UA129587C2

UA129587C2 - Тривале вечірнє введення дози ласмідитану для профілактики мігрені

Info

Publication number: UA129587C2
Application number: UAA202100630A
Authority: UA
Inventors: Роберт Расселл Конлі; Роберт Расселл Конли; Гударз Давар; Кірк Вілліс ДЖОНСОН; Кирк Виллис Джонсон
Original assignee: Елі Ліллі Енд Компані; Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 2018-09-04
Filing date: 2019-09-03
Publication date: 2025-06-11
Also published as: PE20211599A1; EP4279132A3; AU2019336667A1; IL281208B2; SG11202101530PA; FI3846810T3; ECSP21015491A; EP4279132A2; MX2021002474A; HUE064519T2; TW202033197A; MA53551A; PH12021550448A1; ZA202100666B; IL281208B1; CR20210126A; WO2020051137A1; RS64857B1; TWI826514B; HRP20231587T1

Abstract

Цей винахід стосується тривалого вечірнього використання ласмідитану для профілактики мігрені, зокрема стійкої до терапії мігрені, яка у цьому описі визначена як мігрень, рефрактерна до двох або декількох попередніх застосовуваних схем терапії одним лікарським засобом, та/або терапії двома лікарськими засобами, або профілактики мігрені.

Description

Цей винахід стосується тривалого вечірнього введення ласмідитану для профілактики мігрені, особливо для профілактики стійкої до терапії мігрені, яка у цьому тексті визначається як мігрень, рефрактерна до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії або профілактики одним лікарським засобом, та/або терапії або профілактики двома лікарськими засобами. Способи за цим винаходом надають нові засоби для модифікування хворобливого стану у пацієнтів з рецидивуючою мігренню, і, таким чином, зменшують сприйнятливість пацієнтів до рецидивуючої мігрені. Отже, надані способи впливу на хворобливий стан шляхом тривалого введення дози ласмідитану пропонують безпечні, переносимі, ефективні та зручні пероральні засоби для профілактики мігрені та повернення пацієнтів у відносно вільний від мігрені стан.

Мігрень являє собою серйозне хронічне неврологічне захворювання, що заважає нормальному способу життя. Вона характеризується нападами головного болю від помірного до тяжкого ступеня і пов'язана з іншими неприємними симптомами. Напади мігрені зазвичай тривають від 4 год до 72 год, якщо їх не купірувати або купірувати невдало. Люди, які страждають на мігрень, можуть відчувати ауру до початку головного болю, і напади можуть посилюватись навіть незначними фізичними навантаженнями. Крім того, у людей з мігренню протягом життя спостерігаються вищі показники супутньої депресії, тривоги, панічного розладу, розладів сну, хронічних больових синдромів та спроб суїциду, і вони мають більш високий ризик розвитку ішемічного інсульту та інших серцево-судинних захворювань. Поширеність мігрені в

США та Західній Європі коливається у межах від 11 95 до 12 956, причому серед жінок спостерігаються більш високі показники (від 16 95 до 18 95), аніж серед чоловіків (від б 95 до 7 до). Зазначене захворювання є особливо поширеним серед осіб у віці від 25 років до 55 років, і тягар є значним як для пацієнтів, такі для суспільства. Люди, які страждають на мігрень, повідомляють, що біль є найбільш інтенсивним симптомом, що найбільш заважає нормальному життю, під час нападу, тоді як до інших неприємних симптомів належать світлобоязнь, фонофобія, нудота та блювота. Серед тих, у кого спостерігаються часті напади мігрені, 78 905 повідомили, що вони не можуть повноцінно місцях виконувати свої обов'язки на роботі, зі зниженням продуктивності на роботі чи в школі впродовж 15 днів на тримісячному інтервалі.

Дослідження показують, що у приблизно 90 95 людей з мігренню функціональні спроможності погіршуються, приблизно 33 95 потребують постільного режиму під час нападів мігрені. Як повідомляється, мігрень є другою причиною загублених років життя через хворобливі симптоми, що суттєво впливає на професійні, навчальні, побутові, сімейні та соціальні обов'язки.

Доступні варіанти лікування мігрені мають незадовільні показники ефективності, стерпності та комплаєнтності пацієнтів. У дослідженні Глобального тягаря хвороб 2013 року на мігрень припадало понад половину всіх років, втрачених через втрату працездатності, які були віднесені до неврологічних розладів (Мему 5ігаіедіє5 Тог Ше ігеаїтепі апа ргемепіп ої ргітагу пеадасне дізогаєтв, М.М. Зспи,віег 4 А.М. Наророп, Мате Неміему5 Мешгоіоду (2016) 12, 635-650). Тоді як що пацієнти з відносно нечастими нападами мігрені (наприклад, один-два рази на місяць) зазвичай індивідуальні протидіють окремим нападам, приймаючи лікарські засоби для лікування нападів як вони трапляються, лише за потреби, пацієнти з більш частими нападами мігрені часто приймають профілактичні препарати. На сьогодні в США для профілактики мігрені доступні чотири дозволені до застосування пероральні препарати: пропранолол (ргоргапої!о)), тимолол (йто|ої), дивалпроекс натрію (аїмаІргоех зодіит) та топірамат (Орігатагйе). Незважаючи на доступність пероральних засобів для профілактичного лікування, у багатьох пацієнтів спостерігають проблеми з низькою сприйнятливістю або стерпністю, і аналіз осіб, які приймали пероральні лікарські засоби для профілактики мігрені, показав низьку комплаєнтність, на своєму лікарському препараті через 6 місяців залишалось лише від 26 95 до 29 95 пацієнтів, а через 12 місяців на відповідному лікарському препараті залишалось від 17 95 до 20 9о пацієнтів. Отже, залишається суттєва потреба в альтернативних ефективних та добре стерпних пероральних препаратах, які можуть зменшити частоту нападів мігрені та поліпшити функціонування пацієнта.

Ласмідитан (Іазтідйап) являє собою селективний і високоефективний агоніст 5-НТе- рецепторів, який застосовується для лікування гострої мігрені "на вимогу" (дивись, наприклад,

Вибіо-Веїгап еї а!., Рпаптасої Тег 2018:;186:88-97 та І азтіайнап їТог Ше Ттєайтепі ої Мідгаїпе,

Сарі, М. єї аї., Ехреп Оріпіоп Іпмезіїдайопа! Огидв, (2017), Мої. 26, МО. 2, 227-234). Ласмідитан (СОЇ 144, 1 573144, реєстраційний номер САБ5 439239-90-4) хімічно може бути описаний як 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід і може бути структурно представлений таким чином:

Е Е ізо Ї

М М

Зх

Е о -Е М

В попередніх дослідженнях клінічного застосування ласмідитану застосовували схеми лікування "на вимогу" для полегшення мігренозного болю та симптомів і для лікування мігрені.

Дивись, наприклад, РНазе З 5іцаіеєз (ЗАМОВАЇ, 5РАВТАМ) ої І азтіанап Сотрагеас юю Ріасебо ог

Асшіе Тгеаїйтепі ої Мідагаіпе (550.008), І іпда А. М/ієїесна, Ветісе Киса, Чозерніпе Азаїг-Адіві,

Зпеепа К. Айгога, Мешигоіоду Аргії 2018, 90 (15 Б,уррієтепі) 550.008; де автори повідомляють, що через 2 год після першої 200 мг дози ласмідитану (у порівнянні з плацебо) у значно більшої частки пацієнтів (ре0,001) зник головний біль (ласмідитан 200 мг: БАМИВАЇ 32,2 95, «РАВТАМ 38,8 95; плацебо: ФАМИОВАЇ 15,3 95, «РАВТАМ 21,3 95) та найбільш обтяжливий симптом (МВ5) (ласмідитан 200 мг: БАМИРВАЇ 40,7 У5, 5РАВТАМ 48,7 95; плацебо: БАМИВАЇ 29,5 95, БРАВНТАМ 33,5 95). Значущість для обох кінцевих точок також була відзначена у групах з іншими дозами ласмідитану (100 мг, 50 мг) у порівнянні з плацебо. Серед небажаних явищ, що виникають під час терапії (ТЕАЕ), про які найчастіше повідомлялось при лікуванні ласмідитаном (2295 і більше, аніж у разі плацебо) після першої дози, були запаморочення, парестезія, сонливість, втома, нудота та млявість, і більшість перелічених явищ мали ступінь тяжкості від легкого до середнього. З цього аналізу автори дійшли висновку, що первинні та ключові вторинні кінцеві точки були досягнуті, а результати щодо безпечності були стабільними у двох дослідженнях

Фази 3. Таким чином, застосування ласмідитану "на вимогу" забезпечує ефективне лікування значної частини пацієнтів з мігренню, однак деякі пацієнти можуть продовжувати мати напади, і вдосконалені методи лікування цих нападів та/або запобігання цим нападам є важливою терапевтичною метою.

Лікування пацієнтів з мігренню часто є незадовільним, оскільки наявна невідкладна та профілактична терапія є неефективною або є погано стерпною. Невідкладне лікування нападів мігрені обмежується застосуванням анальгетиків, комбінацій анальгетиків з кофеїном, ерготамінами та триптанами. Незважаючи на наявність певних профілактичних лікарських засобів від мігрені, багато пацієнтів не реагують на ці методи лікування або не в змозі їх стерпіти. (Опис таких засобів дивись, наприклад, Мем ТНегарешіс Арргоаснез Гог Ше Ргемепійоп апа Тгеаїтепі ої Мідгаіпе, Оіепег, Н.С. еї аї., (2015) Іапсеї МешйгоІоду, 14:1010-22). У деяких країнах, таких як США, Німеччина, Франція та Японія, приблизно 43 95 пацієнтів зазнали невдачі з профілактичними лікарськими засобами або змінили метод лікування. Серед пацієнтів з епізодичною або хронічною мігренню, які використали пероральне профілактичне лікування, побічні ефекти та недостатня ефективність є найпоширенішими причинами припинення лікування. Попереднє лікування мігрені може залишити значну кількість пацієнтів без належного лікування. Наприклад, до 40 95 нападів мігрені, 730 9о пацієнтів не реагують на певний триптан через проблеми з субоптимальною ефективністю або стерпністю (дивись, ЮОодіск О.МУ.,

Неадасне. 2005; 45:156-162, та Террег О.Е., Неадасне. 2013 (53)577-578). Ці ліки через свою судинозвужувальну дію можуть мати протипоказання, застереження та запобіжні заходи для пацієнтів із серцево-судинними факторами ризику та захворюваннями (дивись, АМм/паїбрі М, еї а.

Раїп Вез Тгеєаї. 2016; 2016:8538101, апа Сіїтоге В, Міснає! М. Ат Рат РнНузісіап. 2011 (83)271- 280). Таким чином, у разі попередньої терапії одним лікарським засобом або терапії двома лікарськими засобами з метою профілактики та/або лікування мігрені значна частина пацієнтів може не досягти полегшення головного болю та/або позбавлення від болю у відповідь на лікування або профілактичну терапію. Крім того, деякі пацієнти, яких у цьому описі називають пацієнтами зі стійкою до терапії мігренню, не зможуть успішно впоратись зі своїми нападами мігрені і страждатимуть від мігрені, рефрактерної до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії або профілактики одним лікарським засобом, та/або терапії або профілактики двома лікарськими засобами. У цих пацієнтів, для яких боротьба з мігренню виявилася неуспішною, може бути не один день мігрені на місяць, що істотно заважає нормальному життю.

Існує потреба у більшій кількості різних видів терапії, які можуть виявитись ефективними для профілактики мігрені тал"або зменшення сприйнятливості пацієнтів до мігрені, зокрема для профілактики стійкої до терапії мігрені. Стійка до терапії мігрень визначена у цьому описі як мігрень, рефрактерна до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії або профілактики одним лікарським засобом, та/або терапії або профілактики двома лікарськими засобами. Таким чином, існує потреба у нових варіантах профілактики для пацієнтів, які страждають від нападів мігрені і для яких профілактичні лікарські препарати раніше виявились неефективними.

Цим винаходом пропонується тривале вечірнє введення ласмідитану та способи профілактики мігрені. Тривале вечірнє введення ласмідитану являє собою інноваційний підхід до профілактики мігрені шляхом селективного таргетування 5-НТіє тривалим вечірнім введенням, що має на меті синхронізацію з годинами сну пацієнтів. Крім того, цим винаходом пропонується застосування тривалого вечірнього введення ласмідитану для зменшення сприйнятливості пацієнтів до мігрені. Крім того, цим винаходом пропонуються тривале вечірнє введення ласмідитану та способи профілактики стійкої до терапії мігрені, яка у цьому описі визначена як мігрень, рефрактерна до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії або профілактики одним лікарським засобом, та/або терапії або профілактики двома лікарськими засобами.

Доклінічні дослідження, такі як описані в Прикладі 1, показують, що застосування ласмідитану може спричинити несподівано стійкий позитивний вплив на дисфункціональний стан системи трійчастого нерва. Аналогічно, клінічні дослідження фази ПІ, такі як дослідження, описані в Прикладі 2, показують неочікувані та несподівані підтвердження того, що позитивна динаміка сприйнятливості пацієнтів з мігренню до нападів мігрені з часом може наростати при тривалих періодах застосування ласмідитану "на вимогу". Результатом цих досліджень стала концепція про те, що тривале вечірнє введення ласмідитану забезпечить вдосконалений засіб для зменшення у пацієнтів з мігренню сприйнятливості до мігрені та/або профілактики мігрені у цих пацієнтів клінічно ефективним чином. Цим винаходом пропонується тривале вечірнє введення ласмідитану, таке, що у пацієнта з мігренню буде 8 год, і більш переважно - 12 год, між часом введення та наступним періодом часу, коли пацієнт бажатиме керувати автомобілем або брати участь у аналогічній діяльності. Переваги такої схеми лікування корисною обумовлені тим, що введення ласмідитану може асоціюватись із запамороченням, парестезією, сонливістю, втомою, нудотою та млявістю від легкого до середнього ступеня тяжкості, і, як результат, пацієнтам може бути доцільним уникати водіння певний час після прийому. Крім того, цим винаходом пропонується тривале вечірнє введення ласмідитану, за якого пацієнт з мігренню зможе надалі застосовувати або менші, або вищі дози ласмідитану, так що для кожного окремого пацієнта буде забезпечена ефективна профілактика. Зокрема, цим винаходом пропонується тривале вечірнє введення ласмідитану, переважно із застосуванням сумарної дози на одне вечірнє введення від 25 мг до 200 мг.

Відповідно, цим винаходом пропонується тривале вечірнє введення ласмідитану для зменшення сприйнятливості пацієнтів до мігрені та/або профілактики мігрені, і, зокрема, для профілактики стійкої до терапії мігрені. В способах тривалого вечірнього введення ласмідитану для зменшення сприйнятливості пацієнтів до мігрені та/або профілактики мігрені, і, зокрема, для профілактики стійкої до терапії мігрені, застосовують певні дози та схеми дозування для введення ласмідитану, які описані нижче.

Цим винаходом пропонується тривале вечірнє введення ласмідитану для зменшення сприйнятливості пацієнтів до мігрені та/або профілактики мігрені, і, зокрема, для профілактики стійкої до терапії мігрені, яке включає введення сумарної вечірньої дози, яка становить 25-200 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, такої як гемісукцинатна сіль, і фармацевтично прийнятного розчинника або носія.

Цим винаходом пропонується тривале вечірнє введення ласмідитану для зменшення сприйнятливості пацієнтів до мігрені та/або профілактики мігрені, і, зокрема, для профілактики стійкої до терапії мігрені, яке включає введення сумарної вечірньої дози, яка становить 25 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, такої як гемісукцинатна сіль, і фармацевтично прийнятного розчинника або носія.

Цим винаходом пропонується тривале вечірнє введення ласмідитану для зменшення сприйнятливості пацієнтів до мігрені та/або профілактики мігрені, і, зокрема, для профілактики стійкої до терапії мігрені, яке включає введення сумарної вечірньої дози, яка становить 50 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, такої як гемісукцинатна сіль, і фармацевтично прийнятного розчинника або носія.

Цим винаходом пропонується тривале вечірнє введення ласмідитану для зменшення сприйнятливості пацієнтів до мігрені та/або профілактики мігрені, і, зокрема, для профілактики стійкої до терапії мігрені, яке включає введення сумарної вечірньої дози, яка становить 75 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, такої як гемісукцинатна сіль, і фармацевтично прийнятного розчинника або носія. бо Цим винаходом пропонується тривале вечірнє введення ласмідитану для зменшення сприйнятливості пацієнтів до мігрені та/або профілактики мігрені, і, зокрема, для профілактики стійкої до терапії мігрені, яке включає введення сумарної вечірньої дози, яка становить 100 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, такої як гемісукцинатна сіль, і фармацевтично прийнятного розчинника або носія.

Цим винаходом пропонується тривале вечірнє введення ласмідитану для зменшення сприйнятливості пацієнтів до мігрені та/або профілактики мігрені, і, зокрема, для профілактики стійкої до терапії мігрені, яке включає введення сумарної вечірньої дози, яка становить 150 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, такої як гемісукцинатна сіль, і фармацевтично прийнятного розчинника або носія.

Цим винаходом пропонується тривале вечірнє введення ласмідитану для зменшення сприйнятливості пацієнтів до мігрені та/або профілактики мігрені, і, зокрема, для профілактики стійкої до терапії мігрені, яке включає введення сумарної вечірньої дози, яка становить 200 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, такої як гемісукцинатна сіль, і фармацевтично прийнятного розчинника або носія.

Цим винаходом пропонується сполука 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)- піридин-2-іл|-бсензамід або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в профілактиці мігрені, за якої здійснюють її тривале введення увечері. Цим винаходом пропонується сполука 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в профілактиці мігрені, за якої здійснюють Її тривале введення увечері протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль. Цим винаходом пропонується сполука 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|- бензамід або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в профілактиці мігрені, за якої здійснюють її тривале введення увечері протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль. Цим винаходом пропонується сполука 2,4,6- трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин- 2-іл|-бензамід або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в профілактиці мігрені, за якої здійснюють її тривале введення увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше десяти послідовних діб. Цим винаходом пропонується сполука 2,4,6-трифтор-М-І(6-(1- метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в профілактиці мігрені, за якої здійснюють її тривале введення увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше тридцяти послідовних діб. Цим винаходом пропонується сполука 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|- бензамід або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в профілактиці мігрені, за якої здійснюють її тривале введення увечері, при цьому мігрень є рефрактерною до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії та/або профілактики одним лікарським засобом, та/або терапії та/або профілактики двома лікарськими засобами. Застосування за будь-яким із наведених вище варіантів здійснення цього винаходу може передбачати, що 2,4,6-трифтор-М-

І6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|- бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі від 25 мг до 200 мг. Застосування за будь-яким із наведених вище варіантів здійснення цього винаходу може передбачати, що 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4- ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі 25 мг.

Застосування за будь-яким із наведених вище варіантів здійснення цього винаходу може передбачати, що 2,4,б-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі 50 мг. Застосування за будь-яким із наведених вище варіантів здійснення цього винаходу може передбачати, що 2,4,6-трифтор-М-

І6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|"-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі 75 мг. Застосування за будь-яким із наведених вище варіантів здійснення цього винаходу може передбачати, що 2,4,6-трифтор-М-І(6-(1- метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі 100 мг. Застосування за будь-яким із наведених вище варіантів здійснення цього винаходу може передбачати, що 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4- ілкарбоніл)-піридин-2-іл|І-бсензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі 150 мг. Застосування за будь-яким із наведених вище варіантів здійснення цього винаходу може передбачати, що 2,4,б-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі 200 мг.

Цим винаходом пропонується сполука 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)- піридин-2-іл|-бсензамід або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в профілактиці мігрені, за якої згадану сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вводять увечорі пероральним шляхом у дозі 25-200 мг на дозу. Цим винаходом пропонується сполука 2,4,6- трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл||- бензамід або її фармацевтично 60 прийнятна сіль для застосування в профілактиці мігрені, за якої згадану сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вводять увечорі пероральним шляхом у дозі 25-200 мг на дозу протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль. Цим винаходом пропонується сполука 2,4,6- трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл||- бензамід або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в профілактиці мігрені, при цьому згадану сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вводять увечорі пероральним шляхом у дозі 25-200 мг на дозу протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль. Цим винаходом пропонується сполука 2,4,6- трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл||- бензамід або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в профілактиці мігрені, при цьому згадану сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вводять увечорі пероральним шляхом у дозі 25-200 мг на дозу кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше десяти послідовних діб. Цим винаходом пропонується сполука 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|- бензамід або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в профілактиці мігрені, при цьому згадану сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вводять увечорі пероральним шляхом у дозі 25-200 мг на дозу кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше тридцяти послідовних діб. Застосування за будь-яким із наведених вище варіантів здійснення цього винаходу може передбачати, що 2,4,6- трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2- іл|- бсензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі 25 мг. Застосування за будь-яким із наведених вище варіантів здійснення цього винаходу може передбачати, що 2,4,6- трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі 50 мг. Застосування за будь-яким із наведених вище варіантів здійснення цього винаходу може передбачати, що 2,4,б-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4- ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі 75 мг.

Застосування за будь-яким із наведених вище варіантів здійснення цього винаходу може передбачати, що 2,4,б-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі 100 мг. Застосування за будь-яким із наведених вище варіантів здійснення цього винаходу може передбачати, що 2,4,6-трифтор-М-

І6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|- бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі 150 мг. Застосування за будь-яким із наведених вище варіантів здійснення цього винаходу може передбачати, що 2,4,6- трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)- піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у дозі 200 мг.

Цим винаходом надане тривале вечірнє введення ласмідитану, яке включає введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, при цьому згадана композиція призначена для перорального введення, і кількість ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі становить від приблизно 25 мг до приблизно 200 мг на дозу. Цим винаходом надане тривале вечірнє введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, при цьому згадана композиція призначена для трансбукального, сублінгвального, назального/інтраназального, трансдермального, підшкірного, ін'єкційного, внутрішньовенного або внутрішньом'язового введення, і кількість введеного ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі становить від приблизно 25 мг до приблизно 200 мг на дозу. Цим винаходом надане тривале вечірнє введення ласмідитану, яке включає введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, при цьому згадана композиція призначена для перорального введення, і кількість ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі становить від приблизно 25 мг до приблизно 100 мг на дозу. Цим винаходом надане тривале вечірнє введення ласмідитану, яке включає введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, при цьому згадана композиція призначена для перорального введення, і кількість ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі становить від приблизно 100 мг до приблизно 200 мг на дозу.

Цим винаходом надане тривале вечірнє введення ласмідитану, яке включає введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, де кількість ласмідитану становить 25 мг на дозу. Цим винаходом надане тривале вечірнє введення ласмідитану, яке включає введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, при цьому кількість ласмідитану становить 50 мг на дозу. Цим винаходом надане тривале вечірнє введення ласмідитану, яке включає введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, де кількість ласмідитану становить 75 мг на дозу. Цим винаходом надане тривале вечірнє введення ласмідитану, яке включає введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, при цьому кількість ласмідитану становить 100 мг на дозу. Цим винаходом надане тривале вечірнє введення ласмідитану, яке включає введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, при цьому кількість ласмідитану становить 150 мг на дозу. Цим винаходом надане тривале вечірнє введення ласмідитану, яке включає введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, при цьому кількість ласмідитану становить 200 мг на дозу. бо Цим винаходом надане тривале вечірнє введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, при цьому згадана композиція містить гемісукцинатну сіль ласмідитану. Цим винаходом надане тривале вечірнє введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, при цьому згадана композиція містить гемісукцинатну сіль ласмідитану, і кількість, що вводиться, становить 25 мг на дозу. Цим винаходом надане тривале вечірнє введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, при цьому згадана композиція містить гемісукцинатну сіль ласмідитану і кількість, що вводиться, становить 50 мг на дозу. Цим винаходом надане тривале вечірнє введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, при цьому згадана композиція містить гемісукцинатну сіль ласмідитану і кількість, що вводиться, становить 75 мг на дозу. Цим винаходом надане тривале вечірнє введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, при цьому згадана композиція містить гемісукцинатну сіль ласмідитану і кількість, що вводиться, становить 100 мг на дозу. Цим винаходом надане тривале вечірнє введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, при цьому згадана композиція містить гемісукцинатну сіль ласмідитану і кількість, що вводиться, становить 150 мг на дозу. Цим винаходом надане тривале вечірнє введення фармацевтичної композиції, яка містить ласмідитан, при цьому згадана композиція містить гемісукцинатну сіль ласмідитану і кількість, що вводиться, становить 200 мг на дозу.

У одному з варіантів здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі від 25 мг до 200 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 25 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 50 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 75 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 100 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 150 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 200 мг.

У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль, при цьому ласмідитан вводять у дозі від 25 мг до 200 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль, при цьому ласмідитан вводять у дозі 25 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль, при цьому ласмідитан вводять у дозі 50 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль, при цьому ласмідитан вводять у дозі 75 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль, при цьому ласмідитан вводять у дозі 100 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль, при цьому ласмідитан вводять у дозі 150 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль, при цьому ласмідитан вводять у дозі 200 мг.

У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль, при цьому ласмідитан вводять у дозі від 25 мг до 200 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього 60 застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль, при цьому ласмідитан вводять у дозі 25 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль, при цьому ласмідитан вводять у дозі 50 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль, при цьому ласмідитан вводять у дозі 75 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль, при цьому ласмідитан вводять у дозі 100 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль, при цьому ласмідитан вводять у дозі 150 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль, при цьому ласмідитан вводять у дозі 200 мг.

У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше десяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше десяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі від 25 мг до 200 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше десяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 25 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше десяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 50 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше десяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 75 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше десяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 100 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше десяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 150 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше десяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 200 мг.

У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше тридцяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше тридцяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі від 25 мг до 200 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше тридцяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 25 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше тридцяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 50 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше тридцяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 75 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше тридцяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 100 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше тридцяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому ласмідитан вводять у дозі 150 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого застосування ласмідитану увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше тридцяти послідовних діб для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому 60 ласмідитан вводять у дозі 200 мг.

У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому мігрень є рефрактерною до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії та/або профілактики одним лікарським засобом, та/або терапії та/або профілактики двома лікарськими засобами. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому мігрень є рефрактерною до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії та/лабо профілактики одним лікарським засобом, та/або терапії та/або профілактики двома лікарськими засобами, при цьому ласмідитан вводять у дозі від 25 мг до 200 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому мігрень є рефрактерною до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії та/або профілактики одним лікарським засобом, та/або терапії та/або профілактики двома лікарськими засобами, при цьому ласмідитан вводять у дозі 25 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому мігрень є рефрактерною до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії та/"або профілактики одним лікарським засобом, та/або терапії та/або профілактики двома лікарськими засобами, при цьому ласмідитан вводять у дозі 50 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому мігрень є рефрактерною до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії та/або профілактики одним лікарським засобом, та/або терапії та/або профілактики двома лікарськими засобами, при цьому ласмідитан вводять у дозі 75 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому мігрень є рефрактерною до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії та/або профілактики одним лікарським засобом, та/або терапії та/або профілактики двома лікарськими засобами, при цьому ласмідитан вводять у дозі 100 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому мігрень є рефрактерною до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії та/"або профілактики одним лікарським засобом, та/або терапії та/або профілактики двома лікарськими засобами, при цьому ласмідитан вводять у дозі 150 мг. У іншому варіанті здійснення цього винаходу наданий спосіб тривалого вечірнього застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому мігрень є рефрактерною до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії та/або профілактики одним лікарським засобом, та/або терапії та/"або профілактики двома лікарськими засобами, при цьому ласмідитан вводять у дозі 200 мг.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту 25-200 мг пероральної дози 2,4,6-трифтор-М-І(6-(1- метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-сензаміду або його фармацевтично прийнятної солі.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 25 мг 2,4,6-трифтор-М-|(6- (1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|- бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі. Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 50 мг 2,4,6-трифтор-М-|(6- (1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|- бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі. Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 75 мг 2,4,6-трифтор-М-|(6- (1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|- бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі. Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 100 мг 2,4,6-трифтор-М-І(6- (1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|- бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі. Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 150 мг 2,4,6-трифтор-М-І(6- (1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|- бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі. Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 200 мг 2,4,6-трифтор-М-І(6- (1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|- бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, який цього потребує, що включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 25-200 мг ласмідитану або 60 його фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятного розріджувача або носія.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 25 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятного розріджувача або носія. Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 50 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятного розріджувача або носія. Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 75 мг ласмідитану, або його фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятного розріджувача або носія. Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 100 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятного розріджувача або носія. Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 150 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятного розріджувача або носія. Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 200 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятного розріджувача або носія.

Цим винаходом наданий спосіб тривалого вечірнього застосування 2,4,б-трифтор-М-І(6-(1- метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі для профілактики мігрені у пацієнта. Цим винаходом наданий спосіб тривалого вечірнього застосування 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|- бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль. Цим винаходом наданий спосіб тривалого вечірнього застосування 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|- бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі для профілактики мігрені у пацієнта протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль. Цим винаходом наданий спосіб тривалого застосування 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше десяти послідовних діб. Цим винаходом наданий спосіб тривалого застосування 2,4,6-трифтор-М-І(6-(1- метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-сензаміду або його фармацевтично прийнятної солі увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше тридцяти послідовних діб. Цим винаходом наданий спосіб тривалого вечірнього застосування 2,4,6-трифтор-М-І(6-(1- метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-сензаміду або його фармацевтично прийнятної солі для профілактики мігрені у пацієнта, при цьому згадані пацієнти страждали на мігрень, рефрактерну до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії та/або профілактики одним лікарським засобом, та/або терапії та/або профілактики двома лікарськими засобами.

Цим винаходом наданий спосіб за будь-яким з попередніх варіантів здійснення цього винаходу, при цьому 2,4,6-трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4- ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бСензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дозі від 25 мг до 200 мг. Цим винаходом наданий спосіб за будь-яким з попередніх варіантів здійснення цього винаходу, при цьому 2,4,б-трифтор-

М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дозі 25 мг. Цим винаходом наданий спосіб за будь-яким з попередніх варіантів здійснення цього винаходу, при цьому 2,4,6-трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4- ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дозі 50 мг.

Цим винаходом наданий спосіб за будь-яким з попередніх варіантів здійснення цього винаходу, при цьому 2,4,б-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дозі 75 мг. Цим винаходом наданий спосіб за будь- яким з попередніх варіантів здійснення цього винаходу, при цьому 2,4,6-трифтор-М-І(6-(1- метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дозі 100 мг. Цим винаходом наданий спосіб за будь-яким з попередніх варіантів здійснення цього винаходу, при цьому 2,4,б-трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)- піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дозі 150 мг. Цим винаходом наданий спосіб за будь-яким з попередніх варіантів здійснення цього винаходу, при цьому 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|"- бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дозі 200 мг.

Цим винаходом наданий спосіб тривалого вечірнього застосування 2,4,б-трифтор-М-І(6-(1- метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-сензаміду або його фармацевтично прийнятної солі для профілактики кластерного головного болю у пацієнта. Цим винаходом наданий спосіб 60 тривалого вечірнього застосування 2,4,6-трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-

2-іл|/(бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі для профілактики кластерного головного болю у пацієнта протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль. Цим винаходом наданий спосіб тривалого вечірнього застосування 2,4,6-трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4- ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бСензаміду або його фармацевтично прийнятної солі для профілактики кластерного головного болю у пацієнта протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль. Цим винаходом наданий спосіб тривалого застосування 2,4,б-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4- ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше десяти послідовних діб для профілактики кластерного головного болю у пацієнта. Цим винаходом наданий спосіб тривалого застосування 2,4,6- трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше тридцяти послідовних діб для профілактики кластерного головного болю у пацієнта. Цим винаходом наданий спосіб тривалого вечірнього застосування 2,4,6-трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин- 2-іл|"(бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі для профілактики кластерного головного болю у пацієнта, при цьому згадані пацієнти страждали на мігрень, рефрактерну до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії та/або профілактики мігрені одним лікарським засобом, та/або терапії та/або профілактики мігрені двома лікарськими засобами.

Цим винаходом наданий спосіб за будь-яким з пп. 1-6 формули винаходу, при цьому 2,4,6- трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дозі від 25 мг до 200 мг. Цим винаходом наданий спосіб за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, при цьому 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)- піридин-2-іл|- бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дозі 25 мг. Цим винаходом наданий спосіб за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, при цьому 2,4,6- трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дозі 50 мг. Цим винаходом наданий спосіб за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, при цьому 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2- іл|- дсензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дозі 75 мг. Цим винаходом наданий спосіб за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, при цьому 2,4,6-трифтор-М-|(6- (1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дозі 100 мг. Цим винаходом наданий спосіб за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, при цьому /2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|- бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дозі 150 мг. Цим винаходом наданий спосіб за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, при цьому 2,4,б-трифтор-М-|(6- (1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дозі 200 мг.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 25-200 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного розріджувача або носія протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 25 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного розріджувача або носія протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 50 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного розріджувача або носія протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 75 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного розріджувача або носія протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 100 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного розріджувача або носія протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 150 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного розріджувача або носія протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль. 60 Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 200 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного розріджувача або носія протягом щонайменше п'яти вечорів поспіль.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 25-200 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного розріджувача або носія протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 25 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного розріджувача або носія протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 50 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного розріджувача або носія протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 75 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного розріджувача або носія протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 100 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного розріджувача або носія протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 150 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного розріджувача або носія протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль.

Цим винаходом наданий спосіб профілактики мігрені у пацієнта, що цього потребує, який включає вечірнє введення пацієнту пероральної дози, яка становить 200 мг ласмідитану або його фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного розріджувача або носія протягом щонайменше тридцяти вечорів поспіль.

Незважаючи на те, що багато пацієнтів зможуть успішно долати напади мігренозного болю завдяки приймання ласмідитану "на вимогу", спроби такого купірування нападів мігренозного болю у значної частини населення можуть не завершитись успіхом. Аналогічно, багато пацієнтів можуть запобігти нападам мігрені застосуванням антагоніста ССОВР (пептид, пов'язаний з геном кальцитоніну) або іншої терапії одним лікарським засобом для профілактики. Проте для значної частини населення жоден із цих підходів не зможе достатньою мірою запобігти або подолати напади мігрені, і у цих пацієнтів можуть бути декілька днів мігрені на місяць, які продовжують істотно погіршувати самопочуття. Крім того, деякі пацієнти, яких у цьому описі називають пацієнтами зі стійкою до терапії мігренню, не зможуть успішно запобігати або подолати свої напади мігрені, і страждатимуть на мігрень, рефрактерну до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії та/або профілактики мігрені одним лікарським засобом, та/або терапії та/або профілактики мігрені двома лікарськими засобами.

У значенні, вживаному у цьому описі, пацієнтами зі стійкою до терапії мігренню є пацієнти, які продовжують страждати на мігрень від З днів і більше днів на місяць, незважаючи на дві або більше попередні схеми терапії та/або профілактики мігрені одним лікарським засобом, та/або терапії тал"або профілактики мігрені двома лікарськими засобами. У значенні, вживаному у цьому описі, словосполучення "дві або декілька попередніх схем терапії та/"або профілактики мігрені одним лікарським засобом, та/або терапії та/або профілактики мігрені двома лікарськими засобами" означає попередні незадовільні спроби лікування та/або профілактики мігрені із застосуванням схеми терапії одним лікарським засобом, або терапії та/або профілактики мігрені двома лікарськими засобами, при цьому схеми лікування можуть включати триптани, ерготаміни, нестероїдні протизапальні препарати (М5АЇ!О), ненаркотичні анальгетики, лікарські препарати від артеріального тиску, протисудомні засоби, антидепресанти, антагоністи серотоніну, токсин онаботуліну та кофеїн, як окремо, так і двома такими засобами в комбінації.

Лікарські препарати, які застосовують для профілактики нападів мігрені, загалом можуть включати бета-блокатори (наприклад, пропранолол (ргоргапоЇо!), атенолол (аїепоїої), метопролол (теїоргоіої), надолол (падоїої) та тимолол (іїтоїоі)), блокатори кальцієвих каналів (наприклад, верапаміл (мегаратії), дилтіазем (аіШает), німодипін (пітоаіріпе)), трициклічні бо антидепресанти (наприклад, амітриптилін (атііріуїпе), нортриптилін (попгіріуїпе), іміпрамін

(ітіргатіпе)), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (наприклад, флуоксетин (Поохеїіпе), пароксетин (рагохеїїпе) та сертралін (зепгаїпе)), антиконвульсанти (наприклад, дивалпроекс натрію (аімаІргоех зодійт), габапентин (дабарепіїй) та топірамат (Оорігата|е)), антагоністи серотоніну (наприклад, метисергід (теїШузегудіде) та метилергоновін (теїШПуїегдопоміпе)), а також інші лікарські препарати, які містять солі магнію (наприклад, оксид магнію, хлорид магнію повільного вивільнення та дигліцинат магнію), вітаміни (наприклад, рибофлавін) та рослинні препарати (наприклад, Мід-99 та оппетазити (реїазіїев)). Як альтернатива, класом лікарських препаратів, які зазвичай застосовують для профілактики нападів мігрені, можуть бути антитіла або дрібномолекулярні антагоністи СОВР. Такі антагоністи СОВР, відомі фахівцю у цій галузі, включають, наприклад, ептинесумаб (еріпезитар) (АГ0403), фреманезумаб (ШМетапегитар) (ТЕМ-48125), еренумаб (егепитаб) (АМО334), уброгепант (ибгодерапі) (МК-1602), МК-8031 (атогепант (аодерапі)), олцегепант (оіседерапі) або римегепант (гітедерапі) (ВНУ-3000); ВМ5-927711) (дивись, наприклад, Мем зігатедіє5 Тог Те ігеаїтепі апа ргемепійп ої рітагу пеадасне аїізогает5, М.М. Зспи!ивіег 5 А.М.

Варороїп, Маїшге Немівже МепгоІоду (2016) 12, 635-650).

У значенні, вживаному у цьому описі, до пацієнтів зі стійкою до терапії мігренню належатимуть пацієнти з "рефрактерною мігренню". У значенні, вживаному у цьому описі, рефрактерна мігрень включає, але не обмежується ними, рефрактерну хронічну мігрень та/або рефрактерну епізодичну мігрень. Засоби ідентифікації пацієнтів з рефрактерною мігренню відомі фахівцям. Наприклад, рефрактерна хронічна мігрень визначається фахівцем, як це проілюстровано у запропонованих критеріях цього стану, наданих Європейською федерацією головного болю (Еигореап Неадаспе ГРедегайоп - ЕНЕ) (Дивись, Неадасне Сіазвіїісайоп

СоттінНеє ої Ше Іпіегпаййопа! Неадасне 5осієїу (ІН5). Тне Іпіегпаййопаї! СіІазвзітісайоп ої Неадасне різогаєгїв (ІСНО), Зга едйіоп). ЕНЕ рекомендує визначати рефрактерну хронічну мігрень як бета- хронічну мігрень за ІСНО-3 без надмірного вживання ліків у пацієнтів, які не відреагували на лікування щонайменше трьома профілактичними препаратами у достатніх дозах, кожен з випробуванням протягом щонайменше 3 місяців. Запропоновані критерії можна коротко описати таким чином: А. Бета-хронічна мігрень за ІСНО-3, без надмірного вживання ліків; В.

Профілактичні лікарські засоби від мігрені у достатніх дозах, які застосовувались протягом щонайменше 3 місяців кожен; С. Протипоказання до профілактичної лікарської терапії або відсутність ефекту профілактичної лікарської терапії щонайменше трьома лікарськими препаратами з таких класів: бета-блокатори (пропранолол до 240 мг щоденно, метопролол до 200 мг щоденно, атенолол до 100 мг щоденно, бісопролол до 10 мг щоденно), антиконвульсанти (вальпроєва кислота до 1,5 г щоденно, топірамат до 200 мг щоденно), трицикліки (амітриптилін до 150 мг щоденно) або інші (флунаризин до 10 мг щоденно, кандесартан до 16 мг щоденно, онаботуліновий токсин А 155-95 Од згідно з протоколом

РАЕЕМРТ), і 0. Адекватне лікування психічних та інших супутніх захворювань багатофункціональною групою, якщо така є.

Незадовільною є спроба лікування, при якій пацієнти після повного курсу терапії приходить до висновку, що їхні симптоми не полегшились настільки, щоб не заважати нормальному життю.

Способи за цим винаходом, яким віддають перевагу, надають профілактику втрати функціональності від мігрені таким чином, що після застосування схеми тривалого вечірнього введення ласмідитану пацієнт з мігренню не має істотної клінічної втрати функціональності, при цьому пацієнт не повідомляє про напади мігрені та пов'язану з ними повну непрацездатність, або про необхідність ліжкового режиму, або помітне ускладнення повсякденної діяльності.

Способи за цим винаходом, яким віддають більшу перевагу, запобігають втраті функціональності, спричиненій мігренню, таким чином, що після застосування схеми тривалого вечірнього введення ласмідитану пацієнт з мігренню не відчуває помірних впливів мігрені на власний спосіб життя. Способи за цим винаходом, яким віддають більшу перевагу, запобігають непрацездатності, спричиненій мігренню, таким чином, що після застосування схеми тривалого вечірнього введення ласмідитану пацієнт з мігренню взагалі не працездатності має втрати функціональності. Критерії оцінювання втрати функціональності у пацієнтів з мігренню добре відомі фахівцю у цій галузі, наприклад, шкала Мідгаїпе Оізабіїйу Аззез55ітепі, де загальний бал 211 може відповідати втрати функціональності, пов'язаній з головним болем, від середнього до тяжкого ступеня. У варіантах здійснення цього винаходу оцінка у 10 або менше балів за зазначеною шкалою, або еквівалентна оцінка за критеріями, відомими фахівцю у цій галузі, означає уникнення втрати функціональності. Способи за цим винаходом, яким віддають перевагу, запобігають втраті функціональності, спричиненій мігренню, таким чином, що пацієнти повідомляють про загальну оцінку у 10 або менше балів за шкалою Мідгаіїпе бізабійу 60 Азз5еззтепі. У варіантах здійснення цього винаходу, яким віддають перевагу, оцінки за шкалою

Міагаіпе Різарійу Аззезз5тепі або еквівалентні оцінки за критеріями, відомими фахівцям у цій галузі, демонструватимуть відсутність клінічної втрати функціональності.

Пацієнтам зі стійкою до терапії мігренню все ще не вдалось позбавитися від рецидивуючих нападів мігрені, а отже, це являє собою критичну незадоволену потребу. Неспроможність цих пацієнтів зі стійкою до терапії мігренню досягти прийнятного полегшення після декількох попередніх застосувань схем лікування демонструє, що їх захворювання особливо важко піддається лікуванню, і ефективність у цій групі являє собою несподіваний і надзвичайний результат. Цей винахід побудований на неочікуваних і несподіваних доклінічних та клінічних спостереженнях, які надають підтвердження того, що ласмідитан має стійкі та відносно тривалі ефекти, які, як видається, зберігаються після того, як сполука більше не присутня на рівнях, які забезпечують фармакологічну дію "на вимогу" при нападі. Відповідно, ці спостереження призвели до концепції тривалого вечірнього введення дози ласмідитану для зменшення сприйнятливості до мігрені. Способи за цим винаходом забезпечують нові засоби для потенційного модифікування хворобливого стану пацієнтів з рецидивуючими нападами мігрені і тим самим зменшують сприйнятливість пацієнтів до повторних нападів мігрені. Ці способи можуть бути особливо корисними для модифікування хворобливого стану пацієнтів з рецидивуючими нападами мігрені, рефрактерної до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії та/або профілактики мігрені одним лікарським засобом та/або терапії та/або профілактики мігрені двома лікарськими засобами, що представляє важливу незадоволену медичну потребу. Більш конкретно, існує незадоволена потреба в альтернативних схемах для забезпечення безпечних, стерпних, ефективних та зручних пероральних засобів для профілактики мігрені та відновлення функціонування пацієнтів до відносно вільного від мігрені стану.

У цьому описі наведені нові способи тривалого вечірнього введення ласмідитану для профілактики мігрені та стійкої до терапії мігрені. Вважається, що тривале вечірнє введення ласмідитану буде кращим ніж лікування "на вимогу" та забезпечить нові засоби для модифікування хворобливого стану пацієнтів з рецидивуючими нападами мігрені, і тим самим зменшить сприйнятливість пацієнтів до виникнення повторних нападів мігрені. Вважається, що фармакологічні результати цих схем введення доз призведуть до вищої ефективності профілактики мігрені у пацієнтів, які страждають на мігрень, і профілактики стійкої до терапії мігрені, яка у цьому описі визначена як мігрень, рефрактерна до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії або профілактики мігрені одним лікарським засобом та/або терапії двома лікарськими засобами.

Вважається, що способи за даним винаходом забезпечують поліпшену профілактику мігрені, в тому числі у пацієнтів, які страждають на стійку до терапії мігрень, при цьому мігрені пацієнтів були рефрактерними до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії одним лікарським засобом та/або терапії двома лікарськими засобами, а також надають особливо корисні поєднання фармакологічних переваг, які включає безпечну, стерпну та ефективну профілактику нападів мігрені, і одночасно забезпечує клінічно допустимий рівень побічних ефектів, таких як запаморочення, парестезія та сонливість. Профілактичні методи за цим винаходом можуть частково забезпечити ці переваги, дозволяючи пацієнту з мігренню достатньою мірою запобігати своїм нападам мігрені шляхом застосування меншої дози ласмідитану, наприклад, 25 мг або 50 мг, які вводяться увечорі, і як альтернатива, якщо індивідуальний пацієнт потребує більшу дозу, пацієнтам можна вводити по 100 мг, 150 мг або 200 мг для досягнення ефективної профілактики. У цьому відношенні профілактичні способи за цим винаходом забезпечують пацієнтам з мігренню значне зменшення та/або, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, позбавлення від значних симптомів мігрені та непрацездатності.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "тривале вечірнє введення" включає введення ласмідитану як конкретної схеми лікування, що має на меті забезпечення позитивного ефекту від довгострокового та регулярного введення ласмідитану у зазначених дозах. Зокрема, термін "тривале вечірнє введення" включає введення щовечора протягом не менше п'яти вечорів поспіль або стількох, скільки потрібно для профілактики нападів мігрені у пацієнтів. Крім того, термін "тривале вечірнє введення" включає введення кожний другий вечір на інтервалі з не менше ніж десяти послідовних діб, або стількох, скільки потрібно для профілактики нападів мігрені у пацієнтів. Якщо пацієнт випадково пропускає вечірнє введення, тоді цей пацієнт може просто відновити введення наступного вечора, призначеного для введення, і такий випадок буде продовжувати являти собою "тривале вечірнє введення". Термін "вечірнє" може включати будь-який конкретний час доби, коли пацієнт має намір спати або відпочивати протягом певного 60 періоду часу, який для пацієнта зазвичай відповідатиме періоду сну. Термін "вечірнє" може включати будь-який конкретний час доби "до циклу сну", де термін "цикл сну" визначений як інтервал сну 24-годинного циклу "сон/не-сон", також відомого як циркадний ритм. Переважно "вечірнє введення" відбуватиметься за 12 год до наступного часового вікна, впродовж якого пацієнт бажає керувати автомобілем. Переважно "вечірнє введення" відбуватиметься за 8 год до наступного часового вікна, впродовж якого пацієнт бажає керувати автомобілем. У значенні, вживаному у цьому описі, термін "вечірнє" означає, що ласмідитан вводять один раз кожні 24 год або один раз протягом кожного календарної доби, переважно протягом не менше 5 днів поспіль, або стількох, скільки потрібно для профілактики мігрені. В контексті цього опису винаходу, при зазначенні дози або діапазону величин дози, що вводиться "увечері" або "за вечір", мають на увазі, що відповідна доза або діапазон величин є максимальною сукупною дозою за вечір або протягом 24-годинного періоду календарної доби. У значенні, вживаному у цьому описі, термін "тривале вечірнє" означає, що ласмідитан вводять увечорі щодоби, або кожну другу добу, на постійній послідовній основі, переважно протягом періоду часу не менше ніж 10 днів або стількох, скільки потрібно для профілактики мігрені. У значенні, вживаному у цьому описі, термін ""ривале" означає, що ласмідитан вводиться на постійній послідовній основі, при цьому пацієнт вводить дози та/або пацієнта інструктують вводити дози, як частина схеми лікування.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "ласмідитан" включає його фармацевтично прийнятні солі, в тому числі, але без обмеження ними, моногідрохлоридну сіль 2,4,6-трифтор-М-

І6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|. бензаміду та гемісукцинатну сіль 2,4,6- трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|- дензаміду. Способи приготування ласмідитану та солей, а також їх композицій та їх лікарських форм відомі фахівцю у цій галузі та описані в УУО 2003/084949 та/або МО 2011/123654.

Варіантами здійснення цього винаходу передбачено поєднання ласмідитану із засобами контролювання народжуваності для профілактики менструальної мігрені. Засоби контролювання народжуваності добре відомі фахівцю в галузі, такі як комбіновані пероральні контрацептивні таблетки, які також називають протизаплідними таблетками, які містять комбінацію естрогену (наприклад, етинілестрадіолу) та прогестину.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу пацієнтом є людина, у якої діагностований стан або розлад, що потребує профілактики із застосуванням фармацевтичної композиції, описаної у цьому описі. У деяких варіантах здійснення цього винаходу пацієнтом є людина, яка характеризується як така, що входить до групи ризику з приводу стану або розладу, для якого є показаним введення фармацевтичної композиції, охарактеризованої у цьому описі. У тих випадках, коли розлади, які можна лікувати способами за цим винаходом, відомі за встановленими та прийнятими класифікаціями, такі як мігрень, епізодичний головний біль, хронічний головний біль, хронічний кластерний головний біль та/або епізодичний кластерний головний біль, їх класифікації можуть бути знайдені в різних джерелах. Наприклад, в цей час четверте видання Діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів (Оіадповіїс апа еіаїївіїса! Мапиа! ої Мепіа! Оізогаєте - ЮО5М-ЇМ М) (1994, Атегісап Рзуспіайіс Авзосіайоп,

Муазпіпдіоп, О.С.) надає діагностичний інструмент для виявлення багатьох розладів, згаданих у цьому описі. Крім того, Міжнародна класифікація хвороб, десята переглянута редакція (Іптепаїйопа! Сіаззіїсайоп ої Різеазе5, Тепій Вемізіоп - ІСО-10), надає класифікації багатьох розладів, згаданих у цьому описі. Фахівець у галузі визнає, що існують альтернативні номенклатури, нозології та класифікаційні системи для розладів, згаданих у цьому описі, включаючи ті, що описані в Ю5М-ЇМ та ІСО-10, і що термінологія та класифікаційні системи розвиваються разом із науково-медичним прогресом. У пацієнтів з мігренню також може бути діагностована мігрень з аурою або без неї (1.1 та 1.2), як визначено бета-версією Міжнародної класифікації головного болю, З видання (ІСНО-3) Міжнародної асоціації головного болю (ІНБ), (ТНе Іпіегпайопаї! Сіаззіїісайоп ої Неадасне Різогаегв, Зга еайіоп (Ббеїа мегзіоп), СерНаїаІдіа 2013; 33: 629-808). У деяких варіантах здійснення цього винаходу у пацієнта діагностували епізодичну мігрень перед тривалим введення ласмідитану, переважно увечорі, для профілактики мігрені. У деяких варіантах здійснення цього винаходу у пацієнта діагностували хронічну мігрень до прийому ласмідитану. У деяких варіантах здійснення цього винаходу пацієнт відчуває ауру з мігренозними головними болями. У деяких варіантах здійснення цього винаходу пацієнт не відчуває аури з мігренозними головними болями.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "мігрень" охоплює, але без обмеження ними, напади мігрені. Термін "напад мігрені", вживаний у цьому описі, пояснюється у наведеному нижче опису. Симптоми можуть перекриватись протягом різних фаз нападу мігрені, і не у всіх пацієнтів спостерігаються однакові клінічні прояви. У продромальній фазі більшість пацієнтів 60 мають попереджувальні симптоми, які можуть передувати фазі головного болю до 72 год. До них належать зміни настрою та активності, дратівливість, втома, тяга до їжі, повторюване позіхання, скутість шиї та фонофобія. Ці симптоми можуть тривати протягом фази аури, головного болю та навіть протягом постдромальної фази. У деяких пацієнтів спостерігається фаза аури, коли приблизно у третини пацієнтів спостерігається транзиторний неврологічний розлад під час нападів. ІСНО-3 визначає ауру як 1 або декілька транзиторних повністю оборотних неврологічних розладів, з яких щонайменше 1 повинен мати односторонню локалізацію, яка розвивається протягом 5 хв і більше, і з яких кожен розлад триває від 5 хв до 60 хв. Хоча візуальна аура, яка може демонструвати позитивні (миготлива скотома), негативні (скотома) або обидва явища, виявляється у понад 90 95 випадків, можуть виникати також симптоми більш поширених розладів, а саме сенсорного, рухового, мовного, стовбура головного мозку та ретинальної аури. Скороминуща хвиля нейрональної деполяризації кори головного мозку вважається патофізіологічним мозковим механізмом, що лежить в основі клінічного явища мігренозної аури. У фазі головного болю напади головного болю, які можуть тривати від 4 год до 72 год, супроводжуються нудотою, світлобоязню та фонофобією, або тим і іншим. Головний біль характеризується як односторонній, пульсуючий, помірної або важкої інтенсивності та такий, що посилюється при фізичних навантаженнях; двох із цих характеристик достатньо для задоволення діагностичних критеріїв. У постдромальній фазі характерні симптоми відображають симптоми, що спостерігаються під час продромальної фази. До типових постдромальних симптомів належать втома, труднощі з концентрацією уваги та скутість шиї. Залишається незрозумілим, чи починаються ці симптоми в продромальній фазі і зберігаються протягом усієї фази головного болю до постдромальної фази, чи вони також можуть розпочатися у фазі головного болю або навіть з'явитись після закінчення фази головного болю.

Термін "мігренозний головний біль" у значенні, вживаному у цьому описі, стосується головного болю, з аурою або без неї, тривалістю 230 хв, з обома з таких необхідних характеристик (А і В): А) щонайменше 2 з таких характеристик головного болю: 1) одностороння локалізація, 2) пульсуючий характер, 3) помірна або сильна інтенсивність болю і 4) посилення через або уникнення рутинних фізичних навантажень; та В) під час головного болю щонайменше одне з такого: а) нудота та/або блювота та/або Б) світлобоязнь та фонофобія. У значенні, вживаному у цьому описі, термін "ймовірний мігренозний головний біль" стосується головного болю тривалістю більше ніж 30 хв, з аурою або без неї, але з відсутністю однієї з характерних ознак мігрені за визначенням ІСНО-3 Міжнародної асоціації головного болю (Іптептаїйопаї! Неадасне 5осієвїу).

Термін "день мігренозного головного болю" у значенні, вживаному у цьому описі, стосується календарного дня (тут і далі в подібному контексті «день» вживається в сенсі "доба"), в який виникає мігренозний головний біль або ймовірний мігренозний головний біль. Термін "мігренозний головний біль ІСНО" у значенні, вживаному у цьому описі, стосується календарного дня, в який виникає мігренозний головний біль. Термін "напад мігренозного головного болю" означає початок в будь-який день, коли реєструється мігренозний головний біль або ймовірний мігренозний головний біль, і закінчення, коли настає день без мігрені. Термін "немігренозний головний біль" стосується всіх видів головного болю тривалістю більше ніж 30 хв, які не відповідають визначенню мігрені або ймовірної мігрені. Термін "день немігренозного головного болю" означає календарний день, в який виникає головний біль без мігрені. Термін "день головного болю" означає календарний день, коли виникає головний біль будь-якого типу (включаючи мігрень, ймовірну мігрень та немігренозний головний біль).

Термін "епізодична мігрень" у значенні, вживаному у цьому описі, стосується 4-14 днів мігренозного головного болю та «15 днів головного болю протягом 30-денного проміжку часу прогностичного базового періоду. Термін "хронічна мігрень" у значенні, вживаному у цьому описі, стосується щонайменше 15 днів головного болю протягом 30-денного проміжку часу прогностичного базового періоду, з яких щонайменше 8 днів є днями мігренозного головного болю. Термін "день мігренозного головного болю" означає календарний день, коли виникає мігренозний головний біль або ймовірний мігренозний головний біль.

Термін "фармацевтичний" або "фармацевтично прийнятний" у разі вживання у цьому описі як прикметник означає по суті нетоксичний і по суті нешкідливий для реципієнта. Під "фармацевтичною композицією" нижче розуміється, що носій, розчинник, наповнювачі та сіль мають бути сумісними з активним інгредієнтом композиції (наприклад, сполукою за цим винаходом). Фахівцям у цій галузі зрозуміло, що терміни "фармацевтична рецептура (рпаптасеціїса! Топтшанйоп)" та "фармацевтична композиція (рпаптасешіса! сотрозйоп)у є загалом взаємозамінними, і вони вживаються таким чином для цілей цієї заявки. Крім того, 60 сполуки за цим винаходом, наприклад, солі сполук, можуть існувати як у гідратованій, такі у негідратованій (безводній) формі. До необмежувальних прикладів гідратів належать моногідрати, дигідрати тощо. У разі, коли сполуки за цим винаходом є амінами, вони є основними за своєю природою і, відповідно, реагують з будь-якою з множини неорганічних та органічних кислот з утворенням фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти. Термін "сіль приєднання кислоти" стосується солі сполуки, одержаної реакцією згаданої сполуки з мінеральною або органічною кислотою. Сполуки за даним винаходом утворюють фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти з широким розмаїттям органічних та неорганічних кислот і включають фізіологічно прийнятні солі, які часто використовуються у фармацевтичній хімії. Такі солі також є варіантами здійснення цього винаходу. "Фармацевтично прийнятна сіль приєднання (кислоти)" утворюється з фармацевтично прийнятної кислотою, як це добре відомо в цій галузі. До таких солей належать фармацевтично прийнятні солі, наведені у прикладах в Вегде, 5.М, Відпієу, І.О., апа МопКноизе, О.С., у). РНапт. 5сі., 66:11, (1977), які добре відомі фахівцям в даній галузі.

Термін "ефективна кількість" або ""ерапевтично ефективна кількість" означає кількість або дозу ласмідитану у фармацевтичній композиції, таку як загальна кількість, яку вводять під час введення, яка при введенні пацієнту у вигляді разової або множинної дози забезпечує бажаний фармакологічний ефект у пацієнта, наприклад, кількість, здатну активувати рецептори 5-НТ г. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, термін "ефективна кількість" означає кількість ласмідитану, яка при тривалому вечірньому введенні може позбавити пацієнта від нападів мігрені протягом одного або декількох днів після введення. Термін "доза" стосується заздалегідь визначеної кількості ласмідитану, розрахованої для отримання бажаного терапевтичного ефекту у пацієнта. У значенні, вживаному у цьому описі, "мг" означає міліграми.

У значенні, вживаному у цьому описі, дози, визначені в "мг", стосуються активного фармацевтичного інгредієнта ласмідитану як еквівалент вільної основи за масою, наприклад, доза "100 мг", стосується 100 мг активного фармацевтичного інгредієнта ласмідитану як еквівалент вільної основи. У значенні, вживаному у цьому описі, ця доза може бути витлумачена для описування доз приблизно зазначеної кількості, при цьому також дози, які на 10 відсотків вище або нижче зазначеної дози, розглядаються як такі, що забезпечують корисні схеми у спосіб, подібний до зазначеної дози.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "профілактика" (або "запобігати" чи "запобігання") відноситься до усунення, запобігання, позбавлення, випереджання, зменшення частоти, зупинення або перешкоджання симптомам захворювання, розладу та/або стану.

Профілактика стосується введення засобу суб'єкту, який не проявляє симптомів захворювання, розладу та/або стану під час введення. На відміну від цього, термін "лікувати" або "лікування" у значенні, вживаному у цьому описі, означає пом'якшення або модуляцію вже наявного захворювання або стану, наприклад, наявного нападу мігрені у пацієнта або суб'єкта. У варіантах здійснення цього винаходу, які посилаються на спосіб профілактики, як описано в цьому описі, такі варіанти здійснення також є додатковими варіантами здійснення для застосування в цій профілактиці або, як альтернатива, для виготовлення лікарського засобу для застосування в цій профілактиці.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "зниження сприйнятливості до мігрені" стосується зміни хворобливого стану пацієнта з мігренню, при цьому етіопатологічні фактори та/"або порушення функції органів, як, наприклад, у системі трійчастого нерва, які сприяють сприйнятливості пацієнта до мігрені, модифікуються так, що стосовно мігрені цей пацієнт виявляється наближеним до гомеостазу, і схильність та/або ризик подальшого розвитку мігрені у цього пацієнта зазнає значного клінічного зменшення. "Зниження сприйнятливості до мігрені" може спостерігатися у пацієнта з мігренню, коли у цього пацієнта зменшується кількість днів мігренозного головного болю та/або зменшується кількість нападів мігрені після лікування шляхом тривалого введенням ласмідитану, навіть якщо рівні ласмідитану у крові та/або тканинах є досить низькими та/або відсутніми, так що попередньо введені дози більше не взаємодіють з рецепторами 5-НТігє у відомому фармакологічно значущому діапазоні реакції на дозу. Тобто попереднє тривале вечірнє введення ласмідитану більше не існує, але воно призвело до модифікації захворювання у пацієнта. Цією модифікацією захворювання є подальше зниження сприйнятливості до мігрені. Це зниження сприйнятливості до мігрені робить пацієнта ближчим до того стану, в якому він є клінічно вільним від нападів мігрені, і, таким чином, це проявляється значно зменшеним рівнем непрацездатності, спричиненої мігренню, і сприяє відновленню звичної повсякденної діяльності.

У значенні, вживаному у цьому описі, терміни "місяць", "щомісяця" та їх похідні стосуються періоду часу, який становить від 28 днів до 31 дня поспіль, якщо не зазначено інше. Термін 60 "приблизно" у значенні, вживаному у цьому описі, означає в розумній близькості від зазначеного числового значення, такій як плюс-мінус 1095 від зазначеного числового значення.

До необмежувальних прикладів пропранололу належать гідрохлорид пропранололу,

АМАРАШІМЕе, АМІ ОСАВОТІ 9, ІМОЕВАЇГ?, ОВЛЛОрАМЕ, ВЕХІСЕМЄЕ, ВЕТАОВЕМЕ,

РЕХРАОРААМОГ ОІ? та СОСІТОМУ. До необмежувальних прикладів метопрололу належать фумарат метопрололу, сукцинат метопрололу, тартрат метопрололу, ІОРАРЕБ5БОНЕ,

ВЕТАГОСУ, ТОВАРОІ?9, БЕ ОКЕМУ, Б5ЗРЕБІКОНВУ, Б5РЕБІСОВУ та ТОРНАВОЇ ХіІЄ9. До необмежувальних прикладів топірамату належать топірамат кальцію, топірамат калію, топірамат натрію та ТОРАМАХ?У. До необмежувальних прикладів валпроату належать валпроат натрію, дивалпроекс натрію, дивалпроекс, вальпроєва кислота, ОЕРАСОМУ, ОЕРАКЕМЕ? та

РЕРАКОТЕЗ. До необмежувальних прикладів амітриптиліну належать гідрохлорид амітриптиліну, памоат амітриптиліну, ЕГАМІЇ/У та ГЕМАТЕЗ. До необмежувальних прикладів флунаризину належать дигідрохлорид флунаризину, гідрохлорид флунаризину, 5ІВЕПОМЄ,

ЕГОРЕМАІ 9, РІ ОМЕВНТУ, 2ІМАБЕМУ, ІББІОМУ, МЕВТІХУ, МОМО-РГОМАВІЛІМЕ? та АРО-

ЕГОМАНВІЛІМЕУ. До необмежувальних прикладів кандесартану належать цилексетил кандесартану, ВІОРВЕ55У, АТАСАМО?, АМІАБ? та ВАТАС АМО?. До необмежувальних прикладів ботулінічного токсину типу А належать онаботулінумтоксин А, ВОТОХУ, ОУ5РОНВТ" та

ХЕОМІМ . До необмежувальних прикладів ботулотоксину типу В належать римаботулінумтоксин

В та МХОВІ ОС.

У всьому описі, в якому композиції описані як такі, що містять, включають в себе або до складу яких входять конкретні компоненти, передбачається, що композиції також складаються по суті з або складаються із зазначених компонентів. Аналогічно там, де методи або процеси описані як такі, що мають, або включають, або до яких входять конкретні етапи процесу, згадані процеси також складаються по суті з або складаються з описаних етапів процесів. Крім того слід розуміти, що порядок етапів або порядок виконання певних дій є несуттєвим доти, доки цей винахід залишається придатним для здійснення. Більше того, одночасно можна здійснювати два або декілька етапів або дій.

Фахівець у галузі приготування композицій може легко вибрати відповідну форму та режим введення в залежності від конкретних характеристик вибраної сполуки, розладу або стану, що підлягає лікуванню, стадії розладу або стану та інших відповідних обставин (дивись, наприклад,

Ветіпдіоп: Тне 5сіепсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, І.М. Аїеп, Еайог, 22па Еайіоп, Рнапптасецшііса!

Ргезз, 2012). Зокрема, компоненти цих комбінацій можуть бути об'єднані в одній лікарській формі, де це доречно, або, як альтернатива, вони можуть надаватися в окремих лікарських формах.

У композиції ласмідитан звичайно змішують з наповнювачем, розбавляють наповнювачем або уміщують в такий носій, який може мати форму капсули, саше, паперового або іншого вмістища. У разі, якщо наповнювач використовують як розріджувач, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який виконує роль носія або середовища для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути у формі таблеток, драже, порошків, льодяників, саше, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (як у формі твердої речовини, так і у рідкому середовищі), мазей, які містять, наприклад, до 10 95 (мас.) активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, гелів, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій та стерильних розфасованих порошків. До деяких прикладів прийнятних наповнювачів належать лактоза, декстроза, сахароза, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійська камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, полівінілпліролідон, целюлоза, вода, сироп та метилцелюлоза.

Композиції можуть додатково містити: змашувальні компоненти, такі як тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; зволожувальні компоненти; емульгувальні та суспендувальні компоненти; консерванти, такі як метил- та пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; та ароматизатори.

Сполуки за цим винаходом можуть бути введені до складу композицій таким чином, щоб забезпечити швидке, пролонговане або уповільнене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту, застосовуючи процедури, відомі в цій галузі.

Короткий опис фігур

Фіг. 1: Інгібування індукованої стимулюванням трійчастого нерва екстравазації білка плазми у тверду мозкову оболонку пацюків після попередньої обробки гемісукцинатною сіллю 2,4,6- трифтортрифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4- карбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду або носієм (Нгб).

Ласмідитан або носій через шлунковий зонд вводять за 1 год до електростимуляції трійчастого ганглія. Дози ласмідитану описані як еквіваленти вільної основи. Дані виражені як коефіцієнт екстравазації (стимульованої/нестимульованої). Дані наведені як середнє значення

ЗЕМ (середня квадратична помилка середнього). "р«е0,05 у зіставленні з носієм (АМОМА 60 (дисперсійний аналіз), з подальшим апостеріорним критерієм Даннета, середнє значення «є

ЗЕМ, п-4).

Фіг. 2: Інгібування індукованої стимулюванням трійчастого нерва екстравазації білка плазми у тверду мозкову оболонку пацюків після попередньої обробки гемісукцинатною сіллю 2,4,6- трифтортрифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бсензаміду (о мг/кг, перорально) або носієм (Нго).

Ласмідитан або носій через шлунковий зонд вводять за 1 год, 24 год або 48 год до електростимуляції трійчастого ганглія. Доза ласмідитану описана як еквіваленти вільної основи.

Дані виражені як коефіцієнт екстравазації (стимульованої/нестимульованої). Дані наведені як середнє значення їх 5ЕМ. "р«0,05 у зіставленні з носієм (АМОМА з подальшим апостеріорним критерієм Даннета, середнє значення хх 5ЕМ, п--4).

Фіг. 3. Зменшення непрацездатності протягом 12 місяців із застосуванням ласмідитану при невідкладному лікуванні мігрені: проміжний аналіз змін за шкалою оцінювання впливу мігрені на повсякденну активність пацієнта (МІСА5) у дослідженні СІ АБІАТОВ.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1: Передклінічні дослідження нейрогенного запалення дуральної оболонки та активації системи трійчастого нерва

Мігрень являє собою хворобливий стан, який, як вважають, охоплює нейрогенне запалення дуральної оболонки та активацію системи трійчастого нерва. Рецептор 5-НТіє широко експресується в центральній нервовій системі та периферичних нервах, включаючи трійчасті ганглії, ганглії заднього корінця спинного мозку та каудальне ядро трійчастого нерва.

Екстравазація білка плазми (РРЕ), один із компонентів нейрогенного запалення, може бути індукована в твердій мозковій оболонці пацюків шляхом електричної стимуляції трійчастого ганглія. Беручи до уваги роль трійчастого нерва у фізіології мігрені, це дослідження є корисним для характеристики здатності гемісукцинату ласмідитану блокувати екстравазацію білка плазми у тверду мозкову оболонку пацюків після електричної стимуляції трійчастого ганглія.

З метою дослідження потенціалу ласмідитану модифікувати дисфункцію в тканині-мішені, також визначали тривалість ефекту після прийому разової пероральної дози гемісукцинату ласмідитану. Електрична стимуляція трійчастого ганглія пацюків та морських свинок може бути використана для спричинення нейрогенного запалення в мозкових оболонках (твердій мозковій оболонці). Коротко кажучи, односторонню електростимуляцію лівого або правого трійчастого ганглія із застосуванням стереотаксично імплантованих електродів використовували для спричинення іпсилатерального нейрогенного запалення та посилення екстравазації білків плазми.

Показано, що селективний агоніст 5-НТіє ласмідитан (гемісукцинат ласмідитану) інгібує дуральну екстравазацію білка плазми у пацюків лінії 5ргадие Юаміеу після перорального (ро) введення. Гемісукцинат ласмідитану значною мірою блокує дуральну РРЕ через 24 год після перорального прийому одноразової дози 10 мг/кг. Однак згадана сполука не була ефективною через 48 годин після введення дози. Концентрацію ласмідитану в плазмі та головному мозку вимірювали для всіх рівнів дози та часових точок після закінчення кожного експерименту.

Ефективність, яка спостерігається через 24 год після введення дози, не пояснюється експозицією ласмідитану в будь-якому компартменті, отже, на подив та несподівано, означає тривалий фармакологічний ефект, тобто той фармакологічний ефект, який, як вважають, відображає потенційне модифікування сприйнятливості до мігрені. Таким чином, цей винахід, який надає дози та схеми введення доз для застосування ласмідитану для модифікування сприйнятливості до мігрені, підтверджується цим несподіваним спостереженням іп мімо на моделі нейрогенного запалення дуральної оболонки та активації системи трійчастого нерва.

Оцінювання ефективності сполуки через 1 год після перорального введення

Гемісукцинат ласмідитану розчиняли у стерильній воді. Усі дози ласмідитану описані як еквівалентні дози вільної основи з урахуванням маси солі. Пацюків-самців лінії Зхргадое-Рамеу (Епхідо бргадие-Оаулеу) (250-350 г, п-4/група) утримували без їжі протягом ночі перед введенням дози. Тваринам пероральним шляхом через шлунковий зонд вводили експериментальну сполуку або носій (об'єм дози 2 мл/кг) за 1 год до моменту стимулювання, і повертали у клітки лише з доступною водою. Через приблизно 50 хв після введення дози пацюків анестезували нембуталом (65 мг/кг, внутрішньоочеревинно), і імплантували стимулювальні електроди з нержавіючої сталі (Вподез Меаіса! 5узієтв, Іпс.) на глибину 9,2 мм від твердої мозкової оболонки. Вену стегнової кістки оголювали, і за 2 хв до стимулювання у стегнову вену вводили мічений флуоресцеїнізотіоціанатом бичачий сироватковий альбумін (ЕІТО-В5А) (20 мг/кг, внутрішньовенно). РІТО-В5А відігравав роль маркера для екстравазації білка. Лівий трійчастий ганглій стимулювали протягом 5 хв при інтенсивності струму 1,0 мА (5 60 Гц, тривалість імпульсу 5 мс) із застосуванням інструментального стимулятора моделі 548

(Ста55) з фотоелектричним ізоляційним модулем РБЇШб ((згав5-ГеІетасіог (зараз Стаз5

Тесппоіодіевз)). Через 5 хв після стимулювання відбирали зразок крові шляхом серцевої пункції, і пацюків умертвляли знекровленням 40 мл фізіологічного розчину. Один мілілітр крові відбирали, завантажували у 1,5 мл пробірку, вкриту ЕОТА (РізНег, номер за каталогом 540734), та вкладали на лід. Плазму відділяли центрифугуванням при 10000 об/хв (941 4) протягом 30 хв при 4 "С. Верхню частину черепа видаляли для збирання головного мозку та дуральних оболонок. Зразки головного мозку та плазми заморожували при -80 "С до відтавання для кількісного визначення сполуки. Зразки оболонок видаляли з обох півкуль, промивали водою, і розміщували на предметних стеклах для мікроскопа. Предметні стекла сушили протягом 15 хв на грілці для предметних стекол, потім тканини покривали накривними стеклами з 70 95 розчином гліцерину/води. Для кількісного визначення барвника РІТО-В5А у кожному зразку твердої мозкової оболонки використовували флуоресцентний мікроскоп (7еїі55), споряджений решітчастим монохроматором та спектрофотометром. Екстравазація, спричинена електричним стимулюванням трійчастого ганглія, є іпсилатеральним ефектом (тобто відбувається лише на тому боці твердої мозкової оболонки, в якому стимулювали трійчастий ганглій). Це дозволяє використовувати іншу (нестимульовану) половину твердої мозкової оболонки як контроль.

Співвідношення екстравазації у тверду мозкову оболонку на стимульованому боці у зіставленні з нестимульованим боком обчислювали, і описували як коефіцієнт екстравазації для кожної тварини. Середній коефіцієнт екстравазації та стандартну квадратичну помилку середнього (ЗЕМ) обчислювали для кожної досліджуваної групи. Контрольні половини дають співвідношення приблизно 1,85. На відміну від цього сполука, яка ефективно запобігає екстравазації в тверду мозкову оболонку на стимульованому боці, матиме співвідношення приблизно 1. Одержані дані аналізували із застосуванням однофакторного дисперсійного аналізу з подальшим апостеріорним критерієм Даннета для визначення статистичної значущості (р«0,05). Рівні сполуки в зразках плазми та головного мозку для кожної тварини аналізували за методами, відомими фахівцю у цій галузі.

Оцінювання ефективності сполуки через 24 год або 48 год після перорального введення

Пацюків-самців лінії Зргадие-Оаулеу (Епмідо Зргадое-Оам/еу) (250-350 г, п-е«/група) утримували без їжі протягом ночі перед введенням дози пероральним шляхом протягом періоду дослідження. Тваринам пероральним шляхом через шлунковий зонд вводили експериментальну сполуку або носій, і повертали у клітки лише з доступною водою; їжу повертали через 1 год. Через 24 год або 48 год після введення дози тварин анестезували нембуталом (65 мг/кг, внутрішньоочеревинно), і вміщували в стереотаксичну рамку (Оаміа Корі

Іпвігитепів). Решта протоколу ідентична методу, описаному безпосередньо вище, для оцінювання ефективності сполуки через 1 год після перорального введення.

Результати:

Гемісукцинат ласмідитану залежно від дози пригнічує дуральну екстравазацію білка плазми при оцінюванні через 1 год після перорального введення пацюкам. Дози 1 мг/кг та 10 мг/кг, але не 0,1 мг/кг, статистично відрізняються від показників у тварин, оброблених носієм (Фіг. 1). Для оцінювання фармакологічної тривалості ефекту, пригнічення дуральної екстравазації білкаплазми оцінювали через 1 год, 24 год та 48 год після одноразової пероральної (10 мг/кг) дози ласмідитану. Несподівано ця доза ласмідитану однаково ефективна через 1 год і 24 год після введення, але не через 48 год (Фіг. 2). Рівні незв'язаного ласмідитану у плазмі та головному мозку, визначені через 1 год після введення, збільшувались з дозою, як показано у

Таблиці 1. Однак концентрації незв'язаної сполуки у плазмі та головному мозку, визначені через 24 год після введення дози, яка становить 10 мг/кг, не відрізняються від експозицій, пов'язаних з неефективною дозою 0,1 мг/кг, через 1 год. Таким чином, ефективність ласмідитану, що спостерігається через 24 год після введення дози, не обумовлена тривалим профілем впливу сполуки. 5О0

Таблиця 1

Рівні незв'язаного ласмідитану в плазмі та головному мозку у пацюків у дослідженнях дуральної екстравазації білка плазми

Доза Час після Концентрація незв'язаної сполуки у| Концентрація незв'язаної (мг/кг, введення плазмі (НМ, середнє 50 (середнє | сполуки у головному мозку перорально) | дози (год.) квадратичне відхилення); п-4 НМ, середнє 50; п-4

Таблиця 1

Доза Час після Концентрація незв'язаної сполуки у| Концентрація незв'язаної (мг/кг, введення плазмі (НМ, середнє 4-50 (середнє | сполуки у головному мозку перорально) | дози (год.) квадратичне відхилення); п--4 (НМ, середнє 50; п-4

ЕЮпвплазма--0,459, ЕОголовний мозок--0,117, ВОЇ. - нижче рівня кількісного визначення

Приклад клінічних досліджень

Показано, що ласмідитан є ефективним для невідкладного лікування мігрені "на вимогу" з аурою або без неї у дорослих. У дослідженнях фази 3 ласмідитан продемонстрував статистично значущу перевагу над плацебо щодо первинної кінцевої точки позбавлення від болю та ключової вторинної кінцевої точки позбавлення від найбільш обтяжливого симптому (МВ5) через 2 год після прийому експериментального препарату. Зазвичай, ласмідитан був добре стерпним із найбільш поширеними ТЕАЕ, включаючи запаморочення, парестезію, сонливість, втому та нудоту. Загалом, ці ТЕАЕ були легкими або помірними за ступенем тяжкості та нетривалими. Усі дози ласмідитану були пов'язані з порушенням керування транспортними засобами у дослідженні здорових волонтерів на комп'ютерному тренажері водіння. Пацієнтам слід обмежити керування автотранспортом, експлуатацію важких машин або інші подібні дії після прийому експериментального препарату, як описано у формі інформованої згоди (іпїоптей сопзепі опт - ІСЕ). Клінічні дані програми невідкладного лікування свідчать про те, що одноразові та багаторазові дози ласмідитану з періодичним введенням можуть мати профілактичний вплив на мігрень. Концепція цього винаходу полягає в тому, що тривале введення ласмідитану в одиночній вечірній дозі може зменшити частоту нападів мігрені.

Розглянуті нижче плани клінічних досліджень додатково ілюструють цей винахід, але вони жодним чином не мають тлумачитись як обмеження обсягу винаходу. Нижче наведені приклади досліджень ласмідитану для профілактики мігрені. Фахівцю у цій галузі буде зрозуміло, що подібні дослідження можна проводити з пацієнтами, які не змогли успішно впоратись з нападами мігрені із застосуванням ласмідитану або галканезумабу окремо. Фахівцю у цій галузі буде зрозуміло, що подібні дослідження можна проводити з пацієнтами, які у цьому описі названі пацієнтами зі стійкою до терапії мігренню, які мають напади мігрені, рефрактерні до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії одним лікарським засобом, та/або терапії двома лікарськими засобами, та/або профілактики мігрені. Фахівець у цій галузі може проводити подібні дослідження з пацієнтами, які страждають від головного болю, вибраного із групи, яку складають епізодичний головний біль, хронічний головний біль, хронічний кластерний головний біль або епізодичний кластерний головний біль, включаючи пацієнтів із стійким до терапії головним болем. Фахівець у цій галузі може легко ідентифікувати, використовуючи методи, охарактеризовані в цьому описі, та методи, відомі в цій галузі, пацієнтів, які не змогли успішно впоратись з нападами мігрені як із застосуванням ласмідитану, так і галканезумабу окремо, та/або пацієнтів зі стійкою до терапії мігренню, які мають напади мігрені, рефрактерні до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії одним лікарським засобом, та/або терапії двома лікарськими засобами, та/або профілактики мігрені, при цьому згадані пацієнти, визначені подібним чином, можуть бути суб'єктами клінічних досліджень, таких як описані у цьому описі.

Методи проведення таких клінічних випробувань відомі фахівцю у цій галузі і проілюстровані, наприклад, посиланнями на опубліковані клінічні дослідження ласмідитану, наведеними у цьому описі. Методи оцінювання лікування мігрені включають Результати, про які повідомляє пацієнт (Раїєепі Нерогпей Оцісотез - РАО), такі як Шкала оцінювання якості життя (Оцаїйу ої І їе - 0ООЇ), включаючи, наприклад: Анкету з оцінювання якості життя пацієнтів з мігренню, версія 2.1 (Мідгаіпе-5ресіїс Оцаїйу ої Ме, мегвіоп 2.1 - М5О м2.1), Методику для оцінювання впливу головного болю на повсякденну активність-6 (Неадасне Ітрасі Тезв1-6 - НІТ- 6), Шкалу оцінювання впливу мігрені на повсякденну активність пацієнта (Мідгаіїпе Оізарійну

А55зеззтепі Зсаіє - МІСА5), Опитувальник щодо якості життя пацієнтів з мігренню (Мідгаіїпе зЗресіїс Оцайу ої Пе Опевзіоппайте - М50О01). Крім того, щоденник еРКО можна використовувати для запису головного болю та інших симптомів мігрені. На основі даних щоденника, використовуючи автоматизований алгоритм, дні можна класифікувати як Дні мігренозного головного болю (Мідгаїпе Неадасне ЮОауз - МНО) (включаючи Дні ймовірного мігренозного головного болю (ргобарбіє МНО)). Ймовірний мігренозний головний біль визначається як головний біль тривалістю 230 хв з аурою або без неї, але з відсутністю однієї з відмітних ознак мігрені за З бета-версією ІСНО-3. Щомісячну кількість МНО з вживанням лікарських препаратів для невідкладного лікування мігрені можна визначити із застосуванням щоденника еРНКО, а оцінювання РОІ-5, М5О та МІО А5 проводять на ділянці проведення дослідження під час кожного щомісячного відвідування для РОІ-5 та М5О і на З місяці та 6 місяці для МІСА5 із застосуванням пристрою для зберігання даних, що працює з Ріхе! 5біаїе.

Може бути розробленим план досліджень для порівняння ефективності кожної схеми вечірнього введення дози порівняно з плацебо на загальну середню зміну щомісячної кількості днів мігренозного головного болю (МНО) відносно базового рівня під час фази лікування на основі еРКО або інших відповідних клінічних даних. Іншими можливими оцінками результатів може бути середня частка пацієнтів із зниженням у порівнянні з вихідним рівнем, щомісячної кількості днів мігренозного головного болю протягом фази подвійного сліпого лікування, середня зміна у порівнянні з вихідним рівнем, бальної оцінки функціонально-обмежувального домену (В-ЕВ)

Анкети з оцінки якості життя пацієнтів з мігренню, версія 2.1 (М5О м2.1), середня зміна у порівнянні з вихідним рівнем, рейтингу загального враження щодо тяжкості стану пацієнта (Ра1-

З) (в середньому за вибрані місяці) та/або загальна оцінка результату за Шкалою оцінювання впливу мігрені на повсякденну активність пацієнта (МІСА5). Ці та інші оцінки лікування мігрені добре відомі фахівцю у цій галузі.

Приклад 2: Зменшення втрат функціональності протягом 12 місяців із застосуванням ласмідитану при лікуванні мігрені "на вимогу": проміжний аналіз змін за шкалою оцінювання впливу на повсякденну активність пацієнта (МІБА5) у дослідженні СІ АБІАТОВ

У плацебо-контрольованих дослідженнях фази З БАМИВАЇ (МСТО2439320) та 5РАВТАМ (МСТО2605174) оцінювали ласмідитан у дозі 50 мг |(лише 5РАВТАМІ, 100 мг та 200 мг. У порівнянні з плацебо всі дози ласмідитану показали значно вищі показники позбавлення від болю та позбавлення від найбільш обтяжливих симптомів через дві години після введення дози (Киса єї а!. ) Неай апа Расе Раїп 2017;:57:1311-2, Міеїесна єї аІ. Сернаїдіа 2017;37(з5иррі):367-8).

СІ АПІАТОВ (МСТО2565186) являє собою прогностичне рандомізоване дослідження з відкритою етикеткою фази З для оцінювання тривалого періодичного застосування ласмідитану (100 мг або 200 мг) для невідкладного лікування мігрені. Проміжний аналіз впливу ласмідитану на втрату функціональності при мігрені, оцінений за шкалою МІСА5 при проведенні СІ АБІАТОВ, описаний нижче, надав неочікувані та несподівані підтвердження стійких сприятливих ефектів у пацієнтів із мігренню.

Методи:

Пацієнтам, які завершили дослідження БАМИВАЇ або 5РАВТАМ, було запропоновано взяти участь у дослідженні СІ АБІАТОВ з рандомізацією до груп, які одержували ласмідитан у дозі 100 мг або ласмідитан у дозі 200 мг, відповідно, яке являє собою неконтрольоване дослідження з відкритою етикеткою. Пацієнтів рандомізували до груп, які одержували ласмідитан у дозі 100 мг або ласмідитан у дозі 200 мг, незалежно від призначеного лікування у вступних дослідженнях, і які не обов'язково застосовували ласмідитан для всіх своїх нападів мігрені. Цей проміжний аналіз охоплює пацієнтів з оцінками МІЮБАЄ на базовому рівні СІ АБІАТОВ та оцінками після базового рівня. Наведений аналіз базується на шкалі МІБА5, оцінювання за якою здійснювали на базовому рівні та на З місяці, 6 місяці, 9 місяці та 12 місяці. Додатковий аналіз також проводили у підгрупі пацієнтів, які закінчили 12-місячне дослідження. Зміни моделювали за змішаною моделлю аналізу повторних визначень оцінок часу, втраченого через мігрень, у днях за шкалою МІСА5 протягом З місяців. Включені домени: обмеження активності на роботі, у домашній роботі чи в сім'ї, у соціальній діяльності та на дозвіллі. Шкала МІО А5 продемонструвала надійність та достовірність; оцінки у балах корелюють із клінічним судженням щодо потреби у медичній допомозі (дивись, біємагї єї аІ. МеигоІоду 1999; 53:988-94, та 5ієемапн еї а. МеигоІоду 2001; 56: 520-8).

Загальний огляд плану дослідження СІ АПБІАТОВ:

Ключовими критеріями включення були пацієнти, які були прийнятними для досліджень

ЗАМИРВАЇ або 5РАВТАМ та мали щонайменше помірну втрату функціональності при мігрені (оцінка МІСА5 211). Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 для невідкладного (тобто "на вимогу", у відповідь на напад болю) лікування мігрені ласмідитаном у дозі 100 мг протягом 12 місяців, або ласмідитаном у дозі 200 мг протягом 12 місяців. Пацієнти застосовували 60 ласмідитан як перший лікарський засіб для кожного нового нападу мігрені (х4 год від початку мігренозного болю). Друга доза була дозволена між 2 год та 24 год для порятунку (порятунок: відсутнє позбавлення від головного болю через 2 год, здійснено 2-годинне оцінювання, прийнята друга доза експериментального препарату між 2 год та 24 год після першої дози) або з приводу рецидиву (рецидив: досягнуто статус позбавлення від головного болю через 2 год, але потім трапився рецидив легкого, помірного або сильного мігренозного болю, і була прийнята друга доза експериментального препарату протягом періоду часу тривалістю до 24 год від першої дози) мігрені. Були проведені оцінювання безпеки та ефективності, включаючи шкалу МІБАФ5 на базовому рівні та на З місяці, Є місяці, 9 місяці та 12 місяці.

Шкала МІСА5 (Дивись, наприклад, 5біємагї еї а!., МейгоІоду 1999;53:988-94, Єіемагі еї аї!., МеигоІоду 2001; 56: 520-8). Сума балів за наведеними нижче запитаннями 1-5 являє собою загальний бал за шкалою МІБАФ5. 1. Скільки днів за останні З місяці ви пропустили роботу чи школу через ваші головні болі? 2. Скільки днів за останні З місяці ваша продуктивність на роботі чи в школі знизилася вдвічі або більше через ваші головні болі? (Не включайте дні, які ви зарахували до питання 1, коли ви пропустили роботу чи школу). 3. Скільки днів за останні З місяці ви не виконували робіт по домашньому господарству (таких як домашні роботи, ремонт та обслуговування будинку, покупки, догляд за дітьми та родичами) через свої головні болі? 4. На скільки днів за останні З місяці ваша продуктивність у роботі по домашньому господарству знизилася вдвічі або більше через ваші головні болі? (Не включайте дні, які ви зарахували до питанні 3, коли ви не виконували роботу по домашньому господарству). 5. Скільки днів за останні З місяці ви пропустили сімейні, громадські та розважальні заходи через ваші головні болі?

Додаткові запитання включають:

А. Скільки днів за останні З місяці у вас боліла голова? (Якщо головний біль тривав більше 1 дня, рахуйте кожен день).

В. За шкалою від 0 до 10, в середньому, наскільки болісними були ці головні болі? (де 0 - відсутність болю взагалі, і 10 - максимально сильний біль).

РЕЗУЛЬТАТИ:

Короткий опис базових характеристик наданий в Таблиці 2. Дані наведені загалом про 2037 пацієнтів, які отримували лікування в середньому протягом 5,6 місяця. Середній вік - 43,2 року, а вибірка включає 85 95 жінок.

Таблиця 2

М-974 М-1063 мігрені, п (о) середнє ОВ

Тяжкість головного болю, середнє значення (ОК)

Шкала від 0 (без болю) до 10 (максимально сильний 7,4 (7, 8) 7,3 (6, 8) біль

Ї Останні З місяці, МІВА5 - Шкала оцінювання вплину мігрені на повсякденну активність пацієнта, 50 - середнє квадратичне відхилення.

ІОВ - інтерквартильна ширина.

Визначення оцінки у балах за шкалою МІСА5 надано в наведеній нижче таблиці.

Незначна або відсутність непрацездатності 11-20 Непрацездатність помірного ступеню

Таблиця З

СІ АПІАТОВ: Загальна оцінка у балах за шкалою МІОА5

Середня загальна оцінка у балах за шкалою МІОА5 29,4 (15, 36 місяці місяців місяців

Ласмідитан 100 мг 15,3 5,201 п-429 12 місяців хр«0,001 у зіставленні з базовим рівнем, змішана модель для повторних визначень.

Істотних відмінностей між дозами ласмідитану не було.

Таблиця 4

Середня загальна оцінка у балах за шкалою ,

Група МІОА5 ПОВ Суб'єкти 28,9 15, 35 п-1063 місяці місяців місяців місяців хр«0,001 у зіставленні з базовим рівнем, змішана модель для повторних визначень.

Істотних відмінностей між дозами ласмітидану не було.

Таблиця 5

СІ АПІАТОВ: Загальна оцінка у балах за шкалою МІСАФЗ для пацієнтів з даними через 12 місяців (аналіз даних пацієнтів, які завершили дослідження)

Середня загальна оцінка у балах за ,

Група шкалою МІСАВ ПОВ Суб'єкти 27,7 15, 34

Ласмідитан 100 мг З місяці 20,5 110,245|1

Ласмідитан 100 мг 6 місяців 18,2 18, 24Г

Ласмідитан 100 мг 9 місяців 16,717,21Г

Таблиця 5

Середня загальна оцінка у балах за ,

Група шкалою МІОАЗ ПОВ Суб'єкти

Ласмідитан 100 мг 12 місяців 15,3 15, 201" хр«0,001 у зіставленні з базовим рівнем, змішана модель для повторних визначень.

Таблиця 6

Середня загальна оцінка у балах за шкалою ,

Група МІОА5 ПОВ Суб'єкти 26,2 (14, 31 місяці місяців місяців 12 місяців хр«0,001 у зіставленні з базовим рівнем, змішана модель для повторних визначень.

Таблиця 7

СІ АПІАТОЕ: Днів головного болю за шкалою МІСА5З протягом З останніх місяців

Група Середня кількість днів головного болю протягом З Суб'єкти останніх місяців ПОВ 15,5 8, 20 місяці місяців місяців

Ласмідитан 100 мг я вліво) хр«0,001 у зіставленні з базовим рівнем, змішана модель для повторних визначень.

Таблиця 8

СІ АПІАТОЕ: Днів головного болю за шкалою МІБА5 протягом З останніх місяців

Середня кількість днів головного болю протягом ,

Група З останніх місяців ПОВ Суб'єкти 15,5 І8, 20 п-1063 місяці місяців місяців

Ласмідитан 200 мг во гилог п-418 12 місяців хр«0,001 у зіставленні з базовим рівнем, змішана модель для повторних визначень.

Таблиця 9

СІ АПІАТОЕ: Днів головного болю за шкалою МІБА5 протягом З останніх місяців для пацієнтів з даними через 12 місяців (аналіз даних пацієнтів, які завершили дослідження)

Група Середня кількість днів головного болю протягом З Суб'єкти останніх місяців ПОВ 14318, 18 місяці

Ласмідитан 100 мг ж Ш тата місяців місяців хр«0,001 у зіставленні з базовим рівнем, змішана модель для повторних визначень.

Таблиця 10

Група Середня кількість днів головного болю протягом З Суб'єкти останніх місяців ПОВ 14,5 7, 18 місяці місяців місяців

Ласмідитан 200 мг 822, 10г п-418 12 місяців хр«0,001 у зіставленні з базовим рівнем, змішана модель для повторних визначень.

Таблиця 11

СІ АПІАТОВ: Головний біль за шкалою МІСА5 протягом З останніх місяців

Середній головний біль протягом З останніх '

Група місяців ПОВІЇ Суб'єкти 717,8 місяці місяців місяців

Ласмідитан 100 мг 12 645,8 місяців хр«0,001 у зіставленні з базовим рівнем, змішана модель для повторних визначень.

ЇТ Шкала 0-10, де 0 - без болю і 10 - максимально сильний біль. Істотних відмінностей між дозами ласмідитану не було.

Таблиця 12

Група місяців ПОВІЇ Суб'єкти 7,316, 8 п-1063 місяці

Ласмідитан 200 мг я вл вві місяців

Ласмідитан 200 мг в2 Б, 8 п-415 12 місяців хр«0,001 у зіставленні з базовим рівнем, змішана модель для повторних визначень.

Таблиця 13

СІ АПІАТОВ: Головний біль за шкалою МІСА5З протягом З останніх місяців для пацієнтів з даними через 12 місяців (аналіз даних пацієнтів, які завершили дослідження)

Група місяців ПОВІЇ Суб'єкти 717,8 місяці місяців місяців місяців хр«0,001 у зіставленні з базовим рівнем, змішана модель для повторних визначень.

Таблиця 14

СІ АПІАТОВ: Головний біль за шкалою МІСА5З протягом З останніх місяців для пацієнтів з даними через 12 місяців (аналіз даних пацієнтів, які завершили дослідження) місяців ПОВІЇ місяці місяців місяців місяців хр«0,001 у зіставленні з базовим рівнем, змішана модель для повторних визначень.

Пацієнти, які були рандомізовані до груп, які одержували ласмідитан у дозі 100 мг або ласмідитан у дозі 200 мг, мали в середньому значну втрату функціональності при мігрені на базовому рівні (середній бал за шкалою МІСА5 215). Пацієнти продемонстрували значне клінічно значуще поліпшення за шкалою МІСА5 протягом 12 місяців лікування (підсумовано на

Фігурі 3). Втрата функціональності при мігрені, дні головного болю та головний біль протягом З останніх місяців зменшувались з плином часу при використанні обох доз. Не було суттєвих відмінностей між дозами ласмідитану для будь-якого результату. Зміни у порівнянні з базовим рівнем в аналізі пацієнтів, які закінчили дослідження, були подібними до результатів загальної групи пацієнтів в кожний момент часу. Цей результат підтверджує те, що відсутність даних/вибіркове видалення не впливають на загальний висновок.

Лікування ласмідитаном призвело до зменшення з плином часу показників втрати функціональності при мігрені за шкалою МІСАБ5, кількості днів головного болю та тяжкості мігрені, і ці довгострокові ефекти були подібними у групах пацієнтів, які одержували ласмідитан в дозі 100 мг та 200 мг. Спостережуване зниження втрати функціональності протягом декількох місяців, наприклад, до 12 місяців, напрочуд і несподівано приводить до концепції, що тривале введення ласмідитану, бажано вечірнє, являє собою засіб для досягнення стійкого, такого, що модифікує захворювання, зменшення сприйнятливості до мігрені у деяких пацієнтів, які страждають на мігрень. Таким чином, винахід, розкритий у цьому описі, підкріплений несподіваними результатами дослідження ласмідитану СІ АБІАТОВ.

Приклад 3: Тривале вечірнє введення дози ласмідитану для профілактичного лікування мігрені

Це дослідження перевірить попередню гіпотезу про те, що тривале вечірнє введення дози ласмідитану перевершує плацебо у профілактиці пацієнтів із стійкою до терапії мігренню.

Подібне дослідження можна провести на пацієнтах із мігренню без додаткових критеріїв, які полягають у тому, що вони не пройшли попередні спроби профілактики. Важливою кінцевою точкою цього дослідження є загальна середня зміна відносно базового рівня щомісячної кількості днів мігренозного головного болю протягом З-місячної фази подвійного сліпого лікування у загальній групі пацієнтів (епізодична та хронічна мігрень).

Усі ключові вторинні цілі будуть перевірені як у загальній групі пацієнтів (епізодична та хронічна мігрень), так і в підгрупі пацієнтів з епізодичною мігренню, якщо не зазначено інше.

Конкретна методологія (включаючи порядок тестування та групу пацієнтів) для тестування подальших ключових вторинних кінцевих точок буде визначена у плані статистичного аналізу.

Вторинною метою дослідження є порівняння тривалого вечірнього введення дози ласмідитану з плацебо щодо профілактики мігрені в підгрупі пацієнтів з епізодичною мігренню, при цьому згадана вторинна мета відображає загальну середню зміну від базового рівня щомісячної кількості днів мігренозного головного болю протягом З-місячної фази подвійного сліпого лікування у пацієнтів з епізодичною мігренню. Вторинною метою дослідження є порівняння тривалого вечірнього введення дози ласмідитану з плацебо відносно 50 95 рівня відповіді, при цьому згадана вторинна мета відображає відсоток пацієнтів зі зменшенням 250 95 від базового рівня щомісячної кількості днів мігренозного головного болю протягом З3З-місячної фази подвійного сліпого лікування. Вторинною метою дослідження є порівняння тривалого вечірнього введення дози ласмідитану з плацебо відносно змін у функціонуванні, при цьому згадана вторинна мета відображає середню зміну у порівнянні з базовим рівнем бальної оцінки функціонально-обмежувального домену Анкети з оцінювання якості життя пацієнтів з мігренню, версія 2.1 (М5О м2.1) на 3-му місяці. Вторинною метою дослідження є порівняння тривалого вечірнього введення дози ласмідитану з плацебо відносно 75 95 рівня відповіді, при цьому згадана вторинна мета відображає відсоток пацієнтів зі зменшенням 275 95 від базового рівня щомісячної кількості днів мігренозного головного болю протягом З-місячної фази подвійного сліпого лікування. Вторинною метою дослідження є порівняння тривалого вечірнього введення дози ласмідитану з плацебо відносно 100 95 рівня відповіді, при цьому згадана вторинна мета відображає відсоток пацієнтів зі 100 95 зменшенням від базового рівня щомісячної кількості днів мігренозного головного болю протягом З3-місячної фази подвійного сліпого лікування.

Це дослідження може бути багатоцільовим рандомізованим подвійним сліпим паралельним плацебо-контрольованим дослідженням тривалого вечірнього введення дози ласмідитану у пацієнтів, які відповідають критеріям Міжнародної класифікації головного болю (СНО) для діагностики мігрені з аурою або без неї чи хронічної мігрені, а також у пацієнтів, які раніше мали 2-4 невдалих стандартних курсів лікування для профілактики мігрені. Дослідження має 4 періоди, включаючи прогностичний базовий період для визначення прийнятності пацієнта.

Дослідження включає шість етапів лікування: тривале вечірнє введення дози ласмідитану (25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг та 200 мг на добу) та плацебо. Після 1-місячного прогностичного базового періоду пацієнти, які відповідають вимогам, будуть рандомізовані у співвідношенні 1:11 для одержання плацебо або тривалого вечірнього введення дози ласмідитану протягом З місячного подвійного сліпого лікування. Ласмідитан вводили увечері за один прийом пероральним шляхом однією або декількома таблетками для досягнення зазначеної досліджуваної дози. Пацієнти, які завершили фазу подвійного сліпого лікування, могли вступити до З-місячної фази лікування з відкритою етикеткою. У подальшому всі пацієнти у фазі лікування з відкритою етикеткою отримуватимуть тривале вечірнє введення дози ласмідитану у дозі, визначеній для кожного етапу.

У цьому дослідженні буде відібрано приблизно 764 потенційні учасники дослідження для забезпечення рандомізації приблизно 420 пацієнтів з мігренню, з яких приблизно 250 пацієнтів мають епізодичну мігрень, або ці цифри коригуються відповідно до кількості етапів дослідження.

Якщо не зазначено інше, статистичний аналіз проводитиметься на групі пацієнтів, що підлягають лікуванню (ІТТ), яка включає всіх пацієнтів, які рандомізуються та одержують щонайменше одну дозу досліджуваного препарату. Пацієнти з групи ІТТ будуть проаналізовані відповідно до досліджуваної групи, до якої вони рандомізуються. Під час оцінювання зміни від базової лінії, пацієнт буде включений в аналіз лише у тому випадку, якщо він/вона має вимірювання базового рівня та вимірювання після базового рівня. Первинним аналізом буде оцінена ефективність тривалого вечірнього введення дози ласмідитану у порівнянні з плацебо щодо загальної середньої зміни від базового рівня щомісячної кількості днів мігренозного головного болю та днів ймовірного мігренозного головного болю протягом З3З-місячної фази подвійного сліпого лікування. Первинний аналіз буде проведений із застосуванням техніки повторних вимірювань на основі змішаної моделі з обмеженою максимальною правдоподібністю.

Пацієнти можуть брати участь у дослідженні лише у тому разі, якщо вони відповідають усім переліченим критеріям при скринінгу: 1) на момент скринінгу мають вік 18-75 років (включно); 2) мають встановлений діагноз мігрені, як визначено методичними рекомендаціями Міжнародної класифікації головного болю ІСНО-3 (1.1, 1.2 або 1.3) (ІСНО-3 2018), з анамнезом мігренозного головного болю щонайменше за 1 рік до першого візиту та початком мігрені до 50 років; 3) мають в анамнезі до першого візиту щонайменше 4 дні мігренозного головного болю та щонайменше 1 день без головного болю на місяць в середньому за останні З місяці; 4) мають перед першим візитом документацію (медичну або аптечну книжку чи підтвердження лікаря) про попереднє безуспішне використання від 2 до 4 категорій профілактичних лікарських препаратів проти мігрені за останні 10 років із наведеного нижче списку через неадекватну ефективність (тобто максимально стерпну дозу протягом щонайменше 2 місяців) та/або причини з безпеки/стерпності, при цьому цей список включає (а) пропранолол або метопролол (б) топірамат, (с) валпроат або дивалпроекс, (4) амітриптилін, (є) флунаризин, (Її) кандесартан, (9) ботулінічний токсин типу А або типу В та (й) ліки, схвалені місцево для профілактики мігрені 60 (кількість пацієнтів, які відповідають лише умовам (ї) та (п), не має перевищувати 20 95 від загальної кількості пацієнтів, що беруть участь у дослідженні); 5) від візиту 2 до візиту З (прогностичний базовий період), мають 4 днів або більше днів мігренозного головного болю та щонайменше 1 день без головного болю за 3З0-денний період (щоб уникнути необ'єктивного повідомлення, пацієнтам не повідомлятимуть кількість мігренозних днів або днів головного болю, на яких базується кваліфікація); та 6) від візиту 2 до візиту З (прогностичний базовий період), мають досягти достатньої відповідності щоденним записам головного болю еРКО, як це продемонстровано шляхом заповнення щонайменше 80 95 щоденних записів у щоденнику.

Вважається, що тривале вечірнє введення ласмідитану для профілактики мігрені буде перевершувати попередню профілактичну терапію, особливо у деяких раніше невдало пролікованих групах пацієнтів, завдяки стійкій дії на систему трійчастого нерва. Вважається, що ці фармакологічні властивості призведуть до вищої ефективності профілактики мігрені у пацієнтів, які страждають на стійку до терапії мігрень. Таким чином, потенційна ефективність, яку забезпечує теперішнє застосування ласмідитану для профілактики мігрені у пацієнтів, чиє захворювання було рефрактерним до двох або декількох попередніх застосувань схем терапії одним лікарським засобом, та/або терапії двома лікарськими засобами, або профілактики, становила б важливий додатковий прогрес у профілактиці мігрені. Переважно пацієнти, яких лікували за схемою введення дози за цим винаходом, можуть потенційно відчувати відсутність мігренозного болю та/або свободу від непрацездатності при мігрені, яку оцінювали за методами, добре відомими фахівцю цій галузі, такими як оцінювання за шкалою МІСА5 або добре відомими критеріями якості життя. За варіантом, якому віддають перевагу, пацієнти, яких лікували за схемою введення дози за цим винаходом, мають три або менше мігренозних днів на місяць, і за варіантом, якому віддають більшу перевагу, - не більше одного мігренозного дня на місяць. За варіантом, якому віддають перевагу, схеми введення дози за цим винаходом забезпечують поліпшену профілактику мігрені, як розкрито в цьому описі, в той самий час демонструючи бажану клінічну безпеку та стерпність.

Приклад 4: Дослідження ГАЇЇ - Фаза 2. рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження разового вечірнього введення дози ласмідитану для профілактики епізодичної мігрені у дорослих

У дослідженні ГАЇ ласмідитан вводитимуть один раз на добу за щонайменше 8 год до необхідності керування автомобілем, введення дози рекомендуватимуть перед сном.

Відповідно до контексту даного винаходу, це відповідає вечірньому прийому. Пацієнти не мають керувати автотранспортом або займатися іншими діями, які вимагають підвищеної уваги, протягом щонайменше 8 год після прийому кожної дози експериментального лікарського препарату, навіть якщо вони почуваються досить добре для цього. Для мінімізування цих ефектів пацієнтам рекомендується приймати дози експериментального лікарського препарату перед сном. Коли це можливо, з урахуванням обмеження стосовно 8 годин, введення дози рекомендується здійснювати перед сном. Ця схема забезпечує приклад "вечірнього" введення дози у значенні, вживаному у цьому описі, яке може включати будь-який конкретний час доби, коли пацієнт має намір спати або відпочивати протягом певного періоду годин, який пацієнт зазвичай вважає часом сну, і при цьому "вечірнє введення" переважно відбудеться за 8 год до наступного проміжку часу, впродовж якого пацієнт бажає керувати автомобілем. Ця схема також надає приклад "вечірнього" введення дози у значенні, вживаному у цьому описі, що означає, що ласмідитан вводять один раз протягом кожних 24 год або один раз протягом кожного календарного дня (доби), переважно - протягом не менше 5 діб поспіль, або переважно - протягом періоду часу тривалістю не менше 10 діб, або стільки, скільки потрібно для профілактики мігрені. Ця схема також надає приклад "тривалого" введення дози у значенні, вживаному у цьому описі, що означає, що ласмідитан вводять на регулярній послідовній основі, при цьому згаданий пацієнт вводить дози, та/або як частина схеми лікування згаданого пацієнта інструктують вводити згадані дози. 5О0

Первинні " Для перевірки гіпотези, яка полягає у тому, що щонайменше 1 доза ласмідитану (50 "- Загальна середня зміна від базового рівня за мг/доба або 100 мг/доба) перевершує щомісячною кількістю днів мігренозного головного плацебо щодо профілактики мігренозного |болю протягом З3-місячної фази подвійного сліпого головного болю у пацієнтів зепізодичною |лікування мігренню

У разі, якщо ласмідитан (50 мг/доба або 100) тестування, взаємозв'язок та розподіл і доба) статистично значно перевершує розповсюдження помилок типу Ї) для тестів плацебо для первинної мети, будуть перелічених нижче ключових вторинних кінцевих перевірені перелічені нижче ключові точок буде зазначена у плані статистичного вторинні цілі з урахуванням множинності: аналізу (ЗАР):

Порівняння ласмідитану з плацебо відносно: "- Відсоток пацієнтів зі зменшенням 25095 від - 50 95 частоти відповіді базового рівня щомісячної кількості днів мігренозного головного болю " Середня зміна від базового рівня в оцінці ролі " функціонування функціонально-обмежувального домену М5О м2.1 на 3-й місяць . а. 2. "- Загальна середня зміна від базового рівня за "- щомісячної кількості днів проведення . т, . ; - щомісячною кількістю днів застосування невідкладного (абортивного) лікування : . . мігрені лікарських препаратів для невідкладного р лікування головного болю "- Загальна середня зміна від базового рівня за . сн результатами оцінки сну, що повідомляються

У пацієнтом (РКОМІЗ-5Е мі.О Порушення сну 4а)

Інші вторинні цілі Кінцеві точки

Порівняння ласмідитану з плацебо відносно: "- Відсоток пацієнтів зі зменшенням 23095 від - 30 95 частоти відповіді базового рівня щомісячної кількості днів мігренозного головного болю "- Відсоток пацієнтів зі зменшенням 27595 від н- 75 95 частоти відповіді базового рівня щомісячної кількості днів мігренозного головного болю "- Відсоток пацієнтів зі зменшенням 100 95 від - 100 95 частоти відповіді базового рівня щомісячної кількості днів мігренозного головного болю "- Початковий місяць статистичного відокремлення частини пацієнтів із щонайменше 50 95 « початок 50 95 стійкої відповіді зменшенням щомісячної кількості днів мігренозного головного болю, яке підтримується протягом усіх наступних місяців до кінця З місяця . 2, . "- Загальна середня зміна від базового рівня за « кількості днів з головним болем від . А, . , . щомісячною кількістю днів з головним болем від помірного до тяжкого . помірного до тяжкого "- Початковий місяць статистичного відокремлення середньої зміни від базового рівня за щомісячною «- початку ефекту кількістю днів мігренозного головного болю, яка демонструється і підтримується протягом усіх подальших місяців до кінця З місяця . а. 2. "- Загальна середня зміна від базового рівня за "- щомісячної кількості днів головного болю . т, . омісячною кількістю днів головного болю . и, "- Загальна середня зміна від базового рівня за н« кількості днів мігренозного головного болю . мій ншш щомісячною кількістю днів мігренозного головного за ІСНО-3 болю за ІСНО-3 "- Загальна середня зміна від базового рівня за . 2. . . щомісячною кількістю годин мігренозного н- щомісячної кількості годин мігренозного головного болю головного болю . а. . "- Загальна середня зміна від базового рівня за н- щомісячної кількості годин головного болю . пий щомісячною кількістю годин головного болю н- Зміни від базового рівня до З місяця за такими . . критеріями: н« непрацездатності та якості життя, . . й йде , - загальна оцінка та оцінка за окремими пов'язаної зі станом здоров'я пунктами шкали МІСА5 -загальна оцінка за М5О) м2.1 та оцінка за

Зо

00202010 рон обмеження "Середня зміна від базового рівня оцінки за РОІ-5 "«- загального враження пацієнта щодо на З місяці тяжкості та зміни мігренозного стану "Середня оцінка за РОІ-С на З місяці " симптомів алодинії 2. 12 на З місяці "- нападів мігрені . пий я . щомісячною кількістю нападів мігрені дози нападів мігрені

Протягом періоду дослідження ІМ (вивчення віддалених результатів): н«- зміни ефективності, безпеки та " Середні зміни всіх постійних показників функціональних результатів ефективності, безпеки та функціональних результатів, які також оцінюються в період подвійного сліпого лікування "« Загальна середня зміна від базового рівня за щомісячною кількістю днів мігренозного головного болю з: - нудотою та/або блювотою - світлобоязню і фонофобією " симптомів, пов'язаних з мігренню - аурою - продромальними симптомами "- Загальна середня зміна від базового рівня за щомісячною кількістю безсимптомних днів та днів без головного болю

Середні зміни від базового рівня до З місяця за такими показниками: " симптомів депресії та тривожності - РНО-9 - АЮ-7 н- Зміни від базового рівня до З місяця за такими "- змін якості життя, пов'язаних зі станом показниками: здоров'я - НСВІ - Трудовий статус

Скорочення: А5СО-12 - Контрольний список симптомів алодинії з 12 позицій; ЗАЮ - шкала генералізованих тривожних розладів із 7 пунктів; НСКО - Анкета використання ресурсів охорони здоров'я; ІСНО - Міжнародна класифікація головного болю; МІСА5 - Шкала оцінювання впливу мігрені на повсякденну активність пацієнта; М5О м2.1 - Анкета з оцінювання якості життя пацієнтів з мігренню, версія 2.1; РОІ-5 - Загальне враження щодо тяжкості стану пацієнта; РНО-9 - Опитувальник стану здоров'я пацієнта-у; РАЕОМІ5З-5Е - Коротка форма інформаційної системи вимірювань результатів, повідомлених пацієнтом |(м1.0 Порушення сну 4а|; БАР - План статистичного аналізу. а Усі цілі стосуються періоду І дослідження (тримісячний подвійний сліпий період лікування), якщо в цій таблиці не вказано "протягом періоду дослідження ЇМ". ь Визначення базового рівня та кінцевої точки будуть різнитися залежно від оцінки. Для первинних та ключових вторинних цілей базові рівні та кінцеві точки визначені в Розділі 9. Для решти оцінок базові рівні та кінцеві точки будуть визначені в 5АР.

Визначення кінцевих точок мігрені та головного болю:

Мігренозний головний біль Головний біль з аурою або без неї, тривалістю 230 хв, з обома з наведених нижче необхідних характеристик (А і

В):

А. Щонайменше 2 з таких характеристик головного болю: "« Одностороннє розташування " Пульсуюча якість "- Помірна або сильна інтенсивність болю "- Погіршення рутинними фізичними навантаженнями або примушення їх уникнення

ТА

В. Під час головного болю щонайменше одне з такого: " Нудота та/або блювота "« Фотофобія та фонофобія (Визначення адаптоване зі стандартного визначення ІН5 ІСНО-

Ймовірний мігренозний Головний біль тривалості 230 хв, з аурою або без неї, але з головний біль відсутністю однієї з відмітних ознак мігрені за визначенням ІНЗ

ІСНО-3. Якщо бути точним, це відповідає "або щонайменше двом критеріям А та нульовому критерію В, або "одному критерію А та щонайменше одному критерію В.

День мігренозного головного | Календарний день, коли виникає мігренозний головний біль або болю (первинна ціль) ймовірний мігренозний головний біль.

День мігренозного головного | Календарний день, коли виникає мігренозний головний біль болю за ІСНО

Напад мігренозного Мігренозний головний біль реєструється з його початком у будь- головного болю який день і закінчується, коли настає день без мігрені.

Немігренозний головний біль | Усі головні болі тривалістю 230 хв, що не відповідають визначенню мігрені або ймовірної мігрені.

День немігренозного Календарний день, коли виникає немігренозний головний біль. головного болю

День головного болю Календарний день, коли виникає будь-який тип головного болю (включаючи мігрень, ймовірну мігрень та немігренозний головний біль).

Скорочення: ІСНО - Міжнародна класифікація розладів головного болю; ІН5 - Міжнародна асоціація головного болю.

Загальний план досліджень:

Дослідження ГАЇ - Фаза 2, багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо- контрольоване дослідження ласмідитану у дорослих пацієнтів з епізодичною мігренню.

Дослідження складатиметься з 4 послідовних періодів (дивись Схему нижче та Програму заходів): " Період І дослідження (скринінг): 3-30 днів " Період І дослідження (прогностичний базовий рівень): 30-40 днів після періоду І дослідження "- Період І дослідження (подвійне сліпе лікування): приблизно 90 днів " Період ЇМ дослідження (подальше лікарське спостереження): до 32 днів Протягом періоду

ІЇ дослідження пацієнти будуть випадковим чином із співвідношенням 2:1:1 розподілені до 1 із З пероральних процедур один раз на добу (00): "- Плацебо "« Ласмідитан - 50 мг

- 100 мг (дивись Розділ 6.1 щодо підходу до титрування для цієї досліджуваної групи)

Сжема їж. с. апр. т а ї зх хе ех Кеті ще

Яереяі Обвед 0 бер» ІВ жослілження. Пооніне сне Мерія ТУ люлі ' женде і нікжвання ОлНе рах насе; вюснцокенх ке с Ко - Ї ів

Сквинит ББаЗОВЕЙ проведе Молальне й МАЛЯЦАМКЯ ик о СеОСте»

Ж днів "Лесмізнина ЗО Кг доження и, - Кн жінк жін жі ж піні іні нік кін пік ніжні жджя пт сажикадакя сииканиннжКя сплллдаллАКАНИААКИЙ ніж нон н нік пн кож нні кож кінія мм 5 : Лвоміднхвя ЗК : : хі і ! і КБлектровнії пелена поннева сен ех ї : Р як квих тик. пед» Хек АВК АХКИ КИ ККУ АХ КВК Е ЖК ення вк Ек пенні ялАЖТІ АВТО ВНІИ АВ

Мсяцк - ой зижаеньй з з ЗЕ тнжлень; я ізн: З ЕЕ 5 В т Ве вх ! ! і ж

ІеВОЖКНч ВІ 5 а На додаток до щоденного електронного щоденника пацієнта, пацієнти заповнюють паперовий журнал. ь Візит 801 буде телефонним візитом для оцінювання будь-яких симптомів відміни та побічних явищ, пов'язаних з експериментальним лікуванням.

Програма заходів (5оА):

Протягом періоду лікування позапланові візити можуть бути проведені на розсуд дослідника.

Період прийнятності прогностичного базового рівня триватиме 30-40 днів. У дослідників та пацієнтів може бути до 5 додаткових днів для призначення візиту З (понад 40 днів); проте право приймати участь буде залежати від періоду тривалістю 30-40 днів. Діяльність щодо дострокового завершувального візиту (ЕТ) стосується дострокових припинень, які відбулися до візиту 7. Візит 801 буде телефонним; це відбудеться через 7 днів після візиту 7 або ЕТ. Візит 801 буде використаний для оцінювання будь-яких симптомів відміни та АЕ, пов'язаних з експериментальним лікуванням, а також будь-яких інших запланованих оцінювань відповідно до

Програми заходів. Інші оцінювання (включаючи лабораторні тести та додаткові контрольні візити) можуть бути викликані спостережуваними АЕ, у разі необхідності на думку дослідника.

Процедура ЗРІ ЗРІЇ ЗР ЕТ ЗРІМ Примітки

Візит | Візит 2 | Період лікування (З місяці) Подальше 1 Прогно- лікарське

З 4 5 б 7 801 | 802

Місяць -1 МА | 1 2 З 4 дослідження

Цільовий 30-11 7 | 23 | 30 | 30 7 | 23 інтервал (днів) з 45 моменту попереднього

Допуск інтервалу 2 | 2 | 2 | 52 52 | 2 (дні)

Допустимий 3-30 | 30-40 діапазон (днів) між візитами

Інформована Хх згода

Демографічні Хх показники

Характеристика Хх мігрені за критеріями НІЗ

Історяміренї | Х Її 1 1 11 11171711

Повне об'єктивне|ЙД Х ХХ обстеження

Зріст Їх ЇЇ Г17Г17Г1Г

Маса | хх |ХхХЇ їх 1 1 1

Історяхвороби | Х | (| ЇЇ 1 1 1 11 1

Вживання Х Речовина: речовин алкоголь, кофеїн, нікотин, тютюн

Електрокардіо- Хх Хх ХХ Виконується грама в 12 перед забором відведеннях крові

Показники Х Х Х Х Х ХХІХ Х |Включає життєво артеріальний важливих тиск та пульс у функцій положенні сидячи З потрійним вимірюванням.

Передозування і дозування перед забором крові.

Критерії Хх включення та виключення

Підтвердження Х Х прийнятності

Процедура ЗРІ ЗРІЇ ЗР ЕТ| 5РІМ Примітки

Скри- | стичний спостере- нінг | базовий ження рівень ІВізитІВізит Візит |Візит Візит Візит |Візит

З 4 5 б 7 801 | 802

Місяць -1 МА 1 2 З 4 дослідження

Цільовий 30-| 7 | 23 | 30 | з0 7 | 23 інтервал (днів) з 45 моменту попереднього ат 11 (дні)

Огляд негативних Х Х Х Х Х Х Х Х Х явищ

Супутній огляд Хх Хх Хх Хх Хх Хх ХХІХ Хх лікарських препаратів

Введення Х електронного щоденника, включаючи оцінювання здатності пацієнта користуватися електронним щоденником

Надання пацієнту Хх електронного щоденника і паперового журналу, а також навчання користування електронним щоденником

Навчальний Хх За наявності та відеоролик для там, де це пацієнта дозволяють місцеві нормативні акти та комісії з етичного контролю, пацієнти переглядати- муть навчальне відео, розроб- лене з урахуванням очікувань пацієнтів щодо

Процедура ЗРІ ОРІ ЗР ЕТ ЗРІМ Примітки

Візит 1) Візит 2 | Період лікування (З місяці) Подальше

З 4 5 б 7 801 | 802

Місяць -1 МА | 1 2 З 4 дослідження

Цільовий 30-17 123130 | з0 7 | 23 інтервал (днів) з 45 моменту попереднього

Допуск інтервалу 2 | 2 | 2 | 32 | 2 (дні)

Допустимий 3-30 | 30-40 діапазон (днів) між візитами плацебо- контро- льованому дослідженні та різниці між лікуванням та дослідженням

Введення дози Х Х Х Х експерименталь- ного препарату

Запис у Дивись детальну інформацію. Пацієнти електронному заповнювати- щоденнику муть пацієнта електронний щоденник щоденно, починаючи з

Візиту 2. Для детальної інформації щодо електронного оленника

Запис у Дивись детальну інформацію. За необхід- паперовому ності, пацієнти журналі пацієнта використовува- тимуть папе- ровий журнал для запису вживання супутніх ліків від головного болю. Для детальної інформації щодо паперового журналу па нта

Огляд Х Х Х Х Х Х Х електронного

Процедура ЗРІ РІЇ ЗР ЕТ ЗРІМ Примітки

Скри- | стичний спосте- нінг | базовий ре рівень ження

З 4 5 б 7 801 | 802

Місяць -1 МА 1 2 З 4 дослідження

Цільовий 30-| 7 23 | 30 | зо 7 23 інтервал (днів) з 45 моменту попереднього а (дні)

Допустимий 3-30 | 30-40 діапазон (днів) між візитами щоденника та паперового журналу пацієнта

Рандомзацяї | | |Х/| | ЇЇ | | її

Оцінка відповід- Х Х Х Х Х ності експеримен- тального лікарського

Збирання х х х ХХІХ невикористаної/ порожньої упаковки експери- ментального лікарського препарату

Тематолоя | Хх1 хі ЇХхІ ЇХхІхЇ І 1 555 1

Клінічна біохімія Х Х Х Х Х Голодування не потрібно.

Аналзсечії/ | Х| | | ЇЇ її хІхЇ | 1

ЕБН х Лише жінки, якщо це необ- хідно, для підт- вердження менопаузаль- ного статусу

Серологічна Хх ХХІХ Серологічну проба на пробу на наяв- наявність ність вагітності вагітності слід проводити лише жінкам дітородного віку.

Серологічна проба на наявність вагітності має

ЗР! Позальше

ЗРІ | Візит2 ЗР лікарське

Процедура Візит 1 Прогно- Період лікування (З місяці) спостере-

Скри | стичний і базовий Г-- - - - - -ження

З 4 5 б 7 801 | 802 дослдженя | 710 МАТ 23 дослідження

Цільовий ЕТ Примітки інтервал (днів) з 30- моменту 45 7 23 | 30 | 30 7 23 попереднього візиту шен рев вія (дні)

Допустимий пенні С між візитами ставитись після позитивного аналізу сечі для підтвердження.

Результати серологічної проби на наяв- ність вагітності збирають під час візиту 7 або дострокового завершуваль- ного візиту, якщо пацієнт не переходить у період ЇМ до- слідження. . . Аналіз сечі на

Аналіз сечі на вагітність наявність х х х х вагітності проводити тільки жінкам дітородного віку.

Проводиться на місцевому рівні.

Після позитив- ного аналізу сечі на вагіт- ність на підтвердження ставлять серологічну пробу на наявність вагітності.

ЗРІМ

ЗРІЇ

ЗР! | візит2 ЗР Подальше

Візит Прогно- | Період лікування (З місяці) лікарське

Процедура 1 стичний спостере-

Скри- базовий ження

З 4 5 б 7 801 | 802 ше | | рю дослідження

Цільовий ЕТ Примітки інтервал (днів) з 30- моменту 45 7 23 | З0 |зо 7 23 попереднього візиту шо 1 еряів (дні) 71717 77

Допустимий пен між візитами нийзразок.//// ЇЇ ЇЇ 11111111

Діагностичні Візит З: зразки Хх ХІІ і біомаркерів переддоза

Візит 6:

Додатковий фармако- кінетичний

Фармакокінетика Хх Хх Хх зразок буде відібраний із застосуванням техніки мікропроб.

Сб-55145 базовий рівень/скринінго- Хх вий візит

Сб-5ЗЕ5 з моменту Хх Хх Хх Хх Хх ХХІХ Хх останнього візит пшвше 1 11 1ШЕом нення до профі- заходи ініцію-

лактики ються лише самопош- спонтанно кодження заре- єстрованими подіями.

Потрібна, якщо ініціюється

ОГО ВІДСЛІДКО. ХХ х ххх хіхіх Х |профілактики вування самопо- само- шкодження пошкодження відповідно до інструкцій. м'із4 1 Її Їх ххх хх! їх мамі 17 Її 7 1хЇ ххх іх! їх

РИБ (Її Її Їх; ххх хх! її її

РЕаЄ 17111111 Г17Ї1111111хх1 її її зА0 7 Її Її Їх 1 1 ї1ххЇ їх

ЗРІМ

ЗРІЇ

ЗРІ І) візит? ЗР І Подальше

Процедура 1 стичний спостере-

Скри- базовий ження

З 4 5 б 7 801 | 802 ше 1 1 ее 1 дослідження

Цільовий ЕТ Примітки інтервал (днів) з 30- моменту 45 7 23 | 30 | 30 7 23 попереднього візиту ше яр (дні) й Ш

Допустимий пен між візитами

РНОЯ Її Її |хЇ Її ххх

РАОМІ5-5БЕ м.О

Порушення сну Хх Хх Хх ХХІХ Хх 4а

АЗС Її 1хЇ ЇЇ її хх її

Оцінювання дорожньо- транспортних Х пригод/ порушень - базовий візит

Оцінювання дорожньо- транспортних Х Х Х хх х пригод/порушень з часу останнього візиту

Оцінювання Анкета, що немігренозного Хх Хх Хх ХХІХ Х |проводиться хронічного болю клініцистом для оцінювання інших станів хронічного болю.

Оцінювання після візиту З призначені лише для тих, хто має хроніч- ний больовий стан, виявлений під час візиту 3.

Скорочення: АЕ - небажане явище; АБО-12 - контрольний список симптомів алодиніїз 12 пунктів; С-5585 - Колумбійська шкала серйозності суїцидальних намірів; ЕТ - достроковий завершувальний візит; Е5Н - фолікулостимулювальний гормон; ЗАЮ-7 - Шкала діагностики генералізованого тривожного розладу з 7 пунктів; ІН5 - Міжнародна асоціація головного болю;

МІВ5-4 - Шкала оцінювання тягаря мігрені в інтеріктальний період з 4 пунктів; М5О м2.1 - Анкета з оцінювання якості життя пацієнтів з мігренню, версія 2.1; РОСІ-С - Загальне враження щодо зміни стану пацієнта; РОІ-5 - Загальне враження щодо тяжкості стану пацієнта; РНО-9 -

Опитувальник стану здоров'я пацієнта-9; РК - фармакокінетика; РКОМІЗ-5Е - Коротка форма інформаційної системи оцінювання результатів лікування, про які повідомляється пацієнтом

ЇМ1.О0 Порушення сну 4а)!; 5Р - період дослідження.

Тривалість фази рандомізованого лікування (3 місяці) вважається достатньою для оцінювання безпеки та ефективності лікарського препарату для профілактики мігрені та відповідає нормативним вимогам щодо сполук із подібними показаннями до застосування та груп пацієнтів. Серед пацієнтів, довільним чином призначених для прийому плацебо в дослідженнях профілактики мігрені, відповідь плацебо через З місяці становила від 14 95 до 31 95 (Оресіаїї еї аІ. 2010), що підкреслює важливість порівняння активного експериментального лікарського препарату з плацебо. З урахуванням короткого періоду напіввиведення ласмідитану, концентрація лікарського препарату має бути номінальною через 2 дні після припинення. У пацієнтів оцінюватимуть ефект відміни протягом перших 7 днів після припинення лікування. Включається 1-місячний період подальшого лікарського спостереження після лікування для продовження оцінювання безпеки пацієнтів та частоти нападів мігрені.

У цьому дослідженні фази 2 будуть розглянуті дві дози ласмідитану: 50 мг та 100 мг.

Прогнозується, що системна експозиція ласмідитану 50 мг та 100 мг досягне або перевищить експозицію, яку спостерігали у пацюків, які отримували пероральну дозу 1 мг/кг ласмідитану, що призвело до позитивних та статистично значущих ефектів на різних пацючих фармакологічних моделях, які вважаються доречними при мігрені. Очікується, що 100 мг дози ласмідитану підтримують середні незв'язані концентрації у головному мозку, які перевищують константу інгібування іп мйго рецептора 5-НТ є, з більшою тривалістю, ніж концентрація ласмідитану в дозі 50 мг, що може забезпечити більшу ефективність для ласмідитану в дозі 100 мг у порівнянні з ласмідитаном у дозі 50 мг. Незважаючи на те, що ефективність ласмідитану щодо 2-годинної відсутності болю у завершених дослідженнях фази З разового нападу, як видається, залежить від дози ласмідитану, частота рецидивів мігрені була такою ж низькою у діапазоні доз від 50 мг до 200 мг протягом 2-24 год після введення дози. У довгостроковому дослідженні з відкритою етикеткою з періодичним лікуванням нападів мігрені ласмідитаном, протягом 12-місячного періоду лікування ласмідитаном спостерігалось зменшення втрати функціональності при мігрені, кількості днів головного болю, тяжкості головного болю та кількості нападів мігрені. Ці висновки були подібними для доз 100 мг та 200 мг.

ТЕАЕ, повідомлені при лікуванні ласмідитаном, за результатами завершених досліджень фази 3 з одним нападом, мали переважно неврологічний характер, переважно легкого або середнього ступеня тяжкості, і ймовірність виникнення ТЕАЕ зазвичай зростала зі збільшенням дози ласмідитану. На підставі досліджень ласмідитану для невідкладного лікування мігрені, ласмідитан у дозі 100 мг та 200 мг продемонстрував подібну ефективність щодо кінцевих точок, що може бути пов'язано з профілактичним лікуванням мігрені, але введення дози 200 мг показало більшу кількість ТЕАЕ. У цьому дослідженні фази 2 буде перевірятись 50 мг та 100 мг введення дози ласмідитану один раз на день для запобігання мігрені.

Схема введення дози:

Ласмідитан вводитимуть один раз на добу/увечорі за щонайменше 8 год до необхідності керувати автомобілем, і введення дози рекомендується проводити перед сном. Вважається, що така схема лікування забезпечить максимальний рівень стерпності та потенціал для спостереження ефективності ласмідитану для профілактики мігрені. На здорових волонтерах було показано, що невідкладне лікування ласмідитаном погіршує імітовану ефективність водіння в залежності від дози, що зникає через 8 год після введення дози. Оскільки це є важливим потенційним питанням безпеки, пацієнтам, які беруть участь у дослідженні І АЇЇ,, буде наказано не керувати транспортними засобами щонайменше протягом 8 год після введення дози. Для забезпечення періоду часу тривалістю щонайменше 8 год перед керуванням автомобілем, у цьому дослідженні рекомендується проведення введення дози перед сном.

Незважаючи на те, що ТЕАЕ, про які повідомляють про застосуванні ласмідитану, як правило, мають ступінь тяжкості від легкого до середнього та є короткотривалими, рекомендація щодо введення дози перед сном призначена для пом'якшення потенційних проблем зі стерпністю, що спостерігаються при періодичному невідкладному лікуванні ласмідитаном, які вважаються менш прийнятними при тривалому щонічному профілактичному лікуванні. Це включає ТЕАЕ (наприклад, сонливість, млявість або втому), які можуть вважатися несприятливими під час неспання. Іншим фактором, що підтверджує рекомендації щодо введення дози перед сном, є те, що напади мігрені досягають піку в ранні ранкові години. Аналіз 3592 нападів мігрені у 1696 дорослих показав, що напади мігрені часто починаються між 4 годинами і 9 годинами ранку (Бох апа Оамі5 1998), причому майже половина нападів починається протягом цього 5-годинного вікна. Незважаючи на те, що тривалий фармакодинамічний ефект ласмідитану вважається перевагою запропонованих схем дозування, введення дози перед сном забезпечить більш високі концентрації лікарського препарату у ранкові години, що є піком для виникнення нападів мігрені.

Вважається, що пацієнт пройшов дослідження, якщо він/"вона пройшов усі фази дослідження, включаючи останній візит або останню заплановану процедуру, наведену в

Програмі заходів. Кінець дослідження визначається як дата останнього візиту або останньої запланованої процедури, показаної у Програмі заходів для останнього пацієнта.

Досліджувана група:

Усі пацієнти мають відповідати переліченим нижче критеріям відбору. Прийнятність пацієнтів для участі у дослідженні базуватиметься на результатах скринінгової історії хвороби, об'єктивного обстеження, неврологічного обстеження, клінічних лабораторних тестів, електрокардіограм (ЕСС) та анамнезу мігрені під час скринінгу та прогностичного базового періоду, як описано у розділах Включення та Критерії виключення. Характер будь-яких супутніх захворювань, наявних на момент об'єктивного обстеження, та будь-які попередньо наявні стани мають бути задокументовані. Особи, які не відповідають критеріям участі у цьому дослідженні (несприятливе завершення скринінгу) з конкретних причин, як зазначено вище, можуть бути розглянуті для повторного одноразового скринінгу.

Пацієнти можуть брати участь у дослідженні, лише якщо вони задовольняють всім переліченим нижче критеріям: 1. На момент підписання інформованої згоди пацієнтам має бути від 18 до 75 років включно. 2. Вони повинні мати діагноз мігрені з аурою або без неї, як визначено методичними рекомендаціями Міжнародної класифікації головного болю (1.1, 1.2.17 (СНО-3 2018)

Міжнародної асоціації головного болю (ІН5), з мігренозними головними болями в анамнезі за щонайменше 1 рік до візиту 1 та початком мігрені до 50-річного віку. 3. Перед візитом 1 мати в анамнезі від 4 днів до 14 днів мігренозного головного болю та щонайменше 2 напади мігрені на місяць в середньому протягом останніх З місяців. 4. Від візиту 2 до візиту З (прогностичний базовий період) мати від 4 днів до 14 днів мігренозного головного болю та щонайменше 2 напади мігрені (дивись визначення) за записами в електронному щоденнику. З метою уникнення необ'єктивного повідомлення, пацієнтів не інформували про кількість днів мігрені, на яких базується кваліфікація. 5. Від візиту 2 до візиту З (прогностичний базовий період) пацієнти мають досягти достатнього рівня дотримання ведення щоденних записів головного болю еРКО, як це демонструється заповненням щонайменше 80 95 щоденних записів у щоденнику. 6. Пацієнти мають бути здатними до надання підписаної інформованої згоди, як описано, що включає дотримання вимог та обмежень, перелічених у формі інформованої згоди (ІСЕ) та у цьому протоколі. 7. Пацієнт має бути надійним і готовим дотримуватися навчальних процедур. 8. Жінки дітородного віку мають пройти негативний тест на вагітність і мають погодитись на бо використання високоефективного методу контрацепції.

Пацієнтів виключають з дослідження, якщо застосовується будь-який із таких критеріїв: 9. Попередньо використовували ласмідитан, включаючи тих, хто раніше закінчив або відмовився від цього дослідження. 10. Мають підвищену чутливість до ласмідитану або будь-якого наповнювача пероральних таблеток ласмідитану, а також будь-яку чутливість до дитану або відому гіперчутливість до декількох лікарських препаратів, на думку дослідника. 11. Мають у анамнезі застосування моноклональних антитіл проти СОКР для профілактики мігрені протягом 4 місяців до візиту 1. 12. Мають у анамнезі безуспішне застосування більше 4 класів лікарських препаратів для профілактики мігрені. 13. Протягом З місяців до візиту 1 приймали не більше 9 доз трипанів на місяць та х9 доз триптану протягом прогностичного базового періоду. 14. На даний момент зазнають лікарської терапії або приймають інші лікарські препарати для профілактики мігренозних головних болів, на розсуд дослідника. Введення ботулотоксину типу А і типу В на ділянці голови або шиї з терапевтичною метою, має бути припиненим щонайменше за З місяці до візиту 2. Прийом лікарських препаратів, застосування провідникової анестезії або пристроїв (наприклад, транскраніальна магнітна стимуляція) на ділянці голови або шиї чи для профілактики мігрені необхідно припинити щонайменше за 30 днів до візиту 2. 15. Мають в анамнезі постійний щоденний головний біль, кластерний головний біль або підтипи мігрені, включаючи мігрень із аурою стовбура головного мозку (мігрень базилярного типу) (1.2.2), геміплегічну (спорадичну або сімейну) мігрень (1.2.3) або ретинальну мігрень (1.2.4), визначені ІН5 ІСНО-3. 16. Мають в анамнезі головний біль (наприклад, кластерний головний біль, головний біль від надмірного вживання ліків), окрім мігрені або головного болю напруженого типу, як визначено

ІН5 ІСНО-3, протягом З місяців до рандомізації. 17. До візиту 1 мали в анамнезі »15 днів головного болю (мігрень, ймовірна мігрень або будь-який інший головний біль) на місяць в середньому протягом останніх З місяців або підозри на хронічну мігрень, як визначено ІНЗ5 ІСНО-3. 18. Мають в анамнезі травми голови або шиї протягом 6 місяців до візиту 1. 19. Мають в анамнезі травматичне пошкодження голови, пов'язане зі значними змінами в якості або частоті головного болю. 20. Мають позитивні результати скринінгу сечі на будь-які наркотичні речовини під час візиту 1. 21. Мають в анамнезі рецидивні випадки запаморочення та/або вертіго, включаючи

З5 доброякісне пароксизмальне позиційне запаморочення, хворобу Меньєра, вестибулярну мігрень та інші вестибулярні розлади. 22. Мають значні порушення функції нирок або печінки, на думку дослідника, або якщо вони відповідають критеріям моніторингу печінки. 23. Жінки, які годують груддю. 24. Мають гострий, серйозний або нестабільний медичний стан, який, на думку дослідника, вказує на медичну проблему, яка виключає участь у дослідженні (наприклад, симптоматична брадикардія). 25. Пацієнт не має бажання або не може справлятись з використанням пристрою для збору даних.

Несприятливі результати скринінгу визначаються як пацієнти, які погоджуються брати участь у клінічному дослідженні, але згодом їх випадковим чином не призначають для експериментального лікування. Особи, які не відповідають критеріям для участі в цьому дослідженні (несприятливі результати скринінгу), можуть пройти повторний скринінг лише в тому випадку, якщо: Пацієнти застосовують супутні лікарські засоби, які потребують стабільної дози протягом певного періоду часу до візиту 2, а для задоволення вимогам тривалості необхідним є додатковий час. Інтервал між скринінгом та повторним скринінгом має становити щонайменше 45 днів або довше, якщо це потрібно для зазначених часових рамок у критеріях включення/виключення або супутньому списку ліків.

Експериментальний лікарський препарат визначається як будь-який дослідницький лікарський препарат та/або плацебо, призначений для введення учаснику дослідження (пацієнту) відповідно до протоколу дослідження. Це дослідження включає подвійне сліпе лікування ласмідитаном у дозі 50 мг та 100 мг або плацебо, що вводиться перорально ОО для профілактики мігренозного головного болю. Ласмідитан вводять ОО за щонайменше 8 год до необхідності керувати автомобілем, що рекомендується робити перед сном. Для збереження бо сліпого методу протягом усього дослідження пацієнти у всіх досліджуваних групах отримуватимуть дві таблетки на день (по одній кожної величини) з подвійною імітацією, щоб гарантувати сліпий метод експериментального лікування 00.

Досліджувана група Ласмідитан 50 | Ласмідитан 100 Плацебо, що | Плацебо, що

МГ мг відповідає 50 мг відповідає 100 мг ласмідитану ласмідитану

Ласмдитанббмії/ | ХХ / ЇЇ ЇЇ хх

Ласмдитанїббмгі | Її! хх / хх ЇЇ (Плацебо.././:/:/К(/ |! С/Ї11771717171111171Ї11171х їх а Початкова доза ласмідитану буде титруватись: протягом першого тижня лікування пацієнти цієї досліджуваної групи отримуватимуть 50 мг ласмідитану ОО, після цього 100 мг 20.

Експериментальний препарат буде вводитись приблизно в один і той самий час доби, а рекомендований прийом буде перед сном. Пацієнти записуватимуть дату та час введення вибраної дози у своєму електронному щоденнику. Модифікування дози в цьому дослідженні не допускається.

Це подвійне сліпе дослідження (тобто і пацієнт, і дослідник не будуть мати інформації щодо експериментального лікування). Будуть використані такі фактори стратифікації: Географічний регіон або країна, Частота мігрені на базовому рівні («8 у зіставленні з «8 днями мігренозного головного болю на місяць).

Залучення пацієнтів з низькою частотою мігренозного головного болю (тобто «8 днів мігренозного головного болю на місяць) припиняється, якщо кількість таких пацієнтів перевищує 176. Якщо дослідник, персонал ділянки проведення, що здійснює оцінювання, або пацієнт одержують інформацію щодо подробиць дослідження, пацієнт має припинити приймати участь у дослідженні.

Дотримання пацієнтом умов експериментального лікування будуть оцінювати під час кожного візиту. Методи оцінювання дотримання умов включатимуть пряме опитування та підрахунок повернутих таблеток. Під час кожного відвідування статус відповідності досліджуваного препарату будуть визначати на основі відсотка прийнятих таблеток від загальної кількості призначених.

Показання до застосування, дати прийому та введення дози будь-яких лікарських препаратів або вакцин (включаючи всі безрецептурні лікарські препарати від мігрені або лікарські препарати, що відпускаються за рецептом, а також інші умови, вітаміни та/або домішки рослинного походження), які пацієнт одержує на момент включення до дослідження або одержує під час дослідження, мають бути зафіксовані, разом з причиною застосування, датою введення, включаючи дати початку та закінчення, інформацією про введення дози, включаючи дозу та частоту, шлях введення.

За необхідності пацієнти використовуватимуть свій паперовий журнал, щоб реєструвати вживання супутніх ліків від мігрені. Персонал дослідження має реєструвати всі супутні лікарські препарати протягом участі пацієнта у дослідженні.

Усі дози ласмідитану були пов'язані з порушенням керування транспортними засобами у дослідженні здорових волонтерів на комп'ютерному тренажері водіння. Пацієнтам слід обмежити керування автотранспортом, експлуатацію важких машин та інші подібні дії після прийому експериментального лікарського препарату, як описано в ІСЕ. Для мінімізації цих ефектів пацієнтам рекомендується приймати дози ласмідитану перед сном. Вони також мають почекати щонайменше 8 год, перш ніж керувати автотранспортом, працювати з важкою технікою або виконувати інші подібні дії.

Пацієнти, які припиняють дослідження або прийом експериментального лікарського препарату протягом фази подвійного сліпого лікування (період І дослідження), негайно переходять до періоду ІМ дослідження. Пацієнти, які з будь-яких причин передчасно припинили прийом експериментального препарату, мають здійснити реєстрацію побічних ефектів та інші процедури подальшого лікарського спостереження, передбачені протоколом. Тимчасове припинення заборонено.

Електронний щоденник будуть використовувати для збору інформації для первинного оцінювання ефективності. На додаток до інформації, зібраної із застосуванням електронного щоденника та паперового журналу пацієнта, на ділянці проведення дослідження буде здійснюватись оцінювання відповідно до програми заходів. Вторинні оцінки ефективності включають Анкету з оцінювання якості життя пацієнтів з мігренню, версія 2.1 (М5О м2.1). МБО м2.1 являє собою самостійний інструмент оцінювання стану здоров'я, який був розроблений для визначення фізичного та емоційного впливу на функціонування, що особливо турбує людей, які страждають на мігренозний головний біль. Цей інструмент складається з 14 пунктів, які стосуються З доменів ()Піпдгап еї аЇ. 19985): Функціонально-обмежувального, Функціонально- профілактичного та Емоційного функціонування. Обмежувальний домен спеціально визначає ступінь непрацездатності, пов'язаної з впливом на виконання звичайної діяльності, тоді як профілактичний домен спрямовується на повне функціональне порушення, а емоційний домен оцінює почуття, пов'язані з днями щомісячної втрати працездатності, спричиненої мігренозними головними болями. Відповіді надаються із застосуванням б-бальної шкали Лікерта, яка варіюється від "Жодного разу" до "весь час". Неопрацьовані оцінки в балах для кожного домену обчислюються як сума відповідей за пунктами, при цьому загальна сума надає загальну необроблену оцінку, яку потім перетворюють на шкалу від 0 до 100, при цьому вищі оцінки вказують на кращий стан здоров'я, а позитивна зміна оцінок вказує на функціональне поліпшення (Піподгап еї аї. 1998ва; Мапіп еї аІ. 2000). Згаданий інструмент був розроблений з 4- тижневим періодом відкликання і вважається надійним, достовірним та чутливим до змін функціональних порушень внаслідок мігрені (Упіподгап еї аї!. 19986; Вадієу еї аї. 2012).

Ще однією вторинною оцінкою ефективності буде Інформаційна система оцінювання результатів лікування, про які повідомляє пацієнт (Коротка форма 4а, пов'язана з порушеннями сну) (РАОМІВУ). РАОМІВ5? є частиною ініціативи Національного Інституту Охорони Здоров'я (Майопаї! Іпзійшевз ої Неаййт) з розробки дорожньої карти. Заявленою метою цієї установи є "забезпечення клініцистів та дослідників доступом до ефективних, точних, достовірних та сприйнятливих критеріїв оцінювання стану здоров'я та добробуту, про які повідомляють дорослі та діти" (НеайнМеахзигез 2013). Ініціатива РВОМІ5 використовувала сучасну теорію вимірювань та суворо науковий підхід до розробки інструментів, що включає кількісні, якісні та змішані методи. Цей підхід надав пацієнтам інформаційні банки для самостійного звітування з чудовими психометричними властивостями. Інформаційний банк для самостійного звітування пацієнтів

РАОМІ5Б-50 (НеаййМеазитез УМУМУМУ) був розроблений шляхом ітеративного процесу бібліографічного пошуку, збору та сортування пунктів, експертної перевірки вмісту, якісного дослідження пацієнтів та пілотного тестування. 27 визначених пунктів оцінюють самостійно надавані уявлення про якість сну, глибину сну та відновлення, пов'язане зі сном. Сюди входять відчутні труднощі та занепокоєння щодо сну або засинання, а також уявлення про достатність сну та задоволення від сну. РВОМІ5-50 продемонструвала відмінні властивості вимірювання, включаючи внутрішню несуперечність та погоджувальну точність. Точність цього інформаційного банку підтверджувалась кореляцією від помірного до високого ступеня з існуючими шкалами та можливістю розрізняти осіб із порушеннями сну та без них (Виуззе еї аї 2010). РАОМІ5-50 була протестована і продемонструвала підтвердження достовірності (наприклад, очікувані асоціації, розрізнення серед відомих груп) у широкому діапазоні груп населення (Вих55е еї аїЇ., 2013, СоокК еї аЇ., 2012, Репіоп еї аї., 2011, Єгаснпіег еї аї., 2014).

Подальші дослідження з використанням аналізу пунктів та клінічного судження скоротили згадану шкалу з 27 пунктів до 8 пунктів. Автори повідомили, що версія з 8 пунктів має "більшу точність вимірювання, ніж Пітсбурзький індекс якості сну (РінБбБигай 5івєер Опаїйу Іпаєх - РОМ" (ХУи єї аї,, 2012). Подальше зменшення кількості пунктів дозволило отримати версію з 4 пунктів (РВОМІ5-ЗЕ 50 4а). Отримані 4 пункти визначають якість сну, ініціювання сну, проблеми зі сном та заспокоєність. Дослідження, проведене Уепзеп еї аї., (2016), продемонструвало, що версія з 4 пунктів має належну надійність та обгрунтованість. Кожне запитання має 5 варіантів відповідей, які варіюються від 1 до 5. Для підрахунку балів загальний необроблений бал визначають шляхом підсумовування значень відповіді на кожне запитання. Після розрахунку загального необробленого бала, відповідну таблицю перетворення оцінок з Посібника з оцінювання порушень сну РВОМІ5 використовують для перетворення загальної необробленої оцінки у Т-оцінку для кожного учасника. Т-оцінка перетворює необроблену оцінку в стандартизовану оцінку із середнім значенням 50 та стандартним квадратичним відхиленням (50) 10. Більш висока оцінка означає більші порушення сну.

Інша вторинна оцінка ефективності може включати Шкалу оцінювання впливу мігрені на повсякденну активність пацієнта (Мідгаіпе Різабійу Аззеззтепі - МІСА5). МІОА5 являє собою шкалу оцінки пацієнта, яка була розроблена для кількісної оцінки непрацездатності, пов'язаної з головним болем, протягом З3-місячного періоду. Цей інструмент складається з 5 пунктів, які відображають кількість днів, про які повідомляється як про пропущені, або зі зниженою продуктивністю на роботі чи вдома та на соціальних заходах. На кожне запитання дана 60 відповідь у вигляді кількості днів протягом останніх З місяців оцінювання, в діапазоні від О до 90,

а загальний бал являє собою суму 5 числових відповідей. Вище значення вказує на більший ступінь непрацездатності (5іеуаг еї аІ. 1999, 2001). Цей інструмент вважається надійним та достовірним, і він співвідноситься з клінічним судженням щодо потреби у медичній допомозі (Зієматп еї аї. 1999, 2001). Для клінічної інтерпретабельності були розроблені 4 категоріальні оцінки на основі загального балу: | ступінь (від О до 5) - для незначної або відсутності непрацездатності, ІІ ступінь (від Є до 10) - для легкої непрацездатності, ІІ ступінь (від 11 до 20) - для середньої непрацездатності, і ЇМ ступінь (214) - для важкої непрацездатності. Категорія важкого ступеня непрацездатності згодом була поділена на ІМ-А ступінь (тяжкий |від 21 до 401) та ІМ-В ступінь (дуже важкий |від 41 до 2701), оскільки велика частка пацієнтів із хронічною мігренню має ІМ ступінь (Віштеп'еїЇй еї аІ. 2011). Два додаткові запитання (А і В) збирають інформацію про частоту головних болів та інтенсивність головного болю. Вони не враховані в шкалі МІСА5, але включені для надання клінічно важливої інформації, яка може допомогти у прийнятті рішень щодо лікування та подолання болю.

Інша вторинна оцінка ефективності може включати Загальне враження щодо тяжкості стану пацієнта. Шкала Загального враження щодо тяжкості стану пацієнта (РОІ-5) (сиу, 1976) являє собою інструмент оцінювання пацієнта, який оцінює тяжкість існуючого захворювання. РОІ-5 включає цілий ряд можливих відповідей, від 1 ("нормальний, зовсім не хворий") до 7 ("надзвичайно хворий"). Загальне враження щодо зміни стану пацієнта може бути ще однією вторинною оцінкою ефективності. Шкала Загального враження щодо зміни стану пацієнта (РОІ-

С) (Сцу 1976) являє собою інструмент оцінювання пацієнта і визначає зміну симптомів пацієнта.

Це 7-бальна шкала, в якій оцінка 1 вказує на те, що пацієнту "набагато краще", оцінка 4 означає, що пацієнт не зазнав "ніяких змін", а оцінка 7 означає, що пацієнту "набагато гірше". Інша вторинна оцінка ефективності може включати Контрольний список симптомів алодинії з 12 пунктів. АБС-12 (Гіріоп еї а 2008) являє собою достовірний, кількісний та заповнюваний пацієнтом інструмент з 12 пунктів для визначення наявності та тяжкості шкірної алодинії у поєднанні з нападами головного болю. Інструмент був розроблений для надання градаційних, а не дихотомічних (наявність/відсутність) відповідей. А5С-12 запитує, як часто пацієнт відчуває посилений біль або неприємні відчуття на шкірі під час найтяжчого типу головного болю, коли є задіяним за кожним з 12 пунктів, наприклад, розчісує волосся, носить окуляри, а також знаходиться під впливом тепла або холоду. Кожен з 12 пунктів має такі варіанти відповіді: мене не стосується (0 балів), ніколи (0 балів), рідко (0 балів), менше половини часу (1 бал) і половину часу або більше (2 бали). Загальний бал варіюється від 0 до 24 і дає такі категорії алодинії (ШОрюгп еї аї., 2008): жодної (від 0 до 2 балів), легка (від З до 5 балів), помірна (від 6 до 8 балів) та важка (9 балів або більше).

Інші оцінки ефективності включають інформацію, зібрану через електронний щоденник та паперовий журнал пацієнтів. Реакція пацієнтів на лікарські препарати від гострої мігрені буде реєструватись на ділянці проведення дослідження. Описи інших третинних оцінок наведені нижче.

Опитувальник стану здоров'я пацієнта-3 (РНО-9) являє собою заповнюваний пацієнтом інструмент з 9 пунктів, який був розроблений для виявлення МОЮ (великий депресивний розлад) та визначення тяжкості симптомів депресії (Кгоепке еї а!., 2001). 9 пунктів стосуються діагностичних критеріїв МОО з Діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів, четверте видання (Оіадповіїс апа Зіайвзіїса! Мапиаї! ої Мепга! Оізогаегв, Боигій Едйіоп - О5М-ЇМ), які і досі застосовуються в Діагностичному та статистичному посібнику з психічних розладів, п'яте видання (Оіадповіїс апа 5іайзїіса! Маппаї ої Мепга! Оізогдегв, Бін Едйоп - ОБМ-М): втрата почуття задоволення, пригнічений настрій, проблеми зі сном, відчуття втоми, зміна апетиту, почуття провини, самообвинувачення або почуття нікчемності, проблеми з концентрацією уваги, відчуття уповільненості або неспокою, та думки про те, що краще померти або нашкодити собі.

Кожен пункт оцінюється за 4-бальною шкалою (0 - ніколи, 1 - кілька днів, 2 - більше половини часу, З - майже кожен день) на основі симптомів за останні 2 тижні. Загальний бал варіюється від 0 до 27, при цьому рівні тяжкості депресії визначаються таким чином: 0-4 мінімальна, 5-9 легка, 10-14 середня, 15-19 помірно важка та 20-27 важка. Інструмент вважається надійним та придатним для використання в наукових дослідженнях та клінічних дослідженнях (Кгоепке еї а). 2001), в тому числі серед пацієнтів з мігренню (5ео апа Рагк 2015а).

Шкала діагностики генералізованого тривожного розладу із 7 пунктів (ЗАЮ-7) являє собою заповнюваний пацієнтом опитувальник із 7 пунктів, який був розроблений для скринінгу САО та визначення тяжкості симптомів тривоги (Зріїгег еї аіІ., 2006). Інструмент був розроблений на основі критеріїв симптомів ЗАЮО в ЮО5М-ЇМ (які все ще застосовуються в ОЗМ-М), а також огляду існуючих шкал тривожності, і пункти спрямовані на таке: відчуття нервозності, неконтрольоване 60 занепокоєння, надмірне занепокоєння, релаксація тривожного стану, неспокій, дратівливість та страх. Пацієнт визначає, наскільки його турбували ці симптоми протягом останніх 2 тижнів.

Кожен із 7 пунктів оцінюється за 4-бальною шкалою (0 - зовсім ні, 1 - декілька днів, 2 - більше половини днів, З - майже кожен день); загальний бал варіюється від 0 до 21. Рівні ступеня тяжкості тривоги визначаються таким чином: 0-4 - мінімальний, 5-9 - легкий, 10-14 - помірний та 15-21 - тяжкий. Інструмент вважається надійним та придатним для використання в наукових дослідженнях та клінічних дослідженнях (5ріїгег еї аІ. 2006), в тому числі серед пацієнтів з мігренню (5ео апа Рагк 20156).

Заплановані часові моменти для всіх оцінювань безпеки наведені в Програмі заходів (5оОА).

Повне об'єктивне обстеження включатиме, як мінімум, оцінювання серцево-судинної, дихальної, шлунково-кишкової та неврологічної систем. Зріст та маса також будуть виміряні та записані.

Дослідники мають звертати особливу увагу на клінічні ознаки, пов'язані з попередніми серйозними захворюваннями. Небажані явища (АЄЕЄ) реєструються на основі обстежень.

Показники життєво важливих функцій включатимуть температуру тіла, кров'яний тиск та пульс.

Кров'яний тиск і пульс будуть вимірювати тричі у положенні сидячи перед забором крові та введенням експериментального лікарського препарату. Зріст та маса оцінюватимуть, як зазначено у Програмі заходів. Будь-які клінічно значущі результати визначення показників життєво важливих функцій, що призводять до діагнозу, слід повідомляти як небажані явища.

У кожного пацієнта під час візитів, показаних у Програмі, буде виконана одна цифрова електрокардіограма (ЕСОС) в 12 відведеннях. Електрокардіограми мають реєструватись відповідно до рекомендацій для конкретного дослідження, включених до порадника з ЕСО.

Результати ЕСб скринінгу будуть зчитувати локально. Решту електрокардіограм централізовано. Пацієнти мають лежати на спині протягом приблизно 5-10 хв до запису електрокардіограми і залишатись у положенні лежачи на спині, але не сплячи, під час запису електрокардіограми. Будь-які клінічно значущі результати електрокардіограми, що призводять до діагнозу, слід повідомляти як небажані яви ща.

Результати лабораторних досліджень, за винятком результатів лабораторних досліджень, які можуть перешкодити сліпому дослідженню, будуть передаватись досліднику. В Додатку 2 наведений перелік клінічних лабораторних досліджень, які мають бути проведені, та Програма заходів для термінів та періодичності. Дослідник має переглянути лабораторний звіт, задокументувати цей огляд та зафіксувати будь-які клінічно значущі зміни, що відбулися під час дослідження, у розділі небажаних явищ СК (індивідуальна реєстраційна карта). Клінічно значущими аномальними лабораторними висновками є ті, які не пов'язані з основним захворюванням, якщо дослідник не вважає їх більш серйозними, ніж очікувані для стану учасника. Усі лабораторні тести зі значеннями, які вважаються клінічно суттєво ненормальними під час участі у дослідженні, слід повторювати доти, доки ці показники не повернуться до нормального або базового рівня, або більше не вважатимуться клінічно значущими дослідником або медичним монітором. Якщо такі значення не повертаються до нормального/базового рівня протягом періоду часу, який дослідником визнається розумним, слід визначити етіологію та повідомити організатора. Усі лабораторні оцінювання, які вимагаються протоколом, як визначено в Додатку 2, мають проводитися відповідно до лабораторного порадника та

Програми заходів. Будь-які клінічно значущі результати лабораторних досліджень, що призводять до діагнозу, слід повідомляти як небажані явища. Якщо у досліджуваного пацієнта спостерігається підвищений рівень АЇТ2З3Х ЇМ, АГР»2Х ШОЇ М або ТВІ 22Х ЇМ, тестування печінки слід повторити протягом 3-5 днів, включаючи АЇТ, АБ5Т, АГР, ТВГІ.,, прямий білірубін, гамма-глутамілтрансферазу і креатинкіназу для підтвердження відхилення та для визначення збільшення чи зменшення їх рівня. Якщо аномалія зберігається або погіршується, клінічний та лабораторний моніторинг має розпочинатися дослідником та за консультацією з медичним монітором дослідження. Моніторинг АГ Т, А5Т, ТВІ. та АГ Р слід продовжувати доти, доки рівні не нормалізуються або не повернуться до приблизно базових рівнів.

Оскільки ласмідитан є лікарським препаратом, що проникає до центральної нервової системи, під час дослідження слід здійснювати моніторинг суїцидальних намірів та поведінки із застосуванням Колумбійської шкали серйозності суїцидальних намірів (С-55855). 0-55145 являє собою шкалу, яка фіксує випадки виникнення, тяжкість та частоту суїцидальних намірів та поведінки протягом періоду оцінки із застосуванням опитувальника (Розпег еї а!., 2011). Шкала включає запропоновані запитання для отримання типу інформації, необхідної для того, щоб визначити, чи мали місце суїцидальні думки або поведінка. С-55К5 застосовується відповідним чином підготовленим медичним працівником, що має принаймні однорічний досвід догляду за пацієнтом/клінічний досвід відповідно до Програми заходів.

Для подальшого оцінювання впливу ласмідитану на керування автомобілем, пацієнтам буде 60 запропоновано відповісти на запитання, пов'язані з аваріями транспортних засобів та порушеннями правил дорожнього руху, згідно з Програмою заходів.

Під час візитів та у часових точках, зазначених у Програмі заходів, будуть відбирати зразки венозної крові для визначення плазмових концентрацій ласмідитану та його метаболіту або метаболітів. Під час забору проби крові слід реєструвати час (цілодобово) та дату введення останньої дози (як правило, з попереднього вечора) перед забором крові. Слід також зафіксувати точний час та дату забору крові. Для визначення концентрацій у плазмі ласмідитану та його метаболіту (метаболітів) будуть використовувати перевірене дослідження.

Інформацію про концентрацію лікарських препаратів, яка може перешкодити сліпому дослідженню, не будуть повідомляти на ділянки проведення дослідження або персоналу, що здійснює сліпе дослідження, доки дослідження не перестануть здійснювати сліпим методом.

Дослідницькому персоналу під час документування відповідей пацієнтів буде рекомендовано вдаватись до опитувальника Використання ресурсів у галузі охорони здоров'я та статус зайнятості (Неакй Саге Кезоцгсе ШШі2айоп апа Етріоутепі біай5 - НОВ).

Опитувальник НСКО складається з З питань, що стосуються кількості відвідувань лікарні швидкої допомоги, ночівлі в лікарні та будь-яких інших відвідувань медичного працівника, що відбулися після останнього візиту пацієнта, поза візитами, пов'язаними з участю цього пацієнта у клінічних дослідженнях. Пацієнтів також конкретно запитуватимуть про кількість медичних заходів, пов'язаних з мігренозним головним болем. Базовий візит включатиме ті самі запитання, але з часовими рамками, що охоплюють останні Є місяців. Також буде задано питання щодо статусу зайнятості, враховуючи взаємозв'язок та потенційну суперечливість заходів із охорони здоров'я, таких як МІОА5.

Головна гіпотеза полягає у визначенні того, що щонайменше 1 доза ласмідитану (50 мг/день або 100 мг/день) перевершує плацебо у профілактиці мігренозного головного болю у пацієнтів з епізодичною мігренню. Приблизно 541 пацієнт буде підданий скринінгу для одержання довільно розподілених 292 пацієнтів із співвідношенням 2:1:1 до груп: плацебо (п-146), ласмідитану 50 мг (п-73) або ласмідитану 100 мг (п-73). Припускаючи, що швидкість припинення лікування становить 20 95 та рівень ефекту 0,55, підраховано, що цей обсяг вибірки забезпечить приблизно 90 95 потужності критерію, щоб найбільш ефективна доза ласмідитану відокремлювалась від плацебо при односторонньому рівні значущості 0,05 або 0,1, або переважно - при двосторонньому рівні значущості 0,05, для групи пацієнтів, що підлягає лікуванню (ІТТ) у цьому дослідженні.

Три аналітичні групи визначені таким чином: група ІТТ, група безпеки та група дослідження віддалених результатів. До груп ІТТ та безпеки належать усі пацієнти, які рандомізовані та отримують щонайменше одну дозу експериментального препарату. Група дослідження віддалених результатів включає всіх пацієнтів, які вступають у фазу дослідження віддалених результатів (період ІМ дослідження). Якщо не зазначено інше, всі аналізи ефективності будуть проводитися відповідно до принципу ІТТ на групі ІТТ; тобто пацієнти будуть піддані аналізу відповідно до лікування, до якого вони були рандомізовані, незалежно від того, чи отримували вони насправді інше лікування. Аналізи безпеки будуть проводитись на групі безпеки, на основі лікування, яке отримував пацієнт. Аналіз для фази подальшого лікарського спостереження (період ІМ дослідження) базуватиметься лише на групі дослідження віддалених результатів.

Якщо не зазначено інше, аналіз буде проводитись на групі ІТТ для аналізу ефективності та на групі безпеки для аналізу безпеки. Коли оцінюється зміна від базового рівня, пацієнт буде включений в аналіз лише у тому випадку, якщо він/вона має вимірювання базового рівня та вимірювання після базового рівня. Безперервні змінні ефективності при повторних вимірюваннях аналізуватимуть із використанням методів моделі змішаних ефектів для повторних вимірювань (тіхей тоавеї! гереаїед теазиге5 - ММЕМ). ММЕМ включатиме фіксовані категоріальні ефекти лікування, категорію базової частоти днів мігренозного головного болю («8 у зіставленні з 28 днів мігренозного головного болю/місяць), об'єднані середні квадратичні помилки, місяць та взаємодію за місяцями лікування, а також постійні фіксовані коваріати базової взаємодії та базової взаємодії за місяцями. Для моделі первинної кінцевої точки категорія базової частоти днів мігренозного головного болю буде виключена з коваріат, оскільки значення безперервного базового щомісячного мігренозного головного болю вже є в моделі.

Для аналізу періоду ІІЇ дослідження візит З визначається як базовий рівень, а всі заплановані візити між візитом 5 та візитом 7 визначаються як спостереження після базового рівня. Для безперервних змінних ефективності без повторних вимірювань буде використана модель коваріаційного аналізу (АМСОМА) з останнім спостереженням (ГОСЕ), яка включає основні ефекти лікування, категорію базової частоти днів мігренозного головного болю та об'єднані середні квадратичні помилки, а також безперервну фіксовану коваріату базового рівня. Для бо статистичних порівнянь буде використана сума квадратів типу І для прогнозованих граничних середніх (І ЗМеапв). Для аналізу періоду І дослідження візит З визначений як базовий рівень, а останнім спостереженням, що не пропускається, між візитом З та візитом 7 буде спостереження після базового рівня. Бінарні змінні ефективності з повторними вимірюваннями аналізуватимуться із використанням узагальненої лінійної змішаної моделі (СГ ІММІХ) як аналіз змішаних ефектів для повторних вимірювань на основі псевдоймовірності. Модель СІ ІММІХ включатиме фіксовані категоріальні ефекти лікування, місяць та взаємодію за місяцями лікування, а також значення безперервної фіксованої коваріати базового рівня. Для бінарних змінних ефективності без повторних вимірювань, порівняння між досліджуваними групами буде проводитись з використанням логістичних регресій із тими самими модельними термінами, що і модель АМСОМА. Об'єднані середні квадратичні помилки можуть бути вилучені для забезпечення збіжності моделей. Для постійних змінних безпеки з повторними вимірюваннями застосовуватимуться методи ММЕМ, а також модель АМСОМА зі ставленням ГОСЕ, якщо це буде визнано доцільним. Коли модель АМСОМА використовується для визначення безпеки, згадана модель буде включати основний ефект лікування, а також постійну фіксовану коваріату базового рівня. Для статистичного порівняння буде використана сума квадратів типу Ш для прогнозованих граничних середніх. Щодо категоріальних змінних безпеки (таких як АЕ та інших категоріальних змін, що становлять інтерес), а також категоріальних базових характеристик, порівняння між досліджуваними групами проводитимуть за допомогою точного критерію

Фішера. Ефекти лікування будуть оцінюватись на основі двостороннього рівня значущості 0,05 для всіх аналізів ефективності та безпеки, якщо не зазначено інше. Помилка типу | через багаторазове порівняння для первинних та ключових вторинних цілей буде контролюватись згідно з процедурою багаторазового порівняння, визначеною в 5АР. Коригування множинності для аналізу інших даних (інших вторинних цілей або третинних цілей) не буде. Середні квадратичні помилки будуть об'єднані якщо це буде визнано необхідним для цілей статистичного аналізу. Додатковий дослідницький аналіз даних буде проведений, якщо це буде визнано доцільним.

Кількість та відсоток пацієнтів ІТТ, які завершили дослідження або припинили його достроково, будуть табульовані для всіх досліджуваних груп для періоду ПШ дослідження.

Причини припинення будуть порівняні між досліджуваними групами для періоду І дослідження з групою ІТТ. Крім того, будуть підсумовані підкатегорії припинення через рішення пацієнта. Для періоду ЇМ дослідження кількість та відсоток пацієнтів ІТТ, які вступають у період ІМ дослідження, буде табульовано для всіх досліджуваних груп, а також серед тієї кількості та відсотка пацієнтів, які завершили період ЇМ дослідження. Для досліджуваних груп періоду ЇМ дослідження буде наведена лише дескриптивна статистика. Розподіл пацієнтів дослідником буде підсумовано для періоду ПП дослідження для всіх пацієнтів ІТТ. Розподіл пацієнтів дослідником також буде перелічено для всіх періодів дослідження.

Наведені нижче характеристики пацієнтів на базовому рівні будуть узагальнені за досліджуваними групами для всіх пацієнтів ІТТ. Демографічні (вік, стать, етнічне походження, зріст, маса, індекс маси тіла), мігрень та/або показники головного болю з електронного щоденника за З0-денний базовий період, споживання алкоголю, тютюну, кофеїну та нікотину, історія хвороби та попередні захворювання. Історія хвороби та попередні захворювання будуть підсумовані за переважним терміном у межах класу систем органів (505).

Частка пацієнтів, що отримували супутні лікарські препарати, зібрана за даними електронної індивідуальної реєстраційної карти (еСКР), та лікарські препарати для невідкладного лікування, зібрана в журналі реєстрації лікарських препаратів від головного болю, буде підсумована для всіх пацієнтів ІТТ для періоду І дослідження та періоду ІМ дослідження окремо.

Протягом періоду ПШ дослідження пацієнт вважатиметься загалом сумісним з експериментальним препаратом, якщо всі невідсутні дані про відповідність з візитів 5-7 підтверджуватимуть відповідність. Відсоток пацієнтів, сумісних з експериментальним препаратом під час кожного окремого візиту і в цілому, буде порівнюватись між досліджуваними групами із застосуванням точного критерію Фішера.

Сумісність буде розрахована за результатами заповненого пацієнтом електронного щоденника для кожного 1-місячного періоду (включаючи базовий рівень, місяць 1, місяць 2, місяць З та місяць 4), а також для періоду І дослідження в цілому (від місяця 1 до місяця 3).

Сумідгістява кцодіень увів заляоденнакомарієдуововінавається раку м ром:

Очікуванакількість днів за щоденником протягом в казв ного періоду

Первинною кінцевою точкою ефективності є загальна середня зміна від базового періоду за щомісячною кількістю днів мігренозного головного болю протягом 3-місячної фази подвійного сліпого лікування (період ІІЇ дослідження), а первинний аналіз оцінить ефективність ласмідитану у порівнянні з плацебо у загальній групі ІТТ. Первинний аналіз буде проведений із використанням методу ММЕМ на основі обмеженої максимальної ймовірності. Аналіз включатиме фіксовані категоріальні ефекти лікування, об'єднані середні квадратичні помилки, місяць і взаємодію за місяцями лікування, а також постійні фіксовані коваріати базової кількості днів мігренозного головного болю та базової кількості днів мігренозного головного болю за місяць. Для моделювання помилок в межах окремого пацієнта буде використана неструктурована коваріаційна структура. Для оцінки домінаторних ступенів свободи буде використана апроксимація Кенварда-Роджера (Кепуага апа Кодег 1997). Якщо модель не збігається ні з матрицею Гесса, ні з матрицею С, позитивно визначеними згідно з алгоритмом підгонки за замовчуванням, що використовується програмою РКОС МІХЕО, буде реалізований алгоритм оцінювання Фішера шляхом вказування опції ЗСОКІМО у БАБУ. Якщо модель все ще не збігається, її можна підігнати із застосуванням коваріаційних матриць наступного порядку, заданих зменшуваною кількістю параметрів коваріації доки не буде досягнута збіжність: гетерогенна матриця Тепліца, гетерогенна ауторегресивна матриця першого порядку, матриця

Тепліца, ауторегресивна матриця першого порядку. У разі, коли неструктурована коваріаційна матриця не використовується, для оцінювання середніх квадратичних помилок параметрів фіксованих ефектів буде використовуватись "листкова" оцінювальна функція (Оіддіє апа

Кепуага 1994). "Листкова" оцінювальна функція реалізується шляхом вказування опції

ЕМРІВБІСАЇ у БАБУ. У разі використання "листкової" оцінювальної функції, апроксимацію

Кенварда-Роджера для домінаторних ступенів свободи використовувати не можна. Натомість деномінаторні ступені свободи будуть розділені на частини між пацієнтами та в межах окремого пацієнта із застосуванням опції ОЮБЕМ-ВЕТМУМТНІМ у 5А5БУ. Для проведення аналізу буде використана програма РЕОС МІХЕО 5АБУ.

Вторинні критерії будуть проаналізовані з використанням групи ІТТ для фази подвійного сліпого лікування (період ІШ дослідження). Моделі аналізу для безперервних вторинних критеріїв будуть такими самими, як і для первинних аналізів (Розділ 9.4.3.1), а модель СГ'ІММІХ буде використана для аналізу відсотка пацієнтів із зменшенням щомісячної кількості днів мігренозного головного болю 250 95 від базового рівня.

Для контролю загальної помилки типу І будуть відібрані основні та підмножина вторинних цілей. Стробований аналіз вторинних цілей буде перевірений за допомогою процедури багаторазового порівняння, яка зберігає загальну помилку типу | на двосторонньому альфа- рівні 0,05. У разі, якщо будь-яка з нульових гіпотез відхиляється для первинних кінцевих точок, відібрані вторинні кінцеві точки будуть перевірені відповідно до процедури багаторазового порівняння.

Будуть проаналізовані зміни вторинних та третинних критеріїв відносно базового рівня.

Визначення цих базових рівнів будуть включені до ЗАР. Крім того, буде проведено категоріальний аналіз для частотного критерію. Для аналізу інших вторинних або третинних кінцевих точок коригування на множинність здійснюватись не буде.

Безпека та стерпність лікування будуть оцінені шляхом підсумовування такого: ТЕАЕ, 5АЕ,

АЕ, що призводять до припинення лікування, показників життєво важливих функцій та маси,

ЕСО, результатів лабораторних тестів, С-55К5, дорожньо-транспортних пригод/порушень, АЕ, пов'язаних з відміною. Якщо не зазначено інше, категоріальний аналіз безпеки включатиме як заплановані, так і позапланові візити. Порівняння між досліджуваними групами для всіх категоріальних критеріїв безпеки буде проведений із застосуванням точного критерію Фішера для періоду ІІЇ дослідження з групою безпеки. Для аналізів періоду ІМ дослідження буде надана лише дескриптивна статистика. Аналіз безперервних даних щодо безпеки буде проведений для періоду ІЇЇ дослідження та періодів ШИМ дослідження з використанням групи безпеки. У цих аналізах використовуватимуться лише значення, зібрані під час запланованих візитів.

Небажані явища, які виникли після початку лікування, визначені як повідомлення про небажані явища недуги, які вперше виникли або погіршились протягом постбазової фази порівняно з базовою фазою. Для кожного ТЕАЕ рівень тяжкості явища (легкий, середній або важкий), що повідомляється, буде визначений відповідно до думки пацієнта або лікаря. Для обчислень, що виникають при лікуванні, буде використовуватись Термін найнижчого рівня (ГІ т)

Медичного словника з питань регуляторної діяльності (МеаОкКА). Для кожного ГТ як тяжкість базового рівня буде використовуватись максимальна тяжкість на базовому рівні. У разі, якщо максимальний ступінь тяжкості протягом постбазового рівня перевищує максимальний ступінь тяжкості на базовому рівні явище вважається таким, що виникає під час лікування для конкретного постбазового періоду. Аналізи безпеки для кожного періоду дослідження використовуватимуть як базовий рівень усі візити до останнього запланованого візиту за 60 попередній період дослідження. Для кожного пацієнта та ТЕАЕ, максимальною тяжкістю для 5О0 рівня МедОкКА, що відображається (термін, якому віддають перевагу, термін високого рівня або 50), є максимальна постбазова тяжкість, що спостерігається з усіх пов'язаних ІТ, що відображаються для цього рівня МеаюркА. Для статеспецифічних явищ, знаменник та обчислення відсотка включатимуть лише пацієнтів певної статі.

Концентрації ласмідитану та його метаболіту (метаболітів) будуть проілюстровані графічно та узагальнені описово, що може включати візуальне порівняння концентрацій ласмідитану методом збору. Популяційний підхід може бути використаний для характеристики фармакокінетики ласмідитану у пацієнтів з мігренню, оцінювання величини варіабельності фармакокінетики, пов'язаної з введенням дози перед сном, та виявлення потенційних факторів, які можуть впливати на фармакокінетику. За необхідності, дані інших клінічних досліджень, що оцінюють ласмідитан, можуть бути поєднані з даними цього дослідження для підтримування аналізів. Якщо це виправдано та грунтується на наявності даних, може також бути досліджений взаємозв'язок "експозиція-відповідь" концентрації ласмідитану з кінцевими точками ефективності та/(або кінцевими точками безпеки, а також потенційні фактори, які можуть вплинути на ці кінцеві точки. За необхідності, можуть бути проведені додаткові аналізи.

Тести, докладно описані нижче, будуть проводитись центральною лабораторією. Вимоги, що стосуються протоколу щодо включення або виключення пацієнтів, детально описані в протоколі. Додаткові тести можуть бути проведені в будь-який час протягом дослідження, якщо це визнається необхідним дослідником або вимагається місцевими нормами.

Клінічні лабораторні тести

Гематологія? Клінічна біохіміяг

Гемоглобін Натрій

Гематокрит Хлорид

Кількість еритроцитів (КВС) Бікарбонат

Середній об'єм еритроцита Калій

Середній вміст гемоглобіну в Загальний білірубін еритроциті

Середня концентрація гемоглобіну в Прямий білірубін еритроциті

Лейкоцити (М/ВС) Загальний білок

Визначення лейкоцитарної формули Лужна фосфатаза (А! Р)

Сегментовані нейтрофіли Аланінамінотрансфераза (А! Т)

Лімфоцити Аспартатамінотрансфераза (АЗТ)

Моноцити Гамма-глутамілтрансфераза (ОСТ)

Еозинофіли Азот сечовини крові (ВОМ)

Базофіли Креатинін

Тромбоцити Креатинінкіназа (СК)

Морфологія клітин крові Сечова кислота

Кальцій

Глюкоза

Скринінгове тестування сечі на Альбумін підконтрольні препарати (ШО5)25 Холестерин (загальний)

Аналіз сечійс Тригліцериди

Питома маса рн Гормони (жіночі)

Білок Вагітність (сироватка? і сечає )

Глюкоза Фолікулостимулювальний гормон (ЕН)

Кетони

Білірубін Фармакогеномний зразоко

Уробілиноген

Кров

Нітрит Фармакокінетичні (РК) зразки? (концентрація ласмідитану)

Лейкоцитестераза в сечі

Мікроскопічне дослідження осаду

Збережені зразки!

Дослідні зразки біомаркерів

Сироватка

Скорочення: АЇ Т - аланінамінотрансфераза; АГ Р - лужна фосфатаза;

А5Т - аспартатамінотрансфераза; ВИМ - азот сечовини крові; СК - креатинкіназа;

ЕН - фолікулостимулювальний гормон; ОСТ - гамма-глутамілтрансфераза;

РК -фармакокінетика; КВС - еритроцити; М/ВС - лейкоцити. аДналізується призначеною лабораторією.

Виконується лише під час скринінгу. сРезультати будуть підтверджені центральною лабораторією/лншою під час первинного тестування. аСироватковий тест на вагітність повинен проводитись лише жінкам дітородного віку. еСечовий тест на вагітність повинен проводитись лише жінкам дітородного віку. Робиться місцево та перед введенням дози. "Лише жінкам, якщо це необхідно для підтвердження менопаузального статусу (докладніше у розділі Критерії включення) 9Результати не будуть надаватись на ділянки проведення дослідження.

Скорочення

Термін Визначення 5-НТ Б-гідрокситриптамін

АСЕ ангіотензинперетворювальний фермент

АЕ Небажане явище: Будь-яке несприятливе медичне явище у пацієнта або суб'єкта клінічного дослідження, якому вводили фармацевтичний препарат, яке необов'язково має причинно-наслідкові зв'язки із цим лікуванням. Отже, небажаним явищем може бути будь-яка несприятлива та ненавмисна ознака (включаючи ненормальний лабораторний показник), симптом або захворювання, тимчасово пов'язане із застосуванням лікарського (експериментального) препарату, незалежно від того, пов'язане воно чи ні з лікарським (експериментальним) препаратом

А Р Лужна фосфатаза

А! Т Аланінамінотрансфераза

АВВ Блокатор рецептора ангіотензину

А5О-12 Контрольний список симптомів алодинії з 12 пунктів

АЗТ Аспартатамінотрансфераза

Сліпе дослідження Одиночним сліпим дослідженням є дослідження, в якому дослідник та/або його персонал знають про лікування, але пацієнт не знає чи навпаки, або коли організатор знає про лікування, але дослідник та/його персонал і пацієнт не знають. Подвійним сліпим дослідженням є дослідження, в якому ні пацієнт, ні будь-хто з-посеред персоналу дослідника або організатора, які беруть участь у лікуванні або клінічному оцінюванні пацієнтів, не знають про отримане лікування.

СОВР Пептид, пов'язаний з геном кальцитоніну

СсІюМ5 Рада міжнародних науково-медичних організацій (Соипсії Тог

Іптегпаййопа! Огдапігайопз ої Меадіса! б5сіепсев)

Б2 скарга Скарга - це будь-яке письмове, електронне або усне повідомлення, у якому заявляється про недоліки, пов'язані з ідентичністю, якістю, чистотою, довговічністю, надійністю, безпекою або ефективністю чи активністю лікарського засобу або системи доставки лікарських препаратів. відповідність Дотримання всіх вимог, пов'язаних з дослідженням, вимог належної клінічної практики (дооа сіїпіса! ргасіїсе - ССР) та застосовних нормативних вимог.

СОД/есоОоА Оцінювання клінічного результату/електронне оцінювання клінічного результату

СОМ5ОВТ Порадник зі складання звітів щодо рандомізованих досліджень в паралельних групах

САР Лікар з клінічних досліджень: Особа, відповідальна за медичне проведення дослідження. Обов'язки лікаря з клінічних досліджень може виконувати лікар, науковий співробітник з клінічних досліджень, лікар з безпеки лікарських препаратів, інший медичний працівник. сво Науковий співробітник з клінічних досліджень

С-САБА Колумбійський класифікаційний алгоритм оцінювання суїциду (СоЇштрбіа

Сіазвзіїісайноп Аідопійт ої Зцісіде А5зез5тепі) б-5585 Колумбійська шкала серйозності суїцидальних намірів (Соїштбріа-Зиісіде земепу Ваїїпд 5саїеє) рмо Комітет з моніторингу даних

ОМА Дезоксирибонуклеїнова кислота

ЕС Електрокардіограма

ЕОС Електронний збір даних есвЕ Електронна форма звіту про справу ебіагу Електронний щоденник (тобто, пристрій, із застосуванням якого пацієнт повідомляє про результати у електронній формі, на який посилаються як на електронний щоденник) зарахування Акт призначення пацієнта на лікування. Пацієнтами, які беруть участь у дослідженні, є ті, кому призначено лікування. взяти участь Пацієнтами, які беруть участь у дослідженні, є ті, хто підписує форму інформованої згоди безпосередньо або через своїх юридично прийнятних представників.

ЕНВ Комісія з питань етики

ЕТ Достроковий завершувальний візит

Єо Європейський Союз

ЕЗН Фолікулостимулювальний гормон авАЮ0-7 Шкала діагностики генералізованого тривожного розладу з 7 пунктів пвАЮ Генералізований тривожний розлад

СР Належна клінічна практика

СИПММІХ Узагальнена лінійна змішана модель

НІРАА Закон про мобільність та підзвітність медичного страхування

ІВ Брошура дослідника

ІСЕ Форма інформованої згоди

ІСН Міжнародна рада з гармонізації

ІСНО Міжнародна класифікація головного болю

ІН5 Міжнародна асоціація головного болю

ІЮВ Міжквартильний розмах

Інформована згода Процес, із застосуванням якого пацієнт або пацієнтка добровільно підтверджує свою готовність взяти участь у певному дослідженні, після того як його поінформували про всі аспекти дослідження, які мають значення для рішення пацієнта про участь. Інформована згода документується із застосуванням письмової, підписаної та датованої форми інформованої згоди.

Проміжний аналіз Проміжний аналіз являє собою аналіз даних клінічних досліджень, розділених на досліджувані групи, який проводиться до створення/блокування бази даних остаточної звітності.

Експериментальний Фармацевтична форма активного інгредієнта або плацебо, які препарат випробовується або використовується як еталон в клінічному випробуванні, включаючи препарати у продажу, які використовують або складають (вводять до складу композиції або упаковують) способом, відмінним від схваленої лікарської форми, або препарати у продажу, які використовують для несанкціонованого призначення або препарати у продажу, які використовуються для одержання додаткової інформації про схвалену лікарську форму.

ІВВЛЕС Інституційна комісія з перевірки/Незалежний комітет з питань етики

ПТ Намір лікувати: Принцип, який стверджує, що ефект від політики лікування може бути найкраще оцінений шляхом оцінювання на основі наміру лікувати пацієнта (тобто запланована схема лікування), а не фактичного проведеного лікування. Це призводить до того, що за пацієнтом, віднесеним до досліджуваної групи, слід проводити лікарське спостереження, здійснювати оцінювання та піддавати аналізу як членів цієї групи, незалежно від їх сумісності із запланованим курсом лікування. , ,

ІМ/85 Інтерактивна система веб-відповідей

ГТ Термін найнижчого рівня

ГОСЕ Метод останнього спостереження, перенесеного вперед

І 5Меапео Прогнозовані граничні середні

МАО Інгібітор моноаміноксидази

Мв5 Найбільш обтяжливий симптом

Моро Великий депресивний розлад

МеарнвА Медичний словник з питань регуляторної діяльності

МІВ5-4 Шкала оцінювання тягаря мігрені в інтеріктальний період з 4 пунктів

МО м2.1 Анкета з оцінювання якості життя пацієнтів з мігренню, версія 2.1 титт Модифікований намір лікувати

МмМеМ Модель змішаних ефектів для повторних вимірювань

МІМН Національний інститут психічного здоров'я

МА Інгібітор зворотного захоплення норепінефрину

МАЮ Нестероїдний протизапальний препарат

РОІ-С Загальне враження щодо зміни стану пацієнта

РОІ-5 Загальне враження щодо стану пацієнта

РНО-9 Опитувальник стану здоров'я пацієнта-9

РК/РО фармакокінетика/фармакодинаміка еРВо Результати, що повідомляються пацієнтом у електронному вигляді

РАОМІ5-5Е Коротка форма інформаційної системи оцінювання результатів лікування, про які повідомляє пацієнт (м1.0 Порушення сну 4а) оо Один раз на добу

ОтТсЕ Скоригований ОТ (формула Фредеріка)

ВАМА Рибонуклеїнова кислота

ЗАЕ Серйозне небажане явище

ЗАР План статистичного аналізу

ЗАС Центр статистичного аналізу скринінг Акт визначення, чи відповідає людина мінімальним вимогам, щоб стати частиною групи потенційних кандидатів для участі у клінічному дослідженні.

ЗМІ Інгібітор зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну

ОР Період дослідження

ЗОНІ Селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну

ЗИБАН5 Підозрювані несподівані серйозні побічні реакції

Тв Загальний білірубін

ТСА Трициклічний антидепресант

ТЕМ5 Черезшкірна електрична стимуляції нервів

ТЕАЕ Небажане явище, що виникає під час терапії: Несприятливе медичне явище, яка виникає протягом визначеного періоду лікування, відсутнє перед лікуванням або яке погіршується відносно стану, який передував лікуванню, і якому не обов'язково слід мати причинно-наслідковий зв'язок із цим лікуванням

ОМ Верхня межа норми

Сполучені Штати Америки

ПОСИЛАННЯ

Вадієу С... Вепааз-Вашт В., Мадіїпіе С.А., Мапу М., Магоп 5.Р., І ее ., Козіп5Кі М. Маїїдайіпд 5 Мідгаіпе-5ресіїйс Омцаїйу ої Пе Опевііоппаїге м2.1 іп ерізодіс апа спгопіс тідгаіпе. Неадасне. 2012; 52(3):409-421.

Вегаег А., Віосаек І.М., Магоп 5.Р., Овівг (3. АйНегепсе м/йп тідгаіпе ргорпНуїахів іп сіїпіса! ргасіісе. Раїп Ргасі. 2012; 12(7):541-549.

Віштеп'геіа А.М., Магоп 5.Е., ММісох Т.К., Визе 0.0., Камаїа А.К., Мапаск А., Соаазбру Р.У.,

Пріоп В.В. бізаріїйу, НАООЇ апа гезошгсе изе атопд спгопіс апа ерізодіс тідгаіпецгв: тгезийв5 пот

Ше Іпіегпаййопа! Вигаєп ої Мідгаіпе 5щшау (ІВМ5). Серпаїа|діа. 2011; 31(3):301-315.

Віштепгеіа А.М., Віоцаек І.М., ВесКег МУ.)., Визе 0.С., Магоп 5.РЕ., Мадіїпівє С.А., УМйсох Т.К.,

Кауаїа А.К., І іріоп А.В. Рацегп5 ої изе апа геазопз ог аізсопіїіпцайоп ої ргоорпуїасіїс тедісайнопе5

Ттог ерізодіс тідгаіпе апа спгопіс тідгаіпе: гез!ий5 їот Ше бесопа Іпіегпайопа! Вигаєп ої Мідгаіпе зіцау (ІВМ5-ІІ). Неадасне. 2013; 53(4):644-655.

Вогаїпі С.А., Магіапо да 5іма Н., Сагбеїіпі В.Р., Теїхвїга 5.0., 5ресіаїї У... ЕнНесі ої ргемепіїме їгеаїтепі оп Нпеайй-геїаївй доаїйу ої ІїїТе іп ерізодіс тідгаіпе. У Неадасне Раїп. 2005; 6(5):387-391.

Вгезіаш М., Зсп!ийа І, Гіріоп А., Реїегзоп Е., М/єіспй К.М. Мідгаіпе Неадаснев5 апа взицісіде ацетрі. Неадасне. 2012; 52(5):723-731.

Визе 0.С., Віда! М.В., Вирпож М., Вееай М., 5етапо 0., Гірюп В. ОемеІортепі апа маїїдайоп ої

Ше Мідгаїпе Іпіегіста! Вигдеп 5саїе (МІВ5): А зеїГ-адтіпівіегей іпвігитепі ог пеазигіпу Те ригаеєп ої тідгаіпе реїмееп апйаск5. МешйгоЇоду. 2007; 68:АВ89.

Вивзе 0.С., Вирпом М.Р., Гірюоп В.В. Аз5езвзіпуд апа тападіпао аї! азресів ої тідгаїпе: підгаіпе анаскв, тідгаіпе-геїаївед Гипсііопаї! ітраіптенпі, соттоп сотогріайіе5, апа диаїйу ої їе. Мауо Сіїп

Ргос. 2009; 84(5):422-435.

Вивзе М., біготагеп К., ТПпогпдаїе Г., Тпотавз К.А. Рагепів' гезропзез іо зігевз5 іп Ше Іеопаїаї іпіепзіме саге ипії. Стії Саге Миїтзе. 2013; 33(4):52-59.

Виуззе 0.)., Ми Г., Моші О.Е., Септаїп А., біомег А., Юодав М.Е., донппвіоп К.Г., ЗНнабіезку-

Саде М.А., РіїКкопі5 Р.А. ОемеІортепі апа маїїдайоп ої райепі-геропей оцісоте пеазигез ог зівер дієтигбапсе апа взієер-геїаїей ітраіптепів. Зівер. 2010; 33(6):781-792.

Іб-55855) Те Соіштбіа Гідпійоизе Ргоіесї. Те Соіштбіа Ргоїосої! ог Везеагсі. СоІштбіа- зЗцісіде бБемепу Ваїйпуд Зсаіє бсогіпд апа Оаїа Апаїузів (зціде. Мегвзіоп 2.0. ХАмайаріє а

ПНр/у/с5515.соЇШтбіа. едилур-сопіеп/иріоадз/ЗсогіпдапабаїаАгпа!узізСіде-Тог-Сіїпіса!-Таїв-1. раї.

Ассеззей Уипе 13, 2019.

Соок К.Р., Ватег А.М., Атітапп О., Мооп І.А., Уепзеп М.Р. 5іх райепі-геропей ошсоте теазигетепі іпіогтаїйоп 5узівт 5погі опт теазигез паме пеаіїдіріе аде- ог аіадпо5ів5-геІаїва аїйнегепіа! Пет їшпсїопіпа іп іпаїмідца!5 м/п аїізаріїйев. Агсп Рпуз Мей Репабії. 2012; 93(7): 1289- 1291. р'Атісо 0., боїагі А., Озаї 5., бБапіого Р., Вегпагаопі Р., Егедіапі Е., Оє Магсо Н., Маззено М.,

Вивзопе Са.; Ргодено СеїаІєе І отбрагаїа Стоир. Ітргометепі іп диаїйу ої Іїе апа асіїміу ІПтйаоп5 іп тідгаіпе раїіепів апег ргорпуїахів. А ргозресіїме Іопдішаїпа! типйісепіге зішау. Серпаїаїдіа. 2006; 26(6):691-696. ріатопа 5., Віда! М.Е., 5іЇрегвівіп 5., І одег Е., Веєсй М., І іріоп В.В. Рацегпв ої аіадповзіз апа асшіе апа ргемепіїме ігеаїтепі Гог тідгаіпе іп Те Опйей біаіев: гезий5 пот Ше Атегісап Мідгаіїпе

Ргемаіепсе апа Ргемепіп 5щау. Неадасне. 2007; 47(3):355-363.

Ріддіе Р., Кепулага М.О. Іптоптаїїме агор-оці іп Іопдйцаїпа! даїа апаїувзів. У Воуаї 5іаїйві бос зегівз С: Аррі зіаїїві. 1994; 43(1):49-93.

ІОЗМ-ЇМ| Атегісап РзусНіайіс Авзосіайоп. Оіадповіїс апа їаїївсіїсаї Мапа! ої Мепіаї! різогаеєгв, 4 еайіоп (ехі гемізіоп). Мазпіпдіоп, ОС, 2000.

ІОЗМ-М| Атегісап Рзуспіаніс Авзосіайоп. Оіадповіїс апа 5іаїївіїса! Мапиаї ої Мепіаї! Оізогаегв,

БІп еайіоп. Апіпдюп, МА, 2013.

Вбитат Р.Г. СОВР-гесеріог апіадопівів--а тезі арргоасі о тідгаіпе Шегару? М Еподі У Меа. 2004;350(11):1073-1075.

Едтеайдв ., Ріпаіау Н., Тиджеї Р., Ргузе-РАйЙірз МУ., Меізоп В.Р., Миїтау Т.У. Ітрасі ої тідгаійпе апа їепвіоп-їуре пеадасне оп ІПе-5іуїє, сопзийпоа Бепаміоцг, апа теаісайоп изе: а

Сападіап рориїайоп зигуеу. Сап У Мешго! сі. 1993; 20(2): 131-137.

Емегїз 5., Ага .)., Егезе А., Соаазбу Р..)., І Іпае М., Мау А., Запаог Р.5.; Еигореап Еєдегаїйоп ої

Мецгоіодіса! б5осієїе5. ЕРМ5 аціаеїїпе оп їпе агид ігеаїтепі ої тідгаіпе--темізей героп ої ап ЕЕМ5 їа5К Тогсе. Єиг ) Мешгої. 2009; 16(9):968-981.

Еепіоп В.МУ., Раїтієгі Р., Оіапіопіо С, Мопдгиепідеп МУ. Арріїсайоп ої Раїіепі-Веропва

Ошсотев Меазигетепі Іптоптаїййоп Зувзієт 0 сНгопіс реМміс раїп. У Міпіт Іплмазіме Супесої. 2011; 18(2): 189-193.

Еегтагі М.О. Те есопотіс Бигаеп ої тідгаїпе юю 5осівеїу. Рпапптасоесопотісв. 1998; 13(6):667- 676.

Еога .Н., УЧаскзоп 9., Мійїдап С., Соноп 5., АНІ У., Ашгога 5.К. А геаІ-жопіа апаїузів ої тідгаїпе: а сго55-5есіїопа! 5шау ої аіїзеазе Бигдеп апа меаїтепі рацетв5. Неадасне. 2017; 57(10):1532- 1544. 60 Еох АМУ., Оаміз В.Г. Мідгаіпе спгопобіоіоду. Неадасне. 1998; 38(6):436-441.

(аВО|Ї Сіора! Вигдеп ої Оівеазе 2016 Оібвеазе апа Іп)иту Іпсідепсе апа РгемаЇепсе

СоїПарогаїйогв. Споваї, гедіопаї, апа пайіопаї іпсідепсе, ргемаіепсе, апа уєагї: Імей м/п аїізарійу Тог 328 аізеазез апа іпішгієз Тог 195 соипілпез, 1990-2016: а зузіетаїййс апаїувзів ог Те Сіоба! Вигаєп ої Різеазе 5щшау 2016. І апсеї. 2017:390(10100): 1211-1259. сі-Сошмеїа В., Оїїмеїгка А.С, Мапіпз І.Р. Тне ітрасі ої содпійме зутріотв оп тіадгаіїпе айаск- геІаієй аїзарійу. СерНаїйа|діа. 2016; 36(5):422-430.

Соаадзбру Р.У., Гіріоп В.В., Реїтагі М.О. Мідгаіпе-сштепі ипаегеїапаїпуд апа їгєаїтепі. М Епаї /

Меа. 2002; 346(4):257-270.

Сюоплаїе У.М., донппзоп Е.В., ВипКеп М.С., Рошоз С.М. Емаїцаїйпу тідгаіпешгв' ргеїтегепсез ог тідгаіпе єайнтепі ошсотез изіпд а споїсе ехрегітепі. Неадасне. 2013; 53(10): 1635-1650.

Сюшу МУ. ЕСОБІИ аззеззтепі тапиаї! ог роуспорпаптптасоїоаду. ВосКмійе, МО: Маїйопаї! Іпзійше ої

Мепіа! Неацпй, Рвзуспорпаптасооду Незеагсі Вгапсп. 1976; р. 217-222. Амайаріе аї: порз//атспіме.огу/деїаійвз/есденаззеззтепітіЗЗзЗзацум. Ассеззеа дипе 10, 2019.

Наужкіпз К., УМапод 5., Вирпом М.Р. Іпаїгесі сові ригаєп ої тідгаїпе іп ШТе Опіїєй 5іаїев. У Оссир

Епмігоп Меа. 2007; 49(4):368-374.

НеайнМеазигез. РЕОМІ5 іпвігитепі адемеіортепі апа маїїдайоп: зсіепійіс 5їапаагав, мегвіоп 2.0. Мау 2013. Амайабіє аї: пЕруЛлумли. пеайттвєавзигез.пейтадез/РВОМІБВ/РАОМІ5ЗЇапаагахз Мегз2.0 Ріпаї. раї.

Ассеззеа дшу 12, 2019.

ІНеайнМеазитезі, РАВОМІ5 Зівер рівіштрапсе (РВОМІ5-5). Амаїїабіе ак пОру/Ллимли. пеайттеєавзигевз.пемехріоге-теазигетепі-5увіветв/рготів/теазиге-демеІортепі- гезеагсп/маїїдайоп. Ассеззеа шу 12, 2019.

Нерр 2., ЮОодіск О.МУ., Магоп 5.Р., Сійага Р., Напзеп ВА.М., Оеміпе Е.В. АйНегепсе о огаї тідгаіпе-ргемепіїме теадісайоп5 атопо раїепів м/ййп спгопіс тідгаіпе. СерНаїаЇІдіа. 2015; 35(6):478- 488.

ІНЗ ІСНО-3)| Неадасне Сіаззіїсайоп Соттее ої Ше Іпіегпайопа! Неадасне 5осівїу (ІНБ).

ТНе Іпіегпаййопаї! СіІаззіїісайоп ої Неадасне Оізогаегв, За еайіоп. Серпаїаїдіа. 2018; 38(1):1-211.

Уепзеп В.Е., Кіпд-Каїїїтапів В.І., 5ехіоп Е., Вееме В.В., Моіпрошг С.М., РоїозКу А.Г.., Гобо Т.,

Тегезі У.А. Меазигетепі ргорепієз ої РВОМІ5 з5ієер адізштбрапсе зпогі гоптзв іп а Іагоає, еїіппісайну аїмегзе сапсег сопоїї. Рзуспої! Тезі Аззе55 Моавеї. 2016; 58(2):353-370.

УПіпагап Р., Оамі5 5.М., І аМапде (.М., МіїПег ОЛМУ., Неїтв ВА.МУ. М5О): Мідгаіпе-5ресіїїс Оцаїйу- ої-ІШе Опезійоппаіїте. ЕРийпег іпуевзіїдайоп ої Ше Тасіог зігисішге. РНаппасоесопотісв. 1998а; 13(6):707-717.

УПіпагап Р., Овіетаиз 9.Т., МіПег О.МУ., І ее 9.Т., Кігспдоепег І. ОємеІортепі апа маїїдайоп ої

Ше Міагаіпе-5ресіїїс Оцаїйу ої І Ме Ойезіоппаїге. Неадасне. 19986; 38(4):295-302.

Кепулага М.С, ВКодег 9У.Н. Зтаї! затріє іптегепсе їог їїхей еМесібв їот гевійсівй тахітит

ІКкеїноса. Віотей св. 1997; 53(3):983-997.

КгоепКе К., З5ріїгег В.Г... ММПатв У.В. Те РНО-9: маїіайу ої а Біієї дергез5зіоп земепіу теавзиге.

У) еп Іптегп Мей. 2001; 16(9):606-613.

І еопагаї М., Вадоді А., Аіомаіазії О., Виз5опе Ссх., О'Атісо 0. Еипсійїопіпуд апа аїізабійу іп тідгаіпе. Різабі! Венабії. 2010; З2(Зиррі 1):523-532. пає М., баніої С. Айішаєз апа ригаєп ої аізеазе атопа 5еїї-сопвзідегейд тідгаіпешг5-а пайоп- міде роршіайоп-базеай зигуеу іп Зууєдеп. СерНаїйа|діа. 2004; 24(6):455- 465.

ГПріоп В.В., Віда! М.Е., Оіатопа М., ЕРгеїйад Е., Веєей М.Г., їемай М/.Р.; АМРР Адмізогу Стоир.

Мідгаіпе ргемаІепсе, аізеазе Бигаєп, апа Ше пеей ог ргемепіїме Шегару. Мешйгоіоду. 2007; 68(5):343-349.

ГПріоп В.В., Віда! М.Е., Авпіпа 5., Вигвівїп В., 5іЇрегвівїп 5., Веей М.Г., 5етапо 0., 5іемжматй

МУ.Е.; Атегісап Мідгаіпе Ргемаіепсе Ргемепійоп Адмізогу Стоир. Сшапеоиз айсаупіа іп їТе тідгаіпе роршіайоп. Апп Меипгої!. 2008; 63(2):148-158.

Ї одег Е., Віопаї 0. Сепегаї! ргіпсіріез ої тідгаїпе тападетепі: Ше спапдіпд гоїе ої ргемепійоп.

Неадасне. 2005; 45( виррі 1): 533-547.

Ї одег Е.МУ/., Ві220оїї Р. ТоІегапсе апа Іо55 ої репеїїсіа! епПесі дитіпу тідгаіпе ргорНуїахів: сііпіса! соп5зідегайоп5. Неадаспе. 2011; 51(8): 1336-1345.

Мапзіїєїа С., берреп 0.9У., Зйцірніп ., Террег 5.9У., Зспмейії Т.)., Зарга 5., нан М. Раїйепі ргеїєегепсе5 їог ргемепіїме тідгаіїпе ігеайтепів: а аіб5сгтеге-споїсе ехрептепі. Неадасне. 2019; 59(5):715-726.

Мапе!ейі Р. Тне Інегарешіс аппатепіатит іп тідгаїпе із дийе еідепу. Ехреп Оріп Огпид Меїар

Тохісо!. 2015; 11(2):175-177.

Мапіп В.С., Рашак 0.5., 5наптап М.І., АдеІтап 9.0О., Тауог Е., Куопу МУ.)., УНіпдгап Р. 60 Маїїайу апа геїЇйарійу ої Ше Міагаіпе-Зресіїс Оцаїйу ої Ше Опевзіоппаіїге (М5О Мегзіоп 2.1).

Неадасне. 2000; 40(3):204-215.

Меззаї А., Запаеєгзоп У.С., ВіштепіеЇй А.М., Соаазру Р.)., Визе О.С., Магоп 5.Р., 5ІоКез М.,

Пріоп В.В. бігесі апа іпаїкесі совів ої спгопіс апа ерізодіс тідгаіїпе іп Ше Опіей 5іаїев: а угер-

Базеа 5игмеу. Неадасне. 2016; 56(2):306-322.

Міснеї! Р., Сапіднез У.Р., І Іпаоціві А., Непгу Р. І 055 ої ргодисіїмну апа диаїйу ої Іе іп тідгаіїпе 5иНегег5 атопд Егепсп жогКегв: гез!й5 їот Ше САЯЕЇ. сопоп. Неадасне. 1997; 37(2):71-78.

Міївіковіаз 0.0., Веїезіоїї І., Агмапіїї С., Мітороціои Е., Оеїїдіаппі С., Кавіоїї Е., Сопвіапіїпіадів

Т., Оєсптіїгаків М., Мікеїї5 М.; НеПепіс Неадасне 5осієїу. Раїйепів' ргетегепсев ог пеадасне асціє апа ргемепіїме ігеаїтепі. ) Неадасне Раїп. 2017; 18(1):102.

ІЇМАР| Мідгаййе Незеагіп БРоипаайоп. Мідгаййе о Басі5. 2017. Амаїйаріє («гаї пор//тідгаіпегезеагспіоипааїйоп.ого/ароці-птідгаіпе/тідгаіпе-Тасів/. Ассеззей дипе 15, 2017.

Варогрогі А. Ном/ їо Споозе а Ргемепіїме Меадісайоп гог Мідгаіпе. Атегісап Неадасне 5осівїу

Іптогтаїоп ТОг Неац Саге Рготезвіопа!5. 2018. Амаїйаріє аї порз//атегсаппеадаснезосівїу.ого/мр-сопіепі/иріоад5/2018/05/АІап. Наророп - "Міагаіпе Ргемепіп Меадісаїйоп5.раї. Ассеззеа шу 12, 2019. зассо 5., Кий Т.. Мідгаїпе апа (Не гізК тюг 5ігоКе апа сагаїомазсшцаг аізеазе. Ситт Сагаїо! Вер. 2014; 16(9):524.

Зео У.С., Рак 5.Р. Маїїдайоп ої Ше Раїйепі Неайй Опевзіїоппаїге-9 (РНО-9) апа РНО-2 іп райепів мій тідгаіпе. У Неадасне Раїп. 2015а; 16:65.

Зео Уа, Рак 5Р. Маїїдайоп ої Ше Сепегаїїгейд Апхієїу Оізогаег-7 (БАО-7) апа САО-2 іп райепів мій тідгаіпе. У Неадасне Раїп. 2015Б; 16:97.

ЗіІрегвівіп 5.0., НоїїІапа 5., Егейаяд РЕ., Осаіск О.М. Агаой б., Авптап Е.; Оцаїйу єтапаагта5 зуирсоттінеє ої Ше Атегісап Асадету ої Мешо|іоду; Атегісап Неадасне 5осівїу. Емідепсе-базей диїдеїпе ирааїе: рпаптасоїодіс ігеайтенпі їог ерізодіс тідгаіїпе ргемепійоп іп адийв: герой ої Ше

Оцайу еїгапаагає Зирсоттінее ої Ше Атегісап Асадету ої Мейгоіоду апа Ше Атегісап

Неадасне босієїу. Мешйгоіоду. 2012; 78(17): 1337-1345.

Зірегвівїп 5.0. Ргемепіїме тідгайпе ігеайтепі. Сопіпишт (Міппеар Міпп). 2015; 21(4

Неадасне):973-989. зресіаїї У.с3., Регез М., Віда! М.Е. Мідгаїіпе ігеаїтепі апа ріасеро ейМесі. Ехреп Нем МешгоїНнег. 2010; 10(3):413-419.

Зрішег В.Ї., КтоепКе К., М/ПШатве 9.В., Їоуе В. А Бгієї теазиге ог аззеззіпа депегаїїгеа апхівїу аізогаєг: Ше САО-7. Агсп Іпіет Меа. 2006; 166(10): 1092-1097. езіаспіег В.9., 5спцйй» І.ВА., Мегеп: 0., Магетсник К.І. РАЕОМІ5 емаїшйайоп юг Неай апа песк сапсег райепів: а сотргепепвзіме диаїйу-ої-Ійе ошсотев5 аззезвтепі ї00їІ. Іагупдозсоре. 2014; 124(6): 1368-1376.

Моідеатапив! М.М/., Сожап А.Р. Мідгаїіпе аПесів 1 іп 10 реоріє могпідмжміаде Теайшгіпу гесепі гізе:

А зузіетаїййс геміеємжм апа теїа-апаїувзіз ої соттипіу-базеа 5іцаїез іпмоїміпуд 6 тіїоп рапісірапів. /

Мешгої! 5сі. 2017; 372:307-315.

Ми Г., Виуззе 0.)., Септаїп А., Мошцші О.Е., 5іомег А., ЮОодаз М.Е., донп5іоп К.І... Ріїкопів Р.А.

ОемеІортепі ої зпоп Тогпт5 їот Ше РКОМІ5"М 5іІвер аївіштрапсе апа 5івер-Неїаїейд Ітраїіптепі

Мет рапк5. Вепам 5іІвеер Мед. 2011; 10(1):6-24.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. 2,4,6-Трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль для застосування у профілактиці мігрені шляхом вечірнього введення перорально дози цієї сполуки або солі, яка становить 25-200 мг, протягом щонайменше п'яти діб поспіль.

2. 2,4,6-Трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 для застосування у профілактиці мігрені шляхом введення перорально дози цієї сполуки або солі, яка становить 25-200 мг, увечері протягом щонайменше тридцяти діб поспіль.

З. 2,4,6-Трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-2, де мігрені є рефрактерними до двох або більше раніше застосовуваних схем терапії та/"або профілактики одним лікарським засобом та/або терапії та/або профілактики двома лікарськими засобами.

4. 2,4,6-Трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-3, де доза становить 25 мг.

5. 2,4,6-Трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його 60 фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-3, де доза становить 50 мг.

б. 2,4,6-Трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-3, де доза становить 75 мг.

7. 2,4,6-Трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-3, де доза становить 100 мг.

8. 2,4,6-Трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-3, де доза становить 150 мг.

9. 2,4,6-Трифтор-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-3, де доза становить 200 мг.

10. 2,4,6-Трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|. бензамід або /- його фармацевтично прийнятна сіль для застосування у профілактиці мігрені шляхом введення перорально дози цієї сполуки або солі, яка становить 25-200 мг, увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше десяти послідовних діб.

11. 2,4,6-Трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|. бензамід або /- його фармацевтично прийнятна сіль за п. 10 для застосування у профілактиці мігрені шляхом введення перорально дози цієї сполуки або солі, яка становить 25-200 мг, увечері кожний другий вечір на інтервалі з щонайменше тридцяти послідовних діб.

12... 2,4,6-Трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|. бензамід або /- його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 10-11, де мігрені є рефрактерними до двох або більше раніше застосовуваних схем терапії та/або профілактики одним лікарським засобом та/або терапії та/або профілактики двома лікарськими засобами.

13... 2,4,6-Трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл| бензамід або /- його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 10-12, де доза становить 25 мг.

14... 2,4,6-Трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл| бензамід або /- його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 10-12, де доза становить 50 мг.

15. 2,4,6-Трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл| бензамід або /- його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 10-12, де доза становить 75 мг.

16. 2,4,6-Трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл| бензамід або /- його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 10-12, де доза становить 100 мг.

17. 2,4,6-Трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл| бензамід або /- його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 10-12, де доза становить 150 мг.

18... 2,4,6-Трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл| бензамід або /- його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 10-12, де доза становить 200 мг. Ід Зою хх хх хх хи хиохх ж де ех юю жк Ж Ж ХХ ЖК Ж ЖЖ ЖК ХА ЖАКА ЧА ЗК ще . . ЛЕ як ОБНИ п Є їз ЕЛ тем ух т 5 А З 35 ІБувеютюгу перюкеаакни «ріг. 1