UA123308C2 - Композиції і способи для лікування анемії - Google Patents

Композиції і способи для лікування анемії Download PDF

Info

Publication number
UA123308C2
UA123308C2 UAA201710516A UAA201710516A UA123308C2 UA 123308 C2 UA123308 C2 UA 123308C2 UA A201710516 A UAA201710516 A UA A201710516A UA A201710516 A UAA201710516 A UA A201710516A UA 123308 C2 UA123308 C2 UA 123308C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
weight
compounds
formula
patient
Prior art date
Application number
UAA201710516A
Other languages
English (en)
Inventor
Алєксандр Сміт
Александр Смит
Гурудатт Аджай Чандоркар
Ене Ікпонг Етте
Ене Икпонг Етте
Бредлі Джон Мароні
Брэдли Джон Марони
Шарлотт Сьюзанн Хартман
Рамін Фарзанех-Фар
Рамин Фарзанех-Фар
Джула Керн Інріг
Джула Керн Инриг
Original Assignee
Екебіа Терапьютікс, Інк.
Экебиа Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57006457&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA123308(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Екебіа Терапьютікс, Інк., Экебиа Терапьютикс, Инк. filed Critical Екебіа Терапьютікс, Інк.
Publication of UA123308C2 publication Critical patent/UA123308C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В даній заявці надаються конкретні дози і режими дозування, застосування інгібітора HIF-пролілгідроксилази у лікуванні або профілактиці анемії, такої як анемія, викликана або пов'язана з хронічною хворобою нирок, анемія, викликана або пов'язана з хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, анемія, пов'язана з або виникаюча у результаті хіміотерапії, або анемія, пов'язана зі СНІДом.

Description

ІО00О1) Дана заявка запитує пріоритет і перевагу дати подачі попередньої заявки на патент
США Мо 62/270168, поданої 21 грудня 2015 року, і попередньої заявки на патент США Мо 62/141420, поданої 1 квітня 2015 року, зміст яких повністю включений в дану заявку за допомогою посилання. 1 Галузь техніки, до якої належить винахід
ІЇ0002| Дане розкриття належить до застосування |інгібітору НІЕ-пролілгідроксилази в лікуванні або профілактиці анемії, такої як анемія, викликана або пов'язана з хронічною хворобою нирок, хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, анемія, пов'язана з застосуванням або виникаюча у результаті хіміотерапії, або анемія, пов'язана зі СНІДом. Крім того, дане розкриття належить до сполук, що є інгібіторами НіІЕ-пролілгідроксилази, і їх фармацевтично прийнятних солей, композицій, що включають сполуки-інгібітори НІБ- пролілгідроксилази, і до способів лікування або профілактики захворювань, таких як захворювання периферичних судин (ЗПС), ішемічна хвороба серця (ІХС), серцева недостатність, ішемія, гіпоксія і анемія. Крім цього, дане розкриття належить до конкретних доз і режимів дозування, застосувань інгібітору НІЕ-пролілгідроксилази в лікуванні або профілактиці анемії, такої як анемія, викликана або пов'язана з хронічною хворобою нирок, анемія, пов'язана з або виникаюча в результаті хіміотерапії, або анемія, пов'язана зі СНІДом. 2 Передумови створення винаходу 0003) Фактор, що індукується гіпоксією (НІЄ) являє собою транскрипційний фактор, який є ключовим регулятором відповідей на гіпоксію. У відповідь на гіпоксичні стани, тобто зниження рівня кисню в клітинному середовищі, НІЄ активує транскрипцію декількох генів-мішеней, включаючи ті, які кодують еритропоетин. НІЕ являє собою гетеродуплекс, що включає альфа- і бета-субодиницю. У той час як бета-субодиниця звичайно є присутньою у надлишку ії не залежить від напруги кисню, НІЕ-альфа субодиницю можна виявити тільки в клітинах при гіпоксичних станах. У зв'язку з цим, накопичення НІБ-альфа регулюється головним чином гідроксилюванням на двох пролінових залишках сімейством пролілгідроксилаз, відомих як НІЕ пролілгідроксилази, де гідроксилювання одного або обох пролінових залишків призводить до швидкої деградації НІг-альфа. Відповідно, інгібування НІЕ пролілгідроксилази призводить до стабілізації і накопичення НІг-альфа (тобто деградація НІЄ-альфа зменшується), тим самим призводячи до збільшення кількості НІЕ-альфа, доступного для утворювання НІЕ гетеродимера, і підвищеної регуляції генів-мішеней, таких як ген еритропоетину. | навпаки, активація НІЕ пролілгідроксилази призводить до дестабілізації НІЕ-альфа (тобто деградація НіІР-альфа зростає), тим самим призводячи до зменшення кількості НієЕ-альфа, доступного для утворювання НІЕ гетеродимера, і зниженої регуляції генів-мішеней, таких як МЕСЕ.
І0004| Сімейство факторів, що індукуються гіпоксією, включає НІБ-1-альфа, НІБ-2-альфа і
НІБ-3З-альфа.
Ї0О005| Новий клас інгібіторів пролілгідроксилази і їх застосування для лікування або профілактики захворювань, що покращується шляхом модуляції фактора, що індукується гіпоксією (НІК) пролілгідроксилази, описані в патенті США Ме 7811595, який включений у дану заявку за допомогою посилання у всій повноті. Синтез таких інгібіторів пролілгідроксилази описаний у публікації патенту США Мо 2012/0309977, яка включена в дану заявку за допомогою посилання у всій повноті. Такі сполуки інгібують НІЕ пролілгідроксилазу, тим самим стабілізуючи
НІР-альфа. У результаті стабілізації НіІб-альфа збільшується вироблення ендогенного еритропоетину (ЕРО). Як і для всіх лікарських засобів, правильні дози і схеми дозування для лікування пацієнтів, що страждають такими захворюваннями, як анемія, необхідні для досягнення бажаного або оптимального терапевтичного ефекту без несприятливих ефектів або небажаних побічних ефектів. Дійсно, багато активних сполук зазнають невдачі в клінічних випробуваннях, оскільки не може бути знайдений ефективний і безпечний режим дозування. 0006) Застосування інгібіторів пролілгідроксилази і їх застосування для лікування або профілактики захворювань, що покращуються шляхом модуляції фактора, що індукується гіпоксією (НІЄ) пролілгідроксилази з застосуванням певних режимів дозування, описані в міжнародній публікації Мо УУО/2014/200773, яка включена в дану заявку за допомогою посилання у всій повноті. У даній публікації також описані схеми лікування, які модулюють ЕРО таким чином, щоб підвищити загальну залізозв'язувальну здатність (3333) у порівнянні з вихідною 3333 у пацієнта без істотного збільшення рівня заліза в сироватці у порівнянні з вихідним рівнем заліза в сироватці, і способи введення інгібіторів пролілгідроксилази для підвищення рівня гемоглобіну в сироватці крові відносно до вихідного рівня сироваткового гемоглобіну у пацієнта, без значного зниження експресії гепсидину у порівнянні з вихідним рівнем експресії гепсидину. бо З Суть винаходу
ЇО007| У даній заявці описаний пероральний дозований склад, що містить внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярні компоненти включають Сполуку 1, нерозчинний розріджувач або носій, розпушувач і розріджувач або наповнювач; де позагранулярні компоненти включають розпушувач, речовину, що сприяє ковзанню, і/або змащувальну речовину; і де компоненти плівкового покриття включають покриття таблетки.
ЇООО8| У даній заявці описаний пероральний дозований склад, що містить внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярні компоненти включають Сполуку 1, мікрокристалічну целюлозу, натрію крохмаль гліколят і гідроксипропілметилцелюлозу, де позагранулярні компоненти включають натрію крохмаль гліколят, колоїдний діоксид кремнію і стеарат магнію, і де компоненти плівкового покриття включають ОрайгуФф.
ІЇ0009| У даній заявці описаний спосіб лікування анемії, що включає введення пацієнту складу, що містить внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярні компоненти включають Сполуку 1, нерозчинний розріджувач або носій, розпушувач і розріджувач або наповнювач; де позагранулярні компоненти включають розпушувач, речовину, що сприяє ковзанню, і/або змащувальну речовину, і де компоненти плівкового покриття включають покриття таблетки.
ЇОО10| У даній заявці описаний спосіб лікування анемії, що включає введення пацієнту складу, що містить внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярні компоненти включають Сполуку 1, мікрокристалічну целюлозу, натрію крохмаль гліколят і гідроксипропілметилцелюлозу, де позагранулярні компоненти включають натрію крохмаль гліколят, колоїдний діоксид кремнію і стеарат магнію, і де компоненти плівкового покриття включають ОрайгуФф. 0011) У даній заявці описаний спосіб лікування анемії, викликаної хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включає введення пацієнту з анемією, що є наслідком хронічної хвороби нирок, що не потребує діалізу, ефективної кількості сполуки, яка являє собою
Ц5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|амінороцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, де добова доза включає приблизно 150 мг, приблизно 300
Зо мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки. 00121 У даній заявці описаний спосіб лікування анемії, що є наслідком хронічної хвороби нирок, що не потребує діалізу, що включає введення достатньої кількості послідовних доз інгібітору НІЕ-пролілгідроксилази або стабілізатора НІб-альфа пацієнту з анемією, що є наслідком хронічної хвороби нирок, що не потребує діалізу, де пацієнт має щонайменше 2, 3, 4, 5 або усе з наступних: (ї) оцінена швидкість клубочкової фільтрації (есе) менше ніж 60 мл/хв/1,73 м-, при цьому суб'єкт не перебуває на діалізі, і не передбачається починати діаліз протягом З місяців з початку лікування, (ії) рівень гемоглобіну до початку лікування менше ніж 10,0 г/дл, (ії) рівень феритину дорівнює або вище 100 нг/мл протягом 4 тижнів після початку лікування, (ім) рівень насичення трансферину (Т5АТ) дорівнює або вище 20 95 протягом 4 тижнів після початку лікування, (м) рівень фолатів дорівнює або вище нижньої межі норми протягом 4 тижнів після початку лікування, (мі) рівень вітаміну В12 дорівнює або вище нижньої межі норми протягом 4 тижнів після початку лікування, і (мії) вік не менше 18 років.
ЇОО13)| У даній заявці описаний спосіб лікування анемії, що є наслідком хронічної хвороби нирок, що не потребує діалізу, що включає введення достатньої кількості послідовних доз інгібітору НІЕ-пролілгідроксилази або стабілізатора НІб-альфа пацієнту з анемією, що є наслідком хронічної хвороби нирок, що не потребує діалізу, де пацієнт має щонайменше 2, 3, 4, 5 або усе з наступних: (ї) оцінена швидкість клубочкової фільтрації (есЕк) менше ніж 65 мл/хв/1,73 м-, при цьому суб'єкт не перебуває на діалізі, і не передбачається починати діаліз протягом З місяців з початку лікування, (ії) рівень гемоглобіну до початку лікування менше ніж 10,0 г/дл, (ії) рівень феритину дорівнює або вище 50 нг/мл протягом 4 тижнів після початку лікування, (ім) рівень насичення трансферину (Т5АТ) дорівнює або вище 15 95 протягом 4 тижнів після початку лікування, (м) рівень фолатів дорівнює або вище нижньої межі норми протягом 4 тижнів після початку лікування, (мі) рівень вітаміну В12 дорівнює або вище нижньої межі норми протягом 4 тижнів після початку лікування, і (мії) вік не менше 18 років. 0014) У даній заявці описаний спосіб лікування анемії у пацієнта з хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включає: (ї) введення пацієнту початкової добової дози
Сполуки 1; (ії) якщо НодБ не збільшився більше ніж на 0,5 г/дл вище вихідного значення після 4 тижнів щоденного введення Сполуки 1 при початковій добовій дозі, збільшення добової дози на 150 мг/день Сполуки 1, і збільшення добової дози по 150 мг/день кожні 4 тижня доти, поки Нар 60 не перевищить 10,0 г/дл; (ії) якщо Нор швидко росте під час лікування, зниження добової дози на 150 мг/день; (ім) якщо Но падає нижче 10,0 г/дл, збільшення добової дози на 150 мг/день; (м) якщо рівень Но перевищує 11,0 г/дл, переривання лікування, поки рівень Нодр не знизиться до 10,5 г/дл або менше, і потім поновлення введення з добовою дозою, зменшеною на 150 мг/день; і (м) якщо потрібно коригування дози для підтримки НоБб на бажаному рівні, коригування добової дози на 150 мг/день. 0015) У даній заявці описаний спосіб лікування анемії у пацієнта з хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включає: (ї) введення пацієнту початкової добової дози
Сполуки 1; (ії) якщо НодБ не збільшився більше ніж на 0,5 г/дл вище вихідного значення після 4 тижнів щоденного введення Сполуки 1 при початковій добовій дозі, збільшення добової дози на 150 мг/день Сполуки 1, і збільшення добової дози по 150 мг/день кожні 4 тижня доти, поки Нар не перевищить 10,0 г/дл; (ії) якщо Нор швидко росте під час лікування, зниження добової дози на 150 мг/день; (ім) якщо Нд падає нижче 10,0 г/дл, збільшення добової дози на 150 мг/день; (м) якщо рівень Нд перевищує 12,0 г/дл, зниження добової дози на 150 мг/день, і, якщо рівень Нар перевищує 13,0 г/дл, переривання лікування, поки рівень Нд не знизиться до 12,5 г/дл або менше, і потім поновлення введення з добовою дозою, зменшеною на 150 мг/день; і (мі) якщо потрібно коригування дози для підтримки Нор на бажаному рівні, коригування добової дози на 150 мг/день. 0016) У даній заявці описаний спосіб лікування анемії у пацієнта з хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включає: (ї) введення пацієнту початкової добової дози
Сполуки 1; (ії) якщо потрібно коригування дози для підтримки НудбБ на бажаному рівні, коригування добової дози на 150 мг/день; (ії) якщо Ноб швидко росте під час лікування, зниження добової дози на 150 мг/день; (ім) якщо Нд падає нижче 10,0 г/дл, збільшення добової дози на 150 мг/день; і (м) якщо рівень Ноб перевищує 11,0 г/дл, переривання лікування, поки рівень НоБ не знизиться до 10,5 г/дл або менше, і потім поновлення введення з добовою дозою, зменшеною на 150 мг/день. 0017) У даній заявці описаний спосіб лікування анемії у пацієнта з хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включає: (ї) введення пацієнту початкової добової дози
Сполуки 1; (ї) якщо потрібно коригування дози для підтримки Ноб на бажаному рівні, коригування добової дози на 150 мг/день; (ії) якщо Ноб швидко росте під час лікування, зниження добової дози на 150 мг/день; (їм) якщо Нд падає нижче 10,0 г/дл, збільшення добової дози на 150 мг/день; і (м) якщо рівень Ноб перевищує 12,0 г/дл, зниження добової дози на 150 мг/день, і, якщо рівень Ноб перевищує 13,0 г/дл, переривання лікування, поки рівень Нодб не знизиться до 12,5 г/дл або менше, і потім поновлення введення з добовою дозою, зменшеною на 150 мг/день. 0018) У деяких варіантах здійснення вихідне значення визначають безпосередньо перед першим введенням Сполуки 1. 0019) У деяких варіантах здійснення рівень НаобБ швидко зростає, якщо Нор піднімається більше ніж на 1,0 г/дл протягом будь-якого 2-тижневого періоду. 00201 У деяких варіантах здійснення максимальна добова доза становить 600 мг/день.
І0021|| У деяких варіантах здійснення добову дозу не збільшують частіше, ні один раз на 4 тижня за період лікування.
І0022| У деяких, більш конкретних варіантах здійснення, зниження добової дози може відбуватися частіше, ніж один раз на 4 тижня за період лікування. 0023) У деяких варіантах здійснення початкова добова доза становить 300 мг/день.
І0024| У деяких варіантах здійснення початкову добову дозу вводять у вигляді двох таблеток, в кожній по 150 мг Сполуки 1. 0025) У деяких варіантах здійснення початкова добова доза становить 450 мг/день.
І0026| У деяких варіантах здійснення початкову добову дозу вводять у вигляді трьох таблеток, в кожній по 150 мг Сполуки 1.
І0027| У деяких варіантах здійснення початкову добову дозу вводять вранці. 0028) У деяких варіантах здійснення початкову добову дозу вводять у період між 7 і 14 годинами. (00291) У деяких варіантах здійснення Сполуку 1 вводять у вигляді Складу 1.
І0ОЗ0) У деяких варіантах здійснення Сполуку 1 вводять у вигляді Складу 2. 4 Короткий опис креслень 00311 Фіг. ТА: Результати визначення відносної біодоступності - Концентрація в плазмі
Сполуки 1, що вводиться у формі таблеток, що мають Склад 1 і Склад 2, як описано в Розділі 6.2, показана у вигляді лінійного графіка.
00321 Фіг. 18: Результати визначення відносної біодоступності - Концентрація в плазмі
Сполуки 1, що вводиться у формі таблеток, що мають Склад 1 і Склад 2, як описано в Розділі 6.2, показана у вигляді напівлогарифмічного графіка.
І00О33) Фіг. 2А: Результати, що показують вплив їжі - Концентрація в плазмі Сполуки 1, що вводиться у формі таблеток, що мають Склад 2, як описано в Розділі 6.2, після їжі і натще, показана у вигляді лінійного графіка. (0034) Фіг. 28: Результати залежності Вплив їжі - Концентрація в плазмі Сполуки 1, що вводиться у формі таблеток, що мають Склад 2, як описано в Розділі 6.2, після їжі і натще, показана у вигляді напівлогарифмічного графіка. 5 Докладний опис винаходу
Ї0ОЗ35| У деяких варіантах здійснення представлений спосіб лікування або профілактики анемії у пацієнта, що включає введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 ї Метаболіту 2, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. У деяких варіантах здійснення пацієнт має анемію, викликану хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу. У деяких варіантах здійснення фармацевтично ефективна кількість є придатною для підвищення рівня гемоглобіну щонайменше приблизно на 0,2 г/дл, 0,3 г/дл, 0,4 г/дл, 0,5 г/дл, щонайменше приблизно на 0,6 г/дл, щонайменше приблизно на 0,7 г/дл, щонайменше на приблизно 0,8 г/дл, щонайменше приблизно на 0,9 г/дл, щонайменше приблизно на 1,0 г/дл, щонайменше приблизно на 1,2 г/дл або щонайменше приблизно на 1,5 г/дл у порівнянні з вихідним рівнем гемоглобіну у пацієнта, з одночасним: а) відновленням або підтримкою добової картини рівнів ЕРО в сироватці крові; і/або Б) збільшенням загальної залізозв'язувальної здатності; і/або с) збільшенням загальної залізозв'язувальної здатності без значного збільшення загального рівня заліза; і/або 4) без значного зниження рівнів гепсидину. 0036) Загальні способи лікування описані в Розділі 5.5. Захворювання, які можна лікувати сполуками і способами, описаними в даній заявці, описані в Розділі 5.6. Лікування і режими дозування з застосуванням цих сполук описані в Розділі 5.7. Комбіновані терапії з
Зо застосуванням композицій, описаних у даній заявці, описані в Розділі 5.8. Конкретні групи пацієнтів, що підлягають лікуванню сполуками і способами, описаними в даній заявці, описані в
Розділі 5.4. Конкретні склади для застосування в режимах дозування для груп пацієнтів, описаних в даній заявці, описані в Розділі 5.3. 5.1 Визначення і абревіатури 0037) У деяких варіантах здійснення, як використовується в описі і формулі винаходу, слово "включають" і інші форми слова, такі як "що включає" і "включає", означає включення, але не обмежується цим, і не призначено для виключення, наприклад, інших домішок, компонентів, цілих чисел або стадій. У деяких варіантах здійснення, як використовується в описі і формулі винаходу, що прикладається, форми однини "а", "ап" і "Те" включають іменники в множині, якщо контекст явно не диктує інше. Таким чином, наприклад, посилання на "композицію" включає суміші двох або більше таких композицій. У деяких варіантах здійснення "необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описана у подальшому подія або обставина може або не може відбутися, і що опис включає випадки, коли подія або обставина відбувається, і випадки, коли воно не відбувається.
ЇООЗ38| Як використовується в даній заявці, "алкільна" група являє собою насичений нециклічний вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить, наприклад, від 1 до 12 атомів вуглецю, від 1 до 9 атомів вуглецю, від 1 до 6 атомів вуглецю, від 1 до 4 атомів вуглецю або від 2 до б атомів вуглецю. Типові алкільні групи включають -метил, -етил, -н- пропіл, -н-бутил, -н-пентил і -н-гексил; у той час як розгалужені алкіли включають -ізопропіл, - втор-бутил, -ізо-бутил, -трет-бутил, -ізо-пентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил і подібні.
І0ОЗ9| С. алкільні групи включають наступні необмежуючі приклади: метил (Сі), етил (Сг), н-пропіл (Сз), ізо-пропіл (Сз), н-бутил (Са), втор-бутил (Са), ізо-бутил (Са), трет-бутил (Са), н- пентил (Св), трет-пентил (Св), пео-пентил (Св), ізо-пентил (Св), втор-пентил (Св), З-пентил (Св), н- гексил (Св), ізо--ексил (Св), пео-гексил (Св), З-метилпентил (Св), 4-метилпентил (Св), 3- метилпентан-2-іл (Св), 4-метилпентан-2-іл (Св), 2,3-диметилбутил (Св), З,3-диметилбутан-2-іл (Св), 2,3-диметилбутан-2-іл (Св) і подібні.
Ї0040| Як використовується в даній заявці, "алкенільна" група являє собою частково ненасичений нециклічний вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, і що містить, наприклад, від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкенільні групи включають пропеніл і подібні.
Ї0041| Як використовується в даній заявці, "алкінільна" група являє собою частково ненасичений нециклічний вуглеводень з прямими або розгалуженим ланцюгом, що містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець, і що містить, наприклад, від 2 до 6 атомів вуглецю. Типові алкінільні групи включають пропініл, бутиніл і подібні. 00421 Як використовується в даній заявці, "алкокси" група являє собою алкіл-О- групу, в якій алкільна група має значення, визначене вище. Типові алкокси групи включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси і н-бутокси.
Ї0043| Як використовується в даній заявці, "диклоалкільна" група являє собою насичену циклічну алкільну групу, що включає 3-6 атомів вуглецю, з одним циклічним кільцем. Типові циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. 00441 Як використовується в даній заявці, "циклоалкенільна" група являє собою частково ненасичену циклічну алкільну групу, що містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець- вуглець і від З до 6 атомів вуглецю, що має одне циклічне кільце. Типові циклоалкенільні групи включають циклопропеніл і циклобутеніл. 0045) Як використовується в даній заявці, "циклоалкокси" група являє собою циклоалкіл-О- групу, в якій циклоалкільна група має значення, визначене вище. Типові циклоалкокси групи включають циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси і циклогексилокси.
Ї0046| Як використовується в даній заявці, "галогеналкільна" група являє собою алкільну групу, визначену вище, з одним або декількома (наприклад, 1-5) атомами водню, заміщеними атомами галогену. Типові галогеналкільні групи включають СЕз, СНЕ», СНЕ, СсСіз, СЕЗСНоСН» і
СЕзСг».
Ї0047| Як використовується в даній заявці, "галогенциклоалкільна" група являє собою циклоалкільну групу, визначену вище, з одним або декількома (наприклад, від 1 до 5) атомами водню, заміщеними атомами галогену. Типові галогенциклоалкільні групи включають 2,2- дифторциклопропіл, 2,2-дихлорциклопропіл, 2,2-дибромциклопропіл, тетрафторциклопропіл,
З,З-дифторциклобутил і 2,2,3,3-тетрафторциклобутил.
Ї0048| Як використовується в даній заявці, "гетероциклоалкільна" група являє собою
Зо насичене кільце з 4-7 атомами, переважно 5 або 6 кільцевими атомами, де 1 або 2 члена кільця вибрані з групи, що складається з 0, 5 і МЕ", а інші атоми являють собою вуглець. У кільцях відсутні суміжні атоми кисню і/або сірки. Типові гетероциклоалкільні групи являють собою піперидил, піролідиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,4-діоксаніл, оксазолініл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл і тетрагідротіопіраніл.
Ї0049| Як використовується в даній заявці, "арильна" група являє собою ароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю. Типові арильні групи включають феніл і нафтил.
ЇОО5О| Як використовується в даній заявці, "гетероарил" являє собою однокільцеву, біциклічну або бензоконденсовану гетероароматичну групу з 5-10 атомів, що складається з 2-9 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що складаєтьсяз М, О і
З, за умови, що кільця не включають суміжні атоми кисню і/або сірки. М-оксиди кільцевих атомів азоту також включені. Типові однокільцеві гетероарильні групи включають піридил, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, фураніл, піроліл, тієніл, імідазоліл, піразоліл, тетразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піразиніл, піримідил, піридазиніл і тріазоліл. Типові біциклічні гетероарильні групи являють собою нафтиридил (наприклад, 1,5 або 1,7), імідазопіридил, піридопіримідиніл і 7-азаіндоліл. Типові бензоконденсовані гетероарильні групи включають індоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, бензотієніл (тобто, тіанафтеніл), бензімідазоліл, бензофураніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл і бензофуразаніл. Передбачаються всі позиційні ізомери, наприклад, 2-піридил, З-піридил і 4-піридил.
ЇОО51| Для цілей даного розкриття терміни "сполука, " "аналог" і "композиція речовини" однаково добре підходять для інгібіторів ферменту НІЕ пролілгідроксилази, описаних у даній заявці, включаючи всі енантіомерні форми, діастереомерні форми, солі, таутомери і т.п.
Сполуки, розкриті в даній заявці, включають усі форми солей, наприклад, солі основних груп, у тому числі, аміни, а також солі кислотних груп, у тому числі, карбонових кислот. Далі наведені необмежуючі приклади аніонів, які можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з основними групами: хлорид, бромід, йодид, сульфат, бісульфат, карбонат, бікарбонат, фосфат, форміат, ацетат, пропіонат, бутират, піруват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат і подібні. Далі наведені необмежуючі приклади катіонів, які можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі аніонної форми кислотних груп замісників на 60 сполуках, описаних у даній заявці: натрій, літій, калій, кальцій, магній, цинк, вісмут і подібні. Далі наведені необмежуючі приклади катіонів, які можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі аніонної форми фенольних, арильних спиртових або гетероарильних спиртових груп замісників на сполуках, описаних в даній заявці: натрій, літій і калій. У деяких варіантах здійснення, терміни "сполука, " "аналог, " і "композиція речовини" використовуються взаємозамінно у всіх розділах даного опису. 00521 Слід зазначити, що якщо існує невідповідність між зображеною структурою і назвою, привласненою цій структурі, перевагу має зображена структура. Крім того, якщо стереохімія структури або частини структури не позначена, наприклад, жирними або пунктирними лініями, структуру або частину структури слід інтерпретувати як таку, що охоплює всі її стереоізомери.
Ї0053| Як використовується в даній заявці, термін "анемія" є визнаним в даній галузі і визначається граничним значенням гемоглобіну наступним чином:
Вік або гендерна група : гемоглобіну (г/дл)
Анемія може бути хронічною (наприклад, анемія, викликана хронічною хворобою нирок, анемія, викликана хронічною серцевою недостатністю, ідіопатична анемія, пов'язана з віковими змінами, анемія хронічних захворювань, таких як запальне захворювання кишечнику або ревматоїдний артрит, мієлодиспластичний синдром, фіброз кісткового мозку і інші апластичні або диспластичні анемії), підгострою (наприклад, анемія, індукована хіміотерапією, такою як хіміотерапія для лікування раку, гепатиту С або іншого хронічного захворювання, яке знижує продуктивність кісткового мозку), гострою (наприклад, втрата крові від травми або операції), пов'язаною з харчуванням (наприклад, залізодефіцитна або вітамін В12-дефіцитна анемія) або гемоглобінопатією (наприклад, серпоподібноклітинна анемія, таласемія і т.д.) або анемією внаслідок недоношеності або анемією внаслідок переливання автологічної крові. 0054) Як використовується в даній заявці, термін "не-важка анемія" належить до пацієнта з анемією, при якій рівень гемоглобіну становить щонайменше 9,0 г/дл. У деяких таких варіантах здійснення неважка анемія належить до анемії у пацієнта, де пацієнту не потрібно переливання крові. 0055) Використовуваний у даній заявці термін "доза(дози)" означає кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату для введення у деякий час. Доза може
Зо включати одиничну дозовану лікарську форму або, альтернативно, може включати більше ніж одну одиницю лікарської форми (наприклад, разова доза може включати дві таблетки) або навіть менше одиниці лікарської форми (наприклад, разова доза може включати половину таблетки). Відповідно, якщо сполуку вводять при добовій дозі 450 мг один раз на добу, тоді доза
Сполуки може становити три таблетки, кожна включає 150 мг Сполуки, які вводять один раз на
З5 добу. 0056) Як використовується в даній заявці, термін "добова доза" означає кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, яку вводять протягом 24 годин.
Відповідно, добову дозу можна вводити всю цілком (тобто дозування один раз на добу), або, альтернативно, добову дозу можна розділити так, щоб вводити сполуку два рази на добу, три рази на добу або навіть чотири рази на добу. Коли добову дозу вводять щодня без перерви, введення називають "неперервним".
Ї0057| Використовуваний у даній заявці термін "стандартна дозована форма(форми)" включає таблетки; каплети; капсули, такі як м'які еластичні желатинові капсули; саше; облатки; пастилки; таблетки для розсмоктування; дисперсії; порошки; розчини; гелі; рідкі дозовані форми, придатні для перорального або мукозального введення пацієнту, включаючи суспензії (наприклад, водні або не-водні рідкі суспензії), емульсії (наприклад, емульсії масло-у-воді або рідка емульсія вода-у-маслі), розчини і еліксири; і стерильні тверді речовини (наприклад, кристалічні або аморфні тверді речовини), які можна відновити з одержанням рідких дозованих форм, придатних для перорального або парентерального введення пацієнту. Стандартну дозовану форму необов'язково потрібно вводити у вигляді разової дози, жодна одинична стандартна дозована форма необов'язково повинна становити цілу дозу.
0058) Як використовується в даній заявці, "ефективна кількість" належить до такої кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, яка достатня для забезпечення терапевтичного ефекту при лікуванні захворювання або для уповільнення або зведення до мінімуму симптомів, пов'язаних з захворюванням. Деякі переважні ефективні кількості описані в даній заявці. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою Сполуку, розкриту в даній заявці.
Ї0059| Як використовується в даній заявці, терміни "попереджати", "попередження" і "профілактика" є прийнятими в даній галузі, і при використанні відносно стану, такого як місцевий рецидив (наприклад, біль), захворювання, такого як рак, комплексного синдрому, такого як серцева недостатність, або будь-якого іншого медичного стану, є такими, що добре розуміються в даній галузі і включають введення сполуки, представленої в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, яка зменшує частоту виникнення або затримує початок розвитку симптомів захворювання у суб'єкта відносно до суб'єкта, який не приймає таку композицію. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку, яка не розкрита в даній заявці. У деяких варіантах здійснення стан являє собою захворювання або стан, пов'язаний зі зниженням ендогенного продукування еритропоетину (ЕРО), або захворювання або стан, пов'язаний з недостатнім продукуванням ендогенного гемоглобіну, такий як анемія або анемія, викликана хронічною хворобою нирок.
ЇОО60О| Як використовується в даній заявці, терміни "лікувати", "лікуючий" і "лікування" належать до реверсії, зменшення тяжкості або приглушення симптомів, клінічних ознак і базової патології стану з метою покращення або стабілізації стану суб'єкта. Терміни "лікувати" і "лікування" також належать до ліквідації або усунення захворювання або симптомів, пов'язаних з захворюванням. У деяких варіантах здійснення такі терміни належать до мінімізації поширення або погіршення захворювання у результаті введення сполуки, представленої в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату пацієнту з таким захворюванням.
ЇОО61| Як використовується в даній заявці, термін "фармацевтично прийнятна сіль" належить до солі, отриманої з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот або основ, включаючи неорганічні кислоти і основи і органічні кислоти і основи. Придатні фармацевтично
Зо прийнятні основно-адитивні солі для сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (І),
Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2,
Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10,
Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 і Метаболіту 2, включають, але не обмежуються цим, солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію, цинку, вісмуту, амонію (включаючи алкіл-заміщений амоній), амінокислот (наприклад, лізину, орнітину, аргініну або глутаміну), трометаміну і меглуміну. Придатні нетоксичні кислоти включають, але не обмежуються цим, неорганічні і органічні кислоти, такі як оцтова, альгінова, антранілова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етансульфонова, мурашина, фумарова, фурова, галактуронова, глюконова, глюкуронова, глутамінова, гліколева, бромистоводнева, хлористоводнева, ізетинова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, муцинова, азотна, памова, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, бурштинова, сульфанілова, сірчана, винна кислота і пара-толуолсульфонова кислота. Інші приклади солей добре відомі в даній галузі, див., наприклад, Кептіпдіоп'є
Рпагтасеціїса! бсієепсев, 22па єд., Рнаптасецшіїсаї! Ргев5, (2012). 0062) У деяких варіантах здійснення "фармацевтично прийнятний" означає речовину, яка не є біологічно або іншим чином небажаною, тобто речовину можна вводити індивідууму разом з відповідною активною сполукою, не викликаючи клінічно неприйнятних біологічних ефектів або небажаних взаємодій з якими-небудь іншими компонентами фармацевтичної композиції, в якій вона міститься. 0063) Як використовується в даній заявці, термін "гідрат" означає сполуку, представлену в даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль, яка додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної нековалентними міжмолекулярними силами. 0064) Як використовується в даній заявці, термін "сольват" означає сполуку, представлену в даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль, яка додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, відмінного від води, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами. 0065) Як використовується в даній заявці, і якщо не зазначено інше, термін "приблизно" або "близько" означає прийнятну помилку для визначеного значення, визначеного фахівцем в даній галузі техніки, яка частково залежить від того, як вимірюється або визначається значення. У 60 деяких варіантах здійснення, термін "приблизно" або "близько" означає в межах 1, 2, З або 4 стандартних відхилень. У деяких варіантах здійснення, термін "приблизно" або "близько" означає в межах 50 95, 20 95, 1595, 1095, 995, 8 90, 7 Зо, б 90, 5 Зо, 4 Зо, З Зо, 2 Зо, 1 Уо, 0,5 90 або 0,05 95 від заданого значення або діапазону. У деяких варіантах здійснення діапазони можуть бути виражені в даній заявці як від "приблизно" одного конкретного значення і/або до "приблизно" іншого конкретного значення. Коли такий діапазон виражений, інший аспект включає від одного конкретного значення і/або до іншого конкретного значення. Подібним чином, коли значення виражені у вигляді наближень, з застосуванням попереднього слова "приблизно", слід розуміти, що конкретне значення утворює інший аспект. Також повинно бути зрозуміло, що кінцеві точки кожного з діапазонів є важливими як стосовно іншої кінцевої точки, так і незалежно від іншої кінцевої точки. Також зрозуміло, що існує ряд значень, розкритих у даній заявці, і що кожна величина також розкрита в даній заявці як "приблизно" цього конкретного значення. Крім цієї величини як такої. Наприклад, якщо розкрита величина "10", тоді "приблизно 10" також розкрито. Також повинно бути зрозуміло, що, коли розкривається яке- небудь значення, також розкриваються значення "менше ніж або дорівнює", "більше ніж або дорівнює цьому значенню", і також розкриваються можливі діапазони між значеннями, як відповідно повинно бути зрозуміло фахівцю в даній галузі техніки. Наприклад, якщо розкрито значення "10", тоді також розкрито значення "менше ніж або дорівнює 10", а також "більше ніж або дорівнює 10". Також повинно бути зрозуміло, що у всіх розділах даної заявки дані представлені в декількох різних форматах, і що ці дані являють собою кінцеві точки і початкові точки і діапазони для будь-якої комбінації значень. Наприклад, якщо розкриті конкретне значення "10" ії конкретне значення "15", слід розуміти, що значення більше ніж, більше ніж або дорівнює, менше ніж, менше ніж або дорівнює і дорівнює 10 і 15 вважаються розкритими, а також значення між 10 ї 15. Також слід розуміти, що кожна одиниця між двома визначеними одиницями також розкрита. Наприклад, якщо розкрито 10 і 15, тоді 11, 12, 13 і 14 також розкриті. 0066) У деяких варіантах здійснення термін суб'єкт або пацієнт може належати до ссавця, такого як людина, миша, собака, осел, кінь, щур, морська свинка або мавпа. У конкретних варіантах здійснення суб'єкт або пацієнт являє собою суб'єкта або пацієнта, яким є людина.
Ї0О67| У деяких варіантах здійснення сполука, представлена в даній заявці, являє собою
Сполуку 1, а саме 415-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііамінодоцтову кислоту, що має
Зо структуру сі М
Н
Лоу для он о
ІЇ0068| У деяких варіантах здійснення сполука може являти собою ((5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііамінодоцтову кислоту, у той час як у деяких альтернативних варіантах здійснення сполука може являти собою фармацевтично прийнятну сіль 4/(5-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти. У деяких альтернативних варіантах здійснення сполука може являти собою сольват 4(5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин- 2-карбоніліаміноюцтової кислоти. У деяких альтернативних варіантах здійснення сполука може являти собою гідрат ((5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніліаміноюцтової кислоти. У деяких переважних варіантах здійснення винахід належить до сполуки в її вихідній формі (тобто не до солі, сольвату або гідрату). У деяких альтернативних переважних варіантах здійснення винахід належить до сполуки або її фармацевтично прийнятної солі. 0069) У деяких варіантах здійснення сполука, представлена в даній заявці, являє собою
Сполуку 7, а саме 75-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтову кислоту, що має структуру оно хи 77 тон
Е М й
ІЇ0070| У деяких варіантах здійснення сполука може являти собою ((5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііамінодоцтову кислоту, у той час як у деяких альтернативних варіантах здійснення, сполука може являти собою фармацевтично прийнятну сіль 4(5-(3-
фторфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|амінороцтової кислоти. У деяких альтернативних варіантах здійснення сполука може являти собою сольват 4(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіридин- 2-карбоніліаміноюцтової кислоти. У деяких альтернативних варіантах здійснення сполука може являти собою гідрат 4(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іаміноюцтової кислоти. У деяких переважних варіантах здійснення винахід належить до сполуки в її вихідній формі (тобто не до солі, сольвату або гідрату). У деяких альтернативних переважних варіантах здійснення винахід належить до сполуки або її фармацевтично прийнятної солі. 0071) Як використовується в даній заявці, термін "НІЄ пролілгідроксилаза" є прийнятим в даній галузі і може бути скорочений як "РНО." НІЕ пролілгідроксилаза також відома як "пролілгідроксилазний домен-вмісний білок", який може бути скорочений як ""НО." У зв'язку з цим, існує три різні ізоформи РНО, такі як РНОТ, РНОЗ59 ї РНОЗ, що також називаються ЕСІ М2,
ЕСІМІ1 ї ЕСІ М3, або НРНЗ, НРНАЕІ ії НРНІ, відповідно. У деяких варіантах здійснення НІЕ пролілгідроксилаза може належати до конкретної мішені ферменту (наприклад, НІБ-1а пролілгідроксилаза, НІЕ-2а пролілгідроксилаза і/або НІР-За пролілгідроксилаза).
Ї0072| Як використовується в даній заявці, "Склад 1" і "Склад 2" являють собою фармацевтичні склади Сполуки 1, як описано в Розділі 6.2. 0073) Додаткові абревіатури і акроніми наведені в таблиці нижче. хронічних захворювань нирок дослідження недостатності ліками розведенням
ІАВ інституціональна наглядацькарада --и результатів лікування зон рен чинні інн
Мен . гемоглобін сне нн
Мене . . концентрація гемоглобіну об'єм регулятивної діяльності
МКМ о Мікромолярнийїу/ 11 діаліз
РО (Фармакодинчамка.їд//-/-:/
РРО 00 відповіднодопротоколу.д -:: оксалоацетаттрансаміназа (АТ)
АТ засобу
Випробування зменшення серцево-
ТВЕАТ судинних подій при застосуванні Агапезр терапії 5.2. Сполуки
І0074| У деяких варіантах здійснення сполука для застосування в способах і складах, представлених в даній заявці, являє собою модулятор НІЕ пролілгідроксилази. У більш конкретних варіантах здійснення сполука для застосування в способах, представлених в даній заявці, являє собою модулятор НІБ-1-альфа пролілгідроксилази. В інших більш конкретних варіантах здійснення сполука для застосування в способах, представлених в даній заявці, являє собою модулятор НІБ-2-альфа пролілгідроксилази. У деяких ще більш конкретних варіантах здійснення сполука для застосування в способах, представлених в даній заявці, являє собою модулятор НІЕ-2-альфа пролілгідроксилази, який більше активний проти НІБ-2- альфа пролілгідроксилази, ніж НІБ-1-альфа пролілгідроксилази щонайменше на 10 Фо, 20 95, 2596, ЗО ув, 40 95, 50 Ус, 6090, 70 в, 756, 80 905, 90 96, 100 У, 12595, 150 95, 175 95, 200 95, 250 95, 500 95, 750 У або щонайменше на 1000 95. Таким чином, у деяких варіантах здійснення сполука, представлена в даній заявці, для застосування в способах, представлених в даній заявці, переважно стабілізує НІБ-2-альфа у порівнянні з НІБ-1-альфа. Для визначення переважної стабілізації НІЕ-2-альфа у порівнянні з НІЕ-1-альфа концентрації НІБ-1-альфа і НІБ- 2-альфа у суб'єкта з і без випробовуваної сполуки можна визначити з застосуванням набору для ЕПІБА НІБ-1-альфа і НІБ-2-альфа. Слід прийняти до уваги, що первинні антитіла у відповідних наборах не є перехресно-реагуючими з іншими НІЕ (тобто первинне антитіло проти
НІБ-1-альфа імуноспецифічно взаємодіє з НІБ-1-альфа і перехресно не взаємодіє з НІБ-2- альфа; первинне антитіло проти НІБ-2-альфа імуноспецифічно взаємодіє з НІЕ-2-альфа і перехресно не взаємодіє з НІЕ-1-альфа). 0075) У деяких варіантах здійснення сполука за даним винаходом, яка є інгібітором НІБ- пролілгідроксилази або стабілізатором НІЕ-альфа, являє собою гетероциклічний карбоксамід. У деяких таких варіантах здійснення гетероциклічний карбоксамід вибраний "з піридилкарбоксаміду, хінолінкарбоксаміду і ізохінолінкарбоксаміду. 0076) У деяких варіантах здійснення інгібітор НІЕ-пролілгідроксилази або стабілізатор НІБ- альфа має структуру Формули (1):
Кк "М ве о) в! - чи ок оо
Зо Формула (І) або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат, де
ВЕ! кожний, незалежно, являють собою: (Ї) водень (ії) заміщений або незаміщений феніл; або (ії) заміщений або незаміщений гетероарил; зазначене заміщення вибрано з: () С1-Сях алкілу; (її) Сз-Са циклоалкілу; (ії) Сі-Слх алкокси; (ім) Сз-Са4 циклоалкокси;
(м) Сі-Са галогеналкілу; (мі) Сз-Са галогенциклоалкілу; (мії) галогену; (мії) ціано; (їх) МНС(О)В-; (х) С(О)МАРаВеЬ; і (хі) гетероарилу; або (хії) два замісники, взяті разом з утворюванням конденсованого кільця, що містить від 5 до 7 атомів;
В" являє собою С1-Са алкіл або Сз-Са4 циклоалкіл;
Дза ії 2е кожний, незалежно, вибраний з: (Ї) водню; (її) С1-Сх алкілу; (її) Сз-Са4 циклоалкілу; або (ім) за і 225 взяті разом з утворюванням кільця, що містить від З до 7 атомів;
В? вибраний з: () ово (ї) МАВ; і
В? вибраний з водню і С.і-Са алкілу або Сз-Са циклоалкілу; ді ее кожний, незалежно, вибраний з: (Ї) водню; (і) С1-Са алкілу або Сз-С4 циклоалкілу; або (її) "а ії К» взяті разом з утворюванням кільця, що містить від З до 7 атомів;
ВЗ вибраний з водню, метилу і етилу;
Ї являє собою з'єднувальну ланку, що має структуру -ІС(Н8аввь)
Два і 85, кожний незалежно, вибрані з водню, метилу і етилу; п являє собою ціле число від 1 до З; і
В" вибраний з водню і метилу.
Ї0077| У деяких більш конкретних варіантах здійснення, у Формулі (І) БК ії КЕ" не є обидва воднем. 0078) У деяких варіантах здійснення інгібітор НІЕ-пролілгідроксилази або стабілізатор НІБ- альфа має структуру Формули (ІІ): і
А
Б: М о
М Ж ря М в2 он о
Формула (ІІ) або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат, де
А вибраний з групи, що складається з СЕ", М, М--О- і МУ(С:1-Св алкіл);
К вибраний з групи, що складається з Н, С1і-Свє алкілу, Сз-Свє циклоалкілу, Се-Свє алкенілу, Сз-
Св циклоалкенілу, С2-Св алкінілу, С4--С7 гетероциклоалкілу, Св-Стіо арилу, С5-Сіо гетероарилу,
МНг, МНА", М(В")», МНО(О)В", МА"С(О)ВА", Б, СІ, Ві, І, ОН, ОВ" ЗН, А", 5(О)8", 5(О)28",
Б(ОМНА", 5(О)2МНА" 5(ОМА"», 5(0)2МА"», С(О)В8", СОН, СО", С(ОМН:, С(ОМНА",
С(О)МА":, СМ, СНОМ, СЕз, СНЕ», СНР, МН(СМ), М(СМ)», СН(СМ)2, С(СМ) з; і
В" незалежно вибраний з групи, що складається з С1-Свє алкілу, Сз-Св циклоалкілу, Са-С7 гетероциклоалкілу, Св-Сіо арилу і С5-С1о гетероарилу; і де С1-Св алкіл, Сз-б6 циклоалкіл або Са4-
С7 гетероциклоалкіл необов'язково заміщені групою оксо, МНг, МНА", М(В")», Е, СІ, Вг, І, ОН,
ОВ", БН, БА", 5(0)8", 5(0)28", 5Б(О)МНА", 5(0)2МНА", 5(О)МА"», 5(0)2МА"», С(О)В", СОН,
СО2в", С(О)МНе, С(О)МНА", С(О)МА"», СМ, СНОМ, СЕз, СНЕ», СНег, МН(СМ), М(СМ)2, СН(СМ)»,
С(СМ)з; і де Се-Сіо арил або С5-Сіо гетероарил необов'язково заміщені С1-Сє алкілом, Сз-Свє циклоалкілом, С2-Сє алкенілом, Сз-Свє циклоалкенілом, С2-Сє алкінілом, /Са4-С7 гетероциклоалкілом, Сє арилом, С5о-Свє гетероарилом, МНг, МНА", М(В8")2, МНО(СО)В", МА"С(О)В",
Е, СІ, Ві, І, ОН, ОВ", БН, ЗА", 5(О)В8", 5(О)2А", Б(ОМНА", Б(О)2МНА", (ОМА, 5(О)2МА"»,
С(СО)В", СОН, СО" С(О)МНг, С(О)МНА", С(О)МА"», СМ, СНОМ, СЕз, СНЕ», СНоЕ, МН(СМ),
М(СМ)2, СН(СМ)2 або С(СМ)з; і де дві К" групи на атомі азоту можуть бути взяті разом з утворюванням кільця, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю і від 1 до З гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, включаючи атом азоту, з яким дві групи К" зв'язані;
В? вибраний з: () ОН; (ї) МАВ; і
В? вибраний з водню і С.і-Са алкілу або Сз-Са циклоалкілу; де, кожний незалежно, вибрані з: (Ї) водню; (і) С1-Са алкілу або Сз-С4 циклоалкілу; або (ії) "а і КУ, взяті разом з утворюванням кільця, що містить від З до 7 атомів.
І0079| У деяких варіантах здійснення стабілізатор НІЄ являє собою сполуку, що має структуру Формули (ПІ)
СІ з вав -4 В
Кк. о
Формула (ПІ) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, де
Е вибраний з ()-ОВ'; або (і) -МА2ВАЗ; або (її) -ОМ';
В'являє собою: (ї) водень; або (її) Сі-Свє алкіл або Сз-Свє циклоалкіл;
В? ї ВЕУ, кожний незалежно, вибрані з: (Ї) водню; (і) С1-Са алкілу або Сз-С4 циклоалкілу; або (її) 82 ї ЕЗ можуть бути взяті разом з утворюванням кільця, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю і від 1 до З гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, включаючи атом азоту, з яким
В2 і З зв'язані; і
М' являє собою катіон; і
Зо В" являє собою: () -ОН; або (ії) -ОМУ; і
М являє собою катіон.
І0080| У деяких варіантах здійснення стабілізатор НІЄ являє собою сполуку, що має структуру Формули (ІМ)
Е
М Н (6)
Кк. о
Формула (ІМ) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, де
Е вибраний з ()-ОВ'; або (і) -МА2ВАЗ; або (її) -ОМ';
В'являє собою: (ї) водень; або
(її) Сі-Свє алкіл або Сз-Свє циклоалкіл;
В2 ії КЗ, кожний незалежно, вибрані з: (Ї) водню; (і) С1-Са алкілу або Сз-С4 циклоалкілу; або (її) В? ї ЕЗ можуть бути взяті разом з утворюванням кільця, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю і від 1 до З гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, включаючи атом азоту, з яким
В2 і ВЗ зв'язані; і
М' являє собою катіон; і
В" являє собою: () -ОН; або (і) -ОМУ; і
Ме являє собою катіон. 0081) Сполуки, що є інгібіторами НІЕ-пролілгідроксилази, описані в даній заявці, являють собою незаміщені або заміщені 3З-гідрокси-піридин-2-карбоксаміди, що мають структуру, показану в Формулі (М) нижче: шк 1тр2 - Му, че он о
Формула (М) і їх фармацевтично прийнятні солі і таутомери, де: Ї являє собою Сі-в алкіл; і де К'ї Кг незалежно являють собою Н або Сі.в алкіл. 00821 У деяких варіантах здійснення інгібітор НІЕ-пролілгідроксилази або стабілізатор НІБ- альфа являє собою ((5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтову кислоту (Сполука 1): оно и оо
Н
СІ АМ
Сполука 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.
ЇОО83| У деяких варіантах здійснення стабілізатор НІЄ являє собою Сполуку 2, що має структуру: 6)
М о ж М --
СІ ра о
Он
Сполука 2
Зо або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.
І0084| У деяких варіантах здійснення стабілізатор НІЄ являє собою Сполуку 3, що має структуру
Ф)
М Ох з М
СІ ря о он
Сполука З або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. 0085) У деяких варіантах здійснення стабілізатор НІЄ являє собою Сполуку 4, що має структуру о)
М моя
Н
С й ) он
Сполука 4 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.
Ї0086| У деяких варіантах здійснення стабілізатор НІЄ являє собою Сполуку 5, що має структуру хх М т-
СІ де Ше он
Сполука 5 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.
І0087| У деяких варіантах здійснення стабілізатор НІЄ являє собою Сполуку б, що має структуру о
М М
5 М т-
СІ р М он
Сполука 6 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. 0088) У деяких варіантах здійснення інгібітор НІЕ-пролілгідроксилази або стабілізатор НІБ- альфа являє собою Сполуку 7, що має структуру: оно
Хе Мен
Е М
Сполука 7 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.
І0089| У деяких варіантах здійснення стабілізатор НІЄ являє собою Сполуку 8, що має структуру: (6)
М (в) 5 М те
Е - ше он
Сполука 8 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.
І0090| У деяких варіантах здійснення стабілізатор НІЄ являє собою Сполуку 9, що має структуру
(о);
М о сх М -7
Е | де у он
Сполука 9 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.
ЇО091| У деяких варіантах здійснення стабілізатор НІЄ являє собою Сполуку 10, що має структуру о)
М. мб?
Н
Е - (в)
ОН
Сполука 10 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.
Ї00921| У деяких варіантах здійснення стабілізатор НІЄ являє собою Сполуку 11, що має структуру хе М те
Е - у он
Сполука 11 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. 0093) У деяких варіантах здійснення стабілізатор НІЄ являє собою Сполуку 12, що має структуру 2
М М
- М т-
Е те и он
Сполука 12 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. 0094) У деяких варіантах здійснення стабілізатор НІЄ являє собою Сполуку 13, що має структуру
М
- ин, он о
Сполука 13 що має назву, М-(2-аміноетил)-3-гідрокси-піридин-2-карбоксамід, включаючи його фармацевтично прийнятні солі і таутомери. Таутомери Сполуки 13 включають наступні: ню? 9) он и о и хоН хо хо 25 .
0095) У деяких варіантах здійснення метаболіт сполуки, що має структуру Формули (Її),
Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12 або Сполуки 13, можна застосовувати зі способами, представленими в даній заявці У деяких більш конкретних варіантах здійснення такий метаболіт являє собою фенольний глюкуронід або ацил-глюкуронід.
НО ее а ко ле ян і : ; ! той ее С
РЕ до сх ме оон г "щ7 я щи ЕІ ре В к н НУ ї З й цк бер и Ей В Ше в Її
Метаболіт 1 Метаболіт 2
І0096| Сполуку 13 можна одержати з застосуванням реагентів і способів, відомих в даній галузі, включаючи способи, представлені в публікації патентної заявки Китаю Мо СМ 85107182 А, опублікованої 8 квітня 1987 року, і публікації заявки на патент Німеччини ЮОЕ 3530046 А!1, опублікованої 13 березня 1986 року, повний зміст кожної з яких включений в дану заявку за допомогою посилання. 5.3. Склади 5.3.1. Склади Сполуки 1
ІЇ0097| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що містять внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярні компоненти включають Сполуку 1, нерозчинний розріджувач або носій, розпушувач і розріджувач або наповнювач; де позагранулярні компоненти включають розпушувач, речовину, що сприяє ковзанню, і/або змащувальну речовину; і де компоненти плівкового покриття включають покриття таблетки.
І0098| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені пероральні дозовані склади, які включають приблизно 10 95, приблизно 15 95, приблизно 20 95, приблизно 25 95, приблизно 30 95, приблизно 35 95, приблизно 40 95, приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 5595, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 80 95, приблизно 85 95 або приблизно 90 95 за масою Сполуки 1, де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів таблетки.
І0099| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені пероральні дозовані склади, які включають приблизно 595, приблизно 10 95, приблизно 1595, приблизно 20 95, приблизно 25 95, приблизно 3095, приблизно 35 95, приблизно 4095, приблизно 4595 або
Зо приблизно 50 95 за масою нерозчинного розріджувача або носія, де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів таблетки. 00100) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені пероральні дозовані склади, які включають приблизно 1 95, приблизно 1,5 95, приблизно 2,0 95, приблизно 2,5 95, приблизно З 95, приблизно 3,5 95, приблизно 4 95, приблизно 4,5 95, приблизно 5,0 95, приблизно 5,5 96, приблизно 6,0 95, приблизно 6,595, приблизно 7 95, приблизно 7,595, приблизно 8 95, приблизно 8,595, приблизно 9,095, приблизно 9,595 або приблизно 1095 за масою розпушувача, де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів таблетки. 00101) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені пероральні дозовані склади, які включають приблизно 0,05 95, приблизно 0,1 95, приблизно 0,15 95, приблизно 0,2 95, приблизно 0,25 95, приблизно 0,3 95, приблизно 0,35 95, приблизно 0,4 95, приблизно 0,45 95, приблизно 0,595, приблизно 0,55 95, приблизно 0,6 95, приблизно 0,65 95, приблизно 0,7 95, приблизно 0,75 95 або приблизно 0,895, за масою речовини, що сприяє ковзанню, де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів таблетки.
І00102)| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені пероральні дозовані склади, які включають приблизно 0,1 95, приблизно 0,15 95, приблизно 0,2 95, приблизно 0,25 95, приблизно 0,3 95, приблизно 0,35 95, приблизно 0,4 95, приблизно 0,45 95, приблизно 0,5 95, приблизно 0,55 95, приблизно 0,6 95, приблизно 0,65 95, приблизно 0,7 95, приблизно 0,75 95 або
БО приблизно 0,895, приблизно 0,85 95, приблизно 0,995, приблизно 0,95 95, приблизно 1,0 95, приблизно 1,05 95, приблизно 1,1 95, приблизно 1,15 95, приблизно 1,2 95, приблизно 1,2 95, приблизно 1,25 95, приблизно 1,3 95, приблизно 1,35 95, приблизно 1,4 95, приблизно 1,45 95 або приблизно 1,5 95 за масою змащувальної речовини, де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів таблетки.
І00103| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що містять внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає від приблизно 50 95 до приблизно 80 95 за масою Сполуки 1, від приблизно 1095 до приблизно 4095 за масою нерозчинного розріджувача або носія, від приблизно 1,595 до приблизно 4,595 за масою розпушувача і приблизно 1 95 до приблизно 5 95 за масою розріджувача або наповнювача; де позагранулярний компонент включає від приблизно 1,595 до приблизно 4,595 за масою розпушувача, від приблизно 0,1 95 до приблизно 0,4 95 за масою речовини, що сприяє ковзанню, і від приблизно 0,1595 до приблизно 1,35 95 за масою змащувальної речовини; і де компонент плівкового покриття включає від приблизно 1,0 95 до приблизно 8 95 за масою покриття таблетки; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
І00104| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що містять внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає від приблизно 55 95 до приблизно 75 95 за масою Сполуки 1, від приблизно 15595 до приблизно 3595 за масою нерозчинного розріджувача або носія, від приблизно 2,0 956 до приблизно 4,0 95 за масою розпушувача і від приблизно 1,895 до приблизно 3,895 за масою розріджувача або наповнювача; де позагранулярний компонент включає від приблизно 2,095 до приблизно 4,095 за масою розпушувача, від приблизно 0,1595 до приблизно 0,35 95 за масою речовини, що сприяє ковзанню, і від приблизно 0,35 95 до приблизно 1,15 95 за масою змащувальної речовини; і де компонент плівкового покриття включає від приблизно 1,095 до приблизно 895 за масою покриття таблетки; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
І00105| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що містять внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 60 95 до приблизно 70 95 за масою Сполуки 1, від приблизно 20 95 до приблизно 30 95 за масою нерозчинного розріджувача
Ко) або носія, від приблизно 2,5 95 до приблизно 3,5 95 за масою розпушувача і приблизно 2,3 95 до приблизно 3,395 за масою розріджувача або наповнювача; де позагранулярний компонент включає приблизно 2,5 95 до приблизно 3,5 96 за масою розпушувача, від приблизно 0,2 95 до приблизно 0,3 96 за масою речовини, що сприяє ковзанню, від приблизно 0,55 95 до приблизно 0,9595 за масою змащувальної речовини; і де компонент плівкового покриття включає від приблизно 1,095 до приблизно 895 за масою покриття таблетки; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 00106) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 65 95 за масою Сполуки 1, приблизно 2595 за масою нерозчинного розріджувача або носія, приблизно З 95 за масою розпушувача і приблизно 2,8 95 за масою розріджувача або наповнювача; де позагранулярний компонент включає приблизно 395 за масою розпушувача, приблизно 0,2595 за масою речовини, що сприяє ковзанню, приблизно 0,75 95 за масою змащувальної речовини; і де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,095 за масою покриття таблетки; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
Ї00107| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярні компоненти включають Сполуку 1, мікрокристалічну целюлозу, натрію крохмаль гліколят і гідроксипропілметилцелюлозу, де позагранулярні компоненти включають натрію крохмаль гліколят, колоїдний діоксид кремнію і стеарат магнію; і де компоненти плівкового покриття включають ОрайгуФф. 00108) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає від приблизно 50 95 до приблизно 80 95 за масою Сполуки 1, від приблизно 1095 до приблизно 4095 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 1,5 95 до приблизно 4,5 956 за масою натрію крохмаль гліколяту і від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає від приблизно 1,595 до приблизно 4,595 за масою натрію крохмаль 60 гліколяту, від приблизно 0,1 95 до приблизно 0,4 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,15 95 до приблизно 1,35 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 1,0 95 до приблизно 8 95 за масою Орайгуф; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 00109) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає від приблизно 55 95 до приблизно 75 95 за масою Сполуки 1, від приблизно 1595 до приблизно 3595 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 2,0 95 до приблизно 4,0 95 за масою натрію крохмаль гліколяту і від приблизно 1,895 до приблизно 3,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 4,0 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, від приблизно 0,15 95 до приблизно 0,35 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,35 95 до приблизно 1,15 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 1,0 95 до приблизно 8 95 за масою ОрайгуФфФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
ЇО0О110)| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає від приблизно 60 95 до приблизно 70 95 за масою Сполуки 1, від приблизно 2095 до приблизно 3095 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 2,5 95 до приблизно 3,5 95 за масою натрію крохмаль гліколяту і від приблизно 2,395 до приблизно 3,395 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає від приблизно 2,5 95 до приблизно 3,5 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, від приблизно 0,2 95 до приблизно 0,3 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,55 95 до приблизно 0,95 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 1,0 95 до приблизно 8 95 за масою ОрайгуФфФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 00111) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 60 95 за масою Сполуки 1, приблизно 3095 за масою мікрокристалічної целюлози, приблизно З 9о за масою натрію
Зо крохмаль гліколяту і приблизно 2,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає приблизно З 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, приблизно 0,25 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 0,75 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,0 95 за масою ОрайгуФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 00112) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 65 95 за масою Сполуки 1, приблизно 2595 за масою мікрокристалічної целюлози, приблизно З 9о за масою натрію крохмаль гліколяту і приблизно 2,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає приблизно З 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, приблизно 0,25 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 0,75 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,0 95 за масою ОрайгуФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
ЇО0О113)| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 70 956 за масою Сполуки 1, приблизно 2095 за масою мікрокристалічної целюлози, приблизно З 9о за масою натрію крохмаль гліколяту і приблизно 2,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає приблизно З 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, приблизно 0,25 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 0,75 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,0 95 за масою ОрайгуФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 00114) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 75 956 за масою Сполуки 1, приблизно 1595 за масою мікрокристалічної целюлози, приблизно З 9о за масою натрію бо крохмаль гліколяту і приблизно 2,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає приблизно З 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, приблизно 0,25 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 0,75 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,0 95 за масою ОрайгуФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
ЇО0О115) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 80 95 за масою Сполуки 1, приблизно 1095 за масою мікрокристалічної целюлози, приблизно З 9о за масою натрію крохмаль гліколяту і приблизно 2,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає приблизно 395 за масою натрію крохмаль гліколяту, приблизно 0,25 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 0,75 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,0 95 за масою ОрайгуФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 00116) У деяких інших варіантах здійснення в даній заявці представлені стандартні дозовані форми, які включають від приблизно 100 мг до приблизно 1200 мг, від приблизно 200 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 400 мг до приблизно 800 мг або від приблизно 450 мг до приблизно 600 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (І), Формули (ІІ), Формули (М) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4,
Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12,
Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 4(15-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти або 2-(5- (З3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). 00117) У деяких інших варіантах здійснення в даній заявці представлені стандартні дозовані форми, які включають приблизно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг, 1050 мг, 1100 мг, 1150 або навіть приблизно 1200 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІЇ), Формули (ІІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2,
Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10,
Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти).
У деяких варіантах здійснення стандартна дозована форма включає приблизно 40 мг, приблизно 120 мг, приблизно 150 мг, приблизно 185 мг, приблизно 200 мг, приблизно 250 мг, приблизно 300 мг або навіть приблизно 315 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (І), Формули (ІІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2,
Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10,
Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти).
У деяких таких варіантах здійснення стандартна дозована форма являє собою капсулу, що включає приблизно 40 мг, приблизно 120 мг, приблизно 185 мг, приблизно 200 мг, приблизно 200, приблизно 250 мг або навіть приблизно 300 мг сполуки. У деяких таких варіантах здійснення стандартна дозована форма являє собою таблетку, що включає приблизно 150 мг сполуки. У деяких таких варіантах здійснення стандартна дозована форма являє собою таблетку, що включає приблизно 315 мг сполуки. 5.3.2 Склади Сполуки 7
І00118| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади форми, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярні компоненти включають Сполуку 7, нерозчинний розріджувач або носій, розпушувач і розріджувач або наповнювач; де позагранулярні компоненти включають розпушувач, речовину, що сприяє ковзанню, і/або змащувальну речовину; і де компоненти плівкового покриття включають покриття таблетки.
ІЇ00119| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені пероральні дозовані склади, які включають приблизно 10 95, приблизно 15 95, приблизно 20 95, приблизно 25 95, приблизно 30 95, приблизно 35 95, приблизно 40 95, приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 5595, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 70 95, приблизно 75 95, приблизно 80 95, приблизно 85 95 або приблизно 90 95 за масою Сполуки 7, де маса являє собою загальну масу бо всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів таблетки.
00120) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені пероральні дозовані склади, які включають приблизно 595, приблизно 10 95, приблизно 1595, приблизно 20 95, приблизно 2595, приблизно 30 95, приблизно 35 95, приблизно 4095, приблизно 4595 або приблизно 50 95, за масою нерозчинного розріджувача або носія, де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів таблетки. 00121) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені пероральні дозовані склади, які включають приблизно 1 95, приблизно 1,5 95, приблизно 2,0 95, приблизно 2,5 95, приблизно З 95, приблизно 3,5 95, приблизно 4 95, приблизно 4,5 95, приблизно 5,0 95, приблизно 5,5 95, приблизно 6,0 95, приблизно 6,595, приблизно 7 95, приблизно 7,595, приблизно 8 95, приблизно 8,595, приблизно 9,095, приблизно 9,595 або приблизно 1095, за масою розпушувача, де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів таблетки. 00122) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені пероральні дозовані склади, які включають приблизно 0,05 95, приблизно 0,1 95, приблизно 0,15 95, приблизно 0,2 95, приблизно 0,25 95, приблизно 0,3 95, приблизно 0,35 95, приблизно 0,4 95, приблизно 0,45 95, приблизно 0,595, приблизно 0,55 95, приблизно 0,6 95, приблизно 0,65 95, приблизно 0,7 95, приблизно 0,75 95 або приблизно 0,8 95, за масою речовини, що сприяє ковзанню, де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів таблетки.
ІЇ00123| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені пероральні дозовані склади, які включають приблизно 0,1 95, приблизно 0,15 95, приблизно 0,2 95, приблизно 0,25 95, приблизно 0,3 95, приблизно 0,35 95, приблизно 0,4 95, приблизно 0,45 95, приблизно 0,5 95, приблизно 0,55 95, приблизно 0,6 95, приблизно 0,65 95, приблизно 0,7 95, приблизно 0,75 95 або приблизно 0,895, приблизно 0,85 95, приблизно 0,995, приблизно 0,95 95, приблизно 1,0 95, приблизно 1,05 95, приблизно 1,1 95, приблизно 1,15 95, приблизно 1,2 95, приблизно 1,2 95, приблизно 1,25 95, приблизно 1,3 95, приблизно 1,35 95, приблизно 1,4 95, приблизно 1,45 95 або приблизно 1,5 95, за масою змащувальної речовини, де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів таблетки. 00124) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають
Зо внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 50 95 до приблизно 80 95 за масою Сполуки 7, приблизно 10 95 до приблизно 40 95 за масою нерозчинного розріджувача або носія, приблизно 1,595 до приблизно 4,595 за масою розпушувача і приблизно 195 до приблизно 595 за масою розріджувача або наповнювача; де позагранулярний компонент включає приблизно 1,595 до приблизно 4,595 за масою розпушувача, приблизно 0,1 95 до приблизно 0,4 95 за масою речовини, що сприяє ковзанню, і приблизно 0,15 95 до приблизно 1,3595 за масою змащувальної речовини; і де компонент плівкового покриття включає приблизно 1,095 до приблизно 895 за масою покриття таблетки; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 00125) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає від приблизно 55 95 до приблизно 75 95 за масою Сполуки 7, від приблизно 15595 до приблизно 3595 за масою нерозчинного розріджувача або носія, від приблизно 2,0 956 до приблизно 4,0 95 за масою розпушувача і від приблизно 1,895 до приблизно 3,895 за масою розріджувача або наповнювача; де позагранулярний компонент включає від приблизно 2,095 до приблизно 4,095 за масою розпушувача, від приблизно 0,1595 до приблизно 0,35 95 за масою речовини, що сприяє ковзанню, і від приблизно 0,35 95 до приблизно 1,15 95 за масою змащувальної речовини; і де компонент плівкового покриття включає від приблизно 1,095 до приблизно 895 за масою покриття таблетки; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 00126) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає від приблизно 60 95 до приблизно 70 95 за масою Сполуки 7, від приблизно 2095 до приблизно 3095 за масою нерозчинного розріджувача або носія, від приблизно 2,5 95 до приблизно 3,5 95 за масою розпушувача і від приблизно 2,395 до приблизно 3,395 за масою розріджувача або наповнювача; де позагранулярний компонент включає від приблизно 2,595 до приблизно 3,595 за масою розпушувача, від приблизно 0,2 95 до приблизно 0,3 95 за масою речовини, що сприяє ковзанню, 60 від приблизно 0,55 95 до приблизно 0,95 95 за масою змащувальної речовини; і де компонент плівкового покриття включає від приблизно 1,095 до приблизно 895 за масою покриття таблетки; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
І00127| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 65 95 за масою Сполуки 7, приблизно 2595 за масою нерозчинного розріджувача або носія, приблизно З 95 за масою розпушувача і приблизно 2,8 95 за масою розріджувача або наповнювача; де позагранулярний компонент включає приблизно 395 за масою розпушувача, приблизно 0,2595 за масою речовини, що сприяє ковзанню, приблизно 0,75 95 за масою змащувальної речовини; і де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,095 за масою покриття таблетки; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 00128) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярні компоненти включають Сполуку 7, мікрокристалічну целюлозу, натрію крохмаль гліколят і гідроксипропілметилцелюлозу, де позагранулярні компоненти включають натрію крохмаль гліколят, колоїдний діоксид кремнію і стеарат магнію; і де компоненти плівкового покриття включають ОрайгуФф. 00129) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає від приблизно 50 95 до приблизно 80 95 за масою Сполуки 7, від приблизно 1095 до приблизно 4095 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 1,5 95 до приблизно 4,5 956 за масою натрію крохмаль гліколяту і від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає від приблизно 1,595 до приблизно 4,595 за масою натрію крохмаль гліколяту, від приблизно 0,1 95 до приблизно 0,4 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,15 95 до приблизно 1,35 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 1,0 95 до приблизно 8 95 за масою ОрайгуФ; і де маса являє
Зо собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 00130) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає від приблизно 55 95 до приблизно 75 95 за масою Сполуки 7, від приблизно 1595 до приблизно 3595 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 2,0 95 до приблизно 4,0 95 за масою натрію крохмаль гліколяту і від приблизно 1,895 до приблизно 3,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 4,0 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, від приблизно 0,15 95 до приблизно 0,35 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,35 95 до приблизно 1,15 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 1,0 95 до приблизно 8 95 за масою ОрайгуФфФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
ЇО0191| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає від приблизно 60 95 до приблизно 70 95 за масою Сполуки 7, від приблизно 2095 до приблизно 3095 за масою мікрокристалічної целюлози, від приблизно 2,5 95 до приблизно 3,5 95 за масою натрію крохмаль гліколяту і від приблизно 2,395 до приблизно 3,395 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає від приблизно 2,5 95 до приблизно 3,5 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, від приблизно 0,2 95 до приблизно 0,3 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,55 95 до приблизно 0,95 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 1,0 95 до приблизно 8 95 за масою ОрайгуФфФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 00132) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 60 95 за масою Сполуки 7, приблизно 3095 за масою мікрокристалічної целюлози, приблизно З 9о за масою натрію крохмаль гліколяту і приблизно 2,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає приблизно З 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, приблизно 0,25 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 0,75 95 за масою стеарату 60 магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,0 95 за масою ОрайгуФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 00133) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 65 95 за масою Сполуки 7, приблизно 2595 за масою мікрокристалічної целюлози, приблизно З 9о за масою натрію крохмаль гліколяту і приблизно 2,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає приблизно З 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, приблизно 0,25 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 0,75 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,0 95 за масою ОрайгуФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 00134) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 70 95 за масою Сполуки 7, приблизно 2095 за масою мікрокристалічної целюлози, приблизно З 9о за масою натрію крохмаль гліколяту і приблизно 2,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає приблизно З 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, приблизно 0,25 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 0,75 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,0 95 за масою ОрайгуФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 00135) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 75 95 за масою Сполуки 7, приблизно 1595 за масою мікрокристалічної целюлози, приблизно З 9о за масою натрію крохмаль гліколяту і приблизно 2,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає приблизно З 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, приблизно 0,25 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 0,75 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,0 95 за масою ОрайгуФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 00136) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені склади, що включають внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 80 95 за масою Сполуки 7, приблизно 1095 за масою мікрокристалічної целюлози, приблизно З 905 за масою натрію крохмаль гліколяту і приблизно 2,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає приблизно З 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, приблизно 0,25 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 0,75 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,0 95 за масою ОрайгуФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
І00137| У деяких інших варіантах здійснення в даній заявці представлені стандартні дозовані форми, які включають від приблизно 25 мг до приблизно 2000 мг, від приблизно 50 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 100 мг до приблизно 1200 мг, від приблизно 200 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 400 мг до приблизно 800 мг або від приблизно 450 мг до приблизно 600 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4,
Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12,
Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 115-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|амінодоцтової кислоти). 00138) У деяких інших варіантах здійснення в даній заявці представлені стандартні дозовані форми, які включають приблизно 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг, 1050 мг, 1100 мг, 1150 або навіть приблизно 1200 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІЇ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 415-(3- бо фторфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти). У деяких варіантах здійснення одинична лікарська форма включає приблизно 25 мг, приблизно 40 мг, приблизно 120 мг, приблизно 150 мг, приблизно 185 мг, приблизно 200 мг, приблизно 250 мг, приблизно 300 мг або навіть приблизно 315 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 4(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення стандартна дозована форма являє собою капсулу, що включає приблизно 25 мг, приблизно 40 мг, приблизно 120 мг, приблизно 185 мг, приблизно 200 мг, приблизно 200, приблизно 250 мг або навіть приблизно 300 мг сполуки. У деяких таких варіантах здійснення стандартна дозована форма являє собою таблетку, що включає приблизно 150 мг сполуки. У деяких таких варіантах здійснення стандартна дозована форма являє собою таблетку, що включає приблизно 315 мг сполуки. У деяких таких варіантах здійснення стандартна дозована форма являє собою таблетку, що включає приблизно 25 мг сполуки. У деяких таких варіантах здійснення стандартна дозована форма являє собою вільну кислоту у формі фармацевтично прийнятної емульсії, мікроемульсії, розчину, суспензії, сиропу або еліксиру, що включає приблизно 25 мг, приблизно 40 мг, приблизно 120 мг, приблизно 185 мг, приблизно 200 мг, приблизно 200, приблизно 250 мг або навіть приблизно 300 мг сполуки. У деяких таких варіантах здійснення стандартна дозована форма являє собою вільну кислоту у формі фармацевтично прийнятної емульсії, мікроемульсії, розчину, суспензії, сиропу або еліксиру, що включає приблизно 150 мг сполуки. У деяких таких варіантах здійснення стандартна дозована форма являє собою вільну кислоту у формі фармацевтично прийнятної емульсії, мікроемульсії, розчину, суспензії, сиропу або еліксиру, що включає приблизно 315 мг сполуки. У деяких таких варіантах здійснення стандартна дозована форма являє собою вільну кислоту у формі фармацевтично прийнятної емульсії, мікроемульсії, розчину, суспензії, сиропу або еліксиру, що включає приблизно 25 мг сполуки. 5.3.3 Фармацевтичні композиції
І00139| Фармацевтичні композиції можна застосовувати для одержання індивідуальних, одиничних стандартних дозованих форм. Фармацевтичні композиції і дозовані форми, представлені в даній заявці, включають сполуку, представлену в даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат (наприклад, вихідну сполуку).
Фармацевтичні композиції і дозовані форми можуть додатково включати один або декілька ексципієнтів.
ЇО0140| У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції і дозовані форми включають один або декілька ексципієнтів. Придатні ексципієнти добре відомі фахівцям в галузі фармації, і в даній заявці представлені необмежуючі приклади придатних ексципієнтів. Чи підходить конкретний ексципієнт для включення у фармацевтичну композицію або дозовану форму, залежить від множини факторів, добре відомих в даній галузі, включаючи, але не обмежуючись цим, спосіб введення дозованої форми пацієнту. Наприклад, пероральні дозовані форми, такі як таблетки, можуть містити ексципієнти, що не придатні для застосування в парентеральних дозованих формах. Придатність конкретного ексципієнта також може залежати від конкретних активних інгредієнтів в дозованій формі. Наприклад, розкладання деяких активних інгредієнтів може прискорюватися деякими ексципієнтами, такими як лактоза, або при впливі води. Активні інгредієнти, які включають первинні або вторинні аміни, особливо сприйнятливі до такого прискореного розкладання. Отже, передбачаються фармацевтичні композиції і дозовані форми, які містять невелику кількість, якщо така є, лактози, інших моно- або дисахаридів. Використовуваний в даній заявці термін "бСезлактозний" означає, що кількість присутньої лактози, якщо вона є, недостатня для істотного збільшення швидкості розкладання активного інгредієнта.
І00141| Безлактозні композиції можуть включати ексципієнти, які добре відомі в даній галузі і перераховані, наприклад, в Фармакопеї США (О5Р) 25 МЕ20 (2002). Як правило, безлактозні композиції включають активні інгредієнти, в'яжучу речовину/наповнювач і змащувальну речовину у фармацевтично сумісних і фармацевтично прийнятних кількостях. В одному варіанті здійснення безлактозні дозовані форми включають активні інгредієнти, мікрокристалічну целюлозу, попередньо желатинізований крохмаль і стеарат магнію.
І00142| Також надаються безводні фармацевтичні композиції і дозовані форми, оскільки вода може сприяти руйнуванню деяких сполук. Наприклад, додавання води (наприклад, 5 95) широко використовується у фармацевтиці як засіб моделювання тривалого зберігання з метою визначення характеристик, таких як строк придатності або стабільність складів з часом. Див., 60 наприклад, Уеп5 Т. Сагвіепзеп, Огид еФаріїйу: Ргіпсіріе5 5 Ргасіїсе, 24. Еа., Магсе! ОекККег, МУ,
МУ, 1995, рр. 379-80. По суті, вода і тепло прискорюють розкладання деяких сполук. Таким чином, вплив води на склад може мати велике значення, оскільки в процесі виготовлення, обробки, упакування, зберігання, відвантаження і застосування складів звичайно зустрічаються вологість і/або вогкість.
І00143| Одержання і зберігання безводної фармацевтичної композиції слід здійснювати таким чином, щоб її безводні властивості збереглися. Відповідно, безводні композиції, в одному варіанті здійснення, упаковують з застосуванням матеріалів, відомих як такі, що відвертають вплив води, так щоб їх можна було включити в придатні набори. Приклади придатної упаковки включають, але не обмежуються цим, герметичні плівки, пластики, контейнери з одиничною дозою (наприклад, флакони), блістерні упаковки і контурні безкоміркові упаковки.
І00144| Також надаються фармацевтичні композиції і дозовані форми, які включають одну або декілька сполук, які зменшують швидкість, 3 якою активний інгредієнт буде розпадатися.
Такі сполуки, які зазначені в даній заявці як "стабілізатори", включають, але не обмежуються цим, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, рН-буфери або сольові буфери.
ІЇ00145| Подібно кількостям і типам ексципієнтів, кількості і конкретні типи активних інгредієнтів у дозованій формі можуть різнитися залежно від таких факторів, але не обмежуючись цим, як шлях, яким цю форму потрібно вводити пацієнтам.
Ї00146| Фармацевтичні композиції, які підходять для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних дозованих форм, таких як, але не обмежуючись цим, таблетки (наприклад, жувальні таблетки), каплети, капсули і рідини (наприклад, ароматизовані сиропи). Такі дозовані форми містять задані кількості активних інгредієнтів і можуть бути одержані способами, добре відомими фахівцям в галузі фармацевтики. Див., головним чином,
Ветіпдюп'в Те 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Раптасу, 2151 Ед., ІПІрріпсой УМШатв 48 УМїКіпв (2005).
І00147| Пероральні дозовані форми, представлені в даній заявці, одержують шляхом об'єднання активних інгредієнтів в однорідну суміш з щонайменше одним ексципієнтом відповідно до традиційних методів фармацевтичного компаундування. Ексципієнти можуть приймати найрізноманітніші форми залежно від форми препарату, необхідної для введення.
Наприклад, ексципієнти, придатні для застосування в пероральних рідких або аерозольних дозованих формах включають, але не обмежуються цим, воду, гліколі, масла, спирти,
Зо ароматизатори, консерванти і барвники. Приклади ексципієнтів, придатних для застосування у твердих пероральних дозованих формах (наприклад, порошки, таблетки, капсули і каплети) включають, але не обмежуються цим, крохмалі, цукри, мікрокристалічну целюлозу, розріджувач, гранулюючі агенти, змащувальні речовини, зв'язуючі і розпушувачі. (00148) В одному варіанті здійснення пероральні дозовані форми являють собою таблетки або капсули, і в цьому випадку використовують тверді ексципієнти. В іншому варіанті здійснення на таблетки можна нанести покриття з застосуванням стандартних водних або неводних способів. Такі дозовані форми можна одержати будь-якими відомими у фармацевтиці способами. Як правило, фармацевтичні композиції і дозовані форми одержують шляхом рівномірного ії ретельного змішування активних інгредієнтів з рідкими носіями, тонкоподрібненими твердими носіями, або і тими і іншими, і потім формування продукту в бажану форму при необхідності.
І00149| Наприклад, таблетку можна одержати шляхом пресування або формування.
Пресовані таблетки можна одержати шляхом пресування в придатній машині активних інгредієнтів у вільно текучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаних з ексципієнтом. Формовані таблетки можуть бути виготовлені шляхом формування в придатній машині суміші порошкоподібної сполуки, змоченої інертним рідким розріджувачем.
Ї00150| Приклади ексципієнтів, які можна використовувати в пероральних дозованих формах, представлених у даній заявці, включають, але не обмежуються цим, нерозчинні розріджувачі, зв'язуючі, наповнювачі, розпушувачі, речовини, що сприяють ковзанню, носії і змащувальні речовини. Зв'язуючі, придатні для застосування у фармацевтичних композиціях і дозованих формах, включають, але не обмежуються цим, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інші крохмалі, желатин, натуральні і синтетичні смоли, такі як камедь, альгінат натрію, альгінова кислота, інші альгінати, порошкоподібний трагакант, гуарова камедь, целюлоза і її похідні (наприклад, етилцелюлоза, ацетат целюлози, кальцій карбоксиметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза), полівінілпіролідон, метилцелюлоза, попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлоза, (наприклад, МоМо 2208, 2906, 2910), мікрокристалічна целюлоза і їх суміші.
ЇО0151| Приклади нерозчинних розріджувачів і носіїв, придатних для застосування у фармацевтичних композиціях і дозованих формах, представлених в даній заявці, включають, бо але не обмежуються цим, двохосновний фосфат кальцію і мікрокристалічну целюлозу. Придатні форми мікрокристалічної целюлози включають, але не обмежуються цим, речовини, що продаються як АМІСЕГ-РН-101, АМІСЕГ-РН-103 АМІСЕЇ ВО-581, АМІСЕЇІ -РН-105 (доступні від
ЕМС Согрогайоп, Атегісап Мізсозе Оімізіоп, Амісе! ЗаіІе5, Магсиз НоокК, РА), і їх суміші. Конкретне зв'язуюче являє собою суміш мікрокристалічної целюлози і натрій карбоксиметилцелюлози, що продається як АМІСЕЇ. КС-581. Придатні безводні або з низьким вмістом вологи ексципієнти або домішки включають АМІСЕЇ-РН-1О3тм і Крохмаль 1500 ІМ. Інші придатні форми мікрокристалічної целюлози включають, але не обмежуються цим, силікатизовану мікрокристалічну целюлозу, таку як речовини, що продаються як РКОБОЇ М 50, РКОЗОЇ М 90,
РКОЗОЇГЇ М НОВО, РКОЗОЇ М 90 І М, і їх суміші.
ІЇ00152| Приклади розріджувачів"наповнювачів, придатних для застосування у фармацевтичних композиціях і дозованих формах, представлених в даній заявці, включають, але не обмежуються цим, тальк, карбонат кальцію (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрати, каолін, маніт, силіцилову кислоту, сорбіт, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлозу (наприклад, Меїтосеї Е5 Ргетішйт ІМ) і їх суміші. 00153) У деяких варіантах здійснення наповнювачі можуть включати, але не обмежуються цим, блок-співполімери етиленоксиду і пропіленоксиду. Такі блок-співполімери можуть продаватися під маркою РОЇ ОХАМЕК або РІ ОКОМІС і включають, але не обмежуються цим,
РОГОХАМЕК 188 МЕ, РОГОХАМЕК 237 МЕ, РОЇОХАМЕРК 338 МЕ, РОЇ ОХАМЕРК 437 МЕ і їх суміші. 00154) У деяких варіантах здійснення наповнювачі можуть включати, але не обмежуються цим, ізомальт, лактозу, лактит, маніт, сорбітол ксиліт, еритрит і їх суміші. 00155) Розпушувачі можна використовувати в композиціях для одержання таблеток, які розпадаються при впливі водного середовища. Таблетки, які містять занадто багато розпушувача, можуть розпадатися при зберіганні, тоді як ті, які містять його занадто мало, можуть не розпадатися з необхідною швидкістю або в бажаних умовах. Таким чином, достатня кількість розпушувача, яка є не занадто великою, не занадто малою, щоб негативно вплинути на вивільнення активних інгредієнтів, можна використовувати для одержання твердих пероральних дозованих форм. Кількість використовуваного розпушувача варіюється залежно
Зо від типу дозованої форми і є очевидною для фахівців в даній галузі техніки. 00156) Розпушувачі, які можна використовувати у фармацевтичних композиціях і дозованих формах, включають, але не обмежуються цим, агар-агар, альгінову кислоту, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, натрій кроскармелозу, повідон, кросповідон, полакрилін калію, натрію крохмаль гліколят (наприклад, ЕхріоїарФ), картопляний або тапіоковий крохмаль, інші крохмалі, попередньо желатинізований крохмаль, інші крохмалі, глини, інші альгіни, інші целюлози, смоли і їх суміші.
І00157| Речовини, що сприяють ковзанню, які можна використовувати у фармацевтичних композиціях і дозованих формах, включають, але не обмежуються цим, білу сажу, карбонат магнію, стеарат магнію, колоїдний діоксид кремнію (наприклад, Аегобвії, Сар-О-5ії), крохмаль і тальк. 00158) Змащувальні речовини, які можна використовувати у фармацевтичних композиціях і дозованих формах, включають, але не обмежуються цим, стеарат кальцію, стеарат магнію (наприклад, Нудиа!Ф 5712), мінеральне масло, світле мінеральне масло, гліцерин, сорбітол, маніт, поліетиленгліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, стеарилфумарат натрію, лаурилсульфат натрію, тальк, гідрована рослинна олія (наприклад, арахісова олія, бавовняна олія, соняшникова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія), стеарат цинку, етилолеат, етилуцетат, агар і їх суміші. Додаткові змащувальні речовини включають, наприклад, силоїдний силікагель (АЕКОБІІ 200, вироблений МУ.К. Сгасе Со. ої Вайітоге, МО), коагульований аерозоль синтетичного діоксиду кремнію (що продається ЮОедивза Со. ої Ріапо,
ТХ), САВ-О-51ІЇ. (пірогенний колоїдний продукт діоксиду кремнію, що продається Сарої Со. ої
Возіоп, МА) і їх суміші.
І00159| Рідкі дозовані форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. На додаток до активного інгредієнта, рідкі дозовані форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно застосовувані в даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізувальні агенти і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилуцетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, олії (зокрема, олія насіння бавовнику, арахісова, кукурудзяна, зародків пшениці, оливкова, рицинова і кунжутна олія), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот 60 сорбітану і їх суміші.
ІЇ00160| Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції також можуть включати ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгувальні і суспендуючі агенти, підсолоджувачі, віддушки, барвники, ароматизатори і консерванти.
І00161| Суспензії, на додаток до активного інгібітору (інгібіторів), можуть містити суспендуючі агенти, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбіт і ефіри сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант і їх суміші. 5.4. Популяції пацієнтів 00162) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування іабо профілактики анемії, викликаної хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення достатньої кількості послідовних доз інгібітору НІЕ-пролілгідроксилази або стабілізатора НІБ-альфа пацієнту з анемією, що є наслідком хронічної хвороби нирок, що не потребує діалізу, де пацієнт має щонайменше 2, 3, 4, 5 або усе з наступних: (ї) оцінена швидкість клубочкової фільтрації (ек) менше ніж 60 мл/хв/1,73 ме, при цьому суб'єкт не перебуває на діалізі і не передбачається починати діаліз протягом З місяців з початку лікування, (ії) рівень гемоглобіну до початку лікування менше ніж 10,0 г/дл, (ії) рівень феритину дорівнює або вище 100 нг/мл протягом 4 тижнів після початку лікування, (ім) рівень насичення трансферину (Т5АТ) дорівнює або вище 20 95 протягом 4 тижнів після початку лікування, (м) рівень фолатів дорівнює або вище нижньої межі норми протягом 4 тижнів після початку лікування, (мі) рівень вітаміну В12 дорівнює або вище нижньої межі норми протягом 4 тижнів після початку лікування, і (мії) вік не менше 18 років. 00163) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування іабо профілактики анемії, викликаної хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення достатньої кількості послідовних доз інгібітору НІЕ-пролілгідроксилази або стабілізатора НІБ-альфа пацієнту з анемією, що є наслідком хронічної хвороби нирок, що не потребує діалізу, де пацієнт має щонайменше 2, 3, 4, 5 або усе з наступних: (ї) оцінена швидкість клубочкової фільтрації (есе) менше ніж 65 мл/хв/1,73 м, при цьому суб'єкт не перебуває на діалізі і не передбачається починати діаліз протягом З місяців з початку лікування, (ії) рівень гемоглобіну до початку лікування менше ніж 10,0 г/дл, (ії) рівень феритину дорівнює або вище 50 нг/мл протягом 4 тижнів після початку лікування, (ім) рівень насичення
Зо трансферину (ТЗАТ) дорівнює або вище 15 95 протягом 4 тижнів після початку лікування, (м) рівень фолатів дорівнює або вище нижньої межі норми протягом 4 тижнів після початку лікування, (мі) рівень вітаміну В12 дорівнює або вище нижньої межі норми протягом 4 тижнів після початку лікування, і (мії) вік не менше 18 років. 00164) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування іабо профілактики анемії, викликаної хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення достатньої кількості послідовних доз інгібітору НІЕ-пролілгідроксилази або стабілізатора НІБ-альфа пацієнту з анемією, що є наслідком хронічної хвороби нирок, що не потребує діалізу, де пацієнт не є/не відповідає жодному з наступних: (ї) жінка, вагітна або, що годує грудьми або яка не може або не бажає використовувати прийнятний метод контрацепції, (ї) невазектомований чоловік, який не може або не бажає використовувати прийнятний метод контрацепції, (ії) анемія, викликана причиною іншою, ніж ХХН; наприклад, серпоподібноклітинна анемія, мієлодиспластичний синдром, фіброз кісткового мозку, гемобластоз, мієлома, гемолітична анемія, таласемія, парціальна червоноклітинна аплазія кісткового мозку, активна кровотеча або недавня крововтрата, (м) переливання еритроцитів протягом 4-8 тижнів до початку будь-якого лікування, (м) внутрішньовенне залізо протягом 4-8 тижнів до початку лікування, (мі) будь-яке еритропоез-стимулювальний засіб (наприклад, "НиЕРО; РгостіФф,
ЕргехфФ, МеогесоптопФ, ЕродепФ, Аранесп'м Ідарбепоетин альфаї) протягом 8-12 тижнів до початку будь-якого лікування, (мії) у цей час одержує внутрішньовенну антибіотикотерапію через гостру інфекцію, (мії) велике оперативне втручання протягом 8-12 тижнів до початку будь-якого лікування (за винятком хірургічної операції з судинним доступом), (їх) наявність ознак порушення функції печінки (А5Т або АЇТ »3,0 х ЦІМ або загальний білірубін »2,0 х ОЇ М) за 4 тижня до початку будь-якого лікування, (х) неконтрольована гіпертензія (діастолічний артеріальний тиск »110 мм рт.ст. або систолічний артеріальний тиск »180 мм рт.ст.) за 4 тижня до початку будь-якого лікування, (хі) застійна серцева недостатність класу ІМ відповідно до класифікації Нью-Йоркської асоціації кардіологів, (хії) інфаркт міокарда, гострий коронарний синдром, госпіталізація через застійну серцеву недостатність або інсульт протягом 8-12 тижнів до початку будь-якого лікування, (хіїї) в анамнезі активний розвиток злоякісності у попередні 2 роки до скринінгу, за винятком видужання після резекції базально- клітинної карциноми шкіри, плоскоклітинної карциноми шкіри, карциноми шийки матки іп 5йи або резектованих доброякісних 60 поліпів товстої кишки, (хім) в анамнезі недавній тромбоз глибоких вен (ОМТ) або емболія легенів протягом попередніх 12 тижнів до скринінгу, що вимагає активного лікування, (ху) в анамнезі гемосидероз або гемохроматоз, (хмі) в анамнезі трансплантація органів, що раніше мала місце, або планова трансплантація органів (суб'єкти в листі очікування на пересадження нирки не виключаються) або трансплантація стовбурових клітин або кісткового мозку (трансплантація рогівки не виключається), (хмії) застосування досліджуваного лікарського засобу або участь у дослідженні протягом 30 днів або 5 періодів напівжиття досліджуваного лікарського засобу (залежно від того, що більше) за 4 тижня до початку будь-якого лікування, (хмії) приймання сполуки в іншому дослідженні або участь раніше в дослідженні з іншим інгібітором НІБ- пролілгідроксилази (НІБ-РНІ), або (хіх) будь-яка інша причина, яка на думку лікаря робить пацієнта непридатним для лікування. 00165) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування іабо профілактики анемії, викликаної хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення достатньої кількості послідовних доз інгібітору НІЕ-пролілгідроксилази або стабілізатора НІБ-альфа пацієнту з анемією, що є наслідком хронічної хвороби нирок, що не потребує діалізу, де пацієнт не є/не відповідає жодному з наступних: (ї) жінка, вагітна або, що годує грудьми або жінка дітородного віку, яка не може або не бажає використовувати прийнятний метод контрацепції, (ії) невазектомований чоловік, який не може або не бажає використовувати прийнятний метод контрацепції, (ії) ВМІ » 50,0 кг/м, (м) анемія з причини, іншої ніж хронічна хвороба нирок, такої як гемоліз (гемолітична анемія), активна кровотеча або недавня крововтрата, (м) в анамнезі мієлодиспластичний синдром або фіброз кісткового мозку, (м) переливання еритроцитів протягом 8 тижнів до початку лікування, (мії) внутрішньовенне залізо протягом 4 тижнів до початку лікування, (мії) будь-яке еритропоез-стимулювальний засіб (такий як гНиЕРО; Ргосгйф), ЕргехФ), МеогесопптопФ), ЕродепФф), Дарбепоетин (аранесп)), протягом 10 тижнів до початку лікування, (їх) ознаки активної інфекції, поки лікар не визнає суб'єкта придатним для лікування, (х) в анамнезі відоме хронічне захворювання печінки або наявність ознак порушення функції печінки (АТ або АЇ Т » 3,Ох ЦІ М або загальний білірубін » 2,О0х ЦІ М) за 4 тижня до початку лікування, (хі) неконтрольована гіпертензія (діастолічний артеріальний тиск »110 мм рт.ст. або систолічний артеріальний тиск »180 мм рт.ст.) за 4 тижня до початку лікування, (хії) застійна серцева недостатність класу ІМ у відповідності з класифікацією Нью-
Зо Йоркської асоціації кардіологів за 4 тижня до початку лікування, (хії) інфаркт міокарда, гострий коронарний синдром або інсульт протягом 12 тижнів до початку лікування, (хім) в анамнезі будь- який активний розвиток злоякісності або лікування злоякісності у попередні 2 роки до початку лікування, за винятком видужання після резекції базально-клітинної карциноми шкіри, плоскоклітинної карциноми шкіри, карциноми шийки матки іп 5йи або резектованих доброякісних поліпів товстої кишки, (ху) в анамнезі недавній тромбоз глибоких вен (ОМТ) або емболія легенів протягом попередніх 12 тижнів до початку лікування, що вимагають активного лікування, (хмі) в анамнезі гемосидероз, (хмії) в анамнезі трансплантація органів, що раніше мала місце, або планова трансплантація органів (суб'єкти в листі очікування на пересадження нирки не виключаються) або трансплантація стовбурових клітин або кісткового мозку (трансплантація рогівки не виключається), (хмії) застосування досліджуваного лікарського засобу або участь у дослідженні протягом 45 днів або п'яти періодів напівжиття досліджуваного лікарського засобу, залежно від того, що більше, перед початком лікування, (хіх) попередня участь в цьому дослідженні або попереднє приймання 5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніл|Іамінодоцтової кислоти в іншому клінічному дослідженні або попереднє приймання іншого інгібітору фактора, що індукується гіпоксією, пролілгідроксилази (НІБ-РНІ,, ї (хо) інші важкі гострі або хронічні медичні або психіатричні стани або відхилення лабораторних показників від норми, які можуть збільшити ризик, пов'язаний з лікуванням, і, на думку лікаря, роблять пацієнта невідповідним для лікування. 00166) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок (ХХН), що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І),
Формули (Ії), Формули (Ії), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінозоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти) згідно зі складами і дозою і/або режимом дозування, описаним в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7, де вік пацієнта щонайменше 18 років, щонайменше 50 років, щонайменше 60 років, щонайменше 65 років, щонайменше 70 років або бо навіть щонайменше 80 років. У деяких варіантах здійснення пацієнт є геріатричним пацієнтом. У деяких варіантах здійснення пацієнту менше 18 років. У деяких варіантах здійснення пацієнт є педіатричним пацієнтом. У деяких варіантах здійснення пацієнту щонайменше 18 років. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (ЇЇ, Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (У), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, (5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00167) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок (ХХН), що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І),
Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти) згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7, де пацієнт є членом субпопуляції, вибраної з людей білої раси, латиноамериканців, чорної і жовтої раси. У деяких варіантах здійснення пацієнт є членом субпопуляції, вибраної з чоловіків і жінок. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ЇЇ),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Зо Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, (15-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00168) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок (ХХН), що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І),
Формули (Ії), Формули (Ії), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти) згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7, де, у пацієнта є додаткове захворювання або стан, вибрані з раку, СНІДУ, застійної серцевої недостатності, гіпертрофії лівого шлуночка, діабету, гіпертонії, дисліпідемії, хронічної серцевої недостатності, інсульту, втоми, депресії і когнітивних порушень або будь-якої їхньої комбінації. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ЇЇ),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, (15-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00169) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування 60 анемії, такої як анемія, викликана ХХН, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (Ії), Формули (ПІ),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти) згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7, де пацієнт не піддається лікуванню за допомогою засобу, що стимулює еритропоез ("ЕБА"), такого як міметик еритропоетину. У деяких варіантах здійснення ЕБА являє собою ПЕРО продукт, включаючи, але не обмежуючись цим, епоетин альфа, епоетин бета, дарбепоетин або пегінесатид. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7,
Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або
Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 45-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00170) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана ХХН, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти) згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7, де пацієнт має швидкість клубочкової фільтрації менше ніж 85, менше ніж 80, менше ніж 75, менше ніж 70, менше ніж 65, менше ніж 60, менше ніж 55 або менше ніж 50 мл/хв/1,73 м. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (Її),
Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (МУ), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, 45-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00171) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана ХХН, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (Ії), Формули (ПІ),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти) згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7, де пацієнт має рівень гемоглобіну менше ніж 15 95, менше ніж 10 95 або навіть щонайменше 5 95. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (Ії, Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 4(5-(З-хлорфеніл)-3- бо гідроксипіридин-2-карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-
Зо гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально, один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00172) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана ХХН, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (Ії), Формули (ПІ),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти) згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7, де пацієнт має рівень фолатів, який дорівнює або вище нижньої межі норми. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (І),
Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2,
Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10,
Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 45-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти).
У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00173) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана ХХН, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (Ії), Формули (ПІ),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Зо Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти) згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7, де пацієнт має рівні вітаміну В12 рівні або вище нижньої межі норми. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ЇЇ),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, (15-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00174) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана ХХН, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (Ії), Формули (ПІ),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти) згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7, де у пацієнта показник насичення трансферину (Т5АТ) щонайменше 15 95, щонайменше 18 95 або навіть щонайменше 2095. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІЇ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 60 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 4(5-(3-
хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00175) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана ХХН, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (Ії), Формули (ПІ),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти) згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7, де пацієнт має рівень феритину щонайменше 50 нг/мл або навіть щонайменше 100 нг/мл. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (1),
Формули (Ії), Формули (Ії), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, (5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00176) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана ХХН, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (Ії), Формули (ПІ),
Зо Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти) згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7, де пацієнт має рівень феритину щонайменше 50 нг/мл з насиченням трансферину щонайменше 18 95 або рівень феритину щонайменше 100 нг/мл з насиченням трансферину щонайменше 15 95. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (ЇЇ, Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (У), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, (5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу.
Ї0О0177| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана ХХН, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (Ії), Формули (ПІ),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти) згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7, де пацієнт має індекс маси тіла (ВМІ) менше ніж 42 кг/м або менше ніж 44 кг/м2 або менше ніж 50 кг/м-. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, 60 приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули
(Ії, Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, (5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00178) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана ХХН, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (Ії), Формули (ПІ),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти) згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7, де пацієнту не робили переливання еритроцитів протягом 11 тижнів або 12 тижнів після початку лікування сполукою. У деяких альтернативних варіантах здійснення у пацієнта не було переливання еритроцитів протягом 11 тижнів або 12 тижнів після початку лікування сполукою. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (Ії, Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, (5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення добова доза
Зо становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00179) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування не-важкої анемії, викликаної хронічною хворобою нирок, не-важкої анемії, викликаної застійною серцевою недостатністю, і ідіопатичної анемії, пов'язаної з віковими змінами, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, добової дози сполуки, розкритої в даній заявці, такої як Сполука 1, де сполуку вводять неперервно і/або без обмеження за часом. 00180) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування іабо профілактики перенасичення залізом у пацієнта, при цьому зазначений спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (І),
Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2,
Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10,
Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти).
У деяких варіантах здійснення зазначену стадію введення здійснюють згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. 5.5 Спосіб лікування і профілактики 00181) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування і/або профілактики анемії у суб'єкта, як описано в Розділі 5.4, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включає введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості інгібітору НІЕ-пролілгідроксилази або стабілізатора НІР-альфа, такого як сполука, що має структуру Формули (І), Формули (Ії), Формули (ІІІ), Формули (ІМ) або
Формули (М) або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5,
Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13,
Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, де добова доза включає приблизно 100 мг, приблизно 110 мг, приблизно 120 мг, приблизно 130 мг, приблизно 140 мг, приблизно 150 мг, приблизно 160 мг, приблизно 170 мг, приблизно 180 мг, приблизно 190 мг, приблизно 200 мг, приблизно 210 мг, приблизно 220 мг, приблизно 230 мг, 60 приблизно 240 мг, приблизно 250 мг, приблизно 260 мг, приблизно 270 мг, приблизно 280 мг,
приблизно 290 мг, приблизно 300 мг, приблизно 310 мг, приблизно 320 мг, приблизно 330 мг, приблизно 340 мг, приблизно 350 мг, приблизно 360 мг, приблизно 370 мг, приблизно 380 мг, приблизно 390 мг, приблизно 400 мг, приблизно 410 мг, приблизно 420 мг, приблизно 430 мг, приблизно 440 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Зокрема, такі способи включають введення пацієнту складу, як описано в Розділі 5.3.
Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. У деяких варіантах здійснення добова доза становить 2 мг/кг, 2,1 мг/кг, 2,2 мг/кг, 2,3 мг/кг, 2,4 мг/кг, 2,5 мг/кг, 2,6 мг/кг, 2,7 мг/кг, 2,8 мг/кг, 2,9 мг/кг, З мг/кг, 3,1 мг/кг, 3,2 мг/кг, 3,3 мг/кг, 3,4 мг/кг, 3,5 мг/кг, 3,6 мг/кг, 3,7 мг/кг, 3,8 мг/кг, 3,9 мг/кг або 4 мг/кг.
І00182| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлений інгібітор НІБ- пролілгідроксилази або стабілізатор НІЕ-альфа, такий як сполука, що має структуру Формули (І),
Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполука, обране зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, для застосування в способі лікування анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що включає введення інгібітору
НІЕ-пролілгідроксилази стабілізатора НІЕ-альфа в добовій дозі приблизно 100 мг, приблизно 110 мг, приблизно 120 мг, приблизно 130 мг, приблизно 140 мг, приблизно 150 мг, приблизно 160 мг, приблизно 170 мг, приблизно 180 мг, приблизно 190 мг, близько 200 мг, приблизно 210 мг, приблизно 220 мг, приблизно 230 мг, приблизно 240 мг, приблизно 250 мг, приблизно 260 мг, приблизно 270 мг, приблизно 280 мг, приблизно 290 мг, приблизно 300 мг, приблизно 310 мг, приблизно 320 мг, приблизно 330 мг, приблизно 340 мг, приблизно 350 мг, приблизно 360 мг, приблизно 370 мг, приблизно 380 мг, приблизно 390 мг, приблизно 400 мг, приблизно 410 мг, приблизно 420 мг, приблизно 430 мг, приблизно 440 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз
Ко) на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. У деяких варіантах здійснення добова доза становить 2 мг/кг, 2,1 мг/кг, 2,2 мг/кг, 2,3 мг/кг, 2,4 мг/кг, 2,5 мг/кг, 2,6 мг/кг, 2,7 мг/кг, 2,8 мг/кг, 2,9 мг/кг, З мг/кг, 3,1 мг/кг, 3,2мг/кг, 3,3 мг/кг, 3,4 мг/кг, 3,5 мг/кг, 3,6 мг/кг, 3,7 мг/кг, 3,8 мг/кг, 3,9 мг/кг або 4 мг/кг. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою 415-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінооцтову кислоту. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль 4(5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюоцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сольват 4(15-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміно)оцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою гідрат 45-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніл|Іамінодоцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою 2-(5-(3- фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтову кислоту. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сольват 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою гідрат 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)доцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3.
ІЇ00183| У деяких таких варіантах здійснення добова доза включає приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. У деяких варіантах здійснення добова доза включає приблизно 150 мг. У деяких варіантах здійснення добова доза включає приблизно 300 мг. У деяких варіантах здійснення добова доза включає приблизно 450 мг. У деяких варіантах здійснення добова доза включає приблизно 600 мг. 00184) У деяких варіантах здійснення хронічна хвороба нирок являє собою стадію 3, 4 або 5 хронічної хвороби нирок. У деяких таких варіантах здійснення хронічна хвороба нирок являє собою додіалізний етап хронічної хвороби нирок. У деяких таких варіантах здійснення хронічна хвороба нирок являє собою хронічну хворобу нирок, що не потребує діалізу. У деяких варіантах здійснення пацієнт раніше не лікувався від анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок. У деяких альтернативних варіантах здійснення пацієнт раніше лікувався від анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок. У деяких варіантах здійснення пацієнт несприйнятливий до лікування рекомбінантним еритропоетином.
00185) У деяких варіантах здійснення добову дозу вводять неперервно. У деяких варіантах здійснення добову дозу вводять без обмеження за часом, наприклад, протягом більше 42 днів підряд або навіть більше ніж 90 днів підряд. У деяких альтернативних варіантах здійснення добову дозу вводять протягом щонайменше одного тижня і до 30 днів підряд, до 35 днів підряд або навіть до 40 днів підряд. У деяких варіантах здійснення добову дозу вводять перорально один раз на добу. У деяких варіантах здійснення добову дозу вводять перорально у вигляді роздільної дози, що вводиться два рази на добу. У деяких варіантах здійснення добову дозу вводять у визначений час доби. У ще більш конкретних варіантах здійснення добову дозу вводять на початку дня. У конкретному варіанті здійснення пацієнт хворіє на хронічну хворобу нирок, і сполуку (дивись Розділ 5.2) вводять у той самий час, особливо пізно вранці, рано вдень, більш конкретно безпосередньо перед обідом, відразу після обіду, між обідом і 2 годинами дня, між 10:00 і 14:00, в 10:00, 11:00, в 12 годин, в 13:00 або в 14:00. У деяких варіантах здійснення дозу вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 00186) У деяких варіантах здійснення добову дозу вводять два рази на тиждень, три рази на тиждень, чотири рази на тиждень, п'ять разів на тиждень, шість разів на тиждень, щодня, раз на два тижні, раз на три тижні, раз на чотири тижні або раз на два місяці або один раз на три місяці. У деяких таких варіантах здійснення дозу вводять в складі, як описано в Розділі 5.3.
І00187| У деяких варіантах здійснення рівні гемоглобіну пацієнта підтримують на рівні 8,0 г/дл і на рівні або нижче приблизно 13,0 г/дл, щонайменше приблизно 8,5 г/дл, і на рівні або нижче 13,0 г/дл, щонайменше приблизно 9,0 г/дл, і на рівні або нижче 13,0 г/дл, щонайменше приблизно 9,5 г/дл, і на рівні або нижче 13,0 г/дл або щонайменше приблизно 10,0 г/дл, і на рівні або нижче приблизно 13,0 г/дл. У деяких таких варіантах здійснення рівні гемоглобіну підтримують на рівні щонайменше приблизно 11,0 г/дл і на рівні або нижче приблизно 13,0 г/дл.
У деяких таких варіантах здійснення рівні гемоглобіну підтримують на рівні щонайменше приблизно 11,0 г/дл і на рівні або нижче приблизно 12,0 г/дл. У деяких варіантах здійснення ці значення скориговані на ріст, стать і вік пацієнта. 00188) У деяких варіантах здійснення введення сполуки, представленої в даній заявці в складі, як описано в Розділі 5.3, призводить до підвищення рівня гемоглобіну щонайменше приблизно на 0,1 г/дл, щонайменше приблизно на 0,2 г/дл, щонайменше приблизно на 0,3 г/дл, щонайменше приблизно на 0,4 г/дл, щонайменше приблизно на 0,5 г/дл, щонайменше приблизно на 0,6 г/дл, щонайменше приблизно на 0,7 г/дл, щонайменше приблизно на 0,8 г/дл, щонайменше приблизно на 0,9 г/дл, щонайменше приблизно на 1,0 г/дл, щонайменше приблизно на 1,1 г/дл, щонайменше приблизно на 1,2 г/дл, щонайменше приблизно на 1,3 г/дл, щонайменше приблизно на 1,4 г/удл або щонайменше приблизно на 1,5 г/дл у порівнянні з вихідним рівнем гемоглобіну. 00189) У деяких варіантах здійснення сполуку необов'язково вводять у комбінації з іншим лікарським засобом. У деяких таких варіантах здійснення інший лікарський засіб являє собою препарат заліза, такий як сульфат заліза, глюконат заліза або фумарат заліза, який можна вводити щонайменше через дві години після введення сполуки. У деяких варіантах здійснення препарат заліза вводять в такій кількості, щоб підтримувати феритин на рівні між приблизно 50 нг/мл і приблизно 300 нг/мл. У деяких варіантах здійснення препарат заліза вводять перорально в добовій дозі приблизно 50 мг елементарного заліза. У деяких варіантах здійснення препарат заліза вводять в міру необхідності, у той час як у деяких альтернативних варіантах здійснення препарат заліза вводять неперервно і/або без обмеження за часом. У деяких варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3.
Ї00190| У деяких варіантах здійснення інший лікарський засіб являє собою засіб, що стимулює еритропоез (ЕБА), такий як міметик еритропоетину. У деяких варіантах здійснення інший лікарський засіб являє собою (ПЕРО продукт, такий як епоетин альфа, епоетин бета, дарбепоетин або пегінесатид. У деяких варіантах здійснення Е5А вводять як резервну терапію, у той час як у деяких альтернативних варіантах здійснення Е5ЗА вводять неперервно і/або без обмеження за часом. У деяких варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в
Розділі 5.3.
Ї00191| У деяких таких варіантах здійснення добову дозу сполуки, що має структуру
Формули (І), Формули (Ії), Формули (ІІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі
Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8,
Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату коригують під час курсу лікування.
Зокрема, лікування контролюють з застосуванням стандартних тестів, таких як, наприклад, артеріальний тиск, гематокрит, рівні гемоглобіну, і/або кількість еритроцитів. Залежно від 60 результату цих тестів добову дозу регулюють, тобто збільшують або зменшують. У більш конкретних варіантах здійснення лікування починають з застосуванням добової дози приблизно 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг, 350 мг, 360 мг, 370 мг, 380 мг, 390 мг, 400 мг, 410 мг, 420 мг, 430 мг, 440 мг або добової дози приблизно 450 мг сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. У деяких варіантах здійснення добову дозу збільшують згодом приблизно на 50 мг, 100 мг, 150 мг або 200 мг. У деяких варіантах здійснення добову дозу зменшують згодом приблизно на 50 мг, 100 мг, 150 мг або 200 мг. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою Сполуку 7 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. У деяких варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в
Розділі 5.3. У деяких варіантах здійснення дозу регулюють як описано в Розділі 5.7. 00192) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування анемії у суб'єкта, як описано в Розділі 5.4, з застосуванням складу, як описано в Розділі 5.3, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, добової дози сполуки, що має структуру Формули (1),
Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату; вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта після введення добової дози сполуки і потім знову через деякий час, при цьому, коли рівень гемоглобіну у пацієнта менше ніж приблизно 10,0 г/дл і рівень гемоглобіну знизився на менше ніж на приблизно 0,5 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта менше ніж приблизно 10,0 г/дл і рівень гемоглобіну змінився дуже близько на значення до приблизно 0,4 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 10,0 і приблизно 10,9 г/дл, і рівень гемоглобіну знизився на менше ніж приблизно 0,5 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; введення скоригованої добової дози сполуки, яка на 150 мг більше ніж добова доза. У деяких варіантах здійснення, період часу становить від приблизно одного тижня до приблизно восьми тижнів, такий як від приблизно двох тижнів до приблизно семи тижнів, від приблизно трьох тижнів до приблизно шести тижнів або приблизно чотирьох тижнів. У конкретному варіанті здійснення сполука являє собою Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. У конкретному варіанті здійснення сполука являє собою Сполуку 7 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. 00193) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування анемії у суб'єкта, як описано в Розділі 5.4, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, добової дози сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної з Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату; вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта після введення добової дози сполуки, потім знову через деякий час, при цьому, коли рівень гемоглобіну у пацієнта менше ніж приблизно 10,0 г/дл і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,5 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 10,0 і приблизно 10,9 г/дл і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,5 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну між приблизно 11,0 і приблизно 12,2 г/дл і рівень гемоглобіну збільшився на величину між приблизно 1,0 і приблизно 1,4 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну між приблизно 12,3 і приблизно 12,9 г/дл і рівень гемоглобіну знизився на величину до приблизно 0,4 г/дл або збільшився на величину до приблизно 0,4 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 12,3 і приблизно 12,9 г/дл і рівень гемоглобіну збільшився на величину від приблизно 0,5 до приблизно 0,9 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; введення скоригованої добової дози сполуки, яка на 150 мг менше, ніж добова доза. У деяких варіантах здійснення добова доза сполуки становить приблизно 450 мг. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою /5-(3З-хлорфеніл)-З-гідроксипіридин-2- карбоніліамінодоцтову кислоту. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль ((5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової бо кислоти. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сольват 4(5-(З-хлорфеніл)-3-
Зб гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінозоцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою гідрат 4(5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноююцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)доцтову кислоту. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль 2- (5-(З-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сольват 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою гідрат 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. У деяких варіантах здійснення період часу становить від приблизно одного тижня до приблизно восьми тижнів, такий як від приблизно двох тижнів до приблизно семи тижнів, від приблизно трьох тижнів до приблизно шести тижнів або приблизно чотирьох тижнів. 00194) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування анемії у суб'єкта, як описано в Розділі 5.4, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, добової дози сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної з Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату; вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта після введення добової дози сполуки, потім знову через деякий час, при цьому, коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 11,0 і приблизно 12,2 г/дл і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,5 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 12,3 ії приблизно 12,9 г/дл і рівень гемоглобіну збільшився на величину між приблизно 1,0 і приблизно 1,4 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 12,3 і приблизно 12,9 г/дл і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,5 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; введення скоригованої добової дози сполуки, яка на 300 мг менше ніж добова доза. У деяких варіантах здійснення добова доза сполуки становить приблизно 450 мг. У деяких варіантах
Зо здійснення сполука являє собою (15-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|амінодоцтову кислоту. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль
Ц5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|амінороцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сольват 15-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніліамінодоцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою гідрат 4(5- (З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|амінодоцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення добова доза сполуки становить приблизно 450 мг. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтову кислоту. У деяких варіантах здійснення, сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль 2-(5-(3-фторфеніл)-
З-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сольват 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою гідрат 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення період часу становить від приблизно одного тижня до приблизно восьми тижнів, такий як від приблизно двох тижнів до приблизно семи тижнів, від приблизно трьох тижнів до приблизно шести тижнів або приблизно чотирьох тижнів. 00195) У деяких варіантах здійснення винахід належить до способу для лікування анемії у суб'єкта, як описано в Розділі 5.4, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включає введення пацієнту, що страждає на анемію, добової дози сполуки, яка являє собою 115-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііаміноюцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, де добова доза становить приблизно 450 мг. У деяких варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 00196) У деяких таких варіантах здійснення добову дозу збільшують на приблизно 150 мг таким чином, щоб добова доза сполуки становила приблизно 600 мг. У деяких варіантах здійснення добову дозу зменшують приблизно на 150 мг, таким чином, щоб добова доза сполуки становила приблизно 300 мг. У деяких варіантах здійснення добову дозу зменшують приблизно на 300 мг, таким чином, щоб добова доза сполуки становила приблизно 150 мг. У деяких варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3.
Ї00197| У деяких варіантах здійснення сполука являє собою ((5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінооцтову кислоту. У деяких варіантах здійснення сполука являє бо собою фармацевтично прийнятну сіль 15-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-
карбоніл|Іамінодоцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сольват
Ц5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|амінороцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою гідрат 15-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніл|Іамінодоцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 00198) У деяких варіантах здійснення хронічна хвороба нирок являє собою стадію 3, 4 або 5 хронічної хвороби нирок. У деяких таких варіантах здійснення хронічна хвороба нирок являє собою додіалізний етап хронічної хвороби нирок. У деяких таких варіантах здійснення хронічна хвороба нирок являє собою хронічну хворобу нирок, що не потребує діалізу. У деяких варіантах здійснення пацієнт раніше не лікувався від анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок. У деяких альтернативних варіантах здійснення пацієнт раніше лікувався від анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок. 00199) У деяких варіантах здійснення винахід належить до способу лікування анемія у суб'єкта, як описано в Розділі 5.4, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включає введення пацієнту, що страждає на анемію, добової дози сполуки, яка являє собою 115-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііаміноюцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат; вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта після введення добової дози сполуки, потім знову через деякий час, при цьому, коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 11,0 і приблизно 12,2 г/дл і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,5 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 12,3 і приблизно 12,9 г/дл і рівень гемоглобіну збільшився на величину між приблизно 1,0 і приблизно 1,4 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 12,3 і приблизно 12,9 г/дл і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,5 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; введення скоригованої добової дози сполуки, яка на 300 мг менше ніж добова доза. У деяких варіантах здійснення добова доза сполуки становить приблизно 450 мг. У деяких варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 5.6 Захворювання, асоційовані з модуляцією НІЕ пролілгідроксилази
І00200| Склади, представлені в даній заявці в Розділі 5.3, можна використовувати в способах для лікування і/або профілактики і/або контролю у пацієнта, наприклад, як описано в
Розділі 5.4, у тому числі, захворювання периферичних судин (ЗПС); ішемічної хвороби серця (ІХС); серцевої недостатності; ішемії; анемії; загоєння дрібних ран; виразки; ішемічної виразки; недостатності кровообігу; поганого капілярного кровообігу; атеросклерозу малої артерії; венозного застою; атеросклеротичних уражень (наприклад, у коронарних артеріях); стенокардії; інфаркту міокарда; діабету; гіпертонії хвороби Бюргера; захворювань, пов'язаних з аномальними рівнями МЕСЕ, САРОН і/або ЕРО; хвороби Крона; виразкових колітів; псоріазу; саркоїдозу; ревматоїдного артриту; гемангіоми; хвороби Ослера-Вебера; спадкоємної геморагічної телеангіектазіїї солідних або гематологічних пухлин і синдрому набутого імунодефіциту; передсердних аритмій; ішемічного ушкодження тканини, такої як: серцева тканина, така як міокард, і серцеві шлуночки, скелетні м'язи, неврологічна тканина, така як з мозочка, внутрішні органи, такі як шлунок, кишечник, підшлункова залоза, печінка, селезінка і легені; і дистальні кінцівки, такі як пальці рук і пальці ніг. Зокрема, в даній заявці представлені способи для лікування і/або профілактики і/або контролю, у тому числі, захворювання периферичних судин (ЗПС); ішемічної хвороби серця (ІХС); серцевої недостатності; ішемії; анемії; загоєння дрібних ран; виразки; ішемічної виразки; недостатності кровообігу; поганого капілярного кровообігу; атеросклерозу малої артерії; венозного застою; атеросклеротичних уражень (наприклад, у коронарних артеріях); стенокардії; інфаркту міокарда; діабету; гіпертонії; хвороби Бюргера; захворювань, пов'язаних з аномальними рівнями МЕСЕ, САРОБН, і/або ЕРО; хвороби Крона; виразкових колітів; псоріазу; саркоїдозу; ревматоїдного артриту; гемангіоми; хвороби Ослера-Вебера; спадкоємної геморагічної телеангіектазії; солідних або гематологічних пухлин і синдрому набутого імунодефіциту; передсердних аритмій; ішемічного ушкодження тканини в тканинах, таких як: серцева тканина, така як міокард, і серцеві шлуночки, скелетні м'язи, неврологічна тканина, така як з мозочка, внутрішні органи, такі як шлунок, кишечник, підшлункова залоза, печінка, селезінка і легені; і дистальні кінцівки, такі як пальці рук і пальці ніг, де спосіб включає введення фармацевтично ефективної кількості інгібітору НІБ- пролілгідроксилази або стабілізатора НІг-альфа в складах, представлених в даній заявці, в
Розділі 5.3, де фармацевтично ефективна кількість є придатною для зниження тяжкості або частоти щонайменше одного симптому цих захворювань, при одночасному: бо а) відновленні або підтримці добової картини рівнів ЕРО в сироватці крові;
р) збільшенні загальної залізозв'язувальної здатності; с) збільшенні загальної залізозв'язувальної здатності без значного збільшення загального рівня заліза; і/або а) незначному зниженні рівнів гепсидину.
І00201| Атеросклеротична ХПС (хвороба периферичних судин) може бути присутньою у трьох видах: 1) Асимптоматична ХПС, діагностована на основі неінвазивного тестування (звичайно фізичного огляду); 2) Переміжна кульгавість з симптомами болю в ногах при фізичних вправах; і 3) Критична ішемія кінцівок з болем в ногах у стані спокою і загрозливими кінцівкам ішемічними змінами (звичайно незагойні або інфіковані шкірні виразки). (002021 Дані розкриття також належать до способів для регулювання кровотоку, доставки кисню і/або застосування енергії в ішемічних тканинах, де способи можуть включати введення людині ефективної кількості однієї або декількох сполук або їх фармацевтично прийнятних солей або таутомерів, розкритих в даній заявці.
І00203| Сполуки, розкриті в даній заявці в Розділі 5.3, можуть мати ряд застосувань і вирішувати декілька незадоволених медичних потреб, у тому числі: 1) Надання композицій, ефективних як інгібітори НІЕ пролілгідроксилази, тим самим стимулюючи ангіогенну відповідь у тканинах людини, надаючи таким чином спосіб збільшення кровотоку, доставки кисню і застосування енергії в ішемічних тканинах; 2) Надання композицій, ефективних як інгібітори людського білка НІЕ-пролілгідроксилази і тим самим збільшуючи концентрацію НІЕ-1-альфа, призводячи до більшої активації і підтримки різних біологічних шляхів, які Є нормальною відповіддю на клітинну гіпоксію; 3) Надання композицій, ефективних для стимулювання відповіді ЕРО в клітинах, тим самим покращуючи підтримку еритроцитів шляхом контролю проліферації і диференціації еритроїдних клітин-попередників в еритроцити; 4) Надання композицій, ефективних для стимулювання ангіогенної відповіді, тим самим збільшуючи кількість і щільність кровоносних судин, і полегшуючи таким чином несприятливі наслідки гіпертонії і діабету, зокрема, кульгавість, ішемічні виразки, злоякісну гіпертензію і
Зо ниркову недостатність; 5) Надання композицій, які активують транскрипцію гена судинного ендотеліального фактора росту (МЕСБЕ) в гіпоксичних клітинах, тим самим збільшуючи стимуляцію важливих біологічних відповідей, зокрема, вазодилатації, судинної проникності і міграції і проліферації ендотеліальних клітин. 6) Надання композицій, які індукують продукування розчинного МЕСЕ, інгібітору МЕСЕ, в гіпоксичних клітинах, тим самим збільшуючи стимуляцію важливих біологічних відповідей, зокрема, антиангіогенних активностей. (00204) Тому ці і інші незадоволені медичні потреби вирішують за допомогою інгібіторів НІБ- пролілгідроксилази даного розкриття, які здатні регулювати кровотік, доставку кисню і споживання енергії в ішемічних тканинах, що є результатом недостатньої регуляції НІР пролілгідроксилази. Фахівцю в даній галузі техніки також буде зрозуміло, що інгібування ферментів НІБ-1-альфа пролілгідроксилази буде мати інші позитивні медичні ефекти для тканин людини і полегшення симптомів і хворобливих станів, відмінних від тих станів симптомів або захворювань, які конкретно зазначені в даному розкритті. Однак, оскільки з'являються більш докладні відомості про хворобливі стани і стани, пов'язані з ангіогенним процесом, на ці ще нерозкриті або поки невідомі стани будуть позитивно впливати композиції, які стимулюють власну відповідь організму на гіпоксію і інші стани з низьким вмістом кисню в крові. 00205) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування або профілактики захворювання або розладу, що покращується шляхом модуляції НІР пролілгідроксилази, що включають введення пацієнту з захворюванням, що покращується шляхом модуляції НІЕ пролілгідроксилази, ефективної кількості сполуки, що має структуру
Формули (І), Формули (Ії), Формули (ІІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі
Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8,
Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 45-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення сполуку вводять від одного до трьох, наприклад, один, два або три рази протягом 24-годинного періоду. 60 У деяких таких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування або профілактики захворювання, що покращується шляхом модуляції НІЄ пролілгідроксилази, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом модуляції НІЕ пролілгідроксилази, ефективної кількості 415-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніліамінодоцтової кислоти один раз на добу. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 115-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|іаміноюцтової кислоти в складі, як представлено в даній заявці в Розділі 5.3. У деяких таких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування або профілактики захворювання, що покращується шляхом модуляції НІ пролілгідроксилази, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом модуляції НІЕ пролілгідроксилази, ефективної кількості 2- (5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)доцтової кислоти один раз на добу. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг о або приблизно 750 мг 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти в складі, як представлено в даній заявці в Розділі 5.3. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00206) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або розладу у пацієнта, наприклад, як описано в Розділі 5.4, що покращується шляхом інгібування НІЕ пролілгідроксилази (наприклад, РНОТ, РНОЗ5 і/або РНОЗ), що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом інгібування НІЕ пролілгідроксилази, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І),
Формули (Ії), Формули (Ії), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти) згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення добова
Ко) доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 15-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінооцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. У деяких таких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або розладу, що покращується шляхом інгібування РНОЇ, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом інгібування РНОТЇ, ефективної кількості 5-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміно)оцтової кислоти згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або розладу, що покращується шляхом інгібування РНОЇ, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом інгібування РНОЇ, ефективної кількості 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)доцтової кислоти згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7.
У деяких таких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або розладу, що покращується шляхом інгібування РНО2, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом інгібування РНО2, ефективної кількості 5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніл|Іамінодоцтової кислоти згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або розладу, що покращується шляхом інгібування РНО2, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом інгібування РНО2, ефективної кількості 2-(5-(3- фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або бо розладу, що покращується шляхом інгібування РНОЗ, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом інгібування РНОЗ, ефективної кількості 5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або розладу, що покращується шляхом інгібування РНОЗ, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом інгібування РНОЗ, ефективної кількості 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)доцтової кислоти згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. 00207) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або розладу у пацієнта, наприклад, як описано в Розділі 5.4, що покращується шляхом стабілізації НІг-альфа (наприклад, НІБ-1-альфа, НІБ-2-альфа, і/або НІБ-
З-альфа), що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом стабілізації НІг-альфа, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (Її),
Формули (Ії), Формули (Ії), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 15-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінооцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)доцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально, один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. У деяких таких варіантах
Зо здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або розладу, що покращується шляхом стабілізації НІЕ-1-альфа, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом стабілізації НІЕ-1-альфа, ефективної кількості 5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або розладу, що покращується шляхом стабілізації НІЕ-1-альфа, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом стабілізації НІБ-1- альфа, ефективної кількості 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7.
У деяких таких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або розладу, що покращується шляхом стабілізації НІЕ-2-альфа, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом інгібування НІБ-2-альфа, ефективної кількості 5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніл|Іамінодоцтової кислоти згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або розладу, що покращується шляхом стабілізації Ніг-2-альфа, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом інгібування НІБ-2-альфа, ефективної кількості 2-(5-(З-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. (00208) У деяких таких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або розладу у пацієнта, наприклад, як описано в Розділі 5.4, що покращується шляхом стабілізації НІБ-З-альфа, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом стабілізації НІЕ-З-альфа, ефективної кількості 5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти згідно зі складом і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення в даній заявці представлено лікування або профілактика захворювання або розладу, що покращується шляхом стабілізації НІЕ-3-альфа, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, що покращується шляхом стабілізації НІБ-3-
альфа, ефективної кількості 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. 00209) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або стану, пов'язані зі зменшеним ендогенним продукуванням еритропоетину (ЕРО) у пацієнта, наприклад, як описано в Розділі 5.4, що включають введення пацієнту, що має захворювання або розлад, пов'язаний зі зменшеним ендогенним продукуванням ЕРО, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (І),
Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2,
Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10,
Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), згідно зі складами і дозами і/(або режимом дозування, описаним в даній заявці в Розділі 5.3 і
Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 1(15-(З-хлорфеніл)-
З-гідроксипіридин-2-карбоніл|амінодоцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00210) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики анемії (наприклад, анемії, викликаної або пов'язаної з хронічною хворобою нирок, анемії, викликаної хронічною хворобою серця, ідіопатичної анемії, пов'язаної з віковими змінами, анемії хронічних захворювань, як результат мієлодиспластичного синдрому, фіброзу кісткового мозку, інших апластичних або диспластичних анемій, анемії, індукованої хіміотерапією (включаючи хіміотерапію для лікування раку, гепатиту С або іншу хронічну лікарську терапію, яка знижує продуктивність кісткового мозку), анемії, що виникає у результаті втрати крові, анемії, що виникає у результаті залізодефіциту, анемії, що виникає у результаті
Зо дефіциту вітаміну В12, серпоподібноклітинної анемії або таласемії), що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І),
Формули (Ії), Формули (Ії), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості 5-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміно)оцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості /2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, ефективної кількості 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 1(15-(З-хлорфеніл)-
З-гідроксипіридин-2-карбоніл|амінодоцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу.
ІЇ00211| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлено лікування або профілактика анемії, викликаної хронічною хворобою нирок (ХХН), включаючи ХХН, що не потребує діалізу, у пацієнта, наприклад, як описано в Розділі 5.4, що включає введення пацієнту, що страждає на анемію, викликану ХХН, ефективної кількості сполуки, що має бо структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки,
вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7,
Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або
Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 15-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінооцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. У деяких варіантах здійснення добову дозу вводять один раз на добу. У деяких варіантах здійснення ХХН являє собою стадію 1, 2, 3, 4 або 5 хронічної хвороби нирок. У деяких таких варіантах здійснення, ХХН являє собою стадію 3, 4 або 5 хронічної хвороби нирок. У деяких варіантах здійснення ХХН являє собою стадію 1 хронічної хвороби нирок. У деяких варіантах здійснення ХХН являє собою стадію 2 хронічної хвороби нирок. У деяких варіантах здійснення ХХН являє собою стадію З хронічної хвороби нирок. У деяких варіантах здійснення ХХН являє собою стадію 4 хронічної хвороби нирок. У деяких варіантах здійснення ХХН являє собою стадію 5 хронічної хвороби нирок. У деяких варіантах здійснення хронічна хвороба нирок являє собою додіалізний етап хронічної хвороби нирок. У деяких варіантах здійснення пацієнт є пацієнтом на діалізі, і ці пацієнти можуть називатися пацієнтами з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (ТХНН). У деяких таких варіантах здійснення анемія, така як анемія, викликана ХХН або ТХНН, може бути резистентною до лікування засобом, що стимулює еритропоез, включаючи гпЕРО продукт, такий як, епоетин альфа, епоетин бета, дарбепоетин або пегінесатид. У деяких варіантах здійснення пацієнт раніше лікувався від анемії, у той час як у деяких альтернативних варіантах здійснення пацієнт раніше не лікувався від анемії.
Зо 00212) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або розладу, пов'язаного з ангіогенезом, у пацієнта, наприклад, як описано в Розділі 5.4, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, пов'язаним з ангіогенезом, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (1),
Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи регуляції ангіогенезу, що включають введення пацієнту ефективної кількості 5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|амінодоцтової кислоти згідно з дозою або режимом дозування, описаними в даній заявці. У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи регуляції ангіогенезу, що включають введення пацієнту ефективної кількості 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти згідно з дозою і/або режимом дозування, описаними в даній заявці. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 15-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінооцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00213) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або розладу, пов'язаного з рівнем МЕСЕ або САРОН у пацієнта, наприклад, як описано в Розділі 5.4, що включають введення пацієнту з захворюванням або розладом, пов'язаним з рівнем МЕСЕ або САОРН, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (У), або сполуки, бо вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7,
Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або
Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), згідно з складами, дозою і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 15-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінооцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. (00214) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи стимулювання загоєння ран, що включають введення пацієнту з раною, наприклад, як описано в Розділі 5.4, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (І), Формули (ПП),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 115-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин- 2-карбоніл|Іаміно)оцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три
Зо рази на добу, переважно один раз на добу.
І00215| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи посилення реваскуляризації ушкодженої тканини або збільшення судинної сітки у пацієнта, наприклад, як описано в Розділі 5.4, що включають введення пацієнту з ушкодженою тканиною ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або
Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5,
Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13,
Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|амінодоцтової кислоти або 2-(5-(3- фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи васкуляризації ішемічної тканини, що включають введення пацієнту з ішемічною тканиною ефективної кількості 5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніліамінодоцтової кислоти згідно з дозою і/або режимом дозування, описаними в даній заявці. У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи васкуляризації ішемічної тканини, що включають введення пацієнту з ішемічною тканиною ефективної кількості 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти згідно з складами і дозою і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 45-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніл|Іамінодоцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00216) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи стимулювання росту шкірних трансплантатів, що включають введення пацієнту зі шкірним трансплантатом, наприклад, як описано в Розділі 5.4, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (Ії, Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 60 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 15-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінооцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00217) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи стимулювання відновлення тканин у контексті спрямованої регенерації тканин (СТЕК), що включають введення пацієнту, наприклад, як описано в Розділі 5.4, ефективної кількості сполуки, що має структуру
Формули (І), Формули (Ії), Формули (ІІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі
Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8,
Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), згідно зі складами і дозами і/або режимом дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 15-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінооцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі
Ко) добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 00218) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування або профілактики захворювання або розладу, вибраного з діабетичної ретинопатії, макулярної дегенерації, раку, серпоподібноклітинної анемії, саркоїду, сифілісу, псевдоксантоми, хвороби
Педжета, оклюзії вен, оклюзії артерії, каротидної обструктивної хвороби, хронічного увеїту/вітриту, мікобактеріальних інфекцій, хвороби Лайма, системного червоного вовчака, ретинопатії недоношених, хвороби Елеса, хвороби Бехчета, інфекцій, що викликають ретиніт або хоріоїдит; передбачуваного окулярного гістоплазмозу, хвороби Беста, короткозорості, вроджених ямок в диску зорового нерва, хвороби Штаргардта, парспланіту, хронічного відшарування сітківки, синдрому гіперв'язкості, токсоплазмозу, ускладнень після травми, захворювань, пов'язаних з рубезом і проліферативною вітреоретинопатією, хвороби Крона і виразкових колітів, псоріазу, саркоїдозу, ревматоїдного артриту, гемангіоми, хвороби Рандю-
Вебера-Ослера або спадкоємної геморагічної телеангіектазії, солідних або гематологічних пухлин, синдрому набутого імунодефіциту, ішемії скелетних м'язів і ішемії міокарда, інсульту, ішемічної хвороби серця, захворювання периферичних судин і ішемічної хвороби серця, що включають введення пацієнту з такими захворюваннями або розладами ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або /2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), згідно зі складами і/або дозуваннями і/або дозами і/або режимами дозування, описаними в даній заявці в Розділі 5.3 і Розділі 5.7. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 4(5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніл|Іамінодоцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти. У деяких таких варіантах здійснення, добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно
600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 5.7 Дози і режими дозування (00219) Конкретні дози для застосування інгібітору НІЕ-пролілгідроксилази або стабілізатора
НІЕ-альфа, описані в цьому розділі, можна вводити будь-яким способом, відомим фахівцю в даній галузі техніки. Дози сполук, описаних в даній заявці, можна вводити перорально, місцево або внутрішньовенно. Дози сполук, описаних в даній заявці, можна приймати натще, разом з рідинами, або разом з їжею будь-якого вигляду. У конкретних варіантах здійснення дози сполук, описаних в даній заявці, можна приймати або через 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 годин після їжі або за 1,2,3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 годин до їжі. Дози сполук, описаних в даній заявці, можна приймати в будь-який час доби. У деяких варіантах здійснення повторні дози вводять у той самий час протягом дня. У деяких варіантах здійснення дози вводять вранці, в середині дня або ввечері. У деяких варіантах здійснення дози вводять між 4:00 і 14:00 годинами. У деяких варіантах здійснення дози вводять між 5:00 і 15:00 годинами. У деяких варіантах здійснення дози вводять між 6:00 і 12:00 годинами. У деяких варіантах здійснення дози вводять між 7:00 і 11:00 годинами. У деяких варіантах здійснення дози вводять між 8:00 і 10:00 годинами. У деяких варіантах здійснення дози вводять до, під час або після сніданку.
Введення і режими дозування можна регулювати, як описано в даній заявці. (00220) У конкретному варіанті здійснення суб'єкта спочатку лікують З таблетками по 150 мг
Сполуки 1 щодня (450 мг/день). Рівні доз сполуки включають 150, 300, 450 і 600 мг. Після цього лікарський засіб приймають один раз на добу в період лікування. Суб'єкт повинен приймати досліджуваний лікарський засіб з 4 унціями води або іншого напою для перорального приймання, незалежно від приймання їжі. Дозу приймають приблизно у той самий час щодня, переважно між 7:00 і 14:00 годинами. (002211 Різні параметри описані в даній заявці для керування режимом дозування інгібітору
НІЕ-пролілгідроксилази або стабілізатора НІЕ-альфа для профілактики і/або лікування різних захворювань і розладів, як описано в Розділі 5.4, таких як анемія (наприклад, анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу). Цей розділ надає деякі конкретні дози для такого застосування інгібітору НІЕ-пролілгідроксилази або стабілізатора НІБ-альфа. У деяких
Зо варіантах здійснення така доза є початковою дозою на початку лікування. В інших варіантах здійснення така доза є скоригованою дозою у більш пізній період лікування. У деяких варіантах здійснення інгібітор НІР-пролілгідроксилази або стабілізатор НІЕ-альфа являє собою сполуку, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М) або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. У конкретному варіанті здійснення сполука являє собою Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. У конкретному варіанті здійснення сполука являє собою Сполуку 7 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. У деяких варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. (002221) Дозовані склади (00223) У деяких конкретних варіантах здійснення дози, описані в цьому Розділі 5.7, являють собою дози у вигляді складу, що включає внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, як описано в Розділі 5.3. У конкретному варіанті здійснення внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 60 95 за масою Сполуки 1, приблизно 2095 за масою мікрокристалічної целюлози, приблизно З 905 за масою натрію крохмаль гліколяту і приблизно 2,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає приблизно З 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, приблизно 0,25 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 0,75 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,0 95 за масою ОрайгуФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. (00224) У деяких конкретних варіантах здійснення дози, описані в цьому Розділі 5.7, являють собою дози у вигляді складу, що включає внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, як описано в Розділі 5.3. У конкретному варіанті здійснення внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 65 95 за масою Сполуки 1, приблизно 2595 за масою мікрокристалічної целюлози, приблизно З 9о за масою натрію крохмаль гліколяту і приблизно 2,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає приблизно 395 за масою натрію крохмаль гліколяту, бо приблизно 0,25 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 0,75 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,0 95 за масою ОрайгуФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. (00225) У деяких конкретних варіантах здійснення дози, описані в цьому Розділі 5.7, являють собою дози у вигляді складу, що включає внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, як описано в Розділі 5.3. У конкретному варіанті здійснення внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 70 95 за масою Сполуки 1, приблизно 2095 за масою мікрокристалічної целюлози, приблизно З 905 за масою натрію крохмаль гліколяту і приблизно 2,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає приблизно З 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, приблизно 0,25 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 0,75 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,0 95 за масою ОрайгуФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. (00226) У деяких конкретних варіантах здійснення дози, описані в цьому Розділі 5.7, являють собою дози у вигляді складу, що включає внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, як описано в Розділі 5.3. У конкретному варіанті здійснення внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 75 95 за масою Сполуки 1, приблизно 1595 за масою мікрокристалічної целюлози, приблизно З 9о за масою натрію крохмаль гліколяту і приблизно 2,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає приблизно 395 за масою натрію крохмаль гліколяту, приблизно 0,25 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 0,75 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,0 95 за масою ОрайгуФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
І00227| У деяких конкретних варіантах здійснення дози, описані в цьому Розділі 5.7, являють собою дози у вигляді складу, що включає внутрішньогранулярні компоненти, позагранулярні компоненти і компоненти плівкового покриття, як описано в Розділі 5.3. У конкретному варіанті здійснення внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 80 95 за масою Сполуки 1,
Зо приблизно 1095 за масою мікрокристалічної целюлози, приблизно 395 за масою натрію крохмаль гліколяту і приблизно 2,895 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає приблизно З 95 за масою натрію крохмаль гліколяту, приблизно 0,25 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 0,75 95 за масою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від приблизно 2,0 95 до приблизно 6,0 95 за масою ОрадгуФ; і де маса являє собою загальну масу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів. 5.7.1. Режими дозування (00228) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення пацієнту, як описано в Розділі 5.4, що страждає на анемію, добової дози сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 415-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), яка знаходиться в межах між приблизно 100 мг і приблизно 1200 мг, приблизно 200 мг і приблизно 1000 мг, приблизно 400 мг і приблизно 800 мг або приблизно 450 мг і приблизно 600 мг або приблизно 300 мг і приблизно 600 мг. У деяких варіантах здійснення добова доза сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (І),
Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2,
Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10,
Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), знаходиться в межах між приблизно 150 мг і приблизно 600 мг. У деяких варіантах здійснення добова доза сполуки знаходиться в межах між приблизно 150 мг і приблизно 300 мг, приблизно 300 і приблизно 600 мг або між приблизно 600 мг і приблизно 750 мг. У деяких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг, бо 1050 мг, 1100 мг, 1150 мг або навіть приблизно 1200 мг сполуки, що має структуру Формули (1),
Формули (Ії), Формули (Ії), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, (5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких варіантах здійснення добова доза становить щонайменше приблизно 300 мг, щонайменше приблизно 450 мг або навіть щонайменше приблизно 600 мг. У деяких конкретних варіантах здійснення дозу вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 00229) У деяких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру
Формули (І), Формули (Ії), Формули (ІІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі
Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8,
Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 45-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. У деяких варіантах здійснення добова доза не становить 240 мг, 370 мг, 500 мг або 630 мг Сполуки 1. У деяких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 240 мг, 370 мг, 500 мг або приблизно 630 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4,
Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12,
Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 4(15-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти або 2-(5- (З3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких конкретних варіантах здійснення дозу вводять у складі, як описано в Розділі 5.3. 00230) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, добової дози сполуки, яка являє собою сполуку, що має структуру Формули (І), Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М) або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 415-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), де сполуку вводять неперервно і/або без обмеження за часом. У деяких конкретних варіантах здійснення дозу вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 00231) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення пацієнту, як описано в Розділі 5.4, що страждає на анемію, добової дози сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 415-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), де добова доза становить приблизно 450 мг. У деяких таких варіантах здійснення добова доза приблизно 450 мг включає три одиничні лікарські форми, такі як три таблетки, кожна з яких включає приблизно 150 мг сполуки, що має структуру
Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі
Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8,
Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 45-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких варіантах здійснення добову дозу приблизно 450 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або
Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5,
Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13,
Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату бо (зокрема, 45-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-
фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)доцтової кислоти), можна збільшити приблизно на 150 мг таким чином, щоб добова доза сполуки становила приблизно 600 мг. У деяких варіантах здійснення добову дозу 450 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (І), Формули (І), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, (15-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)доцтової кислоти), можна зменшити приблизно на 150 мг, таким чином, щоб добова доза сполуки становила приблизно 300 мг. У деяких варіантах здійснення добову дозу сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (І),
Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2,
Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10,
Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 45-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), можна зменшити приблизно на 300 мг, таким чином, щоб добова доза сполуки становила приблизно 150 мг. У деяких варіантах здійснення добову дозу можна збільшити або зменшити на приблизно 75 мг, приблизно 100 мг, приблизно 125 мг, приблизно 150 мг, приблизно 175 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг, приблизно 275 мг або приблизно 300 мг. У деяких варіантах здійснення добову дозу можна збільшити або зменшити на величину між приблизно 75 мг і 300 мг, приблизно 100 мг і приблизно 300 мг, приблизно 125 мг і приблизно 300 мг, приблизно 150 мг і приблизно 300 мг, приблизно 175 мг і приблизно 300 мг, приблизно 200 мг і приблизно 300 мг, приблизно 225 мг і приблизно 300 мг, приблизно 250 мг і приблизно 300 мг або приблизно 275 мг і приблизно 300 мг. У деяких варіантах здійснення добову дозу можна збільшити або зменшити на величину між приблизно 75 мг і приблизно 250 мг, приблизно 100 мг і приблизно 225 мг або приблизно 125 мг і приблизно 200 мг. У деяких таких варіантах здійснення добова доза не перевищує приблизно 600 мг або приблизно 750 мг. У деяких конкретних варіантах здійснення дозу вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 00232) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування
Зо анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення пацієнту, як описано в Розділі 5.4, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або
Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5,
Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13,
Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 45-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3- фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), де сполуку можна вводити неперервно іабо без обмеження за часом, наприклад, протягом більше 42 днів підряд. У деяких таких варіантах здійснення добова доза сполуки становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (Ії, Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, (5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. У деяких конкретних варіантах здійснення дозу вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 00233) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення пацієнту, як описано в Розділі 5.4, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або
Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5,
Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13,
Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 45-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3- фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), де рівні гемоглобіну пацієнта підтримують на рівні щонайменше приблизно 10,0 г/дл і на рівні або нижче приблизно 13,0 г/дл. У деяких таких варіантах здійснення рівні гемоглобіну підтримують на рівні щонайменше приблизно 11,0 60 г/дл і на рівні або нижче приблизно 13,0 г/дл. У деяких таких варіантах здійснення, рівні гемоглобіну підтримують на рівні щонайменше приблизно 11,0 г/дл і на рівні або нижче приблизно 12,0 г/дл. У деяких таких варіантах здійснення добова доза сполуки становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 415-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|амінороцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. У деяких конкретних варіантах здійснення дозу вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 00234) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення пацієнту, як описано в Розділі 5.4, що страждає на анемію, ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або
Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5,
Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13,
Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 45-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3- фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), де рівень гемоглобіну пацієнта підвищують щонайменше на приблизно 1,2 г/дл у порівнянні з вихідним рівнем гемоглобіну. У деяких таких варіантах здійснення, добова доза сполуки становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (Ії, Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, (5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінооцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти). У деяких таких варіантах здійснення добова доза
Зо становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. У деяких конкретних варіантах здійснення дозу вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 00235) У деяких варіантах здійснення введення сполуки, що має структуру Формули (1),
Формули (Ії), Формули (Ії), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, (5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінозоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), може бути припинено, якщо рівень гемоглобіну має значення 13,0 г/дл або вище. У деяких таких варіантах здійснення введення сполуки може бути відновлено, як тільки рівень гемоглобіну складе 12,5 г/удл або нижче. У деяких конкретних варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 00236) У деяких варіантах здійснення рівні гемоглобіну контролюють, і дозу сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІЇ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 4(5-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), можна регулювати на основі рівня гемоглобіну і/або змін рівня гемоглобіну. У деяких варіантах здійснення дозу можна регулювати або збільшуючи, або зменшуючи кількість сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (І), Формули (ЇЇ),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, (15-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), на 150 мг або навіть на 300 мг. У деяких конкретних варіантах здійснення дозу вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 5.7.2 Коригування доз
І00237| У деяких варіантах здійснення, дозу можна регулювати шляхом введення пацієнту, бо що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, яка являє собою /(5-(3З-хлорфеніл)-3-
гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііаміноюоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3; здійснюючи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім здійснюючи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта, при цьому, якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні становить менше ніж приблизно 10,0 г/дл, і рівень гемоглобіну знизився на менше ніж приблизно 0,5 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; або якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні становить менше ніж приблизно 10,0 г/дл, і рівень гемоглобіну змінився на величину аж до приблизно 0,4 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; або якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні між приблизно 10,0 і приблизно 10,9 г/дл, і рівень гемоглобіну знизився на менше ніж приблизно 0,5 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; тоді введення скоригованої добової дози сполуки, яка більше ніж початкова добова доза. У деяких таких варіантах здійснення скоригована добова доза сполуки на приблизно 150 мг більше, ніж початкова добова доза. 00238) У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, яка являє собою /(5-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііаміноюоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3; здійснюючи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім здійснюючи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта, при цьому, якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні становить менше ніж приблизно 10,0 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,5 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; або якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні між приблизно 10,0 і приблизно 10,9 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,5 г/дл у порівнянні с рівнем при першому вимірюванні; або якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні між приблизно 11,0 і приблизно 12,2 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на величину між приблизно 1,0 і приблизно 1,4 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; або якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні між приблизно 12,3 і приблизно 12,9 г/дл, і рівень гемоглобіну знизився приблизно на величину до 0,4 г/дл, або збільшився на величину до приблизно 0,4 г/дл у порівнянні з першим вимірюванням; або якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому
Зо вимірюванні між приблизно 12,3 і приблизно 12,9 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився приблизно на величину від 0,5 до приблизно 0,9 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; тоді введення скоригованої добової дози сполуки, яка менше, ніж початкова добова доза. У деяких таких варіантах здійснення, скоригована добова доза сполуки приблизно на 150 мг менше, ніж початкова добова доза. У деяких варіантах здійснення найнижчий рівень дози становить 150 мг на добу. Пацієнти, що знаходяться вже на самому нижньому рівні дози, будуть продовжувати приймати 150 мг на день, якщо тільки їх Нодб не збільшиться до 213,0 г/дл. 00239) У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, яка являє собою 45-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііаміноюоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3; здійснюючи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім здійснюючи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта, при цьому, якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні між приблизно 11,0 і приблизно 12,2 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,5 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; або якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні між приблизно 12,3 і приблизно 12,9 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на величину між приблизно 1,0 і приблизно 1,4 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; або якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні між приблизно 12,3 ії приблизно 12,9 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,5 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; тоді введення скоригованої добової дози сполуки, яка менше, ніж початкова добова доза. У деяких таких варіантах здійснення скоригована добова доза сполуки приблизно на 300 мг менше, ніж початкова добова доза. У деяких варіантах здійснення найнижчий рівень доз становить 150 мг на добу. Пацієнти, що знаходяться вже на самому нижньому рівні дози, будуть продовжувати приймати 150 мг на день, якщо тільки їх Нор не збільшиться до 213,0 г/дл. 00240) У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, яка являє собою 45-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііамінооцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3; здійснюючи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім здійснюючи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта, бо при цьому, якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні дорівнює або вище 13,0 г/дл, тоді введення скоригованої добової дози сполуки, яка менше, ніж початкова добова доза.
У деяких таких варіантах здійснення введення припиняють. У деяких таких варіантах здійснення введення буде припинено, якщо Ноб підніметься до г». 13 г/дл, і не буде відновлено доти, поки
НоБ не зменшиться до «12,5 г/дл. Фактори, які можуть тимчасово змінити рівень Ноб, повинні бути розглянуті до припинення введення доз. Ноб оцінюють кожні 2 тижня протягом цього періоду часу. (00241) У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, яка являє собою 45-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііамінооцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат; здійснюючи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім здійснюючи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта, при цьому, якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні дорівнює або вище 12,5 г/дл, тоді введення скоригованої добової дози сполуки, яка менше, ніж початкова добова доза. У деяких таких варіантах здійснення введення доз припиняють. У деяких таких варіантах здійснення введення буде припинено, якщо Нд підніметься до 212,5 г/дл, і не буде відновлено доти, поки Наб не зменшиться до «12,0 г/дл.
Фактори, які можуть тимчасово змінити рівень Ноб, повинні бути розглянуті до припинення введення доз. Нодб оцінюють кожні 2 тижня протягом цього періоду часу. (00242) У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, яка являє собою 45-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііамінодоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат; здійснюючи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім здійснюючи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта, при цьому, якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні дорівнює або вище 13,0 г/дл, якщо пацієнт є дорослим чоловіком, або 12,5 г/дл, якщо пацієнт є дорослою жінкою, тоді введення скоригованої добової дози сполуки, яка менше, ніж початкова добова доза. У деяких таких варіантах здійснення введення доз припиняють. У деяких таких варіантах здійснення введення буде припинено, якщо Нодр підніметься до г 13,0 г/дл, якщо пацієнт є дорослим чоловіком, або до г 12,5 г/дл, якщо пацієнт є дорослою жінкою, і не буде відновлено доти, поки Нар не зменшиться до «12,5 г/дл, якщо пацієнт є дорослим чоловіком, або до « 12,0 г/дл, якщо пацієнт є дорослою жінкою. Фактори, які
Зо можуть тимчасово змінити рівень Нодб, повинні бути розглянуті до припинення введення доз.
НоБб оцінюють кожні 2 тижня протягом цього періоду часу. (00243) У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, яка являє собою /(5-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііаміноюоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3; здійснюючи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім здійснюючи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта, при цьому, якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні менше ніж приблизно 9,5-10,5 г/дл або приблизно 9,75-10,25 г/дл, і рівень гемоглобіну знизився на менше ніж приблизно 0,2-0,8, приблизно 0,3-0,7 або приблизно 0,4-0,6 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; або якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні менше ніж приблизно 9,5-10,5 г/удл або приблизно 9,75-10,25 г/дл, і рівень гемоглобіну змінився до приблизно 0,1-0,7, приблизно 0,2-0,6 або приблизно 0,3-0,5 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; або якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні між приблизно 9,5-10,5 г/дл або приблизно 9,75-10,25 г/дл і приблизно 10,4-11,4 г/дл або приблизно 10,65-11,15 г/дл, і рівень гемоглобіну знизився на менше ніж приблизно 0,2-0,8, приблизно 0,3- 0,7 або приблизно 0,4-0,6 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; тоді введення скоригованої добової дози сполуки, яка більше ніж початкова добова доза. У деяких таких варіантах здійснення скоригована добова доза сполуки приблизно на 150 мг більше ніж початкова добова доза. (00244) У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, яка являє собою /(5-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііамінооцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3; здійснюючи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім здійснюючи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта, при цьому, якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні менше ніж приблизно 9,5-10,5 г/дл або приблизно 9,75-10,25 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,2-1,8, приблизно 1,3-1,7 або приблизно 1,4-1,6 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; або якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні між приблизно 9,5-10,5 або приблизно 9,75-10,25 г/дл і приблизно 10,4-11,4 г/дл або приблизно 60 10,65-11,15 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,2-1,8, приблизно
1,3-1,7 або приблизно 1,4-1,6 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; або якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні між приблизно 10,5-11,5 г/дл або приблизно 10,75-11,25 г/дл і приблизно 11,7-12,7 г/дл або приблизно 11,95-12,45 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на величину між приблизно 0,7-1,3, приблизно 0,8-1,2 або приблизно 0,9-1,1 г/дл і приблизно 1,1-1,7, приблизно 1,2-1,6 або приблизно 1,3-1,5 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; або якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні між приблизно 11,8-12,8 г/дл або приблизно 12,05-12,55 г/дл і приблизно 12,4-13,9 г/дл або приблизно 12,65-13,15 г/дл, і рівень гемоглобіну знизився приблизно на величину до 0,1-0,7, приблизно 0,2-0,6 або приблизно 0,3-0,5 г/дл або збільшився на величину до приблизно 0,1-0,7, приблизно 0,2-0,6 або приблизно 0,3-0,5 г/дл у порівнянні з першим вимірюванням; або якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні між приблизно 11,8-12,8 г/дл або приблизно 12,05-12,55 г/дл і приблизно 12,4-13,9 г/дл або приблизно 12,65-13,15 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився приблизно на 0,2-0,8, приблизно 0,3-0,7 або на величину від приблизно 0,4-0,6 до приблизно 0,6-1,2, приблизно 0,7-1,1 або приблизно 0,8-1,0 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; тоді введення скоригованої добової дози сполуки, яка менше, ніж початкова добова доза. У деяких таких варіантах здійснення скоригована добова доза сполуки приблизно на 150 мг менше, ніж початкова добова доза. У деяких варіантах здійснення найнижчий рівень дози становить 150 мг на добу. Пацієнти, що знаходяться вже на самому нижньому рівні дози, будуть продовжувати приймати 150 мг на день, якщо тільки їх Нар не збільшиться до г 12,0, 12,5 або 13,0 г/дл. (00245) У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, яка являє собою /(5-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііаміноюоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3; здійснюючи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім здійснюючи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта, при цьому, якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні між приблизно 10,5- 11,5 г/дл або приблизно 10,75-11,25 г/дл і приблизно 11,7-12,7 г/дл або приблизно 11,95-12,45 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,2-1,8, приблизно 1,3-1,7 або приблизно 1,4-1,6 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; або якщо рівень
Зо гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні між приблизно 11,8-12,8 г/дл або приблизно 12,05-12,55 г/дл і приблизно 12,4-13,9 г/дл або приблизно 12,65-13,15 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на приблизно 0,7-1,3, приблизно 0,8-1,2 або приблизно 0,9-1,1 г/дл і приблизно 1,1- 1,7, приблизно 1,2-1,6 або приблизно 1,3-1,5 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; або якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні між приблизно 11,8-12,8 г/дл або приблизно 12,05-12,55 г/дл і приблизно 12,4-13,9 г/дл або приблизно 12,65- 13,15 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,2-1,8, приблизно 1,3-1,7 або приблизно 1,4-1,6 г/дл у порівнянні з рівнем при першому вимірюванні; тоді введення скоригованої добової дози сполуки, яка менше, ніж початкова добова доза. У деяких таких варіантах здійснення скоригована добова доза сполуки приблизно на 300 мг менше, ніж початкова добова доза. У деяких варіантах здійснення найнижчий рівень дози становить 150 мг на добу. Пацієнти, що знаходяться вже на самому нижньому рівні дози, будуть продовжувати приймати 150 мг на день, якщо тільки їх НодБ не збільшиться до г 12,0, 12,5 або 13,0 г/дл. (00246) У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, яка являє собою 45-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3; здійснюючи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім здійснюючи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта, при цьому, якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні дорівнює або вище 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 або 14,0 г/дл, тоді введення скоригованої добової дози сполуки, яка менше, ніж початкова добова доза. У деяких таких варіантах здійснення введення доз припиняють. У деяких таких варіантах здійснення введення буде припинено, якщо Нар підніметься до 2 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 або 14,0 г/дл, і не буде відновлено доти, поки
Нор не зменшиться до « 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 або 13,5 г/дл. Фактори, які можуть тимчасово змінити рівень Ноб, повинні бути розглянуті до припинення введення доз. Нар оцінюють кожні 2 тижня протягом цього періоду часу.
І00247| У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, яка являє собою 45-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііаміноюоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3; здійснюючи перше вимірювання бо рівня гемоглобіну у пацієнта і потім здійснюючи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта,
при цьому, якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні дорівнює або вище 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 або 13,5 г/дл, тоді введення скоригованої добової дози сполуки, яка менше, ніж початкова добова доза. У деяких таких варіантах здійснення введення доз припиняють. У деяких таких варіантах здійснення введення буде припинено, якщо Нар підніметься до 2 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 або 13,5 г/дл, і не буде відновлено доти, поки
Нор не зменшиться до « 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5 або 13,0 г/дл. Фактори, які можуть тимчасово змінити рівень Ноб, повинні бути розглянуті до припинення введення доз. Нар оцінюють кожні 2 тижня протягом цього періоду часу. 00248) У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, яка являє собою 415-(3З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|Ііамінооцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3; здійснюючи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім здійснюючи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта, при цьому, якщо рівень гемоглобіну у пацієнта при другому вимірюванні дорівнює або вище 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 або 14,0 г/дл, якщо пацієнт є дорослим чоловіком, або 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 або 13,5 г/дл, якщо пацієнт є дорослою жінкою, тоді введення скоригованої добової дози сполуки, яка менше, ніж початкова добова доза. У деяких таких варіантах здійснення введення доз припиняють. У деяких таких варіантах здійснення введення буде припинено, якщо Нодр підніметься до 2» 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 або 14,0 г/дл, якщо пацієнт є дорослим чоловіком, або до 2 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 або 13,5 г/дл, якщо пацієнт є дорослою жінкою, і не буде відновлено доти, поки Нодб не зменшиться до х 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 або 13,5 г/дл, якщо пацієнт є дорослим чоловіком, або до « 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5 або 13,0 г/дл, якщо пацієнт є дорослою жінкою. Фактори, які можуть тимчасово змінити рівень Ноб, повинні бути розглянуті до припинення введення доз. Нар оцінюють кожні 2 тижня протягом цього періоду часу. Способи регулювання дози, описані в даній заявці, можна застосовувати в схемах лікування з застосуванням будь-якої сполуки, описаної в даній заявці, або будь-якої їхньої комбінації. (00249) Алгоритм дозування 00250) У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, як описано в Розділі 5.2, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3 (зокрема, у вигляді Сполуки 1 або 2; див. Розділ 6.2), проводячи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і згодом проводячи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і регулюючи дозу, як описано нижче. У деяких варіантах здійснення перше вимірювання є базовим вимірюванням. У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, яка являє собою Сполуку 1, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3, проводячи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і згодом проводячи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і регулюючи дозу, як описано нижче. 00251) У деяких варіантах здійснення рівні гемоглобіну можна визначити і контролювати, наприклад, через систему моніторингу НорБр НетоСцеФ протягом усього дослідження, щоб визначити, чи потрібно скоригувати дозу досліджуваного лікарського засобу. У деяких варіантах здійснення Нор можна вимірювати за допомогою НетоСицуеФ кожні 2 тижня для контролю необхідності коригування доз. У деяких варіантах здійснення Ноб можна вимірювати за допомогою НетоСиеф кожні 4 тижня, якщо тільки клінічно не показаний або не обгрунтований більш частий моніторинг на основі змін доз. У деяких варіантах здійснення Ноб можна вимірювати за допомогою НетоСицетф кожні 4, 6, 8, 10, 12 або 16 тижнів. У деяких варіантах здійснення рівень гемоглобіну також можна оцінити за допомогою загального аналізу крові (СВС) через центральну лабораторію для оцінювання ефективності і безпеки; однак, регулювання доз повинні бути засновані на одержаному на місці НетоСцефФ Нодь значенні. У деяких варіантах здійснення метою є збільшення і підтримка рівня Ноб 10-11 г/дл. У деяких варіантах здійснення метою є збільшення і підтримка рівня Нодб 10-12 г/дл. У деяких варіантах здійснення метою є збільшення і підтримка рівня Нодб 10-13 г/дл. 00252) У деяких варіантах здійснення Сполуку 1 вводять в складі, як описано в Розділі 5.3, конкретніше, у вигляді Сполуки 1 або 2 (див. Розділ 6.2), і дозують у відповідності з наступними рекомендаціями алгоритму коригування доз. При коригуванні терапії враховують швидкість підвищення, швидкість зниження і варіабельність Нор. Разове коливання рівня Ноб може не потребувати зміни дозування. 5.7.3. Процедура коригування доз у пацієнтів з хронічною хворобою нирок
І00253| У деяких варіантах здійснення дозування Сполуки 1 коригують під час курсу бо лікування пацієнта, як описано нижче. У деяких конкретних варіантах здійснення дозу регулюють для коригування анемії у пацієнта. У деяких конкретних варіантах здійснення пацієнт має хронічну хворобу нирок, що не потребує діалізу (НПД-ХХН). У конкретному варіанті здійснення Сполука 1 сформульована у вигляді Сполуки 1 або Сполуки 2. (00254) У деяких варіантах здійснення вихідне значення визначають безпосередньо перед першим введенням Сполуки 1. У деяких варіантах здійснення початкова добова доза, що вводиться пацієнтам, становить 300 мг/день. У деяких конкретних варіантах здійснення початкову добову дозу вводять у формі двох таблеток по 150 мг кожна. У деяких варіантах здійснення початкова добова доза, що вводиться пацієнтам, становить 450 мг/день. У деяких конкретних варіантах здійснення початкову добову дозу вводять у формі трьох таблеток по 150 мг кожна. У деяких конкретних варіантах здійснення початкову добову дозу вводять вранці. У деяких конкретних варіантах здійснення початкову добову дозу вводять у період між 7 і 14 годинами. 00255) У деяких варіантах здійснення добову дозу Сполуки 1 не збільшують частіше, ніж один раз на 4 тижня за період лікування. Зниження добової дози може відбуватися частіше, але слід уникати частого коригування доз. (00256) У деяких варіантах здійснення, якщо Нор не збільшився більше ніж на 0,5 г/дл вище вихідного значення після 4 тижнів лікування, добову дозу сполуки збільшують на 150 мг/день.
Добову дозу збільшують на 150 мг/день кожні 4 тижня, поки рівень Нодб не перевищить 10,0 г/дл (максимальна доза становить 600 мг/день). У деяких конкретних варіантах здійснення, якщо
Нор не збільшився більше ніж на 0,5 г/дл вище вихідного значення після 4 тижнів лікування добовою дозою Сполуки 1 пацієнта з НПД-ХХН, то добову дозу сполуки збільшують на 150 мг/день. У деяких конкретних варіантах здійснення добову дозу Сполуки 1 збільшують на 150 мг/день кожні 4 тижня доти, поки Нор у пацієнта з НПД-ХХН не буде вище 10,0 г/дл (максимальна доза становить 600 мг/день).
І00257| У деяких варіантах здійснення, якщо Ноб швидко росте під час лікування (наприклад, більше ніж на 1,0 г/дл за будь-який 2-тижневий період), добову дозу знижують на 150 мг/день. У деяких конкретних варіантах здійснення, якщо Нор у пацієнта з НПД-ХХН швидко росте під час лікування добовою дозою Сполуки 1 (наприклад, більше ніж на 1,0 г/дл за будь- який 2-тижневий період), добову дозу знижують на 150 мг/день.
І00258| У деяких варіантах здійснення, якщо Нор падає нижче 10,0 г/дл, добову дозу збільшують на 150 мг/день. У деяких конкретних варіантах здійснення, якщо Нодб у пацієнта з
НПД-ХХН падає нижче 10,0 г/дл під час лікування дозою Сполуки 1, добову дозу збільшують на 150 мг/день. 00259) У деяких варіантах здійснення, якщо рівень Нор перевищує 11,0 г/дл, лікування переривають доти, поки НобБ не знизиться до 10,5 г/дл або менше. Після цього, дозування відновлюють з добовою дозою, зниженою на 150 мг/день. У деяких конкретних варіантах здійснення, якщо рівень Нодб у пацієнта з НПД-ХХН перевищує 11,0 г/дл, лікування Сполукою 1 переривають доти, поки Ноб не знизиться до 10,5 г/дл або менше. Після цього введення
Сполуки 1 відновлюють з добовою дозою, зниженою на 150 мг/день. 00260) У деяких варіантах здійснення, якщо рівень Нор перевищує 12,0 г/дл, добову дозу знижують на 150 мг. У деяких варіантах здійснення, якщо рівень Наоб перевищує 13,0 г/дл, лікування переривають доти, поки Нодб не знизиться до 12,5 г/дл або менше. Після цього дозування відновлюють з добовою дозою, зниженою на 150 мг/день. У деяких конкретних варіантах здійснення, якщо рівень Ноб у пацієнта з НПД-ХХН перевищує 12,0 г/дл під час лікування добовою дозою Сполуки 1, дозу знижують на 150 мг/день. У деяких конкретних варіантах здійснення, якщо рівень Нодб у пацієнта з НПД-ХХН перевищує 13,0 г/дл, лікування
Сполукою 1 переривають доти, поки Нор не знизиться до 12,5 г/дл або менше. Після цього введення Сполуки 1 відновлюють з добовою дозою, зниженою на 150 мг/день. 00261) У деяких варіантах здійснення, якщо потрібна корекція доз для підтримки Нодб на бажаному рівні, добову дозу коригують на 150 мг/день. У деяких конкретних варіантах здійснення, якщо потрібна корекція доз Сполуки 1 для підтримки Нодб у пацієнта з НПД-ХХН на бажаному рівні, добову дозу коригують на 150 мг/день.
І00262| У деяких варіантах здійснення дозування Сполуки 1 коригують під час курсу лікування пацієнта, як описано нижче. У деяких конкретних варіантах здійснення добову дозу коригують для підтримувального лікування анемії у пацієнта. У деяких конкретних варіантах здійснення пацієнт має хронічну хворобу нирок, що не потребує діалізу (НПД-ХХН). У конкретному варіанті здійснення Сполука 1 сформульована у вигляді Сполуки 1 або Сполуки 2. (00263) У деяких варіантах здійснення вихідне значення визначають безпосередньо перед першим введенням Сполуки 1. У деяких варіантах здійснення початкова добова доза, що 60 вводиться пацієнтам, становить 300 мг/день. У деяких конкретних варіантах здійснення початкову добову дозу вводять у формі двох таблеток по 150 мг кожна. У деяких варіантах здійснення початкова добова доза, що вводиться пацієнтам, становить 450 мг/день. У деяких конкретних варіантах здійснення початкову добову дозу вводять у формі трьох таблеток по 150 мг кожна. У деяких конкретних варіантах здійснення початкову добову дозу вводять вранці. У деяких конкретних варіантах здійснення початкову добову дозу вводять у період між 7 і 14 годинами. (00264) У деяких варіантах здійснення добову дозу Сполуки 1, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3, не збільшують частіше, ніж один раз на 4 тижня за період лікування.
Зниження добової дози може відбуватися частіше, але слід уникати частого регулювання дози. 00265) У деяких варіантах здійснення, якщо потрібно регулювання дози для підтримки Нар на бажаному рівні, добову дозу сполуки коригують на 150 мг/день (максимальна добова доза становить 600 мг/день). У деяких конкретних варіантах здійснення, якщо потрібно регулювання дози для підтримки Ноб на бажаному рівні у пацієнта з НПД-ХХН, добову дозу Сполуки 1 коригують на 150 мг/день (максимальна доза становить 600 мг/день).
І00266| У деяких варіантах здійснення, якщо Нор падає нижче 10,0 г/дл, добову дозу збільшують на 150 мг/день. У деяких конкретних варіантах здійснення, якщо Нодб у пацієнта з
НПД-ХХН падає нижче 10,0 г/дл під час лікування дозою Сполуки 1, добову дозу збільшують на 150 мг/день.
І00267| У деяких варіантах здійснення, якщо рівень Нор перевищує 11,0 г/дл, лікування переривають доти, поки Ноб не знизиться до 10,5 г/дл або менше. Після цього дозування відновлюють з добовою дозою, зниженою на 150 мг/день. У деяких конкретних варіантах здійснення, якщо рівень Нодб у пацієнта з НПД-ХХН перевищує 11,0 г/дл, лікування Сполукою 1 переривають доти, поки Ноб не знизиться до 10,5 г/дл або менше. Після цього введення
Сполуки 1 відновлюють з добовою дозою, зниженою на 150 мг/день. 00268) У деяких варіантах здійснення, якщо рівень Нор перевищує 12,0 г/дл, добову дозу знижують на 150 мг/день. У деяких варіантах здійснення, якщо рівень Нор перевищує 13,0 г/дл, лікування переривають доти, поки Нодб не знизиться до 12,5 г/удл або менше. Після цього дозування відновлюють з добовою дозою, зниженою на 150 мг/день. У деяких конкретних варіантах здійснення, якщо рівень Нор у пацієнта з НПД-ХХН перевищує 12,0 г/дл під час лікування добовою дозою Сполуки 71, добову дозу знижують на 150 мг/день. У деяких конкретних варіантах здійснення, якщо рівень Нодб у пацієнта з НПД-ХХН перевищує 13,0 г/дл, лікування Сполукою 1 переривають доти, поки Нор не знизиться до 12,5 г/дл або менше. Після цього введення Сполуки 1 відновлюють з добовою дозою, зниженою на 150 мг/день. 00269) У деяких варіантах здійснення під час введення сполуки, що має структуру Формули (ЇЇ, Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, (1(5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3, дозу не потрібно збільшувати більше ніж один раз кожні 4 тижня, але знижувати можна частіше, при цьому уникаючи частої коригування доз. У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, проводячи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім проводячи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта через 4 тижня після цього, і якщо НдбЬ не збільшився більше ніж на 0,5 г/дл вище першого значення через 4 тижня, тоді вводять скориговану добову дозу сполуки, яка вище, ніж початкова добова доза, наприклад, відрегульована доза, яка на 150 мг вище, ніж початкова доза. У деяких варіантах здійснення, дозу можна додатково скоригувати, проводячи 1,2, 3, 4, 5 або більше наступних вимірювань рівня гемоглобіну у пацієнта, і якщо Нодб не збільшився більше ніж на 0,5 г/дл вище попереднього значення, тоді вводять пацієнту добову дозу сполуки, яка вище, ніж попередня добова доза. У деяких варіантах здійснення цей процес регулювання продовжують, поки рівень Нор не перевищить 10,0 г/дл. У деяких варіантах здійснення цей процес регулювання продовжують, поки рівень Нодб не перевищить 8,0 г/дл, 8,5, г/дл, 9,0 г/дл, 9,5 г/дл, 10,0 г/дл, 10,5 г/дл, 11,0 г/дл, 11,5 г/дл, 12,0 г/дл, 12,5 г/дл, 13,0 г/дл, 13,5 г/дл або 14,0 г/дл. У деяких варіантах здійснення максимальна добова доза сполуки становить 600 мг/день. У деяких варіантах здійснення максимальна добова доза сполуки становить 400 мг/день, 450 мг/день, 500 мг/день, 550 мг/день, 600 мг/день, 650 мг/день, 700 мг/день, 750 мг/день або 800 мг/день.
00270) У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, що має структуру Формули (Її),
Формули (Ії), Формули (Ії), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, (5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3, проводячи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім проводячи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і, якщо Но швидко росте (наприклад, більше ніж на 1 г/дл за будь-який 2-тижневий період), тоді вводять скориговану добову дозу сполуки, яка нижче, ніж початкова добова доза, наприклад, відрегульована доза, яка на 150 мг нижче, ніж початкова доза. 00271) У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, що має структуру Формули (1),
Формули (Ії), Формули (Ії), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, (5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3, проводячи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім проводячи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта, і, якщо рівень Ноб перевищує 11,0 г/дл, тоді введення скоригованої добової дози сполуки, яка нижче, ніж початкова добова доза. У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, проводячи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім проводячи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта, і, якщо рівень Нор перевищує 11,0 г/дл, тоді переривання введення добової дози, поки Ноб не знизиться до 10,5 г/дл або менше, потім поновлення лікування шляхом введення регульованої добової дози сполуки, яка нижче початкової добової дози. У деяких варіантах здійснення скоригована добова доза сполуки становить 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг або 600 мг. У деяких варіантах здійснення скоригована добова доза у 1,5 рази, 2 рази, 2,5 рази, З рази, 3,5 рази, 4 рази, 4,5 рази або 5 разів вище, ніж початкова доза. У деяких варіантах здійснення початкова доза у 1,5 рази, 2 рази, 2,5 рази, З рази, 3,5 рази, 4 рази, 4,5 рази або 5 разів вище, ніж скоригована доза. 00272) У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, що має структуру Формули (Її),
Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 4(5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, що вводиться в складі, як описано в Розділі 5.3, проводячи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім проводячи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта, і, якщо рівень Ноб перевищує 12,0 г/дл, тоді введення скоригованої добової дози сполуки, яка нижче, ніж початкова добова доза. У деяких варіантах здійснення дозу можна скоригувати шляхом введення пацієнту, що страждає на анемію, початкової добової дози сполуки, проводячи перше вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта і потім проводячи друге вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта, і, якщо рівень Ноб перевищує 13,0 г/дл, тоді переривання введення добової дози, поки Ноб знизиться до 12,5 г/дл або менше, потім поновлення лікування шляхом введення регульованої добової дози сполуки, яка нижче початкової добової дози. У деяких варіантах здійснення скоригована добова доза становить 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг або 600 мг. У деяких варіантах здійснення скоригована добова доза у 1,5 рази, 2 рази, 2,5 рази, З рази, 3,5 рази, 4 рази, 4,5 рази або 5 разів вище, ніж початкова доза. У деяких варіантах здійснення початкова доза у 1,5 рази, 2 рази, 2,5 рази, З рази, 3,5 рази, 4 рази, 4,5 рази або 5 разів вище, ніж скоригована доза. 60 5.7.4. Добові дози
(00273) У деяких варіантах здійснення добову дозу сполуки, що має структуру Формули (І),
Формули (Ії), Формули (Ії), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, (5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), можна збільшити після визначеного періоду часу, починаючи з дня, коли пацієнту призначають добову дозу сполуки. У деяких варіантах здійснення період часу становить від приблизно одного тижня до приблизно восьми тижнів, наприклад, від приблизно двох тижнів до приблизно семи тижнів, від приблизно трьох тижнів до приблизно шести тижнів або приблизно чотирьох тижнів. У деяких конкретних варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. (00274) У деяких варіантах здійснення добову дозу сполуки, що має структуру Формули (І),
Формули (Ії), Формули (Ії), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, (5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), можна скоригувати один раз протягом визначеного періоду часу. У деяких варіантах здійснення період часу становить від приблизно одного тижня до приблизно восьми тижнів, наприклад, від приблизно двох тижнів до приблизно семи тижнів, від приблизно трьох тижнів до приблизно шести тижнів або приблизно чотирьох тижнів. У деяких конкретних варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 00275) У деяких варіантах здійснення добову дозу сполуки, що має структуру Формули (І),
Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (У), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1,
Сполуки 2, Сполуки З, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гсгідрату (зокрема, (5-(З-хлорфеніл)-3- гідроксипіридин-2-карбонілІамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-
Зо гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), не збільшують, якщо рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж 1,2 г/дл у порівнянні з вихідним рівнем гемоглобіну. У деяких конкретних варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 5.7.5. Дозування і способи лікування анемії 00276) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, добової дози сполуки, яка являє собою сполуку, що має структуру Формули (І), Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М) або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 4(5-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти); вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта після введення добової дози сполуки, потім знову через деякий час, при цьому, коли рівень гемоглобіну у пацієнта становить менше ніж приблизно 10,0 г/дл, і рівень гемоглобіну знизився на менше ніж приблизно 0,5 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта становить менше ніж приблизно 10,0 г/дл, і рівень гемоглобіну змінився на величину аж до приблизно 0,4 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 10,0 і приблизно 10,9 г/дл, і рівень гемоглобіну знизився на менше ніж приблизно 0,5 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; введення скоригованої добової дози сполуки, яка приблизно на 150 мг більше, ніж добова доза. У деяких таких варіантах здійснення сполуку вводять один раз на добу, і її можна вводити перорально. У деяких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 450 мг, таким чином, коли добову дозу збільшують на приблизно 150 мг, скоригована добова доза становить приблизно 600 мг. У деяких варіантах здійснення, період часу становить від приблизно одного тижня до приблизно восьми тижнів, наприклад, від приблизно двох тижнів до приблизно семи тижнів, від приблизно трьох тижнів до приблизно шести тижнів або приблизно чотирьох тижнів. У деяких варіантах здійснення добову дозу можна збільшити або зменшити на приблизно 75 мг, приблизно 100 мг, приблизно 125 мг, приблизно 150 мг, приблизно 175 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг, приблизно 275 мг 60 або приблизно 300 мг. У деяких варіантах здійснення добову дозу можна збільшити або зменшити на величину між приблизно 75 мг і 300 мг, приблизно 100 мг і приблизно 300 мг, приблизно 125 мг і приблизно 300 мг, приблизно 150 мг і приблизно 300 мг, приблизно 175 мгі приблизно 300 мг, приблизно 200 мг і приблизно 300 мг, приблизно 225 мг і приблизно 300 мг, приблизно 250 мг і приблизно 300 мг або приблизно 275 мг і приблизно 300 мг. У деяких варіантах здійснення добову дозу можна збільшити або зменшити на величину між приблизно 75 мг і приблизно 250 мг, приблизно 100 мг і приблизно 225 мг або приблизно 125 м'гі приблизно 200 мг. У деяких варіантах здійснення, скоригована добова доза не перевищує 600 мг або 750 мг. У деяких конкретних варіантах здійснення дозу вводять в складі, як описано в
Розділі 5.3.
І00277| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, добової дози сполуки, яка являє собою сполуку, що має структуру Формули (І), Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М) або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 415-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|амінодоцтову кислоту); вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта після введення добової дози сполуки, потім знову через деякий час, при цьому, коли рівень гемоглобіну у пацієнта становить менше ніж приблизно 10,0 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,5 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 10,0 і приблизно 10,9 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,5 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 11,0 ї приблизно 12,2 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на величину між приблизно 1,0 і приблизно 1,4 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 12,3 і приблизно 12,9 г/дл, і рівень гемоглобіну знизився приблизно до 0,4 г/дл або збільшився на до приблизно 0,4 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 12,3 і приблизно 12,9 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився приблизно на 0,5 до приблизно 0,9 г/дл у
Зо порівнянні с рівнем, виміряним у більш ранній період часу, введення скоригованої добової дози сполуки, яка на 150 мг менше ніж добова доза. У деяких таких варіантах здійснення сполуку вводять один раз на добу, і її можна вводити перорально. У деяких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 450 мг, таким чином, коли добову дозу зменшують приблизно на 150 мг, скоригована добова доза становить приблизно 300 мг. У деяких варіантах здійснення період
З5 часу становить від приблизно одного тижня до приблизно восьми тижнів, наприклад, від приблизно двох тижнів до приблизно семи тижнів, від приблизно трьох тижнів до приблизно шести тижнів або приблизно чотирьох тижнів. У деяких варіантах здійснення добову дозу можна збільшити або зменшити приблизно на 75 мг, приблизно 100 мг, приблизно 125 мг, приблизно 150 мг, приблизно 175 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг, приблизно 275 мг або приблизно 300 мг. У деяких варіантах здійснення добову дозу можна збільшити або зменшити на величину між приблизно 75 мг і 300 мг, приблизно 100 мг і приблизно 300 мг, приблизно 125 мг і приблизно 300 мг, приблизно 150 мг і приблизно 300 мг, приблизно 175 мг і приблизно 300 мг, приблизно 200 мг і приблизно 300 мг, приблизно 225 мг і приблизно 300 мг, приблизно 250 мг і приблизно 300 мг або приблизно 275 мг і приблизно 300 мг. У деяких варіантах здійснення добову дозу можна збільшити або зменшити на величину між приблизно 75 мг і приблизно 250 мг, приблизно 100 мг і приблизно 225 мг або приблизно 125 м'гі приблизно 200 мг. У деяких варіантах здійснення скоригована добова доза не перевищує 600 мг або 750 мг. У деяких конкретних варіантах здійснення дозу вводять в складі, як описано в
Розділі 5.3. 00278) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи лікування анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, добової дози сполуки, яка являє собою сполуку, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М) або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 415-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти); вимірювання рівня гемоглобіну у пацієнта після введення добової дози сполуки, потім знову через деякий час, при цьому, коли рівень гемоглобіну у 60 пацієнта між приблизно 11,0 і приблизно 12,2 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,5 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 12,3 і приблизно 12,9 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на величину між приблизно 1,0 і приблизно 1,4 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу; або коли рівень гемоглобіну у пацієнта між приблизно 12,3 і приблизно 12,9 г/дл, і рівень гемоглобіну збільшився на більше ніж приблизно 1,5 г/дл у порівнянні з рівнем, виміряним у більш ранній період часу, введення скоригованої добової дози сполуки, яка приблизно на 300 мг менше, ніж добова доза. У деяких варіантах здійснення сполуку вводять один раз на добу, і її можна вводити перорально. У деяких варіантах здійснення добова доза становить 450 мг, таким чином, коли початкову добову дозу знижують приблизно на 300 мг, скоригована добова доза становить приблизно 150 мг. У деяких варіантах здійснення період часу становить від приблизно одного тижня до приблизно восьми тижнів, наприклад, від приблизно двох тижнів до приблизно семи тижнів, від приблизно трьох тижнів до приблизно шести тижнів або приблизно чотирьох тижнів. У деяких варіантах здійснення добову дозу можна збільшити або зменшити на приблизно 75 мг, приблизно 100 мг, приблизно 125 мг, приблизно 150 мг, приблизно 175 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг, приблизно 275 мг або приблизно 300 мг. У деяких варіантах здійснення добову дозу можна збільшити або зменшити на величину між приблизно 75 мг і 300 мг, приблизно 100 мг і приблизно 300 мг, приблизно 125 мг і приблизно 300 мг, приблизно 150 мг і приблизно 300 мг, приблизно 175 мг і приблизно 300 мг, приблизно 200 мг і приблизно 300 мг, приблизно 225 мг і приблизно 300 мг, приблизно 250 мг і приблизно 300 мг або приблизно 275 мг і приблизно 300 мг. У деяких варіантах здійснення добову дозу можна збільшити або зменшити на величину між приблизно 75 мг і приблизно 250 мг, приблизно 100 мг і приблизно 225 мг або приблизно 125 мг і приблизно 200 мг. У деяких варіантах здійснення скоригована добова доза не перевищує 600 мг або 750 мг. У деяких конкретних варіантах здійснення дозу вводять в складі, як описано в
Розділі 5.3. 00279) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, пов'язаної з ХХН, у пацієнта, що піддається гемодіалізу, як описано в Розділі 5.4, де зазначений спосіб включає введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІЇ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або
Зо сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2, приблизно за 8 годин, 7 годин, 6 годин, 5 годин, 4 години, З години, 2 години або 1 годину або приблизно 7 годин - 8 годин, 6 годин - 7 годин, 5 годин - 6 годин, 4 години - 5 годин, З години - 4 години, 2 години - З години, 1 годину - 2 години або до приблизно 1 години перед початком сеансу гемодіалізу. У деяких конкретних варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 00280) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, пов'язаної з ХХН, у пацієнта, що піддається гемодіалізу, як описано в Розділі 5.4, де зазначений спосіб включає введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2, два рази на тиждень, три рази на тиждень, чотири рази на тиждень, п'ять разів на тиждень, шість разів на тиждень, щодня, раз на два тижні, раз на три тижні, раз на чотири тижні або раз на два місяці або один раз на три місяці. У деяких конкретних варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3. 00281) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування анемії, пов'язаної з ХХН, у пацієнта, що піддається гемодіалізу, як описано в Розділі 5.4, де зазначений спосіб включає введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2, приблизно через 8 годин, 7 годин, б годин, 5 годин, 4 години, З години, 2 години або 1 годину або приблизно 7 годин - 8 годин, б годин - 7 годин, 5 годин - 6 годин, 4 години - 5 годин, З години - 4 години, 2 години - З години, 1 годину - 2 години або до приблизно 1 години після завершення сеансу гемодіалізу. У деяких конкретних варіантах здійснення сполуку вводять в складі, як описано в Розділі 5.3.
І00282| У деяких варіантах здійснення спосіб, представлений в даній заявці, додатково включає стадію моніторингу, на якій визначають концентрацію в сироватці метаболіту сполуки, бо що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (МУ), або бо сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2. У більш конкретних варіантах здійснення визначають концентрацію в сироватці фенольного-глюкуроніду і/або ацил-глюкуроніду сполуки, що має структуру Формули (ЇЇ, Формули (ІЇ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2. У ще більш конкретних варіантах здійснення визначають концентрацію в сироватці фенольного-глюкуроніду або ацил-глюкуроніду Сполуки 1, тобто Метаболіту 1 або Метаболіту 2. У деяких ще більш конкретних варіантах здійснення добову дозу регулюють згідно з концентрацією метаболіту в сироватці крові. У деяких конкретних варіантах здійснення дозу вводять в складі, як описано в
Розділі 5.3. 5.8. Комбінована терапія (00283) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування у пацієнта анемії, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок, як описано в Розділі 5.4, що включають введення сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІП),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, (15-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), в складі, описаному в даній заявці в Розділі 5.3, у комбінації з іншим лікарським засобом. Така комбінована терапія може бути досягнута шляхом одночасного, послідовного або роздільного дозування окремих компонентів лікування. Крім того, при введенні як компонента такої комбінованої терапії, сполука, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М) або сполука, вибрана зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 415-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), в складі, описаному в даній заявці в Розділі 5.3, і інший лікарський засіб можуть бути синергічними, таким чином, добова доза одного або обох компонентів може бути зменшена у порівнянні з дозою будь-якого компонента, який звичайно вводять як монотерапію. Альтернативно, при введенні як компонента такої комбінованої терапії, сполука, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполука, вибрана зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6,
Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 4(5-(3- хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3- гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), в складі, описаному в даній заявці в Розділі 5.3, і інший лікарський засіб можуть бути адитивними, таким чином, добова доза кожного з компонентів аналогічна або дорівнює дозі будь-якого компонента, який звичайно вводять як монотерапію. (00284) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування у пацієнта, як описано в Розділі 5.4, не-важкої анемії, викликаної хронічною хворобою нирок; анемії, викликаної хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу; не-важкої анемії, викликаної застійною серцевою недостатністю, і ідіопатичної анемії, пов'язаної з віковими змінами, що включають введення пацієнту, що страждає на анемію, добової дози інгібітору НІЕ- пролілгідроксилази або стабілізатора НІЕ-альфа, такого як сполука, що має структуру Формули (Ії, Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполука, вибрана зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9,
Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, сполуки, розкритої в даній заявці, такої як Сполука 1), в складі, описаному в даній заявці в Розділі 5.3, де сполуку вводять неперервно і/або без обмеження за часом, і де сполуку вводять з іншим лікарським засобом. 00285) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування у пацієнта анемії, як описано в Розділі 5.4, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок сполуки, що включають введення, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули (ПІ),
Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 та її фармацевтично прийнятної солі, бо сольвату або гідрату (зокрема, (15-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), в складі, описаному в даній заявці в Розділі 5.3, пацієнту, що страждає на анемію, де сполуку необов'язково вводять у комбінації з препаратом заліза, таким як сульфат заліза, глюконат заліза або фумарат заліза. У деяких таких варіантах здійснення препарат заліза вводять щонайменше через одну годину, щонайменше через дві години, щонайменше через три години, щонайменше через чотири години або навіть щонайменше через шість годин після введення сполуки. У деяких варіантах здійснення препарат заліза вводять у такій кількості, щоб підтримувати феритин на рівні між приблизно 50 нг/мл і приблизно 300 нг/мл. У деяких варіантах здійснення препарат заліза вводять перорально в добовій дозі щонайменше приблизно 50 мг елементарного заліза. У деяких варіантах здійснення, препарат заліза вводять перорально у дозуванні приблизно 50 мг елементарного заліза. У деяких варіантах здійснення, препарат заліза вводять внутрішньовенно. У деяких варіантах здійснення препарат заліза вводять неперервно і/або без обмеження за часом, наприклад, протягом більше 42 днів підряд. У деяких альтернативних варіантах здійснення препарат заліза вводять в міру необхідності так, щоб підтримувати феритин на рівні між приблизно 50 нг/мл і приблизно 300 нг/мл. У деяких таких варіантах здійснення добова доза сполуки становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІЇ),
Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2,
Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10,
Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 5-(3-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2- карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), в складі, описаному в даній заявці в Розділі 5.3. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг.
Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу.
І00286) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені способи для лікування у пацієнта анемії, як описано в Розділі 5.4, такої як анемія, викликана хронічною хворобою нирок сполуки, що включають введення сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (ІІ), Формули
Зо (І), Формули (ІМ) або Формули (МУ), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3,
Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11,
Сполуки 12, Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, (15-(3З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміно)оцтової кислоти або 2-(5-(3-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), в складі, описаному в даній заявці в Розділі 5.3, пацієнту, що страждає на анемію, як описано в Розділі 5.4, де сполуку необов'язково вводять у комбінації з засобом, що стимулює еритропоез (Е5А), таким як міметик еритропоетину. У деяких таких варіантах здійснення ЕБА являє собою гЕРО продукт, включаючи, але не обмежуючись цим, епоетин альфа, епоетин бета, дарбепоетин або пегінесатид. У деяких таких варіантах здійснення Е5А вводять як резервну терапію. У деяких альтернативних варіантах здійснення Е5ЗА вводять неперервно і/або без обмеження за часом, наприклад, протягом більше 42 днів підряд. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг, приблизно 300 мг, приблизно 450 мг, приблизно 600 мг або приблизно 750 мг сполуки, що має структуру Формули (І), Формули (Ії), Формули (ІІ), Формули (ІМ) або Формули (М), або сполуки, вибраної зі Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4,
Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 8, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12,
Сполуки 13, Метаболіту 1 або Метаболіту 2 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату (зокрема, 4(15-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|аміноюцтової кислоти або 2-(5- (З-фторфеніл)-3-гідроксипіколінамідо)оцтової кислоти), в складі, описаному в даній заявці в
Розділі 5.3. У деяких таких варіантах здійснення добова доза становить приблизно 150 мг,
БО приблизно 300 мг, приблизно 450 мг або приблизно 600 мг. Такі добові дози можна вводити перорально один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу, переважно один раз на добу. 6 ПРИКЛАДИ 6.1 Приклад 1: Сполука 1 для коригування анемії у суб'єктів з хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу.
І00287| Цей приклад описує рандомізоване відкрите, контрольоване активним препаратом порівняння дослідження З фаз для оцінювання ефективності і безпеки пероральної Сполуки 1 для коригування анемії у суб'єктів з хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу (НПД-
ХХН) у приблизно 1000 суб'єктів. Ефективність і безпеку Сполуки 1 порівнюють з дарбепоетином альфа для коригування і підтримки гемоглобіну (Нор) у суб'єктів з анемією внаслідок НПД-ХХН. (00288) Досліджувана популяція складається з суб'єктів віку 218 років з НПД-ХХН, оцінена швидкість клубочкової фільтрації (есєгв) « 60 мл/хв/1,73 м: і гемоглобін (Наб) «10,0 г/дл, яких не лікують засобом, що стимулює еритропоез (ЕБА). (00289) Після періоду скринінгу, що триває до 4 тижнів, суб'єктів, які відповідають усім критеріям включення і ніяким критеріям виключення, описаним нижче, рандомізовано ділять на групи введення 1:1 Сполуки 1 або дарбепоетину альфа. Рандомізація стратифікована по - Географічному регіону (США Г(О5) м5. Європейський Союз (ЕЦІ м5. Інші країни світу (КОУМІ). - Застійній серцевій недостатності (СНЕ), класифікованій Мем/ уогК Неагі Аззосіайоп, Класу 0 або І м5 ІІ або І. - НоБ при включенні в дослідження («9,5 м5 29,5 г/дл). (002901 Після рандомізації дослідження включає 4 періоди: - Період коригування (Тижні 0-23): початковий період досліджуваного лікування для коригування Нор. - Підтримувальний період (Тижні 24-52): період досліджуваного лікування, протягом якого ефективність оцінюють (первинний період оцінювання: Тижні 24-36; вторинний період оцінювання: Тижні 40-52). - Тривалий період лікування (Тижні 53-закінчення лікування), продовження досліджуваного лікування для оцінювання довготривалої безпеки. - Період подальшого спостереження (Закінчення лікуванняч4 тижня): візит після закінчення лікування (або особисто, або по телефону) для оцінювання безпеки. 00291) Розрахунковий час для повного набору приблизно 1000 рандомізованих суб'єктів становить 20 місяців, і очікувана середня тривалість подальшого періоду спостереження 1,8 року. Усі суб'єкти залишаються в дослідженні приблизно доти, поки не виникне 631 значних серцево-судинних ускладнень (МАСЕ) в цілому в 2 окремих НПД-ХХН дослідженнях, у цей момент суб'єктам призначають заключний візит, і дослідження завершується. Сайти повідомляються про дату закінчення глобального дослідження приблизно за З місяця до завершення дослідження (на підставі росту випадків МАСЕ в цілому для 2 досліджень), і потім
Зо вони інформують активних суб'єктів про дату закінчення глобального дослідження. (002921 Вибір і виключення суб'єктів (00293) Суб'єктів вибирають для дослідження на підставі наступних критеріїв включення і виключення.
І00294| Критерії включення. Суб'єкти повинні відповідати всім наступним критеріям включення, щоб бути придатними для участі в дослідженні: 1. Вік більше 18 років, включно; 2. Діагноз хронічної хвороби нирок з оціненою швидкістю клубочкової фільтрації (есе) х 60 мл/хв/1,73 ме під час скринінгового візиту, з застосуванням 2009 СпПпгопіс Кіапеу Оізеазе
Ерідетіоіоду СоїІарогайоп (СКО-ЕРІ) формули визначення креатиніну під час скринінгу, і не передбачається починати діаліз протягом 6 місяців після скринінгу; 3. Середнє значення НоБб під час скринінгу « 10,0 г/дл, визначене на підставі середнього від 2 НодЬ значень, виміряних центральною лабораторією під час скринінгу; 4. Сироватковий феритин 2 100 нг/мл з насиченням трансферину (Т5АТ) 2» 20 905 під час скринінгу; 5. Фолат і вітамін В:і2 2» нижньої границі норми під час скринінгу; 6. Розуміння процедур і вимог дослідження і надання письмової інформованої згоди і дозволу для розкриття закритої медичної інформації.
І00295| Критерії виключення. Суб'єкти, що мають одне з наступних, не вважаються придатними для участі в дослідженні:
БО 1. Анемія, викликана причиною іншою, ніж ХХН, або суб'єкти з активною кровотечею або недавньою крововтратою; 2. Суб'єкти з серпоподібноклітинною анемією, мієлодиспластичними синдромами, фіброзом кісткового мозку, гемобластозом, мієломою, гемолітичною анемією, таласемією або парціальною червоноклітинною аплазією кісткового мозку; 3. Трансфузія еритроцитів (КВС) протягом 4 тижнів до або під час скринінгу. 4. Внутрішньовенне (в/в) введення заліза протягом 4 тижнів до скринінгу; 5. Будь-який ЕБА (наприклад, рекомбінантний людський еритропоетин |ПЕРО| або дарбепоетин альфа) протягом 6 тижнів до скринінгу; 6. Аспартат-амінотрансфераза (А5Т)сироваткова глутамат-оксалоацетаттрансаміназа бо (ЗСОТ), аланін-амінотрансфераза (АІ Тусироваткова глютамат-піруваттрансміназа (ЗОРТ) або загальний білірубін » 2,0 х верхньої границі норми (ШІ-М) під час скринінгу. Суб'єкти, що мають в анамнезі синдром Жильбера, не виключаються; 7. Неконтрольована гіпертензія (підтверджений діастолічний артеріальний тиск » 110 мм рт.ст. або систолічний артеріальний тиск » 180 мм рт.ст.) під час скринінгу; 8. Важка серцева недостатність під час скринінгу (Мем уогКк Неагі Аззосіацноп Клас ІМ); 9. Гострий коронарний синдром (госпіталізація через нестабільну стенокардію або інфаркт міокарда), термінова коронарна реваскуляризація, госпіталізація через СНЕ або інсульт протягом 12 тижнів до скринінгу; 10. В анамнезі активний розвиток злоякісності протягом 2 років до скринінгу, за винятком видужання після резекції базально-клітинної карциноми шкіри, плоскоклітинної карциноми шкіри, карциноми шийки матки іп 5йи або резектованих доброякісних поліпів товстої кишки; 11. В анамнезі тромбоз глибоких вен (МТ) або емболія легенів (РЕ), що вимагають активного лікування, протягом 8 тижнів до скринінгу; 12. В анамнезі гемосидероз або гемохроматоз; 13. В анамнезі попередня трансплантація органів або планова трансплантація органів (суб'єкти в листі очікування на пересадження нирки не виключаються) або попередня трансплантація стовбурових клітин або кісткового мозку (трансплантація рогівки не виключається); 14. Застосування досліджуваного лікарського препарату або участь в дослідженні протягом 30 днів або 5 періодів напівжиття досліджуваного лікарського препарату (залежно від того, що більше) до скринінгового візиту; 15. Попередня участь в цьому дослідженні, приймання Сполуки 1 в іншому дослідженні або участь раніше в дослідженні з іншим інгібітором фактора пролілгідроксилази, що індукується гіпоксією, (НІЕ РНІ); 16. Вагітні або жінки, що годують. Жінки, здатні до дітородіння, які не можуть або не бажають використовувати прийнятий спосіб контрацепції; 17. Невазектомовані чоловіки, які не можуть або не бажають використовувати прийнятий спосіб контрацепції; 18. Будь-яка інша причина, яка на думку дослідника може зробити суб'єкта невідповідним для участі в дослідженні. (00296) Кінцеві точки ефективності
І00297| Кінцеві точки ефективності для цього дослідження визначаються наступним чином: (00298) Первинні - Середня зміна Ноб між базовою лінією (середній Но до лікування) і первинним періодом оцінювання (середній Наодр за тижні 24-36). 002991) Ключові вторинні - Середня зміна Ноб між базовою лінією (середній Но до лікування) і первинним періодом оцінювання (середній Наодр за тижні 24-36); - Частка суб'єктів з середнім Ноб між 10,0 і 12,0 г/дл (включно) в ході первинного періоду оцінювання (тижні 24-36); - Середня щотижнева доза внутрішньовенного (в/в) елементарного заліза, що вводиться від базової лінії до Тижня 52; - Частка суб'єктів, що приймають трансфузію(трансфузії) еритроцитів, від базової лінії до
Тижня 52. 003001 Інші вторинні - Прогресування ХХН на підставі зміни СЕК; - Відсоток Нд значень в цільовому діапазоні протягом підтримувального періоду (Тижні 24- ог); - Підвищення Но 21,0 г/дл від базової лінії; - Підтверджене Нодб значення «10,0 або »12,0 г/дл; - ЕБА резервна терапія; - Коригування доз; - Підтримка достатнього рівня заліза (що визначається як феритин 2100 нг/мл і Т5АТ » 20 Зо); - Лікування в/в введенням заліза.
ІООЗО1| Кінцеві точки безпеки (003021 Кінцеві точки безпеки для цього дослідження визначаються наступним: - МАСЕ, що визначаються як смертність з усіх причин, нефатальний інфаркт міокарда або нефатальний інсульт; 60 - Окремі компоненти МАСЕ;
смертність з усіх причин; нефатальний інфаркт міокарда; нефатальний інсульт; - Тромбоемболічні події: артеріальний тромбоз, ОМТ, РЕ або тромбоз судинного доступу; - Нрдр »12,0 г/дл, »13,0 г/дл або »14,0 г/дл; - Підвищення Ноб 21,0 г/дл протягом будь-якого 2-тижневого періоду або »2,0 г/дл протягом будь-якого 4-тижневого періоду; - Несприятливі події (АЕв5) і серйозні несприятливі події (ЗАЕ5); - Показники життєво важливих функцій і клінічних лабораторних досліджень.
І0ООЗОЗ| Лікування суб'єктів 003041 Суб'єктів рандомізовано ділять на групи 1:11, що одержують або 00305) Початкову дозу Сполуки 1:2 таблетки один раз на добу (300 мг/день); або
ІЇ00306| Початкову дозу дарбепоетину альфа (п/ш): на підставі схваленої місцевим регулювальним органом інструкції з застосування
Ї00307| Посібник з коригування доз - Усі групи лікування 00308) Введення доз починають з вихідного візиту, і першу дозу досліджуваного препарату (Сполука 1 або дарбепоетин альфа) вводять у дослідницькій установі після завершення інших базових процедур. Гемоглобін контролюють через НетоСцефФф точку вимірювального пристрою протягом усього періоду дослідження для визначення, потрібно чи ні скоригувати або призупинити введення дози досліджуваного лікування (Сполука 1 або дарбепоетин альфа). В тижні 0-12 Но вимірюють через НетоСиеФф кожні 2 тижня для контролю для коригування доз. З тижня 12 по тиждень 52 Нор контролюють через НетоСицетФф кожні 4 тижня. З тижня 53 до кінця дослідження Но продовжують контролювати через НетоСицеФф для визначення, потрібно чи ні скоригувати або призупинити введення дози досліджуваного засобу. Гемоглобін також оцінюють за допомогою загального аналізу крові (СВС) через центральну лабораторію для оцінювання ефективності і безпеки; коригування доз, однак, слід здійснювати на підставі одержаного на місці НетоСцеФф Нар значення.
І00309| Метою є підвищення і підтримка рівня Нор 10-11 г/дл в О5 і 10-12 г/дл в інших країнах протягом усього періоду дослідження.
Зо Ї00310| Коригування доз здійснюються під керуванням інтерактивною системою веб- відповіді (МУК) на підставі Но концентрації і запрограмованих алгоритмів коригування доз.
Запрограмований алгоритм коригування доз для Сполуки 1 дотримується посібника по коригуванню доз (див. нижче). Запрограмований алгоритм коригування доз для дарбепоетину альфа оснований на місцевій інструкції з застосування препарату.
ІЇ00311| При коригуванні лікування враховується швидкість підвищення Нор, швидкість зниження і варіабельність, а також клінічний стан суб'єкта (тобто недавно перенесене захворювання, дегідратація, об'ємне перевантаження і т.д.). У випадках виснажливих клінічних умов дослідник може вибрати дозу поза межами рекомендацій ІМУК системи для підтримки На в цільовому діапазоні. У таких випадках клінічні умови повинні бути задокументовані і зазначені в індивідуальній реєстраційній карті суб'єкта (СКЕ) 00312) Період коригування (Тижні 0-23) 00313) Сполуку 1 дозують у відповідності з наступним алгоритмом коригування доз: (00314) Алгоритм коригування доз для 5: - Не збільшувати дозу частіше ніж один раз на 4 тижня. Зменшувати дозу можна набагато частіше. Уникати частого коригування доз. - Якщо НдЬ не підвищився більше ніж на 0,5 г/дл вище вихідного значення через 4 тижня, збільшити дозу Сполуки 1 на 1 таблетку на день. Збільшувати дозу на 1 таблетку кожні 4 тижня, поки рівень Нор не перевищить 10,0 г/дл (максимальна добова доза Сполуки 1 становить 600 мг/день (4 таблетки|). - Якщо Нодб підвищується швидко (наприклад, більше ніж на 1 г/дл за кожний 2-тижневий період), зменшити дозу Сполуки 1 на 1 таблетку на день. - Якщо Нодб падає нижче 10,0 г/дл, збільшити дозу Сполуки 1 на 1 таблетку на день. - Якщо рівень Ноб перевищує 11,0 г/дл, призупинити введення Сполуки 1, поки Ноаб не знизиться до 10,5 г/дл або менше, тоді відновити введення Сполуки 1 на 1 таблетку на день менше. - Якщо коригування доз потрібно для підтримки Ноб на бажаному рівні, дозу Сполуки 1 коригують на 1 таблетку на день. (00315) Алгоритм коригування доз для інших країн, крім США: - Не збільшувати дозу частіше ніж один раз на 4 тижня. Зменшувати дозу можна набагато бо частіше. Уникати частого коригування доз.
- Якщо НдЬ не підвищився більше ніж на 0,5 г/дл вище вихідного значення через 4 тижня, збільшити дозу Сполуки 1 на 1 таблетку на день. Збільшувати дозу на 1 таблетку на день кожні 4 тижня, поки рівень Ноб не перевищить 10,0 г/дл (максимальна добова доза Сполуки 1 становить 600 мг/день (|4 таблетки)). - Якщо Нодб підвищується швидко (наприклад, більше ніж на 1 г/дл за кожний 2-тижневий період), зменшити дозу Сполуки 1 на 1 таблетку на день. - Якщо Нодб падає нижче 10,0 г/дл, збільшити дозу Сполуки 1 на 1 таблетку на день. - Якщо рівень Нор перевищує 12,0 г/дл, зменшити дозу Сполуки 1 на 1 таблетку на день.
Якщо рівень НоБ перевищує 13,0 г/дл, призупинити введення Сполуки 1, поки Нодб не знизиться до 12,5 г/дл або нижче, тоді відновити введення Сполуки 1 на 1 таблетку на день менше. - Якщо коригування доз потрібно для підтримки Ноб на бажаному рівні, дозу Сполуки 1 коригують на 1 таблетку на день. 00316) Суб'єктам, яких рандомізовано включили в групу введення дарбепоетину альфа, дози визначають з застосуванням ІМУК системи згідно з алгоритом коригування доз на підставі схваленої місцевої інструкції з застосування дарбепоетину альфа. Дозування дарбепоетину альфа не залежить від графіка візитів, і схему дозування можна перемкнути для відповідності місцевому стандарту лікування і відповідності специфічним для даної країни вказівкам по введенню дарбепоетину.
ІЇ00317| Підтримувальний період (Тижні 24-52) і тривалий період лікування (Тижні 53-
ЕОТ(завершення періоду терапії)):
І00318| Сполуку 1 слід продовжувати вводити згідно з алгоритмом коригування доз, як описано вище. 00319) Після періоду коригування подальші дози дарбепоетину альфа можна скоригувати для окремих суб'єктів на підставі схваленої інструкції з застосування дарбепоетину альфа спеціально для підтримки лікування. Місцевий стандарт лікування і регіональні/національні правила слід враховувати при лікуванні. 00320) Інструкції з введення
І00321| Сполука 1
І00322| Усі суб'єкти починають з 2 таблеток щодня (300 мг/день). Рівні доз Сполуки 1
Зо включають 150, 300, 450 і 600 мг (дозування в одній таблетці 150 мг). Кожний суб'єкт приймає свою першу дозу досліджуваного засобу в дослідницькій установі під час вихідного візиту. Потім досліджуваний засіб приймають один раз на добу на амбулаторній основі. Суб'єкти можуть приймати Сполуку 1 з їжею або без їжі. Дозу слід приймати приблизно у той самий час щодня, переважно між 7 годиною ранку і 2 годиною дня. Суб'єкта слід проінструктувати про приймання будь-якого перорального препарату заліза щонайменше за 2 години до або 2 години після приймання Сполуки 1. (00323) Дарбепоетин альфа
І00324| Дарбепоетин альфа вводять, зберігають і продають згідно зі схваленою місцевим регулювальним органом інструкцією. 00325) Поновлювальне введення заліза 00326) Дослідники повинні прописувати поновлювальне введення заліза, якщо це необхідно в процесі дослідження для підтримки феритину 2100 нг/мл і Т5АТ 220 95. Як правило, тільки пероральне залізо слід використовувати для лікування. Застосування внутрішньовенного заліза обмежено, і його слід вводити тільки тим суб'єктам, у яких документально підтверджена непереносимість перорального заліза і залізодефіцит (наприклад, феритин « 100 нг/мл і/або
ТАТ « 2095). Необхідно припинити внутрішньовенне введення заліза як тільки у суб'єкта більше не спостерігається дефіцит заліза (феритин 2100 нг/мл і Т5АТ 52095). Важливо відзначити: через те, що пероральне залізо потенційно може знижувати біодоступність Сполуки 1, досліджуваний засіб не слід вводити одночасно з пероральним препаратом заліза (включаючи мультивітаміни, що містять залізо). Суб'єкта слід проінструктувати про приймання будь-якого перорального препарату заліза щонайменше за 2 години до або 2 години після приймання Сполуки 1.
І00327| Рекомендації з застосування резервної терапії (00328) Для забезпечення безпеки досліджуваних суб'єктів і регламентування застосування резервної терапії в дослідженні, представлені наступні вказівки по застосуванню резервної терапії: 003291) 1. ЕБА резервна терапія: Починаючи з Тижня 6, суб'єктам в обох групах лікування дозволяється (хоча необов'язково) відновлювати їх Нор з застосуванням ЕЗА терапії, згідно з місцевим стандартом лікування. Коли це можливо, суб'єкт на Сполуці 1 повинен бути на бо максимальній дозі Сполуки 1 протягом 2 тижнів до ЕЗА резервної терапії. Суб'єкт на дарбепоетині альфа може як резервну терапію приймати інший ЕБА у відповідності зі стандартом лікування. Для визнання придатним для ЕБА резервної терапії, суб'єкт повинен задовольняти всім наступним умовам: - Суб'єкт відчуває клінічно значуще погіршення анемії або симптомів анемії (наприклад, втома, слабість, задишка, біль у грудях, потьмарення свідомості або запаморочення) у порівнянні з базовою лінією; - Нор у суб'єкта « 9,0 г/дл; і - Зниження ризику алоімунізації і/або інших пов'язаних з трансфузією еритроцитів ризиків є метою.
І00330| ЕБА резервну терапію слід вводити згідно з рекомендаціями місцевого органа і згідно з інструкціями з застосування або 5тРС. Під час приймання ЕБА резервної терапії суб'єкти повинні припинити приймати досліджуваний засіб. Контроль гемоглобіну здійснюють згідно з критеріями, зазначеними в розділі "Дози і схеми введення" протоколу випробування.
Е5А резервну терапію потрібно зупинити, коли Нодб 29 г/дл. Лікування досліджуваним засобом слід відновляти через наступні інтервали: - 2 дня після останньої дози епоетинової резервної терапії; - 7 днів після останньої дози дарбепоетин альфа резервної терапії; - 14 днів після останньої дози метокси поліетилен гліколь-епоетин бета резервної терапії. 00331) Після Е5А резервної терапії досліджуваний засіб слід відновити при тій самій дозі, яку використовували раніше, і коригувати згідно з посібником з коригування доз (розділ "Дози і схеми введення"). (00332) 2. Трансфузія еритроцитів: Дослідники повинні застосовувати місцеві інструкції, що стосуються трансфузії, при визначенні, робити чи ні трансфузію досліджуваному суб'єкту. Як правило, у випадку гострої або важкої втрати крові, трансфузію еритроцитів слід вводити згідно з клінічними показаннями. У менш важких випадках, але де може мати місце погіршення анемії або симптоми анемії від середньої тяжкості до тяжких, трансфузії еритроцитів припустимі за рішенням дослідника, беручи до уваги медичну необхідність. Досліджуваний засіб (Сполука 1 або дарбепоетин альфа) можна продовжувати приймати в період трансфузії. 6.2 Приклад 2: Сполука 1 для підтримки лікування анемії у суб'єктів з хронічною хворобою
Зо нирок, що не потребує діалізу. 00333) Цей приклад описує, рандомізоване відкрите, контрольоване активним препаратом порівняння дослідження З фази для оцінювання ефективності і безпеки пероральної Сполуки 1 для підтримувального лікування анемії у суб'єктів з хронічною хворобою нирок, що не потребує діалізу (НПД-ХХН) у приблизно 2100 суб'єктів. Ефективність і безпеку Сполуки 1 порівнюють з дарбепоетином альфа для підтримувального лікування анемії у суб'єктів з НПД-ХХН після перемикання зі звичайної Е5А терапії.
І00334| Досліджувана популяція складається з суб'єктів віку »18 років з НПД-ХХН, з оціненою швидкістю клубочкової фільтрації (есЕк) «х 60 мл/хв/1,73 мг і гемоглобіном (НодбБ) між 8,0 і 11,0 г/дл (включно) у США (5) і між 9,0 ї 12,0 г/дл (включно) в інших країнах, яких у даний період лікують від анемії засобом, що стимулює еритропоез (ЕЗА). 00335) Після періоду скринінгу, що триває до 4 тижнів, суб'єктів, які відповідають усім критеріям включення і ніяким критеріям виключення, описаним нижче, рандомізовано ділять на групи 1:1 введення Сполуки 1 або дарбепоетину альфа. Рандомізація стратифікована по - Географічному регіону (США (05) м5. Євросоюз ІЕЦІ м5. інші країни (КОМ). - Застійній серцевій недостатності (СНЕ) по класифікації Мем/ ХогК Неагі Авзосіацноп Класу 0 або І м5 ІІ або І. - НоБ при включенні в дослідження (« 10,0 м5 2» 10,0 г/дл). (00336) Після рандомізації процес дослідження включає З періоди: - Перехідний і підтримувальний період (Тижні 24-52): перемикання на досліджуване лікування для підтримки Нодб (Тижні 0-23), первинне оцінювання ефективності (Тижні 24-36) і вторинне оцінювання (ефективності Тижні 40-52). - Тривалий період лікування (Тижні 53-закінчення лікування) з продовженням досліджуваного лікування для оцінювання довготривалої безпеки. - Період подальшого спостереження (Закінчення лікуванняч4 тижня): візит після закінчення лікування (або особисто, або по телефону) для оцінювання безпеки.
І00337| Розрахунковий час для повного рандомізованого набору приблизно 2100 суб'єктів становить 20 місяців, і очікувана середня тривалість подальшого періоду спостереження 1,8 року. Усі суб'єкти залишаються в дослідженні приблизно доти, поки не виникне 631 значне серцево-судинне ускладнення (МАСЕ) в цілому у 2 окремих МОЮ ХХН дослідженнях, у цей бо момент суб'єктам призначають заключний візит, і дослідження завершується. Сайти повідомляються про дату закінчення глобального дослідження приблизно за З місяця до завершення дослідження (на підставі росту випадків МАСЕ в цілому для 2 досліджень), і потім вони інформують активних суб'єктів про дату закінчення глобального дослідження. 003381 Вибір і виключення суб'єктів 00339) Суб'єктів вибирають для дослідження на підставі наступних критеріїв включення і виключення.
Ї0О340| Критерії включення. Суб'єкти повинні відповідати всім наступним критеріями включення, щоб бути придатними для участі в дослідженні: 1. Вік більше 18 років, включно; 2. Діагноз хронічної хвороби нирок з оціненою швидкістю клубочкової фільтрації (есгмк) «х 60 мл/хв/1,73 ме під час скринінгового візиту, з застосуванням 2009 СпПпгопіс Кіапеу Оізеазе
Ерідетіоіоду СоїІарогайоп (СКО-ЕРІ) формули визначення креатиніну під час скринінгу, ії не передбачається починати діаліз протягом 6 місяців після скринінгу;
З. Підтримує в даний період приймання ЕЗА терапії, з останньою дозою, прийнятою протягом 8 тижнів до скринінгу; 4. Середнє значення НоБ під час скринінгу між 8,0 і 11,0 г/дл (включно) у США і між 9,0 і 12,0 г/дл (включно) в інших країнах, визначене на підставі середнього від 2 Нодр значень, виміряних центральною лабораторією під час скринінгу; 5. Сироватковий феритин » 100 нг/мл з насиченням трансферину(Т5АТ) 2» 20 95 під час скринінгу; 6. Фолат і вітамін В:і2 2 нижньої границі норми, виміряні під час скринінгу; 7. Розуміння процедур і вимог дослідження і надання письмової інформованої згоди і дозволу для розкриття закритої медичної інформації.
ЇОО341| Критерії виключення. Суб'єкти, що мають одне з наступних, не вважаються придатними для участі в дослідженні: 1. Анемія, викликана причиною, відмінною від ХХН, або суб'єкти з активною кровотечею або недавньою крововтратою; 2. Суб'єкти з серпоподібноклітинною анемією, мієлодиспластичними синдромами, фіброзом кісткового мозку, гемобластозом, мієломою, гемолітичною анемією, таласемією або
Зо парціальною червоноклітинною аплазією кісткового мозку; 3. Трансфузія еритроцитів (КВС) протягом 4 тижнів до або під час скринінгу. 4. Аспартат-амінотрансфераза (А5Т)сироваткова глутамат-оксалоацетаттрансаміназа (5О2ОТ), аланін-амінотрансфераза (АГ Ту/сироваткова глютамат-піруваттрансміназа (5ОРТ) або загальний білірубін »2,0 х верхня границя норми (ШІ-М) під час скринінгу. Суб'єкти, що мають в 35 анамнезі синдром Жильбера не виключаються; 5. Неконтрольована гіпертензія (підтверджений діастолічний артеріальний тиск 2110 мм рт.ст. або систолічний артеріальний тиск »180 мм рт.ст.) під час скринінгу; 6. Важка серцева недостатність під час скринінгу (Мем/ ХогК Неагі Авзосіайоп Клас ІМ); 7. Гострий коронарний синдром (госпіталізація через нестабільну стенокардію або інфаркт 40 міокарда), термінова коронарна реваскуляризація, госпіталізація через СНЕ або інсульт протягом 12 тижнів до скринінгу; 8. В анамнезі активний розвиток злоякісності протягом 2 років до скринінгу, за винятком видужання після резекції базально- клітинної карциноми шкіри, плоскоклітинної карциноми шкіри, карциноми шийки матки іп 5йи або резектованих доброякісних поліпів товстої кишки; 45 9. В анамнезі тромбоз глибоких вен (0ОМТ) або емболія легенів (РЕ), що вимагають активного лікування, протягом 8 тижнів до скринінгу; 10. В анамнезі гемосидероз або гемохроматоз; 11. В анамнезі попередня трансплантація органів або планова трансплантація органів (суб'єкти в листі очікування на пересадження нирки не виключаються) або попередня 50 трансплантація стовбурових клітин або кісткового мозку (трансплантація рогівки не виключається); 12. Застосування досліджуваного лікарського препарату або участь у дослідженні протягом днів або 5 періодів напівжиття досліджуваного лікарського препарату (залежно від того, що більше) до скринінгового візиту; 13. Попередня участь в цьому дослідженні, приймання Сполуки 1 в іншому дослідженні або участь раніше в дослідженні з іншим інгібітором фактора пролілгідроксилази, що індукується гіпоксією (НІЕ РНІ); 14. Вагітні або жінки, що годують. Жінки, здатні до дітородіння, які не можуть або не бажають використовувати прийнятий спосіб контрацепції;
15. Невазектомовані чоловіки, які не можуть або не бажають використовувати прийнятий спосіб контрацепції; 16. Будь-яка інша причина, яка на думку дослідника може зробити суб'єкта невідповідним для участі в дослідженні. 00342 Кінцеві точки ефективності (00343) Кінцеві точки ефективності для цього дослідження визначаються наступним чином: 00344) Первинні - Середня зміна Ноб між базовою лінією (середній Но до лікування) і первинним періодом оцінювання (середній Наодр за тижні 24-36). 00345) Ключові вторинні - Середня зміна Нодб між базовою лінією (середній Но до лікування) і первинним періодом оцінювання (середній Наодр за тижні 24-36); - Частка суб'єктів з середнім Ноб між 10,0 і 12,0 г/дл (включно) в ході первинного періоду оцінювання (тижні 24-36); - Середня щотижнева доза внутрішньовенного (в/в) елементарного заліза, що вводиться від базової лінії до Тижня 52; - Частка суб'єктів, що приймають трансфузію(трансфузії) еритроцитів, від базової лінії до
Тижня 52. (00346) Інші вторинні - Прогресування ХХН на підставі зміни в СЕК; - Відсоток Нд значень в цільовому діапазоні протягом підтримувального періоду (Тижні 24- ог); - Підтверджені Нодр значення «10,0 або »12,0 г/дл; - ЕБА резервна терапія; - Коригування доз; - Підтримка достатнього рівня заліза (визначеного як феритин 2100 нг/мл і Т5АТ 220 Об); - Лікування в/в введенням заліза. 00347 Кінцеві точки безпеки (00348) Кінцеві точки безпеки для цього дослідження визначаються наступним чином:
Зо - МАСЕ, визначені як смертність з усіх причин, нефатальний інфаркт міокарда або нефатальний інсульт; - Окремі компоненти МАСЕ; смертність з усіх причин; нефатальний інфаркт міокарда; нефатальний інсульт; - Тромбоемболічні події: артеріальний тромбоз, ОМТ, РЕ або тромбоз судинного доступу; - Нрдр »12,0 г/дл, »13,0 г/дл або »14,0 г/дл; - Підвищення Нодб на 21,0 г/дл протягом будь-якого 2-тижневого періоду або на »2,0 г/дл протягом будь-якого 4-тижневого періоду; - Несприятливі події (АЕ5) і серйозні несприятливі події (ЗАЕ5); - Показники життєво важливих функцій і клінічних лабораторних досліджень. 003491 Лікування суб'єктів 003501 Суб'єктів рандомізовано ділять на групи 1:1, що одержують або
І00351| Початкову дозу Сполуки 1:2 таблетки один раз на добу (300 мг/день); або 00352) Дарбепоетин альфа (5С), початкова доза наступна: - для суб'єктів, які вже на дарбепоетині, початковий режим дозування в дослідженні повинен бути оснований на попередньому режимі дозування. - для суб'єктів, що приймають інші ЕБА5, початкова доза дарбепоетину повинна бути основана на схваленій місцевим регулювальним органом інструкції з застосування.
Для всіх суб'єктів рекомендується не вводити ніякі додаткові дози ЕБА після скринінгового візиту 2 (5М2) і до візиту рандомізації.
Ї00ОЗ353)| Посібник з коригування доз - Усі групи лікування 00354) Введення доз починають з вихідного візиту, і першу дозу досліджуваного препарату (Сполука 1 або дарбепоетин альфа) вводять в дослідницькій установі після завершення інших базових процедур. Для всіх суб'єктів рекомендується не вводити ніякі додаткові дози Е5А після
ЗМ2 і до візиту рандомізації. Гемоглобін контролюють через НетоСцефФф точку вимірювального пристрою протягом усього періоду дослідження для визначення, потрібно чи ні скоригувати або призупинити введення дози досліджуваного лікування (Сполука 1 або дарбепоетин альфа). В тижні 0-12 Но вимірюють через НетоСиеФф кожні 2 тижня для контролю для коригування доз. З бо тижня 12 по тиждень 52 Ндр контролюють через НетоСиеф кожні 4 тижня. З тижня 53 до кінця дослідження Но продовжують контролювати через НетоСицеФф для визначення, потрібно чи ні скоригувати або призупинити введення дози досліджуваного лікування. Гемоглобін також оцінюють за допомогою загального аналізу крові (СВС) через центральну лабораторію для оцінювання ефективності і безпеки; однак, коригування доз слід здійснювати на підставі одержаного на місці НетоСциеФф Ноб значення. 00355) Метою є підтримка рівня Нодр 10-11 г/дл у США і 10-12 г/дл в інших країнах протягом усього періоду дослідження. 00356) Коригування доз здійснюються під керуванням інтерактивної системи веб-відповіді (ІМ/К) на підставі Нд концентрації і запрограмованих алгоритмів коригування доз.
Запрограмований алгоритм коригування доз для Сполуки 1 дотримується посібника по коригуванню доз (див. нижче). Запрограмований алгоритм коригування доз для дарбепоетину альфа оснований на місцевій інструкції з застосування препарату.
І00357| При коригуванні лікування враховується швидкість підвищення Ноб, швидкість зниження НодбЬ і варіабельність, а також клінічний стан суб'єкта (тобто недавно перенесене захворювання, дегідратація, об'ємне перевантаження і т.д.). У випадках виснажливих клінічних умов, дослідник може вибрати дозу поза межами рекомендацій ІМУК системи для підтримки Нд в цільовому діапазоні. У таких випадках клінічні умови повинні бути задокументовані і зазначені в індивідуальній реєстраційній карті суб'єкта (СЕРЕ) 00358) Сполуку 1 дозують у відповідності з наступним алгоритмом коригування доз:
І00359| Алгоритм коригування доз для США: - Не збільшувати дозу частіше ніж один раз на 4 тижня. Зменшувати дозу можна набагато частіше. Уникати частого коригування доз. - Якщо коригування доз потрібно для підтримки Ноб на бажаному рівні, дозу Сполуки 1 коригують на 1 таблетку на день (мінімальна доза Сполуки 1 150 мг/день (|! таблетка); максимальна добова доза Сполуки 1 становить 600 мг/день (4 таблетки)|). - Якщо Нор підвищується швидко (наприклад, » 1 г/дл за кожний 2-тижневий період), зменшити дозу Сполуки 1 на 1 таблетку на день. - Якщо Нодб падає нижче 10,0 г/дл, збільшити дозу Сполуки 1 на 1 таблетку на день. - Якщо рівень Ноб перевищує 11,0 г/дл, призупинити введення Сполуки 1, поки Нар не знизиться до 10,5 г/дл або нижче, потім відновити введення Сполуки 1 на 1 таблетку на день менше. (00360) Алгоритм коригування доз для інших країн: - Не збільшувати дозу частіше ніж один раз на 4 тижня. Зменшувати дозу можна набагато частіше. Уникати частого коригування доз. - Якщо коригування доз потрібно для підтримки Нор на бажаному рівні, дозу Сполуки 1 коригують на 1 таблетку на день (мінімальна добова доза Сполуки 1 150 мг/день (1 таблетка); максимальна добова доза Сполуки 1 становить 600 мг/день (4 таблетки)|). - Якщо Ндб підвищується швидко (наприклад, більше ніж на 1 г/дл за кожний 2-тижневий період), зменшити дозу Сполуки 1 на 1 таблетку на день. - Якщо Нодб падає нижче 10,0 г/дл, збільшити дозу Сполуки 1 на 1 таблетку на день. - Якщо рівень Нор перевищує 12,0 г/дл, зменшити дозу Сполуки 1 на 1 таблетку на день.
Якщо рівень НоБ перевищує 13,0 г/дл, призупинити введення Сполуки 1, поки Нор не знизиться до 12,5 г/дл або нижче, потім відновити введення Сполуки 1 на 1 таблетку на день менше. 00361) Для суб'єктів, рандомізовано розподілених в групу введення дарбепоетину альфа, початкову дозу визначають наступним чином: - Для суб'єктів, які вже на дарбепоетині, початковий режим дозування в дослідженні повинен бути оснований на попередньому режимі дозування. - Для суб'єктів, що приймають інші ЕБА5, початкова доза дарбепоетину повинна бути основана на схваленій місцевим регулювальним органом інструкції з застосування.
ІЇ00362| Після перерахування доз, дарбепоетин альфа вводять підшкірно (п/ш), з коригуванням доз, регульованим ІМУК системою, згідно з алгоритмом коригування доз, на підставі схваленої місцевої інструкції з застосування дарбепоетину альфа. Дозування дарбепоетину альфа не залежить від графіка візитів, і схему дозування можна перемкнути згідно з місцевим стандартом лікування і специфічними для даної країни вказівкам по введенню дарбепоетину. 00363) Інструкції з введення
Ї00364| Сполука 1
Усі суб'єкти починають з 2 таблеток щодня (300 мг/день). Рівні доз Сполуки 1 включають 150, 300, 450 і 600 мг (дозування в одній таблетці 150 мг). Кожний суб'єкт приймає свою першу 60 дозу досліджуваного засобу в дослідницькій установі під час вихідного візиту. Потім досліджуваний засіб приймають один раз на добу на амбулаторній основі. Суб'єкти можуть приймати Сполуку 1 з їжею або без їжі. Дозу слід приймати приблизно у той самий час щодня, переважно між 7 годиною ранку і 2 годинами дня. Суб'єкта слід проінструктувати про приймання будь-якого перорального препарату заліза щонайменше за 2 години до або 2 години після приймання Сполуки 1. 00366) Дарбепоетин альфа
І00367| Дарбепоетин альфа вводять, зберігають і продають згідно зі схваленою місцевим регулювальним органом інструкцією з застосування.
Ї00368| Поновлювальне введення заліза
ІЇ00369| Дослідники повинні прописувати поновлювальне введення заліза, якщо це необхідно, у процесі дослідження для підтримки феритину 2100 нг/мл і Т5АТ 520 95. Як правило, тільки пероральне залізо слід використовувати для лікування. Застосування внутрішньовенного заліза обмежено, і його слід вводити тільки тим суб'єктам, у яких документально підтверджена непереносимість перорального заліза і залізодефіцит (наприклад, феритин « 100 нг/мл і/або
ТЗАТ « 20 95). Припинення внутрішньовенного введення заліза необхідно, як тільки у суб'єкта більше не спостерігається дефіцит заліза (феритин 2100 нг/мл і Т5АТ 52095). Важливо відзначити: через те, що пероральне залізо потенційно може знижувати біодоступність Сполуки 1, досліджуваний засіб не слід вводити одночасно з пероральним препаратом заліза (включаючи мультивітаміни, що містять залізо). Суб'єкта слід проінструктувати про приймання будь-якого перорального препарату заліза щонайменше за 2 години до або 2 години після приймання Сполуки 1. 00370) Рекомендації з застосування резервної терапії
І00371| Для забезпечення безпеки досліджуваних суб'єктів і регламентування застосування резервної терапії в дослідженні, представлені наступні вказівки по застосуванню резервної терапії: 00372) 1. ЕБА резервна терапія: Починаючи з Тижня 6, суб'єктам в обох групах лікування дозволяється (хоча це необов'язково) відновлювати їх Нд з застосуванням Е5А терапії, згідно з місцевим стандартом лікування. Коли це можливо, суб'єкт на Сполуці 1 повинен бути на максимальній дозі Сполуки 1 протягом 2 тижнів до ЕБА резервної терапії. Суб'єкт на
Зо дарбепоетині альфа може як резервну терапію приймати інший ЕЗА згідно з стандартом лікування. Для визнання придатним для ЕЗА резервної терапії, суб'єкт повинен задовольняти всім наступним умовам: - Суб'єкт відчуває клінічно значуще погіршення анемії або симптомів анемії (наприклад, втома, слабість, задишка, біль у грудях, потьмарення свідомості або запаморочення) у порівнянні з базовою лінією; - Нор у суб'єкта « 9,0 г/дл; і - Зниження ризику алоімунізації і/або інших пов'язаних з трансфузією еритроцитів ризиків є метою. - ЕЗА резервну терапію слід вводити згідно з рекомендацією місцевого органа і згідно з інструкцією з застосування або 5тРС. Під час приймання ЕБЗА резервної терапії суб'єкти повинні припинити приймати досліджуваний засіб. Контроль гемоглобіну здійснюють згідно з критеріями, зазначеними в розділі "Дози і схеми введення" протоколу випробування. ЕБА резервну терапію потрібно зупинити, коли Нодб 29 г/дл. Лікування досліджуваним засобом слід відновити через наступні інтервали: - 2 дня після останньої дози епоетинової резервної терапії; - 7 днів після останньої дози дарбепоетин альфа резервної терапії; - 14 днів після останньої дози метокси поліетилен гліколь-епоетин бета резервної терапії. (00374) Після Е5А резервної терапії досліджуваний засіб слід відновити при тій самій дозі, яку використовували раніше, і коригувати згідно з посібником з коригування доз (розділ "Дози і схеми введення"). (00375) 2. Трансфузія еритроцитів: Дослідники повинні застосовувати місцеві інструкції, що стосуються трансфузії, при визначенні, робити чи ні трансфузію досліджуваному суб'єкту. Як правило, у випадку гострої або важкої втрати крові, трансфузію еритроцитів слід вводити згідно з клінічними показаннями. У менш важких випадках, але де може мати місце погіршення анемії або симптоми анемії від середньої тяжкості до важких, трансфузії еритроцитів припустимі за рішенням дослідника, беручи до уваги медичну необхідність. Досліджуваний засіб (Сполука 1 або дарбепоетин альфа) можна продовжувати приймати в період трансфузії. 6.3 Процедури випробування, схеми і аналіз даних для Прикладів 1 і 2 6.3.1 Статистичні аспекти бо 00376) Аналіз первинних кінцевих точок ефективності
Первинну кінцеву точку ефективності визначають як середню зміну Но від базової лінії (середній НодБб до лікування) до середнього Нор за тижні 24-36 (включно). У первинному аналізі використовують дисперсійний аналіз (АМОМА), стратифікований по рандомізаційним стратам, зі стратами, зваженими за розміром страт. 2-сторонній 95 95 довірчий інтервал розраховують для визначення різниці між групою введення Сполуки 1 і контрольною групою. Не меншу ефективність Сполуки 1 встановлюють, якщо нижня межа цього довірчого інтервалу г 0,5 г/дл. (00378) МАСЕ Аналіз
І00379| МАСЕ кінцеву точку (підтверджений результат) аналізують як час від першої дози досліджуваного засобу до першого МАСЕ. Суб'єктів, що не відчули підтверджені МАСЕ до завершення дослідження, цензурують за часом їх останнього оцінювання. 00380) Значне серцево-судинне ускладнення аналізують з застосуванням стратифікованої моделі пропорційних ризиків Коксу, де модель включає групу лікування. В цьому аналізі використовують рандомізацію з виділенням страт. Первинний МАСЕ аналіз відбувається при завершенні дослідження, і він оснований на всіх суб'єктах в популяції для оцінювання безпеки.
Оцінюють відношення ризиків (Сполука 1/контроль) разом з 95 95 довірчим інтервалом. Оскільки це індивідуальне дослідження не було підтримано для забезпечення незалежного оцінювання відношення ризиків для МАСЕ, цей інтервал вважається описовим. Час до першого МАСЕ також представляють графічно з застосуванням кривих Каплана-Мейєра.
І00381| Первинний аналіз для визначення МАСЕ здійснюють з застосуванням популяції для оцінювання безпеки. Ці аналізи повторюють з цензуруванням через 4 тижня після передчасного скасування досліджуваного засобу. Центр незалежного статистичного аналізу здійснює аналізи з метою підтримки Незалежного комітету з моніторингу даних (ІМС). 6.3.2 Процедури випробування і оцінювання 003821 Клінічні оцінювання
І00383| Наступні клінічні оцінювання здійснюють у процесі дослідження: (00384) Медичну карту, демографічну інформацію і дані фізичного обстеження (включаючи ріст) збирають при 5М2. Після 5М2, скорочено, необхідно здійснити симптом-спрямоване фізичне обстеження, на розсуд дослідника, згідно з клінічними показаннями. Показники життєво важливих функцій, включаючи частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск, збирають при
ЗМ1, 5М2, вихідному візиті, під час візитів у процесі дослідження і ЕЄОТ, і це потрібно зробити до взяття крові, якщо можливо. Масу тіла визначають у всіх суб'єктів при 5М2, у тиждень 12, 24, 36 і 52, щорічно після цього і під час візиту при закінченні лікування. Що стосується суб'єктів на дарбепоетині альфа, суб'єктів зважують для визначення доз згідно з місцевим стандартом лікування. Електрокардіограму з застосуванням 12-канального електрокардіографа (ЕКГ) роблять під час вихідного візиту, і дослідник перевіряє її на присутність ритмів потенційного клінічного занепокоєння. Під час кожного візиту після рандомізації суб'єкта слід спеціально опитати відносно виникнення якої-небудь потенційної події МАСЕ кінцевої точки з моменту останнього візиту дослідження. Починаючи з першої дози досліджуваного препарату (Сполука 1 або дарбепоетин альфа) і аж до кінця глобального дослідження (візит подальшого спостереження) дослідник і дослідницький персонал відслідковує одержані результати лабораторних і клінічних аналізів для кожного суб'єкта і опитує суб'єкта безпосередньо про несприятливі події. Усі препарати (як прописані, так і не прописані, включаючи вітаміни, лікарські трави, для місцевого застосування, інгаляційні і інтраназальні), прийняті протягом 30 днів до початку приймання досліджуваного засобу (Сполука 1 або дарбепоетин альфа) і аж до
ЕОТ візиту, повинні бути зареєстровані. 00385) Лабораторні оцінювання (00386) Наступні лабораторні оцінювання здійснюють у процесі дослідження:
Серологічний тест на вагітність здійснюють при 5М2 для жінок з репродуктивним потенціалом, і він повинен бути загальнодоступним і повинен бути негативним перш, ніж суб'єкт прийме першу дозу досліджуваного препарату. Загальний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули здійснюють на початку дослідження і два рази на рік в тижні 28, 52, 76, 104, 128, 156, 180, 208. При всіх інших намічених візитах, включаючи 5МІ1 і 5М2, здійснюють
СВС без лейкоцитарної формули. Загальний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули включає: Нодб, гематокрит, еритроцити, середній корпускулярний об'єм (МСМ), середній вміст гемоглобіну в еритроциті (МСН), середня концентрація гемоглобіну в еритроциті (МСНОС), розподілення еритроцитів за об'ємом (КОМІ), білі кров'яні тільця (МУВС) з підрахунком окремих видів лейкоцитів (нейтрофіли, лімфоцити, моноцити, еозинофіли, базофіли) і тромбоцити.
Гемоглобін, визначений по СВС у центральній лабораторії, використовують для оцінювання ефективності і безпеки, але не слід використовувати для коригування доз. Скоріше, для бо коригування доз слід використовувати рівень Нор, визначений за допомогою НетоСиеФф).
І00387| Для визначення прийнятності для участі в дослідженні в Прикладі 1, якщо Нд при
ЗМ1 на рівні 10,0-10,5 г/дл, 1 повторний аналіз СВС необхідно здійснити до 5М2. Якщо в повторному аналізі НодЬ »10,0 г/дл, суб'єкту не слід переходити до 5М2. Якщо Нд при ЗМІ 210,5 г/дл, суб'єкт не повинен бути допущений до будь-яких подальших процедур скринінгу у цей час. (00388) Для визначення прийнятності для участі в дослідженні в Прикладі 2, якщо Нодб при
ЗМ1 на рівні 11,1-11,5 г/дл у США або 12,1-12,5 г/дл в інших країнах, 1 повторний аналіз СВС необхідно здійснити до 5М2. Якщо в повторному аналізі НдЬ 211,0 г/дл у США або »12,0 г/дл в інших країнах, суб'єкту не слід переходити до 5М2. Якщо Ноб при 5М1 »11,5 г/дл у США або »12,5 г/дл в інших країнах, суб'єкт не повинен проходити подальші процедури скринінгу у цей час.
І00389| З застосуванням НетоСициеФ, Нор контролюють протягом усього періоду дослідження для визначення, потрібно чи ні скоригувати або призупинити введення дози досліджуваного лікування (Сполука 1 або дарбепоетин альфа), як описано в посібнику з дозування і по коригуванню доз. Автоматизований підрахунок кількості ретикулоцитів (як абсолютна, так і відсоток) здійснюють на початку дослідження і в Тижні 4, 12, 28 і 52. Зразки крові беруть під час вихідного візиту для оцінювання протромбінового часу (РТ), часткового тромбопластинового часу (РТТ) і міжнародного коефіцієнта нормалізації (ІМК). Зразок крові беруть при 5М2 для оцінювання рівнів фолатів і вітаміну В12. Довільно взяту одиничну пробу сечі слід брати в дослідницькій установі під час візиту включення для одержання відношення альбуміну до креатиніну в сечі (ЧАСК). Зразок крові на С-реактивний білок беруть під час візиту включення. 00390) Біохімічний аналіз сироватки: Зразки крові для біохімічного аналізу сироватки збирають при 5М2 ІПриклад 2 тільки)і, на початку дослідження і два рази на рік в Тижні 28, 52, 76, 104, 128, 156, 180, 208. Під час усіх інших намічених візитів: визначають сироватковий креатинін і ес. Біохімічний аналіз сироватки включає наступні визначення: натрій, калій, бікарбонат, хлорид, кальцій, магній, фосфор, глюкоза, креатинін, азот сечовини крові (ВОМ), креатинфосфокіназа (СРК), сечова кислота, альбумін і загальний білок. Примітка: коли спостерігається 25095 зниження ес від базової лінії, необхідно здійснити повторне вимірювання у центральній лабораторії протягом 30-60 днів.
Зо Ї00391| Зразки крові для оцінювання функції печінки беруть при 5М2, на початку дослідження, кожні 4 тижня аж до Тижня 28, кожні 8 тижнів з Тижня 28 по Тиждень 52, і два рази на рік з Тижня 53 до кінця дослідження. Зразки крові також беруть під час ЕОТ візиту. Тести функції печінки включають визначення: загального білірубіну, лужної фосфатази, АГ Т/5ОРТ,
А5ЗТ/5ООТ і лактатдегідрогенази (І ОН).
І00392| Зразки крові для оцінювання індексів вмісту заліза беруть при ЗМІ, на початку дослідження, кожні 4 тижня аж до Тижня 12, кожні 8 тижнів з Тижня 12 по Тиждень 52, і кожні 12 тижнів з Тижня 53 до кінця дослідження. Зразки крові також беруть під час ЕОТ візиту.
Оцінювання включають наступні індекси: феритин, залізо, ТІВС і Т5АТ. 003931 Зразки крові беруть під час вихідного візиту, під час візитів на Тижні 28 і Тижні 52 для оцінювання рівнів холестерину і тестують на наступні типи ліпідів: загальний холестерин, ліпопротеїни низької щільності (01), ліпопротеїни високої щільності (НОЇ) їі тригліцериди.
Зразки для аналізу біомаркерів (гепцидин, фактор росту судинного ендотелію (МЕСР)Ї) беруть під час вихідного візиту, під час візитів на Тижні 12, Тижні 28 і ЕОТ. Зразки крові для ЕРО аналізу одержують під час вихідного візиту і в Тижні 4, 12, 28 і 52.
І00394| Зразки плазми для РК оцінювання збирають для аналізу як на вихідну сполуку (Сполука 1), так і на її метаболіти тільки. Точки часу взяття зразків для РК включають Тижні 4, 12, 28 і 52. 00395) Додаткові зразки крові і сечі беруть під час вихідного візиту і на Тижні 28, які можна використовувати для діагностичного визначення біомаркерів (наприклад, факторів, пов'язаних з активацією НІ шляху). Суб'єктів також просять дати добровільну згоду на одержання і зберігання зразка крові для майбутніх генетичних аналізів (наприклад, ДНК, мРНК). 00396) Для прикладу 2 тільки: Тест стимуляції АСТН (косінтропін) здійснюють на початку дослідження і в Тижні 12 і 52 (або під час ЕОТ візиту, якщо суб'єкт постійно перериває приймання досліджуваного засобу передчасно до візиту на Тижні 52 дослідження) у підгрупі з 200 суб'єктів в Б. При здійсненні тесту стимуляції сироватковий кортизол вимірюють до введення синтетичного кортикотропного агента і знову через 30 і 60 хвилин після введення синтетичного кортикотропного агента. Косінтропін вводять у кількості 0,25 мг (повна ампула) в/в струминно. Залежно від результатів тесту можуть знадобитися вимірювання рано вранці кортизолу і АСТН для підтвердження клінічної значущості результатів для окремих суб'єктів. 60 6.3.3 План дій
ІЇ00397| Слід здійснити всі зусилля, щоб дотримуватися цього плану процедур, і всі оцінювання повинні бути здійснені при кожному візиті дослідження. (00398) Передскринінговий візит
Щоб звести до мінімуму кількість суб'єктів, що не пройшли скринінг, існує необов'язковий передскринінговий візит, який дає можливість суб'єкту перевірити НетоСцефФ Нор до проходження повного скринінгу. Для дослідження в Прикладі 1, якщо передскринінговий
НетоСиефФф Нодбь «10,0 г/дл, дослідний центр може приступити до 5М1, який переважно повинен відбуватися того самого дня, що і передскринінг. Для дослідження в Прикладі 2, якщо передскринінговий НетоСцеФф Наоб між 8,0 і 11,0 г/дл (включно) у США або між 9,0 і 12,0 г/дл (включно) в інших країнах, дослідний центр може приступити до 5М1, який переважно повинен відбуватися того самого дня, що і передскринінг. 00400 Скринінгові візити 00401) Період скринінгу становить максимально 28 днів. Два скринінгових візити (5М1 і 5М2) потрібно здійснити протягом 28 днів до початку введення доз (вихідний візит або День 1).
Повинно бути мінімум 4 дня між 2 скринінговими візитами і мінімум 4 дня між 5М2 і вихідним візитом. 004021 Скринінговий візит 1 (5М1): (00403) При 5М1, здійснюють наступні дії/процедури: - Інформована згода. Для дослідження в Прикладі 2: також включає додаткову необов'язкову згоду на додаткове дослідження функції надниркових залоз в підгрупі з 200 суб'єктів в ЕУ); - Перевірка критеріїв прийнятності; - Показники життєво важливих функцій, включаючи частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск (оцінюють в положенні сидячи після 5-хвилинного відпочинку і до взяття крові); - Лабораторні процедури: СВС (без лейкоцитарної формули); індекси вмісту заліза.
І00404| Для дослідження в Прикладі 1, якщо Ноб при 5М1 на рівні 10,0-10,5 г/дл, 1 повторний аналіз СВС необхідно здійснити до 5М2. Якщо при повторному аналізі Нодб 210,0 г/дл, суб'єкту не слід переходити до 5М2. Якщо Ндр при 5М1 на рівні 210,5 г/дл, суб'єкту не слід переходити до яких-небудь подальших скринінгових процедур у цей час. 00405) Для дослідження в Прикладі 2, якщо Нодб при 5МІ1 на рівні 11,1-11,5 г/дл у США або 12,1-12,5 г/дл в інших країнах, 1 повторний аналіз СВС необхідно здійснити до 5М2. Якщо при повторному аналізі Ноб »11,0 г/дл у США або »12,0 г/дл в інших країнах, суб'єкту не слід переходити до 5М2. Якщо Нор при 5МІ1 на рівні »11,5 г/дл у США або 212,5 г/дл в інших країнах, суб'єкту не слід переходити до яких-небудь подальших скринінгових процедур у цей час. 00406) Скринінговий візит 2 (5М2):
І00407| При 5М2, здійснюють наступні дії/процедури: - Перевірка критеріїв прийнятності; - фізичне обстеження; - Демографічні дані і медична карта; - Показники життєво важливих функцій, включаючи частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск (оцінюють у положенні сидячи після 5-хвилинного відпочинку і до взяття крові), а також ріст і масу тіла; - Лабораторні процедури: Рівні фолатів і вітаміну В12; СВС (без лейкоцитарної формули), біохімічний аналіз сироватки, включаючи сироватковий креатинін і есЕЕК; Тести функції печінки;
Серологічний тест на вагітність для жінок з репродуктивним потенціалом (придатним для випробування суб'єктам потрібно порадити використовувати прийнятний спосіб контрацепції); - Попереднє і поточне приймання лікарських засобів. (00408) Для дослідження в Прикладі 1, середнє від 2 Нодб значень з центральної лабораторії повинно бути «10,0 г/дл для визнання суб'єкта придатним для включення у випробування. Якщо
Нор суб'єкта не відповідає критерію включення після З5М1 і/або 5М2 ч/- один повторний аналіз
Нар, суб'єкта слід вважати таким, що не пройшов скринінг. (00409) Для дослідження в Прикладі 2, середнє від 2 Нодб значень з центральної лабораторії повинно бути між 8,0 і 11,0 г/дл (включно) у США або між 9,0 і 12,0 г/дл (включно) в інших країнах для визнання суб'єкта придатним для включення у випробування. Якщо Но суб'єкта не відповідає критерію включення після 5М1 і/або 5М2 47- один повторний аналіз Нор, суб'єкта слід вважати таким, що не пройшов скринінг. 00410) Повторне тестування суб'єкта
004111 Суб'єктів, які первісно не були визнані придатними для випробування на підставі результатів лабораторних тестів, можна повторно протестувати один раз протягом 28-денного періоду скринінгу, на розсуд дослідника. (00412) Повторний скринінг суб'єкта: 00413) Суб'єктів, що не задовольняють критеріям відповідності для Нар або ес у період скринінгу, можна розглядати для повторного скринінгу на розсуд дослідника, якщо він вважає, що статус суб'єкта покращився, і що суб'єкт тепер може претендувати на участь у випробуванні.
Крім того, суб'єктів, які не були визнані придатними для випробування на підставі низьких значень Т5АТ, феритину, фолату або В12, можна розглядати для повторного скринінгу після приймання замісної терапії. Скринінг обмежується З спробами (Скринінг і 2 додаткові спроби повторного скринінгу). (00414) Вихідний візит (День 1): 00415) Вихідний візит потрібно здійснити протягом 28 днів після 2 скринінгових візитів (5М1 і
ЗУг), і повинен бути мінімальний проміжок 4 дня між останнім скринінговим візитом (5М2) і вихідним візитом. (00416) При вихідному візиті здійснюють наступні дії/процедури: - Рандомізація; - 12-канальна ЕКГ (до визначення показників життєво важливих функцій і взяття крові); - Показники життєво важливих функцій, включаючи частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск (оцінюють у положенні сидячи після 5-хвилинного відпочинку і до взяття крові); - Лабораторні процедури: Довільно взята одинична проба сечі для чЧАСЕ; Проби на коагуляцію; С-реактивний білок; СВС (у тому числі з підрахунком лейкоцитарної формули);
Кількість ретикулоцитів; Біохімічний аналіз сироватки і есЕК; Тести функції печінки; Індекси вмісту заліза; Ліпідний профіль; ЕРО; Біомаркери (гепцидин, МЕСЕ); Діагностичні зразки; для дослідження в Прикладі 2 тільки: Тест стимуляції АСТН (косінтропін) (для підгрупи суб'єктів в
ЕВ) - Перевірка медичної карти на нові стану після скринінгового візиту; - Приймання лікарських засобів після скринінгового візиту;
Зо - Оцінювання досліджуваного засобу і процедури:
Суб'єкт повинен прийняти першу дозу досліджуваного засобу в дослідницькій установі під час візиту включення;
НоБ, визначений за допомогою НетосСпеФ), для початку приймання доз;
Видача Сполуки 1;
Видача дарбепоетину альфа (згідно з місцевими інструкціями з застосування препарату);
Пероральне поновлювальне введення заліза, якщо це необхідно, для підтримки феритину 2100 нг/мл і Т5АТ 220 95 (згідно з місцевими інструкціями з застосування препарату; див. Розділ 8.4.6 Поновлювальне введення заліза); - АЕ оцінювання, якщо це необхідно (після приймання першої дози досліджуваного препарату).
І00417| Рік 1 Візити в період лікування (День 2 аж до Тижня 52): (00418) Протягом 1 року під час візитів у період лікування в Тижні 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 і 52 здійснюють наступні дії/процедури: - Показники життєво важливих функцій, включаючи частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск (оцінюють у положенні сидячи після 5-хвилинного відпочинку і до взяття крові); - Визначення маси тіла (Тижні 12, 24, 36 і 52); - Лабораторні процедури: СВС (Тижні 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 і 52; з підрахунком лейкоцитарної формули в Тижні 28 і 52); Кількість ретикулоцитів (Тижні 4, 12, 281 52); Біохімічний аналіз сироватки (Тижні 28 і 52); сироватковий креатинін і есгК (Тижні 4, 8, 12, 20, 36 і 44; також у Тижні 28 і 52 як частина біохімічного аналізу сироватки); Тести функції печінки (Тижні 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 36, 44 і 52); Індекси вмісту заліза (Тижні 4, 8, 12, 20, 28, 36, 44 і 52); Ліпідний профіль (Тижні 28 і 52); ЕРО (Тижні 4, 12, 28 і 52); Біомаркери (Тижні 12 і 28);
РК (Тижні 4, 12, 28 і 52; зразки слід брати тільки у суб'єктів, рандомізовано розподілених у групу
Сполуки 1); Діагностичні зразки (Тиждень 28); для дослідження в Прикладі 2 тільки: Тест стимуляції АСТН (косінтропін) (Тижні 12 і 52 для підгрупи суб'єктів в ЕО); - Реєстрація дати і часу приймання суб'єктом останньої дози Сполуки 1 до взяття РК зразка (Тижні 4, 12, 28 і 52); - Оцінювання безпеки: АЕ оцінювання; збір даних про трансфузії еритроцитів і ЕБА резервну бо терапію; Збір даних терапевтичної флеботомії; Опитувач для оцінювання МАСЕ кінцевої точки;
Оцінювання і процедури лікування: Перевірка супутніх лікарських препаратів; Наоб, визначений за допомогою НетосСипеФф, для коригування доз; Перевірка виданих раніше упаковок ліків - Перевірку виданих раніше упаковок досліджуваного засобу (Сполука 1 або дарбепоетин альфа) слід здійснювати згідно з фармацевтичним посібником; Видача Сполуки 1, якщо це необхідно; Видача дарбепоетину альфа (згідно з місцевими інструкціями з застосування препарату); Поновлювальне введення заліза, якщо це необхідно для підтримки феритину 2100 нг/мл і Т5АТ 220 95 (згідно з місцевими інструкціями з застосування препарату). (004191 Рік 2, Візити в період лікування (Тижні 53 до 104) (00420) Протягом 2 року під час візитів у період лікування в Тижні 64, 76, 88 і 104 здійснюють наступні дії/процедури: - Показники життєво важливих функцій, включаючи частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск (оцінюють у положенні сидячи після 5-хвилинного відпочинку і до взяття крові); - Визначення маси тіла (Тиждень 104); - Лабораторні процедури: СВС (Тижні 64, 76, 88 і 104; з підрахунком лейкоцитарної формули в Тижні 76 і 104); Біохімічний аналіз сироватки, включаючи сироватковий креатинін і есЕК (для дослідження в Прикладі 1: Тижні 64, 76 і 104. Для дослідження в Прикладі 2: Тижні 76 і 104);
Тести функції печінки (Тижні 76 і 104); Індекси вмісту заліза (Тижні 64, 76, 88 і 104); - Оцінювання безпеки: АЕ оцінювання; збір даних про трансфузії еритроцитів і ЕБА резервну терапію; Збір даних про терапевтичну флеботомію; Опитувач для оцінювання МАСЕ кінцевої точки; - Оцінювання і процедури лікування: Перевірка супутніх лікарських препаратів; Ноб, визначений за допомогою НетосСипеФф, для коригування доз; Перевірка виданих раніше упаковок ліків: Перевірку виданих раніше упаковок досліджуваного засобу (Сполука 1 або дарбепоетин альфа) слід здійснювати згідно з фармацевтичним посібником; Видача Сполуки 1, якщо це необхідно; Видача дарбепоетину альфа (згідно з місцевими інструкціями з застосування препарату); Поновлювальне введення заліза для підтримки феритину 2100 нг/мл і Т5АТ 220 Фо (згідно з місцевими інструкціями з застосування препарату); (004211 Рік 3/4 Візити в період лікування (Тижні 116 до 208)
Зо (00422| Протягом 3/4 року під час візитів у період лікування в Тижні 116, 128, 140, 156, 168, 180, 192 і 208 здійснюють наступні дії/процедури: - Показники життєво важливих функцій, включаючи частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск (оцінюють у положенні сидячи після 5-хвилинного відпочинку і до взяття крові); - Визначення маси тіла (Тижні 156 і 208); - Лабораторні процедури: СВС (Тижні 116, 128, 140, 156, 168, 180, 192 і 208; з підрахунком лейкоцитарної формули в Тижні 128, 156, 180 ї 208); Біохімічний аналіз сироватки, включаючи сироватковий креатинін і ес (Тижні 128, 156, 180 і 208); Тести функції печінки (Тижні 128, 156, 180 і 208); Індекси вмісту заліза (Тижні 116, 128, 140, 156, 168, 180, 192 і 208); - Оцінювання безпеки: АЕ оцінювання; збір даних про трансфузії еритроцитів і ЕБА резервну терапію; Збір даних про терапевтичну флеботомію; Опитувач для оцінювання МАСЕ кінцевої точки; - Оцінювання і процедури лікування: Перевірка супутніх лікарських препаратів; Ноб, визначений за допомогою НетосСипеФф, для коригування доз; Перевірка виданих раніше упаковок ліків - Перевірку виданих раніше упаковок досліджуваного засобу (Сполука 1 або дарбепоетин альфа) слід здійснювати згідно з фармацевтичним посібником; Видача Сполуки 1, якщо це необхідно; Видача дарбепоетину альфа (згідно з місцевими інструкціями з застосування препарату); Поновлювальне введення заліза для підтримки феритину 2100 нг/мл і Т5АТ 220 Фо (згідно з місцевими інструкціями з застосування препарату); (00423) Візит при закінченні лікування
І00424| Оцінювання закінчення лікування здійснюють, коли дослідження завершено.
Суб'єкти, які передчасно перервали приймання досліджуваного засобу з будь-якої причини, повинні продовжувати всі подальші визначені протоколом візити дослідження і повинні постійно спостерігатися згідно з Планом Дій протягом усього дослідження. (00425) При ЕОТ візиті здійснюють наступні дії/процедури: - Показники життєво важливих функцій, включаючи частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск (оцінюють у положенні сидячи після 5-хвилинного відпочинку і до взяття крові), а також масу тіла; - Лабораторні процедури: СВС (без лейкоцитарної формули); сироватковий креатинін і бо есЕК; Тести функції печінки; Індекси вмісту заліза; Біомаркери (гепцидин, МЕСБЕ); для дослідження в Прикладі 2 тільки: Тест стимуляції АСТН (косінтропін) (цей тест слід здійснювати тільки під час ЕОТ візиту для суб'єктів, що брали участь у додатковому дослідженні функції надниркових залоз і які постійно переривали приймання досліджуваного засобу передчасно до візиту дослідження на Тижні 52); - Оцінювання безпеки: АЕ оцінювання; збір даних про трансфузії еритроцитів і ЕБА резервну терапію; Збір даних про терапевтичну флеботомію; Опитувач для оцінювання МАСЕ кінцевої точки; - Реєстрація супутніх лікарських препаратів; - Перевірка виданих раніше упаковок ліків: Перевірку виданих раніше упаковок досліджуваного засобу (Сполука 1 або дарбепоетин альфа) слід здійснювати згідно з фармацевтичним посібником; (00426) Візит подальшого спостереження (00427) Візит подальшого спостереження слід здійснювати персонально або по телефону через 4 тижня після ЕОТ візиту. Здійснюють наступні дії/процедури: - АЕ оцінювання; - Збір даних про трансфузії еритроцитів і ЕЗА резервну терапію; - Збір даних про терапевтичну флеботомію; - Опитувач для оцінювання МАСЕ кінцевої точки. 6.3.4 Аналіз даних
І00428| Аналізи ефективності (004291) Первинні кінцеві точки ефективності, а також усі ключові і інші вторинні кінцеві точки зводять разом з застосуванням описової статистики по групі лікування, а також по візиту дослідження і/або періоду аналізу, залежно від обставин. Середні значення НОоБ, а також інші вибрані параметри ефективності наносять на графік проти візитів/періодів дослідження з групи лікування. 00430) Аналіз первинних кінцевих точок ефективності
І00431| Первинна кінцева точка ефективності визначається як середня зміна Нор від базової лінії (середній Нор до лікування) до середнього Нодб за тижні 24-36 (включно).
І00432| Первинний аналіз первинної кінцевої точки ефективності
Зо Ї00433| Первинний аналіз включає застосування дисперсійного аналізу (АМОМА), стратифікованого по рандомізаційним стратам. У цій моделі страта-специфічні відмінності між лікуваннями поєднують з застосуванням значень маси тіла пропорційних розміру страти. 2- сторонній 95 95 довірчий інтервал для визначення різниці між групою введення Сполуки 1 і групою введення дарбепоетину альфа одержують з цієї моделі. Не меншу ефективність
Сполуки 1 відносно дарбепоетину альфа встановлюють шляхом порівняння нижньої межі 95 95 довірчого інтервалу для визначення різниці між групами лікування (Сполука 1 мінус дарбепоетин альфа), одержаного з цієї моделі, з межею не меншої ефективності -0,5 г/дл. (00434) Первинний аналіз здійснюють з застосуванням повної популяції, що аналізується, і призначеного лікування. Усі дані, зібрані в процесі дослідження для суб'єктів, включених у повну популяцію, що аналізується, під час аналізу, включаючи дані, зібрані в будь-якій точці після початку резервної терапії, а також після передчасного скасування лікування досліджуваним засобом, використовують для первинного аналізу. Пропущені дані обробляють з застосуванням повернення до підстановки вихідного значення (Приклад 1) або Но даних, найбільше близьких до періоду оцінювання (Приклад 2). 00435) У регіонах, де дозвіл регуляторного органа не вимагає формального аналізу МАСЕ, аналізи ефективності і безпеки можна здійснювати опо завершенню 52 тижнів пострандомізаційного спостереження у достатньої кількості суб'єктів для підтвердження реєстрації у цьому регіоні. Подробиці можна знайти в регіон-специфічних 5АР. 00436) Аналіз ключових вторинних кінцевих точок ефективності
І00437| Аналізи вторинних кінцевих точок ефективності здійснюють з застосуванням рандомізованих і повних популяцій, що аналізуються, і призначеного лікування. Аналіз ключових вторинних кінцевих точок ефективності повторюють з застосуванням РР популяції з дійсно прийнятим лікуванням. Для контролю загальної імовірності помилок І роду, ієрархічний порядок проведення випробувань застосовують до первинних і вторинних кінцевих точок ефективності, і подробиці можна знайти в ЗАР.
І00438| Аналіз середньої зміни значення Нор між базовою лінією (середній Ноудр до лікування) і вторинним періодом оцінювання (Тижні 40-52): цю кінцеву точку аналізують з застосуванням такої самої методики, яка описана для первинних кінцевих точок ефективності, включаючи такий самий спосіб підстановки під час відсутності яких-небудь виміряних значень в ході вторинного періоду оцінювання (Тижні 40-52). Здійснюють аналізи чутливості, подібні до аналізів первинних кінцевих точок ефективності, і подробиці можна знайти в ЗАР. 00439) Аналіз частки суб'єктів з середнім Но в цільовому діапазоні в ході первинного періоду оцінювання (Тижні 24-36): кожного суб'єкта класифікують з застосуванням бінарної змінної ("так"/"ні")у для аналізу цієї кінцевої точки. Категорію "так" привласнюють будь-якому суб'єкту з середнім НодБ в цільовому діапазоні в ході первинного періоду оцінювання (Тижні 24- 36). Усі інші суб'єкти, включаючи тих, у яких відсутні результати в ході первинного періоду оцінювання, належать до категорії "ні". Різницю між лікуваннями узагальнюють з довірчим інтервалом, для якого використовують критерій Кохрана-Мантеля-Гензеля (СМН). (00440| Аналіз середньої щотижневої дози в/в елементарного заліза, що вводиться від базової лінії до Тижня 52: для кожного суб'єкта середню щотижневу дозу (мг) в/в елементарного заліза, що вводиться в будь-який час, починаючи на день 1 аж до Тижня 52, розраховують на підставі спостережуваних даних. Її розраховують як загальну кумулятивну дозу (мг) в/в елементарного заліза, що вводиться з Дня 1 аж до Тижня 52, поділену на кількість тижнів, протягом яких суб'єкт залишався в дослідженні до візиту на Тижні 52. Різницю між лікуваннями узагальнюють з довірчим інтервалом, аналогічним до тих, які використовують для первинної кінцевої точки.
І00441| Аналіз частки суб'єктів, що приймають трансфузію(трансфузії) еритроцитів від базової лінії до Тижня 52: кожного суб'єкта класифікують з застосуванням бінарної змінної
Стак"/"ні") для аналізу цієї кінцевої точки. Категорію "так" привласнюють будь-якому суб'єкту, якому вводять трансфузію(трансфузії) еритроцитів у будь-який час, починаючи на день 1 аж до
Тижня 52. Усі інші суб'єкти належать до категорії "ні". Різницю між лікуваннями узагальнюють з довірчим інтервалом, для якого використовують критерій СМН. Час до першої трансфузії еритроцитів також узагальнюють. (00442| Аналіз додаткових вторинних кінцевих точок ефективності: короткий опис усіх вторинних кінцевих точок ефективності представлений з застосуванням спостережуваних даних, без підстановки відсутніх даних. Аналізи складаються з представлення описової статистики групою лікування разом з представленням 2-сторонніх 95 95 довірчих інтервалів для різниць між лікуваннями. Короткі описи вторинних кінцевих точок представлені без
Зо стратифікації. 00443) Аналізи безпеки (00444| Аналіз МАСЕ (00445) Первинну кінцеву точку безпеки, час до першого підтвердженого МАСЕ, аналізують як |дата першого МАСЕ - дата першої дози досліджуваного засобу|Ї. МАСЕ визначається як смертність з будь-якої причини, нефатальний інфаркт міокарда або нефатальний інсульт.
Суб'єктів, що не відчували МАСЕ до завершення дослідження, цензурують за часом їх останнього оцінювання в дослідженні. Відношення ризиків (Сполука 1/дарбепоетин альфа) і 9595 довірчий інтервал одержують зі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Коксу.
Оскільки це дослідження не розраховано для одержання окремого оцінювання МАСЕ, цей аналіз вважається описовим аналізом. Подібний аналіз, як описано для первинного аналізу кінцевої точки МАСЕ, здійснюють через 4 тижня після припинення дослідження, якщо не було
МАСЕ до цього часу.
І00446| Первинний аналіз МАСЕ оснований на всіх подіях, які накопичилися в 2 окремо спланованих МОО-ХХН дослідженнях (Приклад 1 і Приклад 2).
І00447| Аналіз несприятливих подій (00448) Несприятливі події підсумовують з застосуванням кількості і відсотка суб'єктів з АЕ5 для всіх суб'єктів у популяція для оцінювання безпеки. Усі АЕ5 кодують з застосуванням меарка. Несприятливі події (Ає), що з'явилися під час лікування і після закінчення лікування, узагальнюють за допомогою Зузіет Огдап Сіав5 і Ргеїтегтей Тегт для кожної групи лікування.
Несприятливі події також узагальнюють по їх максимальній тяжкості. Узагальнені результати також представляють для наступних типів АЕ5: - БАЕ 5 - Споріднені АЕ5 (включаючи всі категорії для взаємозв'язку з досліджуваним засобом, за винятком "неспоріднених", як визначено дослідником) - Ае, що призводять до передчасного скасування досліджуваного засобу 00449) Інші кінцеві точки безпеки (00450) Наступні кінцеві точки безпеки аналізують з застосуванням методів оцінювання часу до настання подій: - Індивідуальні компоненти (смерть, інфаркт міокарда, інсульт) МАСЕ
- Тромбоемболічні події (визначені як артеріальний тромбоз, ЮМТ, РЕ або тромбоз судинного доступу)
Ї00451| Для цих кінцевих точок частоту зустрічальності ("так"/"ні") кінцевої точки представляють для кожної групи лікування. Криві Каплана-Мейєра представляють для кожної кінцевої точки як час виживання без кінцевої точки (тобто час до кінцевої точки або смерті).
Аналіз частки суб'єктів з Ндб »12,0 г/дл, »13,0 г/дл або »14,0 г/дл після базової лінії класифікує суб'єкта як "так", якщо: - Будь-яке значення Нодь »12,0 г/дл у будь-який час після Дня 1 - Будь-яке підтверджене значення Нодь »12,0 г/дл у будь-який час після Дня 1 - Будь-яке значення Нодь »13,0 г/дл у будь-який час після Дня 1 - Будь-яке підтверджене значення Нодь » 13,0 г/дл у будь-який час після Дня 1 - Будь-яке значення Нодь »14,0 г/дл у будь-який час після Дня 1 - Будь-яке підтверджене значення Нодь »14,0 г/дл у будь-який час після Дня 1 (00452) Нор вище встановленого граничного значення вважається підтвердженим, якщо 2 послідовних значення вище цього граничного значення. Друге з цих 2 послідовних визначень слід здійснювати не більше ніж через 12 тижнів після першого визначення. Суб'єкти, що не мають даних після базової лінії, виключаються з цього аналізу. Усіх інших суб'єктів відносять до категорії "ні". 00453) Аналіз частки суб'єктів з будь-яким підвищенням НадБб 21,0 г/дл протягом будь-якого 2-тижневого періоду або »2,0 г/дл протягом будь-якого 4-тижневого періоду після базової лінії класифікує суб'єкта як "так", якщо він задовольняє щонайменше 1 з наступних критеріїв у будь- якій точці після Дня 1: - Підвищення Ноб 21,0 г/дл протягом будь-якого 2-тижневого періоду - Підвищення НоБь 22,0 г/дл протягом будь-якого 4-тижневого періоду (00454) Суб'єкти, що не мають даних після базової лінії, виключаються з цього аналізу. Усіх інших суб'єктів відносять до категорії "ні". (00455) Спостережувані значення неперервних і категоріальних параметрів і змін від базової лінії для неперервних параметрів до кожного візиту дослідження представляють описово для визначення показників життєво важливих функцій і клінічних лабораторних результатів. Також
Зо надають графічне представлення вибраних лабораторних параметрів. 00456) Додаткові оцінювання
І00457| Супутні лікування:
І00458| Прийняті раніше і супутні лікарські засоби кодують з застосуванням словника лікарських препаратів Всесвітньої Організація Охорони здоров'я (ВОЗ). Прийняті раніше лікарські засоби визначаються як будь-які лікарські засоби, які приймалися до дати приймання першої дози досліджуваного препарату. Супутні лікарські засоби визначаються як будь-які лікарські засоби, прийняті в будь-який час від дати приймання першої дози досліджуваного препарату по дату приймання останньої дози досліджуваного препарату. Загальна кількість трансфузій, ЕБА резервних терапій і зборів крові шляхом терапевтичної флеботомії підсумовують за періодами, а також в цілому після базової лінії. (00459) Біомаркери: Біомаркери (гепцидин і МЕСЕ) коротко описують на базовій лінії і у кожний візит після базової лінії. (00460) Фармакокінетика(РК): Описові і графічні результати одержують для РК визначень. (00461) СКО ЕРІ ФОРМУЛА ВИЗНАЧЕННЯ КРЕАТИНІНУ
І00462| Оцінену швидкість клубочкової фільтрації (ек) розраховують з сироваткового креатиніну (мас-спектрометрія з ізотопним розведенням (ОМ5|-вивірений в мг/дл) з застосуванням СПгопіс Кідпеу Оізеазе Ерідептоіюду СоПМПарогайоп (СКО ЕРІ) формули визначення креатиніну (І емеу еї аї. 2009). 00463) СКО-ЕРІ формула визначення креатиніну наступна: есЕВ-141 х тіп(ЗСт/К, Т)а х тах(ЗСТ/К, 1)-1,209 х 0,993Вік х (1,018 для жінок) х (1,159 для суб'єктів чорної раси), де:
ЗСг означає сироватковий креатинін (в мг/дл)
К-0,7 для жінок
К-0,9 для чоловіків а - -0,329 для жінок а -0,411 для чоловіків тіп - мінімальний ЗСсг/К або 1 тах - максимальний 5Сг/К або 1 00464 ТЕСТ СТИМУЛЯЦІЇ АСТН (КОСІНТРОПІН) ДЛЯ КОНТРОЛЮ ФУНКЦІЇ 60 НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ
І00465| Тест стимуляції адренокортикотропного гормону (АСТН) використовують для оцінювання функції надниркових залоз і їх здатності відповідати на АСТН.
Адренокортикотропний гормон являє собою гормон, що продукується в гіпофізі, який стимулює надниркові залози для вивільнення кортизолу. Косінтропін являє собою синтетичну форму
АСТН. Тест АСТН стимуляції визнаний як загальноприйнятий стандартний аналіз недостатності надниркових залоз. (00466) Тести послідовної стимуляції АСТН (косінтропін) здійснюють в установах Євросоюзу (Е)) у перших рандомізовано вибраних 200 суб'єктів, які погодилися брати участь в тестуванні (приблизно 100 суб'єктів на групу лікування). Тестування здійснюють на базовій лінії (перед застосуванням препарату), при візитах дослідження на Тижні 12 і Тижні 52 або при візиті закінчення лікування (ЕОТ), якщо суб'єкт постійно перериває приймання досліджуваного засобу передчасно до візиту дослідження на тижні 52. Жінки, що приймали естрогени протягом 30 днів після першої дози досліджуваного препарату, повинні бути виключені з додаткового дослідження функції надниркових залоз.
І00467| Докладний опис тесту: - Одержують зразок крові для попереднього аналізу сироваткового кортизолу (кров беруть до введення косінтропіну) - Вводять 0,25 мг косінтропіну через внутрішньовенне (в/в) струминне введення - Одержують зразки крові для вимірювання сироваткового кортизолу в точках часу 30 хвилин і 60 хвилин після введення косінтропіну. 6.4 Приклад 3: Фармакокінетика вибраних складів
І00468| Дослідження здійснювали для оцінювання фармакокінетичного профілю двох таблетованих складів Сполуки 1, описаної в даній заявці. Склад 1 являв собою таблетку, яка включала наступні внутрішньогранулярні компоненти: 150 мг Сполуки 1, 158,4 мг мікрокристалічної целюлози, 9,53 мг ізомальту, 10,70 мг натрій крохмальгліколяту, 3,57 мг лаурилсульфату натрію і 8,92 мг повідону. Склад 1 також включав наступні позагранулярні компоненти: 14,28 мг натрій крохмальгліколяту; 0,89 мг колоїдного діоксиду кремнію і 0,71 мг стеарату магнію. Склад 2 являв собою таблетку, яка включала наступні внутрішньогранулярні компоненти: 150 мг Сполуки 1, 57,46 мг мікрокристалічної целюлози, 6,90 мг натрій
Зо крохмальгліколяту і 6,44 мг гідроксипропілметилцелюлози. Склад 2 також включав наступні позагранулярні компоненти: 6,9 мг натрій крохмальгліколяту, 0,575 мг колоїдного діоксиду кремнію і 1,725 мг стеарату магнію і компонентів плівкового покриття від приблизно 2,0 95 до близько 6,0 956 за масою ОрайгуфФ. Склад 2 використовували в прикладах, описаних вище, тоді як Склад 1 використовували в попередніх клінічних дослідженнях.
І00469| Основні цілі цього дослідження включали оцінювання біодоступності однієї дози
Складу 2 у порівнянні з порівняльним Складом 1, що вводяться натще, і оцінювання ефекту приймання їжі суб'єктом (після їжі м5. натще) на біодоступність однієї дози Складу 2. Вторинні цілі дослідження включали характеризацію фармакокінетичних параметрів Складів 1 і 2, що вводяться після їжі (Склад 2) і натще (Склади 1 і 2); і контроль безпеки і переносимості однієї дози Сполуки 1.
І00470| Дослідження являло собою відкрите, з застосуванням однієї дози, рандомізоване дослідження відносної біодоступності у здорових добровольців з застосуванням перехресного дослідження з трьома періодами, шістьма послідовностями. Використовували період вимивання щонайменше протягом З днів між послідовними введеннями доз. Суб'єктів рандомізовано розподіляли на наступні лікування: - Лікування А: Склад 1, що вводиться натще. - Лікування В: Склад 2, що вводиться натще. - Лікування С: Склад 2, що вводиться після їжі. (004711) Суб'єкти в групі введення після їжі одержували наступну їжу з високим вмістом жиру до введення дози: 2 яйця, обсмажених в маслі, 2 шматка свинячого бекону, 2 шматка хліба з маслом, 4 унції (113,4 г) дрібно нарізаної підрум'яненої картоплі і 8 унцій (236,6 мл) суцільного молока. Введення дози здійснювали протягом 5 хвилин після вживання високожирної їжі. 004721 Серійні зразки крові (б мл кожний) збирали в точках часу 0 годин (до введення дози) і 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16 і 24 годин після кожного введення. Зразки крові центрифугували для відділення плазми і плазму стабілізували розчином лимонної кислоти і зберігали замороженою при температурі -702С або нижче до відправлення в біоаналітичну лабораторію. Зразки аналізували на Сполуку 1 з застосуванням визнаного методу ВЕРХ/МС-МС в УМ. Кезеагсі І абогафгіез, АзПпІапа, ОпПіо.
І00473| Наступні фармакокінетичні параметри для Сполуки 1 визначали з концентрацій в бо плазмі з застосуванням стандартних методів некомпартментного аналізу:
- Стах- максимальна спостережувана концентрація в плазмі - Ттах - час до максимальної концентрації в плазмі - АОС (05 - площа під кривою концентрація-ч-ас від часу нуль до останньої вимірної концентрації, розрахована з застосуванням лінійного правила трапецій - АОС (о-по - площа під кривою концентрація-час, що екстраполюється нескінченно - Ту» - Кінцевий експонентний час напівжиття
Статистичний аналіз включав відношення середніх геометричних випробовуваного і порівняльного продуктів для Стах, АОС(о-д і АОСуо-по. Параметри були Іод-перетворені до аналізу. (00474) В цілому 18 суб'єктів завершили дослідження (12 чоловіків і б жінок). Дози були добре переносимими, і ні про які істотні несприятливі події не повідомлялося. Фіг. ТА і Фіг. 18 показують концентрацію в плазмі Сполуки 1, що доставляється у вигляді Складу 1 і 2 натще.
Обидва склади показали схожі профілі. Аналогічно, ключові фармакокінетичні параметри не показали ніякої статистично значущої різниці між групами, як показано в Таблиці 1 (Відношення і довірчі інтервали виражені у відсотках).
Таблиця 1 - ІЖШшШЕННННО 00оквня методом найменших квадратів (І 5)
Співвідношення 90 95 Довірчий
Сполука 1 Склад 1, Склад 2, середніх інтервал для
Параметр Натще (К) Натще (т) геометричних відношення І 5 величин(Т/К) середніх величин 00475) Фіг. 2А і Фіг. 28 показують концентрацію в плазмі Сполуки 1, що доставляється у вигляді Складу 2 натще і після їжі. Криві концентрацій в цих двох станах демонструють високий ступінь схожості. Ключові фармакокінетичні параметри, однак, показали статистично значущу різницю між групами, як показано в Таблиці 2 (відношення і довірчі інтервали виражені у відсотках). АОС була приблизно на 20 95 нижче, і Стах була на 28 95 нижче для Складу 2 при введенні відразу після сніданку з високим вмістом жиру у порівнянні з введеннями натще. Це вказує на те, що на фармакокінетику Сполуки 1, що вводиться у вигляді Складу 2, суттєво впливало споживання їжі суб'єктом.
Таблиця 2 - ІННО 00 методом найменших квадратів (І 5)
Співвідношення 90 95 Довірчий
Сполука 1 Склад 2, Склад 2, середніх інтервал для
Параметр Натще (К) Після їжі («Т) геометричних Відношення І 5 величин(Т/К) |середніх величин (г"мкг/мл) (00476) Усі з умов дозування добре переносилися, і не було ніяких повідомлень про які- небудь істотні несприятливі події. Таким чином, Склад 2 показав загальну еквівалентність
Складу 1. АОС і Стах суттєво знижувалися, коли одну пероральну 150 мг дозу Складу 2 у формі таблеток вводили з їжею, у порівнянні з випробовуваним таблетованим складом, що вводяться натще.

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Пероральний дозований склад, який являє собою таблетку, що включає внутрішньогранулярний компонент, позагранулулярний компонент і компонент плівкового покриття, де внутрішньогранулярний компонент включає:
від 55 до 75 95 за вагою ((5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|іаміноюцтової кислоти, он ї г у тон На пит (Сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, від 15 до 35 95 за вагою нерозчинного розріджувача або носія, від 2,0 до 4,0 95 за вагою розпушувача і від 1,8 до 3,8 95 за вагою розріджувача або наповнювача; де позагранулярний компонент включає: від 2,0 до 4,0 95 за вагою розпушувача, від 0,15 до 0,35 95 за вагою речовини, що сприяє ковзанню, і від 0,35 до 1,15 95 за вагою змащувальної речовини; де компонент плівкового покриття включає від 1,0 до 8 95 за вагою покриття таблетки; і де вага являє собою загальну вагу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
2. Пероральний дозований склад за п. 1, де внутрішньогранулярний компонент включає: від 60 до 70 95 за вагою Сполуки 1, від 20 до 30 95 за вагою нерозчинного розріджувача або носія, від 2,5 до 3,5 9о за вагою розпушувача і від 2,3 до 3,3 95 за вагою розріджувача або наповнювача; де позагранулярний компонент включає: від 2,5 до 3,5 9о за вагою розпушувача, від 0,2 до 0,3 9о за вагою речовини, що сприяє ковзанню, і від 0,55 до 0,95 95 за вагою змащувальної речовини; де компонент плівкового покриття включає від 1,0 до 8 95 за вагою покриття таблетки; і де вага являє собою загальну вагу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
3. Пероральний дозований склад за п. 1, де внутрішньогранулярний компонент включає: 65 95 за вагою Сполуки 1, 25 95 за вагою нерозчинного розріджувача або носія, З до за вагою розпушувача і 2,8 95 за вагою розріджувача або наповнювача; де позагранулярний компонент включає: З до за вагою розпушувача, 0,25 95 за вагою речовини, що сприяє ковзанню, і 0,75 95 за вагою змащувальної речовини; де компонент плівкового покриття включає від 2,0 9о до 6,0 95 за вагою покриття таблетки; і де вага являє собою загальну вагу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
4. Пероральний дозований склад за будь-яким з пп. 1-3, де нерозчинний розріджувач або носій являють собою мікрокристалічну целюлозу, розпушувач являє собою натрію крохмаль гліколят, розріджувач або наповнювач являє собою гідроксипропілметилцелюлозу, речовина, що сприяє ковзанню, являє собою колоїдний діоксид кремнію, змащувальна речовина являє собою стеарат магнію і компоненти плівкового покриття включають ОраагуФ).
5. Пероральний дозований склад за п. 4, де внутрішньогранулярний компонент включає: від 55 до 75 95 за вагою Сполуки 1, від 15 до 35 95 за вагою мікрокристалічної целюлози, від 2,0 до 4,0 9о за вагою натрію крохмаль гліколяту і від 1,8 до 3,8 95 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає: від 2,0 до 4,0 95 за вагою натрію крохмаль гліколяту, від 0,15 до 0,35 9о за вагою колоїдного діоксиду кремнію і від 0,35 до 1,15 95 за вагою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від 1,0 до 8 95 за вагою Ораайгуф;; і де вага являє собою загальну вагу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
6. Пероральний дозований склад за п. 4, де внутрішньогранулярний компонент включає:
від 60 до 70 95 за вагою Сполуки 1, від 20 до 30 95 за вагою мікрокристалічної целюлози, від 2,5 до 3,5 9о за вагою натрію крохмаль гліколяту і від 2,3 до 3,3 9о за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає: від 2,5 до 3,5 9о за вагою натрію крохмаль гліколяту, від 0,2 до 0,3 9о за вагою колоїдного діоксиду кремнію і від 0,55 до 0,95 95 за вагою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від 1,0 до 8 95 за вагою Ораайгуф;; і де вага являє собою загальну вагу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
7. Пероральний дозований склад за п. 4, де внутрішньогранулярний компонент включає: 65 95 за вагою Сполуки 1, 25 9о за вагою мікрокристалічної целюлози, З до за вагою натрію крохмаль гліколяту і 2,8 95 за масою гідроксипропілметилцелюлози; де позагранулярний компонент включає: З до за вагою натрію крохмаль гліколяту, 0,25 95 за вагою колоїдного діоксиду кремнію і 0,75 95 за вагою стеарату магнію; де компонент плівкового покриття включає від 2,0 до 6 95 за вагою Ораайгуф;; і де вага являє собою загальну вагу всіх внутрішньогранулярних і позагранулярних компонентів.
8. Пероральний дозований склад за будь-яким з пп. 1-7, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 150 мг 5-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти.
9. Пероральний дозований склад за будь-яким з пп. 1-7, де внутрішньогранулярний компонент включає приблизно 300 мг о 15-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипіридин-2-карбоніл|Іамінодоцтової кислоти.
10. Спосіб лікування анемії який включає введення пацієнту, що потребує лікування, Зо перорального дозованого складу за будь-яким з пп. 1-9.
11. Спосіб за п. 10, де анемія являє собою анемію, що є вторинною або наслідком хронічної хвороби нирок.
12. Спосіб за п. 10, де пацієнт, що потребує лікування, являє собою пацієнта, що має хронічну хворобу нирок, що не потребує діалізу, або пацієнта, що піддається гемодіалізу.
13. Спосіб за п. 10, де пацієнт, що потребує лікування, являє собою пацієнта, що має хронічну хворобу нирок, що потребує діалізу.
14. Спосіб за п. 10, де ефективна кількість являє собою добову дозу, що включає приблизно 150 мг на добу, приблизно 300 мг на добу, приблизно 450 мг на добу, приблизно 600 мг на добу або приблизно 750 мг на добу Сполуки 1.
15. Спосіб за п. 10, де ефективна кількість являє собою добову дозу, що включає приблизно 300 мг на добу або приблизно 450 мг на добу Сполуки 1.
16. Спосіб за п. 15, де добова доза включає дві або три таблетки по 150 мг Сполуки 1 кожна.
и: як - 8 т : се Е КУ Е я сне 150 мг, Склад 1, натще - офі т ; А БІ х, - - - 18 7 1 М с-ен- Щ50 мг, Склад 7, натще Ж З ЗА Ж їі Е ян я 5 яз т ши ше е 15 у іх т З 8 В т ж і У їь і 5
Е І. п й А о ш А Же
4. ех в і : т ! і «й Щ ще ня - Ж нн оп я ; : ; : мае в й В зе та -а ша Час ігодиана)
Фіг. 1А що З : В -е ї х 7 стр ї5й ке Скиза і матів ту КО лей, сегіфутн АК ВАТ, ММЗ З матшще - За: Ж -еай- 150 Ач, Скла Я. Мати х ; ! З ще КЕ Н дк г. Я а.
о я. Шо: ж І й Ж ше Вс Ж х Ше
Е І. не х ї 5 І Ж 4 З Я В за 5 жа же Час ігодинай
Фіг. 18
ЗО з ї - ка ш - Я 7 -- І5О ме, Склад З, натще
Ж
Х. іх -о 4 сей 1530 мг, Склад б, разом з іжею х КИ де їх «к ува: яв У Е В рух в ї ! У є Її. ! СЯ й З п зв ж а ! сс 4 І З Зо го ж є ве 7 о з
5. ЕН ж С Зк й - і Ота х 5 я Зв Ж ПА ТО оо і 4 ва м З ж перрі И
ЕВ. й З чЕ то ма А чає година)
Фіг. 2А зва: З Й Й х с--у- ЗО вч, Склад г, наче
У у. в « о. 1 ке, хвид З виз іже ех ок с сен ЗЗИ МАЄ, Склад м, ВОМ ВТК ни лено мн 5 є а Ж і бе з і "яке ї Н | "од. в пе де Е і ше - і З х о Е - Шен їх дання - ше ан . Шах р В. х ї 5 Е жк 4 і і Я З нен нн нин нини нн нн нн нн нн пн нн нн пн пн нини нн ни нн нини мини зни зннинн ге) я В ЖЕ та а во чЧасігедяна)
Фіг. 25
UAA201710516A 2015-04-01 2016-03-31 Композиції і способи для лікування анемії UA123308C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562141420P 2015-04-01 2015-04-01
US201562270168P 2015-12-21 2015-12-21
PCT/US2016/025235 WO2016161094A1 (en) 2015-04-01 2016-03-31 Compositions and methods for treating anemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123308C2 true UA123308C2 (uk) 2021-03-17

Family

ID=57006457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201710516A UA123308C2 (uk) 2015-04-01 2016-03-31 Композиції і способи для лікування анемії

Country Status (35)

Country Link
US (3) US11324734B2 (uk)
EP (2) EP3277270B1 (uk)
JP (4) JP6929785B2 (uk)
KR (3) KR20250150155A (uk)
CN (2) CN107645953B (uk)
AU (3) AU2016243700B2 (uk)
BR (1) BR112017021097B1 (uk)
CL (2) CL2017002456A1 (uk)
CO (1) CO2017011200A2 (uk)
CR (2) CR20210248A (uk)
CU (1) CU20170126A7 (uk)
CY (1) CY1124869T1 (uk)
DK (1) DK3277270T3 (uk)
EA (1) EA036920B1 (uk)
EC (1) ECSP17073209A (uk)
ES (1) ES2900481T3 (uk)
HR (1) HRP20211862T1 (uk)
HU (1) HUE056958T2 (uk)
IL (3) IL292262B2 (uk)
LT (1) LT3277270T (uk)
MA (1) MA41863A (uk)
MX (3) MX386796B (uk)
MY (1) MY192705A (uk)
NZ (1) NZ735973A (uk)
PE (1) PE20180189A1 (uk)
PH (1) PH12017501789B1 (uk)
PL (1) PL3277270T3 (uk)
PT (1) PT3277270T (uk)
SA (1) SA517390054B1 (uk)
SG (1) SG11201707994UA (uk)
SI (1) SI3277270T1 (uk)
TW (5) TW202602440A (uk)
UA (1) UA123308C2 (uk)
WO (1) WO2016161094A1 (uk)
ZA (2) ZA201706681B (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ601730A (en) 2006-06-26 2014-04-30 Akebia Therapeutics Inc Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
NO2686520T3 (uk) 2011-06-06 2018-03-17
SMT202400092T1 (it) 2013-06-13 2024-05-14 Akebia Therapeutics Inc Composizioni e metodi per il trattamento dell'anemia
EP3578546A1 (en) 2013-11-15 2019-12-11 Akebia Therapeutics Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
HK1247201A1 (zh) 2015-01-23 2018-09-21 阿克比治疗有限公司 2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶甲醯胺)乙酸的固体形式、其组合物及用途
PL3277270T3 (pl) * 2015-04-01 2022-02-14 Akebia Therapeutics, Inc. Kompozycje i sposoby leczenia niedokrwistości
JP6864834B2 (ja) 2017-06-14 2021-04-28 ニプロ株式会社 投与量決定プログラムおよび投与量決定装置
WO2019028150A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Akebia Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR USE IN METHODS OF TREATING HEMOGLOBINOPATHIES
CA3097219A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Akebia Therapeutics, Inc. Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid
JP2023501221A (ja) 2019-10-31 2023-01-18 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッド バダデュスタットを使用する治療方法
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
US12612367B2 (en) 2019-12-10 2026-04-28 Akebia Therapeutics, Inc. Method for producing nitrogen-containing heteroarylcarboxamide acetic acid derivative
EP4121009A4 (en) * 2020-03-17 2024-04-17 Zydus Lifesciences Limited Formulation comprising hif prolyl hydroxylase inhibitors
JP2023524035A (ja) * 2020-04-29 2023-06-08 バイオエイジ ラブス， インコーポレイテッド 加齢性状態を処置するための低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
BR112022024533A2 (pt) * 2020-06-19 2022-12-27 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Formulação compreendendo daprodustat
WO2021257800A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Akebia Therapeutics, Inc. Modulation of drug-drug interactions of vadadustat
US20220034871A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Methods for administering pexidartinib
WO2022150623A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Akebia Therapeutics, Inc. Compounds and composition for the treatment of anemia
AU2022206302A1 (en) * 2021-01-08 2023-08-17 Akebia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods using vadadustat
WO2022187142A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Akebia Therapeutics, Inc. Modulation of drug-drug interactions of vadadustat
CN119868550A (zh) * 2023-10-24 2025-04-25 杭州安道药业有限公司 缺氧诱导因子-脯酰胺羟基化酶抑制剂（hif-phi）在罕见贫血中的应用

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655679A (en) 1969-06-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Certain aryl pyridine carboxylic acid derivatives
US3703582A (en) 1970-04-20 1972-11-21 Merck & Co Inc Aryl pyridine carboxylic acids in the treatment of inflammation
US3894920A (en) 1971-12-21 1975-07-15 Sagami Chem Res Process for preparing alkyl-substituted 3,6-dihydro-o-dioxin derivatives
US4016287A (en) 1972-07-17 1977-04-05 Boehringer Ingelheim Gmbh Dermatological compositions containing an acylamino-carboxylic acid or an alkyl ester thereof
CA1261335A (en) 1984-08-29 1989-09-26 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Ethylenediamine monoamide derivatives
CN1023479C (zh) 1985-09-27 1994-01-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 乙二胺的单酰胺衍生物的制备方法
TW219933B (uk) 1990-02-26 1994-02-01 Lilly Co Eli
US5405613A (en) 1991-12-11 1995-04-11 Creative Nutrition Canada Corp. Vitamin/mineral composition
TW352384B (en) 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4219158A1 (de) 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE149486T1 (de) 1993-11-02 1997-03-15 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische carbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0650960B1 (de) 1993-11-02 1997-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW406076B (en) 1993-12-30 2000-09-21 Hoechst Ag Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4410423A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410480A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
IL135495A (en) 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
JPH09221476A (ja) 1995-12-15 1997-08-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
EP0900202A1 (de) 1996-04-30 1999-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft 3-alkoxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE19620041A1 (de) 1996-05-17 1998-01-29 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19650215A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6420427B1 (en) 1997-10-09 2002-07-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminobutyric acid derivatives
DE19746287A1 (de) 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2224620T3 (es) 1998-03-23 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperidinilo y n-aminopiperidinilo.
US6159379A (en) 1999-05-04 2000-12-12 Baker Hughes Incorporated Organic ammonium salts for the removal of water soluble organics in produced water
JP2001048786A (ja) 1999-08-05 2001-02-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 三環式ヘテロアリール誘導体
DK1265608T3 (da) * 2000-03-22 2008-12-08 Pharmacia & Upjohn Co Llc Oxazolidinon tabletformulering
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
US6849718B2 (en) 2001-03-20 2005-02-01 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Muteins of hypoxia inducible factor alpha and methods of use thereof
US6855510B2 (en) 2001-03-20 2005-02-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor
WO2002074981A2 (en) 2001-03-21 2002-09-26 Isis Innovation Ltd. Assays, methods and means relating to hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase
SE0101327D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US6566088B1 (en) 2001-10-04 2003-05-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Prolyl-4-hydroxylases
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN102526045A (zh) 2001-12-06 2012-07-04 法布罗根股份有限公司 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法
WO2003097040A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
EP1545538A2 (en) 2002-08-29 2005-06-29 Merck & Co., Inc. N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
US7778779B2 (en) 2002-10-16 2010-08-17 Isis Innovation Limited Method of identifying a chemical entity which is a hydroxylase modulator
CA2506799A1 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Eli Lilly And Company Mixed lineage kinase modulators
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US7183287B2 (en) 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
KR100932169B1 (ko) 2003-06-06 2009-12-16 피브로겐, 인크. 질소-함유 헤테로아릴 화합물 및 내인성 적혈구생성소의증가에서의 그들의 사용
WO2005007192A2 (en) 2003-06-06 2005-01-27 Fibrogen, Inc. Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
GB0314129D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005108370A1 (ja) 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
AU2005250412B2 (en) 2004-05-28 2009-09-17 Fibrogen, Inc. HIF prolyl hydroxylase activity assay
EP1771418A2 (en) 2004-05-31 2007-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Large conductance calcium-activated k channel opener
EP1771169A1 (en) 2004-07-14 2007-04-11 PTC Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
TW200616969A (en) 2004-09-17 2006-06-01 Tanabe Seiyaku Co Imidazole compound
ES2294979T1 (es) * 2005-01-27 2008-04-16 Alembic Limited Formulacion de levetiracetam de liberacion prolongada.
WO2006084210A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Regents Of The University Of California, San Diego Hif modulating compounds and methods of use thereof
DE102005019712A1 (de) 2005-04-28 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
US20060276477A1 (en) 2005-06-06 2006-12-07 Fibrogen, Inc. Treatment method for anemia
ATE470439T1 (de) 2005-06-15 2010-06-15 Fibrogen Inc Verwendung von hif 1alfa modulatoren zur behandlung von krebs
WO2007033216A2 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state
WO2007038571A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
WO2007047194A2 (en) 2005-10-11 2007-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating mitf-related disorders
AU2006326662B2 (en) 2005-12-09 2011-07-28 Amgen Inc. Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
MX2008008608A (es) 2006-01-09 2009-03-04 Btg Int Ltd Moduladores de factor i inducible por hipoxia y usos relacionados.
WO2007082899A1 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Vib Vzw Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration
JP4801451B2 (ja) 2006-01-19 2011-10-26 株式会社日立ハイテクノロジーズ 走査電子顕微鏡等に用いる電子銃の制御装置及び制御方法
JP2009523812A (ja) 2006-01-19 2009-06-25 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 融合へテロ二環式キナーゼ阻害剤
ITMI20060179A1 (it) 2006-02-02 2007-08-03 Abiogen Pharma Spa Procedimento per la risoluzione di miscele racemiche e complesso diastereoisomerico di un agente risolvente e di unantiomero di interesse
US7625927B2 (en) 2006-02-27 2009-12-01 Alcon Research, Ltd. Method of treating glaucoma
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
AR059733A1 (es) 2006-03-07 2008-04-23 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de glicina n- sustituida con heteroaromaticos bicicicos, composicion farmaceutica que lo comprende, uso para preparar un medicamento para tratar la anemia y proceso para su preparacion
ES2288117B1 (es) 2006-05-08 2008-12-01 Combino Pharm, S.L. Composicion farmaceutica solida de gabapentina.
WO2007136990A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
JO2934B1 (en) 2006-06-23 2015-09-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن Prolyl hydroxylase inhibitors
NZ601730A (en) 2006-06-26 2014-04-30 Akebia Therapeutics Inc Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
TW200845994A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors
TW200845991A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
JP2008201711A (ja) * 2007-02-20 2008-09-04 Ss Pharmaceut Co Ltd システイン臭が低減された固形製剤
ES2446418T3 (es) 2007-04-18 2014-03-07 Amgen, Inc Derivados de indanona que inhiben la prolil hidroxilasa
AU2008241503A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel 1,8-naphthyridine compounds
US8030346B2 (en) 2007-05-04 2011-10-04 Amgen Inc. Heterocyclic quinolone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
JP5349462B2 (ja) 2007-05-16 2013-11-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション スピロインダロン
EP2148877A2 (en) 2007-05-18 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Inhibitors of hypoxia inducible factor (hif) useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2009020119A1 (ja) 2007-08-06 2009-02-12 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. ＨＩＦ－１αおよびＨＩＦ－２α発現阻害物質含有医薬
TW200908984A (en) 2007-08-07 2009-03-01 Piramal Life Sciences Ltd Pyridyl derivatives, their preparation and use
CA2696725A1 (en) 2007-08-10 2009-03-26 Crystalgenomics, Inc. Pyridine derivatives and methods of use thereof
WO2009035534A2 (en) 2007-09-07 2009-03-19 The Cleveland Clinic Foundation Treatment of ischemic eye disease by the systematic pharmaceutical activation of hypoxia inducible factor (hif)
WO2009039321A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009039323A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009043093A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Newsouth Innovations Pty Limited Hif inhibition
WO2009049112A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009067790A1 (en) 2007-11-26 2009-06-04 Uti Limited Partnership STIMULATION OF HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR -1 ALPHA (HIF-1α) FOR THE TREATMENT OF CLOSTRIDIUM DIFFICILE ASSOCIATED DISEASE (CDAD), FOR INTESTINAL MOTILITY AND FOR DETECTING INFECTION
WO2009073497A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
US20100305154A1 (en) 2007-11-30 2010-12-02 Glaxosmithkline Llc Prolyl Hydroxylase Inhibitors
US8269008B2 (en) 2007-12-03 2012-09-18 Fibrogen, Inc. Oxazolopyridine and isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of HIF-mediated conditions
EP2240178A4 (en) 2007-12-19 2011-10-26 Glaxosmithkline Llc PROLYLHYDROXYLASEHEMMER
WO2009086592A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Garvan Institute Of Medical Research Method of increasing metabolism
EP2252619B1 (en) 2008-01-11 2013-10-09 Fibrogen, Inc. Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of hif (hypoxia inducible factor) activity
ES2546213T3 (es) 2008-03-03 2015-09-21 Novartis Ag Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de TLR
BRPI0916233A2 (pt) 2008-07-23 2018-03-13 F.Hoffman-La Roche Ag compostos heterocíclicos antivirais
EP2324006B1 (en) 2008-09-15 2014-08-13 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Ltd. Anti-cancer drugs and uses relating thereto for metastatic malignant melanoma and other cancers
CN102272117B (zh) 2008-11-14 2015-06-17 菲布罗根有限公司 作为hif羟化酶抑制剂的苯并噻喃衍生物
PT2415771E (pt) 2009-03-31 2013-10-03 Kissei Pharmaceutical Derivado de indolizina e sua utilização para fins médicos
ES2782999T3 (es) 2009-11-06 2020-09-16 Aerpio Therapeutics Inc Composiciones y métodos para tratar la colitis
JO2978B1 (en) 2009-12-21 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني MGLU2 aids
CN103429239A (zh) * 2011-01-13 2013-12-04 菲布罗根有限公司 增加网织红细胞血红蛋白含量的方法
EP3251671A1 (en) 2011-06-06 2017-12-06 Akebia Therapeutics Inc. Compositions for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
NO2686520T3 (uk) 2011-06-06 2018-03-17
US20130022974A1 (en) 2011-06-17 2013-01-24 The Regents Of The University Of Michigan Dna methylation profiles in cancer
CA2842730C (en) 2011-07-22 2018-08-21 Beijing Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Polymorphic forms of compounds as prolyl hydroxylase inhibitor, and uses thereof
US20140309256A1 (en) 2011-11-09 2014-10-16 Fibrogen, Inc. Therapeutic Method
WO2014075692A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Azanta A/S Dispersible tablet
EP2983674A4 (en) * 2013-04-08 2017-05-10 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
IL296484B2 (en) * 2013-06-06 2025-03-01 Fibrogen Inc Pharmaceutical formulations of HIF hydroxylase inhibitor
SMT202400092T1 (it) 2013-06-13 2024-05-14 Akebia Therapeutics Inc Composizioni e metodi per il trattamento dell'anemia
CN105979779A (zh) 2013-08-16 2016-09-28 俄亥俄州国家创新基金会 调整dna甲基化的组合物和方法
EP3578546A1 (en) 2013-11-15 2019-12-11 Akebia Therapeutics Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
CA2937349A1 (en) 2014-01-23 2015-07-30 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
US10617716B2 (en) 2014-12-16 2020-04-14 Urgo Us, Inc. Hypochlorous acid formulations and methods for treating skin conditions
HK1247201A1 (zh) 2015-01-23 2018-09-21 阿克比治疗有限公司 2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶甲醯胺)乙酸的固体形式、其组合物及用途
EP3270922A4 (en) 2015-03-20 2018-08-01 Akebia Therapeutics Inc. Deuterium-enriched hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase enzyme inhibitors
PL3277270T3 (pl) 2015-04-01 2022-02-14 Akebia Therapeutics, Inc. Kompozycje i sposoby leczenia niedokrwistości

Also Published As

Publication number Publication date
NZ773901A (en) 2024-07-26
PH12017501789B1 (en) 2024-02-16
BR112017021097A2 (pt) 2018-07-03
MX386796B (es) 2025-03-19
JP7270688B2 (ja) 2023-05-10
HK1248590A1 (zh) 2018-10-19
ES2900481T3 (es) 2022-03-17
AU2016243700B2 (en) 2020-08-20
NZ735973A (en) 2023-06-30
CL2017002456A1 (es) 2018-04-20
PT3277270T (pt) 2021-12-07
TW202320770A (zh) 2023-06-01
MX2020009415A (es) 2021-10-04
TWI836883B (zh) 2024-03-21
SI3277270T1 (sl) 2022-04-29
PL3277270T3 (pl) 2022-02-14
KR102647879B1 (ko) 2024-03-15
CL2019001927A1 (es) 2019-11-29
TW202421140A (zh) 2024-06-01
MX2021012155A (es) 2022-08-02
MY192705A (en) 2022-09-02
BR112017021097B1 (pt) 2024-01-02
US11324734B2 (en) 2022-05-10
CO2017011200A2 (es) 2018-04-19
CN115607521A (zh) 2023-01-17
DK3277270T3 (da) 2021-12-06
IL292262B1 (en) 2023-10-01
SG11201707994UA (en) 2017-10-30
MA41863A (fr) 2021-06-02
AU2016243700A1 (en) 2017-10-26
CN107645953A (zh) 2018-01-30
CR20210248A (es) 2021-06-01
HRP20211862T1 (hr) 2022-03-04
EP3277270B1 (en) 2021-10-27
TWI881714B (zh) 2025-04-21
AU2020273282A1 (en) 2020-12-17
IL305910B2 (en) 2025-04-01
TW202602440A (zh) 2026-01-16
EP3277270A1 (en) 2018-02-07
AU2023200252B2 (en) 2025-03-20
TWI718138B (zh) 2021-02-11
TWI794725B (zh) 2023-03-01
MX2017012460A (es) 2018-01-30
MX374909B (es) 2025-03-06
PE20180189A1 (es) 2018-01-23
KR102866021B1 (ko) 2025-09-30
KR20240038132A (ko) 2024-03-22
CR20170450A (es) 2018-04-03
JP6929785B2 (ja) 2021-09-01
JP2018510178A (ja) 2018-04-12
EA036920B1 (ru) 2021-01-15
CA2981176A1 (en) 2017-10-06
TW202140001A (zh) 2021-11-01
EP3277270A4 (en) 2018-10-31
EP3995138A1 (en) 2022-05-11
US20180092892A1 (en) 2018-04-05
KR20250150155A (ko) 2025-10-17
WO2016161094A1 (en) 2016-10-06
SA517390054B1 (ar) 2022-02-22
CN107645953B (zh) 2022-11-01
HUE056958T2 (hu) 2022-04-28
ZA201706681B (en) 2021-02-24
IL254710B (en) 2022-05-01
AU2023200252A1 (en) 2023-02-16
US20240325361A1 (en) 2024-10-03
CY1124869T1 (el) 2022-11-25
JP2025069280A (ja) 2025-04-30
AU2020273282B2 (en) 2022-10-20
IL254710A0 (en) 2017-11-30
IL305910A (en) 2023-11-01
ECSP17073209A (es) 2017-12-01
PH12017501789A1 (en) 2018-04-11
ZA202006107B (en) 2024-02-28
JP2023093684A (ja) 2023-07-04
TW201642839A (zh) 2016-12-16
IL305910B1 (en) 2024-12-01
IL292262B2 (en) 2024-02-01
JP2021181478A (ja) 2021-11-25
JP7629049B2 (ja) 2025-02-12
CU20170126A7 (es) 2018-07-05
IL292262A (en) 2022-06-01
US11844756B2 (en) 2023-12-19
LT3277270T (lt) 2022-01-10
KR20170132865A (ko) 2017-12-04
US20230071553A1 (en) 2023-03-09
EA201792182A1 (ru) 2018-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11844756B2 (en) Compositions and methods for treating anemia
EP3007695B1 (en) Compositions and methods for treating anemia
HK40074484A (en) Compositions and methods for treating anemia
CA2981176C (en) Compositions and methods for treating anemia
HK1248590B (en) Compositions and methods for treating anemia
HK40109871A (en) Compositions and methods for treating anemia