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-[(3R)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例53 (5)所得之（3 R)-3-胺基-Μ對-硝基苄氧羰基 )-吡咯啶3 63 mg(1.37mmol)及參考例2 (4)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶 50〇11^(1.14111111〇1)懸浮於二甲基甲醯胺251111,在氮大氣冰 -501- 1242013 五、發明説明（5()<)) 冷下加二乙磷醯氰208μ1(1.37πιπι〇1)及三乙胺192μ1(1.37 m m ο 1 )，在室溫攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 : 1〜1 : 3 )精製，得淡黃色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-[(3R)-l-(對· 硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3 -基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2 -基}吖丁啶 5 98mg，產率 5 1%。 lH~NMR (400MHz, C D C 1 ;i) ： δ (ppm) 8.22 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.62 (4H, d, J=8. 1Hz), 7.56 - 7.38 (8H, m), 7.37 (1H, s), 7.22 - 7. 16 (HI, br s) 5.24 (2H, d, J=8. 8Hz), 4.76 (1H, ddd, J=6. 6, 5. iHz), 4.67 - 4.58 (1H, m), 4.15 -4.07 (2H, m), 4.06 - 3.98 (2H, m), 3.86 - 3.78 (1H, m), 3.67 - 3.52 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J-i 1. 0, 5. 1Hz), 2.34 - 2.20 (1H, m), 2.02 - 1.90 (1H, m), 1.07 (9H, s) (7) 3-羥基- l-{4-[(3R)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例53 (6)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4-[(311)-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶590mg(0.860mmol)溶於無水四氫呋喃 18ml，冰冷下依序加乙酸59μ1(1·03πιηι〇1)及1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液1.〇3〇11(1.03!11111()1)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下 -502- 1242013 五、發明説明（501) 濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)精製，得白色固體之3-羥基-1-{4-[(3 R)-l-(對·硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3 -基胺甲醯基]-1 , 3 -噻唑-2 -基 }吖丁啶3 7 8mg，產率98%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.21 (2H, m), 7.53 (2H, m), 7.40 (LH, s), 7. 24 - 7. 18 (1H, br s), 5. 30 - 5. 18 (2H, m), 4. 88 - 4. 81 (1H, m), 4. 66 -4.58 (1H, m)； 4.32 (2H, t, J=7.8Hz), 3.96 (2H, dd, J=8. 8, 4.9Hz), 3.80 (1H, dt, J=12. 2, 6. 8Hz), 3.66 ~ 3.52 (2H, m), 3.46 - 3.40 (1H, m), 2.49 -2.41 (1H, br s), 2.33 - 2.22 (UI, m), 2.09 - 1.95 (1H, m) (8) 3-甲磺醯氧基- l-{4-[(3R)_l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例53 (7)所得之3-羥基-l-{4-[(3R)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶 370mg(0.827mmol)溶於二氯甲烷19ml·，在冰冷下加甲磺醯氯 192μ1(2.48ιηιηο1)及三乙胺 348pl(2.48mmol)，10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌1.5小時。確認反應終了後，力口甲磺醯氯 192ml(2.48mmol)及三乙胺 348ml(2.48mmol) ，10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌1.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 8: 2)精製，得淡黃色固體之3-甲磺醯氧基- l-{4-[(3R)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶 422mg，產率 97% ° -503- 1242013 五、發明説明（502 ) lH-NMR (400iMHz, CDC 1 ;3) ： δ (ppm) 8.21 (2H, m), 7.53 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7. 19 - 7. L3 (iH, br s), 5.45 - 5.40 (LH, m), 5.24 (2H, cl, J=L0. 7llz), 4.66 - 4.59 (1H, rn), 4,46 (2H, tt J=7. 8Hz), 4.27 (2H, dd, J-9. 8, 2. 9Hz), 3.81 ([H, dt, J=I3. 7, 5.9Hz), 3.66 - 3.54 (2H, m), 3.43 (LH, dd, 4. 4Hz), 3.12 (3H, s), 2.30 - 2.22 (iH, m), 2.09 - L. 95 (LH, m) (9) 3-乙醯硫基-1-{4-[(3R)-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例53 (8)所得之3-甲磺醯氧基-1-{4-[(3R)-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡略啶-3-基胺甲醯基]-1,3 _噻唑-2-基}吖丁啶420mg(0.799mmol)溶於二甲基甲醯胺21ml，在室溫下力口硫乙酸鉀548mg(4.79mmol)，在80°C油浴中攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 :2〜乙酸乙酯：甲醇=99:1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1_{4-[(311)-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶280mg，產率69%。 ^-NMR (400MHz, C D C 1 3) : δ (ppm) 8.22 (2Η, m), 7. 3 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.21 - 7.15 (1H, br s), 5.24 (2H, d, J=10. 7Hz), 4.66 - 4, 58 (1H, m), 4.53 (2H, dd, >8.8, 7. 8Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.99 (2H, dd, >6.8, 5.9Hz), 3.84 - 3. 76 (1H, m)，3·66 — 3·53 (2H, m), 3.41 (iH, dd, J二 11.7，4.9Hz), 2.37 (3H, s), 2.33 - 2.23 (1H, m), 2.03 - 1.94 (IH, m) 參考例5 4 3 -乙醯硫基· 1 4 - [ ( 1 -對-硝基苄氧羰基）·吖丁啶-3 -基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2 -基}吖丁啶 -504- 1242013 五、發明説明（503 ) 〇

NH ~(\^npnz (1 ) 3 -羥基-1 -(對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶將1 -二苯甲基-3 -經基吖丁 D定9.0 0 g ( 3 7.6 m m ο 1)溶於甲醇 270ml，有10 %紀-碳9.00g之存在下，在50 °C水浴中觸媒氫還原5 · 5小時。確認反應終了後，將反應液過濾，用甲醇洗淨，減壓濃縮。所得之殘渣加乙酸乙酯及蒸餾水，分液操作，將水層用乙酸乙酯洗淨後，減壓濃縮，所得之殘澄減壓乾燥。此粗生成物溶於二氯甲烷82ml及甲醇55 ml,在冰冷下加氯甲酸對-硝基苄酯8.9(^(41.3111111〇1)及三乙胺5.791111 (4 1 · 3 m m ο 1 )，在室溫攪拌1 · 5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘澄在砂膠注層析（溶劑··正己烷：乙酸乙酯=1 : 1〜乙酸乙酯）精製，得淡黃色結晶之3-羥基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶3.52g，產率37%。 'H-NiMR (400MHz, CDC 1 :3) ： δ (ppm) 8.22 (2H, d, J=8.8Hz), 7.50 (2H, d, J=8. 8Hz), 5.19 (2H, s), 4.71 -4.64 (iH, m), 4.27 (2H, dd, J-9.9, 7.0Hz), 3.93 (2H, dd, J-9. 9, 4.0Hz), 2.20 - 2.16 (LH, br d, J=5.9Hz) (2) 3-甲磺醯氧基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶參考例54 (1)所得之3-羥基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶3.52g(14.0mmol)溶於二氯甲烷106ml，在冰冷下加甲磺醯氯 1.19ml(15.4mmol)及三乙胺 2.16ml(15.4mmol),10 分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌一夜。確認反應終 -505- 1242013 五、發明説明（5G4) 了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘瘡在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯:1〜1:3)精製，得淡黃色結晶之3-甲磺醯氧基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶4.63g，產率1 0 0 %。 lH-NiVIR (400MHz, C D C 1 ：3) ： δ (ppm) 8.22 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.50 (2H, d, J-8.8Hz), 5.29 - 5.22 (LH, m), 5.20 (211, s), 4,40 (211, dd, J=l〇. 2, 6.2Hz), 4.22 (2H, dd, J=10. 2, 4, 0Hz), 3.08 (311, s) (3) 3-疊氮基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶參考例54 (2)所得之3-甲磺醯氧基-1-(對-硝基苄氧羰基）丫丁 D定4.63g(14.0mmol)溶於二甲基甲醢胺140ml,系內加疊氮化鈉1.37§(21.0111111〇1)，在100°(：油浴中攪拌4小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2:1〜1 :1)精製，得淡黃色結晶之3-疊氮基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶 2.15g，產率 55%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.22 (2H, d, J-8. 8Hz) , 7. 5〇 (2H d J-8.8Hz), 5.19 (2H, s), 4.33 - 4.28 (3H, m), 4.03 - 3.96 (2H, m) ’ ’ (4) 3-胺基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶將參考例54 (3)所得之3_疊氮基-1-(對-硝基苄氧羰基）_ 吖丁啶2 · 1 5 g ( 7.7 6 m m ο 1)溶於乙腈6 5 m 1，系內加三苯膦 2.14g(8.14mmol)，在70。(：油浴中攬拌2小時。確認原料消 -506- 1242013 五、發明説明（5G5) 失後，在系內加硫酸鈉10水合物2.62§(8.14〇1〇1〇1)，攪拌3小時。確認反應終了後，反應液過濾，加二氯甲烷及0.1 Μ鹽酸水，分液萃取。所得之水槽加二氯甲烷及碳酸氫鈉，將水槽用二氯甲烷分液萃取。所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得淡黃色結晶之3-胺基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶1.87g，產率96%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.22 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.50 (2H, d, J-8. 8Hz), 5. L8 (2H, s), 4.27 (2H, dd, J=8. 6, 8.6Hz), 3.87 (1H, tt, J = 5.1, 7.3Hz),3.70(2H,dd? J = 8.8, 5.1Hz) (5) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4·[(1-對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例54 (4)所得之3-胺基-1-(對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶549mg(2.18mmol)及參考例2 (4)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4 -羧基-1，3 -噻唑-2-基）吖丁啶800mg(1.82 mmol)溶於二甲基甲醯胺40ml,在氮大氣冰冷下力日二乙磷醯氰 331μ1(2.18πιιηο1)及三乙胺 3〇6μ1(2·18ιηιηο1),在室溫攪拌5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10% 食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘澄在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:1〜1:3)精製，得淡黃色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1 - { 4 - [(1 -對-硝基苄氧羰基）_吖丁啶-3 -基胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2 -基}吖丁啶1 . 〇 6 g，產率4 9 %。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J-8. 1Hz), 7.62 (4H, d, -507- 1242013 五 '發明説明（506 ) J-8. 1Hz), 7.54 - 7.39 (8H, m), 7.37 (1H, s), 5.21 (2H, s), 4. 89-4. 8 L (1H, m), 4.81-4.73 (1H, m), 4.41 (2H, dd, J=8. 8, 8. 8Hz), 4.12 (2H, d d, J=8.8, 8.8Hz), 4.05 - 3.98 (4H, m), l.〇7 (9H, s) (6) 3-羥基- l-{4-[(l-對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例54 (5)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基 [(1-對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶1 .06g(l .58mmol)溶於無水四氫呋喃53ml，冰冷下依序加乙酸1〇9卜1(1.9〇111111〇1)及1.(^氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液1.90ml(1.90mmol)，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 5:5)精製，得白色固體之3-羥基-1-{4-[(1-對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶 649mg，產率 95% 〇 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.22 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.58-7.50 (1H, brs), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40 (1H, s), 5.20 (2H, s), 4.90-4.80 (1H, m), 4.42 (2H, dd, J-8. 8, 8.8Hz), 4.34 (2H, dd, J-9. 5, 6. 6Hz), 4.02 (2H, dd, J=9. 5, 5. 2Hz), 4. 00 - 3. 96 (2H, m) (7) 3-甲磺醯氧基- l-{4-[(l-對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶- 3-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例54 (6)所得之3-羥基-1-{4-[(1-對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶64 Omg (1.4 8mmol)溶於二氯甲烷20ml,在冰冷下力日甲磺醯氯 -508- 1242013 五、發明説明（507) 343pml(4.43mmol)及三乙胺 621μπι1(4.43πιηιο1)，1〇分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘澄在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 8: 2)精製，得淡黃色固體之3-甲磺醯氧基對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶- 3- 基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶61 lmg,產率81%。 d, 20 8, lH-NMR (400MHz, C D C 1 :i) : δ (ppm) 8.22 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.51 (2H, J=8.8Hz), 7.50 - 7.46 (1H, br s), 7.46 (1H, s), 5.46-5.41 (1H, m), 5. (2H, s), 4.89 - 4.80 (1H, m), 4.49 - 4.38 (4H, m), 4.28 (2H, dd, >11. 4. 4Hz), 4.01 (2H, dd, J-9. 5, 5. 3Hz), 3.12 (3H, s) (8) 3-乙醯硫基- l-{4-[(l-對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例54 (7)所得之3-甲磺醯氧基-1-{4-[(卜對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶 610mg(1.19mmol)溶於二甲基甲醯胺81ml，在室溫下加硫乙酸鉀81711^(7.15111111〇1)，在80它油浴中攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯 =1 : 2〜乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基“-{4- [(1-對-硝基苄氧羰基）-吖丁啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噻唑- 2 -基}卩丫丁卩定405mg,產率69%。 -509- 1242013 五、發明説明（5G8)

lH-NiMR (400MHz, C D C 1 :3) : δ (ppm) 8.22 (211, d, J=8. 8Hz), 7.53-7.49 (1H, m), 7.51 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.43 (1H, s), 5.20 (211, s)} 4.89 - 4.79 (1H m)，4. 54 (2H，dd, J-8· 1, 8. 1Hz)，4· 48 — 4. 18 (3H, m), 4. 〇4 - 3. 97 (2H m) 2. 37 (3H, s) · ’ ’ 參考例5 5 3-乙醯硫基-l-{4-[(4 -對-硝基；氧碳基）_哌哄羰基]_ 1，3-噻唑-2-基}吖丁啶

(1) 4-(對-硝基苄氧羰基）-哌畊鹽酸鹽將4-(第三丁氧羰基）-哌畊i.50g(8.05mm〇i)懸浮於二氯甲烷68ml，冰冷下加氯甲酸對-硝基苄酯i.9〇g(8.86mmol) 及三乙胺1.24ml(8.86mmol)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 :3)精製，得淡黃色油狀之1-(第三丁氧羰基）-4-(對-硝基苄氧羰基）-哌畊2.60g，產率89%。次此生成物2.60g(7.12mmol)溶於乙腈100ml，冰冷下加4N-鹽酸氣體-乙酸乙酯溶液15.0ml，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，系內加乙醚，攪拌30分。此反應系過濾，用乙醚洗淨，得白色固體之4_(對-硝基苄氧羰基）-哌畊鹽酸鹽2.4g，產率86%。 (2) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- 對-硝基苄氧羰 -510- 1242013 五、發明説明（5()9) 基）-哌畊-1-羰基]-1，3 -噻唑-2-基}阶‘·丁啶參考例55 (1)所得之4-對-硝基苄氧羰基哌畊鹽酸鹽 874mg(2.19mmol)及參考例2 (4)所得之3 -第二丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶800mg(1.82 mmol)懸浮於二甲基甲醯胺40ml，在氮大氣冰冷下力日二乙磷醯氰〇.33ml(2.19mmol)及三乙胺 0.30ml(2.19mmol)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以0.5M鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1:1)精製，得淡黃色油狀之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- [(4-對-硝基苄氧羰基）-哌畊-1-羰基卜1，3-噻唑-2-基}吖丁啶915mg，產率7 3 %。 ^-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 24 ( 2H, d, J= 8. 7 Hz ), 7.61 ( 4H, dd, J二 7. 9，1. 4 Hz )，7. 52 ( 2H, d, J= 8· 7 Hz ), 7. 49 — 7. 37 ( 6H, m ), 7.14 ( LH, s ), 5.25 ( 2H, s ), 4.80-4.71 ( 1H, m ),4. 11 ( 2H, dd,]= 8· 7, 6. 6 Hz ), 4. 01 ( 2[i dd, J二 8. 7, 4. 9 Hz ), 3. 95 — 3· 66 ( 4H，m )，3· 65 -3.52 ( 4H, m ), 1. 06 ( 9H, s ) (3) 3-羥基-1-{4-[(4-對-硝基苄氧羰基）-哌哄-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例55 (2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4-[(4-對-硝基苄氧羰基）-哌畊-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶1 . 7 7 g (1 · 7 1 m m ο 1)溶於無水四氫呋喃3 5 m 1,冰冷下依序加乙酸0.11ml(l_88mmol)及1·〇Μ氟化四正丁銨-四氫呋喃溶 -511- 1242013 五、發明説明（51G) 液1.88ml(1.88mmol),就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9:1)精製，得白色固體之3-羥基- l-{4-[(4-對-硝基苄氧羰基）-哌畊-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基} fff 丁啶 72 6mg，產率 95%。【H-NM R (400MHz，C D C 1 3) : δ (ppm) 8. 24 ( 2H，d，J二 8. 6 Hz )，7. 52 ( 2卜[， d, J- 8.6 Hz ), 7.17 ( IH, s ), 5,25 ( 2H, s ), 4.89 - 4. 79 ( 1H, m ) | 4.32 ( 2H, dd, J= 9. 1, 6.7 Hz ), 3.96 ( 2H, dd, J- 9. 1, 4.5 Hz ), 3. 93 ^ 3. 68 ( 4H, m ), 3· 66 - 3. 52 ( 4H，m ) (4) 3-甲磺醯氧基-1-{4-[(4-對-硝基苄氧羰基）-哌畊-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例55 (3)所得之3-羥基-l-{4-[(4-對-硝基苄氧羰基）-哌哄-1-羰基]-1，3·噻唑-2-基}吖丁啶804mg(1.80 mmol)溶於二氯甲烷40ml，在冰冷下加甲磺醯氯0.30ml (2.15mmol)及三乙胺0.17mi(2.15mm〇i)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗、淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 = 9:1)精製，得淡黃色固體之3_甲磺醯氧基_b{4_[(4_對-硝基苄氧羰基）-哌畊-1-羰基]-1,3 -噻唑-2-基}吖丁啶550mg，產率5 8 %。 'H-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 ( 2H, cJ, J- 8. 5 Hz ), 7.53 ( 2H, d, > 8. 5 Hz ), 7. 25 ( IH, s ), 5. 50 - 5. 39 ( 1H, m ), 5. 26 ( 2H, s ), 4. 49 (2H, t, J= 9. 6 Hz ),4. 26 ( 2H, dd, J= 9.6, 4.2 Hz ), 4.00 - 3.66 ( 4H, -512· 1242013 五、發明説明（511) m)，3.66-3.47(4H，m)，3.11(3H，s) 〇 (5) 3-乙醯硫基- l-{4-[(4-對·硝基苄氧羰基）-哌阱羰基 ]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例55 (4)所得之3-甲磺醯氧基- l-{4-[(4-對-硝基；氧羰基）-哌哄-1-羰基]噻唑-2-基}吖丁啶5 5 0mg(l.〇5 mmol)溶於二甲基甲醯胺40ml，在室溫下加硫乙酸鉀717 mg(6.28mmol)，在90°C油浴中攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及1 0 %食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷··乙酸乙酯=1 : 1 )精製，得淡褐色固體之3 -乙釀硫基-l-{4-[(4 -對-硝基平氧碳基）_ 哌畊-1-羰基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶3 45 mg，產率64%。 lH~NM R (400MHz , C D C l 3) ： δ (ppm) 8. 23 ( 2H, d, J- 8. 7 Hz ), 7. 53 ( 2H, cl, J二 8. 7 Hz ), 7· 22 ( 1H, s )，5· 25 ( 2H, s )，4. 52 ( 2H, t, J二 8. 4 Hz), 4.48 - 4.39 ( 1H, m ), 3. 98 ( 2H, dd, 8.4, 5.3 Hz ), 3.95 - 3.68 ( 4H, m ), 3.45 - 3, 68 ( 4H, m )，2. 33 ( 3H, s ) 參考例5 6 3-乙醯硫基- l-{4-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基胺甲醯基 ]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶

(1) (2-羥基-乙基）-胺甲酸第三丁酯將胺基乙醇2.5 4(41.1111111〇1)溶於二氯甲烷5〇1111及甲醇 -513- 1242013 五、發明説明（512) 50ml，冰冷下加一第二丁氧幾基無水物i3.5g(61.9mmol)及三乙胺8.6ml(61.7mmol),在室溫攪拌3小時。確認反應終了後，反應液減壓濃縮，殘渣加乙酸乙酯及飽和食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1:1)精製，得無色透明糖漿之（2-羥基-乙基）-胺甲酸第二丁酯6.188，產率93%。 lH-NiMR (400MHz , CDC 1 3) ： δ (ppm) 5.01 (1H, br s), 3.70 (2H, brs), 3.29 (2H, q, J=5. 1Hz), 2.65 (1H, br s), 1.45 (9H, s) (2)(2-疊氮基-乙基）-胺甲酸第三丁酯將（2-羥基-乙基）-胺甲酸第三丁酯1.5g(6.2mmol)溶於四氫呋喃75ml，在氮大氣冰冷下加二苯磷醯疊氮3.0ml (13.9mmol)、三苯膦3.7g(14.1mmol)及偶氮二竣酸二乙酯-40%甲苯溶液5.1 g( 13.9mmol)，就此徐徐攪拌4小時。確認反應終了後，在反應系內乙酸乙酯及飽和食鹽水分液萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=3:1)精製，得無色透明糖漿之（2-疊氮基-乙基）-胺甲酸第三丁酯 1 · 2 4 g ,產率 7 2 % ◦ lH-NMR (500MHz , C D C I 3) ： δ (ppm) 4.85 (1H, brs), 3.42 (2H, t, J=4. 8Hz), 3.31 (2H, t, J二4.8Hz), 1.45 (9H, s) IR (liquid film) : 2103, 1697, 1521, 1368, 1272, 1253 cm'1 Mass (FAB + ) : m/z : 187[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：1 8 7.1 1 86 [M + H]+，計算値：1 87.1 1 95(C7H15〇2N4) -514- 1242013 五、發明説明（513) (3) (2-第三丁氧羰胺基-乙基）-胺甲酸對-硝基苄酯將（2 -疊氮基-乙基）-胺甲酸第三丁酯L22g(6.55mmo1) 溶於甲醇60ml，有20%氫氧化鈀·碳i.22g之存在下，在室溫中觸媒氫還原。確認反應終了後，將反應液過濾，減壓濃縮。所得之粗生成物溶於二氯甲烷60ml，在冰冷下加氯甲酸對-硝基苄酯2.12g(9.8mmol)及三乙胺1.37ml(9.8 mmol)，在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內力口乙酸乙酯及飽和食鹽水分液萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··甲苯：乙腈=3·· 1)精製，得白色固體之（2-第三丁氧羰胺基-乙基）-胺甲酸對-硝基苄酯1.46g，產率66%。 lH-NMR (500MHz ,CDC 1,): δ (ppm) 8.22 (2H, d, J=9. OHz), 7.51 (211, d, J=9.0Kz), 5.37 (1H, br s), 5.20 (2H, s), 4.82 (1H, br s), 3.35-3.25 (4H, m), 1.45 (9H, s) IR (KBr): 3355, 1708, 1692, 1534, 1350, 1263, 1170 cm"1 Mass (FAB.) : m/z : 3 40 [M + H]+ 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：3 40. 1 5 1 2 [M + H]+，計算値：340.1 508(C15H22O2N3) (4) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶 (2-第三丁氧羰胺基-乙基）-胺甲酸對-硝基苄酯 1.46g(4.3mmol)溶於1，4-二噚烷15ml，在冰冷下加4N-鹽酸氣體-1，4-二噚烷溶液15ml，在室溫攪拌5.5小時。確認反應終了後，系內加乙醚，攪拌30分。此反應系過濾，將濾物用乙醚洗淨，得白色固體之1-(對-硝基苄氧羰胺基）乙胺鹽 -515- 1242013 五 '發明説明（514 ) 酸鹽1.1 8g,產率100% ◦次以所得之2-(對-硝基苄氧羰胺基 )-乙胺鹽酸鹽490mg(1.77mmol)及參考例2 (4)所得之3 -第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶 5 3 0mg( 1.2 1 mmol)懸浮於二甲基甲醯胺26.5 ml,在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰0.3ml(1.98mmol)及三乙胺〇.5ml (3 . 5 9 m m ο 1),在室溫攪拌1 . 5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以〇 . 5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾.減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=2 : 1 ) 精製，得淡黃色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基} 吖丁啶6 3 0 m g，產率7 9 %。 (500MHz ,CDC 13)： δ (ppm) 8.16 (211, d, J=8. 8Hz), 7.62 (41!, cl, J-6. 8Hz), 7.50-7.38 (9H, m), 7.35 (1H, s), 5.62 (1H, br t, J=5.9Hz), 5.17 (2H, s), 4.79-4.72 (ill, m), 4.09 (2H, dd, J-8. 8, 6. 6Hz), 4.00 (2H, del, J-8. 8, 4.9Hz), 3.55 (2H, q, J=5.9Hz), 3.43 (2H, q, J-5.9Hz), 1.07 (9H, s) IR (KBr)·· 1724，1660, 1547, 1523，1346, 1318, 1255, 1113 cm—1

Mass (FAB + ) ： 660[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：660.2 3 24 [M + H]+，計算値：660.23 1 2(C33H38N5O6SSi) (5) 3-羥基-1-{4-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基胺甲醯基 ]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例56 (4)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基} -516- 1242013 五、發明説明（515) 吖丁啶1 . 2 1 g ( 1 . 8 4 m m ο 1)溶於無水四氫呋喃6 0.6 m 1，冰冷下依序加乙酸〇.13ml(2.27mmol)及1.0M氟化四正丁銨·四氫呋喃溶液2.21111(2.2111111〇1)，就此徐徐攪拌2.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣加異丙醚，攪拌洗淨後，過濾，得黃色固體之3-羥基-1-{4-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶 667〇^，產率86%。 lI-hNiMR (500MHz, DMS0~d6) : 6 (ppm) 8.21 (2H, d, J=8. 8Hz), 8.03 (1H, t, J-5. 9Hz), 7.59 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.50 (1H, t, J-5. 9Hz), ' 7. 41 (1H, s), 5. 83(1H, d, J-5.9Hz), 5.17 (2H, s), 4.66-4.58 (1H, m), 4.23 (2H, dd, J-8. 8, 7.0Hz), 3.79 (2H, dd, >8.8, 4. 9Hz), 3. 3i (2H, q, >5. 9Hz), 3.16 (2H, q, J二.5. 9Hz) IR(KBr) ： 1 698，1 65 5，1 5 52，1 520，1 343，1 279cm-1 Mass (FAB + ) : 422[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：444.0952[M + Na]+，計算値：444.095 3 (C 丨 7H丨9〇6N5SNa) (6) 3-甲磺醯氧基- [2-(對·硝基苄氧羰胺基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例56 (5)所得之3-羥基-1_{4-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶65 8.4mg (1 . 5 6 m m ο 1)溶於二氯甲院3 3 m 1及吡啶5 m 1，在冰冷下加甲磺醯氯〇.31ml(4.00mmol)及三乙胺 0.57ml(4.09mmol)，10 分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌4小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用 -517- 1242013 五、發明説明（516) 乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=1 :2)精製，得淡黃色固體之3-甲磺醯氧基-1-{4-[2-( 對-硝基苄氧羰胺基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶 607.3mg，產率 78%。 lH-NMR (400MHz, DMS〇-d6) : δ (ppm) 8.21 (2H, d, J=8. 8Hz), 8.10 (1H, t, J-5. 9Hz), 7.59 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.51 (1H, t, J=5. 9Hz), 7.50 (1H, s), 5.46-5.41 (1H, m), 5. ί7 (2H, s), 4.45 (2H, del, J-9. 9, 6. 6Hz), 4.17 (2H, del, >9.9, 4.0Hz), 3.29 (3H, s) IR (KBr): 1720, 1658, 1547, 1523, 1348, 1255, 1184, 1169 cm'1 Mass (FAB + ) : 5 00 [M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：500.09 1 0[M + H]+，計算値：5 00.09 1 0(C18H22 0 8N5S2) (7) 3-乙醯硫基- l-{4-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例56 (6)所得之3-甲磺醯氧基-1-{4-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}杯丁啶607.3 mg (1.22mmol)溶於二甲基甲醯胺33ml,在室溫下加硫乙酸鉀 1.06g(7.35mmol)，在80°C油浴中攪拌7小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以0.5M鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯 :乙腈=1 :2)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基- ：i-{4-[2-(對- -518- 1242013 五、發明説明（517) 硝基苄氧羰胺基）-乙基胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}D丫丁 ί淀 335.8mg，產率 58%。 lH-NiVlR (500MHz, DMS〇-d6) : δ (ppm) 8.21 (2H, d, J-8. 3Hz), 8.05 (IH, t, J=5. 9Hz), 7.58 (2H; d, J=8. 3Hz), 7.50 (1H, t, J=5. 9Hz), 7. 4T (1H, s), 5.1/ (2H, s), 4.50 (2H, t, J=8. 8Hz), 4.42-4.36 (IH, m), 3.92 (2H, eld, J=8. 8, 4. 6Hz), 3.305 (2H, q, J=5.9Hz), 3.16 (2H, q, J=5.9Hz), 2.36 (3H, s) IR (KBr): 3368, 1690, 1677, 1543, 1520, 1494, 1349, 1255, 1239, 1108 cm1

Mass (FAB + ) : 480[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：480.1 002 [M + H]+ ’ 計算値：480.1 0 1 1 (C19H22O6N5S2) 參考例5 7 3-乙醯硫基- 3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-鑛基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶

1-第三丁氧羰基- 3-(甲磺醯氧基）-吖丁啶參考例3 1 (1)所得之1 -第二丁氧羰基-3 -羥基P丫丁 Π疋 3.24g(18.7mmol)溶於二氯甲烷160ml，在冰冷下加甲磺醯氯 1.59ml(20.6mmol)及三乙胺 2.89ml(20.6mmol)，10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌6小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水 -519- 1242013 五、發明説明（518) 硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯: 1〜1 :2)精製，得淡黃色油狀之1- 第三丁氧羰基- 3-(甲磺醯氧基）-吖丁啶4.71 mg，產率100%。 lH-NiMR (400MHz, C D C 1 3) ： ό (ppm) 5.23-5.17 (LH, m), 4.28 (^11, dd, J-6.6, 1.5Hz), 4.10 (2H, m), 3.07 (3H, s), 1.46 (9H, s) (2) 3-疊氮基-1-(第三丁氧羰基）-吖丁啶參考例57 (1)所得之1-第三丁氧羰基-3-(甲磺醯氧基）-吖丁啶4.71g(18.7mmol)溶於二甲基甲醯胺140ml，系內加疊氮化鈉3.65g(56.1mmol)，在90°C油浴中攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯 = 4:1)精製，得無色油狀之3-疊氮基-1-(第三丁氧羰基）-口Y 丁啶 3.44g，產率 93%。 lH-NM R (400MHz, C D C i 3) ： δ (ppm) 4. 25 - 4. 15 (3H, m), 3. 92 - 3. 87 (2H, m), 1.45 (9H, s) (3) 1-第三丁氧羰基-3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶將參考例57 (2)所得之3-疊氮基-1-(第三丁氧羰基）-吖丁啶 3.44g(17.4mmol)溶於甲醇 170ml，有 10%鈀-碳3.44§之存在下，在室溫2小時觸媒氫還原。確認反應終了後，反應液過濾，減壓濃縮，得3-胺基-1-第三丁氧羰基吖丁啶之粗生成物。此生成物溶於二氯甲烷170ml，在冰冷下加氯甲酸對-硝基苄酯5.63g(26」mmol)及三乙胺3.66ml(26.1 -520- 1242013 五、發明説明（519) m mol)，在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘澄在矽膠注層析（溶劑：正己院 :乙酸乙酯=1:1〜1:2)精製，得無色油狀之1-第三丁氧羰基 3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶4.84g,產率79%。 d, 50 43 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J-8. 1Hz), 7.50 (2H, J-8. 1Hz), 5.26-5.18 (1H, br s), 5.26 (211, s), 5.84 (1H, d, J-5. IHz), 4. -4.40 (1H, m), 4.24 (2H, t, J=9. 5Hz), 3.76 (211, dd, J-9. 5, 5.1Hz), 1. (9H, 〇) (4) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例57 (3) 1-第三丁氧羰基-3-(對-硝基苄氧羰胺基 )-吖丁啶4.84g(13.8mmol)溶於1，4-二噚烷50ml,在冰冷下加41鹽酸氣體-1，4-二噚烷溶液50ml,在室溫攬拌2.5小時。確認反應終了後，反應系減壓下濃縮。所得之殘渣加乙酸乙酯過濾，將濾物用乙酸乙酯洗淨，得淡黃色結晶之3-( 對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶鹽酸鹽2.31 g，產率58%。次以所得之3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶鹽酸鹽944mg (3.28mmol)及參考例2 (4)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶1.2g(2.74mmol)懸浮於二甲基甲醯胺60ml，在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰 498μ1(3·28ηιιηο1)及三乙胺 922μ1(6·58ιηπι〇1)，在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽 -521- 1242013 五、發明説明（52G) 和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基]-1,3-噻唑-2 -基} Π丫丁啶 8 5 3 m g，產率 5 3 %。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J-8.8Hz), 7.64-7.59 (4H, m), 7.52 (2H, d, J-8.8Hz), 7.48 - 7.37 (6H, m), 7.37 (1H, s), 5.58 -5.51 (1H, br d, J-8. 1Hz), 5.22 (2H, s), 4.93 - 4.84 (LH, in), 4.76-4.70 (1H, m), 4.60 - 4.50 (1.H, m), 4.50 - 4.41 (1H, m), 4.39 - 4.30 (LH, m), 4,11 -4.03 (2H, m), 3^97 (2H, dd^ J=8. 1, 5.1Hz), 4.00 - 3.92 (IH, m), 1.06 (9H, s) (5 ) 3 -羥基-1 - { 4 - [ 3 -(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1 -羰基 ]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例57 (4)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4- [3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基} 吖丁啶8 5 0 m g ( 1 . 2 7 m m ο 1)溶於無水四氫呋喃4 3 m 1,冰冷下依序加乙酸87μ1(1.52ιηιη〇1)及1.0M氟化四正丁銨·四氫呋喃溶液1.52ml(1.52mmol)，就此徐徐攪拌0.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣加乙酸乙酯及二異丙醚過濾，將濾物用二異丙醚洗淨，得白色固體之3-羥基-1-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）- 吖丁啶-1-羰基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶48 6mg，產率88%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.25 (2H, d, J-8. 8Hz), 8.14 (IH, cl, J=7. 3Hz), 7.61 (2H, d, J-8.8Hz), 7.43 (IK, s), 5.83 (1H, d, J=5.9Hz), 5.19 -522- 1242013 -- . 5 2 1 五、發明説明（） (2H, s)，4. 74 - 4. 67 (1H, m)，4. 66 - 4. 58 (1H, m)，4. 40 — 4. 34 (1H,巾）， 4.32 - 4.26 (LH, m), 4.24-4.17 (3H, m), 3. 86 - 3. 80 (1H, m), 3.79-3.71 (2H, m) (6) 3-甲磺醯氧基-1-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶、 1-羰基;1-1 ,3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例57 (5)所得之3-羥基-1-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶63 0mg (1.4 5 m m ο 1)溶於二氯甲院3 2 m 1及卩比D定1 2 m 1,在冰冷下加甲磺醯氯 377μ1(4·36ιηηι〇1)及三乙胺 611μ1(4.36ηιηιο1),1〇分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌4小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘澄加乙酸乙醋及二異丙酸過濾，將濾物用二異丙醚洗淨，得白色固體之3-甲磺醯氧基-1-{4-[3-(對― 硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶 766mg，產率 100%。 lH-NMR (400MHz, CDC 1 ：3) ： δ (ppm) 8.25 (2H, cl, J=8. 8Hz), 8. L5 (2H, d, J二7.3Hz), 7.61 (2H, cl, J二8.8Hz), 7. 52 (iH, s), 5. 50 - 5.43 (1H, m), 5.19 (2H, s), 4. 72 (1H, t, J二8· 8Hz), 4. 46 - 4. 27 (4H, m), 4. 25 - 4. 11 (3H, m)， 3.85 (1H, dd, J=9.9, 5. 5Hz), 3.29 (3H, s) (7 ) 3 -乙醯硫基-1 - { 4 - [ 3 -(對-硝基苄氧羰胺基）-D丫丁卩定-1 _ 羰基]-1，3 -噻唑-2 -基}吖丁啶參考例5 7 (6)所得之3 -甲磺醯氧基-1 - { 4 - [ 3 -(對-硝基；氧羰胺基）·吖丁啶-1 -羰基卜1，3 -噻哗-2 -基丨Π丫丁陡 76〇11^(1.45111〇1〇1)溶於二甲基甲醯胺381^1，在室溫下加硫乙酸鉀993mg(8.70mm〇l)，在80°C油浴中攪拌9小時。確認 -523- 1242013 五、發明説明（522 ) 反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及丨0 %食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）- 吖丁啶-1 -羰基]· 1，3 -噻唑-2 -基}吖丁啶3 9 7 m g,產率5 6 %。 lH~NMR (400MHz, CDC 1 3) ： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.44 (1H, s), 5.36 - 5.30 (1H, m), δ.21 (2H, s), 4.74 - 4.83 (1H, m), 4.60 - 4.34 (6H, m), 3.95 (3H, m), 2.37 (3H, s) 參考例5 8 3-乙醯硫基- l-(4-{甲基-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基]胺甲醯基卜1，3-噻唑-2-基）PY 丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- [甲基-(2-羥乙基）胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶將Ν-甲胺基乙醇1.0ml( 12.4 mmol)及參考例2 (4)所得之 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶3.64g(8.3mmol)懸浮於二甲基甲醯胺180ml,在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰1.9ml(12.5mmol)及三乙胺 1.73ml(12.4mmol)，在室溫攪拌7小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾， -524- 1242013 五、發明説明（523 ) 減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··甲苯：乙腈 =1:1)精製，得淡黃色透明糖漿之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- [甲基- (2-羥乙基）胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁 U定 3.41g，產率 83%。 lH—NMR (400MHz , C D C 1 3) : δ (ppm) 7. 61 (4H，d，J=7. 0Hz), 7· 48-7. 36 (6H m)，7.17 (1H，s), 4.79—4.71 (1H, m), 4.17 (2H，t，J二6. 8Hz), 4.05 (2H, dd >6.8, 2. 7Hz), 3.84 (2H, t, >5. 4Hz), 3.64 (2H, t, J-5. 4Hz), 3.28 (1H, br s), 3.05 (3H, s), 1.06 (9H, s) (2) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-[(2-疊氮乙基）-甲基-胺田醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶將參考例58 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-^ {4-[甲基- (2-羥乙基）胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶 997.5mg(2.0mmol)溶於四氫呋喃50ml，在氮大氣冰冷下加二苯磷 _ 疊氮 0.65ml(3.02mmol)、三苯膦 793mg(3.02 mmol)及偶氮二羧酸二乙酯- 40%甲苯溶液i.i2g(3.04 mmol)，就此徐徐攪拌一夜。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙酸乙酯=1:1)精製，得無色透明糖漿之3 -第三丁基二苯基砂院氧基- l- {4-[(2 -疊氮乙基）-甲基-胺甲醯基卜 1，3-噻唑-2-基}吖丁啶1.05g,產率1〇〇%。 lH-NMR(400MHz ,CDC 1 3) ： δ (ppm) 7.^)-7.00 (im, In), 4.90-3.00 (llli, m), 1.06 (9H, s) (3) 3 -第三丁基一苯基砂院氧基- l- (4-{甲基-[2-(對-硝基 -525- 1242013 五、發明説明（524 ) 苄氧羰胺基）-乙基]胺甲醯基}_ 1,3-噻唑-2-基）吖丁啶將參考例5 8 (2)所得之3 -第三丁基二苯基矽烷氧基-!— {4-[(2-疊氮乙基）-甲基-胺甲醯基]_1，3-噻唑-2_基}吖丁啶 1.05g(2.02mmol)溶於甲醇60ml，有20%氫氧化鈀·碳1〇5g 之存在下，在室溫觸媒氫還原。確認反應終了後，將反應液過濾，減壓濃縮。所得之粗生成物溶於二氯甲烷5 2.3 m 1，在冰冷下加氯甲酸對-硝基苄酯650.7mg(3.02mmol)及三乙胺0.42ml(3.01mmol)，在室溫攪拌1.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和食鹽水分液萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯··乙腈=2:1)精製，得黃色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-{甲基-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基]胺甲醯基卜1,3-噻唑-2-基）吖丁啶699.5mg，產率 5 2 %。 ^-NMR (500MHz ,CDC 1 3) ： δ (ppm) 8.12 (2H, d, J=7.8Kz), 7.78 (1H, br s), 7.68-7.30 (13H, m), 5.18 (0. 5H, s), 5.13 (1. 5H, s), 4.80-4.64 (1H, m), 4.10 (2H, t, J=7. 3Hz), 4.01 (2H, dd, J=7. 3, 5. 4Hz), 3.72 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.25 (0. 75H, s), 3.02 (2. 25H, s), 1.03 (9H, s)

Mass (FAB + ) : m/z : 674[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ):實測値：1 8 7. 1 1 86 [M + H]+，計算値：187.1 195(C7H15N402N4) (4) 3-羥基- M4-{甲基-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基]胺甲醯基}-1，3_噻唑-2-基）吖丁啶參考例58 (3)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-{甲基_[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基]胺甲醯基}-1，3-噻 -526· 1242013 五、發明説明（525 ) 口坐-2 -基）吖丁 π定8 0 6 · 9 m g ( 1 . 2 0 m m ο 1)溶於無水四氫咲喃 40ml,冰冷下依序加乙酸〇.〇9ml(1.57mmol)及1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液1.44ml (1.44mmol)，就此徐徐攪拌4 小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙醋分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=1 5 : 1 )精製，得白色固體之3_羥基甲基-[2-(對-硝基苄氧羰· 胺基）-乙基]胺甲醯基卜1，3-噻唑-2-基）吖丁啶428.2mg,產率 8 4%。 lH-NMR (400MHz ,CDC 1 3) : δ (ppm) 8.21 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.71 (1H, t, >5. 5Hz), 7.49 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.17 (IH, s), 5.18 (2H, s), 4.88-4.70 (1H, m), 4.27 (2H, dd, J-9. L, 7. 8Hz), 3.93 (2H, dd, J=9. 1, 4.8Hz), 3.68 (2H, t, J=5. 5Hz), 3.47 (2H, q, J=5. 5Hz), 3.25 (0.8H, s), 3.03 (2. 2H, s), 2.40 (1H, d，J二5.9Hz) (5) 3-甲磺醯氧基- 甲基-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）- 乙基]胺甲醯基}-1，3·噻唑-2-基）吖丁啶參考例58(5)所得之3-羥基-1-(4-{甲基-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基]胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶428.2 mg( 1.0 1 mmol)溶於二氯甲烷21.4ml,在冰冷下加甲磺醯氯 0.25ml(3.23mmol)及三乙胺 0.45ml(3.23mmol)，l〇分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌6小時。確認反應終了後，反應系內加甲醇，攪拌30分。次以系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮， -527- 1242013 五、發明説明（ 526 補充所得之殘渣在矽膠注層析（溶齊lj :乙酸乙酯：甲醇=1 5 : 1 )$靑製，得淡黃色固體之3-甲磺醯氧基-1 - (4-{甲基-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶 4 8 0 . 1 m g，產率 9 3 %。 ^-NiMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 22 (2M, cl, J=8. 1Hz), 7. 60~7. 44 (3H} m including d, at 7. 50 ppm，J二8.1Hz)，7.26 (0.3H，s)，7.24 (0.7H, s)，5. 41 (〇. 3H, m), 5.34 (0. 7H, m), 5.18 (2H, s), 4.42 (2H, dd, J=9. 0, 7. 4Hz), 4.25 (2H，dd，J=9. 0, 3. 2Hz)，3· 66 (2H, t, J.二5. 2Hz), 3· 60-3. 42 (2H，m)，3· 26 (〇. 9H， br s), 3.10 (0. 9H, br s), 3.08 (2. 1H, s), 3.03 (2. Ill, s), (6) 3-乙醯硫基- 甲基-[2-(對·硝基苄氧羰胺基）-乙基]胺甲醯基卜1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例58 (5)所得之3-甲磺醯氧基甲基-[2-(對_ 硝基苄氧羰胺基）-乙基]胺甲醯基卜1，3-噻唑-2-基）吖丁啶 48 0. 1 mg(0.93 mmol)溶於二甲基甲醯胺24ml，在室溫下加硫乙酸鉀82 0〇^(5.6911^〇1)，在801：油浴中攪拌8小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇Η 5: 1 )精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基甲基-[2-(對-硝基苄氧羰胺基）-乙基]胺甲醯基卜1，3·噻唑-2-基）吖丁啶3 48.9mg，產率76%。 1H-NMR(500MHz ,CDC 1 :3) ： δ (ppm) 8.22 (2H, d, J-8. 8Hz), 7.73 (1H, br s), 7.49 (2H, d, >8. 8Hz), 7. 29 (0. 4H, s), 7.20 (0. 6H, s), 5.18 (2H, s), 4·47 (2H, t, J二8.8Hz), 4.40-4.28 (1H, m), 3. 92 (2H, dci, J二8. 8，5. 7Hz), 3. 66 (2H, t, J-5.4Hz), 3.52-3.44 (2H, m), 3.26 (i. 2H, s), 3.03 (1.8H, s), 2.36 (1.2H, s), 2.34 (1.8H, s) -528- 1242013 五 '發明説明（527 ) 參考例5 9 3_乙醯硫基-1-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基]- 異丙基-胺甲醯基卜1，3-噻唑-2-基）吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{ 4-[(2-羥乙基）-異丙基·胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶將N-異丙胺基乙醇〇.61ml(l .38mmol)及參考例2 (4)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1,3-噻唑- 2-基）吖丁啶500mg(1.14mmol)懸浮於二甲基甲醯胺15ml，在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰0.2 31111(1.3 8111111〇1)及三乙胺 0.19ml(0.23mmol)，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙醋及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以0.5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯 )精製，得淡黃色油狀之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4-[(2-羥乙基）-異丙基-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶 318mg，產率 56%。 [Η-ΝΜ R (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 57 ( 4H，d，J二 6. 5 Hz ), 7. 50 - 7. 30 ( 6H，m )，7. 07 ( 0.6H，s ), 6.92 ( 0.4H，s ), 4.81 — 4.63 ( 1H, m )， 4. 49 ( 〇· 5 H, s )，4. 33 ( 0· 5H, s ), 4. 22 - 3· 88 ( 4H，m, including 4. 06 (2H, dd, J= 14, 3, 7. 7 Hz ))，3. 88 - 3· 62 ( 2H, m ), 1· 39 - 1. 08 ( 6H，m )， 1.02 ( 9H, s ) -529- 1242013 五、發明説明（528 ) (2) 3-羥基- l-{4-[(2-羥乙基）-異丙基·胺甲醯基]-u-噻唑-2-基}吖丁啶參考例59 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-^{4-[(2-羥乙基）-異丙基-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}D丫丁啶 2.4 9 g ( 4 · 7 5 m m ο 1)溶於無水四氫呋喃1 0 0 m 1,冰冷下加1 . 〇 Μ 氟化四正丁錢-四氫呋喃溶液5.7 0 m 1 ( 5.7 0 m m ο 1 )，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=10:1)精製，得白色固體之3-羥基- l-{4-[(2-羥乙基）·異丙基-胺甲醯基卜ι，3-噻唑-2-基}吖丁啶1.33g，產率98%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 13 ( 0. 7H, s ), 7. 03 ( 0. 3H, s ), 4.62 - 4.48 ( 1H, m ), 4. 48 - 4. 36 ( 1H, m ), 4. 29 ( 2H, t, > 8.0 Hz ), 3. 94 ( 2H, dd, > 8. 0, 4. 1 Hz ), 3. 80 ( 2H, br s ), 3. 57 ( 2H, br s ), 1. 35 (3H, br s ), 1. 20 ( 3H, br s ) (3) 1-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基]-異丙基-胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）-3·羥基吖丁啶將參考例59 (2)所得之3-羥基- l-{4-[(2-羥乙基）·異丙基-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶1.33g(4.66mmol)溶於二甲基甲醯胺40ml，在冰冷下加氯化第三丁基二甲基矽烷738mg(4.89)及咪唑333mg(4.89mmol)，同樣在冰冷下攪拌2小時。確認反應終了後，系內加甲醇，攪拌30分。次在系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1〜乙酸乙酯）精製，得 -530- 1242013

五 '發明説明（529 ) 淡黃色油狀之1 - (4 - {[ 2 -(第三丁基二甲基砂院氧基）-i l·異丙基-胺甲醯基噻唑-2-基）-3-羥基吖丁 β定1 ·26δ 產率69%。 li-I~NMR (400MHz , CDC 1 ；})： δ (ppm) 6.99 ( 0. 2H, s ), 6.91 ( 8H> S ^ 4. 84 - 4. 72 ( 1H, m ), 4. 72 - 4. 35 ( 1H, m ), 4. 72 - 4. 35 ( m ), 4· 2 (2H, dd, J= 9.4，6. 8 Hz ),3.91 ( 2H, dd，J二 9. 4，4.8 Hz )，丄71 - 3. 3! (1H, m ), 3.71-3.50 ( 2H, m ), 3. 50 - 3.28 ( 1H, m ), 1. 17 ( 6H, br s ), 〇.87(9H,br s), 0.0 6 (6 H , d 9 J = 2.8 H z) (4) 1-(4-{ [2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基]-異丙基_ 胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例59 (3)所得之1-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基]-異丙基-胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶1.2 4g( 3.2 3 mmol)溶於二氯甲烷62ml，在冰冷下加甲磺醯氯 0.30ml(3.88mmol)及三乙胺 0.54ml(3.88mmol)，就此徐徐攪拌1 . 5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯 =1]〜乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之1-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基]-異丙基-胺甲醯基}-1，3_噻唑-2 -基）-3 -甲磺醯氧基吖丁啶649mg，產率42 %。 [Η-ΝΜ R (400MHz , C D C 1 :i) : δ (ppm) 7. 16 - 6. 95 ( 1H, m ) , 5, 46 - 5. 36 (1H, m ),4. 49 - 3.68 ( 3H, m including 4.41 ( 2H, ddd, J= 9.6, 6.6, 1.0 Hz )),4.23 ( 2H, dd, J- 9.6, 4. 4 Hz ), 3.91-3.72 ( 1H, m ), 3.72-3.51 (2H, m ), 3. 51 - 3.30 ( 1H, m ), 3.07 ( 3H, s ), 1. 24 ( 6H, br s ), 0.83 (9H, s ), 0.06 ( 6H, d, J= 3. 4 Hz ) -531- 1242013 五、發明説明（53()) (5) 3-乙醯硫基- l-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基]-異丙基-胺甲醯基}·1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例59 (4)所得之1-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基]-異丙基-胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁 U定649mg(1.35mmol)溶於二甲基甲醯胺19ml，在室溫下加硫乙酸鉀93 0mg(8. 14mmol),在90°C中攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=3:1〜乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-{[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基]_異丙基·胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶618mg,產率100%。 ^hNM R (400MHz , C D C 1 3) ： ό (ppm) 7. 20 -6. 89 ( 1H, m ), 4. 68 - 4. 18 ( 4H, m including 4.48 ( 2H, t, J二 8.5 Hz )), 3. 94 ( 211, del, 8.5，5.3 Hz ), 3. 88 - 3. 23 ( 4H, m ), 2. 39 ( 3H, s ), 1. 16 ( 6H, br s ), 0.86 ( 9H, s ), 0. 04 ( 6H, d, J= 1. 4 Hz ) 參考例60 3-乙醯硫基- 異丙基- [2-(對-硝基苄氧胺基）-乙基]- 胺甲醯基}-1 ,3-噻唑-2-基）吖丁啶

(1)1-{4-[(2-疊氮乙基）-異丙基-胺甲醯基]-1，3-噻唑-2-基 }吖丁啶-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶 -532- 1242013 五、發明説明（531) 將參考例59 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4-[(2-羥乙基）-異丙基-胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶 1.46g(2.79mmol)溶於四氣呋喃73ml,在氮大氣冰冷下加二苯磷醯疊氮〇.9〇ml(4.18mmol)、三苯膦 l.l〇g(4.18mmol) 及偶氮二羧酸二乙酯-40°/。甲苯溶液1.54 g(4.18 mmol),就此徐徐攪拌3小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和食鹽水分液萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=2:1)精製，得淡黃色油狀之1-{4-[(2-疊氮乙基）-異丙基-胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶1.33g,產率87%。 ^hNMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 62 ( 4H, old, J- 8.0, L 4 Hz ), 7. 36 — 7· 26 ( 6H, m ), 7· 26 - 6. 90 ( 1H, m ), 4. 80 — 4· 76 ( 1H, m ), 4. 75 —4. 61 ( 1H，m ), 4· 13 ( 1H, t, 7. 4 Hz ), 4. 10 ( 1H，t, J二 7. 4 Hz ), 4. 01 (2H，dd，8·7, 4. 0 Hz )，3.80 - 3.33 ( 4H, m including 3. 56 ( 2H，br s )), 1. 20 ( 6H, br s ), 1.06 ( 9H, s ) (2) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-(4-{異丙基- [2-(對-硝基苄氧胺基）-乙基]胺甲醯基}-l，3-噻唑-2-基）吖丁啶將參考例60 (1)所得之1-{4-[(2-疊氮乙基）-異丙基-胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶1.33 g(2.42mmol)溶於甲醇65 ml，有20%氫氧化鈀 1.33g之存在下，在室溫觸媒氫還原。確認反應終了後，將反應液過濾，減壓濃縮。所得之粗生成物溶於二氯甲烷 63ml，在冰冷下加氯甲酸對-硝基苄酯627mg(2.90mmol)及三乙胺0.41ml(2.90mmol)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應 -533- 1242013 五、發明説明（532 ) 終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和食鹽水分液萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=1 0 : 1) 精製，得淡黃色油狀之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-{ 異丙基-[2-(對-硝基苄氧胺基）-乙基]胺甲醯基}-1，3-噻唑-2 -基）卩丫丁 Π定 9 4 5 m g，產率 5 6 %。 lH~NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 60 ( 4H, d, J= 1. 0 Hz ), 7. 55 — 7. 32 ( 10H, m ), 7. 12 ( 0. 4H, br s ), 6. 95 ( 0. 6H, br s ), 5. 28 - 5. 18 ( 2H, Hi ), 4. 81 - 4. 67 ( 1H, m ), 4. 24 - 4. 06 ( 2H, m ), 4. 00 ( 2H, dd, J= 8. 7, 4.9 Hz ), 3.70— 3. 18 ( 4H, m ), 1.20 ( 6H, br s ), 1.06 ( 9H, d, J= 1.6 Hz ) (3) 3-羥基-1-(4-{異丙基- [2-(對-硝基苄氧胺基）-乙基]胺甲醯基}-1，3_噻唑-2-基）吖丁啶參考例60 (2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-{異丙基-[2-(對-硝基苄氧胺基）-乙基]胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶945mg(l .38mmol)溶於無水四氫呋喃50ml，冰冷下依序加乙酸0.10ml(1.66mmol)及1.0M氟化四正丁銨-四氣呋喃溶液1.66ml(1.66mmol)，就此徐徐攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑.·乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 =1〇:1)精製，得白色固體之3-羥基-1-(4-{異丙基-[2-(對-硝基苄氧胺基）-乙基]胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶 433mg，產率 66%。 -534- 1242013 五、發明it明（533 ) lH-NiVIR (400MIIZ , C D C 1 3) : δ (ppm) 8.21( 2Η, d, J= 8.5 Hz ), 7. 49 ( 2H, d, J二 8· 5 Hz ), 7· ί 1 ( 0· 4H, s ), 6. 95 ( 0. 6H，s )，5. 18 ( 2卜[,s ), 4. 88 -4.62 ( 1H, m ), 4. 62 - 4. 18 ( 311, m ), 3. 93 ( 2H, dd, J- 8.8, 4.4 Hz ), 3.72 - 3.36 ( 4H, m ), 1. 30 ( 3H, br s ), 1.20 ( 3H, br s ) (4) l-(4-{異丙基-[2-(對-硝基苄氧胺基）-乙基]胺甲醯基 Μ ,3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例60 (3)所得之3-羥基-1-(4-{異丙基-[2_(對-硝基苄氧胺基）-乙基]胺甲醯基卜1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.43g (3.09mmol)溶於二氯甲烷72ml,在冰冷下加甲磺醯氯 0.29ml(3.7〇mmol)及三乙胺0.52ml(3.70mmol)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=20:1)精製，得淡黃色固體之1-(4-{異丙基-[2-(對- 硝基苄氧胺基）-乙基]胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺

醯氧基吖丁啶776mg，產率46%。 'H-NM R (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 20 ( 2H, d, J= 8. 4 Hz ), 7. 50 ( 2H, d, J= 8, 4 Hz ), 7.20 ( 0. 4H, br s ), 7.07 ( 0. 6H, br s ) , 5. 41 ( 1H, br s ), 5.19 ( 2H, s ),4.66 - 4. 18 ( 5H, m including 4.44 ( 2H, t, 8.8

Hz ), 4. 25 ( 2H, t, J二 8. 8 Hz ))，3. 68 - 3· 36 ( 4H, m ), 3· 10 ( 3H, s )， Ι.βΐ ( 3H, br s ), 1. 22 ( 3H, br s ) (5) 3-乙醯硫基- l-(4-{異丙基- [2-(對-硝基苄氧胺基）-乙基]胺甲醯基}-l，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例60 (4)所得之1-(4-{異丙基-[2-(對-硝基苄氧胺基）-乙基]胺甲醯基}-1，3-噻唑-2_基）-3-甲磺醯氧基吖丁 -535- 1242013 五'發明説明（ 534 ) 啶77611^(1.43111111〇1)溶於二甲基甲醯胺231111,在室溫下力口硫乙酸鉀982mg(8.60mmol)，在90°C油浴中攪拌4小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯 =1 :2)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-{異丙基-[2-( 對-硝基苄氧胺基）-乙基]胺甲醯基}-1,3-噻唑-2-基）吖丁 Π定 7 4 6 m g，產率 4 6 %。 'H-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8. 21 ( 2H, d, J= 8. 4 Hz ), 7. 50 ( 2H, d, J= 8. 4 Hz ), 7. 15 ( 0. 4H, br s ), 7. 04 ( 0. 6H, br s ), 5. 19 ( 2H, s ), 4. 66 - 4. 20 ( 4H, m ), 4. 08 - 3. 88 ( 2H, m ), 3. 66 - 3. 26 ( 4H, m ), 2. 96 (3H, s ), 2. 36 ( 3H, br s ), 1. 63 ( 3H, br s ) 參考例6 1 3-乙醯硫基- l-(4-{(lS)-2-甲基-[1-(對-硝基苄氧羰胺基）甲基]-丙基胺甲醯基噻唑-2-基）吖丁啶

(1) ((1S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基）-胺甲酸第三丁酯將L-纈胺醇2.00g(19.4mmol)溶於二氯甲烷50ml及甲醇 5 0ml，冰冷下加二第三丁氧羰基無水物5.08 g(2 3.3 mmol)，在室溫攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水槽用乙酸乙酯分液萃取，將有 -536- 1242013 五、發明説明（535 ) 機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)精製，得無色油狀之（（1 S)-l-羥甲基-2-甲基-丙基）-胺甲酸第三丁酯4.19mg，產率100%。 4一NMR (400MHz, CDC 1 3) : δ (ppm) 4. 70 - 4· 59 (1H，br s), 3. 74 - 3. 66 (1H, m), 3.65 - 3.57 (1H, m), 3.48 - 3.39 (1H, m), 2.38 - 2.30 (1H, br s), i.89 - 1.78 (1H, m), 1.45 (9H, s), 0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 0.94 (3H, d, J二6. 6Hz) ’ ’ (2) (( IS )-1-疊氮甲基-2-甲基-丙基）-胺甲酸第三丁酯將參考例61 (1)所得之（（IS )-1-羥甲基-2-甲基-丙基）_胺甲酸第三丁酯3.00g(14.8mmol)溶於四氫呋喃150ml，在氮大氣冰冷下加二苯磷醯疊氮4.78ral(22.2mmol)、三苯膦 5.82g(22.2mmol)及偶氮二羧酸二乙酯-40%甲苯溶液 9.67g(22.2mm〇l)，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，在反應系內乙酸乙酯及飽和食鹽水分液萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=9·· 1)精製，得無色油狀之 ((IS )-1-疊氮甲基-2-甲基-丙基）-胺甲酸第三丁酯3.26g, 產率9 0 %。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 4.59 - 4.45 (1H, m),3. 56 - 3. 47 (1H, m), 3.42 (2H, d, J-4.4Hz), L 86 - 1.74 (1H, m), 1.45 (9H, s), 0.95 (3H, d, J=6.6Hz), 0.93 (3H, d, J=7.3Hz) (3) ((2 S)_2-第三丁氧羰胺基-3-甲基-丁基）-胺甲酸對-硝基苄酯將參考例61 (2)所得之（（IS )-1-疊氮甲基-2-甲基-丙基）-胺甲酸第三丁酯3.26g(13.3mmol)溶於甲醇160ml，有10% -537- 1242013 五、發明説明（536 ) 鈀-碳3.26g之存在下，在室溫中觸媒氫還原。確認反應終了後，將反應液過濾，減壓濃縮。所得之粗生成物溶於二氯甲烷160ml，在冰冷下加氯甲酸對-硝基苄酯4.31 g (20.0111111〇1)及三乙胺 2.801111(20.0111111〇1),在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水槽用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··正己烷：乙酸乙酯=8]〜1:1) 精製，得淡黃色結晶之（（2 S)-2-第三丁氧羰胺基-3-甲基- 丁基）-胺甲酸對-硝基苄酯3.13mg，產率62%。 lH-NMR (400MHz, CDC 13): δ (ppm) 8.21 (2H，d，J二8·8Ηζ)，7·50 (2H，d， J=8. 8Hz), 5.43 - 5.31 (1H, br s), 5.19 (2H, s), 4.57 - 4.49 (1H, br d, >8. 8Hz), 3.60 - 3.49 (1H, m), 3.40 - 3,29 (1H, m), 3.26 - 3.13 (1H, m), 1.82 - 1.71 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.96 (3H, d, J=7. 3Hz), 0.93 (3H, d, J二6· 6Hz) (4) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-{(lS)-2-甲基-[1-( 對-硝基苄氧羰胺基）甲基]-丙基胺甲醯基卜1，3-噻唑-2-基 }吖丁啶參考例61 (3)所得之（（2S)-2-第三丁氧羰胺基-3-甲基-丁基）-胺甲酸對-硝基午酯3.13g(8.21mmol)溶於1,4 -二曙院3 1 m 1，在冰冷下加4 N -鹽酸氣體-1，4 -二噚院溶液3 1 m 1，在室溫攪拌4小時。確認反應終了後，反應液減壓下濃縮，所得之殘渣加乙酸乙酯過濾。將濾物用乙酸乙酯洗淨，得淡黃色結晶之（（2S)-2·胺基-3-甲基-丁基）_胺甲酸對-硝基苄酯鹽酸鹽1.82g，產率70%。次以所得之（（2S)-2-胺基-3- -538- 1242013 五、發明説明（537 ) 甲基-丁基）-胺甲酸對-硝基苄酯鹽酸鹽1.29g(4.05mmol) 及參考例2 (4)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.48g(3.37mmol)懸浮於二甲基甲醯胺74ml，在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰615μ1(4.05 mmol)及三乙胺l.l4ml(8.10mmol)，在室溫攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:1)精製，得淡黃色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-l-{4-{(lS)-2-甲基-[1-(對-硝基苄氧羰胺基）甲基]-丙基胺甲醯基卜1，3-噻唑-2-基}吖丁啶1.55g，產率74%。 ^(-NMR (400MHz, C D C 1 3) : δ (ppm) 8.11 (2Η, d, J-8.8Hz), 7.64-7.60 (4H, m), 7.49 - 7.39 (8H, m), 7.35 (1H, s), 7.20-7.18 (1H, br d, J=9. 8Hz), 5.56 - 5.48 (1H, br s)，5.20 (1H, d, J二 13·7Ηζ), 5.08 (1H, d, J=13.7Hz), 4. 78 - 4.72 (1H, m), 4. 14 - 4.06 (2H, m), 4. 04 - 3·94 (3H, m), 3·46 (1H, dt, J=13.7, 3.9Hz), 3.31 (1H, ddd, J=13.7, 10.7, 5.9Hz), 1.95 - 1.86 (1H, m), 1.07 (9H, s), 1.01 (3H, d, J-6. 8Hz), 0.99 (3H, d, J=6. 8Hz) (5) 3-羥基- l-(4-{(lS)-2-甲基-[1-(對-硝基苄氧羰胺基）甲基]-丙基胺甲醯基}-l，3-噻唑-2_基）吖丁啶參考例61 (4)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-{(lS)-2-甲基-[1-(對-硝基苄氧羰胺基）甲基]-丙基胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.54g(2.20mmol)溶於無水四氫呋喃78ml，冰冷下依序加乙酸151μ1(2·64ιηηιο1)及1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液2.64ml(2.64mm〇l)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及水，將 -539- 1242013 五、發明説明（538) 水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得白色固體之3-羥基- l-(4-{(lS)-2-甲基-[1-(對-硝基苄氧羰胺基）甲基]•丙基胺甲醯基噻唑-2_基）吖丁啶 927mg，產率 91%。 'H-NiVIR (400i\tHz, C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.09 (2H, d, J=8. 8Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8Hz), 7.39 (1H, s), 7.19-7. 14 (1H, brd，J二9. 5Hz), 5. 54 - 5. 46 (1H, m), 5.22 (1H, d, J=13.6Hz), 5.06 (1H, d, J-13.6Hz), 4.87 - 4.78 (iH, m), 4.37 - 4.26 (2H, m), 4.04 - 3.90 (3H, m), 3.47 - 3.40 (1H, m), 3.38-3.30 (1H, m), 2.38 (1H, d, J=7. 3Hz), 1.94 - 1.83 (1H, m), 1.00 (3H, d, J=7. 3Hz), 0.99 (3H, d, J-7.3Hz) (6) 3-甲磺醯氧基- l-(4-{(lS)-2-甲基-[1-(對-硝基苄氧羰胺基）甲基]-丙基胺甲醯基}-1,3-噻唑-2_基）吖丁啶參考例61 (5)所得之3 -經基-l-(4-{(lS)-2 -甲基-[1-( 對-硝基苄氧羰胺基）甲基]-丙基胺甲醯基卜1,3-噻唑-2-基 )口丫丁 D定9 2 0 m g (1 · 9 8 m m ο 1)溶於二氯甲院4 6 m 1，在冰冷下力口甲擴酿氣 461μ1(5·95ηιηιο1)及三乙胺 834μ1(5.95ηιπιο1),10 分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:4)精製，得淡黃色固體之3-甲磺醯氧基-1-(4-{(IS )-2-甲基-[1-(對-硝基苄氧羰胺基）甲基]-丙基胺甲醯基卜1，3-噻唑-2_基）吖丁啶1.06g，產率9 9 %。 -540- 1242013 五、發明説明（539 ) ^-NiMR (400MHz, CDC 1 ：}) ： δ (ppm) 8. 10 (2Η, d, J=8. 8Hz), 7.45 (1H, s), 7. 41 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18 — 7. 12 (1H, br d, J二8·8Ηζ), 5. 50 - 5·45 (1H, br s), 5.42 (1H, tt, J-6.6, 4.4Hz), 5.22 (1H, d, J=13. 2Hz), 5.08 (1H, d, J 二 13. 2Hz), 4. 49 - 4. 40 (2H，m), 4. 29 - 4.20 (2H, m), 4. 04 - 3.95 (1H, m), 3.44 (1H, dt, 9, 4. 4Hz), 3.38 - 3.24 (1H, m), 3.12 (3H, s), 1.94- 1.85 (1H, m), l.Oi (:3H, d，J二6. 6Hz), 0. 99 (3H, d，J二6·6Ηζ) (7) 3 -乙酸硫基- l- (4-{(lS)-2 -甲基-[1-(對-硝基；氧锻胺基）甲基]-丙基胺甲醯基}-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例61 (6)所得之3-甲磺醯氧基- l-(4-{(lS)-2-甲基-[1-(對-硝基苄氧羰胺基）甲基]-丙基胺甲醯基}-1，3-噻唑- 2- 基）吖丁啶1.〇6§(1.96111111〇1)溶於二甲基甲醯胺531111，在室溫下加硫乙酸鉀1.34mg(l 1.7mmol)，在80°C油浴中攪拌 8.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2: 3)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-{(lS)-2-甲基-[1-(對-硝基苄氧羰胺基）甲基]-丙基胺甲醯基噻唑-2-基）吖丁啶7 8 5 mg，產率77%。 llhNMR (400MHz, CDC 1 3) ： δ (ppm) 8.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.42 (2H, d, J-8. 8Hz), 7. 41 (HI, s), 7. 20 - 7. 16 (1H, br d, 1=9. 5Hz), 5. 54 - 5. 45 (1H, brs), 5.21 (1H, d, J-13. 2Hz), 5.09 (1H, d, J=13. 2Hz), 4.51 (2H, dt, J-ii.O, 8. 4Hz), 4. 47 - 4. 39 (1H, m), 4. 03 - 3. 93 (3H, m), 3. 45 (1H, dt, J=13. 2, 4. 0Hz), 3. 37 - 3· 68 (1H, m), 2· 37 (3H, s), 1. 95 - 1· 84 (1H, m), 1. 00 (3H, d, J二7· 3Hz), 0· 99 (3H, d, J二7. 3Hz) 參考例62 3- 乙醯硫基- 對-硝基苄氧羰胺基）甲基-1,3-噻唑- 2- -541- 1242013 五 '發明説明（540) 基}吖丁啶

AcS

NHPNZ (1) 1-(4 -疊氮甲基-1,3 -噻唑-2-基）-3 -第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶將參考例2 (2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1- (4-羥甲基- l，3-噻唑-2-基）吖丁啶l.〇2g(2.39mmol)溶於四氫呋喃50ml,在氮大氣冰冷下加二苯磷醯疊氮〇.8ηι1(3·71 mmol)、三苯膦95〇mg(3.62mmol)及偶氮二殘酸二乙酯- 40%甲苯溶液i.32g(3.59mmol)，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，在反應系內乙酸乙酯及飽和食鹽水分液萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=8·· 1)精製，得無色透明糖漿狀之1-(4-疊氮甲基-1，3-噻唑-2-基）-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶l.〇6g，產率99%。 ^-NMR (400MHz , C D C 1 3) · δ (ΡΡ^) 7.66-7.36 (10H, m), 6.45 (1H, s), 4.78-4.71 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.12 (2H, dd, J=8.6, 6. 2Hz), 4.02 (2H, dd, J=8.6, 5.7Hz), 1.06 (9H, s) IR (liquid film) 2858, 2170, 2100, 1527, 1313, 1182, LI43, L114 cm1 Mass (FAB + ) ： 450[M + H] + 高分解能 Mass (FAB + ) ··實測値·· 450.1 793 [M + H]+，計算値：450.1 784(C23H28ON5SSi) (2) 3 -弟一丁基一本基砂丨兀氧基- 對-硝基；氧羯胺甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶 -542- 1242013 五、發明説明（M1 ) 將參考例6 2 (1 )所得之1 - (4 -疊氮甲基-1，3 -噻唑-2 -基）-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶i.〇6g(2.37mmol)溶於甲醇53ml，有20 %氫氧化鈀-碳之存在下，在室溫中觸媒氫還原。確認反應終了後，將反應液過濾，減壓濃縮。所得之粗生成物溶於二氯甲烷5 3.2 m 1,在冰冷下加氯甲酸對-硝基苄酯〇.76g(3.52mm〇l)及三乙胺〇.5ml(3.59mmol) ，在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，反應液減壓濃縮後，所得之殘渣加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取後，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯··乙酸乙酯=3:2)精製，得黃色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1 - [4-(對-硝基苄氧羰胺甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶867mg，產率61%。 lH~NiMR (500MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.21 (2H, d, J-8. 3Hz), 7.62 (4H, d, J二8. 3Hz), 7·50 (2H, d, J二8.3Hz), 7·50—7·34 (6H，m), 6·37 (1H, s), 5. 38 (1H, br t, J=5.4Hz), 5.20 (2H, s), 4.78-4.71 (1H, m), 4.26 (2H, d, J=5. 4Hz), 4·10 (2H，dd, J二8.3, 6.8Hz), 4.00 (2H，dd, J=8. 3，4.7Hz), 1.06 (9H, s) (3) 3-羥基- l-[4-(對-硝基苄氧羰胺基-甲基）-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶參考例62 (2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-[4 對-硝基苄氧羰胺基·甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶867.2mg (1.44111111()1)溶於無水四氫呋喃451111，冰冷下依序加乙酸 0.1ml(1.75mmol)及1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液 1.721111( 1.72111111〇1)，就此徐徐攪拌4.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙 -543- 1242013 五、發明説明（542 ) 酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在砂膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=1 5 : 1 )精製，得黃色固體之 3-羥基-1-[4-(對-硝基苄氧羰胺基-甲基）4,3-噻唑-2_基] 吖丁啶4 5 7 m g，產率8 7 %。 lH-NMR (500MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 8.21 (2H, d, J-8. 6Hz), 7.51 (2H, d, J=8.6Hz), 6.40 (1H, s), 5.38 (1H, br s), 5.21 (2H, s), 4.88-4.80 (1H, m), 4. 32 (2H, dd, J-9. 1, 6.8Kz), 4.27 (2H, d, J-5. 7Hz), 3.95 (2H, dd, J=9. 1, 4. 5Hz), 2.23 (1H, d, J=7.9Hz) (4) 3-甲磺醯氧基-1-[4-(對-硝基苄氧羰胺基-甲基）-13-噻唑-2-基]吖丁啶參考例6 2 (3 )所得之3 -羥基-1 - [ 4 -(對-硝基苄氧羰胺基-甲基）-1，3 -噻哗-2-基]口丫丁 u定 457mg(1.25mmol)溶於二氯甲烷25ml，在冰冷下加甲磺醯氯〇.29ml(3.75 mmol)及三乙胺0.53ml (3.8 0m mol), 10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈==1 : 1 ) 精製，得黃色固體之3-甲磺醯氧基對-硝基苄氧羰胺基-甲基）-1，3-噻唑·2-基]吖丁啶499.4mg，產率90%。 lH-NMR(400fflz ,CDC13)： δ (ppm) 8.21 (2H, d, J=7.8Hz), 7.51 (2H, d, J=7. 8Hz), 6.46 (1H, s), 5.44-5.38 (2H, m), 5.26 (2H, s), 4.43 (2H, dd, J=9. 8, 6.8Hz), 4.28 (2H, d, J=5.9Hz), 4.24 (2H, dd, J=9.8, 4.4Hz), 3. LO (3H, s) (5) 3-乙醯硫基- l-[4-(對-硝基苄氧羰胺基-甲基）-i，3-噻唑-2-基]吖丁啶 -544- 1242013 五、發明説明（543 ) 參考例62 (4)所得之3-甲磺醯氧基-1-[4-(對-硝基苄氧羰胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶499.4mg(1.13mmol) 溶於二甲基甲隨胺25ml，在室溫下加硫乙酸鉀l.〇g(6.93 mmol),在8 0 °C油浴中攪拌6.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以〇·5 Μ鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈 = 2:1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-[4-(對-硝基苄氧羰胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶265.2mg，產率56%。 1H-NMR(400MHz ,CDC 1 3) ： δ (ppm) 8.21 (2H, d, J-8. 42Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4Hz), 6.42 (1H, s), 5.39 (1H, br t, J=7. 5Hz), 5.21 (2H, s), 4.51 (2H, t, J=8. 1Hz), 4..50-4.38 (1H, m), 4.27 (2H, cl, J=7. 5Hz), 3.96 (2H, dd, J-8. 1, 5· 1Hz), 2· 36 (3H, s) 參考例6 3 3-乙醯硫基- l-[4-(甲氧羰胺基）甲基-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-[4-(甲氧羰胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶將參考例62 (1)所得之1-(4-疊氮甲基-1，3-噻唑-2-基）-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶2.12g(4.71mmol)溶於甲醇106ml，有20 %氫氧化鈀2.12g之存在下，在室溫中觸 -545- 1242013 五、發明説明（544 ) 媒氫還原。確認反應終了後，將反應液過濾，減壓濃縮。所得之粗生成物溶於二氯甲烷100ml，在冰冷下加氯甲酸甲酯 0.43ml(5.65mmol)及三乙胺〇.79ml(5.65mmol)，在室溫攪拌2小時。確認反應終了後，反應液減壓濃縮後，所得之殘渣加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取後，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得淡黃色油狀之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-[4-(甲氧羰胺基·甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶1.88g，產率45%。 lH-NM R (400iMHz , C D C 1 3) ： δ (pprn) 7. 60 ( 4H, cl, J- 1. 5 Hz ) , 7. 48 - 7. 31 (6H, m ), 7. 19 ( 1H, t, J= 8. 1 Hz ), 7. 00 ( 1H, s ), 4. 78 - 4. 68 ( 1H, m ), 4.24 ( 2H, d, J- 5. 8 Hz ), 4.09 ( 2H, t, 9.0, 6.6 Hz ), 3.99 ( 2H, t, J= 9.0, 5.0 Hz ), 3.67 ( 3H, s ), 1.06 ( 9H, s ) (2) 3-羥基-1-[4-(甲氧羰胺基-甲基）-1, 3-噻唑-2-基]吖丁 B定參考例63 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基甲氧羰胺基-甲基）-1，3-噻唑_2-基]吖丁啶丨.88^3·9011111101) 溶於無水四氫呋喃94ml，冰冷下依序加乙酸0.27ml(4·68 mmol)及1.0M氟化四正丁錢-四氫呋喃溶液4.68ml(4.68 mmol),就此徐徐攪拌30分。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙醋分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙醋）精製，得白色固體之3 -羥基甲氧鑛胺基-甲基 -546- 1242013 ----η 五、發明説明（545.) )-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶426mg，產率45%。 lH-NMR (400MHz , CDC 1 3) ： δ (ppm) 6. 39 ( 1H, s ), 4. 79 ~ 4. 39 ( 1H, m ) 4.31 ( 2H, dd, J= 9. 1, 6. 7 Hz ), 4.25 ( 2H, d, J= 5.8 Hz ), 3. 94 ( 2H, del* J= 9. 1, 4. 3 Hz ), 3. 68 ( 3H, s ) ’ (3) 3-甲磺醯氧基-1-[4-(甲氧羰胺基-甲基）-1，3-噻唑_2_基 ]吖丁啶參考例63 (2)所得之3-羥基-1-[4-(甲氧羰胺基-甲基）_ 1，3 -噻 Π坐-2-基]P丫丁 D定 426mg(1.75mmol)溶於二氯甲院 20ml，在冰冷下加甲磺醯氯0.16ml(2.10mmol)及三乙胺 0.29ml(2.10mmol)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之3-甲磺醯氧基-1-[4-(甲氧鑛胺基-甲基）-1，3 -噻哗-2-基]P丫丁卩定448mg，產率8 0 %。 ]H-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： ό (ppm) 6.45 ( 1H, s ) , 5, 45 - 5.36 ( 1H, m )，4· 43 ( 2H, dd, > 9. 6，6· 7 Hz )，4· 25 ( 2H, s ), 4· 25 ( 1H, t· J二 5. 8

Hz ), 4.23 ( 1H, t. 5.8 Hz ), 3.69 ( 3H, s ), 3. 10 ( 3H, s ) (4) 3-乙醯硫基- 甲氧羰胺基-甲基）-i，3-噻唑-2-基] 吖丁啶參考例63 (3)所得之3-甲磺醯氧基甲氧羰胺基-甲基）-1，3 -噻哗-2-基]B丫丁 Π定 448mg(1.39mmol)溶於二甲基甲醯胺13ml，在室溫下加硫乙酸鉀95 2mg(8. 34mmol)，在 9 0 °C油浴中攪拌6小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10°/。食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得 •547- 1242013 五、發明説明（546) 之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷··乙酸乙酯=1: 2)精製，得淡褐色固體之3 _ 乙醯硫基-1-[4-(甲氧羰胺基-甲基）-i，3-噻唑-2-基]吖丁啶 441mg，產率 100%。 1H-NMR(400〜lHZ，CDCl3):0(ppm)6.41(lH，S),4.50(2H，t,J=8.5

Hz ), 4. 49 - 4.45 ( 1H, m ), 4. 25 ( 2H, d, J= 5.7 Hz )3.56 ( 2H, dd, J= 8.5, 5. 3 Hz ), 3.68 ( 3H, s ), 2.05 ( 3H, s ) 參考例64 3-乙醯硫基- l-[4-(苄醯胺基-甲基）-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶

(1)卜[4-(苄醯胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶將參考例62 (1)所得之1-(4-疊氮甲基-1,3-噻唑-2-基）-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶2.53g(5.60 mmol)溶於甲醇120ml，有20%氫氧化鈀2.53 g之存在下，在室溫中觸媒氫還原。確認反應終了後，將反應液過濾。在濾液冰冷下加苯甲酐1.9〇1111(8.4〇111〇1〇1),就此徐徐攪拌2.5小時。確認反應終了後，反應液減壓濃縮後，所得之殘渣加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取後，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無冰硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=3:1〜乙酸乙酯）精製，得淡黃色油狀之1-[4-(苄醯胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]-3-第三丁基二苯基矽 -548- 1242013 五、發明説明（5 7 ) 烷氧基吖丁啶1.49g，產率50%。 ^-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 79 ( 2H, d, J- 7. 3 Hz ), 7. 63 ~ 7. 55 (4H, m )，7. 55 - 7.31 ( 9H, m ),6. 79 ( 1H, br s )，6. 44 ( 1H, s ), 4.79 -4.68 ( 1H; m ), 4.51 ( 2H, d, J= 5. 4 Hz ), 4.11 ( 2H, dd, J= 8.4, 7.3

Hz ), 4.0i ( 2H, dd, J= 8.4, 5.0 Hz ), I. 06 ( 9H, s ) (2) 1-[4-(苄醯胺基-甲基）-1,3-噻唑-2-基]-3-羥基吖丁啶參考例64 (1)所得之1-[4-(苄醯胺基-甲基）-1，3-噻唑- 2- 基]-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶1.49g(2.82mmol) 溶於無水四氫呋喃75 ml，冰冷下依序加1 .0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液3.3 9m 1(3.3 9 mmol),就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯==1 : 2〜乙酸乙酯：甲醇=9:1)精製，得白色固體之1-[4-(苄醯胺基·甲基）-1，3-噻唑-2-基]-3-羥基吖丁啶5 82mg，產率71%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) : δ (ppm) 7. 79 ( 2H，dd, J二 7. 4 Hz ), 7.60 - 7. 36 ( 3H, m ), 6. 82 ( 1H, br s ), 6. 46 ( 1H, s ), 4.85 - 4.77 ( 1H, m ),4.51 (2H, d, J= 5.6 Hz ), 4.31 ( 2H, dd, J= 8.9, 6.6 Hz ),3.95 ( 2H, dd, J = 8. 5, 4. 4 Hz ) (3) l-[4-(苄醯胺基-甲基）-1,3-噻唑-2-基]-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例64 (2)所得之1-[4-(苄醯胺基·甲基）-1，3-噻唑- 2-基]-3-羥基吖丁啶582mg(2.01mmol)溶於二氯甲烷30ml，在冰冷下加甲磺醯氯〇.19ml(2.41mmol)、三乙胺0.34ml (2.4 lmmol)及吡啶5.8ml，就此徐徐攪拌1小時。確認反應 -549- 1242013 五 '發明説明（548 ) 終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之1-[4-( 苄醯胺基-甲基）-1,3-噻唑-2-基]-3-甲磺醯氧基吖丁啶 739mg,產率 1〇〇°/〇。 'H-NM R (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 80 ( 2H, d, J= 6. 9 Hz ), 7. 57 - 7. 41 (3H, m ), 6. 71 ( 1H, bs ), 6.53 ( 1H, s ), 5.46 - 5.38 ( 1H, m ), 4.54 (2H, d, J- 5. 2 Hz ), 4. 44 ( 2H, ddd, J= 9. 6, 6. 6, 0. 9 Hz ), 4. 25 ( 2H, ddd, J= 9. 6, 9. 3, 0. 9 Hz ), 3. 10 ( 3K, s ) (4) 3 -乙醯硫基- 苄醯胺基-甲基）-1, 3 -噻唑-2-基]吖丁啶參考例64 (3)所得之1-[4-(苄醯胺基-甲基）-1，3-噻唑- 2-基]-3 -甲磺醯氧基吖丁啶739mg(2.01mmol)溶於二甲基甲醯胺20ml，在室溫下加硫乙酸鉀1.38g(12.1mmol)，在90°C 油浴中攪拌3.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 :1〜乙酸乙酯）精製，得谬褐色固體之3-乙醯硫基苄醯胺基-甲基）-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶69 8mg，產率100%。 lH~NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 08 ( 2H, d, > 7. 8 Hz ), 7. 55 - 7. 46 (3H, m ), 6. 77 ( 1H, br s ), 6. 49 ( 1H, s ), 4. 47 - 4. 38 ( 4H, m ), 4. 47 -4.38 ( 1H, m ),3. 97 ( 2H, dd, J= 8.6, 5. 2 Hz ), 2.37 ( 3H, s ) 參考例65 •550- 1242013 五、發明説明（549 ) 3-乙醯硫基- l-[4-(苯磺醯基-胺基）甲基-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基砂院氧基苯擴醯基-胺基）甲基-1，3 -噻唑-2 -基]吖丁啶將參考例62 (1)所得之1-(4-疊氮甲基-1,3-噻唑-2-基）-3 -第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶2.12 g(4· 71 mmol)溶於甲醇106ml，有20 %氫氧化鈀2.12g之存在下，在室溫中觸媒氫還原。確認反應終了後，將反應液過濾，減壓濃縮。所得之粗生成物溶於二氯甲烷100ml，在冰冷下加氯苯磺醯基 0.90ml(7.07mmol)及三乙胺 0.98ml(7.07mmol)，在室溫攪拌2小時。確認反應終了後，反應液減壓濃縮後，所得之殘渣加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取後，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··乙酸乙酯）精製，得淡黃色油狀之3-第三丁基一本基砂院氧基-1-[4-(苯擴醯基·胺基）甲基- i，3 -噻唑-2-基]吖丁啶75 5 mg,產率28%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 80 ( 2H, d, J= 7. 5 Hz ), 7. 61 ( 4H, d, J= 6.3 Hz ), 7.54 - 7. 30 ( 9H，m ),6. 21 ( 1H，s ), 5·07 ( 1H, t, 6·0

Hz ), 4. 74 - 4.66 ( 1H, m ), 4.05 ( 2H, cl, J= 6. 3 Hz ), 3.99 ( 2H, dd, > 7. 6 Hz ), 3.89 ( 2H, dd, J二 8. 8，4.8 Hz ), 1·07 ( 9H, s ) (2) l-[4-(苯磺醯基-胺基）甲基-13-噻唑基]_3-羥基吖 -551- 1242013 五、發明説明（55Q) 丁啶參考例65 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-[4-( 苯磺醯基-胺基）甲基-1,3 -噻唑-2-基]吖丁啶2.79g(4.95 mmol)溶於無水四氫呋喃140 ml,冰冷下依序加1 .0M氟化四正丁錢-四氫咲喃溶液5 · 9 4 m 1 ( 5 · 9 4 m m ο 1 )，就此徐徐攪拌 2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··乙酸乙酯）精製，得白色固體之1-[4-(苯磺醯基-胺基）甲基-1，3-噻唑-2-基]-3-羥基吖丁啶1 .〇6g，產率66%。 lH-NMR (400MHz ,CDC 1 3) ： δ (ppm) 7.79 ( 2H, d, 7. 5 Hz ), 7. 50 - 7.41 ( 3H, m )^6..25 ( 1H, s ), 5.51 ( 1H, br s ), 4. 80 - 4. 70 ( 1H, m ), 4. 19 (2H, t, J= 9· 1 Hz ), 4.03 ( 2H, t, J二 3.5 Hz ), 3, 83 ( 2H, cld，9. 1， 4· Hz ) , (3) l-[4-(苯磺醯基-胺基）甲基-1，3-噻唑-2-棊]-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例65 (2)所得之1-[4-(苯磺醯基-胺基）甲基-1，3-噻哗-2 -基]-3 -羥基Π丫丁 D定1 · 0 6 g (3 · 2 6 m m ο 1)溶於二氯甲院 5〇ml,在冰冷下加甲磺醯氯〇.38ml(4.89mmol)及三乙胺 0.68ml(4.89mmol)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之1-[4-(苯磺醯 -552- 1242013 五、發明説明（551) 基-胺基）甲基-1，3-噻唑-2-基]-3-甲磺醯氧基吖丁啶 1 · 1 6 m g，產率 9 1 %。 lH-NM R (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 82 ( 2H, d, J= 7. 3 Hz ), 7. 61 - 7. 46 (3H, m ), 6.33 ( 1H, s ), 5. 42 - 5.33 ( 1H, m), 5. 15 ( 1H, t, J- 5.9 Hz ), 4. 34 ( 2H, del, 9. 8, 6. 7 Hz ), 4. 14 ( 2H, del, 9. 8, 4. 1 Hz ), 4. 08 ( 2H, d, 6. 3 Hz ), 3. 10 ( 3H, s ) (4) 3-乙醯硫基- 苯磺醯基-胺基）甲基-1，3-噻唑-2-基 ]吖丁啶參考例65 (3)所得之1-[4-(苯磺醯基-胺基）甲基-1,3-噻唑-2-基]-3-甲磺醯氧基吖丁啶1.16g(2.98mmol)溶於二甲基甲醯胺35ml，在室溫下加硫乙酸鉀2.04 g( 17.9mmol)，在 9 0 °C油浴中攬拌4小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及1 0 %食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在5夕膠注層析（溶劑：二氯甲烷：乙酸乙酯=5: 1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-[4-(苯磺醯基-胺基）甲基-丨，、噻唑_2-基]吖丁啶1 .〇〇g，產率91%。 lH~NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 82 ( 2H, d, J= 7. 4Hz ), 7. 58 - 7. 42 (3H, m )，6. 23 ( 1H, s ), 5. 40 - 5· 50 ( 1H, m ), 4. 48 - 4. 30 ( 3H, m ) 4.09 ( 2H, d, J= 5.8 Hz ), 3.90 ( 2H, dd, 8.3, 4.5 Hz ), 2.37 ( 3K, s ) 參考例6 6 ’ 3 -乙釀硫基- l- [4-(噻吩-2-鑛基-胺基）甲基-i，3_噻哗_2_基 ]吖丁啶

-553- 1242013 五、發明説明（552 ) (1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-M4-(噻吩-2-羰基-胺基），甲基-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶將參考例62 (1)所得之1-(4-疊氮甲基-1,3-噻唑-2-基）-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶2.47§(5.5〇111111〇1)溶於甲醇120ml，有20 %氫氧化鈀2.47g之存在下，在室溫中觸媒氫還原。確認反應終了後，將反應液過濾，減壓濃縮。此殘渣溶於二氯甲烷115ml，在冰冷下加氯化噻吩0.71ml (6.60mmol)及三乙胺0.92ml(6.60mmol)，在室溫攪拌1小時。確認反應終了後，反應液減壓濃縮後，所得之殘渣加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1)精製，得淡黃色油狀之3 -第三丁基—*苯基砂院氧基嚷吩-2-簾基-胺基）甲基-1，3 -嚷唑-2-基]吖丁啶1 .88g，產率64%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 : 6 (ppm) 7.75 - 7.32 ( 13Η, m ), 7. Π - 7.03 (1H, m )，6. 65( 1H, br s )，4. 80 - 4. 70 ( 1H, m ), 4·47 ( 2H，d, J二 5. 0 Hz )，4· 11 ( 2H，t, J二 8·5 Hz ), 4.01 ( 2H, dd, J二 8.5, 5.0 Hz ), 1.06 ( 9H， s ) (2) 3-羥基- l-[4-(噻吩-2-羰基-胺基）甲基-1，3-噻唑-2-基] 吖丁啶參考例66 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-[4-( 噻吩-2-羰基-胺基）甲基-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶2.18g(4.08 mmol)溶於無水四氫呋喃1 l〇ml，冰冷下依序加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液4.90ml(4.90mmol)，就此徐徐攪拌 -554- 1242013 五、發明説明（553) 1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=1〇:1) 精製，得白色固體之3-羥基-1-[4-(噻吩-2-羰基-胺基）甲基-1 , 3 -噻唑-2 -基]吖丁啶5 7 1 m g，產率4 7 %。 'H-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： ό (ppm) 7.53 ( 1H, d, J- 3. 5 Hz ), 7.46 ( 1H, d, J= 5.4 Hz ), 7.60 ( 1H, dd, J= 4.9, 3. 8 Hz ), 6.87 ( 1H, br s ), 6.46 ([H, s ), 4.87 - 4.78 ( 1H, m ), 4. 48 ( 2H, d, J- 5.6 Hz), 4.33 ( 2H, dd, J = 8.7, 4.6Hz), 3.98(2H, dd, J = 8.7, 4.6Hz) (3) 3-甲磺醯氧基- l-[4-(噻吩-2-羰基-胺基）甲基-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶參考例66 (2)所得之3-羥基-1-[4-(噻吩-2-羰基-胺基）甲基-1，3 -噻哗-2-基]P丫丁 B定571mg(1.93mmol)溶於二氯甲烷28ml,在冰冷下加甲磺醯氯〇.18ml(2.32 mmol)及三乙胺 0.33ml(2.32mmol)，就此徐徐攬拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=1:1)精製，得淡黃色固體之3 -甲 fel釀氧基嚷吩-2-鑛基-胺基）甲基- i，3 -嚷π坐-2-基] 吖丁啶490mg，產率91%。 Μ-NMR (400MHz , C D C 1 3) : δ (ppm) 7. 56 ( 1H, d, J= 5· 4 Hz ), 7. 47 ( 1H， d，J二 5.4 Hz )，7.07 ( 1H, dd, 5·1，3.7 Hz ),6.87 ( 1H，br s )，6. 50 (ίΗ, s ), 4. 57 ( 2H, t, J二 8· 6 Hz ), 4· 50 ( 2H, t，J二 5. 4 Hz )，4· 50 ( 2H, d, J= 5. 4 Hz ), 4.48 - 4.37 ( 1H, m ), 4.36 ( 2H, dd, J- 8.6, 5. 5 Hz ), 2· 36 ( 3H, s ) -555- 1242013 五 '發明説明（554) (4) 3-乙醯硫基-卜[4-(噻吩-2-羰基·胺基）甲基- i，3_噻唑_ 2- 基]吖丁啶參考例66 (3)所得之3-甲磺醯氧基噻吩-2-羰基-胺基）甲基-1，3-噻唑-2-基]吖丁啶623 mg(l .67mm〇l)溶於二甲基甲醯胺181111，在室溫下加硫乙酸鉀1.14§(1〇.〇 mmol),在90°C油浴中攪拌4小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1〜乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基(噻吩-2-羰基-胺基）甲基-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶490mg，產率91%。 'H-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 56 ( 1H, d, J= 5. 4 Hz ), 7. 47 ( 1H, d, J= 5.4 Hz ), 7.07 ( 1H, dd, 5.1, 3. 7 Hz ),6. 87 ( 1H, br s ), 6.50 (1H, s ), 4. 57 ( 2H, t, J= 8. 6 Hz ), 4. 50 ( 2H, t, J= 5. 4 Hz ), 4. 50 ( 2H, d, J= 5. 4 Hz ), 4.48 - 4.37 ( 1H, m ), 4.36 ( 2H, dd, J= 8.6, 5.5 Hz ), 2. 36 ( 3H, s ) 參考例67 3- 乙醯硫基- l-[4-(呋喃-2-羰基-胺基）甲基- i，3-噻唑-2-基 ]吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-^[4-(呋喃-2-羰基-胺基）甲基-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶 -556- 1242013 五、發明説明（555) 將參考例62 (1)所得之1-(4-疊氮甲基-1,3-噻唑-2-基）-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶2.47g(5.50mmol)溶於甲醇120ml，有20 %氫氧化鈀2.47g之存在下，在室溫中觸媒氫還原。確認反應終了後，將反應液過濾，減壓濃縮。此殘渣溶於二氯甲烷1 15ml，在冰冷下加2-呋喃醯氯 0.65ml(6.60mmol)及三乙胺〇.92ml(6.60mmol)，在室溫攪拌1小時。確認反應終了後，反應液減壓濃縮後，所得之殘渣加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1)精製，得淡黃色油狀之3 -第三丁基二苯基矽烷氧基呋喃-2-羰基-胺基）甲基-1，3 -嚷 ϋ坐-2-基]卩丫丁 D定 1.60g，產率 60%。 H-NiMR (400MHz , C D C 1 3) : δ (ppm) 7. 75 ~ 7. 58 ( 4Η, m ), 7. 50 - 7. 09 ( 9Η, m )，6· 68 ( iH，br s )，4. 82 - 4. 70 ( 1Η, m ), 4· 47 ( 2Η, d，J二 5· 5 Hz ), 4. 11 ( 2H, t, > 8.3 Hz ), 4.02 ( 2H, dd, J= 8.3, 5.0 Hz ), 1. 06 ( 9H, s ) (2) 1-[4-(呋喃-2-羰基-胺基）甲基-13-噻唑-2-基]-3-羥基吖丁啶參考例67 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-[4-( 呋喃-2-羰基-胺基）甲基-1,3-噻唑-2-基]吖丁啶1.90g(3.68 mmol Μ客於無水四氫呋喃95 ml,冰冷下依序力卩1 ·〇Μ氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液4.41 ml(4.41 mmol),就此徐徐攪拌1 小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。 -557- 1242013 五、發明説明（556 ) 所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··乙酸乙酯：甲醇=10:1)冑製，得白色固體之1-[4-(呋喃-2-羰基-胺基）甲基-1,3-¾ 唑-2-基]-3-羥基吖丁啶426mg,產率47%。 lH~NMR (400iMHz , CDC 1 j): δ (pprn) 7.44 ( 1H, s ), 7. 12 ( 1H, cl, ^

Hz ), 7. 04 ( 1H, br s ), 6.49 ( 1H, dd, J= 3.4, 1.7 Hz ),6. 45 ( 1H, ^ *5 4, 86 - 4· 78 ( 1H, m ), 4. 48 ( 2H, d, J二 5. 7 Hz ), 4. 33 ( 2H, t, J二 8. 8 Hz )，3 ’ (2H, dd, J= 8. 8, 4. 4 Hz ) ’ 98 (3) l-[4-(呋喃-2-羰基-胺基）甲基-1,3-噻唑-2-基]-3-甲_ 醯氧基吖丁啶參考例67 (2)所得之1-[4-(呋喃-2-羰基-胺基）甲基、 1，3-噻唑-2-基]-3-羥基吖丁啶426mg(l .72mmol)溶於二氣甲院20ml,在冰冷下加甲磺醯氯0.16ml(2.07mmol)及三& 胺0.2 9 m 1 (2.0 7 m m ο 1 )，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯··甲醇=20:1)精製，得淡黃色固體之 1- [4-(呋喃-2-羰基-胺基）甲基-1，3-噻唑-2-基]-3-甲磺醯氧基吖丁啶481 mg，產率78%。 ^-NM R (400MHz , C D C 1 .,) ： δ (ppm) 7. 45 ( 1H, d, J- 0. 9 Hz ), 7. 13 ( 1H, d, J= 3. 5 H ), 7. 00 ( IH, s ), 6. 53 ( 1H, s ), 6. 50 ( 1H, dd, J= 3. 5, 1. 8 Hz 丄 5, 49 - 5. 38 ( 1H, m ), 4. 51 ( 2H, d, J= 5. 8 Hz ), 4. 48 ( 2H, dd, J二 3.1, 1 .0Hz),4.29(2H,dd, J = 5.8, 4.9Hz), 3.10(3H,s) (4) 3-乙醯硫基- l-[4-(呋喃-2·羰基-胺基）甲基-1，3-噻唑- 2- 基]吖丁啶參考例67 (3)所得之1-[4-(呋喃-2-羰基-胺基）甲基- i，3- -558- 1242013 五、發明説明（557) 噻唑-2-基]-3-甲磺醯氧基吖丁啶481mg(l.34mmol)溶於二甲基甲醯胺14ml，在室溫下加硫乙酸鉀921mg(8.〇7mm〇u，在90°C油浴中攪拌6小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及1 0 %食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘澄在砂膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-[4-(呋喃-2-羰基-胺基）甲基-1，3_噻唑-?-基]吖丁啶341mg，產率83%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 45 ( 1H, s ), 7. 12 ( 1H, d, J= 3. 5

Hz )，7. 09 - 6. 94 ( 2H, m ),6.49 ( 2H，t，J二 2.5 Hz ), 4·56 ( 2H, t, J二 8· 5 Hz )，4. 50 ( 2H, d, J= 5. 7 Hz ), 4· 48 — 4. 38 ( 1H, m ), 4. 02 ( 2H, dd, J= 8.5, 6. 1 Hz ), 2.36 ( 3H, s ) ，參考例6 8 3-乙醯硫基-1-(4-酞醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4 -酞醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2 -基）吖丁啶將參考例2 (2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羥甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.50g(3.53mmol)溶於四氫呋喃75ml,在氮大氣冰冷下加酞醯亞胺519mg(5.30 mmol)、三苯膦1.39g(5.30mmol)及偶氮二竣酸一乙酯-4 0 %甲苯溶液2 · 0 3 m 1 ( 5 . 3 0 m m ο 1 )，就此徐徐攪拌2小時。確 -559- 1242013 五、發明説明（558 ) 認反應終了後，在反應系內乙酸乙酯及飽和食鹽水分液萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1 :5)精製，得淡黃色油狀之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-酞醯亞胺甲基-1，3 -噻唑-2 -基）吖丁啶1 · 5 2 m g，產率7 8 %。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7.88 ( 2H, dd, J= 5.5, 3. 1 Hz ), 7.33 (2H, dd, 5. 5, 3·1 Hz ), 7·60 ( 4H, dd, J二 7. 9, 1.4 Hz ), 7·47 - 7.34 (6H, m ), 6.26 ( 1H, s ), 4.83 ( 2H, s ), 4.76 - 4.68 ( 1H, m ), 4.26 -4·08 ( 2H, m ), 4.08 — 3.92 ( 2H, m ), 1.05 ( 9H，s ) (2) 1-(4-酞醯亞胺甲基-1，3-噻唑基）-3-羥基吖丁啶參考例68 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4- 酞醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.52g(2.57mmol)溶於無水四氫呋喃76ml，冰冷下依序加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液3.2 9 m 1 (3.2 9 m m ο 1 )，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··乙酸乙酯）精製，得白色固體之 1-(4-酞醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）-3-羥基吖丁啶864mg，產率1 0 0 %。 lH-NMR (400MHz , CD C l 3) ： δ (ppm) 7.87 ( 2Η, dd, J= 5. 4, 3.1Hz), 7. 73 (2H, dd, J= 5.4, 3.1 Hz ), 6.32 ( 1H, s ), 4.79 ( 2H, s ), 4. 78 - 4.70 (1H, m ), 4. 27 ( 2H, dd, 9. 2, 6. 9 Hz ), 3. 91 ( 2H, dd, J= 9. 2, 4. 6 Hz ) (3) 1-(4-酞醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例68 (2)所得之1-(4-酞醯亞胺甲基-1,3-噻唑-2- -560- 1242013 ____ -_- ----- 五、發明説明（559 ) 基）-3-羥基吖丁啶864mg(2.74mm〇l)溶於二氯甲烷35ml,在冰冷下加甲磺醯氯〇.25ml(3.29mmol)及三乙胺〇.46ml(3.29 mmol),就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙醚，攪拌30分。此反應系過濾，將濾物用乙醚洗淨，得白色固體之1-(4 -酞醯亞胺甲基-1，3 -噻唑-2-基）-3-甲磺醯氧基吖丁啶7 2 6 m g，產率6 7 %。 ^-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 7. 91 ( 2H, eld, 5. 5, 2. 8 Hz ), 7. 86 (2H, dd, 5.5，3.5 Hz ), 6. 70 ( 1H, s )，5.46 — 5.39 ( 1H, m )，4. 63 (2H, s ), 4. 36 ( 2H, del, 10.0, 6.6 Hz ), 4.09 ( 2H, dd, 10.0, 3.4 Hz ), 3. 27 ( 3H, s ) (4) 3-乙醯硫基-1-(4-酞醯亞胺甲基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例68 (3)所得之1-(4-酞醯亞胺甲基- l，3-噻唑-2-基 )-3 -甲磺醯氧基卩丫丁 D定726mg(1.85mmol)溶於二甲基甲醯胺22ml，在室溫下加硫乙酸鉀1.2 6g(l 1.1 mmol),在90 °C油浴中攬拌6.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷：乙酸乙酯=1:1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4 -酞醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶599mg,產率 8 7 %。 lH-NMR (400MHz ,C DC 13)： δ (ppm) 7. 88 ( 2Η, del, >5.4, 2.9 Hz ), 7.73 (2H, dd, J= 5.4, 3.1 Hz ), 6.35 ( 1H, s ), 4.82 ( 2H, s ), 4. 52 ( 2H, t, J= 8. 4 Hz ), 4. 45 - 4. 35 ( 1H, m ), 3. 98 ( 2H, dd, 8. 4, 5. 7 Hz ), 2. 34 (3H, s ) ^ -561- 1242013 五、發明説明（5ό〇) 參考例6 9 3_乙醯硫基-1-(4-丁二醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-丁二醯亞胺甲基_ 1，3-噻唑-2-基）吖丁啶將參考例2 (2)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- 羥甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.50g(3.53mmol)溶於四氫呋喃75ml，在氮大氣冰冷下加丁二醯亞胺525mg(5.30mmol) 、三苯膦1.39§(5.3〇111111〇1)及偶氮二羧酸二乙酯-40%甲苯溶液2.03ml(5.30mm〇l)，就此徐徐攪拌4小時。確認反應終了後，在反應系內乙酸乙酯及飽和食鹽水分液萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：己烷··乙酸乙酯=1 : 1)精製，得淡黃色油狀之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-丁二醯亞胺甲基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶1.79g，產率100%。 lH~NMR (400MHz , C D C 1 ；3) ： δ (ppm) 7.65 - 7.57 ( 4H, m ), 7.49 - 7.36 (6H, m ), 6. 30 ( 1H, s ), 4. 75 - 4. 66 ( 1H, m ), 4. 60 ( 2H, s ), 4. 21 ( 4H, dd, J二 14· 2，7· 1 Hz ), 4· 12 ( 4H, del, J= 14. 2, 7. i Hz ), 4. 09 ( 2H, t, J= 8.5 Hz ), 3.99 ·( 2H, dd, J= 8.5, 4. 9 Hz ), 1. 05 ( 9H, s ) (2) 3-羥基-1-(4-丁二醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例69 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4- 丁二醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶1.79g(3.53mmol) 溶於無水四氫呋喃141ml，冰冷下依序加1.0M氟化四正丁 -562- 1242013 五、發明説明（561) 銨-四氫呋喃溶液4.24ml(4.24mm〇l)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 = 20:1)精製，得白色固體之3-羥基-1-(4-丁二醯亞胺甲基_ 1，3-噻唑·2-基）吖丁啶456mg，產率49%。 lH-NMR (400MHz , C D C 1 :3) : δ (ppm) 6. 34 ( 1Η, s ), 4. 84 - 4. 74 ( 1H, m ) 4.62 ( 2H, s ), 4. 31 ( 2H, dd, J- 9.9, 6.6 Hz ), 3.94 ( 2H, dd, 9.9 4. 4 Hz ), 2. 76 ( 4H, m ) * (3) 3-甲磺醯氧基-1-(4-丁二醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶參考例69 (2)所得之3-羥基-1-(4-丁二醯亞胺甲基_ 1,3-噻唑-2-基）吖丁啶459mg(1.72mmol)溶於二氯甲烷 50ml，在冰冷下加甲磺醯氯0.16ml(2.06mmol)及三乙胺 0.29ml(2.06mmol)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之3-甲磺醯氧基-1-(4-丁二醯亞胺甲基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶515mg,產率 8 7 %。 ^-NMR (400MHz , C D C 1 3) ： δ (ppm) 6.43 ( 1H, s), 5.44 - 5.34 ( 1H, 4. 62 ( 2H, s ), 4. 44 ( 2H, dd, 10. 3, 6. 6 Hz ), 4· 24 ( 2H, dd, 10 < 4. 2 Hz ), 3.09 ( 3H, s ), 2. 76 ( 4H, s ) ' '、 (4) 3-乙醯硫基-1-(4-丁二醯亞胺甲基-1,3-噻唑-2-基）口丫 -563- 1242013 五、發明説明（562 ) 丁啶參考例69 (3)所得之3-甲磺醯氧基-1-(4-丁二醯亞胺甲基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶515mg(1.49mmol)溶於二甲基甲醯胺15ml，在室溫下加硫乙酸鉀1.02g(8.95mmol)，在90°C 油浴中攪拌8小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-丁二醯亞胺甲基-1,3-噻唑-2-基）吖丁啶23 8mg，產率 4 9%。 ^-NMR (400MHz , C D C 1 :3) ： δ (ppm) 6.37 ( 1H, s ), 4. 62 ( 2H, s ), 4.51 (2H, t, J= 8.p Hz ), 4. 45 - 4.35 ( 1H, m ),3. 97 ( 2H, dd, > 8.4, 5.4 Hz ), 2. 76 ( 4H, s ), 2. 35 ( 3H, m ) 參考例70 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶

(1) (2 S)-3-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-2-異硫氰酸丙酸甲酯參考例39(1)所得之第三丁基二苯基矽烷氧基-N-羰苄氧基-L-絲胺酸甲酯32.0g(65.1mmol)溶於甲醇960ml，以 10%鈀-碳32.0g存在下，在室溫2小時觸媒氫還原。反應終 -564- 1242013 五、發明説明（5ό3) 了後，將反應液過濾，減壓濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲院：甲醇=95: 5)精製，得無色油狀之第三丁基二苯基矽烷氧基-L -絲胺酸甲酯丨9 · 7 g，產率8 5 %。次以所得之第三丁基二苯基矽烷氧基-L -絲胺酸甲酯1 9.7 g ( 5 5.0 mmol)溶於二氯甲烷59〇ml，在室溫加二硫化碳6.62ml(ll〇 mmol)及三乙胺19.3ml(138mmol)，攪拌一夜。次加氯甲酸乙酯 13.2ml(138mmol)及三乙胺 l9.3ml(138mmol)，再攪拌 1 小時。確認反應終了後，系內加甲醇，攪拌30分。反應液加乙酸乙酯及飽和食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯）精製，得黃色結晶之 (2 S )-3-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-2-異硫氰酸丙酸甲酯 1 4 · 8 g，產率 6 7 %。 'H-NMR (400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 7.70 - 7.62 (4H, m), 7.48 - 7.38 (6H, m), 4.28 (lH；dd, J=3.7, 5.1Hz), 4.05 (1H, dd, J-5.1, 10.3Hz), 3.95 (1H, dd, J=3.7, 10.3Hz), 3.80 (3H, s), 1.06 (9H, s) (2) (2 S )-3-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-2-[(3-羥基吖丁啶-1-羰硫醯基）-胺基]-丙酸甲酯參考例70(1)所得之（2S)-3-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-2-異硫氰酸丙酸甲酯13.4§(3 3.5111〇1〇1)溶於四氫呋喃24 51111 ，在室溫系內加參考例31 (1)所得之3-羥基吖丁啶4.90g (6 7 · 1 m m ο 1)之5 0 m 1水溶液，就此徐徐攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑··甲苯〜甲 -565- 1242013 五、發明説明（564 ) 苯：乙腈=3:1)精製，得黃色固體之（2S)-3-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-2-[(3-羥基吖丁啶-1-羰硫醯基）-胺基]_丙酸甲酯9.6(^，產率61%。 'H-NiM R (400MHz, C D C I 3)： δ (ppm) 7.61 - 7.55 (4H, m), 7.47 - 7.36 (6H, m), 5.94 (1H, br d, J二8.1Hz)，5.19 (1H, dt, J二2.9, 8.1Hz)，4.71 - 4.64 (1H, m), 4.40 - 4.33 (1H, m), 4.31 - 4.23 (1H, m); 4.18 (1H, dd, J=2.2, 10.3Hz), 4.04 (1H, dd, J=2.9, 10·3Ηζ)，4.02 - 3.96 (1H, m), 3.94 - 3.88 (1H, m), 3.76 (3H，s), 2-24 (1H，br d，J二5.9Hz)，1.04(9H，s) (3)(23)-2-{[3-(苄醯氧基）-吖丁啶-1-羰硫醯基卜胺基}-3_ (第三丁基二苯基矽烷氧基）-丙酸甲酯參考例70(2)所得之（2 S)-3-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-2-[(3-羥基吖丁啶-1-羰硫醯基）-胺基]-丙酸甲酯21. lg (44.6mmol)溶於吡啶63 0ml,在冰冷下反應系加苯甲酐 30.0g(133mmol)及 4-二甲胺基 Π比 D定 545mg(4.46mmol)，在室溫攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氣鈉水，分液操作，將水層用乙酸乙.酯分液萃取。所得之有機層先後以0.5 N-鹽酸水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=4:1)精製，得淡黃色固體之（2S)-2-{[3-(苄醯氧基）-吖丁啶-1-羰硫醯基]-胺基}-3-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-丙酸甲酯 23.3g，產率 91%。 'H-NMR (400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 8.10 - 8.05 (2H m), 7.65 - 7.54 (4H, m), 7.52 - 7.45 (3H, m), 7.44 - 7.35 (6H, m), 5.96 (1H, br d, J=8.lHz), 5.47 -5.40 (1H, m), 5.20 (1H, dt, J=8.1, 2.9Hz), 4.57 - 4.51 (1H, m), 4.49 - 4.40 (1H, m), 4.27 - 4.20 (1H, m), 4.20 (1H, dd, J=2.2, 10.3Hz), 4.06 (1H, dd, J=2.9, 10.3Hz), 3.77 (3H, s), 1.04 (9H, s) ， -566- 1242013 五、發明説明（565 ) (4) (2S)-2-{[3-(苄醯氧基）-吖丁啶-1-羰硫醯基卜胺基卜3- 羥基-丙酸甲酯參考例7 0 ( 3 )所得之（2 S ) - 2 - {[ 3 -(苄醯氧基）-吖丁啶-1 -羰硫醯基]-胺基}-3-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-丙酸甲酯23.3g(40.0mmol)溶於四氫呋喃700ml，冰冷下加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液4 8.4 m 1 (4 8.4 m m ο 1 )，就此徐徐攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和食鹽水，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=3:1)精製，得白色固體之 (2S)-2-{[3-(苄醯氧基）-吖丁啶-1-羰硫醯基]-胺基}-3-羥基-丙酸甲酯12.6g，產率92%。 Ή-NMR (400MHz, C D C 1 3): 6 (ppm) 8.08 - 8.04 (2H, m), 7.64 - 7.59 (1H, m), 7.51 - 7.45 (2H, m), 6.00 (1H, d，J=7.3Hz), 5.49 - 5·43 (1H, m), 5.25 (1H, dt， J=7.3, 3.7Hz), 4.63 - 4.56 (2H, m), 4.32 - 4.24 (2H ,m), 4.12 - 4.02 (2H, m), 3.82 (3H, s) (5) 3-苄醯氧基- l-[(4S)-4-甲氧羰基-1，3-噚唑啉-2-基]吖丁啶在2 -氯-3-乙基苯并噚Π坐四氟硼酸鹽i5.1g(55.9mmol)溶於乙腈3 8 0ml,在氮大氣冰冷下滴加參考例70 (4)所得之 (23)-2-{[3-(苄醯氧基）-吖丁啶-1-羰硫醯基卜胺基}-3-羥基-丙酸甲酯12.6g(37.2mmol)溶於乙腈5 00ml，滴下終了後，就此徐徐攪拌1小時。次以系內加三乙胺1 0.4m 1(7 4.4 mmol)，再攪拌1.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，分液操作，次將水層用乙酸乙 -567- 1242013 五、發明説明（560 ) 酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 5 : 5 )精製，得淡褐色固體之3-苄醯氧基- l-[(4S)-4-甲氧羰基-1,3-噚唑林-2-基]吖丁啶 9.12g，產率 81%。 Ή-NMR (400MHz, G D C 1 3)： δ (ppm) 8.08 - 8.04 (2H, m), 7.63 - 7.58 (Hi, m), 7·49 - 7.44 (2H, m), 5·50 · 5·44 (1H, m), 4.69 (1H, dd，J二6.6, 9.5Hz), 4.55 (1H, dd, J二6.6, 8.1Hz), 4.51 · 4.44 (3H, m), 4.20 - 4·14 (2H ,m), 3.78 (3H, s) (6) 3-苄醯氧基-1-(4-甲氧羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶將參考例70 (5)所得之3-苄醯氧基-1-(4-甲氧羰基-1，3-曙哗咐-2-基）P丫丁 B定9.12g(30.0mmol)溶於甲苯450ml及二氯甲烷180ml，系內加二氧化錳63.8 g，加熱回流5小時。確認反應終了後，將反應液過濾，減壓濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：甲苯：乙腈=1 : 1)精製，得淡黃色結晶之3-苄醯氧基-1-(4-甲氧羰基-1,3-噚唑-2-基）吖丁啶5.24g，產率 5 8 %。 Ή-NMR (400MHz, CDC i 3)： δ (ppm) 8.08 - 8.04 (2H; m), 7.84 (1H, s), 7.63 - 7.58 (1H, m), 7.50 - 7.44 (2H, m), 5.60 - 5.53 (1H, m), 4.61 (1H, dd, J=5.9, 9.5Hz), 4.31 (1H, dd, J=3.4, 9.5Hz), 3.89 (3H, s) (7) 3 -羥基-1-(4 -甲氧羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶將參考例70 (6)所得之3-苄醯氧基-1-(4-甲氧羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶5.24g(17.3mmol)溶於甲醇260ml及二氯甲ί完80ml，在室溫加觸媒量之甲醇鈉，就此徐徐攪拌！小時。確認反應終了後，冰冷下加4N-鹽酸氣體-二噚烷溶液中和，將反應液減壓濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲院：甲醇=95: 5)精製，得淡褐色結晶之3-羥基-1-(4- -568- 1242013 五、發明説明（567 ) 甲氧羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶2.65 g，產率77%。 'H-NMR (400MHz, CDC 1 3)： δ (ppm) 7.81 (1H, s), 4.83 - 4.76 (1H, br s), 4.41 (2H, dd, J=6.6, 9.5Hz), 4.06 (2H, dd, J=4.4, 9.5Hz), 3.88 (3H, s), 2.39 -2.30(1H, brs> (8) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-甲氧羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶將參考例70 (7)所得之3-羥基-1-(4-甲氧羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶2.64g(13.4mmol)溶於二甲基甲醯胺80ml, 在冰冷下加氯化第三丁基二苯基矽烷6.97ml(26.8 mmol) 及咪唑1.82g(26.8mm〇l)，同樣在冰冷下攪拌一夜。確認反應終了後，系內加甲醇，攪拌30分。次在系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，分液操作。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=4:1〜3·· 1)精製，得淡黃色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基）-1-(4-甲氧羰基-1,3-噚唑-2-基）吖丁啶4.95g，產率85%。 Ή-NMR (400MHz，CDC 13): δ(ρρπι) 7·78 (1H, s)，7.62 - 7·58 (4H, m)， 7.48 - 7.36 (6H, m), 4.74 - 4.67 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J=6.6} 9.5Hz), 4.08 (1H, dd, J=5.1, 9.5Hz), 3.87 (3H, s), 1.06 (9H, s) (9) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羥甲基-1,3-噚唑- 2-基）吖丁啶參考例70 (8)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-甲氧羰基-1,3-噚唑-2-基）吖丁啶4.95g(l 1.3mm〇l)溶於無水四氫呋喃1 00ml，在氮大氣冰冷下滴加預先調製之氫化鋁鋰1.298(3 3.9〇1〇1〇1)在無水四氫呋喃25 01111懸浮液，滴下 -569- 1242013 五、發明説明（5ό8) 終了後同條件下攪拌5分。確認反應終了後，在同條件下系內徐徐加硫酸鎂1 〇水合物，系內發泡停止後，在室溫攪拌1小時。此後系內徐徐加乙酸乙酯，次加飽和食鹽水。將水層用乙酸乙酯分液萃取，所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑 :甲苯：乙腈=3:1)精製，得白色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羥甲基-1,3-噚唑-2-基）吖丁啶3.88g，產率 8 4%。 Ή-ΝΜΗ(400ΙνΙΗζ, C D C 1 3)： δ (ppm) 7.63 - 7.59 (4H, m), 7.47 - 7.36 (6H, m), 7.13 (1H, s), 4.73 - 4.66 (1H, m), 4.45 (2H, s), 4.11 (2H, dd, J=6.6, 8.8Hz), 4.04 (2H, dd; J=5.1, 8.8Hz), 2.21 - 2.15 (1H, br s), 1.06 (9H, s) (10) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-甲醯基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶將參考例70 (9)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羥甲基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶3.88g(9.50mmol)溶於無水二氯甲烷190ml，在溶液中加活性二氧化錳19.4g，在室溫攪拌2小時。確認反應終了後，將反應液過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯: 1) 精製，得淡黃色結晶之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4- 甲醯基-1,3-噚唑-2-基）吖丁啶3.09g,產率80%。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ, CDC 1 3)： δ (ppm) 9.75 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.63 - 7.58 (4H, m), 7.48 - 7.37 (6H, m), 4.75 - 4.68 (1H, s), 4.16 (2H, dd, J=6.6, 9.5Hz), 4.10 (2H, dd, J=5.1, 9.5Hz), 1.06 (9H, s) (1 1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-2-基）吖丁啶參考例70 (10)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基“-(4-甲醯基-1,3-噚唑-2-基）吖丁啶3.09g(7.60mmol)溶於無水 -570- 1242013 五、if明説明（569 )

二氯甲烷18ml，在系內加第三丁醇93ml，2M 2 -甲基-2-丁烯-四氫呋喃溶液5 · 7 0 m 1 ( 1 1 . 4 m m ο 1)。在冰冷下在系內滴加亞氯酸鈉1.7 2g( 15.2 mmol)及磷酸二氫化鈉1.8 2g (15.2mmol)之18ml水溶液而攪拌1小時。確認反應終了後，系內加乙酸乙酯及1M-鹽酸水（pH:2〜3)。將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘澄在砂膠注層析（溶劑：二氯甲烷〜二氯甲烷：甲醇=9 : 1)精製，得褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噚唑- 2- 基）吖丁啶1.90g，產率59%。

Mass (FAB + ) ： m/z ： 423 [M + H] + 參考例7 1 3- 乙醯硫基-1-(4-吖丁啶羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶〇

(1) 1-(4-吖丁啶羰基-1，3-噚唑-2-基）-3-第三丁基二苯基石夕院氧基卩丫丁 Π定將參考例70(8)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-甲氧羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶2.00g(4.58mmol)溶於甲苯100ml，在氮大氣下，在室溫加0.67M吖丁啶-三甲鋁-苯溶液13.7ml，在100 °C油浴中攪拌5.5小時。確認反應終了後，冰冷下在系內加10%乙酸水l〇〇ml及乙酸乙酯200ml，在室溫下攪拌1小時。次以反應系內再加乙酸乙酯，分液操 -571- 1242013 五、發明説明（57G) 作，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 Μ〜乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之1-(4-吖丁啶羰基-1，3-噚唑-2-基）-3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶8 7 5 m g，產率4 1 %。 'H-NMR(400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 7.67 (1H, s), 7.65 - 7.57 (4H, m), 7.48 -7.37 (6H, m), 4.72 - 4·66 (1H, m), 4·54 - 4.47 (2H, m), 4.18 - 4.11 (2H, m), 4.10 (2H, dd, J=6.6, 8.8Hz), 4.04 (2H, dd, J=5.1, 8.8Hz), 2.30 (2H, quintet, J=7.7Hz), 1.06 (9H, s) (2) 1-(4-吖丁啶羰基-1，3_噚唑-2-基）-3-羥基吖丁啶參考例71 (1)所得之1-(4-吖丁啶羰基-1,3-噚唑-2-基）- 3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶8 70mg(l .88mmol)溶於無水四氫呋喃44ml，在冰冷下加1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液2.26ml(2.26mm〇l)，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=9:1)精製，得白色結晶之1-(4-Π丫丁啶羰基-1，3-噚唑-2-基）-3-羥基吖丁啶 396mg，產率94%。 Ή-NMR (400MHz, CDC 1 3)： δ (ppm) 7.70 (1H, s), 4.81 - 4.74 (1H, m), 4.53 (2H, dd, J=6.8, 7.8Hz), 4.34 (2H, dd, J=6.8, 9.8Hz), 4.16 (2H, dd, J=6.8, 7.8Hz), 3.99 (2H, dd, J=4.9, 8.8Hz), 2.34 (1H, d, J=7.8Hz), 2.31 (2H, quintet, J=7.8Hz) (3) 1-(4-吖丁啶羰基-1，3-噚唑-2-基）-3-甲磺醯基吖丁啶參考例71 (2)所得之1-(4-吖丁啶羰基-1,3-噚唑-2-基）- 3-羥基吖丁啶3 90mg(l · 75 mmol)溶於二氯甲烷20ml，冰冷下加甲擴醯氯 406μ1(5·24πΐΓΠ〇1)及二乙胺 734μ1(5.24 -572- 1242013 五、發明説明（571) mmol)，1〇分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣加乙酸乙酯及二異丙醚過濾，將濾物用二異丙醚洗淨，減壓乾燥，得淡黃色固體之1-(4-吖丁啶羰基-1,3-噚唑-2-基）-3-甲磺醯基吖丁啶449mg，產率85%。 Ή-NMR (400MHz, CDC 1 3)： δ (ppm) 7.74 (1H, m), 5.40 - 5.34 (1H, m), 4.55 - 4.49 (2H, br t, J=7.3Hz), 4.47 (2H, ddd, J=11.0, 6.6, 0.7Hz), 4.29 (2H, dd, J=11.0, 4.4Hz), 4.19 - 4.12 (2H, br t, J=7.3Hz), 3.09 (3H, s), 2.32 (2H, quintet, J=7.3Hz) (4) 3 -乙釀硫基-1-(4 -卩丫丁卩定簾基-1，3 -喝卩坐-2-基）卩丫丁 U定參考例71 (3)所得之1 - (4-吖丁啶羰基-1，3-噚唑-2-基卜 3 -甲磺醯基卩丫丁 B定470mg(1.56mmol)溶於二甲基甲酿胺 25ml，在室溫下加硫乙酸鉀l.〇7g(9.36mmol)，在80°C油浴中攪拌8.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 5:5)精製，得淡褐色固體之3_乙醯硫基-1-(4-吖丁啶羰基-1,3-噚唑-2-基）吖丁啶 3 3 0mg，產率 75%。 Ή-NMR (400MHz, C D C 1 3): δ (ppm) 7.71 (1H, s), 4.54 (2H, t, J=8.8Hz), 4.55 - 4.49 (2H, br t, J=8.lHz), 4.43 - 4.35 (1H, m), 4.18 - 4.12 (2H, br t, J=8.lHz), 4.00 (2H, dd, J=8.8, 5.9Hz), 2.35 (3H, s), 2.36 - 2.26 (2H, m) 參考例72 -573- 1242013 五、發明説明（572 ) 3-乙醯硫基-1-(4-嗎啉羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-嗎啉羰基-1,3-噚唑-2-基）吖丁啶將參考例70(8)所得之3-%二丁基一苯基砂院氧基-1-(4 -甲氧羰基-1,3 -噚唑-2-基）吖丁啶1.00g(2.29mmol)溶於甲苯50ml，在氮大氣下，在室溫加〇· 6 7M嗎啉-三甲鋁-甲苯溶液6.8 7 m 1，在8 0 °C油浴中攪拌4小時。確認反應終了後，在冰冷下系內加1〇%乙酸水50ml及乙酸乙酯100ml，在室溫下攪拌1小時。次以反應系內再加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:2)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-嗎啉羰基-1,3-噚唑-2-基）吖丁啶400mg,產率 3 6 %。 Ή-NMR (400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 7.68 (1H, s), 7.62 - 7.59 (4H, m), 7.48 - 7.37 (6H, m), 4.73 - 4.67 (1H, m), 4.15 - 4.09 (2H, m), 4.05 (2H, dd, J=8.8, 5.1Hz), 3.75 - 3.65 (8H, br s), 1.06 (9H, s) (2) 3-羥基-1-(4-嗎啉羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶參考例72 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4- 嗎啉羰基-1,3-噚唑-2-基）吖丁啶73 0mg(l .48mmol)溶於無水四氫呋喃3 7 m 1，在冰冷下加1 · 0 Μ氟化四正丁銨-四氫呋 -574- 1242013 五、發明説明（573) 喃溶液1.78ml(1.78mmol)，就此徐徐攪拌1.5小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇= 95: 5〜9:1)精製，得白色結晶之3-羥基- 1-(4-嗎啉羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶3 7 7mg，產率100%。 lH-NMR (400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 7.71 (1H, s), 4.82 - 4.74 (1H, m), 4.35 (2H, dd, J=9.5, 6.GHz), 4.00 (2H, dd, J=9.5, 4.4 Hz), 3.76 - 3.65 (8H, m), 2.42 - 2.30 (1H, br s) ’ (3) 3-甲磺醯氧基-1-(4-嗎啉羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶參考例72 (2)所得之3-羥基-1-(4-嗎啉羰基-1，3-噚唑-2- 基）吖丁啶3 70mg(1.48mmol)溶於二氯甲烷19ml，冰冷下力口甲磺醢氯 344μ1(4·44ιηιηο1)及三乙胺 622μ1(4·44ηιπιο1)，10 分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌1小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=93: 7)精製，得淡黃色結晶之3-甲磺醯氧基-1-(4_嗎啉羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶 404mg，產率 1 00%。 lH-NMR (400MHz, CDC 1 3)： δ (ppm) 7.75 (1H, s), 5.41 - 5.34 (1H, m), 4.48 (2H, ddd, J=9.5, 6.6, 1.5Hz), 4.30 (2H, ddd, J=9.5, 4.0, 1.5Hz), 3.78 - 3.65 (8H, m), 3.10 (3H ,s) (4) 3·乙醯硫基-1-(4-嗎啉羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶參考例72 (3)所得之3-甲磺醯氧基-1-(4 -嗎啉羰基-1，3- 噚唑-2-基）吖丁啶400mg(1.21mmol)溶於二甲基甲醯胺 2〇1111，在室溫下加硫乙酸鉀82 711^(7.24111111〇1)，在8 0°(：油浴中攪拌6小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及 -575- 1242013 五、發明説明（574 ) 10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-(4-嗎啉羰基-1,3-噚唑-2-基）吖丁啶 266mg，產率 71% ° Ή-NMR (400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 7.72 (1H, s), 4.55 (2H, t, J=8.4Hz), 4.43 - 4.36 (1H, m), 4.02 (2H, dd, J=9.5, 5.9Hz), 3-76 - 3.66 (8H, br s), 2.36 (3H, s) 參考例73 3-乙醯硫基-1·[4-(3-甲氧基-吖丁啶-1-羰基）-1, 3-噚唑-2- 基]吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- b[4-(3-甲氧基-吖丁啶-1-羰基）-1,3-噚唑-2-基]吖丁啶將參考例70 (8)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-甲氧羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶1.57g(3.60mm〇l)溶於甲苯80ml，在氮大氣下，在室溫加0.67M 3-甲氧基吖丁啶（參考例31 (2)所得之）-三甲鋁-甲苯溶液10.8ml，在60 □油浴中攪拌3 0分。確認反應終了後，在冰冷下系內加1 0 %乙酸水100ml及乙酸乙酯200ml，在室溫下攪拌1小時。次以反應系內再加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食 -576- 1242013 五、發明説明（575 ) 鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- :144-(3-甲氧基-吖丁啶-1- 羰基）-1，3 -曙唑-2 -基]吖丁啶1 · 5 0 g,產率9 0 %。 Ή-NMR (400MHz, C D C 1 3): δ (ppm) 7.69 (1H, s), 7.63 - 7.59 (4H, m), 7.48 · 7.37 (6H, m), 4.73 - 4.76 (2H, m)，4.37 - 4.19 (3H, m), 4·10 (2H, dd, J二8-8, 6.6Hz), 4.03 (2H, dd, J-8.8, 5.1Hz), 4.02 - 3.98 (1H, m), 3.32 (3H, s), 1.06 (9H, s) (2) 3-羥基-1-[4-(3-甲氧基·吖丁啶-1-羰基）-1, 3-噚唑- 2- 基]吖丁啶參考例72 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-[4-(3-甲氧基-吖丁啶-1-羰基）-1,3-噚唑-2-基]吖丁啶1.49 g (3.23111111〇1)溶於無水四氫呋喃751111，在冰冷下加1.(^氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液3.8 8 ml (3.8 8 mmol)，就此徐徐攪拌 1小時。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯：甲醇=95:5〜9:1)精製，得白色固體之3 -經基- l- [4-(3 -甲氧基-卩丫丁 D疋-1-羯基）-1，3 -曙卩坐_ 2-基]吖丁啶48 6mg，產率60%。 Ή-NMR (400MHz, CDC 1 3): δ (ppm) 7.71 (1H, s), 4.81 - 4.66 (2H, m), 4.34 (2H, dd，J二9.5, 6.6Hz), 4.39 - 4.20 (3H, m), 4·04 - 3.98 (1H, m)，3.99 (2H, dd, J二9.6, 4·4Ηζ), 3.32 (3H, s), 2.45 (1H, d, J=6.6Hz) (3) 3-甲磺醯氧基- l-[4-(3-甲氧基-吖丁啶-1-羰基）-l，3-噚唑-2 -基]吖丁啶參考例73 (2)所得之3-羥基- l-[4-(3-甲氧基-吖丁啶-1-羰基）-1，3-噚唑-2-基]吖丁啶480mg(l .89mmol)溶於二氯 -577- 1242013 五、發明説明（5Τό) 甲烷24ml，在冰冷下加甲磺醯氯439μ1(5.67ηιπιο1)及三乙胺 79 5ml(5.6 7mm〇l)，10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌 3〇分。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣加乙酸乙酯及二異丙醚過濾，將濾物用二異丙醚洗淨，得淡黃色固體之3 -甲磺醯氧基-1 - [ 4 - (3 -甲氧基-吖丁啶-1-羰基）-1,3-噚唑-2-基]吖丁啶5 86mg,產率94%。 Ή-NMR (400MHz, CDC 1 3)： δ (ppm) 7.76 (1H, s), 5.41 - 5.34 (1H, m), 4.72 - 4.63 (1H, m), 4.29 (2H, dd, J=11.0, 4.4Hz), 4.38 - 4.20 (5H, m), 4.03 -3.97 (1H ,m), 3.32 (3H, s), 3.10 (3H, s) (4)3-乙醯硫基-1-[4-(3-甲氧基-吖丁啶-1-羰基）-1,3-噚唑-2-基]吖丁啶參考例73 (3)所得之3-甲磺醯氧基- l-[4-(3-甲氧基-吖丁啶-1-羰基）-1，3-噚唑-2-基]吖丁啶 5 80mg(1.75mmol)溶於二甲基甲醯胺30ml，在室溫下加硫乙酸鉀1.20g(l 0.5 mmol)，在8 油浴中攪拌6小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯··甲醇=97·· 3) 精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-[4_(3_甲氧基-吖丁啶-1-羰基）-1，3-噚唑-2-基]吖丁啶336mg，產率62%。 Ή-NMR (400MHz, CDC 1 3)： δ (ppm) 7.73 (1H, s), 4.72 - 4.65 (lH, m), 4.54 (2H, t, J=8.8Hz), 4.43 - 4.19 (4H, m), 4.03 · 3·97 (1H, m), 4.01 (2H, dd, J=8.8, 5.1Hz), 3.31(3H, s), 2.35 (3H, s) -578- 1242013 五 '發明説明（577 ) 參考例74 3 _乙醯硫基-1 - [ 4 ·( 3 -第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶-卜羰基）-1，3-噚唑-2-基]吖丁啶

(1) 1-[4·(3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶-!-羰基卜 1，3-噚唑-2-基]-3-羥基吖丁啶將參考例70(7)所得之3-羥基-1-(4-甲氧羰基-1,3-噚唑- 2 -基）Π丫丁 II定500mg(2.52mmol)溶於甲苯25ml，在氮大氣下，在室溫加0.67M 3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶（參考例42 (2)所得之）-三甲鋁-甲苯溶液1 1 .3 ml,在80 °C油浴中攪拌1 5分。確認反應終了後，在冰冷下系內加1 〇 %乙酸水 20ml及乙酸乙酯50ml，在室溫下攪拌0.5小時。次以反應系內再加乙酸乙酯，分液操作，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷：甲醇=95:5〜9: 1)精製，得淡褐色固體之1 - [4-(3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶-1 - 羰基）-1，3-噚唑-2-基]-3-羥基吖丁啶1.24g，產率100%。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ ,CDC 1 3): δ (ppm) 7.68 (1H, s), 7.61 (4H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 7.47 - 7.36 (6H, m), 4.81 - 4.74 (1H, m), 4.65 - 4.52 (2H, m), 4.40 - 4.36 (1H, m), 4.33 (2H, dd, J=9.5, 6.6Hz), 4.18 - 4.11 (1H, m), 4.06 - 3.97 (1H, m), 3.98 (2H, dd, J二9.5, 5.1Hz), 1.06 (9H, s) (2) 1-[4-(3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶-1-羰基）- -579- 1242013 五 '發明説明（578) 1，3-噚唑-2-基]-3-甲磺醯氧基吖丁啶參考例74 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶-1-羰基）-1，3-噚唑-2-基]-3-羥基吖丁啶1 .68g(3.53 mmol)溶於二氯甲烷84ml，在冰冷下力〇甲磺醯氯820μ1 (10.6mmol)及三乙胺i.49ml(10.6mmol),10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌0.5小時。確認反應終了後，在反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在砂膠注層析（溶劑：二氯甲烷：乙酸乙酯=1 :1)精製，得淡黃色固體之1-[4- (3 -第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶-1-羰基）_1，3 -噚唑-2- 基]-3-甲磺醯氧基吖丁啶1.56g，產率80 %。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ, CDC 1 3): δ (ppm) 7.72 (1H, s), 7.61 (4H, d, J=6.8Hz), 7.45 (2H，t, J二6.8Hz), 7·39 (4H, t, J=6.8Hz), 5.40 - 5.34 (1H, m), 4.64 - 4.59 (1H, m), 4.59 - 4.52 (1H, m), 4.45 (2H, dd, J=10.7, 5.9Hz), 4.39 - 4.32 (1H, m), 4.28 (2H, dd, J=10.7, 4.9Hz), 4.18 - 4.12 (1H, m), 4.05 - 4.00 (1H, m), 3.10 (3H, s), 1.07 (9H ,s> (3) 3-乙醯硫基-1-[4-(3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶-1-羰基）-1,3-噚唑-2-基]吖丁啶參考例74 (2)所得之1-[4-(3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶-1-羰基噚唑-2-基]-3-甲磺醯氧基吖丁啶 1.56g(2.8 1 mmol)溶於二甲基甲醯胺80ml，在室溫下加硫乙酸鉀1.92§(16.8111111〇1)，在8〇[]油浴中攪拌7.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水 -580- 1242013 五、發明説明（579) 及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯 = 2:1〜1 ·· 1)精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1-[4-(3-第三丁基二苯基矽烷氧基吖丁啶-1-羰基）-1，3-噚唑-2-基]吖丁啶 8 6 3 m g，產率 5 7 °/〇。 'H-NMR (400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 7.69 (1H, s), 7.63 - 7.60 (4H, m), 7.47 - 7.36 (6H, m), 4.64 - 4.54 (2H, m), 4.53 (2H, t, J=8.8Hz), 4.43 - 4.32 (2H, m), 4-18 - 4.13 (1H, m)，4.06 - 4.00 (lH,m)，4.00 (2H，dd, J=8.8, 5·9Ηζ) 2.36 (3H, s), 1.06 (9H, s) 參考例7 5 3-乙醯硫基- l-{ 4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶〇

N——

NHPNZ (1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4·[3-(對·硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶將參考例57 (4)所得之3-(對-硝基苄氧羰胺基）吖丁啶鹽酸鹽1.39g(4.83mmol)及參考例70 (1 1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶1 .70g (4.02mmol)溶於二甲基甲醯胺85ml，在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰 801gl(4.83mmol)及三乙胺 1.70ml(12.1mmol)，在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及 10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層 -581- 1242013 C ΟΛ 五、發明説明（）先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑 :正己烷：乙酸乙酯=1:2〜乙酸乙酯）精製，得淡黃色固體之 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基 )-吖丁啶-1-羰基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶596mg,產率23%。 Ή-NMR (400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J-8.8Hz), 7.71 (1H, s), 7·61 (4H, d, J二8.8Hz), 7.53 - 7·49 (2H, m), 7.47 - 7.38 (6H，m), 5.30 - 5.26 (1H, m), 5.21 (2H, s), 4.89 - 4.80 (1H, m), 4.72 - 4.66 (1H, m), 4.59 - 4.51 (1H, m), 4.51 - 4.42 (1H, m), 4.37 - 4.30 (1H, m), 4.12 - 4.06 (2H, m), 4.02 (2H, dd, J=8.8, 4.9Hz), 3.97 - 3.90 (1H, m), 1.06 (9H, s) (2) 3-羥基- l-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基 ]-l，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例75 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4- [3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基卜1,3-噻唑-2-基} 吖丁啶640mg(0.976mmol)溶於無水四氫呋喃32ml，冰冷下加乙酸67pl(1.17mmol)及1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液1.17ml(1.17mm〇l),就此徐徐攪拌1.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙醋及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘澄在砂膠注層析（溶劑：二氯甲院：甲醇=9 5 : 5〜9 : 1 ) 精製，得白色固體之3-羥基-1-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基 )-吖丁啶-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶360mg，產率88%。 Ή-NMR (400MHz, CDC 1 3)： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.73 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=8.8Hz), 5.46 - 5.40 (1H, m), 5.21 (2H, s), 4.89 - 4.74 (2H, m), 4.60 - 4.40 (2H, m), 4.39 - 4.31 (1H, m), 4.33 (2H, dd, J=9.5, 6.6Hz), 3.98 (2H, dd, J=9.5, 5.1Hz), 3.96 - 3.90 (1H, m) -582- 1242013 五、發明説明（581) (3) 3 -甲磺醯氧基-1-{4-[3-(封-硝基；氧锻胺基）-卩丫丁陡-1-羰基]-1,3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例75 (2)所得之3-羥基-1-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶3 60mg(0.863 mmol)溶於二氯甲烷1 8ml，在冰冷下加甲磺醯氯200μ1 (2.59mmol)及三乙胺363gl(2.59mm〇l)，10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：二氯甲烷〜二氯甲烷：甲醇=95:5)精製，得淡黃色固體之3-甲磺醯氧基-1-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基]-1，3·噻唑-2-基}吖丁啶3 90mg，產率91%。 Ή-NMR (400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 8.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.77 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=8.8Hz), 5.40 - 5.34 (III, m), 5.11 - 5.27 (1H, m), 5.21(2H, s), 4.90 -4.81 (1H, m), 4·60 - 4.53 (1H, m), 4.45 (2H, dd, J二 10.3, 6·6Ηζ), 4.39 · 4.30 (1H, m), 4.27 (2H, dd, J二 10.3, 4.4Ηζ), 3·99 - 3.92 (1H，m)，3·10 (3H, s) (4) 3-乙醯硫基- l-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}吖丁啶參考例75 (3)所得之3-甲磺醯氧基-1-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基]-1，3·噻唑-2-基}吖丁啶3 90mg (0.7 8 7mmol)溶於二甲基甲醯胺20ml，在室溫下加硫乙酸鉀53 91^(4.72〇1111〇1)，在80它油浴中攪拌10.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉 -583- 1242013 五、發明説明（582 ) 水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷··乙酸乙酯 =1:3〜乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3_乙醯硫基-1-{4-[3-(對-硝基苄氧羰胺基）-吖丁啶-1-羰基]-1,3-噻唑-2-基} 吖丁啶195mg，產率52%。 Ή-NMR (400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 8.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.75 (1H, s), 7·51 (2H, d, J=8.8Hz), 5.16 - 5.10 (1H, br d, J=5.9Hz), 5.21 (2H, s), 4.89 - 4·80 (1H, m), 4.60 - 4.10 (4H, m), 4.53 (2H, t, J=8.8Hz), 3.99 (2H, dd, J=9.5, 5.9Hz), 3.98 - 3.91 (1H, m), 2.36 (3H, s) 參考例7 6 3-乙醯硫基- l-{4-[(3S)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶- 3-基胺甲醯基]-1, 3-噚唑-2-基}吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{ 4-[(3 S )-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噚唑-2-基}吖丁啶將參考例52 (4)所得之（3 S )-3-胺基-1-對-硝基苄氧羰基吡咯啶905mg(3.41mmol)及參考例70 (11)所得之3-第三丁基一苯基砂院氧基-1-(4 -殘基-1，3 -曙卩坐-2-基）卩丫丁 Π定1.20g (2.84mmol)懸浮於二甲基甲醯胺36ml，在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰 556pl(3.41mmol)及三乙胺 478μ1(3·41πιιηο1)，在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫 -584- 1242013 五、發明説明（583) 酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘澄在矽膠注層析（溶劑··正己烷··乙酸乙酯=1 :2〜1:3)精製，得淡黃色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-[(3S)-l-(對-硝基苄氧羰基 )-吡咯啶-3 -基胺甲醯基]-1，3 -噚唑-2 -基}吖丁啶9 3 6 m g,產率 4 9 %。 Ή-NMR (400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 8.22 (2H? m), 7.72 (1H, s), 7.63 -7.58 (4H, m), 7.53 (2H, m)，7.48 - 7.37 (6H, m), 6.85 - 6.80 (1H, br t, J二8.1Hz)， 5.24 (2H, d, J=8.lHz), 4.75 - 4.67 (1H, m), 4.65 - 4.58 (1H, m), 4.16 - 4.09 (2H, m), 4-06 (2H, dd, J二8.8, 5.1Hz), 3.83 · 3.75 (1H, m), 3.64, 3.46 (2H, m), 3.38 (1H, dd, J=1L0, 4.4Hz), 2.30 - 2.20 (1H, m), 2.04 - 1.90 (1H, m), 1.06 (9H, s) (2) 3 -經基-1 - { 4 - [ ( 3 S) -1 -(對-硝基平氧羰基）-p比略卩定-3 -基胺甲醯基]-1,3-噚唑-2-基}吖丁啶參考例76 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-[(3 3)-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶1 . l〇g( 1 .64mmol)溶於無水四氫呋喃 55ml，冰冷下加乙酸113pl(1.97mmol)及1.0M氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液1.97ml(1.97mmol)，就此徐徐攪拌一夜。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)精製，得白色固體之3-羥基-1-{4-[(33)-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶68 7mg，產率 9 7% 〇 Ή-NMR (400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 8.22 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.52 (2H, m), 6.89 - 6.82 (1H, m); 5.27 - 5.20 (2H, m), 4.84 - 4.77 (1H, m), 4.66 - 4.59 (1H, m), 4.36 (2H, dd, J=8.8, 7.3Hz), 4.01 (2H, dd, J=8.8, 5.2Hz), 3.82 - 3.74 (1H, m), 3.67 - 3.52 (3H, m), 3.45 - 3.39 (1H, m)7 2.30 - 2.20 (1H, m), 2.03 - 1.93 (1H, m) -585· 1242013 五、發明説明（584 ) (3) 3-甲磺醯氧基- l-{4-[(3S)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡略啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶參考例76(2)所得之3-羥基-1-{4-[(38)-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶680mg (1.5 8 mmol)溶於二氯甲烷34ml，在冰冷下加甲磺醯氯 366μ1(4.73ηιηιο1)及三乙胺 663μ1(4·73ηιηιο1),10 分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌2小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑 :乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 6: 4)精製，得淡黃色固體之 3-甲磺醯氧基-1-{4-[(3S )-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶- 3-基胺甲醯基]-1,3-噚唑-2-基}吖丁啶760mg，產率95%。 'H-NMR (400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 8.22 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.52 (2H, m), 6.85 - 6.80 (1H, m), 5.42 - 5.37 (1H, m), 5.24 (2H, d, J=8.lHz), 4.66 - 4.58 (1H, m), 4.49 (2H, dd, J=10.3, 6.6Hz), 4.31 (2H, dd, J=10.3, 4.4Hz), 3.82 - 3.74 (1H, m), 3.64 - 3.75 (2H, m), 3.44 - 3.38 (1H, m), 3.11 (3H, s), 2.30 - 2.20 (1H, m), 2.04 - 1.96 (1H, m) (4) 3-乙醯硫基-1-{4-[(3S)-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡略啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶參考例76 (3)所得之3-甲磺醯氧基- l-{4-[(3S)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶760mg(1.49mmol)溶於二甲基甲醯胺38ml，在室溫下力口硫乙酸鉀1.02§(8.95111111〇1)，在80它油浴中攪拌10.5小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及食鹽水，將水 -586- 1242013 五、發明説明（585 ) 層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:6〜乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3-乙醯硫基-1 - { 4 - [(3 S ) -1 -(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3 -基胺甲醯基]-1,3-噚唑-2-基}吖丁啶5 3 3 mg，產率73%。 'H-NMR (400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 8.22 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.52 (2H, m), 6.87 - 6.80 (1H, br s), 5.24 (2H, d, J-7.3Hz), 4.66 - 4.58 (1H, m), 4.56 (2H, t, J=8.8Hz), 4.44 - 4.36 (1H, m); 4.03 (2H, dd, J=8.8, 5.9Hz), 3.79 (1H, dt, J=11.0, 6.6Hz), 3.65 - 3.51 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J=11.0, 4.4Hz) 2.36 (3H, s), 2.32 - 2.20 (1H, m), 2.23 - 1.91 (1H, m) 參考例77 3-乙醯硫基-1-{4-[(3 R)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶- 3-基胺甲醯基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶

(1) 3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4-[(3R)-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1,3-噚唑-2-基}吖丁啶將參考例53 (5)所得之（3 R)-3-胺基-1-對-硝基苄氧羰基吡咯啶798mg(3.01mmol)及參考例70 (1 1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-(4_羧基-1,3-噚唑-2-基）吖丁啶1.06g (2.51mmol)溶於二甲基甲醯胺50ml,在氮大氣冰冷下加二乙磷醯氰 464μ1(3·01ηιπιο1)及三乙胺 422μ1(3·01ηιηιο1)，在室溫攪拌一夜。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及 -587- 1242013 五、發明説明（586) 10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1 :2〜1 :3)精製，得淡褐色固體之3-第三丁基二苯基矽烷氧基- l-{4-[(3R)-l-(對-硝基苄氧羰基 )-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶813mg，產率 4 8 %。 Ή-NMR (400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 8.22 (2H, m), 7.72 (1H, s) 7.63 -7.59(4H, m), 7.53(2H, m), 7.48 - 7.38 (6H, m), 6.86 - 6.60 (1H, m), 5.24 (2H, d, J=8.1Hz), 4.77 - 4.68 (1H，m), 4.64 - 4.58 (1H, m), 4.15 - 4.09 (2H, m), 4.05 (2H, dd, J=8.8, 5.1Hz), 3.82 - 3.75 (1H, m), 3.64 - 3.49 (2H, m), 3.38 (1H, dd, J=11.0, 5.1Hz), 2.30 - 2.20 (1H, m), 2.06 - 1.90 (1H, m), 1.06 (9H, s) (2) 3-羥基-l-{4-[(3R)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶參考例77 (1)所得之3-第三丁基二苯基矽烷氧基-1-{4- [(3&)-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基卜1，3_ 噚唑-2-基}吖丁啶810mg(1.21mmol)溶於無水四氫呋喃 40ml,冰冷下加乙酸83μ1(1.45mmol)及1 ·〇Μ氟化四正丁銨- 四氫呋喃溶液1.45ml(1.45mm〇l),就此徐徐攪拌一夜。確認反應終了後，將反應液減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯··甲醇=9 5·· 5)精製，得淡黃色油狀之3-羥基- l-{4-[(3R)-l-(對-硝基苄氧羰基）- 吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶507mg，產率 9 7 %。 -588- 1242013 五、發明説明（587) Ή-NMR (400MHz, C D C 1 3)： δ (ppm) 8.22 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.52 (2H, m), 6.89 - 6.83 (1H, br s), 5.28 - 5·20 (2H, m), 4.84 - 4.76 (1H, m), 4.66 - 4.58 (1H, m), 4·36 (2H, dd，J二8.8, 6.6Hz), 4·01 (2H, dd，J=8.8, 4.4Hz)，3.82 - 3.74 (1H, m)，3.64 - 3.51 (2H, m)，3.44 - 3.37 (1H, m)，2.32 - 2.20 (1H，m)，2.08 · 1.92 (1H，m) (3) 3-甲磺醯氧基-1-{4-[(3R)-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶

參考例77(2)所得之3-羥基-1-{4-[(311)-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶 5 0 0mg(1.16mmol)溶於二氯甲烷25ml，在冰冷下加甲磺醯氯 269μ1(3·4 8ηηηο1)及三乙胺 488μ1(3·48ηΐΓηο1)，10分後，反應系昇至室溫，就此徐徐攪拌3小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：乙酸乙酯〜乙酸乙酯··甲醇=9 6: 4)精製，得淡黃色固體之3-甲磺醯氧基- l-{4-[(3R)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡略啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶546mg，產率 92%。

Mass (FAB + ) ： m/z ： 510[M + H] + (4) 3-乙醯硫基- l-{4-[(3R)-l-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基]-1，3-噚唑-2-基}吖丁啶參考例77 (3)所得之3-甲磺醯氧基-1-{4-[(311)-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3-基胺甲醯基噚唑-2-基}吖丁啶5 4〇11^(1.06111111〇1)溶於二甲基甲醯胺271111，在室溫下加 -589- 1242013 五、發明説明（588) 硫乙酸鉀726mg(6.36mmol)，在80°C油浴中攪拌9小時。確認反應終了後，反應系內加乙酸乙酯及10%食鹽水，將水層用乙酸乙酯分液萃取。所得之有機層先後以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。所得之殘渣在矽膠注層析（溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1:6〜乙酸乙酯）精製，得淡褐色固體之3_乙醯硫基_；!- {4-[(3&)-1-(對-硝基苄氧羰基）-吡咯啶-3_基胺甲醯基]_ 1，3 -曙哗-2-基丫丁 D定 281mg，產率 54%。 ^-NMR (400MHz, C*DC13)： δ (ppm) 8.22 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.52 (2H, m), 6.86 - 6.80 (1H, m), 5.23 (2H, d, J=7.3Hz), 4.64 - 4.58 (1H, m), 4.56 (2H, t, J=8.8Hz), 4.44 - 3.86 (1H, m), 4.03 (2H, dd, J=8.8, 5.9Hz), 3.79 (1H, dd, J=11.0, 6.QHz), 3.65 - 3.52 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J=11.0, 4.4Hz), 2.12 (3H, s), 2.32 - 2.20( lH，m) ,2.23- 1.92( lH，m) 試驗例1試管內抗菌活性被驗化合物之抗菌活性乃依洋菜平板稀釋法測定，求出對種種病原菌之最低生長抑制濃度（pg/ml)。結果如表6 表，表中比檢囷A、B及C如下： A:黃色葡萄球菌209P株 B :肺炎球菌 1 0 6 6 4株 C:流行性感冒桿菌97 8 7株（青徽素耐性菌株） -590- 1242013 五、明説明（589 ) [表6] 最低生長抑制濃度（// g/ml) 化合物比檢菌 A B C 實施例 3之化合物 0.05 0.20 0.10 實施例 4之化合物 0.05 0.20 0.20 實施例 5之化合物 0.05 0.20 0.20 實施例 6之化合物 0.05 0.20 0.20 實施例 1 9之化合物 0.05 0.20 0.10 實施例 2 2之化合物 0.05 0.20 0.10 實施例 2 4之化合物 ^ 0.0 12 0.025 0.05 實施例 2 5之化合物 0.025 0.10 0.39 實施例 5 6之化合物 0.05 0.20 0.20 實施例 5 7之化合物 0.025 0.20 0.2 0 實施例 5 8之化合物 ^ 0.0 12 0.20 0.20 實施例 5 9之化合物 ^ 0.012 0.20 0.20 實施例 6 0之化合物 0.025 0.39 0.39 實施例 6 1之化合物 0.025 0.20 0.39 實施例 6 7之化合物 ^ 0.012 0.39 0.20 實施例 6 9之化合物 ^ 0.012 ^ 0.012 0.78 實施例 70之化合物 ^ 0.012 ^ 0.0 12 0.78 實施例 7 1之化合物 ^ 0.012 ^ 0.012 0.39 實施例 7 2之化合物 ^ 0.012 0.25 0.20 實施例 7 6之化合物 0.05 0.20 0.39 實施例 8 〇之化合物 0.025 0.20 0.39 實施例 8 1之化合物 ^ 0.012 0.20 0.39 -591- 1242013 五、發明説明（590 ) 可見本發明之化合物具有優異之抗真菌活性。試驗例2體內動態被驗化合物（2〇mg/kg)在小白鼠（n = 3，ddy雄，SLC)皮下投與後1 5分、3 0分、1小時、1 . 5小時、2小時依生物分析法測定血漿中藥物濃度。所得藥物動力學參數如下表7。表中Cmax爲最高血漿中濃度，T1/2爲血漿中濃度半衰時間，AUCall爲血漿中濃度曲線（對時間）下之面積。 [表7] 化合物 Cmax ([1 g/ml) Tl/2 (hr) AUCall (// g · hr/ml) 實施例 3化合物 127.17 0.25 83.90 實施例 4化合物 157.38 1.02 165.19 實施例 1 1化合物 5 6.56 0.33 40.38 實施例 5 7化合物 48.15 0.38 45.3 1 實施例 5 8化合物 63.88 0.41 47.38 實施例 60化合物 46.14 0.30 27.88 實施例 67化合物 40.20 0.45 34.1 3 實施例 76化合物 52.80 0.19 27.88 試驗例3活體內抗菌活性（小白鼠感染治療實驗）在4週齢小白鼠（ddy雄，日本SLC)腹腔內接種肺炎桿 -592- 1242013 五、發明説明（591) 5><l〇3cfu/小白 d 1次。小白鼠者，從7曰後之扣下表8。菌 9605(PRSP)0.2ml(含有 5%粘液素，1、鼠），感染即後將被驗化合物皮下投與0.11 1組7隻，被驗化合物用2倍階段稀釋劑存活率依Probit法算出ED5Q。試驗結果 [表8] 化合物 E D 5 〇 (1 ng/kg/do se) 實施例 57 化合物 0.855 實施例 58 化合物 0.899 實施例 59 化合物 1.08 實施例 60 化合物 1.4 1 實施例 6 1 化合物 1 .79 實施例 67 化合物 1.60 實施例 76 化合物 0.534 製劑例 1 (注射劑）蒸餾水5 m 1,通將實施例3之化合物500mg溶在注射過滅菌篩後，凍乾而得注射用凍乾製劑。製劑例2膠囊劑實施例4之化合物 50mg 乳糖 128mg 玉米澱粉 70mg -593- 1242013 五 '發明説明（592 ) 硬脂酸鎂 2me 全量 2 5 0 m g 混合上述處方之粉末，通過 60號篩後，分25 0mg充塡在 3號膠囊。製劑例3錠劑實施例24之化合物 5 0 m g 乳糖 1 2 6 m g 玉米澱粉 2 3 m g 硬脂酸鎂 1 m 2 全量 2 0 0 m g

混合下列組成之粉末，用玉米澱粉糊來濕式造粒、乾燥後，用打錠機打錠，得每片200mg之錠劑。必要時加衣。 [發明之效果]

本發明之本發明之1-甲基碳配念化合物（I)、其藥理容許鹽有優異抗菌活性，對水胜肽酶I及β-內醯胺酶安定性高，尿中回收率高。又對腎臟之毒性低，故可當作抗菌劑。 -594-

Claims

l242〇i3 户年2月厶κ Θ (更)正本 "" 細 ^ ~ ,. I &、申請專利範圍第90 1 283 1 7號「1 -甲基碳配念衍生物」專利案 (2005年7月6日修正） A、申請專利範圍： 1 · 一種如下式1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物

⑴

〔式中R1爲 (1 )COOR3(式中R3爲氫原子或Cm烷基），

(2)CONR4R5(式中R4及R5相同或相異，各爲氫原子、可有1個選自取代基組A之Ci_6烷基、C3_6環烷基、吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、或苯基，或 R4與R5與結合之N原子一起形成吖丁啶基（可經1 個選自4烷氧基、羥基及胺基之取代基取代）、吡咯啶基、哌啶基、哌哄基（可經1個烷氧基取代）、嗎啉基或硫嗎啉基）， (3 )氨基， (4) CH2OH ， (5) CH2NR7R8(式中R7爲氫原子，R8爲氫原子、苯羰基、（1.4烷氧基）羰基、噻吩羰基、呋喃羰基或苯 1242013 六、申請專利範圍磺醯基，或R7及R8與其結合之N原子一起形成丁二醯亞胺基或酞醯亞胺基， R2爲氫原子， η爲1、2或3， X爲S或0原子，取代基群Α爲羥基、胺基、胺甲醯基、羧基及氰基組成之群]。

2 .如申請專利範圍第1項之1 _甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中Ri爲C0NR4R5、氰基或 CH2NR7R8 〇 3 ·如申請專利範圍第1項之丨_甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中R1爲CONR4R5或 CH2NR7R8 。 4 .如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中R1爲C〇NR4R5。 5 ·如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其

藥理容許鹽或酯衍生物，其中R3爲氫原子或C13 院基。 6 ·如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中R3爲氫原子、甲基或乙基。 7 .如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其染理容許鹽或_衍生物，其中R4爲氫原子或

1242013 六、申請專利範圍烷基。 8 .如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中R4爲氫原子、甲基或異丙基。 9 .如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中R5爲氫原子、可有1 個選自取代基組A之基取代之（^.6烷基、吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基。 I 〇 .如申請專利範圍第丨項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中R4及R5與其結合之N原子共爲吖丁啶基、哌畊基、嗎啉基或硫嗎啉基。 II .如申請專利範圍第丨項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中R8爲氫原子、苄醯基、Ch3烷氧羰基、噻吩羰基或呋喃羰基。 1 2 .如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中R8爲氫原子、苄醯基、噻吩-2-羰基或呋喃-2-羰基。 1 3 .如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中η爲1。 1 4 .如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中X爲氧原子。 1 5 .如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其 1242013 六、申請專利範圍藥理容許鹽或酯衍生物，其中R1爲C0NR4R5 (式中R4爲氫原子或1.3烷基，R5爲氫原子、可有1個選自取代基組A之基取代之烷基或吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基），R2爲氫原子，η爲1，X爲0或S原子。 1 6 .如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中R1爲CONR4R5(式中R4 爲氫原子、甲基或異丙基，R5爲氫原子、可有1個選自取代基組A之基取代之烷基、吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基，η爲1，X爲0或S原子。 1 7 .如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中R1爲CONR4R5 (式中R4 及R5與其結合之N原子共爲吖丁啶基（可經1個選自下列取代基：1_4烷氧基、羥基或胺基所取代）、吡咯啶基、哌啶基、哌哄基（可經1個C!_4烷基所取代）、嗎啉基或硫嗎啉基，R2爲氫原子，η爲1，X爲0或S原子。 1 8 .如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中R1爲C0NR4R5 (式中R4 及R5與其結合之N原子共爲吖丁啶基、哌哄基、嗎啉基或硫嗎啉基），R2爲氫原子，η爲1，X爲〇或S原子〇 1 9 .如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中R1爲氰基，R2爲氫原 1242013 六、申請專利範圍子，η爲1，X爲0或S原子。 20 .如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中R1爲CH2NR7R8(式中R7 爲氫原子，R8爲氫原子、苄醯基、（^_3烷氧羰基、噻吩羰基或呋喃羰基），R2爲氫原子，η爲1，X爲〇或 S原子。 2 1 .如申請專利範圍第1項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其中R1爲CH2NR7R8(式中R7 爲氫原子，R8爲氫原子、苄醯基、噻吩_2_羰基或呋喃-2-簾基），R2爲氣原子，n爲1，X爲〇或S原子。 22 .如申請專利範圍第1項之甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物，其係選自： (1R，5S，6S)-2-[l-(4 -胺甲醯基-1’ 3 -噻哩- 2-基）PY 丁卩定-3-基]硫- -經乙基]-1-甲基- 碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，胺甲醯基-1，3-噚唑-2-基）PY 丁 π定-3-基]硫- -經乙基]-1-甲基- 碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S, 6S)-2-[l-(4 -經甲基-1，口坐-2·基 )吖丁卩定-3-基]硫- -丨-經乙基]-1-甲基碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-經甲基-1，3-噚嗤-2-基 )吖丁啶-3-基]硫- -卜羥乙基]-卜甲基-碳 1242013 、申請專利範圍配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R, 5S，6S)_2-[l-(4 -氰基-1，3-噻唑-2-基）吖丁啶-3 -基]硫-6 - [( 1 R ) - 1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R, 5S，6S)-2-[l-(4-氰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3 -基]硫-6 - [( 1 R ) - 1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)_2-[l-(4 -嗎啉羰基·1, 3 -噻唑- 2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6- [(lR)-l -羥乙基]-1-甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R, 5S, 6S)-2-[l-(4-嗎啉羰基-1，3-噚唑-2-基）吖丁啶-3-基]硫- 6- [(lR)-l -羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S, 6S)-2-[l-(4-吖丁啶羰基-1，3-噻唑-2 -基）吖丁啶-3-基]硫- 6- [(lR)-l -羥乙基]-1-甲基 -碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-[l-(4•吖丁啶羰基-1，3-噚唑-2 -基）吖丁啶-3-基]硫- 6- [(lR)-l -羥乙基]-1-甲基 -碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(4-胺基吖丁啶基）羰基-1，3 -噻唑-2 -基]吖丁啶-3 -基）硫-6 - [( 1 R ) - 1 -羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(4-胺基吖丁啶基）羰基- 1242013 、申請專利範圍1 , 3 -噚唑-2 ·基]吖丁啶-3 -基}硫-6 - [( 1 R ) - 1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R, 5S，6S)-2-[l-[4-(4-羥基吖丁啶基）羰基-1，3 -噻唑-2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 - [( 1 R ) - 1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(4-羥基吖丁啶基）羰基-1，3 -噚唑-2 -基）吖丁啶-3 -基}硫-6 - [( 1 R ) - 1 -羥乙基]-1 ·甲基-碳配念-2 ·烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-硫嗎啉羰基-1, 3-噻唑- 2 -基）吖丁啶-3-基]硫- 6- [(lR)-l -羥乙基]-1-甲基 -碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-硫嗎啉羰基-1，3-噚唑-2 -基）吖丁啶-3-基]硫- 6- [(lR)-l-羥乙基]-1-甲基 -碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(哌啶-4-基胺甲醯基）-1，3 -噻唑-2 -基]吖丁啶-3 -基]硫-6 - [( R ) - 1 -羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(哌啶-4-基胺甲醯基）-1，3 -噚唑-2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 - [( R ) - 1 -羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-U-[4-(DY 丁啶-3-基胺甲醯基 i , 3 -噻唑-2 -基]吖丁啶-3 -基丨硫-6 - [( R ) - 1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸

1242013 六、申請專利範圍 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(吖丁啶-3-基胺甲醯基 )_ i，3 -噚唑-2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 - [ ( R ) - 1-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((3S)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-1，3 -噻唑-2-基]吖丁啶-3-基丨硫- 6- [(R)-1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((3S)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-1，3 -噚唑-2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 - [( R )-1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R, 5S，6S)-2-{l-[4-((3R)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-1，3 -噻唑-2-基]吖丁啶-3-基丨硫- 6- [(R)-1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((3R)-吡咯啶-3-基胺甲醯基）-1，3-噚唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫-6-[(1〇-1 -羥乙基]-1-甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(哌畊-1-羰基）-1，3-噻唑-2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 - [( R ) - 1 ·羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(哌畊-1-羰基）-1，3-噚唑-2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 - [( R ) - 1 -羥乙基]· 1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R, 5S，6S)-2-{l-[4-(2-胺基-乙基胺甲醯基 )_ 1，3 -噻唑-2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 - [ ( R ) - 1 -羥 1242013 六、申請專利範圍乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-U-[4-(2-胺基-乙基胺甲醯基 )-1，3 -噚唑· 2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 - [ ( R ) - 1 -羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R, 5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l-胺甲基-2-甲基 -丙基胺甲醯基）-1，3 -噻唑-2-基]吖丁啶-3-基}硫 -6-[(R)-l -羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3·羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-((lS)-l -胺甲基-2-甲基 -丙基胺甲醯基）-1，3 ·噚唑-2 -基]吖丁啶-3 -基}硫 -6 - [( R ) - 1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(2-胺基-乙基）-異丙基 -胺甲醯基]-1，3 -噻唑-2 -基}吖丁啶-3 -基）硫-6 -[(R)-l -羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(2-胺基-乙基）-異丙基 -胺甲醯基]-1，3 -噚唑-2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 -[(R)-l -羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(2-羥基-乙基）-異丙基 -胺甲醯基）-1 , 3 -噻唑-2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 -[(R)-l-羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R，5S, 6S)-2-(l-{4-[(2-羥基-乙基）-異丙基 -胺甲醯基]-1，3 -噚唑-2 -基}吖丁啶-3 -基）硫-6-[(R ) - 1 -羥乙基卜1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲基-1，3-噻唑-2-基 1242013 六、申請專利範圍 )吖丁啶-3 -基]硫-6 - [( R ) - 1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-[l-(4-胺甲基-1，3-噚唑-2-基 )吖丁啶-3 -基]硫-6 - [( R ) - 1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(苄醯胺基-甲基）-1，3-噻唑—2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 - [( R ) - 1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 _烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-{l-[4-(苄醯胺基-甲基）-1，唑 - 2 - 基] 吖丁啶 - 3 - 基 } 硫 - 6 - [ ( R ) - 1 - 羥乙基] - 1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S, 6S)-2-U-[4-(苯磺醯胺基-甲基）-1, 3 -噻唑-2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 - [ ( R ) - 1 -羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R, 5S，6S)-2-{l-[4-(苯磺醯胺基-甲基）-1， 3 -噚唑-2 -基]吖丁啶-3 -基}硫-6 - [ ( R ) - 1 -羥乙基]-1-甲基-碳配念-2-烯-3-羧酸 (1R, 5S，6S)-2-(l-{4-[(噻吩-2·羰基-胺基）甲基]-1, 3 -噻唑-2-基}吖丁啶-3-基）硫- 6- [(R)-l-羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S，6S)-2-(l-{4-[(噻吩-2-羰基-胺基）甲基]-1，3 -噚唑-2 -基}吖丁啶-3 -基）硫-6 - [( R ) - 1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸

-10- 1242013 六、申請專利範圍 (1R, 5S, 6S)-2-(l-{4-[(呋喃-2-羰基-胺基）甲基]-1，3 -噻唑-2-基}吖丁啶-3-基}硫-6-[(8)-1-羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸 (1R，5S, 6S)-2-(l-{4-[(呋喃-2-羰基-胺基）甲基]-1，3 -噚唑-2 -基}吖丁啶-3 -基）硫-6 - [( R ) - 1 -羥乙基]-1 -甲基-碳配念-2 -烯-3 -羧酸。 23 . —種抗菌用醫藥組成物，內含選自如申請專利範圍第 1至22項中任一項之1 -甲基碳配念化合物、其藥理容許鹽或酯衍生物爲活性成分。 -11-