UA128558C2 - Сульфонімідамідні сполуки як інгібітори активності інтерлейкіну-1 - Google Patents

Сульфонімідамідні сполуки як інгібітори активності інтерлейкіну-1 Download PDF

Info

Publication number
UA128558C2
UA128558C2 UAA202100695A UAA202100695A UA128558C2 UA 128558 C2 UA128558 C2 UA 128558C2 UA A202100695 A UAA202100695 A UA A202100695A UA A202100695 A UAA202100695 A UA A202100695A UA 128558 C2 UA128558 C2 UA 128558C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
halogen
svaryl
heteroaryl
heterocyclyl
Prior art date
Application number
UAA202100695A
Other languages
English (en)
Inventor
Крістофер Макбрайд
Кристофер Макбрайд
Лінні Лін Трцосс
Линни Лин Трцосс
Амогх Болоор
Надєжда Соколова
Надежда Соколова
Річард М. Пастор
Ричард М. ПАСТОР
Стівен Томас Стабен
Стивен Томас СТАБЕН
Крейг Стівала
Крейг СТИВАЛА
Метью Вольграф
Мэтью ВОЛЬГРАФ
Сара М. Броннер
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA128558C2 publication Critical patent/UA128558C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D231/24—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms having sulfone or sulfonic acid radicals in the molecule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Винахід належить до сульфонімідамідних сполук та споріднених сполук, та їх застосування в лікуванні розладу, який реагує на модуляцію цитокінів, таких як IL-1β і IL-18, модуляцію NLRP3 або інгібування активації NLRP3, або споріднених компонентів запального процесу. (I-5)

Description

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
У цій заявці заявляється пріоритет попередньої заявки США з серійним номером 62/701313, поданої 20 липня 2018 р., яка повністю включена в цей документ за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Цей винахід відноситься до нових сульфонімідамідних сполук та споріднених сполук, їх використанню в лікуванні розладу, який реагує на модуляцію цитокінів, таких як 1І--1рД і 1-18, модуляцію МІ КРЗ або інгібування активації МЕКРЗ, або споріднених компонентів запального процесу.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Інфламасома з білком 3, що містить піриновий домен (МІ КРЗ), сімейства МОЮО-подібних рецепторів (МІК), є компонентом запального процесу, і аберрантна активація зазначеного білка є патогенною в спадкових захворюваннях, таких як кріопірин-асоційовані періодичні синдроми (КАПС) і комплексних захворюваннях, таких як розсіяний склероз, цукровий діабет 2 типу, хвороба Альцгеймера і атеросклероз.
МІКРЗ являє собою внутрішньоклітинний рецепторний білок, який сприймає певні запальні сигнали. Після активації МІАКРЗ зв'язується з подібним цятці регуляторним білком, асоційованим з апоптозом, що містить домен активації та рекрутування каспаз (АЗС). Комплекс
МІ АРЗ-АБС потім полімеризується з утворенням великого агрегату, відомого як цятка АЗС.
Полімеризований МІ КРЗ-АЗС, в свою чергу, взаємодіє з цистеїновою протеазою каспазою-ї з утворенням комплексу, що називається інфламасомою. Це приводить до активації каспази-1, яка розщеплює прозапальні цитокіни ІЇ-1Д і 1-18 до їх активних форм і опосередковує тип загибелі запальних клітин, відомий як піроптоз. Цятка АЗС також може рекрутувати і активувати каспазу-8, яка може обробляти про-1Ї -1рД і про-ІЇ -18 і запускати апоптотичну загибель клітин.
Каспаза-1 розщеплює про-1ЇІ -14 їі про-ІЇ-18 до їх активних форм, які секретуються з клітини.
Активна каспаза-ї також розщеплює газдермін-О, викликаючи піроптоз. Контролюючи шлях піроптозної загибелі клітин, каспаза-їі також опосередковує вивільнення молекул аларміна, таких як ІЇ/-33 і білок 1 високомобільної групи (НМОВ1). Каспаза-ї4 також розщеплює внутрішньоклітинний І-1К2, що приводить до його деградації і вивільненню ІІ -1а. У клітинах людини каспаза-1 може також контролювати процесинг і секрецію 1-37. Ряд інших субстратів каспаз-1, таких як компоненти цитоскелету і шлях гліколізу, можуть вносити вклад в залежне від каспаз-1 запалення.
МІ А!АРЗ-залежні цятки АБС вивільняються в позаклітинне середовище, де вони можуть активувати каспазу-1, індукувати процесинг субстратів каспаз-1 і поширювати запалення.
Активні цитокіни, отримані в результаті активації інфламасом МІ КРЗ, є важливими факторами запалення і взаємодіють з іншими шляхами цитокінів, формуючи імунну відповідь на інфекцію і травму. Наприклад, передача сигналів П/-18 викликає секрецію прозапальних цитокінів 1-6 ї ТМ. 1-14 ї 1-18 взаємодіють з ІІ -23, щоб індукувати вироблення 1-17 С04 ТН17 клітинами пам'яті і уб Т-клітинами при відсутності взаємодії з Т-клітинним рецептором. 1І--18 і ІІ - 12 також діють синергетично, індукуючи вироблення ІЕМ-у Т-клітинами пам'яті і МК-клітинами, які керують ТИ відповіддю.
Інші рецептори розпізнавання внутрішньоклітинного паттерна (РЕК) також здатні утворювати інфламасоми. До них відносяться інші члени сімейства МІ К, такі як МЕКР і МІ КС, і також РЕК, що не належать до МІ К, такі як сенсори двухланцюгової ДНК (а5ДНК), відсутні в меланомі 2 (АІМ2), і інтерферон, гамма індуцибельний білок 16 (ІРІ16). МІ КРЗ-залежний процесинг ІЇ/-18 також може бути активований непрямим, неканонічним шляхом низхідним від каспаз-11.
Спадкове захворювання КАПС синдром Макл-Уеллса (СМУ), сімейний холодовий аутозапальний синдром і мультисистемне запальне захворювання з неонатальним початком викликані мутаціями збільшення функції в МІ КРЗ, таким чином визначаючи МІ-КРЗ як критичний компонент запального процесу. МІ КРЗ також залучений в патогенез ряду складних захворювань, зокрема, включаючи метаболічні порушення, такі як цукровий діабет 2 типу, атеросклероз, ожиріння і подагра.
Стає відомою роль МЕКРЗ в захворюваннях центральної нервової системи, і також було показано, що МІКРЗ впливає на хвороби легенів. Крім того, МКРЗ відіграє роль в розвитку захворювань печінки, нирок і старіння. Багато з цих асоціацій були визначені з використанням мишей з конститувною активацією МІ КРЗ, але також були отримані відомості про специфічну активацію МІ КРЗ при цих захворюваннях. При цукровому діабеті 2 типу відкладення островкового амілоїдного поліпептиду в підшлунковій залозі активує передачу сигналів МІ КРЗ і
І/-1ф8, що призводить до загибелі клітин і запалення. 60 Існує потреба в створенні сполук і фармацевтичних композицій з поліпшеними фармакологічними і/або фізіологічними і/або фізико-хімічними властивостями і/або тих, які забезпечують корисну альтернативу відомим сполукам і фармацевтичним композиціям.
СУТЬ ВИНАХОДУ
У цьому описі пропонуються сполуки і фармацевтичні композиції, корисні для інгібування інфламасоми, наприклад, МКРЗ інфламасоми. Ці сполуки і фармацевтичні композиції також корисні для модуляції інтерлейкінів. Розкриті сполуки мають бажані молекулярні маси, фізико- хімічні властивості і ліпофільність, які є характеристиками, які допомагають в досягненні терапевтичної ефективності і зменшенні непередбачених проблем.
У цьому документі пропонується сполука, що має структуру формули (1), 100
Ї о о М
М ХХ в? вом М і тї фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, проліки і таутомери, де замісники є такими, як описано в цьому документі (наприклад, такі як описано для формул 15... (1-1), (2), (1-9), (1-4), (1-5) і (1-6).
У цьому документі пропонується сполука, що має структуру формули (І) 100
Ї о о М
М ХХ в? бю (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де:
В!" являє собою (і) або (ії): (): А являє собою моноциклічний піразол формули їж в
В В /
Й Лк ля
Ех йо в ї
КУ
, Ех або Ех , де В'"У вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СМ, -С(О)В8», -5(0)2895, -Б(0)8Ь, С-
Свалкілу, Со-Свалкенілу, С--Свциклоалкенілу, Сг-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7- членного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)ВЬ, -Р(О)ВРеВеВ, -5(0)28, - (ОО), -МАзанба, -МАзас(О)внта, -МАзаС(О)Овта, -МАЗаС(О)МА»а, -МАзаБ(О)»НЯа, 0 Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; і кожний К/!х її КТУ незалежно являє собою, Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -585872, -ОВ7а, -С(О)ВА, -
РІО), -5(0)2875, -5(0)8, -МАанва, -МАас(О)НЯа, -МАлаС(О)ОНВа, -МАТС(О)МНАВа, -
МмАаБ(О)2НЯа, Сі-Свалкіл, С2о-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -С(О)8, -Р(О)А ВВ», -ЩО)2гА, -6(0)8, -МАТанва, -мАТас(О)НЯа, -МАТС(О)ОВВа, -МАТаС(О)МАВа, -МА"25(0)2Н8а, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; або (ї): В' являє собою конденсований піразол формули м їж щ / и
Й Як й їх в -- - ЕУ ЕУ -
КУ
, Ех або Ех , де (іі-а): ВМ ї ТУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-7-членний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил; де вказаний 3-7-членний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, або необов'язково два замісники, якщо присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати кільце; і
Ах являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -5872, -ОВ7а, -Ф(О)А, -Р(О)В ВАВ, -5(0)28, - (0), -МАТанва, -МАасС(О)ВЯа, -МАТС(О)ОвВа, -МАТасС(О)МАВа, -МА"25(0)2Н8а, Сі-Свалкіл, Со-
Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ87а, -(О)А, -Р(О)В еВ, -6(О)28, - (ОО), -МАЛанва, -МАТас(О)вЯа, -МАлС(О)ОвВа, -МАЛабС(О)МАУа, -МАаБ(О)2НВа, 0 Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; або (і-Б): В'х її У, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-
Суіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, або 5-6-ч-ленний арил або гетероарил; де вказаний Сз-
Стіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, і 5-6--ленний арил або гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, або необов'язково два замісники, якщо присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати кільце; і
ВА"» вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СМ, -С(О)!ь, -5(0)28Б, -Б(О)АЬ, Сі-Свалкілу,
Сг-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, Со-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)ВЬ, -Р(О)ВРеВеВ, -5(0)28, -
З(О)8, -Мезадба -МмАзаб(О)вба, -МАзС(О)рвта, -МАзас(ОМА»а, -МАеБ(О)2НЯа, 0 Оз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
Во вибраний із групи, що складається з Н, СІ, 0, -СМ, -МО», -ОВЗа, -С(О)В835, -5(0)2855, - (0), Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, С2-Свалкінілу, Сз-Счоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)АЗ», -Р(О)ВЗЬАЬ, -Б(О)2Зь, -5(О)НЗЬ, -МАЗадта, -МАЗас(О)Вла, -МАЗасС(О)ОвВа, -МАЗас(О)МАа, -МАЗаВ(О)2Нла, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
АВ? вибраний із групи, що складається Сі-Свалкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, 3-7-членного гетероциклілу, 5-ч-ленного гетероарилу, б-членного гетероарилу, Сварилу і -МН29В?" де вказаний Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-ч-ленний гетероарил, 6- членний гетероарил і Сварил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, або необов'язково два замісники, якщо присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати кільце; кожен Кг ії 2" незалежно являють собою Н, 0, Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил, де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Счіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОН2а, -С(О)Н2Ь, -Р(О)Н2 Тег, -5(0)2825, - (0) ю, -МАгтаргга, «МА ас(О)Нгга, -МАгас(О)ОвНгга, «МА асО)МАгга, -МА2а5(О)2Н22а, -(СНг)- 4бз3-Сіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу; за, Ід, доза, ба, да, два, реа, да, Дега | Дега незалежно являють собою, у кожному випадку,
Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-
членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-
Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(Сч-
Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)г2, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу; і
Зв, дв, дов, дев, дЬ, ВЬ, дев, дТоь, Ддегть | его незалежно являють собою, у кожному випадку,
Н, 0, -ОН, -О(С:1-Свалкіл), -МН»г, -МН(С:-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)г2, -МНО(О)2СНз, Сі-Свалкіл, С2-
Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С1і-Свалкіл, Сге-Свалкеніл, С2-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл і 5-6-членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -0-С1-Свалкілу, -МН», -МН(С:і-Свалкілу), -
М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу.
У цьому документі пропонується сполука, що має структуру формули (1-1) 100
Ї
М о
Б ХХ в? ж М н н (1-1) та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, проліки та таутомери, де:
Во вибраний із групи, що складається з Н, СІ, 0, -СМ, -МО», -ОВЗа, -С(О)83Ь, -5(0)2855, - (ОО), Сі-Свалкілу, Сг2-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, Сг2-Свалкінілу, Сз-Сзоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)8З», -Р(О)ВЗА, -(О)2гАз», -5(О)Н8ЗЬ, -МАЗадта, -мАЗас(О)Виа, -МАЗас(О)ОвВа, -МАЗас(ОоМАа, -МАЗа5(О)28а, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
В т м М-М
Ех / / -- ря ТУ
ВУ
АВ" вибраний із групи, що складається ; в ;
Ех /
Й
Ех де В'"У вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СМ, -С(О)В8», -5(0)2895, -Б(0)8Ь, С-
Свалкілу, Со-Свалкенілу, С--Свциклоалкенілу, Сг-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7- членного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са4-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНза, -С(О)АЬ, -Р(О)Вьве», -5(О)28, - (ОО), -МАзанба, -МАзас(О)внта, -МАзаС(О)Овта, -МАЗаС(О)МА»а, -МАзаБ(О)»НЯа, 0 Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожний К'х ії Е'"У незалежно являє собою, Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -558572, -ОВ7а, -Ф(О)В8, -
РІО)», -5(0)287, -5(О0)Н8, -МАТанЯа, -МмАас(О)НЯа, -МАлаС(О)ОНЯа, -МАлС(О)МАВа, -
МА а5Б(О)2НЯа, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, або 5-6-ч-ленний гетероарил; де вказаний С:-Свалкіл, Со-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -С(О)8, -Р(О)А ВВ», -ЩО)2гА, -6(0)8, -МАТанва, -мАТас(О)НЯа, -МАТС(О)ОВВа, -МАТаС(О)МАВа, -МА"25(0)2Н8а, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або де В/М ії ЕУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-7-членний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил; де вказаний 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНУа, -С(О)АеЬ, -Р(О)ВЬВОЬ, -5(0)28Б, -
З(О)Веь, -МАЗад'са, -МАЗас(О) В са, -МАЗаС(О)ОвВ са, -МАЗасС(О)МА са, ї -МАУЗаБ(О)2 са: або де В'х і ВУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-С:оциклоалкіл, 3-7-членний гетероцикліл або 5-6 членний арил, або гетероарил; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6 членний арил або гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену,
Сі-Свалкілу, -ОНУа, -С(О)НУ, -Р(О)ВВАТОВ, -5(0)25, -5(О)НяР, -МАзадр'ся, -Мас(О)Вса, -
МАС) са, -МАЗасС(О)МА са і -МАЗаВ(О)2В са;
В? вибраний із групи, що складається Сі-Свалкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, 3-7-членного гетероциклілу, 5-ч-ленного гетероарилу, б-членного гетероарилу, Сварилу і -МН29В?" де вказаний Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-ч-ленний гетероарил, 6- членний гетероарил і Сварил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, Сч-
Свгалогеналкілу, Сг-Свалкенілу, оксо, -ОНезЗа, -С(О)НеЬ, -Р(О)Наездеь, -5(0)21Н235, -5(О)НеВЬ, -
МАгзадргла, -МНгзас(О)Нма, -МАЗас(О)ОвНеа, -МАгЗас(о)мМеАма, -МАгЗав(О)»Нма, 0 -(СНг)і-4Оз-
Стіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу; кожен 29 і В?" незалежно являють собою Н, 0, Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил, де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОН? а, -С(О0)8215, -Р(О)Н2 9Н2гЬ, -5(0)2825, - 5(0)В2ь, -Мргтаргга, «МА? Тас(О)Вгга, -МАгас(О)ОВ22а, -МАгаС(О)МАга, -МА2'а5(0)2822а, -«(СНг)ї- 4бз3-Сіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу;
ВЗа, ла, за, Нба, рда, На, За, діба, рела, рога, рДеза | дела незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Са4-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С-
Свалкілу, -МНег, -МН(С:-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу;
ВЗ, ле, о», ев, дл, де, де» дов, дет де, рез» | де незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -ФО(С:-Свалкіл), -«МН», -МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)2, -МНО(О)2СНз,
Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -0-С1-Свалкілу, -МН», -МН(С:і-Свалкілу), -
М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
У цьому документі пропонується сполука, що має структуру формули (1-2) 100 і
М о
Мох вм м н н (1-2)
і тї фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, проліки і таутомери, де:
Во вибраний із групи, що складається з Н, СІ, 0, -СМ, -МО», -ОВЗа, -С(О)83Ь, -5(0)2855, - (0), Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, С2-Свалкінілу, Сз-Счоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)8З», -Р(О)ВЗА, -(О)2гАз», -5(О)Н8ЗЬ, -МАЗадта, -мАЗас(О)Виа, -МАЗас(О)ОвВа, -МАЗас(ОоМАа, -МАЗа5(О)28а, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; вм /
М М-М
Ех / / -- ХХ Е7У
КУ
А вибраний із групи, що складається ; ми ;
Ех /
ЛІВ е-И
Ех
АВ? вибраний із групи, що складається Сі-Свалкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, 3-7-членного
ХХ,
Та ли» в Вот - гетероциклілу, 5-членного гетероарилу, -МН2гоВ2, х ; дк і оо р
Ух
З 5 уж у де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7--ленний гетероцикліл і 5- членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, С2-
Свалкенілу, оксо, -ОНЗа, -С(О0)НЗ, -Р(О)НеоДЬ, -5(0)2Н285, -5(0)НЬ -МАезадма -
МмАзЗас(О)На, -МАгЗасОовВга, -МАЗас(о)мнга, -МНгЗав(О)»2Неа, -(СНг)1-4Сз-Стіоциклоалкілу, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
Х2 являє собою М або Срга;
ХЗ являє собою М або Свгс;
Х" являє собою М або СІ29:
Х? являє собою М або Св2е;
Хб і Х" незалежно являють собою М або Св-",, де щонайменше один із Хе Х7 являє собою М; де КК" вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СМ, -С(О)Ав, -5(0)21855, -Б(О)В, С.-
Свалкілу, Со-Свалкенілу, С--Свциклоалкенілу, Сг-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7- членного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)ВЬ, -Р(О)ВРеВеВ, -5(0)28, -
З(О)8, -Мезадба -МмАзаб(О)вба, -МАзС(О)рвта, -МАзас(ОМА»а, -МАеБ(О)2НЯа, 0 Оз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожний К/!х ї КТУ незалежно являє собою, Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -585872, -ОВ7а, -С(О)ВА, -
РІО), -5(0)2875, -5(0)8, -МАанва, -МАас(О)НЯа, -МАлаС(О)ОНВа, -МАТС(О)МНАВа, - б
МАаБ(О)2НЯа, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сиоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -С(О)8, -Р(О)А ВВ», -ЩО)2гА, -6(0)8, -МАТанва, -мАТас(О)НЯа, -МАТС(О)ОВВа, -МАТаС(О)МАВа, -МА"25(0)2Н8а, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або де В/М ії ЕУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-7-членний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил; де вказаний 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНУа, -С(О)АеЬ, -Р(О)ВЬВОЬ, -5(0)28Б, -
З(О)Веь, -МАЗад'са, -МАЗас(О) в са, -МАЗаС(О)ОвВ са, -МАЗас(О)МА са ії -«МАЗаБ(О)2 В са; або де Ех і ВУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-С:оциклоалкіл, 3-7-членний гетероцикліл або 5-6 членний арил, або гетероарил; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6 членний арил або гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену,
Сі-Свалкілу, -ОВНУа, -С(О)НУ, -Р(О)ВУРВТОВ, -5(0)28У5, -5(О)ВЯ, -МАзад'зя, -Мас(О)В са, -
МАС) са, -МАЗасС(О)МА са і -МАЗаВ(О)2В са; га являє собою Н, 0, галоген, -СМ,-ОВ' за, Сі-Свалкіл, Сз-Стоциклоалкіл, -С(О)МА зад'са, -
С(ФОВ за; «МА зад'са, «МА зас(О)В' са, -МА'зас(О)ОвВ'ва, «МА зас(О)МА са або -МАза5(0)28' са, де вказаний Сі-Свалкіл і Сз-Сіоциклоалкіл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, галогену, -СМ, -О1Нза, -С(О)ВЬ, -
МА зад'єа, Сбз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен Е25, Дгс, |Дгі, ге і В2ї незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -5817а, -ОВД'а, -
С(О)В'!В, -Р(О)В!ТЬВІВЬ, -5(0)28175, -5(0)8!7, -МВТад'яа, Масова, -МАТас(о)Вва, - мА" аС(О)ОвВ'за, «МА асом ва, -МАТа5(О) вва, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ'а, -
С(О)В, -Р(О)ВІТеВІЯВ, -5(0)28!75, -5(0)8175, -МВТав'яа, -МВТас(О)Вяа, -МА!Тас(О)ОВ ва, -
МмА'ас(О)МмА ва, -МАТав(О)»Нв ва, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або два сусідні КР, Нгс, Не, де і В разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, 0, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВ' За ії МЕ Задегоа; кожен Ві, Дек. дгт і В2п незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -58172, -ОВ/7а, -
С(О)В, -Р(О)В! Де, -(0)2В, -(О)В1», -МВТад'ва, -МА'ас(О)В' ва, -МА!Тас(О)В' ва, - мА" аС(О)ОвВ'за, «МА Тас(О)МА ва, -МАа5(0)2вН'ва, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл, і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ/7а, -
С(О)ВІ7Ь, -Р(О)ВІТЬВТЯЬ, -5(0)28175, -5(0)8179, -МАТад'іва, -МВТас(О)Вза, -МА!ТаС(О)ОВва,-
МмА'ас(О)МмА ва, -МАТав(О)»Нв ва, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або два сусідні Б2, Дек, Дот і дгп разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати
Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-
Стіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, 0, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВ'ча ії МА Задеба; кожен 29 і В?" незалежно являють собою Н, 0, Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил, де вказаний С.і-Свалкіл, Сз-Счоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОН2а, -С(О)Н2Ь, -Р(О)Н2 Тег, -5(0)2825, - 5(0)В2ь, -Мргтаргга, «МА? Тас(О)Вгга, -МАгас(О)ОвВ22а, -МАгаС(О)МАга, -МА2'а5(0)2822а, -«(СНг)ї- 60 4бз3-Сіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу;
ВзЗа, да, да, Ва, да, Ва, Да, В'са, Віза, В'са, Ва, В'ва, В'за, Дегоа, дга, дгга, Доза і регла незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сое-Свалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-
Стіоциклоалкіл, С.-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6-членний гетероарил; де вказаний Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, С4-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(С:і-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)»г, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -О(С:1-Свалкіл), -МН», -МН(С:і-Свалкіл), -М(С:і-Свалкіл)г, -
МНО(О)2СНз, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Счтоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МН», -
МН(С:і-Свалкілу), -М(С1-Свалкілу)г, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
У цьому документі пропонується сполука, що має структуру формули (1-3) 100 і о о М
М ХХ в? вот М і тї фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, проліки та таутомери, де:
Во вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СІ, -СМ, -МО», -ОНЗа, -(О)АЗ», -5(0)2855, - (0), Сі-Свалкілу, Сг-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, С2-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)8З», -Р(О)ВЗА, -(О)2гАз», -5(О)Н8ЗЬ, -МАЗадта, -мАЗас(О)Виа, -МАЗас(О)ОвВа, -МАЗас(ОоМАа, -МАЗа5(О)28а, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу та 5-6-членного гетероарилу; їж
В /
М М-Км их / / - - Е"У
КУ
А вибраний із групи, що складається з ; вх і
Ех /
ЛІВ е-И
Ех дов р
Ух Ух
Ж-Б хі х? ; Х ЗХ
В? являє собою або ;
Хг являє собою М або Са;
ХЗ являє собою М або Свгс;
Х" являє собою М або СІ29:
Х? являє собою М або Св2е; де КК" вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СМ, -С(О)Ав, -5(0)21855, -Б(О)В, С.-
Свалкілу, Со-Свалкенілу, С--Свциклоалкенілу, Сг-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7- членного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)ВЬ, -Р(О)ВРеВеВ, -5(0)28, -
З(О)8, -Мезадба -МмАзаб(О)вба, -МАзС(О)рвта, -МАзас(ОМА»а, -МАеБ(О)2НЯа, 0 Оз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу та 5-6-членного гетероарилу; кожний К/!х ї КТУ незалежно являє собою, Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -585872, -ОВ7а, -С(О)ВА, -
РІО), -5(0)2875, -5(0)8, -МАанва, -МАас(О)НЯа, -МАлаС(О)ОНВа, -МАТС(О)МНАВа, -
МАаБ(О)2НЯа, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сиоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -С(О)8, -Р(О)А ВВ», -ЩО)2гА, -6(0)8, -МАТанва, -мАТас(О)НЯа, -МАТС(О)ОВВа, -МАТаС(О)МАВа, -МА"25(0)2Н8а, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або де В/М ії ЕУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-7-членний гетероцикліл; де вказаний 3-7--ленний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, -ОНУа, -С(О0)НУ», -Р(О)НУЬАТОВ, -5(О)2А, -5(О)ВЯ, -МАчад'сза, -МмАЗас(О)Вса, -
МАСОЮ са, -МАЗасС(О)МА са і -«МАЗаБ(О)2в са; або де Ех і ВУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-С:оциклоалкіл, 3-7-членний гетероцикліл, або 5-6 членний арил або гетероарил; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6 членний арил або гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену,
Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)ВЯР, -Р(О)ВТРАТЬ, -5(О0)2Н5, -5(О)Н, -МНЗар'ся, -МАЗас(О)Вса, -
МАС) са, -МАЗасС(О)МА са, ії -МАЗаВ(О) г са; га являє собою Н, 0, галоген, -СМ,-ОВ' за, Сі-Свалкіл, Сз-Стоциклоалкіл, -С(О)МА зад'са, -
С(ФОВ за; «МА зад'са, «МА зас(О)В' са, -МА'зас(О)ОвВ'ва, «МА зас(О)МА са або -МАза5(0)28' са, де вказаний Сі-Свалкіл і Сз-Сіоциклоалкіл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, галогену, -СМ, -О1Нза, -С(О)ВЬ, -
МА зад'єа, Сбз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожний Б25, Дгс, |дг2а, дге, і 2 незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -58172, -ОД17а, -С(0)8!75, -Р(О)ВІТВТВЬ, -5(0)28175, -5(0)875, -МВТад'за, -МАТТас(о)Вва, -МАас(О)Вва, - мА" ас(О)юв' ва, -МАТас(О)МА ва, -МАТа5(О)2Н ва, Сі1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ'а, -
С(О)В, -Р(О)ВІТеВІЯВ, -5(0)28!75, -5(0)8175, -МВТав'яа, -МВТас(О)Вяа, -МА!Тас(О)ОВ ва, -
МмА'ас(О)МмА ва, -МАТав(О)»Нв ва, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або два сусідні КР, Нгс, Не, де і В разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де
Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6-ч-ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, 0, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВ'ча ії МА Задеба; за, да, доза, дба, да, два, дта, д'іса, діза, два, да, два, Д'за і ргба незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Са-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С-
Свалкілу, -МНег, -МН(С:-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу;
ВЗЬ, дл, ов, дев, дв, де, дев, дв дв, ДІ і КВ» незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -О(С:-Свалкіл), -МНе, -МН(С:-Свалкіл),, -М(С1-Свалкіл)г, -МНО(О)2СН»з, Сч- бо Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6-членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -0-С1-Свалкілу, -МН», -МН(С:і-Свалкілу), -
М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
У цьому документі пропонується сполука, що має структуру формули (1-4) 100 і м о
Б ХХ в? вот М і тї фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, проліки та таутомери, де:
Во вибраний із групи, що складається з Н, СІ, 0, -СМ, -МО», -ОВЗа, -С(О)83Ь, -5(0)2855, - (ОО), Сі-Свалкілу, Сг2-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, Сг2-Свалкінілу, Сз-Сзоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу та 5-6-ч-ленного гетероарилу; де вказаний Сі-Свалкіл, Сг-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)8З», -Р(О)ВЗА, -(О)2гАз», -5(О)Н8ЗЬ, -МАЗадта, -мАЗас(О)Виа, -МАЗас(О)ОвВа, -МАЗас(ОоМАа, -МАЗа5(О)28а, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
В! вибраний із групи, що складається з а 16 е та а те Є А в ро в"
М М А М
/ Шк В / -М в'ови- (Й М ЧЕ ке ве -- В "3 о я - о ве о ра ра Кг
В": являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -5872, -ОВ7а, -Ф(О)А, -Р(О)В ВАВ, -5(0)28, - (0), -МАТанва, -МАасС(О)ВЯа, -МАТС(О)ОвВа, -МАТасС(О)МАВа, -МА"25(0)2Н8а, Сі-Свалкіл, Со-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Со2-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН7а, -Ф(О)А, -Р(О)ВеВВЬ, -5(0)287», -Б(О)В, -
МАТанба, -МмАЛасС(О)ВВа, -МАлас(О)ОНяа, -МАаС(О)МАВа -МАаБ(О)2НЯа, Сз-Сіоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен Ка, В, Вс, В'яЯ, де, ДВ, Див і В!" незалежно вибраний з Н, 0, галогену, -СМ, -МО», - ща, -ОВМа -С(0)ВИЬ, -Р(О)В еВ, -5(0)28"ь, -5(0)Ве, -МАПад'а, -Мв"ас(О)Вга, - з5 МмАлаб(О)вІга, 0 -МАЛас(оуМмА та, 0 -МАЛаБ(О)рв а, Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, /-Са-
Свциклоалкенілу, Сг-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу або 5- б-членного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з
Р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВа, -С(О)8 5, -Р(О)АТЬВгЬ, -5Б(О)2815, -Б(О)АЬ, -МАад'га, - мА" ас(о)в'га, «МА Пас) вВга, -«МАПас(о)МА га, -МАПаБ(О)2Н га, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або дві з наступних груп, В'я, Ве, Вс, ІВ'я, є, ДВ", В" ії КЕ", коли присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7--ленний гетероцикліл; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл і 3-7--ленний гетероцикліл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, -ОВИЗа, -С(О)ВЗЬ, -Р(О)В'ЗеВИЬ, -5(0)28135, -5(0)813, -МВЗадіза, -Мд'зас(О)Ва, -
МмА'зЗасСОо)ОвВ а, «МА Зас(О)МмА а ії -«МАЗа5(0)28 ча; або дві гемінальні групи Ба і ВТБ; Ве ії ВЯ; дтє ї Еб або в'я ії ЕК, коли присутні, можуть утворювати оксогрупу;
В? вибраний із групи, що складається Сі-Свалкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, 3-7-членного гетероциклілу, 5-членного гетероарилу, б-членного гетероарилу, Сварилу, і -МА29ДВ2!; де вказаний Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-ч-ленний гетероарил, 6- членний гетероарил і Сварил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з ОО, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, Сч-
Сеєгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОНезЗа, -С(О)Н285, -Р(О)НеВЬеЬ, -5(0)2Н235, -5(О)НВЬ, -
МАгзадргла, -МНгзас(О)Нма, -МАЗас(О)ОвНеа, -МАгЗас(о)мМеАма, -МАгЗав(О)»Нма, 0 -(СНг)і-4Оз-
Стіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу; кожен Кг ії 2" незалежно являють собою Н, 0, Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил, де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОН? а, -С(О0)8215, -Р(О)Н2 9Н2гЬ, -5(0)2825, - (О)В2ю, -МАг'ардега, -МА2г'аС(О) Вега, -мвгас(Ф)Ю Вега, -МАгаС(О)МАгга, -МА2125(0)»рега, -«СНг)і- 4бз3-Сіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу;
За, да, да, два, діа, діа, д'за, д'іїа, дела, Дега, Ддеза і доза незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Са4-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С-
Свалкілу, -МНег, -МН(С:-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу та 5-6 членного гетероарилу;
ВЗ», дб, т, де дів ді д'зь, дя, да дегь, дезь і до» незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -Ф(С:-Свалкіл), -«МН», -МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)2, -МНО(О)2СНз,
Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -0-С1-Свалкілу, -МН», -МН(С:і-Свалкілу), -
М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
У цьому документі пропонується сполука, що має структуру формули (1-5), 100 і
М о
Мох вм м н н (1-5) і тї фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, проліки та таутомери, де:
Во вибраний із групи, що складається з Н, СІ, 0, -СМ, -МО», -ОВЗа, -С(О)83Ь, -5(0)2855, - (ОО), Сі-Свалкілу, Сг2-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, Сг2-Свалкінілу, Сз-Сзоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)АЗ», -Р(О)ВЗЬАЬ, -(О)2гАз», -5(О)Н8ЗЬ, -МАЗадта, -мАЗас(О)Виа, -МАЗас(О)ОвВа, -МАЗас(ОоМАа, -МАЗа5(О)28а, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
ВА! вибраний із групи, що складається з а 16 е та а Те Є А в ро в"
М М те М. п виє Й В'ови- М в'я
Мій ве -- В дО о Я -8-О о Ве о ра ра Кг
В? вибраний із групи, що складається з Сі-Свалкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, 3-7-членного
ХХ, 7 ли» ва рот - - 242 Хх дж - гетероциклілу, 5-членного гетероарилу, -МА29827, ; і дов р
Ух
З 5
Ку у де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7--ленний гетероцикліл і 5- членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, С2-
Свалкенілу, оксо, -ОНеЗа, -С(0О)НеЗ, -Р(О)НезЬНЬ, -5(0)2Н;235, -5(О)НеЗЬ, -МАгзадра, -
МмАзЗас(О)На, -МАгЗасОовВга, -МАЗас(о)мнга, -МНгЗав(О)»2Неа, -(СНг)1-4Сз-Стіоциклоалкілу, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
Х? являє собою М або Са;
ХЗ являє собою М або СІ2с;
Х" являє собою М або СІ29:
Хо являє собою М або Се;
Хб і Х" незалежно являють собою М або Св-",, де щонайменше один із Хе Х7 являє собою М;
В": являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -5872, -ОН7а, -(О)8, -Р(О)В НВ, -Б(О)28, - (0), -МАТанва, -МАТаС(О)НВа, -МАТаС(О)ОНВа, -МАТаС(О)МНАВа, -МА"а5(О0)2Н8а, Сі-Свалкіл, С2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Со2-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -С(О)8, -Р(О)АВВЬ, -5(0)2875, -В(О)В8, - мАарба, -мАас(О)ва, -МмА'аС(О)ОвЯа, -МАаС(О)МАВа, -МАаБ(О)2НЯа, Сз-Сзоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен Ка, В, Вс, В'яЯ, де, ДВ, Див і В!" незалежно вибраний з Н, 0, галогену, -СМ, -МО», -
ЗВ"а, -ОВМа, -С(0)В7Ь, -Р(О)ВИЬВІЬ, -5(0)2ВИЬ, -5(0)ВИе, -МАПав'а, -МАМас(О)Вга, -
МмАПас()в'а, 0 -МАПас(О)МА та, 0 -МАЛаБ(О)рвА та, 0 Сі-Свалкілу, Сго-Свалкенілу, /-С-
Свциклоалкенілу, Сг-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу або 5- б-членного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6-ч-ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з
О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ "а, -С(О)А8 5, -Р(О)В еВ, -5(0)28 5, -(О)8 я, -МА Пад'га, -
МмА"ас(О)В'за, -МАТас(О)Вза, -МА асом га, -МАТаБ(О)»в га, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або дві з наступних груп, Ба, В», Вс, В'яЯ, д'є, ДВ", д/з ї В, коли присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7--ленний гетероцикліл; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл і 3-7--ленний гетероцикліл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч1-
Свалкілу, -ОВЗа, -С(0)В!ЗЬ, -Р(О)ВІЗЬВМЬ, -5(0)28135, -5(0)8В3Ь, -МВЗад'за, -МВІЗас(О)В, -
МмА'ЗасОо)юва, «-«МА'Зас(ОМА та ї -«МА!За5(О)2Н ла; або дві гемінальні групи Ба і ВТБ; Ве ії ВЯ; дтє ї Еб або в'я ії ЕК, коли присутні, можуть утворювати оксогрупу; га являє собою Н, 0, галоген, -СМ,-ОВ' за, Сі-Свалкіл, Сз-Стоциклоалкіл, -С(О)МА зад'са, -
С(ФОВ за; «МА зад'са, «МА зас(О)В' са, -МА'зас(О)ОвВ'ва, «МА зас(О)МА са або -МАза5(0)28' са, де вказаний Сі-Свалкіл і Сз-Сіоциклоалкіл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, галогену, -СМ, -ОВ' за, -С(О)В8Ь, -
МА зад'ва, Сб3-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен 25. Дгс, |дга. дге | ре незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МОг», -58172, -ОВ'а, -
С(О)В'!В, -Р(О)В!ТЬВІВЬ, -5(0)28175, -5(0)8!7, -МВТад'яа, Масова, -МАТас(о)Вва, - мА" ас(О)ювВ'ва, -«МАТас(О)МА ва, -МАТа5(О)2н ва, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ/7а, -
С(О)В, -Р(О)ВІТеВІЯВ, -5(0)28!75, -5(0)8175, -МВТав'яа, -МВТас(О)Вяа, -МА!Тас(О)ОВ ва, - мА ас(О)МА ва, -МАав(О)2Н' ва, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або два сусідні БР, рес, Я, де і В? разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, 0, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОН'За ії МА задегоа; кожен Ві, В2к. Дот і р2п незалежно являє собою Н, О, галоген, -СМ, -МО», -587172, -ОВ'а, -
С(О)В'!В, -Р(О)В!ТЬВІВЬ, -5(0)28175, -5(0)8!7, -МВТад'яа, Масова, -МАТас(о)Вва, - мА" ас(О)юв' ва, -МАТас(О)МА ва, -МАТа5(О)2Н ва, Сі1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ'а, -
С(О)В, -Р(О)ВІТеВІЯВ, -5(0)28!75, -5(0)8175, -МВТав'яа, -МВТас(О)Вяа, -МА!Тас(О)ОВ ва, - мА ас(О)МА ва, -МАав(О)2Н' ва, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або два сусідні К2Ї, Дек, Дот і доп разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати
Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-
Стіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, О, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВ' ча ії МЕ задегоа; кожен 29 і Кг" незалежно являє собою Н, С:-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, Сварил або 5-членний гетероарил, де вказаний 3-7-членний гетероцикліл і 5- членний гетероарил приєднані до атому нітрогену на атомі карбону на вказаному 3-7--ленному гетероциклілі або 5-членному гетероарилі, і де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-С«оциклоалкіл, 3-7- членний гетероцикліл, Сварил або 5-членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, -ОН2а, -С(0)В2в, -Р(О)НТЬВгь, -5(0)28215, -5(0)В2е, -МА2аргга, -МАгаС(О)Вега, -
МА? аб(Ф)ОВгга, -МА?ас(о)МмАгга, -МА?аБ(О)2гНга, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-ч-ленного гетероарилу;
ВзЗа, да, да, Два, Ва, В'га, Віза, діла, Віза, В'са, Ва, В'ва, дга, дгга, ДгЗа | р2гла незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Стіоциклоалкіл, С.-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6-членний гетероарил; де вказаний Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, С4-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(С:і-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)»г, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; дзь, до, Де, Де, дв, До, дДізь діл діб, Ді7Ь, Дів Доть, Ддогь, Дозь і Дів незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -О(С:1-Свалкіл), -МН», -МН(С:і-Свалкіл), -М(С:і-Свалкіл)г, -
МНО(О)2СНз, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Счтоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл 60 і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками,
вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МН», -
МН(С:і-Свалкілу), -М(С1-Свалкілу)г, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
У цьому документі пропонується сполука, що має структуру формули (1-6), 100
Ї о о М
М ХХ в? ж М і тї фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, проліки та таутомери, де:
Во вибраний із групи, що складається з Н, СІ, 0, -СМ, -МО», -ОВЗа, -С(О)83Ь, -5(0)2855, - 5(О)В8, Сі-Свалкілу, С2-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, С2-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)8З», -Р(О)ВЗА, 15. -5(О)2АЗв, -5(О)НЗЬ, -МзЗадта, -МАЗас(О)вла, -МАЗас(О)ОвВиа, -МАЗас(О)МАиа, -МАЗав(О)28иа, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
ВЕ! вибраний із групи, що складається а ЕТ е ра Ка орвть Мо В рь Кк"
М М те М.
М іс -М М во
ВІ: / й в: / КТ да . ди -дЙ67-о8 о в'я дщ- о Ве о в'я щи Ке ов р
Ух | Ух
З 5 ся бу
В? являє собою або ;
Х2 являє собою М або Срга;
ХЗ являє собою М або СІ2с;
Х" являє собою М або СІ;
Хо являє собою М або Се;
В": являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -5872, -ОВ7а, -Ф(О)А, -Р(О)В ВАВ, -5(0)28, - (0), -МАТанва, -МАасС(О)ВЯа, -МАТС(О)ОвВа, -МАТасС(О)МАВа, -МА"25(0)2Н8а, Сі-Свалкіл, Со-
Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ87а, -(О)А, -Р(О)В еВ, -6(О)28, - (ОО), -МАЛанва, -МАТас(О)вЯа, -МАлС(О)ОвВа, -МАЛабС(О)МАУа, -МАаБ(О)2НВа, 0 Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен Ка, В, Вс, В'яЯ, де, ДВ, Див і В!" незалежно вибраний з Н, 0, галогену, -СМ, -МО», -
Аа, -оОВиа, -бЩ(О)В 5, -Р(О)В Пед, -ЩО2гА Ге, -ЩО)ВЬ, -МА ад'га, -мА"ас(О)Вга, - мАПас(О)Овяа, -МАПЛаб(О)МА а, 0 -МАЛеБ(О)»Н а, Су-Свалкілу, Со-Свалкенілу, /С4-
Свциклоалкенілу, С2-Свалкінілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу або 5- 6б-членного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Се-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл,
Сз-Сітоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з
Р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВа, -С(О)8 5, -Р(О)АТЬВгЬ, -5Б(О)2815, -Б(О)АЬ, -МАад'га, -
мА" ас(о)в'га, «МА Пас) вВга, -«МАПас(о)МА га, -МАПаБ(О)2Н га, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або дві з наступних груп, Ба, В», Вс, В'яЯ, д'є, ДВ", В" ї В, коли присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7--ленний гетероцикліл; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл і 3-7--ленний гетероцикліл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, -ОВИЗа, -С(О)ВЗЬ, -Р(О)В'ЗеВИЬ, -5(0)28135, -5(0)813, -МВЗадіза, -Мд'зас(О)Ва, -
МмА'зЗасСОо)ОвВ а, «МА Зас(О)МмА а ії -«МАЗа5(0)28 ча; або дві гемінальні групи Ба і ВТБ; Ве ії ВЯ; дб або в'я ії КЕ, коли присутні, можуть утворювати оксогрупу;
Вга являє собою Н, 0, галоген, -СМ,-ОВза, Сі-Свалкіл, Сз-Стоциклоалкіл, -С(О)МА зада, -
С(ФюВза; «МА Зад'ба, «МА зас(О)В ба, «МА зас(О)ОВ ба, -МАзас(О)МА за або -МА!5а5(О)289а, де вказаний Сі-Свалкіл і Сз-Сіоциклоалкіл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, галогену, -СМ, -О1Нза, -С(О)ВЬ, -
МА зад'ва, Сб3-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен 25. Дгс, |дга. дге | ре незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МОг», -58172, -ОВ'а, -
С(О)В, -Р(О)В! Де, -(0)2В, -(О)В1», -МВТад'ва, -МА'ас(О)В' ва, -МА!Тас(О)В' ва, - мА" аС(О)ОвВ'за, «МА асом ва, -МАТа5(О) вва, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил; де вказаний Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С.4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ/7а, -
С(О)ВІ7Ь, -Р(О)ВІТЬВТЯЬ, -5(0)28175, -5(0)8179, -МАТад'іва, -МВТас(О)Вза, -МА!ТаС(О)ОВва,-
МмА'ас(О)МмА ва, -МАТав(О)»Нв ва, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або два сусідні БР, рес, Я, де і В? разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, 0, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВ' За ії МЕ Задегоа;
За, да, да, два, діа, діа, д'за, д'іїа, дза, два, дДд'/а і Два незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Са4-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С-
Свалкілу, -МНег, -МН(С:-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу;
ВЗ», де, т, де, дТЬ, дгь, ДІ, діяв, дів, дів | ВЗ» незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -О(С:-Свалкіл), -МНе, -МН(С:-Свалкіл),, -М(С1-Свалкіл)г, -МНО(О)2СН»з, Сч-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С1і-Свалкіл, Сге-Свалкеніл, С2-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6-членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(Сч-
Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)», Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
У цьому документі запропоновані фармацевтичні композиції, які містять одну або більше сполук за цим винаходом, наприклад, сполуки формули (І), будь-які її варіанти, детально описані в цьому документі, або одну або більше сполук МоМо 1-210 у таблиці 1, та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери, а також фармацевтично прийнятний носій.
У цьому документі запропоновані способи лікування розладів, включаючи стадію введення ефективної кількості однієї або більше сполук за цим винаходом, наприклад, сполуки формули (І), будь-які її варіанти, детально описані у цьому документі, або одну або більше сполук МоМо 1- 210 у таблиці 1, і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери, щоб таким чином лікувати розлад у суб'єкта, що потребує цього.
У цьому документі запропоновані способи лікування розладів, включаючи стадію введення ефективної кількості однієї або більше фармацевтичних композицій за цим винаходом, щоб 60 таким чином лікувати розлад у суб'єкта, що потребує цього.
У цьому документі запропоновано одну або більше сполук за цим винаходом, наприклад, сполуки формули (І), будь-які її варіанти, детально описані у цьому документі, або одну або більше сполук МоМо 1-210 у таблиці 1, та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери, або одну або білоше фармацевтичних композицій за цим винаходом для застосування в лікуванні розладу у суб'єкта, що потребує цього.
У цьому документі запропоновано одну або більше сполук за цим винаходом, наприклад, сполуки Формули (І), будь-які її варіанти, детально описані у цьому документі, або одну або більше сполук МоМо 1-210 у таблиці 1, та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери, для лікування розладу у суб'єкта, що потребує цього.
У цьому документі запропоновано використання однієї або більше фармацевтичних композицій за цим винаходом для лікування розладу у суб'єкта, що потребує цього.
У цьому документі запропоновано одну або більше сполук за цим винаходом, наприклад, сполуки формули (І), будь-які її варіанти, детально описані У цьому документі, або одну або більше сполук МоМо 1-210 у таблиці 1, та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери для виробництва лікарського засобу для лікування розладу.
У цьому документі запропоновано використання однієї або більше фармацевтичних композицій за цим винаходом для виробництва лікарського засобу для лікування розладу.
У деяких варіантах реалізації, розлад реагує на інгібування інфламасоми.
У деяких варіантах реалізації, розлад реагує на інгібування активації МІ КРЗ інфламасоми.
У деяких варіантах реалізації, розлад являє собою розлад з боку імунної системи, печінки, легенів, шкіри, серцево-судинної системи, ниркової системи, шлунково-кишкового тракту, дихальної системи, ендокринної системи, центральної нервової системи або онкологічне захворювання, або інше злоякісне новоутворення, викликане або пов'язане з патогеном.
У цьому документі запропоновано способи модуляції активності біологічної мішені, що включають стадію впливу на біологічну мішень однією або більше сполуками за цим документом, наприклад, сполуки формули (І) або будь-якими її варіантами, докладно описаними в цьому документі, або однією або більше з сполук МоМо 1-210 в таблиці 1, і їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами (наприклад, гідратами), ізомерами, проліками і таутомерами.
У цьому документі запропоновано способи модуляції активності біологічної мішені, що включають стадію впливу на біологічну мішень однією або більше фармацевтичними композиціями за цим винаходом.
Біологічна мішень може бути вибрана з групи, що складається з МІ КРЗ інфламасоми, ЇЇ -6,
Г-18, 1-17, 1-18, 1 -1а, 12-37, 1-22, 1-33 і клітин ТН17.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
Визначення
При використанні в цьому документі наступні терміни, якщо не вказано інше, слід розуміти як такі, що такі значення. Якщо термін відсутній, використовується загальноприйнятий термін, відомий фахівцям в даній галузі техніки.
Слід також зазначити, що будь-який атом карбону, а також будь-який гетероатом з незадоволеними валентності в тексті, схемах, прикладах і таблицях в цьому документі, як передбачається, має достатню кількість атомів гідрогену, щоб задовольнити валентності.
Як описано в цьому документі, сполуки цього винаходу необов'язково можуть бути заміщені одним або більше замісниками, такими як ті, що проілюстровані в загальному в цьому документі, або як проілюстровано конкретними класами, підкласами і видами цього винаходу.
Як правило, термін "заміщений" відноситься до заміни атома гідрогену в даній структурі зазначеним замісником. Комбінації замісників, передбачені в цьому документі, зазвичай являють собою такі, які приводять до утворення стабільних або хімічно можливих сполук.
Використовувані в цьому документі терміни "включає", "містить" і "що містить" використовуються в їх відкритому, необмежуючому сенсі.
Використання визначень в однині не виключає можливості наявності одного або більше (наприклад, щонайменше одного) граматичного об'єкта. Як приклад "елемент" може означати один або більше елементів.
Термін "і/або", який використовується в цьому документі, може означати "і" або "або", якщо не вказано інше.
Щоб дати більш короткий опис, деякі з наведених в цьому документі кількісних виразів 60 доповнені терміном "близько". Мається на увазі, що незалежно від того, чи використовується термін "близько" явно чи ні, кожна величина, зазначена в цьому документі, призначена для позначення фактичного цього значення, а також мається на увазі, що воно відноситься до наближення до такого цього значення, яке може бути розумно виведено на основі звичайних навичок в даній галузі техніки, включаючи еквіваленти і наближення, зумовлені експериментальними умовами і/або умовами вимірювання для такого цього значення. Кожен раз, коли вихід вказується в процентах, такий вихід відноситься до маси об'єкта, для якого вихід вказується по відношенню до максимальної кількості того ж об'єкта, яка може бути отримана при певних стехіометричних умовах. Концентрації, зазначені у відсотках, відносяться до масових відношень, якщо не вказано інше. "Пацієнт" або "суб'єкт" може включати як ссавців, так і не ссавців. Приклади ссавців можуть включати, але не обмежуються ними, будь-який член класу Маттаїа: людей; приматів, що не відносяться до людини, таких як шимпанзе, мавпи, павіани або макаки-резуси, а також інші види мавп; сільськогосподарських тварин, таких як велика рогата худоба, коні, вівці, кози і свині; тварин-компаньйонів, таких як кролики, собаки і кішки; лабораторних тварин, включаючи гризунів, таких як щури, миші і морські свинки; і тому подібне. Приклади не ссавців включають, але не обмежуються ними, птахів, риб тощо. "Пацієнт" або "суб'єкт" може включати як людину, так і тварин. У деяких варіантах реалізації пацієнт або суб'єкт являє собою людину.
Термін "інгібітор" може відноситися до молекули, такої як сполука, лікарський засіб, фермент або гормон, яка блокує або іншим чином взаємодіє з конкретною біологічною активністю.
Терміни "ефективна кількість" або ""-ерапевтично ефективна кількість" при використанні в зв'язку з однією або більше сполуками або фармацевтичними композиціями можуть відноситися до достатньої кількості однієї або більше сполук або фармацевтичних композицій для забезпечення бажаного біологічного результату. Цим результатом може бути зменшення та/або полегшення ознак, симптомів або причин розладу або будь-яка інша бажана зміна біологічної системи. Наприклад, "ефективна кількість" для терапевтичного застосування може являти собою кількість фармацевтичної композиції, що містить одну або більше сполук, або їх фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, гідратів, ізомерів, проліків і таутомерів, як описано в цьому документі, необхідну для забезпечення клінічно значимого зменшення розладу. Відповідну "ефективну кількість" в будь-якому індивідуальному випадку може визначити середній фахівець у даній галузі техніки, використовуючи рутинні експерименти.
Таким чином, вираз "ефективна кількість" може зазвичай відноситися до кількості, при якому активна речовина надає терапевтичну дію. В цьому випадку діюча речовина може бути інгібітором інфламасоми.
Використовувані в цьому документі терміни "лікувати" або "лікування" призначені для позначення відстрочки розвитку розладів; запобігання розвитку розладів; і/або зменшення тяжкості таких симптомів, які будуть або повинні розвиватися. Таким чином, ці терміни можуть включати полегшення існуючих симптомів розладу; запобігання появи додаткових симптомів; полегшення або запобігання основних причин симптомів; придушення розладів, наприклад зупинка розвитку розладу; зменшення тяжкості розладу; регрес розладу; полегшення симптому, викликаного розладом; або видалення або полегшення симптомів розладу.
Терміни "фармацевтично прийнятний" або "фармакологічно прийнятний" можуть відноситися до матеріалу, який не є біологічно або іншим чином небажаним - матеріал можна вводити індивіду, не викликаючи по суті небажаних біологічних ефектів або не взаємодіючи шкідливим чином з будь-яким з компонентів композиції, в якій він міститься.
Термін "носій", який використовується в цьому документі, може охоплювати носії, допоміжні речовини і розчинники і може означати матеріал, композицію або носій, такий як рідкий або твердий наповнювач, розчинник, допоміжну речовину, розчинник або інкапсулюючий матеріал, що беруть участь в перенесенні або транспортуванні фармацевтичного агента, такого як одна або більше сполук або її фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, гідратів, ізомерів, проліків і таутомерів, з одного органу або частини тіла до іншого органу, або частина тіла суб'єкта. Носії слід вибирати на основі сумісності і характеристик профілю вивільнення бажаної лікарської форми. Приклади матеріалів носіїв можуть включати, наприклад, сполучні, суспендуючі агенти, дезінтегруючі агенти, наповнювачі, поверхнево-активні речовини, солюбілізатори, стабілізатори, змащуючі агенти, змочуючі агенти, розріджувачі, висушені розпиленням дисперсії і т. п. Див, наприклад, Ноомег, дойп Е., Нетіпдіоп'є РПпаптасеціїсаї!
Зсіепсез, Маск Рибіїзпіпа Со., Еазіюп, Ра. 1975.
Використовуваний в цьому документі термін "ІСво" може відноситися до концентрацій, при яких вимірювана активність, фенотип або відповідь, наприклад, зростання або проліферація 60 клітин, таких як пухлинні клітини, інгібуються на 50 95. Значення ІСсо можна оцінити по відповідній кривій доза-реакція, наприклад, на око або за допомогою відповідної апроксимації кривої або статистичного програмного забезпечення. Більш точно, значення ІСзо можуть бути визначені з використанням нелінійного регресійного аналізу.
Терміни "введений", "введення" або "вводити", використовувані в цьому документі, можуть відноситися до прямого введення однієї або більше сполук і її фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів, або фармацевтичні композиції за винаходом суб'єкту.
Використовуваний в цьому документі термін "алкіл" може означати лінійний або розгалужений насичений ланцюг, що містить від 1ї7 до 10 атомів карбону. Типові насичені алкільні групи включають, але не обмежуються ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метил- 1-пропив, 2-метил-2-пропіл, 2-метил-1-бутил, З-метил-1 -бутил, 2-метил-З3-бутил, 2,2-диметил-1- пропив, 2-метил-1-пентил, З-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентіл, З-метил-2- пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-етил-1-бутил, бутил, ізобутіл, трет-бутил, н-пентіл, ізопентіл, неопентіл, н-гексіл тощо, і довші алкільні групи, такі як гептил, октил тощо. Алкільна група може бути незаміщеною або заміщеною. Алкіли, що містять три або більше атомів карбону, можуть бути лінійними або розгалуженими. Використовуваний в цьому документі термін "нижчий алкіл" означає алкіл, що містить від 1 до 6 атомів карбону.
Використовуваний в цьому документі термін "алкеніл" може включати нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить 2-12 атомів карбону. "Алкенільна" група містить щонайменше один подвійний зв'язок. Подвійний зв'язок алкенільних групи може бути некон'югованим або кон'югованим з іншого ненасиченою групою. Приклади алкенільних груп можуть включати, але не обмежуються ними, етиленіл, вініл, аліл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, бутадієніл, пентадіеніл, гексадіеніл, 2-етилгексеніл, 2-пропіл-2-бутеніл, 4-(2-метил-3-бутен)- пентеніл тощо. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною. Алкеніл, як визначено в цьому документі, також може бути розгалуженим або лінійним.
Використовуваний в цьому документі термін "алкініл" може включати нерозгалужений або розгалужений ненасичений вуглеводневий ланцюг, що містить 2-12 атомів карбону. "Алкінільна" група містить щонайменше один потрійний зв'язок. Потрійний зв'язок алкінільних групи може бути некон'югованим або кон'юЮюгованим з іншого ненасиченою групою. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, метилпропініл, 4-метил-1-бутиніл, 4-пропіл-2-пентиніл, 4-бутил-2-гексиніл і т. п. Алкінільна група може бути незаміщеною або заміщеною.
Термін "гало" або "галоген" відноситься до фтору, хлору, брому або йоду.
Термін "галогеналкіл" відноситься до алкільного радикалу, як визначено вище, який заміщений одним або більше радикалами (галогену, як визначено вище, наприклад трифторометил, дифторометил, фторометил, трихлорометил, 2,2,2-трифтороетил, 1,2- дифтороетил, 3-бромо-2-фторопропіл, 1,2-дибромоетил тощо.
Термін "кільцеві атоми", який використовується в поєднанні з термінами, що відносяться до описаних в цьому документі кільцевих систем (наприклад, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероцикліл і гетероарил), відноситься до загальної кількості кільцевих атомів, присутніх в системі. Отже, "кільцеві атоми" не включають атоми, присутні в заміснику, приєднаному до кільця. Таким чином, число "кільцевих атомів" включає всі атоми, присутні в конденсованому х
С кільці. Наприклад, 2-індолільне кільце, Н л вважається 5-членним гетероарилом, але також являє собою гетероарил, що містить 9 кільцевих атомів. В іншому прикладі піридин вважається 6б--ленним гетероарилом і являє собою гетероарил, що містить 6 кільцевих атомів. "Циклоалкіл" відноситься до одного насиченого повністю карбонового кільця, що містить від
З до 20 кільцевих атомів карбону (тобто Сз-Сго циклоалкіл), наприклад від З до 15 кільцевих атомів, наприклад, від З до 12 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна група являє собою або моноциклічну ("моноциклічний циклоалкіл"), або містить конденсовану, мостикову або спірокільцеву систему, таку як біциклічна система ("біциклічний циклоалкіл"), і може бути насиченою. "Циклоалкіл" включає кільцеві системи, в яких циклоалкільне кільце, як визначено вище, конденсоване з однією або більше циклоалкільними, циклоалкенільними, гетероциклільними, арильними або гетероарильними групами, де точка приєднання знаходиться на циклоалкільному кільці, ії, в таких випадках, вказане число атомів карбону продовжує позначати число атомів карбону в циклоалкільному кільці, що містить точку приєднання. Приклади циклоалкільних груп включають циклогексил, циклогептил, 2-адамантил ( ), 2-(2,3-дигідро-1Н-інден) ( ) ії 9-флуореніл ( з ).
Як зазначалося вище, циклоалкільні кільця можуть бути додатково охарактеризовані числом кільцевих атомів. Наприклад, циклогексильне кільце являє собою Свєциклоалкільне кільце з б кільцевими атомами, в той час як 2-(2,3-дигідро-1 Н-інден) являє собою Сзциклоалкільне кільце з 9 кільцевими атомами. Також, наприклад, 9-флуореніл являє собою Сх5циклоалкільне кільце з 13 кільцевими атомами, і 2-адамантил являє собою Св циклоалкіл з 10 кільцевими атомами.
У деяких варіантах реалізації, Сз-Сіоциклоалкіл містить 3-14 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-Стоциклоалкіл містить 3-10 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-Стоциклоалкіл містить 3-12 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-
С7циклоалкіл містить 3-7 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-Социклоалкіл містить 3-14 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-Социклоалкіл містить 3-10 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-Социклоалкіл містить 3-9 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-Свциклоалкіл містить 3-8 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-Свциклоалкіл містить 3-14 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-
С7циклоалкіл містить 3-14 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-С7циклоалкіл містить 3-10 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-С7циклоалкіл містить 3-7 кільцевих атомів.
Використовуваний в цьому документі термін "циклоалкеніл" може відноситися до частково насиченого, моноциклічного, конденсованого або спірополіциклічного, що містить лише атоми карбону кільця, яке містить від З до 18 атомів карбону на кільце і містить щонайменше один подвійний зв'язок. "Диклоалкіл" включає кільцеві системи, в яких циклоалкільне кільце, як визначено вище, конденсоване з однією або більше циклоалкільними, циклоалкенільними, гетероциклільними, арильними або гетероарильними групами, де точка приєднання знаходиться на циклоалкільному кільці, і, в таких випадках, вказане число атомів карбону продовжує позначати число атомів карбону в циклоалкільному кільці, що містить точку приєднання. Гетероциклічні кільця можна додатково охарактеризувати числом кільцевих атомів.
Приклади циклоалкенілу включають 1-циклогексен-1-еніл і циклопентил-1-еніл.
У деяких варіантах реалізації, вказаний циклоалкеніл містить 3-14 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний циклоалкеніл містить 3-10 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний циклоалкеніл містить 3-9 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний циклоалкеніл містить 3-7 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації,
Сз-Сзтоциклоалкеніл містить 3-14 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-
С:іоциклоалкеніл містить 3-10 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-Социклоалкеніл містить 3-9 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-Свциклоалкеніл містить 3-8 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-Свциклоалкеніл містить 3-14 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-С7циклоалкеніл містить 3-14 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-С7циклоалкеніл містить 3-10 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Сз-С7циклоалкеніл містить 3-7 кільцевих атомів.
Використовуваний в цьому документі термін "арил" відноситься до єдиного, що містить лише атоми карбону, ароматичного кільця або множинної конденсованої, що містить лише атоми карбону, кільцевої системі, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним. Наприклад, в деяких варіантах реалізації арильна група містить від 5 до 20 кільцевих атомів карбону, від 5 до 14 кільцевих атомів карбону або від 5 до 12 кільцевих атомів карбону. Арил також включає множинні конденсовані кільцеві системи (наприклад, кільцеві системи, що містять 2, З або 4 кільця), що містять від близько 9 до близько 20 атомів карбону, в яких щонайменше одне кільце є ароматичним, і де інші кільця можуть бути ароматичними або неароматичними (тобто, циклоалкілами). "Арил" включає кільцеві системи, в яких арильне кільце, як визначено вище, конденсоване з однієї або більше циклоалкільними, циклоалкенільними, гетероциклільними, арильними або гетероарильними групами, і де точка приєднання знаходиться на арильному кільці, і, в таких випадках, вказане число атомів карбону продовжує позначати число атомів карбону в арильному кільці, що містить точку приєднання. Приклади арильних груп включають феніл і 5-(2,3-дигідро-1Н-інден): . Як зазначалося вище, арильні кільця можуть бути додатково охарактеризовані числом кільцевих атомів. Наприклад, феніл являє собою Св арил з 6 кільцевими атомами, а 5-(2,3-дигідро-1Н-інден) являє собою Св арил з 9 кільцевими атомами.
У деяких варіантах реалізації арильне кільце являє собою Св-арил з 6-14 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації арильне кільце являє собою Св арил з 6-10 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації арильне кільце являє собою Св арил з 6-12 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації арильне кільце являє собою Св арил з 6 кільцевими атомами. "Гетероцикліл" в контексті цього документа відноситься до одного насиченого або частково ненасиченого неароматичного кільця або неароматичної множинної кільцевої системи, яка містить щонайменше один гетероатом в кільці (щонайменше, один кільцевий гетероатом, вибраний з оксигену, нітрогену та сульфуру). Якщо не вказано інше, гетероциклільна група містить від 5 до близько 20 кільцевих атомів, наприклад, від 5 до 15 кільцевих атомів, наприклад, від 5 до 10 кільцевих атомів. Таким чином, термін включає поодинокі насичені або частково ненасичені кільця (наприклад, 3, 4, 5, 6 або 7-членні кільця), що містять від близько 1 до 6 кільцевих атомів карбону і від близько 1 до З кільцевих гетероатомів, вибраних з групи, що складається з оксигену, нітрогену та сульфуру в кільці. Термін також включає поодинокі насичені або частково ненасичені кільця (наприклад, 5, б, 7, 8, 9 або 10-членні кільця), що містять від близько 4 до близько 9 кільцевих атомів карбону і від близько 1 до З кільцевих гетероатомів, вибраних з групи, що складається з оксигену, нітрогену та сульфуру в кільці. "Гетероцикліл" включає кільцеві системи, в яких гетероциклільне кільце, як визначено вище, конденсоване з однієї або більше циклоалкільними, циклоалкенільними, гетероциклільними, арильними або гетероарильними групами, де точка приєднання знаходиться на гетероциклічному кільці, і, в таких випадках, вказане число членів кільця продовжує позначати число кільцевих атомів в гетероциклічному кільці, що містить точку приєднання. Гетероциклічні кільця можна додатково охарактеризувати числом кільцевих атомів. Приклади гетероциклічних груп включають піперидиніл (б-ч-ленний гетероцикл з б кільцевими атомами), азепаніл (7- членний гетероцикл з 7 кільцевими атомами), і З-хроманіл (б-ч-ленний гетероцикл з 10
СД, кільцевими атомами) .
У деяких варіантах реалізації, 3-7 членний гетероцикліл містить 3-7 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, 3-6 членний гетероцикліл містить 3-6 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, 3-5 членний гетероцикліл містить 3-5 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, 3-5 членний гетероцикліл містить 3-9 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, 3-7 членний гетероцикліл містить 3-14 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, 3-7 членний гетероцикліл містить 3-12 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, 3-7 членний гетероцикліл містить 3-10 кільцевих атомів.
Використовуваний в цьому документі термін "гетероарил" відноситься до одиночного ароматичного кільця, яке має в кільці щонайменше один атом, відмінний від атома карбону, де атом, вибраний із групи, що складається з оксигену, нітрогену та сульфуру; термін також включає множинні конденсовані кільцеві системи, які мають принаймні одне таке ароматичне кільце. Таким чином, термін включає поодинокі гетероарильні кільця, що містять від близько 1 до близько 6 кільцевих атомів карбону і близько 1-4 кільцевих гетероатомів, вибраних із групи, що складається з оксигену, нітрогену та сульфуру в кільцях. Атоми сульфуру і нітрогену також можуть бути присутніми в окисленій формі за умови, що кільце є ароматичним. Термін "гетероарил" включає кільцеві системи, в яких гетероарильне кільце, як визначено вище, конденсоване з однієї або більше циклоалкільними, циклоалкенільними, гетероциклільними, арильними або гетероарильними групами, де точка приєднання знаходиться на гетероарильному кільці, і, в таких випадках, число членів кільця продовжує позначати число членів кільця в гетероарильному кільці, що містить точку приєднання. Гетероарильні кільця можна додатково охарактеризувати числом кільцевих атомів. Наприклад, піридин являє собою б-ч-ленний гетероарил, що містить 6 кільцевих атомів.
У деяких варіантах реалізації, гетероарильне кільце являє собою 5-6 членний гетероарил з 5-15 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, гетероарильне кільце являє собою 5-6 членний гетероарил з 5-10 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, гетероарильне кільце являє собою 5-6 членний гетероарил з 5-6 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, гетероарильне кільце являє собою 5-6 членний гетероарил з 5-12 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, гетероарильне кільце являє собою 5-членний гетероарил з 5-15 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, вказаний 5-ч-ленний гетероарил містить 5 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний 5-членний гетероарил містить 5-8 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний 5--ленний гетероарил містить 5-9 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний 5-ч-ленний гетероарил містить 5-10 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний 5-ч-ленний гетероарил містить 5-12 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, гетероарильне кільце являє собою б-членний гетероарил з 6-15 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, гетероарильне кільце являє собою б-членний гетероарил з 6-10 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації гетероарильне кільце являє собою б-членний гетероарил з 6-14 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, вказаний б-ч-ленний гетероарил містить 6-13 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний б-членний гетероарил містить 6 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний б-ч-ленний гетероарил містить 6-9 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний б-ч-ленний гетероарил містить 6-10 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний б-ч-ленний гетероарил містить 6-12 кільцевих атомів.
Числові діапазони, що використовуються в цьому документі, можуть включати послідовні цілі числа. Наприклад, діапазон, виражений як «від О до 5», включатиме 0,1,2,3,4 1 5.
Використовуваний в цьому документі термін "незаміщений" може означати, що зазначена група не має замісників, крім зазначеної групи (наприклад, коли валентність задовольняється гідрогеном).
Використовуваний в цьому документі термін «оксо» відноситься до групи "50". В цьому документі він також може бути скорочений як С(О) або як С-О.
Це розкриття направлене на сполуки, які описані в цьому документі, і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки і таутомери, а також фармацевтичні композиції, які містять одну або більше сполук, як описано в цьому документі, і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки і таутомери.
Опис відноситься до сполук, як описано в цьому документі, і їх фармацевтично прийнятним солям, енантіомерам, гідратам, сольватам, пролікам, ізомерам, пролікам або таутомерам.
Використання термінів "сіль", "гідрат", "сольват", "проліки", "естер" і т. п. призначене для застосування одночасно як до солі, гідрату, сольвату, пролікам або естеру енантіомерів, ізомерів, проліків, ротамерів, таутомерів, позиційним ізомерам або рацематам розкритих сполук.
Слід розуміти, що всі ізомерні форми включені в цей опис, включаючи їх суміші. Термін "ізомер" може відноситися до сполук, які мають однаковий склад і молекулярну масу, але відрізняються фізичними та/або хімічними властивостями. Структурна відмінність може полягати в будові (геометричні або позиційні ізомери) або в здатності обертати площину поляризованого світла (стереоїзомери). Що стосується стереоізомерів, сполуки за цим винаходом можуть мати один або більше асиметричних атомів карбону і можуть зустрічатися у вигляді рацематів, рацемічних сумішей і у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів.
Індивідуальні ізомери сполук за цим винаходом можуть, наприклад, по суті не містити інших ізомерів або можуть бути змішані, наприклад, у вигляді рацематів або з усіма іншими або вибраними іншими ізомерами. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, замісник може мати Е- або 2-конфігурацію, цис- або транс-конфігурацію або суміші будь-якого з перерахованого вище.
Розкриті результати аналізу можуть відображати дані, зібрані для рацемічної форми, енантіомерно чистої форми або будь-якої іншої форми з точки зору стереохімії або будови (наприклад, геометричних або позиційних ізомерів).
Сполуки цього винаходу можуть містити асиметричні або хіральні центри і, отже, існувати в різних стереоізомерних формах. Термін "стереоіїзомери" може відноситися до набору сполук, які мають однакову кількість і тип атомів і мають однакову зв'язність між цими атомами, але відрізняються тривимірною структурою. Термін "стереоізомер" може відноситися до будь-якого члену цього набору сполук. Наприклад, стереоїзомер може бути енантіомером або діастереомером. Мається на увазі, що всі стереоізомерні форми сполук за цим винаходом, а також їх суміші, включаючи рацемічні суміші, становлять частину цього винаходу. 60 Термін "енантіомер" позначає два стереоїзомери сполуки, які не є поєднуваними дзеркальними відображеннями один одного. Термін "енантіомер" може відноситися до одного члена цієї пари стереоізомерів. Термін "рацемічний" може відноситися до суміші пари енантіомерів в співвідношенні 1: 1. Кожна описана в цьому винаході сполука може включати всі енантіомери (які можуть існувати навіть за відсутності асиметричних атомів карбону), які відповідають загальній структурі сполуки, якщо стереохімія не зазначена спеціально. Сполуки можуть бути в рацемічній або енантіомерно чистій формі або в будь-якій іншій формі з точки зору стереохімії. Хіральні центри цього розкриття можуть мати конфігурацію 5 або К, як визначено Рекомендаціями ІОРАС 1974 року. У деяких представлених прикладах шлях синтезу може давати єдиний енантіомер або суміш енантіомерів. У деяких варіантах реалізації цього винаходу сполуки цього винаходу є енантіомерами. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки цього винаходу є (5)-енантіомером. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки цього винаходу є (К)-енантіомером. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки цього винаходу є (5) або (-) енантіомерами.
Термін "діастереомери" може відноситися до набору стереоізомерів, які не можна поєднати шляхом обертання навколо одинарних зв'язків. Наприклад, цис- і транс-подвійні зв'язки, ендо- та екзо-заміщення в біциклічних кільцевих системах і сполуки, що містять кілька стереогенних центрів з різними відносними конфігураціями, можна розглядати як діастереомери. Термін "діастереомер" може відноситися до будь-якого члену цього набору сполук. У деяких представлених прикладах шлях синтезу може приводити до отримання одного діастереомеру або суміші діастереомерів. Опис може включати діастереомери описаних в цьому документі сполук.
У деяких варіантах реалізації фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть бути збагачені для отримання переважно одного енантіомеру сполуки, описаної в цьому документі.
Енантіомерно збагачена суміш може містити, наприклад, щонайменше 60 мол. відсотків одного енантіомеру або більш переважно щонайменше 75, щонайменше 80, щонайменше 85, щонайменше 90, щонайменше 95, щонайменше 96, щонайменше 97, щонайменше 98, щонайменше 99, щонайменше 99,5 або навіть 100 мол. відсотків. У деяких варіантах реалізації описані в цьому документі композиції, збагачені одним енантіомером, можуть бути по суті вільними від іншого енантіомеру, при цьому бути по суті вільними може означати, що речовина, що розглядається, становить менше ніж 10 95, або менше ніж 5 95, або менше ніж 4 95, або менше ніж З 95, або менше ніж 2 95, або менше ніж 1 95 в порівнянні з кількістю іншого енантіомеру, наприклад, у фармацевтичній композиції або суміші сполук. Наприклад, якщо фармацевтична композиція або суміш сполук містить 98 грам першого енантіомеру і 2 грами другого енантіомеру, то можна сказати, що вона містить 98 мольних відсотка першого енантіомеру і тільки 2 мольних відсотка другого енантіомеру.
У деяких варіантах реалізації фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть бути збагачені для отримання переважно одного діастереомера сполуки, розкритої в цьому документі. Збагачена діастереомером суміш може містити, наприклад, щонайменше 60 мол. відсотків одного діастереомеру або більш переважно щонайменше 75, щонайменше 80, щонайменше 85, щонайменше 90, щонайменше 95, щонайменше 96, щонайменше 97, щонайменше 98, щонайменше 99, щонайменше 99,5 або навіть 100 мол. відсотків. У деяких варіантах реалізації описані в цьому документі композиції, збагачені одним діастереомером, можуть бути по суті вільними від інших діастереомерів, при цьому бути по суті вільними може означати, що сполука, що розглядається, становить менше ніж 10 95, або менше ніж 5 95, або менше ніж 4 95, або менше ніж З 95, або менше ніж 2 95, або менше ніж 1 95 в порівнянні з кількістю інших діастереомерів, наприклад, у фармацевтичній композиції або суміші сполук.
Суміші діастереомерів можуть бути розділені на окремі діастереомери на основі їх фізико- хімічних відмінностей способами, добре відомими фахівцям в даній галузі техніки, такими як, наприклад, хроматографія і/або фракційна кристалізація. Енантіомери можна розділити шляхом перетворення енантіомерної суміші в діастереомерну суміш реакцією з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, хіральною допоміжною речовиною, такою як хіральний спирт або хлорангідрид кислоти Мошера), поділом діастереомерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) окремих діастереомерів у відповідні чисті енантіомери. Енантіомери також можна розділити за допомогою хіральної ВЕРХ колонки. Крім того, деякі із сполук цього винаходу можуть бути атропоїзомерами або ротамерними формами і розглядаються як частина цього винаходу.
Сполуки цього винаходу можуть існувати в їх таутомерній формі (наприклад, у вигляді аміду або іміноетеру). Всі такі таутомерні форми розглядаються в цьому документі як частина цього винаходу. Також, наприклад, в цей винаходу включені всі кетоенольні і іміноамінні форми 60 сполук. Також слід зазначити, що описані в цьому винаході сульфонімідаміділсечовини мають таутомерні форми. Структури були графічно представлені як одна форма в цьому документі, але слід зазначити, що таутомери можуть існувати в рівновазі. Наприклад, 100 100
Ї Ї о м 9 о Мн о
М ХХ в? Тв ХХ в? вом М вм М
Н Н і Н являють собою таутомери. Охоплюються всі таутомерні форми для кожної сполуки, хоча для кожної сполуки може бути представлена тільки одна таутомерна форма, яка може бути основною таутомерною формою або другорядною таутомерною формою.
Цей документ може включати фармацевтично прийнятні солі розкритих в цьому документі сполук. "Фармацевтично прийнятна сіль" може бути прийнятною для використання у людей або домашніх тварин і може відноситися до тих солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних форм, і які не є небажаними з біологічної чи іншої точки зору. Типові "фармацевтично прийнятні солі" можуть включати, наприклад, водорозчинні та водонерозчинні солі, такі як ацетат, амсонат (4,4-діаміностильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензонат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, бутират, кальцій, едетат кальцію, камзілат, карбонат, хлорид, цитрат, клавуляріат, дигідрохлорид, едетат, едізилат, естолат, езилат, фьюнарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколліларсанілат, гексафторфосфосфат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, сетіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, магній, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, амонієва сіль М-метилглюкаміну, 3- гідрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, 1,1-метен-біс-2-гідрокси-З-нафтоат, еінбонат, пантотенат, фосфат/дифосфат, пікрати, полігалактуронат, пропіонат, п- толуолсульфонат, саліцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосаліцилат, сурамат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіодид і валерат.
Фармацевтично прийнятні солі можуть також включати солі приєднання як кислот, так і основ. "Фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль" може відноситися до тих солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ, які не є небажаними з біологічної чи іншої точки зору і які можуть бути утворені з неорганічними кислотами, такими як, але не обмежуючись ними, хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота тощо, а також з органічними кислотами, такими як, але не обмежуючись ними, оцтова кислота, 2,2-дихлороцтова кислота, адипінова кислота, альгінова кислота, аскорбінова кислота, аспарагінова кислота, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, 4-ацетамідобензойна кислота, камфорна кислота, камфор-10-сульфонова кислота, капринова кислота, капронова кислота, каприлова кислота, вугільна кислота, корична кислота, лимонна кислота, цикламінова кислота, додецилсульфатна кислота, етан-1,2-дисульфонова кислота, етансульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, галактаринова кислота, гентизинова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, глюкуронова кислоти, глутамінова кислота, глутарова кислота, 2- оксоглутарова кислота, гліцерофосфатна кислота, гліколева кислота, гіппурова кислота, ізомасляна кислота, молочна кислота, лактобіонова кислота, лауринова кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, малонова кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, муцинова кислота, нафталін-1,5-дисульфонова кислота, нафталін-2-сульфонова кислота, 1- гідрокси-2-нафтойна кислота, нікотинова кислота, олеїнова кислота, оротова кислота, щавлева кислота, пальмітинова кислота, памова кислота, пропіонова кислота, піроглутамінова кислота, піровиноградна кислота, саліцилова кислота, 4-аміносаліцилова кислота, себацинова кислота, стеаринова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, тіоціанова кислота, п- толуолсульфонова кислота, трифтороцтова кислота, ундеціленова кислота тощо.
Термін "фармацевтично прийнятні солі приєднання основи" відноситься до тих солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних кислот і які не є біологічно або в інших відносинах небажаними. Крім того, ці солі можуть бути отримані при додаванні неорганічної основи або органічного основи до вільної кислоти. Солі, отримані з неорганічних основ, можуть включати, але не обмежуються ними, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, мангану, алюмінію тощо. Наприклад, неорганічні солі можуть включати, але не обмежуються ними, солі амонію, натрію, калію, кальцію і магнію. Солі, отримані з органічних основ можуть включати, але не обмежуються ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, таких як амоній, ізопропіламін, триметиламін, дієтиламін,
триетиламін, трипропіламін, діетаноламін, етаноламін, деанол, 2-диметиламіноетанол, 2- діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, бенетамін, бензатин, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, триетаноламін, трометанамін, пурини, піперизин, піперидин, М-етилпіперидин, поліамінну смолу тощо.
Винахід може включати цвіттеріони розкритих в цьому документі сполук. Термін "цвіттеріони" може відноситися до молекули, яка має як позитивно заряджені, так і негативно заряджені групи, але не має загального заряду, тобто ї- і - заряди врівноважені всередині молекули. Наприклад, сполуки цього документу можуть включати протоновані аміногрупи і депротоновані сульфатні групи.
Сполуки цього документу можуть існувати у вигляді сольватів. Термін "сольват" може відноситися до комплексу змінної стехіометрії що утворений розчиненою речовиною і розчинником. Такі розчинники для цілей цього документа не можуть заважати біологічної активності розчиненої речовини. Приклади відповідних розчинників включають, але не обмежуються ними, воду, МеОН, ЕЮН і АсОонН. Сольвати, в яких вода є молекулою розчинника, зазвичай називають гідратами. Гідрати можуть включати композиції, що містять стехіометричні кількості води, а також композиції, що містять різні кількості води.
Описані в цьому документі сполуки додатково включають всі фармацевтично прийнятні сполуки, мічені ізотопами. "Ізотопно" або "радіоактивно мічена" сполука може являти собою сполуку, в якій один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічаються в природі (тобто, природно зустрічається). Наприклад, в деяких варіантах реалізації в сполуках, описаних в цьому документі, атоми гідрогену замінені або заміщені одним або більше атомами дейтерію або тритію. Деякі ізотопно-мічені сполуки цього винаходу, наприклад, сполуки, що містять радіоактивний ізотоп, можуть бути корисні в дослідженнях розподілу ліків і/або субстратів в тканинах. Радіоактивні ізотопи тритію, тобто, ЗН, і карбону 14, тобто, "С, можуть бути особливо корисними для цієї мети зважаючи на простоту їх включення і існуючі засоби виявлення. Заміна важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2Н, може дати певні терапевтичні переваги, обумовлені більшою метаболічної стабільністю, наприклад, збільшеним періодом напіввиведення іп мімо або зменшеними вимогами до дозуванні, і, отже, може бути кращою в деяких обставинах. У деяких варіантах реалізації сполука містить щонайменше один атом дейтерію. Наприклад, один або більше атомів гідрогену в сполуці з цього винаходу можуть бути замінені дейтерієм. У деяких варіантах реалізації сполука містить два або більше атоми дейтерію. У деяких варіантах реалізації сполука містить 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 атомів дейтерію. Відповідні ізотопи, які можуть бути включені в сполуки, описані в цьому документі, включають, але не обмежуються ними, 2Н (що також позначається О для дейтерію),
ЗН (що також позначається Т для тритію), "10, 190, 140, 13М, 15М, 1505, 170, 180, 18, 355, 3601, 82Ву, 75Вг, 78Вг, 77Вг, 123, 124), 125| ії 191Ї, Заміщення ізотопами, які випромінюють позитрони, такими як
То, 8Б, 50 і ЗМ, може бути корисним в дослідженнях позитронної-емісійної томографії (ПЕТ).
Мічені ізотопами сполуки сполук, описаних в цьому документі, зазвичай можуть бути отримані наступними процедурами, аналогічними тим, які розкриті на схемах і/або в прикладах в цьому документі, шляхом заміни ізотопно міченого реагенту, відповідним не ізотопно міченим реагентом.
Сполуки
У цьому документі пропонується сполука, що має структуру формули (І) 100 і о м 9
М ХХ в? вом М і тї фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, проліки та таутомери, де замісники являють собою як описано в цьому документі (наприклад, такі як описано для формул (1-1), (І-2), (1-3), (1-4), (1-5) і (1-6)).
В одному аспекті, запропоновано сполуку, що має структуру формули (І)
Ї о о М
М ХХ в? вт М або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, ізомер або таутомер, де:
ВЕ!" являє собою (і) або (ії): (І): В' являє собою моноциклічний піразол формули м Ве ве / /
Й М--кМм ля в! / - - Ге Е! -
КУ
, Вх або Ех , де В'"У вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СМ, -С(О)В8», -5(0)2895, -Б(0)8Ь, С-
Свалкілу, Со-Свалкенілу, С4--Свциклоалкенілу, Со-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7- членного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНза, -С(О)АЬ, -Р(О)Вьве», -5(О)28, - (ОО), -МАзансба -МАзас(О)вНа, -мМАзас(о)вАба, -мМАЗас(оМмА»а, -МАаБ(О)»НЯа, /Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; і кожний К'х ії Е'"У незалежно являє собою, Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -558572, -ОВ7а, -Ф(О)В8, -
РІО)», -5(0)287, -5(О0)Н8, -МАТанЯа, -МмАас(О)НЯа, -МАлаС(О)ОНЯа, -МАлС(О)МАВа, -
МАа5(О)2НЯа, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Счоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -О(О)А, -Р(О)В еВ», -5(0)2185, -5(0)В8", -МАТанва, -МАТас(О)НЯа, -МАТаС(О)ОНВа, -МАаС(О)МАВа, -МА"а5(О)2НВа, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; або (ї): В' являє собою конденсований піразол формули 1 вх
В В / ни Лк ля
ВХ
-- - Е"У ЕУ ХХ
КУ
, Ех або Ех , де (і-а): В'М і КУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-7-членний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил; де вказаний 3-7-членний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, або необов'язково два замісники, якщо присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати кільце; і
Ах являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -5872, -ОН7а, -(О)8, -Р(О)В НВ, -Б(О)28, - (0), -МАТанва, -МАТаС(О)НВа, -МАТаС(О)ОНВа, -МАТаС(О)МНАВа, -МА"а5(О0)2Н8а, Сі-Свалкіл, С2-
Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -С(О)А, -Р(О)В"ВВЬ, -Б(0)282, - (0), -МвЛадВа -МмАлТаб(О)вВа, -МАЛС(О)вВа, -МАЛас(ОМАУа, -МА5(О)2НВа, 0 Оз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
або (їі-Б): Ах її ВУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-
Суіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний арил, або гетероарил; де вказаний Сз-
Стіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний арил, або гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, або необов'язково два замісники, якщо присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати кільце; і
В» вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СМ, -С(О)А», -Б(0)282, -Б(О)В8Р», Сі-Свалкілу,
Сг-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, Со-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са4-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНза, -С(О)АЬ, -Р(О)Вьве», -5(О)28, - (ОО), -МАзанба, -МАзас(О)внта, -МАзаС(О)Овта, -МАЗаС(О)МА»а, -МАзаБ(О)»НЯа, 0 Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
Во вибраний із групи, що складається з Н, СІ, 0, -СМ, -МО», -ОВЗа, -С(О)83Ь, -5(0)2855, - 5(О)ВЗ», Сі-Свалкілу, Сг2-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, С2-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)8З», -Р(О)ВЗА, -(О)2гАз», -5(О)Н8ЗЬ, -МАЗадта, -мАЗас(О)Виа, -МАЗас(О)ОвВа, -МАЗас(ОоМАа, -МАЗа5(О)28а, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
АВ? вибраний із групи, що складається Сі-Свалкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, 3-7-членного гетероциклілу, 5-членного гетероарилу, б-членного гетероарилу, Сварилу і -МНА29В?" де вказаний Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-ч-ленний гетероарил, 6- членний гетероарил і Сварил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, або необов'язково два замісники, якщо присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати кільце; кожен 29 і В?" незалежно являють собою Н, 0, Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил, де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОН2а, -С(О)Н2Ь, -Р(О)Н2 Тег, -5(0)2825, - 5(0)В2ь, -Мргтаргга, «МА? Тас(О)Вгга, -МАгас(О)ОвВ22а, -МАгаС(О)МАга, -МА2'а5(0)2822а, -«(СНг)ї- 4бз3-Сіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу; вза, для, доза, Неба, Да, ва, Да, Д/са, Дгта і дога незалежно являють собою, у кожному випадку,
Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(Сч-
Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)г2, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу; і
ВЗ, дв, дов, дев, дв, дев, дев, ДОБ, Деть, і К22о незалежно являють собою, у кожному випадку,
Н, 0, -ОН, -ФО(С:1-Свалкіл), -МНег, -МН(С:-Свалкіл), -М(С:-Свалкіл)г2, -МНО(О)2СН»з, Сі-Свалкіл, Се-
Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Сіоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, С:і-Свалкілу, -О-С1-Свалкілу, -МНе, -МН(С:і-Свалкілу), -М(Сч1-
Свалкілу)г, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу.
У деяких варіантах реалізації, вказана сполука являє собою сполуку відмінну від сполуки в таблиці 1Х і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери і таутомери. У деяких варіантах реалізації, сполука вказана в цьому документі, така як сполука формули (І), являє собою сполуку, вибрану з однієї або більше сполук МоМо 1х-30х в таблиці 1Х і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери і таутомери. У деяких варіантах реалізації, сполуки вказані в цьому документі і способи використання сполук вказаних в цьому документі, включають будь- яку зі сполук формули (І), включаючи сполуки, перераховані в таблиці 1Х і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери та таутомери. бо
Таблиця 1Х м Го Назва.7//7/7/7/7/7//:/:/:/://:/:/:С:
М-((4-фторо-2,6-біс(1-метилетил)феніл|аміно|Їкарбоніл|-1,3-диметил-1 Н-піразол-4- сульфонімідамід
ІБ(5)І-1-ізопропіл-М-((5-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-4-іл)укарбамоїл)- 1Н-піразол-3-сульфонімідамід
ІБ(В)|-1-ізопропіл-М-((5-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)карбамоїл)- 1Н-піразол-3-сульфонімідамід 4-хлоро-М-|(((7-фторо-2,3-дигідро-5-(4-піридиніл)-1 Н-інден-4-ілІаміно|карбоніл|-1-(1- метилетил)-1Н-піразол-3-сульфонімідамід
М-((7-фторо-2,3-дигідро-5-(4-піридиніл)-1Н-інден-4-іліаміно|карбоніл|-1-((28)-2- гідроксипропіл|-1 Н-піразол-3-сульфонімідамід
М-((7-фторо-2,3-дигідро-5-(4-піридиніл)-1Н-інден-4-ілІіаміно|карбоніл|-1-(1-метилетил)- 1Н-піразол-3-сульфонімідамід 5-(азетидин-1-ілметил)-М-((4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-1-метил-1 Н- піразол-3-сульфонімідамід 5-І/1-(1-азетидиніл)етилі-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілламіно|карбоніл|- 1- метил-1 Н-піразол-3-сульфонімідамід 5-(1-хлороетил)-М-|((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)аміно|карбоніл|-1-метил-1 Н- піразол-3-сульфонімідамід
М-(ЦО,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілламіно|карбонілі|-5-(1-гідроксиетил)-1-метил- 1Н-піразол-3-сульфонімідамід
М-(4-фторо-2-ізопропіл-6-(2-метоксипіридин-4-іл)уфеніл)карбамоїл)- 1-((В)-2- гідроксипропіл)-1Н-піразол-3-сульфонімідамід
М-(2-(2-ціанопіридин-4-іл)-4-фторо-6-ізопропілфеніл)карбамоїл)- 1-((В)-2- гідроксипропіл)-1Н-піразол-3-сульфонімідамід
М-(Д2,З-дигідро-5-(2-метокси-4-піридиніл)-1Н-інден-4-іл|Іаміно|карбоніл/-1-К28)-2- гідроксипропіл|-1 Н-піразол-3-сульфонімідамід
М-(4-фторо-2-ізопропіл-6-(2-метоксипіридин-4-іл)уфеніл)карбамоїл)-1-ізопропіл-1 Н- піразол-3-сульфонімідамід
М-(2-(2-ціанопіридин-4-іл)-4-фторо-6-ізопропілфеніл)карбамоїл)-1-ізопропіл-1 Н- піразол-3-сульфонімідамід
М-((2,З-дигідро-5-(2-метокси-4-піридиніл)-1 Н-інден-4-ілІаміно|карбоніл|-1-(1- метилетил)-1Н-піразол-3-сульфонімідамід 4-хлоро-М-((4-фторо-2-ізопропіл-6-(2-метоксипіридин-4-іл)феніл)карбамоїл)- 1- ізопропіл-1Н-піразол-3-сульфонімідамід 4-хлоро-М-((2-(2-ціанопіридин-4-іл)-4-фторо-6-ізопропілфеніл)карбамоїл)- 1-ізопропіл- 1Н-піразол-3-сульфонімідамід 4-хлоро-1-ізопропіл-М-((5-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-4- іл/укарбамоїл)-1Н-піразол-3-сульфонімідамід 1-(2--(диметиламіно)етил|-М-|((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)аміно|карбоніл|-1 Н- піразол-3-сульфонімідамід 2-(3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/карбамоїл)сульфамідімідоїл)-1Н-піразол- 1-іл)уетил метансульфонат
М-ЦО,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)аміно|карбоніл|-1-(2-гідроксиетил)-1 Н-піразол-
З-сульфонімідамід
М-ЦО,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілламіно|карбоніліІ-1-(28)-2-гідроксипропіл|-1 Н- піразол-3-сульфонімідамід 4-хлоро-М-|(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)аміно|карбоніл|-1-(1-метилетил)-1 Н- піразол-3-сульфонімідамід
ІБ(5)1-М-(О,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)аміно|карбоніл|-5-(1-гідрокси-1- метилетил)-1-феніл-1 Н-піразол-3-сульфонімідамід
ІБ(А)ІА-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)аміно|карбоніл|-5-(1-гідрокси-1- метилетил)-1-феніл-1 Н-піразол-3-сульфонімідамід
М-ЦО,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)аміно|карбонілі|-5-(1-гідрокси-1-метилетил)- 1- феніл-1Н-піразол-3-сульфонімідамід
ІБ(ЗЛ-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)аміно|карбоніл|-1-(1-метилетил)-1 Н- піразол-3-сульфонімідамід
Таблиця 1Х ме 11111111 Назва
ІБ(В)1-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)аміно|карбоніл|-1-(1-метилетил)-1Н- піразол-3-сульфонімідамід
М-(О,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілламіно|карбоніл|-1-(1-метилетил)-1Н-піразол-3- сульфонімідамід
В одному аспекті запропоновано сполуку формули (І) або її сіль (наприклад, фармацевтично прийнятну сіль), сольват (наприклад, гідрат), проліки, метаболіт або похідну, де
В2 є таким, як визначено в цьому документі, і Б' являє собою моноциклічний піразол, який необов'язково заміщений як описано в цьому документі. В одному варіанті, сполука вказана в цьому документі являє собою сполуку, вибрану з однієї або більше сполук МоМо 1х-30х в таблиці
АХ і її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізомерів і таутомерів. У деяких варіантах реалізації, Кг являє собою 4-піразоліл, який необов'язково заміщений як описано в цьому документі, при умові, що Б' не являє собою 1,3-диметилпіразол-4-іл. У деяких варіантах реалізації, Кг являє собою 4-піразоліл, який необов'язково заміщений як описано в цьому документі, при умові, що вказана сполука являє собою сполуку відмінну від сполуки 1х в таблиці 1 ї її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізомерів, проліків і таутомерів. У деяких варіантах реалізації, К? являє собою З-піразоліл, який необов'язково заміщений як описано в цьому документі, при умові, що вказана сполука являє собою сполуку відмінну від сполуки, вибраної з однієї або більше сполук МоМо.2х-30х в таблиці 1Х і її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізомерів, проліків і таутомерів.
У деяких варіантах реалізації, К/00 являє собою Н, -СМ, -С(О)АЗ» або С:і-Свалкіл; де вказаний
Сі-Свалкіл незаміщений або заміщений Сварилом. В одному варіанті, К/20 являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації, К2 вибраний із групи, що складається з С:і-Свалкілу, Сз-
Сіоциклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, 5-членного гетероарилу, б-членного гетероарилу,
Сварилу і -МА29Н2" де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7--ленний гетероцикліл, 5- членний гетероарил і б-членний гетероарил, і Сварил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОНза, -С(О)Н235, -Р(О)НеЗЬдаь, -5(0)213295, - 5(О0)Н2Ь, -Мдгзадма, -АгЗас(О)ва, -мАзЗас(о)ва, -МАЗас(О)МАа, -МНгЗав(О)2на, -(СНг)- 4бз3-Сіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу; деза і да незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сео-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, або 5-6-
Зо членний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Са-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(С:і-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)»г, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; і дез | дгть незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -Ф(С:-Свалкіл), -МН», -
МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)2, -МНБ(О)2СНз, Сі-Свалкіл, Се2-Свалкеніл, Се-Свалкініл, Сз-
Стіоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл, або 5-6-членний гетероарил; де вказаний Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, С4-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(С:і-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)»г, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу.
У деяких варіантах реалізації, К2 вибраний із групи, що складається з С:і-Свалкілу, Сз-
Сіоциклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, 5-членного гетероарилу, -МАгорда,
Х,
Тех дов р а - а в Кот |, 5
ХЕ лу . , дж і ; де вказаний Сі-Свалкіл, Сз-
Сіоциклоалкіл, 3-7--ленний гетероцикліл, і 5--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену,
Сі-Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОН2зЗа, -С(О)Н28Ь, -Р(О)НеЗЬДь, -5(0)218295, -(О)В2з5, -МАгзадгла, -мА2зас(О)дгаа, -магзас(О)О га, -магзас(О)МАга, -мгзаз(О)»нга, -(СНае):- 4бз3-Сіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу;
Х? являє собою М або Са;
ХЗ являє собою М або СІ2с;
Х" являє собою М або СІ29:
Х? являє собою М або Св2е;
Хб і Х" незалежно являють собою М або Св-",, де щонайменше один із Хе Х7 являє собою М;
Вга являє собою Н, 0, галоген, -СМ,-ОВза, Сі-Свалкіл, Сз-Стоциклоалкіл, -С(О)МА зада, -
С(ФОВза; -Р(О)ВІБЬВТеЬ, -МВзад'єз, -МА'зас(О)В'ба, -МАзас(О)вВва, -МАЗас(О)МА ба або -
МА За5(О)2н' са, де вказаний Сі-Свалкіл і Сз-Сіоциклоалкіл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, галогену, -СМ, -ОВ'ча, - 15. Ф(О)В в, -Р(О)В ДВ, «МВ зада, С3-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу; кожен 25. Дгс, |дга. дге | ре незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МОг», -58172, -ОВ'а, -
С(О)В, -Р(О)В! Де, -(0)2В, -(О)В1», -МВТад'ва, -МА'ас(О)В' ва, -МА!Тас(О)В' ва, - мА" аС(О)ОвВ'за, «МА асом ва, -МАТа5(О) вва, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ/7а, -
С(О)ВІ7Ь, -Р(О)ВІТЬВТЯЬ, -5(0)28175, -5(0)8179, -МАТад'іва, -МВТас(О)Вза, -МА!ТаС(О)ОВва,-
МмА"ас(О)МА ва, -«МАТа5(О)2Н ва, Сз-Стіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу; або два сусідні БР, рес, Я, де і В? разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, 0, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВ' За ії МЕ Задегоа; кожен Ві, ДВ2к. Дот і р2п незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -587172, -ОВ'а, -
С(О)В!7», -Р(О)В!ТЬВТВЬ, -5(0)28!75, -5(0)87Ь, -МВад'яа, -МАас(о)В'яа, -МАТас(О)Вва,- мА" ас(О)юв' ва, -МАТас(О)МА ва, -МАТа5(О)2Н ва, Сі1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ'а, -
С(О)В, -Р(О)ВІТеВІЯВ, -5(0)28!75, -5(0)8175, -МВТав'яа, -МВТас(О)Вяа, -МА!Тас(О)ОВ ва, -
МмА"Гас(О)МА ва, -МАТаБ(О)»в ва, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу; або два сусідні Б2, Дек, Дот і дгп разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати
Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-
Стіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, О, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВ' ча ії МЕ задегоа; вза, В'ба, дта, два, Дд'зЗа, | оба незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С1і-Свалкіл, Сге-Свалкеніл, С2-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, С.-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл, і 5-6-членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(Сч-
Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)г2, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу; і
ВТ», ВВ, ВІ Її в'8З» незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -ФО(Сч-
Свалкіл), -МНег, -МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)2, -МНО(О)2СНз, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6- членний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Са-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно 60 незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(С:і-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)»г, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу.
У деяких з цих варіантів реалізації, 222 являє собою Н, 0, галоген, -СМ,-ОВ'за, Сі-Свалкіл,
Сз-Сзоциклоалкіл, -С(О)МАзав'ба, -С(0)Оза; -МВзад'ба, -МАзас(О)в'за, -МА'зас(О)В'ва, -
МАзас(О)МА ба або -МНА'заБ(О)2Н'ба де вказаний Сі-Свалкіл і Сз-Сіоциклоалкіл. незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з
О, галогену, -СМ, -ОВ' за, -С(О)В 5, -МА'зад'єба, (Сз3-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу.
У деяких з цих варіантів реалізації, га являє собою Н, галоген, -СМ,-ОВ'за, -С(О)ОВза або
С:і-Свалкіл; де вказаний Сі-Свалкіл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, галогену, -СМ, -О1Нза, -С(О)ВЬ, -
Р(О)В'еАеЬ, «МА зада, (3-С1оциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6-ч-ленного гетероарилу.
У деяких з цих варіантів реалізації, га являє собою Н, галоген, -СМ,-ОВ'за, -С(О)ОВза або
С:і-Свалкіл; де вказаний Сі-Свалкіл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, галогену, -СМ, -ОВ' за, -С(О)В8Ь, -
МА зад'ва, С3-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-ч-ленного гетероарилу. В одному варіанті, Ка являє собою Н або РЕ. В іншому варіанті, 22 являє собою Н. В іншому варіанті, Ка являє собою ЕК.
Щ
-
У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою х , вибраний із групи, що с І 7 - щ складається З ; ; ; но / / хи?
Ї Ї
М он з з о з 7 й он
Х/
ОН М--МН з і . ов в
Ще
З 5
Ку
У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою . У деяких з цих варіантів реалізації, ХУ являє собою СВге; Х" являє собою СЕ: і Х» являє собою Се В одному варіанті, кожен 22, Дос, дея, дге | Ве незалежно вибраний із групи, що складається з Н, 0, галогену, С1-
Свалкілу, Сз-Стоциклоалкілу і -СМ. У деяких з цих варіантів реалізації, 2? вибраний із групи, що
М ху
Ї складається з і ;
У деяких з цих варіантів реалізації, ХЗ являє собою СЕВ2с; Х! являє собою СЕ; і Хо являє собою СР, де:
Вгв ї ге, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ОО, -СМ, Сч-
Свалкілу, -ОВ' За і Ме зардегоа: і кожен 29, Вге, ії В2/ незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -58!7а, -ОВа, -
С(О)В, -Р(О)В! Де, -(0)2В, -(О)В1», -МВТад'ва, -МА'ас(О)В' ва, -МА'ас(О)В'ва, - мА" аС(О)ОвВ'за, «МА асом ва, -МАТа5(О) вва, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ/7а, -
С(О)ВІ7Ь, -Р(О)ВІТЬВТЯЬ, -5(0)28175, -5(0)8179, -МАТад'іва, -МВТас(О)Вза, -МА!ТаС(О)ОВва,-
МмА'ас(О)МмА ва, -МАТав(О)2Нва, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу.
У деяких з цих варіантів реалізації К2 вибраний із групи, що складається з й й
Ї Ще й
М і .
У деяких з цих варіантів реалізації, ХЗ являє собою СЕВ2с; Х! являє собою СЕ; і Хо являє собою СР, де:
Вгв ї ге, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, Ю, -СМ, Сч-
Свалкілу, -ОВ' За і МЕ Зардегса;
Ве ї 2, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, Ю, -СМ, Сч-
Свалкілу, -ОВ' ча і МВ заргоа: і
ВЗ являє собою Н, О, галоген, -СМ, -МО», -58772, -ОВ7а, -С(О)87», -Р(О)В' ВВ, -5(0)281 7, - 5(0)8!7», -МВ Тара, -МАТас(О)Вза, -МВТас(О)Вва, -МА'ас(О)вВВа, -МАас(О)МА ва, -
МА Тав(О)2Н ва, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, -ОН7а, -С(О)8!Ь, -Р(О)В ВВ, - 5(0)2В!, -5(0)8175, -МВТад'за, 0 -МА'ас(О)Ва, -Ммв'аГс(ова, 0 -Мв'С(О)МАВа, -
МА а5(О)2НЯа, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-б-членного гетероарилу.
У деяких з цих варіантів реалізації, ЕК? вибраний із групи, що складається з / ; щу 7, і - У деяких з цих варіантів реалізації, Б? вибраний із групи, що
Е Е Е, складається з ; ; ; , т в ша ще кує
У деяких варіантах реалізації, Кг являє собою х ;ХЗ являє собою Се; Хі являє собою Са; Хо являє собою Се: і В2 вибраний із групи, що складається з
М йо
Е о хо
М , з з І .
2ь м ви хх 5
У деяких варіантах реалізації, де К2 являє собою х ;ХЗ являє собою М і Х7 являє собою СЕ29, У деяких з цих варіантів реалізації, ХУ являє собою Се. У деяких з цих варіантів реалізації, Х являє собою М. У деяких з цих варіантів реалізації, 2 вибраний із групи, б0- 0- лк д б - ш- М ДИ! Н щш- М що складається з ; і .
В одному аспекті, запропоновано сполуку формули (І) або її сіль (наприклад, фармацевтично прийнятну сіль), сольват (наприклад, гідрат), проліки, метаболіт або похідну, де
В? є таким, як визначено в цьому документі і В' являє собою моноциклічний піразол формули м їж щ- / и
Й Як ля їх 7 -шйЖ-кх8; Дотву ВУ й
КУ
,; в або вх і де В/М, ВХ Її ЕТУ являють собою окремі замісники. У деяких з цих варіантів реалізації, КК" вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СМ, -С(О)А, -5(0)2825, -5(0)НР», Сі-Свалкілу, Сг-Свалкенілу, Са4-
Свциклоалкенілу, Сг-Свалкінілу, Сз-Счоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6-ч-ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з
О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН»а, -С(О)8?», -Р(О)ВРеНеВ, -5(0)28?», -5(0)8?», -МНзареа, - мАзас(О)Неа, -мАзасС(О)веа, -МАзас(О)МАЯа, -МАаБ(О)»НЯа, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7- членного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу; і кожен К/'х і В'У незалежно являє собою Н,
О, галоген, -СМ, -МО», -55372, -ОВН7а, -С(0)8А, -Р(О)АВВ», -5(0)28"?, -5(0)НА, -МАанВа, - мАТас(О)НЯа, -МАТаС(О)ОНЯа, -МАЛасС(О)МАЯа, -МАаБ(О)2НЯа, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, С4-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6- членний гетероарил; де вказаний Сі-Свалкіл, Сое-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-
Стіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з
О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНа, -С(О)87», -Р(СО)ВеНВЬ, -5(0)2187», -5(0)8», -МАанВа, -
Мв'С(О)НЯа, -МА"С(О)ОНВа, -МАТас(О)МАВа, -МА"а5(0)2Н8а, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7- членного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу.
В одному аспекті, запропоновано сполуку, що являє собою сполуку формули (І), або її сіль (наприклад, фармацевтично прийнятну сіль), сольват (наприклад, гідрат), проліки, метаболіт або похідну, де Кг являє собою як визначено в цьому документі, і КК! являє собою м їж в'я / у
Й Лк ля їх в -- ХХ Е"7У ЕУ ра
КУ м. Ех Ех конденсований піразол формули ; або ; де кожен К"" ії КУ разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати конденсоване кільце або К'х і КУ разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати конденсоване кільце.
У деяких з цих варіантів реалізації, К'ж ії ЕУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний 3-7- членний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, або необов'язково два із замісників, коли вони присутні, разом з атомами,
до яких вони приєднані, можуть утворювати кільце; і Ех являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», - 5І87а, -ОВа, -Ф(О)В8, -Р(О)ВеВВЬ, -5(0)28, -(О)8», -«МАТанва, -МАТаС(О)НВа, -МАТС(О)О Ва, - мА'аС(О)МАВа, -МА"а5(О)2НЯа, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Суіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил; де вказаний Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ2, -
С(ОВ, -Р(О)ВА ВВ, -5(0)28, -(О)8, -МАТарВа, -«МАаС(О) Ва, -МАаС(О)О вва, -«МАТС(О)МАВа, -МАаБ(О)2НЯа Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу. У деяких варіантах реалізації, БМ ї ЕТУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил; де вказаний 3-7- членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНУа, -
С(О)НУ», -Р(О)ВУЬАТОВ, -5Б(О)2Ня, -Б5Б(О)НЯВ, -МАЗар'сзяа, -МАЗаС(О)В' а, -МАаС(О))вса, -
МАО) МА са і -МАЗаБ(О) ва,
У деяких з цих варіантів реалізації, Б'х і ВУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний арил або гетероарил; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7--ленний гетероцикліл, і 5-6--ленний арил або гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, або необов'язково два із замісників, коли вони присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати кільце; і К"" вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СМ, -С(О)ВЬ, -
З(О)2Ноь, -5(0)НА, Сі-Свалкілу, С2о-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, С2-Свалкінілу, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний
Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВР2, -
С(О)ВЬ, -Р(О)ВеВеЬ, -Б(О)28Ь, -(О)Ве, -МЗареа, -МАасС(О)веа, -МАасС(О)Овеа, -МАРаС(О)МАеа, -МАРа5(О)2НЯа, Сз-Сітоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу. У деяких варіантах реалізації, К'х і ВУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6 членний арил, або гетероарил; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7--ленний гетероцикліл і 5-6 членний арил або гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНУа, -С(О)АеЬ, -Р(О)ВЬВОЬ, -5(0)28Б, -
З(О)Веь, -МАЗад'са, -МАЗас(О) В са, -МАЗаС(О)ОвВ са, -МАЗасС(О)МА са ії -«МАЗав(О)2Н са,
У деяких варіантах реалізації, запропоновано сполуку формули (І) або її сіль (наприклад, фармацевтично прийнятну сіль), сольват (наприклад, гідрат), проліки, метаболіт або похідну, де
В? є таким, як визначено в цьому документі, і 2! вибраний із групи, що складається з а 16 е ра Ка /орть вв
ЕТ в
М М ве М. т ве М М Виова- М в'я в'я - ви - ж - Ве о я о ве о і в'я щи Ве де К!: являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО»,-51872, -ОВ7а, -Ф(О)8», -Р(О)ВА НВ, -(О)28 7, - (0), -МАТанва, -МАТаС(О)НВа, -МАТаС(О)ОНВа, -МАТаС(О)МНАВа, -МА"а5(О0)2Н8а, Сі-Свалкіл, С2-
Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -С(О)А, -Р(О)В"ВВЬ, -Б(0)282, - (0), -МвЛадВа -МмАлТаб(О)вВа, -МАЛС(О)вВа, -МАЛас(ОМАУа, -МА5(О)2НВа, 0 Оз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; кожен Ва, В, Вс, я, д'є, ВД", Д'я ї В" незалежно вибраний з Н, 0, галогену, -СМ, -МО»,-
ЗВ"а, -ОВМа, -С(0)В"Ь, -Р(О)ВИЬВІЬ, -5(0)2ВИЬ, -5(0)ВИЬ, -МАПадв'а, -МАПас(О)Вга, -
МмАПас()в'а, 0 -МАПас(О)МА та, 0 -МАЛаБ(О)рвА та, 0 Сі-Свалкілу, Сго-Свалкенілу, /-С-
Свциклоалкенілу, Сг-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу або 5-
б-членного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6-ч-ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з
О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ "а, -С(О)А8 5, -Р(О)В еВ, -5(0)28 5, -(О)8 я, -МА Пад'га, -
МмА"пас(с)вга, -«МАТас(О)ювВза, -«МА"Тас(ОМА га, -МАТа(О)2Нла, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або дві з наступних груп, Ба, В», Вс, В'яЯ, д'є, ДВ", В" ї В, коли присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл і 3-7--ленний гетероцикліл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, -ОВЗа, -С(0)В!ЗЬ, -Р(О)ВІЗЬВМв, -5(0)28135, -5(0)8В3Ь, -МВЗад'за, -МВІЗас(О)В, -
МмА'ЗасОо)юва, «-«МА'Зас(ОМА та ї -«МА!За5(О)2Н ла; або дві гемінальні групи Ба і ВТБ; Ве ії ВЯ; дб або в'я ії КЕ, коли присутні, можуть утворювати оксогрупу; да, ва, дпа, рд'га, дізЗа і д'їяа незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, С-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6-членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(Сч-
Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)г2, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу;
А, ВВ, дЬ, Д!2Ь, Д'Зь | Ди незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -ФО(С1-
Свалкіл), -МНег, -МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)2, -МНО(О)2СНз, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6- членний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Са-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(С:і-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)»г, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу.
У цьому документі пропонується сполука, що має структуру формули (1-1) 100 і
М о
Б р в? вом М і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, проліки та таутомери, де:
Во вибраний із групи, що складається з Н, СІ, 0, -СМ, -МО», -ОВЗа, -С(О)83Ь, -5(0)2855, - (0), Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, С2-Свалкінілу, Сз-Счоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)8З», -Р(О)ВЗА, -Б(О)2Зь, -5(О)НЗЬ, -МАЗадта, -МАЗас(О)Вла, -МАЗасС(О)ОвВа, -МАЗас(О)МАа, -МАЗаВ(О)2Нла, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; вм /
М М-Км
Ех / / -- -йд У
КУ
А вибраний із групи, що складається з ; ми ;
Ех /
ЛІВ и
Ех де КК" вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СМ, -С(О)Ав, -5(0)21855, -Б(О)В, С.-
Свалкілу, Со-Свалкенілу, С--Свциклоалкенілу, Сг-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7- членного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са4-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)ВЬ, -Р(О)ВРеВеВ, -5(0)28, -
З(О)8, -Мезадба -МмАзаб(О)вба, -МАзС(О)рвта, -МАзас(ОМА»а, -МАеБ(О)2НЯа, 0 Оз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожний К'х ії ЕТУ незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -5872, -ОВ7а, -ОЩ(О)ВА, -
РІО), -5(0)2875, -5(0)8, -МАанва, -МАас(О)НЯа, -МАлаС(О)ОНВа, -МАТС(О)МНАВа, -
МАаБ(О)2НЯа, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сиоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -С(О)8, -Р(О)А ВВ», -ЩО)2гА, -6(0)8, -МАТанва, -мАТас(О)НЯа, -МАТС(О)ОВВа, -МАТаС(О)МАВа, -МА"25(0)2Н8а, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або де В/М ії ЕУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-7-членний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил; де вказаний 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНУа, -С(О)АеЬ, -Р(О)ВЬВОЬ, -5(0)28Б, -
З(О)Веь, -МАЗад'са, -МАЗас(О) в са, -МАЗаС(О)ОвВ са, -МАЗас(О)МА са ії -«МАЗаБ(О)2 В са; або де Ех і ВУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-С:оциклоалкіл, 3-7-членний гетероцикліл або 5-6 членний арил, або гетероарил; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6 членний арил, або гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену,
Сі-Свалкілу, -ОВНУа, -С(О)НУ, -Р(О)ВУРВТОВ, -5(0)28У5, -5(О)ВЯ, -МАзад'зя, -Мас(О)В са, -
МАС) са, -МАЗасС(О)МА са і -МАЗаВ(О)2в са;
В? вибраний із групи, що складається Сі-Свалкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, 3-7-членного гетероциклілу, 5-ч-ленного гетероарилу, б-членного гетероарилу, Сварилу і -МН29В?" де вказаний Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-ч-ленний гетероарил, 6- членний гетероарил і Сварил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, Сч-
Свгалогеналкілу, Сг-Свалкенілу, оксо, -ОНезЗа, -С(О)НеЬ, -Р(О)Наездеь, -5(0)21Н235, -5(О)НеВЬ, -
МАгзадргла, -МНгзас(О)Нма, -МАЗас(О)ОвНеа, -МАгЗас(о)мМеАма, -МАгЗав(О)»Нма, 0 -(СНг)і-4Оз-
Стіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу; кожен 29 і 2" незалежно являють собою Н, 0, С:-Свалкіл, Сз-Счоциклоалкіл, Сварил, 3-7 членний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил, де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Счіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7 членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОН? а, -С(О0)8215, -Р(О)Н2 9Н2гЬ, -5(0)2825, - (0) ю, -МАгтаргга, «МА ас(О)Нгга, -МАгас(О)ОвНгга, «МА асО)МАгга, -МА2а5(О)2Н22а, -(СНг)- 4бз3-Сіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу;
За, ла, за, Нба, ра, Нва, На, ДВіба, рДета, рога Неза | рела незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Са4-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний
Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -0-С1-
Свалкілу, -МНег, -МН(С:-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного
Зб гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу;
ВЗ, ле, о», ев, дл, де, де» дов, дет де, рез» | де незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -ФО(С:-Свалкіл), -«МН», -МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)2, -МНО(О)2СНз,
Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, Сг2г-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -0-С1-Свалкілу, -МН», -МН(С:і-Свалкілу), -
М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
У цьому документі пропонується сполука, що має структуру формули (1-2) 100
Її о о М ре ХХ в? вом М і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, проліки та таутомери, де:
Во вибраний із групи, що складається з Н, СІ, 0, -СМ, -МО», -ОВЗа, -С(О)В835, -5(0)2855, - (0), Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, С2-Свалкінілу, Сз-Счоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)АЗ», -Р(О)ВЗЬАЬ, -Б(О)2Зь, -5(О)НЗЬ, -МАЗадта, -МАЗас(О)Вла, -МАЗасС(О)ОвВа, -МАЗас(О)МАа, -МАЗаВ(О)2Нла, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; їж
В В
Мк М-мМ
Ех / / - - Е7У
КУ
А вибраний із групи, що складається з ; ми ;
Ех /
ЛІВ и
Ех ,
АВ? вибраний із групи, що складається з Сі-Свалкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, 3-7-членного ви с і, ра рот - гетероциклілу, 5-ч-ленного гетероарилу, -МІН2оВе", х ; вх і до р ще
З 5 уж у де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7--ленний гетероцикліл і 5- членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, С2-
Свалкенілу, оксо, -ОНеЗа, -С(0О)НеЗ, -Р(О)НезЬНЬ, -5(0)2Н;235, -5(О)НеЗЬ, -МАгзадра, -
МмАгЗас(О)Вга, -МАгЗас(ОЮвВга, -«МАгЗас(О)МАга, -МА23а5(0)282а, -(СНг)1-4Сз-Стоциклоалкілу, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
Х? являє собою М або Са;
ХЗ являє собою М або СІ2с;
Х" являє собою М або СІ29:
Хо являє собою М або Се;
ХВ ії Х" незалежно являють собою М або СЕ2",, де щонайменше один із Хбі Х" являє собою М; де КК" вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СМ, -С(О)Ав, -5(0)21855, -Б(О)В, С.-
Свалкілу, Со-Свалкенілу, С4--Свциклоалкенілу, Со-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7- членного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНза, -С(О)АЬ, -Р(О)Вьве», -5(О)28, -
З(О)8, -Мезадба -МмАзаб(О)вба, -МАзС(О)рвта, -МАзас(ОМА»а, -МАеБ(О)2НЯа, 0 Оз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожний К!х ії ЕТУ незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -5872, -ОВа, -С(О)В8, -
РІО)», -5(0)287, -5(О0)Н8, -МАТанЯа, -МмАас(О)НЯа, -МАлаС(О)ОНЯа, -МАлС(О)МАВа, -
МА а5Б(О)2НЯа, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -О(О)А, -Р(О)В еВ», -5(0)2185, -5(0)В8", -МАТанва, -МАТас(О)НЯа, -МАТаС(О)ОНВа, -МАаС(О)МАВа, -МА"а5(О)2НВа, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або де В/М ії ЕУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-7-членний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил; де вказаний 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)825, -Р(О)ВЬВОЬ, -5(0)2855, -
З(О)ВР», -Мчад'са, -мАЗас(О)В' са, -МАЗасС(О)ОвВ са, -«МАас(О)МА са, ії -МАа5(О)2Н ра; або де ВХ і ВЕУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-С:іоциклоалкіл, 3-7-членний гетероцикліл або 5-6 членний арил, або гетероарил; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6 членний арил або гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену,
Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)ВЯ», -Р(О)ВЯРАТЬ, -5(О)2Н, -5(О)ВЯ, -МАзадр'ся, -МмАЗас(О)Вса, -
МАСОЮ са, -МАЗас(О)МА са ї -«МАЗаВ(О) В са;
Вга являє собою Н, 0, галоген, -СМ,-ОВза, Сі-Свалкіл, Сз-Стоциклоалкіл, -С(О)МА зада, -
С(ФОВ за; «МА зад'са, «МА зас(О)В' са, -МА'зас(О)ОвВ'ва, «МА зас(О)МА са або -МАза5(0)28' са, де вказаний Сі-Свалкіл і Сз-Сіоциклоалкіл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, галогену, -СМ, -ОВ' за, -С(О)В8Ь, -
МА зад'ва, Сб3-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен 25. Дгс, |дга. дге | ре незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МОг», -58172, -ОВ'а, -
С(О)В'!В, -Р(О)В!ТЬВІВЬ, -5(0)28175, -5(0)8!7, -МВТад'яа, Масова, -МАТас(о)Вва, - мА" ас(О)юв' ва, -МАТас(О)МА ва, -МАТа5(О)2Н ва, Сі1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ/7а, -
С(О)В, -Р(О)ВІТеВІЯВ, -5(0)28!75, -5(0)8175, -МВТав'яа, -МВТас(О)Вяа, -МА!Тас(О)ОВ ва, - во МА" ас(О)МА ва, -МАав(О)2НВа, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або два сусідні 25, рес, Я рдее ії В, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, 0, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОН'За, і МА задгоа; кожен ІВ2і, В2к. Дот і р2п незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -587172, -ОВ'а, -
С(О)В'!В, -Р(О)В!ТЬВІВЬ, -5(0)28175, -5(0)8!7, -МВТад'яа, Масова, -МАТас(о)Вва, - мА" ас(О)юв' ва, -МАТас(О)МА ва, -МАТа5(О)2Н ва, Сі1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4--Свциклоалкеніл, 60 Сг-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил;
де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ'а, -
С(О)В, -Р(О)ВІТеВІЯВ, -5(0)28!75, -5(0)8175, -МВТав'яа, -МВТас(О)Вяа, -МА!Тас(О)ОВ ва, -
МА" ас(О)МНА ва, -МАа5(0)28' ва, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу; або два сусідні Б2Ї, Дек, Д2гт і Ве", разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати
Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-
Стіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, О, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВ' ча ії МЕ задегоа; кожен Кг ії 2" незалежно являють собою Н, 0, Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил, де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОН? а, -С(О0)8215, -Р(О)Н2 9Н2гЬ, -5(0)2825, - (О)В2ю, -МАг'ардега, -МА2г'аС(О) Вега, -мвгас(Ф)Ю Вега, -МАгаС(О)МАгга, -МА2125(0)»рега, -«СНг)і- 4бз3-Сіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу; за, а, да, да, г, Два, а, Ва, д'за, В'са, В'та, В'ва, д'за, доба, да, дага, Доза і рога незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сое-Свалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-
Стіоциклоалкіл, С.-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6-членний гетероарил; де вказаний Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, С4-
Свциклоалкеніл, Сварил, З3-/--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(С:і-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)»г, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
ВЗ, де доЬ, Де дл, де» дев дО» дб» Ді7Ь дів доь дого, Дозь | Даль незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -О(С:1-Свалкіл), -МН», -МН(С:і-Свалкіл), -М(С:і-Свалкіл)г, -
МНе(О)р»СН»з, С:і-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, Се2-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МН», -
МН(С:і-Свалкілу), -М(С1-Свалкілу)г, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
У цьому документі пропонується сполука, що має структуру формули (1-3), 100 і
М о
Б ХХ в? вом М
Н Н (І-3) і тї фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, проліки та таутомери, де:
Во вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СІ, -СМ, -МО», -ОНЗа, -(О)АЗ», -5(0)2855, - (ОО), Сі-Свалкілу, Сг2-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, Сг2-Свалкінілу, Сз-Сзоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)АЗ», -Р(О)ВЗЬАЬ, -(О)2гАз», -5(О)Н8ЗЬ, -МАЗадта, -мАЗас(О)Виа, -МАЗас(О)ОвВа, -МАЗас(ОоМАа, -МАЗа5(О)28а, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
ВА! вибраний із групи, що складається з д'я йх и вм М-М М-М
Кк в» ву
М АТ ВУ
ВУ д'х 'х гл д2о вра обо, я 2 Х ж
В2 являє собою х2 або 7 :
Х? являє собою М або Са;
ХЗ являє собою М або СІ2с;
Х" являє собою М або СІ29:
Х? являє собою М або Св2е; де КК" вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СМ, -С(О)Ав, -5(0)21855, -Б(О)В, С.-
Свалкілу, Со-Свалкенілу, С--Свциклоалкенілу, Сг-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7- членного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са4-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)ВЬ, -Р(О)ВРеВеВ, -5(0)28, -
З(О)8, -Мезадба -МмАзаб(О)вба, -МАзС(О)рвта, -МАзас(ОМА»а, -МАеБ(О)2НЯа, 0 Оз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; кожний К'х і В'У незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -5872, -ОВа, -С(О)В8, -
РІО)», -5(0)287, -5(О0)Н8, -МАТанЯа, -МмАас(О)НЯа, -МАлаС(О)ОНЯа, -МАлС(О)МАВа, -
МА а5Б(О)2НЯа, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -О(О)А, -Р(О)В еВ», -5(0)2185, -5(0)В8", -МАТанва, -МАТас(О)НЯа, -МАТаС(О)ОНВа, -МАаС(О)МАВа, -МА"а5(О)2НВа, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або де В/М ії ЕУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-7-членний гетероцикліл; де вказаний 3-7-ч-ленний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, -ОНУа, -С(0О)8УВ, -Р(О)ВТРАТЬ, -5(0)2855, -5(О)ВЯ», -МАзар'ся, -МАас(О)В са, -
МАС) са, -МАЗасС(О)МА са і -МАЗаБ(О)2В са; або де Ех і ВУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-С:оциклоалкіл, 3-7-членний гетероцикліл, або 5-6 членний арил або гетероарил; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6 членний арил або гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену,
Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)НВ, -Р(С)ВРАТОВ, -5(О)2НяВ, -5(О)В, -МАчар'сзя, -МАЗаС(О)Вса, -
МАСОЮ са, -МАЗас(О)МА са ї -«МАЗаВ(О) В са; га являє собою Н, 0, галоген, -СМ,-ОВ' за, Сі-Свалкіл, Сз-Стоциклоалкіл, -С(О)МА зад'са, -
С(ФОВ за; «МА зад'са, «МА зас(О)В' са, -МА'зас(О)ОвВ'ва, «МА зас(О)МА са або -МАза5(0)28' са, де вказаний Сі-Свалкіл і Сз-Сіоциклоалкіл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, галогену, -СМ, -ОВ' за, -С(О)В8Ь, -
МА зад'ва, Сб3-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен 25. Дгс, |дга. дге | ре незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МОг», -58172, -ОВ'а, -
С(О)В'!В, -Р(О)В!ТЬВІВЬ, -5(0)28175, -5(0)8!7, -МВТад'яа, Масова, -МАТас(о)Вва, - мА" ас(О)юв' ва, -МАТас(О)МА ва, -МАТа5(О)2Н ва, Сі1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил; де вказаний Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С.4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ'а, -
С(О)В, -Р(О)ВІТеВІЯВ, -5(0)28!75, -5(0)8175, -МВТав'яа, -МВТас(О)Вяа, -МА!Тас(О)ОВ ва, -
МА ас(О)МА ва, -МАа5(О)2вва, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу; або два сусідні БР, Вес, Я, де і В? разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де
Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6-ч-ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, 0, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВа, і МА зардеоа; за, да, доза, дба, да, два, дта, д'іса, діза, два, да, два, Д'за і ргба незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Са-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С-
Свалкілу, -МНег, -МН(С:-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу;
ВЗЬ, дл, ов, дев, дв, де, дев, дв дв, ДІ і КВ» незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -О(С:-Свалкіл), -МНе, -МН(С:-Свалкіл),, -М(С1-Свалкіл)г, -МНО(О)2СН»з, Сч-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6-членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -0-С1-Свалкілу, -МН», -МН(С:і-Свалкілу), -
М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
У цьому документі пропонується сполука, що має структуру формули (1-4), 100
Ї
М о и ХМ " вм м і тї фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, проліки та таутомери, де:
Во вибраний із групи, що складається з Н, СІ, 0, -СМ, -МО», -ОВЗа, -С(О)В835, -5(0)2855, - (0), Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, С2-Свалкінілу, Сз-Счоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)АЗ», -Р(О)ВЗЬАЬ, -Б(О)2Зь, -5(О)НЗЬ, -МАЗадта, -МАЗас(О)Вла, -МАЗасС(О)ОвВа, -МАЗас(О)МАа, -МАЗаВ(О)2Нла, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
В! вибраний із групи, що складається з в'я Ви те та рть в"
В'Я дть м кд Води ММ в'я - т - д': М ня В: Фі в" А, 'л о в'я о 'є 'є , в'я і р'я .
В": являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -5872, -ОВ7а, -Ф(О)А, -Р(О)В ВАВ, -5(0)28, - (0), -МАТанва, -МАасС(О)ВЯа, -МАТС(О)ОвВа, -МАТасС(О)МАВа, -МА"25(0)2Н8а, Сі-Свалкіл, Со-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Со2-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН7а, -Ф(О)А, -Р(О)ВеВВЬ, -5(0)287», -Б(О)В, -
МАТанба, -МмАЛасС(О)ВВа, -МАлас(О)ОНяа, -МАаС(О)МАВа -МАаБ(О)2НЯа, Сз-Сіоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен В'я, В, Вс, В'яЯ, Ве, ДА, ІД ії КЕ!" незалежно вибраний з Н, 0, галогену, -СМ, -МО»,-
ЗВ"а, -ОВМа, -С(0)В"Ь, -Р(О)ВИЬВІЬ, -5(0)2ВИЬ, -5(0)ВИе, -МАПадв'а, -МАМас(О)Вга, -
МмАПас()в'а, 0 -МАПас(О)МА та, 0 -МАЛаБ(О)рвА та, 0 Сі-Свалкілу, Сго-Свалкенілу, /-С-
Свциклоалкенілу, Сг-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу або 5- б-членного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6-ч-ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з
О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ "а, -С(О)А8 5, -Р(О)В еВ, -5(0)28 5, -(О)8 я, -МА Пад'га, -
МмА"ас(О)В'за, -МАТас(О)Вза, -МА асом га, -МАТаБ(О)»в га, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або дві з наступних груп, В'я, Ве, Вс, В'я, є, ДВ", ВД" ії КЕ", коли присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7--ленний гетероцикліл; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл і 3-7--ленний гетероцикліл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, -ОВЗа, -С(0)В!ЗЬ, -Р(О)ВІЗЬВМЬ, -5(0)28135, -5(0)8В3Ь, -МВЗад'за, -МВІЗас(О)В, -
МмА'зЗасСОо)ОвВ а, «МА Зас(О)МмА а ії -«МАЗа5(0)28 ча; або дві гемінальні групи Б'а ії Вб; де Її Я; діє Її В'Є або в'я і В, коли присутні, можуть утворювати оксогрупу;
В? вибраний із групи, що складається Сі-Свалкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, 3-7-членного гетероциклілу, 5-ч-ленного гетероарилу, б-членного гетероарилу, Сварилу і -МН29В?" де вказаний Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-ч-ленний гетероарил, 6- членний гетероарил і Сварил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, Сч-
Свгалогеналкілу, Сг-Свалкенілу, оксо, -ОНезЗа, -С(О)НеЬ, -Р(О)Наездеь, -5(0)21Н235, -5(О)НеВЬ, -
МАгзадргла, -МНгзас(О)Нма, -МАЗас(О)ОвНеа, -МАгЗас(о)мМеАма, -МАгЗав(О)»Нма, 0 -(СНг)і-4Оз-
Стіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу; кожен 29 і В?" незалежно являють собою Н, 0, Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил, де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Счіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОН? а, -С(О0)8215, -Р(О)Н2 9Н2гЬ, -5(0)2825, - 5(0)В2ь, -Мргтаргга, «МА? Тас(О)Вгга, -МАгас(О)ОВ22а, -МАгаС(О)МАга, -МА2'а5(0)2822а, -«(СНг)ї- 4бз3-Сіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу;
ВЗа, ла, да, Нва, да, д'іга, Діза, рдила, дота, рдега, Деза | дела незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Са4-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С-
Свалкілу, -МНег, -МН(С:-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу;
ВЗ, в, дв, В, дТЬ, дтав, дізь, дів дать, рег, Дезь | дев незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -ФО(С:-Свалкіл), -«МН», -МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)2, -МНО(О)2СНз,
Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -0-С1-Свалкілу, -МН», -МН(С:і-Свалкілу), -
М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
У цьому документі пропонується сполука, що має структуру формули (1-5) 100 і
М о
Б ХХ в? ж М н н (1-5)
і тї фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, проліки та таутомери, де:
Во вибраний із групи, що складається з Н, СІ, 0, -СМ, -МО», -ОВЗа, -С(О)83Ь, -5(0)2855, - (0), Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, С2-Свалкінілу, Сз-Счоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)8З», -Р(О)ВЗА, -(О)2гАз», -5(О)Н8ЗЬ, -МАЗадта, -мАЗас(О)Виа, -МАЗас(О)ОвВа, -МАЗас(ОоМАа, -МАЗа5(О)28а, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
В! вибраний із групи, що складається з в'я Ви те за рь в'
Я дь Кд Вдих ММ Во
МАМ 'є 17 Мем в" д в/в 'ї / Кк й 1 о 1 - о д'я о 'с д'с
КЗ і д'я
АВ? вибраний із групи, що складається Сі-Свалкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, 3-7-членного
Х, ех і вої рот - гетероциклілу, 5-членного гетероарилу, -МНговей, х ; дж і дов р
Ух
З 5
Ку у де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7--ленний гетероцикліл і 5- членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, С2-
Свалкенілу, оксо, -ОНеЗа, -С(0О)НеЗ, -Р(О)НезЬНЬ, -5(0)2Н;235, -5(О)НеЗЬ, -МАгзадра, -
МмАзас(О)да, -МАгЗасОо)Вга, -МАгЗас(омнга, -МНгЗав(О)гіНма, «(СНг)-4Сз-Стіоциклоалкілу, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5 -6-членного гетероарилу;
Х? являє собою М або Са;
ХЗ являє собою М або СІ2с;
Х" являє собою М або СІ29:
Хо являє собою М або Се;
ХВ ії Х" незалежно являють собою М або СЕ2",, де щонайменше один із Хбі Х" являє собою М;
В": являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -5872, -ОВ7а, -Ф(О)А, -Р(О)В ВАВ, -5(0)28, - (0), -МАТанва, -МАТаС(О)НВа, -МАТаС(О)ОНВа, -МАТаС(О)МНАВа, -МА"а5(О0)2Н8а, Сі-Свалкіл, С2-
Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний
Зо гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -С(О)А, -Р(О)В"ВВЬ, -Б(0)282, - (0), -МвЛадВа -МмАлТаб(О)вВа, -МАЛС(О)вВа, -МАЛас(ОМАУа, -МА5(О)2НВа, 0 Оз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен Ва, В, Вс, я, д'є, ВД", До ї В" незалежно вибраний з Н, 0, галогену, -СМ, -МО»,- ща, -ОВМа -С(0)ВИЬ, -Р(О)ВИ еВ, -5(0)28Иь, -5(0)ВИе, -МАПад'а, -МА"ас(О)Вга, -
МмА"асовла, 0 -МАПас(оумМА та, 0 -МАЛав(О)рнНяа, 0 Сбі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, /С4-
Свциклоалкенілу, Сг-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу або 5- б-членного гетероарилу; де вказаний Сі-Свалкіл, Сое-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6-ч-ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з
Р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВа, -С(О)8 5, -Р(О)АТЬВгЬ, -5Б(О)2815, -Б(О)АЬ, -МАад'га, -
МмА"ас(О)В'за, -МАТас(О)Вза, -МА асом га, -МАТаБ(О)»в га, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або дві з наступних груп, Ба, В», Вс, В'яЯ, д'є, ДВ", д/з ї В, коли присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7--ленний гетероцикліл; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл і 3-7--ленний гетероцикліл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, -ОВЗа, -С(0)В!ЗЬ, -Р(О)ВІЗЬВМЬ, -5(0)28135, -5(0)8В3Ь, -МВЗад'за, -МВІЗас(О)В, -
МмА'ЗасОо)юва, «-«МА'Зас(ОМА та ї -«МА!За5(О)2Н ла; або дві гемінальні групи Ба і ВТБ; Ве ії ВЯ; дтє ї Еб або в'я ії ЕК, коли присутні, можуть утворювати оксогрупу;
Вга являє собою Н, 0, галоген, -СМ,-ОВза, Сі-Свалкіл, Сз-Стоциклоалкіл, -С(О)МА зада, -
С(ФюВза; «МА Зад'ба, «МА зас(О)В ба, «МА зас(О)ОВ ба, -МАзас(О)МА за або -МА!5а5(О)289а, де вказаний Сі-Свалкіл і Сз-Сіоциклоалкіл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, галогену, -СМ, -ОВ' за, -С(О)В8Ь, -
МА зад'ва, Сб3-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен 25. Дгс, |дга. дге | ре незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МОг», -58172, -ОВ'а, -
С(О)В, -Р(О)В! Де, -(0)2В, -(О)В1», -МВТад'ва, -МА'ас(О)В' ва, -МА!Тас(О)В' ва, -
МмА"асС(О)ОвВ'ва, -МА асом ва, -МАТа5(О) вва, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ/7а, -
С(О)ВІ7Ь, -Р(О)ВІТЬВТЯЬ, -5(0)28175, -5(0)8179, -МАТад'іва, -МВТас(О)Вза, -МА!ТаС(О)ОВва,-
МА ас(О)МА ва, -МАа5(О)2вва, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу; або два сусідні БР, Вес, Я, де і В? разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, 0, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОН'За ії МА задегоа; кожен Ві, ДВ2к. Дот і р2п незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -587172, -ОВ'а, -
С(О)В'!В, -Р(О)В!ТЬВІВЬ, -5(0)28175, -5(0)8!7, -МВТад'яа, Масова, -МАТас(о)Вва, - мА" ас(О)юв' ва, -МАТас(О)МА ва, -МАТа5(О)2Н ва, Сі1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ'а, -
С(О)В, -Р(О)ВІТеВІВВ, -5(0)28!75, -5(0)8175, -МВТав'яа, -МВТас(О)Вяа, -МА!Тас(О)ОВ ва, -
МА ас(О)МА ва, -МАа5(О)2вва, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу; або два сусідні К2Ї, Дек, Дот і доп разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати
Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-
Стіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, О, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВ' ча ії МЕ задегоа; кожен 29 і Кг" незалежно являє собою Н, Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, Сварил або 5-членний гетероарил, де вказаний 3-7-членний гетероцикліл і 5- членний гетероарил приєднані до атому нітрогену на атомі карбону на вказаному 3-7--ленному гетероциклілі або 5-членному гетероарилі, і де вказаний С.і-Свалкіл, Сз-С«оциклоалкіл, 3-7- членний гетероцикліл, Сварил або 5-членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, -ОНа, -С(0)825, -Р(О)ВЬагь, -5(0)2Н25, -5(О)82», -МА2аргга, -МАгас(О)Вга, - 0 МмА?Лас(Ф)ювВгга, -МАас(о)уМмАгга, -МА?аБ(О)2гНга, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-ч-ленного гетероарилу;
ВзЗа, да, да, Два, Ва, В'га, Віза, діла, Віза, В'са, Ва, В'ва, дга, дгга, ДгЗа | р2гла незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Стіоциклоалкіл, С.-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6-членний 60 гетероарил; де вказаний Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, С4-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(С:і-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)»г, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
ВЗ, Ве, В, дев, ДВ, ДІ, ДТЗ дії діб ДІ7Ь Дівь дет, Ддогь, Ддезь | Дів незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -О(С:1-Свалкіл), -МН», -МН(С:і-Свалкіл), -М(С:і-Свалкіл)г, -
МНО(О)2СНз, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Счтоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МН», -
МН(С:і-Свалкілу), -М(С1-Свалкілу)г, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
У цьому документі пропонується сполука, що має структуру формули (1-6), 100 і о о М
М ХХ в? ж М і тї фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, проліки та таутомери, де:
Во вибраний із групи, що складається з Н, СІ, 0, -СМ, -МО», -ОВЗа, -С(О)В835, -5(0)2855, - 5(О)В8ЗВ, Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, С2-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)АЗ», -Р(О)ВЗЬАЬ, -5(О)2835, -Б(О)Н8ЗЬ, -МНЗанта, -МАЗас(о)ва, -МАЗас(О)ОвВиа, -МАЗас(О)МАа, -МАЗав(О)28иа, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу;
Е! вибраний із групи, що складається з в'я Ви ие та рів в"
В'Я дть м КА Води ММ в'я
М-- 1 "М 1 - 1п 'ї / ня 7 в'я с Кк о Кк оо в'я о кв і в'є
Кк і Кк й
В? являє собою дов р
Ух | сх - ХХ х х або х ;
Х2 являє собою М або Срга;
ХЗ являє собою М або Свгс;
Х" являє собою М або СІ:
Х? являє собою М або Св2е;
В": являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -5872, -ОН7а, -(О)8, -Р(О)В НВ, -Б(О)28, - (0), -МАТанва, -МАТаС(О)НВа, -МАТаС(О)ОНВа, -МАТаС(О)МНАВа, -МА"а5(О0)2Н8а, Сі-Свалкіл, С2-
Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -С(О)А, -Р(О)В"ВВЬ, -Б(0)282, -
(ОО), -МАЛанва, -МАТас(О)вЯа, -МАлС(О)ОвВа, -МАЛабС(О)МАУа, -МАаБ(О)2НВа, 0 Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен Ва, В, Вс, я, д'є, ВД", Д'я ї В" незалежно вибраний з Н, 0, галогену, -СМ, -МО»,- ща, -ОВМа -С(0)ВИЬ, -Р(О)ВИ еВ, -5(0)28Иь, -5(0)ВИе, -МАПад'а, -МА"ас(О)Вга, -
МмАПас(о))в'а, 0 -МАЛас(оОМмА ла, 0 -МА"ЛаБ(О)рва, Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, /-Са-
Свциклоалкенілу, Сг-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу або 5- б-членного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6-ч-ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з
Р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВа, -С(О)8 5, -Р(О)АТЬВгЬ, -5Б(О)2815, -Б(О)АЬ, -МАад'га, - мА" ас(о)в'га, «МА Пас) вВга, -«МАПас(о)МА га, -МАПаБ(О)2Н га, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або дві з наступних груп, В'я, Ве, Вс, ІВ'я, є, ДВ", В" ії КЕ", коли присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7--ленний гетероцикліл; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл і 3-7--ленний гетероцикліл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, -ОВИЗа, -С(О)ВЗЬ, -Р(О)В'ЗеВИЬ, -5(0)28135, -5(0)813, -МВЗадіза, -Мд'зас(О)Ва, -
МмА'зЗасСОо)ОвВ а, «МА Зас(О)МмА а ії -«МАЗа5(0)28 ча; або дві гемінальні групи Б'а ії Вб; де Її Я; діє Її В'Є або в'я і В, коли присутні, можуть утворювати оксогрупу;
Вга являє собою Н, 0, галоген, -СМ,-ОВза, Сі-Свалкіл, Сз-Стоциклоалкіл, -С(О)МА зада, -
С(ФюВза; «МА Зад'ба, «МА зас(О)В ба, «МА зас(О)ОВ ба, -МАзас(О)МА за або -МА!5а5(О)289а, де вказаний Сі-Свалкіл і Сз-Сіоциклоалкіл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, галогену, -СМ, -О1Нза, -С(О)ВЬ, -
МА зад'єа, Сбз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен 25. Дгс, |дга. дге | ре незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МОг», -58172, -ОВ'а, -
С(О)В, -Р(О)В! Де, -(0)2В, -(О)В1», -МВТад'ва, -МА'ас(О)В' ва, -МА!Тас(О)В' ва, - мА" аС(О)ОвВ'за, «МА асом ва, -МАТа5(О) вва, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил; де вказаний Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С.4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ/7а, -
С(О)ВІ7Ь, -Р(О)ВІТЬВТЯЬ, -5(0)28175, -5(0)8179, -МАТад'іва, -МВТас(О)Вза, -МА!ТаС(О)ОВва, -
МмА'ас(О)МмА ва, -МАТав(О)2Нва, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу; або два сусідні КР, Нгс, Не, де і В разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, 0, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВЗа, і МЕ задеса;
За, да, да, два, діа, діа, д'за, д'іїа, дза, два, дДд'/а і Два незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Са4-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С-
Свалкілу, -МНег, -МН(С:-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу;
ВЗ», де, т, де, дТЬ, дгь, ДІ, діяв, дів, дів | ВЗ» незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -О(С:-Свалкіл), -МНе, -МН(С:-Свалкіл),, -М(С1-Свалкіл)г, -МНО(О)2СН»з, Сч-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С1і-Свалкіл, Сге-Свалкеніл, С2-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6-членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -0-С1-Свалкілу, -МН», -МН(С:і-Свалкілу), -
М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
У деяких варіантах реалізації, 2! вибраний із групи, що містить в'я В ме іа рив в'
В'Я дь кдд Вдих ММ Во
МАМ д'є 17 Мем в" д в'я 'ї / Кк - 1 о 1 - о д'я о 'с д'є , Я і в'я .
В": являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -5872, -ОН7а, -(О)8, -Р(О)В НВ, -Б(О)28, - (0), -МАТанва, -МАасС(О)ВЯа, -МАТС(О)ОвВа, -МАТасС(О)МАВа, -МА"25(0)2Н8а, Сі-Свалкіл, Со-
Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Счіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -С(О)А, -Р(О)В"ВВЬ, -Б(0)282, - (ОО), -МАТЛанва, -МАЛасС(О)вНЯа, 0 -МАЛаС(О)ОНВа, -МАТаС(О)МАВа 0 -МАаБ(О)2НЯа, 0 Оз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен В'я, В, Вс, В'яЯ, Ве, ДА, ІД ії КЕ!" незалежно вибраний з Н, 0, галогену, -СМ, -МО»,-
ЗВ"а, -ОВМа, -С(0)В"Ь, -Р(О)ВИЬВІЬ, -5(0)2ВИЬ, -5(0)ВИЬ, -МАПадв'а, -МАМас(О)Вга, -
МмАПас()в'а, 0 -МАПас(О)МА та, 0 -МАЛаБ(О)рвА та, 0 Сі-Свалкілу, Сго-Свалкенілу, /-С/-
Свциклоалкенілу, Сг-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу або 5- б-членного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6-ч-ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з
О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ "а, -С(О)А8 5, -Р(О)В еВ, -5(0)28 5, -(О)8 я, -МА Пад'га, -
МмА"ас(О)В'а, -МАТас(О)вВ га, -МАТас(О)МА га, -МА"а5(0)282а, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або дві з наступних груп, В'я, Ве, Вс, ІВ'я, є, ДВ", В" ії КЕ", коли присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7--ленний гетероцикліл; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл і 3-7--ленний гетероцикліл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, -ОВЗа, -С(0)В!ЗЬ, -Р(О)ВІЗЬВМЬ, -5(0)28135, -5(0)8В3Ь, -МВЗад'за, -МВІЗас(О)В, -
МмА'зЗасСОо)ОвВ а, «МА Зас(О)МмА а ії -«МАЗа5(0)28 ча; або дві гемінальні групи Б'а ії Вб; де Її Я; діє Її В'Є або в'я і В, коли присутні, можуть утворювати оксогрупу; да, ва, дпа, рд'га, дізЗа і д'їяа незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, С-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6-членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(Сч-
Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)», Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу;
А, ВВ, А Ь, Д!2Ь, Д/зь | В! незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -Ф(Сч-
Свалкіл), -МНег, -МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)2, -МНО(О)2СНз, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6- членний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Са-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(С:і-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)»г, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
У деяких варіантах реалізації, Ко являє собою Н. У деяких варіантах реалізації, К/90 являє собою С:і-Свалкіл, де вказаний Сі-Свалкіл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7- членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу. У деяких варіантах реалізації, 2/0 являє собою С:-Свалкіл, де вказаний Сі-Свалкіл незаміщений або заміщений Сварилом.
Як описано вище, Е2 вибраний із групи, що складається з Сі-Свалкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, 3- 7-членного гетероциклілу, 5-членного гетероарилу, б-членного гетероарилу, Сварилу і -МА29Дегп; де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-членний гетероарил, 6- членний гетероарил, і Сварил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, Сч-
Свгалогеналкілу, Сг-Свалкенілу, оксо, -ОНезЗа, -С(О)НеЬ, -Р(О)Наездеь, -5(0)21Н235, -5(О)НеВЬ, -
МеАгзЗадома, -Мргзар(оуда -МАЗас(О))ва, -МАЗас(ОуМмАма -МАгЗав(О)нма, -(СНг)і-а4Сз-
Стіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу.
У деяких варіантах реалізації, Б2 являє собою б-членний гетероарил. У деяких варіантах реалізації, вказаний б-ч-ленний гетероарил містить 6-10 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний б--ленний гетероарил містить 6-9 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний б-ч-ленний гетероарил містить 6 кільцевих атомів.
У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою б-членний гетероарил, що містить 1 або 2 атоми нітрогену. У деяких варіантах реалізації, Б2 являє собою б-членний гетероарил, що містить 1 атом нітрогену. У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою 6б-членний гетероарил, що містить 2 атоми нітрогену. хе сом що ух
У деяких варіантах реалізації, вказаний б-ч-ленний гетероарил являє собою х ,де
ХЗ являє собою М або Свтес; Х! являє собою М або СЕ29; Хо являє собою М або СЕ: і Хі ХХ незалежно являють собою М або СкКае»,
У деяких варіантах реалізації, Кг являє собою незаміщений або заміщений б-членний
Млсе є гетероарил, де вказаний 6б--ленний гетероарил вибраний із групи, що складається з М, мс
СОЮ ще Ух 2 2 ; М і М ОО У деяких варіантах реалізації, Б? являє собою б-членний гетероарил, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, Сі-Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Сварилу, -ОН2За, Сз-Сіоциклоалкілу, Сг-Свалкенілу, -
СМ і -«МАгзадгла,
У деяких варіантах реалізації, Кг являє собою Сварил. У деяких варіантах реалізації, арильне кільце являє собою Св-арил з 6-14 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, арильне кільце являє собою Св арил з 6-10 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, арильне кільце являє собою Св арил з 6-12 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, арильне кільце являє собою Св арил з 6 кільцевими атомами.
У деяких варіантах реалізації, К2 вибраний із групи, що складається з С:і-Свалкілу, Сз-
Сіоциклоалкілу, 3-7-членного гетероциклілу, 5-членного гетероарилу, -МАгодей,
Х,
І Кк ре р
ТУ у-Е ох а вт |, 5 й Х. Х
Зо х , в і хи хе сом
Д я 2х . и, бу
У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою х , де ХЗ являє собою М або Сігс;
Х" являє собою М або СР: Хо являє собою М або Се: і Х9 ї Х" незалежно являють собою М або Сет,
У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою С.і-Свалкіл. У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою Сзалкіл, Сгалкіл, Сзалкіл, Слалкіл, Свалкіл або Свалкіл. У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою Сі-Свалкіл заміщений одним або більше Сварилами.
У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою Сз-Сіоциклоалкіл. У деяких варіантах реалізації, вказаний Сз-Стоциклоалкіл містить 3-14 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний Сз-Стоциклоалкіл містить 3-12 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний Сз-Стоциклоалкіл містить 3-10 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Ко являє собою Сз-Социклоалкіл з 3-9 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, К? являє собою Сз-Сеоциклоалкіл з 3-14 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, Кг являє собою Сз-Социклоалкіл з 3-10 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, Ко являє собою Сз-Свциклоалкіл з 3-8 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, Кг являє собою Сз-Свциклоалкіл з 3-14 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, Кг являє собою Сз-С7циклоалкіл з 3-14 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, Кг являє собою Сз-С7циклоалкіл з 3-10 кільцевими атомами. У деяких варіантах реалізації, Ко являє собою Сз-С7циклоалкіл з 3-7 кільцевими атомами.
У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою Сз5циклоалкіл, Сециклоалкіл або Ст7циклоалкіл.
Приклади циклоалкільних груп включають циклогексил, циклогептил, 2-адамантил (ж ), 2-(2,3-дигідро-1Н-інден) См ) і 9-флуореніл ( З ). Як зазначалося вище, циклоалкільні кільця можуть бути додатково охарактеризовані числом кільцевих атомів.
Наприклад, циклогексильне кільце являє собою Свециклоалкільне кільце з б кільцевими атомами, в той час як 2-(2,3-дигідро-1ІН-інден) являє собою С5циклоалкільне кільце з 9 кільцевими атомами. Також, наприклад, 9-флуореніл являє собою Сз5циклоалкільне кільце з 13 кільцевими атомами і 2-адамантил являє собою Сециклоалкільне кільце з 10 кільцевими атомами.
У деяких варіантах реалізації 2 являє собою незаміщений або заміщений Сз-
Сіоциклоалкіл, де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл вибраний із групи, що складається з З со а, со А зо ; пух ; ; ; і й - У деяких варіантах реалізації, Кг являє собою Сз-Сіоциклоалкіл заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з Сі-Свалкілу і Сварилу.
У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою 3-7 членний гетероцикліл. У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-7 членний гетероцикліл містить 3-7 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-7 членний гетероцикліл містить 3-14 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-7 членний гетероцикліл містить 3-12 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-7 членний гетероцикліл містить 3-10 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, Бе являє собою 3-6 членний гетероцикліл. У деяких варіантах реалізації, вказаний 3- 6 членний гетероцикліл містить 3-6 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, 22 являє собою 3-5 членний гетероцикліл. У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-5 членний гетероцикліл містить 3-5 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-5 членний гетероцикліл містить 3-9 кільцевих атомів.
У деяких варіантах реалізації, Б2 являє собою незаміщений або заміщений 3-7 членний гетероцикліл, де вказаний 3-7 членний гетероцикліл вибраний із групи, що складається з
КА ко Ко ; ; і . У деяких варіантах реалізації,
В? являє собою 3-7 членний гетероцикліл заміщений одним або більше Сі-Свалкілами.
У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою 5-членний гетероарил. У деяких варіантах реалізації, вказаний 5-ч-ленний гетероарил містить 5 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний 5-членний гетероарил містить 5-8 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний 5-ч-ленний гетероарил містить 5-9 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний 5-ч-ленний гетероарил містить 5-10 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації, вказаний 5-ч-ленний гетероарил містить 5-12 кільцевих атомів.
У деяких варіантах реалізації, Б? являє собою 5-членний гетероарил, що містить 1 або 2 атоми нітрогену. У деяких варіантах реалізації, К? являє собою 5-ч-ленний гетероарил, що містить 1 атом нітрогену. У деяких варіантах реалізації, 2 являє собою 5-членний гетероарил, що містить 2 атоми нітрогену.
У деяких варіантах реалізації, Кг являє собою незаміщений або заміщений 5-членний о / ух
А гетероарил, де вказаний 5-ч-ленний гетероарил вибраний із групи, що складається з ;
М х но и
ЖД" Х т Й о, ; і Ку М ' У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою 5-членний гетероарил заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з Сі-Свалкілу, Сварилу, оксо, і -(«СНг)1-4Сз-Стіоциклоалкілу.
У деяких варіантах реалізації, 22 являє собою 5-членний гетероарил вибраний із групи, що
Ї ВИ
М-- А М-- М у /ЩО), М - - -- складається з ; і . ва «А о» . дош 2к .
У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою Кк ; Хб ії Х" незалежно являють собою М або Се», де по меншій мері один із Хбі Х" являє собою М. У деяких варіантах реалізації, один із Хе ії Х" являє собою М. У деяких варіантах реалізації, Хе ї Х" являють собою М.
У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою -МНА29В?!. Як описано вище, кожен К29 і доп незалежно являє собою Н, 0, С:і-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7 членний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил, де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7 членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, Сч-
Сеєгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОН а, -С(О0)825, -Р(О)НТЬНОгЬ, -5(0)28215, -5(0)82», -
МАгадога -Мгас(о)вега, -МАас(о))вНгга, -МАгас(МмнАга, -МАгав(О)гнега, 0 -(СНг)і-а4Сз-
Стіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу. У деяких варіантах реалізації, К29 являє собою Н і Кг! являє собою 0, С.і-Свалкіл,
Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7 членний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил. гм 2ь у
КЕ Е у ши 2 хЗ Й Хо . - н 2 хг зу . 2
У деяких варіантах реалізації, 22 являє собою або дех являє собою М або Са; ХЗ являє собою М або СР2с; Х! являє собою М або СРЕ29: і Хо являє собою М або Сг,
І
Осо
У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою х .
У деяких варіантах реалізації, Хг являє собою СІв2а, У деяких варіантах реалізації, Х?2 являє собою М.
У деяких варіантах реалізації, 22 являє собою Н, галоген, Сі-Свалкіл або -СОВЗ». У деяких випадках, 22 являє собою Н, фторо, хлоро, метил або -СООН.
У деяких варіантах реалізації, Кг являє собою Е - У деяких варіантах реалізації, К2 являє собою . - .
І ге в ша ха
У деяких варіантах реалізації, Бе являє собою х .
У деяких варіантах реалізації, ХУ являє собою Се; Х" являє собою СВ29: і Х5 являє собою
Сг,
У деяких варіантах реалізації, кожний 25, Вес, І|ВД2о, ге | В?! незалежно вибраний із групи, що складається з Н, 0, галогену, Сі-Свалкілу, Сз-Счтоциклоалкілу і -СМ. У деяких випадках, кожен
Вгь, дес, дея, дге | Ве! незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогену і Сі-Свалкілів. У деяких випадках, два з К2Р, Нос, ІНгі, де | В? незалежно вибрані з групи, що складається з галогену і Сі-Свалкілу. У деяких випадках, три з Веге, ес, ІДго, ІДге і В-! незалежно вибрані з групи, що складається з галогену і Сі-Свалкілу. го ви
У деяких варіантах реалізації, 2 являє собою ро . У деяких випадках, 25 і ра являють собою С:-Свалкіл. У деяких випадках, 229 являє собою галоген.
У деяких варіантах реалізації, Б? являє собою Е .
У деяких варіантах реалізації, ХЗ являє собою М; Х" являє собою СЕ29; і Х5 являє собою
Сг, У деяких варіантах реалізації, ХЗ являє собою Се; Х" являє собою М; і Хо являє собою
Сг, У деяких варіантах реалізації, ХУ являє собою Се; Х?" являє собою СЕ; і Хо являє собою М.
д'я
М... М-М д'х У А м. ВУ 1х
Як описано вище, КЕ! вибраний із групи, що складається з ; Кк ; др'я
М-М в/ч
М їх - - - Те
Кк - У деяких варіантах реалізації, БК! являє собою - У деяких дм
М-М /
А яз варіантах реалізації, Б' являє собою вх . У деяких варіантах реалізації, Б! являє д'я
М-М / - ву Ия собою вх,
У деяких варіантах реалізації, К'ж ї Е'У не поєднуються з атомами до яких вони приєднані, щоб утворити 3-7-ч-ленний гетероцикліл.
У деяких варіантах реалізації, К'х і ЕТУ не поєднуються з атомами до яких вони приєднані, щоб утворити Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл.
У деяких варіантах реалізації, КУ і атоми до яких він приєднаний, не поєднуються з або Ех, або Км, або їх атомами, щоб утворити Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7-членний гетероцикліл.
У деяких варіантах реалізації, щонайменше один з БМ, В'х ії БТу являє собою радикал відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації один з Б'МУ, В'х і КУ являє собою радикал відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, ВМ, В'х ї В'У являють собою радикали відмінні від
Н. У деяких варіантах реалізації, ВМ, Д'х і ВУ являють собою Н.
У деяких варіантах реалізації, К'" вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СМ, -ССО)В, -
З(О)2НР?, -5(0)НР», Сі-Свалкілу, Сго-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, Сг2-Свалкінілу, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний
Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ2а, -
С(О)ВЬ, -Р(О)АеВВЬ, -5(0)2855, -5(О)АРЬ, -МАЗареа, -«МАзас(О)вва, -«МАзасС(О)О вва, -«МАзаС(О)МАеа, -МАРав(О)2НЯа, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
У деяких варіантах реалізації, кожен В'х і В'У незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -
МО»,-5Н7а, -ОВа, -С(0)А?, -Р(О)ВАТНВ», -5(0)287, -5(0)8, -МАТанЯа, -МАаС(О)НВа, - маАлс(О)Овва, -«МАТаС(О)МАВа, -МАа5(0)2Н8а, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -
Ов, -С(0)8, -Р(О)Н НВ, -5(О)287», -5(О)Н, -МАТанва, -МАаС(О)НЯХ, -МАлС(О)ОНВа, -
МмАТас(О)МАВа, -МАаБ(О)2НЯа, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
У деяких варіантах реалізації, Б!" являє собою Н або С:і-Свалкіл. У деяких варіантах реалізації, Б'х являє собою Н або С:-Свалкіл. У деяких варіантах реалізації, КУ являє собою Н або Сі-Свалкіл.
У деяких варіантах реалізації, Б» ї ЕУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де вказаний 3-7--ленний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНУа, -С(О)АЯ», -Р(О)ВЬВ ТОВ, -5(0)2І855, -Б(О)ВЬ, -
МАчад'са, -мАЗас(О)В са, -МАзасС(Оо)ОвВ' са, -«МАЗас(О)МА са, ї -МАЗаБ(О)2 са,
У деяких варіантах реалізації, коли В'» ії ЕТУ поєднуються з атомами до яких вони приєднані, щоб утворити 3-7-членний гетероцикліл, то К'» і ВУ є сусідніми.
У деяких варіантах реалізації, К'х і ЕУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл і 3-7- членний гетероцикліл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з ОО, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНА, -С(О)ВЬ, -
Р(О)ВУРАТОЬ, -5(О)2НеЬ, -5(О)НЯ», -МАЗав'ся, -мас(О)В'са, -мАЗас(О))в'са, -МАЗГс(О)МА са і - ма (О)2Н са,
У деяких варіантах реалізації, коли В/х і В'У поєднуються з атомами, до яких вони приєднані, щоб утворити Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7-членний гетероцикліл, то К'х і КУ є сусідніми.
У деяких варіантах реалізації, коли К'х і Е"У поєднуються з атомами, до яких вони приєднані, щоб утворити 5-6 членний арил або гетероарил, то К'х і КУ є сусідніми.
У деяких варіантах реалізації, Б: являє собою Н.
Як описано вище, у деяких варіантах реалізації, Е! вибраний із групи, що містить 1 5 Ве за рть в' 1 КАК М-
КЯ вь М в'є в- М р'я 1 МАМ д'є 17 / "М в'ї - в'я ':ї / в - о дя і д'я 'та в'в 'є 1 М- м в" в. 7 /
У деяких варіантах реалізації, Б' являє собою Кк - У деяких варіантах
В'Я дть
М-- 1с 'ї / кв -- о в'я реалізації, В! являє собою . У деяких варіантах реалізації, В' являє собою 1 в'Та Ве в/'ї
М-- в'ї 7 М в'я -, 1п о Кк 'є в'я
МА
М в'ї / што о
У деяких варіантах реалізації, КЕ! являє собою - У деяких варіантах д'я в'я
ММ в'є / - о реалізації, КЕ! являє собою . У деяких варіантах реалізації, КЕ! являє собою де
М М--
Ше М в': / й в" 'ї / -- - д'є о . с. Ов . У деяких варіантах реалізації, БЕ! являє собою .
У деяких варіантах реалізації, Е! вибраний із групи, що містить д'а в'я в'я в'я вла в'?
М М М в'є у у / в" в'ї 'ї 1с в'ї - -- в -- о ов о з І .
У деяких варіантах реалізації, Е! вибраний із групи, що містить вла в'я ве в'є в'є
М-- М- М
М М М в'ї / в" 'ї / в" в':ї / в' - - - в'є о о . ов з І .
У деяких варіантах реалізації, Е! вибраний із групи, що містить в'а в'я в'є
ММ ММ ММ в'ї в'ї / в': / в': /
Ш- д'є - в/'є р д'є
Ов Од. Орла з І .
М-- -2 то
У деяких варіантах реалізації, Б' являє собою - У деяких варіантах
Я дть
М-- -
Зо реалізації, КЕ! являє собою . У деяких варіантах реалізації, В' являє собою
М-- 1с ві2--ї пдв -- о в'я
ММ
172 / в С
У деяких варіантах реалізації, Б' являє собою о - У деяких варіантах ра в'?
М-- 0 - реалізації, Б' являє собою о . У деяких варіантах реалізації, Б' являє собою ве в'ї
М-- М-- 'ї / М 'ї / М в'я ре до вп о . У деяких варіантах реалізації, КЕ! являє собою о .
ММ
17 /
Кк - о др'є
У деяких варіантах реалізації, В' являє собою в'я .
о7 с (ФІ кі Кі
У деяких варіантах реалізації, Б! вибраний із групи, що містить т ; о
Г мМ. М, М, мМ я Сь
М. М Му Мі -Щ7 М М т Хол, М М , ' ' М ; ро о7 с (ФІ кі Кі
У деяких варіантах реалізації, Б! вибраний із групи, що містить Й ; о
Г
Ка лю юю м (ь і і, і, і, ще хо Н Н і Ма ' --е --7
У деяких варіантах реалізації Б' вибраний із групи, що містить М і чх су
ФА
У деяких варіантах реалізації, 2! вибраний із групи, що містить ра КЖ
А. ло г М/о М,
Ті м, М і, на , ; і .
У деяких варіантах реалізації, КЕ! вибраний із групи, що містить
У р
А. /ио с мМ.,0 М,
К о7 м Кі
У деяких варіантах реалізації, Б! вибраний із групи, що містить в ; з
НМ нм / Мао (0) о НьЬМ п»
М о о М й о о й о ! М мм М М їй У З, М, тю МН НО мн РМ мн п
М о о Тр / Тр мі м М М чі З, 5, у,
У.
Н Н х Н М
Нам Ам нам ай 7 іт іт ще:
М М М "
І І ! М / о
НньМ - МН -М ва
К г щ Ще 7
М М М Х Х
У їь КА
М М М М. М. їди їди оч , , , , , о у с о М о
М М і У, і . го у.
У деяких варіантах реалізації, 2! вибраний із групи, що містить і .
Н
- М з» а о,
У деяких варіантах реалізації, К! вибраний із групи, що містить М ; ; нт от
М о М о М о М о М о М М м. о, м М му м. М з з з з з і .- ут пою
Ті б оз
У деяких варіантах реалізації, Б' вибраний із групи, що містить ; ; о (з с с СЬИ
М М х ро ; і .
МН С су С
У деяких варіантах реалізації, 2! вибраний із групи, що містить З і .
Е
М
, М
Му мо
У деяких варіантах реалізації, КЕ! вибраний із групи, що містить ; і
Е
Ме м.
СУ
М
У деяких варіантах реалізації, В! являє собою .
М о с (І
У деяких варіантах реалізації, К' вибраний із групи, що містить в ; ;
б нм тн» нм Х а; / о МН вд 7 тр ро о м о і ГГ» М о ве ещи оо бю ох
МН» Мн о-
Ах ух ух (У
М, М, М/о г М о М о М о с, і, М о. той о, т с, о, ;і . о7
Ки м,
У деяких варіантах реалізації, К! вибраний із групи, що містить в ; ; б
МН Ж ЗМ 25
НА о, Х нм 7 ох. - б; ис» (У а, ее ох
АН» АМН о- - : : -09, ох А
С С с3 (У С С С і, Ме М о, той о, с,
- і .
У деяких варіантах реалізації, Ба ії В! незалежно являють собою Н, галоген, -ОН а, -
С(ФО)ВИЬ, -Р(О)ВТЬВІ2Ь, (0), (0), -МАМадріга, -МАМас(о)Вга, -МАМас(О)Вга, -
МмАПас(оМмА га, 0 -МАав(О)»НІга, Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил. У деяких варіантах реалізації, щонайменше один із
Ва ї КЕ» являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, один із В'я і В являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, обидва В'2 і К!Є являють собою замісники, відмінні від Н. У деяких варіантах реалізації, К/2 і КЕ!» являють собою Н.
У деяких варіантах реалізації, Б'є і В'ї незалежно являють собою Н, галоген, -ОН а, -
С(Ф)ВЬ, -Р(О)В еВ, (0), -5(0)ВЬ, -МАад'га, -МА"ас(о)ва, -МА"Мас(О)В а, - мА" асом за, 0 -МАТав(О)рнНла, Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил. У деяких варіантах реалізації, щонайменше один із
Де ї В'я являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, один із Б'сі КЗ являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, обидва КК ї КЗ являють собою замісники, відмінні від Н. У деяких варіантах реалізації, Кг ії В'Я являють собою Н.
У деяких варіантах реалізації, Кі ЕК" незалежно являють собою Н, галоген, -ОН а, -
С(ФО)ВИЬ, -Р(О)ВТЬВІ2Ь, (0), (0), -МАМадріга, -МАМас(о)Вга, -МАМас(О)Вга, -
МмАПас(оМмА га, 0 -МАав(О)»НІга, Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил. У деяких варіантах реалізації, щонайменше один із
В": ї В" являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, один із Б'Є і В" являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, обидва ВБ'г ї В" являють собою замісники, відмінні від Н. У деяких варіантах реалізації, Бе і Е" являють собою Н.
У деяких варіантах реалізації, Б'є ії В!" незалежно являють собою Н, галоген, -ОН а, -
С(Ф)ВЬ, -Р(О)В еВ, (0), -5(0)ВЬ, -МАад'га, -МА"ас(о)ва, -МА"Мас(О)В а, - мА" асом за, 0 -МАТав(О)рнНла, Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил. У деяких варіантах реалізації, щонайменше один із
Ве ії К/" являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, один із Б'є і в/п являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, обидва К 5 і КЕ!" являють собою замісники, відмінні від Н. У деяких варіантах реалізації, К/5 і КЕ!" являють собою Н.
Сполуки за цим винаходом можуть містити основну аміногрупу. Можна очікувати, що включення основної аміногрупи в сполуку цього винаходу, яка також може нести кислотний фрагмент, приведе до сполуки, яка буде існувати у вигляді цвіттеріонів з чистим нульовим зарядом. Цвіттеріонні сполуки можуть мати інші фізико-хімічні властивості, ніж слабкі органічні кислоти. Вони можуть мати збільшені об'єми розподілу іп мімо, а також знижене зв'язування з білками плазми.
У деяких варіантах реалізації, щонайменше один із Б'2, В», Вс, ІД'яЯ, Ід'є, ДВ", Д'в ї В? являє собою -С(О)В», -Р(О)В еВ, -5(0)28 16, -9(0)В, «МА ад'га, «МА Пас(О)Вга, -МА "М ас(О)ЮВга, -мАпас(о)мнА га, -МАТавБ(О)2Нга, Сі-Свалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де вказаний Сч-
Свалкіл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками вибраними з групи, що складається з -С(О)ВИ», -Р(О)ВА"ТЬВЬ, -Б(О)2АТЬ, -5Б(О)ВАТЬ, -МАПад'га, -МАПас(О)Ва, -
МмА"ас(оюв'га, -МАТас(оуМА ла ії -МАЛаБ(О)»Нга; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(О)В" Р, -Р(О)В ВВ, -5(0)28"Ь, -Б(О)В"Ь, -МА Лада, -МАПас(о)В та, -
МА"ас(ФООВ а, «МА Тас(О)МА га ї -«МА"25(0)28!28, У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-7- членний гетероцикліл містить нітроген.
У деяких варіантах реалізації, щонайменше один із Б'2, В'Є, Вс, ІД'я, Ід'є, АД", Д'в ї В? являє собою -МА"ад'га, «МА Тас(о)В ла, «МА асо) га, «МА ас(О)МА га, -«МА"а5(0)282а, Сі-Свалкіл або 3-7--ленний гетероцикліл; де вказаний С.і-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками вибраними з групи, що складається з -МАадр'га, «МА Пас(О)В га, -МАПасС(О)ОВга, -
МмАПас(ОМмА та, і -МА"МаБ(О)»Нла; і де вказаний 3-7--ленний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -МА "ад'га, «МА Тас(О)В га, «МА ПаС(О)ОВ га, «МА Гас(Оо)МА га ї «МА ПаБ(О)2Н ла, У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-7-членний гетероцикліл містить нітроген.
У деяких варіантах реалізації, К'2ї К"» незалежно являють собою Н, -С(О)В8 5, -Р(ІФ)А еВ, -(О)2Виь, -5(0)ВИье, -МАМадіга, -МАМас(о)віга, -Мв Масова, -МАМЧас(омМАга, -
МА"аБ(О)2Нга, Сі-Свалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де вказаний С:і-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками вибраними з групи, що складається з -С(О)В8 5, -Р(ІО)В "ДИ, - (02 е, -ЩО)ВЬ, -МА"ад'га, -мА"ас(О)В'а, -мА"ас(ФЮВ'га, -МА"ас(О)Мв га, і -
МА" 25(0)28!22; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(О)8 2, -Р(ІФ)ВДЬ, - (02 е, -ЩО)В», -МА"ад'га, -мА"ас(О)Вга, -мА"ас(ФЮВ'га, -МА'ас(О)МА га і -
МА" 25(0)28!2а, У деяких варіантах реалізації, Кз являє собою Н і К'» являє собою -С(О)В 5, -
Р(О)ВеВгЬ, (0285, -5(0)8175, «МА Гад'га, «МА "ас(О)В'га, «-«МАПас(ОюВга, «МА ПасС(О)МВ га, -МА"авБ(О)2Нга, Сі-Свалкіл або 3-7-членний гетероцикліл; де вказаний Сі-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками вибраними з групи, що складається з -С(О)В 5, -Р(О)В "В, - (Ов, -5(О)ВИЬ, -МАПЛавіа, -МАЧас(О)вга, -МАМас(оюва, -МАПас(о)Мва і -
МмА"аБ(О)2Нга; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(О)8 2, -Р(ІФ)ВДЬ, - (02 е, -ЩО)В», -МА"ад'га, -мА"ас(О)Вга, -мА"ас(ФЮВ'га, -МА'ас(О)МА га і -
МА" 25(0)28!7а, У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-7-ч-ленний гетероцикліл містить нітроген. У деяких варіантах реалізації, щонайменше один із Ба і Б'Є являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, один із "2 і Б'Є являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, обидва В'2 і В"? являють собою замісники, відмінні від Н.
У деяких варіантах реалізації, Ка і ВК незалежно являють собою НН, -МА"ад'за, -
МмА"Лас(о)В'га, -«МАЛас(Оо)ОвВ' га, -«МА пасом га, -МАТаБ(О)2Нга, Сі-Свалкіл або 3-7-членний гетероцикліл; де вказаний Сі-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками вибраними з групи, що складається з -МА"ад'га, -МА"ас(оОувза, -МАГас(со)ОвВга, -МАПас(о)мМА ла її -
МА"МавБ(О)»В'га; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -«МА"аВ/2а, -МАасС(О)812а, -мапас(о)овВ'а, -МА асом та ії -МА"а5(О)28"2а, У деяких варіантах реалізації, К'2 являє собою Н і Вб являє собою -МА"ад'їа -МАПТас(оО)вВта, -МАТас(О)ОвВга, -МАЛас(О)МНА ла, -
МА"аБ(О)2Нга, Сі-Свалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де вказаний С:і-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками вибраними з групи, що складається з -«МА"ад'га, «МА ас(О)В82а, -ма"пас(о)ювВ'а, -мМА "асом та ї -МА"ЛаБ(О)287а; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -МА "ад'га, «МА Тас(О)В га, «МА ПаС(О)ОВ га, «МА Гас(Оо)МА га ї «МА ПаБ(О)2Н ла, У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-7-ч-ленний гетероцикліл містить нітроген. У деяких варіантах реалізації, щонайменше один із Ка ії КЕ!» являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, один із Ка і К!Є являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, обидва На і Кб являють собою замісники, відмінні від Н. У деяких варіантах реалізації, 2 ії Б'Є являють собою Н.
У деяких варіантах реалізації, Кс і КЗ незалежно являють собою Н, -С(0О)8 2, -Р(ІО)А еВ, -(О)2Ве, -ЩО)Ве, -МА"ад'га, -мА"ас(О)В'а, -МА"ас(0ООВга, -МА"ас(О)МА га, -
МА"аБ(О)2Нга, Сі-Свалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де вказаний С:і-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(О)8 2, -Р(ІФ)ВДЬ, - (Ов, -5(0)ВИв, МА ПЛавіга, -МвПас(оО)Віга, -МАМас(оОвВга, -МАМас(ОМА а, і -
МмА"аБ(О)2Нза; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(О)В», -Р(О)В ВВ, - (Ов, -5(0)В7 в, МА парі, -МмАЧас(о)Ввга, -МАв Масова, -МАЧас(мМва і -
МА" 25(0)28!2а, У деяких варіантах реалізації, Кс являє собою Н і КЗ являє собою -С(О)В 5, -
Р(О)ВеВгЬ, (0285, -5(0)8175, «МА Гад'га, «МА "ас(О)В'га, «-«МАПас(ОюВга, «МА ПасС(О)МВ га, -МА"ав(О)2Нла, Сі-Свалкіл або 3-7-членний гетероцикліл; де вказаний Сі-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(О)8 2, -Р(ІФ)ВДЬ, - (02 е, -ЩО)ВЬ, -МА"ад'га, -мА"ас(О)В'а, -мА"ас(ФЮВ'га, -МА"ас(О)Мв га, і -
МА" 25(0)28!22; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(О)8 2, -Р(ІФ)ВДЬ, - (02 е, -ЩО)В», -МА"ад'га, -мА"ас(О)Вга, -мА"ас(ФЮВ'га, -МА'ас(О)МА га і -
МА"аБ(О)2Н!га, У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-7--ленний гетероцикліл містить нітроген. У деяких варіантах реалізації, щонайменше один із Кс і В'Я являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, один із Кс ії КЗ являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, обидва Кг і КЗ являють собою замісники, відмінні від Н.
У деяких варіантах реалізації, Б'є ії в'я незалежно являють собою Н, -МА"ад'за, - во 00 МмА"ас(о)В а, «МА ЛасС(О)ОВга, -МАТас(ОуМА га, -МАаБ(О)2Н ла, Сі-Свалкіл або 3-7-членний гетероцикліл; де вказаний Сі-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками вибраними з групи, що складається з -МА"ад'га, -МА"ас(оОувза, -МАГас(со)ОвВга, -МАПас(о)мМА ла її -
МА" 25(0)28!22; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -«МА"аВ/2а, -МАасС(О)812а, -МА"Пас(о)ОвВ а, -МАПас(О)МА та ії -МА"а5(0)2877а, У деяких варіантах реалізації, Кс являє собою Н і В'Я являє собою -МА"ад'їа, -МАТас(О)вВта, -МАТас(О)ОвВга, -МАЛас(О)МНА ла, -
МА"аБ(О)2Нга, Сі-Свалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де вказаний С:і-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками вибраними з групи, що складається з -«МА"ад'га, «МА ас(О)В82а, -мА"ас(о)вВ'га, «-МАЛас(оМА та і -МАТаБ(О)2Нла; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -МА "ад'га, «МА Тас(О)В га, «МА ПаС(О)ОВ га, «МА Гас(Оо)МА га ї «МА ПаБ(О)2Н ла, У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-7-членний гетероцикліл містить нітроген. У деяких варіантах реалізації, щонайменше один із Б'є Її КЗ являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, один із Кс ії КЗ являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, обидва Вс ї В'Я являють собою замісники, відмінні від Н.
У деяких варіантах реалізації, КК!» і КЕ" незалежно являють собою Н, -С(0О)8 2, -Р(ІО)А еВ, -ЩО)2гА о, -ЩО) Ве, -МА ад'га, -мА"ас(О)Вга, -МАпас(оО)ОВ' га, -мАпас(О)мА га, -
МА"аБ(О)2Нга, Сі-Свалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де вказаний С:і-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками вибраними з групи, що складається з -С(О)В8 5, -Р(ІО)В "ДИ, - (02, -ЩО)В 5, -МАад'га, -МА"ас(О)В'га, -Ммв'С(Ф0О Ва, -МА'ас(О)МА га Її -
МмА"аБ(О)2Нза; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(О)В», -Р(О)В ВВ, - (Ов, -5(О)ВИЬ, -МАПЛавіа, -МАПас(О)вга, -МАМас(оюва, -МАПас(о)Мва і -
МА" 25(0)28!2а, У деяких варіантах реалізації, К'є являє собою Н і К" являє собою -С(О)В 5, -
Р(О)ВеВгЬ, (0285, -5(0)8175, «МА Гад'га, «МА "ас(О)В'га, «-«МАПас(ОюВга, «МА ПасС(О)МВ га, -МА"ав(О)2Нза, Сі-Свалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де вказаний С:і-Свалкіл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками вибраними з групи, що складається з -
С(0)ВИе, -Р(О)ВТеВІЬ, -5(0)28И15, -5(0)ВИ?, -МАПавіга, -МАМас(о)Вга, -МА"Мас(О)В га, -
МмА"ас(умМА та її -МА"ав(О)2Нла; і де вказаний 3-7-ч-ленний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(О)В" Р, -Р(О)В ВВ, -5(0)28"Ь, -Б(О)В"Ь, -МА Лада, -МАПас(о)В та, -
МмА"пас(о)юв' га, «МА Тас(О)МА га ії -МАа5(0)28"2а, У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-7- членний гетероцикліл містить нітроген. У деяких варіантах реалізації, щонайменше один із Ке і
А" являє собою замісник відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, один із Б'є і В'ї являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, обидва Кг ії В'ї являють собою замісники, відмінні від Н.
У деяких варіантах реалізації, К'"є ії АК" незалежно являють собою НН, -МА"ад'га, - мА"ас(о)в'га, -МАТас(О)ювВ га, -МАТас(О)МА га, -МАТав(О)2Вла, Сі-Свалкіл або 3-7-членний гетероцикліл; де вказаний Сі-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками вибраними з групи, що складається з -МНАад'а, -МА"Лас(оув'а, -МА' СО), -МАЛас(О)МНА ла і -
МА" 25(0)28!22; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -«МА"аВ/2а, -МАасС(О)812а, -мАпас(о)в'га, «МА Лас(О)МмА та ї -МА"а5(0)283'2а, У деяких варіантах реалізації, К'є являє собою Н і К" являє собою -МАар'га, «МПа ла, -МА ласо вга, -МАПасС(О)МНА за, -
МА"ав(О)2гнга, Сі-Свалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де вказаний С:і-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками вибраними з групи, що складається з -МАад'за, -"МАТас(О)Вза, -мА"ас(о)вВ'га, «-МАЛас(оМА та і -МАТаБ(О)2Нла; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -МА"ад'га, «МА Тас(О)В га, «МА Тас(О)ОВ га, «МА Тас(О)МА га ї «МА а5(0)282а8, У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-7--ленний гетероцикліл містить нітроген. У деяких варіантах реалізації, щонайменше один із Б'є і В'ї являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, один із Б'є ї В" являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, обидва В": і В" являють собою замісники, відмінні від Н.
У деяких варіантах реалізації, К/5 і К"" незалежно являють собою Н, -С(0О)82, -Р(О)В еВ, -Щ(О)2А 5, -Щ(О)ВА, -МА Пад'га, -мАпас(О)В'га, -МА ласо) ва, -МА"ас(О)МА га, -
МА"ав(О)2гнга, Сі-Свалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де вказаний С:і-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(О)В», -Р(О)В ВВ, - (Ов, -5(0)ВИв, МА ПЛавіга, -МвПас(оО)Віга, -МАМас(оОвВга, -МАМас(ОМА а, і -
МмА"аБ(О)2Нза; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений 60 одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(О)В», -Р(О)В ВВ, -
5(О)2вие, -5(0)8», -МА авіа, -МАМас(о)віга, -МАПас(ООВа, -МАМас(О)Мва і -
МА" 25(0)28!2а, У деяких варіантах реалізації, К'з являє собою Н і К'" являє собою -С(О)В 5, -
Р(О)В еВ, -(Ф2Ве, -О)В о, -МАад'га, -МА"ас(О)В' га, -МА'еС(ФО)ОВ'га, -МА"ас(О)МАв га, -МА"ав(О)2Нла, Сі-Свалкіл або 3-7-членний гетероцикліл; де вказаний Сі-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(О)8 2, -Р(ІФ)ВДЬ, - (02, -ЩО)В 5, -МАад'га, -МА"ас(О)В'га, -Ммв'С(Ф0О Ва, -маА'ас(О)МА за Її -
МА" 25(0)28!22; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(О)8 2, -Р(ІФ)ВДЬ, - 5(О)2вие, -5(0)8», -МА авіа, -МАМас(о)вВіга, -МАПас(ООВа, -МАМас(О)МА а і -
МА"МабБ(О)2Нга, У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-7-ч-ленний гетероцикліл містить нітроген. У деяких варіантах реалізації, щонайменше один із К/!9 і КЕ" являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, один із Кз ії В'ї являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, обидва К/5 і В'7 являють собою замісники, відмінні від Н.
У деяких варіантах реалізації, Б'є і ВК" незалежно являють собою НН, -МА"ад'за, -
МмА"аб(О)В' а, -«МАПас(О))Вза, «МА Тас(О)МНА а, -МА"а5(0)287а, Сі-Свалкіл або 3-7-членний гетероцикліл; де вказаний Сі-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -МА" ана -мв'ас(О)вВта, -МА" ас(Оо)вВла, -МАТас(О)МА ла її -
МА" 25(0)28!22; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -«МА"аВ/2а, -МАасС(О)812а, 20. -мМАПас(О)ОвВга, -МАТас(О)МА га ії -МА"а5(0)28!7а, У деяких варіантах реалізації, К'9 являє собою Н і КК" являє собою -МА"ав'га, «МА Пас(О)Ва, -МАПасС(О)ОвВ а, -МА"ас(Оо)МА га, -
МА"ав(О)2гнга, Сі-Свалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де вказаний С:і-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -«МАарВ'га, -МАТасС(О)812а, -мА"ас(о)вВ'га, «-МАЛас(оМА та і -МАТаБ(О)2Нла; і де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незалежно незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -МА"ад'га, «МА Тас(О)В га, «МА Тас(О)ОВ га, «МА Тас(О)МА га ї «МА а5(0)282а8, У деяких варіантах реалізації, вказаний 3-7-членний гетероцикліл містить нітроген. У деяких варіантах реалізації, щонайменше один із Б'9 ії В!" являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, один із К'9 ї В" являє собою замісник, відмінний від Н. У деяких варіантах реалізації, обидва В/9 і В" являють собою замісники, відмінні від Н.
У цьому описі пропонується сполука і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки і проліки та таутомери, в яких формула являє собою формулу (І) (наприклад, формулу (1-1), (І-2), «І-3), (І-4), (І-5) ії (1-6)): вд'со о
МОЖ ж вим ми н н ().
У цьому описі пропонується сполука і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери, в яких формула являє собою формулу (Іа): д'со
Ї о м 010
М Х в2 вм М
Н Н (Іа).
У цьому описі пропонується сполука і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери, в яких формула являє собою формулу (Іа): б2 рдіоо
Ї о м о
М ; ра АВ в! М М н Н (ІБ).
У деяких варіантах реалізації, у цьому описі пропонується сполука формул (І), (Іа) або (ІБ), що має одну, дві або більше з наступних ознак:
Во являє собою Н; та в'в ве
ММ 1 2-7 Кк дкхг 1
ЗА, "в с
В! являє собою Кк ;
ООССО
В2 являє собою х? ті
Х? являє собою СН або СЕ.
У деяких варіантах реалізації, у цьому описі пропонується сполука формул (І), (Іа) або (ІБ), що має одну, дві або більше з наступних ознак: а) Во являє собою Н; п'я в? 'є 1 ММ в'ї в'ї /
ЗА, кА р) В' являє собою Кк ; 2ь в ша
Хе с) В? являє собою х і а) ХЗ являє собою СкКгс; Х" являє собою СІК: і Х5 являє собою СІК,
Типові сполуки перераховані в таблиці 1. Зрозуміло, що індивідуальні енантіомери і діастереомери включені в наведену нижче таблицю під номером сполуки і назвою сполуки і їх відповідні структури можуть бути легко визначені за ними. У деяких випадках енантіомери або діастереомери ідентифікуються по їх відповідним властивостям, наприклад, часам утримування на хіральній ВЕРХ колонці або їх біологічній активності, і довільно призначаються абсолютні стереоконфігурації хіральних центрів.
Таблиця 1
Структура сполуки
А о М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 1 МС ю о іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- ву р БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід нм ММ 2 н
Таблиця 1
Структура сполуки то 2 ак М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 19 М іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н- 20 Му | о о піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
Ве
НьМ Н
Е
2вх АХ М'-«(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-
З М 7 "М М б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-510П1,3|оксазин-3- м І Нн сульфонімідамід
Сл
Е
4 Со о М'-«(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 21 м о іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- 22 Ма. з БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід 1!
НМ о М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
НОМ АХ іл)укарбамоїл)-1-метил-1 Н-піразол-4- кум М сульфонімідамід м- о 6 чо М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 80 о о МН іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6, 7-дигідро-5ІН- 81 о У- піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
МОЗ, -52М
М- мно
Кф 7 М / о М'-«(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)- 8 в о Е б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-510П1,3|оксазин-3-
НМ - сульфонімідамід
Н у-кін М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 9 ом іл)укарбамоїл)-М-метил-6, 7-дигідро-5|Н-
М 57 піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
ЛИ не
М НМ
ХА
Таблиця 1
Структура сполуки о 1-(циклопропілметил)-М'-((1,2,3,5,6,7-
НМ ХХ гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-1 Н- куту М піразол-4-сульфонімідамід 1 1
М- о ни М-бензил-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен- 11 в- 4-ілукарбамоїл)-1-метил-1 Н-піразол-3- т У о сульфонімідамід
ММ
/ ни М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 12 пом ам іл)укарбамоїл)-1-метил-1 Н-піразол-3- т У о сульфонімідамід
ММ
/ о о М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 13 о : ї й -
І АД іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- 14 Зг НИЙ :
М М М БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід
М- МН» -о0
Ст М'-«(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)- 23 те о Е б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- 24 х кі БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід нм М М - МН 16 су М'-«(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)- 27 КС о Е б-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1- 28 х ке БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід нм М М - МН 17 у М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
М іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н- 26 М | о о піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
В А нм М М
Таблиця 1
Структура сполуки -о0 18 з М'-«(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
З1 М Е іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н- 32 М | оо піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід //
В: Ж нм М М
Е че о М'-«(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 23 М о іл)укарбамоїл)-2,3-дигідропіразоло|5,1-
М. кра Б|оксазол-7-сульфонімідамід
НМ
Е о о М'-«(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
М о іл)укарбамоїл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіразоло!|5,1-
М М Хм БІ, З|оксазепін-3-сульфонімідамід
РМ Н
НьЬМ б-(диметиламіно)-ІМ'-((1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- і піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід (65)-6-(диметиламіно)-ІМ'-(1,2,3,5,6,7- 33 ть гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- за о дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- м в Х сульфонімідамід
Мах зам М (628)-6-(диметиламіно)-ІМ'-((1,2,3,5,6,7-
НМ гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід 6-(2-фтороетил)аміно)-М'-((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- бул сульфонімідамід
Е т (65)-6-(2-фтороетил)аміно)-М'-(1,2,3,5,6,7- о о гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- 36 чо ХМ дигідро-5Н-піразоло|5,1-51(1,3|оксазин-3-
Ма твем і сульфонімідамід
НМ (68)-6-(2-фтороетил)аміно)-ІМ'-(1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід о) он 8-(3-(аміно(б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- 37 о БІ, З|оксазин-З-іл)(оксо)-Ле-
М Х о о сульфаніліден)уреїдо)-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-
М к з індацен-4-карбонова кислота
НМ
Таблиця 1 я М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- о іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин- 1-іл)-6,7- 0» дигідро-5Н-піразоло|5,1-51(1,3|оксазин-3- сульфонімідамід
М (65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
З8 іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин- 1-іл)-6,7- 39 о дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-
А сульфонімідамід
М ю о (6Н)-М'А(1,2,5,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- в АХ іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин- 1-іл)-6,7-
НМ М М дигідро-5Н-піразоло|5,1-5І/1,3)оксазин-3- сульфонімідамід
М'-«(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н- - МН піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
Е (65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- 41 о індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7- во М Х о х дигідро-5Н-піразоло|5,1-БІ|1,3|оксазин-3- 83 " бе М сульфонімідамід "МН (68)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-
НМ індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід / М'-«(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- о іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин- 1-іл)-6,7- 7» дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід
М (65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- 42 індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин- 43 о 1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
А Е БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід
М. юю о (68)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- в АХ індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-
НМ М М 1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід б-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- / дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- -М, сульфонімідамід / Е (65)-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7- 44 Со гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-
М о о дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-
М пд Хм сульфонімідамід
ГТМ Н (628)-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-
НОМ гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід
М'-«(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(2-фтороетил)аміно)-6,7-
ЕМ юн дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-
Е сульфонімідамід 46 « о (65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- 47 М Х о о індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-((2-
Ма гум фтороетил)аміно)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
Ї Н Нд й
НМ БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід (68)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-((2-
Таблиця 1 подо фтороетил)аміно)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІЙ, З|Іоксазин-3-сульфонімідамід
М'-«(2,4-диїізопропіл-б-метоксипіридин-3- / іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин- 1-іл)-6,7- о дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- п сульфонімідамід
М (65)-М-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3- 48 0- іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин- 1-іл)-6,7- 43 те Ак дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-
М о о - М сульфонімідамід
Мо й- Хм (68)-М-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3- "МН іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин- 1-іл)-6,7-
Ном дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід
М'-«(2,4-диїізопропіл-б-метоксипіридин-3- - МН М іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н- о піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
БО о ак (65)-М-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3-
Ві М о о -М іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-
М Х По р піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
Б Вам Н (68)-М-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3-
НОМ іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н- піразоло!|5,1-51(1,3|оксазин-3-сульфонімідамід 07 М'-«(2,4-диїізопропіл-б-метоксипіридин-3- іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
Бо М о | (65)-М'-(2,4-диїзопропіл-б-метоксипіридин-3- 53 С М іл)укарбамоїл)-6-метокси-6, 7-дигідро-5Н-
Х о о с о піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
Ве хо | (68)-М-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3-
Нм М іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-
Н піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(2-метоксиетил)аміно)-6,7-
М дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- о кн сульфонімідамід (65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 54 т» іл)укарбамоїл)-6-(2-метоксиетил)аміно)-6,7-
М о о дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-
М Х По Ж сульфонімідамід
Бе рем Н (6Н)-М'А(1,2,5,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
Ном іл)укарбамоїл)-6-(2-метоксиетил)аміно)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід
М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(2-(метиламіно)етокси)-6,7-
М дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-
М о сульфонімідамід (65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 56 і о іл)укарбамоїл)-6-(2-(метиламіно)етокси)-6,7- 57 м Х о о дигідро-5Н-піразоло|5,1-БІ|1,3|оксазин-3- "а й. ре сульфонімідамід
МН (6Н)-М'А(1,2,5,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
Ном іл)укарбамоїл)-6-(2-(метиламіно)етокси)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід
Таблиця 1 б-аміно-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
НМ іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід
БВ Тв (65)-6-аміно-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-
Ба М о о індацен-4-ілукарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- мо я Хм піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
МН (62)-6-аміно-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-
НМ індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразоло!|5,1-51(1,3|оксазин-3-сульфонімідамід
М М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
Му юю о іл)укарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- 8 АХ а|піридин-3-сульфонімідамід на МОМ 2 Н
С ві М М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- в? Мо о іл)укарбамоїл)-7 ,в-дигідро-4Н,бН-піразоло!|5,1-
М 4. р с|1,4оксазепін-3-сульфонімідамід ня Мн и М-ціано-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- / Е індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-
НМ, Ю о 1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
Пд р БІП,З|оксазин-3-сульфонімідамід
ХЛ ММ (65)-М-ціано-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7- 63 М н гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-(3- о метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н- у піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
М (68)-М-ціано-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7- у гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-(3- метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-
У піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-7-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- сульфонімідамід 64 (75)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 65 М о іл)укарбамоїл)-7-метил-5,6,7,8- 66 Ж оо тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3- 67 х во А сульфонімідамід
НМ М М (78)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-7-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- сульфонімідамід
М
Л вв НМ, о о М-ціано-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ва ка ЗУ А іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
М / М М БІЙ, З|оксазин-3-сульфонімідамід хл
Таблиця 1 сь о М'-((2,4-диізопропіл-б-(2- 70 чо оо т і КУ (метиламіно)етокси)піридин-З3-іл)карбамоїл)- 71 Ме ДМ н 6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-51(11,3)оксазин-3-
НОМ М М сульфонімідамід 72 с. Ле МА 2,3,5,6,7-гексагідро-в-індацен-4- 73 Му | ю о іл)укарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-
З А а|піридин-3-сульфонімідамід нм ММ
М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-метил-5,6, 7,8- тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- сульфонімідамід 74 (6Н)-М'А(1,2,5,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 75 М 9) іл)укарбамоїл)-6-метил-5,6, 7,8- 78 ж оо тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- 79 х є А сульфонімідамід
Н М "М М (65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 2 Н іл)укарбамоїл)-6-метил-5,6, 7,8- тетрагідропіразолої5,1-61(1,3|оксазепін-3- сульфонімідамід 76 с І М'-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3- 77 М | оо дЖк-б о ілукарбамоїл)-6,6-диметил-6, 7-дигідро-5Н- в АД Ї піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
Ні "М м М сь М'-(2,4-диїзопропіл-б- 84 чу оо т і М ((метиламіно)метил)піридин-З-іл)/укарбамоїл)- 85 З ви АХ «щи Н б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-510П1,3|оксазин-3-
НМ М М сульфонімідамід
М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- - іл)укарбамоїл)-6-метокси-5,6,7,8- о тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- сульфонімідамід 86 (6Н)-М'А(1,2,5,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 87 М о іл)укарбамоїл)-6-метокси-5,6,7,8- 92 КК ро тетрагідропіразолої5,1-61(1,3|оксазепін-3- 93 х // А сульфонімідамід ем М (65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
НОМ Н іл)укарбамоїл)-6-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- сульфонімідамід
Таблиця 1
Структура сполуки
М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- -9 тетрагідропіразолої5,1-61(1,3|оксазепін-3- сульфонімідамід 88 (75)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 89 М о іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- 90 КК ооо тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- 91 х є АХ сульфонімідамід
Н М "М М (7А)-МА(1,2,5,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 2 Н іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- сульфонімідамід
М о Х М-ціано-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 94 М МН о іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6, 7-дигідро-5ІН- «у; а- Хм піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід "В сь ; Е М-(М-(8-фторо-1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5- 95 М | лю о індацен-4-ілукарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-
А: АХ піразоло!|5,1-51(11,З|оксазин-3-
Да М сульфонімідоїл)ацетамід о
ВИ
М-- у 96 о - М'««1-(2,2-дифтороетил)-3,5-диїзопропіл-1 Н- 97 у-мн піразол-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- о піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
НаМ-в2М що
С щ-
А
-- о М'-«1-етил-3,5-диїзопропіл-1 Н-піразол-4- о у-кн іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
М БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідамі
Ном-«2М , у. дамід що
СУ
С | ще 100 М М'А((1,2,5,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 101 м о о ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1- ву Ж БІП1,Зтіазин-З-сульфонімідамід
М М
НьЬМ Н
Таблиця 1 о: М'-(2,4 б З , о -(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3- 109 С о о я | т іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- ве Ж ж им БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід нм МОМ 2 Н
М-ціано-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо- -кфї 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- 7 БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід о (65)-М-ціано-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо- 104 М Е 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 111 Му | о о іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
Ве БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід
НМ Н (68)-М-ціано-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо- х 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
М іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІЙ, З|Іоксазин-3-сульфонімідамід
М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7,8-
Кк тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- сульфонімідамід 105 7 (75)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 106 о іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7,8- 109 М тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- 109 М ро ропіраз х // Х сульфонімідамід ем М (7А)-МА(1,2,5,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
НМ Н іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- сульфонімідамід
С М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 107 ж ро ілукарбамоїл)-4-метил-4,5,6,7- 108 х // ХХ тетрагідропіразоло|1,5-а|піримідин-3-
Ве М сульфонімідамід
НьЬМ Н
М-ціано-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- то іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- сульфонімідамід 112 лм о (7А)-М-ціано-М'-(1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5- 121 м індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- 122 о о тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- 123 ;ЙВх А сульфонімідамід
НМ м М (75)-М-ціано-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-
І індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8-
М тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- сульфонімідамід
Таблиця 1
Структура сполуки
М-- 7 у 113 о - М'«1-(циклопропілметил)-3,5-диіїзопропіл-1 Н- 114 у-кн піразол-4-ілукарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- о піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
Ноам-52М ще
С
Й
Мед
М-(М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-
У. сульфонімідоїл)ацетамід о М-((65)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 115 ь о НМ о о іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н- 116 55 ЖД піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3- м МОМ с и - ще Н ульфонімідоїл)ацетамід
М М-(62)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідоїл)ацетамід ( 117 М М'А((1,2,5,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 118 М М оо іл)укарбамоїл)-4,5,7 ,8-тетрагідропіразоло|1,5-
Х // ХУ а|1,4оксазепін-3-сульфонімідамід ем М
НоМ Н (У
М Е ж оо м-(4 2-і іл-6-2 і 119 Х // ДІ -( -фторо- -Ізопропіл- -( -метоксипіридин- 120 ем М 4-іл)уфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-
НМ Н піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід і с
Мм7То7
Со 124 М М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
М | оо іл)укарбамоїл)-2,3-дигідропіразоло|5,1- 125 Х й А с. :
Зх Б|оксазол-7-сульфонімідамід
НМ М М
2 Нн
М'-«(З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
СУ іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- 126 М БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід 127 | | оо М'-«(5)-3-метил-1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5-
М 1, 128 8 А індацен-4-ілукарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- 129 НМ М М піразоло|5,1-51(11,3|оксазин-3-сульфонімідамід
Н М'««ВА)-3З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-
Таблиця 1 11111117 піразолофб 1-0) З)оксазин-З-сульфонімідамід
М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- р іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-5,6,7,8-
Нм тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- сульфонімідамід 130 (6Н)-М'А(1,2,5,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 134 М о іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-5,6,7,8- 132 ж оо тетрагідропіразоло|5,1-БІ11,3|оксазепін-3- х // Х сульфонімідамід ем М (65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
НОМ Н іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3- сульфонімідамід
Е й .
М Е 4,4-дифторо-М -ї 2,3,5,6,7-гексагідро-5- 133 М | ро індацен-4-ілукарбамоїл)-4,5,6,7- 134 Х в. АХ тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3- ем М сульфонімідамід
НМ Н б,б-диметил-М'-(З-метил-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-51(1,3|оксазин-3- сульфонімідамід 135 (Ф) 6,6-диметил-М'-(((5)-3-метил-1,2,3,5,6,7- 136 М гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- 137 М | о о дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- 138 Ве сульфонімідамід
НМ Н 6б,6-диметил-М'-(Н)-З-метил-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід го М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 139 М іл)укарбамоїл)-2,2-диметил-2,3- 140 М | о о дигідропіразоло!|5,1-Б|оксазол-7- вх А сульфонімідамід
М М
НьМ Н
СУ
144 А М -(2,4,5,6-тетрагідро-1Н-циклобутанінден-3- 142 М. юю о іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1- ву А БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід на МОМ 2 Н
М'-«(З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-2,3-дигідропіразоло|5,1-
Сто Б|оксазол-7-сульфонімідамід 143 М М'-«(5)-3-метил-1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5- 144 Му І о о індацен-4-ілукарбамоїл)-2,3- 145 55 А дигідропіразоло!|5,1-Б|оксазол-7- 146 Но М М сульфонімідамід
М'««ВА)-3З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-2,3- дигідропіразоло!ї5,1-Б|оксазол-7-
Таблиця 1 11111111 |сульфонімідамід.ї/:/5///СССССССсСсС б-метокси-М'-((З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід (65)-6-метокси-М'-((А)-З-метил-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- -о дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід 147 (65)-6-метокси-М'-(((5)-З-метил-1,2,3,5,6,7- 148 М о) гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- 149 С оо дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- 150 х є ре сульфонімідамід
ТМ М (68)-6-метокси-М'-((НА)-З-метил-1,2,3,5,6,7-
Нам Н гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід (68)-6-метокси-М'-((5)-З-метил-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід б-метокси-М'-((7-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3- дигідро-1Н-інден-4-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро- б Ко БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- о сульфонімідамід 7 (65)-6-метокси-М'-((7-(2-метоксипіридин-4-іл)- 151 о 7 ї 2,3-дигідро-1 Н-інден-4-іл)укарбамоїл)-6,7- 152 М Ж дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-
М о о сульфонімідамід св (68)-6-метокси-М'-((7-(2-метоксипіридин-4-іл)-
НМ Н 2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)карбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід
М'-«(2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6, 7-дигідро-5ІН-
Е піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід 153 М'«(5)-2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- 154 М 6) індацен-4-іл/укарбамоїл)-6,6-диметил-б, 7- 155 КО ро дигідро-5Н-піразолої|5,1-5ІИ1,3|оксазин-3- 156 х // ДІ сульфонімідамід век М М'««В)-2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-
НОМ Н індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід
СТЬ ге
М о
Ж оо М'-(5-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3- 157 х 8 А дигідробензофуран-4-іл)карбамоїл)-6,7- 158 НМ М їх дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(1,З|оксазин-3- й сульфонімідамід змо
Таблиця 1
Структура сполуки са
М | М о 01МмА(4,6-диізопропіл-2-метоксипіримідин-5- 159 Х /В о | й іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- 5, АХ М БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід // тм М
НМ Н Н ше 9 з 2-((3-(М'-((1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5-індацен-4- 160 М о іл)укарбамоїл)сульфамідімідоїл)-6,7-дигідро-
С о о БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-6-
Х // АХ іл)уокси)оцтова кислота з им М нм нн Н он ре о З3-(М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 1614 Й іл)укарбамоїл)сульфамідімідоїл)-6,7-дигідро-
М | оо БН-піразоло!|5,1-5І11,З)|оксазин-6-карбонова х / кислота
КА ле нм Н нм
Гм ше о 6-(2Н-тетразол-5-іл)метокси)-М'-((1,2,3,5,6,7- 162 гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- й | сульфонімідамід
М о
ЖЖ дх ней Н
СУ М'-(8-(2Н-тетразол-5-іл)метил)-1,2,3,5,6,7- 163 С оо ро гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6, 7- // ХХ що у дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- ем М Ше сульфонімідамід нм Н Н
Таблиця 1
Структура сполуки с 2-(8-(3-(6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- 164 М | оо он 18, З)|оксазин-3-сульфонімідоїл)уреїдо)- х // ХХ 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)уоцтова
Й о кислота
НМ н Н с но ((8-(3-(6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1- 165 ки Ї о о он ЬІП1,З|оксазин-3-сульфонімідоїл)уреїдо)-
Х // Ж ІІ 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- тм М о іл)уметил)фосфонова кислота
Н Н
Е о о 4-фторо-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 166 м ЇЇ ДЖ іл)укарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- 5-5 М а|Іпіридин-3-сульфонімідамід
МІ Її, Н Н
Н
М о М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 167 ЇЇ АХ іл)укарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- 7 х 8--кМ М а|піразин-3-сульфонімідамід
Мо Пн Н
МН о
С о М-(1,2,9,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 168 ЇЇ р іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1- ї х 5--М М сІИ1,4оксазин-3-сульфонімідамід
Моше Пн Н
МН
С
М
М
М / о М-(М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 169 5 ХМ іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- м М М БІП,З|Іоксазин-3-сульфонімідоїл)ацетамід
Н Н о
Таблиця 1
Структура сполуки с
И
М | о о М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 170 х // іл)укарбамоїл)-М'-піто-6, 7-дигідро-5ІН-
Й піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
М
М Н Н х
МО, но
Є Ї
М 2-(4-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 171 М | о о іл)укарбамоїл)сульфамідімідоїл)-1 Н-піразол-1-
Х / рі іл)оцтова кислота
З м М нм Н н
М
М м
М
М 1-(2Н-тетразол-5-іл)уметил)-М-(1,2,9,5,6,7- 172 / гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-1 Н-
М | о Фо піразол-4-сульфонімідамід
УЖ том нм Н н
З
Но евро
К ((4-(М-(1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5-індацен-4- 173 М | іл)укарбамоїл)сульфамідімідоїл)-1 Н-піразол-1-
М / о іл)уметил)фосфонова кислота
З ХХ
, -
НМ Н Н
Таблиця 1
Структура сполуки уд о
НМ // с М-(((4-(М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 174 М ілукарбамоїл)сульфамідімідоїл)-1 Н-піразол-1- / іл)уметил)сульфоніл)ацетамід
М | о о // у
НМ Н Н он / ни (- і
М 2-(4-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 175 / іл)укарбамоїл)сульфамідімідоїл)-1 Н-піразол- 1-
МА | о Фо іл)-М-гідроксиацетамід
Ж
З м М нм Н Н
СМ
/ ним (- і
М М-ціано-2-(4-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- 176 / індацен-4-іл/укарбамоїл)сульфамідімідоїл)-1 Н-
МА | о Фо піразол-1-іл)уацетамід
Ж
З м М нм Н Н 6) но- о
К (4-(М4-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 177 / іл)укарбамоїл)сульфамідімідоїл)-1 Н-піразол-1- ко / о іл)уметансульфонова кислота а // - нки Н Н
Таблиця 1
Структура сполуки о ей / Хо
НМ о 2-(4-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 178 М іл)укарбамоїл)сульфамідімідоїл)-1 Н-піразол-1- хе о о іл)-"М-(метилсульфоніл)ацетамід и
ОК
З ут
М р
ОХ оон шн
М М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 179 / | іл)укарбамоїл)-1-((З-гідроксиізоксазол-5-
М / о іл)уметил)-1Н-піразол-4-сульфонімідамід
З ХХ гл
НМ Н Н о 1 -о жк
М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 180 И іл)укарбамоїл)-1-((5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-
М | о о оксадіазол-З3-іл)метил)-1 Н-піразол-4-
М // рі сульфонімідамід
З г/л нм Й й
Е о 1--2,2-дифтороетил)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро- 181 о 5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-1Н-піразол-4- тет, сульфонімідамід
МІ
МН
А о М-(1 нетв,б, г тексапдро-вондацентя 182 о іл)укарбамоїл)-1-ізопропіл-1 Н-піразол-4- ух, сульфонімідамід
МІ
Мн
Таблиця 1
Структура сполуки 183 р о Х 1-бензил-М-(1 е,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен- я м 4-ілукарбамоїл)-1Н-піразол-4-сульфонімідамід
Мо Пон Н
МН
184 д- о Х 1 -етил-М-(1 2,3,5,6,7-тексагідро-5-індацен-4- я м іл)укарбамоїл)-1Н-піразол-4-сульфонімідамід
М Пон Н
МН
185 о Х 1-етил-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
А -й м іл)укарбамоїл)-1Н-піразол-3-сульфонімідамід
М- Пн Н з ТМ МН
М-( 2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- о о іл)укарбамоїл)-1-ізоп ропіл-1Н-піразол-3- 186 до Й АХ сульфонімідамід2-(4-(М-(1 2,3,5,6,7-
І Й 7 М гексагідро-5-індацен-4- о М МН долу ти тразот іл)ацетамід ня о 2-(4-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 187 ду х ЇЇ Ж іл)укарбамоїл)сульфамідімідоїл)-1 Н-піразол- 1- 8 І м іл)ацетамід
МН
І 2 . . ж о : -(4-(М-(1,2,95,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 188 дет х ЇЇ АХ ілукарбамоїл)сульфамідімідоїл)-1 Н-піразол-1- 8 ІК 5-й м іл)-М,М-диметилацетамід
Мн н 2-(4-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-ін -4- ш-М о . Є9юо, се дацен 189 гео ДК, дог Н-піразол-1- о шив іл)-М-метилацетамід
МН
/
М . 180 / 1-(2-аміноетил)-М-(1 2,3,5,6,7-гексагідро-5-
М | о о індацен-4-іл)/укарбамоїл)-1 Н-піразол-4- 4 ХМ сульфонімідамід // з
НМ Н Н
Таблиця 1
Структура сполуки вт / М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 191 М іл)укарбамоїл)-1-(2-(метиламіно)етил)-1 Н-
М | о о піразол-4-сульфонімідамід х ХХ , з ни в -ки / 1-(2-(диметиламіно)етил)-М-(1,2,3,5,6,7- 192 й гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-1 Н-
М | о о піразол-4-сульфонімідамід ще / зш
СК
"7 нм 6-(2-(диметиламіно)етил)аміно)-М- 193 ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- о іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- уй БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід
МАХ | о 0
У и АХ
З м М нм Н Н
Н
"7
І !
М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 194 іл)укарбамоїл)-6-(2-(метиламіно)етил)аміно)- о б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-510П1,3|оксазин-3-
КИ сульфонімідамід
МАХ о 0
ХХ
З им М
НМ НН Н
Таблиця 1
Структура сполуки у ни 6-(2-аміноетил)аміно)-М-((1,2,3,5,6,7- 195 о гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-
М дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-
М | сульфонімідамід
Х 2 /
Й нм нн ло нм
М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 196 о іл)укарбамоїл)-6-(2-гідроксиетил)аміно)-6,7-
М дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- / сульфонімідамід
М | о о
СХ
З г/л
НМ у В -к 6-(3-(диметиламіно)азетидин-1-іл)-М- 197 ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1- о ще -
М БІП,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід м | о 0
У х АД у зе ни
Таблиця 1
Структура сполуки теМН ,
М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 198 іл)укарбамоїл)-6-(3-"(метиламіно)азетидин-1-іл)- о б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-510П1,3|оксазин-3-
Й сульфонімідамід
М | о о // ух
НМ Н Н
М
6-(З-аміноазетидин-1-іл)-М-((1,2,3,5,6,7- 199 гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- о дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- л сульфонімідамід ко | о о «ХХ ле нк Н Н
С
М М-(8-(амінометил)-1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5- 200 М | о 0 мн. (|індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5|Н-
Ед АХ піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід м М нм НН Н с М-(8-(метиламіно)метил)-1,2,3,5,6,7- 201 М | о ка гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- х / рі Н дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-
Й М сульфонімідамід нм нн Н с М-(8-(метиламіно)метил)-1,2,3,5,6,7- 202 М | оо т гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-
Х // рі | дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- дм М сульфонімідамід нм Н н
Таблиця 1
Структура сполуки
С
М
/
М | оо х // М'-«(циклопропілметил)-ІМ-(1,2,9,5,6,7- 203 /Й гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-
М М М дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- ' сульфонімідамід
С
М
/
М | о о // ДУ М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 204 ше іл)укарбамоїл)-М'-«(оксетан-З-ілметил)-6,7-
М М М дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- і сульфонімідамід о
С
М
/
М | о о // Ду М'-«(азетидин-3-ілметил)-М-((1,2,3,5,6,7- 205 ен гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-
М Н М дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- і сульфонімідамід нм
Таблиця 1
Структура сполуки
С
М о о
М шщ
ЗК М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 206 м М М іл)укарбамоїл)-М'-(1-метилазетидин-3-
Н Н іл)уметил)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- - БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід /й
С
М
/ ко | о жо щі ХДУ М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 207 м М іл)укарбамоїл)-М'-(піридин-2-ілметил)-6,7-
М н н дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід
М
Ми
С
М
М. о о х // м що -(1,2,5,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 208 / М М іл)укарбамоїл)-М'-«(піридин-З-ілметил)-6,7-
М Н Н дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід
М
М
Таблиця 1 с
М
М
ХХ М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- 209 / М М іл)укарбамоїл)-М'-«(піридин-4-ілметил)-6,7-
М Н Н дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід хи
М
С
М
/Йх ДУ М'-бензил-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен- 210 М М М 4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІП1,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід
У деяких варіантах реалізації, запропоновано сполуку, вибрану зі сполуки МоМо 1-210 в таблиці 1, або її солі (наприклад, фармацевтично прийнятної солі), сольвату (наприклад, гідрату), ізомеру або таутомеру. У деяких варіантах реалізації, запропоновано сполуку, вибрану 5 зі сполуки МоМо 1-158 в таблиці 1, або її солі (наприклад, фармацевтично прийнятної солі), сольвату (наприклад, гідрату), ізомеру або таутомеру. У деяких варіантах реалізації, запропоновано сполуку, вибрану зі сполуки МоМо 159-158 в таблиці 1, або її солі (наприклад, фармацевтично прийнятної солі), сольвату (наприклад, гідрату), ізомеру або таутомеру. У деяких варіантах реалізації, вказана сполука являє собою сполуку, вибрану зі сполуки МоМо 1- 158 в таблиці 1, або її солі (наприклад, фармацевтично прийнятної солі), сольвату (наприклад, гідрату), ізомеру або таутомеру. У деяких варіантах реалізації, вказана сполука, вибрана зі сполуки МоМо 1-39 в таблиці 1, або її солі (наприклад, фармацевтично прийнятної солі), сольвату (наприклад, гідрату), ізомеру або таутомеру. У деяких варіантах реалізації, вказана сполука являє собою сполуку вибрану із сполуки МоМо 37, 60, 68-69, 72-73, 102-103 і 159-170 в таблиці 1, або її солі (наприклад, фармацевтично прийнятної солі), сольвату (наприклад, гідрату), ізомеру або таутомеру. У деяких варіантах реалізації, вказана сполука, вибрана зі сполуки МоМо 171-189 в таблиці 1, або її солі (наприклад, фармацевтично прийнятної солі), сольвату (наприклад, гідрату), ізомеру або таутомеру. У деяких варіантах реалізації, вказана сполука, вибрана зі сполуки МоМо 190-202 в таблиці 1, або її солі (наприклад, фармацевтично прийнятної солі), сольвату (наприклад, гідрату), ізомеру або таутомеру. У деяких варіантах реалізації, вказана сполука, вибрана зі сполуки МоМо 203-210 в таблиці 1 або її солі (наприклад, фармацевтично прийнятної солі), сольвату (наприклад, гідрату), ізомеру або таутомеру.
У деяких варіантах реалізації цей винахід пропонує сполуку і її фФармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери і таутомери, які вибрані з групи, що складається з
/ о 9 М Е о ля У " п х й М | о о че ад АХ ХХ І АХ Е
Я тм М Ярич // тм М нм Н Н дк: м нм Н Н 7 ни ни
У і З / МА | о
М, о о // о
Х // з АХ Х й у - оч ни М М оч м в нм н Н уд ї о о г /й Е о М о М | о 0
Ки / | Е 4 АХ
М о о /й м Х - Туя
Й М не й: Н нм Н Н
МН о ИН 75 нм Сх ТО
М
А шо / ше /
А о нм о Мі о м
М | о о «С, АХ
Ву // тм М нм Н Н / о -к У (З к М о
ХХ ' її о 0 М
ЖАХ Х // АД М Ї о о я де М Х // ХХ 5 пен й / тм М нм н Н /
НМ с о Мк
М | о 0 «| шо и х АХ / м М / / М М ут Н м | оо нм н Н вк
Я Д м М нм Н Н
М
У м М нм н Н
У деяких варіантах реалізації цей винахід пропонує сполуку і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери і таутомери, які вибрані з групи, що складається з
С С с
М о (в) о з я Х з я АХ з й АХ лина мом им М
НМ нн Н нм н Н НМ НН Н ою Д Я Х У Д
Й м М Й М Ин
НМ он Н нм нн Н нки Н Н 97 5 57 са т; СА // // 7 5. /Й нку й й ні й нт н й
Ж НМ ні Ще ї (в)
ХХ о УКХ ні ї м нії кт М /Й ек М
Н Н НМ М Й
С С с
М о о о о х й Х х й Х х Її Х
Г/л м т ни нн й ний М М
Ж т. К ні і С а
М | о / /
Х о М о КЕ о с ЖД и З ї ЖД тм М З Ж т нм НН Н нт М но В їх
Хх 97 97 З :
С о о
МА | о о М | о о М | о о
У, й: ЖД З АД
КН й ний й но Н 7 о. Мн о о Ж т 5 т г ня дк ох
М М о / Е А в
М м | о 0 нм о с Е Х // АХ х ї Х Й кт
З НМ Н Н им М нм нн Н
Ж ох оуин 9 - т
Нм С - НМ й 0
М М
АЖ ш- / / о щік о й з Шо й | Е
М о о о м М нм н Н
Ж -к с її Е у о / Р Х В /
М о / М | о
Ж ХХ Ж УА Х тт нм н Н р м нн Н нм Н Н 97 97 о 7 в о А А
М
/ З 0
М ЇЇ о о о о «С, АХ у, у; м ЇЇ ес С ве нм н Н Х К Ж І ХХ
Ї /
НМ що 0 ї В 5 о
А М о о Х /, 4 | , | Ж о о М о НМ -Я - що / З, ні т Н ні їв Й і С тв Ме у о «я «КК її М | о о м М Й р й Ж ут Н НМ й Н тм М
РЕ М Н Н
Цей винахід пропонує сполуку і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери і таутомери, які вибрані з групи, що складається з 07 0 ЖК з те що м | о хх м | о Же Мои?
Х и | М Й ДІ | й М | оо де М с Й М с х /
Нм Н Н НМ Н Н у АХ нм й нки он | м о ше
Й
А о ак М | о о о м | о //
Х / Х А /Й 7
Й М С /Й ГТ нм В Н
НМ Н Н ко АХ мм М нм нн Н
С З 0
М о о «я о 2 УС он ща | У он о о Р
ЖЖ Мові Х Й Х Ї Х Й Ж ІЇ нм нн Н Й м Й м о ни нН нН НМ Н Н
Е о о о С о о о вна А, У,
МІ Му МІ І н н Ма Її н н
М о с а ДОЮ
І ї- й З 5-у Й Ж
Млщ Ї Мо, І Н тм М м Нн Н
Х
СМ
С 0
М о
Ж /й ще о о
Ж АХ У Ей АХ
Мой Й отм
МН Н
У ' с Мо,
Цей винахід пропонує сполуку і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери і таутомери, які вибрані з групи, що складається з но М но мих но х
І М ТУР ие - / С -о
М
М М х /, ге о о х Я ( ЖД У / Її р з / З
Ім М 5 р ух нм нон или ни тре й ни о
НМ о о
С
М М и М | о М | о м | о о х /, Х Її щ АХ ух ХХ у ЖД м М ни Й Й нм й Н нм Н Н ай ох он но р но но щ-щ- теір с 0 !
М М | о о о х / рі М | У 7
Х о о ЗК
М М // АХ М М нм Н Н ВК нм НН Н тм М нм НН н о 7 ро
Я
МН
М Е о о А о о
М. | о о тен А х // ДЖ М, їв " й Мк, Ін " й 5 ит ни в ві ві ІА
РАЯТТМ, Тк м ІІ М ІІ -8й- ІЇ
От От Се
МН МН - МН о о о "ее рад
Й тн Н ЇЇ м ЇЇ 57 їн й 12-- м 8 т М
Мн -й о 2 ген
МІ Її, н н
Цей винахід пропонує сполуку і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери і таутомери, які вибрані з групи, що складається з ; є 7
М М Я
У У і
М | о / х й МА ЇЇ оо М 4 р х // ХМ | / о
ММ М вх / АХ нм нн Н но М м Й М нм Н Н нН
Мн
М 2 й
Ї НМ що нм 7 7 0 М о М й
У о о М оон УДК во
М Ж х // Ж нд АД ні Й Й Й М / тм М ний М нм НН Н г -й теМн нм С СУ
Х Я 7 ще у о А о
М о х ї С КЕ о о о 0 х мч х // ї АД нн Н а тм М // тм М нм н Н нм НН Нн ї 0 с о о 7 М л р
Ь МАХ | Р о Мн, М | »? о м
М Зк АХ Я Ж / тм М // тм М
М | о 90 нм НН Н нн Н ще , --
ШЕ с и ра мус
Ки
Цей винахід пропонує сполуку і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери і таутомери, які вибрані з групи, що складається з 0 С с
М о М о М / / /
Мі | ее) М | о 90 М | о о
Ул де Її
З
- / з // з
СК / й м й кі ; й с 0 «а
М | о 0 М | 4 о 0 о жо хх // АХ Хх // Х //
Й М у й М
В, Н Н м й Й мн Н / М и х и
М о с «Ку є о о жо м ХК м КД мМ М м М
МН Н МН н
З
М
5
Способи синтезу сполук
Сполуки за цим винаходом можуть бути отримані безліччю способів, включаючи стандартні хімічні способи. Відповідні шляхи синтезу зображені на схемах, наведених в цьому документі.
Описані в цьому документі сполуки можуть бути отримані способами, відомими в галузі органічного синтезу, які частково викладені на наступних схемах синтезу. В описаних в цьому документі схемах добре зрозуміло, що захисні групи для чутливих або реакційноздатних груп використовуються там, де це необхідно, відповідно до загальних принципів або хімії. З захисними групами маніпулюють у відповідності зі стандартними способами органічного синтезу
(ТММ ОСгеепе апа РОМ УУцї5, "Ргоїесіїме Стгоирз5 іп Огдапіс 5упіпевів", Тріга еайіоп, УмМіеу, Мем
Уогк 1999). Ці групи видаляють на зручній стадії синтезу сполуки з використанням способів, які очевидні для фахівців в даній галузі техніки. Способи вибору, а також умови реакції і порядок їх виконання повинні відповідати отриманню сполук, розкритих в цьому документі.
Фахівці в цій галузі техніки зрозуміють, чи існує стереоцентр в сполуках, описаних в цьому документі. У деяких варіантах реалізації сполуки за цим винаходом можуть існувати у вигляді енантіомерних або діастереомерних стереоізомерів. Відповідно, цей винахід включає обидва можливих стереосізомери (якщо не вказано інше в синтезі) і включає не тільки рацемічні сполуки, але також окремі енантіомери і/або діастереомери. Коли сполука бажана у вигляді єдиного енантіомера або діастереомер, вона може бути отримана стереоспецифічним синтезом або розділенням кінцевого продукту або будь-якої зручної проміжної сполуки. Наприклад, енантіомерно чисті сполуки цього документу можуть бути отримані з використанням енантіомерно чистих хіральних білдінгблоків. Альтернативно, рацемічні суміші кінцевих сполук чи рацемічна суміш проміжної сполуки можуть бути піддані хіральному очищенню, як описано в цьому документі, для отримання бажаних енантіомерно чистих проміжних продуктів або кінцевих сполук. У випадках, коли проміжний продукт очищають до його індивідуальних енантіомерів, кожен індивідуальний енантіомер може використовуватися окремо для отримання кінцевих енантіомерно чистих сполук цього документу. На поділ кінцевого продукту, проміжного продукту або вихідного матеріалу можна вплинути будь-яким підходящим способом, відомим в даній галузі техніки. Див., наприклад, "З(егеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипаз", Бу ЕГ Еїїеї, ЗН
УМеп, апа І М Мапаег (УМіеу-Іпіег5сіепсе, 1994).
Описані в цьому документі сполуки можуть бути отримані з комерційно доступних вихідних матеріалів або синтезовані з використанням відомих органічних, неорганічних і/або ферментативних способів.
Отримання сполук
Як приклад, сполуки за цим винаходом можуть бути синтезовані, слідуючи стадіям, викладеним на загальних схемах 1 і 2, які включають приклади послідовності отримання сполук за цим винаходом. Вихідні матеріали або комерційно доступні, або можуть бути отримані за допомогою відомих способів, описаних в опублікованій літературі або як проілюстровано в цьому документі. Переважні способи включають, але не обмежуються ними, способи, описані в цьому документі.
Загальна схема 1 с с ро (й І Кх А Б о у ИН, и У ІН т2-МсО є о в За в У, 7 Х, вх (0) 7 н-К нМ--2
МН нМ-к? (в) (в) (с (в) о
Сполука формули І (сполука Е) може бути отримана згідно загальних способів описаних на
Загальній схемі 1. На загальній схемі 1, РО9! являє собою захисну групу. В сульфонамід (А) вводили захисну групу з отриманням захищеного сульфонаміда (В). Вказаний захищений сульфонамід (В) перетворювали в захищений сульфонімідамід (С) через активацію (тобто, деоксихлорування або каталіз) і обробку джерелом аміаку (або аміну отримуючи КО - не зображено). Захищений сульфонімідамід (С) приводили в контакт з ізоціанатом (0) отримуючи сполуку (Е). Після чого, в Сполуці (Е) видаляли захисні групи отримуючи Сполуку (БЕ).
Загальна схема 2 с?
РО
Ко в? о
М-в-о РО і /,0
М во-МсО Б ре в? вл, о (н) о-.// 0 що й в ЖД в? вяе 0-2 -- 2 ' В 00 М (с) в "з кое пн й о Ф ()
Сполука формули І (сполука БЕ) може також бути отримана згідно загальних способів описаних на Загальній схемі 2. На Загальній схемі 2, РОсСег являє собою захисну групу і / с! являє собою відхідну групу (зазвичай атом галогену, що може бути активований у вигляді реактивних груп, через, обмін літій-галоген). Приведення в контакт сполуки (С) і сполуки (Н) з наступною активацією і обробкою джерелом аміаку (зображено) або первинного аміну (для заміщених М-ВО, не зображено) приводило до захищеного сульфонімідаміду (І). Після чого, в сполуці (К) видаляли захисні групи отримуючи сполуку (Г).
Загальна схема З демонструє типовий синтез фрагмента В.
Загальна схема З о о я (7
Нм Нм -н--- | - - чи ---к М нки л Й І й ЩО
РОТИ ром Мох (М) (м) (9) (Р)
Ф Фі о о -- -яь в М х ІЇ 5-онН | 5--МН
МІш- Ї МІ ІЇ 2 о о (9) (в)
Загальна схема З демонструє отримання сполуки (К) або її солі або сольвату. На загальній схемі З Х' являє собою галоген (наприклад, хлор, бром, йод або фтор), сульфонат (наприклад, нозилат, тозилат або мезилат), нітрат, фосфат або іншу придатну відхідну групу і РОМ являє собою захисну групу для аміногрупи.
Сполуку (М) захищають з отриманням сполуки (М). Потім сполуку (М) алкілюють з утворенням сполуки (0), наприклад, за допомогою реакції Міцунобу. Сполуку (0) піддають зняттю захисної групи і циклізації з утворенням сполуки (Р). Потім сполуку (Р) приводять у контакт з сульфуючим реагентом з утворенням сполуки (0). Потім сполуку (0) активують (тобто, за допомогою хлорування) і потім приводять в контакт з джерелом аміаку з утворенням сполуки (К). Альтернативно, сполуку (Р) можна пробромувати з отриманням вихідної сполуки, такої як сполука (0) на загальній схемі 2.
Загальна схема 4 в'є
Ос о о о о о і хи ---жк ЇЇ ІІ вм ІІ АЖ до 1" дО о в Х, вот вн, т вм М Ф.веомн, - (8) ( (9) (М с Нв
Сполука формули І (сполука Х) може бути отримана згідно загальних способів описаних на загальній схемі 4. Сульфонілхлорид (5) перетворювали в метиловий естер сульфінової кислоти (Т) через відновлення, з наступним утворенням сульфінілхлориду і естерифікацією. Метиловий естер сульфінової кислоти (Т) перетворювали в сульфінамід (0) через реакцію з джерелом аміну (таким як ГІНМО5), з настпним гідролізом. Вказаний сульфінамід (3) приводили в контакт з ізоціанатом (М) отримуючи сполуку (ММ). Після цбого, вказану сполуку (М/) перетворювали в сульфонімідамід (Х) через окислювальне хлорування з наступною реакцією з аміном або джерелом аміаку.
Фармацевтичні композиції
Розкриті сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери можуть використовуватися самі по собі, але зазвичай їх вводять в формі фармацевтичної композиції, в якій одна або більше розкритих сполук і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери (активний інгредієнт) знаходяться в поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом або носієм.
Звичайні способи для вибору і приготування відповідних фармацевтичних композицій описані,
наприклад, в "Рпагтасеціїсаїє - Те бсіепсе ої бозаде ЕБопт ЮОевзідпе", МЕ А!йПоп, СПигспій
Мміпудбзіопе, 1988, яка повністю включена в цей документ за допомогою посилання. У деяких варіантах реалізації сполука або її фармацевтично прийнятні солі, ізомери, проліки та таутомери знаходяться в формі гідрату.
Залежно від способу введення фармацевтична композиція буде містити від близько 0,05 до близько 99 95 мас. (масових відсотків), більш конкретно від близько 0,05 до близько 80 95 мас., ще більш конкретно від близько 0,10 до близько 70 95 мас. і навіть більш конкретно від близько 0,10 до близько 50 95 мас. однієї або більше описаних сполук і їх Фбармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів, причому всі процентні вмісти по масі базуються на масі загальної композиції.
У цьому документі також запропонована фармацевтична композиція, що містить одну або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери, як визначено вище, в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм.
У цьому документі додатково запропонований спосіб отримання фармацевтичної композиції цього винаходу, який включає змішування однієї або більше розкритих сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів, як визначено вище з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Фармацевтичні композиції за цим винаходом також можна приготувати звичайними способами змішування, гранулювання або нанесення покриття.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть містити терапевтично ефективну кількість однієї або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів, складених разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями. Деякими прикладами матеріалів, які можуть служити фармацевтично прийнятними носіями, є цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлоза і її похідні, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза і ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; допоміжні речовини, такі як масло какао і воски для супозиторіїв; олії, такі як арахісове масло, бавовняна олія, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія та соєва олія; гліколі, такі як пропіленгліколь; естери, такі як етилолеат і етиллаурат; агар; буферні агенти, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінова кислота; апірогенна вода; ізотонічний фізіологічний розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт; і фосфатні буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні змащуючі агенти, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, вивільняючі агенти, покриваючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори і віддушки, консерванти й антиоксиданти також можуть бути присутніми в фармацевтичній композиції на думку розробника.
Залежно від передбачуваного способу введення описані фармацевтичні композиції можуть бути в твердій, напівтвердій або рідкій лікарській формі, такій як, наприклад, ін'єкції, таблетки, супозиторії, таблетки, капсули з уповільненим вивільненням, еліксири, настойки, емульсії, сиропи, порошки, рідини, суспензії і т. п., іноді в стандартних дозуваннях і відповідно до загальноприйнятої фармацевтичної практики. Ці способи можуть включати системне або місцеве введення, такі як пероральний, назальний, парентеральний (як внутрішньовенне (як болюс, так і інфузія), внутрішньом'язове або підшкірне введення), трансдермальний, вагінальний, букальний, ректальний або місцевий (наприклад, у вигляді порошків, мазей або краплей) режими введення. Ці способи можуть також включати інтрацистернальне, внутрішньочеревинне введення, введення в вигляді перорального або назального спрею або у вигляді рідкого аерозолю або фармацевтичної композиції у вигляді сухого порошку для інгаляції. У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція цього винаходу, що містить одну або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери, призначена для перорального введення. У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція цього винаходу, що містить одну або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери, призначена для внутрішньовенного введення.
Тверді лікарські форми для перорального введення можуть включати капсули, таблетки, пігулки, порошки та гранули. В таких твердих лікарських формах одна або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери можуть бути змішані щонайменше з однією інертною, фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною або носієм, такими як розчинник, наповнювачі або збільшувачі об'єму, сполучні, зволожувачі, дезінтегруючі агенти, агенти, що уповільнюють розчинення, бо прискорювачі абсорбції, змочуючі агенти, абсорбенти, змащувальні агенти, емульгатор або диспергуючий агент і/або агент, який підсилює абсорбцію однієї або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів. У разі капсул, таблеток і пігулок лікарська форма може також містити буферні агенти.
Тверді фармацевтичні композиції подібного типу також можуть використовуватися як наповнювачі в м'яких і твердих желатинових капсулах з використанням таких допоміжних речовин, як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з високою молекулярною масою тощо.
Тверді лікарські форми таблеток, драже, капсул, таблеток і гранул можуть бути приготовані з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільне покриття та інші покриття, добре відомі в галузі складання фармацевтичних композицій. Вони можуть необов'язково містити непрозорі агенти, а також можуть являти собою композицію, яка вивільняє одну або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери, тільки або переважно в певній частині кишкового тракту, необов'язково, із затримкою. Приклади композицій для заливки, які можна використовувати, включають полімерні речовини й віск.
Одна або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери також можуть бути в мікрокапсульованій формі з однією або більше допоміжними речовинами, як зазначено в цьому документі. Тверді лікарські форми таблеток, драже, капсул, таблеток і гранул можуть бути приготовані з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільне покриття, покриття, які контролюють вивільнення та інші покриття, добре відомі в галузі складання фармацевтичних композицій. В таких твердих дозованих формах одна або більше сполук цього винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери можуть бути змішані щонайменше з одним інертним розчинником, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми можуть також містити, як це прийнято в практиці, додаткові речовини, відмінні від інертних розріджувачів, наприклад, змащувальні речовини для таблетування та інші допоміжні речовини для таблетування, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У разі капсул, таблеток і пігулок лікарська форма може також містити буферні агенти. Вони можуть необов'язково містити непрозорі агенти, а також можуть являти собою композицію, яка вивільняє одну або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери, тільки або переважно в певній частині кишкового тракту, необов'язково, із затримкою. Приклади композицій для заливки, які можна використовувати, можуть включати полімерні речовини й віск.
Рідкі лікарські форми для перорального введення можуть включати фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. На додаток до однієї або більше сполук винаходу і їх фармацевтично прийнятним солям, сольватам (наприклад, гідратам), ізомерам, пролікам і таутомерам рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, які зазвичай використовуються в даній галузі техніки, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3- бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, масло зародків, оливкова, рицинова і кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот і сорбітану і їх суміші. Крім інертних розріджувачів пероральні фармацевтичні композиції можуть також включати ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгуючі та суспендуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори і ароматизатори.
Фармацевтичні композиції для ін'єкцій, наприклад, стерильні водні або масляні суспензії для ін'єкцій, що містять одну або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери, можуть бути складені відповідно до відомих способів з використанням придатних диспергуючих або змочуючих агентів і суспендуючих агентів. Стерильна фармацевтична композиція для ін'єкцій може також являти собою стерильний розчин, суспензію або емульсію для ін'єкцій в нетоксичному парентерально прийнятному розбавлювачу або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. До прийнятних носіїв і розчинників, які можна використовувати, відносяться вода, розчин Рінгера, 1
Фо лідокаїн, О5Р і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі олії зазвичай використовуються як розчинник або суспендуючі середовища. Для цієї мети можна використовувати будь-яке м'яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди.
Крім того, в складі композицій для ін'єкції використовуються жирні кислоти, такі як олеїнова 60 кислота.
Фармацевтичні композиції для ін'єкцій можна стерилізувати, наприклад, шляхом фільтрування через фільтр, що затримує бактерії, або шляхом включення стерилізуючих агентів у формі стерильних твердих фармацевтичних композицій, які можна розчиняти або диспергувати в стерильній воді або інший стерильному середовищі для ін'єкцій перед використанням.
Щоб продовжити дію однієї або більше сполук винаходу і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів, може бути бажано уповільнити абсорбцію однієї або більше сполук винаходу і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів при підшкірній або внутрішньом'язовій ін'єкції. Це може бути досягнуто за рахунок використання рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу з поганою розчинністю у воді. Швидкість абсорбції однієї або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів потім залежить від швидкості їх розчинення, яка, в свою чергу, може залежати від розміру кристалів і кристалічної форми. Альтернативно, відстрочене всмоктування однієї або більше сполук винаходу, що вводяться парентерально і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів може бути досягнуто шляхом розчинення або суспендування однієї або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів в оліїстому носії. Депо форми для ін'єкцій одержують шляхом утворення матриць мікроіїнкапсул з однієї або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів в полімерах, що біорозкладаються, таких як полілактид-полігліколід. Залежно від співвідношення однієї або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів до полімеру і природи конкретного використовуваного полімеру, швидкість вивільнення однієї або більше описаних сполук і також їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів можна контролювати.
Приклади інших полімерів, що біорозкладаються, включають полі(ортоетери) і полі(ангідриди).
Фармацевтичні депо композиції для ін'єкцій можуть бути також отримані шляхом включення однієї або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів в ліпосоми або мікроемульсії, сумісні з тканинами організму.
Фармацевтичні композиції для ректального або вагінального введення можуть являти собою супозиторії, які можна отримати шляхом змішування однієї або більше сполук винаходу і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів з відповідними допоміжними речовинами або носіями, що не розкладаються, такими як масло какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, які є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкими при температурі тіла і, отже, плавляться в прямій кишці або вагінальної порожнини і вивільняють одну або більше описаних сполук і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери.
Одна або більше сполук винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери також можуть бути складені у вигляді супозиторіїв, які можна приготувати з жирових емульсій або суспензій; з використанням поліалкіленгліколей, таких як пропіленгліколь, як носій.
Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення однієї або більше сполук винаходу і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, інгалянти або пластири. Одну або більше сполук винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери змішують в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами чи буферами, які можуть знадобитися. Офтальмологічні фармацевтичні композиції, вушні краплі і т. п. також розглядаються як такі, що входять в об'єм цього винаходу.
Мазі, пасти, креми і гелі можуть містити, крім однієї або більше сполук винаходу і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів, допоміжні речовини, такі як тваринні і рослинні жири, олії, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, полієтиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієва кислота, тальк і оксид цинку або їх суміші.
Одна або більше сполук винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери також можуть бути складені для використання у вигляді порошків і спреїв для місцевого застосування, які можуть містити, крім однієї або більше сполук 60 винаходу і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів,
проліків і таутомерів, допоміжні речовини, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і порошок поліаміду, або суміші цих речовин. Спреї можуть додатково містити звичайні пропелленти, такі як хлорфторвуглеводні.
Додатковою перевагою трансдермальних пластирів є забезпечення контрольованої доставки сполуки в організм. Такі лікарські форми можуть бути отримані шляхом розчинення або розподілу сполуки в підходящому середовищі. Підсилювачі абсорбції також можуть бути використані для збільшення проходження через шкіру однієї або більше сполук винаходу і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів. Швидкість можна контролювати або шляхом забезпечення мембрани, яка регулює швидкість, або шляхом диспергування однієї або більше сполук винаходу і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів в полімерній матриці або гелі.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом також можуть бути складені для доставки у вигляді рідкого аерозолю або вдихуваного сухого порошку. Рідкі аерозольні фармацевтичні композиції можна розпорошувати переважно до розмірів частинок, які можуть бути доставлені в кінцеві і респіраторні бронхіоли. Рідкі аерозольні і вдихувані сухі порошкові фармацевтичні композиції можуть доставлятися по ендобронхіальному дереву до термінальним бронхіолам і, в кінцевому підсумку, до паренхімної тканини.
Аерозольні фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть бути доставлені за допомогою аерозольного пристрою, наприклад, струменя, вібруючої пористої пластини або ультразвукового розпилювача, обраного, щоб забезпечити утворення аерозолю частинок, що мають середній діаметр переважно від 1 до 5 мкм. Крім того, фармацевтична композиція може мати збалансовану осмолярність, іонну силу і концентрацію хлоридів, а також найменший здатний до аерозолізації об'єм, здатний доставити ефективну дозу однієї або більше описаних сполук, а також фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і їх таутомерів. Крім того, фармацевтична композиція у вигляді аерозолю не може мати негативний вплив на функціональність дихальних шляхів і не викликає небажаних побічних ефектів.
Пристрої для аерозолізації, які підходять для введення аерозольних фармацевтичних композицій за цим винаходом, включають, наприклад, струмінь, вібруючу пористу пластину, ультразвукові розпилювачі і інгалятори для сухого порошку під напругою, які здатні розпорошувати фармацевтичну композицію за цим винаходом до розміру часток аерозолю переважно від 1-5 пм. Переважно в цьому документі означає, що щонайменше 70 95, але не обов'язково більше 90 95 всіх аерозольних часток, що генеруються, мають розмір в діапазоні від 1 до 5 мкм. Струменевий розпилювач працює під тиском повітря, розбиваючи рідкий розчин на краплі аерозолю. Розпилювачі з вібруючою пористою пластиною працюють за рахунок використання акустичного вакууму, що створюється швидко вібруючою пористою пластиною, для видавлювання краплі розчинника через пористу пластину. Ультразвуковий розпилювач працює за допомогою п'єзоелектричного кристала, який розбиває рідину на дрібні краплі аерозолю. Доступна безліч відповідних пристроїв, включаючи, наприклад, розпилювачі з вібруючими пористими пластинами АегоМеб і Аегобозе (Аегобеп, Іпс., Саннівейл, Каліфорнія), розпилювачі Зідезігеат7 (Медіс-Аіїй Ца., Західний Сассекс, Англія), струменеві небулайзери
Рагі І С7 ії Рагі С е(аг7 (Ра Кезрігаюгу Едиїртепі, Іпс., Річмонд, Вірджинія) і ультразвукові розпилювачі Аегозопіс (беміїбізв Меадігіпізспе Ргодикіе (Оеєсцізспіапа) Отрн, Хайден, Німеччина) і нігаАїге7 (Отгоп Неаї(Псаге, Іпс., Вернон-Хіллз, Іллінойс).
Способи використання
Сполуки винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери, а також композиції можуть використовуватися як фармацевтичні лікарські засоби, як обговорюється в цьому документі.
У цьому документі запропоновані способи лікування розладу, включаючи стадію введення ефективної кількості однієї або більше сполук цього винаходу і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів, щоб таким чином лікувати розладу у суб'єкта, що потребує цього.
У цьому документі запропоновані способи лікування розладу, включаючи стадію введення ефективної кількості однієї або декількох фармацевтичних композицій цього винаходу, щоб таким чином лікувати розлад у суб'єкта, що потребує цього.
У цьому винаході пропонується одна або більше сполук за цим винаходом і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери, або одну або більше фармацевтичних композицій за цим винаходом для використання в 60 лікуванні розладу у суб'єкта, що потребує цього.
У цьому винаході пропонується використання однієї або більше сполук за цим винаходом і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів для лікування розладу у суб'єкта, що потребує цього. У цьому винаході також пропонуєтьс використання однієї або більше сполук за цим винаходом і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів для лікування розладу у суб'єкта, що потребує цього, при цьому розлад реагує на інгібування інфламасом.
У цьому винаході пропонується використання однієї або більше композицій за цим винаходом для лікування розладу у суб'єкта що потребує цього. У цьому винаході також пропонується використання однієї або більше композицій за цим винаходом для лікування розладу у суб'єкта, що потребує цього, при цьому розлад реагує на інгібування інфламасом.
У цьому винаході пропонується використання однієї або більше сполук за цим винаходом і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів у виробництві лікарського засобу для лікування розладу. У цьому винаході також пропонується використання однієї або більше сполук за цим винаходом і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів у виробництві лікарського засобу для лікування розладу, який реагує на інгібування інфламасом.
У цьому винаході пропонується використання однієї або більше композицій за цим винаходом при виробництві лікарського засобу для лікування розладу. У цьому винаході також пропонується використання однієї або більше композицій за цим винаходом при виробництві лікарського засобу для лікування розладу, який реагує на інгібування інфламасоми.
У цьому винаході пропонується використання однієї або більше сполук за цим винаходом і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів як лікарського засобу для лікування розладу.
У цьому винаході пропонується використання однієї або більше композицій за цим винаходом як лікарського засобу для лікування розладу.
У деяких варіантах реалізації, розлад являє собою розлад, який реагує на інгібування активації інфламасоми. У деяких варіантах реалізації, розлад являє собою розлад, який реагує на інгібування активації інфламасоми МІ КРЗ.
Згідно з деякими варіантами реалізації одна або більше сполук і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), їх ізомери, проліки та таутомери або фармацевтичні композиції за цим винаходом корисні як специфічний інгібітор МІ КРЗ.
У деяких варіантах реалізації, розлад реагує на модуляцію одного або більше з ІІ -6, І -1рД,
ІС-17, 1-18, -1а, 12-37, ПП -22, 1-33 ії клітин ТП17. У деяких варіантах реалізації, розлад реагує на модуляцію одного або більше з ІІ -1р ії / -18.
У деяких варіантах реалізації, розлад реагує на модуляцію одного або більше з ІІ -6, І -1рД,
І -17, 12-18, 11-1а, 1-37, І/-22 ії І-33. У деяких варіантах реалізації, модуляція являє собою інгібування одного або більше з І -14фВ і 11-18.
У деяких варіантах реалізації, модуляція клітин Тй17 здійснюється шляхом пригнічення вироблення та/або секреції 1І--17.
У деяких варіантах реалізації розлад являє собою розлад імунної системи, серцево- судинної системи, ендокринної системи, шлунково-кишкового тракту, ниркової системи, дихальної системи, центральної нервової системи, являє собою рак або інше злоякісне новоутворення і/або викликаний патогеном або пов'язаний з ним.
Слід розуміти, що загальні варіанти реалізації, визначені відповідно до широких категорій розладів, що не виключають один одного. У цьому відношенні будь-який конкретний розлад може бути віднесений до більш ніж одного із загальних варіантів реалізації, розкритих в цьому документі. Необмежуючим прикладом є цукровий діабет | типу, який є аутоіїмунним захворюванням і захворюванням ендокринної системи.
У деяких варіантах реалізації розлад являє собою розлад з боку імунної системи. У деяких варіантах реалізації розлад являє собою запальний розлад або аутоїмунний розлад.
У деяких варіантах реалізації, розлад являє собою розлад з боку печінки.
У деяких варіантах реалізації, розлад являє собою розлад з боку легені.
У деяких варіантах реалізації, розлад являє собою розлад з боку шкіри.
У деяких варіантах реалізації, розлад являє собою розлад з боку серцево-судинної системи.
У деяких варіантах реалізації розлад являє собою рак, пухлину або інше злоякісне новоутворення. У контексті цього документу "рак, пухлини і злоякісні новоутворення" відносяться до розладів або до клітин або тканин, пов'язаних з розладами, які характеризуються аберрантною або аномальною проліферацією, диференціюванням і/або міграцією клітин, часто супроводжується аномальним або ненормальним молекулярним 60 фенотипом, який включає одну або більше генетичних мутацій або інших генетичних змін,
пов'язаних з онкогенезом, експресією пухлинних маркерів, втратою експресії або активності пухлинних супресорів і/або аберрантною або аномальною експресією маркерів клітинної поверхні. У деяких варіантах реалізації рак, пухлина і злоякісні новоутворення можуть включати саркоми, лімфоми, лейкози, солідні пухлини, бластома, гліоми, карциноми, меланоми і метастатичні ракові утворення і при цьому не обмежуються ними. Більш повний перелік видів раку, пухлин і злоякісних новоутворень можна знайти на веб-сайті Національних Інститутів Раку пор/Лимли.сапсег.дом/сапсепорісзЛурезвз/аїІрнаїїві, який повністю включений в цей документ за допомогою посилання.
У деяких варіантах реалізації, розлад відноситься до розладу з боку ниркової системи.
У деяких варіантах реалізації, розлад відноситься до розладу з боку шлунково-кишкового тракту.
У деяких варіантах реалізації, розлад відноситься до розладу з боку дихальної системи.
У деяких варіантах реалізації, розлад відноситься до розладу з боку ендокринної системи.
У деяких варіантах реалізації, розлад відноситься до розладу з боку центральної нервової системи (ЦНО).
У деяких варіантах реалізації розлад викликано патогеном або пов'язаний з ним. Патоген може бути вірусом, бактерією, найпростішим, гельмінтом або грибком або будь-яким іншим організмом, здатним заразити ссавця і при цьому не обмежуватися ними.
Необмежуючі приклади вірусів включають вірус грипу, цитомегаловірус, вірус Епштейна-
Барра, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), альфавірус, такий як вірус Чикунгунья і Росс-Рівер, флавівіруси, такі як вірус Денге, вірус Зіка і вірус папіломи і при цьому не обмежуються ними.
Необмежуючі приклади патогенних бактерій включають біарпуІососсив ацйгецв, Неїїсобрасієег руїогі, Васійше апінгасіх, ВогааїєМйа репивз5іб5, Согуперасієгішт аїріпегіає, Сіовігаішт (іеїапі,
Сіозігідінт рошіїпит, 5ігеріососсив рпештопіає, 5ігеріососсив руодепезв, І ізїепіа топосуїодепев,
Неторнйшз іпПшеплає, Разівцгеїйа типйісіда, ЗпідеПа аузепієгіає, Мусобасієтгішт Шбегсиозвів,
Мусобасіегішт Іергає, Мусоріазєта рпеитопіає, Мусоріазта Потіпі5, Меїіззегпа тепіпдуйаїв,
Меїззейа допогптоеає, НісКеїйзіа гісКейвії, І едіопейа рпеиторпіїа, Кіерзіеєїа рпештопіає,
Рзейдотопавх аегидіпоза, Ргоріопірасієгіцт аспез, Теропета раїїїдит, СНіатуайїйа ігаспотаїів,
Мібгіо споЇегає, ЗаІтопейа їурпітигішт, ЗаІтопегйа їурпі, Воїтеїйа Бигддогегі та МУегзіпіа резвіїв і при цьому не обмежуються ними.
Необмежуючі приклади найпростіших включають Ріазтоаічт, Вабевзіа, Сіагаіа, Епіатоебва,
І еїзптапіа і Тгурапозотез і при цьому не обмежуються ними.
Необмежуючі приклади гельмінтів включають гельмінти, включаючи сланцевих, круглих черв'яків, стрічкових черв'яків і сосальників і при цьому не обмежуються ними.
Необмежуючі приклади грибів включають види Сапаїда і АвзрегудйШив і при цьому не обмежуються ними.
У деяких варіантах реалізації розлад вибрано з групи, що складається з: конститутивного запалення, включаючи кріопірин-пов'язаний періодичний синдром (КАПС): синдром Макла-
Уелса (СМУ), сімейний холодовий аутозапальний синдром (СХАС) і мультисистемне запальне захворювання з неонатальним початком (МОМІВ); аутозапального захворювання: сімейна середземноморська лихоманка (СМС), періодичний синдром, пов'язаний з рецептором ТМЕ (ТКАРБ), дефіцит мевалонаткінази (ДМК), гіперімуноглобулинемія О і синдром періодичної лихоманки (СПЛ), дефіцит антагоніста рецептора інтерлейкіну 1 (СІКА), синдром Маджида, гнійний артрит, гангренозна піодермія і акне (РАРА), гаплонедостатність А2О (НА2О), дитячий гранулематозний артрит (ДГА), дефіцит антитіл і імунна дисрегуляція, асоційовані з Р СО2 (РГАІС), аутозапалення, дефіцит антитіл і імунна дисрегуляція, асоційовані з РІ СО2 (АРІ АВ), сидеробластна анемія з В-клітинним імунодефіцитом, періодичні лихоманки і затримка розвитку (ЗІБ); синдрому Світа; хронічного небактериального остеомієліту (ХНО); хронічного рецидивуючого мультифокального остеомієліту (ХРМО) і синдрому синовіту; акне; пустульозу; гіперостозу; оститу (БАРНО); аутоїмуного захворювання, включаючи розсіяний склероз (РОС), цукровий діабет 1 типу, псоріаз, ревматоїдний артрит, хвороби Бехчета, синдром Шегрена і синдром Шніцлера; респіраторне захворювання, включаючи ідіопатичний легеневий фіброз (ІЛФ), хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ), стероїдрезистентну бронхіальну астму, азбестоз, силікоз і муковісцидоз; захворювання центральної нервової системи, включаючи хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хворобу рухових нейронів, хворобу Хантінгтона, церебральну малярію і пошкодження головного мозку від пневмококового менінгіту; порушення обміну речовин, включаючи цукровий діабет 2 типу, атеросклероз, ожиріння, подагру і псевдоподагру; очного захворювання, включаючи захворювання очного епітелію, вікову дегенерацію жовтої плями (ВДЖП), інфекцію рогівки, увеїт і сухий очей; захворювання нирок, 60 включаючи хронічне захворювання нирок, оксалатну нефропатією і діабетичну нефропатію;
захворювання печінки, включаючи неалкогольний стеатогепатит і алкогольну хворобу печінки; запальну реакцію шкіри, включаючи контактну гіперчутливість і сонячний опік; запальну реакцію в суглобах, включаючи остеоартрит, системний ювенільний ідіопатичний артрит, хворобу
Стілла з початком у дорослому віці і рецидивний поліхондріт; вірусної інфекції, включаючи альфа-вірус (Чикунгунья, Росс Рівер) і флавівірусів (вірус Денге і Зика), грип та ВІЛ; гнійного гідраденіта (ГГ) і інших шкірних захворювань, що викликають кісти; онкологічних захворювань, включаючи метастази раку легенів, злоякісних новоутворень підшлункової залози, злоякісних новоутворень шлунка, мієлодиспластичний синдром і лейкоз; поліміозиту; інсульту; інфаркту міокарда; хвороби "трансплантат проти хазяїна"; гіпертонії; коліту; гельмінтозної інфекції; бактеріальної інфекції; аневризми черевної аорти; лікування рани; депресії, психологічної напруги; перикардиту, включаючи синдром Дресслера; ішемічного реперфузійного ушкодження; і будь-якого захворювання, при якому індивідуум був визначений як носій зародкової лінії або соматичної не німої мутації в МІ. КРЗ.
У деяких варіантах реалізації, розлад являє собою кріопірин-пов'язаний періодичний синдром (КАПС).
У деяких варіантах реалізації, розлад відноситься до печінки.
В одному необмежуючому прикладі описаних розладів, розлад, який лікують, являє собою
НАСГ. Активація інфламасом МІ КРЗ є центральним елементом запального процесу при НАСГ та інгібування МІ КРЗ може запобігати і повернути назад до зменшеного рівня фіброзу печінки.
Одна або більше сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, гідратів, ізомерів, проліків і таутомерів, або їх фармацевтичних композицій за цим винаходом, шляхом порушення функції інфламасом МІКРЗ в тканини печінки, можуть викликати гістологічне зменшення запалення печінки, зниження рекрутування макрофагів і нейтрофілів і придушення активації МЕ-кВ. Інгібування МІ КРЗ може знизити експресію в печінці про-ІЇ-14фД і нормалізувати рівні І -1р, І--6 ії МОР-1 в печінці і крові, тим самим сприяючи лікуванню розладу.
У додатковому необмежуючому прикладі описаних розладів, розлад, який лікують, являє собою важку стероїдрезистентну (55К) астму. Респіраторні інфекції індукують в легких сигнальну вісь МІКРЗ інфламасома/каспаза-1/Л1/-ІВ, яка сприяє розвитку 55яш-астми.
Інфламасоми МІКРЗ рекрутує і активує прокаспазу-і, викликаючи відповіді І/-18. Отже, індуковані МІ. КРЗ інфламасомою відповіді І -Д важливі для контролю інфекцій, проте надмірна активація призводить до аберрантного запалення і пов'язана з патогенезом 55К-астми і ХОЗЛ.
Введення однієї або більше сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, гідратів, ізомерів, проліків і таутомерів або фармацевтичних композицій за цим винаходом, які націлені на конкретні процеси захворювання, є більш терапевтично привабливим, ніж неспецифічне інгібування запальних відповідей стероїдами або ІІ -1рфД. Таким чином, може бути корисно націлювання на сигнальну вісь МІ. КРЗ інфламасома/каспаза-1/І -18 за допомогою однієї або більше сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, гідратів, ізомерів, проліків і таутомерів або фармацевтичних композицій за цим винаходом при лікуванні З55К астми та інших запальних станів, стійких до стероїдів.
В одному додатковому необмежувальному прикладі розлад з описаних розладів, що підлягають лікуванню, являє собою хворобу Паркінсона. Хвороба Паркінсона є найбільш поширеним нейродегенеративних руховим розладом і характеризується виборчою втратою дофамінергічних нейронів, що супроводжується накопиченням неправильно згорнутого а- синуклеїну (Зуп) в тільцях Леві, які є патологічними ознаками захворювання. Хронічне нейрозапалення мікроглії проявляється на ранній стадії захворювання і, як передбачається, веде до розвитку патології.
Постулюється центральна роль мікроглії МІКРЗ в прогресуванні хвороби Паркінсона.
Інфламасома МІ КРЗ активується фібрилярним буп через механізм, який залежить від 5ук- кінази, а також виникає під час відсутності патології Зуп на ранніх стадіях дофамінергічної дегенерації і викликає втрату нейронів. Одна або більше сполук, або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери, проліки та таутомери, або фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть блокувати активацію запалення МІ КРЗ за допомогою фибрилярного синуса або мітохондріальної дисфункції і тим самим забезпечувати ефективний нейрозахист нігростріарної дофамінергічної системи і супроводження в лікуванні хвороби
Паркінсона.
У деяких варіантах реалізації, за допомогою способу лікують розлад, включаючи, крім іншого, бактеріальну інфекцію, вірусну інфекцію, грибкову інфекцію, запальне захворювання кишківника, глютенову хворобу, коліт, кишкову гіперплазію, онкологічне захворювання, метаболічний синдром, ожиріння, ревматоїдний артрит, захворювання печінки, фіброз печінки, бо стеатоз печінки, жирову хворобу печінки, подагру, вовчак, вовчаковий нефрит, хворобу Крона,
ЗЗ3К (запальне захворювання кишківника), мієлодиспластичний синдром /(МДО), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХГП) і неалкогольний стеатогепатит (НАСГ).
У деяких варіантах реалізації розлад вибрано із групи, що складається з: НАСГ (неалкогольного стеатогепатиту); мієлодиспластичного синдрому (МДО), мієлопроліферативного новоутворення (МПН); КАПС (кріопірин-асоційованих періодичних синдромів); ІЛФ (ідіопатичного легеневого фіброзу); ІМ (Р/П) (інфаркту міокарда та реперфузійного пошкодження); подагри; 1/О (імуноонкології); астми; ЗЗК (запального захворювання кишківника); фіброзу печінки; хвороби Стілла з початком у дорослому віці; системного ювенільного ідіопатичного артриту; синдрому, асоційованого з рецептором фактору некрозу пухлини (ТКАРБ); стійкої до колхіцину сімейної середземноморської лихоманки (ССЛ); гіпер-ІЯО-синдрому (НІОБЗ)/дефіциту мевалонаткінази (ДМК); травматичного пошкодження мозку; хвороби Паркінсона; акне від помірної до середньої запальної форми; гострого не переднього неінфекційного увеїту (МІШ); БА (хвороби Альцгеймера); ХОЗЛ (хронічної обструктивної хвороби легень); сепсису; РОС (розсіяного склерозу); хвороби Бехчета; хвороби
Крона; РА (ревматоїдного артриту); ерозивного остеоартрозу; Т10 (цукрового діабету 1 типу);
Т20 (цукрового діабету 2 типу); ожиріння; остеопорозу; муковісцидозу; алкогольної хвороби печінки; старіння; ГПК (гепатоцелюлярної карциноми); депресії; ендометріозу; гангренозної пріодермії ("ГП"), рідкого виразкового захворювання шкіри; вовчака, вовчакового нефриту; епілепсії; ішемічного інсульту; порушення слуху; серповидноклітинної анемії; СЧВ (системний червоний вовчак); і пошкодження спинного мозку.
У деяких варіантах реалізації, розлад вибрано із групи, що складається з вовчака, вовчакового нефриту, кріопірин-асоційованих періодичних синдромів (САРБ), мієлодиспластичних синдромів (МО5), подагри, мієлопроліферативних новоутворень (МРМ), атеросклерозу, хвороби Крона і запального захворювання кишківника (З3ЗК).
У деяких варіантах реалізації, розлад являє собою подагру.
У деяких варіантах реалізації, розлад являє собою вовчак.
У деяких варіантах реалізації, розлад являє собою вовчаковий нефрит.
У деяких варіантах реалізації, розлад являє собою хворобу Крона.
У деяких варіантах реалізації розлад являє собою ЗЗК (запальне захворювання кишківника).
У деяких варіантах реалізації, розлад являє собою МДС (мієлодиспластичні синдроми).
У деяких варіантах реалізації розлад являє собою МПН (мієлопроліферативні новоутворення).
Для згаданих у цьому документі терапевтичних застосувань доза, що вводиться, звичайно, буде варіюватися в залежності від однієї або більше сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів, або використовуваних фармацевтичних композицій, режиму введення, бажаного лікування і зазначеного розладу.
Наприклад, добова доза однієї або більше сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів за цим винаходом при вдиханні може перебувати в діапазоні близько від 0,05 мікрограм на кілограм маси тіла (мкг/кг) до близько 100 мікрограм на кілограм маси тіла (мкг/кг). Альтернативно, якщо одна або більше сполук і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), ізомери, проліки та таутомери вводяться перорально, то добова доза однієї або більше сполук за цим винаходом може становити діапазон від близько 0,01 мікрограм на кілограм маси тіла (мкг/кг) до близько 100 міліграм на кілограм маси тіла (мг/кг).
Однак буде зрозуміло, що загальне щоденне використання однієї або більше сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів, а також фармацевтичних композицій за цим винаходом буде визначатися лікарем в рамках обгрунтованого медичного висновку. Конкретний терапевтично ефективний рівень дози для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від безлічі факторів, включаючи захворювання, яке лікують, і тяжкості розладу; активності конкретної використовуваної сполуки; конкретної використовуваної фармацевтичної композиції; віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі і дієти пацієнта; часу введення, шляху введення і швидкості виведення конкретної використовуваної сполуки; тривалості лікування; лікарського засобу, що застосовується в комбінації або одночасно з конкретною використовуваною сполукою; і подібних факторів, добре відомих у галузі медицини. Лікар або ветеринар зі звичайною кваліфікацією в цій галузі техніки може легко визначити і прописати терапевтично ефективну кількість однієї або більше сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, 60 гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів, або фармацевтичних композицій, описаних у цьому документі, необхідних для лікування, протидії або зупинки розвитку розладу.
Комбінована терапія
У деяких варіантах реалізації, одна або більше сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів, або фармацевтичних композицій, описаних у цьому документі, можуть використовуватися окремо або разом, або разом вводитися, або використовуватися в комбінації з відомим терапевтичним засобом або фармацевтичною композицією. Спільне введення або використання в комбінації може відноситись до будь-якої форми введення двох або більше різних сполук або фармацевтичних композицій, так що друга сполука або фармацевтична композиція вводиться, поки раніше введена сполука або фармацевтична композиція все ще ефективні в організмі. Наприклад, різні сполуки або фармацевтичні композиції можуть бути введені або в одному складі, або в окремому складі, або одночасно, послідовно, або шляхом роздільного дозування окремих компонентів лікування. У деяких варіантах реалізації, різні сполуки або фармацевтичні композиції можуть бути введені протягом однієї години, 12 годин, 24 годин, 36 годин, 48 годин, 72 годин або тижня один за одним. Таким чином, індивідуум, який одержує таке лікування, може отримати користь від комбінованої дії різних сполук або фармацевтичних композицій.
У деяких варіантах реалізації, одну або більше сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів, або фармацевтичну композицію за цим винаходом використовують в поєднанні з однією або більше іншими сполуками і їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами (наприклад, гідратами), ізомерами, проліками та таутомерами або фармацевтичними композиціями за цим винаходом в способах або застосуваннях цього винаходу. У деяких таких варіантах реалізації, комбінація однієї або більше інших сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів або фармацевтичних композицій за цим винаходом використовується в способі лікування одного або більше перерахованих у цьому документі розладів.
У деяких варіантах реалізації, комбінації однієї або більше сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів, або фармацевтичних композицій, представлених у цьому документі, або комбінацій інших відомих агентів або фармацевтичних композицій, і однієї або більше сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів або фармацевтичні композиції, представлені в цьому документі, входять до складу фармацевтичних композицій і лікарських засобів, які можуть бути використані в способах і застосуваннях цього винаходу. У цьому винаході також пропонується використання таких комбінацій для лікування одного або більше розладів, перерахованих у цьому документі.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу одна або більше сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), ізомерів, проліків і таутомерів або фармацевтичні композиції за цим винаходом вводяться в субтерапевтичній дозі, причому субтерапевтична доза являє собою дозу, яка була б недостатньою для лікування одного з перерахованих у цьому документі розладів, якби вводилася окремо.
Ілюстративні варіанти реалізації
Деякі варіанти реалізації цього опису являють собою Варіанти реалізації І, як вказано нижче:
Варіант реалізації І-1. Сполука, що має структуру формули (І) 100
Ї о м 9
М ХХ в? вот М
Н Н (1-1) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, ізомер або таутомер, де:
Во вибраний із групи, що складається з Н, СІ, 0, -СМ, -МО», -ОВЗа, -С(О)В835, -5(0)2855, - 5О (ОО), Сі-Свалкілу, Сг-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, С2-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу,
Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНЗа, -С(О)АЗ», -Р(О)ВЗЬАЬ, -Б(О)2Зь, -5(О)НЗЬ, -МАЗадта, -МАЗас(О)Вла, -МАЗасС(О)ОвВа, -МАЗас(О)МАа, -МАЗаВ(О)2Нла, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; дя т
М М-М
Ех / / -- ря Е"7У
КУ
А вибраний із групи, що складається ; вх ;
Ех /
ЛІВ и
Ех де КК" вибраний із групи, що складається з Н, 0, -СМ, -С(О)Ав, -5(0)21855, -Б(О)В, С-
Свалкілу, Со-Свалкенілу, С--Свциклоалкенілу, Сг-Свалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7- членного гетероциклілу і 5-6--ленного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -О1Н»е, -«С(О)ВА», -Р(О)Врере», -5(О)28, -
З(О)8, -Мезадба -МмАзаб(О)вба, -МАзС(О)рвта, -МАзас(ОМА»а, -МАеБ(О)2НЯа, 0 Оз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожний К/!х ї КТУ незалежно являє собою, Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -585872, -ОВ7а, -С(О)ВА, -
Р(О)ВАТНВЬ, -5(0)28Н75, -5(0)8, -МАанва, -МАас(О)НЯа, -МАлаС(О)ОНВа, -МАТС(О)МНАВа, -
МмАаБ(О)2НЯа, Сі-Свалкіл, С2о-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -С(О)8, -Р(О)А ВВ», -ЩО)2гА, -6(0)8, -МАТанва, -мАТас(О)НЯа, -МАТС(О)ОВВа, -МАТаС(О)МАВа, -МА"25(0)2Н8а, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; або де В/М ії ЕУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-7-членний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил; де вказаний 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОНУа, -С(О)АеЬ, -Р(О)ВЬВОЬ, -5(0)28Б, -
З(О)Веь, -МАЗад'са, -МАЗас(О) в са, -МАЗаС(О)ОвВ са, -МАЗас(О)МА са ії -«МАЗаБ(О)2 В са; або де Ех і ВУ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-С:оциклоалкіл, 3-7-членний гетероцикліл або 5-6 членний арил, або гетероарил; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6 членний арил або гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену,
Сі-Свалкілу, -ОВНУа, -С(О)НУ, -Р(О)ВУРВТОВ, -5(0)28У5, -5(О)ВЯ, -МАзад'зя, -Мас(О)В са, -
МАС) са, -МАЗасС(О)МА са і -МАЗаВ(О)2В са;
В? вибраний із групи, що складається з Сі-Свалкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, 3-7-членного гетероциклілу, 5-членного гетероарилу, б-членного гетероарилу, Сварилу, і -МНА2оВ2!; де вказаний Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-ч-ленний гетероарил, 6- членний гетероарил і Сварил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з ОО, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, Сч-
Свгалогеналкілу, Сг-Свалкенілу, оксо, -ОНезЗа, -С(О)НеЬ, -Р(О)Наездеь, -5(0)21Н235, -5(О)НеВЬ, -
МАгзадргла, -МНгзас(О)Нма, -МАЗас(О)ОвНеа, -МАгЗас(о)мМеАма, -МАгЗав(О)»Нма, 0 -(СНг)і-4Оз-
Стіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу; кожен 29 і г" незалежно являє собою Н, 0, С:і-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7 членний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил, де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Счіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7 членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОН2а, -С(О)Н2Ь, -Р(О)Н2 Тег, -5(0)2825, - 5(0)В2ь, -Мргтаргга, «МА? Тас(О)Вгга, -МАгас(О)ОвВ22а, -МАгаС(О)МАга, -МА2'а5(0)2822а, -«(СНг)ї- 4бз3-Сіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу;
За, ла, за, Нба, ра, Нва, На, ДВіба, рДета, рога Неза | рела незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Са4-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С-
Свалкілу, -МНег, -МН(С:-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)г, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу;
ВЗ, дв, Ов, ев дл, де де, дов, дет дегь, Дезо, | де незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -ФО(С:-Свалкіл), -«МН», -МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)2, -МНО(О)2СНз,
Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(Сч-
Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)», Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
Варіант реалізації І-2. Сполука за Варіантом Реалізації І-1 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де В: вибраний із групи, що складається з С:і-Свалкілу, Сз-
Сіоциклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, 5-членного гетероарилу, -МАгорда, «о дов в сх - Ух є т т Ху Х х ; дк і хи ; де вказаний С:-Свалкіл, Сз-
Сіоциклоалкіл, 3-7--ленний гетероцикліл, і 5--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену,
С:і-Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОНза, -С(О)8285, -Р(О)ВЗЬАЬ, -5(0)2І13285, -(О)В2з5, -МАгзадгла, -мА2зас(О)дгаа, -магзас(О)О га, -магзас(О)МАга, -мгзаз(О)»нга, -(СНае):- 4бз3-Сіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу;
Х? являє собою М або Са;
ХЗ являє собою М або СІ2с;
Х" являє собою М або СІ29;
Х? являє собою М або Св2е;
Хб і Х" незалежно являють собою М або Св-",, де щонайменше один із Хе Х7 являє собою М;
Вга являє собою Н, 0, галоген, -СМ,-ОВза, Сі-Свалкіл, Сз-Стоциклоалкіл, -С(О)МА зада, -
Ф(ФОВ за; -МА'зад'ва, МА зас(О)В' за, -МАзас(О)ОВ'са, -МА'зас(О)МА За або -МА"за5(0)28'9а, де вказаний Сі-Свалкіл і Сз-Сіоциклоалкіл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, галогену, -СМ, -ОВ' за, -С(О)В8Ь, -
МА зад'ва, Сб3-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен 25. Дгс, |дга. дге | ре незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МОг», -58172, -ОВ'а, -
С(О)В, -Р(О)В! Де, -(0)2В, -(О)В1», -МВТад'ва, -МА'ас(О)В' ва, -МА!Тас(О)В' ва, - мА" ас(О)юв' ва, -МАТас(О)МА ва, -МАТа5(О)2Н ва, Сі1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ/7а, -
С(О)ВІ7Ь, -Р(О)ВІТЬВТЯЬ, -5(0)28175, -5(0)8179, -МАТад'іва, -МВТас(О)Вза, -МА!ТаС(О)ОВва,-
МА ас(О)МА ва, -МАа5(О)2вва, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу; або два сусідні БР, Вес, Я, де і В? разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де
Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6-ч-ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, О, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВ ча, і МЕ Зардеса;
кожен Ві, ДВ2к. Дот і р2п незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -587172, -ОВ'а, -
С(О)В'!В, -Р(О)В!ТЬВІВЬ, -5(0)28175, -5(0)8!7, -МВТад'яа, Масова, -МАТас(о)Вва, - мА" аС(О)ОвВ'за, «МА асом ва, -МАТа5(О) вва, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил;
Б де вказаний Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Социклоалкіл,
Сварил, 3-7-членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ'а, -
С(ОВ', -Р(О)В'д'вЬ, -ЩО2В, -ЩО)В, -МА7аД'ва, -МмА'ас(О)В' ва, -МмА'аС(О)Ов ва, -
МмА'ас(О)МмА ва, -МАТав(О)2Нва, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу і 5-6- членного гетероарилу; або два сусідні К2Ї, Дек, Дот і доп разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати
Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-
Стіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, 0, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВ'ча ії МА Задеба; кожен 29 і г" незалежно являє собою Н, 0, С:і-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7 членний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил, де вказаний С:і-Свалкіл, Сз-Счіоциклоалкіл,
Сварил, 3-7 членний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОН? а, -С(О0)8215, -Р(О)Н2 9Н2гЬ, -5(0)2825, - 5(0)В2ь, -Мвгтадгга, «-МАгас(О)Вгга, -«МАгаС(О)ОВ2га, «-«МАас(О)МАгга, -МАа5(0)2В2га, -«(СНг)ї- 4бз3-Сіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6-членного гетероарилу; вза, Д'ба, да, Два, Д'зЗа, Дегоа | Ка незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6-членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(Сч-
Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)», Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу;
ВТ», В, ВІВ Її дет незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -ФО(Сч-
Свалкіл), -МНег, -МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)2, -МНО(О)2СНз, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6- членний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Са-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(С:і-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)»г, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
Варіант реалізації І-3. Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-І-2 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де: БК? являє собою оо р ох | Ух
Ж- м я х або хе .
Варіант реалізації І-4. Сполука за Варіантом реалізації І-1 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де ЕВ! вибраний із групи, що складається з а 16 е ра Ва орть пи ви ро в"
М... М те М
М 1с т-М Во ва / й ВІ / Я ве с ве до о я - о ве о ра що Ве
В": являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -5872, -ОН7а, -(О)8, -Р(О)В НВ, -Б(О)28, - (0), -МАТанва, -МАТаС(О)НВа, -МАТаС(О)ОНВа, -МАТаС(О)МНАВа, -МА"а5(О0)2Н8а, Сі-Свалкіл, С2-
Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл і 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ7а, -С(О)А, -Р(О)В"ВВЬ, -Б(0)282, - (0), -МвЛадВа -МмАлТаб(О)вВа, -МАЛС(О)вВа, -МАЛас(ОМАУа, -МА5(О)2НВа, 0 Оз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен Ва, ВВ, Ве, ІВД'Я, ІД'є, ДТ, Див і КЕ!" незалежно вибраний з Н, 0, галогену, -СМ, -МО»,-
ЗВ"а, -ОВМа, -С(0)В"Ь, -Р(О)ВИЬВІЬ, -5(0)2ВИЬ, -5(0)ВИе, -МАПав'а, -МАМас(О)Вга, -
МмАПас()в'а, 0 -МАПас(О)МА та, 0 -МАЛаБ(О)рвА та, 0 Сі-Свалкілу, Сго-Свалкенілу, /-С-
Свциклоалкенілу, Сго-Свалкінілу, Сз-Счіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, або 5- б-членного гетероарилу; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл,
Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл, або 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з
О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОВ "а, -С(О)А8 5, -Р(О)В еВ, -5(0)28 5, -(О)8 я, -МА Пад'га, -
МмА"ас(О)В'за, -МАЛас(О)ОВга, «МА Тас(О)МА а, -; або дві з наступних груп Ва, В'Є, Вс, В'Я, де, ДВ", д/з і В", коли присутні, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7--ленний гетероцикліл; де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл і 3-7--ленний гетероцикліл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Ю, -СМ, галогену, Сч-
Свалкілу, -ОВЗа, -С(0)В!ЗЬ, -Р(О)ВІЗЬВМЬ, -5(0)28135, -5(0)8В3Ь, -МВЗад'за, -МВІЗас(О)В, -
МмА'ЗасОо)юва, «-«МА'Зас(ОМА та ї -«МА!За5(О)2Н ла; або дві гемінальні групи Ба і ВТБ; Ве ії ВЯ; дтє ї Еб або в'я ії ЕК, коли присутні, можуть утворювати оксогрупу; да, два, да, да, д/За | д/ла незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл,
С2-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де вказаний С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6-членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(Сч-
Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)», Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу;
А, ВВ, дЬ, Д!2Ь, Д'Зь | Ди незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -ФО(С1-
Свалкіл), -МНег, -МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)2, -МНО(О)2СНз, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6- членний гетероарил; де вказаний С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Са-
Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7/--ленний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(С:і-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)»г, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу і 5-6 членного гетероарилу.
Варіант реалізації І-5. Сполука за Варіантом реалізації 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де К2 вибраний із групи, що складається з С:і-Свалкілу, Сз-
Сіоциклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, 5-членного гетероарилу, -МАгорда,
Х.
К до р
Тх р т а вт |, 5 р ху Х х ,; рек та хи ; де Сі-Свалкіл, Сз-
Сіоциклоалкіл, 3-7--ленний гетероцикліл та 5-ч-ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену,
С:і-Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, Со-Свалкенілу, оксо, -ОНза, -С(О)8285, -Р(О)ВЗЬАЬ, -5(0)2І13285, -(О)Н2зЬ, -МІдгзадгла «Мгзас(оуда, -мАЗасОювВга, -МАгзЗас(оуМмаАа, -МАгзав(О)гНа, -(СНг)- 4б3-Сіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7--ленного гетероциклілу та 5-6-членного гетероарилу;
Х2 являє собою М або Срга;
ХЗ являє собою М або Свгс;
Х" являє собою М або СІ29:
Хо являє собою М або Се;
ХО та Х" незалежно являють собою М або СЕВ2», де щонайменше один з ХУ та Х" являє собою М;
Ва являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -ОВ" за, Сі-Свалкіл, Сз-Стоциклоалкіл, -С(О)МА зад'єа, -
С(ФОВ за; «МА зад'са, «МА зас(О)В' са, -МА'зас(О)ОвВ'ва, «МА зас(О)МА са або -МАза5(0)28' са, де
Сі-Свалкіл та Сз-Стоциклоалкіл незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, галогену, -СМ, -О1Нза, -С(О)ВЬ, -
МА зад'єа, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу та 5-6 членного гетероарилу; кожен Б25, Д2с, ІДг4, ге та В2! незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -588172, -ОВ17а, -С(0)8!7», -Р(О)ВТОВІВЬ, -5(0)28!75, -5(0)8!75, -МАТад'за, -МАас(О)В'яа, -МАТас(О)Вва, - мА" ас(О)юв' ва, -МАТас(О)МА ва, -МАТа5(О)2Н ва, Сі1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл та 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ'7а, -С(О)8, -
Р(О)В! Де, -(О)2В, -О)В, -МВТад'ва, -МА!ас(О)В' ва, -Ммв'Хс(Ф)ю вва, -МА'ас(О)МА ва, -МА'авБ(О)2НЗа, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу та 5-6 членного гетероарилу; або два прилеглих К2Р, Нгс, НЯ, де та КЕ, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7/-ч-ленний гетероцикліл та 5-6-ч-ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, 0, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОН'За та МА зардгоа; кожен Рі, Вк, Дгт та 2" незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -58817а, -ОВД/а, -
С(О)В, -Р(О)В! Де, -(0)2В, -(О)В1», -МВТад'ва, -МА'ас(О)В' ва, -МА!Тас(О)В' ва, - мА" аС(О)ОвВ'за, «МА асом ва, -МАТа5(О) вва, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил; де вказаний Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С.4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл,
Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл та 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, -ОВіта, -С(0)8!75, -Р(О)ВТВІВВ, -5(0)28175, -5(0)8!75, -МАТад'за, -МАас(О)Ва, о - мА" ас(О)юВ' ва, -МАТас(О)МА ва, -; або два прилеглих Кг, Век Вот та Кп, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, 5-6--ленний гетероарил, де вказаний Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7/-ч-ленний гетероцикліл та 5-6-ч-ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, О, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВ' За та МА задегоа; кожен 229 та Кг" незалежно являє собою Н, 0, Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7 членний гетероцикліл або 5-6 членний гетероарил, де Сі-Свалкіл, Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7 членний гетероцикліл та 5-6 членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, Сч1-
Свгалогеналкілу, Сг-Свалкенілу, оксо, -ОН2а, -С(0)Н25, -Р(О)НТЬНггь, -5(0)28Н215, -Б(О)НЬ, - мАг тадгга, -МНгас(О)Нгга, -МАгас(О)ОвНгга,-МАгас(О)мМНгга, -МАгаВ(О)2Нгга, 0 -(СНг)і-4Оз-
Стіоциклоалкілу, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу та 5-6-членного гетероарилу; вза, два, Діта, Два, Д'за, Деба та ета незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0,
Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7- членний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сго-Свалкініл,
Сз-Стоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл та 5-6-членний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(Сч-
Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)г, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу та 5-6 членного гетероарилу;
В», ВВ, дів та КА незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, 0, -ОН, -ФО(Сч-
Свалкіл), -МНег, -МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)2, -МНО(О)2СНз, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6- членний гетероарил; де Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Сзоциклоалкіл, С4- 60 Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл та 5-6--ленний гетероарил незалежно незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з р, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -0О-С1-Свалкілу, -МНег, -МН(С:і-Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)»г, Сз-
Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу та 5-6 членного гетероарилу.
Варіант реалізації І-4. Сполука за Варіантом реалізації І-4 або І-5 або її фармацевтично
Осо прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де БК? являє собою х? або вв в ша 3 .х5 ко укх
Варіант реалізації І-7. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-ї по І-6Є або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де Б/09 являє собою Н.
Варіант реалізації І--. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-ї по І-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де Б? являє собою
Осо хг
Варіант реалізації І--. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-ї по І-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де Х? являє собою Сг.
Варіант реалізації І-140. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-ї по І-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де Х? являє собою М.
Варіант реалізації І-41. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де К22 являє собою Н, галоген,
С:і-Свалкіл або -С(О)В5.
Варіант реалізації І-12. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-ї по 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де 22 являє собою Н, фтор, хлор, метил або -СООН.
Варіант реалізації І-13. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по 1-9 та з І-11 по І- 12, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де К2 являє собою
Е .
Варіант реалізації І-14. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по 1-9 та з І-11 по І- 12, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де К2 являє собою
Варіант реалізації І-145. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-ї по І-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де КК? являє собою ге в ша хх 5 зо х
Варіант реалізації І-1б6. Сполука за Варіантом реалізації І-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де ХЗ являє собою СІ2с; Х" являє собою СВ: та
Х? являє собою СЕУ,
Варіант реалізації І-147. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-15 по 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де кожен Кг, Дгс, ДЯ, |дге та ВК незалежно вибраний із групи, що складається з Н, 0, галогену, Сі-Свалкілу, Сз-Сіоциклоалкілу та -СМ.
Варіант реалізації І-148. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-15 по 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де Кг? являє собою го в
Б в.
Варіант реалізації І-19. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-15 по 1-18 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де Кг? являє собою
Е .
Варіант реалізації І--0. Сполука за Варіантом реалізації І-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де ХЗ являє собою М; Х" являє собою СЕ29: та Х5 являє собою Сг,
Варіант реалізації І--1. Сполука за Варіантом реалізації І-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де ХЗ являє собою Се; Х" являє собою М; та Хо являє собою СЕУ,
Варіант реалізації І-22. Сполука за Варіантом реалізації І-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де ХЗ являє собою СІ2с; Х" являє собою СВ: та
Х? являє собою М.
Варіант реалізації І--3. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де КК! являє собою в'я в? в'є
ММ 1 в'ї / Кк д- 1 о п
Кк .
Варіант реалізації І-24. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де ЕК! являє собою
В'Я дть
М-- 1 'ї / кв 7 - о 'я
Варіант реалізації І--5. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де Б' являє собою 1 в'а Ве и
Кк
М-- в'ї 7 М З -8-7Ея в/п о 'є в'я
Варіант реалізації І--6. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де ЕК! являє собою
ММ в'ї / - о
Варіант реалізації І-д7. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-ї по І-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де ЕК! являє собою д'а в'я
ММ в'ї / т о
Варіант реалізації І--8. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де Б' являє собою 1е
ММ ди в'ї / - о
Варіант реалізації І--9. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-ї по І-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де ЕК! являє собою
ММ
'ї / - в'є о дя
Варіант реалізації І-30. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-ї по І-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де К' вибраний із групи, що складається з ва в'р дя в'в ва в'в
М--- М-- М-- ве
М М М в'єї / в'єї / в'є / в' - ш-Нт ве нт о ов о ; та й
Варіант реалізації І-41. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де К! вибраний із групи, що складається з в'а в'р 16 16 16 мм ди мМ Те м-м ще в': / в'єї / д'ї / - - - ве о о ов ; та й
Варіант реалізації І-42. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-ї по І-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де К' вибраний із групи, що складається з д'я в'в в'є
ММ м-м мм в" 'ї / д': / 'ї / - в'є - в'є - д'є о д'я о д'я о в'я ; та й
Варіант реалізації І-43. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по 1-32 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де ВК/: являє собою Н.
Варіант реалізації І-344. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де К' вибраний із групи, що складається з
Г
А АК м
М/о С м/о М/о М/о М/о я з я з У з з з з М з у С ау та Ме .
Варіант реалізації І-45. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де К! вибраний із групи, що складається з 07 НМ х
Ті м, і, і, б ; ; та .
Варіант реалізації І-36. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-ї по І-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де К' вибраний із групи, що складається з ї. Х м
А. о с М/о М. /0
Ті і, і, і, б ; ; та .
Варіант реалізації І-37. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-25, І-27 та з І-30 по І-33, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де Кз та БК? незалежно являють собою Н, галоген, -ОВа, -С(О)А"Ь, -Р(ФО)В В, -5(0)28Ь, -5Б(О)АЬ, -
МмАад'іга, -МАПас(О)Вга, -МАПас(О)вВ' за, -МА Пасма за, -МА"ТавБ(О)2Н га, Сі-Свалкіл, Сз-
Суіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил.
Варіант реалізації І-38. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-25 та з І-29 по І- 33, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де Вс та КЗ незалежно являють собою Н, галоген, -ОВа, -С(О)А"Ь, -Р(ФО)В В, -5(0)28Ь, -5Б(О)АЬ, -
МА" ад'га, «-МАПас(Оува, -МАЛас(о))ювВ а, -МАТас(о)МмА та, -МА"ТаБ(О)2Н ла, Сі-Свалкіл, Сз-
Суіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил.
Варіант реалізації І-39. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-23, І-25, І-28 та з
І-30 по 1-33, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де ВК": та В" незалежно являють собою Н, галоген, -ОВ" а, -С(О)8», -Р(О)В" еВ, -5(0)28" 5, -Б(О)В8, -
МА" ад'га, «-МАПас(Оува, -МАЛас(о))ювВ а, -МАТас(о)МмА та, -МА"ТаБ(О)2Н ла, Сі-Свалкіл, Сз-
Суіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл або 5-6-ч-ленний гетероарил.
Варіант реалізації І-40. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-22, І-25 та І-33, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де К'9 та КЕ" незалежно являють собою Н, галоген, -ОВ а, -С(О)АТь, -Р(О)В ТВ, -Б(О)2АТЬ, -Б(О)ВА"Ь, -МАПад'га, -
МмА"ас(О)В'за, «МА Тас(Оо)ОвВ га, «МА Пас(О)МА за, «МА аБ(О)28 за, Сі1-Свалкіл, Сз-Стоциклоалкіл,
Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6-членний гетероарил.
Варіант реалізації І-41. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-25, І-27 та з І-30 по І-33, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де Кз та Є незалежно являють собою Н, -С(О)А"», -Р(О)ВА"еВЬ, -5(О)2ИЬ, -Б(О0)В"Ь, -МА"ад'яа, - мА"ас(о)в'га, -МАТас(О)ювВ га, -МАТас(О)МА га, -МАТав(О)2Вла, Сі-Свалкіл або 3-7-членний гетероцикліл; де Сі-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(О)В" Р, -Р(О)В ВВ, -5(0)28"Ь, -Б(О)В"Ь, -МА Лада, -МАПас(о)В та, - мапа) в'га, «МА Тас(О)МА ла та -МА"а5(0)28"7а; та де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(0)8"Ь, -Р(О)В"ТЬВІВ, -Б(О)2АИЬ, -5Б(О)ВТЬ, -МАад'га, -МАПаС(О)Ва, -
МмА"ас(о)юв'га, «МА Тас(О)МА га та -«МА аБ(О)2Н га,
Варіант реалізації І-42. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-25, І-27 та з І-30 по І-33, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де Кз та Є незалежно являють собою Н, -МА"ад'га, «МА Пас(ОуВза, «МА ПЛасС(О)ОВза, -МА"ас(О)МА а, -
МА"ав(О)2гнга, Сі-Свалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де вказаний С:і-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -«МА"аВ/2а, -МАасС(О)812а, -ма"пас(о)ов'га, «МА Тас(О)МА га та -МА"а5(0)282а; та де вказаний 3-7-ч-ленний гетероцикліл незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -МА адр/га, «МА Тас(О)Вза, -«МАТаС(О)ОВ га, «МА Тас(О)МА га та -МА"85(0)282а,
Варіант реалізації І-43. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-25 та з І-29 по І- 33, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де Кс та ВЗ незалежно являють собою Н, -С(О)А"Ь, -Р(О)В" В, -5(О)2НТЬ, -5Б(О)ВА"Ь, -МА"ад'га, -
МмА"Лас(о)В'га, -«МАЛас(Оо)ОвВ' га, -«МА пасом га, -МАТаБ(О)2Нга, Сі-Свалкіл або 3-7-членний гетероцикліл; де Сі-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(0)8"Ь, -Р(О)В"ТЬВІВ, -Б(О)2АИЬ, -5Б(О)ВТЬ, -МАад'га, -МАПаС(О)Ва, - 0 МАПас(О)ОвВ' га, «МА Пас(О)МА га та -«МА"а5(О)2Н!га; та де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(0)8И Я, -Р(СО)ВА"еВІЬ, -5Б(0)2В», -5Б(О)0В"Ь, -МАад'я, -МАПЛас(о)вла, -
МмА"Тас(о)юв' га, «МА Тас(О)МА га та -«МА а5(О)28 га,
Варіант реалізації І-44. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-25 та з І-29 по І- 33, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де Кс та ВЗ незалежно незалежно являють собою НН, -МА"ав'я, -мМА'ас(О)Ва, -МАПаОюВ а, - маА"ас(ю)мнА га, -МА"ТавБ(О)2Нга, Сі-Свалкіл або 3-7-членний гетероцикліл; де вказаний С1-
Свалкіл заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -
МмАад'га, «МА Пас(о)вВ га, -«МАТас(Оо)ОвВга, «МА Лас(О)МА га та -«МАа5(0)2Н8!2а; та де вказаний 3-7--ленний гетероцикліл незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -МА"ан'га, -МАПас(О)Вга, -МАПасО)вга, -
МмА"ас(о)МмА га та -МА"а5Б(О)2Нга,
Варіант реалізації І-45. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-23, І-25, І-28 та з
І-30 по 1-33, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де ВК": та В" незалежно являють собою Н, -С(0)В"5, -Р(О)В" еВ, -5Б(О)2НИ», -5(0)В я, -МА"ад'га, - мА"ас(о)в'га, -МАТас(О)ювВ га, -МАТас(О)МА га, -МАТав(О)2Вла, Сі-Свалкіл або 3-7-членний гетероцикліл; де Сі-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(0)8"Ь, -Р(О)В"ТЬВІВ, -Б(О)2АИЬ, -5Б(О)ВТЬ, -МАад'га, -МАПаС(О)Ва, -
МмА"ас(оюв' га, «МА ас(О)МА га та -МА"а5(0)28"7а; та де вказаний 3-7-ч-ленний гетероцикліл незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається 3-С(О)В8И», -Р(О)ВА"ТЬВЬ, -5Б(О0)28", -5Б(О)ВА"Ь, -МАПадіга, -МАПас(О)ва, -
МмА"ас(о)юв'га, «МА Тас(О)МА га та -«МА аБ(О)2Н га,
Варіант реалізації І-46. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-23, І-25, І-28 та з
І-30 по 1-33, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де ВК": та В" незалежно незалежно являють собою НН, -МА"ав'я, -мМА'ас(О)Ва, -МАПаОюВ а, -
МмА"ас(о)МмА за, -МА"Лав(О)»Н ла, Сі-Свалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де Сі-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -МАад/га, - мА"ас(о)в'га, -МАТас(оювга, «МА Тас(О)МА га та -МА"25(0)28722; та де вказаний 3-7-членний гетероцикліл незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -МА"анга, -МА"ас(Оувза, -МАПас(О)ОвВа, -МАПас(О)МА а та -
МмА"аБ(О)2га,
Варіант реалізації І-47. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-22, І-25 та І-33, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де В'9 та КЕ" незалежно являють собою незалежно являють собою Н, -С(О)А 5, -Р(О)ВеН2Ь, -5(О)2АЬ, -Б(О)В 1, - бо МмАад'га, «МА ас(о)В га, «МА Пас(О)ОВ за, «МА пасом га, «МА аБ(О)2Н ла, Сі-Свалкіл або 3-7-
членний гетероцикліл; де Сі-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається 3з-С(О)В 5, -Р(Ф)В9В2Ь, -Б(О)2АТЬ, -(О)8е, «МА Пад'га, «МА Лас(О)Вга, -ма"пас(о)ов'га, «МА Тас(О)МА га та -МА"а5(0)282а; та де вказаний 3-7-ч-ленний гетероцикліл незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -С(О)А"5, -Р(О)ВА"еВІЬ, -5Б(О0)2ВИ», -5Б(О)ВН"», -МАПад'а, -МАПЛас(О)вВта, -
МмА"Тас(о)юв' га, «МА Тас(О)МА га та -«МА а5(О)28 га,
Варіант реалізації І-48. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-22, І-25 та І-33, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де В'9 та В" незалежно незалежно являють собою Н, -МА"ад'га, «МА Пас(ОуВза, «МА ПЛасС(О)ОВза, -МА"ас(О)МА а, -
МА"ав(О)2Нга, Сі-Свалкіл або 3-7-ч-ленний гетероцикліл; де Сі-Свалкіл заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -МА"ав'га, -МАПЛас(О)Нга, -
МмА"ас(оюв' га, «МА ас(О)МА га та -МА"а5(0)28"7а; та де вказаний 3-7-ч-ленний гетероцикліл незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з -МА ад'га, «МА Пас(ОуВ га, «МА Пас) вза, «МА ас(О)МА га та -МА а5(0)28 а,
Варіант реалізації І-49. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-41 по І-48 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де вказаний 3-7-членний гетероцикліл містить атом азоту.
Варіант реалізації І-50. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по 1-49 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де сполука має формулу: дд/ю
Ї о м о
М ; в! М М н Н (Іа).
Варіант реалізації І-521. Сполука за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по 1-49 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де сполука має формулу: д'сю о м о
М ХХ 2 в' "лм М
Н Н (ІБ).
Варіант реалізації І-52. Сполука за Варіантом реалізації І-1 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де сполука вибрана із групи, що складається з / о
С с з
М // « М о о Е 5 у // ні не Кв рах / / нм Нм
М | о хх // /
Х о
ЯК би «Хе ни у и 7 7 Й М нм н Н
97 Ба що о
М о о «р рр ДА я- - ТИ уд М ни М нм Н Н о о /ЙН ох и бе Те2 ох ще? ме НМ т ч- НМ ех
А А Б-8 А -
НМ о " : о Нм о " / о ще Ле
М
(С 0 ; о і Е о
М | о о М Из
З // ХХ М М во о м М х й АХ / нм сн Н Й м М М І о о нм н Н Х // ДЖ уд М нм н Н у
НМ У о о о
Ж тк М р
М о о он Ї 8-мМ М о 7 ка ДНО сн
М Я
/ тм М М
М | о о нм он Н З на
Де м Рп в нм Н Н с с
М о 9 хх //
ЖК
М Н Н х
Варіант реалізації І-53. Сполука за Варіантом реалізації І-1 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер, де сполука вибрана із групи, що складається з
М о о о
Ж УК м
Тит мм М им М
Н Н нм н Н нм Н Н
С С с м | о Б о 9 Х ре
А й ХК й рі
З З. ; у нт ТО й 97 97 с с З
М ЇЇ оо ко о о Е Х й
Х // Е / - оч мч ні тм Й нм Н Н нн Н
Ж ні / нм :
Н» ї 0
С Ь
С У , о М є
ЇЇ » в : М ов і І ро х ї Х х Її ХХ 4 ХХ - ..
ОТ кл: ці М М
С
0 с ! о М ; ща | о г КЕ о о й «я о
А Х Х ї Х й Ж 5. / М
ТИ я й; р 7 ні НМ т х З
С с о З Ї її о 24 | о 0 М | /Р о
А А й нки ти Н ни Н Н НМ Н Н
Ж о 07 97 й с С с о
М о о
Мих и Х УЖ 8 і У в нити "Вк
Ж о ,МнН о о Я
З 8 т Ге ни д- ох с Ки | Е А, се
А с х /Р о Нм о
М | /, о /,х
АК я нм НН Н
Ж о ІН о. дн о -Ж а т
ХК - ни с 0 ше / Й
Нм о " о зм Ї | і Е
М о о
ХК
// м М нм НН Н / - о в є | А / Е ко о о /
М | о // М
М АХ а УК (Її тк нм нон 8 АХ нн Н но їх; м
Ж га о о -7 Ма У, й М
М - с ак 0 ще / / м М кх | о 9 М нм нн Н Х / АХ М / о з ни їх Мк АХ нм Й Н у Ї ї ї М
С У «С п що / й Ки у АХ
М ЇЇ оо М | о о ни й Н
ЖК ве !
З з ни їв т
Ін їн с и, ЖК, з я ЖД /" Н Н НМ Н Н м М М
РИ х н Н аріант реалізації І-54. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким в І-54. Ф б
Варіантом реалізації з І-1 по І-53 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, ізомер або таутомер, і фармацевтично прийнятний носій.
Варіант реалізації І-55. Спосіб лікування розладу, який реагує на інгібування інфламасом, що включає введення ефективної кількості сполуки за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І- 53, щоб тим самим лікувати розлад у суб'єкта, який цього потребує.
Варіант реалізації І-56. Спосіб за Варіантом реалізації І-55, в якому розлад являє собою розлад, який реагує на інгібування активації інфламасоми МІ КР.
Варіант реалізації І-57. Спосіб за Варіантом реалізації І-54 або І-55, де розлад реагує на модуляцію одного або більше з ІЇ--6, ІІ -1р, 1-17, 11-18, ПІ -1Т1а, 1-37, ІІ -22, 1-33 та клітин ТА17.
Варіант реалізації І-58. Спосіб за Варіантом реалізації І-54 або І-55, де розлад реагує на модуляцію одного або більше з ІІ -14 та ІІ -18.
Варіант реалізації І-59. Спосіб за будь-яким Варіантом реалізації з І-55 по І-58, де розлад являє собою розлад з боку імунної системи.
Варіант реалізації І-60. Спосіб за будь-яким Варіантом реалізації з І-55 по І-58, де розлад являє собою запальний розлад або аутоїмунний розлад.
Варіант реалізації І-61. Спосіб за будь-яким Варіантом реалізації з І-55 по І-58, де розлад являє собою розлад з боку печінки.
Варіант реалізації І-62. Спосіб за будь-яким Варіантом реалізації з І-55 по І-58, де розлад являє собою розлад з боку легень.
Варіант реалізації І-63. Спосіб за будь-яким Варіантом реалізації з І-55 по І-58, де розлад являє собою розлад з боку шкіри.
Варіант реалізації І-64. Спосіб за будь-яким Варіантом реалізації з І-55 по І-58, де розлад являє собою розлад з боку серцево-судинної системи.
Варіант реалізації І-65. Спосіб за будь-яким Варіантом реалізації з І-55 по І-58, де розлад являє собою онкологічне захворювання, пухлину або інше злоякісне новоутворення.
Варіант реалізації І-66. Спосіб за будь-яким Варіантом реалізації з І-55 по І-58, де розлад являє собою розлад з боку сечовидільної системи.
Варіант реалізації І-67. Спосіб за будь-яким Варіантом реалізації з І-55 по І-58, де розлад являє собою розлад з боку шлунково-кишкового тракту.
Варіант реалізації І-68. Спосіб за будь-яким Варіантом реалізації з І-55 по І-58, де розлад являє собою розлад з боку дихальної системи.
Варіант реалізації І-69. Спосіб за будь-яким Варіантом реалізації з І-55 по І-58, де розлад являє собою розлад з боку ендокринної системи.
Варіант реалізації І-70. Спосіб за будь-яким Варіантом реалізації з І-55 по І-58, де розлад являє собою розлад з боку центральної нервової системи (ЦНС).
Варіант реалізації І-71. Спосіб за будь-яким Варіантом реалізації з І-55 по І-58, в якому розлад вибрано із групи, що складається з конститутивного запалення, кріопірин-асоційованих періодичних синдромів (КАПС), синдрому Макла-Уелса (БМУ), сімейного холодового аутозапального синдрому (СХАС), мультисистемного запального захворювання з неонатальним початком (МОМІЮ), аутозапальних захворювань, сімейної середземноморської лихоманки (ССЛ), періодичного синдрому, пов'язаного з рецептором ТМЕ (ТКАРБ), дефіциту мевалонаткінази (ДМК), гіперімуноглобулінемії ОО, синдрому періодичної лихоманки (СПЛ), дефіциту антагоніста рецептора інтерлейкіну 1 (ОІКА), синдрому Маджида, гнійного артриту, гангренозної піодермії та акне (РАРА), гаплонедостатності А20 (НА20О), дитячого гранулематозного артриту (ДГА), дефіциту антитіл і імунної дисрегуляції, асоційованих з РІ СО2 (РГАІС), аутозапалення, дефіциту антитіл і імунної дисрегуляції, асоційованих з РІ СОс2 (АРІ АІС), сидеробластної анемії з В-клітинним імунодефіцитом, періодичною лихоманкою, затримкою психічного розвитку (5ІБО), синдрому Світа, хронічного небактеріального остеомієліту (ХНО), хронічного рецидивуючого мультифокального остеомієліту (ХРМО) і синдрому синовіту, акне, пустульозу, гіперостозу, остеїту (ФАРНО), аутоїмунних захворювань, включаючи розсіяний склероз ( РОС), цукровий діабет 1 типу, псоріаз, ревматоїдний артрит, хворобу Бехчета, синдром Шегрена, синдром Шніцлера, респіраторних захворювань, ідіопатичного легеневого фіброзу (ІЛФ), хронічної обструктивної хвороби легень (ХОЗЛ), стероїд-резистентної бронхіальної астми, азбестозу, силікозу, муковісцидозу, захворювань центральної нервової системи, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби рухових нейронів, хвороби Хантінгтгона, церебральної малярії пошкодження головного мозку від пневмококового менінгіту, порушень обміну речовин, цукрового діабету 2 типу, атеросклерозу, ожиріння, подагри, псевдоподагри, очного захворювання, захворювання очного епітелію, вікової дегенерації жовтої плями (ВДЖП), інфекції рогівки, увеїту, сухого ока, захворювання нирок, 60 хронічного захворювання нирок, оксалатної нефропатії, діабетичної нефропатії, захворювання печінки, неалкогольного стеатогепатиту, алкогольної хвороби печінки, запальних реакцій шкіри, контактної гіперчутливості, сонячного опіку, запальних реакцій в суглобах, остеоартриту, системного ювенільного ідіопатичного артриту, хвороби Стілла з початком у дорослому віці, рецидивуючого поліхондриту, вірусної інфекції, альфа-вірусної інфекції, вірусної інфекції
Чикунгунья, вірусної інфекції Росс Рівер, флавівірусной інфекції, вірусної інфекції Денге, вірусної інфекції Зіка, грипу, ВІЛ, гнійного гідраденіту (ГГ), шкірних захворювань, що викликають кісти, онкологічних захворювань, метастазів раку легенів, злоякісних новоутворень підшлункової залози, злоякісних новоутворень шлунка, мієлодиспластичного синдрому, лейкозу, поліміозиту, інсульту, інфаркта міокарда, хвороби "трансплантат проти хазяїна", гіпертонії, коліту, гельмінтозної інфекції, бактеріальної інфекції, аневризми черевної аорти, загоєння рани, депресії, психологічної напруги, перикардиту, синдрому Дресслера, ішемічного реперфузійного ушкодження і будь-якого захворювання, при якому індивідуум був визначений як носій зародкової лінії або соматичної не німої мутації в МІ КР.
Варіант реалізації І-72. Спосіб за будь-яким Варіантом реалізації з І-55 по І-58, в якому розлад вибрано з групи, що складається з бактеріальної інфекції, вірусної інфекції, грибкової інфекції, запального захворювання кишківника, глютенової хвороби, коліту, кишкової гіперплазії, злоякісного новоутворення, метаболічного синдрому, ожиріння, ревматоїдного артриту, захворювання печінки, стеатозу печінки, жирової хвороби печінки, фіброзу печінки, неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) і неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ).
Варіант реалізації І-73. Спосіб за Варіантом реалізації І-68, в якому розлад являє собою неалкогольний стеатогепатит (НАСГ).
Варіант реалізації І-74. Спосіб за Варіантом реалізації з І-55 по І-58, в якому розлад вибрано з групи, що складається з вовчака, вовчакового нефриту, кріопірин-асоційованих періодичних синдромів (САРБ5), мієлодиспластичних синдромів (МО5), подагри, мієлопроліферативних новоутворень (МРМ), атеросклерозу, хвороби Крона і запального захворювання кишківника (З3ЗК).
Варіант реалізації І-75. Сполука за Варіантом реалізації з І-1 по І-53 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер для застосування як лікарський засіб.
Варіант реалізації І-76. Сполука за Варіантом реалізації з І-1 по І-53 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомер або таутомер для застосування в лікуванні розладу, який реагує на інгібування інфламасом.
Варіант реалізації І-77. Застосування сполуки за будь-яким Варіантом реалізації з І-1 по І-53 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, ізомеру або таутомеру у виробництві лікарського засобу для лікування розладу, який реагує на інгібування інфламасом.
Варіант реалізації І-78. Фармацевтична композиція за Варіантом реалізації І-54 для використання як лікарський засіб.
Варіант реалізації І-79. Фармацевтична композиція за Варіантом реалізації І-54 для використання в лікуванні розладу, яке реагує на інгібування інфламасом.
Варіант реалізації І-80. Застосування фармацевтичної композиції за Варіантом реалізації І- 54 у виробництві лікарського засобу для лікування розладу, який реагує на інгібування інфламасом.
ПРИКЛАДИ
Наведені нижче приклади представлені для ілюстрації цього винаходу і не повинні розглядатися як його обмеження. У цих прикладах всі частини і відсотки є масовими, якщо не вказано інше. Скорочення, наведені в прикладах, вказані нижче.
Скорочення водн. водний
ЕОАс етилацетат год. година нНМО5 гексаметилдисилазид
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
ІНнМО5 гексаметилдисилазид літію хв. хвилини мл мілілітр ммоль мілімоль меон метанол
Мезозн метансульфонова кислота
ЯМР ядерний магнітний резонанс насич. насичений насич. МансСоОз насичений водний розчин МанСОз
ТЕА триетиламін тгФ тетрагідрофуран
ТШХ тонкошарова хроматографія
Методи аналізу хіральної ВЕРХ:
Метод А -
Колонка: СпПігаІсе! 00-3 50х4 Є мм в. д., З мкм
Рухома фаза: А: СО5 В: метанол (0,05 95 ДЕА)
Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 2 хв. та утримування 40 95 протягом 1,2 хв., потім 5 95 В протягом 0,8 хв.
Швидкість потоку: 4 мл/хв.
Температура колонки: 35 20
АВРЕ: 1500 фунт/кв. дюйм
Метод В -
Колонка: СпігаІрак АО-3 150х4,6 мм в. д., З мкм
Рухома фаза: А: СО» В: етанол (0,05 95 ДЕА)
Ізократично: 40 95 В
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 40 "С
АВРЕ: 100 бар
Метод С -
Колонка: СпігаІрак А5-3 100х4,6 мм в. д., З мкм
Рухома фаза: А: СО» В: етанол (0,05 95 ДЕА)
Градієнт: від 5 95 до 40 95 В ха 4 хв. та утримування 40 95 протягом 2,5 хв., потім 5 95 В протягом 1,5 хв.
Швидкість потоку: 2,8 мл/хв.
Температура колонки: 35 70
АВРЕ: 1500 фунт/кв. дюйм
Метод 0 -
Колонка: СпігаІрак ІС-3 150х4,6 мм в. д., З мкм
Рухома фаза: А: СО» В: етанол (0,05 95 ДЕА)
Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 5 хв. та утримування 40 95 протягом 2,5 хв., потім 5 95 В протягом 2,5 хв.
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 357
АВРЕ: 1500 фунт/кв. дюйм
Метод ЕЕ -
Колонка: СпігаІрак АО-3 50х4,6 мм в. д., З мкм
Рухома фаза: А: СО» В: етанол (0,05 95 ДЕА)
Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 2 хв. та утримування 40 95 протягом 1,2 хв., потім 5 95 В протягом 0,8 хв.
Швидкість потоку: 4 мл/хв.
Температура колонки: 357
АВРЕ: 1500 фунт/кв. дюйм
Метод Е -
Колонка: СпігаІрак ІС-3 150х4,6 мм в. д., З мкм
Рухома фаза: А: СО» В: етанол (0,05 95 ДЕА)
Ізократично: 40 95 В
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 40 "С
АВРЕ: 100 бар
Метод СО -
Колонка: СеїЇшШозе 2 150х4,Є мм в. д., 5 мкм
Рухома фаза: А: СО5 В: метанол (0,05 95 ДЕА)
Ізократично: 40 95 В
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 357
АВРЕ: 1500 фунт/кв. дюйм
Метод Н -
Колонка: СпігаІрак АО-3 150х4,6 мм в. д., З мкм
Рухома фаза: 40 95 метанолу (0,05 95 ДЕА) в СО2
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 357
АВРЕ: 1500 фунт/кв. дюйм
Метод | -
Колонка: СпігаІрак АО-3 150х4,6 мм в. д., З мкм
Рухома фаза: 40 95 етанолу (0,05 95 ДЕА) в СОг2
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 357
АВРЕ: 1500 фунт/кв. дюйм
Метод .) -
Колонка: СпПігаЇІсе! 0.)-3 150х4 Є мм в. д., З мкм
Рухома фаза: А: СО» В: етанол (0,05 95 ДЕА)
Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 5 хв. та від 40 95 до 5 95 В за 0,5 хв., утримування 5 95 В протягом 1,5 хв.
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 357
АВРЕ: 1500 фунт/кв. дюйм
Метод К -
Колонка: СпПігаІсе! 00-3 150х4,6 мм в. д., З мкм
Рухома фаза: А: СО5 В: метанол (0,05 95 ДЕА)
Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 5 хв. та утримування 40 95 протягом 2,5 хв., потім 5 95 В протягом 2,5 хв.
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 357
АВРЕ: 1500 фунт/кв. дюйм
Метод І. -
Колонка: СпігаІрак ІС-3 150х4,6 мм в. д., З мкм
Рухома фаза: 40 95 етанолу (0,05 95 ДЕА) в СОг2
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 357
АВРЕ: 1500 фунт/кв. дюйм
Метод М -
Колонка: СпігаІСе! 00-3 150х4,6 мм в. д., З мкм
Рухома фаза: А: СО»5: В: Метанол (0,05 95 ДЕА)
Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 5,5 хв. та утримування 40 95 протягом З хв., потім 5 95 В протягом 1,5 хв.
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 40 "С
АВРЕ: 100 бар
Метод М -
Колонка: СпігаІрак АО-3 150х4,6 мм в. д., З мкм
Рухома фаза: А: СО» В: етанол (0,05 95 ДЕА)
Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 5 хв. та утримування 40 95 протягом 2,5 хв., потім 5 95 В протягом 2,5 хв.
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 357
АВРЕ: 1500 фунт/кв. дюйм
Метод О -
Колонка: СпігаїРак АО-3 150х4,6 мм в. д., З мкм
Рухома фаза: А: СО»5: В: Метанол (0,05 95 ДЕА)
Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 5,5 хв. та утримування 40 95 протягом З хв., потім 5 95 В протягом 1,5 хв.
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 40 "С
Зворотний тиск: 100 бар
Метод Р -
Колонка: СеїЇшозе 2 150х4,6 мм в.д., 5 мкм 60 Рухома фаза: А: СО»: В: етанол (0,05 95 ДЕА)
Ізократично: 40 95 В
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 357
АВРЕ: 1500 фунт/кв. дюйм
Метод 0 -
Колонка: СпПігаІсе! 00-3 150х4,6 мм в. д., З мкм
Рухома фаза: А: СО5 В: метанол (0,05 95 ДЕА)
Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 5 хв. та від 40 95 до 5 95 В за 0,5 хв., утримування 5 95 В протягом 1,5 хв.
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 357
АВРЕ: 1500 фунт/кв. дюйм
Метод КЕ -
Колонка: СпПігаІсе! 02-Н 150х4,6 мм в. д., 5 мкм
Рухома фаза: А: СО2 В: ІПС (0,05 95 ДЕА)
Ізократично: 40 95 В
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 40 "С
АВРЕ: 100 бар
Метод 5 -
Колонка: СпігаІрак АО-3 150х4,6 мм в. д., З мкм
Рухома фаза: А: СО» В: етанол (0,05 95 ДЕА)
Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 5,5 хв. та утримування 40 95 протягом З хв., потім 5 95 В протягом 1,5 хв.
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.
Температура колонки: 40 "С
АВРЕ: 100 бар
Метод 1 -
Колонка: СпПігасе! ОХ, 50х4,6 мм, в. д. З мкм
Рухома фаза: А: СО; В : метанол (0,1 У5 МНАОН)
Градієнт: Ізократично при 30 958
Швидкість потоку: 4 мл/хв.
Температура колонки: 40 "С
АВРЕ: 120 бар
Метод М -
Колонка: СпігаїІрак ІА, 50х4,6 мм, в. д. З мкм
Рухома фаза: А: СО; В : метанол (0,1 У5 МНАОН)
Градієнт: Ізократично при 35 958
Швидкість потоку: 4 мл/хв.
Температура колонки: 40 "С
АВРЕ: 120 бар
Метод М -
Колонка: СпПігасе! ОХ, 50х4,6 мм, в. д. З мкм
Рухома фаза: А: СО; В : метанол (0,1 У5 МНАОН)
Градієнт: Ізократично при 40 958
Швидкість потоку: 4 мл/хв.
Температура колонки: 40 "С
АВРЕ: 120 бар
Метод МІ -
Колонка: УУпеїКко-1 (5,5), 100х4,6 мм, в. д. З мкм
Рухома фаза: А: СО5х В : етанол (0,1 95 МНАОН)
Градієнт: Ізократично при 30 958
Швидкість потоку: 4 мл/хв.
Температура колонки: 40 "С
АВРЕ: 125 бар
Приклади синтезу
Приклад А
Синтез бромозаміщеного піразоло|5,1-51(11,З|оксазину: (5)-3-бромо-6-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-5111,3|оксазин 60 о, її о он 0 но,
Ас,О, о, / о я нм піридин нм ; те - ж | м- НОАс, ЦСІ СІ водн. КСО.
НМ й 95С 1 год М /Й -е0НИНИНИНИНИНШВЗТН | - т м- 2773 те ОЕАО, Ре» ва /Й ТГФ, кл. 1 7 ДМФА, 1 ума о те о о но / 7, Но, о, ? МВ о Меї, ман І о ---- ---3- -3
М месм, к.т. М ДМФА і п: І а
М МУ
Стадія 1 - Синтез 1-ацетил-1,2-дигідропіразол-З-ону: о ї
З / о
Розчин 1,2-дигідропіразол-З-ону (50,0 г, 600 ммоль) у піридині (300 мл) нагрівали до 95 "0.
До розчину повільно додавали розчин оцтового ангідриду (61,2 г, 600 ммоль) у піридині (100 мл) протягом 0,5 години. Реакційну суміш нагрівали протягом додаткової 1 години при 95 "С.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі, отримуючи темно-червоне масло, яке розтирали з
Меон (150 мл) та фільтрували з отриманням 1-ацетил-1,2-дигідропіразол-3З-ону (54,0 г, вихід: 71 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4в): б - 10,92 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 2,45 (перекриття, ЗН).
Стадія 2 - Синтез (5)-1-(3-(оксиран-2-ілметокси)-1Н-піразол-1-іл)етан-1-ону: 2-7 че / о
Суміш 1-ацетил-1,2-дигідро-піразол-3-ону (34,7 г, 280 ммоль) та РРиз (24,9 г, 420 ммоль) в
ТГФ (400 мл) охолоджували до 0 "С в атмосфері М». До суміші повільно додавали ОІАО (84,8 г, 420 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 0 "С, потім повільно додавали (К)-оксиран-2-ілметанол (25,2 г, 340 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок очищали на колонці з силікагелем (ПЕ/ЕОАс - 10/1) з отриманням (5)-1-(3-(оксиран-2- ілметокси)-1Н-піразол-1-іл)етан-1-ону (34,8 г, вихід: 68 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 - 8,06 (д, ) - 2,8 Гц, 1Н), 6,00 (д, У - 3,2 Гц, 1Н), 4,55 (дд, у - 12,0, 5,2
Гц, 1Н), 4,20 (дд, у - 12,0, 3,2 Гц, 1Н), 3,39 (кв, у - 3,2 Гц, 1Н), 2,92 (т, У - 4,4 Гц, 1Н), 2,76 (дд, У т 4,4, 2,4 Гц, 1Н), 2,57 (с, ЗН).
Стадія З - Синтез (К)-1-(3-(З-хлоро-2-гідроксипропокси)-1 Н-піразол-1-іл)етан-1-ону:
НО,
ШИ, сі ч- щи о
До розчину (5)-1-(3-(оксиран-2-ілметокси)-1Н-піразол-1-іл)етан-1-ону (34,8 г, 190 ммоль) в
АсОнН (34,2 г, 570 ммоль) та ТГФ (200 мл), додавали ГіСІ (13,1 г, 310 ммоль) при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш розподіляли між Е(ОАс (200 мл) та водою (200 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз (100 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Маг250» та концентрували у вакуумі з отриманням неочищеного (К)-1-(3-(3- хлор-2-гідроксипропокси)-1 Н-піразол-1-іл)етан-і-ону у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії безпосередньо без будь-якого очищення. "Н ЯМР (300
МГц, ДМСО-йв): 6 - 8,25 (д, ) - 2,7 Гц, 1Н), 6,23 (д, У) - 3,0 Гц, 1Н), 5,59 (уш. с., 1Н), 4,24-4,19 (м, 2Н), 4,07-4,04 (м, 1Н), 3,75-3,62 (м, 2Н), 2,50 (перекриття, ЗН). МС: т/2 219,4 (МАНУ).
Стадія 4 - Синтез (5)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-6б-олу: о
СО
! й но" М
Суміш /(К)-1-(3-(З-хлор-2-гідроксипропокси)-1 Н-піразол-1-іл)етан-1-ону (неочищений, 190 ммоль) та КгСОз (78,7 г, 570 ммоль) в ДМФА (400 мл) перемішували при 135 "С протягом ночі.
Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали на колонці з силікагелем (Е(ОАсС) з отриманням (5)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-6-олу (12,8 г, вихід: 48 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): 6 - 7,21 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 5,51 (д, у - 53,2
Гц, 1Н), 5,44 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 4,24-4,13 (м, 4Н), 3,92 (д, у - 12,4 Гц, 1Н).
Стадія 5 - Синтез (5)-3-бромо-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-б-олу:
Вг о о щ ! й но Мк
До розчину (5)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І111,3|оксазин-б-олу (12,8 г, 91,4 ммоль) в Месм (200 мл) двома порціями додавали МВ (17,9 г, 100,6 ммоль) при 0 "С в атмосфері Ме.
Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та залишали перемішуватися протягом 1 години. Реакційну суміш розподіляли між Е(ОАс (200 мл) та водою (200 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином МанНСОз (100 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Маг5О5 та концентрували у вакуумі. Неочищений залишок розтирали з ЕТОАс (50 мл) та фільтрували з отриманням (5)-3-бромо-6,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-5І1,З|Іоксазин-б-олу (11,3 г, вихід: 57 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/7 219,3 (М.--НУ).
Стадія 6 - Синтез (5)-3-бромо-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазину:
Вг о о щ й е М
Мео" тм
До розчину (5)-3-бромо-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,З|оксазин-6б-олу (12,2 г, 55,7 ммоль) в ДМФА (60 мл) додавали Ман (60 95 у мінеральному маслі, 2,7 г, 66,8 ммоль) в атмосфері М2 при кімнатній температурі. Через 1 годину додавали Меї (9,5 г, 66,8 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш виливали у воду (200 мл) та екстрагували Е(ЮАс (100 мл х 2). Органічний шар промивали водою (100 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Ма25О4 та концентрували. Неочищений залишок розтирали з МеоОнН/НгоО (2/1, 100 мл) та фільтрували з отриманням (5)-3-бромо-б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазину (9,5 г, вихід: 73 оо) у вигляді білої твердої речовини. МС: тп/2 233,3 (МАН).
Приклад 1
М'А«,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід
МсО рітвз вон, вОлНнтв оц
З 1) н-Вшйі, ТГФ о 1) РІЗРСІ,, ТЕА, СНО, З !
СС Й 2) ТВБОТІ с Й 2) МН,» газопод. СС Й
М М М 1) меома, меон 2) месм, кт.
С С
Ми НеСі/діоксан Й
М о --- 4'к (ем о
У ї ЖД Що з ї АХ м М м М твемМ Н Н НМ Н Н
Стадія 1 - Синтез М-(трет-бутилдиметилсиліл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонаміду:
Х ве
Осеф--- МН о
Фо Щ
Й
Мк
До розчину 6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (1,0 г, 4,9 ммоль) у сухому ТГФ (20 мл) повільно додавали н-Ви і (2,5 М в гексані, 2,4 мл, 5,9 ммоль) при -787С в атмосфері Мг. Після перемішування з охолодженням протягом 2 годин повільно додавали
ТВ5ОТІ (1,6 г, 5,9 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином
МНАСІ (10 мл) та отриманий розчин безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (Месм/Нго) з отриманням М-(трет-бутилдиметилсиліл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-З3-сульфонаміду (610 мг, вихід: 38 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 7,42 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 440 (т, - 5,2 Гц, 2Н), 4,11 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,20-2,15 (м, 2Н), 0,87 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н). МС: т/:2 318,3 (М.Н).
Стадія 2 - Синтез М'-(трет-бутилдиметилсиліл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51П1,З|оксазин-3- сульфонімідаміду:
Х
Огев.--МН, о
Фо й
Мк
До перемішаної суспензії РизРСЇ» (363 мг, 1,1 ммоль) в сухому СНСіз (3,0 мл) в атмосфері Мег додавали триетиламін (125 мг, 1,5 ммоль). Суміш перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі і негайно утворювалась жовта суспензія. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали розчин М-(трет-бутилдиметилсиліл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонаміду (316 мг, 1,0 ммоль) в сухому СНеіз (З мл). Після перемішування протягом 20 хвилин при 0 "С, через суміш барботували газоподібний МНз протягом 10 хвилин при 0 "С. Після чого отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі в цей момент його концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (МесСмМ/НгО) з отриманням М'--(трет- бутилдиметилсиліл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (змішаний з
РІзР:О), який використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшого очищення.
МС: т/2 317,3 (М'АНУ).
Стадія 3 - Синтез М'--(трет-бутилдиметилсиліл)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду:
С
М й о о
У -й Ж ли ї н н тв
Суспензію М'-(трет-бутилдиметилсиліл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-65111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (71,0 ммоль) в Меон (10 мл) перемішували при 80 "С отримуючи прозорий розчин. Додавали МеОМа (54 мг, 1,0 ммоль) та суміш перемішували протягом 5 хвилин. Розчин концентрували насухо і залишок випаровували спільно з МесСМ (5 мл). Залишкову тверду речовину суспендували в Месм (5 мл) та додавали 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен (199 мг, 1,0 ммоль) при кімнатній температурі. Через 16 годин реакцію фільтрували. Тверду речовину сушили з отриманням /М'-(трет-бутилдиметилсиліл)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 4 - Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 1)
С
М
М о
ЖЖ
Ім М
НМ Н
До розчину М'-(трет-бутилдиметилсиліл)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-
б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (40 мг, 0,08 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали НеСі/діоксан (2 М, 2 мл) при кімнатній температурі. Через 2 години реакцію спочатку очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (Месм/Нго) з отриманням неочищеного продукту. Далі неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МНзНгО) з отриманням /-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (4,6 мг, вихід: 15 95, суміш енантіомерів) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 - 8,18 (уш. с., 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,23 (уш. с., 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,39 (т, -64 Гц, 2Н), 4,12 (т, 9-60 Гц, 2Н), 2,79(т,9 7,2 Гц, 4Н), 2,70 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,20-2,15 (м, 2Н), 1,96-1,89 (м, 4Н). МС: т/: 4021 (МАН).
Приклад 2 (65)-М'А-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-б-метокси-6,7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
Мсо
Мтв5 вОЖН волінтве ок о 7 о 1) РІУРСІ», ТЕА, о Мн; т тво, ЕБМ го с сНсь го -й
ІБ де тгФ, 50 ос - к-й 2) МН. газопод. о кій МеОмМа, тНнЕ / 4 о о
М НеСі/діоксан у
М о --НЬ6НИН6 хом о
ЯК ЯК
// ЗК М // м М твом нн Н нм НН Н
Стадія 1 - Синтез (5)-М-(трет-бутилдиметилсиліл)-б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонаміду:
М те
Охев--А- МН о 7
Хм мес"
До суспензії (5)-6-метокси-б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонаміду (2,0 г, 8,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали ЕБМ (2,1 г, 21,5 ммоль) та ТВ5ОТІ (3,0 г, 11,2 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування при 50 "С протягом 16 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (5 95 - 95 95 МесмМ в НгО) з отриманням (5)-М-(трет- бутилдиметилсиліл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (2,6 г, вихід: 87 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/2 348,3 (МАН).
Стадія 2 - Синтез (65)-М'«(трет-бутилдиметилсиліл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду:
тв5 /
Х
Огев--МН, о 7
ХМ жи
Мео"
До суспензії РезРСЇ» (1,8 г, 5,5 ммоль) в СНСіз (15 мл) додавали ЕВМ (860 мг, 8,6 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години, потім додавали (5)-М-(трет-бутилдиметилсиліл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІП1,З|оксазин-З-сульфонамід (1,6 г, 4,6 ммоль) в СНСІз (5 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 2 годин, потім через суміш барботували МНз (газоподібний) протягом 5 хвилин. Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі та концентрували насухо. Залишок очищали на колонці з силікагелем (ДХМ/МеОнН - 20/1) з отриманням (65)-М'-(трет-бутилдиметилсиліл)-6-метокси-6,7- дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (920 мг, суміш з РИзРО) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: пт/2 347,3 (МАН).
Стадія 3 - Синтез (65)-М'«трет-бутилдиметилсиліл)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду
Мео
С
М
М о
ЖАХ
З м М ї Н Н тв5
До суспензії (65)-М'««трет-бутилдиметилсиліл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (110 мг, суміш з РізРО) в ТГФ (2 мл) додавали МеОМа (19 мг, 0,35 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Потім додавали 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен (75 мг, 0,4 ммоль) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім до зазначеної вище суспензії додавали воду (0,5 мл). Осад збирали фільтруванням та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (Месм/Ннго) з отриманням (65)-М'-(трет-бутилдиметилсиліл)-
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- 5І1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (45 мг, чистота: 62 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/2 546,4 (М.Н).
Стадія 4 - Синтез (65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-метокси-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 2):
Зо
Мео
С
М
М о
Х /Й
Зх
М М
НМ Н
До суспензії (65)-М'««(трет-бутилдиметилсиліл)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5|/1,3|оксазин-З-сульфонімідаміду (45 мг, чистота: 62 90) в МеонН (0,5 мл) додавали НеСі/діоксан (2 М, 2 мл) при кімнатній температурі.
Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (5-95 95
Месм в НгО) з отриманням (65)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси- б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду (7 мг, вихід: 21 90, суміш стереоізомерів) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,22 (уш. с., 1Н), 7,56 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 7,31 (уш. с., 2Н), 6,89 (с, 1Н), 4,63 (д, у - 7,2 Гц, 1Н), 4,37-4,19 (м,
ЗН), 4,07 (с, 1Н), 3,38 (перекриття, ЗН), 2,86-2,67 (м, 8Н), 2,02-1,91 (м, 4Н). МС: т/; 432,2 (М.Н).
Приклад З
М'-(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід
Е нм 70 Х
Зх че мк
Н х
М
Су
Вказану в заголовку сполуку отримували з використанням загальної методики отримання М- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5ІП1,З|оксазин-3- сульфонімідаміду з отриманням суміші стереоізомерів. Зокрема, /М'-(4-фторо-2,6- диіїзопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-0111,3|оксазин-3-сульфонімідамід отримували у вигляді суміші енантіомерів з використанням загальної процедури, описаної для отримання М'-К1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 1), замінивши 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен на 5-фторо-2-ізоціанато-1,3-диізопропілбензол на Стадії 3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,01 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,23 (с, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,40-4,35 (м, 2Н), 4,10 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,14-3,08 (м, 2Н), 2,18-2,15 (м, 2Н), 1,16-1,07 (м, 12Н). МС: пт/2 424,2 (М.-НУ).
Приклад 4
М'-«(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід
Е о
М о / М 0
МАХ Й М рн нм
Вказану в заголовку сполуку отримували з використанням загальної методики отримання М- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5ІП1,З|оксазин-3- сульфонімідаміду. /М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З3-сульфонімідамід отримували у вигляді суміші енантіомерів з використанням загальної процедури, описаної для отримання М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 1), замінивши 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен на 4-фторо-8-ізоціанато-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен на Стадії 3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 6 - 8,22 (уш. с., 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,23 (с, 2Н), 4,40-4,35 (м, 2Н), 4,10 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,82(т,9- 7,2 Гц, 4Н),2,70(т,9У- 7,2 Гц,
4Н), 2,20-2,17 (м, 2Н), 2,01-1,96(м, 4Н). МС: т/:2 4201 (МАН).
Приклад 5
М'А«1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-1-метил-1 Н-піразол-4-сульфонімідамід о п ра
СУММУ сви Н т-ШЗ/ о
М'А«1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-1-метил-1 Н-піразол-4-сульфонімідамід отримували у вигляді суміші енантіомерів, використовуючи загальну процедуру, описану для отримання М'А«,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,6-диметил-б,7-дигідро-5ІН- піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад б), замінивши 6б,б-диметил-б, 7-дигідро-
БН-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід на 1-метил-1 Н-піразол-4-сульфонамід на Стадії 1 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді суміші стереоізомерів. МС: т/2 360 (М--НУ).
Приклад 6
М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід оС о / М/ о З р, зе Бл т тво, ман Ве п РАЗРСІ,, ЕБМ, МН, Ве Н й ТГФ,ОоСдо кт. Я сна, Ж і ра ай
Ї й о М о
Нм й З
М НМ бух
А оц й
Ман, ДмеаА, о ес до кт. ню о М Неї А в - 3 Ф є ж» --л-ятя НМ о
Стадія 1 - Синтез М-(трет-бутилдиметилсиліл)-6,6-диметил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонаміду: о твз
ОМ
ВАН о ах т
М тм
Розчин 6,6-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|Іоксазин-З-сульфонаміду (1,5 г, 6,5 ммоль) в ТГФ (28 мл) перемішували в атмосфері азоту при 0 "С, додавали гідрид натрію (60 95, 0,31 г, 7,8 ммоль). Через 20 хвилин по краплях додавали трет-бутилдиметилсиліл трифторометансульфонат (2,3 г, 8,4 ммоль) протягом 5 хвилин. Потім охолоджуючу баню відставляли та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 13 годин.
Реакційну суміш гасили додаванням насиченого розчину МНАСІ (10 мл). Водний шар екстрагували Ес (З Х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг2504 та концентрували з отриманням безбарвного напівтвердого залишку. Отриманий залишок очищали на колонці з силікагелем (від 0 до 30 9о
ЕЮАс в ДХМ). Чисті фракції об'єднували з отриманням М-(трет-бутилдиметилсиліл)-6,6- диметил-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (1,15 г, 51 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: Іп/2 346 (МАН).
Стадія 2 - Синтез М'-(трет-бутилдиметилсиліл)-6,6-диметил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду: ; 85
М ос мн, о р мм
Суспензію трифенілфосфіну дихлориду (1,16 г, 3,5 ммоль) перемішували в СНеіз (12 мл) при 0 "С в атмосфері азоту, додавали ЕїЗМ (0,52 мл, 3,8 ммоль) протягом 5 хвилин. Льодяну баню відставляли і суміш перемішували протягом 15 хвилин (утворювалася біла суспензія).
Після охолодження суміші до 0 "С, додавали розчин М-(трет-бутилдиметилсиліл)-6,6-диметил- б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (1 г, 2,9 ммоль) в СНСіз (12 мл).
Після перемішування суміші протягом 20 хвилин, льодяну баню видаляли і суміш перемішували протягом 20 хвилин. Суміш охолоджували до 0 "С та додавали 0,5М розчин амонію (20 мл, 11,6 ммоль) в 1,4 діоксані. Після перемішування суміші протягом 30 хвилин льодяну баню видаляли і суміш перемішували протягом додаткової 1 години. Після обробки суміші водою (50 мл) суміш концентрували, поки не залишалася лише вода; отриману водну суміш екстрагували ЕЮАс (З х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг5О5, фільтрували та концентрували. Отриману тверду речовину очищали на колонці з силікагелем (від О до 100 95, ЕАс в ДХМ). Фракції, що містять бажаний продукт, були забруднені оксидом трифенілфосфіну. Фракції об'єднували і концентрували з отриманням білої твердої речовини. Тверду речовину обробляли розчином 20 95 ЕОдАс у суміші ізомерів гексану (20 мл), обробляли ультразвуком і залишали на 20 хвилин перед утворенням осаду. Суспензію фільтрували (тверду речовину визначали як оксид трифенілфосфіну) та фільтрат концентрували насухо з отриманням М'-«трет-бутилдиметилсиліл)-6,6-диметил-б,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-5І11,З|Іоксазин-3-сульфонімідаміду (850 мг), забрудненого трифенілфосфіноксидом.
Речовину використовували без подальшого очищення. МС: п/з: 345 (МАН).
Стадія 3 - Синтез М'--(трет-бутилдиметилсиліл)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду: о о щ о ч- хх
М вх М
М- М--тв5
Розчин М'-«трет-бутилдиметилсиліл)-6,6-диметил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5ІП1,З|оксазин-
З-сульфонімідаміду (400,0 мг, 0,35 ммоль, 30 9о мас./мас.) перемішували в ДМФА (4 мл) при 0 "б в атмосфері азоту, додавали Ман (60 95, 18 мг, 0,45 ммоль). Через 15 хвилин в суміш додавали «4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен (76 мг, 0,38 ммоль). Льодяну баню відставляли і суміш перемішували протягом додаткових 2 годин. Суміш обробляли насиченим розчином МНАСІ і екстрагували ЕЮАс (3 Х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок розбавляли Мен, обробляли ультразвуком, і залишали на 2 години. Після фільтрування суспензії, осад на фільтрі промивали додатковим Меон.
Фільтрат упарювали насухо насухо з отриманням М'-(трет-бутилдиметилсиліл)-М-((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,6-диметил-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-511И1,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (180 мг), забруднений трифенілфосфіноксидом. Речовину використовували без подальшого очищення. МС: п/з 544 (МАН).
Стадія 4 - Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6,6-диметил-б,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 6): о
З ут
З
-М м
М- МН,
Розчин М'-(трет-бутилдиметилсиліл)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6,6- диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (180 мг, 0,07 ммоль) перемішували в 1,4 діоксані (2 мл), додавали розчин 4 н НСЇ (2 мл, 6,6 ммоль) в 1,4 діоксані.
Льодяну баню видаляли та суміш перемішували протягом 15 хвилин перед концентруванням.
Отриману тверду речовину розбавляли Меон (30 мл), обробляли ультразвуком і залишали на 30 хвилин перед фільтруванням. Після того як фільтрат концентрували насухо, отриману тверду речовину суспендували в етиловому етері (20 мл), обробляли ультразвуком і фільтрували. (Білий осад на фільтрі являв собою трифенілфосфіноксид; фільтрат містив бажаний продукт разом із залишком трифенілфосфіноксиду та іншими побічними продуктами).
Після концентрування фільтрату, розтирання з етиловим етером повторювали ще двічі.
Фільтрат після останнього розтирання концентрували. Отриману тверду речовину розбавляли в
Меон (5 мл), отримуючи легку суспензію. Суспензію фільтрували через шприцевий фільтр 0,45
А; фільтрат очищали за допомогою преп-"ХМС (05-95 95 АСМ, 0,1 95 МН:СІ). Фракції збирали і концентрували, отримуючи М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-б,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід у вигляді білої твердої речовини (6 мг, суміш стереоізомерів). МС: т/2 430 (М.Н).
Приклад 7 та Приклад 8 (5)-М'-«(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-
З-сульфонімідамід та (8)-М'(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5ІН- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
Е
М о и" М о
ХХ В 1 ж Х о о НСі/діоксан
АД
Ин 1. трифосген, ЕБМ дк М дхм
М 2 2. МеОМа, Меон М Н Н х 3. Месм, к.т. х тв5 тв5
С и Ем й СУ с
М ч | о р хіральне розділення С Е ще Е й М о о М о , я М о ум М 57 4
НМ Н Н ні вах У,
Стадії 1 та 2. Ці дві стадії були подібними до загальної процедури отримання М-((1,2,3,5,6,7- 5 гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду у у
М М чо пд м о ра о нм -4 Е нм -4 Е
М М
Н Н та (5)-М'-«(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-
З-сульфонімідаміду та (8)-М'(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5ІН- піразоло|5,1-5111,З|Іоксазин-3-сульфонімідаміду: / М'ЄЄ(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)- б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід (80 мг, 0,2 ммоль) розділяли за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням двох ізомерів невідомої абсолютної стереохімії у вигляді білої твердої речовини.
Пік 1, 21,4 мг, вихід: 27 У5 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 7,99 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,23 (уш. с., 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,40-4,35 (м, 2Н), 4,10 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,14-3,08 (м, 2Н), 2,18- 2,15 (м, 2Н), 1,16-1,07 (м, 12Н). МС: пт/; 424,2 (МАНУ).
Пік 2, 18,1 мг, вихід: 23 95 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 7,99 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,24 (уш. с., 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,40-4,35 (м, 2Н), 4,10 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,14-3,08 (м, 2Н), 2,18- 202,15 (м, 2Н), 1,16-1,07 (м, 12Н). МС: т/2 424,2 (М.АНУ).
Приклад 9
М'А«1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М-метил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонімідамід ж си о Осо с
ША х о кт о м о / о й 1УРНОРСІ;, БМ, СНО шо М -НСі/діоксан. т У ман, дмФА, ос до кт. Бк | Й; о т -НЯНЮТЮНЮНЮНЧЮЄЮ С р сНесМ М. й в ДЖ
Фе 2) снумнтТе Мем т М: х
Стадія 1 - Синтез М-(трет-бутилдиметилсиліл)-М-метил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду:
Зо тво
Мам му
М НМЯМ--.
М-
До перемішаної суспензії трифенілфосфіну дихлориду (1,2 г, 3,5 ммоль) у сухому СНСіз (4,5 мл) в атмосфері Мг додавали триетиламін (0,42 г, 4,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв при кімнатній температурі (утворилася біла суспензія). Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С та по краплях додавали розчин М-(трет-бутилдиметилсиліл)-6,7-дигідро-
БН-піразоло|5,1-5І11,3|оксазин-З-сульфонаміду (0,44 г, 1,4 ммоль) у сухому СНеЇїз (3,5 мл).
Реакційну суміш нагрівали до 10 "С протягом 1 години, потім знову охолоджували до 0 "С та по краплях додавали 2М розчин метанаміну (З мл, 6,9 ммоль) в ТГФ. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв., потім нагрівали до кімнатної температури протягом 2 годин. Потім, реакційну суміш концентрували насухо та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (30-100 95 Ес в гексані, потім 0-10 95 Меон у ДХМ) з отриманням
М'-««(трет-бутилдиметилсиліл)-М-метил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,3З|оксазин-3- сульфонімідаміду (0,25 г, 785 9Уо мас./мас.) із домішкою трифенілфосфіноксиду. Речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС: пт/2 331 (МАН).
Стадія 2 - Синтез М'-метил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-Б1(11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду: 9 о
Ми» му
М М--.
М
До розчину М'-«(трет-бутилдиметилсиліл)-М-метил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5ІП1,З|оксазин-
З-сульфонімідаміду (0,25 г, 70,64 ммоль, 785 95 мас./мас.) в СНзСМ (3 мл) охолодженому до 10 "Сб додавали розчин 4 н НСЇІ (0,9 мл, 3,8 ммоль) в 1,4-діоксані. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 2 годин. Потім реакційну суміш концентрували насухо та фільтрат очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (СНзСМ/НгО/Л10 мм водн. МНЗз) з отриманням /М'-метил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду (78 мг, вихід: 48 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 - 7,44 (с, 1Н), 6,32 (уш. с., 1Н), 4,41-4,35 (м, 2Н),4,11(т,9-6,1 Гц, 2Н), 3,71 (уш. с., 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,22-2,17 (м, 2Н). МС: т/2 217 (Ману).
Стадія З - Синтез МА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М-метил-б, 7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 9):
К о У м
М й 5
МИ но
М с
Зо
До розчину М'-метил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду (44 мг, 0,20 ммоль) в ДМФА (1 мл), охолодженому до 0 "С, додавали гідрид натрію (60 95, 8,1 мг, 0,20 ммоль) в атмосфері М2, реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин. Потім однією порцією додавали 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-з-індацен (41 мг, 0,20 ммоль), водно- льодяну баню видаляли. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 62 годин. Реакційну суміш гасили МеОН, фільтрували та очищали за допомогою преп-ВЕРХ (СНзІСМ/НгоОЛ/Л10 мм водн. МНЗз) з отриманням М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-
М'-метил-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-61(11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (9,2 мг, вихід: 11 95, суміш стереоізомерів) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б - 8,26 (уш. с., 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,11 («уш. с., 1Н), 6,87 (с, 1Н), 4,45-4,36 (м, 2Н), 4,13 (т, - 6,1 Гц, 2Н), 2,79 (т, У 7,3 Гц, 4Н), 2,71 (т, у - 7,3 Гц, 4Н), 2,49 (с, ЗН), 2,25-2,17 (м, 2Н), 1,98-1,92 (м, 4Н).
МС: т/2 416 (МАНУ).
Приклад 10 1-(циклопропілметил)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-1 Н-піразол-4- сульфонімідамід о нЖ Ж ку вх Ї стю Н
Ко и
М о 1-(циклопропілметил)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-1 Н-піразол-4- сульфонімідамід отримували у вигляді суміші енантіомерів, використовуючи загальну процедуру, описану для отримання М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6,6- диметил-б6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 6), замінивши 6б,6-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід на 1-(циклопропілметил)- 1Н-піразол-4-сульфонамід на Стадії 1 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді суміші стереоізомерів. МС: т/2 400 (МАН).
Приклад 11 та Приклад 12
М'-бензил-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-1-метил-1 Н-піразол-3- сульфонімідамід та М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-1-метил-1Н-піразол-3- сульфонімідамід о Ма;8О», Мансо», Зосі, о псйнч дщ р осМ
ИТ-коо и о- и і ман 229 о ХХ і Її о дж ПИ ме5, ВпМНО 8. Мо5, НМО5 ЇЇ Ж г Н 54 96 С Й й 896 Г-2- М
З М м М МН /
РИ
Стадія 1 - Синтез метил 1-метил-1Н-піразол-3-сульфінату: о
З
З
М. И х
М оМе
Розчин сульфіту натрію (1,4 г, 2 екв. 11 ммоль) та гідрокарбонату натрію (0,93 г, 2 екв. 11 ммоль) у воді (б мл) нагрівали до 80 "С та повільно додавали розчин 1-метил-1Н-піразол-3- сульфонілхлориду (1,0 г, 1 екв. 5,5 ммоль) в 1,4-діоксані (6 мл). Реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 години перед концентруванням при зниженому тиску.
Додавали етанол (100 мл) та суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1 години, перш ніж супернатант відокремлювали, поки реакційна суміш була гарячою. До залишку додавали додаткову кількість етанолу (100 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. перед фільтруванням. Фільтрати об'єднували і етанол видаляли при зниженому тиску, отримуючи білу тверду речовину.
Отриману тверду речовину суспендували в хлороформі (10 мл) і по краплях додавали тіонілхлорид (0,86 г, 0,53 мл, 1,3 екв. 7,2 ммоль) при 0 "С в атмосфері М». Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години (розчин А). В окремій колбі, суміш ТЕА (1,7 г, 2,3 мл, З екв. 16 ммоль), метанолу (0,89 г, 1,1 мл, 5 екв. 28 ммоль) в ТГФ (10 мл) охолоджували до -78 "С, повільно додавали розчин А в атмосфері Мг. Реакційну суміш потім нагрівали до 0 "С та перемішували протягом 1 години.
ТШХ (10 95 Меон/дхмМ) вказувала на завершення реакції. Суміш розбавляли ЕЮАс та промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50Ом, концентрували при зниженому тиску та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0- 100 95 ЕЮОАс/гексан) з отриманням метил 1-метил-1 Н-піразол-3-сульфінату (503 мг, 56 9о, суміш стереоізомерів) у вигляді білої твердої речовин. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) 5 7,93 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,52 (с, ЗН). РХМС: т/ - 161 МАНІ".
Стадії 2 та 3 - Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-1-метил-1 Н- піразол-3-сульфінаміду: о о ід
Ср
Н Н м /
До розчину метил 1-метил-1Н-піразол-3-сульфінату (400 мг, 1 екв. 2,5 ммоль) в безводному
ТГФ (З мл) додавали І НМО5 (627 мг, 3,7 ммоль, 1,5 екв. 3,75 ммоль, 1 М в ТГФ) в атмосфері М».
Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 2 годин перед додаванням 1 мл насиченого розчину МНАСІ та суміш перемішували протягом додаткової 1 години. Потім додавали ЕТОАс (50 мл) та отриманий розчин сушили над Ма250О»24. Суміш фільтрували та розчинник видаляли, отримуючи неочищений 1 -метил-1 Н-піразол-3-сульфінамід (363 мг, 100 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 1-метил-1Н-піразол-3-сульфінамід (363 мг, 1 екв. 2,5 ммоль), отриманий, як описано вище, розчиняли в безводному ДМФА (3 мл). До цього розчину додавали 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен (495 мг, 1 екв. 2,5 ммоль), а потім Ман (0,2 г, 2 екв. 5,00 ммоль, 60 95 за масою) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 1 години, перш ніж гасили 1 мл Меон. Суміш очищали за допомогою преп-ВЕРХ, отримуючи М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-1-метил-1 Н-піразол-3-сульфінамід (190 мг, 22 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,76 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,80 (т, 4Н), 2,73 (т, 4Н), 1,95 (т, 4Н). РХМС: т/ - 367 |ММа|".
Синтез М'-бензил-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-1-метил-1 Н-піразол-3- сульфонімідаміду
Стадія 4 - Синтез М-бензил-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-1-метил-1 Н- піразол-3-сульфонімідаміду о НМ
МН
ХМ Ай «
З
Х 9 гр м- /
До розчину М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-1-метил-1 Н-піразол-3- сульфінаміду (50,0 мг, 1 екв. 145 мкмоль) в безводному ацетонітрилі (1 мл) додавали МОЗ (29,1 мг, 1,5 екв. 218 мкмоль) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години перед додаванням по краплях бензіаміну (31,1 мг 32 мкл, 2 екв. 290 мкмоль) в атмосфері Мг2. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години перед додаванням води (10 мл). Суміш екстрагували ЕЮАс (З х 10 мл), об'єднані органічні екстракти промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію та сушили над Ма»5О4 та концентрували, очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ЕКОАс/гексан 0-100 95, потім Меон/дхХхмМ 0-10 95) з отриманням М'-бензил-М-((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-1-метил-1 Н-піразол-3-сульфонімідаміду (35 мг, 54 95, суміш стереоізомерів) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: тп/2 - 450 МАНІ".
Стадія 5 - Синтез М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-1-метил-1 Н-піразол-3- сульфонімідаміду нм нм -
Ме ут о м- /
До розчину М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-1-метил-1 Н-піразол-3- сульфінаміду (50,0 мг, 1 екв. 145 мкмоль) в безводному ацетонітрилі (1 мл) додавали МО5 (29,1 мг, 1,5 екв. 218 мкмоль) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години перед додаванням НМО5 (46,9 мг, 61 мкл, 2 екв. 290 мкмоль) в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години та неочищену суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, отримуючи М-((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-1-метил-1 Н-піразол-3-сульфонімідамід (4 мг, 8 95, суміш стереоізомерів) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: тп/2 - 360 (МАНІ.
Приклад 13 та Приклад 14 (8)АМА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІП1,З|оксазин-З-сульфонімідамід та (5)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
Мсо ії" 0
Вг Ощ- о 1) н-Вшйі, ТгФ ремн, М о
С дл? 2) ТИМО в ТГгФ з КІ оо -я-л - єю - ж ;(8 3 6 - - М хіральне розділення й Здтеко, ОСЛО оленя ж -7
ТАМ Н Н с с
М М м | о о Мево,ДдхМО М | о о " й ХХ т У, Ж ум М ум М тим Н Н НМ Н Н
СУ с
М М
/ /
І о жо мезозн, ДХМ І о жо воєнною т МВ т
Стадія 1 - Синтез М'-тритил-6б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду: о о
І т митр
Ху, мн,
М
До розчину 3-бромо-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазину (1,1 г, 5,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) по краплях додавали н-Виї і (2,4 мл, 5,9 ммоль, 2,5 М в гексані) при-78 "С та суміш перемішували при цій температурі протягом 1 години. По краплях додавали розчин ТИМ5О (1,8 г, 5,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) та суміш перемішували при -78 "С протягом 20 хвилин перед тим, як помістити в льодяну баню. Після перемішування протягом додаткових 10 хвилин, додавали трет-бутил гіпохлорит (650 мг, 5,9 ммоль) та суміш перемішували протягом 20 хвилин. Через суміш протягом 5 хвилин барботували газоподібний МНз та отриманий розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували насухо та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (Месм/Нго) з отриманням М'-тритил-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (716 мг, вихід: 30 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 7,43-7,41 (м, 6Н), 7,20-7,15 (м, 6Н), 7,11-7,07 (м, ЗН), 6,99 (с, 1Н), 6,20 (уш. с., 2Н), 4,20-4,19 (м, 2Н), 3,97-3,89 (м, 2Н), 2,10-2,07 (м, 2Н).
Стадія 2 - Синтез М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-М'-тритил-б, 7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду: о о о
Ж мот ух М й
М- тт
До розчину М'-тритил-6б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (716 мг, 1,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали МеОМа (96 мг, 1,8 ммоль) та суміш перемішували протягом хвилин при кімнатній температурі. Потім, додавали 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен (375 мг, 1,7 ммоль) та суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували насухо та очищали за допомогою колонкової 30 хроматографії з оберненою фазою (МесСм/НгО) з отриманням М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (370 мг, вихід: 36 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/2 644,3 (М.-НУ).
Стадія З - (В)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-61(11,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (5)-М4-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-511И1,3|оксазин-3-сульфонімідамід:
о Ге) о о о о
Ж Ж
Же "м М им М
М ПВ Н М МО Н
М- в М- хе та
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІ1,З|оксазин-З-сульфонімідамід (350 мг, 0,5 ммоль) розділяли за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням двох ізомерів, («Н)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-511И1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5)-М- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду, невідомої абсолютної стереохімії у вигляді білої твердої речовини (Пік 1, 80 мг, вихід: 23 905; Пік 2, 150 мг, вихід: 43 б).
Стадія 4 - Синтез (НВ)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразоло(|5,1-5І11,З|Іоксазин-З-сульфонімідаміду та /(5)-М'Я(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 13 та
Приклад 14): о о о о о о
Ж що мож рем М Ми м М х../ мн, Н Х../ мн, Н
М та М
До розчину речовини, зібраної за піком (80 мг, 0,1 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали дві краплі метансульфонової кислоти. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 0,5 години, рН реакційного розчину доводили до рН - 8 за допомогою насич. МаНсо»з, концентрували насухо та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (МесмМ/НгО) з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МНзНгО) з отриманням (Н)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (2,2 мг, вихід: 5 Уо) у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,01 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,71 (уш. с., 1Н), 4,35 (т, -44 Гц, 2Н), 4,08 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,77 (т, 9) 2 7,2 Гц, 4Н), 2,67 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,17- 2,15 (м, 2Н), 1,96-1,89 (м, 4Н). МС: т/2 4021 (МАНУ).
До розчину речовини, зібраної за піком 2 (80 мг, 0,1 ммоль) у ДХМ (4 мл) додавали дві краплі метансульфонової кислоти. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 годин рН реакційної суміші доводили до рН - 8 за допомогою додавання насиченого розчину
Мансоз. Осад збирали фільтруванням і сушили з отриманням (5)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (10 мг, вихід: 23 95) у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,17 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,21 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 441(т,9-3,2 Гц, 2Н), 4,10 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,77 (т, 9) 2 7,2 Гц, 4Н), 2,67 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,19- 2,15 (м, 2Н), 1,96-1,89 (м, 4Н). МС: т/2 4021 (МАНУ).
Приклад 15 (65)-М'«(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід
МН. Ж
Її 5
ТАМ А осі тос 0
Вго 1) н-Вшй, ТГФ-782С хм, М о о 2) ТАМБО в ТГФ-78 С о Е , р з воосі, -02с со 1) трифосген, ЕБМ ще /, п о й 4) М тазолод ах мій 2) Меома, ТГФ ЖЖ г там Н Н / о мевоьн, тгФ с
Х , Е и,
НМ НН н
Стадія 1 - Синтез (65)-6-метокси-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонімідаміду: пк о
З т мб зу |фм хм. -/,/ мн,
М
До розчину (5)-3-бромо-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазину (1,0 г, 4,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) по краплях додавали н-Виї і (1,8 мл, 4,3 ммоль, 2,5 М в гексані) при -78 С та суміш перемішували при цій температурі протягом 0,5 години. По краплях додавали розчин
ТИМ5О (1,3 г, 4,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) та суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин перед тим, як помістити в льодяну баню. Після перемішування протягом додаткових 10 хвилин, додавали трет-бутилгіпохлорит (480 мг, 4,5 ммоль) та суміш перемішували протягом 20 хвилин.
Через суміш протягом 10 хвилин барботували газоподібний МНз та отриманий розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували насухо та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (Месм/Ннго) з отриманням (65)-6-метокси-М'-тритил-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (400 мг, вихід: 20 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. .
Стадія 2 - Синтез (65)-М-(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6б-метокси-М'-тритил- б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду:
Мео,,,,, о 0 о
З- ХХ м'я Цм м Е хе й
М то
До розчину (65)-6-метокси-М'-тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5|11,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (100 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали МеОМа (13 мг, 0,2 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин з отриманням суспензії натрієвої солі.
В іншій колбі до розчину 4-фторо-2,6-диізопропіланіліну (49 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (3 мл) однією порцією додавали триєтиламін (75 мг, 0,8 ммоль) та трифосген (29 мг, 0,1 ммоль) при 0 "б. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 10 хвилин в атмосфері Мг», реакційну суміш фільтрували. Фільтрат додавали до суспензії вищеотриманої натрієвої солі.
Нову реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (МесСмМ/НгО) з отриманням (65)-М-(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)/карбамоїл)-б-метокси-М'- тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (49 мг, 33 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: пт/2 696,4 (М.Н).
Стадія 3 - Синтез (65)-М'-«(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6б-метокси-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 15): то
С
М
М | о Е о - м хм М нм Н
До розчину / (65)-М-((4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6-метокси-М'-тритил-б,7- дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду (80 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) додавали МезознН (6 крапель) при 0 "С. Після перемішування при цій температурі протягом 0,5 годин, реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (месм/нго) З отриманням (65)-М-(4-фторо-2,6- диіїзопропілфеніл)карбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (32 мг, 59 95, суміш діастереомерів) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 7,99 (с, 1Н), 7,52-7,49 (м, 1Н), 7,13 (уш. с., 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,64-4,50 (м, 1Н), 4,31-4,14 (м, ЗН), 4,04 (с, 1Н), 3,37 (перекриття, ЗН), 3,20-3,06 (м, 2Н), 1,15- 1,02 (м, 12Н). МС: т/л 454 1 (МАН).
Приклад 16 (65)-М'«(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6-(метиламіно)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-6111,3|оксазин-3-сульфонімідамід:
С
М
М | Е о 0 ше и нм М М
Зо
Вказану в заголовку сполуку отримували з використанням загальної методики отримання (65)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5 Н- піразоло|5,1-5І11,З|Іоксазин-3-сульфонімідаміду з отриманням суміші стереоізомерів. (65)-М'-((4- фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід отримували у вигляді суміші діастереомерів, використовуючи загальну процедуру, описану для отримання (65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1(11,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 17), замінивши 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен на 5-фторо-2-ізоціанато-
1,3-диізопропілбензол на Стадії 2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв): 6 - 8,03 (д, У - 10,0 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,23 (уш. с., 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,40-4,19 (м, ЗН), 3,92-3,90 (м, 1Н), 3,15-3,10 (м, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 1,07(с, 12Н). МС: т/: 453,2 (М.-НУ).
Приклад 17 (65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-6111,3|оксазин-3-сульфонімідамід:
Ж
Мсо Восіі
И" т
Ве осхв мн, ФІ Я 0 о 1) н-Вш, ТГФ о о со 2) ТИМ8О в ТГФ со УС . Й - М Й м о о их М З)трет-ВИОСІ ум ді Меома, тгФ Х //
М М 4) МН» газопод. дос ЖЖ там Н Н / що
С
М
МевозНДХМО М. | о зп, з ї АХ м М
НМ Н Н
Стадія 1 - Синтез трет-бутил метил((65)-3-(М-тритилсульфамідімідоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-6Б111,3)оксазин-6-іл)карбамату:
Вос ї о о
Й Ко їй
УНН му рм ху, мн,
М
До розчину (5)-трет-бутил (З-бромо-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5ІП1,З|оксазин-6- іл)Ууметил)карбамату (570 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) по краплях додавали н-Виї і (0,8 мл, 1,9 ммоль, 2,5 М в гексаніз) при -78 "С та суміш перемішували при цій температурі протягом 1 години. По краплях додавали розчин ТгМ5О (573 мг, 1,9 ммоль) в ТГФ (5 мл) та суміш перемішували при -78 "С протягом 20 хвилин перед тим, як помістити в льодяну баню. Після перемішування протягом додаткових 10 хвилин, додавали трет-бутилгіпохлорит (206 мг, 1,9 ммоль) та суміш перемішували протягом 20 хвилин. Через суміш протягом 5 хвилин барботували газоподібний МНз та отриманий розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували насухо та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (МесСмМ/НгО) з отриманням трет-бутил метил((65)-3-(М'-тритилсульфамімідоїл)-б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-6- іл)укарбамату (420 мг, вихід: 43 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: пт/2 574,5 (Ману).
Стадія 2 - Синтез трет-бутил ((65)-3-(М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-М'- тритилсульфамідімідоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-6б-іл)(метил)карбамату:
Вос
Мито оо им М
М Н Н ху, мМ
М та
До розчину трет-бутил метил((65)-3-(М'-тритилсульфамімідоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- 5І1,З|оксазин-б-іл)укарбамату (200 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали МеОМа (21 мг, 0,4 ммоль) та суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім додавали 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен (375 мг, 1,7 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин при кімнатній температурі, суміш концентрували насухо та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (Месм/Ннго) з отриманням трет-бутил ((65)-3-(М- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М'-тритилсульфамімідоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-5І11,З|оксазин-б-іл)ух(метил)карбамату (110 мг, вихід: 42 95) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 3 - Синтез (65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)- б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 17):
С
М м | о з ї АХ ж на М Н
До розчину ((65)-3-(М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М'- тритилсульфамімідоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-б-іл)ух(метил)карбамату (110 мг, 0,1 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали дві краплі метансульфонової кислоти. Після перемішування протягом 0,5 години при кімнатній температурі рН реакційного розчину доводили до рН - 8 за допомогою насиченого розчину МанСоОх. Суміш концентрували насухо та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (Месм/Нго) з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МНАНСО») з отриманням ((65)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (3,8 мг, вихід: 6 95, суміш стереоізомерів) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв): 6 - 8,18 (уш. с., 1Н), 7,51 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 7,24 (уш. с., 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,30-4,20 (м, ЗН), 3,94 (д, У) - 12,8 Гц, 1Н), 3,15-3,14 (м, 1Н), 2,79 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,70 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,33 (д,
У 2,0 Гц, ЗН) 1,96-1,83 (м, 4Н). МС: т/ 431,2 (М-НУ). Приклад 18
Приклад 18 (65)-М'-«((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6-метокси-6, 7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
МН, 57 97 і" осо ; ов МН 0 з Е С мевоьн ДхМ о Е -- 6 ж Ео-- т т-Щ-ко
А птвинетк і «и Х АХ шк ну СИ:
Стадія 1 - Синтез (65)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6- метокси-М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду:
Е що 9 о
ЖК х М
М- т
До розчину (65)-6-метокси-М'-тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5|11,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (83 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (3 мл) додавали МеОМа (28 мг, 0,5 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 45 "С протягом 20 хвилин з отриманням суспензії натрієвої солі.
В іншій колбі до розчину 8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-аміну (191 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) однією порцією додавали ЕїЇзМ (0,2 мл, 1,1 ммоль) та трифосген (100 мг, 0,4 ммоль) в льодяній бані. Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 1 години в атмосфері М».
Реакційну суміш фільтрували та фільтрат додавали до суспензії вищеотриманої натрієвої солі.
Нову реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин та концентрували з отриманням (65)-М'««(трет-бутилдиметилсиліл)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (неочищений), який безпосередньо використовували для наступній стадії.
МС: т/2 692,4 (М'АНУ).
Стадія 2 - Синтез (65)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6- метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 18): то
С
М
Кк | Е є 7 7 й М нм Н
До розчину (65)-М'««(трет-бутилдиметилсиліл)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (неочищений) у ДХМ (2 мл) додавали МебОзН (0,05 мл, 0,88 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при цій температурі протягом 5 хвилини рН реакційної суміші доводили до рН - 8 за допомогою насиченого розчину МанНСОз. Отриману суміш концентрували, сушили над
МесмМ (3 мл) та фільтрували. Фільтрат очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням (65)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7- дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1(11,3|оксазин-З-сульфонімідаміду (3 мг, вихід: 2 90, суміш діастереоізомерів) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв): б - 8,23 (уш. с., 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,23 (уш. с., 1Н), 4,59 (д, У 5 12,0 Гц, 1Н), 4,31-4,17 (м, ЗН), 4,03 (с, 1Н), 3,36 (перекриття, ЗН), 2,80 (т, У - 6,4 Гц, 4Н), 2,72 (т, У - 6,0 Гц, 4Н), 2,02-1,97 (м, 4Н); МС: т/2 450,1 (Ману).
Приклад 19 та Приклад 20 (5,65)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6-метокси-6, 7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-5І11,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід та (Н,65)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
Ж
Мсо 97 о
Ї" ї ов ссОо 0 со т М: хіральне розділення и | 9 ї меома, тгФ ще кт о 90 тет леї Є Х /Й тм М тей й Й
ТЯМ н н
Ж
У
СА
«я й /
Я, там Н Н й о
СУ
Ммезон, ДХМ / -- - --- М о о
СХ те нм в В
Ж о
СУ
Ммезон, ДХМ / т, о оо
Ж
//
Стадія 1 - Синтез (65)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-М'- тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду:
Шк
В!
М
М. о о
Ж
З им М її Н Н ти
До розчину (65)-6-метокси-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонімідаміду (200 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (З мл) додавали МеОМа (25 мг, 0,5 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Потім додавали 4-ізоціанато- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен (75 мг, 0,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (Месм/Ннго) з отриманням (65)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (240 мг, вихід: 85 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/7 674,5 (М.Н).
Стадія 2 - (5,65)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6б-метокси-М'-тритил-б, 7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (Н,65)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3- сульфонімідамід
М М
М | її о о о о
З їй ДЖ З що ДЖ им М им М
Кн Н Кн Н ти та ти (5,65)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-М'-тритил-б, 7-дигідро-
БН-піразоло|5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (Н,65)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен- 4-ілукарбамоїл)-6-метокси-М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід: (65)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-М'-тритил- б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід (460 мг, 0,7 ммоль) розділяли за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням двох ізомерів (Пік 1, 200 мг; Пік 2, 227 мг) з невідомою абсолютною стереохімією у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/2 674,4 (М.Н).
Стадія 3 - Синтез (5,65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (Н,65)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 19 та Приклад 20):
С С
М М
М | Кї о жо о ж о гм М а М ном Н ном Н та
До розчину вищеотриманної речовини за Піком 1 (100 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали
МезознН при 0 "С. Після перемішування при цій температурі протягом 0,5 години, рН реакційної суміші доводили до рН - 8 за допомогою насиченого розчину МаНСОз. Отриманий осад збирали фільтруванням, промивали водою (2 мл), ТГФ (2 мл) та сушили з отриманням (5,65)-М'- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІП1,З|оксазин-З-сульфонімідаміду (27 мг, вихід: 42 95) у вигляді білої твердої речовини.
Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв): 6 - 8,19 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,29 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,59 (д, У 5 12 Гц, 1Н), 4,35-4,15 (м, ЗН), 4,03 (с, 1Н), 3,40 (с, ЗН), 2,77 (т, У - 6,6 Гц, 4Н), 2,69 (т, У - 6,4 Гц, 4Н), 2,01-1,88 (м, 4Н). МС: т/2
432,2 (М.-НУ).
Зі сполуки за Піком 2 знімали захисну групу та виділяли за допомогою такого самого способу з отриманням твердої речовини білого кольору. (Н,65)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід.
Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв): 6 - 8,16 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,18 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,59 (д, У - 11,6 Гц, 1Н), 4,31-4,15 (м, ЗН), 4,03 (с, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 2,77 (т, 9У 7,2 Гц, 4Н), 2,69 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,688 (м, 4Н). МС: т/2 432,2 (М.-НУ).
Приклад 21 та Приклад 22 (5)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (А)-М'-(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
В! !
М М
Кі | о Е її о Е
Х ї КГ Х 9 С ні Зм М ну Зм М 2 Н 2 н та
Вказані в заголовку сполуки отримували з використанням загальної методики отримання (5)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1- 5І1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду з отриманням суміші стереоізомерів. (5)-М'-((8-фторо- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід та (Н)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (5)-ІМ'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-6111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду та (Н)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 13 та Приклад 14) замінивши «4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-з-індацен на 4-фторо-8- ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен на Стадії 2. Два ізомери з невідомою абсолютною стереохімією виділяли після очищення за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв6): б - 8,03 (уш. с., 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,86 (уш. с., 2Н), 4,36 (т, 9-36 Гц,2Н), 410 (т,9 -6,0 Гц, 2Н), 2,82(т,9 7,2 Гц, 4Н),2,72(т,9 7,2 Гц, 4Н), 2,20-2,15 (м,
Зо 2Н), 2,01-1,96 (м, 4Н). МС: т/2 420,1 (М-НУ). Сполука 22
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв): б - 8,20 (уш. с., 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,23 (с, 2Н), 4,40-4,35 (м, 2), 410(т,9 -6,0 Гц, 2), 282(т,9-7,2 Гц, 4Н), 2,72 (т, 9 - 7,2 Гц, 4Н), 2,21-2,17 (м, 2Н), 2,01-1,96 (м, 4Н). МС: т/г2 420,1 (МАНУ). Сполука 21
Приклад 23 та Приклад 24 (5,65)-М'«(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІП1,З|оксазин-З-сульфонімідамід та (Н,65)-М'-(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6- метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Щ111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
9 с 7
СА 0 0 ще о певен о мезозн, тгФ и хо /, Е Х Й Е «я о в
Я . 7 ну ну вах 97 07
С З ще Ммевод,тгоФ М
УМА Її г « Ї в очи, ух,
Стадія 1 0- (5,65)-М-(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6б-метокси-М'-тритил-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (8,65)-М-(4-фторо-2,6- диїзопропілфеніл)карбамоїл)-6-метокси-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-Б111,3|оксазин-3- сульфонімідамід:
М М
М Е її Е о о о
З кі р З Й АХ м М им М
У Н Н М Н Н тА ти та (65)-М-(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6-метокси-М'-тритил-6,7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідамід (280 мг, 0,4 ммоль) розділяли за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням двох ізомерів (Пік 1, 135 мг; Пік 2, 80 мг) невідомої абсолютної стереохімії у вигляді жовтої твердої речовини; (5,65)-М-((4-фторо-2,6- диїзопропілфеніл)карбамоїл)-6-метокси-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-Б111,3|оксазин-3- сульфонімідамід та (Н,65)-М-((4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6-метокси-М'-тритил- б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід.
Стадія 2 - Синтез (5,65)-М'«(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6-метокси-6,7- дигідро-5Н-піразолої5,1-0111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (8,65)-М'«(4-фторо-2,6- диіїзопропілфеніл)карбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 23 та Приклад 24):
с с
М М
М Е Кї Е о о о о
Ж шо
КУ с
ЗМ М «м М
Нм Н Нм Н та
До розчину речовини, зібраної за піком 1 вище (135 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали
МезознН (6 крапель) при 0 "С. Після перемішування при цій температурі протягом 0,5 години реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (месм/нго) З отриманням (5,65)-М'-((4-фторо-2,6- диіїзопропілфеніл)карбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (40 мг, вихід: 46 95) у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): б - 8,01 (с, 1Н), 107,52 (м, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,60-4,56 (м, 1Н), 4,33-4,18 (м, ЗН), 4,04 (с, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 3,20-3,06 (м, 2Н), 1,17-1,02 (м, 12Н). МС: пт/ 454,2 (М.АНУ).
Речовину за піком 2 обробляли таким самим чином з отриманням білої твердої речовини. Зі сполуки за Піком 2 знімали захисну групу та виділяли таким самим чином з отриманням (Н,65)-
М'-(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,02 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,60-4,56 (м, 1Н), 4,33-4,18 (м, ЗН), 4,04 (с, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 3,20-3,06 (м, 2Н), 1,17-1,02 (м, 12Н). МС: пт/2 454,2 (М.-НУ).
Приклад 25 та Приклад 26 (8,65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6, 7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та (5,65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,З|оксазин-3-сульфонімідамід
Ж Ж
Восм Восм я ; ; ну с хіральне розділення с мевозн,дхм с м о м | о / но виді «Те 8 8 Х // тей й: Й тей т Й ОК нм НН Н
Ж
Восм я
З нм с мевозн, дхм
КС оо - М
Ми «Є» 8. Х // ти Й Й вч нм НН Н
Стадія 1 - трет-бутил ((5)-3-((8)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-М'- тритилсульфамідімідоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-6б-іл)(метил)карбамат та трет-бутил ((5)-3-((5)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М'- тритилсульфамідімідоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-6б-іл)(метил)карбамат:
Вос Вос / / -М -М «( о «( о
М о М о / М в / М ев
НІ М М 7 М й н й
М Н М Н х х ти та ти трет-бутил ((5)-3-((8)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М'- тритилсульфамідімідоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-6б-іл)(метил)карбамат та трет-бутил ((5)-3-((5)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М'- тритилсульфамідімідоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-б-іл)(метил)карбамат: трет- бутил ((65)-3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М'--тритилсульфамідімідоїл)- 6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,З|оксазин-6б-іл)(метил)карбамат (1,0 г, 1,3 ммоль) розділяли за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням двох ізомерів невідомої абсолютної стереохімії у вигляді білої твердої речовини (Пік 1, 410 мг, вихід: 41 95; Пік 2, 450 мг, вихід: 45
Зо).
Стадія 2 - Синтез (Н,65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)- 6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,93|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5,65)-М'-((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1(1,З|оксазин-
З-сульфонімідаміду (Приклад 25 та Приклад 26): - о МН - о МН «( о «( о
М о М о / М в / М ев мах. м МА Ж м ше Н Зх Н
НМ та нм
Додавали метансульфонову кислоту (З краплі) До розчину речовини за піком 1 вище (200 мг, 0,3 ммоль) у ДХМ (З мл) додавали три краплі метансульфонової кислоти. Після перемішування протягом 0,5 години при кімнатній температурі рН реакційного розчину доводили до рН - 8 за допомогою насиченого розчину МансСоз. Осад збирали фільтруванням і сушили з отриманням (8,65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6, 7-дигідро-5|Н- піразоло|5,1-5111,З|Іоксазин-3-сульфонімідаміду (17,0 мг, вихід: 15 95) у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-йв): 6 - 8,21 (уш. с., 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,26 (уш. с., 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,36-4,20 (м, ЗН), 3,95- 3,91 (м, 1Н), 3,16-3,15 (м, 1Н), 2,77 (т, -6,8 Гц, 4Н), 2,68 (т, У - 6,6 Гц, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 2,15 (уш. с., 1Н), 1,96-1,89 (м, 4Н). МС: пті/2 431,1 (МАННУ).
Зі сполуки за Піком 2 вище знімали захисну групу та виділяли за допомогою такого самого способу з отриманням твердої речовини білого кольору. (5,65)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3З|оксазин-3- сульфонімідамід. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-йв): 6 - 8,16 (уш. с., 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,23 (уш. с., 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,36-4,20 (м, ЗН), 3,95- 3,91 (м, 1Н), 3,16-3,14 (м, 1Н), 2,77 (т, 2 7,2 Гц, 4Н), 2,69 (т, У - 6,8 Гц, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 2,07 (уш. с., 1Н), 1,98-1,89 (м, 4Н). МС: іт/2 431,1 (МАН).
Приклад 27 та Приклад 28 (8,65)-М'«(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5ІН- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (5,65)-М'-((4-фторо-2,6- диіїзопропілфеніл)карбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51П1,3|оксазин-3- сульфонімідамід:
у /
НМ НМ с с
М М
«її, З о о т З 4 ЖД У 4 Ж
Зх ЗЖХ ве У ні м Й НА м М та (8,65)-М'«(4-фторо-2,6-диізопропілфеніл)карбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5ІН- піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (5,65)-М'-((4-фторо-2,6- диіїзопропілфеніл)карбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51П1,3|оксазин-3- сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (8,65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6, 7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду та (5,65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1(11,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 25 та Приклад 26). Після хіральної препаративної ВЕРХ виділяли два ізомери невідомої абсолютної стереохімії у вигляді білої твердої речовини.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 - 7,99 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,23 (уш. с., 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,33-4,19 (м, ЗН), 3,92-3,89 (м, 1Н), 3,15-3,10 (м, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,06 (уш. с., 1Н), 1,07 (с, 12Н). МС: т/2 453,2 (МАН).
Пік2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,03 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,23 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,36-4,19 (м, ЗН), 3,93-3,686 (м, 1Н), 3,11-3,08 (м, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,32 (с, 1Н), 0,99 (с, 12Н). МС: т/ 453,2 (МАН).
Приклад 29
М'-«(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-2,3-дигідропіразоло!|5, 1-
Б|оксазол-7-сульфонімідамід мн.
Мт
Вг осей дн, . с о Ге оте мве месх г днените, 2 ЕЕ. і о Е - 4 - Я БТЗ6О-2И252320х меома, тгФ х /,
СО СО зда ССО ва що
М
/ Е
Мезозн М х | о о
ДХМ, кт 7 Ж шо // м М нм НН Н
Стадія 1 - Синтез 7-бромо-2,3-дигідропіразоло|5,1-Б|оксазолу:
Вг
З
С
Й
Порціями додавали МВ5 (3,9 г, 21,8 ммоль) до розчину 2,3-дигідропіразолоїЇ5,1-Б|оксазолу (2,0 г, 18,2 ммоль) в Месм (40 мл) при 0 "С та реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш фільтрували та фільтрат очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (МесСмМ/НгО) з отриманням 3 7-бромо-2,3- дигідропіразолої5,1-б|оксазолу (2,4 г, вихід: 71 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 - 7,30 (с, 1Н), 5,12 (т, - 8,0 Гц, 2Н), 4,35 (т, У - 8,0 Гц, 2Н).
Стадії 2-4 - Синтез М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-2,3- дигідропіразоло|5,1-ф|оксазол-7-сульфонімідаміду (Приклад 29):
Е
СТ о
М о вище но Гм Н
Нм
Ці три стадії були подібними до загальної процедури отримання (65)-М-(1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(1,З|оксазин-
З-сульфонімідаміду з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
М'-«(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-2,3-дигідропіразоло!|5, 1-
Біоксазол-7-сульфонімідамід отримували у вигляді суміші енантіомерів із використанням загальної процедури, описаної для отримання (65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1(11,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 17) замінивши (5)-трет-бутил (3-бромо-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-6- іл)ууметил)карбамат на 7-бромо-2,3З-дигідропіразоло!|5,1-р|оксазол на Стадії 1. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав): б - 8,06 (уш. с., Н), 7,50 (с, 1Н), 7,01 (уш. с., 2Н), 5,17 (т, - 84 Гц, 2Н), 4,31 (т, У є 8,4 Гц, 2Н), 2,80 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,72 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 1,96-1,89 (м, 4Н). МС: т/2 406,1 (МАН).
Приклад 30
М'-«(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-5,6,7 в-тетрагідропіразоло!|5,1-
БІ1,З|оксазепін-3-сульфонімідамід:
Мн. ї" З
Вг Одш в о 1) Вис, ТГФ о Ми; М о (с щі? 2) ТИМВО в ТГФ С а Е КІ оо Е Мевозн й зутрет висі Й трифосген й Слтфкт озера, т там Н Н
Зо
М о
Ко | Е о о з я Ж ли нм Н Н
Е о
М о / М о м Нн нм
Вказану в заголовку сполуку отримували з використанням загальної методики отримання (8,65)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І1,3|оксазин-З-сульфонімідаміду з отриманням суміші стереоізомерів. М'-((8- фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-
БІ1,З|оксазепін-3-сульфонімідамід отримували у вигляді суміші енантіомерів із використанням загальної процедури, описаної для отримання (65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1(11,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 17) замінивши (5)-трет-бутил (3-бромо-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-6- іл)ууметил)карбамат на З-бромо-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-5111,3|оксазепін на Стадії 1. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 - 8,08 (уш. с., 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,91 (уш. с., 2Н),4,15:(т,9-5,2 Гц, 2Н), 4,10 (т, 7У - 4,68 Гц, 2Н), 2,80 (т, 9 - 7,2 Гц, 4Н), 2,71 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,03-1,93 (м, 6Н), 1,78- 1,71 (м, 2Н). МС: т/ 4341 (МАН).
Приклад 31 та Приклад 32 (8,65)-М'«(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (5,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
МсОо 97 я : с
Мт т о о РеМн, осо у); в хіральне розділення СУ со Е «я Х КС о о Е че Ми меома, тгФ є /
Ї ті ТЕ А о / -
С
«я 1 /
З т їх: Й й о с
МмевсьнідхМо | Е о
СХ
Ж о
СУ
МезОЗН, ДХМ / Е о
УКХ
Г/л нм у В
Стадія 1 - Синтез (65)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6- метокси-М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду:
Ше
С
М
М | Е о о
У я ЖД и х ти
До розчину (65)-6-метокси-М'-тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5|11,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (720 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали МеОМа (81 мг, 1,5 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 45 "С протягом 20 хвилин з отриманням суспензії натрієвої солі.
Потім до суспензії натрієвої солі, наведеної вище, додавали розчин 4-фторо-8-ізоціанато- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (неочищений, «1,5 ммоль) в ТГФ (15 мл). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин та концентрували з отриманням (65)-М'««(трет-бутилдиметилсиліл)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (неочищений), який безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 2 - (8,65)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-М'- тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З3-сульфонімідамід та /(5,65)-М-(8-фторо- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-б-метокси-М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід: то то
М о М о «її З о о о о
М т, // АХ ХМ / ХУ
З., З тм М м М
МН Н М НН Н х Х ти та ти (5,65)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-М'-тритил-б6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-511И1,3|оксазин-3-сульфонімідамід та К,65)-М-(8-фторо-1,2,3,5,6,7-
гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідамід: (65)-М-(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-метокси-М'-тритил-6, 7- дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідамід (210 мг, 0,3 ммоль) розділяли за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням двох ізомерів невідомої абсолютної стереохімії у вигляді жовтої твердої речовини (Пік 1, 60 мг; Пік 2, 120 мг).
Стадія 3 - Синтез (Н,65)-М'-«(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6- метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (5,65)-М'-«((8-фторо- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід (Приклад 31 та Приклад 32): с с
М М
«ї З о о о 09 хх і р х КД р то Ах м М ЗМ М нм Н нм Н та (5,65)-М-(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І1,3|оксазин-З-сульфонімідамід та (К,65)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3-сульфонімідамід:
До розчину речовини за піком 1 вище (60 мг, 0,09 ммоль) у ДХМ (4 мл) додавали МезОзН (З краплі) при 0 "С. Після перемішування при цій температурі протягом 0,5 години, рН реакційної суміші доводили до рН - 8 а допомогою насиченого МанСОз. Осад збирали фільтруванням, промивали водою (2 мл), ДХМ (2 мл) та сушили з отриманням твердої речовини білого кольору (16 мг, вихід: 42 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,19 (уш. с., 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 4,59 (д, У) 2 12,0 Гц, 1Н), 4,31-4,17 (м, ЗН), 4,03 (с, 1Н), 3,34 (перекриття, ЗН), 2,80 (т, У - 6,4 Гц,
АН), 2,73 (т, У - 6,4 Гц, 4Н), 2,01-1,97 (м, 4Н). МС: т/л 4501 (МАН).
Зі сполуки за Піком 2 вище знімали захисну групу та виділяли за допомогою такого самого способу з отриманням твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,25 (уш. с., 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 4,59 (д, У - 12,0 Гц, 1Н), 4,31-4,17 (м, ЗН), 4,03 (с, 1Н), 3,34 (перекриття, ЗН), 2,80 (т, У - 6,4 Гц, АН), 2,68 (т, У - 6,4 Гц, 4Н), 2,01-1,97 (м, 4Н). МС: т/2 450,1 (Ману).
Приклад 33 та Приклад 34 (8,65)-6-(диметиламіно)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-61(11,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (5,65)-6-(диметиламіно)-ІМ'-((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід:
Вг о К 9 д-- о цо й ОМАРОС, ту С мен, оС, 2 год т М пи чих Мк
МсОо -к
Ми А 1) н-Вийі, ТГФ ої ссо З 2) ТАИМЗО в ТГФ о МН, А о хіральне розділення з ет Вис со мМеома, ТГФ, к.т. І /в о з ГАЗОПОД. Кк / б Шк ЖЖ там Н Н
- К/ : Ше с мезозНн С о / -- -»к М
М х | о жо ДХМ, кт. / // М. ЇЇ оо
Х // м М 8 там Н Н м М нм НН Н - К/ : т с мезозНн С о / -- -»к М
І о о ДХМ, к.т. / // М | о 0 8, // т й Н / Й" нм" Н Н
Стадія 1 та Стадія 2 - Синтез (5)-М,М-диметил-6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51И1,3|оксазин-6- 5 аміну: о
Фо;
Й би" Мк
До розчину (К)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-6-ола (5,0 г, 35,7 ммоль) та ОМАР (44 мг, 0,4 ммоль) у піридині (40 мл) повільно додавали 1120 (20,2 г, 71,4 ммоль) при -10 "С в атмосфері М». Суміш перемішували протягом 2 годин при -10 "С. Потім розчин диметиламіну (20 мл, 33 95 у воді) в МеОнН (20 мл) додавали до суміші та отриману реакційну суміш перемішували протягом додаткових 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (Месм/Нго) з отриманням (5)-М,М-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,3|оксазин-б-аміну (850 мг, вихід: 14 У5) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Стадія З - Синтез (65)-6-(диметиламіно)-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду: й в. МН 2 о о
Й бухт Мк
МВ (1,1 г, 6,1 ммоль) порціями додавали до розчину (5)-М,М-диметил-6,7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5І11,3|оксазин-6б-аміну (850 мг, 5,1 ммоль) у МесМм (40 мл) при 0 "С та реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш фільтрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (Месм/Нго) з отриманням (5)-3-бромо-М,М-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,3|оксазин-б-аміну (770 мг, вихід: 59 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Стадія 4 - Синтез (65)-6-(диметиламіно)-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду:
М-- ти в: 2
З т
Й но
До розчину (5)-3-бромо-М,М-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,3|оксазин-6-аміну (570 мг, 2,3 ммоль) в ТГФ (15 мл) по краплях додавали н-Виї і (2,5 М в гексані, 1,0 мл, 2,5 ммоль) при -78 "С та суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 години. По краплях додавали розчин ТИМЗО (780 мг, 2,6 ммоль) в ТГФ (15 мл) та суміш перемішували при -78 "С протягом 20 хвилин перед тим, як помістити в льодяну баню при 0 "С. Після перемішування протягом додаткових 10 хвилин, додавали трет-бутилгіпохлорит (278 мг, 2,6 ммоль) та суміш перемішували протягом 20 хвилин. Через суміш протягом 5 хвилин барботували газоподібний
МНз та отриманий розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш концентрували насухо та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (Месм/Нго) з отриманням (65)-6-(диметиламіно)-М'-тритил-б, 7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5І11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (330 мг, вихід: 30 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/2 488,5 (МАН).
Стадії 5-7 - Синтез (Н,65)-6-(диметиламіно)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5,65)-6- (диметиламіно)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 33 та Приклад 34): / м - т. о
С». в. У С. й З
М о / М з і М Й Ху
М и вм Н сх Зщем Н нл та нм (5,65)-6-(диметиламіно)-ІМ-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої/5,1-5І(11,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (К,65)-6-(диметиламіно)-М-((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід: Ці три стадії були подібними до загальної процедури отримання (5,65)-М-((8- фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду. (8,65)-6-(диметиламіно)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-61(11,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (5,65)-6-(диметиламіно)-ІМ'-((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (8,65)-М'«(в8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду та (5,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 31 та Приклад 32) замінивши (65)-6-метокси-М'-тритил-б,7-дигідро-
БН-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід на (65)-6-(диметиламіно)-М'-тритил-б, 7-
дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та 4-фторо-8-ізоціанато-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен на 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-з- ндацен на Стадії 1. Після препаративної ВЕРХ виділяли два ізомери невідомої абсолютної стереохімії у вигляді білої твердої речовини.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,19 (уш. с., 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,45-4,41(м, 2Н), 4,23-4,13 (м, 2Н), 2,91-2,87 (м, 1Н), 2,77 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,70-2,67 (м, 4Н), 2,26(с, 6Н), 1,98-1,87 (м, 4Н). МС: іт/2 445,2 (МАН).
Пік2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,19 (уш. с., 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,45-4,40 (м, 2Н), 4,23-4,13 (м, 2Н), 2,91-2,687 (м, 1Н), 2,77 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,68 (т, 9 - 7,2 Гц,
АН), 2,27(с, 6Н), 1,93-1,89 (м, 4Н). МС: т/2 445,1 (М.Н).
Приклад 35 та Приклад 36 (8,65)-6-(2-фтороетил)аміно)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-6111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та (5,65)-6-(2-фтороетил)аміно)-М'- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонімідамід
Мн, о ох й осот ут, СО поолея о. се Вивести, З
Вос, м Ман, дмФА вот тм- Я ж С Й зутретвюсьс » М
Її " Ос, до кт. бос ктібюд их ти З Мотавопод боту тм бос бос
Ї / хіральне розділення мезо 3
МеОома, тГФ, кт. Ії М; ДХМ, кт. С
КК а «я о «С, о 5 5 / т є, т у, ре / тя й меб5он А її ДХМ, кл. В! «ХК» «г 8. Х / тай я, р
Стадія 1 - Синтез трет-бутил (5)-(6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-б-іл)(2- фтороеєтил)карбамату: о
Фо;
Е й Й ит Ме кі
Вос
До розчину (5)-трет-бутил (6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-б-іл)укарбамату (5,0 г, 20,9 ммоль) в ДМФА (30 мл) порціями додавали Ман (60 95 у мінеральному маслі, 1,0 г, 2541 ммоль) при 0 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Потім по краплях додавали 1-бромо-2-фтороетан (3,2 г, 25,1 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, реакційну суміш виливали у воду (120 мл) та екстрагували ЕЮАс (100 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл х 3), сушили над Маг5054 та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕЮ Ас) з отриманням (5)-трет- бутил (6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-51(1,З|оксазин-6б-іл)(2-фтороетил)карбамату (4,0 г, вихід: 66
Фо) у вигляді білої твердої речовини.
Стадії 2-6 - Синтез (Н,65)-6-((2-фтороетил)аміно)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З3-сульфонімідаміду та (5,65)-6-(2- фтороетил)аміно)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 35 та Приклад 36): у
Е б- о
М о
М Х Ії Х
М пев м
Нн у " 2 та ут
Е з-- о
М о
М Х й Х х 8- М
СМ Н нм (8,65)-6-(2-фтороетил)аміно)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)карбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та (5,65)-6-((2-фтороетил)аміно)-М- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5ІП1,З|оксазин-3- сульфонімідамід: Ці п'ять стадій були подібними до загальної процедури отримання (5,65)-ІМ- ((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-б-метокси-6,7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду. (8,65)-6-(2-фтороетил)аміно)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-6111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та (5,65)-6-(2-фтороетил)аміно)-М'- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (8,65)-6-(диметиламіно)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-0111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5,65)-6-(диметиламіно)-ІМ'-((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 33 та Приклад 34) замінивши (5)-М,М-диметил-6,7-дигідро-5|Н- піразоло(|5,1-5І11,З|Іоксазин-б-амін на трет-бутил (5)-(6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин- б-ілу2-фтороетил)карбамат на Стадії 2. Після препаративної ВЕРХ виділяли два ізомери невідомої абсолютної стереохімії.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,16 (уш. с., 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,52 (т, У 2 4,8 Гц, 1Н), 4,40-4,37 (м, 2Н), 4,27-4,20 (м, 2Н), 3,94 (дд, У -12,0, 5,2 Гц, 1Н), 3,34 (перекриття, 1Н), 2,97-2,93 (м, 1Н), 2,90-2,86 (м, 1Н), 2,79(т,9 7,2 Гц, 4), 2,70 (т, - 7,2 Гц,
АН), 2,29-2,26 (м, 1Н), 1,97-1,89 (м, 4Н). МС: т/:2 463,1 (М.Н).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,16 (уш. с., 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,52 (т, у -:4,8 Гц, 1Н), 4,41-4,367 (м, 2Н), 4,27-4,23 (м, 2Н), 3,94 (дд, У) - 12,0, 5,2 Гц, 1Н), 3,34 (перекриття, 1Н), 2,95(т,-5,2 Гц, 1Н),2,89(т,9У 5,2 Гц, 1Н), 2,77 (т, 7,2 Гц, 4Н), 2,70 (т, У 7,2 Гц, 4Н), 2,33-2,31 (м, 1Н), 1,97-1,89 (м, 4Н). МС: т/7 463,1 (МАННУ).
Приклад 37 8-(3-(6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідоїл)уреїдо)-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-карбонова кислота ої чн, Мн. Мн. а З о
Мвз5, ДХМ СО, Ра(аррОСІ, со Й о й
ОС до к.т. ТЕА, меон, 1) трифостен ЕК ту | /, (ї 7 днк злом те ме
Вг о о7 там Й Й
В! 9 В! 9
М М трет-ВЧОК щ | о щ мезо,н, ДХМ І оо щі
ДМСО, кт., 16 год. х /, АХ Х І АХ 8 /Й- т ВО ня
Стадія 1 - Синтез 8-бромо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-аміну:
МН,
Вг
До розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-аміну (500 мг, 2,9 ммоль) у ДХМ (15 мл) порціями додавали МВ5 (530 мг, 3,0 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, реакційну суміш розбавляли ДХМ (50 мл), промивали НгО (40 мл), сушили над Маг25054 та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (0 95 з 20 95 ЕЮАс в ПЕ) з отриманням 8-бромо-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-аміну (570 мг, вихід: 78 95) у вигляді твердої речовини червоного кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б - 3,44 (уш. с., 2Н), 2,90(т,9 - 7,2 Гц, 4Н), 2,79 (т, - 7,2 Гц, 4Н), 15.2,17-2,09 (м, 4Н).
Стадія 2 - Синтез метил 8-аміно-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-карбоксилату:
Мн, о ОМе
Суміш 8-бромо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-аміну (570 мг, 2,3 ммоль), ТЕА (460 мг, 4,5 ммоль) та Ра(аррОСіг»г (160 мг, 0,2 ммоль) в МеонН (25 мл) перемішували протягом 16 годин при 75 б в атмосфері СО (балон). Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 95 - 20 96 ЕАс в ПЕ) з отриманням метил 8- аміно-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-карбоксилату (410 мг, вихід: 78 95) у вигляді твердої речовини червоного кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б - 3,82 (с, 5Н), 3,22(т,9 7,2 Гц, 4Н), 2,67 (т, 7,2 Гц, 4Н), 2,16-2,07 (м, 4Н).
Стадія З - Синтез метил 8-(3-(М-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-6Б111,3|оксазин-3- сульфонімідоїл)уреїдо)-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-карбоксилату:
о
ОМе ( о о
М о
І М Ху хх З-м Н
Й Н т
До розчину М'-тритил-6б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (300 мг, 0,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали МеОМа (41 мг, 0,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин з отриманням суспензії натрієвої солі.
В іншій колбі до розчину метил 8-аміно-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-карбоксилату (157 мг, 0,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) однією порцією додавали триетиламін (137 мг, 1,4 ммоль) та трифосген (62 мг, 0,2 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 10 хвилин в атмосфері Мг, реакційну суміш фільтрували. Фільтрат додавали до суспензії натрієвої солі вище. Нову реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (Месм/Ннго) з отриманням метил 8-(3-(М-тритил-6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- 5І1,З|оксазин-3-сульфонімідоїл)уреїдо)-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-карбоксилату (310 мг, вихід: 65 95) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 4 - Синтез 8-(3-(М-тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідоїл)уреїдо)-1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5-індацен-4-карбонової кислоти: о он
С
М о о і Х // Ху че З-к Н 7 т
До розчину метил 8-(3-(М-тритил-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5|П1,3|оксазин-3- сульфонімідоїл)уреїдо)-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-карбоксилату (200 мг, 0,3 ммоль) в
ДМСО (5 мл) додавали трет-ВиОК (160 мг, 1,4 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, реакційну суміш виливали у НгО (20 мл), підкисляли до рн - 6 за допомогою 2 М водн.НСЇ та екстрагували ЕІЮдДс (15 мл х 2). Об'єднаний ЕЮАс промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили над Маг25О»х та концентрували з отриманням 8-(3-(М-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3)|оксазин-3-сульфонімідоїл)уреїдо)- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-карбонової кислоти (190 мг, неочищений) у вигляді білої твердої речовини. МС: Іп/2 688,6 (М.Н).
Стадія 5 - Синтез 8-(3-(аміно(б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5)11,3|оксазин-3-іл)(оксо)-ле- сульфаніліден)уреїдо)-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-карбонової кислоти (Приклад 37):
о он о,
М о о
М М // р с Зм н /
НОМ
До розчину 8-(3-(М-тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5|111,3|оксазин-3- сульфонімідоїл)уреїдо)-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-карбонової кислоти (190 мг, неочищений) у ДХМ (5 мл) додавали дві краплі МебОзН при кімнатній температурі. Після перемішування при цій температурі протягом 5 хвилин реакційний розчин виливали у НгО (15 мл) та підлуговували до рН - 8 за допомогою насиченого МанНСОз. Отриманий розчин промивали ДХМ (10 мл х 2) та водну фазу підкислювали до рН - 6 за допомогою 2 М водн. НСІ.
Осад збирали фільтруванням та потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (ТФК) з отриманням 8-(3-(6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5|11,3|оксазин-3-сульфонімідоїл)уреїдо)- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацене-4-карбонової кислоти (26 мг, вихід: 20 95, суміш стереоізомерів) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 - 12,46 (уш. с., 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 4,44-4,39 (м, 2Н), 4,11 (т, 7 - 6,0 Гц, 2Н), 3,05 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,71 (т,
У 7,2 Гц, 4Н), 2,20-2,15 (м, 2Н), 1,96-1,89 (м, 4Н). МС: т/2 4461 (МаАНУ).
Приклад 38 та Приклад 39 (8,65)-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин- 1-іл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-6111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та (5,65)-ІМ'-(1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-Б111,3|оксазин-3- сульфонімідамід
МсОо о Вг о рт - о 1) н-Вий, ТГФ ва мВ, ДХМ щік 2) ТИМ5О в ТГФ тУМН,
Мт -кі Ми тазопод. С й меома, тгФ 7о - ХГ, й МУ" М : щи / у, у. у. : о 9 хіральне розділення А Мево,н, ДХМ 0 8 7 // т "те Н оч и, р " Ж о о о 9 0 мевозн, ДХМ 0
М о М о 8, 8. т Н Й ні Н Й
Стадія 1 - Синтез (5)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-Б1(11,3|оксазину:
о
Фо, ! Й 7о (5)-6-(3-метоксиазетидин- 1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,З|оксазин отримували подібним чином, як (5)-М,М-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-б-амін, замінюючи З-метоксиазетидин на диметиламін.
Стадія 2 - Синтез (5)-3-бромо-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ, З|оксазину:
Вг о
Ф й ! Й 7о
До розчину (5)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5І11,3|оксазину (335 мг, 1,6 ммоль) у ДХМ (5 мл) порціями додавали МВ5 (300 мг, 1,7 ммоль) та суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (15 мл) та промивали насиченим розчином МаНСОз (15 мл). Органічний шар сушили над Маг5О4 та концентрували насухо з отриманням (5)-3-бромо-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-Б5І(11,3|оксазину (440 мг, вихід: 95 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
МС: т/2 290,3 (М'АНУ).
Стадія 3 - Синтез (65)-6-(3-метоксиазетидин-1-іл)-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду: рт ох о Мн, о ! Й
Ж Шк 7о
До розчину (5)-3-бромо-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІ, З|оксазину (440 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) по краплях додавали н-Виї і (0,6 мл, 1,5 ммоль, 2,5 М в гексані) при -78 "С та суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хвилин. По краплях додавали розчин ТИМ5О (466 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (2 мл) та суміш перемішували при - 78 "б протягом 20 хвилин перед тим, як помістити в льодяну баню. Після перемішування додаткових 10 хвилин, додавали трет-бутилгіпохлорит (181 мг, 1,7 ммоль) та суміш перемішували протягом 20 хвилин. Через суміш протягом 5 хвилин барботували газоподібний
МНз та отриманий розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш гасили НгО (1 мл) та концентрували насухо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (МесСмМ/Нг2О) з отриманням (65)-6-(3- метоксиазетидин- 1 -іл)-М'-тритил-6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (336 мг, вихід: 35 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: пт/2 530,5 (М--НУ).
Стадія 4 - Синтез (65)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-(3- метоксиазетидин- 1 -іл)-М'-тритил-6б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-51(11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду:
Ж у,
М
В!
М
М о о
У я АХ
Ті х ти
До розчину (65)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-М'-тритил-6б, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (276 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали МеОМа (42 мг, 0,8 ммоль) та суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім додавали 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-з--індацен (104 мг, 0,5 ммоль) та суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували насухо та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (Месм/Ннго) з отриманням (65)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин- 1-іл)-
М'-тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (283 мг, вихід: 60 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: пт/2 729,6 (МАННУ).
Стадія 5 - (5,65)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин- 1- іл)-М'-тритил-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (8,65)-М- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-М'-тритил-б,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-6111,3|оксазин-3-сульфонімідамід:
Ж Ж
М М с с
М М о о о о
Ж / ДУ Х т / ДЖ 5 8., им М "м М
Мн Н МН Н х х ти та ти (65)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин- 1-іл)-М'- тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідамід (330 мг) розділяли за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням двох ізомерів невідомої абсолютної стереохімії у вигляді білої твердої речовини (Пік 1, 132 мг, вихід: 40 95; Пік 2, 171 мг, вихід: 5195).
Стадія 6 - Синтез /(Н.65)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6-(3- метоксиазетидин- 1 -іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5,65)-
М'А«,2,3,5,6, 7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 38 та Приклад 39):
Ж Ж о о
С с
М М
«Її «Те
МХ Ід ДУ Х С АД м М м М нм Н НОМ Н та
До розчину сполуки за Піком 1 вище (132 мг, 0,2 ммоль) у ДХМ (3 мл) додавали дві краплі метансульфонової кислоти. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, рН реакційного розчину доводили до рН - 8 за допомогою насич. МансСОз. Отриману суміш концентрували насухо та очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (Месм/нго) з отриманням (72 мг, вихід: 83 95) у вигляді білої твердої речовини (окремий відомий стереоізомер). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав): б - 8,16 (уш. с., 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,35-4,22 (м, 2Н), 4,14 (дд, У - 13,2, 4,4 Гц, 1Н), 3,94-3,90 (м, 1Н), 3,85 (д, У - 13,2 Гц, 1Н), 3,53 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 3,02-2,95(м, ЗН), 2,77 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,69 (т,
У 7,2 Гц, 4Н), 1,97-1,89 (м, 4Н). МС: т/ 487,2 (М.АНУ).
Зі сполуки за Піком 2 вище знімали захисну групу та виділяли за допомогою такого самого способу, отримуючи білу тверду речовину (окремий відомий стереоізомер) (72 мг, вихід: 63 905).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 - 8,17 (уш. с., 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,30-4,20 (м, 2Н), 4,14 (дд, У - 12,8, 4,0 Гц, 1Н), 3,96-3,90 (м, 1Н), 3,85 (д, У - 12,8 Гц, 1Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 3,02-2,95 (м, ЗН), 2,77 (т, у - 7,2 Гц, 4Н), 2,69 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 1,97-1,90 (м,
АН). МС: т/ 487,2 (МАНУ).
Приклад 40 та Приклад 41 (8,65)-М'«(в8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6, 7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-6111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та /(5,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1(1,З|оксазин-
З-сульфонімідамід: - МН Е - МН Е
С С о о
ГУ й ГУ й
МИ в Н Мах Зам Н і : нм та нм (8,65)-М'«(в8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6, 7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-6111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та /(5,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1(1,З|оксазин-
З-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (8,65)-М'«(в8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-5І111,З|Іоксазин-3-сульфонімідаміду та (5,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 31 та Приклад 32) замінивши (65)-6-метокси-М'-тритил-б,7-дигідро-
БН-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід на трет-бутил метил((65)-3-(М'- тритилсульфамідімідоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-б-іл)укарбамат на Стадії 1.
Після препаративної ВЕРХ виділяли два ізомери невідомої абсолютної стереохімії у вигляді білих твердих речовин.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,20 (уш. с., 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 4,35-4,20 (м, ЗН), 3,95-3,91 (м, 1Н), 3,15-3,14 (м, 1Н), 2,81 (т, 9 - 7,2 Гц, 4Н), 2,71 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,33 (с,
ЗН) 2,03-1,96 (м, 4Н). МС: іт/2 4491 (МаАНУ).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,18 (уш. с., 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 4,36-4,20 (м, ЗН), 3,93 (дд, у - 12,4, 4,0Гц, 1Н), 3,16-3,15 (м, 1Н), 2,81 (т, У - 7,6 Гц, 4Н), 2,71 (т,9- 7,2 Гц,
АН), 2,33 (с, ЗН) 2,03-1,96 (м, 4Н). МС: п/з 4491 (М.Н).
Приклад 42 та Приклад 43 (5,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-1- іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (8,65)-М'-((8-фторо- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонімідамід:
Ж ра о о с С
М М
М о Е ї о Е о о х ї ХК х т. АХ
Зм М м М нм Н нм Н та (5,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-1- іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (8,65)-М'-((8-фторо- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (Н,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5ІН- піразоло|5,1-5111,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 31 та Приклад 32) замінивши (65)-6- метокси-М'-тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід на (65)-6-(3- метоксиазетидин- 1 -іл)-М'-тритил-6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід на Стадії 1. Після препаративної ВЕРХ виділяли два ізомери невідомої абсолютної стереохімії.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,20 (уш. с., 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 4,27-4,17 (м, 2Н), 4,15-4,12 (м, 1Н), 3,93-3,83 (м, 2Н), 3,54-3,51 (м, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 3,02-2,96 (м, ЗН), 2,80 (т, У 2 7,6 Гц, 4Н), 2,75-2,50 (м, 4Н), 2,03-1,96 (м, 4Н). МС: т/2 505,1 (М-НУ). Сполука 43
Зо Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,12 (уш. с., 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,12 (с, 2Н), 4,27-4,19 (м, ЗН), 3,94-3,83 (м, 2Н), 3,56-3,51 (м, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 3,02-2,96 (м, ЗН), 2,80 (т, 9 - 7,2 Гц, 4Н), 2,74 (т, У 27,2 Гц, 4Н), 2,03-1,96 (м, 4Н). МС: т/2 505,2 (МАНУ). Сполука 42
Приклад 44 та Приклад 45 (8,65)-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-6111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та (5,65)-6-(диметиламіно)-М'-((8- фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід:
ЗВ, Е ЗВ, Е
С (У
М г М г о о / М, Ху / М Ху уд Н Мах 5-5 Н і : ни та ни
Стадія 1 - Синтез (8)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-б-іл трифторометансульфонату: о у; й то Шк
ТО (40,4 г, 142,8 ммоль) по краплях додавали до розчину (Н)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-6б-олу (10,0 г, 71,4 ммоль) та ОМАР (88 мг, 0,7 ммоль) у піридині/ДХМ (20 мл/80 мл) при -10 "С в атмосфері Мг. Через 2 години суміш очищали за допомогою колонки на силікагелі (ПЕ/ЕЮДАс - 3/1) з отриманням (Н)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1(1,3|оксазин-6-іл трифторометансульфонату (12,1 г, вихід: 62 95) у вигляді масла жовтого кольору.
Стадія 2 - Синтез (5)-М,М-диметил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51П1,3|оксазин-б-аміну: о
С
! Й ве Мі
Розчин (Н)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-б-іл трифторометансульфонату (12,1 г, 44,5 ммоль) та диметиламіну (33 95 у воді, 20 мл) в Меон (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (0 - 60 95 Месм у НгО) з отриманням (5)-М,М-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-б-аміну (1,1 г, вихід: 15 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Стадія 3 - Синтез (5)-3-бромо-М,М-диметил-б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-51(11,3|оксазин-6- аміну:
Вг о о щ ! Й б Мк
МВ (1,7 г, 11,2 ммоль) частинами додавали до розчину (5)-М,М-диметил-6, 7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-6б-аміну (1,7 г, 10,2 ммоль) в МесМ (40 мл) при 0 "С при кімнатній температурі. Через 2 години реакційну суміш фільтрували і фільтрат очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (5 95 - 95 95 МесмМ у НгО) з отриманням (5)-3- бромо-М,М-диметил-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-б-аміну (1,9 г, вихід: 7б 905) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Стадія 4 - Синтез (65)-6-(диметиламіно)-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду:
м- //
О:- ем, ех то
Й ве с н-Вигі (2,5 М в гексані, 3,0 мл, 7,4 ммоль) по краплях додавали до розчину (5)-3-бромо-М,М- диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-Б111,3|оксазин-6б-аміну (1,4 г, 5,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) при - 78 "б. Через 1 годину по краплях додавали розчин ТИМ5О (2,3 г, 7,4 ммоль) в ТГФ (10 мл).
Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 20 хвилин та потім поміщали в льодяну баню при 0 "С. Після перемішування протягом додаткових 10 хвилин, додавали трет- бутилгіпохлорит (807 мг, 7,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин, потім через суміш протягом 5 хвилин барботували газоподібний МНз. Отриманий розчин нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 16 годин. Реакційну суміш концентрували насухо та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (5 95 - 95 95 МесмМ у Нг2О) з отриманням (65)-6- (диметиламіно)-М'-тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (1,1 г, вихід: 39 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/2 488,6 (МАН).
Стадія 5 - Синтез (65)-6-(диметиламіно)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-511И1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду: м ; о, вах
М о о / МУ Ху
Мах 5-м Н
ПН
М
М ти
Меома (73 мг, 1,4 ммоль) додавали до розчину (65)-6-(диметиламіно)-М'-тритил-б,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (600 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі. Через 5 хвилин реакційну суміш нагрівали при 45 "С протягом 20 хвилин з отриманням суспензії натрієвої солі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали розчин 4-фторо-8-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (неочищений, «1,4 ммоль) в ТГФ (15 мл). Через 16 годин реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (5 95 - 95 95 Месм в НгО)
З отриманням (65)-6-(диметиламіно)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-511И1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (450 мг, вихід: 52 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/2 705,7(Ма-НУ).
Стадія 6 - (5,65)-6-(диметиламіно)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-511И1,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (Н,65)- 6-(диметиламіно)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-М'-тритил-б, 7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-6111,3|оксазин-3-сульфонімідамід:
шк Е м Е о, вах о,
М х М х о о / М Ху М, Її Ху
Мах З Н Мах вм Н
ПН І НН
М М
М М ти та ти (65)-6-(диметиламіно)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М'- тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідамід (450 мг, 0, ммоль) розділяли за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням двох ізомерів невідомої абсолютної стереохімії у вигляді білої твердої речовини (Пік 1, 160 мг; Пік 2, 210 мг).
Стадія 7 - Синтез (Н,65)-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5,65)-6- (диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 44 та Приклад 45): шко Е с Е о, вах о,
М Х М Х о о
ГУ й
Мах Ше Н М Вам Н
НА та НА
До розчину речовини за Піком 1 (160 мг, 002 ммоль) у ДХМ (4 мл) при 0 "С додавали метансульфонову кислоту (З краплі). Через 30 хвилин рН реакційної суміші доводили до рН - 8 додаванням насиченого водного розчину МаНСОз. Отриманий осад збирали фільтруванням, промивали водою (2 мл), ДХМ (2 мл) та сушили з отриманням (Н,65)-6-(диметиламіно)-М'-((8- фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІП1,З|оксазин-З-сульфонімідаміду (68 мг, вихід: 64 95) у вигляді білої твердої речовини.
Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв): 6 - 8,17 (уш. с., 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 4,45-4,41(м, 2Н), 4,24-4,13 (м, 2Н), 2,91-2,87 (м, 1Н), 2,80 (т, У - 7,6 Гц, 4Н), 2,70-2,66 (м, 4Н), 2,26 (с, 6Н), 2,03-1,95 (м, 4Н). МС: т/7 4631 (МАНУ).
Зі сполуки за Піком 2 знімали захисну групу та сполуку виділяли таким самим чином з отриманням (5,65)-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,12 (уш. с., 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 4,44-4,42 (м, 2Н), 4,25-4,13 (м, 2Н), 2,90-2,88 (м, 1Н), 2,80 (т, У - 7,6
Гц, 4Н), 2,73 (т, У - 7,6 Гц, АН), 2,29 (с, 6Н), 2,03-1,96 (м, 4Н). МС: т/2 463,1 (М--НУ).
Приклад 46 та Приклад 47 (8,65)-М'«(в8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(2-фтороетил)аміно)- б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (5,65)-М'-«((8-фторо-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6-(2-фтороетил)аміно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід:
Е
Щ 5 (У о
М о
ЩІ Й М
МАК Шо
Мн; та
Е
Гу о
М о і Ху
Мах З--М
МН, (8,65)-М'«(в8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(2-фтороетил)аміно)- б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (5,65)-М'-«((8-фторо-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6-(2-фтороетил)аміно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (8,65)-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5,65)-6- (диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5|Н- піразоло|5,1-5111,З|Іоксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 44 та Приклад 45) замінивши (5)-М,М- диметил-6б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-51(1,З|оксазин-б-амін на трет-бутил (5)-(6,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-5111,З|оксазин-б-іл)(2-фтороетил)карбамат на Стадії 3. Після препаративної ВЕРХ виділяли два ізомери невідомої абсолютної стереохімії.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,21(уш. с., 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,23 (с, 2Н), 4,70-4,21 (м, 7Н), 2,83-2,62 (м, 1ОН), 2,04-1,97 (м, 5Н). МС: т/2 481,1 (МаАНУ).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,22 (уш. с., 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 4,72-4,45 (м, 5Н), 4,28-4,22 (м, 1Н), 3,95-3,92 (м, 1Н), 2,83-2,67 (м, ТОН), 2,08-1,97 (м, 5Н). МС: т/2 481,1 (Ману).
Приклад 48 та Приклад 49 (8,65)-М(2,4-диїзопропіл-6-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (5,65)-М'-(2,4-диізопропіл-6б- метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонімідамід: / о
Н т о (5 і
М У ьо М о
М Х // у с ЗІ Н ном та
/ р т. о (» і о - М / у /ї х п Й М
МАК пе зм Н н М 2 (8,65)-М(2,4-диїзопропіл-6-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (5,65)-М'-(2,4-диізопропіл-6б- метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (8,65)-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(3- метоксиазетидин- 1 -іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5,65)-
М'А«,2,3,5,6, 7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду (Приклад 38 та Приклад 39) замінивши 4- ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен на З-ізоціанато-2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин на
Стадії 4. Після препаративної ВЕРХ виділяли два ізомери невідомої абсолютної стереохімії.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,02 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,26-4,20 (м, 2Н), 4,13 (дд, У - 12,8, 4,0 Гц, 1Н), 3,96-3,91 (м, 1Н), 3,88-3,83 (м, 1Н), 3,81(с, ЗН), 15. 3,57-3,51 (м, 2Н), 3,20-3,18 (м, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 3,03-2,97 (м, 4Н), 1,18-1,06 (м, 12Н). МС: т/2 522,2 (М.ННУ).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с4в): б - 8,00 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,30-4,28 (м, 1Н), 4,20-4,10 (м, 2Н), 3,96-3,91 (м, 1Н), 3,88-3,85 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,58-3,52 (м, 2Н), 3,20-3,18 (м, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 3,03-2,97 (м, 4Н), 1,18-1,06 (м, 12Н). МС: т/:2 522,2 (МАН)
Приклад 50 та Приклад 51 (8,65)-М(2,4-диїзопропіл-6-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (5,65)-М'-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3- іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1(11,З|оксазин-3-сульфонімідамід: ші М - МН т о т о
С о ХХ у С о Хо М х -ьк м М х Що м / 4 2 Х. ще о х. по // М // М
М с пе ЗМ Нн М с ЗМ Нн 4 -
Б нм та нм
Стадія 1 - Синтез трет-бутил ((65)-3-(М-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-З-іл)/укарбамоїл)-
М'-тритилсульфамідімідоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-6б-іл)(метил)карбамату:
удо м т о
С» 2 о М
М о с / ХМ М
М 8-м Н "/ НН
М х ти
До розчину трет-бутил метил((65)-3-(М'-тритилсульфамідімідоїл)-6,7-дигідро-5|Н- піразоло(|5,1-5111,З|Іоксазин-б-іл)укарбамату (573 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі додавали МеОМа (81 мг, 1,5 ммоль). Через 30 хвилин додавали 4-ізоціанато- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен (234 мг, 1,0 ммоль) та суміш перемішували протягом додаткових 16 годин. Реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (5 - 95 95 МесмМ у НгО) з отриманням трет-бутил ((65)-3-(М-(2,4-диізопропіл-6-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-М'-тритилсульфамідімідоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-б-іл)у(метил)укарбамату (500 мг, вихід: 62 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Стадія 2 - трет-бутил ((5)-3-((5)-М-(2,4-диїзопропіл-б-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-М'- тритилсульфамідімідоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-6б-іл)(метил)карбамат та трет-бутил ((5)-3-(8)-М-(2,4-диізопропіл-б6-метоксипіридин-З-іл)укарбамоїл)-М'- тритилсульфамідімідоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-б-іл)(метил)карбамат: удо у м Мо т о т о ше Ооть
М 5 ьо м М 5 ак М о о / ХУ й Ху / М, й Ху
МАК З не Нн МАК п н "'/ нН / НН
М М х х ти та ти трет-бутил ((65)-3-(М-(2,4-диізопропіл-б6-метоксипіридин-3-іл)/укарбамоїл)-М'- тритилсульфамідімідоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-б-іл)ух(метил)іукарбамат (500 мг, 0,6 ммоль) розділяли за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням двох ізомерів невідомої абсолютної стереохімії у вигляді білої твердої речовини (Пік 1, 201 мг, вихід: 40 95; Пік 2, 200 мг, вихід: 44 95).
Стадія 3 - Синтез /(Н,65)-М«2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6- (метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-БІ11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5,65)-М'-((2,4- диіїзопропіл-б6-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 50 та Приклад 51): - Мн | ЗМ і х, о т. о (о вище, і о М о М
М Що М Що о / Х о / ХМ / М // М
М М. еВ Н М с ЗМ Н 1 -
НА Нм та
До розчину речовини за піком 1 (200 мг, 0,25 ммоль) у ДХМ (5 мл) при кімнатній температурі додавали метансульфонову кислоту (5 крапель). Через 30 хвилин рН реакційної суміші доводили до рН - 8 додаванням насиченого водного розчину МаНсСОз. Реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (0 - 95 95 МесМ у НгО) з отриманням неочищеного продукту. Неочищену речовину додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МНАНСО»з) з отриманням (8,65)-М(2,4-диїзопропіл-6-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5|Н- піразоло|5,1-5111,З|Іоксазин-3-сульфонімідаміду (60 мг, вихід: 52 95) у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію довільно присвоювали кожному стереоізомеру. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-йв): 6 - 7,99 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,32-4,20 (м, ЗН), 3,93 (дд, У - 12,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,21-3,16 (м, 2Н), 3,05-2,98 (м, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 1,10-1,06 (м, 12Н).
МС: т/ 466,1 (М'АНУ).
До розчину речовини за піком 2 (171 мг, 0,24 ммоль) у ДХМ (4 мл) при кімнатній температурі додавали метансульфонову кислоту (2 краплі). Через 10 хвилин рН реакційної суміші доводили до рН - 8 додаванням насиченого водного розчину МанНсСоОз. Осад збирали фільтруванням і сушили З отриманням (5,65)-М-(2,4-диізопропіл-б6-метоксипіридин-З-іл)укарбамоїл)-6- (метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-БІ11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (86 мг, вихід: 67 о) у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію довільно присвоювали кожному стереоізомеру.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 - 8,02 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,37-4,20 (м,
ЗН), 3,93 (дд, У - 12,4, 4,8 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,21-3,16 (м, 2Н), 3,05-2,97 (м, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 1,10-1,06 (м, 12Н). МС: т/г2 466,2 (МАН).
Приклад 52 та Приклад 53 (8,65)-М-(2,4-диїзопропіл-6-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (5,65)-М'-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3- іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонімідамід: й - / " о с т о.
М фас ди!
З а Ж М о А Ше нм бити З і Мі Ху ? Н хх ЗЕМ Н нм та ?
Стадія 1 - Синтез (65)-6-метокси-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонімідаміду: о, (С
М о / М Ат
МАХ РМ ном н-Вигі (2,5 М в гексані, 1,5 мл, 3,8 ммоль) по краплях додавали до розчину (5)-3-бромо-6- метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(1,3|оксазину (900 мг, 3,8 ммоль) в ТГФ (18 мл) при -78 "Сб. Через 30 хвилин по краплях додавали розчин ТИМ5О (1,2 г, 3,8 ммоль) в ТГФ (5 мл).
Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 30 хвилин та потім поміщали в льодяну баню при 0 "С. Після перемішування протягом додаткових 10 хвилин, додавали трет- бутилгіпохлорит (453 мг, 4,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин, потім через суміш протягом 5 хвилин барботували газоподібний МНз. Отриманий розчин нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 16 годин. Реакційну суміш концентрували насухо та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (0 - 95 95 МесмМ у НгО) з отриманням (65)-6-метокси-М'- тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (800 мг, вихід: 44 905) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/2 475,5 (МАН).
Стадія 2 - Синтез (65)-М-((2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-б-метокси-М'- тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду: / о о (У З
М К -и о
М Х ЛІ ре у
М
М ти
МеОмМа (43 мг, 0,8 ммоль) додавали до розчину (65)-6-метокси-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (250 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 20 хвилин, утворюється суспензія натрієвої солі.
В окремій колбі, до розчину 2,4-диізопропіл-б6-метоксипіридин-3-аміну (208 мг, 1,0 ммоль) та триетиламіну (152 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0 "С в атмосфері М2 однією порцією додавали трифосген (98 мг, 0,3 ммоль). Через 5 хвилин реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 10 хвилин. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат додавали до суспензії натрієвої солі. Через 16 годин реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (5 - 95 95 МесмМ у НО) з отриманням (65)-М-(2,4-диізопропіл-6-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6- метокси-М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (244 мг, вихід: 65 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/2 709,7 (МН).
Стадія З - (5,65)-М-(2,4-диізопропіл-б6-метоксипіридин-З-іл/укарбамоїл)-6-метокси-М'-тритил- 6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,З|оксазин-3-сульфонімідамід та (Н,65)-М-(2,4-диізопропіл-б- метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6-метокси-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,З|оксазин-
З-сульфонімідамід: / /
У, о У, о (СУ ж (С З
М К ше 7 М К ше 7 о о ц Х І Х М У. 4 Ху с // по) Нн со // ОМ Нн
МН МН х х ти та ти
Зо (65)-М-(2,4-диізопропіл-б6-метоксипіридин-З-іл)/карбамоїл)-6-метокси-М'-тритил-6б,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід (244 мг, 0,3 ммоль) розділяли за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням двох ізомерів невідомої абсолютної стереохімії у вигляді жовтої твердої речовини (Пік 1, 140 мг; Пік 2, 120 мг).
Стадія 4 - Синтез (Н,65)-М«(2,4-диізопропіл-б6-метоксипіридин-З-іл/укарбамоїл)-б-метокси- б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5,65)-М'-(2,4-диізопропіл-б- метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-6Б111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 52 та Приклад 53):
Ж
- /
С Ко о 5 .
М си У т
Х но Ж І М о о шо на м м / Х // уч з Н Мах тем Н нм та 2
До розчину речовини за Піком 1 (140 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0 "С додавали метансульфонову кислоту (6 крапель). Через 30 хвилин рН реакційної суміші доводили до рН - 8 додаванням насиченого водного розчину МанНсСОз. Реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (0 - 95 У5 МесмМ у НгО) з отриманням (Н,65)-М'-(2,4-диізопропіл-б6-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6- метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої/5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (63 мг, вихід: 68 90) у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,06 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,35 (с, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 4,64-4,60 (м, 1Н), 4,33-4,22 (м, ЗН), 4,07 (с, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,39 (с, ЗН), 3,24-3,19 (м, 1Н), 3,06-3,01 (м, 1Н), 1,22-1,09 (м, 12Н). МС: т/ 467 1 (МАНУ).
Зі сполуки за Піком 2 знімали захисну групу та сполуку виділяли таким самим чином з отриманням (5,65)-М'-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,06 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 4,66-4,62 (м, 1Н), 4,30-4,21 (м, ЗН), 4,08-4,05 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,40 (с, ЗН), 3,27- 3,18 (м, 1Н), 3,09-3,02 (м, 1Н), 1,17-1,09 (м, 12Н). МС: т/: 4671 (МАНУ).
Приклад 54 та Приклад 55 (8,65)-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(2-метоксиетил)аміно)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та (5,65)-ІМ'-(1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-((2-метоксиетил)аміно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонімідамід: о
М г»
М о о
В Х .Ї Хо хх м Н
Нм та о м о,
М о / Мі ХХ
МАХ ЗМ Й
НА
(8,65)-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(2-метоксиетил)аміно)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-6111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та (5,65)-ІМ'-(1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-((2-метоксиетил)аміно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання
(8,65)-6-(2-фтороетил)аміно)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5,65)-6-((2-фтороетил)аміно)-М'- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 35 та Приклад 36) замінивши 1-бромо-2-фтороеєетан на 1-бромо-2- метоксиетан на Стадії 1. Після препаративної ВЕРХ виділяли два ізомери невідомої абсолютної стереохімії.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,17 (уш. с., 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,39 (дд, у - 11,6, 2,8 Гц, 1Н), 4,24 (дд, У - 12,0, 5,2 Гц, 2Н), 3,95 (дд, У - 12,4,5,2 Гц, 1Н), 3,37 (т,
У - 5,6 Гц, 2Н), 3,31 (перекриття, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 2,77 (ї.9У- 7,2 Гц, 6Н), 2,70 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 10. 2,09-2,01 (м, 1Н), 2,00-1,89 (м, 4Н). МС: т/2 475,1 (МАНУ).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,16 (уш. с., 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,39 (дд, У - 9,6, 2,0 Гц, 1Н), 4,25-4,19 (м, 2Н), 3,94 (дд, у - 12,0, 4,68 Гц, 1Н), 3,37 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,31 (перекриття, 1Н), 3,23 (с, ЗН), 2,77 (т, У - 5,6 Гц, 6Н), 2,70 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,97-1,89 (м, 4Н). МС: т/ 475,1 (М--НУ).
Приклад 56 та Приклад 57 (8,65)-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(2-(метиламіно)етокси)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-6111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та (5,65)-ІМ'-(1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-(2-(метиламіно)етокси)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонімідамід:
М м ЧИ о, о,
М о о і Х я ХХ с м Н нм та х ши ЧИ о, (У
М о о
Мі Х
СУ ВМ Н нм
Стадія 1 - Синтез трет-бутил /(5)-(2-((6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-6- іл)окси)етил)(метил)карбамату: о
Вос т-2?еиИ п / р -илтах Ме окі
До розчину (5)-2-((6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-6-іл)окси)-М-метилетанаміну (900 мг, 4,6 ммоль) в діоксані (8 мл) додавали розчин Маон (910 мг, 22,8 ммоль) в НгО (8 мл) та
ВосгО (1,1 г, 5,0 ммоль) при 0 "С. Через 5 хвилин реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і та перемішували протягом додаткових З годин. Реакційну суміш виливали у НгО (30 мл) та екстрагували ЕЮдАс (30 мл). Органічний шар сушили над Маг250», концентрували та неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (ПЕ/ЕТОАс - 1/2 до 100 95 Ес) з отриманням трет-бутил (5)-(2-(6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-51(11,3|оксазин-6- іл)окси)етил)(метил)карбамату (1,0 г, вихід: 79 95) у вигляді безбарвного масла. МС: т/2 298,4 (Ману).
Стадія 2-6 - (8,65)-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6-(2-
(метиламіно)етокси)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-БІ11,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (5,65)-М'- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(2-(метиламіно)етокси)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід (Приклад 56 та Приклад 57):
М ми ЧИ о,
ГУ
М о о
Мі Хо и Ом Н
Нм та "дю о (У
М о о / Мі р и Уве М на (8,65)-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(2-(метиламіно)етокси)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-6111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та (5,65)-ІМ'-(1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-(2-(метиламіно)етокси)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (8,65)-6-(диметиламіно)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-0111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5,65)-6-(диметиламіно)-ІМ'-((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 33 та Приклад 34) замінивши (5)-М,М-диметил-6, 7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-6б-амін на трет-бутил (5)-(2-((6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ, З|оксазин-6-іл)уокси)етил)(метил)карбамат на Стадії 2. Після препаративної ВЕРХ виділяли два ізомери невідомої абсолютної стереохімії.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 6 - 8,17 (уш. с., 1Н), 7,54 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 4,58-4,54 (м, 1ТН), 4,32-4,24 (м, 2Н), 4,19-4,15 (м, 2Н), 3,65-3,59 (м, 2Н), 2,78 (т,9 - 7,2 Гц, 4Н), 2,69 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,60-2,58 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 1,97-1,90 (м, 4Н). МС: т/г2 475,1 (МАН).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,15 (уш. с., 1Н), 7,52 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,58-4,54 (м, 1Н), 4,29-4,25 (м, 2Н), 4,19-4,15 (м, 2Н), 3,62-3,59 (м, 2Н), 2,78 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,70 (т, 7,2 Гц, 4Н), 2,58 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 1,97-1,90 (м, 4Н). МС: т/2 475,1 (М.-НУ).
Приклад 58 та Приклад 59 (8,65)-6-аміно-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та /(5,65)-6-аміно-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід:
НМ, НМ, о о;
М т М ч о о / М.Й Х / М Ху с м Н с вм Н
НА та нм (8,65)-6-аміно-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та /(5,65)-6-аміно-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (Н,65)-6-(2-
фтороетил)аміно)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5,65)-6-((2-фтороетил)аміно)-ІМ'-((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 35 та Приклад 36) замінивши 1-бромо-2-фтороєтан на бромо(метокси)метан на Стадії 1. Після препаративної ВЕРХ виділяли два ізомери невідомої абсолютної стереохімії.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,19 (уш. с., 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,25 (уш. с., 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,32 (дд, У - 10,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,21 (дд, у - 12,8, 4,68 Гц, 1Н), 4,04-4,00 (м, 1Н), 3,79-3,74 (м, 1Н), 3,45-3,40 (м, 1Н), 2,79 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,70 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,32-1,89 (м, 4Н). МС: т/2 10. 417,1 (МАНУ).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 - 8,16 (уш. с., 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,24 (уш. с., 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,30 (д, У - 5,6 Гц, 1Н), 4,21 (дд, у - 12,0, 4,4 Гц, 1Н), 4,04-4,00 (м, 1Н), 3,77 (дд, У - 12,0, 6,0
Гц, 1ТН), 3,47-3,40 (м, 1Н), 2,77 (т,9У -6,8 Гц, 4Н), 2,70 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,07-1,91 (м, 4Н). МС: т/2 417,1 (М.АНУ).
Приклад 60
М'А«,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-
З-сульфонімідамід:
М о о
ЖЖ м М нм Н
Стадія 1 - Синтез М-тритил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-сульфінаміду: о х5А-М
ВМ ти й-Н й н-Виї і (2,5 М в гексані, 0,72 мл, 1,79 ммоль) по краплях додавали до розчину 3-бромо- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридину (300 мг, 1,49 ммоль) у безводному ТГФ (2 мл) при -78 "б. Через 1 годину по краплях додавали розчин ТИМ5О (547 мг, 1,79 ммоль) в ТГФ (2 мл).
Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 25 хвилин та потім поміщали в льодяну баню при 0 "С. Через 20 хвилин додавали воду (20 мл). Суміш екстрагували Е(ОАс (З х 20 мл).
Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг5О:, концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Е(дАс/гексан 000-100 90) з отриманням М-тритил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-З-сульфінаміду (130 мг, 20,4 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: іп/2 428 (МАН).
Стадія 2 - Синтез М'-тритил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|!1,5-а|піридин-3-сульфонімідаміду:
М--п ох //
В
МН. о
Й трет-бутилгідропероксид (38 мкл, 0,395 ммоль) додавали до розчину М-тритил-4,5,6,7-
тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-сульфінаміду (130 мг, 0,304 ммоль) в ТГФ (1 мл) при 0 "с.
Через 1 годину додавали аміак (1М в ТГФ, 1,3 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та залишали перемішуватися протягом додаткових З годин. Додавали воду (20 мл) та водний шар екстрагували Ес (З х 15 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг5О54 та концентрували при зниженому тиску з отриманням М'-тритил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-сульфонімідаміду (135 мг, 100
ФУо) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3-4 - Синтез М'-К1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-сульфонімідаміду (Приклад 60):
М
М. о о
ЖК
/м М
НОМ Н
До розчину М'-тритил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-сульфонімідаміду (135 мг, 0,305 ммоль) та 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (60,8 мг, 0,305 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0 "С додавали Ман (60 95 у мінеральному маслі, 18 мг, 0,458 ммоль). Через 5 хвилин реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткової 1 години. Додавали МеонН (5 мл) і розчинник видаляли при зниженому тиску, отримуючи М- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М'-тритил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|Іпіридин-З3-сульфонімідамід, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Неочищену речовину розчиняли в безводному ДХМ (2 мл) і додавали по краплях метансульфонову кислоту (58,6 мг, 39,6 мкл, 0,610 ммоль) при 0 "С. Через 30 хвилин додавали толуол (10 мл) і розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений залишок розчиняли в
Меон та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-З3-сульфонімідаміду (16 мг, вихід: 13 95 - у вигляді суміші енантіомерів) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: пт/7 400 (МАН).
Приклад 61 та Приклад 62 (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7,8-дигідро-4Н,бН-піразоло!|5,1- с Яоксазепін-3-сульфонімідамід та (К)-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)- 7,в-дигідро-4Н,бН-піразолої5,1-с|1,4оксазепін-3-сульфонімідамід: (З (З
М о М . . о
М. Ру Малая
Зм м ем м
НОМ Н НОМ Н та
Стадія 1 - Синтез етил 1-(З-гідроксипропіл)-1 Н-піразол-5-карбоксилату: но А де о
М о
Му І
До розчину етил 1Н-піразол-5-карбоксилату (5,0 г, 35,7 ммоль) в ДМФА (35 мл) додавали 3-
бромо-1-пропанол (9,9 г, 71,3 ммоль) та К»СОз (14,8 г, 107 ммоль). Суміш перемішували при 60 "б протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-
З5 90 ЕТОАс у петролейному ефірі) з отриманням етил 1-(З3-гідроксипропіл)-1 Н-піразол-5- карбоксилату (4 г, вихід: 56 95) у вигляді безбарвного масла. Регіо-ізомер відкидали під час очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 - 7,49 (д, ) - 1,6 Гц, 1Н), 6,83 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 4,71 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 4,34 (кв, У - 7,2 Гц, 2Н), 3,55-3,49 (м, 2Н), 2,11-2,04 (м, 2Н), 1,42-1,31 (м, 1Н), 1,37 (т, У 2 6,6 Гц, ЗН). МС: т/ 198,9 (МАНУ).
Стадія 2 - Синтез 3-(5-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-1-іл)пропан-1-олу: но
В но
М
Му І
До розчину ГіАІНа (1,2 г, 30,3 ммоль) в ТГФ (80 мл) додавали етил 1-(З3-гідроксипропіл)-1 Н- піразол-5-карбоксилат (4,0 г, 20,2 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Через 1 годину реакцію гасили Маг5О04-10Н2О. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та залишали перемішуватися протягом 10 хвилин, перш ніж тверду речовину видаляли фільтруванням.
Фільтрат концентрували з отриманням 3-(5-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл)упропан-1-олу (З г, вихід: 95 905) у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС: т/2 156,8 (М.Н).
Стадія З - Синтез 4,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-с|/1 ,Аоксазепіну:
С
М м
Розчин 3-(5-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-1-іл)упропан-1-олу (1,7 г, 10,9 ммоль) у фосфорній кислоті (30 мл, 54,4 ммоль) перемішували при 130 "С протягом 20 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакцію гасили водою (40 мл). Отриману суміш доводили до рН - 8 насиченим водним розчином МанНсСОз та потім екстрагували ДХМ (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл х 2), сушили над
Маг5О., фільтрували та концентрували з отриманням 4,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1- с Яоксазепіну (400 мг неочищений) у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС: т/2 139,0 (МАН).
Стадія 4 - Синтез 3З-бромо-4,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-с|И1 Яоксазепіну:
Ф х !
М.
Зх Вг
До розчину 4,6,7,8-тетрагідропіразолої5,1-с|/1,оксазепіну (650 мг, 4,7 ммоль) в МесмМ (10 мл) додавали МВ5 (921 мг, 5,2 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, реакцію гасили водою (20 мл) та екстрагували ДХМ (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл х 2), сушили над безводним Маг50», фільтрували та концентрували. Неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (0-50 95 Е(ОАс у опетролейному ефірі) з отриманням 3-бромо-4,6,7,8- тетрагідропіразоло!ї5,1-с|/1,4оксазепіну (900 мг, вихід: 88 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз») б - 7,33 (с, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,46 (т, 4 - 5,2 Гц, 2Н), 4,05 (т, 9 - 5,2 Гц, 2Н), 2,05-1,96 (м, 2Н). МС: т/г2 216,9 (М-АНУ).
Стадія 5 - Синтез М'-тритил-4,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-с|1,4|оксазепін-3- сульфонімідаміду:
Фі
М
; о ся ли на
До розчину 3-бромо-4,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-с|1,4оксазепіну (200 мг, 0,9 ммоль) в
ТГФ (5 мл) по краплях додавали н-Вш і (2,5 М в гексані, 0,4 мл, 1,0 ммоль) при -78 "С в атмосфері азоту. Після перемішування при -78 "С протягом 0,5 годин, по краплях додавали розчин ТИАМ5О (310 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (2 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин перед тим, як помістити в льодяну баню. Реакцію гасили водою (5 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували.
Неочищений залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (силікагель, 5 о метанол у
ДХМ) з отриманням М-тритил-4,6,7,8-тетрагідропіразоло!ї5,1-с|/1,4оксазепін-3-сульфінаміду (180 мг, вихід: 44 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: пп/72 466,1 (М-Ма").
До розчину М-тритил-4,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-с|/1,4|оксазепін-3-сульфінаміду (180 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (4 мл) по краплях додавали трет-бутилгіпохлорит (49 мг, 0,4 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Після перемішування при 0 "С протягом 30 хвилин, через суміш протягом 10 хвилин барботували газоподібний МНз та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш концентрували та залишок очищали на колонці з силікагелем (0-50 95 БЕАс у опетролейному ефірі) з отриманням М'-тритил-4,6,7,8- тетрагідропіразоло|5,1-с|1 4оксазепін-3-сульфонімідаміду (160 мг, вихід: 86 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: іп/2 481,1 (М--Ма").
Стадія б - Синтез М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-М'-тритил-4,6,7,8- тетрагідропіразоло!|5,1-с|/1,4оксазепін-3-сульфонімідаміду: (З
М м. Ку ї
М "М М
У Н Н ти
До розчину М'-тритил-4,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-с|/1,4оксазепін-3-сульфонімідаміду (160 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали МеОМа (23 мг, 0,4 ммоль) при 0 "С. Після перемішування протягом 15 хвилин додавали 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-з-індацен (84 мг, 0,4 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакцію гасили
Меон (1 мл) та суміш концентрували. Неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (0-5 96 метанол у ДХМ) з отриманням М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-М'- тритил-4,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-с|/1,4оксазепін-3-сульфонімідаміду (160 мг, вихід: 70 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б - 10,72 (с, 1Н), 7,48-7,39 (м, 6Н), 7,2А4-7,16 (м, 1ОН), 7,02 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,79 (д, 9 - 15,2 Гц, 1Н), 4,42-4,18 (м, ЗН), 4,06-3,81 (м, 2Н), 2,91 (д, У - 5,6 Гц, 8Н), 2,14-2,07 (м, 4Н), 2,00-1,90 (м, 2Н).
Стадія 7 - (5)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М'-тритил-4,6,7,8- тетрагідропіразоло!ї5,1-с|/1,4оксазепін-3-сульфонімідамід та /(К)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-М'-тритил-4,6,7 ,в-тетрагідропіразолої5,1-с|1,Аоксазепін-3- сульфонімідамід: (7 (7
М М
М К. ї М й ї
М М "М М
М НН М нн ти та ти
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М'-тритил-4,6,7 ,8-тетрагідропіразоло!|5,1- сІ1,4оксазепін-3-сульфонімідамід (160 мг, 0,2 ммоль) очищали з використанням хіральної НФХ (Спігаїрак ОО (250 мм " 30 мм, 10 мкм), надкритичний СОг/МеОнН -- 0,1 95 МНАОН - 55/45; 50 мл/хв.) з отриманням (К)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-М'-тритил-4,6,7,8- тетрагідропіразоло!ї5,1-с|/1,4оксазепін-3-сульфонімідаміду (Пік 1, 80 мг, вихід: 50 95) та (5)-М- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М'-тритил-4,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1- сІ1,оксазепін-3-сульфонімідаміду (Пік 2, 65 мг, вихід: 40 95), обидва у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
МС: т/2 680,1 (М-Мач).
Стадія 8 - Синтез (5)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7 ,8-дигідро-4Н,бН- піразолої5,1-с|1,4оксазепін-З-сульфонімідаміду та (К)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-7,8-дигідро-4Н,бН-піразолої|5,1-с|/1,4|оксазепін-3-сульфонімідаміду (Приклад 61 та
Приклад 62): (У (У
М М м Р МАЛ о ве ем
Нм Н НОМ Н та
До розчину речовини за піком 1 (80 мг, 0,1 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали Мезозн (59 мг, 0,6 ммоль) при кімнатній температурі. Через 20 хвилини рН реакційної суміші доводили до рН - 8 насиченим водним розчином МанНсСоОз та концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (МесмМ 35-65 95 / (0,04 95 МНАОН - 0,1 95
МНаАНСО») у воді) з отриманням (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7,8- дигідро-4Н,6бН-піразолої|5,1-с|1,Яоксазепін-3-сульфонімідаміду (Метод А, 1,55 хв., 5,1 мг, 10 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію довільно присвоювали кожному стереоізомеру. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б - 8,21 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,99 (д, У - 15,2 Гц, 1Н), 4,81 (д, У - 15,2 Гц, 1Н), 4,46 (т, У - 5,2 Гц, 2Н), 4,04-3,89 (м, 2Н), 2,76 (т, У 27,2 Гц, 4Н), 2,69-2,61 (м, 4Н), 1,95-1,85 (м, ЄН). МС: п/з 416,0 (М.-НУ).
Зі сполуки за піком 2 вище знімали захисну групу та сполуку виділяли таким самим чином з отриманням (КО-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7,8-дигідро-4Н,бН- піразолої|5,1-с|1,Аоксазепін-3-сульфонімідаміду (Метод А, 1,69 хв., 14,4 мг, вихід: 35 95) у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв): 6 - 8,21 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,99 (д, У - 15,2
Гц, 1Н), 4,61 (д, У - 15,2 Гц, 1Н), 4,46 (т, 7 - 5,2 Гц, 2Н), 4,04-3,89 (м, 2Н), 2,76 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,69-2,61 (м, 4Н), 1,95-1,85 (м, ЄН). МС: п/з 416,1 (МАНУ).
Приклад 63 (8,65)-М-ціано-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6-(3- метоксиазетидин- 1 -іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонімідамід амоній:
М
Хх Е вд о о
НМ, // ХХ
З
М м М
М Н
М у ля
А
Стадія 1 - Синтез (8,65)-М-ціано-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-3- сульфонімідамід амоній (Приклад 63):
М
ХХ Р і о о
НМ, / ХХ
ЗЖХ
М ем М
М ї
М і-й ля
А
(5,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-1- іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5)111,З|оксазин-3-сульфонімідамід (10 мг, 0,02 ммоль) розчиняли в
ДМФА (0,5 мл) та додавали триєтиламін (1М в ДМФА, 60 мкл) та ціаноген бромід (1М в СНесСі», 30 мкл) при кімнатній температурі. Через 30 хвилин додавали 50 мл насиченого водного розчину МаНСОз. Суміш безпосередньо очищали за допомогою методу ВЕРХ із зворотною фазою (5 95 - 50 95 АСМ в 0,1 95 водному розчині МНАОН), отримуючи бажану сполуку (4,5 мг, вихід 45 95). "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 7,78 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,07 (т, У - 72 Гц,ЗН), 4,40 - 15. 4,20 (м, 4Н), 4,10 - 3,90 (м, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 2,78 (т,9 - 7,2 Гц, 4Н),2,72(т,9 2: 7,2 Гц, 4Н), 2,05 - 1,95 (м, 4Н). МС: т/2 530,2 (М.АНУ).
Приклад 64, Приклад 65, Приклад 66 та Приклад 67 (5,75)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід, (К,75)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-7-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5|111,З|оксазепін-3- сульфонімідамід, (К.7Р)-МА(1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-7-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-51/1,3|оксазепін-3-сульфонімідамід та (5,7К)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-7-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5|111,З|оксазепін-3- сульфонімідамід:
М і М і М о
КК в о Му Щ ри о Му М о о с в ве
НьМ Н Нм Н НьМ Н та
М оо чі
Ве
На Н
Стадія 1 - Синтез 2-метилбутан-1,4-діолу:
Зо
У;
Розчин 2-метилбурштинової кислоти (10 г, 75,7 ммоль) в ТГФ (200 мл) по краплях додавали в суспензію ГІАІНа (8,9 г, 234,6 ммоль) в ТГФ (200 мл) та реакційну суміш перемішували при 70 "б протягом 24 годин. Після охолодження до кімнатної температури повільно додавали насичений водний розчин Маг5О:4 для гасіння реакції. Суміш фільтрували і органічну фазу концентрували, отримуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-00 95 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням 2-метилбутан-1,4-діолу (6,5 г, вихід: 82 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 - 4,43 (т, У - 5,2 Гц, 1Н), 4,36 (т, У - 5,2 Гц, 1Н), 3,50 - 3,38 (м, 2Н), 3,29-3,22 (м, 1Н), 3,21-3,13 (м, 1Н), 1,63 - 1,47 (м, 2Н), 1,22-1,10 (м, 1Н), 0,82 (д, У - 6,6 Гц, ЗН).
Стадія 2 - Синтез 2-метилбутан-1,4-діїл диметансульфонат: о
В рО я
З О. у; до ф
До розчину 2-метилбутан-1,4-діолу (6 г, 57,6 ммоль) та триєтиламіну (40 мл, 288 ммоль) у
ДХМ (120 мл) по краплях додавали М5СІ (11,5 мл, 148 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 16 годин реакційну суміш розбавляли ДХМ (150 мл).
Органічний шар промивали водою (50 мл х 2), насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Маг50., фільтрували та концентрували з отриманням 2-метилбутан-1,4-діїл диметансульфонату (14,6 г, вихід: 97 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- йв): 6 - 4,33-4,20 (м, 2Н), 4,14-4,02 (м, 2Н), 3,19 (с, 6Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,88-1,75 (м, 1Н), 1,62- 1,47 (м, 1Н), 0,96 (д, У - 6,8 Гц, ЗН).
Стадія З - Синтез 7-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепіну та б-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепіну:
За "ші та
До перемішаного розчину 1Н-піразол-5-олу (1,3 г, 15,6 ммоль) в ДМФА (52 мл) додавали
КСО» (7,5 г, 54,1 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 1 години в атмосфері азоту. Потім додавали 2-метилбутан-1,4-діїл диметансульфонат (4,8 г, 18,5 ммоль) та суміш продовжували перемішувати при 100 "С протягом додаткових 12 годин. Суміш концентрували та залишок очищали за допомгою хроматографії на силікагелі (30 95 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням 7-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-Б1І(11,3|оксазепіну (300 мг, вихід: 13 95) та б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5І11,З|оксазепіну (190 мг, вихід: 8 95) обидва у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»): 6 - 7,24 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 5,68 (д, У - 2,0
Гц, 1Н), 4,31-4,22 (м, 2Н), 3,91-3,81 (м, 2Н), 2,04-1,96 (м, 2Н), 1,90-1,79 (м, 1Н), 1,04 (д, У - 6,4
Гц, ЗН). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б - 7,24 (д, 9 - 2,0 Гц, 1Н), 5,68 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 4,37-4,20 (м, 1Н), 4,22-4,16 (м, 1Н), 4,14-4,03 (м, 1Н), 3,49-3,44 (м, 1Н), 2,26-2,12 (м, 1Н), 2,01-1,93 (м, 1Н), 1,57-1,43 (м, 1Н), 0,99 (д, У - 6,68 Гц, ЗН).
Стадія 4 - Синтез 3-бромо-7-метил-5,6,7 ,8-тетрагідропіразоло|5,1-5111,3|оксазепіну: і;
М
З Вг
До розчину 7-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-Б|(1,З|оксазепіну (1,2 г, 7,9 ммоль) в
Мескм (26 мл) додавали МВ5 (1,4 г, 7,9 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник видаляли та суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 0-30 95 ЕЮОАс у петролейному ефірі) з отриманням 3-бромо-7-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразоло!ї5,1-51(1,3|оксазепіну (1,6 г, вихід: 88 95) у вигляді білої твердої речовини. МО: т/2 230,9 (М.Н).
Стадія 5 - Синтез 7-метил-М'-тритил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-51(11,3|оксазепін-3- сульфонімідаміду:
ІФ о ні Мт
До розчину 3-бромо-7-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-51(11,З|оксазепіну (200 мг, 0,87 ммоль) в ТГФ (З мл) по краплях додавали н-Виї і (2,5М в гексані, 0,4 мл, 0,95 ммоль) при -78 "С.
Суміш перемішували при цій температурі протягом ЗО хвилин. По краплях додавали розчин
ТтИМ5О (291 мг, 0,95 ммоль) в ТГФ (1 мл) та суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин перед тим, як помістити в льодяну баню 0 "С. Потім додавали трет-бутилгіпохлорит (0,11 мл, 0,95 ммоль) і суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 години. Через суміш протягом 10 хвилин барботували газоподібний МНз при 0 "С та отриманий розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт розчинника: 0-80 906 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням / 7-метил-М'-тритил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-
БІ(1,З|оксазепін-3-сульфонімідаміду (250 мг, вихід: 61 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 7,48-7,41 (м, 6Н), 7,21-7,17 (м, 6Н), 7,14-7,08 (м, ЗН), 7,04 (д, У - 12,0 Гц, 1Н), 6,20 (д, У - 12,8 Гц, 2Н), 4,32-4,18 (м, 1Н), 4,11-4,04 (м, 1Н), 3,94-3,75 (м, 2Н), 2,06- 1,99 (м, 1Н), 1,91-1,86 (м, 1Н), 1,84-1,69 (м, 1Н), 0,94 (д, У - 6,4 Гц, ЗН).
Стадія б - Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метил-М'-тритил- 5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду:
І
Фе?
М М
М нн ти
До перемішаного розчину 7-метил-М'-тритил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5|11,3|оксазепін-
З-сульфонімідаміду (150 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали МеОМа (34 мг, 0,63 ммоль) при 0 "Сб. Через 15 хвилин додавали «4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен (76 мг, 0,38 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і продовжували перемішувати протягом 16 годин. Реакцію гасили МеОнН (1 мл). Суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-5 95 МеонН у ДХМ) з отриманням М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метил-М'-тритил-5,6,7,8- тетрагідропіразоло|5,1-5|11,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду (200 мг, вихід: 94 95) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 7 - Синтез М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-7-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду:
Мо.
М р
Ве
НОМ Н
До розчину /М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-7-метил-М'-тритил-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду (200 мг, 0,30 ммоль) у ДХМ (15 мл) додавали МебОзН (10 крапель) при кімнатній температурі. Через 0,5 годину рН реакційної суміші доводили до рН - 8 насиченим водним розчином МанНсСоОз. Реакційну суміш концентрували насухо та неочищений залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 0-1 95 МеоОнН у ДХМ) з отриманням М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-7-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-5ІП1,З|оксазепін-3-сульфонімідаміду (100 мг, вихід: 78 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/2 430,1 (МАН).
Стадія (0700-0000 (5,75)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-7-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід, (К,75)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-7-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5|111,З|оксазепін-3- сульфонімідамід, (К.7Р)-МА(1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-7-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразоло|5,1-5|11,3|оксазепін-3-сульфонімідамід та (5,7 Н8)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-7-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5|111,З|оксазепін-3- сульфонімідамід (Приклад 64, Приклад 65, Приклад 66 та Приклад 67):
Ве Ве Ве
НМ Н Нм Н НМ Н та мі о
М о м на ММ
МА«,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-7-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-
БІП1,З|оксазепін-3-сульфонімідамід (160 мг, 0,37 ммоль) розділяли за допомогою НФХ (СпігаІрак ад (250 мм"50 мм, 10 мкм)); надкритичний СО2/ЕЮН (0,1 95 МНАОН) - 40/40, 80 мл/хв.)) з отриманням Піку! (Метод В, 3,04 хв., 17 мг, вихід: 11 90), Пік 2 (Метод В, 3,45 хв., 16,1 мг, вихід: 10 Фо) та 50 мг суміші Пік уЗ та Піку 4, яку розділяли за допомогою НФХ (СеїЇІшозе-2 (250 мм " 30 мм, 10 мкм); надкритичний СО2/ЕТОН(О,1 95 МНАОН) - 40/40, 70 мл/хв.) з отриманням Піку З (Метод В, 4,63 хв., 22,3 мг, вихід: 14 9Уо) та Піку 4 (Метод В, 4,66 хв., 23,8 мг, вихід: 15 Об).
Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав):: б - 8,23 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,34-4,30 (м, 1Н), 4,21-4,17 (м, 1Н), 4,01-3,87 (м, 2Н), 2,77 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,68-2,64 (м, 4Н), 2,08-1,99 (м, 1Н), 1,97-1,687 (м, 5Н), 1,85-1,75 (м, 1Н), 0,94 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). МС: т/: 430,1 (М-АНУ). Сполука 64
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): 6 - 8,20 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,31 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,32-4,27 (с, 1Н), 4,20-4,17 (м, 1Н), 4,05-3,87 (м, 2Н), 2,77 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,75-2,66 (м, 4Н), 2,05-2,01 (м, 1Н), 1,98-1,86 (м, 5Н), 1,86-1,73 (м, 1Н), 0,94 (д, У - 6,68 Гц, ЗН). Сполука 66
Пік 3: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): б - 8,20 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,32-4,27 (с, 1Н), 4,20-4,17 (м, 1Н), 3,97-3,87 (м, 2Н), 2,77 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,70-2,60 (м, 4Н), 2,05-2,01 (м, 1Н), 1,98-1,86 (м, 5Н), 1,86-1,73 (м, 1Н), 0,94 (д, У - 7,2 Гц, ЗН). МС: т/2 430,1(М--НУ). Сполука 65
Пік 4: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,16 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 4,31-4,27 (м, 1Н), 4,19-4,16 (м, 1Н), 4,02 - 3,88 (м, 2Н), 2,76 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,70-2,60 (м, 4Н), 2,04-1,99 (м, 1Н), 1,98-1,86 (м, 5Н), 1,85-1,72 (м, 1Н), 0,94 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). МС: т/: 430,1 (М-АНУ). Сполука 67
Приклад 68 (2)-М-ціано-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід амоній:
ЇЇ о
НМ, 2
Це / й М
М Н
«7 (2)-М-ціано-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід амоній отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (8,65)-М-ціано-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 63), замінивши (5,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен- 4-ілукарбамоїл)-6-(3З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3- сульфонімідамід на (5)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5 Н- піразоло|5,1-51(11,3)оксазин-3-сульфонімідамід на Стадії 1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 6 7,78 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,07 (т, У - 72 Гу, ЗН), 6,82 (с, 1Н), 4,43-425(м, 2Н),4,08(т,9 -61 Гц, 2Н), 2,76(т,9- 7,4 Гц, 4Н), 2,72 - 2,60 (м, 4Н), 2,17 (г, у - 61 Гц, 2Н), 1,92 (п, у - 7,4 Гц, 4Н). МС: т/2 427,2 (М.-НУ).
Приклад 69 (5)-М-ціано-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід амоній
ЇЇ о
НМ 70 Х
Ще і ев м
М н « (5)-М-ціано-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (Н,65)-М-ціано-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6-(3- метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 63), замінивши (5,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-(3- метоксиазетидин- 1 -іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б)111,3|оксазин-3-сульфонімідамід на (Н)-М'- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонімідамід на Стадії 1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,72 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н),4,42-4,21 (м, 2Н), 4,07 (т,9У -61 Гц, 2Н), 2,76 (т, у - 7,4 Гц, 4Н), 2,70 - 2,60 (м, 4Н), 2,20 - 2,10 (м, 2Н), 2,00 - 1,79 (м, 4Н). МС: т/2 427,2 (МАННУ).
Приклад 70 та Приклад 71 (5)-М-(2,4-диізопропіл-6-(2-(метиламіно)етокси)піридин-3-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (К)-М-(2,4-диїзопропіл-б-(2- (метиламіно)етокси)піридин-3-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід:
8; о; ; о / о х // Ї Н МА І Н с зх М в зим
Нм Н НОМ Н та
Стадія 1 - Синтез 2-((4,6-диізопропіл-5-нітропіридин-2-іл)окси)-М-метилетанаміну:
Ом и й М
ЦЕ Н ом
До сумішу Ман (60 95 у мінеральному маслі, 660 мг, 16,48 ммоль) в ТГФ (20 мл) по краплях додавали трет-бутил (2-гідроксиетил)(метил)карбамат (1,59 г, 9,06 ммоль) в ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 70 "С протягом 0,5 години.
Після охолодження до кімнатної температури, по краплях додавали б-хлор-2,4-диізопропіл-3- нітропіридин (2 г, 8,24 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакцію гасили водою (50 мл) та екстрагували ЕТОАс (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), сушили над безводним Ма»5О»:, фільтрували та концентрували. Неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (0-10 95 МеоН у ДХМ) з отриманням 2-((4,6-диізопропіл-5-нітропіридин-2-іл)окси)-М-метилетанаміну (380 мг, вихід: 17 905) у вигляді безбарвного масла. МС: т/2 282,1 (М.-НУ).
Стадія 2 - Синтез трет-бутил (2-((4,6-диізопропіл-5-нітропіридин-2- іл)окси)етил)(метил)карбамату:
От и і її
М Вос см Сх
До розчину 2-((4,6-диізопропіл-5-нітропіридин-2-іл)окси)-М-метилетанаміну (380 мг, 1,35 ммоль) та триетиламіну (273 мг, 2,7 ммоль) у ДХМ (5,4 мл) додавали ди-трет-бутилкарбонат (354 мг, 1,62 ммоль) при кімнатній температурі. Через 16 годин реакційну суміш концентрували.
Неочищений залишок очищали за допомогою ТШХ (силикагель, 20 96 ЕЮАс у петролейному ефірі) З отриманням трет-бутил (2-(4,6-диізопропіл-5-нітропіридин-2- іл)окси)етил)(метил)карбамату (385 мг, вихід: 75 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400
МГц,СОсСІі») б - 6,59 (с, 1Н), 4,52 (т, У - 5,2 Гц, 2Н), 3,05 (т, У - 5,2 Гц, 2Н), 2,98-2,92 (м, 1Н), 2,87- 2,80 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 1,30-1,10 (м, 21Н)
Стадія З - Синтез трет-бутил (2-(5-аміно-4,6-диізопропілпіридин-2- іл)окси)етил)(метил)карбамату:
Ой и і її
М Вос ном" ЗХ
До розчину трет-бутил (2-((4,6-диізопропіл-5-нітропіридин-2-іл)окси)етил)(метил)карбамату (385 мг, 1,01 ммоль) у ЕЮН (16 мл) додавали 10 95 Ра (118 мг, 1,11 ммоль) на вугіллі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин в атмосфері водню (15 фунт/кв.
дюйм). Суміш фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням трет-бутил (2-((5-аміно- 4,6-диізопропілпіридин-2-іл)уокси)етил)(метил)ікарбамату (335 мг, вихід: 94 95) у вигляді безбарвної рідини. "Н ЯМР (400 МГц,СОсСіз) б - 6,40 (с, 1Н), 4,44-4,34 (м, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 3,06-3,01 (м, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,94-2,86 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,27-1,22 (м, 12Н)
Стадія 4 - Синтез трет-бутил (2-((5-ізоціанато-4,б-диізопропілпіридин-2- іл)окси)етил)(метил)карбамату: о итчми і ї
М Вос осм7
До розчину трет-бутил (2-((5-аміно-4,6-диізопропілпіридин-2-іл)окси)етил)(метил)карбамату (260 мг, 0,74 ммоль) та триєтиламіну (0,15 мл, 1,11 ммоль) у безводному ТГФ (3,7 мл) додавали трифосген (110 мг, 0,37 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 70 "С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури, суміш фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням трет-бутил (2-((5-ізоціанато-4,б-диізопропілпіридин-2- іл)окси)етил)(метил)карбамату (279 мг, вихід: 99 95) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 5 - Синтез трет-бутил (2-(4,6-диізопропіл-5-(3-(М-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1- 5І1,З|оксазин-3-сульфонімідоїл)уреїдо)піридин-2-іл)окси)етил)(метил)карбамату:
С
,; о с во СИ ТИ вн хм Вос
ТМ Н Н
До розчину М'-тритил-6б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (219 мг, 0,49 ммоль) в ТГФ (13 мл) додавали МеОМа (40 мг, 0,74 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту.
Після перемішування протягом 20 хвилин, по краплях додавали розчин трет-бутил (2-((5- ізоціанато-4,6-диізопропілпіридин-2-іл)окси)етил)(метил)карбамату (279 мг, 0,74 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Суміш концентрували та залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (силикагель, 5 95 метанол у ДХМ) з отриманням трет-бутил (2-((4,6-диізопропіл-5-(3-(М-тритил-6,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-5І11,З|Іоксазин-3-сульфонімідоїл)уреїдо)піридин-2-іл)окси)етил)(метил)карбамату (226 мг, вихід: 56 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: пп/72 844,3 (М-Ма")
Стадія 6 - Синтез М'-((2,4-диізопропіл-6-(2-(метиламіно)етокси)піридин-З-іл)укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду: с , о -
С ю Ге! - Ї -и 7 Н
Ве хм
НМ Н
До розчину трет-бутил (2-((4,6-диізопропіл-5-(3-(М-тритил-6б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1- 5І1,З|оксазин-3-сульфонімідоїл)уреїдо)піридин-2-іл)окси)етил)(метил)карбамату (226 мг, 0,27 ммоль) у ДХМ (13 мл) додавали МебзОзН (10 крапель) при кімнатній температурі. Через 1 годину рН реакційної суміші доводили до рН - 8 насиченим водним розчином Мансоз.
Реакційну суміш фільтрували та концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою
ТШХ (силікагель, 10 95 МеонН у ДХМ) з отриманням М'-(2,4-диізопропіл-6-(2- (метиламіно)етокси)піридин-3-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (104 мг, вихід: 79 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: пі/ 480,1 (МАН).
Стадія (700-000 (5)-М((2,4-диїзопропіл-6-(2-(метиламіно)етокси)піридин-З-іл)укарбамоїл)-6,7-
дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (К)-М'-(2,4-диізопропіл-б-(2- (метиламіно)етокси)піридин-3-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 70 та Приклад 71): о: о: ! о І о хх // І Н а І Н дикий 8 им
НМ Н НМ Н
5 та
М-(2,4-диізопропіл-6-(2-(метиламіно)етокси)піридин-3-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І1,3|оксазин-З-сульфонімідамід (104 мг, 0,22 ммоль) відокремлювали за допомогою хіральної НФХ (СпПігаІрак АО, (250 мм " 30 мм, 10 мкм), надкритичний СО» / ЕЮН -- 01 95 МНАОН о - 65/35; 80 мл/хв.) з отриманням /(5)-М-(2,4-диізопропіл-б-(2- (метиламіно)етокси)піридин-3-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Метод 5, 5,92 хв., Пік 1, 28,8 мг, вихід: 27 905) та (К)-М'-(2,4-диіїзопропіл-6-(2- (метиламіно)етокси)піридин-3-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід (Метод 5, 6,51 хв., Пік 2, 27,4 мг, вихід: 26 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 7,97 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,41-4,32 (м, 2Н), 4,26 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 4,08 (м, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,24-3,11 (м, 1Н), 3,07-2,93 (м, 1Н), 2,78 (т, У т 5,6 Гц, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 2,20-2,12 (м, 2Н), 1,12-1,00 (м, 12Н). МС: т/7 480,2 (МАНУ).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 7,98 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,42-4,33 (м, 20. 2Н),4,26(т,4 -6,0 Гц, 2Н), 4,10 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,25-3,10 (м, 1Н), 3,06-2,91 (м, 1Н), 2,79 (т, У г 5,6 Гц, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 2,21-2,14 (м, 2Н), 1,12-1,00 (м, 12Н). МС: пт/7 480,2 (МАНУ).
Приклад 72 та Приклад 73 (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-сульфонімідамід та (КО-ІМА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-сульфонімідамід: «У н «З н
М М
Му | ю о Му М, а о с Ве
НМ Н НОМ Н та
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 3-(М'і-тритилсульфамімідоїл)-6,7-дигідропіразоло|1,5- а|піримідин-4(5Н)-карбоксилату:
С
М Вос м. Ка тим МН;
До розчину трет-бутил 3-бромо-6,7-дигідро-5Н-піразоло|1,5-а|піримідин-4-карбоксилату (2,0 г, 6,62 ммоль) в ТГФ (32 мл) по краплях додавали н-Виї і (2,5 М в гексані, 2,91 мл, 7,28 ммоль) при -78 "С в атмосфері азоту. Після перемішування при -78 "С протягом 0,5 години, по краплях додавали розчин ТИМ5О (2,22 г, 7,28 ммоль) в ТГФ (14 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом 20 хвилин та потім перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин. Потім по краплях додавали трет-бутилгіпохлорит (0,8 мл, 7,07 ммоль) при 0 "С та суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 години. Через суміш протягом 10 хвилин барботували газоподібний МНз при 0 С та отриману суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Суміш концентрували та додавали ДХМ / МеОнН (20/1, 15 мл). Отриману суміш фільтрували та тверду речовину розчиняли у воді (20 мл), екстрагували ДХМ / Меон (9/1, 100 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували та концентрували з отриманням трет-бутил. 3-(М'-тритилсульфамімідоїл)-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-4(5Н)-карбоксилату (1,9 г, вихід: 54 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/72 566,1 (М-Ма").
Стадія 2 - Синтез трет-бутил 3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-М'- тритилсульфамімідоїл)-6, 7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-4(5Н)-карбоксилату:
С, ве о о в
ТЯМ НН Н
До розчину трет-бутил 3-(М'-тритилсульфамімідоїл)-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин- 4(5Н)-карбоксилату (120 мг, 0,22 ммоль) в ТГФф (5 мл) додавали СНзОМа (18 мг, 0,33 ммоль) при 0 С в атмосфері азоту. Після перемішування при 0 "С протягом 20 хвилин, додавали розчин 4- ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (88 мг, 0,44 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали Мен (5 мл) та суміш фільтрували. Фільтрат концентрували та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-1,5 95 метанол у ДХМ) з отриманням трет-бутил 3-(М-(1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-М'-тритилсульфамімідоїл)-6, 7-дигідропіразоло|1,5- а|піримідин-4(5Н)-карбоксилату (120 мг, вихід: 73 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/2 743,4 (М.Н).
Стадія З - Синтез М'-Є1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піримідин-3-сульфонімідаміду: «н
М
Ко
Ве
Н.М Н
До розчину трет-бутил 3-(М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-М'- тритилсульфамімідоїл)-6, 7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-4(5Н)-карбоксилату (120 мг, 0,16 ммоль) у ДХМ (9 мл) додавали МезознН (78 мг, 0,81 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. рН реакційного розчину доводили до рН - 8 насиченим водним розчином МансСоОз, сушили над Маг50О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (силікагель, 10 90 метанол у ДХМ) з отриманням М'-(1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6, 7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піримідин-3- сульфонімідаміду (65 мг, вихід: 91 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: п/з 401,2 (М.Н).
Стадія 4 - (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|!1,5-а|піримідин-3-сульфонімідамід та (К)-М'-(1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піримідин-3-сульфонімідамід (Приклад 72 та Приклад 73) « н « н
М М
Ж Ле? ве Ве
НМ Н НМ Н та
М'А«,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-сульфонімідамід (65 мг, 0,16 ммоль) відокремлювали за допомогою хіральної
НФХ (СпігаІрак А5 (250 мм " 30 мм, 10 мкм) надкритичний СО» / ЕЮН -- 0,1 95 МНАОН - 75/25; 60 мл/хв.) З отриманням (5)-МА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|!1,5-а|піримідин-3-сульфонімідаміду (Метод С, 3,65 хв., Пік 1, 29,1 мг, вихід:
44 95) та (К)-МА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-сульфонімідаміду (Метод С, 4,47 хв., Пік 2, 31,4 мг, вихід: 47 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,24 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,09 (с, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 3,96 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,29-3,10 (м, 2Н), 2,79 (т, 9 2 7,2 Гц, 4Н), 2,71 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,04-1,86 (м, 6Н). МС: т/г2 401,2 (МАН).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,23 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,09 (с, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 3,96 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,25-3,15 (м, 2Н), 2,79 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,71 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,03-1,89 (м, 6Н). МС: т/г2 401,2 (МАН).
Приклад 74, Приклад 75, Приклад 78 та Приклад 79 (5,68)-М'Я(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-б-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід, (К,6К)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5)11,З|оксазепін-3- сульфонімідамід, (К65)-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-51/1,3|оксазепін-3-сульфонімідамід та (5,65)-ІМ'-((1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5|111,З|оксазепін-3- сульфонімідамід:
Ве Ве Ве
НМ Н НМ Н НАМ Н та са
Ж: "Зх Д
Н М М М
2 Н
Стадія 1-4 - Синтез М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду: о
МК ре
Вед
НМ Н
МА«,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-
БІП1,З|оксазепін-3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)карбамоїл)-7-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду (Приклад 64, Приклад 65, Приклад 66 та Приклад 67) замінивши 7-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-51(11,3|оксазепін на б-метил- 5,6,7,8-тетрагідропіразоло!ї5,1-5111,3|оксазепін на Стадії 4.
Стадія 5 (- (55,68)-МА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-51(1,3|оксазепін-3-сульфонімідамід, (К,6К)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5|111,З|оксазепін-3- сульфонімідамід, (К65)-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6-метил-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-51/1,3|оксазепін-3-сульфонімідамід та (5,65)-ІМ'-((1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5|111,З|оксазепін-3- сульфонімідамід. (Приклад 74, Приклад 75, Приклад 78 та Приклад 79)
УР в СК ре ХК ре
Ве ве ве
НМ Н НМ Н НМ Н та о ер о
Ве
НОМ Н
МА«,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-
БІП1,З|оксазепін-3-сульфонімідамід (150 мг, 0,35 ммоль) розділяли за допомогою НФХ (ааїсе! спігаїрак АО (250 мм " 30 мм, 10 мкм); надкритичний СОг/Меон(О0,1 95МНзНго) - 50/50 при 70 мл/хв.) з отриманням Піку З (Метод В, 5,32 хв., 21,1 мг, вихід: 14 95), Піку 4 (Метод В, 7,55 хв., 22,5 мг, вихід: 15 95) та 50 мг суміші Піку 1 та Піку 2, які розділяли за допомогою НФХ (гедіз (5,5) м/пеїк-о1 (250 мм " 30 мм, 5 мкм); надкритичний СО2ЛПС (0,1 У6МНзНего) - 40/40 при 70 мл/хв.) з отриманням Піку 1 (Метод В, 3,32 хв., 20,2 мг, вихід: 13 95) та Піку 2 (Метод В, 3,49 хв., 18,7 мг, вихід: 12 У).
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 6 - 8,22 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,36-4,19 (м, 2Н), 4,14-4,00 (м, 1Н), 3,60-3,55 (м, 1Н), 2,77 (т, У 2 7,6 Гц, 4Н), 2,70-2,66 (м, 4Н), 15.2,23-2,13 (м, 1Н), 1,97-1,90 (м, 5Н), 1,43-1,35 (м, 1Н), 0,92 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). т/2 430,1 (МАН).
Сполука 75
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв): б - 8,21 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,31 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,34-4,17 (м, 2Н), 4,13-4,02 (м, 1Н), 3,66-3,61 (м, 1Н), 2,77 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,68-2,66 (м, 4Н), 2,20-2,13 (м, 1Н), 1,96-1,89 (м, 5Н), 1,44-1,35 (м, 1Н), 0,93 (д, У - 6,68 Гц, ЗН). т/2 430,1 (МАН).
Сполука 74
Пік 3: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): 6 - 8,21 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,31 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,33-4,20 (м, 2Н), 4,11-4,00 (м, 1Н), 3,66-3,61 (м, 1Н), 2,77 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,70-2,66 (м, 4Н), 2,21-2,13 (м, 1Н), 1,98-1,89 (м, 5Н), 1,44-1,35 (м, 1Н), 0,93 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). МС: т/: 430,1 (МеАН»). Сполука 78
Пік 4: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): 6 - 8,19 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,22 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,34-4,20 (м, 2Н), 4,13-4,02 (м, 1Н), 3,60-3,55 (м, 1Н), 2,77 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,70-2,64 (м, 4Н), 2,23-2,14 (м, 1Н), 1,96-1,89 (м, 5Н), 1,45-1,34 (м, 1Н), 0,93 (д, У - 6,68 Гц, ЗН). т/2 430,1 (МАН).
Сполука 79
Приклад 76 та Приклад 77 (8)-М-(2,4-диїзопропіл-б6-метоксипіридин-3-іл)/укарбамоїл)-6,6-диметил-6б,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І1,3|оксазин-З-сульфонімідамід та (5)-М«2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3- іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід: ху З
М ом о
МИХ; і КК ре 7
З ДА Дол 850 Ам ном М М ної М М
Н Н та
Стадія 1 - Синтез 3-бромо-6,6-диметил-5,7-дигідропіразолої5,1-5|(1,3|оксазину:
М о
М.
Вг
До розчину 6,6-диметил-5,7-дигідропіразолої5,1-5111,3|оксазину (1,27 г, 8,34 ммоль) в МесмМ (25 мл) порціями додавали МВ5 (1,49 г, 8,34 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин та потім концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-50 96 Е(ОАс у петролейному ефірі) з отриманням 3-бромо-6,6-диметил-5,7-дигідропіразолої|5,1-5111,3|оксазину (1,63 г, вихід: 85 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІзв): 6 - 7,33 (с, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 1,15 (с, 6Н).
Стадія 2 - Синтез 6,6б-диметил-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51И1,3|оксазин-3- сульфонімідаміду:
М о
М | о мн
ТИМ 2
До розчину 3-бромо-6,6-диметил-5,7-дигідропіразоло|5,1-51(1,З|оксазину (1,0 г, 4,33 ммоль) в
ТГФ (15 мл) по краплях додавали н-Виі (2,5 М в гексані, 1,9 мл, 4,76 ммоль) при -78 "С в атмосфері азоту. Через 1 годину по краплях додавали розчин ТИМЗО (1,45 г, 4,76 ммоль) в ТГФ (15 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин перед тим, як помістити в льодяну баню при 0 "С. Додавали трет-бутилгіпохлорит (0,54 мл, 4,76 ммоль). Через 30 хвилин через суміш барботували газоподібний МНз протягом 10 хвилин при 0 "С. Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-100 Фо
ЕОДдс у петролейному ефірі ) з отриманням 6,б-диметил-М'-тритил-6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- 6І(1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (960 мг, вихід: 47 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 6 - 7,43 (д, У - 7,6 Гц, 6Н), 7,20-7,14 (м, 6Н), 7,12-7,06 (м, ЗН), 6,98 (с, 1Н), 6,25 (с, 2Н), 3,98-3,87 (м, 2Н), 3,74-3,63 (м, 2Н), 1,01 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН).
Стадія З - Синтез М-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-З-іл/укарбамоїл)-6,6-диметил-М'- тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду:
У І
М о д о ко Ов! ми ми
ТМ НН Н
Зо
До перемішаної суміші 2,4-диізопропіл-б-метокси-піридин-3-аміну (400 мг, 1,92 ммоль) та триетиламіну (0,4 мл, 2,88 ммоль) в ТГФ (8 мл) додавали трифосген (170 мг, 0,57 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням 3- ізоціанато-2,4-диізопропіл-б-метоксипіридину (400 мг, вихід: 89 95) у вигляді масла жовтого кольору.
До розчину 6,б-диметил-М'-тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (400 мг, 0,85 ммоль) в ТГФ (16 мл) додавали МеОМа (69 мг, 1,27 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Через 15 хвилин додавали 3-ізоціанато-2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин (397 мг, 1,69 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш концентрували та залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ
(силікагель, 50 9о етилацетат у петролейному ефірі) з отриманням М-(2,4-диізопропіл-6- метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ/1,3З|оксазин-3З-сульфонімідаміду (430 мг, вихід: 72 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, МеОб): б - 7,46-7,37 (м, 6Н), 7,25-7,19 (м, 9Н), 6,86 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,91-3,85 (м, ЗН), 3,73-3,62 (м, 2Н), 3,42-3,34 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 1,30-1,18 (м, 1Н), 1,30-1,18 (м, 10ОН), 1,12-1,03 (м, 7Н).
Стадія 4 - Синтез М-((2,4-диізопропіл-б6-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду: ху ,
М й о я о І
Ве хм
НОМ Н
До розчину М-((2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-З-іл)/укарбамоїл)-6,6-диметил-М'-тритил-б,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (380 мг, 0,54 ммоль) в ТГФ (30 мл) додавали МебБОзН (0,17 мл, 2,69 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. рН реакційного розчину доводили до рН - 8 насиченим водним розчином МансСоОз та концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ з отриманням М'-(2,4-диізопропіл-6-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6б,7-дигідро-5ІН- піразолої5,1-5І1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (300 мг неочищений, чистота: 80 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: п/з 465,1 (МАН).
Стадія 5 - (Н)-М-(2,4-диізопропіл-6-метоксипіридин-З-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-б, 7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (5)-М'-(2,4-диїзопропіл-6-метоксипіридин-3- іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід (Приклад 76 та Приклад 77):
У ще!
М о М о кА, ю о й і ю о й і 55 МД ДМ 850 Ам на Мом ні Мом
Н Н та
М'-(2,4-диізопропіл-б6-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6б, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І1,3|оксазин-З-сульфонімідамід (240 мг, 0,52 ммоль) відокремлювали, використовуючи хіральну НФХ (СпігаІрак ІС (250 мм " 30 мм, 5 мкм), надкритичний СО» / ЕЮН -- 01 5 МН»ОН - 30/70; 65 мл/хв.) з отриманням (К)-М'-(2,4-диїзопропіл-б-метоксипіридин-3- іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод 0, 4,07 хв., Пік 1, 36,4 мг, вихід: 15 90) та (5)-М'Є(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3- іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод 0, 4,46 хв., Пік 2, 39,2 мг, вихід: 16 95) обидва у вигляді білої твердої речовини.
Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): 6 - 7,98 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 4,11-3,98 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,21-3,12 (м, 1Н), 3,05-2,94 (м, 1Н), 1,15-0,96 (м, 18Н).
МС: т/2 465,1 (МА-НУ). Сполука 76
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д4в): б - 7,98 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 4,09-3,98 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,20-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,93 (м, 1Н), 1,15-0,94 (м, 18Н).
МС: т/2 465,1 (МА-НУ). Сполука 77
Приклад 80 та Приклад 81 (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6б, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-61(11,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (А)-М'-1,2,9,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід о | . о | . о МН о МН
М М
МВ М с шк Мн, шк Мн, (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6б, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-61(11,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (А)-М'-1,2,9,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід отримували поділом рацемічної суміші М'«(трет-бутилдиметилсиліл)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,6-диметил-6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51П1,3|оксазин-3- сульфонімідаміду за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ (зняття захисної групи ТВ5 відбувається в процесі очищення) для отримання двох бажаних ізомерів Піку 1 (Метод |, 0,60 хв.) та Піку 2 (Метод М, 1,17 хв.), у вигляді білих твердих речовин. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,13 (уш. с., 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,24 (уш. с., 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,11 - 4,02 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,77 (т, У 2 7,4 Гц, 4Н), 2,68 (т, У - 74 Гц, 4Н), 1,99 - 1,86 (м,
АН), 1,04 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН). МС: т/л 430,2 (М.АНУ).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 8,08 (уш. с., 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,11 (уш. с., 2Н), 6,84 (с, 1Н), 4,08 - 4,02 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,77 (т, У - 7,4 Гц, 4Н), 2,68 (т, У - 74 Гц, 4Н), 1,98 - 1,86 (м,
АН), 1,04 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН). МС: т/л 430,2 (М.АНУ).
Приклад 82 та Приклад 83 (5,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7- дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та (К,65)-М'-«((в8-фторо-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(1,З|оксазин-
З-сульфонімідамід: нм нм с в: , Е ; Е с Б й ДН
Ве ве
НМ Н НМ Н та
Стадія 1 - Синтез трет-бутил ((65)-3-(М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-М'-тритилсульфамімідоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-6- іл)уметил)карбамату:
Вос--м" сь л Е с Ру в тям нН Н
Зо
До перемішаного розчину трет-бутил метил((65)-3-(М'-тритилсульфамімідоїл)-6,7-дигідро-
БН-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-6-іл)укарбамату (1,2 г, 2,09 ммоль) в ТГФ (30 мл) додавали МеОМа (226 мг, 4,18 ммоль) в льодяній бані при 0 "С. Через 15 хвилин додавали розчин 4-фторо-8- ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (1,02 г, 4,70 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакцію гасили Меон (5 мл) та концентрували.
Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0 - 9 Фо метанол у дихлорометані) з отриманням трет-бутил ((65)-3-(М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-М'-тритилсульфамімідоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-6- іл)ууметил)карбамату (610 мг, вихід: 53 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б - 8,29-8,13 (м, 1Н), 7,58-7,57 (м, 1Н), 7,29-7,28 (м, 2Н), 4,55-4,25 (м, 5Н), 2,82-2,79 (м, 4Н), 2,76-2,65 (м, 7Н), 2,13-1,88 (м, 4Н), 1,42 (с, 9Н). МС: т/2 571,1 (МААНУ).
Стадія 2 - Синтез (65)-М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6- (метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду: нм
Ко ; ,
МК ре
Ям
НАМ Н
До перемішаного розчину трет-бутил ((65)-3-(М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-М'-тритилсульфамімідоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-6- іл)Ууметил)карбамату (150 мг, 0,27 ммоль) у ДХМ (6,4 мл) додавали МебзОзН (0,06 мл, 0,94 ммоль) при 0 "С. Через 30 хвилин додавали МансоО»з (твердий) та НгО (0,1 мл) поки реакційний розчин не став основним. Суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (силикагель, 10 95 МеонН у ДХМ,1 95 МНз:НгО) з отриманням (65)-М'-((8- фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)карбамоїл)-6-(метиламіно)-6, 7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-5І11,З|Іоксазин-3-сульфонімідаміду (44 мг, вихід: 36 95) у вигляді білої твердої речовини.
МС: пт/ 449,0 (М.-НУ).
Стадія З - (5,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6- (метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,3|оксазин-3-сульфонімідамід та /(К,65)-М'-((8- фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)карбамоїл)-6-(метиламіно)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3|оксазин-3-сульфонімідамід (Приклад 82 та Приклад 83): нм нм сь сь ; Е ; Е о е в саван Я
НМ Н НОМ Н та (65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-511,3|оксазин-3-сульфонімідамід (110 мг, 0,25 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (СпігаІрак АО (250 мм"30 мм,10 мкм), надкритичний СО» / ЕН -- 0,1 95 МНАОН - 40/60; 60 мл/хв.) з отриманням /(5,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод Е, 2,16 хв., Пік 1, 37,8 мг, вихід: 32 95) та (К,65)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонімідаміду (Метод Е, 2,32 хв., Пік 2, 30,9 мг, вихід: 26 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію довільно присвоювали кожному стереоізомеру.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,16 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,21 (с, 2Н), 4,33-4,30 (м, 1Н), 424-416 (м, 2Н), 3,91-3,87 (м, 1Н), 3,20-3,13 (м, 1Н), 2,77 (т, 7,2 Гц, 4Н), 2,69 (т, 7,2 Гц,
АН), 2,30 (с, ЗН), 2,01-1,92 (м, 4Н). МС: пті/2 4491 (М.-НУ).
Пік2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,20 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 4,36-4,20 (м, ЗН), 3,96-3,92 (м, 1Н), 3,20-3,13 (м, 1Н), 2,81 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,74 (т, У - 6,8 Гц, 4Н), 2,34 (с, ЗН), 2,04-1,97 (м, 4Н), МС: т/; 4491 (М.АНУ).
Приклад 84 та Приклад 85
(5)-М-(2,4-диізопропіл-6-((метиламіно)метил)піридин-З-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (гО-М-(2,4-диїзопропіл-б- ((метиламіно)метил)піридин-3-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,З|оксазин-3- сульфонімідамід: в: с
ММ оо ММ оо и 7 х // | Н МА | Н
ВХ им в им
НМ Н НОМ Н та
Стадія 1 - Синтез трет-бутил ((4,6-диізопропіл-5-нітропіридин-2-іл)уметил)(метил)карбамату:
Я
М Вос см х
До розчину б-хлор-2,4-диізопропіл-З-нітро-піридина (500 мг, 2,06 ммоль), трет-бутил метилі((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уметил)укарбамата (726 мг, 2,68 ммоль),
КзРох (1,3 г, 6,18 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) та воді (0,5 мл) додавали СаїаСхХішт А Ра 2 (138 мг, 0,21 ммоль) в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) та екстрагували ЕТОАс (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл х 2), сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 Фо
ЕТОАс у петролейному ефірі) з отриманням трет-бутил ((4,б6-диізопропіл-5-нітропіридин-2- іл)уметил)(метил)карбамату (440 мг, вихід: 61 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 - 7,08-7,00 (м, 1Н), 4,55-4,45 (м, 2Н), 3,07-2,94 (м, 4Н), 2,91-2,81 (м, 1Н), 1,46-1,41 (м, 9Н), 1,29-1,23 (м, 12Н).
Стадія 2 - Синтез трет-бутил ((5-аміно-4,6-диізопропілпіридин-2-іл)уметил)(метил)карбамату:
Я
М Вос ном" Сх
До розчину трет-бутил ((4,6-диізопропіл-5-нітропіридин-2-іл)уметил)(метил)карбамату (440 мг, 1,25 ммоль) у ЕЮН (10 мл) додавали 10 95 паладій (133 мг, 0,13 ммоль) на вугіллі. Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню (15 фунт/кв. дюйм). Через 2 години суміш фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням трет-бутил ((5-аміно-4,6- диізопропілпіридин-2-іл)метил)(метил)карбамату (300 мг, вихід: 75 95) у вигляді масла жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 6,88-6,80 (м, 1Н), 4,45-4,34 (м, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,07-3,02 (м, 1Н), 2,96-2,83 (м, 4Н), 1,57-1,46 (м, 9Н), 1,29-1,20 (м, 12Н).
Стадія З - Синтез трет-бутил ((5-ізоціанато-4 б-диізопропілпіридин-2- іл)метил)(метил)карбамату:
СИ тб, оМ 0 Вос
М
До розчину трет-бутил ((5-аміно-4,6-диізопропілпіридин-2-іл)уметил)(метил)карбамату (300 мг, 0,93 ммоль) та триетиламіну (0,26 мл, 1,87 ммоль) в ТГФ (6 мл) додавали трифосген (70 мг, 0,24 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури, суміш фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням трет-бутил ((5-ізоціанато-4,б-диізопропілпіридин-2-іл)уметил)(метил)карбамату (300 мг, вихід: 93 95) у вигляді масла жовтого кольору.
Стадія 4 - Синтез трет-бутил ((4,6-диізопропіл-5-(3-(М-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1- 5І1,З|оксазин-3-сульфонімідоїл)уреїдо)піридин-2-іл)метил)(метил)карбамату: ко
С во А и
В хх ,М Вос
ТМ Н Н
До перемішаного розчину М'-тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-6Б111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (300 мг, 0,67 ммоль) в ТГФ (12 мл) додавали МеОМа (73 мг, 1,35 ммоль) при 0 "б в атмосфері азоту. Через 15 хвилин трет-бутил ((5-ізоціанато-4,6-диізопропілпіридин-2- іл)уметил)(метил)карбамат (281 мг, 0,81 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакцію гасили МеОнН (1 мл) та отриману суміш концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-5 95 метанол у ДХМ)
З отриманням трет-бутил (4,6-диізопропіл-5-(3-(М-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- 5І1,З|оксазин-3-сульфонімідоїл)уреїдо)піридин-2-іл)уметил)(метил)карбамату (260 мг, вихід: 49
Фо) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС: ітп/2 792,3 (М.Н).
Стадія 5 - Синтез М'-(2,4-диізопропіл-6-((метиламіно)метил)піридин-З-іл)укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду:
К
С и аа
У Н ве М
Н.М Н
До розчину трет-бутил ((4,6-диізопропіл-5-(3-(М-тритил-6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1- 5І1,З|оксазин-3-сульфонімідоїл)уреїдо)піридин-2-іл)уметил)(метил)ікарбамату (200 мг, 0,25 ммоль) у ДХМ (12 мл) додавали Меб5ОзН (121 мг, 1,26 ммоль) при кімнатній температурі. Через 2 години рН реакційної суміші доводили до рН - 8 насиченим водним розчином МансСоз та концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (силикагель, 10 95 метанол у ДХМ) з отриманням М'-(2,4-диізопропіл-б-((метиламіно)метил)піридин-3- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (90 мг, вихід: 79 905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС: т/2 450,2 (М.Н).
Стадія 6 - (5)-М-(2,4-диізопропіл-6-((метиламіно)метил)піридин-3-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5І1,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (К)-М-(2,4-диіїзопропіл-б- ((метиламіно)метил)піридин-3-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,З|оксазин-3- сульфонімідамід (Приклад 84 та Приклад 85): сь сь
И Н М Н
Ве зим ве зим
НМ Н Но Н та
М-(2,4-диізопропіл-6-((метиламіно)метил)піридин-З3-іл)/укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5ІН- піразолої5,1-5І11,3|оксазин-3-сульфонімідамід (105 мг, 0,23 ммоль) очищали з використанням хіральної НФХ (СпігаІрак ІС (250 мм " 30 мм, 10 мкм), надкритичний СО» / ЕЮН -- 0,1 95 МНАОН - 50/50; 70 мл/хв.) з отриманням (5)-М-(2,4-диізопропіл-6-((метиламіно)метил)піридин-3- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод Е, 5,43 хв.,
Пік 1, 19 мг, вихід: 17 90) та (К)-М-«(2,4-диізопропіл-6-((метиламіно)метил)піридин-3- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод РЕ, 7,26 хв.,
Пік 2, 17,3 мг, вихід: 15 90), обидва у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору.
Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,10 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 4,37-4,25 (м, 2Н), 4,10-4,01 (м, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,22-3,15(м, 1Н), 3,08-2,99 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,20-2,10 (м, 10. 2Н), 1,10-1,00 (м, 12Н). МС: т/2 450,3 (МАН).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,11 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 4,46-4,30 (м, 2Н), 4,10 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,25-3,15 (м, 1Н), 3,13-3,01 (м, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 2,20-2,10 (м, 2Н), 1,12-1,00 (м, 12Н). МС: т/: 450,3 (М'АНУ).
Приклад 88, Приклад 89, Приклад 90 та Приклад 91 (5575)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід, (8,75)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-7-метокси-5,6,7 в-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3- сульфонімідамід, (5,7К)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-51(1,3|оксазепін-3-сульфонімідамід та (Н,78)-М"-(1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-7-метокси-5,6,7 в-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3- сульфонімідамід: й Ва -0,
М о М о М і
Мою МЛ о мМ о с ве с
НОМ Н ном Н НОМ Н -9,
М о у; в
Нм Н та
Стадія 1 - Синтез діетил 2-(бензилокси)сукцинату:
О ОВп ло ув о
До сумішу діетилмалату (35 г, 184 ммоль) та Адго (85,3 г, 368,1 ммоль) в ЕЮАс (460 мл) по краплях додавали ВпВг (31,5 г, 184,0 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин у темноті. Реакційну суміш фільтрували через тонкий шар целіту. Фільтрат концентрували з отриманням діетил 2-(бензилокси)сукцинату (50 г, вихід: 97 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б - 7,39-7,28 (м, 5Н), 4,83-4,49 (м, 2Н), 4,41-4,38 (м, 1Н), 4,29-4,09 (м, 4Н), 2,88-2,71 (м, 2Н), 1,33-1,22 (м, 6Н).
Стадія 2 - Синтез 2-бензилоксибутан-1,4-діолу:
ОВп но он
До суміші ГІАІН. (10,2 г, 267,6 ммоль) в ТГФ (381 мл) додавали розчин діетил 2- (бензилокси)сукцинату (30 г, 107,0 ммоль) в ТГФ (96 мл) при 0 "С в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 12 годин. Суміш охолоджували до 0 "С та послідовно гасили водою (12 мл), 15 95 водним Маон (12 мл) та в кінці додатковою кількістю води (36 мл). Суміш фільтрували та концентрували з отриманням 2- бензилоксибутан-1,4-діолу (15 г, вихід: 71 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц,
СОбІів) б - 7,40-7,28 (м, 5Н), 4,61 (д, У - 2,0 Гц, 2Н), 3,81-3,68 (м, 4Н), 3,65-3,58 (м, 1Н), 2,63 (с, 2Н), 1,94-1,77 (м, 2Н)
Стадія З - Синтез 2-(бензилокси)бутан-1,4-діїл диметансульфонату:
ОВп мео77чА АК доме
До розчину 2-бензилоксибутан-1,4-діолу (10 г, 50,9 ммоль) та триетиламіну (24 мл, 173,1 ммоль) у ДХМ (108 мл) по краплях додавали М5СІ (9,6 мл, 124,0 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакцію гасили водою (80 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували та концентрували з отриманням 2-(бензилокси)бутан-1,4-діїл диметансульфонату (17,5 г, вихід: 97 95) у вигляді коричневого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б - 7,41-7,29 (м, 5Н), 4,75-4,54 (м, 2Н), 4,44-4,31 (м, ЗН), 4,24-4,20 (м, 1Н), 3,92-3,85 (м, 1Н), 3,02 (с, ЗН), 2,96 (с, ЗН), 2,10-1,97 (м, 2Н).
Стадія 4 - Синтез 7-бензилокси-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5|1,З|оксазепіну та 6- бензилокси-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-5|11,3|оксазепіну: "у о-Вп ок х Му
До перемішаного розчину 1Н-піразол-5-олу (55 г, 65,4 ммоль) в ДМФА (200 мл) додавали
К»бОз (31,6 г, 229 ммоль) та суміш перемішували при 130 "С протягом 30 хвилин. Потім, додавали розчин 2-(бензилокси)бутан-1,4-діїл диметансульфонату (27,7 г, 78,5 ммоль) в ДМФА (50 мл) та суміш залишали перемішуватися при 130 "С протягом додаткових 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш фільтрували та концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10 95 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням 7-бензилокси-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-51(11,З|оксазепіну (5,7 г, вихід: 3б 95) та б-бензилокси-5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-51(1,3|оксазепіну (720 мг, вихід: 5 90) обидва у вигляді безбарвного масла. 7-Бензилокси-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-51(11,3|оксазепін: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6 - 7,37-7,29 (м, 6Н), 5,71 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 4,72 (д, У - 12 Гц, 1Н), 4,55-4,52 (м, 2Н), 4,29-4,19 (м, 2Н), 4,13-4,05 (м, 1Н), 3,82-3,78 (м, 1Н), 2,23-2,18 (м, 2Н). 6-Бензилокси-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-51(11,3|оксазепін: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б - 7,А1-7,29 (м, 5Н), 7,24 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 5,71 (д, у - 2,0 Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 4,53-4,44 (м, 1Н), 4,16-4,07 (м, 2Н), 4,07-4,02 (м, 1Н), 3,86-3,80 (м, 1Н), 2,11-2,04 (м, 2Н).
Стадія 5 - Синтез 5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-5111,З|оксазепін-7-олу: ра
М о в
До перемішаного розчину 7-бензилокси-5,6,7 ,8-тетрагідропіразоло|5,1-5|11,3|оксазепіну (З г, 12,3 ммоль) у ЕЮН (30 мл) додавали 10 95 вологий паладій (1,5 г, 1,4 ммоль) на вугіллі та суміш перемішували при 50 "С в атмосфері Но (45 фунт/кв. дюйм). Через 12 годин реакцію охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через тонкий шар целіту. Фільтрат концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50 95 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням 5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-
5І1,З|оксазепін-7-олу (1,4 г, вихід: 75 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: пп/72 154,8 (М--НУ).
Стадія 6 - Синтез 7-метокси-5,6,7 ,8-тетрагідропіразолої|5,1-511И1,3|оксазепіну:
М о м
До розчину 5,6,7,8-тетрагідропіразоло!ї5,1-51(/1,3|оксазепін-7-олу (1,5 г, 9,7 ммоль) в Месм (30 мл) додавали Меї (1,8 мл, 28,9 ммоль) та АогО (4,5 г, 19,5 ммоль) при кімнатній температурі.
Через 16 годин реакційну суміш фільтрували через тонкий шар целіту. Целітний шар промивали
ЕЮН (2 мл х 3). Фільтрат концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (40 95 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням 7- метокси-5,6,7,8-тетрагідропіразолої5,1-5ІП1,З|оксазепіну (1,25 г, вихід: 76 95) у вигляді масла жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б - 7,30-7,26 (м, 1Н), 5,69 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 4,50- 4,45 (м, 1Н), 4,25-4,07 (м, ЗН), 3,64-3,58 (м, 1Н), 3,41 (с, ЗН), 2,22-2,16 (м, 2Н).
Стадія 7 - Синтез З-бромо-7-метокси-5,6,7 8-тетрагідропіразоло|5,1-5111,3З|оксазепіну:
М
Х
Вг
До розчину 7-метокси-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-Б1|(/1,3|оксазепіну (1,13 г, 6,7 ммоль) в
Мескм (24 мл) додавали МВ5 (1,2 г, 6,7 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою флеш-колонкової хроматографії (силікагель, 30 95 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням /3-бромо-7-метокси-5,6,7 ,8-тетрагідропіразоло|5,1-
БІ, З|оксазепіну (1,38 г, вихід: 83 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІз») б - 7,28 (с, 1Н), 4,53-4,48 (м, 1Н), 4,24-4,17 (м, ЗН), 3,65-3,61 (м, 1Н), 3,39 (с, ЗН),
Д2,24-2,20 (м, 2Н).
Стадія 8 - Синтез 7-метокси-М'-тритил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-51(11,3|оксазепін-3- сульфонімідаміду:
І, о м. Ку нові "МТ
Зо
До розчину 3-бромо-7-метокси-5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-65111,3|оксазепіну (600 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) по краплях додавали н-Виї і (2,5 М в гексані, 1,2 мл, 3,0 ммоль) при -78 70.
Через 1 годину по краплях додавали розчин ТИМ5О (890 мг, 2,9 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися при -78 "С протягом 20 хвилин, в цей момент її поміщали в льодяну баню з температурою 0 "С, де перемішували додаткові 10 хвилин. По краплях додавали трет-ВиОСІ (0,3 мл, 2,9 ммоль) при 0 С. Через 20 хвилин через суміш протягом 10 хвилин барботували газоподібний МНз. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 16 годин. Реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50 95 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням /7-метокси-М'-тритил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1- 5І1,З|оксазепін-3-сульфонімідаміду (200 мг, вихід 33 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/2 511,1 (М.АНУ).
Стадія 9 - Синтез М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-7-метокси-М'-тритил- 5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду:
М о
М Ї о о б
ТМ НН Н
До перемішаного розчину 7-метокси-М'-тритил-5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-
БІЙ, З|оксазепін-3-сульфонімідаміду (657 мг, 1,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали МеОМа (109 мг, 2,0 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Через 20 хвилин додавали розчин 4-ізоціанато- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (536 мг, 2,7 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 50 956 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням М-((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-М'-тритил-5,6,7 ,8-тетрагідропіразоло!|5,1- 5І1,З|оксазепін-3-сульфонімідаміду (605 мг, вихід: 65 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/2 710,1 (М.АНУ).
Стадія 10 - Синтез М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду: й
М о
Дуо о
Вени
НОМ Н
До перемішаного розчину М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-М'- тритил-5,6,7,8-тетрагідропіразолої5,1-Б|(1,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду (605 мг, 0,9 ммоль) у
ДХМ (46 мл) додавали Мез5ознН (0,06 мл, 0,9 ммоль) при кімнатній температурі. Через 1 годину додавали воду (1 мл) та реакційну суміш підлуговували МансСоОз (твердий) до рН - 8. Суміш фільтрували та промивали Меон (20 мл). Фільтрат концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (силікагель, 5 96 МеоН у ДХМ) з отриманням М'- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1- 5І1,З|оксазепін-3-сульфонімідаміду (191 мг, вихід: 49 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/2 446,0 (М.Н).
Стадія 11 - (5,75)-МА((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід, (8,75)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-7-метокси-5,6,7 в-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3- сульфонімідамід, (5,7К)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-51/1,3|оксазепін-3-сульфонімідамід та (К,7К)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-7-метокси-5,6,7 в-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3- сульфонімідамід (Приклад 88, Приклад 89, Приклад 90 та Приклад 91): й Ва -о,
М о р, о М о
ММ оо МА о о ММ оо
Ве ве Во
НОМ Н НОМ Н НОМ Н
Са ро ве
На Н та
М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7 ,в-тетрагідропіразоло!|5,1- 5І1,З|оксазепін-3-сульфонімідамід (212 мг, 0,48 ммоль) видділяли за допомогою НФХ (СпігаІрак
АЮ (250 мм " 30 мм, 10 мкм, надкритичний СОг / МеОН -- 0,1 95 МНАОН - 60/40; 80 мл/хв.) з отриманням Піку З (Метод б, 4,71 хв., 331,5 мг, вихід: 15 95), Піку 4 (Метод б, 7,64 хв., 34,8 мг, вихід: 16 95) та 84 мг суміші Піку 1 та Піку 2, які відділяли за допомогою хіральногої НФХ (СеПшозе-2 (250 мм " 30 мм, 10 мкм, надкритичний СОг / МеОН я 0,1 95 МНАОН - 45/55; 80 мл/хв.) з отриманням Піку 1 (Метод Н, 3,68 хв, 35 мг, вихід: 17 95) та Піку 2 (Метод Н, 4,78 хв., 30,4 мг, вихід: 14 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,19 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,52- 4,48 (м, 1Н), 4,28-4,20 (м, 2Н), 4,12-4,05 (м, 1Н), 3,70-3,67(м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 2,77 (т,У-7,2 Гц,
АН), 2,67 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,20-2,12 (м, 2Н), 1,96-1,89 (м, 4Н). МС: т/ 446,1 (МА-НУ). Сполука 90
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,23 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,31 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,52- 4,48 (м, 1Н), 4,28-4,21 (м, 2Н), 4,07-4,02 (м, 1Н), 3,69-3,66 (м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 2,78(т,9-7,2 Гц,
АН), 2,69-2,62 (м, 4Н), 2,19-2,13 (м, 2Н), 1,97-1,89 (м, 4Н). МС: т/ 446 1 (М.АА-НУ). Сполука 91
Пік 3: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 - 8,22 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,52- 4,47 (м, 1Н), 4,28-4,20 (м, 2Н), 4,07-4,02 (м, 1Н), 3,70-3,66 (м, 1Н), 3,26 (с, 3ЗН), 2,77 (тї.9У-7,2 Гц,
АН), 2,70-2,60 (м, 4Н), 2,20-2,11 (м, 2Н), 1,96-1,89 (м, 4Н), МС: т/ 446 1 (МАНУ). Сполука 88
Пік 4: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 - 8,18 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,53- 4,48 (м, 1Н), 4,27-4,20 (м, 2Н), 4,11-4,06 (м, 1Н), 3,70-3,66 (м, 1Н), 3,26 (с, 3ЗН), 2,77 (тї.9У-7,2 Гц,
АН), 2,67-2,61 (м, 4Н), 2,20-2,12 (м, 2Н), 1,96-1,91 (м, 4Н), МС: т/ 446 1 (МАНУ). Сполука 89
Приклад 86, Приклад 87, Приклад 92 та Приклад 93 (5,68)-М'Я(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-б-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід, (К,6К)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-5,6,7 в-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3- сульфонімідамід, /(5,65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-51/1,3|оксазепін-3-сульфонімідамід та (К,65)-ІМ'-((1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-5,6,7 в-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3- сульфонімідамід: 0-7 о- 0-7 ек ее небо КК ее вен Ве Ве
НМ Н НОМ Н На Н та о са ее
Ве
НОМ Н
Стадія 1-6 - Синтез М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-б-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду:
Го (З
МК оо
Ве
НМ Н
М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-5,6,7 в-тетрагідропіразоло!|5,1-
БІП1,З|оксазепін-3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду (Приклад 86, Приклад 87, Приклад 92 та Приклад 93) замінивши 7-(бензилокси)-5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-5|П1,З|оксазепін на 6- (бензилокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіразоло|5,1-51|11,3|оксазепін на Стадії 5.
Стадія (7 0-0 (5,68)-МЯ(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-б-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід, (К,6К)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-5,6,7 в-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3- сульфонімідамід, /(5,65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-51/1,3|оксазепін-3-сульфонімідамід та (К,65)-ІМ'-((1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-5,6,7 в-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3- сульфонімідамід (Приклад 86, Приклад 87, Приклад 92 та Приклад 93): о- о- о-
Ко УР е ев вен Ве вен
НМ Н НМ Н НМ Н та 07 (5
Ве
НОМ Н
М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-5,6,7 в-тетрагідропіразоло!|5,1-
БІП1,З|оксазепін-З-сульфонімідамід (103 мг, 0,23 ммоль) відокремлювали за допомогою хіральної НФХ (СпігаІрак АО (250 мм " 30 мм, 10 мкм), надкритичний СОгзг / ЕН -- 0,1 у5 МНАОН т 50/50; 70 мл/хв.) з отриманням Піку 1 (Метод І, 2,95 хв., 14,9 мг, вихід: 14 95), Піку 2 (Метод І, 3,69 хв., 14 мг, вихід: 13 95), Піку З (Метод І, 4,59 хв., 15,9 мг, вихід: 14 95) та Піку 4 (Метод І, 8,46 хв., 18 мг, вихід: 17 95) всі у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,22 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,29 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,27- 4,22 (м, 2Н), 4,12-4,04 (м, 2Н), 3,73-3,67 (м, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 2,76 (т, У - 6,8 Гц, 4Н), 2,71-2,66 (м,
АН), 1,96-1,90 (м, 6Н). МС: т/г2 446,1 (М-НУ). Сполука 86
Пік2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б - 8,14 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 4,23- 4,18 (м, 2Н), 4,07-4,04 (м, 2Н), 3,67-3,66 (м, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 2,73 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,62-2,52 (м,
АН), 1,92-1,84 (м, 6Н). МС: т/ 446,1 (М-НУ). Сполука 87
Пік 3: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,13 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,22 (с, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 4,24- 4,18 (м, 2Н), 4,15-4,05 (м, 2Н), 3,69-3,66 (м, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 2,73 (т, - 7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, У г 7,2 Гц, 4Н), 1,92-1,80 (м, 6Н). МС: т/2 446,1 (М--НУ). Сполука 92
Пік 4: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 - 8,19 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,27- 4,21 (м, 2Н), 4,13-4,02 (м, 4Н), 3,72-3,68 (м, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 2,76 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,69-2,60 (м,
АН), 1,96-1,88 (м, 6Н). МС: т/2 446,1 (М-А-НУ). Сполука 93
Приклад 94
М-ціано-ІМ'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6б,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід
М у ї о
М МН
ХМ /
ХУ Зм МН // о (М-ціано-М'КТ,2,3,5,6, 7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-б,7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (Н,65)-М-ціано-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 104), замінивши (5,65)-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід на (М'АЄ1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6,6-диметил-б, 7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід на Стадії 1 (суміш енантіомерів). /Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 6 7,71 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,05 - 3,94 (м, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 2,79 - 2,61 (м, 8Н), 1,90 (п, У - 7,3 Гц, 4Н), 1,03 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН). МС: т/2 455,2 (М'АНУ).
Приклад 95 (5)-М-(М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідоїл)ацетамід:
С
М
«ЇЇ, о о х о р їх 4 - ща Н о
Стадія 1 - Синтез (5)-М-(М-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідоїл)ацетаміду (Приклад 95):
С
М
«ЇЇ, о о хх і р т 4 У нм М М о
Ацетилхлорид (2,1 мг, 1,9 мкл, 26 мкмоль) по краплях додавали до розчину (Н)-М'-((8-фторо-
Зо 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (10 мг, 24 мкмоль) у піридині (1,0 мл) при 0 "С. Через 1 годину додавали толуол (10 мл) та суміш концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок розчиняли в
Меон (1 мл) та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням (5)-М-(М-((8-фторо- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідоїл)ацетаміду (2,0 мг, вихід: 18 9Уо - у вигляді невідомого стереоізомеру) у вигляді білої твердої речовини. МС: п/з 462 (М.Н).
Приклад 96 та Приклад 97 (8)АМЄ1-(2,2-дифтороетил)-3,5-диїзопропіл-1 Н-піразол-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5|Н- піразоло|5,1-5111,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід та (5)-М'«1-(2,2-дифтороетил)-3,5-диізопропіл- 1Н-піразол-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід у у
М я-. М--- / М - - о о
МН МН о, У- о, У-
Нм - см нм нос о ї з ре; 7
Фе У (8)АМЄ1-(2,2-дифтороетил)-3,5-диїзопропіл-1 Н-піразол-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5|Н- піразоло|5,1-5111,З|Іоксазин-3-сульфонімідамід та (5)-М'«1-(2,2-дифтороетил)-3,5-диізопропіл- 1Н-піразол-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (5)-М'-((1-етил-3,5- диізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,З|оксазин-3- сульфонімідаміду та (Н)-М'Є1-етил-3,5-диіїзопропіл-1 Н-піразол-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду (Приклад 98 та Приклад 99), замінивши йодоетан на 1,1-дифторо-2-йодоетан на Стадії 3. Після преп-ВЕРХ та преп-НФХ (Стадія б), виділяли два ізомери невідомої абсолютної стереохімії за Піком 1 (Метод Т, 0,49 хв.) та Піком 2 (Метод Т, 0,78 хв.).
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 7,61 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,21 (с, 2Н), 6,52 - 5,98 (м, 1Н), 4,56 - 4,21 (м, 4Н), 4,09 (т, У - 6,1 Гц, 2Н), 2,96 (кв, У - 7,0 Гц, 1Н), 2,79 - 2,65 (м, 1Н), 2,17 (кв, у - 4,8 Гц,2Н), 1,27 - 0,96 (м, 12Н). МС: т/2 460,2 (М.Н).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,61 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,24 (д, У - 19,3 Гц, 2Н), 6,46 - 6,03 (м, 1Н), 4,56 - 4,21 (м, 4Н), 4,09(т,9-61 Гц, 2Н), 2,97 (п, у - 7,0 Гц, 1Н), 2,73 (п, У - 6,9 Гц, 1Н), 2,25 - 2,07 (м, 2Н), 1,32 - 0,88 (м, 12Н). МС: т/2 460,2 (М.Н).
Приклад 98 та Приклад 99 (5)-М'-Є1-етил-3,5-диізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІ, З|оксазин-З-сульфонімідамід та (НА)-М'(1-етил-3,5-диізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)укарбамоїл)- б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід:
М- А М- А
М М
/ / -- -- о о
МН МН о У- о У-
Намет се Нитнсе о о Ї
Ф - - й й
Стадія 1: Синтез 3,5-диізопропіл-1 Н-піразолу:
Н ух
До розчину 2,6-диметилгептан-3,5-діону (1,6 г, 10 ммоль) в етанолі (40 мл) при кімнатній температурі додавали гідразин (330 мг, 10 ммоль). Через 2 години реакційну суміш концентрували у вакуумі з отриманням 3,5-диізопропіл-1 Н-піразолу (1,5 г, 10 ммоль, вихід: 100 95), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС: т/7 153,1 (М.Н).
Стадія 2: Синтез 3,5-диізопропіл-4-нітро-1 Н-піразолу:
Н мА
З,5-диізопропіл-1Н-піразол (1,5 г, 10,0 ммоль) розчиняли у концентрованій азотній кислоті (3,2 мл) та концентрованій сірчаній кислоті (2,4 мл), і розчин нагрівали при 100 "С. Через 10 годин реакцію розбавляли етилацетатом. Органічний шар промивали водою (2х), насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі з отриманням 3,5-диіїзопропіл-4-нітро-1Н-піразолу (1,6 г, 8,4 ммоль, вихід: 84 95), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МО: пт/2 198,1 (М.-НУ).
Стадія 3: Синтез 1-етил-3,5-диізопропіл-4-нітро-1 Н-піразолу: мА
До суміші 3,5-диізопропіл-4-нітро-1 Н-піразолу (1,2 г, 6,2 ммоль ) та К»СОз (940 мг, 6,8 ммоль) в ДМФА (30 мл) додавали йодоетан (1,1 г, 6,8 ммоль) та реакційну суміш нагрівали при 50 "С.
Через 4 години реакційну суміш розбавляли етилацетатом. Органічний щар промивали водою
(3х), сушили над магнію сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі з отриманням 1- етил-3,5-диізопропіл-4-нітро-1Н-піразолу (1,5 г, 6,0 ммоль, вихід: 96 95), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС: пп/2 226,1 (МАН).
Стадія 4: Синтез 1-етил-3,5-диізопропіл-1 Н-піразол-4-аміну: 0
МН.
До суміші 1-етил-3,5-диізопропіл-4-нітро-1 Н-піразолу (1,5 г, 6,0 ммоль ) та цинку (1,2 г, 18,0 ммоль) в оцтовій кислоті (80 мл) при кімнатній температурі додавали концентровану НСІ (1,5 мл). Через 15 хвилин реакційну суміш розбавляли етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали за допомогою флеш-колонкової хроматографії (силікагель, 1 - 10 95 МеОнН у
ДХМ) з отриманням 1-етил-3,5-диіїзопропіл-1 Н-піразол-4-аміну (1,1 г, 5,0 ммоль, вихід: 83 95).
МС: т/ 1961,2 (МАНУ).
Стадія 5: Синтез 1-етил-4-ізоціанато-3,5-диізопропіл-1 Н-піразолу: р / о
До розчину 1-етил-З3,5-диізопропіл-1 Н-піразол-4-аміну (361 мг, 1,7 ммоль) та триетиламіну (201 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (8 мл) додавали трифосген (177 мг, 0,6 ммоль) та суміш нагрівали при 80 "С. Через 1 годину реакційну суміш фільтрували та концентрували у вакуумі з отриманням 1- етил-4-ізоціанато-3,5-диізопропіл-1 Н-піразолу (375 мг, 1,7 ммоль, 100 95 вихід), який одразу використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС: пт/ 222.1 (Ману).
Стадія 6: Синтез (5)-М'ЄЄ1-етил-3,5-диізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та (Н)-М'А«1-етил-3,5-диїзопропіл-1 Н-піразол-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід (Приклад 98 та
Приклад 99):
М- А М- А
М М
/ / -- -- о о
МН МН о У- о У-
Намет се Нині се о о у
Ф 76 т67 й й
До розчину М'-(трет-бутилдиметилсиліл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (397 мг, 0,9 ммоль) та 1-етил-4-ізоціанато-3,5-диізопропіл-1Н-піразолу (200 мг, 0,9 ммоль) в ТГФ (3 мл) при кімнатній температурі додавали Ман (60 95 у мінеральному маслі, 46 мг, 1,8 ммоль). Через 10 хвилин реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Додавали воду (0,5 мл) і реакційну суміш концентрували у вакуумі. До неочищеного залишку додавали НСІ (4М в діоксані, 2 мл) та реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш концентрували у вакуумі. Неочищений залишок випаровували спільно з діоксаном (2х), потім очищали за допомогою ВЕРХ із зворотною фазою (0,1 95
МН:ОНІАСК) та хіральної НФХ (СпігаїЇсе! ОХ (150 х 21 мм, 5 мкм), метанол мас/ 0,1 У5 МНАОН) з отриманням Піку 1 (Метод У, 0,45 хв., 20 мг, вихід: 5,2 9Уо) та Піку 2 (Метод М, 0,67 хв., 20 мг, вихід: 5,2 95). Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 7,53 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,21 (с, 2Н), 4,44 - 4,29 (м, 2Н), 4,09 (т, У - 6,1 Гц, 2Н), 3,93 (кв, У - 7,1 Гц, 2Н), 2,93 (п, У - 7,0 Гц, 2Н), 2,73 (г, у - 7,1 Гц, 2Н), 15. 2,17 (кв, У - 4,6 Гц, 2Н), 1,24 (т, - 7,1 Гц, ЗН), 1,17 (д, У - 7,0 Гц, 6Н), 1,09 (дд, У - 6,9, 21 Гц, 6Н). МС: т/ 424,2 (МАНУ).
Пік2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,53 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,21 (с, 2Н), 4,44 - 4,29 (м, 2Н), 4,09 (т, У - 6,1 Гц, 2Н), 3,93 (кв, у - 7,1 Гц, 2Н), 2,92 (г, у) - 7,1 Гц, 1Н), 2,73 (г, у) - 7,1 Гц, 1Н), 2,17 (кв, У - 4,6 Гц, 2Н), 1,24 (т, ) - 71 Гц, ЗН), 1,17 (д, У - 7,1 Гц, 5Н), 1,08 (дд, у) - 7,0, 21 Гц, 6Н).
МС: т/г2 424,2 (М.АНУ).
Приклад 100 та Приклад 101 (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1- 5І1,3)гіазин-3-сульфонімідамід та (К)-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-511И1,3|гіазин-3-сульфонімідамід:
С (С
М М р Ле вену Ве
НМ Н НМ Н та
Стадія 1 - Синтез 3З-бромо-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5|11,3)гіазину: кй
С
Вг
До розчину 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-БІ(1,3)гіазину (190 мг, 1,36 ммоль) в МесМ (б мл) додавали МВ5 (241 мг, 1,36 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш концентрували насухо та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-9 96 ЕТЮАс а ПЕ) з отриманням 3- бромо-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,3)тіазину (260 мг, вихід: 87 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б - 7,45 (с, 1), 4,23 (т, -6,0 Гц, 2Н), 3,12 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,45-2,35 (м, 2Н). МС: т/:2 219,0 (М.АНУ).
Стадія 2 - Синтез М'-тритил-6б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-51(11,3)тіазин-3-сульфонімідаміду: (сь
М о; ні Мт
До розчину 3-бромо-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-Б1|11,3|гіазину (260 мг, 1,19 ммоль) в ТГФ (5 мл) по краплях додавали н-Виї і (2,5 М в гексані, 0,5 мл, 1,31 ммоль) при -78 "С в атмосфері М».
Через 30 хвилин по краплях додавали розчин ТИПМ5О (400 мг, 1,31 ммоль) в ТГФ (1 мл).
Реакційну суміш залишали перемішуватися при -78 "С протягом 30 хвилин, в цей момент її поміщали в льодяну баню з температурою 0 "С, де перемішували додаткові 10 хвилин. По краплях додавали трет-бутилгіпохлорит (0,15 мл, 1,31 ммоль) при 0 "С. Через 30 хвилин через суміш протягом 10 хвилин барботували газоподібний МНз. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 16 годин. Реакційну суміш концентрували насухо та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-80 95 ЕТОАс в ПЕ) з отриманням М'-тритил-б,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-5І11,3)гіазин-3-сульфонімідаміду (300 мг, вихід: 54 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дав) б 7,47-7,40 (м, 7Н), 7,20-7,11 (м, 6Н), 7,10-7,05 (м, ЗН), 6,32 (с, 2Н), 4,11-3,95 (м, 2Н), 2,99 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,24-2,11 (м, 2Н).
Стадія З - Синтез М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-М'-тритил-б, 7-дигідро-
БН-піразолої5,1-5111,3|тіазин-3-сульфонімідаміду: сь л
КК ре а
ТМ НН Н
До перемішаного розчину М'-тритил-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-Б1(1,3|тіазин-3- сульфонімідаміду (200 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (6 мл) додавали МеОМа (26 мг, 0,48 ммоль) при 0 "б. Через 15 хвилин додавали 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен (104 мг, 0,52 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакцію гасили
Меон (1 мл), концентрували насухо та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-5 У5 МеоН у ДХМ) з отриманням М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-511И1,3)тіазин-3-сульфонімідаміду (220 мг, вихід: 77 90) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 4 - Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3|гіазин-3-сульфонімідаміду: сь
М
С ре
Ве у
НМ Н
До розчину /М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-М'-тритил-б, 7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5І11,3|гіазин-3-сульфонімідаміду (220 мг, 0,33 ммоль) у ДХМ (12 мл) додавали
Мезозн (6 крапель) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 1 годину реакційну суміш підлуговували насиченим водним розчином МаНсоО»з, концентрували насухо та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-4 9» Меон у ДХМ) з отриманням М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|гіазин-3-сульфонімідаміду (80 мг, вихід: 40 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/2 418,2 (М.Н).
Стадія 5 - Синтез (5)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|гіазин-3-сульфонімідаміду та (К)-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3)тіазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 100 та
Приклад 101): (сь сь
М М р ле вен Ве
НМ Н НМ Н та
М'А«,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3)гіазин-
З-сульфонімідамід (80 мг, 0,19 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (СпігаІрак Аз (250 мм"30 мм, 10 мкм); надкритичний СОг / ЕЮН -- 0,1 95 МНАОН - 65/35; 70 мл/хв.) з отриманням (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3)тіазин-
З-сульфонімідаміду (Пік 1, 25 мг, 70 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини та (К)-М'- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51П1,3|гіазин-3- сульфонімідаміду (Метод С, 4,21 хв., Пік 2, 17,2 мг, вихід: 22 95). Речовину за Піком 1 додатково очищали за допомогою хіральної НФХ (СпігаІрак АО (250 мм"30 мм, 10 мкм); надкритичний СО2 /ЕЮН 40,1 55 МНАОН - 40/40; 80 мл/хв.) з отриманням (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен- 4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5ІП1,3)тіазин-3-сульфонімідаміду (Метод С, 3,97 хв.,
Пік 1, 14,4 мг, вихід: 18 95) у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,17 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,19 (т,4-6,0 Гц, 2Н), 3,12(т,9 - 5,2 Гц, 2Н), 2,77 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,70-2,65 (м, 4Н), 2,28-2,21 (м, 2Н), 1,96-1,85 (м, 4Н). МС: т/г 418,0 (М.Н).
Пік2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 - 8,18 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,20 (т, У 2 5,6 Гц, 2Н), 3,12 (т, - 5,6 Гц, 2Н), 2,77 (т, У 2 7,6 Гц, 4Н), 2,73-2,65 (м, АН), 2,28-2,21 (м, 2Н), 1,96-1,85 (м, 4Н). МС: т/г 418,0 (М.Н).
Приклад 102 та Приклад 103 (5)-М-(2,4-диізопропіл-6-метоксипіридин-З-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ, З|оксазин-З-сульфонімідамід та (НБ)-М'«2,4-диїзопропіл-б-метоксипіридин-3-іл)/укарбамоїл)- б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід: сь у:
Кор я хх 7; І хи І 85. дум 55 дум на ММ на ММ та
Стадія 1 - Синтез М-(2,4-диізопропіл-6-метоксипіридин-З-іл/укарбамоїл)-М'-тритил-6, 7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду:
С хх 7, І вм зх и М
ТМ нн Н
Зо
До розчину М'-тритил-6б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (200 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (12 мл) додавали МеОМа (37 мг, 0,67 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту.
Через 20 хвилин додавали розчин 3-ізоціанато-2,4-диізопропіл-б-метоксипіридину (159 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (8 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакцію гасили МеоОН (5 мл), фільтрували та концентрували насухо. Неочищений залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (Е(ОАс) з отриманням М-((2,4-диізопропіл- б-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3З|оксазин-3- сульфонімідаміду (99 мг, вихід: 32 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: пт/2 679,3 (М.іН").
Стадія 2 - Синтез М'-((2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-З3-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду в; хх /; І
Ве хм
НМ Н
До перемішаного розчину М'-(2,4-диізопропіл-б6-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-М-тритил- б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (99 мг, 0,15 ммоль) у ДХМ (8 мл) додавали МезознН (0,01 мл, 0,15 ммоль) при 0 "С. Через 1 годину реакційну суміш підкислювали насиченим водним розчином МаНсСоОз та розбавляли ДХМ (10 мл). Органічні шари сушили над
Маг5О., фільтрували та концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (5 95 МеоОнН в дихлорометані) з отриманням М'-(2,4-диізопропіл-б- метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (60 мг, вихід: 94 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/2 4371 (МАННУ).
Стадія З - Синтез (5)-М-((2,4-диїізопропіл-б-метоксипіридин-З3-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду та (8)-М-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 102 та
Приклад 103):
Кор я хх 7; І хи І 85. дум 55 дум на ММ на ММ та
М-(2,4-диізопропіл-б6-метоксипіридин-3-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідамід (60 мг, 0,14 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (Спігаїрак 0) (250 мм " 30 мм, 5 мкм), надкритичний СОг / ЕН - 0,1 95 МНАОН - 40/60; 60 мл/хв.) з отриманням (5)-М'-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод ., 2,57 хв., Пік 1, 9 мг, вихід: 15 95) та (К)-
М-(2,4-диізопропіл-б6-метоксипіридин-3-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
ВІЙ, З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод ., 2,74 хв., Пік 2, 15,7 мг, вихід: 26 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1 : "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) б - 8,00 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,42-4,34 (м, 2Н), 4,09 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,21-3,15 (м, 1Н), 3,04-2,97(м, 1Н), 2,19-2,11 (м, 2Н), 1,10-1,00 (м, 12Н). МС: т/: 437 1 (М.АНУ).
Пік 2 : "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б - 8,00 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,42-4,33 (м, 2Н), 4,10 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,21-3,15 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,19- 2,11 (м, 2Н), 1,10-1,00 (м, 12Н). МС: т/2 437 1 (МАНУ).
Приклад 104: (8,65)-М-ціано-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід амоній:
й
М
С
М
М | Е о о
МЖК гм М ех Н
Х М
Стадія 1 - Синтез (Н,65)-М-ціано-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід амонію (Приклад 104):
Ж ем
С
М
К | Е о о
У 5 ЖД гм М х н
Х М
До розчину (5,65)-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (10 мг, 0,02 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) додавали бромід ціаноген (1 М в дихлорометані, ЗО мкл, 30 мкмоль) при кімнатній температурі. Через 30 хвилин додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (50 мл) і отриманий розчин безпосередньо очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазовою (5 - 50 95 АСМ у 0,1 95 МНАОН (водн.)) з отриманням (Н,65)-М-ціано-6-(диметиламіно)-
М'-«(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІ, З|оксазин-3-сульфонімідамід амонію (4,5 мг, вихід: 45 95). "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 - 7,87 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,72 - 4,08 (м, 4Н), 2,74 (ддд, у - 30,2, 15,2, 7,9 Гц, 8Н), 2,10 - 1,84 (м, 4Н). МС: т/; 488,2 (М.АНУ).
Приклад 105, Приклад 106, Приклад 109 та Приклад 110 (5,75)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід, (8,75)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5111,З|оксазепін-3- сульфонімідамід, (5,75КЮ)-М'А-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)- 5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід (Та (8,78)-М-К1,2,5,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-
БІ1,З|оксазепін-3-сульфонімідамід:
Н Н у у
М о М о че ре ма во
НМ Н НОМ Н
Н Н
- -УМ,
М о д о
М | В о М М, ри о
Ве В
НМ Н НОМ Н та
Стадія 1 - Синтез 5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-7-олу:
М о 9
До розчину 7-(бензилокси)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5|1(11,З|оксазепіну (7,2 г, 29,47 ммоль) у ЕН (72 мл) додавали 1055 Ра (3,6 г, 3,38 ммоль) на вугіллі. Суміш перемішували при 50 "С в атмосфері водню (45 фунт/кв. дюйм) протягом 96 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням 5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5ІП1,З|оксазепін-7-олу (4,11 г, вихід: 91 95) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІв) 6 - 7,27 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 5,73 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,43-4,30 (м, 1Н), 4,28-4,12 (м, 4Н), 2,25-2,07 (м, 2Н). МС: т/:2 154,8 (МАНУ).
Стадія 2 - Синтез 5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-7-іл метансульфонату: у
М о в
До розчину 5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5І11,3|оксазепін-/-олу (3,81 г, 24,71 ммоль) у піридині (38 мл) додавали М5СЇІ (3,94 г, 34,4 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Через 4 години реакцію концентрували та додавали воду (50 мл). Водний шар екстрагували ЕТАс (100 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл х 2), сушили над Маг25О04 та концентрували з отриманням 5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-5111,3|оксазепін-7-іл метансульфонату (5,7 г, вихід: 99 95) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС: т/2 232,9 (МАН).
Стадія З - Синтез трет-бутил (5,6,7 ,8-тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін- 7-іл/укарбамату:
Н пу вій м х
Суміш 5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-7-іл метансульфонату (2,36 г, 10,16 ммоль) та МаМз (1,88 г, 28,89 ммоль) в ДМФА (25 мл) перемішували при 120 "С в атмосфері азоту протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш безпосередньо використовували на наступній стадії. МС: п/з 179,9 (МААНУ).
До реакційної суміші додавали 10 95 Ра (1,39 г, 13,04 ммоль) на вугіллі, ВосгО (3,33 г, 15,24 ммоль) та Мен (25 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш залишали перемішуватися в атмосфері водню (50 фунт/кв. дюйм) протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували. До неочищеного залишку додавали воду (10 мл). Водний шар екстрагували Е(ОАс (100 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл х 2), сушили над Ма»5О»4, концентрували та неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (0-50 96 ЕТОАс у петролейному ефірі) з отриманням трет-бутил (5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-Б1|(1,3|оксазепін-7-іл)/укарбамату (2,45 г, вихід: 95 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: пт/2 197,9 (М-56--НУ).
Стадія 4 - Синтез трет-бутил (3-бромо-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5111,3|оксазепін-7- іл)укарбамату:
Н пу
М
З Вг
До розчину трет-бутил (5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-Б1|/1,3|оксазепін-7-іл)укарбамата (2,45 г, 9,67 ммоль) в МесМ (50 мл) додавали МВ5 (2,07 г, 11,61 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш концентрували насухо та залишок очищали на колонці з силікагелем (0-50 96 ЕТОАс у петролейному ефірі) з отриманням трет-бутил (3-бромо-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-5)11,З|оксазепін-7-іл)укарбамату (2,78 г, вихід: 86 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/2 276,8 (М-56--НУ).
Стадія 5 - Синтез трет-бутил (3-бромо-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5111,3|оксазепін-7- іл)уметил)карбамату: /
Шо
М
З Вг
Зо
До розчину трет-бутил (З-бромо-5,6,7 ,в8-тетрагідропіразолої5,1-511И1,3|оксазепін- 7- іл)укарбамата (2,78 г, 8,35 ммоль) в ДМФА (25 мл) додавали Ман (60 95 у мінеральному маслі, 0,67 г, 16,71 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Через 1 годину по краплях додавали Меї (2,6 мл, 41,77 ммоль) Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і залишали перемішуватися протягом додаткових 16 годин. Реакційну суміш виливали в воду (100 мл).
Водний шар екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл х 3), сушили над Ма25О»х та концентрували насухо. Неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (0-33 6 ЕАс у петролейному ефірі) з отриманням трет-бутил (3-бромо-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-51(1,3|оксазепін-7- іл)ууметил)карбамату (2,25 г, вихід: 78 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: пп/2 289,8 (М.Н).
Стадія 6 - Синтез трет-бутил метил(З-(М'--ритилсульфамімідоїл)-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-51(1,3|оксазепін-7-іл)укарбамату:
Вос й
М о м. Ку нові "МТ
До розчину трет-бутил (З-бромо-5,6,7 ,в8-тетрагідропіразолої5,1-511И1,3|оксазепін- 7- іл)Ууметил)карбамату (740 мг, 2,14 ммоль) в ТГФ (10 мл) по краплях додавали н-Ви і (2,5 М в гексані, 1,06 мл, 2,64 ммоль) при -78 "С в атмосфері азоту. Через 1 годину по краплях додавали розчин ТИМЗО (783 мг, 2,56 ммоль) у ТГФ (1,84 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися при -78 "С протягом 20 хвилин, в цей момент її поміщали в льодяну баню з температурою 0 с, де перемішували додаткові 10 хвилин. По краплях додавали трет-бутилгіпохлорит (0,29 мл, 2,57 ммоль) при 0 "Сб. Через 20 хвилин через суміш протягом 10 хвилин барботували газоподібний МНз. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 16 годин. Реакційну суміш концентрували насухо та залишок очищали на колонці з силікагелем (0-70 95 Е(Ас у петролейному ефірі) з отриманням трет-бутил метил(З- (М'-тритилсульфамімідоїл)-5,6,7 ,в8-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін- 7-іл)укарбамату (430 мг, вихід: 35 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/:2 610,1 (М--Мах).
Стадія 7 - Синтез трет-бутил (3-(М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-М'- тритилсульфамімідоїл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-7-іл)ух(метил)карбамату:
Вос
М о
МД. оо
В
Тим Н Н
До розчину трет-бутил метил(3-(М'-тритилсульфамімідоїл)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-
БІ, З|оксазепін-7-іл)укарбамату (330 мг, 0,56 ммоль) в ДМФА (3 мл) та ТГФ (15 мл) додавали
МеОмМа (46 мг, 0,84 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Через 20 хвилин по краплях додавали розчин 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-з-індацену (224 мг, 1,12 ммоль) в ТГФ (9 мл).
Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 16 годин реакційну суміш концентрували насухо та неочищений залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (50
У Ес у петролейному ефірі) з отриманням трет-бутил (3-(М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен- 4-ілукарбамоїл)-М'-тритилсульфамімідоїл)-5,6,7 8-тетрагідропіразоло|5,1-5Щ111,3|оксазепін-7- іл)Ууметил)карбамату (316 мг, вихід: 72 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/72 809,3 (М--Ма").
Стадія 8 - Синтез М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду:
Н
М о
У
Ве
НМ Н
До розчину трет-бутил (3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-М'- тритилсульфамімідоїл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-7-іл)ух(метил)укарбамату (320 мг, 0,41 ммоль) у ДХМ (20 мл) додавали Ме5ОзнН (16 крапель) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 1 годину рН реакційної суміші доводили до рН - 8 додаванням насиченого водного розчину МанНСоОз. Реакційну суміш концентрували насухо та неочищений залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (10 95 Меон у ДХМ) з отриманням М'-К1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду (117 мг, вихід: 65 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: пт/2 445,1 (МАН).
Стадія 9 - Синтез (5,75)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)- 5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду, (8,75)-М'-К1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-
БІ, З|оксазепін-3-сульфонімідаміду, (5,7 К)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)- 7-(метиламіно)-5,6,7,8-тетрагідропіразолої5,1-6111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду та (В8,7Н)-М'- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7 ,в8-тетрагідропіразоло!ї5,1-
БІ1,З|оксазепін-3-сульфонімідаміду (Приклад 105, Приклад 106, Приклад 109 та Приклад 110):
Н Нн у у
М о М о вед Ве
На Н Нм Н
Н Н
-й, -Кк, ев сей вен ен ном Н НОМ Н та
М'А«1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)- 7-(метиламіно)-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду (154 мг, 0,35 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (Спігаїрак АЮ (250 мм " 30 мм, 10 мкм); надкритичний СОг / 0,1 95
ЕЮН я МНАОН - 55/45; 80 мл/хв.) з отриманням (5,75)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5І11,З|оксазепін-3-сульфонімідаміду (Метод І, 2,96 хв., Пік 1, 22,4 мг, вихід: 14 95) у вигляді білої твердої речовини, (К,75)-М'- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7 ,в8-тетрагідропіразоло!ї5,1-
БІ, З|оксазепін-3-сульфонімідаміду (Метод І, 4,76 хв., Пік 4, 15,9 мг, вихід: 10 95) у вигляді білої твердої речовини та (7Н)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)- 5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду (суміш піків 2 та З, 76 мг, вихід: 50 95) у вигляді білої твердої речовини. (7К)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5І11,З|оксазепін-3-сульфонімідамід (суміш піків 2 та 3, 76 мг, 0,17 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (СпігаІрак ОО (250 мм " 30 мм, 5 мкм); надкритичний СОг / 0,1 у МеонН 4 МНАОН - 70/30; 50 мл/хв.) з отриманням (5578)-МА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)карбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду (Метод К, 4,75 хв., Пік 2, 15,6 мг, вихід: 21 95) та (К,7/Р)-МА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)карбамоїл)-7-(метиламіно)- 5,6,7,8-тетрагідропіразолої5,1-5ІИ1,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду (Метод К, 4,91 хв., Пік З, 11 мг, вихід: 14 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,19 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,38-4,02 (м, 4Н), 2,77 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,67 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,26 (с, ЗН), 2,20 -2,09 (м, 1Н), 2,02-1,75 (м, 6Н). МС: т/:2 445,1 (МА-НУ). Сполука 105
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв): б - 8,20 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,43-4,05 (м, 4Н), 2,77 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,67 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,26 (с, ЗН), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,99-1,89 (м, 6Н). МС: т/г2 445,1 (МАН). Сполука 109
Пік 3: ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,22 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 440-430 (м, 2Н), 4,26-4,04 (м, 2Н), 2,77 (т, у - 7,2 Гц, 4Н), 2,67 (т, У 2 7,2 Гц, 4Н), 2,39 (с, ЗН),
2,22-2,14 (м, 1Н), 2,13-1,87 (м, 6Н). МС: т/2 445,1 (М-НУ). Сполука 110
Пік 4: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,18 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,21 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,30-4,03 (м, 4Н), 2,77 (т, - 7,2 Гц, 4Н), 2,67 (т, У - 7,2 Гу, 4Н), 2,26 (с, ЗН), 2,19-2,08 (м, 1Н), 1,99-1,72 (м, 6Н). МС: т/:2 445,1 (МА-НУ). Сполука 106
Приклад 107 та Приклад 108 (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-4-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-сульфонімідамід та (8)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло(|1,5-а|Іпіримідин-3-сульфонімідамід:
С С
М т М
М | юю о М Ц ю 9 с Ве
НМ Н НМ Н та
Стадія 1 - Синтез 3З-бромо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піримідину: (У н
М
«Х
Вг
До перемішаного розчину трет-бутил 3-бромо-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-4(5Н)- карбоксилата (3,0 г, 9,93 ммоль) у ДХМ (33 мл) додавали ТФК (6,6 мл, 88,56 ммоль) при кімнатній температурі. Через 1 годину реакційну суміш концентрували насухо. До неочищеного залишку додавали насичений водний розчин МаНсСоОз (20 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАс (20 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (50 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), сушили над Маг50»., фільтрували та концентрували з отриманням 3- бромо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піримідину (1,67 г, вихід: 83 95) у вигляді масла жовтого кольору, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц,
СОСІв): б - 7,24 (с, 1Н), 4,11 (т, 9 -6,0 Гц, 2Н), 4,03 (с, 1Н), 3,38 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,20-2,13 (м,
БК2Н).
Стадія 2 - Синтез 3-бромо-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіримідину:
М
Х
Вг
До розчину Ман (60 95 у мінеральному маслі, 554 мг, 13,86 ммоль) в ДМФА (21 мл) додавали
З-бромо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піримідин (1,4 г, 6,93 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Через 30 хвилин по краплях додавали Ме! (0,86 мл, 13,86 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 16 годин додавали насичений водний розчин МНС (50 мл) та ЕТОАс (100 мл). Водний шар екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали водою (100 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над
Маг5О.4 фільтрували та концентрували з отриманням //3-бромо-4-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|!1,5-а|Іпіримідину (1,3 г, вихід: 87 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б - 7,22 (с, 1Н), 4,07 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,15-3,10 (м, 5Н), 2,19-2,09 (м, 2Н).
Стадія З - Синтез 4-метил-М'-тритил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піримідин-3- сульфонімідаміду:
фе у, "и, -ч
Це
До розчину 3-бромо-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіримідину(1 1 г, 5,09 ммоль) в
ТГФ (24 мл) по краплях додавали н-Виї і (2,5 М в гексані, 2,5 мл, 6,29 ммоль) при-78 "С в атмосфері азоту. Через 1 годину по краплях додавали розчин ТИМ5О (1,86 г, 6,11 ммоль) в ТГФ (4 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися при -78 "С протягом 20 хвилин, в цей момент її поміщали в льодяну баню з температурою 0 "С, де перемішували додаткові 10 хвилин. По краплях додавали трет-бутилгіпохлорит (0,7 мл, 6,19) при 0 "С. Через 20 хвилин через суміш протягом 10 хвилин барботували газоподібний МНз. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 16 годин. Реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50 905
ЕЮОАс у петролейному ефірі) з отриманням 4-метил-М'-тритил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло!|1,5- а|Іпіримідин-3-сульфонімідаміду (480 мг, вихід: 21 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав) 5 - 7,46-7,41 (м, 6Н), 7,16-7,10 (м, 6Н), 7,07-7,02 (м, ЗН), 6,73 (с, 1Н), 6,41 (с, 2Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 3,02-2,99 (м, 2Н), 1,94-1,85 (м, 2Н).
Стадія 4-5 - Синтез М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-4-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піримідин-3-сульфонімідаміду:
Сх
М
М рег
Ве
НОМ Н
МА«,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-сульфонімідамід отримували із застосуванням загальної процедури, описаної для отримання /(5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ/1,З)гіазин-3-сульфонімідамідута (2)-М'АК1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-4- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піримідин-3-сульфонімідаміду (Приклад 100 та Приклад 101), замінивши М'-тритил-б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5|11,3)тіазин-3-сульфонімідамід на 4- метил-М'-тритил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-сульфонімідамід на Стадії 3.
Стадія б - Синтез (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-4-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|!1,5-а|піримідин-3-сульфонімідаміду та (8)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло(|1,5-а|Іпіримідин-3-сульфонімідаміду (Приклад 107 та Приклад 108):
С С
М М
УК о ее ве Вени
НОМ Н НМ Н та
МА«,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-сульфонімідамід (100 мг, 0,24 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (Спігаїрак А5 (250 мм " 50 мм, 10 мкм), надкритичний СО» / МеОН -- 0,1 95 МНАОН - 70/30; 70 мл/хв.) з отриманням (5)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|!1,5-а|піримідин-3-сульфонімідаміду (Метод С, 3,20 хв., Пік 1, 27,2 мг, вихід: 27 Фо) та (КО-МА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-4-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|!1,5-а|піримідин-3-сульфонімідаміду (Метод С, 3,37 хв., Пік 2, 30,4 мг, вихід: 30 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1 : "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,23 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 3,96 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,27-3,21 (м, 5Н), 2,78 (т, у - 7,2 Гц, 4Н), 2,68 (т, У - 7,6 Гц, 4Н), 2,04-1,99 (м, 2Н), 1,97-1,88 (м, 4Н). МС: т/ 415,1 (М.Н).
Пік 2 : "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): 5 - 8,23 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 3,95 (т,9 - 6,0 Гц, 2Н), 3,27-3,20 (м, 5Н), 2,77 (т, у - 7,2 Гц, 4Н), 2,67 (т, У - 7,6 Гц, 4Н), 2,04-1,98 (м, 2Н), 1,96-1,87 (м, 4Н). МС: т/ 415,1 (М.Н).
Приклад 111 (5,65)-М-ціано-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід амоній:
Ж
М
С
М о о хх І КС їх 4 м М те Н
Х М
(5,65)-М-ціано-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1 2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід амоній отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (Н,65)-М-ціано-6-(диметиламіно)-
М'-«(8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 104), замінивши (5,65)-6-(диметиламіно)-М'-((8- фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідамід на (Н,65)-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро- 5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід на
Стадії 1 (окремий відомий стереоізомер). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 5 7,76 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,72 - 4,08 (м, 4Н), 2,74 (ддд, У - 30,2, 15,2, 7,9
Гц, 8Н), 2,10 - 1,84 (м, 4Н). МС: іт/2 488,2 (М.Н).
Приклад 112 (8,75)-М-ціано-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3-сульфонімідамід амоній: й
ИЙ о
М кю
Зх
М М
Нм Н
М
Зо (8,75)-М-ціано-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід амоній отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (Н,65)-М-ціано-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3-
сульфонімідаміду (Приклад 104), замінивши (5,65)-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід на (5,75)-М'А-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси- 5,6,7,8-тетрагідропіразолої5,1-Б111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід на Стадії 1. Окремий відомий стереоізомер. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,85 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 4,43 (ддд, у - 14,5, 5,5, 1,4 Гц, 1Н), 4,31 - 4,11 (м, 2Н), 4,01 (ддд, у - 12,4, 10,2, 2,4 Гц, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 2,86 - 2,59 (м, 8Н), 2,16 (м, 2Н), 1,91 (п, У - 7,5 Гц, 4Н). МС: т/2 471,2 (М.АНУ).
Приклад 113 та Приклад 114 (5)-М-Є1-(циклопропілметил)-3,5-диізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та («А)-М'-Є(1-(циклопропілметил)-3,5-диізопропіл- 1Н-піразол-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід:
М- / М-- / / / -- -- о о о УА о ут несе нм - с-м о о у - у,
Фе Со (5)-М-Є1-(циклопропілметил)-3,5-диізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідамід та («А)-М'-Є(1-(циклопропілметил)-3,5-диізопропіл- 1Н-піразол-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (Н)-М'-(1-(2,2- дифтороетил)-3,5-диізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5)-М'«1-(2,2-дифтороетил)-3,5-диіїзопропіл-1 Н-піразол-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 96 та
Приклад 97), замінивши йодоеєтан на (бромометил)циклопропан на Стадії 3. Після преп-ВЕРХ та преп-НФХ (Стадія 6), виділяли два ізомери невідомої абсолютної стереохімії за Піком 1 (Метод
Т, 1,02 хв.) та Піком 2 (Метод Т, 1,74 хв.).
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 7,52 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,22 (с, 2Н), 4,50 - 4,21 (м, 2Н), 4,09(т,9-61 Гц, 2Н), 3,79 (д, У - 6,7 Гц, 2Н), 2,82 - 2,64 (м, 2Н), 2,28 - 2,08 (м, 2Н), 1,17 (д, у) - 7,1 Гц, 6Н), 1,09 (дт, У - 6,9, 3,1 Гц, 7Н), 0,56 - 0,38 (м, 2Н), 0,38 - 0,22 (м, 2Н). МС: т/2 450,3 (Ману).
Пік2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,52 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,21 (с, 2Н), 4,45 - 429 (м, 2Н), 4,09(т,9-61 Гц, 2Н), 3,79 (д, У - 6,7 Гц, 2Н), 2,80 - 2,63 (м, 2Н), 2,17 (м, 2Н), 1,18 (м, ЄН), 1,16 - 0,99 (м, 7Н), 0,54 - 0,38 (м, 2Н), 0,30 (дт, у - 4,9, 2,9 Гц, 2Н). МС: т/2 450,2 (М.Н).
Приклад 115 та Приклад 116
М-((5,65)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-5111,З|Іоксазин-3-сульфонімідоїл)ацетамід та М-(В8,65)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3- сульфонімідоїл)ацетамід: а Мн б. он в Х Он. о НМ, в ре р М р М
М Н М Н
М - М -
М та М
Стадія 1 - Синтез М-(5,65)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-б-метокси- б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідоїл)ацетаміду та М-(8,65)-М- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідоїл)ацетаміду (Приклад 115 та Приклад 116):
М ле Мн м о НМ в Х Оп. он ло ХГ р М р М
М Н М Н
М - М -
М та М
До розчину (65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (180 мг, 0,4171 ммоль) в дихлорометані (8 мл) додавали триетиламін (1,16 мл, 8,343 ммоль) та оцтовий ангідрид (0,39 мл, 4,171 ммоль) при 0 "С. Після додавання реакційну суміш залишали повільно нагрітися до кімнатної температури. Через 1,5 години додавали додаткову кількість триметиламіну (1,16 мл, 8,343 ммоль) та оцтового ангідриду (0,39 мл, 4,171 ммоль). Після перемішування протягом додаткових 1,5 годин, реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою флеш-колонкової хроматографії (силікагель, 100 95 дихлорометан, потім градієнт ДХМ/МеОНн/НгО/МНАаОН (90/10/0,6/0,6)) з отриманням бажаного продукту. Речовину додатково очищали за допомогою
НФХ (колонка 2,1 х 25,0 см (5,5) УУпеїКО-1 від Кедіз ТесПппоЇодіеє (Мопоп ОСгоме, І) та ізократичний метод, що складається з СО» та 45 95 етанолу з гідроксидом амонію 0,25 95 при 100 бар та 25 "С) з отриманням М-(В8,65)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6- метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідоїл)ацетаміду (Пік 1, Метод УМ, 1,3 хв., 32 мг, вихід: 16 95) та М-((5,65)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6- метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідоїл)ацетаміду (Пік 2, Метод ММ, 2,2 хв., 13 мг, вихід: 7 95). Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,12 (с, 1Н), 7,57 - 7,51 (м, 1Н), 7,46 (дд, У - 6,7, 4,0 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,54 (д, У - 11,5 Гц, 1Н), 4,29 (д, У - 11,5 Гц, 1Н), 4,23 (дд, У) - 13,2, 3,7 Гц, 1Н), 4,14 (д, У - 13,2 Гц, 1Н), 4,01 (с, 1Н), 3,35 (д, У - 1,4 Гц, 4Н), 2,77 (т, У - 74 Гц, 4Н), 2,69 (т, У 2 7,2 Гц, АН), 1,99 - 1,89 (м, 4Н), 1,86 (д, У - 2,9 Гц, ЗН). МС: т/ 474,2 (М--НУ). Сполука 116
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,70 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,79 - 7,51 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,61 (д, У - 11,8 Гц, 1Н), 4,33 (д, У - 11,7 Гц, 1Н), 4,26 (дд, У) - 13,3, 3,5 Гц, 1Н), 4,18 (д, У - 13,4 Гц, 1ТН), 4,05 (с, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 2,79 (т, У - 7,4 Гц, 4Н), 2,69 (д, У - 7,9 Гц, 4Н), 2,03 - 1,688 (м, 7Н). МС: т/2 474,2 (М--НУ). Сполука 115
Приклад 117 та Приклад 118 (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,7 в-тетрагідропіразоло|1,5- а|1,4оксазепін-З-сульфонімідамід та (Н)-М'А((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)- 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4|11,4|оксазепін-3-сульфонімідамід:
М М
Му // М, ве Ве
Н.М Н НМ Н та
Стадія 1 - Синтез етил 2-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)ацетату та етил 2-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-3-іл)ацетату:
ту о ТУ о
ТНК
М Мі
М у тнР-М хх та -
До розчину етил 2-(1Н-піразол-5-іл)ацетату (10,0 г, 64,86 ммоль) у ДХМ (300 мл) додавали
З,4-дигідро-2гН-піран (11 г, 129,73 ммоль) та Т5ОН (3,21 г, 16,86 ммоль) при кімнатній температурі. Через 16 годин реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-50 95 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням суміші етил 2-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)яацетату та етил 2-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-З-іллацетату (12 г, вихід: 77,6 95) у вигляді безбарвного масла. МС: т/2 239,2 (МАН).
Стадія 2 - Синтез 2-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)етанолу та 2-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-3-іл)етанолу: но. но.
М Мі
М М х та ТНР -
До суспензії ГІАІНа (5,2 г, 151,08 ммоль) в ТГФ (100 мл) по краплям додавали розчин етил 2- (1-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)ацетату та етил 2-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-З3-іл)ацетату (12 г, 50,36 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0 "С. Після додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через З години реакційну суміш охолоджували до 0 "С та повільно додавали насичений водний розчин Маг250» для гасіння реакції. Суміш сушили над Маг2505. Тверду речовину видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували насухо з отриманням суміші 2-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)етанолу та 2-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-З-іл)уетанолу (7 г, неочищений), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС: т/7 197,0 (МАННУ).
Стадія З - Синтез 1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(2-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уокси)етокси)етил)-1Н-піразолу та 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-(2-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)окси)етокси)етил)-1 Н-піразолу:
Ще Ше о о
ТНе
Х
М М-- !' Х !
МУ ТНР-М, и та
До розчину 2-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)етанолу та 2-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-з3-іл)етанолу (7 г, 35,67 ммоль) в ДМФА (150 мл) додавали Ман (60 95 у мінеральному маслі, 2,1 г, 53,5 ммоль) при 0 "С. Через 30 хвилин додавали 2-(2- бромоетокси)тетрагідропіран (22,3 г, 107,01 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 32 години реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ (50 мл).
Водний шар екстрагували ДХМ (3 х 300 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25054, фільтрували та концентрували насухо. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-30 95 ЕТОАс у петролейному ефірі) з отриманням суміші 1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(2-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)етокси)етил)-1Н-піразолу та 1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-(2-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)етокси)етил)-1 Н-піразолу (4,8 г, вихід: 41 95) у вигляді безбарвного масла. МС: пт/л 3251 (МАН).
Стадія 4 - Синтез 2-(2-(1Н-піразол-5-іл)етокси)етанолу:
К- о
НИ
! ту
До розчину 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(2-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)етокси)етил)- 1Н-піразолу та 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-(2-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)етокси)етил)- 1Н-піразолу (4,8 г, 7,4 ммоль) у ЕЮН (80 мл) додавали концентровану НСІ (7,0 мл, 84 ммоль) при 0 "С. Після додавання реакцію нагрівали до 30 "С. Через 16 годин реакційну суміш концентрували насухо. До неочищеного залишку додавали насичений водний розчин МаНСОз для доведення рН розчину до рН - 8. Отриману суміш екстрагували ДХМ (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували насухо. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МеОнН/ ДХМ- 1: 10) з отриманням 2-(2-(1Н-піразол-5-іл)етокси)етанолу (2 г, вихід: 86 95) у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 - 12,45 (с, 1Н), 7,50 - 7,20 (м, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 3,61 (т, У 2 7,2 Гц, 2Н), 3,52-3,46 (м, 2Н), 3,44-3,40 (м, 2Н), 2,83-2,74 (м, 2Н).
Стадія 5 - Синтез 2-(2-(1Н-піразол-5-іл)етокси)етил метансульфонату: не о
Нм у;
До перемішаного розчину 2-(2-(1Н-піразол-5-іл)етокси)етанолу (2,0 г, 12,81 ммоль) та триетиламіну (5,3 мл, 38,42 ммоль) у ДХМ (60 мл) додавали М5СЇІ (1,0 мл, 12,81 ммоль) при 0 "б. Через 1 годину додавали воду (2 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували насухо. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-5 96 Меон у ДХМ) з отриманням 2-(2-(1Н-піразол-5-іл)етокси)етил метансульфонату (1,1 г, вихід: 26 95) у вигляді безбарвного масла. МС: т/72 234,9 (МАНУ).
Стадія 6 - Синтез 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4|11,4оксазепіну: (с г
МУ
До розчину 2-(2-(1Н-піразол-5-іл)етокси)етил метансульфонату (1,1 г, 4,7 ммоль) в ДМФА (18 мл) додавали Ман (60 95 у мінеральному маслі, 226 мг, 5,63 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 12 годин реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали насичений водний розчин МНАСІ (З мл). Реакційну суміш концентрували насухо та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 Фо
ЕЮОдс у петролейному ефірі) з отриманням 4,5,7,8-тетрагідропіразоло!|1,5-4111,4оксазепіну (480 мг, вихід: 70 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б - 7,33 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 6,05 (д, У - 1,6Гц, 1Н), 4,45-4,42 (м, 2Н), 3,90-3,87 (м, 2Н), 3,86-3,83 (м, 2Н), 3,01-2,98 (м, 2Н).
Стадія 7 - Синтез З-бромо-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,оксазепіну:
С
!
М.
З Вг
До розчину 4,5,7 ,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4оксазепіну (480 мг, 3,47 ммоль) в МесМ (15 мл) додавали МВ5 (618 мг, 3,47 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 1 годину реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-30 95 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням 3-бромо-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-411,4|оксазепіну (420 мг, вихід: 56 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІзв): 6 - 7,35 (с, 1Н), 4,43 (т, У - 4,0Гц, 2Н), 3,90-3,84 (м, 4Н), 2,99 (т, У - 4,6 Гц, 2Н).
Стадія 8 - Синтез М'-тритил-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4оксазепін-3- сульфонімідаміду: (7
М
МА Р ні "Ми
До розчину 3-бромо-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|(1,5-411,4|оксазепіну (200 мг, 0,92 ммоль) в
ТГФ (4 мл) по краплях додавали н-Ви! і (2,5 М в гексані, 0,41 мл, 1,01 ммоль) при -78 "С в атмосфері азоту. Через 1 годину по краплях додавали розчин ТИМЗО (310 мг, 1,01 ммоль) в
ТГФ (1 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися при -78 "С протягом 30 хвилин, після чого його поміщали в льодяну баню з температурою 0 "С, де перемішували протягом додаткових 10 хвилин. По краплях додавали трет-бутилгіпохлорит (0,11 мл, 0,99 ммоль) при 0 "б. Через 30 хвилин через суміш протягом 10 хвилин барботували газоподібний МНз. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 16 годин.
Реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-80 96 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням М'-тритил- 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4|11,4|оксазепін-3-сульфонімідаміду (200 мг, вихід: 34 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б - 7,42-7,30 (м, 6Н), 7,18-7,12 (м, 6Н), 7,10-7,07 (м, 4Н), 6,5 (с, 2Н), 4,25-4,19 (м, 2Н), 3,71-3,59 (м, 4Н), 3,08-3,03 (м, 2Н).
Стадія 9 - Синтез М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-М'-тритил-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4111,4оксазепін-3-сульфонімідаміду:
Зо (
М о
МД ую
В
Тем НН Н
До перемішаного розчину /М'-тритил-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|оксазепін-3- сульфонімідаміду (100 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали МеОМа (24 мг, 0,44 ммоль) при 0 "б. Через 15 хвилин додавали 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен (52 мг, 0,26 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 16 годин додавали Мен (1 мл) і реакційну суміш концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-5 У5 МеоН у ДХМ) з отриманням М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-М'-тритил-4,5,7 ,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4оксазепін-3- сульфонімідаміду (100 мг, вихід: 70 95) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 10 - Синтез М'-К1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4111,4оксазепін-3-сульфонімідаміду:
М
ММ оо
Ве
НМ Н
До розчину М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-М'-тритил-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4111,4оксазепін-3-сульфонімідаміду (200 мг, 0,3 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали МебБОзН (б крапель) при 0 "С. Після додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 1 годину рН реакційної суміші доводили до рН - 8 додаванням насиченого водного розчину МаНСоОз. Реакційну суміш концентрували насухо та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-2 96 Меон у ДХМ) з отриманням М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,7 ,в8-тетрагідропіразоло|1,5- а|11,4оксазепін-3-сульфонімідаміду (100 мг, вихід: 79 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/2 416,1 (М.Н).
Стадія 11 - Синтез //(5)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4111,4оксазепін-3-сульфонімідаміду та (Н)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагід ро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-4,5,7 ,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,оксазепін-3-сульфонімідаміду (Приклад 117 та Приклад 118): ( (
М М
МУ | Ти о М М, р о сан Ве
НМ Н НМ Н та
М'А«,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-4,5,7 в-тетрагідропіразоло|1,5- а|1,4оксазепін-3-сульфонімідамід (100 мг, 0,24 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (Спігаїрак АЮ (250 мм " 50 мм, 10 мкм); надкритичний СО2/ЕТЮН -- 0,1 96 МНАОН - 45/55; 80 мл/хв.) З отриманням (5)-МА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)карбамоїл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4|(11,4оксазепін-3-сульфонімідаміду (Метод Е, 2,30 хв., Пік 1, 12,9 мг, вихід: 12 95) у вигляді білої речовини та (К)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)- 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4|1,оксазепін-3-сульфонімідаміду (Метод Е, 2,92 хв., Пік 2, 11,8 мг, вихід: 11 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4дв): 6 - 8,17 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,47-4,38 (м, 2Н), 3,78-3,66 (м, 4Н), 3,21-3,16 (м, 2Н), 2,76 (т, 9 - 7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, 9) - 7,2 Гц,
АН), 1,96-1,88 (м, 4Н). МС: т/г2 416,1 (М.Н).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,20 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,43 (т, У « 4,0 Гц, 2Н), 3,80-3,64 (м, 4Н), 3,29-3,28 (м, 1Н), 3,23-3,14 (м, 1Н), 2,76 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, У - 6,8 Гц, 4Н), 1,99-1,86 (м, 4Н). МС: т/2 416,1 (МАНУ).
Приклад 119 та Приклад 120 (5)-М'-«(4-фторо-2-ізопропіл-6-(2-метоксипіридин-4-іл)феніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (8)-М'«4-фторо-2-ізопропіл-б-(2- метоксипіридин-4-іл)феніл)карбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3- сульфонімідамід:
СУ СУ
М М
М | оо г М. | оо г х // М, ве Ве
НМ Н НМ Н се Я
М7 СО та м7со7
Стадія 1 - Синтез 4-(5-фторо-2-ізоціанато-3-ізопропілфеніл)-2-метоксипіридину:
Е ос се
Б Мм7то7
До розчину /4-фторо-2-ізопропіл-6-(2-метоксипіридин-4-іл)аніліну (синтезованого, як повідомляється в УМО2019008025, 240 мг, 0,92 ммоль) та триетиламіну (0,35 мл, 2,49 ммоль) в
ТГФ (12 мл) додавали трифосген (109 мг, 0,37 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Суміш нагрівали до 70 "С. Через 1 годину реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через шар силікагелю. Шар силікагелю промивали ТГФ (5 мл х 3).
Фільтрат, що містить 4-(5-фторо-2-ізоціанато-3-ізопропілфеніл)-2-метоксипіридин, використовували безпосередньо у вигляді розчину ТГФ на наступній стадії.
Стадія 2 - Синтез М-«(4-фторо-2-ізопропіл-6-(2-метоксипіридин-4-іл)уфеніл)карбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду: сь
М Е оо
Му //
Я
НМ Н і чу м7то7
М'-(4-фторо-2-ізопропіл-6-(2-метоксипіридин-4-іл)уфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5І1,3|Іоксазин-З3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (5)-М'-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-З3-іл)укарбамоїл)- б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду та /(Н)-М'Я(2,4-диізопропіл-б- метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-0111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 102 та Приклад 103), замінивши З3-ізоціанато-2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин на 4- (5-фторо-2-ізоціанато-3-ізопропілфеніл)-2-метоксипіридин на Стадії 1.
Стадія 3 - Синтез (5)-М'«(4-фторо-2-ізопропіл-6-(2-метоксипіридин-4-іл)/феніл)карбамоїл)- б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (Н)-М'-((4-фторо-2-ізопропіл-б- (2-метоксипіридин-4-іл)феніл)карбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-511И1,3|оксазин-3- сульфонімідамід (Приклад 119 та Приклад 120):
Зо кн А
Де МУЛ 85 ДЖ 855 ні ММ на ММ
ЗМО та змо
М'-(4-фторо-2-ізопропіл-6-(2-метоксипіридин-4-іл)уфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5|Н- піразолої|5,1-5І11,3|оксазин-З-сульфонімідамід (107 мг, 0,22 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (СпПігаІрак ІС (250 мм " 30 мм, 10 мкм), СОг / ЕЮН -- 0,1 95 МНАОН - 40/60; 80 мл/хв.) з отриманням (5)-М'-(4-фторо-2-ізопропіл-6-(2-метоксипіридин-4-іл)феніл)карбамоїл)- 6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5І111,93|оксазин-З-сульфонімідаміду (Метод /, 3,63 хв., Пік 1, 32 мг, вихід: 29 95) та (К)-М«(4-фторо-2-ізопропіл-6-(2-метоксипіридин-4-іл)феніл)карбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод І, 6,88 хв., Пік 2, 38 мг, вихід: 34 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,18-8,10 (м, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,18-7,12 (м, ЗН), 7,00- 6,90 (м, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 4,36-4,30 (м, 2Н), 4,09 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 3,15-3,08 (м, 1Н), 2,20-2,12 (м, 2Н), 1,11-1,05 (м, 6Н). МС: іт/2 4891 (МАН).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 - 8,16-8,08 (м, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,20-7,10 (м, ЗН), 7,00- 6,90 (м, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 4,38-4,31 (м, 2Н), 4,10 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 3,15-3,06 (м, 1Н), 2,20-2,12 (м, 2Н), 1,13-1,06 (м, 6Н). МС: іт/2 4891 (МАН).
Приклад 121 (5,78)-М-ціано-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразоло!ї5,1-51(11,3|оксазепін-3-сульфонімідамід амоній: -о г
ХУ» е
А ХМ им М
Ї Н
(5,78)-М-ціано-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід амоній отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (Н,65)-М-ціано-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 104), замінивши (5,65)-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід на (8,78)-МЯ(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-7-метокси- 5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід на Стадії 1 (окремий відомий стереоізомер). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,86 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 4,44 (ддд, у - 14,5, 5,5, 1,4 Гц, 1Н), 4,27 - 4,13 (м, 2Н), 4,02 (ддд, у - 12,4, 10,2, 2,4 Гц, 1Н), 3,65 (кв, У - 4,3, 3,1 Гц, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 2,87 - 2,61 (м, 8Н), 2,15 (ддд, у) - 16,7, 7,9, 3,7 Гц, 2Н), 2,03 - 1,81 (м, 4Н). МС: т/2 471,2 (М.-НУ).
Приклад 122 (8,78)-М-ціано-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-51(11,3|оксазепін-3-сульфонімідамід амоній:
-0 7 й
Х / о о с
З гм М
Ї Н
М
(8,78)-М-ціано-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід амоній отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (Н,65)-М-ціано-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 104), замінивши (5,65)-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід на (5,7КО)-М'А-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси- 5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід на Стадії 1 (окремий відомий стереоізомер). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,83 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 4,51 - 4,37 (м, 1Н), 4,28 - 4,15 (м, 2Н), 4,10 (ддд, у - 12,3, 8,4, 4,0 Гц, 1Н), 3,65 (кв, У - 4,5 Гц, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 2,76 (м, 4Н), 2,72 - 2,57 (м, 4Н), 2,14 (дт, У - 8,3, 3,68 Гц, 2Н), 2,01 - 1,84 (м, 4Н). МС: т/2 471,2 (М.Н).
Приклад 123 (5,75)-М-ціано-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)карбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід амоній: й м ?
Я оо
А АХ п ам М
Ї Н
М
(5,75)-М-ціано-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)карбамоїл)-7-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід амоній отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (Н,65)-М-ціано-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 104), замінивши (5,65)-6-(диметиламіно)-М'-((8-фторо-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід на (8,75)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-метокси- 5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід на Стадії 1 (окремий відомий стереоізомер). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,80 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 4,44 - 4,37 (м, 1Н), 4,26 - 4,15 (м, 2Н), 4,09 (ддд, У - 12,3, 8,6, 3,9 Гц, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 2,76 (м, 4Н), 2,68 (м, 4Н), 2,14 (дт, ) - 8,9, 41 Гц, 2Н), 2,02 - 1,80 (м, 4Н). МС: т/2 471,2 (М.АНУ).
Приклад 124 та Приклад 125 (8)-МА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-2,3-дигідропіразолої|5,1-Б|оксазол-7-
сульфонімідамід та (5)-МА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,3- дигідропіразоло|5,1-бБ|оксазол-7-сульфонімідамід:
Сто Сто
М М у; у;
Ве вену
НМ Н На Н та
Стадія 1 - Синтез М'-тритил-2,3-дигідропіразоло|5,1-б|оксазол-7-сульфонімідаміду: що
Й я й
Тим МН;
До перемішаного розчину 7-бромо-2,3-дигідропіразолої5,1-б|оксазолу (200 мг, 1,06 ммоль) в
ТГФ (6 мл) по краплях додавали н-Виїі (2,5 М в гексані, 0,51 мл, 1,27 ммоль) при -78 "С в атмосфері М». Через 1 годину по краплях додавали розчин ТИМ5О (388 мг, 1,27 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися при -78 "С протягом 20 хвилин, в цей момент її поміщали в льодяну баню з температурою 0 "С, де перемішували додаткові 10 хвилин. По краплях додавали трет-бутилгіпохлорит (0,15 мл, 1,33 ммоль) при 0 "С. Через 20 хвилин через суміш протягом 10 хвилин барботували газоподібний МНз. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 16 годин. Реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-2 у6 МеоОН у ДХМ) з отриманням М'-тритил-2,3-дигідропіразолої5,1-Б|оксазол-7- сульфонімідаміду (140 мг, вихід: 31 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв) 5 - 7,43 (д, У - 7,6 Гц, 6Н), 7,22-7,13 (м, 6Н), 7,13-7,06 (м, ЗН), 7,04 (с, 1Н), 6,38 (с, 2Н), 5,03 (т, У - 8,0 Гц, 2Н), 4,18-4,07 (м, 2Н).
Стадія 2-3 - Синтез М'-Є1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,3- дигідропіразолої|5,1-бБ|оксазол-7-сульфонімідаміду:
Со
М
СХ ев
Ве
НМ Н
М'А«,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,3-дигідропіразолої|5,1-Б|оксазол-7- сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3)тіазин-
З-сульфонімідаміду та (К)-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3|гіазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 100 та Приклад 101), замінивши М'- тритил-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|тіазин-3-сульфонімідамід на М'-тритил-2,3- дигідропіразолої|5,1-б|оксазол-7-сульфонімідамід на Стадії 3.
Стадія 4 - Синтез (К-МА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,3- дигідропіразоло|5,1-бБ|оксазол-7-сульфонімідаміду та (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-2,3-дигідропіразолої5,1-б|оксазол-7-сульфонімідаміду (Приклад 124 та Приклад 125):
Сто Сто
М М шу; у;
Вед вед
НМ Н На Н та
М'А«,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,3-дигідропіразолої|5,1-Б|оксазол-7- сульфонімідамід (53 мг, 0,14 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (СпігаІсеІ 00 (250 мм " 30 мм, 5 мкм); надкритичний СОг / МеОнН -- 0,1 у5 МНАОН - 40/60; 50 мл/хв.) з отриманням (8)-МАКІ1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-2,3-дигідропіразолої|5,1-Б|оксазол-7- сульфонімідаміду (Метод М, 5,71 хв., Пік 1, 4,8 мг, вихід: 9 90) та (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-2,3-дигідропіразолої|5,1-б|оксазол-7-сульфонімідаміду (Метод М, 6,07 хв., Пік 2, 6,3 мг, вихід: 11 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв): б - 8,21 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 5,23-5,16 (м, 2Н), 4,34 (т, - 8,4 Гц, 2Н), 2,78 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,72-2,66 (м, 4Н), 1,99-1,89 (м,
АН). МС: т/7 388,1 (МАН).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв): б - 8,20 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 5,23-5,16 (м, 2Н), 4,33 (т,9 - 8.4 Гц, 2Н), 2,77 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,70-2,64 (м, 4Н), 1,99-1,89 (м, 4Н). МС: т/: 388,0 (МН).
Приклад 126, Приклад 127, Приклад 128 та Приклад 129 (5)-М-«(В)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонімідамід, (5)-М'-((5)-3-метил-1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід, (А)-М- ((8)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІ, З|оксазин-3-сульфонімідамід та (2)-М'-((5)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3-сульфонімідамід: сь ч сь
М М М
Кв Кв в св ве вен
НМ Н НМ Н НМ Н
Є та сь
М обо
Ве
НМ Н
«Ж
Стадія 1 - Синтез метилен-8-нітро-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену:
Зо
До розчину метилтрифенілфосфоній броміду (18,5 г, 51,8 ммоль) в ТГФ (180 мл) по краплях додавали розчин трет-ВиОкК (1,0 М в ТГФ, 41,4 мл, 41,48 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту.
Через 2 години по краплях додавали розчин 8-нітро-3,5,6,7-тетрагідро-2Н-5-індацен-1-ону (4,5 г, 20,7 ммоль) в ТГФ (27 мл). Після додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 16 годин реакцію гасили водою (80 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАс (100 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (80 мл х 2), сушили над Маг505, фільтрували та концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (2 95 ЕАс у петролейному ефірі) з отриманням метилен-8-нітро-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (2,1 г, 47 95 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б - 7,23 (с, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 2,97-2,91 (м, ЄН), 2,89-2,83 (м, 2Н), 2,21-2,10 (м, 2Н).
Стадія 2 - Синтез З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-аміну:
Суміш метилен-8-нітро-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (2,1 г, 9,76 ммоль) та 10 95 Ра/С на вугіллі (1,04 г, 0,98 ммоль) у ЕЮН (147 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню (15 фунт/кв. дюйм). Через 16 годин реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 95 ЕТОАс у петролейному ефірі) з отриманням З-метил- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-аміну (800 мг, 44 95 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б - 6,61 (с, 1Н), 3,53 (с, 2Н), 3,24-3,14 (м, 1Н), 3,06-2,93 (м, 1Н), 2,91-2,83 (м, 2Н), 2,80-2,62 (м, ЗН), 2,35-2,23 (м, 1Н), 2,17-2,06 (м, 2Н), 1,83-1,73 (м, 1Н), 1,21 (д, У - 6,8 Гц, ЗН).
Стадія З - Синтез 8-ізоціанато-1-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену: о,
До розчину 3З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-аміну (306 мг, 1,63 ммоль) та триетиламіну (0,61 мл, 4,41 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали трифосген (194 мг, 0,65 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через шар з силікагелем. Шар силікагелю промивали ТГФ (5 мл х 3). Фільтрат, що містить 8-ізоціанато-1- метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен, використовували безпосередньо як розчин ТГФ на наступній стадіїї.
Стадія 4-5 - Синтез М-((З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5І1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду: сь
М о р
Ве
НМ Н
М'-(З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (5)-М-((2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду та (8)-М-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 102 та
Приклад 103), замінивши З-ізоціанато-2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин на 8-ізоціанато-1- метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен на Стадії 1.
Стадія б - Синтез (5)-М«(В)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду, (5)-М'-((5)-3-метил-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду, (8)-МА«(А)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду та («Н8)-М'-((5)-3-метил-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 126, Приклад 127, Приклад 128 та Приклад 129):
В У СУ
М М М ве ве Ве
НМ Н НМ Н НМ Н є та
С
М
ЗХ;
Ве
На Н
М'-(З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідамід (116 мг, 0,28 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (Спігаїрак АО (250 мм " 50 мм, 10 мкм), надкритичний СО / ЕН 4 0,1 95 МНАОН - 65/35; 70 мл/хв.) з отриманням (5)-М'-«(Н)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод І, 2,58 хв., Пік 1, 7 мг, вихід: 6 о), (5)-М'-((5)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої/5,1-5І(11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод І, 3,30 хв., Пік 2, 7 мг, вихід: 6 95), (К)-М'- ((В)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1- 5І1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод І!, 3,686 хв., Пік 3, 9 мг, вихід: 7 95) та (К)-М'Я(((5)-3- метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5, 1-
БІЙ, З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод І, 4,32 хв., Пік 4, 8 мг, вихід: б 90) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,08 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 4,40-4,33 (м, 2Н), 4,09 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,88-2,60 (м, 7Н), 2,18-2,05 (м, ЗН), 1,97-1,85 (м, 2Н), 1,60-1,52 (м, 1Н), 1,03 (д, У - 6,68 Гц, ЗН). МС: т/2 416,1 (МАН).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,10 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,18 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 4,40-4,35 (м, 2Н), 4,10 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,85-2,60 (м, 7Н), 2,19-2,06 (м, ЗН), 1,95-1,85 (м, 2Н), 1,58-1,52 (м, 1Н), 1,04 (д, 9 - 6,68 Гц, ЗН). МС: т/2 416,2 (МАН).
Пік 3: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,09 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,18 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 4,40-4,33 (м, 2Н), 4,10 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,85-2,60 (м, 7Н), 2,19-2,09 (м, ЗН), 1,95-1,85 (м, 2Н), 1,60-1,52 (м, 1Н), 1,04 (д, 9 - 6,68 Гц, ЗН). МС: т/2 416,1 (МАН).
Пік 4: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,09 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,22 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 4,40-4,34 (м, 2Н), 4,09 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,86-2,60 (м, 7Н), 2,16-2,07 (м, ЗН), 1,97-1,89 (м, 2Н), 1,58-1,52 (м, 1Н), 1. 1,03 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). МС: т/2 416,1 (М.Н).
Приклад 130, Приклад 131 та Приклад 132 (5,68)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід, (8,6)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6-(метиламіно)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5111,З|оксазепін-3- сульфонімідамід та (65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6-(метиламіно)- 5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-5111,3|оксазепін-З3-сульфонімідамід:
М о М о Са
ХК ре село ЖК ре ве вен Ве
НМ Н На Н На Н та
Стадія 1-8 - Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)- 5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду:
З
М о м Х;
Ве у
На Н
М'А«1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (5,75)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5111,З|оксазепін-3-сульфонімідаміду, (8,75)-МА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)карбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7,8- тетрагідропіразоло|5,1-Б111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду, (5,7 8)-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-7-(метиламіно)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5)11,З|оксазепін-3- сульфонімідаміду та (В8,7Н)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-7-(метиламіно)- 5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду (Приклад 105, Приклад 106,
Приклад 109 та Приклад 110) замінивши 7-(бензилокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіразоло|5,1- 5І1,З|оксазепін на 6б-(бензилокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіразоло|5,1-Б1|11,3|оксазепін на Стадії 1.
Стадія 9 - Синтез (5,68)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)- 5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду, (8,6А)-М'А-(1,2,5,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-
БІ, З|оксазепін-3-сульфонімідаміду та (65)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)- б-(метиламіно)-5,6,7,8-тетрагідропіразолої5,1-Б1(11,3|оксазепін-3-сульфонімідаміду (Приклад 130,
Приклад 131 та Приклад 132):
М о М о (5
Сава вен вену
НОМ Н Нм Н Нм Н та
М'А«1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-5,6,7,8- тетрагідропіразолої|5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонімідамід (72 мг, 0,16 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (СпігаІрак АО (250 мм"30 мм, 5 мкм), надкритичний СОг / ЕН -- 0,1
Чо МНАОН - 40/60; 60 мл/хв.) з отриманням (5,6К)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5111,З|оксазепін-3-сульфонімідаміду (Метод М, 6,56 хв., Пік 1, 11,2 мг, вихід: 16 95), (Н,6І8)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5111,З|оксазепін-3-сульфонімідаміду (Метод М, 7,11 хв., Пік 2, 2,9 мг, вихід 4 95) та (65)-М'А((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6-(метиламіно)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-5111,З|оксазепін-3-сульфонімідаміду (Метод М, 7,37 хв., Пік 3, 4,3 мг, вихід: б 95) обидва у вигляді білої твердої речовини.
Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): 6 - 8,23 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,31 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,39-4,29 (м, 1Н), 4,20-4,14 (м, 1Н), 4,11-4,01 (м, 1Н), 3,94-3,82 (м, 1Н), 2,92-1,86 (с, 1Н), 2,77 (т, У т 7,2 Гц, 4Н), 2,68-2,65 (м, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 1,97-1,85 (м, 5Н), 1,74-1,60 (м, 1Н). МС: т/ 445,1 (Ману).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв): б - 8,24 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,41-4,32 (м, 1Н), 4,26-4,19 (м, 1Н), 4,14-4,03 (м, 1Н), 3,97-3,85 (м, 1Н), 2,95-2,90 (м, 1Н), 2,78 (т, 407,2 Гц, 4Н), 2,69-2,66 (м, 4Н), 2,37 (с, ЗН), 1,98-1,88 (м, 5Н), 1,77-1,64 (м, 1Н). МС: т/2 445,3 (МАН).
Пік 3: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв): б - 8,25 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,31 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,41-4,30 (м, 1Н), 4,23-4,13 (м, 1Н), 4,10-4,00 (м, 1Н), 3,91-3,77 (м, 1Н), 2,92-1,86 (с, 1Н), 2,78 (т, У т 7,2 Гц, 4Н), 2,68-2,64 (м, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 1,99-1,687 (м, 5Н), 1,76-1,62 (м, 1Н). МС: т/; 445,2 (М-АНУ).
Приклад 133 та Приклад 134 (5)-4,4-дифторо-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-сульфонімідамід та (8А)-4,4-дифторо-М'-(1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3- сульфонімідамід:
Е Е
М Е М Е
! о !
Му | ри Му М, о о
Ве в
НМ Н НМ Н та
Стадія 1 - Синтез 6,7"-дигідро-5'Н-спіро|((1,З|дитіолан-2,4-піразолої|1,5-а|піридину)|:
З пи ,; з м
До розчину 6,7-дигідро-5Н-піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-ону (4,0 г, 29,4 ммоль) у ДХМ (168 мл) додавали 1,2-етандитіол (3,7 мл, 44,0 ммоль) та трифтористо-борний-оцтово-кислотний комплекс (6,1 мл, 43,8 ммоль) при кімнатній температурі. Через 48 годин реакцію гасили водою (200 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (200 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 956 ЕАс у петролейному ефірі) з отриманням 6',7'-дигідро-
Б'Н-спіро|П,З|дитіолан-2,4"-піразоло|1,5-а|піридину) (4,2 г, вихід: 67 9Уо) у вигляді світло-жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б - 7,43 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 6,40 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 4,18 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,58-3,53 (м, 2Н), 3,48-3,34 (м, 2Н), 2,42 (т, У 2 6,0 Гц, 2Н), 2,28-2,22 (мМ, 2Н). МС: т/27 212,9 (М.АНУ).
Стадія 2 - Синтез 3-бромо-4,4-дифторо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридину:
Е
А я
МА
Вг
До розчину 1,3-дибромо-5,5-диметил-2,4-імідазолідиндіону (23,0 г, 80,4 ммоль) у ДХМ (46 мл) по краплях додавали НЕ»піридин (38 мл, 421,8 ммоль) при -78 "С, потім додавали 6,7'- дигідро-5'Н-спіро(1,З|дитіолан-2,4-піразоло|1,5-а|піридині (4,2 г, 19,8 ммоль). Через 4 години реакційну суміш нагрівали до 0 "С і залишали перемішуватися ще протягом 1 години. Реакцію гасили водою (100 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (100 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над
Маг5О., фільтрували та концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 95 ЕІЮдАс у петролейному ефірі) з отриманням 3- бромо-4,4-дифторо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридину (3,13 г, вихід: 67 95) у вигляді масла жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 - 7,48 (с, 1Н), 4,20 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,43- 2,34 (м, 2Н), 2,27-2,21 (м, 2Н). МС: т/2 236,9 (МАНУ).
Стадія 3 - Синтез 4,4-дифторо-М'-тритил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3- сульфонімідаміду:
Е
М Е
ММ о в! ', -
ТИМ МН;
До розчину 3-бромо-4,4-дифторо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридиніну (400 мг, 1,69 ммоль) в ТГФ (8 мл) по краплях додавали н-Виї і (2,5 М в гексані, 0,84 мл, 2,1 ммоль) при -78 С в атмосфері азоту. Через 1 годину по краплях додавали розчин ТИМЗО (618 мг, 2,02 ммоль) у
ТГФ (8 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися при -78 "С протягом 20 хвилин, в цей момент її поміщали в льодяну баню з температурою 0 "С, де перемішували додаткові 10 хвилин. Додавали трет-бутилгіпохлорит (0,24 мл, 2,12 ммоль) при 0 "С. Через 20 хвилин через суміш протягом 10 хвилин барботували газоподібний МНз. Отриманий розчин нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 16 годин. Реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-70 96 Е(ОАс у петролейному ефірі) з отриманням 4,4-дифторо-М'-тритил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-сульфонімідаміду (315 мг, вихід: 39 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 7,43-7,39 (м, 6Н), 7,18-7,15 (м, 6Н), 7,14-7,08 (м, ЗН), 6,33 (с, 2Н), 4,16-4,09 (м, 2Н), 2,40-2,32 (м, 2Н), 2,10-2,04 (м, 2Н). МС: т/: 501,1 (М--Ма").
Стадія 4-5 - Синтез 4,4-дифторо-М'-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-сульфонімідаміду:
Е
М Е мМ о
Ве
НМ Н
4.4-дифторо-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (5)-ІМ'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-51(1,9)гіазин-3-сульфонімідаміду та /(К)-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3)тіазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 100 та Приклад 101), замінивши /М'-тритил-6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5)(11,3|тіазин-3- сульфонімідамід на 4,4-дифторо-М'-тритил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло!|1,5-а|Іпіридин-3- сульфонімідамід на Стадії 3.
Стадія б - Синтез (5)-44-дифторо-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-сульфонімідаміду та (Н)-4,4-дифторо-М'-(1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3- сульфонімідаміду (Приклад 133 та Приклад 134):
Е Е
М Е М Е
МА о мед оо ве вен
НМ Н НОМ Н та 4.4-дифторо-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-сульфонімідамід (78 мг, 0,18 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (СпігаІрак АЗ (250 мм " 30 мм, 10 мкм), надкритичний СОг / ЕН -- 0,1 у МНАОН т 65/355 70 мл/хв.) з отриманням (5)-4,4-дифторо-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-сульфонімідаміду (Метод С, 3,31 хв.,
Пік 1, 11,1 мг, вихід: 14 95) та (Н)-44-дифторо-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-сульфонімідаміду (Метод С, 3,55 хв.,
Пік 2, 14,5 мг, вихід: 18 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,21 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,41 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,26 (т, 2 6,0 Гц, 2Н), 2,76 (т, - 7,2 Гц, 4Н), 2,67 (т, У - 7,2 Гц, 4Н), 2,48-2,40 (м, 2Н), 2,17-2,10 (м, 2Н), 1,95-1,88 (м, 4Н). МС: т/г 436,1 (М.Н).
Пік2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,21 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,41 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,26
(т, У 2 6,0 Гц, 2Н), 2,76 (т, - 7,2 Гц, 4Н), 2,67 (т, У - 6,68 Гц, 4Н), 2,48-2,40 (м, 2Н), 2,17-2,10 (м, 2Н), 1,96-1,86 (м, 4Н). МС: т/г2 436,1 (М.Н).
Приклад 135, Приклад 136, Приклад 137 та Приклад 138 (5)-6,6-диметил-М'-(А)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-
БН-піразоло|5,1-Б111,3|оксазин-З3-сульфонімідамід, /(5)-6,6-диметил-М'-(((5)-З-метил-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-3- сульфонімідамід, (8)-6,6-диметил-М'-((5)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (Н)-6,6-диметил-
М'««В)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід: чу ХУ Уа
М М М
Мої Мої МУЛ
Ве Ве Ве
НМ Н НМ Н НМ Н є є та
У
М ее
Ве
Нм Н
Стадія 1-2 - Синтез 6б,б-диметил-М'-((З-метил-1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду:
ХУ
М с Р
Ве
На Н 6,б-диметил-М'-((З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І1,3|Іоксазин-З3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (К)-М'-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-З3-іл)укарбамоїл)- 6б,6-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5)-М'-((2,4- диізопропіл-б6-метоксипіридин-3-іл)/карбамоїл)-6,6-диметил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 76 та Приклад 77), замінивши З-ізоціанато-2,4- диізопропіл-б6-метокси-піридин на 8-ізоціанато-1-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен на Стадії
З.
Стадія 3 - Синтез (5)-6,6-диметил-М'-(В)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду, (5)-6,6-диметил-М'- ((5)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду, (2)-6,6-диметил-М'-((5)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (НВ)- 6,б-диметил-М'-(А)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 135, Приклад 136, Приклад 137 та
Приклад 138):
У о У
М М М
Хр Кр те ве ве вва
Нм Н Нм Н Нм Н «Ж «Ж та
У
М
Лор
Зам
НМ Н
6,б-диметил-М'-((З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І1,3|оксазин-З-сульфонімідамід (95 мг, 0,21 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (СпігаІрак АО (250 мм"30 мм, 10 мкм), надкритичний СОг / МеОнН -- 0,1 у5 МНАОН - 40/60; 70 мл/хв.) з отриманням (5)-6,6-диметил-М'-(А)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод
О, 5,58 хв., Пік 1, 17,8 мг, вихід: 19 95), (5)-6,6-диметил-М'-(((5)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод
О, 6,28 хв., Пік 2, 12,9 мг, вихід: 13 95), (8)-6,6-диметил-М'-(((5)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод
О, 7,67 хв., Пік 3, 18,4 мг, вихід: 19 95) та (8)-6,6-диметил-М'-((А)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро- 5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод
О, 8,39 хв., Пік 4, 12,7 мг, вихід: 13 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): 6 - 8,04 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,89-2,73 (м, 4Н), 2,70-2,55 (м, ЗН), 2,17-2,05 (м, 1Н), 1,98-1,85 (м, 2Н), 1,60- 1,49 (м, 1Н), 1,05-1,01 (м, 9Н). МС: т/; 444 1 (МАНУ).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): 6 - 8,06 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,89-2,73 (м, 4Н), 2,70-2,55 (м, ЗН), 2,17-2,05 (м, 1Н), 1,98-1,85 (м, 2Н), 1,60- 1,49 (м, 1Н), 1,06-1,01 (м, 9Н). МС: т/; 444 1 (МАНУ).
Пік 3: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,06 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 2,89-2,73 (м, 4Н), 2,70-2,55 (м, ЗН), 2,17-2,07 (м, 1Н), 1,99-1,84 (м, 2Н), 1,60- 1,50 (м, 1Н), 1,06-1,00(м, 9Н). МС: т/ 444 1 (М.ААНУ).
Пік 4: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,07 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,28-3,25 (м, 1Н), 2,87-2,72 (м, 4Н), 2,70-2,51 (м, 2Н), 2,15-2,07 (м, 1Н), 1,99- 1,85 (м, 2Н), 1,61-1,53 (м, 1Н), 1,06-1,01 (м, 9Н). МС: т/ 444 1 (М.-НУ).
Приклад 139 та Приклад 140 (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,2-диметил-2,3-дигідропіразоло!ї5,1-
Б|оксазол-7-сульфонімідамід та /(К)-М'А((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,2- диметил-2,3-дигідропіразолої|5,1-Б|оксазол-7-сульфонімідамід: 0ю 0
М М
Ж ев ро ве Ве
НМ Н На Н та
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 3-гідрокси-1Н-піразол-1-карбоксилату: 2А1
Ма он
Вос-М
До розчину 1Н-піразол-З(2Н)-ону (20,0 г, 238 ммоль) у ДХМ (300 мл) додавали триетиламін (37 мл, 267 ммоль) при 0 "С. Через 10 хвилин по краплях додавали ВосгО (57,11 г, 262 ммоль) у
ДХМ (100 мл). Після додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і залишали перемішуватися протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і неочищений залишок розчиняли у воді (100 мл). Водний шар екстрагували ЕЮдАс (200 мл х 2).
Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О54, фільтрували та концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-5 96 Меон у ДХМ) з отриманням трет-бутил 3-гідрокси-1Н-піразол-1-карбоксилату (2,8 г, вихід: б 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав): 6 - 10,92 (с, 1Н), 7,97 (д, У - 3,2 Гц, 1Н), 5,89 (д, У 5 2,8 Гц, 1Н), 1,53 (с, 9Н).
Стадія 2 - Синтез трет-бутил 3-(1-етокси-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-1 Н-піразол-1- карбоксилату: й о"
Мі: о вос-м
До розчину трет-бутил 3-гідрокси-1Н-піразол-1-карбоксилату (2,8 г, 15,2 ммоль) в МесМ (56 мл) додавали КгСОз (4,2 г, 30,4 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Через 1 годину додавали етил 2-бромо-2-метилпропаноат (3,0 г, 15,2 ммоль) та суміш залишали перемішуватися при 80 "С протягом додаткових 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш фільтрували та концентрували.
Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (20 905
ЕТАс у петролейному ефірі) з отриманням трет-бутил 3-(1-етокси-2-метил-1-оксопропан-2- іл)окси)-1Н-піразол-1-карбоксилату (3,1 г, вихід: 68 95) у вигляді масла жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б - 7,84 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 5,687 (д, У - 3,2 Гц, 1Н), 4,22 (кв, У - 6,6 Гц, 2Н), 1,70 (с, ЄН), 1,59 (с, 9Н), 1,23 (т, У 2 7,2 Гц, ЗН).
Стадія З - Синтез 2-((1Н-піразол-5-іл)окси)-2-метилпропан-1-олу: но
Н ве
М
Зо Х
До суспензії ГІАІНа (1,2 г, 31,17 ммоль) в ТГФ (90 мл) по краплях додавали розчин трет- бутил 3-((1-етокси-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-1Н-піразол-1-карбоксилату (3,1 г, 10,39 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0 "С в атмосфері азоту. Після додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом додаткових 30 хвилин. Реакцію гасили додаванням насиченого водного розчину Маг505. Отриману суміш сушили над Маг50О»4. Тверду речовину видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували з отриманням 2-(1Н-піразол-5- іл)окси)-2-метилпропан-1-олу (1,5 г, вихід: 92 95), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б - 9,45 (с, 1Н), 7,39 (д, У - 2,4 Гц, 1Н), 5,80 (д, У - 2,4 Гц, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 1,37 (с, 6Н).
Стадія 4 - Синтез 2-((1Н-піразол-5-іл)окси)-2-метилпропіл метансульфонату:
пу
Ах о
НМ -
До перемішуваного розчину 2-((1Н-піразол-5-іл)окси)-2-метилпропан-1-олу (1,1 г, 7,04 ммоль) та триетиламіну (2,93 мл, 21,13 ммоль) у ДХМ (33 мл) додавали М5СЇїІ (0,5 мл, 7,04 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Через 1 годину додавали воду (10 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-5 95 МеоН у ДХМ) з отриманням 2-(1Н-піразол-5-іл)окси)-2-метилпропіл метансульфонату (600 мг, вихід: 14 95) у вигляді масла жовтого кольору. МС: т/2 234,9 (М.Н).
Стадія 5 - Синтез 2,2-диметил-2,3-дигідропіразолої|5,1-Б|оксазолу:
М о
Ї
До розчину 2-((1Н-піразол-5-іл)окси)-2-метилпропіл метансульфонату (500 мг, 0,79 ммоль) в
ДМФА (10 мл) додавали Ман (60 95 у мінеральному маслі, 38 мг, 0,95 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Після додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 12 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали насичений водний розчин МНАСІ (З мл). Реакційну суміш концентрували, неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 9 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням 2,2-диметил-2,3-дигідропіразоло|5,1-Б|оксазолу (180 мг, вихід: 50 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 - 7,36 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 5,30 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 1,63 (с, 6Н).
Стадія 6 - Синтез 7-бромо-2,2-диметил-2,3-дигідропіразолої5,1-Б|оксазолу: 0
М
М
Вг
До розчину 2,2-диметил-2,3-дигідропіразолої|5,1-Б|оксазолу (150 мг, 1,09 ммоль) в МесМм (5 мл) додавали МВ5 (193 мг, 1,09 ммоль) при 0 "С. Після додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 1 годину реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-30 95 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням 7-бромо-2,2-диметил-2,3-дигідропіразоло|5,1-Б|оксазолу (120 мг, вихід: 51 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): 6 - 7,32 (с, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 1,67 (с, 6Н).
Стадія 7 - Синтез 2,2-диметил-М'-тритил-2,3-дигідропіразоло!|5,1-Б|оксазол-7- сульфонімідаміду: не
М м. Ка тим Мне
До розчину 7-бромо-2,2-диметил-2,3-дигідропіразоло|5,1-Б|оксазолу (120 мг, 0,55 ммоль) в
ТГФ (5 мл) по краплях додавали н-Виї і (2,5 М в гексані, 0,3 мл, 0,61 ммоль) при -78 "С в атмосфері азоту. Через 30 хвилин по краплях додавали розчин ТИМ5О (186 мг, 0,61 ммоль) в
ТГФ (1 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися при -78 "С протягом 30 хвилин, після чого його поміщали в льодяну баню з температурою 0 "С, де перемішували протягом додаткових 10 хвилин. Додавали трет-бутилгіпохлорит (0,1 мл, 0,6 ммоль) при 0 "б. Через 30 хвилин через суміш протягом 10 хвилин барботували газоподібний МНз. Отриманий розчин нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 16 годин. Суміш концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-80 95 ЕТОАс у петролейному ефірі) з отриманням 2,2-диметил-М'-тритил-2,3- дигідропіразоло!|5,1-б|оксазол-7-сульфонімідаміду (120 мг, вихід: 50 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: іп/2 481,1 (М--Ма»").
Стадія 8-9 - Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-2,2-диметил-2,3- дигідропіразолої|5,1-б|оксазол-7-сульфонімідаміду: со
М
Я ем
НМ Н
М'«,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,2-диметил-2,3-дигідропіразоло!|5,1-
Б|оксазол-7-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання /(5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1- 5І1,3)гіазин-3-сульфонімідаміду та (К)-М'А(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3)гіазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 100 та Приклад 101), замінивши // М'-тритил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(/1,3)тіазин-З-сульфонімідамід на /-2,2- диметил-М'-тритил-2,3-дигідропіразолої5,1-Б|оксазол-7-сульфонімідамід на Стадії 3.
Стадія 10 - Синтез (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-2,2-диметил-2,3- дигідропіразоло|5,1-ф|оксазол-7-сульфонімідаміду та (К)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-2,2-диметил-2,3-дигідропіразолої|5,1-б|оксазол-7-сульфонімідаміду (Приклад 139 та Приклад 140): х х
М М
КК ре во ве Вени
НОМ Н НОМ Н та
М'«,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,2-диметил-2,3-дигідропіразоло!|5,1-
Б|оксазол-7-сульфонімідамід (60 мг, 0,14 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (Рпепотепех СеїЇшіозе 2 (250 мм"30 мм, 10 мкм), надкритичний СО» / ЕЮН -- 0,1 95 МНАОН - 60/40; 70 мл/хв.) з отриманням (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,2- диметил-2,3-дигідропіразолої|5,1-б|оксазол-7-сульфонімідаміду (Метод Р, 4,31 хв., Пік 1, 21,5 мг, вихід: 36 95) та (8)-МА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,2-диметил-2,3- дигідропіразолої|5,1-р|оксазол-7-сульфонімідаміду (Метод Р, 4,91 хв., Пік 2, 17,5 мг, вихід: 29 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,17 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,31 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 2,77 (т,9У 6,6 Гц, 4Н), 2,68 (т, У - 6,6 Гц, 4Н), 1,96-1,86 (м, 4Н), 1,60 (д, У - 5,6 Гц, ЄН).
МС: т/ 4161 (МАНУ).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,17 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,29 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 2,77 (т, 2 7,2 Гц, 4Н), 2,68 (т, У - 6,6 Гц, 4Н), 1,96-1,88 (м, 4Н), 1,60 (д, У - 5,6 Гц, 6Н).
МС: т/ 4161 (МАНУ).
Приклад 141 та Приклад 142 (8)-М-(2,4,5,6-тетрагідро-1Н-циклобута|(Цінден-З3-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідамід та (5)-М'-((2,4,5,6-тетрагідро-1 Н-циклобута|Цінден-3- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3-сульфонімідамід:
СУ СУ р, р,
МУ М, о о Му | о о
Ве Ве
НМ Н та М Н
Стадія 1 - Синтез 3-ізоціанато-2,4,5,6-тетрагідро-1 Н-циклобута|Ціндену: я : у
До розчину /-2,4,5,6-тетрагідро-1Н-циклобута|(Цінден-З-аміну (синтез наведений у
МО2019023147, 20 мг, 0,13 ммоль) та триетиламіну (0,03 мл, 0,19 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) додавали трифосген (19 мг, 0,06 ммоль) при кімнатній температурі. Через 1 годину реакційну суміш фільтрували через тонкий шар целіту. Шар целіту промивали ТГФ (2 мл). Фільтрат концентрували з отриманням 3-ізоціанато-2,4,5,6-тетрагідро-1Н-циклобута(Ціндену (20 мг, вихід: 86 95) у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2-3 - Синтез М'-(2,4,5,6-тетрагідро-1Н-циклобутаМінден-З3-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5І1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду: сь
М
СК ве
Ве
Нм Н
М'-(2,4,5,6-тетрагідро-1Н-циклобутаЦінден-З3-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (5)-М-((2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду та (8)-М-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-3- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 102 та
Приклад 103), замінивши 3-ізоціанато-2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин на З-ізоціанато-2,4,5,6- тетрагідро-1Н-циклобутаМінден на Стадії 1. МС: пт/7 388,0 (М.Н).
Стадія 4 - Синтез (К)-М-((2,4,5,6-тетрагідро-1Н-циклобута|Цінден-З-іл/укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду та /(5)-М'-(2,4,5,6-тетрагідро-1 Н- циклобута|Цінден-З3-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 141 та Приклад 142):
Зо
СУ СУ
М М
МАМ о ММ ло ве Ве
НМ Н та М Н
М'-(2,4,5,6-тетрагідро-1Н-циклобута(інден-3-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідамід очищали за допомогою хіральної НФХ (СпігаІрак А5 (250 мм" 30 мм, 10 мкм); надкритичний СОг / ЕЮН 4 0,1 95 МНАОН «- 65/35; 70 мл/хв.) з отриманням (К)-
М'-(2,4,5,6-тетрагідро-1Н-циклобута|(Цінден-3-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод С, 3,65 хв., Пік 1, 1 мг, вихід: 9 90) та (5)-М'-((2,4,5,6- тетрагідро-1Н-циклобутаМінден-З-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-51(11,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Метод С, 3,87 хв., Пік 2, 1,1 мг, вихід: 10 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б - 7,68 (с, 1Н), 6,72 (с, 2Н), 4,48-4,44 (м, 2Н), 4,18-4,14 (м, 2Н), 3,25-3,20 (м, 2Н), 2,98-2,95 (м, 2Н), 2,91-2,87 (м, 2Н), 2,75-2,70 (м, 2Н), 2,33-2,28 (м, 2Н), 2,06-2,00 (м, 2Н). МС: т/2 388,0 (МАН).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): 5 - 7,68 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 4,48-4,44 (м, 2Н), 4,20-4,15 (м, 2Н), 3,25-3,20 (м, 2Н), 3,00-2,95 (м, 2Н), 2,90 (т, У - 7,2 Гц, 2Н),2,75:т,9- 7,2 Гц, 2Н), 2,35-2,29 (м, 2Н), 2,08-2,02 (м, 2Н). МС: т/2 388,0 (МАН).
Приклад 143, Приклад 144, Приклад 145 та Приклад 146 (5)-М-«(А)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,3-дигідропіразоло!|5,1-
Біоксазол-7-сульфонімідамід, (5)-М'-((5)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-2,3-дигідропіразолої5,1-Б|оксазол-7-сульфонімідамід, (8)-М««(А)-З-метил- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-2,3-дигідропіразолої|5,1-Б|оксазол-7- сульфонімідамід та /(Н)-МЄ«(5)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-2,3- дигідропіразоло|5,1-ф|оксазол-7-сульфонімідамід:
Сто Сто Сто
М М М
Ве ве в
НОМ М Н НМ Н НОМ Н
«Ж та
Сто
М в
Ве
НМ Н
Стадія 1-2 - Синтез М-((З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-2,3- дигідропіразолої|5,1-б|оксазол-7-сульфонімідаміду:
Сто
М
М ре
Ве
НМ Н
М'-(З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,3-дигідропіразоло!|5,1-
Б|оксазол-7-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (КО-МА(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-2,3-дигідропіразоло!|5,1-
В|оксазол-7-сульфонімідаміду та (5)-М'(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-2,3- дигідропіразолої|5,1-б|оксазол-7-сульфонімідаміду (Приклад 124 та Приклад 125), замінивши 4- ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен на 8-ізоціанато-1-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен на Стадії 2.
Стадія З - Синтез (5)-М«(В)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-2,3- дигідропіразолої|5,1-Щ|оксазол-7-сульфонімідаміду, /(5)-М'-К(5)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-2,3-дигідропіразолої|5,1-Щ|оксазол-7-сульфонімідаміду, (А)-М'«(А)-3- метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,3-дигідропіразолої5,1-б|оксазол-7- сульфонімідаміду та (Н)-М«(5)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-2,3- дигідропіразоло|5,1-ф|оксазол-7-сульфонімідаміду (Приклад 143, Приклад 144, Приклад 145 та
Приклад 146):
Сто Сто Сто
М М М
М ро М ве се о с 55 Ве на МН на МН нам Н
Ж та
Сто
М ве
Ве
Но Н
М'-(З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,3-дигідропіразоло!|5,1-
Б|оксазол-7-сульфонімідамід (200 мг, 0,50 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (Спігаісе! АЮ (250 мм"30 мм, 5 мкм), надкритичний СОг / МеОН я 0,1 95 МНАОН - 65/35; 50 мл/хв.) з отриманням (5)-М'-«(А)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,3- дигідропіразолої|5,1-Щ|оксазол-7-сульфонімідаміду (Метод О, 5,25 хв., Пік 1, 4 мг, вихід: 2 95), (5)-
М'-«(5)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-2,3-дигідропіразоло|5,1-
Б|оксазол-7-сульфонімідаміду (Метод О, 5,38 хв., Пік 2, 5 мг, вихід: 2,5 90), «((Н)-М'-((А)-З-метил- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-2,3-дигідропіразолої|5,1-Б|оксазол-7- сульфонімідаміду (Метод О, 5,53 хв., Пік 3, З мг, вихід: 1,5 905), (8)-М'Я«(5)-З-метил-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2,3-дигідропіразолої5,1-Б|оксазол-7-сульфонімідаміду (Метод О, 5,67 хв., Пік 4, 5 мг, вихід: 2,5 95) обидва у вигляді білої твердої речовини.
Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,12 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 5,22-5,12 (м, 2Н), 4,33 (т, У - 8,0 Гц, 2Н), 2,89-2,72 (м, 5Н), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,16-2,06 (м, 1Н), 1,98-1,88 (м, 2Н), 1,62-1,54 (м, 1Н), 1,04 (д, у) - 6,68 Гц, ЗН). МС: т/:2 402,2 (МАННУ).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 8,10 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 5,21-5,15 (м, 2Н), 4,32 (т, у - 8,0 Гц, 2Н), 2,86-2,72 (м, 5Н), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,14-2,05 (м, 1Н), 1,98-1,89 (м, 2Н), 1,62-1,55 (м, 1Н), 1,03 (д, У - 6,8 Гц, ЗН) МС: т/2 402,2 (МАН).
Пік 3: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв): б - 8,11 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 5,21-5,15 (м, 2Н), 4,32 (т, у - 8,4 Гц, 2Н), 2,87-2,74 (м, 5Н), 2,70-2,60 (м, 2Н), 2,14-2,05 (м, 1Н), 1,98-1,86 (м, 2Н), 1,62-1,53 (м, 1Н), 1,03 (д, у - 6,4 Гц, ЗН). МС: т/2 402,1 (М.АНУ).
Пік 4: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв): б - 8,12 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 5,23-5,16 (м, 2Н), 4,33 (т, у) - 8,4 Гц, 2Н), 2,89-2,73 (м, 5Н), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,14-2,06 (м, 1Н), 1,98-1,88 (м, 2Н), 1,62-1,54 (м, 1Н), 1,04 (д, у) - 6,68 Гц, ЗН). МС: т/:2 402,2 (МАННУ).
Приклад 147, Приклад 148, Приклад 149 та Приклад 150 (5,65)-6-метокси-М'-((В)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-6111,3|оксазин-3-сульфонімідамід, (5,65)-6-метокси-М'-((5)-3-метил- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід, (8,65)-6-метокси-М'-((А)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (Н8,65)-6-метокси-
М'-«(5)-3З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід
СУ СУ СУ
М М М зов воша еві ні ММ на ММ ні ММ із та то
СУ
М о й і
Зам м
НМ Н
Стадія 1-2 - Синтез (65)-6-метокси-М'-(З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду: то сь
М с ДІ вен
НОМ Н
(65)-6-метокси-М'-((З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І1,3|Іоксазин-З3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (5)-М'А(В)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду, (5)-М'-(((5)-3- метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5, 1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду, (8)-М««(А)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (А)-М'-(((5)-3- метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5, 1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 126, Приклад 127, Приклад 128 та Приклад 129), замінивши М'-тритил-6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід на (65)-6- метокси-М'-тритил-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І111,3|оксазин-3-сульфонімідамід на Стадії 4.
Стадія З - Синтез (5,65)-6-метокси-М'-((В)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду, (5,65)-6-метокси-
М'-«(5)-3З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду, (8,65)-6-метокси-М'-((А)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (8,65)-6-метокси-М'-(((5)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 147, Приклад 148, Приклад 149 та
Приклад 150): то то то (сь сь сь
М. оо Мі оо М. оо
Х Х М» в, в, "БА
НМ Н НМ Н НМ Н
«т та то сь
М о й і
Зам м
НМ Н
(65)-6-метокси-М'-((З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І1,3|оксазин-З-сульфонімідамід (80 мг, 0,18 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (СпігаІрак АО (250 мм " 30 мм, 10 мкм), надкритичний СОгзг / ЕН -- 0,1 у5 МНАОН т 55/45; 70 мл/хв.) з отриманням (5,65)-6-метокси-М'-(А)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод І, 3,06 хв., Пік 1, 13,7 мг, вихід: 17 95), (5,65)-6-метокси-М'-((5)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод І, 4,19 хв., Пік 2, 6,5 мг, вихід: 8 90), (К,65)-6-метокси-М'-((НА)-З-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод І, 4,90 хв., Пік 3, 5,5 мг, вихід: 7 95) та (К,65)-6-метокси-М'-(((5)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод І, 6,08 хв., Пік 4, 14 мг, вихід: 18 95) всі у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д4в): б - 8,11 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,29 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 4,60-4,56 (м, 1Н), 4,30-4,15 (м, ЗН), 4,04-4,01 (м, 1Н), 3,28-3,24 (с, ЗН), 2,86-2,75 (м, 4Н), 2,71- 2,66 (м, 1Н), 2,64-2,55 (м, 2Н), 2,18-2,06 (м, 1Н), 1,96-1,87 (м, 2Н), 1,59-1,54 (м, 1Н), 1,03 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). МС: т/ 4461 (М.АНУ).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 6 - 8,12 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,29 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 4,60-4,56 (м, 1Н), 4,31-4,16 (м, ЗН), 4,04-4,01 (м, 1Н), 3,28-3,24 (м, ЗН), 2,90-2,74 (м, 4Н), 2,71- 2,65 (м, 1Н), 2,64-2,53 (м, 2Н), 2,15-2,06 (м, 1Н), 1,99-1,85 (м, 2Н), 1,59-1,54 (м, 1Н), 1,04 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). МС: т/; 446,2 (М'АНУ).
Пік 3: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв): б - 8,12 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 4,60-4,56 (м, 1Н), 4,31-4,15 (м, ЗН), 4,04-4,01 (м, 1Н), 3,28-3,24 (м, ЗН), 2,89-2,74 (м, 4Н), 2,71- 2,64 (м, 1Н), 2,61-2,52 (м, 2Н), 2,16-2,07 (м, 1Н), 2,00-1,84 (м, 2Н), 1,61-1,53 (м, 1Н), 1,05 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). МС: т/; 446,2 (М.АНУ).
Пік 4: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б - 8,11 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 4,60-4,56 (м, 1Н), 4,26-4,16 (м, ЗН), 4,04-4,01 (м, 1Н), 3,32-3,31 (м, ЗН), 2,86-2,75 (м, 4Н), 2,73- 2,67 (м, 1Н), 2,63-2,55 (м, 2Н), 2,18-2,06 (м, 1Н), 1,98-1,87 (м, 2Н), 1,60-1,54 (м, 1Н), 1,05 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). МС: іт/2 446,2 (Ману).
Приклад 151 та Приклад 152 (5,65)-6-метокси-М'-((7-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-4-іл)укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (К,65)-6-метокси-М'-((7-(2- метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5, 1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідамід о о о то к пре Ф
КК ро са ма, о о а и Ми, г вен ве
Н.М Н та НМ Н
Стадія 1 - Синтез М-(2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)піваламіду:
До розчину 2,3-дигідро-1Н-інден-4-аміну (З г, 22,5 ммоль) та триетиламіну (4,7 мл, 33,8 ммоль) у ДХМ (30 мл) по краплях додавали півалоїлхлорид (3,1 мл, 24,8 ммоль) при кімнатній температурі. Через 1 годину додавали воду (50 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (50 мл х 3).
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували з отриманням М- (2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)піваламіду (4,8 г, вихід: 98 95) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 7,82 (д, 3 8,0 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,16 (т, 8,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, У 5 7,6 Гц, 1Н),2,96(т,9У- 7,2
Гц, 2Н), 2,81 (т, У - 7,6 Гц, 2Н), 2,26-2,05 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н). МС: т/2 218,2 (М.Н).
Стадія 2 - Синтез М-(7-бромо-2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)піваламіду: ве
Вг
До розчину М-(2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)піваламіду (4,8 г, 22,1 ммоль) в МесМ (40 мл) додавали МВ5 (4,7 г, 26,5 ммоль) при кімнатній температурі. Через 15 годин реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і неочищений залишок розчиняли в ДХМ (50 мл).
Органічний шар промивали насиченим водним розчином Маг2СбОз (50 мл х 3), сушили над
Маг5О., фільтрували та концентрували з отриманням М-(7-бромо-2,3-дигідро-1Н-інден-4- іл)упіваламіду (6,5 г, вихід: 99 95) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС: т/: 296,1 (М--НУ).
Стадія З - Синтез 7-бромо-2,3-дигідро-1Н-інден-4-аміну: мно
Вг
М-(7-бромо-2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)упіваламіду (6,5 г, 21,9 ммоль) розчиняли у концентрованій НСІ (100 мл) та нагрівали при 100 "С протягом 36 годин. Після охолодження до кімнатної температури додавали воду (50 мл) і суміш фільтрували. Тверді речовини промивали
ЕЮОАс (20 мл х 3) з отриманням 7-бромо-2,3-дигідро-1 Н-інден-4-аміну (3,44 г, вихід: 74 95) у вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): б 7,41 (д, У - 854 Гц, 1Н), 7,11 (д,У -8,0 Гц, 1Н), 3,06 (т, У - 7,6 Гц, 2Н), 2,90 (т, У 2 7,2 Гц, 2Н), 2,13-1,99 (м, 2Н). МС: т/2 212,0 (М.АНУ).
Стадія 4 - Синтез 7-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-4-аміну:
Зо
М і
НМ
До розчину 7-бромо-2,3-дигідро-1 Н-інден-4-аміну (2,7 г, 12,7 ммоль) у НгО (5 мл) та 1,4- діоксані (40 мл) додавали (2-метоксипіридин-4-іл)борну кислоту (2,3 г, 15,3 ммоль), КгСОз (5,3 г, 38,2 ммоль) та Ра(аррі)Сіг (0,9 г, 1,3 ммоль) в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 80 С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли
НгО (50 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАс (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл х 2), сушили над Ма»5Ох4, фільтрували та концентрували. Неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (0-30 95 ЕАс у петролейному ефірі) з отриманням 7-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-4-аміну. у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 8,15 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 711 (д,)- 8,4 Гц, 1Н),6,95(д, У - 2,0, 5,2 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,62 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 3,97 (с,
ЗН), 3,74 (с, 2Н), 3,03 (т, У - 7,6 Гц, 2Н), 2,78 (т, У 7,2 Гц, 2Н), 2,17-2,04 (м, 2Н). МС: т/: 241,0 (Ману).
Стадія 5 - Синтез 4-(7-ізоціанато-2,3-дигідро-1 Н-інден-4-іл)-2-метоксипіридину:
Зо
М х оси
До розчину 7-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-4-аміну (150 мг, 0,6 ммоль) та триетиламіну (0,1 мл, 0,/ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали трифосген (67 мг, 0,2 ммоль) при кімнатній температурі. Через 1 годину суміш фільтрували через шар силікагелю для видалення гідрохіориду триетиламіну. Фільтрат концентрували з отриманням 4-(7-ізоціанато-2,3-дигідро- 1Н-інден-4-іл)-2-метоксипіридину (135 мг, 81 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 6-7 - Синтез (65)-6-метокси-М'-((7-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду: / 9 то в, Ф. , ще
У І
7 в
НОМ Н
(65)-6-метокси-М'-((7-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-4-іл)укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід отримували З використанням загальної процедури, описаної для отримання (5)-М'-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3)тіазин-3-сульфонімідаміду та (К)-М'-(1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-51(11,3)гіазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 100 та Приклад 101), замінивши М'-тритил-6,7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5І(1,3)тіазин-3-сульфонімідамід та 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен на (65)-6-метокси-М'-тритил-6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,3|оксазин-3-сульфонімідамід та 4-(7- ізоціанато-2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)-2-метоксипіридин на Стадії 3.
Стадія 8 - Синтез (5,65)-6-метокси-М'-((7-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-4- іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (К,65)-6- метокси-М'-((7-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 151 та Приклад 152): / / є то - то в; тро 8; ,; сх ,; Сх с Р А, я и а вен ем
НОМ Н та НОМ Н
Зо (65)-6-метокси-М'-((7-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-4-іл)укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідамід (60 мг, 0,12 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (СпігаїЇсе! 0 (250 мм " 30 мм, 5 мкм), надкритичний СОгз / ІПС я- 0,1 905
МНАОН - 60/40; 60 мл/хв.), з отриманням (5,65)-6-метокси-М'-((7-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3- дигідро-1Н-інден-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод К, 1,84 хв., Пік 1, 4 мг, вихід: 5 95) та (К,65)-6-метокси-М'-((7-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3- дигідро-1Н-інден-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І11,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод ЕК, 2,25 хв., Пік 2, 5 мг, вихід: 5 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,24 (с, 1Н), 8,17 (д, У - 5,6 Гц, 1Н), 7,64-7,60 (м, 2Н),
7,36 (с, 2Н), 7,16 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,05 (д, У - 4,8 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 4,62-4,58 (м, 1Н), 4,32- 4,18 (м, ЗН), 4,05-4,01 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,41-3,37 (м, ЗН), 2,94 (т, У - 7,6 Гц, 2Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 1,99-1,91 (м, 2Н). МС: т/г 499,1 (М.Н).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): 6 - 8,25 (с, 1Н), 8,16 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 7,65-7,60 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,16 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,05 (д, У - 5,6 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 4,62-4,58 (м, 1Н), 4,34- 4,18 (м, ЗН), 4,05-4,01 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,37-3,36 (м, ЗН), 2,94 (т, У 5 7,6 Гц, 2Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 1,99-1,90 (м, 2Н). МС: т/г 499,1 (М.Н).
Приклад 153, Приклад 154, Приклад 155 та Приклад 156 (5)-М'-((5)-2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-б,7-дигідро-
БН-піразоло|5,1-Б111,3|оксазин-З-сульфонімідамід, (2)-М'Є(5)-2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,6-диметил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3З|оксазин-3- сульфонімідамід, (5)-МА«(А)-2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6- диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (Н)-М«(А)-2-фторо- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонімідамід
Ж Е Ж Е Ж Е о о о /
М М М мА ри о мА о о мА ве о с Ве с
НМ Н НОМ Н НОМ Н та
Ж Е,
У ;
М
Му М, о о
Ве
НМ Н
Стадія 1 - Синтез 8-нітро-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-1-олу: но
ОМ
До розчину 8-нітро-3,5,6,7-тетрагідро-2Н-5-індацен-1-ону (7,9 г, 36,37 ммоль) в Меон (100 мл) додавали МаВнНаеа (6,9 г, 181,84 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Після додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 1 годину розчинник видаляли у вакуумі та до неочищенного залишку додавали НгО (10 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАс (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (40 мл), сушили над Маг50О54, фільтрували та концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (15 95 ЕТОАс у петролейному ефірі) з отриманням в8-нітро-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-1-олу (7,5 г, вихід: 94 95) у вигляді світло- жовтого масла.
Стадія 2 - Синтез 8-нітро-1,2,3,5-тетрагідро-5-індацену:
До колби, яка обладнана насадкою Діна-Старка, що містить розчин 8-нітро-1,2,3,5,6,7-
гексагідро-5-індацен-1-олу (7,5 г, 34,21 ммоль) в толуолі (100 мл), додавали Т5ОН (3,3 г, 17 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 110 "С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш розбавляли Ес (50 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином МаНсоОз (100 мл х 2), насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над безводним Маг5О.:, фільтрували та концентрували. Неочищений залишок розтирали з гексаном, отримуючи 8-нітро-1,2,3,5-тетрагідро-5-індацен (5,9 г, вихід: 86 905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 - 7,53 (с, 1Н), 7,49(д, 9 -6,0
Гц, 1Н), 6,79-6,77 (м, 1Н), 3,45 (с, 2Н), 3,35 (т, У - 7,6 Гц, 2Н), 3,02 (т, У 2 7,6 Гц, 2Н), 2,21-2,16 (м, 2Н).
Стадія З - Синтез 2-нітро-1а,3,4,5,7,7а-гексагідро-5-індацено!1,2-б|оксирену: о о,
До розчину 8-нітро-1,2,3,5-тетрагідро-5-індацену (5,9 г, 29,32 ммоль) у ДХМ (80 мл) додавали 85 95 т-СРВА (9,7 г, 38,12 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Після додавання реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Через 12 годин реакційну суміш промивали насиченим водним розчином МансСоОз (80 мл) та розчином МагогОз (80 мл).
Органічний шар сушили над безводним Маг5О»м, фільтрували та концентрували. Неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (10 95 ЕТОАс у петролейному ефірі) з отриманням 2- нітро-Та,3,4,5,7,7а-гексагідро-5-індацено|(1,2-Б|оксирену (4,2 г, вихід: 6б 95) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 4 - Синтез 4-нітро-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-2-олу: но
До розчину 2-нітро-1а,3,4,5,7,7а-гексагідро-5-індаценої/1,2-Б|оксирену (4,0 г, 18,41 ммоль) в
ОСЕ (60 мл) додавали пі» (8,8 г, 27,62 ммоль) та Мавнзсм (9,3 г, 147,32 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш виливали у водну 6 н НСІ (10 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг»5О»4, фільтрували та концентрували.
Залишок очищали на колонці з силікагелем (20 95 ЕЮдДс у петролейному ефірі) з отриманням 4- нітро-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-2-олу (3,4 г, 84 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 - 7,43 (с, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 3,29 - 3,25 (м, 1Н), 3,18 - 3,05 (м, 4Н), 2,89 (т, У - 7,6 Гц, 2Н), 2,83 - 2,75 (м, 1Н), 2,10 - 2,04 (м, 2Н).
Стадія 5 - Синтез 2-фторо-4-нітро-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену:
Е
До розчину 4-нітро-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-2-олу (800 мг, 3,65 ммоль) у ДХМ (20 мл) по краплях додавали ОАБТ (1,50 мл, 10,95 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Через 1 годину обережно додавали насичений водний розчин МагбОз (5 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Маг250О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали на колонці з силікагелем (15 95 ЕТОАс у петролейному ефірі) з отриманням 2-фторо-4-нітро-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (370 мг, вихід: 46 95) у вигляді масла жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 - 7,39 (с, 1Н), 5,63-5,45 (м, 1Н), 3,70-3,63 (м, 2Н), 3,58-3,25 (м, 4Н), 3,21-2,98 (м, 2Н), 2,18-2,13 (м, 2Н).
Стадія 6 - Синтез 2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-аміну:
Е
Суміш 2-фторо-4-нітро-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (370 мг, 1,67 ммоль) та 10 95 Ра на вугіллі (178 мг, 1,67 ммоль) у ЕН (8 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню (15 фунт/кв. дюйм). Через 2 годин реакційну суміш фільтрували через шар целіту.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-аміну (350 мг неочищений) у вигляді масла жовтого кольору, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б - 6,65 (с, 1 Н), 5,60 - 5,44 (м, 1 Н), 3,52 (с, 2Н), 3,23 - 3,13 (м, 2 Н), 3,07 - 2,95 (м, 2Н), 2,88 (т, У - 7,6 Гц, 2Н), 2,71 (т, У 7,6 Гц, 2Н), 2,15 - 2,05 (м, 2Н). МС: т/ 1921 (МАНУ).
Стадія 7 - Синтез 2-фторо-4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену:
Е ну
До розчину 2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-з-індацен-4-аміну (150 мг, 0,78 ммоль) та триетиламіну (0,11 мл, 0,78 ммоль) у безводному ТГФ (9 мл) додавали трифосген (93 мг, 0,31 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували через шар силікагелю для видалення гідрохлориду триетиламіну. Фільтрат використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 8-9 - Синтез М-(2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6,6- диметил-б6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду:
Ж є о
М о
МА о
Ве
НОМ Н
М'-(2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-б, 7-дигідро-5ІН- піразолої5,1-5І1,3|Іоксазин-З3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (К)-М'-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-З3-іл)укарбамоїл)- 6б,6-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (5)-М'-((2,4- диізопропіл-б6-метоксипіридин-3-іл)/карбамоїл)-6,6-диметил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІП1,З|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 76 та Приклад 77), замінивши З-ізоціанато-2,4- диізопропіл-б6-метокси-піридин на 2-фторо-4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен на Стадії
З.
Стадія 10 - Синтез (5)-М'-((5)-2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6- диметил-б6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду, (8)-М'А((5)-2-фторо- 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонімідаміду, (5)-М-«(А)-2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-
іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (НВ)-
М'««В)-2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-б, 7-дигідро-5Н- піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 153, Приклад 154, Приклад 155 та
Приклад 156):
Ж є Ж є Ж є
М о М о М о
КК рео со о МК ре 5 Я 5 ном М ном М Но М та бух р, о ев
Ве
НМ Н
М'-(2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-б, 7-дигідро-5ІН- піразолої5,1-5І11,3|оксазин-3-сульфонімідамід (180 мг, 0,40 ммоль) очищали за допомогою НФХ (Спігаїрак АЮ (250 мм " 30 мм,10 мкм); надкритичний СОг2 / ЕЮН -- 0,1 6 МНАОН - 55/45; 60 мл/хв.) з отриманням (5)-М'«(5)-2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,6- диметил-б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод сб, 4,97 хв., Пік З,
Пік 3, 21,3 мг, вихід: 12 95), (2)-М'Є(5)-2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)- 6,б-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-51(11,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод С, 5,27 ХхХВ.,
Пік 4, 10,8 мг, вихід: 6 95) та М'ЄЄ(А)-2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,6- диметил-б6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Суміш Пік 1 та Пік 2, 44 мг, вихід: 24 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. М'-((А)-2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро- 5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-3- сульфонімідамід (суміш Піку 1 та Піку 2, 44 мг) очищали за допомогою НФХ (СпігаЇІсе! 0У (250 мм " 30 мм, 5 мкм); надкритичний СОг / ІПС -- 0,1 95 МНАОН : 75/25, 60 мл/хв.) з отриманням (5)-
М'««В)-2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-б, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-6111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Метод 0, 4,14 хв., Пік 1, 11,2 мг, вихід: 25 У) та (8)-М««(В)-2-фторо-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6б, 7-дигідро-5Н- піразолої/5,1-6111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду (Метод С, 4,73 хв., Пік 2, 14 мг, 32 95 вихід), обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію присвоювали кожному стереоізомеру довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв): б - 8,30 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 5,53-5,33 (м, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,23-2,84 (м, 4Н), 2,84-2,63 (м, 4Н), 1,99-1,88 (м, 2Н), 1,04 (с, 6Н). МС: ітп/2 448,1 (МАН). Сполука 155
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 6 - 8,28 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 5,55-5,33 (м, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,25-2,85 (м, 4Н), 2,84-2,60 (м, 4Н), 2,01-1,87 (м, 2Н), 1,03 (д, У - 6,8 Гц, 6Н). МС: т/2 448,1 (М-НУ). Сполука 156
Пік 3: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): 6 - 8,27 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 5,55-5,30 (м, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,24-2,83 (м, 4Н), 2,81-2,65 (м, 4Н), 2,00-1,87 (м, 2Н), 1,03 (д, У - 6,8 Гц, 6Н). МС: т/2 448,1 (М-НУ). Сполука 153
Пік 4: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв): б - 8,29 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 5,55-5,30 (м, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,23-2,85 (м, 4Н), 2,84-2,60 (м, 4Н), 1,99-1,90 (м, 2Н), 1,04 (с, 6Н). МС: т/ 448,1 (МАННУ). Сполука 154
Приклад 157 та Приклад 158 (5)-М'-(5-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідробензофуран-4-іл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідамід та (8)-М'-(5-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3- дигідробензофуран-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідамід
С о С о
М М мА ю о ми, 9
Ве В
Н.М Н НОМ Н се я
МО та Мм7то7
Стадія 1 - Синтез М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)ацетаміду: о мо
А,
Н
Суміш 2,3-дигідробензофуран-4-аміну (4,0 г, 29,6 ммоль) в оцтовому ангідриді (40 мл, 59,2 ммоль) перемішували при кімнатній температурі. Через 16 годин реакційну суміш концентрували з отриманням М-(2,3-дигідробензофуран-4-іллацетаміду (3,4 г, вихід: 65 95) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС: т/2 178,0 (МАН).
Стадія 2 - Синтез М-(5-бромо-2,3-дигідробензофуран-4-іл)ацетаміду: о о
А, н Вг
До розчину М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)ацетаміду (3,4 г, 19,2 ммоль) у ДХМ (70 мл) по краплях додавали МВ5 (3,76 г, 21,1 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Після додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 16 годину реакційну суміш концентрували та неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (1 96 МеОнН у ДХМ) з отриманням М-(5-бромо-2,3-дигідробензофуран-4-іл)ацетаміду (3,3 г, вихід: 67 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 5 7,30 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,58 (д, У - 8,4
Гц, 1Н), 4,61 (т, У - 68,68 Гц, 2Н), 3,22 (т, У - 8,8 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН).
Стадія З - Синтез 5-бромо-2,3-дигідробензофуран-4-аміну: о
Вг
Суміш М-(5-бромо-2,3-дигідробензофуран-4-іл)ацетаміду (3,3 г, 12,9 ммоль) та Маон (5,15 г, 128,9 ммоль) у воді (500 мл) та ЕН (100 мл) нагрівали при 90 "С в атмосфері азоту. Через 80 годин реакційну суміш концентрували для видалення ЕТОН. Залишок фільтрували і білу тверду речовину розчиняли в етилацетаті (60 мл) і воді (10 мл). рН суміші доводили до 2,0 за допомогою додавання концентрованої НСІ. Отриману тверду речовину фільтрували з отриманням 5-бромо-2,3-дигідробензофуран-4-аміну (1,7 г, вихід: 62 95) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-йв) 5 7,06 (д,У - 8,4 Гц, 1Н), б 00 (д, 7-84 Гц, 1 НН), 4,50(т,9- 8,68 Гц, 2 Н), 3,01 (т, уУ-88Гц,2 НН).
Стадія 4 - Синтез 5-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідробензофуран-4-аміну:
о ном
Ф змо
До розчину 5-бромо-2,3-дигідробензофуран-4-аміну (1,7 г, 7,94 ммоль) в 1,4-діоксані (95 мл) та воді (15 мл) додавали 2-метоксипіридин-4-борну кислоту (1,46 г, 9,53 ммоль), Рас(аррО)сСі» (581 мг, 0,79 ммоль) та МагбОз (2,52 г, 23,8 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (10-20 96 Е(ОАс у петролейному ефірі) з отриманням 5-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3- дигідробензофуран-4-аміну (1,8 г, вихід: 94 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-4в) 5 8,15 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 7,00 - 6,98 (м, 1Н), 6,63 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6.13 (д, 7 -.8,0 Гу, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 4,53 (т, У - 8,8 Гц, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,00 (т, У - 8,6 Гц, 2Н).
Стадія 5 - Синтез 4-(4-ізоціанато-2,З-дигідробензофуран-5-іл)-2-метоксипіридину: о ос і
ЗМО
До розчину 5-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідробензофуран-4-аміну (150 мг, 0,62 ммоль) та триетиламіну (0,26 мл, 1,86 ммоль) в ТГФ (30 мл) однією порцією додавали трифосген (74 мг, 0,25 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Через 1 годину реакційну суміш фільтрували через шар силікагелю з отриманням триєетиламіну гідрохлориду. Фільтрат, що містить 4-(4-ізоціанато- 2,3-дигідробензофуран-5-іл)-2-метоксипіридин, безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 6-7 - Синтез М'-((5-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідробензофуран-4-іл)укарбамоїл)- б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду:
СУ о
М
МД оо
Я
НОМ Н се м7То7
М'-(5-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідробензофуран-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І1,3|Іоксазин-З3-сульфонімідамід отримували з використанням загальної процедури, описаної для отримання (5)-М'-(2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин-З3-іл)укарбамоїл)- б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З-сульфонімідаміду та /(Н)-М'Я(2,4-диіїзопропіл-б- метоксипіридин-3-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-0111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду (Приклад 102 та Приклад 103), замінивши З3-ізоціанато-2,4-диізопропіл-б-метоксипіридин на 4- (4-ізоціанато-2,3-дигідробензофуран-5-іл)-2-метоксипіридин на Стадії 1. МС: п/з 471,2 (М-НУ).
Стадія 8 - Синтез (5)-М'«(5-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідробензофуран-4-іл)укарбамоїл)- б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонімідаміду та (Н)-М'-((5-(2-метоксипіридин-4- іл)-2,3-дигідробензофуран-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Приклад 157 та Приклад 158):
с о с о
М о М о
Кв кер 85 МД В на ММ ном М
ЗМО та ЗМО
М'-(5-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3-дигідробензофуран-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І1,3|оксазин-З-сульфонімідаміду (95 мг, 0,20 ммоль) виділяли за допомогою хіральної НФХ (Рпепотепех СеїЇшіове-2 (250 мм " 30 мм, 10 мкм); надкритичний СО» / МеОнН -- 01 95 МНАОН - 45/55; 70 мл/хв.) з отриманням (5)-М'-((5-(2-метоксипіридин-4-іл)-2,3- дигідробензофуран-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонімідаміду (Метод С, 8,12 хв., Пік 1, 25,4 мг, вихід: 26 95) та (8)-М'-(5-(2-метоксипіридин- 4-іл)-2,3-дигідробензофуран-4-іл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1(11,З|оксазин-3- сульфонімідаміду (Метод С, 10,22 хв., Пік 2, 30,8 мг, вихід: 31 95) обидва у вигляді білої твердої речовини. Стереохімію кожному стереоізомеру присвоювали довільно.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,19 (с, 1Н), 8,09 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,23 (с, 2Н), 7,07 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,92 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,70 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 4,56 (т,
У 8,68 Гц, 2Н), 4,37 (т, У - 4,68 Гц, 2Н), 4,11 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,11-3,06 (м, 2Н), 2,22- 2,13 (м, 2Н). МС: т/2 471,1 (М.АНУ).
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) 5 - 8,18 (с, 1Н), 8,09 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,22 (с, 2Н), 7,07 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9 - 5,2 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,70 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 4,56 (т,
У 8,68 Гц, 2Н), 4,37 (т,У 4,4 Гц, 2Н), 4,11 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,11-3,06 (м, 2Н), 2,24- 2,11 (м, 2Н). МС: ті/2 471,1 (М.-НУ).
Біологічні методи випробування
Скорочення
МКПК: мононуклеарні клітини периферичної крові
КК: клітини Купфера
ЕВ5: фетальна бичача сироватка
ГРБ: ліпополісахариди
Аналізи активації та інгібування МІ КРЗ
Деякі з таких аналізів використовувалися для визначення інгібуючої активності сполук на інфламасоми МІ КРЗ з використанням звичайного стимулу активації інфламасоми - нігеріцину.
Приклад ВІ: Культура клітин
Мононуклеарні клітини периферичної крові людини (МКПК), що складаються з лімфоцитів (Т, В ї МК-клітини), моноцитів та дендритних клітин, свіжовиділяли з периферичної крові людини від здорових донорів. Клітини отримували через схвалену ІКВ донорську програму іХсСеїв
ВіоїесппоІодіе5, де всі донори проходили тестування на наявність бактеріальної та вірусної інфекції. Клітини очищали від периферичної крові за допомогою центрифугування за фіколом.
Клітини Купфера людини (КК), спеціалізовані макрофаги печінки, що знаходяться в просторі
Діссе, отримували шляхом градієнтного виділення із зразків печінки, зібраних розі-тойет
Затвзага 5сіепсе5. Клітини отримували через схвалену ІКВ донорську програму Затвзага
Зсієпсе5, і всі донори мали негативний результат на наявність бактеріальної та вірусної інфекції.
Приклад біологічного аналізу В2: Аналізи активації інфламасоми МІ КРЗ
Свіжі або кріоконсервовані МКК висівали в 9б-ямковий планшет з М-подійбним дном в кількості 0,5-1х105 клітин на лунку і інкубували протягом ночі при 37 "С з 595 СО»2 в середовищі
ЕРМІ 1640 з добавкою СІшамАХ, 4,5 г/л ЮО-глюкози, 10 95 фетальної бичачої сироватки (ФБС), 100 мМ пірувату натрію, 1 95 пеніциліну/стрептоміцину, 10 мМ НЕРЕБЗ і 0,05 мМ р- меркаптоетанолу. Свіжовиділені або кріоконсервовані клітини КК висівали в 96-ямкові планшети з плоским дном в кількості 0,6-1,5х105 клітин/лунку та інкубували протягом ночі при 37 С, 5 95
Со» в середовищі ЕРМІ 1640 з добавкою СішамАХ, ФБС, 1 95 пеніциліну/стрептоміцину і 10 мМ
НЕРЕ5. На наступний день клітини приміровали 100 нг/мл ліпополісахаридів (ЛПС; 5ідта
АїЇдгіспй) в КРМІ 1640 без ФБС протягом 3 годин. Після стадії примірування середовище видаляли і МКПК попередньо інкубували з серійними концентраціями випробуваних сполук (0,00017 - 10 мкм) або носія (ДМСО) протягом 30 хвилин в середовищі без ФБС перед додаванням активатора МІ КРУЗ. Потім клітини стимулювали 10 мкМ Нігеріцину (5ідта Аїагіси;
Іпмімосеп) протягом 1,5 годин. Планшети центрифугували при 1500 об./хв. протягом З хвилин для осадження клітин і супернатант переносили в нові планшети для подальших експериментів.
Вимірювання цитокінів/оцінка активності інфламасоми МІ КРЗ
Для аналізів ІФА клітини висівали в 96-ямкові планшети. Після дослідження супернатанти видаляли і рівні зрілих І -1р, 11/18 і ТМЕо (ОцчапіКіпе ЕГІБА, КУ УО в5увіетв5) вимірювали в клітинному кондиційованому середовищі за допомогою ІФА відповідно до інструкцій виробника.
Приклад ВЗ: Аналіз СТО (СеїТйге-С1о)
Життєздатність клітин, оброблених сполукою, вимірювали за допомогою аналізу СеїПТег-
СбіоФ (Рготеда, Медісон, Вісконсін), який вимірює вміст АТФ в клітинах, який пропорційний кількості живих клітин в лунці. Це контр-скринінг для встановлення того, що зниження рівнів ІІ - 18 в клітинах, стимульованих ЛПС і нігеріцином, і оброблених сполукою, відбувається не через цитотоксичності, а, скоріше, за рахунок пригнічення шляху інфламасом. Сполуки, що інгібують активацію інфламасоми МКІРЗ, в кінцевому підсумку підвищують життєздатність клітин, стимульованих ЛПС і нігеріцином, шляхом блокування опосередкованого МІ КРЗ піроптоза, який в іншому випадку призвів би до лізису клітин.
Приклад В4: ТМЕ-а
Рівні ТМЕса в клітинах, стимульованих ЛПС і нігеріцином, вимірювали за допомогою аналізу
НТК (Сі5біо, Бедфорд, Массачусетс). Селективні сполуки шляху інфламасоми не пригнічують продукцію ТМЕс, яка залежить виключно від стимуляції ЛПС і проходить через шлях ТІ КА/МЕкКВ.
Вимірювання продукції ТМЕ-альфа також служить технічним протидіючим фільтром для видалення сполук, які перешкоджають роботі реагентів НТКЕ. Таким чином, сполуки, які пригнічують рівні як І--1рД, так і ТМЕс, оцінюють на предмет неселективності щодо інфламасоми або порушення зчитування НТЕРЕ.
Результати аналізу
Результати для деяких сполук показані нижче. Для таблиці нижче, А: «100 нм; В: 100 нМ - 1
МКМ; С: 1 - 10 мкМ; 0: 210 мкм. . Клітини |Клітини | Клітини
Сполука стереоіво- МКпК- МКК меск Купфера! Купфе- |Купфера мер 1 В ІСво (СТИ, ІСво ІСво І-ВВ ІрасСто| ТМЕа
ІСво ІСво ІСво
С
С о 0 М А
СХ м м М т7зо
СУ
С о М А А х // чи, о Е щи т ; м
СУ
Е
Ся о вах
М А А
М о
І
М я Клітини |) Клітини | Клітини
Сполука стереоіво- МКпК- МКК меск Купфера! Купфе- |Купфера 1 ВІСво СТО Св й-ВВ Ірасто ТМЕБа р 50 ІСво ІСво ІСво о хи М че м- о о де У и щшщ тн Й х о ча
Е х
М
СУ
Е
М о о
МА та у А х
М
СУ
М
Х - М
Дав
Х / М «7 «й М
АЖ
. - М
М й т о
М-М /
М хх - М о; А й 5 ру
М--М я Клітини | Клітини | Клітини с свремий МКпК- МКК меск Купфера! Купфе- |Купфера попука Мер 1 ВІСво (СТО ІСья с | АВ |расто| ТМЕа
ІСво ІСво ІСво
В:
М оо у А А
АК м М
В: кі о у с А
Я Д м М 5-5
СА Е ще 2 | М А м М -М її і
М | о М х у чи -0 с
КЕ о М А А
Х /, чи, - : / Е М А А ко | й о чи, / о
З
С о у
УА чи,
я Клітини |) Клітини | Клітини
Сполука стереоіво- МКпК- МКК меск Купфера! Купфе- |Купфера ге 1 ВІСво (СТО Св о и-ВВ расто!| ТМЕа р 50 ІСво ІСзо ІСво / о
С У А А А А
М о хх ' чик, :
З У А А
М о
Іо» /Ї
М
:
У С
М о о
І
М
-е
І; Е
КС 2 | У С А
Се М -у
З
М о
Х Й чи 52
СА
«Ме» у // учи, - 8: / У А А А А
М | й о чи,
я Клітини | Клітини | Клітини с окремий МКпК- МКК меск Купфера! Купфе- |Купфера полука стер 1 Всю (СТО ІСво и-вВв Ірасто| ТМЕа мер Іво ІСво ІСво ІСво ше с
М о хх р чи -М с
М о хх ри чи
Е о с о З ЗО М А С
М ЩІ Х й"
М
-
С о 5 М А
МАЛИ ії то с ще Е у А х уж чи,
Шк с
КС Е у А А х у чик, -к
М о
М Її учи,
. Клітини |Клітини | Клітини
Сполука стереоіво- МКпК- МКК меск Купфера! Купфе- |Купфера мер 1 В ІСво (СТИ, ІСво ІСво І-ВВ ІрасСто| ТМЕа
ІСво ІСво ІСво -й
СУ й У А А уч,
Е ї с У А
С Гл чи, о о
Р
. о З М щ- ії. у
С"
М
Приклад В5: Аналіз МКПК І. -1рф НТКЕ
Культура клітин і аналізи активації інфламасоми МІ КРЗ:
Заморожені МКПК людини були придбані у 5іетсСеїї5 ТесПппоіодіех. Клітини швидко розморожували на водяній бані при 37 "С і ресуспендували в свіжому аналітичному середовищі, що складається з середовища КРМІ 1640 року, що містить 1 95 пірувату натрію, 10 мМ НЕРЕ5, 2,5 г/л глюкози і 55 мкМ 2-меркаптоєтанолу. Щільність клітин доводили до 8,1 х 109 клітин/мл.
Клітини праймірували додаванням ліпополісахариду (ліпополісахарид Іпмімодеп ОКгариге з Е. соїї, ЧПи-Зреїрз) до кінцевої концентрації 100 нг/мл в суспензію клітин. 37 мкл клітинної суспензії з
ЛПС висівали на лунку 384-ямкового планшета та інкубували протягом З годин при 37 "Сі 5 95
СО». Після праймування МКПК попередньо інкубували з серійно розведеними випробуваними сполуками з початковою концентрацією 40 мкМ з подальшим 2-кратним розведенням для 20- точкової кривої або носія (ДМСО) протягом 30 хвилин в середовищі для аналізу при 37 "Сі 5 95
СО». Потім клітини стимулювали 10 мкМ нігеріціину (Іпмімодеп, Чгі-під-5) протягом 90 хвилин при 37 "бі 5 95 СО» для активації МІ КРЗ-залежного шляху інфламасоми і вивільнення І/-18 в супернатанті клітинної культури. Клітини центрифугували при 1200 об./хв. протягом 1 хвилини і 40 мкл супернатанту переносили в свіжі планшети і зберігали при -80 "С до аналізу І-1рД.
Аналіз І. -1Дф8 НТЕЕ: 16 мкл супернатанту додавали в 384-ямкові білі планшети НТРЕРЕ, після чого додавали 4 мкл коктейлю НТКЕ в кожну лунку. Планшети швидко центрифугували, закривали і інкубували протягом ночі при кімнатній температурі. На наступний день сигнал НТКЕ зчитували на
РПегазіаг і розраховували співвідношення 6665/6200 на основі протоколу виробника для отримання концентрації І--1р в супернатанті клітинної культури.
Приклад Вб: Спек-аналіз ТНР-1 АБОС-СЕР
Культура клітин:
Клітинну лінію ТНР-1 АБО-СЕР придбали в Іпмімодеп, Зап Оіедо, для аналізу активації інфаммасоми. Клітини ТНР-1 АБОС-СЕР стабільно експресували злитий білок 37, кДа
АБС:ИІСЕР, який дозволяє контролювати утворення цятки під мікроскопом після активації
МІ А!АРЗ-залежного шляху інфламасоми. Клітини підтримували при щільності 600000 клітин/мл в середовищі для вирощування, що складається з КЕРМІ 1640, 2 мМ Г-глутаміну, 25 ММ НЕРЕЗ і 10 95 інактивованої нагріванням фетальної бичачої сироватки при 37 "С і 5 95 СО». Клітини пересівали кожні 3-4 дні і використовували для аналізів до 20 пасажів.
Аналізи активації інфламасоми МІ КРЗ:
Клітини ТНР-1 АБО-СЕР збирали центрифугуванням клітин при 800 об./хв. протягом 5 хвилин. Супернатант клітинної культури видаляли і клітини ресуспендували в свіжому середовищі при щільності 1х109 клітин/мл в середовищі для аналізу, що складається з ЕРМІ 1640, 2 мМ І-глутаміну, 25 мМ НЕРЕЗ і 10 95 інактивованої нагріванням фетальної бичачої сироватки. Форбол 12-міристат 13-ацетат (РМА) (Іпмімодеп, Цгі-рта) додавали до суспензії клітин до кінцевої концентрації 500 нг/мл і ретельно перемішували. 40000 клітин додавали на лунку 384-ямкового планшета і диференціювали в макрофаги протягом ночі при 37 "С і 5 95 СО».
Клітини праймірували 1 мкг/мл ліпополісахариду (ліпополісахарид Іпмімодеп ОГПгариге з Е. сої,
Мгі-ЗреІрз) в аналітичному середовищі протягом З годин при 37 "С і 5 9У5 СО». Після праймування середовище видаляли, і клітини ТНР-1 АБО-СЕР попередньо інкубували з серійно розведеними випробуваними сполуками з початковою концентрацією 40 мкМ з подальшим 2-кратним розведенням для 20-точкової кривої або носія (ДМСО) протягом 30 хвилин в середовищі для аналізу при 37 "С і 5 95 СО». Потім клітини стимулювали 10 мкМ нігеріцину (Іпмімодеп, Чгі-під-5) протягом 90 хвилин при 37 "С і 5 95 СО» для активації МІ КРЗ-залежного шляху інфламасоми і утверення плями. Після стимуляції клітини фіксували 4,8 96 параформальдегідом (ЕІесігоп
Містозсору бсіепсез Я 15710-5) і інкубували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин.
Потім клітини промивали З рази 100 мкл натрій-фосфатного буфера і пермеабілізували в присутності буфера для попереднього введення/блокування протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Потім клітини промивали З рази 100 мкл натрій-фосфатного буфера і інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі в присутності Хехста. Після фарбування Хехстом клітини промивали З рази 100 мкл натрій-фосфатного буфера і візуалізували для формування цятки АЗС.
Візуалізація цяток АБС-СЕР:
Клітини ТНР-1 АБО-СЕР відображали в каналах 488 і Хехста. Канал Хехста використовували для підрахунку клітин, а канал 488 використовували для визначення кількості цяток СЕР АБС в відображуваних полях. Відсоток клітин із цяткою розраховували шляхом ділення кількості позитивних плям СЕР на загальну кількість клітин.
Додаткові результати аналізу представлені в таблиці В1-а, таблиці В1-Ь та таблиці В1-с.
Таблиця В1-а 1117177111110082 | 77771711163011111 1221 177111111110024 | 77 ооо 11111111 81110411 11111110761 71717747 1777711111100507777777 |... 0085.....Й.ї.ЙЄЇЩЕС СС 251 Ї77711111111102 1 |777771110648 17777711 17761711 0014777 | 77770003 ї1777И7ИЙИЙ7Й2 27717771111111029 | 7771711710003ї1777И7И7И7ЙИЙИ2 012817 17771111111100777777171777111110002 121 981 111мо 11711111 мо 7 11111111 0222017 177111111110585........ | ....Ю7Ю7Ю77/7636771711111111111111111сС121 мо 71717722. | ...юрюрюрюрюД0095...Ю.Ю.ЮЙЦЇ|.ЮБл.. ю0066...ЙЙ.ї..ЄСЩсИсИсЙ;Й20 7725 |Ї7717171717171711710307777 | 777171110008 ї7777777И7И7ИЙИЙ7Й7И2
Таблиця В1-а 2281 Ї11111мо Ї11111111111111111111111111мос1 0285 Ї111111117170487711171111111025.. 1.2 11296 71111171005077777 | ...77710й77ї11 0297 11111111мо1 1711111 мо 7 11111111 28811711 20311 11111116 111 01289 11111171001977777 77111051 71717740 .Ї77771111100049,777777 | юр 00037 ї17777И7ИЙИЙс21 11111161 11111 242 7711111110005.. | 77111111 43111103 11111111 11717447 Ї777711111100866 ЇЇ 71111111 2245 Ї7771111116б0007 11111111 1171746. 7711111710007 | 77711111 41111033 11111111 481 1111мо С 111 02249 Ї77777111111049 11111111 25011102 11111111 6111 вав 581 111111111047 1111 022541 Ї771111111083 11111111 25511111 02561111 57 111111671 1 25811111 0259 Ї7777111111710095......Й.ЙЦЇ | ..77717171717171717117111111111111 2601 1111111118564 11111111 64111111 1111 11166171 11111111 02671 17711111111022 1126817 177771111111088 11111111 95611123 Її
Таблиця В1-5 шк ІСво (мкм) ІСво (МКМ) ІСво (мкМ) 1111 177111111омоз Її
Таблиця В1-с 8 ЇЇ щющЩщ(84 г К(
Таблиця В1-с 766 | щ 520 ДГ: 768 | ющ (083 г юЩ 7769 | ющ, 008 гюЩ Ж щ ( 80 1 71111117145 Щ ФГ (БЖ
Таблиця В1-с 786 | Ю.Є 20ссСсСсш 789 ЇЇ 520 С 780... 0982 СС 7796 | 520 с 7798520 С 89111111 705. Ї 7777/7998 щДщДщф нити шини пиши 7122. | ЄВ
Таблиця В1-с
ЕКВІВАЛЕНТИ
Хоча цей винахід було описано у зв'язку з конкретними варіантами реалізації, викладеними в цьому документі, багато альтернатив, модифікацій та інших їх варіацій будуть очевидні для фахівців у цій галузі техніки. Передбачається, що всі такі альтернативи, модифікації та варіації знаходяться в межах суті та об'єму цього винаходу.

Claims (27)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (1-5) Ї М о А ХЛ вт М або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де: Во вибирають з групи, яка складається з Н, СІ, 0, -СМ, -С(О)А2» та Сі-Свалкілу; де Сі-Свалкіл є незалежно незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з 0, -СМ, галогену, -ОНЗа, Сварилу та 5-6-членного гетероарилу; ВА! вибирають з групи, яка складається з: Ва ОК орте ра Ва орть ре Кк" М М-- в Мем с 19 ре-7 7 я ви Вод г. й де о я -8Ж-О о ве о , й ра ве ; та в ; В": являє собою Н, 0, галоген, -СМ або С:-Свалкіл; де Сі-Свалкіл є незалежно незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з О, -СМ, галогену та -ОН"а; кожен з Ва, В», ІД'є, ІД'яЯ, ІД'є, ДА", До та В" є незалежно вибраним з групи, яка складається з Н, Ор, галогену, -СМ, -МО», -8А8 а, -ОВ"а, -С(О)А 5, -Р(СО)В В 2Ь, -5(О0)2А, -Б(0)8 1», -МА ад'га, - мА"ас(о)в'га, -МАТас(О)вВга, -МАТас(о)МмАла, -МА"а5(О)28 га, Сі-Свалкілу, Сг-Свалкенілу, С4-Свциклоалкенілу, Со-Свалкінілу, Сз-Счоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу та 5- б-членного гетероарилу; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз- Стіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, та 5-6--ленний гетероарил є незалежно незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з О, -СМ, галогену, С:і-Свалкілу, -ОВа, -С(О)АТЬ, -Р(О)ВТЬВТВ, -Б(О)2ВЬ, - (ОВ, -МАад'га, -МА"ас(О)В' га, -Ммв'С(ООВ га, -Ммв'С(О)МА га, -МА "25(0)28'2а, Сз- Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу, та 5-6-ч-ленного гетероарилу; або дві з наступних груп, Ка, В», Вс, ІВ'Я, Ід'є, ВД", ВД та В", коли присутні, разом з атомами, до яких вони є приєднаними, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7--ленний гетероцикліл; де Сз-Сіоциклоалкіл та 3-7--ленний гетероцикліл є незалежно незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з 0, -СМ, галоген, Сч1- Свалкіл, «ОВ За, -С(0О)ВІ3Ь, -Р(О)ВІЗЬВІЯЬ, -5(0)28135, -5(0)В135, -МВІЗадія, -МВІЗас(О)В а, -
МмА'зЗасОо)ювВа, -«МАЗаєО)МА ла та -«МА!За5(О)2|Н ча: або дві гемінальні групи Ба та ВВ; д/с та КУ; д'є та В'Є або Ко та ЕК", коли присутні, утворюють оксогрупу; ех - АВ? вибирають з групи, яка складається з 5-ч-ленного гетероарилу, х ; Х, К оо р у Ух ра рот | є ху ях дк та х ;
де 5-членний гетероарил є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, Сі--Свгалогеналкілу, Со2- Свалкенілу, оксо, -ОНеЗа, -С(0О)НеЗ, -Р(О)НезЬНЬ, -5(0)2Н;235, -5(О)НеЗЬ, -МАгзадра, - МмАгЗас(О)Вга, -МАгЗас(ОЮвВга, -«МАгЗас(О)МАга, -МА23а5(0)282а, -(СНг)1-4Сз-Стоциклоалкілу, Сз- Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу та 5-6-членного гетероарилу;
Хг являє собою М або Са;
ХЗ являє собою М або СІ2с; Х" являє собою М або СІ29: Хо являє собою М або Се; Хе та Х" незалежно являють собою М або СВ", де щонайменше один з Хе та Х" являє собою М;
Ва являє собою Н, О, галоген, -СМ, -ОНза, Сі-Свалкіл, Сз-Стоциклоалкіл, -С(О)МА зада, - С(ФОВза, «МА зад'са, «МА зас(О)В'Яа, МА зас(О)ОвВ'са, -МА'зас(О)МА ба або -МА!за5(0)289а, де Сі-Свалкіл та Сз-Стоциклоалкіл є незалежно незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з О, галогену, -СМ, -ОН'за, - С(О)В'в, -МА зада, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу та 5-6-ч-ленного гетероарилу; кожен з 25, ФІД2е, Дга, рдге та Е2! незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -588172, -ОВ1а, - С(0)В!7», -Р(О)ВТЬВІВЬ, -5(0)28175, -5(0)8!7», -МВТад'яа, -МВТас(О)Вза, -МВ!Тас(О)ОВва, - мА асом ва, -МАа5(0)2Н'за, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз- Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де С:-Свалкіл,
С2-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл, та 5-6--ленний гетероарил є незалежно незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з 0, -СМ, галогену, -ОВ'а, - С(О)ВЬ, -Р(О)В!ТЬВІВЬ, -5(0)28175, -5(0)8И7?, -МВТад'яа, -МАас(О)Вяа, -МА!аС(О)ОВ' ва, - МмА'ас(О)МА ва, «МА Та5(О)2в ва, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу та 5-6-
членного гетероарилу; або два суміжних 25, Дос, га, дге та КК? разом з атомами, до яких вони є приєднаними, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл та 5-6-ч-ленний гетероарил є незалежно незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, О, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВ' За та МА задегоа; кожен з Б2Ї, Дек.
Дот та 2" незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ, -МО», -58/7а, -ОВа, - С(0)ВЬ, -Р(О)В!ТЬВІВЬ, -5(0)28175, -9(0)8И7», -МВТад'яа, -МАас(о)вяа, -МА!аС(О)ОВ' ва, -
МАТ асС(О)МА ва, «МА а5(О)2вва, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз- Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де С:-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл та 5-6-ч-ленний гетероарил незалежно є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з О, -СМ, галогену, -ОВ"а, - С(О)ВЬ, -Р(О)В!ТЬВІВЬ, -5(0)28175, -5(0)8И7», -МАТад'яа, -МАас(О)Вяа, -МА!аС(О)ОВ'ва, - МА" ас(О)МА ва, «МА а5(0)28 ва, Сз-Стоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-членного гетероциклілу та 5-6- членного гетероарилу; або два суміжних Кг, ек Вот та Ко" разом з атомами, до яких вони є приєднаними, можуть утворювати Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил, де Сз-Сіоциклоалкіл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл та 5-6-ч-ленний гетероарил незалежно є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, 0, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОН'За та -МНА'чарегса; ВзЗа, да, Ва, В'га, Віза, діла, Віза, В'са, Ва, В'ва, В'за, Деоа, Доза та р2га незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Стоциклоалкіл, Са- Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Сіоциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-членний гетероцикліл та 5-6-ч-ленний гетероарил є незалежно незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з 0, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, - ОН, -0О-С:-Свалкілу, -МНег, -МН(С:-Свалкілу), -М(С:1-Свалкілу)г, Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7- членного гетероциклілу та 5-6-членного гетероарилу; та ВЗ, ле діяв, ді дів дів, діл, дів, раз та Кг незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, -ОН, -О(С:-Свалкіл), -МНе, -МН(С:-Свалкіл),, -М(С1-Свалкіл)г, -МНО(О)2СН»з, Сч- Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Сзіоциклоалкіл, С4--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7--ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз- Сіоциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сварил, 3-7-ч-ленний гетероцикліл та 5-6--ленний гетероарил є незалежно незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з О, -СМ, галогену, Сі-Свалкілу, -ОН, -О-Сі1-Свалкілу, -МНг, -МН(Сч1- Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)», Сз-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7--ленного гетероциклілу та 5-6- членного гетероарилу.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де В? являє собою осо -
Х
3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де Х? являє собою Сіга, та Ка являє собою Н, галоген, -СМ, -О8за, -С(О)ОВ за або Сі-Свалкіл; де Сі-Свалкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з 0, галогену, -СМ, -О1Н'за, -С(О)85в, «МВ зад'ва, Сб3-Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7- членного гетероциклілу та 5-6-членного гетероарилу.
4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де В? являє собою дов в Ех хі х? ЗХ
5. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де: ХЗ являє собою СВгс; Х" являє собою СІ29: та Х5 являє собою Се; та кожен з К25, Дегс, |Д23, дге та В?! незалежно є вибраним з групи, яка складається з Н, 0, галогену, - ОвВ'а, Сі-Свалкілу, Сварилу та 5-6-членного гетероарилу; де кожен з Сі-Свалкілу, Сварилу та 5- б-членного гетероарилу є незалежно незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з ОО, галогену, -ОНТа, -МАад'ва, - МА Тас(О)В ва та -«МА!ТаС(О)О В ва,
6. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де: ХЗ являє собою СВ2е; Х?" являє собою СЕ2а: та Х5 являє собою СІЕ2е; та кожен з 25, Де, ді, дге та КК є незалежно вибраним з групи, яка складається з Н, 0, галогену,
Сі-Свалкілу, Сз-Стоциклоалкілу та -СМ.
7. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де: ХЗ являє собою СВгс; Х" являє собою СІ29: та Х5 являє собою Се; та А та ввге разом з атомами, до яких вони є приєднаними, утворюють Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7- членний гетероцикліл; де Сз-Сіоциклоалкіл або 3-7--ленний гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, р, -СМ, Сі-Свалкілу, -ОВ' За та МА Задзгса: та кожен з 229, |Д2е та В є незалежно вибраним з групи, яка складається з Н, 0, галогену, -ОВ'7а, Сі-Свалкілу, Сварилу та 5-6-ч-ленного гетероарилу; де кожен С1і-Свалкіл, Сварил та 5-6--ленний гетероарил є незалежно незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з О, галогену, -ОН!7а, -МАТад'ва, -МАас(О)НВа та - МА" аС(О)ОНВ ва,
8. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де: ХЗ являє собою СВ2е; Х?" являє собою СЕ2а: та Х5 являє собою СЕ2е; та А та ге разом з атомами, до яких вони є приєднаними, утворюють Сз-Сіоциклоалкіл, де Сз- Сіоциклоалкіл є незалежно незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, О та Сі-Свалкілу; Ве та К?! разом з атомами, до яких вони є приєднаними, утворюють Сз-Сіоциклоалкіл, де Сз- Сіоциклоалкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, О та Сі-Свалкілу; та В2о являє собою Н, 0, галоген, -СМ або С.:-Свалкіл.
9. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де К2 вибирають з групи, яка складається з: М Е Тк Е М ? КЕ Ї Е о о ЩІ М ; ; ; , Е Ж Мн, М Н о М т м М М / ОН М--МН , ; та о "он
10. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де: кожен з Ка, В'Є, В/є, В'Я, Де, АД", В" та В", якщо присутній, є незалежно вибраним з групи, яка складається з Н, галогену, -ОВ а, -С(О)8 5, -Р(О)В еВ, -5(0)28" 5, -Б(О)В8" 5, -МАад'га, - МмА"Лас(о)віта, 0 -МАПас(о)ва, 0 -МАЛас(оумАа, 0 -МАЛав(О)рва, 0 Сбі-Свалкілу, /Сз- Сіоциклоалкілу, Сварилу, 3-7-ч-ленного гетероциклілу та 5-6-членного гетероарилу.
11. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де: кожен з Ва, В'Є, Д'є, ІВ'Я, Ід'є, В", Ід та ЕК", якщо присутній, є незалежно вибраним з групи, яка складається з Н, 0, галогену, -ОВ а, «МА Пад'га, Сі-Свалкілу та 3-7-членного гетероциклілу; де Сі-Свалкіл та 3-7-ч-ленний гетероцикліл є незалежно незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з О, галогену, -ОВа та - МА ад'га; де К"а та га незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, О, або С.і-Свалкіл, де Сч- Свалкіл є незалежно незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з 0, галогену, -ОН, -О-С1-Свалкілу, -МН»г, -МН(С:-Свалкілу) та -М(С:-Свалкілу)».
12. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, або та ве те М-- М ди: /й ЕТ дйщ- о Те а стереоізомер, де ВЕ! являє собою ; В': являє собою Н, та Б! являє собою Н.
13. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, або та ть а. 2 --2 о ра стереоізомер, де К! являє собою ; В: являє собою Н, та В/09 являє собою Н.
14. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, або а КЕ те еЕ" М- М 7: / в - тв о
Те . 4 ЕТ стереоізомер, де К! являє собою ; В': являє собою Н, та Б! являє собою Н.
15. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де Е! вибирають з групи, яка складається з:
в'я в'я
М М. в'є М М М-- М-- ва- З дії ОЗ в Гу в'є 1 -- - - - д'є о о о о в'я з з та з та КК: являє собою Н.
16. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де Е! вибирають з групи, яка складається з: й р о НМ НМ 75 мк (о о НМ У - що мо (7 о М їм 7 о / о М. /0 М 7 М ШИ 7 я з х з З з З з З з У з тм но о суг мн мн Е М І М М М х чі, ід (дя Щи у. Н Н К Н М Нам М ни мат 7 іт іт ще: М М М й м. їди (в'я бю / о НЬьМ - МН -М Ба Б І Б Ще 7 АТАК / / То Те М/о М о М М М м м ЧІ хі Н -- о Шк НМ у о в т (7 о М о ми т М | Су м-н З дк, з о- з з з з з з у (7 у г м-и о щ-и о -и М- с, Му о, М ; ; та .
17. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де КЕ! вибирають з групи, яка складається з: Кк - Нм МН» НМ м бурий боб с
М. /о с С о ми Мои ун кі м, чі, м У, ще хх я Мах МН» АН М М Я Я -0, в бобу о о М. о М. о о о; ' , М М М М " М
М М. | хі. хі МІ М. М Х Х - - - Н 9 2 З ни -М, Ж М о М о М о А о М о м о м о, КІ) м ко чі, з з з з з з о Кк 7» НМ МН НМ м м / о ут Е ак М М І М М І М / х І х М ве У, ши о Х І Х у х -9 г У Я 75 о о 7 о М М М о М о М о М М о х х с, Му МА | Му М з з з з з з та Н М о м.
18. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де сполука є сполукою формули (Іа):
то о м о М Ж ве в' М й н н (Іа).
19. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер, де сполука є сполукою формули (ІБ): д'со о м о М ; Зо АВ в! М М н н (ІБ).
20. Сполука за п. 1, де сполука являє собою: то Е З 0 :
м. и? В-и лав Д С о 9 С р Мі ин - КД 85. М М М Н М М М о Нм Й 2 Н чо, Е (Со а м я Ка Нам М- МН» - -о -Ммн о Из 7 о о дк АВ М, | оо М | оо м Ин 85 85 Ж М НМУ НМ М М нм М М се - МН -о0 у у ї М М Е че М ЇЇ ро М | ро о до до СХ НОМ Й НОМ Н щк М Н 2 / - КМ С їх (З ре о о о о М о м о ХМ й "У й р НьЬМ | НЬМ о МН В 5 м І Р о о М з пе 1 и и Му дк М. зем М НОМ НьЬМ б ів 0 х -- МН 7 (З м- и? 7 оо н- Е з св Кв Ве НОМ Н НМ Нам Н / з з -к Е Ем кн ; Св, Тв, ве; я Ж ке г Н ! н НОМ НМ о М о Ст мн чу | і М Мо о хх лю о 8 о Ва | ко НОМ м Ж по Н НМ ж М о Ту о
У. ах ві. і Є - М Ми ВМ Ким Н НМ НМ з з М / нм оо Р / в М Н М М; у / НМ оо КМ М- ма АВ Д у М | оо ОЙ яв Ж М Н о Ями м ( о Х Нам Н в чу З М о о , М бич М КК оо У о ХК во о Н Ж о 7 85
85. ММ Ме що зх ЯМ в сх па кон / о І - МН М о о 5 й ї о ХХ М о М М о у КО " Г Х й Ху с / и во Н а: и ня Ном я ХХ -в ; У М о о а ре е о ще о Х Ве, Кк Ці Н М. г у м. г Х ном Н нм ні ММ 2 Н 2 Н С КИ Е М М у» М С /, Х о Зх М / де КАХ Кл г Зщ- МН у" Х- о о у
М--. М--- А до до д-- - о о МН МН о У- о У- наб -М Н-- сем о о Со Со Й Й М М М М
У х о М о с з Ї ХМ -и о м М , о а НМ Н МА о І ще Зх а ,М ні ММ ? М
М--. М / шт о МН 9, У- на--5 сем у о о НМ о о 7 7 лег Ж т Же Зм м
М.Й м н Ше М- нт СУ НМ М оо х 85 Ж ве о вк М в її о КК оо М о Я и, М /, й | Ве Ве о т, М | оо / ХХ Я Я НОМ Н УМ сМ НОМ Н -о / 3 що Сто и 07 ЯМ М ве СК ра М З МУ ХД Язик т д ї век М НьМ Н ем М ном Н НМ Н 5 з Н з
/ М Н 0з ї М Е ев чо 8; з Ї о | о С; еле ко ТММ ях, Ж нм Н на ММ , ; або В: о М оо чі я НМ Н і змо, або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер.
21. Сполука за п. 1, де сполука являє собою: - о МН - о МН т Е 7 Е «( о «( о М о М о МИХ ЖИ КИ М хх ЗІУ М і -М Н : -М Н нл ни Ж й М М с с М М Кі | Е її Е о ж о о Фо «М М / м М нм Н нм Н -КМ, Е -З-М, Е (У (У М г М К о о
М.Й уч / М і Ху МД ие шк Н Мах Зап Н Нм нж
Е ЩІ 5 о, о М в; ЩІ р
Мак. Ше Мн, / о Е т т о. С» о (» о 4 М, М о х М щ- М о
МН. на / о Е -й І т о т С (є Хо М С о ХХ у о М о - М М Ме -ч Г х о ММ М МІ М що Здм Н се ем Нн на нл у о -к ї 7 / о С» й М ЛА м / М х за Х Ї. о Х т | 7 / / уч й А ма Н наб Й й нії / бо т о да Х 7 (С - М (У М Х о ень М о з / 1 х / Ма Ви Н М Х ще Ду нм в, , , 2В1 хо їх дя М, о о; Ї Х 7 ХМ / Х ії У З с Н па рек Н нд ни М Ше ЧИ о, гу м о о КІ щ Х Код Х на НМ, ! НМ гу т Г Х ії У Ї Х ії ХМ Ше ше Н Удав М НА на М х Е о о НМ, // р
М м М хх Н М у ув ще о М о ; Я Д, ХХ НОМ Н М о М о М оо Ми, М Й хх // Н ен Н ке Н вен 2 н 2 Н 2 Н 5 ; ; ;
М М Й Й о о ту СИ, М Н ІМ Й « о «( о с во сити сої, во сити 850 Ам й "85 Ж АК й на ММ ні МН М о М о М о з я Д зве в АД на ММ на МН на МН (З о ще: М , о , о , о кА, оо с "у оо са Ко Х зве хо вк хв ний на в на в о о ун о о ун
М. М. Су Су МІ Мн, М-- МН; ; нм" нм"
8. С кн и ; Е / Е чі оо ХХ М «Са у ках я зе зе нг М М ном М М ном М М 2 Н т --9 -0о » 7 ід М о о ово «І 7 М оо М оо "85 А дум а ву Д на ММ ем хм гм хм НМ Н Нм Н -9, -9, 7 М оо ке, оо КК оо з сни з "Ве у з ве НМ Н НОМ Н НОМ Н 7 ' о- ' о- ' мі о М о М о з "Ве з Вед з ван НОМ Н На Н На Н с М М о у ї х Її, / ДІ о Зх М че Кк Кл М в-- МА Іл - о о у у з- ня А Я о о МН МН о, У- о У- Несе нуме сем о Е о о о м м ги ги Я Я о о МН МН о, У- о У- намет схм Нева о о
- т Фе Фе СЬ сь М о М о
З Ве щу З "Ве щу НОМ Н НОМ Н
-к
В:
/ Е Н М | оо -Ж6 зб ХХ т и я м/о
А КС ю рі з:
Х ний Н но Н у -йк, -кж,
М оо Мі оо мА, о о ЗВ ВА ЗВ НМ Н НОМ Н НМ Н
- що 2 с ХХ о си о о х А ДУ ї Ж м М «М М
НМ Н НМ Н х М М ,
М-- Ї М-- Ї М М / / - - о о МН МН - 5 У- Намет Ніні сеМ о о Ї т о м м у, о но о у о НМ оо із и з, 7,
с. МР, с хи, Н М Н М - М - М , М , СУ СУ М М Ве "во на ММ на ММ і і ЗМ о, ЗМ о, -о -о о жо о Фо Х ЇЇ "С, ї ам М гм М Ї Н Ї Н й ра о М У о п АХ уки Со Со НМ н -ї , мМ | оо те оо М, З ве с М Нам Н НОМ Нн СУ СУ СУ М Се М се М о х // хх // Ми, Н кан Н кв Н сен 2 Н 2 Н 2 Н нм нМ- СУ (7 (З А, о о М о л й "85 Д Му | о о МУ М, о о най ММ ве Ве ХХ НМ Н НМ Н х Ж ж (7 у у міо С о ще о ! М о М о Зеді У, Я Д, ем М НМ Н НОМ Н Нм Н Ку уд м ре М о М о Ми, М, и ги я Кв но Н ном Н аг вт КУ НМ Н Є , , , лей 5! 5 ХХ /й // М | о о М | о о ве МД МД НОМ Н на ММ на М М
Се Сто Сто Мі оо Мі оо М, оо М» зв, з, "в, Но Н НОМ Н НМ Н з -о з -о з Сто С С М оо М о М о Х ху а с я, НьЬМ Н Н.М Н НМ Н -0 з -о0 з з 2 т о с с - то м-и2 м-и с ; ; М т ев и и в АХ, КК ро Нам Н НОМ Н вен , КУ , НОМ Н , о о
Й в. хе Ле в Ми Вед НМ Н Ж є Ж є Ж є о о о / М д М мА ю о мА М о о МА ле о Ве Ве с но Н НМ Н НМ Н з з з СУ о с о 2 о о я М ке М ні ММ на ММ
М.) оо 2 Н 2 Н Ви Ф і 4 НМ 7 Н , зм 07 або зм о, або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереїізомер.
22. Сполука за п. 1, де сполука являє собою:
с В: / Е о ик о У | ве /Вх к хх ХХ ні В Н // м М нм НН Н 97 З 7 Ге! М о о х ше ХХ З 8 и я / Нм С 7 М з х ХХ 57 АД ра // М М НК М М нн Н / Ж о о й 0 А М о М | о Е о «я Ї З з рі " - л мч НМ М Й НМ НН Н ох о не Туя г А --и М й є НМ о М
М. | о 0 мч нм НН Н 5 з
-к о жо М МІ рі л ХХ Ме у ни Н М НМ Н Й Кл у о У, Нм М 7 М / / У Га ще уж ще мч ни її Н НМ Н Н С С / о м | /Р о он Ко АХ / т / Я, М у В нм нн Н х або ; або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер. 5
23. Сполука за п. 1, де сполука являє собою: м: м;
М | о о М о з АХ М / ХХ . 5
Г/л г; ний ня ч! С М 4 | г І г о о З ке Ж З ка Ж Г/л ,, ни АН Тв г / о с З с й уй І / Х Е ще Ід Х Е 5, С тк ни ні ч! С и | Е 4 | о Е КУ - КО / м М НК Н Н нм Нн Н с с у Е І о Е М ЖЖ шо 5 /В.
ВН: в а 4 НМ щу М Ї о о М | о о АХ УХА - / ні Н Н ни Н 97 97 с с Ко С ве м Х СХ Г/л ню Н нм Н Н 5 ; ;
ох ин о г ни сх о М А ве М | оо Е Нм о КА, осо нн Н а / о о й З с М о Х о А а
8. /Й нк Н Н ні Н -к С З і і й | о УА; УА Я, ни, нм Н Н нм Н Й м о -«5 5 с с 74 | 74 | о -ек ФК Я ХК /л ню Н ню Н
М НМ СУ с М М о о о о о
Й ., М Й . М Нм Н Н НМ Н Н / з з нм С 0 о о М М о / / ко | о о он М | о жо / й АХ ух / М М ТМ нм нон ; або С М М о о У Х З м М У Н Н або її фармацевтично прийнятна сіль, або стереоізомер.
24. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятну сіль, або стереоїзомер та фармацевтично прийнятний носій.
25. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятної солі, або стереоізомера для виробництва лікарського засобу для лікування розладу, де розлад являє собою розлад імунної системи, розлад з боку печінки, розлад з боку легень, розлад з боку шкіри, розлад з боку серцево-судинної системи, розлад з боку сечовивідної системи, розлад шлунково-кишкового тракту, розлад дихальної системи, розлад з боку ендокринної системи, розлад центральної нервової системи (ЦНС), запальний розлад, аутоїмунний розлад або рак, пухлину або інше злоякісне новоутворення.
26. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятної солі, або стереоїзомера для виробництва лікарського засобу для лікування розладу, де розлад вибирають з групи, яка складається з конститутивного запалення, кріопіринасоційованих періодичних синдромів (КАПС), синдрому Макла-Уелса (СМУ), сімейного холодового аутозапального синдрому (СХАС), мультисистемного запального захворювання з неонатальним початком (МОМІЮ), сімейної середземноморської лихоманки (ССЛ), періодичного синдрому, пов'язаного З рецептором ТМЕ (ТКАРБ), дефіциту мевалонаткінази (ДМК), гіперімуноглобулінемії ОО, синдрому періодичної лихоманки (СПЛ), дефіциту антагоніста рецептора інтерлейкіну 1 (ОІКА), синдрому Маджида, гнійного артриту, гангренозної піодермії та акне (РАРА), гаплонедостатності А20 (НА2О), дитячого гранулематозного артриту (ДГА), дефіциту антитіл та імунної дисрегуляціїї, асоційованих з Р СО2 (РІ АЇІО), аутозапалення, дефіциту антитіл і імунної дисрегуляції, асоційованих з РІ Сс2 (АРІ АІВ), сидеробластної анемії з В-клітинним імунодефіцитом, періодичної лихоманки, затримки психічного розвитку (5ІЕВ), синдрому Світа, хронічного небактеріального остеомієліту (ХНО), хронічного рецидивуючого мультифокального остеомієліту (ХРМО) і синдрому синовіту, акне, пустульозу, гіперостозу, остеїту (ЗАРНО), розсіяний склероз (РОС), цукровий діабет 1 типу, псоріаз, ревматоїдний артрит, хворобу Бехчета, синдром Шегрена, синдром Шніцлера, ідіопатичного легеневого фіброзу (ІЛФ), хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), стероїд-резистентної бронхіальної астми, азбестозу, силікозу, кістозного фіброзу, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона, церебральної малярії, ушкодження головного мозку від пневмококового менінгіту, цукрового діабету 2 типу, атеросклерозу, ожиріння, подагри, псевдоподагри, очного захворювання, захворювання очного епітелію, вікової дегенерації жовтої плями (ВДЖП), інфекції рогівки, увеїту, сухого ока, захворювання нирок, хронічного захворювання нирок, ооксалатної нефропатії, діабетичної нефропатії, неалкогольного стеатогепатиту, алкогольної хвороби печінки, сонячного опіку, запальних реакцій у суглобах, остеоартриту, системного ювенільного ідіопатичного артриту, хвороби Стілла у дорослих, рецидивуючого поліхондриту, гнійного гідраденіту (Н5), поліміозиту, інсульту, інфаркту міокарда, хвороби "трансплантат проти господаря", гіпертензії, коліту, аневризми черевного відділу аорти, перикардиту, синдрому Дресслера та ішемічного реперфузійного ушкодження.
27. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятної солі, або стереоізомера для виробництва лікарського засобу для лікування розладу, де розлад являє собою запальне захворювання кишечнику, глютенову хворобу, коліт, метаболічний синдром, ревматоїдний артрит, ревматоїдний артрит, подагру, атеросклероз, інфаркт міокарда, гіпертензію, хворобу Крона, запальне захворювання кишечнику (ІВО), хворобу Паркінсона або хворобу Альцгеймера.
UAA202100695A 2018-07-20 2019-07-19 Сульфонімідамідні сполуки як інгібітори активності інтерлейкіну-1 UA128558C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862701313P 2018-07-20 2018-07-20
PCT/US2019/042711 WO2020018975A1 (en) 2018-07-20 2019-07-19 Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128558C2 true UA128558C2 (uk) 2024-08-14

Family

ID=67659954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202100695A UA128558C2 (uk) 2018-07-20 2019-07-19 Сульфонімідамідні сполуки як інгібітори активності інтерлейкіну-1

Country Status (21)

Country Link
US (2) US12234245B2 (uk)
EP (1) EP3823974A1 (uk)
JP (1) JP7320595B2 (uk)
KR (1) KR20210034596A (uk)
CN (1) CN112513048A (uk)
AR (1) AR115822A1 (uk)
AU (1) AU2019306658A1 (uk)
BR (1) BR112021001044A2 (uk)
CA (1) CA3105521A1 (uk)
CL (1) CL2021000153A1 (uk)
CO (1) CO2021001530A2 (uk)
CR (1) CR20210022A (uk)
IL (1) IL279256A (uk)
MA (1) MA53172A (uk)
MX (1) MX2021000780A (uk)
PE (1) PE20211811A1 (uk)
PH (1) PH12021500005A1 (uk)
SG (1) SG11202013062VA (uk)
TW (1) TWI825134B (uk)
UA (1) UA128558C2 (uk)
WO (1) WO2020018975A1 (uk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3571187B1 (en) 2017-01-23 2023-11-22 Genentech, Inc. Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
ES2988798T3 (es) 2017-07-24 2024-11-21 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
EP3692020A1 (en) 2017-10-03 2020-08-12 Inflazome Limited Novel compounds
CA3105521A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
CR20210024A (es) 2018-07-20 2021-02-22 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfonilurea como inhibidores de la actividad de interleucina 1
ES3042546T3 (en) * 2018-11-13 2025-11-21 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
US12134611B2 (en) 2018-11-13 2024-11-05 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
EP3880673B1 (en) 2018-11-13 2024-01-03 Novartis AG Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
WO2020102576A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-22 Novartis Inflammasome Research, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
EP3914585A1 (en) * 2019-01-23 2021-12-01 Novartis AG Sulfonimidamide compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
EP3986879B1 (en) 2019-06-21 2024-10-02 AC Immune SA Fused 1,2-thiazoles and 1,2-thiazines which act as nlrp3 modulators
WO2021002887A1 (en) * 2019-07-02 2021-01-07 Novartis Inflammasome Research, Inc. Gut-targeted nlrp3 antagonists and their use in therapy
KR20220064364A (ko) 2019-07-17 2022-05-18 조마젠 바이오사이언시즈 엘티디 다발성 경화증(ms)의 치료를 위한 nlpr3 조절제로서의 n-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드 유도체 및 관련 화합물
EP3999179A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Zomagen Biosciences Ltd Nlrp3 modulators
JP7392169B2 (ja) * 2019-11-12 2023-12-05 成都百裕制薬股▲ふん▼有限公司 アミド誘導体及びその調製方法並びに医薬における応用
PH12022551767A1 (en) * 2020-01-22 2023-11-29 Hoffmann La Roche Sulfonimidamide compounds as nlrp3 modulators
PH12022552447A1 (en) * 2020-03-16 2024-01-03 Zomagen Biosciences Ltd Nlrp3 modulators
AU2021257619A1 (en) 2020-04-15 2022-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine-5(4H)-acetamides as inhibitors of the NLRP3 inflammasome pathway
CN115485026A (zh) 2020-04-15 2022-12-16 詹森药业有限公司 Nlrp3炎体途径抑制剂吡唑并[1，2-d][1，2，4]三嗪-2-基-乙酰胺
EP4139312A1 (en) 2020-04-23 2023-03-01 JANSSEN Pharmaceutica NV Tricyclic compounds as inhibitors of nlrp3
MX2022013637A (es) 2020-04-30 2022-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos compuestos de triazinoindol.
US20230202989A1 (en) 2020-05-28 2023-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds
AU2021291065B2 (en) 2020-06-19 2025-06-26 Ac Immune Sa Dihydrooxazole and thiourea or urea derivatives modulating the nlrp3 inflammasome pathway
CN116194445A (zh) 2020-09-24 2023-05-30 詹森药业有限公司 新化合物
EP3974415A1 (en) 2020-09-24 2022-03-30 Janssen Pharmaceutica NV Nlrp3 modulators
CN114539256B (zh) * 2020-11-20 2024-02-02 上海拓界生物医药科技有限公司 三环化合物及其医药用途
JP2024508017A (ja) 2021-03-04 2024-02-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｎｌｒｐ３を調節する４－アルコキシ－６－オキソ－ピリダジン誘導体
CN116964052A (zh) 2021-03-04 2023-10-27 詹森药业有限公司 调节nlrp3的4-氨基-6-氧代-哒嗪衍生物
AU2022263621A1 (en) 2021-04-29 2023-12-14 Janssen Pharmaceutica Nv Phthalazinone derivatives as nlrp3 inflammasome inhibitors
CN116917282A (zh) * 2021-05-10 2023-10-20 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其应用
CN116635373A (zh) * 2021-05-10 2023-08-22 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其应用
KR20240029027A (ko) 2021-07-01 2024-03-05 얀센 파마슈티카 엔브이 5-옥소-피리도[2,3-d]피리다진-6(5H)-일 아세트아미드
MX2024000634A (es) * 2021-07-19 2024-02-13 Genentech Inc Compuestos de sulfonimidamida y usos de los mismos.
CN115894478B (zh) * 2021-09-30 2025-04-04 杭州民生药物研究院有限公司 一种新型吡啶并吡唑类杂环化合物及其应用
CN118541366A (zh) 2021-12-22 2024-08-23 Ac免疫有限公司 二氢噁唑衍生物化合物
CN116804018A (zh) * 2022-03-25 2023-09-26 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN117247393A (zh) * 2022-06-17 2023-12-19 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2024010772A1 (en) * 2022-07-06 2024-01-11 Kodiak Sciences Inc. Nlrp3 inhibitors
EP4554945A1 (en) 2022-07-14 2025-05-21 AC Immune SA Pyrrolotriazine and imidazotriazine derivatives as modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
AU2023313032A1 (en) 2022-07-28 2025-01-23 Ac Immune Sa Novel compounds
GEAP202516743A (en) 2022-09-23 2025-08-11 Merck Sharp & Dohme Llc Phthalazine derivatives useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3
AU2024280075A1 (en) 2023-06-02 2025-12-11 Merck Sharp & Dohme Llc 5,6-Unsaturated Bicyclic Heterocycles Useful as Inhibitors of Nod-Like Receptor Protein 3
WO2025101716A1 (en) * 2023-11-07 2025-05-15 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Processes for synthesis of trifunctionalized sulfur(vi) compounds
US20250223290A1 (en) 2023-12-14 2025-07-10 Merck Sharp & Dohme Llc Azaindazole derivatives useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3
AR134646A1 (es) 2023-12-14 2026-02-04 Merck Sharp & Dohme Llc Derivados de indazol útiles como inhibidores de la proteína 3 del receptor similar a nod
WO2025133307A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Ac Immune Sa Heterocyclic modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025153532A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 NodThera Limited Nlrp3 inhibitors and glp-1 agonists combination therapies
WO2025153624A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025153625A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025163069A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Ac Immune Sa Novel compounds
WO2025222076A1 (en) 2024-04-19 2025-10-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as mrgprx2 antagonists for the treatment of inflammatory diseases
CN119100956B (zh) * 2024-09-03 2025-12-02 大连理工大学 一种无催化剂的光驱动合成亚磺酰胺类化合物的方法
WO2026057747A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Ac Immune Sa Therapeutic use of nlrp3 inflammasome pathway inhibitor compounds

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705555A (en) * 1984-08-08 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal triazines
US5216026A (en) 1990-07-17 1993-06-01 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PT1270565E (pt) 1997-01-29 2004-09-30 Pfizer Furano-2-sulfonamida 4-substituida e sua utilizacao na preparacao de derivados de sulfonilureia
EP1214087A1 (en) 1999-09-14 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Combination treatment with il-1ra and compounds that inhibit il-1 processing and release
JP2005510542A (ja) 2001-11-30 2005-04-21 ファイザー・プロダクツ・インク 炎症の治療のための、ｉｌ−１／１８阻害剤及びｔｎｆ阻害剤の組み合わせ。
ES2600355T3 (es) 2010-02-22 2017-02-08 Raqualia Pharma Inc. Uso de un antagonista del receptor EP4 en el tratamiento de dermatitis de contacto alérgica y psoriasis
US20140221340A1 (en) 2011-09-02 2014-08-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Chemokine receptor activity regulator
CA2913154A1 (en) 2013-05-21 2014-11-27 Virginia Commonwealth University Cryopyrin inhibitors for preventing and treating inflammation
SI3259253T1 (sl) * 2015-02-16 2020-07-31 The University Of Queensland Sulfonilsečnine in sorodne spojine ter njihova uporaba
FR3046933B1 (fr) 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
JP2019512009A (ja) 2016-02-16 2019-05-09 ザ・ユニバーシティ・オブ・クイーンズランド スルホニルウレアおよび関連化合物ならびにこれらの利用
US11447460B2 (en) 2016-04-18 2022-09-20 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
US11339136B2 (en) 2016-04-18 2022-05-24 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
EP3571187B1 (en) 2017-01-23 2023-11-22 Genentech, Inc. Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
JP7072586B2 (ja) 2017-05-24 2022-05-20 ザ ユニバーシティ オブ クィーンズランド 新規な化合物及び使用
WO2018225018A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Cadila Healthcare Limited Novel substituted sulfoximine compounds
EP3649112A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
NZ760129A (en) 2017-07-07 2025-12-19 Inflazome Ltd Novel sulfonamide carboxamide compounds
ES2988798T3 (es) 2017-07-24 2024-11-21 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
EP3668601A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
US20210122739A1 (en) 2017-08-15 2021-04-29 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
EP3668843A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
JP2020531435A (ja) 2017-08-15 2020-11-05 インフレイゾーム リミテッド 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物
UY37848A (es) 2017-08-15 2019-03-29 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas útiles como inhibidores de nlrp3
EP3668840A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
MA49903A (fr) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Ltd Sulfonylureés et sulfonylthioureés en tant qu'inhibiteurs de nlrp3
WO2019043610A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
EP3692020A1 (en) 2017-10-03 2020-08-12 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019092172A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019092171A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
CN111315733A (zh) 2017-11-09 2020-06-19 英夫拉索姆有限公司 新颖磺酰胺甲酰胺化合物
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
US11905252B2 (en) 2018-03-02 2024-02-20 Inflazome Limited Compounds
GB201803393D0 (en) 2018-03-02 2018-04-18 Inflazome Ltd Novel compounds
GB201803394D0 (en) 2018-03-02 2018-04-18 Inflazome Ltd Novel compounds
GB201806578D0 (en) 2018-04-23 2018-06-06 Inflazome Ltd Novel compound
EP3817817A1 (en) 2018-07-03 2021-05-12 Novartis AG Nlrp modulators
AU2019299444A1 (en) 2018-07-03 2021-01-14 Novartis Ag Methods of treating or selecting a treatment for a subject resistant to tnf inhibitor using a NLRP3 antagonist
CR20210024A (es) 2018-07-20 2021-02-22 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfonilurea como inhibidores de la actividad de interleucina 1
TWI811400B (zh) 2018-07-20 2023-08-11 德商歌林達有限公司 經進一步取代之三唑并喹噁啉衍生物
CA3105521A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
KR20210053910A (ko) 2018-08-15 2021-05-12 인플라좀 리미티드 신규한 설폰아마이드유레아 화합물
GB201902327D0 (en) 2019-02-20 2019-04-03 Inflazome Ltd Novel compounds
GB201817038D0 (en) 2018-10-19 2018-12-05 Inflazome Ltd Novel processes
JP2022505525A (ja) 2018-10-24 2022-01-14 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物
US12134611B2 (en) 2018-11-13 2024-11-05 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
ES3042546T3 (en) 2018-11-13 2025-11-21 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
WO2020102576A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Novartis Inflammasome Research, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
GB201819083D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Inflazome Ltd Novel compounds
US20220227707A1 (en) 2019-01-22 2022-07-21 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
EP3914585A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Novartis AG Sulfonimidamide compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
HUE060364T2 (hu) 2019-03-29 2023-02-28 Medimmune Ltd Vegyületek és konjugátumaik
EP3986879B1 (en) 2019-06-21 2024-10-02 AC Immune SA Fused 1,2-thiazoles and 1,2-thiazines which act as nlrp3 modulators
WO2021002887A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Novartis Inflammasome Research, Inc. Gut-targeted nlrp3 antagonists and their use in therapy
CA3165238A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras mutant protein inhibitors
PH12022551767A1 (en) 2020-01-22 2023-11-29 Hoffmann La Roche Sulfonimidamide compounds as nlrp3 modulators
TWI785474B (zh) 2020-01-22 2022-12-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 用作選擇性Aurora A抑制劑的新型雜環化合物
AR121078A1 (es) 2020-01-22 2022-04-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de arilamida con actividad antitumoral
CN115052852A (zh) 2020-01-29 2022-09-13 巴利阿里群岛大学 α-羟基化脂肪酸代谢产物、其医学用途以及作为生物标志物的用途
EP4139312A1 (en) 2020-04-23 2023-03-01 JANSSEN Pharmaceutica NV Tricyclic compounds as inhibitors of nlrp3
MX2022013637A (es) 2020-04-30 2022-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos compuestos de triazinoindol.
WO2021234608A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Cybin Irl Limited Deuterated tryptamine derivatives and methods of use
US20230202989A1 (en) 2020-05-28 2023-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds
AU2021291065B2 (en) 2020-06-19 2025-06-26 Ac Immune Sa Dihydrooxazole and thiourea or urea derivatives modulating the nlrp3 inflammasome pathway
IL277528B (en) 2020-09-22 2022-05-01 Ag Plenus Ltd Herbicidal compounds and methods of their use
CN116194445A (zh) 2020-09-24 2023-05-30 詹森药业有限公司 新化合物
JP2024508017A (ja) 2021-03-04 2024-02-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｎｌｒｐ３を調節する４－アルコキシ－６－オキソ－ピリダジン誘導体
AU2022263621A1 (en) 2021-04-29 2023-12-14 Janssen Pharmaceutica Nv Phthalazinone derivatives as nlrp3 inflammasome inhibitors
CN116917282A (zh) 2021-05-10 2023-10-20 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其应用
KR20240029027A (ko) 2021-07-01 2024-03-05 얀센 파마슈티카 엔브이 5-옥소-피리도[2,3-d]피리다진-6(5H)-일 아세트아미드

Also Published As

Publication number Publication date
KR20210034596A (ko) 2021-03-30
AR115822A1 (es) 2021-03-03
SG11202013062VA (en) 2021-02-25
CR20210022A (es) 2021-02-18
JP7320595B2 (ja) 2023-08-03
TWI825134B (zh) 2023-12-11
PE20211811A1 (es) 2021-09-14
EP3823974A1 (en) 2021-05-26
AU2019306658A1 (en) 2021-01-07
CN112513048A (zh) 2021-03-16
MA53172A (fr) 2021-05-26
PH12021500005A1 (en) 2021-09-13
WO2020018975A1 (en) 2020-01-23
US12234245B2 (en) 2025-02-25
US20210253596A1 (en) 2021-08-19
BR112021001044A2 (pt) 2021-04-13
US20250115618A1 (en) 2025-04-10
CL2021000153A1 (es) 2021-07-09
IL279256A (en) 2021-01-31
MX2021000780A (es) 2021-03-31
TW202016078A (zh) 2020-05-01
CA3105521A1 (en) 2020-01-23
CO2021001530A2 (es) 2021-03-08
JP2021532101A (ja) 2021-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA128558C2 (uk) Сульфонімідамідні сполуки як інгібітори активності інтерлейкіну-1
TWI879811B (zh) 作為免疫調節劑之吡啶并[3,2-d]嘧啶化合物
US10316018B2 (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as IRAK4 modulators
US11560391B2 (en) Sulfonylurea compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
US9643986B2 (en) Factor D inhibitors useful for treating inflammatory disorders
US12042495B2 (en) MAP4K1 inhibitors
US10568879B2 (en) Dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
WO2024259169A1 (en) Pyrimidine based modulators and uses thereof
TW201406761A (zh) 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10059705B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
CN105939997A (zh) 作为dlk抑制剂的吡唑衍生物及其用途
UA125334C2 (uk) Трициклічні сполуки та їх застосування як інгібіторів фосфодіестерази
WO2024157205A1 (en) 1-amino-4-phenylphthalazine derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases
US20230355638A1 (en) Cyclopentathiophene Carboxamide Derivatives as Platelet Activating Factor Receptor Antagonists
RU2820289C2 (ru) Соединения сульфонимидамида в качестве ингибиторов активности интерлейкина-1
WO2025233837A1 (en) 4h-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives for use as nlrp3 inflammasome inhibitors for the treatment of neurodegenerative disorder
HK40042117A (en) Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
HK1254323B (zh) 作为irak4调节剂的双环稠合杂芳基或芳基化合物