UA128280C2

UA128280C2 - Спосіб зменшення ризику розвитку серцево-судинної події у суб'єкта, що одержує терапію статином

Info

Publication number: UA128280C2
Application number: UAA201804458A
Authority: UA
Inventors: Пареш Соні
Original assignee: Амарін Фармасьютікалз Айрленд Лімітед; Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед
Priority date: 2012-06-29
Filing date: 2013-06-28
Publication date: 2024-05-29
Also published as: EP4338805A3; RS67161B1; DK3363433T3; CA2877514C; HRP20251052T1; US9693985B2; US10278938B2; ES3040240T3; EP3815684A1; UA118015C2; SI4338805T1; SMT202500325T1; NI201400155A; US20190343788A1; BR112014032905B1; AU2013282394A1; CN111840269A; MA50258A1; US20170258755A1; NZ703267A

Abstract

Винахід стосується способу зменшення ризику смерті з серцево-судинної причини, реваскуляризації коронарних артерій і/або нестабільної стенокардії у суб'єкта, який одержує стабільну терапію статином, причому вказаний спосіб включає введення вказаному суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти, докозапентаєнову кислоту і докозагексаєнову кислоту, для надання приблизно 4 г композиції, де етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти становить щонайменше 96 % за масою від всіх омега-3 жирних кислот, які присутні у вказаній фармацевтичній композиції; і суб’єкт має вихідний рівень тригліцеридів натще від приблизно 135 мг/дл до приблизно 500 мг/дл.

Description

(54) СПОСІБ ЗМЕНШЕННЯ РИЗИКУ РОЗВИТКУ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ ПОДІЇ У СУБ'ЄКТА, ЩО

ОДЕРЖУЄ ТЕРАПІЮ СТАТИНОМ

(57) Реферат:

Винахід стосується способу зменшення ризику смерті з серцево-судинної причини, реваскуляризації коронарних артерій і/або нестабільної стенокардії у суб'єкта, який одержує стабільну терапію статином, причому вказаний спосіб включає введення вказаному суб'єкту фармацевтичної композиції яка містить етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти, докозапентаєнову кислоту і докозагексаєнову кислоту, для надання приблизно 4 г композиції, де етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти становить щонайменше 96 95 за масою від всіх омега-3 жирних кислот, які присутні у вказаній фармацевтичній композиції; і суб'єкт має вихідний рівень тригліцеридів натще від приблизно 135 мг/дл до приблизно 500 мг/дл.

Дана заявка запитує пріоритет згідно з попередньою заявкою на патент США Мо 61/666,447, що подана 29 червня 2012 року, яка включена до даної заявки у всій своїй повноті за допомогою посилання.

Рівень техніки

Серцево-судинні захворювання є однією з найпоширеніших причин смерті в Сполучених

Штатах Америки і у більшості європейських країн. За наявними оцінками лише в Сполучених

Штатах понад 70 мільйонів людей страждають серцево-судинними захворюваннями або порушеннями, включаючи, але не обмежуючись ними, високий кров'яний тиск, ішемічну хворобу серця, дисліпідемію, застійну серцеву недостатність і інсульт.

Приймання Іомалаб, лікарського засобу, що регулює вміст ліпідів, показаний у якості доповнення до дієти для зменшення рівнів тригліцеридів у крові в дорослих пацієнтів з дуже високим вмістом тригліцеридів. На жаль, у деяких пацієнтів | ома7а? може викликати значне збільшення вмісту Х-ЛІНЩ і/або Х-не-"ЛІВЩ. У даний момент існує потреба в поліпшених способах лікування серцево-судинних захворювань і порушень.

Короткий опис винаходу

Згідно з різними варіантами реалізації даний винахід забезпечує способи зменшення ризику розвитку серцево-судинної події в суб'єкта, що одержує терапію статином. Відповідно до одного варіанту реалізації даного винаходу зазначений спосіб включає введення зазначеному суб'єктові фармацевтичної композиції, що містить від приблизно 1 г до приблизно 4 г складного етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти або її похідної. Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу вихідний рівень тригліцеридів натщесерце в зазначеного суб'єкта становить від приблизно 135 мг/дл до приблизно 500 мг/дл. Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу зазначена композиція містить не більше 10 95 (за масою) докозагексаєнової кислоти або її похідних, по суті не містить докозагексаєнову кислоту або її похідні або не містить докозагексаєнову кислоту або її похідні. Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу складний етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти становить щонайменше 96 95 (за масою) від усіх жирних кислот, що присутні у зазначеній композиції; зазначена композиція містить не більше 4 95 від загальної маси жирних кислот, відмінних від складного етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти; і/або зазначена композиція містить від приблизно 0,195 до приблизно 0,6 96 щонайменше однієї жирної кислоти, відмінної від складного етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти і докозагексаєнової кислоти.

Згідно з іншим варіантом реалізації даний винахід забезпечує спосіб лікування гіпертригліцеридемії що включає введення суб'єктові, який потребує такого лікування, композиції, описаної в даній заявці, від одного до приблизно чотирьох разів на день.

Ці та інші варіанти реалізації даного винаходу докладно розкриті нижче в даній заявці.

Докладний опис

Хоча даний винахід може бути реалізований в різних формах, представлений нижче опис деяких варіантів реалізації даного винаходу наведений з врахуванням того, що даний опис винаходу слід розглядати в якості пояснення даного винаходу, і даний опис не призначений для обмеження даного винаходу продемонстрованими конкретними варіантами реалізації.

Заголовки використані винятково для зручності і їх не слід розглядати в якості обмежуючих даний винахід будь-яким чином. Варіанти реалізації даного винаходу, що наведені під будь- яким заголовком, можуть бути об'єднані з варіантами реалізації, наведеними під будь-яким іншим заголовком.

Застосування числових значень різних кількісних характеристик, зазначених у даній заявці, якщо явно не зазначене зворотне, наведене в якості приблизних значень, так якби максимальному і мінімальному значенням у зазначених діапазонах обом передувало слово "приблизно". Також передбачається, що опис діапазонів охоплює безперервний діапазон, що включає кожне значення між наведеними мінімальним і максимальним значеннями, а також будь-які діапазони, які можуть бути утворені даними діапазонами. Крім цього, до даної заявки включено будь-які і усі співвідношення (а також діапазони будь-якого з таких співвідношень), які можуть бути утворені в результаті поділу розкритого числового значення на будь-яке інше розкрите числове значення. Відповідно, фахівцеві в даній області техніки очевидно, що ряд таких співвідношень, діапазонів і діапазонів співвідношень може бути однозначно отриманий із числових значень, представлених у даній заявці, і у всіх випадках такі співвідношення, діапазони і діапазони співвідношень являють собою різні варіанти реалізації даного винаходу.

Композиції

Відповідно до одного варіанту реалізації даного винаходу композицію згідно із даним винаходом вводять суб'єктові в кількості, достатній для досягнення добової дози 60 ейкозапентаєнової кислоти, що становить від приблизно 1 мг до приблизно 10000 мг, від 25 до приблизно 5000 мг, від приблизно 50 до приблизно 3000 мг, від приблизно 75 мг до приблизно 2500 мг або від приблизно 100 мг до приблизно 1000 мг, наприклад, приблизно 75 мг, приблизно 100 мг, приблизно 125 мг, приблизно 150 мг, приблизно 175 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг, приблизно 275 мг, приблизно 300 мг, приблизно 325 мг, приблизно 350 мг, приблизно 375 мг, приблизно 400 мг, приблизно 425 мг, приблизно 450 мг, приблизно 475 мг, приблизно 500 мг, приблизно 525 мг, приблизно 550 мг, приблизно 575 мг, приблизно 600 мг, приблизно 625 мг, приблизно 650 мг, приблизно 675 мг, приблизно 700 мг, приблизно 725 мг, приблизно 750 мг, приблизно 775 мг, приблизно 800 мг, приблизно 825 мг, приблизно 850 мг, приблизно 875 мг, приблизно 900 мг, приблизно 925 мг, приблизно 950 мг, приблизно 975 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1025 мг, приблизно 1050 мг, приблизно 1075 мг, приблизно 1100 мг, приблизно 1025 мг, приблизно 1050 мг, приблизно 1075 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1225 мг, приблизно 1250 мг, приблизно 1275 мг, приблизно 1300 мг, приблизно 1325 мг, приблизно 1350 мг, приблизно 1375 мг, приблизно 1400 мг, приблизно 1425 мг, приблизно 1450 мг, приблизно 1475 мг, приблизно 1500 мг, приблизно 1525 мг, приблизно 1550 мг, приблизно 1575 мг, приблизно 1600 мг, приблизно 1625 мг, приблизно 1650 мг, приблизно 1675 мг, приблизно 1700 мг, приблизно 1725 мг, приблизно 1750 мг, приблизно 1775 мг, приблизно 1800 мг, приблизно 1825 мг, приблизно 1850 мг, приблизно 1875 мг, приблизно 1900 мг, приблизно 1925 мг, приблизно 1950 мг, приблизно 1975 мг, приблизно 2000 мг, приблизно 2025 мг, приблизно 2050 мг, приблизно 2075 мг, приблизно 2100 мг, приблизно 2125 мг, приблизно 2150 мг, приблизно 2175 мг, приблизно 2200 мг, приблизно 2225 мг, приблизно 2250 мг, приблизно 2275 мг, приблизно 2300 мг, приблизно 2325 мг, приблизно 2350 мг, приблизно 2375 мг, приблизно 2400 мг, приблизно 2425 мг, приблизно 2450 мг, приблизно 2475 мг, приблизно 2500 мг, приблизно 2525 мг, приблизно 2550 мг, приблизно 2575 мг, приблизно 2600 мг, приблизно 2625 мг, приблизно 2650 мг, приблизно 2675 мг, приблизно 2700 мг, приблизно 2725 мг, приблизно 2750 мг, приблизно 2775 мг, приблизно 2800 мг, приблизно 2825 мг, приблизно 2850 мг, приблизно 2875 мг, приблизно 2900 мг, приблизно 2925 мг, приблизно 2950 мг, приблизно 2975 мг, приблизно 3000 мг, приблизно 3025 мг, приблизно 3050 мг, приблизно 3075 мг, приблизно 3100 мг, приблизно 3125 мг, приблизно 3150 мг, приблизно 3175 мг, приблизно 3200 мг, приблизно 3225 мг, приблизно 3250 мг, приблизно 3275 мг, приблизно

Зо 3300 мг, приблизно 3325 мг, приблизно 3350 мг, приблизно 3375 мг, приблизно 3400 мг, приблизно 3425 мг, приблизно 3450 мг, приблизно 3475 мг, приблизно 3500 мг, приблизно 3525 мг, приблизно 3550 мг, приблизно 3575 мг, приблизно 3600 мг, приблизно 3625 мг, приблизно 3650 мг, приблизно 3675 мг, приблизно 3700 мг, приблизно 3725 мг, приблизно 3750 мг, приблизно 3775 мг, приблизно 3800 мг, приблизно 3825 мг, приблизно 3850 мг, приблизно 3875 мг, приблизно 3900 мг, приблизно 3925 мг, приблизно 3950 мг, приблизно 3975 мг, приблизно 4000 мг, приблизно 4025 мг, приблизно 4050 мг, приблизно 4075 мг, приблизно 4100 мг, приблизно 4125 мг, приблизно 4150 мг, приблизно 4175 мг, приблизно 4200 мг, приблизно 4225 мг, приблизно 4250 мг, приблизно 4275 мг, приблизно 4300 мг, приблизно 4325 мг, приблизно 4350 мг, приблизно 4375 мг, приблизно 4400 мг, приблизно 4425 мг, приблизно 4450 мг, приблизно 4475 мг, приблизно 4500 мг, приблизно 4525 мг, приблизно 4550 мг, приблизно 4575 мг, приблизно 4600 мг, приблизно 4625 мг, приблизно 4650 мг, приблизно 4675 мг, приблизно 4700 мг, приблизно 4725 мг, приблизно 4750 мг, приблизно 4775 мг, приблизно 4800 мг, приблизно 4825 мг, приблизно 4850 мг, приблизно 4875 мг, приблизно 4900 мг, приблизно 4925 мг, приблизно 4950 мг, приблизно 4975 мг, приблизно 5000 мг, приблизно 5025 мг, приблизно 5050 мг, приблизно 5075 мг, приблизно 5100 мг, приблизно 5125 мг, приблизно 5150 мг, приблизно 5175 мг, приблизно 5200 мг, приблизно 5225 мг, приблизно 5250 мг, приблизно 5275 мг, приблизно 5300 мг, приблизно 5325 мг, приблизно 5350 мг, приблизно 5375 мг, приблизно 5400 мг, приблизно 5425 мг, приблизно 5450 мг, приблизно 5475 мг, приблизно 5500 мг, приблизно 5525 мг, приблизно 5550 мг, приблизно 5575 мг, приблизно 5600 мг, приблизно 5625

БО мг, приблизно 5650 мг, приблизно 5675 мг, приблизно 5700 мг, приблизно 5725 мг, приблизно 5750 мг, приблизно 5775 мг, приблизно 5800 мг, приблизно 5825 мг, приблизно 5850 мг, приблизно 5875 мг, приблизно 5900 мг, приблизно 5925 мг, приблизно 5950 мг, приблизно 5975 мг, приблизно 6000 мг, приблизно 6025 мг, приблизно 6050 мг, приблизно 6075 мг, приблизно 6100 мг, приблизно 6125 мг, приблизно 6150 мг, приблизно 6175 мг, приблизно 6200 мг, приблизно 6225 мг, приблизно 6250 мг, приблизно 6275 мг, приблизно 6300 мг, приблизно 6325 мг, приблизно 6350 мг, приблизно 6375 мг, приблизно 6400 мг, приблизно 6425 мг, приблизно 6450 мг, приблизно 6475 мг, приблизно 6500 мг, приблизно 6525 мг, приблизно 6550 мг, приблизно 6575 мг, приблизно 6600 мг, приблизно 6625 мг, приблизно 6650 мг, приблизно 6675 мг, приблизно 6700 мг, приблизно 6725 мг, приблизно 6750 мг, приблизно 6775 мг, приблизно бо 6800 мг, приблизно 6825 мг, приблизно 6850 мг, приблизно 6875 мг, приблизно 6900 мг,

приблизно 6925 мг, приблизно 6950 мг, приблизно 6975 мг, приблизно 7000 мг, приблизно 7025 мг, приблизно 7050 мг, приблизно 7075 мг, приблизно 7100 мг, приблизно 7125 мг, приблизно 7150 мг, приблизно 7175 мг, приблизно 7200 мг, приблизно 7225 мг, приблизно 7250 мг, приблизно 7275 мг, приблизно 7300 мг, приблизно 7325 мг, приблизно 7350 мг, приблизно 7375 мг, приблизно 7400 мг, приблизно 7425 мг, приблизно 7450 мг, приблизно 7475 мг, приблизно 7500 мг, приблизно 7525 мг, приблизно 7550 мг, приблизно 7575 мг, приблизно 7600 мг, приблизно 7625 мг, приблизно 7650 мг, приблизно 7675 мг, приблизно 7700 мг, приблизно 7725 мг, приблизно 7750 мг, приблизно 7775 мг, приблизно 7800 мг, приблизно 7825 мг, приблизно 7850 мг, приблизно 7875 мг, приблизно 7900 мг, приблизно 7925 мг, приблизно 7950 мг, приблизно 7975 мг, приблизно 8000 мг, приблизно 8025 мг, приблизно 8050 мг, приблизно 8075 мг, приблизно 8100 мг, приблизно 8125 мг, приблизно 8150 мг, приблизно 8175 мг, приблизно 8200 мг, приблизно 8225 мг, приблизно 8250 мг, приблизно 8275 мг, приблизно 8300 мг, приблизно 8325 мг, приблизно 8350 мг, приблизно 8375 мг, приблизно 8400 мг, приблизно 8425 мг, приблизно 8450 мг, приблизно 8475 мг, приблизно 8500 мг, приблизно 8525 мг, приблизно 8550 мг, приблизно 8575 мг, приблизно 8600 мг, приблизно 8625 мг, приблизно 8650 мг, приблизно 8675 мг, приблизно 8700 мг, приблизно 8725 мг, приблизно 8750 мг, приблизно 8775 мг, приблизно 8800 мг, приблизно 8825 мг, приблизно 8850 мг, приблизно 8875 мг, приблизно 8900 мг, приблизно 8925 мг, приблизно 8950 мг, приблизно 8975 мг, приблизно 9000 мг, приблизно 9025 мг, приблизно 9050 мг, приблизно 9075 мг, приблизно 9100 мг, приблизно 9125 мг, приблизно 9150 мг, приблизно 9175 мг, приблизно 9200 мг, приблизно 9225 мг, приблизно 9250 мг, приблизно 9275 мг, приблизно 9300 мг, приблизно 9325 мг, приблизно 9350 мг, приблизно 9375 мг, приблизно 9400 мг, приблизно 9425 мг, приблизно 9450 мг, приблизно 9475 мг, приблизно 9500 мг, приблизно 9525 мг, приблизно 9550 мг, приблизно 9575 мг, приблизно 9600 мг, приблизно 9625 мг, приблизно 9650 мг, приблизно 9675 мг, приблизно 9700 мг, приблизно 9725 мг, приблизно 9750 мг, приблизно 9775 мг, приблизно 9800 мг, приблизно 9825 мг, приблизно 9850 мг, приблизно 9875 мг, приблизно 9900 мг, приблизно 9925 мг, приблизно 9950 мг, приблизно 9975 мг або приблизно 10000 мг.

Відповідно до одного варіанту реалізації даного винаходу композиція для застосування в способах згідно із даним винаходом містить ейкозапентаєнову кислоту або її фармацевтично прийнятний складний ефір, похідну, кон'югат або сіль, або суміші будь-яких з перерахованих вище сполук, далі в даній заявці називані "ЕПК". Термін "Фармацевтично прийнятний" у контексті даного винаходу означає, що речовина, про яку йде мова, не має неприйнятну токсичність для суб'єкта або взаємодією з іншими компонентами композиції.

Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу ЕПК містить складний ефір ейкозапентаєнової кислоти. Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу ЕПК містить

С1-Св-алкіловий складний ефір ейкозапентаєнової кислоти. Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу ЕПК містить складний етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти, складний метиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти, складний пропіловий ефір ейкозапентаєнової кислоти або складний бутиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти.

Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу ЕПК перебуває у формі етил-ЕПК, літій-ЕПК, моно-, ди- або тригліцерид-ЕПК або будь-якого іншого складного ефіру або солі ЕПК, або у формі вільної кислоти ЕПК. ЕПК може також перебувати у формі 2-заміщеної похідної або іншої похідної, яка сповільнює ступінь окиснення ЕПК, але ніяким іншим чином не змінює біологічну активність ЕПК у будь-якому значимому ступені.

Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу ЕПК є присутньою у композиції, застосовуваній у відповідності зі способами згідно із даним винаходом, у кількості від приблизно мг до приблизно 5000 мг, від приблизно 75 мг до приблизно 2500 мг або від приблизно 100 мг до приблизно 1000 мг, наприклад приблизно 75 мг, приблизно 100 мг, приблизно 125 мг, приблизно 150 мг, приблизно 175 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг,

БО приблизно 275 мг, приблизно 300 мг, приблизно 325 мг, приблизно 350 мг, приблизно 375 мг, приблизно 400 мг, приблизно 425 мг, приблизно 450 мг, приблизно 475 мг, приблизно 500 мг, приблизно 525 мг, приблизно 550 мг, приблизно 575 мг, приблизно 600 мг, приблизно 625 мг, приблизно 650 мг, приблизно 675 мг, приблизно 700 мг, приблизно 725 мг, приблизно 750 мг, приблизно 775 мг, приблизно 800 мг, приблизно 825 мг, приблизно 850 мг, приблизно 875 мг, приблизно 900 мг, приблизно 925 мг, приблизно 950 мг, приблизно 975 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1025 мг, приблизно 1050 мг, приблизно 1075 мг, приблизно 1100 мг, приблизно 1025 мг, приблизно 1050 мг, приблизно 1075 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1225 мг, приблизно 1250 мг, приблизно 1275 мг, приблизно 1300 мг, приблизно 1325 мг, приблизно 1350 мг, приблизно 1375 мг, приблизно 1400 мг, приблизно 1425 мг, приблизно 1450 мг, приблизно 1475 бо мг, приблизно 1500 мг, приблизно 1525 мг, приблизно 1550 мг, приблизно 1575 мг, приблизно

1600 мг, приблизно 1625 мг, приблизно 1650 мг, приблизно 1675 мг, приблизно 1700 мг, приблизно 1725 мг, приблизно 1750 мг, приблизно 1775 мг, приблизно 1800 мг, приблизно 1825 мг, приблизно 1850 мг, приблизно 1875 мг, приблизно 1900 мг, приблизно 1925 мг, приблизно 1950 мг, приблизно 1975 мг, приблизно 2000 мг, приблизно 2025 мг, приблизно 2050 мг, приблизно 2075 мг, приблизно 2100 мг, приблизно 2125 мг, приблизно 2150 мг, приблизно 2175 мг, приблизно 2200 мг, приблизно 2225 мг, приблизно 2250 мг, приблизно 2275 мг, приблизно 2300 мг, приблизно 2325 мг, приблизно 2350 мг, приблизно 2375 мг, приблизно 2400 мг, приблизно 2425 мг, приблизно 2450 мг, приблизно 2475 мг, приблизно 2500 мг, приблизно 2525 мг, приблизно 2550 мг, приблизно 2575 мг, приблизно 2600 мг, приблизно 2625 мг, приблизно 2650 мг, приблизно 2675 мг, приблизно 2700 мг, приблизно 2725 мг, приблизно 2750 мг, приблизно 2775 мг, приблизно 2800 мг, приблизно 2825 мг, приблизно 2850 мг, приблизно 2875 мг, приблизно 2900 мг, приблизно 2925 мг, приблизно 2950 мг, приблизно 2975 мг, приблизно 3000 мг, приблизно 3025 мг, приблизно 3050 мг, приблизно 3075 мг, приблизно 3100 мг, приблизно 3125 мг, приблизно 3150 мг, приблизно 3175 мг, приблизно 3200 мг, приблизно 3225 мг, приблизно 3250 мг, приблизно 3275 мг, приблизно 3300 мг, приблизно 3325 мг, приблизно 3350 мг, приблизно 3375 мг, приблизно 3400 мг, приблизно 3425 мг, приблизно 3450 мг, приблизно 3475 мг, приблизно 3500 мг, приблизно 3525 мг, приблизно 3550 мг, приблизно 3575 мг, приблизно 3600 мг, приблизно 3625 мг, приблизно 3650 мг, приблизно 3675 мг, приблизно 3700 мг, приблизно 3725 мг, приблизно 3750 мг, приблизно 3775 мг, приблизно 3800 мг, приблизно 3825 мг, приблизно 3850 мг, приблизно 3875 мг, приблизно 3900 мг, приблизно 3925 мг, приблизно 3950 мг, приблизно 3975 мг, приблизно 4000 мг, приблизно 4025 мг, приблизно 4050 мг, приблизно 4075 мг, приблизно 4100 мг, приблизно 4125 мг, приблизно 4150 мг, приблизно 4175 мг, приблизно 4200 мг, приблизно 4225 мг, приблизно 4250 мг, приблизно 4275 мг, приблизно 4300 мг, приблизно 4325 мг, приблизно 4350 мг, приблизно 4375 мг, приблизно 4400 мг, приблизно 4425 мг, приблизно 4450 мг, приблизно 4475 мг, приблизно 4500 мг, приблизно 4525 мг, приблизно 4550 мг, приблизно 4575 мг, приблизно 4600 мг, приблизно 4625 мг, приблизно 4650 мг, приблизно 4675 мг, приблизно 4700 мг, приблизно 4725 мг, приблизно 4750 мг, приблизно 4775 мг, приблизно 4800 мг, приблизно 4825 мг, приблизно 4850 мг, приблизно 4875 мг, приблизно 4900 мг, приблизно 4925 мг, приблизно 4950 мг, приблизно 4975 мг або приблизно 5000 мг.

Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу композиція, що підходить для застосування відповідно до даного винаходу, містить не більше приблизно 10 95, не більше приблизно 9 95, не більше приблизно 8 95, не більше приблизно 7 95, не більше приблизно 6 95, не більше приблизно 5 95, не більше приблизно 4 95, не більше приблизно З 95, не більше приблизно 295, не більше приблизно 195, або не більше приблизно 0,595 за масою докозагексаєнової кислоти (ДГК), якщо взагалі містить ДГК. Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу композиція згідно із даним винаходом по суті не містить докозагексаєнову кислоту. Згідно з ще одним варіантом реалізації даного винаходу композиція, що підходить для застосування в даному винаході, не містить докозагексаєнову кислоту і/або її похідні.

Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу ЕПК становить щонайменше 70 95, щонайменше 80 95, щонайменше 90 95, щонайменше 95 9565, щонайменше 96 95, щонайменше 97 95, щонайменше 98 95, щонайменше 99 95 або 100 95 (за масою) від усіх жирних кислот, що присутні у композиції, яка підходить для застосування в способах згідно із даним винаходом.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена композиція містить щонайменше 96 95 (за масою) складного етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти і менше приблизно 2 95 (за масою) консерванту. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу консервант являє собою токоферол, такий як повністю рацемічний а-токоферол.

Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу композиція, що підходить для застосування у відповідності зі способами згідно із даним винаходом, містить менше 10 95, менше 9 96, менше 8 6, менше 7 о, менше б 96, менше 5 906, менше 4 96, менше З о, менше 2 ую, менше 1 95, менше 0,5 95 або менше 0,25 95 розраховуючи на загальну масу композиції або загальний вміст жирних кислот будь-якої жирної кислоти, відмінної від ЕПК. Ілюстративні приклади "жирної кислоти, відмінної від ЕПК" включають ліноленову кислоту (ЛК), арахідонову кислоту (АК), докозагексаєнову кислоту (ДГК), альфа-ліноленову кислоту (АЛК), стеаринову кислоту (СТК), ейкозатриєнову кислоту (ЕТК) і/або докозапентаєнову кислоту (ДПК). Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу композиція, що підходить для застосування у відповідності зі способами згідно із даним винаходом, містить від приблизно 0,1 95 до приблизно 4 У, від приблизно 0,5 95 до приблизно З 95 або від приблизно 1 95 до приблизно 2 95, за масою, від загальної кількості жирних кислот, відмінних від ЕПК і/або ДГК.

Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу композиція, що підходить для застосування відповідно до даного винаходу, має одну або декілька з наступних властивостей: (а) складний етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти становить щонайменше приблизно 96 95, щонайменше приблизно 97 95 або щонайменше приблизно 9895 (за масою) від усіх жирних кислот, що присутні у зазначеній композиції; (Б) зазначена композиція містить не більше приблизно 4 95, не більше приблизно З 95 або не більше приблизно 2 95 за масою всіх жирних кислот, відмінних від складного етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти; (с) зазначена композиція містить не більше приблизно 0,695, не більше приблизно 0,595 або не більше приблизно 0,4 95 будь-якої окремої жирної кислоти, відмінної від складного етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти; (4) коефіцієнт переломлення зазначеної композиції (при температурі 20 "С) становить від приблизно 1 до приблизно 2, від приблизно 1,2 до приблизно 1,8 або від приблизно 1,4 до приблизно 1,5; (є) відносна щільність зазначеної композиції (при температурі 20 7С) становить від приблизно 0,8 до приблизно 1,0, від приблизно 0,85 до приблизно 0,95 або від приблизно 0,9 до приблизно 0,92; (є) зазначена композиція містить не більше приблизно 20 ррт (частин на мільйон), не більше приблизно 15 ррт або не більше приблизно 10 ррт важких металів, (Її) зазначена композиція містить не більше приблизно 5 ррт, не більше приблизно 4 ррт, не більше приблизно З ррт або не більше приблизно 2 ррт миш'яку, і/або (4) перекісне число зазначеної композиції становить не більше приблизно 5 мг-екв/кг, не більше приблизно 4 мг-екв/кг, не більше приблизно З мг-екв/кг або не більше приблизно 2 мг- екв/кг.

Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу композиції, що підходять для застосування у відповідності зі способами згідно із даним винаходом придатні для пероральної доставки. Терміни "придатний для пероральної доставки" або "пероральне введення" у даній заявці включають будь-яку форму доставки терапевтичного засобу або композиції терапевтичних засобів суб'єктові, при якій зазначений засіб або композицію поміщають у ротову порожнину суб'єкта, незалежно від того, чи проковтує зазначений засіб або композицію. Таким чином, термін "пероральне введення" включає букальне і сублінгвальне, а також уведення через стравохід. Відповідно до одного варіанту реалізації даного винаходу зазначена композиція присутня в капсулі, наприклад, у м'якій желатиновій капсулі.

Композиція для застосування відповідно до даного винаходу може бути виготовлена у формі однієї або декількох одиниць дозування. Термін "одиниця дозування" у даній заявці відноситься до частини фармацевтичної композиції, яка містить кількість терапевтичного засобу, що підходить для однократного введення для забезпечення терапевтичного ефекту.

Такі одиниці дозування можуть уводитися від одного до декількох разів на день (тобто від 1 до приблизно 10, від 1 до 8, від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до 2 раз) або така кількість разів, яка буде потрібна для досягнення терапевтичної відповіді.

Відповідно до одного варіанту реалізації даного винаходу композиції згідно із даним винаходом при зберіганні в закритому впакуванні при кімнатній температурі, при зберіганні в холодильнику (наприклад, при температурі від приблизно 5 до приблизно 5-10 С) або при зберіганні в замороженому вигляді протягом приблизно 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 місяців демонструють присутність щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 95 95, щонайменше приблизно 97,5 95 або щонайменше приблизно 99 95 активного компонента або компонентів, що початково були присутні у даному складі.

Способи лікування

Відповідно до одного варіанту реалізації даний винахід забезпечує спосіб для лікування і/або запобігання захворювань і порушень, пов'язаних із серцево-судинною системою. Термін "захворювання і порушення, пов'язані із серцево-судинною системою" у даній заявці відноситься до будь-якого захворювання або порушення функції серця або кровоносних судин (тобто артерій і вен) або до будь-якого їх симптому. Необмежуючі приклади захворювань і порушень, пов'язаних із серцево-судинною системою, включають гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, змішану дисліпідемію, ішемічну хворобу серця, захворювання судин, інсульт, атеросклероз, аритмію, гіпертензію, інфаркт міокарда і інші серцево-судинні події.

Термін "лікування" відносно певного захворювання або порушення включає, але не обмежується перерахованим, придушення зазначеного захворювання або порушення, наприклад, припинення розвитку зазначеного захворювання або порушення; ослаблення зазначеного захворювання або порушення, наприклад, індукцію регресії зазначеного захворювання або порушення; або ослаблення стану, викликаного зазначеним захворюванням або, що є наслідком зазначеного захворювання або порушення, наприклад, ослаблення, запобігання або лікування симптомів зазначеного захворювання або порушення. Термін 60 "запобігання" відносно даного захворювання або порушення означає запобігання прояву розвитку зазначеного захворювання, якщо такий прояв не відбувся, запобігання виникнення зазначеного захворювання або порушення в суб'єкта, який може бути схильний до порушення або захворювання, але в якого раніше не було діагностовано зазначене порушення або захворювання, і/або запобігання наступного розвитку захворювання/порушення у випадку, якщо зазначене захворювання/порушення вже присутнє в суб'єкта.

Згідно з різними варіантами реалізації даний винахід забезпечує способи зменшення ризику розвитку серцево-судинної події в суб'єкта, що одержує терапію статином. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений спосіб включає (а) виявлення суб'єкта, що одержує терапію статином і вихідний рівень тригліцеридів натщесерце в якого становить від приблизно 135 мг/дл до приблизно 500 мг/дл, причому зазначений суб'єкт страждає від установленого серцево-судинного захворювання або підданий ризику розвитку серцево- судинного захворювання; і (б) уведення зазначеному суб'єктові фармацевтичної композиції, що містить від приблизно 1 г до приблизно 4 г складного етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти на день, причому зазначена композиція по суті не містить докозагексаєнову кислоту.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу вихідний рівень тригліцеридів натщесерце в суб'єкта становить від приблизно 135 мг/дл до приблизно 500 мг/дл, наприклад, від 135 мг/дл до 500 мг/дл, від 150 мг/дл до 500 мг/дл від від 200 мг/дл до «500 мг/дл. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу вихідний рівень тригліцеридів у суб'єкта (або середній початковий рівень тригліцеридів у випадку групи суб'єктів) після їжі від натщесерце складає приблизно 135 мг/дл, приблизно 140 мг/дл, приблизно 145 мг/дл, приблизно 150 мг/дл, приблизно 155 мг/дл, приблизно 160 мг/дл, приблизно 165 мг/дл, приблизно 170 мг/дл, приблизно 175 мг/дл, приблизно 180 мг/дл, приблизно 185 мг/дл, приблизно 190 мг/дл, приблизно 195 мг/дл, приблизно 200 мг/дл, приблизно 205 мг/дл, приблизно 210 мг/дл, приблизно 215 мг/дл, приблизно 220 мг/дл, приблизно 225 мг/дл, приблизно 230 мг/дл, приблизно 235 мг/дл, приблизно 240 мг/дл, приблизно 245 мг/дл, приблизно 250 мг/дл, приблизно 255 мг/дл, приблизно 260 мг/дл, приблизно 265 мг/дл, приблизно 270 мг/дл, приблизно 275 мг/дл, приблизно 280 мг/дл, приблизно 285 мг/дл, приблизно 290 мг/дл, приблизно 295 мг/дл, приблизно 300 мг/дл, приблизно 305 мг/дл, приблизно 310 мг/дл, приблизно 315 мг/дл, приблизно 320 мг/дл, приблизно 325 мг/дл, приблизно 330 мг/дл,

Зо приблизно 335 мг/дл, приблизно 340 мг/дл, приблизно 345 мг/дл, приблизно 350 мг/дл, приблизно 355 мг/дл, приблизно 360 мг/дл, приблизно 365 мг/дл, приблизно 370 мг/дл, приблизно 375 мг/дл, приблизно 380 мг/дл, приблизно 385 мг/дл, приблизно 390 мг/дл, приблизно 395 мг/дл, приблизно 400 мг/дл, приблизно 405 мг/дл, приблизно 410 мг/дл, приблизно 415 мг/дл, приблизно 420 мг/дл, приблизно 425 мг/дл, приблизно 430 мг/дл, приблизно 435 мг/дл, приблизно 440 мг/дл, приблизно 445 мг/дл, приблизно 450 мг/дл, приблизно 455 мг/дл, приблизно 460 мг/дл, приблизно 465 мг/дл, приблизно 470 мг/дл, приблизно 475 мг/дл, приблизно 480 мг/дл, приблизно 485 мг/дл, приблизно 490 мг/дл, приблизно 495 мг/дл від приблизно 500 мг/дл.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт або група суб'єктів також одержують стабільну терапію статинами (з езетимібом або без нього). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт або група суб'єктів також страждають від встановленого серцево-судинного захворювання або піддані ризику розвитку серцево- судинного захворювання. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу терапія суб'єкта статинами включає введення одного або декількох статинів. Наприклад, без обмеження, терапія суб'єкта статинами може включати введення одного або декількох з наступних статинів: аторвастатину, флувастатину, ловастатину, пітавастатину, правастатину, розувастатину і симвастатину. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єктові додатково вводять одну або більше речовин з: амлодипіну, езетимібу, ніацину і ситагліптину. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу терапія суб'єкта статинами включає введення статину і езетимібу. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу терапія статинами суб'єкта включає введення статину без езетимібу.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу терапія суб'єкта статинами не включає введення 200 мг або більше у день ніацину і/або фібратів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкта не піддають супутній терапії омега-3 жирними кислотами (наприклад, зазначеному суб'єктові не вводять або спільно не вводять композицію, яка містить у якості активного компонента омега-3 жирні кислоти, що відпускається по рецепту і/або без рецепта). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єктові не вводять або зазначений суб'єкт не приймає усередину харчову добавку, що містить омега-3 жирні кислоти.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт страждає від встановленого 60 серцево-судинного захворювання ("СС захворювання" або "СС3"). Статус суб'єкта як б страждаючого від СС захворювання можна визначити будь-яким підходящим способом, відомим фахівцеві в даній області техніки. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу визначення того, що суб'єкт страждає від встановленого СС захворювання, проводять на підставі наявності будь-якого одного з наступних факторів: документально підтвердженої ішемічної хвороби серця, документально підтвердженого цереброваскулярного захворювання, документально підтвердженого захворювання сонної артерії, документально підтвердженого захворювання периферичних артерій або комбінації зазначених захворювань. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт страждає від СС захворювання, якщо вік зазначеного суб'єкта становить щонайменше 45 років і зазначений суб'єкт: (а) має один або декілька стенозів двох основних епікардиальних коронарних артерій діаметром більше 50 95; (Б) має документально підтверджений попередній ІМ; (с) зазнав госпіталізації у зв'язку з високим ступенем ризику ГКС без підйому зубця 5Т (гострого коронарного синдрому без підйому зубця 5) з об'єктивним доказом ішемії (наприклад, відхилення 51 -сегмента і/або позитивний аналіз біомаркерів); (4) має документально підтверджений попередній ішемічний інсульт; (є) страждає від симптоматичного захворювання артерій зі стенозом сонної артерії діаметром щонайменше 50 95; (ЇЇ) страждає від асимптоматичного захворювання сонної артерії зі стенозом сонної артерії діаметром щонайменше 7095 за результатами ангіографії або дуплексного ультразвукового дослідження; (ду) має щиколотково-плечовий індекс ("ЩПІ"), що становить менше ніж 0,9, із симптомами перемежованої кульгавості; і/або (п) має аортально-здухвинне втручання або втручання в периферичні артерії в анамнезі (уведення катетера або хірургічне втручання).

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт або група суб'єктів, яких лікують у відповідності зі способами згідно із даним винаходом, піддані високому ризику розвитку СС захворювання. Наприклад, без обмеження, суб'єкт або група суб'єктів піддаються високому ризику розвитку СС захворювання у випадку, коли вік зазначеного суб'єкта або суб'єкта в групі суб'єктів становить 50 років або більше, зазначений суб'єкт страждає цукровим діабетом (типу 1 або типу 2) і відповідає щонайменше одному з наступних критеріїв: (а) являє собою чоловіка у віці 55 років або більше або жінку у віці 65 років або більше; (Б) є курцем або був курцем і кинув курити менше 3 місяців тому; (с) страждає від гіпертензії (наприклад, має систолічний кров'яний тиск 140 мм рт. ст. або вище або діастолічний кров'яний тиск більше 90 мм рт. ст.); (4) вміст Х-ЛИВЩ (холестерину ліпопротеїнів високої щільності) у зазначеного суб'єкта становить х 40 мг/дл для чоловіків або «х 50 мг/дл для жінок; (є) вміст вчерБ (високочутливого С-реактивного білка) у зазначеного суб'єкта становить » 3,0 мг/л; (Її) страждає від ниркової дисфункції (наприклад, кліренс креатиніну ("КрКл") становить більше ніж 30 мл/хв і менше ніж 60 мл/хв); (9) страждає від ретинопатії (наприклад, від будь-якого одного з наступних варіантів ретинопатії: непроліферативної ретинопатії, препроліферативної ретинопатії, проліферативної ретинопатії, макулопатії, прогресуючого діабетичного захворювання очей або фотокоагуляції в анамнезі); (п) страждає від мікроальбумінурії (наприклад, має позитивний результат аналізу із застосуванням тест-смужок "Місга!" або іншого аналізу із застосуванням тест-смужок, співвідношення альбумін/креатинін становить 2 2,5 мг/ммоль або інтенсивність екскреції альбуміну під час збору становить г 20 мг/хв, усі зазначені значення визначають при щонайменше двох послідовних відборах проб); (ї) страждає від макроальбумінурії (наприклад, наявність макроскопічної протеїнурії було доведено із застосуванням тест-смужок аїривіїх або із застосуванням інших тест-смужок, співвідношення альбумін/креатинін становить 2. 25 мг/ммоль або інтенсивність екскреції альбуміну під час збору становить » 200 мг/хв, усі зазначені значення визначають при щонайменше двох послідовних відборах проб); і/або ()) має щиколотково-плечовий індекс, що становить « 0,9, без симптомів перемежованої кульгавості.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перед уведенням суб'єктові фармацевтичної композиції вимірюють або визначають вихідний ліпідний профіль зазначеного суб'єкта. Характеристики ліпідного профілю можуть бути визначені будь-яким підходящим способом, відомим фахівцеві в даній області техніки, у тому числі, наприклад, за допомогою проведення аналізу зразка крові, отриманого від суб'єкта в стані натщесерце або після приймання їжі, із застосуванням стандартних аналізів ліпідного профілю в крові. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт відповідає одному або декільком з наступних критеріїв: вихідне значення Х-не-"ЛІВЩ становить від приблизно 200 мг/дл до приблизно 300 мг/дл; вихідне загальне значення холестерину становить від приблизно 250 мг/дл до приблизно 300 мг/дл; вихідне значення Х-ЛІДНЩ становить від приблизно 140 мг/дл до приблизно 200 мг/дл; вихідне значення Х-ЛІВЩ становить від приблизно 10 до приблизно 30 мг/дл; і/або вихідне значення Х-ЛІНЩ становить від приблизно 40 до приблизно 100 мг/дл.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу серцево-судинна подія, ризик бо виникнення якої зменшують, являє собою одну або більше із наступного: серцево-судинна смерть; нефатальний інфаркт міокарда; нефатальний інсульт; реваскуляризація коронарних артерій; нестабільна стенокардія (наприклад, нестабільна стенокардія, яка виникла внаслідок ішемії міокарда і вимагає госпіталізації, що було встановлено, наприклад, у ході інвазивного або неінвазивного дослідження); зупинка серця; периферичне серцево-судинне захворювання, що вимагає втручання, ангіопластика, коронарне шунтування або реконструкція судин після аневризми; смерть; і початок нової застійної серцевої недостатності.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єктові вводять від приблизно 1 г до приблизно 4 г фармацевтичної композиції на день протягом приблизно 4 місяців, приблизно 1 року, приблизно 2 років, приблизно З років, приблизно 4 років, приблизно 5 років або протягом більше ніж приблизно 5 років. Надалі згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу в суб'єкта спостерігається одне або більше із: (а) зменшення рівнів тригліцеридів у порівнянні з вихідним; (р) зменшення рівнів Апо В у порівнянні з вихідним; (с) збільшення рівнів Х-ЛИПВЩ у порівнянні з вихідним; (а) відсутність збільшення рівнів Х-ЛИНЩ у порівнянні з вихідним; (е) зменшення рівнів Х-ЛІПНЩ у порівнянні з вихідним; () зменшення рівнів Х-не-ЛПВЩ у порівнянні з вихідним; (9) зменшення рівнів ЛІПОНГП у порівнянні з вихідним; (п) зменшення рівнів сумарного холестерину в порівнянні з вихідним; () зменшення вмісту високочутливого С-реактивного білка (вчСРБ) у порівнянні з вихідним; ілабо () зменшення рівнів високочутливого тропоніну (вчТнТ) у порівнянні з вихідним.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу в суб'єкта спостерігається одне або більше із наступного: (а) зменшення рівнів тригліцеридів щонайменше на приблизно 5 95, щонайменше на приблизно 10 95, щонайменше на приблизно 15 95, щонайменше на приблизно 20965, щонайменше на приблизно 2595, щонайменше на приблизно 30 95, щонайменше на приблизно 3595, щонайменше на приблизно 4095, щонайменше на приблизно 45 95, щонайменше на приблизно 50 95 або щонайменше на приблизно 55 95 у порівнянні з вихідним рівнем; (р) збільшення менше ніж на 30 95, збільшення менше ніж на 20 95, збільшення менше ніж на 1095, збільшення менше ніж на 595 або відсутність збільшення вмісту Х-не-ЛИВЩ або зменшення вмісту Х-не-ЛЛИВЩ щонайменше на приблизно 1 95, щонайменше на приблизно 3 95, щонайменше на приблизно 5 96, щонайменше на приблизно 10 95, щонайменше на приблизно 1595, щонайменше на приблизно 20 95, щонайменше на приблизно 2595, щонайменше на приблизно 3095, щонайменше на приблизно 35595, щонайменше на приблизно 40 95, щонайменше на приблизно 45 95 або щонайменше на приблизно 50 95 у порівнянні з вихідним рівнем; (с) збільшення рівнів Х-ЛИВЩ щонайменше на приблизно 5 95, щонайменше на приблизно 1095, щонайменше на приблизно 1595, щонайменше на приблизно 20 95, щонайменше на приблизно 2595, щонайменше на приблизно 3095, щонайменше на приблизно 35 95, щонайменше на приблизно 4095, щонайменше на приблизно 4595 або щонайменше на приблизно 50 95 у порівнянні з вихідним рівнем; і/або (4) збільшення менше ніж на 30 95, збільшення менше ніж на 20 95, збільшення менше ніж на 10 95, збільшення менше ніж на 5 95 або відсутність збільшення рівнів Х-ЛІНЩ або зменшення рівнів Х-/ЛИНЩ щонайменше на приблизно 5 95, щонайменше на приблизно 10 95, щонайменше на приблизно 1595, щонайменше на приблизно 2095, щонайменше на приблизно 25 95, щонайменше на приблизно 30 95, щонайменше на приблизно 35 95, щонайменше на приблизно 40 У65, щонайменше на приблизно 45 95, щонайменше на приблизно 50 95 або щонайменше на приблизно 55 95 у порівнянні з вихідними рівнями.

Відповідно до одного варіанту реалізації даного винаходу вихідний рівень вмісту ЕПК у крові суб'єкта або групи суб'єктів, яких лікують, становить (в мол. 95) менше 2,6, менше 2,5, менше 2,4, менше 2,3, менше 2,2, менше 2,1, менше 2, менше 1,9, менше 1,8, менше 1,7, менше 1,6, менше 1,5, менше 1,4, менше 1,3, менше 1 2, менше 1,1 або менше 1.

Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу вихідний рівень тригліцеридів у суб'єкта, якого лікують, або середній вихідний рівень тригліцеридів у випадку групи суб'єктів після їжі або натщесерце становить від приблизно 135 мг/дл до приблизно Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт або група суб'єктів, яких лікують у відповідності зі способами згідно із даним винаходом, одержують стабільну терапію статином (з езетимібом або без нього). У даній заявці фраза "одержує стабільну терапію статином" ("проходить стабільну 60 терапію статином") означає, що суб'єкт або група суб'єктів приймають ту саму добову дозу того самого статину протягом щонайменше 28 днів і, якщо це застосовне, ту саму добову дозу езетимібу протягом щонайменше 28 днів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу вміст Х-ЛОІНІЩ у суб'єкта або групи суб'єктів, які одержують стабільну терапію статином, становить від приблизно 40 мг/дл до приблизно 100 мг/дл.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу лабораторні дослідження зразків крові суб'єкта, проведені для визначення безпеки досліджуваного препарату, включають одне або більше із наступних досліджень: гематологічне дослідження із загальним аналізом крові (ЗАК), у тому числі визначення числа еритроцитів крові (ЕК), гемоглобіну (Ноб), визначення гематокриту (Нс), визначення числа лейкоцитів крові (ЛК), лейкоцитарної формули і числа тромбоцитів; а також біохімічний аналіз крові, що включає загальний білок, альбумін, лужну фосфатазу, аланінамінотрансферазу (АЛТ/сироваткова глутамат-піруват трансаміназа), аспартатамінотрансферазу (АСТ/сироваткова оксалоацетат-піруват трансаміназа), загальний білірубін, глюкозу, кальцій, електроліти (натрій, калій, хлорид), азот сечовини в крові (АСК), креатинін у сироватці, сечову кислоту, креатинкіназу і НЬАЇїс.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу ліпідограма суб'єкта в стані натщесерце включає ТГ, ТС, Х-ЛЛНЩ, Х-ЛІВЩ, Х-не-ЛИВЩ і Х-ЛЛДНЩ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу Х-ЛІНЩ розраховують із застосуванням формули

Фрідвальда або вимірюють за допомогою препаративного ультрацентрифугування (Веїа Очап) у випадку, якщо вміст тригліцеридів у суб'єкта становить більше 400 мг/дл. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу х-лЛІнНщ вимірюють за допомогою ультрацентрифугування (Веїа Оцапі) при рандомізації і повторно приблизно через один рік після рандомізації.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу аналіз біомаркерів у крові, отриманої від суб'єкта, включає аналіз вчсРБ, Апо В і вчТнт.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу анамнез суб'єкта включає сімейний анамнез, докладний опис усіх захворювань і алергій, у тому числі, наприклад, дату (дати) початку, поточний статус стану (станів), а також інформацію про паління і вживання алкоголю.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу демографічні відомості про суб'єкта включають день, місяць і рік народження, расову приналежність і стать.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу показники життєво важливих функцій організму суб'єкта включають систолічний і діастолічний кров'яний тиск, частоту серцевих скорочень, частоту дихання і температуру тіла (наприклад, температуру тіла в ротовій порожнині).

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу фізикальне обстеження суб'єкта включає оцінку загального зовнішнього вигляду, шкіри, голови, шиї, серця, легенів, черевної порожнини, кінцівок і нейром'язової функції суб'єкта.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу проводять визначення росту і маси тіла суб'єкта. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу при визначенні маси тіла суб'єкт одягнений в одяг для приміщень без взуття, і сечовий міхур суб'єкта спорожнений.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу проводять визначення обхвату талії суб'єкта. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу обхват талії визначають за допомогою вимірювальної стрічки у верхніх точках тазової кістки суб'єкта.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу реєструють електрокардіограму суб'єкта. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу ЕКГ реєструють кожного року протягом періоду лікування/спостереження в рамках дослідження. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу ЕКГ являє собою ЕКГ в 12 відведеннях. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу ЕКГ аналізують для визначення безсимптомного ІМ.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єктів випадковим чином розподіляють у групу лікування, члени якої одержують по 4 г на день композиції, що містить щонайменше 96 95 (за масою) складного етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена композиція поміщена в желатинову капсулу. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкти в даній групі лікування продовжують приймати по 4 г зазначеної композиції на день протягом приблизно 1 року, приблизно 2 років, приблизно З років, приблизно 4 років, приблизно 4,75 років, приблизно 5 років, приблизно 6 років, приблизно 7 років, приблизно 8 років, приблизно 9 років, приблизно 10 років або більше ніж приблизно 10 років. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу середня планована тривалість лікування становить приблизно 4 роки.

Згідно з деякими варіантами реалізації даний винахід забезпечує спосіб зменшення ризику розвитку серцево-судинних подій у суб'єкта. Згідно з деякими варіантами реалізації даного 60 винаходу зазначений спосіб включає введення зазначеному суб'єктові композиції, що містить щонайменше 96 95 (за масою) складного етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єктові вводять від приблизно 1 г до приблизно 4 г зазначеної композиції на день.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зменшення ризику розвитку СС подій виявляють або визначають шляхом порівняння кількості часу (наприклад, середньої кількості часу) для суб'єкта або групи суб'єктів, що пройшов з моменту першого введення дози до моменту появи першої СС події, яку вибирають із групи, що складається з: смерті внаслідок

СС події, нефатального ІМ, нефатального інсульту, реваскуляризації коронарних артерій і госпіталізації (наприклад, екстреної госпіталізації) через нестабільну стенокардію, яка виникла внаслідок ішемії міокарда, що було встановлено, наприклад, у результаті інвазивного або неінвазивного дослідження, з кількістю часу (наприклад, середньою кількістю часу) для суб'єкта або групи суб'єктів, які приймали плацебо або не одержували лікування, що пройшли з моменту першого введення дози плацебо до моменту появи першої СС події, яку вибирають із групи, що складається 3: смерті внаслідок СС події, нефатального ІМ, нефатального інсульту, реваскуляризації коронарних артерій і госпіталізації (наприклад, екстреної госпіталізації) через нестабільну стенокардію, яка виникла внаслідок ішемії міокарда, що було встановлено, наприклад, у результаті інвазивного або неінвазивного дослідження, причому зазначене плацебо не включає складний етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу кількість часу для суб'єкта або групи суб'єктів порівнюють із кількістю часу для суб'єкта або групи суб'єктів, які приймали плацебо або не одержували лікування, із застосуванням логарифмічного рангового критерію. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу логарифмічний ранговий критерій включає один або декілька факторів стратифікації, таких як категорія СС ризику, застосування езетимібу і/або географічна область.

Згідно з деякими варіантами реалізації даний винахід забезпечує спосіб зменшення ризику виникнення смерті внаслідок СС події, тобто СС смерті, у суб'єкта, який одержує стабільну терапію статином і який страждає від СС захворювання або який підданий високому ризику розвитку СС захворювання, причому зазначений спосіб включає введення зазначеному суб'єктові композицій, розкритих у даній заявці.

Згідно з іншим варіантом реалізації даний винахід забезпечує спосіб зменшення ризику розвитку рецидивуючого нефатального інфаркту міокарда (у тому числі безсимптомного ІМ) у суб'єкта, який одержує стабільну терапію статином і який страждає від СС захворювання або який підданий високому ризику розвитку СС захворювання, причому зазначений спосіб включає введення зазначеному пацієнтові однієї або декількох композицій, розкритих у даній заявці.

Згідно з деякими варіантами реалізації даний винахід забезпечує спосіб зменшення ризику розвитку нефатального інсульту в суб'єкта, який одержує стабільну терапію статином і який страждає від СС захворювання або який підданий високому ризику розвитку СС захворювання, причому зазначений спосіб включає введення зазначеному суб'єктові композицій, розкритих у даній заявці.

Згідно з деякими варіантами реалізації даний винахід забезпечує спосіб зменшення ризику розвитку реваскуляризації коронарних артерій у суб'єкта, який одержує стабільну терапію статином і який страждає від СС захворювання або який підданий високому ризику розвитку СС захворювання, причому зазначений спосіб включає введення зазначеному суб'єктові композицій, розкритих у даній заявці.

Згідно з деякими варіантами реалізації даний винахід забезпечує спосіб зменшення ризику розвитку нестабільної стенокардії, викликаної ішемією міокарда, у суб'єкта, який одержує стабільну терапію статином і який страждає від СС захворювання або який підданий високому ризику розвитку СС захворювання, причому зазначений спосіб включає введення зазначеному суб'єктові композицій, розкритих у даній заявці.

Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу будь-який зі способів, розкритих у даній заявці, застосовують для лікування або профілактики захворювань у суб'єкта або суб'єктів, які споживають традиційне західне харчування. Відповідно до одного варіанту реалізації даного винаходу способи згідно із даним винаходом включають етап визначення того, чи є даний суб'єкт споживачем раціону західного типу або споживачем розумного раціону, і наступне здійснення лікування суб'єкта в тому випадку, якщо зазначений суб'єкт визнаний споживачем раціону західного типу. Термін "раціон західного типу" у даній заявці стосується в загальному вигляді типового раціону, який складається з (у відсотках від сумарної кількості калорій): від приблизно 45 95 до приблизно 50 95 вуглеводів, від приблизно 35 95 до приблизно 40 95 жирів, і від приблизно 10 95 до приблизно 15 95 білків. В альтернативному варіанті або додатково раціон 60 західного типу може характеризуватися відносно високим споживанням червоного м'яса і м'ясних продуктів, солодощів, очищених зернових культур і десертів, наприклад, більше ніж 5095, більше ніж 60 95 або більше або 7095 сумарного вмісту калорій надходять із даних джерел.

Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу композицію, описану в даній заявці, уводять суб'єктові один раз або два рази на день. Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу суб'єктові щодня вводять 1, 2, З або 4 капсули, кожна з яких містить приблизно 1 г композиції, описаної в даній заявці. Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу 1 або 2 капсули, кожна з яких містить приблизно 1 г композиції, описаної в даній заявці, уводять суб'єктові ранком, наприклад між приблизно 5 годинами ранку і приблизно 11 годинами ранку, і 1 або 2 капсули, кожна з яких містить приблизно 1 г композиції, описаної в даній заявці, уводять суб'єктові ввечері, наприклад, між приблизно 5 годинами вечора і приблизно 11 годинами вечора.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу ризик розвитку серцево-судинної події в суб'єкта зменшений у порівнянні з контрольною популяцією. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу вихідний рівень тригліцеридів натщесерце в контрольних суб'єктів у контрольній популяції, у якій кожен контрольний суб'єкт одержує стабільну терапію статинами, становить від приблизно 135 мг/дл до приблизно 500 мг/дл і зазначені контрольні суб'єкти страждають від установленого серцево-судинного захворювання або піддані високому ризику розвитку серцево-судинного захворювання, причому зазначеним контрольним суб'єктам не вводять фармацевтичну композицію, що містить від приблизно 1 г до приблизно 4 г складного етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти на день.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перший інтервал часу, що починається з (а) першого введення суб'єктові композицій, розкритих у даній заявці, і закінчується (Б) моментом появи першої серцево-судинної події в суб'єкта, є більшим або по суті більшим, ніж перший контрольний інтервал часу, що починається з (а) першого введення контрольним суб'єктам плацебо і закінчується (Б) моментом появи першої серцево-судинної події в контрольного суб'єкта. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево-судинна подія в суб'єкта являє собою значну серцево-судинну подію, яку вибирають із групи, що складається з: смерті з серцево-судинної причини, нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту, реваскуляризації коронарних артерій і нестабільної стенокардії, викликаної ішемією міокарда. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою основну серцево-судинну подію, яку вибирають із групи, що складається з: смерті з серцево-судинної причини, нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту, реваскуляризації коронарних артерій і нестабільної стенокардії, викликаної ішемією міокарда. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево-судинна подія в суб'єкта і перша серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою будь-яку подію з: смерті (викликаної будь-якою причиною), нефатального інфаркту міокарда або нефатального інсульту. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево-судинна подія в суб'єкта і перша серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою будь-яку подію з: смерті, викликаної серцево-судинними причинами, нефатального інфаркту міокарда, реваскуляризації коронарних артерій, нестабільної стенокардії, периферичного серцево-судинного захворювання або аритмії серця, що вимагає госпіталізації. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево-судинна подія в суб'єкта і перша серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою будь-яку подію з: смерті, викликаної серцево-судинними причинами, нефатального інфаркту міокарда, реваскуляризації коронарних артерій і нестабільної стенокардії. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево-судинна подія в суб'єкта і перша серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою будь-яку подію з: смерті, викликаної серцево- судинними причинами і нефатального інфаркту міокарда. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево-судинна подія в суб'єкта і перша серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою смерть (викликану будь-якою причиною). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево-судинна подія в суб'єкта і перша серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою будь-яку подію з: фатального інфаркту міокарда і нефатального інфаркту міокарда (у тому числі в деяких випадках безсимптомного ІМ). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево- судинна подія в суб'єкта і перша серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою реваскуляризацію коронарних артерій. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево-судинна подія в суб'єкта і перша серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою госпіталізацію (наприклад, екстрену госпіталізацію) через нестабільну стенокардію 60 (у деяких випадках нестабільної стенокардії, викликаної ішемією міокарда). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево-судинна подія в суб'єкта і перша серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою будь-яке одне ускладнення з: фатального інсульту або нефатального інсульту. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево-судинна подія в суб'єкта і перша серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою будь-яке одне ускладнення з: нової коронарної серцевої недостатності, нової коронарної серцевої недостатності, яка привела до госпіталізації, що переходить до порушення мозкового кровообігу, ампутації через хворобу коронарних судин і реваскуляризації сонної артерії. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево-судинна подія в суб'єкта і перша серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою будь-яку одну подію з: планової реваскуляризації коронарних артерій і екстреної реваскуляризації коронарних артерій. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево- судинна подія в суб'єкта і перша серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою маніфестацію діабету. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево- судинна подія в суб'єкта і перша серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою аритмію серця, що вимагає госпіталізації. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша серцево-судинна подія в суб'єкта і перша серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою зупинку серця.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу другий інтервал часу, що починається з (а) першого введення суб'єктові фармацевтичної композиції і закінчується (с) моментом появи другої серцево-судинної події в суб'єкта, є більшим або по суті більшим, ніж другий контрольний інтервал часу, що починається з (а) першого введення контрольним суб'єктам плацебо і закінчується (с) моментом появи другої серцево-судинної події в контрольного суб'єкта. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу друга серцево- судинна подія в суб'єкта і друга серцево-судинна подія в контрольних суб'єктів являє собою основну серцево-судинну подію, яку вибирають із групи, що складається з: смерті з серцево- судинної причини, нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту, реваскуляризації коронарних артерій і нестабільної стенокардії, викликаної ішемією міокарда.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт страждає цукровим діабетом, і кожен з контрольних суб'єктів страждає цукровим діабетом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт страждає метаболічним синдромом, і кожен з контрольних суб'єктів страждає метаболічним синдромом.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу в суб'єкта спостерігається одне або більше із: (а) знижені рівні тригліцеридів у порівнянні з контрольною популяцією; (Б) знижені рівні Апо В у порівнянні з контрольною популяцією; (с) підвищені рівні Х-ЛПВЩ у порівнянні з контрольною популяцією; (4) відсутність збільшення рівнів Х-ЛИНЩ у порівнянні з контрольною популяцією; (е) зменшення рівнів Х-ЛІНЩ у порівнянні з контрольною популяцією; (ї) зменшення вмісту Х-не-ЛЛВЩ у порівнянні з контрольною популяцією; (ду) зменшення рівнів

ЛПОНП у порівнянні з контрольною популяцією; (п) зменшення рівня загального холестерину в порівнянні з контрольною популяцією; (ї) зменшення рівнів високочутливого С-реактивного білка (вчсСРБ) у порівнянні з контрольною популяцією; і/або (|) зменшення рівнів високочутливого тропоніну (вчТнТ) у порівнянні з контрольною популяцією.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу маса тіла суб'єкта після введення зазначеної композиції менша, ніж вихідна маса, що визначена до введення зазначеної композиції. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу обхват талії суб'єкта після введення зазначеної композиції менший, ніж вихідний обхват талії, що визначений до введення зазначеної композиції.

У способах згідно із даним винаходом, у яких визначають або оцінюють інтервал часу, зазначений інтервал часу може являти собою, наприклад, середнє, медіанне або середнє арифметичне значення проміжку часу. Наприклад, згідно з варіантами реалізації даного винаходу, у яких перший контрольний інтервал часу відноситься до сукупності контрольних суб'єктів, зазначений перший контрольний інтервал часу являє собою середнє значення, медіану або середнє арифметичне сукупності перших контрольних інтервалів часу для кожного контрольного суб'єкта. Аналогічно, згідно з варіантами реалізації даного винаходу, у яких другий контрольний інтервал часу відноситься до сукупності контрольних суб'єктів, другий контрольний інтервал часу являє собою середнє значення, медіану або середнє арифметичне сукупності других контрольних інтервалів часу кожного контрольного суб'єкта.

Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зменшення ризику виникнення серцево-судинних подій виражають у вигляді різниці між частотою виникнення в досліджуваній групі і контрольною популяцією. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу 60 суб'єкти в досліджуваній групі випробовують першу основну серцево-судинну подію після першого введення композицій, розкритих у даній заявці, з першою частотою виникнення, яка менша, ніж друга частота виникнення, причому друга частота виникнення відноситься до частоти виникнення серцево-судинних подій у суб'єктів у контрольній популяції. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перша значна серцево-судинна подія являє собою будь-яку одну подію з: смерті з серцево-судинної причини, нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту, реваскуляризації коронарних артерій і госпіталізації через нестабільну стенокардію (яка, як було встановлено в деяких випадках, виникла внаслідок ішемії міокарда). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу першу і другу частоту виникнення визначають протягом періоду часу, що починається з дати першого введення і закінчується через приблизно 4 місяці, приблизно 1 рік, приблизно 2 роки, приблизно З роки, приблизно 4 роки або приблизно 5 років після дати першого введення.

Згідно з іншим варіантом реалізації даний винахід забезпечує застосування будь-якої композиції, описаної в даній заявці, для лікування гіпертригліцеридемії в суб'єкта, що має потребу в такому лікуванні, причому зазначене застосування включає забезпечення наявності суб'єкта, вихідний рівень тригліцеридів натщесерце в якого становить від приблизно 135 мг/дл до приблизно 500 мг/дл, і введення зазначеному суб'єктові фармацевтичної композиції, описаної в даній заявці. Відповідно до одного варіанту реалізації даного винаходу зазначена композиція містить від приблизно 1 г до приблизно 4 г складного етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти, причому зазначена композиція по суті не містить докозагексаєнову кислоту.

ПРИКЛАДИ

Для оцінки ефективності і безпеки препарату АМК101 у пацієнтів з вмістом тригліцеридів натщесерце 2 150 мг/дл і « 500 мг/дл буде проведено багатоцентрове плацебо-контрольоване рандомізоване подвійне сліпе дослідження З фази тривалістю 12 тижнів з можливістю продовження відкритого розширеного дослідження. Основним завданням даного дослідження, проведеного на пацієнтах, які одержують терапію статином з метою зменшення вмісту Х-ЛЛИНЩ і які страждають від установленого серцево-судинного захворювання (СС3) або піддані високому ризику розвитку ССЗ і які страждають від гіпертригліцеридемії (вміст тригліцеридів (ТІ) натщесерце становить 2200 мг/дл і «500 мг/дл), є визначення ефективності препарату

АМК101 у порівнянні із плацебо при прийманні даного препарату в дозі 4 г щодня для запобігання виникнення першої значної серцево-судинної події комбінованої кінцевої крапки оцінки ефективності, яка включає: смерть, викликану серцево-судинними причинами ("СС"); нефатальний інфаркт міокарда (М"); нефатальний інсульт; реваскуляризацію коронарних артерій; і нестабільну стенокардію, яка виникла внаслідок ішемії міокарда, що було встановлено в ході інвазивного/неінвазивного дослідження, і вимагає екстреної госпіталізації.

Додаткові завдання даного дослідження є наступними:

Оцінити вплив терапії на сукупність випадків смерті внаслідок СС захворювань, нефатального ІМ, реваскуляризації коронарних артерій, нестабільної стенокардії, яка виникла внаслідок ішемії міокарда, що було встановлено в ході інвазивного/неінвазивного дослідження, і вимагає екстреної госпіталізації, нефатального інсульту або периферичного СС захворювання, що вимагає втручання, ангіопластики, коронарного шунтування і реконструкції судин після аневризми;

Оцінити вплив терапії на комбінацію кожної із клінічних подій, перерахованих у додатковому завданні Ме1, див. вище, поряд з аритмією серця, що потребує госпіталізації, зупинкою серця, периферичним СС захворюванням, що вимагають втручання, ангіопластикою, коронарним шунтуванням, реконструкцією судин після аневризми і загальною смертністю;

Оцінити вплив терапії на частоту другої, третьої, четвертої і п'ятої значних серцево- судинних подій (наприклад, на частоту смерті внаслідок СС події, нефатального ІМ, нефатального інсульту, реваскуляризації коронарних артерій і нестабільної стенокардії, яка виникла внаслідок ішемії міокарда, що було встановлено в ході інвазивного/неінвазивного дослідження, і вимагає екстреної госпіталізації після першого виникнення будь-якої з перерахованих клінічних подій);

Оцінити вплив терапії на перше виникнення значної серцево-судинної події в підгрупах пацієнтів, у тому числі (а) у пацієнтів, що страждають від цукрового діабету, і (Б) у пацієнтів, що страждають від метаболічного синдрому (наприклад, установленого за допомогою критеріїв

МСЕР АТР І (третьої групи експертів по лікуванню дорослих Національної освітньої програми по холестерину США) або критеріїв, які надалі можуть бути сформульовані із критеріїв МСЕР

АТР ІП);

Оцінити вплив терапії на вперше виявлену застійну серцеву недостатність (ЗСН"), на вперше виявлену ЗСН у якості первинної причини госпіталізації, на тимчасове порушення мозкового кровообігу, на ампутацію внаслідок СС захворювання і на реваскуляризацію сонної артерії;

Оцінити вплив терапії на частоту елективної реваскуляризації коронарних артерій і екстреної реваскуляризації коронарних артерій;

Оцінити вплив терапії на ліпіди, ліпопротеїни і маркери запалення, включаючи тригліцериди, загальний холестерин, холестерин ліпопротеїнів низької щільності (Х-ЛГТНЩ"), холестерин ліпопротеїнів високої щільності (Х-ЛІВЩ"), Х-не-ЛЛВЩ, холестерин ліпопротеїнів дуже низької щільності ("Х-ЛАОДНЩ"), аполіпопротеїн В ("Апо В"), високочутливий С-реактивний білок (вчСРБ/") і високочутливий тропонін ("вчТн"), як зазначено нижче:

Оцінка впливу терапії на кожен маркер;

Оцінка впливу вихідного значення кожного маркера на ефекти терапії; і

Оцінка впливу терапії на запобігання клінічних подій, зазначених вище, у всіх пацієнтів, що брали участь у дослідженні, і в підгрупах, таких як пацієнти, що страждають від цукрового діабету, і пацієнти зі значними змінами вмісту будь-якого з маркерів на тлі лікування;

Оцінити вплив терапії на маніфестацію діабету; і

Досліджувати вплив терапії на масу тіла і обхват талії.

Досліджувана популяція

Популяція для даного дослідження складається із чоловіків і жінок у віці 245 років із установленим ССЗ або із чоловіків і жінок у віці 250 років, що страждають від діабету в комбінації з одним додатковим фактором ризику ССЗ. Крім цього, усі пацієнти в досліджуваній популяції страждають від атерогеної дисліпідемії яка була виявлена на тлі лікування гіперхолестеринемії (у ході терапії статином, спрямованої на зменшення вмісту Х-ЛЛНЩ), а також від гіпертригліцеридемії. Більш докладна інформація наведена в критеріях включення нижче.

Пацієнти повинні надати свою згоду на участь у даному дослідженні і повинні бути згодні і здатні виконувати протокол і дослідницькі процедури.

Періоди дослідження

Дане дослідження складається з наступних періодів дослідження:

Період відбору: протягом періоду відбору пацієнтів будуть оцінювати на відповідність критеріям включення/невключення.

Під час першого візиту в Дослідний Центр (Візит 1) планується провести дослідницькі процедури для оцінки відповідності пацієнта критеріям дослідження. На даному візиті відбору перед початком проведення будь-яких дослідницьких процедур пацієнти підпишуть форму інформованої згоди; дана форма інформованої згоди охоплює періоди лікування/спостереження. На підставі оцінки пацієнта в ході Візиту 1 можуть виникнути наступні ситуації:

Пацієнти, які згідно з результатами дослідницьких процедур, проведених у ході Візиту 1, відповідають критеріям для участі в даному дослідженні, повернуться в Дослідний Центр на

Візит 2 (візит рандомізації) для початку періоду лікування/спостереження. Даний випадок включає, наприклад, пацієнтів на Візиті 1, які приймають стабільну дозу статину і які планують продовжити приймання цього самого статину в цій самій дозі і яким не потрібно виводити з організму будь-які лікарські засоби, що змінюють вміст ліпідів, відмінні від статинів.

Пацієнти, які, згідно з результатами дослідницьких процедур, проведених у ході Візиту 1, не відповідають критеріям для участі в даному дослідженні і малоймовірно, що вони стануть відповідати критеріям протягом наступних 28 днів (наприклад, малоймовірна стабілізація дози статину, неможливо вивести з організму лікарські засоби, що змінюють вміст ліпідів, відмінні від статинів, і т.д.): дані пацієнти не будуть включені в дослідження за результатами скринінгу на

Візиті 1.

Пацієнти, які, згідно з результатами дослідницьких процедур, проведених у ході Візиту 1, не відповідають критеріям для участі в даному дослідженні, можливо, стануть відповідати критеріям протягом наступних 28 днів: дані пацієнти на розсуд дослідника можуть повторно прийти в центр для другого додаткового візиту відбору (Візит 1.1), під час якого будуть повторені процедури, необхідні для повторної оцінки відповідності критеріям включення/невключення, яким пацієнт раніше не відповідав. Даний випадок включає, наприклад, пацієнтів, які почали одержувати терапію статином на Візиті 1, дозу статину яких було змінено на Візиті 1 і/або які потребують виведення з організму лікарських препаратів, що змінюють вміст ліпідів, відмінних від статинів. Для даних пацієнтів застосовні наступні варіанти:

Пацієнти, у яких відбулася зміна прийнятого статину або дози статину в ході Візиту 1, повинні будуть приймати стабільну дозу статину протягом щонайменше 28 днів перед кваліфікуючим виміром ліпідів у ході Візиту 1.1. Протягом даного періоду може бути оптимізоване або стабілізоване приймання інших супутніх лікарських засобів (наприклад, антидіабетичної терапії).

У пацієнтів, які на Візиті 1 почали виведення препарату з організму, період виведення буде становити щонайменше 28 днів (для секвестрантів жовчних кислот період виведення становить 7 днів) перед кваліфікуючими вимірами ліпідів на Візиті 1.1.

Пацієнти на Візиті 1, які приймають стабільну дозу статину і які планують продовжити приймання цього самого статину в цій самій дозі і яким не потрібно виводити з організму будь- які лікарські засоби, але яких попросили повернутися в центр на Візит 1.1 для повторення однієї або декількох інших процедур дослідження, не пов'язаних із супутніми лікарськими засобами.

Пацієнти, які стали відповідати критеріям для участі в дослідженні, що було встановлено при проведенні додаткових процедур дослідження на Візиті 1.1, повернуться в Дослідний Центр на Візит 2 (візит рандомізації) для початку періоду лікування/спостереження.

По закінченню періоду відбору пацієнти повинні відповідати всім критеріям включення/невключення до початку процедури рандомізації. Пацієнти, які після періоду скринінгу (на підставі результатів дослідницьких процедур на Візиті 1 і/або Візиті 1.1) не відповідають критеріям для участі в даному дослідженні, можуть згодом повторно прийти в центр для проведення повторного відбору. Дані пацієнти повинні будуть повторно пройти всі процедури, починаючи з Візиту 1. Дана група включає пацієнтів, яким потрібно більше часу для стабілізації одного або декількох станів або варіантів терапії (наприклад, терапії статином, антидіабетичної, протигіпертонічної терапії, терапії тиреоїдними гормонами, терапії інгібіторами протеази ВІЛ).

Період лікування/спостереження: через 42 дня після першого візиту відбору (Візиту 1) або через 60 днів після першого візиту відбору (Візиту 1) для тих пацієнтів, у яких відбувся другий візит відбору (Візит 1.1), у відповідних до критеріїв пацієнтів почнеться період лікування/спостереження. Протягом даного періоду зазначені пацієнти будуть одержувати досліджуваний препарат під час запланованих візитів у Дослідний Центр і приймати досліджуваний препарат, перебуваючи поза Дослідним Центром.

Під час візитів будуть проводитися дослідницькі процедури для оцінки ефективності і безпеки досліджуваного препарату. Докладний графік даних процедур представлено в таблиці 1.

Тривалість дослідження

Передбачувана тривалість даного дослідження складається з періоду включення в дослідження, запланована тривалість якого становить 18 місяців, за яким іде період спостереження, запланована тривалість якого становить приблизно 3,5 року (відповідно, загальна передбачувана тривалість дослідження становить приблизно 5 років). Пацієнтів планується рандомізувати у різний час протягом періоду включення в дослідження, проте усі пацієнти закінчать участь у дослідженні в один і той самий день (дата закінчення дослідження).

Планується, що всі рандомізовані пацієнти будуть приймати досліджуваний препарат і будуть перебувати під спостереженням до дати закінчення дослідження. Дане дослідження є дослідженням, керованим результатами, і пацієнти будуть продовжувати участь у дослідженні, якщо дослідження буде тривати довше передбачуваного строку, або закінчать участь у дослідженні раніше, якщо дослідження буде тривати менше передбачуваного строку.

Загальна тривалість даного дослідження заснована на періоді спостереження пацієнтів, середнє значення для якого становить 4 роки. Спостереження першого рандомізованого пацієнта буде тривати протягом 4,75 років (максимальна тривалість індивідуального спостереження), спостереження останнього рандомізованого пацієнта буде тривати протягом 3,25 років (мінімальна тривалість індивідуального спостереження).

Групи дослідження.

У ході Візиту 2 (День 0) пацієнти, відповідні до критеріїв для участі в дослідженні, будуть випадковим чином розподілені в наступні групи лікування:

Група 1: препарат АМКІ1101, 4 г щодня (чотири капсули по 1000 мг щодня).

Група 2: плацебо (чотири капсули щодня).

Пацієнти будуть приймати чотири капсули із препаратом АМК101 або плацебо щодня: по дві капсули ранком і по дві капсули ввечері (режим приймання доз - два рази на день). 60 Кількість пацієнтів.

Дане дослідження являє собою дослідження, кероване результатами: очікується, що протягом дослідження відбудеться мінімум 1612 подій кінцевої крапки первинної оцінки ефективності. Усього в дослідженні візьмуть участь приблизно 7990 пацієнтів, які будуть приймати препарат АМК1ІОЇ1 або плацебо (до кожної групи лікування буде розподілено приблизно по 3995 пацієнтів) для досягнення передбачуваних 1612 подій, які утворюють первинну комбіновану кінцеву крапку оцінки ефективності.

Кількість Дослідних Центрів.

Учасники будуть включені до даного дослідження в декількох Дослідних Центрах у декількох країнах.

Рандомізація.

У День 0 пацієнти, які відповідають критеріям для участі в даному дослідженні, будуть рандомізовані в одну із двох груп дослідження із застосуванням генерованою комп'ютером схеми рандомізації. Рандомізація пацієнтів у групи лікування препаратом АМК101 або плацебо в співвідношенні 1:11 буде проведена із застосуванням інтернету (система ІМУК, інтерактивна система веб-зв'язку).

Маскування.

Дане дослідження являє собою подвійне сліпе дослідження. Пацієнтам, дослідникам, фармацевтам і іншому допоміжному персоналу в Дослідних Центрах, співробітникам і вповноваженим представникам компанії-спонсора, керівникам дослідження і співробітникам організації (організацій) і компаніям-посередникам, що забезпечують проведення дослідження, не буде відомий код рандомізації (тобто дані особи не будуть знати, які учасники дослідження приймають досліджуваний препарат, а які приймають плацебо). Капсули досліджуваного препарату АМКТ101 і плацебо будуть мати подібні розмір і зовнішній вигляд для забезпечення сліпого дослідження.

Протягом періоду подвійного сліпого лікування/спостереження всі учасники дослідження (пацієнти, дослідники, фармацевти і інший допоміжний персонал у Дослідних Центрах, співробітники і уповноважені представники компанії-спонсора, керівники дослідження і співробітники організації (організацій) і компаній-посередників, керуючих/забезпечуючих проведення досліджень) за винятком співробітників лабораторій, що проводять аналіз, не будуть мати доступу до індивідуальних результатів лабораторних аналізів ефективності препарату (у тому числі аналізу вмісту ліпідів). Індивідуальні результати аналізу ліпідного профілю можуть бути розкриті у випадку невідкладного стану пацієнта.

Стратифікація.

Учасники даного дослідження будуть розподілені в групи лікування на підставі стратифікації по категорії СС ризику, по застосуванню езетимібу і по географічній області (західні, східноєвропейські країни і країни Азіатсько-Тихоокеанського регіону). Існує дві категорії СС ризику:

Категорія СС ризику 1: пацієнти із установленим ССЗ, яке зазначено в критеріях включення.

У дану категорію включені пацієнти з діабетом і встановленим ССЗ.

Категорія СС ризику 2: пацієнти з діабетом і щонайменше одним додатковим фактором ризику ССЗ, але не встановленим ССЗ.

Стратифікація буде зафіксована в інтерактивній системі ІМ/К під час включення пацієнта в дослідження. Приблизно 70 95 рандомізованих пацієнтів будуть відноситися до категорії СС ризику 1 і приблизно 30 95 рандомізованих пацієнтів будуть відноситися до категорія СС ризику 2. Включення пацієнтів кожної категорії СС ризику буде зупинено, коли буде досягнута запланована кількість пацієнтів у даній категорії ризику.

ПОПУЛЯЦІЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

Критерії включення.

У даному дослідженні зможуть взяти участь пацієнти, що відповідають наступним критеріям:

Урівні ТГ натщесерце становлять 2200 мг/дл (2,26 ммоль/л) і «500 мг/дл (5,64 ммоль/л).

Х-ЛПІПНЩ становлять 240 мг/дл (1,04 ммоль/л) і «100 мг/дл (2,60 ммоль/л) і стабільна терапія статином (з езетимібом або без нього) протягом щонайменше 4 тижнів до кваліфікуючого виміру вихідного рівня Х-ЛИНЩ/ТГ для рандомізації.

Стабільну терапію визначають як приймання однієї і тієї самої добової дози того самого статину протягом щонайменше 28 днів до кваліфікуючого виміру ліпідів «(ТГ ії Х-ЛИНЩ) і, якщо це застосовне, приймання однієї і тієї самої добової дози езетимібу протягом щонайменше 28 днів до кваліфікуючого виміру ліпідів (ТТГ ї Х-ЛІНЩ). Пацієнти, у яких терапія статинами або застосування езетимібу були початі на Візиті 1ї або в яких статин, доза статину і/або доза езетимібу змінилися на Візиті 1, повинні будуть пройти період стабілізації, що становить щонайменше 28 днів з моменту початку/зміни, і повинні пройти процедуру кваліфікуючого виміру ліпідів (ТГ ї Х-ЛЛНЩ) по закінченню періоду виведення (на Візиті 1.1).

Статини можуть уводитися з езетимібом або без нього.

Якщо пацієнти на першому кваліфікаційному візиті (Візит 1) відповідають критеріям по ТТГ і

Х-ЛПНЩ і задовольняють усім іншим критеріям включення/невключення, вони можуть бути рандомізовані в ході Візиту 2. Якщо пацієнти не відповідають критеріям включення на першому кваліфікуючому візиті (Візит 1), допускається проведення другого перекваліфікуючого візиту (Візит 1.1). Деяким пацієнтам, яким необхідно стабілізувати приймання лікарських засобів і/або яким необхідно вивести з організму лікарські засоби, буде необхідно провести другий перекваліфікуючий візит (Візит 1.1) по закінченню періоду стабілізації/виведення.

Пацієнти, що страждають від установленого ССЗ (такі, що відносяться до категорії СС ризику 1) або піддані високому ризику розвитку ССЗ (такі, що відносяться до категорії СС ризику 2). Категорії СС ризику визначають, як зазначено нижче:

Категорія СС ризику 1: до даної категорії ризику відносяться чоловіки і жінки у віці 245 років, які мають одну або більше їх наступних подій:

Документально підтверджену ішемічну хворобу серця (ІХС; повинен виконуватися один або декілька з наступних первинних критеріїв):

Документально підтверджена ІХС із багатосудинним ураженням (стенози в щонайменше двох основних епікардиальних коронарних артеріях »50 95 - з попередньою реваскуляризацією або без неї).

Документально підтверджений попередній ІМ.

Госпіталізація з високим ступенем ризику розвитку ГКС без підйому зубця 51 (з об'єктивним доказом ішемії: відхиленням 5Т-сегмента або позитивним аналізом біомаркерів).

Документально підтверджене порушення мозкового кровообігу або захворювання сонної артерії (повинен виконуватися один з наступних первинних критеріїв):

Документально підтверджений попередній ішемічний інсульт.

Симптоматичне захворювання сонної артерії зі стенозом сонної артерії 250 95.

Асимптоматичне захворювання сонної артерії зі стенозом сонної артерії 27090 за результатами ангіографії або дуплексного ультразвукового дослідження.

Реваскуляризація сонної артерії в анамнезі "уведення катетера або хірургічне втручання).

Документально підтверджене захворювання периферичних артерій (ЗПА; повинен виконуватися один або декілька з наступних первинних критеріїв):

ЩПІ «0,9 із симптомами перемежованої кульгавості.

Аортально-здухвинне втручання або втручання в периферичні артерії в анамнезі (уведення катетера або хірургічне втручання).

АБО

Категорія СС ризику 2: до даної категорії ризику відносяться пацієнти з:

Цукровим діабетом (типу 1 або типу 2), що вимагає медикаментозного лікування, І

Чоловіки і жінки у віці 250 років І

Один з наступних факторів, установлених у ході Візиту 1 (додаткові фактори ризику ССЗ):

Чоловіки у віці 255 років або жінки у віці 265 років;

Курці сигарет або особи, які кинули курити за З місяця до Візиту 1;

Гіпертензія (систолічний кров'яний тиск 2140 мм рт. ст. АБО діастолічний кров'яний тиск 290 мм рт. ст.), або приймання протигіпертонічних лікарських засобів;

Х-ЛПВЩ «40 мг/дл для чоловіків або Х-ЛПВЩ «50 мг/дл для жінок;

ВЧСРБ »3,00 мг/л (0,3 мг/дл);

Ниркова дисфункція, КрКл »30 і «60 мл/хв (20,50 і «1,00 мл/сек);

Ретинопатіяї, яка визначена як будь-який з наступних варіантів ретинопатії: непроліферативна ретинопатія, препроліферативна ретинопатія, проліферативна ретинопатія, макулопатія, прогресуюче діабетичне захворювання очей або фотокоагуляція в анамнезі;

Мікро- або макроальбумінурія. Мікроальбумінурію визначають як позитивний результат аналізу із застосуванням тест-смужок "Місгаї" або іншого аналізу із застосуванням тест-смужок (інформація може бути отримана з медичної документації), співвідношення альбуміну і креатиніну становить 22,5 мг/ммоль або інтенсивність екскреції альбуміну під час збору становить 220 мг/хв; усі зазначені значення визначають при щонайменше двох послідовних відборах проб; якщо макроскопічна протеїнурія була доведена із застосуванням тест-смужок "ДіІривіїх" або з застосуванням інших тест-смужок, співвідношення альбумін/креатинін становить 225 мг/ммоль або інтенсивність екскреції альбуміну під час збору становить 2200 мг/хв; усі зазначені значення визначають при щонайменше двох послідовних відборах проб;

ЩПІ «0,9 без симптомів перемежованої кульгавості (пацієнти із ЩПІ «0,9 із симптомами перемежованої кульгавості відносять до категорії СС ризику 1).

Діабет і ССЗ, як визначено вище, є припустимими на підставі вимог по відношенню до ССЗ і належать до категорії СС ризику 1. До категорії СС ризику 2 будуть віднесені винятково пацієнти з діабетом і без документально підтвердженого ССЗ, визначеного вище, які мають щонайменше один додатковий фактор ризику з перерахованих.

Жінки можуть бути включені в дослідження, якщо одночасно виконуються З наступних критерії: жінка не вагітна; жінка не годує грудьми; жінка не планує завагітніти протягом дослідження.

Жінки, котрі здатні до дітородіння, перед рандомізацією повинні мати негативний тест сечі на вагітність.

Жінок не вважають здатними до дітородіння, якщо вони відповідають одному з наступних критеріїв, документально підтверджених дослідником:

Жінка до підписання форми інформованої згоди піддалася процедурі гістеректомії, перев'язки маткових труб або двосторонньої овариектомії;

Жінка перебуває в періоді постменопаузи, який визначають як 21 року після останнього менструального циклу, або вміст фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у жінки відповідає постклімактеричному періоду.

Жінки, котрі здатні до дітородіння, повинні бути згодні застосовувати прийнятний метод запобігання вагітності з моменту відбору до закінчення дослідження, за винятком випадків, якщо їх сексуальний партнер (партнери) є безплідними внаслідок хірургічного втручання або жінки втримуються від статевих контактів.

Розуміння дослідницьких процедур, бажання дотримувати графіка дослідження і згода брати участь у даному дослідженні шляхом підписання інформованої згоди до скринінга.

Згода дотримуватися дієти, рекомендованої лікарем, протягом усього даного дослідження.

Критерії невключення

Пацієнти не включаються в дане дослідження, якщо вони відповідають будь-якому з наступних критеріїв:

Важка серцева недостатність (клас ІМ).

Будь-яке життєвонебезпечне захворювання яке, як очікується, приведе до смерті протягом наступних 2 років (захворювання, відмінне від ССЗ).

Активне важке захворювання печінки (яке було визначено на Візиті 1): цироз, активний гепатит, збільшення вмісту АЛТ або АСТ »х»3 х ВГН (верхньої границі норми) або закупорки жовчних проток з гіпербілірубінемією (вміст сумарного білірубіну »2 х ВГН).

Вміст гемоглобіну Аїе при відборі (Візит 1) становить 210,0 95 (або 86 ммоль/моль одиниць

ІРСС, Міжнародної федерації клінічної хімії і лабораторної медицини). Якщо пацієнти не відповідають даному критерію (НЬАЇс »10,0 95 або 86 ммоль/моль одиниць ІЕСС) на Візиті 1, можна оптимізувати антидіабетичну терапію цих пацієнтів, після чого можуть пройти повторне дослідження на Візиті 1.1.

Погано контрольована гіпертензія: систолічний кров'яний тиск становить 2200 мм рт. ст.

АБО діастолічний кров'яний тиск становить 2100 мм рт. ст. (незважаючи на протигіпертонічну терапію).

Заплановане коронарне втручання (таке як стентування або шунтування серця) або будь- яка значна хірургічна процедура, не пов'язана із серцем. Після відновлення після втручання/хірургічної операції пацієнти можуть пройти оцінку або повторну оцінку можливості участі в дослідженні (починаючи з Візиту 1.1).

Відомий спадкоємний дефіцит ліпопротеїнліпази (Фредриксоновський тип 1), дефіцит аполіпопротеїну С-ІЇ або спадкоємна дисбеталіпопротеїнемія (Фредриксоновський тип ПП).

Участь в іншому клінічному дослідженні, яке припускає прийом досліджуваного препарату протягом 90 днів до скринінгу (Візит 1). Пацієнти під час участі в даному дослідженні не можуть брати участь ні в якому іншому випробуванні досліджуваного лікарського засобу або виробу медичного призначення (допускається участь у реєстровому або спостережливому дослідженні без додаткового терапевтичного втручання).

Несприйнятність або гіперчутливість до терапії статинами.

Відома гіперчутливість до будь-яких компонентів досліджуваного препарату або плацебо; відома гіперчутливість до риби і/або молюсків.

Гострий або хронічний панкреатит в анамнезі.

Синдром мальабсорбції і/або хронічна діарея (Примітка: пацієнти, які перенесли процедуру шунтування шлунку/тонкої кишки, уважаються страждаючими від мальабсорбції і не підлягають включенню до даного дослідження; пацієнти, які перенесли процедуру бандажування шлунку, можуть бути включені до даного дослідження).

Не пов'язані з досліджуваним препаратом лікарські засоби, засоби, що відмінні від статинів, добавки або їжа, що змінює вміст ліпідів:

Пацієнти не включаються в дослідження, якщо вони приймають ніацин у дозі »200 мг/день або фібрати протягом періоду відбору (після Візиту 1) і/або планують приймати зазначені лікарські засоби протягом дослідження; пацієнти, які приймають ніацин у дозі »200 мг/день або фібрати протягом останніх 28 днів перед Візитом 1, повинні пройти процедуру виведення даних засобів з організму протягом щонайменше 28 днів після їхнього останнього приймання, після чого дані пацієнти зможуть пройти процедуру кваліфікуючого виміру ліпідів (ТГ ї Х-ЛЛНЩ) по закінченню періоду виведення (Візит 1.1);

Пацієнти не включаються в дослідження, якщо вони приймають будь-які лікарські препарати омега-3 жирних кислот (лікарські засоби, що відпускаються по рецепту, що містять ЕПК і/або

ДГК) протягом періоду відбору (після Візиту 1) і/або планують приймати дані препарати протягом періоду лікування/спостереження в рамках дослідження. Для відповідності критеріям участі в даному дослідженні пацієнти, які приймали лікарські препарати омега-3 жирних кислот протягом останніх 28 днів перед Візитом 1 (за винятком пацієнтів, що проживають у

Нідерландах), повинні пройти період виведення даних засобів з організму, що становить щонайменше 28 днів після їхнього останнього приймання, після чого дані пацієнти зможуть пройти процедуру кваліфікуючого виміру ліпідів «ТГ ії Х-ЛЛНЩ) по закінченню періоду виведення (на Візиті 1.1);

Винятково для пацієнтів, що проживають у Нідерландах: пацієнти, які проходять лікування лікарськими препаратами омега-3 жирних кислот, що містять ЕПК і/або ДГК, не можуть бути включені до даного дослідження; виведення даних препаратів з організму не допускається.

Пацієнти не включаються в дослідження, якщо вони вживають харчові добавки, що містять омега-3 жирні кислоти (наприклад, насіння льону, рибу, криль або масло водоростей) протягом періоду відбору (після Візиту 1) і/або планують приймати дані добавки протягом періоду лікування/спостереження в рамках дослідження. Для відповідності критеріям участі в даному дослідженні пацієнти, які приймають х»300 мг/день омега-3 жирних кислот (сумарна кількість

ЕПК і ДГК), за 28 днів до Візиту 1 (за винятком пацієнтів, що проживають у Нідерландах) повинні пройти період виведення даних засобів з організму, що становить щонайменше 28 днів після їхнього останнього приймання, після чого дані пацієнти зможуть пройти процедуру кваліфікуючого виміру ліпідів (ТГ ії Х-ЛЛНЩЦ) по закінченні періоду виведення (на Візиті 1.1);

Винятково для пацієнтів, що проживають у Нідерландах: пацієнти, які проходять лікування харчовими добавками, що містять омега-3 жирні кислоти в дозі »300 мг/день ЕПК і/або ДГК, не можуть бути включені до даного дослідження; будь-яке виведення даних препаратів з організму не допускається.

Пацієнти не включаються в дослідження, якщо вони приймають секвестранти жовчних кислот протягом періоду відбору (після Візиту 1) і/або планують приймати дані засоби протягом періоду лікування/спостереження в рамках дослідження. Для відповідності критеріям участі в даному дослідженні пацієнти, які приймають секвестранти жовчних кислот протягом 7 днів до

Візиту 1, повинні пройти період виведення даних засобів з організму, що становить щонайменше 7 днів після їхнього останнього приймання, після чого дані пацієнти зможуть пройти процедуру кваліфікуючого виміру ліпідів (ТГ ї Х-ЛЛНЩ) по закінченню періоду виведення (на Візиті 1.1);

Приймання інших лікарських засобів (не призначених для зміни вмісту ліпідів):

Лікування тамоксифеном, естрогенами, прогестинами, терапія тиреоїдними гормонами, системними кортикостероїдами (допускається приймання кортикостероїдів місцевого застосування або кортикостероїдів, що вводяться за допомогою інгаляції або інтраназально), інгібіторів протеази ВІЛ, які не були стабільними протягом 228 днів перед процедурою кваліфікуючого виміру ліпідів «(ТГ і Х-ЛПНЩ) у ході відбору. Для відповідності критеріям участі в даному дослідженні пацієнти, які не приймають стабільної дози даних лікарських засобів протягом 28 днів до Візиту 1, повинні пройти період стабілізації, що становить щонайменше 28 днів після останньої зміни дози даних засобів, після чого дані пацієнти зможуть пройти процедуру кваліфікуючого виміру ліпідів (ТГ ї Х-ЛЛНЩ) по закінченню періоду виведення (на

Візиті 1.1).

Пацієнти не включаються в дослідження, якщо вони приймають циклофосфамід або 60 ретиноїди системної дії протягом періоду відбору (після Візиту 1) і/або планують приймати дані засоби протягом періоду лікування/спостереження в рамках дослідження. Для відповідності критеріям участі в даному дослідженні пацієнти, які приймають дані лікарські засоби протягом 28 днів до Візиту 1, повинні пройти період виведення даних засобів з організму, що становить щонайменше 28 днів після їхнього останнього приймання, після чого дані пацієнти зможуть пройти процедуру кваліфікуючого виміру ліпідів «ТГ ії Х-ЛЛНЩ) по закінченню періоду виведення (на Візиті 1.1).

Відоме захворювання СНіДом (допускається участь у дослідженні ВІЛ-позитивних пацієнтів без СНІДУ).

Необхідність перитонеального діалізу або гемодіалізу через ниркову недостатність або пацієнти, або кліренс креатиніну (КрКл) «30 мл/хв (0,50 мл/секюк).

Непояснена концентрація креатинкінази »5 х ВГН або збільшенням концентрації креатинкінази внаслідок відомих захворювань м'язів (наприклад, поліміозиту, мітохондриальної дисфункції) на Візиті 1.

Пацієнти, що перебувають у будь-якому стані або, що одержують будь-яку терапію, які, на думку дослідника, можуть представляти ризик для зазначених пацієнтів або внаслідок яких участь у даному дослідженні не повною мірою відповідає інтересам пацієнта.

Пацієнти, які зловживали активними речовинами або алкоголем протягом останніх Є місяців і які не здатні/не бажають утримуватися від зловживання активними речовинами і надмірного вживання алкоголю протягом дослідження, або які випивають по 5 одиниць алкоголю або більше для чоловіків або по 4 одиниці алкоголю або більше для жінок у будь-який окремо взятий період часу (епізодичне зловживанням алкоголем або запійне пияцтво). Надмірне вживання алкоголю являє собою в середньому вживання 22 одиниць алкоголю на день.

Одиницю алкоголю визначають як 12 унцій (350 мл) пива, 5 унцій (150 мл) вина або 1,5 унції (45 мл) спиртного напою міцністю 80 відсотків.

Пацієнти із психічними/психологічними порушеннями або якою-небудь іншою причиною, що дозволяє припустити, що даному пацієнтові буде складно виконувати вимоги даного дослідження або розуміти мету і потенційні ризики участі в даному дослідженні (що було встановлено на Візиті 1).

ПРОЦЕДУРИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Графік обстеження

Період відбору

Візит відбору (Візит 1).

Пацієнти прийдуть у Дослідний Центр на Візит 1. Пацієнтів проінструктують не приймати їжу протягом щонайменше 10 годин до візиту.

Якщо пацієнти згідно з результатами процедур, проведених на Візиті 1, відповідають критеріям для рандомізації, їх необхідно рандомізувати протягом 60 днів після Візиту 1. На візиті відбору будуть проведені наступні процедури:

Одержання письмової інформованої згоди.

Присвоєння пацієнтові номера пацієнта.

Збір медичного, хірургічного і сімейного анамнезу.

Збір демографічних даних.

Визначення росту, маси тіла і індексу маси тіла.

Реєстрація показників життєво важливих функцій організму (систолічний і діастолічний кров'яний тиск, частота серцевих скорочень, частота дихання і температура тіла).

Реєстрація електрокардіограми в 12 відведеннях.

Оцінка відповідності пацієнта критеріям включення/невключення.

Дана оцінка включає проведення процедур і аналіз зразків крові (отриманих натщесерце), наприклад, визначення вмісту вчСРБ, розрахунки кліренсу креатиніну, які необхідні для визначення категорії СС ризику (див. критерії включення).

Забір зразків крові в стані натщесерце для хімічного і гематологічного дослідження.

Забір зразка крові в стані натщесерце для аналізу ліпідного профілю (ТГ, ТС, Хх-ЛПВЩ, Х-

ЛІННЩ, Х-не-ЛЛВЩ, Х-ЛІДНЩ).

Аналіз сечі на вагітність для жінок, здатних до дітородіння.

Збір інформації про супутній лікарський препарат (препаратах).

Інструктування пацієнта не приймати їжу протягом щонайменше 10 годин до наступного візиту.

Візит відбору (Візит 1.1).

Деякі пацієнти пропустять Візит 1.1: пацієнти, які відповідають критеріям для участі в даному дослідженні на Візиті 1, оскільки вони відповідають усім критеріям включення і не відповідають 60 жодному із критеріїв невключення, можуть повернутися в Дослідний Центр на Візит 2 для рандомізації і для початку періоду лікування/спостереження в рамках дослідження. Для даних пацієнтів Візит 2 відбудеться незабаром після Візиту 1.

Пацієнти, які не відповідають критеріям включення на Візиті 1, можуть повернутися в

Дослідний Центр для другого кваліфікаційного візиту (Візит 1.1) на розсуд дослідника. На Візиті 11 будуть повторені процедури, у ході яких була виявлена невідповідність пацієнта критеріям включення на Візиті 1. Пацієнти відповідають критеріям для рандомізації на Візиті 1.1, якщо дані пацієнти відповідають усім критеріям включення і більше не відповідають критеріям невключення. Якщо пацієнти пройшли дослідження на Візиті 1.1 і на підставі повторно проведених процедур на Візиті 1.1 відповідають критеріям для рандомізації, вони повинні бути рандомізовані протягом 60 днів після Візиту 1.

Для деяких пацієнтів проведення Візиту 1.1 протягом щонайменше 28 днів після Візиту 1 буде обов'язковим у зв'язку з необхідністю перевірки відповідності критеріям включення. Мова йде про пацієнтів, які на Візиті 1 почали лікування статином, перемінили прийнятий статин, змінили щоденну дозу прийнятого статину, почали період виведення з організму заборонених лікарських засобів або почали період стабілізації певних лікарських засобів (для одержання більш докладної інформації див. критерії включення/невключення). Будь-яка з даних змін на

Візиті 17 може вплинути на рівні кваліфікуючих ліпідів, і внаслідок цього таким пацієнтам необхідно пройти Візит 1.1 для визначення того, чи відповідають вони критеріям по вмісту ліпідів (ТГ Її Х-ЛЛНЩ), визначеному на Візиті 1. На Візиті 1.1 також будуть повторені інші процедури, за результатами проведення яких був зроблений висновок про відповідність пацієнта критеріям включення на Візиті 1.

На візиті скринінгу будуть проведені наступні процедури:

Оцінка показників життєво важливих функцій організму (систолічний і діастолічний кров'яний тиск, частота серцевих скорочень, частота дихання і температура тіла).

Оцінка відповідності критеріям включення/невключення; будуть повторені винятково ті оцінки, згідно з якими пацієнт не відповідав критеріям включення в ході Візиту 1.

Забір зразків крові натщесерце для хімічного і гематологічного дослідження. Будуть брати тільки ті зразки, згідно з якими пацієнт не відповідав критеріям включення в ході Візиту 1.

Забір зразка крові натщесерце для аналізу ліпідного профілю (ТГ, ТС, Х-ЛЛВЩ, Хх-ЛЛНЩ, Х- не-ЛИВЩ, Х-ЛІДНЩ) у тому випадку, якщо пацієнт був визнаний не відповідним до критеріїв включення в ході Візиту 1. Мова йде про тих пацієнтів, які на Візиті 1 почали лікування статином, перемінили прийнятий статин, змінили щоденну дозу прийнятого статину, почали період виведення заборонених лікарських засобів або почали період стабілізації певних лікарських засобів (для одержання більш докладної інформації див. критерії включення/невключення). У даних пацієнтів буде зроблений забір зразка крові натщесерце на Візиті 1.1 для кваліфікуючого виміру ліпідів (ТГ ї Х-ЛПНЩ) і для оцінки критеріїв включення у відношенні ТГ ії Х-ЛЛНЩЦ.

Період лікування/спостереження

Потрібно зробити все можливе, щоб закінчити візити спостереження в рамках установленого "вікна".

Візит рандомізації (Візит 2; День 0)

Відповідні до критеріїв пацієнти повернуться в Дослідний Центр на Візит 2.

На Візиті 2 будуть проведені наступні процедури:

Фізикальне обстеження.

Визначення маси тіла.

Визначення показників життєво важливих функцій організму (систолічний і діастолічний кров'яний тиск, частота серцевих скорочень, частота дихання і температура тіла).

Визначення обхвату талії (один з факторів для діагностики метаболічного синдрому).

Оцінка відповідності критеріям включення/невключення.

Забір зразків крові натщесерце для:

Хімічного і гематологічного дослідження

Визначення ліпідного профілю (вихідного).

Аналіз біомаркерів (вихідного).

Генетичного дослідження (опціональний зразок крові).

Архівування (у країнах і в центрах, у яких дана процедура схвалена ЕСО/НЕК (Експертною радою організації/Незалежним етичним комітетом), і залежно від місцевих регуляторних вимог).

Аналіз сечі на вагітність для жінок, здатних до дітородіння (для рандомізації повинен бути негативним). 60 Видача досліджуваного препарату і запис рандомізаційного номера.

Інструктування пацієнта, як приймати досліджуваний препарат

Приймання досліджуваного препарату - Примітка: Досліджуваний препарат слід приймати перорально разом з їжею після забору всіх зразків крові натщесерце.

Оцінка і реєстрація небажаних явищ.

Інструктування пацієнта:

Принести всі видаткові матеріали дослідження із собою на наступний візит.

Не приймати досліджуваний препарат ранком перед наступним візитом.

Не приймати їжу протягом г. 10 годин перед наступним візитом.

Візит З (День 120; «4 місяця).

Пацієнти повернуться в Дослідний Центр на Візит З у День 120-410 днів.

Будуть проведені наступні процедури:

Фізикальне обстеження.

Визначення маси тіла.

Забір зразків крові натщесерце для:

Хімічного і гематологічного дослідження.

Визначення ліпідного профілю.

Перевірка дотримання режиму приймання досліджуваного препарату шляхом підрахунку невикористаних капсул; якщо буде потреба - обговорення і надання пацієнтам рекомендацій щодо режиму приймання препарату.

Оцінка і фіксування подій оцінки ефективності.

Оцінка і реєстрація небажаних явищ.

Інструктування пацієнта:

Не приймати їжу протягом 210 годин перед наступним візитом.

Візити 4, 5,6 і 7.

На Візиті 4: День 36010; Візиті 5: День 720-510; Візиті 6: День 1080-10; і Візиті 7: День 1440-10 будуть проведені наступні процедури:

Фізикальне обстеження.

Визначення маси тіла.

Визначення обхвату талії (проводять тільки на Візиті 5).

Забір зразків крові натщесерце для:

Хімічного і гематологічного дослідження.

Визначення ліпідного профілю.

Аналізу біомаркерів (забір здійснюють тільки на Візиті 5).

Архівування (у країнах і в центрах, у яких дана процедура схвалена ЕСО/НЕК, і залежно від місцевих регуляторних вимог).

Оцінка і реєстрація небажаних явищ.

Інструктування пацієнта:

Додаткові візити

Очікуваною датою закінчення дослідження є День 1800, але фактична дата закінчення буде залежати від визначення дати закінчення дослідження КМД (Комітетом з моніторингу даних).

Дату закінчення дослідження визначають як дату, коли відбудеться приблизно 1612 первинних подій оцінки ефективності. У випадку якщо фактична дата закінчення дослідження виявиться більш пізньою, ніж передбачувана дата закінчення, між Візитом 7 і останнім Візитом будуть заплановані проведення додаткових візитів з максимальним інтервалом між візитами 360510 днів. У випадку якщо фактична дата закінчення дослідження виявиться більш ранньою, ніж передбачувана дата закінчення, у ході дослідження відбудеться менше візитів, і останній візит (див. Розділ 6.1.2.5) відбудеться раніше.

На додаткових візитах будуть проведені ті самі процедури, які перераховані в Розділі 6.1.2.3. Незалежно від кількості додаткових візитів, після того, як КМД установить дату закінчення дослідження, відбудеться останній візит, на якому будуть проведені процедури, перераховані в Розділі 6.1.2.5.

Останній Візит - закінчення дослідження

Усі пацієнти закінчать дослідження в один і той самий час (протягом вікна тривалістю 30 днів після дати закінчення дослідження), незалежно від дати їх рандомізації. Передбачуваною датою закінчення дослідження є День 1800, але фактична дата закінчення буде залежати від визначення дати закінчення дослідження, коли відбудеться приблизно 1612 первинних подій оцінки ефективності (дослідження, кероване результатами). Останній візит для кожного пацієнта може відбутися протягом 30 днів після фактичної дати закінчення дослідження. Однак в аналіз ефективності із застосуванням кінцевої крапки оцінки ефективності на підставі СС подій будуть включені винятково явища, що виникають аж до запланованої фактичної дати закінчення дослідження.

Для всіх пацієнтів обов'язкове проведення підсумкового візиту спостереження. У рідких випадках, коли підсумковий візит спостереження не може відбутися протягом 30 днів після дати закінчення дослідження, у спеціальній формі зворотного зв'язку повинна фіксуватися будь-яка спроба контакту з даним пацієнтом доти поки відповідна інформація від пацієнта не буде отримана.

На Останньому Візиті будуть проведені наступні процедури:

Зо Фізикальне обстеження.

Визначення маси тіла.

Визначення обхвату талії.

Забір зразків крові натщесерце для:

Хімічного і гематологічного дослідження.

Визначення ліпідного профілю.

Аналізу біомаркерів.

Зберігання (у країнах і в центрах, у яких дана процедура схвалена ЕСО/НЕК, і залежно від місцевих регуляторних вимог).

Визначення дотримання режиму приймання досліджуваного препарату шляхом підрахунку невикористаних капсул.

Оцінка і реєстрація небажаних явищ.

Телефонні контакти в ході періоду спостереження

Співробітники центру зв'яжуться з кожним пацієнтом по телефону в наступні дні дослідження:

День 603 дня.

День 1805 днів.

День 2705 днів.

День 4505 днів.

День 5405 днів.

День 6305 днів.

День 8105 днів.

День 9005 днів.

День 9905 днів.

День 11705 днів. 60 День 126055 днів.

День 13505 днів.

День 15305 днів.

День 16205 днів.

День 17105 днів.

Якщо період лікування/спостереження в рамках дослідження триває після дати закінчення (День 1800), у ході періоду спостереження в інтервалах між додатковими візитами будуть зроблені додаткові телефонні дзвінки з інтервалом кожні З місяця ї- 5 днів. У випадку якщо період лікування/спостереження в рамках дослідження є більш коротким, ніж передбачувана дата закінчення, у ході періоду спостереження буде зроблена менша кількість телефонних дзвінків.

Співробітники центру повинні прикласти максимум зусиль для того, щоб зв'язатися з кожним пацієнтом протягом даного періоду часу.

Від пацієнта буде отримана наступна інформація:

Можлива кінцева крапка оцінки ефективності, пов'язана зі СС подіями. Пацієнтів попросять повернутися в Дослідний Центр для оцінки будь-яких виявлених кінцевих крапок або клінічних подій.

Оцінка і реєстрація небажаних явищ.

Збір інформації про супутні лікарські препарати.

Актуальна адреса і контактна інформація (вимагає поновлення, якщо інформація була змінена або буде змінена).

Пацієнтам нагадають про наступне:

Приймати досліджуваний препарат разом з їжею згідно із призначеним режимом уведення доз.

При поверненні в Дослідний Центр для наступного візиту:

Принести невикористаний досліджуваний препарат на наступний візит.

Не приймати їжу протягом щонайменше 10 годин перед наступним візитом.

Процедури лабораторних аналізів

Клінічні лабораторні процедури

Усі клінічні лабораторні дослідження для скринінгу і безпеки будуть проведені в сертифікованій клінічній лабораторії під контролем Спонсора або його вповноваженого представника.

У випадках, коли це можливо і доречно, буде зроблений забір зразків крові для проведення клінічних лабораторних процедур у пацієнта, що не приймав їжу протягом щонайменше 10 годин. Для цілей даного дослідження стан натщесерце (відсутність приймання їжі) визначають як відсутність перорального приймання будь-чого за винятком води (і будь-яких життєво важливих лікарських засобів).

Дослідник повинен перевірити і підписати всі звіти про лабораторні дослідження. Пацієнти, результати лабораторних аналізів яких під час скринінгу перебувають за межами границь, зазначених у критеріях невключення, можуть бути не включені в дослідження (якщо дослідник буде вважати результати лабораторних аналізів клінічно незначущими, може бути розглянута можливість участі даних пацієнтів у дослідженні). Після рандомізації дослідник буде проінформований, якщо результати лабораторних аналізів пацієнта перебувають за межами нормального діапазону. У цьому випадку дослідникові буде потрібно прийняти відповідні медичні заходи.

Лабораторні дослідження безпеки препарату

Лабораторні дослідження безпеки препарату включають:

Гематологічний аналіз із загальним клінічним аналізом крові (ЗАК), включаючи еритроцити крові (ЕК), гемоглобін (Нодб), гематокрит (Нсі), кількість лейкоцитів крові (ЛК), лейкоцитарну формулу і вміст тромбоцитів.

Біохімічний аналіз крові, у тому числі загальний білок, альбумін, лужна фосфатаза, аланінамінотрансфераза (АЛТ/сироваткова глутамат-піруват трансаміназа), аспартатамінотрансфераза (АСТ/сироваткова оксалоацетат-піруват трансаміназа), загальний білірубін, глюкоза, кальцій, електроліти (натрій, калій, хлориди), азот сечовини в крові (АСК), креатинін у сироватці, сечова кислота, креатинкіназа і НЬАїТс.

Визначення ліпідного профілю натще

Ліпідограма, яку одержують натщесерце, включає ТГ, ТС, ХхХ-ЛІНЩ, Х-ЛІПВЩ, Х-не-ЛІПВЩ і х-ЛІДНщ.

На всіх візитах Х-ЛІЛНЩ буде розрахований із застосуванням формули Фрідвальда. На 60 Візиті 1 і Візиті 1.1 буде застосовуватися пряме визначення холестерину ЛІНЩ за допомогою колориметричного набору "ГО. Споїезіегої Оігесі", якщо на цих візитах вміст ТГ становить 2400 мг/дл (4,52 ммоль/л). Ці значення Х-ЛИНЩ будуть використані для оцінки критеріїв включення, що відносяться до Х-ЛПНЩ (процедура визначення вмісту Х-ЛІНЩ для рандомізації), а також для оцінки змін у ході терапії статинами, не направленої на Х-ЛІПНЩ. На всіх інших візитах (за винятком Візиту 2 і Візиту 4) вміст Х-ЛЛИНЩ буде визначено за допомогою прямого виміру холестерину ЛЛНЩ за допомогою колориметричного набору "ОЇ СпПоїевієго! Оігесі" або за допомогою препаративного ультрацентрифугування, якщо на зазначених візитах рівень ТГ становить 2400 мг/дл (4,52 ммоль/л). Крім цього, незалежно від вмісту ТГ на Візиті 2 (0 місяців спостереження, вихідна точка) і на Візиті 4 (12 місяців спостереження) Х-ЛІНЩ буде виміряний за допомогою препаративного ультрацентрифугування. Результати даних вимірів вмісту Х-

ЛІИНЩ методом препаративного ультрацентрифугування будуть використані при статистичному аналізі, у тому числі для розрахунків відсотка зміни вмісту щодо вихідного значення (1 рік у порівнянні з вихідним).

Генетичне дослідження

На розсуд Спонсора зразок крові, отриманий натщесерце, буде зберігатися для подальшого генетичного дослідження. Конкретні особливості даного аналізу будуть визначені згодом. Забір даного зразка є необов'язковим, оскільки місцеві регуляторні органі можуть заборонити забір або транспортування генетичних зразків за межі країни або пацієнти можуть не дати свою згоду на проведення генетичного дослідження.

У ході генетичного дослідження буде проводитися пошук взаємозв'язку між генами і визначеними захворюваннями, у тому числі лікуванням даних захворювань (або декількома варіантами лікування), таким як приймання лікарських засобів і медична допомога. Зразки крові будуть відібрані в дослідному центрі в стандартних застережених протоколом лабораторіях. На кожній пробірці зі зразком крові пацієнта для генетичного дослідження буде нанесений тільки номер пацієнта. У дослідному центрі буде зберігатися Список ідентифікаційних кодів пацієнта для можливості декодування всіх зразків. Номер пацієнта не містить будь-якої інформації, що піддається визначенню (тобто ініціалів пацієнта, його дати народження і т.д.). Не досліджені зразки крові будуть зберігатися в замороженому вигляді Спонсором протягом 2 років після закінчення дослідження, після чого дані зразки будуть знищені. Якщо дослідження зразків крові було проведено, отримані результати не будуть повідомлені зазначеному пацієнтові, батькам, родичці або лікареві і не будуть внесені в медичну документацію пацієнта. У ході періоду спостереження контакт із центрами або пацієнтами щодо даного зразка проводитися не буде.

Суб'єкт може відкликати свою згоду на генетичне дослідження в будь-який момент часу до проведення аналізу, навіть після того, як даний зразок був узятий. Суб'єкти можуть у письмовій формі повідомити центр про те, що вони відзивають свою згоду на участь у генетичній частині дослідження, і дана інформація буде документально підтверджена центром у медичній карті суб'єкта, а також занесена в ІРК (індивідуальну реєстраційну карту) пацієнта. Лабораторія буде проінформована про те, що даний зразок слід знищити.

Аналізи біомаркерів

Тести на біомаркери включають: вчСРБ, Апо В і вчТн.

Додаткові лабораторні дослідження.

Додаткові лабораторні дослідження включають:

Тест сечі на вагітність: буде проведено для жінок, здатних до дітородіння, на заздалегідь визначених візитах, перерахованих у графіку процедур дослідження (таблиця 1). Дослідження сечі на вагітність буде проведено в дослідному центрі із застосуванням комерційно доступних аналітичних наборів або в сертифікованій клінічній лабораторії.

Взяття зразка крові натщесерце (12 мл) для архівування. Даний зразок буде відібраний винятково в центрах тих країн, у яких архівування зразків схвалене місцевими регуляторними органами, а також у центрах, у яких зберігання зразків було схвалено ЕСО або НЕК. Плазма зразка, відібраного для зберігання, буде зберігатися в замороженому вигляді у формі двох окремих аліквотів еквівалентного обсягу і буде використана на розсуд Спонсора для проведення повторних аналізів, описаних у протоколі, або для проведення інших тестів, пов'язаних з визначенням стану серцево-судинної системи.

Маскування результатів лабораторного дослідження.

Результати лабораторних аналізів для оцінки ефективності препарату в ході подвійного сліпого періоду дослідження будуть масковані (отримані значення не будуть розголошуватися) для пацієнтів, дослідників, фармацевтів і іншого допоміжного персоналу в Дослідних Центрах, співробітників і вповноважених представників компанії-спонсора, керівників дослідження і співробітників організації (організацій) і компаній-посередників, що забезпечують здійснення і/або підтримку дослідження, за винятком співробітників лабораторії, що проводять аналіз. Для забезпечення безпеки пацієнта дані про вміст вчТтнтТ будуть повідомлятися в центр.

Інформування про критичні значення результатів лабораторних досліджень

Критичні значення результатів лабораторних досліджень являють собою значення, які можуть стати основою для медичного втручання з метою уникнути можливого ризику для пацієнта. Критичні значення результатів лабораторних досліджень будуть визначені в

Лабораторному Посібнику з дослідження, і Дослідний Центр буде проінформований про появу критичного значення результатів лабораторних досліджень (критично високого або критично низького) за допомогою спеціального коментаря (мітки) у лабораторних звітах, надаваних у

Дослідні Центри. Незважаючи на те, що результати лабораторних аналізів, які є частиною кінцевої крапки оцінки ефективності в ході подвійного сліпого періоду дослідження, не будуть надані в Дослідний Центр (див. Розділ 6.3.1.6), центри будуть проінформовані, якщо вміст ТГ у зразку пацієнта становить »1000 мг/дл (11,29 ммоль/л) (критична верхня границя вмісту ТГ) або якщо вміст Х-ЛІНЩ у зразку пацієнта становить 2130 мг/дл (3,37 ммоль/л) (критична верхня границя вмісту Х-ЛІНЩ). Дані значення, що відповідають критичній верхній границі вмісту, повинні бути підтверджені в результаті повторного проведення аналізу (нового зразка крові, відібраного натщесерце) протягом 7 днів. Буде також відзначатися вміст ТГ, що становить »2000 мг/дл (22,58 ммоль/л), для того щоб дослідник якомога швидше міг прийняти відповідні медичні заходи.

Якщо критично високий вміст ТГ підтвердився, пацієнти можуть припинити приймання досліджуваного препарату з можливістю продовжити участь у дослідженні. Дослідник повинен прийняти оптимальне лікарське рішення для кожного пацієнта, яке може включати застосування перевірених лікарських засобів, що сприяють зменшенню вмісту ТГ, після того, як пацієнти припинили приймання досліджуваного препарату.

Якщо критично високий вміст Х-ЛОНЩ підтвердився, дослідник може бути змушений прийняти відповідні медичні заходи, які можуть включати: посилення/підвищення інтенсивності терапевтичних змін способу життя (у тому числі дієти і фізичної активності), збільшення дози поточної терапії статинами, додавання приймання езетимібу або призначення приймання сильнішого статину для зменшення вмісту Х-ЛЛНЩ. Дослідник повинен прийняти оптимальне клінічне рішення для кожного пацієнта.

Медичні процедури

Медичний, хірургічний і сімейний анамнез.

Анамнез, у тому числі сімейний анамнез і докладний опис усіх захворювань і алергій, у тому числі, наприклад, дані про дату (датах) початку, поточному статусі стану (станів) і палінні і вживанні алкоголю, будуть зібрані у всіх пацієнтів.

Збір демографічних даних.

Демографічні відомості, у тому числі день, місяць і рік народження, расова приналежність і стать, будуть зібрані у всіх пацієнтів.

Показники життєво важливих функцій організму.

Показники життєво важливих функцій організму включають систолічний і діастолічний кров'яний тиск, частоту серцевих скорочень, частоту дихання і температуру тіла. Кров'яний тиск буде обмірюваний із застосуванням стандартизованого процесу:

Пацієнт повинен перебувати в сидячому положенні протягом 25 хвилин, підошви пацієнта повинні розташовуватися на підлозі, а рука, на якій проводиться вимірювання, повинна бути розташована таким чином, щоб центральна точка манжети манометра перебувала на рівні серця.

Визначення проводять із застосуванням ртутного сфігмоманометра або автоматичного обладнання для виміру кров'яного тиску з манжетою відповідного розміру, розміщеною навколо плечової артерії.

Величина обмірюваного кров'яного тиску повинна бути віднесена до найближчого значення шкали манометра із кроком 2 мм рт. ст. або до найближчого цілого числа на екрані автоматичного обладнання. Вимір кров'яного тиску слід повторити через 1-2 хвилини; друге виміряне значення також має бути віднесене до найближчого значення шкали манометра із кроком 2 мм рт. ст.

Фізикальне обстеження.

Фізикальне обстеження має включати первинне обстеження і документальне фіксування загального зовнішнього вигляду пацієнтів, шкіри і особливо голови і шиї, серця, легенів, черевної порожнини, кінцівок, а також оцінку нейром'язової функції пацієнта.

Ріст, маса тіла і індекс маси тіла.

Буде проведене визначення росту і маси тіла. При визначенні маси тіла пацієнт повинен бути одягнений в одяг для приміщень без взуття, і сечовий міхур пацієнта повинен бути спорожнений.

Обхват талії.

Обхват талії буде визначений за допомогою вимірювальної стрічки, як зазначено нижче: кінець стрічки слід прикласти до вершини тазової кістки, потім обвести стрічку навколо тіла пацієнта на рівні пупка, повернувшись у початкову точку. Необхідно переконатися, що вимірювальна стрічка щільно прилягає до тіла, але не здавлює шкіру, і лежить паралельно підлоги.

Пацієнти не повинні затримувати дихання при вимірюванні обхвату талії.

Електрокардіограма (ЕКГ).

ЕКГ (стандартна в 12 відведеннях) буде реєструватися щорічно. Співробітники центру повинні додавати максимум зусиль, щоб на кожному візиті ЕКГ пацієнта реєструвалася на тому самому встаткуванні. ЕКГ будуть вивчатися в центрі для виявлення безсимптомного ІМ. У випадку виявлення безсимптомного ЇМ дана інформація буде спрямована в комітет з оцінки клінічних подій.

ЛІКУВАННЯ і ОБМЕЖЕННЯ

Лікування

Режим, доза і тривалість лікування

Відповідні до критеріїв дослідження пацієнти будуть випадковим чином розподілено в День

О в одну із двох груп лікування. Пацієнти в кожній групі лікування будуть приймати по 4 г/день препарату АМКІТОЇ або плацебо протягом до 4,75 років (планована медіана тривалості лікування - 4 роки) згідно з таблицею 2.

Щоденна доза досліджуваного препарату становить 4 капсули на день, які приймають по дві капсули два рази на день (2 капсули приймають два рази щодня).

Таблиця 2

Режим приймання дози протягом періоду лікування

Пацієнти будуть проінструктовані приймати досліджуваний препарат разом з їжею (тобто разом з ранковим і вечірнім прийманням їжі або по їх закінченню). У дні, на які заплановані візити пацієнтів у Дослідний Центр, щоденна доза досліджуваного препарату буде введена співробітниками центру разом з їжею, надаваною центром, після відбору всіх зразків крові в стані натщесерце. Для цілей даного дослідження стан натщесерце визначають як відсутність перорального приймання будь-чого за винятком води (і будь-яких життєво важливих лікарських засобів) протягом щонайменше 10 годин.

Призначення лікування.

Ідентифікаційний номер.

Кожному пацієнтові в кожному центрі буде привласнений унікальний ідентифікаційний номер пацієнта (номер пацієнта). Номер пацієнта буде використаний для ідентифікації пацієнта протягом усього дослідження і буде внесений в усі документи. У випадку якщо пацієнт не відповідає критеріям для одержання лікування або у випадку якщо пацієнт припиняє участь у дослідженні, номер даного пацієнта не може бути повторно привласнений іншому пацієнтові.

Номер пацієнта буде використаний для розподілу пацієнтів в одну із двох груп лікування у відповідності зі схемою рандомізації.

Рандомізація препарату.

Винятково відповідні до критеріїв дослідження пацієнти, які відповідають усім критеріям включення і не відповідають жодному із критеріїв невключення, будуть рандомізовані і будуть приймати досліджуваний препарат, починаючи з Візиту 2 (День 0). Відповідні до критеріїв дослідження пацієнти будуть випадковим чином розподілені в одну із двох груп лікування.

Рандомізація буде стратифікована по категорії СС ризику, застосуванню езетимібу і географічної області (західні, східноєвропейські країни і країни Азіатсько-Тихоокеанського регіону) (див. Розділ 3.10). Приблизно 70 95 рандомізованих пацієнтів будуть належати до категорії СС ризику 1, у тому числі пацієнти із установленим ССЗ, і приблизно 30 95 рандомізованих пацієнтів будуть належати до категорії СС ризику 2, у тому числі пацієнти з діабетом і щонайменше одним додатковим фактором ризику, але не встановленим СС3.

Включення пацієнтів кожної категорії СС ризику буде зупинено, коли буде досягнута запланована кількість пацієнтів даної категорії ризику.

Екстрене демаскування.

При виникненні екстреної необхідності, коли інформація про призначене пацієнтові лікування важлива для ухвалення лікарського рішення або надання допомоги пацієнтові, дослідник може направити запит на демаскування призначеного пацієнтові лікування. Перед демаскуванням індивідуально призначеного пацієнтові лікування дослідник повинен оцінити зв'язок небажаного явища із уведенням досліджуваного препарату ("Так" або "Ні"). У випадку якщо маскування з будь-якої причини порушене, дослідник повинен записати дату і причину порушення маскування у відповідну індивідуальну реєстраційну карту (ІРК) пацієнта і у первинну документацію.

Контроль дотримання пацієнтом режиму приймання досліджуваного препарату.

За винятком випадків виникнення очевидних протипоказань пацієнтам строго рекомендується дотримуватися режиму лікування досліджуваним препаратом протягом даного дослідження. Будь-яке тимчасове припинення терапії має бути, якщо це можливо, короткими (наприклад, становити «4 тижнів) і обумовленим винятково клінічними причинами, такими як виникнення небажаних явищ. Дострокове припинення терапії вкрай не рекомендується. Рішення про будь-яке дострокове припинення терапії повинно бути засноване на клінічних причинах.

Оцінка дотримання режиму приймання досліджуваного препарату кожним пацієнтом повинна проводитися на кожному запланованому візиті. Досліджуваний препарат буде розподілятися в кількостях, що перевищують кількість, необхідну для проведення дослідження.

Пацієнти будуть проінструктовані повернути весь невикористаний досліджуваний препарат на наступному візиті. Дотримання режиму приймання досліджуваного препарату буде оцінюватися на кожному візиті шляхом підрахунку невикористаних капсул. Розбіжності будуть оцінюватися і обговорюватися з кожним пацієнтом для оцінки дотримання режиму приймання препарату.

Якщо дотримання режиму приймання препарату є незадовільним, з пацієнтом обговорять важливість дотримання режиму приймання доз. По закінченню дослідження буде визначено підсумкове дотримання режиму приймання досліджуваного препарату шляхом підрахунку невикористаних капсул.

Обмеження під час дослідження.

Приймання супутніх лікарських засобів протягом періоду лікування/спостереження.

Інформація про будь-які лікарські засоби, прийняті протягом періоду дослідження, повинна бути документально відображена в розділі "Супутні лікарські засоби" в ІРК пацієнта. Пацієнти не повинні приймати будь-який досліджуваний препарат протягом 90 днів до відбору. Пацієнти не можуть брати участь ні в якому іншому дослідженні лікарського засобу під час участі в даному дослідженні.

Протягом даного дослідження заборонено приймання наступних не пов'язаних з досліджуваним препаратом, відмінних від статинів лікарських засобів, добавок і їжі, що змінюють вміст ліпідів (з Візиту 1 до Останнього Візиту і закінчення дослідження), за винятком приймання даних засобів пацієнтами О0І5 (пацієнтами, які продовжують участь у дослідженні після скасування терапії на невизначений строк) по аргументованих медичних причинах: ніацину в дозі »200 мг/день; фібратів; лікарських препаратів, що відпускаються по рецепту, омега-3 жирних кислот; харчових добавок, що містять омега-3 жирні кислоти (наприклад, насіння льону, риби, криль або масла водоростей); секвестрантів жовчних кислот; циклофосфаміду; ретиноїдів системної дії.

Якщо пацієнт буде приймати будь-який з даних препаратів у ході періоду лікування/спостереження в рамках дослідження, дане приймання має бути обумовлене аргументованими медичними причинами у випадку пацієнтів О0І5, і воно має бути документально зафіксоване у розділі "Супутні лікарські засоби" в ІРК пацієнта. У випадку якщо пацієнт ОО0ІЗ5 погоджується відновити приймання досліджуваного препарату, застосування лікарських засобів, що виключаються має бути припинене.

Вкрай не рекомендується вживання продуктів харчування, збагачених омега-3 жирними кислотами, після Візиту 1 і протягом усього даного дослідження (не застосовне для Нідерландів або Канади. Усі центри в Нідерландах і Канаді повинні ігнорувати дану вимогу).

Дозволене вживання наступних лікарських препаратів: статинів, езетимібу і лікарських засобів з рослинної сировини, а також харчових добавок, що не містять омега-3 жирні кислоти.

Статини.

До закінчення даного дослідження слід продовжувати приймання одного й того самого статину в одній і тій самій дозі, якщо не виникне медична необхідність зміни типу статину/дози через небажане явище або недолік ефективності (НЕ). У випадку якщо визначальним фактором є НЕ, переважно додавання до поточної дози езетимібу.

Приймання одного й того самого статину, що випускається під різними торговельними найменуваннями, а також різних дженеричних версій одного й того самого статину допускається в ході всього дослідження.

Згідно з рекомендаціями ЕОА (Керування по контролю над харчовими продуктами і лікарськими засобами США), симвастатин у дозі 80 мг можна застосовувати винятково в пацієнтів, які приймали дану дозу протягом 12 місяців або більше і в яких при цьому не спостерігалася будь-яка м'язова токсичність. (Див. посилання: ЕСА Огид Загегу Соттипісайоп:

Опдоіпд заїеїу гемієм ої підн-дозе 7осог (5ітмавзіаїйнп) апа іпсгєеазеай гізК ої тивсіє іпішгу. (пер://Ллумли Тда.дом/Огидз/Огидзатеїу/РозітагКеїдгидзатеуіпіогтайопіофаїйепізапаргомідегт5 /ист204882.пІт).

Зміна типу або дози прийнятого статину протягом періоду лікування/спостереження в рамках дослідження повинна здійснюватися винятково по аргументованій медичній причині і повинна бути документально зафіксована в ІРК пацієнта.

Резервна терапія по Х-ЛЛНЩ:

У випадку, якщо в ході дослідження рівень Х-ЛИНЩ перевищує 130 мг/дл (3,37 ммоль/л) (початкове вимірювання, підтверджене в ході другого визначення щонайменше через 1 тиждень), дослідник може збільшити дозу поточної терапії статинами або може призначити приймання езетимібу для зменшення вмісту Х-ЛІНЩ. Дослідник повинен прийняти оптимальне лікарське рішення для кожного пацієнта.

Дані щодо потенційних взаємодій між етил-ЕПК і оральними контрацептивами відсутні.

Також відсутні дані, що свідчать про те, що омега-3 жирні кислоти, у тому числі етил-ЕПК, зменшують ефективність оральних контрацептивів.

Обмеження для пацієнта

Починаючи з візиту відбору, усі пацієнти повинні одержати інструкції утримуватися від надмірного вживання алкоголю і дотримуватися дієти, рекомендованої лікарем, протягом усього дослідження. Надмірне вживання алкоголю являє собою, у середньому, вживання 2 одиниць алкоголю на день або вживання 5 одиниць алкоголю або більше для чоловіків або 4 одиниць алкоголю або більше для жінок у будь-який окремо взятий проміжок часу (епізодичне зловживанням алкоголем або запійне пияцтво). Одиницю алкоголю визначають як 12 унцій (350 мл) пива, 5 унцій (150 мл) вина або 1,5 унції (45 мл) спиртного напою міцністю 80 відсотків.

ДОСЛІДЖУВАНИЙ ПРЕПАРАТ

Матеріали клінічного дослідження.

Спонсором будуть надані наступні матеріали:

Препарат АМКТ101, 1000 мг, капсули.

Плацебо, капсули.

Спонсор надасть необхідні кількості капсул препарату АМК101, 1000 мг, і капсул плацебо, для проведення дослідження. Номера серій наданих лікарських засобів будуть зазначені в підсумковому звіті про дослідження.

Надходження і видача пацієнтові всіх лікарських засобів буде фіксуватися. По закінченню дослідження всі невикористані досліджувані препарат будуть знищені.

Фармацевтичні склади.

Препарат АМЕК10О1, 1000 мг, і плацебо (парафін) представлені в наповнених рідиною довгастих желатинових капсулах, кожна капсула наповнена прозорою рідиною (від безбарвного до блідо-жовтого кольору). Довжина капсул становить приблизно 25,5 мм, діаметр капсул становить приблизно 9,5 мм.

Маркування і упакування.

Досліджуваний препарат буде упакований у пляшки з поліетилену високої щільності.

Маркування і упакування будуть здійснюватися відповідно до керівництва СМР (належної медичної практики) і всіма застосовними місцевим вимогами. Пляшки будуть пронумеровані для кожного пацієнта згідно зі схемою рандомізації. Рандомізаційний номер пацієнта, привласнений

ЇМ/К або вповноваженим представником Спонсора дослідження (якщо система ІМУК не застосовується), буде відповідати номеру пляшок. Номер пляшки для кожного пацієнта буде записаний в електронній системі збору даних (ЕСЗД) дослідження.

Процедури розподілу препарату і умови зберігання

Процедури розподілу препарату.

На Візиті 2 (День 0) пацієнтам буде призначений досліджуваний препарат відповідно до групи лікування пацієнтів, яка була визначена при рандомізації. Після розподілу в групу лікування пацієнти будуть одержувати досліджуваний препарат. На кожен візит пацієнти будуть приносити невикористаний препарат, який був виданий їм раніше. У той час, коли пацієнти будуть перебувати в дослідному центрі, співробітники центру будуть уводити пацієнтам препарат з тієї кількості препарату, яка була призначена для кожного пацієнта.

Якщо буде потреба будь-якої незапланованої заміни досліджуваного препарату дослідник або вповноважений співробітник повинні звернутися в систему МУК або до вповноваженого представника Спонсора дослідження (якщо не застосовується система ІМУК).

У ході останніх візитів протягом періоду лікування пацієнти принесуть невикористаний препарат співробітникам центру для визначення підсумкового дотримання режиму приймання досліджуваного препарату шляхом підрахунку невикористаних капсул.

Умови зберігання.

У дослідних центрах досліджувані препарати повинні зберігатися при кімнатній температурі від 68 "Е до 77 "Е (від 20 "С до 25 С). Температура зберігання не повинна опускатися нижче 59 "Е (15 С) або підніматися вище 86 "Е (30 "С). Препарати слід зберігати в оригінальному впакуванні.

Досліджувані препарати повинні зберігатися в аптеці або в замкненому і охоронюваному пункті для зберігання, доступ до якого мають винятково особи, за рішенням дослідника відповідальні за розподіл лікарських засобів. Дослідник або вповноважений співробітник буде ретельно фіксувати розподіл препарату. По закінченню дослідження співробітники дослідного центру підрахують увесь використаний і невикористаний досліджуваний препарат. Будь-який невикористаний досліджуваний препарат буде знищено. Дослідник виражає згоду не поширювати досліджуваний препарат будь-яким пацієнтам, за винятком пацієнтів, що беруть участь у даному дослідженні.

ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ

Визначення змінних і процедури.

Первинна кінцева крапка оцінки ефективності і більшість вторинних і третинних кінцевих крапок оцінки ефективності встановлені на підставі клінічних подій, пов'язаних зі ССЗ і смертністю. Усі клінічні випадки, що виникають із моменту рандомізації до дати закінчення дослідження (включаючи обидві зазначені дати), повинні бути зафіксовані. У підсумковий аналіз будуть включені винятково підтверджені клінічні випадки. Додаткові пояснення щодо оцінки клінічних подій і їх визначення можна знайти в нормативних документах ЦЕК (Центрального етичного комітету).

Кінцева крапка оцінки ефективності.

Первинна кінцева крапка оцінки ефективності

Час від рандомізації до першого виникнення сукупності наступних клінічних подій:

Смерті внаслідок СС події,

Нефатального НІМ (у тому числі безсимптомного ІМ; для виявлення безсимптомного ЇМ щорічно буде реєструватися ЕКГ),

Нефатального інсульту,

Реваскуляризації коронарних артерій

Госпіталізації через нестабільну стенокардію, яка виникла внаслідок ішемії міокарда, що було встановлено в ході інвазивного/неінвазивного дослідження.

Перше виникнення будь-яких з даних значних небажаних судинних подій протягом періоду спостереження дослідження буде включено в частоту виникнення.

Вторинні кінцеві крапки оцінки ефективності

Ключова вторинна кінцева крапка оцінки ефективності являє собою:

Сукупність наступних клінічних подій: смерті по СС причинам, нефатального ІМ, реваскуляризації коронарних артерій, нестабільної стенокардії, яка виникла внаслідок ішемії міокарда, що було встановлено в ході інвазивного/неінвазивного дослідження, і вимагає екстреної госпіталізації нефатального інсульту або периферичного ССЗ втручання, що вимагає, ангіопластики, коронарного шунтування або реконструкції судин після аневризми.

Інші вторинні кінцеві крапки оцінки ефективності являють собою клінічні випадки, зазначені нижче (будуть досліджені в зазначеному порядку): 60 Сукупність загальної смертності, нефатального ІМ або нефатального інсульту;

Зо

Сукупність смерті внаслідок СС захворювань, нефатального ІМ, реваскуляризації коронарних артерій, нестабільної стенокардії, яка виникла внаслідок ішемії міокарда, що було встановлено в ході інвазивного/неінвазивного дослідження, і вимагає екстреної госпіталізації, периферичного ССЗ, що вимагає втручання, або аритмії серця, що вимагає госпіталізації;

Сукупність смерті внаслідок СС захворювань, нефатального ІМ, реваскуляризації коронарних артерій або нестабільної стенокардії, яка виникла внаслідок ішемії міокарда, що було встановлено в ході інвазивного/неінвазивного дослідження, і вимагає екстреної госпіталізації;

Сукупність смерті по СС причинам або нефатального ІМ;

Загальну смертність;

Смертельний і нефатальний ІМ (у тому числі безсимптомний ІМ);

Реваскуляризацію коронарних артерій;

Госпіталізацію через нестабільну стенокардію, яка виникла внаслідок ішемії міокарда, що було встановлено в ході інвазивного/неінвазивного дослідження;

Смертельний і нефатальний інсульт.

Для вторинних кінцевих крапок оцінки ефективності, у яких враховується єдина подія, буде враховуватися перше виникнення події даного типу в кожного пацієнта. Для вторинних кінцевих крапок оцінки ефективності, які є сукупністю двох або більше типів подій, у кожного пацієнта буде проведений підрахунок першого виникнення будь-якого типу подій, включених у дану сукупність.

Третинні кінцеві крапки оцінки ефективності:

Друга, третя, четверта і п'ята значна СС подія первинної комбінованої кінцевої крапки. (Нефатальні) події можуть виникати в будь-якому порядку.

Первинна кінцева крапка оцінки ефективності в субпопуляції пацієнтів із цукровим діабетом;

Первинна кінцева крапка оцінки ефективності в субпопуляції пацієнтів з метаболічним синдромом;

Нова ЗСН, уперше виявлена ЗСН, що приводить до госпіталізації, тимчасове порушення мозкового кровообігу, ампутація внаслідок ССЗ і реваскуляризація сонної артерії;

Планова реваскуляризація коронарних артерій і екстрена реваскуляризація коронарних артерій;

Уперше виявлений діабет;

Вміст ТГ, ТС, Х-ЛИНЩ, Х-ЛЛВЩ, Х-не-ЛЛВЩ, Хх-ЛИДНЩ, Апо В, вчСРБ і вчТнтТ натщесерце: вплив вихідного вмісту біомаркерів і вплив зміни вмісту біомаркерів на тлі лікування на первинну і ключову вторинну кінцеву крапки оцінки ефективності;

Смертність внаслідок СС захворювання;

Аритмія серця, що вимагає госпіталізації;

Зупинка серця;

Дослідження впливу препарату АМК101 на масу тіла і обхват талії.

Для третинних кінцевих крапок оцінки ефективності, у яких враховується єдина подія, буде враховуватися перше виникнення події даного типу у кожного пацієнта. Для третинних кінцевих крапок оцінки ефективності, які є сукупністю двох або більше типів подій, у кожного пацієнта буде проведений підрахунок першого виникнення будь-якого типу подій, включених у дану сукупність (за винятком випадків, коли для другої, третьої, четвертої і п'ятої основної СС події зазначено зворотне).

ОЦІНКА БЕЗПЕКИ

Визначення змінних і процедури

Оцінка безпеки буде включати оцінку небажаних явищ, проведення клінічних лабораторних аналізів (хімічне і гематологічне дослідження), реєстрацію ЕКГ в 12 відведеннях, визначення показників життєво важливих функцій організму (систолічний і діастолічний кров'яний тиск, частота серцевих скорочень, частота дихання і температура тіла), а також проведення фізикального обстеження згідно із процедурами дослідження/габлиця 1.

Збір повного медичного, хірургічного і сімейного анамнезу буде здійснено на Візиті 1.

Дослідник повинен провести оцінку клінічної значимості всіх результатів лабораторних аналізів. Будь-які висновки під час фізикального обстеження або результати лабораторних аналізів, які розглядаються дослідником як клінічно значимі, повинні розглядатися як небажане явище.

Небажані явища

Небажане явище визначають як будь-який несприятливий медичний прояв, виникнення якого не обов'язково має причинно-наслідковий зв'язок з досліджуваним лікарським бо препаратом. Відповідно, небажане явище може являти собою будь-яку несприятливу і/або непередбачувану ознаку (у тому числі результати, що відхиляються від норми лабораторного дослідження), симптом або захворювання, час появи якої збігається з часом застосування досліджуваного лікарського препарату і поява якого пов'язана або не пов'язана із прийманням досліджуваного лікарського препарату. Усі небажані явища, у тому числі спостережувані проблеми, скарги або симптоми, повинні бути зафіксовані у відповідній ІРК пацієнта. Повинна бути оцінена тривалість, інтенсивність кожного небажаного явища, а також його причинно- наслідковий зв'язок із прийманням досліджуваного препарату або з іншими факторами.

Небажані явища, які включають змінні клінічних лабораторних досліджень, будуть піддаватися моніторингу з моменту підписання пацієнтом інформованої згоди до завершення його участі в дослідженні. Пацієнти повинні одержати інструкції та повідомляти дослідника про всі небажані явища, які вони зазнають. На кожному візиті, починаючи з Візиту 2, дослідники повинні оцінювати небажані явища і фіксувати дані явища в розділі "Небажані явища" відповідної ІРК пацієнта.

Якщо це можливо, дослідник повинен ідентифікувати і зафіксувати в ІРК конкретні захворювання або синдроми, а не спостережувані в індивідуума ознаки і симптоми. Однак якщо дослідник не розглядає будь-яку ознаку або симптом, який спостерігається або про який повідомив пацієнт, у якості компонента конкретного захворювання або синдрому, таку ознаку або симптом слід внести до ІРК у якості окремого небажаного явища.

Про будь-який медичний стан пацієнта, який спостерігався під час відбору або був присутній початково і ступінь важкості якого не погіршується, не слід повідомляти як про небажане явище.

Однак про присутні початково медичні стани або ознаки або симптоми, ступінь важкості або значущості яких змінюється в будь-який момент часу протягом дослідження, необхідно повідомляти як про небажані явища.

Про клінічно значимі відхилення результатів лабораторних аналізів від норми або про інші показники, що відхиляються від норми, виявлених у ході дослідження або присутніх початково, ступінь важкості яких значно погіршився, слід повідомляти як про небажані явища або СНЯ.

Дослідникові слід застосувати свій досвід, а також медичні і наукові знання для визначення того, чи є дані відхилення результатів лабораторних аналізів від норми або інші показники, що відхиляються від норми клінічно значимими.

Дослідник визначить ступінь важкості (інтенсивності) кожного небажаного явища як легкий, середній або значній, а також класифікує кожне небажане явище по його потенційному зв'язку з досліджуваним препаратам із застосуванням категорій Так чи Ні.

Ступінь важкості:

Легкий - Явище, яке є по своїй природі зазвичай тимчасовим і яке зазвичай не перешкоджає нормальній активності.

Середній - Явище, яке викликає значний дискомфорт і перешкоджає нормальній активності.

Значний - Явище, яке приводить до втрати працездатності з неможливістю працювати або здійснювати звичайну активність або з неможливістю працювати або здійснювати нормальну щоденну активність.

Оцінка вірогідності причинно-наслідковому зв'язку:

Зв'язок небажаного явища із прийманням досліджуваного препарату слід оцінювати у відповідності з наступними визначеннями:

НІі (не зв'язані, відсутність зв'язку) - Залежність між прийманням досліджуваного препарату і виникненням або погіршенням ступеня важкості небажаного явища виключає наявність причинно-наслідкового зв'язку, передбачається наявність іншої причини (супутні лікарські засоби, терапії, події і т.д.).

Так - Залежність між прийманням досліджуваного препарату і виникненням або погіршенням ступеня важкості небажаного явища вказує на наявність причинно-наслідкового зв'язку, будь- яка інша причина (супутні лікарські засоби, терапії, події і т.д.) не може бути встановлена.

Також повинні братися до уваги наступні фактори:

Послідовність подій після приймання досліджуваного препарату.

Небажане явище повинно виникнути після приймання досліджуваного препарату. Період часу від приймання досліджуваного препарату до виникнення явища повинен оцінюватися в клінічному контексті даного явища.

Що полягає в основі, супутнє, інтеркурентне захворювання.

Кожне повідомлення має оцінюватися в контексті перебігу захворювання і динаміки розвитку захворювання, яке піддають лікуванню, а також будь-якого іншого захворювання, від якого може страждати пацієнт.

Супутні лікарські засоби.

Інші лікарські засоби, які приймає пацієнт, або лікування, яке одержує пацієнт, повинні бути вивчені для визначення того, чи може будь-який із даних засобів або варіантів лікування викликати небажане явище, про який мова йде.

Відомі варіанти відповідей на досліджувані препарати даного класу.

Вивчення клінічних і/або доклінічних даних може дозволити визначити, чи є конкретна відповідь імовірним наслідком приймання лікарського засобу даного класу.

Вплив фізичного і/або психологічного стресу.

Вплив стресу може викликати небажані зміни в організмі пацієнта, тому таким впливом може логічно пояснюватися виникнення небажаного явища у пацієнта.

Фармакологія і фармакокінетика досліджуваного лікарського препарату.

Слід приймати до уваги відомі фармакологічні властивості (всмоктування, розподіл, метаболізм і виведення) досліджуваного лікарського препарату.

Непередбачені небажані явища - Непередбачене небажане явище являє собою небажане явище, про яке раніше не повідомлялося, або природа, значущість, ступінь важкості або результат якого не узгодяться з даними в поточній Брошурі Дослідника.

Значні небажані явища

Значне небажане явище (СНЯ) визначають як небажане явище, яке відповідає будь-якому з наступних критеріїв:

Приводить до смерті.

Являє собою загрозу для життя - Примітка: Термін "являє собою загрозу для життя" при визначенні "значних" небажаних явищ відноситься до явища, під час якого пацієнт зазнає ризику виникнення смерті. Даний термін не відноситься до явища, яке гіпотетично могло б викликати смерть, якби протікало з більшим ступенем важкості.

Вимагає госпіталізації або продовження поточної госпіталізації Примітка: Як правило, госпіталізація для лікування раніше існуючих станів або станів, ступінь важкості яких не погіршилася щодо вихідного стану, не розглядається в якості небажаних явищ і про дані випадки не потрібно повідомляти як про СНЯ.

Приводить до непрацездатності/нвалідності.

Являє собою вроджену аномалію або дефект народження;

Являє собою важливу медичну подію - Примітка: Важливі медичні події, які не завжди приводять до смерті, являють собою загрозу для життя або вимагають госпіталізації, можуть розглядатися в якості СНЯ в тому випадку, якщо, згідно з відповідним висновком лікаря, дані події можуть піддавати пацієнта небезпеки і можуть зажадати медичного або хірургічного втручання для запобігання одного з наслідків, перерахованих вище. Приклади таких медичних подій включають алергійний бронхоспазм, що вимагає інтенсивного лікування у відділенні невідкладної допомоги або вдома, дискразію крові або конвульсії що не приводять до госпіталізації стаціонарного пацієнта, або розвиток залежності від лікарських засобів.

Згідно з дизайном даного дослідження СНЯ, які є кінцевою крапкою оцінки ефективності явищ, будуть фіксуватися винятково для визначення кінцевої крапки оцінки ефективності і не будуть фіксуватися в якості СНЯ. Передбачається, що про виникнення подій кінцевої крапки оцінки ефективності не буде повідомлено в НР (наглядацька рада, ІКВ) як про СНЯ, за винятком випадків, коли НР вимагає повідомляти про такі події. Дослідники повинні чітко проінформувати відповідну установу/НР про такий дизайн дослідження і одержати відповідь даних органів щодо того, чи варто в ході дослідження повідомляти про виникнення подій кінцевої крапки оцінки ефективності або не варто. За згодою з ЕЮА США, про виникнення даних кінцевих крапок оцінки ефективності не потрібно повідомляти в ЕОА США як про СНЯ; про дані події слід повідомляти як про події кінцевої крапки оцінки ефективності. У випадку якщо подію визначають як таку, що не відповідає критеріям події оцінки ефективності, дане явище будуть оцінювати в якості СНЯ, починаючи з даного дня як Дня 0.

Повідомлення про значні небажані явища - процедура для дослідників

Початкові звіти

Про всі СНЯ, що виникають із моменту підписання інформованої згоди до закінчення 28 днів після останнього приймання пацієнтом досліджуваного препарату, необхідно повідомляти

Спонсора або його вповноваженого представника протягом 24 годин після повідомлення про виникнення СПЯ (дане правило відноситься до будь-якого небажаного явища, яке відповідає будь-якому з перерахованих вище критеріїв значущості). Про СНЯ, які дослідник розглядає як такі, що пов'язані з досліджуваним препаратом спостереження, що виникли після закінчення періоду, тривалістю 28 днів, також необхідно повідомляти Спонсора або його вповноваженого представника.

Дослідник повинен подавати звіти про СНЯ в Наглядацьку раду (НР) або Незалежний етичний комітет (НЕК) відповідно до місцевих вимог. Усі дослідники, що брати участь у дослідженнях із застосуванням цього самого досліджуваного лікарського препарату (ДЛП), будуть одержувати всі звіти про передбачувану непередбачену значну небажану реакцію (ПНСНР) даного препарату для подальшої подачі таких звітів у локальні НР відповідно до вимог. Усі звіти, що висилаються дослідникам, будуть масковані.

Крім цього, регуляторні органі будуть проінформовані про СНЯ згідно з вимогами конкретних регуляторних правил і законодавства.

Звіти протягом періоду спостереження

Дослідник повинен продовжувати спостереження пацієнта до моменту припинення СНЯ або до моменту переходу даного стану в хронічний, до стабілізації стану (у випадку персистуючого порушення) або до смерті пацієнта. Протягом 24 годин після одержання інформації в ході періоду спостереження дослідник повинен обновити електронну форму СПЯ в електронній системі збору даних (ЕСЗД) дослідження і направити Спонсорові або його вповноваженому представникові будь-які підтверджувальні документи (наприклад, звіти про лабораторні аналізи, виписку з історії хвороби пацієнта або протокол патологоанатомічного дослідження) по факсу або по єлектронній пошті.

Надання звітів Спонсорові

НР ї НЕК будуть проінформовані про виникнення ПНОНР відповідно до місцевих вимог.

Якщо буде потреба при наданні звітів інформація про клінічні випадки буде демаскована.

Внутрішньоутробний вплив протягом клінічних досліджень

Якщо в пацієнтки протягом дослідження наступає вагітність, дослідник повинен повідомити про вагітність, що настала, Спонсорові або його вповноваженому представникові протягом 24 годин після повідомлення про даний випадок. Спонсор або його вповноважений представник надішле дослідникові Форму внутрішньоутробного впливу, яку необхідно буде заповнити.

Дослідник повинен продовжувати спостереження пацієнтки до закінчення вагітності. У випадку якщо вагітність із будь-якої причини закінчується раніше передбачуваної дати, дослідник повинен проінформувати про це Спонсора або його вповноваженого представника.

По закінченню вагітності дослідник документально зафіксує результат вагітності. У випадку якщо результат вагітності відповідно до критеріїв класифікується як СНЯ (тобто має місце післяпологове ускладнення, мимовільний аборт, мертвонародження, неонатальна смерть або вроджена аномалія), дослідник повинен діяти згідно із процедурами повідомлення про СНЯ.

ПРИПИНЕННЯ ЛІКУВАННЯ/ДОСТРОКОВИЙ ВИХІД ПАЦІЄНТА З ДОСЛІДЖЕННЯ

Пацієнти можуть вийти з дослідження в будь-який момент часу і по будь-якій причині.

Приймання досліджуваного препарату на розсуд дослідника також може бути припинено у будь- який момент часу. У будь-якому з даних випадків спостереження для визначення ефективності і безпеки досліджуваного препарату повинне бути продовжене.

Причини передчасного припинення лікування досліджуваним препаратом.

Припинення приймання досліджуваного препарату слід максимально уникати, однак воно може знадобитися по будь-якій з наступних причин:

Пацієнт відзиває згоду або запитує раннє припинення і участь в дослідженні з будь-якої причини. Пацієнтів варто спонукувати продовжувати участь у дослідженні протягом усього дослідження, навіть якщо дані пацієнти вирішили більше не приймати досліджуваний препарат.

Виникнення клінічного або лабораторного небажаного явища, значного або незначного, на розсуд дослідника. Спонсор або його вповноважений представник повинен бути проінформований, якщо пацієнт вирішив припинити лікування через виникнення небажаного явища або відхилення результатів лабораторних тестів від норми. За винятком випадків виникнення очевидних протипоказань, пацієнтам строго рекомендується дотримуватися режиму лікування досліджуваним препаратом протягом даного дослідження. Будь-яке тимчасове припинення терапії, якщо це можливо, повинно бути коротким (наприклад, становити «4 тижнів) і обумовленим винятково клінічними причинами, такими як виникнення небажаних явищ.

Наступні фактори повинні розглядатися як можливі причини припинення терапії:

Вміст АЛТ » З ВГН і вміст білірубіну » 1,5х ВГН.

Вміст АЛТ »5х ВГН.

Вміст АЛТ хх ВГН і поява або погіршення ступеня важкості гепатиту.

Вміст АЛТ » З ВГН, яке триває протягом г» 4 тижнів.

Вміст АЛТ » З ВГН, причому пацієнт не може перебувати під спостереженням щотижня протягом 4 тижнів.

Будь-який медичний стан або особиста обставина, яка, на думку дослідника, піддає пацієнта бо ризику у випадку продовження дослідження або виключає дотримання протоколу.

Дослідження припиняє Спонсор.

Вміст ТГ, яке позначено як критично високе, тобто становить 21000 мг/дл (11,29 ммоль/л), і яке підтверджено як критично високе в результаті повторного проведення аналізу (нового зразка крові, відібраного натщесерце) протягом 7 днів. У цьому випадку пацієнт може припинити приймання досліджуваного препарату (з можливістю залишитися О0І5) і приймання інших лікарських засобів, що змінюють вміст ліпідів, може бути початий (відновлений). У випадку якщо значення ТГ позначене як х»2000 мг/дл (22,58 ммоль/л), дослідником якомога швидше повинні бути прийняті відповідні медичні заходи.

Виникнення результату явища відповідно до рішення дослідника не розглядається як вагома причина для припинення приймання досліджуваного препарату.

Пацієнти, чиє лікування досліджуваним препаратом передчасно припинилося і які не відкликали згоду, продовжать участь у дослідженні і будуть перебувати під спостереженням до закінчення дослідження. Пацієнтів, які продовжують участь у дослідженні після скасування терапії на невизначений строк, характеризують як ОЇ Огид Іп 5їшау (О0І5, "у дослідженні без препарату"). Пацієнта О0ІЗ варто попросити повернутися в дослідний центр для проміжного візиту після того, як даний пацієнт не приймав досліджуваний препарат протягом 30 днів.

Процедури на даному візиті відповідають процедурам на Візиті 5. У випадку відсутності протипоказань пацієнти також будуть мати можливість відновити прийом досліджуваного препарату у будь-який момент часу після того, як вони стали відноситися до пацієнтів ООІ5.

Причина припинення або припинення приймання досліджуваного препарату буде внесена в

ІРК пацієнта.

Спостереження після дострокового припинення приймання досліджуваного препарату/вибування зі спостереження

Пацієнти, які передчасно припинили приймання досліджуваного препарату, не підлягають заміні.

Спостереження за всіма рандомізованими пацієнтами повинно тривати у відповідності зі схемою дослідження до дати закінчення дослідження або до смерті пацієнта, незалежно від того, чи припинили дані пацієнти приймання досліджуваного препарату передчасно чи ні. Будь- які явища, що відбуваються після передчасного припинення приймання досліджуваного препарату, будуть реєструватися аж до дати закінчення дослідження.

З метою спостереження за станом здоров'я пацієнтів, особливо у випадку якщо дані пацієнти припинили участь у дослідженні, дослідників призивають проводити збір інформації про пацієнта в первинного медичного лікаря (лікаря або будь-якого іншого лікаря, що надає пацієнтові первинну медичну допомогу). Дослідників також просять постаратися максимально

З5 часто повторно контактувати з такими пацієнтами при закінченні дослідження для збору відомостей щонайменше про їхній стан здоров'я, а також їхнього статусу щодо первинної кінцевої крапки оцінки ефективності, і тим самим запобігти вибуванню даних пацієнтів зі спостереження для оцінки ефективності.

Якщо пацієнти вибули зі спостереження, ІРК даних пацієнтів повинна бути заповнена до 40 моменту останнього візиту або контакту з даними пацієнтами.

СТАТИСТИЧНА ОБРОБКА ДАНИХ

Популяція для аналізу

Рандомізована популяція

Рандомізована популяція включає всіх пацієнтів, які підписали форму інформованої згоди і 45 яким був привласнений рандомізаційний номер на Візиті 2 (День 0).

Популяція пацієнтів, яким було призначене лікування

Популяція пацієнтів, яким було призначене лікування (ІТТ, Іпіепі-(о-Тгеаї), складається із усіх рандомізованих пацієнтів, які прийняли щонайменше одну дозу досліджуваного препарату.

Популяція ІТТ являє собою популяцію первинного аналізу. Усі аналізи ефективності будуть 50 проведені на популяції ІТТ.

Популяція для аналізу по протоколу

Популяція для аналізу по протоколу (РР, Рег-Ргоїосої) включає всіх пацієнтів ІТТ, які не мали будь-яких відхилень від основного протоколу і дотримання якими режиму приймання досліджуваного препарату під час лікування становить 280 95 (для пацієнтів, чиє лікування було 55 передчасно припинене, даний показник має бути розрахований до моменту припинення участі в дослідженні). Аналіз ефективності по протоколу для СС подій буде обмежений для кожного пацієнта інтервалом часу, що складається із часу приймання досліджуваного препарату і додаткового періоду спостереження тривалістю 30 днів.

Популяція для оцінки безпеки

Усі аналізи безпеки будуть проведені в популяції безпеки, яка являє собою сукупність усіх рандомізованих пацієнтів, які прийняли щонайменше одну дозу досліджуваного препарату.

Популяція безпеки аналогічна популяції ІТТ.

Статистичні методи

Змінні безпеки і ефективності планується аналізувати із застосуванням відповідних статистичних методів, які будуть докладно описані в окремому Плані статистичного аналізу (ПСА). ПСА буде наведений до остаточного вигляду до демаскування дослідження.

Розподіл пацієнтів і демографічні/вихідні характеристики

Буде наведена кількість скринованих пацієнтів, кількість пацієнтів, рандомізованих у групи лікування (рандомізована популяція), а також кількість пацієнтів у популяціях ІТТ і РР по групах лікування.

Для рандомізованих пацієнтів, які припинили приймання досліджуваного препарату, первинні причини припинення лікування планується викласти і узагальнити по групах лікування.

Зведені статистичні дані (середнє значення, стандартне відхилення, медіана, мінімум і максимум) для демографічних характеристик (наприклад, вік, стать, расова приналежність і етнічна приналежність) і вихідних характеристик (наприклад, маса тіла, ріст і індекс маси тіла) будуть представлені по групах лікування в популяціях ІТ і РР.

Демографічні дані і вихідні характеристики планується порівнювати серед груп лікування для популяцій ІТТ і РР. Відмінності в демографічних і вихідних характеристиках будуть вивчені із застосуванням критерію хі-квадрат (для категоріальних змінних) або моделі однофакторного дисперсійного аналізу, у якому фактором виступає лікування (для безперервних змінних).

Значення р будуть використані для описової статистики, а також для початкової оцінки якості рандомізації.

Приймання досліджуваного препарату і дотримання режиму приймання

Підсумкове дотримання режиму приймання досліджуваного препарату буде розраховано у вигляді відсотку прийнятих доз щодо запланованих, але не прийнятих доз. Загальний відсоток дотримання режиму приймання досліджуваного препарату буде розрахований для пацієнтів у популяціях ІТТ і РР і буде узагальнений по групах лікування із застосуванням зведених статистичних даних (п, середнє значення, стандартне відхилення, медіана, мінімум і максимум).

Супутня терапія

Супутні лікарські засоби/засоби терапії будуть закодовані із застосуванням останньої версії

Словника лікарських препаратів Всесвітньої Організації Охорони здоров'я. Кількості і відсоткові співвідношення пацієнтів у кожній групі лікування, що приймають супутні лікарські препарати, будуть узагальнені по системі анатомо-терапевтично-хімічної класифікації і переважному терміну.

Аналіз ефективності

Для кінцевої крапки оцінки ефективності, у тому числі СС подій, у підсумковий статичний аналіз будуть включені винятково підтверджені події.

Зведені статистичні дані

Зведені статистичні дані (п середнє значення, стандартне відхилення, медіана, мінімум і максимум) для вихідного і наступних вимірів, відсоток зміни або зміна щодо вихідного значення будуть представлені по групах лікування і по візитах для всіх змінних, які аналізують для оцінки ефективності. Зведені статистичні дані включають зміни маси тіла і індексу маси тіла щодо вихідного значення по групах лікування і по візитах.

Первинна кінцева крапка оцінки ефективності являє собою час від рандомізації до першого виникнення будь-якої із сукупності наступних клінічних подій:

Смерті внаслідок СС події,

Нефатального НІМ (у тому числі безсимптомного ІМ),

Нефатального інсульту,

Реваскуляризації коронарних артерій,

Аналіз первинної кінцевої крапки оцінки ефективності планується провести із застосуванням логарифмічного рангового критерію, що порівнює 2 групи лікування (АМК101 і плацебо). Даний аналіз буде включати в якості коваріат фактори стратифікації "категорія СС ризику", застосування езетимібу і географічна область (західні, східноєвропейські країни і країни

Азіатсько-Тихоокеанського регіону) (кожний з факторів зафіксований в інтерактивній системі веб-зв'язку під час включення пацієнта в дослідження). Відмінності в лікуванні будуть досліджені 60 при рівні значимості 0,0476, розрахованому для одного проміжного аналізу ефективності. У звіт також планується включити співвідношення ризиків для групи лікування (АМКТ101 у порівнянні із плацебо) з моделі пропорційних ризиків Кокса, яка включає фактор стратифікації, а також об'єднаний 9595 довірчий інтервал. Результати розрахунків по методу Каплан-Майера від моменту рандомізації до моменту первинної кінцевої крапки оцінки ефективності будуть відображені на графіку.

Також будуть визначені величина і спрямованість терапевтичних ефектів індивідуальних компонентів комбінованої кінцевої крапки і їх відносний внесок у комбіновану кінцеву крапку.

Вторинна кінцева крапка оцінки ефективності.

Статистичний аналіз вторинних кінцевих крапок оцінки ефективності планується провести із застосуванням того самого логарифмічного рангового критерію, який був зазначений вище для первинної кінцевої крапки оцінки ефективності. Відмінності в лікуванні будуть проаналізовані при рівні значимості 0,05 із застосуванням послідовного методу для керованої помилки 1 роду, починаючи із ключової вторинної змінної. Інші вторинні змінні будуть досліджені в порядку, визначеному в Розділі 9.2.2. Крім того, планується провести розрахунки ступеня ризику з моделі пропорційних ризиків Кокса, а також об'єднаного 9595 довірчого інтервалу. Результати розрахунків по методу Каплан-Майера від моменту рандомізації до моменту вторинних кінцевих крапок оцінки ефективності будуть відображені на графіку.

Третинні кінцеві крапки оцінки ефективності

Для визначення ймовірності подій статистичний аналіз третинних кінцевих крапок оцінки ефективності буде аналогічним аналізу вторинних кінцевих крапок оцінки ефективності. Усі третинні аналізи будуть проведені для популяції ІТТ. Будь-які коректування для множинних досліджень вноситися не будуть.

При вимірюванні ліпідів, ліпопротеїнів і маркерів запалення буде досліджена зміна даних показників відносно вихідного значення в одиницях кожного маркера, а також відсоток зміни відносно вихідного значення. Оскільки розподіл даних біомаркерів зазвичай не відповідає нормальному розподілу, для порівняння відсотка зміни даних маркерів відносно вихідного значення для варіантів лікування буде використаний критерій суми рангів Уілкоксона і для кожної групи лікування будуть розраховані медіани і квартили. Медіани відмінностей між групами лікування і 9595 довірчі інтервали будуть розраховані із застосуванням критерію

Ходжеса-Лемана.

Уперше виявлений діабет визначають як діабет типу 2, уперше діагностований протягом періоду лікування/спостереження (тобто діагностований у пацієнтів, у яких під час рандомізації в анамнезі був відсутній діабет).

Для цілей даного дослідження діагностування діабету проводять на підставі наступних спостережень: 1. Вміст НрА:с становить 26,5 95. Дослідження повинно бути проведене в лабораторії із застосуванням методу, сертифікованого Національною програмою по стандартизації глікогемоглобіну (МО5Р) і стандартизованого для проведення дослідження з контролю діабету і його ускладнень (ОССТ). У випадку відсутності однозначної гіперглікемії вміст НрБАчс 26,5 95 повинен бути підтверджений в ході повторного дослідження.

АБО

2. Вміст глюкози в плазмі в стані натщесерце (ГПН) становить 2126 мг/дл (7,0 ммоль/л).

Стан натщесерце визначають як відсутність споживання калорій протягом щонайменше 8 год.

При відсутності однозначної гіперглікемії вміст ГПН 2126 мг/дл (7,0 ммоль/л) повинен бути підтверджений в ході повторного дослідження.

АБО

3. Вміст глюкози в плазмі через 2 год. у ході перорального тесту толерантності до глюкози (ПТТГ) становить 2200 мг/дл (11,1 ммоль/л). Тест повинен бути проведений, як описано в рекомендаціях Всесвітньої Організації Охорони здоров'я, із застосуванням навантаження глюкози, що містить еквівалент 75 г безводної глюкози, розчиненої у воді. При відсутності однозначної гіперглікемії вміст глюкози в плазмі через 2 год. у ході перорального тесту толерантності до глюкози (ПТТГ) 2200 мг/дл (11,1 ммоль/л) повинен бути підтверджений в ході повторного дослідження.

АБО

4. У пацієнта із класичними симптомами гіперглікемії або гіперглікемічного кризу випадково виявлений вміст глюкози в крові становить 2200 мг/дл (11,1 ммоль/л).

Експлораторні аналізи підгруп

Планується провести аналізи підгруп на первинну і ключову вторинну кінцеві крапки (які визначені в Плані статистичного аналізу). Усі аналізи підгруп будуть проведені для популяції 60 ПТ. Будь-які коректування для множинних досліджень вноситися не будуть.

Логарифмічні рангові критерії, вплив лікування і об'єднаний 95 95 довірчі інтервали для первинної і ключової вторинної кінцевих крапок оцінки ефективності в кожній підгрупі будуть розраховані із застосуванням моделі пропорційних ризиків Кокса залежно від лікування (АМК101 або плацебо) і з використанням стратифікації як фактора (за винятком аналізу тих підгруп змінних, які пов'язані з факторами стратифікації, тобто категорія СС ризику, у випадку якої стратифікація не буде виступати у якості фактора).

Планується провести аналіз різних підгруп, включаючи, але не обмежуючись ними, підгрупи, розділені за наступними критеріями. Повний перелік підгруп буде відповідати переліку, установленому в Плані статистичного аналізу.

Демографічні дані:

Стать, вік («65 років і 265 років), расова приналежність (пацієнти з білим або не білим кольором шкіри, або виділення будь- якої іншої субпопуляції, що складає щонайменше 10 9; від загальної кількості пацієнтів), географія (західна в порівнянні з не західною).

Параметри захворювання: категорія СС ризику, наявність/відсутність діабету у вихідному стані, ниркова недостатність

Параметри лікування: за інтенсивністю статину (тип і режим уведення статину), відповідні супутні лікарські препарати,

Вихідні параметри вмісту ліпідів і ліпопротеїнів:

Х-ЛИПНЩ (за тертилем),

Х-ЛПВЩ (за тертилем),

ТГ (за тертилем),

ТГ становить 215 0 мг/дл,

ТГ становить 2200 мг/дл і вміст ТГ становить «200 мг/дл, поєднують найбільший тертиль для ТГ і найменший тертиль для Х-ЛІВЩ, вЧСРБ («3 мг/л і »З мг/л),

Апо В (за тертилем),

Х-не-ЛПВЩ (за тертилем).

Узгодженість ефектів лікування в підгрупах планується оцінити для первинної і ключової вторинної кінцевої крапки оцінки ефективності. Для кожної підгрупи змінних буде використана модель пропорційних ризиків Кокса для визначення ефекту лікування, факторів стратифікації (за винятком аналізу тих підгруп змінних, які пов'язані з факторами стратифікації, тобто категорії

СС ризику), підгруп і взаємодії лікування-по-підгрупам. У даній моделі не буде проведене дослідження основного ефекту лікування. Будуть розраховані значення р для дослідження ефекту взаємодії.

Проміжний аналіз ефективності

Для первинної і ключової вторинної кінцевих крапок оцінки ефективності планується провести один проміжний аналіз із застосуванням кращих доступних даних (підтверджені події і кінцеві крапки оцінки ефективності, про яких було повідомлено центром), у яких було досягнуто приблизно 60 95 від загальної кількості первинних подій кінцевих крапок оцінки ефективності.

Проміжний аналіз планується провести на підставі послідовного дизайну експерименту групи, який включає правила передчасної зупинки для запобігання загальної ймовірності помилки 1 роду (функція О'Брайена-Флемінга). Застосування даного дизайну уможливлює проведення проміжного аналізу і запобігає загальній імовірності помилки 1 роду з «-0,05 для первинної кінцевої крапки оцінки ефективності.

На підставі приблизних розрахунків обсягу вибірки планується, що в ході дослідження буде зафіксовано приблизно 1612 подій первинної крапки оцінки ефективності. Внаслідок цього проміжний аналіз планується провести після досягнення щонайменше 967 подій первинної крапки оцінки ефективності. Відповідно до даних розрахунків, критичне значення р у ході проміжного аналізу повинно становити р-0,0076, у результаті чого прогнозоване підсумкове значення р складе 0,0476.

Проміжні результати дослідження будуть відслідковуватися незалежним КМД. Аналізи будуть виконані незалежною групою статистиків без маскування відносно призначеного лікування. Результати будуть повідомлені винятково в КМД. Немаскована інформація не буде повідомлена Спонсорові до закінчення дослідження ні за яких умов. Конкретні статистичні керівництва для даного спостереження будуть наведені і зафіксовані в окремому Плані проміжного статистичного аналізу і у нормативних документах КМД.

Аналіз безпеки

Усі аналізи безпеки планується проводити в популяції для оцінки безпеки, яка являє собою всіх рандомізованих пацієнтів, які прийняли щонайменше одну дозу досліджуваного препарату.

Оцінку безпеки планується проводити на підставі частоти виникнення небажаних явищ, фізикального огляду, показників життєво важливих функцій організму і результатів лабораторних досліджень безпеки препарату.

Небажані явища з новими маніфестаціями протягом дослідження від початку приймання досліджуваного препарату і до закінчення 30 днів після приймання останньої дози досліджуваного препарату для кожного пацієнта будуть розглядатися як небажані явища, що виникли в ході лікування. Дані небажані явища будуть включати будь-які НЯ, маніфестація якого спостерігалася до початку приймання досліджуваного препарату і ступінь важкості якого збільшилася після початку лікування.

Небажані явища, що виникли в ході лікування, будуть узагальнені по класу систем органів і переважному терміну, а також по лікуванню. Дана класифікація включає загальну частоту виникнення захворювання (незалежно від ваги і зв'язку із прийманням досліджуваного препарату), а також частоту виникнення захворювання для небажаних явищ середнього або значного ступеня важкості. Короткий огляд СНЯ і небажаних явищ, що привели до передчасного закінчення участі в дослідженні, буде представлений у вигляді переліку даних.

Результати лабораторних досліджень безпеки і показники життєво важливих функцій організму будуть узагальнені по ступеню їх зміни відносно вихідного значення після лікування для кожного з параметрів із застосуванням описової статистики по групах лікування. У даних переліках будуть визначені пацієнти зі значними відхиленнями результатів лабораторних тестів від норми. У даних переліках будуть узагальнені додаткові параметри безпеки.

Визначення обсягу вибірки

Визначення обсягу вибірки засноване на припущенні, що первинна комбінована кінцева крапка (час із моменту рандомізації до першого виникнення смерті внаслідок СС події, нефатального ІМ, нефатального інсульту, реваскуляризації коронарних артерій або нестабільної стенокардії, що вимагає госпіталізації) буде відносно знижена на 15 95, і ймовірність виникнення однієї із зазначених клінічних подій протягом 4 років у групі плацебо і у групі АМК1ТО1 складе 23,695 і 20,5 95, відповідно. Очікується, що протягом дослідження відбудеться мінімум 1612 подій первинної крапки оцінки ефективності. Необхідно всього приблизно 6990 пацієнтів щоб виявити дану відмінність із рівнем значимості 4,76 95 (у результаті проміжного аналізу, описаного в Розділі 12.2.4.6) і з 90 95 статистичною потужністю, при тривалості періоду включення в дослідження складової 18 місяців, і медіані періоду спостереження, що становить 4 роки. Поточний розрахунок обсягу вибірки заснований на розрахунковій річній імовірності події для групи плацебо, яка становить 5,9 95 (23,6 95 протягом 4 років). Для обліку ймовірності того, що фактична ймовірність події в групі плацебо є більш низкою, ніж розрахункова, у дослідження буде включено додатково 1000 пацієнтів (загальна кількість пацієнтів складе приблизно 7990). У результаті включення в дослідження додаткових 1000 пацієнтів імовірність події в групі плацебо може скласти 5,2 95 у рік (20,8 95 протягом 4 років) без необхідності зміни інших допущень при розрахунках обсягу вибірки.

Оскільки дане дослідження є дослідженням, керованим результатами, "обсяг вибірки" являє собою скоріше кількість подій, ніж кількість пацієнтів. Кількість виникаючих подій залежить у першу чергу від трьох факторів: від кількості пацієнтів, включених у дослідження, від об'єднаної групової ймовірності події і від часу спостереження пацієнтів. У зв'язку зі складністю передбачення об'єднаної ймовірності події Спонсор буде відслідковувати дану ймовірність події в міру проходження дослідження. У випадку якщо об'єднана ймовірність події виявиться меншою, ніж передбачувана, для досягнення обсягу вибірки 1612 подій може знадобитися збільшення кількості пацієнтів, збільшення тривалості спостереження або збалансоване коректування обох даних факторів.

Перед закінченням фази включення даного дослідження, тобто приблизно за 3-б-місяців до передбачуваного включення 7990-ого пацієнта, фактична ймовірність події на підставі об'єднаного маскованого накопичення подій первинної крапки оцінки ефективності буде розрахована і представлена у вигляді графіка. Якщо дані аналізи будуть вказувати на те, що кількість пацієнтів із щонайменше 1 підтвердженою первинною подією (і відповідні розрахунки для пацієнтів з потенційними первинними подіями, для яких процес підтвердження в цей час не закінчений) узгодиться з попередніми припущеннями, тоді дослідження може бути продовжене 60 для досягнення мети, визначеної протоколом, - включення 7990 пацієнтів. Поте у випадку якщо кількість таких подій менше і не відповідає попереднім припущенням, Спонсор може розглянути можливість (у маскованому стані) повторного розрахунку кількості пацієнтів, необхідних для досягнення запланованої кількості подій протягом бажаної тривалості або збільшення періоду спостереження. У випадку якщо запропоноване збільшення кількості пацієнтів становить «25 95 від початково запланованої популяції 7990 пацієнтів, Спонсор може, одержавши документально підтверджене схвалення Керівного комітету КЕООСЕБЕ-ЇІ1Т ї Комітету з моніторингу даних (КМД), продовжити період включення до переглянутої запланованої кількості без необхідності внесення додаткової поправки до протоколу. У таких умовах усі головні дослідники, етичні комітети і регуляторні органи, які мають відношення до даного протоколу, будуть негайно проінформовані про розпочатий захід. У випадку якщо запропоноване збільшення кількості пацієнтів перевищує початкову заплановану кількість пацієнтів (7990) більше ніж на 25 95 (тобто потрібне включення більше 1998 додаткових пацієнтів), до даного протоколу буде внесено формальне виправлення.

У випадку якщо кількість пацієнтів, що бере участь у даному дослідженні, буде збільшено, фаза включення буде продовжена для можливості включення додаткових пацієнтів.

По закінченню періоду включення пацієнтів у дослідження фактична кількість рандомізованих пацієнтів може відрізнятися від запланованої кількості (початкової або переглянутої) у результаті природного відставання між датою початку скринінгу останнього пацієнта і датою рандомізації останнього пацієнта.

СПОСТЕРЕЖЕННЯ, КЕРУВАННЯ ДАНИМИ і ЗБЕРІГАННЯ ЗАПИСІВ

Керування даними

Обробка даних

Дані, отримані в дослідних центрах, будуть зафіксовані в ІРК пацієнта. Внесення будь-якої інформації в ІРК є принциповою відповідальністю дослідника, який повинен перед підписанням перевірити кожну карту на повноту і точність відомостей. ІРК повинна бути заповнена для кожного рандомізованого пацієнта. ІРК і первинна документація повинні бути доступні

Спонсорові і/або його вповноваженому представникові.

Зберігання записів

Дослідник повинен зберігати всі документи і записи, оригінали або засвідчені копії оригінальних записів, що мають відношення до проведення даного дослідження і необхідних для оцінки і відновлення ходу клінічного дослідження. Дані документи включають, але не обмежується наступними: протокол, ІРК, звіти про НЯ, первинні дані пацієнта (у тому числі записи, щодо пацієнтів, журнал візитів пацієнта, клінічні спостереження і висновки), переписку з органами охорони здоров'я і ЕСО, форми інформованої згоди, журнал розподілу досліджуваного препарату, життєпис дослідника, журнал моніторингових візитів, нормальні значення для лабораторних показників, сертифікати лабораторії або опис процедур контролю якості, а також резюме керівника лабораторії.

Дослідник і дослідницька організація повинні зберігати документи дослідження, як того вимагають відповідні регуляторні правила. Дослідник і дослідницька організація повинні приймати всі заходи для запобігання випадкового або передчасного знищення документів.

Документи клінічного дослідження повинні зберігатися в архівах дослідних центрів протягом невизначеного строку, за винятком випадків, коли був отриманий письмовий дозвіл від

Спонсора.

ПРЯМИЙ ДОСТУП ДО ВИХІДНИХ ДАНИХ/ДОКУМЕНТІВ

Дослідник і дослідний центр виражають згоду, що Спонсор, його представники і уповноважені співробітники, НР або НЕК, а також представники міжнародних регуляторних органів мають право як під час, так і по закінченню клінічного дослідження здійснювати перевірку і інспектування відповідної медичної документації, що має відношення до даного клінічного дослідження.

КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ І ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ЯКОСТІ

Спонсор і/або його вповноважений представник (представники) будуть здійснювати контроль якості і перевірку забезпечення якості всіх клінічних досліджень, якім вони надають спонсорську підтримку. Перед включенням будь-якого пацієнта в дане дослідження Спонсор або його вповноважений представник разом з дослідником і співробітниками центру будуть проводити перевірку наступних документів: протоколу, Брошури Дослідника, ІРК і процедур її заповнення, форми інформованої згоди і процедури оповіщення про СНЯ. Спонсор і/або його вповноважені представники будуть відвідувати центр. Протягом таких візитів буде проводитися перевірка інформації, внесеної в ІРК пацієнта, на підставі первинної документації; якщо буде потреба може бути зроблений запит на уточнення або виправлення внесених даних. Після того 60 як дані ІРК будуть заповнені в центрі, Спонсор або його вповноважений представник проведе аналіз інформації з безпеки, а також перевірить повноту, точність і логічну несуперечність внесених даних. Для полегшення моніторингу клінічного дослідження можуть застосовуватися комп'ютерні програми, що виявляють невідповідність у даних. Якщо буде потреба дослідникам буде направлено запит на уточнення або виправлення внесених даних.

Підписуючи даний протокол, Спонсор виражає згоду прямо або через свого вповноваженого представника або представників відповідати за здійснення і підтримку систем контролю якості і забезпечення якості відповідно до затверджених стандартних операційних процедур для підтвердження того, що дане дослідження проводиться і процес одержання, документального підтвердження і передачі даних проходить відповідно до протоколу згідно зі стандартами

Належної клінічної практики (ССР), Міжнародної конференції по гармонізації (СН) ї іншим застосовним регуляторним вимогам.

ЗАКІНЧЕННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

Закінчення дослідження відбудеться під час останнього візиту останнього пацієнта протягом періоду спостереження дослідження. ЕСО і НЕК будуть проінформовані про закінчення дослідження відповідно до локальних регуляторних вимог.

ТАБЛИЦЯ 1

ГРАФІК ПРОЦЕДУР ДОСЛІДЖЕННЯ

11111110 Скринінг | 1 Спостереженнябв.//:////С/

Якщо має місце Візит

До 421 1.1, Візит 1

День дослідження днів може 1201 | 360.--1 | 720--1 | 1080: | 1440 | 1800-- до | відбутися в 0 0 0 10 10 30

Дня 0 строк аж до 60 днів до

Дня 02 (Місяціспостереження.д | | | 0 | 4 | 12 | 24 | з6 | 48 | 60

Рокиспостереження.д | | | 0 |093| 1 | 2 | З | 4 | 5

Візитме 77 171 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |пв"

Дослідницькпроцедури | | /! ї / ї/ / / ЇЇ

Інформованазгода / | Х/| ! / / / / / ЇЇ ши 2025171 сімейний анамнез

ДемограФчнідані.у//.// | ХХ ЇЇ ЇЇ Ї ЇЇ Її її

Оцінка відповідності критеріям х х х включення/невключення

Фізикальнеобстеження | | | Х Х|ХхХ|Хх|Хх|Хх|Хх

Масатілаірст |Х/| |І|ІХхХ|Хх|х|х1|х1х1х

Показники життєво важливих функцій Хх Хх Хх Хх Хх Хх Хх Хх Хх організму?

Обхватталиїд./.:/ | | |х:хї/ | |х! | |х ше о юр юю відведеннях

Аналізсечінаваітнсть | ХХ! |ХхХї / / 1 її лікарських засобів

Рандомзаця.д/ | | |Хї / / / ЇЇ шви 17 рю кю

Дослідному Центрі" ши 11 рою юю ефективності

ОцнаеаняЯ г: | | |х|х|х|хх:хх.х шен 171 1 кю режиму приймання ш-е ІІІ І ЇЇ (1 препарату? натщесерце

Генетичнедослідження" | | | ХХ! / / / / їЇ шия юю вчТн

Взяття зразка крові натщесерце для Хх Хх Хх Хх Хх Хх зберігання"2 1. Включає процедури і проведення аналізу зразків крові (узятих у стані натщесерце) (наприклад, визначення вмісту вчСРБ, розрахунки кліренсу креатиніну), які необхідні для визначення категорії СС ризику (див. критерії включення). 2. Для повторної оцінки критеріїв включення/невключення на візиті скринінга для пацієнтів, які не відповідають критеріям для участі в даному дослідженні на підставі даних Візиту 1. 3. Критерії включення/невключення будуть повторно оцінені для окремих процедур дослідження, які проводять у ході Візиту 1.1, оскільки пацієнти на Візиті 1 після проходження даних процедур не відповідали критеріям включення. 4. Вимірювання росту проводять винятково на першому візиті відбору. 5. Показники життєво важливих функцій організму, у тому числі систолічний і діастолічний кров'яний тиск (мм рт. ст.), частота серцевих скорочень, частота дихання і температура тіла.

Учасники дослідження повинні перебувати в сидячому положенні протягом щонайменше 5 хвилин перед визначенням показників життєво важливих функцій організму. 6. Для жінок, здатних до дітородіння. 7. Пацієнти не будуть приймати їжу щонайменше за 10 годин до прибуття в Дослідний

Центр, де будуть узяті всі зразки крові в стані натщесерце. Після забору зразків крові пацієнти приймуть препарат разом з їжею. 8. Перевірка дотримання режиму приймання досліджуваного препарату шляхом підрахунку невикористаних капсул, якщо буде потреба - обговорення і надання рекомендацій пацієнтам щодо режиму приймання препарату; підсумкове визначення дотримання режиму приймання досліджуваного препарату на останньому візиті. 9. Лабораторні дослідження безпеки - загальний аналіз крові: включає визначення вмісту

ККТ, Няоб, Неї, БКТ, лейкоцитарної формули і вмісту тромбоцитів. Біохімічний аналіз крові включає визначення вмісту сумарного білка, альбуміну, лужної фосфатази, АЛТ, АСТ, сумарного білірубіну, глюкози, кальцію, електролітів (натрію, калію, хлоридів), визначення азоту сечовини в крові (АСК), креатиніну в сироватці, сечової кислоти, креатинкінази і НбБАчс

Лабораторні дослідження безпеки можуть бути проведені повторно, якщо дослідник вважатиме це необхідним. 10. т, ТС, Х-ЛЛВЩ, Хх-ЛПНЩ, Х-не-ЛПВЩ і Х-ЛПДНЩ. 11.Зразок крові в стані натщесерце, який буде зберігатися для подальшого генетичного дослідження на розсуд Спонсора. Узяття даного зразка є необов'язковим, оскільки місцеві регуляторні органі можуть заборонити узяття або транспортування генетичних зразків або їх перевезення за межі країни або пацієнти можуть не дати своєї згоди на проведення генетичного дослідження. 12. Використовується на розсуд Спонсора для повторного проведення аналізів, описаних у протоколі, або для проведення інших аналізів, пов'язаних з визначенням стану серцево- судинної системи. 13. Співробітники центру зв'яжуться з кожним пацієнтом по телефону в період між Візитом 2 і Візитом 3, а також між Візитом З і Візитом 4. Після Візиту 4 контакт буде здійснюватися кожні З місяці. Метою такого контакту є збір інформації про події для оцінки ефективності, про небажані явища лікарських препаратах, що супроводжують, підтвердження актуальної адреси і контактної інформації пацієнта, а також нагадування пацієнтові режиму приймання досліджуваного препарату і дати наступного візиту. 14. Останній візит (ПВ) може відбутися протягом 30 днів після дати закінчення дослідження, яка була визначена КМД; дата закінчення дослідження орієнтовно запланована на День 1800, але фактична дата, яка буде визначена КМД, може відрізнятися від запланованої дати.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб зменшення ризику смерті з серцево-судинної причини, реваскуляризації коронарних артерій і/або нестабільної стенокардії у суб'єкта, який одержує стабільну терапію статином, причому вказаний спосіб включає: введення вказаному суб'єкту фармацевтичної композиції яка містить етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти, докозапентаєнову кислоту і докозагексаєнову кислоту для надання приблизно 4 г композиції, де етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти становить щонайменше 96 95 за масою від всіх омега-3 жирних кислот, які присутні у вказаній фармацевтичній композиції; і суб'єкт має вихідний рівень тригліцеридів натще від приблизно 135 мг/дл до приблизно 500 мг/дл.

2. Спосіб за п. 1, де суб'єкту вводять від 1 до 4 одиниць дозування вказаної фармацевтичної композиції на день.

3. Спосіб за п. 1, де встановлене серцево-судинне захворювання визначають на основі присутності будь-якого одного з наступних чинників: документально підтвердженого захворювання коронарних артерій, документально підтвердженого цереброваскулярного захворювання, документально підтвердженого захворювання сонної артерії, документально підтвердженого захворювання периферичних артерій або комбінації вказаних захворювань.

4. Спосіб за п. 1, де попередньо визначений вихідний ліпідний профіль суб'єкта.

5. Спосіб за п. 1, де у суб'єкта спостерігається одне або більше з: вихідного значення Х-не-ЛІЛВГ від приблизно 200 мг/дл до приблизно 300 мг/дл; вихідного значення загального холестерину від приблизно 250 мг/дл до приблизно 300 мг/дл; вихідного значення Х-ЛІПОНГ від приблизно 140 мг/дл до приблизно 200 мг/дл; вихідного значення Х-ЛІПВГ від приблизно 10 мг/дл до приблизно 30 мг/дл; і/або вихідного значення Х-ЛПНГ від приблизно 40 мг/дл до приблизно 100 мг/дл.

6. Спосіб за п. 1, де знаходження на стабільній терапії статинами означає, що суб'єкт приймає статин.

7. Спосіб за п. 1, де суб'єкту: (а) попередньо не вводили 200 мг або більше на день ніацину і/або фібратів протягом щонайменше 28 днів до введення фармацевтичної композиції; (Б) попередньо не вводили омега-3 жирні кислоти, що відпускаються за рецептом, протягом періоду часу, що починається за 28 днів до введення фармацевтичної композиції; і де (с) вказаний суб'єкт попередньо не приймав харчові добавки, що містять омега-3 жирні кислоти, протягом періоду часу, що починається за 28 днів до введення фармацевтичної композиції.

8. Спосіб за п. 7, де фармацевтичну композицію вводять протягом періоду щонайменше б місяців.

9. Спосіб за п. 7, де фармацевтичну композицію вводять протягом періоду приблизно 6 місяців.

10. Спосіб за п. 1, де серцево-судинна подія являє собою смерть з серцево-судинної причини.

11. Спосіб за п. 1, де серцево-судинна подія являє собою реваскуляризацію коронарних артерій.

12. Спосіб за п. 1, де серцево-судинна подія являє собою нестабільну стенокардію.

13. Спосіб за п. 1, де фармацевтична композиція призначена для надання одного або більше з: (а) зменшення рівнів триглицеридів порівняно з вихідним вмістом; (Б) зменшення рівнів Аро В порівняно з вихідним; (с) збільшення рівнів Х-ЛПВГ порівняно з вихідним; (а) відсутність збільшення рівнів Х-ЛПНГ порівняно з вихідним; (е) зменшення рівнів Х-ЛПНГ порівняно з вихідним; () зменшення рівнів Х-не-ЛПВГ порівняно з вихідним; (9) зменшення вмісту ЛІПОНГ порівняно з вихідним; (п) зменшення рівнів загального холестерину порівняно з вихідним; () зменшення рівнів високочутливого С-реактивного білка (вчСРБ) порівняно з вихідним; і/або () зменшення рівнів високочутливого тропоніну (вчТнТт) порівняно з вихідним.

14. Спосіб за п. 1, де у вказаного суб'єкта спостерігається одне або більше з: (а) зменшення рівнів тригліцеридів щонайменше на приблизно 5 95 порівняно з вихідним; (5) збільшення рівнів Х-не-ЛПВГ менше ніж на 30 95 порівняно з вихідним; (с) збільшення рівнів Х-ЛПВГ щонайменше на приблизно 5 95 порівняно з вихідним; і/або (а) збільшення рівнів Х-ЛПНГ менше ніж на 30 95 порівняно з вихідним.

15. Спосіб за п. 1, де фармацевтична композиція призначена для забезпечення затримки виникнення першої вказаної серцево-судинної події у вказаного суб'єкта порівняно з 60 контрольними суб'єктами, причому кожний вказаний контрольний суб'єкт отримує стабільну терапію статином, при цьому вихідний рівень тригліцеридів натще у нього становить від приблизно 135 мг/дл до приблизно 500 мг/дл, і він страждає від встановленого серцево- судинного захворювання або схильний до високого ризику розвитку серцево-судинного захворювання.

16. Спосіб за п. 15, де перша серцево-судинна подія у суб'єкта являє собою смерть з серцево- судинної причини, реваскуляризацію коронарних артерій і/або нестабільну стенокардію, викликану ішемією міокарда.

17. Спосіб за п. 15 або 16, де перша серцево-судинна подія у контрольних суб'єктів являє собою смерть з серцево-судинної причини, реваскуляризацію коронарних артерій і/або нестабільну стенокардію, викликану ішемією міокарда.

18. Спосіб за п. 15, де перша серцево-судинна подія у суб'єкта і перша серцево-судинна подія у контрольних суб'єктів являють собою будь-що з: смерті, викликаної серцево-судинними причинами і нестабільної стенокардії.

19. Спосіб за п. 17, де перша серцево-судинна подія у суб'єкта і перша серцево-судинна подія у контрольних суб'єктів являють собою смерть з серцево-судинної причини.

20. Спосіб за п. 15, де перша серцево-судинна подія у суб'єкта і перша серцево-судинна подія у контрольних суб'єктів являють собою нестабільну стенокардію.

21. Спосіб за п. 15, де перша серцево-судинна подія у суб'єкта і перша серцево-судинна подія у контрольних суб'єктів являють собою реваскуляризацію коронарних артерій.

22. Спосіб за п. 15, де перша серцево-судинна подія у суб'єкта і перша серцево-судинна подія у контрольних суб'єктів являють собою госпіталізацію внаслідок нестабільної стенокардії.

23. Спосіб за п. 22, де нестабільна стенокардія викликана ішемією міокарда.

24. Спосіб за п. 1 або 15, де фармацевтична композиція призначена для забезпечення затримки виникнення другої вказаної серцево-судинної події у вказаного суб'єкта порівняно з контрольними суб'єктами.

25. Спосіб за п. 24, де друга серцево-судинна подія у суб'єкта і друга серцево-судинна подія у контрольних суб'єктів являють собою значну серцево-судинну подію, яку вибирають з групи, що складається з: смерті з серцево-судинної причини, реваскуляризації коронарних артерій і нестабільної стенокардії, викликаної ішемією міокарда.

26. Спосіб за п. 15, де вказаний суб'єкт страждає на цукровий діабет, і кожний з вказаних контрольних суб'єктів страждає на цукровий діабет.

27. Спосіб за п. 15, де вказаний суб'єкт страждає на метаболічний синдром, і кожний з вказаних контрольних суб'єктів страждає на метаболічний синдром.

28. Спосіб за п. 15, де перша серцево-судинна подія у суб'єкта і перша серцево-судинна подія у контрольних суб'єктів являють собою каротидну реваскуляризацію.

29. Спосіб за п. 15, де перша серцево-судинна подія у суб'єкта і перша серцево-судинна подія у контрольних суб'єктів являють собою будь-що одне з: планової реваскуляризації коронарних артерій і екстреної реваскуляризації коронарних артерій.

30. Спосіб за п. 15, де у суб'єкта спостерігається одне або більше з: (а) зменшення рівнів тригліцеридів порівняно з контрольною популяцією; (Б) зменшення рівнів Аро В порівняно з контрольною популяцією; (с) збільшення рівнів Х-ЛПВГ порівняно з контрольною популяцією; (а) відсутність збільшення рівнів Х-ЛІПНГ порівняно з контрольною популяцією; (е) зменшення рівнів Х-ЛПНГ порівняно з контрольною популяцією; (Ї) зменшення рівнів Х-не-ЛПВГ порівняно з контрольною популяцією; (9) зменшення рівнів ЛІПОНГ порівняно з контрольною популяцією; (п) зменшення рівнів загального холестерину порівняно з контрольною популяцією; () зменшення рівнів високочутливого С-реактивного білка (вчЧСРБ) порівняно з контрольною популяцією; і/або () зменшення рівнів високочутливого тропоніну (вчТнТ) порівняно з контрольною популяцією.

31. Спосіб за п. 1, де введення фармацевтичної композиції викликає зниження вихідної маси тіла суб'єкта.

32. Спосіб за п. 1, де введення композиції викликає зменшення обхвату талії у суб'єкта.

33. Спосіб за будь-яким з пп. 15-29, де затримка виникнення першої серцево-судинної події являє собою середнє, середнє арифметичне або медіану сукупності часу затримок виникнення, пов'язаних з кожним вказаним контрольним суб'єктом.

34. Спосіб за п. 24 або 25, де затримка виникнення другої серцево-судинної події являє собою середнє, середнє арифметичне або медіану сукупності часу затримок виникнення, пов'язаних з кожним контрольним суб'єктом.

35. Спосіб за п. 15, де введення фармацевтичної композиції знижує виникнення першої значної серцево-судинної події в сукупності вказаних суб'єктів, порівняно з сукупністю вказаних контрольних суб'єктів.

36. Спосіб за п. 35, де вказана перша значна серцево-судинна подія являє собою будь-яке одне з: смерті з серцево-судинної причини, реваскуляризації коронарних артерій і госпіталізації внаслідок нестабільної стенокардії.

37. Спосіб за п. 36, де нестабільна стенокардія, як було встановлено, виникла внаслідок ішемії міокарда.

38. Спосіб за п. 35, де введення фармацевтичної композиції знижує виникнення першої значної серцево-судинної події у сукупності вказаних суб'єктів, порівняно з сукупністю вказаних контрольних суб'єктів після приблизно 4 місяців.

39. Спосіб за будь-яким з пп. 1-38, де у суб'єкта є встановлене серцево-судинне захворювання або суб'єкт схильний до високого ризику розвитку серцево-судинного захворювання.

40. Спосіб за п. 6, де знаходження на стабільній терапії статинами означає, що суб'єкт приймає езетиміб.

41. Спосіб за п. 1, де фармацевтична композиція містить кількість етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти, вибрану з групи, що складається з приблизно 1100 мг, приблизно 1650 мг і приблизно 2200 мг.

42. Спосіб за п. 1, де фармацевтична композиція містить кількість (а) етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти в кількості від приблизно 1100 мг до приблизно 1200 мг; (Б) докозагексаєнової кислоти в кількості більше ніж приблизно 7 95 від маси жирних кислот в фармацевтичній композиції, і (с) докозапентаєнової кислоти в кількості не більше ніж приблизно 20 95 від маси жирних кислот в фармацевтичній композиції.

43. Спосіб за п. 1, де фармацевтична композиція містить кількість (а) етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти в кількості від приблизно 1700 мг до приблизно 1800 мг; (Б) докозагексаєнової кислоти в кількості більше ніж приблизно 7 95 від маси жирних кислот в фармацевтичній композиції, і (с) докозапентаєнової кислоти в кількості не більше ніж приблизно 20 95 від маси жирних кислот в фармацевтичній композиції.

44. Спосіб за п. 1, де фармацевтична композиція містить кількість (а) етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти в кількості від приблизно 2200 мг до приблизно 2300 мг; (Б) докозагексаєнової кислоти в кількості більше ніж приблизно 7 95 від маси жирних кислот в фармацевтичній композиції, і (с) докозапентаєнової кислоти в кількості не більше ніж приблизно 20 95 від маси жирних кислот в фармацевтичній композиції.

45. Спосіб за п. 1, де фармацевтична композиція містить докозапентаєнову кислоту і докозагексаєнову кислоту в кількості до приблизно 10 95 від загальної маси жирних кислот в фармацевтичній композиції.

46. Спосіб зменшення ризику серцево-судинної події у суб'єкта, який одержує терапію статином, (а) з резидуальною атерогенною дисліпідемією і клінічно встановленим серцево-судинним захворюванням, або (Б) без клінічно встановленого серцево-судинного захворювання, але з підвищеним ризиком серцево-судинного захворювання, причому вказаний спосіб включає: (а) введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти, докозапентаєнову кислоту і докозагексаєнову кислоту для надання приблизно 4 г композиції на день протягом періоду щонайменше приблизно 2 роки; і (Б) введення вказаному суб'єкту фармацевтичної композиції знижує ризик серцево-судинного захворювання, необхідність реваскуляризації коронарних артерій, ризик нестабільної стенокардії або будь-яку їхню комбінацію, де етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти становить щонайменше 96 95 за масою від всіх омега-3 жирних кислот, які присутні у вказаній фармацевтичній композиції; і суб'єкт має вихідний рівень тригліцеридів натще від приблизно 135 мг/дл до приблизно 500 мг/дл.

47. Спосіб за п. 46, де фармацевтична композиція містить докозапентаєнову кислоту і докозагексаєнову кислоту в кількості до приблизно 10 95 від загальної маси жирних кислот в фармацевтичній композиції де етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти становить щонайменше 96 95 за масою від всіх омега-3 жирних кислот, які присутні у вказаній фармацевтичній композиції; і суб'єкт має вихідний рівень тригліцеридів натще від приблизно 135 мг/дл до приблизно 500 мг/дл.