RS64545B1 - Postupak za pripremu n-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida - Google Patents

Postupak za pripremu n-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida

Info

Publication number
RS64545B1
RS64545B1 RS20230685A RSP20230685A RS64545B1 RS 64545 B1 RS64545 B1 RS 64545B1 RS 20230685 A RS20230685 A RS 20230685A RS P20230685 A RSP20230685 A RS P20230685A RS 64545 B1 RS64545 B1 RS 64545B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methoxy
formula
compound
tert
carbamate
Prior art date
Application number
RS20230685A
Other languages
English (en)
Inventor
Sang-Ho Oh
Ja-Heouk Khoo
Jong-Chul Lim
Doo-Byung Lee
Jung-Ae Lee
Jun-Sup Lee
Hyun Ju
Woo-Seob Shin
Sang-Seol Jeon
Original Assignee
Yuhan Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=65040643&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64545(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Yuhan Corp filed Critical Yuhan Corp
Publication of RS64545B1 publication Critical patent/RS64545B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na intermedijere korisne za sintezu derivata aminopirimidina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju selektivnu inhibitornu aktivnost protiv protein kinaze; i procese za njihovu pripremu.
Stanje tehnike
[0002] WO 2016/060443 je otkrio derivat aminopirimidina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koji imaju selektivnu inhibitornu aktivnost protiv proteinskih kinaza, posebno protiv proteinskih kinaza za mutantne receptore epidermalnog faktora rasta. Navedeni derivat aminopirimidina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu pružiti efikasnu i sigurnu terapiju protiv karcinoma ne-malih ćelija pluća. WO 2016/060443 je otkrio, kao derivat aminopirimidina, na primer N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid sledeće Formule 1 i postupke za njegovu pripremu.
<Formula 1>
[0003] WO 2016/060443 je takođe otkrio postupak za pripremu derivata aminopirimidina Formule (I), na primer postupak prema sledećoj Reakcionoj Šemi. U sledećoj Reakcionoj Šemi, R1može biti metoksi, R2može biti vodonik, R3može biti morfolinil, R4može biti vodonik, R5može biti fenil, R6može biti vodonik, a R7može biti dimetilamino.
<Reakciona Šema>
[0004] Konkretno, postupak za pripremu jedinjenja Formule (I) prema gornjoj Reakcionoj Šemi obuhvata reakciju jedinjenja Formule (a) sa jedinjenjem Formule (b) upotrebom natrijum hidrida da se dobije jedinjenje Formule (c); reakciju jedinjenja Formule (c) sa jedinjenjem Formule (d) upotrebom natrijum hidrida da se dobije jedinjenje Formule (e); izvođenje redukcione aminacije jedinjenja Formule (e) da bi se dobilo jedinjenje Formule (f); redukciju jedinjenja Formule (f) upotrebom gvožđa i amonijum hlorida da se dobije jedinjenje Formule (g); i reakciju jedinjenja Formule (g) sa akriloil hloridom da se dobije jedinjenje Formule (I).
[0005] Navedeni proces uključuje reakcije pomoću natrijum hidrida, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (c) i jedinjenje Formule (e). Međutim, s obzirom da je natrijum hidrid jako zapaljiv i eksplozivan, postoji problem njegove upotrebe u masovnoj industrijskoj proizvodnji.
[0006] Takođe, navedeni proces uključuje upotrebu gvožđa u koraku za redukciju nitro grupe jedinjenja Formule (f) u njegovu amino grupu. Međutim, upotreba gvožđa može uzrokovati koroziju i kontaminaciju u reaktoru, što otežava njegovu primenu u masovnoj proizvodnji. Dalje, tokom redukcije upotrebom gvožđa i amonijum hlorida za dobijanje jedinjenja Formule (g), nastaju nepoznati katrani i proizvodi razgradnje; a proizvod (tj. jedinjenje Formule (g)) se dobija u crnoj boji. Prema tome, da bi se dobio finalni proizvod, jedinjenje Formule (I) odgovarajuće čistoće, potrebno je izvršiti proces prečišćavanja kolonskom hromatografijom koji je teško primenjiv u masovnoj proizvodnji.
[0007] Pored toga, pošto akriloil hlorid koji se koristi u završnoj fazi za pripremu jedinjenja Formule (I) ima malu stabilnost, teško je njime rukovati na mestu proizvodnje. Takođe, pošto se razni proizvodi razgradnje proizvode tokom reakcije jedinjenja Formule (g) sa akriloil hloridom, teško je pripremiti jedinjenje Formule (I) odgovarajuće čistoće.
Opis pronalaska
Tehnički problem
[0008] Ovaj pronalazak pruža poboljšani proces koji je pogodan za industrijsku masovnu proizvodnju i koji može proizvesti N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (jedinjenje Formule 1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so visoke čistoće i prinosa. Posebno, ovaj pronalazak daje intermedijere korisne za sintezu jedinjenja Formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i postupke za njihovu pripremu.
[0009] Takođe, ovaj pronalazak pruža nove intermedijere korisne za navedeni proces i procese za njihovu pripremu.
Rešenje Problema
[0010] Prema aspektu ovog pronalaska, dat je postupak za pripremu N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (jedinjenje Formule 2), proces koji obuhvata reakciju terc-butil(5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamata (jedinjenje Formule 4) ili N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenila)akrilamida (jedinjenje Formule 3) sa jedinjenjem Formule 13:
<Formula 13>
u kojoj je Z halogen.
[0011] N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (jedinjenje Formule 3) se može dobiti reakcijom terc-butila
(5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamata (jedinjenje Formule 4) sa kiselinom. Na primer, reakcija terc-butil (5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil) karbamata (jedinjenje Formule 4) sa jedinjenjem Formule 13 se može izvesti u prisustvu kiseline.
Takođe, na primer, reakcija N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (jedinjenje Formule 3) sa jedinjenjem Formule 13 se može izvesti u prisustvu metalnog katalizatora, liganda i baze. Takođe, na primer, reakcija N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (jedinjenje Formule 3) sa jedinjenjem Formule 13 se može izvesti u prisustvu kiseline.
[0012] U jednoj realizaciji, terc-butil
(5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamat (jedinjenje Formule 4) se može dobiti postupkom koji uključuje (i) reakciju terc-butil
(5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamata (jedinjenje Formule 6) sa jedinjenjem Formule 11 da bi se formiralo jedinjenje Formule 5; i (ii) reakciju jedinjenja Formule 5 sa bazom da se dobije terc-butil (5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamat (jedinjenje Formule 4):
<Formula 11>
<Formula 5>
gde su X i Y, nezavisno jedno od drugog, halogen.
[0013] U drugoj realizaciji, terc-butil
(5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamat (jedinjenje Formule 6) se može dobiti izvođenjem redukcije terc-butil (2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)karbamata (jedinjenje Formule 7). Terc-butil (2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)karbamat (jedinjenje Formule 7) se može dobiti reakcijom terc-butil
(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)karbamata (jedinjenje Formule 8) sa morfolinom. Terc-butil (4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)karbamat (jedinjenje Formule 8) se dobija reakcijom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina (jedinjenje Formule 9) sa dibutil dikarbonatom.
[0014] U još jednoj realizaciji, jedinjenje Formule 13 se može dobiti reakcijom jedinjenja Formule 14 sa 3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehidom (jedinjenje Formule 15).
<Formula 14>
u kojoj su Z i Z', nezavisno jedan od drugog, halogen.
[0015] U drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil) akrilamid (jedinjenje Formule 3).
[0016] U još jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je terc-butil (5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil) karbamat (jedinjenje Formule 4).
[0017] U još jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje Formule 5 ili njegova so:
<Formula 5>
gde je Y halogen.
[0018] U još jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je terc-butil (5-amino-2-metoksi-4-morfolino fenil) karbamat (jedinjenje Formule 6).
[0019] U još jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je terc-butil (2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)karbamat (jedinjenje Formule 7).
Povoljni Efekti Pronalaska
[0020] Proces iz ovog pronalaska može efikasno rešiti probleme uključene u prethodni proces, pripremom N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolino-fenil) akrilamida (jedinjenje Formule 1) preko novih intermedijera, tj. jedinjenja Formule 2, 3, 4, 5, 6 i 7. To jest, process iz ovog pronalaska uključuje pripremu jedinjenja Formule 5 iz jedinjenja Formule 6; a zatim pretvaranje jedinjenja Formule 5 u jedinjenje Formule 4, alternativno nakon čega sledi pretvaranje jedinjenja Formule 4 u jedinjenje Formule 3, čime se može izbeći upotreba akriloil hlorida. Takođe, u procesu iz ovog pronalaska, uklanjanje i kontrola nečistoća se može lako izvesti. Osim toga, budući da ovaj pronalazak može izbeći upotrebu gvožđa i amonijum hlorida u koraku za pripremu jedinjenja Formule 6 (tj. u koraku redukcije), navedeni proces je u stanju da reši probleme korozije i kontaminacije u reaktoru koji su uzrokovani upotrebom gvožđa; i stoga je pogodan za masovnu industrijsku proizvodnju.
NAJBOLJI NAČIN ZA IZVOĐENJE PRONALASKA
[0021] Ovaj pronalazak pruža novi postupak za pripremu N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (jedinjenje Formule 2), koji je jedan od ključnih sintetičkih intermedijera za N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil)-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (jedinjenje Formule 1). Odnosno, ovaj pronalazak obezbeđuje novi proces za pripremu jedinjenja Formule 2 preko novih intermedijera; i postupak za pripremu jedinjenjenja Formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli korištenjem istog. Kompletna reakciona šema procesa iz ovog pronalaska je predstavljena kao sledeća Reakciona Šema 1.
< Reakciona Šema 1 >
[0022] U Reakcionoj Šemi 1, X, Y i Z su, nezavisno jedan od drugog, halogen.
[0023] U daljem tekstu, procesi ovog pronalaska će biti detaljno opisani uz pozivanje na odgovarajuće korake Reakcione šeme 1.
[0024] Ovaj pronalazak obezbeđuje proces za pripremu N-(5-(4-(4-)formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (jedinjenje Formule 2), proces koji uključuje reakciju terc-butil (5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamata (jedinjenje Formule 4) ili N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (jedinjenje Formule 3) sa jedinjenjem Formule 13:
< Formula 13 >
u kojoj je Z halogen.
[0025] U postupku iz ovog pronalaska, N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (jedinjenje Formule 3) se može dobiti reakcijom terc-butil(5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamata (jedinjenje Formule 4) sa kiselinom. Kiselina može biti jedna ili više kiselina odabranih iz grupe koju čine hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina, sulfonska kiselina i p-toluensulfonska kiselina. Poželjno, kiselina može biti ptoluensulfonska kiselina ili hlorovodonična kiselina. Iako količina kiseline koja se koristi nije posebno ograničena, kiselina se može koristiti na Primer u odnosu u rasponu od 1 do 10 ekvivalenata po 1 ekvivalentu jedinjenja Formule 4. I takođe, reakcija jedinjenja Formule 4 sa kiselinom se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača odabranih iz grupe koju čine dihlorometan, dihloretan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, C1~C5alkohol, etil acetat i toluen. Poželjno, rastvarač može biti C1~C5alkohol, kao što je metanol, etanol, izopropil alkohol ili butanol.
[0026] Reakcija terc-butil (5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamata (jedinjenje Formule 4) sa jedinjenjem Formule 13 se može izvesti u prisustvu kiseline. Kiselina može biti jedna ili više odabranih iz grupe koju čine hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina, sulfonska kiselina i p-toluensulfonska kiselina. Poželjno, kiselina može biti p-toluensulfonska kiselina ili hlorovodonična kiselina. Iako količina kiseline koja se koristi nije posebno ograničena, kiselina se može koristiti na Primer u odnosu u rasponu od 0.01 do 1 ekvivalent na 1 ekvivalent jedinjenjea Formule 4. I takođe, reakcija jedinjenja Formule 4 sa jedinjenjem Formule 13 se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača odabranih iz grupe koju čine dihlorometan, dikloretan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, C1~C5alkohol, etil acetat i toluen. Poželjno, rastvarač može biti C1~C5alkohol, kao što su metanol, etanol, izopropil alkohol ili butanol.
[0027] Takođe, reakcija N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (jedinjenje Formule 3) sa jedinjenjem Formule 13 se može izvesti u prisustvu metalnog katalizatora, liganda, i baze. Metalni katalizator može biti jedan ili više odabranih iz grupe koju čine paladijum, bakar, gvožđe, kadmijum, cink i nikl. Poželjno, metalni katalizator može biti paladijum acetat, paladijum acetilacetonat, bis (dibenzilidenaceton) paladijum ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladij. Ligand može biti jedan ili više odabranih iz grupe koju čine 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalen (BINAP), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen (DPPF) i 4, 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (ksantfos). Poželjno, ligand može biti 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (ksantfos). Metalni katalizator i ligand se mogu koristiti u odnosu od 0.05 do 1 ekvivalent po 1 ekvivalentu jedinjenja Formule 3, iako njihove količine mogu varirati u skladu sa tim. Takođe, baza može biti jedna ili više odabranih iz grupe koju čine kalijum tercbutoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat (uključujući monobazni kalijum fosfat, dvobazni kalijum fosfat, i trobazni kalijum fosfat), natrijum fosfat (uključujući monobazni natrijum fosfat, dvobazni natrijum fosfat i trobazni natrijum fosfat), cezijum karbonat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,4-biciklo[diaza 2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropil-etilamin. Takođe, reakcija jedinjenja Formule 3 sa jedinjenjem Formule 13 se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača izabranih iz grupe koju čine dihlorometan, dihloretan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran , C1~C5alkohol, etil acetat i toluen. Rastvarač poželjno može biti C1~C5alkohol, kao što je metanol, etanol, izopropil alkohol ili butanol, poželjnije tetrahidrofuran. Takođe, reakcija jedinjenja Formule 3 sa jedinjenjem Formule 13 se može izvesti na temperaturi u rasponu od 40 do 150°C, poželjno 70 do 90°C.
[0028] Takođe, reakcija jedinjenja Formule 3 sa jedinjenjem Formule 13 se može izvesti u prisustvu kiseline. Kiselina može biti jedna ili više odabranih iz grupe koju čine hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina, sulfonska kiselina i p-toluensulfonska kiselina. Poželjno, kiselina može biti p-toluensulfonska kiselina ili hlorovodonična kiselina. Iako količina kiseline koja se koristi nije posebno ograničena, kiselina se može koristiti na primer u odnosu od 0.01 do 1 ekvivalent na 1 ekvivalent jedinjenjenja Formule 3. I takođe, reakcija jedinjenja Formule 3 sa jedinjenjem Formule 13 se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača odabranih iz grupe koju čine dihlorometan, dihloretan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, C1~C5alkohol, etil acetat i toluen. Poželjno, rastvarač može biti C1~C5alkohol, kao što su metanol, etanol, izopropil alkohol ili butanol.
[0029] U postupku iz ovog pronalaska, terc-butil
(5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamat (jedinjenje Formule 4) se može dobiti postupkom koji uključuje (i) reakciju terc-butil
(5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamata (jedinjenje Formule 6) sa jedinjenjem Formule 11 da bi se formiralo jedinjenje Formule 5; i (ii) reakciju jedinjenja Formule 5 sa bazom da se dobije terc-butil (5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamat (jedinjenje Formule 4):
< Formula 11 >
< Formula 5 >
u kojoj su X i Y, nezavisno jedno od drugog, halogen.
[0030] U jednoj realizaciji procesa iz ovog pronalaska, Korak (i) i Korak (ii) se mogu izvesti u reakciji u jednom sudu, bez izdvajanja jedinjenja Formule 5. Prema tome, proces ovog pronalaska je pogodan za masovnu industrijsku proizvodnju.
[0031] Reakcija Koraka (i), tj. reakcija jedinjenja Formule 6 sa jedinjenjem Formule 11, se može izvesti u prisustvu jedne ili više baza odabranih iz grupe koju čine kalijum terc-butoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat (uključujući jednobazni kalijum fosfat, dvobazni kalijum fosfat i trobazni kalijum fosfat), natrijum fosfat (uključujuć i monobazni natrijum fosfat, dvobazni natrijum fosfat i trobazni natrijum fosfat), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropiletilamin. Baza se može koristiti u količini u rasponu od 1 do 5 ekvivalenata, poželjno od 1 do 3 ekvivalenta, po 1 ekvivalentu jedinjenja Formule 6. Takođe, reakcija se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača izabranih iz grupe koju čine aceton, acetonitril, metil etil keton, dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlorometan, dimetil sulfoksid, dimetilsulfonamid, tetrahidrofuran, heksametilfosforamid, C1~C5alkohol, dimetil etar, dietil etar, diizopropil etar, etil acetat, dimetoksietan I toluene. Poželjno, rastvarač može biti aceton, acetonitril, metil etil keton ili C1~C5alkohol (kao što je metanol, etanol, propanol, izopropil alkohol, butanol, itd.). Poželjnije, rastvarač može biti acetonitril. Reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 100°C, poželjno od 10 do 30°C.
[0032] U reakciji iz Koraka (ii), tj. reakciji jedinjenja Formule 5 sa bazom, baza može biti jedna ili više odabranih iz grupe koju čine kalijum terc-butoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat (uključujući monobazni kalijum fosfat, dvobazni kalijum fosfat i trobazni kalijum fosfat), natrijum fosfat (uključujuć i monobazni natrijum fosfat, dvobazni natrijum fosfat i trobazni natrijum fosfat), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0] non-5-en (DBN), piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropiletilamin. Poželjno je da baza može biti natrijum hidroksid, trietilamin ili diizopropilamin, poželjnije trietilamin. Baza se može koristiti u količini koja se kreće od 1 do 20 ekvivalenata, poželjno od 5 do 10 ekvivalenata, po 1 ekvivalentu jedinjenja Formule 6. Takođe, reakcija se može izvesti u prisustvu rastvarača odabranog iz grupe koju čine acetonitril, metil etil keton, aceton, metil izobutil keton, dihlormetan, dihloretan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, C1~C5alkohol, toluen, etil acetat, izopropil acetat, dietiletar voda i njihove smeše. Poželjno, rastvarač se može izabrati iz grupe koju čine acetonitril, tetrahidrofuran, metil etil keton, aceton, dihlorometan, voda i njihove smeše. Poželjnije, rastvarač može biti acetonitril. Reakcija jedinjenja Formule 5 sa bazom se može izvesti na temperaturi u rasponu od 40 do 150°C, poželjno na temperaturi u rasponu od 60 do 100°C, poželjnije na temperaturi refluksa korišćenog rastvarača.
[0033] U postupku iz ovog pronalaska, terc-butil (5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil) karbamat (jedinjenje Formule 6) se može dobiti izvođenjem redukcije terc-butil(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)karbamata (jedinjenje Formule 7). Redukcija se može izvesti pomoću redukcionog sredstva odabranog iz grupe koju čine mravlja kiselina i amonijum format. Redukciono sredstvo može biti u količini od 1 do 15 ekvivalenata po 1 ekvivalentu jedinjenja Formule 7. Takođe, redukcija se može izvesti u prisustvu katalizatora izabranog iz grupe koju čine paladijum, paladijum/ugljenik, cink, bakar, magnezijum i platina, poželjno u prisustvu paladijum/ugljenika. Reakcija se može izvesti u prisustvu inertnog rastvarača, na primer u prisustvu jednog ili više rastvarača odabranih iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlormetan, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, heksametilfosforamid, C1-C5alkohol, dietil etar, etil acetat, acetonitril i aceton. Poželjno, rastvarač može biti tetrahidrofuran ili etanol. Takođe, reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 50°C, poželjno 20 do 30°C.
[0034] U procesu iz ovog pronalaska, terc-butil (2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)karbamat (jedinjenje Formule 7) se može dobiti reakcijom terc-butil(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)karbamata (jedinjenje Formule 8) sa morfolinom. Reakcija jedinjenja Formule 8 sa morfolinom se može izvesti u prisustvu jedne ili više baza odabranih iz grupe koju čine natrijum hidrid, natrijum C1~C6alkoksid, kalijum C1~C6alkoksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, litijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, kalijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), piridin, dimetilaminopiridin, trietilamin i diizopropiletilamin. Poželjno, baza može biti trietilamin ili diizopropiletilamin. I takođe, reakcija jedinjenja Formule 8 sa morfolinom se može izvesti u prisustvu inertnog rastvarača, na primer u prisustvu jednog ili više rastvarača odabranih iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlormetan, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, heksametilfosforamid, C1~C5alkohol, dietil etar, etil acetat, acetonitril i aceton. Poželjno, rastvarač može biti acetonitril i/ili tetrahidrofuran. Takođe, reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 100°C, poželjno od 70 do 80°C.
[0035] U postupku iz ovog pronalaska, terc-butil(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)karbamat (jedinjenje Formule 8) se dobija reakcijom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina (jedinjenje Formule 9) sa dibutil dikarbonatom. Reakcija jedinjenja Formule 9 sa dibutil dikarbonatom se može izvesti u prisustvu jedne ili više baza odabranih iz grupe koju čine natrijum hidrid, natrijum C1~C6alkoksid, kalijum C1~C6alkoksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, litijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, kalijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), piridin, dimetilaminopiridin i trietilamin. Poželjno, baza može biti trietilamin. Takođe, da bi se poboljšala reaktivnost, može se dodatno koristiti 4-dimetilaminopiridin. Reakcija se može izvesti u prisustvu inertnog rastvarača, na primer u prisustvu jednog ili više rastvarača odabranih iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlorometan, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, heksametilfosforamid, C1~C5alkohol, dietil etar, etil acetat, acetonitril i aceton. Poželjno, rastvarač može biti dihlorometan. Takođe, reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 50°C, poželjno od 20 do 30°C.
[0036] U jednoj realizaciji, jedinjenje Formule 13 koje se koristi kao intermedijer u Reakcionoj Šemi 1 se može dobiti reakcijom jedinjenja Formule 14 sa 3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehidom (jedinjenje Formule 15).
< Formula 14 >
gde su Z i Z', nezavisno jedan od drugog, halogen.
[0037] Reakcija jedinjenja Formule 14 sa jedinjenjem Formule 15 se može izvesti u prisustvu jedne ili više baza odabranih iz grupe koju čine natrijum hidrid, natrijum C1~C6alkoksid, kalijum C1~C6alkoksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, litijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, kalijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]acetat (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), piridin, dimetilaminopiridin i trietilamin. Poželjno, baza može biti kalijum karbonat. Reakcija se može izvesti u prisustvu inertnog rastvarača, na Primer u prisustvu jednog ili više rastvarača odabranih iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlormetan, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, heksametilfosforamid, C1~C5alkohol, dietil etar, etil acetat, acetonitril i aceton. Poželjno, rastvarač može biti dimetilformamid. Takođe, reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 50°C, poželjno od 0 do 10°C.
[0038] N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil) akril-amid (jedinjenje Formula 2) dobijeno gore navedenim postupkom iz ovog pronalaska se može konvertovati u jedinjenje Formule 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema gornjoj Reakcionoj Šemi 1. Na primer, konverzija može uključivati (a) reakciju jedinjenja Formule 2 sa dimetilaminom ili njegovom kiselom adicionom soli u prisustvu redukcionog agensa i baze da se formira N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil))-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akril-amid (jedinjenje Formule 1); i (b) izdvajanje N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (jedinjenje Formule 1) iz reakcione smeše iz Koraka (a).
[0039] Reakcija iz Koraka (a) je redukciona aminacija. Redukciono sredstvo koje se koristi u navedenoj redukcionoj aminaciji može biti jedno ili više odabranih iz grupe koju čine natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborhidrid i natrijum borohidrid. Poželjno, redukciono sredstvo može biti natrijum triacetoksiborohidrid. Redukciono sredstvo se može koristiti u količini u rasponu od 1 do 5 ekvivalenata, poželjno od 1 do 3 ekvivalenata, po 1 ekvivalentu jedinjenja Formule 2, iako njegova količina može varirati u zavisnosti od redukcionih agenasa. Baza koja se koristi u navedenoj reakciji može biti jedna ili više odabranih iz grupe koju čine natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat (uključujući jednobazni kalijum fosfat, dvobazni kalijum fosfat i trobazni kalijum fosfat), natrijum fosfat (jednobazni natrijum fosfat, dvobazni natrijum fosfat i trobazni natrijum fosfat), 1,8-diazabiciklo [5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropiletilamin. Navedena redukciona aminacija se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača odabranih iz grupe koju čine dimetilacetamid, dimetilformamid, dihlorometan, tetrahidrofuran, acetonitril i etil acetat. Takođe, navedena reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 50°C, poželjno od 20 do 30°C. Stoga se postupak iz ovog pronalaska može izvesti pod blagim uslovima; pa je stoga pogodan za masovnu industrijsku proizvodnju.
[0040] Izolacija iz Koraka (b) se može izvesti kristalizacijom iz reakcione smeše iz Koraka (a). Na primer, izolacija iz Koraka (b) se može izvesti kristalizacijom dodavanjem antirastvarača u reakcionu smešu iz Koraka (a). Antirastvarač može biti C1~C5alkohol (na primer, metanol, etanol, izopropanol, butanol i tako dalje), voda, ili njihova smeša, poželjno voda. Iako količina antirastvarača koji će se koristiti nije posebno ograničena, antirastvarač se može koristiti na primer u težinskom odnosu u rasponu od 2 do 20 puta, poželjno od 3 do 10 puta, na osnovu jedinjenja Formule 2. Korak izolacije takođe se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 40°C, poželjno od 20 do 30°C. Stoga se postupak iz ovog pronalaska može izvesti pod blagim uslovima; pa je stoga pogodan za masovnu industrijsku proizvodnju.
[0041] Ovaj pronalazak, u okviru svog obima, uključuje nove intermedijere korisne za navedene nove procese. Odnosno, ovaj pronalazak obezbeđuje N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (jedinjenje Formule 3).
[0042] Odnosno, ovaj pronalazak obezbeđuje N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (jedinjenje Formule 3).
[0043] I takođe, ovaj pronalazak obezbeđuje terc-butil (5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil) karbamat (jedinjenje Formule 4).
[0044] Takođe, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule 5 ili njegovu so:
< Formula 5 >
u kojoj je Y halogen.
[0045] Takođe, ovaj pronalazak obezbeđuje terc-butil (5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamat (jedinjenje Formule 6).
[0046] Takođe, ovaj pronalazak obezbeđuje terc-butil (2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)karbamat (jedinjenje Formule 7).
[0047] Sledeći primeri su dati samo u svrhu ilustracije.
Primer 1. Priprema 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida (Jedinjenje 13)
[0048] Smeša 2,4-dihloropirimidina (30.0 g, 0.201 mol), kalijum karbonata (55.6 g, 0.402 mol) i dimetilformamida (180.0 mL) je ohlađena na 0-5°C, a zatim je dodat 3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (41.6 g, 0.242 mol). Reakciona smeša je mešana 15 sati, a zatim je dodata prečišćena voda (1.2 L). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana a zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 48.8 g naslovnog jedinjenja. (Prinos: 85.1%)
[0049]<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.94-8.95 (d, 1H), 8.09-8.10 (d, 1H), 7.96-8.01(m, 2H), 7.52-7.55(m, 3H)
Primer 2. Priprema terc-butil (4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)karbamata (Jedinjenje 8)
[0050] Smeša 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina (60.0 g, 0.322 mol) i dihlorometana (500.0 mL) je ohlađena na 0-5°C. U smešu je dodat rastvor dibutil dikarbonata (91.5 g, 0.419 mol) u dihlorometanu (120.0 mL), 4-dimetilaminopiridinu (3.9 g, 0.032 mol) i trietilaminu (65.2 g, 0.645 mol). Reakciona smeša je mešana na 20-30°C tokom 4 sata a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 92.3 g naslovnog jedinjenja. (Prinos: 100.0%)
[0051]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88(d, 1H), 6.98(s, 1H), 6.72(d, 1H), 3.95(s, 3H), 1.54(s, 9H)
Primer 3. Priprema terc-butil (2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)karbamata (Jedinjenje 7)
[0052] Smeša terc-butil(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)karbamata (92.3 g, 0.322 mol), acetonitrila (600.0 mL), diizopropiletilamina (54.1 g, 0.419 mol) i morfolina (36.5 g, 0.419 mol) je refluksovana uz mešanje oko 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 99.0 g naslovnog jedinjenja.
[0053]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.57(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.86(t, 4H), 3.03(t , 4H), 1.53(s, 9H)
Primer 4. Priprema terc-butil (5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamata (Jedinjenje 6)
[0054] Smeša terc-butil(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)karbamata (120.0 g, 0.340 mol), tetrahidrofurana (1.2 L), etanola (1.2 L), amonijum formata (180.0 g, 2.854 mol) i paladijum/ugljenika (12.0 g) je mešana na 15-25°C tokom 2 sata a zatim filtrirana kroz celitni jastučić. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dihlorometan (1.4 L) i prečišćena voda (1.0 L) du dodati u dobijeni ostatak, koji je zatim mešan 1 sat. Odvojeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 100.5 g naslovnog jedinjenja. (Prinos: 91.5%)
[0055]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.60(s, 1H), 3.95(t, 4H), 3.80(s, 3H), 2.87(t, 4H), 1.51(s, 9H)
Primer 5. Priprema terc-butil (5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamata (Jedinjenje 4)
[0056] Smeša terc-butil (5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamata (10.0 g, 0.031 mol), acetonitrila (100.0 mL), natrijum bikarbonata (7.8 g, 0.093 mol) i 3-hloropropionil hlorida (5.1 g, 0.040 mol) je mešana na 20-30°C tokom 1 sata da se formira terc-butil(5-(3-hloropropanamido)-2-metoksi-4-morfolino-fenil)karbamat (Jedinjenje 5). Trietilamin (31.3 g, 0.309 mol) je dodat u reakcionu smešu, koja je refluksovana uz mešanje oko 7 sati, ohlađena na 20-30°C, a zatim filtrirana. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 11.5 g naslovnog jedinjenja. (Prinos: 98.5%)
[0057]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.11(s, 1H), 8.38(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.41(d, 1H), 6.27(t, 1H), 5.74(d, 1H), 3.85(m, 7H), 2.84(t, 4H), 1.52(s, 9H)
Primer 6. Priprema N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (Jedinjenje 3)
[0058] Smeša terc-butil(5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamata (38.0 g, 0.100 mol), etanola (380.0 mL) i konc. hlorovodonične kiseline (52.4 g, 0.503 mol) je mešana na 50-60°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 20-30°C. U reakcionu smešu su dodati dihlorometan (500 mL), prečišćena voda (500 mL) i natrijum bikarbonat (63.4 g, 0.755 mol), koja je zatim mešana 1 sat. Odvojeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 25.4 g naslovnog jedinjenja. (Prinos: 91.7%)
[0059]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67(s, 1H), 7.96(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.36(d, 1H), 6.25(t, 1H), 5.74(d, 1H), 3.83(m, 9H), 2.83(t, 4H)
Primer 7. Priprema N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolino fenil)akrilamida (Jedinjenje 2)
[0060] Smeša N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (0.2g, 0.721 mmol), tetrahidrofurana (2.0 mL),
1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida (0.2 g, 0.721 mmol), tris (dibenziliden-aceton)dipaladijuma (0.03 g, 0.036 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (0.04 g, mmol), cezijum karbonata (0.47 g, 1.442 mmol) je refluksovana uz mešanje 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 20-30°C, a zatim je polako dodavana prečišćena voda (2.0 mL). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 0.32 g naslovnog jedinjenja. (Prinos: 84.4%)
[0061]<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 10.15(s, 1H), 9.95(br, 1H), 9.17(s, 1H), 8.98(br, 1H), 8.62(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.02(m, 2H), 7.51(m, 3H), 7.38(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.73(dd, 1H), 6.30(d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.82(t, 4H), 2.86(t, 4H)
Primer 8. Priprema N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-)pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (Jedinjenje 2)
[0062] Smeša N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (1.0 g, 3.606 mmol), 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida (1.0 g, 3.512 mmol), butanola (15 mL) i konc. hlorovodonične kiseline (0.03 mL, 0.361 mmol) je mešana na oko 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 50°C a zatim joj je polako dodat etil acetat (20.0 mL). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana a zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 1.23 g naslovnog jedinjenja. (Prinos: 64.9%)
[0063]<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 10.15(s, 1H), 9.95(br, 1H), 9.17(s, 1H), 8.98(br, 1H), 8.62(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.02(m, 2), 7.51(m, 3H), 7.38(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.73(dd, 1H), 6.30(d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.82(t, 4H), 2.86(t, 4H)
Primer 9. Priprema N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (Jedinjenje 2)
[0064] Smeša terc-butil(5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamata (0.25 g, 0.662 mmol), 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida (0.20 g, 0.702 mmol), butanola (2mL) i konc. hlorovodonične kiseline (0.08 mL, 0.066 mmol) je mešana na oko 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 50°C a zatim joj je polako dodat etil acetat (20.0 mL). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana a zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 0.2 g naslovnog jedinjenja. (Prinos: 57.4%)
[0065]<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 9.95 (br, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.98 (br, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (m, 2), 7.51(m, 3H), 7.38 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (t, 4H), 2.86 (t, 4H)
Primer 10. Priprema N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (Jedinjenje 1)
[0066] Smeša N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolino-fenil)akrilamida (3.0 g, 0.006 mol), dimetilacetamids (30.0 mL), dimetilamin hidrohlorida (0.9 g, 0.011 mol) i diizopropiletilamina (3.7 g, 0.029 mola) je mešana na 20-30 °C 1 sat. Natrijum triacetoksiborohidrid (3.6 g, 0.017 mol) je dodat u reakcionu smešu, koja je zatim mešana na 20-30°C 1 sat. Prečišćena voda (30.0 mL) je dodata u reakcionu smešu, koja je zatim mešana 1 sat. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana pod sniženim pritiskom a zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 2.9 g naslovnog jedinjenja. (Prinos: 92.0%)
[0067]<1>H-NMR (400MHz, DMSO) δ 9.15(s, 2H), 9.08(s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.48(m. 2H), 7.36(m, 1H), 7.34(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.74(q, 1H), 6.44(d, 1H), 5.85(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.46(1s, 1H), 2.86(s, 4H), 2.21(s, 6H).

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremu N-(5-(4)-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida, gde postupak obuhvata reakciju terc-butil (5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamata ili N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida sa jedinjenjem Formule 13: < Formula 13 >
    u kojoj je Z halogen.
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil) akrilamid dobijen reakcijom terc-butil (5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil) karbamata sa kiselinom.
  3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je kiselina, jedna ili više kiselina, odabrano iz grupe koja obuhvata hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, azotnu kiselinu, sirćetna kiselina, mravlju kiselinu, sulfonsku kiselinu i p-toluensulfonsku kiselinu.
  4. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što se reakcija terc-butil (5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil) karbamata sa jedinjenjem Formule 13 izvodi u prisustvu kiseline.
  5. 5. Postupak prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je kiselina, jedna ili više kiselina, odabrano iz grupe koja obuhvata hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, azotnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, mravlju kiselinu, sulfonsku kiselinu i p-toluensulfonsku kiselinu.
  6. 6. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što se reakcija N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida sa jedinjenjem Formule 13 izvodi u prisustvu metalnog katalizatora, liganda i baze, opciono: (i) naznačeno time što metalni katalizator je jedan ili više katalizatora, odabranih iz grupe koju čine paladijum, bakar, gvožđe, kadmijum, cink i nikl; ili (ii) naznačeno time što je metalni katalizator jedan ili više katalizatora, odabranih iz grupe koju čine paladijum, bakar, gvožđe, kadmijum, cink i nikl, i gde je metalni katalizator paladijum acetat, paladijum acetilacetonat, bis(dibenzilidenaceton)paladijum, ili tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum; ili (iii) naznačeno time što je ligand jedan ili vise liganda odabranih iz grupe koju čine 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftalen, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen i 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten; ili (iv) naznačeno time što je baza jedna ili više baza, odabranih iz grupe koju čine kalijum terc-butoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat, natrijum fosfat, cezijum karbonat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en, piridin, trietilamin, diizopropil-amin i diizopropil-etilamin.
  7. 7. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što se reakcija N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil) akrilamida sa jedinjenjem Formule 13 izvodi u prisustvu kiseline, opciono naznačeno time što je kiselina jedna ili više kiselina, odabranih iz grupe koju čine hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina, sulfonska kiselina i p-toluensulfonska kiselina.
  8. 8. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, naznačeno time što se terc-butil (5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil) karbamat dobija postupkom koji obuhvata: (i) reakciju terc-butil(5-amino)-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamata sa jedinjenjem Formule 11 da bi se formiralo jedinjenja Formule 5; i (ii) reakciju jedinjenja Formule 5 sa bazom da se dobije terc-butil(5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamat: < Formula 11 >
    gde su X i Y, nezavisno jedan od drugog, halogen.
  9. 9. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, naznačeno time što se terc-butil(5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil) karbamat dobija postupkom koji obuhvata (i) reakciju terc-butil (5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamata sa jedinjenjem Formule 11 za formiranje jedinjenjea Formule 5; i (ii) reakciju jedinjenja Formule 5 sa bazom da se dobije terc-butil(5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil) karbamat: < Formula 11 >
    gde su X i Y, nezavisno jedan od drugog, halogen, i: a) naznačeno time što se Korak (i) i Korak (ii) izvode u reakciji u jednom sudu bez izdvajanja jedinjenja Formule 5; ili b) naznačeno time što se reakcija iz Koraka (i) ili reakcija iz Koraka (ii) izvodi u prisustvu jedne ili više baza odabranih iz grupe koju čine kalijum terc-butoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat, natrijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, 1,4-diazabiciklo [2.2.2]oktan, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en, piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropil-etilamin; ili c) naznačeno time što se terc-butil (5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil) karbamat dobija izvođenjem redukcije tercbutil(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)karbamata, opciono: i. naznačeno time što se redukcija izvodi sa redukcionim sredstvom odabranim iz grupe koju čine mravlja kiselina i amonijum format; ili ii. naznačeno time što se redukcija izvodi u prisustvu katalizatora izabranog iz grupe koju čine paladijum, paladijum/ugljenik, cink, bakar, magnezijum i platina; ili iii. naznačeno time što se terc-butil (2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)karbamat dobija reakcijom terc-butil(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)karbamata sa morfolinom; ili iv. naznačeno time što se terc-butil (2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)karbamat dobija reakcijom terc-butil(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)karbamata sa morfolinom, i time što se reakcija izvodi u prisustvu jedne ili više baza odabranih iz grupe koju čine natrijum hidrid, natrijum C1~C6alkoksid, kalijum C1~C6alkoksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, litijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, kalijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en, piridin, dimetilaminopiridin, trietilamin i diizopropil-etilamin; ili v. naznačeno time što se terc-butil (2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)karbamat dobija reakcijom tercbutil(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)karbamata sa morfolinom, i time što se terc-butil(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)karbamat dobija reakcijom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitro-anilina sa dibutil dikarbonatom.
  10. 10. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, naznačeno time što se jedinjenje Formule 13 dobija reakcijom jedinjenja Formule 14 sa 3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehidom. < Formula 14 >
    gde su Z i Z', nezavisno jedan od drugog, halogen.
  11. 11. N-(5-amino-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid.
  12. 12. terc-butil (5-akrilamido-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamat.
  13. 13. Jedinjenje Formule 5 ili njegova so: < Formula 5 >
    gde je Y halogen. 14. terc-butil (5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil)karbamat. 15. terc-butil (2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)karbamat. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20230685A 2017-07-28 2018-07-25 Postupak za pripremu n-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida RS64545B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20170096226 2017-07-28
EP18838718.7A EP3658547B1 (en) 2017-07-28 2018-07-25 Process for preparing n-(5-(4-(4-formyl-3-phenyl-1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide
PCT/KR2018/008383 WO2019022487A1 (en) 2017-07-28 2018-07-25 INTERMEDIATES USEFUL FOR THE SYNTHESIS OF A SELECTIVE INHIBITOR TO PROTEIN KINASE AND METHODS FOR THEIR PREPARATION

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64545B1 true RS64545B1 (sr) 2023-09-29

Family

ID=65040643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230685A RS64545B1 (sr) 2017-07-28 2018-07-25 Postupak za pripremu n-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida

Country Status (30)

Country Link
US (1) US11198684B2 (sr)
EP (1) EP3658547B1 (sr)
JP (1) JP7189932B2 (sr)
KR (2) KR102671396B1 (sr)
CN (1) CN111295381A (sr)
AU (1) AU2018308164B2 (sr)
CA (1) CA3070070A1 (sr)
CO (1) CO2020000371A2 (sr)
DK (1) DK3658547T3 (sr)
EA (1) EA038078B1 (sr)
ES (1) ES2959967T3 (sr)
FI (1) FI3658547T3 (sr)
HR (1) HRP20231020T1 (sr)
HU (1) HUE063043T2 (sr)
IL (1) IL271975B (sr)
LT (1) LT3658547T (sr)
MA (1) MA49705A (sr)
MX (1) MX393368B (sr)
MY (1) MY201038A (sr)
NZ (1) NZ761158A (sr)
PH (1) PH12020500093A1 (sr)
PL (1) PL3658547T3 (sr)
PT (1) PT3658547T (sr)
RS (1) RS64545B1 (sr)
SA (1) SA520411115B1 (sr)
SG (1) SG11201913556SA (sr)
SI (1) SI3658547T1 (sr)
SM (1) SMT202300297T1 (sr)
UA (1) UA125595C2 (sr)
WO (1) WO2019022487A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019022486A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Yuhan Corporation NOVEL INTERMEDIATES USEFUL FOR SYNTHESIZING AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PROCESS FOR PREPARING AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES THEREWITH
SG11201913517UA (en) 2017-07-28 2020-02-27 Yuhan Corp Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives
US11850248B2 (en) 2019-05-14 2023-12-26 Yuhan Corporation Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors
US11879013B2 (en) 2019-05-14 2024-01-23 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with bispecific anti-EGFR/c-Met antibodies and third generation EGFR tyrosine kinase inhibitors
JP7783182B2 (ja) 2020-02-12 2025-12-09 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド ｃ－ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異を有する患者の治療
US12138351B2 (en) 2020-04-14 2024-11-12 Janssen Biotech, Inc. Pharmaceutical composition for oral administration comprising aminopyrimidine derivative or pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof
CA3228195A1 (en) 2023-05-23 2025-06-30 Janssen Biotech, Inc. Methods for treatment of non-small cell lung cancer (nsclc)
AU2024337472A1 (en) 2023-09-05 2026-04-16 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating non-small cell lung cancer
WO2026042017A1 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Janssen Biotech, Inc. Amivantamab in combination with lazertinib for the treatment of non-small cell lung cancer (nsclc)

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ603525A (en) * 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
EA024729B1 (ru) * 2009-11-13 2016-10-31 Джиноско Киназные ингибиторы
EP4119551A1 (en) * 2011-07-27 2023-01-18 Astrazeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds
TW201332989A (zh) * 2011-12-23 2013-08-16 Millennium Pharm Inc 雜芳基化合物及其用途
US8871778B2 (en) * 2012-01-20 2014-10-28 Genosco Substituted pyrimidine compounds and their use as SYK inhibitors
EP3144292B1 (en) * 2014-04-14 2020-08-26 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd 2,3,4,6-tetra-substituted benzene-1,5-diamine derivatives, preparation method therefor and medicinal use thereof
CN105461695B (zh) * 2014-09-29 2018-03-27 齐鲁制药有限公司 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
CN105524068B (zh) * 2014-09-30 2017-11-24 上海海雁医药科技有限公司 氮杂双环衍生物、其制法与医药上的用途
HUE054848T2 (hu) 2014-10-13 2021-09-28 Yuhan Corp Vegyületek és készítmények EGFR mutáns kináz aktivitás módosítására
CN105859721B (zh) * 2015-01-22 2018-04-17 浙江京新药业股份有限公司 一种伊布鲁替尼的制备方法
CN104788427B (zh) 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
TWI726968B (zh) * 2016-01-07 2021-05-11 開曼群島商Ｃｓ醫藥技術公司 Egfr酪胺酸激酶之臨床重要突變體之選擇性抑制劑
CN106083736A (zh) * 2016-06-21 2016-11-09 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种嘧啶类化合物、egfr抑制剂及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CO2020000371A2 (es) 2020-05-05
KR20190013555A (ko) 2019-02-11
SG11201913556SA (en) 2020-02-27
BR112020001457A2 (pt) 2020-07-28
PH12020500093A1 (en) 2020-09-14
CN111295381A (zh) 2020-06-16
SMT202300297T1 (it) 2023-11-13
EA038078B1 (ru) 2021-07-02
EP3658547A1 (en) 2020-06-03
JP7189932B2 (ja) 2022-12-14
KR20230137282A (ko) 2023-10-04
EP3658547A4 (en) 2021-03-31
HRP20231020T1 (hr) 2023-12-08
KR102671396B1 (ko) 2024-05-31
JP2020528916A (ja) 2020-10-01
PL3658547T3 (pl) 2024-01-03
IL271975B (en) 2022-08-01
FI3658547T3 (fi) 2023-10-26
US11198684B2 (en) 2021-12-14
NZ761158A (en) 2022-08-26
US20210155607A1 (en) 2021-05-27
CA3070070A1 (en) 2019-01-31
IL271975A (en) 2020-02-27
LT3658547T (lt) 2023-10-10
WO2019022487A1 (en) 2019-01-31
AU2018308164B2 (en) 2021-12-09
HUE063043T2 (hu) 2023-12-28
MA49705A (fr) 2021-03-31
ES2959967T3 (es) 2024-02-29
SA520411115B1 (ar) 2023-01-18
PT3658547T (pt) 2023-10-20
SI3658547T1 (sl) 2023-10-30
UA125595C2 (uk) 2022-04-27
DK3658547T3 (da) 2023-10-16
EA202090384A1 (ru) 2020-05-20
MX393368B (es) 2025-03-24
AU2018308164A1 (en) 2020-01-30
KR102746929B1 (ko) 2024-12-26
EP3658547B1 (en) 2023-08-16
MY201038A (en) 2024-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102746929B1 (ko) 프로테인 카이네이즈에 대한 선택적 억제제의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법
RS63497B1 (sr) Intermedijeri korisni za sintezu derivata aminopirimidina, proces za pripremu istih i proces za pripremu derivata aminopirimidina korišćenjem istih
RS64654B1 (sr) Proces za pripremu n-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2- morfolinofenil)akrilamida reakcijom odgovarajućeg amina sa 3-halo-propionil hloridom
CN105541891A (zh) 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法
AU2026202091A1 (en) Process For The Production Of Substituted 2-[2-(Phenyl)Ethylamino]Alkaneamide Derivatives
KR20130090360A (ko) 물 또는 다양한 산을 첨가제로 이용한 새로운 마이클-첨가 반응을 통하여 화합물을 제조하는 방법
CN111233866A (zh) 托法替尼或其盐的制备方法
HK40032204A (en) Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
BR112020001457B1 (pt) Intermediários úteis para a síntese de um inibidor seletivo contra proteína quinase e processos para preparar os mesmos
EP3097082B1 (en) Processes for the synthesis of substituted urea compounds
CN119431209A (zh) 一种维贝隆关键中间体的制备方法及其应用
KR20240057365A (ko) 다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 개선된 제조방법
WO2022202814A1 (ja) ピリミジン化合物の製造方法
CN113480523A (zh) 匹莫苯丹的制备方法
HK40027082A (en) Novel intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same
HK1205105A1 (zh) 制备化合物的方法及其合成中间体