UA120309C2 - Етинільні похідні - Google Patents

Етинільні похідні Download PDF

Info

Publication number
UA120309C2
UA120309C2 UAA201713000A UAA201713000A UA120309C2 UA 120309 C2 UA120309 C2 UA 120309C2 UA A201713000 A UAA201713000 A UA A201713000A UA A201713000 A UAA201713000 A UA A201713000A UA 120309 C2 UA120309 C2 UA 120309C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
disease
compounds
methyl
Prior art date
Application number
UAA201713000A
Other languages
English (en)
Inventor
Гєорг Єшкє
Георг ЕШКЕ
Лотар Ліндеманн
Лотар ЛИНДЕМАНН
Антоніо Річчі
Антонио РИЧЧИ
Ерік Віейра
Эрик ВИЕЙРА
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA120309C2 publication Critical patent/UA120309C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C11/00—Aliphatic unsaturated hydrocarbons
    • C07C11/22—Aliphatic unsaturated hydrocarbons containing carbon-to-carbon triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до етинільних похідних формули І: , І де R1 являє собою атом водню або F; n дорівнює 1 або 2; або до їх фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти. В даний час несподівано виявлено, що сполуки загальної формули І є антагоністами метаботропних глутаматних рецепторів (негативними алостеричними модуляторами), які можна застосовувати в лікуванні тривоги та болю, депресії, синдрому ламкої Х-хромосоми, розладів аутистичного спектра, хвороби Паркінсона та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (GERD).

Description

не М ей че М - і
Й "и у ой пес й
Ж тм, и птн ай
Фін ЇЇ б ;! де
В' являє собою атом водню або Е; п дорівнює 1 або 2; або до їх фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти.
В даний час несподівано виявлено, що сполуки загальної формули | є антагоністами метаботропних глутаматних рецепторів (негативними алостеричними модуляторами), які можна застосовувати в лікуванні тривоги та болю, депресії, синдрому ламкої Х-хромосоми, розладів аутистичного спектра, хвороби Паркінсона та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (СЕВО).
Даний винахід належить до етинільних похідних формули Ї, й
М М М
2 -
І (в) дк 1 (Кп
Ї де
В' являє собою атом водню або Е; п дорівнює 1 або 2; або до їх фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти. Переважними сполуками є сполуки, де (К')п являє собою атом водню, З-фтор, 4-фтор або 2,5-дифтор.
В даний час несподівано виявлено, що сполуки загальної формули | є антагоністами метаботропних глутаматних рецепторів (МАМ означає негативні алостеричні модулятори).
Сполуки з аналогічним основним ядром в цілому були описані як позитивні алостеричні модулятори метаботропного глутаматного рецептора, підтипу 5 (тоІше5). Несподівано виявлено, що замість тоіІшШт5-позитивних алостеричних модуляторів були одержані високоефективні антагоністи рецепторів ток», які характеризуються цілюковито протилежною фармакологічною дією у порівнянні з позитивними алостеричними модуляторами.
Дія тоїІШК5-позитивного алостеричного модулятора (РАМ) призводить до зростання активності рецепторів (відносно мобілізації Са?) у присутності глутамату у фіксованій концентрації, у той час як дія алостеричного антагоніста (негативного алостеричного модулятора, МАМ) призводить до зниження активації рецепторів.
Сполуки формули І відрізняються корисними терапевтичними властивостями. Вони можуть бути використані у лікуванні тривоги та болю, депресії, синдрому ламкої Х-хромосоми, розладів аутистичного спектра, хвороби Паркінсона та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (СЕВО).
У центральній нервовій системі (ЦНС) передача сигналів здійснюється шляхом взаємодії нейромедіатора, що вивільняється з нейрона, з нейрорецептором.
Глутамат є головним збуджуючим нейромедіатором у головному мозку та відіграє унікальну роль в цілій низці процесів у центральній нервовій системі (ЦНС). Глутамат-залежні рецептори, які беруть участь у передачі сигналів, поділяють на дві основні групи. Першу основну групу, а саме групу іонотропних рецепторів, утворюють ліганд-залежні іонні канали. Метаботропні глутаматні рецептори (пок) належать до другої основної групи і, крім того, належать до
Зо сімейства С-білок-зв'язаних рецепторів.
В даний час відомі вісім різних представників цих тоІШК, і деякі з них ще розділені на підтипи. На основі гомології їх послідовностей, механізмів передачі сигналів та селективності у відношенні агоністів ці вісім типів рецепторів можуть бути розподілені на три підгрупи: ток та ток» належать до групи І, тоЇШК2 та тоїІШКЗ належать до групи ІІ, а ток, тоб, тоЇШКк7 та тоШК8 належать до групи ПІ.
Негативні алостеричні модулятори метаботропних глутаматних рецепторів, що належать до першої групи, можуть бути використані для лікування або попередження гострих і/або хронічних неврологічних розладів, таких як хвороба Паркінсона, синдром ламкої Х-хромосоми, розлади аутистичного спектра, когнітивні розлади та порушення пам'яті, а також хронічний і гострий біль та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ЗЕКО).
Інші показання, які можна лікувати при цьому, являють собою обмежену функцію головного мозку, спричинену операціями шунтування або використанням трансплантатів, недостатнім кровопостачанням головного мозку, травмами спинного мозку, травмами голови, гіпоксією через вагітність, зупиненням серця та гіпоглікемією. Крім цього, показаннями, які піддаються лікуванню, є ішемія, хорея Гентингтона, аміотрофічний боковий склероз (АГ 5), деменція, спричинена синдромом набутого імунодефіциту (СНІД), травми очей, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм, спричинений лікарськими засобами, а також стани, які призводять до функцій, що асоціюються з глутаматною недостатністю, таких, наприклад, як м'язові спазми, судоми, мігрень, нетримання сечі, нікотинова залежність, опіатна залежність, тривога, блювота, дискінезія та депресії.
Розладами, які повністю або частково опосередковані тосіШК5, є, наприклад гострі, травматичні та хронічні дегенеративні процеси нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, сенільна деменція, хвороба Паркінсона, хорея Гентингтона, аміотрофічний боковий склероз та розсіяний склероз, психічні захворювання, такі як шизофренія та тривога, депресія, біль та лікарська залежність (Ехрегі Оріп. Тег. Раїепів, (2002), 12, (12)).
Селективні антагоністи тіше особливо корисні для лікування розладів, при яких бажаним є зниження активації рецепторів тоІШК5, таких як тривога та біль, депресія, синдром ламкої Х- хромосоми, розлади аутистичного спектра, хвороба Паркінсона та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ЗЕКО).
Предметами даного винаходу є сполуки формули І! та їх фармацевтично прийнятні солі, вказані вище сполуки як фармацевтично активні речовини та їх одержання. Наступними предметами даного винаходу є лікарські засоби на основі сполуки за винаходом та їх виготовлення, а також застосування цих сполук для регулювання або попередження розладів, опосередкованих рецепторами тоішШкК5 (МАМ), таких як тривога та біль, депресія, синдром ламкої Х-хромосоми, розлади аутистичного спектра, хвороба Паркінсона /(-/ та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (СЕК), і, відповідно, для виготовлення відповідних лікарських засобів.
Сполуки за даним винаходом в цілому були описані у посиланні 1 (М/О02011128279) як позитивні алостеричні модулятори рецептора тоіш5. У більшості подібних сполук, наведених як приклади, є зв'язок з 5- або б--ленним кільцем. Несподівано було виявлено, що сполуки, які мають кільце більш дрібного розміру, 4-членне кільце, та абсолютну стереохімічну конфігурацію біциклічного кільця (1Е, 55), є високоефективними антагоністами ток», які характеризуються цілковито протилежною фармакологічною дією у порівнянні з описаним в УМО2011128279 для позитивних алостеричних модуляторів.
Одним з втілень даного винаходу є сполуки формули І, наприклад, наступні: (15, 58)-2-метил-4-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)-2,4-діазабіцикло|3.2.0|гептан-3-он, (18, 55)-2-(5-(4-фторфеніл)етиніл)піридин-2-іл)-4-метил-2,4-діазабіцикло/3.2.О|гептан-3-он, (18, /55)-2-(5-(3-фторфеніл)етиніл)піридин-2-іл)-4-метил-2,4-діазабіциклоЇ3.2.О)гептан-3-он або
Зо (18, 55)-2-(5-(2,5-дифторфеніл)етиніл)піридин-2-іл)-4-метил-2,4-діазабіцикло|3.2.0)гептан-3- он.
Основна відмінність між позитивними та негативними алостеричними модуляторами можна бачити на Фіг. 1. Дія тоІшК5-позитивного алостеричного модулятора (РАМ) призводить до зростання активності рецепторів (відносно мобілізації Саг-) у присутності глутамату в фіксованій концентрації в той час як дія алостеричного антагоніста (негативного алостеричного модулятора, МАМ) призводить до зниження активації рецепторів. Афінність до рецептору, як показано на Фіг. 1, становить приблизно 10- М у випадку РАМ та від 107 М до 102 М у випадку
МАМ. Ці значення також можуть бути виміряні з використанням аналізу зв'язування з витисненням радіоактивного ліганду (МРЕР (2-метил-6-(фенілетил)-піридин)), див. опис аналізу.
Фіг. 1. Порівняння тошК5-позитивного алостеричного модулятора (РАМ) та антагоніста ток» (негативного алостеричного модулятора, позначеного МАМ).
Показання, на які можуть бути націлені данні сполуки, не є одними та тими самими. то 5-
МАМ вважаються корисними у випадку показань, за яких бажаним є зниження надмірно великої активності рецепторів, таких як тривога, біль, синдром ламкої хромосоми, розлади аутистичного спектра та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба. З іншого боку, тоІШе5-РАМ корисні у випадку показань, за яких бажаною є нормалізація зниженої активності рецепторів, як наприклад, у випадку психозу, епілепсії, шизофренії, хвороби Альцгеймера та асоційованих когнітивних розладів, а також туберозного склерозу.
Ця відмінність може бути продемонстрована на практиці, наприклад, у тваринної моделі тривоги, такої як питний конфліктний тест Фогеля на щурах, згідно з яким сполука з прикладу 1 показує анксіолітичну активність у мінімальній ефективній дозі 0,1 мг/кг, в той час як очікується, що то|ШК-РАМ не виявляють активності у цій тваринній моделі (див. Фіг. 2).
Фіг. 2. Активність сполуки з "прикладу 2" згідно з питним конфліктним тестом Фогеля на щурах.
Біологічні аналізи та дані
Аналіз мобілізації внутрішньоклітинного Саг-
Створювали лінію моноклональних клітин НЕК-293 (нирки ембріона людини), стабільно трансфіковану кКДНК, кодуючої тОїІиба рецептор людини; для роботи з тасІАб-позитивними алостеричними модуляторами (РАМ) відбирали клітинну лінію з низькими рівнями експресії бо рецепторів та з низькою активністю конститутивних рецепторів, щоб мати можливість розрізнювати агоністичну активність та активність РАМ. Клітини культивували згідно із стандартними протоколами (Егезппеу, 2000) в модифікованому Дульбекко середовищі Голка з високим вмістом глюкози, доповненому 1 мМ глутаміном, 1095 (об./06.) інактивованої нагріванням телячої сироватки, пеніциліном/стрептоміцином, гігроміцином (50 мкг/мл) та бластицидіном (15 мкг/мл) (всі реагенти для культивування клітин та антибіотики з Іпийгодеп,
Вазеї, Зм/йгепапа).
Приблизно за 24 години до початку експерименту здійснювали посів із щільністю 5х107 клітин/лунка в покриті полі-Ю-лізином 9б-лункові чорні планшети з прозорим дном. Клітини навантажували, використовуючи 2,5 мкМ РіІшо-4АМ в завантажувальному буфері (1хНВ55 (збалансований сольовий розчин Хенкса), 20 мМ НЕРЕЗ (М-2-гідроксіетил-піперазин-М-2- етансульфонова кислота)), протягом 1 години при 37"С та промивали п'ять разів завантажувальним буфером. Клітини переносили у систему функціонального скринінгу лікарських засобів 7000 (Нататаїйви, Рагі5, Егапсе), додавали 11 напівлогарифмічних серійних розведень тестованої сполуки при 37 "С та клітини інкубували протягом 10-30 хв з онлайн- реєстрацією флуоресценції. Після закінчення цієї стадії передінкубації до клітин додавали агоніст І -глутамат в концентрації, яка відповідає ЕСго (звичайно близько 80 мкМ), з онлайн- реєстрацією флуоресценції; щоб врахувати добові коливання в сприйнятливості клітин, значення ЕСго (ефективна концентрація, яка викликає ефект величиною 20 Ус) для глутамату визначали безпосередньо перед кожним експериментом шляхом записування повної кривої залежності відповіді від дози глутамату.
Відповіді вимірювали у вигляді збільшення піків флуоресценції за вирахуванням базової лінії (тобто флуоресценції без додавання І-глутамату), віднесеного до максимального стимулюючого ефекту, одержаного при використанні насичувальних концентрацій І -глутамату.
Будували графіки для ую максимального стримуючого ефекту, використовуючи ХІїї, програму апроксимації кривих по точках, яка ітераційно будує графіки за даними за допомогою алгоритму
Левенберга-Марквардта. Застосовували наступні рівняння аналізу конкуренції для одного сайта: ухА ж (В-АЛ1(х/С)О)))), де у означає 9о максимального стримуючого ефекту, А означає мінімальне значення у, В означає максимальне значення у, С означає ЕСбво, х означає Іодо концентрації конкуруючої сполуки, а О означає нахил кривої (коефіцієнт Хілла). На підставі цих
Зо кривих розраховували ЕСво (концентрацію, при якій досягалася половина максимальної стимуляції), коефіцієнт Хілла, а також максимальна відповідь во від максимального стримуючого ефекту, одержаного при використанні насичувальних концентрацій І -глутамату.
Позитивні сигнали, одержані в процесі попередньої інкубації з РАМ тестованими сполуками (тобто до внесення І-глутамату в концентрації, рівній ЕСго) вказували на наявнясть агоністичної активності, відсутність таких сигналів була демонстрацією відсутності агоністичних активностей. Послаблення сигналу, що спостерігається після додавання Іі-глутамату в концентрації, рівній ЕСго, вказувало на наявність інгібуючої активності у тестованої сполуки.
У списку сполук з наведених нижче прикладів показані відповідні результати для сполук, серед яких всі мають значення ЕСвхо менше або рівні 100 нМ.
МО2011128279 відповідає посиланню 1.
РАМ тан о
Пр.ї 77777111 | немаєактивності | :/ (
Пр.2 77777111 | немаєактивності | :/ (
Пр.3 77777771 | немаєактивності | :/ Ф-ЗзЗ( (| Пр.4 77777711 | немаєактивності | ////:К////С
Аналіз зв'язування МРЕР
Для проведення експериментів із зв'язування клітини ЕВМА (які стабільно експресують ядерний антиген вірусу Епштейна-Барр) піддавали тимчасовій трансфекції кКДНК, кодуючої тоОїиба рецептор людини, використовуючи методику, описану Зспіаеєдег та Спгічепзеп (СуюїесНнпоІоду, 15: 1-13 (1998)). Гомогенати клітинних мембран зберігали при -80 "С до дня проведення аналізу, після чого їх розморожували, ресуспендували та політронізували в буфері для зв'язування, який містить 15 мМ трис-НСЇІ, 120 мМ Масі, 100 мМ КС, 25 мМ Сасі», 25 мМ
Масіг»г, при рН 7,4 до кінцевої концентрації в аналізі, рівної 20 мкг білку/лунка.
Ізотерми насичення одержували шляхом додавання дванадцяти концентрацій (-НІМРЕР (0,04-1400 нМ) до цих мембран (в загальному об'ємі 200 мкл) протягом 1 години при 4 "с.
Експерименти з конкуренції проводили при фіксованій концентрації (ЗНІМРЕР (2 нм) та значення ІСво (концентрація, яка викликає половину від максимального інгібування) для тестованих сполук оцінювали, використовуючи 11 концентрацій (0,3-10000 нМ). Процедури інкубації проводили протягом 1 години при 4 "С.
Після закінчення інкубування мембрани фільтрували на уніфільтрі (96-лунковий білий мікропланшет з прикріпленим ОБ/С-фільтром, попередньо інкубованим протягом 1 години в буфері для промивання, що містить 0,1 95 РЕЇ (поліетиленімін), РасКага Віобсієпсе, Мегіаеєеп, СТ) з використанням харвестера Рінептаїгїе 96 (РасКага Віозсіепсе) та промивали З рази холодним 50 мМ трис-НСІ-буфером, рН 7,4. Неспецифічне зв'язування вимірювали у присутності 10 мкм
МРЕР. Радіоактивність на фільтрі рахували (З хв) за допомогою сцинтиляційного лічильника для мікропланшетів Тор-соцпі від РасКага з корекцією гасіння після додавання 45 мкл сцинтиляційної рідини мікросцинт 40 (Сапбре!їта РаскКага 5.А., 2йгісп, Зм/їгепапа) та струшування протягом 20 хв.
У списку сполук з наведених нижче прикладів показані відповідні результати для сполук, серед яких всі мають значення ЕСвхо менше або рівні 20 нМ.
ЕСво (НМ)
Посилання ї;пр.106 | 8 в
Порівняння сполук за винаходом з найбільш схожими сполуками, описаними в
УМО2011128279 в прикладах 106 та 109.
Як можна бачити в наведеній нижче таблиці, сполуки за винаходом чітко демонструють інший профіль у порівнянні із структурно схожими сполуками попереднього рівня техніки, що має перевагу тоді, коли бажані сполуки, які демонструють МАМ активність.
ЕСво (НМ), ню; Профіль
Пр. Структура аналіз У актив-
РАМ та вання з ності
МРЕР й м М-
Посилання Ам ен пр. 106 ХХ хо й в М-
Посилання 2 МК 1, -/ о 18 37 РАМ пр. 109 Е де
Н
Н М-
М МК немає 1 . МАМ с о активності д- й це М-
А МК немає 2 | о ! 5 МАМ ру ж активності
Е й
Н
Н М-- 2 МК немає
З ко в) . 4 МАМ ру активності дк
Е й не М- дм МК немає 4 ко (в) . З МАМ ро активності
Е й
Е
Сполуки формули І можуть бути одержані наведеними нижче способами, способами, наведеними в розділі Приклади або аналогічними способами. Відповідні реакційні умови для окремих стадій реакції відомі фахівцю в даній галузі техніки. Послідовність реакцій не обмежується послідовністю, показаною на схемах, однак в залежності від вихідних речовин та реакційної здатності, яка відповідає їм, послідовність стадій реакції можна змінювати на свій розсуд. Вихідні речовини або є в продажу, або можуть бути одержані способами, аналогічними способам, наведеним нижче, способами, описаними в посиланнях, наведених в описі або в розділі Приклади або способами, відомими в даній галузі техніки.
Сполуки формули І за даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані способами, відомими в даній галузі техніки, наприклад, з використанням варіанта способу, описаного нижче, при цьому даний спосіб включає: приведення у взаємодію сполуки формули ІІ, й в м
М Ме
ХХ а (в) х Ї де Х являє собою атом галогену, вибраний з атома брому або йоду, з придатним арилацетиленом формули ПІ
М й 1 (Кп
М - Н, В.8і-
ПІ з одержанням сполуки формули Ї, й н- М-А-
А / Як е);
Я
2 1 (Кп
Ї при цьому замісник Б' описаний вище, в енантіомерно чистій формі з абсолютною стереохімічною конфігурацією, зображеною в формулі І або шляхом використання сполуки формули І в рацемічній формі з наступним хіральним розділенням сполуки формули І з одержанням оптично чистого енантіомера; і за бажанням, перетворення одержаних сполук в фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти.
Одержання сполук формули І описане більш детально далі на схемах 1-3 та у прикладах 1- 4.
Схема о
Ї. 7 йо Ї ож Н Н он й Кк
ГТ перегрупування ШІ Ам ї 22222220 "Мн --- 7 о
В Куршуєа А вк Н ло я т ото о» о, 1 2 5
ЕК - Ви, Ві, 2-нафтилметнл хво ех
Основа
Н / М
С ув мо хх н 1 ні н з - М М кА, СІ, Ві й , -о пня -о
У . ки Й ек є ух й - | ССО», хапфрвох ч й Видалення до
На Рахаба);, толуол захисту ок о х (У - СІ, Ві, х- ві або МаН. ТНЕ З 4
С - Б С
Синтез сполук формули Па описаний на схемі 1. Галоген-піридин, сполука формули Іа, може бути одержаний в результаті паладій-каталізучої взаємодії відповідного дигалогенованого піридину, такого як 2-бром-5-йод-піридин, з відповідним чином заміщеною циклічною сечовиною формули 5 (схема 1). В результаті взаємодії 2-хлор- або 2-фторпіридину, що має в положенні 5 атом брому або йоду, з біциклічною сечовиною формули 5 також може утворюватися сполука формули Па шляхом реакції нуклеофільного заміщення для ароматичних сполук з використанням лужних умов, таких як, наприклад, Ман/ТНЕ (тетрагідрофуран) або карбонат цезіюЮМЕ (диметилформамід). Сполука формули 5 може бути одержана, виходячи з відповідним чином захищеної 2-аміно-1-карбонової кислоти формули 1, яка може бути одержана з використанням методик, аналогічних описаним в Соїгтеа 5 аї.,, Теїганпеайгоп азуттеїгу, 21, 339 (2010). Сполуку 1 з функціональною групою кислоти перетворюють, шляхом утворення проміжного ацилазида, у відповідний ізоціанат 2 (перегрупування Курціуса), який потім циклізується з утворенням біциклічної сечовини - сполуки 3. Вільну групу МН сполуки З можна піддати метилуванню відповідно до стандартних методик для утворення сполуки 4, в якій потім видаляють захист з одержанням циклічної сечовини 5. Також існує можливість одержання оптично чистих проміжних сполук 2-5, виходячи з оптично чистої захищеної кислоти формули 1 або шляхом розділення рацемічної суміші на будь-якій стадії синтезу з використанням методик, відомих фахівцям в даній галузі техніки.
Схема 2 й / зе 5; чо й ща Н М--
Н І -- х ш Н-- юю М - аз чи У - Н, В,8і- | р о з ЩІ
Х Па Ід
Хх - Ві, причому К! на цій схемі означає феніл, заміщений групою (Ки.
Сполука формули Іа (Х являє собою В»г, І) може взаємодіяти з придатним арилацетиленом формули ПІ (де М/ являє собою або атом водню, або іп 5йи захисну групу, що відщеплюється, таку як триалкілсилільна або арилдіалкілсилільна група, переважно, атом водню або триметилсиліл) в умовах паладій-каталізованого поєднання (реакція Соногашира) з утворенням сполуки формули Іа, при цьому замісник КЕ! описаний вище. Інша можливість полягає у взаємодії сполуки Ма з триметилсилілацетиленом з одержанням сполуки формули Іа, де Е" являє собою триметилсиліл, і потім в проведенні другої реакції Соногашира з відповідним арилбромідом або ариліодідом з одержанням сполуки формули І (схема не показана).
В тому випадку, коли амінокислотне похідне 1 знаходиться у рацемічній формі, енантіомери можуть бути розділені на будь-якій заданій стадії в процесі синтезу сполук формули І з використанням методик, відомих фахівцям в даній галузі техніки.
Також існує можливість зміни порядку виконання послідовності реакцій, які призводять до одержання сполук формули І (схема 3). В цьому випадку спочатку проводять реакцію
Зо Соногашира між арилацетиленовим похідним Ш ота дигалогенпіридином, одержуючи арилацетиленпіридин - сполуку формули б, а потім проводять реакцію конденсації з біциклічною сечовиною 1, одержуючи сполуки формули І.
Схема З
Схема з ре зи ЯМ их нок Ден
УМ / Фі | шле Н | М- а ва рр: ша з М
Реакція в й Основа де щ б ще І
Соногашнра ай " причому ЕК" на цій схемі означає феніл, заміщений групою (Кп.
Фармацевтично прийнятні солі сполук формули І можуть бути легко одержані відповідно по суті з відомими методами та з урахуванням природи сполуки, що перетворюється на сіль.
Неорганічні або органічні кислоти, такі як, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота або лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота та тому подібне, підходять для утворення фармацевтично прийнятних солей основних сполук формули І. Сполуки, які містять іони лужних металів або лужноземельних металів, наприклад, натрію, калію, кальцію, магнію або тому подібного, основні аміни або основні амінокислоти, підходять для утворення фармацевтично прийнятних солей кислотних сполук.
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі являють собою, як вже згадано вище, антагоністи метаботропних глутаматних рецепторів та можуть бути використані для лікування або попередження розладів, опосередкованих рецепторами тоішк»5, таких як гострі і/або хронічні неврологічні розлади, когнітивні розлади та порушення пам'яті, а також гострий та хронічний біль. Неврологічними розладами, які піддаються лікуванню, є, наприклад, епілепсія, шизофренія, тривога, гострі, травматичні або хронічні дегенеративні процеси нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, сенільна деменція, хорея Гентинітона, АГ 5, розсіяний склероз, деменція, спричинена СНіДом, травми очей, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм, спричинений лікарськими засобами, а також стани, які призводять до функцій, що асоціюються з глутаматною недостатністю, таких, наприклад, як м'язові спазми, судоми, мігрень, нетримання сечі, нікотинова залежність, психоз, опіатна залежність, тривога, блювота, дискінезія та депресія. Інші показання, що піддаються лікуванню, являють собою обмежену функцію головного мозку, спричинену операціями шунтування або використанням трансплантатів, недостатнім кровопостачанням головного мозку, травмами спинного мозку, травмами голови, гіпоксією через вагітність, зупиненням серця та гіпоглікемією.
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі особливо корисні як анальгетики.
Види болю, що піддаються лікуванню, включають запальний біль, як наприклад, при артриті та ревматоїдному захворюванні, васкуліті, невропатичний біль, такий як невралгія трійчастого нерва або герпетична невралгія, біль при діабетичній нейропатії, каузалгію, гіпералгезію, важкий хронічний біль, післяопераційний біль та біль, асоційований з різними станами типу
Зо раку, стенокардії, ниркової або жовчної коліки, менструації, мігрені та подагри.
Фармакологічну активність сполук тестували, використовуючи наступний метод.
Клітини ЕВМА піддавали тимчасовій трансфекції КДНК, кодуючої тОїиба рецептор щура, використовуючи методику, описану Е.-). Зспіаедег та К. Спгієтепзеп (Суїюїесппоіоду, 1998, 15: 1- 13). Вимірювання внутрішньоклітинного Са?" (ІСа?чЧі) проводили в тоІибБа-трансфікованих
ЕВМА клітинах після інкубації цих клітин з барвником Рішо 3-АМ (одержаним від ЕГОКА; в кінцевій концентрації 0,5 мкМ) протягом 1 години при 37 "С, потім промивали 4 рази буфером для аналізу (ОМЕМ (модифіковне Дульбекко середовище Голка), доповненим сіллю Хенкса та 20 мМ НЕРЕ5. Вимірювання |Са?і проводили з використанням планшетного рідера для візуалізації флуориметричним методом (ЕГІРК; МоїІесшціаг ЮОемісе5 Согрогайоп, Га доїа, СА,
ОА). При оцінці антагоністичної дії сполук їх тестували, використовуючи як агоніст 10 мкм глутамат.
Апроксимацію кривих інгібування (антагоністичної дії) проводили за допомогою чотирьохпараметричного логістичного рівняння, одержуючи значення ІСбхо та коефіцієнта Хілла з використанням програмного забезпечення для ітеративної нелінійної апроксимації кривих Огідіп (Містоса! Боїмаге Іпс., Моппатріоп, МА, ОА).
Наведені значення Кі для тестованих сполук. Значення Кі визначають за наступною формулою: ко - ІС 1 АШ в якій значення ІСво означають такі концентрації тестованих сполук в мкМ, які призводять до 50 У5-ної антагонізації дії сполук. || означає концентрацію, а значення ЕСв»о означає концентрацію сполук в мкМ, яка призводить до стимуляції приблизно на 50 95.
Сполуки за даним винаходом являють собою антагоністи рецепторів тоіцЕ5а. Активності сполук формули І, як виміряно в описаному вище аналізі, знаходяться в діапазоні К; менше 100
МКМ.
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані як лікарські засоби, наприклад, в формі фармацевтичних препаратів. Ці фармацевтичні препарати можна вводити перорально, наприклад, в формі таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Однак ефективним також може бути їх ректальне введення, наприклад, в формі супозиторієв, або парентеральне, наприклад, в формі розчинів для ін'єкцій.
В процесі приготування фармацевтичних препаратів сполуки формули !/ та їх фармацевтично прийнятні солі можна обробляти разом з фармацевтично інертними неорганічними або органічними носіями. Наприклад, як такі носії для таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже та твердих желатинових капсул можна використовувати лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі та тому подібне.
Придатними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли та тому подібне; у випадку м'яких желатинових капсул ніяких носіїв звичайно не потрібно, однак це залежить від природи активної речовини. Придатними носіями для приготування розчинів та сиропів є, наприклад вода, поліоли, цукроза, інвертований цукор, глюкоза та тому подібне. У випадку водних розчинів для ін'єкцій водорозчинних солей сполук формули І можуть бути використані такі ад'юванти, як спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії та тому подібне, однак, як правило, в цьому немає необхідності. Придатними носіями для супозиторієв є, наприклад, природні або затверділі жири, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли та тому подібне.
Крім цього фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, коригенти, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші додаткові терапевтично корисні речовини.
Як зазначено раніше, лікарські засоби, які містять сполуку формули І або її фармацевтично прийнятні солі та терапевтично інертний ексципієнт, також являють собою предмет даного винаходу, так само як і спосіб приготування таких лікарських засобів, який включає внесення однієї або більше ніж однієї сполуки формули !/ або однієї або більше ніж однієї їх фармацевтично прийнятної солі і, за бажанням, однієї або більше ніж однієї іншої терапевтично корисної речовини в лікарську форму у вигляді галенова препарату разом з одним або більше ніж одним терапевтично інертним носієм.
Зо Дозування може варіювати в широких межах і, безсумнівно, в кожному конкретному випадку повинне бути підібране з урахуванням індивідуальних потреб. В загальному випадку ефективне дозування для перорального або парентерального введення становить 0,01-10 мг/кг/доба, при цьому для всіх описаних показань дозування 0,1-5 мг/кг/ доба є переважним. Добове дозування для дорослої людини масою 70 кг відповідно лежить в діапазоні 0,7-700 мг на добу, переважно, від 7 до 350 мг на добу.
Приклади, що йдуть далі, наведені для подальшого пояснення винаходу.
Приклад 1 (-)-115, 58)-2-Метил-4-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)-2,4- діазабіцикло|3.2.О)гептан-3-он
Н
Н М-
М М ва! (в) ри
Стадія 1. (рац)-(158, 285)-2-(Нафталін-2-ілметоксикарбоніламіно)циклобутанкарбонової кислоти метиловий ефір
До добре перемішаного розчину (рац)-(цис)-(185, 25Н)-циклобутан-1,2-дикарбонової кислоти монометилового ефіру (СА5 (Хімічна реферативна служба): 31420-52-7) (10,8 г; 68,3 ммоль) та М-метилморфоліну (7,6 г; 8,26 мл; 75,1 ммоль) в 160 мл 1,2-дихлоретану по краплях додавали дифенілфосфорилазид (20,7 г; 16,2 мл; 75,1 ммоль). Після перемішування протягом 10 хв при кімнатній температурі реакційну суміш нагрівали до 60"С. Додавали 2- нафтилметиловий спирт (10,8 г; 68,3 ммоль) та хлорид міді(І) (68 мг; 0,68 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ще 16 годин при 60 "С. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, світло-коричневий маслянистий залишок (51 г) розбавляли в 15 мл дихлорметану та очищували флеш-хроматографією на силікагелі (51О»5 (650 г); етилацетат/гептан, 20:80), одержуючи 16,8 г неочищеної речовини, яка містить нафтилметанол, що не прореагував. Речовину повторно очищували (амінофаза, градієнт 0 90-35 90 етилацетату в гептані), одержуючи 11,1 г (52 Об)
вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної речовини; М5: т/е-314,2 (М.--НУ).
Стадія 2. (рац)-(158, 285)-2-(Нафталін-2-ілметоксикарбоніламіно)циклобутанкарбонова кислота
До добре перемішаного розчину (рац)-(158, 285)-2-(нафталін-2- ілметоксикарбоніламіно)циклобутанкарбонової кислоти метилового ефіру (приклад 1, стадія 1) (4,2 г; 13,4 ммоль) в 20 мл діоксану додавали воду (70 мл). Розчин охолоджували до 5 "С та по краплях протягом 5 хв додавали 53,6 мл (26,8 ммоль) 0,5 М розчину гідроксиду натрію. Після перемішування протягом 1 години при 5 "С реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури при інтенсивному перемішуванні. Потім прозорий розчин охолоджували до 5 "С та значення рН підводили до 2,5 шляхом додавання приблизно 13 мл 2 н. розчину соляної кислоти. Реакційну суміш обробляли етилацетатом. Після сушіння, фільтрування та концентрування у вакуумі одержували 3,87 г (97 95) вказаної у заголовку сполуки у вигляді кристалічної білої твердої речовини; М: пт/е-300,2 (МН).
Стадія 3. (рацщ)-(185, 551ч1)-3-Оксо-2,4-діаза-біциклоЇ3.2.О|гептан-2-карбонової кислоти нафталін-2-ілметиловий ефір
Розчин (рац)-158, 285)-2-(нафталін-2-ілметоксикарбоніламіно)циклобутанкарбонової кислоти (приклад 1, стадія 2) (2,34 г; 7,82 ммоль) та М-метилморфоліну (0,79 г; 0,86 мл; 7,82 ммоль) в 34 мл дихлоретану перемішували при кт протягом 10 хв. Потім по краплях при кімнатній температурі додавали азид дифенілфосфорної кислоти (2,15 г; 1,69 мл; 7,82 ммоль) та безбарвний розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, за цей час розчин набував світло-жовтого забарвлення. Далі розчин нагрівали до 50 "С, перемішували протягом б годин та залишали охолоджуватися. Після обробки сумішшю дихлорметан/вода поєднані органічні фази упарювали досуха, одержуючи жовту тверду речовину, яку перекристалізовували із суміші етилацетат/гептан. Вказану в заголовку сполуку (1,86 г; 80 95) одержували у вигляді білої кристалічної речовини; М: т/е-297,3 (МАН).
Стадія 4. (рац)-(185, 55Н3)-4-Метил-3-оксо-2,4-діаза-біцикло/3.2.О)гептан-2-карбонової кислоти нафталін-2-ілметиловий ефір
До розчину (рацщ)-(185, 55Н)-3-оксо-2,4-діаза-біциклоЇ3.2.О|гептан-2-карбонової кислоти нафталін-2-ілметилового ефіру (приклад 1, стадія 3) (1,13 г; 3,81 ммоль) в 11 мл ОМЕ додавали
Зо 6О Уо-ну суспензію гідриду натрію в мінеральному маслі (0,198 г; 4,96 ммоль). Суспензію перемішували протягом 35 хвилин при кімнатній температурі (з виділенням газу), потім додавали йодметан (0,81 г; 0,36 мл; 5,72 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після гасіння шляхом додавання З мл насич. розчину хлориду амонію та концентрування у вакуумі залишок обробляли сумішшю етилацетат/вода. Поєднані органічні фази сушили та концентрували у вакуумі. Залишок очищували флеш-хроматографією на силікагелі (50 г) з елююванням градієнтом 20--100 95 етилацетату в гептані, одержуючи 0,98 г (82 95) безбарвного масла; М5: т/е-311,2 (МАН).
Стадія 5. (рац)-(158, 585)-2-Метил-2,4-діаза-біциклоЇ3.2.О|гептан-3-он
Розчин (рац)-(185, 558)-4-метил-3-оксо-2,4-діаза-біцикло/3.2.О|гептан-2-карбонової кислоти нафталін-2-ілметилового ефіру (приклад 1, стадія 4) (0,97 г; 3,13 ммоль) в 15 мл метанолу гідрували протягом 48 годин над 10 55-ним Ра/С (0,333 г; 0,313 ммоль). Розчин продували аргоном, каталізатор відфільтровували та промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищували флеш-хроматографією на силікагелі (20 г) з елююванням градієнтом 50--100 95 етилацетату в гептані, одержуючи 0,375 г (95 95) вказаної у заголовку сполуки у вигляді кристалічної білої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового визначення характеристик.
Стадія 6. (рац)-(185, 558)-2-(5-Йод-піридин-2-іл)-4-метил-2,4-діаза-біцикло|3.2.0)гептан-3-он
До розчину (рац)-(15Н8, 585)-2-метил-2,4-діаза-біцикло/3.2.0)гептан-3-ону (приклад 1, стадія 5) (375 мг; 2,97 ммоль) та 2-фтор-5-йодпіридину (683 мг; 3,06 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали 60 9о-ну суспензію гідриду натрію в мінеральному маслі (155 мг; 3,86 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після гасіння шляхом додавання З мл насич. розчину хлориду амонію та концентрування у вакуумі з метою видалення ОМЕ залишок обробляли сумішшю етилацетат/вода. Після сушіння та концентрування у вакуумі залишок очищували флеш-хроматографією (51О», 20 г), використовуючи градієнт 0 90--65 96 етилацетату в гептані. Вказану в заголовку сполуку (549 мг; 56 95) одержують у вигляді кристалічної білої твердої речовини; М: т/е-330,1 (Мне).
Стадія 7. (рац)-(-/-)-1158, 5А5Б)-2-Метил-4-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)-2,4- діазабіцикло|3.2.О)гептан-3-он
У пробірці для мікрохвильового реактора ємністю 5 мл розчиняли 110 мг (0,33 ммоль) (рац)- 60 (185, 558)-2-(5-йод-піридин-2-іл)-4-метил-2,4-діаза-біциклоЇ3.2.О|гептан-3-ону (приклад 1, стадія
6) в 1,5 мл ОМЕ. Через розчин барботували аргон. Додавали етинілбензол (73 мкл; 68 мг; 0,67 ммоль), хлорид біс(трифенілфосфін)паладію(І!) (14 мг; 20 мкмоль), йодид міді(І) (1,9 мг; 10,0 мкмоль), трифенілфосфін (1,8 мг; 7,7 мкмоль) та 107 мкл триетиламіну (101 мг; 140 мкл; 1,0 ммоль). Темно-коричневий розчин перемішували протягом З годин при 60 "С. Реакційну суміш обробляли сумішшю етилацетат/вода, сушили та концентрували у вакуумі. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, 20 г; градієнт 0 95--50 95 ЕЮАсС в гептані), одержуючи 95 мг (94 95) вказаної у заголовку сполуки у вигляді світло-коричневої кристалічної речовини; Мо: т/е-304,2 (М.Н).
Стадія 8. (-)-(15, 58)-2-Метил-4-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)-2,4-діазабіцикло|3.2.0|гептан-3- он та (3)-(18, 55)-2-метил-4-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)-2,4-діазабіцикло|3.2.О|гептан-3-он
Рацемічну суміш (рац)-(-/-)-(158, 5А5Б)-2-метил-4-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)-2,4- діазабіцикло|3.2.0)гептан-З3-ону (приклад 1, стадія 7) (95 мг) розділяли хіральною високоефективною рідинною хроматографією (НРІ С): (Спігаїрак АОФ - 5 см х 50 см, 20 мкм; 4095 ізопропанолу/гептан, 35 мл/хв, 18 бар (1800 кПа)). Детекцію піків здійснювали, використовуючи ультрафіолетовий (УФ) детектор, а також детектор для вимірювання оптичного обертання (ОКО), при цьому один пік має негативний сигнал ((-)-енантіомер), а інший пік має позитивний сигнал ((к)-енантіомер). (-)У-Енантіомер, (-)-(15, 5А)-2-метил-4-(5- (фенілетиніл)піридин-2-іл)-2,4-діазабіцикло|3.2.О)гептан-З-он (39 мг) одержували у вигляді кристалічної світло-жовтої твердої речовини; Ме: т/е-304,1 (МН). (4)-Енантіомер, (-)-(18, 55)- 2-метил-4-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)-2,4-діазабіцикло|Ї3.2.О|гептан-3-он (40 мг) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини; М: т/е-304,1 (МН).
Приклад 2 (3-18, 0 55)-2-І5-(3-Фтор-фенілетиніл)-піридин-2-іл|-4-метил-2,4-діазабіцикло/3.2.О)гептан-3- он як
Н М--
М кн - (в)
Е до
Вказану в заголовку сполуку одержували відповідно до загального способу з прикладу 1, стадії 7, виходячи З (рац)-(185, 558)-2-(5-йод-піридин-2-іл)-4-метил-2,4-діаза- біцикло/3.2.0|гептан-3-ону (приклад 1, стадія 6) (110 мг) та 1-етиніл-3-фторбензолу, одержуючи 107 мг (96 95) рацемічної речовини ((/-)-(18, 55)-2-І5-(3-фтор-фенілетиніл)-піридин-2-іл|-4-
Зо метил-2,4-діазабіцикло/3.2.0)гептан-З-ону) у вигляді світло-жовтої кристалічної речовини, М: т/е-322,3 (М--НУ), яку потім розділяли хіральною НРІС з використанням умов розділення, аналогічних описаним у прикладі 1 на стадії 8, одержуючи енантіомерно чисті енантіомери: (-)- (18, 0 55)-2-(5-(3-фтор-фенілетиніл)-піридин-2-іл|-4-метил-2,4-діазабіцикло|3.2.0)гептан-3-он..-: у вигляді світло-жовтої твердої речовини; М: пт/е-322,3 (МАН); та її енантіомер (ж)-(15, 58)-2-(5- (З-фтор-фенілетиніл)-піридин-2-іл|-4-метил-2,4-діазабіцикло|3.2.0|гептан-3З-он у вигляді світло- жовтої твердої речовини; М5: т/е-322,3 (МАН).
Приклад З (3-18, 0 55)-2-І5-(4-Фтор-фенілетиніл)-піридин-2-іл|-4-метил-2,4-діазабіцикло/3.2.О)гептан-3- он ре
Н М--
М Ж
- (в) ро
Е
Вказану в заголовку сполуку одержували відповідно до загального способу з прикладу 1, стадії 7, виходячи З (рац)-(185, 558)-2-(5-йод-піридин-2-іл)-4-метил-2,4-діаза- біцикло/3.2.0|гептан-3-ону (приклад 1, стадія 6) (110 мг) та 1-етиніл-4-фторбензолу, одержуючи 104 мг (97 95) рацемічної речовини ((/-)-(рац)-(15Н8, 585)-2-(5-(4-фтор-фенілетиніл)-піридин-2-
іл|-4-метил-2,4-діазабіцикло/3.2.0|гептан-З-ону) у вигляді світло-жовтої кристалічної речовини,
М5: т/е-322,3 (М.--НУ), яку потім розділяли хіральною НРІ С з використанням умов розділення, аналогічних описаним у прикладі 1 на стадії 8, одержуючи енантіомерно чисті енантіомери: (-)- (18, 0 55)-2-(5-(4-фтор-фенілетиніл)-піридин-2-іл|-4-метил-2,4-діазабіцикло|3.2.0)гептан-3-он..-: у вигляді світло-жовтої твердої речовини; М: пт/е-322,3 (МАН); та її енантіомер (ж)-(15, 58)-2-(5- (4-фтор-фенілетиніл)-піридин-2-іл|-4-метил-2,4-діазабіцикло|3.2.0|гептан-3З-он у вигляді світло- жовтої твердої речовини; М5: т/е-322,3 (МН).
Приклад 4 (-)-118, 55)-2-І5-(2,5-Дифтор-фенілетиніл)-піридин-2-іл|-4-метил-2,4- діазабіцикло|Ї3.2.О|гептан-3-он ре
Н М-
М ек (в) -
Е
Вказану в заголовку сполуку одержували відповідно до загального способу з прикладу 1, стадії 7, виходячи З (рац)-(185, 558)-2-(5-йод-піридин-2-іл)-4-метил-2,4-діаза- біцикло|3.2.0|гептан-З3-ону (приклад 1, стадія 6) (110 мг) та 2-етиніл-1,4-дифторбензолу, одержуючи 110 мг (9795) рацемічної речовини ((ж/-)-(рац)-(158, 585)-2-(5-(2,5-дифтор- фенілетиніл)-піридин-2-іл|-4-метил-2,4-діазабіцикло/3.2.0)гептан-З-ону) у вигляді світло-жовтої кристалічної речовини, Ме: т/е-340,ж1 (Ма-НУ), яку потім розділяли хіральною НРІС з використанням умов розділення, аналогічних описаним у прикладі 1 на стадії 8, одержуючи енантіомерно чисті енантіомери: (-)-(18, 55)-2-(5-(2,5-дифтор-феніл-етиніл)-піридин-2-іл|-4- метил-2,4-діазабіцикло|3.2.0)гептан-3З3-он у вигляді світло-жовтої твердої речовини; М5: т/е-340,1 (МАН); та її енантіомер (ж)-(15, 5Н8)-2-І5-(2,5-дифтор-феніл-етиніл)-піридин-2-іл|-4- метил-2,4-діазабіцикло|3.2.0)гептан-3З3-он у вигляді світло-жовтої твердої речовини; М5: т/е-340,1 (М.Н).
Приготування фармацевтичних композицій
Приклад І
Таблетки наступного складу готують традиційним способом: мг/таблетка
Активний інгредієнт 100
Порошкоподібна лактоза 95
Білий кукурудзяний крохмаль 35
Полівінілпіролідон 8
Ма-карбоксиметилкрохмаль 10
Стеарат магнію 2
Маса таблетки 250
Приклад ІІ
Таблетки наступного складу готують традиційним способом: мг/таблетка
Активний інгредієнт 200
Порошкоподібна лактоза 100
Білий кукурудзяний крохмаль 64
Полівінілпіролідон 12
Ма-карбоксиметилкрохмаль 20
Стеарат магнію 4
Маса таблетки 400
Коо)
Приклад ПІ
Готують капсули наступного складу: мг/капсула
Активний інгредієнт 50
Кристалічна лактоза (610)
Мікрокристалічна целюлоза 34
Тальк 5
Стеарат магнію 1
Маса вмісту капсули 150
Активний інгредієнт, який має придатний розмір частинок, кристалічну лактозу та мікрокристалічну целюлозу гомогенно змішують один з одним, просіюють та після цього перемішують з тальком та стеаратом магнію. Кінцевою сумішшю заповнюють тверді желатинові капсули придатного розміру.

Claims (9)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука І: о Хан онов КГ и сани Мор се й як р ан дію ВЕ (Кк І З й и де: В' являє собою атом водню або Е; п дорівнює 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти.
2. Сполука І за п. 1, при цьому дані сполуки являють собою: (15,58)-2-метил-4-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)-2,4-діазабіцикло|3.2.0|гептан-З3-он, (18,55)-2-(5-(4-фторфеніл)етиніл)піридин-2-іл)-4-метил-2,4-діазабіцикло|3.2.О|гептан-3- он, (18,55)-2-(5-(3-фторфеніл)етиніл)піридин-2-іл)-4-метил-2,4-діазабіцикло|3.2.О|гептан-3-он або (18,55)-2-(5-(2,5-дифторфеніл)етиніл)піридин-2-іл)-4-метил-2,4-діазабіциклої|3.2.Ф|гептан-3-он.
3. Сполука за п. 1 або п. 2 для застосування як терапевтично активної речовини.
4. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 1 або п. 2, який включає варіант: приведення у взаємодію сполуки формули ІІ: Сан а Ні Ще У ле шк ї хе Ї де Х являє собою атом галогену, вибраний з атома брому або йоду, з придатним арилацетиленом формули ПІ: ий 4 їх веж Ку як Я З щі. й НК, Ці з одержанням сполуки формули І: ов Ше ет щ--- «М о г її М де в; рам ой дах сей в я Ї Кей при цьому замісник К' описаний вище, в енантіомерно чистій формі з абсолютною стереохімічною конфігурацією, яка зображена в формулі І, або шляхом використання сполуки формули І в рацемічній формі з наступним хіральним розділенням сполуки формули І з одержанням оптично чистого енантіомера; та за бажанням, перетворення одержаних сполук у фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти.
5. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 або п. 2 та терапевтично активний носій.
6. Застосування сполуки за п. 1 або п. 2 для лікування тривоги та болю, депресії, хвороби Паркінсона та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ЗЕКО).
7. Застосування сполуки за п. 1 або п. 2 для виготовлення лікарського засобу для лікування тривоги та болю, депресії, хвороби Паркінсона та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (СЕВО).
8. Сполука за п. 1 або п. 2 для застосування в лікуванні тривоги та болю, депресії, хвороби Паркінсона та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ЗЕКО).
9. Спосіб лікування тривоги та болю, депресії, хвороби Паркінсона та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ЗЕКО), який включає введення ефективної кількості сполуки, яка визначена в будь-якому з пп. 1 або 2. Мобілізація Сад (спбій5 людинні 1085 во жо 509 З і РАМ ! ї й р щи Фо Х : Хей ща ак з и - я ; в й кАМ - ; з «В «Її Б як «ій Іов МІ РАМ - позитивний алостеричний модулятор МАМ - негативний алостеричний модулятор ФГ са В з вл - стук й с у Конфліктний тест Фогеля З на щурах вес шо | вік шоб Ще. зерен меш Зк ШІ йно й мкомомис МОМ ВОЖЬНЯ : ем ВН ее о в о В . В о ЗеКОМеЯ ВИ - | я о ОО НЯ зп-і ння БАЯН ВМ БОНН й ва па З 4 сер ТУ Ж бро. і . Приклад 2 (мг/кг, перорально)
UAA201713000A 2015-06-03 2016-05-31 Етинільні похідні UA120309C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15170401 2015-06-03
PCT/EP2016/062202 WO2016193234A1 (en) 2015-06-03 2016-05-31 Ethynyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120309C2 true UA120309C2 (uk) 2019-11-11

Family

ID=53276789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201713000A UA120309C2 (uk) 2015-06-03 2016-05-31 Етинільні похідні

Country Status (30)

Country Link
US (2) US11059766B2 (uk)
EP (1) EP3303316B1 (uk)
JP (1) JP6603334B2 (uk)
KR (1) KR102035048B1 (uk)
CN (1) CN107849006B (uk)
AR (1) AR104842A1 (uk)
AU (1) AU2016273751B2 (uk)
BR (1) BR112017023894A2 (uk)
CA (1) CA2985301A1 (uk)
CL (1) CL2017002969A1 (uk)
CO (1) CO2017012260A2 (uk)
CR (1) CR20170536A (uk)
DK (1) DK3303316T3 (uk)
ES (1) ES2786673T3 (uk)
HR (1) HRP20200638T1 (uk)
HU (1) HUE048867T2 (uk)
IL (1) IL255367B (uk)
LT (1) LT3303316T (uk)
MA (1) MA42508B1 (uk)
MX (1) MX378334B (uk)
PE (1) PE20180358A1 (uk)
PH (1) PH12017502128A1 (uk)
PL (1) PL3303316T3 (uk)
PT (1) PT3303316T (uk)
RS (1) RS60199B1 (uk)
RU (1) RU2712633C1 (uk)
SI (1) SI3303316T1 (uk)
TW (1) TWI589571B (uk)
UA (1) UA120309C2 (uk)
WO (1) WO2016193234A1 (uk)

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3549655A (en) * 1967-12-21 1970-12-22 Dow Chemical Co N-(substituted phenyl) cyclobutanedicarboximides
FI90869C (fi) 1986-11-14 1994-04-11 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi
JP3213780B2 (ja) 1993-12-21 2001-10-02 キヤノン株式会社 光学活性化合物、これを含有する液晶組成物、該液晶組成物を用いた液晶素子並びにこれらを用いた表示方法、表示装置
GB9510744D0 (en) 1995-05-26 1995-07-19 Zeneca Ltd Chemical process
JPH09151179A (ja) 1995-11-30 1997-06-10 Canon Inc 光学活性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた液晶装置及び表示方法
DK1117403T3 (da) 1998-10-02 2004-04-13 Sibia Neurosciences Inc MGLUR5-antagonister til behandling af smerte og angst
WO2001016121A1 (en) 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
RU2266905C2 (ru) 1999-09-28 2005-12-27 Эйсай Ко., Лтд. Хинуклидиновые соединения, содержащие их лекарственные средства и способы получения хинуклидиновых соединений
WO2002014517A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 Monsanto Technology Llc BROAD-SPECTRUM δ-ENDOTOXINS
US6410728B1 (en) 2000-08-31 2002-06-25 Abbott Laboratories Oxazolidinone chemotherapeutic agents
GB0103045D0 (en) * 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
US7112593B2 (en) 2001-03-27 2006-09-26 Eisai Co., Ltd. N-aryl-substituted cyclic amine derivative and medicine containing the same as active ingredient
JP2005500260A (ja) 2001-04-02 2005-01-06 ブラウン ユニバーシティ リサーチ ファウンデイション ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの組成物および使用方法
AU2003285957A1 (en) 2002-10-24 2004-05-13 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
DE10250708A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
ES2332184T3 (es) 2004-03-22 2010-01-28 ELI LILLY & COMPANY Derivados de piridilo y su uso como antagonistas del receptor mglu5.
JPWO2005108370A1 (ja) 2004-04-16 2008-03-21 味の素株式会社 ベンゼン化合物
EP1893608B1 (en) 2004-10-07 2011-08-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazolyl mglur5 antagonists and methods for their use
EP1809620B1 (en) 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0514296D0 (en) 2005-07-12 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
AU2006281242A1 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Astrazeneca Ab Pyrazolone derivatives for the treatment of tuberculosis
US7531541B2 (en) * 2005-09-20 2009-05-12 Vanderbilt University Partial mGluR5 antagonists for treatment of anxiety and CNS disorders
US8853392B2 (en) 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
BRPI0812363A2 (pt) 2007-06-03 2015-02-03 Univ Vanderbilt Moduladores alostéricos positivos de mglurs de benzamida e métodos de preparação e utilização dos mesmos
US8034806B2 (en) 2007-11-02 2011-10-11 Vanderbilt University Bicyclic mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
US20110015235A1 (en) 2008-02-05 2011-01-20 Neurosearch A/S Novel phenylethynyl derivatives of 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2010063487A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
TW201116532A (en) 2009-08-05 2011-05-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
US8389536B2 (en) 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
US8586581B2 (en) 2009-12-17 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders
US8420661B2 (en) 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
SG186107A1 (en) 2010-07-09 2013-01-30 Recordati Ireland Ltd Novel spiroheterocyclic compounds as mglu5 antagonists
EP2599775A4 (en) 2010-07-29 2014-04-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ETHINYLPYRAZOLDERIVAT
US8691821B2 (en) 2010-11-11 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Oxazolidinones as modulators of mGluR5
US8772300B2 (en) 2011-04-19 2014-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Phenyl or pyridinyl-ethynyl derivatives
MX2013011107A (es) 2011-04-26 2013-10-17 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolidin-3-ona.
UA110378C2 (xx) 2011-04-26 2015-12-25 Hoffmann La Roche Етинільні похідні як позитивні алостеричні модулятори mglur5
US20130123254A1 (en) 2011-09-30 2013-05-16 Barbara Biemans Pharmaceutically acceptable mglur5 positive allosteric modulators and their methods of identification
UA110862C2 (uk) 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
UA110995C2 (uk) 2011-10-07 2016-03-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як модулятори метаботропного глутаматного рецептора
DK2875000T3 (en) 2012-07-17 2016-10-24 Hoffmann La Roche ARYLETHYNYL DERIVATIVES
UA113223C2 (xx) * 2012-08-13 2016-12-26 Арилетинілпіримідини
EA025482B1 (ru) 2012-09-27 2016-12-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные арилэтинила
WO2014060398A1 (en) * 2012-10-18 2014-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives as modulators of mglur5 receptor activity
MY171517A (en) * 2012-10-18 2019-10-16 Hoffmann La Roche Ethynyl derivatives as modulators of mglur5 receptor activity
UA116023C2 (uk) * 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
AR099529A1 (es) 2014-02-25 2016-07-27 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo, un proceso para su fabricación; composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso o cáncer

Also Published As

Publication number Publication date
EP3303316B1 (en) 2020-01-29
RU2712633C1 (ru) 2020-01-30
ES2786673T3 (es) 2020-10-13
MA42508B1 (fr) 2020-05-29
AR104842A1 (es) 2017-08-16
KR102035048B1 (ko) 2019-10-22
LT3303316T (lt) 2020-05-11
US20180086680A1 (en) 2018-03-29
CO2017012260A2 (es) 2018-03-28
TWI589571B (zh) 2017-07-01
AU2016273751A1 (en) 2017-11-16
HK1249096A1 (zh) 2018-10-26
IL255367B (en) 2021-02-28
DK3303316T3 (da) 2020-04-27
JP6603334B2 (ja) 2019-11-06
PT3303316T (pt) 2020-04-27
CN107849006A (zh) 2018-03-27
PL3303316T3 (pl) 2020-06-29
MX378334B (es) 2025-03-10
AU2016273751B2 (en) 2020-04-02
WO2016193234A1 (en) 2016-12-08
CA2985301A1 (en) 2016-12-08
JP2018517695A (ja) 2018-07-05
PH12017502128A1 (en) 2018-05-28
CN107849006B (zh) 2020-11-13
SI3303316T1 (sl) 2020-07-31
US12195413B2 (en) 2025-01-14
HRP20200638T1 (hr) 2020-07-10
RS60199B1 (sr) 2020-06-30
KR20180004821A (ko) 2018-01-12
BR112017023894A2 (pt) 2018-07-17
CL2017002969A1 (es) 2018-04-13
US11059766B2 (en) 2021-07-13
IL255367A0 (en) 2017-12-31
MX2017015043A (es) 2018-02-26
HUE048867T2 (hu) 2020-08-28
PE20180358A1 (es) 2018-02-21
CR20170536A (es) 2018-02-01
US20210300844A1 (en) 2021-09-30
TW201708204A (zh) 2017-03-01
EP3303316A1 (en) 2018-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101684816B1 (ko) mGluR5 수용체 활성의 조절제로서 에틴일 유도체
SG175130A1 (en) Quinazolinedione derivatives, preparation thereof and various therapeutic uses thereof
EA023146B1 (ru) Производные пиразолидин-3-она
KR101656634B1 (ko) mGluR5 수용체 활성의 조절제로서 에틴일 유도체
EA026941B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
EP2007751B1 (en) Azabicyclo [3. 1. o] hexyl derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
UA120309C2 (uk) Етинільні похідні
JP5974179B2 (ja) アリールエチニル誘導体
CN121794265A (zh) 作为激酶抑制剂的经取代的吡唑-4-基脲
HK1249096B (zh) 乙炔基衍生物
HK1208032B (en) Ethynyl derivatives as modulators of mglur5 receptor activity
FR2976287A1 (fr) Derives benzoquinolizidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique