TWI413641B - 作為蛋白質激酶抑制劑之化合物及組合物 - Google Patents

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Wenshuo Lu
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Tetsuo Uno
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Tao Jiang
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Description

作為蛋白質激酶抑制劑之化合物及組合物
本發明係關於蛋白激酶抑制劑，更具體而言係關於新穎嘧啶及吡啶衍生物及其醫藥組合物，以及其作為藥物之用途。
退行分化型淋巴瘤激酶(ALK)係受體酪胺酸激酶胰島素受體超家族的成員，已顯示其與造血及非造血腫瘤中之腫瘤發生相關。已報道在神經母細胞瘤及膠質細胞瘤中存在全長ALK受體蛋白之異常表現；且在退行分化性大細胞淋巴瘤中出現ALK融合蛋白。對ALK融合蛋白之研究亦已提高研發出用於ALK陽性惡性腫瘤患者之新治療方法之可能性。(Pulford等人，Cell. Mol. Life Sci. 61:2939-2953(2004))。
在整合素介導之由外到內信號級聯中黏著斑激酶(FAK)係關鍵酵素(D. Schlaepfer等人，Prog Biophys Mol Biol 1999,71,43578)。在信號轉導級聯中觸發器為Y397之自身磷酸化。磷酸化Y397係Src家族酪胺酸激酶之SH2停泊位點；所結合c-Src激酶磷酸化FAK中其他酪胺酸殘基。其中，磷酸化Y925成為Grb2小銜接蛋白SH2位點之結合位點。此Grb2與FAK之直接結合係激活諸如Ras-ERK2/MAP激酶級聯等下游靶之關鍵步驟之一。
ζ鏈結合性蛋白激酶70(ZAP-70)係蛋白酪胺酸激酶家族之成員，其在慢性淋巴細胞性白血病(CLL)中具有潛在預後重要性。已知ZAP-70在T及NK細胞信號轉導中具有重要作用但不存在於正常外周B細胞中，其表現於大多數預後較差未突變CLL中而在大多具有突變IgVH基因之情況下不存在。ZAP-70亦表現於少量其他B細胞腫瘤中。(Orchard等人，Leuk. Lymphoma 46:1689-98(2005))。
胰島素樣生長因子(IGF-1)信號轉導與癌症高度相關，其中IGF-1受體(IGF-1R)為主要因子。IGR-1R對腫瘤轉化及惡性細胞存活很重要，而與正常細胞生長僅部分相關。已顯示IGF-1R之尋靶作用對於癌症治療係頗具前景之選擇。(Larsson等人，Br. J. Cancer 92:2097-2101(2005))。
由於新發現ALK、FAK、ZAP-70及IGF-1R之疾病相關作用，仍需要可用於治療及預防響應對ALK、FAK、ZAP-70及/或IGF-1R之抑制之疾病的化合物。
本發明係關於新穎嘧啶及吡啶衍生物及其醫藥組合物，以及其作為藥物之用途。
在一態樣中，本發明提供具有式(1)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽；其中W為A1 及A4 獨立地為C或N；A2 及A3 各自為C，或當R6 與R7 形成環時A2 及A3 中之一為N；B及C獨立地為視情況經取代之5-7員碳環、芳基、包含N、O或S之雜芳基或雜環；Z1 、Z2 及Z3 獨立地為NR11 、C=O、CR-OR、(CR2 )1-2 或=C-R12 ；R1 及R2 獨立地為鹵素、OR12 、NR(R12 )、SR12 或視情況經取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；或R1 及R2 中之一為H；R3 為(CR2 )0-2 SO2 R12 、(CR2 )0-2 SO2 NRR12 、(CR2 )0-2 CO1-2 R12 、(CR2 )0-2 CONRR12 或氰基；R4 、R6 、R7 及R10 獨立地為視情況經取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；OR12 、NR(R12 )、鹵素、硝基、SO2 R12 、(CR2 )p R13 或X；或R4 、R7 及R10 獨立地為H；R、R5 及R5' 獨立地為H或C1-6 烷基；R8 及R9 獨立地為C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素或X，或當R1 與R2 形成環時R8 及R9 中之一為H；且前提條件係R8 及R9 中之一為X；或者，當鍵接至碳原子時，R1 及R2 、或R6 及R7 、R7 及R8 、或R9 及R10 可形成視情況經取代之5-7員單環或稠合碳環、芳基、或包含N、O及/或S之雜芳基或雜環；或當鍵接至N時，R7 、R8 、R9 及R10 不存在；R11 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、(CR2 )p CO1-2 R、(CR2 )p OR、(CR2 )p R13 、(CR2 )p NRR12 、(CR2 )p CONRR12 或(CR2 )p SO1-2 R12 ；R12 及R13 獨立地為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環，或包含N、O及/或S之5-7員雜環；芳基或雜芳基；或R12 為H、C1-6 烷基；X為(CR2 )q Y、氰基、CO1-2 R12 、CONR(R12 )、CONR(CR2 )p NR(R12 )、CONR(CR2 )p OR12 、CONR(CR2 )p SR12 、CONR(CR2 )p S(O)1-2 R12 或(CR2 )1-6 NR(CR2 )p OR12 ；Y為視情況經取代之3-12員碳環、5-12員芳基、或包含N、O及/或S之5-12員雜芳基或雜環，且當(CR2 )q Y中之q為0時，其經由該雜芳基或雜環之碳原子鍵接至A2 或A3 或同時鍵接至二者；且n、p及q獨立地為0-4。
在上式(1)中，R1 可為鹵素或C1-6 烷基；R2 為H或NH2 ；或R1 及R2 共同形成視情況經取代之5-6員芳基、或包含1-3個氮原子之5-6員雜芳基或雜環。在其他實例中，式(1)中之R3 可為SO2 R12 、SO2 NH2 、SO2 NRR12 、CO2 NH2 、CONRR12 、CO1-2 R12 、或氰基；且R12 為C1-6 烷基、視情況經取代之C3-7 環烷基、C3-7 環烯基、吡咯啶基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、嗎啉基或氮雜環丁基。在其他實施例中，式(1)中之R5 、R5' 、R7 及R10 獨立地為H，且n為0。在其他實例中，式(1)中之R6 可為鹵素或OR12 ，且R12 為C1-6 烷基。
在一實施例中，本發明提供具有式(2)之化合物：
其中R1 為鹵素或C1-6 烷基；R2 為H；或R1 及R2 共同形成視情況經取代包含一個或兩個氮原子之5-6員雜芳基或雜環；R6 為異丙氧基或甲氧基；R8 及R9 中之一為(CR2 )q Y且另一基團為C1-6 烷基、氰基、CO1-2 R12 、CONR(R12 )或CONR(CR2 )p NR(R12 )；Y為視情況經取代之C3-7 環烷基、C3-7 環烯基、或苯基；或Y為吡啶基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯啶基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、嗎啉基、氮雜環丁基、環庚烷亞胺或環辛烷亞胺，當(CR2 )q Y中之q為0時，其各自經由碳原子鍵接至苯環；n為0-1；且q為0-4。
在上式(2)中，R8 及R9 中之一可為(CR2 )q Y且另一基團為C1-6 烷基；且n及q各自為0。在某些實例中，Y為吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環丁基。在其他實施例中，R1 為鹵素或C1-6 烷基；且R2 為H。
在另一實施例中，本發明提供具有式(3A)或(3B)之化合物：
其中B及C共同形成
Z1 、Z2 及Z3 共同形成
或其互變異構體；R1 為鹵素或C1-6 烷基；R2 為H；或R1 及R2 共同形成視情況經取代之5-7員碳環、芳基、或包含N、O及/或S之雜芳基或雜環；且R6 為異丙氧基或甲氧基。
在上式(3A)或(3B)中，各R11 可為(CR2 )p CO1-2 R、(CR2 )p OR、(CR2 )p R13 、(CR2 )p NRR12 或(CR2 )p CONRR12 ；R及R12 獨立地為H或C1-6 烷基；且R13 為視情況經取代之六氫吡啶基、氮雜環丁烯基、四氫吡喃基、環己基、嗎啉基、吡咯啶基、環庚基亞胺、環辛基亞胺、雙環胺或二胺衍生物、奎寧環-3-基、8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-基、或9-甲基-9-氮雜-雙環[4.2.1]壬-7-基。
在另一實施例中，本發明提供具有式(4A)或式(4B)之化合物：
其中R1 為鹵素或C1-6 烷基；R2 為H；或R1 及R2 共同形成視情況經取代之5-7員碳環、芳基、或包含N、O及/或S之雜芳基或雜環；R6 為異丙氧基或甲氧基；且B2 及B3 獨立地為視情況經取代之5-6員芳基或包含N、O或S之雜芳基。
在另一態樣中，本發明提供具有式(5)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽；其中W為A1 及A4 獨立地為C或N；A2 及A3 各自為C，或當R6 與R7 形成環時A2 及A3 中之一為N；B及C獨立地為視情況經取代之5-7員碳環、芳基、包含N、O或S之雜芳基或雜環；Z1 、Z2 及Z3 獨立地為NR11 、C=O、CR-OR、(CR2 )1-2 或=C-R12 ；R1 及R2 獨立地為鹵素、OR12 、NR(R12 )、SR12 、或視情況經取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；或R1 及R2 中之一為H；R3 為(CR2 )0-2 SO2 R12 、(CR2 )0-2 SO2 NRR12 、(CR2 )0-2 CO1-2 R12 、(CR2 )0-2 CONRR12 或氰基；當鍵接至碳原子時，R4 、R6 及R7 及R10 獨立地為H、視情況經取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；OR12 、NR(R12 )、鹵素、硝基、SO2 R12 、(CR2 )p R13 或X；前提條件係R6 與R7 不皆為H；R、R5 及R5' 獨立地為H或C1-6 烷基；R8 及R9 獨立地為C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素或X，或R8 及R9 中之一為H；且前提條件係R8 及R9 中之一為X；或者，當鍵接至碳原子時，R1 及R2 、或R6 及R7 、R7 及R8 、或R9 及R10 可形成視情況經取代之5-7員單環或稠合碳環、芳基、或包含N、O及/或S之雜芳基或雜環；或當鍵接至N時，R7 、R8 、R9 及R10 不存在；R11 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、(CR2 )p CO1-2 R、(CR2 )p OR、(CR2 )p R13 、(CR2 )p NRR12 、(CR2 )p CONRR12 或(CR2 )p SO1-2 R12 ；R12 及R13 獨立地為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環，或包含N、O及/或S之5-7員雜環；芳基或雜芳基；或R12 為H、C1-6 烷基；X為(CR2 )q Y、氰基、CO1-2 R12 、CONR(R12 )、CONR(CR2 )p NR(R12 )、CONR(CR2 )p OR12 、CONR(CR2 )p SR12 、CONR(CR2 )p S(O)1-2 R12 或(CR2 )1-6 NR(CR2 )p OR12 ；Y為視情況經取代之3-12員碳環、5-12員芳基、或包含N、O及/或S之5-12員雜芳基或雜環，且當(CR2 )q Y中之q為0時，其經由該雜芳基或雜環之碳原子鍵接至A2 或A3 或同時鍵接至二者；且n、p及q獨立地為0-4。
在另一態樣中，本發明提供包含式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)之化合物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供用於調節ALK、FAK、ZAP-70及/或IGF-1R之方法，包括向需要其之系統或受試者投與治療有效量之式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或醫藥組合物，由此調節該ALK、FAK、ZAP-70及/或IGF-1R。本發明亦提供用於治療、改善或預防響應對ALK、FAK、ZAP-70及/或IGF-1R之抑制之病況之方法，其包括向需要該治療之系統或受試者投與有效量之式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或醫藥組合物，且其視情況與第二治療藥劑組合，由此治療該病況。或者，本發明提供式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)之化合物在製造用於治療由ALK、FAK、ZAP-70及/或IGF-1R介導之病況之藥物中之用途。在具體實施例中，本發明化合物可單獨使用或與第二治療藥劑組合使用以治療由ALK介導之病況，其中該病況為自身免疫疾病、移植疾病、傳染性疾病或細胞增殖性病症。
此外，本發明提供用於治療細胞增殖性病症之方法，包括向需要該治療之系統或受試者投與有效量之式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或醫藥組合物，且其視情況與第二治療藥劑組合，由此治療該病況。或者，本發明提供式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)之化合物在製造用於治療細胞增殖性病症之藥物中之用途。在特定實例中，本發明化合物可單獨使用或與化學治療藥劑組合使用以治療細胞增殖性病症，包括(但不限於)淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤、或乳腺、腎臟、前列腺、結腸直腸、甲狀腺、卵巢、胰臟、神經元、肺、子宮腫瘤或胃腸腫瘤。
在上述使用本發明化合物之方法中，可將式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)之化合物投與至包括細胞或組織之系統中，或投與至諸如人類等哺乳動物受試者或動物受試者中。
 定義
"烷基"係指一部分且作為其他基團(例如經鹵素取代之烷基及烷氧基)之結構元素，且可為直鏈或具支鏈。本文所用視情況經取代之烷基、烯基或炔基視情況可經鹵代(例如，CF3 )，或可具有一或多個經雜原子(例如NR、O或S)取代或置換之碳(例如，-OCH2 CH2 O-、烷基硫醇、硫代烷氧基、烷基胺等)。
"芳基"係指含碳原子之單環或稠合雙環芳香族環。"伸芳基"意指衍生自芳基之二價基團。舉例而言，芳基可為苯基、茚基、二氫茚基、萘基或1,2,3,4-四氫萘基，其視情況可在鄰、間或對位經取代。
本文所用"雜芳基"係如上文關於芳基所定義，但其中一或多個環成員係雜原子。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、喹噁啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1,3]間二氧環戊烯基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、苯并三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基、吡咯基、異喹啉基、嘌呤基、噻唑基、四嗪基、苯并噻唑基、噁二唑基、苯并噁二唑基等。
本文所用"碳環"係指含碳原子之飽和或部分不飽和單環、稠合雙環或橋聯多環環，其可視情況經取代，例如經=O取代。碳環實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環伸丙基、環己酮等。
本文所用"雜環"係如上文針對碳環所定義，但其中一或多個環碳為雜原子。舉例而言，雜環可含N、O、S、-N=、-S-、-S(O)、-S(O)2 -、或-NR-，其中R可為氫、C1-4 烷基或保護基團。雜環實例包括(但不限於)嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啶基-2-酮、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氫喹啉基等。本文所用雜環可涵蓋雙環胺及雙環二胺。
本文所用術語"共投與"或"組合投與"或類似用語意欲涵蓋向單一患者投與所選治療藥劑，且欲包括其中該等藥劑不必以相同投與途經或在相同時間投與之治療方案。
本文所用術語"醫藥組合"係指混合或組合活性成份所獲得產物，且包括活性成份之固定及未固定組合二者。術語"固定組合"意指將活性成份(例如式(1)化合物)與輔助藥劑二者以單一實體或劑量之形式同時投與給患者。術語"未固定組合"意指將活性成份(例如式(1)化合物)與輔助藥劑二者作為分開的實體同時、並行或依次且無具體時間限制地投與至患者，其中此投與可在患者體內提供活性成份之治療有效濃度。後者亦適用於雞尾酒療法，例如投與3種或3種以上活性成份。
術語"治療有效量"意指可在細胞、組織、器官、系統、動物或人中產生研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求的生物學或醫學響應之目標化合物之量。
術語目標化合物之"投與"("administration"或"administering")係指向需要治療之受試者提供本發明化合物及其前藥。
實施本發明之方式
本發明提供新穎嘧啶及吡啶衍生物及其醫藥組合物，以及使用該等化合物之方法。
在一態樣中，本發明提供具有式(1)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽；其中W為A1 及A4 獨立地為C或N；A2 及A3 各自為C，或當R6 與R7 形成環時A2 及A3 中之一為N；B及C獨立地為視情況經取代之5-7員碳環、芳基、包含N、O或S之雜芳基或雜環；Z1 、Z2 及Z3 獨立地為NR11 、C=O、CR-OR、(CR2 )1-2 或=C-R12 ；R1 及R2 獨立地為鹵素、OR12 、NR(R12 )、SR12 、或視情況經取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；或R1 及R2 中之一為H；R3 為(CR2 )0-2 SO2 R12 、(CR2 )0-2 SO2 NRR12 、(CR2 )0-2 CO1-2 R12 、(CR2 )0-2 CONRR12 或氰基；R4 、R6 、R7 及R10 獨立地為視情況經取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；OR12 、NR(R12 )、鹵素、硝基、SO2 R12 、(CR2 )p R13 或X；或R4 、R7 及R10 獨立地為H；R、R5 及R5' 獨立地為H或C1-6 烷基；R8 及R9 獨立地為C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素或X，或當R1 與R2 形成環時R8 及R9 中之一為H；且前提條件係R8 及R9 中之一為X；或者，當鍵接至碳原子時，R1 及R2 、或R6 及R7 、R7 及R8 、或R9 及R10 可形成視情況經取代之5-7員單環或稠合碳環、芳基、或包含N、O及/或S之雜芳基或雜環；或當鍵接至N時，R7 、R8 、R9 及R10 不存在；R11 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、(CR2 )p CO1-2 R、(CR2 )p OR、(CR2 )p R13 、(CR2 )p NRR12 、(CR2 )p CONRR12 或(CR2 )p SO1-2 R12 ；R12 及R13 獨立地為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環，或包含N、O及/或S之5-7員雜環；芳基或雜芳基；或R12 為H、C1-6 烷基；X為(CR2 )q Y、氰基、CO1-2 R12 、CONR(R12 )、CONR(CR2 )p NR(R12 )、CONR(CR2 )p OR12 、CONR(CR2 )p SR12 、CONR(CR2 )p S(O)1-2 R12 或(CR2 )1-6 NR(CR2 )p OR12 ；Y為視情況經取代之3-12員碳環、5-12員芳基、或包含N、O及/或S之5-12員雜芳基或雜環，且當(CR2 )q Y中之q為0時，其經由該雜芳基或雜環之碳原子鍵接至A2 或A3 或同時鍵接至二者；且n、p及q獨立地為0-4。
在一實施例中，本發明提供具有式(2)之化合物：
其中R1 為鹵素或C1-6 烷基；R2 為H；或R1 及R2 共同形成視情況經取代包含一個或兩個氮原子之5-6員雜芳基或雜環；R6 為異丙氧基或甲氧基；R8 及R9 中之一為(CR2 )q Y且另一基團為C1-6 烷基、氰基、CO1-2 R12 、CONR(R12 )或CONR(CR2 )p NR(R12 )；Y為視情況經取代之C3-7 環烷基、C3-7 環烯基、或苯基；或Y為吡啶基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯啶基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、嗎啉基、氮雜環丁基、環庚烷亞胺或環辛烷亞胺，當(CR2 )q Y中之q為0時，其各自經由碳原子鍵接至苯環；n=0-1；且q為0-4。
在另一實施例中，本發明提供具有式(3A)或(3B)之化合物：
其中B及C共同形成
Z1 、Z2 及Z3 共同形成
或其互變異構體；R1 為鹵素或C1-6 烷基；R2 為H；或R1 及R2 共同形成視情況經取代之5-7員碳環、芳基、或包含N、O及/或S之雜芳基或雜環；且R6 為異丙氧基或甲氧基。
在另一實施例中，本發明提供具有式(4A)或式(4B)之化合物：
其中R1 為鹵素或C1-6 烷基；R2 為H；或R1 及R2 共同形成視情況經取代之5-7員碳環、芳基、或包含N、O及/或S之雜芳基或雜環；R6 為異丙氧基或甲氧基；且B2 及B3 獨立地為視情況經取代之5-6員芳基或包含N、O或S之雜芳基。
在另一態樣中，本發明提供具有式(5)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽；其中W為A1 及A4 獨立地為C或N；A2 及A3 各自為C，或當R6 與R7 形成環時A2 及A3 中之一為N；B及C獨立地為視情況經取代之5-7員碳環、芳基、包含N、O或S之雜芳基或雜環；Z1 、Z2 及Z3 獨立地為NR11 、C=O、CR-OR、(CR2 )1-2 或=C-R12 ；R1 及R2 獨立地為鹵素、OR12 、NR(R12 )、SR12 、或視情況經取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；或R1 及R2 中之一為H；R3 為(CR2 )0-2 SO2 R12 、(CR2 )0-2 SO2 NRR12 、(CR2 )0-2 CO1-2 R12 、(CR2 )0-2 CONRR12 或氰基；當鍵接至碳原子時，R4 、R6 及R7 及R10 獨立地為H、視情況經取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；OR12 、NR(R12 )、鹵素、硝基、SO2 R12 、(CR2 )p R13 或X；前提條件係R6 及R7 不皆為H；R、R5 及R5' 獨立地為H或C1-6 烷基；R8 及R9 獨立地為C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素或X，或R8 及R9 中之一為H；且前提條件係R8 及R9 中之一為X；或者，當鍵接至碳原子時，R1 及R2 、或R6 及R7 、R7 及R8 、或R9 及R10 可形成視情況經取代之5-7員單環或稠合碳環、芳基、或包含N、O及/或S之雜芳基或雜環；或當鍵接至N時，R7 、R8 、R9 及R10 不存在；R11 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、(CR2 )p CO1-2 R、(CR2 )p OR、(CR2 )p R13 、(CR2 )p NRR12 、(CR2 )p CONRR12 或(CR2 )p SO1-2 R12 ；R12 及R13 獨立地為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環，或包含N、O及/或S之5-7員雜環；芳基或雜芳基；或R12 為H、C1-6 烷基；X為(CR2 )q Y、氰基、CO1-2 R12 、CONR(R12 )、CONR(CR2 )p NR(R12 )、CONR(CR2 )p OR12 、CONR(CR2 )p SR12 、CONR(CR2 )p S(O)1-2 R12 或(CR2 )1-6 NR(CR2 )p OR12 ；Y為視情況經取代之3-12員碳環、5-12員芳基、或包含N、O及/或S之5-12員雜芳基或雜環，且當(CR2 )q Y中之q為0時，其經由該雜芳基或雜環之碳原子鍵接至A2 或A3 或同時鍵接至二者；且n、p及q獨立地為0-4。
在上述各式中，Y或R13 可獨立地為雜環，其可為雙環胺或雙環二胺。雙環胺及雙環二胺之實例包括(但不限於)視情況經取代之環己烷亞胺；環庚烷亞胺；奎寧環；3-氮雜雙環(3,3,0)辛烷；3,8-二氮雜雙環[3,2,1]辛烷；八氫-1H-吡啶并[3,4-C]氮呯；八氫吡咯嗪；6-氮雜雙環[3,2,1]辛烷；3-氮雜雙環[3,2,1]辛烷；2,5-二氮雜雙環[2,2,1]庚烷；1-氮雜雙環[2,2,1]庚烷；2-氮雜雙環[2,2,1]庚烷；1,4-二氮雜雙環[4,4,0]癸烷；1,4-二氮雜雙環[4,3,0]壬烷；1-氮雜雙環[3,2,1]辛烷；3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷；8-氮雜雙環[3,2,1]辛烷；3,9-二氮雜雙環[4,2,1]壬烷；八氫吡咯並[3,4-C]吡咯；八氫吡咯並[3,4-B]吡咯；六氫吡咯並[3,2-B]吡咯；六氫吡咯並[3,2-C]吡咯；1,4-二氮雜環辛烷；1,5-二氮雜環辛烷；3,7-二氮雜雙環[4,2,0]辛烷；3,7-二氮雜雙環[3,3,1]壬烷；八氫吡咯並[3,4-C]吡啶；八氫吡咯並[3,4-B]吡啶；八氫環戊[C]吡咯啶；六氫環戊[C]吡咯啶；8-氮雜雙環[3,2,1]辛烷；十氫喹啉；十氫異喹啉；十氫吡啶并[3,4-B]氮呯；十氫吡啶并[4,3-B]氮呯；9-氮雜雙環[3,3,1]壬烷；重氮雙環壬烷(bispidine)；3-氮雜雙環[3,1,0]己烷；8-氮雜雙環[3,2,1]辛烷；2-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；四氫喹啉；四氫異喹啉；2,5-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷；十氫-2,7-萘啶；1,4-二氮呯；氮雜環壬烷(azonane)；八氫-1H-吲哚；八氫-1H-異吲哚；2-氮雜雙環[3,3,0]辛烷；6-氮雜雙環[3,2,1]辛烷；7-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷；十氫吡嗪[1,2-a]氮呯；3,8-二氮雜-雙環[3,2,1]辛烷；3-氮雜雙環[3,2,1]辛烷；3-氮雜-三環[4,2,1,0(2,5)]壬烷；2,6-二氮雜螺旋[3,5]壬烷；6-氮雜雙環[2,1,0]己烷等。
在上述各式中，任一不對稱碳原子可以(R)-、(S)-或(R,S)-構型存在。因此該等化合物可以異構體混合物或純淨異構體形式存在，例如以純淨對映異構體或非對映異構體形式存在。本發明另外涵蓋本發明化合物可能的互變異構體。
在上述各式中，每個視情況經取代部分可由下列基團取代：各自視情況可經鹵代或視情況具有可經N、S、O置換或取代之碳原子之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C3-6 炔基或其組合(例如羥基C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷氧基C1 -C8 烷基)；鹵素、胺基、脒基、C1-6 烷氧基；羥基、亞甲基二氧基、羧基；C1- 8烷基羰基、C1-8 烷氧基羰基、胺甲醯基、C1-8 烷基胺甲醯基、胺磺醯基、氰基、氧基、硝基、或如先前所述視情況經取代之碳環、雜環、芳基或雜芳基。
藥理學及效用
在活體外無細胞激酶分析中及細胞分析中，本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽表現出有價值的醫藥特性，且因此可用作藥物。
在一態樣中，式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)化合物可抑制退行分化型淋巴瘤激酶(ALK)及NPM-ALK融合蛋白之酪胺酸激酶活性。此蛋白酪胺酸激酶由核磷蛋白(NPM)與ALK之基因融合產生，此使其呈現不依賴於ALK配體之蛋白酪胺酸激酶活性。在各種造血細胞及其他人類細胞中，NPM-ALK在導致造血及瘤形成疾病之信號傳遞中起關鍵作用，例如在退行分化性大細胞淋巴瘤(ALCL)及非霍奇金氏(Hodgkins)淋巴瘤(NHL)中、具體而言在ALK+NHL或Alkomas中，在炎症性肌纖維母細胞瘤(IMT)及神經母細胞瘤中。(Duyster等人，2001 Oncogene 20,5623-5637)。除NPM-ALK外，在人類造血及瘤形成疾病中已鑒定出其他基因融合；例如TPM3-ALK(非肌原肌球蛋白與ALK之融合)。
可使用已知方法顯示ALK酪胺酸激酶活性之抑制，例如使用與J. Wood等人，Cancer Res. 60,2178-2189(2000)中所述VEGF-R激酶分析類似之ALK重組激酶結構域。一般而言，使用GST-ALK蛋白酪胺酸激酶之活體外酵素分析係在96孔板上作為濾膜結合分析加以實施，分析條件為：20 mM Tris HCl、pH=7.5、3 mM MgCl2 、10 mM MnCl2 、1 mM DTT、0.1 μCi/分析(=30微升)[γ-33 P]-ATP、2 μM ATP、3微克/毫升聚(Glu，Tyr 4:1)聚-EY(Sigma P-0275)、1% DMSO、25奈克ALK酵素。在環境溫度下將分析培養10分鐘。藉由添加50微升125 mM EDTA來終止反應，且將反應混合物轉移至預先用甲醇潤濕之MAIP多孔濾膜板(Millipore,Bedford,MA,USA)上，然後用H2 O水合5分鐘。洗滌(0.5% H3 PO4 )後，在液體閃爍計數器中對板計數。藉由百分比抑制之線性回歸分析計算IC50 值。
式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)化合物可有效抑制過度表現人類NPM-ALK之鼠BaF3細胞之生長(DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH,Germany)。可藉由用編碼NPM-ALK之表現載體pClneoTM (Promega公司，Madison WI,USA)轉染BaF3細胞系及隨後用G418抗性細胞選擇來達成NPM-ALK之表現。未經轉染BaF3細胞之細胞存活依賴於IL-3。相反，表現NPM-ALK之BaF3細胞(下文中命名為BaF3-NPM-ALK)可在無IL-3情況下增殖，因為其可經由NPM-ALK激酶獲得增殖信號。因此NPM-ALK激酶之推定抑制劑可消除生長信號且產生抗增殖活性。然而NPM-ALK激酶推定抑制劑之抗增殖活性可藉由添加IL-3來克服，其可經由不依賴於NPM-ALK之機制提供生長信號。使用FLT3激酶之類似細胞系統亦已經闡述(參見E Weisberg等人，CancerCell；1,433-443(2002))。
本發明化合物之抑制活性可以如下方式加以測定。一般而言，將BaF3-NPM-ALK細胞(15,000/微量滴定板孔)轉移至96孔微量滴定板中。以DMSO最終濃度不大於1%(v/v)之方式以一系列濃度(系列稀釋)添加溶於二甲基亞碸(DMSO)中之測試化合物。添加後將板培育兩天，在此期間不含測試化合物之對照培養物能經歷兩個細胞分裂週期。BaF3-NPM-ALK細胞之生長係藉由將YOPROTM 染色法[T Idziorek等人，J. Immunol. Methodsl185: 249-258(1995)]加以量測：將包含20 mM檸檬酸鈉、26.8 mM氯化鈉、0.4% NP40、20 mM EDTA及20 mM之25微升溶胞緩衝液(pH 4.0)添加至各孔中。在室溫下於60分鐘內完成細胞溶解且藉由使用細胞螢光II 96孔讀數器(PerSeptive Biosystems)量測來測定結合至DNA之YOPROTM 總量，其設定如下：激發(奈米)485/20及發射(奈米)530/25。
IC50 值可使用下列方程式藉由電腦輔助系統加以測定：
IC50 =[(ABS測試 -ABS起始 )/(ABS對照 -ABS起始 )]×100(ABS=吸光度)
彼等實驗中之IC50 值係當所討論測試化合物產生之細胞計數較使用不含抑制劑之對照所得到細胞計數低50%時該測試化合物之濃度。游離形式或醫藥上可接受鹽形式之本發明化合物可顯示有價值醫藥特性，例如本申請案中所述活體外測試所表明。通常，本發明化合物之IC50 值係自1 nM至10 μM。在某些實例中，本發明化合物之IC50 值係自0.01 μM至5 μM。在其他實例中，本發明化合物之IC50 值係自0.01 μM至1 μM，或更具體而言係自1 nM至1 μM。在其他實例中，本發明化合物之IC50 值小於1 nM或大於10 μM。10 μM之本發明化合物可顯示大於50%之抵抗ALK之百分比抑制，或在其他實施例中，其可顯示大於約70%之百分比抑制。
本發明化合物之抗增殖作用亦可在人KARPAS-299淋巴瘤細胞系(DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH,Braunschweig,Germany，闡述於WG Dirks等人，Int. J. Cancer 100,49-56(2002)中)中使用與上文所述用於BaF3-NPM-ALK細胞系相同之方法加以測定。在某些實施例中，本發明化合物可顯示IC50 在約0.01-1 μM範圍內之抑制活性。本發明化合物對ALK自身磷酸化的作用可在人KARPAS-299淋巴瘤細胞系中藉由WG Dirks等人在Int. J. Cancer 100,49-56(2002)中所述之免疫印迹法之方式加以測定。
在另一態樣中，本發明化合物可抑制黏著斑激酶(FAK)且可作為藥物用於治療由FAK相關信號級聯失常引發之病況，例如用於治療特定腫瘤。抑制內源性FAK信號轉導可導致活力降低，且在某些情況下可誘發細胞死亡。另一方面，藉由外源性表現增強FAK信號轉導可增強細胞活力。此外，在浸潤性及轉移性上皮、間質、甲狀腺及前列腺癌症中FAK過度表現。因此，FAK抑制劑可為用於抵抗腫瘤生長及轉移之藥物。因此本發明化合物可用於預防及/或治療受瘤形成疾病侵襲之脊椎動物及更具體而言哺乳動物，該疾病具體而言為乳腺腫瘤、腸癌(結腸及直腸)、胃癌及卵巢或前列腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、黑素瘤、膀胱腫瘤及頭頸部癌症。
FAK抑制與免疫系統之關係闡述於(例如)G.A. van Seventer等人，Eur. J. Immunol. 2001,31,1417-1427中。因此，舉例而言本發明化合物可用於預防及/或治療受免疫系統病症、由T淋巴細胞、B淋巴細胞、肥大細胞及/或嗜曙紅細胞介導之疾病或病症侵襲之脊椎動物及更具體而言哺乳動物，該等疾病例如器官或組織異常-或異種移植物之急性或慢性排斥、動脈粥樣硬化、由於血管損傷(例如血管成形術)引起之血管閉塞、再狹窄、高血壓、心臟衰竭、慢性阻塞性肺部疾病、CNS疾病(例如Alzheimer疾病或肌萎縮性側索硬化)；癌症；傳染性疾病(例如AIDS)；敗血性休克或成人呼吸窘迫症候群、缺血/再灌注損傷(例如心肌梗塞、中風、內臟缺血、腎衰竭或出血性休克)、或外傷性休克。
在另一態樣中，本發明化合物可抑制ζ鏈結合性蛋白70(ZAP-70)。舉例而言，本發明試劑之ZAP-70蛋白酪胺酸激酶交互作用可顯示為在水溶液中其阻止LAT-11(激活T細胞之連接體)藉由人ZAP-70蛋白酪胺酸激酶磷酸化之能力。因此，本發明化合物可用於其中ZAP-70抑制起作用之病症或疾病之預防或治療中。
本發明化合物亦可抑制胰島素樣生長因子受體1(IGF-1R)，且可用於治療IGF-1R介導疾病。IGF-1R介導疾病之實例包括(但不限於)諸如腫瘤等增殖性疾病，例如乳腺、腎臟、前列腺、結腸直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、神經元、肺、子宮及胃腸腫瘤，以及骨肉瘤及黑素瘤。本發明化合物作為IGF-1R酪胺酸激酶活性抑制劑之效能可使用細胞捕獲ELISA來顯示。該分析中測定本發明化合物抵抗(IGF-1)-誘導IGF-1R自身磷酸化之活性。
本發明之化合物亦可用於治療及/或預防急性或慢性炎症性疾病或病症或自身免疫疾病，例如，類風濕性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏(Hashimoto's)甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、糖尿病(I型或II型)及與此相關之病症、呼吸疾病(例如哮喘)或肝損傷炎症、腎小球損傷炎症、免疫介導病症或疾病之皮膚表現、炎症性及過度增殖性皮膚疾病(例如乾癬、特應性皮炎、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸皮炎及其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎)、炎症性眼部疾病(例如薛格連氏(Sjoegren's)症候群、角膜結膜炎或葡萄膜炎)、炎症性腸病、克隆氏(Crohn's)病或潰瘍性結腸炎。
根據上文，本發明提供：
(1)一種本發明化合物，其用作藥物；
(2)一種本發明化合物，其用作ALK抑制劑、FAK抑制劑、ZAP-70抑制劑及/或IGF-1R抑制劑，例如其可用於上文所述任一特定適應症中；
(3)一種醫藥組合物，其用於(例如)上文所述任一適應症中，其包含作為活性成份之本發明化合物以及一或多種醫藥上可接受稀釋劑或載劑；
(4)一種用於在需要其之受試者中治療上文所述任一特定適應症之方法，其包括投與有效量之本發明化合物或包含相同化合物之醫藥組合物；
(5)一種本發明化合物用於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防其中ALK、FAK、ZAP-70及/或IGF-1R之激活起作用或與其相關之疾病或病況；
(6)如上文(4)中所界定之方法，其包括共投與(例如並行或依次共投與)治療有效量之本發明化合物及一或多種其他藥物物質，該其他藥物物質可用於上文所述任一特定適應症中；
(7)一種組合，其包含治療有效量之本發明化合物及一或多種其他藥物物質，該其他藥物物質可用於上文所述任一特定適應症中；
(8)一種本發明化合物用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療或預防響應對退行分化型淋巴瘤激酶之抑制的疾病；
(9)如(8)之用途，其中待治療疾病係選自退行分化性大細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、炎症性肌纖維母細胞瘤、神經母細胞瘤及瘤形成疾病；
(10)如(8)或(9)之用途，其中該化合物為任一實例之醫藥上可接受之鹽；
(11)一種用於治療響應對退行分化型淋巴瘤激酶之抑制之疾病的方法，尤其選自以下之疾病：退行分化性大細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、炎症性肌纖維母細胞瘤、神經母細胞瘤及瘤形成疾病，其包括投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
投與及醫藥組合物
一般而言，本發明化合物可經由任一業內已知之常見及可接受模式以治療有效量單獨投與或與一或多種治療藥劑組合投與。治療有效量可端視疾病嚴重度、受試者年齡及相對健康情況、所用化合物之效能及熟習此項技術者習知之其他因素而大幅度變化。舉例而言，對於瘤形成疾病及免疫系統病症之治療，所需劑量亦可端視投與模式、待治療之具體病況及所期望效應而變化。
一般而言，已指出以約0.01至約100毫克/公斤體重、或具體而言約0.03至2.5毫克/公斤體重之日劑量經全身性投與來獲得滿意結果。在大型哺乳動物(例如人類)中所指定日劑量可介於約0.5毫克至約2000毫克之間，或更具體而言約0.5毫克至約100毫克，其可方便地以(例如)多達一天四次之分開劑量或以延遲形式投與。適用於經口投與之單位劑型包含約1至50毫克活性成份。
本發明化合物可作為醫藥組合物藉由任一習用途經投與；舉例而言，經腸投與，例如以(例如)錠劑或膠囊形式口服；非經腸投與，例如以可注射溶液或懸浮液形式投與；或局部投與，例如以洗劑、凝膠、軟膏或乳霜形式或以經鼻或栓劑形式投與。
可以習用方式藉由混合、造粒、塗覆、溶解或凍乾方法製造包含呈游離形式或醫藥上可接受鹽形式之本發明化合物以及至少一種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物。舉例而言，可以習用方式藉由與醫藥上可接受之載體或稀釋劑混合來製造包含本發明化合物以及至少一種醫藥上可接受載劑或稀釋劑之醫藥組合物。舉例而言，用於經口投與之單位劑型包含約0.1毫克至約500毫克活性物質。
在一實施例中，醫藥組合物為活性成份之溶液，包括懸浮液或分散液，例如等滲水溶液。在單獨包含活性成份或包含活性成份及諸如甘露醇等載劑之凍乾組合物情況下，可在使用前製備分散液或懸浮液。醫藥組合物可經滅菌及/或包含佐劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕或乳化劑、溶液促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝液。適宜防腐劑包括(但不限於)抗氧化劑(例如抗壞血酸)或殺微生物劑(例如山梨酸或苯甲酸)。溶液或懸浮液另外可包含增黏劑，包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯基吡咯啶酮、明膠或增溶劑，例如Tween 80(聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯)。
存於油中之懸浮液可包含通常用於注射目的之植物、合成或半合成油作為油組份。實例包括包含具有8至22個碳原子(或在某些實施例中具有12至22個碳原子)之長鏈脂肪酸作為酸組份之液態脂肪酸酯。適宜液態脂肪酸酯包括(但不限於)月桂酸、十三烷酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、二十烷酸、二十二烷酸或對應不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、順蕪酸及亞油酸，且若需要可包含抗氧化劑，例如維生素E、3-胡蘿蔔素或3,5-二-第三-丁基-羥基甲苯。該等脂肪酸酯之醇組份可具有6個碳原子且可為單價或多價，例如單-、二-或三價醇。適宜醇組份包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其異構體；二醇及甘油。
其他適宜脂肪酸酯包括(但不限於)油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、LABRAFILM 2375(聚氧乙烯甘油酯)、LABRAFILM 1944 CS(藉由杏仁油醇解製備且包含甘油脂及聚乙二醇酯之不飽和聚乙二醇化甘油酯)、LABRASOLTM (藉由TCM醇解製備且包括甘油酯及聚乙二醇酯之飽和聚乙二醇化甘油酯；皆可購自GaKefosse,France)及/或MIGLYOL812(鏈長C8 至C12 之飽和脂肪酸之甘油三酸酯，來自Hils AG,Germany)，及植物油，例如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆油或花生油。
舉例而言，用於經口投與之醫藥組合物可藉由將活性成份與一或多種固態載劑組合來獲得，且若需要粒化所獲得混合物且藉由引入其他賦形劑處理混合物或顆粒以形成錠劑或錠劑核心。
適宜載劑包括(但不限於)填充劑，例如糖(例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纖維素製劑、及/或磷酸鈣(例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣)，亦及黏合劑，例如澱粉(例如玉米、小麥、米或馬鈴薯澱粉)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、及/或聚乙烯基吡咯啶酮，及/或(若需要)崩解劑，例如上述澱粉、羧甲基澱粉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸或其鹽(例如藻酸鈉)。其他賦形劑包括流動調節劑及潤滑劑，例如矽酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽(例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)，及/或聚乙二醇或其衍生物。
尤其可藉由使用可包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇及/或二氧化鈦之經濃縮糖溶液、或存於適宜有機溶劑或溶劑混合物中之包衣溶液、或為製備腸溶包衣適宜纖維素製劑(諸如鄰苯二甲酸乙醯纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)之溶液來提供具有適宜、視情況腸溶性包衣之錠劑核心。可將染劑或顏料添加至錠劑或錠劑包衣中，例如用於鑑別目的或指示活性成份之不同劑量。
用於經口投與之醫藥組合物亦可包括包含明膠之硬膠囊或包含明膠及增塑劑(例如甘油或山梨醇)之軟密封膠囊。硬膠囊可包含呈顆粒形式之活性成份，其(例如)與填充劑(例如玉米澱粉)、黏合劑及/或助流劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)及(視情況選用)穩定劑混合。在軟膠囊中，活性成份可溶解或懸浮於適宜液態賦形劑中，例如脂肪油、石蠟油或液態聚乙二醇或乙二醇或丙二醇之脂肪酸酯，亦可向其添加穩定劑及去污劑，例如聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯型去污劑。
舉例而言，適用於經直腸投與之醫藥組合物為包含活性成份及栓劑基質組合之栓劑。舉例而言，適宜栓劑基質為天然或合成甘油三酸酯、鏈烷烴、聚乙二醇或高碳鏈烷醇。
適用於非經腸投與之醫藥組合物可包括呈水可溶形式(例如水可溶鹽)活性成份之水溶液，或包含增黏物質(例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇及/或葡聚糖)及(若需要時選用)穩定劑之水性注射懸浮液。視情況與賦形劑共存之活性成份亦可呈冷凍乾產物形式且可在非經腸投與前藉由添加適宜溶劑製成溶液。舉例而言，可用於(例如)非經腸投與之溶液亦可用作輸注溶液。可注射製劑之製造通常在無菌條件下實施，且填充至例如安瓿瓶或小瓶中並將容器密封。
本發明化合物可作為唯一活性成份投與，或與可用於抵抗瘤形成疾病或可用於免疫調節療法之其他藥物共同投與。舉例而言，本發明化合物可根據本發明與在上述各種疾病中有效之醫藥組合物組合使用，例如與下列各物組合：環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、氟達拉濱(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、順鉑(cisplatinum)、卡鉑(carboplatin)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、利妥西單抗(rituxan)、多柔比星(doxorubicine)、吉非替尼(gefitinib)或伊馬替尼(imatinib)；亦或環孢菌素(cyclosporin)、雷帕黴素(rapamycin)、子囊黴素(ascomycin)或其免疫抑制類似物，例如環孢菌素A、環孢菌素G、FK-506、西羅莫司(sirolimus)或依維莫司(everolimus)、皮質類固醇，例如強的松(prednisone)、環磷醯胺、咪唑硫嘌呤、胺甲喋呤、金鹽、柳氮磺胺吡啶、抗瘧藥、布喹那(brequinar)、來氟米特(leflunomide)、咪唑立賓(mizoribine)、黴酚酸、麥考酚酯(mycophenolate)、嗎乙(mofetil)、15-去氧斯匹胍素(15-deoxyspergualine)、免疫抑制性單株抗體，例如白細胞受體之單株抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、ICD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD152、CD137、CD154、ICOS、LFA-1、VLA-4或其配體，或其他免疫調節化合物，例如CTLA41g。
本發明亦提供一種醫藥組合，例如包含以下之套組：a)本文所揭示呈游離形式或醫藥上可接受鹽形式之本發明化合物的第一試劑，及b)至少一種輔助藥劑。該套組可包括其投藥法之使用說明。
製備本發明化合物之方法
式(1)化合物可根據反應示意圖I來製備，其中各取代基如本發明內容中所定義：
式(1)化合物可藉由在鈀觸媒(例如乙酸鈀及類似物)、配體(例如4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)及類似物)及鹼(例如碳酸銫及類似物)存在下在適宜溶劑(例如THF及類似物)中使式(6)化合物與式(7)化合物反應來合成。該反應在約70℃至約180℃之溫度範圍內進行且至完成時用時為10分鐘至8小時。
或者，式(1)化合物可藉由在酸(例如HCl、TsOH及類似物)存在下在適宜溶劑(例如2-丙醇及類似物)中使式(6)化合物與式(7)化合物反應來製備。該反應在約70℃至約150℃之溫度範圍內進行且至完成時用時至多12小時。
製備本發明化合物之額外方法
亦可得到呈水合物形式之本發明化合物(包括其鹽)，或其晶體可包括(例如)用於結晶之溶劑(以溶劑合物形式存在)。鹽通常可(例如)藉由用適宜鹼性試劑處理轉變成游離化合物，例如用鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、或鹼金屬氫氧化物(例如碳酸鉀或氫氧化鈉)處理。鑒於游離形式之新穎化合物與呈其鹽形式之化合物(包括彼等在(例如)該等新穎化合物之提純及鑑別中可用作中間體之鹽)之間的密切關係，上下文中關於游離化合物之任何相關內容皆應視情況理解為亦指對應鹽。
具有鹽形成基團之本發明化合物之鹽可以一本身已為人所知之方式來製備。因此式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)化合物之酸加成鹽可藉由用酸或用適宜陰離子交換劑處理來獲得。舉例而言，本發明化合物之醫藥上可接受之鹽可用有機或無機酸自具有鹼性氮原子之式(1)、(2)、(3A)、(3B)、(4A)、(4B)或(5)化合物作為酸加成鹽來形成。
適宜無機酸包括(但不限於)氫鹵酸(例如氫氯酸)、硫酸或磷酸。適宜有機酸包括(但不限於)羧酸、磷酸、磺酸或胺基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、demayoic acid、dodemayoic acid、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸，例如麩胺酸或天冬胺酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環己烷羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環己基胺基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-胺基磺酸，或其他有機質子酸，例如抗壞血酸。
出於分離或純化目的，亦可使用醫藥上不可接受之鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對於治療應用，僅採用醫藥上可接受之鹽或游離化合物(適用時呈醫藥製劑之形式)。
呈非氧化形式之本發明化合物可自在0至80℃下於適宜惰性有機溶液(例如乙腈、乙醇、水性二氧雜環己烷或類似物)中藉由用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物或類似物)處理本發明化合物之N-氧化物來製備。
本發明化合物之前藥衍生物可藉由業內熟習此項技術者所知之方法來製備(例如，關於進一步詳細內容可參見Saulnier等人，(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第4卷，第1985頁)。舉例而言，適宜前藥可藉由使本發明非衍生化合物與適宜胺甲醯化試劑(例如1,1-醯氧基烷基氯代甲酸酯、碳酸對硝基苯酯或諸如此類)反應來製備。
本發明化合物之經保護衍生物可藉由熟習此項技術者習知之方法來製備。適用於產生保護基團及其去除之技術的詳細闡述可參見T. W. Greene，"Protecting Groups in Organic Chemistry"(第3版，John Wiley and Sons公司,1999)。
本發明化合物可藉由以下步驟以其單個立體異構體來製備：使該化合物之外消旋混合物與光學活性拆分劑反應以形成一對非對映異構化合物，將該等非對映異構體分開，並回收光學純對映異構體。可用本發明化合物之共價非對映異構體衍生物、或藉由使用易離解複合物(例如結晶非對映異構體鹽)實施對映異構體之拆分。非對映異構體具有獨特物理特性(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且可藉由利用該等不同性容易地將其分離。可藉由分級結晶法、層析法或藉由基於溶解度差異之分離/拆分技術將非對映異構體分開。然後藉由不導致外消旋的任一實用方法回收光學純對映異構體以及拆分劑。適用於自其外消旋混合物拆分化合物立體異構體之技術之更詳細描述可參見Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H. Wilen，"Enantiomers,Racemates and Resolutions"，John WileyAnd Sons公司，1981。
概言之，本發明化合物可藉由如下方法來製備，其包括：
(a)反應示意圖I中者；及
(b)視情況將本發明化合物轉化成醫藥上可接受之鹽；
(c)視情況將本發明化合物之鹽形式轉化成非鹽形式；
(d)視情況將本發明化合物之非氧化形式轉化成醫藥上可接受之N-氧化物；
(e)視情況將本發明化合物之N-氧化物形式轉化成其非氧化形式；
(f)視情況自異構體混合物拆分本發明化合物之單個異構體；
(g)視情況將本發明非衍生化合物轉化成醫藥上可接受之前藥衍生物；及
(h)視情況將本發明化合物之前藥衍生物轉化成其非衍生形式。
儘管未具體闡述起始物質之製備，但該等化合物係已知的或可以類似於業內已知方法之方式或如下文實例所揭示之方法來製備。熟習此項技術者可瞭解上述轉化僅為製備本發明化合物之方法的代表且同樣可使用其他熟知方法。闡釋本發明化合物製備之下文及實例進一步舉例說明本發明但不僅限於此。
中間體之製備
中間體1
2-氯- N -(2-(異-丙基磺醯基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺
在0℃下向730毫克NaH存於DMF/DMSO(25/2.5毫升)混合物中之懸浮液逐滴添加2.53克(12.69毫莫耳)存於DMF/DMSO(10毫升，比率為9/1)中之2-(異-丙基磺醯基)苯胺。在0℃下將溶液攪拌30分鐘且逐滴添加4.11克(25.3毫莫耳，2當量)稀釋於10毫升DMF/DMSO(比率：9/1)中之2,4-二氯-5-甲基嘧啶。使溶液升溫至室溫且攪拌過夜。完成後，自冷CH3 CN將粗產物分數批直接結晶以提供呈淡色乳脂狀有色晶體形式之2-氯-N-(2-(異-丙基磺醯基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺 ：ESMSm/z 326.1(M+H+ )。
中間體2
2,5-二氯-N-(2-(異-丙基磺醯基)苯基)嘧啶-4-胺之合成
使用經描述用於合成2-氯-N -(2-(異-丙基磺醯基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺之相同程序將呈乳脂狀有色固體形式之2,5-二氯-N-(2-(異-丙基磺醯基)苯基)嘧啶-4-胺 分離：ESMSm/z 346.0(M+H+ )。
中間體3
2-氯-4-氟-5-硝基甲苯
在0℃下向100克(0.7莫耳)2-氯-4-氟代甲苯之250毫升濃H2 SO4 溶液逐份添加85克(0.875莫耳)KNO3 (所有KNO3 之添加在約1小時內完成)。使淡紅色混合物在室溫下緩慢升溫過夜且用碎冰快速冷卻並用EtOAc萃取。將有機層合併，用MgSO4 乾燥並濃縮。然後將粗製油用大二氧化矽濾塞(洗脫液：97/3己烷/EtOAc)純化以提供呈淡黃色油形式之2-氯-4-氟-5-硝基甲苯 ，其在靜置後凝固。1 H NMR(CDCl3 ,400 Mz): 7.97(d,J =8.0 Hz,1H),7.32(d,J =10.4 Hz,1H),2.43(s,3H)。
中間體4
2-氯-4-異丙氧基-5-硝基甲苯
向25克(0.131莫耳)2-氯-4-氟-5-硝基甲苯之250毫升2-丙醇溶液添加208克(0.659莫耳，5當量)Cs2 CO3 。在60℃下將混合物攪拌過夜且在減壓下使大部分2-丙醇蒸發。添加水且用EtOAc萃取溶液。組合有機層，用MgSO4 乾燥，濃縮且將粗產物用二氧化矽濾塞(洗脫液：95/5己烷/EtOAc)過濾以提供呈淡黃色鬆散固體形式之2-氯-4-異丙氧基-5-硝基甲苯 。
中間體5
2-甲基-4-硝基-5-異丙氧基-苯基硼酸頻哪醇(pinacol)酯
將存於100毫升無水二氧雜環己烷中之5.09克2-氯-4-異丙氧基-5-硝基甲苯(0.02216莫耳)、6.20克(0.02437莫耳)頻哪醇二硼烷、595毫克(0.00212莫耳)PCy3 、1.014克(0.00108莫耳)Pd2 dba3 與3.16克(0.0322莫耳)KOAc之混合物加熱至100℃過夜。冷卻至RT後，將該深色溶液用矽藻土(Celite)過濾且在減壓下將溶劑蒸發。將粗製油用矽膠柱層析法(洗脫液：95/5己烷/EtOAc)純化以提供呈油形式之2-甲基-4-硝基-5-異丙氧基-苯基硼酸頻哪醇酯 ，其在靜置後凝固。1 H NMR(CDCl3 ,400 Mz): 7.51(s,1H),7.44(s,1H),4.70(m,1H),2.48(s,3H),1.36(d,J =7.6 Hz,6H),1.35(s,12H)。
中間體6
4-三氟甲烷磺醯基氧-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在N2 下將N -第三-丁氧基羰基-4-六氫吡啶酮(10.17克，0.05莫耳)之THF(100毫升)溶液逐滴添加至經冷凍(-78℃)且劇烈攪拌之LDA(40毫升1.5 M環己烷溶液，0.06莫耳)之THF(100毫升)溶液中。使反應混合物在-78℃下保持30分鐘，之後添加苯基三氟磺醯亞胺(19.85克，0.055莫耳)之THF(50毫升)溶液。然後使反應混合物升溫至室溫並攪拌3小時。在0℃下用100毫升NH4 Cl飽和水溶液終止反應且經矽藻土過濾。將濾液添加至100毫升EtOAc中且將各層分離。將有機層用H2 O洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。將粗產物藉由二氧化矽急驟管柱層析法(0-30% EtOAc之己烷溶液作為洗脫液且藉由用2% KMnO4 之EtOH溶液染色之TLC檢驗)純化以提供呈黃色油形式之4-三氟甲烷磺醯基氧-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯 。
中間體7
4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向2-甲基-4-硝基-5-異丙氧基-苯基硼酸頻哪醇酯(2.04克，6.4毫莫耳)及4-三氟甲烷磺醯基氧-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.2克，9.6毫莫耳)存於110毫升DME/H2 O(10:1 V/V)中之溶液添加Pd(PPh3 )4 (365毫克，0.32毫莫耳)及Cs2 CO3 (4.2克，12.8毫莫耳)。在N2 及80℃下將反應混合物加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應物經由矽藻土過濾且用100毫升EtOAc稀釋濾液，依次用H2 O、鹽水洗滌且最終在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠急驟層析法(5%-15% EtOAc之己烷溶液作為洗脫液)純化以提供呈黃色油形式之4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯 。1 H NMR(CD3 OD,400 Mz): 7.59(s,1H),6.96(s,1H),5.67(寬峰s,1H),4.73(m,1H),4.06(m,2H),3.65(m,2H),2.37(m,2H),2.25(s,3H),1.50(s,9H),1.33(d,J =6.0 Hz,6H).
中間體8
2-氯-4-異丙氧基-5-硝基-苯甲酸
將2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲酸(5.0克，22.8毫莫耳)及碳酸銫(29.7克，91.1毫莫耳)存於2-丙醇(100毫升)中之混合物在50℃下加熱過夜。在真空中去除溶劑並添加100毫升水。在0℃下將經濃縮HCl水溶液逐滴添加至該溶液中直至pH=2。將其所形成產物沈澱物藉由過濾分離，用水洗滌且在真空下乾燥以生成2-氯-4-異丙氧基-5-硝基-苯甲酸 。
實例1
6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-2-六氫吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(178)
步驟1及2： 4-(2-氯-4-異丙氧基-5-硝基-苯甲醯基胺基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
經由唧筒向2-氯-4-異丙氧基-5-硝基-苯甲酸(中間體8 ，10克，38.5毫莫耳)之DCM(200毫升)及DMF(1毫升)溶液緩慢添加亞硫醯氯(9.17克，77毫莫耳)。將混合物攪拌3小時，然後將其濃縮至乾燥。在真空下乾燥所獲得白色固體2-氯-4-異丙氧基-5-硝基-苯甲醯氯。經由唧筒向4-胺基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.44克，7.2毫莫耳)及三乙胺(3毫升，21.6毫莫耳)存於DCM(100毫升)中之混合物緩慢添加溶於DCM(10毫升)中之2-氯-4-異丙氧基-5-硝基-苯甲醯氯(2克，7.2毫莫耳)。在室溫下將該混合物攪拌3小時，然後將其濃縮。將所獲得固體溶解於乙酸乙酯中且分別用水及鹽水洗滌。溶劑蒸發後，可獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物，且其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3： 4-(4-異丙氧基-5-硝基-2-乙烯基-苯甲醯基胺基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向在先前步驟中所獲得4-(2-氯-4-異丙氧基-5-硝基-苯甲醯胺基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(7.2毫莫耳)、乙烯基硼酸二丁酯(1.72克，9.4毫莫耳)與碳酸鈉(5.34克，50.4毫莫耳)存於THF/H2 O(100/25毫升)中之混合物添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(442毫克，5%毫莫耳)。在配備冷凝器之圓底燒瓶中用N2 將混合物吹掃3分鐘且在90℃及N2 下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫並傾倒入氯化銨飽和水溶液中。用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取混合物。將有機萃取物合併，用水洗滌並濃縮。將粗產物用矽膠柱層析法(40%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以提供呈白色固體形式之4-(4-異丙氧基-5-硝基-2-乙烯基-苯甲醯基胺基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。
步驟4、5及6： 4-(5-異丙氧基-6-硝基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
將自先前步驟所獲得4-(4-異丙氧基-5-硝基-2-乙烯基-苯甲醯基胺基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.9克，4.38毫莫耳)溶解於DCM(100毫升)中且將其冷卻至-78℃。將O3 (氣態)鼓泡穿過溶液中直至溶液顏色變成藍/灰色。然後用N2 (氣態)吹掃溶液直至藍色消失。使溶液升溫至室溫且用預溶脹於DCM(100毫升)中之三苯基膦樹脂(5克)處理。30分鐘後，過濾混合物，濃縮濾液，且將所獲得殘餘物溶解於DCM/TFA(100毫升/25毫升)中。向該混合物添加三乙基矽烷(4.6毫升，17.5毫莫耳)。將所得混合液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮且在DCM中再溶解。用1N HCl水溶液(3×20毫升)洗滌DCM溶液。將合併之水層用經濃縮NaOH水溶液處理直至pH=12。使用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層並經硫酸鈉乾燥。有機溶劑蒸發後獲得淡黃色固體。
將該固體溶解於甲醇與三乙胺之混合物中(100毫升，9:1 v/v)。向該混合物添加二碳酸二-第三丁基酯(680毫克，3.1毫莫耳)。在50℃下攪拌30分鐘後，將混合物濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析法(洗脫液：40~50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以提供呈白色固體形式之4-(5-異丙氧基-6-硝基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ8.19(s,1H),7.11(s,1H),4.74(q,1H),4.45-4.38(m,1H),4.35(s,2H),2.90-2.80(m,2H),1.85-1.81(m,2H),1.66-1.63(m,2H),1.48(s,9H),1.42(d,6H)。
步驟7、8及9
向來自先前步驟之4-(5-異丙氧基-6-硝基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(850毫克，2毫莫耳)之甲醇溶液添加Pd/C(10%承載於碳上，100毫克)。在1 atm氫氣下使混合物氫化。4小時後，將混合物過濾並濃縮。將所獲得呈黃色固體形式之苯胺未經額外純化即用於下一步驟。在微波管中向來自先前步驟之粗產物(2毫莫耳)、(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺(中間體2 ，770毫克，2.2毫莫耳)、碳酸銫(1.3克，4毫莫耳)與二甲基氧雜蒽(115毫克，0.2毫莫耳)存於THF(20毫升)中之混合物添加乙酸鈀(22毫克，5%毫莫耳)。用N2 吹掃混合物3分鐘。在微波輻照下將經密封管於150℃下加熱20分鐘。將混合物冷卻、過濾並濃縮。將殘餘物用矽膠急驟管柱層析法(洗脫液：65%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以提供黃色固體。將固體用DCM/TFA(1/1，10毫升)處理1小時之後在真空下濃縮。使用製備型RPLC-MS進行最終純化來提供呈白色固體形式之6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-2-六氫吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(178 )。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ10.38(s,1H),10.13(s,1H),9.60-9.50(br,1H),9.34-9.21(br,1H),8.46(d,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),7.91(dd,1H),7.71(m,1H),7.34(t,1H),7.03(s,1H),4.30(m,1H),4.53(m,1H),4.33(s,2H),3.62(m,2H),3.21-3.09(m,3H),2.31-2.21(m,2H),2.09-2.05(m,2H),1.41(d,6H),2.30(d,6H);ESMSm/z 599.2(M+H+ )。
實例2
6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(181)
步驟1 ：5-異丙氧基-2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-6-硝基-茚滿-1-酮
向5-異丙氧基-6-硝基-2-六氫吡啶-4-基-茚滿-1-酮(實例1，步驟5) 之THF(5毫升)及甲醇(5毫升)溶液依次添加甲醛(104.2微升，1.39毫莫耳)及10滴AcOH。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後一次性添加氰基硼氫化鈉(175.1毫克，2.78毫莫耳)，並將反應物再攪拌30分鐘。用NH4 Cl飽和水溶液使反應終止且在真空下濃縮以生成油性殘餘物。該油在EtOAc及鹽水間分配，經Na2 SO4 乾燥有機萃取物，將其過濾並在真空下濃縮。使用矽膠層析法(5% MeOH之DCM溶液)提供5-異丙氧基-2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-6-硝基-茚滿-1-酮；MS m/z 333.2(M+1)。
步驟2及3
根據先前所述程序(實例1，步驟7及8) 使用來自步驟1之產物生成呈白色固體形式之標題化合物6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(181) 。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 連同痕量D2 O)δ8.46(d,1H),8.35(s,1H),8.09(s,1H),7.82(d,1H),7.74(t,1H),7.36(t,1H),7.33(s,1H),4.75(m,1H),4.41(s,2H),4,29(m,1H),3.65(m,2H),3.44(m,1H),3.17(t,2H),2.79(s,3H),2.07(m,2H),1,98(d,2H),1.28(d,6H),1.14(d, 6H);MS m/z 613(M+1)。
實例3
5-甲基-N 2 -[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(六氫吡啶-4-基氧基)-苯基]-N 4 -[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(35)
步驟1： 4-(4-氯-5-甲基-2-硝基-苯氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在22℃下於1小時內向4-氯-5-甲基-2-硝基-苯酚(3.752克，20.0毫莫耳)、4-羥基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(4.83克，24毫莫耳)及三苯基膦(6.23克，24毫莫耳)存於75毫升THF中之混合物分數份添加偶氮二甲酸二異丙基酯(4.73毫升，245毫莫耳)。在相同溫度下將反應物再攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物。用50毫升醚吸收殘餘物，使其在22℃下靜置14小時。藉由過濾去除所形成晶體。在真空中濃縮濾液，且使殘餘物經330克SiO2 柱(ISCO)(使用梯度為20-40%存於己烷中之乙酸乙酯作為洗脫液)純化來提供呈深黃色黏性油形式之4-(4-氯-5-甲基-2-硝基-苯氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。MS(ES+)；315.1(MH+-C4H8)，393.1(MNa+)。
步驟2： 4-[5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基-苯氧基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
於密封管中在150℃及微波輻射下將來自先前步驟之4-(4-氯-5-甲基-2-硝基-苯氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(375.8毫克，1.01毫莫耳)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼基-2-基)-1H-吡唑(Boron Molecular，224.4毫克，1.08毫莫耳)、單水合磷酸三鉀(392毫克)、Pd2 (dba)3 (45毫克)與二環膦基聯苯(43毫克)存於4毫升1,4-二氧雜環己烷/H2 O(3/1)中之混合物加熱20分鐘。將反應混合物經小型矽藻土濾塞過濾，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物使用SiO2 柱(ISCO)純化來提供4-[5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基-苯氧基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。MS(ES+);417.3(MH+),439.2(MNa+)。
步驟3、4及5
使用與實例1 之合成(步驟7、8及9)中所述相同之程序及使用製備型RPLC-MS實施最終純化來提供5-甲基-N2 -[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(六氫吡啶-4-基氧基)-苯基]-N4 -[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(35 )。MS(ES+): 576.3(MH+)。
實例4
1-(5-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-4-異丙氧基-2-甲基-苯基)-乙酮(36)
步驟1： 2-(4-異丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯基)-2-甲基-[1,3]二氧戊環
將1-(4-異丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯基)-乙酮(0.788克，3.32毫莫耳)、乙二醇(1.8毫升)與對-甲苯磺酸一水合物(6.3毫克)存於60毫升苯中之混合物用Dean-Stark分水器回流加熱18小時。將反應混合物用100毫升乙酸乙酯稀釋且依次用100毫升NaHCO3 飽和水溶液、100毫升H2 O及100毫升飽和鹽水洗滌。將有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮來提供呈黃色晶體形式之2-(4-異丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯基)-2-甲基-[1,3]二氧戊環。MS(ES+): 282.2(MH+)。
步驟2及3： 5-氯-N2-[2-異丙氧基-4-甲基-5-(2-甲基-[1,3]二氧戊環-2-基)-苯基]-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
使用與實例1 之合成(步驟7及8)中所述相同之程序，使用來自先前步驟之2-(4-異丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯基)-2-甲基-[1,3]二氧戊環作為起始材料且使用矽膠層析法(梯度為2%-20%存於己烷中之EtOAc)純化來提供呈白色固體形式之5-氯-N2-[2-異丙氧基-4-甲基-5-(2-甲基-[1,3]二氧戊環-2-基)-苯基]-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。MS(ES+): 561.2(MH+)。
步驟4
在22℃下將來自先前步驟之5-氯-N2-[2-異丙氧基-4-甲基-5-(2-甲基-[1,3]二氧戊環-2-基)-苯基]-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(84毫克，0.15毫莫耳)之5毫升1,4-二氧雜環己烷溶液用1毫升1N HCl水溶液處理2小時。完成反應且提供1-(5-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-4-異丙氧基-2-甲基-苯基)-乙酮(36 )。MS(ES+): 517.2(MH+)。
實例5
N 2 -{2-異丙氧基-4-甲基-5-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-5-甲基-N 4 -[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(37)
步驟1 ：4-溴-5-甲基-2-硝基-苯酚
在22℃下將存於30毫升二氯甲烷中之4-溴-3-甲基-苯酚(1.122克，6.00毫莫耳)及Yb(CF3 SO3 )3 (372毫克)用0.38毫升濃HNO3 處理。在相同溫度下攪拌1小時後，另外添加0.1毫升濃HNO3 ，且將反應物再攪拌1小時。將反應混合物用H2 O洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物用SiO2 柱(ISCO)純化來提供呈黃色晶體形式之4-溴-5-甲基-2-硝基-苯酚與其呈橙色晶體形式之區域異構體副產物。
步驟2 ：1-溴-4-異丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯
在22℃下向來自先前步驟之4-溴-5-甲基-2-硝基-苯酚(0.66克，2.84毫莫耳)、2-丙醇(0.262毫升)及三苯基膦(894毫克)存於10毫升THF中之混合物添加偶氮二甲酸二異丙基酯(0.671毫升)。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物用SiO2 柱(ISCO)純化來提供呈亮黃色固體形式之1-溴-4-異丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯。
步驟3： 5-溴-2-異丙氧基-4-甲基-苯胺
向存於20毫升乙醇中之來自先前步驟之1-溴-4-異丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯(0.734克，2.68毫莫耳)及鐵(粉末，325目篩，1.05克)添加1毫升1N HCl水溶液同時在冰浴中冷卻。此添加完成後，將反應物回流加熱2小時。然後另外添加0.5克鐵且將反應物再回流加熱2小時。使反應混合物冷卻且經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液來提供呈橙色油形式之5-溴-2-異丙氧基-4-甲基-苯胺。產物未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4： N2-(5-溴-2-異丙氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
在微波輻照及140℃下，在存於4毫升2-丙醇中之甲磺酸(0.143毫升)存在下於密封管內使來自先前步驟之5-溴-2-異丙氧基-4-甲基-苯胺(537毫克，2.20毫莫耳)與2-氯-N -(2-(異-丙基磺醯基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺(中間體1 ，652毫克，2.00毫莫耳)縮合30分鐘。完成後，獲得N2-(5-溴-2-異丙氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。MS(ES+): 535.1(MH+)。
步驟5
在微波輻射及150℃下於密封管內將來自先前步驟之N2-(5-溴-2-異丙氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(53毫克，0.099毫莫耳)、4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡唑-1-基]-乙基}-嗎啉(Boron Molecular，61毫克，0.20毫莫耳)、K3 PO4 (58毫克)、Pd2 (dba)3 (10毫克)與三環己基膦(8毫克)存於1毫升1,4-二氧雜環己烷/H2 O(3/1 v/v)中之混合物加熱20分鐘。將反應混合物經小型矽藻土濾塞過濾並濃縮。使用製備型RPLC-MS實施最終純化以提供N2-{2-異丙氧基-4-甲基-5-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(37) 。MS(ES+): 634.3(MH+)。
實例6
5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(60)
步驟1及2： 1-氯-5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯
向1-氯-2-甲基-4-硝基-5-異丙氧基-苯(中間體4 ，870毫克，3.77毫莫耳)、硼酸乙烯二丁酯(1.24毫升，5.6毫莫耳)及碳酸鈉(2.8克，26.4毫莫耳)存於THF/H2 O(20/5毫升)中之混合物添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(132毫克，5%毫莫耳)。密封反應管，將混合物用N2 吹掃3分鐘然後在90℃及N2 下加熱過夜。將反應物冷卻至室溫且傾倒入氯化銨飽和水溶液中。用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取粗反應混合物。合併有機萃取物，用鹽水洗滌並濃縮。將粗產物用矽膠柱層析法(10%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以提供呈黃色固體形式之1-甲基-5-硝基-4-丙氧基-2-乙烯基-苯。將自先前步驟獲得之1-甲基-5-硝基-4-丙氧基-2-乙烯基-苯(360毫克，1.63毫莫耳)溶解於DCM(20毫升)中並冷卻至-78℃。將O3 (氣態)鼓泡穿過溶液中直至溶液顏色變成藍/灰色。然後用N2 (氣態)吹掃溶液直至藍色消失。使溶液升溫至室溫且用在DCM(30毫升)中預溶脹之三苯基膦樹脂(2克)處理。30分鐘後，過濾混合物並濃縮濾液以提供呈黃色固體形式之2-甲基-4-硝基-5-丙氧基-苯甲醛。
步驟3及4 ：2-異丙氧基-5-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-苯胺
向先前步驟中所獲得2-甲基-4-硝基-5-丙氧基-苯甲醛(34毫克，0.152毫莫耳)之MeOH/THF(0.5/0.5毫升)溶液添加乙酸(5滴)。在室溫下將混合物攪拌1小時。然後添加氰基硼氫化鈉(20毫克，0.30毫莫耳)。攪拌30分鐘後，藉由添加氯化銨飽和水溶液終止反應。用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取反應混合物。組合有機相且將其濃縮以提供呈黃色油形式之胺產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。向先前步驟中所獲得產物之甲醇(5毫升)溶液添加Pd/C(含碳10%，2毫克)。在1 atm氫氣下氫化混合物。4小時後，過濾混合物並濃縮。所得苯胺產物(黃色固體)未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟5
在微波管中向先前步驟中所獲得苯胺產物(0.152毫莫耳)、(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺(中間體2 ，52毫克，0.152毫莫耳)、碳酸銫(99毫克，0.30毫莫耳)與二甲基氧雜蒽(8毫克，0.02毫莫耳)存於THF(2毫升)中之混合物添加乙酸鈀(2毫克，5%毫莫耳)。用N2 吹掃混合物3分鐘然後在微波輻照及150℃下將密封管加熱20分鐘。將反應物過濾、濃縮且藉由質量觸發製備型RP LC-MS純化以提供呈黃色固體形式之標題化合物5-氯-N2 -(2-異丙氧基-5-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-N4 -[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(60 )：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ10.35(s,1H),8.38(d,1H),7.93(d,1H),7.59(m,2H),7.41-7.36(m,2H),4.70-4.63(br,1H),4.30-4.18(br,2H),4.15-4.10(br,2H),4.00-3.97(br,2H),3.52-3.46(br,2H),3.20(m,1H),2.95-2.84(br,2H),2.24(s,3H),1.31(d,12H);ESMSm/z 574.2(M+H+ )。
實例7
5-氯-N 2 -(2-異丙氧基-5-甲基-4-六氫吡啶-4-基-苯基)-N 4 -[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(66)
步驟1 ：4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶
將4-吡啶硼酸(147毫克，1.20毫莫耳，1.1當量)溶解於二氧雜環己烷與H2 O(15毫升)之混合物(2:1 v/v)中且用N2 鼓泡穿過5分鐘。在N2 氣氛下添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(100毫克，0.109毫莫耳，0.1當量)、2-二環己基膦-2'-6'-二甲氧基雙苯基(112毫克，0.272毫莫耳，0.25當量)、1-氯-5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯(中間體4 ，250毫克，1.09毫莫耳，1.0當量)及K3 PO4 (462毫克，2.18毫莫耳，2.0當量)。將反應容器密封且用微波輻照在150℃下加熱20分鐘。冷卻至室溫後，將反應物用乙酸乙酯稀釋且用1NNaOH水溶液(2x)洗滌，然後經Na2 SO4 乾燥有機層並將其過濾。濃縮後，將粗產物藉由矽膠層析法(梯度為己烷至30%存於己烷中之乙酸乙酯)純化以生成呈褐色固體形式之4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶：ESMSm/z 273.1(M+H+ )。
步驟2及3： 4-(4-胺基-5-異丙氧基-2-甲基-苯基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
將溶解於乙酸(30毫升)中之來自先前步驟之4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶(438毫克，1.61毫莫耳)用TFA(0.24毫升，3.22毫莫耳)及PtO2 (176毫克，40%w/w)處理。在1 atm. H2 下將反應混合物劇烈攪拌36小時。過濾反應混合物且在真空下濃縮濾液。將所獲得殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用1N NaOH水溶液(2x)洗滌，然後將有機層經Na2 SO4 乾燥並過濾。濃縮後，將粗產物(391毫克)溶解於無水CH2 Cl2 (30毫升)中。添加TEA(0.44毫升，3.15，2當量)，之後添加Boc2 O(344毫克，1.57當量，1當量)。在室溫下將反應物攪拌30分鐘。在真空下濃縮反應物。將所獲得殘餘物藉由矽膠層析法(梯度為己烷至30%存於己烷中之乙酸乙酯)純化以生成呈黏性泡沫形式之4-(4-胺基-5-異丙氧基-2-甲基-苯基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯：ESMSm/z 293.1(M-tBu+H)+ 。
步驟4及5
將來自先前步驟之4-(4-胺基-5-異丙氧基-2-甲基-苯基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(170毫克，0.488毫莫耳)、(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺(中間體2 ，169毫克，0.488毫莫耳，1當量)、二甲基氧雜蒽(28毫克，0.049毫莫耳，0.1當量)、乙酸鈀(5.5毫克，0.024毫莫耳，0.05當量)及Cs2 CO3 (477毫克，1.46毫莫耳，3當量)溶解於無水THF(6毫升)中。將N2 鼓泡穿過反應混合物5分鐘然後將反應容器密封且用微波輻照在150℃下加熱20分鐘。將反應物過濾且在真空下濃縮濾液。濃縮後，將粗產物藉由矽膠層析法(梯度係自己烷至30%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈黃色薄片形式之4-(4-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-2-甲基-苯基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯：ESMSm/z 658.3(M+H+ )。將該產物(105毫克，0.160毫莫耳)溶解於CH2 Cl2 (3毫升)中且用TFA(3毫升)處理。45分鐘後，在真空下濃縮反應物。添加存於Et2 O(5毫升×2)中之1N HCl，其使產物HCl鹽沈澱。藉由傾析去除溶劑。在高真空下乾燥所獲得5-氯-N2 -(2-異丙氧基-5-甲基-4-六氫吡啶-4-基-苯基)-N4 -[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(66 )，生成米色粉末：1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 +痕量D2 O)δ8.32(s,1H),8.27(d,1H),7.88(d,1H),7.67(dd,1H),7.45(dd,1H),7.42(s,1H),6.79(s,1H),4.56-4.48(m,1H),3.49-3.32(m,3H),3.10-2.91(m,3H),2.09(s,3H),1.89-1.77(m,4H),1.22(d,6H),1.13(d,6H);ESMSm/z 558.1(M+H+ )。
實例8
5-氯-N 2 -[2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-苯基]-N 4 -[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(67)
步驟1： 4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-甲基-碘化吡啶鎓
將4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶(實例7 ，步驟1 ，217毫克，0.797毫莫耳)溶解於無水THF(9毫升)中。添加碘甲烷(0.10毫升，1.61毫莫耳，2當量)且在40℃下於密封管內將反應物攪拌2日。在真空下去除揮發物生成呈褐色固體形式之4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-甲基-碘化吡啶鎓：ESMSm/z 287.1(M+ )。
步驟2及3： 2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-苯胺
將來自先前步驟之4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-甲基-碘化吡啶鎓(0.697毫莫耳)溶解於CH3 OH(20毫升)中且冷卻至0℃。緩慢添加NaBH4 (264毫克，6.97毫莫耳，10當量)。此添加完成後，移除冷卻浴且在室溫下將反應物攪拌1小時。藉由緩慢添加1N HCl水溶液(14毫升)終止反應。藉由真空部分去除CH3 OH。使所獲得殘餘物在EtOAc與1N NaOH水溶液之間分配。另外添加50% NaOH水溶液直至水層pH>12。用1N NaOH水溶液(2x)洗滌EtOAc層，然後將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。濃縮後，將粗產物(175毫克)溶解於乙酸(10毫升)中。添加TFA(0.15毫升，3當量)及PtO2 (53毫克，30% w/w)且在帕爾攪拌器(Parr Shaker)中將反應物於50 psi H2 氣下置放14小時。過濾反應混合物且在真空下濃縮濾液。使所獲得殘餘物在EtOAc與1N NaOH水溶液之間分配。另外添加50%NaOH水溶液直至水層pH>12。用1N NaOH水溶液(2x)洗滌EtOAc層，然後將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮以生成2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-苯胺，其未經進一步純化即用於步驟4：ESMSm/z 263.2(M+H+ )。
步驟4
使用與實例7 之合成(步驟4)中所述相同之程序且使用製備型RPLC-MS實施最終純化來提供呈淡黃色粉末形式之5-氯-N2 -[2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-苯基]-N4 -[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(67 )：(HCl鹽，DMSO-d 4 +痕量D2 O)δ8.28(s,1H),8.19(d,1H),7.86(d,1H),7.66(dd,1H),7.45(dd,1H),7.37(s,1H),6.77(s,1H),4.56-4.49(m,1H),3.51-3.37(m,3H),3.16-3.08(m,2H),2.98-2.88(m,1H),2.77(s,3H),2.05(s,3H),1.90-1.81(m,4H),1.19(d,6H),1.11(d,6H);ESMSm/z 572.2(M+H+ )。
實例9
2-[4-(4-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-2-甲基-苯基)-六氫吡啶-1-基]-乙醇(72)
將5-氯-N2 -(2-異丙氧基-5-甲基-4-六氫吡啶-4-基-苯基)-N4 -[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(實例7 ，0.087毫莫耳)溶解於無水DMF(1毫升)中。添加TEA(0.04毫升，0.262毫莫耳，3當量)，然後添加溶解於無水DMF(0.7毫升)中之2-溴-乙醇(0.019毫升，0.262毫莫耳，3當量)。將反應容器密封且在70℃下加熱12小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋反應物且用1N NaOH水溶液(5x)洗滌，然後將有機層經Na2 SO4 乾燥並過濾。濃縮後，將粗產物使用製備型RPLC-MS純化以生成呈黃色粉末形式之2-[4-(4-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-2-甲基-苯基)-六氫吡啶-1-基]-乙醇(72 )：ESMSm/z 602.2(M+H+ )。
實例10
2-[4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫吡啶-1-基]-乙醯胺(149)
向6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-2-六氫吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(實例1 ，20毫克，0.033毫莫耳)及三乙胺(23微升，0.165毫莫耳)存於DMF(1.5毫升)中之混合物添加2-溴-乙醯胺(10毫克，0.066毫莫耳)。在60℃下將混合物攪拌4小時。將反應物過濾且將濾液藉由質量觸發製備型RPLC-MS純化以提供呈白色固體形式之標題化合物2-[4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫吡啶-1-基]-乙醯胺(136) ：1 H NMR(400 MHz,MeOD-d 4 )δ8.41(d,1H),8.27(s,1H),8.21(br,1H),7.93(dd,1H),7.73(m,1H),7.40(dd,1H),7.30(s,1H),4.52(s,2H),4.45-4.37(m,1H),4.19-4.15(br,2H),3.87-3.78(br,2H),2.37-2.19(m,2H),2.20-2.15(m,1H),1.40(d,6H),1.25(d,6H)；ESMSm/z 656.2(M+H+ )。
實例11
4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸二甲基醯胺(155)
向6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-2-六氫吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(實例1 ，20毫克，0.033毫莫耳)與三乙胺(23微升，0.165毫莫耳)存於DMF(1.5毫升)中之混合物添加二甲基胺甲醯氯(11毫克，0.1毫莫耳)。在室溫下將混合物攪拌1小時。過濾反應物且將濾液藉由質量觸發製備型RPLC-MS純化以提供呈白色固體形式之標題化合物4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸二甲基醯胺(155) ：1 H NMR(400 MHz,MeOD-d4 )δ8.29(s,1H),8.26(br,1H),7.96(dd,1H),7.93(s,1H),7.72(dd,1H),7.48(dd,1H),7.35(s,1H),4.50(s,2H),4.35-4.29(m,1H),3.83(d,2H),3.38-3.30(m,2H),3.02-2.95(m,3H),2.88(s,6H),1.88-1.84(m,3H),1.36(d,6H),1.25(d,6H);ESMSm /z 670.2(M+H+ )。
實例12
N2-(5-乙炔基-2-異丙氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(257)
步驟1： N2-(2-異丙氧基-4-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
在22℃下將N2-(5-溴-2-異丙氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(實例5，步驟4 ，110毫克，0.21毫莫耳)、乙炔基-三甲基-矽烷(0.14毫升)、N,N-二異丙基乙胺(0.10毫升)、PdCl2 (PhCN)2 (12毫克)、t Bu3 PHBF4 (17毫克)與CuI(4毫克)存於1毫升1,4-二氧雜環己烷中之混合物攪拌20小時，之後在60℃另外加熱2小時。將反應混合物經由小型矽藻土濾塞過濾並濃縮。將殘餘物經由4克SiO2 柱(ISCO)(使用梯度為0至20%存於己烷中之乙酸乙酯作為洗脫液)純化來提供呈黃色黏性油形式之N2-(2-異丙氧基-4-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。
步驟2
在22℃下將來自先前步驟之N2-(2-異丙氧基-4-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(0.102克，0.18毫莫耳)存於2.5毫升THF中之溶液用TBAF(0.5毫升，1M存於THF中)及30微升AcOH處理2小時。濃縮反應混合物且將殘餘物用4克SiO2 柱(ISCO)純化來提供N2-(5-乙炔基-2-異丙氧基-4-甲基-苯基)-5-甲基-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(257 )。MS(ES+): 479.2(MH+)。
實例13
4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸乙酯(175)
向6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-2-六氫吡啶-4-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(實例1 ，15毫克，0.025毫莫耳)與三乙胺(37.5微升，0.25毫莫耳)存於DMF(0.5毫升)中之混合物添加氯甲酸乙酯(5.4毫克，0.05毫莫耳)。在室溫下將混合物攪拌1小時。將粗反應混合物藉由質量觸發製備型RP LC-MS純化以提供呈白色固體形式之標題化合物4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸乙酯(175) 。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 連同痕量D2 O)δ8.55(d,1H),8.32(s,1H),8.14(s,1H),7.82(dd,1H),7.74(t,1H),7.34(t,1H),7.28(s,1H),4.73(m,2H),4.39(s,2H),4.12(m,2H),4.06(q,2H),3.46(m,1H),2.92(m 2H),1.76(m,2H),1.68(m,2H),1.29(d,6H),1.20(t,3H),1.17(d,6H);MS m/z 671(M+1)。
實例14
5-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-6-異丙氧基-2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-異吲哚-1,3-二酮(176)
步驟1 ：4-(1-羥基-6-異丙氧基-5-硝基-3-氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
將溶解於50毫升DCM中之4-(4-異丙氧基-5-硝基-2-乙烯基-苯甲醯胺基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(實例1，步驟3 ，1.2克，2.77毫莫耳)冷卻至-78℃。將臭氧氣體鼓泡穿過該溶液中直至起始材料耗盡，然後使氮氣鼓泡穿過該溶液5分鐘。使反應混合物升溫至室溫。添加存於10毫升DCM中之三苯基膦樹脂(2.77克)且將所獲得混合物攪拌1.5小時。藉由過濾去除樹脂並濃縮濾液。使用矽膠層析法(5% MeOH之DCM溶液)提供4-(1-羥基-6-異丙氧基-5-硝基-3-氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯；MS m/z 336.2(M-Boc+H+ )。
步驟2、3及4 ：5-異丙氧基-2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-6-硝基-茚滿-1,3-二酮
向來自先前步驟之4-(1-羥基-6-異丙氧基-5-硝基-3-氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(173.9毫克，0.4毫莫耳)之DMF(4毫升)溶液中一次性添加重鉻酸吡啶鎓(286.5毫克，0.8毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物傾倒入25毫升水中且用EtOAc萃取產物。將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以獲得粗製4-(5-異丙氧基-6-硝基-1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
向先前步驟中所生成4-(5-異丙氧基-6-硝基-1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之3毫升DCM溶液中添加TFA(3毫升)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。濃縮後，向粗反應混合物中添加水(5毫升)，藉由添加NaHCO3 將所獲得混合物中和至pH=8，且用DCM萃取產物。將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以生成粗製5-異丙氧基-6-硝基-2-六氫吡啶-4-基-異吲哚-1,3-二酮，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
向先前步驟中生成之5-異丙氧基-6-硝基-2-六氫吡啶-4-基-異吲哚-1,3-二酮之THF(5毫升)及甲醇(5毫升)溶液依次添加甲醛(30微升，0.4毫莫耳)及2滴AcOH。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，然後一次性添加氰基硼氫化鈉(50.4毫克，0.8毫莫耳)且將所獲得混合物另外攪拌30分鐘。藉由添加NH4 Cl飽和水溶液終止反應之後在真空中濃縮以生成油性殘餘物。使該油在EtOAc與鹽水之間分配。經Na2 SO4 乾燥有機萃取物，將其過濾並濃縮。使用矽膠層析法(5% MeOH之DCM溶液)提供5-異丙氧基-2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-6-硝基-茚滿-1,3-二酮；MS m/z 347.2(M+1)。
步驟5及6
根據先前所述程序(實例1，步驟7及8) 使用來自步驟4之產物生成呈黃色固體形式之標題化合物5-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-6-異丙氧基-2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-異吲哚-1,3-二酮(176) 。1 H NMR 400MHz(DMSO-d6 連同痕量D2 O)δ8.44(s,2H),8.39(s,1H),7.87(dd,1H),7.78(dt,1H),7.45(s,1H),7.41(m,1H),4.91(m,2H),4.25(m,2H),3.51(m,3H),3.10(m,2H),2.77(s,3H),1.80(m,2H),1.35(d,6H),1.13(d,6H);MS m/z 627(M+1)。
實例15
(2S,4S) -4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡咯啶-2-甲醯胺(177)
步驟1： (2S,4S) -4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯
根據先前所述程序(實例1) 使用N-Boc -順-4-胺基-1-脯胺酸甲酯代替4-胺基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯生成(2S,4S) -4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯；MS m/z 643.2(M+1)。
步驟2
將在步驟1中生成之(2S,4S) -4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯(20毫克，0.03毫莫耳)溶解於7N氨水之MeOH(3毫升，21毫莫耳)溶液中。使用微波輻照將所獲得溶液於120℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合物，用NaHCO3 飽和水溶液將其中和至pH=8且用DCM萃取。將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以生成呈黃色固體形式之(2S,4S) -4-(6-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-異丙氧基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡咯啶-2-甲醯胺(177) 。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 連同痕量D2 O)δ8.47(d,1H),8.25(s,1H),8.07(s,1H),7.78(dd,1H),7.68(m,1H),7.31(t,1H),7,24(s,1H),4,71(m,2H),4.43(dd,2H),3.60(m,1H),3.44(m,1H),3.35(m,1H),2.63(m,1H),2.28(m,1H),1.22(d,6H),1.10(d,6H);MS m/z 628(M+1)。
實例16
5-氯-N2-[4-(4-二甲胺基-環己基)-2-異丙氧基-5-甲基-苯基]-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(21)
步驟1： 三氟甲烷磺酸1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯
在-78℃及氬氣下將0.5 M KHMDS之甲苯(4.7毫升，2.34毫莫耳)溶液添加至1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(1.80毫莫耳)及N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(2.34毫莫耳)之無水THF(18毫升)溶液中。在-78℃下攪拌4小時後，用H2 O快速冷卻混合物，用二乙醚萃取且用MgSO4 乾燥。完成並實施二氧化矽急驟層析法(己烷/EtOAc 90:10)後，分離出三氟甲烷磺酸1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯：1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ5.66(m,1H),3.98(m. 4H),2.53(m,2H),2.40(m,2H),1.90(t,2H)。MS(ES+): 289.0(M+1)+ 。
步驟2： 8-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
在氬氣下將包含[Pd(PPh3 )4 ](0.013毫莫耳)及K3 PO4 .H2 O(0.045毫莫耳)之三氟甲烷磺酸1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯(0.03毫莫耳)及2-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(中間體5 ，0.04毫莫耳)之THF(3毫升)溶液於80℃下加熱16小時。完成並實施二氧化矽急驟層析法(己烷/EtOAc 4:1)後，獲得8-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ7.62(s,1H),6.82(s,1H),5.74(m,1H),4.65(m,1H),4.04(m,4H),2.47(m,4H),2.27(s,3H),1.89(t,2H),1.29(d,6H)。MS(ES+): 334.16(M+1)+ 。
步驟3： 4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)環己-3-烯酮
在室溫下將8-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(0.1毫莫耳)存於2.5毫升TFA與CH2 Cl2 (1:4 v/v)中之溶液攪拌6小時。完成並實施二氧化矽急驟層析法(己烷/EtOAc 4:1)後，獲得4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)環己-3-烯酮。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ7.63(s,1H),6.81(s,1H),5.73(m,1H),4.62(m,1H),3.07(m,2H),2.68(m,4H),2.27(s,3H),1.37(d,6H)。MS(ES+): 290.13(M+1)+ 。
步驟4： 4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基環己-3-烯胺
向4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)環己-3-烯酮(0.1毫莫耳)及二甲胺(0.11毫莫耳)存於2毫升1,2-二氯乙烷中之溶液中添加AcOH(0.1毫莫耳)及NaBH(OAc)3 (0.11毫莫耳)。在室溫下將反應混合物攪拌10小時。完成並實施二氧化矽急驟層析法(CH2 Cl2 /MeOH 9:1)後，獲得4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基環己-3-烯胺。MS(ES+): 319.19(M+1)+ 。
步驟5 ：4-(4-(二甲胺基)環己基)-2-異丙氧基-5-甲基苯胺
在氬氣下向4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基環己-3-烯胺(0.1毫莫耳)之10毫升MeOH溶液中添加Pd/C(5毫克)。在1 atm. H2 下將懸浮液攪拌6小時。過濾後去除溶劑並獲得4-(4-(二甲胺基)環己基)-2-異丙氧基-5-甲基苯胺。MS(ES+): 291.24(M+1)+ 。
步驟6
根據先前所述程序(實例7，步驟4) 使用來自步驟5之產物生成標題化合物5-氯-N2-[4-(4-二甲胺基-環己基)-2-異丙氧基-5-甲基-苯基]-N4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(21 )。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ8.36-8.38(d,1H),8.20(s,1H),7.97-7.99(m,1H),7.69-7.73(m,1H),7.46-7.52(m,2H),6.89-7.02(d,1H),4.60-4.66(m,1H),3.37-3.39(m,1H),3.00(s,3H),2.90(s,3H),2.17-2.22(m,4H),1.64-2.01(m,8H),1.25-1.32(m,12H);MS(ES+): 600.3(M+1)+ 。
本發明之實例性化合物係如下所述。表1展示式(1A)實例性化合物。
表2展示式(1C)實例性化合物。
實例17
4'-(5-氯-4-(2-(異丙基磺醯基)苯基胺基)吡啶-2-基胺基)-5'-甲氧基-2'-甲基聯苯-4-甲酸甲酯(254)
步驟1：4'-胺基-5'-甲氧基-2'-甲基聯苯-4-甲酸甲酯
可根據先前所述程序(實例7，步驟1及2) 使用適宜試劑合成4'-胺基-5'-甲氧基-2'-甲基聯苯-4-甲酸甲酯；MS m/z 272.1(M+1)。
步驟2：4'-(4-溴-5-氯吡啶-2-基胺基)-5'-甲氧基-2'-甲基聯苯-4-甲酸甲酯
將在步驟1中生成之4'-胺基-5'-甲氧基-2'-甲基聯苯-4-甲酸甲酯(200毫克，0.75毫莫耳)、2,4-二溴-5-氯吡啶(222毫克，0.82毫莫耳，1.1當量)、Pd2 (dba)3 (17毫克，0.02毫莫耳，0.025當量)、二甲基氧雜蒽(22毫克，0.04毫莫耳，0.05當量)及Cs2 CO3 (365毫克，1.1毫莫耳，1.5當量)添加至THF(5毫升)中。將N2 氣鼓泡穿過所獲得混合物5分鐘然後在150℃下加熱4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物稀釋至EtOAc中且用H2 O洗滌。將EtOAc層經Mg2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。使用矽膠層析法(己烷-EtOAc)提供4'-(4-溴-5-氯吡啶-2-基胺基)-5'-甲氧基-2'-甲基聯苯-4-甲酸甲酯；MS m/z 461.0(M+1)。
步驟3：4'-(5-氯-4-(2-(異丙基磺醯基)苯基胺基)吡啶-2-基胺基)-5'-甲氧基-2'-甲基聯苯-4-甲酸甲酯(254)
將在步驟2中生成之4'-(4-溴-5-氯吡啶-2-基胺基)-5'-甲氧基-2'-甲基聯苯-4-甲酸甲酯(9毫克，0.022毫莫耳)、2-(異丙基磺醯基)苯胺(4毫克，0.022毫莫耳，1當量)、Pd2 (dba)3 (1.7毫克，0.002毫莫耳，0.1當量)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三-異-丙基-1,1-聯苯(1.8毫克，0.004毫莫耳，0.2當量)及第三丁醇鈉(2.7毫克，0.028毫莫耳，1.3當量)添加至THF(1毫升)中。將N2 氣鼓泡穿過所獲得混合物5分鐘然後在150℃下加熱4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物稀釋入EtOAc中且用H2 O洗滌。將EtOAc層經Mg2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。使用矽膠層析法(己烷-EtOAc)提供4'-(5-氯-4-(2-(異丙基磺醯基)苯基胺基)吡啶-2-基胺基)-5'-甲氧基-2'-甲基聯苯-4-甲酸甲酯(254 )；MS m/z 580.2(M+1)。
本發明之實例性化合物係如下所述。表3展示式(5)實例性化合物。
表4展示可用於治療、改善或預防響應對退行分化型淋巴瘤激酶(ALK)活性、黏著斑激酶(FAK)、ζ-鏈-結合性蛋白激酶70(ZAP-70)、胰島素樣生長因子(IGF-1R)之抑制之病況之其他化合物。
可使用下述分析方法以及業內已知之其他方法評估本發明化合物抑制ALK之能力。
Ba/F3細胞系組及試劑
Ba/F3為鼠IL-3-依賴性前B淋巴瘤細胞系。使用親代Ba/F3細胞產生一組亞系，其增殖及存活由於利用個別酪胺酸激酶穩定轉導而不依賴於IL-3，該等激酶係藉由與TEL(胺基酸1-375)或BCR之胺基末端部分融合來激活。為生成藉由Tel-酪胺酸激酶(TK)融合轉化之Ba/F3細胞系，用包含各激酶結構域之逆轉錄病毒轉染親代Ba/F3細胞且對其實施嘌呤黴素選擇及IL-3撤除以獲得不依賴於IL-3的經轉化Ba/F3細胞。
將經轉染各Ba/F3細胞在補充有10% FBS(Hyclone Cat編號SV30014.03,Logan,UT)、4.5克/升葡萄糖(Sigma編號G5400,St.Louis,MO)、1.5克/升碳酸氫鈉(Biowhittaker編號17-613E,Walkersville,MD)及Pen/Strep(Gibco編號10378-016,Carlsbad,CA)之RPMI-1640培養基(Gibco Cat編號11875093,Carlsbad,CA)中培養。將細胞每週分樣兩次。
Ba/F3細胞生存力抑制分析
如下所述測定測試化合物抵抗各種經Tel-TK轉化Ba/F3系之效能。將指數生長之BaF3 Tel-TK細胞在新鮮培養基中稀釋至75,000細胞/毫升且使用μFill液體分配器(BioTek,Winooski,VT,USA)以50微升/孔將其接種至384-孔板(3750細胞/孔)中。將各細胞系接種至兩塊相同板中。用DMSO將測試及對照化合物連續稀釋且將其排列於聚丙烯384孔板中。使用針轉移裝置將50奈升化合物轉移至分析板中且將板在37℃(5% CO2 )下培養48小時。添加25微升Bright-Glo(Promega,Madison,WI,USA)且使用Analyst GT(Perkin Elmer,Wellesley,MA)量化發光。使用定製曲線擬合軟體來作為抑制劑濃度對數的函數產生%細胞生存力之對數擬合。將IC50 內插作為將細胞生存力降低至DMSO對照50%所需的化合物濃度。根據與上述相同之程序將在IL-3(1奈克/毫升終濃度)存在下維持及培養之親代Ba/F3細胞在包含IL-3(1奈克/毫升終濃度)之新鮮培養基中稀釋至75,000細胞/毫升。
Kapas 299細胞分析
經螢光化Karpas 299(Karpas299-Luc)係藉由轉染編碼螢光素酶基因之逆轉錄病毒而生成，且將其在補加10% FBS、1% P/S/L-Glu之RPMI-1649培養基中培養。在第1日，收穫細胞且使其以150,000細胞/毫升(細胞數量係使用ViCell(BD)加以量測)之密度再懸浮。使用μFill(Bio-TEK)以50微升體積使細胞自經稀釋懸浮液分配至384孔分析板中。使用50奈升針頭將經連續稀釋化合物(存於DMSO中)轉移至板中。在37℃下將分析板培養48小時。在第4日，使用μFill(Bio-TEK)添加25微升/孔之Bright-Glo試劑(Promega)。在30分鐘內，使用Analyst GT以用於發光性檢測之缺省設置量測螢光素酶信號。
酵素HTRF分析
ALK酵素及IGF1R及INSR係購自Upstate。下列試劑係自行製備；10×激酶緩衝液(KB)(200 mM Tris(pH 7.0)、100 mM MgCl2 、30 mM MnCl2 、50 nM NaVO4 )、10 mM ATP、100毫克/毫升BSA、0.5 M EDTA、4 M KF。使用來自Perkin-Elmer之Proxiplate-384實施分析。包括底物(Biotinpoly-GT(61GT0BLB)、Mab PT66-K、(61T66KLB)、Streptavidin-XLent (611SAXLB))之所有HTRF試劑皆係購自CIS-US公司。
藉由將ATP(終濃度，3 μM)及生物素化聚-GT(終濃度，10奈克/微升)添加至1×KB中，且使用μFill(Bio-TEK)以5微升/孔使其分配至Proxiplate-384中來製備底物/ATP混合物。使用50奈升針頭將經連續稀釋之化合物(存於DMSO中)轉移至板中。使用μFill(Bio-TEK)添加5微升已製備酵素混合物(酵素(終濃度，5奈克/微升)與BSA及DTT混合於1×KB中)以起始激酶反應。在室溫下將分析板培養2小時。藉由將Mab PT66-K及Streptavidin-XLent 二者添加至含有KF(終濃度，125 mM)、EDTA(終濃度，50 mM)及BSA(終濃度，100微克/毫升)之0.5×KB溶液中來製備檢測混合物。在反應結束時，添加10微升檢測混合物且在量測前將其於室溫下培養30分鐘。使用Analyst-GT(分子動力學)檢測HTRF信號。
在U2OS細胞中使用RE1-pGL3針對IGF1-S3-5或INSR-S3-5實施報導基因分析
在Mc Coy 10% FBS中接種10M細胞/T175燒瓶，且4天後吸出培養基並添加新鮮培養基。次日(接種後5天)，將細胞胰蛋白酶化，用PBS洗滌一次，然後使細胞再懸浮於含有4%脫脂血清及P/S/G之Mc-Coy培養基中。計數細胞且將其稀釋至400,000細胞/毫升。
對於95毫升細胞(400000細胞/毫升(40M))，製備以下DNA/Fugene6混合物：5毫升無血清Mc-Coy培養基；120微克DNA混合物(20微克IGF1R-S3-5或INSR-S3-5+100微克RE1-pGL3)；及240微升Fugene6試劑。將DNA/Fugene6混合物培養15分鐘之後將其添加至細胞之4%脫脂血清懸浮液中。將細胞以50微升/孔分配於384孔板中。22-24小時後，使用針頭添加50奈升經連續稀釋之化合物。30分鐘後，使用μ-Fill添加稀釋於含4%脫脂血清之Mc-Coy中之2微升26X IGF1(或100×胰島素)劑量。30小時後，添加25微升100% bright-glo且用Analyst-GT讀數以量測發光。
應瞭解，本文所述實例及實施例僅用於舉例說明之目的，且基於其之各種修改或變化可為熟習此項技術者所瞭解且欲包括於本申請案之精神與範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。本文為各種目的所引用的所有出版物、專利及專利申請皆以引用方式併入本文中。

Claims (7)

  1. 一種式(1)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為，A1 及A4 各自獨立為C；A2 及A3 各自為C；R1 及R2 一起形成視情況經取代之5至6員芳基或包含1至3個氮原子之雜芳基或雜環；R3 為SO2 (C1-3 烷基)；R4 不存在且n為0；R7 及R10 各自獨立為H；R、R5 及R5' 各自獨立為H或C1-6 烷基；R6 為O(C1-3 烷基)；R8 及R9 其中之一者為Y且另一者為烷基；Y為環己基、六氫吡啶基或異噁唑基，其各自視情況經以下基團取代：C1-6 烷基、羥基C1-8 烷基、C1-8 烷氧基C1-8 烷基、胺基、胺甲醯基、C1-8 烷基胺甲醯基；或未經取代或經C1-6 烷基取代之雜環。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群： N6-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺， N6-(4-(1-乙基六氫吡啶-4-基)-2-異丙氧基-5-甲基苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺， N6-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6- 二胺， 2-(4-(5-異丙氧基-4-(4-(2-(異丙基磺醯基)苯基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基胺基)-2-甲基苯基)六氫吡啶-1-基)乙醇， N6-(2-異丙氧基-4-(1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-5-甲基苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺， N6-(4-(4-(二甲基胺基)環己基)-2-異丙氧基-5-甲基苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6- 二胺， N6-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺， N6-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺，及 N6-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-3-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群： N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-N6-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺， N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)喹唑啉-2,4-二胺， N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-6-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺， N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4-二胺， N2-(4-(4-(二甲基胺基)環己基)-2-異丙氧基-5-甲基苯基)-N6-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺， N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶- 2,4-二胺，及 N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)。吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物係N6-(4-(1-乙基六氫吡啶-4-基)-2-異丙氧基-5-甲基苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物係N6-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群： N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(甲基磺醯基)苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺， N2-(4-(1-乙基六氫吡啶-4-基)-2-異丙氧基-5-甲基苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺， 2-(4-(5-異丙氧基-4-(4-(2-(異丙基磺醯基)苯基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-2-甲基苯基)六氫吡啶-1-基)丙-1-醇， N2-(2-異丙氧基-4-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)-5-甲基苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺， 2-(4-(5-異丙氧基-4-(4-(2-(異丙基磺醯基)苯基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-2-甲基苯基)六氫吡啶-1-基)乙醇， N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1'-甲基-1,4'-聯六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺， N2-(2-異丙氧基-4-甲基-5-(3-甲基異噁唑-5-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺， N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺， N2-(2-異丙氧基-4-(1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-5-甲基苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺， 3-(4-(5-異丙氧基-4-(4-(2-(異丙基磺醯基)苯基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-2-甲基苯基)六氫吡啶-1-基)丙-1-醇， 2-(4-(5-異丙氧基-4-(4-(2-(異丙基磺醯基)苯基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-2-甲基苯基)六氫吡啶-1-基)乙酸， 3-(4-(5-異丙氧基-4-(4-(2-(異丙基磺醯基)苯基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-2-甲基苯基)六氫吡啶-1-基)丙酸， 2-(4-(5-異丙氧基-4-(4-(2-(異丙基磺醯基)苯基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-2-甲基苯基)六氫吡啶-1-基)乙醯胺， 3-(4-(5-異丙氧基-4-(4-(2-(異丙基磺醯基)苯基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-2-甲基苯基)六氫吡啶-1-基)丙醯胺， 4-(5-異丙氧基-4-(4-(2-(異丙基磺醯基)苯基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-2-甲基苯基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺， N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(六氫吡啶-3-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺， N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺， 2-(3-(5-異丙氧基-4-(4-(2-(異丙基磺醯基)苯基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-2-甲基苯基)六氫吡啶-1- 基)乙醇， N2-(2-異丙氧基-4-(1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-3-基)-5-甲基苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺， 5-(5-異丙氧基-4-(4-(2-(異丙基磺醯基)苯基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-2-甲基苯基)-N-甲基六氫吡啶-2-甲醯胺，及 N2-(2-異丙氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至6中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑。
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