TWI332003B - Kinase inhibitors - Google Patents

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TWI332003B
TWI332003B TW094100682A TW94100682A TWI332003B TW I332003 B TWI332003 B TW I332003B TW 094100682 A TW094100682 A TW 094100682A TW 94100682 A TW94100682 A TW 94100682A TW I332003 B TWI332003 B TW I332003B
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Chafiq Hamdouchi Hamdouchi
Chuan Shih
Dios Alfonso De
Prado Miriam Filadelfa Del
Carlos Jaramillo Aguado
Pramila Kotiyan
Mary Margaret Mader
Sheila Pleite Selgas
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Description

1332003 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種激酶抑制劑。 【先前技術】 P38激酶為絲分裂素-活化之蛋白質（MAP)，屬於絲胺酸/ 蘇胺酸激酶超族群。此激酶藉由細胞外應力如加熱、UV光 及滲透應力所活化，以及藉由發炎刺激素如脂多糖活化。 當活化時，p3 8激酶使調節發炎原之細胞素腫瘤壞死因子 a(TNF-a)及介白素-IP(IL-IP)生物合成之細胞内蛋白質受 質磷醯化。該等細胞素與數種慢性發炎障礙（Lee等人，Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149-170(1993) ； Muller-Ladner, Curr. Opin· Rheumatol.，8, 210-220(1996))、與心臟血管及腦神經 系統障礙（Salituro等人，Current Medicinal Chemistry, 6, 807-823(1999))及自動免疫障礙（Pargellis 等人，Nature Structural Biology, 9(4)，268-272(2002))之病理學有關聯。
吡啶基咪唑内（WO 9621452、WO 9725045、US5656644、 US5686455、US5717100、WO 9712876、WO 9821957、WO 9847892 ' WO 99903837 > WO 9901449 ' WO 0061576 ' WO 01 72737)及嘧啶基咪唑内（WO 9725048、WO 9901542、WO 9725046 ' WO 9932121 ' WO 9901131 ' WO 9901130、WO 9901136、WO 9807452、WO 9747618、WO 9856788、WO 9857996)結構平台之數種化合物已鑑定出為p38激酶之抑 制劑或細胞素抑制劑。p38激酶之選擇性抑制劑已知可壓抑 TNF-a及 IL-Ιβ表現（McKenna等人，J. Med· Chem.，45(11)， 98581.doc 1332003 2173-2184(2002))。嘧啶基咪唑結構平台内之化合物之抗發 炎活性已被報導（Lantos等人，j. Med. Chem” 27, 72-75(1984))且數種p38激酶之抑制劑已被主動研究可治療 各種障礙（Boehm及 Adams，Exp. Opin. Ther. Patents，10(1)， 25-37(2000))。但在細胞素抑制藥物之化合物領域中，亦即 可抑制p38激酶之化合物領域中，仍有治療上之需求。 【發明内容】 本發明提供可用於治療源自細胞素過度產生之病況之 p38激酶之新穎抑制劑。 本發明提供式I之化合物：
其中：
(i) R4 (ii) (Mi) (iv)
R為C「C7院基、C3-C7環烷基、（Cl_c7伸烷基）-(c3-C7環烷 98581.doc 基）' -SOHCVC?烷基）或-S〇2_NR5R6 ;
Rl為氫、胺基、甲基或-N=CH(NMe)2 ; r2為視情況經一或兩個獨立選自鹵基之取代基取代之笨 基； R3為氫、Ci-C7烷基、CrC7環烷基或視情況經一或兩個獨 立選自蟲基及三氟甲基之取代基取代之苯基； R4為氫或(VC7烷基； R5及R6獨立選自Ci-Cy烷基組成之組群；或 其醫藥可接受性鹽。 本發明提供一種於哺乳類中抑制p_38激酶之方法，包括 對需此治療之哺乳類投予有效量之式化合物或其醫藥可 接受性鹽。 本發明亦提供一種抑制哺乳類中腫瘤壞死因子a(TNF_a) 產生之方法，包括對需此治療之哺乳類投予有效量之式I化 合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明亦捷供一種抑制哺乳類中介白素產生 之方法’包括對需此治療之哺乳類投予有效量之式〗化合物 或其醫藥可接受性鹽。 本發明又提供一種治療哺乳類源自細胞素過度產生之病 况之方法’包括對需此治療之哺乳類投予細胞素抑制量之 式1化合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明又提供一種於哺乳類中治療易感性贅瘤之方法， 包括對需此治療之哺乳類投予有效量之式〗化合物或其醫 藥可接受性鹽。 98581.doc 1332003 本發明又提供一種於哺乳類中抑制腫瘤遷移之方法，包 &對需此治療之哺乳類投予有效量之式I化合物或其醫藥 可接受性鹽。 本發明亦提供一種於哺乳類中治療風濕性關節炎之方 法’包括對需此治療之哺乳類投予有效量之式〗化合物或其 醫藥可接受性鹽。 本發明亦提供一種醫藥組合物，包括式〗化合物或其醫藥 可接受性鹽連同醫藥可接受性載劑、稀釋劑或賦形劑。 本發明亦提供式I化合物或其醫藥可接受性鹽用於製造 供抑制p3 8激酶之醫藥之用途。此外，本發明提供式〗化合 物或其醫藥可接受性鹽用於哺乳類中抑制p3 8激酶。再者， 本發明提供適用於抑制p38激酶之醫藥組合物，其包括式j 化合物或其醫藥可接受性鹽連同一或多種其醫藥可接受性 賦形劑、載劑或稀釋劑。本發明又提供式以匕合物用於製造 供治療可藉抑制p3 8激酶而改善或預防之疾病或病況之醫 藥之用途》 本發明提供式I化合物或其醫藥可接受性鹽用於製造供 抑制腫瘤壞死因子a(TNF-a)產生之醫藥之用途。此外，本 發明亦提供式I化合物或其醫藥可接受性鹽用於哺乳類中 抑制腫瘤壞死因子a(TNF-a)產生。再者，本發明提供適用 於抑制腫瘤壞死因子a(TNF-a)產生之醫藥組合物’其包括 式I化合物或其醫藥可接受性鹽連同一或多種其醫藥可接 受性賦形劑、載劑或稀釋劑。本發明又提供式j化合物用於 製造供治療可藉抑制腫瘤壞死因子a(TNF_a)產生而得以改 98581.doc 善或預防之疾病或病況之醫藥之用途。 本發明提供式I化合物或其醫藥可接受性鹽用於製造供 抑制介白素·1β(Ι1：-1β)產生之醫藥之用途。此外，本發明亦 提供式I化合物或其醫藥可接受性鹽用於哺乳類中抑制介 白素-1β(α·1β)產生。再者，本發明提供適用於抑制介白素 -ΐβ(π-ΐβ)產生之醫藥組合物，其包括式丨化合物或其醫藥 可接受性鹽連同一或多種其醫藥可接受性賦形劑、載劑或 稀釋劑。本發明又提供式I化合物用於製造供治療可藉抑制 介白素·1β(ΙΙ^-1β)產生而得以改善或預防之疾病或病況之 醫藥之用途。 本發明又提供式I化合物或其醫藥可接受性鹽用於製造 供治療源自細胞素過度產生之病況之醫藥之用途。此外， 本發明亦提供式I k合物或其醫藥可接受性鹽用於哺乳類 中治療源自細胞素過度產生之病況。再者，本發明提供適 用於治療源自細胞素過度產生病況之醫藥組合物，其包括 式I化合物或其醫藥可接夸柹騸诖IS1 _ A々~ u
醫藥組合物， 一或多種其醫 本發明又提供式I化合物或其醫藥可接受性鹽用於製造 供治療易感性贅瘤之醫藥之用途。此外，本發明提供幻化 合物或其醫藥可接受性鹽用於哺乳類中治療易感性贅瘤。 再者，本發明提供適用於治療易感性贅瘤之醫藥組， 其包括式I化合物或其醫藥可接受性鹽連同 98581.doc -10- 藥可接觉性賦形劑、載劑或稀釋劑。 本發明又提供以化合物或其醫藥可接受性鹽用於製造 2療腫瘤遷移之醫藥之用途。此外，本發明亦提供式【化 合物或其醫藥可接受性鹽用於哺乳類中抑制腫瘤遷移。再 者’本發明提供適用於抑制腫瘤遷移之醫藥組合物，其包 括式I化合物或其醫藥可接受性鹽連同一或多種其醫藥可 接受性賦形劑、載劑或稀釋劑β 本發月又提供式I化合物或其醫藥可接受性鹽用於製造 供治療風濕性關節炎之醫藥之用途。此外，本發明亦提供 式I化合物或其醫藥可接受性鹽用於哺乳類中治療風濕性 關即炎。再者，本發明提供適用於治療風濕性關節炎之醫 藥組合物，其包括式〗化合物或其醫藥可接受性鹽連同一或 多種其醫藥可接受性賦形劑、載劑或稀釋劑。 【實施方式】 上述式中所用之一般化學名詞具有其一般意義。例如， 名詞’’CrC7烷基"包含曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基及庚基。名詞 C1-C7伸烧基"包含亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、 伸丁基、伸異丁基、伸第二丁基、伸第三丁基、伸戊基、 伸己基及伸庚基。名詞，，C3-C7環烷基"包含環丙基、環丁基、 環戊基 '環己基及環庚基。名詞"（CrC7伸烷基）-(C3-C7環烷 基）”意指經由伸烷基鍵聯基鍵結之ere?環烷基。名詞 "齒基"包含氟、氯、漠及破。 名詞"P-38激酶"意指ρ-38α及/或P-38冷激酶等形。 98581.doc 1332003 名詞"抑制TNF-a(IL-ip，細胞素）產生"意指降低哺乳類中 TNF-a、IL-Ιβ或其他細胞素之活體内過度之量至正常或正 常值以下。此可藉抑制所有細胞（包含巨噬菌）於活體内釋出 TNF-a、IL-Ιβ或其他細胞素而達成；藉由使哺乳類中 TNF-a、IL-lp或其他細胞素之過度活體内之量以遺傳基因 程度向下調節至正常或低於正常值之量而達成；藉由抑制 因轉釋後發生之TNF-a、IL-Ιβ或其他細胞素合成而達成； 或藉由使轉譯程度之TNF-a、IL-Ιβ或其他細胞素向下調節 而達成。 名詞"最小有效劑量（MED)"意指產生之效果實質上明顯 不同於載體對照組所觀察到之效果之最小劑量。 名㈣"臨界有效劑量（TED)”意指達到特定臨界活性所需 之劑量。例如TEDw為達到50%反應所需之劑量。 名凋’臨界最小有效劑量（TMED)"意指保證亦可達到特 定臨界程度活性之實質明顯效果之最低量。例如，TMED5〇 為達到50%反應之最小劑量且某種程度統計學上明顯不同 於載體對照組。 名詞"有效量"意指達到所需藥理效果必須之式〗化合物劑 量° 熟知本技藝者將了解某種式I化合物含有至少一個對掌 中〜。本發明包含所有個別對映異構物或非立體異構物以 及該化合物之對映異構物及非立體異構物之混合物，包含 消旋物。較好含至少一個對掌中心之式〗化合物展現單一對 映異構物或非立體異構物。該單一對映異構物或非立體異 98581.doc -12· 構物可以對掌性試 合成技術製倩。或^ 1備或藉立體選擇性或立體特異 可萨；Ρ準對堂从 ，此單一對映異構物或非立體異構物 精標準對掌性層析或結晶技術自混合物單離。 技藝者亦將了解當變數，為娜時且尺4為氮 時’該咪唾環展現下列兩種互變型態：
Ν.
X Ν
R
Ν· X Ν R
1Η-咪唑 互變體I 雖然互變體1及Π結構上不同，但熟知本技藝者將了解其以 平衡態存/且在尋常條件下容易且快速相互轉換（參見： March同等有機化學，第3版，Wiley，紐約， 紐約（1985)，第66-70頁；及Allinger,有機化學，第二版，
Worth出版社，紐約，紐約（19γ6)，第173頁）。就此，其中 變數W為咪唑⑴且R4為氫之式〗化合物於一互變型態之代 表例欲包含咪唑環之兩種互變型態。類似地，其令變數” W" 為咪嗅⑴且R4為氫之化合物命名為m咪唑或3H味唾 欲包含咪唑環之兩種互變型態。特定言之，名稱5_[2_第三 丁基-5-(4-氟-苯基）-iH-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基_丙 基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺欲包含1H-咪唑·4_基或 3Η·咪唾-4-基型態之分子》類似地’當變數” w"為三唾（ίν) 時，該三唑基出現三種互變型態且一個互變型態之代表戍 命名欲包含所有三唑環之互變型態。 98581.doc -13- 1332003 熟知本技藝者將了解本發明化合物可形成鹽。所有例 中，所有化合物之醫藥可接受性鹽包含於該等名稱中。本 發明化合物為胺類，據此與任何數種無機及有機酸反應形 成醫藥可接受性酸加成鹽。較佳之醫藥可接受性鹽為與馬 來酸、富馬酸、琥珀酸、鹽酸及甲烷磺酸形成之鹽。尤其 更佳為式1化合物之二-甲烷磺酸鹽。 -某種類別之式！化合物為？_38激酶之較佳抑制劑。下列段 洛描述此專較佳類別：
a) W為：
d) X為 C-NH2 ;
e) R2為苯基、4_氟苯基或2,4-二氟苯基； f) R2為苯基； g) R2為4_氟苯基； h) R2為2,4-二氟苯基； i) R4為氫；
X為C-R1，R2為苯基、4_氟苯基或2,4_ 98581.doc •14· 1332003 氟笨基，且R4為氫； R\. '
k) W為 ⑺’ X為C-NH2，R2為笨基、4-氟苯基或 2,4-二氟笨基，且R4為氫；
，X為C-R1，烷基，R2為苯基、 心氟本基或2,4-二氟苯基，尺3為<：1-<：7烷基或視情況經一或 兩個獨立選自齒基及三氟甲基之取代基取代之苯基，且R4 為風；
X為 C-NH2，院基，R2為习 基4氟笨基或2,4-二氟苯基，R3為Ci_C7烷基或視情況资 或兩個獨立選自齒基及三氟甲基之取代基取代之苯基， 且R4為氫； η)式I化合物為游離鹼； 0)式I化合物為鹽； Ρ)式I化合物為甲烷磺酸鹽； q)式I化合物為二·甲烷磺酸鹽。 本發明較佳具體例包含段落a)-式1化合物範圍内之化合物特佳 q)之所有組合。 二欠族群為式I，化合物 98581.doc •15-
其中： '為2’2-二甲基丙基或W2·三甲基丙基； 3,為苯基、4-氟苯基或2,4_二氟苯基； R為第二丁基、2-氣_6_氟苯基、2备6_三氣甲基笨基、 2,6-二氯苯基或2,6·二氟苯基；或其醫藥可接受性鹽。 最佳之式Γ化合物為下列化合物，其中： h R’為2,2_二曱基丙基，R2’為4-氣苯基，及R3,為2·氟_6_ 三氟甲基苯基； 2. R’為2,2-二甲基丙基，R2、4_氟苯基，及r3_為2,6_二氯 苯基； 3. R’為2,2-二甲基丙基，尺2’為4_氟苯基，及R3.為第三丁 基； 4. R’為2,2·二甲基丙基，R2’為苯基，及R3·為2_氣_6_氟笨 基； 5. R’為2,2-二曱基丙基，R2、2 6·二氟苯基，及r3_為第三 丁基； 6. R'為1，2,2-三曱基丙基，R2’為4·氟苯基，及R3,為第三丁 基，及 7. R'為1，2,2-三甲基丙基，r2_為4·氟笨基，及r3，為2,6_二 氟苯基。 98581.doc •16- 1332003 亦較好該等化合物各呈現為甲炫續酸鹽、號玉白酸鹽、含馬 酸鹽、二馬來酸鹽、二鹽酸鹽或二甲燒績酸鹽。尤其：佳 為該等化合物各呈現為二甲烷磺酸鹽。 式I化合物為P38激酶之抑制劑。因此，本發明又提供一 種於哺乳類t抑制P38激酶之方法，其包括對需此治療之哺 乳類投予有效量之式ί化合物。較好欲藉投予幻化合物而治 療之哺乳類為人類。 作為Ρ38激酶之抑制劑，本發明化合物可用於抑制發炎原 細胞素腫瘤壞死因子a(TNF_a)及介白素】p(IL l ρ)之產生， 且因此可用於治療源自細胞素過度產生之障礙。因此式以匕 合物相信可用於治療發炎障礙，包含溼疹、特應性皮膚炎、 風濕性關節炎、動脈硬化、發炎性腸疾病及毒素休克徵候 群。本發明化合物亦相信可用於治療心臟血管障礙如急性 心肌梗塞、慢性心臟衰竭、動脈硬化、病毒性心肌炎、心 臟移植排斥及敗血性相關之心臟功能不全。再者，本發明 化合物亦相信可用於治療中樞神經系統障礙如腦膜炎球菌 性腦膜炎、阿茲海默氏疾病、帕金森氏疾病及多發性硬化。 大部分實心腫瘤透過惡性細胞及基質細胞包含内皮細胞 之增生作用而增加質量。為了使腫瘤生長超過直徑2_3毫 米’必須形成脈管’為一種稱為血管形成之過程。藉企管 形成抑制劑及内皮形成抑制劑壓抑腫瘤誘發之血管形成已 報導會導致抗腫瘤活性（O'Reilly等人，Cell，88，277-285 (1997))。該選擇性p3 8激酶抑制劑SB22025已顯示可抑制血 管形成（J.R. Jackson等人，J. Pharmacol. Exp. Therapeutics, 98581.doc •17- 284, 687(1998))。由於血管形成為大部分實心腫瘤質量擴展 之重要成分，因此新的p38激酶抑制劑之發展用以抑制此過 程代表抗腫瘤療法之保證處理方式。此抗腫瘤療法之處理 方式可能缺乏習知化學療法之毒性副作用或藥物抗性誘發 之性質（Judah Folkman，血管形成之内生性抑制劑 (Endogenous Inhibitors of Angiogenesis), The Harvey Lectures，系列92，第 65-82 頁，Wiley-Liss 公司（1998))。 作為p3 8激酶之抑制劑，本發明化合物因此亦可用於抑制 易感性贅瘤之生長。Schultz, R.M. p38 MAP.激酶抑制劑用 於治療癌症之潜力，於：E. Jucker(編輯），藥物研究過程 (Progress in Drug Research)，60, 59-92(2003)。易感性贅瘤 疋義為其存活、生長或遷移隨p38激酶而定之贅瘤。易感性 贅瘤包含腦、泌尿生殖道、淋巴系統、胃、喉及肺之腫瘤（美 國專利號5,717,100)。較好，本申請案中所用之名詞”易感 性贅瘤"包含人類癌症，包含非小細胞肺癌瘤（A. Greenberg 等人，Am. J. Respir· Cell Mol. Biol·，26, 558 (2002))、乳房 癌瘤（J. Chen等人 J, Biol. Chem·，276, 47901 (2001) ; B. Salh 等人 ’ Int. J· Cancer, 98, 148(2002);及 S. Xiong等人，Cancer Res:，61，1727(2001))、胃癌瘤（Y，D. Jung等人，Proc· Am. Assoc. Cancer Res” 43，9(2002)) ' 結直腸癌瘤（S. Xiong等 人 ’ Cancer Res·，61，1727(2001))、前列腺癌瘤（J-I park等 人，Oncogene, 22, 4314-4332(2003) ; L. Chen等人，Cancer Lett” 215, 239-247(2004);及 A.R. Uzgara等人，Prostate，55, 128-139(2003))、惡性黑色瘤（C. Denkert等人，Clin. Exp, 9858l.doc •18· 1332003
Metastasis，19, 79(2002))、及多發性肌瘤（Hideshima等人，
Oncogene，先進線上公佈，1-11(2004年10月11日）；及 Hideshima等人，Blood, 101(2)，703(2003))。 藉壓抑TNF-α抑制血管形成亦已被教示可用於抑制或預 防腫瘤遷移（美國專利號6,414,150 ;美國專利號 6,33 5,33 6)。再者，壓抑TNF-a顯示用於治療及預防惡質病， 為所有腫瘤病患之約二分之一所經歷之衰弱徵候群（τ
Yoneda等人，J. Clin. Invest·，87, 977(1991))。 • 再者’抑制P38激酶可有效治療某種病毒性病況如流行性 感冒（K· Kujime 等人，J. Immunology” 164，3222-3228 (2000))、鼻病毒（S.Griego等人，J. Immunology，165, 5211· 5220(2000))、及 HIV(L. Shapiro 等人，proc. Natl. Acad. Sci. USA，95, 7422-74i6(1998))。 本發明化合物可藉各種製程製備，其有些說明於下列反 應圖。熟知本技藝者將了解下列反應途中個別步驟可改變 以獲得式1化合物。製得式1化合物所需之特定步驟順序隨欲 〇成之特定化合物、起始化合物及經取代基團之相對反應 I·生而疋》有些取代基在下列反應圖中為了清楚起見已被消 除且不以任何方式限制該等反應圖之教示。 其中W為咪唑⑴之式1化合物可如下列反應圖所說明般 製備，其中R、R1、R2及R3如前述定義。 98581.doc • 19· 1332003 反應圖i
二酮（a)與乙酸敍及適當搭在適當溶劑中，較好在乙酸中 反應’獲得對應之硝基。比啶基咪唑（b)。硝基在標準氫化或 化學條件下還原，獲得對應二胺（c)。此二胺接著與漠化氰 反應獲得3-取代之- 5-(β米唾-4-基）-2-胺基η比咬基咪吐（ia)、 與適當原甲酸醋反應獲得3-取代之- 5- (味吨_4 -基）。比咬基〇米 唑（lb)、或與適當亞硝酸鹽反應獲得3-取代之_5_(味嗤_4_基） 吡啶基三唑（Ic)。 所需之二酮（a)可如下列反應圖所述般製備，其中尺及尺2 如前述定義。 98581.doc • 20· 1332003 反應囷ιι
R2
2,6-二氯硝基。比啶（d)及適當胺或胺衍生物在適當溶劑中 起加熱獲得對應之2-胺基-6-氣_3_硝基。比啶（e)，其接著與 適當取代之乙炔偶合獲得對應i，2-二取代之乙炔（f)。此乙 块經氧化獲得標的二酮（a)。 其t W為吡唑（ιι)或（iii)之式I化合物係如下列反應圖所 示般製備，其中X、R、R1及R2如前述定義。
反應囷III
乙炔⑴以氧化汞在硫酸水溶液中處理，獲得酮（g)。此酮 以二曱基甲醯胺二甲基乙縮链或參（二曱胺基）甲烧在適宜 溶劑中’一般在二曱基甲醯胺中處理，獲得烯胺基酮（h)。 • 21- 98581.doc 1332003 此稀胺基酮以聯胺在適宜溶劑中，一般在乙醇或甲醇中處 理’獲得苯基ρ比唾（j)。此味唾-或三峻α比咬基團如前述般製 備，獲得式Id化合物。 其中W為[1，2,3]三唑（iv)之式I化合物可如下列反應圖所 示般製備，其中變數Y、R及R2如前述定義。
反應囷IV
乙炔（f)與疊氮化物源，典型上為疊氮化鈉，在適宜溶劑 中如在二甲氧基乙烷裝反應，獲得三唑（k)。此咪唑-或三唑 吡啶基團如前述製備獲得式Ie化合物。 其中其中w為嘍唑（v)或噚唑（vii)之式Ub合物可如下列 反應圖所示般製備，其中變數X、R、R2及R3如前述定義且 Y為Ο或S。 98581.doc •22· 丄说003 反應囷ν
,α溴酮⑴與適當醯胺（m，γ=〇)或硫醯胺（爪，y=s)在適當 '合劑中反應，獲得對應的喝唑或噻唑（η)。此噚唑（n，γ=〇) 接著以溴於適當溶劑中處理，獲得對應之溴化雜環（〇, γ-〇)。此嘍唑（n，Y=S)以正丁基鋰處理且所得陰離子與氣 化二丁基錫反應，獲得對應之錫衍生物（〇，Y=s)。適當取 代之雜環（〇)與適當硼酸（p)在如前述之適當觸媒存在下反 應，獲得式If化合物。 所需之α-溴酮為市售或可藉標準條件自對應羰基化合物 製備，例如 House 所述（H.O. House, Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin公司，Menlo Park，加州（1972)， 第 459-478 頁）及 Larock(R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations，VCH 出版公司，紐約’紐約 (1989)，第369-471頁，755頁）。所需醯胺及硫醯胺為市售 98581.doc -23· 1332003 或可藉本技藝悉知之標準方法製備 可在如下 為咪吐⑴ 其中w為味唾⑴或異吟唾㈤之額外式工化合物 列反應圖所示之標準纪偶合條件下製備，其中w. 或異噚唑（vi)，且X及R如前述定義。
反應囷VI
適當取代之i雜芳基⑷與適當取代之蝴酸（P)在把觸媒典 型上在雙（三苯基膦）氯化鈀（„)存在下，在適宜溶劑中偶 5，獲得所需式ie化合物。所需之起始物為市售或可藉本 技藝所悉知之方法.製備。
許多本發明化合物不僅可用作為p38激酶之抑制劑，亦可 作為製備本發明其他化合物之中間物。例如一級及二級胺 可經酿化、烷化或與羧酸或胺基酸在標準肽偶合條件下偶 合。再者’酯基團可在標準條件下還原成對應的醇類或轉 化成酿胺類》醇類可經活化並被數種親和基置換獲得本發 明其他化合物。此專離去基包含（但不限於）鹵化物、氧代翁 離子、高氣酸烷酯、銨基烷磺酸酯、烷基氟磺酸酯、九氟 丁烷磺酸酯、曱苯磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯及磺酸酯，較 好為曱烷磺酸酯或曱苯磺酸酯。導入該等基之技術亦為熟 知本技藝者所悉知；例如參見March，高等有機化學，第5 版，John Wiley and Sons，紐約，第 445-449 頁（2001)。此外， 9858l.doc -24- 1332003 苯并咪嗅核之2-胺基可在標準條件下經 本發明其他化合物。
熟知本技藝者亦將了解式】化合物中並非所有取代基均 可耐用以合成該化合物之某些反應條件。該等基團可在合 成之合宜點導入或視必要或若需要可經保護且接著去保 護。熟知本技藝者將了解該等保護基可在合成本發明化合 物之任何合宜點移除。導人及移除氮及氧保護基之方法微 本技藝已知，例如參見Greene&Wuts，有機合成保護基， 第 3版，John Wiley and Sons，紐約，第 7章（1999)。再者， 熟知本技藝者將了解許多情況下，基團導入之順序並無限 制。製造式I化合物戶斤需之特定步驟順序隨欲合成之特定化 合物、起始物及經取代基團之相對反應性而定。
重氮化並置換獲得 實例及分析中辧用之縮寫、符號及名詞具有下列意義： AcOH=乙酸；DMF=N，N-二甲基甲醯胺；DMS〇=二甲基亞 颯；Et20=二乙醚；Et〇Ac=乙酸乙酯；Et〇H=乙醇；h=小時； MeOH=甲醇；min=分鐘；MTBE=甲基第三丁基醚； Pd(OAc)2=乙酸妃；RT=室溫；THF=四氫吱喃；v〇(acac)2= 叙基乙醢基丙酮酸鹽。 製備例1 [6-(2-第二丁基-5-笨基·3Η-咪唑基）_3_硝基吡啶_2_ 基]-(2,2·二甲基丙基）胺 (6-氯_3·硝基吡啶_2·基）·(2,2·二甲基丙基）_胺 新戊基胺（18毫升，15〇毫莫耳）在尺丁下添加至2,6_二氣-3_ 硝基吡啶（20克，103毫莫耳）及Na2C〇3(18 5克，175毫莫耳） 98581.doc •25- 之EtOH(1.6毫升/毫莫耳）之懸浮液中並攪拌隔夜。濃縮並以 水（100毫升）稀釋所得漿料並以濃HC1(約40毫升）中和至 ρΗ=7。使懸浮液在0 C冷卻1小時並藉真空過氣收集固體。 以冰水（4x50毫升）洗滌該固體並以空氣乾燥隔夜。此物質自 EtOAc及己烷再結晶獲得黃色固體之標題化合物（21 23 克，84%)。 MS(ES): m/z=244[M+H] (2，2-二甲基丙基）-(3-硝基-6-苯基乙炔基咬啶_2_基）胺 於烘箱乾燥之圓底瓶中，使（6-氣-3-硝基η比咬-2-基）-(2,2-二甲基丙基）胺（7.3克，30.0毫莫耳）、笨基乙炔（5.〇毫升， 45毫莫耳）及三苯膦（1_5毫莫耳，039克）溶解於三乙胺（1〇 毫升/克）中’以氮氣沖洗並排空三次。添加Pd(〇Ac)2(〇 1〇 克’ 0.45毫莫耳）並重複氮氣沖洗/排空循環（3χρ在7〇_8〇 °C在氮氣下攪拌加熱1-3小時接著在RT冷卻2小時。濃縮並 分配於水（25毫升）及EtOAc( 1 50毫升）之間。分離有機層並以 水（4x25毫升）、飽和NaCl水溶液（25毫升）洗滌，以MgS04 脫水’過氣並濃縮。自EtOAc/己烧再結晶使粗製固體純化， 獲得亮橘色固體之標題產物（6.5克，21.2毫莫耳，71%)。 MS(ES): m/z=310[M+H] ; mp 90-92〇C。 l-[6_(2,2-二甲基丙胺基）_5_硝基0比啶_2_基】_2_苯基乙烷 -1，2 -二綱 使（2,2-一甲基丙基）_(3·确基_6_苯基乙炔基D比咬_2·基）胺 (3.11克’10毫莫耳）、仏11(：03(0.420克，5.0毫莫耳）、1^804 (2.40克’ 20毫莫耳）於丙酮（85毫升）及水（25毫升）之混合物 98581.doc •26· 1332003 冷卻至0°C。添加ΚΜη〇4(3.16克’ 20.0毫莫耳）至冷卻之混 合物中且反應混合物在0 °C激烈授拌約1 -2小時《混合物以 Na2S〇3(5.67克，45毫莫耳）驟冷》移除冰浴且混合物在RT 攪拌2小時。固體經過濾劑墊片過濾。以水（2χχ5〇毫升）及 EtOAc(50毫升）洗滌。分離相且水相以EtOAc(3x50毫升）萃 取。合併之有機相以飽和NaCl水溶液（25毫升）洗蘇，以 MgS〇4脫水，過濾並濃縮。純化粗產物（矽膠層析，以j: j 己烧：（^112<1!12溶離）’獲得標題化合物（1.586克，46%)〇 MS(ES): m/z=342[M+H] ; mp 88-90〇C。 [6-(2-第三丁基-5-苯基-3H-味峻-4·基）-3-碗基《nt咬·2· 基】-(2,2-二甲基丙基）胺 使1-[6-(2,2-二甲基丙胺基）-5-硝基η比咬-2-基]-2 -苯基乙 烧-1，2-二酮（1 _0241克’ 3.0毫莫耳）、三甲基乙路（0.66毫升， 6.0毫莫耳）、乙酸銨（3.47克，45毫莫耳）於八(：〇11(5毫升/毫 莫耳）中之混合物在80°C加熱，藉液體層析-質譜分光劑追縱 產物之出現。使反應混合物冷卻至〇°C並以0.5N NaOH中和 至pH 7 »中和之水相以EtOAc(3x20毫升）萃取且合併之有機 相以20毫升部分的飽和NaHC〇3洗滌直至不再觀察到中和 作用。有機相以MgS〇4脫水，過濾並濃縮。橘色粗製固體 以EtOAc分散獲得標題化合物（0.7578克，62%)。 MS(ES):m/z=408[M+H] ; mp 224-226°C。 98581.doc -27- 1332003
類似製備例1所述般製備製備例2-21之化合物。 製備例 化合物 MS(ES): m/z[M+H] 2 {6-[2-(2,6-二氟苯基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-3-硝基吡啶-2-基}-(2,2-二甲基丙基)胺 464 3 {6-[2-(2,6-二氣苯基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-3-硝基《比啶-2-基}-(2,2-二曱基丙基)胺 496 4 {6-[2-(2-氣-6-氟苯基)-5-笨基-3H-咪唑-4-基]-3-硝基。比啶-2-基}-(2,2-二甲基丙基)胺 480 5 (2,2-二甲基丙基)-{6-[5-(4·氟苯基)-2-異丙基-3H-咪唑-4-基]-3-硝基。比咬-2-基胺 412 6 環丙基甲基{6-[2_(2,6-二氟笨基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-3-硝 基°比咬-2-基}胺 448 7 環丙基曱基{6-[2_(2,6-二氣笨基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-3-硝 基11比咬-2-基}胺 480 8 環丙基甲基{6-[2<2,6-二氟笨基)-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-硝基吡啶-2-i}胺 466 9 環丙基甲基{6-[2-(2,6-二氣笨基)-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]-3·确基°比咬-2-基}胺 498 10 環丙基曱基{6-[5-(4-氟苯基)-2-異丙基-3H-咪唑-4-基]-3-硝基 °比咬-2-基}胺 396 11 [6-(2-第三丁基-5_苯基-3H-咪唑-4-基)-3-硝基吼啶-2-基]環丙 基曱基胺 392 12 {6-[2-(2,6-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-硝基吼啶 -2-基}-(2,2-二甲基丙基)胺 482 13 {6-[2-第三丁基-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-硝基》比啶-2-基}環丙基甲基胺 410 14 [6-(2-環丙基-5-苯基-3H-咪唑-4-基)-3-硝基吼啶-2-基]-(2,2-二 甲基丙基)胺 392 15 (2,2-二甲基丙基)-{6-[5-(4-氟笨基)-2-(2-氟-6-三氟甲基苯 基)-3H-咪唑-4-基]-3-硝基吡啶-2-基胺 532 16 (2,2-二甲基丙基)-{6-[2-(2-氟-6-三氟曱基笨基)-5-苯基-3H-咪 。圭-4-基]-3-硝基σ比咬-2-基胺 514 17 {6-[2-環丙基-5-(4-氟苯基)-3Η-咪唑-4-基]-3-硝基。比啶-2-基}-(2,2-二甲基丙基)胺 410 18 {6-[2-(2,6-二氣笨基)-5-(4-氟苯基)-3Η-咪唑-4-基]-3-硝基。比啶 -2-基}-(2,2-二曱基丙基)胺 514 19 {6-[2-第三丁基-5-(4-氟笨基)·3Η-咪唑-4-基]-3-硝基。比啶-2-基}-(2,2-二曱基丙基)胺 426 20 {6-[2-第三丁基-5-(2,4-二氟苯基)·3Η-咪唑-4·基]-3-硝基nt啶 -2-基}-(2,2-二曱基丙基)胺 444 21 {6-[5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,6-二氟笨基)-3H-咪唑-4-基]-3-硝基 吡啶-2-基}-(2,2-二曱基丙基)胺 500 98581.doc -28· 1332003 製備例22 6- [2-(2,6-一 氣本基）-5-苯基-1Η·*5^ 唾-4-基]-N2-異丁基 〇比 啶-2,3-二胺 連二亞硫酸鈉（2.58克，14.82毫莫耳）添加至{6-[2-(2,6-一氣苯基）-5-苯基-1Η-咪吐·4-基]-3-硝基°比咬-2-基}異丁基 胺（1·43克，2.96毫莫耳）之50毫升1:1 THF:水混合物中，接 著添加32% ΝΗ4〇Η(9毫升）。混合物在rT攪拌2小時。以 EtOAc稀釋。有機層以飽和NaCl水溶液洗滌且有機層以 NazSO4脫水。濃縮獲得標題化合物（1.32克，98%)。 製備例23 2-異丁胺基-3-硝基-6·[3-(4-氟苯基）·卜嗎啉基乙基吡唑 -4·基]比咬 2-異丁胺基-3-頌基-6-(4-氣苯基乙酿|)β比咬 添加含1^0(0_55克，2.54毫莫耳）之1〇〇毫升4%%804之 水性懸浮液至含2-異丁胺基-3-硝基-6_(4-氟苯基）乙基吡啶 (3.99克，12.7毫莫耳）之1〇〇毫升MeOH溶液中。在95 °C授拌 17小時並冷卻至RT ^混合物經過濾劑過濾並以Et〇Ac(3>< 100毫升）溶解沉澱物。濃縮且殘留物以i0:2: i之己烷：二乙 醚：MeOH(130毫升）洗滌’獲得標題化合物（2 6〇克，62〇/〇)。 MS(ES):m/z=332[M+H]。 2-異丁胺基-3-硝基-6-[3-(4·故苯基）峨唾_4-基】比咬 一甲基甲醢胺二甲基乙縮醛（4.5〇毫升，33.8毫莫耳）添加 至2-異丁胺基-3-硝基-6-(4-氟苯基乙酮）吡啶（5 63克，161 毫莫耳）之15毫升無水DMF攪拌溶液中。混合物在8〇它加熱 •29· 98581.doc 1332003 6小時，冷卻至RT並濃縮。溶解殘留物於1〇〇毫升Et〇H中， 添加8.30毫升聯胺（80%於H2〇中），攪拌2小時並濃縮。殘留 物經純化（矽膠層析，以己烷：EtOAc 1:1溶離），獲得標題 化合物（4.51 克，75°/〇)。 M S (E S): m / z=3 5 6 [ M+Η ]。 2-異丁胺基-3-硝基-6-丨3-(4-氟苯基）-1-嗎啉乙基吡唑·4•基】 吡啶 使2-異丁胺基-3-硝基-6-[3-(4-氟苯基）吡唑·4·基]吡啶 (1.25克，3.52毫莫耳）之無水〇]\^(15毫升）溶液與95% 他11(0.36克’14.3毫莫耳）在〇(3處理15分鐘》添加嗎11林乙基 氯鹽酸鹽（0_983克’5.28毫莫耳）並緩慢溫至{1丁。添加額外 的NaH(0.36克，14.3毫莫耳），1小時後攪拌反應混合物24 小時。以MeOH(l毫升）驟冷並以水（3〇毫升）稀釋β以Et〇Ac (100¾升）萃取，以MgS〇4脫水並漢縮。殘留物經純化（石夕膠 層析，以己烷：EtOAc 1:2溶離），獲得標題化合物（丨35克， 81%)。 MS(ES):m/z=469[M+H]。 製備例24 (2,2-—甲基丙基）-[3-石肖基- 6-(5 -苯基- 3H-[1，2,3]三吐- 4· 基）-°比啶-2-基]胺 添加疊氮化鈉（0.065克）至2,2-二曱基丙基-(2-硝基-5-苯基 乙快基苯基）胺（0.153克）之DMSO(2.5毫升）溶液中。在8〇。〇 加熱2小時。冷卻至RT。添加1〇毫升in HC1並以EtOAc(20 毫升）萃取並以飽和NaCl水溶液（2x10毫升）洗滌。剩餘有機 98581.doc -30- 1332003 相以NajO4脫水並濃縮。殘留物經純化（矽膠層析以 EtOAc :己烷1:2溶離），獲得黃色固體之標題化合物（〇.176 克，100%) 0 MS(ES):m/z=353 [M+H]。 製備例25 2-胺基-5-(2·氧代-2-笨基乙基）咪嗤并[4,5-15]。比咬_3-續 酸二甲基醯胺 Ν，Ν-二甲基-Ν’-(6 -氣-3-硝基0比咬·2-基）績酸 9 使2,6_二氣-3·硝基0比咬（1克，2.6〇毫莫耳）及Ν,Ν-二甲基 續醢胺（0.78克’ 3.12毫莫耳）於無水DMF(5毫升）之混合物授 拌。添加氫化鋰（0.11克，6.76毫莫耳）並在RT攪拌隔夜。添 加10毫升水及3N HC1直至pH=7。過濾該黃色固體，獲得標 . 題化合物（85%)。- MS(ES):m/z=279[M+H]。 乂1^-二甲基-1^’-(3-頌基-6-苯基乙炔基"*咬_2-基）項後 將氮氣泡通入N，N-二甲基-N'-(6-氣-3-硝基吡啶-2-基）續 ® 酸（3_86克，13.7毫莫耳）、苯基乙炔（2.3毫升，20.67毫莫耳）、 三苯膦（0.09克’ 0.68毫莫耳）及碘化亞銅（1)(〇.〇6克，〇 34毫 莫耳）之三乙胺（30毫升）及THF(60毫升）之混合物中歷時3分 鐘。添加氯化雙（三苯膦）把（Π)(〇·24克，0.34毫莫耳）至混合 物中並在11(TC加熱4小時。經過濾劑墊過濾並濃縮。殘留 物經純化（矽膠層析，以1:1己烷EtOAc溶離），獲得標題化 合物（80%)。 MS(ES):m/z=346[M+H]。 98581.doc -31 - 1332003 N，N-二甲基-N’-(3-胺基-6-苯基乙炔基吡啶-2-基）磺酸 使N，N-二甲基-N'-(3-硝基-6-苯基乙炔基吡啶-2-基）磺酸 (0.09克，0.26毫莫耳）及氯化錫二水合物（0.35克，1.56毫莫 耳）於EtOAc(5毫升）及EtOH(2.5毫升）中之混合物在70°C攪 拌2小時。濃縮且殘留物經純化（矽膠層析，以1:1己烷： EtOAc溶離），獲得標題化合物（65%)。 MS(ES):m/z=317[M+H]。 2-胺基-5_苯基乙炔基咪唑并[4,5-b】吡咬-3-項酸二甲基醢胺 • 使Ν，Ν·二甲基-Ν·-(3-胺基-6-苯基乙炔基吡啶-2-基）磺酸 (0.20克’ 0.63毫莫耳）、溴化氰（0.07克，0.69毫莫耳）及甲氧 化链（0.04克’ 0.94毫莫耳）於1，2-二氯乙烷（20毫升）之混合物 在80°C攪拌隔夜。濃縮且殘留物經純化（矽膠層析，以1: i 己烷：EtOAc溶離），獲得標題化合物（45。/〇)。 MS(ES):m/z=342[M+H]。 2-胺基-5-(2-氧代-2-笨基乙醯基）咪唑并μ,5-b]吡啶-3-磺酸 二甲基醯胺· ® 2_胺基-5_苯基乙炔基咪唑并[4,5-b]吡啶-3-磺酸二甲基醯 胺（〇.1〇克，0.31毫莫耳）於丙酮（4毫升）之溶液，在〇〇c添加 至 NaHCO3(0.01 克，015 毫莫耳）及 MgS〇4(〇 〇7克，〇 62 毫莫 耳）之水（4毫升）機械攪拌溶液中。添加κΜη〇4(〇.ΐ2克 ’0.748 毫莫耳）並在〇°(：攪拌隔夜。添加Na2SO3(0.13克）並攪拌1小 時。添加EtOAc並以飽*NaC1水溶液洗滌並濃縮獲得橘色 固體之標題化合物，其未經進一步純化使用（產率68%)。 MS(ES):m/z=372[M+H]。 98581.doc -32- 1332003 製備例26 丙烷-2-磺酸{3·胺基-6-[2-(2,6-二氟苯基）-5·苯基-3H-咪 。坐-4-基]«比咬_2-基}酿胺 丙烷-2-磺酸（3-硝基-6·苯基乙炔基吡啶_2_基）醯胺 添加丙烷-2-磺酸（5-氣·2_硝基苯基）醯胺（1〇克，35.7毫莫 耳）、苯基乙炔（5.9毫升，53.6毫莫耳）及三苯膦（0.46克，1.78 毫莫耳）至三乙胺（25毫升，178.5毫莫耳）之無水THF(25毫升） /谷液中並以氮氣沖洗系統。添加二氣化雙（三苯膦）鈀 (11)(0.625克，0.89毫莫耳）及碘化亞鋼⑴（〇17克，〇89毫莫 耳）至此攪拌混合物中。使反應加熱回流4小時。冷卻至尺丁 並濃縮成漿液。粗物質經矽膠栓柱過濾使用Et〇Ad,為溶離 溶劑。濾液經濃縮並自EtOAc-己烷結晶出標題化合物（7.9 克，64%)。 MS(ES):m/z=346[M+H]。 丙烷-2-磺酸p-硝基-6-(2-氧代-2-苯基乙醯基户比啶_2_基】酿胺 使丙烷-2-為酸（3-硝基-6-苯基乙炔基n比咬_2_基）醯胺（I8 克’ 5.26毫莫耳）及氣化鈀（^)(0 93克，〇 53毫莫耳）於無水 DMSO(20毫升）之混合物在120〇c及氮氣下加熱12小時。冷 卻至RT，》農縮成漿液並純化（石夕膠層析，以2〇:8〇 Εί〇Α〇 : 己烷至30:70 EtOAc:己烷梯度溶離;)，獲得標題化合物（1 〇7 克，54%) 〇 MS(ES):m/z=346[M+H]。 丙炫-2-續酸{6-[2-(2,6-—氣苯基）-5-苯基-3H-味嗤-4-基]·3· 硝基吡啶-2-基}酿胺 98581.doc -33- 1332003 使丙院-2-續酸[3-硝基-6-(2-氧代-2-苯基乙醯基）吡啶-2-基]醯胺（0.25克，0.67毫莫耳）、2,6-二氟苯甲醛（0.146毫升， 1-3 5毫莫耳）及乙酸銨（〇·78克’ 10.〇5毫莫耳）於AcOH(5毫升） 之混合物在ll〇°C加熱2小時。冷卻至RT並濃縮。以EtOAc(30 毫升）稀釋，依序以飽和NaHC03及飽和NaCl萃取。有機層 以Na〗S〇4脫水’濃縮並純化（梦膠層析，以30:70 EtOAc : 己烷溶離），獲得標題化合物（0.32克，95%)。 MS(ES):m/z=500[M+H]。 丙烷-2-磺酸{3-胺基-6-[2-(2,6-二氟苯基）_5_苯基-3H-咪唑 -4-基】-吡啶-2-基}醯胺 添加 10〇/〇 Pd/C(0.033 克）至含丙院-2-項酸{6-[2-(2,6-二 I 苯基）-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-3-硝基比啶-2-基}醯胺（0.33 克，0.66毫莫耳）於MeOH(10毫升）之攪拌溶液中。逐次添加 硼氫化鈉（0.124克，3.3毫莫耳）並在氮氣下攪拌15分鐘。過 濾觸媒並濃縮。以EtOAc(20毫升）稀釋並依序以飽和 NaHC03及飽和NaCl萃取。有機層以Na2S04脫水並濃縮，獲 得標題化合物（0.3克，98%)。 MS(ES):m/z=470[M+H]。 製備例27 丙烷-2-磺酸{3-胺基-6-[2-(2,6-二氯苯基）-5-苯基-3H-咪 唆-4 -基]-。比唆-2 -基}酿胺 使丙烧-2-續酸{6-[2_(2,6 -.一氣本基）-5-本基- 3H -味β坐-4· 基]-3-硝基吡啶_2-基}醯胺（0.262克，0.49毫莫耳）及氣化錫 (II)二水合物（0.55克’ 2.46毫莫耳）於EtOH(10毫升）之混合 98581.doc •34· 1332003 物在100°C加熱1小時。冷卻至RT並濃縮成漿液。反應混合 物倒入飽和NaHC〇3(20毫升）中並添加過濾劑。過濾並以 EtOAc洗滌。分離諸層並依序以飽和NaHC03及飽和NaCl萃 取。有機層以NazSO4脫水並濃縮，獲得標題化合物（〇·21克， 85%) « MS(ES):m/z=504[M+H]。 製備例28 1-芊基-2-甲基-4-溴-5-(2,4-二氟苯基）-iH-咪唑 1-爷基_2_甲基- 5·^_1Η_味嗤 添加Ν-溴破珀醯亞胺（7.85克，44毫莫耳）至含1-苄基-2-甲基-1Η-咪唑（8.0克，46毫莫耳）之氣仿（2〇〇毫升）中並攪拌6 小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌，以 MgSCU脫水並經矽膠墊過濾。濃縮濾液並使殘留物懸浮於 二乙醚（600毫升）中，加熱回流並熱過濾。濃縮乙醚濾液獲 得褐色固體之標題化合物（9.3克）之所需化合物。 MS(ES):m/z=252[M+H]。 1-苄基-2-甲基-5-(2,4-二氟苯基）-iH-咪唑 使1-芊基-2-曱基-5-溴-1H-咪唑（4.71克，18.7毫莫耳）、 2,4-二氟苯基硼酸（6.92克，43.8毫莫耳）、雙（乙醯基）雙（三 苯膦）鈀（11)(1.4 克 ’ 1.875 毫莫耳）、2N Na2C03(19 毫升，38 毫莫耳）、MeOH(19毫升）及1,2-二甲氧基乙烷（丨2〇毫升）之混 合物加熱回流1 8小時。冷卻至RT。添加水及EtOAc並分離 層。有機層以MgS〇4脫水，過渡並濃縮。殘留物純化（石夕膠 層析，以EtOAc · CH^Cl2混合物溶離），獲得所需化合物（3 59 98581.doc •35- 1332003 克）。 MS(ES):m/z=285[M+H]。 溴化 使卞基-2-甲基- 5- (2，4 -二氣苯基）-1Η-0米嗤（3.58克，12.6 毫莫耳）及N-溴琥珀醯亞胺（2.24克，12_6毫莫耳）之氣仿（1〇〇 毫升）之混合物在RT授掉1 8小時。反應混合物直接添加至石夕 膠上並以CH/lyEtOAc混合物溶離，獲得標題化合物（3 41 克）。 MS(ES):m/z=364[M+H]。 製備例29 2-第二丁基-4-(4-氟笨基）<»号唾 使市售2-溴-4'-敦苯乙酮|(1〇〇.〇〇克，460毫莫耳）、2,2-二 甲基-丙醯胺（93.06克’ 20毫莫耳）之ι，4-二萼烷（600毫升）溶 液回流2天》過濾沉澱物’濃縮濾液並純化（矽膠層析，以 己烷：EtOAc 60:1溶離）獲得標題化合物（55克，55〇/〇)。 MS(ES):m/z=220[M+H]。 f質上如製備例29所述程序，製備例30-31之化合物》 製備例 -：_ ' —， ，〜，J ·衣拥 :丄 化合物 Λ74 ° MS(ES): m/z[M+Hl。 30 2_第二丁基-4-(2,4-二氟笨基）呤唑 238 ' 31 4-(4 -氣本基）-2_異丙基》号嗤 206 製備例32 2-第三丁基-4-(4·氟笨基）_5_三甲基錫烷基呤唑 使2-第三丁基-4-(4-氟苯基）啰唑（〇.61克，2 77毫莫耳）溶 於THF(15毫升）並在-78°C添加第三丁基鋰（3·3毫升， 1.7Μ)。混合物攪拌45分鐘。添加氣化三甲基錫（〇 58克，2 9〇 98581.doc -36 - 1332003 毫莫耳）並使溫度達RT。攪拌2小時並添加氣化銨溶液（200 . 微毫升，以氨調至PH=8)並濃縮。 H NMR (CDC13) δ 7.46 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.24 (s, 9H)。 製備例33 4-(4-敗笨基）·2-曱基違。全 2-溴-4'-氟苯乙酮（1〇克，46毫莫耳）及硫代乙醯胺（6.9 克，92毫莫耳）之I，4·二萼烷（6〇毫升）溶液回流3小時。過濾 沉殿物並以EtOAc洗滌’獲得標題化合物（6.5克，73%)。 MS(ES):m/z=194[M+H]。 基本上如製備例33所述般，獲得製備例34之化公物。 製備例 化合物 MS(ES): m/z[M+H]。 34 2·甲基-4-苯基噚唑 176 製備例35 2-胺基-5-溴咪唑并[4,5-b]°比啶-3·續酸二甲基酿胺 2，6 -二 >臭-3 -碗基0比咬 2,6-二氣-3-硝基°比咬（9克）及氫演酸（9〇毫升）於 AcOH(30°/〇)之混合物在50°C加熱隔夜。冷卻至rt並倒入水 (600毫升）中》過濾固體獲得標題化合物（87%)。 *H NMR (CDC13) δ 7.93 (d, J=8.14Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.14Hz，1H)。 N，N-二甲基-N，-(6-溴-3-硝基》比啶_2-基）磺酸 使2,6-二溴-3-硝基吡啶（11.3克，39.25毫莫耳）及N，N-二甲 基磺醯胺（0.006克’ 47.10毫莫耳）於DMF(40毫升）之混合物 98581.doc •37· 1332003 擾拌。添加氫化链（〇_81克，102.05毫莫耳）並在rt授拌隔 夜。添加100毫升水及3N HC1直至pH=7。過濾黃色固體獲 得標題化合物（93%)。 H NMR (DMSO-d6) δ 10.25 (br s, 1H), 8.41 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.59Hz, 1H), 2.95 (s, 6H) N，N-二甲基-N’-(3-胺基-6-溴-吡啶_2-基）磺酸 使N，N-二甲基-N’-(6-演-3-硝基0比咬-2-基）磺酸（11.6克， 35.69毫莫耳）及氣化錫（4〇克，178毫莫耳）於£丨〇八<;:£1〇11 5 0 0.2 5 0毫升之混合物加熱4小時。濃縮並純化殘留物（石夕膠 層析’以1:1己烧：EtOAc)。以水分散獲得標題化合物 (85%) ° MS(ES):m/z=297[M+H]。 2-胺基-5-溴咪唑并[4,5-b】吡啶-3-磺酸二甲基醯胺 使N，N-二甲基-N’-(3-胺基-6-溴-吡啶-2-基）磺酸（〇 4〇 克，1·3 5毫莫耳）、溴化氰（0.08克，1.48毫莫耳）及甲氧化鋰 (0.08克，2.02毫莫耳）之1，2_二氣乙烷（400毫升）之混合物攪 拌。在80°C攪拌2小時。濃縮及純化殘留物（矽膠層析，以 1:1己烷：EtOAc溶離），獲得標題化合物（82%)。 MS(ES):m/z=322[M+H]。 製備例36 1-[2-胺基-3-(2,2-二甲基-丙基）-3H-咪唑并[4,5_b]吡啶_5_ 基]-2-(2，4-一 說-苯基）-乙炫-1，2-二 _ 5-(2,4-二氟-苯基乙炔基）_3_(2,2_二f基_丙基ΜΗ味嗤并 [4,5-b】吡啶·2-基胺 98581.doc -38- 5-溴-3·(2,2-二甲基-丙基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺 (30.00 克，105.94 毫莫耳）、Et3N(6〇 毫升）及 pd(〇Ac)2 [P(Ph)3]2(3.97克，5.30毫莫耳）於曱苯（15〇毫升）中混合且所 得混合物在氮氣下加熱至約65。(：。於上述混合物中滴加1-乙炔基-2,4-二氟-苯（21.95克，158.92毫莫耳）之甲苯（30毫 升）’且接著所得反應混合物在8 0 °C加熱3小時。反應冷卻 至25 C並以飽和NH4C1水溶液（300毫升）驟冷。所得反應混 合物在室溫檀拌20分鐘，接著過濾、，以h2〇洗務固體並真空 過濾乾燥30分鐘。使固體於MTBE(200毫升）中漿料化，接 著過濾並以MTBE(50毫升）清洗。回收之固體真空過滤乾 燥，獲得14.47克淺黃色固體之標題化合物。 MS(ES+):m/z=341(M+l)。 氧化反應 5-(2,4-二氟-苯基乙炔基）-3-(2,2-二甲基_丙基）_3^1-咪唑 并[4,5-b]吡啶-2_基胺（14.47克，42.51毫莫耳）之丙酮（350毫 升）溶液以 MgSO4(10.23 克，85.00 毫莫耳）及&11(：03(1.79 克’ 21.30毫莫耳）於水（200毫升）溶液處理。使所得反應混 合物放入HzO浴中。添加矽藻土（28.50克），接著以1〇分鐘添 加1〇^11〇4(14.11克，89.28毫莫耳），反應放熱至約30。(：。在 室溫授拌3小時，接著以1 〇 wt% Na2S03水溶液（1 5 〇毫升）驟 冷。攪拌30分鐘’接著以矽藻土墊過濾，以MeOH/
EtOAc(2x各700毫升）洗滌。分離據液層並以EtOAc(2x各500 毫升）萃取水溶液。合併之有機層以H20(500毫升）及飽和氯 化鈉水溶液（500毫升）洗滌，接著以Na2S04脫水，過濾且減 98581.doc •39- 1332003 壓濃縮，獲得固體。矽藻土過濾墊以10%MeOH/Et〇Ac洗務 · 並減壓漢縮據液，獲得額外固體。合併固體並藉石夕膠層析 純化，以2% 2N NH4Cl/MeOH之EtOAc溶離，接著以5% 2N NH4Cl/MeOH之EtOAc溶離，獲得13_08克（82%產率）橘棕色 固體之標題化合物。 MS(ES+):m/z=373(M+l)。 製備例37 {6-[2-第三丁基-5-(4-氟-苯基）-3H-咪唑-4-基]·3-硝基 • 啶-2-基}-(l(R),2,2-三甲基-丙基）-胺 l-[6-(l(R)，2,2-三甲基丙胺基）-5-硝基β比咬-2-基]-2-(4 -氣苯 基）乙烷-1,2-二酮 使[6-(4 -氟-苯基乙快基）-3 -硝基- 咬-2-基]-(1 (R)，2,2-三 甲基-丙基）-胺（2·73克，8.00毫莫耳）溶於丙酮（60毫升）中。 添加水（20毫升）’接著添加NaHC03(336毫升，4毫莫耳，〇.5 當量）及MgS〇4(l,9克，16毫莫耳，2.0當量）並使反應冷凍至 約3°C。激烈攪拌下逐次添加ΚΜη04(2·5克，16毫莫耳，2.0 ® 當量）同時溫度維持低於3°C。1-2小時後，藉添加水（20毫升） 及Na2S〇3(4.5克，36毫莫耳）使反應驟冷且混合物在周圍溫 度攪拌1小時。懸浮液經矽藻土 ®藉助6〇〇毫升乙酸乙酯及約 300毫升水過濾。分離層且有機層以飽和NaHc〇3水溶液洗 滌4次及以飽和NaCl水溶液洗滌2次。有機層以Na2S〇4脫 水，渡除固體且減壓濃縮上澄液。殘留物進行中壓石夕膠層 析，以50-70% CH/h之己烷梯度溶離，獲得橘色油之標題 化合物（1.82克，61%產率）。 98581.doc -40· 1332003 MS(ESI):m/z=374.1(M+H)+ » 環形成反應 使1-[6-(1(汉)，2,2-三甲基丙胺基）-5-硝基》比啶-2-基]-2-(4-氟苯基）乙烷-1,2-二酮（747毫克，2.0毫莫耳）溶於冰醋酸（10 毫升）中，添加乙酸銨（2·3克，30毫莫耳，15當量），且接著 添加三甲基乙醛（344毫克，4_0毫莫耳，2當量）。反應混合 物加熱至100°C歷時1小時且減壓濃縮。所得固體分配於乙 酸乙酯及水之間。有機層以飽和NaHC03水溶液洗滌5次並 以飽和NaCl水溶液洗滌2次。有機層以Na2S04脫水，過濾並 減壓濃縮。殘留物進行中壓矽膠層析以等濃度之丨〇%乙酸 乙酯/己烧系統溶離’獲得橘色固體之標題化合物（589毫 克，67%產率）。 MS(ESI):m/z=440.2(M+H)+ 〇 如製備例37所述般’獲得製備例38_4〇之化合物。 製備例 化合物 MS(ESI): m/z[M+H]。 38 (c. r 〇 To Z : a“---------- lb-L2-U，b-一氟本基）_5_(4_氟_苯基）_3H咪唑 •ϋ]·3•硝基0比咬士基卜⑴尺以义三甲基丙 暴）胺 496.1 39 氣/!!二氣甲基苯基氟·苯 f -4•基]-3·硝基 °比哎-2-基}- (1 (R)，2,2·二曱基丙某、脸 546.2 40 7 气）·5_(4·氟·苯基）·3Η·咪唾 为基基}_(1(11)，2,2-三甲基丙 512.2 製備例4 1 {6-[2-第二丁基-5·(4-氟-笨基）n坐_4_基]〇硝基〇比 啶_2-基}-(2,2-二曱基丙基）胺 使1-(4备苯基）-2-[5-確基冬(2,2_二甲基丙胺基比啶 98581.doc -41- 1332003 -2-基]-乙院-1，2-二洞（1.08克，3.0毫莫耳）溶於冰醋酸中， 添加乙酸銨（3.47克，15當量）且接著添加三曱基乙搭（517毫 克’ 6.0毫莫耳’ 2當量）》反應混合物加熱至i〇〇°c歷時1小 時並減壓濃縮。所得固體分配於乙酸乙酯及水之間。添加 NaHC〇3直至氣泡停止逸出。有機層以飽和NaHC03水溶液 洗蘇5次並以飽和NaCl水溶液洗務1次。有機層以Na2S04脫 水’過濾並減壓濃縮’獲得黃橘色固體之標題化合物（丨25 克，97%產率）。 確實 MS :計算值：m/z=426.230(M+H)+ ;實測值：m/z= 426.23 13(M+H)+。 實例1 5-(2-第三丁基·5-苯基-1H-咪唑-4-基）-3-(2,2-二曱基丙 基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺曱烷磺酸鹽 使[6-(2-第三丁基-5-苯基-3H-咪唑-4-基）·3·硝基吡咬_2_ 基]-(2,2-二甲基丙基）胺（〇·2〇克，〇.5毫莫耳）及1〇0/〇鈀/碳 (0.025克）於EtOH(10毫升）之懸浮液在氫汽球下授拌隔夜。 懸浮液經過濾劑過濾並以EtOH(2x5毫升）洗滌。遽液濃縮至 約5毫升並在rt以溴化氰（1.3毫莫耳）處理。以飽和碳酸氫鈉 水/谷液（2毫升）驟冷並授拌15-60分鐘。混合物以水（5毫升） 稀釋並以CH2C12(2x 10毫升）萃取。合併之有機相以飽和 NaCl水溶液（5毫升）洗滌，以MgSat脫水，過濾並純化（矽膠 層析，以自100%CH2C12起始至5:95之氨化Me〇H:CH2Cl^ 步梯度溶離），獲得所需化合物。單離游離鹼且接著藉 MeOH-水溶液以甲烷磺酸處理轉化成曱烷磺酸鹽，接著來 98581.doc •42· 1332003 乾獲得標題化合物。 MS(ES):m/z=402[M+H]。 實例2-14之化合物可基本上如實例1所述般製備。 實例 化合物 MS(ES): m/z[M+H]。 2 5-[2-(2,6- 一 氟本基）·5-苯基-3H-味嗤-4_ 基]-3-(2,2-二甲基丙基）_3Η-咪唑并[4,5-b]°比啶 -2-基胺甲烷磺酸鹽 459 3 5-(2-第二丁基-5-笨基-3H-咪唑-4-基）-3、環丙 基甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲烷磺 酸鹽 387 4 5-(2-環丙基-5 -笨基·3Η-咪唾-4-基）-3-(2,2-二 曱基丙基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲烷 磺酸鹽 387 5 3_(ϋ二甲基丙基）_5·[5·(4·氟笨基）-2·(2-氟 -6-三氟甲基笨基）-3H-咪》坐-4-基]-3H-咪峻并 [4,5-b]吡啶-2-基胺甲烷碏酸豳 527 6 3-(2,2'二甲基丙基卜5^2^2·氟_6_三氟甲基苯 基）-5 -笨基-3H-咪唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b] °比啶-2 -基胺甲炫續酸鹽 509 7 5-U-環丙基-5-(4-氟苯基）-3H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二曱基丙基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -2-基胺甲烷磺酸鹽 405 8 5· 1/2-(/2,6-二氟苯基）-5-(4-氟苯基）-3H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基丙基）-311-咪。坐并[4 5-1>]°比咬 •2-基胺甲烷磺酸鹽 ’ 477 9 5-【2-第二丁基-5-(4-氟苯基）_3Η·咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基丙基）_3Η-咪唑并丨4,5-bl吡啶 -2-基胺甲烷磺酸鹽 421 10 5-[2-第二丁基-5-(4 -氟苯基）-3H-咪 α坐-4-基]-3-環丙基曱基-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲 烷磺酸鹽 405 11 5-[2-第二丁基- 5-(2,4-二氟苯基）·3Η-咪唑-4-基]-3-(2,2··一甲基丙基）-3H-味唾并[4,5-b]0比咬 -2-基胺甲烷磺酸鹽 ’ 439 12 R-5-[2-第二丁 基 _5-(4-氟笨基）·3Η-味唾-4-基]-3-(1，2,2-三曱基丙基）_3Η-味嗤并[4,5-b]0比 啶-2-基胺曱烷磺酸鹽 ’ 435 13 R-5-[2-(2,6-_ 氟苯基）-5-(4 -氟苯基）_3Η-咪 坐 -4-基]-3-(1,2,2-三曱基丙基）_3Η· 0米唑并 [4,5-b]吡啶-2-基胺曱烷磺酸鹽 491
-43- 98581.doc 1332003 14 R-5_[5-(4-氟苯基）-2-(2-氟-6-三氟甲基·苯 541 基）-3H-咪唑-4·基]-3-(l，2,2-三甲基丙基）-3H- 咪嗅并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲烷磺酸鹽 實例15 3-環丙基甲基_5-[2-(2,6-二氣苯基）-5-(4,氟苯基）-3H-咪 。坐-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺曱烷磺酸鹽 環丙基甲基{6-[2-(2,6-二氣苯基）-5-(4-氟苯基）-3H-咪唑 -4-基]-3-硝基吼啶_2_基}胺（〇 25〇克，〇 5毫莫耳）之Et〇H(1〇 B 毫升）懸浮液以二氣化錫二水合物（〇 5641克，2 5毫莫耳）處 理並在氮氣下回流加熱2.5小時。冷卻至RT且以飽和 NaHC〇3水溶液（5毫升）及EtOAc(5毫升）緩慢驟冷。添加過濾 劑至所得懸浮液中並進一步以各5毫升飽和Naiic〇3溶液及 . EtOAc稀釋混合物。混合物經過濾劑墊過濾。固體以各1〇 毫升NaHCCh水溶液及Et〇Ac洗滌。分離層且水層以 EtOAc(l〇毫升）萃取。合併之有機相以飽和NaCi水溶液（5毫 升）洗滌以MgS〇4脫水，過濾並濃縮。粗製苯二胺溶於 φ Et0H(5毫升）中並以溴化氰（丨.0毫莫耳）處理。以飽和
NaHCOyK,合液（2毫升）驟冷並攪拌15_6〇分鐘。混合物以水 (5毫升）稀釋並aCH2Cl2(2xl〇毫升）萃取。合併之有機相以 飽和NaCbjC/谷液（5毫升）洗務，以MgS〇4脫水，過遽，濃縮 且純化（石夕膠層析，以自刚％ CH2Cl2起始至5:95之含5%氨 ΟΗΧΗβΙ2逐步梯度溶離）’獲得所需化合物。單離游 離驗且接著藉MeOH-水溶该田—丈灿+ 不心液以甲烷磺酸處理轉化成甲烷磺 酸鹽，接著凍乾。 MS(ES):m/z=495.1[M+H]。 98581.doc -44· 1332003 實例16-35之化合物可基本上如實例15所述般製備。
實例 化合物 MS(ES): m/z[M+H]。 16 3-環丙基甲基-5-[2-(2,6-二氟笨基）-5-(4-氟苯 基）-3H-咪唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲烷磺酸鹽 461 17 5-[2-(2,6-二氣苯基）-5-(4-氟苯基）-3H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二曱基丙基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -2-基胺甲烷磺酸鹽 509 18 5-[2-(2-氣-6-氟苯基）-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基丙基）-3H-咪唑并[4,5-bp比啶 •2-基胺曱烷磺酸鹽 475 19 3-環丙基曱基-5-[2-(2,6-二氟苯基）-5-苯基 -3H-咪唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺 曱烷磺酸鹽 443 20 3-環丙基甲基-5-[2-(2,6-二氯苯基）-5-苯基 -3H·咪唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺 甲烷磺酸鹽 476 21 5·[5-(2,4·二氟苯基）-2-(2,6-二氟苯基）-3H-咪 唑-4-基]-3-(2,2-二曱基丙基）-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-基胺甲烷磺酸鹽 495 22 5-[3-(4-氟笨基）-1-甲基吡唑-4-基]-3H-3-異丁 基-咪唑并[4，-5-b]。比啶-2-基胺甲烷磺酸鹽 365 23 5-[5-(4-氟苯基）-1-曱基吡唑-4-基]-3H-3-異丁 基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺曱烷磺酸鹽 365 24 5-[3-(4-敗笨基）-1-嗎B休基乙基p比唾-4_ 基]-3H-3-異丁基-咪唑并[4,5-b]。比啶-2-基胺甲 烷磺酸鹽 464 25 5-[3-(4-氟苯基）-吡唑-4-基]-3H-3-異丙基-咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-基胺二-曱烷磺酸鹽 351 26 3H-3-異丁基-5-(3-苯基-1-異丙基吡唑-4-基）-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺二-甲烷磺酸鹽 375 27 3H-3-異丁基-5-(3-苯基-1-曱基吡唑-4-基）-咪 唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺二·曱烷磺酸鹽 347 28 3H-3-異丁基-5·(3-笨基-吡唑-4-基）-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-基胺二-甲烷磺酸鹽 333 29 5-[3-(2,4-二氟苯基）吡唑-4-基]-3H-3-異丁基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺二-曱烷磺酸鹽 369 30 5-[2-(2,6-二氟苯基）-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-3-異丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺曱烷磺 酸鹽 445 31 5-[2-(2,6-二氣苯基）-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二曱基丙基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -2-基胺甲烷磺酸鹽 491 98581.doc -45- 32 《Γ勹 一铉从 ~—------- 盈；t 本基°坐_4·基]_3· J J基-3Η- *唑并[4,5_b]。此啶·2基胺甲烷磺 477 33 其1 丁一1氣^基）_5_(4_氟苯基）·1Η·咪唾_4· 酸i Μ并⑹仰…2-基胺甲 495 34 嗅[-24-(ϋ-3:ίΐί ),-5-(2,4-二氟苯基)-1Η·味 土 異丁基-3H -口米。坐莽[4 S hl〇rf*°?-9 基胺曱烷磺酸鹽 T生开[4,5-b]比疋-2- 513 35 R.S.r备 /ς ^ ^ u -：~---_ 4 氣表基）_5_(4-氣苯基）_3Η_味嗤 亇ΛΛ α ;亡三甲基丙基WH- 0米。坐并 [4,5-b]吡啶-2-基胺甲烷磺酸路 507 -- 實例3 6 1332003 5-[2-第二丁基-5-(4-氟苯基）_3H_咪唑_4_基]·3_(2 2 二曱 基丙基）-2-曱基-3Η-咪唑并[4,5_b]吡啶曱烷磺酸鹽 如實例1所述般，使{6-[2-第三丁基_5·(4_氟苯基）_3H•咪 唑-4-基]-3-硝基。比啶-2-基}-(2,2-二曱基丙基）胺（0·43克， 1.0毫莫耳）還原並單離。使粗製二胺與純的原乙酸三乙酯在 120 C反應隔仪。濃縮並以15毫升1N HC1稀釋，以飽和 NaHC〇3中和並以CHzCl2萃取。有機層以飽*NaC1洗滌，以 NazSCU脫水，濃縮並純化（石夕膠層析，以Et〇Ac:CH2Cl2 5〇:5〇 溶離），獲得褐色固體之標題化合物（〇11克，53%產率）。基 本上如實例1所述般使游離鹼產物轉化成甲烷磺酸鹽。 MS(ES):m/z=420[M+H] » 實例 3 7-3 8之化合物可基本上如實例3 6所述般製備。 實例 化合物 MS(ES): m/z[M+H]。 37 5-(2 -第二 T 基-5 -苯基-3H-味。坐__4·基）-3-(2,2-二甲基丙基）-2-甲基-3H-咪唑并丨4 5吡啶甲 烷磺酸鹽 ’ 402 38 5-1/2-(:2-政-6-氟笨基）-5-笨基 _3Η·味。坐-4-基]-3-(2，2-二曱基丙基）_2-甲基_3Η-味嗅并 【4,5-b]吡啶曱烷磺酸鹽 474 98581.doc -46 - 1332003 實例39 5例2,6-二氟苯基）-5-苯基-3H+坐I基]_3_(2,2_二甲 基丙基）-2-甲基_3H_味唾并[4,5_心比唆甲炫確酸鹽 基本上如實例16所述般，使（6仰，6-二就笨基）·5_苯基 -3Η-味以基]-3•石肖基终2_基}-(2,2_二甲基丙基则 原，且接著與二胺於屌田& 肽於原乙鲛二甲指中如實例36所述般反 應，獲得褐色固體之游離鹼(〇11克，49%產率)。基本上如 實例1所述般形成游離驗之甲烧續酸鹽。 MS(ES): m/z=458[M+H]。 實例 化合物 0¾ 〇 MS(ES): m/7Γλ/f+Mi 〇 40 5-[2-(2,6-一氟苯基），5_(4_氟苯基）·3台·咪 基]-3-(2,2-二曱基丙基）_2·甲基·3Η咪唑 [4，5-b]吡啶甲.烷磺酸鹽 476 41 5-[2-(2,6-一氣笨基）_5_(4_氟苯基）_314_咪唑_4_ 基]-3-(2,2-二甲基丙基）·2-甲基·3Η_咪唑并 [4,5-b]°比啶甲烷磺酸鞔 508 42 3-環丙基甲基-5-[2·(2,6-二氟苯基）-5-苯基 -3H-咪唑-4-基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 甲烷磺酸鹽 442 43 3-環丙基甲f _5-[2-(2,6-二氯苯ϋ-_5-苯f -3Η-味唑-4-基]-2-曱基-3Η-咪唑并[4,5-b]吡咬 甲烷磺酸鹽 474 44 5-(2-環丙基-5-苯基-3H-0米 °坐-4 -基）-3-(2,2 -二 甲基丙基）-2-曱基-311-咪吐并[4,5-1)]°比咬曱统 磺酸鹽 386 45 5-[2-(2,6- _ 氣苯基）-5·苯基 _3H-味峻-4_ 基]-3-(2，2-«一甲基丙基）-2-曱基·3Η-σ4^ β坐并 [4,5-b]他啶甲烷磺酸鹽 490 實例46 5-[2-(2 -氯-6-氣苯基）-5 -笨基- 3H-_ 唾-4-基]-3-(2,2-二曱 基丙基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶甲烷磺酸鹽 9858l.doc •47· 1332003 基本上如實例15所述般，使{6-[2-(2-氣-6-氟苯基）-5-苯基 -3H-咪唑-4-基]-3-硝基吡啶-2-基}-(2,2-二曱基丙基）胺還 原。與二胺於純的原甲酸三乙酯中回流反應24小時及在室 溫又反應24小時。基本上如實例36所述般純化及單離游離 驗（0.11克’ 49%產率）。基本上如實例i所述般轉化成曱烷 磺酸鹽。 MS(ES): m/z=460[M+H]。 實例 47-48之化合物可基本上如實例46所述般劁備。 實例 化合物 MS(ES): m/z[M+H]。 47 5-(2-環丙基-5-苯基- 3H-咪唑-4-基）-3-(2,2-二 甲基丙基）-3Η-β米唾并[4,5-bl°比咬甲烧培酸鹽 372 48 5-[2-(2,6 - 一 乱苯基）-5 -苯基- 3H -味嗤-4 -基]-3-異丁基·3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶甲炫項酸鹽 430 實例49 5-[3-(4-氟苯基）-1-異丙基吡嗤_4_基]_3H-3-異丁基咪唑 并[4,5-b]°比咬-2-基胺二-甲燒續酸鹽 亞硫酸氫鈉（2.55克’ 14.6毫莫耳）在]^114〇11(8.70毫升， 3 2%於&0中）存在下’添加至含2_異丁基胺基_3_确，基 -6-[3-(4-氟苯基）-1-異丙基p比。坐_4_基]π比咬（0.50克，1 27毫 莫耳）之25毫升1:1 THF:H2〇之溶液中。2小時後以水（25毫升） 稀釋。以EtOAc(100毫升）萃取，以MgS〇4脫水並濃縮。使 殘留物溶於1:1 CH2Cl2:EtOH(25毫升）中，添加溴化氰（〇 16 克’ 1.51毫莫耳）並攪拌約48小時。濃縮並純化殘留物（矽膠 層析，以EtOAc . MeOH 16:1溶離）。自二乙醚：己烷再結晶， 獲得游離鹼（0.44克，88%)。基本上如實例i所述般轉化成 甲烷磺酸鹽（58%產率）。 98581.doc -48- 1332003 MS(ES):m/z=393[M+H] 〇 ϋ列50-62之化合物可基本上如實例49所诚船劁借〇 實例 ---------· — 只 nsL 化合物 ^ m ° MS(ES): m/z[M+H]。 50 5-L2·第二丁基-5-笨基·1Η_咪唑_4基]·3•異丁 基-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶_2·基胺二·甲烷^酸 鹽 389 51 5-[2-(2-氟-6-氣笨基）_5_笨基·1Η· α米唑_4_ 基]-3-異丁基-3Η·咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲 烷磺酸鹽 461 52 5-[2-環丙基-5 -笨基-1H-味嗤-4-基]-3-異丁基 -3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲坑續酸鹽 373 53 5-[2-(2 -氣-6-二氟甲基苯基）_5_笨基·ιη·味《•坐 -4-基]-3-異丁基- 3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基 胺甲烷磺酸鹽 495 54 5-[2-(2·氟-6-氣苯基）-5-(4-氟苯基）_in-咪唑 -4-基]-3-異丁基- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基 胺甲烷磺酸鹽 479 55 5·[2-異丙基-5-本基-1H-咪唾-4 -基]-3-異丁基 -3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺二-甲烷磺酸輮 375 56 5-[2-(2·氟-6-二氟甲基苯基）_5·(2,4_二氟苯 基）-1Η-咪唑_4·基]-3-異丁基-3Η-咪唑并 [4,5-b]B比咬-2-基胺甲烧績酸鹽 531 57 5-[2-第二丁基-5-(2,4-二氟苯基）_1^1-咪唑-4-基]_3_異丁基-3H-味唾并[4,5-b]。比咬-2-基胺甲 烷磺酸鹽 425 58 5-[2-異丙基-5-(2,4-二氟苯基）-iH-咪唑-4- 基]·3_矣丁基- 3H-»米《坐并[4,5_b]〇比咬_2_基胺甲 烷磺酸鹽 411 59 5-[2-(2-氟-6-氣苯基）-5-(2,4-二氟苯基）_ih-咪 «坐-4-基]-3-異丁基-3H -味。坐并[4,5-b]°比咬-2- 基胺甲烷磺酸鹽 497 60 5-[2-環丙基-5-(2,4-二氟笨基）_1H-咪唑-4-基]-3-異丁基- 3H-味》坐并[4,5-b]°比咬-2-基胺甲 烷磺酸鹽 409 61 5-[2-環丙基-5-(4-氟苯基）-111-咪嗤-4-基]-3-異 丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺二-甲烷磺 酸鹽 391 62 5-[2-第二丁基-5-(4-氟苯基）-lH-咪唾-4-基]-3- 異丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺二·甲烧 磺酸鹽 407 實例63 • 49· 9858l.doc 1332003
Ni-{5-[2-(2,6-二氟苯基）_5-苯基·3H+坐·4 基]_3 異丁 基3H味唑并[4,5-b]吡啶_2-基卜ν，Ν-二甲基甲脒 #基本上如實例丨所述般製備之Ν，_{5·[2_(2,6•二氟苯基）_5_ 苯基-3Η-咪唑-4-基]-3-異丁基_3Η_咪唑并[4,5_b]e比啶_2•基 胺（〇·1〇克’ 0.225毫莫耳）、N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮 搭（〇.〇5毫升’ 0.4毫莫耳）之甲苯（15毫升）中回流2小時。冷 部至RT並濃縮。純化（矽膠層析，以1:1 乙腈溶離） 獲得標題化合物（0.11克）。 MS(ES):m/z=500[M+H]。 复例64之化合物可基本上如實例Μ所述般製備。 實例 ------二_：_~ ^ ^ A 取衣 Ίί 化合物 η " MS(ES): m/z[M+H] ° 64 Ν -{5·[2-(2,6· 一 氣苯基）-5·笨基 _3Η-咪唑·4_ 基]·3-異丁基-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶·2_ *}-Ν，Ν-二甲.基曱脒 毛 533 實例65 N - {5-[2-(2,6-一 氣笨基）-3 -曱基-5-苯基·3 Η-σ米吐-4-基]-3-異丁基-阳-咪唑并[4,5-1)]吡啶-2-基}-]^，>^二甲基甲脒 • 如實例63所述般製備之Ν，-{5-[2-(2,6-二氣苯基）_5_苯基 -3Η-咪唑-4-基]-3-異丁基-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2- *}-N，N-二甲基甲脒（o.io克’ 〇.188毫莫耳）、碘甲烷（〇 〇4〇 克 ’ 0.282 毫莫耳）及 Cs2CO3(0.90克 ’ 0.28 毫莫耳）於 DMF( 1.5 毫升）中在RT攪拌約24小時。以EtOAc萃取並以水（3x)、飽 和NaCl水溶液洗滌，接著以NazSCU脫水。過濾並濃縮獲得 曱基異構物之混合物。純化（矽膠層析）以1:1 :〇 4 CH2C12:乙 腈：己烷溶離，獲得標題化合物（〇.〇2克）。 98581.doc •50- 1332003 MS(ES):m/z=548[M+H] » 實例66 5-[2-(2,6-二氟苯基）-3-甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-3-異 丁基-3H-味唾并[4,5-b]n比唆-2-基胺 使N'-{5-[2-(2,6-二氣苯基）-3-甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-3-異丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-*}-N，N-二曱基曱 脒（0.02克，0.04毫莫耳）於1:1冰醋酸：濃HC1(0.6毫升）中在 100°C加熱30分鐘。冷卻至RT。添加CH2C12及水，以5N NaOH 快速攪拌中和至pH=7 ^水相以CH2C12萃取3次，合併有機 層，以飽和NaCl水溶液洗滌並以Na2S04脫水。過濾並濃縮 獲得標題化合物（0.02克）。 MS(ES):m/z=459[M+H]。 實例67之化合物_可基本上如實例66所述般製備。 實例 化合物 MS(ES): m/z[M+H]。 67 5-[2-(2,6-二氟苯基）-3-甲基-5-苯基-3H-咪唑 -4-基]-3-異丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基 胺 493 φ 實例68 3-(2,2-二曱基丙基）-5-(5-苯基-3H-[1,2,3]三唑-4-基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺曱烷磺酸鹽 使（2,2-二甲基丙基）-[3-硝基-6-(5-苯基-3H-[1，2,3]三唑 -4-基）。比咬-2-基]胺（0.180克，0.51毫莫耳）及1〇% pd/C (0.025克）懸浮於EtOH( 10毫升）中並在含氫氣之汽球之下在 RT攪拌5小時。使用過濾劑過濾反應混合物並使反應體積濃 縮至約一半。未進一步單離或純化立即使用二胺（MS(ES): 98581.doc • 51- 1332003 m/z 323[M+H]。）’並以溴化氰（0.09克）於EtOH(5毫升）中處 理。在氮氣下攪拌3.5小時，以飽和NaHC03水溶液（2.0毫升） 驟冷’攪拌，以CH2C12(5毫升）及H20(5毫升）稀釋並分離各 層。水相以CH2C12(2x5毫升）萃取，合併之有機相以各5毫升 之ΗζΟ及飽和NaCl水溶液洗滌，並以MgS04脫水。過濾及濃 縮。純化殘留物（矽膠層析，以4:96 2.0K^iMeOH:CH2Cl2 溶離）’獲得游離鹼。藉MeOH-水溶液以甲苯磺酸處理轉化 成曱烧磺酸鹽，接著凍乾獲得標題化合物（0.07克，39%)。 MS(ES):m/z=348[M+H]。 實例 69-71之化合物可某太上如膏例68所沭船劁借。 實例 化合物 MS(ES): m/z[M+H] » 69 3-(2,2-二甲基丙基）_5_[5_(4·氟苯基）_3H_ [1，2,3]三唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基 胺甲烷磺酸鹽 364 70 3_環丙基甲基-5-[5-(4-氟苯基）-3Η-[1，2,3]三唑 -4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲烷磺酸 鹽 350 71 3-環丙基甲基-5-(5-笨基-3H-[1，2,3]三唑-4· 基）-3H-〇米。坐并[4,5-bl吡啶-2-基胺甲烷磺酸鹽 332 實例72 [2-(2-氣-6-氟苯基）_5•苯基_1H_咪唑-4-基]-3-異丁基 -3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]°比啶甲烷磺酸鹽 6-[2-(2-氯-6-氟苯基）·5_苯基_1H_咪唑·4_基]-n2_異丁基 °比唆·2’3-二胺（1.1克，2 52毫莫耳）於ch2C12(9毫升）及50% Ας〇Η(9毫升）水溶液之溶液滴加至亞硝酸鈉之水溶液（〇」 毫升）(0.184克’ 2.66毫莫耳）中。反應混合物攪拌15分鐘， 添加額外之CH2C12且有機層以飽和NaCl水溶液、NaHC03 98581.doc -52· 1332003 水溶液（5%)洗滌，以MgS04脫水並濃縮。純化殘留物（矽膠 層析’以4:1至1:2己烷：EtOAc溶離），獲得游離鹼（70%)。 MS(ES): m/z=447[M+H]»添加0.34毫升1M甲烷績酸之 CH2Cl2:MeOH9:l溶液至該游離鹼（0.15克，0.336毫莫耳）之 10毫升CH2Cl2:MeOH 9:1溶液中。溶液攪拌5分鐘，濃縮且 白色固體以二乙醚分散。過濾固體獲得標題化合物（71%)。 MS(ES):m/z=447[M+H] » 實例 73-75之化合物可基本上如實例72所述般製備》 實例 化合物 MS(ES): m/z[Ni+H]。 73 5-[2-(2,6-二氣苯基）-5-苯基-1H-咪唑-4-基]-3-異丁基_3H-[1，2,3]三唑并[4,5_b]»比啶曱烷磺酸 鹽 463 74 5-[2-(2,6-二氣笨基）-5-(2,4-二氟笨基）-1只-咪 唑-4-基]-3-異丁基-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶甲烷磺酸鹽 499 75 5-[2-第三丁基-5-(4-氟笨基）-lH-咪唑-4-基]-3-異丁基-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶甲烷磺酸 鹽 393 實例76 2-胺基-5-(2-第三丁基-5-苯基-3H-咪唑-4-基）咪唑并 # [4,5-b]吡啶-3-磺酸二甲基醯胺甲烷磺酸鹽 使2 -胺基- 5- (2 -氧代_2_笨基乙酿基）咪嗅并[4,5-b]"比咬- 3· 磺酸二甲基甲醯胺（0.07克，0.20毫莫耳）、三甲基乙醛（65 微升’ 0.6毫莫耳）及乙酸銨（〇23克，3毫莫耳）2ac〇h(5毫 升）之混合物在90°C加熱4小時。冷卻至RT。以飽和NaHC03 水溶液稀釋並以EtOAc萃取。濃縮有機相並純化（矽膠層
析，以 15:1 CH2Cl2:MeOH溶離），獲得游離鹼（3 5%)。MS(ES): m/z=438[M+H]。添加 5.4 微升 1M 甲烷磺酸之 CH2Cl2:Me〇H 98581-doc -53- 1332003 95:5溶液至該游離鹼（0 02克，〇 〇54毫莫耳）之5毫升 · CH2Cl2:MeOH 95:5溶液中。溶液授拌5分鐘，濃縮且白色固 體分散於二乙醚中。過濾固體獲得標題化合物（71〇/〇)。 MS(ES):m/z=440[M+H]。 實例 77-79之化合物可基本上如膏例76所沭船劁借。 實例 化合物 MS(ES): m/z[M+H]。 77 2-胺基·5-[(2-氟-6-氣苯基）-5-苯基-3H·咪唑-4-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-磺酸二甲基曱醯胺甲 烷磺酸鹽 512 78 2-胺基-5-[(2,6-二氣苯基）-5-苯基-3H-咪唑-4-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-磺酸二曱基曱醯胺曱 烷磺酸鹽 528 79 2-胺基-5-(2-第三丁基-5·(2,4·二氟笨基）-3H-蛛吨-4-基）咪唑并[4,5-b]吡啶-3-磺酸二甲基甲 醯胺甲烷磺酸鹽 476 實例80 5-[2-(2,6-一氟笨基）-5-苯基-3 H-咪唾-4-基]-3-(丙炫-2-續 醯基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲烷磺酸鹽 使丙烷-2-磺酸{3-胺基_6-[2-(2,6-二氟苯基）_5_苯基-3H-咪唑基]吡啶-2-基}胺（0.37克，0.79毫莫耳）、溴化氰 (0.104克’ 0.99毫莫耳）及曱氧化鋰（0.033克，〇 87毫莫耳） 於二氣甲烷（10毫升）之混合物在RT攪拌12小時。添加飽和 NaHC〇3(l〇毫升）並攪拌}小時，分離諸層並以飽和NaC^K 溶液萃取。有機層以NajO4脫水，濃縮並純化（矽膠層析， 以4〇:6〇 EtOAc :己烷至80:20 Et0Ac :己烷梯度溶離），獲 得游離驗（0·21 克，54%)e MS(ES):m/z=495[M+H]。添加甲 烷磺酸至該游離鹼之丨毫升5:1曱醇：二氣曱烷混合物之溶液 中。濃縮該甲醇鹽溶液並藉以二乙醚分散使鹽結晶。過濾 98581.doc -54· 1332003 固體並乾燥獲得標題化合物。 MS(ES):m/z=495[M+H]。 U^81-91之化合實例80所述般製備。 實例 〇 1 -----一 1 ^ ^ ^ 17'j ovrn 4匕合物 m v MS(ES): m/z[M+H]。 0 1 扣丁丞-5-iy(2,6-二氟笨基）巧_苯基_3H•泳唑 基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶_2-基胺甲烷磺酸 盟 445 82 3- 丁基ο-μ-(2·氟苯基）·5_苯基_3H咪唑_4_ 基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶_2_基胺二-甲烷磺酸 鹽 427 83 丁基-5-[2-(2-氣-6-氟笨基）_5•笨基_3H_咪唑 -4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲烷磺酸 鹽 461 84 85 3- 丁基-5-(2-第三丁基-5-笨基_3H-咪唑-4-革）-3H-咪唑并[4,5-bl吡啶-2-基胺甲烷磺酸鹽 389 > 丁基·5·[2-(2-氟-6-三氟甲基苯基）·5-苯基 -3Η-味《坐-4-基]-3Η-味唾并[4,5-b]°*咬-2-基胺 甲烷磺酸鹽 495 86 2-胺基-5-(5-(苯基-2H-[1，2,3]三唑-4-基）咪唑 并[4,5-b]吡啶-3-磺酸二曱基醯胺 385 87 5-[2-(2-氟-6-三氟甲基苯基）-5-笨基-3H-咪唑 -4-基]-3-(丙烧-2-磺醯基）-3H-咪啥并[4,5-b]n比 啶-2-基胺甲烷磺酸鹽 545 88 5-(2-第三丁基·5-笨基-3H-咪唑-4-基）-3-(丙烷 -2-績醯基）-3H-味°坐并[4,5-b]。比咬-2-基胺甲炫 磺酸鹽— 439 89 5-[2-(2,6-二氯苯基）-5-笨基-3H- 〇米唑-4-基]-3-(丙烷-2-磺醞基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -2-基胺曱烷磺酸鹽 529 90 5-[2-(2-氣-6-氟笨基）-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-3-(丙烷-2-磺醯基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -2-基胺甲烷磺酸鹽 511 91 3-丁基-5-[2-第三丁基-5-(2,4-二氟苯基）-3H-咪唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲烷 磺酸鹽 425 實例92 5-[2-第三丁基-4-(4-氟苯基）噚唑-5-基]-3-異丁基-3Η-咪 唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺 98581.doc •55· 1332003 氮氣通入2-第三丁基-4-(4-氟笨基）ι»号嗤（0.145克，0.66毫 莫耳）、5-溴-3-異丁基-3Η_咪唑并[4,5讣]吡啶_2-基胺（0.355 克，1.32毫莫耳）、碳酸鉋（6.06克，18.6毫莫耳）、乙酸鈀 (11)(0.201克’ 10%)及三苯膦（0.14克，〇.〇7毫莫耳）之DMF (1.5毫升）懸浮液中。反應在100°C加熱隔夜，冷卻至rt並分 配於EtOAc飽和NaCl水溶液之間。有機層以飽和NaCl水溶 液洗滌。以Na^O4脫水，過濾’濃縮並純化（矽膠層析，以 2%2M氨/MeOH之CH2C12溶離）’獲得標題化合物（0 07克， 34%) ° MS(ES):m/z=408[M+H] » 實例93-96之化合物可基本上如實例92所述般製備，但游 離鹼以如實例1所述般轉化成甲烷磺酸鹽〇 實例 化合物 MS(ES): m/z[M+H]。 93 5-[2-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基）嘮嗤基]_3· 異丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲烷磺 酸鹽 426 94 5-[4-(4-氟笨基）-2-異丙基，号唑-5-基]-3-異丁基 -3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲烷磺酸鹽 394 95 3-第三丁基-5-(2-甲基-4-苯基嘍唑-5-基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺曱烷磺酸鹽 364 96 5-[4-(4-氟笨基）-2-甲基噻唑-5-基]-3-異丁基 -3H-咪唑并[4,5-bl吡啶-2-基胺甲烷磺酸鹽 382 實例97 2-胺基-5-(2-第三丁基-5-(4 -氟苯基）《»号β坐_5_基）咪β坐并 [4,5-b]n比咬-3-續酸二甲基酿胺 使2-胺基-5-漠。米唑并[4，5-b]吡啶-3 -磺酸二甲基醯胺 (0.05克’ 0.156毫莫耳）於密封管中溶解於曱苯（3毫升）中。 添加2-第二丁基-4-(4 -氟苯基）-5 -三甲基踢院基P号唾（〇.〇7 98581.doc • 56· 1332003 克’ 0.17毫莫耳）及肆（三苯膦）把⑻(〇 〇2克，〇 〇i5毫莫耳）。 混合物在110°C加熱4小時。濃縮並純化（矽膠層析，以2〇:l CH2Cl2:MeOH溶離）’獲得標題化合物（丨4%)。 MS(ES):m/z=459[M+H]。 實例98之化合物可基本上如實例97所述般製備但游離 驗以如實例1所述般轉化成甲烧續酸鹽。 實例 化合物 MS(ES): m/z[M+H]。 98 2 ^基-5-(2-呉丙基_5-(4-氟苯基）》号唑-5-基]咪 唑并[4,5-b]吡啶-3-磺酸二甲基醯胺甲烷磺酸 鹽 445 實例99 5-[2-(2,6-二氯苯基）·5_(4·氟苯基 >1H•咪唑·4 基] 3·(2 2_ 二曱基丙基）-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺曱烷磺酸鹽 使1-[2-胺基-3_(2,2-二甲基丙基）_3H-咪唑并[4,5-b]"比啶 -5-基]-2-(4-氟-苯基）-乙烷-12-二酮（19.58克，55·24毫莫 耳）、2,6-二氯-苯甲醛（15.47克，88.39毫莫耳）及]^1140八〇 (42.58克’ 55.2.41毫莫耳）於冰醋酸（2〇〇毫升）中混合並在μ °C及氮氣下攪拌5小時。所得反應混合物減壓下濃縮。殘留 物溶於乙酸己酯（2,000毫升）且所得溶液以飽和碳酸氫鈉水 溶液（2x各1，00〇毫升）、水（1，〇〇〇毫升）及飽和氣化鈉水溶液 (1,000毫升）洗滌。有機相以MgS04脫水，過濾接著減壓濃 縮。藉管柱層析純化’以乙酸乙酯-己烷（1:1)溶離，接著以 乙酸乙酯：己烷（2:1)溶離，接著以乙酸乙酯溶離，又接著以 5%2NNH3/MeOH之乙酸乙酯溶離，獲得ll.70克（41.5。/o產 率）之灰白色固體之5-[2-(2,6-二氣苯基）-5-(4-氟苯基）-1Η- 98581.doc -57- 1332003 咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基丙基）_311-咪唑并[4,5-1?]吡啶-2-基胺。MS(ES+):m/z=509(M+l)。 使5-[2-(2,6-二氣苯基）·5_(4·氟苯基）·ιη·咪唾 基]-3-(2,2-二〒基丙基）_3仏咪唑并[4,5-1)]吡啶-2-基胺 (11.20克，21.99毫莫耳）於曱醇中（15〇毫升）混合，且接著滴 加甲烷磺酸（2.11克，21.96毫莫耳）之甲醇（10毫升）溶液。在 室溫攪拌20分鐘且接著減壓濃縮。添加乙酸乙酯（15〇毫 升）’使所得漿料過濾並以二乙醚（2〇〇毫升）洗滌濾餅。所得 固體於80 °C之乾燥烘箱在内部真空下乾燥2小時，獲得 12.765克（95°/〇產率）淺紫色固體之標題化合物。 lH NMR (400MHz ； CD3OD) ： δ 7.78-7.50 (m, 7Η), 7.24-7.20 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 0.85 (s, 9H) TOF-MS[ES + , M+H]實測值 m/z 509.1412，計算值 m/z 509.1423 。 實例100 3-(2,2-二甲基丙基）-5-[5-(4-氟苯基）-2-(2-氟-6-三氟甲基 苯基）-1Η-咪唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺曱烷 磺酸鹽 使1-[2-胺基-3-(2,2-二甲基丙基）·3Η·咪唑并[4,5-b]。比啶 -5-基]-2-(4-氟·苯基）-乙烷-i，2-二酮（18.32克，51.69毫莫耳） 及2-氟-6-三氟曱基-笨甲醛（15〇〇克，78.08毫莫耳）及 NH4〇Ac(39.84克，516.90毫莫耳）於冰醋酸（200毫升）中混合 並在85°C及氮氣下攪拌4小時。所得反應混合物減壓下濃 縮。殘留物溶於乙酸乙酯（2,〇〇〇毫升）且所得溶液以飽和 9858t.doc -58· 1332003
NaHC03水溶液（2χ各1，000毫升）、水（ι，〇〇〇毫升）及飽和氣化 鈉水溶液（1,000毫升）洗滌。有機相以MgS〇4脫水，過濾接 著減壓濃縮。藉管柱層析純化，以純乙酸乙酯，接著以2〇/〇 之2N氨/MeOH之乙酸乙酯’又接著以5% 2N氨/MeOH之乙 酸乙酯溶離’獲得7.38克灰白色固體之3-(2,2-二曱基丙 基）5-[5-(4-氟苯基）-2-(2-氟-6-三氟曱基-苯基）-iH-咪唑-4-基]-3H-味"坐并[4,5-b] °比咬-2-基胺。不純物部分藉管柱層析 純化’以純乙酸乙酯，接著以1%之2N氨/MeOH之乙酸乙 酯，接著以2%之2N氨/MeOH之乙酸乙酯，又接著以3% 2N 氨/MeOH之乙酸乙酯溶離，額外獲得4.68克所需化合物。 MS(ES+):m/z=527(M+l)。 使3-(2,2·二甲基丙基）5-[5-(4-氟笨基）-2-(2-氟-6-三氟曱 基-苯基）-1H-咪。4 -4-基]-3H-咪峻并[4,5-b]"比咬-2-基胺 (11.56克’ 21.95毫莫耳）於甲醇（150毫升）中混合，且接著滴 加甲烷磺酸（2.11克’21.96毫莫耳）之1^〇11(10毫升）溶液。 反應混合物在室溫攪拌20分鐘後，接著減壓濃縮。此殘留 物於二乙醚中漿料化，並以新鮮二乙醚洗滌。所得固體於 乾燥烘箱在室溫及内部真空下乾燥48小時，獲得12.015克 (87.9%產率）淺紫色固體之標題化合物。 *H NMR (400MHz ； CD3OD) ： δ 7.48-7.60 (m, 7Η), 7.24-7.20 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 0.85 (s, 9H) TOF-MS[ES +，M+H]實測值 m/z 527.1979，計算值 m/z 527.1982 。 實例10 1 98581.doc -59- 1332003 5-[2-第二丁 基 _5-(2,4-二氟苯基）η-咪唑-4-基]-3-(2,2-一甲基丙基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲烷磺酸鹽 使1-[2-胺基-3-(2,2-二甲基丙基）_3Η-咪唾并[4,5-b]0比啶 5-基]-2-(2,4-二氟-苯基）_ 乙烷·12_二酮（17 36克，46 62 毫 莫耳）及二甲基乙醛（6.42克，74.53毫莫耳）及NH4OAc (35.93 克，466.20毫莫耳）於冰醋酸（2〇〇毫升）中混合並在85艽及氮 氣下攪拌4.5小時。冷卻至室溫隔夜。反應在85<>(：加熱5小 時，接著在100°c加熱3小時，接著冷卻至室溫隔夜。所得 反應混合物減壓濃縮。殘留物溶於Et〇Ac(2,〇〇〇毫升）且所得 溶液以飽和NaHC03水溶液（2x各1，〇〇〇毫升）、h2〇(1,〇〇〇毫 升）及飽和氯化鈉水溶液（1，〇〇〇毫升）洗滌，有機相以Na2S〇4 脫水’過濾接著減壓濃縮。藉管柱層析純化，以純Et〇Ac， 接著以1%之2N氨/MeOH之EtOAc，接著以2%之2>^/MeOH 之EtOAc ’又接著以3% 2N氨/MeOH之EtOAc溶離，獲得 1〇.28克灰白色固體之5-[2-第三丁基-5-(2,4-二氟苯基）_1!1-咪唑-4-基]-3·(2,2-二甲基丙基）·3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2- 基胺。 MS(ES+):m/z=439(M+l) 〇 使5-[2-第三丁基-5-(2,4-二氣苯基）·1Η-咪唑·4_ 基]-3-(2,2-二甲基丙基）-3Η-咪0坐并[4,5-b] 0比咬-2-基胺 (11.55克’26.33毫莫耳）於]^〇11(150毫升）中混合，且接著 滴加甲烷磺酸（2.53克，26.33毫莫耳）之]^〇11(10毫升）溶 液。反應混合物在室溫攪拌20分鐘後，接著減壓濃縮。此 殘留物於EhO中漿料化，並以新鮮EhO洗滌。所得固體於 98581.doc -60- 1332003 乾燥烘箱在室溫及内部真空下乾燥隔夜，接著在8〇。〇乾燥 1.5小時。此鹽溶於MeOH接著以NaHC03處理直至成為鹼 性。所得溶液以EtOAc萃取，合併之有機物以Na2S〇4脫水， 過濾且接著減壓濃縮。藉管柱層析純化，以純Et0Ac，接著 以1%之2N氨/MeOH之EtOAc，接著以2%之2N氨/MeOH之 EtOAc溶離’獲得9.38克5-[2-第三丁基_5-(2,4·二氟苯 基）-1Η-咪唑-4·基]-3-(2,2·二甲基丙基）_3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-基胺。使5-[2-第三丁基·5-(2,4-二氟笨基）·1Η_咪唑 -4-基]-3-(2,2-二甲基丙基）-311-咪唑并[4,5-1)]吡啶-2-基胺 (9.3 8克’21.39毫莫耳）於無水1^〇取150毫升）中混合，且接 著滴加甲烷磺酸（2.06克，21.43毫莫耳）之MeOH(10毫升）溶 液。所得反應混合物在室溫攪拌30分鐘後，接著減壓濃縮。 此殘留物於EtzO中漿料化，並以新鮮Et2〇洗滌。所得固體 於乾燥烘箱在室溫及内部真空下乾燥48小時，獲得10.695 克（76%產率）褐色固體之標題化合物。 *Η NMR (400MHz ； CD3OD) ： δ 7.74-7.66 (m, 2Η), 7.60-7.54 (m，1Η)，7.15-7.08 (m， 2H)，3.70 (s，2H)，2.70 (s, 3H)， 1.51 (s, 9H), 0.81 (s, 9H) TOF-MS[ES +，M+H]實測值 m/z 439.2398，計算值 m/z 439.2422 » 實例102 5-[2-第三丁基-5-(4-氟苯基）-iH-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲 基丙基）-3H-咪唑并[4,5_b]吡啶-2-基胺曱烷磺酸鹽 使{6-[2-第三丁基·5·(4_氟苯基）-3H-咪唑-4-基]-3-硝基- 9858l.doc 61 1332003 0比咬-2 -基}-(2,2-二甲基丙基）-胺（426毫克，i.o毫莫耳）及 10〇/〇鈀/碳（85毫克）之懸浮液於1〇〇%乙醇中在氫汽球下擾拌 隔夜。懸浮液經0.2微米針筒過濾器過濾並減壓濃縮。殘留 物溶於10 %乙醇水溶液中並在室溫以漠化氰（8 〇毫克，〇. 7 5 毫莫耳，1.5當量）處理。當反應完成時，反應以飽和NaHC〇3 水溶液驟冷。添加乙酸乙醋及水以溶解所有固體。有機層 以飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，以飽和NaC1水溶液洗滌一 次’以NajSO4脫水’過濾並減壓濃縮》使殘留物進行中壓 矽膠層析’以50%乙酸乙酯/Ch2C12溶離，接著以1.5_3 5% (2M氨之MeOH)/CH2Cl2梯度溶離，獲得棕色泡沫之5_[2_第 二丁基-5-(4-氟苯基）_ιη- σ米唾-4-基]-3-(2,2-二甲基丙 基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基胺（156毫克，74%產率）。 5-[2-第三丁基-5-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲 基丙基）-3H-咪峻并[4,5-b]<»比咬-2-基胺於甲醇-水之溶液以 甲烷磺酸處理接著凍乾，獲得標題化合物。 確實 MS 計算值：m/z=421 2516(m+H)+ ;實測值：m/z= 421.2523(M+H)+ 〇 *Η NMR (DMSO-d6): δ 7.85 (d, 1Η, J = 7.9Hz), 7.85 (d, 1H, J= 7.9Hz), 7.72 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.62 (dd, 2H, J=8.8, 4.8Hz), 7.27 (t, 2H, J=8.8Hz), 3.90 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.62 (s, 9H), 0.89 (s，9H)。 實例103 5-[2-第三丁基·5·(4-氟苯基）-1 H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二曱 基丙基）-3H-咪唑并[4,5_b打比啶_2_基胺富馬酸鹽 98581.doc •62· 1332003 使126毫克（0.3毫莫耳）5_[2·第三丁基·5_(4•氟苯基）^ 咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基丙基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2- 基胺溶於1·0毫升88%丙酮*中。搖晃下添加漸增量之含7〇 毫克s馬酸之溫熱88%丙酮*。添加種晶並過濾所得沉澱。 以空氣乾燥獲得145毫克（74%)淺紫色髮狀結晶。 *(剩餘體積為水） 實例104 結晶5-[2-第三丁基_5·(4_氟苯基）_1Η咪唑_4_基]_3 (2,2_ 二甲基丙基）-3Η·咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺二甲烷磺酸鹽 使126毫克（0.3毫莫耳）5-[2-第三丁基-5-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基丙基）_3H_咪唑并[4,5_b]吡啶_2_ 基胺溶於2.0毫升丙酮中。漸增量添加58毫克甲烷磺酸。添 加種晶並過濾所得沉澱’空氣乾燥後獲得114毫克（62%)灰 白色不規則結晶。 m.p.>250°C。 實例105 非晶形5·[2-第三丁基_5_(4_氟苯基）_1H_咪唑_4-基]-3-(2,2-二甲基丙基咪唑并[4,5_b]吡啶_2_基胺二甲 烷磺酸鹽 使 5_[2_ 第二丁基-5_(4·氟苯基）-1Η-咪唑-4-基]-3-(2,2-二 甲基丙基）_3H- °米°坐并[4,5-b]吡啶-2-基胺二甲烷磺酸鹽 (毫克）’谷於5毫升去離子水中。溶液經0.45微米過滤器過 遽至預冷珠之5〇〇毫升三角瓶内。溶液在該瓶底部及側壁快 速冷束。冷4乾燥24小時獲得非晶形5 [2第三丁基·5 (4_ 98581.doc -63· 1332003 氟苯基）-1Η-咪唾-4-基]-3-(2,2-二曱基丙基）_3H咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-基胺二甲烷磺酸鹽。 實例106 5-[2-第二丁基-5-(4-敗苯基）-111-0米啥_4-基]_3-(2 2-二甲 基丙基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺琥珀酸鹽 使126毫克（0.3毫莫耳）5-[2-第三丁基_5_(4_氟笨基）lH_ 咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基丙基）·3Η-咪唑并[4,5_b]吡啶_2_
基胺溶於2.0毫升88%丙酮*中。漸增量添加含71毫克琥珀酸 之1毫升溫熱88%丙酮*溶液。添加種晶並過濾所得沉澱， 空氣乾燥後獲得123毫克（63%)極亮紫色結晶。 *(剩餘體積為水） 實例107
5-[2-第三丁基-5-(4-氣苯基）_1H_味唑_4_基]_3 (2 2·二甲 基丙基）-3H-咪唑并[4,5_b]吡啶·2_基胺二富馬酸鹽 使126毫克（0.3毫莫耳）5·[2_第三丁基〜氣苯基）·旧· 味峻_4_基]·3_(2,2•二甲基丙基）_3η_⑽并[Μ·— ^ 基胺溶於U毫升異丙醇中。漸增量添加含69.6毫克富馬酸 之1毫升溫熱異丙醇溶液。添加種晶並過濾所得沉澱。^ 乾燥獲得120毫克（63%)極亮紫色結晶。 a礼 5·[2_ 第三丁基 _5·(4·氟笨基)-1Η-咪唑-4-基]_3_(2,2、 基丙基）-3H-咪嗤并[4,5帅比咬·2•基胺二鹽酸鹽 使126毫克（0.3毫莫耳） 斗）5_[2-第二丁基巧-(4-氟苯基） 味峻-4 -基]-3·(2,2·二 © # -τι χ 一甲基丙基）-3Η·咪唑并[4 5_b]吡3 98581.doc •64· 1332003 基胺溶於2.0毫升丙酮中。漸增量添加12〇微升51^鹽酸。過 濾所得沉澱’空氣乾燥後獲得14〇毫克（93%)極亮紫色結晶。 實例109 5-[2-(2-氣-6-氟笨基）_5_苯基 _3H•咪唑 _4_基]_3·(2,2_二甲 基丙基）-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲烷磺酸鹽 使{6-[2-(2-氣-6·氟笨基）_5·苯基_3H_咪唑·4·基μ3·硝基_ "比啶-2-基}-(2,2-二曱基丙基）·胺（24〇毫克，〇 5〇毫莫耳）溶 解於100%乙醇（10毫升）中並添加二氣化錫（π)二水合物 (5 64毫克，2.50毫莫耳，5.0當量）。使反應混合物加熱至起 始物消耗。冷卻反應溶液至室溫，以飽和NaHC03水溶液緩 慢驟冷。添加矽藻土®至驟冷之反應中並在矽藻土®墊上過 慮懸序液並以水及乙酸乙自旨洗蘇。分離層且有機層以飽和 NaCl水溶液洗滌。有機層以NkSO4脫水，過濾並減壓濃縮。 添加10%乙醇水溶液及漠化氰（1〇6毫克，l.oo毫莫耳，2〇 當量）至所得固體中並攪拌隔夜。反應以飽和NaI1c〇3水溶 液（20毫升）驟冷。添加乙酸乙酯及水以溶解所有固體。有機 層以飽和NaCl水溶液洗滌3次，以Na2S〇4脫水，過濾並減壓 濃縮。殘留物進行中壓矽膠層析以1_5-3%(2M教之MeOH)/ CHWl2梯度溶離’獲得黃綠色固體之5_[2_(2_氣_6_氣苯 基）-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二曱基丙基）_3Η·咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-基胺（196毫克，60%產率）。 5-[2-(2-氯-6-氟苯基）-5-苯基-3H-咪唑-4-基μ3_(2 2·二甲 基丙基）-3Η-咪唾并[4,5-b]"比啶-2-基胺之甲醇水溶液以甲 烷磺酸處理接著凍乾，獲得標題化合物。 98581.doc •65· 1332003 MS(ESI):m/z=475.2(M+H)+。 實例110 5-[2-第三丁基-5-(4-氟苯基）-3Η·咪唑-4-基]-3-(l(R)，2,2 三甲基丙基）-3H-咪唑并[4,5·b]吡啶-2-基胺甲烷磺酸鹽 使{6-[2-第三丁基-5-(4-氟苯基）-3Η-咪唑-4-基]-3-硝基-«比啶-2-基}-(1(1〇,2,2-三甲基丙基）-胺（558毫克，1.27毫莫耳） 溶解於100%乙醇（15毫升）中並添加二氣化錫（Π)二水合物 (1.4克，6.3毫莫耳’ 5當量）。使反應混合物加熱至起始物 消耗。冷卻反應溶液至室溫，以飽和NaHC03水溶液緩慢驟 冷。添加矽藻土 ®並在矽藻土⑧墊上過濾懸浮液，並以水及 乙酸乙酯洗滌。分離層且有機層以飽和NaCl水溶液洗滌》 有機層以NazSCU脫水，過濾並減壓濃縮。添加1〇。/。乙醇水 溶液（13毫升）及溴化氰（202毫克，1.99毫莫耳，1.5當量）至 所得固體中並攪拌隔夜。又添加1.5當量溴化氰，攪拌3小 時並以飽和NaHCCh水溶液（20毫升）驟冷。添加乙酸乙酯及 水以溶解所有固體。有機層以飽和NaCl水溶液洗滌3次，以 NasSO4脫水，過濾並減壓濃縮。殘留物進行中壓矽膠層析 以1.5-4%(2M氨之MeOH)/ CHzCh梯度溶離，獲得褐色玻璃 狀之5-[2·第二丁基_5_(4· i苯基）_3H-咪唆_4_基]_3_ (1 (R)，2,2 -二曱基丙基）_3H-〇米嗤并[4,5-b] °比咬-2 -基胺（158 毫克，29%產率）。 5-[2-第三丁基-5-(4-氟苯基）-3Η-咪唑-4-基]_3-(l(R)，2,2- 三曱基丙基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺之甲醇-水溶液 以甲烧磺酸處理接著凍乾，獲得標題化合物。 9858l.doc -66· 1332003 MS(ESI):m/z=435.2(M+H)+。 實例111 5-[2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-氟苯基）-3H-咪唑-4-基]-3-(1(11)，2,2-三甲基丙基）-311-咪唑并[4,5氺]吡啶-2-基胺 甲烷磺酸鹽 使{6-[2-(2,6-—氣-本基）-5-(4-氣苯基）-3H -味唾-4-基]-3. 硝基-0比啶-2-基}-(l(R)，2,2-三甲基丙基）_胺（673毫克，1.4 毫莫耳）溶解於100%乙醇（15毫升）中並添加二氣化錫（Π)二 水合物（1.5克’ 6.8毫莫耳，5當量）。使反應混合物加熱至 起始物消耗》冷卻反應溶液至室溫，以飽和NaHC03水溶液 緩慢驟冷。添加矽藻土 ®至驟冷的反應中並在矽藻土 ®墊上 過濾懸浮液’以水及乙酸乙酯洗滌β分離層且有機層以飽 和NaCl水溶液洗滌。有機層以Na2S04脫水，過濾並減壓濃 縮。添加10°/。乙醇水溶液（14毫升）及溴化氰（216毫克，2.04 毫莫耳，1.5當量）至殘留物中並攪拌隔夜。以飽和NaHC03 水溶液（20毫升）驟冷。添加乙酸乙酯及水以溶解所有固體。 有機層以飽和NaCl水溶液洗滌，以Na2S04脫水，過濾、並減 壓濃縮。殘留物進行中壓矽膠層析以1·5-3%(2Μ氨之 MeOH)/CH2Cl2梯度溶離’獲得褐色玻璃狀之5-[2-(2,6-二氟 -苯基）-5-(4-氟-苯基）-3H-味》坐-4-基]-3-(l(R)，2,2-三甲基丙 基）-3H-咪唑并[4,5-b]。比啶-2-基胺（289毫克，43%產率）。 5-[2-(2,6-二 I -苯基）-5-(4-氟-苯基）_3H-咪唑-4-基]-3-(1(尺），2,2-三曱基丙基）-311-咪唾并[4,5-13]〇比咬-2-基胺 之曱酵-水溶液以甲烷磺酸處理接著凍乾，獲得標題化合 98581.doc •67· 1332003 物。 MS(ESI):m/z=491.2(M+H)+。 實例112 亏^-第二丁基-弓-⑷氟笨基卜此口米啥心基卜^^-二甲 基丙基）-3H-啼唾并[4,5_b]0比咬_2•基胺二〒烧績酸鹽 5-漠-3-(2,2-二甲基-丙基）_3H-味嗅并[4,5 b】吹咬_2基漠 化銨 使次磷酸50 wt%水溶液（0.555克）及5%於 出〇(20毫升，0.4體積）之混合物攪拌1〇分鐘。添加固體 VO(acaCM0.420克，丨.20毫莫耳）並使暗色漿料又攪拌5分 鐘。將此漿料在周圍溫度饋入於1升高壓瓶内之2_(2,2-二甲 基丙胺基）-3-硝基-6-溴吡啶（50.〇〇克，173.61毫莫耳）之甲苯 (500.00毫升）混合物中。此高壓瓶在351)31氫氣（2.38大氣壓） 存在下加熱至75°C並在100 rpm擾拌。3小時後，以Hyflo Super Cel®墊過濾反應混合物並減壓濃縮濾液至溶液總質 量（273_0克）之一半《攪拌溶液並添加溴化氰（18 4克，173 7〇 毫莫耳）接者添加MeOH(250毫升）。18小時後，加熱至4〇。〇 並減壓濃縮直至經短路徑蒸餾器收集到350毫升溶劑。所得 漿料以MTBE(350毫升，7.0體積）稀釋，冷卻至〇t並攪拌1 小時。濾除固體，以MTBE(75毫升，1.5體積）洗滌並在4〇 °C減壓乾燥24小時，獲得48.06克（76%)白色固體之所需化 合物<5 〗H-NMR (300MHz，DMSO-d6) : δ 0·96 (9H，s)，3.91 (2H，s)， 7·45 (1Η，d，J=8.1Hz)，7·64 (1Η，d，J=8.1Hz)，8,73 (2Η，bs)。 98581.doc •68· 1332003 MS(ES-):m/z=435.2(M-l)-。 3-(2,2-二甲基-丙基）-5-(4-氟-苯基乙块基）味咬并 [4,5-b]吡啶-2-基胺 添加三乙胺（27.10克，267.80毫莫耳）至5-溴-3-(2,2-二曱 基-丙基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基-溴化銨（25.00克， 68.67毫莫耳）之乙醇（25毫升）及曱苯（75毫升）混合物中。加 熱至70-75°C且接著添加Pd(OAc)2(0.15克，0.69毫莫耳）、三 苯膦（0.72克’ 2.75毫莫耳）及碘化亞銅（l)(〇.13克，0.69毫莫 耳）。以15分鐘添加2/3之4-氟苯基乙炔（12.37克，103.00毫 莫耳）之甲苯（50毫升’ 2.0體積）》1小時後，添加剩餘的4-氟苯基乙炔溶液。3小時後，添加額外的4-氟苯基乙炔（1.5 克，12.86毫莫耳卜又1小時後，蒸餾移除Et〇H〇反應混合 物冷卻至<40°C並添加水（25毫升）。冷卻至室溫。懸浮液經 過濾並以水（25毫升）及2x25毫升曱苯洗滌。在45-50°C減壓 乾燥獲得19.3克（87%)所需化合物。 純化步驟 添加甲醇（1，200毫升）至合併批次之3_(2,2_二甲基·丙 基）-5-(4-氟-苯基乙炔基）_3H-味吐并[4,5-b]β比咬-2 -基胺 (3 7.30克）中並加熱回流》添加活性碳（3.73克，10 wt%)並回 流1小時。熱過濾白色漿料，接著添加水（375毫升）至濾液中 同時在室溫攪拌。濾除固體，以2x100毫升水洗滌並在45-50 °(：減壓乾燥，獲得30.0克（8〇%)所需化合物。 iH-NMR (300MHz，DMS〇-d6) : δ 0.99 (9H，s)，3.91 (2H, s)， 6.98 (2Η，s)，7.25-7.32 (3Η，m)，7.40 (1Η，d，J=7.8Hz)， 98581.doc •69- 1332003 7.62-7.67 (2H, m) l-【2-胺基-3-(2,2-二甲基-丙基）_3H_咪唑并[45b】吡啶·5_ 基】-2-(4-氟-苯基）-乙烧-i，2-二鋼 以5分鐘將MgS〇4(82.7克，687.05毫莫耳）及^即〇3(144 克，171.41毫莫耳）於去離子水（1524毫升）添加至3_(22-二 甲基-丙基）-5-(4-氟-苯基乙炔基）_3Η-咪唑并[45b]吡啶_2_ 基fe(110.76克’ 343.57¾莫耳）之丙酮（3665毫升）授拌溶液 中。添加 Hyflo Super Cel®(171.1 克）接著添加 KMn〇4(1〇8 6 克，687.21毫莫耳卜在40-45。(：加熱3小時且接著冷卻至室 溫。添加飽和NazSO3水溶液（1，8〇〇毫升）接著添加
EtOAc(3,500 毫升）及水（3,500 毫升）。經Hyflo Super Cel® 床 過濾，以9%MeOH/EtOAc混合物（2,860毫升）洗滌。使渡液 分層’水層以2x2,750毫升EtOAc反萃取。合併有機萃取 液’以2x2,380毫升飽和氣化納水溶液（4760毫升）洗條並以 NaeCU脫水，過濾接著減壓濃縮，獲得暗紅棕色固體（185 克）。添加丙酮（650毫升），過濾懸浮液，以3 χ丨67毫升 ΜΤΒΕ(501毫升）洗滌所收集之固體，並在45°C減壓乾燥獲 得106.79克（88%)淺黃色固體之所需化合物。 iH-NMR (500MHz，DMSO-d6) : δ 0·72 (9H，s)，3.71 (2H s) 7.47 (2Η，dd，^ = 7.5Hz，J2=8.5Hz), 7.56 (2Η，bs)，7.65 (1Η d, 8.0Hz), 7.97-7.99 (2H, m), 8.02 (1H, d, J=8.〇Hz) MS(ES+):m/z=355.4(M+l)+。 5-[2-第三丁基-5-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-4-基]_3-(2,2_二甲基 丙基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺 98581.doc •70- 1332003 使l-[2-胺基-3·(2,2-二甲基·丙基）-311-〇米》坐并[4,5-1)]<1比咬 · -5-基]-2-(4-氟-苯基）-乙炫-1，2-二酮（25.33 克，71.48毫莫 耳）、NH4OAc(82_3克，1_04莫耳）及三曱基乙醛（13.0毫升， 116毫莫耳）於MeOH(650毫升）之混合物在氮氣下加熱至回 流20小時《減壓濃縮《殘留物溶於Et〇Ac(2,000毫升）、去離 子水（500毫升）及飽和NaHC03水溶液（1〇〇〇毫升）。分層且有 機層以1升飽和NaHC03水溶液（1〇〇〇毫升）、去離子水（5〇〇 毫升）及飽和氣化鈉水溶液（500毫升）洗滌，接著以Na2S04 脫水。過濾並減壓濃縮，獲得20.08克暗色固體/泡沫。添加 MTBE(60毫升）並加熱回流。以5分鐘内添加己烷（290毫升） 接著使漿料冷卻至室溫。攪拌1.25小時，過濾，以己烷（80 毫升）洗滌所收集之固體並在45°C減壓乾燥隔夜，獲得17.31 克（58%)淺褐色固體之所需化合物。 純化步驟 使組合批次之5-[2-第三丁基-5-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基丙基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺（55.9 克）於MTBE( 165毫升）之混合物加熱回流。添加己烷（800毫 升）並使漿料冷卻至室溫。過濾固體，以己烷（2〇〇毫升）洗 滌’並在45°C減壓乾燥獲得54.35克（97%)淺褐色固體之所 需化合物。 •H-NMR (300MHz, CD3OD) ： δ 0.87 (9Η, s), 1.45 (9Η, s), 3.79 (2H, s), 7.05 (2H, dd, J, = 8.7Hz, J2=9.0Hz), 7.30 (1H, bs)，7.40-7.50 (3H, m)。 MS(ES+):m/z=421.4(M+l)+。 98581.doc 71 1332003 5-[2-第三丁基-5-(4-氟苯基）-iH-味唑-4-基】-3-(2,2-二甲基 丙基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺二甲烷磺酸鹽 使5-[2-第二丁基-5-(4-氟苯基）-1Η-味 β坐-4-基]-3-(2，2-二 甲基丙基）-311-咪唑并[4,5-1)]吡啶-2-基胺（1〇.〇853克，23.98 毫莫耳）於MeOH(24毫升）之溶液加熱至4〇。〇移除熱源並以 3.5分鐘滴加甲烷磺酸（3.14毫升，47 91毫莫耳）之扮〇八(：（1〇 毫升）。攪拌1小時同時冷卻至室温。添加Et〇Ac(20毫升）並 攪拌5分鐘。過濾’固體以2χ5〇毫升Et0Ac洗滌，並在45·5〇 C減壓乾燥2.5小時獲得12.62克（86。/〇)白色粉末固體之標題 化合物。 H-NMR (500MHz, CD3OD) ： δ 0.94 (9Η, s), 1.65 (9H, s), 2.73 (6H, s), 3.91 (2H, s), 7.31-7.35 (2H, m), 7.63-7.67 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=8.5Hz), 7.87 (1H, d, J=8.5Hz) 〇 MS(ES+):m/z=421.5(M+l)+。 實例113 製備種晶之一般程序 以250微升含本化合物之游離鹼之甲醇（〇1M)添加於％ 洞格式盤所有洞中製備母盤。酸陣列以一及兩莫耳當量懸 浮於各洞中。使用Genevac系列Π蒸發器自所有96洞蒸除溶 劑，於母盤中留下固體殘留物。溶劑陣列經由蓋墊懸浮於 該等洞之各一洞中且接著加熱至55〇c並攪拌並使其在約55 C平衡60-90分鐘。各樣品接著熱過濾並轉移至在蒸發板、 沉澱板及冷卻板上之對應洞中。蒸發板係使用55。〇加熱針 筒將200微升濾液自母盤移至開放洞之滴定盤上而製備並 98581.doc -72- 1332003 使其在室溫及周圍溼度下隔夜蒸發至乾。沉殿盤係使用55 °c加熱針筒將100微升濾液自母盤添加至加蓋的96洞滴定 盤上而製備，在該處各洞含有2〇〇微升庚烧或2_丙醇之相對 溶劑。在室溫平衡9小時後’使用預切割的Whatman渡紙吸 除過量溶液❹冷卻盤係使用55 °C加熱針筒將200微升遽液自 母盤移至加蓋滴定盤之個別洞中而製備，並以8小時自約55 C冷卻至1〇。〇。使用Zeiss Axiovert 200M逆傾斜光線之顯微 鏡以接物鏡2.5倍之倍率對96洞盤之各洞底部物質收集光 顯试圖譜。若該物質為結晶’其展現顯示為白色相對於暗 色背景之雙折射性《非晶形固體出現暗色或霧濁滴狀物或 環。 p38激酶之抑制作用 標準溶液製備 使2·5毫升 1M Tris-HCl(pH 7.5)、0.1毫升 1M二硫蘇糖醇、 1.0毫升1M氣化鎖及3 00微升1% Triton X-100混合並以水稀 釋至100毫升而製備激酶緩衝溶液。84毫升此激酶緩衝溶液 與16毫升DMSO組合而製備16% DMSO溶液。 藉添加102.6微升之1〇1111^八丁？水溶液、25微升33?-入丁？及 163.5微升4爪]^之表皮生長因子肽661_681(8丨〇111〇1，批次編 號P-121)於5毫升激酶緩衝溶液中，製備2〇〇 ATP溶液。 藉溶解9.5微升濃縮酵素溶液（250奈克Ρ38酵素/微升激酶 緩衝溶液）於1 536微升之激酶緩衝溶液中，製備ρ38激酶酵 素溶液。 樣品製備 98581.doc •73· 1332003 藉由溶解2微升含個別化合物於二曱基亞颯之10 mM原 料溶液至在Coster 96-洞微滴定盤内之248微升之16% DMS0溶液中，而製備各試驗化合物及對照化合物之80 μΜ 溶液。將該盤放置於Tecan Genesis自動化液體處理液上供 1:3連續稀釋。 分析 10微升連續稀釋之化合物與Beckman Multimek 96-洞自 動化液體處理液置入該分析盤内。20微升200 μΜ之ATP溶 液添加有Titertek Multidrop 8-通道液體處理液。將10微升 ρ38激酶酵素溶液使用Multimek移至該分析盤中。使混合物 在30°C反應40分鐘且接著藉添加60微升以Multidrop新鮮製 備的5%冰醋酸而停止反應。80微升此溶液使用Multimek移 至"MAPH”盤中。使該盤在RT放置30分鐘且接著在Titertek MAP反應器上以新鮮製備的0.5%冰醋酸（1x300微升、2x200 微升）洗滌/吸出。該等洞經墨點並以Multidrop添加100微升 之 MicroScint-20閃爍流體（Packard Bioscience)。使諸盤放 置30分鐘並在PE/Wallac Microbeta Trilux閃爍計數器上計 數33P-同位素。 所有例舉之化合物最初試驗10種濃度（20 μΜ至1 nM使用 1:3連續稀釋）。具有IC5G值小於25 nM之化合物以起始濃度2 μΜ至0.1 nM(l:3連續稀釋）再度試驗。使用非線性回歸法計 算各化合物之IC5〇值（IDBS Activity Base軟體）。所有例舉之 化合物基本上如上述試驗並發現以IC5GS 5 μΜ可抑制p38 激酶酵素。特定言之，基本上如上述試驗下列化合物並發 98581.doc •74- 1332003 現可抑制p38激酶酵素，如下表所列。 實例 IC5〇( nM) - 6 9 ~ — 7.2 4.6 11 2.3 12 ~' 3.6 13 3.3 18 3.6 19 3.2 體外之TNF -α之抑制作用
小鼠腹膜巨噬菌 1毫升硫代乙醇酸酿湯汁（5 〇克酵素萃取液、15 〇克胰化 酪蛋白、5.0克右旋葡萄糖、2·5克氣化鈉、⑴乃克^光胺酸、 0.5克硫代乙醇酸鈉、1.〇毫克刃天青（resazurin)&〇75克瓊 膠於1.〇升蒸餾水中）注射至Balb/C雌性小鼠腹膜腔内。注射 後第4或5天，殺死小鼠接著經丨p注射4毫升RpMI164〇培養 基（Bio Whittaker)且藉針筒抽取腹膜巨噬菌。 細胞素產生.
以血球計計數小鼠腹臈内巨噬菌並於96_洞盤中以含1〇〇/〇 胎牛血清之RPMI-1640調整至5χ1〇5個細胞/洞。以2〇微升/ 洞舖在96-洞盤中並使細胞沉降並黏附至洞底部至少3小 時。使用8種濃度系列在37°c預處理試驗化合物或標準ρ38 激酶抑制劑（20微升/洞）處理！小時。細胞以5〇奈克/毫升脂 多糖（LPS)及10 U/毫升干擾素_γ之混合物在37。〇處理18小 時（20微升/洞）。收取經調整的培養基並使用Luminex程序分 析TNF-a產生。 98581.doc -75- 1332003
TlMa/LumineH* 測分析（Bi〇_Rad Bi〇_piex 套組 _批次編號 171-G12221) 經柬乾之預混合TNF-α標準物（1標準試管/兩個96-洞盤） 以50微升殺菌水復原（5〇〇,〇〇〇 pg/毫升）。樣品渦流攪動$秒 鐘’在冰上培育30分鐘並在使用前渦流攪動5秒鐘。一組12 根i.5毫升的試管標記為#1至#12且接著於適當試管中添加 下列所示之量的細胞培養基（標準濃度如下：5〇,〇〇〇 ; 25,000 ; 12,500 ； 6,250 ； 3,125 ； 1,562.5 ； 781.3 ； 390.6 ； 195.3 ; 97.7 ; 48.8 ;及24.4 pg/毫升）。預混合的抗-細胞素 共輥珠粒經渦流激烈攪動（25X)30秒。該抗·細胞素共軛珠 粒使用IX Bio-Plex分析緩衝液稀釋至lx濃度。對每一盤而 言’將240微升預混合的珠粒添加至576〇微升Bi〇_plex分析 緩衝液中。Millipore 96-洞過濾盤以1〇〇微升/洞阻斷緩衝液 予以限斷❶該阻斷緩衝液使用Millip〇re過濾系統過濾接著 以毛巾擦拭乾。在過濾盤上以1〇〇微升/洞之Bi〇_plex分析緩 衝液進行2次洗滌並以毛巾擦拭乾。該以抗―細胞素共軛珠 粒經渦流攪動15秒並添加50微升至各洞中。此經過濾並以 毛巾擦拭乾。在盤上以100微升/洞之Bio_Plex洗滌緩衝液進 行2 -人洗滌。再度過濾並以毛巾擦栻乾。於各樣品洞中添加 5〇微升樣品或標準品。在rt於避光之搖晃器上以設定 (setting)6培育60秒接著以設定3培育30分鐘且接著放入冷 凍櫃中隔夜。以Bio-Plex洗滌緩衝液進行3次洗滌。過濾並 以毛巾擦栻乾。對每一盤製備細胞素偵測抗體（約使用前1〇 分鐘）及於5 940微升之Bio-Plex偵測抗體稀釋液中添加6〇微 98581.doc 76- 1332003 升該預混合之細胞素偵測抗體原料液。添加5〇微升細胞素 偵測抗體並在RT於避光之搖晃器上以設定6培育60秒接著 以設定3培育3 0分鐘。以Bio-Plex洗務緩衝液進行3次洗蘇。 過濾並以毛巾擦栻乾。對每一盤製備Strept-PE(約使用前1 〇 分鐘）及添加60微升至5940微升之Bio-Plex分析緩衝液。於 各洞中添加50微升鏈球抗生素蛋白（Streptavidin)-PE並在 RT於避光之搖晃器上以設定6培育60秒接著以設定3培育10 分鐘。以Bio-Plex洗蘇緩衝液進行3次洗務。過滤並以毛巾
4 擦拭乾。該等珠粒再懸浮於100微升/洞之Bio-Plex分析緩衝 液中。在Luminex儀器上讀取標準品及樣品。接著依據使用 四-參數邏輯回歸法（Bio-Plex Manager 2.0，Bio-Rad)以兩倍 分產生的12-點標準曲線’將該等強度讀數轉換成皮克（pg)/ 毫升單位並計算IC50。
基本上如上述試驗代表性組員之例舉化合物並以IC5〇< 100 nM於體外抑制TNF-α。特定言之，基本上如上述試驗 下列化合物並發現可於體外抑制TNF-α，如下表所列。 實例 IC5〇(nM) 6 <9.1 9 1.2 11 2.4 13 <9.1 18 <9.1 19 <9.1 104 6.3 體内之TNF-a抑制作用 化合物以ρ·〇.(1〇〇、30、10及3毫克/公斤）對雌性Balb/c小 9858i.doc •77- 1332003 鼠投予（5隻小鼠/劑）。2小時後，於各小鼠尾靜脈經i v.投予 脂多糖（LPS，大腸桿菌血清型0111:B4，5毫克/公斤）。Lps 投予後1小時，小鼠藉吸入C〇2而窒息並經心臟刺穿而放灰。 TNF-a/Luminex偵測分析（Bio-Rad Bio-Plex套組批次編號 171-G12221) 經凍乾之預混合TNF-α標準物（1標準試管/兩個96_洞盤） 以50微升殺菌水復原（5〇〇,〇〇〇 pg/毫升）。溫和以渦流搜洞$ 秒鐘，在冰上培育30分鐘並在使用前渦流攪動5秒鐘。一組 12根1·5毫升的試管標記為#1至#12且接著於適當試管中添 加下列所示之量的細胞培養基（標準濃度如下：5〇 〇〇〇 ; 25,000 ； 12,500 ； 6,250 ； 3,125 ； 1,562.5 ； 781.3 ； 390.6 ； 195.3，97.7 ; 48.8 ;及24.4 pg/毫升）。預混合的抗_細胞素 共軛珠粒經渦流激烈攪動（25X)30秒《該抗-細胞素共軛珠 粒使用IX Bio-Plex分析緩衝液稀釋至IX濃度。對每一盤而 言’將240微升預混合的珠粒添加至576〇微升Bi〇_piex分析 緩衝液中。Millipore 96-洞過濾盤以1〇〇微升/洞阻斷緩衝液 予以阻斷。該阻斷緩衝液使用Millipore過濾系統過濾。以 毛巾擦栻乾。在過濾盤上以1〇〇微升/洞之Bi〇-Plex分析緩衝 液進行2次洗滌並以毛巾擦拭乾。該1χ抗-細胞素共軛珠粒 經渦流攪動15秒並添加5 0微升至各洞中。此經過濾並以毛 巾擦拭乾。在盤上以100微升/洞之Bi〇-Plex洗滌緩衝液進行 2次洗務。過濾並以毛巾擦拭乾。於各樣品洞中添加2 5微升 血清樣品及25微升稀釋液（Bio-Rad)或50微升標準品。在RT 於避光之搖晃器上以設定6培育60秒接著以設定3培育30分 98581.doc -78· 1332003 鐘且接著放入冷凍櫃中隔夜◊以Bio-Plex洗滌緩衝液進行3 次洗滌《過濾並以毛巾擦栻乾。對每一盤製備細胞素偵測 抗體（約使用前10分鐘）及於5940微升之Bio-Plex偵測抗體 稀釋液中添加60微升該預混合之細胞素偵測抗體原料液。 添加50微升細胞素偵測抗體並在RT於避光之搖晃器上以設 定6培育60秒接著以設定3培育30分鐘〇以Bio_Plex洗滌緩衝 液進行3次洗滌。過濾並以毛巾擦拭乾。對每一盤製備 Strept-PE(約使用前10分鐘）及添加60微升至5940微升之 Bi〇-Plex分析緩衝液。於各洞中添加50微升鏈球抗生素蛋白 (Streptavidin)-PE並在RT於避光之搖晃器上以設定6培育60 秒接著以設定3培育30分鐘。以Bi〇-piex洗蘇緩衝液進行3 次洗滌。過濾。該等珠粒再懸浮於1〇〇微升/洞之Bi〇_piex分 析緩衝液中。在Luminex儀器上讀取標準品及樣品。接著依 據使用四-參數邏輯回歸法（Bio_Plex Manager 2.0, Bio-Rad) 以兩倍分產生的12-點標準曲線，將該等強度讀數轉換成皮 克（Pg)/毫升單位並計算IC5〇。 基本上如上述試驗代表性組員之例舉化合物並以IC5〇< 100毫克/公斤於體内抑制TNF-α。基本上如上述實例104試 驗下列化合物並展現IC5〇<l毫克/公斤。 對關節内LPS誘發之TNF-a之效果 於大鼠膝關節經關節内注射LPS誘發TNF-a合成，其可於 軟骨滑膜液中測得。於2小時内可測得高程度的TNF-a。由 關節為發展關節炎的部位，因此此模型可快速決定口服投 予化合物對此軟骨中發炎反應是否有效。 98581.doc -79· 1332003 將6隻雌性路易士大鼠（150_2〇〇克）放入各治療組中。該等 動物經口投予載體（1%羧甲基纖維素鈉_〇 25% Tween 8〇)或 試驗化合物（1毫克/公斤、3毫克/公斤、1〇毫克/公斤及30毫 克/公斤）。1小時後，於各大鼠右膝經關節内投予1〇微升 LPS(10微克），同時右膝接受1〇微升食鹽水。2小時後，各 膝蓋以100微升食鹽水灌洗》收集灌洗液並儲存在_8〇。〇。 組別 1 .載體（1% NaCMC-0.25% Tween 80，1 毫升，PO) 組別2 :試驗化合物（1毫克/公斤，1毫升，p〇) 組別3 :試驗化合物（3毫克/公斤，1毫升，p〇) 組別4 :試驗化合物（1 〇毫克/公斤，1毫升，p〇) 組別5 :試驗化合物（30毫克/公斤，1毫升，p〇) TNF-α以市售ELISA套組（R&D，RAT00)測量。以實例l04 之化合物處理以0.54毫克/公斤之TMED5〇產生TNF- α之劑 量依存性抑制作用》 B16F10黑色素瘤標的（ΜΑΡΚΑΡ-Κ2瑞醢化作用） 自美國菌種中心（Rockville，MD)獲得B16F10黑色素瘤細 胞株。該細胞於補充有10%胎牛血清之RPMI-1640培養基中 培養。藉溫和胰蛋白酶化之其指數生長期期間收取體外生 長之細胞，於培養基中洗務，並再懸浮於無血清的 1640培養基中。使用血球計測定存活細胞數並調整至丨X〖〇7/ 毫升。腫瘤細胞經皮下注射於正常C57B 16小鼠中。每小鼠 的接種體積為0.2毫升（2，000,000個細胞）。當腫瘤達300-500 毫克時’小鼠使用於在ρ.〇·化合物處理後之固定時間之標的 抑制作用研究或P.O.化合物處理後之多次時間點（如3、6、 9858l.doc •80· 1332003 9、12、15及18小時）收集腫瘤之藥物動力學研究中。 蛋白質萃取及免疫墨點分析
如上述收集的腫瘤於液態氮中立即急速冷凍並儲存在 -80 C。使用Daunce均質機在冰上於萃取緩衝液（含下列蛋 白酶抑制劑之25 mM Tris pH 7.5 : 10微克/毫升之亮肽素、 10微克/毫升大豆胰凝乳蛋白酶抑制劑、1〇微克/毫升N_甲苯 磺醯基-L-苯基丙胺酸氣甲基酮、10微克/毫升抑肽酶、Να-ρ-甲苯磺醯基-L-精胺酸甲基酯、7 mM苄脒、0·3 mM苯基甲 基續酿氟及兩錠Roche完全蛋白酶抑制劑混合液；下列磷酸 酶抑制劑：60 mM β-甘油基磷酸酯、1 mM釩酸鈉、1 0 mM 氟化鈉、20 mM p-硝基笨基磷酸酯、！ μΜ崗田酸（okadaic acid)、1 μΜ微囊藻毒素、2.5 mM焦磷酸鈉；及1 mM二硫蘇 糖醇、15 mM EDTA、5 mM EGTA、1% Triton X100及 150 mM
NaCl)中均質化。組織溶胞物藉於冷床微離 心管中以14,000 rpm及在離心20分鐘而澄清化。上澄液移至在冰上預冷 /東之新的微綠心管中並於液態氮或乾冰中再度急速冷康。 於微溫水中快速解凍至80%完全後，樣品置於冰上完全解 束。樣品於14,000 rpm及在1°C再度離心15分鐘。上澄液移 至在冰上預冷凍之新的微離心管中，並使用Bi〇_Rad蛋白質 分析試劑使用牛企清白蛋白作為蛋白質標準，測量蛋白質 濃度。 蛋白質萃取物以萃取緩衝液平衡。於該蛋白質萃取物中 添加等體積之2X SDS樣品緩衝液並於水浴中煮沸5分鐘。對 在4-20°/。梯度SDS-PAGE凝膠上電泳使用每樣品ι〇〇微克蛋 98581.doc -81 - 1332003
白質萃取液並移至硝基纖維素（NC)膜上》NC膜於5% BSA 於 TBST(20 mM Tris ρΗ=7·5，500 mM NaCM、0.05% Tween 20 及0.02%疊氮化鈉）中阻斷至少i小時。該等膜接著於一級抗 體中以1:1，000以5%68八之丁881'在80叩111於4。(3培育隔夜。 膜以TBST洗滌4次各次1〇分鐘。該等膜接著以二級抗體 HRP(馬辣根過氧化酶）共耗物以ι:1〇,〇〇〇稀釋度於3〇/〇脫月旨 牛奶之TBST中培育40分鐘並以TBST再度洗滌4次各次1〇分 鐘。接著藉增強的化學發光（ECL，Amersham)如製造商所 附之指示視覺觀察該免疫墨點。所有一級抗體購自Ceu Signaling及二級抗體HRP共輛物係獲自Amersham »電泳所 用的凝膠、膜及裂置以及西方墨點係購自Invitr〇gen。相關 的蛋白質區帶使用柯達照相站丨000自膠卷定量。 實例104之化合物基本上如上述試驗並展現TMED5Q= 3·59毫克/公斤。 大鼠膠原誘發之關節炎效果模式 雕性路易士大鼠（約190克，查理士河實驗室）以經等體積 佐劑（氫氧化鋁）乳化之牛Π型膠原（2毫克/毫升）免疫。該等 大鼠於靠近尾部基部背側上以約0.3毫克該乳液經皮内予 以免疫。所有動物在7天後依據相同方案再度免疫。該等大 氣字第一次免疫後12至Μ天開始發展關節炎（特徵為一或 兩個膝蓋紅腫）^該等大鼠在第一次關節炎病徵均等分配成 5個處理組且各大鼠以劑量醫囑開始處理14天。 處理組： 組別1 載體（1%羧甲基纖維素鈉+0.25% Tween 80) 1毫 9858l.doc • 82· 1332003 升，PO，醫嘱x 14天 組別2 試驗化合物’ 5毫克/公斤，1毫升，p〇，醫喝χΐ4 組別3 試驗化合物，15毫克/公斤，1毫升，ρο，醫嘱χΐ4 組別4 試驗化合物，30毫克/公斤，1毫升，ρ〇，醫嘱 組別5 潑尼松（prednisolone) ’ 1〇毫克/公斤，i毫升，ρ〇 , qdxl4 以側徑儀一週5天測量膝蓋直徑並記錄。數據表示為在自 混合發炎分數及所進行的統計學分析所產生的曲線下方面 積（AUC)。實例1〇4之化合物基本上如上述試驗並展現 TMED50=1.5 毫克 / 公斤（b.i.d·)。
本發明化合物較好以口服投藥。然而，口服投藥並非唯 一途徑亦非為唯一較佳途徑。例如，經皮投藥可能對會忘 記服藥或對口服投藥易產生暴躁感的病患極為有利，且以 便利性或避免與口服投藥之相關潛在併發症而言，靜脈内 投藥可能較佳。於特定狀況下’式！化合物亦可藉經皮、肌 肉内、鼻内或直腸内路徑投藥。投藥路徑可以任何方式改 變’党限於藥物之物理性質、病患及看護者方便性、及其 他相關狀況(雷明氏醫藥科學(Remingt〇n，s W
Science)，第 18版，Mack出版公司（1990))。 該醫藥組合物可依據醫藥領域悉知的方式製備。該載劑 或賦形劑可為固體、半固體或液體物質’其可作為活性成 :的載體或介質。適宜載劑或賦形劑為本技藝已知。 藥組合物可適用於 μ 了適用於口服、吸入、非經腸道或局部使用且可 以錠劑、膠囊、氣溶膠、吸人劑、栓劑、溶液、懸浮液等 9858i.doc •83- 1332003 劑型對病患投藥。 月化合物可以例如惰性稀釋劑或膝囊或壓縮成錠劑 又樂之目的而言，化合物可倂入賦 Γ 劑、扁藥劑、膠糖、甘草劑、懸浮液、糖漿、 明片、口香料形式制。該等製劑應含有至少4%之本發 明化合物，但該活性成分可隨特定劑型而異且宜在單位之4 重量％至約70重量%之間。組合物中存在的化合物量為可獲
付適宜劑量。本發明之較佳組合物及製劑可藉熟知本技藝 者悉知之方法決定。 該等贫劑、丸劑、膠囊、扁藥劑等亦可含—或多種下列 佐劑：黏合劑如聚乙稀比B各貌_(p〇vid〇ne)、經丙基纖維 素、微晶纖維素或明膠；賦型劑或稀釋劑如：澱粉、乳糖、 j晶纖維素或磷酸二鈣；崩解劑如：交聯羧甲基纖維素、 交聯聚乙稀比钱_(⑽pDvidQne)、澱粉乙醇酸鈉、玉米 :殿粉等：潤滑劑如：硬脂酸鎂、硬脂酸 '滑石或氫化植物 油，滑澤劑如膠體二氧化石夕；漏潤劑如：月桂基硫酸納及 聚山梨糖醇醋80;及甜味劑如：薦糖、阿斯巴甜或糖精可 2以添加，或矯味劑如：薄荷、水楊酸甲酯或橘子矯味劑。 田單位劑型為膠囊時，其除了上述種類的材料以外可含 液體載劑如聚乙二醇或脂肪油。其他單位劑型可含其他各 種可修飾單位劑量物理型態之各種物質，如包衣劑。因此， 錠劑或丸劑可以糖衣、羥丙基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸 酯或其他包衣劑包衣。糖漿除了本發明化合物以外，可含 有庶糖作為甜味劑及某種保存劑、染料及著色劑及矯味 985gl.doc -84- 1332003 的量下，應為 劑二製備該等各種組合物所用的材料在所用 醫藥上純的且非毒性。 式1化合物一般在廣劑量範圍内有效。例如每天劑量落於 約0.00CH至約30毫克/公斤體重之㈣。有些例中，低於上
述範圍的下限之劑量可能更適宜，而其他例中又可能利用 車乂大劑量而不引起任何有害副作用，且因此上述劑量範圍 不欲以任何方式限制本發明範圍。應了解確實投藥之化合 物量將由醫師視相關環境決定，包含欲處理之病況、選擇 的投藥路徑、確實投予的化合物或諸化合物、各病患年齡、 體重及反應、及病患病徵之嚴重性。
98581.doc 85-

Claims (1)

1332003 第094100682號專利申請案 中文申請專利範圍替換‘(、99月8月) u 十、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物，
N R
R為C^-C·；炫基、〇3-〇7環烧基、伸烧基）_(c3_C7環 炫基）、-S〇2-(Ci-C7 炫基）或-S〇2-NR5R6 ; R1為氫、胺基、甲基或-N=CH(NMe)2 ; R2為視情況經一或兩個獨立選自鹵基之取代基取代之 苯基； R為氫、q-C7烷基、CrC7環烷基或視情況經一或兩個 獨立選自鹵基及三氟f基之取代基取代之苯基； R4為氫或CVC7烷基； R5及R6獨立選自（^-(：7烷基組成之組群；或 98581-990820.doc 1332003 其醫藥可接受性鹽。 2，一種式1'之化合物，
其中： R'為2,2_二曱基丙基或1,2,2-三甲基丙基； R2為苯基、4-氟苯基或2,4-二氟苯基； R3為第三丁基、2-氣_6_氟苯基、2-氟-6-三氟甲基苯基、 2’6-二氣苯基或2,6-二氟苯基；或其醫藥可接受性鹽。 3. —種式Γ之化合物，
其中： a) R'為2,2-二曱基丙基，R2’為4-氟苯基，及R3’為2-氟-6-三氟甲基苯基； b) R’為2,2-二曱基丙基，R2'為4-氟苯基，及R3·為2,6-二氣苯基； c) R'為2,2-二曱基丙基，R2’為4 -氟苯基’及為第三丁 98581-990820.doc d) R’為2,2-二甲基丙基，r2·為苯基，及r3，為2_氯_6_ 苯基； e) R為2,2-二甲基丙基，R2,為2,4_二氟苯基，及R3,為第 三丁基； f) R’為^2,2-三甲基丙基，R2,為4-氟苯基，及R3.為第三 丁基；或 g) R為1，2,2-二甲基丙基，R2’為4_氣苯基，及尺3’為2，卜 二氟苯基；或其醫藥可接受性鹽。 4. 種化合物，其係為5-[2-第三丁基_5_(4_氟-苯基兴丨沁咪 坐4基卜3-(2,2-二曱基_丙基）_3仏咪唑并[4,5-b]〇比啶_2_ 基胺或其醫藥可接受性鹽。 5. —種化合物，其係為5_[2_第三丁基_5_(4說苯基）ih_咪 圭4基]_3-(2,2-二曱基-丙基）-3H-咪唑并[4,5-b]nb啶-2- 基胺或其富馬酸鹽、二甲烧石黃酸鹽、號拍酸鹽、二馬來 酸鹽或二鹽酸鹽。 6. 種化合物’其係為5-[2-第三丁基_5_(4_氟_苯基 圭4基]-3-(2,2-—甲基-丙基）_3H咪唑并[4,5b]〇比啶-2_ 基胺二甲烷磺酸鹽。 7. —種醫藥調配物，其包括如請求項丨_6中任一項之化合物 組合有醫藥可接受性載劑、稀釋劑或賦形劑。 8. 種如唄求項卜6中任一項之化合物之用$，係用於製造 供治療可藉抑制p-38激酶而改善或預防之疾病或病況之 醫藥。 98581-990820.doc 於製造 種如吻求項K中任一項之化合物之用途，係用 供治療易感性贅瘤之醫藥。 如:求項9之用途，其中該易感性贅瘤為乳癌。 11‘如請求項9之用途，其中該易感性贅瘤為前列腺癌 98581-990820.doc 4-
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