TWI607007B - ４－胺基－咪唑并喹啉化合物 - Google Patents

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Description

4-胺基-咪唑并喹啉化合物
本發明係關於具有醫藥活性之新穎4-胺基-咪唑并喹啉衍生物、其製造、含有其之醫藥組合物及其用作藥劑之潛能。
具體而言，本發明係關於下式之化合物
其中R1至R4及X係如下文所闡述，或其醫藥上可接受之鹽。
該等化合物係TLR激動劑。具體而言，該等化合物係TLR7及/或TLR8之激動劑且更具體而言係TLR7及TLR8兩種受體之激動劑。因此，其可用於治療及預防癌症、自體免疫及傳染病。例如，其可用於抵抗諸如癌症、自體免疫或傳染病等疾病之疫苗中。
類鐸受體(Toll-like receptor，TLR)係表現於免疫系統之細胞(如樹突狀細胞、巨噬細胞、單核球、T細胞、B細胞、NK細胞及肥胖細胞)上亦及於內皮及上皮細胞上之跨膜受體之家族(Kawai等人，Immunity,2011,34,637-650,Kawai等人，Nat.Immunol.,2010,11,373-384)。識別細菌及真菌組份之TLR表現於細胞表面上(即TLR1、2、4、5及6)，而識別病毒或微生物核酸之其他TLR(如TLR3、7、8 及9)局部化至內胞溶體/吞噬體膜(Henessy等人Nat.Rev.Drug Discovery 2010,9,293-307)。TLR活化使得誘導並釋放促發炎細胞介素，其中特定活化序列及反應端視特定TLR及細胞類型而定。TLR7及TLR8皆表現於單核球及巨噬細胞中，且TLR7亦高度表現於類漿細胞樹突狀細胞中且TLR8高度表現於骨髓樣樹突狀細胞及肥胖細胞中。兩種受體係藉由ssRNA活化且其活化刺激產生細胞介素(例如IL-6、IL-12、TNF-α及IFN-γ及其他共刺激分子及趨化介素受體)。依賴於細胞類型，細胞在經TLR7/8激動劑活化後亦產生I型干擾素、IFNα(來自類漿細胞樹突狀細胞)及IFNβ(Uematsu等人，J.Biol.Chem.,2007,282,15319-15323)。
已在許多專利(即WO1992015582、US 2003187016、WO 2005076783、WO2007024612、WO2009111337、WO2010093436、WO2011017611、WO2011068233、WO2011139348、WO2012066336、WO2012167081、WO2013033345、WO 2013067597、WO2013166110及US2013202629)中鑑別出TLR7及TLR8兩種受體之小分子激動劑以及經改質用作疫苗佐劑或偶聯物之類似物。已使用排他性的TLR7激動劑獲得臨床經驗。眾多種早期化合物已展示抗病毒及抗癌性質。例如，美國食品藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)已批準TLR7激動劑咪喹莫特(imiquimod)(ALDARATM)作為局部藥劑用於治療生殖器疣、表淺性基底細胞癌及光化角化症。然而，由於在以治療水準實施全面趨化介素刺激後觀察到之無法忍受之心臟毒性，已放棄早期TLR7激動劑(如雷西莫特(resiquimod))之全身應用(Holldack,Drug Discovery Today,2013,1-4)。對TLR8激動劑之瞭解較為滯後且大多限於利用早期混合TLR7/8激動劑(如雷西莫特)之資料且最近限於VentiRX Pharmaceuticals(即WO2010054215,WO2012045090)所闡述之化合物。目前，業內仍需要 其他小分子TLR7及TLR8激動劑，特定而言彼等具有改良效能者。
本發明係關於較此類型之已知TLR7及/或TLR8激動劑具有改良細胞效能之1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺-2-甲基丙-2-基氧基衍生物，其用於治療癌症，較佳地實體腫瘤及淋巴瘤，及其他用途，包括治療某些皮膚病況或疾病(例如異位性皮膚炎)，治療傳染病、較佳地病毒疾病，及在經調配用於癌症療法之疫苗中用作佐劑，或藉由連續刺激將受體脫敏用於自體免疫疾病之治療中。
特定而言，本發明揭示直接衍生於具有胺基乙基或甘胺酸部分之三級醇之1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺-2-甲基丙-2-基氧基衍生物。由於三級醇之反應性較差，故該等衍生物顯然已逃避早期的合成嘗試。令人驚訝的是，該等新穎化合物在TLR7下具有高細胞效能，此與雷西莫特本身相當或較其甚至更好，而早期闡述之近類似物(例如1-(2-(2-胺基乙氧基)乙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺)(US20030187016之實例69)並未顯示所需要之活性。另外且亦令人驚訝的是，所闡述之1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺-2-甲基丙-2-基氧基衍生物係強TLR8受體激動劑，其效能與迄今所揭示之來自其他化學類別之TLR8激動劑相當或優於該等激動劑，且較雷西莫特本身顯著改良。因此，本發明化合物滿足以改良之效能活化TLR7及TLR8兩種受體之需要。
本發明係關於下式之4-胺基-咪唑并喹啉衍生物
其中R1 係C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R2 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、羥基-C1-7-烷基、烷氧基-C1-7-烷基、羧基、羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、胺基羰基-C1-7-烷基、胺基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基胺基-羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基胺基-羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基-磺醯基-C1-7-烷基、胺磺醯基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-胺磺醯基-C1-7-烷基，苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之基團取代：C1-7-烷基、C1-7-環烷基、鹵素、鹵素-C1-7-烷基、鹵素-C1-7-烷氧基、羥基、羥基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基磺醯基、羥基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺醯基、羧基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺醯基、胺基、C1-7-烷基胺基、二-C1-7-烷基胺基及硝基，及苯氧基，該苯氧基未經取代或經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之基團取代：C1-7-烷基、C1-7-環烷基、鹵素、鹵素-C1-7-烷基、鹵素-C1-7-烷氧基、羥基、羥基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-磺醯基、羥基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺醯基、羧基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺醯基、胺基、C1-7-烷基胺基、二-C1-7-烷基胺基及硝基；R3 係氫或鹵素；R4 係選自由以下組成之群：-O-(CH2)m-NHR5，及-O-(CO)-(CH2)n-NHR6， 其中m係選自1、2或3，n係選自1或2，R5係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、胺基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、雜芳基羰基、羧基、羧基-C1-7-烷基及C1-7-烷氧基羰基-胺基-C1-7-烷基-羰基，且R6係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、胺基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、雜芳基羰基、羧基、羧基-C1-7-烷基及C1-7-烷氧基羰基-胺基-C1-7-烷基-羰基，或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦係關於製造式I化合物之製程。
本發明亦係關於包含如上文所闡述之式I化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑之醫藥組合物。
本發明之另一態樣係式I化合物之用途，其係作為治療活性物質用於治療可由TLR激動劑、具體而言TLR7及/或TLR8激動劑、更具體而言TLR7及TLR8受體介導之疾病。因此，本發明係關於治療可由TLR激動劑介導之疾病(例如癌症及自體免疫或傳染病)之方法。
除非另有說明，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義相同的含義。另外，闡述以下定義來闡釋並定義用於闡述本發明之各種術語之含意及範圍。
除非另外指明，否則本申請案中使用之命名法係基於IUPAC系統命名法。
術語「本發明化合物(compound(s)of this invention及 compound(s)of the present invention)」係指式I化合物及其溶劑合物或鹽(例如，醫藥上可接受之鹽)。
術語「取代基」表示替代母體分子上之氫原子的原子或原子群。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴及碘，其中氟、氯及溴尤其令人感興趣。更具體而言，鹵素係指氟及氯。
術語「烷基」單獨或與其他基團組合係指具有1至20個碳原子、較佳地1至16個碳原子、更具體而言1至10個碳原子之具支鏈或直鏈單價飽和脂肪族烴基團。術語「C1-10-烷基」係指具有1至10個碳原子之具支鏈或直鏈單價飽和脂肪族烴基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、1,1,3,3-四甲基-丁基及諸如此類。更具體而言，術語「烷基」亦涵蓋如下文所闡述之低碳數烷基。
術語「低碳數烷基」或「C1-7-烷基」單獨或組合表示具有1至7個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，具體而言具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基且更具體而言具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。直鏈及具支鏈C1-7烷基之實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異構戊基、異構己基及異構庚基，具體而言甲基及乙基。
術語「低碳數烯基」或「C2-7-烯基」表示包含烯烴鍵及2至7個、具體而言3至6個、更具體而言3至4個碳原子之直鏈或具支鏈烴殘基。烯基之實例係乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基及異丁烯基，具體而言乙烯基。
術語「環烷基」或「C3-7-環烷基」表示含有3至7個碳原子之飽和單環烴基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，更具體而言環丙基。另外，術語「環烷基」亦涵蓋含有3至10個碳原子之 二環烴基團。二環意指由兩個具有一或多個共用碳原子之飽和碳環組成之環烷基。二環環烷基之實例係二環[2.2.1]庚基或二環[2.2.2]辛基。
術語「低碳數烷氧基」或「C1-7-烷氧基」係指基團R’-O-，其中R’係低碳數烷基且術語「低碳數烷基」具有先前所給出之含義。低碳數烷氧基之實例係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，具體而言甲氧基。
術語「低碳數烷氧基烷基」或「C1-7-烷氧基-C1-7-烷基」係指如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之至少一個氫原子係經低碳數烷氧基替代。在低碳數烷氧基烷基中，尤其令人感興趣者係甲氧基甲基、2-甲氧基乙基及2-乙氧基乙基，其中2-乙氧基乙基最令人感興趣。
術語羥基或羥基意指基團-OH。
術語「低碳數羥基烷基」或「羥基-C1-7-烷基」係指如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之至少一個氫原子經羥基替代。尤其令人感興趣之低碳數羥基烷基係羥基甲基或羥基乙基。
術語「低碳數鹵素烷基」或「鹵素-C1-7-烷基」係指如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之至少一個氫原子經鹵素原子、具體而言氟或氯、最具體而言氟替代。在低碳數鹵素烷基中，尤其令人感興趣者係三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基及氯甲基，其中三氟甲基更令人感興趣。
術語「低碳數鹵素烷氧基」或「鹵素-C1-7-烷氧基」係指如上文所定義之低碳數烷氧基，其中低碳數烷氧基之至少一個氫原子經鹵素原子、具體而言氟或氯、最具體而言氟替代。在低碳數鹵素烷氧基中，尤其令人感興趣者係三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基及氯甲氧基，更具體而言三氟甲氧基。
術語「羧基」意指基團-COOH。
術語「低碳數羧基烷基」或「羧基-C1-7-烷基」係指如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之至少一個氫原子經羧基替代。在低碳數羧基烷基中，尤其令人感興趣者係羧基甲基(-CH2-COOH)及羧基乙基(-CH2-CH2-COOH)。
術語「低碳數烷氧基羰基」或「C1-7-烷氧基羰基」係指基團-COOR，其中R係低碳數烷基且術語「低碳數烷基」具有先前所給出之含義。尤其令人感興趣之低碳數烷氧基羰基係甲氧基羰基或乙氧基羰基。
術語「低碳數烷氧基羰基烷基」或「C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基」意指如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之一個氫原子經C1-7-烷氧基羰基替代。具體低碳數烷氧基羰基烷基係-CH2-COOCH3。
術語「低碳數烷基羰基」或「C1-7-烷基羰基」意指基團-C(O)-R，其中R係如上文所定義之低碳數烷基。尤其令人感興趣之低碳數烷基羰基係甲基羰基或乙醯基。
術語「低碳數烷氧基羰基烷基」或「C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基」係指如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之至少一個氫原子經低碳數烷氧基羰基替代。尤其令人感興趣之低碳數烷氧基羰基-烷基係-(CH2)2-COOC2H5。
術語「低碳數烷氧基羰基烯基」或「C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基」係指如上文所定義之低碳數烯基，其中低碳數烯基之至少一個氫原子經低碳數烷氧基羰基替代。尤其令人感興趣之低碳數烷氧基羰基-烯基係-(CH2)2-COOC2H5。
術語「低碳數烷基磺醯基」或「C1-7-烷基磺醯基」意指基團-S(O)2-R，其中R係如上文所定義之低碳數烷基。尤其令人感興趣之低 碳數烷基磺醯基係甲基磺醯基。
術語「低碳數烷基磺醯基烷基」或「C1-7-烷基磺醯基-C1-7-烷基」意指如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之一個氫原子經C1-7-烷基磺醯基替代。具體低碳數烷基磺醯基烷基係-CH2-S(O)2-CH3。
術語「低碳數羥基烷基磺醯基」或「羥基-C1-7-烷基磺醯基」係指如上文所定義之低碳數烷基磺醯基，其中低碳數烷基磺醯基之至少一個氫原子經羥基替代。尤其令人感興趣之低碳數羥基烷基磺醯基係羥基乙基磺醯基。
術語「低碳數烷氧基烷基磺醯基」或「C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺醯基」係指如上文所定義之低碳數烷基磺醯基，其中低碳數烷基磺醯基之至少一個氫原子經低碳數羥基替代。尤其令人感興趣之低碳數烷氧基烷基磺醯基係甲氧基乙基磺醯基或乙氧基乙基磺醯基。
術語「低碳數烷氧基羰基烷基磺醯基」或「C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-磺醯基」係指如上文所定義之低碳數烷基磺醯基，其中低碳數烷基磺醯基之至少一個氫原子經低碳數烷氧基羰基替代。尤其令人感興趣之低碳數烷氧基羰基-烷基磺醯基係-S(O)2-(CH2)2-COOCH3。
術語「羧基烷基磺醯基」或「羧基-C1-7-烷基磺醯基」係指如上文所定義之低碳數烷基磺醯基，其中低碳數烷基磺醯基之至少一個氫原子經羧基替代。尤其令人感興趣之低碳數羧基-烷基磺醯基係-S(O)2-(CH2)3-COOH或-S(O)2-(CH2)4-COOH。
術語「胺磺醯基」或「胺基磺醯基」意指基團-S(O)2-NH2。
術語「低碳數烷基胺磺醯基」或「C1-7-烷基-胺磺醯基」定義基團-S(O)2-NH-R，其中R係低碳數烷基且術語「低碳數烷基」具有先前所給出之含義。低碳數烷基胺磺醯基之實例係甲基胺磺醯基(甲基胺基磺醯基)。
術語「低碳數胺磺醯基烷基」或「胺磺醯基-C1-7-烷基」定義如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之一個氫原子經基團-S(O)2-NH2替代。
術語「低碳數烷基胺磺醯基烷基」或「C1-7-烷基-胺磺醯基烷基」定義如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之一個氫原子經基團-S(O)2-NH-R替代，其中R係低碳數烷基且術語「低碳數烷基」具有先前所給出之含義。
「胺基」係指基團-NH2。術語「C1-7-烷基胺基」意指基團-NHR，其中R係低碳數烷基且術語「低碳數烷基」具有先前所給出之含義。術語「二-C1-7-烷基胺基」意指基團-NRR’，其中R及R’係如上文所定義之低碳數烷基。
術語「低碳數胺基烷基」或「胺基-C1-7-烷基」係指如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之至少一個氫原子經胺基替代。尤其令人感興趣之低碳數胺基烷基係胺基甲基或2-胺基乙基。
術語「胺基羰基」係指基團-CO-NH2。
術語「低碳數胺基烷基羰基」或「胺基-C1-7-烷基-羰基」係指基團-CO-R”」，其中R”係如前文所定義之低碳數胺基烷基。
術語「低碳數胺基羰基烷基」或「胺基羰基-C1-7-烷基」意指如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之至少一個氫原子經胺基羰基替代。尤其令人感興趣之低碳數胺基羰基烷基係-CH2-CONH2。
術語「低碳數烷基胺基羰基烷基」或「C1-7-烷基-胺基羰基-C1-7-烷基」係指如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之一個氫原子經基團-CONH-R替代，其中R係如前文所定義之低碳數烷基。
C1-7-烷氧基羰基-胺基-C1-7-烷基-羰基
術語「低碳數烷氧基羰基胺基烷基羰基」或「C1-7-烷氧基羰基-胺基-C1-7-烷基-羰基」係指如上文所定義之低碳數胺基烷基羰基，其 中胺基之至少一個氫原子經低碳數烷氧基羰基替代。尤其令人感興趣之低碳數烷氧基羰基-烷基磺醯基係-CO-(CH2)5-NH-COOC(CH3)3。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「硝基」係指基團-NO2。
術語「苯基羰基」意指基團-CO-Phe，其中Phe代表視情況經取代之苯基。
術語「雜芳基」一般而言係指包含一個、兩個、三個或四個選自氮、氧及/或硫之原子之芳香族5-或6-員環，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、2,4-二側氧基-1H-嘧啶基、嗒嗪基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、氮呼基、二氮呯基。術語「雜芳基」進一步係指包含5至12個環原子之二環芳香族基團，其中一或兩個環可含有一個、兩個或三個選自氮、氧或硫之原子，例如喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹喏啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基及吲唑基。更具體而言，「雜芳基」係指選自由以下組成之群之芳香族6-員環：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及嗒嗪基，更具體而言吡啶基。
術語「側氧基」意指雜芳基環之C原子可經=O取代，因此意指雜芳基環可含有一或多個羰基(-CO-)基團。
術語「雜芳基羰基」意指基團-CO-Het，其中Het係如上文所定義之視情況經取代之雜芳基。
術語「醫藥上可接受」表示可用於製備醫藥組合物之物質之屬性，該醫藥組合物通常安全、無毒性且既不在生物上亦不在其他方面不合意且對獸醫以及人類醫藥用途而言可接受。
式I化合物可形成醫藥上可接受之鹽。術語「醫藥上可接受之 鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效性及性質但並非在生物上或其他方面不合意之鹽。醫藥上可接受之鹽包括酸及鹼加成鹽二者。鹽為(例如)式I化合物與以下之酸加成鹽：生理上相容之礦物酸，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；或有機酸，例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、帕莫酸(embonic acid)、琥珀酸或柳酸。此外，醫藥上可接受之鹽可自向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽及諸如此類。源自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包括天然存在之經取代胺在內的經取代胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂(例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因(caffeine)、普魯卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、六氫吡嗪、N-乙基六氫吡啶、六氫吡啶、聚胺樹脂。式I化合物亦可以兩性離子形式存在。尤其令人感興趣之式I化合物之醫藥上可接受之鹽係鈉鹽或與三級胺之鹽。
亦可溶劑化(例如水合)式I化合物。溶劑化可在製程之過程中實現或可因(例如)最初無水之式I化合物之吸濕性質(水合)而發生。術語「醫藥上可接受之鹽」亦包括生理上可接受之溶劑合物。
術語「激動劑」表示增強另一化合物或受體位點之活性之化合物，如例如以下中所定義：Goodman及Gilman之「The Pharmacological Basis of Therapeutics，第7版」，第35頁，Macmillan Publ.Company,Canada,1985。「完全激動劑」實現完全反應，而「部分激動劑」即便當佔據總受體群時實現少於完全之活化。「反向激動 劑」產生與激動劑相反之效應，但結合至相同受體結合位點。
術語「半最大有效濃度」(EC50)表示在活體內獲得50%最大具體效應所需要之具體化合物之血漿濃度。
術語「治療有效量」表示本發明化合物在投與個體時(i)治療或預防具體疾病、病況或病症，(ii)減弱、改善或消除具體疾病、病況或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所闡述之具體疾病、病況或病症之一或多種症狀發作之量。「治療有效量」可端視化合物、所治療疾病狀態、所治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、投與途徑及形式、主治醫師或獸醫從業人員之判斷及其他因素變化。
詳細而言，本發明係關於下式之化合物
其中R1 係C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R2 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、羥基-C1-7-烷基、烷氧基-C1-7-烷基、羧基、羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、胺基羰基-C1-7-烷基、胺基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基胺基-羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基胺基-羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基-磺醯基-C1-7-烷基、胺磺醯基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-胺磺醯基-C1-7-烷基，苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之基團取代：C1-7-烷基、C1-7-環烷基、鹵素、鹵素-C1-7-烷基、 鹵素-C1-7-烷氧基、羥基、羥基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基磺醯基、羥基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺醯基、羧基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺醯基、胺基、C1-7-烷基胺基、二-C1-7-烷基胺基及硝基，及苯氧基，該苯氧基未經取代或經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之基團取代：C1-7-烷基、C1-7-環烷基、鹵素、鹵素-C1-7-烷基、鹵素-C1-7-烷氧基、羥基、羥基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-磺醯基、羥基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺醯基、羧基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺醯基、胺基、C1-7-烷基胺基、二-C1-7-烷基胺基及硝基；R3 係氫或鹵素；R4 係選自由以下組成之群：-O-(CH2)m-NHR5，及-O-(CO)-(CH2)n-NHR6，其中m係選自1、2或3，n係選自1或2，R5係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、胺基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、雜芳基羰基、羧基、羧基-C1-7-烷基及C1-7-烷氧基羰基-胺基-C1-7-烷基-羰基，且R6係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、胺基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、雜芳基羰基、羧基、羧基-C1-7-烷基及C1-7-烷氧基羰基-胺基-C1-7-烷基-羰基，或其醫藥上可接受之鹽。
在具體態樣中，本發明係關於下式之化合物
其中R1 係C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R2 係選自由以下組成之群：氫、羥基、羥基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、羧基、羧基-C1-7-烷基、胺基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基胺基-羰基-C1-7-烷基、烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-磺醯基-C1-7-烷基、胺磺醯基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-胺磺醯基-C1-7-烷基，苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之基團取代：C1-7-烷基、C3-7-環烷基、鹵素、鹵素-C1-7-烷基、鹵素-C1-7-烷氧基、羥基、羥基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基磺醯基、羥基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺醯基、羧基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺醯基、胺基、C1-7-烷基胺基、二-C1-7-烷基胺基及硝基，及苯氧基，該苯氧基未經取代或經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之基團取代：C1-7-烷基、C3-7-環烷基、鹵素、鹵素-C1-7-烷基、鹵素-C1-7-烷氧基、羥基、羥基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-磺醯基、羥基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺醯基、羧基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺醯基、胺基、C1-7-烷基胺基、二-C1-7-烷基胺基及硝基； R3 係氫或鹵素；R4 係選自由以下組成之群：-O-(CH2)m-NHR5，及-O-(CO)-(CH2)n-NHR6，其中m係選自1、2或3，n係選自1或2，R5係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、胺基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、雜芳基羰基、羧基及羧基-C1-7-烷基，且R6係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、胺基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、雜芳基羰基、羧基及羧基-C1-7-烷基，或其醫藥上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R1係C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。更具體而言，R1係乙氧基乙基。
在另一態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R3係氫。
在另一態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R4係-O-(CH2)m-NHR5，且其中m係選自1、2或3且其中R5係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、胺基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、雜芳基羰基、羧基、羧基-C1-7-烷基及C1-7-烷氧基羰基-胺基-C1-7-烷基-羰基。具體而言，本發明係關於式I化合物，其中R4係-O-(CH2)m-NHR5，且其中m係選自1、2或3，且其中R5係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、胺基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、雜芳基羰基、羧基及羧基-C1-7-烷基。
具體而言，本發明係關於式I化合物，其中R4係-O-(CH2)m- NHR5，且其中m係2且R5係如前文所定義。
更具體而言，本發明係關於式I化合物，其中R4係-O-(CH2)m-NHR5，且其中m係2且其中R5係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、雜芳基羰基及C1-7-烷氧基羰基-胺基-C1-7-烷基-羰基，更具體而言其中R5係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基及C1-7-烷氧基羰基-胺基-C1-7-烷基-羰基。最具體而言，本發明係關於式I化合物，其中R4係-O-(CH2)m-NHR5且其中m係2且R5係氫。
本發明亦係關於式I化合物，其中R4係-O-(CH2)m-NHR5，且其中m係選自1、2或3，且其中R5係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基及雜芳基羰基。更具體而言，本發明係關於式I化合物，其中R4係-O-(CH2)m-NHR5且其中m係選自1、2或3且其中R5係氫。
在另一態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R4係-O-(CO)-(CH2)n-NHR6，且其中n係選自1或2，且其中R6係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、胺基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、雜芳基羰基、羧基、羧基-C1-7-烷基及C1-7-烷氧基羰基-胺基-C1-7-烷基-羰基。
具體而言，本發明係關於式I化合物，其中R4係-O-(CO)-(CH2)n-NHR6，且其中n係1或2，且其中R6係如前文所定義。更具體而言，本發明係關於式I化合物，其中R4係-O-(CO)-(CH2)n-NHR6且其中n係1且R6係氫。
在另一態樣中，本發明亦係關於式I化合物，其中R4係-O-(CO)-(CH2)n-NHR6且其中n係1或2且其中R6係氫。
本發明亦係關於式I化合物，其中R2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、羥基-C1-7-烷基、烷氧基-C1-7-烷基、羧基、羧基- C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、胺基羰基-C1-7-烷基、胺基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基胺基-羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基胺基-羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基-磺醯基-C1-7-烷基、胺磺醯基-C1-7-烷基及C1-7-烷基-胺磺醯基-C1-7-烷基。
在另一態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基及C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基。
在具體態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R2係氫。
在另一態樣中，本發明係關於如下之式I化合物，其中R2係苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之基團取代：C1-7-烷基、C3-7-環烷基、鹵素、鹵素-C1-7-烷基、鹵素-C1-7-烷氧基、羥基、羥基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基磺醯基、羥基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺醯基、羧基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺醯基、胺基、C1-7-烷基胺基、二-C1-7-烷基胺基及硝基；或如下之式I化合物，其中R2係苯氧基，該苯氧基未經取代或經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之基團取代：C1-7-烷基、C3-7-環烷基、鹵素、鹵素-C1-7-烷基、鹵素-C1-7-烷氧基、羥基、羥基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-磺醯基、羥基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺醯基、羧基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺醯基、胺基、C1-7-烷基胺基、二-C1-7-烷基胺基及硝基。
本發明之具體式I化合物係以下化合物：1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺， 2-胺基乙酸1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基酯，N-(2-(1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基)菸鹼醯胺，N-(2-(1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基)乙醯胺，3-(2-(1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基胺基)丙-1-醇，6-(2-(1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基胺基)-6-側氧基己基胺基甲酸第三丁基酯，(E)-3-[4-胺基-1-[2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙-2-烯酸乙酯，3-(4-胺基-1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯，3-(4-胺基-1-(2-(2-胺基乙醯氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯，1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，或其醫藥上可接受之鹽。
具體而言，本發明係關於以下式I化合物：1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，2-胺基乙酸1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基酯， 3-(4-胺基-1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯，或其醫藥上可接受之鹽。
更具體而言，本發明係關於式I化合物，其係1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，及其醫藥上可接受之鹽。
更具體而言，本發明係關於選自由以下組成之群之式I化合物：2-胺基乙酸1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基酯，3-(4-胺基-1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯，及其醫藥上可接受之鹽。
具體而言，本發明係關於以下式I化合物之鹽：3-(4-胺基-1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯鹽酸鹽，1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，或其醫藥上可接受之鹽。
應瞭解，本發明中通式I之化合物可在官能基處衍生化以提供能夠在活體內轉化回母體化合物之衍生物。能夠在活體內產生通式I之母體化合物之生理學上可接受且代謝不穩定之衍生物亦在本發明之範圍內。
本發明之另一態樣係製造如上文所定義之式I化合物之製程，該製程包含a)在鹼性條件下使式II化合物 其中R1、R2及R3係如前文所定義且PG係保護基團，與式III化合物反應， 其中m係如前文所定義，並在酸性條件下去除保護基團PG及Boc，以獲得式I-a化合物 其中R1至R3及m係如前文所定義，且視情況使式I-a化合物與式R5-OH之醇或酸或及式R5=O之醛進一步偶合，以獲得式I-c化合物 其中R1至R3、m及R5係如前文所定義，且若期望，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之鹽，或者b)在酯化劑存在下使式II-a化合物 其中R1、R2及R3係如前文所定義且PG’係保護基團，與式IV羧酸反應 其中n係如前文所定義且PG”係保護基團，並用溫和還原劑去除保護基團PG’及PG”，以獲得式I-b化合物 其中R1至R3及n係如前文所定義，且視情況使式I-a化合物與式R6-OH之醇或酸或及式R6=O之醛進一步偶合，以獲得式I-d化合物 其中R1至R3、m及R6係如前文所定義，且若期望，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之鹽。
具體而言，適宜保護基團PG為選自三苯甲基(TRT)或藉由使用異吲哚啉-1,3-二酮、雙-苄基或雙-羧基苄基(雙-Z)保護基團達成之雙保護之胺基-保護基團。
「在鹼性條件下」意指存在鹼(例如氫化鈉或第三丁醇鉀)。反應係在介於0℃與室溫之間之溫度下在適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、二氯甲烷或二噁烷)中實施。
「在酸性條件下去除保護基團PG及Boc」意指用於適宜溶劑中之酸處理經保護化合物，可採用(例如)於諸如二氯甲烷(DCM)等溶劑中之三氟乙酸(TFA)。
適宜保護基團PG’及PG”係與胺基之氮原子形成環狀環之保護基團。具體而言，PG’或PG”會連同其所附接之氮原子一起形成異吲哚啉-1,3-二酮或表示雙-苄基或雙-羧基苄基保護基團。
酯化劑係促進酯化反應之化合物。特定酯化劑係N,N-二異丙基-碳二亞胺。具體而言，該反應係在惰性溶劑(例如DCM)中進行。
「用溫和還原劑去除保護基團PG’及PG”」意指具體而言在惰性溶劑(例如THF)中用肼/水處理經保護化合物。
本發明進一步係關於如上文所定義之式I化合物，其可根據如上文所定義之製程獲得。
可根據(例如)以下方案實現具有一般結構I之化合物之合成。除非另外指示，否則R1至R3及X係如上文所定義。
方案1中給出獲取式AG之起始材料之途徑，且WO 2013/033345(明尼蘇達之大學)中已例示該途徑。
可在鹼(如例如三乙胺)存在下，在惰性溶劑(如例如THF)中，藉由與2-胺基-丙烷二腈及1-胺基-2-甲基-丙-2-醇縮合自適宜地經取代之原酸酯AA獲得化合物AB。適宜地經取代之原酸酯AA市面有售，可由熟習此項技術者合成或已在實驗部分中進行例示。
可藉由如業內已知之重氮化/碘化自化合物AB獲得化合物AC；特定而言藉由在0℃至溶劑之沸騰溫度之溫度下、較佳地在80℃之溫度下，在惰性溶劑(如氯仿)中使用二碘甲烷作為碘化物來源及亞硝酸異戊酯作為亞硝酸鹽來源獲得。
可藉由業內已知之方法使式AC之化合物與式AD之化合物(其中M表示金屬離去基團且R’表示氫及/或適宜保護基團)偶合，以得到式AE之化合物。適宜金屬離去基團可為硼酸、硼酸酯及三氟硼酸酯，且亦可為基於錫或鋅之離去基團。具體而言，可在使用鈀觸媒(如Pd(OAc)2)之鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)型偶合中使用硼酸或硼酸酯，該偶合係在惰性溶劑(如DME)中之三苯基膦以及適宜鹼(如碳酸鈉)存在下進行。反應溫度可在室溫至溶劑之沸點溫度之範圍內，且在許多情形下室溫為適宜選擇。
若在苯胺胺基(一個R’不等於H)下保護化合物AE，則可藉由業內已知之方法實施用於產生類型AF之化合物之去保護，且使用TFA對保護基團實施酸式裂解為較佳選擇。
可藉由在酸觸媒存在下實施熱縮合(環閉合)自化合物AF獲得類型AG之化合物。此可藉由在90℃下在酸(如HCl)存在下在惰性溶劑(如二噁烷)中將化合物AF加熱適當時間(例如2小時)簡單地達成。
方案1
遵循方案2之程序，可使用化合物AG作為起始材料以合成化合物I-a，其中R4係-O-(CH2)m-NH2。
可藉由在升高之溫度下在鹼存在下在惰性溶劑中利用或不利用微波輻照與三苯甲基氯發生反應自AG獲得化合物BA。適宜鹼-溶劑組合係(例如)三乙胺或DIEA及乙腈，尤其若在升高之溫度下在微波反應器中實施反應。
可藉由在適宜鹼(如氫化鈉或第三丁醇鉀)存在下在適宜溶劑(如DMF)中與Boc-sulfamidate BB發生反應自通式BA之化合物獲得通式BC之化合物。有利地在0℃至室溫下實施反應。
可藉由在適宜溶劑中用酸處理來去除保護基團自通式BC之化合物獲得通式I-a之化合物。一種該酸係具有或沒有額外DCM之TFA，其係在室溫下使用。
遵循方案3之程序，可使用化合物AG作為起始材料以合成化合物I-b，其中R4係-O-(CO)-(CH2)n-NH2。
方案3
可藉由業內已知之方法引入適宜保護基團PG自AG獲得化合物CA。該等保護基團可為(例如)異吲哚啉-1,3-二酮(鄰苯二甲醯基)。特定而言，可在升高之溫度下，在鹼(如1,4-二氮雜二環[2,2,2]辛烷)存在下，在惰性高沸點溶劑(例如甲苯)中使化合物CA與鄰苯二甲醯氯反應，以得到異吲哚啉-1,3-二酮作為保護基團之類型CA之化合物。
可使用業內所闡述之許多方法中之一者藉由酯化自化合物CB及CA獲得化合物CC。有利地，可藉由在升高之溫度下在N,N-二異丙基-碳二亞胺存在下在惰性溶劑(如DCM)中合併CB及CA實現該酯化。適宜羧酸CB市面有售，可藉由業內已知之程序製備，或已在實驗部分中進行例示。
可藉由用業內已知之方法去除保護基團自通式CC之化合物獲得通式I-b之化合物。特定而言，可藉由在室溫下在惰性溶劑(如THF)中用肼/水處理去除異吲哚啉-1,3-二酮。
遵循方案4之程序，可藉由業內已知之方法(如例如如實驗部分中 更詳細解釋之醯胺偶合(R5-OH或R6-OH係酸)或還原胺化(R5=O或R6=O係醛))自I-a或I-b獲得化合物I-c及I-d。
若起始材料之一或式AA、AD、AG、DA、DB、DC或DD之化合物含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能基，則可在關鍵步驟前應用業內熟知之方法引入適當保護基團(PG)(如(例如)T.W.Greene等人之Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所闡述)。該等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內習知之標準方法來去除。
若一或多種式AA、AD、AG、DA、DB、DC或DD化合物含有對掌性中心，則可作為非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物獲得式I化合物，可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離該等 混合物。例如，可藉由結晶經由非鏡像異構物鹽或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性溶析劑實施之特定層析方法分離鏡像體來將外消旋化合物分離成其鏡像體。
如前文所闡述，可使用本發明之式I化合物作為藥劑以治療由TLR激動劑介導之疾病、具體而言治療由TLR7及/或TLR8激動劑介導之疾病、更具體而言治療介導之疾病由TLR7及TLR8激動劑。
本發明中所定義之化合物在活體外細胞分析中係TLR7及/或TLR8受體之激動劑。更具體而言，本發明化合物係TLR7及TLR8兩種受體之激動劑。因此，預期本發明化合物在可得益於經由TLR7及/或TLR8激動劑活化免疫系統之疾病或醫學病況之治療中、更具體而言在可得益於經由TLR7及TLR8受體活化免疫系統之疾病或醫學病況之治療中為潛在可用藥劑。例如，以下疾病及病況可利用本發明化合物進行治療。
本發明之式I化合物可用於腫瘤學中，即其可用於治療常見癌症，包括膀胱癌、頭頸癌、前列腺癌、結腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胰臟癌、腸及結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、皮膚及腦瘤，及影響骨髓(例如白血病)及淋巴球增生系統(例如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤)之惡性病；包括預防及治療轉移癌及腫瘤復發及伴腫瘤症候群。
本發明之式I化合物亦可用於治療自體免疫疾病。「自體免疫疾病」係源於且針對個體自身之組織或器官之疾病或病症或其共分離或表現或其引起之病況。「自體免疫疾病」可為器官特異性疾病(即，免疫反應特定而言針對諸如以下等器官系統：內分泌系統、造血系統、皮膚、心肺系統、胃腸及肝系統、腎系統、甲狀腺、耳朵、神經肌肉系統、中樞神經系統等)或可影響多器官系統之全身性疾病(例如，全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、多發性肌炎等)。在具體態樣 中，自體免疫疾病與皮膚、肌肉組織及/或結締組織相關。
具體自體免疫疾病包括自體免疫風濕病學病症(例如，類風濕性關節炎、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、硬皮症、狼瘡(例如SLE及狼瘡性腎炎)、多發性肌炎/皮肌炎、冷凝球蛋白血症、抗磷脂抗體症候群及牛皮癬性關節炎)、自體免疫胃腸及肝病症(例如，發炎性腸病、潰瘍性結腸炎及克隆氏病(Crohn's disease))、自體免疫胃炎及惡性貧血、自體免疫肝炎、原發性膽道硬化、原發性硬化性膽管炎及乳糜瀉)、血管炎(例如，ANCA陰性血管炎及ANCA相關性血管炎，包括許爾-斯特勞斯血管炎(Churg-Strauss vasculitis)、華格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)及顯微多血管炎)、自體免疫神經病症(例如，多發性硬化、眼陣攣肌陣攣症候群、重症肌無力、視神經脊髓炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及自體免疫多發性神經病變)、腎病症(例如，腎小球性腎炎、古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's syndrome)及伯傑氏病(Berger's disease))、自體免疫皮膚病學病症(例如，牛皮癬、蕁麻疹、蕁麻疹、尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡及皮膚紅斑狼瘡)、血液學病症(例如，血小板減少性紫癜症、血栓性血小板減少性紫癜症、輸血後紫癜症及自體免疫溶血性貧血)、動脈粥樣硬化、眼色素層炎、自體免疫聽力疾病(例如，內耳疾病及聽力損失)、貝西氏病(Behcet's disease)、雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、器官移植及自體免疫內分泌病症(例如，糖尿病相關性自體免疫疾病，例如胰島素依賴性糖尿病(IDDM)、艾迪生氏病(Addison's disease)及自體免疫甲狀腺疾病(例如，葛瑞夫茲氏病(Graves' disease)及甲狀腺炎))、過敏性病況及反應、食物過敏、藥物過敏、昆蟲過敏、罕見過敏性病症(例如肥大細胞增多症)、過敏反應、濕疹(包括過敏性或異位性濕疹)、氣喘(例如支氣管氣喘及自體免疫氣喘)、涉及T細胞浸潤之病況及慢性發炎反應。
本發明之式I化合物亦可用於治療傳染病。因此，其可用於治療病毒疾病，具體而言由選自由以下組成之群之病毒之感染造成之疾病：乳頭瘤病毒，例如人類乳頭瘤病毒(HPV)及彼等造成生殖器疣、尋常疣及足蹠疣者、單純皰疹病毒、傳染性軟疣、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、登革熱病毒、天花病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、巨細胞病毒(CMV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、鼻病毒、腸病毒、腺病毒、冠狀病毒(例如SARS)；流行性感冒、流行性腮腺炎及副流行性感冒。
其亦可用於治療細菌疾病，具體而言由選自由分枝桿菌(mycobacterium)(例如結核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis)、禽結核分枝桿菌(mycobacterium avium)及麻瘋分枝桿菌(mycobacterium leprae))組成之群之細菌之感染造成之疾病。本發明之式I化合物可進一步用於治療其他傳染病，例如衣原體、真菌疾病，具體而言選自由念珠菌病、麴菌病及隱球菌性腦膜炎組成之群之真菌疾病，及寄生蟲性疾病，例如肺胞囊蟲、肺炎、隱胞子蟲病、組織漿菌病、弓蟲症、錐體蟲感染及利什曼體病(leishmaniasis)。
因此，表達「由TLR激動劑介導之疾病」意指可藉由利用TLR7及/或TLR8激動劑活化免疫系統進行治療之疾病(例如癌症及傳染病)。具體而言，表達「由TLR激動劑介導之疾病」意指癌症或自體免疫疾病或選自由以下組成之群之傳染病：病毒疾病、細菌疾病、真菌疾病及寄生蟲性疾病。
在具體態樣中，表達「由TLR激動劑介導之疾病」係指選自由以下組成之群之癌症：膀胱癌、頭頸癌、前列腺癌、結腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胰臟癌、腸及結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、皮膚及腦瘤，及影響骨髓(例如白血病)及淋巴球增生系統(例如霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)之惡性病；包 括預防及治療轉移癌及腫瘤復發及伴腫瘤症候群。
本發明亦係關於包含如上文所定義之式I化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑之醫藥組合物。更特定而言，本發明係關於可用於治療由TLR激動劑介導之疾病之醫藥組合物。
此外，本發明係關於如上文所定義之式I化合物，其係用作治療活性物質，具體而言作為用於治療由TLR激動劑介導之疾病之治療活性物質。具體而言，本發明係關於式I化合物，其用於治療癌症或自體免疫疾病或選自由以下組成之群之傳染病：病毒疾病、細菌疾病、真菌疾病及寄生蟲性疾病。
在另一態樣中，本發明係關於治療由TLR激動劑介導之疾病之方法，該方法包含向人類或動物投與治療活性量之式I化合物。具體而言，本發明係關於治療癌症及選自由以下組成之群之傳染病之方法：病毒疾病、細菌疾病、真菌疾病及寄生蟲性疾病。
本發明進一步係關於如上文所定義之式I化合物之用途，其用於治療由TLR激動劑介導之疾病。
另外，本發明係關於如上文所定義之式I化合物之用途，其用於製備用以治療由TLR激動劑介導之疾病之藥劑。具體而言，本發明係關於如上文所定義之之式I化合物之用途，其用於製備用以治療癌症或自體免疫疾病或選自由以下組成之群之傳染病之藥劑：病毒疾病、細菌疾病、真菌疾病及寄生蟲性疾病。
在另一態樣中，可在治療癌症之方案中，將式I化合物與一或多種其他治療型式組合。
組合療法除投與本發明化合物以外，亦涵蓋輔助使用一或多種可有效治療癌症之型式。該等型式包括(但不限於)化學治療劑、免疫治療劑、抗血管生成劑、細胞介素、激素、抗體、多核苷酸、輻射及光動力治療劑。在具體態樣中，可使用組合療法來預防癌症之復發、 抑制轉移，或抑制癌症或轉移之生長及/或擴散。如本文所用，「與……組合」意指式I化合物是以為包含一或多種如上文所提及之其他治療型式之治療方案之一部分投與。因此，本發明亦係關於治療癌症之方法，該方法包含併與一或多種其他醫藥活性化合物組合投與人類或動物治療活性量之式I化合物。
在治療自體免疫疾病中，式I化合物可單獨使用或與一或多種其他治療型式組合使用。
組合療法除投與本發明化合物以外，亦涵蓋輔助使用一或多種幫助預防或治療自體免疫疾病之型式。該等型式包括(但不限於)化學治療劑、免疫治療劑、抗血管生成劑、細胞介素、激素、抗體、多核苷酸、輻射及光動力治療劑。如本文所用，「與……組合」意指式I化合物是以為包含一或多種如上文所提及之其他治療型式之治療方案之一部分投與。因此，本發明亦係關於治療自體免疫疾病之方法，該方法包含併與一或多種其他醫藥活性化合物組合投與人類或動物治療活性量之式I化合物。
在另一態樣中，在治療傳染病中，式I化合物可單獨使用或與一或多種其他治療型式組合使用。
組合療法除投與本發明化合物以外，亦涵蓋輔助使用一或多種幫助預防或治療傳染病之型式。該等型式包括(但不限於)抗病毒劑、抗生素及抗真菌劑。如本文所用，「與……組合」意指式I化合物是以為包含一或多種如上文所提及之其他治療型式之治療方案之一部分投與。因此，本發明亦係關於治療傳染病之方法，該方法包含併與一或多種其他醫藥活性化合物組合投與人類或動物治療活性量之式I化合物。
藥理學測試
實施以下測試以測定式I化合物之活性：對於TLR8及TLR7活性測試，分別使用經SEAP報告基因(分泌型 胚胎鹼性磷酸酶)構築體轉染之HEK-Blue人類TLR8或TLR7細胞(Invivogen,San Diego,CA,USA)，其中在刺激24小時後，藉由NF-κB啟動子調控報告基因表現。使用Quanti Blue套組(Invivogen,San Diego,Ca,USA)在640nm之波長下測定報告基因活性。
使用Activity Base分析(ID Business溶液有限公司)測定EC50值。
式I化合物之活性(EC50值)在上述針對人類TLR8之分析中在0.01nM至11μM、更具體而言0.01nM至3μM之範圍內，且在上述針對人類TLR7之分析中在0.01nM至1μM、具體而言0.01nM至0.3μM且更具體而言0.01nM至0.1μM之範圍內。
例如，以下化合物在上文所闡述之分析中顯示以下EC50值：
醫藥組合物
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可以(例如)供經腸、非經腸或局部投與之醫藥製劑形式用作藥劑。式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由全身(例如非經腸)或局部(例如局部或病灶內注射)投與來投與。在一些情況中，經局部、非經腸、經口、經陰道、子宮內、鼻內或藉由吸入投與醫藥調配物。如本文所闡述，某些組織可為TLR激動劑之較佳靶標。因此，TLR激動劑至淋巴結、脾、骨髓、血液以及暴露於病毒之組織之投與係投與之較佳位點。
在一個態樣中，非經腸投與包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥調配物。非經腸投與途徑包括(但不限於)經皮、經黏膜、經鼻咽部、經肺及直接注射。藉由注射之非經腸投與可為任一非經腸注射途徑，包括(但不限於)靜脈內(IV)(包括濃注及輸注(例如快速或緩慢))、腹膜內(IP)、肌內(IM)、皮下(SC)及皮內(ID)途徑。可藉由(例如)納入載劑(例如二甲基亞碸DMSO)、藉由施加電脈衝(例如離子電滲)或其組合實現經皮及經黏膜投與。各種裝置可供用於可能使用之經皮投與。適於非經腸投與之式I化合物之調配物通常調配在USP水或注射用水中且可進一步包含pH緩衝劑、鹽增積劑、防腐劑及他醫藥上可接受之賦形劑。
藉由施加能夠容許TLR激動劑滲入皮膚且進入血流之乳霜、沖洗液、凝膠等實現經皮投與。適於經皮投與之組合物包括(但不限於)直接施加至皮膚或納入保護性載劑(例如經皮裝置(所謂的「貼劑」))中之醫藥上可接受之懸浮液、油、乳霜及軟膏劑。適宜乳霜、軟膏劑等之實例可參見(例如)醫師桌上參考手冊(Physician's Desk Reference)。亦可藉由離子電滲、例如使用經由未破損皮膚連續遞送其產物達若干天或更長時段之市售貼劑實現經皮傳送。使用此方法容許以相對較大之濃度受控傳送醫藥組合物，允許輸注組合藥物且容許同時使用吸收 促進劑。經由經皮及經黏膜途徑之投與可為連續的或脈衝式的。
經肺投與係藉由吸入實現，且包括諸如鼻內、經支氣管及經肺泡途徑等遞送途徑。提供適於藉由吸入投與之式I化合物調配物，其包括(但不限於)形成氣溶膠之液體懸浮液以及供乾粉末吸入遞送系統使用之粉末形式。適於藉由吸入投與之裝置包括(但不限於)霧化器、蒸發器、噴霧器及乾粉末吸入遞送裝置。遞送至呼吸黏膜之其他方法包括藉由(例如)滴鼻劑遞送液體調配物。較佳地以離散劑量(例如經由定量吸入器)實現藉由吸入之投與，但可借助於噴霧器實現類似於輸注之遞送。
亦可經口投與式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，例如，以錠劑、包衣錠劑、糖衣錠、硬明膠及軟明膠膠囊形式投與。
醫藥製劑之產生可藉由以下實現：以熟習此項技術者熟知之方式將所闡述之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值之物質組合)連同適宜無毒惰性治療兼容性固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫藥佐劑製成蓋侖製劑(galenical)投與形式。
適宜載劑材料既可為無機載劑材料亦可為有機載劑材料。因此，例如，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之載劑材料。用於軟明膠膠囊之適宜載劑材料係(例如)植物油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇(然而，視活性成份之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下可能無需載劑)。用於產生溶液及糖漿之適宜載劑材料係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖及諸如此類。用於注射溶液之適宜載劑材料係(例如)水、醇、多元醇、甘油及植物油。用於栓劑之適宜載劑材料係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪及半液體或液體多元醇。用於局部製劑之適宜載劑材料係甘油酯、半合成及合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。
可考慮使用常用穩定劑、防腐劑、潤濕劑及乳化劑、稠度改良劑、風味改良劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑物質、增溶劑、著色劑及掩蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。
式I化合物之劑量可端視擬受控疾病、患者之年齡及個體病況及投與模式而在寬範圍內變化，且當然應適合每一特定情形下之個體需要。對於成年患者，可考慮使用約1mg至1,000mg、尤其約1mg至300mg之日劑量。端視疾病嚴重程度及精確藥物動力學特性，該化合物可以一或若干日劑量單位(例如以1至3劑量單位)投與。
該等醫藥製劑方便地含有約1mg至500mg、較佳地1mg至100mg式I化合物。
以下實例C1至C3闡釋本發明之典型組合物，但僅充當代表性組合物。
實例C1
可以習用方式製造含有下列成份之膜包衣錠劑：
篩分活性成份且與微晶纖維素混合，並用聚乙烯吡咯啶酮於水中之溶液對混合物進行造粒。將顆粒與羥乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合並壓縮，分別得到120mg或350mg之核心。用上文所提及膜包衣之水溶液/懸浮液對核心進行塗覆。
實例C2
可以習用方式製造含有下列成份之膠囊：
篩分該等組份並混合且填充至2號膠囊中。
實例C3
注射溶液可具有下列組成：
將活性成份溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。用乙酸將pH調節至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調節至1.0ml。過濾溶液，適當過量地填充至小瓶中並滅菌。
以下實例用於更詳細地闡釋本發明。然而，其並非意欲以任一方式限制本發明之範圍。
實例 實例1 1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 a)1-(2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇
將4-胺基-2-(乙氧基甲基)-α,α-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇(CAN 144875-48-9,1.6g,5.09mmol)與乙腈(60mL)合併，以得到白色懸浮液。然後，在氬下在攪拌下添加三乙胺(1.77mL,12.7mmol)及三苯甲基氯(1.7g,6.11mmol)。將反應混合物在微波反應器中在100℃下輻照30分鐘。在攪拌混合物後，沈澱出產物並藉由在0℃下過濾進行分離，用冷乙腈洗滌並乾燥，以得到白色固體狀標題化合物(2.37g,83%)；MS(ESI)：557.5(MH+)。
b)2-(1-(2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁基酯
將於油中之60%氫化鈉分散液(173mg,4.32mmol)與DMF(15mL)合併，以得到無色懸浮液。在攪拌下使混合物冷卻至0℃，且在此溫度下經10分鐘之時段逐滴添加1-(2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(1.85g,3.32mmol)於DMF(15mL)中之溶液。然後，將反應混合物在0℃下攪拌1小時並在 室溫下攪拌30分鐘，以得到黃色溶液。在0℃下向此溶液中添加2,2-二氧化物-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸-1,1-二甲基乙基酯(CAN 459817-82-4,964mg,4.32mmol)。使溫度升高至室溫並將混合物攪拌過夜。將混合物傾倒至冰水中並用乙酸乙酯萃取。用水/鹽水(2：1)洗滌有機層，合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物(矽膠，0至100%於庚烷中之乙酸乙酯)，以得到白色泡沫狀標題化合物(1.47g,63%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98.7%,700.3850(MH+)。
c)1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
將2-(1-(2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁基酯(1.45g,2.07mmol)與二氯甲烷(DCM,12mL)合併，以得到無色溶液。添加TFA(6.0mL,77.9mmol)並將混合物在室溫下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至0℃，添加2N氫氧化鈉溶液(40mL)，並用二氯甲烷萃取鹼性溶液。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0至10%於DCM中之甲醇)純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物(0.62g,83%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97.5%,358.2238(MH+)。
實例2 2-胺基乙酸1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2- 甲基丙-2-基酯 a)2-(2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮
將4-胺基-2-(乙氧基甲基)-α,α-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇(CAN 144875-48-9,3.0g,9.54mmol)與甲苯(21.0mL)合併，以得到白色懸浮液。在攪拌下添加1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(3.21g,28.6mmol)及鄰苯二甲醯氯(1.65mL,11.5mmol)並將反應混合物在110℃下攪拌4小時。在冷卻後，用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物並用1N鹽酸洗滌。分離各相並用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。在用乙酸乙酯(50mL)攪拌殘餘物後，過濾沈澱出之產物並在真空中乾燥(1.9g)。濃縮母液且在急驟層析(矽膠，50g,0%至100%於庚烷中之EtOAc)後得到另一批產物(0.59g)。總共分離2.49g(59%)白色固體狀標題化合物；LC-MS(UV峰面積，ESI)96%,445.2(MH+)。
b)2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙酸1-(4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基酯
將2-(2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1600mg,3.6mmol)、1,3-二氫-1,3-二側氧基-2H-異吲哚-2-乙酸(CAN 4702-13-0,2.22g,10.8mmol)及4-(1-吡咯啶基)-吡啶(800mg,5.4mmol)與DCM(36mL)合併，以得到白色懸浮液。添加N,N'-二異丙基碳二亞胺(1.68mL,10.8mmol)及分子篩。將反應混合物加熱至50℃並攪拌2小時，且在冷卻後過濾。用DCM(150mL)稀釋濾液並用1N鹽酸及水洗滌。用DCM萃取水相，合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。在用DCM/甲醇研磨後藉由過濾去除二異丙基脲，濃縮濾液並藉由急驟層析(矽膠，0%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到淺黃色固體。自DMSO結晶得到第一批產物(1.95g)，且母液在濃縮及製備型HPLC後得到另外0.13g產物。總共分離2.08g(91%)白色固體狀標題化合物；LC-MS(UV峰面積，ESI)95.9%,632.2157(MH+)。
c)2-胺基乙酸1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基酯
將2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙酸1-(4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基酯(300mg,475μmol)與THF(5mL)合併，以得到白色懸浮液。向此懸浮液中添加肼水溶液(1000μl,11.2mmol)並在室溫下將溶液攪拌0.75小時。使混合物冷卻至0℃，添加1N鹽酸(30mL)及DCM(50mL)。藉由過濾去除白色沈澱(鄰苯二甲醯肼)並棄去有機相。凍乾水相並用乙腈(20mL)及DIEA(pH 10)吸收殘餘物。在蒸發溶劑後，藉由製備型HPLC(Gemini NX 3u 50×4.6mm；乙腈/水/Et3N)純化殘餘物，以得到非晶形白色固體狀標題化合物(111mg,63%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99%,372.4(MH+)。
實例3 N-(2-(1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基)菸鹼醯胺
將菸鹼酸(11.4mg,92.3μmol)與DMF(1.0mL)合併，以得到無色溶液。向此溶液中添加TBTU(29.6mg,92.3μmol)，並添加DIEA(54.2mg,71.8μl)。最後，添加1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2- (乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(30mg,83.9μmol)並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在高真空中在40℃下去除揮發物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(5mL)與甲醇(0.5mL)之混合物中。添加1N氫氧化鈉溶液(1.5mL)且在數分鐘攪拌後，分離各層。用乙酸乙酯萃取水層。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠-NH2,0%至10%於DCM中之甲醇)純化殘餘物，以得到白色泡沫狀標題產物(33mg,85%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)88%,463.2459(MH+)。
實例4 N-(2-(1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基)乙醯胺
將1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(32mg,89.5μmol)與DCM(1.0mL)合併，以得到無色溶液。向此溶液中添加三乙胺(25.0μL,179μmol)及乙醯氯(7.00μL,98.5μmol)並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。在真空中濃縮混合物後，藉由急驟層析(矽膠-NH2,0%至10%於DCM中之甲醇)純化殘餘物，以得到白色泡沫狀標題化合物(19mg,53%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97%,400.2348(MH+)。
實例5 3-(2-(1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基胺基)丙-1-醇 a)2-(乙氧基甲基)-1-[2-甲基-2-[2-(3-三苯甲基氧基丙基胺基)乙氧基]丙基]-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
將1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(50mg,140μmol)及3-(三苯基甲氧基)-丙醛(CAN 67057-68-5；44.3mg,140μmol)與乙醇(500μL)合併，以得到淺黃色懸浮液。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後，添加硼氫化鈉(5.82mg,154μmol)並在室溫下繼續攪拌過夜。用水(2mL)及乙酸乙酯(5mL)攪拌混合物，藉由通過ChemElut®筒乾燥並在真空中濃縮。相繼藉由急驟層析(矽膠-NH2,0%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)及另一急驟層析(矽膠，0至10%於乙酸乙酯中之甲醇)純化粗物質，以得到黃色膠狀標題化合物(10mg,11%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)89%,658.5(MH+)。
b)3-(2-(1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基胺基)丙-1-醇
將2-(乙氧基甲基)-1-[2-甲基-2-[2-(3-三苯甲基氧基丙基胺基)乙氧基]丙基]-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(10mg,15.2μmol)與DCM(1mL)合併，以得到無色溶液。添加TFA(100μl,1.3mmol)並將反應混合物在 室溫下攪拌5小時。在真空中濃縮混合物並藉由急驟層析(矽膠-NH2,0%至30%於乙酸乙酯中之甲醇)純化殘餘物，以得到無色膠狀標題化合物(2.3mg,36%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)95.6%,416.2661(MH+)。
實例6 6-(2-(1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基胺基)-6-側氧基己基胺基甲酸第三丁基酯
將6-(第三丁氧基羰基胺基)己酸(197mg,850μmol)與DMF(10.9mL)合併，以得到無色溶液。在攪拌下在惰性氣氛中添加四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(TBTU,300mg,936μmol)及N,N-二異丙基乙胺(DIEA,728μl,4.25mmol)。然後，添加1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(實例1c,304mg,850μmol)並將混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮混合物，將其溶解於乙酸乙酯(5mL)中，用冷氫氧化鈉溶液(1N)攪拌1分鐘並藉由通過ChemElut®(10g)進行乾燥。在真空中再次濃縮有機相並藉由急驟層析(矽膠，10%於二氯甲烷中之甲醇)純化殘餘物，以得到淺褐色油狀標題化合物(0.135g,23%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)83%,571.5(MH+)。
實例7 (E)-3-(4-胺基-1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙烯酸乙酯 a)5-胺基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-甲腈
在攪拌下將三乙胺(5.28ml,37.9mmol)添加至2-胺基丙二腈4-甲苯磺酸酯(8g,31.6mmol)於THF(120ml)中之懸浮液中，以得到淺褐色溶液。添加1,1,1,2-四乙氧基乙烷(7.82g,37.9mmol)並在氬下在回流溫度下攪拌反應混合物。4小時後，添加額外量之2.3g 1,1,1,2-四乙氧基乙烷並將混合物再加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，添加三乙胺(5.28ml,37.9mmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(3.63ml,37.9mmol)並將反應物攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並將殘餘物分配於乙酸乙酯(200mL,2×150mL)與碳酸氫鈉溶液(2M,100mL)之間。合併有機相，經MgSO4乾燥，在真空中濃縮並藉由急驟層析(矽膠，0%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)純化，以在自庚烷之結晶步驟後得到白色結晶固體狀標題化合物(4.47g,59%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,239.1514(MH+)。
b)2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-碘-1H-咪唑-4-甲腈
在氬下在攪拌下將二碘甲烷(14.5ml,180mmol)添加至5-胺基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-甲腈(4.36g,18.3mmol)於氯仿(170mL)中之懸浮液中。將反應混合物加熱至80℃，經40分鐘之時段利用注射器幫浦添加亞硝酸異戊酯(9.86ml,73.2mmol) 於氯仿(30mL)中之溶液並將混合物在80℃下再攪拌30分鐘。在冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物並藉由急驟層析(矽膠，20%至50%於庚烷中之乙酸乙酯)純化，以得到褐色油狀標題化合物(3.66g,57%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)90%,350.0374(MH+)。
c)3-胺基-4-[5-氰基-2-(乙氧基甲基)-3-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酸甲酯
在惰性氣氛中，將2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-碘-1H-咪唑-4-甲腈(3.66g,10.5mmol)與二甲氧基乙烷(43mL)合併，以得到淺褐色溶液。在攪拌下向此溶液中添加Pd(OAc)2(118mg,524μmol)、三苯基膦(275mg,1.05mmol)及3-胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(4.36g,15.7mmol)。最後，添加Na2CO3(2M,15.7mL,31.4mmol)。將反應混合物加熱至100℃並攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將混合物分配在乙酸乙酯(70mL,2×50mL)與水(70mL)之間。合併有機相，經MgSO4乾燥，在真空中濃縮並藉由急驟層析(矽膠，0%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)純化，以得到淺褐色泡沫狀標題化合物(2.79g,71%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
d)4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酸甲酯
將3-胺基-4-(4-氰基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(2.79g,7.49mmol)與HCl於二噁烷中之溶液(4M,56.2mL,225mmol)合併，以得到橙色溶液。在氬下在攪拌下將反應混合物加熱至90℃。在90℃下1小時後，使混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮，以獲得米色固體。將固體溶解於乙酸乙酯(500mL)中，用水(100mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(250mL)之混合物洗滌。用乙酸乙酯(2×250mL)萃取水相，合併有機相，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，以獲得黃色固體(3.05g)。使固體物質自乙酸乙酯/庚烷重結晶，以得到淺黃色固體狀標題化合物(2.4g,86%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99%,373.1884(MH+)。
e)2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酸甲酯
該標題化合物係類似於實例1a使用4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酸甲酯作為起始材料來合成，且係作為淺褐色固體分離(0.77g,96%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)96%,615.4(MH+)。
f)2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酸
將氫氧化鈉溶液(1N,3.51ml)添加至溶解於THF(6.21mL)及甲醇(621μL)中之2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(540mg,878μmol)中。在室溫下將反應混合物攪拌120小時，並在真空中濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯(30mL)與冷1M HCl溶液(5mL)之間。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌有機層，合併，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮，以獲得白色固體狀標題化合物(0.499g,94%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99%,601.3(MH+)。
g)2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲醯胺
在攪拌下，在惰性氣氛中向2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酸(484mg,741μmol)於DMF(5.19mL)中之溶液中添加TBTU(357mg,1.11mmol)、 DIEA(388μL,2.22mmol)及N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(108mg,1.11mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，且然後在真空中濃縮混合物。將殘餘物分配於乙酸乙酯(40mL,2×20mL)與水(40mL)之間。用水(2×20mL)洗滌有機相，合併，經MgSO4乾燥，在真空中濃縮並藉由急驟層析(矽膠，50%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)純化，以得到白色泡沫狀標題化合物(0.53g，定量)；LC-MS(UV峰面積，ESI)92%,644.4(MH+)。
h)2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲醛
在惰性氣氛中在攪拌下在0℃下向2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲醯胺(520mg,808μmol)於THF(7mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰於THF中之溶液(1M,404μl,404μmol)。在0℃下將混合物攪拌1小時，緩慢添加飽和氯化銨溶液(10mL)且最後添加水(20mL)及乙酸乙酯(30mL)。分離各相，用乙酸乙酯(30mL)萃取水層，並用水(20mL)洗滌有機相，合併，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮，以得到白色泡沫狀標題化合物(0.49g，定量)(LC-MS(UV峰面積，ESI)83%,585.4(MH+))，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
i)(E)-3-[2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙-2-烯酸乙酯
在氬下將(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷(422mg,1.21mmol)添加至2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲醛(472mg,808μmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌20小時，並在真空中濃縮。自二氯甲烷及二乙醚結晶，得到白色固體狀標題化合物(0.399g,75%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)89%,655.4(MH+)。
j)(E)-3-[1-[2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基]-2-甲基丙基]-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙-2-烯酸乙酯
該標題化合物係類似於實例1b使用(E)-3-[2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙-2-烯酸乙酯作為起始材料來合成，且係作為白色固體分離(0.28g,42%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)76%,798.6(MH+)。
k)(E)-3-[4-胺基-1-[2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基]-2-(乙氧基甲基)咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙-2-烯酸乙酯
該標題化合物係類似於實例1c使用(E)-3-[1-[2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基]-2-甲基丙基]-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙-2-烯酸乙酯作為起始材料來合成，且係作為白色固體分離(21mg,34%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)93%,456.4(MH+)。
實例8 3-(4-胺基-1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯鹽酸鹽 a)3-[1-[2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基]-2-甲基丙基]-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙酸乙酯
將10%於乙醇(10mL)中之碳載鈀(100mg,940μmol)添加至(E)-3-(1-(2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙烯酸乙酯(280mg,351μmol)於乙酸乙酯(30mL)中之懸浮液中。在氫氣氛中在室溫下將 混合物攪拌6小時，過濾並在真空中去除溶劑。藉由急驟層析(矽膠-NH2,0%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物(0.163g,58%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)74%,800.5(MH+)。
b)3-(4-胺基-1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯鹽酸鹽
該標題化合物係類似於實例1c使用3-[1-[2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基]-2-甲基丙基]-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙酸乙酯作為起始材料來合成且係作為白色固體分離(15mg,56%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)93%,458.4(MH+)。
實例9 3-(4-胺基-1-(2-(2-胺基乙醯氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯 a)3-[4-[雙(苄基氧基羰基)胺基]-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙酸乙酯
向3-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯鹽酸鹽(300mg,665μmol)、DMAP(15mg,123μmol)及DIEA(1.86ml,10.6mmol)於二氯甲烷(6mL)中之懸浮液中添加氯甲酸苄基酯(380μl,2.66mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，添加更多氯甲酸苄基酯(908 60μl,5.32mmol)且繼續再攪拌6小時。然後，將混合物傾倒至二氯甲烷(50mL)中，用HCl(1M,20mL)及水(20mL)萃取。用二氯甲烷(50mL)萃取水層，合併有機相，用MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到無色油狀標題化合物(0.459g，定量)；LC-MS(UV峰面積，ESI)86%,683.5(MH+)。
b)3-[4-(苄基氧基羰基胺基)-1-[2-[2-(二苄基胺基)乙醯基]氧基-2-甲基丙基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙酸乙酯
向3-(4-(雙(苄基氧基羰基)胺基)-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯(300mg,439μmol)、2-(二苄基胺基)乙酸(337mg,1.32mmol)及DMAP(107mg,879μmol)於二氯甲烷(4mL)中之懸浮液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(253mg,1.32mmol)及分子篩(300mg)。在室溫下攪拌1小時後，起始材料已溶解，在室溫下繼續攪拌6小時並使混合物靜置整個週末。用二氯甲烷(50mL)稀釋殘餘物並用HCl(1M,20mL)及水(20mL)洗滌。用二氯甲烷(50mL)萃取水相，合併有機相，用MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到淺黃色油狀標題化合物(182mg,52%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98%,784.6(MH+)。
c)3-(4-胺基-1-(2-(2-胺基乙醯氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯
將3-(4-(苄基氧基羰基胺基)-1-(2-(2-(二苄基胺基)乙醯氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯(182mg,232μmol)與乙酸乙酯(20mL)合併，以得到淺黃色溶液。添加10%碳載鈀(600mg,232μmol)並將混合物在室溫下在H2下攪拌20小時。然後，藉助celite®過濾混合物並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20g,0%至30%於THF中之甲醇)將粗物質純化為27mg不純試樣，藉由製備型HPLC進一步純化該試樣，以得到淺黃色油狀標題化 合物(6mg,5%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)79%,516.5(MHCOO-)。
實例10 1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺a)2-甲基-1-(2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙-2-醇
經6分鐘之時段在攪拌下，在室溫下在惰性氣氛中向1-(3-胺基喹啉-4-基胺基)-2-甲基丙-2-醇(CAN 129655-59-0,0.94g,4.06mmol)於二氯甲烷(9.5mL)中之溶液中逐滴添加己醯氯(422μl,4.47mmol)於二氯甲烷(6.4mL)中之溶液。在3小時後，添加額外己醯氯(192μl,2.03mmol)並繼續再攪拌1小時，且最後在真空中濃縮混合物。將殘餘物再溶解於乙醇(13.5mL)中，且在添加氫氧化鈉溶液(1M,10.8mL)後，在攪拌下在氬中將混合物加熱至90℃。75分鐘後，使混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。利用乙酸乙酯(30mL)及水(5mL)攪拌殘餘物，藉由經ChemElut®過濾加以乾燥，且在真空中去除乙酸乙酯。藉由急驟層析(矽膠-NH2,0%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到黃色油狀標題化合物(747mg,89%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)95%,312.2(MH+)。
b)2-甲基-1-(5-氧離子基-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-1-基)丙-2-醇
在攪拌下向2-甲基-1-(2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙-2-醇 (457mg,1.36mmol)於二氯甲烷(21.2mL)中之溶液中一次性添加3-氯過氧苯甲酸(283mg,1.64mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。然後，將混合物分配於冷二氯甲烷(50mL)與氫氧化鈉溶液(1M,20mL)之間。用冷水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌有機相並用二氯甲烷(2×50mL)萃取水相。合併所有有機相，用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，藉由急驟層析(矽膠，0%至20%於二氯甲烷中之甲醇)純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物(360mg,80%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99%,328.2(MH+)。
c)1-(4-胺基-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-丙-2-醇
在攪拌下在氬氣氛中在室溫下，向2-甲基-1-(5-氧離子基-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-1-基)丙-2-醇(353mg,1.08mmol)於無水二氯甲烷(47.6mL)中之溶液中添加異氰酸苯甲醯基酯(90%,286μl,2.05mmol)。在回流溫度下將反應混合物攪拌35分鐘。然後在真空中濃縮混合物。然後，將殘餘物與無水甲醇(17.0mL)合併，以得到白色懸浮液。添加於甲醇中之甲氧化鈉溶液(1.7ml,9.16mmol)並在70℃下將混合物攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑。將殘餘物分配於乙酸乙酯(30mL)與水(15mL)之間，藉由通過ChemElut®筒乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至10%於二氯甲烷中之甲醇)純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物(221mg,61%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98%,327.2185(MH+)。
d)2-甲基-1-[2-戊基-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙-2-醇
該標題化合物係類似於實例1a使用1-(4-胺基-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-丙-2-醇作為起始材料來合成，且係作為白色結晶固體分離(230mg,71%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99%,569.3(MH+)。
f) N-[2-[1,1-二甲基-2-[2-戊基-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基]乙基]胺基甲酸第三丁基酯
該標題化合物係類似於實例1b使用2-甲基-1-[2-戊基-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙-2-醇作為起始材料來合成，且係作為淺黃色油分離(306mg，定量)；LC-MS(UV峰面積，ESI)53%,712.2(MH+)。
g)1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
該標題化合物係類似於實例1c使用N-[2-[1,1-二甲基-2-[2-戊基-4- (三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基]乙基]胺基甲酸第三丁基酯作為起始材料來合成，且係作為白色固體分離(30mg,36%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98%,370.2622(MH+)。
實例11 1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽 a)1-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇
該標題化合物係類似於實例1a使用1-(4-胺基-7溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇作為起始材料來合成且係作為淺褐色結晶固體分離(100mg,88%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)95%,637.3(MH+)。
b) N-[2-[2-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-1,1-二甲基-乙氧基]乙基]胺基甲酸第三丁基酯
該標題化合物係類似於實例1b使用1-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇作為起始材料 來合成，且係作為白色固體分離(20mg,44%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
c)1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽
該標題化合物係類似於實例1c使用N-[2-[2-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-1,1-二甲基-乙氧基]乙基]胺基甲酸第三丁基酯作為起始材料來合成，且係作為白色固體分離(7mg,58%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99%,438.2(MH+)。

Claims (22)

  1. 一種化合物，其具有下式， 其中R1係C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、羥基-C1-7-烷基、烷氧基-C1-7-烷基、羧基、羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、胺基羰基-C1-7-烷基、胺基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基胺基-羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基胺基-羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基-磺醯基-C1-7-烷基、胺磺醯基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-胺磺醯基-C1-7-烷基，苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之基團取代：C1-7-烷基、C1-7-環烷基、鹵素、鹵素-C1-7-烷基、鹵素-C1-7-烷氧基、羥基、羥基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基磺醯基、羥基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺醯基、羧基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺醯基、胺基、C1-7-烷基胺基、二-C1-7-烷基胺基及硝基，及苯氧基，該苯氧基未經取代或經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之基團取代：C1-7-烷基、C1-7-環烷基、鹵素、鹵 素-C1-7-烷基、鹵素-C1-7-烷氧基、羥基、羥基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-磺醯基、羥基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺醯基、羧基-C1-7-烷基磺醯基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺醯基、胺基、C1-7-烷基胺基、二-C1-7-烷基胺基及硝基；R3係氫或鹵素；R4係選自由以下組成之群：-O-(CH2)m-NHR5，及-O-(CO)-(CH2)n-NHR6，其中m係選自1、2或3，n係選自1或2，R5係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、雜芳基羰基及C1-7-烷氧基羰基-胺基-C1-7-烷基-羰基，且R6係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、胺基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、雜芳基羰基、羧基、羧基-C1-7-烷基及C1-7-烷氧基羰基-胺基-C1-7-烷基-羰基，或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中R1係C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
  3. 如請求項1或2之式I化合物，其中R1係乙氧基乙基。
  4. 如請求項1或2之式I化合物，其中R3係氫。
  5. 如請求項1或2之式I化合物，其中R4係-O-(CH2)m-NHR5，且其中m係選自1、2或3，且其中R5係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、胺基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、雜芳基 羰基、羧基、羧基-C1-7-烷基及C1-7-烷氧基羰基-胺基-C1-7-烷基-羰基。
  6. 如請求項1或2之式I化合物，其中m係2。
  7. 如請求項1或2之式I化合物，其中R5係氫。
  8. 如請求項1或2之式I化合物，其中R4係-O-(CO)-(CH2)n-NHR6，且其中n係選自1或2，且其中R6係選自由以下組成之群：氫、羥基-C1-7-烷基、胺基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、雜芳基羰基、羧基、羧基-C1-7-烷基及C1-7-烷氧基羰基-胺基-C1-7-烷基-羰基。
  9. 如請求項1或2之式I化合物，其中n係1。
  10. 如請求項1或2之式I化合物，其中R6係氫。
  11. 如請求項1或2之式I化合物，其中R2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、羥基-C1-7-烷基、烷氧基-C1-7-烷基、羧基、羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、胺基羰基-C1-7-烷基、胺基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基胺基-羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基胺基-羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基-磺醯基-C1-7-烷基、胺磺醯基-C1-7-烷基及C1-7-烷基-胺磺醯基-C1-7-烷基。
  12. 如請求項1或2之式I化合物，其中R2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基及C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基。
  13. 如請求項1或2之式I化合物，其中R2係氫。
  14. 如請求項1之式I化合物，其係選自由以下組成之群：1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，2-胺基乙酸1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1- 基)-2-甲基丙-2-基酯，N-(2-(1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基)菸鹼醯胺，N-(2-(1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基)乙醯胺，3-(2-(1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基胺基)丙-1-醇，6-(2-(1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基胺基)-6-側氧基己基胺基甲酸第三丁基酯，(E)-3-[4-胺基-1-[2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙-2-烯酸乙酯，3-(4-胺基-1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯，3-(4-胺基-1-(2-(2-胺基乙醯氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯，1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，及其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之式I化合物，其係1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，及其醫藥上可接受之鹽。
  16. 如請求項1之式I化合物，其係選自由以下組成之群： 2-胺基乙酸1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基酯，3-(4-胺基-1-(2-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯，及其醫藥上可接受之鹽。
  17. 如請求項1或2之式I化合物，其用作藥劑。
  18. 如請求項1或2之式I化合物，其用作用以治療可由TLR激動劑介導之疾病之藥劑。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之式I化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑。
  20. 一種如請求項1至16中任一項之式I化合物之用途，其用於製備用以治療可由TLR激動劑介導之疾病之藥劑。
  21. 如請求項20之用途，其中該藥劑係用以治療癌症或自體免疫疾病或傳染病。
  22. 一種製造如請求項1之式I化合物之方法，該方法包含：a)在鹼性條件下，使式II化合物 其中R1、R2及R3係如請求項1中所定義且PG係保護基團，與式III化合物反應， 其中m係如請求項1中所定義，且在酸性條件下去除保護基團PG及Boc，以獲得式I-a化合物 其中R1至R3及m係如請求項1中所定義，且視情況使該式I-a化合物與式R5-OH之醇或酸或及式R5=O之醛進一步偶合，以獲得式I-c化合物 其中R1至R3、m及R5係如請求項1中所定義，且若期望，將所獲得之該化合物轉化為醫藥上可接受之鹽，或者b)在酯化劑存在下，使式II-a化合物 其中R1、R2及R3係如請求項1中所定義且PG’係保護基團，與式IV之羧酸反應 其中n係如請求項1中所定義且PG”係保護基團，且利用溫和還原劑去除保護基團PG’及PG”，以獲得式I-b化合物 其中R1至R3及n係如請求項1中所定義，且視情況使該式I-a化合物與該式R6-OH之醇或酸或及該式R6=O之醛進一步偶合，以獲得式I-d化合物 其中R1至R3、m及R6係如請求項1中所定義，且若期望，將所獲得之該化合物轉化為醫藥上可接受之鹽。
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