JPH06172398A - ゼイン水性分散液およびそれから得られた制御放出コーティング - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 非有機非溶解環境下における薬剤、動物の衛
生用品、健康用製品、食品の制御放出コーティングとし
て使用される安定ゼイン水性分散液と、その調製方法で
ある。 【構成】 エタノール、アセトン、その混合液から成る
グループより選択された約６０〜９０％の有機溶媒と、
水を含む溶媒混合液を調製し、ゼインを上記溶媒混合物
に、ゼインが、溶解するような比率で添加し、ゼインを
微細な粒子に沈殿させ、有機溶媒を除去してゼインの約
０．１〜１０％ｗ／ｖを有する水性分散液を採取してゼ
インの水性分散液を調製する。 【効果】 上述のゼイン水性分散液を使用して薬剤はじ
め種々の製品のコーティングを施すことにより、当該製
品が外部へ放出する速度を少く制御することができ、製
品の安定化が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬剤、動物衛生用品お
よび食品のコーティングに関するものであり、特に、コ
ーティングに用いられるゼイン分散液に関する。本発明
は、また、ゼイン分散液を調製する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】コーティングは、長い間、不快な味を隠
すこと、成分の品位低下を防ぐこと、薬剤放出の位置を
制御すること（腸溶コーティング(enteric coating)
）、剤型からの薬剤の遅延放出(delayed release) に
より薬剤の吸収作用を制御すること、製品の見た目を改
善すること、および、成分の物質表面特徴を変化させる
こと等の様々な理由で、薬剤、動物衛生用品および食品
に用いられてきた。

【０００３】最も古いコーティングの方法は、多分、シ
ュガーコーティングである。シュガーコーティングで
は、コーティングされる物体は、糖水溶液で湿らされ
て、転がされ（例えば、回転皿内で）、その後乾燥され
る。この湿らせて乾燥させる工程は、一般的にコーティ
ングされる物体の十分な保護および滑らかな表面が得ら
れるまで、何度も繰り返される。

【０００４】一般的に、コーティングに用いられる水か
ら、コーティングされる物体を分離するために、非コー
ティング錠剤上に直接に接着コーティングを適用するこ
とが望まれている。この工程において、酢酸セルロース
−フタル酸塩、ゼイン、シェラックおよびその他の特殊
樹脂を含む多くの物質が接着剤として用いられてきた。
その後、製品はサブコーティングされ、シロップコーテ
ィングされ、仕上げられ、磨かれるが、これらの工程の
数多くの変化が用いられている。シールコーティングは
希釈非水溶液(dilute, nonaqueous solution) として適
用され、２もしくは３回以下の薄い被覆が錠剤をシール
するのに用いられる。

【０００５】最近では、コーティング剤の様々な材料を
用いた膜コーティング技術は、錠剤をシュガーコーティ
ングしようとする際出くわす主要な問題、例えば、カラ
ースポッティング、コーティングの亀裂、錠剤内の薬剤
の分解、および壊変の遅延および生物学的利用能(bioav
ailability) の原因となる過度のサブコーティングなど
を解決する目的で改良された。

【０００６】ほとんどの膜コーティングは、コーティン
グされる物体上に１つ以上の膜生成ポリマーをコーティ
ングすることにより調製され、通常コーティングされた
錠剤の約２〜約１０重量パーセントに相当するコーティ
ングを形成する。そのような膜コーティングは、コーテ
ィングの亀裂に対しより良い抵抗を有し、錠剤の強度を
増加させ、シュガーコーティングと比較して製造コスト
を削減させる傾向に有る。膜コーティングに用いられた
ポリマーは、一般的にヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースおよびカルボキシメチルセルロースなどの水溶性も
しくは水に分散できるセルローズ誘導体である。

【０００７】特定のセルロース誘導体、アクリル樹脂、
ワックス類、高級脂肪族アルコール(higher aliphatic
alcolhols)およびポリ乳酸ポリグリコール酸(polylacti
cpolyglycolic acids)などの疎水性ポリマーは、これら
の疎水性ポリマーと共に個々の調剤をコーティングする
ことにより、錠剤、カプセル、座薬、粒剤、ビードもし
くはマイクロスフェア(microspheres)などの放出が制御
された組成物の開発に用いられてきた。

【０００８】これらの疎水性コーティングは、溶液、懸
濁液もしくは乾燥粉末から適用されることは従来技術に
おいて周知である。これらのポリマーのほとんどは、低
水溶性を有するので、通常有機溶剤内でポリマーが溶解
することにより、また、個々の薬剤組成物（ビードまた
は錠剤など）に溶液を吹き付けてから溶媒の気化させる
ことにより適用される。

【０００９】ポリマーコーティングの調製における有機
溶剤の使用は、組成物が一般に燃焼性、発癌性および安
全性に関する固有の問題を有するので問題視される。加
えて、有機溶剤の使用は、環境上好まれない。

【００１０】最も商業的に可能な形成前ポリマーの水性
分散液（すなわち、ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−Ａ
ｑｕａｃｏａｔ（登録商標）、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登
録商標）は、有機ポリマー溶液もしくはポリマー溶融物
を水性相内へ入れ、均質化して乳化することにより調製
される。この工程に用いられる有機溶剤は、非水混合性
である。

【００１１】薬剤組成物のコーティングする際に、例え
ばゼインを有する組成物等のコーティングが好ましいと
考えられる場合、そのようなコーティングは、限定され
る。なぜなら、ゼインは、非水混合性有機溶剤に溶解せ
ず、したがって、上述した従来の乳化技術では調製され
ないからである。

【００１２】製菓コーティングに関して、米国特許第2,
791,509 号（Ｃｏｓｌｅｒ）には、９０％のエタノール
もしくはエチルアセテートの少量を加えたエタノールな
どの食用有機溶媒内の食物に適用されるゼインや酢化グ
リセリド(acetylated glycerides) から構成される非穀
類菓子のコーティングを開示している。しかしながら、
実質的には、食用で非中毒性であり、ゼインおよび酢化
モノグリセリド(acetylated monoglyceride)が溶解され
るいくつかの有機溶剤が用いられる。コーティングは、
製菓菓子内への水の溶け込みに対して、また、製菓菓子
の内部から外部へ脂肪、油および水分の溶け込みに対し
て継続的防壁を形成すると示されている。

【００１３】米国特許第4,932,295 号（Ｃｏｕｒｔｒｉ
ｇｈｔ，ｅｔ ａｌ．）は、ゼインでコーティングされ
た「遅延放出」の高濃度甘味料(high-potency sweetene
r)を有するチューイングガムを製造する方法に関するも
のである。ここで用いられている「遅延放出」とは、ガ
ムを噛んでいる間および保存時、高濃度甘味料の遅延し
た放出を示している。この工程において、ゼインは、ゼ
インのための溶剤と、改良されたゼイン溶剤を形成する
ＨＰＭＣのような水溶性の改良されたセルロース化合物
と混合される。この改良されたゼイン溶剤は、高濃度甘
味料に用いられ、その後、乾燥されて、遅延された放出
甘味粉末を製造する。この粉末は、その後チューイング
ガム形状にされる。好ましい実施例では、ゼインは、約
１１．５〜約１２．１のｐＨを有する水に溶解され、約
１３重量パーセントのゼインを含有する。ゼインは、完
全に溶解されるか、ゼインの主要部が溶解され残りの部
分が水に懸濁するかであると示されている。第二の好ま
しい方法では、ゼインはエタノールに溶剤の約１０〜約
１５重量パーセントに溶解される。ゼインは、約１〜約
１５％のコーティングされた高濃度甘味料と、ゼイン
と、ＨＰＭＣとを有すると示されている。

【００１４】米国特許第3,371,015 号（Ｓｊｏｇｒｅ
ｎ，ｅｔ ａｌ．）には、水溶性であり或る種の有機溶
媒にも可溶性であるポリエチレングリコールの内層を含
み非水溶性だが、揮発性有機溶媒には溶ける膜形成性熱
可塑性物質の外層を含む錠剤コーティングについて書か
れている。

【００１５】外層に適当と考えられる物質は、シエラッ
クやゼインと同様、酢酸セルローズ、アクリル系樹脂、
シリコン樹脂を含むものである。

【００１６】米国特許第3.365,365 号（Ｂｕｔｌｅｒ，
ｅｔ ａｌ．）には、殻の堅いカプセル内に充填するに
適したビードレット(beadlets)の形状の薬剤が開示され
ている。ビードレットは、ゼインとアビエチン酸型ロジ
ンとを含有するコーティングで腸溶コーティングされて
いる。クロルジアゼポキシド・ビードレットの調製に用
いられる腸溶コーティングは、ゼイン、湿潤剤、無水低
脂肪族アルコールおよび可塑剤とアビエチン酸型ロジン
の混合によって調製される。

【００１７】米国特許第3,370,054 号（Ｌｏｅｗ）に
は、少なくとも６．５のｐＨを有する溶剤内で分散でき
る脱アミノしたゼインを開示している。そのゼインは、
強アルカリでゼインを加水分解し、その後析出によりア
ルカリを取り除き調製される。

【００１８】米国特許第4,983,403 号（Ａｒｄａｉｌｌ
ｏｎ，ｅｔ ａｌ．) には、反芻を与えるための生物学
的活性物質を開示している。その物質は、非水溶性ポリ
マーと組み合わされたゼイン、疎水性物質、非水溶性ポ
リマーおよび可塑剤、もしくは、疎水性物質と非水溶性
ポリマーとで構成される混合物でコーティングされる反
芻供給反応性からなる。そのコーティング混合物は、溶
剤内でゼインの分散もしくは溶解、もしくは、非水溶性
ポリマーのおよび／または疎水性物質の分散、および任
意には有機溶剤内もしく適切な有機溶剤の混合物中の可
塑剤により得られると言われている。コーティング混合
物は、溶剤の蒸発後得られる。

【００１９】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、薬剤、動物、衛生用品または食品のコーティングに
用いられるゼイン水性分散液を有機溶剤のない環境で調
製することである。

【００２０】本発明の更なる課題は、後にコーティング
工程前に消費者により分散される再分散可能な組成物に
ゼインの固形粒子を調製することである。

【００２１】本発明の更なる課題は、室温で、延長した
期間、保存可能に適した安定したゼイン水性分散液を提
供することである。

【００２２】本発明の更なる課題は、錠剤の芯のような
活性剤を有する基質のためのゼイン水性分散液の放出制
御コーティングであって、コーティングされた基質を水
溶液においた時に活性剤を所望の速度で制御された放出
を提供する放出制御コーティングを提供することであ
る。

【００２３】本発明の更なる課題は、活性剤を有する基
質をコーティングするゼインの水性分散液の放出制御コ
ーティングであって、コーティングされた基質を水溶液
においた時に活性剤を所望の速度で再生可能に制御され
た放出を提供する放出制御コーティングを得る方法を提
供することである。

【００２４】

【課題を解決するための手段】上記課題等を鑑み、本発
明は、約０．１〜約１０パーセントのゼインを有するゼ
イン水性分散液に関する。好ましくは、本発明の水性分
散液は、一般的に約４〜約６のｐＨを有し、水性分散液
内のゼインの粒度は、約０．０１〜約１０μｍである。
水性分散液は、本質的に有機溶剤が含まれていない。

【００２５】本発明は、また、ゼイン水性分散液を調製
する方法であって、水と約６０〜約９０％の有機溶剤を
有する溶剤混合物が調製され、ゼインが溶剤混合物内に
溶解する溶剤混合物に釣り合うような溶剤混合物にゼイ
ンが添加され、ゼインが微細粒子として沈殿して約０．
１〜約１０パーセントｗ／ｖのゼインを有する水性分散
液が得られる。ゼイン水性分散液の調製する方法に関す
る。有機溶媒には例えば、エタノール、アセトン、およ
びその混合物が使われる。

【００２６】好ましい実施例では、その方法は、粉体と
してゼインを凝集する連続攪拌下の水性相にゼインの溶
液を細い流れにして注入し、その結果ゼインの微粉を沈
殿させる工程を更に含む。有機溶剤は、その後、混合物
より蒸発させ、水性相が約０．１〜約１０％ｗ／ｖのゼ
イン濃度に濃縮される。

【００２７】本発明は、また、ゼインの粉化された再分
散できる形体に関する。このゼイン粉は、コーティング
工程で使用される前に再分散され得る。

【００２８】更に好ましい実施例では、本発明は、約
０．０１μｍ〜約１０μｍの粒度、および沈降を効果的
に防止する量で製薬上許容された防腐剤の有効量を有す
る約０．１〜約１０％のゼインｗ／ｖを有する安定した
ゼイン分散液に関する。

【００２９】好ましい実施例では、製薬上許容された防
腐剤は、好ましくは、塩化ベンザルコニウム、安息香
酸、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパ
ラベン、エチルパラベン、プチルパラベン、ソルビン
酸、第四アンモニウム塩、フェノール、クレゾール、水
銀含有防腐剤、およびこれらのいずれかの混合物を含む
群から選択する。

【００３０】本発明の他の更なる実施例は、安定なゼイ
ン水性分散液を調製する方法であって、ゼイン水性分散
液が安定した場合、製薬上許容された防腐剤をゼインの
沈降を効果的に防止する量で約０．１〜約１０パーセン
トのゼインｗ／ｖを有するゼイン分散液に添加すること
を有するゼイン水性分散液を調製する方法に関する。

【００３１】他の実施例において、本発明は、活性剤を
有する基質を含む錠剤などの固形放出制御組成物に関す
る。前記基質は約０．５〜約１００パーセントの重量増
加を得るまで放出制御コーティングでコーティングされ
た。前記放出制御コーティングは、（ｉ）約０．０１μ
ｍ〜約１０μｍ、好ましくは約０．１μｍ〜約２μｍの
粒度を有する約０．１〜約１０パーセントのゼインｗ／
ｖの水性分散液であって、水と約６０〜約９０％の有機
溶剤とを有する溶剤内にゼインの溶液を細い流れとして
連続攪拌下の水性相に注入し、その後、有機溶剤は実質
的に除去され、水性相は濃縮されることにより凝集ゼイ
ンにより得られる分散液と、（ii）製薬上許容された防
腐剤および（iii ）防腐剤および可塑剤が組成物を水溶
液においた時に活性剤を所望の速度で放出できる連続膜
を供給するに必要な量をそれぞれ含有されている製薬上
許容された可塑剤とを有する。

【００３２】活性剤は、系統的治療活性剤、局部的治療
活性剤、殺菌および衛生剤、洗浄剤、芳香剤、および化
学肥料などである。放出制御組成物の他の用途は、農
業、食品および家庭用品を含む。

【００３３】本発明の放出制御コーティングは、水溶性
親水性ポリマー、半透過性ポリマー、選択的透過性ポリ
マー、増孔剤、微孔剤、浸食促進剤、およびこれらのい
ずれかの混合物を含む群から選択される速度制御剤を更
に有する。速度制御剤に代わりにもしくはそれに加え
て、放出制御コーティングは、そこに形成されたひとつ
以上の放出修正排出路を更に有する。

【００３４】本発明は更に、活性剤からなる基質に本発
明のゼインの防腐加工および可塑加工した水性分散液の
充分な量をコーティングして、このコーティングされた
基質を水溶液に曝した時に活性剤の所定の制御放出を得
られる放出制御組成物を調製する方法に関する。

【００３５】

【詳細な説明】ゼインはトウモロコシの内乳に含まれる
プロラミン系の蛋白質である。一般に利用されているも
のは、例えばトウモロコシのグルテンをアルカリ状態下
にて６０〜８０％イソプロピルアルコールで抽出して得
られる。中和濃縮後、ゼイン含有抽出物を冷水中に噴霧
し、ゼインを沈殿させる。これについては例えば米国特
許第2,676,169 号（バルドーニ；Ｂａｌｔｏｎｉ）およ
びその中に引用されている特許を参照のこと。

【００３６】従来、ゼインはコーティング材料としての
需要が高かった。しかしながら、ゼインは水分の透過侵
入を防止できず、コーティングは剪断強度が小さい比較
的ハードコーティングを形成し、簡単に破断してしまう
ため、コーティング材料としてゼインを利用することに
は問題があるとされている。食品用のコーティング材料
としてのゼインコーティングは比較的硬くガサガサと音
のなるコーティングとして知られている。

【００３７】ゼインは水溶性アルコール類、グリコール
類、アセトンと水との混合物に可溶である。ゼイン分散
液の調製結果はこの天然ポリマーの溶解特性に左右され
る。ゼインは乳化技術によって疑似ラテックス（ｐｓｅ
ｕｄｏｌａｔｅｘ）を製造する際に一般に用いられてい
るもののような水に対して不混和性の有機溶剤（例えば
塩化メチレン）には不溶である。

【００３８】本発明の好ましい実施例によれば、水とエ
タノールおよび／またはアセトンとの混合物にゼインを
溶解させてゼイン水性分散液を調製する。

【００３９】好ましくは、分散液のゼイン含有量を最大
限にするために、本発明において使用する溶剤混合物
は、エタノール、アセトンまたはこれらの混合物の容量
比を６０〜９０％程度とする。しかしながら、有機溶剤
の比率はこれ以下であっても本発明による水性分散液を
得ることができる。

【００４０】エタノールおよび／またはアセトンの代わ
りに、他の有機溶剤／水系を使用してゼインを溶解させ
ても良い。例えば、本発明による溶剤混合物にイソプロ
パノール、メタノールおよび同等物を含むことも可能で
ある。イソプロパノールおよび／またはメタノールを
７：３（有機溶剤：水）の割合にすると約１０％ゼイン
ｗ／ｖのゼイン濃度となる。これよりも比率を高くする
（例えば１５％ゼインｗ／ｖ）と、ゲルが生成される。
エチルアセテート、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの他の溶剤系
も使用できるが、エタノール／水および／またはアセト
ン／水を含有する有機溶剤を使用した好ましい実施例よ
りは好ましくない性質をもつ。

【００４１】エタノールおよび／またはアセトンの容量
比が約６０〜９０％の溶剤混合物は４０％ｗ／ｖを越え
る量のゼインを溶解し得ることが分かっている。これら
の濃縮溶液の粘度は比較的高い。

【００４２】本発明の好ましい実施例によれば、ゼイン
の溶液を撹拌した水性相に添加する。ゼインは微粒子と
して沈殿し、分散液となる。これらの分散液を例えば水
を蒸発させるなどしてさらに濃縮することが好ましい。

【００４３】本発明によるゼイン分散液内のゼインの上
限は、ゼイン濃度約１０％ｗ／ｖである。これよりも濃
度が高くなると凝集塊が形成される。本発明による分散
液を濃縮した後、得られる最大固体成分は約１０％ｗ／
ｖである。これよりも固体成分量が多くなると凝集や容
器への付着が見られる。

【００４４】本発明によるゼイン水性分散液のｐＨは、
およそｐＨ３〜ｐＨ７程度である。本発明の好ましい実
施例において、分散液のゼイン濃度は約６〜１０％ｗ／
ｖであり、ｐＨは約４〜６程度である。最も好ましい実
施例において、ゼイン分散液のｐＨは約４．５〜約５．
５程度である。電解質や緩衝液を使用して６〜１０％ｗ
／ｖのゼイン分散液のｐＨを実質ｐＨ６より上かｐＨ４
未満に調節すると分散液は不安定になり、噴霧コーティ
ングなどの用途に適するゼインの微細分散液は得られな
くなる。例えば、少なくともゼイン粒子の一部は好まし
いとされているナノレベルの粒度範囲を越えてしまう。
このようなｐＨレベルでは分散液中のゼインは沈殿、一
次凝集および／または二次凝集（ｆｌｏｃｃｕｌａｔ
ｅ）する。安定した状態は、これよりも高いｐＨ例えば
ｐＨ９〜１０以上で達成される。メルク指数（Ｍｅｒｃ
ｋ Ｉｎｄｅｘ）において示されるように、ゼインはｐ
Ｈ１１．５以上のアルカリ溶液に可溶である。したがっ
て、ｐＨ９〜１０又はそれ以上で、水性分散液中のゼイ
ンの一部を溶解することができるのである。

【００４５】水性分散液のｐＨの調節が好ましいと思わ
れる場合には、実質的にイオン化しない無機または有機
の単量体または重合体の酸性または塩基性の化合物を使
用して、疑似ラテックス水性分散液中での沈殿や一次凝
集および／または二次凝集を引き起こさずにｐＨを調節
することができる。

【００４６】本発明の他の実施例おいて、適当な緩衝系
を添加してゼイン水性分散液のｐＨを調節し、ゼイン水
性分散液のｐＨを約ｐＨ９以上とする。例えば、適当な
緩衝系として、炭酸アンモニウム−アンモニア緩衝液、
クエン酸−燐酸ナトリウム緩衝液およびホウ酸−塩化カ
リ−水酸化ナトリウム緩衝液などが挙げられる。

【００４７】好ましい実施例において、水性分散液中の
ゼイン粒度は約０．０１〜１０μｍである。もちろん粒
度は最終生成物の用途によって異なるものであり、これ
よりも大きくすることも可能である。本発明の最も好ま
しい実施例によれば、得られた水性分散液中のゼイン粒
子の大部分は、粒度約１００〜３００ナノメータであ
る。

【００４８】本発明の他の実施例によれば、上述したよ
うな方法でゼイン分散液を調製し、乾燥させて好ましく
は粒度約１０μｍ未満の微粒子とする。このようにして
得られるゼイン微粒子の粒度は、約０．１〜５．０μｍ
の範囲内にあると好ましい。ゼイン分散液は、噴霧乾
燥、凍結乾燥、オーブン乾燥、真空乾燥など当業者間で
周知の方法で乾燥させればよい。その後、必要に応じて
ゼイン粉末を水溶液中に再分散させることもできる。

【００４９】様々な理由により、再分散可能なゼイン粉
末を使用すると好ましい。第１に、微生物学的懸念や水
溶液への防腐剤の添加の必要性を最小限に抑えるか、ま
ったくなくしてしまうことができる。第２に、本発明に
よる再分散可能なゼイン粉末は運搬容量が少なくてす
み、調合使用時には様々な用途に適用することができ
る。

【００５０】本発明においてコーティング用に使用した
ゼインの水性分散液は、食品、動物の衛生用品、製菓菓
子、錠剤や粒剤、散剤（顆粒）などの製薬品、マイクロ
スフェア、種子、植込錠、イオン交換樹脂ビードの他、
様々な系において使用することができ、治療活性剤の所
望の放出制御度を達成することができる。本発明におい
て調製した散剤、粒剤、植込錠などは、カプセルまたは
適当な投薬用の形とすることができる。

【００５１】本発明のコーティング組成は、滑らかで柔
らかく、顔料や他のコーティング添加剤を支持でき、無
毒、不活性かつ不粘着性（指触乾燥性）の連続膜を形成
し得るものでなければならない。この目的を達成するた
めに、製薬上許容範囲内にある他の適当な試剤を分散液
に添加しても良い。例えば、可塑剤を添加しなければゼ
インコーティングによって形成された膜の脆化が進みす
ぎるような場合には可塑剤を含有すると好ましい。界面
活性剤を添加すると好ましい場合もある。セバシル酸ジ
ブチル（ＤＢＳ）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ；水溶
性可塑剤に分類される場合もある）、クエン酸トリブチ
ル（ＴＢＣ）、アセチルクエン酸トリブチル（ＡＴＢ
Ｃ）、アセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＥＣ）などの
水に不溶性の可塑剤よりも、例えばグリセリン、プロピ
レングリコール、ＰＥＧ４００などの水溶性可塑剤の方
が好ましい。ゼインに対して約２０〜２５％程度の濃度
のプロピレングリコールは最良の可塑剤である。ポリプ
ロピレングリコールやポリエチレングリコールなどの可
塑剤は、蛋白質（ゼイン）の一部を溶解すると同時に膜
を可塑化することが分かっている。したがって、最終生
成物は、ゼイン溶液であると同時にゼインの分散液とな
る。

【００５２】好ましい実施例において、水溶性可塑剤を
有意な量だけ混入し、本発明によるゼイン分散液からな
る膜の組成を所望の組成とする。添加する可塑剤の量
は、ゼイン含有量に対して約２０〜４０％程度が好まし
い。

【００５３】このような製薬上の添加剤およびこれらの
添加剤のゼインラテックス中の含有量は、各用途に応じ
て最適なものとなるように選択することは当業者によっ
て理解できよう。また、製薬コーティングの場合、ビー
ドや錠剤などを十分にコーティングした後、各組成物の
溶解特性を最適な状態にする。

【００５４】本発明による水性分散液によって得られる
放出制御コーティングは、比較的早く作用しなくなる。
すなわち、膜コーティングがなくなることで基質を有す
る活性剤は迅速に放出される。検査時に、コーティング
に多数の小さな亀裂が見られた。この亀裂によって錠剤
の芯まで迅速に水和させる。このような膜コーティング
の連続的におこる迅速な崩壊の原因は分からない。

【００５５】しかしながら、本発明さらに他の実施例に
よれば、驚くべきことに製薬上許容された防腐剤を添加
することで本発明によるゼイン分散液の劣化を防止でき
ることが解かっている。したがって、上述したように、
本発明の幾つかの実施例には、製薬上許容された防腐剤
を含有すると好ましいものもある。このような防腐剤
は、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ベンジルアルコ
ール、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラ
ベン、ブチルパラベン、ソルビン酸、第四アンモニウム
塩、フェノール、クレゾール、水銀含有防腐剤、および
これらのいずれかの混合物を含む群から選択される。

【００５６】本発明による水性分散液についてみると、
ゼインの沈降を効果的に防止（例えば３０日後の沈降率
約２０％未満）できるだけの量の製薬上許容された防腐
剤を含む。放出制御コーティングに関する本発明の実施
例では、組成物を水溶液中においた時に活性剤を所望の
速度で放出できる連続膜を効果的に得ることができるだ
けの量の防腐剤を含んでいる。

【００５７】好ましい実施例の中には、最低０．０５％
ｗ／ｖのメチルパラベンをゼイン水性分散液に混入した
例もある。また、他の好ましい実施例において、メチル
パラベンおよびプロピルパラベンを約１０：１の比率で
ゼイン水性分散液に混入している。この場合も、メチル
パラベンは最低０．０５％ｗ／ｖ存在している。特に好
ましい実施例において、防腐剤は約０．２％ｗ／ｖのメ
チルパラベンと約０．０２％ｗ／ｖのプロピルパラベン
を含む。

【００５８】本発明による放出制御組成物からの活性剤
の放出にさらに影響を及ぼすことも可能である。すなわ
ち、１種類以上の孔形成物質を添加して所望の速度に調
節することができる。この場合の孔形成物質は無機物質
であっても有機物質であっても良く、使用環境において
コーティングから溶解させたり抽出、浸出できる物質を
含むものであってもよい。使用環境において流体と接触
すると、孔形成物質は、例えば溶解し、周囲の流体で満
たされたチャネルや孔が形成される。

【００５９】例えば、組成物の放出特性を変える目的で
孔形成物質に１種類以上の水溶性親水性ポリマーを含む
ことも可能である。適した親水性ポリマーの例として、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエー
テル類、蛋白質誘導物質などが挙げられる。これらのポ
リマーのうち、セルロースエーテル類、特にヒドロキシ
アルキルセルロース類およびカルボキシアルキルセルロ
ース類が好ましい。また、ポリビニルピロリドン、架橋
ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイドなどの
水溶性合成ポリマー、水溶性のポリデキストラーゼ；糖
類；プルラン、デキストラン、ショ糖、ブドウ糖、果
糖、マンニトール、ラクトーゼ、マンノース、ガラクト
ーゼ、ソルビトールなどの多糖類も使用可能である。本
発明の好ましい実施例において、親水性ポリマーはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを含む。

【００６０】孔形成物質の他の例として、炭酸リチウ
ム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、
硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエ
ン酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩が挙げられる。孔
形成固体物質は、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）やＣａ
ｒｂｏｐｏｌ（登録商標）など、使用環境で溶解するポ
リマーであってもよい。また、孔形成物質は、ジオール
類、ポリオール類、多価アルコール類、ポリアルキレン
グリコール類、ポリグリコール類、ポリアルキレンジオ
ール類などであってもよい。

【００６１】半透過性ポリマーを孔形成物質として放出
制御コーティングに混入し、組成物の放出特性を変える
こともできる。このような半透過性ポリマーには、例え
ば、アクリル酸セルロース、アセテート類の他、米国特
許第4,285,987 号に開示されているような半透過性ポリ
マーや、米国特許第3,173,876 号、第 3,276,586号、第
3,541,005 号、第3,541,006 号および第3,546,142 号
（それらの中の引用文献を含む）に載されているような
ポリカチオンとポリアニオンとの共沈によって形成され
た選択的透過性ポリマーを含む。

【００６２】本発明の組成において有用な他の孔形成物
質は、澱粉、改質澱粉、澱粉誘導体、キサンテンガム
（これに限定されるものではない）を含むガム類、アル
ギン酸をはじめとするアルギン酸塩類、ベントナイト、
ヴィーガム、寒天、グワー、イナゴマメの樹液、アラビ
アゴム、マルメロ、アマ種、オクラゴム、アラビノガラ
クチン、ペクチン、トラガカントゴム、スクレログルカ
ンゴム、デキストラン、アミローズ、アミロペクチン、
デキストリン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリメタク
リル酸カリウムなどのイオン交換樹脂、カラゲーン、カ
ッパカラゲーン、ラムダカラゲーン、カラヤゴム、生体
合成ゴムなどを含む。また、他の孔形成物質は、使用環
境において微孔質単層を形成するのに有用な物質を含
む。このような物質として、例えば、ポリマー鎖におい
てカーボネート基が再形成される炭酸の線形ポリエステ
ルからなるポリカーボネートの他、ビスフェノールなど
の微孔質物質、微孔性ポリ（塩化ビニル）、微孔性ポリ
アミド、微孔性モダクリルコポリマー、微孔性スチレン
−アクリルおよびそのコポリマー、多孔性ポリスルホ
ン、ハロゲン化ポリ（ビニリデン）、ポリクロロエーテ
ル、アセタルポリマー、ジカルボン酸または無水物のア
ルキレンポリオールによるエステル化によって生成され
たポリエステル、ポリ（硫化アルキレン）、フェノール
類、ポリエステル類、非対象多孔性ポリマー、架橋オレ
フィンポリマー、かさ密度の低い親水微孔性ホモポリマ
ー類またはコポリマー類や共重合体（ｉｎｔｅｒｐｏｌ
ｙｍｅｒ）の他、これに類する物質、ポリ（ウレタ
ン）、架橋連鎖延長ポリ（ウレタン）、ポリ （イミ
ド）、ポリ（ベンゾイミダゾール）、再生蛋白質、半固
体架橋ポリ（ビニルピロリドン）などがある。

【００６３】本発明による放出制御コーティングにおけ
る孔形成物質の量は、疎水性アクリルポリマーと孔形成
物質の総重量に対して約０．１重量％〜約８０重量％で
あるとよい。

【００６４】本発明による放出制御コーティングは、少
なくとも１つの排出路すなわちオリフィスなどを有する
排出手段を含むものであってもよい。この通路は、例え
ば米国特許第3,845,770 号、第3,916,889 号、第4,063,
064 号、第4,088,864 号（これらの中の文献を含む）な
どに開示されているような方法で形成することができ
る。この通路は、円形、三角形、矩形、楕円形、多角形
など、どのような形のものであってもよい。通路は、組
成物に含まれる活性剤を放出するために、透過性強化化
合物、親水性モノマー、ｐＨ感受性ポリマーおよび／ま
たは孔形成物質の代わりまたはこれらに加えて含み得る
ものである。

【００６５】本発明は極めて多数の治療活性剤と共に使
用することができる。本発明の組成に含めることのでき
る治療活性剤（例えば製薬剤など）は、水溶性薬および
水不溶性薬を含む。このような治療活性剤の例として、
抗ヒスタミン剤（例；ジメンヒドリネート、ジフェンヒ
ドラミン、クロルフェニラミン、テックスクロルフェニ
ラミン・マレイン酸）、鎮痛薬（例；アスピリン、コデ
イン、モルヒネ、ジヒドロモルヒネ、オキシコドン）、
抗炎症薬（例；ナプロキシン、ジクロフェナック、イン
ドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、ア
スピリン、スリンダク）、胃腸薬および鎮吐薬（例；メ
トクロプラミド）、抗てんかん薬（例；フェニトイン、
メプロバメート、ニトラゼパム）、血管拡張薬（例；ニ
フェジピン、パパベリン、ジルチアゼム、ニカルジピ
ン）、抗咳薬および去痰薬（例；リン酸コデイン）、鎮
痙薬（例；アトロピン、スコポラミン）、ホルモン剤
（例；インスリン、レパリン）、利尿薬（例；エルタク
リミック酸ベンドロフルメチアジド）、血圧降下薬
（例；プロプラノロール、クロニジン）、気管支拡張薬
（アルブテロール）、抗炎ステロイド剤（例；ヒドロコ
ルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン）、抗生
物質（例；テトラサイクリン）、抗ウィルス剤、抗痔核
薬、催眠薬、向精神薬、止瀉薬、粘液溶解薬、鎮静剤、
鬱血除去薬、緩下剤、制酸薬、ビタミン剤、興奮剤（フ
ェニルプロパノールアミンなどの食欲増進剤を含む）な
どを挙げることができる。上述したリストはこれに限定
されるものではない。

【００６６】本発明の他の好ましい実施例において、治
療活性剤は塩素化合物や次亜塩素酸塩カルシウムなどの
消毒剤であり、水溶液は娯楽プールの水などの使用環境
である。

【００６７】本発明のさらに他の好ましい実施例におい
て、活性剤は、殺菌剤や消臭剤、界面活性剤、芳香剤、
香水、食品加工用殺菌剤、染料などの洗浄剤であり、使
用環境はトイレの便器などの水である。

【００６８】本発明のさらに他の実施例において、活性
剤は、化学肥料、動物用害虫駆除剤、農薬、除草剤、殺
カビ剤、植物用成長促進剤などの化学含浸剤であり、使
用環境は住居周囲の土や樹木などのあらゆる場所であ
る。

【００６９】以下、本発明の様々な態様について例を挙
げて説明するが、本発明はこれに限定されるものではな
い。

【００７０】実施例１〜２ ゼインの溶解性測定 様々なエタノール中におけるゼインの概算溶解性：水お
よびアセトン；水（ｖ／ｖ）混合物について判定する。
実施例１において、一般に入手可能な脱水エタノールＵ
ＳＰ（イリノイ州ペキンのミッドウエストグレインプロ
ダクツ社；Ｍｉｄｗｅｓｔ Ｇｒａｉｎ Ｐｒｏｄｕｃ
ｔｓ Ｃｏ．，Ｐｅｋｉｎ，ＩＬ）を様々な比率（０／
１０、２／８、４／６、５／５、６／４、７／３、８／
２、９／１、１０／０）で水に添加する。次に、各溶剤
混合物１０ｍｌをガラスバイアルに入れ、一般に販売さ
れているゼイン粉末（ニューヨーク州タッカホーのフリ
ーマンインダストリーズ社；Ｆｒｅｅｍａｎ Ｉｎｄｕ
ｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｔｕｃｋａｈｏｅ，ＮＹ）を添
加する。この混合物を水平撹拌機で撹拌し、溶解性（ｗ
／ｖ）を測定する。結果は以下の表１に示す。

【００７１】実施例２は、実施例１と同様に行うが、エ
タノールの代わりに一般に入手可能なアセトン（ケンタ
ッキー州パリスのマリンクロット社；Ｍａｌｌｉｎｃｋ
ｒｏｄｔ Ｉｎｃ．，Ｐａｒｉｓ ＫＹ）を使用する。
結果は実施例１の場合と同様である。

【００７２】

【表１】

【００７３】表１に示す結果からも分かるように、エタ
ノールまたはアセトンの容量比を６０〜９０％として溶
剤混合物中に４０％ｗ／ｖ以上のゼインを溶解させるこ
とができる。これらの濃縮溶液の粘度は高い。

【００７４】実施例３〜５ ゼイン水性分散液の調製・沈降法 実施例３において、エタノール／水またはアセトン／水
中のゼイン溶液を連続撹拌下で水性相に添加する。実施
例３で使用する溶剤混合物はエタノール：水（８：２ｖ
／ｖ）であり、実施例４で使用する溶剤混合物はアセト
ン：水（８：２ｖ／ｖ）である。

【００７５】実施例３、４において、溶剤混合物（エタ
ノール／水およびアセトン／水でいずれも８：２ｖ／ｖ
の割合）２００ｍｌを調製し、１０％ｗ／ｖゼインを添
加する。得られたゼイン溶液を細い流れにして２００ｍ
ｌの水に注入する。ゼインは瞬時に微粒子として沈降し
て分散液が得られる。有機溶剤を蒸発させて水性相を濃
縮するために撹拌を続け、アルコール分および水をいく
らか室温で蒸発させる。このようにして、ゼインの水性
分散液（例えば６〜１０％ｗ／ｖゼインであり、好まし
くは６〜８％ゼイン）とする。

【００７６】蒸発させる方法で得られるゼインラテック
スの平均粒度は、光子相互相関分光分析法（ＢＩ−２０
０ＳＭ測角器、ＢＩ−２０３０デジタル相関器、メレス
グリオト（Ｍｅｌｌｅｓ Ｇｒｉｏｔ）１０ｍＷ Ｈｅ
−Ｎｅレーザ；ニューヨーク州ホルツビルのブルックハ
ーベンインスツルメント社（ＢｒｏｏｋｈａｖｅｎＩｎ
ｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｈｏｌ
ｔｓｖｉｌｌｅ，ＮＹ）で測定したところ、約２４０ｎ
ｍから約３００ｎｍである。ラテックスはゼイン濃度６
％ｗ／ｖおよび３％ｗ／ｖで形成される。

【００７７】実施例５において、エタノール／水（６／
４、ｖ／ｖ）にゼインを溶解してゼイン水性分散液を調
製する。得られた溶液を撹拌した水性相に注入する。ゼ
インは微粒子として沈降し、分散液が得られる。この分
散液を濃縮する。

【００７８】さらに、ゼイン濃度、ゼイン溶液の容量、
外部水性相の容量、界面活性剤の添加など様々に変化す
る組成について調査した。得られた結果から、ゼイン分
散液中におけるゼイン濃度の上限は約１０％ｗ／ｖであ
り、これよりもゼイン濃度が高くなると塊が形成され
る。さらに、分散液を濃縮した後、この方法によって得
られる最大固体含有量は約８％ｗ／ｖである。

【００７９】実施例６〜７ ゼイン水性分散液の調製・蒸発法 実施例６において、エタノール／水およびアセトン／水
（８：２ｖ／ｖ）の溶剤混合物にゼインを添加する。得
られたゼイン溶液をビーカーに入れ、磁気撹拌機で撹拌
する。

【００８０】実施例６において、３０％ｗ／ｖのゼイン
濃度が得られるまで有機溶剤を蒸発させると、ゼインは
溶液から沈降する。実施例６において得られた生成物は
疑似ラテックス組成を有するものではなく、大きな凝集
塊粘稠な塊が形成された。

【００８１】実施例７において、有機溶剤を１リットル
のビーカーに入れて４８時間かけて蒸発させ、３％ｗ／
ｖのゼイン濃度とする。生成物のｐＨ範囲は５〜７であ
った。実施例７の生成物は疑似ラテックス組成を有して
いた。しかしながら、ナノレベルの小さな粒子に混じっ
て大きな塊や凝集塊が形成された。

【００８２】これらの結果から、蒸発法よりも沈降法の
方がよいことが分かる。以下の表２はこれら２種類の方
法によって得られた結果を比較したものである。

【００８３】

【表２】

【００８４】実施例８〜９ ゼイン粒子の再分散性 実施例８〜９において、実施例４に基づいて調製したゼ
インラテックスをブチミニ（Ｂｕｃｈｉ Ｍｉｎｉ）噴
霧乾燥機（ニューヨーク州ウエストベリーのブリックマ
ンインスツルメント社製のモデル１９０（Ｍｏｄｅｌ
１９０，Ｂｒｉｃｋｍａｎｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
ｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）入口温度＝９
０℃）を使用して噴霧乾燥する。実施例８において、ア
セトン／水（７／３ｖ／ｖ）中に５％ｗ／ｖゼイン溶液
を調製した。実施例９において、エタノール／水（６／
４ｖ／ｖ）中に１０％ｗ／ｖゼイン溶液を調製した。

【００８５】実施例８および９の各々において、約１０
μｍ未満のゼイン微粒子が得られる。ゼイン粒子の殆ど
は約５μｍ未満である。

【００８６】実施例１０ ｐＨ変化による影響 実施例１０ａ〜ｄにおいて、実施例４に基づいてゼイン
疑似ラテックスを調製する。エタノールと水（６／４）
の溶剤混合物を調製し、６％ゼインｗ／ｖを添加する。
混合物２０ｍｌを外部水性相に添加する。

【００８７】実施例１０ａにおいて、外部水性相はＵＳ
Ｐに基づいて調製した様々なｐＨの緩衝液２０ｍｌを含
む。緩衝液と結果を以下の表３に示す。これらの結果か
ら、ゼインの分散系はｐＨの高い緩衝液中に形成される
と推測される。

【００８８】

【表３】

【００８９】実施例１０ｂにおいて、外部水性相は、ク
エン酸０．１ＭおよびＮａ₂ ＨＰＯ₄ ０．２ＭをｐＨ
３．５、ｐＨ５、ｐＨ７．４でＵＳＰに基づいて調製し
た緩衝液２０ｍｌを含む。どのｐＨでもゼイン溶液を添
加すると大きな凝集塊が形成される。

【００９０】実施例１０ｃにおいて、外部水性相はＮａ
Ｃｌを使用してイオン強度を０．１４４、０．２５、
０．５、０．７５、１．０としたｐＨ７．４の緩衝液の
溶液２０ｍｌを含む。どのイオン強度であってもゼイン
溶液を添加すると凝集塊が形成される。

【００９１】実施例１０ｄにおいて、外部水性相は炭酸
アンモニウム−アンモニアからなるｐＨ９．５の緩衝液
の溶液２０ｍｌを含む。一晩撹拌すると、許容できる程
度の疑似ラテックスが生成される。

【００９２】実施例１１ ゼイン膜コーティング 実施例１１において、実施例４に基づいてゼイン疑似ラ
テックスを調製する。ラテックスの固体含有量は５％ゼ
イン（ｗ／ｖ）である。ゼイン含有量に対して２０％プ
ロピレングリコールを添加してこのゼイン疑似ラテック
スを可塑化する。その後、ゼインラテックスをコーティ
ングとして基質上に塗布する。

【００９３】実施例１１ａにおいて、Ｎｕパレイル ビ
ーズにクロルフェニラミン・マレエートを含有させ、ウ
ェルスターカラム（Ｗｕｒｓｔｅｒ ｃｏｌｕｍｎ）を
備えたユニグラット（Ｕｎｉ−Ｇｒａｔｔ）流動層コー
ター内のゼインラテックスでコーティングする。入口温
度は６０℃とする。ビードは約１０％重量増加となる。
疑似ラテックスは簡単に使用でき、非分散ゼインは含ん
でいない。付着や凝固も見られない。

【００９４】上述したように調製したゼイン疑似ラテッ
クスはコーティングとして有用であったが、ゼインでコ
ーティングしたビードからクロルフェニラミン・マレエ
ートを緩徐に放出させることはできなかった（薬剤は非
コーティングビードの場合と同じ速度で放出された）。
走査電子顕微鏡を使用した試験によって、被膜に多数の
亀裂が生じていることが分かった。

【００９５】実施例１１ｂにおいて、室温および６０℃
の温度でゼインラテックス膜試料のＤＳＣ分析を行っ
た。室温での試料のＴｇは３２７°Ｋであり、６０℃で
分析した試料のＴｇは３７０°Ｋであった。おそらく膜
内残留水分と６０℃でのプロピレングリコールの損失な
どの理由から、低い温度で形成された膜の方が可塑度は
高くなると思われる。

【００９６】実施例１１ｃにおいて、ゼインラテックス
（５％固体）の二度目の回分処理で入口温度３５℃の様
々な作業条件下でクロルフェニラミン・マレエート含有
ビードをコーティングする。実施例１１ｃの結果は実施
例１１ａおよび１１ｂでの結果と同様であり、走査電子
顕微鏡写真からコーティングに無数の亀裂が生じている
ことが分かった。

【００９７】実施例１１ｄにおいて、さらに研究を重ね
てゼイン水性分散液中の可塑剤の量を増加させることに
よる影響および相対湿度による影響を調べた。重量ベー
スでプロピレングリコールとゼインを等量含有するゼイ
ン膜は相対湿度約０％では可撓性であり、相対湿度５０
％では極めて高粘着度となる。ゼインの重量を基準にし
て３５％のプロピレングリコールを含有するゼイン膜に
ついてみると、相対湿度５０％では膜は可撓性のままで
ある。相対湿度を高くすると、膜は粘着力を増し、相対
湿度を低くすると膜が乾燥して膜から水分が失われるに
つれて膜自体も次第に脆化していく。これらの研究結果
から、プロピレングリコールは約１０〜４０％の範囲内
にあることが好ましく、プロピレングリコール約２０〜
２５％であると一層好ましい。

【００９８】実施例１２ ゼイン膜の調製 実施例１２において、可塑剤含有ゼイン溶液および可塑
剤を含まないゼイン溶液を調製し、アルミニウム製のペ
トリ皿に鋳造して室温で乾燥させる。実施例１２ａ〜１
２の各々において、エタノール／水（実施例１２ａおよ
び１２ｂ）またはアセトン／水（実施例１２ｃおよび１
２ｄ）の溶剤混合物５〜７ｍｌにゼインを添加する。実
施例１２ａおよび１２ｃでは得られた溶液に２０％ゼイ
ンｗ／ｖを含み、実施例１２ｂおよび１２ｄでは得られ
た溶液に３０％ゼインｗ／ｖを含む。キャストする前に
可塑剤としてプロピレングリコール２０〜４０％を溶液
中に添加する。エタノール／水混合物（８：２ｖ／ｖ）
またはアセトン／水混合物（８：２ｖ／ｖ）中の２５％
〜３０％ｗ／ｖゼイン溶液から平滑で透過性および可撓
性にすぐれた膜が形成される。しかしながら、膜をデジ
ケータで保存すると数日後には脆化してしまう。これは
おそらく水がさらに蒸発するためか、またはプロピレン
グリコールの蒸発によるものと思われる。膜の可撓性を
向上させるために、ポリマー溶液中に様々な可塑剤を添
加する。この結果、セバシル酸ジブチル（ＤＢＳ）、ク
エン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸トリブチル（Ｔ
ＢＣ）、アセチルクエン酸トリブチル（ＡＴＢＣ）、ア
セチルクエン酸トリエチル（ＡＴＥＣ）などの水に不溶
性の可塑剤よりも、例えばグリセリンやプロピレングリ
コール、ＰＥＧ４００などの水溶性可塑剤を使用した場
合の方が可撓性の膜が得られることが判明した。ゼイン
の量を基準にして約２０〜２５％の濃度のプロピレング
リコールを使用したものが本実験の中では最良の可塑剤
とである。

【００９９】実施例１３〜１８ 防腐剤によるゼイン水性分散液の安定化 実施例１３〜１８において、本発明によって生成したゼ
イン分散液に様々な防腐剤を添加し、保存時のゼイン溶
液に対する防腐剤の効果を判定した。実施例１３〜１８
の各々について、実施例３に基づいてゼイン分散液を調
製する。すなわち、ＥＴＯＨ／水溶液（６／４、１０ｍ
ｌ）中の６％ゼインを同量の水に添加し、ゼイン分散液
を生成した。その後、防腐剤を添加して２日間分散液を
連続して撹拌した。

【０１００】実施例１３において、防腐剤は塩化ベンザ
ルコニウム０．２５％ｗ／ｖである。実施例１４におい
て、防腐剤は安息香酸０．５％ｗ／ｖである。実施例１
５において、防腐剤は安息香酸ナトリウム０．５％ｗ／
ｖである。実施例１６において、防腐剤はベンジルアル
コール１％ｗ／ｖである。実施例１７において、防腐剤
はメチルパラベン０．２％ｗ／ｖである。実施例１８に
おいて、防腐剤はプロピルパラベン０．０２％ｗ／ｖで
ある。実施例１３〜１８のゼイン分散液を比較例 （防
腐剤を添加していないゼイン分散液）と共に室温で５日
間保存し、０日目、２日目、５日目、１５日目、３０日
目、４５日目、９０日目に試験した。結果を以下の表４
に示す。

【０１０１】

【表４】

【０１０２】実施例１９〜２３ 実施例１９〜２３において、可塑剤すなわちクエン酸ト
リエチル（ＴＥＣ）２０％ｗ／ｖおよびプロピレングリ
コール（ＰＧ）２０％ｗ／ｖを防腐剤と共にゼイン分散
液に添加した。実施例１９において、防腐剤は塩化ベン
ザルコニウム０．２５％ｗ／ｖであった。実施例２０に
おいて、防腐剤は安息香酸０．５％ｗ／ｖであった。実
施例２１において、防腐剤は安息香酸ナトリウム１％ｗ
／ｖであった。実施例２２において、防腐剤はメチルパ
ラベン０．２％ｗ／ｖであった。実施例２３において、
防腐剤はプロピルパラベン０．０２％ｗ／ｖであった。
実施例１９〜２３の可塑化したゼイン分散液を比較例の
試料（可塑剤や防腐剤を加えていないゼイン分散液）と
共に室温で１３日間保存し、０日目、４日目、６日目、
１０日目、１３日目に試験した。結果を以下の表５に示
す。

【０１０３】

【表５】

【０１０４】非可塑化ゼイン分散液（実施例１３〜１
８）および可塑化ゼイン分散液（実施例１９〜２３）に
ついては結果は同様であった。陰イオン防腐剤である安
息香酸ナトリウムを添加すると急速な凝集が起こった。
これはおそらくゼイン粒子の正電荷によるものと思われ
る。その他の防腐剤（塩化ベンザルコニウム、安息香
酸、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパ
ラベン）を使用すると、防腐剤を使用していない分散液
に比較して安定性が顕著に向上した。防腐剤を使用して
いない分散液では約１週間で沈殿物から不快臭がした。

【０１０５】このような結果から、防腐剤を添加した分
散液には極めて少量の沈殿物しか観察されず、防腐剤は
ゼイン水性分散液に安定効果を奏するということが分か
る。

【０１０６】実施例２４〜２８ 保存ゼイン分散液からのフィルム流延 実施例２４〜２８において、様々な防腐剤によるゼイン
フィルムへの影響および流延条件について研究する。実
施例２４〜２８の各々において、ゼイン分散液は実施例
４（１０ｍｌ、６．２５％固体）に基づいて調製して可
塑化し、２０％クエン酸トリエチルおよび２０％プロピ
レングリコールと共に防腐剤を添加する。実施例２４に
おいて、防腐剤は塩化ベンザルコニウム０．２５％ｗ／
ｖである。実施例２５において、防腐剤は安息香酸０．
５％ｗ／ｖであった。実施例２６において、防腐剤は安
息香酸ナトリウム１％ｗ／ｖであった。実施例２７にお
いて、防腐剤はメチルパラベン０．２％ｗ／ｖであっ
た。実施例２８において、防腐剤はプロピルパラベン
０．０２％ｗ／ｖであった。実施例２４〜２８のゼイン
分散液からゼインフィルムを流延し、各実施例について
ゼインフィルムを６０℃で一晩乾燥させ、さらに室温で
３日間乾燥させた。結果を以下の表６に示す。

【０１０７】

【表６】

【０１０８】表６から明らかなように、プロピルパラベ
ンを使用した場合を除いてゼインフィルムはいずれも室
温で保存すると透明で可撓性となる。防腐剤を含まない
フィルムと比較するこの方法では、パラベン類による可
塑作用を見出だすことはできなかった。

【０１０９】実施例２９〜３２ テオフィリン錠 実施例２９〜３２において、実施例３に基づいて調製し
た４種類のゼイン水性分散液を直接圧縮性テオフィリン
錠に塗布した。各テオフィリン錠は３００ｍｇであり、
硬度は９．５ｋｇで以下の表７に示すような組成を有す
る。

【０１１０】

【表７】

【０１１１】テオフィリン顆粒の粗砕物、ラクトーゼ、
ステアリン酸マグネシウムをストークス回転式プレスで
圧縮して３００ｍｇの錠剤形とすることでテオフィリン
錠を調製する。ｉｎ−ｖｉｔｒｏで試験したところ、錠
剤は３０分以上かけてテオフィリンを放出する。実施例
２９において、防腐剤として安息香酸を含有した以下の
表８に示すような組成のゼイン疑似ラテックス分散液を
テオフィリン錠にコーティングする。

【０１１２】

【表８】

【０１１３】実施例３０において、防腐剤として塩化ベ
ンザルコニウムを有する以下の表９に示すような組成の
ゼイン疑似分散液をテオフィリン錠にコーティングす
る。

【０１１４】

【表９】

【０１１５】実施例３１では、防腐剤としてメチルパラ
ベンおよびプロピルパラベンを含有し、さらにラクトー
ゼも含む以下の表１０に示すような組成のゼイン疑似分
散液をテオフィリン錠にコーティングする。

【０１１６】

【表１０】

【０１１７】実施例３２では、防腐剤としてメチルおよ
びプロピルパラベンを含有し、さらにヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）も含む以下の表１１に
示すような組成のゼイン疑似分散液をテオフィリン錠に
コーティングする。

【０１１８】

【表１１】

【０１１９】実施例２９〜３２の各々において、Ｈｉコ
ーターを使用して入口温度６０℃、出口温度２８℃、パ
ン回転速度２０ｒｐｍでテオフィリン錠剤にコーティン
グを施す。コーティングを施した錠剤を２４時間かけて
４０℃のオーブンで硬化させる。

【０１２０】実施例２９〜３２の硬化後のコーティング
したテオフィリン錠について、ＵＳＰ方法ＩＩによって
９００ｍｌの脱イオン水中３７℃で溶解試験を行う。

【０１２１】図１は実施例２９および３０の溶解結果を
非コーティングテオフィリン錠と比較して示したもので
ある。

【０１２２】図１の溶解曲線からも分かるように、安息
香酸含有ゼインを使用した場合（実施例２９）、８時間
経過後もテオフィリンは全く放出されていない。また、
ベンザルコニウム・Ｈｃｌ含有ゼイン（実施例３０）で
は８時間経過するうちに０％から６％の緩徐なテオフィ
リン放出が見られる。これに対し、非コーティングテオ
フィリン錠は１時間で実質的にすべてのテオフィリンを
放出している。図１に示した結果から、ゼインコーティ
ング錠剤からの薬剤成分の放出は効果的に抑えられてい
ることが分かる。

【０１２３】図２に示す同様の結果は、ラクトーゼおよ
びパラベンを含有したゼイン分散液（実施例３１）につ
いてのものである。実施例２９の場合と同様に、実施例
３１の錠剤（ラクトーゼおよびメチルパラベン、プロピ
ルパラベン含有ゼイン分散液）からもテオフィリンの放
出はみられない。ラクトーゼを含有したゼインは８時間
経過後にも放出は全く見られない。

【０１２４】ゼイン／メチルおよびプロピルパラベン分
散液（実施例３２）にＨＰＭＣを含有している場合に
は、薬剤の放出速度は経時的に増加し、図２の薬剤放出
曲線からも分かるようにＨＰＭＣはフィルムコーティン
グの透過性を増加している。

【０１２５】これらの結果から、パラベン類や安息香酸
は本発明によるゼイン分散液の防腐剤として極めて効果
的に作用することが解かる。

【０１２６】実施例３３−３６ アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）錠剤に施したゼインコ
ーティング ゼイン疑似ラテックス（６．１％固形）を実施例３にお
いて調製し、プロポリルとメチルパラベン（各々０．０
２％と０．２％ｗ／ｖ）で保存する。保存した疑似ラテ
ックスは２５％ｗ／ｖのプロピレングリコールで可塑化
し、４時間静かに撹拌する。アセトアミノフェン（ＡＰ
ＡＰ）錠剤は、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ社のＣｏｍｐ
ａｐ Ｃｏａｒｓｅ Ｌ（９０％アセトアミノフェン）
を５００ｍｇに圧縮して調製する。

【０１２７】可塑化したラテックスは、流入温度６０
℃、排出温度２８℃で、パン回転速度を２０ｒｐｍに保
つＨｉコーター内の３００ｍｇのアセトアミノフェンに
加える。

【０１２８】実施例３３においてアセトアミノフェン錠
剤を０．６７％の重量増加でコーティングする。実施例
３４においてアセトアミノフェン錠剤を２．６７％の重
量増加でコーティングする。実施例３５においてアセト
アミノフェン錠剤を５．２９％の重量増加でコーティン
グする。実施例３６においてアセトアミノフェン錠剤は
７．６７％の重量増加でコーティングする。一定の間隔
でサンプルを採取し、重量増加の割合が確定する。全て
のサンプルを２４時間４０℃のオーブン内におく。次に
実施例３３−３６（各々サンプルは３つ）のコーティン
グしたアセトアミノフェン錠剤の溶解を、ＵＳＰ法ＩＩ
により、０．１Ｎ ＨＣｌ、脱イオン（ＤＩ）水、３７
℃の０．１Ｎリン酸塩緩衝液において試験される。制御
剤として、コーティングしていないアセトアミノフェン
錠剤の溶解の試験も行う。この試験結果は図３に示され
ている。図３に示された溶解のデータから、アセトアミ
ノフェン錠剤のコーティングの割合を増やすとアセトア
ミノフェンの放出（ｒｅｌｅａｓｅ）が減少することが
わかる。

【０１２９】実施例３７−３９ 実施例３７−３９においては、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ
１．０２）と０．１Ｎのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）
の、実施例３３−３６において調製し、４．３９％の重
量増加でゼインコーティングされたアセトアミノフェン
錠剤からのアセトアミノフェンの放出における効果を研
究している。この溶解結果は図４に示されている。この
結果からは、溶解媒体のｐＨによるアセトアミノフェン
の放出の些細な効果のみが得られる。０．１Ｎ ＨＣｌ
（ｐＨ＝１．２；実施例３７）；０．１Ｎリン酸塩緩衝
液（ｐＨ＝７．４；実施例３８）、および脱イオン水
（実施例３９）において錠剤の溶解を調べた。

【０１３０】実施例４０−４２ パラベンの別凝集 実施例４０−４２においては、コーティングしたアセト
アミノフェン錠剤からのアセトアミノフェンの解放にお
いてゼイン疑似ラテックスに量の異なったメチルパラベ
ンを混入する試験である。

【０１３１】実施例４０−４２の各々においては、実施
例３３−３６に従って調製したアセトアミノフェン錠剤
をプロピレングリコール（２５％ｗ／ｖ）で可塑化した
ゼイン疑似ラテックスでコーティングする。

【０１３２】実施例４０では、防腐剤にははプロピルパ
ラベン（メチルパラベンは含まない）０．０２％を使用
している。実施例４１では、メチルパラベン０．０５％
とプロピルパラベン０．０２％を使用している。実施例
４２ではメチルパラベン０．２％とプロピルパラベン
０．０２％を使用している。実施例４０−４２中のコー
ティングした錠剤と、コントロール（ケースから取りだ
したアセトアミノフェン錠剤）は、ＵＳＰ法ＩＩに従っ
て３７℃の脱イオン水で溶解試験が施される。この試験
結果は図５参照のこと。

【０１３３】図５に示すように、メチルパラベンを全く
含まない錠剤は、フィルムコーティング欠如のために急
速にｄｕｍｐする。これらの錠剤の検分により、コーテ
ィングに多数の小さな亀裂が発見され、この亀裂によっ
て錠剤の中心部が水和してしまう。メチルパラベンを
０．０５のレベルで追加することでコーティングが非常
に改善される。アセトアミノフェンの放出はメチルパラ
ベンの０．２％の濃度において実質的に停止される。

【０１３４】実施例４３−４５ ａｇｅｄゼインラテックスにおける温度差の効果 実施例４３において、実施例３に従ってゼイン疑似ラテ
ックス（６．１％固体）を調製し、これを０．０２％の
プロピルと０．２％のメチルパラベンにより保存する。
１５ｇの固体に相当する保存したゼイン疑似ラテックス
の一部を、２５％のプロピレングリコールにて可塑化
し、２４時間静かに撹拌する。次にこの可塑化したゼイ
ン疑似ラテックスを、実施例３３−３６に従って５％の
重量増加でアセトアミノフェン錠剤に加える。保存した
ゼイン疑似ラテックスの残余分を２等分し、各々を室温
４℃で２週間貯蔵する。次に保存したゼイン疑似ラテッ
クスを２５％のプロピレングリコールで可塑化し、５％
重量増加の場合と同様の方法でアセトアミノフェン錠剤
に噴霧する。実施例４４にでは、ａｇｅｄゼイン疑似ラ
テックスをコーティングした錠剤を室温で２週間おく。
実施例４５ではこれを４０℃で２週間おく。

【０１３５】その後、実施例４４−４５の錠剤に対して
３７℃の脱イオン水９００ｍｌ中で溶解試験を施す。こ
の結果は図６に示されている。この結果からａｇｅｄゼ
イン疑似ラテックス（実施例４４、４５）をコーティン
グした錠剤は表面に亀裂と欠陥が見られ、新しいゼイン
疑似ラテックス（実施例４３）をコーティングした錠剤
の表面は滑らかで亀裂は入っていない。新しいゼイン疑
似ラテックスは噴霧の時点で５日間が経過している。こ
の５日間は水分とアルコール分を蒸発させて６．１％の
固形レベルまで分散を凝集するために必要な日数であ
る。

【０１３６】次に実施例４３の錠剤を室温と４０℃の温
度の密閉容器内に２週間おく。溶解試験を施した結果、
図７の放出曲線から分かるように差異は見られない。

【０１３７】実施例４６−４７ 増孔の追加 実施例４６においては、実施例４３に従って２つのバッ
チのゼイン疑似ラテックスを調製する（各々１６ｇ固
形）。一方のバッチ（実施例４６）に２グラムのヒドロ
オキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を加え、
もう一方のバッチ（実施例４７）に２グラムの乳糖（ラ
クトース）を加える。次に実施例４６、４７のゼイン疑
似ラテックスを可塑化し、ポリエチレングリコール（２
５％ｗ／ｖ）、メチルパラベン（０．２％ｗ／ｖ）、プ
ロピルパラベン（０．０２Ｓｗ／ｖ）で保存し、重量増
加５％でアセトアミノフェン錠剤に噴霧する。３７℃の
脱イオン水９００ｍｌ中において溶解試験を施す。この
結果は図８を参照のこと。

【０１３８】この結果から、本発明のゼイン疑似ラテッ
クスに増孔剤を使用することで薬剤放出曲線の規制が可
能なことがわかる。この研究に使用されたアセトアミノ
フェン錠剤は、急速に膨脹し壊変する傾向にある。増孔
剤を含むゼイン疑似ラテックスの生成は、薬剤放出が分
散制御されることが好ましい非壊変錠剤形成により適し
ている。

【０１３９】以上に記した実施例は排他的なものではな
く、付属の請求項の範囲を逸脱しない限り様々な改造が
可能である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例２９および３０で得た溶解プロフィール
を示すグラフである。

【図２】実施例３１で得た溶解プロフィールを示すグラ
フである。

【図３】実施例３３〜３６で得た溶解プロフィールを示
すグラフである。

【図４】実施例３７〜３９で得た溶解プロフィールを示
すグラフである。

【図５】実施例４０〜４２で得た溶解プロフィールを示
すグラフである。

【図６】実施例４４および４５で得た溶解プロフィール
を示すグラフである。

【図７】実施例４３で得た溶解プロフィールを示すグラ
フである。

【図８】実施例４６および４７で得た溶解プロフィール
を示すグラフである。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年８月１７日

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図６

【補正方法】変更

【補正内容】

【図６】

【手続補正２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図７

【補正方法】変更

【補正内容】

【図７】 ─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年８月１７日

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図６

【補正方法】変更

【補正内容】

【図６】

【手続補正２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図７

【補正方法】変更

【補正内容】

【図７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーク チェイシン アメリカ合衆国，07726 ニュージャージ ー州，マナルパン，ウエインコート ３ (72)発明者 ジェームス マックギニティ アメリカ合衆国，78746 テキサス州，オ ースティン，ダニングレーン 2409 (72)発明者 ローランド ボドメイヤー アメリカ合衆国，78729 テキサス州，オ ースティン，マリンバトレイル 12807

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 約０．１〜１０％のゼインｗ／ｖを含
   み、約３〜７のｐＨを有することを含むゼインの水性分
   散液。
2. 【請求項２】 約５〜１０％のゼインｗ／ｖであり、約
   ４〜６のｐＨを有することを含む請求項１記載のゼイン
   の水性分散液。
3. 【請求項３】 前記水性分散液内のゼインの粒度が約
   ０．０１〜１０μｍであることを特徴とする請求項１記
   載の水性分散液。
4. 【請求項４】 前記水性分散液内のゼインの平均粒度が
   約１００〜３００ナノメートルであることを特徴とする
   請求項２記載の水性分散液。
5. 【請求項５】 エタノール、アセトン、その混合液から
   成るグループより選択された約６０〜９０％の有機溶媒
   と、水を含む溶媒混合液を調製し、 ゼインを上記溶媒混合物に、ゼインが、溶解するような
   比率で添加し、 ゼインを微細な粒子に沈殿させ、有機溶媒を除去してゼ
   インの約０．１〜１０％ｗ／ｖを有する水性分散液を採
   取することを含むゼインの水性分散液を調製する方法。
6. 【請求項６】 連続的な撹拌下に前記ゼイン溶液を流し
   ながら水性相に注いでゼインを微細な粒子に沈殿させ、 混合液から前記有機溶媒を蒸発させ、 その結果得られた水性相を濃縮することを含む請求項５
   記載の方法。
7. 【請求項７】 得られた水性分散液を乾燥して、水溶液
   中に再分散が可能なゼイン粉を得ることを含む請求項６
   記載の方法。
8. 【請求項８】 前記水性分散液を噴霧乾燥して、約０．
   １〜１０μｍの大きさの粒子をもつ再分散可能なゼイン
   粉を得ることを含む請求項６に記載の方法。
9. 【請求項９】 コーティング処理に使用する前に、ゼイ
   ン粉を水溶液に再分散することを含む請求項８記載の方
   法。
10. 【請求項１０】 前記ゼイン水性分散液に効果的な量の
    可塑剤を加えて前記水性分散液を基体に加えた際に可撓
    性のフィルムを提供することを含む請求項６記載の方
    法。
11. 【請求項１１】 前記ゼイン水性分散液に可溶化剤を加
    える含む請求項６記載の方法。
12. 【請求項１２】 適量の緩衝液システムを加えて前記ゼ
    イン水性分散液のｐＨを約９を超えるｐＨに調整するこ
    とを含む請求項６記載の方法。
13. 【請求項１３】 炭酸アンモニウム−アンモニア緩衝液
    を前記ゼイン水性分散液に加えて約９を超えるｐＨに調
    整することを含む請求項６記載の方法。
14. 【請求項１４】 請求項５から１３の方法により調製さ
    れたゼイン水性分散液。
15. 【請求項１５】 ゼインの水性分散液を提供するため
    の、水溶液中での再分散が可能な、約０．１〜１０μｍ
    の大きさの粒度を有するゼイン粉。
16. 【請求項１６】 約０．１〜１０％ｗ／ｖのゼインと、
    分散液のｐＨを約９を超えるように調整するのに適量の
    緩衝液を含むことからなるゼイン水性分散液。
17. 【請求項１７】 前記緩衝液が炭酸アンモニウム−アン
    モニア緩衝液、クエン酸−燐酸ナトリウム緩衝液、ほう
    酸−塩化カリウム−ナトリウム水酸化物緩衝液から成る
    グループから緩衝液である請求項１６記載の分散液。
18. 【請求項１８】 約０．０１〜１０μｍの粒度を持つ、
    約０．１〜１０％のゼインｗ／ｖと、 薬剤として使用可能な防腐剤を適量含むゼインの安定水
    性分散液。
19. 【請求項１９】 前記の薬剤として使用可能な防腐剤が
    塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ベンジルアルコー
    ル、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベ
    ン、ブチルパラベン、ソルビン酸、第四アンモニウム
    塩、フェノール、クレゾール、水銀を含む防腐剤、ま
    た、その他これらの混合液から成るグループより、選択
    されることを特徴とする請求項１８記載の安定水性分散
    液。
20. 【請求項２０】 前記の薬剤として使用可能な防腐剤が
    約０．２％のメチルパラベンと約０．０２％のプロピル
    パラベン、ｗ／ｖであることを特徴とする請求項１８記
    載の安定水性分散液。
21. 【請求項２１】 適量の水溶性可塑剤を含み、前記水性
    分散液が基体に加えられた際に可撓性フィルムを提供す
    ることを含む請求項１８記載の安定水性分散液。
22. 【請求項２２】 ３０日後の沈殿が２０％より少いこと
    を特徴とする請求項１８記載の安定水性分散液。
23. 【請求項２３】 前記の薬剤として使用可能な防腐剤
    が、約１０：１の割合でメチルパラベンとプロピルパラ
    ベンを含み、前記メチルパラベンが少なくとも０．０５
    ％、ｗ／ｖの量であることを含む請求項１８記載の安定
    水性分散液。
24. 【請求項２４】 薬剤として使用可能な防腐剤を適量加
    えることで、得られた水性分散液を保存することを含む
    請求項５記載の方法。
25. 【請求項２５】 適量の薬剤として使用可能な防腐剤を
    含む請求項１記載の水性分散液。
26. 【請求項２６】 活性剤を含み、前記基体は制御放出コ
    ーティングにより約３〜１５％の重量増加でコーティン
    グされた基体を有する固体の制御放出製剤において、上
    記制御放出コーティングは、 （ｉ）約０．０１〜１０μｍの粒度を有するゼインの約
    ０．１〜１０％ｗ／ｖ水性分散液であって、該水性分散
    液は、連続撹拌下における水性相への細流として、エタ
    ノール、アセトン、これらの混合液から成るグループか
    ら選択した約６０〜９０％の有機溶剤、および水を含む
    溶液にゼインの溶液を注いでゼインを沈殿させることで
    得られるものであり、有機溶剤はその後除去され、それ
    により水性相が濃縮されて得られる水性分散液、 （ii）薬剤として使用可能な防腐剤と、 （iii ）薬剤として使用可能な可塑剤であって、防腐剤
    と可塑剤がそれぞれ強力で連続したフィルム内に含まれ
    ており、前記フィルムは製剤が水溶液に晒される際、所
    望の割合で活性剤を放出可能である薬剤として使用可能
    な可塑剤を含む固体制御放出製剤。
27. 【請求項２７】 前記活性剤がシステム的に活性医療
    剤、局部的な活性医療剤、非感染および消毒剤、洗浄
    剤、芳香剤、沈殿剤から成るグループから選択されるこ
    とを特徴とする請求項２６記載の制御放出製剤。
28. 【請求項２８】 、非ヒスタミン、鎮痛薬、非ステロイ
    ド性抗炎症剤、胃腸剤、鎮吐剤、抗吐剤、抗癇癪剤、血
    管拡張剤、鎮咳剤、去痰薬、抗喘息剤、ホルモン、利尿
    剤、抗低圧剤、気管支拡張剤、ステロイド、抗生物質、
    抗ウイルス剤、抗痔剤、睡眠剤、抗下剤、ムコ分解剤、
    鎮精剤、緩和剤、緩下剤、ビタミン剤、興奮剤から成る
    グループから前記活性医療剤を選択することを特徴とす
    る請求項２６記載の制御放出製剤。
29. 【請求項２９】 増孔剤を含むことを特徴とする請求項
    ２６記載の制御放出製剤。
30. 【請求項３０】 活性剤を含む基体を、防腐され、可塑
    化された適量のゼイン分散液でコーティングし、前記の
    コーティングを基体が水溶液に浸された際に前記活性剤
    の所望の制御放出を得ることを特徴とする請求項１０記
    載の方法。
31. 【請求項３１】 前記ゼイン水性分散液に増孔剤を加え
    ることにより前記活性剤の放出を制御することを含む請
    求項３０記載の方法。
32. 【請求項３２】 前記コーティングに、１つ以上の放出
    を制御する通路を形成することを含む請求項３０記載の
    方法。