UA129807C2 - Похідні заміщеного 2-морфолінопіридину як інгібітори atr-кінази - Google Patents

Abstract

У цьому винаході розкриті сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі , де - являє собою одинарний зв'язок, а кожен Y являє собою N або CR4; або - відсутній, а кожен Y являє собою NRY, карбоніл або C(RY)2, при цьому кожен R1 являє собою H або необов'язково заміщений С1-6алкіл; R1 являє собою необов'язково заміщений С1-6алкіл або Н; R3 являє собою необов'язково заміщений С1-9гетероарил або необов'язково заміщений С1-9гетероарил, С1-6алкіл; кожен R4 являє собою гідроген, галоген, необов'язково заміщений С1-6алкіл, необов'язково заміщений С2-6алкеніл або необов'язково заміщений С2-6алкініл; X являє собою гідроген або галоген; а R2 відповідає визначенню, представленому в п. 1. Також розкриті фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули (I) і способи їх приготування. Сполуки формули (I) можуть бути інгібіторами атаксії-телеангіектазії та протеїнкінази, спорідненої RAD-3 (ATR) та застосовуються для лікування захворювань і станів, як-от рак. 1

Description

у

М в" х

Щі

ВИ -яз / ее: , де - являє собою одинарний зв'язок, а кожен У являє собою М або СЕ; або - відсутній, а кожен

У являє собою МЕ", карбоніл або С(К», при цьому кожен Е! являє собою Н або необов'язково заміщений С--валкіл; КЕ! являє собою необов'язково заміщений С--валкіл або Н; ЕЗ являє собою необов'язково заміщений Сі-огетероарил або необов'язково заміщений Сиіогетероарил, С.- валкіл; кожен КК? являє собою гідроген, галоген, необов'язково заміщений Сч-валкіл, необов'язково заміщений Со-алкеніл або необов'язково заміщений Сг-єалкініл; Х являє собою гідроген або галоген; а Б? відповідає визначенню, представленому в п. 1. Також розкриті фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули (І) і способи їх приготування. Сполуки формули (І) можуть бути інгібіторами атаксії-телеангіектазії та протеїнкінази, спорідненої КАЮ-3 (АТЕ) та застосовуються для лікування захворювань і станів, як-от рак.

Область винаходу

Цей винахід стосується сполук і фармацевтичних композицій, їх приготування та їх застосування для лікування захворювання або патологічного стану, наприклад раку, і, зокрема, тих захворювань або патологічних станів (наприклад, ракових захворювань), які залежать від активності протеїнкінази, пов'язаної з атаксією-телеангіектазією та КАЮО-3 (АТК).

Рівень техніки

Пошкодження ДНК постійно відбувається в клітинах внаслідок впливу навколишнього середовища, включно з ультрафіолетовим випромінюванням, рентгенівськими променями та ендогенними стресовими факторами, як-от реактивний кисень та гідроліз основ. Ракові клітини схильні до більш високого рівня пошкодження ДНК, спочатку викликаного більш високими швидкостями реплікації ДНК у цих клітинах. Декілька шляхів відповіді на пошкодження ДНК (ОМА датаде гезропзе, ООК) еволюціонували з високим ступенем координації, щоб сприяти репарації пошкодженої ДНК та діяти як клітинний контрольний пункт для зупинки реплікації клітин із пошкодженою ДНК, дозволяючи функціям репарації здійснюватись до того, як пошкоджена ДНК буде передана далі дочірнім клітинам. Кожен з ідентифікованих шляхів репарації ДНК розпізнає та відновлює різні типи пошкоджень ДНК, які не перекриваються.

Одним із основних білків СОСОК, який діє в якості ключової контрольної точки клітинного циклу, є кіназа, мутована при атаксії-телеангіектазії та зв'язана з гааз (АТЕ), яка належить до сімейства протеїнкіназ, пов'язаних із фосфоінозитид-3З-кназою (РІКК). АТК активується пошкодженнями одноланцюгової (55) ДНК, викликаними зупинкою реплікативних вилок або під час ексцизійної репарації нуклеотидів, але також активується дволанцюговими розривами після резекції кінця ДНК під час гомологічної рекомбінації. АТЕ рекрутується на ділянки пошкодження

ДНК шляхом зв'язування з білком КРА, який покриває 55ДНК разом із додатковим фактором, що називається білком, що взаємодіє з АТК (АТКІР). Комплекс АТК/АТКІР потім активується шляхом рекрутинга додаткових факторів у комплекс 9-1-1 (КА 9, КАБ ї НОБІ), який згодом рекрутує білок ТОРВРІ1 і являє собою критично важливі етапи для активації нижчестоячого каскаду фосфорилювання, що призводить до зупинки клітинного циклу. Первинною мішенню для кінази АТК є СНК'І, який при фосфорилювання націлений як на білки сас25, так і на М/ее1, що призводить до інгібування активності циклін-залежної кінази та зупинки клітинного циклу в 5- о фазі або С2/М.

АТЕ був ідентифікований як важлива мішень для раку, оскільки цей білок необхідний для поділу клітин. Миші з дефіцитом АТК є ембріонально летальними, проте дорослі миші з умовним нокаутом АТК життєздатні, з ефектами на тканини, що швидко проліферують, й популяції стовбурових клітин. Ембріональні стовбурові клітини миші, позбавлені АТК, будуть ділитися тільки на 1-2 подвоєння, а потім гинути, з чого можна зробити висновок, що АТтК необхідна для підтримки клітин, що діляться. Цікавим є той факт, що миші, що несуть гіпоморфні мутації АТК, які знижують експресію АТК до 10595 від нормального рівня, продемонстрували зниження Н-газб120О-індукованого зростання пухлини з мінімальним впливом на проліферуючі нормальні клітини, наприклад, клітини кісткового мозку або епітеліальні клітини кишківника. Ракові клітини з високим рівнем реплікаційного стресу через онкогенні мутації, дисфункціональний контроль контрольних точок 1/5 (наприклад, втрата функції р53), дефекти в інших шляхах репарації ДНК (наприклад, АТМ), або які піддаються впливу ДНК-пошкоджувальних агентів, наприклад, променевої терапії або хіміотерапевтичних агентів, таким чином більшою мірою залежать від АТК у контексті репарації ДНК та виживаності. У сукупності ці результати підкреслюють обгрунтування вибіркової чутливості проліферуючих пухлинних клітин до інгібування АТК та потенціал терапевтичного вікна над здоровими проліферуючими клітинами.

Існує потреба в нових протиракових терапевтичних засобах і, зокрема, в протиракових терапевтичних засобах на основі інгібіторів АТК.

Короткий опис сутності винаходу

В одному аспекті цього винаходу пропонується сполука формули (1):

сх

М в!

Хх

І дО з 1 ни або її фармацевтично прийнятна сіль, де 77777 являє собою подвійний зв'язок, і кожен У незалежно являє собою М або СЕ"; або тт шт т--- являє собою одинарний зв'язок, і кожен У незалежно являє собою МЕ", карбоніл, або С(КУ2; де кожен К" незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений Сч- валкіл;

Е" необов'язково являє собою заміщений С--валкіл або Н;

К? необов'язково являє собою заміщений Сг-огетероцикліл, необов'язково заміщений С-- валкіл, необов'язково заміщений Сз-ациклоалкіл, необов'язково заміщений Сгогетероцикліл С-- валкіл, необов'язково заміщений Св-лоарил, необов'язково заміщений Сіогетероарил, необов'язково заміщений Сіогетероарил Сі-валкіл, галоген, -М(К)», -ОБ, -СОМ(КУ)», -

ЗОЖ(У)2,-502К22 або -0-2Е8:;

ВЗ необов'язково являє собою заміщений Со гетероарил або необов'язково заміщений С-- огетероарил С.-валкіл; кожен БК" незалежно являє собою гідроген, галоген, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Сг-єалкеніл або необов'язково заміщений Сг.валкініл; кожен БК? незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений Сі-валкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил С:-валкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил, необов'язково заміщений Сіогетероарил або -5021424; або обидва КЕ", разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного С2-о гетероциклілу; кожен КА незалежно являє собою необов'язково заміщений Сі-салкіл, необов'язково заміщений Сз-ациклоалкіл або необов'язково заміщений Св-іосарил;

ЕВ являє собою гідроксил, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Се- тосарил, необов'язково заміщений С:огетероарил, -М(Е2)», -СОМ(ВУ)», -502МЩ(292, -502852. або необов'язково заміщений алкокси; кожен Кб незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений Сі-валкіл, необов'язково заміщений Совалкоксиалкіл, необов'язково заміщений Свчоарил Сі-валкіл, о необов'язково заміщений Св-сарил, необов'язково заміщений Сзациклоалкіл або необов'язково заміщений С..огетероарил; або обидва Ре, разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного Сгогетероциклілу;

О необов'язково являє собою заміщений Сгогетероциклілен, необов'язково заміщений Сз- вциклоалкілен, необов'язково заміщений Сиіогетероарилен або необов'язково заміщений Се- тоарилен; і

Х являє собою гідроген або галоген.

У деяких варіантах здійснення 777777 являє собою подвійний зв'язок. У деяких варіантах здійснення 777777 являє собою одинарний зв'язок.

У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули (ІІ):

Фі

М в"

Хх

ОЇ й 3

Кк М--ФВ

У-- / " ;() або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен У незалежно являє собою М або СЕ"; а решта змінних є такими самим, як описано для формули (1).

У деяких варіантах здійснення в сполуці формули (І) або (І): кожен У незалежно являє собою М або СЕ;

Е" являє собою Н або необов'язково заміщений С--валкіл;

ВЕ: необов'язково являє собою заміщений С.-валкіл, необов'язково заміщений Сз-вциклоалкіл, необов'язково заміщений Сгогетероцикліл, необов'язково заміщений Св-сарил, необов'язково заміщений С:іогетероарил, необов'язково заміщений С:іогетероарил Сті-валкіл, -М(К)», -

СсОоМ(КУ)», -302М(КУ)» або -БОЖ;

ЕЗ необов'язково являє собою заміщений С..огетероарил; кожен Е" незалежно являє собою гідроген або необов'язково заміщений С--валкіл; кожен ЕК? незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил С:-валкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил, необов'язково заміщений С:іогетероарил або -50282; або обидва БЕ, разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного Сг-огетероциклілу; кожен Енезалежно являє собою необов'язково заміщений Сі-алкіл або необов'язково заміщений Сз-ациклоалкіл; і кожен КЗ незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил С:-валкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил, необов'язково заміщений С:огетероарил; або обидва КЗ, разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного Сгогетероциклілу.

У деяких варіантах здійснення зазначена сполука являє собою сполуку формули (І-а):

Фе

М в"

ОЇ

- 3

Кк М-Е

У щ- / ї (на) о або її фармацевтично прийнятну сіль, де всі змінні є такими, як описано в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення сполука являє собою сполуку формули (1-5):

Фе

М в"

І

У в м-87 /

Шик (в) або її фармацевтично прийнятну сіль, де всі змінні є такими, як описано в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІА):

Фі

М в"

ІІ

Ул в м-й7

А в ; (Ід) або її фармацевтично прийнятну сіль, де всі змінні є такими, як описано в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІА-а): у

М в"

Що я в м-87 й в ; (Аа) або її фармацевтично прийнятну сіль, де всі змінні є такими, як описано в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІВ):

А у

М в"

Що до 3

Кк М--К й й (В) або її фармацевтично прийнятну сіль, де всі змінні є такими, як описано в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІВ-а): у

М в"

Що до 3

Кк М--К й в ; (В-а) або її фармацевтично прийнятну сіль, де всі змінні є такими, як описано в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІС): у

М в"

Що ря в м-В н-0 4 с або її фармацевтично прийнятну сіль, де всі змінні є такими, як описано в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІС-а):

Фі

М в"

І до 3

Кк М--К 0 4 в (ІС-а) або її фармацевтично прийнятну сіль, де всі змінні є такими, як описано в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІВ):

Фі

М в"

Що р 3 /

ХУ о 4 яв) або її фармацевтично прийнятну сіль, де всі змінні є такими, як описано в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІО-а):

Фі

М в"

І ру 3

Кк М-кК /

У о 4 в (ІО-а) або її фармацевтично прийнятну сіль, де всі змінні є такими, як описано в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (ІЮ) і (ІО-а), Е! являє собою метил.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (А), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (ІЮ), і (О-а) В? необов'язково являє собою заміщений С:-валкіл, необов'язково заміщений Сз- вциклоалкіл, необов'язково заміщений Сгогетероцикліл, необов'язково заміщений Св-ісарил, необов'язково заміщений Сі.огетероарил, необов'язково заміщений С.-огетероарил С-валкіл, -

М(К5)», -СОМ(ЕЗУ)», -502М(Е9)2 або -О;

У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (ІЮ) і (ЮО-а), Б? являє собою необов'язково заміщений Сз-ециклоалкіл. У деяких варіантах здійснення К? являє собою групу формули (А):

ли р

ОА) де п дорівнює 0, 1, 2 або З; і

КЕ" являє собою гідроген, алкілсульфоніл, ціано, -СОМ(К)2, -ЗОМ(К)2, необов'язково заміщений С:огетероарил, гідрокси або алкокси, де кожен КУ незалежно являє собою Н або алкіл; або обидва Р", разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням Со- огетероциклілу.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (І) і (ІО-а), 22 являє собою групу формули (В): 7

Кв де В" являє собою гідроген, алкілсульфоніл, ціано, -СОМ(Е")», -5ХОМ(Е)2, необов'язково заміщений Со гетероарил, гідрокси або алкокси, де кожен КЕ" незалежно являє собою Н або алкіл; або обидва Р", разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням Со- огетероциклілу.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (ІЮ) і (ІО-а), Е? являє собою необов'язково заміщений неароматичний Сгогетероцикліл. У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (І), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (І) і (ІО-а), 2 являє собою необов'язково заміщений, неароматичний, з'єднаний місточковим зв'язком Со- огетероцикліл. У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (0) і (О-а), БК? являє собою необов'язково заміщений неароматичний спіро Со- огетероцикліл.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (ІЮ) і (ІО-а), ВЕ? являє собою -0О-ЕЗ8. У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (1), (І), (ІА), (ІА-а), (ІВ), «ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (ІС) і (О-а), О являє собою необов'язково заміщений С2- огетероциклілен. У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ- а), (С), (ІС-а), (І) і (ІО-а), ЕР являє собою гідроксил. о У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (ІЮ) і (ІО-а), Е2? являє собою:

О;Ме сомн, см он ОМе з см

СМ СМ см 50,Ме

МЕ М. лем ма" М с -

Мео М

С Ха Аа з АХ

Су М м - о н- С А

МА-м х у у М щ

ЖК ве Оу у ше

М НМ М о М / Х / , 9, о, о л1,-80оМе, 2 о

З

НА ве й о 00688, СМ о оМе, 95,

А де т Ї В

ГГ, о

Сас то (А о о. ;-ОСНоСЕ з, , он он он о

СМ он он ОН СМ

Й і о о

СМ СМ як 8 В Іл ,9 ,9 ,

СК ск о 1 1

То - й ше СМ ж хо де Тео ог » о НМ Нм СМ учи Со.

НМ см щу о о. о хи с 7

Тв 07 о ' и, , у рр

СІ М хх

Ж

СЕ

/ У | | "он / У | "он т т

СС он он сх сх де он он р - о М т, Ме

Ор» ; он Се

М -- т о он о Н

Е

Ам що

Е он он

С і 6 он

С | «ОН

Ес У он - М

Н Е т о»

Н, Н, он с о

Но :

Н Н Н шо о тор о (С м СС (С, у п а ой М МН. отв,

Ї й -оН

7» р р р - Мн, МН. МН,

М о СІ о СЕ. о

Ух о й , пух се СХ ух хи гЗСО о о чих з, з,

СО С рве - 2

М й ЕС М МН. М Мн,

СІ ли сх й

М Мн» -

Е СЕ. МеО СЕ, М СЕ, о

АХ,

Е З у о

Н,

І » - ч

М Мн, 5 ОоМе : ; ; Н або СЕ.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (0) і (О-а), ЕЗ являє собою необов'язково заміщений моноциклічний С:-огетероарил, що включає щонайменше один атом нітрогену. У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул

(І), «І, (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (ІС) і (ЮО-а), Е? являє собою необов'язково заміщене моноциклічне С.іогетероарильне кільце, що включає два атоми нітрогену. У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (І), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (ІС) і (ІЮО-а), ЕЗ являє собою групу формули (С):

М

А

; (С) де А необов'язково являє собою заміщене моноциклічне С.:-егетероарильне кільце.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (І) і (ІО-а), ЕЗ являє собою групу формули (С1):

ДЗ

8 усу де РЗ являє собою гідроген, галоген або необов'язково заміщений С--валкіл.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (І) і (ІО-а), А являє собою необов'язково заміщене моноциклічне С-.-о гетероарильне кільце, що включає два атоми нітрогену.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (І) і (ІО-а), ЕЗ являє собою:

Н Н

Н Н

/ / чу чи те Е те СІ че че хх АКА хо хх то мото м 1 1 1 Н 1 г ді М ях

М | М х ще с ИМ М Ж т є че 1 Н 1 1 1

Н мА м У

Й МН М х / сх пк й СЕ й СЕ н ,; 3, З або .

У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (І) і (ІО-а), ЕЗ являє собою:

М

Мт М а

У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (І) і (ІО-а), 2" являє собою гідроген.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (ІІ), (ІА), (ІА-а), (ІВ), (ІВ-а), (ІС), (ІС-а), (І) і (ІЮ-а), Х являє собою гідроген.

У деяких варіантах здійснення сполуку вибирають із групи, що складається зі сполук 1-152 (наприклад, сполук 1-140) та їх фармацевтично прийнятних солей (наприклад, сполуку вибирають із групи, що складається з: 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 43, 45, 47, 48, 49, 52, 53, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 73, 74, 77, 80, 81, 82, 84, 86, 87, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 150, 151 та їх фармацевтично прийнятних солей).

В іншому аспекті цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка включає сполуку за цим винаходом і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У деяких варіантах здійснення сполука за цим винаходом ізотопно збагачена дейтерієм.

У додатковому аспекті цього винаходу пропонується спосіб інгібування кінази АТЕ в клітині, яка експресує кіназу АТК, шляхом приведення в контакт клітини зі сполукою за цим винаходом.

У деяких варіантах здійснення зазначена клітина являє собою клітину іп мійтго. У деяких варіантах здійснення зазначена клітина перебуває в організмі суб'єкта.

В ще одному додатковому аспекті цього винаходу пропонується спосіб лікування суб'єкта, який цього потребує, включно із введенням зазначеному суб'єкту ефективної кількості сполуки за цим винаходом або фармацевтичної композиції за цим винаходом.

У деяких варіантах здійснення суб'єкт страждає на і потребує лікування захворювання або патологічного стану, що характеризується симптомом гіперпроліферації клітин (наприклад, захворювання або патологічний стан являє собою рак, передзлоякісний або передраковий стан). У деяких варіантах здійснення рак являє собою карциному, саркому, аденокарциному, лейкоз або меланому.

У деяких варіантах здійснення рак являє собою карциному, вибрану з групи, що складається з медулярною карциноми щитоподібної залози, спадкової медулярної карциноми щитоподібної залози, ацинарної карциноми, ацинозної карциноми, аденоцистної карциноми, аденоїдно- кістозної карциноми, аденоматозної карциноми, карциноми кори наднирників, альвеолярної карциноми, альвеолярно-клітинної карциноми, базальноклітинної карциноми, базоцелюлярної карциноми, базалоїдної карциноми, базально-плоскоклітинної карциноми, бронхоальвеолярної карциноми, бронхіолярної карциноми, бронхогенної карциноми, церебриформної карциноми, холангіоцелюлярної карциноми, хоріонічної карциноми, колоїдної карциноми, комедонної карциноми, карциноми тіла, криброзної карциноми, карциноми еп сцігаззе, карциноми шкіри, циліндричної карциноми, карциноми циліндричних клітин, протокової карциноми, твердої карциноми, ембріональної карциноми, енцефалоїдної карциноми, епідермоїдної карциноми, епітеліальної аденоїдної карциноми, екзофітної карциноми, карциноми ех пцісеге, фіброзної карциноми, желатиноподібної карциноми, желатинозної карциноми, гігантоклітинної карциноми, карциноми з гігантських клітин, залозистої карциноми, гранульозно-клітинної карциноми, карциноми матриксу волосся, гематоїдної карциноми, гепатоцелюлярної карциноми, карциноми клітин Гуртла, гіалінової карциноми, гіпернефроїдної ембріональної карциноми, ранньої ембріональної карциноми, карциноми іп 5йЙи, внутрішньоєпідермальної карциноми, внутрішньоептеліальної карциноми, карциноми Кромпечера, карциноми із клітин Кульчицького, великоклітинної карциноми, лентикулярної карциноми, карциноми з сочевицеподібних клітин, ліпоматозної карциноми, лімфоепітеліальної карциноми, медулярної карциноми, карцдиноми кісткового мозку, меланотичної карциноми, карциноми тоїІе, муцинозної карциноми, карциноми тисірагит, мукоцелюлярної карциноми, мукоепідермоїдної карциноми, карциноми слизової оболонки, слизової карциноми, міксоматодної карциноми, носоглоткової карциноми, вівсяноклітинної карциноми, осифікуючої карциноми, остеоїдної карциноми, папілярної карциноми, перипортальної карциноми, преінвазивної карциноми, карциноми шипоподібних клітин, слизоутворювальної карциноми, нирково-клітинної карциноми нирки, карциноми з резервних клітин, саркоматодної карциноми, шнейдеровської карциноми, скірозної карциноми, карциноми калитки, перснеподібно-клітинної карциноми, простої карциноми, дрібноклітинної карциноми, соланоїдної карциноми, сфероїдно-клітинної карциноми, веретено-клітинної карциноми, губчастої карциноми, плоскоклітинної карциноми, карциноми з плоских клітин, волоконної карциноми, телеангіектатичної карциноми, карциноми гладких м'язових волокон і судинної тканини, перехідно-клітинної карциноми, карциноми їшбегозит, туберозної карциноми, бородавчастої карциноми і ворсинчастої карциноми.

У деяких варіантах здійснення рак являє собою саркому, вибрану з групи, що складається з хондросаркоми, фібросаркоми, лімфосаркоми, меланосаркоми, міксосаркоми, остеосаркоми, саркоми Абернеті, адипозної саркоми, ліпосаркоми, альвеолярної саркоми м'яких тканин, амелобластної саркоми, ботріоїдної саркоми, хлоромної саркоми, хоріокарциноми, ембріональної саркоми, пухлинної саркоми Вільмса, саркоми ендометрію, стромальної саркоми, саркоми Юнга, фасціальної саркоми, фібробластичної саркоми, гігантоклітинної саркоми, гранулоцитарної саркоми, саркоми Ходжкіна, ідіопатичної множинної пігментної геморагічної саркоми, імунобластної саркоми В-клітин, імунобластної саркоми Т-клітин, саркоми Дженсена, саркоми Капоші, саркоми з клітин Купфера, ангіосаркоми, лейкосаркоми, злоякісної мезенхімомної саркоми, паростальної саркоми, ретикулоцитарної саркоми, саркоми Рауса, сероцистичної саркоми, синовіальної саркоми і телеангіектатичної саркоми.

У деяких варіантах здійснення рак являє собою лейкоз, вибраний із групи, що складається з нелімфоцитарного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого гранулоцитарного лейкозу, хронічного гранулоцитарного лейкозу, гострого промієлоцитарного лейкозу, Т- клітинного лейкозу дорослих, алейкемічного лейкозу, лейкоцитемічного лейкозу, базофільного лейкозу, лейкозу бластних клітин, лейкозу великої рогатої худоби, хронічного мієлоцитарного лейкозу, шкірного лейкозу, ембріонального лейкозу, еозинофільного лейкозу, лейкозу Гросса, волосато-клітинного лейкозу, гемобластного лейкозу, гемоцитобластного лейкозу, гістіоцитарного лейкозу, лейкозу стовбурових клітин, гострого моноцитарного лейкозу, лейкопенічного лейкозу, лімфатичного лейкозу, лімфобластного лейкозу, лімфоцитарного лейкозу, лімфогенного лейкозу, лімфолейкозу, лімфосаркома-клітинного лейкозу, лейкозу тучних клітин, мегакаріоцитарного лейкозу, мікромієлобластного лейкозу, моноцитарного лейкозу, мієло.бластного лейкозу, мієлоцитарного лейкозу, мієлоїдного гранулоцитарного лейкозу, мієломоноцитарного лейкозу, лейкозу Негелі, лейкозу плазматичних клітин, множинної о мієломи, плазмоцитарного лейкозу, промієлоцитарного лейкозу, лейкозу з клітин Рідера, лейкозу Шиллінга, лейкозу стовбурових клітин, сублейкемічного лейкозу і недиференційованого клітинного лейкозу.

У деяких варіантах здійснення рак являє собою меланому, вибрану з групи, що складається з акрально-лентигінозної меланоми, амеланотичної меланоми, доброякісної ювенільної меланоми, меланоми Клаудмана, меланоми 591, меланоми Гардінга-Пассі, ювенільної меланоми, меланоми типу злоякісного лентиго, злоякісної меланоми, вузлової меланоми, піднігтьової меланоми і меланоми поверхневого поширення.

У деяких варіантах здійснення рак являє собою рак передміхурової залози, рак щитоподібної залози, рак ендокринної системи, рак головного мозку, рак молочної залози, рак шийки матки, рак товстої кишки, рак голови та шиї, рак печінки, рак нирки, рак легень, недрібоклітинний рак легень, меланому, мезотеліому, рак яєчників, саркому, рак шлунка, рак матки, медулобластому, рак амплулярного відділу товстої кишки, колоректальний рак або рак підшлункової залози.

У деяких варіантах здійснення рак являє собою хворобу Ходжкіна, неходжкінську лімфому, множинну мієлому, нейробластому, гліому, мультиформну гліобластому, рак яєчників, рабдоміосаркому, первинний тромбоцитоз, первинну макроглобулінемію, первинні пухлини головного мозку, рак, злоякісну інсуліному підшлункової залози, злоякісний карциноїд, рак сечового міхура, передракові ураження шкіри, рак яєчка, лімфому, рак щитоподібної залози, рак стравоходу, рак сечостатевих шляхів, злоякісну гіперкальціємію, рак ендометрію, рак кори наднирників, новоутворення ендокринної або екзокринної підшлункової залози, медулярний рак щитоподібної залози, медулярну карциному щитоподібної залози, меланому, колоректальний рак, папілярний рак щитоподібної залози, гепатоцелюлярну карциному або рак передміхурової залози.

У деяких варіантах здійснення суб'єкт страждає від передзлоякісного стану та потребує його лікування.

Цей винахід також описується наведеними нижче пунктами. 1. Сполука формули (1):

М в!

Хх

ЩІ й 3

Кк М--Я чУ--- / 7 «0 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 77777 являє собою подвійний зв'язок, і кожен У незалежно являє собою М або СЕ"; або 777777 являє собою одинарний зв'язок, і кожен У незалежно являє собою МЕ", карбоніл, або

С(Е»; де кожен Е" незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений С--валкіл;

Е" необов'язково являє собою заміщений С--валкіл або Н;

К? необов'язково являє собою заміщений Сгогетероцикліл, необов'язково заміщений С-1- валкіл, необов'язково заміщений Сз-ациклоалкіл, необов'язково заміщений Сгогетероцикліл С. валкіл, необов'язково заміщений Св-лоарил, необов'язково заміщений Сіогетероарил, необов'язково заміщений С..огетероарил С--валкіл, галоген, -МЩ(2)», -ОК», -ЄОМ(Ке)», -БО2М(КУ)», -БОЖ або -0-2Е58:;

ЕЗ необов'язково являє собою заміщений Сі.огетероарил або необов'язково заміщений С-- егетероарил С.-валкіл; кожен БК" незалежно являє собою гідроген, галоген, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Сг-єалкеніл або необов'язково заміщений Сг.валкініл; кожен Б? незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений Сі- алкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил С:-валкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил, необов'язково заміщений С:іогетероарил або -50282; або обидва БЕ, разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного Сг-огетероциклілу; кожен КА незалежно являє собою необов'язково заміщений Сі-салкіл, необов'язково заміщений Сз-ациклоалкіл або необов'язково заміщений Св-іосарил;

ЕВ являє собою гідроксил, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Се- зоарил, необов'язково заміщений Сі-огетероарил, -М(КЗ)», -СОМ(ВУ)», -502М(КУ)2, -БОЖА або необов'язково заміщений алкокси; кожен Кб незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений Сі-валкіл, необов'язково заміщений Совалкоксиалкіл, необов'язково заміщений Свчоарил Сі-валкіл, необов'язково заміщений Св-сарил, необов'язково заміщений Сзациклоалкіл або необов'язково о) заміщений С..огетероарил; або обидва Ре, разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного Сгогетероциклілу;

О необов'язково являє собою заміщений Сгогетероциклілен, необов'язково заміщений Сз- вциклоалкілен, необов'язково заміщений Сиіогетероарилен або необов'язково заміщений Се- тоарилен; і

Х являє собою гідроген або галоген. 2. Сполука зап.1,де 777777 являє собою подвійний зв'язок. 3. Сполука зап.1,де 777777 являє собою одинарний зв'язок. 4. Сполука за п.1, де зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІІ):

Х

М в'

Х

ЇЇ

/

У-у ; (у або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен У незалежно являє собою М або СВУ;

Е" необов'язково являє собою заміщений С--валкіл або Н;

К? необов'язково являє собою заміщений Сг-огетероцикліл, необов'язково заміщений С-- валкіл, необов'язково заміщений Сз-ациклоалкіл, необов'язково заміщений Сгогетероцикліл С-- валкіл, необов'язково заміщений Св-лоарил, необов'язково заміщений Сіогетероарил, необов'язково заміщений С..огетероарил С--валкіл, галоген, -М(ЕЗ)2», -ОБ?, -ССОМ(ЕЗУ)», -З02М(Е», -Б5О2В або -0О-828;

ЕЗ необов'язково являє собою заміщений Сі.огетероарил або необов'язково заміщений С-- огетероарил С.-валкіл; кожен Б незалежно являє собою гідроген, галоген, необов'язково заміщений С(-валкіл, необов'язково заміщений Сг-єалкеніл або необов'язково заміщений Сг.валкініл; кожен ЕК? незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Св-1о арил С.-валкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил, необов'язково заміщений С:іогетероарил або -50282; або обидва БЕ, разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного Сг-огетероциклілу; кожен БЕ» незалежно являє собою необов'язково заміщений С:-валкіл, необов'язково заміщений Сз-ациклоалкіл або необов'язково заміщений Св-іосарил;

ЕВ являє собою гідроксил, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Сев- тосарил, необов'язково заміщений С:огетероарил, -М(Е2)», -СОМ(ВУ)», -502МЩ(292, -502852. або необов'язково заміщений алкокси; кожен КЗ незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Совалкоксиалкіл, необов'язково заміщений Свчоарил Сі-валкіл, необов'язково заміщений Св-сарил, необов'язково заміщений Сзациклоалкіл або необов'язково заміщений С:.огетероарил; або обидва КУ, разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного Сгогетероциклілу; о О необов'язково являє собою заміщений Сгогетероциклілен, необов'язково заміщений Сз- вциклоалкілен, необов'язково заміщений Сиіогетероарилен або необов'язково заміщений Се- тоарилен; і

Х являє собою гідроген або галоген. 5. Сполука за п. 1, де зазначена сполука являє собою сполуку формули (І-а): с

ХК

Го до з

Кк М- /

Шк (на) або її фармацевтично прийнятна сіль. 6. Сполука за п.1, де зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІА):

у

М в"

Що р в м-87 й й , (А) або її фармацевтично прийнятна сіль. 7. Сполука за п. 6, де зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІА-а): ве

М в"

Що р в м-87 й й , (Аа) або її фармацевтично прийнятна сіль. 8. Сполука за п.1, де зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІВ):

Фі

М в"

І р в м-В й й (В) або її фармацевтично прийнятна сіль. 9. Сполука за п. 8, де зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІВ-а):

у

М в

ЩІ до 3

Кк М--К -/

М й в ; (В-а) або її фармацевтично прийнятна сіль. 10. Сполука за п.1, де зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІС): у

М в"

ЩІ ря в м-В н-0 в (С) або її фармацевтично прийнятна сіль. 11. Сполука за п. 10, де зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІС-а):

М в"

ЩІ ря в м-87 н-0 4

К ; (С-а) або її фармацевтично прийнятна сіль. 12. Сполука за будь-яким із пунктів 1-11, де КЕ" являє собою метил. 13. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, де К? необов'язково являє собою заміщений С-- вгетероцикліл, необов'язково заміщений Сз-валкіл, необов'язково заміщений Сг-оциклоалкіл, необов'язково заміщений Св-оарил, необов'язково заміщений Сиіогетероарил, необов'язково заміщений С:.огетероарил С.-валкіл, -М(КУ)», -СОМ(КУ)», -БО2ЖМ(У)» або -502КАХ, 14. Сполука за будь-яким із пунктів 1-13, де кожен В"Анезалежно являє собою необов'язково заміщений С.-валкіл або необов'язково заміщений Сз-ациклоалкіл. 15. Сполука за будь-яким із пунктів 1-13, де кожен КЗ незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Св-іосарил С.-валкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил, необов'язково заміщений Сз.огетероарил; або обидва КЕ", разом із атомом,

до якого вони прикріплені, об'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного Со- огетероциклілу. 16. Сполука за будь-яким із пунктів 1-15, де КЕ? являє собою необов'язково заміщений Сз- вциклоалкіл. 17. Сполука за п. 16, де БК? являє собою Сзаециклоалкіл, необов'язково заміщений алкілсульфонілом, ціано, -СОМ(Е")», гідрокси або алкокси, де кожен Е" незалежно являє собою

Н або алкіл; або обидва ЕК", разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднуються з утворенням Сг.-огетероциклілу. 18. Сполука за п. 16, де В? являє собою групу формули (А): ли пу п ,; (А) де п дорівнює 0, 1, 2 або З; і

КЕ" являє собою гідроген, алкілсульфоніл, ціано, -СОМ(К)2, -ЗОМ(К)2, необов'язково заміщений С:огетероарил, гідрокси або алкокси, де кожен КУ незалежно являє собою Н або алкіл; або обидва Р", разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням Со- огетероциклілу. 19. Сполука за будь-яким із пунктів 1-15, де КЕ? являє собою групу формули (В): 7

Кв) де В" являє собою гідроген, алкілсульфоніл, ціано, -СОМ(Е")», -5ХОМ(Е)2, необов'язково заміщений С.:-огетероарил, гідрокси або алкокси, де кожен БЕ" незалежно являє собою Н або алкіл; або обидва РЕ", разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням Со- огетероциклілу. 20. Сполука за п. 18 або 19, де КЕ" являє собою алкілсульфоніл, ціано або -СОМ(Е)». 21. Сполука за будь-яким із пунктів 1-12, де К? являє собою необов'язково заміщений С-.- валкіл. о 22. Сполука за п. 21, де В? являє собою необов'язково заміщений третинний Сз-є алкіл. 23. Сполука за будь-яким із пунктів 1-15, де К? являє собою необов'язково заміщений неароматичний Сг-огетероцикліл. 24. Сполука за п. 23, де БК? являє собою необов'язково заміщений, неароматичний, з'єднаний місточковим зв'язком Сг-згетероцикліл. 25. Сполука за п. 23, де К? являє собою необов'язково заміщений, неароматичний, спіро Со. огетероцикліл. 26. Сполука за будь-яким із пунктів 1-15, де КЕ? являє собою необов'язково заміщений Сз- вциклоалкіл. 27. Сполука за п. 26, де В? являє собою необов'язково заміщений спіро Сзациклоалкіл. 28. Сполука за будь-яким із пунктів 1-12, де КЕ? являє собою -0-К8. 29. Сполука за п. 28, де О являє собою необов'язково заміщений С..огетероарилен. 30. Сполука за п. 28, де О являє собою необов'язково заміщений Сз-вциклоалкілен. 31. Сполука за п. 28, де О являє собою необов'язково заміщений Сг-огетероциклілен. 32. Сполука за п. 28, де О являє собою необов'язково заміщений Св-ісарилен. 33. Сполука за будь-яким із пунктів 28-32, де ЕР являє собою необов'язково заміщений С-.- валкіл. 34. Сполука за будь-яким із пунктів 28-32, де ЕР? являє собою гідроксил. 35. Сполука за будь-яким із пунктів 28-32, де ЕР являє собою необов'язково заміщений Сев- тсарил. 36. Сполука за будь-яким із пунктів 28-32, де Е?8 являє собою необов'язково заміщений С-- огетероарил. 37. Сполука за будь-яким із пунктів 28-32, де Е8 являє собою -М(Е2)».

38. Сполука за п. 37, де кожен ЕЕ? являє собою гідроген. 39. Сполука за будь-яким із пунктів 28-32, де ЕВ являє собою необов'язково заміщений алкокси. 38. Сполука за будь-яким із пунктів 28-32, де ЕР? являє собою -«502М(К». 39. Сполука за п. 38, де кожен Е? являє собою гідроген. 40. Сполука за будь-яким із пунктів 28-32, де Е8 являє собою -БОЖ, 41. Сполука за пп. 40, де ЕР» являє собою необов'язково заміщений С--валкіл. 42. Сполука за будь-яким із пунктів 1-15, де КЕ? являє собою: о Ме сомн, см он ОоМе з см см Ст СМ 5ОМе - У ря М м М.М Ме Мо 02

І ря

МеО М о о

А -5 АКА

К / М- М М о М 5 х х/ 2

Ма А

М

Н лай

ЖК С

М нм М о / о хе о 41,-80оМе,

а А ра а -ї о 000 бМ вон, СМ .оМе, , ві

С то о 1 о хао

А он | он он ,ОСНЬСЕЗ, і і і ре

СМ , он он ОН і СМ й ра в о

СМ се су Й й ої о о -- пт дх

Ж т см о. см ох и Ах

М

СМ

Сх нм що ой

НМ СМ в

ЇЇ "Мн, о 1 т о о й я М й и8 У п оо Е йо ду

ОН он

СІ с он дк

СЕ, он гуд" Су» ці ц

Се -- Сх Сх ва о ей в, з он гу

М- т о он о Н

Е

Р 1 в о он х

Се х . Ї он он

І СУ в Н в

ОН т т он

Ж он

РИМ н н но он он те»оН

Н, т й н он (Це тен . і , он

А я я м

В, ж он з х сх --

М МН. 07 тн, хх о , СІ о ,

МН, он он

Сг 0 осо п що А о о ка

Р ж и ї, М хх "он о ува р

ЕС М МН,

ЄС Со СС ря 2

М МН, М МНО є СЕ

Ме | СЕ.

Ах хх о

СС Е їй М МН й

М СЕ. Кл і

СА, ї , Н або

Со

СЕ. 43. Сполука за п. 42, де КЕ? представляє собою: 50 Ме сОМмН, о о з на сх

СМ

-Е х Со Со

СА. що СМ 5ОМе воМе сг й

М 1

М й ий М п МмеО М т чі

М--ЯК

СИ АК Ас

З АХ хм у о н- С р х у у ї

ЩІ

Ма их я де о - 9, о, ОО л1,-8ОМе, о

І з - 6-35

НБВ-| 75 о , СМ , о о о то

Яви ра 5 ща Ї Мо -8ОРИ, СМ о оМе, ' 9, о хо х

Со "ОСНО, он 4 он

СМ он ге он о он о СМ 5 СМ 5

СМ

97 ,

- см МН; МН о ю тю І о о --

М

Ж жк о ОС що; " у ї- ай о й о Нм

С см. з

НМ см й , , о , ре

С р

Тов 97, Е ому

Я» В хх Е | рах он | раї он 1 , Зі 1 - Ж СЕ, ці з он - ту он 7о

Гас, З он о - он о

М- т о он Ам он

Н Е хе

Е м он Се Се 5 он «с: гас 7 Н он он

Е Кт т он

Дух

Н Н Н он он тон он : ї ї

Се : а ;

Н но но он ОН он

Е Е Е ру о о7 М з | вх -х о МН -

М МН, ої мн, о

С С

СІ о Сг о шк он А : он гсо о о о ; ; ; п хи 7 щу фі СС

М 5-5 2 вс М МН зо

СІ

ЄС в й ря

М МН, або М Мне 44. Сполука за п. 42, де В? представляє собою: тео

СМ х Со Со

СЖ, -й, СМ зОМе 5зоМе сг й

М 1

М М М М ря -«я М Ж МмеО М ж ,

М--ЯК ,

СИ АК Ас з Д хи у в) м- с Ак х У у Й щ

МА ва

Оу гу

Нм / о М о ; О або о. 45. Сполука за п. 42, де В? представляє собою:

з. ко су СК

СМ он См зО,Ме

Бе о з о о о

СО б жо

СМ , Е , СМ

Со

Мо

ОО лосНсез, есе р» он о он | | | СМ он о он о СМ 5 СМ

З з з з з о з

МАХ, од Ї

СМ й о Ж о нм

С

СМ ому соло

НМ с , ЕЕ, ,

он он с сі он в "он

М Н он о о паОон ї он

Н се ' кі С о о гас, з он у 24 он о у

МЕ і он

Н

Ам 7 г

Р з з

Ех он о С он х

Гчон

РаСят

Я т он

ЕС М й бе

Н Н Н Н он он "он он ; ; а Е

Н он

З

Н пох х он с о . он || Л

І -

Н М смн, 07 Мн, за

І

- Мн, Мн, Мн,

М о СІ о Сгз о се ггсО 7 ек щу хх "он ря 9 ДИ гас М Мн,

І й м МН»; або (Фу

СС й

М МН. 46. Сполука за п. 42, де В? представляє собою: 5О.Ме 10 . 47. Сполука за п. 42, де КЕ? представляє собою: он , 48. Сполука за п. 42, де КЕ? представляє собою:

сом, 49. Сполука за п. 42, де КЕ? представляє собою:

СМ. 50. Сполука за п. 42, де В? представляє собою: о си 51. Сполука за п. 42, де В? представляє собою: 52. Сполука за п. 42, де В? представляє собою: сих 53. Сполука за п. 42, де КЕ? представляє собою:

С . 54. Сполука за п. 42, де В? представляє собою: ше і їх

Мо о, 55. Сполука за п. 42, де В? представляє собою:

СМ , 56. Сполука за п. 42, де КЕ? представляє собою: о Ух т

У

5 . 57. Сполука за п. 42, де В? представляє собою: он

М

У с 58. Сполука за п. 42, де В? представляє собою: те 59. Сполука за п. 42, де 2 представляє собою: 60. Сполука за п. 42, де ЕК? представляє собою: су

Е

61. Сполука за п. 42, де В? представляє собою:

Н

(уе

Н . 62. Сполука за п. 61, де В? представляє собою:

Н

Н , 63. Сполука за п. 42, де КЕ? представляє собою:

Ех ря

М МН. 64. Сполука за п. 42, де ЕК? представляє собою: 7 щу

Щі

М

65. Сполука за п. 42, де ЕК? представляє собою:

СІ в й

М МН. 66. Сполука за п. 42, де ЕК? представляє собою:

І й

ЕС М МН, 67. Сполука за п. 42, де В? представляє собою:

І й

М МН. 68. Сполука за п. 42, де В? представляє собою: о

ОС,

З

// "мн, о 5 . 69. Сполука за п. 42, де ЕК? представляє собою: он

Сх 70. Сполука за будь-яким із пунктів 1-69, де БЕЗ являє собою необов'язково заміщений, моноциклічний С--о гетероарил, що включає щонайменше один атом нітрогену. 71. Сполука за п. 70, де КЗ являє собою необов'язково заміщений, моноциклічний С-- огетероарил, що включає два атоми нітрогену. 72. Сполука за п. 70, де ЕЗ являє собою групу формули (С):

М

А

(с) де А необов'язково являє собою заміщене моноциклічне С.:-егетероарильне кільце. 73. Сполука за п. 70, де ЕЗ являє собою групу формули (С1):

ХО

8

Кс де КЗ являє собою гідроген, галоген або необов'язково заміщений С-валкіл. 74. Сполука за п. 73, де З являє собою гідроген або галоген. 75. Сполука за будь-яким із пунктів 72-74, де А являє собою необов'язково заміщене, моноциклічне С--оегетероарильне кільце, що включає два атоми нітрогену. 76. Сполука за будь-яким із пунктів 1-75, де ЕЗ являє собою:

Н Н н М М н - - о

Ко Ті / Ті / КО ху м Хе м м м Х9- З; зо Р, с,

ХК че а о Чо че м г г

ХО У че и Мн, ; ; у ц й Н Кк ТВ І. - М є ри 74 чи /

М

7 и че хе, 2 М

ХУ щі тк Кт

СЕ або й . 77. Сполука за п. 76, де Е? представляє собою:

Н Н і-й Ко Ко 4-х о ху

Й Й

Хе у чи л/ хи МН е , Е , СІ , ке , я ,

ХХ нм ек

Сх А о о т або т . 78. Сполука за п. 76, де ЕЗ представляє собою:

Н М Н м КО м ? Сх нм ех

Ї / ЩО

Кум а а з СІ з з з з

КО МО

АА - - с о М М МН іч Ще ох зво » 79. Сполука за п. 76, де ЕЗ представляє собою:

Н вк /

С, не

М і ; з або т . 80. Сполука за п. 76, де ЕЗ представляє собою:

Н й 5 . 81. Сполука за будь-яким із пунктів 1-80, де Р" являє собою гідроген. 82. Сполука за будь-яким із пунктів 1-80, де Б" являє собою галоген. 83. Сполука за будь-яким із пунктів 1-80, де К? являє собою необов'язково заміщений С2-6 алкеніл. 84. Сполука за будь-яким із пунктів 1-80, де Х являє собою гідроген. 85. Сполука, вибрана з групи, що складається зі сполук 1-152, та її фармацевтично прийнятні солі. 87. Сполука за п. 85, де зазначену сполуку вибирають з групи, що складається зі: сполуки 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 24, 43, 45, 47, А8, 49, 52, 53, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 73, 74, 77, 80, 81, 82, 84, 86, 87, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 150, 151 та їх фармацевтично прийнятних солей. 88. Сполука за п. 85, де зазначену сполуку вибирають з групи, що складається зі сполук 6, 8, 43, 48, 92, 126, 128, 130, 131, 141, 142, 143, 145, 150 та їх рармацевтично прийнятних солей. 89. Сполука за п. 85, де зазначену сполуку вибирають із групи, що складається зі сполук 2, 4, 7, 47, 49, 63, 86 та їх фармацевтично прийнятних солей. 90. Сполука за п. 85, де зазначену сполуку вибирають із групи, що складається зі сполук 57, 62,73, 74, 80, 81, 82, 84, 87, 93, 94, 95, 99, 100, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 135, 137, 138, 144, 146, 147, 148 і 151 та їх фармацевтично прийнятних солей. 91. Сполука за п. 85, де зазначену сполуку вибирають із групи, що складається зі сполук 57, 62, 87, 93, 94, 95, 99, 100, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 121, о) 122, 123, 135, 147, 148 та їх фармацевтично прийнятних солей. 92. Сполука за п. 85, де зазначену сполуку вибирають із групи, що складається зі сполук 61, 105, 107, 110, 112, 113 та їх фармацевтично прийнятних солей. 93. Сполука за п. 56, де зазначену сполуку вибирають із групи, що складається зі сполук 121, 122 та їх фармацевтично прийнятних солей. 94. Сполука за п. 85, де зазначену сполуку вибирають із групи, що складається зі сполук 125, 127, 129, 138, 139, 140, 144, 146, 151 та їх фармацевтично прийнятних солей. 95. Сполука за п. 85, де зазначену сполуку вибирають із групи, що складається зі сполук 58, 123 та їх фармацевтично прийнятних солей. 96. Сполука за п. 85, де зазначену сполуку вибирають із групи, що складається зі сполук 1, 3, 5, 59, 77, 97, 98, 101, 102, 103, 104, 106, 114, 115, 132, 133 та їх фармацевтично прийнятних солей. 97. Сполука за п. 85, де зазначену сполуку вибирають із групи, що складається зі сполук 45, 52, 55 та їх фармацевтично прийнятних солей. 98. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль. 99. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 2 або її фармацевтично прийнятну сіль. 100. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку З або її фармацевтично прийнятну сіль. 101. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 4 або її фармацевтично прийнятну сіль.

102. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 5 або її фармацевтично прийнятну сіль. 103. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 6 або її фармацевтично прийнятну сіль. 104. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 7 або її фармацевтично прийнятну сіль. 105. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 8 або її фармацевтично прийнятну сіль. 106. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 9 або її фармацевтично прийнятну сіль. 107. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 86 або її фармацевтично прийнятну сіль. 108. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 99 або її фармацевтично прийнятну сіль. 109. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 100 або її фармацевтично прийнятну сіль. 110. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 115 або її фармацевтично прийнятну сіль. 111. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 120 або її фармацевтично прийнятну сіль. 112. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 121 або її фармацевтично прийнятну сіль. 113. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 125 або її фармацевтично прийнятну сіль. 114. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 126 або її фармацевтично прийнятну сіль. 115. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 138 або її фармацевтично прийнятну сіль. 116. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 139 або її фармацевтично о прийнятну сіль. 117. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 140 або її фармацевтично прийнятну сіль. 118. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 142 або її фармацевтично прийнятну сіль. 119. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 144 або її фармацевтично прийнятну сіль. 120. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 147 або її фармацевтично прийнятну сіль. 121. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 148 або її фармацевтично прийнятну сіль. 122. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 150 або її фармацевтично прийнятну сіль. 123. Сполука за п. 85, де зазначена сполука являє собою сполуку 151 або її фармацевтично прийнятну сіль. 124. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за будь-яким із пунктів 1-123 та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. 125. Фармацевтична композиція за п. 124, в якій зазначена сполука ізотопно збагачена дейтерієм. 126. Спосіб інгібування кінази АТК в клітині, що експресує кіназу АТК, який включає приведення в контакт клітини сполуки за кожним із пунктів 1-123. 127. Спосіб за п. 126, в якому зазначена клітина являє собою клітину іп міїго. 128. Спосіб за п. 126, в якому зазначена клітина перебуває в організмі суб'єкта. 129. Спосіб лікування суб'єкта, що потребує цього, який включає введення зазначеному суб'єкту сполуки за будь-яким із пунктів 1-123 або фармацевтичної композиції за п. 124 або 125. 130. Спосіб за п. 128 або 129, в якому суб'єкт страждає на та потребує лікування захворювання або патологічного стану, що характеризується симптомом гіперпроліферації клітин. 131. Спосіб за п. 130, в якому зазначене захворювання або патологічний стан являє собою рак. 60 132. Спосіб за п. 131, в якому зазначений рак являє собою тверду пухлину.

133. Спосіб за п. 131, в якому зазначений рак являє собою карциному, саркому, аденокарциному, лейкоз або меланому.

134. Спосіб за п. 131, в якому рак являє собою карциному, вибрану з групи, що складається з медулярною карциноми щитоподібної залози, спадкової медулярної карциноми щитоподібної залози, ацинарної карциноми, ацинозної карциноми, аденоцистної карциноми, аденоїдно- кистозної карциноми, аденоматозної карциноми, карциноми кори наднирників, альвеолярної карциноми, альвеолярно-клітинної карциноми, базальноклітинної карциноми, базоцелюлярної карциноми, базалоїдної карциноми, базально-плоскоклітинної карциноми, бронхоальвеолярної карциноми, бронхіолярної карциноми, бронхогенної карциноми, церебриформної карциноми,

холангіоцелюлярної карциноми, хоріонічної карциноми, колоїдної карциноми, комедонної карциноми, карциноми тіла, криброзної карциноми, карциноми еп сцігаззе, карциноми шкіри, циліндричної карциноми, карциноми циліндричних клітин, протокової карциноми, твердої карциноми, ембріональної карциноми, енцефалоїдної карциноми, епідермоїдної карциноми, епітеліальної аденоїдної карциноми, екзофітної карциноми, карциноми ех пцісеге, фіброзної карциноми, желатиноподібної карциноми, желатинозної карциноми, гігантоклітинної карциноми, карциноми з гігантських клітин, залозистої карциноми, гранульозно-клітинної карциноми, карциноми матриксу волосся, гематоїдної карциноми, гепатоцелюлярної карциноми, карциноми клітин Гуртла, гіалінової карциноми, гіпернефроїдної ембріональної карциноми, ранньої ембріональної карциноми, карциноми іп 5йЙи, внутрішньоєпідермальної карциноми,

внутрішньоептеліальної карциноми, карциноми Кромпечера, карциноми із клітин Кульчицького, великоклітинної карциноми, лентикулярної карциноми, карциноми з сочевицеподібних клітин, ліпоматозної карциноми, лімфоепітеліальної карциноми, медулярної карциноми, карцдиноми кісткового мозку, меланотичної карциноми, карциноми тоїІе, муцинозної карциноми, карциноми тисірагит, мукоцелюлярної карциноми, мукоепідермоїдної карциноми, карциноми слизової оболонки, слизової карциноми, міксоматодної карциноми, носоглоткової карциноми, вівсяноклітинної карциноми, осифікуючої карциноми, остеоїдної карциноми, папілярної карциноми, перипортальної карциноми, преінвазивної карциноми, карциноми шипоподібних клітин, слизоутворювальної карциноми, нирково-клітинної карциноми нирки, карциноми з резервних клітин, саркоматодної карциноми, шнейдеровської карциноми, скірозної карциноми, карциноми калитки, перснеподібно-клітинної карциноми, простої карциноми, дрібноклітинної карциноми, соланоїдної карциноми, сфероїдно-клітинної карциноми, веретено-клітинної карциноми, губчастої карциноми, плоскоклітинної карциноми, карциноми з плоских клітин, волоконної карциноми, телеангіектатичної карциноми, карциноми гладких м'язових волокон і судинної тканини, перехідно-клітинної карциноми, карциноми їшбегозит, туберозної карциноми, бородавчастої карциноми і ворсинчастої карциноми.

135. Спосіб за п. 131, в якому рак являє собою саркому, вибрану з групи, що складається з хондросаркоми, фібросаркоми, лімфосаркоми, меланосаркоми, міксосаркоми, остеосаркоми, саркоми Абернеті, адипозної саркоми, ліпосаркоми, альвеолярної саркоми м'яких тканин, амелобластної саркоми, ботріоїдної саркоми, хлоромної саркоми, хоріокарциноми,

ембріональної саркоми, пухлинної саркоми Вільмса, саркоми ендометрію, стромальної саркоми, саркоми Юнга, фасціальної саркоми, фібробластичної саркоми, гігантоклітинної саркоми, гранулоцитарної саркоми, саркоми Ходжкіна, ідіопатичної множинної пігментної геморагічної саркоми, імунобластної саркоми В-клітин, імунобластної саркоми Т-клітин, саркоми Дженсена, саркоми Капоші, саркоми з клітин Купфера, ангіосаркоми, лейкосаркоми, злоякісної мезенхімомної саркоми, паростальної саркоми, ретикулоцитарної саркоми, саркоми Рауса, сероцистичної саркоми, синовіальної саркоми і телеангіектатичної саркоми.

136. Спосіб за п. 131, в якому рак являє собою лейкоз, вибраний із групи, що складається з нелімфоцитарного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого гранулоцитарного лейкозу, хронічного гранулоцитарного лейкозу, гострого промієлоцитарного лейкозу, Т-

клітинного лейкозу дорослих, алейкемічного лейкозу, лейкоцитемічного лейкозу, базофільного лейкозу, лейкозу бластних клітин, лейкозу великої рогатої худоби, хронічного мієлоцитарного лейкозу, шкірного лейкозу, ембріонального лейкозу, еозинофільного лейкозу, лейкозу Гросса, волосато-клітинного лейкозу, гемобластного лейкозу, гемоцитобластного лейкозу, гістіоцитарного лейкозу, лейкозу стовбурових клітин, гострого моноцитарного лейкозу,

лейкопенічного лейкозу, лімфатичного лейкозу, лімфобластного лейкозу, лімфоцитарного лейкозу, лімфогенного лейкозу, лімфолейкозу, лімфосаркома-клітинного лейкозу, лейкозу тучних клітин, мегакаріоцитарного лейкозу, мікромієлобластного лейкозу, моноцитарного лейкозу, мієлобластного лейкозу, мієлоцитарного лейкозу, мієлоїдного гранулоцитарного лейкозу, мієломоноцитарного лейкозу, лейкозу Негелі, лейкозу плазматичних клітин, множинної

60 мієломи, плазмоцитарного лейкозу, промієлоцитарного лейкозу, лейкозу з клітин Рідера,

лейкозу Шиллінга, лейкозу стовбурових клітин, сублейкемічного лейкозу і недиференційованого клітинного лейкозу. 137. Спосіб за п. 136, в якому зазначений рак являє собою хронічний лімфоцитарний лейкоз. 138. Спосіб за п. 131, в якому зазначений рак являє собою лімфому. 139. Спосіб за п. 138, в якому лімфома являє собою неходжкінську лімфому, хворобу

Ходжкіна, дифузну В -великоклітинну лімфому, фолікулярну лімфому, лімфому лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАЇТ), дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому - хронічний лімфоцитарний лейкоз, лімфому з клітин мантії, В-великоклітинну лімфому середостіння (тимусу), лімфоплазмоцитарну лімфому -макроглобулінемію Вальденстрема, периферичну Т- клітинну лімфому (РТС), ангіоїмунобластну Т-клітинну лімфому (АІТ)/фолікулярну Т-клітинну лімфому (ЕТСІ), анапластичну великоклітинну лімфому (АЇСІ), Т-клітинну лімфому, асоційовану з ентеропатією (ЕАТІ), Т-клітинний лейкоз/лімфому дорослих (АТ) або екстранодальну МК/І-клітинну лімфому назального типу. 140. Спосіб за п. 139, в якому зазначена лімфома являє собою лімфому з клітин мантії. 141. Спосіб за п. 131, в якому зазначений рак являє собою меланому, вибрану з групи, що складається з акрально-лентигінозної меланоми, амеланотичної меланоми, доброякісної ювенільної меланоми, меланоми Клаудмана, меланоми 591, меланоми Гардінга-Пассі, ювенільної меланоми, меланоми типу злоякісного лентиго, злоякісної меланоми, вузлової меланоми, підніттьової меланоми і меланоми поверхневого поширення. 142. Спосіб за п. 131, в якому рак являє собою рак передміхурової залози, рак щитоподібної залози, рак ендокринної системи, рак головного мозку, рак молочної залози, рак шийки матки, рак товстої кишки, рак голови та шиї, рак печінки, рак нирки, рак легень, недрібноклітинний рак легень, меланому, мезотеліому, рак яєчників, саркому, рак шлунка, рак матки, медулобластому, рак амплулярного відділу товстої кишки, колоректальний рак і рак підшлункової залози. 143. Спосіб за п. 131, в якому зазначений рак являє собою рак передміхурової залози. 144. Спосіб за п. 131, в якому зазначений рак являє собою рак амплулярного відділу товстої кишки. 145. Спосіб за п. 131, в якому зазначений рак являє собою колоректальний рак. 146. Спосіб за п. 131, в якому зазначений рак являє собою рак легень. о 147. Спосіб за п. 131, в якому зазначений рак являє собою недрібноклітинний рак легень. 148. Спосіб за п. 131, в якому зазначений рак являє собою рак яєчників. 149. Спосіб за п. 131, в якому зазначений рак являє собою рак підшлункової залози. 150. Спосіб за п. 131, в якому рак являє собою хворобу Ходжкіна, неходжкінську лімфому, множинну мієлому, нейробластому, гліому, мультиформну гліобластому, рак яєчників, рабдоміосаркому, первинний тромбоцитоз, первинну макроглобулінемію, первинні пухлини головного мозку, рак, злоякісну інсуліному підшлункової залози, злоякісний карциноїд, рак сечового міхура, передракові ураження шкіри, рак яєчка, лімфому, рак щитоподібної залози, рак стравоходу, рак сечостатевих шляхів, злоякісну гіперкальціємію, рак ендометрію, рак кори наднирників, новоутворення ендокринної або екзокринної підшлункової залози, медулярний рак щитоподібної залози, медулярну карциному щитоподібної залози, меланому, колоректальний рак, папілярний рак щитоподібної залози, гепатоцелюлярну карциному або рак передміхурової залози. 151. Спосіб за п. 129, в якому суб'єкт страждає від передзлоякісного стану та потребує його лікування.

Абревіатури

У цьому документі використовуються абревіатури та терміни, які зазвичай застосовуються в галузях органічної хімії, медичної хімії, фармакології та медицини та добре відомі у практиці цих областей. Типові скорочення та визначення наведені нижче:

Ас - ацетил |СНзС(0)-Ї АсгО - оцтовий ангідрид; АсОН - оцтова кислота; АРС - антигенпрезентуюча клітина; водн. - водний; 9-ВВМ - 9-борабіциклоЇ3.3.1|нонан; ВІМАР - (2,2- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил); Вп - бензил; ВОС - трет-бутилоксикарбоніл; СО - карбонілдиімідазол; ОСМ - дихлорметан; ОІАО - дізопропілазодикарбоксилат; ОІВАЇГ. - гідрид дізобутилалюмінію; ОІРЕА - діїзопропілетиламін; ОМА - диметилацетамід; ОМАР - 4- диметиламінопіридин; ОМЕ - М,М-диметилформамід; ОМ5О - диметилсульфоксид; аррі - 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен; ЕВАС (або ЕС) - 1-етил-3-ІЗ-«(диметиламіно)пропілікарбодіїмід

НС; Е5І - мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням; ЕСО - діетиловий етер; ЕВБМ - триетиламін; Еї - етил; ЕЮДАс - етилацетат; ЕН - етанол; 3-Е-Ри - 3-фторфеніл, НАТИ - (1-

Ібіс(ідиметиламіно)метилені-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-б|піридиній 3-оксид гексафторфосфат; НОСІ - хлорогідрогенна кислота; НОВІ - 1-гідроксибензотриазол; ВЕРХ - високоефективна рідинна 60 хроматографія; РХМС - ВЕРХ із мас-спектральним детектуванням; ЇЇНМО5 «-

біс(триметилсиліл)амід літію; Ї С -відхідна група; М - молярний; тоРВА - метахлорпербензойна кислота; ммоль - мілімоль; Ме - метил; МесСМ - ацетонітрил; МеОН - метанол; М5 - метансульфоніл; МС - мас-спектрометрія; М - норма; Манмо5 - гексаметилдисиліазид натрію;

Маодс - ацетат натрію; МасіВи - трет-бутоксид натрію; ММО - М-оксид М-метилморфоліну; ММР - М-метилпіролідинон; ЯМР - спектроскопія ядерного магнітного резонансу; Разхара)з - трис(дибензиліденацетон)дипаладій; Расіх(РРІз)2 дихлорбіс(трифенілфосфен)паладій; Ро позначає неуточнену захисну групу; РА - феніл; РиМе - толуен; РРІз - трифенілфосфін; РМВ - пара-метоксибензил; кімн. темп. - кімнатна температура; КВЕ - колба круглодонна; КиРпоз Ра 1 - хлор-(2-дициклогексилфосфіно-2",6б'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій (І); ЕМ - (2-(триметилсиліл)етокси| метил; НРХ - надкритична рідинна хроматографія; ЗмАг - нуклеофільне ароматичне заміщення; ТВАВ - бромід тетрабутиламонію;

ТВАБ - фторид тетрабутиламонію; ТВ5 - трет-бутилдиметилсиліл; Ви - трет-бутил; ТІ - трифлат; ТЕА - трифтороцтова кислота; ТНЕ - тетрагідрофуран; ТНР - тетрагідропіран; ТШХ - тонкошарова хроматографія; ТМАО - тетраметилазодикарбоксамід; ТМ5 - триметилсиліл; ТРАР - перутенат тетрапропіламонію; Т5 - р-толуенсульфоніл; НВЕРХ - надефективна рідинна хроматографія.

Визначення

У цьому контексті термін "аберантний" стосується відмінного від нормального. При застосуванні для опису ферментативної активності термін "аберантна" стосується активності, яка більша або менша нормального контрольного зразка або середнього значення нормальних контрольних зразків без захворювання. Аберантна активність може стосуватися кількості активності, яка призводить до захворювання, при цьому повернення аберантної активності до нормальної або не пов'язаної із захворюванням кількості (наприклад, шляхом введення сполуки або застосування способу, описаного в цьому документі), призводить до ослаблення захворювання або одного або більшої кількості симптомів захворювання. Аберантна активність може бути виміряна шляхом вимірювання модифікації субстрату аналізованого ферменту; при цьому різниця в активності, що перевищує або дорівнює дворазовій зміні активності, може розглядатися як така, що відхиляється від норми. Аберантна активність може також належати до підвищеної залежності від конкретного сигнального шляху в результаті дефіциту окремого комплементарного шляху.

У цьому контексті термін "ацил" являє групу -С(-0)-К, де К являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил або гетероцикліл. Ацил може бути необов'язково заміщений, як описано в цьому документі, для кожної відповідної К групи.

У цьому контексті термін "аденокарцинома" являє собою злоякісне новоутворення, яке виникає із залозистих клітин, що вистеляють органи всередині організму. Необмежувальні приклади аденокарциноми включають недрібноклітинний рак легень, рак передміхурової залози, рак підшлункової залози, рак стравоходу та колоректальний рак.

У цьому контексті термін "алканоїл" являє гідроген або алкільну групу, приєднану до вихідної молекулярної групи за допомогою карбонільної групи, при цьому прикладом може служити форміл (тобто, карбоксиальдегідна група), ацетил, пропіоніл, бутирил і ізобутирил. Незаміщені алканоїльні групи містять від 1 до 7 атомів карбону. Алканоїльна група може бути незаміщеною або заміщеною (наприклад, необов'язково заміщеним С.і-алканоїлом), як описано в цьому документі для алкільної групи. Закінчення «-оїл" може бути додано до іншої групи, визначеної в цьому документі, наприклад, до арилу, циклоалкілу і гетероциклілу, щоб визначити "арилоїл", "циклоалканоїл" і «(гетероцикліл)оїл". Ці групи являють собою карбонільну групу, заміщену арилом, циклоалкілом або гетероциклілом відповідно. Кожен із "арилоїла", "циклоалканоїла" і «(гетероцикліл)уоїла" може бути необов'язково заміщений, як визначено для "арилу", "циклоалкілу" або "гетероциклілу" відповідно.

У цьому контексті термін "алкеніл" являє собою ациклічні одновалентні вуглегідрогенні групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять один, два або три подвійні зв'язки карбон- карбон. Необмежувальні приклади алкенільних груп включають етеніл, проп-1-еніл, проп-2-еніл, 1-метилетеніл, бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, 1-метилпроп-1 -еніл, 2-метилпроп-1-еніл та 1- метилпроп-2-еніл. Алкенільні групи можуть бути необов'язково заміщені, як визначено в цьому документі для алкілу.

У цьому контексті термін "алкокси" являє хімічний замісник формули -ОК, де К являє собою

С.і-валкільну групу, якщо не вказано інше. У деяких варіантах здійснення алкільна група може бути додатково заміщена, як визначено в цьому документі. Термін "алкокси" може бути об'єднаний з іншими термінами, визначеними в цьому документі, наприклад, арил, циклоалкіл або гетероцикліл, для визначення груп "арилалкокси", "цдиклоалкілалкокси" і "(гетероцикліл) 60 алкокси". Ці групи являють собою алкокси, заміщений арилом, циклоалкілом або гетероциклілом відповідно. Кожен із "арилалкокси", "циклоалкілалкокси" і "(гетероцикліл) алкокси" необов'язково може бути заміщений, як визначено в цьому документі, для кожної окремої частини.

У цьому контексті термін "алкоксиалкіл" являє собою хімічний замісник формули -І-О-К, де І. являє собою Сі-валкілен, а К являє собою Сі-валкіл. Необов'язково заміщений алкоксиалкіл являє собою алкоксиалкіл, який необов'язково заміщений, як описано в цьому документі для алкілу.

У цьому контексті термін "алкіл" стосується ациклічної насиченої вуглегідрогенної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, яка, коли вона незаміщена, має від 1 до 12 атомів карбону, якщо не вказано інше. У деяких переважних варіантах здійснення незаміщений алкіл містить від 1 до б атомів карбону. Алкільні групи представлені метилом; етилом; н- та ізопропілом; н-, втор-, ізо- і трет-бутилом; неопентилом тощо, і можуть бути необов'язково заміщені, якщо дозволяє валентність, одним, двома, трьома або, в випадку алкільних груп із двох або більше атомів карбону, чотирма або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з аміно; арил; арилокси; азидо; циклоалкіл; циклоалкокси; циклоалкеніл; циклоалкініл; гало; гетероцикліл; (гетероцикліл) окси; гетероарил; гідрокси; нітро; тіол; силіл; ціано; алкілсульфоніл; алкілсульфініл; алкілсульфеніл; 50; 5; -50К, де К являє собою аміно або циклоалкіл; МК", де К" являє собою Н, алкіл, арил або гетероцикліл. Кожен із замісників сам по собі може бути незаміщеним або, якщо дозволяє валентність, заміщеним незаміщеним замісником (замісниками), визначеним у цьому документі для кожної відповідної групи.

У цьому контексті термін "алкілен" стосується двовалентної алкільної групи. Необов'язково заміщений алкілен являє собою алкілен, який необов'язково заміщений, як описано в цьому документі для алкілу.

У цьому контексті термін "алкіламіно" стосується групи, що має формулу -М(В")» або -

МНЕ", в якій В" являє собою алкіл, як визначено в цьому документі. Алкільна частина алкіламіно може бути необов'язково заміщена, як визначено для алкілу. Кожен необов'язковий замісник у заміщеному алкіламіно може сам бути незаміщеним або, якщо дозволяє валентність, заміщеним незаміщеним замісником (замісниками), визначеним у цьому документі для кожної відповідної групи. о У цьому контексті термін "алкілсульфеніл" являє групу формули -5-(алкіл). Алкілсульфеніл може бути необов'язково заміщеним, як визначено для алкілу.

У цьому контексті термін "алкілсульфініл" являє собою групу формули -5 (0)-(алкіл).

Алкілсульфініл може бути необов'язково заміщеним, як визначено для алкілу.

У цьому контексті термін "алкілсульфоніл" являє собою групу формули -5(0)2-(алкіл).

Алкілсульфоніл може бути необов'язково заміщеним, як визначено для алкілу.

У цьому контексті термін "алкініл" являє одновалентні вуглеводневі групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від двох до шести атомів карбону з щонайменше одним потрійним зв'язком карбон-карбон, при цьому прикладом може служити етиніл, 1-пропініл, тощо.

Алкінільні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними (наприклад, необов'язково заміщеним алкінілом), яка визначено для алкілу.

У цьому контексті термін "аміно" являє-М(2"")», де, якщо аміно незаміщений, обидва В"! являють собою Н; або, якщо аміно заміщений, кожен КЕ"! незалежно являє собою Н, -ОН, -МО», -

М(К2)», -5Б0О2ОМ, -50282, -5БОКМ2, -СООВ2, М-захисну групу, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, арил, арилалкіл, арилокси, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероалкіл або гетероцикліл, за умови, що щонайменше один К" не є Н, і де кожен Б"? являє собою незалежно Н, алкіл або арил.

Кожен із замісників сам по собі може бути незаміщеним або заміщеним незаміщеним замісником (замісниками), визначеним у цьому документі для кожної відповідної групи. У деяких варіантах здійснення аміно являє собою незаміщений аміно (тобто -МН2о) або заміщений аміно (наприклад, МНЕ"), де В"! являє собою незалежно -ОН, 5020", -502872, -БОВ":, -СООВ, необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений арил, і кожен БЕ"? може бути необов'язково заміщеним алкілом або необов'язково заміщеним арилом. У деяких варіантах здійснення заміщений аміно може бути алкіламіно, в якому алкільні групи необов'язково заміщені, як описано в цьому документі для алкілу. У деяких варіантах здійснення аміногрупа являє собою -МНЕ"", в якій В"! являє собою необов'язково заміщений алкіл.

У даному контексті термін "арил" являє собою моно-, біциклічну або поліциклічну карбоциклічну кільцеву систему, яка має одне або два ароматичні кільця. Арильна група може містити від б до 10 атомів карбону. Усі атоми в незаміщеній карбоциклічній арильній групі є атомами карбону. Необмежувальні приклади карбоциклічних арильних груп включають феніл, нафтил, 1,2-дигідронафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, флуореніл, інданіл, інденіл, тощо. 60 Арильна група може бути незаміщенною або заміщеною одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: алкілу; алкенілу; алкінілу; алкокси; алкілсульфінілу; алкілсульфенілу; алкілсульфонілу; аміно; арилу; арилокси; азидо; циклоалкілу; циклоалкокси; циклоалкенілу; циклоалкінілу; гало; гетероалкілу; гетероциклілу; (гетероцикліл)окси; гідрокси; нітро; тіолу; силілу; і ціано. Кожен із замісників сам по собі може бути незаміщеним або заміщеним незаміщеним замісником (замісниками), визначеним у цьому документі для кожної відповідної групи.

У цьому контексті термін "арилалкіл" являє собою алкільну групу, заміщену арильною групою. Арильна і алкільна частини можуть бути необов'язково заміщені як окремі групи, як описано в цьому документі.

У цьому контексті термін "арилен" стосується двовалентної арильної групи. Необов'язково заміщений арилен являє собою арилен, який необов'язково заміщений, як описано в цьому документі для арилу.

У цьому контексті термін "арилокси" являє хімічний замісник формули -ОК, де К являє собою арильну групу, якщо не вказано інше. У необов'язково заміщеному арилокси арильна група необов'язково заміщена, як описано в цьому документі для арилу.

У цьому контексті термін "інгібітор АТК" являє сполуку, яка при контакті з ферментом кіназою АТЕ, чи то іп міїго, у культурі клітин або у тварини, знижує активність кінази АТК, так що виміряна величина ІСбхо кінази АТЕ становить 10 мкМ або менше (наприклад, 5 мкМ або менше або 1 мкМ або менше). Для деяких інгібіторів АТК величина ІСвхо кінази АТК може становити 100

НМ або менше (наприклад, 10 нМ або менше, або 1 нМ або менше) і може становити лише 100

НМ або 10 пМ. Переважно, величина ІСбоо кінази АТК становить від 1 нМ до 1 мкМ (наприклад, від 1 нМ до 750 нМ, від 1 нМ до 500 нМ або від 1 нМ до 250 нМ).

У цьому контексті термін "кіназа АТК" стосується протеїнкінази, пов'язаної з атаксією- телеангіектазією та КАО-3.

У цьому контексті термін "азидо" являє -Мз групу.

У цьому контексті термін "рак" стосується всіх типів раку, новоутворень або злоякісних пухлин, які виявляються у ссавців (наприклад, людей), включно з лейкозом, карциномами та саркомами. Необмежувальні приклади раку, які можна лікувати за допомогою сполуки або способу, представлених у цьому документі, включають рак передміхурової залози, рак щитоподібної залози, рак ендокринної системи, рак головного мозку, рак молочної залози, рак шийки матки, рак товстої кишки, рак голови та шиї, рак печінки, рак нирки, рак легень, недрібноклітинний рак легень, меланому, мезотеліому, рак яєчників, саркому, рак шлунка, рак матки, медулобластому, рак амплулярного відділу товстої кишки, колоректальний рак та рак підшлункової залози. Додаткові необмежувальні приклади можуть включати хворобу Ходжкіна, неходжкінську лімфому, множинну мієлому, нейробластому, гліому, мультиформну гліобластому, рак яєчників, рабдоміосаркому, первинний тромбоцитоз, первинну макроглобуіинемію, первинні пухлини головного мозку, рак, злоякісну інсуліному підшлункової залози, злоякісний карциноїд, рак сечового міхура, передракові ураження шкіри, рак яєчка, лімфому, рак щитоподібної залози, рак стравоходу, рак сечостатевих шляхів, злоякісну гіперкальціємію, рак ендометрію, рак кори наднирників, новоутворення ендокринної або екзокринної підшлункової залози, медулярний рак щитоподібної залози, медулярну карциному щитоподібної залози, меланому, колоректальний рак, папілярний рак щитоподібної залози, гепатоцелюлярну карциному або рак передміхурової залози.

У цьому контексті термін "карбоциклічний" являє необов'язково заміщену С3-16 моноциклічну, біциклічну або трициклічну структуру, в якій кільця, які можуть бути ароматичними або неароматичними, утворені атомами карбону. Карбоциклічні структури включають циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл і деякі арильні групи.

У цьому контексті термін "карбоніл" являє -С(0)- групу.

У цьому контексті термін "карцинома" стосується злоякісного новоутворення, яке складається з епітеліальних клітин, які мають тенденцію проникати в оточуючі тканини і викликати метастази. Необмежувальні приклади карцином, які можна лікувати за допомогою сполуки або способу, представлених у цьому документі, включають, наприклад, карциному, вибрану з групи, що складається з медулярною карциноми щитоподібної залози, спадкової медулярної карциноми щитоподібної залози, ацинарної карциноми, ацинозної карциноми, аденоцистної карциноми, аденоїдно-кистозної карциноми, аденоматозної карциноми, карциноми кори наднирників, альвеолярної карциноми, альвеолярно-клітинної карциноми, базальноклітинної карциноми, базоцелюлярної карциноми, базалоїдної карциноми, базально- плоскоклітинної карциноми, бронхоальвеолярної карциноми, бронхіолярної карциноми, бронхогенної карциноми, церебриформної карциноми, холангіоцелюлярної карциноми, бо хоріонічної карциноми, колоїдної карциноми, комедонної карциноми, карциноми тіла, криброзної карциноми, карциноми еп сцігахєзе, карциноми шкіри, циліндричної карциноми, карциноми циліндричних клітин, протокової карциноми, твердої карциноми, ембріональної карциноми, енцефалоїдної карциноми, епідермоїдної карциноми, епітеліальної аденоїдної карциноми, екзофітної карциноми, карциноми ех пцїсеге, фіброзної карциноми, желатиноподібної карциноми, желатинозної карциноми, гігантоклітинної карциноми, карциноми з гігантських клітин, залозистої карциноми, гранульозно-клітинної карциноми, карциноми матриксу волосся, гематоїдної карциноми, гепатоцелюлярної карциноми, карциноми клітин Гуртла, гіалінової карциноми, гіпернефроїдної ембріональної карциноми, ранньої ембріональної карциноми, карциноми іп зйи, внутрішньоепідермальної карциноми, внутрішньоептеліальної карциноми, карциноми

Кромпечера, карциноми із клітин Кульчицького, великоклітинної карциноми, лентикулярної карциноми, карциноми з сочевицеподібних клітин, ліпоматозної карциноми, лімфоепітеліальної карциноми, медулярної карциноми, карциноми кісткового мозку, меланотичної карциноми, карциноми ІтоїІе, муцинозної карциноми, карциноми тисірагит, мукоцелюлярної карциноми, мукоепідермоїдної карциноми, карциноми слизової оболонки, слизової карциноми, міксоматодної карциноми, носоглоткової карциноми, вівсяноклітинної карциноми, осифікуючої карциноми, остеоїдної карциноми, папілярної карциноми, перипортальної карциноми, преінвазивної карциноми, карциноми шипоподібних клітин, слизоутворювальної карциноми, нирково-клітинної карциноми нирки, карциноми з резервних клітин, саркоматодної карциноми, шнейдеровської карциноми, скірозної карциноми, карциноми калитки, перснеподібно-клітинної карциноми, простої карциноми, дрібноклітинної карциноми, соланоїдної карциноми, сфероїдно- клітинної карциноми, веретено-клітинної карциноми, губчастої карциноми, плоскоклітинної карциноми, карциноми з плоских клітин, волоконної карциноми, телеангіектатичної карциноми, карциноми гладких м'язових волокон і судинної тканини, перехідно-клітинної карциноми, карциноми їшбегозит, туберозної карциноми, бородавчастої карциноми і ворсинчастої карциноми.

У цьому контексті термін "ціано" являє собою групу -СМ.

У цьому контексті термін "циклоалкеніл" стосується неароматичної карбоциклічної групи, яка має щонайменше один подвійний зв'язок у кільці та від трьох до десяти атомів карбону (наприклад, Сзло циклоалкеніл), якщо не вказано інше. Необмежувальні приклади о циклоалкенілу включають циклопроп-1-еніл, циклопроп-2-еніл, циклобут-1-еніл, циклобут-1-еніл, циклобут-2-еніл, циклопент-1-еніл, циклопент-2-еніл, циклопент -3-еніл, норборнен-1-іл, норборнен-2-іл, норборнен-5-іл і норборнен-7-іл. Циклоалкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною (наприклад, необов'язково заміщений циклоалкеніл), як описано для циклоалкілу.

У цьому контексті термін "циклоалкенілалкіл" являє алкільну групу, заміщену циклоалкенільною групою, кожна з яких визначена в цьому описі. Циклоалкенільна й алкільна частини можуть бути заміщені як окремі групи, визначені в цьому описі.

У цьому контексті термін "циклоалкокси" являє хімічний замісник формули -ОК, де К являє собою циклоалкільну групу, якщо не вказано інше. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група може бути додатково заміщена, як визначено в цьому описі.

У цьому контексті термін "циклоалкіл" стосується циклічної алкільної групи, що містить від трьох до десяти атомів карбону (наприклад, Сз-Счіоциклоалкіл) якщо не вказано інше.

Циклоалкільні групи можуть бути моноциклічними або біциклічними. Біциклічні циклоалкільні групи можуть належати до типу біциклоїр.4.Ф|алкілу, в якому кожен із р і 4 незалежно дорівнює 1,2, 3, 4, 5, 6 або 7, за умови, що сума р і 4 дорівнює 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. В альтернативному варіанті біциклічні циклоалкільні групи можуть включати місточкові циклоалкільні структури, наприклад, біциклої|р.4.ЧЦалкіл, в якому кожен г дорівнює 1, 2 або 3, кожен із р і д незалежно дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6, за умови, що сума р, 4 і г дорівнює 3, 4, 5, 6, 7 або 8. Циклоалкільна група може являти собою спіроциклічну групу, наприклад, спіро|р.д4|алкіл, в якому коженізріа незалежно дорівнює 2, 3, 4,5, 6 або 7, за умови, що сума р і д дорівнює 4, 5, 6, 7, 8 або 9.

Необмежувальні приклади циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 1-біцикло|2.2.1 гептил, 2-біцикло|2.2.1гептил, 5- біцикло/2.2.1.гептил, 7-біцикло|2.2.1Лгептил і декалініл. Циклоалкільна група може бути незаміщеною або заміщеною (наприклад, необов'язково заміщеним циклоалкілом) одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: алкілу; алкенілу; алкінілу; алкокси; алкілсульфінілу; алкілсульфенілу; алкілсульфонілу; аміно; арилу; арилокси; азидо; циклоалкілу; циклоалкокси; циклоалкенілу; циклоалкінілу; гало; гетероалкілу; гетероциклілу; (гетероцикліл)окси; гетероарилу; гідрокси; нітро; тіолу; силілу; ціано; 0; 5; -БОЖ, де К являє собою аміно або циклоалкіл; МА", де К" бо являє собою Н, алкіл, арил або гетероцикліл; або ж -СОМ(Е")», де кожен КЕ" незалежно являє собою Н або алкіл, або обидва Е", разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднуються з утворенням гетероциклілу. Кожен із замісників сам по собі може бути незаміщеним або заміщеним незаміщеним замісником (замісниками), визначеним у цьому документі для кожної відповідної групи.

У цьому контексті термін "циклоалкілалкіл" являє алкільну групу, заміщену циклоалкільною групою, кожна з яких визначена в цьому описі. Циклоалкільна та алкільна частини можуть бути необов'язково заміщені як окремі групи, описані в цьому документі.

У контексті цього документу термін "циклоалкілен" являє двовалентну циклоалкільну групу.

Необов'язково заміщений циклоалкілен являє собою циклоалкілен, який необов'язково заміщений, як описано в цьому документі для циклоалкілу.

У цьому контексті термін "циклоалкініл" стосується одновалентної карбоциклічної групи, яка має один або два потрійні зв'язки карбон-карбон і має від восьми до дванадцяти атомів карбону, якщо не зазначено інше. Циклоалкініл може включати один трансаннулярний зв'язок або місточок. Необмежувальні приклади циклоалкінілу включають циклооктиніл, циклононініл, циклодециніл та циклодекадіїніл. Циклоалкінільна група може бути незаміщеною або заміщеною (наприклад, необов'язково заміщений циклоалкініл), як визначено для циклоалкілу. "Захворювання" або "патологічний стан" стосується загального стану або стану здоров'я пацієнта або суб'єкта, яких можна лікувати за допомогою сполук або способів, описаних у цьому документі.

У цьому контексті термін "гало" являє собою галоген, вибраний із брому, хлору, йоду та фтору.

У цьому контексті термін "гетероалкіл" стосується алкільної, алкенільної або алкінільної групи, перерваної один раз одним або двома гетероатомами; двічі, кожен раз незалежно, одним або двома гетероатомами; тричі, кожен раз незалежно, одним або двома гетероатомами; або чотири рази, кожен раз незалежно, одним або двома гетероатомами. Кожен гетероатом незалежно являє собою 0, М або 5. У деяких варіантах здійснення гетероатом являє собою О або М. Жодна з гетероалкільних груп не включає два суміжні атоми оксигену або сульфуру.

Гетероалкільна група може бути незаміщеною або заміщеною (наприклад, необов'язково заміщений гетероалкіл). Коли гетероалкіл заміщений і замісник зв'язаний із гетероатомом, о) замісник вибирають відповідно до природних властивостей і валентності гетератома. Таким образом, замісник, зв'язані з гетероатомом, якщо дозволяє валентність, вибирають з групи, яка складається з - 0, -М(ВМ2)», -58020Е3, -502М2, -5ОЗ, -СООМВЗ, М-захисної групи, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, циклоалкілу, циклоалкенілу, циклоалкінілу, гетероциклілу або ціано, де кожен КЕ"? незалежно являє собою Н, алкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил або гетероцикліл, і кожен Е"З незалежно являє собою алкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил або гетероцикліл. Кожен із цих замісників сам може бути незаміщеним або заміщеним незаміщеним замісником (замісниками), визначеним у цьому документі кожної відповідної групи.

Коли гетероалкіл заміщений і замісник зв'язаний із карбоном, замісник вибирають із тих, що описані для алкілу, за умови, що замісник на атомі карбону, зв'язаному з гетероатомом, не є Сі,

Вг або І. Слід розуміти, що атоми карбону знаходяться на кінцях гетероалкільної групи.

У цьому контексті термін "тгетероарилалкіл" являє алкільну групу, заміщену гетероарильною групою, кожна з яких визначена в цьому описі. Гетероарильна та алкільна частини можуть бути необов'язково заміщені як окремі групи, описані в цьому документі.

У цьому контексті термін "гетероарилен" являє двовалентний гетероарил. Необов'язково заміщений гетероарилен являє собою гетероарилен, який необов'язково заміщений, як описано в цьому документі для гетероарилу.

У цьому контексті термін "гетероарилокси" стосується структури -ОК, в якій К являє собою гетероарил. Гетероарилокси може бути необов'язково заміщений, як визначено для гетероциклілу.

У цьому контексті термін "гетероцикліл" являє моноциклічну, біциклічну, трициклічну або тетрациклічну кільцеву систему, що має конденсовані, місточкові та/або спіро 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членні кільця, якщо не вказано інше, що містять один, два, три або чотири гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах здійснення "гетероцикліл" являє моноциклічну, біциклічну, трициклічну або тетрациклічну кільцеву систему, що має конденсовані або місточкові 5-, 6-, 7- або 8-членні кільця, якщо не вказано інше, що містять один, два, три або чотири гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з нітрогену, оксигену і сульфуру. Гетероцикліл може бути ароматичним або неароматичним. Неароматичний 5-членний гетероцикліл має нуль або один подвійний зв'язок, неароматичні 6- та 7-члені гетероциклільні групи мають від нуля до двох подвійних зв'язків, а 60 неароматичні 8-члені гетероциклільні групи мають від нуля до двох подвійних зв'язків та/або зв'язок карбон-карбон. Гетероциклільні групи включають від 1 до 16 атомів карбону, якщо не зазначено інше. Деякі гетероциклільні групи можуть містити до 9 атомів карбону. Неароматичні гетероциклічні групи включають в себе піролініл, піролідиніл, піразолініл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, піридазиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, тіазолідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, дигідротієніл, дигідроіндоліл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроізохіноліл, піраніл, дигідропіраніл, дитіазоліл, тощо. Якщо гетероциклічна кільцева система має щонайменше одну ароматичну резонансну структуру або щонайменше один ароматичний таутомер, така структура являє собою ароматичний гетероцикліл (тобто, гетероарил). Необмежувальні приклади гетероарильних груп включають бензімідазоліл, бензофурил, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, фурил, імідазоліл, індоліл, ізоіндазоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксадолідіазоліл, пуразоліл, оксадолідіазоліл, пурпіризоліл, оксадолідіазоліл, хінолініл, тіадіазоліл (наприклад, 1,3,4-тіадіазол), тіазоліл, тієніл, триазоліл, тетразоліл, тощо. Термін "гетероцикліл" також являє гетероциклічну сполуку, яка має місточкову поліциклічну структуру, в якій один або більше атомів карбону та/або гетероатомів з'єднують два несуміжні члени моноциклічного кільця, наприклад, хінуклідин, тропани або діаза-біцикло(2.2.2|октан. Термін "гетероцикліл" включає біциклічні, трициклічні та тетрациклічні групи, в яких будь-яке з вищезазначених гетероциклічних кілець конденсовано з одним, двома або трьома карбоциклічними кільцями, наприклад, арильне кільце, циклогексанове кільце, циклогексенове кільце, циклопентанове кільце, циклопентенове кільце або інше моноциклічне гетероциклічне кільце. Приклади конденсованих гетероциклілів включають 1,2,3,5,8,ва-гексагідроіндолізин; 2,3-дигідробензофуран; 2,3-дигідроіндол; та 2,3- дигідробензотіофен. Гетероциклільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: алкілу; алкенілу; алкінілу; алкокси; алкілсульфінілу; алкілсульфенілу; алкілсульфонілу; аміно; арилу; арилокси; азидо; циклоалкілу; циклоалкокси; циклоалкенілу; циклоалкінілу; гало; гетероалкілу; гетероциклілу; (гетероцикліл)окси; гідрокси; нітро; тіолу; силілу; та ціано; 50; -5; МК", де К" являє собою Н, алкіл, арил або гетероцикліл. Кожен із замісників сам по собі може бути незаміщеним або заміщеним незаміщеним замісником о (замісниками), визначеним у цьому документі для кожної відповідної групи.

У цьому контексті термін "гетероцикліл алкіл" являє алкільну групу, заміщену гетероциклільною групою, кожна з яких визначена в цьому описі. Гетероциклільна та алкільна частини можуть бути необов'язково заміщені як окремі групи, описані в цьому документі.

У цьому контексті термін "гетероциклілен" являє двовалентний гетероцикліл. Необов'язково заміщений гетероциклілен являє собою гетероциклілен, який необов'язково заміщений, як описано в цьому документі для гетероциклілу.

У цьому контексті термін ""гетероцикліл)окси" являє хімічний замісник формули -ОК, де К являє собою гетероциклільну групу, якщо не вказано інше. (Гетероцикліл)уокси може бути необов'язково заміщений за допомогою способу, описаного для гетероциклілу.

У цьому контексті терміни "гідроксил" і "гідрокси" застосовуються взаємозамінно й являють групу -ОН.

У цьому контексті термін "ізотопно збагачений" стосується фармацевтично активного агента з ізотопним вмістом одного ізотопу в заздалегідь визначеному положенні в молекулі, яке щонайменше у 100 разів перевищує природний вміст цього ізотопу. Наприклад, композиція, яка ізотопно збагачена дейтерієм, включає активний агент щонайменше з одним положенням атома гідрогену, що має щонайменше в 100 разів більший вміст дейтерію, ніж природний вміст дейтерію. Переважно, щоб ізотопне збагачення дейтерієм щонайменше в 1000 разів перевищувало природний вміст дейтерію. Більш переважно, щоб ізотопне збагачення дейтерієм щонайменше в 4000 разів перевищувало (наприклад, щонайменше в 4750 разів перевищувало, наприклад, до 5000 разів перевищувало) природний вміст дейтерію.

У цьому контексті термін "лейкоз" в широкому сенсі стосується прогресуючих злоякісних захворювань кровотворних органів та зазвичай характеризується порушеною проліферацією та розвитком лейкоцитів та їх попередників у крові та кістковому мозку. Клінічно лейкоз зазвичай класифікують на основі (1) тривалості та характеру захворювання: гострий або хронічний; (2) типу залученої клітини; мієлоїдний (мієлогенний), лімфоїдний (лімфогенний) або моноцитарний; і (3) збільшення або відсутності збільшення кількості аномальних клітин у крові: лейкемічний або алейкемічний (сублейкемічний). Типові лейкози, які можна лікувати за допомогою сполуки або способу, описаного в цьому документі, включають, наприклад, лейкоз, вибраний із групи, що складається з нелімфоцитарного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого бо гранулоцитарного лейкозу, хронічного гранулоцитарного лейкозу, гострого промієлоцитарного лейкозу, Т-клітинного лейкозу дорослих, алейкемічного лейкозу, лейкоцитемічного лейкозу, базофільного лейкозу, лейкозу бластних клітин, лейкозу великої рогатої худоби, хронічного мієлоцитарного лейкозу, шкірного лейкозу, ембріонального лейкозу, еозинофільного лейкозу, лейкозу Гросса, волосато-клітинного лейкозу, гемобластного лейкозу, гемоцитобластного лейкозу, гістіоцитарного лейкозу, лейкозу стовбурових клітин, гострого моноцитарного лейкозу, лейкопенічного лейкозу, лімфатичного лейкозу, лімфобластного лейкозу, лімфоцитарного лейкозу, лімфогенного лейкозу, лімфолейкозу, лімфосаркома-клітинного лейкозу, лейкозу тучних клітин, мегакаріоцитарного лейкозу, мікромієлобластного лейкозу, моноцитарного лейкозу, мієлобластного лейкозу, мієлоцитарного лейкозу, мієлоїдного гранулоцитарного лейкозу, мієломоноцитарного лейкозу, лейкозу Негелі, лейкозу плазматичних клітин, множинної мієломи, плазмоцитарного лейкозу, промієлоцитарного лейкозу, лейкозу з клітин Рідера, лейкозу Шиллінга, лейкозу стовбурових клітин, сублейкемічного лейкозу і недиференційованого клітинного лейкозу.

У цьому контексті термін "лімфома" стосується раку, що виникає з клітин імунного походження. Необмежувальні приклади Т- і В-клітинних лімфом включають неходжкінську лімфому, хворобу Ходжкіна, дифузну В -великоклітинну лімфому, фолікулярну лімфому, лімфому лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАГ Т), дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому - хронічний лімфоцитарний лейкоз, лімфому з клітин мантії, В-великоклітинну лімфому середостіння (тимусу), лімфоплазмоцитарну лімфому -макроглобулінемію Вальденстрема, периферичну Т-клітинну лімфому (РТСІ), ангіомунобластну Т-клітинну лімфому (АІТУфолікулярну Т-клітинну лімфому (ЕТСІ), анапластичну великоклітинну лімфому (АГ СІ),

Т-клітинну лімфому, асоційовану з ентеропатією (ЕАТІ), Т-клітинний лейкоз/лімфому дорослих (АТ) або екстранодальну МК/Т-клітинну лімфому назального типу.

У цьому контексті термін "меланома" означає пухлину, що виникає з меланоцитарної системи шкіри та інших органів. Меланоми, які можна лікувати за допомогою сполуки або способу, описаних у цьому документі, включають, наприклад, акрально-лентигінозну меланому, амеланотичну меланому, доброякісну ювенільну меланому, меланому Клаудмана, меланому 591, меланому Гардінга-Пассі, ювенільну меланому, меланому типу злоякісного лентиго, злоякісну меланому, вузлову меланому, піднігтьову меланому і меланому поверхневого поширення.

У цьому контексті термін "нітро" являє -МО» групу.

У цьому контексті термін "оксо" являє двовалентний атом оксигену (наприклад, структура оксо може бути продемонстрована як 0).

У цьому контексті термін "Рп" являє феніл.

У цьому контексті термін "фармацевтична композиція" являє композицію, що містить описану в цьому документі сполуку, яка складена з фармацевтично прийнятним ексципієнтом і виробляється або продається зі схвалення державного регулюючого органу як частина терапевтичної схеми для лікування захворювання у ссавця. Фармацевтичні композиції можуть бути складені, наприклад, для перорального введення в одиничній лікарській формі (наприклад, таблетки, капсули, капсулоподібної таблетки, желатинової капсули або сиропу); для місцевого застосування (наприклад, у вигляді крему, гелю, лосьйону або мазі); для внутрішньовенного введення (наприклад, у вигляді стерильного розчину, що не містить механічних включень, та у вигляді системи розчинників, придатних для внутрішньовенного застосування); або в будь- якому іншому складі, описаному в цьому документі.

Терміни "фармацевтично прийнятний ексципієнт" або "рармацевтично прийнятний носій" застосовуються в цьому документі взаємозамінно та стосуються будь-якого інгредієнта, відмінного від описаних у цьому документі сполук (наприклад, носія, здатного суспендувати або розчиняти активну сполуку) і який має властивості не викликати токсичності й запального ефекту для пацієнта. Ексципієнти можуть включати, наприклад: антиадгезиви, антиоксиданти, зв'язувальні речовини, покриття, добавки для пресування, розпушувачі, пігменти (барвники), пом'якшувачі, емульгатори, наповнювачі (розріджувачі), плівкоутворювачі або покриття, смакоароматичні добавки, ароматизатори, гліданти (посилювачі сипучості), змащувальні речовини, консерванти, друковані фарби, сорбенти, суспендуючі або диспергуючі агенти, підсолоджувачі або гідратаційну воду. Приклади ексципієнтів включають, але не обмежуються цим: бутильований гідрокситолуен (ВНТ), карбонат кальцію, фосфат кальцію (двоосновний), стеарат кальцію, кроскармелозу, зшитий полівінілпіролідон, лимонну кислоту, кросповідон, цистеїн, етилцелюлозу, желатин, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, лактозу, стеарат магнію, мальтит, маніт, метіонін. метилцелюлозу, метилпарабен, мікрокристалічну целюлозу, поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, повідон, прежелатинізований бо крохмаль, пропілпарабен, ретинілпальмітат, шелак, діоксид кремнію, натрій-

карбоксиметилцелюлозу, цитрат натрію, натрій-гліколят крохмалю, сорбіт, крохмаль (кукурудзяний), стеаринову кислоту, сахарозу, тальк, діоксид титану, вітамін А, вітамін Е, вітамін

С і ксиліт.

У цьому контексті термін "фармацевтично прийнятна сіль" являють ті солі, які з медичної точки зору придатні для застосування в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції тощо, і відповідають раціональному співвідношенню користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в цій області техніки. Наприклад, фармацевтично прийнятні солі описані в: Вегде еї аї.,9. Рпаптасецшцііса!

Зсіепсез 66:1-19, 1977 і в Рпагтасеціїса! Зайве: Ргорепієв, ЗеІесііоп, апа Озе, (Еав. Р.Н. ай апа

С.б. УМептиїй), УМієу-МСН, 2008. Солі можуть бути отримані іп 5йи під час остаточного виділення та очищення сполук, описаних у цьому документі, або окремо шляхом введення групи вільної основи у реакцію з придатною органічною кислотою. Репрезентативні кислотно-адитивні солі включають ацетат, оцтову кислоту, адипінат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензолсульфонову кислоту, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанепропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідробромід, гідрохлорид, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, толуенсульфонат, ундеканосат, валеріанатні солі тощо. Репрезентативні солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію, тощо, а також нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію та амінів, включаючи, крім іншого, амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, етиламін, тощо.

У цьому контексті термін "передзлоякісний" або "передраковий" стосується стану, який не є злоякісним, але може стати злоякісним. Необмежувальні приклади передракових станів включають мієлодиспластичний синдром, поліпи в товстій кишці, актинічний кератоз шкіри, дисплазію шийки матки, метаплазію легені та лейкоплакію.

У цьому контексті термін "захисна група" являє групу, призначену для захисту гідрокси, о аміно або карбонілу від участі в одній або більшій кількості небажаних реакцій під час хімічного синтезу. У цьому контексті термін "О-захисна група" являє групу, призначену для захисту гідрокси або карбонільної групи від участі в одній або більшій кількості небажаних реакцій під час хімічного синтезу. У цьому контексті термін "М-захисна група" являє групу, призначену для захисту азотовмісної (наприклад, аміно, амідо, гетероциклічної М-Н або гідразинової) групи від участі в одній або більшій кількості небажаних реакцій під час хімічного синтезу. Зазвичай застосовані О- та М-захисні групи розкриті в публікації Сгеепе, "Ргоїесіїме ОСгойре іп Огдапіс зЗупіпевів, " Зга Еайіоп (опп Уміеу « Зоп5, Мем ХогК, 1999), яка включена до цього документу за допомогою посилання. Приклади О- та М-захисних груп включають алканоїл, арилоїл або карбамільні групи, як-от форміл, ацетил, пропіоніл, півалоїл, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трихлорацетил, фталіл, о-нітрофеноксиацетил, а-хлорбутирил, бензоїл, 4- хлорбензоїл, 4-бромбензоїл, трет-бутилдиметилсиліл, три-ізопропілсилілоксиметил, 4,4- диметокситилметил, ізобутирил, феноксиацетил, 4-ізопропілпехеноксиацетил, диметилформамідино та 4-нітробензоїл.

Приклади О-захисних груп для захисту карбоніл-вмісних груп включають, але не обмежуються цим: ацеталі, ацилалі, 1,3-дитіани, 1,3-діоксани, 1,3-діоксолани та 1,3-дитіолани.

Інші О-захисні групи включають, але не обмежуються цим: заміщені алкілові, арилові та арилалкілові етери (наприклад, тритил; метилтіометил; метоксиметил; бензилоксиметил; силоксиметил; 2,2,2-трихлоретоксиметил; тетрагідропіраніл; тетрагідрофураніл; етоксиетил; 1- (2-«триметилсиліл)етокси|єетил; 2-триметилсилілетил; трет-бутиловий етер; п-хлорфеніл, п- метоксифеніл, п-нітрофеніл, бензил, п-метоксибензил і нітробензил); силілові етери (наприклад, триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, диметилізопропілсиліл, трет- бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, трибензилсиліл, трифенилсиліл і дифенілметилсиліл); карбонати (наприклад, метил, метоксиметил, 9-флуоренілметил; етил; 2,2,2-трихлоретил; 2-(триметилсиліл)етил; вініл, аліл, нітрофеніл; бензил; метоксибензил; 3,4- диметоксибензил; і нітробензил).

Інші М-захисні групи включають, окрім іншого, хіральні допоміжні речовини, як-от захищені або незахищені О, Її або ОО, І-амінокислоти, як-от аланін, лейцин, фенілаланін, тощо; сульфоніловмісні групи, як-от бензенсульфоніл, п-толуенсульфоніл, тощо; карбаматоутворювальні групи, як-от бензилоксикарбоніл, п-хлорбензилоксикарбоніл, п- 60 метоксибензилоксикарбоніл, п-нітробензилоксикарбоніл, 2-нітробензилоксикарбоніл, /- п-

бромбензилоксикарбоніл, 3,4-диметоксибензилоксикарбоніл, 3,5-диметоксибензилоксикарбоніл, 2,4-диметоксибензилоксикарбоніл, 4 метоксибензилоксикарбоніл, 2-нітро-4,5- диметоксибензилоксикарбоніл, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбоніл, 1-(п-біфеніліл)-1- метилетоксикарбоніл, «,4-диметил-3,5 диметоксибензилоксикарбоніл, бензгідрилоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл, діїзопропілметоксикарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, етоксикарбоніл, метоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, 2,2,2,-трихлоретоксикарбоніл, феноксикарбоніл, 4- нітрофеноксикарбоніл, флуореніл-9-метоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, адамантилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл, фенілтіокарбоніл тощо, арилалкільні групи, як-от бензил, п-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил, трифенілметил, бензилоксиметил, тощо, силілалкілацетальні групи, як-от (|2-«триметилсиліл)етокси| метил і силільні групи, як-от триметилсиліл, тощо. Придатними М-захисними групами є форміл, ацетил, бензоїл, півалоїл, трет-бутилацетил, аланіл, фенілсульфоніл, бензил, диметоксибензил, І2- (триметилсиліл)етокси|метил (ФЕМ), тетрагідропіраніл (ТНР), трет-бутилоксикарбоніл (Вос) і бензилоксикарбоніл (Сб).

Термін "таутомер" стосується структурних ізомерів, які легко перетворюються один на одного, часто за рахунок переміщення протона. Таутомери являють собою окремі хімічні сполуки, які можна ідентифікувати за різними спектроскопічними характеристиками, але зазвичай їх не можна виділити окремо. Необмежувальні приклади таутомерів включають кетон- енол, енамін-імін, амід-імідинову кислоту, нітрозо-оксим, кетен-інол та амінокислоту - карбоксилат амонію.

Термін "саркома" зазвичай стосується пухлини, яка складається з речовини, подібної до ембріональної сполучної тканини, і зазвичай складається зі щільно упакованих клітин, вбудованих у фібрилярну або гомогенну речовину. Необмежувальні приклади сарком, які можна лікувати за допомогою сполуки або способу, представлених у цьому документі, включають, наприклад, саркому, вибрану з групи, що складається з хондросаркоми, фібросаркоми, лімфосаркоми, меланосаркоми, міксосаркоми, остеосаркоми, саркоми Абернеті, адипозної саркоми, ліпосаркоми, альвеолярної саркоми м'яких тканин, амелобластної саркоми, ботріоїдної саркоми, хлоромної саркоми, хоріокарциноми, ембріональної саркоми, пухлинної саркоми Вільмса, саркоми ендометрію, стромальної саркоми, саркоми Юнга, фасціальної саркоми, фібробластичної саркоми, гігантоклітинної саркоми, гранулоцитарної саркоми, саркоми Ходжкіна, ідіопатичної множинної пігментної геморагічної саркоми, імунобластної саркоми В-клітин, імунобластної саркоми Т-клітин, саркоми Дженсена, саркоми Капоші, саркоми з клітин Купфера, ангіосаркоми, лейкосаркоми, злоякісної мезенхімомної саркоми, паростальної саркоми, ретикулоцитарної саркоми, саркоми Рауса, сероцистичної саркоми, синовіальної саркоми і телеангіектатичної саркоми.

У цьому контексті термін "суб'єкт" представляє людину або тварину, яка не є людиною (наприклад, ссавець), яка страждає на або знаходиться в групі ризику захворювання або патологічного стану, що визначено кваліфікованим спеціалістом (наприклад, лікарем або практикуючою медсестрою) за допомогою відомих у цій області лабораторних досліджень зразків від суб'єкта або без них. Переважно, суб'єктом є людина. Необмежувальні приклади захворювань та станів включають захворювання із симптомом гіперпроліферації клітин, наприклад, рак.

У контексті цього документа "лікування" та "лікуючий" стосується консервативного лікування суб'єкта з метою поліпшення, полегшення, стабілізації попередження або лікування захворювання або стану. Цей термін включає активне лікування (лікування, спрямоване на покращення захворювання або стану); етіотропне лікування (лікування, спрямоване на причину пов'язаного захворювання або стану); паліативне лікування (лікування, розроблене для полегшення симптомів захворювання або стану); превентивне лікування (лікування, спрямоване на мінімізацію або часткове або повне інгібування розвитку пов'язаного захворювання або стану); та підтримувальне лікування (лікування, що застосовується для доповнення іншої терапії).

Детальний опис сутності винаходу

У цілому, в цьому винаході представлені сполуки, фармацевтичні композиції, що містять їх, способи отримання сполук та способи застосування. Сполуки за цим винаходом можуть бути інгібіторами АТЕ-кінази. Ці сполуки можна застосовувати для інгібування АТЕ-кінази в клітині, наприклад, клітині суб'єкта. Суб'єкт може потребувати лікування захворювання або стану, наприклад захворювання або стану з симптомом гіперпроліферації клітин, наприклад, рак.

Активність інгібування АТЕ-кіназу сполук, розкритих у цьому документі, підходить для лікування суб'єкта, який потребує лікування раку. Необмежувальні приклади видів раку, які можна лікувати 60 з використанням описаних у цьому документі сполук, наведені у ЕРооїе еї аї.,.). Мед. Спет.,

61:9889-9907, 2018; Ууеподпег еї аї., МоїЇ. Сапсег ТНег., доі:10.1158/1535-7163.МСТ-19-0019; апа

Оіоп апа Наїтіпоїоп, "Тагдейпуд АТК їТог Сапсег Тегару: АТК-Тагдеїей Огид Сапаїдатев" в

Тагдейнпд йде ОМА Юатаде Кезропзе їог Апіі-Сапсег Тпегару, Едз.: РоЇПага апа Сипіп; Нитапа

Рге55, Спат (2018), рр. 99-127.

У цьому винаході представлена сполука формули (1): с

М в"

Хх

Що до з 1 т 0 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 777777 являє собою подвійний зв'язок, і кожен У незалежно являє собою М або СЕ"; або 77777 являє собою одинарний зв'язок, і кожен У незалежно являє собою МЕ", карбоніл, або

С(КО»2; де кожен КЕ" незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений Сч-валкіл;

Е" необов'язково являє собою заміщений С--валкіл або Н;

К? необов'язково являє собою заміщений Сг-огетероцикліл, необов'язково заміщений С-- валкіл, необов'язково заміщений Сз-ациклоалкіл, необов'язково заміщений Сгогетероцикліл С-- валкіл, необов'язково заміщений Св-лоарил, необов'язково заміщений Сіогетероарил, необов'язково заміщений С:.огетероарил С--валкіл, галоген, -М(ЕЗ)», -ОБ?, -ССОМ(ЕУ)», -З02М(Е», -Б5О2В або -0О-828;

КЗ необов'язково являє собою заміщений С:.огетероарил або необов'язково заміщений С-- огетероарил С.-валкіл; кожен БК" незалежно являє собою гідроген, галоген, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Сг-єалкеніл або необов'язково заміщений Сг.валкініл; кожен ЕК? незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил Сі-валкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил, необов'язково заміщений Сіогетероарил або -5021424; або обидва КЕ", разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного Сг-огетероциклілу; кожен КА незалежно являє собою необов'язково заміщений Сі-салкіл, необов'язково заміщений Сз-ациклоалкіл або необов'язково заміщений Св-іосарил;

ЕВ являє собою гідроксил, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Сев- тосарил, необов'язково заміщений С:огетероарил, -М(Е2)», -СОМ(ВУ)», -502МЩ(292, -502852. або необов'язково заміщений алкокси; кожен Кб незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений Сі-валкіл, необов'язково заміщений Совалкоксиалкіл, необов'язково заміщений Свчоарил Сі-валкіл, необов'язково заміщений Св-сарил, необов'язково заміщений Сзациклоалкіл або необов'язково заміщений С:.огетероарил; або обидва КУ, разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного Сгогетероциклілу;

О необов'язково являє собою заміщений Сгогетероциклілен, необов'язково заміщений Сз- вциклоалкілен, необов'язково заміщений Сиіогетероарилен або необов'язково заміщений Се- тоарилен; і

Х являє собою гідроген або галоген.

Сполука за цим винаходом може являти собою, наприклад, сполуку формули (І):

с

М в"

Хх

І до з 1

Шк (в або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен У незалежно являє собою М або СЕ;

Е" необов'язково являє собою заміщений С--валкіл або Н;

К? необов'язково являє собою заміщений Сг-огетероцикліл, необов'язково заміщений С-- валкіл, необов'язково заміщений Сз-ациклоалкіл, необов'язково заміщений Сгогетероцикліл С-- валкіл, необов'язково заміщений Св-лоарил, необов'язково заміщений Сіогетероарил, необов'язково заміщений С..огетероарил С--валкіл, галоген, -М(ЕЗ)2», -ОБ?, -ССОМ(ЕЗУ)», -З02М(Е», -БОЖ або -0-2Е58:;

ЕЗ необов'язково являє собою заміщений Сі.огетероарил або необов'язково заміщений С-- огетероарил С.-валкіл; кожен Б незалежно являє собою гідроген, галоген, необов'язково заміщений С'.-валкіл, необов'язково заміщений Сг-єалкеніл або необов'язково заміщений Сг.валкініл; кожен ЕК? незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил С:-валкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил, необов'язково заміщений С:іогетероарил або -50282; або обидва БЕ, разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного Сг-огетероциклілу; кожен БЕ» незалежно являє собою необов'язково заміщений С:-валкіл, необов'язково заміщений Сз-ациклоалкіл або необов'язково заміщений Св-іосарил;

ЕВ являє собою гідроксил, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Се- тоарил, необов'язково заміщений С:іогетероарил, -М(Б5)», -СОМ(БУ)», -5024Щ(292, -502854 або необов'язково заміщений алкокси; кожен КЗ незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Совалкоксиалкіл, необов'язково заміщений Свчоарил Сі-валкіл, необов'язково заміщений Св-сарил, необов'язково заміщений Сзациклоалкіл або необов'язково заміщений С..огетероарил; або обидва Ре, разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного Сгогетероциклілу; о О необов'язково являє собою заміщений Сгогетероциклілен, необов'язково заміщений Сз- вциклоалкілен, необов'язково заміщений Сиіогетероарилен або необов'язково заміщений Се- тоарилен; і

Х являє собою гідроген або галоген.

У деяких варіантах здійснення в сполуці формули (ІЇ), (І), або (І-Б): кожен У незалежно являє собою М або СВУ;

Е" являє собою Н або необов'язково заміщений С--валкіл;

Е? необов'язково являє собою заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Сз-зциклоалкіл, необов'язково заміщений Сгогетероцикліл, необов'язково заміщений Св-сарил, необов'язково заміщений С:іогетероарил, необов'язково заміщений С:іогетероарил Сті-валкіл, -М(К)», -

СОМ)», -ВОЖ(РУ)2 або -БОЖ;

ЕЗ необов'язково являє собою заміщений Сч.огетероарил; кожен КЕ" незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений С-валкіл; кожен БК? незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений Сі-валкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил С:-валкіл, необов'язково заміщений Св-ісарил, необов'язково заміщений С:іогетероарил або -502482, де кожен КА незалежно являє собою необов'язково заміщений С.-єалкіл або необов'язково заміщений Сз-зциклоалкіл; або обидва К?, разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного Со- огетероциклілу; кожен ВА незалежно являє собою необов'язково заміщений С:-валкіл або необов'язково заміщений Сз-ациклоалкіл; і кожен КЗ незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С--валкіл, необов'язково заміщений Свєлоарил Сі-валкіл, необов'язково заміщений Свєлосарил або необов'язково заміщений С':-огетероарил; або обидва КУ, разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного Сг-огетероциклілу.

Сполука за цим винаходом може являти собою, наприклад, сполуку формули (І-а):

Фе

М в"

Що р в м-В -/ т (а) або її фармацевтично прийнятну сіль, де У, ВЕ", Б2, ЕЗ і Б" є такими, як описано для формули (І).

Сполука за цим винаходом може являти собою, наприклад, сполуку формули (1-5):

Фі

М в"

Що ря в м-87 1

Шик (в) або її фармацевтично прийнятну сіль, де У, КЕ", КЕ, ЕЗ і Е" є такими, як описано для формули ().

Сполука за цим винаходом може являти собою, наприклад, сполуку формули (ІА): у

М в"

І

В 4 м-83 й й , (А) або її фармацевтично прийнятну сіль, де ЕК", В2, ВЗ і В є такими, як описано для формули ().

Сполука формули (ІА) може являти собою, наприклад, сполуку формули (ІА-а):

ве

М в"

Що р в м-87 й в ; (Аа) або її фармацевтично прийнятну сіль, де ЕК", В2, ВЗ і В є такими, як описано для формули ().

Сполука за цим винаходом може являти собою, наприклад, сполуку формули (ІВ):

Фі

М в"

І у-Е в м-В -/

М

А й (В) або її фармацевтично прийнятну сіль, де В", В2, ВЗ і В є такими, як описано для формули (І).

Сполука формули (ІВ) може являти собою, наприклад, сполуку формули (ІВ-а): ве

М в"

І й в м-В -/

М й й ; (ІВ-а) або її фармацевтично прийнятну сіль, де В", К2, ЕЗ і КЕ" є такими, як описано для формули (І).

Сполука за цим винаходом може являти собою, наприклад, сполуку формули (ІС):

у

М в"

І у в м-87 н- 4

Кс або її фармацевтично прийнятну сіль, де В", К2, ЕЗ і Е" є такими, як описано для формули (І).

Сполука формули (ІС) може являти собою, наприклад, сполуку формули (ІС-а): у

М в'

І р в м-В не 4 у ас-в) або її фармацевтично прийнятну сіль, де ЕК", В2, ВЗ і В є такими, як описано для формули (І).

Сполука за цим винаходом може являти собою, наприклад, сполуку формули (10): у

М в"

І р в м-В о 4

Кв або її фармацевтично прийнятну сіль, де В", К2, ЕЗ і Е" є такими, як описано для формули ().

Сполука формули (ІС) може являти собою, наприклад, сполуку формули (ІЮ-а):

у

М в!

І у в м-87 о 4

А р-а) або її фармацевтично прийнятну сіль, де Е", К2, ЕЗ і Е" є такими, як описано для формули (І).

Переважно, Е" являє собою метил.

У сполуках за цим винаходом К? може являти собою, наприклад, необов'язково заміщений

Сз-вциклоалкіл. Наприклад, К? може являти собою групу формули (А): чу п п ; (А) де п дорівнює 0, 1, 2 або З; і

КЕ" являє собою гідроген, алкілсульфоніл, ціано, -СОМ(К)2, -ЗОМ(К)2, необов'язково заміщений С:огетероарил, гідрокси або алкокси, де кожен КУ незалежно являє собою Н або алкіл; або обидва Р", разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням Со- огетероциклілу.

У сполуці за цим винаходом Р? можуть являти собою, наприклад, необов'язково заміщений

С. валкіл (наприклад, необов'язково заміщений третинний Сз-алкіл. Наприклад, В? може являти собою групу формули (В): вчу 7

Кв) де В" являє собою гідроген, алкілсульфоніл, ціано, -СОМ(Е")», -5ХОМ(Е)2, необов'язково заміщений С.:-огетероарил, гідрокси або алкокси, де кожен БЕ" незалежно являє собою Н або алкіл; або обидва РЕ", разом із атомом, до якого вони прикріплені, об'єднані з утворенням Со- огетероциклілу.

У сполуках за цим винаходом К? може являти собою, наприклад, необов'язково заміщений неароматичний Сг-огетероцикліл.

У сполуках за цим винаходом Р? може являти собою, наприклад: зо ОМе сОМН, СМ он ОоМе з см см СМ см 5ОМе

Со Сг -

ЗОоМе, М ,

С сс / с х с б-и М и МеО М з ах

М--М с Ах Ас вх хи А Ж с Ук х Ху М

ЩІ

МА ва | ;

Ого ж М о М о, / ' ОО Л1,-5ОМе, о

ЇЇ е- о , зу

СМ , о ох ри - Хго вих 1 х т» С -8О2РИ, СМ оме, ' виш ' он о он -ОСНоСЕз, ' , ром , бо он р; он Ї і он см -- СМ Мн, м не Оу сю»

Зе

ОС о см кА ж не м о Ух ції Нм см М Нм з

Ї чн, о з

Ах о о

М со оо хи СО 07 Х, Е

КЕ щу он

С де р Ка дл сі М он

СХ р

СЕ. е, ген ту ту

Су. о , о , гас, з ще он у

Мне і он о Н

Е

ЖЖ Що

Р 1 он он

Сх і й і он во дл фе: х щі Сх

Гб он

Н Р т

Ме

Н он он вс ий ; н , , , - Н кт

Со

Н , : ,

Н н Н т М йо т

ОН ОН "он ї І - он ; ; а ж зх зх о хх

Й д СС С С» лк у З 07 М М МН, ої мн,

Ах - Мн, Мн, МН, он

М о СІ о Ста. о о о жо он но й 1, о ггсО о

СО СС р

М - - -Х с М МН. М мно

СІ

І ря

М МН, ех о

Е з т // з

Е СЕЗ МеО СЕ. М СЕЗ о

Н

І Фф - т

М МН 8 ОМе : г СЕ ,; ,; Н або 3,

У сполуках за цим винаходом КЕ? може являти собою, наприклад, необов'язково заміщений моноциклічний Сіогетероарил, що включає щонайменше один атом нітрогену (наприклад, два атоми нітрогену). Наприклад, ЕЗ може являти собою групу формули (С):

М

А

; (С) де А необов'язково являє собою заміщене моноциклічне С.:-егетероарильне кільце.

У деяких сполуках за цим винаходом А може являти собою, наприклад, групу формули (С1):

Ха 8 де) де КЗ являє собою гідроген, галоген або необов'язково заміщений С-валкіл.

У сполуках за цим винаходом ЕЗ може являти собою, наприклад:

Н Н

Н Н г» 1» 0» А

Хе чи чи Х9- ху МН че Е СІ чи іх с че А о У, че М че хх , , , ц , х

Ж, ХУ М Ху є Ки им ц , , , , м 74

Мт тк м

МН

МА З й ще у

СЕ З або .

У сполуках за цим винаходом ЕЗ може являти собою, наприклад:

Н мА

Й

У сполуках за цим винаходом РЕ" може являти собою, наприклад, гідроген.

Сполука за цим винаходом може являти собою, наприклад, сполуку, наведену нижче в таблиці 1, або її фармацевтично прийнятну сіль.

Таблиця 1 нм нм Нм хх

Мо, те о Мо, НК) (вк) ' М 25 Я ? А дк Я З ща 2 ко

Х що Х хо | Х сх

Її. ї

З 7 Гл о що ШИ нм

І В, що ! - т У - ее те о Мк, Фо? то со в Й На 0 М г ш-- М - -- й о Мн,

З 8 б

Фо (в Мк "по 7 М | о-. хх я У ! с в

МАМ О,МН ех

ІІ ш-/ І ж

М них нм І їй

І й В, тео че Х ,

Мо, й т о Ма, те Фо

М я щу ї | и Ми г х | 11 МД 12 У І хх он (в) Мн.

ДІ '

М нм них що І та, І !.

В, ч. їй, Те о а, т В о

М чо (в

Мт г г 25 що М р Я 13 У 14 з 15 чи

М ТІ з Хе

ЇЇ о м -

Мі нм о тр-о га, ни

Мт, о Ї п. і й

Мо, тя о МІ, т о

М М М пе В; Те у юю 16 17 у 18 ХА 4

І М МН ще: о хм ий

С З о. ж ни х ни ни - х ІЗ я, Тео В, (о а, ко

М 25 щу ,. й Зв г 25 зе

Х (в к 19 що 20 хі | о 21 тм о ЇЇ щ ) - зх ий о. з

НМ нм хх б с 5 Оу

М, (в) о М т, Фо я Те

М р ЩІ М М г ща д Я 22 м 23 | 24 УК хх

Ми

СГ на Хо ЦІ них АХ них

І - Ї я а, Як В, Те В, пе

Кок ик ки (вк) с Й д

Ул 26 хі | 27 ГІ с о В, --М о них них нау

І а, І « Ї

З 8 -

А ДА Я М А Я о Ми зе 28 ХХ І 29 че | З хД д-км

М о ня х ни вм І па іх ш ї-- ге а, Тео а, те Се жк яки Моя 31 І Ф| 32 Мх | 33 чу

МА хх 87 м і їса -

Га, о о ее ше С де С Ле

Ми г т о І 34 хі | 42 с 43 и г» нМ-м - е - у - в у- м о о о св с С м М м 44 | Ж 45 І М м 47 | м (о; М--Мн 5 тн Ма М--кн хх дО х - / ТЕХ - /

У А 7 х Я Щ а о 0 Мк М о о о : сх з

Сх зв с 48 Е шт Ї 49 Ех Ж я 50 о д м-н нМ-м -кн Х - / ж / - / 5 М - и / вже С і и о о о.

М

51 с 52 о д ї 53 г м--кн м-н хв -о ХО / о ря м - А ї Ї сх я С вк / що З пк о о. о о

М м М 54 2 г жом 55 ї с 56 Хом ом М--кн к М--кн "ТЛ у о Са ке Са Я о о. с Се Се (ю М 57 | 58 У 59 «Я

Зм я я ре ро // я 4 она Я о он Й До М їй

М й (о ?

С е се

Б 61 он || Д ві 62 Зм нон 8 те й - с - м / - он вл М он в

Мн, пот "Кв То ж пву То - п, о

Ки С н-е С М. ий 2 63 М | 64 й 65 А-к

ХА МА с Д он он он

ХХ

МО, ХМ щ- т й У М М Я у с й М хх | 67 є | УА с ХК он

ЦІ

М

Га, , ге, ' У , п тре То Мк спе о Ше тра; - И- И-

УК 70 КУ 7 ДІ х

І но я ЩО , З .

Мо ее Мк тре Те Мк тре у А й А й й А дл й 72 | 73 чу 74 чу дЕМ дО в'См

ХА о ь

Нм ни НМ

У . й, чо З ,

М ее (6 М есе о

А р щу й А дО А яд щу й ре 16 м 71 Дю о дм д--м у: ост МН, о о нм що м

З чия т

Мо, . Фо о Іс а, т сто

А й С ке 2 ща КА 2

БМ доеМм нм оси - ді х - Ах

М . о них , о пи

М хо | А А Я на с 81 - 82 че | 83 ХА х --ЕМ --О о а що ни

З - о о

У й г С с 84 М ФІ ОК 87 ши - й АК в щи нм М о о. о

Сх сх Сх с М к-ч, Ма нм

М різ т М; - -и

М о. о

С Сх С 91 во я 92 й Я 93 т, нм--ї х нМ--к -мн й - т і: М - он Си пок є о о. о Се 94 с і 95 п, - МН -мн

М то о

М

ОЇ ем ен М--мн -к | М--МН 97 х ї-7 - ро Й ( М й ооо яд

Е М Ні)

Ще с о

С З -

З М он | т Ли

ФІ -кА он | т МА-МН -м : ря / ниє 8) о су Ма о о

С с

М М

М

100 УТ 101 он | М--МН

ОН | м-н ря /

Я / Й й (кю М р тес о - н - 0 о о

М М

Бе М он - он М-- 102 я У 103 ру (У й - й й

М М н н о и / У о о

М М

Зм тем 104 (в) | м-н 105 он | я те

Кі - А як т ОН А -і д-д

Е М

Е

Е о о м

М

106 Же 107 зем в) -Ф А | - ла м З он ОА ми" М у

М о о. сх сх

М М

108 є чом 109 ек о | М-А-МН | М-А-МмН д / д /

М он а М он в. о о

Хе 110 З уче 11 й

ОА нД д вд

М М - -

М о о о о

М М

Що Що 112 он М--мн 113 он М--мн со гою (5) М р (5) М й / -і

І М о о о

С ' : С

М (Кк

М

М с 114 он) ут 1151 нон м

СОЯ ЗО

-7 зн зн А ух

М пт "н но

Е 2

Е НОВ зн н

Е о ох

М ох

М М

116 С не 117 о | А АГ --НОсоО я

М

М о о (Ле Се

М М

118 с 119 Хом

М--МН я Й - / - хх М р - он А он на

М о ! Су с

М

М

120 | м 121 Н, он | Й м-н а : р

Ж. -4 А

Ба он а -/ ї

Б 7 ї х о о

Се Са

М М

Чх -З-Е 122 о ол-нн 123 он 00ом--кн

А СЯ

Н,,, А ї- А - -М М / х

У У

МІ тес Ма па, - 9 Пе

М ща й | и м 4 | 5 124 хо 125 ХМ ко М хи Мн, им т о др д"

Ні х т хх

М т Моз т й бе се

М

А ря ЩО Й--е с 126 т | 127 х к х о о х Мн,

Ех ря з- мн,

М ни Х , ні Х

МІ» тв, М т,

Ге з ГК;

М Й п А Ж й

М М

128 Х -щ | 129 хе - но о та Мн,

ДІ

Щі х , т; х

М т, Ма т, хо ФІ

Й я Анни с м кх 130 ХА 131 хо о

МН,

Мн, г

Е

Геї Р о о. с С їм М

М | м 132 на 133 АЖ / - А я- -7/ М -кі Й

М н

Е

-р-

І о о

Св Св

М М

134 в с 135 г

М--МмН но, '/х - -Й А З (3 й -Х

З й й -і м о М о о о

С де (де

М М о Хе тв 136 т ше 137 Хо в --- -4 А 7 Й ї- т М Ж-Х що м 4 - С

М хо им

СЕ,

ЗХ

Ї | й; дк мно -4 мн, 138 с 139 хх щі І

М М М М М М

-М 5 М

Мн

М ін сі ко З й З мн, м о 140 У, 141 один их

А, МЕ М | я рн й М що -( А

ХМ ін о. о

М М

Е Е

142 Е Е ММ 143 Е Е М в к | я ле

О-а о еЕ " то м о о

М М

Е о 144 уки ток 145 -ао им

М--МН | м-н що й -щ й -Х А -/ щі де М М

Е о о ї М

МН в 146 шк й- 147 | М я д- -Мн ї ох а р -К А - 5 М -д М о / -

М о о

С Ле С З м м

ЕЕ

148 Же 149 гм с с

М--МН | м-н

М - (5) / М - о М 7 (Кк) М о о

М М

Е Е

150 Е Е М 151 Е Е М нМ-м | нМ-м й ря -к т се А хи

МН - МН о о о

М

152 о-в-о М нМ--м б ХМ інве /

МН о

Цей винахід включає (за наявності) окремі діастереомери, енантіомери, епімери та атропізомери сполук, розкритих у цьому документі, та суміші їх діастереомерів та/або енантіомерів, включаючи рацемічні суміші. Незважаючи на те, що переважні конкретні стереохімічні структури, розкриті в цьому документі, інші стереоіїзомери, у тому числі діастереомери, енантіомери, епімери, атропізомери та їх суміші можуть застосовуватися в лікуванні опосередкованих АТК захворювань. Можуть застосовуватися неактивні або менш активні діастереоізомери та енантіомери, наприклад, для наукових досліджень щодо рецептора та механізму активації.

Слід розуміти, що певні молекули можуть існувати у кількох таутомерних формах. Цей винахід включає всі таутомери, незважаючи на те, що тільки один таутомер може бути наведений у прикладах.

Цей винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук та фармацевтичні композиції, які включають сполуки та фармацевтично прийнятний носій. Сполуки особливо придатні, наприклад, при певних видах раку та для уповільнення прогресування раку після його розвитку у пацієнта.

Сполуки, розкриті в цьому документі, можна застосовувати у фармацевтичних композиціях, які включають (а) сполуку(-ки) або їх фармацевтично прийнятні солі та (Б) фармацевтично прийнятний носій. Сполуки можна застосовувати у фармацевтичних композиціях, які включають один або більше активних фармацевтичних інгредієнтів. Сполуки також можна застосовувати у фармацевтичних композиціях, у яких сполука, розкрита в цьому документі, або її фармацевтично прийнятна сіль є єдиним активним інгредієнтом.

Оптичні ізомери - Діастереомери - Геометричні ізомери - Таутомери

Сполуки, розкриті в цьому документі, можуть містити, наприклад, один або більше стереогенних центрів і можуть виникати у вигляді рацематів, рацемічних сумішей, одинарних енантіомерів, окремих діастереомерів та сумішей діастереомерів та/або енантіомерів. Цей винахід включає всі такі ізомерні форми сполук, розкритих у цьому документі. Передбачено, що всі можливі стереоізомери (наприклад, енантіомери та/або діастереомери) у сумішах і у вигляді чистих або частково очищених сполук включені в обсяг цього винаходу (тобто, всі можливі комбінації стереогенних центрів у вигляді чистих сполук або у сумішах).

Деякі сполуки, описані в цьому документі, можуть містити зв'язки з утрудненим обертанням, так що два окремі ротомери, або атропізомери, можуть бути розділені й, як виявлено, мають різну біологічну активність, яка може бути переважною. Передбачено, що всі можливі атропізомери включені обсяг цього винаходу.

Деякі сполуки, описані в цьому документі, можуть містити подвійні олефінові зв'язки й, якщо не вказано інше, призначені для включення геометричних ізомерів як Е, так і 27.

Деякі сполуки, описані в цьому документі, можуть існувати з різними точками прикріплення гідрогену, які називаються таутомерами. Прикладом є кетон та його енольна форма, відомі як кето-енольні таутомери. Окремі таутомери, а також їх суміші, входять в обсяг цього винаходу.

Сполуки, розкриті в цьому документі, з одним або більше асиметричних центрів можуть бути розділені на діастереоізомери, енантіомери тощо, за допомогою способів, добре відомих у цій галузі.

В якості альтернативи, енантіомер та інші сполуки з хіральними центрами можуть бути синтезовані за допомогою стереоспецифічного синтезу з використанням оптично чистої сировини та/або реагентів з відомою конфігурацією.

Метаболіти - Проліки

Цей винахід включає терапевтично активні метаболіти, причому метаболіти самі по собі входять до обсягу формули винаходу. Цей винахід також включає проліки, які являють собою сполуки, що перетворюються на заявлені сполуки при їх введенні пацієнту або після їх о введення пацієнту. Заявлені хімічні структури за цим винаходом у деяких випадках можуть самі собою являти собою проліки.

Збагачені ізотопами похідні

Цей винахід включає молекули, які були збагачені ізотопами в одному або більше положеннях у молекулі. Таким чином, сполуки, збагачені дейтерієм, входять до обсягу формули винаходу.

Способи отримання сполуки за цим винаходом

Сполуки за цим винаходом можуть бути отримані з використанням реакцій та методик, відомих у цій галузі та описаних у цьому документі.

Спосіб А

Сполуки за цим винаходом можуть бути отримані, як показано на схемі А та описано в цьому документі. Комерційно доступний 4-ціано-7-азаіндол може бути гідролізований до кислоти та естерифікований у стандартних умовах. Стереоспецифічне хлорування б-положення може бути досягнуте за допомогою 7-аза-окиснення окислювачем, наприклад, тСРВА, з подальшим хлоруванням мезилхлоридом. Індольний азот може бути захищений придатною захисною групою (РО), наприклад, ЗЕМ або ТНР. б-хлор може бути заміщений придатним чином заміщеним морфоліном в умовах ЗмАг, який може необов'язково бути каталізований паладієм (0) або міддю (І). Потім естер може бути дериватизований за допомогою відновлення до спирту придатним відновником, наприклад, ГІВН. або ОІВАЇ-Н, активованим шляхом утворення мезилатної або йод-групи та заміщеним метансульфінатом натрію з утворенням 5О метилсульфону. Циклопропанування в бензильному положенні може виконуватися з використанням диброметану у присутності основи та каталізатора фазового перенесення. Потім видалення захисних груп азаіндолу забезпечує ключову проміжну сполуку, яка може бути дериватизована каталізованими паладієм або міддю реакціями сполучення з відповідним арилйодидом або гетероарилиодидом (РЗ-І) з утворенням сполук за цим винаходом. У випадку, коли КЗ містить захисну групу для забезпечення реакції заміщення, може знадобитися стадія видалення захисної групи з використанням кислотних, основних та/або фторидних умов з отриманням сполук за цим винаходом.

Схемад см о, ов о, ов (о ов о, ок чх 1) Основа т е

С 2) Естерифікація ва - в -- бо лес б мн Ми Й їй Й си М си М о- РО о. "СХ

М в' н о, Ме Ів о ов її

Вг 1) Відновлення 1 в в" ХУ Х атома в ХУ Х 2) Активація А | те х - 3333 г.

Основа лах | дк М МЕ М

М М у М М у х що ге що ро с 7 о о 50,Ме 50,Ме 1) Зняття захисту в' -Х .

Х 2) В.І, Ра в! ХУ х 2 ня

М М М -

Х М М М о Ро ХМ з о в

Спосіб В:

Сполуки за цим винаходом також можуть бути отримані, як показано на схемі В і описано в цьому документі. Комерційно доступний 4-хлор-7-азаіндол може бути активований для нуклеофільного заміщення за допомогою окиснення 7-аза--рупи та метилювання диметилсульфатом. Додавання придатним чином заміщеного морфоліну з подальшим відщепленням метанолу іп зйш забезпечує б-морфоліноазаїндол. Потім може бути додана арильна група або гетероарильна група (КУ) шляхом опосередкованої міддю реакції арилювання. Залежно від природи гетероарильної групи може знадобитися наявність захисної групи до цієї реакції сполучення. 4-хлор-група може бути дериватизована декількома різними способами із забезпеченням сполук за цим винаходом. Наприклад, опосередковану паладієм або міддю реакцію сполучення можна застосовувати для встановлення арильної або гетероарильної групи в положенні К2. В якості альтернативи, якщо К? являє собою заміщений амін, заміщення хлориду може виникати в умовах 5мАг або в умовах сполучення Бухвальда.

Також для заміщення 4-хлор-групи можна застосовувати сульфід, який може бути необов'язково окиснений з утворенням сульфону. У випадку, якщо ЕЗ містить захисну групу, може знадобитися стадія видалення захисної групи з використанням кислотних, основних та/або фторидних умов з отриманням сполук за цим винаходом.

Схема В о а а ї 5 (СХ

М в 1 1 ху й ХМ порвА хх Н А | ЗИМ вс в | х мово | З м м

М М Ме,2О, -- м М М Н М М ХУ з " Ї Н 5 5 й

ОМе вк: й М М

М

5 ій

Спосіб С

Сполуки за цим винаходом можуть бути отримані з ключової проміжної сполуки А, яка може бути отримана, як показано на схемі С та описано в цьому документі. Захищений 5-амінопіразол може бути отриманий за допомогою конденсації відповідного альдегіду з гідратом гідразину та акрилонітрилом. Потім конденсація з діалкілоксалоацетатною сіллю в киплячій оцтовій кислоті забезпечує заміщений азаіндазол. Активація гідроксильної групи з трифлатним ангідридом із подальшим нуклеофільним заміщенням із похідним морфоліну утворює ключову проміжну сполуку. А.

Схема С о Ома ов о ок ші во

М онс см Нм Мч о зх

ХК як и - нАмМн, но М М мео ОМе мео ОМе мео ОМе о ов 1) ТБО, піридин в' ЧХ Х ---- -Ь2 | Й о М МОм 2) у

М в'

Н

МеО ОМе

А

Спосіб Ю

Проміжна сполука А може бути перетворена на сполуки за цим винаходом за допомогою перетворення алкілового естеру в групу, як показано в схемі О і описано в цьому документі.

Наприклад, обробка проміжної сполуки А групою, що відновлює, наприклад, ОІВАЇГ -Н, ГіІВНа або

Мавна, забезпечує первинний спирт, який може бути активований реагентом, наприклад, М5СІ або Т5СІ. Заміщення відхідної групи алкілтсульфонатом забеспечує бензилсульфон, який може бути алкілований у основних умовах алкілгалогенідом. Потім видалення захисних груп та арилювання, як описано в способі А, забезпечує сполуки за цим винаходом.

Схема 0.

Ів во Ме о в' хх 1) Відновлення В" те хх ЇЇ | х М

А 2) Активація | р йтотзома р / -- М -- єфя-яаяул'- шт М М М ж М М 5. згх 5 ла

МеО ОМе МмеОо ОМе

Кк

О,Ме

Кк Кк

О,Ме

Кк в' | сх х основа М 1) Зняття захисту 1 -- -- - / 2) 83-І, Ра в хх х вв М М М | М -ВГ ------и- 2» шк / о М м М

М з 5 В мео ОМе во

Спосіб Е

Сполука за цим винаходом може бути отримана з проміжної сполуки А, як показано на схемі

Е та описано в цьому документі. Проміжну сполуку А можна обробляти алкілуючим засобом, як- от метилмагнію бромід для перетворення алкілетерної групи на третинний спирт. З цього матеріалу може бути видалена захисна група і він може бути арильований, як описано в способі

А, з отриманням сполук за цим винаходом.

Схема Е

Кк он

Кк В он

Кк в' | хх ХХ емо М 1) Зняття захист

А ж д-к Ме Ра у в" вах

Мом | М з р / 5 М М М

ХУ» 5 В мео ОМе

Спосіб Е

Сполука за цим винаходом може бути отримана з проміжної сполуки А, як показано на схемі

Е та описано в цьому документі. З проміжної сполуки А може бути видалена захисна група в кислотних умовах, потім вона може бути арильована в каталізованих міддю умовах. Потім естерна група може бути відновлена й активована засобом, наприклад, мезилхлоридом або тозилхлоридом, необов'язково в присутності літій йодиду. Потім заміщення ціанідом натрію забезпечує арилацетонітрил - ілюстративна сполука за цим винаходом. Сполука цього типу може бути алкільована алкілгалогенідом у присутності основи з забезпеченням діалкільованого арилацетонітрилу, який являє собою сполуку за цим винаходом. Якщо К-Х являє собою дигалогеналкіл, утворюється відповідна циклічна похідна з двома К-групами для 3-7-членного кільця. В якості альтернативи, первинний спирт може бути зв'язаний із ціаногідрином в умовах

Міцунобу з безпосереднім отриманням нітрилових похідних. Нітрил також може бути гідролізований до первинного аміду в основних умовах або у присутності металевого каталізатора з отриманням сполук за цим винаходом.

Схема ЕЕ со

СМ в' хх х 1) Зняття захисту | М 1) Відновлення 2), ра - М 2) Активація в' хх хх

А -- -- Щ;фиш-- М М Х | М з -- -- -х щд- / й в 3) масм М М у

З

5 В

Кк Кк см с(ОМН,

Кк Кк основа 1 1 - 52625252 в 7х х Гідроліз в те х в-х | КИ | М дл--м - /

М М М М М

Х. х, о Кк о в

Зо

Спосіб б

Сполука за цим винаходом може бути отримана, як показано на схемі С та описано в цьому документі. Захищений М-групою 5,7-дихлор-ЗН-імідазо|(4,5-Б|Іпіридин можна обробляти арилборною кислотою в умовах каталізу паладієм для встановлення відповідної К? групи.

Другий хлорний замісник може бути заміщений придатним способом заміщеним морфоліном в умовах ЗмАг, який може бути необов'язково каталізований паладієм (0) або міддю (1).

Видалення захисної групи з подальшим арилюванням, як описано в способі А, забезпечує сполуки за цим винаходом.

Схема О о о

СІ сі і М в! к.В(он), Й е

РЯ(О) сі м-7Ро в М-во

М ме

С

М в! - - т л я ль»

З е М--К

Мету

Спосіб Н

Сполука за цим винаходом може бути отримана, як показано на схемі Н та описано в цьому документі. До азаіндолу з захисною групою, описаному в способі А, додають алкільний реагент

Гріньяра з утворенням третинного спирту. Видалення захисної групи на азаіндолі з подальшим арилюванням, як описано в способі А, забезпечує сполуки за цим винаходом.

Схема Н к о ов А он в он к 1 ху 1) Зняття захисту в" хх в х в! и 2) 3-1, Ра | х

А -н- --- | А - : -к хо ух

М - М " ьо " " А й " Є 5 5 Ре о

Спосіб

Сполука за цим винаходом може бути отримана з проміжної сполуки А, як показано на схемі

Ї та описано в цьому документі. Естер проміжної сполуки А може бути гідролізований до відповідної кислоти, потім оброблений амідом в умовах амідного утворення з використанням придатного реагенту для сполучення, наприклад, ЕОС або НАТИ. Потім видалення захисних груп азаіїндолу забезпечує ключову проміжну сполуку, яка може бути дериватизована каталізованими паладієм або міддю реакціями сполучення з відповідним арилиодидом або гетероарилйодидом (РЗ-І) з утворенням сполук за цим винаходом. У випадку, коли ЕЗ містить захисну групу для забезпечення реакції заміщення, може знадобитися стадія видалення захисної групи з використанням кислотних, основних та/або фторидних умов з отриманням сполук за цим винаходом.

Схема о ме, о ме. 1) Гідроліз естеру в" Й: 1) Зняття захист 2) Утворення аміду | М з 23-І, ва у в" й: х

А (З - є 2 6 - - - -к - / ж | М м М М - / о з й в

Спосіб у

Сполука за цим винаходом може бути отримана, як показано на схемі /) та описано в цьому документі. Естерна похідна способу ЕР може бути гідролізована до відповідної кислоти в стандартних умовах, наприклад, водного ГІОН або Маон. Ця кислота може бути сполучена з гідразином із використанням активуючого агента, наприклад, СОЇ або ЕЮОС, з отриманням гідразину. Він може бути формільований (К-Н) або ацильований (К-алкіл, арил) з отриманням діацилгідразину, який може бути циклізований з отриманням сполук за цим винаходом. Якщо циклізацію здійснюють з РОСіз, утворюється оксадіазол. Якщо циклізацію здійснюють із реагентом Лоуссона, утворюється тіадіазол. У випадку, якщо КЗ містить захисну групу для забезпечення цих реакцій циклізації може знадобитися стадія видалення захисної групи з використанням кислотних, основних та/або фторидних умов з отриманням сполук за цим винаходом.

Схема ох. сод мн, в" с 1) Гідроліз в" р

М 2) Гідразин | М и М М -8868Ш353.-37- и МУ М х з х з 5 ім о Кк со жоМе

Кк у- о Ж ц Х Я ? їн Кк Реагент й в -е Х РОСІ; Н Лоуссона щи гЯ их ООИ0т в | 7 М,

М М М | я Й ра 5 " КО : 7 М о в 5 ім

Спосіб К

Сполука за цим винаходом може бути отримана, як показано на схемі К та описано в цьому документі. 5-хлор-ЗН-|1,2,3|гриазоло|4,5-Б|Іпіридин може бути заміщений придатним чином заміщеним морфоліном в умовах ЗмАг, який може необов'язково бути каталізований паладієм (0) або міддю (І). Триазолільний азот може бути дериватизований за допомогою каталізованих паладієм або міддю реакцій сполучення з відповідним арилиодидом або гетероарилиодидом (2З-І) для встановлення відповідної Е? групи. Стереоспецифічне хлорування 7-положення може бути досягнуте за допомогою 3-аза-окиснення окислювачем, наприклад, тСРВА, з подальшим хлоруванням мезилхлоридом. 7-хлор-група може бути дериватизована декількома різними способами із забезпеченням сполук за цим винаходом. Наприклад, опосередковану паладієм або міддю реакцію сполучення можна застосовувати для встановлення арильної або гетероарильної групи в положенні К2. В якості альтернативи, якщо К2 являє собою заміщений зо амін, заміщення хлориду може виникати в умовах 5мАг або в умовах сполучення Бухвальда.

Також для заміщення 4-хлор-групи можна застосовувати сульфід, який може бути необов'язково окиснений з утворенням сульфону. У випадку, якщо ЕЗ містить захисну групу для забезпечення цих реакцій циклізації, може знадобитися стадія видалення захисної групи з використанням кислотних, основних та/або фторидних умов з отриманням сполук за цим винаходом.

Схема Кк о о о 1 1 м в! М Кк М в

М Н Ва3-ї, Ра ---к Зем - « -- ;». ен й МН га / й - з

Мл- МН м-В

М / /

ТСРВА

Фі С і

М в' М в' СХ

Мево,сі о сх -ШВЩ8ИИШИ хх 7 -

А | А - Ж (- Ь - УТ з з -- ве я СІ ужив м-В? - шщ- 11 мм мм мм

Спосіб І 2,6-дифтор-4-йодпіридин може бути формільований за допомогою металування сильною основою та утримання придатним формулюючим засобом, як-от етилформіат. Отриманий в результаті альдегід може бути конденсований придатним чином заміщеним піразолгідразином із утворенням відповідного гідразину, який циклізується до азаіїндазолу за допомогою нагрівання до високої температури. Фторовмісний замісник на азаїндазолі може бути заміщений придатним чином заміщеним морфоліном в умовах мАг з отриманням ключової проміжної сполуки В. Захист МН піразолу придатною захисною групою забезпечує ключову проміжну сполуку С зазвичай у вигляді суміші захищених М-групою регіоізомерів

Схема І

Ї" нм Н

Е Е М, Е и ХУ о основа М | І ДМФА, нагрів -- :--- - 5 У» н --шж єщшфвфьв тяж яєйт -- --- - - -- ж» | и Е МА

М

! йо 7 ! я НМ

АД -ф У йо н -о

С і

Х ве морфолін рес хм ' тем - ( С"КТНН--."5---» м Ро

Н нагрів | М основа | ! -д Шк І - м | й Шк

М М М

КІ жк -Ї

М М М в с

Спосіб М

Сполука за цим винаходом може бути отримана, як показано на схемі М та описано в цьому документі. Ключова проміжна сполука С може бути оброблена арилборною кислотою в умовах каталізу паладієм для встановлення відповідної КЕ? групи. Видалення захисної групи забезпечує сполуку за цим винаходом.

Схема М

С ве

ХК М вв " хх М (он)2 | М п зняття захисту | ц с --- -- -4 ьл н тяхь М

М

-/ -ії -/ х

М

Спосіб М

Сполука за цим винаходом може бути отримана, як показано на схемі М та описано в цьому документі. Ключова проміжна сполука С може бути метальована алкіллітієм або алкілмагнію галогенідом з утворенням ариллітію або арилмагнію броміду, які можна додавати до придатного кетону з утворенням похідного третинного спирту. У випадку, якщо кетон містить одне або більше положень, збагачених дейтерієм, отриманий у результаті також буде збагачений дейтерієм. Видалення захисної групи забезпечує сполуку за цим винаходом. В якості альтернативи, цю хімію можна здійснювати без наявності захисної групи з використанням ключової проміжної сполуки В для безпосереднього забезпечення сполук за цим винаходом.

Схема М сх С

М Ж алкіллітій або с алкілмагнію галогенід о | М І" зняття захисту м і ' М в в в в -й Х «в -/ -і4ї

Спосіб О

Сполука за цим винаходом може бути отримана, як показано на схемі О та описано в цьому документі. Ключову проміжну сполуку С можна обробляти нуклеофілом на основі карбону, нітрогену або сульфуру для заміщення йод-групи та встановлення відповідної Б? групи.

Видалення захисної групи забезпечує сполуку за цим винаходом.

Схема О

С І

Ж ве в2-Н тем ро зняття захисту М болю І, бо0-- т | н основа М в -к в й М З -і /Ах

М

Спосіб Р

Сполука за цим винаходом може бути отримана, як показано на схемі Р та описано в цьому документі. Обробка бромуючим засобом може забезпечувати введення атома брому в 3- зо положення азаіндазольного кільця, забезпечуючи сполуку за цим винаходом. Обробка алкілом, вінілом або арилстананом в умовах каталізу Ра забезпечує сполуки за цим винаходом.

Схема Р о о

С Х С Х Ї

М т С Х

М

Зм в ву в-ВпР,

Н - 65АЩ5А-» | Н --«ф-тл-6ьк М

М й мм | Н ря М е М в М | И Х | -д -м - Ах м й -к

М -7/

Вг М

Кк

Спосіб 0

Сполука за цим винаходом може бути отримана, як показано на схемі О та описано в цьому документі. 2,6-дифтор-4-йодникотинальдегід може бути циклізований гідразином з утворенням б-фтор-4-йод-1Н-піразолоїЇЗ3,4-б|Іпіридину, який потім можна піддавати реакції в умовах 5кАг із заміщеним морфоліном. Отриману в результаті проміжну сполуку можна піддавати другій реакції в умовах ЗмАг з 2-ціанопропаном в основних умовах з отриманням двозаміщеної азаіндазольної кільцевої системи. (Сполучення за Ульманом на МН азаіндазолу з подальшим видаленням захисної групи забезпечує сполуку за цим винаходом.

Схема О о

М

Е МН, Е їн і хо т 7 тем морфолін - з» | - (Є А: ":сЦ-т-4А4-А- 353» М - фюжф Б» - нагрів

І Е І МН | основа - / ш о су ! МН -/

М о. о. о

СК С С

М в 1 1

Шк ї в М в!

Зх

Ма | т - М РО хх ке - у | КІ хх т

МНО о--- - Мо М - НМ. - АК м Ії " М в -ко Х

Кк

Спосіб МК

Сполука за цим винаходом може бути отримана, як показано на схемі К та описано в цьому документі. Проміжна сполука С може бути перетворена на боронатний реагент за допомогою обробки біс(пінаколато)удиборону, паладієвого каталізатора та основи. Потім цей боронат можна обробляти арилгалогенідом або трифлатом із паладієвим каталізатором для встановлення відповідної КК? групи. Видалення захисної групи забезпечує сполуку за цим винаходом.

Схема Кк о

С Х і о о ких й

М Ро о о і м ро ! -ш М ра-каталізатор | в / ХМ | Основа Ов - -М -- МФА М о - о М с р о

Ї й Х (С Х М

Во-х т ---- .Ш. - - - - зняття захисту -З- М

Ра-каталізатор М ро -33535353-- | н

Основа | / й Мем

ДМФА - М е М в "-іе7 ,/ Ах -/ М

М

Спосіб 5

Сполука за цим винаходом може бути отримана, як показано на схемі К та описано в цьому документі. Проміжна сполука С може бути хлорована в 5-положенні. Отриману в результаті проміжну сполуку можна обробляти арилбороновою кислотою або арилбороновим естером з паладієвим каталізатором для встановлення відповідної К? групи. Видалення захисної групи забезпечує сполуку за цим винаходом.

Схема 5 о

Ї С Х

С ХК М хлорування М сі вб003535353535Ь26ссї вгв(он), с ем І - 5 5:ї--к | Н

М

РІО) - М р М в М

І М Х | щ. / Х -/ М

М зняття захисту с

ХК сі тем

Н

- мм в

М

- -ї

М

Спосіб Т

Сполука за цим винаходом може бути отримана, як показано на схемі Т та описано в цьому документі. 2,6-дифтор-4-йодпіридин-3-карбоксальдегід може бути оброблений заміщеним морфоліном для селективного заміщення б-фтор-замісника. Окиснення альдегіду супроводжується утворенням гідразиду з відповідним чином гетероциклічного захисного гідразину. Гідразин може бути циклізований в основних умовах з утворенням йодпіразолопіридинонової кільцевої системи. Ця проміжна сполука може піддаватися наступній реакції в умовах 5мАг з карбоновим, кисневим або сірчаним нуклеофілом, або його переважно можна обробляти арилбороновою кислотою з паладієвим каталізатором для встановлення відповідної К? групи. Подальше видалення захисної групи забезпечує сполуку за цим винаходом.

Схема Т о о 9 обо сі о в Мбота! Мб! С ном й; Мб

І - Е з с Окислення Зм щ | 4 щу о н І - Е - І Е РО ! Е М М о н о «Й й; о он у; сх

С М в' С

Основа ок ва, сте с Ра, зняття захисту ок н-мообедертять ЦІ Мк | нл-н

ХХ - ДМФА Кк 24 - й ! М Х хх в -кА

Мн Мн М о о о

Способи лікування

Сполуки за цим винаходом можна застосовувати для лікування захворювання або стану, опосередкованого АТЕ-кіназою у суб'єкта за допомогою введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за цим винаходом.

Захворювання або стан може мати симптом гіперпроліферації клітин. Наприклад, захворювання або стан можуть являти собою рак. Рак може являти собою, наприклад, карциному, саркому, аденокарциному, лімфому, лейкоз або меланому. Рак може являти собою, наприклад, солідну пухлину.

Необмежувальні приклади видів раку включають рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак яєчника, множинну мієлому, рак головного мозку, гліому, рак легені, рак слинної залози, рак шлунка, рак епітелію тимусу, рак щитоподібної залози, лейкоз, меланому, лімфому, рак стравоходу, рак підшлункової залози, рак нирки, рак сечового міхура, рак товстої кишки та рак печінки.

Необмежувальні приклади карцином включають медулярну карциному щитоподібної залози, спадкову медулярну карциному щитоподібної залози, ацинарну карциному, ацинозну карциному, аденоцистну карциному, аденоїдно-кістозну карциному, аденоматозну карциному, карциному кори наднирників, альвеолярну карциному, альвеолярно-клітинну карциному, базальноклітинну карциному, базоцелюлярную карциному, базалоїдну карциному, базально- плоскоклітинну карциному, бронхоальвеолярну карциному, бронхіолярну карциному, бронхогенну карциному, церебриформну карциному, холангіоцелюлярну карциному, хоріонічну карциному, колоїдну карциному, комедонну карциному, карциному тіла, криброзну карциному, карциному еп сицігаззе, карциному шкіри, циліндричну карциному, карциному циліндричних клітин, протокову карциному, тверду карциному, ембріональну карциному, енцефалоїдну карциному, епідермоїдну карциному, епітеліальну аденоїдну карциному, екзофітну карциному, карциному ех цісеге, фіброзну карциному, желатиноподібну карциному, желатинозну зо карциному, гігантоклітинну карциному, карциному з гігантських клітин, залозисту карциному, гранульозно-клітинну карциному, карциному матриксу волосся, гематоїдну карциному, гепатоцелюлярну карциному, карциному клітин Гуртла, гіалінову карциному, гіпернефроїдну ембріональну карциному, ранню ембріональну карциному, карциному іп 5, внутрішньоепідермальну карциному, внутрішньоепітеліальну карциному, карциному

Кромпечера, карциному з клітин Кульчицького, великоклітинну карциному, лентикулярну карциному, карциному з сочевицеподібних клітин, ліпоматозну карциному, лімфоепітеліальну карциному, медулярну карциному, карциному кісткового мозку, меланотичну карциному, карциному ІтоїЇЇе, муцинозну карциному, карциному тисірагит, мукоцелюлярну карциному, мукоепідермоїдну карциному, карциному слизової оболонки, слизову карциному, міксоматодну карциному, носоглоткову карциному, вівсяноклітинну карциному, осифікуючу карциному, остеоїдну карциному, папілярну карциному, перипортальну карциному, преінвазивну карциному, карциному шипоподібних клітин, слизоутворювальну карциному, нирково-клітинну карциному нирки, карциному з резервних клітин, саркоматодну карциному, шнейдеровську карциному, скірозну карциному, карциному калитки, перснеподібно-клітинну карциному, просту карциному, дрібноклітинну карциному, соланоїдну карциному, сфероїдно-клітинну карциному, веретено-клітинну карциному, губчасту карциному, плоскоклітинну карциному, карциному з плоских клітин, волоконну карциному, телеангіектатичну карциному, карциному гладких м'язових волокон і судинної тканини, перехідно-клітинну карциному, карциному їшбегозит, туберозну карциному, бородавчасту карциному і ворсинчасту карциному.

Необмежувальні приклади сарком включають хондросаркому, фібросаркому, лімфосаркому, меланосаркому, міксосаркому, остеосаркому, саркому Абеметі, інфільтруючу ліпому, ліпосаркому, альвеолярну саркому м'яких тканин, амелобластосаркому, ботріоїдну саркому, хлорлейкоз, хоріокарциному, ембріональну саркому, саркому пухлини Вільмса, саркому ендометрію, стромальну саркому, саркому Ютїнга, фасціальну саркому, фібробластичну саркому, гігантоклітинну саркому, гранулоцитарну саркому, саркому Ходжкіна, ідіопатичну множинну геморагічну саркому, імунобластну саркому В-клітин, лімфому, імунобластну саркому

Т-клітин, саркому Дженсена, саркому Капоші, саркому Купфера, ангіосаркому, лейкосаркому, злоякісну мезенхімому, паростальну саркому, ретикулоцитарну саркому, саркому Руса, саркому серозної кісти, синовіальну саркому або телеангіектальтичну саркому.

Необмежувальні приклади лейкозів включають нелімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, гострий гранулоцитарний лейкоз, хронічний гранулоцитарний лейкоз, гострий промієлоцитарний лейкоз, Т-клітинний лейкоз дорослих, алейкемічний лейкоз, лейкоцитемічний лейкоз, базофільний лейкоз, лейкоз бластних клітин, лейкоз великої рогатої худоби, хронічний мієлоцитарний лейкоз, шкірний лейкоз, ембріональний лейкоз, еозинофільний лейкоз, лейкоз Гросса, волосато-клітинний лейкоз, гемобластний лейкоз, гемоцитобластний лейкоз, гістіоцитарний лейкоз, лейкоз стовбурових клітин, гострий моноцитарний лейкоз, лейкопенічний лейкоз, лімфатичний лейкоз, лімфобластний лейкоз, лімфоцитарний лейкоз, лімфогенний лейкоз, лімфолейкоз, лімфосаркома-клітинний лейкоз, лейкоз тучних клітин, мегакаріоцитарний лейкоз, мікромієлобластний лейкоз, моноцитарний лейкоз, мієлобластний лейкоз, мієлоцитарний лейкоз, мієлоїдний гранулоцитарний лейкоз, мієломоноцитарний лейкоз, лейкоз Негелі, лейкоз плазматичних клітин, множинну мієлому, плазмоцитарний лейкоз, промієлоцитарний лейкоз, лейкоз із клітин Рідера, лейкоз Шиллінга, лейкоз стовбурових клітин, сублейкемічний лейкоз і недиференційований клітинний лейкоз.

Необмежувальні приклади меланом включають акрально-лентигінозну меланому, амеланотичну меланому, доброякісну ювенільну меланому, меланому Клаудмана, меланому о 591, меланому Гардінга-Пассі, ювенільну меланому, меланому типу злоякісного лентиго, злоякісну меланому, вузлову меланому, піднігтьову меланому та меланому поверхневого поширення.

Сполуку за цим винаходом можна вводити за допомогою способу, вибраного з групи, що включає пероральне, сублінгвальне, букальне, черезшкірне, внутрішньошкірне, внутрішньом'язове, парентеральне, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочерепне, підшкірне, інтраорбітальне, внутрішньошлуночкове, інтраспінальне, внутрішньоочеревинне, інтраназальне, інгаляційне, внутрішньопухлинне і зовнішнє введення.

Способи за цим винаходом можуть включати стадію ідентифікації суб'єкта як кандидата для терапії інгібітором АТК. Наприклад, суб'єкт може бути ідентифікований як кандидат на терапію інгібітором АТК шляхом визначення (ї) наявності у суб'єкта раку з дефектами в сигнальному каскаді АТМ; (ії) чи є у суб'єкта рак, ракові клітини або клітини, що експресують генетичні аберації в генах, які управляють раком, або онкогенах; (ії) наявність у суб'єкта раку, ракових клітин або клітин з одним або більше дефектами в білку або гені, що беруть участь у репарації ексцизією основ; (м) чи є суб'єкта рак із дефектами білка або гена, що беруть участь у гомологічній рекомбінації; (м) чи має суб'єкт рак із дефектами білка або гена, пов'язані з чутливістю до інгібіторів АТК або генетичних порушень АТК; або (мі) чи є у суб'єкта рак із генетичними або білковими характеристиками, які впливають на чутливість до інгібіторів АТЕ.

Описані сполуки, композиції та способи можна застосовувати для лікування суб'єкта, який має рак з аберацією в сигнальному каскаді АТМ. Наприклад, аберація сигнального каскаду АТМ 5О може являти собою, наприклад, змінену експресію або активність одного або більше з таких білків/генів, включаючи без обмеження АТМ, р53, СНК2, МКЕ11, КАО5БО, МВ51, 53ВРІ, МОСТІ,

Н2АХ, МОРНІ/ВКІТІ, СТІР та 5МС1. Аберації в передачі сигналів АТМ можуть бути ідентифіковані наступним чином: зміна фосфорилювання СНК2 на 20 95 або більше може вказувати на аберацію в каскаді передачі сигналів АТМ або нездатність клітин зупинятися у фазах С1 і 5 клітинного циклу в реакції на дволанцюгові розриви ДНК може вказувати на аберацію в сигнальному каскаді АТМ.

Описані сполуки, композиції та способи можна застосовувати для лікування суб'єкта з раком, раковими клітинами або клітинами, що мають аберантну експресію спрямованих раком білків або онкогенів. Наприклад, ракова клітина може мати генетичні аберації, які призводять до бо зміни експресії або активності одного або більше з таких білків/генів, включаючи, але не обмежуючись цим: ККА5, МКА5, НКАЗ, ВКАЕ, МУС, МО5, Е2Е, СОС25А, СОС4, СОК2, ССМЕТ,

ССМА1, ОМАРК, АРОВЕСЗ, СОС і КВ1.

Описані сполуки, композиції та способи можна застосовувати для лікування суб'єкта з раком, раковими клітинами або клітинами з однією або більше абераціями у білку або гені, включеному в ексцизійну репарацію основ ДНК. Наприклад, аберація в білку ексцизійної репарації основ може являти собою змінену експресію або активність одного або більше з таких білків/генів, включаючи, але не обмежуючись цим: ПМС, 5МИОсС1, МВвО4, ТО, Осс1, МУН,

МТНІ, МРО, МЕ, МЕЇ2, МЕІ!СЇЗ (ДНК-глікозилази); АРЕ1, АРЕХ2 (АР-ендонуклеази); ГІС1,

МОЗ (ДНК-лігази І! та ІІ); ХКОСІ1 (акцесорний білок ГІ53); РМК, РМКР (полінуклеотидкіназа і фосфатаза); РАКРІ, РАКРІ2 (полі(АДФ-рибоза)полімерази); РоІВ, Роб (полімерази); РБЕМ1 (ендонуклеєаза) або апратаксин.

Описані сполуки, композиції та способи можна застосовувати для лікування суб'єкта з раком, раковими клітинами або клітинами з однією або більше абераціями в білку або гені, залучених у гомологічну рекомбінацію. Наприклад, аберація в гомологічній рекомбінації може являти собою змінену експресію або активність одного або більше з таких білків/генів, включаючи, але не обмежуючись цим: ВКСА1, ВКСА2, МКЕ11, КАО5БО, КАО5Б1І, КАОЗБІ2,

КАО54Ї, МВМ, АТМ, Н2АХ, РАГВ2, КРА, ВКІРІ, ВАКОТ1, АТК, АТХ, СНКІ, СНК2, МОМ,

МОМА4, ЕАМСА, РЕАМСС, ЕАМСО2, ЕАМСЕ, ЕАМСЕ, ЕАМСО і ЕАМСІ..

Описані сполуки, композиції та способи можна застосовувати для лікування суб'єкта з раком, раковими клітинами або клітинами з однією або більше абераціями в білку або гені, залученому до чутливості до інгібіторів АТК або генетичного порушення сигнального шляху

АТАК. Наприклад, аберація в генах, які були пов'язані з чутливістю до інгібіторів АТК або генетичної пертурбації АТЕК, може являти собою змінену експресію або активність одного або більше з таких білків/генів, включаючи, але не обмежуючись цим: АТЕ, СНК1, ЕКСС1, ЕКСС2,

ЕАО17, КАОІ, КАБУА, ЕКССЯ4, АТМ, ЕАМСЕ, ССРЗ, ІОНІ, РАГ 82, РМ52, АКІОТА, 5ІХ4, МЗНА,

ЕКМ2, РОГА, РОГ 01, ККМ'І, УУЕЕТ, СІ5РМ, РОВО5, ХКСС1, ХКССсЗ, ХКСС5, КОМ50, СОС,

ЗІ ЕМ11, ТІ К1 і ТІ К2

У цій галузі техніки відома безліч способів визначення того, чи має пухлина аберацію в білку або гені. Наприклад, секвенування або продуктів геномної ДНК, або мРНК кожного зазначеного о гена (наприклад, ОМО, РАКРІ або І ІС1) можна виконувати на зразку пухлини для встановлення того, чи присутні мутації, які, як очікується, будуть модулювати функцію або експресію продукту гена. Крім мутаційної інактивації, пухлинні клітини можуть модулювати ген, гіперметилюючи його промоторну область, що призводить до зниження експресії гена. Найчастіше це оцінюється за допомогою специфічної для метилювання полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) для кількісного визначення рівнів метилювання на промоторах ексцизійної репарації основ ДНК генів, що становлять інтерес. Аналіз метилювання промотору гена репарації ДНК є комерційно доступним.

Рівні експресії генів можна оцінити за допомогою прямого кількісного визначення рівнів

МРНК і білкових продуктів кожного гена з використанням стандартних методик, наприклад, кількісна полімеразна ланцюгова реакція, пов'язана зі зворотною транскриптазою (КТ-РСК), секвенування РНК для експресії генів, та імуногістохомія (ІНС) експресії білка. Ампліфікація або делеція гена, яка призводить до аберантно надмірно або недостатньо експресованих білків (відповідно), також може бути виміряна за допомогою аналізу РІЗН (флуоресцентної гіоридизації іп 5йи) з використанням зонда, специфічного для гена, що становить інтерес.

Способи, описані вище (послідовність гена, метилювання промотору, експресія мРНК), також можна застосовувати для характеристики статусу (наприклад, експресії або мутації) інших генів або білків, які становлять інтерес, наприклад, онкогенів, що ушкоджують ДНК, експресованих пухлиною або дефектами у шляхах репарації ДНК клітини.

Описані сполуки, композиції та способи можна застосовувати для лікування суб'єкта, який страждає на рак із генетичними характеристиками, які були залучені до чутливості до інгібіторів

АТЕ. У деяких варіантах здійснення генетична характеристика являє собою одне або більше з такого: клітини з альтернативним подовженням теломер (АГ Т), що характеризуються клітинною трансформацією за відсутності експресії МРНК НТЕКТ та/або АТЕХ або білка, наявність С-кіл або частково дволанцюгові та кругові позахромосомні теломерні повтори (ЕСТЕК), наявність теломер різної довжини та позитивне забарвлення на наявність АЇТ-асоційованого промієлоцитарного лейкозу (РМІ) ядерних тілець (АРВ).

Існує кілька способів визначення характеристик АЇТ у клітинах. Необмежувальні приклади цих способів включають такі: експресія НТЕКТ і АТЕХ може бути виміряна за допомогою вестерн-блоту, імуногістохімії (ІНС) або аналізу експресії МРНК (дКТ-РСК); присутність С-кіл 60 можна виміряти за допомогою ПЛР-аналізу, наявність теломерів різної довжини можна виміряти за допомогою аналізу рестрикційних фрагментів теломерів (ТКЕ), в ході якого вимірюють гетерогенний діапазон довжин теломерів у популяції клітин із використанням розподілу довжин кінцевих рестрикційних фрагментів теломерів; та забарвлення на наявність АРВ можна виконувати з використанням ІНС за допомогою спільного забарвлення із зондом для теломерної ДНК та білка РМІ.

Фармацевтичні композиції

Сполуки, які застосовуються у способах, описаних у цьому документі, переважно складені у фармацевтичні композиції для введення суб'єктам-людям у біологічно сумісній формі, яка підходить для введення іп мімо. Зазвичай фармацевтичні композиції включають сполуку, описану в цьому документі, та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Певні фармацевтичні композиції можуть включати один або більше додаткових фармацевтично активних засобів, описаних у цьому документі.

Сполуки, описані в цьому документі, також можна застосовувати у формі вільної основи, у формі їх солей, цвіттеріонів, сольватів або у вигляді проліків або фармацевтичних композицій.

Усі форми входять до обсягу цього винаходу. Сполуки, солі, цвіттеріони, сольвати, проліки або їх фармацевтичні композиції можна вводити пацієнту в різних формах залежно від обраного шляху введення, як буде зрозуміло фахівцям у цій галузі. Сполуки, що використовуються в описаних у цьому документі способах, можна вводити, наприклад, пероральним, парентеральним, трансбукальним, сублінгвальним, назальним, ректальним шляхом, за допомогою пластиру, насосу або шляхом трансдермального введення, а фармацевтичні композиції складені відповідно. Парентеральне введення включає внутрішньовенний, внутрішньоочеревинний, підшкірний, внутрішньом'язовий, трансепітеліальний, назальний, внутрішньолегеневий, інтратекальний, ректальний і місцевий способи введення. Парентеральне введення можна здійснюватися шляхом безперервної інфузії протягом вибраного періоду часу.

Для застосування щодо людини сполуки за цим винаходом можна вводити окремо або в суміші з рФбармацевтичним носієм, вибраним із урахуванням передбачуваного шляху введення та стандартної фармацевтичної практики. Таким чином, фармацевтичні композиції для застосування згідно з цим винаходом можуть бути складені звичайним способом із використанням одного або більше фізіологічно прийнятних носіїв, включаючи допоміжні зо речовини та допоміжні інгредієнти, які полегшують переробку сполуки за цим винаходом у препарати, які можна застосовувати у фармацевтиці.

Цей винахід включає фармацевтичні композиції, які можуть містити один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Під час виготовлення фармацевтичних композицій за цим винаходом активний інгредієнт зазвичай змішують з наповнювачем, розводять наповнювачем або заключають в такий носій, наприклад, в формі капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Якщо наповнювач служить розчинником, він може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал (наприклад, фізіологічний розчин), який діє як несуче середовище, носій або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути у формі таблеток, порошків, коржів, саше, облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, а також м'яких та твердих желатинових капсул. Як відомо в цій галузі, тип розріджувача може змінюватись в залежності від передбачуваного способу введення. Отримані в результаті композиції можуть включати додаткові засоби, наприклад, консерванти.

Допоміжну речовину або носій підбирають, виходячи з режиму та способу застосування.

Придатні фармацевтичні композиції, а також фармацевтичне приладдя для використання у фармацевтичних композиціях, описані у Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 2151

ЕЯ., Сеппаго, Еа., ПІрріпсой УМіПатве « УМІКіп5 (2005), добре відомому довідковому тексті у цій галузі та в О5Р/МЕ (Фармакопея США та Національний формуляр). Прикладами придатних допоміжних речовин є лактоза, декстроза, сахароза, сорбіт, маніт, види крохмалю, аравійська камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, полівінілпіролідон, целюлоза, вода, сироп і метилцелюлоза. Композиції можуть додатково включати таке: змащувальні засоби, наприклад, тальк, магнію стеарат і мінеральну олію; змочувальні засоби; емульгуючі та суспендуючі засоби; консерванти, наприклад, метилч-ї пропілгідрокси-бензоати; підсолоджувачі; та смако-ароматичні речовини. Інші ілюстративні допоміжні речовини описані у Напароок ої Ріаптасеціїса! Ехсіріепів, бій Еайоп, Коме еї аї.,

Еавз., Рінагтасеціїса! Ргезв (2009).

Ці фармацевтичні композиції можуть бути отримані загальновідомим способом, наприклад, за допомогою звичайних процесів змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, розтирання в порошок, емульгування, інкапсулювання, уловлювання або ліофілізації. Відомі в цій області способи отримання композиції можна знайти, наприклад, Кетіпдіоп: Те Зсієпсе бо апа Ргасіїсе ої РПагтасу, 2151 Ей., Сеппаго, Ейд., ІПрріпсой УМіШате й УМіКіп5 (2005), і

ЕпсусіІоредіа ої Рінагтасеціїса! ТесппоЇІоду, еав5. У. Змагьгіск апа 9. С. ВоуЇап, 1988-1999, Магсеї

БекКег, Мем/ МогкК. Правильний склад залежить від вибраного способу введення. Склад та отримання такої фармацевтичної композиції добре відомі фахівцям у галузі складання фармацевтичних композицій. При отриманні композиції активну сполуку можна подрібнити для отримання частинок придатного розміру перед об'єднанням з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука практично нерозчинна, її можна подрібнювати до розміру частинок менше 200 меш. Якщо активна сполука значною мірою розчинна в воді, розмір частинок можна регулювати за допомогою подрібнення для забезпечення по суті рівномірного розподілу в композиції, наприклад, близько 40 меш.

Дозування

Дозування сполуки, що застосовується у способах, описаних у цьому документі, або її фармацевтично прийнятних солей або проліків, або її фармацевтичні композиції, можуть змінюватись залежно від багатьох факторів, наприклад, фармакодинамічних властивостей сполуки; режиму введення; віку, стану здоров'я та ваги одержувача; характеру та ступеню симптомів; частоти лікування та типу супутнього лікування, якщо таке є; та швидкості введення сполуки тварині, яка підлягає лікуванню. Фахівець у цій галузі може визначити відповідне дозування на підставі наведених вище факторів. Сполуки, що застосовуються в способах, описаних у цьому документі, можна вводити спочатку у придатному дозуванні, яке можна скоригувати при необхідності, залежно від клінічної відповіді. У цілому, придатною добовою дозою сполуки за цим винаходом буде така кількість сполуки, яка є найнижчою дозою, ефективною для того, щоб чинити терапевтичний ефект. Така ефективна доза зазвичай буде залежати від факторів, описаних вище.

Сполуку за цим винаходом можна вводити пацієнту у вигляді однієї дози або більше доз.

Якщо вводять декілька доз, дози можуть бути відокремлені одна від одної, наприклад, на 1-24 години, 1-7 днів, 1-4 тижні або 1-12 місяців. Сполуку можна вводити відповідно до графіка або сполуку можна вводити без попередньо визначеного графіка. Активну сполуку можна вводити, наприклад, 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 разів на добу, кожен 2, Зі, 4й, 5й або бій день, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 разів на тиждень, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 разів на місяць, або 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 разів на рік. Слід розуміти, що для будь-якого конкретного суб'єкта конкретні режими дозування необхідно коригувати з часом відповідно до індивідуальних потреб та професійного судження особи, яка здійснює або контролює введення композиції.

Незважаючи на те, що лікар у кінцевому підсумку визначить придатну кількість і режим дозування, ефективна кількість сполуки за цим винаходом може становити, наприклад, загальну добову дозу, наприклад, від 0,05 мг до 3000 мг будь-якої зі сполук, описаних у цьому документі.

В якості альтернативи кількість дозування можна розрахувати з використанням маси тіла пацієнта. Такі діапазони доз можуть містити, наприклад, 10-1000 мг (наприклад, 50-800 мг). У деяких варіантах здійснення вводять 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 або 1000 мг сполуки.

У способах за цим винаходом час, в ході якого кілька доз сполуки за цим винаходом вводять пацієнту, можуть варіювати. Наприклад, у деяких варіантах здійснення дози сполук за цим винаходом вводять пацієнту протягом періоду, який становить 1-7 днів; 1-12 тижнів; або 1-3 місяці. У деяких варіантах здійснення сполуки вводять пацієнту протягом періоду, який становить, наприклад, 4-11 місяців або 1-30 років. У деяких варіантах здійснення сполуки вводять пацієнтові при появі симптомів. У будь-якому з цих варіантів здійснення кількість сполуки, що вводиться, може змінюватися протягом періоду введення. Якщо сполуку вводять щодня, введення може відбуватися, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 разів на добу.

Лікарські форми

Сполуку, ідентифіковану як здатну лікувати будь-який із станів, описаних у цьому документі, з використанням будь-якого зі способів, описаних у цьому документі, можна вводити пацієнтам або тваринам із фармацевтично прийнятним розріджувачем, носієм або наповнювачем у стандартній лікарській формі. Хімічні сполуки для застосування в такій терапії можуть бути отримані та виділені з використанням будь-якого стандартного способу, відомого фахівцям у галузі медичної хімії. Звичайну фармацевтичну практику можна застосовувати для надання придатних складів або композиції для введення ідентифікованої сполуки пацієнтам, які страждають на захворювання або стан. Введення можна розпочинати до появи у пацієнта симптомів.

Ілюстративні способи введення сполук (наприклад, сполуки за цим винаходом) або їх фармацевтичної композиції, що застосовується в цьому документі, включають пероральне, 60 сублінгвальне, букальне, трансдермальне, внутрішньошкірне, внутрішньом'язове,

парентеральне, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочерепне, підшкірне, інтраорбітальне, внутрішньошлункове, внутрішньоспінальне, внутрішньоочеревинне, інтраназальне, інгаляційне та місцеве введення. Сполуки переважно вводять з фармацевтично прийнятним носієм. Фармацевтичні композиції сполук, описаних у цьому документі, складені для лікування розладів, описаних у цьому документі, також є частиною цього винаходу.

Композиції для перорального введення

Фармацевтичні композиції, передбачені у цьому винаході, включають композиції, складені для перорального введення ("пероральні дозовані форми"). Пероральні дозовані форми можуть бути представлені, наприклад, у формі таблеток, капсул, рідкого розчину або суспензії, порошку, рідких або твердих кристалів, які містять активні інгредієнти в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. Ці допоміжні речовини можуть являти собою, наприклад, інертні розріджувачі або наповнювачі (наприклад, сахарозу, сорбіт, цукор, маніт, мікрокристалічну целюлозу, види крохмалю, включаючи картопляний крохмаль, карбонат кальцію, хлорид натрію, лактоза, фосфат кальцію, сульфат кальцію або фосфат натрію); гранулюючі та дезінтегруючі засоби (наприклад, похідні целюлози, включаючи мікрокристалічну целюлозу, види крохмалю, включаючи картопляний крохмаль, кроскармелозу натрію, альгінати або альгінову кислоту); зв'язувальні засоби (наприклад, сахарозу, глюкозу, сорбіт, аравійську камедь, альгінову кислоту, альгінат натрію, желатин, крохмаль, прежелатинізований крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, силікат магнію-алюмінію, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, етилцелюлозу, полівінілпіролідон або поліетиленгліколь); та змащувальні засоби, речовини, які сприяють ковзанню, та антиадгезиви (наприклад, стеарат магнію, стеарат цинку, стеаринову кислоту, діоксид кремнію, водневі рослинні олії або тальк). Іншими фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами можуть бути барвники, ароматизатори, пластифікатори, зволожувачі, буферні речовини, тощо.

Композиції для перорального введення також можуть бути представлені у вигляді жувальних таблеток, у вигляді твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем (наприклад, картопляним крохмалем, лактозою, мікрокристалічною целюлозою, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном), або у вигляді м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з водою або олійним о середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або оливковою олією.

Порошки, гранули та пелети можуть бути отримані з використанням інгредієнтів, згаданих вище у таблетках та капсулах, звичайним способом з використанням, наприклад, змішувача, апарату з псевдозрідженим шаром або обладнання для розпилювального сушіння.

Композиції з контрольованим вивільненням для перорального застосування можуть бути отримані для вивільнення активного лікарського засобу шляхом контролю розчинення та/або дифузії активної лікарської речовини. Для отримання контрольованого вивільнення та цільової концентрації у плазмі залежно від часового профілю можна застосовувати будь-яку з багатьох стратегій. В одному прикладі контрольоване вивільнення досягається за допомогою відповідного вибору різних параметрів складу та інгредієнтів, включаючи, наприклад, різні типи композиції та покриттів із контрольованим вивільненням. Приклади включають однокомпонентні або багатокомпонентні композиції у вигляді таблеток або капсул, олійних розчинів, суспензій, емульсій, мікрокапсул, мікросфер, наночастинок, пластирів та ліпосом. У деяких варіантах здійснення композиції включають біорозкладні, чутливі до рН та/або температурі полімерні покриття.

Розчинення або контрольоване дифузією вивільнення може бути досягнуто за допомогою відповідного покриття таблетки, капсули, гранули або грануляту, що входить до складу сполуки, або за допомогою включення сполуки у відповідну матрицю. Покриття з контрольованим вивільненням може включати одну або кілька речовин покриття, згаданих вище, та/або, наприклад, шеллак, бджолиний віск, гліковакс, рициновий віск, карнаубський віск, стеариловий 5О спирт, моностеарат гліцерину, дистеарат гліцерину, пальмітостеарат гліцерину, етилцелюлозу, акрилові смоли, аІ-полімолочну кислоту, ацетобутират целюлози, полівінілхлорид, полівінілацетат, вінілпіролідон, поліетилен, поліметакрилат, метилметакрилат, 2- гідроксиметакрилат, метакрилатні гідрогелі, 1,3-бутиленгліколь, метакрилат етиленгліколю та/або поліетиленгліколі. У матричному складі з контрольованим вивільненням матеріал матриці також може включати, наприклад, гідратовану метилцелюлозу, карнаубський віск і стеариловий спирт, карбопол 934, силікон, гліцерилтристеарат, метилакрилат- металметакрилат, полівінілхлорид, поліетилен та/або галогенований фторвуглець.

Рідкі форми, в які можуть бути включені сполуки та композиції за цим винаходом для перорального введення, включають в себе водні розчини, придатні ароматизовані сиропи, водні 60 або олійні суспензії та ароматизовані емульсії з харчовими оліями, як-от бавовняна олія,

кунжутна олія, кокосова олія або арахісове масло, а також настойки та аналогічні фармацевтичні носії.

Композиції для парентерального введення

Сполуки для застосування у способах за цим винаходом, описані в цьому документі, можна вводити у фармацевтично прийнятному парентеральному (наприклад, внутрішньовенному або внутрішньом'язовому) складі, як описано в цьому документі. Фармацевтичну композицію також можна вводити парентерально (внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно, тощо) у дозованих формах або складах, що містять звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії та ад'юванти. Зокрема, композиції, придатні для парентерального введення, включають в себе водні і неводні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні засоби та розчинені речовини, які надають композиції ізотонічності рідинам організму ймовірного реципієнта; і водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати в себе суспендуючі агенти та загусники. Наприклад, для отримання такої композиції, сполуки за цим винаходом можна розчиняти або суспендувати парентерально в прийнятному рідкому середовищі. Серед прийнятних носіїв та розчинників, які можна застосовувати, є вода, вода, доведена до відповідного рН за допомогою додавання відповідної кількості соляної кислоти, гідроксиду натрію або відповідного буфера, 1,3-бутандіол, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Водна композиція може містити один або кілька консервантів, наприклад, метил, етил або н-пропіл п-гідроксибензоат. Додаткову інформацію щодо парентеральних композицій можна знайти, наприклад, у Національному формулярі Фармакопеї США (О5Р-МЕ), включеному в цей опис шляхом посилання.

Парентеральна композиція може бути будь-якою з п'яти загальних типів препаратів, визначених ОЗР-МЕ як придатні для парентерального введення: (1) "Ін'єкція лікарського засобу": рідкий препарат, який являє собою лікарську речовину (наприклад, сполуку за цим винаходом) або його розчин; (2) "Лікарський засіб для ін'єкції": лікарська речовина (наприклад, сполука за цим винаходом) у вигляді сухої твердої речовини, яка буде об'єднана з відповідним стерильним носієм для парентерального введення у вигляді ін'єкції лікарського засобу; (3) "Емульсія лікарського засобу, яка ін'єктується": рідкий препарат лікарської речовини о (наприклад, сполуки за цим винаходом), який розчинений або диспергований у відповідному емульсійному середовищі; (4) "Суспензія лікарського засобу, що ін'єктується": рідкий препарат лікарської речовини (наприклад, сполуки за цим винаходом), суспендований у відповідному рідкому середовищі; та (5) "Лікарський засіб для ін'єкційної суспензії": лікарська речовина (наприклад, сполука за цим винаходом) у вигляді сухої твердої речовини, яка буде об'єднана з відповідним стерильним носієм для парентерального введення у вигляді суспензії для ін'єкцій лікарського засобу.

Ілюстративні композиції для парентерального введення включають розчини сполуки, отримані у воді, відповідним чином змішаної з поверхнево-активною речовиною, наприклад, гідроксипропілдлелюлозою. Також можна отримати дисперсії в гліцерині, рідких поліетиленгліколях, ОМ5О та їх сумішах зі спиртом або без нього та в оліях. У звичайних умовах зберігання та застосування ці препарати можуть містити консервант для запобігання росту мікроорганізмів. Традиційні процедури та інгредієнти для вибору та виготовлення придатних складів описані, наприклад, у Кетіпдіоп: Те 5сіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 2151

Еа., Сеппаго, Ед., Пірріпсой УмМіШате 5 УМіКіпе (2005) і в Фармакопеї Сполучених Штатів:

Національний формуляр (О5Р 36 МЕЗ1), опублікованій у 2013 р.

Композиція для парентерального введення можуть містити, наприклад, допоміжні речовину, стерильну воду або фізіологічний розчин, поліалкіленгліколі, наприклад, полієтиленгліколь, олії рослинного походження або гідрогеновані нафталіни. Біосумісний, біорозкладний лактидний полімер, співполімер лактиду/гліколіду або співполімери поліоксиетилену та поліоксипропілену можна застосовувати для контролю вивільнення сполук. Інші потенційно придатні системи парентеральної доставки для сполук включають частинки співполімера етилену та вінілацетату, осмотичні насоси, імплантовані інфузійні системи та ліпосоми. Композиції для інгаляції можуть містити допоміжні речовини, наприклад, лактозу, або вони можуть являти собою водні розчини, що містять, наприклад, поліоксиетилен-9У-лауриловий етер, глікохолат і дезоксихолат, або можуть являти собою масляні розчини для введення у формі крапель для носа або у вигляді гелю.

Парентеральна композиція може бути складена для швидкого вивільнення або уповільненого/пролонгованого вивільнення сполуки. Ілюстративні композиції парентерального вивільнення сполуки включають такі: водні розчини, порошки для відновлення, розчини співрозчинників, емульсії олія/вода, суспензії, розчини на олійній основі, ліпосоми, мікросфери та полімерні гелі.

Комбінації

Сполуки за цим винаходом можна вводити суб'єкту в комбінації з одним або більше додатковими засобами, наприклад: (а) цитотоксичний засіб; (р) антиметаболіт; (с) алкілуючий засіб; (4) антрациклін; (є) антибіотик; (Ї) антимітотичний засіб; (9) гормональна терапія; (п) інгібітор передачі сигналу; () модулятор експресії генів; (Ї) індуктор апоптозу; (ЮК) інгібітор ангіогенезу; (І) імунотерапевтичний засіб; (т) інгібітор відновлення пошкоджень ДНК; або їх комбінацію.

Цитотоксичний засіб може являти собою, наприклад, актиноміцин-О, алемтузумаб, алітретиноїн, алопуринол, алтретамін, аміфостин, амфотерицин, амсакрин, триоксид миш'яку, аспарагіназа, азацитидин, азатіоприн, бацила Кальметта-Герена (ВСС), бендамустин, бексаротен, бевакузимаб, блеоміцин, бортезоміб, бусульфан, капецитабін, карбоплатин, карфілзоміб, кармустин, цетуксимаб, цисплатин, хлорамбуцил, кладрибін, клофарабін, колхіцин, крисантаспаза, циклофосфамід, циклоспорин, цитарабін, цитохалазин В, дакарбазин, дактиноміцин, дарбепоетин альфа, дазатиніб, даунорубіцин, 1-дегідротестостерон, денілейкін, дексаметазон, дексразоксан, дигідроксиантрациндіон, дисульфірам, доцетаксел, доксорубіцин, еметин, епірубіцин, ерлотиніб, епігалокатехін галат, епоеєтин альфа, естрамустин, етидійбромід, о етопозид, еверолімус, філграстим, фінасунат, флоксуридин, флударабін, фторурацил (5-ЕУ), фулвестрант, ганцикловір, гелданаміцин, гемцитабін, глюкокортикоїди, граміцидин О, ацетат гістреліну, гідроксисечовина, ібритумомаб, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, іринотекан, інтерферони, інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-2Б, іксабепілон, лактатдезводородаза А (ЛДГ-А), леналідомід, летрозол, лейковорин, левамізол, лідокаїн, ломустин, мехлоретамін, мелфалан, б-меркаптопурин, месна, метотрексат, метоксален, метоприн, метронідазол, мітраміцин, мітоміцин-С, мітоксантрон, нандролон, неларабін, нілотиніб, нофетумомаб, опрелвекін, оксаліплатин, паклітаксел, пеметрексед, пентостатин, паліфермін, памідронат, пегадемаза, пегаспаргаза, пегфілграстим, пеметрексед динатрій, плікаміцин, прокаролінімер, пропранолінімер, натрій, пуроміцин, хінакрин, радицикол, радіоактивні ізотопи, ралтитрексед, рапаміцин, расбуриказа, саліноспорамід А, сарграмостим, сунітиніб, темозоломід, теніпозид, тетракаїн, б-тіогуанін, тіотепа, топотекан, тореміфен, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, валрубіцин, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінорелбін, золедронат або їх комбінацію.

Антиметаболіти можуть являти собою, наприклад, метотрексат, б-меркаптопурин, 6- тіогуанін, цитарабін, 5-фторурацил декарбазин, кладрибін, пеметрексед, гемцитабін, капецитабін, гідроксисечовина, меркаптопурин, флударабін, пралатрексат, клофарабін, цитарабін, децитабін, флоксуридин, неларабін, триметрексат, тіогуанін, пентостатин або їх комбінацію.

Алкілуючий засіб може являти собою, наприклад, мехлоретамін, тіотепу, хлорамбуцил, мелфалан, кармустин (В5МІО), ломустин (ССМ), циклотосфамід, бусульфан, дибромманіт, стрептозотоцин, мітоміцин С, цис-дихлордіамін платину (ІІ) (ОР) цисплатин, альтретамін, циклофосфамід, іфосфамід, гексаметилмеламін, альтретамін, прокарбазин, дакарбазин, темозоломід, стрептозоцин, карбоплатин, цисплатин, оксаліплатин, урамустин, бендамустин, трабектин, семустин або їх комбінацію.

Антрациклін може являти собою, наприклад, даунорубіцин, доксорубіцин, акларубіцин, альдоксорубіцин, амрубіцин, анаміцин, карубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоксантрон, валрубіцин або їх комбінацію.

Антибіотик може являти собою, наприклад, дактиноміцин, блеоміцин, мітраміцин, антраміцин (АМС), ампіцилін, бакампіцилін, карбеніцилін, клоксацилін, диклоксацилін, флуклоксацилін, мезлоцилін, нафцилін, оксацилін, піперацилін, півампіцилін, півмецилінам, 60 тикарцилін, азтреонам, іміпенем, дорипенем, ертапенем, меропенем, кларитроміцин,

диритроміцин, рокситроміцин, телітроміцин, лінкоміцин, пристинаміцин, хінупристин, амікацин, гентаміцин, канаміцин, неоміцин, нетилміцин, паромоміцин, тобраміцин, стрептоміцин, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфізоксазол, демеклоциклін, міноциклін, окситетрациклін, тетрациклін, пеніцилін, амоксицилін, цефалексин, еритроміцин, кларитроміцин, азитроміцин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин, доксициклін, кліндаміцин, метронідазол, тигециклін, хлорамфенікол, метронідазол, тинідазол, нітрофурантоїн, ванкоміцин, тейкопланін, телаванцин, лінезолід, циклосерин, рифаміцини, поліміксин В, бацитрацин, віоміцин, капреоміцин, хінолони, даунорубіцин, доксорубіцин, 4- дезоксидоксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, плікаміцин, мітоміцин-с, мітоксантрон або їх комбінацію.

Антимітотичний засіб може являти собою, наприклад, вінкристин, вінбластин, вінорелбин, доцетаксел, естрамустин, іксабепілон, паклітаксел, майтансиноїд, доластатин, криптофіцин або їх комбінацію.

Інгібітор сигнальної трансдукції може являти собою, наприклад, іматиніб, трастузумаб, ерлотиніб, сорафеніб, сунітиніб, темсиролимус, вемурафеніб, лапатиніб, бортезоміб, цетуксимаб, панітумумаб, матузумаб, гефітиніб, 5ТІ 571, рапаміцин, флавопіридол, мезилат іматинібу, ваталаніб, семаксиніб, мотесаніб, акситиніб, афатиніб, босутиніб, кризотиніб, кабозантиніб, дазатиніб, ентректиніб, пазопаніб, лапатиніб, вандетаніб або їх комбінацію.

Модулятор експресії гена може являти собою, наприклад, 5ікМА, 5пКМА, антисенсовий олігонуклеотид, інгібітор НОАС або їх комбінацію. Інгібітор НОАС може являти собою, наприклад, трихостатин А, трапоксин В, вальпроєву кислоту, вориностат, белиностат, І АО824, панобіностат, ентиностат, тацединалін, моцетіонстат, гівіностат, резміностат, абексиностат, кізиностат, розиліностат, практиностат, СНК-3996, масляну кислоту, фенілмасляну кислоту, 450202, ромідепсин, сиртинол, камбінол, ЕХ-527, нікотинамід або їх комбінацію. Антисенсовий олігонуклеотид може являти собою, наприклад, кустирсен, апаторсен, А2О9150, трабадерсен,

Е2М-2968, І Егаг2ХОМ-ЕТИ або їх комбінацію. вікМА може являти собою, наприклад, А М-М5Р,

САГГ АА-01, Аїш-027, 5РС2996 або їх комбінацію.

Гормональна терапія може являти собою, наприклад, антагоніст гормону вивільнення лютеїнізуючого гормону (ЇНКН). Гормональна терапія може являти собою, наприклад, о) фірмагон, лейпролін, гозерелін, бусерелін, флутамід, бікалутадмід, кетоконазол, аміноглютетимід, преднізон, гідроксил-прогестерону капроат, медроксипрогестерону ацетат, мегестролу ацетат, діетилстильбестрол, етинілестрадіол, тамоксифен, пропіонат тестостерону, флуоксиместерон, флутамід, ралоксифен, дролоксифен, йодксифен, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, І У117018, онапристон, тореміфіну цитрат, мегестролу ацетат, екземестан, фадрозол, ворозол, летрозол, анастрозол, нілутамід, триптерелін, гістерелін, арбіратерон, медроксипрогестерону ацетат, діетилстильбестрол, премарин, флуоксиместерон, третиноїн, фенретинід, троксацитабін або їх комбінацію.

Індуктори апоптозу можуть являти собою, наприклад, рекомбінантний людський ТМЕ- споріднений ліганд, індукуючий апоптоз (ТКАЇЇ), камптотецин, бортезоміб, етопозид, тамоксифен або їх комбінацію.

Інгібітори ангіогенезу можуть являти собою, наприклад, сорафеніб, сунітиніб, пазопаніб, еверолімус або їх комбінацію.

Імунотерапевтичний засіб може являти собою, наприклад, моноклональне антитіло, протиракову вакцину (наприклад, вакцина на основі дендритних клітин (ДК)), онколітичний вірус, цитокін, адоптивну Т-клітинну терапію, бацила Кальметта-Герена (ВСО), ОМ-С5Е, талідомід, леналідомід, помалідомід, іміквімод або їх комбінацію. Моноклональне антитіло може являти собою, наприклад, анти-СТІ А4, анти-РО1, анти-РО-11, анти-І АСЗ, анти-КІК або їх комбінацію.

Моноклональне антитіло може являти собою, наприклад, лемтузумаб, трастузумаб, ібритумомаб тіуксетан, брентуксимаб ведотин, трастузумаб, адо-трастузумаб, емтанзин, 5О0 блінатумомаб, бевацизумаб, цетуксимаб, пертузумаб, панітумумаб, рамуцирумаб, обінутузумаб, офатумумаб, ритуксимаб, пертузумаб, тозитумомаб, гемтузумаб озогаміцин, тозитумомаб або їх комбінацію. Протиракова вакцина може являти собою, наприклад,

Зіршеисе!-Т, ВіомахіЮ, Меимах, ОСмМах, ЗимахМ, СІМАмахг-, Ргомепде-, шаперонову комплексну вакцину п5р110, СОХ-1401, МІЗ416, СОХ-110, СМАХ Рапсгеавз, НурегАсціе "мМ Рапсгеаз, ОСТОР-99 (Мумах?) або Ітрпіте РОСе. Онколітичний вірус може являти собою, наприклад, іаійтодепе

Іапеграгеруес. Цитокін може являти собою, наприклад, ІІ -2, ІРМа або їх комбінацію. Адоптивна

Т-клітинна терапія може являти собою, наприклад, іізадепіесівисеї, ахісабіадепе сііоієисеї або їх комбінацію.

Інгібітор відновлення пошкоджень ДНК може бути, наприклад, інгібітором РАКР, інгібітором 60 кінази контрольної точки клітини або їх комбінацією. Інгібітор РАКР може являти собою,

наприклад, олапариб, рукопариб, веліпариб (АВТ-888), нірапариб (71І-2306), ініпариб (В5І-201), талазопариб (ВММ 673), 2Х-121, СЕР-9722, КИ-0059436 (АО2281), РЕ-01367338 або їх комбінацію. Інгібітор кінази контрольної точки клітини може являти собою, наприклад, МК-1775 або А?О1775, А2О7762, І 2606368, РЕ-0477736, А20О156, 6500-0575, АККУ-575, ССТ245737,

РМТ-737 або їх комбінацію.

Приклади

Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації цього винаходу. Вони жодним чином не призначені для обмеження цього винаходу.

Приклад 1. Одержання сполук

Сполука 1

Стадія 1. Крізь суспензію 4-хлор-/-азаіндолу (25 г) в ОМА (140 мл) продували вакуум/газоподібний М?» (З цикли). Потім додавали цинковий порошок (1,07 г), ціанід цинку (11,26 г), аррії (2,72 г) та Рахарвра)з (2,39 г). Крізь суміш знову продували вакуум/газоподібний М» (З цикли) і нагрівали до 120 "С протягом 4 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до 100 С та додавали воду (428 мл) протягом ЗО хв. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури протягом 2 год. Неочищений продукт фільтрували та промивали водою (2х95 мл), потім додавали до З н. НСІ (150 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Нерозчинні речовини видаляли за допомогою фільтрації. До фільтрату додавали 50 95 водн. Маон до досягнення рН 12. За допомогою фільтрації та висушування отримували 1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-4-карбонітрил (11.6 г) у вигляді темної твердої речовини.

Стадія 2. Суміш 1Н-піролоЇ2,3-б|Іпіридин-4-карбонітрилу (10,4 г) та Масон (29 г) у воді (100 мл) та ЕЮН (100 мл) нагрівали до появи конденсації протягом 18 год. При охолодженні кімнатної температури суміш обробляли концентрованою НСІ до рН -2. Тверді речовини збирали за допомогою фільтрації та висушували у високому вакуумі з отриманням 1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-4-карбонової кислоти (11.8 г) у вигляді темної твердої речовини.

Стадія 3. До ЕЮН (120 мл) при 0 "С по краплях додавали тіонілхлорид (12,4 мл) і суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім додавали 1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-4-карбонову кислоту (12,0 г) та реакційну суміш нагрівали до появи конденсації протягом 8 год. При охолодженні до кімнатної температури розчинники видаляли о при зниженому тиску. Залишок, отриманий таким чином, суспендували у воді (150 мл), регулювали рН до значення 9 водн. насич. Кг2СОз. Залишок екстрагували ЕЮАс (2х150 мл).

Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О4, фільтрували та концентрували до сухості з отриманням етил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-карбоксилату (10,5 г) у вигляді темної твердої речовини.

Стадія 4. До суміші етил-1Н-піролоЇ2,3-б|Іпіридин-4-карбоксилату (9,5 г) ЕЮАс (95 мл) при 0 С порційно додавали тСРВА (15,5 г). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом З год. Осад фільтрували, промивали Е(Ас (3х30 мл) і залишок висушували в високому вакуумі з отриманням 4-(етоксикарбоніл)-1Н-піроло|2,3-

Б|Іпіридин 7-оксиду (8,8 г) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

Стадія 5. До розчину 4-(етоксикарбоніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин 7-оксиду (25,5 г) в ОМЕ (250 мл) по краплях додавали метансульфонілхлорид (11,5 мл). Потім суміш нагрівали до 80 С протягом 1 год. потім охолоджували до кімнатної температури і додавали додатковий метансульфонілхлорид (11,5 мл). Суміш знову нагрівали при 80 "С протягом 1 год. При охолодженні до 0 "С реакційну суміш виливали у крижану воду (480 мл) при інтенсивному помішуванні. Потім суміш залишали перемішуватися при 0 "С протягом 2 год. Осад фільтрували і промивали водою (3х200 мл). Залишок висушували у високому вакуумі з одержанням етил-6- хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-карбоксилату (25,0 г) у вигляді бежевої твердої речовини, яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 6. До розчину етил-б-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-карбоксилату (25 г) в ОМЕ (250 мл) при 0 "С додавали Ман (6,68 г) протягом 45 хв. з подальшим перемішуванням при 0 "с протягом 1 год. ЗЕМ-СІ (23,6 мл) додавали протягом 20 хв. І суміш залишали перемішуватися при 0 "С протягом 1 год. Повільно додавали воду (300 мл) і суміш екстрагували ЕЮдАс (2х200 мл), потім промивали сольовим розчином, висушували над МаозО4, фільтрували та концентрували до сухості. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-30 95 ЕфОдАс/гексани) з одержанням етил-б-хлор-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-4-карбоксилату (32,4 г) у вигляді помаранчевої олії.

Стадія 7. До розчину етил-б-хлор-1-((2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3- бБІпіридин-4-карбоксилату (32,3 г) в толуені (150 мл) додавали (К)-3-метилморфолін (12,4 мл),

ВІМАР (3,4 г) та карбонат цезію (89 г). Суміш дегазували (3 цикли вакууму/аргону) і додавали 60 ацетат паладію (1,0 г) і реакційну суміш знову дегазували, потім нагрівали до 120 "С протягом 4 год. При охолодженні до кімнатної температури суміш розводили Е(ОАс (500 мл), фільтрували крізь шар діатомової землі та промивали Е(Ас (2х250 мл). Фільтрат концентрували до сухості при зниженому тиску та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-40 95

ЕЮОдАс/гексани) З одержанням етил-(К)-6-(3-метилморфоліно)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-карбоксилату (26 г) у вигляді жовтої олії.

Стадія 8. До розчину етил-(К)-6-(3-метилморфоліно)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-4-карбоксилату (4,9 г) в ТНЕ (80 мл) додавали МеОн (0,048 мл). Реакційну суміш нагрівали до 65 "С, потім розчин 2М ГІВНа ТНЕ (9 мл) по краплях додавали протягом 1 год. Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом 18 годин. При охолодженні до кімнатної температури додавали ацетон (2 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Суміш розводили 1:1 водн. насич. МНаСі/вода (100 мл) та екстрагували ЕЮдАс (2х100 мл).

Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Моазохз, фільтрували й концентрували до сухості. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (5-50 90 ЕТОАс/гексани) з одержанням (К)-(6-(З-метилморфоліно)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-ілуметанолу (3,9 г) у вигляді жовті смоли.

Стадія 9. До розчину (К)-(6-(З-метилморфоліно)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-4-ілуметанолу (7,5 г) у дихлорметані (/0 мл) при 0"С додавали триетиламін (2,8 мл), а потім метансульфоніл хлорид (1,55 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин, потім розводили дихлорметаном (100 мл) і водою (100 мл). Шари розділяли, водний шар екстрагували дихлорметаном (100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О4, фільтрували та концентрували до сухості З отриманням (К)-(6-(З-метилморфоліно)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)уметилметансульфонату (9 г) у вигляді жовтої смоли, яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 10. До розчину (К)-(6-(З-метилморфоліно)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піроло|2,3-б|піридин-4-ілуметилметансульфонату (9 г) у діоксані (80 мл) додавали ГіЇ (5,3 г).

Суміш нагрівали до 100 "С протягом 2,5 годин в атмосфері аргону. Після охолодження до о кімнатної температури суміш розводили ЕТОАс (100 мл) і водою (100 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували ЕТОАс (80 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 2 М гідросульфітом натрію (80 мл), водою (80 мл), сольовим розчином (80 мл), висушували над

М9504, фільтрували та концентрували з отриманням /(К)-4-(4-«(йодметил)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-б-іл)-3-метилморфоліну (9,6 г) у вигляді темної олії, яку застосовували саму по собі на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 11. До розчину (К)-4-(4-(йодметил)-1-((2-«(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-

БІпіридин-б-іл)-3-метилморфоліну (9,6 г) в ОМЕ (80 мл) додавали метансульфінат натрію (2,4 г).

Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 18 год. Реакційну суміш розводили ЕЮдАс (100 мл) та водою (100 мл), шари розділяли та водний шар екстрагували Е(Ас (80 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водним розчином тіосульфату натрію (80 мл), водою (80 мл) та сольовим розчином, висушували над Мд5О54, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (10-90 95 Ею6Ас/гексани) з отриманням (К)-3-метил-4- (4 (метилсульфоніл)метил)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-6- іл)уморфоліну (7,5 г) у вигляді сіро-зеленої смоли.

Стадія 12. До розчину (К)-3-метил-4-(4-((метилсульфоніл)метил)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-б-ілуморфоліну (7,5 г) в толуені (80 мл) додавали ТВАВ (1 г) та 50 95 Маон (36 мл), а потім 1,2-диброметан (2 мл). Суміш нагрівали до 65 "С протягом 18 год. Потім додавали додатковий 1,2-диброметан (16 мл) за допомогою шприцевого насоса протягом 18 годин при перемішуванні суміші при 65 "С. Реакційну суміш відстоювали при 65" С протягом додаткових 18 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш розводили ЕОАс (200 мл) та водою (150 мл), шари розділяли та водний шар екстрагували ЕЮАс (100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Ма50О54, фільтрували й концентрували до сухості при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (10-80 95 ЕЮдАс/гексани) з отриманням (К)-

З-метил-4-(4-(1-(метилсульфоніл)циклопропіл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піроло|2,3-б|піридин-б-іл)уморфоліну (5,4 г) у вигляді жовтої піни.

Стадія 13. До розчину (К)-3-метил-4-(4-(1-(метилсульфоніл)циклопропіл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-б-ілуморфоліну (5,4 г) у дихлорметані (50 мл) при 0 "С додавали ТЕА (18 мл). Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури та 60 перемішували протягом 18 год. Додавали толуен (40 мл) та суміш концентрували. Залишок розводили діоксаном (40 мл) і рН суміші регулювали до значення рН 10 за допомогою додавання З н. МасоН. Суміш нагрівали до 80 "С протягом З год., потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш розводили Е(ОАс (150 мл) і водою (150 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували ЕТОАс (100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О4, фільтрували й концентрували до сухості. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (30-100 95 ЕЮдс/гексани) з отриманням (К)-3-метил- 4-(4-(1-(метилсульфоніл)циклопропіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-б-ілуморфоліну (1,65 г) у вигляді світло-жовтої піни.

Стадія 14. До розчину 3-йод-1Н-піразолу (2,5 г) ОМЕ (25 мл) при 0 "С додавали карбонат цезію (9,43 г). Потім додавали ЗЕМ-СІ (2,8 мл) протягом 15 хв. Суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 18 год. Повільно додавали воду (60 мл) та суміш розділяли

ЕСО (60 мл). Водний шар екстрагували ЕСО (30 мл) та об'єднані органічні екстракти промивали водою (3х50 мл), сольовим розчином, висушували над Мд5О54, фільтрували та концентрували до сухості. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-30 95 ЕОАс/гексани) з отриманням 3-йод-1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразолу (3,3 г) у вигляді безбарвної рідини. Спектр "Н-ЯМР продемонстрував відношення двох регіоізомерів 11.

Стадія 15. До (К)-3-метил-4-(4-(1-(метилсульфоніл)циклопропіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6- іл)уморфоліну (100 мг), З3-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразолу (145 му"), карбонату цезію (244 мг) та І -проліну (21 мг) у посудині для мікрохвильової обробки додавали

ММР (1 мл), а потім СиВг (20 мг). Посудину закривали і дегазували (3 цикли вакууму/аргону), потім нагрівали до 150 "С протягом 4 год. При охолодженні до кімнатної температури реакційну суміш гасили 20 мл МНАСІ:НгО:МНАОн (4:3:1) та ЕЮАс (15 мл), фільтрували крізь діатомову землю та екстрагували етилацетатом (2х150 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Мд5Оа4, фільтрували й концентрували до сухості. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (20-100 95 ЕюАс/гексани) з отриманням (К)-

З-метил-4-(4-(1-(метилсульфоніл)циклопропіл)-1-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піразол-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-б-іл)уморфоліну (25 мг) у вигляді суміші регіоізомерів.

Стадія 16. До розчину (К)-3З-метил-4-(4-(1--(метилсульфоніл)циклопропіл)-1-(1-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-б-іл)уморфоліну (25 мг) у о дихлорметані (1 мл) додавали ТЕА (0,2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Додавали толуен (10 мл) і леткі фракції видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в діоксані (3 мл) та насиченому водному розчині МансСоз (3 мл), суміш нагрівали до 65 "С протягом 18 год., потім до 80 "С протягом 18 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш екстрагували дихлорметаном (2х15 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над МабБО4 фільтрували й концентрували до сухості. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (20-100 95

ЕЮОАс/гексани) з отриманням необхідного продукту. Залишок суспендували у СНЗСМ (1 мл) та воді (1 мл) їі ліофілізували з отриманням (К)-3-метил-4-(4-(1-(метилсульфоніл)циклопропіл)-1- (1Н-піразол-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-б-іл)уморфоліну (15 мг) у вигляді світло-жовтої піни. "Н

ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,66 (д; 9У-3,74 Гц; 1Н); 7,62 (д; 9У-2,36 Гц; 1Н); 6,98 (с; 1Н); 6,78 (с; 1Н); 6,59 (д; 9У-3,76 Гц; 1Н); 4,32-4,37 (м; 1Н); 4,05-4,09 (м; 1Н); 3,87-3,91 (м; 1Н); 3,83-3,84 (м; 2Н); 3,64-3,71 (м; 1Н); 3,28-3,35 (м; 1Н); 2,83 (с; ЗН); 1,93-1,96 (м; 2Н); 1,39-1,42 (м; 2Н); 1,29 (д;

У-6,71 Гц; ЗН). МС: |Ме11: 402,2.

Проміжна сполука А о ог

Ме Ех

М Ми М - во

Мео ОМе

Стадія 1. До холодного (0 С) розчину акрилонітрилу (12,4 мл) в ТНЕ (75 мл) по краплях додавали гідразину моногідрат (8,7 мл) протягом 30 хв. для підтримки внутрішньої температури нижче 10 "С. Отриману суміш перемішували протягом 30 хв. на льодяній бані, потім підігрівали до кімнатної температури протягом З год. Суміш знову охолоджували в льодяній ванні та додавали 2,4-диметоксибензальдегід (31 г) протягом 10 хв. Отриману суміш перемішували протягом 25 хв. в льодяній ванні, підігрівали до кімнатної температури протягом 1 години, потім концентрували іп масо і поміщали у високий вакуум протягом ночі при перемішуванні з видаленням води.

Отриманий в результаті залишок розчиняли в п-ВиОнН (70 мл) та обробляли МаОМе (20,4 г) з отриманням темного забарвлення та екзотерми. Суміш нагрівали до появи конденсації протягом 1 год., охолоджували до кімнатної температури і виливали в сольовий розчин.

Додавали ЕБЕОАс та органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над Мда5О4, фільтрували крізь шар діатомової землі та концентрували іп масио.

Матеріал поміщали у високий вакуум для видалення залишкового п-ВиОН. Процедуру повторювали в тому ж масштабі й об'єднані матеріали очищали на силікагелі, елююючи 1:1

ЕЮОАс/гексанами з отриманням 35 г 1-(2,4-диметоксибензил)-1Н-піразол-5-аміну.

Стадія 2. До розчину 1-(2,4-диметоксибензил)-1Н-піразол-5-аміну (14 г) в АСОН (140 мл) додавали натрієву сіль діетилового етеру щавлевооцтової кислоти (16,1 г). Отриману в результаті суспензію поміщали масляну баню і нагрівали до появи конденсації протягом 2 год.

Реакцію охолоджували на льодяній бані, потім повільно додавали крізь крапельну лійку до 440 мл холодної води при швидкому перемішуванні. Отриману в результаті суспензію перемішували протягом 2 год., фільтрували, промивали водою і висушували на повітрі протягом ночі з отриманням 19,2 г етил-1-(2,4-диметоксибензил)-6-гідрокси-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4- карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 3. До суспензії етил 1-(2,4-диметоксибензил)-б-гідрокси-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4- карбоксилату (11,0 г) в ацетонітрилі (100 мл) при 0 "С додавали піридин (1,8 мл) з подальшим додаванням трифлатного ангідриду (3,8 мл) за такої швидкості, щоб підтримувати внутрішню температуру нижче 5 "С. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури протягом 1 год., гасили водою (100 мл) та екстрагували дихлорметаном (2х100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О4, фільтрували і концентрували до сухості при зниженому тиску з отриманням 10 г етил-1-(2,4- о диметоксибензил)-6-(«(трифторметил)сульфоніл)окси)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-4- карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини, яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 4. До розчину неочищеного етил-1-(2,4-диметоксибензил)-6- («трифторметил)сульфоніл)окси)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-4-карбоксилату (10 г) у ОМЕ (100 мл) при 0"7С додавали (К)-3-метилморфолін (6,8 г) та піридин (2,0 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 днів, потім розводили водою (100 мл) і

Ес (120 мл). Шари розділяли і водн. шар екстрагували ЕТАс (100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над МоБО4, фільтрували (і концентрували до сухості іп масо. Залишок очищали за допомогою І5СО СотрбінРіазп (колонка 120 г), елююючи 10-100 95 Е(ОАс/гексанами з отриманням 5,8 г етил-(К)-6-(3-метилморфоліно)- 1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-4-карбоксилату (проміжної сполуки А) у вигляді жовтої смоли. РХМС (ЧЕР): маса/заряд - 441,1 |МАНІ".

Сполука 2

Стадія 1. До розчину проміжної сполуки А (400 мг) в ТНЕ (4 мл) при -78 "С додавали МемоВг (ЗМ/ЕСО, 1 мл) та реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Реакційну суміш гасили охолодженим водн. насиченим МНАСІ і екстрагували ЕЮАс (2х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мо95О»4, фільтрували та концентрували до сухості при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою ІЗ5СО

СотрбігіІазп (колонка 40 г), елююючи 100-100 95 Е(Ас/гексанами з отриманням 380 мг (К)-2-(1- (2,4-диметоксибензил)-6-(3-метилморфоліно)-1Н-піразоло!|Ї3,4-б|Іпіридин-4-іл)упропан-2-олу у вигляді жовтої олії.

Стадія 2. До розчину (К)-2-(1-(2,4-диметоксибензил)-6-(3-метилморфоліно)-1Н-піразоло!ї3,4-

БІпіридин-4-іл)упропан-2-олу (380 мг) у дихлорметані (4 мл) при кімнатній температурі додавали

ТЕА (1,36 мл) та розчин перемішували протягом 18 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску і залишок суспендували в ЕЮдАс (30 мл) і промивали насич. водн. МансСоз.

Водний шар екстрагували ЕТАс (20 мл) та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О4, фільтрували і концентрували до сухості при зниженому тиску з отриманням 160 мг (К)-2-(6-(З-метилморфоліно)-1Н-піразоло|З3,4-б|Іпіридин-4-іл)упропан- 2-олу.

Стадія 3. У флакон для мікрохвильового реактора завантажували /(К)-2-(6-(3- метилморфоліно)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-4-іл)упропан-2-ол (160 мг), захищений 5ЕМ-групою

З-йодопіразол (376 мг), С52СОз (475 мг), І-пролін (13 мг), СиВг (13 мг) та ММР (3 мл). Потім посудину герметично закривали та дегазували (3 цикли вакуум/аргон), нагрівали при 150 С протягом 18 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили

ЕЮдАс (50 мл), потім очищали за допомогою І5СО СотрбіРіІазй (24 г колонка), елююючи 10- 10095 Еф дАс/гексанів з отриманням 100 мг о (К)-2-(6-(З-метилморфоліно)-1-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇЗ,4-б|Іпіридин-4-іл)упропан-2-олу у вигляді жовтої смоли. ТІН-ЯМР та РХМС показали два регіоїзомери піразолу, М-захищеного за допомогою 5ЕМ.

Стадія 4. До розчину (К)-2-(6-(З3-метилморфоліно)-1-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)упропан-2-олу (100 мг) у дихлорметані (1 мл) при кімнатній температурі додавали ТФК (0,211 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. Додавали толуєен (10 мл) і леткі компоненти видаляли при зниженому тиску. Колбу поміщали під високий вакуум видалення залишкової ТФК. Залишок розводили діоксаном (3 мл) та додавали 1 н. Маон (1 мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом

З годин, охолоджують до кімнатної температури, потім розводять Е(ОАс (20 мл) та водою (20 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували ЕТОАс (10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О54, фільтрували і концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок адсорбували на силікагелі для очищення за допомогою І5СО СотрБіБіа5пй (12 г колонка), елююючи 40-100 95 ЕдАс/суміш ізомерів гексану. Фракції, які містять бажаний продукт об'єднували і концентрували насухо. Залишок розводили СНЗІСМ (1 мл) та водою (1 мл) для ліофілізації з отриманням 22 мг бажаного продукту (к)-2-(6-(3-метилморфоліно)-1-(1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇЗ3,4-б|Іпіридин-4-іл)упропан-2-олу у вигляді безбарвної піни. Чистота за ВЕРХ при 254 нм: 93,0 95, "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): 6 8,12 (с; 1Н); 7,63 (д; 9У-2,10 Гц; 1Н); 6,83 (с; 1Н); 6,72 (с; 1Н); 4,45-4,49 (м; 1Н); 4,02-4,09 (м; 2Н); 3,77- 3,86 (м; ЗН); 3,66 (тд; 9У-11,90; 3,16 Гц; 1Н); 3,39 (тд; 9У-12,73; 3,87 Гц; 1Н); 1,73 (с; 6Н); 1,35 (д; -6,74 Гц; ЗН).

Сполука З о Стадія 1. До розчину проміжної сполуки А (3,4 г) в ТГФ (35 мл) додавали Меон (0,062 мл).

Реакційну суміш нагрівали до 65 "С, потім по краплях додавали розчин 2 М ГіІВНа в ТНЕ (5,8 мл) протягом 1 год. Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом 4 год., потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали ацетон (1 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Суміш розводили сумішшю 1:1 водн. насич. МНаСі/вода (80 мл) і ЕЮАс (80 мл).

Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (40 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мазоа, фільтрували і концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою

ІЗСО СотрбігРіІавиі (80 г колонка), елююючи 30-100 95 ЕАс/суміш ізомерів гексану з отриманням (К)-(1-(2,4-диметоксибензил)-6-(З3-метилморфоліно)-1Н-піразоло!|З3,4-б|Іпіридин-4-іл)уметанолу та (К)-(1-(2,4-диметоксибензил)-6-(З3-метилморфоліно)-2Н-піразоло!|З3,4-б|Іпіридин-4-іл)уметанолу. у вигляді безбарвних пін (роздільна суміш позиційних ізомерів).

Стадія 2. До розчину (К)-(1-(2,4-диметоксибензил)-6-(3-метилморфоліно)-2Н-піразоло!ї3,4-

БІпіридин-4-іл)уметанолу (600 мг) у дихлорметані (7 мл) при 0 "С додавали триетиламін (0,141 мл), з подальшим додаванням метансульфонілхлориду (0,254 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хв, потім розводили дихлорметаном (40 мл) і водою (40 мл). Шари розділяли, водний шар екстрагували дихлорметаном (30 мл) та об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МаБ5Ох, фільтрували і концентрували насухо з отриманням 700 мг (К)-(1-(2,4- диметоксибензил)-6-(3-метилморфоліно)-2Н-піразоло!3,4-б|Іпіридин-4-іл)уметил 5О метансульфонату, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 3. До розчину (К)-(1-(2,4-диметоксибензил)-6-(3-метилморфоліно)-2Н-піразоло!ї3,4-

БІпіридин-4-іл)уметил метансульфонату (700 мг) у діоксані (7 мл) додавали ГЇ (393 мг). Суміш нагрівали при 50 "С протягом 2,5 год. в атмосфері аргону. Після охолодження до кімнатної температури суміш розводили Е(ОАс (50 мл) і водою (50 мл). Шари розділяли і водний шари екстрагували за допомогою ЕфОАс (30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 2М гідросульфітом натрію (50 мл), водою (50 мл) та хлоридом натрію (50 мл), потім сушили над

Мазоа, фільтрували і концентрували насухо при зниженому тиску з отриманням 760 мг (К)-4-(2- (2,4-диметоксибензил)-4-«(йодметил)-2Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-б-іл)-3-метилморфоліну, який використовували як є на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 4. До розчину (К)-4-(2-(2,4-диметоксибензил)-4-«(йодметил)-2Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин- б-іл)у-3-метилморфоліну (790 мг) у ОМЕ (8 мл) додавали метансульфінат натрію (190 мг).

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили

ЕЮОДдс (40 мл) і водою (40 мл). Шари розділяли і водний шари екстрагували за допомогою ЕоАс (30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водн. тіосульфатом натрію (50 мл), водою (50 мл) та хлоридом натрію, потім сушили над Моа5О4, фільтрували і концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок адсорбували на силікагелі для очищення за допомогою |5со

СотрбіРіІазп (40 г колонка), елююючи 300-100 95 Е(ЮдАс/суміш ізомерів гексану з отриманням 640 мг (К)-4-(2-(2,4-диметоксибензил)-4-((метилсульфоніл)метил)-2Н-піразолої|3,4-Б|Іпіридин-б-іл)-3- метилморфоліну у вигляді безбарвної піни.

Стадія 5. До розчину (К)-4-(1-(2,4-диметоксибензил)-4-((метилсульфоніл)метил)-2ІН- піразоло!3,4-б|Іпіридин-б-іл)-3-метилморфоліну (640 мг) у толуені (З мл) додавали ТВАВ (45 мг) та 1,2-диброметан (0,156 мл), потім додавали 50 95 Маон (2,9 мл). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 2 год. Додавали додаткову кількість 1,2-диброметану (0,5 мл), суміш знову нагрівали при 60 "С протягом 18 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розводили ЕІЮдДс (30 мл) та водою (25 мл), шари розділяли і водн. шар екстрагували ЕЮдАс (20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма95О4, фільтрували і концентрували насухо при зниженому тиску. Залишок адсорбували на силікагелі для очищення за допомогою ІЗСО СотрБіБіазп (24 г колонка), елююючи 330-100 95 ЕМАс/суміш ізомерів гексану з отриманням 510 мг (К)-4-(1-(2,4- диметоксибензил)-4-(1-метилсульфоніл)циклопропіл)-2Н-піразолої|3,4-вВ|Іпіридин-б-іл)-3- метилморфоліну у вигляді світло-жовтої піни.

Стадія 6. (К)-3-метил-4-(4-«1-(метилсульфоніл)циклопропіл)-1Н-піразоло|ЇЗ3,4-б|піридин-6- іл)уморфолін: До розчину (К)-4-(1-(2,4-диметоксибензил)-4-(1-(метилсульфоніл)циклопропіл)-2ІН- піразоло!3,4-б|Іпіридин-б-іл)-3-метилморфоліну (510 мг) у дихлорметані (5 мл) при 0"С додавали ТФК (1,6 мл). Реакційну суміш залишали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 5 год. До реакційної суміші додавали толуен (10 мл) їі леткі речовини видаляли у вакуумі, потім упарювали разом із толуеном (10 мл). Залишок розчиняли в ЕЮАс (50 мл) та насиченому водному Мансо»з (40 мл) з активним перемішуванням. Шари розділяли і о водний шари екстрагували за допомогою ЕТОАс (30 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МазО54, фільтрували і концентрували насухо у вакуумі з отриманням 350 мг (К)-3-метил-4-(4-(1-(метилсульфоніл)циклопропіл)-1Н- піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-б-ілуморфоліну у вигляді світло-жовтої піни, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 7. У флакон для мікрохвильового реактора завантажували (К)-3-метил-4-(4-(1- (метилсульфоніл)циклопропіл)-1Н-піразолоїЇЗ3,4-б|Іпіридин-б-ілуморфолін (160 мг), піразол (310 мг), С520Оз3 (390 мг), І-пролін (11 мг), СиВг (11 мг) та ММР (2 мл). Посудину закривали і дегазували (З цикли вакууму/аргону), потім нагрівали до 150 С протягом 18 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили ЕТОАс (20 мл) та

МНАСІ:НгО:МНАОН (4:3:1) (20 мл), потім фільтрували крізь діатомову землю. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МдзО4, фільтрували і концентрували досуха в вакуумі. Залишок адсорбували на силікагелі для очищення за допомогою І5СО

СотрігРіІаві (24 г колонка), елююючи 20-100 95 Е(ОАс/суміш ізомерів гексану з отриманням (К)-3- метил-4-(4-(1-(метилсульфоніл)циклопропіл)-1-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол- 5-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-б-іл)уморфоліну та відповідного ЗЕМ-піразольного регіоізомеру.

Стадія 8. До розчину (К)-3-метил-4-(4-(1-(метилсульфоніл)циклопропіл)-1-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-5-іл)-1Н-піразолоїЇЗ3,4-б|Іпіридин-б-ілуморфоліну (37 мг) у дихлорметані (1 мл) додавали ТФК (0,319 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. Додавали толуен (10 мл) і леткі компоненти видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в діоксані (З мл) та водному насиченому розчині Мансо»з (3 мл), і нагрівали суміш до 65"С протягом 4 год., потім до 80 С протягом 18 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш екстрагували дихлорметаном (2х15 мл), а об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Мд5О»4, фільтрували та концентрували досуха.

Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи ЕЮАс і 5 95

Меон/Еюдс. Отриманий залишок суспендували у СНІСМ (2 мл) та воді (2 мл) і ліофілізували з отриманням 23 мг (К)-3-метил-4-(4-(1-(метилсульфоніл)циклопропіл)-1-(1Н-піразол-3-іл)-1Н- піразолоЇ3,4-БІпіридин-б-ілуморфоліну у вигляді світло-жовтої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 8,11 (с; 1Н); 7,70 (д; 9-2,26 Гц; 1Н); 6,93 (д; 9-2,26 Гц; 1Н); 6,84 (с; 1Н); 4,41-4,43 (м; 1Н); 4,06-

4,09 (м; 2Н); 3,77-3,87 (м; 2Н); 3,61-3,68 (м; 1Н); 3,33-3,40 (м; 1Н); 2,85 (с; ЗН); 1,97-2,00 (м; 2Н); 1,41-1,44 (м; 2Н); 1,35 (д; 9У-6,78 Гц; ЗН). М.-1): т/2 403,1.

Сполука 4

Стадія 1. До розчину проміжної сполуки А (5,8 г, 13,167 ммоль) у дихлорметані (60 мл) при 0 "С додавали ТФК (20 мл). Реакційну суміш залишали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 18 год. Додавали толуен (60 мл) і леткі речовини видаляли у вакуумі і упарювали разом із толуеном (20 мл). Залишок розчиняли в дихлорметані (300 мл), потім обробляли насиченим водним розчином МанНсСоОз (200 мл) при інтенсивному перемішуванні.

Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном (150 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О54, фільтрували і концентрували насухо у вакуумі з отриманням 3,98 г етил (К)-6-(З-метилморфоліно)-1Н- піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-4-карбоксилату у вигляді твердої речовини жовтого кольору, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 2. Суміш етил (К)-6-(3-метилморфоліно)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-4-карбоксилату (3,8 г), піразолу (6,37 г), С52СОз (10,7 г), І-проліну (300 мг), СиВг (292 мг) та ММР (40 мл) дегазували (З цикли вакуум/аргон), нагрівали до 150 "С протягом 18 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили 10 95 лимонною кислотою для доведення рн до «6-7 і додавали ЕІЮАс (350 мл). Суміш фільтрували крізь діатомітову землю та промивали

ЕТАс. Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ЕТАс (150 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5Оа4, фільтрували і концентрували досуха в вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи 0-10 95 МеОН/дихлорметан з отриманням 3,6 г (К)-6-(З3-метилморфоліно)- 1-«1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-карбонової кислоти та її ЕМ регіоізомеру у вигляді жовтої олії.

Стадія 3. До розчину (К)-6-(З3-метилморфоліно)-1-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4- карбонової кислоти (3,6 г) у ДМФА (36 мл) додавали карбонат калію (2,7 г) з подальшим додаванням йодметану (0,6 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Додавали Е(ОАс (50 мл) та воду (50 мл), шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕТАс (40 мл). Об'єднані о органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МдзоОа4, фільтрували і концентрували досуха в вакуумі. Залишок очищали за допомогою ІЗСО

СотрбігіІазп (80 г колонка), елююючи 0-70 95 ЕЮАс/суміш ізомерів гексану з отриманням 22 г метил (Кк)-6-(З-метилморфоліно)-1-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н- піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4- карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 4. До розчину метил (Кк)-6-(3-метилморфоліно)-1-(1-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразоло!|3,4-б|Іпіридин-4-карбоксилату (2,2 г) у ТГФ (20 мл) та МеОнН (0,038 мл) при кімнатній температурі додавали боргідрид літію (3,4 мл).

Суміш нагрівали при 65 "С протягом 4 год., потім охолоджували до кімнатної температури.

Додавали ацетон (1 мл) та перемішували протягом 30 хв. Суміш розводили (1:1) МНаСі/вода (50 мл), потім екстрагували ЕЮАс (2х40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мда5О54, фільтрували і концентрували насухо у вакуумі з отриманням 2 г (К)-(6-(З-метилморфоліно)-1-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-4 -іл)уметанолу, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 5. До розчину (К)-(6-(З-метилморфоліно)-1-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)уметанолу (2 г) у дихлорметані (20 мл) при 0"С додавали ЕМ (0,69 мл) з подальшим додаванням М5Сі! (0,38 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш розводили дихлорметаном (60 мл) та водою (60 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном (30 мл).

Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над

М95О4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 2,3 г (К)-(6-(3- метилморфоліно)-1-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолої3,4-

Б|Іпіридин-4 -іл)уметил метансульфонату, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 6. До розчину (К)-(6-(З-метилморфоліно)-1-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)уметил метансульфонату (2,3 г) у ДМФА (18 мл) при кімнатній температурі додавали МасмМм (325 мг). Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин, потім розводили ЕТОАс (40 мл) та водою (40 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ЕТОАс (35 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим 60 водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма9а5О4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою ІЗСО СотрбіРіазі! (24 г колонка), елююючи 20-100 956 ЕІОАс/суміш ізомерів гексану з отриманням 440 мг (К)-2-(6-(3-метилморфоліно)-1-(1- (2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1 Н-піразолоїЇЗ3,4-б|піридин -4-іл)ацетонітрилу.

Стадія 7. До розчину (К)-2-(6-(З3-метилморфоліно)-1-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин -4-іл)яацетонітрилу (430 мг) у ТГФ (5 мл) при 0"С додавали йодметан (0,148 мл) з подальшим додаванням по краплях трет-бутоксиду калію (2,37 мл) протягом 10 хв. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, потім виливали у водн. насич. МНАСІ та екстрагували ЕЮАс (2х35 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МдзО4, фільтрували і концентрували досуха в вакуумі. Залишок адсорбували на силікагелі для очищення за допомогою ІЗСО

СотбрігРіа5п (24 г колонка бої 5102), елююючи 10-90 95 Е(дАс/суміш ізомерів гексану з отриманням 140 мг (К)-2-метил-2-(6-(З3-метилморфоліно)-1-(1-(2-«(триметилсиліл)етокси)метил)- 1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-4-іл)пропаннітрилу.

Стадія 8. До розчину (К)-2-метил-2-(6-(3-метилморфоліно)-1-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇЗ,4-б|піридин-4-іл)упропаннітрилу (90 мг) в ЕЮН/Н»2О (2 мл/0,4 мл) додавали гідридоїдиметилфосфінова кислота-КР) |водень бісідиметилфосфініто-КР)|платину (ІІ) (4 мг). Суміш нагрівали при 80 "С, потім охолоджували і концентрували насухо. Залишок адсорбували на силікагелі для очищення за допомогою ІЗСО

СотбрігРіа5пй (12 г колонка бої 5102), елююючи 30-100 95 ЕдАс/суміш ізомерів гексану з отриманням 82 мг (К)-2-метил-2-(6-(З3-метилморфоліно)-1-(1-(2-«(триметилсиліл)етокси)метил)- 1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)упропанаміду у вигляді безбарвної твердої речовини.

Стадія 9. До розчину (К)-2-метил-2-(6-(3-метилморфоліно)-1-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇЗ,4-б|Іпіридин-4-іл)упропанаміду (81 мг) у дихлорметані (2 мл) додавали ТФК (0,30 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Додавали додаткову кількість ТФК (0,5 мл) і суміш перемішували протягом 6 год. Додавали толуен (10 мл) і леткі компоненти видаляли при зниженому тиску.

Залишок розводили 5 мл МеОН/вода (85:15) і перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Леткі компоненти видаляли при зниженому тиску і залишок розчиняли Ес (25 мл) і о обробляли водн. насич. МанСОз (20 мл). Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5О4, фільтрували і концентрували досуха в вакуумі. Залишок адсорбували на силікагелі для очищення за допомогою ІЗСО СотрбіРіІазп (12 г колонка Соїа 502), елююючи 80-100 95 ЕЮАс/гексанів з отриманням 23 мг (К)-2-метил-2-(6-(3- метилморфоліно)-1-(1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)упропанаміду у вигляді безбарвної піни. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 12,80 (с; 1Н); 7,90 (с; 1Н); 7,83 (с; 1Н); 7,06 (с; 1Н); 7,02 (с; 1Н); 6,76-6,77 (м; 1Н); 6,65 (с; 1Н); 4,47-4,50 (м; 1Н); 4,06 (д; 9У-13,56 Гц; 1Н); 3,99 (д; -11,46 Гц; 1); 3,78 (д; 9У-11,34 Гц; 1); 3,63-3,66 (м; 1Н); 3,47-3,53 (м; 1Н); 3,17-3,23 (м; 1Н); 1,54 (с; 6Н); 1,22 (д; 9У-6,68 Гц; ЗН). МС (НЕР): т/2 370,2.

Сполука 5

Стадія 1. До розчину (К)-(6-(З-метилморфоліно)-1-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)уметанолу з прикладу 4, 5 стадії (115 мг) їі 2- гідроксиізобутиронітрилу (0,07 мл) у безводному толуені (10 мл) додавали трибутилфосфін (0,2 мл) і ТМАО (133,6 мг), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім розводили водою і екстрагували ЕАс. Органічні екстракти сушили і концентрували досуха, потім очищали за допомогою сотрбі-Пазп (12 г колонка), елююючи 10- 80 95 ЕЮАс/суміш ізомерів гексану з отриманням 110 мг (К)-2-(6-(З-метилморфоліно)-1-(1-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇЗ,4-б|Іпіридин -4-іл)ацетонітрилу у вигляді світло-жовтої олії.

Стадія 2. До розчину (К)-2-(6-(З3-метилморфоліно)-1-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)уацетонітрилу (68 мг) в толуені (2 мл) додавали бромід тетрабутиламонію (9,66 мг) та 50 95 Маон (0,5 мл), з подальшим додаванням 1,5- дибромпентану (0,027 мл). Суміш нагрівали при 65 "С протягом 2 годин, потім розводили водою та екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над МабОм, концентрували досуха й очищали за допомогою сотбБі-Пазп (4 г колонка), елююючи 20-80 95 Е(ОАс/суміш ізомерів гексану з отриманням 54 мг (К)-1-(6-(З-метилморфоліно)-1-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)- 1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)уциклогексан-1-карбонітрилу у вигляді світло- жовтої олії.

Стадія 3. До розчину (К)-1-(6-(З3-метилморфоліно)-1-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- 60 піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)уциклогексан-1-карбонітрилу (54 мг) у дихлорметані

(2 мл) додавали ТФК (0,27 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год., потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 5 мл мМеон/нго) (85:15) і перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. і концентрували.

Залишок розчиняли в ЕОАс (25 мл) і додавали водн. насич. МаНсСоО»з (25 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували ЕТОАс (10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О4, фільтрували і концентрували. Залишок адсорбували на силікагелі для очищення за допомогою ІЗСО СотріБіазпй (4 г колонка), елююючи 30-100 95 ЕОАс/гексану з отриманням 11 мг (К)-1-(6-«-З-метилморфоліно)-1-(1Н- піразол-3-іл)-1Н-піразолої!3,4-б|Іпіридин-4-ілуциклогексан-1-карбонітрилу у вигляді брудно-білої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): 6 1,37 (д; ЗН); 1,96 (д; 5Н); 2,09 (т; 2Н); 2,29 (д; 2Н); 3,39 (тд; 1Н); 3,65 (тд; 1Н); 3,87-3,77 (м; 2Н); 4,08 (д; ЗН); 4,49 (д; 1Н); 6,82 (с; 1Н); 6,99 (д; 1Н); 7,80 (д; 1Н); 8,22 (с; 1Н).

Сполука 6

Стадія 1. До механічно перемішуваної суспензії 4-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину (35 г) в

ЕЮОдАс (600 мл) при 0 "С порціями додавали тсСРВА (51,41 г) протягом 30 хв. Реакційну суміш потім перемішували при к.т. протягом 18 годин, і тверді речовини збирали фільтруванням і промивали н-гептаном (350 мл). Залишок сушили у високому вакуумі та отримували 62 г 4-хлор- 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-7-оксиду З-хлорбензоату у вигляді сірої твердої речовини.

Стадія 2. До суміші 4-хлор-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-7-оксиду З-хлорбензоату (30 г) в ацетонітрилі (300 мл) додавали диметилсульфат (9,6 мл) та реакційну суміш нагрівали до 60 С протягом 18 год. Після охолодження до кімнатної температури додавали (К)-3-метилфолін (14 г), потім діззопропілетиламін (48,2 мл) та реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 18 год.

Після охолодження до кімнатної температури леткі компоненти видаляли у вакуумі й залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююючи 10-4095 ЕюАс/гексанів з отриманням 12 г (К)-4-(4-хлор-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-б-іл)-3-метилморфоліну у вигляді світло- сірої твердої речовини.

Стадія 3. Суміш (К)-4-(4-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-б-іл)у-3-метилморфоліну (11,64 г), йодопіразолу (15,11 г), Си! (81 мг), транс-М,М-диметилциклогексан-1,2-діаміну (0,66 мл) та

КзРОх (17,23 г) у діоксані (110 мл) продували Зх аргоном і нагрівали до 110 "С протягом 18 год. о Суміш охолоджували і фільтрували крізь шар силікагелю, елююючи ЕЮдАс (700 мл). Фільтрат концентрували досуха у вакуумі, потім очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи 10-25595 ЕфОдАс/суміш ізомерів гексану. Чисті фракції об'єднували і концентрували з отриманням 19,3 г (к)-4-(4-хлор-1-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піроло|2,3-

БІпіридин-б-іл)-3-метилморфоліну у вигляді суміші ЗЕМ регіоізомерів.

Стадія 4. До розчину (К)-4-(4-хлор-1-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)- 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-б-іл)-3-метилморфоліну (5,0 г), біс(пінаколато)ддиборону (4,25 г),

Раг(ава)з (510 мг) та трициклогексилфосфіну (780 мг) у діоксані (70 мл) додавали ацетат калію (3,32 г). Суміш продували аргоном та нагрівали до 100 "С протягом ночі, потім охолоджували, розводили етилацетатом та фільтрували крізь шар діатомової землі. Фільтрат концентрували досуха і повторно вводили в реакцію. Через ніч реакційну суміш розводили етилацетатом, фільтрували крізь шар діатомової землі і концентрували досуха. Очищення колонковою хроматографією, елююючи 0-50 95 етилацетат/ суміш ізомерів гексану, призводило до отримання 4,38 го (К)-3-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-(1-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-б-іл)уморфоліну у вигляді жовтого порошку.

Стадія 5. У флакон 1 драм, що містить (К)-3-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1-(1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1 Н-піроло|2,3-

БІпіридин-б-ілуморфолін (106 МГ), 2-бромфенілметилсульфон (93 МГ), 1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І!) (10 мг) додавали діоксан (1 мл) і 2М МаСОз (250 мкл). Суміш вакуумували, продували аргоном (Зх) і нагрівали при 120 "С протягом 24 годин, потім охолоджували та розділяли між водою та етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водний розчином хлориду натрію, сушили над Ма?зО4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали на колонці Кедізер Соїа (12 г), використовуючи 0 до 10095 етилацетат/суміш ізомерів гексану з отриманням 76 мг (К)-3-метил-4-(4-(2- (метилсульфоніл)феніл)-1-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піроло|2,3-

БІпіридин-б-іл)уморфоліну.

Стадія б. До розчину (К)-3-метил-4-(4-(2-(метилсульфоніл)феніл)-1-(1-((2- 60 (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-б-іл)уморфоліну (76 мг) у дихлорметані (2 мл) додавали ТФК (0,45 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували та повторно розчиняли у 85/15 МеОнН/НоО та перемішували протягом додаткових 4 год. Реакційну суміш концентрували та розділяли між етилацетатом і водою. Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водний розчином хлориду натрію, сушили над Маг250О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали на колонці Кеаїізер (24 г), елююючи від 40 до 60 95 етилацетату/гексанів з отриманням 58 мг (К)-3- метил-4-(4-(2--(метилсульфоніл)феніл)-1-(1 Н-піразол-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6- іл)уморфоліну. "Н ЯМР (д6-ДМСО) 5 12,7 (с, 1Н), 8,2 (д 1Н), 7,8 (м, 1Н), 7,7 (м, 2Н), 7,6 (м 1Н), 7,5 (м 1Н), 7,0 (с, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 4,3 (м, 1Н), 4,0 (м, 1Н), 3,7 (м, 2Н), 3,5 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 2,9 (с,

ЗН), 1,2 (д ЗН).

Сполука 7

Стадія 1. До розчину 4-хлор-3-метил-1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-7-оксид З-хлорбензоату (508 мг) в ацетонітрилі (10 мл) додавали З-хлорбензойну кислоту (275 мг) та диметилсульфат (0,29 мл) та реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 36 год. Після охолодження додавали (К)-3- метилморфолін (423 мг) та ОСІРЕА (1,45 мл) та реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 26 год. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи від 40 до 100 95 етилацетату/гексанів з отриманням 243 мг. (К)-4-(4-хлор-3- метил-1Н-піролоЇ2,3-б|Іпіридин-б-іл)-3-метилморфоліну.

Стадія 2. До колби об'ємом 100 мл, що містить (К)-4-(4-хлор-3-метил-1Н-піроло|2,3-

Б|Іпіридин-б-іл)-3-метилморфолін (2,08 г), додавали З3-йодо-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)- 1Н-піразол (2,79 г) у діоксані (20 мл). У суміш барботували аргон і додавали подрібнений

КзРОд(2,9 г), потім транс-М, М'і'-диметилциклогексан-1,2-діамін (111 мг) та Си! (15 мг). Реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 44 годин, потім фільтрували крізь діатомову землю та промивали етилацетатом. Фільтрат промивали водою й органічний шар сушили над Ма250Оа4, фільтрували та концентрували. Очищення на колонці Кедізер СоїЇй (80 г), елююючи 0-100 95 етилацетат/суміш ізомерів гексану, призводило до отримання 2,53 г (К)-3-метил-4-(6-(1- (метилсульфоніл)циклопропіл)-2-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3- іл)утіо)піримідин-4-іл)уморфоліну у вигляді суміші регіоізомерів. о Стадія 3. До розчину (К)-4-(4-хлор-3-метил-1-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піразол-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин -6-іл)-3-метилморфоліну (138 мг) в ТГФ (1 мл) додавали ізобутиронітрил (350 мкл) з подальшим додаванням ГІНМО5 (1М у ТГФ, 2,7 мл). Суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 100 "С протягом 15 хв, потім охолоджували та розподіляли між насиченими водн. МНАСІ й етилацетатом. Водний шар екстрагували З рази етилацетатом і об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над

Ма»25О»4, фільтрували і концентрували. Очищення на колонці Кейізер бої (24 г), використовуючи 0-100 95 етилацетат/суміш ізомерів гексану, призводило до отримання 136 мг (К)-2-метил-2-(3-метил-6-(3-метилморфоліно)-1-(1-(2-«(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н- піразол-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)пропаннітрилу у вигляді олії.

Стадія 4. До розчину (К)-2-метил-2-(3-метил-6-(3-метилморфоліно)-1-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)упропаннітрилу (135 мг) у дихлорметані (1 мл) додавали ТФК (250 мкл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів, потім концентрували й розділяли між етилацетатом і насиченим водн. МансСОз. Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднані органічні шари сушили над Ма250О4, фільтрували й концентрували. Очищення на колонці Кедізер Сбоїй (12 г) з використанням 30-100 95 етилацетату/гексанів призводило до отримання 15 МГ (К)-2-метил-2-(3-метил-6-(3-метилморфоліно)-1-(1Н-піразол-3-іл)-1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)пропанітрилу. "Н ЯМР (д6-ДМСО) 5 12,7 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 5,7 (с, 1Н), 4,4 (м, 1Н), 4,0 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 3,8 (м, 1Н), 3,7 (м, 1Н), 3,5 5О (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 2,6 (с, ЗН), 1,2 (д ЗН).

Сполука 8

Стадія 1. До розчину 5,7-дихлор-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину (457 мг) та 2-(хлорметокси)етил- триметил-силану (516 мкл) у ДМФА (8 мл) додавали діїзопропілетиламін (509 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали воду та ЕБО, і фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕСО (2х), й об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над Ма25О4, фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Неочищену суміш очищали з використанням хроматографії на силікагелі, елююючи від 0 до 70 95 Е(Ас/суміш ізомерів гексану з отриманням 473 мг о 2-((5,7-дихлорімідазо|4,5-б|Іпіридин-3-ілуметокси|їетилтриметилсилану (попереднє 60 віднесення сигналів) та 120 МГ 2-І05,7-дихлорімідазої|4,5-б|піридин-1-

іл)уметокси|етилтриметилсилану (попереднє віднесення сигналів). Основний ізомер: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6 8,22 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 3,69 - 3,48 (м, 2Н), 0,99 - 0,85 (м, 2Н), - 0,04 (с, 9Н). РХМС: 318,12 (М.Н). Мінорний ізомер: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,21 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 5,74 (с, 2Н), 3,68 - 3,42 (м, 2Н), 1,05 - 0,84 (м, 2Н), -0,07 (с, 9Н). РХМС: 319,97 (М.Н).

РХМС: 318,25 (М-Н).

Стадія 2. До розчину 2-((5,7-дихлорімідазо|4,5-б|Іпіридин-3-ілуметокси|етил-триметил-силану (90 мг), КзРОх (2 М, 424 мкл) та (2-метилсульфонілфеніл)боронової кислоти (68 мг) у діоксані (1 мл) в атмосфері азоту додавали Ра(аррОсСіІг:СНосСІі? (31 мг), потім перемішували протягом ночі при 80 "С. Додавали воду разом із ЕЮАс і фази відокремлювали. Водну фазу екстрагували

Ес (2Х) та об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма2504, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищену суміш очищали, використовуючи хроматографію на силікагелі, елююючи від 0 до 100 95

ЕТ Ас/гексанів з отриманням 2-І|Ї(7-хлор-5-(2-метилсульфонілфеніл)імідазо|4,5-б|піридин-3- іл|метокси|етил-триметил-силану у вигляді 1:1 суміші регіоїзомерів. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) б 8,22 (дд, 9-7,7, 1,6Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,79 - 7,64 (м, 2Н), 7,41 (дд, 9У-7,3, 1,6Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 3,77 - 3,63 (м, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 1,04 - 0,91 (м, 2Н), -0,03 (с, 9Н). РХМС: 437,94 (МН).

Стадія 3. До розчину /2-((7-хлор-5-(2-метилсульфонілфеніл)імідазо|4,5-б|піридин-3- іл|метокси|Їетил-триметил-силану (640 мг) у безводному діоксані (1 мл) додавали карбонат цезію (952 мг), аддукт метил-трет-бутилового етеру КиРПпоз Ра с1 (119 мг) та (3К)-3- метилморфоліну (332 мкл). Суміш продували азотом, потім нагрівали до 100 "С у закритому флаконі протягом 16 годин. Додавали воду та ЕАс, і фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮАс (2х), й об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над Ма25О4, фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДМСО та очищали з використанням зворотно-фазової хроматографії з отриманням 490 мг триметил-І(2-((5-(З3К)-3-метилморфолін-4-іл|-7-(2- метилсульфонілфеніл)імідазо(4,5-б|Іпіридин-3-іл|Іметокси|етилІсилану. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,21 (дд, 9У-7,9, 1,4Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,68 (тд, 9У-7,5, 1,4Гц, 1Н), 7,59 (тд, 9У-7,7, 1,5Гц, 1Н), 7,52 (дд, 9-7,5, 1,4Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,56 (д, 9У-2,3Гц, 2Н), 5,06 (с, 1Н), 4,33 (д, 9-13,2Гц, 1Н), 4,03 (дд, У-11,4, 3,6ГцЦ, 1Н), 3,93 (дд, 9У-11,4, З.1Гу, 1Н), 3,84 - 3,71 (м, 2Н), 3,63 - 3,53 (м, 2Н), 3,49 (тд, У-6,5, 5,5, З,8Гц, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 1,34 (д, 9У-6,7Гц, ЗН), 0,97 - 0,83 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н).

РХМС: 505,19 (МАН).

Стадія 4. До розчину триметил-|2-((5-(З3К)-3-метилморфолін-4-іл|-7-(2- метилсульфонілфеніл)імідазо|4,5-б|піридин-3-іл|Іметокси|етилісилану (55 мг) в дихлорметані (1 мл) повільно додавали ТФК (250 мкл) та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали додаткову кількість ТФК (250 мл) і суміш перемішували протягом вихідних. Леткі компоненти видаляли при зниженому тиску і неочищений залишок розчиняли

Ес, і обробляли насиченим водним розчином МанНсСоОз, потім шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮдАс (2х) та об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали з використанням зворотно-фазової хроматографії з отриманням 31 мг (ЗК)-3-метил-4-(7-(2-метилсульфонілфеніл)-ЗН-імідазо|4,5-

БІпіридин-5-іліморфоліну. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,23 (дд, 9-7,9, 1,4Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,70 (тд, У-7,5, 1,4Гц, 1Н), 7,63 (тд, 9У-7,7, 1,9Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9У-7,5, 1,4Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,25 (а, -7,0ГЦц, 1Н), 4,02 (дд, 9У-11,4, 3,6Гц, 1Н), 3,92 - 3,84 (м, 1Н), 3,80 (д, 9У-2,1Гц, 2Н), 3,64 (тд, 211,7, 3,0ГцЦ, 1Н), 3,27 (тд, У-12,5, 3,8Гц, 1Н), 2,97 (с, ЗН), 1,27 (д, 9-6,7Гц, ЗН). РХМС: 374,08 (МАН).

Стадія 5. До розчину (ЗК)-3-метил-4-І(5-(2-метилсульфонілфеніл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-7- іл|Іморфоліну (290 мг), 2-КЗ-йодпіразол-1-ілуметокси|їЇетил-триметил-силану (510 мг), 3-(11,1- дифторетил)бензенсульфінової кислоти (54 мг) та карбонату цезію (634 мг) у ММР (3,5 мл) в атмосфері азоту додавали бромід міді (45 мг), і суміш нагрівали при 120 "С протягом ночі.

Суміш охолоджували, обробляли насиченим водним МНАсСІі, водою та гідроксидом амонію (4:1:3) та екстрагували ЕІЮАс. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕАс (2х), й об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»зох, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали з використанням зворотно- фазової хроматографії з отриманням 220 мг триметил-І2-І((3-І5-КЗК)-3-метилморфолін-4-іл|-7-(2- метилсульфонілфеніл)імідазо(|4,5-б|піридин-3-іл|Іпіразол-1-іл|Іметокси|Іетил|Ісилану у вигляді суміші регіоїзомерів. РХМС: 569,38 (М.Н).

Стадія 6. До розчину триметил-І2-((3-(5-КЗК)-3-метилморфолін-4-іл|-7-(2- метилсульфонілфеніл)імідазо|4,5-б|піридин-3-іл|піразол-1-іл|Іметокси|Іетил|Ісилану (14 мг) в дихлорметані (1 мл) додавали ТФК (56 мкл) та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній 60 температурі. Леткі компоненти видаляли при зниженому тиску і розчиняли суміш у діоксані (1 мл), й підлужували до рН -10, використовуючи З н. Маон, і нагрівали при 80 "С протягом З год.

Суміш розділяли між ЕТОАс і водою. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮдАс (2Х), й об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О4, фільтрували й концентрували. Залишок розчиняли в ДМСО та очищали з використанням зворотно-фазової хроматографії з отриманням 3,7 мг (З3К)-3-метил-4-(7-(2- метилсульфонілфеніл)-3-(1Н-піразол-3-іл)імідазо|4,5-б|Іпіридин-5-ілІморфоліну. тн ЯМР (400МГуц, ДМСО - дв) 5 13,03 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,14 (дд, У-7,8, 1,5Гц, 1Н), 7,96 (д, У-2,3Гц, 1), 7,80 (дтд, У-21,7, 7,5, 1,9Гц, 2Н), 7,52 (дд, 9У-7,4, 1,5Гц, 1Н), 6,97 (д, У-2,2Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,42 - 4,32 (м, 1Н), 3,99 (д, 9У-11,6Гц, 2Н), 3,82 - 3,65 (м, 2Н), 3,54 (тд, 9У-11,7, 3,ОГц, 1Н), 3,19 (с,

ЗН), 3,18 - 3,07 (м, 1Н), 1,19 (д, У-6,6Гц, ЗН). РХМС: 438,94 (М.Н).

Проміжна сполука С

Стадія 1. До розчину З-амінопіразолу (24,7 г, 297 ммоль) при температурі -5 "С в 6 н. НОСІ (181 мл) додавали 1 М водний розчин Мамо» (300 мл, 297 ммоль). Потім по краплях додавали розчин ЗпСі» (113 г, 595 ммоль) в конц. НСІ (510 мл) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Розчинники випарювали при зниженому тиску з отриманням 3-гідразиніліден-ЗН-піразолу у вигляді світло-коричневої твердої речовини, яку використовували як є без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, б рріт): 9,90 (с,

ЗН), 7,65 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 5,81 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н).

Стадія 2. У висушену полум'ям круглодонну колбу на 500 мл завантажували 2,6-дифтор-4- йодпіридин (17 г, 70,5 ммоль) та безводний ТГФ (255 мл). Жовту реакційну суміш охолоджували до -78 "С і по краплях додавали комерційний І СА (1,0 М у ТГФ/гексанах, 84,7 мл, 84,7 ммоль) за такої швидкості, щоб внутрішня температура залишалася нижче -68 С. Світло-коричневий розчин залишали перемішуватися при -78 "С протягом 1 години, а потім додавали етилформіат (8,5 мл, 105,678 ммоль) протягом 10 хв. Реакцію відстежували за допомогою ТІ С, і вона була завершена за 30 хв. По краплях додавали мурашину кислоту (5,3 мл, 140,5 ммоль) і суміш перемішували при -78 "С протягом 10 хв., потім розводили ЕЮАс (150 мл). Суміші давали нагрітися до 0 С і додавали воду (100 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ЕТОАс (150 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»25О»4, фільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням 19 г 2,6б-дифтор-4- о йодпіридин-3-карбальдегіду у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР: (400 МГц,

СОСІз), б 10,11 (с, 1Н), 7,54 (д; 9-2,87 Гц; 1Н).

Стадія 3. До суспензії 3-гідразиніліден-ЗН-піразолу (12,5 г, 94,3 ммоль) в 95 95 ЕЮН (70 мл) додавали 2,6-дифтор-4-йодпіридин-3-карбальдегід (4,4 г, 16,3 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Потім більшу частину летких речовин видаляли при зниженому тиску. Помаранчеву суміш розчиняли в ЕЮАс та Мансо»з, і перемішували при кімнатній температурі 15 хвилин, що призводило до інтенсивного виділення газу. Фази відокремлювали, і водну фазу екстрагували Зх ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою та сольовим розчином, потім сушили над Мо95О»4, фільтрували і випарювали при зниженому тиску з отриманням (Е)-3-(2-(1Н-піразол-3-іл)/гідразиніліден)метил)-2,6-дифтор-4- йодпіридину (5,5 г, 15,9 ммоль) у вигляді жовто-помаранчевої твердої речовини. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-дв) 12,02 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 5,97 (с, 1Н).

Стадія 4. Розчин (Е)-3-((2-(1Н-піразол-3-іл)гідразиніліден)метил)-2,6-дифтор-4-йодпіридину (8,6 г, 24,7 ммоль) в ММР (115 мл) розділяли на серії по 20 мл, які нагрівали при 200 С в мікрохвильовому реакторі протягом 20 хвилин. Потім об'єднані суміші додавали по краплях до води при інтенсивному перемішуванні з отриманням непрозорої суміші, яку перемішували 5 хвилин при кімнатній температурі, потім охолоджували до 0 "С. Осад фільтрували, промивали водою і сушили на лійці Бюхнера протягом 1 год., ії при зниженому тиску протягом 1 год. з отриманням б-фтор-4-йодо-1-(1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридину (6,8 г, 20,7 ммоль) у вигляді світло-коричневого порошку. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 13,13 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 5О 7,95 (т, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 6,67 (т, 1Н).

Стадія 5. Розчин б-фтор-4-йодо-1-(1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразоло!|З3,4-б|Іпіридину (6,8 г, 20,7 ммоль) та (К)-З-метилморфоліну (1,24 мл, 7,23 ммоль) в ДМСО (35 мл) запаювали в товстостінну трубку і нагрівали до 120 С протягом 45 хв. Потім суміш по краплях додавали в колбу Ерленмейера, наповнену водою, при інтенсивному перемішуванні. Непрозору суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, потім 20 хвилин при 0 "С. Осад фільтрували на лійці Бюхнера, і осад промивали водою і сушили на лійці Бюхнера протягом ночі З отриманням (Кк)-4-(4-йодо-1-(1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇЗ3,4-б|піридин-6б-іл)-3- метилморфоліну (6,9 г, 16,8 ммоль) - Проміжної сполуки В.

Стадія 6. До розчину Проміжної сполуки В (2,00 г, 4,88 ммоль) в ДМФА (20 мл) додавали 2- бо (хлорметокси)етилтриметилсилан (1,04 мл, 5,8 ммоль) з подальшим додаванням диізопропілетиламіну (1,28 мл, 7,3 ммоль) та отриману суміш перемішували протягом 40 хв.

Суміш розділяли між ЕТОАс та водою, й водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮАс (2Х).

Об'єднані органічні шари промивали водою (2х) і хлориду натрію, потім сушили над Мао, фільтрували і концентрували. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт від

О до 8095 ЕОАс/суміш ізомерів гексану) призводило до отримання 2-І(3-(4-йодо-6-Ї(3К)-3- метилморфолін-4-іл|Іпіразоло|3,4-В|Іпіридин-1-іл|піразол-1-іл|Іметокси|Їетилтриметилсилану (0,67 г, 1,25 ммоль) і 2-ІЇ(5-(4-йодо-6-((3ЗК)-3-метилморфолін-4-іл|Іпіразоло|3,4-б|піридин-1-іл|піразол-1- іл|Іметокси|етилтриметилсилану (0,17 г, 0,31 ммоль).

Сполука 86

Стадія 1. У круглодонній колбі розчиняли 2,6-дифтор-4-йодо-піридин-3-карбальдегід (1,76 г, 6,54 ммоль) в ОМЕ (15 мл) і додавали гідразингідрат (535 мкл, чистота 65 95, 7,1 ммоль).

Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 4 год. До гетерогенного жовтого розчину додавали воду і перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Отриману тверду речовину потім збирали фільтруванням, промивали водою і сушили у вакуумі протягом ночі з отриманням б-фтор-4-йод-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридину.

Стадія 2. У круглодонній колбі розчиняли б-фтор-4-йод-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин (2,18 г, 8,29 ммоль) у ДМСО (30 мл). До цього розчину додавали (3К)-3З-метилморфолін (3,43 г, 33,94 ммоль, 3,85 мл) та реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом ночі перед повільним охолодженням реакції до кімнатної температури. Повільно додавали воду протягом 5-10 хвилин і колбу поміщали на льодяну баню, де розчин перемішували протягом 1 години. Отриману тверду речовину потім збирали фільтруванням, промивали водою і сушили на повітрі з відсмоктуванням протягом 1 години, а потім під вакуумом протягом ночі з отриманням (ЗК)-4-(4- йод-1Н-піразолоїЇЗ,4-б|піридин-б-іл)-3-метилморфоліну (2,12 г, 6,16 ммоль).

Стадія 3. У круглодонній колбі розчиняли б-фтор-4-йодо-1Н-піразолої|3,4-бБ|Іпіридин (1,54 г, 5,86 ммоль) у ДМФ (40 мл) та охолоджували до 0 "С. До цього розчину додавали гідрид натрію; 6095 мас. (281,0 мг, 7,03 ммоль, 60 95 чистоти) і реакційну суміш перемішували при 0" протягом 30 хвилин. Потім додавали 5ЕМ-СІ (1,46 г, 8,78 ммоль, 1,55 мл) та розчин перемішували при 0 С протягом 5 хвилин перед повторним нагріванням до кімнатної температури і потім перемішували ще 1 годину. Додавали спочатку насичений МНАСІ, потім о воду і суміш перемішували 30 хвилин і отриману тверду речовину збирали фільтруванням, і сушили протягом ночі при зниженому тиску з отриманням 2-|((б-фтор-4-йодо-піразоло!|З3,4-

БІпіридин-2-іл)уметокси|етил-триметил-силан у вигляді суміші ЗЕМ регіоізомерів.

Стадія 4. У круглодонній колбі розчиняли 2-І|(4-йодо-6-К3К)-3-метилморфолін-4- іл|Іпіразоло|3,4-Б|Іпіридин-1-іл|Іметокси|етил-триметил-силан (103 мг, 217,11 мкмоль) у Т/Ф (1 мл). До цього розчину додавали 2-метилпропанонітрил (150,15 мг, 2,17 ммоль, 195 мкл) з подальшим додаванням ГІНМО5 (1 М, 1,09 мл). Реакційну суміш перемішували при 207 протягом 15 хв і потім нагрівали до 100 "С протягом 12 хв при мікрохвильовому випромінюванні.

Додавали воду разом із ЕЮДАс і фази відокремлювали. Водну фазу екстрагували другий раз

Ес. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію перш ніж сушити над М9504, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонки 15,5 г бод С18 Ізсо та елюювали сумішшю від 10 до 100 95 водаїМмесм З отриманням 2-метил-2-І6-К(ЗК)-3-метилморфолін-4-іл|-1-(2- триметилсилілетоксиметил)піразоло!3,4-Б|Іпіридин-4-іл|Іпропанітрилу.

Стадія 5. У круглодонній колбі розчиняли 2-метил-2-І6-К3К)-3-метилморфолін-4-іл|-1-(2- триметилсилілетоксиметил)піразолоїЇ3,4-б|піридин-4-іл|Іпропаннітрил (690 мг, 1,66 ммоль) у ДХМ (30 мл) і додавали ТФК (3,80 мл, 50 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі й потім суміш концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт розчиняли в 1 мл

ДМСО і очищали за допомогою колонки 15,5 д бої С18 Ібєсо та елюювали 5 до 100 95 вода/Месм з отриманням 2-метил-2-І6-К(ЗК)-3-метилморфолін-4-іл|-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-4- іл|Іпропанітрилу.

Стадія 6. Розчин 2-метил-2-І6-К(ЗК)-3-метилморфолін-4-іл|-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-4- іл|Іпропанітрилу (100 мг, 0,35 ммоль), 5-йодо-3-метил-1-тетрагідропіран- 2-іл-піразолу (205 мг, 0,7 ммоль), карбонату цезію (285 мг, 0,87 ммоль), (15,25)-М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діамін (100 мг, 0,70 ммоль) у ММР (1,2 мл) продували азотом протягом 5 хвилин перед додаванням йодиду міді (67 мг, 0,35 ммоль). Суміш нагрівали при 120 "С протягом 16 год. Додавали воду, суміш перемішували протягом 30 хвилин і отриману тверду речовину збирали фільтруванням і сушили при зниженому тиску протягом 1 год. Отриману тверду речовину потім розчиняли в 1 мл

ДМСО ії очищали за допомогою зворотної фази на приладі СотрШавй (5 до 100 95 водаїіМесм 20 СМ з отриманням 2-метил-2-І6-(З3К)-3-метилморфолін-4-іл|-1-(5-метил-2-тетрагідропіран-2-іл- 60 піразол-3-іл)піразоло|ЇЗ3,4-б|піридин-4-іл|Іпропанітрилу.

Стадія 7. У круглодонній колбі розчиняли 2-метил-2-І6-К3К)-3-метилморфолін-4-іл|-1-(5- метил-2-тетрагідропіран-2-іл-піразол-3-іл)піразолої|Ї3,4-б|Іпіридин-4-іл|Іпропаннітрил (42 мг, 93 мкмоль) у Мен (0,5 мл). До цього розчину додавали НСІ МеОнН (1,25 М, 112 мкл) і реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год. Леткі речовини випарювали при зниженому тиску та очищали неочищений продукт, використовуючи 15,5 г колонку СоЇй С18 Ізсо та елюювання від 5 до 100 95 води/МесСМ з отриманням сполуки 86. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,51 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,49 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 4,46 (с, 1Н), 4,09 - 4,00 (м, 1Н), 3,97 (дд, 911,4, 3,5 Гц, 1Н), 3,76 (д, 9У-11,4 Гц, 1Н), 3,64 (дд, 9У-11,5, 3,1 Гц, 1Н), 3,49 (тд, 9У-11,9, 3,1 Гу, 1Н), 3,19 (тд, 9У-12,6, 3,6 Гц, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 1,85 (с, 6Н), 1,20 (д, 9-6,7 Гц, ЗН).

Сполука 99

Стадія 1. Розчин 2-І((5-(4-йодо-6-(ЗК)-3-метилморфолін-4-іл|піразоло|З3,4-б|піридин-1- іл|Іпіразол-1-іл|Іметокси|їетил-триметил-силану (500 мг, 0,92 ммоль) у ТГФ (8 мл) охолоджували до -78 "С і повільно додавали пВиїі (2,5 М, 0,48 мл). Суміш перемішували у такому вигляді протягом 40 хв. Потім до суміші додавали розчин тетрагідропірану-3-ону (27 мкл, 2,78 ммоль) в 1,5 мл ТГФ. Колбу видаляли з бані з сухим льодом і продовжували перемішування протягом 1 год. Суміш потім гасили насиченим розчином МНАСІ і додавали ЕІЮАс, і фази відокремлювали.

Водну фазу екстрагували два додаткові рази Е(ОАс, і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином натрію хлориду перш ніж сушити над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 3-І(6-КЗК)-3-метилморфолін-4-іл|-1-І(2-(2- триметилсилілетоксиметил)піразол-3-іл|ІпіразолоїЇ3,4-б|піридин-4-іл|тетрагідропіран-3-олу.

Стадія 2. Розчин 3-І6-(ЗК)-3-метилморфолін-4-іл|-1-І(І2-(2- триметилсилілетоксиметил)піразол-3-іл|піразолоїЇ3,4-б|піридин-4-іл|тетрагідропіран-З-олу (168 мг, 0,325 ммоль), триетилсилану (291 мг, 2,50 ммоль, 0,4 мл), ДХМ (1 мл), ТФК (5,96 г, 52,3 ммоль, 4 мл) при к.т. перемішували протягом 10 хв. Леткі компоненти видаляли при зниженому тиску і залишок очищали з використанням зворотно-фазової хроматографії, з отриманням суміші сполуки 99 і сполуки 100, яку розділяли за допомогою СФГ.

Сполука 121

Стадія 1. Розчин Проміжної сполуки С (200 мг, 0,37 ммоль) у ТГФ (4 мл) охолоджували до - 7870 і повільно додавали пВиї і (2,5 М, 0,19 мл). Суміш перемішували протягом 40 хв, потім о додавали розчин 8-оксабіцикло|3,2,1|октан-3-ону (27 мкл, 1,2 ммоль) 04 мл ТГФ. Колбу видаляли з бані із сухим льодом та дозволяли суміші нагрітися до кімнатної температури протягом 1,5 год. Суміш потім гасили насиченим розчином МНАСІ і екстрагували ЕЮАс. Водну фазу екстрагували два додаткові рази ЕТАс, і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином натрію хлориду перш ніж сушити над Ма?25О54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 2. Розчин 3-І6-(ЗК)-3-метилморфолін-4-іл|-1-І(І2-(2- триметилсилілетоксиметил)піразол-3-іл|піразолоїЇ3.4-б|піридин-4-іл|-8-оксабіциклоїЇ3.2.1|октан-3- олу (100 мг, 0,18 ммоль) та триетилсилану (0,23 мл, 1,42 ммоль) у ДХМ (1 мл) обробляли ТФК (2,3 мл, 30 ммоль) при кімнатній температурі й перемішували протягом 10 хв. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, а залишок очищали, використовуючи хроматографію на силікагелі, елююючи 0-10 95 Меон, потім зворотно-фазову хроматографію, елююючи 0-100 95

Месм/Нго, з отриманням сполуки 121. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 12,79 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 4,49 - 4,40 (м, ЗН), 4,05 - 3,91 (м, 2Н), 3,77 (д, 9-11,4 Гу, 1Н), 3,64 (дд, У-11,5, 3,1 Гц, 1Н), 3,49 (тд, У-11,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,23 - 3,11 (м, 1Н), 2,43 - 2,31 (м, 4Н), 1,81 (дд, У-20,9, 11,5 Гц, 4Н), 1,20 (д, У-6,6 Гц, ЗН).

Сполука 125

Стадія 1. До розчину 2-аміно-3-бромпіридину (1,0 г, 5,8 ммоль) у ДХМ (10 мл) при кт. додавали ди-трет-бутилдикарбамат (2,65 г, 12,1 ммоль) та ОМАР (35 мг, 0,29 ммоль) з подальшим повільним додаванням ЕВМ (1,8 мл, 12,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 18 годин, потім розділяли між водою (50 мл) та ДХМ (40 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (40 мл) і об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над М950О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.

Залишок адсорбували на силікагелі для очищення за допомогою Сотрі-РІазп (80 д Ссоїй 5іО»), елююючи від 100 95 суміш ізомерів гексану до 35 95 ЕЮАс/суміш ізомерів гексану протягом 25 хв з отриманням 1,8 г ди-трет-бутил (3З3-бромпіридин-2-іл)удикарбамату у вигляді безбарвної твердої речовини. МС (ЧЕР) ітп/2 395,1/397,1 (М-а-Ма)

Стадія 2. Ди-трет-бутил и (3-бромпіридин-2-ілудикарбамат (150 мг, 0,40 ммоль), біс(пінаколато)диборон (204 мг, 0,80 ммоль) та ацетат калію (120 мг, 1,21 ммоль) розчиняли в 60 безводному ДМФА (1 мл), з подальшим додаванням Ра(адррОСі».СНосСі» (33 мг, 0,04 ммоль).

Реакційну суміш продували аргоном і потім нагрівали до 85 «С протягом 16 год. Суміш розводили Е(ОАс та фільтрували через колонку з целітом. Леткі компоненти концентрували з отриманням трет-бутил (трет-бутоксикарбоніл)(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридин-2-іл)укарбамату, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 3. 2-І((3-(4-йодо-6-КХЗК)-3-метилморфолін-4-іл|піразоло|3,4-б|Іпіридин-1-іл|піразол-1- іл|Іметокси|етилтриметилсилан (120 мг, 0,22 ммоль), КзРО. (142 мг, 0,66 ммоль),

Ра(аррісСіІ2).СНосі» (9 мг, 0,011 ммоль) і трет-бутил (трет-бутоксикарбоніл)(3-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)укарбамат (186 мг, 0,44 ммоль) розчиняли у безводному

ДМФА (2 мл). Реакційну суміш продували аргоном і нагрівали при 85 "С протягом 16 год.

Продукт очищали за допомогою сотріШази (С18, 26 г) використовуючи 5-100 95 МесмМ в НгОо (0,195 мурашиної кислоти) протягом 20 хв з отриманням трет-бутил (К)-(трет- бутоксикарбоніл)(3-(6-(З3-метилморфоліно)-1-(1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3- іл)-1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-4-іл)піридин-2-іл)укарбамату (35 мг).

Стадія 4. До розчину трет-бутил (К)-(трет-бутоксикарбоніл)(3-(6-(3-метилморфоліно)-1-(1- ((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1 Н-піразоло!3,4-Б|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)укарбамату (35 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) додавали ТФК (0,40 мл, 5,2 ммоль) і Еїз5ін (0,03 мл, 0,17 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 1,5 год. Леткі компоненти випарювали, а залишок очищали за допомогою сотрбБі-Пазп (51024 г), використовуючи 0-100 905 гексанів у ЕІАс протягом 15 хв. з отриманням (К)-3-(6-(3-метилморфоліно)-1-(1Н-піразол-3-іл)- 1Н-піразоло!Ї3,4-б|піридин-4-іл)піридин-2-аміну (18 мг).

Сполука 126

Стадія 1. У віалу для мікрохвильового реактора завантажували (К)-4-(4-йодо-1-(1-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇЗ,4-б|піридин-6б-іл)-3- метилморфолін (Проміжна сполука С, 700 мг, 1,30 ммоль), (2-(М-(трет- бутил)сульфамоїл)феніл)боронову кислоту (492 мг, 1,68 ммоль), 2М КоСоОз (2 мл, 4 ммоль),

РДЯД(РРНз)4 (75 мг, 0,065 ммоль) та діоксан (7 мл). Віалу герметично закривали та продували М» (З цикли знижений тиск/М2г). Суміш нагрівали до 100 "С протягом 5 год. РХМС показала завершення реакції. Після охолодження до к. т. суміш розводили ЕЮАс (40 мл) і промивали водою (40 мл). Шари розділяли і водн. шар екстрагували із застосуванням ЕЮАс (70 мл). о Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над

Мазо»а, фільтрували і концентрували досуха. Залишок адсорбували на силікагелі для очищення за допомогою І5СО СотріБіазп (40 г колонка, 5іО» бої), елююючи 20-100 95 ЕЮАс/суміш ізомерів гексану, з отриманням 700 мг (К)-М-(трет-бутил)-2-(6-«-3-метилморфоліно)-1-(1-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4- іл)бензенсульфонаміду.

Стадія 2. До розчину (К)-М-(трет-бутил)-2-(6-(З-метилморфоліно)-1-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4- іл)бензенсульфонаміду (700 мг, 1,12 ммоль) та триетилсилану (0,68 мл, 4,26 ммоль) у ДХМ (10 мл) при к.т. додавали ТФК (9 мл, 118 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, а залишок розчиняли в ТФК (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год., потім нагрівали до 40 С протягом 1 год. і 50 "С протягом 1 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску і разом упарювали з ДХМ (3х). Залишок адсорбували на силікагелі для очищення за допомогою ІЗСО

СотрбігРіІа5н (24 г колонка Соїй 5102), елююючи 30-100 96 ЕЮдАс/суміш ізомерів гексану. Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували і концентрували досуха при зниженому тиску.

Залишок розчиняли в СНІіСМ (З мл) та воді (5 мл) для ліофілізації з отриманням 350 мг (К)-2-(6- (З-метилморфоліно)-1-(1Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)бензенсульфонаміду У вигляді світло-жовтої піни. ЧЕР ІМ'-1|: 440,2. Чистота за ВЕРХ при 254 нм: » 99 95, 10-90 95

СНІСМ/НгО (10,1 95 мурашиної кислоти) протягом 20 хвилин. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6 12,83 5О (с; 1Н); 8,11-8,13 (м; 1Н); 7,86 (с; 1Н); 7,68-7,72 (м; 2Н); 7,61 (с; 1Н); 7,50-7,52 (м; 1Н); 7,42 (с; 2Н); 6,83 (с; 1Н); 6,80 (с; 1Н); 4,33-4,38 (м; 1Н); 4,08 (д; У-13,32 Гц; 1); 3,97-4,00 (м; 1Н); 3,73- 3,76 (м; 1Н); 3,64-3,68 (м; 1Н); 3,49-3,55 (м; 1Н); 3,15-3,21 (м; 1Н); 1,22 (д; 9-6,61 Гц; ЗН).

Сполука 138

Стадія 1. (З3К)-4-(І4-йодо-1-(2-((4-метоксифеніл)метил|піразол-3-іл|піразолоїЇ3,4-б|піридин-6- іл|- З-метил-морфолін (500 мг, 0,943 ммоль), біс(пінаколато)диборон (359 мг, 1,41 ммоль) та ацетат калію (324 мг, 3,30 ммоль) об'єднували в ДМФА (5 мл) і цей розчин дегазували барботуванням М?» крізь суміш із обробкою ультразвуком протягом 10 хвилин. Ра(аррОСІ ДХМ (69 мг, 0,0943 ммоль) потім додавали і суміш повторно дегазували протягом 5 хвилин.

Реакційну суміш потім нагрівали до 95 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували до к.т. і 60 розподіляли між Е(Ас та водою (3 об'єми кожного). Органічний шар промивали водою (2х3 об'єми), сушили над Ма5О54 і концентрували насухо. Продукт потім очищали за допомогою сотЬШав (0-100 95 ЕАс/суміш ізомерів гексану).

Стадія 2. До розчину (3К)-4-(1-(2-К4-метоксифеніл)метилі|піразол-3-іл|-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-б-іл|-3-метил-морфоліну (220 мг, 0,415 ммоль) і 3-бром-6-(трифторметил)піридин-2-аміну (200 мг, 0,830 ммоль) в ДМФА (9 мл) додавали водн.

КоСо» (1,1 мл, 1,24 ммоль) і потім комплекс Ра(арр)СІ»--ДХМ (68 мг, 0,083 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 110 9С в мікрохвильовому реакторі протягом 10 хвилин. Суміш охолоджували до к.т. і розподіляли між ЕЮАс та водою (3 об'єми кожного). Органічний шар промивали водою (2х3 об'єми), сушили над Маг25О4 і концентрували насухо. Продукт потім очищали за допомогою сотрійазп (0-100 95 Е(ОАс/суміш ізомерів гексану).

Стадія 3. 3-(1-(2-К4-метоксифеніл)метил|піразол-3-іл|-6-КЗК)-3-метилморфолін-4- іл|Іпіразоло!Ї3,4-Б|Іпіридин-4-іл|-6-«трифторметил)піридин-2-амін (120 мг, 0,213 ммоль) розчиняли в трифтороцтовій кислоті (3,0 мл, 0,21 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 2 год.

Реакційну суміш випарювали досуха, залишок розводили в ДМСО (1 мл) і очищали продукт за допомогою зворотно-фазової сотрійазп (5-9595 МесСМ/вода). ЯчЕР |М--1): 445,0. Чистота за

ВЕРХ при 254 нм: » 99 95, 10-90 95 СНЗСМ/НгО (10,1 95 мурашиної кислоти) протягом 20 хвилин.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,81 (с, 1Н), 7,84 (шир. м, 2Н), 7,72 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,09 (д,

У-7,5 Гц, 1Н), 6,86 - 6,77 (м, 2Н), 6,45 (с, 2Н), 4,48 (с, 1Н), 4,11 (д, 9У-13,4 Гц, 1Н), 4,07 - 3,93 (м, 1Н), 3,75 (д, 911,3 Гц, 1Н), 3,64 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 3,49 (т, 9У-11,1 Гц, 1Н), 3,20 (т, 9У-12,6 Гц, 1Н), 1,20 (д, 9-6,9 Гц, ЗН).

Сполука 139

Стадія 1. До розчину І1-(2-(4-метоксифеніл)метил|піразол-3-іл|-6-(З3К)-3-метилморфолін-4- іл|піразоло|3,4-б|Іпіридин-4-іл|рсоронової кислоти (250 мг, 0,558 ммоль) та 3-бром-б-метил- піридин-2-аміну (0,33 мл, 1,12 ммоль) до ДМФА (9 мл) додавали КоСоОз (1,1 мл, 1,67 ммоль) і продували азотом, потім додавали комплекс Ра(арр)СІ»-ДХМ (91 мг, 0,11 ммоль). Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 100 С протягом 10 хвилин і потім суміш охолоджували до к.т. і розділяли між ЕТОАс та водою (3 об'єми кожного). Органічний шар промивали водою (2х3 об'єми), сушили над Маг25О4 і концентрували насухо. Продукт потім очищали за допомогою сотрійазп (0-100 95 Е(ОАс/суміш ізомерів гексану). о Стадія 2. 3-(1-(2-К4-метоксифеніл)метилі|піразол-3-іл|-6-КЗК)-3-метилморфолін-4- іл|ІпіразолоЇ3,4-Б|Іпіридин-4-іл|-6-метил-піридин-2-амін (250 мг, 0,490 ммоль) розчиняли в трифтороцтовій кислоті (4,0 мл, 0,49 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 60 С і контролювали проходження реакції за допомогою УВЕРХ-МСОС. Через 1 год. реакційну суміш охолоджували до к.т. і наступного дня концентрували досуха. Продукт очищали за допомогою зворотно-фазової хроматографії (5-95 95 МесСМ/вода). ЧЕР |М--1): 391,0 Чистота за ВЕРХ при 254 нм: » 99 95, 10-90 95 СНзСМ/НгО (10,1 95 мурашиної кислоти) протягом 20 хвилин. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 12,81 (с, 1Н), 7,84 (шир., 2Н), 7,59 (шир., 1Н), 6,82 - 6,76 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 4,46 (с, 1Н), 4,09 (д, 9-13,3 Гц, 1Н), 3,97 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 3,75 (д, 9У-11,3 Гц, 1Н), 3,64 (д, 211,68 Гу, 1Н), 3,49 (т, У-10,6 Гц, 1Н), 3,19 (т, У-13,0 Гц, 1Н), 2,55 - 2,50 (м, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 1,22 (д, У-6,6 Гц, ЗН).

Сполука 149

Стадія 1. До розчину Проміжної сполуки С (690 мг, 1,28 ммоль) у хлороформі (10 мл) додавали М-хлорсукцинімід (170 мг, 1,27 ммоль) та перемішували при к.т. протягом ночі. Розчин нагрівали до 65 "С протягом 1 години, потім додавали додатково 138 мг М-хлорсукциніміду і перемішували при 65 "С протягом 2 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 95 Е(ОАс/суміш ізомерів гексану, з отриманням 2-((5-І5-хлор-4-йодо-6-(ЗК)-3-метилморфолін-4-іл|піразоло|3,4-б|піридин- 1-іл|Іпіразол-1-іл|Іметокси|Їетил-триметил-силану (240 мг).

Стадія 2. До розчину 2-|((5-(5-хлор-4-йодо-6-((3К)-3-метилморфолін-4-іл|ІпіразолоїЇ3,4-

Б|Іпіридин-1-іл|Іпіразол-1-іліметокси|Їетил-триметил-силану (107 мг, 0,187 ммоль) і 4,4,5,5- тетраметил-2-(2-«(трифторметил)феніл|-1,3,2-діоксаборолану (0,33 мл, 0,382 ммоль) у 1,4- діоксані (1 мл) додавали КзРоОа (0,50 мл, 0,560 ммоль). Віалу продували азотом, потім додавали

Ра(арросі?» (30 мг, 0,0373 ммоль) та нагрівали до 110 "С протягом З годин у мікрохвильовому реакторі. Розчин розводили водою та ДХМ та фільтрували крізь фазовий сепаратор. Водну фазу двічі промивали ДХМ і об'єднані органічні екстракти концентрували при зниженому тиску.

Продукт використовували в подальшій реакції без додаткового очищення.

Стадія 3. До розчину неочищеного 2-|((5-(5-хлор-6-(ЗК)-3З-метилморфолін-4-іл|-4-(2- (трифторметил)фенілі|піразоло!ЇЗ,4-б|Іпіридин-1-іл|Іпіразол-1-ілІіметокси|їЇетил-триметилсилану (110 мг, 0,186 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали 0,2 мл триетилсилану та 1 мл ТФК. Отриманий бо розчин перемішували при к.т. протягом 1 год. і розчинник видаляли при зниженому тиску.

Залишок очищали з використанням зворотно-фазової хроматографії елююючи 0-100 95

МесмМ/Н?2О, з подальшим додатковим очищенням за допомогою нормально-фазової хроматографії, елююючи 0-10 95 Меон/дхХмМ, з отриманням бажаного продукту у вигляді 1:1 суміші атропоізомерів, яку використовували для біологічного тестування. Наступне очищення за допомогою СФГ призвело до отримання двох окремих атропоізомерів (відповідно 4,0 мг, 6,8 90 та 4,7 мг, 8,0 95). МС: іт/7: 463,2.

Сполука 150

Стадія 1. 2,6-дифтор-4-йодо-піридин-3-карбоксальдегід (9,00 г, 33,5 ммоль) розчиняли в

ДМСО (330 мл) і додавали (З3К)-3-метилморфолін (3,8 мл, 33,3 ммоль). Розчин нагрівали при 120 С протягом 2 год. Розчин охолоджували і додавали по краплях у воду (1,5 л) з активним перемішуванням. Потім додавали лід і перемішували суспензію протягом додаткових 2 год.

Тверді речовини фільтрували та сушили при зниженому тиску протягом 15 год. Отриману тверду бежеву речовину (10,9 г) розчиняли в мінімальній кількості ДХМ й очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0 до 100 95 Е(ЮдАс/суміш ізомерів гексану градієнт) з отриманням 2-фтор-4-йодо-6-((3К)-3-метилморфолін-4-іл|Іпіридин-3-карбальдегіду (6,36 г, 18,16 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини.

Стадія 2. До розчину 2-фтор-4-йодо-6-((3К)-3-метилморфолін-4-іл|Іпіридину-3-карбальдегіду (5,86 г, 16,7 ммоль) в трет-бутанолі (20 мл) та воді (6,5 мл) при к.т. додавали 2-метил-2-бутен (82 мл, 164 ммоль), хлорит натрію (7,56 г, 83,6 ммоль) та моноосновний фосфат натрію- дигідрат (2,64 г, 16,9 ммоль). Отриману суміш перемішували при к.т. протягом 15 год.

Насичений водн. розчин сульфіту натрію повільно додавали до суміші з подальшим додаванням мурашиної кислоти до кислого рН. Додавали ЕЮдс і фази відокремлювали. Водну фазу екстрагували З рази ЕОАс і об'єднані органічні екстракти сушили над МдЗО»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням твердої бежевої речовини. Отриману речовину розтирали в ЕСО протягом 30 хвилин до того, як фільтрували з отриманням 2,06 г практично білої твердої речовини. Фільтрат концентрували й очищали на 100 г С18 колонці, використовуючи градієнт 0 до 10095 МеСМ/вода, з отриманням додаткових 2,83 г твердої бежевої речовини із загальною масою 4,89 г 2-фтор-4-йодо-6-((3К)-3-метилморфолін-4- іл|Іпіридин-3-карбонової кислоти. о Стадія 3. До 2-фтор-4-йодо-6-(ЗК)-3-метилморфолін-4-іл|Іпіридин-3-карбонової кислоти (4,89 г, 13,4 ммоль) в ДМФА (67 мл) додавали азаніуміл-(2-(4-метоксифеніл)метил|піразол-3- іл)|дмоній дихлорид (4,65 г, 16,0 ммоль) з подальшим додаванням 2,б-лутидину (12 мл, 100 ммоль). Потім додавали НАТИ (6,17 г, 16,2 ммоль) та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. Розчин потім додавали по краплях у воду (400 мл) з активним перемішуванням з отриманням суспензії, яку перемішували протягом 1 години до фільтрування. Отриману тверду речовину сушили при зниженому тиску протягом 15 годин з отриманням 2-фтор-4-йодо-

М'-І2-К4-метоксифеніл)метиліпіразол-3-іл|-6-((3К)-3-метилморфолін-4-іл|Іпіридину-3- карбогідразиду (7,48 г, 13,2 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини.

Стадія 4. 2-фтор-4-йод-М'-І2-(4-метоксифеніл)метилі|піразол-3-іл|-6-((3ЗК)-3-метилморфолін- 4-іл|Іпіридин-3-карбогідразид (2,00 г, 3,53 ммоль) розчиняли в ДМФ (70 мл) і додавали Ман (285 мг, 7,13 ммоль). Суміш перемішували при к. т. протягом 10 хвилин, потім повільно нагрівали до 60" С протягом 30 хв. Додавали воду, розчин хлориду натрію та ЕАс та фази відокремлювали. Водну фазу екстрагували З рази ЕЮдДс і об'єднані органічні шари сушили над

Ма95Зоя4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриману речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0 до 10 95 Меон/удхм градієнт) з отриманням 4-йодо-1-

І2-К4-метоксифеніл)метиліпіразол-3-іл|-6-((З3К)-3-метилморфолін-4-іл|-2Н-піразоло!3,4-

БІпіридин-3-ону (1,19 г, 2,18 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини.

Стадія 5. До розчину 4-йодо-1-(2-((4-метоксифеніл)метил|піразол-3-іл|-6-К3ЗК)-3- метилморфолін-4-іл|І-2г-Н-піразолоЇЗ,4-Б|Іпіридин-3-ону (100 мг, 0,183 ммоль) та 2- трифторметилфенілборонової кислоти (87 мг, 0,43 ммоль) в 1,4-діоксані (1,8 мл) додавали

КСО» (0,28 мл, 0,55 ммоль). Суміш продували азотом протягом 5 хвилин, потім додавали

Ра(арросі» (30 мг, 0,037 ммоль) та нагрівали до 110 "С протягом 15 хвилин у мікрохвильовому опроміненні. Додавали воду разом із ДХМ і фази відокремлювали. Водну фазу екстрагували Зх

ДХМ їі органічні екстракти об'єднували, сушили над Мд5О54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску З отриманням 1-2-К4-метоксифеніл)метиліпіразол-3-іл|-6-((3К)-3- метилморфолін-4-ілІ|-4-І2--трифторметил)феніл|-2Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-3-ону (103 мг, 0,182 ммоль) у вигляді чорної твердої речовини. Речовину використовували на наступній стадії без очищення.

Стадія 6. Неочищений продукт зі Стадії 5 розчиняли у трифтороцтовій кислоті (2,0 мл) і 60 перемішували при 60 "С протягом 1,5 год., потім концентрували у вакуумі. Отриманий матеріал розчиняли в ДМСО (1 мл) та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт від 0 до 10095 МесСМ/води) з отриманням 56-(З3К)-3-метилморфолін-4-іл|-1-(1 Н-піразол-5-іл)-4-(2- (трифторметил)феніл|-2Н-піразоло|З3,4-б|Іпіридин-3-ону (35 мг, 0,079 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б 12,60 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 7,84 (д, 9-7,8Гц, 1Н), 7,79 - 7,75 (м, 1Н), 7,73 (т, 9У-7,5Гц, 1Н), 7,65 (т, У-7,6Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-7,0Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,48 (д, 9-5,5ГцЦ, 1Н), 4,44 - 4,33 (м, 1Н), 4,12 - 4,03 (м, 1Н), 4,01 - 3,91 (м, 1Н), 3,73 (д,

У-11,4ГЦ, 1Н), 3,65 (дд, У-11,4, 2,7Гц, 1Н), 3,57 - 3,46 (м, 1Н), 3,17 (тд, У-12,7, 12,2, 3,5Гц, 1Н), 1,20 (дд, У-10,9, 6,6бГц, ЗН).

Приклад 2. Ферментативний аналіз АТК/АТКІР

Для визначення активності кінази АТК використовували систему АїЇрпазЗстееп для вимірювання фосфорилювання субстратного білка р53. Рекомбінантний очищений АТК/АТКІР (Ешигоїпе кат. Мо 14-953) у кінцевій концентрації 0,63 нМ у буфері для аналізу (50 мМ Нерез рН 7,4, 0,1 мМ ванадату, 0,5 мм ДТТ, 0,1 мМ ЕДТА, 5 мМ Мапс», 0,01 95 Вкгі)-30, 1 95 гліцерину, 0,05 95 БСА) змішували зі сполукою, серійно розведеною в 10 95 ДМСО. Кінцева концентрація

ДМСО складала 1,25 95. До суміші фермент:сполука додавали попередньо приготовлену суміш о5Т-міченого ро3 (повнорозмірний, Еп2о Те бсіепсе5, кат. Мо ВМІ-РУМ9370) та аденозин-5'- трифосфату, АТФ (бідта-Аїагісн, кат. Мо 10519979001, Коспе Оіадповіїс) в буфері для аналізу до кінцевої концентрації 25 нМ о51-ро53 і З мкМ АТФ. Реакції в реакційній суміші давали можливість протікати при кімнатній температурі протягом 1 години, потім її зупиняли додаванням попередньо приготовленої суміші антитіла до фосфо-р5З3 (Зег 15) (Мем/ Епдіапа

Віоїар5 Саї Ж 92845) у співвідношенні 1:3000 кінцевого розведення, 14,3 мкг/мл донорних, покритих глутатіоном, гранул (РегКіпЕІтег Ійе Зсіепсез5 кат. Мо 6765301) і 14,3 мкг/мл акцепторних, покритих білком А, гранул (РегкіпЕІтег І їє Зсіепсез кат. Мо 670137) кінцева концентрація гранул і буфері (60 мМ ЕДТА в 50 мМ Трис, рН 7,4, і 0,1 95 БСА). Планшети інкубували при кімнатній температурі у темряві протягом 4 годин та зчитували на ВМО Роїагеїаг з використанням спеціальних фільтрів для АІрпабсгееп. Аналіз проводили у 96б-лунковому форматі з використанням білих поліпропіленових планшетів із половинною площею (Совіаг кат.

Мо 3693). Значення ІСхо визначалися з використанням 4-параметричного алгоритму підбору.

Приклад 3. Аналіз АТК у клітинах Неїа о НеГга 53 клітини висівали в 384-лункові планшети при щільності 16 тис. клітин на 25 мкл лунку у звичайних середовищах Е-12К 10 95 ЕВ5 й інкубували протягом ночі при 37 "С, 5 95 СО».

Середовище потім заміняли на 20 мкл на лунку Орії-МЕМ без фенолового червоного і планшет для аналізу додавали 5 мкл серійно розведених до кінцевої концентрації в ДМСО 0,5 95 сполук.

Клітини та сполуки інкубували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин перед додаванням 5 мкл гемцитабіну до кінцевої концентрації 1,5 мкМ. Планшет інкубували при 37 "С, 595 СО» протягом 3,5 до 4 годин. Середовище видаляли, клітини лізували в 15 мкл буфера для лізування РегкіпЕІтег протягом 10-20 хв; потім 4 мкл лізатів переносили на білий 384-лунковий планшет ргохі (РегкіпЕІтег І їе 5сіепсе5, кат. Мо 6008280). Кількісну оцінку фосфорилювання

СНК'І по 5Зег345 проводили з використанням АІрпазсгееп 5игеБіге СНКІ1 р-5ег345 (РегКкіпЕЇІтег

Це Зсіепсе5, кат. Ма. ТОКСНКІ1510К) та білка АІрпазсгееп А. (РегКкіпЕЇтег І Ме Зсіепсев, кат. Мо 67060617С). Планшет зчитували на Епмівіоп з використанням спеціальних фільтрів

АІрпабсгееп. Значення ІСв»о визначалися з використанням 4-параметричного алгоритму підбору.

Ілюстративні отримані сполуки та їх активності у ферментативних аналізах АТК/АТКІР представлені в Таблиці 2 нижче.

Таблиця 2 " АТЕ ІС5БО МС (ЕР) структура М ни Х я

МІще тео

М р щу 1 А х | 57 т/2 4411

ХУ о 7 й о ни Х я

Мо тео ? Е М | 40 т/2 343,2

ХА он ни хх я

МІ прее їж з М х | т/2 403,1 ж о 7

Ти о ни хх я

МІ срего

М щу

И--Жх 4 Е МА | 56 т/х 370,2

Я о мн,

"І М "п

Мо "ресо и р м

Е и | 3 т/х 392,2 --и рннннннннннтх нт х я

Мо среТе

М й щу

М А 425 т/х 438,2 о - // о по .

Мо "ресо

М й щу 7 М А | 403 т/г 365,2 о

М о б о- ЖК 316 т/2 438,9

Зв

М ин

Ме ним

В, т ч- тео

М А щу

М дю | 371 т/х 375,1 ох

Ц

Ї х п,

МІ спе

М М ЩІ

Ух

Н | 1600 | т/2 342,1

ХМ л он

Що я

Мощ- "ресо

М р й 11 ХМ 4 101 т/г2 351,2

І

М

"і М "п

М преТе

М й | щу 12 379 /х 369,2

М що т/2 ; о Мн,

НМ

З.

М тео

М р щу 13 Х і 1650 т/2 362,2 мл

І

М ни

Мо Тео

М А щу

Х

14 же 1150... |т/2 376,2 ме і ї х п,

М "ре о

М щу

М--их

М А 1870 |т/2361,2 ех -

М

Щі хх

МІ Як

М М М й | че хх л 16 1520. |т/2391,2 щі сим о про я

М пре 7о

М А А

17 У | 1210 т/2 376,2 д МН

М

С про т

Мо пре

М А щу 18 ще 1940 т/2 3972 г Ге) пр я

М - Тео

М. й й х 19 540 т/2 431,2 тм о т х

МІше Як:

М р Зе

Х | о 229 т/2 4222

У о ,

ІЇ

В т хх

МІ ге

М А З

(Кк) чу 21 828 т/г 405,2 і сим о

ЩІ ,

Мо те

М й щу 22 9 876 т/г 390,2 ч- " Ше хх

НМ

М. ще о (кб

М М Ку 23 чн 264 т/г 328,2

У ном о ни

З.

МІщ Ще о (кв

М М С

М 7 24 Е МА т/г 352,2

ЦІ

М ни

В,

М.І го

М М М й че

ХУ т/2 з х 1500 /» 3822 с ни х

І т,

В, Ге?

М. й щу т/2 ,; 26 хі 86о /х 370,2

М о

ОЇ, т х

Мо те

М Ж щу 27 Е 74 | 135 т/х 364 2 о -М і; х

А р М 28 Е і 4 т/2 378,2 5ВЗ-М т х

МІ пре о

М р щу 29 х | 580 т/» 349 2

У

--М т х

Мо ге

М Й М 2

Е Чи | 284 |т/2 356,2

Ше

Щі хх

МІ ге

М М зе -и че 1420. |т/х 3262

У

КИ ,

Мо Те

М й й 32 Е у 54 т/г 324,2

ХУ с

Що я й А М 33 у кі 154. |т/х 3691 8 а

Ху

З ,

М р М 34 х | 451. | т/х 3641 -кфК х уж

М

У

Млщ троте

М М щу

А х | »1000 - /, уль о ни 0 "

МІ те

М | т щу 36 А 51000

ХГ а /, удье о нах щш- тутте г м І

М с 37 А 51000

АК а /, фу о

Ів; щ- тут

М й щу 38 А М »1000 / я о ню

І

МІш о що с хх | (в) 39 сх »10000 х й о М

НМ

-

МІ о с с | (в 40 хх »10000 хх й о М чі Х т

МоІщш по

М А й 41 хі | »10000 в' о

М

42 І с 32 410,72 у нМ--м

І АКА

М о

М о 43 М о ие 10 438,87

М--Мн д -Й А

М

-

М о

М

44 с 27 362,86 о | М--МН

Х - -й А р А дй о -- м о м 45 жом 5 388,82 о | М--мн х - -4 А ще о М о

М

47 с 12 338,16

Ма | М--МН - / она о

М

48 М Е ем 5 379,13

НнМ--м

У

Щ -

М о

М

49 М М ех 11 393,86

Х | Ї М--МН й -й А

Що А - а М о

М тем 116 425,13 о | М--МН х -й -4 А сш о т о м 51 с 141 314,93

МА-МН о й У ще о м 52 Де 391,87 ох с | пот /Й тм ва

М о

М

53 тем 417,89

М--Мн

КА

Се 7 що М о о

М

54 жом 23 403,89 ох | м--кн в. дй -4 м М -д

Си

М о

М с 13 3841

Е | я й о ОА

М о

М

56 М Хом «5 383,97 он || М--Ммн

ААЗ

М

-

М о

М

57 М зе 11 384,97

М--мн ле он. ; Ж

М о

М

М

58 М он || м-н 424,0 я--

М

-

М о

М в 59 М ві (У 10 422,08

М - -7

М

М

М о

М

М с 37 398,18 м--мн - НК А М -Х -« А он Й 4

М о

М

ФІ

61 М он н- 2 441,19 й - -і о

ФІ

М

62 М у 19 413,25 -мн д / о он ОА

М

С

М що

Пе

М М М

63 Е МО | с 11 354,2

Ул он жк

М т, - То

М М й 64 Е МО | 92 368,2 ас он

МН. жк

М ,, (5 65 Е Ат ОО 104 369,2

М хо он вх и

МН,

То

Й ДА й

Е МА | 448 366,2 х

ДІЇ

М

М

7 х

М т по

М М щу 67 Е От 198 355,2

А он ни х є ,

МІ тео

М й | ЩО

М

Е Х х | 1340 3702

ДІЇ

М

"І х г,

МІ прео

М й й

Е І | 554 зви

СІ

М

"І Х є,

МІ тео р Й ОО 7о ку «5 430,2

Вг

І хх ,

МІ Тео

АХ рай ДО

М

7 УМ -5 378,2

М

Й про ,

М песо

М

М й дО 72 У мА | 94 369,1 хо 87

ХМ

М

"І х и,

МІ "ее

М де ЩО 73 БК | З 394,2

ХУ с-м рин о т х ,

МІ "Че Со у рай ЩО

М

74 хі | 410,2 -М рий

Щі хх ,

МІ тео

М рай ДО

М

75 ХА 29 4262 --М 5 й о га,

Ма тресе (Кк) м г дО

М

76 Ак | 36 442 -щ--М оті о ни і ії т, о - о ща ЕЙ ЩО 77 Х 5 410,3 хх о

Мн, т х

МА ее

И ЕХ щу 78 | 24 396,3 нм

ЩІ вх

М "ее ли де | й

М

79 Х хх 30 465,3 --м хо ни й, т С

Тв 9 лм г я

М

- 479,3 д-к о -- у" о

Щі вх

Мо тро уй М що

М хх 81 493,25 --м

М о ним

Те у Й ЩО 82 м | 17 365,2

А

- ним ним і т,

Те

М Й щу 83 х. . 22 393,2 д-км нм

ЩА що

По? м М й 84 М | 379,2 х д- ни о

М

Ден 5 365,85 м нм-м

АКА

ММ

1

М о

М

87 Ден 10 383,24

І НнМ-м о хо Х ит м-кх

Ф -4 ни М о

М

88 М пт 30 404,15 нМ--М хх -

М

-

М о

М

М Є нк--н 31 439,2

Сх -

М

- о

ЙХ о о о

М

Е ня 165 351,91 м з -

Ж М о

М

91 М Е Дек -5 379,13 нМ--м у - КА

М

7

М о

М

92 М Де 439,07

М щі | нМ--Мм

А - -/

М

У таблиці 2 стовпець "Спосіб" вказує на описаний вище підготовчий спосіб, використаний для отримання сполук.

Приклади отриманих сполук та їх активності інгібування АТК в аналізі цілих клітин Не а 53 показані в таблиці З нижче.

Таблиця З

Нега 53

Сполука Спосіб Структура АТК ІС5О МО (ЧЕР)

ІМ

(НМ) о

М

93 М й 0,5 478,1

М--Мн д -4 А

О- МИ

М

Е о о

М

94 М с 1,9 4941

Мм--Ммн --М о

С

М

95 М Се 2,0 485,14 м--Ммн -5И- Я

М о

М ам

М м | м-н 20 529,28 хи Й он 7 й

Е м

Е

Е о

М

М он | Ж т - 97 М с х -« А 459,18 6

Ние о

М

ЕМ он || М--мн

М яд -4 А 12 458,92 (в) Й й в ну о

М

М ем 3,0 385,17 о | -ян

Є

(в) М ря о -

о

М

100 М Хом я 2,0 385,03 он -Ммн и /

ОО о м о

М

М

101 М он || м-н 1,0 412,92 - / (в) А ря -м

Н

--о о

М

М он М--МН 102 М І, що 427,19

М ря і

М н о / о

М

ЩІ

103 М он Мн 1,7 407,87

У / з з

Я н

М о

М

104 м ої у-е 2А 451,22 й ин а щу -М во о б

М

Ме 105 М он мк 11 426,06 ра - и Ж

М о о

Те

М

-Ш-х 106 М ен А ле 3,3 422,08

М

М о

С

М

107 М | й я 2,0 425,13 8 / МН о М он щ. / й

М о б

М

108 М вд чом 1,3 448,9

Е | М--Мн

Куй " он ОА

М о.

Се

М

109 М чом 17 440,13

М-мн - / -- он А

М о (Ле

М

ОЇ

110 М ТМ ун 0,7 453,28 / з з - о о

Фі

М

111 М тем 2,4 399,97 он | М--Мн 2о-О и Ж

М о о

Фі

М

ОЇ он -- 112 М : я у 438,94 (С) М НЕ -/

М о о оч

М тем он М- 113 М ХХ у 2 439,34 (5) Й - м о о оч

М м он М- 114 м НЛ щдІ 451,09 (7 Й -

М

Е

Е

Е о

Се

М

115 М шоноон| й де 1,5 393,27 зн гн -КА зн ном но "рН о.

Се

М

116 М с 12 479,03

М--мн

М о

Фе

М

М

117 М а М--Мн 38 424,93 но т - А

М - -

М

М о

Се

М

118 М с 6,4 426,26

М--

Си он и й

М о

Ті

М

119 М м 14 454,27

М--Мн - / " он Аа

М о б

М

120 М й и 1,2 466,16 -Мн - /

Бай он Я

Е с

Ж

М

121 М Н, он | М--Мн 411,32

М

1

М

: о

М ам 122 М он || мМА-МН 11 427,12 -й -4 А н, М - . ШО,

М

(хв з о

М тем 123 М он || м-н 409,13 д -« А и

М и хх і

М т ш- (бо у рай й

М

124 М хі | 63 480,2 о н хи и У

ЩІ ни Х

М т ще (о й Й й

М

125 М хо 11 377

Мн, й

М пт хх ,

Моя Че Се ща ЕМ й 126 М А І. 17 440,2

ХМ л, с о г;

МІШ тео (юю

АХ р дО

М

127 М ХА 7,0 425,2 о 7 ХХ -- МН,

У-кі чи Х

М тв, п- Гео м рай я 128 М КУ | 24 419,3 но н хх і

МІ тв,

Гео у дк й 129 М ко к | 11 405,20 о

Ух мн.

ДА

Ів;

МІ- ше (г

М ДА й 130 М 4 |. 13 438,20 о

Мн,

СІ т х ,

МІ та,

С л р я

МУ

131 М хек о 1,8 472,20

МН,

Е

Е

Е о

М

Бу но 132 М 5 а 1,9 439,20

М М

-е о

М

М но 133 М й а 15 466,89

М М

/ М і

Е

--

Е

Е о

М

134 о Зам 41 385,1

М--мн о що

М

Ф -4 о М о.

М

135 М м 3,4 413,18 но т й Х (в -х -/ м о о

М

136 о т кн 46 398,18 тен

М М - 3 - о.

Сх

М

М

137 | р ув 2,1 446,37 г -А д с м

С

СЕ,

Що - МН, 138 | хе 9,4 445,0

М

/

А, МЕ М - М

Хв

І дй

Мн. 139 М хх 42 391,0

Ох

М М М

І й

Х МН

СІ

І

-

Мн, 140 М ох 72 113 /

М Ми М

М

М пн о

М о 141 о ин: их 9,3 439,9

М--Ммн о-о

М - о

М

Е

142 М в- | в Зм 3,6 447,0

М-Ммн о-ио

М щі

М

Е о

М

Е

143 М Е вом 72 459,2

М--МН о-О

М

-/

Зо М о

М в Й 144 М Р хм 1,3 430,2

М--Ммн 7 ох -Х -4 А

Х-дйб -- о

М о 145 М -Шао из 3,8 457

М--Ммн со-О -

М

Е о

М

Мн, М 146 М м кн зи 417,3 т хх -Х -4-4 4 дд -і о

М

147 М ем 416,2

М--Мн

ХХ -Йй А о А - с-м о

М

148 М ем 2,5 393,1

М-Мн о-о гу Що А -д о М (Кк) о м

ЕЕ

149 8 г-мУ в хм 27 463,2, 465,2

М--МН о-О

М

7

М о

М

Е

150 т Е Е ем 7,8 445,3 нМ--м

А

/

Мн о о

М

Е

151 т Е Е ем 9,1 446,1 нМ--м ї ех ї- -КА р, Мн о о

М

152 т о--о М 22 455,1 нМ--м йХ-

АХ

/

МН о

У таблиці З стовпець "Спосіб" вказує на описаний вище підготовчий спосіб, використаний для отримання сполук.

Інші варіанти здійснення

Різні модифікації та варіації описаного винаходу стануть очевидними для фахівців у цій галузі техніки без відступу від обсягу та сутності винаходу. Хоча винахід був описаний у зв'язку з конкретними варіантами здійснення, слід розуміти, що заявлений винахід не має бути надмірно обмежений такими конкретними варіантами здійснення. Дійсно, мається на увазі, що різні модифікації описаних способів здійснення винаходу, які очевидні спеціалістам у цій області техніки, входять в обсяг винаходу.

Інші варіанти здійснення зазначені у формулі винаходу.

Claims (21)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І)

о. СХ х ГЛ в2 - м-8 / у () або її фармацевтично прийнятна сіль, де -ш--- являє собою подвійний зв'язок, і кожен У незалежно являє собою М або СЕ; або ---- являє собою одинарний зв'язок, і один У являє собою МН, а інший У являє собою карбоніл; Е" являє собою метил; Н Н, Н, М М Он ОН "он з : : : | « ОН Е2 являє собою Н , Н , Н с-М ,-І.-502Ме, о о оо се о п з з Х// І М 50 -- З. - З ; З- | те що й ме 5Зхо С- о и бМ о -вОРи, СМ, -оме, |, о, ;-ОСНоСЕз, м з з Сто Со ! Кон С Тон Со АЛ он. о он. СМ М он 8 лу ду сю сю Фі 0. Лех Сун СМ 7 2 он СМ СМ -5 7 іт (о 9 ше оо о 9, грек р г, лу о М о! го о С Хо т (С Кть х х ра Ве 27 З шо; 1 о 1 о 1 о 1 ни 1 л з, з схе с чо Я СХ, СМ Зх Нм СМ НМ нм. о оо Е з т » Сл щі Е М он С ХУ д 1 1 СІ 1 М 1

С ух ад, он 2 Мей пон он ре ге - - о Тон ен СЕЗ 1 Н 1 з 1 1 1 Я зм лу Езс. Хе лу он А Е он щ он Сон й Н он о 1 о 1 М 1 1 о 1 ме лу лу Фк за Е Со С Хон он Ен он НН о он в 2 о лу е - С Хо х. в о он он ОН М слони т 1 т 1 Н 1 Е 1 1 Н, Н, Н, ла и у Ко І он ще он Он "он ль т С Хон г г : он 1 зо. М 1 н 1 н 1 н 1 1 Соло Со Сб СО С о 5 о ул б НоО07МОмнь ОО МНо б аво Я з зо о уя МНь он ни ; а он нм. А оно СЕз О ЕзСО о о ч ри С ни х и с Со 2 - 5 М ЕзС М МН» М МН» М МН» 0/СЕ СЕ»з Н х, з. 7 л х, х, хо хх Ге! | 7

Е 8. МУ МН 2 7 Ммео Стз СМ ОССЕз в 2 8. ОМе Н або СЕз. З, необов'язково, являє собою заміщений Сохгетероарил або необов'язково заміщений Со- 5гетероарил-С:-валкіл, де Сохгетероарил містить 1, 2 або З атоми М, і необов'язково заміщений Сггетероарил або необов'язково заміщений Сг2-5гетероарил-Сівалкіл можуть бути заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, аміно, арилу, циклоалкілу, галогену, галогеналкілу, гетероалкілу або гетероциклілу; кожен К7, незалежно, являє собою водень, С:-валкіл, Соєалкеніл або Со-валкініл; і

Х являє собою водень або галоген.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сполуку формули (ІІ) Фі Мов х ( в2 - м-83 / М (1) або її фармацевтично прийнятну сіль.

3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сполуку формули (ІВ) Фі М В! (І 2 - м-В - М ве (ІВ) або її фармацевтично прийнятну сіль; або сполука являє собою сполуку формули (ІВ-а) СХ М в ( в2 дйО м-й3 / М Во (ІВ-а) або її фармацевтично прийнятну сіль.

4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сполуку формули (І-а) сх М В ( 2 й м- / у--у (І-а) або її фармацевтично прийнятну сіль, де, необов'язково: (а) сполука являє собою сполуку формули (ІА) Фі М В Фі в2 - М-83 в (ІА) або її фармацевтично прийнятну сіль;

(Б) сполука являє собою сполуку формули (ІА-а)

о. С ( в2 - м- їх (ІА-а) або її фармацевтично прийнятну сіль; (с) сполука являє собою сполуку формули (ІС) Фі М В Фі в2 4 м- - В (с або її фармацевтично прийнятну сіль; (а) сполука являє собою сполуку формули (ІС-а) Фі М В Фі а м-8 - В (ІС-з) або її фармацевтично прийнятну сіль.

5. Сполука за п. 1, де ЕЗ являє собою необов'язково заміщений, моноциклічний С-:.огетероарил, що містить щонайменше один атом азоту.

6. Сполука за п. 1, де ЕЗ являє собою: Н Н М ММ Мм- М М о р; і і М / 7 не нм м йк-я п ут хх МН Ж Ж я 1 Е 1 СІ 1 Ж 1 в о 1 чо 1 с 4 й а Н М М Мм' Мне М | Й Ккя Н М М М Хо щи Щі чо че я

СЕ. СЕз або Н.

7. Сполука за п. 1, де К" являє собою водень.

8. Сполука за п. 1, де Х являє собою водень.

9. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається з:

о о М о М М Огви Ї М М-МН Ню-М ше у й У Ка І иа и -й М о о о С Ск Се М М М о Ло м-кн о Їм р , - "МН Маю М-МН ух р // м ї- и х ЕЕ А а - М о М с Ск і ; : С оч М М М є Мр ок ЦО 0нМ-м М | М-МН о, МН же - / - до ов шк! пі М М о М о о о Сх Се : (в (85 М М т У І М М СМ М-МН М-- х / т- й щ в ев КА о М - о М М.Н вхо М І М І ш- М г М о о о о М М М 909 | м- | М- оні М-МН и МН Е МН - - - - / / о; код ША о о о С Лк С Х (4 ( Ле її 1 Ї тм оні| В м-н с онії М-МН їй / м-н 4 м-«А що ка - - А -! М о он. М - М М ІМ М о о о ( Ле (С С де ) м Ї онії ле М-МН Бе М д И | М М - - МН , Оу ен о їй н-їА -М ОН - - он в МН 7 ак ? "м ", М ', хх ше тео п- Тео с М ето М А м М ДА о, й И; М Му хх | м хе | Му х он он он З НМ

). нн у 0. отче

1". М !,, сх (в по с тео М М М ща 2 о М А м. Му 7 УА мА До | сх І он ЦІ М М

НМ , НМ Ох , НМ х ,

Мах ето Мк ето Міг ро М гл м М ДА М л ди М.

М хе | Му хе | М хе сі сі х ІЙ ІЙ ІП М М М я т , В,

Мах п-(то М "ро Мах перо М-ей моя А-ї м А-я м Му хо | М хе | Му хо --М --М 8'7М х-к о 8 нм , що , них я, про я; "ве с перо Май ля Мей ко М М ло М | Му | й 7 МАК хх МА ко -М -М о «В 023 МН, в) о нм У, в, т У,

я, -рвТо " м 2 Й "їйТо М р М є 2 | М 2 м М хе | У-к ку ж ї ЕМ ом хм Нм о хх о о щ- Нм

Мк п, о нях , їх , СЮ В Ве ма ДІ Ма и М-и и

-кМ МА хо | У -к -к М -ш- ж ій н

Нм т о о ох о (в) (4 М х й М й Мах До ЩОнм-м о «о нм-м 5-ЕМ АК зт н-А НМ М но М С с й (в ч С М М 2 Нм (Ф) М с М Нм-м ЗК х До нМи-м м-А Ме Ж ДО НМ - пш--ї - М о" "о М о о о м С Х С 3 М М М ч- Е М ро М Ї м-н Цо0нм-м со ЦфОо0нм-м О- А-З хх й сх х он А - Сун ; з с с в: ик І л М-МН | Д Мн а- он ка М- « / он ше М о С с де мм он) А у -М ж ун Хо М - с он ше Що М Е ще 8,

о Сх о ї Се М М оні з м-кн ч Не; М че м-«хА З ой о о М М чх М м оні| М-МН он М-МН - / е нд о ше о в Н -о о о ФА Ж М М М М оні М-Мн оні| М-МН їй - / -Ка ка Н н о Й / м о о оч Ск М М бю М Ї М-МН оні М-МН 5) и й - и (о Щ н-А й - А в. М М в о о СХ о (в т ( АХ М М оні| М-МН зе КМ М хо | - М-кн К й о, он -А м М М М о о Сх Се М М на | В м-н | Що м-н Е - / їй т / ло Сн -М о о в Се М (в М М М-МН он т хх - / М -К он 0 М-кн ем ше о о С С мк М М оні! М-МН оні! М-МН т - зх то к-КА 5 -М -М о о о о ФА С де М М М хх он) м-н знооні І М-- а нка н Є АХ М щ зі Е Н В,

2. Е Е Нан 2Н Нн о о Ф (С Ж М М Б Го но | 2 У Мн М й . ОО - щ ч І о о тк Фон М М м М | м-н - - / - ун -75т он. нка М он ка М М о о Фк С З М М М м н оні І ж У 7, т й Лемн БИ о - Е М М Е 2 Н о о С СА М М зм М оні М- он М-МН - МН їх / с-м М й Н них , них Мах тро Ме туя То вик и Моя ма Лу | М ее о, д 8 вт; ее МНнь о м х В М, пегвто Ме, Тео М- м Д--яМ Я Му хо | Му хе о, о й в Уткн зе

НМ м НМ хх , ' т, в, "то с 7 М 2 о М дл М ма 4. І у но о та Мн, М нм ту в; -ро й я Що М А м є с М «і о Мел о МН МН» 2 Е СІ ЕЕ о о С Сх М М Гл но но 4 -ї й - тк! М щі М Мн М н Е в-479 Е о о оч С М М о м тм М-МмН но | - 7 - / : Ха Щ м о м о мн о С Сак вч чх о М І А М-Мн о у са б М я ра М хек С

СЕЗ хх М | М - Хм, МН У тих ШУ; ІД м мс М мМ ТМ Х МН Х МН в м о б мн А о та Ох, лен о. зам о М ле

Х.мн . ях. то т - он Ав зом зр ГОМ щен ОК ан (й Ме м 7в- сце Є Б мо Я -щ є р кпщу нову шт де Укові о Кяд г т зу з М й в. Е А МУК ї -е я ях - ще є ло М п. ЯМ і ША ї ни ТИ ей 3 х 7 ї 7 Аж ! 7 у й М ж Е яд у й дело пу ве т . х й щ я ! Дошвк ИМН Ж у м" о те Еш Я еще я як М . й - м з І Я я ї М я м й У Ялиеиту і М У

А ет, Я Ж ОМ , Кох 7 се В с. що МН ЩО ши; - й 7 ЕЕ тре й 7 Се с зв й ку Ох КО ОО о У ян в НИ отже с . зв вовною кофіокосею ї Ї що м Ї Ї ще бле ЩЕ МН и о я а зе Отто р нм Е я ї ї М и А ся ен а або їх фармацевтично прийнятні солі.

10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що сполука має структуру: о С М Фі Ни- 2 у а М або її фармацевтично прийнятна сіль.

11. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що сполука має структуру: (6) С М М Ох, І п за хх Ол с-м або її фармацевтично прийнятна сіль.

12. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що сполука має структуру: г ЗА Ом ОН о м-МН ни Й Он мим або її фармацевтично прийнятна сіль.

13. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що сполука має структуру: о Сх М Що м-н - / А он. -Ка Е М Е або її фармацевтично прийнятна сіль.

14. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що сполука має структуру: о М М нон Дом 7 -0 -1 -ї- М Н з або її фармацевтично прийнятна сіль.

15. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що сполука має структуру: о С М З М оні М ШЕ "МН М я Н або її фармацевтично прийнятна сіль.

16. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що сполука має структуру: о С М М оні| М-МН М або її фармацевтично прийнятна сіль.

17. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що сполука має структуру: нм хх Ме туя То М М Мо М -к по Мне М й , або її фармацевтично прийнятна сіль.

18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-17 і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

19. Фармацевтична композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що сполука ізотопно збагачена дейтерієм.

20. Спосіб інгібування кінази АТК в клітині, що експресує кіназу АТК, для лікування раку у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає приведення в контакт клітини зі сполукою за будь-яким із пп. 1-17.

21. Спосіб лікування раку у суб'єкта, який потребує такого лікування, де спосіб включає введення суб'єкту, який потребує лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1- 17 або фармацевтичної композиції за п. 18.