UA125595C2 - Проміжні сполуки, корисні для синтезу селективного інгібітора щодо протеїнкінази, і способи їх отримання - Google Patents
Проміжні сполуки, корисні для синтезу селективного інгібітора щодо протеїнкінази, і способи їх отримання Download PDFInfo
- Publication number
- UA125595C2 UA125595C2 UAA202001302A UAA202001302A UA125595C2 UA 125595 C2 UA125595 C2 UA 125595C2 UA A202001302 A UAA202001302 A UA A202001302A UA A202001302 A UAA202001302 A UA A202001302A UA 125595 C2 UA125595 C2 UA 125595C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- methoxy
- acid
- compound
- tert
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 165
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 72
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 24
- -1 morpholinophenyl Chemical group 0.000 claims description 22
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- XBMOTOKBPVZSBO-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(OC(C)(C)C)=O)OC)N1CCOCC1 Chemical compound NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(OC(C)(C)C)=O)OC)N1CCOCC1 XBMOTOKBPVZSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KPUXYKMAEDAWET-UHFFFAOYSA-N C1=C(C(=CC(=C1OC)NC(=O)OC(C)(C)C)N(=O)=O)F Chemical compound C1=C(C(=CC(=C1OC)NC(=O)OC(C)(C)C)N(=O)=O)F KPUXYKMAEDAWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- GDUNRZJSTSLEPO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitrophenyl)carbamate Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC(OC(C)(C)C)=O GDUNRZJSTSLEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 7
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 6
- YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)OCCCC YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1N FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OCCFXKQCKSLEII-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=C1C=O OCCFXKQCKSLEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L palladium(ii) acetylacetonate Chemical compound [Pd+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 12
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 abstract description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LXYSVNLTZHKPSH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 LXYSVNLTZHKPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 4
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 4
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940001496 tribasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N CN(C)S(=O)=O Chemical compound CN(C)S(=O)=O LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- LSCNCTRJASZXIQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[5-(3-chloropropanoylamino)-2-methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl]carbamate Chemical compound ClCCC(=O)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(OC(C)(C)C)=O)OC)N1CCOCC1 LSCNCTRJASZXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
У цьому винаході запропоновані проміжні сполуки, корисні для синтезу похідного амінопіримідину або його фармацевтично прийнятної солі, що має селективну інгібіторну активність щодо протеїнкіназ, особливо щодо протеїнкіназ мутантних рецепторів епідермального фактора росту; і способи їх отримання. Крім того, цей винахід стосується нових проміжних сполук, корисних для вказаного способу, та способів їх отримання.
Description
епідермального фактора росту; і способи їх отримання.
Крім того, цей винахід стосується нових проміжних сполук, корисних для вказаного способу, та способів їх отримання.
Галузь техніки, до якої належить винахід
Цей винахід стосується проміжних сполук, які використовуються для синтезу похідного амінопіримідину або його фармацевтично прийнятної солі, що має селективну інгібіторну активність щодо протеїнкінази; і способів їх отримання.
Рівень техніки
У патенті МО 2016/060443 розкривається інформація про похідне амінопіримідину або його фармацевтично прийнятну сіль, що має селективну інгібіторну активність щодо протеїнкіназ, особливо проти протеїнкіназ мутантних рецепторів епідермального фактора росту. Вказане похідне амінопіримідину або його фармацевтично прийнятна сіль можуть забезпечити ефективну та безпечну терапію пацієнтів з недрібноклітинними формами раку легенів. У патенті
УМО 2016/060443 розкривається інформація про похідне амінопіримідину, наприклад М-(5-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламід, описане у формулі 1, та про спосіб його отримання. їм
А | ра
Нм М Мм' сх (в) рай о /
М я Х ше
З о ; Формула 1
У патенті УМО 2016/060443 також розкривається інформація про спосіб отримання похідного амінопіримідину формули (І), наприклад спосіб відповідно до наведеної нижче схеми реакції. У наступній схемі реакції КЕ: може бути метокси-групою, Ко може бути воднем, Кз може бути морфолінілом, К« може бути воднем, К5 може бути фенілом, Кє може бути воднем, а К7 може бути диметиламіно-групою.
Схема реакції
М о м в, Нм в - т.
А АКек КК х в А нм а нм М с? я БНО нм М ч-7х й й Мох "ман? В У те
А ж ман їй - ря сно з М СІ
Я МО, І, -Я мо, п Мо, з "з пз г) е а с їхЯ
С г Фе 4
НМ М ех нм М 7 Акрилоїл- Ніч м -х в к їхЯ хлорид 5
Р - 5 Бе/МНСЇ р щ- 5 в у --як 2 - 2 пе п. п. й; т мо, т Мн, ке Мн в п Р АЖ» з ' з 9 Го)
Формула (І)
Зокрема, спосіб отримання сполуки формули (І) відповідно до зазначеної вище схеми реакції включає реакцію сполуки формули (а) зі сполукою формули (б) з використанням гідриду натрію з отриманням сполуки формули (с); реакцію сполуки формули (с) зі сполукою формули (4) з використанням гідриду натрію з отриманням сполуки формули (є); здійснення відновного амінування сполуки формули (е) з отриманням сполуки формули (Ї); відновлення сполуки формули (Її) шляхом використання заліза та хлориду амонію з отриманням сполуки формули (9); та реакцію сполуки формули (49) з акрилоїлхлоридом з отриманням сполуки формули (1).
Вказаний спосіб включає реакції з використанням гідриду натрію з метою отримання сполуки формули (с) та сполуки формули (е). Однак, оскільки гідрид натрію з високою ймовірністю може спричинити пожежу та вибух, існує проблема, яка полягає в тому, що його важко використовувати в масовому промисловому виробництві.
Окрім того, вказаний спосіб включає використання заліза на стадії відновлення нітрогрупи сполуки формули (Її) до її аміногрупи. Однак використання заліза може спричинити корозію та забруднення реактора, що ускладнює його застосування під час масового виробництва. У подальшому, під час відновлення з використанням заліза та хлориду амонію для отримання сполуки формули (9) утворюються невідомі смоли та продукти розкладання; і продукт (тобто сполука формули (9)) чорного кольору. Тому для отримання кінцевого продукту сполуки формули (І), що має відповідний ступінь чистоти, потрібно провести процес очищення за допомогою хроматографії на колонках, який важко застосувати під час масового виробництва.
Крім того, оскільки акрилоїлхлорид, який використовується на останній стадії отримання сполуки формули (І), має низьку стабільність, його важко обробляти на виробничій ділянці. А також, оскільки під час реакції сполуки формули (9) з акрилоїлхлоридом утворюються різні продукти розкладання, важко приготувати сполуку формули (І), яка б мала відповідний ступінь чистоти.
Розкриття винаходу
Технічна задача
Цей винахід стосується вдосконаленого способу, придатного для масового промислового виробництва /-М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4- метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 1) або його фармацевтично прийнятної солі з високою чистотою та виходом. Зокрема, у цьому винаході пропонуються проміжні сполуки, корисні для синтезу сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, і способи їх отримання.
Крім того, цей винахід стосується нових проміжних сполук, корисних для вказаного способу, та способів їх отримання.
Вирішення задачі
Згідно з аспектом цього винаходу пропонується спосіб отримання М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-
Зо 1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 2), причому спосіб включає реакцію трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4- морфолінофеніл)карбамату (сполуки формули 4) або М-(5-аміно-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 3) зі сполукою формули 13:
Фе ра М о ; Формула 13 де 7 - галоген.
М-(5-аміно-4-метокси-2-морфолінофеніл)яуакриламід (сполуку формули 3) можна отримати шляхом реакції трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4-морфолінофеніл)укарбамату (сполуки формули 4) з кислотою. Наприклад, реакцію трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4- морфолінофеніл)карбамату (сполуки формули 4) зі сполукою формули 13 можна проводити в присутності кислоти. А також, наприклад, реакцію М-(5-аміно-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 3) зі сполукою формули 13 можна проводити в присутності металевого каталізатора, ліганду й основи. А також, наприклад, реакцію М-(5-аміно- 4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 3) зі сполукою формули 13 можна проводити в присутності кислоти.
В одному варіанті втілення трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4-морфолінофеніл)карбамат (сполуку формули 4) можна отримати за допомогою способу, що включає (ї) реакцію трет- бутил(5-аміно-2-метокси-4 морфолінофеніл)укарбамату (сполуки формули 6) зі сполукою формули 11 з утворенням сполуки формули 5; і (і) реакцію сполуки формули 5 з основою з отриманням трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4-морфолінофеніл)карбамату (сполуки формули 4): ро х М ; Формула 11
(в) р «Ж, (в)
У Іо (в)
М
Н
Ф К о ; Формула 5 де Х і Ж незалежно один від одного є галогенами.
В іншому варіанті втілення трет-бутил(5-аміно-2-метокси-4-морфолінофеніл)/карбамат (сполуку формули 6) можна отримати шляхом відновлення трет-бутил(2-метокси-4-морфоліно-
Б-нітрофеніл)укарбамату (сполуки формули 7). Трет-бутил(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)карбамат (сполуку формули 7) можна отримати шляхом реакції трет-бутил(4-фтор- 2-метокси-5-нітрофеніл)укарбамату (сполуки формули 8) з морфоліном. Трет-бутил(4-фтор-2- метокси-5-нітрофеніл)укарбамат (сполуку формули 8) отримують шляхом реакції 4-фтор-2- метокси-5-нітроаніліну (сполуки формули 9) з дибутилдикарбонатом.
У ще одному варіанті втілення сполуку формули 13 можна отримати шляхом реакції сполуки формули 14 з 3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегідом (сполукою формули 15).
М
АКА
7 М ; Формула 14 де 7 і 2 незалежно один від одного є галогенами. в іншому аспекті цього винаходу пропонується М-(5-аміно-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламід (сполука формули 3).
У ще одному аспекті цього винаходу пропонується трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4- морфолінофеніл)карбамат (сполука формули 4).
У ще одному аспекті цього винаходу пропонується сполука формули 5 або її сіль: (в) «Кк (в)
У Іо (в)
М
Н
Фо К о ; Формула 5 де У - галоген.
У ще одному аспекті цього винаходу пропонується трет-бутил(5-аміно-2-метокси-4- морфолінофеніл)карбамат (сполука формули 6).
У ще одному аспекті цього винаходу пропонується трет-бутил(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)карбамат (сполука формули 7).
Корисні ефекти винаходу
Спосіб за цим винаходом може ефективно вирішити проблеми, пов'язані зі способом попереднього рівня технікию, шляхом отримання М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н- піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4- метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 1) через нові проміжні сполуки, тобто сполуки формул 2, 3, 4, 5, 6 і 7. Тобто спосіб цього винаходу
Зо включає отримання сполуки формули 5 зі сполуки формули 6; і подальше перетворення сполуки формули 5 на сполуку формули 4, альтернативно з подальшим перетворенням сполуки формули 4 на сполуку формули 3, що дозволяє уникнути використання акрилоїлхлориду. А також у способі за цим винаходом легко можна виконати видалення домішок і контроль над ними. Крім того, оскільки в цьому винаході можна уникнути використання заліза й хлориду амонію на стадії отримання сполуки формули 6 (тобто на стадії відновлення), вказаний спосіб здатен вирішити проблеми корозії й забруднення в реакторі, викликані використанням заліза; тому він придатен для промислового масового виробництва.
Найкращий спосіб втілення винаходу
У цьому винаході пропонується новий спосіб отримання М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-1 Н- піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 2), який є однією з ключових проміжних сполук синтезу М-(5-((4-(4-((диметиламіно)метил)-3- феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іл)аміно)-4- метокси-2-морфолінофеніллуакриламіду або його фармацевтично прийнятної солі (сполуки формули 1). Тобто в цьому винаході пропонується новий спосіб отримання сполуки формули 2 з використанням нових проміжних сполук; і спосіб отримання сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі з використанням цих сполук. Загальна схема реакцій способу за цим винаходом представлена у вигляді такої схеми 1 реакцій.
Схема реакції 1
Мн. «Ж Ф «Ак «Ж Ху «Ж - ра із - т ЩВ о
Го ов Го Го о ій ій М. М й"
І в С С 2 «АЖ ра о "ЕЕ М -- - -я І М й СНУЬМН або Фе М
ОА на о сер келст й кт 2
Ше 13 -о -щ- о що " щ (Ї се
С. ов -5о00- ові х
Ї Й | М.
С ще щої і
С
- о
У схемі реакції 1 Х, У ї 7 незалежно один від одного є галогенами.
Далі в цьому документі способи згідно з цим винаходом буде докладно описано з посиланням на відповідні стадії схеми реакцій 1.
У цьому винаході пропонується спосіб отримання М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-1Н-піразол-1- іл)упіримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)лакриламіду (сполуки формули 2), причому спосіб включає реакцію трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4-морфолінофеніл)карбамату (сполуки формули 4) або М-(5-аміно-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 3) зі сполукою формули 13:
С
А ра ші ср о ; Формула 13 де 2 - галоген.
Зо У способі за цим винаходом М-(5-аміно-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламід (сполуку формули 3) можна отримати шляхом реакції трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4- морфолінофеніл)укарбамату (сполуки формули 4) з кислотою. Кислота може бути однією або більше кислотою, вибраною з групи, що складається з хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, азотної кислоти, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, сульфонової кислоти й п-толуолсульфонової кислоти. Переважно кислота може являти собою п-толуолсульфонову кислоту або хлористоводневу кислоту. Хоча кількість кислоти, що використовується, конкретно не обмежена, кислоту можна використовувати, наприклад, у співвідношенні від 1 до 10 еквівалентів на 1 еквівалент сполуки формули 4. Крім того, реакцію сполуки формули 4 з кислотою можна проводити в присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з дихлорметану, дихлоретану, диметилформаміду, диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, С:і-С5 спирту, етилацетату й толуолу. Переважно розчинник може являти собою С1-Св спирт, такий як метанол, етанол, ізопропіловий спирт або бутанол.
Реакцію трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4-морфолінофеніл)/карбамату (сполуки формули 4) зі сполукою формули 13 можна проводити в присутності кислоти. Кислота може бути однією або більше кислотою, вибраною з групи, що складається з хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, азотної кислоти, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, сульфонової кислоти й п-толуолсульфонової кислоти. Переважно кислота може являти собою п-толуолсульфонову кислоту або хлористоводневу кислоту. Хоча кількість кислоти, що використовується, конкретно не обмежена, кислоту можна використовувати, наприклад, у співвідношенні від 0,01 до 1 еквівалента на 1 еквівалент сполуки формули 4. Крім того, реакцію сполуки формули 4 зі сполукою формули 13 можна проводити в присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з дихлорметану, дихлоретану, диметилформаміду, диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, С1-С5 спирту, етилацетату й толуолу. Переважно розчинник може являти собою Сі-С5 спирт, такий як метанол, етанол, ізопропіловий спирт або бутанол.
Крім того, реакцію М-(5-аміно-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 3) зі сполукою формули 13 можна проводити в присутності металевого каталізатора, ліганду й основи. Металевий каталізатор може бути одним або більше каталізатором, вибраним із групи, що складається з паладію, міді, заліза, кадмію, цинку й нікелю. Переважно металевим каталізатором може бути ацетат паладію, ацетилацетонат паладію, бісідибензиліденацетон)паладій або тріс(дибензиліденацетон)дипаладій. Ліганд може бути
Зо одним або більше лігандом, вибраним із групи, що складається з 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1"- бінафталіну (ВІМАР), 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцену (ОРРРЕ) і 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9- диметилксантену (ксантофос). Переважно ліганд може являти собою 4,5-бісідифенілфосфіно)- 9,9-диметилксантен (ксантофос). Металевий каталізатор і ліганд можуть бути використані у співвідношенні від 0,05 до 1 еквівалента на 1 еквівалент сполуки формули 3, хоча їх кількості можуть варіюватися. Основа також може бути однією або більше основою, вибраною з групи, що складається з трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідриду натрію, карбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію (включаючи одноосновний фосфат калію, двохосновний фосфат калію та трьеохосновний фосфат калію), фосфату натрію (включаючи одноосновний фосфат натрію, двохосновний фосфат натрію та трьохосновний фосфат натрію), карбонату цезію, 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ену (ОВ), 1,4-діазабіцикло|2.2.2)октану (РАВСО), 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-о-ену (ОВМ), піридину, триетиламіну, діззопропіламіну та діізопропілетиламіну. Крім того, реакцію сполуки формули З зі сполукою формули 13 можна проводити в присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з дихлорметану, дихлоретану, диметилформаміду, диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, С1-С5 спирту, етилацетату й толуолу. Переважно розчинником може бути С1-
С5 спирт, такий як метанол, етанол, ізопропіловий спирт або бутанол, більш переважно -- тетрагідрофуран. Крім того, реакцію сполуки формули З зі сполукою формули 13 можна проводити за температури в діапазоні від 40 "С до 150 "С, переважно від 70 "С до 90 "с.
Крім того, реакцію сполуки формули З зі сполукою формули 13 можна проводити в присутності кислоти. Кислота може бути однією або більше кислотою, вибраною з групи, що складається з хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, азотної кислоти, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, сульфонової кислоти й п-толуолсульфонової кислоти.
Переважно кислота може являти собою п-толуолсульфонову кислоту або хлористоводневу кислоту. Хоча кількість кислоти, що використовується, конкретно не обмежена, кислоту можна використовувати, наприклад, у співвідношенні від 0,01 до 1 еквівалента на 1 еквівалент сполуки формули 3. Крім того, реакцію сполуки формули З зі сполукою формули 13 можна проводити в присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з дихлорметану, дихлоретану, диметилформаміду, диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану,
Сі-С5 спирту, етилацетату й толуолу. Переважно розчинник може являти собою С1-С5 спирт, 60 такий як метанол, етанол, ізопропіловий спирт або бутанол.
У способі за цим винаходом трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4-морфолінофеніл)карбамат (сполуку формули 4) можна отримати за допомогою способу, що включає (ї) реакцію трет- бутил(5-аміно-2- метокси-4 морфолінофеніл)карбамату (сполуки формули 6) зі сполукою формули 11 з утворенням сполуки формули 5; і (і) реакцію сполуки формули 5 з основою з отриманням трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4-морфолінофеніл)карбамату (сполуки формули 4): ро х М ; Формула 11 (6) р «Ж, (в) т її А о
М
Н
З в о ; Формула 5 де Х і Ж незалежно один від одного є галогенами.
Згідно з одним із варіантів втілення цього винаходу стадію (ії) та стадію (ії) можна проводити в межах багатостадійної реакції в одній реакційній ємності без виділення проміжної сполуки формули 5. Таким чином, спосіб згідно з цим винаходом підходить для промислового масового виробництва.
Реакція стадії (), тобто реакція сполуки формули б зі сполукою формули 11, може здійснюватися в присутності однієї або більше основи, вибраної з групи, що складається з трет- бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідриду натрію, карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію (включаючи одноосновний фосфат калію, двохосновний фосфат калію та трьохосновний фосфат калію), фосфату натрію (включаючи одноосновний фосфат натрію, двохосновний фосфат натрію та трьеохосновний фосфат натрію), 1,8-діазабіцикло/5.4.0)ундец-7-ену (ОВ), 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октану (РАВСО), 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-о-ену (ОВМ), піридину, триетиламіну, діїзопропіламіну та дііззопропілетиламіну. Основа може використовуватись у кількості, що становить від 1 до 5 еквівалентів, переважно від 1 до З еквівалентів, на 1 еквівалент сполуки формули 6. Крім того, реакцію можна проводити в присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з ацетону, ацетонітрилу, метилетилкетону, диметилформаміду, диметилацетаміду, дихлорметану, диметилсульфоксиду, диметилсульфонаміду, тетрагідрофурану, гексаметилфосфораміду, Сі-Св спирту, диметилового етеру, діетилового етеру, діізопропілового етеру, етилацетату, диметоксіетану й толуолу. Переважно розчинником може бути ацетон, ацетонітрил, метилетилкетон або Сі-С5 спирт (такий як метанол, етанол,
Зо пропанол, ізопропіловий спирт, бутанол тощо). Більш переважно розчинником може бути ацетонітрил. Реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 100 "С, переважно від 10 С до 30 "С.
Під час реакції на стадії (ії), тобто реакції сполуки формули 5 з основою, основа може бути однією або більше основою, вибраною з групи, що складається з трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідриду натрію, карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію (включаючи одноосновний фосфат калію, двохосновний фосфат калію та трьеохосновний фосфат калію), фосфату натрію (включаючи одноосновний фосфат натрію, двохосновний фосфат натрію та трьеохосновний фосфат натрію), 1,68-діазабіцикло|5.4.О0)ундец-7-ену (О0ОВШ), 1,4-діазабіцикло|2.2.2о0ктану (ОАВСО), 1,5- діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену (ОВМ), піридину, триетиламіну, дізопропіламіну та діізопропілетиламіну. Основою може бути переважно гідроксид натрію, триєетиламін або діізопропіламін, більш переважно триетиламін. Основа може використовуватись у кількості, що становить від 1 до 20 еквівалентів, переважно від 5 до 10 еквівалентів, на 1 еквівалент сполуки формули 6. Крім того, реакція може проходити в присутності розчинника, вибраного з групи, що складається з ацетонітрилу, метилетилкетону, ацетону, метилізобутилкетону, дихлорметану, дихлоретану, диметилформаміду, диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану,
С1і-С5 спирту, толуолу, етилацетату, ізопропілацетату, діетилового етеру, води та їх суміші.
Переважно розчинник може бути вибраний із групи, що складається з ацетонітрилу, тетрагідрофурану, метилетилкетону, ацетону, дихлорметану, води та їх суміші. Більш переважно розчинником може бути ацетонітрил. Реакцію сполуки формули 5 з основою можна проводити за температури від 40 "С до 150 "С, переважно за температури від 60 "С до 100 С, більш переважно за температури кипіння розчинника, який використовується в реакції.
У способі за цим винаходом трет-бутил(5-аміно-2-метокси-4-морфолінофеніл)карбамат (сполуку формули 6) можна отримати шляхом відновлення трет-бутил(2-метокси-4-морфоліно-
Б-нітрофеніл)укарбамату (сполуки формули 7). Відновлення можна проводити за допомогою відновного агента, вибраного з групи, що складається з мурашиної кислоти й форміату амонію.
Відновний агент можна використовувати в кількості, що становить від 1 до 15 еквівалентів на 1 еквівалент сполуки формули 7. Відновлення також можна проводити в присутності каталізатора, вибраного з групи, що складається з паладію, паладію на вугіллі, цинку, міді, магнію й платини, переважно в присутності паладію на вугіллі. Реакцію можна проводити в присутності інертного розчинника, наприклад у присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з диметилформаміду, диметилацетаміду, дихлорметану, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, гексаметилфосфораміду, Сі-Св спирту, діетилового етеру, етилацетату, ацетонітрилу та ацетону. Переважно розчинником може бути тетрагідрофуран або етанол. Крім того, реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 50 "С, переважно від 20 "С до 30 "с.
У способі за цим винаходом трет-бутил(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)укарбамат (сполуку формули 7) можна отримати шляхом реакції трет-бутил(4-фтор-2-метокси-5- нітрофеніл)укарбамату (сполуки формули 8) з морфоліном. Реакцію сполуки формули 8 з морфоліном можна проводити в присутності однієї або більше основи, вибраної з групи, що складається з гідриду натрію, Сі-Св алкоксиду натрію, Сі-Свє алкоксиду калію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату літію, карбонату цезію, бікарбонату натрію, бікарбонату калію, фосфату калію, 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ену (ОВ), 1,4-діазабіцикло|2.2.2|)октану (РАВСО), 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену (ОВМ), піридину, диметиламінопіридину,
Зо триетиламіну й діїзопропілетиламіну. Переважно основою може бути триетиламін або діізопропілетиламін. Крім того, реакцію сполуки формули 8 з морфоліном можна проводити в присутності інертного розчинника, наприклад у присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з диметилформаміду, диметилацетаміду, дихлорметану, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, гексаметилфосфораміду, С1і-С5 спирту, діетилового 35 етеру, етилацетату, ацетонітрилу та ацетону. Переважно розчинником може бути ацетонітрил і/або тетрагідрофуран. Крім того, реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 100 "С, переважно від 70 "С до 80 "с.
У способі за цим винаходом трет-бутил(4-фтор-2-метокси-5-нітрофеніл)карбамат (сполуку формули 8) отримують шляхом реакції 4-фтор-2-метокси-5-нітроаніліну (сполуки формули 9) з 40 дибутилдикарбонатом. Реакцію сполуки формули 9 із дибутилдикарбонатом можна проводити в присутності однієї або більше основи, вибраної з групи, що складається з гідриду натрію, С1-Св алкоксиду натрію, Сі-Сє алкоксиду калію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату літію, карбонату цезію, бікарбонату натрію, бікарбонату калію, фосфату калію, 1,8- діазабіцикло/5.4.Ф)ундец-7-ену (08), 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октану (САВСО), 1,5- 45 діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену (0ОВМ), піридину, диметиламінопіридину та триетиламіну.
Переважно основою може бути триетиламін. Для покращення реакційної здатності додатково можна також використовувати 4-диметиламінопіридин. Реакцію можна проводити в присутності інертного розчинника, наприклад у присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з диметилформаміду, диметилацетаміду, дихлорметану, 50 диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, гексаметилфосфораміду, Сі-С5 спирту, діетилового етеру, етилацетату, ацетонітрилу та ацетону. Переважно розчинником може бути дихлорметан.
Крім того, реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 50 "С, переважно від 20 "С до б.
В одному варіанті втілення сполуку формули 13, яку використовують у схемі реакції 1 як проміжну сполуку, можна отримати шляхом реакції сполуки формули 14 з 3-феніл-1Н-піразол-4- карбальдегідом (сполукою формули 15).
Ге ра | є 7 М ; Формула 14 де 7 і 2 незалежно один від одного є галогенами.
Реакцію сполуки формули 14 зі сполукою формули 15 можна проводити в присутності однієї або більше основи, вибраної з групи, що складається з гідриду натрію, Сі-Свє алкоксиду натрію,
С1-Св алкоксиду калію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату літію, карбонату цезію, бікарбонату натрію, бікарбонату калію, фосфату калію, 1,8-діазабіцикло|5.4.0ундец-7-ену (08), 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октану (БАВСО), 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену (ОВМ), піридину, диметиламінопіридину та триетиламіну. Переважно основою може бути карбонат калію.
Реакцію можна проводити в присутності інертного розчинника, наприклад у присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з диметилформаміду, диметилацетаміду, дихлорметану, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, гексаметилфосфораміду, С1і-Св спирту, діетилового етеру, етилацетату, ацетонітрилу та ацетону. Переважно розчинником може бути диметилформамід. Крім того, реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 50 "С, переважно від 0 "С до 10 "с.
Отриманий за допомогою вищезгаданого способу цього винаходу М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл- 1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламід (сполука формули 2) можна перетворити на сполуку формули 1 або її фармацевтично прийнятну сіль відповідно до наведеної вище схеми реакції 1. Наприклад, перетворення може включати (а) реакцію сполуки формули 2 з диметиламіном або його кислотно-адитивною сіллю в присутності відновного агента й основи з утворенням М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол- 1-іл/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)уакриламіду (сполуки формули 1); і (Б) виділення М-(5-(4--4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4- метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 1) з реакційної суміші, отриманої на стадії (а).
Реакція стадії (а) являє собою відновне амінування. Відновний агент, який використовується у вказаному відновному амінуванні, може бути одним або більше агентом, вибраним із групи, що складається з триацетоксиборогідриду натрію, ціаноборогідриду натрію й борогідриду натрію. Переважно відновний агент може являти собою триацетоксиборогідрид натрію.
Відновний агент може використовуватись у кількості, що становить від 1 до 5 еквівалентів,
Зо переважно від 1 до З еквівалентів, на 1 еквівалент сполуки формули 2, хоча ця кількість може змінюватися залежно від відновних агентів, що використовуються. Основа, що використовується у вказаній реакції, може бути однією або більше основою, вибраною з групи, що складається з карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію (включаючи одноосновний фосфат калію, двохосновний фосфат калію та трьохосновний фосфат калію), фосфату натрію (включаючи одноосновний фосфат натрію, двохосновний фосфат натрію та трьохосновний фосфат натрію), 1,8-діазабіциклоЇ5.4.О0)ундец-7-ену (ОВ), 1,4- діазабіцикло|2.2.2)октану (САВСО), 1,5-діазабіцикло|4.3.О|Інон-о-ену (ОВМ), піридину, триєтиламіну, дііззопропіламіну та діїізопропілетиламіну. Вказане відновне амінування можна проводити в присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з диметилацетаміду, диметилформаміду, дихлорметану, тетрагідрофурану, ацетонітрилу й етилацетату. Крім того, вказану реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 50 С, переважно від 20 "С до 30 "С. Отже, спосіб за цим винаходом можна здійснювати за помірних умов; тому він придатен для промислового масового виробництва.
Виділення на стадії (Б) може бути здійснено шляхом кристалізації з реакційної суміші зі стадії (а). Наприклад, виділення на стадії (Б) може бути виконано через кристалізацію шляхом додавання антирозчинника до реакційної суміші зі стадії (а). Антирозчинником може бути С1-С5 спирт (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол, бутанол тощо), вода або їх суміш, переважно вода. Хоча на кількість антирозчинника, що використовується в реакції, немає особливих обмежень, антирозчинник може використовуватись, наприклад, у ваговому співвідношенні, що у 2-20 разів, переважно у 3-10 разів, перевищує кількість сполуки формули 2. Стадію виділення також можна проводити за температури від 0 "С до 40 "С, переважно від 20 "С до 30 "С. Отже, спосіб за цим винаходом можна здійснювати за помірних умов; тому він придатен для промислового масового виробництва.
Цей винахід включає в свій обсяг нові проміжні сполуки, корисні для вказаних нових способів.
Тобто в цьому винаході пропонується М-(5-аміно-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламід (сполука формули 3).
А також у цьому винаході запропоновано трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4- морфолінофеніл)карбамат (сполука формули 4).
А також у цьому винаході запропоновано сполуку формули 5 або її сіль: (в)
Кк що о
М
Н
З в о ; Формула 5 де У - галоген.
А також "у цьому винаході запропоновано трет-бутил(5-аміно-2-метокси-4- морфолінофеніл)карбамат (сполука формули 6).
А також в цьому винаході запропоновано трет-бутил(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)карбамат (сполука формули 7).
Наступні приклади представлені виключно в цілях ілюстрації і не обмежують обсяг цього винаходу.
Приклад 1. Отримання 1-(2-хлорпіримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегіду (сполука 13)
Суміш 2,4-дихлорпіримідину (30,0 г, 0,201 моль), карбонату калію (55,6 г, 0,402 моль) і диметилформаміду (180,0 мл) охолоджували до температури 0-5 "С, а потім до неї додавали 3- феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід (41,6 г, 0,242 моль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 годин, після чого до неї додавали очищену воду (1,2 л). Отриману тверду речовину фільтрували, а потім сушили у вакуумі з отриманням 48,8 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 85,1 95) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 10,08 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,94-8,95 (д, 1Н), 8,09-8,10 (д, 1Н), 7,96-8,01 (м, 2Н), 7,52-7,55 (м, ЗН)
Приклад 2. Отримання трет-бутил(4-фтор-2-метокси-5-нітрофеніл)карбамату (сполука 8)
Суміш 4-фтор-2-метокси-5-нітроаніліну (60,0 г, 0,322 моль) і дихлорметану (500,0 мл) охолоджували до температури 0-5 "С. До суміші додавали розчин дибутилдикарбонату (91,5 г, 0,419 моль) у дихлорметані (120,0 мл), 4-диметиламінопіридин (3,9 г, 0,032 моль) і триетиламін (65,2 г, 0,645 моль). Реакційну суміш перемішували за температури 20-30 "С протягом 4 годин, а потім концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням 92,3 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 100,0 95)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,88 (д, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 1,54 (с, 9Н)
Приклад 3. Отримання трет-бутил(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)карбамату (сполука 7)
Суміш трет-бутил(4-фтор-2-метокси-5-нітрофеніл)укарбамату (92,3 г, 0,322 моль), ацетонітрилу (600,0 мл), діізопропілетиламіну (54,1 г, 0,419 моль) і морфоліну (36,5 г, 0,419 моль) кип'ятили зі зворотним холодильником із перемішуванням протягом приблизно З годин.
Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням 99,0 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,71 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,86 (т, 4Н), 3,03 (т, 4Н), 1,53 (с, 9Н)
Приклад 4. Отримання трет-бутил(5-аміно-2-метокси-4-морфолінофеніл)карбамату (сполука 6)
Суміш трет-бутил(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)укарбамату (120,0 г, 0,340 моль), тетрагідрофурану (1,2 л), етанолу (1,2 л), форміату амонію (180,0 г, 2,854 моль) і паладію на вугіллі (12,0 г) перемішували за температури 15-25 С протягом 2 годин, а потім фільтрували через шар целіту. Отриманий у результаті фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску.
До отриманого залишку додавали дихлорметан (1,4 л) і очищену воду (1,0 л), а потім перемішували протягом 1 години. Відокремлений органічний шар концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням 100,5 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 91,5 95) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,59 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,95 (т, 4Н), 3,80 (с, ЗН), 2,87 (т, 4Н), 1,51 (с, 9Н)
Приклад 5. Отримання трет-бутил (5-акриламід-2-метокси-4-морфолінофеніл)укарбамату (сполука 4)
Суміш трет-бутил(5-аміно-2-метокси-4-морфолінофеніл)укарбамату (10,0 г, 0,031 моль), ацетонітрилу (100,0 мл), бікарбонату натрію (7,8 г, 0,093 моль) і З-хлорпропіонілхлориду (5,1 г, 0,040 моль) перемішували за температури 20-30 С протягом 1 години з утворенням трет- бутил(5-(З-хлорпропанамідо)-2-метокси-4-морфолінофеніл)карбамату (сполука 5). До реакційної суміші додавали триетиламін (31,3 г, 0,309 моль), який кип'ятили зі зворотним холодильником із перемішуванням протягом приблизно 7 годин, охолоджували до температури 20-30 "С, а потім фільтрували. Отриманий фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням 11,5 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 98,5 Фо) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,11 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 6,27 (т, 1Н), 5,74 (д, 1Н), 3,85 (м, 7Н), 2,84 (т, 4Н), 1,52 (с, 9Н)
Приклад 6. Отримання М-(5-аміно-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполука 3)
Суміш трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4-морфолінофеніл)карбамату (38,0 г, 0,100 моль), етанолу (380,0 мл) і конц. хлористоводневої кислоти (52,4 г, 0,503 моль) перемішували за температури 50-60 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури 20- 30 "С. До реакційної суміші додавали дихлорметан (500 мл), очищену воду (500 мл) і бікарбонат натрію (63,4 г, 0,755 моль), а потім перемішували протягом 1 години. Відокремлений органічний шар концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням 25,4 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 91,7 Фо) "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,67 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 6,25 (т, 1Н), 5,74 (д, 1Н), 3,83 (м, 9Н), 2,83 (т, 4Н)
Приклад 7. Отримання М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4- метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду (сполука 2)
Суміш //М-(5-аміно-4-метокси-2-морфолінофеніллакриламіду (0,2. г, 0,721 ммоль),
Зо тетрагідрофурану (2,0 мл), 1-(2-хлорпіримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегіду (0,2 г, 0,721 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)удипаладію (0,03 г, 0,036 ммоль), 4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену (0,04 г, 0,072 ммоль) і карбонату цезію (0,47 г, 1,442 ммоль) кип'ятили зі зворотним холодильником із перемішуванням протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури 20-30 "С, а потім повільно додавали очищену воду (2,0 мл). Отриману тверду речовину фільтрували, а потім сушили у вакуумі з отриманням 0,32 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 84,4 95) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 10,15 (с, 1Н), 9,95 (шир., 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,98 (шир., 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 7,51 (м, ЗН), 7,38 (д, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 5,80 (д, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,82 (т, АН), 2,86 (т, 4Н)
Приклад 8. Отримання М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4- метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду (сполука 2)
Суміш М-(5-аміно-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (1,0 г, 3,606 ммоль), 1-(2- хлорпіримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегіду (1,0 г, 3,512 ммоль), бутанолу (15 мл) і конц. хлористоводневої кислоти (0,03 мл, 0,361 ммоль) перемішували за температури приблизно 80 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури 50 "С, а потім до неї повільно додавали етилацетат (20,0 мл). Отриману тверду речовину фільтрували, а потім сушили у вакуумі з отриманням 1,23 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 64,9 9Уо) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 10,15 (с, 1Н), 9,95 (шир., 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,98 (шир., 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,02 (м, 2), 7,51 (м, ЗН), 7,38 (д, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 5,80 (д, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,82 (т, АН), 2,86 (т, 4Н)
Приклад 9. Отримання М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4- метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду (сполука 2)
Суміш трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4-морфолінофеніллукарбамату (0,25 г, 0,662 ммоль), 1-(2-хлорпіримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4 карбальдегіду (0,20 г, 0,702 ммоль), бутанолу (2 мл) і конц. хлористоводневої кислоти (0,08 мл, 0,066 ммоль) перемішували за температури приблизно 80 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури 50 "С, а потім до неї повільно додавали етилацетат (20,0 мл). Отриману тверду речовину фільтрували, а потім сушили у вакуумі з отриманням 0,2 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 57,4 Фо)
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 10,15 (с, 1Н), 9,95 (шир., 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,98 (шир., 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,02 (м, 2), 7,51 (м, ЗН), 7,38 (д, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 5,80 (д, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,82 (т, АН), 2,86 (т, 4Н)
Приклад 10. Отримання М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1 Н-піразол-1-іл)піримідин- 2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполука 1)
Суміш М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду (3,0 г, 0,006 моль), диметилацетаміду (30,0 мл), гідрохлориду диметиламіну (0,9 г, 0,011 моль) і діїізопропілетиламіну (3,7 г, 0,029 моль) перемішували за температури 20-30 С протягом 1 години. Триацетоксиборогідрид натрію (3,6 г, 0,017 моль) додавали до реакційної суміші, яку потім перемішували за температури 20-30 "С протягом 1 години. Очищену воду (30,0 мл) додавали до реакційної суміші, яку потім перемішували протягом 1 години. Отриману тверду речовину фільтрували в умовах зниженого тиску, а потім сушили у вакуумі з отриманням 2,9 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 92,0 95) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,15 (с, 2Н), 9,08 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,05 (д, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 7,36 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,74 (к, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 5,85 (д, 1Н), 3,91 (с,
ЗН), 3,82 (с, АН), 3,46 (1с, 1Н), 2,86 (с, АН), 2,21 (с, 6Н).
Claims (27)
1. Спосіб отримання М-(5-(4-(4-форміл-З-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси- 2-морфолінофеніллакриламіду, що включає реакцію трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4- морфолінофеніл)карбамату або М-(5-аміно-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду зі сполукою формули 13: Фе о ра М 7 М м" о ; Формула 13 де 7 - галоген.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що М-(5-аміно-4-метокси-2- морфолінофеніллакриламід отримують шляхом реакції трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4- Зо морфолінофеніл)карбамату з кислотою.
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що кислота може бути однією або більше, вибраною із групи, що складається з хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, азотної кислоти, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, сульфонової кислоти й п- толуолсульфонової кислоти.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що реакцію трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4- морфолінофеніл)карбамату зі сполукою формули 13 проводять у присутності кислоти.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що кислота може бути однією або більше, вибраною із групи, що складається з хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, азотної кислоти, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, сульфонової кислоти й п- толуолсульфонової кислоти.
б. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що реакцію М-(5-аміно-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду зі сполукою формули 13 проводять у присутності металевого каталізатора, ліганду й основи.
7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що металевий каталізатор є одним або декількома, вибраними із групи, що складається з паладію, міді, заліза, кадмію, цинку й нікелю.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що металевий каталізатор є ацетатом паладію, ацетилацетонатом паладію, біс(дибензиліденацетон)паладієм або трис(дибензиліденацетон)дипаладієм.
9. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що ліганд є одним або більше, вибраним із групи, що складається з 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафталіну, 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцену й 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену.
10. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що основа є однією або більше, вибраною з групи, що складається з трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідриду натрію, карбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію, фосфату натрію, карбонату цезію, 1,8-
діазабіцикло(/5.4.Фундец-7-ену, 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октану, 1,5-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-5-ену, піридину, триетиламіну, діізопропіламіну та діізопропілетиламіну.
11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що реакцію М-(5-аміно-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду зі сполукою формули 13 проводять у присутності кислоти.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що кислота може бути однією або більше, вибраною із групи, що складається з хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, азотної кислоти, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, сульфонової кислоти й п- толуолсульфонової кислоти.
13. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-12, який відрізняється тим, що трет-бутил(5-акриламід- 2-метокси-4-морфолінофеніл)карбамат отримують за допомогою способу, що включає: () реакцію трет-бутил(5-аміно-2-метокси-4-морфолінофеніл)карбамату зі сполукою формули 11 з утворенням сполуки формули 5; і (і) реакцію сполуки формули 5 з основою з отриманням трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4- морфолінофеніл)карбамату: ро х М ; Формула 11 (в) р ща йо о М Н З о о ; Формула 5 де Х і Ж незалежно один від одного є галогенами.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що стадію (ї) та стадію (ії) проводять у межах багатостадійної реакції в одній реакційній ємності без виділення проміжної сполуки формули 5.
15. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що реакція на стадії (ї) або реакція на стадії (ії) відбувається в присутності однієї або більше основ, вибраних із групи, що складається з трет- бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідриду натрію, карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію, фосфату натрію, 1,8- діазабіцикло(/5.4.Фундец-7-ену, 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октану, 1,5-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-5-ену, піридину, триетиламіну, діізопропіламіну та діізопропілетиламіну.
16. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що трет-бутил(5-аміно-2-метокси-4- морфолінофеніл)/укарбамат отримують шляхом відновлення трет-бутил(2-метокси-4-морфоліно- Зо Б-нітрофеніл)карбамату.
17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що відновлення проводять за допомогою відновного агента, вибраного з групи, що складається з мурашиної кислоти й форміату амонію.
18. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що відновлення проводять у присутності каталізатора, вибраного з групи, що складається з паладію, паладію на вугіллі, цинку, міді, магнію й платини.
19. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що трет-бутил(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)карбамат отримують шляхом реакції трет-бутил(4-фтор-2-метокси-5- нітрофеніл)карбамату з морфоліном.
20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що реакцію проводять у присутності однієї або більше основ, вибраних із групи, що складається з гідриду натрію, Сі-Свалкоксиду натрію, С1- Свалкоксиду калію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату літію, карбонату цезію, бікарбонату натрію, бікарбонату калію, фосфату калію, 1,8-діазабіцикло/5.4.0)ундец-7-ену, 1,4- діазабіцикло|2.2.2|октану, 1,5-діазабіцикло|4.3.О|Інон-5-ену, піридину, диметиламінопіридину, триєтиламіну та діїізопропілетиламіну.
21. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що трет-бутил(4-фтор-2-метокси-5- нітрофенілукарбамат отримують шляхом реакції 4-фтор-2-метокси-5-нітроаніліну з дибутилдикарбонатом.
22. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-12, який відрізняється тим, що сполуку формули 13 отримують шляхом реакції сполуки формули 14 з 3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегідом: т А 7 7 М ; Формула 14 де 7 і 2 незалежно один від одного є галогенами.
23. М-(5-аміно-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламід.
24. Трет-бутил(5-акриламід-2-метокси-4-морфолінофеніл)карбамат.
25. Сполука формули 5 або її сіль: (в) р «Ж, (в) Ух Іо (в) М Н Ф х о ; Формула 5 де У - галоген.
26. Трет-бутил(5-аміно-2-метокси-4-морфолінофеніл)карбамат.
27. Трет-бутил(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)карбамат.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20170096226 | 2017-07-28 | ||
| PCT/KR2018/008383 WO2019022487A1 (en) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | INTERMEDIATES USEFUL FOR THE SYNTHESIS OF A SELECTIVE INHIBITOR TO PROTEIN KINASE AND METHODS FOR THEIR PREPARATION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125595C2 true UA125595C2 (uk) | 2022-04-27 |
Family
ID=65040643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202001302A UA125595C2 (uk) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | Проміжні сполуки, корисні для синтезу селективного інгібітора щодо протеїнкінази, і способи їх отримання |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11198684B2 (uk) |
| EP (1) | EP3658547B1 (uk) |
| JP (1) | JP7189932B2 (uk) |
| KR (2) | KR102671396B1 (uk) |
| CN (1) | CN111295381A (uk) |
| AU (1) | AU2018308164B2 (uk) |
| CA (1) | CA3070070A1 (uk) |
| CO (1) | CO2020000371A2 (uk) |
| DK (1) | DK3658547T3 (uk) |
| EA (1) | EA038078B1 (uk) |
| ES (1) | ES2959967T3 (uk) |
| FI (1) | FI3658547T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20231020T1 (uk) |
| HU (1) | HUE063043T2 (uk) |
| IL (1) | IL271975B (uk) |
| LT (1) | LT3658547T (uk) |
| MA (1) | MA49705A (uk) |
| MX (1) | MX393368B (uk) |
| MY (1) | MY201038A (uk) |
| NZ (1) | NZ761158A (uk) |
| PH (1) | PH12020500093A1 (uk) |
| PL (1) | PL3658547T3 (uk) |
| PT (1) | PT3658547T (uk) |
| RS (1) | RS64545B1 (uk) |
| SA (1) | SA520411115B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201913556SA (uk) |
| SI (1) | SI3658547T1 (uk) |
| SM (1) | SMT202300297T1 (uk) |
| UA (1) | UA125595C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019022487A1 (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019022486A1 (en) * | 2017-07-28 | 2019-01-31 | Yuhan Corporation | NOVEL INTERMEDIATES USEFUL FOR SYNTHESIZING AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PROCESS FOR PREPARING AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES THEREWITH |
| SG11201913517UA (en) | 2017-07-28 | 2020-02-27 | Yuhan Corp | Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives |
| US11850248B2 (en) | 2019-05-14 | 2023-12-26 | Yuhan Corporation | Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| US11879013B2 (en) | 2019-05-14 | 2024-01-23 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with bispecific anti-EGFR/c-Met antibodies and third generation EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| JP7783182B2 (ja) | 2020-02-12 | 2025-12-09 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | ｃ－ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異を有する患者の治療 |
| US12138351B2 (en) | 2020-04-14 | 2024-11-12 | Janssen Biotech, Inc. | Pharmaceutical composition for oral administration comprising aminopyrimidine derivative or pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof |
| CA3228195A1 (en) | 2023-05-23 | 2025-06-30 | Janssen Biotech, Inc. | Methods for treatment of non-small cell lung cancer (nsclc) |
| AU2024337472A1 (en) | 2023-09-05 | 2026-04-16 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating non-small cell lung cancer |
| WO2026042017A1 (en) | 2024-08-19 | 2026-02-26 | Janssen Biotech, Inc. | Amivantamab in combination with lazertinib for the treatment of non-small cell lung cancer (nsclc) |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ603525A (en) * | 2008-06-27 | 2015-02-27 | Celgene Avilomics Res Inc | Pyrimidine based compound and uses thereof |
| EA024729B1 (ru) * | 2009-11-13 | 2016-10-31 | Джиноско | Киназные ингибиторы |
| EP4119551A1 (en) * | 2011-07-27 | 2023-01-18 | Astrazeneca AB | 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds |
| TW201332989A (zh) * | 2011-12-23 | 2013-08-16 | Millennium Pharm Inc | 雜芳基化合物及其用途 |
| US8871778B2 (en) * | 2012-01-20 | 2014-10-28 | Genosco | Substituted pyrimidine compounds and their use as SYK inhibitors |
| EP3144292B1 (en) * | 2014-04-14 | 2020-08-26 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd | 2,3,4,6-tetra-substituted benzene-1,5-diamine derivatives, preparation method therefor and medicinal use thereof |
| CN105461695B (zh) * | 2014-09-29 | 2018-03-27 | 齐鲁制药有限公司 | 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 |
| CN105524068B (zh) * | 2014-09-30 | 2017-11-24 | 上海海雁医药科技有限公司 | 氮杂双环衍生物、其制法与医药上的用途 |
| HUE054848T2 (hu) | 2014-10-13 | 2021-09-28 | Yuhan Corp | Vegyületek és készítmények EGFR mutáns kináz aktivitás módosítására |
| CN105859721B (zh) * | 2015-01-22 | 2018-04-17 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种伊布鲁替尼的制备方法 |
| CN104788427B (zh) | 2015-02-05 | 2017-05-31 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用 |
| TWI726968B (zh) * | 2016-01-07 | 2021-05-11 | 開曼群島商Ｃｓ醫藥技術公司 | Egfr酪胺酸激酶之臨床重要突變體之選擇性抑制劑 |
| CN106083736A (zh) * | 2016-06-21 | 2016-11-09 | 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 | 一种嘧啶类化合物、egfr抑制剂及其应用 |
-
2018
- 2018-07-25 MY MYPI2020000437A patent/MY201038A/en unknown
- 2018-07-25 CA CA3070070A patent/CA3070070A1/en active Pending
- 2018-07-25 SG SG11201913556SA patent/SG11201913556SA/en unknown
- 2018-07-25 FI FIEP18838718.7T patent/FI3658547T3/fi active
- 2018-07-25 SI SI201830982T patent/SI3658547T1/sl unknown
- 2018-07-25 CN CN201880048980.9A patent/CN111295381A/zh active Pending
- 2018-07-25 RS RS20230685A patent/RS64545B1/sr unknown
- 2018-07-25 PT PT188387187T patent/PT3658547T/pt unknown
- 2018-07-25 EP EP18838718.7A patent/EP3658547B1/en active Active
- 2018-07-25 UA UAA202001302A patent/UA125595C2/uk unknown
- 2018-07-25 NZ NZ761158A patent/NZ761158A/en not_active IP Right Cessation
- 2018-07-25 US US16/633,756 patent/US11198684B2/en active Active
- 2018-07-25 ES ES18838718T patent/ES2959967T3/es active Active
- 2018-07-25 EA EA202090384A patent/EA038078B1/ru unknown
- 2018-07-25 PL PL18838718.7T patent/PL3658547T3/pl unknown
- 2018-07-25 MX MX2020001048A patent/MX393368B/es unknown
- 2018-07-25 SM SM20230297T patent/SMT202300297T1/it unknown
- 2018-07-25 KR KR1020180086378A patent/KR102671396B1/ko active Active
- 2018-07-25 IL IL271975A patent/IL271975B/en unknown
- 2018-07-25 MA MA049705A patent/MA49705A/fr unknown
- 2018-07-25 DK DK18838718.7T patent/DK3658547T3/da active
- 2018-07-25 HU HUE18838718A patent/HUE063043T2/hu unknown
- 2018-07-25 JP JP2020504208A patent/JP7189932B2/ja active Active
- 2018-07-25 AU AU2018308164A patent/AU2018308164B2/en active Active
- 2018-07-25 HR HRP20231020TT patent/HRP20231020T1/hr unknown
- 2018-07-25 LT LTEPPCT/KR2018/008383T patent/LT3658547T/lt unknown
- 2018-07-25 WO PCT/KR2018/008383 patent/WO2019022487A1/en not_active Ceased
-
2020
- 2020-01-14 PH PH12020500093A patent/PH12020500093A1/en unknown
- 2020-01-15 CO CONC2020/0000371A patent/CO2020000371A2/es unknown
- 2020-01-22 SA SA520411115A patent/SA520411115B1/ar unknown
-
2023
- 2023-09-21 KR KR1020230126377A patent/KR102746929B1/ko active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102746929B1 (ko) | 프로테인 카이네이즈에 대한 선택적 억제제의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법 | |
| JP6371871B2 (ja) | メチル｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝メチルカルバメートの調製方法および医薬上活性な化合物として用いるためのその精製方法 | |
| ES2923278T3 (es) | Intermedios útiles para la síntesis de derivados de aminopirimidinas, proceso de preparación del mismo y proceso de preparación de aminopirimidina derivados utilizando los mismos | |
| JP6696986B2 (ja) | ジアリールチオヒダントイン化合物の調製方法 | |
| RS64654B1 (sr) | Proces za pripremu n-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2- morfolinofenil)akrilamida reakcijom odgovarajućeg amina sa 3-halo-propionil hloridom | |
| WO2022241188A1 (en) | Enantioselective synthesis of aminotropane compound | |
| JP2019534313A (ja) | 光学活性ジアザスピロ［４．５］デカン誘導体の分割 | |
| EP3097082B1 (en) | Processes for the synthesis of substituted urea compounds | |
| JP5396841B2 (ja) | α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の製造方法 | |
| HK40032204A (en) | Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same | |
| BR112020001457B1 (pt) | Intermediários úteis para a síntese de um inibidor seletivo contra proteína quinase e processos para preparar os mesmos |