TWI625129B - 新穎的經塗布控釋活性劑載體 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種用於控釋活性劑之載體，其包含核心及囊封該核心之塗層，該核心包含表面經反應天然或合成碳酸鈣及至少一種活性劑，其中該至少一種活性劑與該表面經反應天然或合成碳酸鈣締合，且其中該表面經反應天然或合成碳酸鈣為天然或合成碳酸鈣與二氧化碳及一或多種酸之反應產物，其中該二氧化碳係藉由酸處理原位形成及/或由外部來源供應。此外其係關於已負載之載體的製備以及其在不同應用中之用途。

Description

新穎的經塗布控釋活性劑載體
本發明係關於一種新穎的經塗佈控釋活性劑載體，一種其製造之方法及其用途。
控釋調配物通常在此項技術中為已知的，尤其就藥物調配物而言。該等製劑例如經調配以緩慢溶解並隨時間推移釋放藥物以便延長活性劑之有效性。持續釋放錠劑通常經調配以使得活性成分典型地嵌入不溶性物質(諸如聚丙烯酸)之基質中，以使得溶解之活性劑必須經由基質中之孔隙來尋找出路。
或者，已知可塗覆提供控釋之塗料於否則會立即釋放之調配物上。該等塗料典型地選自聚合物質。其典型實例為用於經口投藥之調配物，其經抗酸性、鹼可溶性塗料塗佈，以便確保在不損失活性劑的情況下經過胃，且藥劑隨後在鹼性腸道環境中釋放，或防止醫藥藥劑在加工期間之損失，以及如US 2009/0280172 A1中所述延遲醫藥上活性物質之釋放超出快速崩解劑型之崩解(例如在口中)。
就此而言，直接塗佈活性劑通常具有相當多缺點。因此，由GB 1,409,468可獲知，當塗佈精細粒子時，個別粒子在塗佈期間彼此黏附並形成較大黏聚物，甚至藉由以流化床形式塗佈粒子或藉由塗覆稀塗佈溶液亦不能將其避免，其中已知囊封技術對待塗佈之物質的穩定性提出收斂性要求，因為在溶劑與物質之間不相容之情況下，在製程 期間存在降解反應之危險，或由於物質在溶劑中之溶解性而存在損失物質之危險。根據GB 1,409,468，此問題可藉由溶解塗層物質之溶劑的特定選擇來解決。
控釋調配物適用於醫藥應用，但亦在其他領域中受到關注，諸如在紙業、油漆塗料、農業、生物、化妝品或任何其他技術應用中，其中重要的是在特定目標環境下釋放活性劑且除非達至此環境否則不釋放，或需要延長一定時間之釋放。
舉例而言，控釋調配物亦用於避免活性劑之混合物在其應用之前與彼此反應，如由描述藉由塗覆若干層具有不同熔點之塗料並加熱處理囊封粒子來高效率囊封漂白劑粒子之US 4,657,784可獲知，其中習知塗料通常不能保護對應的活性劑。
因此，在某些條件下(例如視目標環境下之溫度、pH值或背景而定)，控釋可意謂立即釋放。在任何應用中，適用控釋調配物應滿足以下要求：(i)在目標環境下釋放之前保持足夠量之活性劑(ii)在目標環境下釋放足夠量之活性劑，及(iii)在目標環境下傳遞及釋放之前藉由載體充分保護使得其保持充足活性。
符合以上要求為高要求之問題，其中必須視待運送活性劑及環境之性質而定選擇控釋調配物，在該環境中活性劑必須釋放或可能必須受保護直至達至目標環境。
因此，對新穎及改良之載體存在持續需要。
舉例而言，用於控釋在某些溫度下降解之熱敏性藥劑的載體不僅應在達至目標環境之前或在釋放完成之前保護活性劑避免有害溫度，而且應在足夠低不會造成降解之溫度下釋放活性劑。
因此，改良之控釋調配物不僅應總體上提供活性劑之控釋，而且應甚至在對活性劑或習知塗層材料有害之條件下可靠地轉移活性劑至目標環境，且應可容易地獲得及處理。
舉例而言，WO 2010/121619 A1及WO 2010/121620 A1提及包含用於控釋活性成分之粒子材料的咀嚼錠，該粒子材料包含一或多種活性成分之組合及無機礦物填料，其中活性成分可逆地吸收至無機礦物填料中及/或吸附至無機礦物填料上，且其中無機礦物填料之BET比表面積超過15 m2/g。然而，並未提及關於改良對活性成分之保護或者改良或控制載體之釋放特性的方法或其他組分。與此相反，活性成分之釋放基本上係藉由咀嚼(亦即以機械方式)實現且並非歸因於特定組成物。
提供極佳控釋性質之載體可例如自EP 2 168 572而已知且係基於表面經反應碳酸鈣。結果表明使用表面經反應碳酸鈣作為活性劑之載體為有益的，例如對於需要高負荷持續「緩慢釋放效應」之應用而言。就此而言，表面經反應碳酸鈣之多孔結構註定可顯著吸收極性以及非極性流體。
因此，與甚至呈丸粒形式時亦僅提供低負荷釋放之「標 準」經研磨碳酸鈣(GCC)相比，表面經反應碳酸鈣之多孔結構提供高負荷延長釋放效應。此基本上係歸因於表面經反應碳酸鈣之粒子內孔隙體積比GCC之僅粒子間體積大得多。
根據EP 2 168 572，現已發現表面經反應碳酸鈣粒子不僅提供極佳控釋性質，而且具有熱絕緣效應，其可甚至藉由囊封基於表面經反應碳酸鈣之載體而得以改良。
此外，結果表明藉助於覆蓋該表面經反應碳酸鈣載體之表面的塗層囊封該載體可相對於待釋放之活性劑顯著改良載體之保護特性，且允許視環境條件而定甚至更精確地控制活性劑釋放。
因此，根據本發明，藉由控釋活性劑之載體已解決以上問題，該載體包含：-核心，其包含-表面經反應天然或合成碳酸鈣，及-至少一種活性劑，其中該至少一種活性劑與該表面經反應天然或合成碳酸鈣締合，且其中該表面經反應天然或合成碳酸鈣為天然或合成碳酸鈣與二氧化碳及一或多種酸之反應產物，其中二氧化碳係藉由酸處理原位形成及/或由外部來源供應，及-囊封核心之塗層。
本發明之載體的核心包含表面經反應天然或合成碳酸鈣，其中較佳合成碳酸鈣為沈澱碳酸鈣(PCC)，其選自包 含文石型、球霰石型或方解石型礦物晶形或其混合物之群。
天然碳酸鈣較佳選自含有碳酸鈣的礦物，該礦物係選自包括大理石、白堊、方解石、白雲石、石灰石及其混合物之群。
在一較佳具體實例中，天然或合成碳酸鈣在用一或多種酸及二氧化碳處理之前經研磨。研磨步驟可用熟習此項技術者已知之諸如研磨機之任何習知研磨裝置來進行。
本發明中欲使用之表面經反應天然或合成碳酸鈣可呈固體形式，但較佳係以水性懸浮液形式提供，該水性懸浮液在20℃下量測pH值大於6.0，較佳大於6.5，更佳大於7.0，甚至更佳大於7.5。
在一製備水性懸浮液之較佳方法中，天然及合成碳酸鈣經精細粉碎(諸如藉由研磨)或未經精細粉碎即懸浮於水中。較佳地，漿料具有以漿料之重量計1wt%至80wt%、更佳3wt%至60wt%且甚至更佳5wt%至40wt%範圍內之天然或合成碳酸鈣含量。
在下一步驟中，添加酸(在本發明之上下文中其為布朗斯泰德酸(Brnsted acid)，亦即H3O+離子供體)至含有天然或合成碳酸鈣之水性懸浮液中。較佳地，酸之pKa在25℃下為2.5或小於2.5。若pKa在25℃下為0或小於0，則酸較佳選自硫酸、鹽酸或其混合物。若pKa在25℃下為0至2.5，則酸較佳選自H2SO3、M+HSO4 -(M+為選自包含鈉及鉀之群的鹼金屬離子)、H3PO4、乙二酸或其混合物。
一或多種酸可以濃溶液或較稀之溶液形式添加至懸浮液中。較佳地，酸與天然或合成碳酸鈣之莫耳比為0.05至4，更佳為0.1至2。
作為替代，亦有可能在懸浮天然或合成碳酸鈣之前添加酸至水中。
在下一步驟中，用二氧化碳處理天然或合成碳酸鈣。若在酸處理天然或合成碳酸鈣時使用諸如硫酸或鹽酸之強酸，則自動形成二氧化碳。或者或另外，二氧化碳可由外部來源供應。
酸處理與用二氧化碳處理可同時進行，此為使用強酸時之情況。亦有可能首先例如用pKa在0至2.5範圍內之中強酸進行酸處理，隨後用由外部來源供應之二氧化碳處理。
較佳地，懸浮液中氣態二氧化碳之濃度係就體積而言，使得比率(懸浮液之體積)：(氣態CO2之體積)為1：0.05至1：20，甚至更佳為1：0.05至1：5。
在一較佳具體實例中，酸處理步驟及/或二氧化碳處理步驟重複至少一次，更佳若干次。
在酸處理及二氧化碳處理之後，在20℃下量測水性懸浮液之pH值自然地達至大於6.0、較佳大於6.5、更佳大於7.0、甚至更佳大於7.5之值，從而製備呈pH值大於6.0、較佳大於6.5、更佳大於7.0、甚至更佳大於7.5之水性懸浮液形式之表面經反應天然或合成碳酸鈣。若使水性懸浮液達至平衡，則pH值大於7。當攪拌水性懸浮液持續充足時段、較佳1小時至10小時、更佳1至5小時時，可在不添 加鹼的情況下調節大於6.0之pH值。
或者，在達至平衡(其在pH值大於7時發生)之前，可藉由在二氧化碳處理之後添加鹼來將水性懸浮液之pH值增加至大於6之值。可使用任何習知鹼，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀。
關於表面經反應天然碳酸鈣之製備的其他細節揭示於WO 00/39222、WO 2004/083316、WO 2005/121257、WO 2009/074492、EP 2 264 108 A1、EP 2 264 109 A1及US 2004/0020410 A1中，其中表面經反應天然碳酸鈣描述為用於造紙之填充劑，此等參考文獻之內容在此包括於本申請案中。
適用於本發明之表面經反應碳酸鈣亦可藉由使研磨天然碳酸鈣與至少一種水溶性酸及氣態CO2接觸來製備，其中該或該等酸之pKa當在20℃下量測時大於2.5且小於或等於7，此與其首先可獲得之氫的電離有關，且此首先可獲得之氫損失時形成之對應陰離子能夠形成水溶性鈣鹽。隨後，另外提供至少一種水溶性鹽，其在含氫鹽之情況下當在20℃下量測時具有大於7之pKa，其與首先可獲得之氫的電離有關，且其鹽陰離子能夠形成水不溶性鈣鹽。
就此而言，例示性酸為乙酸、甲酸、丙酸及其混合物，該水溶性鹽之例示性陽離子係選自由以下組成之群：鉀、鈉、鋰及其混合物，且該水溶性鹽之例示性陰離子係選自由以下組成之群：磷酸根、磷酸二氫根、磷酸一氫根、乙二酸根、矽酸根、其混合物及其水合物。
關於此等表面經反應天然碳酸鈣之製備的其他細節揭示於EP 2 264 108 A1及EP 2 264 109 A1中，其內容在此包括於本申請案中。
類似地，獲得表面經反應沈澱碳酸鈣。如由EP 2 070 991可詳細獲知，表面經反應沈澱碳酸鈣係藉由在水性介質中使沈澱碳酸鈣與H3O+離子且與溶解於水性介質中並能夠形成水不溶性鈣鹽之陰離子接觸以形成表面經反應沈澱碳酸鈣之漿料而獲得，其中該表面經反應沈澱碳酸鈣包含形成於至少部分沈澱碳酸鈣之表面上之該陰離子之不溶性至少部分結晶鈣鹽。
該等溶解鈣離子對應於相對於藉由H3O+離子溶解沈澱碳酸鈣而自然產生之溶解鈣離子過量之溶解鈣離子，其中該等H3O+離子係僅僅以陰離子之相對離子的形式(亦即經由以酸或非鈣酸鹽之形式添加陰離子)來提供，且不存在任何其他鈣離子或鈣離子產生源。
該等過量溶解鈣離子係較佳藉由添加可溶性中式或酸式鈣鹽或藉由添加原位產生可溶性中式或酸式鈣鹽之酸或中式或酸式非鈣鹽來提供。
該等H3O+離子可藉由添加該陰離子之酸或酸式鹽或添加同時用以提供所有或部分該等過量溶解鈣離子之酸或酸式鹽來提供。
在表面經反應天然或合成碳酸鈣之製備的一較佳具體實例中，天然或合成碳酸鈣與酸及/或二氧化碳在至少一種選自由以下組成之群的化合物存在下反應：矽酸鹽、二氧 化矽、氫氧化鋁、鹼土鋁酸鹽(諸如鋁酸鈉或鋁酸鉀)、氧化鎂或其混合物。較佳地，至少一種矽酸鹽係選自矽酸鋁、矽酸鈣或鹼土金屬矽酸鹽。此等組分可在添加酸及/或二氧化碳之前添加至包含天然或合成碳酸鈣之水性懸浮液中。
或者，矽酸鹽及/或二氧化矽及/或氫氧化鋁及/或鹼土鋁酸鹽及/或氧化鎂組分可在天然或合成碳酸鈣與酸及二氧化碳之反應已起始時添加至天然或合成碳酸鈣之水性懸浮液中。關於在至少一種矽酸鹽及/或二氧化矽及/或氫氧化鋁及/或鹼土鋁酸鹽組分存在下表面經反應天然或合成碳酸鈣之製備的其他細節揭示於WO 2004/083316中，此參考文獻之內容在此包括於本申請案中。
表面經反應天然或合成碳酸鈣可保持於懸浮液中，視情況進一步藉由分散劑穩定化。可使用熟習此項技術者已知之習知分散劑。較佳分散劑為聚丙烯酸。
或者，可乾燥上述水性懸浮液，從而獲得呈顆粒或粉末形式之固體(亦即乾燥或含有使其不呈流體形式之極少水)表面經反應天然或合成碳酸鈣。
在一較佳具體實例中，根據ISO 9277使用氮氣及BET方法量測，表面經反應天然或合成碳酸鈣之比表面積為5 m2/g至200 m2/g，更佳為20 m2/g至80 m2/g且甚至更佳為30 m2/g至60 m2/g。
此外，根據沈降法量測，較佳表面經反應天然或合成碳酸鈣之重量中值顆粒直徑為0.1至50 μm，更佳0.5至25 μm，尤其0.8至20 μm，最佳1至10 μm。沈降法為對重力 場中沈降行為之分析。使用Micromeritics Instrument公司之SedigraphTM 5100進行天然碳酸鈣之量測。方法及儀器為熟習此項技術者已知的且常用於測定填料及顏料之粒度。在0.1 wt% Na4P2O7水溶液中進行量測。使用高速攪拌器分散樣品並經超音波處理。
藉由使用熟習此項技術者已知之Malvern Mastersizer 2000雷射繞射系統測定表面經反應碳酸鈣(MCC)之重量中值顆粒直徑。
在一較佳具體實例中，表面經反應天然或合成碳酸鈣之比表面積在5至200 m2/g範圍內且重量中值顆粒直徑在0.1至50 μm範圍內。更佳地，比表面積在20至80 m2/g範圍內且重量中值顆粒直徑在0.5至25 μm範圍內。甚至更佳地，比表面積在30至60 m2/g範圍內且重量中值顆粒直徑在0.7至7 μm範圍內。
表面經反應鈣載體能夠締合併運送活性劑。締合係基於吸附至表面經反應碳酸鈣粒子之表面(無論粒子之外表面或內表面)上以及吸附及/或吸收至粒子孔隙中。如上文及EP 2 168 572所提及，咸信表面經反應碳酸鈣之此孔隙內及孔隙間結構提供使其優於具有類似比表面積之普通材料的吸附及/或吸收特性。因此，對於給定藥劑而言基本吸附及/或吸收特性可藉由孔徑及/或孔隙體積及/或表面積來控制。
較佳地，由汞壓孔率測定法量測值計算，表面經反應天然或合成碳酸鈣之粒子內孔隙率在5 vol%(v/v)至50 vol%(v/v)、較佳20 vol%(v/v)至50 vol%(v/v)、尤其30 vol%(v/v)至50 vol%(v/v)範圍內。在雙峰衍生孔徑分佈曲線中，峰之間的最低點指示可分隔粒子內與粒子間孔隙體積之直徑。大於此直徑之直徑下的孔隙體積為與粒子間孔隙有關之孔隙體積。總孔隙體積減去此粒子間孔隙體積獲得粒子內孔隙體積，由粒子內孔隙體積可如Transport in Porous Media(2006)63：239-259中所述較佳以固體材料體積之分數形式計算粒子內孔隙率。
因此，由汞壓孔率測定法量測值計算，以每單位粒子體積之孔隙體積形式測定之粒子間孔隙率係在20 vol%(v/v)至99 vol%(v/v)、較佳30 vol%(v/v)至70 vol%(v/v)、更佳40 vol%(v/v)至60 vol%(v/v)範圍內，例如為50 vol%(v/v)。
如已提及，活性劑之吸附及/或吸收及釋放係基本上由孔徑控制，藉由汞壓孔率測定法量測值測定，該孔徑較佳在10至100 nm範圍內，更佳在20 nm與80 nm之間的範圍內，尤其為30至70 nm，例如為50 nm。
因此，一般而言，符合表面經反應碳酸鈣載體之粒子內及/或粒子間孔隙的任何藥劑皆適合藉由本發明之表面經反應碳酸鈣載體來運送。
在此等範圍內，任何活性劑(無論在工業、農業或任何其他應用中，諸如用於在人或動物體內運送或運送至人或動物體內)皆可適用於本發明，例如選自包含以下之群的藥劑：抗微生物、醫藥、生物學、化妝品活性劑、營養 物(例如維生素)、鹽、輔助劑(諸如咖啡鹼及瓜拉那(guarana))以及促進健康之細菌(諸如益生菌)、加味劑或調味劑、殺生物劑、殺真菌劑、殺蟲劑或除草劑及消毒劑。
尤佳為來自殺生物產品指令(Biocidal Products Directive)98/8/EC(BPD)中提及之活性劑之群的活性劑，較佳為產品類型(PT)1-23，更佳為PT6及12，最佳為PT6-13。
舉例而言，可使用諸如選自包含以下之群的活性劑：戊二醛(GDA)、異噻唑啉酮(諸如2-甲基-2H-異噻唑-3-酮(MIT)、5-氯-2-甲基-2H-異噻唑-3-酮(CMIT)、苯并異噻唑啉酮(BIT)、辛基-異噻唑啉酮(OIT)、4,5-二氯-2-正辛基-4-異噻唑-3-酮(DCOIT))、2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇(溴硝醇(Bronopol))、2,2-二溴-3-氮基丙醯胺(DBNPA)、鄰苯基苯酚(OPP)及其鹽、苯氧基乙醇、甲醛、乙二醇半甲縮醛、1-(3-氯烯丙基)-3,5,7-三氮雜-1-氮鎓金剛烷氯化物、硫酸肆羥甲基鏻(THPS)、4,4-二甲基噁唑啶(DMO)、六氫-1,3,5-參(2-羥乙基)-s-三嗪、六氫-1,3,5-三乙基-s-三嗪(HTT)、四氫-3,5-二甲基-2H-1,3,5-噻二嗪-2-硫酮(DAZOMET)、3-碘-2-丙炔基胺基甲酸丁酯(IPBC)、5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-苯酚(三氯生(triclosan))；及其衍生物、鹽及混合物；抗致癌物、檸檬烯、胡椒薄荷、界面活性劑(如消泡劑或軟化劑)、礦物油、矽、潤濕劑、蠟、石蠟、水解劑(諸如水解黏合劑)及抗塵油。
在較佳具體實例中，使用戊二醛、溴硝醇、異噻唑啉 酮(諸如MIT、CMIT、BIT、OIT)及其混合物。
舉例而言，可使用重量比為約23.5：1.05：0.35之戊二醛與CMIT/MIT之混合物。
在本發明之一較佳具體實例中，包含表面經反應碳酸鈣及至少一種活性劑之核心係呈錠劑、丸劑、顆粒或粉末形式。
如上文所提及，結果表明藉由將負載有如上文所描述之活性劑的表面經反應碳酸鈣之核心與塗層組合可顯著改良載體特性，例如在有害環境中保護活性劑方面以及在釋放特性及控制方面。
可有利地用於本發明中之塗層材料係選自水溶性聚合物及水不溶性聚合物，該等水溶性聚合物選自包含以下之群：甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇、聚三葡萄糖(pullulan)、黃蓍膠、瓜爾膠(guar gum)、阿拉伯膠(acacia gum)、阿拉伯樹膠(arabic gum)、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲脂共聚物、羧基乙烯基聚合物、直鏈澱粉、高直鏈澱粉、羥丙基化高直鏈澱粉、糊精、果膠、甲殼質、聚葡萄胺糖、明膠、玉米蛋白、麩質、分離大豆蛋白、分離乳清蛋白、酪蛋白及其衍生物、鹽及混合物；且該等水不溶性聚合物選自包含以下之群：氫化植物油、氫化蓖麻油、聚氯乙烯、蟲膠、聚胺酯、纖維素衍生物、松香膠、木松香、蠟、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物及其衍生物、鹽及混 合物。
藉由恰當選擇適當塗層，可視活性劑及釋放環境而定來定製釋放及保護性質。
舉例而言，在本發明之一較佳具體實例中，例如可藉由使用甲基纖維素塗層(其可尤其適用於工業應用)來適當控制熱敏性抗微生物劑之保護及控釋。
因此，在一尤佳具體實例中，塗層材料為甲基纖維素。
此外，通常有可能將本發明之載體與其他材料組合以形成用於對應的應用的適合調配物。其例如可包括於膠囊、錠劑、乳膏及其類似物中。另外，有可能使用懸浮於水、諸如礦物油餾份之油或諸如荷荷芭油(jojoba oil)之植物油或諸如乙醇之醇中之表面經反應碳酸鈣。
然而，對於經口應用、尤其活性劑之釋放係基本上基於機械釋放之經口應用而言，較佳本發明之載體不以調配物形式(諸如以咀嚼錠調配物形式)使用。
如由上文可見，表面經反應碳酸鈣載體適用於運送與其締合之各種藥劑。
經負載之核心可進一步包含呈習知量之習知蓋倫添加劑(galenical additive)，諸如潤滑劑、崩解劑、黏合劑、抗氧化劑、pH調節劑、著色劑、調味劑、穩定劑等。
舉例而言，添加以表面經反應碳酸鈣之重量計0.1至5 wt%、較佳0.5至3 wt%、更佳1至2 wt%之潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)可為適用的。
在一些具體實例中，添加例如以表面經反應碳酸鈣之 重量計呈0.5至10 wt%、較佳3至8 wt%、更佳5至6 wt%之量的崩解劑(諸如羧甲基纖維素鈉)亦為有利的。
本發明之載體可藉由包含以下步驟之方法來製造：-提供表面經反應碳酸鈣，-提供呈於適合介質中之溶液或懸浮液形式之活性劑，-使表面經反應碳酸鈣與活性劑接觸，-使經負載之表面經反應碳酸鈣與過量液體、溶液或懸浮液分離，-用塗層材料塗佈已分離之經負載表面經反應碳酸鈣。
通常藉由使表面經反應碳酸鈣與活性劑於適合介質中之溶液或懸浮液接觸來實現締合(亦即藥劑吸附及/或吸收至表面經反應碳酸鈣載體上及/或至其中)，該適合介質較佳為水但通常可為任何介質。然而，若介質具酸性，則其需要與形成反應表面之鹽的酸相比較弱且呈較稀形式。接著，其可曝露於較低pH值達至少有限時間。
可例如以錠劑、丸劑、顆粒或粉末形式提供表面經反應碳酸鈣，其在締合步驟之後例如藉由過濾與過量液體、溶液或懸浮液分離並視情況乾燥。
亦有可能以粉末形式提供表面經反應碳酸鈣，與活性劑接觸，且隨後但在塗佈之前使用在用於此目的之此項技術中所熟知之方法引入某一形式，諸如錠劑、丸劑或顆粒。
乾燥較佳係藉由可良好控制之乾燥方法(諸如溫和噴霧乾燥或烘箱乾燥)來進行。
隨後，藉由在此項技術中熟知之方法(例如以流化床 形式)用塗層材料塗佈表面經反應碳酸鈣之核心及與其締合之至少一種活性劑。
所得經塗佈之載體可直接應用或包括於如上文所描述之調配物(諸如乳膏、錠劑、膠囊或適合於對應的應用之任何其他調配物)中。
如上文已指出，本發明之載體具有許多優勢且尤其適用於運送活性劑至目標環境以及用於控釋活性劑。
其可用於諸如紙業、油漆、塗料、醫藥、生物、化妝品、工業中之許多領域中，例如水純化或農業應用。
然而，對於經口應用、尤其活性劑之釋放係基本上基於機械釋放之經口應用而言，可能較佳排除以調配物形式(諸如以咀嚼錠調配物形式)使用。
載體可尤其適用於運送及控釋熱敏性活性劑。在本發明之上下文中，「熱敏性(heat sensitive)」活性劑意謂因曝露於熱而損失其活性或甚至熱降解因此以化學方式轉化之化合物。
另外，結果表明藉由選擇適合塗層，不僅可良好地保護活性劑例如不因過量熱量而降解，亦甚至有可能具有溫度依賴性控釋。
舉例而言，大部分工業上應用之抗微生物劑之溫度穩定性有限，且在超過50℃之溫度下降解。
負載有熱敏性活性劑(例如抗微生物劑(諸如戊二醛)、溴硝醇、異噻唑啉酮(諸如MIT、CMIT、BIT、OIT)及其混合物)且塗佈有甲基纖維素之表面經反應碳酸鈣的 組合可防止活性劑在至多80℃之溫度下降解。
可通常在至多60℃、較佳至多80℃、更佳至多100℃、最佳至多150℃下達成熱保護。
根據本發明，若實現熱保護至少一些分鐘(諸如15分鐘或30分鐘)、至多數小時(諸如2至12小時、較佳至多4至9小時，例如6小時)及理想地至多1至3天或甚至更長時間，則為有利的。
在本發明之上下文中，熱保護意謂熱敏性活性劑在目標環境下曝露於熱之後仍然具有其所要活性。
因此，使用表面經反應碳酸鈣作為吸收劑及活性劑(例如抗微生物劑)之後續傳遞載體對於需要高負荷持續「緩慢釋放效應」之應用而言為有益的。藉由與塗層(例如甲基纖維素塗層)組合，有可能保護例如熱敏性活性劑(諸如抗微生物劑)，從而在形成最大持續性之溫度下提供活性劑之控釋。
此等發現之工業應用有助於在環境以及財政資源方面的較有效保護，且揭示了替代性保護策略之基本原則。
因此，本發明亦係關於一種用於運送活性劑至目標環境及/或用於控釋、較佳溫度控釋活性劑、較佳熱敏性活性劑之方法，以及一種使用如上文所規定之本發明之載體保護熱敏性活性劑之方法。
以下圖式、實施例及測試將說明本發明，但並不意欲以任何方式限制本發明。
實施例
為評估本發明之載體的熱保護效應，製備兩種樣品，經塗佈樣品及用於比較之原因的未經塗佈之樣品。
1.量測方法
使用以下量測方法評估實施例及申請專利範圍中所給出之參數。
材料之BET比表面積
藉由在250℃下加熱30分鐘之時間來調節樣品之後，經由BET方法根據ISO 9277使用氮氣量測BET比表面積。在該等量測之前，將樣品過濾、沖洗並在烘箱中在110℃下乾燥至少12小時。
粒子材料之粒徑分佈(直徑<X之粒子的質量%)及重量中值直徑(d 50 )：
粒子材料之重量中值顆粒直徑及顆粒直徑質量分佈係經由沈降方法(亦即分析重力場中之沈降行為)來測定。用SedigraphTM 5100進行量測。
表面經反應碳酸鈣之重量中值顆粒直徑係藉由使用Malvern Mastersizer 2000雷射繞射系統來測定。
方法及儀器為熟習此項技術者已知的且常用於測定填料及顏料之粒度。在0.1 wt% Na4P2O7水溶液中進行量測。使用高速攪拌器及超音波使樣品分散。
HPLC分析
在裝備有717 plus自動進樣器及2996光電二極體陣列偵測器之具有線上脫氣設備的Waters 600系統(Waters AG，5405 Baden-Dättwil，Switzerland)上進行HPLC分析。 使用Macherey-Nagel公司之250×4.6 mm之Nucleosil 120-5 C18管柱(4702 Oensingen，Switzerland)。
HPLC參數：
洗提液 水：甲醇；70：30 v/v
流速：1毫升/分鐘
注射量：10 μl
波長：275 nm
溫度：30℃
2.載體製備
使用Micromeritics Autopore IV汞孔率計藉由乾燥表面經反應碳酸鈣粉末之進汞量測定表面經反應碳酸鈣之孔隙結構並與壓實GCC樣品(丸粒)比較。所施加之最大汞壓力為414 MPa，等效於4 nm之拉普拉斯喉直徑(Laplace throat diameter)。進汞量之量測值已針對汞之壓縮、穿透計之膨脹及樣品固相之壓縮性經校正。此係使用軟體Pore-Cor進行(Gane,P.A.C.,Kettle,J.P.,Matthews,G.P.及Ridgway,C.J.,(1996)Void Space Structure of Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-Coating Formulations,Ind.Eng.Chem.Res.,35(5),1753-1764；Pore-Cor為一種具有環境及流體模型化組(Environmental and Fluid Modelling Group)之軟體套件，University of Plymouth,PL4 8AA,UK)。
圖2a、b及c說明本發明中所用之表面經反應碳酸鈣(SRCC)及已知GCC之孔隙率以及其微分孔徑分佈及其孔 徑分佈。表面經反應碳酸鈣之進汞量曲線分成分離雙峰型粒子間及粒子內尺寸區域。由此等量測值可計算總孔隙率為83 vol%(v/v)，粒子間孔隙率為48 vol%(v/v)，粒子內孔隙率為35 vol%(v/v)，而壓縮GCC僅提供29 vol%(v/v)之丸粒孔隙率。
a)未經負載表面經反應碳酸鈣核心之調配物：
在室溫下，用Turbula混合器將表面經反應碳酸鈣與以表面經反應碳酸鈣之重量計1 wt%硬脂酸鎂(CAS號557-04-0)及5 wt%羧甲基纖維素鈉(CAS號9004-32-4)充分混合約30分鐘，且隨後利用使用直徑為6 mm之沖桿的偏心壓力機Korsch Pressen EKO(Korsch AG)丸粒化。調節壓縮參數至填充深度為9 mm且硬度為6。
藉由使用Pharma Test Typ PTB(Pharma Test Apparate Bau AG)之斷裂強度測試及崩解測試來測試所得丸粒之品質。為測試崩解特性，在定皮重之前使用水分分析儀MJ33將丸粒化核心在150℃下乾燥至恆重。在100 ml去離子水及Hydrocarb 90中在200 rpm攪拌下測試核心之崩解30分鐘。用篩網收集大於45 μm之膠囊殘餘物，在150℃下乾燥至恆重並以重量分析方式評估。
b)活性劑之締合
隨後用0.5 wt%之2-甲基-2H-異噻唑-3-酮(MIT)之水溶液(以表面經反應碳酸鈣之重量計20 wt% MIT)藉由用移液管將其移至10 g表面經反應碳酸鈣核心中，使未負載表面經反應碳酸鈣核心得以負載。為使活性劑均勻分佈， 將核心用輥筒混合器在閉合容器中混合2天。
c)塗佈
在囊封所得之經負載核心時，使用Methocel A4M 4000 mPa‧s(購自Dow之甲基纖維素，CAS號9004-67-5)。甲基纖維素在冷水中快速膨脹且可產生團狀物。因此，製備2 wt%之甲基纖維素於熱水中之分散液。甲基纖維素在冷卻期間溶解。將步驟b)之經負載核心在20℃下在50 ml之2 wt%甲基纖維素分散液中浸沒15分鐘並在室溫下乾燥兩天。塗佈程序重複三次。
3.結果 釋放行為
圖3展示在100 ml去離子水中在80℃及20℃下4小時之後藉由HPLC測定MIT分別自如上文所描述之經甲基纖維素A4M塗佈之核心及未經塗佈核心的溫度依賴性釋放率。顯而易見在較高溫度下甲基纖維素能夠保持MIT在MCC之多孔結構內，而隨後在較低溫度下可發生擴散(釋放)。
圖1a及1b展示適用於本發明之表面經反應碳酸鈣(圖1a)及習知GCC(圖1b)之SEM影像。
圖2a、b及c展示說明本發明之表面經反應碳酸鈣(SRCC)及已知GCC之孔隙率以及其微分孔徑分佈及其孔徑分佈之圖。
圖3展示說明經塗佈及未經塗佈之載體在不同溫度下4 小時後之釋放特性(以ppm計)的圖。

Claims (42)

  1. 一種用於控釋活性劑之載體，其包含：-核心，其包含-表面經反應天然或合成碳酸鈣(surface reacted natural or synthetic calcium carbonate)，及-至少一種活性劑，其中該至少一種活性劑與該表面經反應天然或合成碳酸鈣締合(associated)，且其中該表面經反應天然或合成碳酸鈣為天然或合成碳酸鈣與二氧化碳及一或多種酸之反應產物，其中該二氧化碳係藉由酸處理原位形成及/或由外部來源供應，及-囊封該核心之塗層。
  2. 如申請專利範圍第1項之載體，其特徵在於該表面經反應天然或合成碳酸鈣係呈固體形式或呈包含該表面經反應碳酸鈣且在20℃下量測pH值大於6.0之水性懸浮液形式。
  3. 如申請專利範圍第1項之載體，其特徵在於天然碳酸鈣係選自含有碳酸鈣的礦物，該礦物係選自包括大理石、方解石、白堊、白雲石、石灰石及其混合物之群。
  4. 如申請專利範圍第2項之載體，其特徵在於天然碳酸鈣係選自含有碳酸鈣的礦物，該礦物係選自包括大理石、方解石、白堊、白雲石、石灰石及其混合物之群。
  5. 如申請專利範圍第1項之載體，其特徵在於合成碳酸鈣為選自包含以下之群的沈澱碳酸鈣：文石型(aragonitic)、球霰石型(vateritic)或方解石型(calcitic)礦物晶形(mineralogical crystal form)或其混合物。
  6. 如申請專利範圍第2項之載體，其特徵在於合成碳酸鈣為選自包含以下之群的沈澱碳酸鈣：文石型、球霰石型或方解石型礦物晶形或其混合物。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之載體，其特徵在於根據ISO 9277使用氮氣及BET方法量測該表面經反應天然或合成碳酸鈣之比表面積為5m2/g至200m2/g。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項之載體，其特徵在於根據沈降方法(sedimentation method)量測該表面經反應天然或合成碳酸鈣之重量中值顆粒直徑d50為0.1至50μm。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項之載體，其特徵在於由汞壓孔率測定法(mercury porosimetry measurement)量測值來計算，該表面經反應天然或合成碳酸鈣之粒子內孔隙率在5vol%(v/v)至50vol%(v/v)範圍內。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項之載體，其特徵在於該至少一種活性劑係吸附至該等表面經反應碳酸鈣粒子上或吸收至該等表面經反應碳酸鈣粒子中或兩者。
  11. 如申請專利範圍第1項或第2項之載體，其特徵在於該至少一種活性劑係選自包含以下物質之群：抗微生物活性劑、醫藥活性劑、生物學活性劑、化妝品活性劑、營養物、鹽、輔助劑(booster)、促進健康之細菌、加味劑(scented agent)、調味劑、殺生物劑、殺真菌劑、殺蟲劑、除草劑及消毒劑。
  12. 如申請專利範圍第1項或第2項之載體，其特徵在於該至少一種活性劑係選自殺生物產品指令(Biocidal Products Directive)98/8/EC(BPD)中提及之活性劑之群。
  13. 如申請專利範圍第1項或第2項之載體，其特徵在於該至少一種活性劑係選自包含以下物質之群：戊二醛(glutardialdehyde，GDA)、異噻唑啉酮(isothiazlinone)、2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇(溴硝醇(Bronopol))、2,2-二溴-3-氮基丙醯胺(DBNPA)、鄰苯基苯酚(OPP)及其鹽、苯氧基乙醇、甲醛、乙二醇半甲縮醛、1-(3-氯烯丙基)-3,5,7-三氮雜-1-氮鎓(azonia)金剛烷氯化物、硫酸肆羥甲基鏻(THPS)、4,4-二甲基噁唑啶(DMO)、六氫-1,3,5-參(2-羥乙基)-s-三嗪(triazine)、六氫-1,3,5-三乙基-s-三嗪(HTT)、四氫-3,5-二甲基-2H-1,3,5-噻二嗪-2-硫酮(DAZOMET)、3-碘-2-丙炔基胺基甲酸丁酯(IPBC)、5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-苯酚(三氯生(triclosan))；及其衍生物、鹽及混合物；抗致癌物、檸檬烯、胡椒薄荷、界面活性劑、礦物油、矽、潤濕劑、蠟、石蠟、水解劑及抗塵 油。
  14. 如申請專利範圍第1項或第2項之載體，其特徵在於包含表面經反應碳酸鈣及至少一種活性劑之該核心係呈錠劑、丸劑、顆粒或粉末形式。
  15. 如申請專利範圍第1項或第2項之載體，其特徵在於該塗層材料係選自水溶性聚合物及水不溶性聚合物，該等水溶性聚合物係選自包含以下之群：甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇、聚三葡萄糖(pullulan)、黃蓍膠、瓜爾膠(guar gum)、阿拉伯膠(acacia gum)、阿拉伯樹膠(arabic gum)、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲脂共聚物、羧基乙烯基聚合物、直鏈澱粉、高直鏈澱粉、羥丙基化高直鏈澱粉、糊精、果膠、甲殼質、聚葡萄胺糖、明膠、玉米蛋白、麩質、分離大豆蛋白、分離乳清蛋白、酪蛋白、及其衍生物、鹽及混合物；且該等水不溶性聚合物係選自包含以下之群：氫化植物油、氫化蓖麻油、聚氯乙烯、蟲膠、聚胺酯、纖維素衍生物、松香膠、木松香(wood rosens)、蠟、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物、及其衍生物、鹽及混合物。
  16. 如申請專利範圍第1項或第2項之載體，其係用於紙業、油漆、塗料、醫藥、生物、化妝品或農業應用中。
  17. 如申請專利範圍第11項之載體，其特徵在於該營養物是維生素。
  18. 如申請專利範圍第11項之載體，其特徵在於該輔助劑是咖啡鹼或瓜拉那(guarana)。
  19. 如申請專利範圍第11項之載體，其特徵在於該促進健康之細菌是益生菌。
  20. 如申請專利範圍第12項之載體，其特徵在於該至少一種活性劑係選自產品類型(PT)1-23。
  21. 如申請專利範圍第12項之載體，其特徵在於該至少一種活性劑係選自PT6及12。
  22. 如申請專利範圍第12項之載體，其特徵在於該至少一種活性劑係選自PT6-13。
  23. 如申請專利範圍第13項之載體，其特徵在於該異噻唑啉酮是2-甲基-2H-異噻唑-3-酮(MIT)、5-氯-2-甲基-2H-異噻唑-3-酮(CMIT)、苯并異噻唑啉酮(BIT)、辛基-異噻唑啉酮(OIT)或4,5-二氯-2-正辛基-4-異噻唑-3-酮(DCOIT)。
  24. 如申請專利範圍第13項之載體，其特徵在於該界面活性劑是消泡劑或軟化劑。
  25. 如申請專利範圍第13項之載體，其特徵在於該水解劑是水解黏合劑。
  26. 一種製備如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之載體的方法，其特徵為以下步驟-提供該表面經反應碳酸鈣， -提供呈於適合介質中之溶液或懸浮液形式之該活性劑；-使該表面經反應碳酸鈣與該活性劑接觸，-使經負載之表面經反應碳酸鈣與過量液體、溶液或懸浮液分離，-用該塗層材料塗佈已分離之經負載表面經反應碳酸鈣。
  27. 一種如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之載體的用途，其係用於紙業、油漆、塗料、化妝品、工業或農業應用中。
  28. 一種如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之載體的用途，其係用於運送活性劑至目標環境，其中該目標環境並非有生命的人或動物。
  29. 一種如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之載體的用途，其係用於控釋活性劑，其中該活性劑並非投予至有生命的人或動物。
  30. 如申請專利範圍第28項或第29項中任一項之用途，其特徵在於該活性劑為熱敏性的。
  31. 如申請專利範圍第29項之用途，其特徵在於該控釋為溫控的。
  32. 如申請專利範圍第30項之用途，其特徵在於該控釋為溫控的。
  33. 一種如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之載體的用途，其係用於保護熱敏性活性劑。
  34. 一種運送活性劑至目標環境之方法，其使用如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之載體，其中該目標環境並非有生命的人或動物。
  35. 一種控釋活性劑之方法，其使用如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之載體，其中該活性劑並非投予至有生命的人或動物。
  36. 如申請專利範圍第34項或第35項中任一項之方法，其特徵在於該活性劑為熱敏性的。
  37. 如申請專利範圍第35項之方法，其特徵在於該控釋為溫控的。
  38. 如申請專利範圍第36項之方法，其特徵在於該控釋為溫控的。
  39. 一種保護熱敏性活性劑之方法，其使用如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之載體。
  40. 一種如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之載體的用途，其係用於製備醫藥上或生物上應用的醫藥品。
  41. 一種如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之載體的用途，其係用於製備醫藥品，其中該載體將活性劑運送至有生命的人或動物。
  42. 一種如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之載體的用途，其係用於製備控釋醫藥品，其中該醫藥品被投予至有生命的人或動物。
TW101139890A 2011-11-10 2012-10-29 新穎的經塗布控釋活性劑載體 TWI625129B (zh)

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