UA129980C2 - Конструкція на основі антитіл для зв'язування cldn18.2 і cd3 - Google Patents

Конструкція на основі антитіл для зв'язування cldn18.2 і cd3

Info

Publication number
UA129980C2
UA129980C2 UAA202101038A UAA202101038A UA129980C2 UA 129980 C2 UA129980 C2 UA 129980C2 UA A202101038 A UAA202101038 A UA A202101038A UA A202101038 A UAA202101038 A UA A202101038A UA 129980 C2 UA129980 C2 UA 129980C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
antibody
listed under
domain
construct
amino acid
Prior art date
Application number
UAA202101038A
Other languages
English (en)
Inventor
Крістоф Дальгофф
Кристоф Дальгофф
Клаудіа Блюмель
Клаудиа БЛЮМЕЛЬ
Йоганнес Брозі
Йоханнес Брози
Тобіас Раум
Тобиас Раум
Елізабет Нарвольд
Элизабет Нарвольд
Тара Арведсон
Ірвін Чень
Ирвин Чень
Сандра Росс
Джулі Бейліс
Джули Бэйлис
Original Assignee
Емджен Рісерч (Мюнік) Ґмбг
Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх
Емджен Інк.
Эмджен Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Емджен Рісерч (Мюнік) Ґмбг, Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх, Емджен Інк., Эмджен Инк. filed Critical Емджен Рісерч (Мюнік) Ґмбг
Publication of UA129980C2 publication Critical patent/UA129980C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3023—Lung
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/303—Liver or Pancreas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3046—Stomach, Intestines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
    • A61K2039/828—Stomach
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
    • A61K2039/836—Intestine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
    • A61K2039/86—Lung
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/90—Fusion polypeptide containing a motif for post-translational modification
    • C07K2319/92—Fusion polypeptide containing a motif for post-translational modification containing an intein ("protein splicing")domain

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Винахід стосується конструкції на основі антитіла, що містить домен, який зв'язується із клаудином 18.2 (CLDN18.2), й інший домен, який зв'язується з CD3. Більше того, у даному винаході передбачений полінуклеотид, що кодує конструкцію на основі антитіла, вектор, який містить вказаний полінуклеотид, і клітина-хазяїн, трансформована або трансфікована вказаним полінуклеотидом або вектором. Крім того, у даному винаході передбачений спосіб одержання конструкції на основі антитіла за даним винаходом, застосування вказаної конструкції на основі антитіла в медицині й набір, що містить вказану конструкцію на основі антитіла. Нова звичайна заявка Amgen Research (Мюнхен) Gmbh Реєстраційний №: A-1792

Description

Даний винахід стосується конструкції на основі антитіла, що містить домен, який зв'язується із клаудином 18.2 (СГОМ18.2), й інший домен, який зв'язується з СОЮЗ. Більше того, у даному винаході передбачений полінуклеотид, що кодує конструкцію на основі антитіла, вектор, який містить вказаний полінуклеотид, і клітина-хазяїн, трансформована або трансфікована вказаним полінуклеотидом або вектором. Крім того, у даному винаході передбачений спосіб одержання конструкції на основі антитіла за даним винаходом, застосування вказаної конструкції на основі антитіла в медицині й набір, що містить вказану конструкцію на основі антитіла.
Передумови винаходу
Клаудини є основними структурними й функціональними компонентами щільних контактів епітелію, функцією яких є регуляція проникності між клітинами, підтримування гомеостазу іонів і забезпечення клітинної адгезії й полярності. Клаудини являють собою чотирьохпрохідні трансмембранні білки масою 22-27 кДа, які мультимеризуються в межах або уздовж клітинних мембран, утворюючи захисний бар'єр. Повідомлялося про 24 білки-клаудини, які відрізняються специфічністю своєї локалізації в тканинах і своєю взаємодією з іншими білками.
Клаудин-18 (СІ ОМ18) спочатку був ідентифікований як ген-мішень для фактора транскрипції
Т/ЕВР/МКХ2.1. Відповідно до його гомології з іншими представниками родини клаудинів було підтверджено, що СІОМ18 локалізується в щільних клітинних контактах у миші й людини. Було показано, що СІ ОМ18 кодує дві ізоформи, утворені завдяки альтернативному сплайсингу: СІ ОМ18.1, що специфічно експресується в нормальній тканині легені, і СІОМ18.2, що експресується в диференційованих клітинах слизової оболонки шлунка.
СІОМ18.2 являє собою білок із 261 амінокислоти з двома позаклітинними петлями, і він характеризується 92 95 ідентичністю послідовності з СІ ОМ18.1. Перша позаклітинна петля СІ ОМ18.2 на відміну від другої позаклітинної петлі характеризується вісьмома амінокислотними відмінностями від СІ ОМ18.1. Гомологія С ОМ18.2 з іншими представниками родини більш обмежена, при цьому загальна ідентичність із СІ ОМ1, СГ ОМб і СОМ становить 29-34 95.
СІГОМ18.2 експресується на декількох типах пухлин, включаючи рак шлунка, рак підшлункової залози, рак стравоходу, муцинозний рак яєчника й недрібноклітинний рак легені. Експресія СІ ЮОМ18.2 на раку шлунка включає інвазивний фронт і метастатичні ділянки, хоча, як повідомляється, абсолютні рівні СІОМІ18 у цих умовах знижуються. Експресія СІ ОМ18.2 на багатьох типах пухлин, з урахуванням того, що нормальна тканинна експресія в основному обмежена диференційованими клітинами шлунка, зумовила розгляд СІ ОМ18.2 як терапевтичної мішені за раку шлунка й інших показань.
Рак шлунка й гастроезофагеальний рак залишаються показаннями з високою незадоволеною медичною потребою; при цьому щорічно в усьому світі реєструється щонайменше 1,4 мільйона нових випадків і 1,1 мільйона випадків смерті |ГогаїскК апа дапідіап, Маї Кем Сапсег 2016). Типове лікування першої лінії включає хірургічне втручання й комбіновану хіміотерапію, яка включає сполуки платини й фторпіримідину. Хоча дана схема потенційно може покращити якість життя й подовжити виживаність у середньому на 8-10 місяців, 5-річна виживаність залишається низькою.
Альтернативну стратегію лікування пропонують види таргетної терапії. Моноклональне антитіло до
Нег2, трастузумаб, схвалене як терапія першої лінії для Нег2-позитивного раку шлунка й гастроезофагеального раку в комбінації з хіміотерапією ІВапод єї аї., Те І апсеї 2010). Антитіло до
МЕСЕК2, рамуцирумаб, схвалене для лікування раку шлунка й гастроезофагеального раку, які прогресують після хіміотерапії (Биси5 еї аЇ., Тпе Гапсеї 2014|Ї. Хоча дані засоби спрямованої дії додатково збільшують виживаність порівняно з однією хіміотерапією, їх ефективність була обмежена гетерогенністю експресії мішені й механізмами стійкості.
Останнім часом терапія, спрямована на імунні контрольні точки, в окремих умовах продемонструвала активність: пембролізумаб був схвалений у Сполучених Штатах Америки для лікування пухлин з високою мікросателітною нестабільністю (М5І-Н), включаючи рак шлунка (і є еї аї.,
Зсієпсе 2017), і для лікування неоперабельного невиліковного або рецидивуючого раку шлунка, який прогресував після двох або більш ліній хіміотерапії (Рисн5 еї аї., 9 Сіїп Опсої 2017). Ніволумаб був схвалений у Японії для лікування неоперабельного невиліковного або рецидивуючого раку шлунка, який прогресував після хіміотерапії І(Капуд еї аїЇ., Те Гапсеї, 2017). Лише 1-2595 пацієнтів у неселектованих популяціях і 60 95 у популяції з М5І-Н (висока мікросателітна нестабільність) (9 95 від загального числа випадків раку шлунка й гастроезофагеального раку) продемонстрували повну відповідь у даних дослідженнях. Отже, усе ще необхідні нові види терапії, здатні забезпечити стійку відповідь у більшої популяції пацієнтів.
Було доведено, що рак підшлункової залози меншою мірою піддається доступній терапії, ніж рак шлунка або гастроезофагеальний рак. Щорічно в усьому світі реєструється щонайменше 338000 випадків і 331000 смертей від раку підшлункової залози, а середня виживаність становить 6 місяців
Шіс апа Пс, Муопіа У Сазігоепієего! 2016). Лише 20-30 95 пацієнтів є кандидатами на хірургічну резекцію.
Гемцитабін розглядали як терапію першої лінії донедавна, коли було показано, що комбіновані схеми хіміотерапії РОЇ РІКІМОХ (5-фторурацил, лейковорин, оксаліплатин, іринотекан) і гемцитабін з наб- паклітакселом збільшують загальну виживаність на «2-5 місяців порівняно з лікуванням лише гемцитабіном (ссейо сеї аї., Сигт ОпсоЇ 2018). Інші види комбінованої хіміотерапії зазвичай використовуються як терапія другої лінії. Деякі засоби спрямованої терапії й імунотерапії оцінювали як засоби з обмеженим успіхом за невиліковного раку підшлункової залози. Пухлини підшлункової залози характеризуються десмоплазією й імуносупресорними імунними інфільтратами, які обумовлюють дану відсутність відповіді. Необхідні нові види терапії, здатні подолати дане імуносупресорне оточення й збільшити виживаність.
Конструкції на основі біспецифічних антитіл, що містять один домен, який зв'язується з СОЗ на Т- клітині, й один домен, який зв'язується з білком, що експресується на клітині-мішені, безпосередньо з'єднують Т-клітини із клітинами-мішенями для індукції перенаправленого лізису під дією Т-клітин.
Даний механізм дії відрізняється від хіміотерапії, таргетної терапії й інших типів імунотерапії тим, що він може працювати з будь-якими СОЗ-позитивними Т-клітинами, незалежно від костимулювального активуючого сигналу І(Кіїпдег еї а!., Іттипої! Кеміемув 2016). Експресія СІ ОМ18.2 на поверхні клітин раку шлунка, гастроезофагеального раку й раку підшлункової залози забезпечує основу для націлювання на ці типи пухлин за допомогою конструкції на основі антитіла до СІ ОМ18.2хСО03. Більш того, конструкція на основі антитіла до С ОМ18.2хСО3 здатна націлюватися на додаткові типи пухлин, які експресують СІ 0ОМ18.2, включаючи муцинозний рак яєчника, колоректальний рак і недрібноклітинний рак легені.
Детальний опис винаходу
Таким чином, в одному аспекті даного винаходу представлена конструкція на основі антитіла, що містить перший домен, який зв'язується з СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, і другий домен, який зв'язується з СОЮЗ на поверхні Т-клітини.
Також передбачається, що: (1) перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом зв'язується з першою позаклітинною петлею (петля 1) СІ ОМ18.2; (2) перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом зв'язується з тим самим епітопом СГ ОМ18.2, що й антитіло або конструкція на основі антитіла, що містять домен, який зв'язується з СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені й який містить: а) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 121, СОК-Н2, наведену під 5ЕО ІЮ
МО: 122, і СОК-НЗ, наведену під ЗЕО ІО МО: 123, ії МІ -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під ЗЕО
ІО МО: 124, СОК-1І2, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 125, ії СОК-І З, наведену під БЕО ІЮО МО: 126;
Б) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під 5ЕО ІО МО: 133, СОК-Н2, наведену під ЗЕО ІЮ
МО: 134, і СОК-НЗ, наведену під ЗЕО ІО МО: 135, їі МІ -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під ЗЕО
ІО МО: 136, СОК-12, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 137, ії СОК-І З, наведену під БЕО ІЮО МО: 138; с) МН-ділянку, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 127, і МІ -ділянку, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 128; або а) МН-ділянку, наведену під 52ЕО ІЮ МО: 139, і МІ -ділянку, наведену під 5Е0 10 МО: 140; (3) конструкція на основі антитіла за даним винаходом конкурує за зв'язування з антитілом або конструкцією на основі антитіла, що містять домен, який зв'язується з СІ ОМ18.2 на поверхні клітини- мішені і який містить: а) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 121, СОК-Н2, наведену під 5ЕО ІЮ
МО: 122, і СОК-НЗ, наведену під ЗЕО ІО МО: 123, ії МІ -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під ЗЕО
ІО МО: 124, СОК-1І2, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 125, ії СОК-І З, наведену під БЕО ІЮО МО: 126;
Б) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під 5ЕО ІО МО: 133, СОК-Н2, наведену під ЗЕО ІЮ
МО: 134, і СОК-НЗ, наведену під ЗЕО ІО МО: 135, їі МІ -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під ЗЕО
ІО МО: 136, СОК-12, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 137, ії СОК-І З, наведену під БЕО ІЮО МО: 138; с) МН-ділянку, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 127, і МІ -ділянку, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 128; або а) МН-ділянку, наведену під 52ЕО ІЮ МО: 139, і МІ -ділянку, наведену під 5Е0 10 МО: 140; (4) перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом зв'язується з мутантом
СІГОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 22, і необов'язково також зв'язується з мутантом СГОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 24, але не зв'язується з мутантом СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність, наведену під зЗЕО ІЮО МО: 23; (5) перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом зв'язується з мутантом
СІГОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 14, ілабо з мутантом СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність ЖЕО
ІО МО 15, ї необов'язково також зв'язується з одним або декількома мутантами СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що мають амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з послідовностей, наведених під ЗЕО ІО МО: 11, 12, 13, 16, 17, 19, 20 і 21, але не зв'язується з мутантом
СІГОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 18; (6) перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом зв'язується з СІ ОМ18.2 людини на поверхні клітини-мішені, де Сі (Е) у положенні 56 СІ ОМ18.2 людини є необхідним для зв'язування першого домену, а АЇа (А) у положенні 42 і/або Авп (М) у положенні 45 СІ ОМ18.2 людини не є/є необхідним(-и) для зв'язування першого домену; і/або (7) перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом зв'язується з епітопом
СГ ОМ18.2, що містить амінокислотну послідовність, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 266, але не містить амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІО МО: 265, і необов'язково також не містить амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 267.
Переважно націлювання на епітоп СІ ОМ18.2, який розпізнається конструкціями на основі антитіл за даним винаходом (див. також приклад 2), забезпечує наступні переваги: (1) селективність конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО03 порівняно з СГ ОМ18.1 (див. приклад б) і (2) неочікувано висока цитотоксична активність конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хС03 (див. приклад 7.4).
Термін "конструкція на основі антитіла" стосується молекули, структура й/або функція якої заснована/засновані на структурі й/або функції антитіла, наприклад, повнорозмірної молекули імуноглобуліну. Отже, конструкція на основі антитіла імуноспецифічно зв'язується зі своєю мішенню або антигеном, і/або вона містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МН) і/або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ) антитіла або містить домени, одержані з них. Для конструкції на основі антитіла згідно з даним винаходом передбачені мінімальні структурні вимоги до антитіла, які забезпечують можливість імуноспецифічного зв'язування мішені. Дана мінімальна вимога, наприклад, може визначатися присутністю щонайменше трьох СОК легкого ланцюга (тобто СОКІ, СОК2 і СОКЗ із МІ- ділянки) і/або трьох СОК важкого ланцюга (тобто СОКІ, СОК2 і СОКЗ із МН-ділянки), переважно всіх шести СОК. Отже, конструкція на основі антитіла може характеризуватися наявністю трьох або шести
СОК в одному або обох зв'язувальних доменах, і фахівцеві в даній галузі відомо, де (у якому порядку) дані СОК розташовані в межах зв'язувального домену.
Визначення "антитіла" згідно з даним винаходом включає повнорозмірні антитіла, також включаючи антитіла верблюдових і інші імуноглобуліни, одержані за допомогою способів або процесів біотехнології або білкової інженерії. Дані повнорозмірні антитіла можуть являти собою, наприклад, моноклональні, рекомбінантні, химерні, деїімунізовані, гуманізовані й людські антитіла, а також антитіла інших біологічних видів, наприклад, миші, хом'яка, кролика, пацюка, кози або відмінних від людини приматів. "Конструкції на основі антитіл" за даним винаходом можуть мати структуру повнорозмірного імуноглобуліну, що зустрічається в природі. Наприклад, вони можуть містити (щонайменше) два повнорозмірні важкі ланцюги антитіла й два повнорозмірні легкі ланцюги антитіла. Однак, беручи до уваги те, що конструкції на основі антитіл згідно з даним винаходом містять один домен, що зв'язується з СІ ОМ18.2, й інший домен, що зв'язується з СОЮЗ, вони не зустрічаються в природі, та їх функція помітно відрізняється від продуктів, що зустрічаються в природі. Отже, конструкція на основі антитіла за даним винаходом являє собою штучну "гібридну" молекулу, що містить щонайменше два окремі зв'язувальні домени з відмінною специфічністю. "Конструкції на основі антитіл" за даним винаходом також можуть містити фрагменти повнорозмірних антитіл, такі як УН, УНН, МІ, (5)дАБ, Ем, легкий ланцюг (МІ-СІ), Ба (МН-СНІ), важкий ланцюг, Рар, Раб", Е(аб)» або "г Ід" ("напівантитіло", що складається з важкого ланцюга й легкого ланцюга). Конструкції на основі антитіл згідно з даним винаходом також можуть містити модифіковані фрагменти антитіл, також називані варіантами антитіл або похідними антитіл. Приклади включають без обмеження 5сЕм, аі-зсЕм або бі(5)-5сЕм, 5сЕм-Ес, зсЕму-застібку, зсЕар, Рар», Раб», діатіла, одноланцюгові діатіла, тандемні діатіла (Тапааб), тандемні аі-5сЕм, тандемні ігі-5сЕм, "міні-тіла", проілюстровані структурою, яка є наступною: (МН-МІ-СНЗ)», (взсЕм-СНЗ)», ((зсЕм)--СНЗа-СНВЗ), ((зсЕм)2-
СНЗ) або (зсЕбу-СНЗ-5сЕм)», мультитіла, такі як триатіла або тетратіла, й однодоменні антитіла, такі як нанотіла або антитіла з одним варіабельним доменом, що містять тільки одну варіабельну ділянку, яка може бути УНН, МН або МІ, яка специфічно зв'язується з антигеном або мішенню незалежно від інших варіабельних ділянок або доменів. Додатковими можливими форматами конструкцій на основі антитіл згідно з даним винаходом є крос-тіла, максі-тіла, конструкції з гетеро-Ес, конструкції з моно-Ес і конструкції на основі 5сЕс. Приклади даних форматів будуть описані нижче.
Крім того, визначення терміна "конструкція на основі антитіла" включає двовалентні й полівалентні/мультивалентні конструкції, а також біспецифічні й поліспецифічні/умультиспецифічні конструкції, які специфічно зв'язуються із двома, трьома або більше антигенними структурами завдяки окремим зв'язувальним доменам. Конструкція на основі антитіла може мати більше валентностей зв'язування, ніж специфічностей, наприклад у випадку, коли вона має два зв'язувальні домени для першої мішені (Сідп18.2) й один зв'язувальний домен для другої мішені (СОЗ3) або навпаки, у цьому випадку конструкція є тривалентною й біспецифічною. Загалом термін "біспецифічний" означає, що конструкція на основі антитіла зв'язується (щонайменше) із двома різними антигенами, такими як
Сідп18.2 і 203.
Більше того, визначення терміну "конструкція на основі антитіла" включає молекули, що складаються лише з одного поліпептидного ланцюга, а також молекули, що складаються із двох, трьох, чотирьох або більше поліпептидних ланцюгів, при цьому ланцюги можуть бути або ідентичними (гомодимери, гомотримери або гомоолігомери), або різними (гетеродимер, гетеротример або гетероолігомер). Приклади вищевказаних антитіл і їх фрагментів, варіантів, похідних і конструкцій на основі антитіл, одержаних з них, описані, серед іншого, в (Нагіом/ апа І апе, Апіібодієв: А Іарогагогу тапиаї!, СЗНІ. Ргезз (1988); Копіеппапп апа ЮОйбеї, Апііроду Епдіпеегіпо, Зргіпдег, 2па ей. 2010; 11 ІшШе,
Кесотрбіпапі Апіібодієз Тог ІттипоїПегару, Сатбгідде Опімегейу Ргезз 20091).
Згідно з даним винаходом термін "зв'язувальний домен" або "домен, який зв'язується 3..." характеризує домен конструкції на основі антитіла, який імуноспецифічно зв'язується з/взаємодіє з/розпізнає епітоп на мішені або антигені "у даному документі: СІ ОМ18.2 у випадку першого домену й
СОЗ у випадку другого домену). Структура й функція першого домену (зв'язування з СІ ОМ18.2), і переважно також структура й/або функція другого домену (зв'язування з СОЮЗ) заснована/засновані на структурі й/або функції антитіла, наприклад повнорозмірної молекули імуноглобуліну. Отже для "зв'язувального домену" або "домену, який зв'язується 3..." можуть передбачатися мінімальні структурні вимоги антитіла, які забезпечують можливість імуноспецифічного зв'язування мішені. Дана мінімальна структурна вимога для першого домену, наприклад, може визначатися присутністю щонайменше трьох СОК легкого ланцюга (тобто СОКІ, СОК2 і СОКЗ із МІ -ділянки) і/або трьох СОМ важкого ланцюга (тобто СОКІ!І, СОМК2 ії СОКЗ із МН-ділянки), переважно всіх шести СОК.
Передбачається, що для другого домену також передбачена дана мінімальна структурна вимога для антитіла, яке забезпечує можливість імуноспецифічного зв'язування мішені. Більш переважно другий домен також містить щонайменше три СОК легкого ланцюга (тобто СОК1, СОК2 і СОКЗ із МІ--ділянки) і/або три СОК важкого ланцюга (тобто СОКІ, СОК2 і СОКЗ із МН-ділянки). "Домен, який зв'язується з" (або "зв'язувальний домен"), як правило, може містити варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла (МІ) і варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла (МН); однак він може й не містити їх обидві, але містити тільки одну МН або МІ. Ра-фрагменти, наприклад, найчастіше деякою мірою зберігають антигензв'язувальну функцію інтактного антигензв'язувального домену.
Приклади формату "домену, який зв'язується з" (або "зв'язувального домену") включають без обмеження повнорозмірні антитіла, фрагменти повнорозмірних антитіл (такі як МН, УНН, УМ), (зад,
Ем, легкий ланцюг (МІ-СІ), Ба (МН-СНІ), важкий ланцюг, Раб, Раб", Е(аб)» або "гІдс" ("напівантитіло")), варіанти або похідні антитіл, такі як зсЕм, аі-5сЕм або бі(5)-5сЕм, зсЕм-Ес, зсЕу-застібка, зсЕаб, Раб»,
Раб», діатіла, одноланцюгові діатіла, тандемні діатіла (Тападаб), тандемні аі-5сЕм, тандемні ігі-5сЕм, "міні-тіла" (вибрані з таких форматів, як (МН-МІ -СНЗ)», (зсЕм-СНЗ)», (зсЕм)--СНЗаАСНЗ)), (зсЕм):-СНЗ) або (з5сЕу-СНЗ-5сЕм)», мультитіла, такі як триатіла або тетратіла, й однодоменні антитіла, такі як нанотіла або антитіла з одним варіабельним доменом, що містять тільки одну варіабельну ділянку, яка може бути МНН, МН або Мі. Додаткові приклади формату "домену, який зв'язується з" (або "зв'язувального домену") включають: (1) фрагмент або варіант антитіла, що містять МІ, УН, СІ ії СНІ (такий як Раб); (2) фрагмент або варіант антитіла, що містять два зв'язані Габ-фрагменти (такі як
Каб»); (3) фрагмент або варіант антитіла, що містять МН і СН: (такі як Ба); (4) фрагмент або варіант антитіла, що містять МІ і Сі. (такі як легкий ланцюг); (5) фрагмент або варіант антитіла, що містять Мі і
МН (такі як Ем); (5) аАбБ-фрагмент (Мага еї а!., (1989) Маїшге 341:544-546), який має МН-домен; (6) варіант антитіла, що містить щонайменше три виділені СОК важкого й/або легкого ланцюга; і (7) одноланцюговий Ем (зсЕм). Приклади варіантів здійснення конструкцій на основі антитіл або зв'язувальних доменів згідно з даним винаходом описані, наприклад, в (МО 00/006605, УМО 2005/040220, УМО 2008/119567, УУО 2010/037838, УМО 2013/026837, УМО 2013/026833, 05 2014/0308285, 05 2014/0302037, УМО 2014/144722, МО 2014/151910 ї УМО 2015/0482721.
Для конструкції на основі антитіла за даним винаходом передбачено, що: а) конструкція на основі антитіла являє собою одноланцюговий поліпептид або конструкцію на основі одноланцюгового антитіла,
Б) перший домен наявний у форматі 5сгЕм, с) другий домен наявний у форматі 5сгЕм, а) перший і другий домени зв'язані за допомогою лінкера, переважно пептидного лінкера, більш переважно гліцинового/серинового лінкера, і/або е) конструкція на основі антитіла містить домен, що забезпечує збільшений період напівжиття в сироватці крові, наприклад Ес-домен.
Конструкції на основі антитіл за даним винаходом переважно являють собою "конструкції на основі антитіл, одержані іп мійго" і/або "конструкції на основі рекомбінантних антитіл". У контексті даного винаходу термін "одержана іп міго" стосується конструкції на основі антитіла відповідно наведеному вище визначенню, у яких весь/вся зв'язувальний домен або варіабельна ділянка або їх частина (наприклад, щонайменше, одна СОК) одержані шляхом відбору в нєіїмунних клітинах, наприклад, за допомогою фагового дисплея іп міїго, на білковому чипі або за допомогою будь-якого іншого способу, за якого кандидатні амінокислотні послідовності можна тестувати щодо їх здатності зв'язуватися з антигеном. Таким чином, даний термін переважно виключає послідовності, одержані винятково завдяки геномній перебудові в імунній клітині тварини. Мається на увазі, що перший і/або другий домен конструкції на основі антитіла роблять або одержують за допомогою фагового дисплея або способів скринінгу бібліотек, а не шляхом щеплення послідовностей СОК із попередньо існуючого (моноклонального) антитіла на остов. "Конструкція на основі рекомбінантного антитіла" являє собою конструкцію на основі антитіла, створену або одержану із застосуванням (серед іншого) технології рекомбінантної ДНК або генної інженерії.
Передбачається, що конструкції на основі антитіл за даним винаходом є моноклональними.
Використовувані в даному документі антитіла або конструкції на основі антитіл, які позначені як "моноклональні" (тАБ), одержані з популяції практично однорідних антитіл/конструкцій на основі антитіл, тобто окремі антитіла/конструкції на основі антитіл, що входять до складу популяції, є ідентичними (зокрема, з погляду їх амінокислотної послідовності), за винятком можливих мутацій, що зустрічаються в природі, і/або посттрансляційних модифікацій (наприклад, варіантів ізомеризації, амідування), які можуть бути присутніми у незначних кількостях. Моноклональні антитіла/конструкції на основі антитіл є високоспецифічними, будучи спрямованими проти одного епітопу в межах антигену, на відміну від препаратів на основі поліклональних антитіл, які, як правило, включають різні антитіла, спрямовані проти різних детермінант (або епітопів). Крім своєї специфічності, перевага моноклональних антитіл полягає в тому, що вони синтезуються гібридомною культурою, отже, вони не забруднені іншими імуноглобулінами. Визначення "моноклональне" указує на природу антитіла/конструкції на основі антитіла як одержаного із практично однорідної популяції антитіл, і його не слід тлумачити як таке, що потребує одержання антитіла за допомогою якого-небудь конкретного способу.
Для одержання моноклональних антитіл можна застосовувати будь-яку методику, що забезпечує одержання антитіл за допомогою культур клітинних ліній що перевиваються. Наприклад, моноклональні антитіла, що підлягають застосуванню, можна одержувати за допомогою способу гібридоми, уперше описаного в І(Коепіег єї аї., Маїшге, 256: 495 (1975)|), або можна одержувати за допомогою способів рекомбінантної ДНК |див., наприклад, патент США Мо 4816567). Приклади додаткових методик одержання людських моноклональних антитіл включають методику триоми, методику гібридоми з В-клітинами людини |Ког2гбог, Іттипоіоду Тодау 4 (1983), 72) і методику ЕВМ- гіоридоми |Соїе еї аї., Мопосіопаї! Апіїбодієз апа Сапсег ТПегару, Аїап К. І ів5, Іпс. (1985), 77-96).
Потім гібридоми піддають скринінгу із застосуванням стандартних способів, таких як твердофазний імуноферментний аналіз (ЕПІ5БА) і аналіз поверхневого плазмонного резонансу (ВІАСОКЕ"М) для ідентифікації однієї або декількох гібридом, що продукують антитіло, яке імуноспецифічно зв'язується з визначеним антигеном. Як імуноген можна застосовувати будь-яку форму відповідного антигену, наприклад, рекомбінантний антиген, форми, що існують у природі, будь- які його варіанти або фрагменти, а також його антигенний пептид. Поверхневий плазмонний резонанс, використовуваний у системі Віасоге"М, можна застосовувати для підвищення ефективності представлених на фагу антитіл/конструкцій на основі антитіл, які зв'язуються з епітопом антигену- мішені (Зспіег, Нитап Апіїродіез Нубгідотаз 7 (1996), 97-105; Маїтброго, 9. Іттипої. Меїйоаз 183 (1995), 7-13).
Інший ілюстративний спосіб одержання конструкцій на основі антитіл або зв'язувальних доменів включає скринінг бібліотек білкової експресії, наприклад, бібліотек фагового дисплея або рибосомного дисплея. Фаговий дисплей описаний, наприклад, у І адпег еї аї., (патенті США Мо 5223409; тій (1985)
Зсіепсе 228:1315-1317, СіІаск5оп еї аї!., Маїиге, 352: 624-628 (1991) і Магкз еї аї., 9. Мої. Віо!., 222: 581- 597 (1991).
На додаток до застосування дисплейних бібліотек відповідний антиген можна застосовувати для імунізації відмінної від людини тварини, наприклад гризуна (такого як миша, хом'як, кролик або пацюк).
В одному варіанті здійснення відмінна від людини тварина містить щонайменше частину гена імуноглобуліну людини. Наприклад, можна створювати лінії мишей з дефіцитом продукування мишачих антитіл, що мають великі фрагменти локусів генів Ід (імуноглобуліну) людини. За допомогою гібридомної технології можна одержувати й відбирати антиген-специфічні моноклональні антитіла, одержувані з генів з необхідною специфічністю. Див., (наприклад, Хепотоизе "М, (згееп еї аї. (1994)
Маїшиге Сепеїїсз 7:13-21, 5 2003-0070185, УУО 96/34096 і УМО 96/337 351.
Моноклональне антитіло також можна одержувати з відмінної від людини тварини, а потім модифікувати, наприклад, гуманізувати, деімунізувати, одержувати химерне антитіло із застосуванням методик рекомбінантної ДНК, відомих у даній галузі техніки. Приклади конструкцій на основі модифікованих антитіл або зв'язувальних доменів включають гуманізовані варіанти антитіл/конструкцій, що не є людськими, на основі антитіл, конструкції на основі підданих "дозріванню афінності" антитіл або зв'язувальних доменів І(див., наприклад, Наужіпз еї аї. 9. Мої. Віої. 254, 889-896 (1992) і І оуултпап еї аї., Віоспетівігу 30, 10832-10837 (1991)) і варіанти й мутантні антитіла зі зміненою ефекторною функцією(-ями) Ідив., наприклад, патент США 5648260, Копіеппапп апа Ойбеї (2010), згаданий вище, і І їшШе (2009), згаданий вище).
В імунології дозрівання афінності являє собою процес, завдяки якому В-клітини продукують антитіла з підвищеною афінністю до антигену під час імунної відповіді. За повторних впливів тим самим антигеном хазяїн буде продукувати антитіла з поступово зростаючою афінністю. Подібно природному аналогу дозрівання афінності іп міо засноване на принципах мутації й селекції.
Дозрівання афінності іп мйго було успішно застосоване для оптимізації антитіл, фрагментів антитіл, варіантів антитіл, конструкцій на основі антитіл або зв'язувальних доменів. Випадкові мутації всередині СОК вводять із застосуванням іонізуючого випромінювання, хімічних мутагенів або ПЛР із внесенням помилок. Крім того, генетична різноманітність може бути збільшена завдяки шафлінгу ланцюгів. Два або три раунди введення мутацій і селекції із застосуванням таких методик дисплея, як фаговий дисплей, зазвичай зумовлюють антитіла, фрагменти антитіл, варіанти антитіл, конструкції на основі антитіл або зв'язувальні домени з афінностями в низькому наномолярному діапазоні.
Переважний тип мінливості завдяки введенню амінокислотних замін у конструкції на основі антитіл або зв'язувальні домени за даним винаходом включає заміну одного або більше залишків у межах гіперваріабельної ділянки структури вихідного антитіла (наприклад, структури гуманізованого або людського антитіла). Зазвичай одержані варіанти, відібрані для подальшої розробки, будуть характеризуватися покращеними біологічними властивостями порівняно зі структурою вихідного антитіла, з якого вони одержані. Застосовний спосіб одержання таких варіантів із замінами включає дозрівання афінності із застосуванням фагового дисплея. Коротко, декілька ділянок гіперваріабельної ділянки (наприклад, 6-7 ділянок) піддають мутаціям з одержанням усіх можливих амінокислотних замін у кожній ділянці. Одержані таким способом варіанти представляють у моновалентному вигляді на частинках ниткоподібного фагу як молекули злиття із продуктом гена ІІ з М13, упакованих у кожній частинці. Потім представлені на фагу варіанти піддають скринінгу щодо їх біологічної активності (наприклад, афінності зв'язування), як розкрито в даному документі. Щоб ідентифікувати кандидатні ділянки гіперваріабельної ділянки, що вносять значний внесок у зв'язування антигену (кандидати для модифікації), також можна проводити аланін-сканувальний мутагенез. Як альтернатива або додатково може бути доцільно провести аналіз кристалічної структури комплексу між антигеном і конструкцією на основі антитіла або зв'язувальним доменом для ідентифікації точок контакту між зв'язувальним доменом і його специфічним антигеном. Такі контактні залишки й сусідні залишки є кандидатами для заміни згідно з методиками, розробленими в даному документі. Після одержання таких варіантів панель варіантів піддають скринінгу, описаному в даному документі, і антитіла, їх антигензв'язувальні фрагменти, конструкції на основі антитіл або зв'язувальні фрагменти з переважаючими властивостями в одному або декількох відповідних аналізах можна відбирати для подальшої розробки.
Конструкції на основі антитіл і зв'язувальні домени за даним винаходом, зокрема, включають "химерні" версії, в яких частина важкого й/або легкого ланцюга ідентична або гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, що одержані від конкретного біологічного виду або належать до конкретного класу або підкласу антитіл, тоді як інша частина ланцюга'(-ів) ідентична або гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, що одержані від іншого біологічного виду або належать до іншого класу або підкласу антитіл, а також до фрагментів або варіантів таких антитіл за умови, що вони проявляють необхідну біологічну активність (патент США Мо 4816567; Могтізоп еї аї., Ргос. Май.
Асаай. 5сі. ОБА, 81: 6851-6855 (1984)). Конструкції на основі химерних антитіл або зв'язувальні домени, які становлять інтерес, в даному документі включають конструкції на основі "приматизованих" антитіл, що містять антигензв'язувальні послідовності варіабельних доменів, одержані від відмінного від людини примата (наприклад, мавпових, людиноподібної мавпи тощо), і послідовності константних ділянок людини. Був описаний цілий ряд підходів до одержання химерних антитіл або конструкцій на основі антитіл. Див. наприклад, (Могїтізоп еї а!., Ргос. Маї). Асай. 5сі О.5.А. 81:6851, 1985; ТаКеда еї аї.,
Маїйге 314:452, 1985, Сабійу еї аІ., патент США Мо 4816567; Во55 єї аІ., патент США Мо 4816397;
Тападисні ега!.,, ЕР 0171496; ЕР 0173494 і СВ 21770961.
Антитіло, конструкція на основі антитіла, фрагмент антитіла, варіант антитіла або зв'язувальний домен також можна модифікувати шляхом специфічної делеції Т-клітинних епітопів людини (спосіб називається "деїмунізація") із застосуванням способів, розкритих, наприклад, у (М/О 98/52976 або УМО 00/34317)|. Коротко, варіабельні домени важкого й легкого ланцюга антитіла, конструкції на основі антитіла або зв'язувального домену можна проаналізувати на наявність пептидів, які зв'язуються з
МНС класу ІІ; дані пептиди являють собою потенційні Т-клітинні епітопи (як визначено, наприклад, у
ГММО 98/52976 і УМО 00/343171). Для виявлення потенційних Т-клітинних епітопів можна застосовувати підхід комп'ютерного моделювання, що називається "протягування пептидів", і, крім того, у базі даних пептидів, що зв'язують молекули МНС класу ІЇ людини, можна здійснити пошук мотивів, присутніх у послідовностях МН і МіІ,, як описано в (МО 98/52976 і УМО 00/343171. Дані мотиви зв'язуються з будь- яким із 18 основних ОК-алотипів молекул МНС класу ІІ і, таким чином, входять до складу потенційних
Т-клітинних епітопів. Виявлені потенційні Т-клітинні епітопи можна елімінувати завдяки заміні невеликої кількості амінокислотних залишків у варіабельних доменах або варіабельних ділянках або переважно завдяки одиночним амінокислотним замінам. Як правило, виконують консервативні заміни.
Найчастіше, але не обов'язково, можна використовувати амінокислоту, що зазвичай зустрічається в цьому положенні в послідовностях антитіл зародкової лінії людини. Послідовності зародкової лінії людини розкриті, наприклад, в |(Готіїпзоп, еї аї. (1992) 9. Мої. Віої. 227:776-798; СоокК, О.Р. еї а. (1995)
Іттипої!. Тодау Мої. 16 (5): 237-242; і Тотіїпзоп еї а). (1995) ЕМВО .. 14: 14:4628-4638. Каталог М ВАБЕ (млмлми2..тго-Ітбр.сат.ас.ик/иразелів(2.рпр)|) представляє вичерпний каталог послідовностей варіабельних ділянок імуноглобуліну людини (складений Тотіїпзоп, І А. еї а. МКС Сепіге ог Ргоївіп
Епдіпеегіпду, Кембридж, Великобританія|Ї. Дані послідовності можна застосовувати як джерело послідовностей людини, наприклад, для каркасних ділянок і СОК. Також можна застосовувати консенсусні каркасні ділянки людини, наприклад, описані в (патенті США Мо 6300064). "Гуманізовані" антитіла, їх варіанти або фрагменти, конструкції на основі антитіл і зв'язувальні домени засновані на імуноглобулінах з переважно послідовностями людини, які містять мінімальну(-ї) послідовність(-ї), одержану(-ї) з імуноглобуліну, що не є імуноглобуліном людини. Здебільшого гуманізовані антитіла, їх варіанти й фрагменти, конструкції на основі антитіла або зв'язувальні домени засновані на імуноглобулінах людини (реципієнтні антитіла), у яких залишки з гіперваріабельної ділянки або СОК замінені на залишки з гіперваріабельної ділянки або СОК від відмінного від людини біологічного виду (донорне антитіло), такого як гризун (наприклад, миша, хом'як, пацюк або кролик), що характеризуються необхідною специфічністю, афінністю, ємністю й/або біологічною активністю. У деяких випадках залишки каркасної ділянки (ЕК) Ем в імуноглобуліні людини заміщені відповідними залишками антитіла, що не є людським. Крім того, "гуманізовані антитіла", їх варіанти або фрагменти, конструкції на основі антитіл або зв'язувальні домени, застосовувані в даному документі, також можуть містити залишки, які не зустрічаються ні в реципієнтному антитілі, ні в донорному антитілі. Дані модифікації виконують для подальшого покращення й оптимізації експлуатаційних характеристик антитіла. Гуманізовані антитіла, їх варіанти або фрагменти, конструкції на основі антитіл і зв'язувальні домени також можуть включати щонайменше частину константної ділянки імуноглобуліну (таку як Ес), як правило, імуноглобуліну людини. Додаткові подробиці див. у опе еї аї., Маїшге, 321: 522-525 (1986); Кеісптапп еї а!., Майшге, 332: 323-329 (1988); і Ргезіа, Сигт. Ор. зБігисі. Віої., 2: 593-596 (1992)|.
Гуманізовані антитіла, їх варіанти або фрагменти, конструкції на основі антитіла або зв'язувальні домени можна одержувати шляхом заміни послідовностей з варіабельної ділянки (Ру), не залучених безпосередньо у зв'язування антигену, еквівалентними послідовностями з варіабельних ділянок (Ем) людини. Ілюстративні способи одержання таких молекул представлені в |Моїтізоп (1985) бсієпсе 229:1202-1207; ОЇ еї аїІ. (1986) ВіоТесппідоез 4:214; і в 5 5585089; 05 5693761; 05 5693762; 05 5859205 і 05 6407213). Дані способи включають виділення послідовностей нуклеїнових кислот, які кодують усі варіабельні ділянки (Ру) імуноглобуліну або їх частини, із щонайменше одного важкого або легкого ланцюга, маніпуляції з ними та їх експресію. Такі нуклеїнові кислоти можна одержувати з гібридоми, що продукує антитіло проти попередньо визначеної мішені, як описано вище, а також з інших джерел. Рекомбінантну ДНК, що кодує гуманізоване антитіло, його варіант або фрагмент, конструкцію на основі антитіла або зв'язувальний домен, потім можна клонувати у відповідний вектор експресії.
Гуманізовані антитіла, їх варіанти або фрагменти, конструкції на основі антитіл і зв'язувальні домени також можна одержувати із застосуванням трансгенних тварин, таких як миші, які експресують гени важкого й легкого ланцюгів людини, але не здатні експресувати ендогенні гени важкого й легкого ланцюгів імуноглобуліну миші. ММіпіег описує ілюстративний спосіб щеплення СОК, який можна застосовувати для одержання гуманізованих молекул, описаних у даному документі (патент США Мо 5225539). Усі СОК конкретної послідовності людини можуть бути замінені щонайменше частиною
СОК, що не є людською, або тільки деякі СОМ можуть бути замінені СОК, що не є людськими.
Необхідно замінити тільки ряд СОК, необхідних для зв'язування гуманізованої молекули із попередньо визначеним антигеном.
Гуманізоване антитіло, його варіант або фрагмент, конструкцію на основі антитіла або зв'язувальний домен можна оптимізувати шляхом уведення консервативних замін, замін із консенсусних послідовностей, замін на залишки з молекул зародкової лінії й/або зворотних мутацій.
Такі змінені молекули імуноглобулінів можна одержувати завдяки будь-якій з декількох методик, відомих у даній галузі техніки (наприклад, Тепод еї аї., Ргос. Май). Асад. Зсі. 0.5.А., 80: 7308-7312, 1983;
Коброг єї аї., ІттипоЇоду Тодау, 4: 7279, 1983; ОіІбвзоп еї а!Ї., Ме. Еп7утої., 92: 3-16, 1982, і ЕР 239 4001).
Відповіді с виробленням людського антитіла до антитіл миші (НАМА) спрямували дану галузь до створення химерних або іншим способом гуманізованих антитіл/конструкцій на основі антитіл. Однак очікується, що будуть спостерігатися відповіді з виробленням певних людських антитіл до химерних антитіл (НАСА), зокрема, у випадках постійного або багатодозового застосування антитіла або конструкції на основі антитіла. Таким чином, було б бажано забезпечити конструкції на основі антитіл, що містять людський зв'язувальний домен проти СІ ОМ18.2 і/або людський зв'язувальний домен проти
СО3, щоб зняти проблеми й/або ефекти відповіді з виробленням НАМА або НАСА.
Отже, відповідно до одного варіанту здійснення конструкція на основі антитіла, перший зв'язувальний домен і/або другий зв'язувальний домен є "людськими". Термін "людське антитіло",
"конструкція на основі людського антитіла" і "людський зв'язувальний домен" включає антитіла, конструкції на основі антитіл і зв'язувальні домени відповідно, що мають одержані з антитіла ділянки, такі як варіабельна й константна ділянки або домени, які загалом відповідають послідовностям імуноглобулінів зародкової лінії людини, відомих у даній галузі технікию, включаючи, наприклад, (описані в КаБбаї єї аї. (1991)) (згаданий вище). Конструкції на основі людських антитіл або зв'язувальні домени за даним винаходом можуть містити амінокислотні залишки, що не кодуються послідовностями генів імуноглобулінів зародкової лінії людини (наприклад, утворені в результаті мутацій, що вводяться шляхом випадкового або сайт-специфічного мутагенезу іп міїго або соматичних мутацій іп мімо), наприклад, у СОК, і, зокрема, у СОКЗ. У конструкціях на основі людських антитіл або зв'язувальних доменах щонайменше одне, два, три, чотири, п'ять або більше положень можуть бути заміщені амінокислотним залишком, який не кодується послідовністю імуноглобуліну зародкової лінії людини. Визначення людських антитіл, конструкцій на основі антитіл і зв'язувальних доменів, використовуване в даному документі, також має на увазі повністю людські антитіла, конструкції на основі антитіл і зв'язувальні домени, які включають тільки не штучні й/або генетично незмінені послідовності людських антитіл, які можуть бути одержані із застосуванням методик або систем, таких як Хепотоизе.
У разі використання конструкцій на основі антитіл, що містять щонайменше один людський зв'язувальний домен, уникають деяких проблем, асоційованих з антитілами або конструкціями на основі антитіл, які мають варіабельні й/або константні ділянки, що не стосуються людських, такі як ділянки від гризунів (наприклад, миші, пацюка, хом'яка або кролика). Присутність таких одержаних від гризунів білків може зумовлювати швидке виведення антитіл або конструкцій на основі антитіл або може зумовлювати вироблення імунної відповіді на антитіло або конструкцію на основі антитіла в пацієнта. Щоб уникнути застосування конструкцій на основі одержаних від гризунів антитіл, можна створювати конструкції на основі гуманізованих або повністю людських антитіл шляхом введення в організм гризуна функціональних ділянок людського антитіла таким чином, щоб в організмі гризуна вироблялися повністю людські антитіла.
Можливість клонувати й відтворювати людські локуси розміром порядку мільйона пар основ в ТАС і вводити їх у зародкову лінію миші забезпечує ефективний підхід для вивчення функціональних компонентів дуже великих або грубо картованих локусів, а також для створення корисних моделей захворювання людини. Крім того, застосування такої технології для заміни мишачих локусів їх людськими еквівалентами могло б забезпечити унікальну інформацію про експресію й регуляцію продуктів генів людини під час розвитку, їх взаємодії з іншими системами й їх залучення в індукування й прогресування захворювань.
Важливим практичним застосуванням такої стратегії є "гуманізація" гуморальної імунної системи миші. Введення локусів імуноглобуліну (Ід) людини в мишей, у яких були інактивовані ендогенні гени
Ід, надає можливість вивчення механізмів, що лежать в основі програмувальної експресії й складання антитіл, а також їх ролі в розвитку В-клітин. Крім того, така стратегія могла б забезпечити ідеальне джерело для продукування повністю людських моноклональних антитіл (тАбБ) - важливої віхи на шляху до втілення терапії антитілами в разі захворювань людини. Очікується, що повністю людські антитіла або конструкції на основі антитіл, одержані з них, зведуть до мінімуму імуногенні й алергійні відповіді, властиві мишачим або дериватизованим мишачим тАб, і, таким чином, підвищать ефективність і безпеку антитіл/конструкцій на основі антитіл, що вводяться. Можна чекати, що застосування повністю людських антитіл або конструкцій на основі антитіл забезпечить істотну перевагу у разі лікування хронічних і рецидивуючих захворювань людини, таких як запалення, аутоїмунні реакції й рак, під час яких потрібне повторне введення сполук.
Один підхід у напрямку цієї мети полягав у конструюванні ліній мишей з дефіцитом продукування мишачих антитіл, що мають великі фрагменти локусів Їд людини в передчутті, що такі миші будуть виробляти великий репертуар людських антитіл під час відсутності мишачих антитіл. Великі фрагменти Ід людини будуть зберігати велику різноманітність генів варіабельних ділянок, а також належне регулювання вироблення й експресії антитіла. У разі використання мишачого апарата для розширення різноманітності й відбору антитіл і відсутності імунологічної толерантності до людських білків відтворений репертуар людських антитіл у цих лініях мишей повинен зумовлювати одержання високоафінних антитіл проти будь-якого антигену, що становить інтерес, включаючи антигени людини.
Використовуючи технологію гібридоми, можна було б легко одержувати й проводити відбір антиген- специфічних людських тАбБ з необхідною специфічністю. Ця загальна стратегія була продемонстрована у зв'язку зі створенням перших ліній мишей ХепоМоизе |див. Огееп еї аї. Майшге
Сепеїїсв 7:13-21 (1994)|. Лінії ХепоМоизе були сконструйовані за допомогою дріжджових штучних хромосом (ТАС), що містять фрагменти розміром 245 т. п. і 190 т. п. у конфігурації зародкової лінії з локусу важкого ланцюга й локусу каппа легкого ланцюга людини відповідно, які містили корові послідовності варіабельної й константної ділянки. УХАС, що містять людський Ід, виявилися сумісними з мишачою системою щодо як перебудови, так і експресії антитіл, і були здатні замінити інактивовані гени Ід миші. Це було продемонстровано завдяки їх здатності індукувати розвиток В-клітин,
продукувати людський репертуар дорослого типу, що складається з повністю людських антитіл, й одержувати антиген-специфічні людські тАр. Дані результати також дозволяють припустити, що введення більших частин локусів Їд людини, що містять більшу кількість М-генів, додаткових регуляторних елементів і константних ділянок Їд людини, могло б практично повністю повторювати повний репертуар, який характерний для гуморальної відповіді людини на інфекцію й імунізацію.
Робота Сгееп єї ам. була розширена введенням більше, ніж приблизно 80 95 репертуару людських антитіл за допомогою введення в складі ТАС фрагментів розміром порядку мільйона пар основ локусу важкого ланцюга й локусу каппа легкого ланцюга людини відповідно в конфігурації зародкової лінії.
Див. |Мепаде еї а). Маїшге Сепеїйїс5 15:146-156 (1997) і заявку на патент США з порядковим Мо 08/7596201.
Одержання моделі ХепоМоизе додатково обговорюється й описане в заявках на (патент США, порядковий Мо 07/466008, порядковий Мо 07/610515, порядковий Мо 07/919297, порядковий Мо 07/922649, порядковий Мо 08/031801, порядковий Мо 08/112848, порядковий Мо 08/234145, порядковий
Мо 08/376279, порядковий Мо 08/430938, порядковий Мо 08/464584, порядковий Мо 08/464582, порядковий Мо 08/463191, порядковий Мо 08/462837, порядковий Мо 08/486853, порядковий Мо 08/486857, порядковий Мо 08/486859, порядковий Мо 08/462513, порядковий Мо 08/724752 і порядковий
Мо 08/759620; а також у патентах США МоМо 6162963; 6150584; 6114598; 6075181 і 5939598, і патентах
Японії Момо 3068180 В2, 3068506 В2 і 3068507 В2. Див. також Мепае? еї а). Маїшге Сепеїісв 15:146-156 (1997) ії Сгееп апа дакоромії5 У. Ехр. Мей. 188:483-495 (1998), ЕР 0 463 151 В1, УУО 94/02602, УМО 96/34096, УМО 98/24893, УМО 00/76310 ії УМО 03/473361І.
В альтернативному підході інші дослідники, включаючи СепРіагт Іпіегпайопаї, Іпс., використовували підхід "минілокус". У підході мінілокусу локус екзогенного Ід імітують шляхом включення частин (окремих генів) з локусу Їд. Таким чином, один або декілька генів УН, один або декілька генів ОН, один або декілька генів ОН, константну ділянку мю-ланцюга й другу константну ділянку (переважно константну ділянку гамма-ланцюга) складають у конструкцію для вставки в організм тварини. Цей підхід |0писаний у патенті США Мо 5545807 під авторством 5ийгапі еї аї. і патентах США МоМо 5545806; 5625825; 5625126; 5633425; 5661016; 5770429; 5789650; 5814318; 5877397; 5874299 і 6255458, кожний під авторством ГІ опбрего і Кау, патентах США Мо 5591669 і 6023010 під авторством Кгітрепіогпі і Вегп5, патентах США МоМо 5612205; 5721367 і 5789215 під авторством
Ветз еї аї. і патенті США Мо 5643763 під авторством Спої і Оипп, і заявці на патент США від сСепРНагт
Іпіегпайопа! з порядковим Мо 07/574748, порядковим Мо 07/575962, порядковим Мо 07/810279, порядковим Мо 07/853408, порядковим Мо 07/904068, порядковим Мо 07/990860, порядковим Мо 08/053131, порядковим Мо 08/096762, порядковим Мо 08/155301, порядковим Мо 08/161739, порядковим Мо 08/165699, порядковим Мо 08/209741. Див. також ЕР 0546073 В1, УМО 92/03918, УХО 92/22645, МО 92/22647, МО 92/22670, МО 93/12227, МО 94/00569, УМО 94/25585, МО 96/14436, УМО 97/13852 і МО 98/24884 і патент США Мо 5981175. Див. додатково Тауїог еї аЇ. (1992), Спеп еї аї. (1993), Тиайоп еї аї. (1993), Спої еї аї. (1993), І опбрего еї аї!. (1994), Тауїог еї аї. (1994) і Тиайоп еї аї. (1995), ГБівПУліа еї а. (1996)|.
Кігіп також продемонстрував створення людських антитіл з використанням мишей, яким були введені великі ділянки хромосом або цілі хромосоми за допомогою опосередкованого мікроклітинами злиття. Див. заявки на європейський (патент МоМо 773288 і 843961). Хепегех Віозсіепсе5 розробляють технологію для потенційного створення людських антитіл. У даній технології мишей 5СІО відновлюють за допомогою лімфатичних клітин людини, наприклад, В- і/або Т-клітин. Потім мишей імунізують антигеном, і в них може індукуватися імунна відповідь проти цього антигену. Див. |(патенти США МоМо 5476996; 5698767 і 5958765.
У деяких варіантах здійснення конструкції на основі антитіл за даним винаходом є "виділеними" або "по суті чистими" конструкціями на основі антитіл. "Виділені" або "по суті чисті" у разі застосування для опису конструкцій на основі антитіл, розкритих у даному документі, означає конструкцію на основі антитіла, яка була ідентифікована, відділена й/або вилучена з компонента середовища її продукування. Переважно конструкція на основі антитіла не зв'язана або по суті не зв'язана з усіма іншими компонентами середовища її продукування. Забруднюючі компоненти середовища її продукування, такі як ті, що походять з рекомбінантних трансфікованих клітин, являють собою матеріали, які могли б заважати шляхам діагностичного або терапевтичного застосування конструкції на основі антитіла, і вони можуть включати ферменти, гормони й інші білкові або небілкові сполуки.
Зрозуміло, що залежно від обставин виділена або по суті чиста конструкція на основі антитіла може становити від 595 до 99,995 за вагою від загального вмісту білка/поліпептиду в даному зразку.
Необхідну конструкцію на основі антитіла можна одержати в значно більш високій концентрації завдяки застосуванню індукованого промотору або промотору, що забезпечує високий рівень експресії. Визначення включає продукування конструкції на основі антитіла в різних організмах і/або клітинах-хазяїнах, які відомі в даній галузі техніки. У деяких варіантах здійснення конструкцію на основі антитіла будуть очищати (1) до ступеня, достатнього для одержання щонайменше 15 залишків
М-кінцевої або внутрішньої амінокислотної послідовності, використовуючи секвенатор зі склянкою, що обератється, або (2) до гомогенності, яка визначається за допомогою 505-РАСЕ у невідновлюваних або відновлюваних умовах із застосуванням фарбування кумассі синім або переважно сріблом. Однак зазвичай конструкцію на основі антитіла будуть одержувати за допомогою щонайменше однієї стадії очищення.
Згідно з одним варіантом здійснення вся конструкція антитіла й/або зв'язувальні домени перебувають у формі одного або декількох поліпептидів або у формі білків. Крім білкових частин, такі поліпептиди або білки можуть включати небілкові частини (наприклад, хімічні лінкери або хімічні засоби, що зшивають, такі як глутаральдегід).
Пептиди являють собою короткі ланцюги амінокислотних мономерів, зв'язаних ковалентними пептидними (амідними) зв'язками. Отже, пептиди стосуються широких хімічних класів біологічних олігомерів і полімерів. Амінокислоти, які є частиною пептидного або поліпептидного ланцюга, називаються "залишками" і можуть мати послідовну нумерацію. Усі пептиди, за винятком циклічних пептидів, мають М-кінцевий залишок на одному кінці й С-кінцевий залишок на іншому кінці пептиду.
Олігопептид складається всього з декількох амінокислот (зазвичай від двох до двадцяти).
Поліпептидом є більш довгий, безперервний й нерозгалужений пептидний ланцюг. Пептиди відрізняються від білків за розміром, і як довільний орієнтир може матися на увазі, що вони містять приблизно 50 або менше амінокислот. Білки складаються з одного або декількох поліпептидів, зазвичай розташованих таким чином, щоб забезпечувати біологічну функцію. Хоча аспекти лабораторних методик, застосовуваних до пептидів порівняно з поліпептидами й білками, відрізняються (наприклад, особливості електрофорезу, хроматографії тощо), границі розмірів, які відрізняють пептиди від поліпептидів і білків, не є абсолютними. Отже, у контексті даного винаходу терміни "пептид", "поліпептид" і "білок" можуть використовуватися взаємозамінно, і найчастіше переважним є термін "поліпептид".
Поліпептиди можуть додатково утворювати мультимери, такі як димери, тримери й вищі олігомери, які складаються з більше ніж однієї поліпептидної молекули. Поліпептидні молекули, що утворюють такі димери, тримери тощо, можуть бути ідентичними або неідентичними. Отже відповідні структури таких мультимерів більш високого порядку називаються гомо- або гетеродимерами, гомо- або гетеротримерами тощо. Прикладом гетеромультимеру є молекула антитіла або імуноглобуліну, яка у своїй формі, що зустрічається в природі, складається з двох ідентичних легких поліпептидних ланцюгів і двох ідентичних важких поліпептидних ланцюгів. Терміни "пептид", "поліпептид" і "білок" також стосуються модифікованих природним чином пептидів/поліпептидів/білків, наприклад, де модифікація здійснюється завдяки посттрансляційним модифікаціям, таким як глікозилювання, ацетилування, фосфорилювання тощо. У разі згадування в даному документі "пептид", "поліпептид" або "білок" також можуть бути хімічно модифікованими, як, наприклад, пегільованими. Такі модифікації добре відомі в даній галузі техніки й описані в даному документі нижче.
Згідно з даним винаходом терміни "(специфічно або імуноспецифічно) зв'язується з", "(специфічно або імуноспецифічно) розпізнає" або "(специфічно або імуноспецифічно) реагує з" означають, що конструкція на основі антитіла або зв'язувальний домен взаємодіють або (імуно-)специфічно взаємодіють з даним епітопом на молекулі-мішені (антигені), у цьому випадку: СГ ОМ18.2 ї СОЗ3 відповідно. З епітопом на специфічній мішені дана взаємодія або асоціація відбуваються більш часто, більш швидко, з більшою тривалістю, з більшою афінністю або як деяка комбінація вищезгаданого, ніж з альтернативними речовинами (молекулами, що не є мішенями). Однак внаслідок подібності послідовностей між гомологічними білками у різних біологічних видів конструкція на основі антитіла або зв'язувальний домен, які імуноспецифічно зв'язуються зі своєю мішенню (такою як молекула- мішень людини), можуть перехресно реагувати з гомологічними молекулами-мішенями від відмінних біологічних видів (наприклад, відмінних від людини приматів). Отже термін "специфічнеЛмуноспецифічне зв'язування" може включати зв'язування конструкції на основі антитіла або зв'язувального домену з епітопами або структурно спорідненими епітопами в більше ніж одного біологічного виду.
У контексті даного винаходу термін "епітоп" стосується частини або ділянки антигену, які розпізнаються/муноспецифічно розпізнаються зв'язувальним доменом. "Епітоп" є антигенним, і тому термін "епітоп" іноді також згадується як "антигенна структура" або "антигенна детермінанта". Частина зв'язувального домену, яка зв'язується з епітопом, називається паратопом. Вважається, що специфічне зв'язування здійснюється завдяки специфічним мотивам в амінокислотній послідовності зв'язувального домену й антигену. Таким чином, зв'язування забезпечується завдяки їх первинній, вторинній й/або третинній структурі, а також завдяки потенційним вторинним модифікаціям вказаних структур. Специфічна взаємодія паратопу з його антигенною детермінантою може зумовлювати просте зв'язування вказаної ділянки з антигеном. У деяких випадках специфічна взаємодія як альтернатива або додатково може зумовлювати запуск сигналу, наприклад внаслідок індукування зміни конформації антигену, олігомеризації антигену тощо.
Епітопи білкових антигенів діляться на дві категорії, конформаційні епітопи й лінійні епітопи, залежно від їхньої структури й взаємодії з паратопом. Конформаційний епітоп складається з переривчастих ділянок амінокислотної послідовності антигену. Дані епітопи взаємодіють із паратопом з урахуванням тривимірних характеристик поверхні й форми або третинної структури (фолдингу) антигену. Способи визначення конформації епітопів включають без обмеження рентгенівську кристалографію, двовимірну спектроскопію ядерного магнітного резонансу (20-ММЕК) і спектроскопію електронного парамагнітного резонансу (ЕРК) із сайт-спрямованим спін-міченням. Навпаки, лінійні епітопи взаємодіють із паратопом з урахуванням їх первинної структури. Лінійний епітоп утворюється безперервною послідовністю амінокислот антигену, і, як правило, він містить щонайменше 3 або щонайменше 4 і, більш часто, щонайменше 5 або щонайменше 6, або щонайменше 7, наприклад, від приблизно 8 до приблизно 10 амінокислот у вигляді унікальної послідовності.
Далі описаний спосіб картування епітопів СГОМ18.2. Попередньо визначену ділянку (безперервна ділянка з амінокислот) у межах позаклітинних петель білка СІ ОМ18.2 людини заміняють/заміщають відповідною ділянкою паралогу СІ ОМ18.2 (такого як СГОМЄ людини або СІ ОМО людини, але також припустимі й інші паралоги за умови, що зв'язувальний домен не реагує перехресно з використовуваним паралогом). Дані химери СІ ОМ18.2 людини/паралог експресують на поверхні клітин-хазяїнів (таких як клітини СНО). Зв'язування антитіла або конструкції на основі антитіла можна тестувати за допомогою аналізу ЕАС5. Коли зв'язування антитіла або конструкції на основі антитіла з химерною молекулою повністю зникає або коли спостерігається значне зниження зв'язування, можна зробити висновок, що ділянка СІ ОМ18.2 людини, яка була вилучена з даної химерної молекули, важлива для імуноспецифічного розпізнавання епітоп-паратоп. Вказане зниження зв'язування переважно становить щонайменше 10 95, 20 95, 30 95, 40 95 або 50 95; більш переважно щонайменше 60 95, 70 95 або 80 95 і найбільше переважно 90 95, 95 95 або навіть 100 95 порівняно зі зв'язуванням з
СІГОМ18.2 людини (дикий тип), при цьому зв'язування з СІ ОМ18.2 людини приймається за 100 95. Як альтернатива описаний вище аналіз картування епітопу можна модифікувати шляхом введення однієї або декількох точкових мутацій у послідовність СІ ОМ18.2, зокрема, у послідовність позаклітинної петлі 1 або петлі 2. Дані точкові мутації, наприклад, можуть відображати відмінності між СГ ОМ18.2 ії його близько спорідненим паралогом СІ ОМ18.1. Наприклад, мутації можна вибрати із групи, що складається з: О29М, М370, А425, М450, 047Е, Е56О, С65Р і І 691. Див. приклади 1 і 2.
Додатковий спосіб визначення внеску специфічного залишку антигену-мішені в розпізнавання конструкцією на основі антитіла або зв'язувальним доменом являє собою аланінове сканування |(див., наприклад, Моітізоп КІ 5 УУеізв СА. Сиг Оріп Спет Віої. 2001 дип;5(3):302-7|, де кожний залишок, що підлягає аналізу, заміняють аланіном, наприклад, за допомогою сайт-спрямованого мутагенезу.
Застосування аланіну зумовлене наявністю в ньому невеликої, хімічно інертної метильної функціональної групи, яка, проте, імітує переваги до вторинної структури, якими володіють багато інших амінокислот. У тих випадках, коли потрібно зберегти розмір підданих мутації залишків, іноді можна використовувати великі амінокислоти, такі як валін або лейцин.
Взаємодія між зв'язувальним доменом і епітопом антигену-мішені означає, що зв'язувальний домен проявляє помітну або значну афінність до епітопу/антигену-мішені (у цьому випадку: СІ ОМ18.2 і СО3З відповідно) і, як правило, не проявляє значної афінності до білків або антигенів, відмінних від антигену-мішені "(у цьому випадку: СІ ОМ18.2/С03) - незважаючи на обговорювану вище перехресну реактивність із гомологічними мішенями, наприклад, від інших біологічних видів. "Значна афінність" включає зв'язування з афінністю (константа дисоціації КО), що становить «105 М. Переважно зв'язування вважається специфічним, коли афінність зв'язування становить «10 М, «108 М, «109 М, «1070 М, або навіть х10-7 М або «1072 М. Можна легко перевірити чи здатний зв'язувальний домен (імуно-)специфічно реагувати або зв'язуватися з мішенню, наприклад, шляхом порівняння афінності вказаного зв'язувального домену до його необхідного білка- або антигену-мішені з афінністю вказаного зв'язувального домену до білків або антигенів, що не є мішенню (у цьому випадку: білків, відмінних від СІ ОМ18.2 або СОЗ відповідно). Переважно конструкція на основі антитіла за даним винаходом не зв'язується значною мірою з білками або антигенами, відмінними від СІ.ОМ18.2 або СОЗ відповідно (тобто перший домен не зв'язується з білками, відмінними від СІ ОМ18.2, а другий домен не зв'язується з білками, відмінними від СОЮЗ), за винятком тих випадків, коли який-небудь(які-небудь) додатковий(-і) зв'язувальний(-і) домен(-и), спрямований(-ї проти іншої мішені, навмисно не введений/введені в конструкцію на основі антитіла за даним винаходом, і в цьому випадку зв'язування цього зв'язувального домену з його специфічною мішенню також передбачене в даному винаході.
Передбачається, що афінність першого домену до СІ ОМ18.2 (наприклад, С/ОМ18.2 людини) становить «100 НМ, х90 нМ, х80 НМ, «70 НМ, х60 НМ, х50 НМ, «40 нМ, «30 нМ або «20 нМ. Дані значення переважно вимірюють за допомогою аналізу на основі клітин, такого як аналіз Скетчарда.
Див. приклад 4. Інші способи визначення афінності також добре відомі в даній галузі техніки.
Додатково передбачається, що афінність другого домену до СОЗ (наприклад, СОЗ людини) становить «100 нм, х90 нМ, «80 нМ, «70 нМ, «60 НМ, «50 НМ, «40 НМ, «30 нМ, «20 нМ або «10 нМ. Дані значення переважно вимірюють в аналізі поверхневого плазмонного резонансу, такому як аналіз Віасоге. Див. приклад 3.
Термін "не зв'язується значною мірою" означає, що конструкція на основі антитіла або зв'язувальний домен за даним винаходом не зв'язуються з білком або антигеном, відмінним від
СІОМ18.2 або СОЗ, коли вказаний білок або антиген експресується на поверхні клітини. Отже, конструкція на основі антитіла демонструє реактивність, що становить «30 95, переважно «20 95, більш переважно «10 95, особливо переважно х9 95, «8 96, х7 90, 56 90, 55 905, 4 905, 53 90, «2 У або «1 У6 щодо білків або антигенів, відмінних від СІ ОМ18.2 або СОЗ (коли вказані білки або антигени експресуються на поверхні клітини), при цьому зв'язування з СІ ОМ18.2 або СОЗ відповідно приймається за 100 95.
Наприклад, "реактивність" може виражатися як значення афінності (див. вище).
Передбачається, що конструкція на основі антитіла за даним винаходом (і, більш конкретно, її перший домен) не зв'язується або не зв'язується значною мірою з паралогами СГ ОМ18.2, більш конкретно з паралогами СГ ОМ18.2 людини й/або з паралогами СІ ОМ18.2 макаки/макаки-крабоїда.
Також передбачається, що конструкція на основі антитіла не зв'язується або не зв'язується значною мірою з паралогами СІ ОМ18.2 (людини або макаки/макаки-крабоїда) на поверхні клітини-мішені.
Паралоги СГОМ18.2 включають без обмеження СГ ОМ18.1, СГ ОМ1, СГ ОМ2, СГ ОМ3, СІ ОМ4, СІ ОМ і
СІГОМУ. Згідно з одним варіантом здійснення паралоги СІ ОМ18.2 людини мають послідовності, наведені під 5ЕО ІЮО МО: 2-10. Див. приклад б і фіг. 6. Отже, передбачається, що перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом не зв'язується або не зв'язується значною мірою з
СІ ОМ18.1, СГ ОМ1, СГ ОМ2, СІ ОМ3, СІ ОМ4, СІ ОМ і/або СІ ОМ (на поверхні клітини-мішені).
Перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом зв'язується з СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені. "Клітина-мішень" може являти собою будь-яку прокаріотичну або еукаріотичну клітину, що експресує СГОМ18.2 на своїй поверхні; переважно клітина-мішень являє собою клітину, яка є частиною організму людини або тварини, таку як специфічна ракова або пухлинна клітина, що експресує СІ ОМ18.2, або клітина із СІ ОМ18.2-позитивного новоутворення.
Зрозуміло, що в контексті даного винаходу термін "на поверхні" означає, що перший домен конструкції на основі антитіла специфічно зв'язується з епітопом, що міститься в межах першої позаклітинної петлі СІ ОМ18.2 (ЕСІ1 СІ ОМ18.2), у межах другої позаклітинної петлі СІ ОМ18.2 (ЕСІ2 СІ ОМ18.2) або міститься в межах комбінації обох петель. Отже, передбачається, що перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом зв'язується з позаклітинною петлею СІГОМ18.2, переважно
СІГОМ18.2 людини. Позаклітинна петля може являти собою першу петлю або другу петлю. Також передбачається, що обидві петлі вносять вклад у зв'язування. У цьому випадку можливо, що одна петля (така як перша петля) представляє головного партнера зі зв'язування для конструкції на основі антитіла, а інша петля (така як друга петля) вносить вклад у зв'язування, наприклад, як стабілізуючи й партнер, але не є абсолютно необхідною для зв'язування. Отже, перший домен за даним винаходом може зв'язуватися з СІ ОМ18.2, коли він експресується в клітинах або клітинних лініях з його природною експресією (наприклад, лініях раку шлунка людини 5МО-601, 5МО-620 або також 5МО-16,
МОСС, МОС-С4, 5 або ІМУ5) і/або клітинах або клітинних лініях, трансформованих або (стабільноллимчасово) трансфікованих СІ ОМ18.2. В одному варіанті здійснення перший домен зв'язується з СІ ОМ18.2, коли СІ ОМ18.2 використовується як молекула-мішень в аналізі зв'язування на основі клітин, наприклад, аналізі за Скетчардом (див., наприклад, приклад 4). Крім того, передбачається, що конструкція на основі антитіла/її перший домен зв'язується з СІ ОМ18.2 людини на поверхні клітини-мішені. Переважна амінокислотна послідовність С ОМ18.2 людини наведена під
ЗЕО ПО МО: 1.
Передбачається, що конструкція на основі антитіла за даним винаходом (і, більш конкретно, перший домен вказаної конструкції на основі антитіла) зв'язується з першою позаклітинною петлею (ЕСІ.1, петля 1) СІ ОМ18.2. Це не обов'язково виключає, що друга позаклітинна петля також вносить вклад, хоча й меншою мірою, у ділянку взаємодії паратоп-епітоп. Термін "С ОМ18.2 ЕСІ" (ЕСіІ -«позаклітинна петля) стосується тих частин СІОМ18.2, які практично не містять трансмембранний і цитоплазматичний домени СІ ОМ18.2. Зрозуміло, що трансмембранні домени, ідентифіковані для поліпептиду СІ ОМ18.2 за даним винаходом, ідентифікують відповідно до критеріїв, традиційно використовуваних у даній галузі техніки для ідентифікації даного типу гідрофобного домену. Точні границі трансмембранного домену можуть варіюватися, але, досить імовірно, на не більше ніж приблизно 5 амінокислот на кожному кінці домену, що конкретно згадується в даному документі. Переважна ЕСІ!1 СІ ОМ18.2 людини показана під 5ЕО ІО МО: 2, а переважна ЕСІ2
СІ ОМ18.2 людини показана під ЗЕО ІО МО: 3.
Крім того, у даному винаході передбачено, що: - перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом зв'язується з тим самим епітопом СГ ОМ18.2, що й антитіло або конструкція на основі антитіла, що містять домен, який зв'язується з СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені і який містить: а) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 121, СОК-Н2, наведену під 5ЕО ІЮ
МО: 122, і СОК-НЗ, наведену під ЗЕО ІО МО: 123, ії МІ -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під ЗЕО
ІО МО: 124, СОК-1І2, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 125, ії СОК-І З, наведену під БЕО ІЮО МО: 126;
Б) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під 5ЕО ІО МО: 133, СОК-Н2, наведену під ЗЕО ІЮ
МО: 134, і СОК-НЗ, наведену під ЗЕО ІО МО: 135, їі МІ -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під ЗЕО
ІО МО: 136, СОК-12, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 137, ії СОК-І З, наведену під БЕО ІЮО МО: 138; с) МН-ділянку, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 127, і МІ -ділянку, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 128; або а) МН-ділянку, наведену під 52ЕО ІЮ МО: 139, і МІ -ділянку, наведену під 5Е0 10 МО: 140; - конструкція на основі антитіла за даним винаходом конкурує за зв'язування з антитілом або конструкцією на основі антитіла, що містять домен, який зв'язується з СІ ОМ18.2 на поверхні клітини- мішені і який містить: а) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 121, СОК-Н2, наведену під 5ЕО ІЮ
МО: 122, і СОК-НЗ, наведену під ЗЕО ІО МО: 123, ії МІ -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під ЗЕО
ІО МО: 124, СОК-1І2, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 125, ії СОК-І З, наведену під БЕО ІЮО МО: 126;
Б) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під 5ЕО ІО МО: 133, СОК-Н2, наведену під ЗЕО ІЮ
МО: 134, і СОК-НЗ, наведену під ЗЕО ІО МО: 135, їі МІ -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під ЗЕО
ІО МО: 136, СОК-12, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 137, ії СОК-І З, наведену під БЕО ІЮО МО: 138; с) МН-ділянку, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 127, і МІ -ділянку, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 128; або а) МН-ділянку, наведену під 52ЕО ІЮ МО: 139, і МІ -ділянку, наведену під 52Е0 ІЮО МО: 140; - перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом зв'язується з мутантом
СІГОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 22, і необов'язково також зв'язується з мутантом СГОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 24, але не зв'язується з мутантом СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність, наведену під зЗЕО ІЮО МО: 23; - перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом зв'язується з мутантом
СІГОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 14, ілабо з мутантом СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність 5Е0
ІО МО 15, ї необов'язково також зв'язується з одним або декількома мутантами СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що мають амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з послідовностей, наведених під 5ЕО ІО МО: 11, 12, 13, 16, 17, 19, 20 їі 21, але не зв'язується з мутантом
СІГОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 18; - перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом зв'язується з СІ ОМ18.2 людини на поверхні клітини-мішені, де СІ (Е) у положенні 56 СІ ОМ18.2 людини є необхідним, а Аа (А) у положенні 42 і/або Азп (М) у положенні 45 СГ ОМ18.2 людини не є/є необхідним(-и) для зв'язування першого домену; і/або - перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом зв'язується з епітопом
СІГОМ18.2, що містить амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 266, але не містить амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІО МО: 265, і необов'язково також не містить амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 267.
Інші речовини, що зв'язують СІ ОМ18.2 (СІ-3, СІ-4), також аналізували щодо їх специфічності зв'язування з СІ ОМ18.2 під час картування епітопу (див. приклад 2). Було виявлено, що дані конструкції на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО3 мають відмінну епітопну специфічність, і в той же час було показано, що вони характеризуються значно більш низьким цитотоксичним потенціалом порівняно з конструкціями на основі антитіл за даним винаходом. У прикладі 7.4 було продемонстровано, що для конструкцій на основі антитіл за даним винаходом продемонстровані значення ЕСхо у двозначному пікомолярному діапазоні, у той час як для порівняльних конструкцій продемонстровані значення ЕСзхо у тризначному - п'ятизначному пікомолярному діапазоні, незважаючи на наявність аналогічної афінності до СГ ОМ18.2. Конструкції на основі антитіл, що демонструють цитотоксичну активність у другому діапазоні можуть бути недостатньо ефективними для терапевтичного застосування в керуванні імунною системою пацієнта, більш конкретно цитотоксичною активністю Т-клітин проти ракових клітин. З іншого боку, для конструкцій на основі антитіл згідно з даним винаходом характерний дуже сприятливий взаємозв'язок між епітопом і активністю, отже, підтримується сильна цитотоксична активність, опосередкована конструкцією на основі антитіла.
Чи зв'язується антитіло, конструкція на основі антитіла або зв'язувальний домен з тим самим епітопом СГ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що й інше вказане антитіло, конструкція на основі антитіла або зв'язувальний домен, можна виміряти за допомогою різних аналізів, описаних у даному документі, наприклад, за допомогою картування епітопу з химерними або підданими мутації молекулами СГОМ18.2, як описано в даному документі вище або в прикладах 1 і 2. У даному документі описані інші способи визначення епітопів, такі як аланінове сканування.
Чи конкурує антитіло або конструкція на основі антитіла за зв'язування з антигеном (таким як
СІГОМ18.2) на поверхні клітини-мішені з іншим даним антитілом або конструкцією на основі антитіла, можна виміряти за допомогою конкурентного аналізу, такого як конкурентний аналіз ЕГІ5А. Також можна використовувати мікрочастинки (гранули) зі зв'язаним авідином. Аналогічно покритому авідином планшету для ЕГІ5А під час проведення реакції з біотинільованим білком кожна із цих гранул може використовуватися як субстрат, на якому може проводитися аналіз. Гранулу покривають антигеном, а потім її попередньо покривають першим антитілом. Додають друге антитіло й визначають присутність якого-небудь додаткового зв'язування. Зчитування проводять за допомогою проточної цитометрії. Переважно використовують конкурентний аналіз на основі клітин із застосуванням або клітин, які експресують СІ ОМ18.2 природним чином, або клітин, які були стабільно або тимчасово трансформовані СІ ОМ18.2. У даному контексті термін "конкурує за зв'язування" означає, що між двома тестованими антитілами відбувається конкуренція на рівні, що становить щонайменше 20 95, щонайменше 30 95, щонайменше 40 95, щонайменше 50 95, щонайменше 60 905, щонайменше 70 95, щонайменше 80 95 або щонайменше 90 95, як визначено за допомогою будь-якого з аналізів, розкритих вище, переважно аналізу на основі клітин. Звичайно, аналогічний аналіз можна застосувати й до інших мішеней, таких як СОЗ.
Аналізи конкурентного зв'язування антитіл включають аналізи, що визначають конкурентне зв'язування двох антитіл/конструкцій на основі антитіл з антигеном, зв'язаним з поверхнею клітин.
Традиційні способи, спрямовані на виявлення зв'язування двох антитіл/конструкцій на основі антитіл,
А і В, з тим самим антигеном на поверхні клітини, можуть включати наступні стадії: а) блокування антигену на поверхні клітини шляхом попередньої інкубації клітин з антитілом/конструкцією на основі антитіла А, а потім додавання субмаксимальної кількості міченого антитіла/конструкції на основі антитіла В і виявлення зв'язування В порівняно зі зв'язуванням за відсутності А;
Б) титрування (тобто додавання різних кількостей) антитіла/конструкції на основі антитіла А у присутності субмаксимальних кількостей міченого антитіла/конструкції на основі антитіла В і виявлення впливу на зв'язування В; або с) спільне титрування А і В, за якого обидва антитіла/обидві конструкції на основі антитіла інкубують разом за максимальної концентрації, і виявлення того, чи дорівнює загальне зв'язування або перевищує зв'язування А або В окремо, тобто спосіб, на який не може вплинути порядок додавання або відносні кількості антитіл/конструкцій на основі антитіл.
Коли два антитіла/дві конструкції на основі антитіла А і В конкурують за антиген, зв'язаний з поверхнею клітини, антитіла дуже часто будуть конкурувати один з одним в аналізах блокування незалежно від порядку додавання антитіл. Інакше кажучи, конкуренція виявляється, якщо аналіз проводиться в будь-якому напрямку. Однак це не завжди так, і за певних обставин порядок додавання антитіл або напрямок аналізу можуть впливати на сигнал, що генерується. Це може бути зумовлено відмінностями в афінності або авідності потенційно конкуруючих антитіл/конструкцій на основі антитіл.
Якщо порядок додавання значною мірою впливає на сигнал, що генерується, роблять висновок, що два антитіла/дві конструкції на основі антитіла дійсно конкурують, якщо конкуренція виявляється щонайменше за одного порядку.
Згідно з одним варіантом здійснення перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом зв'язується з СІ ОМ18.2 людини на поверхні клітини-мішені, де Сі (Е) у положенні 56
СІГОМ18.2 людини є необхідним для зв'язування першого домену, а АЇа (А) у положенні 42 і/або Ап (М) у положенні 45 СІ ОМ18.2 людини не є/є необхідним(-и) для зв'язування першого домену. У цьому контексті термін "є необхідним для зв'язування" означає, що вказана амінокислота (Сіш у положенні 56) є необхідною для того, щоб відбулося зв'язування конструкції на основі антитіла з СІ ОМ18.2. Якщо замінити амінокислоту Сі у положенні 56, наприклад, на Сіп (-2 Е56О), зв'язування конструкції на основі антитіла зникає або значно знижується (див. фігуру 4, стовпчик, позначений "Рб"). Термін "не є необхідним для зв'язування" означає, що вказана амінокислота (Аіа у положенні 42 і/або Авп у положенні 45) не є необхідною для того, щоб відбулося зв'язування конструкції на основі антитіла з
СІГОМ18.2. Якщо замінити амінокислоту АїЇа у положенні 42 і/або Азп у положенні 45, наприклад, на Зег у положенні 42 (-» А425) і/або СіІп у положенні 45 (-2» М450)), зв'язування конструкції на основі антитіла не знижується або незначно знижується (див. фігуру 4, стовпці, позначені "РЗ" і "Р4").
Згідно з одним варіантом здійснення перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом містить МН-ділянку, що містить СОК-НІ, СОК-Н2 і СОБ-НУ, і Мі -ділянку, що містить СОК-
Г1, СОК-1І2 ї СОК-І 3, вибрані з групи, що складається з: а) СОБ-НІ, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 121, СОК-Н2, наведеної під ЗЕО ІО МО: 122, ії СОК-НЗ, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 123, СОК-11, наведеної під 5Е0 ІЮ МО: 124, СОК-12, наведеної під 5Е0 10
МО: 125, і СОВ-І 3, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 126; і
Б) СОБ-НІ, наведеної під 5ЕО ІО МО: 133, СОК-Н2, наведеної під 5ЕБЕО ІЮО МО: 134, ії СОК-НЗ, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 135, ії СОК-1 1, наведеної під 5Е0 ІЮ МО: 136, СОК-12, наведеної під 5ЕО ІЮ
МО: 137, і СОВ-І 3, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 138.
У контексті даного винаходу термін "варіабельний" стосується тих частин доменів антитіл або імуноглобулінів, які проявляють варіабельність своєї послідовності і які також залучені у визначення специфічності й афінності зв'язування конкретного антитіла (тобто "варіабельної(-их) ділянки(-ок)").
Зазвичай у разі спарювання варіабельної ділянки важкого ланцюга (УН) і варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІ) разом утворюється одна антигензв'язувальна ділянка.
Варіабельність нерівномірно розподілена по всій протяжності варіабельних ділянок антитіл; вона сконцентрована в субдоменах кожної з варіабельних ділянок важкого й легкого ланцюгів. Дані субдомени називаються "гіперварабельними ділянками" або "ділянками, що визначають комплементарність" (СОК). Більш консервативні (тобто ті, що не є гіперваріабельними) частини варіабельних ділянок називаються "каркасними" (ЕК) ділянками, і вони забезпечують остов для шести
СОК у тривимірному просторі для утворення антигензв'язувальної поверхні. Кожна з варіабельних ділянок важких і легких ланцюгів антитіл, що зустрічаються в природі, містить чотири ділянки ЕК (ЕК,
ЕК2, ЕКЗ і ЕКЯ), які головним чином приймають конфігурацію ВД-складчастого шару. Разом з СОК вони утворюють наступну послідовність у межах варіабельної ділянки важкого або легкого ланцюга: ЕК1-
СОК1-ЕК2-СОК2-ЕК3-СОКЗ-ЕК4. Гіперваріабельні ділянки в кожному ланцюзі утримуються разом у безпосередній близькості за допомогою каркасних ділянок і зазвичай разом з гіперваріабельними ділянками іншого ланцюга здійснюють внесок в утворення антигензв'язувальної ділянки (див. Кабаї еї а!., згаданий вище).
Термін "СОК" і його множина стосуються ділянки, що визначає комплементарність, при цьому три ділянки надають зв'язувальний характер варіабельній ділянці легкого ланцюга (СОК-1І1, СОК-І2 і
СОК-І3), а три ділянки надають зв'язувальний характер варіабельній ділянці важкого ланцюга (СОК-
НІ, СОК-Н2 ії СОК-НІЗ). СОК містять більшість залишків, що відповідають за специфічні взаємодії антитіла (або конструкції на основі антитіла або зв'язувального домену) з антигеном і, отже, роблять внесок у функціональну активність молекули антитіла: вони є головними детермінантами специфічності до антигену.
Точне визначення границь і довжини СОК є предметом різних класифікацій і систем нумерації.
Отже, СОК можуть вказуватися згідно з Кабаї, Споїпіа, контактною або будь-якою іншою системою визначення границь, включаючи систему нумерації, описану в даному документі. Незважаючи на відмінні границі, кожна з даних систем має деякий ступінь перекривання того, що становить так звані "г?іперваріабельні ділянки" у межах варіабельних послідовностей. Отже, визначення СОК згідно з даними системами можуть відрізнятися довжиною й граничними ділянками з урахуванням суміжної каркасної ділянки. Див. наприклад Караї (підхід, заснований на міжвидовій варіабельності послідовностей), Споїйіа (підхід, заснований на кристалографічних дослідженнях комплексів антиген- антитіло) і/або МассСаїїшт (КаБбаї єї аї., згаданий вище; Споїпіа еї аї., 9. Мої. Віої, 1987, 196: 901-917; і
МассСаїйшт еї аї., У. Мої. Віої, 1996, 262: 732). Ще одним стандартом для визначення характеристик антигензв'язувальної ділянки є визначення АБМ, використовуване в програмному забезпеченні для моделювання антитіл Охіога МоїІесшаг» АБМ. Див., наприклад, Ргоївіп Зедпепсе апа б5ігисіиге Апаїувзів ої Апіїбоду Магіабіе ботаїп5. Іп: Апібоду Епдіпеегіпд Гар Мапиаї (Еа.: Опебеї, 5. апа Копіегтапп, К.,
Зргіпдег-Мепад, НеїдеїІрего). У випадку, якщо дві методики ідентифікації залишків визначають ділянки перекривання, але не ідентичні ділянки, їх можна комбінувати для визначення гібридної СОК. Однак нумерація згідно з так званою системою КаБбаї є переважною.
Як правило, СОК утворюють петльову структуру, яка може бути класифікована як канонічна структура. Термін "канонічна структура" стосується конформації основного ланцюга, яку приймають антигензв'язувальні (СОК) петлі. За результатами порівняльних структурних досліджень було виявлено, що п'ять із шести антигензв'язувальних петель мають тільки обмежений набір доступних конформацій. Кожна канонічна структура може характеризуватися кутами обертання поліпептидного скелету. Отже, відповідні петлі у різних антитіл можуть характеризуватися дуже подібною тривимірною структурою, незважаючи на високу амінокислотну варіабельність у більшості частин петель |Споїйпіа апа Гевк, -). Мої. Вісої., 1987, 196: 901; Споїпіа єї аі!., Майге, 1989, 342: 877; Мапіп апа ТПогпіоп, .). Мої.
Віої, 1996, 263: 800). Крім того, існує взаємозв'язок між структурою, що приймається петлею, та амінокислотними послідовностями, що її оточують. Конформація конкретного канонічного класу визначається довжиною петлі й амінокислотними залишками, що перебувають у ключових положеннях у межах петлі, а також у межах консервативної каркасної ділянки (тобто за межами петлі).
Отже, віднесення до конкретного канонічного класу можна проводити на підставі присутності цих ключових амінокислотних залишків.
Термін "канонічна структура" може також включати особливості лінійної послідовності антитіла, наприклад, перераховані в Кабаї ІКабаї єї а!., згаданий вище). Схема (система) нумерації за Кабаї є широко застосовуваним стандартом для нумерації амінокислотних залишків варіабельної ділянки антитіла послідовним чином і є переважною схемою, застосовуваною в даному винаході, що також згадується в іншому місці даного документа. Для визначення канонічної структури антитіла також можна використовувати додаткові структурні особливості. Наприклад, відмінності, які не повною мірою відображаються системою нумерації за Кабаї можна описати за допомогою системи нумерації за
Споїйіа еї а). або виявити за допомогою інших методик, наприклад, кристалографії або дво- чи тривимірного комп'ютерного моделювання. Відповідно, дану послідовність антитіла можна помістити в канонічний клас, що дозволяє, серед іншого, ідентифікувати відповідні послідовності класу (наприклад, на підставі необхідності включення різноманітних канонічних структур у бібліотеку).
Система нумерації амінокислотних послідовностей антитіл за КаБбаї і структурні особливості, описані
Споїіа єї а!., згаданий вище, а також їх застосування для інтерпретації канонічних аспектів структури антитіла, описані в літературі. Структура субодиниць і тривимірні конфігурації імуноглобулінів різних класів добре відомі з рівня техніки. Щодо огляду структури антитіла див. |Апіїбодіев: А Іарогайогу
Мапааї, Соїа Зргіпд Нагброг І арогайогу, едв». Нагіоуу еї аї., 19881.
СОКЗ легкого ланцюга й особливо СОКЗ важкого ланцюга можуть утворювати найбільш важливі детермінанти під час зв'язування антигену в межах варіабельних ділянок легкого й важкого ланцюгів.
У деяких антитілах або конструкціях на основі антитіл/узв'язувальних доменах СОКЗ важкого ланцюга, очевидно, утворює основну площу контакту між антигеном і антитілом. Схеми відбору іп міго, у яких варіюється лише СОКЗ, можна використовувати для зміни зв'язувальних властивостей антитіла або конструкції на основі антитіла/зв'язувального домену або визначення того, які залишки роблять внесок у зв'язування антигену. Отже, СОМКЗ, як правило, є найбільшим джерелом молекулярної різноманітності в межах зв'язувальної ділянки антитіла. Наприклад, довжина СОК-НЗ може становити всього два амінокислотні залишки або більше 26 амінокислот.
У класичному повнорозмірному антитілі або імуноглобуліні кожен легкий (І) ланцюг зв'язаний із важким (Н) ланцюгом одним ковалентним дисульфідним зв'язком, тоді як два Н-ланцюги зв'язані один з одним або декількома дисульфідними зв'язками залежно від ізотипу Н-ланцюга. Константний домен важкого ланцюга (СН), розташований найбільш близько до МН, зазвичай позначається як СНІ.
Константні ("С") домени не приймають безпосередньої участі у зв'язуванні антигену, але проявляють різні ефекторні функції, такі як антитілозалежна клітиноопосередкована цитотоксичність (АОСС) і активація системи комплементу (комплемент-залежна цитотоксичність, СОС). Ес-ділянка антитіла є "хвостовою" ділянкою класичного антитіла, яка взаємодіє з рецепторами на поверхні клітини, що називаються Ес-рецепторами, і деякими білками системи комплементу. В ізотипах антитіл Ідс, ІдА їі
Їда Ес-ділянка складається з двох ідентичних білкових фрагментів, одержаних із другого й третього константних доменів (СН2 ії СНЗ) двох важких ланцюгів антитіла. Ес-ділянки ДМ і ІДЕ містять три константні домени важкого ланцюга (СН2, СНЗ ії СНІ) у кожному поліпептидному ланцюзі. Ес-ділянки також містять частину так званої "шарнірної" ділянки, утримуваної разом одним або декількома дисульфідами й нековалентними взаємодіями. Ес-ділянка дО, що зустрічається в природі, несе висококонсервативну ділянку М-глікозилювання. Глікозилювання Ес-фрагмента є необхідним для активності, опосередкованої Ес-рецептором.
АрСС являє собою механізм клітинно-опосередкованого імунного захисту, при цьому ефекторна клітина імунної системи активно лізує клітину-мішень, мембранні поверхневі антигени якої були зв'язані специфічними антитілами. Для АОСС потрібна наявність імунної ефекторної клітини, яка, як відомо, класично являє собою клітину-натурального кілера (МК), яка, як правило, взаємодіє з антитілами до. Однак АОСС також можуть опосередковувати макрофаги, нейтрофіли й еозинофіли.
АрсСсС включає активацію ефекторних клітин, що експресують Ес-рецептори, завдяки антитілам, що експресують Ес-частину. Наприклад, найпоширеніший Ес-рецептор на поверхні МК-клітини називається СО16 або ЕсукІШ. Як тільки Ес-рецептор зв'язується з Ес-ділянкою Ідс, МК-клітина вивільняє цитотоксичні фактори, що викликають загибель клітини-мішені. Аналогічно Ес-Рецептор (ЕсекІІ) еозинофілу буде розпізнавати ІДЕ. Навпаки, за СОС молекула "Сід" системи комплемента зв'язується з Ес-ділянкою антитіла, і дане зв'язування запускає каскад системи комплемента, який зумовлює утворення мембраноатакуючого комплексу (МАС) на поверхні клітини-мішені, у результаті класичного шляху активації системи комплементу. У випадку терапевтичних антитіл або конструкцій на основі антитіл як АОСС, такі СОС можна модулювати за допомогою конструювання ізотипу Ес, генетичних мутацій у Ес або модифікацій профілю глікозилювання Ес.
Послідовність генів антитіл після складання й соматичної мутації дуже сильно міняється, за оцінками ці змінені гени кодують 10792 різних молекул антитіл (ттиподіобиїїп Сепев, 279 ейд., еадв. допіо еї аІ,, Асадетіс Ргез5, Зап Оіедо, СА, 1995). Відповідно, в імунній системі забезпечується репертуар імуноглобулінів. Термін "репертуар" стосується щонайменше однієї нуклеотидної послідовності, повністю або частково одержаної із щонайменше однієї послідовності, що кодує щонайменше один імуноглобулін. Послідовність(-ї) можна одержати шляхом іп мімо перебудови М-, О- і д-сегментів генів важких ланцюгів і М- і )-сегментів генів легких ланцюгів. Як альтернатива послідовністьс(-ї) можна одержувати із клітини, наприклад, під час стимуляції іп мійго, у відповідь на яку відбувається перебудова. Як альтернатива частину або всю(всі) послідовністьс-ї) можна одержувати за допомогою сплайсингу ДНК, нуклеотидного синтезу, мутагенезу й інших способів, див., наприклад, патент США 5565332. Репертуар може включати тільки одну послідовність або може включати сукупність послідовностей, включаючи послідовності з генетично різнорідної колекції.
Передбачається, що конструкція на основі антитіла має цистеїновий затискач у межах першого домену. Даний цистеїновий затискач може бути введений для поліпшення стабільності конструкції.
Див., наприклад, (05 2016/0193295).
В одному варіанті здійснення даного винаходу перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом містить МН-ділянку, що має амінокислотну послідовність, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 127 або 5ЕО ІО МО: 139. У додатковому варіанті здійснення перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом містить Мі -ділянку, що має амінокислотну послідовність, наведену під
ЗЕО ІО МО: 128 або 5ЕО ІО МО: 140. В іншому варіанті здійснення перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом містить МН-ділянку і Мі-ділянку, що мають амінокислотні послідовності, наведені під 5ЕО 10 МО: 127-128 (МНАМІ) або 5ЕО ІО МО: 139-140 (МНАМІ). У ще одному додатковому варіанті здійснення перший домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом містить поліпептид, що має амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 129 або 5ЕО ІО
МО: 141.
Як описано в даному документі вище, у даному винаході передбачений варіант здійснення, де конструкція на основі антитіла перебуває у форматі, вибраному із групи, що складається з (зсім)», зсЕм-однодоменного ІпАБ, діатіл і олігомерів будь-якого з вищезгаданих форматів. Термін "перебуває у форматі" не виключає того, що конструкція може бути додатково модифікована, наприклад, завдяки прикріпленню інших фрагментів, описаних у даному документі, або злиття з ними. Згідно з одним варіантом здійснення конструкції на основі антитіла за даним винаходом, перший і/або другий домен перебувають у форматі зсЕм. У випадку зсЕм МН-ділянка і Мі -ділянка розташовані в порядку МН-МІ. або МІ-МН (від М- до С-кінця). Передбачається, що МН- і Мі-ділянки першого й/або другого зв'язувального домену зв'язані за допомогою лінкера, переважно пептидного лінкера. Згідно з одним варіантом здійснення першого й/або другого домену МН-ділянка розташована на М-кінці лінкера, а МІ - ділянка розташована на С-кінці лінкера. Інакше кажучи, в одному варіанті здійснення першого й/або другого домену 5сЕм містить у напрямку від М-кінця до С-кінця: МН-лінкер-мМмІ. Крім того, передбачається, що перший домен і другий домен конструкції на основі антитіла зв'язані за допомогою лінкера, переважно пептидного лінкера. Конструкція на основі антитіла, наприклад, може містити домени в такому порядку (від М-кінця до С-кінця): перший домен - лінкер - другий домен.
Також можливий зворотний порядок (другий домен - лінкер - перший домен).
Лінкери переважно являють собою пептидні лінкери, більш переважно короткі пептидні лінкери.
Згідно з даним винаходом "пептидний лінкер" містить амінокислотну послідовність, яка з'єднує амінокислотні послідовності одного домену з іншим (варіабельним і/або зв'язувальним) доменом (наприклад, варіабельним доменом або зв'язувальним доменом) конструкції на основі антитіла.
Необхідною технічною особливістю такого пептидного лінкера є те, що у нього відсутня будь-яка полімеризаційна активність. До придатних пептидних лінкерів належать лінкери, описані в (патентах
США 4751180 і 4935233 або МО 88/09344|. Пептидні лінкери також можна використовувати для прикріплення інших доменів, або модулів, або ділянок (таких як домени, що збільшують період напівжиття) до конструкції на основі антитіла за даним винаходом. Приклади застосовних пептидних лінкерів показані під 5ЕО ІО МО: 155-168. У даному контексті "короткий" лінкер має від 2 до 50 амінокислот, переважно від З до 35, від 4 до 30, від 5 до 25, від Є до 20 або від 6 до 17 амінокислот.
Довжина лінкера, розташованого між двома варіабельними ділянками одного зв'язувального домену, може відрізнятися (наприклад, може бути більше) від довжини лінкера між двома зв'язувальними доменами. Наприклад, довжина лінкера між двома варіабельними ділянками одного зв'язувального домену може становити від 7 до 15 амінокислот, переважно від 9 до 13, а довжина лінкера між двома зв'язувальними доменами може становити від З до 10 амінокислот, переважно від 4 до 8. Крім того, передбачається, що пептидні лінкери являють собою гліцинові/серинові лінкери, наприклад лінкери, наведені під ХЕО ІЮ МО: 156 і 158-168. Більшість амінокислот у гліцинових/серинових лінкерах вибрані з гліцину й серину.
У випадку застосування лінкера даний лінкер переважно має довжину й послідовність, достатню для забезпечення того, щоб кожний з першого й другого доменів, незалежно один від одного, міг зберігати свою відмінну специфічність зв'язування. Для пептидних лінкерів, які з'єднують щонайменше два зв'язувальні домени (або дві варіабельні ділянки, що утворюють один зв'язувальний домен) у конструкції на основі антитіла, передбачені такі пептидні лінкери, які містять лише невелике число амінокислотних залишків, наприклад, 12 амінокислотних залишків або менше. Таким чином, переважними є пептидні лінкери з 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 або 5 амінокислотних залишків. Мається на увазі, що пептидний лінкер з менше ніж 5 амінокислотами містить 4, 3, 2 або одну амінокислоту, причому переважними є Сіу-багаті лінкери. Лінкер із "однієї амінокислоти" в контексті вказаного "пептидного лінкера" являє собою (Оу. Інший варіант здійснення пептидного лінкера характеризується амінокислотною послідовністю С1у-сїу-сіу-сіу-зег, тобто Сіу«5ег (ЗЕО ІО МО: 156), або її полімерами, тобто (Сіу«-б5ег)х, де х являє собою ціле число, що становить 1 або більше (наприклад, 2 або 3).
Застосовні лінкери наведені під 5ЕО ІЮО МО: 155-163. Характеристики вказаних пептидних лінкерів відомі в даній галузі техніки й описані, наприклад, в ОаІГАсдпа еї аї. (Віоспет. (1998) 37, 9266-9273),
СПпеадіє еї аї. Мої Іттипої (1992) 29, 21-30| і Каад апа УупШом/ (БАБЕВ (1995) 9(1), 73-80.
Переважними є пептидні лінкери, які не стимулюють утворення яких-небудь вторинних структур.
Зв'язок вказаних доменів один з одним може бути забезпечений, наприклад, за допомогою генної інженерії. Способи одержання злитих і функціонально зв'язаних біспецифічних одноланцюгових конструкцій і їх експресії в клітинах ссавців або бактеріях добре відомі в даній галузі техніки
Інаприклад, МО 99/54440 або ЗатьгоокК еї аїЇ., МоІесшаг СіІопіпа: А ІГаброгаїогу Мапиаї, Соїд бргіпа
Нагбог І абогафгу Ргезв, Соїй 5ргіпд Нагброг, Мем ХогкК, 20011.
Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу конструкція на основі антитіла за даним винаходом являє собою "конструкцію на основі одноланцюгового антитіла". Також передбачається, що або перший, або другий, або обидва зв'язувальні домени можуть перебувати у форматі "одноланцюгового Ру" (зсЕм). Хоча два домени Еу-фрагмента, МІ. і УН, кодуються окремими генами, їх можна з'єднати із застосуванням рекомбінантних способів за допомогою штучного лінкера, описаного в даному документі вище, який дозволяє їм утворювати єдиний білковий ланцюг, у якому МІ- і МН- ділянки спаровуються з утворенням моновалентної молекули; див. наприклад, (Нивіоп еї аї. (1988)
Ргос. Май. Асай. Зсі ОБА 85:5879-5883)|. Дані фрагменти антитіл одержують із застосуванням традиційних методик, відомих фахівцям у даній галузі техніки, і фрагменти оцінюють щодо функції таким самим способом, як повнорозмірні антитіла або дб. Отже, одноланцюговий варіабельний фрагмент (зсЕм) являє собою злитий білок із варіабельної ділянки важкого ланцюга (МН) і легкого ланцюга (МІ) імуноглобулінів, зазвичай з'єднаних за допомогою короткого лінкерного пептиду.
Зазвичай лінкер багатий на гліцин для забезпечення гнучкості, а також серином або також треоніном для забезпечення розчинності й може з'єднувати або М-кінець УН з С-кінцем МІ, або навпаки. Даний білок зберігає специфічність оригінального імуноглобуліну, незважаючи на видалення константних ділянок і введення лінкера.
Біспецифічні одноланцюгові молекули відомі з рівня техніки й описані в (МИЛО 99/54440, Маск, 4.
Іттипої. (1997), 158, 3965-3970, Маск, РМАБ5б, (1995), 92, 7021-7025, Кшиїег, Сапсег Іттипої).
ІттипоїНег., (1997), 45, 193-197, | бтШег, Віоса, (2000), 95, 6, 2098-2103, ВгОНІ, Іттипої., (2001), 166, 2420-2426, Кірпуапом, 9. Мої. ВіоїЇ., (1999), 293, 41-56). Методики, описані для продукування конструкцій на основі одноланцюгових антитіл |див., серед іншого, патент США 4946778, Копіегтапп апа Бабеї (2010), згаданий вище, і ГІШе (2009), згаданий вище), можна адаптувати для продукування конструкцій на основі одноланцюгових антитіл, що специфічно розпізнають вибрану (-ї) мішень(-ї).
Двовалентні (також називані дивалентними) або біспецифічні одноланцюгові варіабельні фрагменти (рі-з-сЕм або аі-зсЕм), що мають формат (5сЕм)», можна конструювати за допомогою зв'язування двох молекул зсЕм (наприклад, за допомогою лінкерів, описаних у даному документі раніше). Зв'язування можна здійснювати завдяки одержанню одного поліпептидного ланцюга із двома
МН-ділянками й двома Мі -ділянками з одержанням тандемних 5сЕм |див., наприклад, Киїег Р. еї аї., (2004) Ттгепаз іп ВіоїесппоІоду 22(5):238-244)ї. Іншою можливістю є створення молекул 5сЕмМ з лінкерними пептидами, які занадто короткі для того, щоб дві варіабельні ділянки складалися разом (наприклад, приблизно п'ять амінокислот), що змушує зсЕм димеризуватися. У цьому випадку МН і МІ. зв'язувального домену (що зв'язується з антигеном-мішенню СІ ОМ18.2 або СОЗ) не зв'язані прямо за допомогою пептидного лінкера. Таким чином, МН із зв'язувального домену для СОЗ, наприклад, може бути злита з МІ із зв'язувального домену для СІ ОМ18.2 за допомогою пептидного лінкера, і МН із зв'язувального домену для СІ ОМ18.2 може бути злита з МІ із зв'язувального домену для СОЗ за допомогою такого пептидного лінкера. Даний тип відомий як діатіла |див., наприклад, Ноїїїпдег, РНіПірр еїгаї., шу 1993) Ргосеєдіпоз ої (Пе Маїййопа! Асадету ої Зсіепсез ої Те Опіїей 5гагез ої Атегіса 90 (14): 6444-8)|.
Конструкції на основі антитіла, позначені як "однодоменні антитіла", містять одну (мономерну) варіабельну ділянку антитіла, яка здатна селективно зв'язуватися зі специфічним антигеном, незалежно від інших варіабельних ділянок. Перші однодоменні антитіла були сконструйовані з антитіл з важким ланцюгом, виявлених у верблюдових, і вони називаються фрагментами УНН. Хрящові риби також мають антитіла з важким ланцюгом (І9ЧМАК), з яких можна одержувати однодоменні антитіла, називані фрагментами Ммде. Альтернативний підхід полягає в розділенні димерних варіабельних ділянок звичайних імуноглобулінів на мономери з одержанням, таким чином, МН або МІ як однодоменного АБ. Хоча більшість досліджень із однодоменними антитілами на сьогодні заснована на варіабельних ділянках важкого ланцюга, також було показано, що нанотіла, одержані з легких ланцюгів, специфічно зв'язуються з епітопами-мішенями. Приклади ооднодоменних антитіл називаються 5заАБ, нанотілами або антитілами з одним варіабельним доменом. Отже, (однодоменне таАбБ)» являє собою конструкцію на основі моноклонального антитіла, що складається з (щонайменше) двох конструкцій на основі однодоменних моноклональних антитіл, які окремо вибрані із групи, що містить МН, МІ, МНН ї Мкдк. Лінкер переважно перебуває у вигляді пептидного лінкера. Аналогічно "зсЕм-однодоменне тАр" являє собою конструкцію на основі моноклонального антитіла, що складається з щонайменше одного однодоменного антитіла, описаного вище, і однієї молекули 5сгЕм, описаної вище. Знову ж, лінкер переважно перебуває у вигляді пептидного лінкера.
Також передбачається, що конструкція на основі антитіла за даним винаходом характеризується додатковою функцією, крім її функції зв'язування з молекулами-мішенями СІ ОМ18.2 ії СОЗ. У даному форматі конструкція на основі антитіла може бути трифункціональною або багатофункціональною конструкцією на основі антитіла завдяки націлюванню на клітини-мішені завдяки зв'язуванню
СІГОМ18.2, опосередкуванню активності цитотоксичних Т-клітин завдяки зв'язуванню СОЗ і забезпечення додаткової функції, такої як засоби або домени для покращення або збільшення періоду напівжиття в сироватці крові, повністю функціональний або модифікований константний домен Ес, що опосередковує АЮОСС завдяки рекрутингу ефекторних клітин, мітка (флуоресцентна тощо), терапевтичний засіб, такий як токсин або радіонуклід, тощо.
Приклади засобів або доменів для збільшення періоду напівжиття в сироватці крові в конструкцій на основі антитіл за даним винаходом включають пептиди, білки або домени білків, які злиті або іншим способом прикріплені до конструкцій на основі антитіл. Група пептидів, білків або білкових доменів включає пептиди, що зв'язуються з іншими білками, з переважним фармакокінетичним профілем в організмі людини, такі як сироватковий альбумін (див. М/О 2009/127691). Альтернативна концепція таких пептидів, що збільшують період напівжиття, включає пептиди, що зв'язуються з неонатальним
Ес-рецептором |ЕсКп, див. УМО 2007/098420), які також можна застосовувати в конструкціях на основі антитіл за даним винаходом. Концепція прикріплення більших доменів білків або повних білків включає злиття із сироватковим альбуміном людини, варіантами або мутантами сироваткового альбуміну людини див. УМО 2011/051489, УМО 2012/059486, УМО 2012/150319, УМО 2013/135896, УМО 2014/072481, МО 2013/075066) або їх доменами, а також злиття з константною ділянкою (Ес-доменом) імуноглобуліну й її варіантами. Такі варіанти Ес-доменів називаються доменами на основі Ес і, наприклад, можуть бути оптимізованими/модифікованими, щоб забезпечити необхідне спарювання димерів або мультимерів, зникнення зв'язування Ес-рецептора (наприклад, щоб уникнути АОСС або
СОС) або з інших причин. Додаткова концепція збільшення періоду напівжиття речовин або молекул в організмі людини, яка відома в даній галузі техніки, полягає в пегілюванні цих молекул (таких як конструкції на основі антитіла за даним винаходом).
В одному варіанті здійснення конструкції на основі антитіл згідно з даним винаходом зв'язуються (наприклад, за допомогою пептидного зв'язку) з партнером зі злиття (таким як білок, поліпептид або пептид), наприклад, з метою збільшення періоду напівжиття конструкції в сироватці крові. Дані партнери зі злиття можуть бути вибрані з людського сироваткового альбуміну ("Н5А" або "НАЇГ В"), а також варіантів його послідовності, пептидів, що зв'язуються з Н5БА, пептидів, що зв'язуються з ЕсКп (ЕРсКп ВР"), або конструкцій, що містять Ес-ділянку (одержану з антитіла). Ілюстративні послідовності таких партнерів зі злиття представлені під 560 ІЮ МО: 170-232. Загалом партнери зі злиття можуть бути зв'язані з М-кінцем або з С-кінцем конструкцій на основі антитіл згідно з даним винаходом або прямо (наприклад, за допомогою пептидного зв'язку), або через пептидний лінкер, такий як (ООО5) п (де "п" являє собою ціле число 2 або більше, наприклад 2, З або 4). Придатні пептидні лінкери наведені під 5260 10 МО: 155-163.
Отже, передбачається, що конструкція на основі антитіла за даним винаходом містить: (а) поліпептид, що містить у наступному порядку від М-кінця до С-кінця: - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 129 і 5ЕО ІО МО: 141; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має 5ЕО
ІО МО: 163, може бути замінений будь-якою з 5ЕО І МО: 155-162 і 164-168; - пептидний лінкер, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з БЕО
ІО МО: 155-163; і - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 36, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117, 120, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254 і 255; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має 5ЕО ІЮО МО: 163, може бути замінений будь-якою з 5ЕО ІЮО МО: 155-162 і 164-168; і - необов'язково Нівз-мітку, наприклад, вибрану з 5ЕО ІО МО: 169, 269, 270 і 271; (р) поліпептид, що містить у наступному порядку від М-кінця до С-кінця: - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 129 і 5ЕО ІО МО: 141; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має ЗЕО
ІО МО: 163, може бути замінений будь-якою з 5ЕО І МО: 155-162 і 164-168; - пептидний лінкер, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з БЕО
ІО МО: 155-163; - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 36, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117, 120, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254 і 255; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має 5ЕО ІЮ МО: 163, може бути замінений будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 155-162 і 164-168; - необов'язково пептидний лінкер, що має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 155-163; - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 170 і 176-205; і - необов'язково Нівз-мітку, наприклад, вибрану з 5ЕО ІО МО: 169, 269, 270 і 271; (с) поліпептид, що містить у наступному порядку від М-кінця до С-кінця: - поліпептид, що має амінокислотну послідовність ОКМЕМТОНЕССІ ХІРАМО (ЗЕО ІО МО: 171), де Хі являє собою У або Н; і
- поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 129 і 5ЕО ІО МО: 141; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має ЗЕО
ІО МО: 163, може бути замінений будь-якою з 5ЕО І МО: 155-162 і 164-168; - пептидний лінкер, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО
ІО МО: 155-163; - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 36, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117, 120, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254 і 255; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має 5ЕО ІЮ МО: 163, може бути замінений будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 155-162 і 164-168; - поліпептид, що має амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 173 ії 5ЕО ІО МО: 175; і - необов'язково Нівз-мітку, наприклад, вибрану з 5ЕО ІО МО: 169, 269, 270 і 271; (4) поліпептид, що містить у наступному порядку від М-кінця до С-кінця: - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 34, 5ЕО ІЮО МО: 43, 5ЕО ІЮО МО: 52, 5ЕО ІЮО МО: 61, 5ЕО ІО МО: 70, ЗЕО ІО МО: 79, 5ЕО ІЮО МО: 88,
ЗЕО ІЮ МО: 97, 5ЕО ІЮ МО: 106, 5ЕО ІЮО МО: 1151 5ЕО ІЮО МО: 118; - пептидний лінкер, що має амінокислотну послідовність, наведену під 52Е0 10 МО: 162; - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 1281 5ЕО ІО МО: 140, за якою іде залишок серину на С-кінці; - поліпептид, що має амінокислотну послідовність, наведену під зЕО ІЮО МО: 206; і поліпептид, що містить у наступному порядку від М-кінця до С-кінця: - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 127 ї БЕО ІЮО МО: 139; - пептидний лінкер, що має амінокислотну послідовність, наведену під 52Е0 10 МО: 162; - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 35, 5ЕО ІЮО МО: 44, 5ЕО ІО МО: 53, 5ЕО ІО МО: 62, 5ЕО ІЮО МО: 71, ЗЕО ІО МО: 80, 5ЕО ІЮО МО: 89,
ЗЕО ІЮО МО: 98, 5ЕО ІЮО МО: 107, 5ЕО ІО МО: 116 і 5ЕО ІО МО: 119, за якою іде залишок серину на С- кінці; і - поліпептид, що має амінокислотну послідовність, наведену під зЗЕО ІЮО МО: 207; (е) поліпептид, що містить у наступному порядку від М-кінця до С-кінця: - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО ІЮ
МО: 34, 5ЕО ІЮО МО: 43, 5ЕО ІО МО: 52, 5БЕО ІЮ МО: 61, 5ЕО ІЮО МО: 70, ЗЕО ІО МО: 79, 5ЕО ІЮ МО: 88,
ЗЕО ІЮ МО: 97, 5ЕО ІЮ МО: 106, 5ЕО ІЮО МО: 1151 5ЕО ІЮО МО: 118; - пептидний лінкер, що має амінокислотну послідовність, наведену під 52Е0 10 МО: 162; - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 1281 5ЕО ІЮО МО: 140; і - поліпептид, що має амінокислотну послідовність, наведену під зЕО ІЮО МО: 208; і поліпептид, що містить у наступному порядку від М-кінця до С-кінця: - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 127 ї БЕО ІЮО МО: 139; - пептидний лінкер, що має амінокислотну послідовність, наведену під 52Е0 10 МО: 162; - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 35, 5ЕО ІЮО МО: 44, 5ЕО ІО МО: 53, 5ЕО ІО МО: 62, 5ЕО ІЮО МО: 71, ЗЕО ІО МО: 80, 5ЕО ІЮО МО: 89,
ЗЕО ІЮО МО: 98, 5ЕО ІЮО МО: 107, 5ЕО ІО МО: 116 і 5ЕО ІО МО: 119, за якою іде залишок серину на С- кінці; і - поліпептид, що має амінокислотну послідовність, наведену під зЗЕО ІЮО МО: 209; () поліпептид, що містить у наступному порядку від М-кінця до С-кінця: - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО ІЮ
МО: 129 і 5ЕО ІО МО: 141; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має ЗЕО
ІО МО: 163, може бути замінений будь-якою з 5ЕО І МО: 155-162 і 164-168; - пептидний лінкер, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з БЕО
ІО МО: 155-163; - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 36, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117, 120, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254 і 255; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має 5ЕБЕО ІО МО: 163, може бути замінений будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 155-162 і 164-168; - поліпептид, що має амінокислотну послідовність, наведену під зЕО ІЮО МО: 210; і поліпептид, що має амінокислотну послідовність, наведену під 52Е0О ІО МО: 211; (9) поліпептид, що містить у наступному порядку від М-кінця до С-кінця: - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 129 і 5ЕО ІО МО: 141; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має 5ЕО
ІО МО: 163, може бути замінений будь-якою з 5ЕО ІО МО: 155-162 і 164-168; і
- поліпептид, що має амінокислотну послідовність, наведену під зЕО ІЮО МО: 212; і поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи від М-кінця: - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 36, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117, 120, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254 і 255; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має ЗЕО ІЮО МО: 163, може бути замінений будь-якою з 5ЕО ІЮО МО: 155-162 і 164-168; і - поліпептид, що має амінокислотну послідовність, наведену під зЗЕО ІЮО МО: 213; (п) поліпептид, що містить у наступному порядку від М-кінця до С-кінця: - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 129 і 5ЕО ІО МО: 141; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має ЗЕО
ІО МО: 163, може бути замінений будь-якою з 5ЕО ІО МО: 155-162 і 164-168; і - поліпептид, що має амінокислотну послідовність, наведену під зЕО ІЮО МО: 214; і поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи від М-кінця: - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 36, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117, 120, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254 і 255; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має 5ЕО ІЮ МО: 163, може бути замінений будь-якою з 5ЕО ІЮО МО: 155-162 і 164-168; і - поліпептид, що має амінокислотну послідовність, наведену під зЕО ІЮО МО: 215; або (І) поліпептид, що містить у наступному порядку від М-кінця до С-кінця: - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 129 і 5ЕО ІО МО: 141; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має 5ЕО
ІО МО: 163, може бути замінений будь-якою з 5ЕО І МО: 155-162 і 164-168; - пептидний лінкер, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з БЕО
ІО МО: 155-163; - поліпептид, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 36, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117, 120, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254 і 255; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має ЗЕО ІЮ МО: 163, може бути замінений будь-якою з 5ЕО ІЮО МО: 155-162 і 164-168; і - поліпептид, що має амінокислотну послідовність, наведену під зЗЕО ІЮО МО: 216.
Згідно з іншим варіантом здійснення конструкція на основі антитіла за даним винаходом містить (на додаток до першого й другого домена) третій домен, який містить два поліпептидні мономери, кожний з яких містить шарнір, домен СНа2 їі СНЗ, де вказані два поліпептидні мономери злиті один з одним за допомогою пептидного лінкера. Передбачається, що вказаний третій домен містить у порядку від М-кінця до С-кінця: шарнір-СН2-СНЗ-лінкер-шарнір-СН2-СНЗ. Амінокислотні послідовності, які можна використовувати для вказаного третього домена, наведені під зЗЕО ІО МО: 225-232. Кожний із вказаних поліпептидних мономерів може мати амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 217-224, або послідовність на щонайменше 9095 ідентичну цим послідовностям. В іншому варіанті здійснення перший і другий домени конструкції на основі антитіла за даним винаходом злиті із третім доменом за допомогою пептидного лінкера, який, наприклад, вибраний із групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162 або 163.
У межах даного винаходу "шарнір" являє собою шарнірну ділянку дб. Дану ділянку можна ідентифікувати за аналогією із застосуванням нумерації за (Кабаї, див., наприклад, положення 223- 243 за КарацЦ. У межах вищевикладеного мінімальною вимогою для "шарніра" є амінокислотні залишки, що відповідають ділянці послідовності дб від 0231 до Р243 згідно з нумерацією за Кабаї.
Терміни "СН2" ї "СНУ" стосуються константних ділянок 2 і З важкого ланцюга імуноглобуліну. Дані ділянки також можна ідентифікувати за аналогією із застосуванням нумерації за КаБбаї, див., наприклад, положення 244-360 за Кабаї для СН2 і положення 361-478 за Кабраї для СНЗ. Зрозуміло, що між імуноглобулінами існують деякі відмінності з погляду їх Ес-ділянки Їде, Ес-ділянки дос», Ес- ділянки ІдОз, Ес-ділянки дося, Ес-ділянки ІДМ, Ес-ділянки ІдА, Ес-ділянки дО ії Ес-ділянки ІДЕ (Ідив., наприклад, Радіап, МоїІесшіаг Іттипоіоду, 31(3), 169-217 (1993)Ї. Термін Ес-ділянка стосується останніх двох константних ділянок важкого ланцюга ІдА, до і до і останніх трьох константних ділянок важкого ланцюга ІДЕ і І9М. Ес-ділянка може також включати гнучкий шарнір на М-кінці цих доменів. У випадку ІдА і (ДМ Ес-ділянка може включати .-ланцюг. У випадку ЇДО Ес-ділянка містить СН2- і СНЗ- домени імуноглобуліну й шарнір між першими двома доменами й СН2. Хоча границі Ес-ділянки імуноглобуліну можуть варіюватися, як приклад Ес-частина важкого ланцюга дб людини, що містить функціональний шарнір, СН2- і СНЗ-домени, може визначатися, наприклад, як така, що містить залишки від 0231 (домен шарніра) до РА76 (С-кінець СНЗ-домена) або від 0231 до 1476 відповідно у випадку ІдсСя4, де нумерація являє собою нумерацію згідно з Кабаї.
Отже, конструкція на основі антитіла за даним винаходом може містити в порядку від М- до С- кінця: (а) перший домен;
(Б) пептидний лінкер, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається із
ЗЕО ІО МО: 156, 162 і 163; (с) другий домен; (4) пептидний лінкер, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається із
ЗЕО ІО МО: 155, 156, 158, 159, 160, 162 і 163; (е) перший поліпептидний мономер третього домену (що містить шарнір, СН2- і СНЗ-домен); () пептидний лінкер, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається із
ЗЕО ІО МО: 165, 166, 167 і 168; 1 (9) другий поліпептидний мономер третього домену (що містить шарнір, СН2- і СНЗ-домен).
Також передбачається, що конструкція на основі антитіла за даним винаходом містить у порядку від М- до С-кінця: - перший домен, що має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО ІЮ
МО: 1291 5ЕО ІО МО: 141; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має ЗЕО
ІО МО: 163, може бути замінений будь-якою з 5ЕО І МО: 155-162 і 164-168; - пептидний лінкер, що має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО
ІО МО: 156, 162 і 163; - другий домен, що має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 36, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117, 120, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254 і 255; де пептидний лінкер, що міститься в межах цих послідовностей і має ЗЕО ІЮ МО: 163, може бути замінений будь-якою з ЗЕО ІЮ МО: 155-162 і 164-168; - пептидний лінкер, що має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО
ІО МО: 155, 156, 158, 159, 160, 162 і 163; і - третій домен, що має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 225-232.
Отже, в одному варіанті здійснення конструкція на основі антитіла за даним винаходом містить або складається з поліпептиду, що має амінокислотну послідовність, вибрану із групи послідовностей, наведених під 5ЕО ІЮ МО: 131, 5ЕО ІЮ МО: 132, ЗЕО ІО МО: 143 або під 5ЕО ІЮО МО: 144.
Ковалентні модифікації конструкцій на основі антитіл також включені в обсяг даного винаходу й зазвичай, але не завжди, здійснюються посттрансляційно. Наприклад, декілька типів ковалентних модифікацій конструкції на основі антитіла вводяться в молекулу завдяки здійснення реакції між специфічними амінокислотними залишками конструкції на основі антитіла з органічним дериватизуючим засобом, який здатний вступати в реакцію з вибраними бічними ланцюгами або з М- або С-кінцевими залишками. Дериватизація за допомогою біфункціональних засобів застосовна для зшивання конструкцій на основі антитіл за даним винаходом з водонерозчинною матрицею- або поверхнею-підкладкою для застосування в різних способах. Глутамінільні й аспарагінільні залишки часто дезамідують до відповідних глутамільних і аспартильних залишків. Як альтернатива дані залишки дезамідують у помірковано кислих умовах. Будь-яка форма даних залишків перебуває в межах обсягу даного винаходу. Інші модифікації включають гідроксилювання проліну й лізину, фосфорилювання гідроксильних груп серильних або треонільних залишків, метилювання а-аміногруп бічних ланцюгів лізину, аргініну й гістидину |(Т. Е. Стеідпіоп, Ргоїєїпе: бігисішге апа МоіІесціаг Ргорепгієв,
М. Н. Егеетап « Со., Зап Егапсізсо, 1983, рр. 79-86)Ї, ацетилування М-кінцевого аміну й амідування будь-якої С-кінцевої карбоксильної групи.
Інший тип ковалентної модифікації конструкцій на основі антитіл, включених в обсяг даного винаходу, передбачає зміну патерна глікозилювання білка. Як відомо в даній галузі техніки, патерни глікозилювання можуть залежати як від послідовності білка (наприклад, присутності або відсутності конкретних амінокислотних залишків, пов'язаних із глікозилюванням, обговорюваних нижче), так і від клітини- або організму-хазяїна, у яких продукується білок. Конкретні системи експресії обговорюються нижче. Глікозилювання поліпептидів, як правило, є або М-зв'язаним, або О-зв'язаним. М-зв'язане стосується прикріплення вуглеводного фрагмента до бічного ланцюга залишку аспарагіну.
Трипептидні послідовності, аспарагін-Х-серин і аспарагін-Х-треонін, де Х являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком проліну, є послідовностями розпізнавання для ферментативного прикріплення вуглеводного фрагмента до бічного ланцюга аспарагіну. Таким чином, присутність будь- якої із цих трипептидних послідовностей у поліпептиді створює потенційну ділянку глікозилювання. О- зв'язане глікозилювання стосується прикріплення одного із цукрів, М-ацетилгалактозаміну, галактози або ксилози, до гідроксиамінокислоти, найбільш часто до серину або треоніну, хоча також можуть використовуватися 5-гідроксипролін або 5-гідроксилізин.
Додавання ділянок глікозилювання в конструкцію на основі антитіла зручно здійснювати шляхом зміни амінокислотної послідовності таким чином, щоб вона містила одну або більше з вищеописаних трипептидних послідовностей (у випадку ділянок М-зв'язаного глікозилювання). Зміну також можна здійснювати додаванням одного або декількох залишків серину або треоніну у вихідну послідовність або заміною на них («у випадку ділянок О-зв'язаного глікозилювання). Для зручності амінокислотна послідовність конструкції на основі антитіла може бути змінена завдяки змінам на рівні ДНК, зокрема,
завдяки здійсненню мутацій у ДНК, що кодує поліпептид, у попередньо вибраних основах таким чином, щоб створювати кодони, які будуть транслюватися в необхідні амінокислоти.
Іншим засобом підвищення числа вуглеводних фрагментів на конструкції на основі антитіла є хімічне або ферментативне сполучення глікозидів з білком. Дані процедури є переважними з тієї причини, що вони не потребують продукування білка в клітині-хазяїні, яка має здатності до глікозилювання для забезпечення М- і О-зв'язаного глікозилювання. Залежно від використовуваного режиму комбінації цукор(-и) може(-уть) прикріплюватися до: (а) аргініну й гістидину, (Б) вільних карбоксильних груп, (с) вільних сульфгідрильних груп, таких як у цистеїні, (4) вільних гідроксильних груп, таких як у серині, треоніні або гідроксипроліні, (е) ароматичних залишків, таких як фенілаланін, тирозин або триптофан, або (ї) амідної групи глутаміну. Ці способи описані в (МО 87/05330 і в Аріїп апа Мугівіоп, 1981, СКС Стії. Кеу. Віоспет., рр. 259-306).
Видалення вуглеводних фрагментів, присутніх у вихідній конструкції на основі антитіла, можна здійснювати хімічним або ферментативним способом. Хімічне деглікозилювання потребує впливу на білок за допомогою сполуки трифторметансульфонової кислоти або еквівалентної сполуки. Дана обробка зумовлює відщіплення більшості або всіх цукрів за винятком зв'язувального цукру (М- ацетилглюкозаміну або М-ацетилгалактозаміну), при цьому залишаючи поліпептид інтактним. Хімічне деглікозилювання описане в ІНаКітиааїйп еї аї., 1987, Агсп. Віоспет. Віорпуз. 259:52 і в Едде еї аї., 1981, Апа!. Віоспет. 118:131). Ферментативне відщеплення вуглеводних фрагментів на поліпептидах може досягатися завдяки застосуванню цілого ряду ендо- і екзо-глікозидаз, описаного в Тпоїакига еї а!.,, 1987, Мей. Епгутої. 138:350. Глікозилюванню в потенційних ділянках глікозилювання можна запобігти завдяки застосуванню сполуки тунікаміцин, (описаної в Юи:Кіп еї аї., 1982, 9. Віої. Спет. 257:3105). Тунікаміцин блокує утворення білок-М-глікозидних зв'язків.
Інші модифікації конструкції на основі антитіла також передбачені в даному документі. Наприклад, інший тип ковалентної модифікації конструкції на основі антитіла включає зв'язування конструкції на основі антитіла з різними небілковими полімерами, включаючи поліоли, як це описано в (патентах
США МоМо 4640835; 4496689; 4301144; 4670417; 4791192 або 41793371. Крім того, як відомо в даній галузі техніки, амінокислотні заміни можна виконувати в різних положеннях у межах конструкції на основі антитіла, наприклад, щоб полегшити додавання полімерів, таких як полієтиленгліколь (РЕС).
У деяких варіантах здійснення ковалентна модифікація конструкцій на основі антитіл за даним винаходом включає додавання однієї або декількох міток. Групу мічення можна приєднувати до конструкції на основі антитіла за допомогою спейсерних плечей різної довжини, щоб зменшити потенційне стеричне утруднення. У даній галузі техніки відомі різні способи мічення білків і їх можна застосовувати під час здійснення даного винаходу. Термін "мітка" або "група мічення" стосується будь-якої детектовної мітки. Загалом, мітки діляться на низку класів, залежно від аналізу, в якому передбачається їх виявлення; при цьому наступні приклади включають без обмеження: а) ізотопні мітки, які можуть являти собою радіоактивні або важкі ізотопи, такі як радіоїзотопи або радіонукліди (наприклад, ЗН, "4С, 15М, 355, 892, з0у, 99То, п, 125|, 191) р) магнітні мітки (наприклад, магнітні частинки); с) редокс-активні фрагменти; а) оптичні барвники (включаючи без обмеження хромофори, люмінофори й флуорофори), такі як флуоресцентні групи (наприклад, РІТС, родамін, люмінофори на основі комплексів лантанідів), хемілюмінесцентні групи й флуорофори, які можуть являти собою "низькомолекулярні" флуоресціюючі засоби або білкові фрлуоресціюючі засоби; е) ферментні групи (наприклад, пероксидазу хріну, В-галактозидазу, люциферазу, лужну фосфатазу);
І) біотинільовані групи; 9) попередньо визначені поліпептидні епітопи, розпізнавані вторинним репортером (наприклад, парні послідовності лейцинової застібки, зв'язувальні ділянки для вторинних антитіл, домени, зв'язувальні метали, епітопні мітки тощо).
Під "флуоресцентною міткою" мають на увазі будь-яку молекулу, яка може бути виявлена за допомогою властивих їй флуоресцентних властивостей. Придатні флуоресцентні мітки включають без обмеження флуоресцеїн, родамін, тетраметилродамін, еозин, еритрозин, кумарин, метилкумарини, пірен, малахітовий зелений, стильбен, жовтий люцифер, Сазсаде Віцйеі), техаський червоний,
ІАЕСАМ5, ЕОАМ5, ВООІРУ РІ, ІС Кеа 640, Су 5, Су 5.5, І С Кеа 705, Огедоп Сгееп, барвники Аїеха-
РіІног (АІеха Ріног 350, АІеха Ріног 430, АІеха ЕіІног 488, АІеха Ріног 546, АІеха РіІпог 568, АІеха РіІцйог 594,
АїІеха РіІног 633, АІеха Ріног 660, АІеха Ріног 680), Сазсаде ВіІсе, Сазсаде УеїПом/ і К-фікоеритрин (РЕ) (МоІесшаг Ргорез5, Юджин, Орегон), РІТС, родамін і техаський червоний (Ріегсе, Рокфорд, Іллінойс),
Суб, Су5.5, Су/ |(Атегзпат І їє бсіепсе, Піттсобург, Пенсильванія|. Придатні оптичні барвники, включаючи флуорофори, описані в (МоЇІесціаг Ргобез Напароок від Кіспага Р. Наидіапа|).
Придатні білкові флуоресцентні мітки також включають без обмеження зелений флуоресцентний білок, включаючи СЕР з видів КепіПйа, Рійозагсиз або Аедцогєа (ІСпаїйе еї а!., 1994, Зсіепсе 263:802- 805), ЕСЕР |Сіопіесі І арогайогіе5, Іпс., номер доступу в Сепрапк? 557621, синій флуоресцентний білок (ВЕР, Очапішт Віоїтесппоїодієв, Іпс. 1801 ае Маізоппецйме Віма. Умеві, 8Ій Ріоог, Монреаль, Квебек,
Канада НЗН 19; еєгаибрег, 1998, Віоїесппідоез 24:462-471; Неїт еї аї., 1996, Си. Віої. 6:178-1821, посилений жовтий флуоресцентний білок (ЕУЕР, Сіопіесії І арогайогієв, Іпс.Ї, люциферазу ЦІспікі еї аї., 1993, 9. Іттипої. 150:5408-5417|, В-галактозидазу |Моїап еї аї., 1988, Ргос. Май. Асаа. 5сі. О.5.А. 85:2603-2607| і КепШа (М/092/15673, УМО95/07463, УМО98/14605, МО98/26277, УМО99/49019, патенти
США Мо 5292658; 5418155; 5683888; 5741668; 5777079; 5804387; 5874304; 5876995; 59255581.
Домени лейцинової застібки являють собою пептиди, які сприяють олігомеризації білків, у яких вони перебувають. Лейцинові застібки були спочатку ідентифіковані в декількох ДНК-зв'язувальних білках (апазспиі2 єї а!., 1988, бсіепсе 240:1759), і з того часу були знайдені в цілому ряді різних білків.
Серед відомих лейцинових застібок знайдені пептиди та їх похідні, що зустрічаються в природі, які димеризуються або тримеризуються. Приклади доменів лейцинової застібки, придатних для одержання розчинних олігомерних білків, описані в заявці |РСТ УМО 94/103081|, а лейцинова застібка, одержана з білка Ю легеневого сурфактанта (ЗРО), (описана в Норре еї аї., 1994, РЕВ5 І еНег5 344:191). Застосування модифікованої лейцинової застібки, яка забезпечує стабільну тримеризацію злитого з нею гетерологічного білка, (описане в Рапзіому єї аї., 1994, Зетіп. Іттипої. 6:267-7 81.
Конструкція на основі антитіла за даним винаходом також може містити додаткові домени, які, наприклад, застосовні під час виділення молекули або пов'язані з адаптованим фармакокінетичним профілем молекули. Домени, застосовні для виділення конструкції на основі антитіла, можуть бути вибрані з пептидних мотивів або вдруге введених фрагментів, які можуть захоплюватися в способі виділення, наприклад, у колонці для виділення. Необмежувальні варіанти здійснення таких додаткових доменів включають пептидні мотиви, відомі як Мус-мітка, НАТ-мітка, НА-мітка, ТАР-мітка, о5Т-мітка, хітинзв'язувальний домен (СВО-мітка), мальтозазв'язувальний домен (МВР-мітка), ЕіІад- мітка, 5ігер-мітка та її варіанти (наприклад, 5ігері!І-мітка) і Нібз-мітка. Усі конструкції на основі антитіл, розкриті в даному документі, що характеризуються ідентифікованими СОК, можуть містити домен Нів- мітки, який загалом відомий як повтор послідовних залишків Ніє в амінокислотній послідовності молекули, наприклад, п'ять залишків Ніз (5ЗЕО ІЮ МО: 269) або шість залишків Ні (гекса-гістидин, ЗЕО
ІО МО: 169). Ніз-мітка може бути розташована, наприклад, на М- або С-кінці конструкції на основі антитіла. В одному варіанті здійснення гекса-гістидинова мітка (НННННН) зв'язана за допомогою пептидного зв'язку із С-кінцем конструкції на основі антитіла згідно з даним винаходом.
Також передбачається, що конструкція на основі антитіла за даним винаходом містить або складається з поліпептиду, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з послідовностей, наведених під 5ЕО ІЮ МО: 130 їі 142, і який зв'язаний на своєму М-кінці або на своєму
С-кінці з міткою для очищення білка, переважно за допомогою пептидного зв'язку (амідного зв'язку).
Приєднання мітки для очищення білка до С-кінця поліпептиду є переважним. Передбачається, що мітка для очищення білка являє собою короткий пептид. Наприклад, довжина короткого пептиду може становити 2-30 амінокислот, 4-25 амінокислот, 5-20 амінокислот або 6-19 амінокислот. Приклади міток для очищення білка включають без обмеження А!Ц1-епітоп (наприклад, як наведено під 5ЕО ІЮО МО: 272), АО5-епітоп (наприклад, як наведено під 5ЕО ІЮ МО: 273), Т7-мітку (наприклад, як наведено під 5ЕО ІЮ МО: 274), М5-мітку (наприклад, як наведено під 5ЕО ІЮ МО: 275), В-мітку (наприклад, як наведено під 5ЕО ІЮ МО: 276), Е2-епітоп (наприклад, як наведено під 5ЕО ІЮО МО: 277), БІГ АС- епітоп/БГ Аб-мітку (наприклад, як наведено під 5БЕО 10 МО: 278), СІй-СіІи-мітку (наприклад, як наведено під 5ЕО ІЮО МО: 279 або 280), НА-мітку, гістидинову афінну мітку (наприклад, як наведено під
ЗЕО ІО МО: 281), Н5М-епітоп (наприклад, як наведено під 5ЕО ІЮО МО: 282), КТЗ-епітоп (наприклад, як наведено під 5ЕО ІЮ МО: 283), Мус-епітоп (наприклад, як наведено під 5ЕО ІО МО: 284), поліаргінінову мітку (5-6 залишків Агод), поліаспартатну мітку (5-16 залишків А:вр), полігістидинову мітку (2-10 залишків
Ні, зазвичай 6 залишків Ні, див., наприклад, ЗЕО ІЮО МО: 169 і 269-271), поліфенілаланінову мітку (зазвичай 11 залишків Ріпе), 51-мітку (наприклад, як наведено під ЗЕО ІО МО: 285), 5-мітку (наприклад, як наведено під ЗЕО ІЮ МО: 286), 5ігер-мітку (наприклад, як наведено під 52ЕО ІЮ МО: 287 або 288), універсальну мітку (наприклад, як наведено під 5ЕО ІЮО МО: 289), М5М-С (наприклад, як наведено під 5ЕО ІО МО: 290), білок С (наприклад, як наведено під 5ЕО ІЮО МО: 291), а також білок А.
Переважною є гістидинова мітка, зокрема, бх Ніз-мітка (5ЕО ІЮО МО: 169). Отже, додатково передбачається, що конструкція на основі антитіла за даним винаходом складається з поліпептиду, який має амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з послідовностей, наведених під ЗЕО ІО МО: 130 їі 142, і який зв'язаний на своєму С-кінці з бхНіз-міткою за допомогою пептидного зв'язку. Варіант здійснення конструкції на основі антитіла за даним винаходом має амінокислотну послідовність, наведену під зЕО ІЮ МО: 131 або 5ЕО ІО МО: 143.
Т-клітини або Т-лімфоцити являють собою тип лімфоцитів (які самі по собі є типом лейкоцитів), що відіграє центральну роль у клітинноопосередкованому імунітеті. Існує декілька підгруп Т-клітин, кожна з яких має свою функцію. Т-клітини можна відрізнити від інших лімфоцитів, таких як В-клітини й МК- клітини, за присутністю Т-клітинного рецептора (ТСК) на поверхні клітини. ТОК відповідає за розпізнавання антигенів, зв'язаних з молекулами головного комплексу гістосумісності (МНС), і складається із двох різних білкових ланцюгів. У 95 95 Т-клітин ТОК складається з альфа(с)- і бета(р)-
ланцюгів. Коли ТСК вступає в контакт із антигенним пептидом і молекулою МНС (комплекс пептид/молекула МНС), відбувається активація Т-лімфоцита за допомогою серії біохімічних подій, опосередкованих асоційованими ферментами, корецепторами, спеціалізованими адапторними молекулами й активованими або вивільненими транскрипційними факторами.
Конструкція на основі антитіла за даним винаходом містить домен, який зв'язується з СОЗ на поверхні Т-клітини. "СО3" (кластер диференціювання 3) являє собою корецептор Т-клітини, що складається із чотирьох ланцюгів. У ссавців комплекс білка СОЗ містить СОЗу(гама)-ланцюг,
СОЗб(дельта)-ланцюг і два СОЗє(епсилон)-ланцюги. Ці чотири ланцюги зв'язуються з Т-клітинним рецептором (ТС) і так званим сС(дзета)-ланцюгом з утворенням "комплексу Т-клітинного рецептора" і генерацією сигналу активації в Т-лімфоцитах. СОЗу(гама)-, СОЗб(дельта)- і СОЗе(епсилон)-ланцюги являють собою близькоспоріднені білки поверхні клітини із суперродини імуноглобулінів, кожний з яких містить один позаклітинний домен імуноглобуліну. Внутрішньоклітинні хвости молекул СОЗ містять один консервативний мотив, відомий як імунорецепторний тирозиновий активувальний мотив (ІТАМ), який є необхідним для функції сигнального шляху ТОК. Молекула СОЗ-епсилон являє собою поліпептид, який у людини кодується геном СОЗЕ, що розташований на хромосомі 11.
Перенаправлений лізис клітин-мішеней за допомогою рекрутинга Т-клітин завдяки конструкції на основі антитіла, яка зв'язується з СЮОЗ на Т-клітині й з білююм-мішенню на клітині-мішені, зазвичай включає утворення цитолітичних синапсів і доставку перфорину й гранзимів. Т-клітини, що вступили в контакт, здатні послідовно здійснювати лізис клітин-мішеней і на них не впливають механізми ухиляння від імунологічного нагляду, що протидіють процесингу й презентації пептидних антигенів або клональній диференціації Т-клітин; див., наприклад, М/О 2007/042261.
Цитотоксичність, опосередкована конструкціями на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО3, може бути виміряна різними способами. Див. приклад 7. "Напівмаксимальна ефективна концентрація" (ЕСво) зазвичай використовується як показник ефективності біологічно активної молекули, такої як конструкція на основі антитіла за даним винаходом. Вона може бути виражена в молярних одиницях.
У цьому випадку вимірювання цитотоксичності значення ЕСхо стосується концентрації конструкції на основі антитіла, що індукує половинну цитотоксичну відповідь (лізис клітин-мішеней) між вихідним рівнем і максимумом. Ефекторні клітини в аналізі цитотоксичності можуть являти собою, наприклад, стимульовані збагачені СО8-позитивні Т-клітини людини або нестимульовані мононуклеєарні клітини периферичної крові (РВМС) людини. Як правило, можна очікувати, що значення ЕСзхо буде нижче, коли як ефекторні клітини використовуються стимульовані/збагачені СО8-Т-клітини порівняно з нестимульованими РВМО. Якщо клітини-мішені походять із організму макаки, або експресують
СІГОМ18.2 макаки, або трансфіковані ним, ефекторні клітини також повинні походити з організму макаки, як, наприклад, лінія Т-клітин макаки, наприклад, 4119ІпРх. Клітини-мішені повинні експресувати СГОМ18.2, такий як СГОМ18.2 людини або макаки, на поверхні клітини. Переважно клітини-мішені повинні експресувати щонайменше позаклітинну(-і) петлю(-і) СІ ОМ18.2, таку(-ї) як петля 1 і/або петля 2 СІ ОМ18.2, на поверхні клітини. Клітини-мішені можуть являти собою лінію клітин (таких як СНО), стабільно або тимчасово трансфікованих СІ ОМ18.2, наприклад, СІ ОМ18.2 людини або макаки. Як альтернатива клітини-мішені можуть являти собою лінію СІ ОМ18.2-позитивних клітин із природною експресією, таку як лінії клітин раку шлунка людини 5МИО-601 або 5МО-620, або також 5МИ-16, МОСС, МОС-С4, 550 або ІМУ95. Зазвичай очікується, що значення ЕСоо будуть нижче в разі використання клітин-мішеней, які експресують більш високі рівні СІ ОМ18.2 на поверхні клітини порівняно із клітинами-мішенями, для яких характерний більш низький рівень експресії мішені.
Співвідношення ефекторних клітин і клітин-мішеней (Е:Т) в аналізі цитотоксичності зазвичай становить приблизно 10:11, але також може варіюватися. Цитотоксичну активність конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО03 можна виміряти за допомогою аналізу вивільнення хрому-51 (наприклад, за часу інкубації приблизно 18 годин) або за допомогою аналізу цитотоксичності на основі
ЕАСЗ5 (наприклад, за часу інкубації приблизно 48 годин). Також передбачені модифікації часу інкубації (цитотоксичної реакції). У даній галузі техніки добре відомі інші способи вимірювання цитотоксичності, і вони включають аналізи з МТТ або МТ5, аналізи на основі АТФ, включаючи біолюмінесцентні аналізи, аналіз із сульфородаміном В (5КВ), аналіз із МУ5Т, оцінку клоногенності й технологію ЕСІ5.
Згідно з одним варіантом здійснення цитотоксичну активність, опосередковану конструкціями на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО3 за даним винаходом, вимірюють в аналізі цитотоксичності на основі клітин. Її також можна виміряти в аналізі вивільнення хрому-51. Передбачається, що значення ЕСвхо для конструкцій на основі антитіл за даним винаходом становить «300 пМ, «280 пМ, х260 пМ, х250 пМ, 240 пМ, «220 пМ, «200 пМ, «180 пМ, «160 пМ, «150 пМ, «140 пМ, «120 пМ, «100 пМ, «90 пМ, «80 пМ, «70 ПМ, «60 пМ, х50 пМ, х40 пМ, «30 пМ, «20 пМ, «15 пМ, «10 пМ або «5 пМ.
Зазначені вище значення ЕСзхо можуть бути одержані в різних аналізах і за різних умов. Наприклад, коли як ефекторні клітини використовуються РВМС людини, а як клітини-мішені використовуються клітини, трансфіковані СІ ОМ18.2, такі як клітини СНО, передбачається, що значення ЕС5о для конструкції на основі антитіла до СІ ОМ18.2хСО3 становить «500 пМ, «400 пМ, «300 пМ, х280 пМ, «260
ПМ, х250 пМ, «240 пМ, «220 пМ, «200 пМ, «180 пМ, «160 пМ, «150 пМ, «140 пМ, «120 пМ, «100 пМ, х90
ПМ, «80 пМ, х70 пМ, «60 пМ, «50 пМ, х40 пМ, «30 пМ, х20 пМ, «15 пМ, «10 пМ або «5 пМ. Коли як ефекторні клітини використовуються РВМС людини, і коли клітини-мішені являють собою лінію
СІГОМ18.2-позитивних клітин, таку як 52МО-601 або 5МИ-620, передбачається, що значення ЕСво для конструкції на основі антитіла до СІ ОМ18.2хСО3 становить «300 пМ, «280 пМ, «260 пМ, «250 пМ, «240
ПМ, х220 пМ, «200 пМ, «180 пМ, «160 пМ, «150 пМ, «140 пМ, «120 пМ, «100 пМ, «90 пМ, «80 пМ, «70
ПМ, «60 пМ, «50 пМ, х40 пМ, «30 пМ, «20 пМ, «15 пМ, «10 пМ або «5 пМ.
Згідно з одним варіантом здійснення конструкції на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО3 за даним винаходом не індукують/не опосередковують лізис або практично не індукують/не опосередковують лізис клітин, які не експресують СІ ОМ18.2 на своїй поверхні (СІ ОМ18.2-негативні клітини), таких як клітини СНО. Термін "не індукує лізис", "практично не індукує лізис", "не опосередковує лізис" або "практично не опосередковує лізис" означає, що конструкція на основі антитіла за даним винаходом не індукує і не опосередковує лізис СІ ОМ18.2-негативних клітин на більше ніж 30 95, переважно на не більше ніж 20 95, більш переважно на не більше ніж 10 95, особливо переважно на не більше ніж 9 95, 8 90, 7 905, 6 95 або 5 95, при цьому лізис цільових клітин, що експресують СІ ОМ18.2 (наприклад, клітин, трансформованих або трансфікованих СІ ОМ18.2 або лінії клітин із природною експресією, наприклад, лінії клітин раку шлунка людини 5МИ-601 або 5МИО-620), приймається за 10095. Це зазвичай відповідає концентраціям конструкції на основі антитіла, що становлять не більше 500 нМ.
Вимірювання лізису клітин являє собою традиційну методику. Більш того, у даному описі наведені конкретні інструкції для вимірювання лізису клітин.
Відмінність у цитотоксичній активності між мономерною і димерною ізоформами окремих конструкцій на основі антитіл до С ОМ18.2хСО3 називають "розрив в ефективності". Даний розрив в ефективності можна розрахувати, наприклад, як співвідношення значень ЕСхо для мономерних і димерних форм молекули. В одному способі визначення даного розриву проводять 18-годинний аналіз вивільнення хрому-51 або 48-годинний аналіз цитотоксичності на основі ЕАС5, як описано нижче (приклади 7.1 і 7.2), з мономером і димером очищеної конструкції на основі антитіла. Ефекторні клітини являють собою стимульовані збагачені СО8-Т-клітини людини або нестимульовані РВМС людини. Клітини-мішені являють собою клітини СНО, трансфіковані пис ОМ18.2. Співвідношення ефекторних клітин і клітин-мішеней (Е:Т) становить 10:1. Розрив в ефективності для конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО3 за даним винаходом становить переважно :х 5, більш переважно : 4, ще більш переважно х 3, ще більш переважно х 2 і найбільш переважно х 1.
Перший і/або другий домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом переважно характеризується міжвидовою специфічністю для представників виду приматів класу ссавців, таких як макаки. СОЗ-зв'язувальні домени, для яких характерна міжвидова специфічність, описані, наприклад, в УМО 2008/119567. Згідно з одним варіантом здійснення другий домен на додаток до зв'язування з
СО3 людини буде також зв'язуватися з СОЗ приматів, включаючи (без обмеження) приматів Нового
Світу (таких як Сайнйгіх |їасспи5, Задціпив Оєаїірих або Заїтігі зсіигей5), приматів Старого Світу (таких як бабуїни й макаки), гібонів, орангутангів і відмінних від людини представників Потіпіпає.
Передбачається, що другий домен, який зв'язується з СОЗ людини на поверхні Т-клітини, також зв'язується із щонайменше СОЗ макаки. Переважно макака являє собою Масаса їазсісціагі5. Також передбачений вид Масаса тшціаца (макака-резус). Одна конструкція на основі антитіла за даним винаходом містить перший домен, який зв'язується з СІ ОМ18.2 людини на поверхні клітини-мішені, і другий домен, який зв'язується з СОЗ людини на поверхні Т-клітини й із щонайменше СОЗ макаки.
В одному варіанті здійснення розрив в афінності для конструкцій на основі антитіл згідно з даним винаходом за зв'язування з СОЗ макаки порівняно з СОЗ людини (КО тасСО3: КО пиСОЗІ (як визначено, наприклад, за допомогою ВіаСоге або аналізу за Скетчардом) становить від 0,01 до 100, переважно від 0,1 до 10, більш переважно від 0,2 до 5, більш переважно від 0,3 до 4, ще більш переважно від 0,5 до З або від 0,5 до 2,5 і найбільш переважно від 0,5 до 1. Див. приклад 3.
Другий домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом зв'язується з СОЗ3. Більш переважно, він зв'язується з СОЮЗ на поверхні Т-клітини. Крім того, передбачається, що другий домен зв'язується з СЮОЗ людини, переважно з СЮОЗ людини на поверхні Т-клітини. Також передбачається, що другий домен зв'язується з СЮОЗ-епсилон. Більш переважно, він зв'язується з СЮОЗ-епсилон людини, наприклад, з СЮОЗ-епсилон людини на поверхні Т-клітини. Переважна амінокислотна послідовність позаклітинного домену СЮОЗ-епсилон людини наведена під 52Е0О ІЮ МО: 256.
В одному варіанті здійснення даного винаходу другий домен конструкції на основі антитіла зв'язується з СЮОЗ-епсилон людини (або СЮОЗ-епсилон людини на поверхні Т-клітини) і з СОЗ-епсилон
Саїйнгіх іасспиз або бЗаїтігі 5сіцгеи5. Також передбачається, що другий домен зв'язується з позаклітинним епітопом СОЗ-епсилон, переважно з позаклітинним епітопом СОЗ-епсилон людини.
Також передбачається, що другий домен зв'язується з позаклітинним епітопом СОЗ-епсилон ланцюга людини й Масаса. Один переважний епітоп СЮОЗ-епсилон міститься в межах амінокислотних залишків 1-27 позаклітинного домену СЮОЗ-епсилон людини (див. 5ХЕО ІЮ МО: 257). Ще більш конкретно, епітоп містить щонайменше амінокислотну послідовність СІп-Азр-СіІу-Азп-Сім. СайПНгіх Їасспи5 являє собою вид приматів Нового Світу, що належить до родини Саїйгіспідає, тоді як Заїтігі зсіигенє являє собою вид приматів Нового Світу, що належить до родини Себрідає. Зв'язувальні речовини, що мають такі характеристики, докладно описані в М/О 2008/119567.
Антитіла або конструкції на основі біспецифічних антитіл, спрямовані проти СОЗ людини або конкретно проти СОЗ-епсилон, відомі в даній галузі техніки, і послідовності їх СОК, МН і МІ. можуть служити як основа для другого зв'язувального домену конструкції на основі антитіла за даним винаходом. Наприклад, Кипд еї аі. повідомляли в 1979 році про розробку ОКТЗ (Опйо Кипа Т3), першого тАб, що розпізнає СОЗ (зокрема, епсилон-ланцюг СОЮЗ) на поверхні Т-клітин людини. ОКТЗ (муромонаб) був першим моноклональним антитілом мишачого походження, яке стало доступним для терапії в людей. Більш нові моноклональні антитіла до СОЗ включають отеліксизумаб (ТЕХ), теплізумаб (МОАОЗ1), форалумаб і візилізумаб, усі з яких націлюються на епсилон-ланцюг СОЗ3.
Конструкції на основі біспецифічних антитіл, спрямовані проти (ракової) мішені й СО3, також розробляються й проходять (до)клінічні дослідження, та їх СЮОЗ-зв'язувальний домен (СОК, УН, МІ) може служити як основа для другого зв'язувального домену конструкції на основі антитіла за даним винаходом. Приклади включають без обмеження блінатумомаб, солітомаб (МТ110, АМО 110), катумаксомаб, дувортуксизумаб, ертумаксомаб, мосунетузумаб, ЕВТАО5 (Ві20, ТРВ505), СЕА-ТСВ (КкОо7802, КО6958688), АЕМ11 і МО0О06 (580880). Інші приклади СОЗ-зв'язувальних доменів розкриті, наприклад, в (05 7994289 В2, 05 7728114 В2, 05 7381803 В1, 05 6706265 В11.
Для конструкції на основі антитіла за даним винаходом передбачено, що другий домен, який зв'язується з СЮОЗ на поверхні Т-клітини, містить Мі -ділянку, що містить СОК-Г1, СОК-І2 і СОК-І З, вибрані з: (а) СОК-Ї1, наведеної під 5ЕО ІО МО: 37, СОК-І2, наведеної під ЗЕО ІО МО: 38, і СОК-І З, наведеної під 5Е0О ІЮ МО: 39; (в) СОК-Ї1, наведеної під 5ЕО ІО МО: 82, СОК-І12, наведеної під ЗЕО ІО МО: 83, і СОК-І З, наведеної під 5ЕО ІЮО МО: 84, і (с) СОК-І1, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 100, СОК-І2, наведеної під ЗЕО ІО МО: 101, ії СОК-І З, наведеної під 5Е0 ІЮ МО: 102.
Для конструкції на основі антитіла за даним винаходом також передбачено, що другий домен, який зв'язується з СЮОЗ на поверхні Т-клітини, містить МН-ділянку, що містить СОК-НІ, СОК-Н2 ї СОК-НЗ, вибрані з: (а) СОК-НІ, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 31, СОК-Н2, наведеної під 5ЕО ІО МО: 32, ії СОНК-НЗ, наведеної під 5Е0О ІЮ МО: 33; (б) СОК-НІ, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 40, СОК-Н2, наведеної під 5ЕО ІО МО: 41, ї СОК-НЗ, наведеної під 5Е0О ІЮ МО: 42; (с) СОК-НІ, наведеної під 5ЕО І МО: 49, СОК-Н2, наведеної під 5ЕО ІО МО: 50, ії СОК-НЗ, наведеної під 5Е0О ІЮ МО: 51; (4) СОК-НІ, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 58, СОК-Н2, наведеної під 5ЕО ІО МО: 59, ії СОК-НЗ, наведеної під 5Е0 ІЮ МО: 60; (е) СОК-НІ, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 67, СОК-Н2, наведеної під 5ЕО ІО МО: 68, ії СОНК-НЗ, наведеної під 5ЕО ІЮ МО: 69; (9 СОБ-НІ, наведеної під 5ЕО ІЮО МО: 76, СОК-Н2, наведеної під 5ЕО ІО МО: 77, ії СОК-НЗ, наведеної під 5Е0О ІЮ МО: 78; (9)у СОК-НІ, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 85, СОК-Н2, наведеної під 5ЕО ІО МО: 86, ії СОНК-НЗ, наведеної під 5Е0О ІЮ МО: 87; (п) СОК-НІ, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 94, СОК-Н2, наведеної під 5ЕО ІО МО: 95, ії СОК-НЗ, наведеної під 5ЕО ІЮ МО: 96; () СОБ-НІ, наведеної під 5ЕО І МО: 103, СОК-Н2, наведеної під 560 ІЮО МО: 104, ії СОК-НЗ, наведеної під 52Е0 ІЮО МО: 105, і () СОБ-НІ, наведеної під 5ЕО І МО: 112, СОК-Н2, наведеної під 560 ІЮО МО: 113, ії СОК-НЗ, наведеної під 5Е0 ІЮ МО: 114.
Крім того, для конструкції на основі антитіла за даним винаходом передбачено, що другий домен, який зв'язується з СОЗ, містить Мі -ділянку, яка містить СОК-Г1, СОК-І2 ії СОКА-І З, ії МН-ділянку, що містить СОК-НІ, СОНК-Н2 і СОК-НЗ, вибрані з: (а) СОК-Ї1, наведеної під 5ЕО І МО: 28, СОК-І2, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 29, СОК-І З, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 30, СОК-НІ, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 31, СОК-Н2, наведеної під ЗЕО ІЮ
МО: 32, і СОВ-НЗ, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 33; (б) СОК-Ї1, наведеної під 5ЕО І МО: 37, СОК-12, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 38, СОК-І З, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 39, СОК-НІ, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 40, СОК-Н2, наведеної під ЗЕО ІЮ
МО: 41, і СОВ-Н3З, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 42; (с) СОК-І1, наведеної під ЗЕО 10 МО: 46, СОК-І2, наведеної під 5ЕО ІЮ МО: 47, СОК-Ї З, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 48, СОК-НІ, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 49, СОК-Н2, наведеної під ЗЕО ІЮ
МО: 50, і СОВ-НЗ, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 51;
(4) СОК-Ї1, наведеної під 5ЕО І МО: 55, СОК-12, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 56, СОК-І З, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 57, СОК-НІ, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 58, СОК-Н2, наведеної під ЗЕО ІЮ
МО: 59, і СОВ-НЗ, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 60; (еє) СОК-Ї1, наведеної під 5ЕО І МО: 64, СОК-12, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 65, СОК-І З, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 66, СОК-НІ, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 67, СОК-Н2, наведеної під ЗЕО ІЮ
МО: 68, і СОВК-НЗ, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 69; (9 СОК-11, наведеної під 5ЕО ІЮ МО: 73, СОК-12, наведеної під 5ЕО ІЮО МО: 74, СОК-І 3, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 75, СОК-НІ, наведеної під БЕО ІЮО МО: 76, СОК-Н2, наведеної під 5ЕО ІЮО МО: 77, і
СОВБ-НЗ, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 78; (ду СОК-Ї1, наведеної під 5ЕО І МО: 82, СОК-12, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 83, СОК-І З, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 84, СОК-НІ, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 85, СОК-Н2, наведеної під ЗЕО ІЮ
МО: 86, і СОВК-НЗ, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 87; (п) СОК-Ї1, наведеної під 5ЕО І МО: 91, СОК-12, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 92, СОК-І З, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 93, СОК-НІ, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 94, СОК-Н2, наведеної під ЗЕО ІЮ
МО: 95, і СОВ-НЗ, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 96; () СОК-І1, наведеної під 5ЕО ІЮО МО: 100, СОК-12, наведеної під 5ЕО І МО: 101, СОК-І З, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 102, СОК-НІ, наведеної під 560 І1Ю МО: 103, СОК-Н2, наведеної під ЗЕО ІЮ
МО: 104, і СОБ-НЗ, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 105, і () СОК-І1, наведеної під 5ЕО ІЮО МО: 109, СОК-12, наведеної під 5ЕО І МО: 110, СОК-І З, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 111, СОК-НІ, наведеної під 5Е0О ІЮ МО: 112, СОК-Н2, наведеної під ЗЕО ІЮ
МО: 113, і СОВБ-НЗ, наведеної під зЗЕО ІЮО МО: 114.
Для конструкції на основі антитіла за даним винаходом передбачено, що другий домен, який зв'язується з СОЮЗ на поверхні Т-клітини, містить Мі -ділянку, вибрану із групи, що складається з МІ - ділянки, наведеної під будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 44, 5ЕО ІО МО: 89, 5ЕО ІЮО МО: 107, 5ЕО ІЮО МО: 233, 5ЕО ІЮ МО: 234 ії 5ЕО ІЮО МО: 235.
Також передбачено, що другий домен, який зв'язується з СОЮЗ на поверхні Т-клітини, містить МН- ділянку, вибрану із групи, що складається з МН-ділянки, наведеної під будь-якою з 5ЕО ІЮО МО: 34,
ЗЕО ІЮ МО: 43, 5ЕО ІО МО: 52, 5ЕО ІЮ МО: 61, 5ЕО ІЮ МО: 70, 5ЕО ІЮО МО: 79, 5ЕО ІЮ МО: 88, 5ЕО ІЮ
МО: 97, ЗЕО ІЮ МО: 106, 5ЕО ІО МО: 115, 5ЕО ІЮО МО: 118, 5ЕО ІО МО: 236, 5ЕО ІЮО МО: 237, 5ЕО ІЮ
МО: 238, 5ЕО ІЮ МО: 239, 5ЕО ІЮО МО: 240, 5ЕО ІО МО: 241, 5ЕО ІО МО: 242, 5ЕО ІО МО: 243, 5ЕО ІЮ
МО: 244 ії 5ЕО ІЮО МО: 245.
Більш переважно конструкція на основі антитіла за даним винаходом характеризується другим доменом, який зв'язується з СОЮЗ на поверхні Т-клітини, що містить Мі -ділянку і МН-ділянку, вибрані із групи, що складається з: (а) Мі -ділянки, наведеної під 5ЕО ІЮ МО: 35 або 233, і МН-ділянки, наведеної під зЗЕО ІЮО МО: 34 або 236; (Б) Мі--ділянки, наведеної під 5ЕО ІЮО МО: 44 або 233, і МН-ділянки, наведеної під зЗЕО ІЮО МО: 43 або 237; (с) МіІ--ділянки, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 53 або 233, і МН-ділянки, наведеної під 5ЕО ІЮО МО: 52 або 238; (а) Мі--ділянки, наведеної під 5ЕО ІЮО МО: 62 або 233, і МН-ділянки, наведеної під зЗЕО ІЮО МО: 61 або 239; (є) Мі--ділянки, наведеної під 5ЕО ІЮО МО: 71 або 234, і МН-ділянки, наведеної під зЗЕО ІЮО МО: 70 або 240; ()) Мі-ділянки, наведеної під 5ЕО ІЮО МО: 80 або 233, і МН-ділянки, наведеної під 5ЕО ІЮ МО: 79 або 241; (9) Мі--ділянки, наведеної під 5ЕО ІЮО МО: 89 або 234, і МН-ділянки, наведеної під зЗЕО ІЮО МО: 88 або 242; (п) Мі-ділянки, наведеної під 5ЕО ІЮ МО: 98 або 233, і МН-ділянки, наведеної під 5ЕО ІЮО МО: 97 або 243; () МіІ-ділянки, наведеної під зЕО ІО МО: 107 або 235, і МН-ділянки, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 106 або 244; (Ї) МІ-ділянки, наведеної під зЕО ІО МО: 116 або 235, і МН-ділянки, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 115 або 245: і (Ю Мі-ділянки, наведеної під 5ХЕО ІО МО: 119, ії МН-ділянки, наведеної під зЗЕО ІЮ МО: 118.
Переважний варіант здійснення описаної вище конструкції на основі антитіла за даним винаходом характеризується другим доменом, який зв'язується з СОЗ на поверхні Т-клітини, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 36, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117, 120, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254 і 255.
Також передбачаються модифікації амінокислотних послідовностей у конструкцій на основі антитіл, описаних у даному документі. Наприклад, може знадобитися покращення афінності зв'язування й/або інших біологічних властивостей конструкції на основі антитіла. Варіанти амінокислотних послідовностей у конструкцій на основі антитіл одержують завдяки пептидному синтезу або завдяки введенню відповідних нуклеотидних змін у молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує конструкції на основі антитіл. Усі описані нижче модифікації амінокислотної послідовності повинні призводити до конструкції на основі антитіла, яка зберігає необхідну біологічну активність немодифікованої вихідної молекули (таку як зв'язування з С1ІОМ18.2 і з СО3, індукування цитотоксичності проти СІ ОМ18.2-позитивних клітин-мішеней).
Терміни "амінокислота" або "амінокислотний залишок" зазвичай стосуються амінокислоти, що має визначення, прийняте в даній галузі техніки, такої як амінокислота, вибрана із групи, що складається з аланіну (Аа або А); аргініну (Агд або К); аспарагіну (Азп або М); аспарагінової кислоти (Ар або 0); цистеїну (Суз або С); глутаміну (Сіп або 0); глутамінової кислоти (Сім або Е); гліцину (Су або с); гістидину (Ніз або Н); ізолейцину (Пе або І); лейцину (І еи або І); лізину (Гуз або К); метіоніну (Меї або
М); фенілаланіну (Ре або РЕ); проліну (Рго або Р); серину (Зег або 5); треоніну (ТНг або Т); триптофану (Ітр або ММ); тирозину (Туг або У) і валіну (Ма або М), хоча за необхідності можна застосовувати модифіковані, синтетичні або рідкісні амінокислоти. Існує чотири основні класи амінокислот, зумовлених різними бічними ланцюгами: (1) неполярні й нейтральні (незаряджені): Аа, Су, Пе, Геи, Меї, Ре, Рго, Маї; (2) полярні й нейтральні (незаряджені): Азп, Суз (слабко полярна), Сіп, бег, ТПг, Тгр (слабко полярна), ТУг; (3) кислі й полярні (негативно заряджені): Авр і Сім; (4) основні й полярні (позитивно заряджені): Аго, Нів, Гув.
Гідрофобні амінокислоти можна розділити залежно від того, чи мають вони аліфатичні або ароматичні бічні ланцюги. Ре і Тгтр (будучи високогідрофобними), Туг і Ні (менш гідрофобними) класифікуються як ароматичні амінокислоти. Строго кажучи, аліфатичний означає, що бічний ланцюг містить тільки атоми водню й вуглецю. Згідно з таким строгим визначенням амінокислотами з аліфатичними бічними ланцюгами є аланін, ізолейцин, лейцин (також норлейцин), пролін і валін.
Бічний ланцюг аланіну дуже короткий, що означає, що він не дуже гідрофобний, а пролін має незвичайну геометричну структуру, яка надає йому особливе значення для білків. Часто зручно розглядати метіонін у тій самій категорії, що й ізолейцин, лейцин і валін, хоча він також містить атом сірки. Об'єднувальна ознака полягає в тому, що ці амінокислоти містять в основному нереакційноздатні й гнучкі бічні ланцюги. Амінокислоти аланін, цистеїн, гліцин, пролін, серин і треонін часто об'єднані разом з тієї причини, що всі вони мають невеликий розмір. Су і Рго можуть впливати на орієнтацію ланцюга.
Амінокислотні модифікації включають, наприклад, делеції залишків, вставки залишків і/або заміни залишків в амінокислотних послідовностях конструкцій на основі антитіл. Для одержання кінцевої конструкції на основі антитіла здійснюють будь-яку комбінацію делеції, вставки й/або заміни за умови, що кінцева конструкція має бажані характеристики, наприклад біологічна активність немодифікованої вихідної молекули (наприклад, зв'язування з СГ ОМ18.2 ії СО3, індукування цитотоксичності проти
СІГОМ18.2-позитивних клітин-мішеней). Зміни в амінокислотах також можуть змінювати посттрансляційні процеси, яким піддаються конструкції на основі антитіл, такі як зміна кількості або положення ділянок глікозилювання.
Наприклад, у кожній з СОК (зрозуміло, залежно від їхньої відповідної довжини) може відбуватися вставка, делеція й/або заміна 1, 2, 3, 4, 5 або б амінокислот, тоді як у кожній з ЕК може відбуватися вставка, делеція й/або заміна 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або 25 амінокислот. Вставки амінокислотної послідовності також включають додавання на М-кінці й/або С- кінці амінокислот у діапазоні довжини, наприклад, від 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 залишків для поліпептидів, що містять більше 10, наприклад сто або більше залишків, а також вставки усередині послідовності одного або декількох амінокислотних залишків. Інсерційний варіант конструкції на основі антитіла за даним винаходом включає злиття поліпептиду, який збільшує або подовжує період напівжиття в сироватці крові конструкції на основі антитіла з М-кінцем або С-кінцем конструкції на основі антитіла. Також можливо, що така вставка відбувається всередині конструкції на основі антитіла, наприклад між першим і другим доменом.
Сайти, що становлять найбільший інтерес для амінокислотних модифікацій, зокрема для амінокислотних замін, включають гіперваріабельні ділянки, зокрема індивідуальні СОК важкого й/або легкого ланцюга, але також можливі зміни ЕК у важкому і/або легкому ланцюзі. Заміни можуть являти собою консервативні заміни, описані в даному документі. У СОК переважно можуть бути замінені 1, 2, 3,4,5,6, 7, 8, 9 або 10 амінокислот, тоді як у каркасних ділянках (ЕК) можуть бути замінені 1, 2, 3, 4, 5, б, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або 25 амінокислот, залежно від довжини СОЕК або ЕК відповідно. Наприклад, якщо послідовність СОК охоплює 6 амінокислот, мається на увазі можливість заміни однієї, двох або трьох із цих амінокислот. Аналогічно, якщо послідовність СОК охоплює 15 амінокислот, мається на увазі можливість заміни однієї, двох, трьох, чотирьох, п'яти або шести із цих амінокислот.
Застосовний спосіб ідентифікації певних залишків або ділянок у конструкціях на основі антитіл, які є переважними місцями розташування для мутагенезу, називається "аланін-сканувальний мутагенез", описаний у Сиппіпоайат В.С. апа Умеїїв У.А. |Зсіепсе. 1989 дип 2;244(4908):1081-5|. У цьому випадку ідентифікують залишок або групу залишків у межах конструкції на основі антитіла (наприклад, заряджені залишки, такі як Аго, Ніх, Гуз, Авзр і СіІш) і заміняють їх нейтральними або негативно зарядженими амінокислотами (найбільш переважно аланіном або поліаланіном), впливаючи на взаємодію відповідної амінокислоти (амінокислот) з епітопом білка-мішені. Аланінове сканування являє собою методику, використовувану для визначення внеску конкретного залишку в стабільність або функцію даного білка. Застосування аланіну зумовлене наявністю в ньому невеликої, хімічно інертної метильної функціональної групи, яка, проте, імітує переваги до вторинної структури, які мають багато інших амінокислот. У тих випадках, коли потрібно зберегти розмір залишків, підданих мутації, іноді можна використовувати великі амінокислоти, такі як валін або лейцин. Ця методика також може бути застосовна для визначення того, чи відіграє бічний ланцюг конкретного залишку значну роль у біологічній активності. Аланінове сканування зазвичай виконується шляхом сайт-спрямованого мутагенезу або випадково шляхом створення бібліотеки ПЛР. Крім того, були розроблені обчислювальні способи оцінки термодинамічних параметрів на основі теоретичних заміщень аланіну.
Дані можуть бути перевірені за допомогою ІЧ, ЯМР-спектроскопії, математичних способів, біологічних аналізів тощо.
Потім ті місця розташування амінокислот, які демонструють функціональну чутливість до замін (що визначено, наприклад, за допомогою аланінового сканування), можна коректувати шляхом введення додаткових або інших варіантів у ділянках замін або для них. Таким чином, хоча ділянку для введення варіанта амінокислотної послідовності визначають попередньо, саме природа мутації не має потреби в попередньому визначенні. Наприклад, щоб проаналізувати або оптимізувати характеристики мутації в даному сайті, можна провести сканувальний аланіном або випадковий мутагенез у кодону-мішені або ділянці-мішені й провести скринінг експресованих варіантів конструкції на основі антитіла щодо оптимальної комбінації необхідної активності. Методики здійснення мутацій із заміщенням у попередньо визначених ділянках у ДНК із відомою послідовністю, добре відомі, наприклад, це мутагенез із праймером М'13 і ПЛР -мутагенез. Скринінг мутантів проводять, наприклад, з використанням аналізів активності зв'язування антигену (наприклад, СІОМ18.2 або СОЗ3) і/або цитотоксичної активності.
Як правило, якщо амінокислоти замінено в одній або декількох або у всіх СОК важкого й/або легкого ланцюга, то переважно, щоб одержана таким чином послідовність "із замінами" була на щонайменше 60 95 або 65 95, більш переважно на 70 95 або 75 95, ще більш переважно на 80 95 або 8595 і особливо переважно на 90 95 або 95 95 ідентична/гомологічна "вихідній" або "батьківській" послідовності СОЖК. Це означає, що ступінь ідентичності/ломології між вихідною й заміщеною послідовностями залежить від довжини СОК. Наприклад, СОК, що містить усього 5 амінокислот і містить одну амінокислотну заміну, на 80 95 ідентична "вихідній" або "батьківській" послідовності СОК, у той час як СОК, що містить усього 10 амінокислот і містить одну амінокислотну заміну, на 90 95 ідентична "вихідній" або "батьківській" послідовності СОК. Відповідно, заміщені СОК у конструкції на основі антитіла за даним винаходом можуть мати різні ступені ідентичності з їхніми вихідними послідовностями, наприклад, СОКІТ може мати 80 95, тоді як СОКІ З може мати 90 95 гомології. Ті самі міркування застосовні до каркасних ділянок і до всіх МН- і МІ -ділянок. "Варіант СОМК" являє собою СОК з конкретною гомологією послідовності, подібністю або ідентичністю з батьківською СОК за даним винаходом й розділяє біологічну функцію з батьківською
СОК, у тому числі щонайменше 60 95, 6595, 70 95, 7595, 80 95, 81 95, 82 95, 83 95, 84 95, 8595, 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95 95 96, 96 96, 97 95, 98 95 або 99 95 специфічності й/або активності батьківської СОК. Як правило, амінокислотна гомологія, подібність або ідентичність між окремими варіаантними СОК становить щонайменше 6095 від батьківських послідовностей, представлених у даному документі, і найчастіше з підвищенням гомології, подібності або ідентичності на щонайменше 6595 або 7095, переважно щонайменше 7595 або 8095, більш переважно щонайменше 85 95, 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95 і найбільш переважно 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95 і майже 10095. Те саме застосовно до "варіанта МН" і "варіанта МІ". Згідно з одним варіантом здійснення варіанти послідовності у "варіанті МН" і/або "варіанті МГ" не поширюються на СОК. Таким чином, даний винахід спрямований на конструкцію на основі антитіла, визначену в даному документі, що містить послідовності МН і МІ, що мають певну гомологію послідовностей (див. вище) з конкретними послідовностями, визначеними в даному документі ("батьківські" МН ії М, де послідовності СОК на 100 95 ідентичні конкретним послідовностям СОК, що визначено в даному документі ("батьківські" СОК).
Переважні заміни (заміщення) являють собою консервативні заміни. Однак передбачається будь- яка заміна (у тому числі неконсервативні заміни або одна або декілька з "ілюстративних замін", перерахованих у таблиці 1 нижче) за умови, що конструкція на основі антитіла зберігає свою здатність до зв'язування з СОМ18.2 за допомогою першого домену й з СОЗ або СЮОЗ-епсилон за допомогою другого домену, і/або передбачається, що його послідовності СОК, ЕК, МН і/або МІ. характеризуються ступенем ідентичності до вихідної або батьківської послідовності, що становить щонайменше 60 95 або 65 95, більш переважно 70 95 або 75 95, ще більш переважно 80 95 або 85 95 і особливо переважно 90 95 або 95 95.
Консервативна заміна (що також називається консервативною мутацією або консервативною заміною) являє собою заміну амінокислоти, у разі якої дана амінокислота заміняється іншою амінокислотою з аналогічними біохімічними властивостями (наприклад, заряд, гідрофобність, розмір).
Консервативні заміни в білках часто впливають на функцію білків менше, ніж неконсервативні заміни.
Консервативні заміни представлено в таблиці 1. Ілюстративні консервативні заміни показані як "ілюстративні заміни". Якщо такі заміни призводять до зміни біологічної активності, тоді можна вносити більш істотні зміни, додатково описані в даному документі із прив'язкою до класів амінокислот, а продукти досліджувати щодо необхідної характеристики.
Таблиця 1
Амінокислотні заміни (аа - амінокислота) нів 17777711 Авп,Сів Аг ув, Ту
Істотні модифікації біологічних властивостей конструкції на основі антитіла за даним винаходом здійснюють шляхом вибору замін, що значно різняться за своїм ефектом щодо підтримки (а) структури поліпептидного скелету в ділянці заміни, наприклад, у вигляді листової або спіральної конформації, (Б) заряду або гідрофобності молекули в ділянці-мішені або (с) об'єму бічного ланцюга. Неконсервативні заміни зазвичай спричиняють заміну представника одного із зазначених вище класів амінокислот (наприклад, полярних, нейтральних, кислотних, основних, аліфатичних, ароматичних, невеликих...) на інший клас. Будь-який залишок цистеїну, що не приймає участі в підтримці належної конформації конструкції на основі антитіла, можна заміняти, як правило, серином для покращення стійкості конструкції на основі антитіла до окиснення.
Для амінокислотних послідовностей ідентичність послідовності, гомологія й/або подібність визначаються за допомогою стандартних методик, відомих у даній галузі техніки, включаючи без обмеження алгоритм локальної ідентичності послідовності за |(бтійй апа Умаїегтап, 1981, Аду. Аррі. май. 2:482), алгоритм вирівнювання для знаходження ідентичності послідовностей Нідлмана-Вунша
ІУ Мої Віої. 1970 Маг;48(3):443-53), спосіб пошуку подібності Пірсона-Ліпмана |Ргос Маї! Асайд сі О5А. 1988 Арг;85(8):2444-8), комп'ютеризовані реалізації даних алгоритмів |САР, ВЕЗТРЕЇІТ, ЕА5ТА і ТЕАЗТА в Му/ізсопбзіп Сепеїййсз БоїПймжаге РасКаде, Сепеїйс5 Сотршег ОСгопр, 575 Зсіепсе Опме, Медісон,
Вісконсині, програму Веві Рії зедиепсе, описану в ЮОемегеих еї аї. |Мисівїс Асіаз Ке5.1984 дап 111211 РІ 1):387-95), переважно з використанням стандартних параметрів або візуально. Передбачається, що відсоток ідентичності розраховується в Баз(В на основі наступних параметрів: штраф за невідповідність 1; штраф за відкриття гепа 1; штраф за довжину гепа 0,33 і штраф за приєднання 30.
Див. також |"Сштепі Меїподз іп Зедцепсе Сотрагізоп апа Апаїузі5, " МасготоЇесціе Зедшепсіпд апа зЗупіпеві5, ЗеІесівєа Метод: апа Арріїсайопв, рр. 127-149 (1988), Айап К. І ів5, Іпсі.
Прикладом використовуваного алгоритму є РІГЕОР. РІГЕОР створює множинне вирівнювання послідовностей на основі групи споріднених послідовностей із застосуванням послідовних попарних вирівнювань. Він також може побудувати дерево, що показує кластеризаційні взаємозв'язки, використовувані для створення вирівнювання. РІГЕОР використовує спрощений спосіб прогресивного вирівнювання Фенга й Дулітла (У Мої Емоі/.1987;25(4):351-60); спосіб аналогічний описаному Хігінсом і
Шарпом |Сотриї Аррі Віозсі. 1989 Арг5(2):151-3)Ї. Використовувані параметри РІГЕОР включають стандартний штраф за введення гепа 3,00, стандартний штраф за подовження гепа 0,10 і оцінювані кінцеві гепи.
Іншим прикладом використовуваного алгоритму є алгоритм ВІ А5Т, описаний в: |(АйбепПиї еї аї. (у
Мої! Віо!. 1990 Осі 5;215(3):403-10.); Акеспи! еї а!., (Мисієїс Асіаз5 Кез. 1997 бер 1;25(17):3389-402) і
Капіп апа Айвспи! (Ргос Май Асай сі ОШ 5 А. 1993 дип 15:90(12):5873-7|Ї. Особливо часто використовуваною програмою ВГАЄТ є програма М/О-Віазі-2, яка була одержана з |Айвбспиї еї аї., (Меїнодз» Епгутої. 1996; 266:460-80)). У ММО-ВіІаві-2 використовується декілька параметрів пошуку, для більшості з яких установлені стандартні значення. Кореговані параметри встановлені з наступними значеннями: довжина перекривання - 1, частка перекривання - 0,125, граничне значення довжини слова (Т)- І. Параметри НОР 5 і НОР 52 є динамічними значеннями й встановлюються самою програмою залежно від складу конкретної послідовності й складу конкретної бази даних, по якій проводиться пошук послідовності, що становить інтерес; при цьому дані значення можуть бути скореговані для підвищення чутливості.
Додатковий застосовний алгоритм являє собою ВІ А5Т із введенням гепів згідно з ІАйвспиЇї. еї а!
ІМисієїс Асіаз Кез. 1997 бер 1;25(17):3389-4021. У ВГА5Т із введенням гепів використовуються бали заміни В ОБИМ-62; граничний параметр Т установлено на 9; метод двох хітів для ініціації подовжень без уведення гепів надає подовженню гепа К значення 10-К; Хи встановлений на 16, і Хд встановлений на 40 для стадії пошуку в базі даних і 67 для завершальної стадії алгоритмів.
Вирівнювання із введенням гепа запускаються за допомогою бала, що відповідає приблизно 22 бітам.
У даному контексті термін "відсоток (95) ідентичності/гомології/подібності послідовності нуклеїнової кислоти" стосовно послідовності нуклеїнової кислоти конструкцій на основі антитіла, визначених у даному документі, визначається як відсоток нуклеотидних залишків у кандидатній послідовності, які ідентичні нуклеотидним залишкам у кодувальній послідовності конструкції на основі антитіла. В одному способі вирівнювання двох послідовностей і завдяки цьому визначення їх гомології використовується модуль ВГА5ТМ програми М/О-Віавзі2 зі стандартними параметрами, з діапазоном перекриття й фракцією перекриття, заданими 1 і 0,125 відповідно. Зазвичай в нуклеїновій кислоті гомологія, подібність або ідентичність між нуклеотидними послідовностями, що кодують окремі варіантні СОК, і нуклеотидними послідовностями, наведеними в даному документі, становлять щонайменше 60 95 і, що більш характерно, зі зростаючими гомологією, подібністю або ідентичністю, що становлять щонайменше 65 95, 70 905, 75 95, 80 905, 81 95, 82 95, 83 95, 84 95, 8590, 86 95, 87 95, 88 90, 8995,90 95,91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 і практично 100 95. Знову ж, те саме стосується послідовності нуклеїнової кислоти, що кодує "варіант МН" і/або "варіант МІ".
В одному варіанті здійснення відсоток ідентичності із зародковою лінією людини конструкцій на основі антитіл згідно з даним винаходом або з першим або другим доменом (зв'язувальні домени) таких конструкцій на основі антитіл становить 2 70 95 або » 75 9У5, більш переважно г 80 95 або » 85 95, навіть більш переважно г 90 95 і найбільш переважно г 91 95, 2 92 95, 2» 93 95, » 94 95, ». 95 95 або навіть 2 9695. Вважається, що ідентичність із генними продуктами антитіла зародкової лінії людини є важливим чинником для зниження ризику того, що терапевтичні білки будуть викликати імунну відповідь проти лікарського засобу в пацієнта в ході лікування. Нул"апуд МУ.У. і Бооїе . (Меїпод». 2005
Мау;36(1):3-10) демонструють, що зменшення кількості частин, що не є людськими, у конструкціях на основі антитіл, що є лікарськими засобами, зумовлює зниження ризику індукування вироблення антитіл до лікарських засобів у пацієнтів у ході лікування. У разі порівняння достатньої кількості клінічно оцінених лікарських засобів на основі антитіл і відповідних даних з імуногенності була виявлена тенденція, що демонструє, що гуманізація варіабельних ділянок конструкцій на основі антитіл/антитіла робить білки менш імуногенними (у середньому для 5,1 95 пацієнтів), ніж конструкцій на основі антитіл/антитіла, що несуть незмінені варіабельні ділянки, які не є людськими (у середньому для 23,59 95 пацієнтів). Отже, для білкових терапевтичних засобів на основі варіабельних ділянок і у формі конструкцій на основі антитіл необхідний більший ступінь ідентичності з послідовностями людини. З метою визначення ідентичності зародкової лінії можна проводити вирівнювання М-ділянок
МІ з амінокислотними послідовностями М-сегментів і .)-сегментів зародкової лінії людини (пЕр:/Лимилмиг. тго-Ітб.сат.ас.ик//разеЛ, використовуючи програмне забезпечення Месіог МТІ, і розраховувати амінокислотну послідовність шляхом ділення ідентичних амінокислотних залишків на загальне число амінокислотних залишків МІ у відсотках. Те саме можна здійснювати щодо МУН- сегментів (пер:/Лумлиу2. тго-ІтрЬ.сат.ас.ик//бразе/) за винятком того, що СОКЗ МН може бути виключена внаслідок високого ступеня різнорідності й відсутності партнерів за вирівнюванням серед СОКЗ УН зародкової лінії людини. Потім можна використовувати рекомбінантні технології для підвищення ідентичності послідовностей з генами антитіла зародкової лінії людини.
У додатковому варіанті здійснення конструкції на основі антитіл за даним винаходом проявляють високі виходи мономерів у стандартних умовах дослідницького масштабу, наприклад, у стандартному двостадійному способі очищення. Передбачається, що вихід мономерів конструкцій на основі антитіл згідно з даним винаходом становить 2 0,25 мг/л супернатанта (ЗМ), переважно 2 0,5 мг/л ЗМ, більш переважно г 1 мг/л 5М, навіть більш переважно г 2 мг/л 5М і найбільш переважно 2 З мг/л 5М. Було показано, що вихід конструкції на основі антитіла, позначеної "СІ -1 х І2С-6Нів", становить 4,1 мг/л супернатанта, а вихід конструкції на основі антитіла, позначеної "Сі -1 х І20-5сЕс", становить 36,5 мг/л супернатанта.
Аналогічно можна визначити вихід ізоформ димерної конструкції на основі антитіла й, отже, відсоткову частку мономера (тобто мономер: (мономер «т димер)) конструкцій на основі антитіл. Вихід мономерних і димерних конструкцій на основі антитіл і розрахована відсоткова частка мономерів можуть, наприклад, бути досягнуті на стадії очищення культурального супернатанта за допомогою 5ЕС у разі стандартизованого одержання в дослідницьких масштабах у ролерних флаконах. Згідно з одним варіантом здійснення відсотковий вміст мономерів конструкцій на основі антитіла за даним винаходом становить 2 80 95, більш переважно 2 85 95, навіть більш переважно 2 90 95 і найбільш переважно г 95 95.
Згідно з одним варіантом здійснення конструкції на основі антитіла за даним винаходом характеризуються стабільністю в плазмі крові (співвідношенням ЕСво із плазмою крові й ЕСв»о без плазми крові), що становить х 5 або х 4, більш переважно х 3,5 або х 3, навіть більш переважно х 2,5 або х 2 і найбільш переважно :х 1,5 або «х 1. Стабільність конструкції на основі антитіла в плазмі крові може бути досліджена шляхом інкубування очищеної конструкції в плазмі крові людини за 37 С протягом 24-96 годин, наприклад за концентрації 2-20 мкг/мл з наступним визначенням ЕСзхо у 18- годинному вивільненні хрому-51 або в 48-годинному ЕАсСб-аналізі цитотоксичності (аналізах, наприклад, описаних у прикладах 7.1 і 7.2). Ефекторні клітини в аналізі цитотоксичності можуть являти собою стимульовані збагачені СО8-позитивні Т-клітини людини або нестимульовані РВМС людини.
Клітинами-мішенями можуть бути, наприклад, клітини СНО, трансфіковані СІ ОМ18.2 людини.
Співвідношення ефекторних клітин і клітин-мішеней (ЕТ) може дорівнювати 10:1. Початкова концентрація конструкцій на основі антитіл в аналізі цитотоксичності може становити 0,01-0,1 мкг/мл.
Використовуваний у цих цілях пул плазми крові людини одержують із крові здорових донорів, зібраної в покриті ЕОТА шприци. Клітинні компоненти видаляють шляхом центрифугування, а верхню фазу у вигляді плазми крові збирають і після цього об'єднують. Як контроль неінкубовані конструкції на основі антитіл розбавляють безпосередньо перед аналізом цитотоксичності у відповідному середовищі, наприклад КРМІ-1640. Стабільність у плазмі крові розраховують як співвідношення ЕсСво (після інкубації у плазмі крові) і ЕСво (контроль/ без інкубації).
Додатково передбачається, що рівень перетворення мономерів конструкцій на основі антитіл у їх димери є низьким. Рівень перетворення можна визначати в різних умовах і аналізувати за допомогою високоефективної ексклюзійної хроматографії. Див. приклад 8. Наприклад, інкубацію мономерних ізоформ конструкцій на основі антитіл можна проводити протягом 7 днів за 37 "С у буфері генеричного складу і в концентраціях, що становлять, наприклад, 100 мкг/мл або 250 мкг/мл, в інкубаторі з наступним проведенням високоефективної 5ЕС для визначення відсоткового вмісту початково мономерної конструкції на основі антитіла, яка була перетворена в димерну конструкцію на основі антитіла. У таких умовах передбачається, що конструкції на основі антитіл за даним винаходом демонструють відсотковий вміст димерів, що становить «8 95, переважно «6 95, більш переважно х5 95, більш переважно «4 95, навіть більш переважно «3 95, навіть більш переважно «2,5 95, навіть більш переважно :х2 95, навіть більш переважно «1,5 95 і найбільше переважно «1 95, або «0,5 95, або навіть
О об.
Аналогічно передбачається, що конструкції на основі антитіл за даним винаходом демонструють дуже низький рівень перетворення в димери після декількох циклів заморожування/розморожування.
Наприклад, мономер конструкції на основі антитіла доводять до концентрації 250 мкг/мл, наприклад, у буфері генеричного складу й піддають дії трьох циклів заморожування/розморожування (заморожування за -80 "С протягом 30 хв. з наступним розморожуванням протягом 30 хв. за кімнатної температури) з наступним проведенням високоефективної ЗЕС для визначення відсоткового вмісту початково мономерної конструкції на основі антитіла, яка була перетворена в димерну конструкцію на основі антитіла. Передбачається, що відсотковий вміст димерів конструкцій на основі антитіл становить х8 95, переважно «6 95, більш переважно «595, більш переважно «4 95, навіть більш переважно «395, навіть більш переважно «2,595, навіть більш переважно :х2 95, навіть більш переважно «1,5 95 і найбільше переважно «1 95, або «0,5 95, або навіть «0 95, наприклад, після трьох циклів заморожування/розморожування.
Згідно з одним варіантом здійснення конструкції на основі антитіл за даним винаходом демонструють гарну термостабільність із температурою агрегації 245 "С або 246 "С, більш переважно
247 б або х»48 "С, навіть більш переважно 249С або 250 "С і найбільше переважно 251 "76.
Параметр "термостабільність" можна визначити в контексті температури агрегації антитіла наступним чином. Розчин антитіла в концентрації 250 мкг/мл переносять в одноразову кювету й поміщають в обладнання для дослідження методом динамічного розсіювання світла (015). Зразок нагрівають від
С до 70 "С за швидкості нагрівання 0,5 "С/хв. з постійною реєстрацією вимірюваного радіуса.
Збільшення радіуса, що вказує на плавлення й агрегацію білка, використовують для розрахунків температури агрегації антитіла. Див. приклад 9.
В альтернативному варіанті температурні криві плавлення можна визначити методом диференційної сканувальної калориметрії (05С) для визначення характеристичних показників біофізичної стабільності білка для конструкцій на основі антитіл. Ці експерименти можна проводити з використанням обладнання МісгоСа! ГЇС МР-Ю5С. Поглинання енергії зразком, що містить конструкцію на основі антитіла, реєструють у діапазоні від 20 "С до 90 "С і порівнюють зі зразком, що містить тільки буфер для складання. Конструкції на основі антитіл доводили до кінцевої концентрації 250 мкг/мл, наприклад, у рухомому буфері для ЕС. Для одержання відповідної кривої плавлення здійснюють покрокове підвищення загальної температури зразка. Поглинання енергії зразком і буфером для складання, який являє собою зразок порівняння, реєструють за кожного значення температури. Різницю в поглинанні енергії, Ср (ксал/моль/"С), отриману як значення для зразка мінус значення для зразка порівняння, наносять на графік як залежність від відповідної температури.
Температуру плавлення визначають як температуру, що відповідає першому максимуму поглинання енергії.
Передбачається також, що конструкції на основі антитіл за даним винаходом характеризуються каламутністю, що становить х 0,2 або х 0,15, переважно «х 0,10 або х 0,08, більш переважно х 0,06 або - 0,05 і найбільше переважно х 0,04 або «х 0,03. Каламутність можна виміряти за ОО за 340 нм за концентрації конструкції на основі антитіла 2,5 мг/мл і інкубації протягом 16 год. за 5 "С. Див. приклад 10.
Можна вимірювати зміни активності цільової конструкції на основі антитіла х СОЗ залежно від попередньої інкубації конструкції на клітинах-мішенях за відсутності Т-клітин. Якщо конструкція на основі антитіла інтерналізується, очікується, що вона піддасться руйнуванню в лізосомах. Отже, очікується, що з часом ефективна концентрація буде зменшуватися, і, таким чином, уявна ефективність також повинна знизитися. Ефект спостерігався у випадку з деякими мішенями, для яких це явище є відомим. Передбачається, що конструкції на основі антитіл за даним винаходом не будуть інтерналізуватися клітиною-мішенню або рівень їх інтерналізації не буде значним. Швидкість інтерналізації можна оцінити, наприклад, як описано нижче. Т-клітини підраховують і розбавляють до концентрації 1 х 105/мл в середовищі для аналізу. Позитивні за мішенню клітини-мішені підраховують і висівають, наприклад, за щільності 2500 клітин на лунку (срм/у). Конструкцію на основі антитіла піддають серійному розведенню 1:2, наприклад, за початкової концентрації 100 нМ. Конструкцію на основі антитіла додають у культуральні планшети для аналізу для забезпечення інкубації протягом 0 годин, 1 години або 2 годин перед додаванням Т-клітин. Потім Т-клітини висівають за щільності 25000 срми (Е:Т-10:1) і суміш для аналізу інкубують протягом 48 годин за 37 "С. Аналізують виживаність клітин-мішеней, наприклад, за допомогою системи 5іеаду-СіоФ (25 мкл/лунку). Переважно рівень інтерналізації (наприклад, вимірюваний як зниження цитотоксичності) становить х 20 95 після 2- годинної (попередньої) інкубації конструкції на основі антитіла із клітиною-мішенню, більш переважно - 15 95, навіть більш переважно х 10 95 і найбільше переважно х 5 95.
Крім того, для конструкції на основі антитіла за даним винаходом передбачається, що скинута або розчинна мішень суттєво не погіршує її ефективність або біологічну активність. Це можна виміряти, наприклад, в аналізі цитотоксичності, коли розчинну мішень додають у суміш для аналізу в зростаючих концентраціях, наприклад за 0 нМ - 0,3 нМ - 0,7 нМ - 1 нм - З нМ - 7 нМ - 12 нМ. Типове значення Е:Т становить 10:11. Значення ЕС5О для досліджуваної конструкції на основі антитіла не повинне значно збільшуватися в присутності розчинної мішені.
У додатковому варіанті здійснення конструкція на основі антитіла згідно з даним винаходом є стабільною за кислого рН. Чим краще конструкція на основі антитіла переносить значення рн, відмінні від фізіологічних, такі як рН 5,5 (значення рН, яке є необхідним для проведення, наприклад, катіонобмінної хроматографії), тим вищим є ступінь виділення конструкції на основі антитіла, що елююється з іонообмінної колонки, порівняно із загальною кількістю завантаженого білка. Виділення конструкції на основі антитіла з іонообмінної (наприклад, катіонобмінної) колонки за значення рН 5,5 становить переважно г 30 95, більш переважно г 40 95, більш переважно г 50 95, ще більш переважно 2 60 95, ще більш переважно 2 7095, ще більш переважно г 80 95 і найбільше переважно 2 95 95.
Значення у відсотках являє собою площу під кривою (- АОС) основного піка. Див. приклад 11.
Крім того, передбачається, що конструкції на основі антитіл за даним винаходом проявляють терапевтичну ефективність, яка проявляється як протипухлинна активність або пригнічення росту пухлини. Це можна, наприклад, оцінити в дослідженні, описаному в прикладах 13 або 14. В одному варіанті здійснення пригнічення росту пухлини конструкцією на основі антитіла за даним винаходом,
Т/С |), становить х 70,60, 50, :40, хх 30, х 20, хх 10, х 5, х 4, х З або «х 2. Також передбачається модифікація або коректування певних параметрів даних досліджень (наприклад, кількості пухлинних клітин, що вводять шляхом ін'єкції; ділянки ін'єкції; кількості Т-клітин людини, які трансплантують; кількості конструкцій на основі антитіл, призначених для введення; і графіку введення) з одержанням при цьому інформативного та відтворюваного результату.
У даному винаході додатково представлені полінуклеотид/молекула нуклеїнової кислоти, що кодують конструкцію на основі антитіла за даним винаходом. Молекули нуклеїнових кислот являють собою біополімери, що складаються із нуклеотидів. Полінуклеотид являє собою біополімер, що складається із 13 або більше нуклеотидних мономерів, ковалентно зв'язаних у ланцюзі. ДНК (такі як
КДНК) ї РНК (такі як мРНК) являють собою приклади полінуклеотидів/молекул нуклеїнових кислот з певною біологічною функцією Нуклеотиди являють собою органічні молекули, що слугують мономерами або субодиницями для молекул нуклеїнових кислот, таких як ДНК або РНК. Молекула нуклеїнової кислоти або полінуклеотид за даним винаходом можуть бути дволанцюговими або одноланцюговими, лінійними або кільцевими. Передбачається, що молекула нуклеїнової кислоти або полінуклеотид містяться у векторі. Крім того, передбачається, що такий вектор міститься в клітині- хазяїні. Зазначена клітина-хазяїн, наприклад, після трансформації або трансфекції вектором або полінуклеотидом/молекулою нуклеїнової кислоти за даним винаходом здатна до експресії конструкції на основі антитіла. Для цього полінуклеотид або молекулу нуклеїнової кислоти функціонально пов'язують із регуляторними послідовностями.
Генетичний код являє собою набір правил, за допомогою якого інформація, закодована в генетичному матеріалі (нуклеїнових кислотах), транслюється в білок. Біологічне розшифрування в живих клітинах здійснюється рибосомою, яка зв'язує амінокислоти в порядку, визначеному мРНК, із використанням молекули тРНК для перенесення амінокислот і для зчитування трьох нуклеотидів
МРНК за раз. Код визначає, як послідовності цих нуклеотидних триплетів, називаних кодонами, визначають, яку амінокислоту слід додавати наступною під час синтезу білка. За деякими виключеннями тринуклеотидний кодон у послідовності нуклеїнової кислоти визначає одну амінокислоту. Оскільки переважна більшість генів кодується абсолютно однаковим кодом, цей конкретний код часто називають канонічним або стандартним генетичним кодом.
Виродженість кодонів - це надмірність генетичного коду, що проявляється множинністю комбінацій кодонів із трьох пар основ, які визначають певну амінокислоту. Виродженість існує внаслідок того, що існує більше кодонів, ніж амінокислот, що можуть кодуватися. Кодони, що кодують одну амінокислоту, можуть відрізнятися за будь-яким із трьох положень; однак найчастіше ця відмінність знаходиться в другому або третьому положенні. Наприклад, обидва кодони САА і САС визначають глутамінову кислоту й проявляють надмірність; але жоден з них не визначає жодної іншої амінокислоти й, отже, не демонструє двозначності. Генетичні коди різних організмів можуть характеризуватися тенденцію до зсуву у бік використання одного з декількох кодонів, які кодують ту саму амінокислоту, у порівнянні з іншими, тобто буде спостерігатися більш висока частота цього кодону, ніж очікувана у разі випадкового розподілу. Наприклад, лейцин визначається шістьома різними кодонами, деякі з яких використовуються рідко. Для більшості організмів доступні таблиці використання кодонів з докладним описом частот використання кодонів у геномі. У рекомбінантних генних технологіях, як правило, використовують перевагу цього ефекту за рахунок реалізації методики, називаної оптимізацією кодонів, у якій для створення полінуклеотиду використовують ті кодони, які є переважними для відповідної клітини-хазяїна (такої як, клітина, одержана від людини, хом'яка, клітина ЕзсПегіспіа сої або клітина Засспаготусев сегемізіає), наприклад для збільшення рівня експресії білка. Отже, передбачається, що полінуклеотиди/імолекули нуклеїнових кислот за даним винаходом є оптимізованими за кодонами. Проте, полінуклеотид/молекула нуклеїнової кислоти, що кодують конструкцію на основі антитіла за даним винаходом, можуть бути сконструйовані із застосуванням будь-якого кодону, який кодує необхідну амінокислоту.
Згідно з одним варіантом здійснення полінуклеотид/молекула нуклеїнової кислоти за даним винаходом, що кодують конструкцію на основі антитіла за даним винаходом, знаходяться у формі однієї окремої молекули або у формі двох або більше окремих молекул. Якщо конструкція на основі антитіла за даним винаходом являє собою конструкцію на основі одноланцюгового антитіла, то полінуклеотид/молекула нуклеїнової кислоти, що кодують таку конструкцію, швидше за все, також будуть знаходитися у формі однієї окремої молекули. Однак також передбачається, що різні компоненти конструкції на основі антитіла (такі як різні домени, наприклад домен, який зв'язується з
СІГОМ18.2; домен, який зв'язується з СОЮЗ; і/або додаткові домени, такі як константні домени антитіла) розташовані на окремих поліпептидних ланцюгах, і в цьому випадку полінуклеотид/молекула нуклеїнової кислоти, швидше за все, перебувають у формі двох або більше окремих молекул.
Те саме є застосовним щодо вектора, що містить полінуклеотид/молекулу нуклеїнової кислоти за даним винаходом. Якщо конструкція на основі антитіла за даним винаходом являє собою конструкцію на основі одноланцюгового антитіла, один вектор може містити полінуклеотид, який кодує конструкцію на основі антитіла, в одному місці розташування (як одну відкриту рамку зчитування, ОКЕ). Один вектор може також містити два або більше полінуклеотидів/"молекул нуклеїнових кислот у різних місцях розташування (з окремими ОКР), у кожному з яких кодується окремий компонент конструкції на основі антитіла за даним винаходом. Передбачається, що вектор, який містить полінуклеотид/молекулу нуклеїнової кислоти за даним винаходом, знаходиться у формі одного окремого вектора або двох або більше окремих векторів. В одному варіанті здійснення й з метою забезпечення експресії конструкції на основі антитіла в клітині-хазяїні клітина-хазяїн за даним винаходом повинна містити полінуклеотид/молекулу нуклеїнової кислоти, що кодують конструкцію на основі антитіла, або вектор, що містить такий полінуклеотид/ таку молекулу нуклеїнової кислоти в їхньому повному об'ємі, що означає, що всі компоненти конструкції на основі антитіла, незалежно від того, чи кодуються вони як одна окрема молекула, чи в окремих молекулах/ місцях розташування, після трансляції будуть складатися й разом утворювати біологічно активну конструкцію на основі антитіла за даним винаходом.
Також у даному винаході представлений вектор, що містить полінуклеотид/молекулу нуклеїнової кислоти за даним винаходом. Вектор являє собою молекулу нуклеїнової кислоти, використовувану як середовище-носій для переносу (чужорідного) генетичного матеріалу в клітину, зазвичай з метою забезпечення реплікації й/(або експресії. Термін "вектор" охоплює без обмеження плазміди, віруси, косміди й штучні хромосоми. Деякі вектори розроблені спеціально для клонування (вектори клонування), інші для експресії білків (вектори експресії). Так звані вектори транскрипції в основному використовуються для ампліфікації їх вставки. Маніпуляції із ДНК зазвичай проводять у векторах на основі Е. соїї, які містять елементи, необхідні для їхньої підтримки в Е. сої. Однак вектори також можуть містити елементи, які дозволяють їм зберігатися в іншому організмі, такому як клітини дріжджів, рослин або ссавців, і ці вектори називаються човниковими векторами. Вставка вектора в клітину-мішень або клітину-хазяїна зазвичай називається трансформацією для бактеріальних клітин і трансфекцією для еукаріотичних клітин, тоді як вставка вірусного вектора часто називається трансдукцією.
Загалом, сконструйовані вектори містять точку початку реплікації, сайт множинного клонування й селективний маркер. Сам вектор, як правило, являє собою нуклеотидну послідовність, зазвичай послідовність ДНК, що містить вставку (трансген) і більшу послідовність, яка слугує "остовом" вектора.
Тоді як генетичний код визначає поліпептидну послідовність даної кодувальної ділянки, інші ділянки у геномі можуть впливати на те, коли й де ці поліпептиди будуть продукуватися. Таким чином, сучасні вектори можуть містити додаткові елементи крім вставки із трансгена й остова: промотор, генетичний маркер, ген стійкості до антибіотиків, репортерний ген, націлювальну послідовність, мітку для очищення білка. Вектори, називані векторами експресії (конструкціями експресії), спеціально призначені для експресії трансгена в клітині-мішені й, як правило, містять регуляторні послідовності.
Вираз "регуляторні послідовності" стосується послідовностей ДНК, необхідних для експресії функціонально пов'язаної кодувальної послідовності у конкретному організмі-хазяїні. Регуляторні послідовності, придатні для прокаріотів, наприклад, включають промотор, необов'язково операторну послідовність і сайт зв'язування рибосом. Відомо, що в еукаріотичних клітинах використовують промотори, сигнали поліаденілювання, послідовності Козак і енхансери.
Нуклеїнова кислота є "функціонально пов'язаною", якщо вона розміщена у функціональному взаємозв'язку з іншою послідовністю нуклеїнової кислоти. Наприклад, ДНК, що кодує пре- послідовність або лідерну послідовність для секреції, функціонально пов'язана із ДНК, що кодує поліпептид, якщо він експресується як білок-попередник, який бере участь у секреції поліпептиду; промотор або енхансер функціонально пов'язані з кодувальною послідовністю, якщо вони впливають на транскрипцію послідовності; або сайт зв'язування рибосом функціонально пов'язаний із кодувальною послідовністю, якщо він розташований таким чином, що сприяє трансляції. Зазвичай, "функціонально пов'язаний" означає, що пов'язані нуклеотидні послідовності є суміжними, а у випадку лідерної послідовності для секреції є суміжними й перебувають у фазі зчитування. Однак, енхансери не повинні бути суміжними. Зв'язування здійснюють шляхом лігування в зручних сайтах рестрикції.
Якщо такі сайти не існують, то використовують синтетичні олігонуклеотидні адаптори або лінкери згідно з традиційною практикою. "Трансфекція" являє собою спосіб навмисного введення молекул нуклеїнової кислоти або полінуклеотидів (включаючи вектори) у клітини-мішені. Цей термін використовується в основному для позначення невірусних способів введення в еукаріотичні клітини. Трансдукція часто використовується для опису вірус-опосередкованого переносу молекул нуклеїнових кислот або полінуклеотидів.
Трансфекція клітин тварин, як правило, включає відкриття тимчасових пор або "отворів" у мембрані клітини, щоб забезпечити поглинання матеріалу. Трансфекцію можна проводити з використанням біологічних частинок (наприклад, вірусна трансфекція, також називана вірусною трансдукцією), хімічних методів (наприклад, з використанням фосфату кальцію, шляхом ліпофекції, з використанням
ЕчСЕМЕ, катіонних полімерів, наночастинок) або фізичної обробки (наприклад, за допомогою електропорації, мікроін'єкції, генної гармати, стискання клітин, магнітофекції, гідростатичного тиску, імпалефекції, обробки ультразвуком, оптичної трансфекції, теплового шоку).
Термін "трансформація" використовується для опису невірусного переносу молекул нуклеїнової кислоти або полінуклеотидів (включаючи вектори) у бактерії, а також у еукаріотичні клітини, що не належать до клітин тварин, включаючи клітини рослин. Отже, трансформація являє собою генетичну зміну бактеріальної клітини або еукаріотичної клітини, відмінної від клітини тварини, в результаті прямого поглинання через клітинну(-ї) мембрану(-и) з навколишнього середовища й наступне включення екзогенного генетичного матеріалу (молекул нуклеїнових кислот). Трансформацію можна здійснювати за допомогою штучних засобів. Для того, щоб відбулася трансформація, клітини або бактерії повинні перебувати в стані компетенції, який може наступати як обмежена у часі відповідь на певні зовнішні умови, такі як голодування й щільність клітин, а також може бути штучно індукований.
Крім того, у даному винаході представлена клітина-хазяїн, трансформована або трансфікована полінуклеотидом/молекулою нуклеїнової кислоти за даним винаходом або вектором за даним винаходом.
Використовувані в даному документі терміни "клітина-хазяїн" або "клітина-реципієнт" призначені для включення будь-якої окремої клітини або культури клітин, які можуть бути або були реципієнтами векторів, молекул екзогенної нуклеїнової кислоти й/або полінуклеотидів, що кодують конструкцію на основі антитіла за даним винаходом, і/або реципієнтами самої конструкції на основі антитіла.
Введення відповідного матеріалу в клітину проводять шляхом трансформації, трансфекції тощо (див. вище). Також передбачається, що термін "клітина-хазяїн" включає потомство або потенційне потомство однієї клітини. Оскільки в наступних поколіннях можуть мати місце певні модифікації або внаслідок природної, випадкової або навмисної мутації, або внаслідок впливу з боку навколишнього середовища, то таке потомство може в дійсності бути не повністю ідентичним (за морфологією або за комплектом геномної або загальної ДНК) батьківській клітині, але як і раніше включатися в обсяг терміну, використовуваного в даному документі. Придатні клітини-хазяї включають прокаріотичні або еукаріотичні клітини й також включають без обмеження бактерії (такі як Е. сої), клітини дріжджів, клітини грибів, клітини рослин і клітини тварин, такі як клітини комах і клітини ссавців, наприклад хом'яка, мишачих, пацюка, макаки або людини.
Крім прокаріот, придатними хазяями для клонування або експресії конструкції на основі антитіла за даним винаходом є еукаріотичні мікроби, такі як нитчасті гриби або дріжджі. Засспаготусев сегемізіае або звичайні пекарські дріжджі є найбільш часто використовуваними серед нижчих еукаріотичних мікроорганізмів-хазяїв. Однак широкодоступними й застосовними в контексті даного документу є багато інших родів, видів і штамів, таких як 5спігозасспаготусез ротре, хазяї з роду
ІКіпумегоітусевз, такі як К. Іасіїв, К. Ітадіїв (АТСС 12424), К. риЇдагісиз (АТСС 16045), К. місКегатії (АТСС 24178), К. уаші (АТСС 56500), К. агозорпПагит (АТСС 36906), К. (ПпегітойоІегапз і К. тагхіапив;
Матоміа (ЕР 402 226); Ріспіа равіогіз (ЕР 183 070); Сапаїда; Тгісподегта геезіа (ЕР 244 234);
Меийгозрога сгазза; Зспмаппіотусев, такі як Зспу/лаппіотусев оссідепіаїїв|; і нитчасті гриби, такі як
Меипйгозрога, РепісйШит, Тоїуросіадіийт, і хазяї з роду АзрегаїІо5, такі як А. піашанпз і А. підег.
Клітини-хазяї, придатні для експресії глікозильованої конструкції на основі антитіла, походять із багатоклітинних організмів. Приклади клітин безхребетних включають клітини рослин і комах. Було ідентифіковано багато штамів і варіантів бакуловірусів і відповідних пермісивних клітин-хазяїв з комах- хазяїв, таких як Зродоріега Іпидірегда (гусениця), Аедез аедурії (комар), Аеєдез аїрорісіиз (комар),
Огозорпіа ітеїІаподазіег (плодова мушка) і Вотбух тоїгі. Загальнодоступними є різні штами вірусів для трансфекції, наприклад варіант Ї-1 МРМ Ашодгарна саїйогпіса і штам Вт-5 МРМУ Вотрух поті, і такі віруси можна використовувати в контексті даного документа як віруси згідно з даним винаходом, зокрема, віруси для трансфекції клітин 5родоргіега Ігидірегаа.
Культури клітин рослин з рослин бавовнику, кукурудзи, картоплі, сої, петунії, томату, арабідопсису й тютюну також можна використовувати як хазяїв. Вектори клонування й експресії, застосовні в одержанні білків у культурі клітин рослин, відомі фахівцям у даній галузі. Див., наприклад, ІНіай еї аї.,
Маїшиге (1989) 342: 76-78, Омеп еї аї. (1992) Віо/ГесппоІоду 10: 790-794, Апзаєпко еї а. (1995) Те Ріапі
У 8: 745-750 і РескКег еї аІ. (1996) Ріапі Мої! Віо! 32: 979-986).
Однак найбільший інтерес становили клітини хребетних, і розмноження клітин хребетних у культурі (культурі клітин) стало звичайною процедурою. Прикладами застосовних ліній клітин-хазяїв від ссавців є лінія клітин нирок мавпи СМ1, трансформована за допомогою 5М40 (наприклад, СО5-7,
АТСС СК 1651); лінія ембріональних клітин нирок людини (наприклад, 293 або клітини 293, субклоновані для росту в суспензійній культурі, (Оганат еї аї., У. сзеп Мігої!. 36: 59 (1977))|; клітини нирок новонародженого хом'яка (наприклад, ВНК, АТС СС 10); клітини яєчників китайського хом'яка/-
ОНЕБК ГІнаприклад, СНО, Шпеашрб еї аї., Ргос. Маї!. Асайд. Зсі. ОБА 77: 4216 (1980)); клітини Сертолі миші
Інаприклад, ТМА4, Майїнег, ВіоїЇ. Кергод. 23: 243-251 (1980)|; клітини нирок мавпи (такі як СУ-1, АТОС
ССІ 70); клітини нирок африканської зеленої мавпи (такі як МЕКО-76, АТСС СНІ 1587); клітини карциноми шийки матки людини (такі як НЕГА, АТСС СС 2); клітини нирки собаки (такі як МОСК,
АТСС СС 34); клітини печінки пацюка лінії Вийаїо (такі як ВК ЗА, АТСС СК. 1442); клітини легені людини (такі як МУ138, АТСС СС 75); клітини печінки людини (такі як Нер 52,1413 8065); клітини пухлини молочної залози миші (такі як ММТ 060562, АТСС СС -51 1); клітини ТК. |Майїнег еї а!., Аппаїб5
М. У Асад. 5сі. (1982) 383: 44-68); клітини МКС 5; клітини Е54 і лінія гепатоми людини (наприклад, Нер
У додатковому варіанті здійснення за даним винаходом представлений спосіб одержання конструкції на основі антитіла за даним винаходом, при цьому зазначений спосіб передбачає культивування клітини-хазяїна за даним винаходом в умовах, що забезпечують експресію конструкції на основі антитіла за даним винаходом, і витягнення одержаної конструкції на основі антитіла з культури.
Використовуваний у даному документі термін "культивування" стосується підтримки, диференціювання, росту, проліферації й/(або розмноження клітин іп мйго у придатних умовах у середовищі. Клітини вирощують і підтримують у середовищі для росту клітин за відповідної температури й у відповідній газовій суміші. Умови культивування варіюють у широких межах для кожного типу клітин. Типовими умовами росту є температура приблизно 37 "С, концентрація СО2 приблизно 5 95 і вологість приблизно 9595. Склади середовищ для росту можуть відрізнятися, наприклад, за наступними параметрами: рН, концентрація джерела вуглецю (наприклад, глюкози), природа й концентрація факторів росту, а також присутність інших живильних речовин (таких як амінокислоти або вітаміни). Фактори росту, використовувані для доповнення середовищ, часто одержують із сироватки крові тварин, наприклад фетальної бичачої сироватки (ЕВ5), фетальної телячої сироватки (ЕС5), кінської сироватки й свинячої сироватки. Клітини можна вирощувати або в суспензії, або як адгезивні культури. Також існують лінії клітин, які були модифіковані для виживання в суспензійних культурах з метою їх вирощування до більш високої щільності, ніж це можливо в умовах адгезивної культури.
Термін "експресія" включає будь-яку стадію, пов'язану з одержанням конструкції на основі антитіла за даним винаходом, у тому числі без обмеження транскрипцію, посттранскрипційну модифікацію, трансляцію, фолдинг, посттрансляційну модифікацію, націлювання на конкретні субклітинні або позаклітинні місця розташування й секрецію. Термін "витягнення" стосується ряду процесів, призначених для виділення конструкції на основі антитіла з культури клітин. За допомогою процесу "витягнення" або "очищення" можна забезпечувати розділення білкових і небілкових частин культури клітин і, зрештою, відділення необхідної конструкції на основі антитіла від усіх інших поліпептидів і білків. Для здійснення стадій розділення зазвичай використовують відмінності в розмірі, фізико- хімічних властивостях, афінності зв'язування й біологічної активності білків. Препаративне очищення спрямоване на одержання відносно великої кількості очищених білків для наступного використання, тоді як аналітичне очищення забезпечує одержання відносно невеликої кількості білка для різних дослідницьких або аналітичних цілей.
У разі використання рекомбінантних технологій конструкцію на основі антитіла можна одержувати усередині клітини, у периплазматичному просторі, або вона може секретуватися безпосередньо в середовище. Якщо конструкцію на основі антитіла одержують усередині клітини, то на першій стадії дебрис у формі часток, що являють собою або клітини-хазяї, або фрагменти, одержані в результату лізису, видаляють, наприклад, шляхом центрифугування або ультрафільтрації. Конструкція на основі антитіла за даним винаходом може, наприклад, продукуватися бактеріями, наприклад Е. сої. Після експресії конструкцію виділяють із бактеріальної клітинної маси як розчинну фракцію, і її можна очищати за допомогою, наприклад, афінної і/або ексклюзійної хроматографії. Кінцеве очищення може бути проведене аналогічно способу очищення конструкції на основі антитіла, що експресується у клітинах ссавців і секретується у середовище. У І(Сапег еї аї. (ВідотесппоЇоду (МУ) 1992 Рер;19(2):163-7І описана процедура виділення антитіл, які секретуються у периплазматичний простір Е. соїї.
Якщо антитіло секретується в середовище, зразки супернатанту з таких систем експресії, як правило, спочатку концентрують із застосуванням комерційно доступного фільтра для концентрування білків, наприклад блоку для ультрафільтрації.
Конструкцію на основі антитіла за даним винаходом, отриману із клітин-хазяїв, можна виділяти або очищати, використовуючи, наприклад, хроматографію на гідроксилапатиті, гель-електрофорез, діаліз і афінну хроматографію. Також доступні інші методики очищення білків, такі як фракціонування на іонообмінній колонці, змішаний режим іонного обміну, НІС, осадження етанолом, ексклюзійна хроматографія, обернено-фазова НРІС, хроматографія на діоксиді кремнію, хроматографія на гепарин-сефарозі, хроматографія на аніоно- або катіонообмінній смолі (наприклад, колонка з поліаспарагіновою кислотою), імуноафінна (наприклад, з білкююм А/5//) хроматографія, хроматофокусування, 505-РАСЕ, ультрацентрифугування й осадження сульфатом амонію, залежно від конструкції на основі антитіла, що підлягає виділенню.
На кожній з попередніх стадій може бути доданий інгібітор протеази для інгібування протеолізу, і можуть бути додані антибіотики для запобігання росту контамінантів.
Крім того, у даному винаході представлена фармацевтична композиція або склад, що містять конструкцію на основі антитіла за даним винаходом або конструкцію на основі антитіла, одержану згідно зі способом за даним винаходом.
Використовуваний у даному документі термін "фармацевтична композиція" стосується композиції, придатної для введення пацієнтові переважно пацієнтові-людині. Особливо переважна фармацевтична композиція за даним винаходом містить одну або сукупність конструкцій на основі антитіл за даним винаходом, переважно в терапевтично ефективній кількості. Переважно фармацевтична композиція додатково містить придатні склади з одного або декількох (фармацевтично ефективних) носіїв, стабілізаторів, допоміжних речовин, розріджувачів, солюбілізаторів, поверхнево-активних речовин, емульгаторів, консервантів і/або ад'ювантів. Прийнятні складові компоненти композиції переважно є нетоксичними для реципієнтів у використовуваних дозуваннях і концентраціях. Фармацевтичні композиції за даним винаходом включають без обмеження рідкі, заморожені й ліофілізовані композиції.
Композиції можуть містити фармацевтично прийнятний носій. Загалом, використовуваний у даному документі вираз "фармацевтично прийнятний носій" означає будь-які водні і неводні розчини, стерильні розчини, розчинники, буфери, наприклад фосфатно-сольові буферні розчини (РВ5), воду, суспензії, емульсії, такі як емульсії типу олія/вода, різні типи змочувальних засобів, ліпосоми, дисперсійні середовища й покриття, які є сумісними з фармацевтичним введенням, зокрема з парентеральним введенням. Застосування таких середовищ і засобів у фармацевтичних композиціях є добре відомим у даній галузі, а композиції, що містять такі носії, можна складати за допомогою добре відомих традиційних способів.
У певних варіантах здійснення представлені фармацевтичні композиції, що містять конструкцію на основі антитіла за даним винаходом й додатково одне або декілька допоміжних речовин, таких як описані в даному розділі та в інших розділах даного документа в ілюстративних цілях. У даному винаході можуть застосовуватися допоміжні речовини для широкого спектра цілей, таких як регулювання фізичних, хімічних або біологічних властивостей складів, таких як регулювання в'язкості, і/або способи за даним винаходом, призначені для підвищення ефективності й/або стабілізації таких складів, і способи уникнення руйнування й погіршення якості, наприклад, зумовлених стресовими впливами, що виникають у ході виготовлення, доставки, зберігання, підготовки перед використанням, введенням і після них. Допоміжні речовини, як правило, слід використовувати в найбільш низьких ефективних концентраціях.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція може містити матеріали для складання, призначені для змінювання, підтримування або збереження певних характеристик композиції, наприклад значення рН, осмолярності, в'язкості, прозорості, кольору, ізотонічності, запаху, стерильності, стабільності, швидкості розчинення або вивільнення, адсорбції або проникнення |див.,
Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! 5сіепсез5, 18" Едйоп, 1990, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу|. У таких варіантах здійснення придатні матеріали для складання можуть включати без обмеження: - амінокислоти; - антимікробні засоби, такі як антибактеріальні й протигрибкові засоби; - антиоксиданти; - буфери, буферні системи й буферні засоби, які використовуються для підтримки у композиції фізіологічного значення рН або дещо нижчого значення рН, зазвичай значення рН у діапазоні від приблизно 5 до приблизно 8 або 9; - неводні розчинники, рослинні олії й ін'єкційні органічні естери; - водні носії, включаючи воду, спиртові/водні носії, емульсії або суспензії, включаючи сольові й забуферені середовища; - біорозкладні полімери, такі як поліестери; - об'ємоутворювальні засоби; - хелатуючі засоби; - ізотонічні засоби й засоби, що сповільнюють всмоктування; - комплексоутворювальні засоби; - наповнювачі; - вуглеводні; - (низькомолекулярні) білки, поліпептиди або білкові носії, переважно одержані від людини; - барвники й смакоароматичні засоби; - сірковмісні відновлювальні засоби; - розріджувачі; - емульгатори; - гідрофільні полімери; - солеутворювальні протиіони; - консерванти; - комплекси металів; - розчинники й співрозчинники; - цукри й цукроспирти; - суспендувальні засоби;
- поверхнево-активні речовини або змочувальні засоби; - засоби, що підвищують стабільність; - засоби, що підвищують тонічність; - середовища-носії для парентерального введення; - середовища-носії для внутрішньовенного введення
Загальновідомо, що різні складові компоненти фармацевтичної композиції можуть виконувати різну функцію, наприклад амінокислота може діяти як буфер, стабілізатор та/або антиоксидант; маніт може діяти як об'ємоутворювальний засіб й/або засіб, що підвищує тонічність; хлорид натрію може діяти як середовище-носій для доставки й/або засіб, що підвищує тонічність.
У контексті даного винаходу фармацевтична композиція може містити: (а) конструкцію на основі антитіла, описану в даному документі, (Б) щонайменше один буферний засіб, (с) щонайменше один сахарид і (4) щонайменше одну поверхнево-активну речовину; де значення рН фармацевтичної композиції знаходиться в діапазоні від 3,5 до 6.
У композиції описаній вище, перший домен переважно характеризується значенням ізоелектричної точки (рі), що знаходиться у діапазоні від 4 до 9,5; другий домен характеризується значенням рі, що знаходиться у діапазоні від 8 до 10, переважно від 8,5 до 9,0; і конструкція на основі антитіла необов'язково містить третій домен, що містить два поліпептидні мономери, кожний з яких містить шарнір, домен СНЕІ і домен СНЗ, де зазначені два поліпептидні мономери є злитими один з одним за допомогою пептидного лінкера.
Також передбачається, що в композиції, описаній вище, щонайменше один буферний засіб присутній в концентрації в діапазоні від 5 до 200 мМ, більш переважно в концентрації в діапазоні від до 50 мМ. Також передбачається, що щонайменше один сахарид є вибраним із групи, що складається з моносахариду, дисахариду, циклічного полісахариду, цукроспирту, лінійного розгалуженого декстрану або лінійного нерозгалуженого декстрану. Також передбачається, що дисахарид є вибраним із групи, що складається з сахарози, трегалози й маніту, сорбіту і їх комбінацій.
Крім того, передбачається, що цукроспирт являє собою сорбіт. Також передбачається, що щонайменше один сахарид є присутнім у концентрації в діапазоні від 1 до 15 95 (вага/об'єм), переважно у концентрації в діапазоні від 9 до 12 95 (вага/об'єм). Також додатково передбачається, що конструкція на основі антитіла присутня у концентрації в діапазоні 0,1-8 мг/мл, переважно 0,2-2,5 мг/мл, більш переважно 0,25-1,0 мг/мл.
Згідно з одним варіантом здійснення композиції, описаної вище, щонайменше одна поверхнево- активна речовина є вибраною із групи, що складається із полісорбату 20, полісорбату 40, полісорбату 60, полісорбату 80, полоксамеру 188, плюроніка Е68, Ттйоп Х-100, поліоксиетилену, РЕС 3350, РЕС 4000 і їх комбінацій. Також додатково передбачається, що щонайменше одна поверхнево-активна речовина присутня у концентрації в діапазоні від 0,004 до 0,5 95 (вага/об'єм), переважно у концентрації в діапазоні від 0,001 до 0,01 95 (вага/об'єм). Передбачається, що показник рН композиції знаходиться в діапазоні від 4,0 до 5,0, переважно становить 4,2. Також передбачається, що фармацевтична композиція характеризується осмолярністю в діапазоні від 150 до 500 мОсм. Додатково передбачається, що фармацевтична композиція додатково містить допоміжний засіб, вибраний із групи, що складається із одного або декількох поліолів і однієї або декількох амінокислот. У контексті даного винаходу передбачається, що зазначений один або декілька допоміжних засобів присутні у концентрації в діапазоні 0,1-15 95 (вага/об'єм).
У даному винаході також представлена фармацевтична композиція, що містить наступне: (а) конструкцію на основі антитіла, описану в даному документі, яка переважно присутня у концентрації в діапазоні 0,1-8 мг/мл, переважно 0,2-2,5 мг/мл, більш переважно 0,25-1,0 мг/мл; (р) 10 мМ глутамату або ацетату; (с) 9 95 (вага/об'єм) сахарози або 6 95 (вага/об'єм) сахарози й 6 95 (вага/об'єм) гідроксипропіл-р- циклодекстрину; (9) 0,01 95 (вага/об'єм) полісорбату 80; де показник рН рідкої фармацевтичної композиції становить 4,2.
Передбачається, що композиція за даним винаходом може містити на додаток до визначеної у даному документі конструкції на основі антитіла за даним винаходом додаткові біологічно активні засоби, які визначаються передбачуваним застосуванням композиції. Такі засоби можуть являти собою лікарські засоби, що діють на шлунково-кишковий тракт, лікарські засоби, що діють як цитостатики, лікарські засоби, що попереджають гіперурикемію, лікарські засоби, що пригнічують імунні реакції, лікарські засоби, що модулюють запальну реакцію, лікарські засоби, що діють на систему кровообігу, і/або засоби, такі як цитокіни, відомі у даній галузі. Також передбачається, що конструкція на основі антитіла за даним винаходом застосовується у комбінованій терапії, тобто у комбінації з іншим протираковим лікарським препаратом.
У даному контексті передбачається, що фармацевтична композиція за даним винаходом (яка містить конструкцію на основі антитіла, що містить перший домен, який зв'язується з СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, і другий домен, який зв'язується з СОЗ на поверхні Т-клітини, як більш докладно описано в даному документі вище), крім того, містить засіб, переважно антитіло або конструкцію на основі антитіла, який зв'язується з білком шляху імунних контрольних точок (наприклад, РО-1 або СТІ А-4) або з костимуляторним рецептором імунних контрольних точок (наприклад, 4-188). Даний винахід також стосується комбінації конструкції на основі антитіла за даним винаходом (яка містить конструкцію на основі антитіла, що містить перший домен, який зв'язується з
СІГОМІ18.2 на поверхні клітини-мішені, і другий домен, який зв'язується з СОЮЗ на поверхні Т-клітини, як більш докладно описано в даному документі вище) і засобу, переважно антитіла або конструкції на основі антитіла, які зв'язуються з білком шляху імунних контрольних точок (наприклад, РО-1 або СТІ АД- 4) або з костимуляторним рецептором імунних контрольних точок (наприклад, 4-188) З огляду на природу щонайменше двох інгредієнтів комбінації, а саме їхню фармацевтичну активність, комбінацію також можна назвати терапевтичною комбінацією. У деяких варіантах здійснення комбінація може бути у формі фармацевтичної композиції або набору. Згідно з одним варіантом здійснення фармацевтична композиція або комбінація містить конструкцію на основі антитіла за даним винаходом й антитіло або конструкцію на основі антитіла, які зв'язуються з РО-1. Білки, що зв'язують
РО-1, застосовні для цієї мети, наприклад, докладно (описані в РСТ/О5З2019/0132051І.
Отже, у додатковому аспекті даний винахід спрямований на фармацевтичну композицію або комбінацію, що містить: - конструкцію на основі антитіла, що містить перший домен, який зв'язується з СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, і другий домен, який зв'язується з СОЗ на поверхні Т-клітини, як більш докладно описане в даному документі вище, і - антитіло або конструкцію на основі антитіла, які зв'язуються з РО-1 і містять: а) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 292, СОК-Н2, наведену під 5ЕО ІЮ
МО: 293, і СОК-НЗ, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 294, і/або Мі -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під
ЗЕО ІЮ МО: 295, СОК-І2, наведену під 5Е0 ІЮ МО: 296, і СОК-І З, наведену під 52ЕО ІЮО МО: 297;
Б) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під 5ЕО ІО МО: 302, СОК-Н2, наведену під ЗЕО ІЮ
МО: 303, ії СОК-НЗ, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 304, і/або Мі -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під
ЗЕО ІЮ МО: 305, СОК-І2, наведену під 5Е0 ІЮ МО: 306, і СОК-І З, наведену під 52Е0 ІЮ МО: 307; с) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 312, СОК-Н2, наведену під 5ЕО ІЮ
МО: 313, ії СОК-НЗ, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 314, і/або Мі -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під
ЗЕО ІЮ МО: 315, СОК-І2, наведену під 5Е0 ІЮ МО: 316, і СОК-І З, наведену під 52Е0 ІЮ МО: 317; а) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під 5ЕО ІО МО: 322, СОК-Н2, наведену під ЗЕО ІЮ
МО: 323, і СОК-НЗ, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 324, і/або Мі -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під
ЗЕО ІЮ МО: 325, СОК-І2, наведену під 5Е0 ІЮ МО: 326, і СОК-І З, наведену під 52Е0О ІЮО МО: 327; е) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під ЗЕО І МО: 332, СОК-Н2, наведену під 5ЕО ІЮ
МО: 333, ії СОК-НЗ, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 334, і/або МІ -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під
ЗЕО ІЮ МО: 335, СОК-І2, наведену під 5Е0 ІЮ МО: 336, і СОК-І З, наведену під 52Е0 ІЮО МО: 337;
У МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під ЗЕО ІО МО: 342, СОК-Н2, наведену під ЗЕО ІЮ
МО: 343, і СОК-НЗ, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 344, і/або МІ -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під
ЗЕО ІЮ МО: 345, СОК-І2, наведену під 5Е0 ІЮ МО: 346, і СОК-І З, наведену під 52ЕО ІЮО МО: 347; 9) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під 5ЕО ІО МО: 352, СОК-Н2, наведену під ЗЕО ІЮ
МО: 353, і СОК-НЗ, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 354, і/або Мі -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під 5ЕО ІО МО: 355, СОК-12, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 356, і СОК-І 3, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 357; або
Р) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під 5ЕО ІО МО: 362, СОК-Н2, наведену під ЗЕО ІЮ
МО: 363, і СОК-НЗ, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 364, і/або МІ -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під
ЗЕО ІЮ МО: 365, СОК-І2, наведену під 5Е0 ІЮ МО: 366, і СОК-І З, наведену під 52Е0 ІЮ МО: 367.
В одному варіанті здійснення описані вище антитіло або конструкція на основі антитіла, які зв'язуються з РО-1, містять: (а) МН-ділянку, наведену під 5ЕО ІО МО: 298, і МІ -ділянку, наведену під 52Е0 10 МО: 299;
Б) МН-ділянку, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 308, і МІ -ділянку, наведену під зЗЕО ІЮ МО: 309; с) МН-ділянку, наведену під 52Е0 1О МО: 318, і МІ -ділянку, наведену під зЕО ІЮО МО: 319; а) МН-ділянку, наведену під 52ЕО ІЮ МО: 328, і МІ -ділянку, наведену під 5Е0 10 МО: 329; е) МН-ділянку, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 338, і МІ -ділянку, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 339;
І) МН-ділянку, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 348, і МІ -ділянку, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 349; 9) МН-ділянку, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 358, і МІ -ділянку, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 359; або
Р) МН-ділянку, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 368, і МІ -ділянку, наведену під ЗЕО ІЮ МО: 369.
В одному варіанті здійснення описані вище антитіло або конструкція на основі антитіла, які зв'язуються з РО-1, містять: а) важкий ланцюг, наведений під 52ЕО ІЮО МО: 300, і легкий ланцюг, наведений під 5ЕО ІЮО МО: 301; р) важкий ланцюг, наведений під 5ЕО ІЮО МО: 310, і легкий ланцюг, наведений під 5ЕО ІЮО МО: 311;
с) важкий ланцюг, наведений під ЗЕО ІЮО МО: 320, і легкий ланцюг, наведений під ЗЕО ІЮО МО: 321; а) важкий ланцюг, наведений під ЗЕО ІЮО МО: 330, і легкий ланцюг, наведений під ЗЕО ІЮО МО: 331; е) важкий ланцюг, наведений під 5ЕО ІЮО МО: 340, і легкий ланцюг, наведений під 5ЕО ІЮО МО: 341;
І) важкий ланцюг, наведений під ЗЕО ІЮО МО: 350, і легкий ланцюг, наведений під ЗЕО ІЮО МО: 351; д) важкий ланцюг, наведений під 52Е0О ІО МО: 360, і легкий ланцюг, наведений під ЗЕО ІЮО МО: 361; або
І) важкий ланцюг, наведений під 5ЕО ІЮО МО: 370, і легкий ланцюг, наведений під 5ЕО ІЮО МО: 371.
У деяких варіантах здійснення оптимальна фармацевтична композиція є визначеною в залежності, наприклад, від передбачених способу введення, формату доставки й необхідної дози. Див., наприклад, (Кетіпдїоп'5 Рпаптасеціїса! 5сіепсез вище). У певних варіантах здійснення такі композиції можуть впливати на фізичний стан, стабільність, швидкість вивільнення іп мімо й швидкість виведення іп мімо конструкції на основі антитіла за даним винаходом. У певних варіантах здійснення основне середовище-носій або основний носій у фармацевтичній композиції можуть бути або водними, або неводними за своєю природою. Наприклад, придатним середовищем-носієм або придатним носієм може бути вода для ін'єкцій, фізіологічний сольовий розчин, можливо, доповнені іншими матеріалами, традиційно використовуваними в композиціях для парентерального введення. У певних варіантах здійснення композиції, що містять конструкцію на основі антитіла за даним винаходом, можуть бути підготовлені для зберігання за допомогою змішування вибраної композиції, що характеризується необхідним ступенем чистоти, з необов'язковими засобами для складання |(Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса!
Зсіеєпсез вище) як ліофілізована маса або водний розчин. Крім того, в певних варіантах здійснення конструкцію на основі антитіла за даним винаходом можна складати як ліофілізат, використовуючи відповідні допоміжні речовини.
Якщо передбачається парентеральне введення, то терапевтичні композиції, призначені для використання в даному винаході, можна одержувати як апірогенний прийнятний для парентерального введення водяний розчин, що містить необхідну конструкцію на основі антитіла за даним винаходом у фармацевтично прийнятному середовищі-носії. Особливо придатним середовищем-носієм для парентерального введення є стерильна дистильована вода, у якій конструкцію на основі антитіла за даним винаходом складають як стерильний ізотонічний розчин, належним чином стабілізований. У деяких варіантах здійснення одержання може включати складання необхідної молекули із засобом, який може забезпечувати контрольоване або вповільнене вивільнення продукту, який може бути доставлений за допомогою ін'єкції речовини вповільненого усмоктування, або який може сприяти циркуляції в кровотоку протягом тривалого періоду часу. У певних варіантах здійснення пристрої для доставки лікарських засобів, придатні для імплантації, можуть бути використані для введення необхідної конструкції на основі антитіла.
Додаткові фармацевтичні композиції цілюом очевидні фахівцям у даній галузі, у тому числі склади, що містять конструкцію на основі антитіла за даним винаходом в складах для вповільненої або контрольованої доставки. Фахівцям у даній галузі відомі способи складання різних засобів уповільненої або контрольованої доставки. Конструкцію на основі антитіла також можна поміщати в мікрокапсули, отримані, наприклад, за допомогою методик на основі коацервації або міжфазної полімеризації в колоїдних системах доставки лікарських засобів або в макроемульсіях. Такі методики розкриті в Кетіпдіоп'є Рпаптасеціїйса! Зсіепсе5 вище.
Фармацевтичні композиції, використовувані для введення іп мімо, як правило, представлені як стерильні препарати. Стерилізація може бути виконана за допомогою фільтрації через мембрани для стерильної фільтрації. Якщо композиція є ліофілізованою, то стерилізація за допомогою даного способу може бути виконана або до ліофілізації й відновлення, або після них. Композиції для парентерального введення можуть зберігатися в ліофілізованій формі або у формі розчину. Зазвичай, парентеральні композиції поміщають у контейнер зі стерильним вхідним отвором, наприклад пакет для внутрішньовенного розчину або флакон із пробкою, що проколюється голкою для підшкірних ін'єкцій.
Інший аспект даного винаходу включає склади, що буферизуються самостійно, які містять конструкцію на основі антитіла за даним винаходом, які можна використовувати як фармацевтичні композиції, як описано в міжнародній патентній заявці (М/О 2006/138181). Доступні різні публікації стосовно матеріалів для стабілізації та складання білка і способів, застосовних щодо цього, такі як
ІАгамжака Т. еї аІ., Рнагт Кез. 1991 Маг; 8(3):285-91; КепагіскК еї а!., "РНузіса! «їабіїй2айноп ої ргоївіп5 іп адпеоив зоЇшіоп" в: Каїопа! ЮОезідп ої аріе Ргоївіп ГогтиІайоп5: Тпеогу апа Ргасіїсе, Сагрепієег апа
Маппіпо, ед5. Рпагтасеціїса! ВіоїесппоІоду. 13: 61-84 (2002) і КапаоїІри апа допе5, Рпапт Віоїеснпої. 2002;13:159-75), див., зокрема, розділи, що стосуються допоміжних речовин і способів для білкових складів, що буферизуються самостійно, особливо ті, що стосуються білюювих фармацевтичних продуктів і способів для варіантів застосування у ветеринарії й/або медицині.
Солі можуть бути використані відповідно до деяких варіантів здійснення за даним винаходом з метою, наприклад, регулювання іонної сили й/або ізотонічності композиції або складу й/або поліпшення розчинності й/або фізичної стабільності конструкції на основі антитіла або іншого інгредієнта композиції згідно з даним винаходом. они можуть стабілізувати нативний стан білків шляхом зв'язування із зарядженими залишками на поверхні білка і шляхом екранування заряджених і полярних груп у білку і зниження сили їх електростатичних взаємодій, притягувальних і відштовхувальних взаємодій. (они також можуть стабілізувати денатурований стан білка шляхом зв'язування, зокрема, денатурованих пептидних зв'язків (-СОМН) білка. Крім того, іонна взаємодія із зарядженими й полярними групами в білку також може зменшувати рівні міжмолекулярної електростатичної взаємодії й завдяки цьому запобігати агрегації й нерозчинності білка або зменшувати їх рівень.
Іонні сполуки суттєво відрізняються за своїми ефектами щодо білків. Був розроблений ряд варіантів розподілу за категоріями для іонів і їх ефектів щодо білків, які можна застосовувати під час складання фармацевтичних композицій згідно з даним винаходом. Один приклад являє собою ряд
Гофмейстера, у якому іонні й полярні неіонні розчинені речовини розподіляються за їхніми ефектами щодо конформаційної стабільності білків у розчині. Стабілізуючі розчинені речовини називаються "космотропними". Дестабілізуючі розчинені речовини називаються "хаотропними". Космотропи зазвичай використовуються у високих концентраціях для осадження білків з розчину ("висолювання").
Хаотропи зазвичай використовуються для денатурації й/або для солюбілізації білків ("уусолювання").
Відносна ефективність іонів щодо "усолювання" та "висолювання" визначає їхнє положення в ряді
Хофмейстера.
Вільні амінокислоти можна використовувати в складах або композиціях, що містять конструкцію на основі антитіла за даним винаходом відповідно до різних варіантів здійснення за даним винаходом як об'ємоутворювальні засоби, стабілізатори і антиоксиданти, а також для інших стандартних варіантів застосування. Деякі амінокислоти можна використовувати для стабілізації білків у складі, інші є застосовними в ході ліофілізації для забезпечення правильної структури ліофілізованої маси й властивостей активного інгредієнта. Деякі амінокислоти можуть бути застосовними для пригнічення агрегації білків як у рідких, так і в ліофілізованих складах, а інші застосовні як антиоксиданти.
Поліоли є космотропними, і вони є застосовними як стабілізуючі засоби як у рідких, так і в ліофілізованих складах для захисту білків від фізичних і хімічних процесів руйнування. Поліоли також є застосовними для регулювання тонічності складів і для захисту від стресових впливів, обумовлених заморожуванням-розморожуванням, у ході транспортування або одержання сипучих матеріалів протягом процесу виробництва. Поліоли також можуть слугувати кріопротекторами в контексті даного винаходу.
У певних варіантах здійснення даний склад або композиція, що містять конструкцію на основі антитіла за даним винаходом, можуть містити поверхнево-активні речовини. Білок може бути чутливим до адсорбції на поверхнях і до денатурації й наступної агрегації на межах поділу повітря- рідина, тверда речовина-рідина й рідина-рідина. Зазвичай, рівень цих шкідливих взаємодій є обернено пропорційним до концентрації білка й зазвичай збільшується за фізичного перемішування, наприклад, такого, яке виникає під час транспортування та маніпуляцій із продуктом. Поверхнево-активні речовини зазвичай використовують для попередження, мінімізації або зменшення рівня адсорбції на поверхні. Поверхнево-активні речовини також зазвичай використовують для контролю конформаційної стабільності білка. Застосування поверхнево-активних речовин з цією метою є специфічним щодо білка, оскільки будь-яка зазначена поверхнево-активна речовина зазвичай стабілізує одні білки та дестабілізує інші.
У певних варіантах здійснення склад або композиція, що містять конструкцію на основі антитіла за даним винаходом, можуть містити один або декілька антиоксидантів. До деякої міри шкідливому окисненню білків у фармацевтичних складах можна запобігти шляхом підтримки належних рівнів кисню й температури навколишнього середовища й запобігання впливу світлового випромінювання.
Антиоксидантні допоміжні речовини також можуть застосовуватися для попередження окисного руйнування білків. Передбачається, що антиоксиданти, призначені для використання в терапевтичних білкових складах згідно з даним винаходом, можуть бути водорозчинними й зберігати свою активність протягом усього строку зберігання продукту (композиції, що містить конструкцію на основі антитіла).
Антиоксиданти також можуть пошкоджувати білки й, отже, серед іншого, їх необхідно вибирати таким чином, щоб виключити або достатньою мірою знизити можливість ушкодження антиоксидантами конструкції на основі антитіла або інших білків у складі.
У певних варіантах здійснення склад або композиція, що містять конструкцію на основі антитіла за даним винаходом, можуть містити один або декілька консервантів. Консерванти необхідні, наприклад, у разі розробки багатодозових парентеральних складів, які передбачають більше ніж одне відбирання з одного і того самого контейнера. Їхня основна функція полягає в пригніченні росту мікробів і забезпеченні стерильності продукту протягом усього строку зберігання або строку використання лікарського засобу. Хоча консерванти мають довгу історію використання з низькомолекулярними парентеральними препаратами, розробка білкових складів, що містять консерванти, може бути складним завданням. Консерванти дуже часто характеризуються дестабілізуючим ефектом (агрегацією) щодо білків, і це стало основним фактором, що обмежує їх використання в багатодозових білкових складах. На сьогодні більшість білкових препаратів були складені тільки для однократного застосування. Однак, якщо одержання багатодозових складів є можливим, вони мають додаткову перевагу, що полягає у забезпеченні зручності для пацієнтів і підвищенні придатності для збуту.
Гарним прикладом є гормон росту людини (ПОН), у випадку з яким розробка складів з додаванням консервантів призвела до появи на ринку більш зручних форм випуску у вигляді багаторазових шприців-ручок. У разі складання й розробки лікарських форм з додаванням консервантів необхідно враховувати декілька аспектів. Необхідно оптимізувати ефективну концентрацію консерванту в лікарському засобі. Для цього необхідно провести тестування даного консерванту в лікарській формі в діапазонах концентрацій, які забезпечують антимікробну ефективність без порушення стабільності білка.
Як і слід було очікувати, розробка рідких складів, що містять консерванти, є більш складним завданням, ніж у разі ліофілізованих складів. Висушені сублімацією продукти можна ліофілізувати без консерванту й відновлювати розріджувачем, що містить консервант, під час застосування. Це скорочує час контакту консерванту з конструкцією на основі антитіла, значно мінімізуючи пов'язані із цим ризики для стабільності. У разі використання рідких складів ефективність і стабільність консерванту повинні підтримуватися протягом усього строку зберігання продукту. Важливо відзначити, що ефективність консерванту повинна бути продемонстрована в кінцевому складі, що містить активний лікарський засіб і всі допоміжні компоненти. Після того, як фармацевтична композиція була складена, її можна зберігати в стерильних флаконах як розчин, суспензію, гель, емульсію, тверду речовину, кристал або як зневоднений або ліофілізований порошок. Такі склади можна зберігати або в готовій до застосування формі, або у формі (наприклад, ліофілізованій), яку відновлюють перед введенням.
Біологічну активність фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі, можна визначити, наприклад, за допомогою аналізів цитотоксичності, описаних у наступних прикладах, в (ММО 99/54440 або в Зспіегеїйй єї аї. (Сапсег Іттипої. Іттипоїйег. 20 (2005), 1-12). Термін "ефективність" або "ефективність іп мімо", використовуваний у даному документі, стосується відповіді на терапію, здійснювану за допомогою фармацевтичної композиції або складу за даним винаходом, оцінюваної із застосуванням, наприклад, стандартизованих критеріїв відповіді МСІ. Успіх або ефективність іп мімо терапії із застосуванням фармацевтичної композиції за даним винаходом стосується ефективності композиції щодо її передбачуваної задачі, тобто здатності композиції забезпечувати досягнення необхідного ефекту, тобто знищення патологічних клітин, наприклад пухлинних клітин. Ефективність іп мімо можна контролювати за допомогою стандартних способів, загальноприйнятих для відповідних нозологічних форм, включаючи без обмеження визначення кількості лейкоцитів, лейкоцитарну формулу, сортування клітин з активацією флуоресценцією, аспірацію кісткового мозку. Додатково можна використовувати різні клініко-хімічні параметри, специфічні щодо конкретного захворювання, а також інші загальноприйняті стандартні способи. Крім того, можна використовувати комп'ютерну томографію, рентгенографію, ядерно-магнітно-резонансну томографію, позитронно-емісійну томографію, біопсію/гістологічне дослідження лімфатичних вузлів і інші загальноприйняті стандартні способи.
Іншою значною проблемою в розробці лікарських засобів, таких як фармацевтична композиція за даним винаходом, є прогнозоване модулювання фармакокінетичних властивостей. Для цього можна встановити фармакокінетичний профіль лікарського засобу-кандидата, тобто профіль фармакокінетичних параметрів, що впливають на здатність конкретного лікарського засобу забезпечувати лікування зазначеного стану. Фармакокінетичні параметри лікарського засобу, що впливають на здатність лікарського засобу забезпечувати лікування певної нозологічної форми, включають без обмеження: період напівжиття, об'єм розподілу, метаболізм за першого проходження через печінку й ступінь зв'язування з білками сироватки крові. На ефективність зазначеного лікарського засобу може впливати кожний з параметрів, згаданих вище. "Період напівжиття" являє собою час, необхідний для того, щоб кількість зменшилася до половини від її вихідного значення. У медичних науках період напівжиття стосується періоду напівжиття речовин або лікарських засобів в організмі людини. У медичному контексті період напівжиття може стосуватися часу, за який речовина/ лікарський засіб втрачає половину своєї активності, наприклад фармакологічної, фізіологічної або радіаційної активності. Періодом напівжиття також може описуватися час, необхідний для досягнення половинної концентрації лікарського засобу або речовини (наприклад, конструкції на основі антитіла за даним винаходом) у плазмі/сироватці крові від його значення в рівноважному стані ("період напівжиття в сироватці крові"). Зазвичай, усунення або видалення введеної речовини/ лікарського засобу стосується очищення організму за допомогою біологічних процесів, таких як метаболізм, екскреція, а також із залученням функції нирок і печінки. "Метаболізм за першого проходження" являє собою явище метаболізму лікарського засобу, в ході якого концентрація лікарського засобу знижується до його надходження в кровотік. Це частка лікарського засобу, що втрачається в ході процесу абсорбції. Відповідно, під "метаболізмом за першого проходження через печінку" мається на увазі здатність лікарського засобу до перетворення в процесі метаболізму за першого контакту з печінкою, тобто під час його першого проходження через печінку. "Об'єм розподілу" (Мо) означає міру, якою лікарський засіб розподіляється в тканини тіла, а не в плазму крові, більш високе значення Мо вказує на більшу величину розподілу в тканинах. Утримання лікарського засобу може відбуватися в різних компартментах тіла, у таких як внутрішньоклітинні й позаклітинні простори, тканини й органи тощо. "Ступінь зв'язування із сироваткою крові" означає здатність лікарського засобу взаємодіяти й зв'язуватися з білками сироватки крові, наприклад альбуміном, що призводить до зниження або втрати біологічної активності лікарського засобу.
Фармакокінетичні параметри також включають біодоступність, лаг-період (Тіад), Ттах, швидкості всмоктування й/або Стах для заданої кількості введеного лікарського засобу. "Біодоступність" стосується тієї частини введеної дози лікарського засобу/речовини, яка досягає системного кровотоку (компартмента крові). Якщо лікарський препарат вводять внутрішньовенно, його біодоступність приймають рівною 100 95. Однак у разі введення лікарського препарату за допомогою інших шляхів (наприклад, перорально) його біодоступність зазвичай знижується. "Лаг-період" означає затримку за часом між введенням лікарського засобу і його виявленням і можливістю його виявлення в крові або плазмі крові. Стах являє собою максимальну концентрацію в плазмі крові, якої лікарський засіб досягає після його введення (і до введення другої дози). Ттах являє собою час досягнення Стах. На час, необхідний для досягнення концентрації лікарського засобу в крові або тканині, яка є необхідною для його біологічної дії, впливають усі параметри. Фармакокінетичні параметри конструкцій на основі антитіл, які проявляють міжвидову специфічність, можна визначити в доклінічному випробуванні на тваринах за участю приматів, відмінних від шимпанзе, як зазначено вище та також викладено, наприклад, у публікації 5спіегеїй єї аї. (вище).
В одному варіанті здійснення представлена конструкція на основі антитіла за даним винаходом (або конструкція на основі антитіла, одержана згідно зі способом за даним винаходом), призначена для використання в попередженні, лікуванні або зменшенні тяжкості захворювання, переважно новоутворення. В іншому варіанті здійснення представлене використання конструкції на основі антитіла за даним винаходом (або конструкції на основі антитіла, одержаної згідно зі способом за даним винаходом) у виробництві лікарського препарату для використання в попередженні, лікуванні або зменшенні тяжкості захворювання, переважно новоутворення. Також передбачається спосіб попередження, лікування або зменшення тяжкості захворювання, переважно новоутворення, що включає стадію введення суб'єкту, який потребує цього, конструкції на основі антитіла за даним винаходом (або конструкції на основі антитіла, одержаної згідно зі способом за даним винаходом).
Вирази "суб'єкт, який потребує лікування", або "пацієнт", або "який потребує лікування" включають тих, у кого вже є захворювання, а також тих, у кого захворюванню необхідно попередити. Ці терміни також включають людей і інших суб'єктів-ссавців, що отримують профілактичне лікування або терапевтичне лікування.
Конструкції на основі антитіла за даним винаходом й описані в даному документі склади/фармацевтичні композиції є застосовними для лікування, зменшення тяжкості й/або попередження описаного в даному документі медичного стану у пацієнта, який потребує цього. Термін "лікування" стосується як терапевтичного лікування, так і профілактичних або превентивних заходів.
Лікування включає застосування або введення конструкцій на основі антитіла/ фармацевтичної композиції в організм, виділену тканину або клітину пацієнта або суб'єкта, який потребує цього, у якого є захворювання/порушення, описані в даному документі, симптом такого захворювання/порушення або схильність до такого захворювання/порушення, з метою лікування, забезпечення одужання, пом'якшення, полегшення, зміни, виправлення, зменшення тяжкості, поліпшення або здійснення впливу на захворювання, симптом захворювання або схильність до захворювання. Термін "зменшення тяжкості", використовуваний у даному документі, стосується забезпечення деякого поліпшення щодо хворобливого стану пацієнта шляхом введення конструкції на основі антитіла згідно з даним винаходом такому пацієнтові або суб'єкту, який потребує цього. Таке поліпшення може розглядатися як уповільнення або припинення прогресування захворювання в пацієнта й/або як зменшення тяжкості симптомів захворювання, збільшення частоти або тривалості безсимптомних періодів захворювання або попередження погіршення стану або втрати працездатності, зумовлених захворюванням.
Використовуваний у даному документі термін "попередження" означає запобігання виникненню або повторному виникненню захворювання, зазначеного в даному документі, шляхом введення конструкції на основі антитіла згідно з даним винаходом суб'єкту, який потребує цього.
Термін "захворювання" стосується будь-якого стану, лікування якого буде можливим за допомогою конструкції на основі антитіла або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі. Даний термін включає хронічні й гострі порушення або захворювання, включаючи ті патологічні стани, які є причиною схильності ссавця до розглядуваного захворювання. Захворювання переважно являє собою новоутворення, рак або пухлину. Захворювання, новоутворення, рак або пухлина переважно є
СГ ОМ18.2-позитивними, тобто характеризуються експресією або надекспресією СІ ОМ18.2. "Новоутворення" являє собою аномальний ріст тканини, в результаті якого, як правило, але не завжди, утворюється пухлинна маса. Якщо також наявне супутнє утворення маси, це зазвичай називають "пухлиною". У разі пухлин головного мозку неконтрольований поділ клітин означає, що маса новоутворення збільшується в розмірі й в обмеженому просторі, такому як внутрішньочерепна порожнина, це швидко стає проблематичним, оскільки маса займає простір мозку, здійснюючи його витіснення, що приводить до здавлювання тканини головного мозку, і підвищення внутрішньочерепного тиску, і руйнування паренхіми головного мозку. Новоутворення або пухлини можуть бути доброякісними, потенційно злоякісними (передраковими) або злоякісними (раковими).
Злоякісні новоутворення/пухлини зазвичай називають раком. Вони зазвичай займають простір навколишньої тканини і руйнують її й можуть утворювати метастази, тобто вони поширюються в інші частини, тканини або органи тіла. "Первинна пухлина" являє собою пухлину, що росте в анатомічній ділянці, де почалося й тривало прогресування пухлини з утворенням ракової маси. Наприклад, пухлина головного мозку виникає у разі утворення аномальних клітин у головному мозку. Більшість видів раку розвиваються в первинному осередку, але потім продовжують метастазувати або поширюватися в інші частини (наприклад, тканини й органи) тіла. Ці додаткові пухлини є "вторинними пухлинами". Більшість видів раку продовжують називати за їх первинним місцем виникнення навіть після того, як вони поширилися в інші частини тіла.
Лімфоми й лейкози є лімфоїдними новоутвореннями. Для цілей даного винаходу вони також охоплюються термінами "пухлина" або "рак". Для цілей даного винаходу терміни "новоутворення", "пухлина" і "рак" можуть використовуватися взаємозамінно, і вони включають як первинні пухлини/види раку, так і вторинні пухлини/види раку (або "метастази"), а також масоутворюючі новоутворення (пухлини) і лімфоїдні новоутворення (наприклад, лімфоми й лейкози), а також МКО.
Термін "мінімальне залишкове захворювання" (МКО) стосується факту наявності невеликої кількості залишкових ракових клітин, які залишаються в організмі пацієнта після лікування раку, наприклад, коли в пацієнта досягнута ремісія (відсутні симптоми й ознаки захворювання). Дуже малу кількість ракових клітин, що залишилися, як правило, неможливо виявити звичайними методами, оскільки стандартні тести, використовувані для оцінки або виявлення раку, недостатньо чутливі для виявлення МКО. Зараз доступні високочутливі молекулярно-біологічні тести для виявлення МКО, такі як проточна цитометрія, ПЛР і секвенування нового покоління. За допомогою даних тестів можна здійснювати вимірювання мінімальних рівнів ракових клітин у зразках тканин, іноді навіть до однієї ракової клітини на мільйон нормальних клітин. У контексті даного винаходу передбачається, що терміни "попередження", "лікування" або "зменшення тяжкості" раку також включають "попередження, лікування або зменшення тяжкості МКО" незалежно від того, було МКО виявлене чи ні.
В одному варіанті здійснення даного винаходу новоутворення, рак або пухлина вибрані із групи, що включає без обмеження (або, що складається із) рак шлунково-кишкового тракту, рак яєчника й рак легені. Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу рак шлунково-кишкового тракту вибраний із групи, що складається із гастрального раку або раку шлунка, раку стравоходу, шлунково- стравохідного раку, раку підшлункової залози й раку прямої кишки. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу рак яєчника являє собою муцинозний рак яєчника. Згідно з додатковим варіантом здійснення даного винаходу рак легені являє собою недрібноклітинний рак легені.
Конструкцію на основі антитіла за даним винаходом, як правило, розробляють для конкретних шляхів і способів введення, для конкретних дозувань і частоти введення, для конкретних варіантів лікування конкретних захворювань, з певними діапазонами значень біодоступності й здатності до збереження в організмі поміж іншим. Матеріали для композиції переважно складають у концентраціях, які є прийнятними для даної ділянки введення. Таким чином, склади й композиції можуть бути розроблені згідно з даним винаходом для доставки будь-яким придатним шляхом введення. У контексті даного винаходу шляхи введення включають без обмеження місцеві шляхи, ентеральні шляхи й парентеральні шляхи.
Якщо фармацевтичну композицію було ліофілізовано, то ліофілізований матеріал спочатку відновлюють у відповідній рідині перед введенням. Ліофілізований матеріал можна відновлювати, наприклад, у бактеріостатичній воді для ін'єкцій (ВУМЕЇ), фізіологічному сольовому розчині, фосфатно- сольовому буферному розчині (РВ5) або в тому самому складі, у якому білок знаходився до ліофілізації. Фармацевтичні композиції й конструкція на основі антитіла за даним винаходом є особливо застосовними для парентерального введення, наприклад внутрішньовенної доставки, наприклад, за допомогою ін'єкції або інфузії. Фармацевтичні композиції можуть бути введені з використанням виробів медичного призначення. Приклади виробів медичного призначення для введення фармацевтичних композицій описані в |(патентах США МоМо 4475196; 4439196; 4447224; 4447233; 4486194; 4487603; 4596556; 4790824; 4941880; 5064413; 5312335; 5312335; 5383851 і 53991631.
Композиції за даним винаходом можна вводити суб'єктові у придатній дозі, яку можна визначити, наприклад, за допомогою досліджень із підвищенням дози. Як вказано вище, описану в даному документі конструкцію вна основі антитіла за даним винаходом, що демонструє міжвидову специфічність, також можна переважно використовувати в доклінічних дослідженнях на приматах, відмінних від шимпанзе. Режим дозування визначається лікарем і клінічними факторами. Як добре відомо в медичній галузі, дозування для будь-якого пацієнта залежать від багатьох факторів, у тому числі від розмірів тіла, площі поверхні тіла, віку пацієнта, конкретної сполуки, що підлягає введенню, статі, часу й шляху введення, загального стану здоров'я й інших лікарських засобів, що вводяться спільно. "Ефективна доза" являє собою кількість терапевтичного засобу, достатню для досягнення або щонайменше часткового досягнення необхідного ефекту. "Терапевтично ефективна доза" являє собою кількість, достатню для забезпечення лікування або щонайменше часткового купіювання захворювання і його ускладнень, ознак і симптомів у пацієнта, що страждає цим захворюванням.
Кількості або дози, ефективні для такого застосування, будуть залежати від захворювання, що підлягає лікуванню (показання), конструкції на основі антитіла, що доставляється, терапевтичного контексту й цілей, тяжкості захворювання, попередньої терапії, анамнезу пацієнта й реакції на терапевтичний засіб, шляху введення, розміру (ваги тіла, поверхні тіла) і/або стану (віку й загального стану здоров'я) пацієнта й загального стану власної імунної системи пацієнта. Належна доза може бути скоректована за рішенням лікаря для досягнення оптимального терапевтичного ефекту.
Терапевтично ефективна кількість конструкції на основі антитіла за даним винаходом переважно призводить до зниження тяжкості симптомів захворювання, підвищення частоти або тривалості безсимптомних періодів або попередження погіршення стану або втрати працездатності, зумовлених захворюванням. У разі лікуванні пухлин, що експресують СІ ОМ18.2, терапевтично ефективна кількість конструкції на основі антитіла за даним винаходом переважно пригнічує ріст пухлинних клітин на щонайменше приблизно 20 95, на щонайменше приблизно 40 95, на щонайменше приблизно 50 95, на щонайменше приблизно 60 95, на щонайменше приблизно 70 95, на щонайменше приблизно 80 95 або на щонайменше приблизно 90 95 у порівнянні з пацієнтами, що не отримували лікування. Здатність сполуки інгібувати ріст пухлини можна також оцінити в моделі на тваринах, що є прогностичною щодо ефективності проти пухлин людини.
У додатковому варіанті здійснення в даному винаході представлений набір, що містить конструкцію на основі антитіла за даним винаходом, конструкцію на основі антитіла, одержану згідно зі способом за даним винаходом, полінуклеотид за даним винаходом, вектор за даним винаходом й/або клітину-хазяїна за даним винаходом. У контексті даного винаходу, термін "набір" означає два або більше компонентів, один з яких відповідає конструкції на основі антитіла, фармацевтичній композиції, полінуклеотиду, вектору або клітині-хазяїну за даним винаходом, упакованих разом у контейнері, ємності або іншим способом. Отже, набір може бути описаний як набір продуктів і/або інструментів, достатніх для досягнення певної мети, які можуть продаватися як єдине ціле.
Передбачається, що додатковий компонент набору за даним винаходом являє собою засіб, переважно антитіло або конструкцію на основі антитіла, який зв'язується з білююм шляху імунних контрольних точок (таким як РО-1 або СТІ А-4) або з костимуляторним рецептором шляху імунних контрольних точок (наприклад, 4-188). Дані засоби описані більш докладно в даному документі вище.
Згідно з одним варіантом здійснення набір містить конструкцію на основі антитіла за даним винаходом й антитіло або конструкцію на основі антитіла, які зв'язуються з РО-1. Білки, що зв'язують РО-1, застосовні для цієї мети, наприклад, докладно (описані в РСТ/О52019/013205)|. У певному варіанті здійснення набір забезпечує одночасне й/або послідовне введення компонентів.
Набір може містити один або декілька резервуарів (таких як флакони, ампули, контейнери, шприци, пляшки, пакети) будь-яких придатних форми, розміру й матеріалу (переважно, наприклад, з водонепроникного пластику або скла), що містять конструкцію на основі антитіла або фармацевтичну композицію за даним винаходом у придатному дозуванні для введення (див. вище). Набір може додатково містити інструкції із застосування (наприклад, у вигляді листка-вкладиша або інструкції- брошури), засоби для введення конструкції на основі антитіла або фармацевтичної композиції за даним винаходом, такі як шприц, насос, інфузійна система тощо, засоби для відновлення конструкції на основі антитіла за даним винаходом й/або засоби для розбавляння конструкції на основі антитіла за даним винаходом.
У даному винаході також представлені набори з обладнанням для однодозового введення. Набір за даним винаходом також може містити перший резервуар, що містить висушену/ліофілізовану конструкцію на основі антитіла або фармацевтичну композицію, і другий резервуар, що містить водний склад. У певних варіантах здійснення даного винаходу представлені набори, що містять однокамерні й багатокамерні попередньо заповнені шприци.
Даний винахід стосується наступних пунктів.
Пункт 1. Конструкція на основі антитіла, що містить перший домен, який зв'язується з СІ ОМ18.2 (що переважно має 5ЕО ІО МО: 1) на поверхні клітини-мішені, й другий домен, який зв'язується з СОЗ на поверхні Т-клітини.
Пункт 2. Конструкція на основі антитіла згідно з пунктом 1, де перший домен зв'язується з першою позаклітинною петлею (петлею 1) СІ ОМ18.2, причому петля переважно має ЗЕО ІЮО МО: 2.
Пункт 3. Конструкція на основі антитіла згідно з пунктом 1 або пунктом 2, що містить: - перший домен, який зв'язується з СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, і
- другий домен, який зв'язується з СОЗ людини на поверхні Т-клітини, де перший домен зв'язується з тим самим епітопом СГОМ18.2, що й антитіло або конструкція на основі антитіла, що містять домен, який зв'язується з СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені і який містить: а) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 121, СОК-Н2, наведену під 5ЕО ІЮ
МО: 122, і СОК-НЗ, наведену під ЗЕО ІО МО: 123, ії МІ -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під ЗЕО
ІО МО: 124, СОК-1І2, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 125, ії СОК-І З, наведену під БЕО ІЮО МО: 126;
Б) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під 5ЕО ІО МО: 133, СОК-Н2, наведену під ЗЕО ІЮ
МО: 134, і СОК-НЗ, наведену під ЗЕО ІО МО: 135, їі МІ -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під ЗЕО
ІО МО: 136, СОК-12, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 137, ії СОК-І З, наведену під БЕО ІЮО МО: 138; с) МН-ділянку, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 127, і МІ -ділянку, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 128; або а) МН-ділянку, наведену під 52ЕО ІЮ МО: 139, і МІ -ділянку, наведену під 52Е0О ІЮ МО: 140.
Пункт 4. Конструкція на основі антитіла згідно з будь-яким із попередніх пунктів, де конструкція на основі антитіла конкурує за зв'язування з антитілом або конструкцією на основі антитіла, що містять домен, який зв'язується з СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені і який містить: а) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 121, СОК-Н2, наведену під 5ЕО ІЮ
МО: 122, і СОК-НЗ, наведену під ЗЕО ІО МО: 123, ії МІ -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під ЗЕО
ІО МО: 124, СОК-1І2, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 125, ії СОК-І З, наведену під БЕО ІЮО МО: 126;
Б) МН-ділянку, що містить СОК-НІ, наведену під 5ЕО ІО МО: 133, СОК-Н2, наведену під ЗЕО ІЮ
МО: 134, і СОК-НЗ, наведену під ЗЕО ІО МО: 135, ії МІ -ділянку, що містить СОК-І 1, наведену під ЗЕО
ІО МО: 136, СОК-12, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 137, ії СОК-І З, наведену під БЕО ІЮО МО: 138; с) МН-ділянку, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 127, і МІ -ділянку, наведену під 5ЕО ІЮО МО: 128; або а) МН-ділянку, наведену під 52ЕО ІЮ МО: 139, і МІ -ділянку, наведену під 52Е0 10 МО: 140.
Пункт 5. Конструкція на основі антитіла згідно з будь-яким із попередніх пунктів, де перший домен конструкції на основі антитіла зв'язується з мутантом СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІО МО: 22, і необов'язково також зв'язується з мутантом СГОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність, наведену під
ЗБО ІО МО: 24, але не зв'язується з мутантом СГОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 23.
Пункт 6. Конструкція на основі антитіла згідно з будь-яким із попередніх пунктів, де перший домен конструкції на основі антитіла зв'язується з мутантом СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 14, і/або з мутантом СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО 15, і необов'язково також зв'язується з одним або декількома мутантами СГ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що мають амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з послідовностей, наведених під ЗЕО ІЮО МО: 11, 12, 13, 16, 17, 19, 20 і 21, але не зв'язується з мутантом СІ ОМ18.2 на поверхні клітини-мішені, що має амінокислотну послідовність, наведену під ЗЕО ІЮ МО: 18.
Пункт 7. Конструкція на основі антитіла згідно з будь-яким із попередніх пунктів, де перший домен конструкції на основі антитіла зв'язується з СІ ОМ18.2 людини на поверхні клітини-мішені, де сім (Е) у положенні 56 СІ ОМ18.2 людини є необхідним для зв'язування першого домену, а Аїа (А) у положенні 42 і/або Авзп (М) у положенні 45 СІ ОМ18.2 людини не є/є необхідними для зв'язування першого домену; і/або
Пункт 8. Конструкція на основі антитіла згідно з будь-яким із попередніх пунктів, де перший домен конструкції на основі антитіла зв'язується з епітопом СІГОМ18.2, що містить амінокислотну послідовність, наведену під 52Е0 ІЮО МО: 266, але не містить амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІО МО: 265, і необов'язково також не містить амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІЮ
МО: 267.
Пункт 9. Конструкція на основі антитіла згідно з будь-яким із попередніх пунктів, де другий домен зв'язується з СО З-епсилон людини й з СО З-епсилон СаїййнНгіх Їасспиз або Заїтіїгі зсіигецв5.
Пункт 10. Конструкція на основі антитіла згідно з будь-яким із попередніх пунктів, де а) конструкція на основі антитіла, перший домен і/або другий домен є людськими або гуманізованими, р) конструкція на основі антитіла являє собою конструкцію на основі одноланцюгового антитіла, с) перший домен наявний у форматі зсгЕм, а) другий домен наявний у форматі 5сгЕм, е) перший і другий домени зв'язані за допомогою лінкера, переважно пептидного лінкера, більш переважно гліцинового/серинового лінкера, і/або 7) конструкція на основі антитіла містить домен, що забезпечує збільшений період напівжиття в сироватці крові, наприклад Ес-домен.
Пункт 11. Конструкція на основі антитіла згідно з будь-яким із попередніх пунктів, де перший домен не зв'язується або не зв'язується значною мірою з СІ ОМ18.1, С ОМ1, СІ ОМ2, СІ ОМ, СІ ОМм4, СІ ОМ і/або СІ ОМО.
Пункт 12. Конструкція на основі антитіла згідно з будь-яким із попередніх пунктів, де а) афінність першого домену до СІ ОМ18.2 (наприклад, СІ ОМ18.2 людини) становить «100 нМ, «90
НМ, «80 НМ, «70 нМ, «60 НМ, «50 НМ, «40 нМ, «30 нМ або «20 нМ, переважно як виміряно в аналізі на основі клітин, такому як аналіз за Скетчардом;
Б) афінність другого домену до СОЗ (наприклад, СОЗ людини, наприклад СОЗ-епсилон людини) становить «100 нМ, х90 НМ, «80 НМ, «70 НМ, х60 нМ, х50 НМ, х40 нМ, «30 нМ «20 нМ або «10 нМ, переважно як виміряно в аналізі поверхневого плазмонного резонансу, наприклад аналізі Віасоге; і/або с) значення ЕСзхо для конструкції на основі антитіла становить «500 пМ, «400 пМ, «300 пМ, х280
ПМ, «260 пМ, «250 пМ, «240 пМ, «220 пМ, «200 пМ, «180 пМ, «160 пМ, «150 пМ, «140 пМ, «120 пм, «100 пМ, х90 пМ, «80 пМ, «70 пМ, «60 пМ, «50 пМ, «40 пМ, «30 пМ, «20 пМ, «15 пМ, «10 пМ або «5 пМ, переважно як виміряно в аналізі цитотоксичності за допомогою СІ ОМ18.2-позитивних клітин-мішеней (таких як клітини СНО, трансфіковані 5МО-601, 5МО-620 або СІ ОМ18.2) і стимульованих збагачених
СОр8-позитивних Т-клітин (людини) або нестимульованих мононуклеарних клітин периферичної крові (людини) як ефекторних клітин.
Пункт 13. Конструкція на основі антитіла згідно з будь-яким із попередніх пунктів, де перший домен містить МН-ділянку, що містить СОК-НІТ, СОК-Н2 ї СОК-НУЗ, і МІ -ділянку, що містить СОК-Ї 1, СОК-І2 і
СОК-І, вибрані із групи, що складається із а) СОБ-НІ, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 121, СОК-Н2, наведеної під ЗЕО ІО МО: 122, ії СОК-НЗ, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 123, СОК-11, наведеної під 5Е0 ІЮ МО: 124, СОК-12, наведеної під 5Е0 10
МО: 125, і СОВ-І 3, наведеної під ЗЕО ІЮО МО: 126; і
Б) СОБ-НТІ, наведеної під 5ЕО І МО: 133, СОК-Н2, наведеної під 5ЕБЕО ІЮО МО: 134, ії СОК-НЗ, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 135, і СОК-1 1, наведеної під БЕО ІЮО МО: 136, СОК-12, наведеної під ЗЕО ІЮ
МО: 137, і СОВ-І 3, наведеної під ЗЕО ІЮ МО: 138.
Пункт 14. Конструкція на основі антитіла згідно з будь-яким із попередніх пунктів, де перший домен містить МН-ділянку, що має амінокислотну послідовність, наведену під ЗЕО ІЮО МО: 127 або 5ЕО ІЮ
МО: 139.
Пункт 15. Конструкція на основі антитіла згідно з будь-яким із попередніх пунктів, де перший домен містить Мі --ділянку, що має амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 128 або 5ЕО ІЮ МО: 140.
Пункт 16. Конструкція на основі антитіла згідно з будь-яким із попередніх пунктів, де перший домен містить МН-ділянку і Мі -ділянку, що мають амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 1274-1128 або 5ЕО ІО МО: 139-140.
Пункт 17. Конструкція на основі антитіла згідно з будь-яким із попередніх пунктів, де перший домен містить поліпептид, що має амінокислотну послідовність, наведену під ЗЕО ІЮ МО: 129 або 5ЕО ІЮ
МО: 141.
Пункт 18. Конструкція на основі антитіла згідно з будь-яким із попередніх пунктів, що містить або складається з поліпептиду, що має амінокислотну послідовність, вибрану із групи послідовностей, наведених під 5ЕО ІЮ МО: 131, 5ЕО ІЮО МО: 132, БЕО ІЮО МО: 143 5ЕО ІЮО МО: 144.
Пункт 19. Полінуклеотид, що кодує конструкцію на основі антитіла за будь-яким із попередніх пунктів.
Пункт 20. Вектор, що містить полінуклеотид за пунктом 19.
Пункт 21. Клітина-хазяїн, трансформована або трансфікована полінуклеотидом за пунктом 19 або вектором за пунктом 20.
Пункт 22. Спосіб одержання конструкції на основі антитіла за будь-яким із пунктів 1-18, при цьому вказаний спосіб передбачає культивування клітини-хазяїна за пунктом 21 в умовах, що забезпечують експресію вказаної конструкції на основі антитіла, і витягнення одержаної конструкції на основі антитіла з культури.
Пункт 23. Фармацевтична композиція, що містить конструкцію на основі антитіла за будь-яким із пунктів 1-18 або одержану згідно зі способом за пунктом 22.
Пункт 24. Конструкція на основі антитіла за будь-яким із пунктів 1-18 або одержана згідно зі способом за пунктом 22 для використання в попередженні, лікуванні або зменшенні тяжкості захворювання, переважно новоутворення, більш переважно СІ ОМ18.2-позитивного новоутворення.
Пункт 25. Конструкція на основі антитіла за пунктом 24, де захворювання або новоутворення вибрані із групи, що складається із раку шлунково-кишкового тракту, раку яєчника й раку легені.
Пункт 26. Конструкція на основі антитіла за пунктом 25, де рак шлунково-кишкового тракту вибраний із групи, що складається із раку шлунка, раку стравоходу, гастроезофагеального раку, раку підшлункової залози й колоректального раку.
Пункт 27. Набір, що містить конструкцію на основі антитіла за будь-яким із пунктів 1-18, конструкцію на основі антитіла, одержану згідно зі способом за пунктом 22, полінуклеотид за пунктом 19, вектор за пунктом 20 і/або клітину-хазяїна за пунктом 21.
Пункт 28. Фармацевтична композиція за пунктом 23 або набір за пунктом 27, що додатково містять засіб, переважно антитіло або конструкцію на основі антитіла, який зв'язується з білюом шляху імунних контрольних точок (таким як РО-1 або СТІ А-4) або з костимуляторним рецептором шляху імунних контрольних точок (наприклад, 4-188).
Пункт 29. Фармацевтична композиція за пунктом 23 або 28 або набір за пунктом 27 або 28 для терапевтичного використання, переважно для використання в попередженні, лікуванні або зменшенні тяжкості захворювання, переважно новоутворення, більш переважно СІ ОМ18.2-позитивного новоутворення.
На фігурах показане наступне.
Фіг. 1
Вирівнювання амінокислотних послідовностей СГ ОМ18.1 ії СІ ОМ18.2 людини. Виділені перший і другий позаклітинні домени (- позаклітинні петлі), а також положення амінокислот, за якими відрізняються СІ ОМ18.1 ії СІОМ18.2. У межах позаклітинної петлі 1 С1ІОМ18.2 їі СІ ОМ18.1 відрізняються за вісьмома положеннями. Див. також приклад 1.
Фіг. 2
На фіг. зображені конструкції на основі СІ ОМ18.2 (химери/гочкові мутації), які одержували для аналізу картування епітопів у прикладі 2. На ній також показане вирівнювання послідовностей між петлею 1 СГОМ18.1 людини й петлею 1 СІ 0ОМ18.2 людини й виділено вісім положень Р1-Р8, за якими ці дві молекули відрізняються. Див. також приклад 1.
Фіг. З
Результати аналізу картування епітопів, див. приклад 2. На фіг. показані результати аналізів ЕАС5 для нетрансфікованих клітин СНО, а також для клітин СНО, трансфікованих СІ ОМ18.1 людини,
СГ ОМ18.2 людини, СІ ОМбЄ людини й СГОМО людини (ліва сторона). На правій стороні фігури показані результати аналізів ЕАС5 для клітин СНО, трансфікованих трьома різними химерними конструкціями на основі СГОМ18.2 людини. Амінокислотна послідовність усієї петлі 2 (ЕСІ2, Е2) була замінена послідовністю, що походить із СІОМОУО людини, а ділянки Е2А і Е2В були замінені аналогічною послідовністю з СІ ОМб людини. Усі антитіла/конструкції на основі антитіл тестували у концентрації 5 мкг/мл.
Фіг. 4
Результати аналізу картування епітопів, див. приклад 2. На фіг. показані результати аналізів РАС 5 для нетрансфікованих клітин СНО, а також для клітин СНО, трансфікованих СІ ОМ18.1 людини,
СГ ОМ18.2 людини, СГОМЄ людини й СГОМО людини. Крім того, на фігурі показані результати аналізів
ЕАС5 для клітин СНО, трансфікованих одинадцятьома різними конструкціями на основі СІ ОМ18.2 людини, що характеризуються наявністю однієї двох або трьох точкових мутацій у зазначених положеннях Р1-Р8 (більш докладні відомості див. також у прикладі 1), а також для клітин СНО, трансфікованих чотирма різними конструкціями на основі химерного СІОМ18.2 людини.
Амінокислотна послідовність усієї петлі 2 (ЕСІ2, Е2) була замінена послідовністю, що походить з
СІГОМО людини, а ділянки Е1В, Е1О і Е1С були замінені аналогічною послідовністю з С ОМЄ людини (більш докладні відомості див. також у прикладі 1). Усі моноспецифічні антитіла тестували. у концентрації 5 мкг/мл, тоді як конструкції на основі біспецифічних антитілдо СОЗХСІ ОМ18.2 тестували у концентрації 20 мкг/мл.
Рядок 1: антитіло власної розробки до СІ ОМ-18.1 людини.
Рядок 2: антитіло власної розробки до СІ ОМ-18.2 людини.
Рядок 3: антитіло до СІ ОМ-6 людини (МАВЗ656 від КУ).
Рядок 4: антитіло до СІ ОМ-9 людини (АВІМ1720917).
Рядок 5: СІ-1хІ2С-5сЕс.
Рядок 6: СІ -2хІ2С-5сЕс.
Рядок 7: СІ -4хІ2С-5сЕс.
Рядок 8: СІ -3хІ2С-5сЕс.
Фіг. 5
Результати аналізу ЕАС5, описаного в прикладі 5.
Фіг. 6
Результати аналізу ЕАС5, описаного в прикладі 6.
Фіг. 7
Результати аналізів цитотоксичності на основі ЕАС5, описаних у прикладі 7.4. У всіх шести протестованих лініях клітин (п'ять ліній клітин із природною експресією й клітини СНО, трансфіковані
СІГОМ18.2 людини) конструкції на основі антитіл за даним винаходом (СІ-1 і СІ -2) продемонстрували значно більш високі значення ЕС5О у порівнянні з контрольними конструкціями, що зв'язуються з іншим епітопом СІ ОМ18.2 (СІ -3 і СІ -4).
Фіг. 8
Протипухлинна активність конструкції на основі антитіла до СІ ОМ18.2хСО03 (середній об'єм пухлини зі стандартною помилкою середнього (ЗЕМ)). Див. приклад 13.
Фіг. 9
Активність конструкції на основі антитіла до СІ ОМ18.2хСО3, спрямована проти утворення пухлин (середній об'єм пухлини зі стандартною помилкою середнього (ЗЕМ)). Див. приклад 14. жжжжж
Використовувані в даному документі форми однини включають посилання на множину, якщо контекст явно не вказує на інше. Таким чином, наприклад, посилання на "реагент" включає один або декілька таких різних реагентів, а посилання на "спосіб" включає посилання на еквівалентні стадії й способи, відомі фахівцеві у даній галузі, які можна модифікувати або використовувати замість способів, описаних у даному документі.
Якщо не зазначене інше, то термін "цонайменше", що передує послідовності елементів, слід розуміти як такий, що стосується кожного елемента в серії. Для фахівців у даній галузі будуть очевидними багато еквівалентів конкретних варіантів здійснення даного винаходу, описаних у даному документі, або вони будуть здатні визначити їх за допомогою проведення тільки звичайних експериментів. Мається на увазі, що такі еквіваленти включені в даний винахід.
Термін "1/або", використовуваний у будь-якій частині в даному документі, включає значення "ї", "або" і "усі елементи або будь-яку іншу їхню комбінацію, об'єднані зазначеним терміном".
Термін "приблизно" або "близько", використовуваний у даному документі, означає в межах 520 95, переважно в межах «15 95, більш переважно в межах «10 95 і найбільше переважно в межах «5 95 від зазначеного значення або діапазону. Він також включає конкретне значення, наприклад "приблизно 50" включає значення "50".
В усьому даному описі й формулі винаходу, якщо контекст не вимагає іншого, слово "містити" і його варіанти, такі як "містить" і "який містить", будуть розумітися як такі, що припускають включення зазначеного цілого числа або стадії, або групи цілих чисел або стадій, але не виключення якого- небудь іншого цілого числа або стадії, або групи цілих чисел або стадій. У разі використання в даному документі термін "що передбачає" можна замінити термінами "що містить" або "що включає", або іноді за використання у даному документі - терміном "що має".
У разі використання в даному документі термін "що складається із" виключає будь-який елемент, стадію або інгредієнт, не визначений в елементі пункту формули винаходу. У разі використання в даному документі вираз "що складається практично повністю з" не виключає матеріали або стадії, які не впливають матеріально на основні й нові характеристики предмета, що заявляється.
У кожному випадку в даному документі будь-який із термінів "що містить", "що складається по суті з" і "що складається з" можна замінити будь-яким із двох термінів, що залишилися.
Слід розуміти, що у вищенаведеному описі та нижченаведених прикладах надані ілюстративні варіанти здійснення, але даний винахід не обмежується конкретними методологіями, технологіями, протоколами, матеріалами, реагентами, речовинами тощо, описаними в даному документі, з огляду на що вони можуть варіювати. Використовувана в даному документі термінологія використовується тільки з метою опису конкретних варіантів здійснення й не передбачає обмеження обсягу даного винаходу, який визначається винятково формулою винаходу. Аспекти даного винаходу представлені в незалежних пунктах формули винаходу. Деякі необов'язкові характеристики даного винаходу представлені в залежних пунктах формули винаходу.
Усі публікації й патенти, що згадуються по всьому тексту даного опису (включаючи всі патенти, заявки на патенти, наукові публікації, технічні характеристики й інструкції від виробника і т. д.) вище або нижче, включені у даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті. Усе викладене в даному документі не слід сприймати як визнання того, що даний винахід не має права протиставляти такий опис на підставі більш раннього винаходу. У випадках якщо включений за допомогою посилання матеріал суперечить або не узгоджується з даним описом, даний опис має пріоритет щодо будь-якого такого матеріалу.
Краще розуміння даного винаходу і його переваг забезпечать наступні приклади, наведені винятково для ілюстративних цілей. Приклади не призначені й не повинні розглядатися як такі, що яким небудь чином обмежують обсяг даного винаходу.
Приклад 1
Одержання клітин СНО, що експресують мутантні варіанти СІ ОМ18.2
Для цілей картування епітопів ЕЇ (позаклітинна петля 1; ЕСІ71, 5ЕО ІО МО: 2) з СГ ОМ18.2 розділяли на чотири субдомени (ЕТА, Е1В, Е1ТС їі Е10), а Е2 (позаклітинна петля 2; ЕСІ2, 5ЕО ІЮ МО: 3) розділяли на два субдомени (Е2гА і Е2В). Амінокислотну послідовність відповідної ділянки епітопу (петля/домен або субдомен) СІ ОМ18.2 людини (ЕТ, ЕТА, Е1В, Е1С, Е10О, Е2, Е2А ї Е2В) заміняли аналогічною послідовністю з СІ ОМб людини, за двома виключеннями (див. фігури 1 і 2): Е2 заміняли послідовністю, що походить з СІ ОМУ людини; і в конструкції, що містить мутований Е1С (заміна
СІГОМ18.2 Е1С на аналогічну ділянка СГОМб6), Е2 з СІОМ18.2 також заміняли послідовністю, що походить з СІ ЮОМО людини. Останні слугували засобом виявлення експресії химери СІ ОМ18.2/СІ ЮМб.
Експресію всіх химерних конструкцій у клітинах СНО підтверджували за допомогою аналізу ЕАС5 (див. нижче). Оскільки доказів експресії химерних конструкцій ЕЇ7 ії ЕТА не було, ці конструкції не використовували для аналізу картування епітопів. Таким чином, для картування епітопів одержували й використовували наступні конструкції:
СГОМ18.2-Е1В (СГОМб) - ЗЕО ІО МО: 22;
СГОМ18.2-Е1С (СІ ОМ6)-Е2 (СГОМУ9) - 5ЕО ІО МО: 23;
СГ ОМ18.2-Е1О (СГОМ6) - 5ЕО ІО МО: 24;
СГОМ18.2-Е2 (СГ ОМ9) - 5ЕО ІЮО МО: 25;
СГОМ18.2-Е2А (СГОМб) - 5ЕО ІО МО: 26;
СГОМ18.2-Е28В (СГОМб) - 5ЕО ІО МО: 27.
Амінокислотні послідовності СІ ОМ18.2-ЕСІ2 людини й СІ ОМ18.1-ЕСІ2 людини є ідентичними, однак у межах позаклітинної петлі 1 СГ ОМ18.2 ії СІ ОМ18.1 відрізняються за вісомома положеннями (29, 37, 42, 45, 47, 56, 65 і 69). Таким чином, одержували й експресували в клітинах СНО додаткові мутанти СГОМ18.2, у яких ці вісім положень СІ ОМ18.2 від "Р1" до "Р8" заміняли на їхні відповідні аналоги з СІ ОМ18.1 або окремо, або в групі із двох або трьох положень. Таким чином, одержували наступні конструкції:
СГОМ18.2-Р1-СІ ОМ18.1 (мутація О29М) - 5ЕО ІО МО: 11;
СГОМ18.2-Р2-СІ ОМ18.1 (мутація М37О) - 5ЕО ІЮО МО: 12;
СГОМ18.2-Р1/Р2-СІ ОМ18.1 (мутація О29М/М37О) - 5ЕО ІО МО: 13;
СГ ОМ18.2-Р3-СІ ОМ18.1 (мутація А425) -2 5ЕО ІЮО МО: 14;
СІ ОМ18.2-Р4-СІ ОМ18.1 (мутація МА45О0) - ЗЕО ІЮ МО: 15;
СГОМ18.2-Р5-СІ ОМ18.1 (мутація 047Е) - 5ЕО ІЮ МО: 16;
СІ ОМ18.2-РЗ/Р4/Р5-СІ ОМ18.1 (мутація А425/4450/0947Е) - 5ЕО ІО МО: 17;
СІ ОМ18.2-Рб-СІ ОМ18.1 (мутація Е56О) - 5ЕО ІЮО МО: 18;
СГОМ18.2-Р7-СІ ОМ18.1 (мутація 65Р) - 5ЕО ІЮО МО: 19;
СГ ОМ18.2-Р8-СІ ОМ18.1 (мутація І 691) -» ЗЕО ІО МО: 20;
СГОМ18.2-Р7/Р8-СІ ОМ18.1 (мутація О65Р/Л 691) -» 5ЕО ІО МО: 21.
Для одержання клітин СНО, що експресують вищевказані конструкції, а також клітин СНО, що експресують пи-СІГ ОМ18.2, пи-СІ ОМ18.1, пи-СГОМ6 ї пи-СІ ОМ (5ЕОІО МО: 1, 4, 9 і 10) як контролів, відповідні кодувальні послідовності вбудовували в плазміду, позначувану як РЕБ-ОНЕК (рРЕБ-ОНЕК описана в Кайт еї аїЇ. Сапсег Іттипої Іттипоїег 50 (2001) 141-150). Усі процедури клонування проводили згідно зі стандартними протоколами І(ЗатбгоокК, МоЇІесшаг СіІопіпо; А І арога(огу Мапаиаї, Зга еайоп, Соїй Зргіпд Нагроиг І арогаїогу Ргез5, Соїй ргіпд Нагроцйг, Мем; Могк (2001)Ї. Для кожної конструкції відповідною плазмідою трансфікували ОНЕК-дефіцитні клітини СНО для забезпечення еукаріотичної експресії, як (описано в Кашїтап К..). (1990) Меїйод» Епгутої. 185, 537-566).
Експресію вищевказаних конструкцій у клітинах СНО підтверджували за допомогою аналізу ЕАС5 з використанням антитіл до СГОМ18.2 (моноклональне антитіло власної розробки до СІ ОМ18.2 людини), СІГОМ18.1 (моноклональне антитіло власної розробки до СІ ОМ18.1 людини), СІ ОМб (мишаче моноклональне антитіло до СІОМб людини, МАВЗ65б від Ка) і СІОМ9 (щуряче моноклональне антитіло до СІ ОМУ людини, АВІМ1720917) відповідно в концентрації 5 мкг/мл. Як негативний контроль клітини інкубували з антитілом ізотипового контролю ІВО 553454/ МАВОО41 від
КУ Ур/ МАВООЄЇ від КУ замість першого антитіла. Зв'язане моноклональне антитіло виявляли за допомогою вторинних Ес-гамма-специфічних кон'югованих з РЕ антитіл до Їд0 миші/пзацюка/людини
ІЧаскбоп Іттипогезеагсі 115-116-071/112-116-071/109-116-098). Зразки піддавали вимірюванню за допомогою проточної цитометрії.
Приклад 2
Картування епітопів конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2
Клітини СНО, трансфіковані конструкціями, описаними в прикладі 1, забарвлювали за допомогою очищених конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО03 у концентрації 20 мкг/мл. Зв'язані конструкції на основі антитіл виявляли за допомогою Ес-гамма-специфічного кон'югованого з РЕ антитіла до Їдо людини (даскзоп Іттипогезеагсі; 1:100). Усі антитіла розбавляли в РВ5/2 95 ЕС5. Як негативний контроль клітини інкубували з РВ5 / 2595 ЕС5, а потім зі Ес-гамма-специфічним кон'югованим з РЕ антитілом до до людини. Зразки піддавали вимірюванню за допомогою проточної цитометрії.
Результати аналізу картування епітопів показані на фігурах З та 4. Якщо спостерігали втрату сигналу ГАС для клітин, що експресують певну химеру СГ ОМ18.2 або СІОМ18.2 з мутацією, припускали, що відповідна конструкція на основі антитіла до СІ ОМ18.2хСО3 зв'язується з епітопом (петлею/доменом/субдоменом) або з конкретною амінокислотою, які були замінені у цій химерній або мутантній молекулі СІ ОМ18.2. Інакше кажучи, ця ділянка епітопу або амінокислота є необхідними для зв'язування конструкції на основі антитіла до СІ ОМ18.2хСО3, яка підлягала аналізу. На додаток до контрольних антитіл, які використовували для демонстрації належної експресії відповідної мішені, в аналізі картування епітопів конкретно досліджували наступні конструкції на основі антитіл до
СІ оМ18.2хС03:
СІ -1хіІ2С-5сЕс (5ЕО І МО: 132);
СІ -2х12С-5сЕс (5ЕО І МО: 144);
СІ -з3хІ2С-5сЕс (5ЕО ІО МО: 149);
СІ -4хі2С-5сЕс (5ЕО ІО МО: 154); тоді як СІ-1 х І20-5сЕс і СІ-2 х І20б-5сЕс являють собою конструкції на основі антитіл згідно з даним винаходом, СІ-3 х І20-5сСЕс і СІ -4 х І2С-5сЕс містять ділянки МН і МІ, що зв'язують СІ ОМ18.2, які розкриті під 5ЕО 10 МО: 84151 5ЕО ІО МО: 6-11 відповідно в (ММО 2014/0757881.
Як показано на фіг. 4, конструкція на основі антитіла СІ -3 х І2С-5сЕс явно вимагає наявності положень РЗ (А42), Р4 (М45) і Рб (Е56) для здійснення свого специфічного зв'язування з СІ ОМ18.2.
Положення Рі розташовується в межах субдомену, позначеного як Еї1В, а положення Рб розташовується в межах субдомену, позначеного як Е1С. Отже й аналогічно, заміна цих субдоменів аналогічними послідовностями з СІ ОМЄ приводить до втрати сигналу ЕАС5. Спостереження відносно того, що ці три положення є значимими для зв'язування Сі-3хІ2С-5сЕс з СІ ОМ18.2, підтверджує раніше опубліковані результати. Конструкція на основі антитіла, позначувана як Сі -4хІ2С-5сЕс, характеризується дуже схожим патерном зв'язування (див. фіг. 4).
На відміну від цього, обидві конструкції на основі антитіл СІ -1хІ2С-5сЕс і Сі -2хІ20-5сЕс явно вимагають наявності положення Рб (Е5б) для забезпечення їх специфічного зв'язування з СІ ОМ18.2.
Однак заміна інших положень, зокрема РЗ і Р4, очевидно, не впливає на зв'язування Сі -1хІ2С-5сЕс або СІ -2 х І20-5сЕс з СІ ОМ18.2. Відповідно до цього спостереження, заміна субдомену Е1С (у межах якого знаходиться положення Рб) аналогічною послідовністю з СІ ОМб, а не заміна Е1В або Е10, призводить до втрати сигналу ЕАС5. Результат картування епітопів, показаний на фіг. 4, таким чином, демонструє, що СіІ-1хІ2С-5сЕс і Сі -2хІ2С-5сЕс зв'язуються з тим самим епітопом у межах ЕСІ!1
СІГОМ18.2, і цей епітоп відрізняється від епітопу, розпізнаваного СІ -З3хІ2С-5сЕс і СІ -4х|2С-5сЕс.
Приклад З
Визначення афінності до СОЗ і ЕсКп людини і яванської макаки за допомогою системи Віасоге
Експерименти на основі аналізу за допомогою системи Віасоге проводили з використанням рекомбінантних білків СО3З-ЕСО (ЕСО - позаклітинний домен) людини/макаки, злитих з альбуміном курки, для визначення зв'язування мішені конструкціями на основі антитіл за даним винаходом.
Докладніше, на сенсорних чипах СМ5 (СЕ Неаййсагеє) іммобілізували приблизно 600-800 КИ відповідного рекомбінантного антигена з використанням ацетатного буфера з рН 4,5 згідно з інструкцією виробника. Конструкцію на основі антитіла до СІ ОМ18.2хСО03 завантажували в серію розведень, що передбачала наступні концентрації 50 НМ, 25 нМ, 12,5 нМ, 6,25 нМ ї 3,13 нМ за розведення в рухомому буфері НВ5-ЕР (СЕ Неасаге). Швидкість потоку становила 30 мкл протягом
З хв., потім рухомий буфер НВ5З-ЕР застосовували протягом періоду від 8 хв. до 20 хв. знову за швидкості потоку 30 мкл/хв. Відновлення чипа здійснювали за допомогою розчину, що містив 10 мМ гліцину, 10 М Масі, з рН 1,5. Набори даних аналізували за допомогою програмного забезпечення
Віагма!. Загалом проводили два незалежні експерименти.
Конструкції на основі антитіл до С ОМ18.2хСО03 за даним винаходом продемонстрували високі значення афінності до СЮОЗ людини в наномолярному діапазоні. Зв'язування з СОЗ макаки було пропорційним, і для нього також були показані значення афінності в аналогічних діапазонах. Значення афінності, а також обчислена розбіжність у афінності, показані в таблиці 2.
Таблиця 2
Значення афінності конструкцій на основі антитіл до СІОМ18.2хСО03 щодо СОЗ людини й макаки, визначені шляхом аналізу за допомогою системи Віасоге, а також розраховані значення міжвидових розбіжностей у афінності. Конструкції в рядках 3-5 вимірювали за допомогою іншого (окремого) аналізу, відмінного від того, який використовували для конструкцій у рядках 1 і 2
Конструкція на основі КО для СОЗ КО для СОЗ макаки Розбіжність в афінності: антитіла до людини ІНМ) ІНМІ КО для макаки/коО для
СІ ОМм18.2хС03 людини нний |Сі4хі2бвогс | 15,3052,55 | вияв | -( 060
Аналогічним чином, пропорційне зв'язування з ЕсКп людини й макаки підтверджували шляхом аналізів за допомогою системи Віасоге для конструкцій, позначуваних як Сі -1хІ2С-5сЕс, СІ -2хІ20- 5СЕс, СІ -3хІ20С-5сЕс і СІ -4х|І2С-5сЕс.
Приклад 4
Аналіз за Скетчардом для визначення афінності до СІ ОМ18.2 людини й макаки на антиген- позитивних клітинах-мішенях
Значення афінності конструкцій на основі антитіл до СіОМ18.2хСО03 до клітин СНО, трансфікованих СІ ОМ18.2 людини або макаки, визначали за допомогою аналізу за Скетчардом. Для цього аналізу проводили експерименти на основі зв'язування до насичення із застосуванням моновалентної системи виявлення для точного визначення моновалентного зв'язування конструкцій на основі антитіл до СОМ18.2хСОЗ з відповідною лінією клітин. 2х104 клітин лінії клітин СНО, які завдяки застосуванню генетичної рекомбінації експресували
СІГОМ18.2 людини, інкубували з 50 мкл кожного з розведень серії розведень (дванадцять розведень у співвідношенні 1:2) відповідної конструкції на основі антитіла (до досягнення насичення), починаючи з 100-200 нМ, з наступною інкубацією протягом 16 год. за 4 "С за перемішування й однією стадією промивання залишку. Потім клітини інкубували протягом ще однієї години з 30 мкл розчину АїЇеха
ЕІшог"М 488-кон'югованого Рарб-фрагмента антитіла кози до ЇдДс людини (НІ) Айіпіриге "М. Після однієї стадії промивання клітини ресуспендували в 150 мкл буфера для ЕАС5, що містив 3,590 формальдегіду, інкубували протягом додаткових 15 хв., центрифугували, ресуспендували в буфері для ЕАС5Б і аналізували за допомогою програмного забезпечення для ЕАС5. Дані одержували із двох незалежних серій експериментів, у кожній з яких використовували зразки у трьох повторностях. Для екстраполяції максимального значення зв'язування (Вітах) проводили оцінку з розрахунками специфічного зв'язування за відповідним одним сайтом. Визначали концентрації конструкцій на основі антитіл за напівмаксимального зв'язування, відображаючи відповідні КО. Значення, одержані в результаті вимірювань у трьох повторностях, наносили на графік у вигляді гіперболічних кривих і у вигляді 5-подібних кривих, що демонструють діапазони концентрацій, необхідні для забезпечення рівня зв'язування від мінімального до оптимального.
Значення, показані в таблиці З, одержували із двох незалежних експериментів для кожної конструкції на основі антитіла. Аналіз за Скетчардом на основі клітин підтвердив, що конструкції на основі антитіл до С ОМ18.2хСО03 за даним винаходом володіють афінністю до СІ ОМ18.2 людини, значення якої знаходяться у наномолярному діапазоні, й завдяки ідентичності послідовностей позаклітинних доменів людини й макаки характеризуються міжвидовою розбіжністю в афінності для макаки/людини, що становить 1.
Таблиця З
Значення афінності (КО) конструкцій на основі антитіл до С ОМ18.2хСО3З до СІ ОМ18.2, визначені в аналізі за Скетчардом на основі клітин. Вміст конструкцій на основі антитіл вимірювали у двох незалежних експериментах, у кожному з яких використовували серію розведень. "СІ ОМ18.2 людини і яванської макаки мають ідентичну амінокислотну послідовність в позаклітинних доменах. Отже, розбіжність в афінності становить ,1" за визначенням . . . Установлена в аналізі на Розбіжність в афінності: КО
Конструкція на основі антитіла до . 2.
СІГОМ18.2 людини (ІнМІ
В окремому аналізі за Скетчардом, проведеному за таких самих умов, для Сі -2 х І2С-5сЕс за таких самих умов шляхом вимірювання за допомогою аналізу на клітинах було отримано значення афінності до СІ ОМ18.2 людини, що становило 11,13:2,72.
Приклад 5
Підтвердження зв'язування з СІ ОМ18.2 і клітинами, що експресують СОЗ людини/макаки
Для підтвердження зв'язування з СІ ОМ18.2 і СОЗ людини й з СОЗ макаки конструкції на основі антитіл за даним винаходом тестували за допомогою проточної цитометрії з використанням: - клітин СНО, трансфікованих СГ ОМ18.2 людини, - лінії клітин Т-клітинного лейкозу людини, що експресують СО 3, НРВ-АГ ГГ (054М2, Брауншвейг,
АССА483), і - лінії Т-клітин яванської макаки, що експресують СО 3, І пРХ4119.
Для проточної цитометрії 200000 клітин відповідних ліній клітин інкубували протягом 60 хв. за 47 з очищеною конструкцією на основі антитіла в концентрації 5 мкг/мл. Після промивання зв'язані конструкції на основі антитіл, що містили Ес-домен, виявляли за допомогою Ес-гамма-специфічного кон'югованого з РЕ антитіла кози до ЇдДО людини (1:100) протягом 30 хв. за 4 "С. Конструкцію на основі антитіла, що містила Піз-мітку, виявляли за допомогою мишачого антитіла власної розробки, специфічного щодо частини, що зв'язує СОЮЗ, а потім Ес-гамма-специфічного кон'югованого з РЕ антитіла кози до дб миші (1:100) протягом 30 хв. за 4 "С. Вимірювання у зразках здійснювали за допомогою проточної цитометрії. Нетрансфіковані клітини СНО застосовували як негативний контроль.
Результати показані на фіг. 5. Конструкції на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО3 за даним винаходом забезпечували забарвлення клітин СНО, трансфікованих СІ ОМ18.2 людини. Лінії Т-клітин, що експресують СОЗ, людини й макаки також розпізнавалися цими конструкціями на основі антитіл.
Забарвлення нетрансфікованих клітин СНО не спостерігали, і також не спостерігали забарвлення трансфікованих СІ ОМ18.2 клітин СНО за використання конструкції на основі антитіла до ЕСЕРМІЇЇ хі20-5сЕс, що являла собою негативний контроль.
Приклад 6
Підтвердження відсутності зв'язування з паралогами СІ ОМ18.2 людини
Клітини СНО стабільно трансфікували паралогами СІГОМ18.2 людини, що являли собою
СІОМ18.1, СІОМІ, СІОМ2, СІОМ3, СІОМ4, СІОМб ії СГОМ9У. Послідовності паралогів, використовуваних у даному прикладі, наведені під ЗЕО ІЮ МО: 4-10. Експресію білка підтверджували за допомогою аналізів ЕАС5 з антитілами, специфічними щодо відповідних паралогів:
СОМ: стоковий розчин щурячого антитіла до клаудину-1 людини (кінцева концентрація 5 мкг/мл): 100 мкг/мл, МАВ4Є18 від КУО;
СІГОМ2: мишаче АБ власної розробки (1:100-200);
СІГОМЗ3: стоковий розчин мишачого антитіла до клаудину-3 людини (кінцева концентрація 5 мкг/мл): 500 мкг/мл, МАВ4620 від КО;
СІГОМ4: стоковий розчин мишачого антитіла до клаудину-4 людини (кінцева концентрація 5 мкг/мл): 500 мкг/мл, МАВ4219 від КО;
СІГОМб: стоковий розчин мишачого антитіла до клаудину-б людини (кінцева концентрація 5 мкг/мл): 500 мкг/мл, МАВЗ656 від КО;
СІГОМО: стоковий розчин щурячого антитіла до клаудину-9 людини (кінцева концентрація 5 мкг/мл): 2 мг/мл, апііродіе5-опіїпе.сот, АВІМ1720917;
СІГОМ18.1: моноклональне мишаче АБ власної розробки (кінцева концентрація 5 мкг/мл).
Трансфіковані клітини СНО інкубували протягом 60 хв. за 4 "С з відповідним антитілом (див. вище) у концентрації 5 мкг/мл, а потім з відповідним кон'югованим з РЕ антитілом: антитілом кози до Їдс миші, специфічним до фрагмента Ес-гама, кон'югованим з РЕ (1:100), ЮШасквоп 115-116-071), або антитілом кози до дб пацюка, специфічним до фрагмента Ес-гама, кон'югованим з РЕ (1:100),
ІЧаск:5оп, 112-116-071), протягом 30 хв. за 4 "С.
Аналіз методом проточної цитометрії проводили, як описано в прикладі 5. Результати показані на фіг. 6. Аналіз підтвердив, що конструкція на основі антитіла до СІ ОМ18.2хСО3 за даним винаходом, яку тестували в цьому аналізі, не вступає в перехресну реакцію з паралогами СІ ОМ18.2 людини.
Приклад 7
Цитотоксична активність
Ефективність конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО03 за даним винаходом щодо перенаправлення ефекторних Т-клітин до клітин-мішеней, що експресують СІ ОМ18.2, аналізували в різних аналізах цитотоксичності іп міїго. - Ефективність конструкцій на основі антитіл до СІОМ18.2хСО03 щодо перенаправлення стимульованих СО8-- ефекторних Т-клітин людини до клітин СНО, трансфікованих СІ ОМ18.2 людини, вимірювали в 48-годинному аналізі цитотоксичності на основі ЕАС5. - Ефективність конструкцій на основі антитіл до С ОМ18.2хСО03 щодо перенаправлення лінії Т- клітин макаки до клітин СНО, трансфікованих СІ ОМ18.2 людини, вимірювали в 48-годинному аналізі цитотоксичності на основі ЕАС5. - Ефективність конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО03 щодо перенаправлення Т-клітин у нестимульованих РВМС людини до клітин СНО, трансфікованих СІ ОМ18.2 людини (паралельно з негативним контролем з використанням клітин СНО, трансфікованих СІ ОМ18.1 людини), вимірювали в 48-годинному аналізі цитотоксичності на основі ЕАС5. - Ефективність конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО03 щодо перенаправлення Т-клітин у нестимульованих РВМС людини до лінії СІ ОМ18.2-позитивних клітин раку шлунка людини, наприклад 5МИ-601 або 5МО-620, вимірювали в 48-годинному аналізі цитотоксичності на основі ЕАС5.
Приклад 7.1
Аналіз вивільнення хрому з використанням стимульованих Т-клітин людини
Стимульовані Т-клітини, збагачені СО8"Т-клітинами, одержували в такий спосіб. Чашку Петрі (діаметр 145 мм) покривали комерційно доступним антитілом, специфічним до СОЗ (ОКТЗ, ортоклон), у кінцевій концентрації 1 мкг/мл на 1 годину за 37 "С. Незв'язаний білок видаляли за допомогою однієї стадії промивання за допомогою РВ5. У попередньо покриту чашку Петрі додавали 3-5 х 107 РВМС людини в 120 мл ЕРМІ 1640 зі стабілізованим глутаміном/10 95 ЕС5/20 од./мл 1-2 і стимулювали протягом 2 днів. На третій день клітини збирали й однократно промивали в КРМІ 1640. Додавали ІІ -2 до кінцевої концентрації 20 од./мл, і клітини знову культивували протягом одного дня в тому самому середовищі для культивування клітин, що описане вище. Збагачення цитотоксичними СО87тТ- лімфоцитами (СТІ) виконували шляхом виснаження за СО4"Т-клітинами і СО56"МК-клітинами із застосуванням гранул Бупаї згідно із протоколом виробника.
Клітини-мішені СНО, трансфіковані СІ ОМ18.2 людини, двічі промивали за допомогою РВЗ і мітили за допомогою 11,1 МБк "Сг у кінцевому об'ємі 100 мкл ЕРМІ з 50 95 ЕС5 протягом 60 хвилин за 37 "С.
Після цього мічені клітини-мішені промивали З рази за допомогою 5 мл КРМІ і потім застосовували в аналізі цитотоксичності. Аналіз проводили в 9б-лунковому планшеті в доповненому КРМІ загальним об'ємом 200 мкл за співвідношення Е:Т, що становило 10:1. Застосовували початкову концентрацію очищеної конструкції на основі антитіла, що становила 0,01-1 мкг/мл, і її трикратні розведення. Час інкубації в аналізі становив 18 годин. Цитотоксичність визначали як відносні значення, які розраховували як відношення кількості вивільнюваного хрому в супернатанті до різниці між кількістю вивільнюваного хрому за максимального лізису (додавання Тгйоп-Х) і за спонтанного лізису (без ефекторних клітин). Усі вимірювання проводили в чотирьох повторностях. Вимірювання активності хрому в супернатантах виконували за допомогою гамма-лічильника. Аналіз результатів проводили за допомогою відповідного програмного забезпечення. Для порівняння цитотоксичної активності використовували значення ЕС5О, розраховані в програмі аналізу на основі сигмоїдальних кривих залежності "доза-ефект".
Приклад 7.2
Аналіз цитотоксичності на основі ЕАСЗ5 з використанням нестимульованих РВМС людини
Виділення ефекторних клітин
Мононуклеарні клітини периферичної крові людини (РВМС) одержували шляхом центрифугування в градієнті щільності фіколу зі збагачених препаратів лімфоцитів (лейкоцитарних плівок). РВМС одержували в день забору крові. Після центрифугування в градієнті щільності фіколу й процедур ретельного промивання в РВ5 Дульбекко еритроцити, що залишилися, видаляли з РВМС шляхом інкубації в буфері для лізису еритроцитів (155 мМ МНАСІ, 10 мм КНСсО», 100 мкм ЕОТА). Тромбоцити видаляли з надосадовою рідиною після центрифугування РВМС за 100 х 49. Лімфоцити, що залишилися, включали головним чином В-лімфоцити, Т-лімфоцити, МК-клітини та моноцити. РВМС витримували в культурі за 37 "С/5 95 СО» у середовищі КРМІ з 10 95 ЕС5.
Виснаження за СО14" і СО56" клітинами
Для виснаження за СО14" клітинами використовували мікрогранули з антитілами до СО14 людини
ІМіЖепуії Віоїес, МАС5, Мо 130-050-201Її. Для виснаження за МК-клітинами використовували мікрогранули з антитілами до СО5б людини (Мійепуі Віоїес, МАС5, Мо 130-050-401). РВМС підраховували й центрифугували протягом 10 хв. за кімнатної температури за 300 х 9. Надосадову рідину зливали й клітинний осад ресуспендували в буфері для виділення МАС5 (80 мкл/10" клітин;
РВ5, 0,5 95 (об./06.) ЕВ5, 2 мМ ЕОТА). Мікрогранули з антитілами до СО14 і мікрогранули з антитілами до СО56 (20 мкл/10" клітин) додавали й інкубували протягом 15 хв. за 4-8 "С. Клітини промивали в буфері для виділення МАС (1-2 мл/10/ клітин). Після центрифугування (див. вище) надосадову рідину зливали, а клітини ресуспендували в буфері для виділення МАС5 (500 мкл/109 клітин). Потім виділяли СО14/С056-негативні клітини із застосуванням колонок І 5 (МіМепуї Віоїес, Мо 130-042-4011.
РВМС без СО14-/С056- клітин культивували в повному середовищі КРМІ (тобто КРМІ1640, доповненому 10 95 ЕВ5, 1х замінними амінокислотами, 10 мМ буфером Нерев, 1 мМ піруватом натрію й 100 од./мл пеніциліну/стрептоміцину) за 37 "С в інкубаторі протягом необхідного часу.
Мічення клітин-мішеней
Для аналізу лізису клітин в аналізах методом проточної цитометрії застосовували флуоресцентний барвник для мембран ОіОсС'ів (Біб) (МоЇІесшіаг Ргобе5) для мічення клітин-мішеней (таких як клітини
СНО, трансфіковані СГОМ18.2 людини) і відрізнення їх від ефекторних клітин. Коротко, клітини збирали, однократно промивали за допомогою РВЗ і доводили до 105 клітин/мл в РВЄ, що містив 2 90 (об./06.) ЕВ5 і барвник для мембран 0іО (5 мкл/1059 клітин). Після інкубації протягом З хв. за 37 С клітини двічі промивали в повному середовищі КРМІ і кількість клітин доводили до 1,25 х 105 клітин/мл. Життєздатність клітин визначали за допомогою 0,5 95 (об./об.) ізотонічного розчину еозину б.
Аналіз на основі проточної цитометрії
Даний аналіз було розроблено для кількісної оцінки лізису клітин-мішеней (таких як клітини СНО, трансфіковані СГОМ18.2 людини) у присутності серійних розведень конструкцій на основі антитіл до
СГ ОМ18.2хС03. Змішували рівні об'єми клітин-мішеней, мічених БІО, і ефекторних клітин (тобто РВМС без клітин СО14"), у результаті чого одержували співвідношення клітин Е:Т, що становило 10:1. У кожну лунку 96-лункового планшета переносили по 160 мкл цієї суспензії. Додавали 40 мкл серійних розведень конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО03, що підлягали аналізу (і, можливо,
конструкції на основі антитіла, що являла собою негативний контроль, як наприклад конструкції на основі біспецифічного антитіла до СОЗ на основі (123), що розпізнає нерелевантний антиген-мішень), або повне середовище КРМІ як додатковий негативний контроль. Цитотоксична реакція, опосередкована конструкціями на основі антитіл, тривала протягом 48 годин в інкубаторі зі зволоженою атмосферою з 795 СО»2. Потім клітини переносили в новий 9б-лунковий планшет і відслідковували втрату цілісності мембран клітин-мішеней шляхом додавання йодиду пропідію (РІ) у кінцевій концентрації 1 мкг/мл. РІ являє собою не проникаючий через мембрану барвник, який у нормі не надходить у життєздатні клітини, тоді як мертві клітини поглинають його й стають придатними для ідентифікації за допомогою флуоресцентного випромінювання.
Вимірювання у зразках здійснювали за допомогою проточної цитометрії на приладі ЕАСЗзСапіо |! і аналіз - за допомогою програмного забезпечення ЕАС5Оїма (обидва продукти від Весіоп ОісКіпзоп).
Клітини-мішені ідентифікували як ОіО-позитивні клітини. Рі-негативні клітини-мішені відносили до живих клітин-мішеней. Відсоткове значення цитотоксичності розраховували згідно з наступною
ФО УТ сич ністьов| -ПМертві клітини мішені 103
Пклітини--мішені п - число подій.
З використанням програмного забезпечення Сгарпрад Ргізт (Старп Рай боїймаге) відсоткове значення цитотоксичності відкладали на графіку у вигляді залежності від відповідних концентрацій конструкцій на основі антитіл. Криві залежності "доза-ефект" аналізували за допомогою чотирьохпараметричних логістичних регресійних моделей для оцінювання сигмоїдальних кривих залежності "доза-ефект" з постійним кутом нахилу, і здійснювали розрахунки значень ЕС50О.
Приклад 7.3
Ефективність перенаправлення нестимульованих РВМС людини до клітин-мішеней
Цитотоксичну активність конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО03 аналізували за допомогою 48-годинного аналізу цитотоксичності на основі ЕАС5 з використанням нестимульованих
РВМС людини (СО14-негатив./ СО5б-негатив.) як ефекторних клітин, а також з використанням як клітин-мішеней у співвідношенні Е:Т, що становить 10:1: (1) клітини СНО, трансфіковані СІ ОМ18.2 людини, (2) клітини СНО, трансфіковані СІ ОМ18.1 людини, і (3) лінії клітин 5МО-601 ії 5МО-620 із природною експресією.
Аналіз проводили відповідно до описаного в прикладі 7.2. Результати аналізів цитотоксичності показані в таблиці 4.
Таблиця 4
Значення ЕС5О (пМ)| для конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО3, встановлені в результаті вимірювання в 48-годинному аналізі цитотоксичності на основі ЕАСЗ5 з нестимульованими РВМС людини як ефекторними клітинами Клітини-мішені: «1) клітини СНО, трансфіковані СІ ОМ18.2 людини; (2) клітини СНО, трансфіковані СІ ОМ18.1 людини; (3) 5МО-601; (4) 5МО-620 . . . Конструкція на основі антитіла до
Аналіз демонструє, що конструкції на основі антитіл за даним винаходом не проявляють значної небажаної цитотоксичної активності щодо клітин СНО, трансфікованих СГ ОМ18.1, що є паралогом
СІГОМ18.2 (рядки виділені сірим). У випадку конструкції, позначеної як "СІ -1хІ2С-6НІів", коефіцієнт між значенням ЕСхо для СІ ОМ18.2-СНО і значенням ЕС5О для СІ ОМ18.1-СНО становить майже 4,000.
Більше того, у випадку конструкції, позначеної як "СІ -1хІ20-5сЕс", коефіцієнт між значенням ЕСзо для
СІ ОМ18.2-СНО і значенням ЕС5О для СІ 0ОМ18.1-СНО становить майже 20,000.
Зазвичай очікується, що значення ЕСв5о будуть нижче в разі використання клітин-мішеней, які експресують більш високі рівні СГОМ18.2 на поверхні клітини порівняно із клітинами-мішенями, для яких характерний більш низький рівень експресії мішені. Отже, зазвичай спостерігається, а також демонструється в даному аналізі, що використання клітин СНО, трансфікованих СІ ОМ18.2, має тенденцію призводити до одержання більш низьких значень ЕСхо у порівнянні з такими за використання клітин із природною експресією.
Приклад 7.4
Ефективність перенаправлення РВМС людини до клітин-мішеней із природною експресією
Цитотоксичну активність конструкцій на основі антитіл до СОМ18.2хСО03 за даним винаходом порівнювали з такою інших конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО3, які зв'язуються з іншим епітопом у межах мішені С ОМ18.2 (СІ -3 ї СІ -4, див. приклад 2). Лінії ракових клітин, що стабільно експресували СІ ОМ18.2 на ендогенних рівнях (550, МОСС, ІМУ95, 5МИ620, 5МИб01), ї лінію
СІГОМ18.2-негативних клітин АС5, що являла собою контроль, стабільно мітили люциферазою (І ис).
Крім того, клітини СНО стабільно трансфікували із забезпеченням надекспресії СІ ОМ18.2. Як джерела ефекторних клітин використовували двох людей-донорів Т-клітин. Співвідношення Е:Т у аналізі цитотоксичності становило 10:1. Серійне титрування з розбавленням 1:3 конструкцій на основі антитіл починали з концентрації 30 нМ. Аналітичні зразки інкубували протягом 48 год. за 37 "С. Зчитування показників цитотоксичності виконували за допомогою системи для аналізу за допомогою люциферази
ОМЕ-СІо М (Рготеда) для клітин, мічених за допомогою І ис, і аналізу життєздатності люмінесцентних клітин СеїПТіег-Сіо"М (Рготеда) для клітин СНО, трансфікованих СІ ОМ18.2.
За винятком послідовностей для ділянок МН і МІ, що зв'язуються з СІ ОМ18.2, конструкції на основі антитіл СІ-3 і СІі-4 були ідентичними конструкціям на основі антитіл за даним винаходом, проаналізованим в аналізах цитотоксичності, представленим у даному прикладі. Ділянки МН і МІ. двох конструкцій на основі антитіл СІ -3 і СІ -4 розкриті під зЕО ІЮ МО: 84-15 і 5ЕО ІО МО: 6-11 відповідно в
МО 2014/075788. Див. також 5ЕО ІО МО: 145-146 ії 5ЕО 10 МО: 1504-4151, розкриті в даному документі.
Результати показано в таблиці 5 нижче й на фіг. 7. Було продемонстровано, що незалежно від клітин-мішеней конструкції на основі антитіл за даним винаходом (у цьому випадку С1і-1, Сі -2) характеризувалися значно вищою цитотоксичною активністю, ніж конструкції на основі антитіл, що зв'язуються з іншим епітопом СІ ОМ18.2 (С1І-3, СІ -4). Тоді як конструкції на основі антитіл за даним винаходом демонструють значення ЕСзхо, що знаходяться у діапазоні двозначних чисел з розмірністю пікомоль, порівнювані конструкції демонструють значення ЕСх5о, що знаходяться в діапазоні від тризначних до п'ятизначних чисел з розмірністю пікомоль. Жодна з конструкцій не демонструвала активність щодо лінії клітин, негативної за мішенню (дані не показані).
Таблиця 5
Значення ЕСзхо |(пМ| для конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО3, встановлені в результаті вимірювання в 48-годинному аналізі цитотоксичності
Щоб виключити можливість того, що ці спостереження були зумовлені значно вищою афінністю конструкцій на основі антитіл за даним винаходом (у цьому випадку СІ-1, СІ-2) у порівнянні з контрольними конструкціями "у цьому випадку СІ -3), проводили аналіз афінності на основі клітин з використанням клітин СНО, трансфікованих Сідп18.2 людини. Було показано, що значення афінності для трьох протестованих конструкцій СІ-1, С1-2 і СІ-3 знаходилися в дуже схожому діапазоні. Це означає, що сприятливе співвідношення епітоп/активністьй продемонстроване для конструкцій на основі антитіл за даним винаходом, не пов'язане з тим, що контрольні конструкції просто характеризуються нижчою афінністю й, отже, демонструють нижчу цитотоксичну активність. Навпаки, ефективність, очевидно, зумовлена конкретним епітопом у межах СІГОМ18.2, який розпізнається конструкціями на основі антитіл за даним винаходом.
Приклад 7.5
Ефективність перенаправлення Т-клітин макаки до клітин СНО, що експресують СІ ОМ18.2
Цитотоксичну активність конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО03 аналізували в 48- годинному аналізі цитотоксичності на основі ЕАС5 з використанням клітин СНО, трансфікованих
СІГОМ18.2 людини, як клітин-мішеней і лінії Т-клітин макаки 41191 пРХх (Кпарре еї а. ВіІоса 95: 3256-61 (2000)) як джерела ефекторних клітин за співвідношення Е:Т, що становило 10:1. Слід зазначити, що
СІГОМ18.2 людини і яванської макаки характеризуються ідентичною амінокислотною послідовністю в межах позаклітинних доменів. Мічення клітин-мішеней, що являють собою клітини СНО, ії аналіз цитотоксичної активності на основі проточної цитометрії здійснювали відповідно до описаного вище в прикладі 7.2.
Результати представлено в таблиці б. Для забезпечення ефективного знищення клітин СНО, трансфікованих СІГОМ18.2, Т-клітини макаки із лінії клітин 4119|пРх індукували за допомогою конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО3 за даним винаходом. У цьому аналізі конструкції на основі антитіл показали високу ефективність зі значеннями ЕС5О у діапазоні від 1-значних до 2- значних чисел з розмірністю пікомоль, що підтверджує їхню високу активність у системі на основі клітин макаки.
Таблиця 6
Значення ЕС5О (пМ)| для конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО3, встановлені в результаті вимірювання в 48-годинному аналізі цитотоксичності на основі ЕАС5 з використанням лінії Т-клітин макаки 41191 пРх як ефекторних клітин і клітин СНО, трансфікованих СІ ОМ18.2 людини, як клітин-мішеней
Конструкція на основі антитіла до
Приклад 8
Перетворення мономера в димер після (і) трьох циклів заморожування/розморожування й (ії) 7 днів інкубації за 37 "С
Мономерні конструкції на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСО3 піддавали дії різних стресових умов з наступним здійсненням високоефективної 5ЕС для визначення відсоткового вмісту початково мономерної конструкції на основі антитіла, яка була перетворена в димерну конструкцію на основі антитіла. () 25 мкг мономерної конструкції на основі антитіла доводили до концентрації 250 мкг/мл за допомогою буфера генеричного складу й потім заморожували за -80"С на 30 хв. із наступним розморожуванням протягом 30 хв. за кімнатної температури. Після трьох циклів заморожування/розморожування визначали вміст димерів за допомогою НР-5ЕС. (ї) 25 мкг мономерної конструкції на основі антитіла доводили до концентрації 250 мкг/мл за допомогою буфера генеричного складу з наступною інкубацією за 37 "С протягом 7 днів. Вміст димерів визначали за допомогою НР-5ЕС.
Колонку на основі діоксиду кремнію для високоефективної (НР) ексклюзійної рідинної хроматографії (5ЕС) під'єднували до приладу для ЕРІС, обладнаного автоматичним пробовідбірником. Буфер для врівноваження колонки та рухомий буфер складалися з 100 мМ КНоРО»4 - 200 мМ Ма25054, доведених до рН 6,6. В урівноважену колонку вносили розчин конструкцій на основі антитіл (25 мкг білка) і проводили елюювання за швидкості потоку 0,75 мл/хв. за максимального тиску 7 МПа. Повний прогін відслідковували за поглинанням випромінювання в оптичному діапазоні з довжинами хвиль 280, 254 і 210 нм. Аналіз виконували шляхом інтегрування піка для сигналу за 210 нм, зареєстрованого в оцінному листку прогону в програмному забезпеченні. Вміст димерів розраховували шляхом ділення площі піка димера на сумарну площу піків мономера й димера.
Результати показані в таблиці 7 нижче. Аналізовані конструкції на основі антитіл до
СГ ОМ18.2х2О03 характеризувалися відсотковим вмістом димера, що становив 0,0 95, після трьох циклів заморожування/розморожування й значенням відсоткового вмісту димера, що становив х2 95, після 7 днів інкубації за 37 "С.
Таблиця 7
Відсотковий вміст мономерних конструкцій на основі антитіл до СІ ОМ18.2хСОЗ порівняно з відсотковим вмістом димерних антитіл до СІ ОМ18.2хСО3, визначені за допомогою високоефективної ексклюзійної хроматографії (НР-5ЕС)
Конструкція на основі антитіла | Відсотковий вміст димера після трьох циклів| Відсотковий вміст димера після 7 до заморожування/розморожування днів інкубації за 37 "С
СІ оМ18.2хС03 сімсот | 77777777771111600777711111111111Ї1111111111111001111с1с1 сіях2с-вНі | ///7777777171717111072111111111Ї1111111111111001сСсС21С
Приклад 9
Термостабільність
Температуру агрегації антитіл визначали наступним чином. 40 мкл розчину конструкції на основі антитіла у концентрації 250 мкг/мл переносили в одноразову кювету й поміщали в обладнання для дослідження методом динамічного розсіювання світла. Зразок нагрівали від 40 "С до 70"С за швидкості нагрівання 0,5 "С/хв. із постійною реєстрацією вимірюваного радіуса. Збільшення радіуса, що вказує на плавлення білка й агрегацію, використовувалося пакетом програмного забезпечення, доставленим із обладнанням ОЇ 5, для розрахунку температури агрегації конструкції на основі антитіла.
Було показано, що конструкція на основі антитіла СІ -1хІ2С-5сЕс характеризується сприятливою температурою агрегації 251 "С, більш конкретно 51,7 "Сб. В окремому аналізі було показано, що температура агрегації молекули, позначеної як СІ -1хІ2С-6Ніз, має значення 245 "С, більш конкретно 49,7 76.
Приклад 10
Каламутність за концентрації мономерної конструкції на основі антитіла 2,5 мг/мл 1 мл розчину очищеної конструкції на основі антитіла з концентрацією 250 мкг/мл концентрували центрифугуванням до 2500 мкг/мл. Після 16 год. зберігання за 5 "С каламутність розчину визначали як 00340 нм, що визначали шляхом вимірювання поглинання випромінювання в оптичному діапазоні, відносно буфера генеричного складу.
Було показано, що конструкція на основі антитіла Сі-1хІ2С-5сЕс характеризувалася дуже переважним значенням каламутності, що становило х 0,021, тоді як СІ -1хІ2С-6Ніз характеризувалася дуже переважним значенням каламутності, що становило 0,029. У результаті аналогічного вимірювання каламутності після трьох циклів заморожування/розморожування одержали значення каламутності для СІ -1хІ2С-5сЕс, що становило 0,021.
Приклад 11
Однорідність білка за даними катіонобмінної хроматографії з високою роздільною здатністю
Гомогенність білків для конструкцій на основі антитіл за даним винаходом аналізували за допомогою катіонобмінної хроматографії з високою роздільною здатністю (СІЕХ).
В одному аналізі 50 мкг мономера конструкції на основі антитіла розбавляли за допомогою 50 мл зв'язувального буфера А (20 мМ дигідрофосфату натрію, 30 мМ Масі, 0,01 95 октанату натрію, рН 5,5) і 40 мл цього розчину вносили в колонку Віорго 5Р-Е об'ємом 1 мл (УМС, Німеччина), підключену до обладнання для проведення ЕРІС. Після зв'язування зразка проводили стадію промивання додатковою кількістю зв'язувального буфера. Для елюювання білка використовували градієнт концентрації солі, створений із використанням буфера В (20 мМ дигідрофосфату натрію, 1000 мМ масі, 0,01 95 октанату натрію, рН 5,5), лінійно зростаючий до 50 95 буфера В впродовж пропускання 10 об'ємів колонки. Повний прогін відслідковували за поглинанням випромінювання в оптичному діапазоні з довжинами хвиль 280, 254 і 210 нм. Аналіз виконували шляхом інтегрування піка для сигналу за 280 нм, зареєстрованого в оцінному листку прогону в програмному забезпеченні. У цьому аналізі було продемонстровано, що значення гомогенності для молекули, позначеної як "Сі -1хІ20- бНів" (ЗЕО ІО МО: 131), становило 82,5 905.
В іншому аналізі аналітичну колонку для СІЕХ Віо 5СХ |Адіїепі, Франкфурт, Німеччина) підключали до обладнання для проведення ОРІ С (М/агегз, Ешборн, Німеччина| і врівноважували буфером А (зв'язувальний буфер), що складався з 50 мМ МЕб5, рН 5,6, 0,05 95 азиду натрію. 10 мкг мономера конструкції на основі антитіла вносили в колонку і забезпечували зв'язування з матрицею колонки.
Після зв'язування зразка проводили стадію промивання додатковою кількістю зв'язувального буфера
В. Для елюювання білка використовували градієнт концентрації солі, створений із використанням буфера В, що складався з 50 мМ МЕ, 1000 мм хлориду натрію, рН 5,6, 0,05 95 азиду натрію, лінійно зростаючий до 50 95 буфера В. Повний прогін відслідковували за поглинанням випромінювання в оптичному діапазоні з довжиною хвилі 280 нм. Аналіз виконували шляхом інтегрування піка для сигналу за 280 нм, зареєстрованого в оцінному листку прогону в програмному забезпеченні. У цьому аналізі було продемонстровано, що значення гомогенності для молекули, позначеної як "Сі -1хІ20- 5СсЕс" (5ЕО ІЮО МО: 132), становило 97,6 95 (площа під кривою (- АС) основного піка).
Приклад 12
Гідрофобність поверхні, виміряна за допомогою НІС з бутилом
Гідрофобність поверхні для конструкцій на основі антитіл СІ -1хІ20-5сЕс і СІ -1хІ20-6Ніх тестували за допомогою хроматографії гідрофобної взаємодії, НІС, у проточному режимі. мкг мономерної конструкції на основі антитіла розбавляли буфером генеричного складу до кінцевого об'єму 500 мкл (10 мМ лимонної кислоти, 75 мМ лізин-НСЇ, 4 95 трегалози, рН 7,0) і вносили в колонку з бутил-сефарозою ЕЕ об'ємом 1 мл, підключену до системи для проведення ЕРІ С АКіа
Ригійег. Повний прогін відслідковували за поглинанням випромінювання в оптичному діапазоні з довжинами хвиль 280, 254 і 210 нм. Аналіз виконували шляхом інтегрування піка для сигналу за 280 нм, зареєстрованого в оцінному листку прогону в програмному забезпеченні АКіа ОМпісогп.
Характеристики елюювання оцінювали шляхом порівняння площі та швидкості наростання та спадання сигналу білка, що тим самим вказувало на силу взаємодії конструкції на основі антитіла з матрицею.
Конструкція на основі антитіла мала гарні характеристики елюювання, яке було швидким і повним.
Приклад 13
Оцінка ефективності конструкції на основі антитіла до СІ ОМ18.2хСО03 у моделі раку шлунка на пізній стадії на мишах МОБ/5СІЮО з 650-|ис
Протипухлинну активність конструкції на основі антитіла до СІ ОМ18.2хСО3, що має 5ЕО ІЮО МО: 132 (СІ-1хІ2С-5сЕс), досліджували в моделі на самицях мишей МОБ/ЗСІЮ, яким у день 1 підшкірно вводили шляхом ін'єкції 5 х 109 клітин з С5ИО-Іис (люцифераза). 2х107 ефекторних клітин (СО37Т- клітин людини, розмножених іп мійго та активованих) вводили внутрішньоочеревинно в день 8.
Обробку проводили в дні 12, 19 і 26 (970ОхХ3). Дві контрольні групи, одну без введення Т-клітин (група 1), іншу із введенням Т-клітин (група 2), обробляли за допомогою 0,1 мл/введ. середовища-носія (25
ММ І-лізин, 0,002 95 (вага/об.) полісорбату 80 в 0,9 95 (вага/об.) хлориду натрію за рН 7,0) шляхом внутрішньовенних болюсних ін'єкцій. Конструкцію на основі антитіла вводили в концентрації 1 мг/кг/введ. шляхом внутрішньовенних болюсних ін'єкцій у кінцевому об'ємі 0,1 мл (група 3). Кількість мишей у групі становила 5 (група 1), 10 (група 2) і 10 (група 3).
Пухлини вимірювали штангенциркулем протягом дослідження і прогресування оцінювали шляхом міжгрупового порівняння об'ємів пухлин (ТМ). Показник пригнічення росту пухлини, Т/С (|99|, у день х визначали шляхом обчислення об'єму пухлини як Т/С (95)-100х (медіанне значення ТМ для групи, що аналізують) / (медіанне значення ТМ для контрольної групи), і обчислені значення наведені в таблиці 8.
Таблиця 8
Значення Т/С |95| для моделі раку шлунка на пізній стадії на мишах МОБ/5СІО з 55ИО-|ШсС "Медіана" - медіанне значення об'єму пухлини в групі, що аналізують пли о Медіана | п | Т/с) | Медіана | п | т/Срк) 7715... | 430 | ло | лоо | 369 | ло | 86 / 777722... | 896 | 4 | ло | 79 | ло | 9 725... | 1373 | 2 | лоб | 52 | 9 | 4
Результати додатково показані на фіг. 8. У даному аналізі пухлини на пізній стадії було продемонстровано значне пригнічення росту пухлини в моделі на мишах МОБ/5СІЮ. Крім того, обробка конструкцією на основі антитіла до СІ ОМ18.2хСО3 не впливала на вагу тіла мишей (дані не показані).
Приклад 14
Оцінка протипухлинної активності конструкції на основі антитіла до СІОМ18.2хСс03 у ксенотрансплантатній моделі утворення пухлини з 5МОб620-|ис на самицях безтимусних голих мишей
Протипухлинну активність конструкції на основі антитіла до СІ ОМ18.2хСО3, що має 5ЕО ІЮО МО: 132 (СІ-1хІ20-5сЕс), досліджували в моделі на самицях безтимусних голих мишей, яким у день 1 підшкірно вводили суміш 5МИб620-Інс (5х105 клітин-мішеней) / РВМС (2,5х1065 ефекторних клітин) в 95 матригелі. Обробку груп 1-4 проводили в дні 3, 10 і 17 (2970). Контрольну групу, яка отримувала суміш пухлинних клітин/РВМС (група 1), обробляли середовищем-носієм (25 мМ І-лізину, 0,002 95 (вага/об.) полісорбату 80 в 0,9 95 (вага/об.) хлориду натрію за рН 7,0) у кількості 0,1 мл/введ. шляхом внутрішньовенних болюсних ін'єкцій. Конструкцію на основі антитіла вводили в концентрації 1 мг/кг/введ. (група 2), 0,1 мг/кг/введ. (група 3) і 0,01 мг/кг/введ. (група 4) у вигляді внутрішньовенних болюсних ін'єкцій у об'ємі 0,1 мл. Кількість мишей на групу становила 10.
Пухлини вимірювали штангенциркулем протягом дослідження і прогресування оцінювали шляхом міжгрупового порівняння об'ємів пухлин (ТМ). Показник пригнічення росту пухлини, Т/С (|99|, у день х визначали шляхом обчислення об'єму пухлини як Т/С (95)-100х (медіанне значення ТМ для групи, що аналізують) / (медіанне значення ТМ для контрольної групи), і обчислені значення наведені в таблиці
Таблиця 9
Значення Т/С || для ксенотрансплантатної моделі утворення пухлини з 5МОб20-Іис на самицях безтимусних голих мишей. "Медіана" - медіанне значення об'єму пухлини в групі, що аналізують
ГІ ГІ ГІ (У (у | 142 |100| 97 |68| 107 |76| 148 |104| 156 8 | 796 |100| 53 /|27| 96 |49| по |561 80 12 | 274 |л100| 21 |8| 29 |л11| 46 |17| 68 | 321 |л100| їз |4| 19 |6| 27 |8| 7 17 | 353 |л100| ло |з | їз |4| 2 |6| 44 19 | 448 |100| 8 |2| м |2| 16 | 41 5з /|2
Результати додатково показані на фіг. 9. Значне пригнічення росту пухлини було продемонстровано в моделі на безтимусних голих мишах для всіх протестованих концентрацій конструкції на основі антитіла до СІ ОМ18.2хС03. Крім того, обробка конструкцією на основі антитіла до СІ ОМ18.2хСО3 не впливала на вагу тіла мишей (дані не показані).
Приклад 15
Пошукове токсикологічне дослідження на макаках
Пошукове дослідження переносимості на МНР проводили з використанням конструкції на основі антитіла до СГОМ18.2хСО3 СІ -1хІ20-6Ні5 (5ЕО ІО МО: 131) шляхом внутрішньовенного введення.
Величини системного впливу, які досягалися після початкової дози 25 мкг/кг/день (720х ЕС90О людини), переносилися добре. Підвищення дози до 125 мкг/кг/день (7 120х ЕСО0О людини) призводило до виникнення клінічних, а також гістопатологічних ефектів, що є очікуваними у разі конструкції на основі антитіла, націленої на СІ ОМ18.2, що рекрутує Т-клітини.
Приклад 16
Дослідження комбінованої терапії іп міго
Обробка за допомогою Сі -1хІ2С-5сЕс активує Т-клітини людини, що призводить до підвищення рівнів РО-1 на Т-клітинах (дані не показані). Обробка також може призводити до підвищення рівнів РО-
Ї1 на пухлинних клітинах. Для забезпечення надекспресії РО-І 1 конструювали лінії клітин раку шлунка з 65И ії МОС-С4, які є С ОМ18.2-позитивними. Клітини інкубували з СІ -1хІ2С-5сЕс і з активованими Т- клітинами людини за відсутності або в присутності антитіла до РО-1ї, що має амінокислотну послідовність важкого ланцюга, наведену під ЗЕО ІО МО: 360, і амінокислотну послідовність легкого ланцюга, наведену під 5ЕО ІО МО: 361. Цитотоксичність оцінювали після 24-годинної інкубації.
Результати показані в таблиці 10 нижче.
Таблиця 10
Отримані в ході двох окремих аналізів цитотоксичності значення ЕСбзо і ЕСоо (пМ| для кожної із двох різних ліній клітин
СГ о8у1111111111111111111111мов-с41 11111101 ЕСю | 0 ЕСю | /ЕСю | ЕСю до РО-1
Цей аналіз демонструє, що додавання антитіла до РО-1 збільшує ефективність конструкцій на основі антитіл до СОЗХСІ ОМ18.2 за даним винаходом.
Приклад 17
Дослідження комбінованої терапії на мишах
Із застосуванням моделі на мишах з нокіном химерного гена СО З-епсилон людини/миші оцінювали терапевтичні комбінації антитіл/конструкцій на основі антитіл щодо потенційного підвищення ефективності конструкцій на основі біспецифічних антитіл, як описано в даному документі.
Одержували конструкцію на основі біспецифічного одноланцюгового сурогатного антитіла до СОЮЗ людини ("72С" всем) х (зсЕм)-5сЕс до СІ ОМ18.2 миші. Ця молекула демонструвала сильну активність іп міо щодо клітин миші, що експресують СГ ОМ18.2. Потім цю молекулу тестували в моделі на генетично модифікованих імунокомпетентних мишах (нокін химерного гена СО З-епсилон людини/миші) щодо її протипухлинної активності в комбінації з антитілом до РО-1 миші, антитілом до
СТІ А4 миші й антитілом до 4-188 (СО137) миші щодо СГ ОМ18.2-позитивних підшкірно імплантованих пухлин (сингенна модель В16Е1О0 тис 0ОМ18.2). Згідно із планом дослідження мишей, що мали пухлину об'ємом приблизно 50-100 мм3, рандомізували в день 10. У кожну групу включали по десять мишей. Конструкцію на основі антитіла до СОЗХСІ ОМ18.2 (150 мкг/кг) або контрольну конструкцію на основі біспецифічного антитіла (антитіло до СОЗ х антитіло до ЕСЕРМІЇЇ, 150 мкг/кг) вводили (в/в) у дні 11 ї 18, ї антитіла (100 мкг антитіла до РО-1; 150 мкг антитіла до 4-188; 300 мкг антитіла до СТІ А4; антитіло ізотипового контролю) вводили в дні 11, 14, 17 і 20. Об'єми пухлин вимірювали в дні 10, 13, 17, 20 і 25 (кінцевий збір матеріалу, всі групи).
Усі три види антитіл підвищували ефективність біспецифічної конструкції. Агоністичне моноклональне антитіло до 4-188 не продемонструвало активності як окремий протипухлинний засіб щодо СІ ОМ18.2-позитивних пухлин. Зокрема, пригнічення росту пухлини (ТОЇ) у день 25 визначали наступним чином.
Контрольна конструкція на основі біспецифічного антитіла « антитіло ізотипового контролю - 0 95 (стандарт)
Контрольна конструкція на основі біспецифічного антитіла «т антитіло до 4-188 - неістотне
Контрольна конструкція на основі біспецифічного антитіла т антитіло до СТІ А-4 -з 21 95
Конструкція на основі антитіла до СОЗХСІ ОМ18.2 «т антитіло ізотипового контролю - 36 95
Контрольна конструкція на основі біспецифічного антитіла - антитіло до РО-1 -» 57 95
Конструкція на основі антитіла СОЗХСІ ОМ18.2 «з антитіло до СТІ А-4 -» 76 95
Конструкція на основі антитіла СОЗХСІ ОМ18.2 «з антитіло до 4-188 - 77 90
Конструкція на основі антитіла СОЗХСІ ОМ18.2 я антитіло до РО-1 -» 79 95
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» Атдеп Кезеагсі (Мипісп) СОМВН
Атдеп Іпс. «120» Конструкції на основі антитіл для зв'язування СІ ОМ18.2 і СОЗ «130» АМО16502РСТ «1505 5 62/714,366 «151» 2018-08-03 «160» 371 «170» Раїепіп версія 3.5 «210» 1 «211» 261 «212» Білок «213» Ното Заріепео «400» 1
Меї Аа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї Зег ем Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Азр Сп Тгр Зег ТАг
СіІп Авр І еи Туг Азп Азп Рго Маї Тпг Аа Маї Ре Авзп Туг СіІп Су
Ї еи Тгр Агд 5ег Суз Маї Аг СіІи Зег Зег СІу Рпе ТНиг Сім Суз Агд
Су Туг Рпе ТигГ еи Гей Су Геи Рго Аа Меї І еи СіІп Аа Маї Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Ма! Геи Су Аа Пе Су І еи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг І еи ТНг бег Су Пе Меї Ре Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг СІу Меї СІу СУ 145 150 155 160
Меї маї СІп Тпг Маї СІп ТНг Агу Туг Тиг Рпе Су Аа Аа Геи Рпе 165 170 175
Уа! Су Тгр Маї АІа СіІу Су Геи ТНг Геи Пе Су СІу Ма! Меї Меї 180 185 190
Суз Пе Аа Суз Агу Су Г ем Аа Рго Си Сім ТНг Азп Туг І уз Аа 195 200 205
Уа! Зег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї Аа Туг Гуз Рго Су Су 210 215 220
Ре Гуз Аа 5ег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТПг І уз Авп Гуз І уз Пе 225 230 235 240
Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сію Азр Сі Маї СіІп Зег Туг Рго Зег 245 250 255
Гуз Ніз Азр Туг Маї 260 «2105» 2 «211» 53 «212» Білок «213» Ното Заріепео «4005» 2
Ар Сп Тгр бег Тпг СіІп Азр ГГ еи Туг Азп Азп Рго Маї ТНг Аа Маї 1 5 10 15
Ре Авп Туг СІп Су І еи Тгтр Агд 5ег Суз Маї Агу СіІми 5ег бег Су
Ре Тиг Сім Суз Агду Су Туг Рпе Тиг Геи ГГ еи Су Гей Рго АІа Меї
Ї ем СІп Аа Маї Агд «210» З «2115 31 «212» Білок «213» Ното Заріепео
«400» З
Уаї Тиг Азп Ре Тгтр Меї Зег Тиг АІа Азп Меї Туг Тиг СІу Меї Су 1 5 10 15
Су Меї Ма! СіІп Тиг Ма! СІп Тпг Агу Туг Тиг Ре Су Аа Аа «210» 4 «211» 261 «212» Білок «213» Ното Заріепео «400» 4
Меї Зег Тиг Тиг Тиг Суз Сп Маї Маї АІа Рне ГГ еи Г еи Зег Пе І еи 1 5 10 15
СУ Г ем АІа Су Суз Іе Аа АІа Тпг Су Меї Азр Меї Тгр Зег ТАг 20 25 30
СіІп Ар Гей Туг Азр Авзп Рго Маї Тпг Зег Ма! Рпе СіІп Туг СіІи Су
Ї еи Тгр Агд бег Суз Маї Агду СіІп 5ег Зег Су Рпе ТНиг Сім Суз Агд 60
Рго Туг Ре Тпг Пе І еи Су І еи Рго Айа Меї І еи СІп Аа Маї Агд 65 70 75 80
Аа Г еи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су І еи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг І еи ТНг Зег Су Пе Меї Ре Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг СІу Меї СІу СУ 145 150 155 160
Меї маї СІп Тпг Маї СІп ТНг Агу Туг Тиг Рпе Су Аа Аа Геи Рпе 165 170 175
Уа! Су Тгр Маї АІа СіІу Су Геи ТНг Геи Пе Су СІу Ма! Меї Меї 180 185 190
Суз Пе Аа Суз Агу Су Г ем Аа Рго Си Сім ТНг Азп Туг І уз Аа 195 200 205
Уа! Зег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї Аа Туг Гуз Рго Су Су 210 215 220
Ре Гуз Аа 5ег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТПг І уз Авп Гуз І уз Пе 225 230 235 240
Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сію Азр Сі Маї СіІп Зег Туг Рго Зег
245 250 255
Гуз Ніз Азр Туг Маї «2105» 5 «211» 211 «212» Білок «213» Ното Заріепео «4005» 5
Меї Аа Азвп Аа Су І еи СіІп Гей Гей Су Ре Пе Гей Аа Ре І еи 1 5 10 15
Су Тгр Пе Су Аа Пе Маї 5ег ТНг Аа І еи Рго СіІп Тгр Аго Пе
Туг Зег Туг АІа Су Азр Азп Пе Маї ТНг Аа Сіп Аа Меї Туг Си
СУ Г еи Тгр Меї 5ег Сув Маї Зег СІп Зег Тпг СІу СіІп Пе СіІп Суз 60
Гуз Ма! Рпе Азр 5егГец І еи Авп І еи 5ег Зег ТНг І еи Сп Аа ТНг 65 70 75 80
Агу Аа І еи Меї мМаї Ма! Су Пе Геи Геи СІу Ма! Пе Аїа Пе Рпе 85 90 95
Уа! АІа Тиг Ма! СІуУ Меї Гуз Суз Меї Гуз Сувз Геи Сім Азр Азр Си 100 105 110
Уа! СіІп Гуз Меї Агу Меї Аа Ма! Пе Су Су Аа Пе РНе Геи Гей 115 120 125
Аа Су І еи АПа Пе І еи Маї Аа Тпг Ага Тгр Туг Су Азп Аго Пе 130 135 140
Уа! СіІп Сім Ре Туг Авр Рго Меї Тиг Рго Маї Азп Аа Аго Туг См 145 150 155 160
Ре Су Сп Аа Геи Ріе Тниг Су Тгр Айа Аїйа Аа 5ег ем Суз І ей 165 170 175
Ї ем СІу Су Аа І еи Геи Суз Сув Зег Суз Рго Аго Гуз Тпг ТНиг 5ег 180 185 190
Туг Рго Тниг Рго Агу Рго Туг Рго Гуз Рго Аїа Рго Зег бег Су Гуз 195 200 205
Ар Туг Ма 210 «210» 6 «211» 230 «212» Білок «213» Ното Заріепео «400» 6
Меї Апа Зег І еи Су Гей СіІп ГГ еи Ма! СІу Туг Пе Геи СУ Гей Геи
1 5 10 15
СУ Гей Ї еи Су Тпг Гей Маї Аа Меї І еи ГГ еи Рго 5ег Тгр Гуз ТНг
Зег Зег Туг Ма! Су Ага 5ег Пе Маї ТНг АЇІа Маї Су Рне 5ег Гуз
СУ Г еи Тгтр Меї СіІшм Суз Аа ТНг Ні 5ег Тиг Су Пе Тиг СіІп Су 60
Ар Іе Туг Зег ТигГеи Геи Су Геи Рго Аа Азр Пе Сіп Аїа Аа 65 70 75 80
СіІп Аа Меї Меї Маї Тниг 5ег 5ег Аа Пе 5ег Зег І ей АІа Суз Пе 85 90 95
Пе бег Ма! Ма! Су Меї Агд Суз Тиг Ма! Рпе Суз СіІп Си Зег Ага 100 105 110
Аа Гуз Азр Ага Маї Аїа Маї АІа Су Су Ма! Рпе Рпне Пе ГІ еи СІу 115 120 125
СУ Гей Ї еи Су Рпе Пе Рго Маї Аа Тгр Авп ГІ еим Ніз Су Пе І еи 130 135 140
Агу Азр Ре Туг 5ег Рго І еи Маї Рго Авр 5ег Меї Гуз Рпе См Пе 145 150 155 160
Су Сім Аа Геи Туг Геи СУ Пе Пе бег ЗегІ еи РПе 5ег Гей Пе 165 170 175
Аа Су Пе Пе І еи Суз РПпе 5ег Сувз Зег Зег Сіп Агу Азп Агу Зег 180 185 190
Авп Туг Туг Авр Аа Туг Сіп Аа СіІп Рго І ей Аа Тиг Агу Зег Зег 195 200 205
Рго Ага Рго Су СіІп Рго Рго Гуз Ма! Гуз Зег Сім Ре Авп 5ег Туг 210 215 220 зегІ ей Тпг Су Туг Маї 225 230 «210» 7 «211» 220 «212» Білок «213» Ното Заріепео «4005» 7
Меї Зег Меї Су Геи Си Пе Тпг СУ ТНг Айа ГІ еим Аа Ма! І ей СІу 1 5 10 15
Тгр Геи Су Тпг Пе Маї Суз Суз Аа І еи Рго Меї Тгр Ага Маї Зег 20 25 30
Аа Ре Пе Су Зег Азп Пе Пе Тиг Зег СіІп Азп Пе Тгр Сім Су 35 40 45
Ї еи Тгтр Меї Азп Суз Маї Ма! СіІп бег Тиг СІуУ СІп Меї СІп Суз Гуз 50 55 60
Уа! Туг Азр Зегі еи Ге Аїа ГГ еи Рго Сіп Азр І ем Сп Аа Аа Агд 65 70 75 80
Аа ГІ еи Пе Маї Маї Айа Пе Геи ГГ ем Аа Аа РНе СУ ГГ еи Геи Маї 85 90 95
Аа Г еи Ма! Су АІа СіІп Суз Тиг Азп Суз Маї СІп Азр Ар ТНг Аа 100 105 110
Гуз Аа Гуз Пе Тпг Пе Маї Аа Су МаїЇ Геим Рне ГГ еи І ем Аа Аа 115 120 125
Ї ей Г еи ТНпг І еи Маї Рго Маї Зег Тгр 5ег Аа Азп ТНг Пе Пе Агд 130 135 140
Ар Ре Туг Авп Рго Маї Маї Рго Сім Аїа СіІп Гуз Агуд Сім Меї СІу 145 150 155 160
Аа Су І еи Туг Ма! Су Тгр Айа Аїйа Аїа Аа І ем Сіп І еи І ей Су 165 170 175
Су Аа Геий ГГ еи Суз Суз бег Суз Рго Рго Агу Сім Гуз Гуз Туг ТАг 180 185 190
Аа Тиг Гуз Маї Ма! Туг Зег АІа Рго Агд Зег Тпг Су Рго Су Аа 195 200 205 зЗегіІ ей Су Тиг Су Туг Азр Аг Гуз Азр Туг Маї 210 215 220 «210» 8 «211» 209 «212» Білок «213» Ното Заріепео «4005» 8
Меї Аа 5ег Меї Су Г еи СІп Ма! Меї Су Пе Аїа Геи Аа Маї Гей 1 5 10 15
Су Тгр Геи Аа Ма! Меї І еи Суз Суз Аїйа І еи Рго Меї Тгр Аг Маї
ТНг АІа Ре Пе Су 5ег Азп Іе Маї Тиг Зег СІп ТНг Пе Тгр Си
СУ Геи Тгр Меї Азп Суз Маї ма! СіІп бег Тиг Су СІп Меї СІп Сувз 60
Гуз Маї Туг Азр 5ег ей І ей Айа ГІ еи Рго СіІп Азр І еи Сп Аа Аа 65 70 75 80
Агу Аа І еи Ма! Пе Пе 5ег Пе Пе Маї Аа Аа І еи Су Ма! І ей 85 90 95
Ї ем 5Зег Маї Ма! СІу Су Гуз Суз ТНг Азп Суз І еи Сім Азр Си Зег 100 105 110
Аа Гуз Аа Гуз Тпг Ме! Пе Маї Аа Су Маї Маї Рпе ГГ еи Ге Аа 115 120 125
СУ Г еи Меї Ма! Пе Маї Рго Маї Зег Тгр ТНг Аа Ні Азп Пе Пе 130 135 140
СіІп Ар Ре Туг Азп Рго І еи Маї Аа бег Су СІп Гуз Агуд СІм Меї 145 150 155 160
Су Аа Зег І еи Туг Ма! Су Тгр Аіа Аа зе бу Гей еи еи Геи 165 170 175
Су СІу Су Геи Геи Суз Суз Азп Суз Рго Рго Агу Тпг Авр Гуз Рго 180 185 190
Туг Бег Аа Гуз Туг Зег Аа Айа Агу Зег Аїа Аїа Аа 5ег Авп Туг 195 200 205 маї «210» 9 «211» 220 «212» Білок «213» Ното Заріепео «4005» 9
Меї Аа Зег Аа Су Меї Сіп Пе Геи Су Маї Ма! Геи ТНигі ем Гей 1 5 10 15
Су Тгр МаїЇ Авп Су Г ем Маї 5ег Суз Аа І еи Рго Меї Тгр Гуз Маї
ТНг АІа Ре Пе Су Азп 5ег Пе Маї Маї Аа СіІп Маї Ма! Тгр Сіи
СУ Г еи Тгр Меї 5ег Суз Маї Ма! СІп Зег Тиг Су СІп Меї СіІп Суз 60
Гуз Маї Туг Азр 5ег ей І ей Айа ГІ еи Рго СіІп Азр І еи Сп Аа Аа 65 70 75 80
Агу Аа І еи Суз Ма! Пе Аа Г еи І еи Маї Аа І еи Рпе СУ Геи І ей 85 90 95
Уа! Туг Геи Аа Су Аа Гуз Суз Тпг Тиг Суз Маї Сім Сім Гуз Азр 100 105 110 зЗег Гуз Аа Аго Гей Маї Геи Тиг бег Су Пе Ма! Рпе Ма! Пе Зег 115 120 125
Су Ма! Геи ТНг Гей Пе Рго Маї Суз Тгр Тиг Аа Ніз Аа Пе Пе 130 135 140
Агу Азр Ре Туг Азп Рго Г ем Маї Аа Сім Аа СіІп Гуз Агдуд Сім Ї ей 145 150 155 160
Су Аа Зег і еи Туг ГГ еи Су Тгр Аа Аа бег Су Гей Гей Гей Ї ей 165 170 175
Су СІу Су Геи Геи Суз Суз ТНг Суз Рго Зег Су Су Зег СІп Су 180 185 190
Рго 5ег Ніз Туг Меї Айа Аго Туг Зег Тиг Зег Аа Рго Аїйа Пе 5ег
195 200 205
Агу Су Рго Зег Сім Туг Рго ТАг Гуз Азп Туг Маї 210 215 220 «210» 10 «211» 217 «212» Білок «213» Ното Заріепео «400» 10
Меї Аа бег Тпг СІМ Геи Си І ей Ї ей Су Меї ТНг І еи Аа Маї І ей 1 5 10 15
Су Тгтр Геи Су Тиг Ге Маї Зег Суз Аа І еи Рго Гей Тгр Гуз Маї
ТНг АІа Ре Пе Су Азп 5ег Пе Маї Маї Аа СіІп Маї Ма! Тгр Сіи
СУ Г еи Тгр Меї 5ег Суз Маї Ма! СІп Зег Тиг Су СІп Меї СіІп Суз 60
Гуз Маї Туг Азр 5ег ей І ей Айа ГІ еи Рго СіІп Азр І еи Сп Аа Аа 65 70 75 80
Агу Аа ГГ еи Суз Ма! Пе Аа Геи Гей ем Аіа/ ей Гей СМ Гей Гей 85 90 95
Уа! АІа Пе Тиг Су АІа СІп Суз Тиг Тиг Суз Ма! СіІи Азр Сім Су 100 105 110
Аа Гуз Аа Ага Пе Маї І еи ТНг Аа Су Маї! Пе І ей І еи Гей Аа 115 120 125
Су Пе І еи Маї І еи Пе Рго Маї Суз Тгр ТНг Аа Ніз Аїа Пе Пе 130 135 140
СіІп Ар Ре Туг Азп Рго ГІ еи Маї Аа Сім Аа Геи Гуз Агуд Сім Гей 145 150 155 160
Су Аа Зег і еи Туг ГГ еи Су Тгр Аа Аїа Аа Аа ГІ еи І еи Ме! І еи 165 170 175
Су СІу Су Геи Геи Суз Суз ТНг Суз Рго Рго Рго СіІп Маї Сім Агд 180 185 190
Рго Агд Су Рго Аг Гей Су Туг Зег Пе Рго 5ег Агд 5ег Су Аа 195 200 205
Зег Су Геи Ар Гуз Агд Ар Туг Маї 210 215 «2105 11 «211» 261 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид
«4005 11
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Азр Меї Тгр 5ег ТНг
СіІп Ар Гей Туг Азп Азп Рго Маї Тпг Аа Маї Рне Азп Туг СІп Су
Ї еи Тгр Агд 5ег Суз Маї Аг СіІи Зег Зег СІу Рпе ТНиг Сім Суз Агд 60
Су Туг Рпе ТигГеи Гей Су Геи Рго Аа Меї І еи Сіп Аа Ма! Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Ма! Геи Су Аа Пе Су І еи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг І еи ТНг бег Су Пе Меї Ре Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг СІу Меї СІу СУ 145 150 155 160
Меї маї СІп Тпг Маї СІп ТНг Агу Туг Тиг Рпе Су Аа Аа Геи Рпе 165 170 175
Уа! Су Тгр Маї АІа СіІу Су Геи ТНг Геи Пе Су СІу Ма! Меї Меї 180 185 190
Суз Пе Аа Суз Агу Су Г ем Аа Рго Си Сім ТНг Азп Туг І уз Аа 195 200 205
Уа! Зег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї Аа Туг Гуз Рго Су Су 210 215 220
Ре Гуз Аа 5ег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТПг І уз Авп Гуз І уз Пе 225 230 235 240
Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сію Азр Сі Маї СіІп Зег Туг Рго Зег 245 250 255
Гуз Ніз Азр Туг Маї 260 «210» 12 «211» 261 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 12
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Авр СіІп Тгр 5ег ТАг
СіІп Ар Гей Туг Азр Азп Рго Маї Тпг Аа Маї Рне Азп Туг СІп Су
Ї еи Тгр Аг 5ег Суз Маї Агд СіІи Зег Зег СіІу Рпе Тпг Сім Суз Ага 60
Су Туг Рпе ТигГеи Гей Су Геи Рго Аа Меї І еи Сіп Аа Ма! Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Ма! Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг су Меї СІу СУ 145 150 155 160
Меї маї СІп Тпг Маї СІп ТНг Агу Туг Тиг Рпе Су Аа Аа Геи Рпе 165 170 175
Уа! Су Тгтр Маї АІа СіІу Су Геи Тиг Геи Пе СіІу СІу Ма! Меї Меї 180 185 190
Суз Пе Аа Суз Агу Су Г ем Аа Рго Си Сім ТНг Азп Туг І уз Аа 195 200 205
Уа! Зег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї Ага Туг Гуз Рго Су СІу 210 215 220
Ре Гуз Аа 5ег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТПг І уз Авп Гуз І уз Пе 225 230 235 240
Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сію Азр Сі Маї СіІп Зег Туг Рго Зег 245 250 255
Гуз Ніз Азр Туг Маї 260 «210» 13 «211» 261 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 13
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Ар Меї Тгр Зег Тпг
СіІп Ар Гей Туг Азр Азп Рго Маї Тпг Аа Маї Рне Азп Туг СІп Су
Ї еи Тгр Аг 5ег Суз Маї Агд СіІи Зег Зег СіІу Рпе Тиг Сім Суз Ага 60
Су Туг Рпе ТигГеи Гей Су Геи Рго Аа Меї І еи Сіп Аа Ма! Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг Су Меї СІу СУ 145 150 155 160
Меї маї СІп Тпг Маї СІп ТНг Агу Туг Тиг Рпе Су Аа Аа Геи Рпе 165 170 175
Уа! Су Тгр Маї АІа СіІу Су Геи Тиг Геи Пе СіІу СІу Ма! Меї Меї 180 185 190
Суз Пе Аа Суз Агу Су Г ем Аа Рго Си Сім ТНг Азп Туг І уз Аа 195 200 205
Уа! Зег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї Ага Туг Гуз Рго Су СІу 210 215 220
Ре Гуз Аа 5ег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТПг І уз Авп Гуз І уз Пе 225 230 235 240
Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сію Азр Сі Маї СіІп Зег Туг Рго Зег 245 250 255
Гуз Ніз Азр Туг Маї 260 «210» 14 «211» 261 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 14
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе
1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Авр СіІп Тгр 5ег ТАг
СіІп Ар Гей Туг Азп Азп Рго Маї Тиг 5ег Ма! Рпе Азп Туг СІп СІу
Ї еи Тгр Аг 5ег Суз Маї Агд СіІи Зег Зег СіІу Рпе Тиг Сім Суз Ага 60
Су Туг Рпе ТигГеи Гей Су Геи Рго Аа Меї І еи Сіп Аа Ма! Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг Су Меї СІу СУ 145 150 155 160
Меї маї СІп Тпг Маї СІп ТНг Агу Туг Тиг Рпе Су Аа Аа Геи Рпе 165 170 175
Уа! Су Тгр Маї АІа СіІу Су Геи Тиг Геи Пе СіІу СІу Ма! Меї Меї 180 185 190
Суз Пе Аа Суз Агу Су Г ем Аа Рго Си Сім ТНг Азп Туг І уз Аа 195 200 205
Уа! Зег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї Ага Туг Гуз Рго Су СІу 210 215 220
Ре Гуз Аа 5ег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТПг І уз Авп Гуз І уз Пе 225 230 235 240
Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сію Азр Сі Маї СіІп Зег Туг Рго Зег 245 250 255
Гуз Ніз Азр Туг Маї 260 «210» 15 «211» 261 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 15
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Авр СіІп Тгр 5ег ТАг
СіІп Ар Гей Туг Азп Азп Рго Маї Тпг Аа Маї Ріе СіІп Туг СІп Су
Ї еи Тгр Аг 5ег Суз Маї Агд СіІи Зег Зег СіІу Рпе Тиг Сім Суз Ага 60
Су Туг Рпе ТигГеи Гей Су Геи Рго Аа Меї І еи Сіп Аа Ма! Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг Су Меї СІу СУ 145 150 155 160
Меї маї СІп Тпг Маї СІп ТНг Агу Туг Тиг Рпе Су Аа Аа Геи Рпе 165 170 175
Уа! Су Тгр Маї АІа СіІу Су Геи Тиг Геи Пе СіІу СІу Ма! Меї Меї 180 185 190
Суз Пе Аа Суз Агу Су Г ем Аа Рго Си Сім ТНг Азп Туг І уз Аа 195 200 205
Уа! Зег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї Ага Туг Гуз Рго Су СІу 210 215 220
Ре Гуз Аа 5ег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТПг І уз Авп Гуз І уз Пе 225 230 235 240
Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сію Азр Сі Маї СіІп Зег Туг Рго Зег 245 250 255
Гуз Ніз Азр Туг Маї 260 «210» 16 «211» 261 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 16
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Авр СіІп Тгр 5ег ТАг
СіІп Ар Гей Туг Азп Азп Рго Маї Тпг Аа Маї Рне Азп Туг Сім Су
Ї еи Тгр Аг 5ег Суз Маї Агд СіІи Зег Зег СіІу Рпе Тиг Сім Суз Ага 60
Су Туг Рпе ТигГеи Гей Су Геи Рго Аа Меї І еи Сіп Аа Ма! Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг Су Меї СІу СУ 145 150 155 160
Меї маї СІп Тпг Маї СІп ТНг Агу Туг Тиг Рпе Су Аа Аа Геи Рпе 165 170 175
Уа! Су Тгр Маї АІа СіІу Су Геи Тиг Геи Пе СіІу СІу Ма! Меї Меї 180 185 190
Суз Пе Аа Суз Агу Су Г ем Аа Рго Си Сім ТНг Азп Туг І уз Аа 195 200 205
Уа! Зег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї Ага Туг Гуз Рго Су СІу 210 215 220
Ре Гуз Аа 5ег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТПг І уз Авп Гуз І уз Пе 225 230 235 240
Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сію Азр Сі Маї СіІп Зег Туг Рго Зег 245 250 255
Гуз Ніз Азр Туг Маї 260 «210» 17 «211» 261 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 17
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Авр СіІп Тгр 5ег ТАг
СіІп Ар Гей Туг Азп Авп Рго Маї Тпг Зег Ма! Рпе Сп Туг СіІи Су
Ї еи Тгр Аг 5ег Суз Маї Агд СіІи Зег Зег СіІу Рпе Тиг Сім Суз Ага 60
Су Туг Рпе ТигГеи Гей Су Геи Рго Аа Меї І еи Сіп Аа Ма! Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг Су Меї СІу СУ 145 150 155 160
Меї маї СІп Тпг Маї СІп ТНг Агу Туг Тиг Рпе Су Аа Аа Геи Рпе 165 170 175
Уа! Су Тгр Маї АІа СіІу Су Геи Тиг Геи Пе СіІу СІу Ма! Меї Меї 180 185 190
Суз Пе Аа Суз Агу Су Г ем Аа Рго Си Сім ТНг Азп Туг І уз Аа 195 200 205
Уа! Зег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї Ага Туг Гуз Рго Су СІу 210 215 220
Ре Гуз Аа 5ег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТПг І уз Авп Гуз І уз Пе 225 230 235 240
Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сію Азр Сі Маї СіІп Зег Туг Рго Зег 245 250 255
Гуз Ніз Азр Туг Маї 260 «210» 18 «211» 261 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 18
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Авр СіІп Тгр 5ег ТАг 20 25 30
СіІп Ар Гей Туг Азп Азп Рго Маї Тпг Аа Маї Рне Азп Туг СІп Су 35 40 45
Ї еи Тгр Аг 5ег Суз Маї Агд СІп Зег Зег СіІу Рпе Тиг Сім Суз Ага 50 55 60
Су Туг Рпе ТигГеи Гей Су Геи Рго Аа Меї І еи Сіп Аа Ма! Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг Су Меї СІу СУ 145 150 155 160
Меї маї СІп Тпг Маї СІп ТНг Агу Туг Тиг Рпе Су Аа Аа Геи Рпе 165 170 175
Уа! Су Тгр Маї АІа СіІу Су Геи Тиг Геи Пе СіІу СІу Ма! Меї Меї 180 185 190
Суз Пе Аа Суз Агу Су Г ем Аа Рго Си Сім ТНг Азп Туг І уз Аа 195 200 205
Уа! Зег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї Ага Туг Гуз Рго Су СІу 210 215 220
Ре Гуз Аа 5ег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТПг І уз Авп Гуз І уз Пе 225 230 235 240
Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сію Азр Сі Маї СіІп Зег Туг Рго Зег 245 250 255
Гуз Ніз Азр Туг Маї 260 «210» 19 «211» 261 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 19
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Авр СіІп Тгр 5ег ТАг
СіІп Ар Гей Туг Азп Азп Рго Маї Тпг Аа Маї Рне Азп Туг СІп Су 35 40 45
Ї еи Тгр Аг 5ег Суз Маї Агд СіІи Зег Зег СіІу Рпе Тиг Сім Суз Ага 50 55 60
Рго Туг Рпе Тпг Гей Геи Су Геи Рго АІа Меї І еи СіІп АЇІа Маї Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг Су Меї СІу СУ 145 150 155 160
Меї маї СІп Тпг Маї СІп ТНг Агу Туг Тиг Рпе Су Аа Аа Геи Рпе 165 170 175
Уа! Су Тгр Маї АІа СіІу Су Геи Тиг Геи Пе СіІу СІу Ма! Меї Меї 180 185 190
Суз Пе Аа Суз Агу Су Г ем Аа Рго Си Сім ТНг Азп Туг І уз Аа 195 200 205
Уа! Зег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї Ага Туг Гуз Рго Су СІу 210 215 220
Ре Гуз Аа 5ег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТПг І уз Авп Гуз І уз Пе 225 230 235 240
Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сію Азр Сі Маї СіІп Зег Туг Рго Зег 245 250 255
Гуз Ніз Азр Туг Маї 260 «210» 20 «211» 261 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 20
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Авр СіІп Тгр 5ег ТАг
СіІп Ар Гей Туг Азп Азп Рго Маї Тпг Аа Маї Рне Азп Туг СІп Су
35 40 45
Ї еи Тгр Аг 5ег Суз Маї Агд СіІи Зег Зег СіІу Рпе Тиг Сім Суз Ага 50 55 60
Су Туг Ре Тпг Пе Гей Су Геи Рго АІа Меї Геи СіІп Аїа Маї Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг Су Меї СІу СУ 145 150 155 160
Меї маї СІп Тпг Маї СІп ТНг Агу Туг Тиг Рпе Су Аа Аа Геи Рпе 165 170 175
Уа! Су Тгр Маї АІа СіІу Су Геи Тиг Геи Пе СіІу СІу Ма! Меї Меї 180 185 190
Суз Пе Аа Суз Агу Су Г ем Аа Рго Си Сім ТНг Азп Туг І уз Аа 195 200 205
Уа! Зег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї Ага Туг Гуз Рго Су СІу 210 215 220
Ре Гуз Аа 5ег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТПг І уз Авп Гуз І уз Пе 225 230 235 240
Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сію Азр Сі Маї СіІп Зег Туг Рго Зег 245 250 255
Гуз Ніз Азр Туг Маї 260 «210» 21 «211» 261 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 21
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Авр СіІп Тгр 5ег ТАг
СіІп Ар Гей Туг Азп Азп Рго Маї Тпг Аа Маї Рне Азп Туг СІп Су
Ї еи Тгр Аг 5ег Суз Маї Агд СіІи Зег Зег СіІу Рпе Тиг Сім Суз Ага 50 55 60
Рго Туг Ре Тпг Пе І еи Су І еи Рго Айа Меї І еи СІп Аа Маї Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг Су Меї СІу СУ 145 150 155 160
Меї маї СІп Тпг Маї СІп ТНг Агу Туг Тиг Рпе Су Аа Аа Геи Рпе 165 170 175
Уа! Су Тгр Маї АІа СіІу Су Геи Тиг Геи Пе СіІу СІу Ма! Меї Меї 180 185 190
Суз Пе Аа Суз Агу Су Г ем Аа Рго Си Сім ТНг Азп Туг І уз Аа 195 200 205
Уа! Зег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї Ага Туг Гуз Рго Су СІу 210 215 220
Ре Гуз Аа 5ег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТПг І уз Авп Гуз І уз Пе 225 230 235 240
Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сію Азр Сі Маї СіІп Зег Туг Рго Зег 245 250 255
Гуз Ніз Азр Туг Маї 260 «210» 22 «211» 261 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 22
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Авр СіІп Тгр 5ег ТАг
СіІп Ар Гей Туг Азп Азп Рго Маї ТНг Аа СіІп Маї Ма! Тгтр СіІш СІу
Ї еи Тгтр Меї 5ег Суз Маї Агд Сім Зег Зег Су Рпе ТНг Сім Суз Агд 50 55 60
Су Туг Рпе ТигГеи Гей Су Геи Рго Аа Меї І еи Сіп Аа Ма! Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг Су Меї СІу СУ 145 150 155 160
Меї маї СІп Тпг Маї СІп ТНг Агу Туг Тиг Рпе Су Аа Аа Геи Рпе 165 170 175
Уа! Су Тгр Маї АІа СіІу Су Геи Тиг Геи Пе СіІу СІу Ма! Меї Меї 180 185 190
Суз Пе Аа Суз Агу Су Г ем Аа Рго Си Сім ТНг Азп Туг І уз Аа 195 200 205
Уа! Зег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї Ага Туг Гуз Рго Су СІу 210 215 220
Ре Гуз Аа 5ег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТПг І уз Авп Гуз І уз Пе 225 230 235 240
Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сію Азр Сі Маї СіІп Зег Туг Рго Зег 245 250 255
Гуз Ніз Азр Туг Маї 260 «210» 23 «211» 250 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 23
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Авр СіІп Тгр 5ег ТАг
СіІп Ар Гей Туг Азп Азп Рго Маї Тпг Аа Маї Рне Азп Туг СІп Су
Ї еи Тгр Аг 5ег Суз Маї Маї СіІп Зег Тиг Су СІп Меї СІп Суз ГІ ув
50 55 60
Уа! Туг Ріпе ТигГеи Геи Су І еи Рго Аа Меї І еи СіІп Аїа Маї Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе Аа Азп Меї І еи Пе 130 135 140
СіІп Ар Ре Туг Авп Рго І еи Маї Аа Сім Аа Гей Гуз Агд Сім Гей 145 150 155 160
Су Аа Зег І еи Ріє Маї Су Тгр Маї АІа Су СУ І еи ТАг І ей Пе 165 170 175
Су Су Ма! Меї Меї Суз Пе Аа Суз Агу Су Геи Аа Рго Сім Си 180 185 190
ТНиг Авп Туг Гуз Айа Маї Зег Туг Ні Аа 5ег Су Ні 5ег Маї Аа 195 200 205
Туг Гуз Рго Су Су Ре Гуз Аа 5Зег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТНг 210 215 220
Гуз Авп ГІ уз І уз Пе Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сім Азр Сію Маї 225 230 235 240
СіІп Зег Туг Рго 5ег І уз Ніз Ар Туг Маї 245 250 «210» 24 «211» 261 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 24
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Авр СіІп Тгр 5ег ТАг
СіІп Ар Гей Туг Азп Азп Рго Маї Тпг Аа Маї Рне Азп Туг СІп Су
Ї еи Тгр Аг 5ег Суз Маї Агд СіІи Зег Зег СіІу Рпе Тиг Сім Суз Ага 60
Су Туг Азр 5егі еи Гей Аа Геи Рго Сп Авр І еи Сп Аа Аа Ага 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг Су Меї СІу СУ 145 150 155 160
Меї маї СІп Тпг Маї СІп ТНг Агу Туг Тиг Рпе Су Аа Аа Геи Рпе 165 170 175
Уа! Су Тгр Маї АІа СіІу Су Геи Тиг Геи Пе СіІу СІу Ма! Меї Меї 180 185 190
Суз Пе Аа Суз Агу Су Г ем Аа Рго Си Сім ТНг Азп Туг І уз Аа 195 200 205
Уа! Зег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї Ага Туг Гуз Рго Су СІу 210 215 220
Ре Гуз Аа 5ег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТПг І уз Авп Гуз І уз Пе 225 230 235 240
Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сію Азр Сі Маї СіІп Зег Туг Рго Зег 245 250 255
Гуз Ніз Азр Туг Маї 260 «210» 25 «211» 250 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 25
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Авр СіІп Тгр 5ег ТАг
СіІп Ар Гей Туг Азп Азп Рго Маї Тпг Аа Маї Рне Азп Туг СІп Су
Ї еи Тгр Аг 5ег Суз Маї Агд СіІи Зег Зег СіІу Рпе Тиг Сім Суз Ага 60
Су Туг Рпе ТигГеи Гей Су Геи Рго Аа Меї І еи Сіп Аа Ма! Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе Аа Азп Меї І еи Пе 130 135 140
СіІп Ар Ре Туг Авп Рго І еи Маї Аа Сім Аа Гей Гуз Агд Сім Гей 145 150 155 160
Су Аа Зег І еи Ріє Маї Су Тгр Маї АІа Су СУ І еи ТАг І ей Пе 165 170 175
Су Су Ма! Меї Меї Суз Пе Аа Суз Агу Су Геи Аа Рго Сім Си 180 185 190
ТНиг Авп Туг Гуз Айа Маї Зег Туг Ні Аа 5ег Су Ні 5ег Маї Аа 195 200 205
Туг Гуз Рго Су Су Ре Гуз Аа 5Зег Тиг Су Рпе Су Зег Азп ТНг 210 215 220
Гуз Авп ГІ уз І уз Пе Туг Азр Су Су Аа Агу ТНг Сім Азр Сію Маї 225 230 235 240
СіІп Зег Туг Рго 5ег І уз Ніз Ар Туг Маї 245 250 «210» 26 «211» 251 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 26
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Авр СіІп Тгр 5ег ТАг
СіІп Ар Гей Туг Азп Азп Рго Маї Тпг Аа Маї Рне Азп Туг СІп Су
Ї еи Тгр Аг 5ег Суз Маї Агд СіІи Зег Зег СіІу Рпе Тиг Сім Суз Ага 60
Су Туг Рпе ТигГеи Гей Су Геи Рго Аа Меї І еи Сіп Аа Ма! Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег
100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе Аа Азп Меї І еи Пе 130 135 140
Агу Азр РПе Туг Су СІу Меї Ммаї СІп Тнг Ма! СІп Тиг Агд Туг ТАг 145 150 155 160
Ре Су Аїа Аа ГІ еи Ре Маї Су Тгр Маї АІа Су СУ І еи ТНг І ей 165 170 175
Пе Су СІу Ма! Меї Меї Суз Пе Аа Суз Агу Су Г еи Аа Рго Сіи 180 185 190
Сім Тиг Авп Туг Гуз Аа Маї 5ег Туг Ніз Аа 5ег Су Ні Зег Маї 195 200 205
Аа Туг Гуз Рго СІу Су РПе Гуз АІа 5ег Тиг Су Ре Су 5ег Авп 210 215 220
Тиг Гуз Авп Гуз Гуз Пе Туг Азр Су Су АІа Агуд Тиг Сім Ар Сн 225 230 235 240
Уа! СіІп Зег Туг Рго Зег Гуз Ні Ар Туг Маї 245 250 «210» 27 «211» 260 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 27
Меї Айа Маї ТНг Аа Суз Сп Су І еи Су Рпе Маї Маї 5ег Геи Пе 1 5 10 15
Су Пе Аа Су Пе Пе Аа АІа Тиг Суз Меї Авр СіІп Тгр 5ег ТАг
СіІп Ар Гей Туг Азп Азп Рго Маї Тпг Аа Маї Рне Азп Туг СІп Су
Ї еи Тгр Аг 5ег Суз Маї Агд СіІи Зег Зег СіІу Рпе Тиг Сім Суз Ага 60
Су Туг Рпе ТигГеи Гей Су Геи Рго Аа Меї І еи Сіп Аа Ма! Агд 65 70 75 80
Аа Геи Меї Пе Маї Су Пе Маї Геи Су Аа Пе Су Геи Гей Маї 85 90 95 зЗег Пе Ре Аа ГГ еи Гуз Суз Пе Агу Пе Су бег Меї Сім Авр Зег 100 105 110
Аа Гуз АІа Азп Меї ТНг Геи ТНг Зег Су Пе Меї РНе Пе Маї 5ег 115 120 125
СУ Г еи Суз Аа Пе Аа Су Маї Зег Ма! Рпе АйЇа Азп Ме! І еи Маї 130 135 140
Тиг Азп Ре Тгр Меї 5ег ТНг АІа Азп Меї Туг Тиг Су Меї Азп Рго 145 150 155 160
Ї еи Маї АІа Сі Аа Сіп І уз Агу Сім Гей Су Айа 5ег І еи РПе Маї 165 170 175
Су Тгр Маї Аа Су СУ І еи ТНг ГГ еи Пе СіІу Сіу Маї Меї Меї Суз 180 185 190
Пе Аа Суз Аг Су Геи Аа Рго Си Си ТАг Азп Туг Гуз Аїа Маї 195 200 205
Зег Туг Ні АІа Зег Су Ні 5ег Маї Аа Туг Гуз Рго Су СІу Рпе 210 215 220
Гуз АІа бег Тпг Су Рпе Су Зег Азп ТПг ГГ ув Авп Гуз І уз Пе Туг 225 230 235 240
Ар Су Су АІа Агд Тпг Сім Азр Сі Маї СіІп 5ег Туг Рго Зег ГГ ув 245 250 255
Ні Ар Туг Маї 260 «210» 28 «211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 28
Су Зег Зег Тпг Су АІа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 1 5 10 «210» 29 «2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 29
Су Тиг Гуз Ре ГГ еи Аа Рго 1 5 «210» 30 «211» 9 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид
-400» 30
Аа Г еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Маї 1 5 2105 31 -2115» 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 31
Пе Туг АІа Меї Азп 1 5 2105 32 211» 19 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 32
Агу Іе Аго 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АІа ТНг Туг Туг АІа Азр 5ег 1 5 10 15
Уа! Гуз Зег 2105» 33 211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 33
Ніз СІу Азп Ре Су Азп 5ег Туг Ма! Зег Ре Ре Аа Туг 1 5 10 2105» 34 211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 34
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ріе Авзп Пе Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 50 55 60
Зег Ма! Гуз бег Агу Рпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Азр 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РПе Су Азп 5ег Туг Ма! Зег Рпе Ре 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 35 «211» 109 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 35
СіІп Тиг Маї Ма! ТНиг СіІп Си Рго 5егі еи ТНг Ма! Зег Рго Су СІу 1 5 10 15
Тиг Ма! Тиг ГГ еи Тпг Суз Су Зег 5ег ТПг Су АІа Ма! Тиг бег Су
Туг Туг Рго Азп Тгтр Маї СіІп СІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Агд Су
Ї ем Пе Су Су Тиг Гуз Ре І еи Аа Рго Су ТНг Рго Аа Агд Рпе 60
Зег Су Зегі ей І еи Су Су Гуз Аа Аа І еи ТАг І еи Зег Су Маї 65 70 75 80
СіІп Рго Сім Авр Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аа Гей Тгр Туг Зег Азп 85 90 95
Агу Тгр Маї Рпе Су СіІу Су Тпг Гуз Геи Тниг Маї Геи 100 105 «210» 36 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 36
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Рпе Авзп Пе Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз бег Агу Рпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Азр 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр Тпг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РПе Су Азп 5ег Туг Ма! Зег Рпе Ре 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї Тнг Маї Зег Зег СІу СІу Су 115 120 125
Су Зег СіІу Сіу Су Су Зег Су Су Су Су Зег СІп ТНг Маї Маї 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Маї Зег Рго СіІу СІуУ Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
Тиг Суз СіІу Зег Зег Тиг Су Аа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Агду Су Геи Пе СіІу СІу 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аїа Агуд РНе Зег Су Зегі еи 195 200 205
Ї ей СІу Су Гуз Аа Аа І еи Тиг І еи бег Су Маї СіІп Рго Си Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз І еи Тиг Ма! Гей 245 «210» 37 «211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 37
Су Зег Зег Тпг Су АІа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 1 5 10 «210» 38 «2115 7 «212» Білок
«213» Штучна послідовність 223» Синтетичний поліпептид -400» 38
Су Тиг Гуз Ре ГГ еи Аа Рго 1 5 210» 39 211». 98 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 39
Аа Г еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Маї 1 5 210» 40 -2115» 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 40
Гуз Туг АІа Меї Азп 1 5 210» 41 211» 19 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 41
Агу Іе Аго 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АІа ТНг Туг Туг АІа Азр 5ег 1 5 10 15
Уа! Гуз Азр 210» 42 211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 42
Ніз СІу Азп Ре Су Азп 5ег Туг Пе Зег Туг Тгр Аа Туг 1 5 10 «210» 43 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 43
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ре Авп Гуз Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз Азр Агд Ре Тпг Пе Зег Агу Ар Авр Зег І уз Авп ТНг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Рпе Су Азп 5ег Туг Пе Зег Туг Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 44 «211» 109 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 44
СіІп Тиг Маї Ма! ТНиг СіІп Си Рго 5егі еи ТНг Ма! Зег Рго Су СІу 1 5 10 15
Тиг Ма! Тиг ГГ еи Тпг Суз Су Зег 5ег ТПг Су АІа Ма! Тиг бег Су 20 25 30
Туг Туг Рго Азп Тгтр Маї СіІп СІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Агд Су 35 40 45
Ї ем Пе Су Су Тиг Гуз Ре І еи Аа Рго Су ТНг Рго Аа Агд Рпе 50 55 60
Зег Су Зегі ей І еи Су Су Гуз Аа Аа І еи ТАг І еи Зег Су Маї 65 70 75 80
СіІп Рго Сім Авр Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аа Гей Тгр Туг Зег Азп 85 90 95
Агу Тгр Маї Рпе Су СіІу Су Тпг Гуз Геи Тниг Маї Геи 100 105 «210» 45 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 45
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ре Авп Гуз Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз Азр Агд Ре Тпг Пе Зег Агу Ар Авр Зег І уз Авп ТНг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр Тпг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Рпе Су Азп 5ег Туг Пе Зег Туг Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї Тнг Маї Зег Зег СІу СІу Су 115 120 125
Су Зег СіІу Сіу Су Су Зег Су Су Су Су Зег СІп ТНг Маї Маї 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Маї Зег Рго СіІу СІуУ Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
Тиг Суз СіІу Зег Зег Тиг Су Аа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Агду Су Геи Пе СіІу СІу 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аїа Агуд РНе Зег Су Зегі еи 195 200 205
Ї ей СІу Су Гуз Аа Аа І еи Тиг І еи бег Су Маї СіІп Рго Си Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз І еи Тиг Ма! Гей
210» 46 211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 46
Су Зег Зег Тпг Су АІа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 1 5 10 210» 47 -2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 47
Су Тиг Гуз Ре ГГ еи Аа Рго 1 5 210» 48 211». 98 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 48
Аа Г еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Маї 1 5 210» 49 -2115» 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 49
Зег Туг АІа Меї Авп 1 5 2105 50 211» 19 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид
«4005 50
Агу Іе Аго 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АІа ТНг Туг Туг АІа Азр 5ег 1 5 10 15
Уа! Суз Су «2105 51 «211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 51
Ніз СІу Азп Ре Су Азп 5ег Тугі еи Зег РПе Тгр Аа Туг 1 5 10 «2105 52 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 52
Сім Маї Сп І еи Маї Сім Зег Су СІу СІуУ Геи Си СіІп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ріе Авп 5ег Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз Су Агд РПпе Тпг Пе Зег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТИг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РІпе Су Азп 5ег Туг І еи Зег РПе Тгтр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 53 «211» 109 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид
«4005 53
СіІп Тиг Маї Ма! ТНиг СіІп Си Рго 5егі еи ТНг Ма! Зег Рго Су СІу 1 5 10 15
Тиг Ма! Тиг ГГ еи Тпг Суз Су Зег 5ег ТПг Су АІа Ма! Тиг бег Су
Туг Туг Рго Азп Тгтр Маї СіІп СІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Агд Су
Ї ем Пе Су Су Тиг Гуз Ре І еи Аа Рго Су ТНг Рго Аа Агд Рпе 60
Зег Су Зегі ей І еи Су Су Гуз Аа Аа І еи ТАг І еи Зег Су Маї 65 70 75 80
СіІп Рго Сім Авр Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аа Гей Тгр Туг Зег Азп 85 90 95
Агу Тгр Маї Рпе Су СіІу Су Тпг Гуз Геи Тниг Маї Геи 100 105 «210» 54 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 54
Сім Маї Сп І еи Маї Сім Зег Су СІу СІуУ Геи Си СіІп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Рпе Авп 5ег Туг 20 25 30
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 50 55 60
Зег Ма! Гуз Су Агд РПпе Тпг Пе Зег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТИг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр Тпг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РІпе Су Азп 5ег Туг І еи Зег РПе Тгтр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї Тнг Маї Зег Зег СІу СІу Су 115 120 125
Су Зег СіІу Сіу Су Су Зег Су Су Су Су Зег СІп ТНг Маї Маї 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Маї Зег Рго СіІу СІуУ Тиг Ма! Тиг Геи
145 150 155 160
Тиг Суз СіІу Зег Зег Тиг Су Аа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Агду Су Геи Пе СіІу СІу 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аїа Агуд РНе Зег Су Зегі еи 195 200 205
Ї ей СІу Су Гуз Аа Аа І еи Тиг І еи бег Су Маї СіІп Рго Си Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз І еи Тиг Ма! Гей 245 «2105» 55 «211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 55
Су Зег Зег Тпг Су АІа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 1 5 10 «210» 56 «2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 56
Су Тиг Гуз Ре ГГ еи Аа Рго 1 5 «210» 57 «211» 9 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 57
Аа Г еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Маї 1 5 «210» 58 «2115 5 «212» Білок
«213» Штучна послідовність 223» Синтетичний поліпептид «400» 58
Агу Туг АІа Меї Азп 1 5 «210» 59 «211» 19 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 59
Агу Іе Аго 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АІа ТНг Туг Туг АІа Азр 5ег 1 5 10 15
Уа! Суз Су «210» 60 «211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 60
Ніз СІу Азп Ре Су Азп 5ег Тугі еи Зег Туг Рпе Аа Туг 1 5 10 «210» 61 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 61
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ріе Авзп Ага Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз Су Агд РПпе Тпг Пе Зег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТИг
65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РІпе Су Азп 5ег Туг І еи Зег Туг Рпе 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 62 «211» 109 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 62
СіІп Тиг Маї Ма! ТНиг СіІп Си Рго 5егі еи ТНг Ма! Зег Рго Су СІу 1 5 10 15
Тиг Ма! Тиг ГГ еи Тпг Суз Су Зег 5ег ТПг Су АІа Ма! Тиг бег Су
Туг Туг Рго Азп Тгтр Маї СіІп СІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Агд Су
Ї ем Пе Су Су Тиг Гуз Ре І еи Аа Рго Су ТНг Рго Аа Агд Рпе 60
Зег Су Зегі ей І еи Су Су Гуз Аа Аа І еи ТАг І еи Зег Су Маї 65 70 75 80
СіІп Рго Сім Авр Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аа Гей Тгр Туг Зег Азп 85 90 95
Агу Тгр Маї Рпе Су СіІу Су Тпг Гуз Геи Тниг Маї Геи 100 105 «210» 63 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 63
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ріе Авзп Ага Туг 20 25 30
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр
Зег Ма! Гуз Су Агд РПпе Тпг Пе Зег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТИг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр Тпг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РІпе Су Азп 5ег Туг І еи Зег Туг Рпе 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї Тнг Маї Зег Зег СІу СІу Су 115 120 125
Су Зег СіІу Сіу Су Су Зег Су Су Су Су Зег СІп ТНг Маї Маї 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Маї Зег Рго СіІу СІуУ Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
Тиг Суз СіІу Зег Зег Тиг Су Аа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Агду Су Геи Пе СіІу СІу 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аїа Агуд РНе Зег Су Зегі еи 195 200 205
Ї ей СІу Су Гуз Аа Аа І еи Тиг І еи бег Су Маї СіІп Рго Си Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз І еи Тиг Ма! Гей 245 «210» 64 «211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 64
Агу 5ег Зег ТНиг Су Аа Маї Тиг Зег Су Туг Туг Рго Азп 1 5 10 «210» 65 «2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 65
Аа Тиг Азр Меї Агод Рго 5ег
1 5 210» 66 211». 98 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 66
Аа Г еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Маї 1 5 210» 67 -2115» 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 67
Уа! Туг АІа Меї Ап 1 5 210» 68 211» 19 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 68
Агу Іе Аго 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АІа ТНг Туг Туг АІа Азр 5ег 1 5 10 15
Уа! Гуз Гуз 210» 69 211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 69
Ніз Су Азп Ре Су Ап 5ег Тугі еи Зег Тгр Тгр Аа Туг 1 5 10 210» 70 211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид «400» 70
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Рпе Азп Маї Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Маї Гуз І уз Агу РПпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Рпе Су Азп 5ег Туг Геи Зег Тгр Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «2105 71 «211» 109 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 71
СіІп Тиг Маї Ма! ТНиг СіІп Си Рго 5егі еи ТНг Ма! Зег Рго Су СІу 1 5 10 15
Тиг Ма! Тиг ГГ еи Тпг Суз Агу 5ег 5ег ТНг Су Аа Маї Тиг Зег СУ 20 25 30
Туг Туг Рго Азп Тгтр Маї СіІп СІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Агд Су 35 40 45
Ї ем Пе Су Аа Тпг Азр Меї Агу Рго 5ег Су ТНг Рго Аа Агд Рпе 50 55 60
Зег Су Зегі ей І еи Су Су Гуз Аа Аа І еи ТАг І еи Зег Су Маї 65 70 75 80
СіІп Рго Сім Авр Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аа Гей Тгр Туг Зег Азп 85 90 95
Агу Тгр Маї Рпе Су СіІу Су Тпг Гуз Геи Тниг Маї Геи 100 105 «210» 72 «211» 249
«212» Білок «213» Штучна послідовність 223» Синтетичний поліпептид «4005 72
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ріе Азп Маї Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Маї Гуз І уз Агу РПпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр Тпг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Рпе Су Азп 5ег Туг Геи Зег Тгр Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї Тнг Маї Зег Зег СІу СІу Су 115 120 125
Су Зег СіІу Сіу Су Су Зег Су Су Су Су Зег СІп ТНг Маї Маї 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Маї Зег Рго СіІу СІуУ Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
ТНиг Суз Агу Зег Зег Тпг Су АЇІа Маї Тиг бег Су Туг Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Агу Су Геи Пе Су Аїа 180 185 190
Тиг Азр Мег Агд Рго Зег Су Тниг Рго Аа Агу Рпе 5ег Су Зегі еи 195 200 205
Ї ей СІу Су Гуз Аа Аа І еи Тиг І еи бег Су Маї СіІп Рго Си Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз І еи Тиг Ма! Гей 245 «210» 73 «211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид -400» 73
Су Зег Зег Тпг Су АІа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 1 5 10 2105» 74 -2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 74
Су Тиг Гуз Ре ГГ еи Аа Рго 1 5 2105 75 211». 98 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 75
Аа Г еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Маї 1 5 2105» 76 -2115» 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 76
Гуз Туг АІа Меї Азп 1 5 2105 77 211» 19 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 77
Агу Іе Аго 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АІа ТНг Туг Туг АІа Азр 5ег 1 5 10 15
Уа! Гуз Зег
«210» 78 «211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 78
Ніз СІу Азп Ре Су Азп 5ег Туг Тиг Зег Туг Туг АІа Туг 1 5 10 «210» 79 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 79
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ре Авп Гуз Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз бег Агу Рпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Азр 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РІпе Су Азп 5ег Туг Тиг Зег Туг Туг 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 80 «211» 109 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 80
СіІп Тиг Маї Ма! ТНиг СіІп Си Рго 5егі еи ТНг Ма! Зег Рго Су СІу 1 5 10 15
Тиг Ма! Тиг ГГ еи Тпг Суз Су Зег 5ег ТПг Су АІа Ма! Тиг бег Су 20 25 30
Туг Туг Рго Азп Тгтр Маї СіІп СІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Агд Су 35 40 45
Ї ем Пе Су Су Тиг Гуз Ре І еи Аа Рго Су ТНг Рго Аа Агд Рпе 50 55 60
Зег Су Зегі ей І еи Су Су Гуз Аа Аа І еи ТАг І еи Зег Су Маї 65 70 75 80
СіІп Рго Сім Авр Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аа Гей Тгр Туг Зег Азп 85 90 95
Агу Тгр Маї Рпе Су СіІу Су Тпг Гуз Геи Тниг Маї Геи 100 105 «210» 81 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 81
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ре Авп Гуз Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз бег Агу Рпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Азр 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр Тпг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РІпе Су Азп 5ег Туг Тиг Зег Туг Туг 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї Тнг Маї Зег Зег СІу СІу Су 115 120 125
Су Зег СіІу Сіу Су Су Зег Су Су Су Су Зег СІп ТНг Маї Маї 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Маї Зег Рго СіІу СІуУ Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
Тиг Суз СіІу Зег Зег Тиг Су Аа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Агду Су Геи Пе СіІу СІу 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аїа Агуд РНе Зег Су Зегі еи 195 200 205
Ї ей СІу Су Гуз Аа Аа І еи Тиг І еи бег Су Маї СіІп Рго Си Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз І еи Тиг Ма! Гей 245 210» 82 211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 82
Агу 5ег Зег ТНиг Су Аа Маї Тиг Зег Су Туг Туг Рго Азп 1 5 10 -210» 83 -2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 83
Аа Тиг Азр Меї Агод Рго 5ег 1 5 210» 84 211». 98 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 84
Аа Г еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Маї 1 5 210» 85 -2115» 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 85
Су Туг АІа Меї Азп
1 5 «210» 86 «211» 19 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 86
Агу Іе Аго 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АІа ТНг Туг Туг АІа Азр 5ег 1 5 10 15
Уа! Гуз Сім «210» 87 «211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 87
Ні Агу Азп Ре Су Авп 5ег Туг І еи Зег Тгтр Ре Аа Туг 1 5 10 «210» 88 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 88
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ріе Азп Су Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз Сім Агуд РПпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Агу Азп Ре Су Авп 5ег Туг І еи Зег Тгтр Рпе 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 89 «211» 109 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 89
СіІп Тиг Маї Ма! ТНиг СіІп Си Рго 5егі еи ТНг Ма! Зег Рго Су СІу 1 5 10 15
Тиг Ма! Тиг ГГ еи Тпг Суз Агу 5ег 5ег ТНг Су Аа Маї Тиг Зег СУ
Туг Туг Рго Азп Тгтр Маї СіІп СІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Агд Су
Ї ем Пе Су Аа Тпг Азр Меї Агу Рго 5ег Су ТНг Рго Аа Агд Рпе 60
Зег Су Зегі ей І еи Су Су Гуз Аа Аа І еи ТАг І еи Зег Су Маї 65 70 75 80
СіІп Рго Сім Авр Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аа Гей Тгр Туг Зег Азп 85 90 95
Агу Тгр Маї Рпе Су СіІу Су Тпг Гуз Геи Тниг Маї Геи 100 105 «210» 90 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 90
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Рпе Азп Су Туг 20 25 30
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 50 55 60
Зег Ма! Гуз Сім Агуд РПпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр Тпг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Агу Азп Ре Су Авп 5ег Туг І еи Зег Тгтр Рпе 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї Тнг Маї Зег Зег СІу СІу Су 115 120 125
Су Зег СіІу Сіу Су Су Зег Су Су Су Су Зег СІп ТНг Маї Маї 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Маї Зег Рго СіІу СІуУ Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
ТНиг Суз Агу Зег Зег Тпг Су АЇІа Маї Тиг бег Су Туг Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Агу Су Геи Пе Су Аїа 180 185 190
Тиг Азр Мег Агд Рго Зег Су Тниг Рго Аа Агу Рпе 5ег Су Зегі еи 195 200 205
Ї ей СІу Су Гуз Аа Аа І еи Тиг І еи бег Су Маї СіІп Рго Си Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз І еи Тиг Ма! Гей 245 «2105 91 «211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 91
Су Зег Зег Тпг Су АІа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 1 5 10 «210» 92 «2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 92
Су Тиг Гуз Ре ГГ еи Аа Рго 1 5 «210» 93 «211» 9 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид -400» 93
Аа Г еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Маї 1 5 2105» 94 -2115» 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 94
Уа! Туг АІа Меї Ап 1 5 210» 95 211» 19 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 95
Агу Іе Аго 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АІа ТНг Туг Туг АІа Азр 5ег 1 5 10 15
Уа! Гуз Гуз 210» 96 211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 96
Ніз СІу Азп Ре Су Азп 5ег Туг Пе Зег Тгр Тгр Ага Туг 1 5 10 210» 97 211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 97
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Рпе Азп Маї Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Маї Гуз І уз Агу РПпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Рпе Су Азп 5ег Туг Пе Зег Тгр Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 98 «211» 109 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 98
СіІп Тиг Маї Ма! ТНиг СіІп Си Рго 5егі еи ТНг Ма! Зег Рго Су СІу 1 5 10 15
Тиг Ма! Тиг ГГ еи Тпг Суз Су Зег 5ег ТПг Су АІа Ма! Тиг бег Су 20 25 30
Туг Туг Рго Азп Тгтр Маї СіІп СІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Агд Су 35 40 45
Ї ем Пе Су Су Тиг Гуз Ре І еи Аа Рго Су ТНг Рго Аа Агд Рпе 50 55 60
Зег Су Зегі ей І еи Су Су Гуз Аа Аа І еи ТАг І еи Зег Су Маї 65 70 75 80
СіІп Рго Сім Авр Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аа Гей Тгр Туг Зег Азп 85 90 95
Агу Тгр Маї Рпе Су СіІу Су Тпг Гуз Геи Тниг Маї Геи 100 105 «210» 99 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 99
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ріе Азп Маї Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Маї Гуз І уз Агу РПпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр Тпг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Рпе Су Азп 5ег Туг Пе Зег Тгр Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї Тнг Маї Зег Зег СІу СІу Су 115 120 125
Су Зег СіІу Сіу Су Су Зег Су Су Су Су Зег СІп ТНг Маї Маї 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Маї Зег Рго СіІу СІуУ Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
Тиг Суз СіІу Зег Зег Тиг Су Аа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Агду Су Геи Пе СіІу СІу 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аїа Агуд РНе Зег Су Зегі еи 195 200 205
Ї ей СІу Су Гуз Аа Аа І еи Тиг І еи бег Су Маї СіІп Рго Си Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз І еи Тиг Ма! Гей 245 «210» 100 «211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 100
Су Зег Зег ТПг Су АІа Маї ТНг бег Су Авп Туг Рго Азп 1 5 10 «210» 101
-2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 101
Су Тиг Гуз Ре ГГ еи Аа Рго 1 5 210» 102 211». 98 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 102
Уа! Геи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Маї 1 5 -210» 103 -2115» 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 103
Зег Туг АІа Меї Авп 1 5 210» 104 211» 19 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 104
Агу Іе Аго 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АІа ТНг Туг Туг АІа Азр 5ег 1 5 10 15
Уа! Суз Су 210» 105 211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид
«400» 105
Ніз СІу Азп Ре Су Азп 5ег Туг Ма! 5ег Тгр Тгр Аа Туг 1 5 10 «210» 106 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 106
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ріе Авп 5ег Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз Су Агд РПпе Тпг Пе Зег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТИг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РПе Су Азп 5ег Туг Маї Зег Тгр Тгтр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 107 «211» 109 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 107
СіІп Тиг Маї Ма! ТНиг СіІп Си Рго 5егі еи ТНг Ма! Зег Рго Су СІу 1 5 10 15
Тиг Ма! Тиг ГГ еи Тпг Суз Су Зег 5ег ТПг Су АІа Ма! Тиг бег Су 20 25 30
Авп Туг Рго Азп Тгр Маї СІп Сп ГГ ув Рго Су Сп Айїа Рго Агод Су 35 40 45
Ї ем Пе Су Су Тиг Гуз Ре І еи Аа Рго Су ТНг Рго Аа Агуд Рпе 50 55 60
Зег Су Зегі ей І еи Су Су Гуз Аа Аа І еи ТАг І еи Зег Су Маї
65 70 75 80
СіІп Рго Сім Авр Сім Аа СіІши Туг Туг Суз МаїЇ Геим Тгр Туг Зег Азп 85 90 95
Агу Тгр Маї Рпе Су СіІу Су Тпг Гуз Геи Тниг Маї Геи 100 105 «210» 108 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 108
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Рпе Авп 5ег Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз Су Агд РПпе Тпг Пе Зег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТИг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр Тпг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РПе Су Азп 5ег Туг Маї Зег Тгр Тгтр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї Тнг Маї Зег Зег Су СІу Су 115 120 125
Су Зег СіІу Сіу Су Су Зег Су Су Су Су Зег СІп ТНг Маї Маї 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Маї Зег Рго СіІу Су Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
Тиг Суз СіІу Зег Зег Тиг Су Аа Ма! Тиг Зег Су Азп Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Агд Су Геи Пе СіІу СІу 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аїа Агуд РНе Зег Су Зегі еи 195 200 205
Ї еи СІу Су Гуз Аа Айа І еи Тиг ем бег Су Маї СіІп Рго Сім Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Ма! І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз І еи Тиг Ма! Гей 210» 109 211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 109
Су Зег Зег ТПг Су АІа Маї ТНг бег Су Авп Туг Рго Азп 1 5 10 210» 110 -2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 110
Су Тиг Гуз Ре ГГ еи Аа Рго 1 5 210» 111 211». 98 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 111
Уа! Геи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Маї 1 5 210» 112 -2115» 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 112
Гуз Туг АІа Меї Азп 1 5 210» 113 211» 19 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид «400» 113
Агу Іе Аго 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АІа ТНг Туг Туг АІа Азр 5ег 1 5 10 15
Уа! Гуз Азр «210» 114 «211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 114
Ніз СІу Азп Ре Су Азп 5ег Туг Пе Зег Туг Тгр Аа Туг 1 5 10 «210» 115 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 115
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ре Авп Гуз Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз Азр Агд Ре Тпг Пе Зег Агу Ар Авр Зег І уз Авп ТНг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Рпе Су Азп 5ег Туг Пе Зег Туг Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 116 «211» 109 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид «400» 116
СіІп Тиг Маї Ма! ТНиг СіІп Си Рго 5егі еи ТНг Ма! Зег Рго Су СІу 1 5 10 15
Тиг Ма! Тиг ГГ еи Тпг Суз Су Зег 5ег ТПг Су АІа Ма! Тиг бег Су
Авп Туг Рго Азп Тгр Маї СІп Сп ГГ ув Рго Су Сп Айїа Рго Агод Су
Ї ем Пе Су Су Тиг Гуз Ре І еи Аа Рго Су ТНг Рго Аа Агуд Рпе 60
Зег Су Зегі ей І еи Су Су Гуз Аа Аа І еи ТАг І еи Зег Су Маї 65 70 75 80
СіІп Рго Сім Авр Сім Аа СіІши Туг Туг Суз МаїЇ Геим Тгр Туг Зег Азп 85 90 95
Агу Тгр Маї Рпе Су СіІу Су Тпг Гуз Геи Тниг Маї Геи 100 105 «210» 117 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 117
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ре Авп Гуз Туг 20 25 30
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 50 55 60
Зег Ма! Гуз Азр Агд Ре Тпг Пе Зег Агу Ар Авр Зег І уз Авп ТНг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр Тпг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Рпе Су Азп 5ег Туг Пе Зег Туг Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї Тнг Маї Зег Зег Су СІу Су 115 120 125
Су Зег СіІу Сіу Су Су Зег Су Су Су Су Зег СІп ТНг Маї Маї 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Маї Зег Рго СіІу Су Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
Тиг Суз СіІу Зег Зег Тиг Су Аа Ма! Тиг Зег Су Азп Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Агд Су Геи Пе СіІу СІу 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аїа Агуд РНе Зег Су Зегі еи 195 200 205
Ї еи СІу Су Гуз Аа Айа І еи Тиг ем бег Су Маї СіІп Рго Сім Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Ма! І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз І еи Тиг Ма! Гей 245 «210» 118 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 118
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Аго І еи Зег Суз Аа Аа бег Су Ре Тиг Рпе Азп 5ег Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АІа Тиг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз Су Агд РПпе Тпг Пе Зег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТИг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Зег Ге Гуз Тпг См Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РПе Су Азп 5ег Туг Маї Зег Тгр Тгтр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су Тиг Геи Маї Тиг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 119 «211» 109 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид «400» 119
СіІп Тиг Маї Ма! ТНиг СіІп Си Рго 5егі еи ТНг Ма! Зег Рго Су СІу 1 5 10 15
Тиг Ма! Тиг ГГ еи Тпг Суз Су Зег 5ег ТПг Су АІа Ма! Тиг бег Су
Авп Туг Рго Азп Тгр Маї СІп Сп ГГ ув Рго Су Сп Айїа Рго Агод Су
Ї ем Пе Су Су Тиг Гуз Ре І еи Аа Рго Су ТНг Рго Аа Агуд Рпе 60
Зег Су Зегі ей І еи Су Су Гуз Аа Аа І еи ТАг І еи Зег Су Маї 65 70 75 80
СіІп Рго Сім Авр Сім Аа СіІши Туг Туг Суз МаїЇ Геим Тгр Туг Зег Азп 85 90 95
Агу Тгр Маї Рпе Су СіІу Су Тпг Гуз Геи Тниг Маї Геи 100 105 «210» 120 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 120
Сім мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су Су Геи Маї СІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Аго І еи Зег Суз Аа Аа бег Су Рпе Тпг Рпе Авп 5ег Туг 20 25 30
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 50 55 60
Зег Ма! Гуз Су Агд РПпе Тпг Пе Зег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТИг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп зЗегІ еи Гуз Тиг Сім Азр ТНг АЇа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РПе Су Азп 5ег Туг Маї Зег Тгр Тгтр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї Тнг Маї Зег Зег Су СІу Су 115 120 125
Су Зег СіІу Сіу Су Су Зег Су Су Су Су Зег СІп ТНг Маї Маї 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Маї Зег Рго СіІу Су Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
Тиг Суз СіІу Зег Зег Тиг Су Аа Ма! Тиг Зег Су Азп Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Агд Су Геи Пе СіІу СІу 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аїа Агуд РНе Зег Су Зегі еи 195 200 205
Ї еи СІу Су Гуз Аа Айа І еи Тиг ем бег Су Маї СіІп Рго Сім Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Ма! І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз І еи Тиг Ма! Гей 245 «210» 121 «2115 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 121
Су Туг Туг Меї Ні5 1 5 «210» 122 «211» 17 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 122
Тер Пе Авп Рго Азп 5бег Су Су ТАг Гуз Туг Аа Сіп Гуз Рпе СіІп 1 5 10 15 су «210» 123 «211» 16 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 123
Ар Ага Пе Тниг Маї АІа Су Тиг Туг Туг Туг Туг СІу Меї Азр Маї 1 5 10 15
210» 124 211» 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 124
Агу Аа Зег СіІп Су Ма! Азп Азп Ттгр І ей Аа 1 5 10 2105» 125 -2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 125
ТНг Ага Зег Зег І еи СіІп 5ег 1 5 210» 126 211». 98 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 126
СіІп СіІп Аа Азп 5ег Ре Рго Пе Тиг 1 5 210» 127 211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 127
СіІп маї Сіп І еи Маї СІп бЗег Су АІа Сім Маї Гуз Гуз Рго Су Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї бег Суз І уз АІа Зег СІу Туг Тиг Рпе Тиг СУ Туг
Туг Меї Ніз Тгр Маї Агд Сп Аїа Рго Су Сіп Суз І ей Сім Тгр Меї
Су Тгр Пе Авп Рго Авп Зег СіІу СІу Тиг Гуз Туг АІа Сіп Гуз Ре
СіІп Су Агд Ма! Тиг Меї Тниг Агу Азр Тпг зег Пе Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сім ГГ еи 5ег Аго І ей Агд 5ег Азр Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Агу Азр Ага Пе Тпг Маї Аа Су Тниг Туг Туг Туг Туг Су Меї 100 105 110
Ар Маї Тгр Су СіІп Су Тиг ТАиг Маї Тиг Маї Зег 5ег 115 120 125 «210» 128 «211» 107 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 128
Азр Іе СіІп Меї Тпг Сп 5ег Рго 5ег Зег Ма! Зег Аа 5ег Ма! СІУ 1 5 10 15
Ар Аго Маї! Тиг Пе Тниг Суз Аг Аа Зег СіІп Су Ма! Авп Авп Тгтр
Ї ей Аа Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго Су Гуз Аа Рго Гуз І еи І ей Пе
Туг Тиг Аа 5ег 5ег І еи СіІп Зег Су Маї Рго 5ег Агд Рпе 5ег Су 60
Зег Су Зег Су Тиг Азр РПе ТНг І ем ТАг Пе Агод 5ег І ей Сп Рго 65 70 75 80
Сім Ар Ре Аа ТНг Туг Туг Суз СіІп Сп Аа Азп Зег Ре Рго Пе 85 90 95
Тиг Рпе Су Суз Су Тиг Ага Гей Сім Пе Гув 100 105 «210» 129 «211» 247 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 129
СіІп маї Сіп І еи Маї СІп бЗег Су АІа Сім Маї Гуз Гуз Рго Су Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї бег Суз І уз АІа Зег СІу Туг Тиг Рпе Тиг СУ Туг 20 25 30
Туг Меї Ніз Тгр Маї Агд Сп Аїа Рго Су Сіп Суз І ей Сім Тгр Меї 35 40 45
Су Тгр Пе Авп Рго Авп Зег СіІу СІу Тиг Гуз Туг АІа Сіп Гуз Ре 50 55 60
СіІп Су Агд Ма! Тиг Меї Тниг Агу Азр Тпг зег Пе Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сім ГГ еи 5ег Агд І ей Агд 5ег Азр Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Агу Азр Ага Пе Тпг Маї Аа Су Тниг Туг Туг Туг Туг Су Меї 100 105 110
Ар Маї Тгр СУ СіІп Су Тнг Тиг Маї Тиг Маї Зег Зег СУ Су СІУ 115 120 125
Су Зег СІу Сіу Су Су бЗег Су Су Су Су Зег Азр Пе СіІп Меї 130 135 140
ТНг Сп 5ег Рго 5ег Зег Ма! 5ег Аа Зег Ма! СІу Азр Аго Маї ТАг 145 150 155 160
Пе ТАиг Суз Агу Аа Зег СіІп Су Маї Азп Азп Ттгр ГІ еи Аа Тгр Туг 165 170 175
СіІп Сп Гуз Рго Су Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе Туг Тиг Аа Зег 180 185 190 зегіІ ей СіІп бег Су Маї Рго бег Агд Рпе 5ег Су Зег Су Зег Су 195 200 205
Тиг Азр Рпе Тпг Гей Тпг Пе Агд Зег Геи СіІп Рго Сім Азр Ре Аїа 210 215 220
ТНг Туг Туг Суз СіІп Сп Аа Азп 5ег Ріє Рго Пе ТНг Рпе Су Суб 225 230 235 240
Су Тиг Ага Гей Сім Пе Гуз 245 «210» 130 «211» 502 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 130
СіІп маї Сіп І еи Маї СІп бЗег Су АІа Сім Маї Гуз Гуз Рго Су Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї бег Суз Гуз АІа Зег СІу Туг Тиг Рпе Тиг Су Туг
Туг Меї Ніз Тгр Маї Агд Сп Аїа Рго Су Сіп Суз І ей Сім Тгр Меї
Су Тгр Пе Авп Рго Авп 5ег СіІу СіІу Тиг Гуз Туг АІа СіІп Гуз Рпе 60
СіІп Су Агд Ма! Тиг Меї Тниг Агу Азр Тпг зег Пе Зег ТНг Аа Туг
65 70 75 80
Меї Сім ГГ еи 5ег Агд І ей Агд 5ег Азр Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Агу Азр Ага Пе Тпг Маї Аа Су Тниг Туг Туг Туг Туг Су Меї 100 105 110
Ар Маї Тгр СУ СІп Су Тпг Тиг Маї Тиг Ма! Зег Зег СІу СІу СУ 115 120 125
Су Зег СІу Сіу Су Су бЗег Су Су Су Су Зег Азр Пе СіІп Меї 130 135 140
ТНг Сп 5ег Рго 5ег Зег Ма! 5ег АІа Зег Ма! СіІу Авр Агу Ма! Тиг 145 150 155 160
Пе ТАиг Суз Агу Аа Зег СіІп Су Маї Азп Азп Ттгр ГІ еи Аа Тгр Туг 165 170 175
СіІп Сп Гуз Рго Су Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе Туг ТНг Аа 5ег 180 185 190 зегіІ ей СіІп бег Су Маї Рго бег Агд Рпе 5ег Су Зег Су Зег Су 195 200 205
Тиг Авр Рпе Тпг Гей Тпг Пе Агд Зег Геи Сп Рго Сім Азр РНе Аа 210 215 220
ТНг Туг Туг Суз СіІп Сп Аа Азп 5ег Ріє Рго Пе ТНг Рпе Су Суб 225 230 235 240
Су Тиг Ага Гей Сім Пе Гуз Зег СІу СіІу СІу СІуУ Зег См Маї СІп 245 250 255
Ї ем Ма! Сім Зег Су СІу Су І еи Маї СіІп Рго Су Су 5Зегі еи Гуз 260 265 270
Ї еи бег Суз Аа Аа Зег Су Рпе Тиг РПе Азп Гуз Туг АІа Меї Ап 275 280 285
Тгр Маї Аго Сіп Аа Рго Су Гуз Су І ей Си Тгр Маї АІа Аго Пе 290 295 300
Агу Зег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Авр 5ег Маї! Г ув 305 310 315 320
Ар Агуд Рпе Тпг Пе Зег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТНг Аа Туг І еи 325 330 335
СіІп Меї Авп Азвп ГІ еи Гуз Тиг Сім Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Ма! 340 345 350
Агу Ніз Су Азп Рпе Су Авп Зег Туг Пе 5ег Туг Тгр АІа Туг Тгтр 355 360 365
СІу СІп Су ТНг І еи Маї ТНг Ма! Зег Зег Су Су Су Су бег Су 370 375 380
Су СІу Су Зег Су СІу СіІу Су Зег СІп Тпг Маї Ма! Тиг СіІп Си 385 390 395 400
Рго 5егІ еи Тпг Маї Зег Рго СіІу СІу Тиг Ма! Тиг Геим Тпиг Суз СІУу 405 410 415
Зег Зег ТПг Су АІа Ма! Тиг Зег Су Азп Туг Рго Азп Тгр Маї СіІп 420 425 430
СіІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Агуд Су Гей Пе Су СіІу Тиг Гуз Рпе 435 440 445
Ї ей Аа Рго Су Тиг Рго АЇІа Агуд Ре 5ег Су 5егі е!и І ей Су Су 450 455 460
Гуз Аа Аа І еи ТНг І еи Зег Су Ма! СіІп Рго Сім Азр Сім Аа Си 465 470 475 480
Туг Туг Суз Ма! І еи Тгр Туг бег Азп Аг Тгр Ма! Рпе су Су Су 485 490 495
Тиг Гуз Гей Тпг Ма! Гей 500 «210» 131 «211» 508 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 131
СіІп маї Сіп І еи Маї СІп бЗег Су АІа Сім Маї Гуз Гуз Рго Су Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї бег Суз Гуз АІа Зег СІу Туг Тиг Рпе Тиг Су Туг
Туг Меї Ніз Тгр Маї Агд Сп Аїа Рго Су Сіп Суз І ей Сім Тгр Меї
Су Тгр Пе Авп Рго Авп 5ег СіІу СіІу Тиг Гуз Туг АІа СіІп Гуз Рпе 60
СіІп Су Агд Ма! Тиг Меї Тниг Агу Азр Тпг зег Пе Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сім ГГ еи 5ег Агд І ей Агд 5ег Азр Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Агу Азр Ага Пе Тпг Маї Аа Су Тниг Туг Туг Туг Туг Су Меї 100 105 110
Ар Маї Тгр СУ СІп Су Тпг Тиг Маї Тиг Ма! Зег Зег СІу СІу СУ 115 120 125
Су Зег СІу Сіу Су Су бЗег Су Су Су Су Зег Азр Пе СіІп Меї 130 135 140
ТНг Сп 5ег Рго 5ег Зег Ма! 5ег АІа Зег Ма! СіІу Авр Агу Ма! Тиг 145 150 155 160
Пе ТАиг Суз Агу Аа Зег СіІп Су Маї Азп Азп Ттгр ГІ еи Аа Тгр Туг
165 170 175
СіІп Сп Гуз Рго Су Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе Туг ТНг Аа 5ег 180 185 190 зегіІ ей СіІп бег Су Маї Рго бег Агд Рпе 5ег Су Зег Су Зег Су 195 200 205
Тиг Авр Рпе Тпг Гей Тпг Пе Агд Зег Геи Сп Рго Сім Азр РНе Аа 210 215 220
ТНг Туг Туг Суз СіІп Сп Аа Азп 5ег Ріє Рго Пе ТНг Рпе Су Суб 225 230 235 240
Су Тиг Ага Гей Сім Пе Гуз Зег СІу СіІу СІу СІуУ Зег См Маї СІп 245 250 255
Ї ем Ма! Сім Зег Су СІу Су І еи Маї СіІп Рго Су Су 5Зегі еи Гуз 260 265 270
Ї еи бег Суз Аа Аа Зег Су Рпе Тиг РПе Азп Гуз Туг АІа Меї Ап 275 280 285
Тгр Маї Аго Сіп Аа Рго Су Гуз Су І ей Си Тгр Маї АІа Аго Пе 290 295 300
Агу Зег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Авр 5ег Маї! Г ув 305 310 315 320
Ар Агуд Рпе Тпг Пе Зег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТНг Аа Туг І еи 325 330 335
СіІп Меї Авп Азвп ГІ еи Гуз Тиг Сім Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Ма! 340 345 350
Агу Ніз Су Азп Рпе Су Авп Зег Туг Пе 5ег Туг Тгр АІа Туг Тгтр 355 360 365
СІу СІп Су ТНг І еи Маї ТНг Ма! Зег Зег Су Су Су Су бег Су 370 375 380
Су СІу Су Зег Су СІу СіІу Су Зег СІп Тпг Маї Ма! Тиг СіІп Си 385 390 395 400
Рго 5егІ еи Тпг Маї Зег Рго СіІу СІу Тиг Ма! Тиг Геим Тпиг Суз СІУу 405 410 415
Зег Зег ТПг Су АІа Ма! Тиг Зег Су Азп Туг Рго Азп Тгр Маї СіІп 420 425 430
СіІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Агуд Су Гей Пе Су СіІу Тиг Гуз Рпе 435 440 445
Ї ей Аа Рго Су Тиг Рго АЇІа Агуд Ре 5ег Су 5егі е!и І ей Су Су 450 455 460
Гуз Аа Аа І еи ТНг І еи Зег Су Ма! СіІп Рго Сім Азр Сім Аа Си 465 470 475 480
Туг Туг Суз Ма! І еи Тгр Туг бег Азп Аг Тгр Ма! Рпе су Су Су 485 490 495
Тиг Гуз Ге!и Тпг Маї Гени Ні Ні Нів Ні Нів Ні 500 505 «210» 132 «211» 990 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 132
СіІп маї Сіп І еи Маї СІп бЗег Су АІа Сім Маї Гуз Гуз Рго Су Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї бег Суз Гуз АІа Зег СІу Туг Тиг Рпе Тиг Су Туг
Туг Меї Ніз Тгр Маї Агд Сп Аїа Рго Су Сіп Суз І ей Сім Тгр Меї
Су Тгр Пе Авп Рго Авп 5ег СіІу СіІу Тиг Гуз Туг АІа СіІп Гуз Рпе 60
СіІп Су Агд Ма! Тиг Меї Тниг Агу Азр Тпг зег Пе Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сім ГГ еи 5ег Агд І ей Агд 5ег Азр Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Агу Азр Ага Пе Тпг Маї Аа Су Тниг Туг Туг Туг Туг Су Меї 100 105 110
Ар Маї Тгр СУ СІп Су Тпг Тиг Маї Тиг Ма! Зег Зег СІу СІу СУ 115 120 125
Су Зег СІу Сіу Су Су бЗег Су Су Су Су Зег Азр Пе СіІп Меї 130 135 140
ТНг Сп 5ег Рго 5ег Зег Ма! 5ег АІа Зег Ма! СіІу Авр Агу Ма! Тиг 145 150 155 160
Пе ТАиг Суз Агу Аа Зег СіІп Су Маї Азп Азп Ттгр ГІ еи Аа Тгр Туг 165 170 175
СіІп Сп Гуз Рго Су Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе Туг ТНг Аа 5ег 180 185 190 зегіІ ей СіІп бег Су Маї Рго бег Агд Рпе 5ег Су Зег Су Зег Су 195 200 205
Тиг Авр Рпе Тпг Гей Тпг Пе Агд Зег Геи Сп Рго Сім Азр РНе Аа 210 215 220
ТНг Туг Туг Суз СіІп Сп Аа Азп 5ег Ріє Рго Пе ТНг Рпе Су Суб 225 230 235 240
Су Тиг Ага Гей Сім Пе Гуз Зег СІу СіІу СІу СІуУ Зег См Маї СІп 245 250 255
Ї ем Ма! Сім Зег Су СІу Су І еи Маї СіІп Рго Су Су 5Зегі еи Гуз
260 265 270
Ї еи бег Суз Аа Аа Зег Су Рпе Тиг РПе Азп Гуз Туг АІа Меї Ап 275 280 285
Тгр Маї Аго Сіп Аа Рго Су Гуз Су І ей Си Тгр Маї АІа Аго Пе 290 295 300
Агу Зег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Авр 5ег Маї! Г ув 305 310 315 320
Ар Агуд Рпе Тпг Пе Зег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТНг Аа Туг І еи 325 330 335
СіІп Меї Авп Азвп ГІ еи Гуз Тиг Сім Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Ма! 340 345 350
Агу Ніз Су Азп Рпе Су Авп Зег Туг Пе 5ег Туг Тгр АІа Туг Тгтр 355 360 365
СІу СІп Су ТНг І еи Маї ТНг Ма! Зег Зег Су Су Су Су бег Су 370 375 380
Су СІу Су Зег Су СІу СіІу Су Зег СІп Тпг Маї Ма! Тиг СіІп Си 385 390 395 400
Рго 5егІ еи Тпг Маї Зег Рго СіІу СІу Тиг Ма! Тиг Геим Тпиг Суз СІУу 405 410 415
Зег Зег ТПг Су АІа Ма! Тиг Зег Су Азп Туг Рго Азп Тгр Маї СіІп 420 425 430
СіІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Агуд Су Гей Пе Су СіІу Тиг Гуз Рпе 435 440 445
Ї ей Аа Рго Су Тиг Рго АЇІа Агуд Ре 5ег Су 5егі е!и І ей Су Су 450 455 460
Гуз Аа Аа І еи ТНг І еи Зег Су Ма! СіІп Рго Сім Азр Сім Аа Си 465 470 475 480
Туг Туг Суз Ма! І еи Тгр Туг бег Азп Аг Тгр Ма! Рпе су Су Су 485 490 495
Тиг Гуз Гей Тпг Ма! Геи Су Су СіІу СіІу Азр Гуз ТНиг Ніз Тиг Суз 500 505 510
Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Геи Гей Су Су Рго 5ег Ма! Рпе І еи 515 520 525
Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр Тиг І еи Мей Ше 5Зег Агуд Тиг Рго Сім 530 535 540
Уа! Тниг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні Сім Азр Рго Си Ма! Гуз 545 550 555 560
Ре Авп Тгр Туг Маї Азр Су Маї Сім Маї Ніз Авп Аа Гуз Тпг Гуз 565 570 575
Рго Суз Сім Сім СіІп Туг Су Зег Тиг Туг Агд Суз Маї Зег Ма Геи 580 585 590
Тиг Маї Геи Ні СіІп Авр Тгр Гей Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз І ув 595 600 605
Уа! Зег Авп Г уз Аа Гей Рго Аа Рго Пе Си Гуз ТНг Пе бег Гуз 610 615 620
Аа Гуз Су Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг ТНг Гей Рго Рго 5ег 625 630 635 640
Агу Сім Сію Меї Тиг Гуз Азп Сп Маї Зег І еи ТНг Суз ГІ еи Маї! І ув 645 650 655
Су Ре Туг Рго Зег Ар Пе Аа Маї Сіи Тгр Сім Зег Азп Су Сіп 660 665 670
Рго СіІи Азп Авзп Туг Гуз ТАг ТНг Рго Рго Маї І еи Авр Зег Азр Су 675 680 685
Зег Рпе Ре ГГ еим Туг Зег Гуз Геи Тпг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгр Сіп 690 695 700
СіІп Су Авп Маї Рпе 5ег Суз Зег Ма! Меї Ніз Си Аа І еи Ні Ап 705 710 715 720
Ні Туг Тиг СІп Гуз ЗегіІ еи 5ег І еи 5ег Рго Су Гуз СІу Су СУ 725 730 735
Су Зег СІу Сіу Су Су Зег Су Су Су СІу бег СІу Су СІу СУ 740 745 750
Зег СІу СіІу Сіу Су Зег Су СіІу Су Су бег Ар Гуз ТНиг Ніз Тпг 755 760 765
Суз Рго Рго Суз Рго Айїа Рго Си І ей Ї еи Су Су Рго Зег Ма! Рпе 770 775 780
Ї еи Ре Рго Рго Гуз Рго І уз Азр ТНг І еи Мей Ше Зег Агд Тиг Рго 785 790 795 800
Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ніз Сім Азр Рго Си Маї 805 810 815
Гуз РІе Азп Тгр Туг Маї! Азр Су Маї Си Маї Ні Авп Аїа Гуз ТАг 820 825 830
Гуз Рго Суз Си Сім СіІп Туг СІуУ Зег Тиг Туг Агуд Суз Маї Зег Маї 835 840 845
Ї ем Тиг Ма! Геи Ні СІп Азр Тгр Геи Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Сувз 850 855 860
Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Рго АїЇа Рго Пе СІ Гуз Тпг Пе бег 865 870 875 880
Гуз АІа Гуз Су Сіп Рго Ага Си Рго СіІп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго 885 890 895 зЗег Агд Сім Сім Меї ТНг Гуз Азп Сп Ма! 5ег І еи ТНг Суз І еи Маї 900 905 910
Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе АїЇа Ма! Сім Тгр Сім Зег Авп Су 915 920 925
СіІп Рго Сім Авп Азп Туг Гуз ТАиг ТАг Рго Рго Маї Геи Азр бег Азр 930 935 940
Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг бег Гуз І еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Ага Тгтр 945 950 955 960
СіІп СіІп Су Азп Маї Ре Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа Геи Нів 965 970 975
Авп Ні Туг ТНг СіІп Гуз Зегі еи Зег і ей 5ег Рго Су Гув 980 985 990 «210» 133 «2115 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 133
Су Туг Туг Меї Ні5 1 5 «210» 134 «211» 17 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 134
Тер Пе Авп Рго Азп 5бег Су Су ТАг Гуз Туг Аа Сіп Гуз Рпе СіІп 1 5 10 15 су «210» 135 «211» 16 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 135
Ар Ага Пе Тниг Маї АІа Су Тиг Туг Туг Туг Туг СІу Меї Азр Маї 1 5 10 15 «210» 136 «2115 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид
«400» 136
Агу Аа Зег СіІп Су Ма! Азп Азп Ттгр І ей Аа 1 5 10 «210» 137 «2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 137
ТНг Ага 5ег зегі еи СіІп 5ег 1 5 «210» 138 «211» 9 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 138
СіІп Сп Аа Азп 5ег Ре Рго Пе ТАг 1 5 «210» 139 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 139
СіІп ма! СІп Меї Ма! СІп Зег Су АІа Сім Маї Гуз Гуз Ні Су Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї бег Суз І уз АІа Зег СІу Туг Тиг Рпе Тиг СУ Туг
Туг Меї Ніз Тгр Маї Агд Сп Аїа Рго Су Сіп Суз І ей Сім Тгр Меї
Су Тгр Пе Авп Рго Авп Зег СіІу СІу Тиг Гуз Туг АІа Сіп Гуз Ре 60
СіІп Су Агд Ма! Тиг Меї Тниг Агу Азр Тпг зег Пе Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сім ГГ еи 5ег Аго І ей Агд 5ег Азр Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Агу Азр Ага Пе Тпг Маї Аа Су Тниг Туг Туг Туг Туг Су Меї 100 105 110
Ар Маї Тгр Су СіІп Су Тиг ТАиг Маї Тиг Маї Зег 5ег 115 120 125 «210» 140 «211» 107 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 140
Азр Іе СіІп Меї Тпг Сп 5ег Рго 5ег Зег Ма! Зег Аа 5ег Ма! СІУ 1 5 10 15
Ар Аго Маї! Тиг Пе Тниг Суз Аг Аа Зег СіІп Су Ма! Авп Авп Тгтр
Ї ей Аа Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго Су Гуз Аа Рго Гуз І еи І ей Пе
Туг Тиг Аа 5ег 5ег І еи СіІп Зег Су Маї Рго 5ег Агд Рпе 5ег Су 60
Зег Су Зег Су Тиг Азр РПе ТНг І ем ТАг Пе Агод 5ег І ей Сп Рго 65 70 75 80
Сім Ар Ре Аа ТНг Туг Туг Суз СіІп Сп Аа Азп Зег Ре Рго Пе 85 90 95
Тиг Рпе Су Суз Су Тиг Ага Гей Сім Пе Гув 100 105 «210» 141 «211» 247 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 141
СіІп ма! СІп Меї Ма! СІп Зег Су АІа Сім Маї Гуз Гуз Ні Су Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї бег Суз І уз АІа Зег СІу Туг Тиг Рпе Тиг СУ Туг 20 25 30
Туг Меї Ніз Тгр Маї Агд Сп Аїа Рго Су Сіп Суз І ей Сім Тгр Меї 35 40 45
Су Тгр Пе Авп Рго Авп Зег СіІу СІу Тиг Гуз Туг АІа Сіп Гуз Ре 50 55 60
СіІп Су Агд Ма! Тиг Меї Тниг Агу Азр Тпг зег Пе Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сім ГГ еи 5ег Агд І ей Агд 5ег Азр Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Агу Азр Ага Пе Тпг Маї Аа Су Тниг Туг Туг Туг Туг Су Меї 100 105 110
Ар Маї Тгр СУ СіІп Су Тнг Тиг Маї Тиг Маї Зег Зег СУ Су СІУ 115 120 125
Су Зег СІу Сіу Су Су бЗег Су Су Су Су Зег Азр Пе СіІп Меї 130 135 140
ТНг Сп 5ег Рго 5ег Зег Ма! 5ег Аа Зег Ма! СІу Азр Аго Маї ТАг 145 150 155 160
Пе ТАиг Суз Агу Аа Зег СіІп Су Маї Азп Азп Ттгр ГІ еи Аа Тгр Туг 165 170 175
СіІп Сп Гуз Рго Су Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе Туг Тиг Аа Зег 180 185 190 зегіІ ей СіІп бег Су Маї Рго бег Агд Рпе 5ег Су Зег Су Зег Су 195 200 205
Тиг Азр Рпе Тпг Гей Тпг Пе Агд Зег Геи СіІп Рго Сім Азр Ре Аїа 210 215 220
ТНг Туг Туг Суз СіІп Сп Аа Азп 5ег Ріє Рго Пе ТНг Рпе Су Суб 225 230 235 240
Су Тиг Ага Гей Сім Пе Гуз 245 «210» 142 «211» 502 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 142
СіІп ма! СІп Меї Ма! СІп Зег Су АІа Сім Маї Гуз Гуз Ні Су Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї бег Суз Гуз АІа Зег СІу Туг Тиг Рпе Тиг Су Туг
Туг Меї Ніз Тгр Маї Агд Сп Аїа Рго Су Сіп Суз І ей Сім Тгр Меї
Су Тгр Пе Авп Рго Авп 5ег СіІу СіІу Тиг Гуз Туг АІа СіІп Гуз Рпе 60
СіІп Су Агд Ма! Тиг Меї Тниг Агу Азр Тпг зег Пе Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сім ГГ еи 5ег Агд І ей Агд 5ег Азр Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Агу Азр Ага Пе Тпг Маї Аа Су Тниг Туг Туг Туг Туг Су Меї 100 105 110
Ар Маї Тгр СУ СІп Су Тпг Тиг Маї Тиг Ма! Зег Зег СІу СІу СУ 115 120 125
Су Зег СІу Сіу Су Су бЗег Су Су Су Су Зег Азр Пе СіІп Меї 130 135 140
ТНг Сп 5ег Рго 5ег Зег Ма! 5ег АІа Зег Ма! СіІу Авр Агу Ма! Тиг 145 150 155 160
Пе ТАиг Суз Агу Аа Зег СіІп Су Маї Азп Азп Ттгр ГІ еи Аа Тгр Туг 165 170 175
СіІп Сп Гуз Рго Су Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе Туг ТНг Аа 5ег 180 185 190 зегіІ ей СіІп бег Су Маї Рго бег Агд Рпе 5ег Су Зег Су Зег Су 195 200 205
Тиг Авр Рпе Тпг Гей Тпг Пе Агд Зег Геи Сп Рго Сім Азр РНе Аа 210 215 220
ТНг Туг Туг Суз СіІп Сп Аа Азп 5ег Ріє Рго Пе ТНг Рпе Су Суб 225 230 235 240
Су Тиг Ага Гей Сім Пе Гуз Зег СІу СіІу СІу СІуУ Зег См Маї СІп 245 250 255
Ї ем Ма! Сім Зег Су СІу Су І еи Маї СіІп Рго Су Су 5Зегі еи Гуз 260 265 270
Ї еи бег Суз Аа Аа Зег Су Рпе Тиг РПе Азп Гуз Туг АІа Меї Ап 275 280 285
Тгр Маї Аго Сіп Аа Рго Су Гуз Су І ей Си Тгр Маї АІа Аго Пе 290 295 300
Агу Зег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Авр 5ег Маї! Г ув 305 310 315 320
Ар Агуд Рпе Тпг Пе Зег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТНг Аа Туг І еи 325 330 335
СіІп Меї Авп Азвп ГІ еи Гуз Тиг Сім Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Ма! 340 345 350
Агу Ніз Су Азп Рпе Су Авп Зег Туг Пе 5ег Туг Тгр АІа Туг Тгтр 355 360 365
СІу СІп Су ТНг І еи Маї ТНг Ма! Зег Зег Су Су Су Су бег Су 370 375 380
Су СІу Су Зег Су СІу СіІу Су Зег СІп Тпг Маї Ма! Тиг СіІп Си 385 390 395 400
Рго 5егІ еи Тпг Маї Зег Рго СіІу СІу Тиг Ма! Тиг Геим Тпиг Суз СІУу 405 410 415
Зег Зег ТПг Су АІа Ма! Тиг Зег Су Азп Туг Рго Азп Тгр Маї СіІп 420 425 430
СіІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Агуд Су Гей Пе Су СіІу Тиг Гуз Рпе 435 440 445
Ї ей Аа Рго Су Тиг Рго АЇІа Агуд Ре 5ег Су 5егі е!и І ей Су Су 450 455 460
Гуз Аа Аа І еи ТНг І еи Зег Су Ма! СіІп Рго Сім Азр Сім Аа Си 465 470 475 480
Туг Туг Суз Ма! І еи Тгр Туг бег Азп Аг Тгр Ма! Рпе су Су Су 485 490 495
Тиг Гуз Гей Тпг Ма! Гей 500 «210» 143 «211» 508 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 143
СіІп ма! СІп Меї Ма! СІп Зег Су АІа Сім Маї Гуз Гуз Ні Су Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї бег Суз Гуз АІа Зег СІу Туг Тиг Рпе Тиг Су Туг
Туг Меї Ніз Тгр Маї Агд Сп Аїа Рго Су Сіп Суз І ей Сім Тгр Меї
Су Тгр Пе Авп Рго Авп 5ег СіІу СіІу Тиг Гуз Туг АІа СіІп Гуз Рпе 60
СіІп Су Агд Ма! Тиг Меї Тниг Агу Азр Тпг зег Пе Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сім ГГ еи 5ег Агд І ей Агд 5ег Азр Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Агу Азр Ага Пе Тпг Маї Аа Су Тниг Туг Туг Туг Туг Су Меї 100 105 110
Ар Маї Тгр СУ СІп Су Тпг Тиг Маї Тиг Ма! Зег Зег СІу СІу СУ 115 120 125
Су Зег СІу Сіу Су Су бЗег Су Су Су Су Зег Азр Пе СіІп Меї 130 135 140
ТНг Сп 5ег Рго 5ег Зег Ма! 5ег АІа Зег Ма! СіІу Авр Агу Ма! Тиг 145 150 155 160
Пе ТАиг Суз Агу Аа Зег СіІп Су Маї Азп Азп Ттгр ГІ еи Аа Тгр Туг 165 170 175
СіІп Сп Гуз Рго Су Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе Туг ТНг Аа 5ег 180 185 190 зегіІ ей СіІп бег Су Маї Рго бег Агд Рпе 5ег Су Зег Су Зег Су 195 200 205
Тиг Авр Рпе Тпг Гей Тпг Пе Агд Зег Геи Сп Рго Сім Азр РНе Аа 210 215 220
ТНг Туг Туг Суз СіІп Сп Аа Азп 5ег Ріє Рго Пе ТНг Рпе Су Суб 225 230 235 240
Су Тиг Ага Гей Сім Пе Гуз Зег СІу СіІу СІу СІуУ Зег См Маї СІп 245 250 255
Ї ем Ма! Сім Зег Су СІу Су І еи Маї СіІп Рго Су Су 5Зегі еи Гуз 260 265 270
Ї еи бег Суз Аа Аа Зег Су Рпе Тиг РПе Азп Гуз Туг АІа Меї Ап 275 280 285
Тгр Маї Аго Сіп Аа Рго Су Гуз Су І ей Си Тгр Маї АІа Аго Пе 290 295 300
Агу Зег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Авр 5ег Маї! Г ув 305 310 315 320
Ар Агуд Рпе Тпг Пе Зег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТНг Аа Туг І еи 325 330 335
СіІп Меї Авп Азвп ГІ еи Гуз Тиг Сім Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Ма! 340 345 350
Агу Ніз Су Азп Рпе Су Авп Зег Туг Пе 5ег Туг Тгр АІа Туг Тгтр 355 360 365
СІу СІп Су ТНг І еи Маї ТНг Ма! Зег Зег Су Су Су Су бег Су 370 375 380
Су СІу Су Зег Су СІу СіІу Су Зег СІп Тпг Маї Ма! Тиг СіІп Си 385 390 395 400
Рго 5егІ еи Тпг Маї Зег Рго СіІу СІу Тиг Ма! Тиг Геим Тпиг Суз СІУу 405 410 415
Зег Зег ТПг Су АІа Ма! Тиг Зег Су Азп Туг Рго Азп Тгр Маї СіІп 420 425 430
СіІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Агуд Су Гей Пе Су СіІу Тиг Гуз Рпе 435 440 445
Ї ей Аа Рго Су Тиг Рго АЇІа Агуд Ре 5ег Су 5егі е!и І ей Су Су 450 455 460
Гуз Аа Аа І еи ТНг І еи Зег Су Ма! СіІп Рго Сім Азр Сім Аа Си 465 470 475 480
Туг Туг Суз Ма! І еи Тгр Туг бег Азп Аг Тгр Ма! Рпе су Су Су 485 490 495
Тиг Гуз Ге!и Тпг Маї Гени Ні Ні Нів Ні Нів Ні 500 505 «210» 144 «211» 990 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид «400» 144
СіІп ма! СІп Меї Ма! СІп Зег Су АІа Сім Маї Гуз Гуз Ні Су Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Маї бег Суз Гуз АІа Зег СІу Туг Тиг Рпе Тиг Су Туг
Туг Меї Ніз Тгр Маї Агд Сп Аїа Рго Су Сіп Суз І ей Сім Тгр Меї
Су Тгр Пе Авп Рго Авп 5ег СіІу СіІу Тиг Гуз Туг АІа СіІп Гуз Рпе 60
СіІп Су Агд Ма! Тиг Меї Тниг Агу Азр Тпг зег Пе Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сім ГГ еи 5ег Агд І ей Агд 5ег Азр Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Агу Азр Ага Пе Тпг Маї Аа Су Тниг Туг Туг Туг Туг Су Меї 100 105 110
Ар Маї Тгр СУ СІп Су Тпг Тиг Маї Тиг Ма! Зег Зег СІу СІу СУ 115 120 125
Су Зег СІу Сіу Су Су бЗег Су Су Су Су Зег Азр Пе СіІп Меї 130 135 140
ТНг Сп 5ег Рго 5ег Зег Ма! 5ег АІа Зег Ма! СіІу Авр Агу Ма! Тиг 145 150 155 160
Пе ТАиг Суз Агу Аа Зег СіІп Су Маї Азп Азп Ттгр ГІ еи Аа Тгр Туг 165 170 175
СіІп Сп Гуз Рго Су Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе Туг ТНг Аа 5ег 180 185 190 зегіІ ей СіІп бег Су Маї Рго бег Агд Рпе 5ег Су Зег Су Зег Су 195 200 205
Тиг Авр Рпе Тпг Гей Тпг Пе Агд Зег Геи Сп Рго Сім Азр РНе Аа 210 215 220
ТНг Туг Туг Суз СіІп Сп Аа Азп 5ег Ріє Рго Пе ТНг Рпе Су Суб 225 230 235 240
Су Тиг Ага Гей Сім Пе Гуз Зег СІу СіІу СІу СІуУ Зег См Маї СІп 245 250 255
Ї ем Ма! Сім Зег Су СІу Су І еи Маї СіІп Рго Су Су 5Зегі еи Гуз 260 265 270
Ї еи бег Суз Аа Аа Зег Су Рпе Тиг РПе Азп Гуз Туг АІа Меї Ап 275 280 285
Тгр Маї Аго Сіп Аа Рго Су Гуз Су І ей Си Тгр Маї АІа Аго Пе 290 295 300
Агу Зег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Авр 5ег Маї! Г ув 305 310 315 320
Ар Агуд Рпе Тпг Пе Зег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТНг Аа Туг І еи 325 330 335
СіІп Меї Авп Азвп ГІ еи Гуз Тиг Сім Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Ма! 340 345 350
Агу Ніз Су Азп Рпе Су Авп Зег Туг Пе 5ег Туг Тгр АІа Туг Тгтр 355 360 365
СІу СІп Су ТНг І еи Маї ТНг Ма! Зег Зег Су Су Су Су бег Су 370 375 380
Су СІу Су Зег Су СІу СіІу Су Зег СІп Тпг Маї Ма! Тиг СіІп Си 385 390 395 400
Рго 5егІ еи Тпг Маї Зег Рго СіІу СІу Тиг Ма! Тиг Геим Тпиг Суз СІУу 405 410 415
Зег Зег ТПг Су АІа Ма! Тиг Зег Су Азп Туг Рго Азп Тгр Маї СіІп 420 425 430
СіІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Агуд Су Гей Пе Су СіІу Тиг Гуз Рпе 435 440 445
Ї ей Аа Рго Су Тиг Рго АЇІа Агуд Ре 5ег Су 5егі е!и І ей Су Су 450 455 460
Гуз Аа Аа І еи ТНг І еи Зег Су Ма! СіІп Рго Сім Азр Сім Аа Си 465 470 475 480
Туг Туг Суз Ма! І еи Тгр Туг бег Азп Аг Тгр Ма! Рпе су Су Су 485 490 495
Тиг Гуз Гей Тпг Ма! Геи Су Су СіІу СіІу Азр Гуз ТНиг Ніз Тиг Суз 500 505 510
Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Геи Гей Су Су Рго 5ег Ма! Рпе І еи 515 520 525
Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр Тиг І еи Мей Ше 5Зег Агуд Тиг Рго Сім 530 535 540
Уа! Тниг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні Сім Азр Рго Си Ма! Гуз 545 550 555 560
Ре Авп Тгр Туг Маї Азр Су Маї Сім Маї Ніз Авп Аа Гуз Тпг Гуз 565 570 575
Рго Суз Сім Сім СіІп Туг Су Зег Тиг Туг Агд Суз Маї Зег Ма Геи 580 585 590
Тиг Маї Геи Ні СіІп Авр Тгр Гей Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз І ув 595 600 605
Уа! Зег Авп Г уз Аа Гей Рго Аа Рго Пе Си Гуз ТНг Пе бег Гуз 610 615 620
Аа Гуз Су Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг ТНг Гей Рго Рго 5ег 625 630 635 640
Агу Сім Сію Меї Тиг Гуз Азп Сп Маї Зег І еи ТНг Суз ГІ еи Маї! І ув 645 650 655
Су Ре Туг Рго Зег Ар Пе Аа Маї Сіи Тгр Сім Зег Азп Су Сіп 660 665 670
Рго СіІи Азп Авзп Туг Гуз ТАг ТНг Рго Рго Маї І еи Авр Зег Азр Су 675 680 685
Зег Рпе Ре ГГ еим Туг Зег Гуз Геи Тпг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгр Сіп 690 695 700
СіІп Су Авп Маї Рпе 5ег Суз Зег Ма! Меї Ніз Си Аа І еи Ні Ап 705 710 715 720
Ні Туг Тиг СІп Гуз ЗегіІ еи 5ег І еи 5ег Рго Су Гуз СІу Су СУ 725 730 735
Су Зег СІу Сіу Су Су Зег Су Су Су СІу бег СІу Су СІу СУ 740 745 750
Зег СІу СіІу Сіу Су Зег Су СіІу Су Су бег Ар Гуз ТНиг Ніз Тпг 755 760 765
Суз Рго Рго Суз Рго Айїа Рго Си І ей Ї еи Су Су Рго Зег Ма! Рпе 770 775 780
Ї еи Ре Рго Рго Гуз Рго І уз Азр ТНг І еи Мей Ше Зег Агд Тиг Рго 785 790 795 800
Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ніз Сім Азр Рго Си Маї 805 810 815
Гуз РІе Азп Тгр Туг Маї! Азр Су Маї Си Маї Ні Авп Аїа Гуз ТАг 820 825 830
Гуз Рго Суз Си Сім СіІп Туг СІуУ Зег Тиг Туг Агуд Суз Маї Зег Маї 835 840 845
Ї ем Тиг Ма! Геи Ні СІп Азр Тгр Геи Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Сувз 850 855 860
Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Рго АїЇа Рго Пе СІ Гуз Тпг Пе бег 865 870 875 880
Гуз АІа Гуз Су Сіп Рго Ага Си Рго СіІп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго 885 890 895 зЗег Агд Сім Сім Меї ТНг Гуз Азп Сп Ма! 5ег І еи ТНг Суз І еи Маї 900 905 910
Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе АїЇа Ма! Сім Тгр Сім Зег Авп Су 915 920 925
СіІп Рго Сім Авп Азп Туг Гуз ТАиг ТАг Рго Рго Маї Геи Азр бег Азр 930 935 940
Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг бег Гуз І еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Ага Тгтр 945 950 955 960
СіІп СіІп Су Азп Маї Ре Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа Геи Нів
965 970 975
Авп Ні Туг ТНг СіІп Гуз Зегі еи Зег і ей 5ег Рго Су Гув 980 985 990 «210» 145 «211» 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 145
СіІп Маї СіІп Ї еи Сп Сп Рго Су АІа Си Геи Маї Агд Рго Су Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз І еи Зег Суз І уз АІа Зег Су Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг
Тер Пе Авп Тгр Маї Гуз СіІп Агд Рго СУ СіІп Су Геи Сім Тгр Пе
Су Азп Пе Туг Рго Зег Азр 5ег Туг Тпг Азп Туг Авп Сп І уз Ре 60
Гуз Азр І уз Аа Тиг Гей Тниг Маї Авр Гуз 5ег Зег Зег ТПг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сіп І еи 5ег Зег Рго Тиг Зег Сім Авзр 5ег Аа Маї Туг Туг Су 85 90 95
Тиг Агд 5ег Тгр Агуд Су Авп 5ег Рпе Азр Туг Тгр СУ СІп Су Тиг 100 105 110
Тиг Геи Тнг Ма! Зег Зег 115 «210» 146 «211» 113 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 146
Азр Іе Маї Меї Тиг СіІп Зег Рго 5ег Зег І еи Тиг Ма! Тиг АІа СІу 1 5 10 15
Сім Гуз Маї Тиг Меї бег Суз Гуз бег Зег СіІп 5егі ей Ї еи Азп 5ег 20 25 30
Су Авп Сп Гуз Авзп Туг І еи ТАг Тгр Туг СІп СіІп Гуз Рго Су СіІп 35 40 45
Рго Рго Гуз Геи Геи Пе Туг Тгр Аа 5ег ТНг Агд Сім Зег Су Маї 50 55 60
Рго Азр Агуд Рпе ТНиг Су Зег Су Зег Су Тиг Азр Рпе ТНиг Геи ТАг
65 70 75 80
Пе Зег Зег Ма! СіІп Аа Сім Азр Гей Аа Маї Туг Туг Сув Сп Азп 85 90 95
Ар Туг Зег Туг Рго Ре ТНиг Ре Су Зег СІу Тиг Гуз Геи Сім Пе 100 105 110
Гуз «210» 147 «211» 246 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 147
СіІп Маї СіІп Ї еи Сп Сп Рго Су АІа Си Геи Маї Агд Рго Су Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз І еи Зег Суз І уз АІа Зег Су Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг
Тер Пе Авп Тгр Маї Гуз СіІп Агд Рго СУ СіІп Су Геи Сім Тгр Пе
Су Азп Пе Туг Рго Зег Азр 5ег Туг Тпг Азп Туг Авп Сп І уз Ре 60
Гуз Азр І уз Аа Тиг Гей Тниг Маї Авр Гуз 5ег Зег Зег ТПг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сіп І еи 5ег Зег Рго Тиг Зег Сім Авзр 5ег Аа Маї Туг Туг Су 85 90 95
Тиг Агд 5ег Тгр Агуд Су Авп 5ег Рпе Азр Туг Тгр СУ СІп Су Тиг 100 105 110
ТигГеи Тнг Маї Зег Зег Су СІу СІу СІу Зег Су Су Су Су Зег 115 120 125
Су СІу Су СІу бег Азр Пе Маї Меї Тпг СІп Зег Рго Зег 5ег І еи 130 135 140
Тиг Маї Тиг Аа СІу Си Гуз Маї Тиг Меї Зег Суз І уз Зег 5ег Сп 145 150 155 160 зегіІ ей Гей Азп 5ег Су Авп Сп І уз Азп Туг Геи ТНг Тгр Туг СіІп 165 170 175
СіІп Гуз Рго Су СіІп Рго Рго Гуз І еи І еи Пе Туг Тгр Аа Зег ТНг 180 185 190
Агу Си Зег Су Маї Рго Азр Агд Рпе Тпг Су Зег Су бег СУ ТАг 195 200 205
Ар Ре Тиг Геи ТНг Пе 5ег 5ег Ма! СІп Аа Сім Авр Г ем Аїа Маї 210 215 220
Туг Туг Суз СіІп Азп Ар Туг Зег Туг Рго Рпе ТНиг Рпе Су Зег Су 225 230 235 240
Тиг Гуз Гей Сім Пе Гув 245 «210» 148 «211» 501 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 148
СіІп Маї СіІп Ї еи Сп Сп Рго Су АІа Си Геи Маї Агд Рго Су Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз І еи Зег Суз І уз АІа Зег Су Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг
Тер Пе Авп Тгр Маї Гуз СіІп Агд Рго СУ СіІп Су Геи Сім Тгр Пе
Су Азп Пе Туг Рго Зег Азр 5ег Туг Тпг Азп Туг Авп Сп І уз Ре 60
Гуз Азр І уз Аа Тиг Гей Тниг Маї Авр Гуз 5ег Зег Зег ТПг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сіп І еи 5ег Зег Рго Тиг Зег Сім Авзр 5ег Аа Маї Туг Туг Су 85 90 95
Тиг Агд 5ег Тгр Агуд Су Авп 5ег Рпе Азр Туг Тгр СУ СІп Су Тиг 100 105 110
ТигГеи Тнг Маї Зег Зег Су СІу СІу СІу Зег Су Су Су Су Зег 115 120 125
Су СІу Су СІу бег Азр Пе Маї Меї Тпг СІп Зег Рго Зег 5ег І еи 130 135 140
Тиг Маї Тиг Аа СІу Си Гуз Маї Тиг Меї Зег Суз І уз Зег 5ег Сп 145 150 155 160 зегіІ ей Гей Азп 5ег Су Авп Сп І уз Азп Туг Геи ТНг Тгр Туг СіІп 165 170 175
СіІп Гуз Рго Су СіІп Рго Рго Гуз І еи І еи Пе Туг Тгр Аа Зег ТНг 180 185 190
Агу Си Зег Су Маї Рго Азр Агд Рпе Тпг Су Зег Су бег СУ ТАг 195 200 205
Ар Ре Тиг Геи ТНг Пе 5ег 5ег Ма! СІп Аа Сім Авр Г ем Аїа Маї 210 215 220
Туг Туг Суз СіІп Азп Ар Туг Зег Туг Рго Рпе ТНиг Рпе Су Зег Су 225 230 235 240
Тиг Гуз Гей Сім Пе Гу Зег СІу СІу СІуУ Су бег Сім Маї СІп Гей 245 250 255
Уа! СіІи Зег Су Су СУ І еи Маї СіІп Рго Су Су Зегі еи Гуз І ей 260 265 270
Зег Суз Аа АІа Зег СІу Рпе Тниг Ре Авп Гуз Туг АІа Меї Азп Тгтр 275 280 285
Уа! Агу Сіп Аа Рго Су Гуз Су Геи Сім Тгр Маї Ага Агу Іе Агд 290 295 300
Зег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр Зег Маї Гуз Азр 305 310 315 320
Агу Рпе Тпг Пе 5ег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТНг Аа Туг І еи СіІп 325 330 335
Меї Авп Авзп І еи Гуз Тиг Сім Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Ма! Агд 340 345 350
Ніз СІу Азп Ре Су Азп 5ег Туг Пе Зег Туг Тгр Аа Туг Тгр СУ 355 360 365
СіІп Су ТНг І еи Маї ТНг Маї бег Зег Су СІу СІу СІуУ Зег Су Су 370 375 380
Су СІу Зег СіІу Су СІу Су бег СІп ТНг Маї Ма! Тиг СІп Сім Рго 385 390 395 400 зегіІ еи Тпг Ма! Зег Рго Су Су Тиг Маї Тиг Геи ТНг Суз СУ 5ег 405 410 415
Зег Тиг Су Аа Маї! Тпг Зег Су Азп Туг Рго Авп Тгр Маї СІп СіІп 420 425 430
Гуз Рго Су Сіп Аа Рго Агд Су І еи Пе Су СІу Тиг Гуз Ре І еи 435 440 445
Аа Рго Су ТНпг Рго Аа Агд Ре 5ег Су Зегі ей Гей Су СіІу Гуз 450 455 460
Аа Аа Г еи Тиг Гей Зег Су Маї СіІп Рго Сім Авр Сім Аа Сім Туг 465 470 475 480
Туг Суз Ма! І еи Тгр Туг бег Азп Аго Тгр Маї Рпе Су СіІу СУ ТАг 485 490 495
Гуз І еи ТНиг Ма! І ей 500 «210» 149 «211» 989 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 149
СіІп Маї СіІп Ї еи Сп Сп Рго Су АІа Си Геи Маї Агд Рго Су Аа
1 5 10 15 зег Маї Гуз І еи Зег Суз І уз АІа Зег Су Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг
Тер Пе Авп Тгр Маї Гуз СіІп Агд Рго СУ СіІп Су Геи Сім Тгр Пе
Су Азп Пе Туг Рго Зег Азр 5ег Туг Тпг Азп Туг Авп Сп І уз Ре 60
Гуз Азр І уз Аа Тиг Гей Тниг Маї Авр Гуз 5ег Зег Зег ТПг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сіп І еи 5ег Зег Рго Тиг Зег Сім Авзр 5ег Аа Маї Туг Туг Су 85 90 95
Тиг Агд 5ег Тгр Агуд Су Авп 5ег Рпе Азр Туг Тгр СУ СІп Су Тиг 100 105 110
ТигГеи Тнг Маї Зег Зег Су СІу СІу СІу Зег Су Су Су Су Зег 115 120 125
Су СІу Су СІу бег Азр Пе Маї Меї Тпг СІп Зег Рго Зег 5ег І еи 130 135 140
Тиг Маї Тиг Аа СІу Си Гуз Маї Тиг Меї Зег Суз І уз Зег 5ег Сп 145 150 155 160 зегіІ ей Гей Азп 5ег Су Авп Сп І уз Азп Туг Геи ТНг Тгр Туг СіІп 165 170 175
СіІп Гуз Рго Су СіІп Рго Рго Гуз І еи І еи Пе Туг Тгр Аа Зег ТНг 180 185 190
Агу Си Зег Су Маї Рго Азр Агд Рпе Тпг Су Зег Су бег СУ ТАг 195 200 205
Ар Ре Тиг Геи ТНг Пе 5ег 5ег Ма! СІп Аа Сім Авр Г ем Аїа Маї 210 215 220
Туг Туг Суз СіІп Азп Ар Туг Зег Туг Рго Рпе ТНиг Рпе Су Зег Су 225 230 235 240
Тиг Гуз Гей Сім Пе Гу Зег СІу СІу СІуУ Су бег Сім Маї СІп Гей 245 250 255
Уа! СіІи Зег Су Су СУ І еи Маї СіІп Рго Су Су Зегі еи Гуз І ей 260 265 270
Зег Суз Аа АІа Зег СІу Рпе Тниг Ре Авп Гуз Туг АІа Меї Азп Тгтр 275 280 285
Уа! Агу Сіп Аа Рго Су Гуз Су Геи Сім Тгр Маї Ага Агу Іе Агд 290 295 300
Зег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр Зег Маї Гуз Азр 305 310 315 320
Агу Рпе Тпг Пе 5ег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТНг Аа Туг І еи СіІп 325 330 335
Меї Авп Авзп І еи Гуз Тиг Сім Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Ма! Агд 340 345 350
Ніз СІу Азп Ре Су Азп 5ег Туг Пе Зег Туг Тгр Аа Туг Тгр СУ 355 360 365
СіІп Су ТНг І еи Маї ТНг Маї бег Зег Су СІу СІу СІуУ Зег Су Су 370 375 380
Су СІу Зег СіІу Су СІу Су бег СІп ТНг Маї Ма! Тиг СІп Сім Рго 385 390 395 400 зегіІ еи Тпг Ма! Зег Рго Су Су Тиг Маї Тиг Геи ТНг Суз СУ 5ег 405 410 415
Зег Тиг Су Аа Маї! Тпг Зег Су Азп Туг Рго Авп Тгр Маї СІп СіІп 420 425 430
Гуз Рго Су Сіп Аа Рго Агд Су І еи Пе Су СІу Тиг Гуз Ре І еи 435 440 445
Аа Рго Су ТНпг Рго Аа Агд Ре 5ег Су Зегі ей Гей Су СіІу Гуз 450 455 460
Аа Аа Г еи Тиг Гей Зег Су Маї СіІп Рго Сім Авр Сім Аа Сім Туг 465 470 475 480
Туг Суз Ма! І еи Тгр Туг бег Азп Аго Тгр Маї Рпе Су СіІу СУ ТАг 485 490 495
Гуз Геи Тиг Ма! Геи Су Су СІу Су Авр Гуз ТНиг Ніз Тиг Сув Рго 500 505 510
Рго Суз Рго Аа Рго Си І еи І ей Су Су Рго бег Маї Рпе Геи Рпе 515 520 525
Рго Рго Гуз Рго Гуз Ар Тпг І еи Мей Пе 5ег Агуд Тиг Рго Сім Маї 530 535 540
ТНиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні СіІи Ар Рго Сіи Ма! Гуз Рпе 545 550 555 560
Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї СіІи Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго 565 570 575
Суз Сім Сім Сп Туг СІу Зег Тиг Туг Агд Суз Маї Зег Ма! І еи ТАг 580 585 590
Уа! Геи Ні СіІп Авр Тгр Геи Авп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї 595 600 605 зЗег Авп Гуз Аа І еи Рго Аа Рго Пе Си Гуз ТАг Пе Зег І уз Аа 610 615 620
Гуз Су СІп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг ТНг І еи Рго Рго 5ег Агд 625 630 635 640
Сім Сім Меї ТАг Гуз Авп Сп Маї 5ег І еи Тиг Суз Гей Ма! Гув СУ 645 650 655
Ре Туг Рго 5ег Ар Пе Аїа Маї СіІи Тгтр Сім Зег Азп Су Сп Рго 660 665 670
Сім Авп Азп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї І ей Азр 5ег Авр Су Зег 675 680 685
Ре Ре Геи Туг Зег І уз І еи Тиг Ма! Авр Гуз 5ег Агу Тгр СіІп СіІп 690 695 700
Су Азп Маї Ре 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Апа Г еи Ні Авп Ні 705 710 715 720
Туг Тиг СіІп Гуз 5ег І еи 5ег ГГ еи Зег Рго Су Гуз СІу Су СІу Су 725 730 735
Зег СІу СіІу Сіу Су Зег Су СіІу СІу СІуУ Зег СІу СІу СіІу СІу 5ег 740 745 750
Су СІу Су СІуУ бег СІу СіІу СіІу Су Зег Азр І уз ТНиг Ніз ТНг Суз 755 760 765
Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Геи Гей Су Су Рго 5ег Ма! РНпе І еи 770 775 780
Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр Тиг І еи Мей Ше 5Зег Агуд Тиг Рго Сім 785 790 795 800
Уа! Тиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї Зег Ніз Сім Азр Рго Сім Маї Гуз 805 810 815
Ре Авп Тгр Туг Маї Азр Су Маї Сім Маї Ніз Авп Аа Гуз Тпг Гуз 820 825 830
Рго Суз Сім Сім СіІп Туг Су Зег Тпг Туг Агд Суз Маї Зег Ма! Геи 835 840 845
Тиг Маї Геи Ні СіІп Авр Тгр Гей Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз І ув 850 855 860
Уа! Зег Авп ГІ уз Аа Гей Рго Аа Рго Пе Си Гуз ТНг Пе Зег Гуз 865 870 875 880
Аа Гуз Су Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг ТНг Гей Рго Рго 5ег 885 890 895
Агу Сім Сію Меї Тиг Гуз Азп Сп Маї Зег І еи ТНиг Суз І еи Ма! Г ув 900 905 910
Су Ре Туг Рго Зег Ар Пе Аа Маї Сіи Тгр Сім Зег Азп Су Сіп 915 920 925
Рго СіІи Азп Авзп Туг Гуз Тпг ТАг Рго Рго Маї Гей Азр 5ег Авр Су 930 935 940
Зег Рпе Ре ГГ еим Туг Зег Гуз Геи Тпг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгр Сіп 945 950 955 960
СіІп Су Авп Маї Рпе 5ег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа І еи Ні Авп 965 970 975
Ні Туг Тиг СіІп Гуз Зегі еи 5ег І еи 5ег Рго Су Гув 980 985 «210» 150
«211» 118 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 150
Сп Пе Сп Геи Маї СіІп бег Су Рго Си Геи Гуз Гуз Рго Су Си 1 5 10 15
ТНиг мМаї Гуз Пе бег Сув Гуз АІа бег Су Туг Тиг Рпе Тпг Азп Туг
Су Меї Азп Тгтр Маї Гуз Сп Аїа Рго Су Гуз Су Геи Гуз Тгр Меї
Су Тгр Пе Азп Тиг Ап Тиг Су Сім Рго Тпг Туг АІа Сім СІ Рпе 60
Гуз Су Агу Ріє Аа Ре 5ег ей Си ТНг 5ег Аа 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Ї ем СІп Пе Авп Авп Гей Гуз Азп Си Азр Тпг Аа Тиг Туг Рпе Суз 85 90 95
Аа Агд І еи Су Рпе Су Азп Аа Меї Ар Туг Тгр Су СІп Су ТАг 100 105 110 зег Ма! Тиг Ма! бег 5ег 115 «210» 151 «211» 113 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 151
Азр Іе Маї Меї Тиг СіІп Зег Рго 5ег Зег І еи Тиг Ма! Тиг АІа СІу 1 5 10 15
Сім Гуз Маї Тиг Меї 5ег Суз Гуз бег Зег СіІп 5егі еи Гей Азп 5ег 20 25 30
Су Авп Сп Гуз Авзп Туг І еи ТАг Тгр Туг СІп СіІп Гуз Рго Су СіІп 35 40 45
Рго Рго Гуз Геи Геи Пе Туг Тгр АІа 5ег Тиг Агду Сіи 5ег Су Маї 50 55 60
Рго Азр Агуд Рпе ТНиг Су Зег Су Зег Су Тиг Азр Рпе ТНиг Геи ТАг 65 70 75 80
Пе бег Зег Ма! СіІп Аа Си Азр Г ем Аа Маї Туг Туг Сув СіІп Ап 85 90 95
Ар Туг Зег Туг Рго Геи Тпг Рпе Су Аа Су Тиг Гуз І еи Сім Геи
100 105 110
Гуз «210» 152 «211» 246 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 152
Сп Пе Сп Геи Маї СіІп бег Су Рго Сім Геи Гуз Гуз Рго Су СІш 1 5 10 15
Тиг маї Гуз Пе Зег Сув Гуз АІа бег Су Туг Тиг Рпе Тпг Азп Туг
Су Меї Азп Тгтр Маї Гуз Сп Аїа Рго Су Гуз Су Геи Гуз Тгр Меї
Су Тгр Пе Азп Тиг Ап Тиг Су Сім Рго Тпг Туг АІа Сім СІ Рпе 60
Гуз Су Агу Ріє Аа Ре 5ег ей Си ТНг 5ег АІа 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Ї ем СІп Пе Авп Авп Гей Гуз Азп Си Азр Тпг Аа Тиг Туг Рпе Суз 85 90 95
Аа Агд І еи Су Рпе Су Азп Аа Меї Ар Туг Тгр СІу СіІп Су ТНг 100 105 110 зег Ма! Тиг Маї Зег Зег СІу СІу СІу Су Зег СіІу СІу СІу Су 5ег 115 120 125
Су СІу Су СІу бег Азр Пе Маї Меї Тпг СіІп 5ег Рго 5ег Зег І ей 130 135 140
Тиг Маї Тиг Авіа Су Сім Гуз Маї Тиг Меї Зег Суз І ув Зег 5ег Сп 145 150 155 160 зегіІ ей Гей Азп 5ег Су Авп Сп І уз Азп Туг Гей ТНиг Тгр Туг СІп 165 170 175
СіІп Гуз Рго Су СіІп Рго Рго Гуз І ей І ем Пе Туг Тгр Аа 5ег ТНг 180 185 190
Агу Си Зег Су Маї Рго Азр Агу Рпе Тпг СіІу Зег Су бег Су ТАиг 195 200 205
Ар Ре Тиг Геи ТНг Пе Зег 5ег Ма! СіІп Аа Сім Авр ГГ еи Аїа Маї 210 215 220
Туг Туг Суз СіІп Азп Ар Туг Зег Туг Рго І еи Тиг Рпе Су Аа Су 225 230 235 240
Тиг Гуз Ге! Сім Гей Гуз
«210» 153 «211» 501 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 153
Сп Пе Сп Геи Маї СіІп бег Су Рго Си Геи Гуз Гуз Рго Су Си 1 5 10 15
Тиг маї Гуз Пе Зег Сув Гуз АІа бег Су Туг Тиг Рпе Тпг Азп Туг
Су Меї Азп Тгтр Маї Гуз Сп Аїа Рго Су Гуз Су Геи Гуз Тгр Меї
Су Тгр Пе Азп Тиг Ап Тиг Су Сім Рго Тпг Туг АІа Сім СІ Рпе 60
Гуз Су Агу Ріє Аа Ре 5ег ей Си ТНг 5ег Аа 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Ї ем СІп Пе Авп Авп Гей Гуз Азп Си Азр Тпг Аа Тиг Туг Рпе Суз 85 90 95
Аа Агд І еи Су Рпе Су Азп Аа Меї Ар Туг Тгр Су СІп Су ТАг 100 105 110 зег Ма! Тиг Маї Зег Зег СІу СІу СІу Су Зег СіІу СІу СІу Су 5ег 115 120 125
Су СІу Су СІу бег Азр Пе Маї Меї Тпг СІп Зег Рго Зег 5ег І еи 130 135 140
Тиг Маї Тиг Авіа Су Сім Гуз Маї Тиг Меї Зег Суз І ув Зег 5ег Сп 145 150 155 160 зегіІ ей Гей Азп 5ег Су Авп Сп І уз Азп Туг Геи ТНг Тгр Туг СіІп 165 170 175
СіІп Гуз Рго Су СіІп Рго Рго Гуз І ей І ем Пе Туг Тгр Аа 5ег ТНг 180 185 190
Агу Си Зег Су Маї Рго Азр Агд Рпе Тпг Су Зег Су бег СУ ТАг 195 200 205
Ар Ре Тиг Геи ТНг Пе Зег 5ег Ма! СіІп Аа Сім Авр ГГ еи Аїа Маї 210 215 220
Туг Туг Суз СіІп Азп Азр Туг Зег Туг Рго Гей Тпг Рпе Су Аа Су 225 230 235 240
Тиг Гуз Гей Сім Гей Гуз Зег Су Су Су Су бег Сім Маї СІп Геи 245 250 255
Уа! СіІи Зег Су Су СУ І еи Маї СіІп Рго Су Су Зегі еи Гуз І ей 260 265 270
Зег Суз Аа АІа Зег СІу Рпе Тниг Ре Авп Гуз Туг АІа Меї Авп Ттр 275 280 285
Уа! Агу Сіп Аа Рго Су Гуз Су Геи Сім Тгр Маї Ага Агу Іе Агд 290 295 300
Зег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азвр 5ег Маї! Гуз Азр 305 310 315 320
Агу Рпе Тпг Пе 5ег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТНг Аа Туг І еи СіІп 325 330 335
Меї Авп Авзп І еи Гуз Тиг См Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Ма! Агд 340 345 350
Ніз СІу Азп Ре Су Азп 5ег Туг Пе Зег Туг Тгр Аа Туг Тгр СУ 355 360 365
СіІп Су ТНг І еи Маї ТНг Маї бег Зег Су СІу СІу СУ Зег СІу СУ 370 375 380
Су СІу Зег СіІу Су СІу Су бег СІп ТНг Маї Ма! Тиг СІп Сім Рго 385 390 395 400 зегіІ еи Тпг Ма! Зег Рго Су Су Тиг Ма! ТНг Геи Тиг Суз Су бег 405 410 415
Зег Тиг Су Аа Маї! Тпг Зег Су Азп Туг Рго Авп Тгр Маї СІп СіІп 420 425 430
Гуз Рго Су Сіп Аа Рго Агд Су І еи Пе Су Су Тиг Гуз Рпе І еи 435 440 445
Аа Рго Су ТНпг Рго Аа Агд Ре 5ег Су Зегі ей Гей Су СіІу Гуз 450 455 460
Аа Аа Г еи Тиг Гей Зег Су Маї СіІп Рго Сім Азр Сім Аа Сім Туг 465 470 475 480
Туг Суз Ма! І еи Тгр Туг бег Азп Аго Тгр Маї Рпе Су СіІу СУ ТАг 485 490 495
Гуз І ем ТНиг Ма! І еи 500 «210» 154 «211» 989 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 154
Сп Пе Сп Геи Маї СіІп бег Су Рго Си Геи Гуз Гуз Рго Су Си 1 5 10 15
Тиг маї Гуз Пе Зег Сув Гуз АІа бег Су Туг Тиг Рпе Тпг Азп Туг
Су Меї Азп Тгтр Маї Гуз Сп Аїа Рго Су Гуз Су Геи Гуз Тгр Меї
Су Тгр Пе Азп Тиг Ап Тиг Су Сім Рго Тпг Туг АІа Сім СІ Рпе
Гуз Су Агу Ріє Аа Ре 5ег ей Си ТНг 5ег Аа 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Ї ем СІп Пе Авп Авп Гей Гуз Азп Си Азр Тпг Аа Тиг Туг Рпе Суз 85 90 95
Аа Агд І еи Су Рпе Су Азп Аа Меї Ар Туг Тгр Су СІп Су ТАг 100 105 110 зег Ма! Тиг Маї Зег Зег СІу СІу СІу Су Зег СіІу СІу СІу Су 5ег 115 120 125
Су СІу Су СІу бег Азр Пе Маї Меї Тпг СІп Зег Рго Зег 5ег І еи 130 135 140
Тиг Маї Тиг Авіа Су Сім Гуз Маї Тиг Меї Зег Суз І ув Зег 5ег Сп 145 150 155 160 зегіІ ей Гей Азп 5ег Су Авп Сп І уз Азп Туг Геи ТНг Тгр Туг СіІп 165 170 175
СіІп Гуз Рго Су СіІп Рго Рго Гуз І ей І ем Пе Туг Тгр Аа 5ег ТНг 180 185 190
Агу Си Зег Су Маї Рго Азр Агд Рпе Тпг Су Зег Су бег СУ ТАг 195 200 205
Ар Ре Тиг Геи ТНг Пе Зег 5ег Ма! СіІп Аа Сім Авр ГГ еи Аїа Маї 210 215 220
Туг Туг Суз СіІп Азп Азр Туг Зег Туг Рго Гей Тпг Рпе Су Аа Су 225 230 235 240
Тиг Гуз Гей Сім Гей Гуз Зег Су Су Су Су бег Сім Маї СІп Геи 245 250 255
Уа! СіІи Зег Су Су СУ І еи Маї СіІп Рго Су Су Зегі еи Гуз І ей 260 265 270
Зег Суз Аа АІа Зег СІу Рпе Тниг Ре Авп Гуз Туг АІа Меї Азп Тгтр 275 280 285
Уаї Агу Сіп Аа Рго Су Гуз Су Геи Сім Тгр Маї Ага Агу Пе Агд 290 295 300
Зег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр Зег Маї Гуз Азр 305 310 315 320
Агу РПпе Тпг Пе 5ег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТНг Аа Туг І ей Сп 325 330 335
Меї Авп Авзп І еи Гуз Тиг Сім Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Ма! Агд 340 345 350
Ніз Су Азп Ре Су Азп 5ег Туг Пе Зег Туг Тгр Аа Туг Ттр СІУ 355 360 365
СіІп Су ТНг І еи Маї ТНг Маї бег Зег Су СІу СІу СІуУ Зег Су Су 370 375 380
Су СІу Зег СіІу Су СІу Су бег СІп ТНг Маї Ма! Тиг СІп Сім Рго 385 390 395 400 зегіІ еи Тпг Ма! Зег Рго Су Су Тиг Маї Тиг Геи ТНг Суз СУ 5ег 405 410 415
Зег Тиг Су Аа Маї! Тпг Зег Су Азп Туг Рго Азп Тгр Маї СіІп Сп 420 425 430
Гуз Рго Су Сіп Айа Рго Аго Су І еи Пе СіІу СІу Тпг Гуз Рне Ге 435 440 445
Аа Рго Су Тпг Рго Аа Агд Ре 5ег Су 5егі ей І еи Су Су Гуз 450 455 460
Аа Аа Г еи Тиг Гей Зег Су Маї СіІп Рго Сім Авр Сім Аа Сім Туг 465 470 475 480
Туг Суз Ма! І еи Тгр Туг 5ег Азп Ага Тгр Ма! Рпе Су СІу Су Тиг 485 490 495
Гуз Геи Тиг Ма! Геи Су Су СІу Су Авр Гуз ТНиг Ніз Тиг Сув Рго 500 505 510
Рго Суз Рго Аа Рго Сип Гей Геи Су Су Рго Зег Ма! Ріпе Геи Рпе 515 520 525
Рго Рго Гуз Рго Гуз Ар Тпг І еи Мей Пе 5ег Агуд Тиг Рго Сім Маї 530 535 540
ТНиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні Сім Ар Рго Сім Ма! Гуз Ре 545 550 555 560
Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї СіІи Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго 565 570 575
Суз Сім Сім СІп Туг СІу Зег ТНг Туг Агд Суз Маї 5ег Маї І еи Тпг 580 585 590
Уа! Геи Ні СіІп Авр Тгр Геи Авп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї 595 600 605 зЗег Авп Гуз Аа І еи Рго Аа Рго Пе Си Гуз ТАг Пе бег Гуз Аа 610 615 620
Гуз Су СІп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг ТНг І еи Рго Рго 5ег Агд 625 630 635 640
Сім Сім Меї ТАг Гуз Авп Сп Маї 5ег Гей Тиг Сув Геи Ма! Гуз Су 645 650 655
Ре Туг Рго 5ег Ар Пе Аїа Маї СіІи Тгтр Сім Зег Азп Су Сп Рго 660 665 670
Сім Авп Азп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї Гей Ар 5ег Азр Су Зег 675 680 685
Ре Ре Геи Туг Зег І уз І еи Тиг Ма! Авр Гуз 5ег Агу Тгр СіІп СіІп 690 695 700
Су Азп Маї Ре 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа Гей Ні Авп Ні 705 710 715 720
Туг Тиг СіІп Гуз 5ег І еи 5ег ГГ еи Зег Рго Су Гуз СІу Су СІу Су 725 730 735
Зег СІу СіІу Сіу Су Зег СІу Сіу Су Су бег СІу Су СіІу Су 5ег 740 745 750
Су СІу Су СІуУ бег СІу СіІу СіІу Су Зег Азр І уз ТНиг Ніз ТНг Суз 755 760 765
Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Геи Гей Су Су Рго 5ег Ма! Рпе І еи 770 775 780
Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр Тиг І еи Мей Ше 5Зег Агуд Тиг Рго Сім 785 790 795 800
Уа! Тниг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні Сім Азр Рго Си Ма! Гуз 805 810 815
Ре Авп Тгр Туг Маї Азр Су Маї Сім Маї Ніз Авп Аа Гуз Тпг Гуз 820 825 830
Рго Суз Сім Сім СіІп Туг Су Зег Тпг Туг Агд Суз Маї Зег Ма! Геи 835 840 845
Тиг Маї Геи Ні СіІп Авр Тгр Гей Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз І ув 850 855 860
Уа! Зег Авп ГІ уз Аа Гей Рго Аа Рго Пе Си Гуз ТНг Пе Зег Гуз 865 870 875 880
Аа Гуз Су Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг ТНг Гей Рго Рго 5ег 885 890 895
Агу Сім Сію Меї Тиг Гуз Азп Сп Маї Зег І еи ТНиг Суз І еи Ма! Г ув 900 905 910
Су Ре Туг Рго Зег Ар Пе Аа Маї Сіи Тгр Сім Зег Азп Су Сіп 915 920 925
Рго СіІи Азп Авзп Туг Гуз Тпг ТАг Рго Рго Маї Гей Азр 5ег Авр Су 930 935 940
Зег Рпе Ре ГГ еим Туг Зег Гуз Геи Тпг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгр Сіп 945 950 955 960
СіІп Су Авп Маї Рпе 5ег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа І еи Ні Авп 965 970 975
Ні Туг Тиг СіІп Гуз Зегі еи 5ег І еи 5ег Рго Су Гув 980 985 «210» 155 «211» 4 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид
-400» 155
Су СІу Су Су 1 2105» 156 -2115» 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 156
Су СІу СІу Су бег 1 5 210» 157 -2115» 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 157
Су СІу Су Су Сіп 1 5 210» 158 -211» 6 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 158
Зег СІу Сіу Сіу Су Зег 1 5 210» 159 -211» 6 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 159
Рго Сіу СІу Су Су 5ег 1 5 210» 160 -211» 6 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид -400» 160
Рго СіІу СІу Азр Су 5ег 1 5 2105» 161 211». 98 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 161
Су СІу СІу Су бег СІу СіІу Су 5ег 1 5 210» 162 -211» 10 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 162
Су СІу СІу Су бег СІу СіІу СіІу Су Зег 1 5 10 -210» 163 211» 15 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 163
Су СІу СІу Су бег СІу СіІу СіІу Су Зег Су СІу СІу Су Зег 1 5 10 15 210» 164 211» 20 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 164
Су СІу СІу Су бег СІу СіІу СіІу Су Зег Су СІу СІу СІу Зег Су 1 5 10 15
Су СІу Су Зег
210» 165 211» 25 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 165
Су СІу СІу Су бег СІу СІу Сіу Су Зег СІу СІу СІу Су Зег СУ 1 5 10 15
Су СІу Су Зег Су СІу СіІу Су 5ег 20 25 210» 166 -211» 30 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 166
Су СІу СІу Су бег СІу СіІу СіІу Су Зег Су СІу СІу СІу Зег Су 1 5 10 15
Су СІу Су Зег Су СІу СіІу Су Зег СІуУ Су СІу Су бег 20 25 30 210» 167 -211» 35 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 167
Су СІу СІу Су бег СІу СіІу СіІу Су Зег Су СІу СІу СІу Зег Су 1 5 10 15
Су СІу Су Зег Су СІу СІу СІу бег Су Су СІу Су Зег СіІу СУ 20 25 30
Су Су Зег 210» 168 211» 40 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 168
Су СІу СІу Су бег СІу СІу СіІу Су Зег Су СІу СІу Су Зег Су 1 5 10 15
Су СІу Су Зег Су СІу СіІу Су Зег СІу СІу СІу Су бег Су Су
Су СІу Зег СіІу Су СІу Су 5ег 210» 169 -211» 6 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 169
Ніз Ні Ні Нів Ніз Ні 1 5 210» 170 211» 16 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 170
Агу Азр Тгр Азр Ре Азр Маї Рпе Су Су Су Тиг Рго Маї СіІу СУ 1 5 10 15 2105 171 211» 16 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «220» «221» інша ознака «222» (12)..412) «223» Хаа може бути будь-якою амінокислотою, яка зустрічається в природі -400» 171
СіІп Агд Рпе Маї Тпг Су Ні Рпе Су Су Гей Хаа Рго Аа Азп Су 1 5 10 15 2105 172 211» 16 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид
«4005 172
СіІп Агу Рпе Маї Тиг Су Ні Рпе Су Су Гей Туг Рго АІа Азп Су 1 5 10 15 «210» 173 «211» 16 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 173
СіІп Агу Рпе Маї Тиг Су Ні Рпе Су СУ Геий Ні Рго Аа Азп Су 1 5 10 15 «210» 174 «211» 9 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 174
ТНиг Су Ніз Рпе Су СУ ГГ еи Ні Рго 1 5 «210» 175 «211» 16 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 175
СіІп Агд Рпе Суз Тпг Су Ніз Рпе Су Су Гей Ні Рго Суз Азп Су 1 5 10 15 «210» 176 «211» 585 «212» Білок «213» Ното Заріепео «400» 176
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Суз Рго Рпе Сім Авр Ніз Маї І уз Гей Ма! Азп Сім Ма! Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей Зег СіІп Агу Рпе Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Авр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім Гуз Рго І еи Геи Си Гуз 5ег Ніб 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Си Зег Гуз Азр Маї Суз Гуз Азп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Маї Ма! І еи Гей І еи Аго Геи Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си РпНе Гуз Рго І еи Маї Сім Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй
385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Гей Маї Агод Туг ТАг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув ГГ уз Ні Рго Сім Аа Гуз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНг Рго Маї Зег Азр Аго Ма! Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Си Тпг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тиг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа Ма! Меї Азр Азр Ре Аїа Аїа Ре Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Гуз ГІ уз Геи Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи 580 585 «210» 177 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 177
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ре Аїа СіІп Туг Геи Сп
СіІп Суз Рго Рпе Сім Авр Ніз Маї І уз Гей Ма! Азп Сім Ма! Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа СіІи Азп Суз Авр Гуз 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тиг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тпг Аа Ре Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Сім І еи І еи Ре Ре АПа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Азр Си Гей Агу Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз Айа Тгр Аа Маї Аа Ага ГІ еи 5ег Сп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Сувз Ніз Су Азр Гей Гей Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270
Зег Гуз Геи Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз 5ег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа Аіа Азр Ре Маї Си Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго
405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Си Тпг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Су Тиг Ре Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа АІа Меї Азр Азр Ре Аїа Аїа Ре Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Гуз ГІ уз Геи Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи 580 585 «210» 178 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 178
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа ГІ еи Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа Сіп Туг І еи СіІп
СіІп Суз Рго Рпе Сім Авр Ніз Маї І уз Гей Ма! Азп Сім Ма! Тиг Си
Ре Аа Гуз Тиг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег Аа Сім Азп Суз Ар І уз 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сіши Тиг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа І уз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув
420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Сім ТНг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СіІп Пе Гуз Гуз Сп ТНг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа Ма! Меї Азр Азр Ре Аїа Аїа Ріе Маї Сім Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Рго | уз І еи Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи 580 585 «210» 179 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 179
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Суз Рго Рпе Сім Авр Ніз Маї І уз Гей Ма! Азп Сім Ма! Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр ГІ еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе Зег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сіши Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Гей Рго Зег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Ага 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг Сім Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Аа Аа Ар Рго Ні Си 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Гей Пе Гуз СІп Азп Суз Сім І еи Рпе Сім Сп ей Су Си 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Маї бег Агу Авп І еи Су Г ув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз
435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Г еи Суз Маї Гей Ні 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РНе 5ег Аа І еи Азр Маї Авр Си ТАг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу Сп Пе Гуз Гуз Сп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа Ма! Меї Азр Азр Ре Аїа Аа Рпе Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Суз Ріє Аа Сім Си Су Рго Ніз Геим Маї 565 570 575
Аа Аа Зег І уз Аа Аа Г еи Су Геи 580 585 «210» 180 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 180
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Суз Рго Рпе Сім Авр Ніз Маї І уз Гей Ма! Азп Сім Маї Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг І ей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ріє Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авзп Рго Авп І еий 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг ГГ еи Туг Сім Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аа Ар Гуз Аа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго І еи Гуз Суз Аа 5ег Гей Сп Гуз Ре Су Сни 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз Геи Маї ТНг Азр Геи ТНг ГГ ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авзп Сп Авр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Ре І еи СіІу Меї Ріе Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг Сіш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб
450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї ем Маї Азп Агу Аг Рго Суз РпПе 5Зег Аа І еи СІу Ма! Азр Си ТАг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АЇІа Маї Меї Ар Гуз Ре АПа Аа Ре Маї Сім Гуз Сув Суз Гуз 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Рго | уз І еи Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи 580 585 «210» 181 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 181
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ні Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Суз Рго Рпе Сім Ар Ніз Маї І уз І еи Маї Азп Сім Маї ТНг Сни
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ем Ніз Тпг І еи Рпе Су Азр Гуз І еи Суз Тиг Маї Аа ТНиг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ріє Геи Сп Ні Гуз Авр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Азп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг ГГ еи Туг Сім Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег
465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Азр Маї Азр Си ТАг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Си Тиг Рпе Тпг Ре Ні АІа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз ГІ ув Рго ГІ уз АІа ТНиг Гуз СІМ Сп Геи 530 535 540
Гуз АЇІа Маї Меї Ар Гуз Ре АПа Аа Ре Маї Сім Гуз Сув Суз Гуз 545 550 555 560
Аа Азр Ар Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Рго Гуз І еи Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи 580 585 «210» 182 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 182
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Суз Рго Рпе Сім Авр Ніз Маї І уз Гей Ма! Азп Сім Ма! Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Си Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Сім Ре Гуз Рго ГГ ем Маї Сім Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг ТАиг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа Гуз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНг Рго Маї Зег Азр Аго Ма! Тиг Гуз Суз Суз Тиг См б5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Си Тпг
485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Азп Аа Сім Тиг Ре Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз ГІ уз Рго Гуз АІа Тиг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АЇІа Маї Меї Ар Гуз Ре АПа Аа Ре Маї Сім Гуз Сув Суз Гуз 545 550 555 560
Аа Азр Ар Гуз Сім Тпг Суз РІе Аа Сім Си Су Рго Ніз І ей Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи 580 585 «210» 183 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 183
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Суз Рго Рпе Сім Авр Ніз Маї І уз Гей Ма! Азп Сім Ма! Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тиг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аїа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз ТНиг АІа Ре Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Геи Рпе Рне Аїа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Ага І еи 5ег СіІп Агуд Рпе Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз Су Авр Гей Ї ей Сім Суз АІа Азр А5р 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270
Зег Гуз І еи Гуз СІ Сув Сув Сім ГГ уз Рго І еи Геи Си Гуз 5ег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Си Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Азп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Маї Ма І ей Гей Гей Аг Геи Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Маї! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї Сім Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Си Тпг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр
500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа Ма! Меї Азр Азр Ре Аїа Аїа Ре Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Суз Ріє Аа Сім Си Су Рго Ніз Геим Маї 565 570 575
Аа Аа Зег І уз Аа Аа Г еи Су Геи 580 585 «210» 184 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 184
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Рне Аїа Сіп Туг І еи СіІп
СіІп Суз Рго Рпе Сім Авр Ніз Маї І уз Гей Ма! Азп Сім Ма! Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азр Сім 5ег Аа Сім Азп Суз Авр Гуз 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа І уз СіІп Си Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Маї Азр Маї Меї Суз Тнг Аа Ре Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Геи Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Сузі ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Си Тпг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа
515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АЇІа Маї Меї Азр Гуз Ре АПа Аа Ре Маї Сім Гуз Сув Суз Г ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Рго | уз І еи Маї 565 570 575
Аа Аа Зег І уз Аа Аа Г еи Су Геи 580 585 «210» 185 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 185
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Суз Рго Рпе Сім Авр Ніз Маї І уз Гей Ма! Азп Сім Ма! Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Аа Аа Авр Рго Ні Си 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп Ї еи Су Сім 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агу Авп І еи Су Гуз 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сіп Г еи Суз Маї Гей Ні 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Азр Маї Азр Сім ТНг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу Сп Пе Гуз Гуз Сп ТАиг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей
530 535 540
Гуз АІа Ма! Меї Азр Ар Ре Аїа Аа Рпе Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Рго | уз І еи Маї 565 570 575
Аа Аа Зег І уз Айа Аа І еи Су І ей 580 585 «210» 186 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 186
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Зег Рго Рпе Сіми Ар Ніз Маї Гуз ГГ еи Маї Авп Си Маї Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа АЇа Ар Гуз Аа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго І еи Гуз Суз Аа 5егі еи СіІп Гуз Рпе Су Сни 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїйа Сім Маї 5ег Гуз І ей Ма! Тиг Ар Геи ТНг Гуз 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Азп Сп Авр Зег Пе Зег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сіши Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Азр Гей Рго Зег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе І еи СіІу Меї Рне ГГ еи Туг Сім Туг АІа Ага 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг Сім Тиг Тиг Сей Сім Гуз Суз Суз АПа Айа Аа Ар Рго Ні Сни 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Гей Пе Гуз СІп Азп Суз Сім І ей Рпе Сім Сп І ей Су Си 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Маї 5ег Агу Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Си Тпг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа Ма! Меї Азр Азр Ре Аїа Аїа Ре Маї Си Гуз Суз Суз І ув
545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Гуз ГІ уз Геи Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи 580 585 «210» 187 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 187
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Авр ГГ еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Зег Рго Рпе Сіми Ар Ніз Маї Гуз Гей Маї Азп Си Маї ТНг Сни
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тиг Маї Аа Тнг І ей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи СіІп Ніз Гуз Азр Азр Авзп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг ГГ еи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа Аа Рпе Тниг Сім Суз Суз СІп Аа Аа Азр Гуз Аа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз СіІп Аго І еи Гуз Суз Аа 5егіі еи СіІп Гуз Рпе Су Сни 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Си Тпг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Су Тиг Ре Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа АІа Меї Азр Азр Ре Аїа Аїа Ре Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Гуз ГІ уз Геи Маї
565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи 580 585 «210» 188 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 188
Ар АЇа Ніз Гуз 5ег Сім Маї АЇа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Зег Рго Рпе Сіми Ар Ніз Маї Гуз ГГ еи Маї Авп Си Маї Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Сім Ре Гуз Рго ГГ ей Маї Сім Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг ТАг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз Тиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Суз Тиг См Зег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Си Тпг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аїа Сім ТНг Рпе Тпг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго Гуз АІа Тпг Гуз Сім Сп Ї еи 530 535 540
Гуз АІа Ма! Меї Азр Азр Ре Аїа Аїа Ре Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Суз Ріє Аа Си Сім Су Рго ГІ уз Геи Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи
580 585 «210» 189 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 189
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Зег Рго Рпе Сіми Ар Ніз Маї Гуз ГГ еи Маї Авп Си Маї Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агу Рпе Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Ар Ге Геи Си Суз Аа Авр Ар 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім Гуз Рго І еи Гей Си Гуз 5ег Ніб 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Си Зег Гуз Авр Маї Суз І уз Азп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Гей Аг Геи Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Авр Си Ре Гуз Рго І еи Маї Сім Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агод Туг ТАг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Азр Маї Азр Си ТАг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа Ма! Меї Азр Азр Ре Аїа Аїа Ре Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Суз Ріє Аа Сім Си Су Рго Ніз Геим Маї 565 570 575
Аа Аа Зег І уз Аа Аа Г еи Су Геи 580 585 «210» 190
«211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 190
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ре Аїа Сіп Туг Геи Сп
СіІп Зег Рго Рпе Сіми Ар Ніз Маї Гуз ГГ еи Маї Авп Си Маї Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Авр Гуз 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тиг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа І уз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Маї Азр Ма! Меї Суз Тпг Аа Ре Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг АїІа Рго Сіи Геи Геи Рпе Ре АПа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Гей Азр СіІи Геи Агу Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Ага ГІ еи 5ег СіІп Агу Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз Су Азр Геи Геи Си Сувз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї ем Маї Азп Агу Аг Рго Суз РпПе 5Зег Аа І еи СІу Ма! Азр Си ТАг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АЇІа Маї Меї Ар Гуз Ре АПа Аа Ре Маї Сім Гуз Сув Суз Гуз 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Рго | уз І еи Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи 580 585 «210» 191 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид «400» 191
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ре Аїа СіІп Туг І еи СіІп
СіІп Зег Рго Рпе Сіми Ар Ніз Маї Гуз ГГ еи Маї Авп Си Маї Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп І еи Су Гуз 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Гей Ні 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Аг Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Азр Маї Азр Сім ТНг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу Сп Пе Гуз Гуз СіІп ТНг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АЇІа Ма! Меї Ар Гуз Ре АПа Аїа Ре Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Рго | уз І еи Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Г еи СУ І ей 580 585 «210» 192 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид
«400» 192
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Зег Рго Рпе Сіми Ар Ніз Маї Гуз ГГ еи Маї Авп Си Маї Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїйа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Гуз 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр ГІ еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр Зег Пе Зег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сіши Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Азр І еи Рго Зег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Ре ГІ еи Су Меї РНе ГГ ем Туг Сім Туг АІа Ага 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг Сім Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Аа Аа Аа Ар Рго Ні Си 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Гей Пе Гуз СІп Азп Сувз Сім І ей Рпе Сім Сп ей Су Си 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геим Маї Сім Маї 5ег Агу Авп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сіп Г еи Суз Ма! І ей Ні 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз Ре 5ег Аа І еи Сім Ма! Азр Си Тпг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СіІп Пе Гуз Гуз Сп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АЇІа Маї Меї Ар Гуз Ре АПа Аа Ре Маї Сім Гуз Сув Суз Гуз 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Суз Ріє Аа Сім Си Су Рго Ніз Геим Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи 580 585 «210» 193 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 193
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи СІу Сім 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Зег Рго Рпе Сіми Ар Ніз Маї Гуз Геи Маї Авп Си Маї ТНг Сім
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Ага ТНг І ей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Ар Азп Рго Авп Ї еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг І еи Туг Сім Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп АйЇа Аа Ар Гуз Аа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зег Аа Гуз Сп Аг ГГ еи Гуз Суз Аа 5ег ГГ еи СіІп Гуз Рпе Су Сім 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Си Маї 5ег Гуз Геи Маї ТНг Азр Г ем ТНг ГГ ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр Г ем Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авзп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сіши Маї СІ Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Си Тпг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа Ма! Меї Азр Азр Ре Аїа Аїа Ре Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Суз Ріє Аа Сім Си Су Рго Ніз Геим Маї 565 570 575
Аа Аа Зег І уз Аа Аа Г еи Су Геи 580 585 «210» 194 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 194
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї АЇа Ніз Агд Ре Гуз Азр ГІ еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Зег Рго Рпе Сіми Ар Ніз Маї ГГ уз Гей Маї Авп Си Маї Тиг Сіи
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Гей Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНиг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сн Агу Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ні І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім Зег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Си Тпг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Си Тиг Рпе Тпг Ре Ні Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГІ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Геи 530 535 540
Гуз АЇІа Маї Меї Ар Гуз Ре АПа Аа Ре Маї Сім Гуз Сув Суз Гуз 545 550 555 560
Аа Азр Ар Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Сім Су Рго Гуз Геи Маї 565 570 575
Аа Аа Зег І уз Аа Аа Г еи Су Геи 580 585 «210» 195 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 195
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Зег Рго Рпе Сіми Ар Ніз Маї Гуз ГГ еи Маї Авп Си Маї Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз 5ег Нів 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Си Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Азп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Аго Геи Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГІ еи Маї Сім Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агу Туг ТАг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув ГІ ув Ніз Рго Сім Аа Гуз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНг Рго Маї Зег Азр Агоу Ма! Тиг Гуз Суз Суз Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Азр Маї Азр Си ТАг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тиг Ре Тнг Ре Ніз АЇа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Маї Сім Геи Маї Гуз Ніз ГІ уз Рго Гуз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа Ма! Меї Азр Азр Ре Аїа Аїа Ре Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Рпе Аа Сім Си Су Рго | уз І еи Маї 565 570 575
Аа Аа Зег І уз Аа Аа Г еи Су Геи 580 585 «210» 196 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 196
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Аа Рго Рпе Сім Ар Ніз Маї Гуз І еи Маї Азп Сім Маї ТНг Сни
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Ар Гуз зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тиг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз АПа Гуз Сп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тпг Аа Ре Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Сім Геи І еи Ре РНе АПа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Гей Агу Авр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Айїа Ага І еи 5ег Сп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз Су Азр Гецй Гей Сім Сувз Аа Азр Ахзр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз Сіи Суз Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз 5ег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Си Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Азп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Маї Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Си Тпг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа Ма! Меї Азр Азр Ре Аїа Аїа Ре Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Гуз ГІ уз Геи Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи 580 585 «210» 197 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 197
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аа Сіп Туг І еи СіІп
СіІп Аа Рго Рпе Сім Ар Ніз Маї Гуз І еи Маї Азп Сім Маї ТНг Сни
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азр Сім 5ег Аа Сім Азп Суз Ар І уз зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа ГГ уз СіІп Си Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГІ еи Маї Агу Рго Сім Маї Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Си Тпг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Су Тиг Ре Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СіІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа АІа Меї Азр Азр Ре Аїа Аїа Ре Маї Си Гуз Суз Суз І уз 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Гуз ГІ уз Геи Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи 580 585 «210» 198 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 198
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Аа Рго Рпе Сім Ар Ніз Маї Гуз І еи Маї Азп Сім Маї ТНг Сни
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сіши Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг Сім Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Ар Рго Ні Си 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Гей Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Сім Сп ей Су Си 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Маї бег Агу Авп І еи Су Гуз 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І ем Азп Сіп Г еи Суз Маї Гей Ні 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз Ре 5ег Аа І еи Сім Ма! Ар Си ТАг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Сім Гуз Сім Агу Сп Пе Гуз Гуз Сп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа Ма! Меї Азр Азр Ре Аїа Аа Рпе Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Рго | уз І еи Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег Сіп Аїйа Аа І еи Су І ей 580 585 «210» 199 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 199
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Аа Рго Рпе Сім Ар Ніз Маї Гуз І еи Маї Азп Сім Маї ТНг Сни
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ріє Геи Сп Ніз І уз Азр Ар Авп Рго Авп Г ей 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг СІ Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аа Ар Гуз Аа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго І еи Гуз Суз Аа 5ег Гей Сп Гуз Рпе Су Сни 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїйа Сім Маї 5ег Гуз Геи Ма! ТНиг Авр Геи ТНг Гуз 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Сув Сім Авзп Сп Авр Зег Пе Зег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сіши Маї СІМ Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Азр Гей Рго Зег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Ре ГІ еи СіІу Меї Рпе ГГ еи Туг Сім Туг АІа Ага 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг Сім Тиг Тиг Сей СІ Гуз Суз Суз АПа Айа Аа Ар Рго Ні Сни 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп ГГ ей Пе Гуз СіІп Азп Суз Сім І еи Рпе Си Сп І ей Су Си 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Азр Маї Азр Си ТАг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа Ма! Меї Азр Азр Ре Аїа Аїа Ре Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Суз Ріє Аа Сім Си Су Рго Ніз Геим Маї 565 570 575
Аа Аа Зег І уз Аа Аа Г еи Су Геи 580 585 «210» 200 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 200
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї АЇа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
Сп Аа Рго Рпе Сім Ар Ніз Маї Гуз І еи Маї Азп Сім Маї Тиг Си
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегіІ ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тиг Маї Аа Тниг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз Гуз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Си Тпг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Азр Гуз Аа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї ем Маї Азп Агу Аг Рго Суз РпПе 5Зег Аа І еи СІу Ма! Азр Си ТАг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АЇІа Маї Меї Ар Гуз Ре АПа Аа Ре Маї Сім Гуз Сув Суз Гуз 545 550 555 560
Аа Азр Ар Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Рго | уз І еи Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи 580 585 «210» 201 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 201
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Аа Рго Рпе Сім Ар Ніз Маї Гуз І еи Маї Азп Сім Маї ТНг Сни
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Сім Ре Гуз Рго ГГ ей Ма! СІм Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа ГГ еи Геи Маї Агд Туг Тиг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім АПа Гуз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз Тиг Рго Маї Зег Азр Аг Ма! Тиг Гуз Суз Суз Тиг См бег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Азр Маї Азр Си ТАг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тиг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Нів ГІ уз Рго Гуз Аа Тпг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АЇІа Маї Меї Ар Гуз Ре АПа Аа Ре Маї Сім Гуз Сув Суз Гуз 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Суз Ріє Аа Си Сім Су Рго ГІ уз Геи Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи 580 585 «210» 202 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 202
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Аа Рго Рпе Сім Ар Ніз Маї Гуз І еи Маї Азп Сім Маї ТНг Сни
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз ТНг АЇІа Ре Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Ага 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СІп Агу Рпе Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Гени І еи Сім Суз АІа Азр Ар 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІ Сув Сув Сім Гуз Рго Ї еи Геи Си Гуз 5ег Ніб 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег І уз Азр Маї Суз І уз Азп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг 5ег Ма! Ма! І ей Гей Гей Аг Геи Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Авр Си РпНе Гуз Рго І еи Ма! Сім Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агод Туг Тиг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Си Тпг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АЇІа Маї Меї Ар Гуз Ре АПа Аа Ре Маї Сім Гуз Сув Суз Гуз 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Суз Ріє Аа Сім Си Су Рго Ніз Геим Маї 565 570 575
Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Геи Су Геи 580 585 «210» 203 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 203
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ре Аїа Сіп Туг І еи СіІп
СіІп Аа Рго Рпе Сім Ар Ніз Маї Гуз І еи Маї Азп Сім Маї ТНг Сни
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім Зег Аа Сім Азп Суз Авр Гуз 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа І уз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Си Маї Азр Маї Меї Суз Тпг Аа Ре Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг АІа Рго Си Геи Геи Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І еп ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агу Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа Ре Гуз АїПа Тгр Аа Маї АїІа Аго ГГ еи 5ег СіІп Агу Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І ей Су СІй 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Геим Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Си Тпг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа Ма! Меї Азр Азр Ре Аїа Аїа Ре Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Суз Ріє Аа Сім Си Су Рго Ніз Геим Маї 565 570 575
Аа Аа Зег І уз Аа Аа Г еи Су Геи 580 585 «210» 204 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 204
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Аа Рго Рпе Сім Ар Ніз Маї Гуз І еи Маї Азп Сім Маї ТНг Сни
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа Аїа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зЗег Аа Гуз Сп Аго ГІ еи Гуз Суз Аа 5егі еи Сп Гуз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Азр ГГ еи ТНг Г ув 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр І еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Азр 5ег Пе 5ег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сім Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїа Ар Геи Рго 5ег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Рпе ГІ еи Су Меї Ре Геи Туг Сім Туг АІа Агд 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг СіІш Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Айа Айа Аа Авр Рго Ні Сіи 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Геи Пе Гуз СІп Азп Суз Си Гей Ре Си Сп І еи Су Сім 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго ТНг Геи Маї Сім Ма! Зег Агд Азп ГГ еи Су Гуз 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Азр Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї Гей Ніб 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Сім Маї Азр Си ТАг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу Сп Пе Гуз Гуз Сп ТНг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АЇІа Ма! Меї Азр Гуз Ре Аїа Аа Ріе Маї Сім Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Рго | уз І еи Маї 565 570 575
Аа Аа Зег І уз Айа Аа І еи Су І ей 580 585 «210» 205 «211» 585 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 205
Ар Аїа Ніз Гуз 5ег Сім Маї Аїа Ніз Агд Ре Гуз Азр І еи Су Си 1 5 10 15
Сім Азп Ре Гуз Аа І ем Маї І еи Пе Аа Ріє Аїа СіІп Туг Гей Сп
СіІп Аа Рго Рпе Сім Ар Ніз Маї Гуз І еи Маї Азп Сім Маї ТНг Сни
Ре Аа Гуз Тпг Суз Маї Аа Азвр Сім 5ег АІа Сім Азп Суз Азр І ув 60 зегі ей Ніз Тпг Геи Ре Су Азр Гуз І еи Суз Тпг Маї Аа ТНг Гей 65 70 75 80
Агу Сім Тпг Туг СУ Сім Меї Аа Азр Суз Суз Аа Гуз СіІп Сім Рго 85 90 95
Сім Агуд Азп Сім Суз Ре Геи Сп Ніз І уз Азр Авр Авп Рго Авп І еи 100 105 110
Рго Ага ГГ ем Маї Агу Рго Сім Ма! Азр Ма! Меї Суз Тнг АЇІа РНе Ні 115 120 125
Ар Авп Си Сім ТАг Ре Геи Гуз І уз Туг Геи Туг Си Пе Аа Агд 130 135 140
Агу Ні Рго Туг Ре Туг Аа Рго Си Геи Гей Рпе Ре Аа Гуз Агд 145 150 155 160
Туг Гуз Аа АІа Рпе Тниг Сім Суз Суз Сп Аа АЇа Ар Гуз Аїа Аа 165 170 175
Суз І ей ГГ еи Рго Гуз Геи Ар Си Геи Агуд Азр Сім Су Гуз Аа 5ег 180 185 190 зег Аа Гуз Сп Аго І еи Гуз Суз Аа 5егі еи СіІп І уз Рпе Су Си 195 200 205
Агу Аа РпНе Гуз АПа Тгр Аа Маї Аа Аго Гей 5ег СіІп Агуд Ре Рго 210 215 220
Гуз АІа Сім Ре Аїйа Сім Маї 5ег Гуз І еи Ма! ТНг Ар Геи ТНг Гуз 225 230 235 240
Уа! Ні5 Тиг Сім Суз Суз Ніз СІу Авр Ге Геи Сім Суз Аа Азр Азр 245 250 255
Агу Аа Азр ГІ еи Аа Гуз Туг Пе Суз Сім Авп Сп Авр Зег Пе Зег 260 265 270 зЗег Гуз І ей Гуз СІш Сув Сув Сім І уз Рго І еи Геи Сім Гуз Зег Ні 275 280 285
Суз Пе Аа Сіши Маї Сім Азп Ар Сім Меї Рго Аїйа Азр І еи Рго Зег 290 295 300
Ї ей Аа АІа Азр Ре Маї Сім Зег Гуз Азр Маї Суз І уз Авп Туг Аа 305 310 315 320
Сім Аа Гуз Азр Маї Ре І еи Су Меї Рне ГГ еи Туг Сім Туг АІа Ага 325 330 335
Агу Ні Рго Ар Туг Зег Ма! Ма! І еи Геи Геи Агд Г ем Аа Гуз ТАг 340 345 350
Туг Сім Тиг Тиг Геи Сім Гуз Суз Суз Аа Айа Аа Ар Рго Ні Си 355 360 365
Суз Туг АІа Гуз Ма! Рпе Азр Си Ре Гуз Рго ГГ ем Маї СіІи Сім Рго 370 375 380
СіІп Авп Гей Пе Гуз СІп Азп Суз Сім І еи Рпе Сім Сп ей Су Си 385 390 395 400
Туг Гуз Ре СіІп Авп Аа Г еи Геи Маї Агд Туг Тпг Гуз Гуз Маї Рго 405 410 415
СіІп Маї Зег Тиг Рго Тиг Геи Маї Сім Маї бег Агу Авп ГІ еи Су Гув 420 425 430
Уа! Су Зег Гуз Суз Сув І уз Ні Рго Сім Аа І уз Агуд Меї Рго Суз 435 440 445
Аа СіІшм Ар Туг І еи Зег Маї Ма! І еи Азп Сп Геи Суз Маї І ей Ні 450 455 460
Сім Гуз ТНиг Рго Маї Зег Азр Аго Маї Тиг Гуз Суз Сув Тиг Сім 5ег 465 470 475 480
Ї еи Маї Азп Агу Ага Рго Суз РПе 5ег Аа І еи Азр Маї Азр Си ТАг 485 490 495
Туг Маї Рго Гуз Сім Рпе Авп Аа Сім Тпг Рпе Тнг Ре Ніз Аа Азр 500 505 510
Пе Суз ТПг І еи бег Си Гуз Сім Агу СІп Пе Гуз Гуз СіІп ТАг Аа 515 520 525
Ї ем Ма! Сім Геи Маї Гуз Ніз І ув Рго ГГ уз АІа ТНг Гуз Сім Сп Ї ей 530 535 540
Гуз АІа Ма! Меї Азр Азр Ре Аїа Аїа Ре Маї Си Гуз Суз Суз І ув 545 550 555 560
Аа Азр Авр Гуз Сім Тпг Сув Ріє Аа Сім Си Су Рго | уз І еи Маї 565 570 575
Аа Аа Зег І уз Аа Аа Г еи Су Геи 580 585 «210» 206 «211» 330 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 206
Аа Зег ТНг Гуз Су Рго 5ег Маї Ре Рго Гей Аїа Рго 5ег Зег ГГ ув 1 5 10 15
Зег Тиг Зег СІу СІу ТНг АІа Айа І еи Су Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг
Ре Рго Сіи Рго Маї ТНг Маї Зег Тгр Азп 5ег О1у Аа І еи Тиг Зег
Су Ма! Ні5 Тиг Ре Рго Аїа Маї Геи СіІп Зег бег Су І еи Туг Зег 60
Ї еи 5ег Зег Маї Маї Тиг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи Су Тпг СіІп ТАг 65 70 75 80
ТугПе Суз Авп Маї Авп Ніз Гуз Рго Зег Азп ТПг Гуз Маї Азр І ув 85 90 95
Гуз Маї Сім Рго Гуз Зег Суз Авр Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Сувз 100 105 110
Рго Аа Рго Си Гей Гей Су Су Рго 5ег Ма! РНпе Геи Рпе Рго Рго 115 120 125
Гуз Рго Гуз Азр ТНг І еи Мей Пе бег Агд ТНг Рго Сім Маї Тиг Сув 130 135 140
Уа! маї маї Ар Маї Зег Ніз Сім Авр Рго Сім Ма! Гуз Рпе Авп Ттр 145 150 155 160
Туг Ма! Азр Су Маї Си Маї Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Суз СІШ 165 170 175
Сім СІп Туг Су Зег Тиг Туг Агуд Суз Маї Зег Ма! І еи ТНг Маї І ей 180 185 190
Ні СіІп Азр Тгр Гей Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз І уз Маї бег Авп 195 200 205
Гуз Аа ГГ ем Рго Аїа Рго Пе Си Гуз Тиг Пе Зег Гуз Аа Г ув СУ 210 215 220
Сп Рго Агод Сім Рго СіІп Маї Туг ТАиг Геи Рго Рго 5ег Агу Сіи Си 225 230 235 240
Меї Тпг Гу Авзп Сіп Маї 5Зег І еи Тиг Суз Геи Маї Гуз СІуУ Рпе Туг 245 250 255
Рго бег Азр Пе Аїа Маї Сім Тгр Сім бег Азп Су СіІп Рго Сім Ап 260 265 270
Ап Туг Азр Тпг ТНг Рго Рго Маї Геи Азр Зег Азр Су Зег Рпе Рпе 275 280 285
Ї еи Туг Зег Азр І еи ТНг Маї Авр І уз Зег Аго Тгр СіІп СіІп Су Авп 290 295 300
Уаї Рне Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа Г еи Ні Авзп Ні Туг ТАг 305 310 315 320
СіІп Гуз 5егіІ еи 5егІ ей Зег Рго Су Гуз 325 330 «210» 207 «211» 333 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 207
Су Сп Рго Гуз Аїа Аа Рго 5ег Ма! ТНг Геи Ре Рго Рго Зег Зег 1 5 10 15
Сім Сім Ї ем Сп Айа Авп Гуз Аа ТНг І еи Маї Суз І еи Пе 5ег Азр
Ре Туг Рго Су Аїа Маї Тниг Маї Аа Тгр Гуз Аа Ар 5ег Зег Рго
Уа! Гуз АІа Су Ма! Сію Тиг ТНг ТНг Рго 5ег Гуз СІп Зег Авзп Авп 60
Гуз Туг АІа Аа 5ег 5ег Туг І еи Зег І еи ТНг Рго Сім Сіп Тгр Гуз 65 70 75 80 зЗег Ні Агд 5ег Туг Зег Сув Сп Маї Тниг Ніз Сім Су Зег ТНг Маї 85 90 95
Сім Гуз ТНг Маї Аа Рго Тниг Сім Суз 5ег Авр Гуз Тпг Ніз Тиг Суб 100 105 110
Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Геи Гей Су Су Рго 5ег Ма! Рпе І еи 115 120 125
Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр Тиг І еи Меї Пе 5ег Агуд Тпг Рго Сім 130 135 140
Уа! Тниг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні Сім Азр Рго Си Ма! Гуз
145 150 155 160
Ре Авп Тгр Туг Маї Азр Су Ма! СіІши Маї Ні Авп Аїа Гуз Тпг Гуз 165 170 175
Рго Суз Сім Сім СіІп Туг Су Зег Тпг Туг Агд Суз Маї Зег Ма! Геи 180 185 190
Тиг Маї Геи Ні СіІп Авр Тгр Гей Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз І ув 195 200 205
Уа! Зег Авп ГІ уз Аа Гей Рго Аа Рго Пе Си Гуз ТНг Пе Зег Гуз 210 215 220
Аа Гуз Су СІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї Туг ТНг Гей Рго Рго 5ег 225 230 235 240
Агу Гуз СІ Меї Тиг Гуз Азп Сп Маї Зег І еи ТНиг Суз І еи Ма! Г ув 245 250 255
Су Рпе Туг Рго Зег Ар Пе Аїа Маї СіІш Тгр Сім Зег Азп Су Сп 260 265 270
Рго СіІи Авзп Азп Туг Гуз Тпг ТАг Рго Рго Маї Гей Гуз Зег Азр Су 275 280 285
Зег Рпе Ре ГГ еим Туг Зег Гуз Геи Тпг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгр Сіп 290 295 300
СіІп Су Авп Маї Рпе 5ег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа І еи Ні Авп 305 310 315 320
Ні Туг Тиг СіІп Гуз Зегі еи 5ег І еи 5ег Рго Су Гув 325 330 «210» 208 «211» 330 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 208
Аа Зег ТНг Гуз Су Рго 5ег Ма! Ре Рго І еи Аа Рго Суз Зег Ага 1 5 10 15
Зег Тиг Зег Сім Зег ТНг Аа Аїа І еи СІу Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг
Ре Рго Сіи Рго Маї ТНг Маї 5ег Тгр Азп Зег ОСІу Аа Геи ТНиг Зег
Су Ма! Ні5 Тиг Ре Рго Аїа Маї Геи СіІп Зег бег Су І еи Туг Зег 60
Ї еи 5ег Зег Маї Ма! Тиг Маї Рго 5ег 5ег Азп Рпе Су ТНг Сп ТНг 65 70 75 80
Туг Тиг Суз Азп Маї Авр Ніз Гуз Рго 5ег Азп ТНг І уз Маї Авр Гуз 85 90 95
Тиг мМаї Сіши Рго Гуз 5ег Зег Азр Гуз ТНг Ні Тиг Сувз Рго Рго Суз 100 105 110
Рго Аа Рго Сі Аїа Аа Су Су Рго 5ег Ма! Ре Геи Ре Рго Рго 115 120 125
Гуз Рго Гуз Азр ТНг І еи Мей Ше 5ег Агд ТНг Рго Сім Маї Тиг Сув 130 135 140
Уа! маї маї Ар Маї Зег Ніз Сім Авр Рго Сім Ма! Гуз Рпе Авп Ттр 145 150 155 160
Туг Ма! Азр Су Маї Си Маї Ніз Азп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Агу Сім 165 170 175
Сім СіІп Туг Азп бег Тпг Туг Агу Маї Маї 5Зег Ма! Геи Тниг Маї Геи 180 185 190
Ні СіІп Азр Тгр І еи Азп Оу Гуз Сім Туг Гуз Сув І уз Ма! Зег Азп 195 200 205
Гуз Аа ГГ ем Рго Аїа Рго Пе Си Гуз Тиг Пе Зег Гуз Аа Г ув СУ 210 215 220
Сп Рго Агод Сім Рго СіІп Маї Туг ТНг Гей Рго Рго 5ег Агу Си Си 225 230 235 240
Меї Тпг Гу Авзп Сіп Маї 5Зег І еи Тиг Суз Геи Маї Гуз СІуУ Рпе Туг 245 250 255
Рго бег Азр Пе Аїа Маї СіІи Тгр Сім бег Азп Су СіІп Рго Си Авп 260 265 270
Ап Туг Азр Тпг ТНг Рго Рго Маї Геи Азр Зег Азр Су Зег Рпе Рпе 275 280 285
Ї еи Туг Зег Азр І еи ТНг Маї Авр І уз Зег Аго Тгр СіІп СіІп Су Авп 290 295 300
Уаї Рне Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа Г еи Ні Авзп Ні Туг ТАг 305 310 315 320
СіІп Гуз 5егіІ еи 5егІ ей Зег Рго Су Гуз 325 330 «210» 209 «211» 338 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 209
Су Сп Рго Гуз Аїа Аа Рго 5ег Маї ТНг Гей Ре Рго Рго 5ег 5ег 1 5 10 15
Сім Сім Ї ем Сп Айа Авп Гуз Аа ТНг І еи Маї Суз І еи Пе 5ег Азр
Ре Туг Рго Су Аїа Маї Тниг Маї Аа Тгр Гуз Аа Авр зЗег 5ег Рго
Уа! Гуз АІа Су Ма! Сію Тиг ТНг ТНг Рго 5ег Гуз СІп Зег Авзп Авп 60
Гуз Туг АІа Аа 5ег 5ег ТугіІ еи Зег І еи ТНг Рго Си Сп Тгр Гуз 65 70 75 80 зЗег Ні Агд 5ег Туг Зег Сув Сп Маї Тниг Ніз Сім Су Зег ТНг Маї 85 90 95
Сім Гуз ТНг Маї Аа Рго ТНиг Сім Суз 5ег Сім Рго Гуз бег Зег Азр 100 105 110
Гуз Тиг Ніз ТНиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Аа Аа Су Су 115 120 125
Рго бег Маї Ре Геи РнНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг Ї ем Ме! Пе 130 135 140 зЗег Агу ТИг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Ар Маї Зег Ні Си 145 150 155 160
Ар Рго Си Маї Гуз Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї Ні 165 170 175
Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Агуд Сім Сім СІп Туг Азп 5ег ТНиг Туг Агд 180 185 190
Уа! ма! Зег Ма! І еи ТНг Маї І еи Ніз СІп Ар Тгр Гей Азп Су Гуз 195 200 205
Сім Туг Гуз Суз І уз Маї Зег Азп І уз Аа Геи Рго Аа Рго Пе Си 210 215 220
Гуз Тиг Пе Зег І уз Аа Гуз Су СіІп Рго Агд Сім Рго Сіп Маї Туг 225 230 235 240
ТигГеи Рго Рго Зег Агд Гуз Сім Меї Тпг Гуз Азп СіІп Маї зЗег І ей 245 250 255
ТНг Суз І еи МаїЇ Гуз Су Ре Туг Рго 5ег Ар Пе Аа Маї Си Тгр 260 265 270
Сім Зег Азп Су Сп Рго Си Азп Азп Туг Гуз Тпг ТАг Рго Рго Маї 275 280 285
Ї еи Гуз Зег Азр Су Зег Рпе Ре Геи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 290 295 300
Гуз Зег Агу Тгр СІп СіІп Су Азп Маї Ре Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні 305 310 315 320
Сім Аа Геи Ні Авп Ніз Туг ТНиг Сп Гуз Зегі ем 5ег І еи 5ег Рго 325 330 335
Су Гуз «210» 210 «211» 227
«212» Білок «213» Штучна послідовність 223» Синтетичний поліпептид «400» 210
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сп Гей Геи Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І еи Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 60
Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Суз Сім Си СіІп Туг СІуУ Зег ТАг Туг 65 70 75 80
Агу Суз Маї 5ег Ма! Геим Тпг Ма! Гей Ні СіІп Ар Тгр І еи Азп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агд Гуз Сім Меї Тиг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз ГГ еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Маї Сни 145 150 155 160
Тгр Сіи Зег Азп Су СіІп Рго Сім Авп Азп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Геи Гуз Зег Азр Су бЗег РПе Ре ГГ еи Туг бег Гуз Г еи Тпг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тпг СІп Гуз 5егі еи 5егі ей 5ег 210 215 220
Рго Су Гув 225 «210» 211 «211» 227 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 211
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім І еи І ей Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І еи Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Ма! Ма! Ар Маї Зег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 60
Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Суз Сім Си Сп Туг СУ Зег Тпг Туг 65 70 75 80
Агу Суз Маї 5ег Ма! Геим Тпг Ма! Гей Ні СіІп Ар Тгр І еи Азп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аїйа І еи Рго Айа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тпг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз Г еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Маї Сіи 145 150 155 160
Тгр Сіш бег Азп Су СІп Рго Сім Азп Азп Туг Азр Тпг ТНг Рго Рго 165 170 175
Уа! Гей Азр 5ег Авр Су 5ег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Азр І еи Тиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тпг СІп Гуз 5егі еи 5егі еи Зег 210 215 220
Рго Су Гув 225 «210» 212 «211» 232 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 212
Сім Рго Гуз 5ег 5ег Азр Гуз Тпг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа 1 5 10 15
Рго СіІй Гец І еи Су Су Рго Зег Ма! Рпе Геи Ре Рго Рго Гуз Рго 20 25 30
Гуз Азр ТПпг Геи Ме! Ше 5ег Агуд Тниг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї 35 40 45
Уа! Азвр Маї 5ег Ніз Сім Ар Рго Си Ма! Гуз РПпе Азп Тгр Туг Ма! 50 55 60
Ар Су Маї Сіши Маї Ні Азп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Суз Сім Сім Сп 65 70 75 80
Туг Су Зег Тиг Туг Агд Суз Маї Зег Ма! Геи ТНг Ма! Геи Ні СіІп 85 90 95
Ар Тгр Геи Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авп І уз Аа 100 105 110
І еи Рго Аа Рго Пе Сім Гуз ТНг Пе Зег І уз АІа Гуз Су СіІп Рго 115 120 125
Агу Си Рго СіІп Маї Туг Тиг Гей Рго Рго 5ег Ага Гуз СІи Меї ТАг 130 135 140
Гуз Азп Сп Маї 5ег І еи ТНг Суз І еи Ма! Гуз Су Ре Туг Рго 5ег 145 150 155 160
Ар Іе Аїа Маї СіІши Тгр Сім Зег Азп Су Сп Рго Сім Ап Авп Туг 165 170 175
Гуз Тиг Тиг Рго Рго Маї І еи Гуз Зег Азр Су 5ег РІпе РпНе І еи Туг 180 185 190 зЗег Гуз І еи Тиг Маї Азр Гуз Зег Аго Тгр СіІп СІп Су Азп Маї Рпе 195 200 205
Зег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аїйа Гей Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув 210 215 220 зегі еи 5егі еи 5ег Рго Су Гуз 225 230 «210» 213 «211» 232 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 213
Сім Рго Гуз 5ег 5ег Азр Гуз Тпг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа 1 5 10 15
Рго Сі Гей Ї еи Су Су Рго Зег Ма! Ре Геи Ре Рго Рго Гуз Рго
Гуз Азр ТПпг Геи Ме! Ше 5ег Агуд Тниг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї
Уа! Азвр Маї 5ег Ніз Сім Ар Рго Сім Маї Гуз РПпе Азп Тгр Туг Маї 60
Ар Су Маї Сіши Маї Ні Азп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Суз Сім Сім Сп
65 70 75 80
Туг Су Зег Тиг Туг Агд Суз Маї Зег Ма! Геи ТНг Ма! Геи Ні СіІп 85 90 95
Ар Тгр Геи Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авп І уз Аа 100 105 110
І еи Рго Аа Рго Пе Сім Гуз ТНг Пе Зег І уз АІа Гуз Су СіІп Рго 115 120 125
Агу Си Рго СіІп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго бег Ага СіІш СІ Меї ТАг 130 135 140
Гуз Азп Сп Маї 5ег І еи ТНг Суз І еи Ма! Гуз Су Ре Туг Рго 5ег 145 150 155 160
Ар Іе Аїа Маї СіІши Тгр Сім Зег Азп Су Сп Рго Сім Ап Авп Туг 165 170 175
Ар Тпг ТНг Рго Рго Маї Геи Авр Зег Азр Су Зег Рпе РНе Геим Туг 180 185 190 зЗег Ар Гей Тпг Ма! Авр Гуз 5ег Агу Тгр СіІп СІп Су Азп Маї Ре 195 200 205
Зег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аїйа Гей Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув 210 215 220 зегі еи 5егі еи 5ег Рго Су Гуз 225 230 «210» 214 «211» 232 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 214
Сім Рго Гуз 5ег 5ег Азр Гуз Тпг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа 1 5 10 15
Рго Сім Аїа Аа Су Су Рго 5ег Ма! Рпе ГІ еи Ре Рго Рго Гуз Рго
Гуз Азр ТПпг Геи Ме! Ше 5ег Агуд Тниг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї
Уа! Азвр Маї 5ег Ніз Сім Ар Рго Сім Маї Гуз Ре Авп Тгр Туг Маї 60
Ар Су Маї СіІши Маї Ні Азп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Агд СІМ Сім Сп 65 70 75 80
Туг Азп Зег Тпг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї І еи ТАг Маї І еим Ні Сіп 85 90 95
Ар Тгр Геи Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авп І уз Аа 100 105 110
І еи Рго Аа Рго Пе Сім Гуз Тпг Пе Зег Гуз АПа І уз Су СіІп Рго 115 120 125
Агу Си Рго СіІп Маї Туг Тиг Гей Рго Рго 5ег Ага Гуз СІи Меї ТАг 130 135 140
Гуз Азп Сп Маї 5ег І еи ТНг Суз І еи Ма! Гуз СІу Рпе Туг Рго 5ег 145 150 155 160
Ар Іе Аїа Маї СіІши Тгр Сім Зег Азп Су Сп Рго Сім Ап Авп Туг 165 170 175
Гуз Тиг Тиг Рго Рго Маї І еи Гуз Зег Азр Су бег Рпе Ре І еи Туг 180 185 190 зЗег Гуз І еи Тиг Маї Азр Гуз Зег Аго Тгр СіІп СІп Су Азп Маї Рпе 195 200 205
Зег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аїйа Гей Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув 210 215 220 зегі еи 5егі еи 5ег Рго Су Гуз 225 230 «210» 215 «211» 232 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 215
Сім Рго Гуз 5ег 5ег Азр Гуз Тпг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа 1 5 10 15
Рго Сім Айїа Аа Су Су Рго 5ег Ма! Ре ГІ еи Ре Рго Рго Гуз Рго
Гуз Азр ТПпг Геи Ме! Ше 5ег Агуд Тниг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї
Уа! Азвр Маї 5ег Ніз Сім Ар Рго Си Ма! Гуз РПпе Азп Тгр Туг Ма! 60
Ар Су Маї СіІши Маї Ні Азп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Агд СІМ Сім Сп 65 70 75 80
Туг Азп Зег Тпг Туг Ага Маї Маї 5ег Ма! Геи Тпг Маї Геи Ні СіІп 85 90 95
Ар Тгр Геи Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авп І уз Аа 100 105 110
І еи Рго Аа Рго Пе Сім Гуз ТНг Пе Зег І уз АІа Гуз Су СІп Рго 115 120 125
Агу Си Рго СіІп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго бег Ага СіІш СІ Меї ТАг 130 135 140
Гуз Азп Сп Маї 5ег І еи ТНг Суз І еи Ма! Гуз Су Ре Туг Рго 5ег 145 150 155 160
Ар Іе Аїа Маї СіІши Тгр Сім Зег Азп Су Сп Рго Сім Ап Авп Туг 165 170 175
Ар Тпг ТНг Рго Рго Маї Геи Авр Зег Азр Су Зег Рпе Ре ГГ еим Туг 180 185 190 зЗег Ар Гей Тпг Ма! Авр Гуз 5ег Агу Тгр СіІп СІп Су Азп Маї Ре 195 200 205
Зег Суз Зег Ма! Меї Ні Сім Айа Гей Ні Авп Ні Туг ТНг Сп Гуз 210 215 220 зегі еи 5егі еи 5ег Рго Су Гуз 225 230 «210» 216 «211» 217 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 216
Аа Рго Сім І ей Г еи Су Су Рго Зег Маї! Ріе Геи Ре Рго Рго ГІ уз 1 5 10 15
Рго Гуз Азр Тиг Геи Ме! Ше Зег Агу ТНг Рго СіІи Ма! Тиг Суз Маї
Уа! маї Азвр Маї Зег Ніз Сім Авр Рго Си Ма! Гуз Рпе Азп Ттр Туг
Уа! Азр Су Маї Сіши Маї Ні Азп Аа Гуз ТНг І уз Рго Агуд Сім Си 60
СіІп Туг Азп Зег Тпг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тиг Маї Гей Ні 65 70 75 80
СіІп Авр Тгр Геи Авп Су Гуз Си Туг Гуз Суз І уз Маї Зег Авп І ув 85 90 95
Аа Г еи Рго Аа Рго Пе Сім Гуз ТНг Пе Зег І уз Аа Гуз Су СіІп 100 105 110
Рго Агд Си Рго СіІп Маї ТНг ТНг Гей Рго Рго Зег Агд Сім Сім Меї 115 120 125
Тиг Гуз Азп Сп Маї Зег Г еи Тиг Суз Геи Маї Гуз Су Рпе Туг Рго 130 135 140
Зег Азр Пе Аа Маї Си Тгр Сім Зег Азп Су СіІп Рго Сім Азп Авп 145 150 155 160
Туг Азр Тиг Тиг Рго Рго Маї Гей Азр 5ег Азр Су 5ег Рпе Ре Геи 165 170 175
Туг Зег Азр І еи Тиг Маї Азр Гуз Зег Агу Тгр СІп СіІп Су Азп Маї
180 185 190
РНе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа Г еи Ні Авзп Ніз Туг ТНг СіІп 195 200 205
Гуз Зегі еи Зегі еи 5ег Рго Су Гуз 210 215 «210» 217 «211» 227 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 217
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сп Гей Геи Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ріе Геи Рне Рго Рго Гуз Рго І уз Ар ТНг І еи Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Ні
Сім Авр Рго Сім Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 60
Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Суз Сім Си СіІп Туг СІуУ Зег ТАг Туг 65 70 75 80
Агд Суз Маї 5ег Ма! Геи Тпг Ма! Гей Ні СіІп Ар Тгр І еи Азп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тиг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз Г еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Маї Сіи 145 150 155 160
Тгр Сіи Зег Азп Су СіІп Рго Сім Авп Азп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тпг СІп Гуз 5егі еи 5егі еи Зег 210 215 220
Рго Су Гув
«210» 218 «211» 225 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 218
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сп Гей Геи Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І еи Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 60
Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Суз Сім Си СіІп Туг СІуУ Зег ТАг Туг 65 70 75 80
Агу Суз Маї 5ег Ма! Геим Тпг Ма! Гей Ні СіІп Ар Тгр І еи Азп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тиг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз Г еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Маї Сіи 145 150 155 160
Тгр Сіи Зег Азп Су СіІп Рго Сім Авп Азп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Гей Азр 5ег Авр Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тпг СІп Гуз 5егі еи 5егі еи 5ег 210 215 220
Рго 225 «210» 219 «211» 227 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид «400» 219
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Си Геи Ї ей Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І еи Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5ег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 60
Ні Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Агд Сім Сім Сп Туг Азп Зег ТАг Туг 65 70 75 80
Агу Маї Маї Зег Ма! І еи ТНг Ма! Гей Ні СіІп Азр Тгр І еи Азп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Азп Гуз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тпг Гуз Азп Сп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз Г еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Маї Сіи 145 150 155 160
Тгр Си Зег Азп Су СіІп Рго Си Азп Азп Туг Гуз ТНг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тпг СІп Гуз 5егі еи 5егі еи Зег 210 215 220
Рго Су Гув 225 «210» 220 «211» 225 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 220
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сп Гей Геи Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І еи Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 60
Ні Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Агд Сім Сім СіІп Туг Азп 5ег ТНг Туг 65 70 75 80
Агу Маї Маї Зег Ма! І еи ТНг Ма! Гей Ні СіІп Азр Тгр І еи Азп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тиг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз Г еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Маї Сіи 145 150 155 160
Тгр Сіи Зег Азп Су СіІп Рго Сім Авп Азп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тпг СІп Гуз 5егі еи 5егі еи Зег 210 215 220
Рго 225 «210» 221 «211» 227 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 221
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сп Гей Геи Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І еи Меї 20 25 30
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Ні 35 40 45
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї
50 55 60
Ні Авзп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Агд Сім Сім СіІп Туг Су бег ТНг Туг 65 70 75 80
Агу Маї Маї Зег Ма! І еи ТНг Ма! Гей Ні СіІп Азр Тгр І еи Азп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тиг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз ГГ еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Маї Си 145 150 155 160
Тгр Сіи Зег Азп Су СіІп Рго Сім Авп Азп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Гей Азр 5ег Авр Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз Геи ТАиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тпг СІп Гуз 5егі ей 5егі ей 5ег 210 215 220
Рго Су Гув 225 «210» 222 «211» 225 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 222
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім І еи І ей Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І еи Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Ма! Ма! Ар Маї Зег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 60
Ні Авзп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Агуд Сім Сім СІп Туг Су Зег ТАг Туг 65 70 75 80
Агу Маї Маї Зег Ма! І еи ТНг Ма! Гей Ні СіІп Азр Тгр І еи Азп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аїйа І еи Рго Айа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тпг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз Г еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Маї Сіи 145 150 155 160
Тгр Си бег Азп Су СіІп Рго Сім Азп Азп Туг Гуз Тпг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тпг СІп Гуз 5егі еи 5егі еи Зег 210 215 220
Рго 225 «210» 223 «211» 227 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 223
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сп Гей Геи Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І еи Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 60
Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Суз Сім Си СіІп Туг Азп Зег ТАг Туг 65 70 75 80
Агу Суз Маї 5ег Ма! Геим Тпг Ма! Гей Ні СіІп Ар Тгр І еи Азп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тиг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз Г еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Маї Сіи 145 150 155 160
Тгр Сіи Зег Азп Су СіІп Рго Сім Авп Азп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тпг СІп Гуз 5егі еи 5егі еи Зег 210 215 220
Рго Су Гув 225 «210» 224 «211» 225 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 224
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сп Гей Геи Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І еи Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 60
Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Суз Сім Си СіІп Туг Азп Зег ТАг Туг 65 70 75 80
Агу Суз Маї 5ег Ма! Геи Тиг Ма! Гей Ні СіІп Ар Тгр І еи Авп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Сім Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тиг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз ГГ еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аа Маї Сім 145 150 155 160
Тгр Сіи Зег Азп Су СіІп Рго Сім Авп Азп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго
165 170 175
Уа! Гей Азр 5ег Авр Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг 5ег І уз І ей Тиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг ТАиг СіІп Г ув 5егі еи 5егі еи 5ег 210 215 220
Рго 225 «210» 225 «211» 484 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 225
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім І еи І ей Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І еи Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Ма! Ма! Ар Маї Зег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 60
Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Суз Сім Си Сп Туг СУ Зег Тпг Туг 65 70 75 80
Агу Суз Маї 5ег Ма! Геим Тпг Ма! Гей Ні СіІп Ар Тгр І еи Азп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аїйа І еи Рго Айа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тпг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз Г еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Маї Сіи 145 150 155 160
Тгр Си бег Азп Су СіІп Рго Сім Азп Азп Туг Гуз Тпг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тпг СІп Гуз 5егі еи 5егі еи Зег 210 215 220
Рго Су Гуз СІу СІуУ СІу Су Зег Су СІу СіІу СІуУ бег СІу СІу СІу 225 230 235 240
Су Зег СІу Сіу Су Су бЗег Су Су Су Су Зег СІу СІу СіІу СУ 245 250 255 зЗег Авр Гуз Тпг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сп І ем Ї ей 260 265 270
Су Су Рго 5ег Ма! Ріе Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І еи 275 280 285
Мей Ше Зег Агуд Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег 290 295 300
Ніз Сім Ар Рго Си Маї Гуз Рпе Авзп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї СіІи 305 310 315 320
Уа! Ні Авп Аїа Гуз Тпг Гуз Рго Суз Сім Си Сп Туг Су бег ТНг 325 330 335
Туг Агд Суз Маї Зег Ма! Геи ТНиг Маї Геи Ні СіІп Авр Тгр І еи Авп 340 345 350
Су Гуз Сім Туг Гуз Суз І уз Маї 5ег Авп Гуз Аа ГІ еи Рго Аа Рго 355 360 365
Пе Сім Гуз ТАг Пе Зег Гуз Аа І уз Су СіІп Рго Агу Сім Рго СіІп 370 375 380
Уа! Туг Тиг Геи Рго Рго 5ег Агд Сім Сім Меї ТНг Гуз Авзп СіІп Маї 385 390 395 400
ЗегіІ ей ТНг Суз Геи Ма! Гуз Су Ре Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї 405 410 415
Сім Тгр Сім Зег Азп Су СІп Рго Сім Азп Авп Туг Гуз ТНг ТАг Рго 420 425 430
Рго Маї Геи Азр 5ег Азр Су 5ег РПпе Ре Г еи Туг Зег Гуз І еи ТАг 435 440 445
Ууаї Авр Гуз 5ег Агу Тгр СІп СіІп Су Азп Маї Ре Зег Суз 5ег Маї 450 455 460
Меї Ніз Сім Аїа Гей Ні Ап Ні Туг ТАг СіІп Гуз Зегі еи Зег І еи 465 470 475 480 зег Рго Су Г ув «210» 226 «211» 480 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид
«400» 226
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сім І е!и Ї ей Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І еи Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 60
Ні Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Суз Сім Си СіІп Туг СУ Зег Тпг Туг 65 70 75 80
Агу Суз Маї 5ег Ма! Геим Тпг Ма! Гей Ні СіІп Ар Тгр І еи Азп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тпг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз Г еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Маї Сіи 145 150 155 160
Тгр Си Зег Азп Су Сп Рго Си Азп Азп Туг Гуз ТНг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тпг СІп Гуз 5егі еи 5егі еи Зег 210 215 220
Рго Сіу СіІу Су Су бег СІу СІу СІу Су Зег СІу СіІу СІу Су Зег 225 230 235 240
Су СІу СІу Су бег СІу СіІу Сіу Су Зег Су СІу СІу Су бег Ар 245 250 255
Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Геи І ей Су Су 260 265 270
Рго бег Ма! Ре Геи РнНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг Ї ем Мей! Пе 275 280 285 зЗег Агу ТИг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Ар Маї Зег Ні Си 290 295 300
Ар Рго Си Маї Гуз Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї Ні 305 310 315 320
Авп АПа Гуз ТАг Гуз Рго Суз Сім Сім СіІп Туг Су Зег Тпг Туг Ага 325 330 335
Суз Маї 5ег Ма! Геи ТНиг Маї Геи Нів СіІп Азр Тгр Гей Азп Су Гуз 340 345 350
Сім Туг Гуз Суз І уз Маї Зег Азп І уз Аа Геи Рго Аа Рго Пе Си 355 360 365
Гуз Тиг Пе Зег І уз Аа Гуз Су СіІп Рго Агд Сім Рго Сіп Маї Туг 370 375 380
ТигГеи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тпг Гуз Азп Сп Маї зЗег І ей 385 390 395 400
ТНг Суз І еи МаїЇ Гуз Су Ре Туг Рго 5ег Ар Пе Аа Маї Си Тгр 405 410 415
Сім Зег Азп Су Сп Рго Си Азп Азп Туг Гуз Тпг ТАг Рго Рго Маї 420 425 430
Ї ем Азр 5ег Авр Су бег Ріе Ре І еи Туг Зег Гуз Геи Тиг Маї Азр 435 440 445
Гуз Зег Агу Тгр СІп СіІп Су Азп Маї Ре Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні 450 455 460
Сім Аа Геи Ні Авп Ніз Туг ТНиг Сп Гуз Зегі ем 5ег І еи 5ег Рго 465 470 475 480 «210» 227 «211» 484 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 227
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сп Гей Геи Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І еи Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 60
Ні Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Агд Сім Сім СіІп Туг Азп 5ег ТНг Туг 65 70 75 80
Агу Маї Маї Зег Ма! І еи ТНг Ма! Гей Ні СіІп Азр Тгр І еи Азп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тиг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз Г еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Маї Сіи 145 150 155 160
Тгр Сіи Зег Азп Су СіІп Рго Сім Авп Азп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тпг СІп Гуз 5егі еи 5егі еи Зег 210 215 220
Рго Су Гуз СіІу СІуУ СІу Су Зег Су СІу СіІу СІуУ бег СІу СІу СІУ 225 230 235 240
Су Зег СІу Сіу Су Су бЗег Су Су Су Су Зег СІу СІу СіІу СУ 245 250 255
Зег Авр Гуз Тпг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сім І еи Гей 260 265 270
Су Су Рго 5ег Ма! Ріе Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І еи 275 280 285
Мей Пе Зег Агуд ТНиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї Азвр Маї Зег 290 295 300
Ніз Сім Ар Рго Си Маї Гуз Рпе Авзп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї СіІи 305 310 315 320
Уа! Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Агуд Сіи Сім СіІп Туг Азп Зег ТАг 325 330 335
Туг Агд Маї Маї Зег Ма! І еи Тниг Ма! Геи Ні СіІп Азр Тгр Гей Ап 340 345 350
Су Гуз Сім Туг Гуз Суз І уз Маї бег Авп Гуз Аа Геи Рго Аїа Рго 355 360 365
Пе Сім Гуз ТАг Пе Зег Гуз Аа І уз Су СіІп Рго Агу Сім Рго СіІп 370 375 380
Уа! Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агд Сім Си Меї ТНг Гуз Азп Сіп Маї 385 390 395 400
ЗегіІ ей ТНг Суз Геи Ма! Гуз Су Ре Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї 405 410 415
Сім Тгр Сім Зег Азп Су СіІп Рго Сім Азп Азп Туг Гуз ТНг ТАг Рго 420 425 430
Рго Маї Геи Азр 5ег Азр Су 5ег РПпе Ре Г еи Туг Зег Гуз І еи ТАг 435 440 445
Ууаї Авр Гуз 5ег Агу Тгр СіІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Маї 450 455 460
Меї Ніз Сім Аїа Гей Ні Ап Ні Туг ТАг СіІп Гуз Зегі еи Зег І еи 465 470 475 480 зег Рго Су Гуз «210» 228 «211» 480 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 228
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сп Гей Геи Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І еи Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 60
Ні Авп Аа Гуз ТАг Гуз Рго Агд Сім Сім СіІп Туг Азп 5ег ТНг Туг 65 70 75 80
Агу Маї Маї Зег Ма! І еи ТНг Ма! Гей Ні СіІп Азр Тгр І еи Азп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тиг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз Г еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Маї Сіи 145 150 155 160
Тгр Сіи Зег Азп Су СіІп Рго Сім Авп Азп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тпг СІп Гуз 5егі еи 5егі еи Зег 210 215 220
Рго СіІу СІу Су Су бег Су Су Су Су Зег Су СіІу Су Су Зег 225 230 235 240
Су СІу СІу Су бег СІу СіІу Сіу Су Зег Су СІу СІу Су бег Ар 245 250 255
Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Геи Геи Су Су 260 265 270
Рго бег Ма! Ре Геи РнНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг Ї ем Мей! Пе 275 280 285 зЗег Агу ТИг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Ар Маї Зег Ні Си 290 295 300
Ар Рго Си Маї Гуз Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї Ні 305 310 315 320
Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Агуд Сім Сім СІп Туг Азп бег ТНиг Туг Ага 325 330 335
Уа! ма! Зег Ма! І еи ТНг Маї І еи Ніз СІп Ар Тгр Гей Азп Су Гуз 340 345 350
Сім Туг Гуз Суз І уз Маї Зег Азп І уз Аа Геи Рго Аа Рго Пе Си 355 360 365
Гуз Тиг Пе Зег І уз Аа Гуз Су СіІп Рго Агд Сім Рго Сіп Маї Туг 370 375 380
ТигГеи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тпг Гуз Азп Сп Маї 5ег Ге 385 390 395 400
ТНг Суз І еи МаїЇ Гуз Су Ре Туг Рго 5ег Ар Пе Аа Маї Си Тгр 405 410 415
Сім Зег Азп Су Сп Рго Си Азп Азп Туг Гуз ТАг ТНг Рго Рго Маї 420 425 430
Ї ем Азр 5ег Авр Су бег Ріе Ре І еи Туг Зег Гуз Геи Тиг Маї Азр 435 440 445
Гуз Зег Агу Тгр СІп СіІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї Ні 450 455 460
Сім Аа Геи Ні Авп Ніз Туг ТНиг Сп Гуз Зегі ем 5ег І еи 5ег Рго 465 470 475 480 «210» 229 «211» 484 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 229
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сп Гей Геи Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр Тиг Геи Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Ма! СіІи Маї 60
Ні Авзп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Агд Сім Сім СіІп Туг Су бег ТНг Туг 65 70 75 80
Агу Маї Маї Зег Ма! І еи ТНг Ма! Геи Ні СіІп Авр Тгр Геи Авп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз Тпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тиг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз Г еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Ма! Сіи 145 150 155 160
Тгр Сіи Зег Азп Су СіІп Рго Сім Авп Азп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Геи Азр 5ег Ар Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Геи Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гуз 5егі еи Зегі еи 5ег 210 215 220
Рго Су Гуз СІу СІуУ СІу Су Зег Су СІу СіІу СІуУ бег СІу СІу СІу 225 230 235 240
Су Зег СІу Сіу Су Су бЗег Су Су Су Су Зег СІу Су СІу СУ 245 250 255 зЗег Авр Гуз Тпг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сп І ем Ї ей 260 265 270
Су Су Рго 5ег Ма! Ріе Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І еи 275 280 285
Мей Ше Зег Агуд Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег 290 295 300
Ніз Сім Ар Рго Си Маї Гуз Рпе Авзп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї СіІи 305 310 315 320
Уа! Ні5 Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Агуд Сім Сім СІп Туг Су бег ТНг 325 330 335
Туг Агд Маї Маї Зег Ма! І еи Тниг Ма! Геи Ні СіІп Азр Тгр Гей Ап 340 345 350
Су Гуз Сім Туг Гуз Суз І уз Маї 5ег Авп Гуз Аа ГІ еи Рго Аа Рго 355 360 365
Пе Сім Гуз ТАг Пе Зег Гуз Аа І уз Су СіІп Рго Агу Сім Рго СіІп 370 375 380
Уа! Туг Тиг Геи Рго Рго 5ег Агд Сім Сім Меї ТНг Гуз Авзп СіІп Маї 385 390 395 400
ЗегіІ ей ТНг Суз Геи Ма! Гуз Су Ре Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї 405 410 415
Сім Тгр Сім Зег Азп Су СІп Рго Сім Азп Авп Туг Гуз ТНг ТАг Рго 420 425 430
Рго Маї Геи Азр 5ег Азр Су 5ег РПпе Ре Г еи Туг Зег Гуз І еи ТАг 435 440 445
Ууаї Авр Гуз 5ег Агу Тгр СІп СіІп Су Азп Маї Ре Зег Суз 5ег Маї 450 455 460
Меї Ніз Сім Аїа Гей Ні Ап Ні Туг ТАг СіІп Гуз Зегі еи Зег І еи 465 470 475 480 зег Рго Су Г ув «210» 230 «211» 480 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 230
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сп Гей Геи Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНиг І ем Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї СіІшм Маї 60
Ні Авзп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Агд Сім Сім СіІп Туг Су бег ТНг Туг 65 70 75 80
Агу Маї Маї Зег Ма! І еи ТНг Ма! Гей Ні СіІп Ар Тгр Геи Авп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Сім Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тиг Гуз Азп СіІп Маї Зег
130 135 140
Ї ем Тиг Суз ГГ еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго зЗег Азр Пе Аа Ма! Сім 145 150 155 160
Тгр Сіи Зег Азп Су СіІп Рго Сім Авп Азп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Гей Азр 5ег Авр Су Зег Рпе Ре Геи Туг Зег І уз І ей Тпг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гуз 5егі еи 5егі еи 5ег 210 215 220
Рго СіІу СІу Су Су бег Су Су Су Су Зег Су СіІу Су Су Зег 225 230 235 240
Су СІу СІу Су бег СІу СІу СіІу СІу Зег СІу СіІу СІу СІуУ Зег Азр 245 250 255
Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Геи Геи Су Су 260 265 270
Рго бег Ма! Ре Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ем Мей! Пе 275 280 285 зЗег Агу ТИг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Ар Маї Зег Ні Си 290 295 300
Ар Рго Сіши Маї Гуз Ріє Авп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сішм Маї Ніб 305 310 315 320
Авп АПа Гуз ТАг Гуз Рго Агуд Сім Сім СіІп Туг Су бег ТНг Туг Ага 325 330 335
Уа! ма! Зег Ма! І еи ТНг Маї І еи Ніз СІп Ар Тгр Гей Азп Су Гуз 340 345 350
Сім Туг Гуз Суз І уз Маї Зег Азп І уз Аа Геи Рго Аа Рго Пе Си 355 360 365
Гуз Тиг Пе Зег І уз Аа Гуз Су СіІп Рго Агд Сім Рго Сіп Маї Туг 370 375 380
ТигГеи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тпг Гуз Азп Сп Маї зЗег І ей 385 390 395 400
ТНг Суз І еи МаїЇ Гуз Су Ре Туг Рго 5ег Ар Пе Аа Маї Си Тгр 405 410 415
Сім Зег Азп Су Сп Рго Си Азп Азп Туг Гуз Тпг ТАг Рго Рго Маї 420 425 430
Ї ем Азр 5ег Авр Су бег Ріе Ре І еи Туг Зег Гуз Геи Тиг Маї Азр 435 440 445
Гуз Зег Агу Тгр СІп СіІп Су Азп Маї Ре Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні 450 455 460
Сім Аа Геи Ні Авп Ніз Туг ТНиг Сп Гуз Зегі ем 5ег І еи 5ег Рго 465 470 475 480 «210» 231 «211» 484 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 231
Ар Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сп Гей Геи Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І еи Меї
Пе бЗег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 60
Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Суз Сім Си СіІп Туг Азп Зег ТАг Туг 65 70 75 80
Агу Суз Маї 5ег Ма! Геим Тпг Ма! Гей Ні СіІп Ар Тгр І еи Азп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тиг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз Г еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Маї Сіи 145 150 155 160
Тгр Сіи Зег Азп Су СіІп Рго Сім Авп Азп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тпг СІп Гуз 5егі еи 5егі еи Зег 210 215 220
Рго Су Гуз СІу СІуУ СІу Су Зег Су СІу СіІу СІуУ бег СІу СІу СІу 225 230 235 240
Су Зег СІу Сіу Су Су бЗег Су Су Су Су Зег СІу СІу СіІу СУ 245 250 255 зЗег Авр Гуз Тпг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сп І ем Ї ей
260 265 270
Су Су Рго 5ег Ма! Ріе Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І еи 275 280 285
Мей Ше Зег Агуд Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег 290 295 300
Ніз Сім Азр Рго Си Маї Гуз Рпе Авзп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сни 305 310 315 320
Уа! Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Суз Сім Си Сп Туг Азп Зег ТАг 325 330 335
Туг Агд Суз Маї Зег Ма! Геи ТНиг Маї Геи Ні СІп Азр Тгр Гей Азп 340 345 350
Су Гуз Сім Туг Гуз Суз І уз Маї 5ег Авп Гуз Аа ГІ еи Рго Аа Рго 355 360 365
Пе Сім Гуз ТАг Пе Зег Гуз Аа І уз Су СіІп Рго Агу Сім Рго Сіп 370 375 380
Уа! Туг Тиг Геи Рго Рго 5ег Агд Сім Сім Меї ТНг Гуз Авзп СіІп Маї 385 390 395 400
ЗегіІ ей Тпг Суз Геи Ма! Гуз Су Ре Туг Рго Зег Азр Іе Аа Маї 405 410 415
Сім Тгр Сім Зег Азп Су СІп Рго Сім Азп Авп Туг Гуз ТНг ТАг Рго 420 425 430
Рго Маї Геи Азр 5ег Азр Су 5ег Рпе Ре І еи Туг бег Гуз І еи ТАг 435 440 445
Ууаї Авр Гуз 5ег Агу Тгр СІп СіІп Су Азп Маї Ре Зег Суз 5ег Маї 450 455 460
Меї Ніз Сім Аїйа Гей Ні Авп Ні Туг ТНиг Сп Гуз зегі еи Зегі еи 465 470 475 480 зег Рго Су Г ув «210» 232 «211» 480 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 232
Ар Гуз ТНиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сій Гей Геи Су 1 5 10 15
Су Рго Зег Ма! Ре Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг І еи Меї
Пе бег Агуд Тиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї Зег Ні
Сім Авр Рго Си Маї Гу Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї
Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Суз Сім Си СіІп Туг Азп Зег ТАг Туг 65 70 75 80
Агу Суз Маї 5ег Ма! Геим Тпг Ма! Гей Ні СіІп Ар Тгр І еи Азп Су 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго Пе 100 105 110
Сім Гуз ТАпг Пе бег Гуз Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тиг Гуз Азп СіІп Маї Зег 130 135 140
Ї ем Тиг Суз Г еи Ма! Гуз Су Рпе Туг Рго Зег Азр Пе Аїа Маї Сіи 145 150 155 160
Тгр Сіи Зег Азп Су СіІп Рго Сім Авп Азп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго 165 170 175
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї 180 185 190
Ар Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Сім Аа Г еи Ні Авп Ні Туг Тпг СІп Гуз 5егі еи 5егі еи Зег 210 215 220
Рго СіІу СІу Су Су бег Су Су Су Су Зег Су СіІу Су Су Зег 225 230 235 240
Су СІу СІу Су бег СІу СіІу Сіу Су Зег Су СІу СІу Су бег Ар 245 250 255
Гуз Тиг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Геи Геи Су Су 260 265 270
Рго бег Ма! Ре Геи РнНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг Ї ем Мей! Пе 275 280 285 зЗег Агу ТИг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Ар Маї Зег Ні Си 290 295 300
Ар Рго Си Маї Гуз Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї Ні 305 310 315 320
Авп Аа Гуз Тиг Гуз Рго Суз Сім Сім СіІп Туг Авп Зег ТНг Туг Агд 325 330 335
Суз Маї 5ег Ма! Геи ТНиг Маї Геи Нів СіІп Азр Тгр Гей Азп Су Гуз 340 345 350
Сім Туг Гуз Суз І уз Маї Зег Азп І уз Аа Геи Рго Аа Рго Пе Си 355 360 365
Гуз Тиг Пе Зег І уз Аа Гуз Су СіІп Рго Агд Сім Рго Сіп Маї Туг
370 375 380
ТигГеи Рго Рго Зег Агу Сім Сім Меї Тпг Гуз Азп Сп Маї зЗег І ей 385 390 395 400
ТНг Суз І еи МаїЇ Гуз Су Ре Туг Рго 5ег Ар Пе Аа Маї Си Тгр 405 410 415
Сім Зег Азп Су Сп Рго Си Азп Азп Туг Гуз Тпг ТАг Рго Рго Маї 420 425 430
Ї ем Азр бег Авр Су Зег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег І уз І еи Тпг Маї Азр 435 440 445
Гуз Зег Агу Тгр СІп СіІп Су Азп Маї Ре Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні 450 455 460
Сім Аа Геи Ні Авп Ніз Туг Тиг Сп Гуз Зегі ем 5ег І еи Зег Рго 465 470 475 480 «210» 233 «211» 109 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 233
СІМ Геим Маї Маї Тнг СіІп Сім Рго 5ег ГГ еи Тпг Ма! Зег Рго СіІу СІу 1 5 10 15
Тиг Ма! Тиг ГГ еи Тпг Суз СІу Зег 5ег ТПг Су Аа Маї Тиг Зег СУ
Туг Туг Рго Азп Тгтр Маї СіІп СІп Гуз Рго Су Сіп Аа Рго Агод Су
Ї ем Пе Су Су Тиг Гуз Ре І еи Аїа Рго Су ТНг Рго Аа Агд Рпе 60
Зег Су Зегі еи І еи Су Су Гуз Аа Аа І еи ТНг Гей 5ег Су Маї 65 70 75 80
СіІп Рго Сім Авр Сім Аа Сім Туг Туг Сув Айа Г еи Тгр Туг Зег Ап 85 90 95
Агу Тгр Маї Рпе Су СіІу Су Тпг Гуз Геи Тниг Ма! Гей 100 105 «210» 234 «211» 109 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 234
СІМ Геим Маї Маї Тнг СіІп Сім Рго 5ег ГГ еи Тпг Ма! Зег Рго СіІу Су
1 5 10 15
Тиг Ма! Тиг ГГ еи Тиг Суз Агу 5ег 5ег ТНг Су Аа Маї Тиг Зег СІу
Туг Туг Рго Азп Тгтр Маї СіІп СІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Агд Су
Ї ем Пе Су Аа Тпг Азр Меї Агу Рго 5ег Су ТНг Рго Аа Агд Рпе 60
Зег Су Зегі ей І еи Су Су Гуз Аа Аа І еи ТАг І еи Зег Су Маї 65 70 75 80
СіІп Рго Сім Авр Сім Аа Сім Туг Туг Сув Айа Г еи Тгр Туг Зег Ап 85 90 95
Агу Тгр Маї Рпе Су СіІу Су Тпг Гуз Геи Тниг Маї Геи 100 105 «210» 235 «211» 109 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 235
СІМ Геим Маї Маї Тнг СіІп Сім Рго 5ег ГГ еи Тпг Ма! Зег Рго СіІу Су 1 5 10 15
Тиг Ма! Тиг ГГ еи Тпг Суз СІу Зег 5ег ТПг Су Аа Маї Тиг Зег СУ 20 25 30
Авп Туг Рго Азп Тгр Маї СІп Сп ГГ ув Рго Су Сп Айїа Рго Агод Су 35 40 45
Ї ем Пе Су Су Тиг Гуз Ре І еи Аїа Рго Су ТНг Рго Аа Агд Рпе 50 55 60
Зег Су Зегі ей І еи Су Су Гуз Аа Аа І еи ТАг І еи Зег Су Маї 65 70 75 80
СіІп Рго Сім Авр Сім Аа СіІши Туг Туг Сув Маї Геи Тгр Туг Зег Ап 85 90 95
Агу Тгр Маї Рпе Су СіІу Су Тпг Гуз Геи Тниг Маї Геи 100 105 «210» 236 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 236
Сім Маї Сп Ї ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су
1 5 10 15 зегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ріе Авзп Пе Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз бег Агу Рпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Азр 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РПе Су Азп 5ег Туг Ма! Зег Рпе Ре 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 237 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 237
СІ Ммаї Сп І ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ре Авп Гуз Туг 20 25 30
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 50 55 60
Зег Ма! Гуз Азр Агд Ре Тпг Пе Зег Агу Ар Авр Зег І уз Авп ТНг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Рпе Су Азп 5ег Туг Пе Зег Туг Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 238 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид «400» 238
Сім Маї СіІп Ї ей Геи Си Зег Су Су Су Гей Сім Сп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа бег Су Рпе Тиг Рпе Авп 5ег Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агоу 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа А5р 60
Зег Ма! Гуз Су Агд РПпе Тпг Пе Зег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТИг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РІпе Су Азп 5ег Туг І еи Зег РПе Тгтр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 239 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 239
Сім Маї СіІп Ї ей Геи Си Зег Су СіІу СУ Геи Маї СІп Рго Су СІу 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ріе Авзп Ага Туг 20 25 30
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд Сіп Аїа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 50 55 60
Зег Ма! Гуз Су Агд Ріе ТНг Пе Зег Агу Ар Авр з5ег І уз Азп ТНг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні СІу Авп Ре Су Авп 5ег ТугІ еи Зег Туг Рпе 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125
«210» 240 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 240
Сім Маї Сп Ї ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе ТНг Рпе Азп Маї Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АІа Тиг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Маї Гуз І уз Агу РПпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз ТНг Сім Азр Тпг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Рпе Су Азп 5ег Туг Геи Зег Тгр Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су Тиг Геи Маї Тиг мМаї бег Зег 115 120 125 «210» 241 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 241
Сім Маї СіІп Ї ей Геи Си Зег Су Су Су І еи Маї СіІп Рго СіІу СІу 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ре Авп Гуз Туг 20 25 30
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 50 55 60
Зег Ма! Гуз бег Агу Рпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Ар 5ег І уз Авзп ТНг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РІпе Су Азп 5ег Туг Тиг Зег Туг Туг 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 242 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 242
Сім Маї Сп Ї ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ріе Азп Су Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз Сім Агуд РПпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Агу Азп Ре Су Авп 5ег Туг І еи Зег Тгтр Рпе 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 243 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 243
Сім Маї Сп Ї ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Рпе Азп Маї Туг 20 25 30
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 50 55 60
Зег Маї Гуз І уз Агу РПпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Рпе Су Азп 5ег Туг Пе Зег Тгр Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 244 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 244
Сім Маї Сп Ї ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ріе Авп 5ег Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз Су Агд РПпе Тпг Пе Зег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТИг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РПе Су Азп 5ег Туг Маї Зег Тгр Тгтр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 245 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 245
Сім Маї Сп Ї ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ре Авп Гуз Туг 20 25 30
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 50 55 60
Зег Ма! Гуз Азр Агд Ре Тпг Пе Зег Агу Ар Авр Зег І уз Авп ТНг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Рпе Су Азп 5ег Туг Пе Зег Туг Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 125 «210» 246 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 246
Си Маї СІп Геи Геи Си Зег Су Су СУ І еи Маї СіІп Рго Су Су 1 5 10 15 зегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ріе Авзп Пе Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз бег Агу Рпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Азр 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РПе Су Азп 5ег Туг Ма! Зег Рпе Ре 100 105 110
Аа Туг Тгр СУ СІп Су Тиг І еи Маї ТНг Ма! Зег Зег СІу СІу СІУ 115 120 125
Су Зег СІу Су Су СІу Зег Су Су Су Су 5ег Сім І еи Маї Ма! 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Ма! Зег Рго Су Су Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
Тиг Суз СіІу Зег Зег Тиг Су Аа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Аг Су І еи Пе СіІу Су 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аїа Агуд РНе Зег Су Зегі еи 195 200 205
Ї еи СІу Су Гуз Аа Айа І еи Тпг І еи Зег Су Маї СІп Рго Сім Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз Гей Тиг Маї Геи 245 «210» 247 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 247
Сім Маї Сп Ї ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа бег Су Рпе Тиг Рпе Авзп Гуз Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АІа ТНг Туг Туг АІа А5р 60
Зег Ма! Гуз Азр Агд Ре Тпг Пе Зег Агу Ар Авр Зег І уз Авп ТНг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп ГГ еи Гуз ТНг СІМ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Рпе Су Азп 5ег Туг Пе Зег Туг Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТАг І ем Маї ТНиг Ма! Зег Зег Су СІу СІу 115 120 125
Су Зег СІу Су Су СІу Зег Су Су Су Су 5ег Сім І еи Маї Ма! 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег еи ТНг Ма! Зег Рго Су Су Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
Тиг Суз СіІу Зег Зег Тиг Су Аа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Аг Су І еи Пе СіІу Су 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аїа Агуд РНе Зег Су Зегі еи
195 200 205
Ї еи СІу Су Гуз Аа Айа І еи Тпг І еи Зег Су Маї СІп Рго Сім Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз Гей Тиг Маї Геи 245 «210» 248 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 248
Си Маї СіІп Ї ей Геи Си Зег Су Су Су І еи Сім Сп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ріе Авп 5ег Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ Геи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз Су Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авр зЗег І уз Азп ТНг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РПе Су Авп Зег Туг І еи 5ег Ре Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр СУ СІп Су Тиг І еи Маї ТНг Ма! Зег Зег СІу СІу СІУ 115 120 125
Су Зег СІу Сіу Су СІу Зег Су Су Су Су бег Си Г ем Маї Маї 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Ма! Зег Рго Су Су Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
Тиг Суз СіІу Зег Зег Тиг Су Аа Маї ТНг Зег Су Туг Туг Рго Авзп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Аг Су І еи Пе СіІу Су 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго АЇа Агу РНе Зег Су 5ег І еи 195 200 205
Ї еи СІу Су Гуз Аа Айа І еи Тпг І еи Зег Су Маї СІп Рго Сім Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг бег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз Гей Тиг Маї Геи 245 «210» 249 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 249
Сім Маї Сп Ї ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ріе Авзп Ага Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз Су Агд РПпе Тпг Пе Зег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТИг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РІпе Су Азп 5ег Туг І еи Зег Туг Рпе 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї ТНг Маї бег Зег СІу СІу СІу 115 120 125
Су Зег СІу Су Су СІу Зег Су Су Су Су 5ег Сім І еи Маї Ма! 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Ма! Зег Рго Су Су Тиг Маї ТНг І еий 145 150 155 160
Тиг Суз СіІу Зег Зег Тиг Су Аа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Агду Су Гей Пе СіІу СІу 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аїа Агуд РНе Зег Су Зегі еи 195 200 205
Ї ей СІу Су Гуз Аа Айа І еи Тпг І еи Зег СІу Маї СіІп Рго Си Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз Гей Тиг МаїЇ Гей «210» 250 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 250
Сім Маї Сп Ї ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Рпе Азп Маї Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Маї Гуз І уз Агу РПпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Рпе Су Азп 5ег Туг Геи Зег Тгр Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр СУ СІп Су Тиг І еи Маї ТНг Ма! Зег Зег СІу СІу СІУ 115 120 125
Су Зег СІу Су Су СІу Зег Су Су Су Су 5ег Сім І еи Маї Ма! 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Ма! Зег Рго Су Су Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
ТНиг Суз Агу Зег Зег Тпг Су АЇІа Маї Тиг бег Су Туг Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Аго Су І еи Пе Су Аа 180 185 190
Тиг Азр Мег Агд Рго Зег Су Тниг Рго Аа Агу Рпе 5ег Су Зегі еи 195 200 205
Ї еи СІу Су Гуз Аа Айа І еи Тпг І еи Зег Су Маї СІп Рго Сім Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз Гей Тиг Маї Геи 245 «210» 251
«211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 251
Сім Маї Сп Ї ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ре Авп Гуз Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз бег Агу Рпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Азр 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РІпе Су Азп 5ег Туг Тиг Зег Туг Туг 100 105 110
Аа Туг Тгр СУ СІп Су Тиг І еи Маї ТНг Ма! Зег Зег СІу СІу СІУ 115 120 125
Су Зег СІу Су Су СІу Зег Су Су Су Су 5ег Сім І еи Маї Ма! 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Ма! Зег Рго Су Су Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
Тиг Суз СіІу Зег Зег Тиг Су Аа Маї ТНг бег Су Туг Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Аг Су І еи Пе СіІу Су 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аїа Агуд РНе Зег Су Зегі еи 195 200 205
Ї еи СІу Су Гуз Аа Айа І еи Тпг І еи Зег Су Маї СІп Рго Сім Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз Гей Тиг Маї Геи 245 «210» 252 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид «4005 252
Сім Маї Сп Ї ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су 1 5 10 15
Зегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа бег Су Рпе Тиг Рпе Азп Су Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Агд Іе Агоу 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа А5р 60
Зег Ма! Гуз Сім Агуд РПпе Тпг Пе 5ег Агу Азр Ар 5ег Гуз Азп ТАг 65 70 75 80
Аа Туг Гей Сп Меї Авп Авп ГГ еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Агу Азп Ре Су Авп 5ег Туг І еи Зег Тгтр Рпе 100 105 110
Аа Туг Тгр СУ СІп Су Тиг І еи Маї ТНг Ма! Зег Зег СІу СІу СІУ 115 120 125
Су Зег СІу Су Су СІу Зег Су Су Су Су 5ег Сім І еи Маї Ма! 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Ма! Зег Рго Су Су Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
ТНиг Суз Агу Зег Зег Тпг Су АЇІа Маї Тиг бег Су Туг Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Аго Су І еи Пе Су Аа 180 185 190
Тиг Азр Мег Агд Рго Зег Су Тниг Рго Аа Агу Рпе 5ег Су Зегі еи 195 200 205
Ї еи СІу Су Гуз Аа Айа І еи Тпг І еи Зег Су Маї СІп Рго Сім Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз Гей Тиг Маї Геи 245 «210» 253 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 253
Сім Маї СіІп Ї ей Геи Си Зег Су Су Су Геи Маї СіІп Рго Су СІу 1 5 10 15 зегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Рпе Азп Маї Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аїа Рго Су І уз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Маї Гуз І уз Агу РПе Тпг Пе Зег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТНг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Ре Су Азп 5ег Туг Пе 5ег Тгр Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр СУ СІп Су Тиг І еи Маї ТНг Ма! Зег Зег СІу СІу СІУ 115 120 125
Су Зег СІу Су СіІу СІу Зег СіІу СІу СІу Су бег Си І еи Маї Маї 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Ма! Зег Рго Су Су Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
Тиг Суз Су 5ег Зег Тиг Су Аа Маї ТНг Зег Су Туг Туг Рго Авзп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Аг Су І еи Пе СіІу Су 180 185 190
Тиг Гуз Ріе Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аїа Агуд РНе Зег Су 5ег І еи 195 200 205
Ї еи СІу Су Гуз Аа Айа І еи Тпг І еи Зег Су Маї СІп Рго Сім Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аїа І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз Гей Тиг Маї Геи 245 «210» 254 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 254
Сім Маї Сп Ї ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Рпе Авп 5ег Туг
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 60
Зег Ма! Гуз Су Агд РПпе Тпг Пе Зег Агу Ар Азр Зег І уз Азп ТИг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп РПе Су Азп 5ег Туг Маї Зег Тгр Тгтр 100 105 110
Аа Туг Тгр Су СІп Су ТНг Ге Маї Тнг Маї Зег Зег СІу СІу Су 115 120 125
Су Зег СІу Су Су СІу Зег Су Су Су Су 5ег Сім І еи Маї Ма! 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Маї Зег Рго СіІу СІуУ Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
Тиг Суз СіІу Зег Зег Тиг Су Аа Ма! Тиг Зег Су Азп Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Айа Рго Агд Су Геи Пе СіІу СІу 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аїа Агуд РНе Зег Су Зегі еи 195 200 205
Ї ей СІу Су Гуз Аа Айа І еи Тиг І еи бег Су Маї СіІп Рго Си Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Ма! І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз І еи Тиг Ма! Гей 245 «210» 255 «211» 249 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 255
Сім Маї Сп Ї ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зЗегі ей Гуз І еи Зег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тпг Ре Авп Гуз Туг 20 25 30
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ І еи Сім Тгр Маї
35 40 45
Аа Ага Іе Агод 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа Тпг Туг Туг АІа Азр 50 55 60
Зег Ма! Гуз Азр Агд Ре Тпг Пе Зег Агу Ар Авр Зег І уз Авп ТНг 65 70 75 80
Аа Туг Геи Сп Меї Авп Авп І еи Гуз Тиг СІ Азр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Агу Ні Су Азп Рпе Су Азп 5ег Туг Пе Зег Туг Ттр 100 105 110
Аа Туг Тгр СУ СІп Су Тиг І еи Маї ТНг Ма! Зег Зег СІу СІу СІУ 115 120 125
Су Зег СІу Су Су СІу Зег Су Су Су Су 5ег Сім І еи Маї Ма! 130 135 140
ТНиг СіІп Сім Рго 5ег І еи ТНг Ма! Зег Рго Су Су Тиг Ма! Тиг Геи 145 150 155 160
Тиг Суз Су Зег Зег Тиг Су Аа Маї ТНг бег Су Авп Туг Рго Авп 165 170 175
Тгр Маї СіІп Сп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Аг Су І еи Пе СіІу Су 180 185 190
Тиг Гуз Ре Геи Аїа Рго Су Тниг Рго Аа Агд РНе Зег Су Зег І еи 195 200 205
Ї еи СІу Су Гуз Аа Айа І еи Тпг І еи Зег Су Маї СІп Рго Сім Азр 210 215 220
Сім Аа Сім Туг Туг Суз Ма! І еи Тгр Туг Зег Азп Аго Тгр Ма! Рпе 225 230 235 240
Су СІу Су Тпг Гуз Гей Тиг Маї Геи 245 «210» 256 «211» 105 «212» Білок «213» Ното Заріепео «400» 256
СіІп Авр Су Азп Сім Сі Меї Су Су Пе ТНг СіІп Тпг Рго Туг Г ув 1 5 10 15
Уа! Зег Пе Зег СІу Тиг Тпг Ма! Пе Геийм Тиг Суз Рго СіІп Туг Рго
Су Зег Сім Пе ГІ еи Тгр СіІп Ні Азп Авр Гуз Авзп Пе Су Су Азр
Сім Авр Ар Гуз Азп Пе Су бег Ар Си Ар Ніз І еи 5ег ей ГГ ув 60
Сіи Рпе Зег Сім Гей Си СіІп бег Су Туг Туг Ма! Суз Туг Рго Агд 65 70 75 80
Су Зег Гуз Рго Сім Азр Аа Азп Ре Туг ГГ еи Туг Гей Агу Аїа Ага 85 90 95
Уа! Суз Сі Азп Суз Меї СіІи Меї Азр 100 105 «210» 257 «2115 27 «212» Білок «213» Ното Заріепео «400» 257
СіІп Авр Су Азп Сім Си Меї СіІу СІуУ Пе ТНг СІп Тнг Рго Туг Гув 1 5 10 15
Уа! Зег Пе Зег Су Тиг Тиг Ма! Пе Гей Тпг «210» 258 «211» 96 «212» Білок «213» Сайнгіх їасспи5 «400» 258
СіІп Авр Су Азп Сім Сім Меї СІу Азр ТНг ТНг Сп Авп Рго Туг Гуз 1 5 10 15
Уа! Зег Пе Зег Су Тиг Тпг Ма! Тиг Геи Тнг Суз Рго Агу Туг Азр 20 25 30
Су Ніз СіІш Пе Гуз Тгр І еи Маї Азп 5ег Сп Авп Гуз См Су Ніб
Сім Авр Ні Гени Геи Гей Сім Авр Ре Зег СІми Меї Сім СіІп Зег Су 60
Туг Туг АІа Суз І еи Зег Гуз Сім Тпг Рго Аа Сім Сім Аа Зег Ніб 65 70 75 80
ТугГеи Туг Геи Гуз АЇІа Агду Ма! Суз Сім Азп Суз Маї Сім Ма! А5р 85 90 95 «210» 259 «2115 27 «212» Білок «213» Сайнгіх їасспи5 «400» 259
СіІп Авр Су Азп Сім Сім Меї СІу Азр ТНг ТНг Сп Авп Рго Туг Гуз 1 5 10 15
Уа! Зег Пе Зег СІу Тиг Тиг Ма! Тиг Геи ТНг 20 25 «210» 260 «211» 96 «212» Білок «213» Задиіпи5 оедіри5
«400» 260
СіІп Авр Су Азп Сім Сім Меї СІу Азр ТНг ТНг Сп Авп Рго Туг Гуз 1 5 10 15
Уа! Зег Пе Зег Су Тиг Тпг Ма! Тиг Геи Тнг Суз Рго Агу Туг Азр
Су Ніз СіІш Пе Гуз Тгр І еи Маї Азп 5ег Сп Авп Гуз См Су Ніб
Сім Авр Ні Гени Геи Гей Сім Авр Ре Зег СІми Меї Сім СіІп Зег Су 60
Туг Туг АІа Суз І еи Зег Гуз Сім Тпг Рго Аа Сім Сім Аа Зег Ніб 65 70 75 80
ТугГеи Туг Геи Гуз АЇІа Агду Ма! Суз Сім Азп Суз Маї Сім Ма! А5р 85 90 95 «210» 261 «2115 27 «212» Білок «213» Задиіпи5 оедіри5 «400» 261
СіІп Авр Су Азп Сім Сім Меї СІу Азр ТНг ТНг Сп Авп Рго Туг Гуз 1 5 10 15
Уа! Зег Пе Зег СІу Тиг Тиг Ма! Тиг Геи ТНг 20 25 «210» 262 «211» 96 «212» Білок «213» Заїтігі зсіигей5 «400» 262
СіІп Авр Су Азп Сім Сію Пе Су Азр ТНг ТАг Сп Авп Рго Туг Гуз 1 5 10 15
Уа! Зег Пе Зег Су Тиг Тпг Ма! Тиг Геи Тнг Суз Рго Агу Туг Азр 20 25 30
Су СІп Сім Пе Гуз Тгр Гей Маї Авп Ар Сп Авп Гуз Сім Су Ніб 35 40 45
Сім Авр Ні Гени Геи Гей Сім Авр Ре Зег СІми Меї Сім СіІп Зег Су 50 55 60
Туг Туг АІа Суз І еи Зег Гуз Сім Тиг Рго Тиг Сім Сім Аа 5ег Ні 65 70 75 80
ТугГеи Туг Геи Гуз АЇІа Агду Ма! Суз Сім Азп Суз Маї Сім Ма! А5р 85 90 95 «210» 263 «2115 27 «212» Білок
«213» Заїтігі зсіигей5 «400» 263
СіІп Авр Су Азп Сім Сію Пе Су Азр ТНг ТАг Сп Авп Рго Туг Гуз 1 5 10 15
Уа! Зег Пе Зег СІу Тиг Тиг Ма! Тиг Геи ТНг «210» 264 «211» 15 «212» Білок «213» Ното Заріепео «400» 264
Ар Сп Тгр бег Тпг Сіп Азр ГГ еи Туг Азп Азп Рго Маї ТНг Аа 1 5 10 15 «210» 265 «211» 12 «212» Білок «213» Ното Заріепео «400» 265
Уа! Рнпе Авп Туг Сіп Оу І еи Тгр Агд Зег Суз Маї 1 5 10 «210» 266 «211» 12 «212» Білок «213» Ното Заріепео «400» 266
Агу Си 5ег Зег Су Рпе Тиг Сім Суз Агду Су Туг 1 5 10 «210» 267 «211» 14 «212» Білок «213» Ното Заріепео «400» 267
Ре ТигІ еи Геи Су Геи Рго АІа Мей І еи Сп Аа Маї Агд 1 5 10 «210» 268 «2115 31 «212» Білок «213» Ното Заріепео «400» 268
Ууаї Тиг Азп Ре Тгтр Меї 5ег ТНг Аа Азп Меї Туг Тиг СІу Меї СУ 1 5 10 15
Су Меї Ма! СіІп Тиг Ма! СІп Тпг Агу Туг Тиг Ре Су Аа Аа 20 25 30
210» 269 -2115» 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 269
Ніз Ні Ні Нів Ні 1 5 210» 270 -2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 270
Ніз Ні Ні Нів Ніз Ні Ніз 1 5 2105 271 -211» 8 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 271
Ніз Ні Ніз Нів Ні Нів Ніз Ні 1 5 2105» 272 -211» 6 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 272
Ар Тпг Туг Ага Туг Пе 1 5 210» 273 -211» 6 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 273
Тиг Азр Ре Туг Гей Г ув 1 5 210» 274 211» 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 274
Меї Аа 5ег Меї Тпг Су Су СіІп СІп Меї Су 1 5 10 2105» 275 211» 14 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 275
Су Гуз Рго Пе Рго Авп Рго Геи Геи Су Геи Ар Зег ТАг 1 5 10 2105» 276 -211» 6 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 276
СіІп Туг Рго Аа І еи Тиг 1 5 2105» 277 -211» 10 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 277
Зег Зег ТПг 5ег Зег Азр РПе Аг Ар Ага 1 5 10 210» 278 -2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид -400» 278
Ар Туг Гуз Азр Азр Ар І ув 1 5 210» 279 -211» 6 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 279
Сім Туг Меї Рго Меї Си 1 5 210» 280 -211» 6 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 280
СІ Рпе Меї Рго Меї Си 1 5 210» 281 211» 19 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 281
Гуз Ар Ніз І еи Іе Ні Азп Маї Ніз Гуз Сім Ре Ніз Аїа Ні Аа 1 5 10 15
Ні Авп ГГ уз 2105» 282 -211» 8 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 282
СіІп Рго Сім І ей Аа Рго Си Азр 1 5
210» 283 211» 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 283
Гуз Рго Рго ТНг Рго Рго Рго Сім Рго Сім ТНг 1 5 10 210» 284 211» 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 284
Суз Сім СіІп Гуз Гей Пе Зег См Сім Авр І еи 1 5 10 210» 285 211». 98 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 285
Авп Аа Авп Авп Рго Азр Тгр Азр Рпе 1 5 210» 286 211» 15 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 286
Гуз СіІми Тнг Аа Аа Аа Гуз Рпе Сім Аг Сп Ніз Меї Азр Зег 1 5 10 15 210» 287 -211» 8 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 287
Тгр Зег Ні Рго СіІп Рпе Сіи ГГ ув 1 5 210» 288 211». 98 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 288
Аа Тгр Аа Ні Рго Сп Рго Су СІу 1 5 210» 289 -211» 6 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 289
Ніз Тиг ТНг Рго Ні Ніз 1 5 210» 290 211» 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 290
Туг Тиг Азр Пе Сім Меї Азп Аго Геи Су Гуз 1 5 10 2105» 291 211» 12 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 291
Сім Авр Сіп Маї Азр Рго Ага Геи Пе Авр Су І уз 1 5 10 2105» 292 -2115» 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид
400» 292
Ап Туг СІу Меї Ні 1 5 210» 293 211» 17 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 293
Ї еи Пе Тгр Туг Азр Су Зег І уз Гуз Туг Туг АІа Азр 5ег Ма! І ув 1 5 10 15 су 210» 294 211» 16 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 294
Ар Рго 5ег 5ег І еи Тиг Су бег Тиг Су Туг Туг СІу Меї Ар Маї 1 5 10 15 210» 295 211» 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 295
Зег Су Авр І уз І ей Су Азр Гуз Туг АІа Су 1 5 10 210» 296 -2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 296
СіІп Ар Аго Гуз Агу Рго 5ег 1 5 210» 297
«211» 9 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 297
СіІп Аа Тгр Азр 5ег 5ег ТНг Сім Маї 1 5 «210» 298 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 298
СіІп маї Сіп І еи Маї Сім бег Су СіІу Су Маї Ма! СіІп Рго Су Агд 1 5 10 15 зегі ей Аго І еи Зег Суз Аа Аа бег Су Рпе Тпг Рпе 5ег Авп Туг
Су Меї Ніз Тгр Маї Агу Сіп Аїа Рго Су Гуз Су Ї еи Сім Тгр Маї
Аа І еи Пе Тгр Туг Азр Су Зег І уз Гуз Туг Туг АІа Азр 5ег Маї 60
Гуз СІу Агд Ріе ТНг Пе Зег Агу Авр Авп Зег Гуз Ап ТНиг Гей Туг 65 70 75 80
Ї ем СІп Меї Авп Зег І еи Аг Аа Си Ар Тпг Аа Аа Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Агу Ар Рго 5ег Зег І ей Тпг Су Зег Тпг Су Туг Туг СІуУ Меї 100 105 110
Ар Маї Тгр Су СіІп Су Тиг ТАиг Маї Тиг Маї Зег 5ег 115 120 125 «210» 299 «211» 106 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 299
Зег Туг СІ Гей ТНг Сп Рго Рго Зег Маї бег Маї Зег Рго Су СіІп 1 5 10 15
ТНг Аа 5ег Пе Тпг Суз Зег Су Азр Гуз Геи Су Авр Гуз Туг Аа 20 25 30
Суз Тгр Туг СіІп СІп Гуз Рго Су СіІп 5ег Рго Маї І ем Ма! Пе Туг 35 40 45
СіІп Ар Аго Гуз Агу Рго 5ег Су Пе Рго Сім Агуд Рпе Зег Су Зег 50 55 60
Ап Зег Су Азп ТПг Аа ТНиг Геи ТНг Пе Зег СІуУ Тиг СІп АІа Меї 65 70 75 80
Ар Сім Аа Азр Туг Туг Суз Сп Аа Тгр Ар Зег Зег Тпг СіІи Маї 85 90 95
Ре Су Су Су Тиг Гуз І еи ТНг Маї І ей 100 105 «210» 300 «211» 477 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 300
Меї Азр Меї Аг Маї Рго Аа СіІпі ей Ї еи СУ ей еи Геи Геи Тгр 1 5 10 15
Ї ем Агу Су АЇа Агд Суз Сіп Маї Сіп Г еи Ма! Сім Зег Су СУ Су
Уа! маї СіІп Рго Су Агу 5ег І ей Агуд Геи Зег Суз Аа Аа бег Су
Ре Тиг Рпе 5ег Азп Туг Су Меї Ніз Тгр Маї Агу СіІп Аа Рго Су 60
Гуз СУ ГГ еи Сім Тгр Маї Аа Геи Іе Тгр Туг Азр Су Зег Гуз Гуз 65 70 75 80
Туг Туг АІа Азр 5ег Маї Гуз Су Агд РПпе Тпг Пе Зег Агу Азр Авп 85 90 95
Зег Гуз Азп ТПг І еи Туг І еи СіІп Меї Азп 5ег ем Аг АЇІа Сім Азр 100 105 110
ТНг Аа Аа Туг Туг Суз Аїа Агу Азр Рго Зег Зег І еи Тиг Су Зег 115 120 125
Тиг Су Туг Туг Су Меї Азр Маї Тгр СУ СІп Су Тиг Тниг Ма! Тиг 130 135 140
Уа! Зег Зег АІа 5ег Тпг Гуз Су Рго 5ег Ма! Рпе Рго Ге Аа Рго 145 150 155 160
Зег Зегі уз Зег Тиг Зег Су СІуУ Тиг Аа Аїа Г еи Су Суз І еи Маї 165 170 175
Гуз Азр Туг РПе Рго Си Рго Маї ТНг Ма! Зег Тгр Азп 5ег Су Аа 180 185 190
Ї ем Тиг Зег Су Маї Ніз Тпг Ре Рго Аїа Маї Гей Сп Зег бег Су
195 200 205
Ї еи Туг Зег Геи Зег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І ей Су 210 215 220
ТНиг СіІп Тиг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів ГІ уз Рго Зег Азп ТНг ГГ уз 225 230 235 240
Уа! Ар Гуз І уз Маї Сім Рго Гуз Зег Суз Азр Гуз ТНиг Ніз Тиг Суз 245 250 255
Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Геи Гей Су Су Рго 5ег Ма! Рпе І еи 260 265 270
Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І еи Меї Пе 5ег Агуд Тпг Рго Сім 275 280 285
Уа! Тниг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні Сім Азр Рго Си Ма! Гуз 290 295 300
Ре Авп Тгр Туг Маї Азр Су Ма! Сім Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз 305 310 315 320
Рго Суз Сім Сім СіІп Туг Су Зег Тпг Туг Агд Суз Маї Зег Ма! Геи 325 330 335
Тиг Маї Геи Ні СіІп Авр Тгр Гей Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз І ув 340 345 350
Уа! Зег Авп ГІ уз Аа Гей Рго Аа Рго Пе Си Гуз ТНг Пе Зег Гуз 355 360 365
Аа Гуз Су СіІп Рго Агу Си Рго СіІп Маї Туг ТНг Гей Рго Рго 5ег 370 375 380
Агу Сім Сію Меї Тиг Гуз Азп Сп Маї Зег І еи ТНиг Суз І еи Ма! Г ув 385 390 395 400
Су Ре Туг Рго Зег Ар Пе Аа Маї Сіи Тгр Сім Зег Азп Су Сіп 405 410 415
Рго СіІи Азп Авзп Туг Гуз Тпг ТАг Рго Рго Маї Гей Азр 5ег Авр Су 420 425 430
Зег Рпе Ре ГГ еим Туг Зег Гуз Геи Тпг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгр Сіп 435 440 445
СіІп Су Авп Маї Рпе 5ег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа І еи Ні Авп 450 455 460
Ні Туг Тиг СіІп Гуз Зегі еи 5ег І еи 5ег Рго Су Гув 465 470 475 «210» 301 «211» 231 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 301
Меї Аа Тгр Аа Гей еи Геи Геи Тпг Геи Гей Тпг СІп СІу ТАг СУ 1 5 10 15
Зег Тгр АІа Зег Туг СІ ГГ еи ТНг Сп Рго Рго 5ег Ма! Зег Ма! бег
Рго Су СІп ТНг Аа Зег Пе Тиг Суз бег Су Азр Гуз І еи СІу Азр
Гуз Туг АІа Суз Тгр Туг СіІп Сп Гуз Рго Су Сп 5ег Рго Маї Геи 60
Уа Ше Туг СІп Авр Ага Гуз Агу Рго 5ег СУ Пе Рго Сім Агд Рпе 65 70 75 80
Зег Су Зег Ап бег Су Азп ТНг Аа Тпг Гей Тпг Пе Зег Су ТАг 85 90 95
СіІп Аа Меї Ар Си АЇІа Азр Туг Туг Суз СІп Аа Тгр Азр Зег 5ег 100 105 110
ТНиг Сбіи Ма! Рпе Су Су Су Тиг Гуз І еи ТНг Ма! І ей Су СіІп Рго 115 120 125
Гуз Аа Аа Рго 5ег Ма! ТНг І еи Ре Рго Рго 5ег Зег Сім СІМ Геи 130 135 140
СіІп Аа Авп Гуз Аа ТНг І еи Маї Суз І еи Пе Зег Азр Ре Туг Рго 145 150 155 160
Су АІа Ма! Тиг Маї Аа Тгр Гуз Аа Ар Зег 5ег Рго Маї І уз Аа 165 170 175
Су Ма! СІш Тниг ТНг Тпг Рго Зег Гуз СІп 5ег Азп Авп І уз Туг Аа 180 185 190
Аа Зег Зег ТугІ еи Зег Гей Тпг Рго Сім СіІп Тгр Гуз Зег Ніз Ага 195 200 205
Зег Туг Зег Суз СіІп Маї ТНг Ніз Сім СІу Зег Тиг Ма! Сім Гуз ТАг 210 215 220
Уа! АІа Рго ТНиг Сім Суз Зег 225 230 «210» 302 «2115 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 302
Зег Туг Ар Меї 5ег 1 5 «210» 303 «211» 17 «212» Білок
«213» Штучна послідовність 223» Синтетичний поліпептид -400» 303
Ї ем Пе бег СІу СІу СІу бег Азп ТНг Туг Туг АІа Азр 5ег Ма! Гуз 1 5 10 15 су 210» 304 211» 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 304
Рго бег Су Ніз Туг Рпе Туг АІа Меї Азр Маї 1 5 10 -2105» 305 211» 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 305
Агу Аа Зег СіІп СУ Пе Зег Азп Ттр І еи Аа 1 5 10 210» 306 -2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 306
Аа Аа 5ег 5ег І еи СІп Зег 1 5 -210» 307 211». 98 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 307
СіІп Сп Аа Азр 5ег Ре Рго Ніз Тпг 1 5 «210» 308 «211» 120 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 308
Сім Маї Сп Ї ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су 1 5 10 15
Аа Гей Аг Геи зЗег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе ТНг Рпе 5ег Зег Туг
Ар Меї 5ег Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ Ї еи Сім Тгр Маї зегІ ей Пе бег СІу СІу Су Зег Азп Тиг Туг Туг АІа Азр 5ег Маї 60
Гуз Су Агд Ре ТНиг Пе Зег Агу Авр Авп Зег І уз Азп Тиг Гей Туг 65 70 75 80
Ї ем СІп Меї Авп Зег І еи Аг Аа Си Азр Тнг Аа Маї Туг Рпе Суз 85 90 95
Аа Зег Рго 5ег Су Ніз Туг Рпе Туг АІа Меї Ар Маї Тгтр Су СіІп 100 105 110
Су Тиг Тиг Маї Тиг Ма! Зег 5ег 115 120 «210» 309 «211» 107 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 309
Азр Іе СіІп Меї Тпг Сп 5ег Рго 5ег Зег Ма! Зег Аа 5ег Ма! СІУ 1 5 10 15
Ар Аг Ма! Тпиг Пе Тниг Суз Аг Аа Зег СіІп Су Пе Зег Азп Тгтр 20 25 30
Ї ей Аа Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго Су Гуз Аа Рго Гуз І еи І ей Пе 35 40 45
Ре Аїа Аа 5ег 5ег І ей СІп Зег Су Маї Рго Зег Агд Рпе Су СІу 50 55 60
Зег Су Зег Су Тиг Ар Ріпе ТНг Рпе Тпг Пе 5ег Зег І еи Сп Рго 65 70 75 80
Сім Ар Ре Аа ТНг Туг Туг Суз Сп Сп Аа Авр 5ег Ре Рго Ні 85 90 95
Тиг Ре Су СІу СІу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз 100 105 «210» 310 «211» 472 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 310
Меї Азр Меї Аг Маї Рго Аа СіІпі ей Ї еи СУ ей еи Геи Геи Тгр 1 5 10 15
Ї ем Агу Су АІа Агд Суз Си Маї СіІп Гей І еи Сім Зег Су СіІу Су
Ї еи Маї СіІп Рго Су Су Аа Геи Ага І еи Зег Суз Айа Аа 5ег Су
Ре Тиг Рпе 5ег Зег Туг Азр Меї Зег Тгр Маї Агу СіІп Аа Рго Су 60
Гуз СУ Ї еи Сім Тгр Маї Зег І еи Пе Зег Су СІу Су бег Азп Тпг 65 70 75 80
Туг Туг АІа Азр 5ег Маї Гуз Су Агд Ре Тпг Пе Зег Агу Авр Азп 85 90 95
Зег Гуз Азп ТПг І еи Туг І еи СіІп Меї Азп 5ег ем Аг АЇІа Сім Азр 100 105 110
ТНг Аа Маї Туг Рпе Суз Аїа 5ег Рго 5ег Су Ніз Туг Рпе Туг Аа 115 120 125
Меї Азр Маї Тгр СІу СіІп Су Тиг Тиг Маї ТНг Ма! 5ег Зег АІа 5ег 130 135 140
Тиг Гуз Су Рго 5ег Маї РНе Рго Гей Аїа Рго 5ег 5ег Гуз бег ТАг 145 150 155 160
Зег Су Су ТНг Аа Аа І еи Су Суз І еи Ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго 165 170 175
Сім Рго Маї ТНг Маї Зег Тгр Азп 5ег Су Аа Геи Тниг Зег Су Маї 180 185 190
Ніз Тиг Ре Рго Аїа Маї Гей СІп 5ег бег СУ І еи Туг Зег І еи Зег 195 200 205 зег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег Зег 5ег ГГ еи Су Тиг СіІп Тиг Туг Пе 210 215 220
Суз Авп Маї Авп Ніз ГІ ув Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Гуз І уз Маї 225 230 235 240
Сім Рго Гуз Зег Суз Азр Гуз Тпг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа
245 250 255
Рго СіІй Гец І еи Су Су Рго Зег Ма! Рпе Геи Ре Рго Рго Гуз Рго 260 265 270
Гуз Азр ТПпг Геи Ме! Ше 5ег Агуд Тниг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї 275 280 285
Уа! Азвр Маї 5ег Ніз Сім Ар Рго Си Ма! Гуз РПпе Азп Тгр Туг Ма! 290 295 300
Ар Су Маї Сіши Маї Ні Азп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Суз Сім Сім Сп 305 310 315 320
Туг Су Зег Тиг Туг Агд Суз Маї Зег Ма! Геи ТНг Ма! Геи Ні СіІп 325 330 335
Ар Тгр Геи Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авп І уз Аа 340 345 350
І еи Рго Аа Рго Пе Сім Гуз ТНг Пе Зег І уз АІа Гуз Су СіІп Рго 355 360 365
Агу Си Рго СіІп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго бег Ага СіІш СІ Меї ТАг 370 375 380
Гуз Азп Сп Маї 5ег І еи ТНг Суз І еи Ма! Гуз Су Ре Туг Рго 5ег 385 390 395 400
Ар Іе Аїа Маї СіІши Тгр Сім Зег Азп Су Сп Рго Сім Ап Авп Туг 405 410 415
Гуз Тиг Тиг Рго Рго Маї І ей Азр 5ег Азр Су Зег Рпе Ре Геи Туг 420 425 430 зЗег Гуз І еи Тиг Маї Азр Гуз Зег Аго Тгр СіІп СІп Су Азп Маї Рпе 435 440 445
Зег Суз Зег Ма! Меї Ні Сім Айа Гей Ні Авп Ні Туг ТНг СіІп Гуз 450 455 460 зегі еи 5егі еи 5ег Рго Су Гуз 465 470 «210» 311 «211» 236 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 311
Меї Азр Меї Аг Маї Рго Аа СіІпі ей Ї еи СУ ей еи Геи Геи Тгр 1 5 10 15
Ї еп Агу Су Аа Агд Суз Азр Пе Сп Меї Тниг Сп 5ег Рго Зег Зег
Уа! Зег Аа Зег Ма! СІу Азр Агу Маї Тпг Пе Тиг Суз Агу Аа 5ег
СіІп Су Пе бег Азп Тгр Г ем Аа Тгр Туг СіІп Сіп Гуз Рго Су Гуз
Аа Рго Гуз ГГ ей І еи Пе Ре Аїа Аїа 5ег зЗег Геи СіІп бег Су Маї 65 70 75 80
Рго бЗег Агд РПпе Су Су Зег Су б5ег СУ ТНиг Азр Рпе Тпг Рпе ТНг 85 90 95
Пе бЗег Зег І еи СІп Рго Сім Азр Ре Аа ТНг Туг Туг Суз СіІп СіІп 100 105 110
Аа Ар 5ег РПе Рго Ні Тиг Рпе Су СіІу СІу ТАг Гуз Маї Сім Пе 115 120 125
Гуз Ага ТНиг Маї Аа Аа Рго 5ег Ма! Ре Пе Ре Рго Рго Зег Азр 130 135 140
Сім СіІп ем Гуз бег Су ТНг Аа 5ег Маї Маї Суз І еи Гей Азп Авп 145 150 155 160
Ре Туг Рго Аг Сім Аїа Гуз Маї СіІп Тгр Гуз Маї Ар Авп Аа ГІ еи 165 170 175
СіІп Зег Су Авп 5ег СіІп Си Зег Ма! Тиг Сім Сп Азр 5ег Гуз Азр 180 185 190
Зег Тиг Туг Зег І еи бег Зег ТПгІ еи ТАг І ем 5ег Гуз Аа Азр Туг 195 200 205
Сім Гуз Ніз І уз Маї Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Ні Сіп Су І еи 5ег 210 215 220
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Рпе Азп Аго Су Сім Сув 225 230 235 «210» 312 «2115 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 312
Ар Туг Зег Меї Зег 1 5 «210» 313 «211» 17 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 313
Су Пе Азп Тгр Азп Су Су Агу Тпг Агу Туг Айва Азр 5ег Маї Гуз 1 5 10 15 су 210» 314 211» 12 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 314
Сім Ре Азп Азп РІПе Сім 5ег Азп Тгр Рпе Авр Рго 1 5 10 -210» 315 211» 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 315
Зег Су Авр Аа Г еи Рго Гуз Гуз Туг АІа Туг 1 5 10 210» 316 -2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 316
Сім Ар Зег І уз Агу Рго 5ег 1 5 210» 317 211» 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 317
Туг Зег Тиг Ар Зег Зег Су Азп Ні Аг Маї 1 5 10 -210» 318 -211» 121 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид «400» 318
Си мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су 5ег Маї Ма! Агд Рго Су СІу 1 5 10 15 зЗегі ей Аг Геи Зег Суз Аа Аа бег Су Рпе Тпг Ма! Азр Азр Туг
Зег Меї 5ег Тгр Маї Агу Сіп Маї Рго Су Гуз Су Гей Сім Тгр Маї
Зег Су Пе Авп Тгр Азп Су Су Агу ТНг Аго Туг Аа Азр 5ег Маї 60
Гуз Су Агд Ре Тиг Пе Зег Агу Ар Зег Аа І уз Авп 5ег І еи Туг 65 70 75 80
Ї ем СІп Меї Авзп Зег І еи Агу Аа Сім Ар ТНг Аа Геи Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Агуд Сім Рпе Авп Азп Ре Си 5ег Авзп Тгр РПе Авр Рго Тгр Су 100 105 110
СіІп Су ТНг І ем Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 «210» 319 «211» 108 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 319
Зег Туг СІ Гей ТНг Сп Рго Рго 5ег Маї Зег Маї Зег Рго Су СіІп 1 5 10 15
ТНг Аа Аго Ме Тпиг Суз Зег Су Азр Аа І еи Рго Гуз Гуз Туг Аа 20 25 30
Туг Тгтр Туг СІп Сіп Гуз Зег Су Сп Аа Рго Маї І еи Ма! Пе Зег 35 40 45
Сім Ар Зег І уз Агу Рго 5ег Су Пе Рго Сім Агуд Рпе 5ег Су 5ег 50 55 60
Зег Зег Су Тпг Меї Аа ТНг І еи Тниг Пе Зег Су Аа СІп Маї СіІи 65 70 75 80
Ар Сім Аа Азр Туг Туг Суз Туг 5ег ТНг Азр Зег Зег Су Авп Ні 85 90 95
Агу Маї Рпе Су СІу Су ТНг Гуз Геи ТНиг Маї Геи 100 105 «210» 320 «211» 473 «212» Білок
«213» Штучна послідовність 223» Синтетичний поліпептид «400» 320
Меї Азр Меї Аг Маї Рго АІа СІпі ен еи Су! ей Геи Геи Гей Тгр 1 5 10 15
Ї ем Агу Су Аа Агд Суз Сім Маї Сп І еи Маї Сіи Зег Су Су Зег
Уа! маї Агу Рго Су Су Зег І еи Агу Гей 5ег Сузв Аа Аа 5ег Су
Ре Тиг Маї Азр Азр Туг Зег Меї 5ег Тгр Маї Агу СіІп Маї Рго СІу 60
Гуз СУ Ї еи Сім Тгр Маї Зег Су Пе Азп Тгр Азп Су Су Агу ТАг 65 70 75 80
Агу Туг АІа Азр 5ег Ма! Гуз Су Агуд Ре Тпг Пе Зег Агу Ар Зег 85 90 95
Аа Гуз Азп зЗег І еи Туг І еи СіІп Меї Азп 5ег ем Агу Аа Сім А5р 100 105 110
ТНг Аа Геи Туг Туг Суз АІа Агуд Сім Рпе Азп Азп Ре Си Зег Азп 115 120 125
Тер Ре Ар Рго Тгр Су СІп Су ТНг ГГ еи Маї Тиг Маї бег Зег Аа 130 135 140
Зег Тиг Гуз Су Рго Зег Ма! Ре Рго ГІ еи Аа Рго 5ег 5ег І уз Зег 145 150 155 160
ТНиг Зег Су Су Тиг Аа Аїйа І еи Су Суз І еи Маї Гуз Ар Туг Рпе 165 170 175
Рго СіІши Рго Маї Тиг Ма! Зег Тгр Авп Зег ОСІу Аа Геи Тпг Зег Су 180 185 190
Уа! Ні5 Тиг Ре Рго Аїа Маї І еи СіІп Зег Зег Су Геи Туг Зег І еи 195 200 205
Зег Зег Маї Ма! Тиг Маї Рго Зег 5ег ЗегіІ еи Су Тиг СІп ТАг Туг 210 215 220
Пе Суз Азп Маї Авп Ніз ГІ уз Рго Зег Авп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Гуз 225 230 235 240
Уа! СіІши Рго Гуз Зег Суз Ар Гуз Тиг Ніз Тпг Суз Рго Рго Суз Рго 245 250 255
Аа Рго Сім І ей Г еи Су Су Рго Зег Маї! Ріе Геи Ре Рго Рго ГІ уз 260 265 270
Рго Гуз Азр Тиг Геи Ме! Ше Зег Агу ТНг Рго СіІи Ма! Тиг Суз Маї 275 280 285
Уа! маї Азвр Маї Зег Ніз Сім Авр Рго Си Ма! Гуз Рпе Азп Ттр Туг
290 295 300
Уа! Азр Су Маї СіІши Маї Ні Азп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Суз Сім Сн 305 310 315 320
СіІп Туг Су Зег Тпг Туг Агд Суз Маї 5Зег Ма! Геи Тиг Ма! Геи Нів 325 330 335
СіІп Авр Тгр Геи Авп Су Гуз Си Туг Гуз Суз І уз Маї Зег Авп І ув 340 345 350
Аа Г еи Рго Аа Рго Пе Сім Гуз ТНг Пе Зег І уз Аа Гуз Су СіІп 355 360 365
Рго Ага Си Рго СіІп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго Зег Агд Сім Сім Меї 370 375 380
Тиг Гуз Азп Сп Маї Зег Г еи Тиг Суз Геи Маї Гуз Су Рпе Туг Рго 385 390 395 400
Зег Азр Пе Аа Маї Си Тгр Сім Зег Азп Су СіІп Рго Сім Азп Авп 405 410 415
Туг Гуз Тиг Тиг Рго Рго Маї Гей Авр 5ег Азр Су бег Рпе Ре І еи 420 425 430
Туг Зег Гуз Геи Тиг Маї Авр Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї 435 440 445
РНе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа Г еи Ні Авзп Ніз Туг ТНг СіІп 450 455 460
Гуз Зегі еи Зегі еи 5ег Рго Су Гуз 465 470 «210» 321 «211» 233 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 321
Меї Аа Тгтр Аіа Гей ец ем Геи Тиг Геи Гей Тиг СІп Су Тиг Су 1 5 10 15
Зег Тгр АІа Зег Туг СІ ГГ еи ТНг Сп Рго Рго 5ег Маї Зег Ма! 5ег
Рго Су СІп ТНг Аа Аго Пе Тиг Суз 5ег Су Азр Аа ГГ еи Рго ГГ ув
Гуз Туг АІа Туг Тгр Туг СіІп СІп Гуз Зег Су СіІп Аа Рго Маї Гей 60
Уа Ше 5ег СіІи Азр 5ег Гуз Агд Рго Зег СІу Пе Рго Сім Агуд Рпе 65 70 75 80
Зег Су Зег Зег Зег Су Тиг Меї Аа Тниг Гей Тниг Пе Зег Су Аа 85 90 95
СіІп Ма! Сім Азр Сім Аа Ар Туг Туг Сув Туг Зег Тиг Азр Зег 5ег 100 105 110
Су Авп Ніз Агу Маї Рпе Су Су СІу ТАиг Гуз Геи Тиг Ма! Геи СІу 115 120 125
Сп Рго Гуз Айа Аа Рго 5ег Ма! Тпг Геи Ре Рго Рго Зег бег СІШ 130 135 140
Сім Геи Сп Аа Авп Гуз Аа Тнг І еи Маї Суз І ей Пе бег Азр Рпе 145 150 155 160
Туг Рго Су Аїа Маї Тнг Маї Аа Тгр Гуз Аа Азр 5ег 5ег Рго Маї 165 170 175
Гуз АІа Су Маї Сім Тиг ТНг ТНг Рго Зег Гуз СіІп Зег Ап Авп Гуз 180 185 190
Туг Аа Аа 5ег Зег Тугі еи Зег І еи ТАг Рго Сім СіІп Тгр Гуз 5ег 195 200 205
Ні Агу 5ег Туг Зег Сувз СіІп Маї Тиг Ніз СіІи Су Зег ТНг Ма! СІи 210 215 220
Гуз Тиг Маї Аа Рго ТНг Сім Суз 5ег 225 230 «210» 322 «2115 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 322
Зег Туг Ар Меї 5ег 1 5 «210» 323 «211» 17 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 323
Ї ем Пе бег Су Су СІу бег Азп ТНг Туг Туг АІа Сім Зег Ма! І ув 1 5 10 15 су «210» 324 «2115 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид 400» 324
Рго бег Су Ніз Туг Рпе Туг АІа Меї Ар Маї 1 5 10 2105 325 211» 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 325
Агу Аа Зег СіІп СУ Пе Зег Азп Ттр І еи Аа 1 5 10 210» 326 -2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 326
Аа Аа 5ег 5ег І еи СіІп Зег 1 5 2105» 327 211». 98 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 327
СіІп СіІп Аа Си бег РПе Рго Ніз ТНг 1 5 2105» 328 211» 120 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 328
Сім Маї СіІп Ї ей Геи Сім Зег Су Су СУ І еи Маї СіІп Рго Су Су 1 5 10 15 зЗегі ей Аг Геи Зег Суз Аа Аа бег Су Рпе Тпг Ре 5ег Зег Туг
Ар Меї 5ег Тгр Маї Агу СІп Аа Рго Су Гуз СУ Ї еи Сім Тгр Маї 35 40 45
ЗегІ ей Пе бег СІу Су Су Зег Азп ТАг Туг Туг АІа Сім Зег Ма! 50 55 60
Гуз СІу Агд Ріе ТНг Пе Зег Агу Авр Авп Зег Гуз Азп Тиг Гей Туг 65 70 75 80
Ї ем СІп Меї Авп Зег І еи Агу Аа Сім Ар ТНг Аа Маї Туг Рпе Суз 85 90 95
Аа Зег Рго 5ег Су Ніз Туг Рпе Туг АІа Меї Ар Маї Тгр СУ СіІп 100 105 110
Су Тиг Тиг Маї Тиг Маї Зег Зег 115 120 «210» 329 «211» 107 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 329
Азр Іе СіІп Меї Тпг Сп 5ег Рго 5ег Зег Ма! Зег Аа 5ег Ма! СІУ 1 5 10 15
Ар Аг Ма! Тпиг Пе Тниг Суз Аг Аа Зег СіІп Су Пе Зег Азп Тгтр
Ї ей Аа Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго Су Гуз Аа Рго Гуз І еи І ей Пе
Ре Аїа Аа 5ег 5ег І ей СІп Зег Су Маї Рго Зег Агу Рпе 5ег Су 60
Зег Су Зег Су Тиг Азр РПе ТНг І еи ТАг Пе бег Зег І ей СіІп Рго 65 70 75 80
Сім Ар Ре Аа ТНг Туг Туг Суз Сп Сп Аа Сім Зег РПе Рго Ні 85 90 95
Тиг Ре Су СІу СІу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз 100 105 «210» 330 «211» 472 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 330
Меї Азр Меї Аг Маї Рго Аа СіІпі ей Ї еи СУ ей еи Геи Геи Тгр 1 5 10 15
Ї ем Агу Су Аа Агд Суз Сім Маї СіІп І еи І ей Сім Зег Су СіІу СІу
Ї еи Маї СіІп Рго Су Су Зег І еи Аго І еи бег Суз Аа АІа Зег Су
Ре Тиг Рпе 5ег Зег Туг Азр Меї Зег Тгр Маї Агу СіІп Аа Рго Су 60
Гуз СУ Ї еи Сім Тгр Маї Зег І еи Пе Зег Су СІу Су бег Азп Тпг 65 70 75 80
Туг Туг АІа Сім Зег Ма! Гуз СІу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агд Азр Азп 85 90 95
Зег Гуз Азп ТПг І еи Туг І еи СіІп Меї Азп 5ег ем Аг АЇІа Сім Азр 100 105 110
ТНг Аа Маї Туг Рпе Суз Аїа 5ег Рго 5ег Су Ніз Туг Рпе Туг Аа 115 120 125
Меї Азр Маї Тгр СІу СіІп Су Тиг Тиг Маї ТНг Ма! 5ег Зег АІа 5ег 130 135 140
Тиг Гуз Су Рго 5ег Маї РНе Рго Гей Аїа Рго 5ег 5ег Гуз бег ТАг 145 150 155 160
Зег Су Су ТНг Аа Аа І еи Су Суз І еи Ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго 165 170 175
Сім Рго Маї ТНг Маї Зег Тгр Азп 5ег Су Аа Геи Тниг Зег Су Маї 180 185 190
Ніз Тиг Ре Рго Аїа Маї Гей СІп 5ег бег СУ І еи Туг Зег І еи Зег 195 200 205 зег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег Зег 5ег ГГ еи Су Тиг СіІп Тиг Туг Пе 210 215 220
Суз Авп Маї Авп Ніз ГІ ув Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Гуз І уз Маї 225 230 235 240
Сім Рго Гуз Зег Суз Азр Гуз Тпг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа 245 250 255
Рго СіІй Гец І еи Су Су Рго Зег Ма! Рпе Геи Ре Рго Рго Гуз Рго 260 265 270
Гуз Азр ТПг ГГ еи Ме! Ше зЗег Агуд Тниг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї 275 280 285
Уа! Азвр Маї 5ег Ніз Сім Ар Рго Си Ма! Гуз РПпе Азп Тгр Туг Ма! 290 295 300
Ар Су Маї СіІши Маї Ні Азп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Суз СІМ СІМ Сп 305 310 315 320
Туг Су Зег Тиг Туг Агд Суз Маї Зег Ма! Геи ТНг Ма! Геи Ні СіІп 325 330 335
Ар Тгр Геи Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз І уз Маї Зег Авп І уз Аа
340 345 350
І еи Рго Аа Рго Пе Сім Гуз ТНг Пе Зег І уз АІа Гуз Су СіІп Рго 355 360 365
Агу Си Рго СіІп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго 5ег Агуд Сім Сім Меї ТНг 370 375 380
Гуз Азп Сп Маї 5ег І еи ТНг Суз І еи Ма! Гуз Су Ре Туг Рго 5ег 385 390 395 400
Ар Іе Аїа Маї СіІши Тгр Сім Зег Азп Су СіІп Рго Сім Ап Азп Туг 405 410 415
Гуз Тиг Тиг Рго Рго Маї І ей Азр 5ег Азр Су Зег Рпе Ре ГГ еим Туг 420 425 430 зЗег Гуз І еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Агоу Тгр СІп СІп Су Азп Ма! Рпе 435 440 445
Зег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аїйа Гей Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув 450 455 460 зегі еи 5егі еи 5ег Рго Су Гуз 465 470 «210» 331 «211» 236 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 331
Меї Азр Меї Аг Маї Рго Аа СіІпі ей Ї еи СУ ей еи Геи Геи Тгр 1 5 10 15
Ї еп Агу Су Аа Агд Суз Азр Пе Сп Меї Тниг Сп 5ег Рго Зег Зег
Уа! Зег Аа Зег Ма! СІу Азр Агу Маї Тпг Пе Тиг Суз Агу Аа 5ег
СіІп Су Пе бег Азп Тгр Г ем Аа Тгр Туг СіІп Сіп Гуз Рго Су Гуз 60
Аа Рго Гуз ГГ ей І еи Пе Ре Аїа Аїа 5ег зЗег Геи СіІп бег Су Маї 65 70 75 80
Рго бег Агд Рпе Зег Су Зег Су Зег СІуУ Тиг Азр Рпе Тпг Гей Тпг 85 90 95
Пе бЗег Зег І еи СІп Рго Сім Азр Ре Аа ТНг Туг Туг Суз СіІп СіІп 100 105 110
Аа СіІи Зег Ре Рго Ніз Тиг Рпе Су Су Су Тпг Гуз Маї Сім Пе 115 120 125
Гуз Ага ТНиг Маї Аа Аа Рго 5ег Ма! Ре Пе Ре Рго Рго Зег Азр 130 135 140
Сім СіІп ем Гуз бег Су ТНг Аа 5ег Маї Маї Суз І еи Гей Азп Авп 145 150 155 160
Ре Туг Рго Аг Сім Аїа Гуз Маї СіІп Тгр Гуз Маї Ар Авп Аа ГІ еи 165 170 175
СіІп Зег Су Авп 5ег СіІп Си Зег Ма! Тиг Сім Сп Азр 5ег Гуз Азр 180 185 190
Зег Тиг Туг Зег І еи бег Зег ТПгІ еи ТАг І ем 5ег Гуз Аа Азр Туг 195 200 205
Сім Гуз Ніз І уз Маї Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Ні Сіп Су І еи 5ег 210 215 220
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Рпе Азп Аго Су Сім Сув 225 230 235 «210» 332 «2115 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 332
Зег Туг Ар Меї 5ег 1 5 «210» 333 «211» 17 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 333
Ї ем Пе бег СІу СіІу Су бег СІп ТНг Туг Туг АІа Си Зег Ма! Гуз 1 5 10 15 су «210» 334 «2115 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 334
Рго бег Су Ніз Туг Рпе Туг АІа Меї Азр Маї 1 5 10 «210» 335
211» 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 335
Агу Аа Зег СіІп СУ Пе Зег Азп Ттр І еи Аа 1 5 10 210» 336 -2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 336
Аа Аа 5ег 5ег І еи СіІп Зег 1 5 210» 337 211». 98 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 337
СіІп СіІп Аа Си бег РПе Рго Ніз ТНг 1 5 -210» 338 211» 120 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 338
Сім Маї Сп Ї ей Ї еи Си бег Су СіІу Су Геи Маї СІп Рго СіІу Су 1 5 10 15 зЗегі ей Аг Геи Зег Суз Аа Аа бег Су Рпе Тпг Ре 5ег Зег Туг
Ар Меї 5ег Тгр Маї Агд СіІп Аа Рго Су Гуз СУ Ї еи Сім Тгр Маї зЗегіІ ей Пе бег СІу Су Су Зег СіІп Тиг Туг Туг АІа Сім бег Маї 60
Гуз Су Агд Ре ТНиг Пе Зег Агу Авр Авп Зег І уз Азп Тиг Гей Туг 65 70 75 80
Ї ем СІп Меї Авп Зег І еи Агу Аа Сім Ар ТНг Аа Маї Туг Рпе Суз 85 90 95
Аа Зег Рго 5ег Су Ніз Туг Рпе Туг АІа Меї Ар Маї Тгтр Су СіІп 100 105 110
Су Тиг Тиг Маї Тиг Маї Зег Зег 115 120 «210» 339 «211» 107 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 339
Азр Іе СіІп Меї Тпг Сп 5ег Рго 5ег Зег Ма! Зег Аа 5ег Ма! СІУ 1 5 10 15
Ар Аго Маї Тпиг Пе Тниг Суз Аг Аа Зег СіІп Су Пе Зег Азп Тгтр
Ї ей Аа Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго Су Гуз Аа Рго Гуз І еи І ей Пе
Ре Аїа Аа 5ег 5ег І ей СІп Зег Су Маї Рго Зег Агу Рпе 5ег Су 60
Зег Су Зег Су Тиг Азр РПе ТНг І еи ТАг Пе бег Зег І ей СіІп Рго 65 70 75 80
Сім Ар Ре Аа ТНг Туг Туг Суз Сп Сп Аа Сім Зег Ре Рго Ні 85 90 95
Тиг Ре Су СІу СІу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз 100 105 «210» 340 «211» 472 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 340
Меї Азр Меї Аг Маї Рго Аа СіІпі ей Ї еи СУ ей еи Геи Геи Тгр 1 5 10 15
Ї ем Агу Су Аа Агд Суз Сім Маї СіІп Гей Геи Си Зег Су Су Су 20 25 30
Ї еи Маї СіІп Рго Су Су Зег І еи Аго І еи бег Суз Аа АІа Зег Су 35 40 45
Ре Тиг Рпе 5ег Зег Туг Азр Меї Зег Тгр Маї Агу СіІп Аа Рго Су 50 55 60
Гуз СУ ГГ еи Сім Тгр Маї Зег І еи Пе Зег СІу СІу СУ Зег СіІп ТНг 65 70 75 80
Туг Туг АІа Сім Зег Ма! Гуз Су Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Азр Авп 85 90 95
Зег Гуз Азп ТПг І еи Туг І еи СіІп Меї Азп 5ег ем Аг АЇІа Сім Азр 100 105 110
ТНг Аа Маї Туг Рпе Суз Аїа 5ег Рго 5ег Су Ніз Туг Рпе Туг Аа 115 120 125
Меї Азр Маї Тгр СІу СіІп Су Тиг Тиг Маї ТНг Ма! 5ег Зег АІа 5ег 130 135 140
Тиг Гуз Су Рго 5ег Маї Рпе Рго І еи Аа Рго 5ег 5ег І уз Зег ТПг 145 150 155 160
Зег Су Су ТНг Аа Аа І еи Су Суз І еи Ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго 165 170 175
Сім Рго Маї ТНг Ма! Зег Тгр Азп 5ег Су Аа Гей Тниг Зег Су Маї 180 185 190
Ніз Тиг Ре Рго Аїа Маї Гей СІп 5ег бег СУ І еи Туг Зег І еи Зег 195 200 205 зег Маї Ма! Тиг Маї Рго 5ег Зег 5ег ем Су ТНг СіІп Тиг Туг Пе 210 215 220
Суз Авп Маї Авп Ніз ГІ ув Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Гуз І уз Маї 225 230 235 240
Сім Рго Гуз Зег Суз Азр Гуз Тпг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго Аа 245 250 255
Рго СіІй Гец І еи Су Су Рго Зег Ма! Рпе Геи Ре Рго Рго Гуз Рго 260 265 270
Гуз Азр ТПпг Геи Ме! Ше 5ег Агуд Тниг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї 275 280 285
Уа! Азвр Маї 5ег Ніз Сім Ар Рго Си Ма! Гуз РПпе Азп Тгр Туг Ма! 290 295 300
Ар Су Маї Сіши Маї Ні Азп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Суз Сім Сім Сп 305 310 315 320
Туг Су Зег Тиг Туг Агд Суз Маї Зег Ма! Геи ТНг Ма! Геи Ні СіІп 325 330 335
Ар Тгр Геи Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авп І уз Аа 340 345 350
І еи Рго Аа Рго Пе Сім Гуз ТНг Пе Зег І уз АІа Гуз Су СіІп Рго 355 360 365
Агу Си Рго СіІп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго бег Ага СіІш СІ Меї ТАг 370 375 380
Гуз Азп Сп Маї 5ег І еи ТНг Суз І еи Ма! Гуз Су Ре Туг Рго 5ег
385 390 395 400
Ар Іе Аїа Маї СіІши Тгр Сім Зег Азп Су Сп Рго Сім Ап Авп Туг 405 410 415
Гуз Тиг Тиг Рго Рго Маї І ей Азр 5ег Азр Су Зег Рпе Ре ГГ еим Туг 420 425 430 зЗег Гуз І еи Тиг Маї Азр Гуз Зег Аго Тгр СіІп СІп Су Азп Маї Рпе 435 440 445
Зег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аїйа Гей Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув 450 455 460 зегі еи 5егі еи 5ег Рго Су Гуз 465 470 «210» 341 «211» 236 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 341
Меї Азр Меї Аг Маї Рго АІа СІпі ен еи СІуЇ ей Геи Геи Гей Тгр 1 5 10 15
Ї еп Агу Су Аа Агд Суз Азр Пе Сп Меї Тниг Сп 5ег Рго Зег Зег
Уа! Зег Аа Зег Ма! СІу Азр Аго Ма! Тпг Пе ТНиг Суз Агу Аа Зег
СіІп Су Пе бег Азп Тгр Г ем Аа Тгр Туг СіІп Сіп Гуз Рго Су Гуз 60
Аа Рго Гуз І е!и І еи Пе Ре Аа Аа 5ег 5ег Геи Сп бег Су Маї 65 70 75 80
Рго бег Агд Рпе Зег Су Зег Су Зег СІуУ Тиг Азр Рпе Тпг Гей Тпг 85 90 95
Пе бЗег Зег І еи СіІп Рго Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз СіІп СіІп 100 105 110
Аа СіІи Зег Ре Рго Ніз Тиг Рпе Су Су Су Тпг Гуз Маї Сім Пе 115 120 125
Гуз Ага ТНпг Маї Аїа Аа Рго 5ег Ма! Рпе Пе Ре Рго Рго Зег Азр 130 135 140
Сім СіІп ем Гуз бег Су ТНг Аа 5ег Маї Маї Суз І еи Гей Азп Авп 145 150 155 160
Ре Туг Рго Аг Сім Аїа Гуз Маї СіІп Тгр Гуз Маї Ар Авп Аа ГІ еи 165 170 175
СіІп Зег Су Авп 5ег СіІп Си Зег Ма! Тиг Сім Сп Азр 5ег Гуз Азр 180 185 190
Зег Тиг Туг Зег І еи бег Зег ТПгІ еи ТАг І ем 5ег Гуз Аа Азр Туг 195 200 205
Сім Гуз Ніз І уз Маї Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Ні Сіп Су І еи 5ег 210 215 220
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Рпе Азп Аго Су Сім Сув 225 230 235 2105» 342 -2115» 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 342
Ап Туг СІу Меї Ні 1 5 210» 343 211» 17 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 343
Ї еи Пе Тгр Туг Азр Аа 5ег Гуз Гуз Туг Туг АІа Сіи 5ег Ма! Гуз 1 5 10 15 су 2105» 344 211» 16 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 400» 344
Ар Рго бег 5ег І еи Тиг Су бег Тиг Су Туг Туг СІу Меї Азр Маї 1 5 10 15 2105» 345 211» 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 345
Зег Су Ар І уз І еи Су Ар Гуз Туг АІа 5ег 1 5 10 «210» 346 «2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 346
СіІп Ар Аго Гуз Агу Рго 5ег 1 5 «210» 347 «211» 9 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 347
СіІп Аа Рпе Сім Зег Зег Тиг Сім Маї 1 5 «210» 348 «211» 125 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 348
СіІп Ммаї Сіп І еи Маї Сім Зег Су СІу Су Ма! Ма! СіІп Рго Су Агд 1 5 10 15 зегі ей Аго І еи Зег Суз Аа Аа бег Су Рпе Тпг Рпе 5ег Авп Туг
Су Меї Ніз Тгр Маї Агу Сп Аїа Рго Су Гуз Су Г еи Сім Тгр Маї
Аа І еи Пе Тгр Туг Азр Аа 5ег Гуз Гуз Туг Туг АІа Сім 5ег Маї 60
Гуз Су Агд Ре ТНиг Пе Зег Агу Авр Авп Зег І уз Азп Тиг Гей Туг 65 70 75 80
Ї ем СІп Меї Авп Зег І еи Аг Аа Си Ар Тпг Аа Аа Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Агу Ар Рго 5ег Зег І ей Тпг Су Зег Тпг Су Туг Туг СІуУ Меї 100 105 110
Ар Маї Тгр Су СіІп Су Тиг ТАиг Маї Тиг Маї Зег 5ег 115 120 125
«210» 349 «211» 106 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 349
Зег Туг СІ Гей ТНг Сп Рго Рго Зег Маї бег Маї Зег Рго Су СіІп 1 5 10 15
ТНг Аа 5ег Пе Тпг Суз Зег Су Азр Гуз Геи Су Ар Гуз Туг Аа
Зег Тгр Туг СІп СіІп Гуз Рго Су СіІп Зег Рго Ма! І еи Ма! Пе Туг
СіІп Авр Аго Гуз Агу Рго Зег Су Пе Рго Сім Агуд Рпе 5ег Су 5ег 60
Ап Зег Су Азп ТПг Аа ТНиг Геи ТНг Пе Зег СІуУ Тиг СІп АІа Меї 65 70 75 80
Ар Сім Аа Азр Туг Туг Суз СіІп АІа Рпе Сім 5ег Зег Тиг Сім Маї 85 90 95
Ре Су Су Су Тиг Гуз І еи ТНг Маї І ей 100 105 «210» 350 «211» 477 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 350
Меї Азр Меї Аг Маї Рго АІа СІпі ен еи СІуЇ ей Геи Геи Гей Тгр 1 5 10 15
Ї ем Агу Су АЇа Агд Суз Сіп Маї Сіп Г еи Ма! Сім Зег Су СУ Су 20 25 30
Уа! ма! СіІп Рго Су Агу 5ег І еи Ага ГГ еи 5ег Суз Аа Аа Зег Су 35 40 45
Ре Тиг Рпе 5ег Азп Туг Су Меї Ніз Тгр Маї Агу СіІп Аа Рго Су 50 55 60
Гуз СУ Ї еи Сім Тгр Маї Аїа І еи Пе Тгр Туг Авр Айа зег І уз Гуз 65 70 75 80
Туг Туг АІа Сім Зег Ма! Гуз СІу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агд Азр Азп 85 90 95
Зег Гуз Азп ТПг І еи Туг І еи СіІп Меї Азп 5ег Гей Аг Аа Сім Азр 100 105 110
ТНг Аа Аа Туг Туг Суз Аїа Агу Азр Рго зЗег Зег І еи Тиг Су Зег 115 120 125
Тиг Су Туг Туг Су Меї Азр Маї Тгр Су СІп Су Тиг Тнг Ма! Тиг 130 135 140
Уа! Зег Зег АІа 5ег Тпг Гуз Су Рго 5ег Ма! Ре Рго І еи Аїа Рго 145 150 155 160
Зег Зегі уз Зег Тиг Зег Су СІуУ Тиг Айа Айа ГІ еи Су Суз ГІ еи Маї 165 170 175
Гуз Азр Туг РПе Рго Сім Рго Маї ТНг Ма! Зег Тгр Ап Зег Су Аа 180 185 190
Ї ем Тиг Зег Су Маї Ніз Тпг Ре Рго Аїа Маї Гей Сп Зег бег Су 195 200 205
Ї еи Туг Зег Геи Зег 5ег Маї Ма! Тнг Ма! Рго 5ег Зег Зег І еи Су 210 215 220
ТНиг СіІп Тиг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів ГІ уз Рго Зег Азп ТНг ГГ уз 225 230 235 240
Уа! Ар Гуз І уз Маї Сім Рго Гуз Зег Суз Авр Гуз Тиг Ніз Тиг Суз 245 250 255
Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Геи Гей Су Су Рго 5ег Ма! Рпе І еи 260 265 270
Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр Тиг І еи Мей Ше 5Зег Агуд Тиг Рго Сім 275 280 285
Уа! Тниг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні Сім Азр Рго Си Ма! Гуз 290 295 300
Ре Авп Тгр Туг Маї Азр Су Маї Сім Маї Ніз Авп Аа Гуз Тпг Гуз 305 310 315 320
Рго Суз Сім Сім СіІп Туг Су Зег Тпг Туг Агд Суз Маї Зег Ма! Геи 325 330 335
Тиг Маї Геи Ні СіІп Авр Тгр Гей Азп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз І ув 340 345 350
Уа! Зег Авп ГІ уз Аа Гей Рго Аа Рго Пе Си Гуз ТНг Пе Зег Гуз 355 360 365
Аа Гуз Су Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг ТНг Гей Рго Рго 5ег 370 375 380
Агу Сім Сію Меї Тиг Гуз Азп Сп Маї Зег І еи ТНиг Суз І еи Ма! Г ув 385 390 395 400
Су Ре Туг Рго Зег Ар Пе Аа Маї Сіи Тгр Сім Зег Азп Су Сіп 405 410 415
Рго СіІи Азп Авзп Туг Гуз Тпг ТАг Рго Рго Маї Гей Азр 5ег Авр Су 420 425 430
Зег Рпе Ре ГГ еим Туг Зег Гуз Геи Тпг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгр Сіп
435 440 445
СіІп Су Авп Маї Рпе 5ег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа І еи Ні Авп 450 455 460
Ні Туг Тиг СіІп Гуз Зегі еи 5ег І еи 5ег Рго Су Гув 465 470 475 «2105 351 «211» 231 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 351
Меї Аа Тгтр Аіа Гей ец ем Геи Тиг Геи Гей Тиг СІп Су Тиг Су 1 5 10 15
Зег Тгр АІа Зег Туг СІ ГГ еи ТНг Сп Рго Рго 5ег Ма! Зег Ма! бег
Рго Су СІп ТНг Аа 5ег Пе ТНиг Суз Зег Су Азр ГІ уз І еи СІу Ар
Гуз Туг АІа Зег Тгр Туг СІп СІп Гуз Рго Су СіІп 5ег Рго Ма! Гей 60
Уа Ше Туг СіІп Авр Ага Гуз Агу Рго Зег Су Пе Рго Сім Агуд Рпе 65 70 75 80
Зег Су Зег Ап бег Су Азп ТНг Аа Тпг Гей Тпг Пе Зег Су ТАг 85 90 95
СіІп Аа Меї Ар Сі АЇІа Азр Туг Туг Суз СІп АІа РПпе Сім 5ег 5ег 100 105 110
ТНиг Сбіи Ма! Рпе Су Су Су Тиг Гуз І еи ТНг Ма! І ей Су СіІп Рго 115 120 125
Гуз Аа Аа Рго 5ег Ма! ТНг І еи Ре Рго Рго 5ег Зег Сім СІМ Геи 130 135 140
СіІп Аа Авп Гуз Аа ТНг І еи Маї Суз І еи Пе Зег Азр Ре Туг Рго 145 150 155 160
Су АІа Ма! Тиг Маї Аа Тгр Гуз Аа Ар Зег 5ег Рго Маї І уз Аа 165 170 175
Су Ма! СІш Тниг ТНг Тпг Рго Зег Гуз СІп 5ег Азп Авп І уз Туг Аа 180 185 190
Аа Зег Зег ТугІ еи Зег Гей Тпг Рго Сім СіІп Тгр Гуз Зег Ніз Ага 195 200 205
Зег Туг Зег Суз СіІп Маї ТНг Ніз Сім СІу Зег Тиг Ма! Сім Гуз ТАг 210 215 220
Уа! АІа Рго ТНиг Сім Суз Зег 225 230
2105» 352 -2115» 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 352
Ар Туг Зег Меї Зег 1 5 -210» 353 211» 17 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 353
Су Пе Азп Тгр Азп Су Су Агу Тпг Аго Туг Аа Азр Айа Маї Гуз 1 5 10 15 су 2105» 354 211» 12 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 354
Сім Ре Азп Азп РІПе Сім 5ег Азп Тгр Рпе Авр Рго 1 5 10 2105» 355 211» 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 355
Зег Су Авр Аа Г еи Рго Гуз Гуз Туг АІа Туг 1 5 10 2105» 356 -2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид «400» 356
Сім Ар Аа Гуз Агоу Рго 5ег 1 5 «210» 357 «2115 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 357
Туг Зег Тиг Авр Аа 5ег Су Азп Ніз Аго Маї 1 5 10 «210» 358 «211» 121 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 358
Си мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су 5ег Маї Ма! Агд Рго Су СІу 1 5 10 15 зЗегі ей Аг Геи Зег Суз Аа Аа бег Су Рпе Тпг Ма! Азр Азр Туг
Зег Меї 5ег Тгр Маї Агу Сіп Маї Рго Су Гуз Су Гей Сім Тгр Маї
Зег Су Пе Авп Тгр Азп Су Су Агу ТНг Аг Туг Аа Ар Аїа Маї 60
Гуз Су Агд Ре Тиг Пе Зег Агу Ар Зег Аа І уз Авп 5ег І еи Туг 65 70 75 80
Ї ем СІп Меї Авзп Зег І еи Агу Аа Сім Ар ТНг Аа Геи Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Агуд Сім Рпе Авп Азп Ре Си 5ег Авзп Тгр РПе Авр Рго Тгр Су 100 105 110
СіІп Су ТНг І ем Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 «210» 359 «211» 108 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид
«400» 359
Зег Туг СІ Гей ТНг Сп Рго Рго Зег Маї бег Маї Зег Рго Су СіІп 1 5 10 15
ТНг Аа Аго Іе Тпиг Суз Зег Су Азр Аа ГІ еим Рго Гуз Гуз Туг Аа
Туг Тгтр Туг СІп Сіп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Маї І еи Ма! Пе Зег
Сім Авр Аа Гуз Ага Рго Зег Су Пе Рго Сім Агуд Рпе Зег Су 5ег 60
Зег Зег Су Тпг Меї Аа ТНг І еи Тниг Пе Зег Су Аа СІп Маї СіІи 65 70 75 80
Ар Сім Аа Ар Туг Туг Суз Туг б5ег ТНг Авр Аа Зег Су Авп Ні 85 90 95
Агу Маї Рпе Су СІу Су ТНг Гуз Геи ТНиг Маї Геи 100 105 «210» 360 «211» 473 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 360
Меї Азр Меї Аг Маї Рго Аа СіІпі ей Ї еи СУ ей еи Геи Геи Тгр 1 5 10 15
Ї ем Агу Су Аа Агд Суз Сім Маї Сп І еи МаїЇ Сіи Зег СІу СІу Зег 20 25 30
Уа! маї Агу Рго Су Су 5ег І еи Агу Геи 5ег Суз Аа Аа бег Су 35 40 45
Ре Тиг Маї Азр Азр Туг Зег Меї 5ег Тгр Маї Агу СіІп Маї Рго СІу 50 55 60
Гуз СУ Ї еи Сім Тгр Маї Зег Су Пе Азп Тгр Азп Су Су Агоу Тпг 65 70 75 80
Агу Туг АІа Азр Аа Маї І уз Су Агуд Рпе Тпг Пе 5ег Агу Азр 5ег 85 90 95
Аа Гуз Азп 5егі еи Туг І еи СІп Меї Азп 5ег І еи Агу Аа Сім А5р 100 105 110
ТНг Аа Геи Туг Туг Суз АІа Агуд Сім Рпе Азп Азп Ре Си Зег Азп 115 120 125
Тер Ре Ар Рго Тгр Су СІп Су Тиг Геи Ма! Тиг Маї бег Зег Аа 130 135 140
Зег Тиг Гуз Су Рго Зег Ма! Ре Рго Геи АПа Рго 5ег Зег І уз Зег 145 150 155 160
ТНиг Зег Су Су Тиг Аа Аїйа І еи Су Суз І еи Маї Гуз Ар Туг Рпе 165 170 175
Рго СіІши Рго Маї Тиг Маї 5Зег Тгр Авп зЗег Су Аа І еи Тиг Зег СУ 180 185 190
Уа! Ні5 Тиг Ре Рго Аїа Маї І еи СіІп Зег Зег Су Геи Туг Зег І еи 195 200 205
Зег Зег Маї Ма! Тиг Ма! Рго Зег 5ег Зегі еи СІУ Тиг СІп ТНг Туг 210 215 220
Пе Суз Азп Маї Авп Ніз ГІ уз Рго Зег Авп ТНг Гуз Маї Азр Гуз Гуз 225 230 235 240
Уа! Сіш Рго Гуз Зег Суз Азр Гуз ТНг Ніз Тиг Суз Рго Рго Суз Рго 245 250 255
Аа Рго Сім І ей Г еи Су Су Рго Зег Маї! Ріе Геи Ре Рго Рго ГІ уз 260 265 270
Рго Гуз Азр Тиг Геи Ме! Ше Зег Агу ТНг Рго Си Ма! Тиг Суз Маї 275 280 285
Уа! маї Азвр Маї Зег Ніз Сім Авр Рго Си Ма! Гуз Рпе Азп Ттр Туг 290 295 300
Уа! Азр Су Маї СіІши Маї Ні Азп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Суз Сім Сн 305 310 315 320
СіІп Туг Су Зег Тпг Туг Агд Суз Маї 5Зег Ма! Геи Тиг Ма! Геи Нів 325 330 335
СіІп Авр Тгр Геи Авп Су Гуз Си Туг Гуз Суз І уз Маї Зег Авп І ув 340 345 350
Аа Г еи Рго Аа Рго Пе Сім Гуз ТНг Пе Зег І уз Аа Гуз Су СіІп 355 360 365
Рго Ага Си Рго СіІп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго Зег Агд Сім Сім Меї 370 375 380
Тиг Гуз Азп Сп Маї Зег Г еи Тиг Суз Геи Маї Гуз Су Рпе Туг Рго 385 390 395 400
Зег Азр Пе Аа Маї Си Тгр Сім Зег Азп Су СіІп Рго Сім Азп Авп 405 410 415
Туг Гуз Тиг Тиг Рго Рго Маї Гей Авр 5ег Азр Су бег Рпе Ре І еи 420 425 430
Туг Зег Гуз Геи Тиг Маї Авр Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї 435 440 445
РНе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа Г еи Ні Авзп Ніз Туг ТНг СіІп 450 455 460
Гуз Зегі еи Зегі еи 5ег Рго Су Гуз 465 470 «210» 361
«211» 233 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 361
Меї Аа Тгр Аіа Гей ец Ї еи Геи ТНг Гей Гей Тпг СІп Су ТАг Су 1 5 10 15
Зег Тгр АІа Зег Туг СІ ГГ еи ТНг Сп Рго Рго 5ег Ма! Зег Ма! бег
Рго Су СІп ТНг Аа Аго Пе ТНиг Сувз бег Су Ар Аа Геи Рго ГІ ув
Гуз Туг АІа Туг Тгр Туг СіІп СІп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Маї Гей 60
Уа Ше 5ег Си Азр Аа Гуз Агу Рго 5ег Су Пе Рго Сім Агд Рпе 65 70 75 80
Зег Су Зег Зег Зег Су Тиг Меї Аа Тниг Гей Тниг Пе Зег Су Аа 85 90 95
СіІп Ма! Сім Азр Сім Аа Ар Туг Туг Суз Туг Зег Тиг Азр Аа 5ег 100 105 110
Су Авп Ніз Агу Маї Рпе Су Су СІу ТАиг Гуз Геи Тиг Ма! Геи СІу 115 120 125
Сп Рго Гуз Айа Аа Рго 5ег Маї Тпг І еи Ре Рго Рго 5ег Зег Си 130 135 140
Сім Геи Сп Аа Авп Гуз Аа Тнг І еи Маї Суз І ей Пе бег Азр Рпе 145 150 155 160
Туг Рго Су Аа Маї Тнг Маї Аа Тгр Гуз Аа Азр 5ег 5ег Рго Маї 165 170 175
Гуз АІа Су Маї Сім Тиг ТНг ТНг Рго Зег Гуз СіІп Зег Ап Авп Гуз 180 185 190
Туг Аа Аа 5ег Зег Тугі еи Зег І еи ТАг Рго Сім СіІп Тгр Гуз 5ег 195 200 205
Ні Агу 5ег Туг Зег Сувз СіІп Маї Тиг Ніз СіІи Су Зег ТНг Ма! СІи 210 215 220
Гуз Тиг Маї Аа Рго ТНг Сім Суз 5ег 225 230 «210» 362 «2115 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид
-400» 362
Ар Туг Зег Меї Зег 1 5 -210» 363 211» 17 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 363
Су Пе Азп Тгр Азп Аа Су Агоу ТНг Аго Туг Аа Авр Аа Маї ГГ ув 1 5 10 15 су 210» 364 211» 12 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 364
Сім Ре Азп Азп РІПе Сім 5ег Азп Тгр Рпе Авр Рго 1 5 10 -210» 365 211» 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 365
Зег Су Авр Аа Г еи Рго Гуз Гуз Туг АІа Туг 1 5 10 210» 366 -2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид -400» 366
Сім Авр Аа Гуз Агу Рго 5ег 1 5 210» 367 211» 11
«212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 367
Туг Зег Тиг Авр Аа 5ег Су Азп Ніз Аго Маї 1 5 10 «210» 368 «211» 121 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 368
Си мМаї СіІп І еи Маї Сім Зег Су Су 5ег Маї Ма! Агд Рго Су СІу 1 5 10 15 зЗегі ей Аго Геи 5ег Суз Аа Аа бег Су Рпе ТНг Маї Азр Азр Туг
Зег Меї 5ег Тгр Маї Агу Сіп Маї Рго Су Гуз Су Гей Сім Тгр Маї
Зег Су Пе Авп Тгр Авп Аа Су Агу ТНг Агу Туг Аа Азр Аїа Маї 60
Гуз Су Агд Ре Тиг Пе Зег Агу Ар Зег Аа І уз Авп 5ег І еи Туг 65 70 75 80
Ї ем СІп Меї Авзп Зег І еи Агу Аа Сім Ар ТНг Аа Геи Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Агуд Сім Рпе Авп Азп Ре Си 5ег Авзп Тгр РПе Авр Рго Тгр Су 100 105 110
СіІп Су ТНг І ем Маї ТНг Маї бег Зег 115 120 «210» 369 «211» 108 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 369
Зег Туг СІ Гей ТНг Сп Рго Рго Зег Маї бег Маї Зег Рго Су СіІп 1 5 10 15
ТНг Аа Аго Ме Тпиг Суз Зег Су Азр Аа І еи Рго Гуз Гуз Туг Аа 20 25 30
Туг Тгтр Туг СІп Сіп Гуз Рго Су СіІп Аа Рго Маї І еи Ма! Пе Зег
35 40 45
Сім Авр Аа Гуз Аг Рго 5бег Су Пе Рго Си Агу РПпе 5Зег Су Зег 50 55 60
Зег Зег Су Тпг Меї Аа ТНг І еи Тниг Пе Зег Су Аа СіІп Маї СіІи 65 70 75 80
Ар Сім Аа Азр Туг Туг Суз Туг 5ег ТНг Азр Аа 5ег Су Авп Ні 85 90 95
Агу Маї Рпе Су СІу СІу ТНг Гуз Геи ТНиг Маї Гей 100 105 «210» 370 «211» 473 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 370
Меї Азр Меї Аг Маї Рго Аа СіІпі ей Ї еи СУ ей еи Геи Геи Тгр 1 5 10 15
Ї ем Агу Су Аа Агд Суз Сім Маї Сп І еи Маї Сіи Зег Су Су Зег
Уа! маї Агу Рго Су Су 5ег І еи Агу Геи 5ег Суз Аа Аа бег Су
Ре Тиг Маї Азр Азр Туг Зег Меї 5ег Тгр Маї Агу СіІп Маї Рго СІу 60
Гуз СІМ ЇГ еи Сім Тгр Маї Зег Су Пе Азп Тгр Азп Аа Су Аго ТАг 65 70 75 80
Агу Туг АІа Азр Аа Маї Гуз Су Агуд Рпе ТНг Пе 5Зег Агуд Ар 5ег 85 90 95
Аа Гуз Азп 5егі еи Туг І еи СІп Меї Азп 5ег І еи Агу Аа Сім А5р 100 105 110
ТНг Аа Геи Туг Туг Суз АІа Агуд Сім Рпе Азп Азп Ре Си Зег Азп 115 120 125
Тер Ре Ар Рго Тгр Су СІп Су Тиг Геи Ма! Тиг Маї бег Зег Аа 130 135 140
Зег Тиг Гуз Су Рго Зег Ма! Ре Рго ГІ еи Аа Рго 5ег 5ег І уз Зег 145 150 155 160
ТНиг Зег Су Су Тиг Аа Аїйа І еи Су Суз І еи Маї Гуз Ар Туг Рпе 165 170 175
Рго СіІши Рго Маї Тиг Ма! Зег Тгр Авп Зег ОСІу Аа Геи Тпг Зег Су 180 185 190
Уа! Ні5 Тиг Ре Рго Аїа Маї І еи СіІп Зег Зег Су Геи Туг 5ег І еи 195 200 205
Зег Зег Маї Ма! Тиг Маї Рго Зег 5ег ЗегіІ еи Су Тиг СІп ТАг Туг 210 215 220
Пе Суз Азп Маї Авп Ніз ГІ уз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз ГГ ув 225 230 235 240
Уа! СіІши Рго Гуз Зег Суз Ар Гуз Тиг Ніз Тпг Суз Рго Рго Суз Рго 245 250 255
Аа Рго Сім І ей Г еи Су Су Рго Зег Маї! Рпе Геим Ре Рго Рго ГГ ув 260 265 270
Рго Гуз Азр Тиг Геи Ме! Ше Зег Агу ТНг Рго СіІи Ма! Тиг Суз Маї 275 280 285
Уа! маї Азвр Маї Зег Ніз Сім Авр Рго Си Маї Гуз РПпе Авп Тгр Туг 290 295 300
Уа! Азр Су Маї СіІши Маї Ні Азп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Суз Сім Сн 305 310 315 320
СіІп Туг Су Зег Тпг Туг Агд Суз Маї Зег Ма! Геи Тиг Ма! Гей Ні 325 330 335
СіІп Авр Тгр Геи Авп Су Гуз Си Туг Гуз Суз І уз Маї Зег Авп І ув 340 345 350
Аа Г еи Рго Аа Рго Пе Сі Гуз ТНг Пе Зег І уз Аа Гуз Су СіІп 355 360 365
Рго Ага Си Рго СіІп Маї Туг Тиг ГГ еи Рго Рго Зег Агд Сім Сім Меї 370 375 380
Тиг Гуз Азп Сп Маї Зег І еи Тиг Суз І еи Ма! Гуз СІуУ Рпе Туг Рго 385 390 395 400
Зег Азр Пе Аа Маї Си Тгр Сім Зег Азп Су СіІп Рго Сім Азп Авп 405 410 415
Туг Гуз Тиг Тиг Рго Рго Маї Гей Авр 5ег Авр Су бег Рпе Ре Геи 420 425 430
Туг Зег Гуз Геи Тиг Маї Авр Гуз 5ег Агу Тгр СІп СІп Су Азп Маї 435 440 445
Ре Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа ГІ еи Ні Авзп Ніз Туг ТНг СіІп 450 455 460
Гуз Зегі еи Зегі еи 5ег Рго Су Гуз 465 470 «2105 371 «211» 233 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 371
Меї Аа Тгтр Аіа Гей ец ем Геи Тиг Геи Гей Тиг СІп Су Тиг Су 1 5 10 15
Зег Тгр АІа Зег Туг СІ ГГ еи ТНг Сп Рго Рго 5ег Ма! Зег Ма! бег
Рго Су СІп ТНг Аа Аго Пе Тиг Суз 5ег Су Азр Аа ГГ еи Рго ГГ ув
Гуз Туг АІа Туг Тгр Туг СІп СіІп Гуз Рго Су Сп Аа Рго Маї Гей 60
Уа Ше 5ег Си Азр Аа Гуз Агу Рго 5ег СУ Пе Рго Сім Агд Рпе 65 70 75 80
Зег Су Зег Зег Зег Су Тиг Меї Аа Тниг Гей Тнг Пе Зег Су Аа 85 90 95
СіІп Ма! Сім Азр Сім Аа Ар Туг Туг Суз Туг Зег Тиг Азр Аа 5ег 100 105 110
Су Авп Ніз Агу Маї Рпе Су Су Су ТАг Гуз ГГ еи Тиг Ма! Геи СІу 115 120 125
Сп Рго Гуз Айа Аа Рго 5ег Ма! Тпг Геи Ре Рго Рго Зег бег СІШ 130 135 140
Сім Геи Сп Аа Авп Гуз Аа Тнг І еи Маї Суз І еи Пе Зег Азр Рпе 145 150 155 160
Туг Рго Су Аїа Маї Тнг Маї Аа Тгр Гуз Аа Азр 5ег 5ег Рго Маї 165 170 175
Гуз АІа Су Маї Сім Тниг ТНг ТНг Рго Зег Гуз СіІп Зег Авп Авп ГГ ув 180 185 190
Туг Аа Аа 5ег Зег Тугі еи Зег І еи ТАг Рго Сім СіІп Тгр Гуз 5ег 195 200 205
Ні Агу Зег Туг Зег Сувз СіІп Маї Тиг Ніз Сім Су Зег Тиг Ма! Си 210 215 220
Гуз Тиг Маї Аа Рго ТНг Сім Суз 5ег 225 230
ТВе ргевепі іпуепноп геїаге5 (о ап апібоду сопвігисі сотргівіпе а дотаїп хуВісб Біпав (о СІапдіп 18.2 (СГОМІ18.2) апа апофег дотаїп х/Вісбп Біпах єю СОЮЗ.
Могеоуег, (Бе іпуепбйоп ргоуідев а роїІуписіеонае епсодіпе фе апибоду сопвітсі, а уестог сотргівіпе, заїд роЇуписіеойде апа а пові се (гапеТогтей ог (гапеїестей хи 5аїі роЇІуписіеойде ог уесіог.
ЕшФептоге, (фе іпуепйоп ргоуїде5 а ргосе55 Тог ргодисіпе Фе апибоду сопвігисі ої фе іпуепбйоп, а тедіса! ве ої 5аїй апибоду сопвігисі апа а Кі сотргівіпе зад апибоду сопвігисі.

Claims (16)

1. Конструкція на основі антитіла, що містить: перший домен, який зв'язується з СІ.ОМІ18.2 на поверхні клітини-мішені, 1 другий домен, який зв'язується з СІЗ людини на поверхні Т-клітини, де перший домен містить: а) МН-ділянку, що містить СЮОВК-НІ, наведену під БЕО І МО: 121, СОВ-Н2О, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 122,1 СЮОК-НЗ, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 123, 1 МІ.-ділянку, що містить СЮОВ-І 1, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 124, СОВ-І2, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 125,1 СОК-І3, наведену під БЕО ІЮ МО: 126; Ь) УН-ділянку, що містить СЮОВ-НІ, наведену під БЕО ІЮ МО: 133, СЮОВ-Н2О, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 134,1 СЮОК-НЗ, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 135, 1 МІ.-ділянку, що містить СЮОВ-І 1, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 136, СОВ-І2, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 137,1 СОК-І3, наведену під БЕО ІЮ МО: 138; с) МН-ділянку, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 127, 1 МІ.-ділянку, наведену під БЕО ІЮ МО: 128; або 4) УН-ділянку, наведену під БЕО ІЮ МО: 139, 1 МІ.-ділянку, наведену під БЕО ІЮ МО: 140.
2. Конструкція на основі антитіла за п. 1, де другий домен зв'язується з СЮЗ3-епсилон людини із СЮЗ-епсилон СайШійтіх іасспих» або баїітітгі єсіитейв.
3. Конструкція на основі антитіла за п. 1 або 2, де: а) конструкція на основі антитіла являє собою конструкцію на основі одноланцюгового антитіла, Ь) перший домен наявний у форматі 5сЕу, с) другий домен наявний у форматі 5сЕУ, 4) перший і другий домени зв'язані за допомогою лінкера 1/або е) конструкція на основі антитіла містить домен, що забезпечує збільшений період напівжиття в сироватці крові.
4. Конструкція на основі антитіла за будь-яким із попередніх пунктів, де перший домен не зв'язується або не зв'язується значною мірою з СІОМІ18.1, ССОМІ, СГОМ2, СГОМ3, ССО, СІГОМб 1/або СГОМО.
5. Конструкція на основі антитіла за одним із попередніх пунктів, де перший домен містить МН-ділянку 1 МІ--ділянку, що мають амінокислотну послідовність, наведену під БЕО ІЮ МО: 127-128 або БЕО ІЮ МО: 139--140.
6. Конструкція на основі антитіла за одним із попередніх пунктів, де перший домен містить поліпептид, що має амінокислотну послідовність, наведену під 5ЕО ІЮ МО: 129 або 5ЕО І МО: 141.
7. Конструкція на основі антитіла за одним із попередніх пунктів, що містить або складається з поліпептиду, що має амінокислотну послідовність, вибрану із групи послідовностей, наведених під БЕО ІЮ МО: 131, 5ЕО ІР МО: 132, 5ЕО ІЮ МО: 143 1 БЕО ІЮ МО: 144.
8. Полінуклеотид, що кодує конструкцію на основі антитіла за будь-яким із попередніх пунктів.
9. Вектор, що містить полінуклеотид за п. 8.
10. Клітина-хазяїн, трансформована або трансфікована полінуклеотидом за п. 8 або вектором за п. 9.
11. Спосіб одержання конструкції на основі антитіла за будь-яким із пп. 1-7, при цьому вказаний спосіб передбачає культивування клітини-хазяїна за п. 10 в умовах, що забезпечують експресію вказаної конструкції на основі антитіла, і витягнення одержаної конструкції на основі антитіла з культури.
12. Фармацевтична композиція, що містить конструкцію на основі антитіла за будь-яким із пп. 1-7 або одержана згідно зі способом за п. 11.
13. Конструкція на основі антитіла за будь-яким із пп. 1-7 або одержана згідно зі способом за п. 11 для застосування в попередженні, лікуванні або зменшенні тяжкості захворювання, переважно новоутворення.
14. Конструкція на основі антитіла за п. 13, де захворювання або новоутворення вибране із групи, що складається з раку шлунково-кишкового тракту, раку яєчника і раку легені.
15. Конструкція на основі антитіла за п. 14, де рак шлунково-кишкового тракту вибраний із групи, що складається з раку шлунка, раку стравоходу, гастроезофагеального раку, раку підшлункової залози і колоректального раку.
16. Терапевтичний набір, що містить конструкцію на основі антитіла за будь-яким із пп. 1-7, конструкцію на основі антитіла, одержану згідно зі способом за п. 11, полінуклеотид за п. 8, вектор за п. 9 і/або клітину-хазяїна за п. 10.
UAA202101038A 2018-08-03 2019-08-02 Конструкція на основі антитіл для зв'язування cldn18.2 і cd3 UA129980C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862714366P 2018-08-03 2018-08-03
PCT/EP2019/070886 WO2020025792A1 (en) 2018-08-03 2019-08-02 Antibody constructs for cldn18.2 and cd3

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA129980C2 true UA129980C2 (uk) 2025-10-01

Family

ID=67587741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202101038A UA129980C2 (uk) 2018-08-03 2019-08-02 Конструкція на основі антитіл для зв'язування cldn18.2 і cd3

Country Status (24)

Country Link
US (2) US11692031B2 (uk)
EP (1) EP3829633A1 (uk)
JP (1) JP7577435B2 (uk)
KR (1) KR102944460B1 (uk)
CN (2) CN119505009A (uk)
AR (1) AR114541A1 (uk)
AU (1) AU2019314999B2 (uk)
BR (1) BR112021002032A2 (uk)
CL (1) CL2021000291A1 (uk)
CO (1) CO2021002907A2 (uk)
CR (1) CR20210120A (uk)
EA (1) EA202190435A1 (uk)
IL (2) IL280467B2 (uk)
JO (1) JOP20210022A1 (uk)
MA (1) MA53330A (uk)
MX (1) MX2021001353A (uk)
PE (1) PE20211400A1 (uk)
PH (1) PH12021550224A1 (uk)
SA (1) SA521421183B1 (uk)
SG (1) SG11202100987RA (uk)
TW (1) TWI830761B (uk)
UA (1) UA129980C2 (uk)
UY (1) UY38326A (uk)
WO (1) WO2020025792A1 (uk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12247060B2 (en) 2018-01-09 2025-03-11 Marengo Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered T cells for the treatment of diseases
CA3105448A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
SG11202108398YA (en) 2019-02-01 2021-08-30 Novarock Biotherapeutics Ltd Anti-claudin 18 antibodies and methods of use thereof
GB2599228B (en) 2019-02-21 2024-02-07 Marengo Therapeutics Inc Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof
CN119039441A (zh) 2019-02-21 2024-11-29 马伦戈治疗公司 与nkp30结合的抗体分子及其用途
KR102777693B1 (ko) 2019-07-17 2025-03-07 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Claudin18 항체 및 암 치료 방법
WO2021024020A1 (en) * 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
BR112021008870A2 (pt) 2019-08-12 2021-11-30 Abl Bio Inc Anticorpo, um ou mais polinucleotídeos, composição, uso do anticorpo, e, método para tratar câncer.
JP7392145B2 (ja) 2019-12-20 2023-12-05 山東博安生物技術股▲ふん▼有限公司 免疫療法のためのｔ細胞二重特異性抗体の作製における最適化された抗ｃｄ３アーム
AU2020416273A1 (en) 2020-01-03 2022-07-28 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
US20230192903A1 (en) * 2020-05-29 2023-06-22 Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. Bispecific antibody against cldn18.2 and cd3
WO2022002112A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Shandong Boan Biotechnology Co., Ltd. Anti-gpc3 antibody, anti-gpc3 chimeric antigen receptor and gpc3/cd3 bispecific antibody
JP7792395B2 (ja) * 2020-08-06 2025-12-25 アブプロ コーポレーション 抗クローディン１８．２多重特異性抗体及びそれらの使用
WO2022037582A1 (zh) * 2020-08-18 2022-02-24 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗cd3和抗cldn-18.2双特异性抗体及其用途
MX2023003041A (es) 2020-09-16 2023-05-09 Amgen Inc Métodos para administrar dosis terapéuticas de moléculas de acoplamiento a células t biespecíficas para el tratamiento de cáncer.
CA3200865A1 (en) * 2020-09-29 2022-04-07 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Anti-claudin18.2 and cd3 bispecific antibody and use thereof
EP4245317A4 (en) * 2020-11-10 2024-11-06 Shanghai Qilu Pharmaceutical Research and Development Centre Ltd. BISPECIFIC ANTIBODY FOR CLAUDIN 18A2 AND CD3 AND APPLICATION OF BISPECIFIC ANTIBODY
US20240109963A1 (en) * 2020-11-16 2024-04-04 Ab Therapeutics, Inc. Multispecific antibodies and uses thereof
CN112480248B (zh) * 2020-11-24 2023-05-05 三优生物医药(上海)有限公司 与cld18a2特异性结合的分子
WO2022122709A1 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Sotio Biotech A.S. Antibody-drug conjugates based on humanized cldn18.2 antibodies
TW202241519A (zh) 2020-12-23 2022-11-01 捷克商舒迪安生物技術公司 腫瘤特異性密連蛋白１８﹒２抗體藥物結合物
WO2022166940A1 (en) * 2021-02-08 2022-08-11 Shandong Boan Biotechnology Co., Ltd. Cldn18.2/cd3 bispecific antibodies for the therapy of cldn18.2-expressing solid tumors
US20240307564A1 (en) * 2021-02-19 2024-09-19 Suzhou Transcenta Therapeutics Co., Ltd. Anti-cldn18.2 antibody conjugates
US11739144B2 (en) 2021-03-09 2023-08-29 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and CLDN6
WO2022253248A1 (zh) 2021-06-02 2022-12-08 启愈生物技术(上海)有限公司 抗cd3抗体变异体、融合蛋白及应用
WO2022262959A1 (en) 2021-06-15 2022-12-22 Astellas Pharma Europe Bv Bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3
WO2022266219A1 (en) * 2021-06-15 2022-12-22 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind claudin18.2 and cd3
IL310578A (en) 2021-08-09 2024-03-01 Harbour Biomed Shanghai Co Ltd Cldn18.2-targeting antibody, bispecific antibody and use thereof
WO2023134742A1 (zh) * 2022-01-14 2023-07-20 浙江道尔生物科技有限公司 一种三靶点抗肿瘤药物、其制备方法及其应用
KR20240167685A (ko) * 2022-03-28 2024-11-27 포트비타 바이오로직스 (싱가포르) 피티이. 리미티드 항-Claudin18.2 및 CD3 이중특이성 항체를 포함하는 제제 및 이의 제조 방법과 용도
JP2025516805A (ja) * 2022-05-20 2025-05-30 アイ－エムエービー バイオファーマ ユーエス リミテッド 固形腫瘍を治療する方法
CN117229398A (zh) * 2022-06-15 2023-12-15 中山康方生物医药有限公司 抗cldn18.2抗体、其药物组合物及用途
WO2024041574A1 (en) * 2022-08-24 2024-02-29 Suzhou Transcenta Therapeutics Co., Ltd. Non-invasive methods using anti-cldn18.2 antibody-radionuclide conjugates
KR102764072B1 (ko) 2022-09-07 2025-02-07 한화모멘텀 주식회사 기판 처리 장치
WO2024114676A1 (zh) * 2022-11-29 2024-06-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 Cldn18.2/4-1bb结合蛋白及其医药用途
JP2026501506A (ja) * 2022-12-14 2026-01-16 アステラス・ファーマ・ヨーロッパ・ベスローデン・フェンノートシャップ Ｃｌｄｎ１８．２及びｃｄ３に結合する二重特異性結合剤並びに免疫チェックポイント阻害剤を含む併用療法
TW202434307A (zh) 2023-01-18 2024-09-01 大陸商泰勵生物科技（上海）有限公司 抗體偶聯藥物及其用途
CN118725113A (zh) * 2023-03-28 2024-10-01 三优生物医药(上海)有限公司 一种靶向cd3的抗体或其抗原结合片段及其用途
KR102844291B1 (ko) 2023-04-10 2025-08-07 한화모멘텀 주식회사 기판 처리 장치
EP4724490A2 (en) 2023-06-12 2026-04-15 Amgen Inc. Lymphotoxin beta receptor agonist binding proteins
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025076113A1 (en) 2023-10-05 2025-04-10 Capstan Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipids with conserved spacing and lipid nanoparticles
US20250127728A1 (en) 2023-10-05 2025-04-24 Capstan Therapeutics, Inc. Constrained Ionizable Cationic Lipids and Lipid Nanoparticles
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
TW202541837A (zh) * 2023-12-08 2025-11-01 日商安斯泰來製藥公司 含有結合至cldn18.2和cd3之雙特異性結合劑和穩定或增加cldn18.2表現之藥劑之組合療法
WO2025120866A1 (en) * 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025217452A1 (en) 2024-04-11 2025-10-16 Capstan Therapeutics, Inc. Constrained ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles
WO2025217454A2 (en) 2024-04-11 2025-10-16 Capstan Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4447A (en) 1846-04-04 Car- wheel
US233A (en) 1837-06-14 Improvement in plows
US1985A (en) 1841-02-18 Charles m
US3180193A (en) 1963-02-25 1965-04-27 Benedict David Machines for cutting lengths of strip material
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4751180A (en) 1985-03-28 1988-06-14 Chiron Corporation Expression using fused genes providing for protein product
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
US4935233A (en) 1985-12-02 1990-06-19 G. D. Searle And Company Covalently linked polypeptide cell modulators
WO1987005330A1 (en) 1986-03-07 1987-09-11 Michel Louis Eugene Bergh Method for enhancing glycoprotein stability
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
JP3101690B2 (ja) 1987-03-18 2000-10-23 エス・ビィ・２・インコーポレイテッド 変性抗体の、または変性抗体に関する改良
ATE243754T1 (de) 1987-05-21 2003-07-15 Micromet Ag Multifunktionelle proteine mit vorbestimmter zielsetzung
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US5476996A (en) 1988-06-14 1995-12-19 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5683888A (en) 1989-07-22 1997-11-04 University Of Wales College Of Medicine Modified bioluminescent proteins and their use
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5292658A (en) 1989-12-29 1994-03-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Boyd Graduate Studies Research Center Cloning and expressions of Renilla luciferase
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
DE69120146T2 (de) 1990-01-12 1996-12-12 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
WO1996033735A1 (en) 1995-04-27 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
FR2664073A1 (fr) 1990-06-29 1992-01-03 Thomson Csf Moyens de marquage d'objets, procede de realisation et dispositif de lecture.
WO1993012227A1 (en) 1991-12-17 1993-06-24 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ATE158021T1 (de) 1990-08-29 1997-09-15 Genpharm Int Produktion und nützung nicht-menschliche transgentiere zur produktion heterologe antikörper
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DE69133557D1 (de) 1990-08-29 2007-03-15 Pharming Intellectual Pty Bv Homologe rekombination in säugetier-zellen
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
ES2142801T3 (es) 1991-03-11 2000-05-01 Univ Georgia Res Found Clonacion y expresion de luciferasa de renilla.
WO1992022670A1 (en) 1991-06-12 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Early detection of transgenic embryos
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
WO1992022645A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
WO1993004169A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
US5565332A (en) 1991-09-23 1996-10-15 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
GB9206422D0 (en) 1992-03-24 1992-05-06 Bolt Sarah L Antibody preparation
US7381803B1 (en) 1992-03-27 2008-06-03 Pdl Biopharma, Inc. Humanized antibodies against CD3
AU4541093A (en) 1992-06-18 1994-01-24 Genpharm International, Inc. Methods for producing transgenic non-human animals harboring a yeast artificial chromosome
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
ES2301158T3 (es) 1992-07-24 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Produccion de anticuerpos xenogenicos.
PT672141E (pt) 1992-10-23 2003-09-30 Immunex Corp Metodos de preparacao de proteinas oligomericas soluveis
US5981175A (en) 1993-01-07 1999-11-09 Genpharm Internation, Inc. Methods for producing recombinant mammalian cells harboring a yeast artificial chromosome
JPH08509612A (ja) 1993-04-26 1996-10-15 ジェンファーム インターナショナル インコーポレイテッド 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物
EP0759170B1 (en) 1993-09-10 2008-07-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Uses of green fluorescent protein
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
WO1995021191A1 (en) 1994-02-04 1995-08-10 William Ward Bioluminescent indicator based upon the expression of a gene for a modified green-fluorescent protein
US5643763A (en) 1994-11-04 1997-07-01 Genpharm International, Inc. Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating
US5777079A (en) 1994-11-10 1998-07-07 The Regents Of The University Of California Modified green fluorescent proteins
WO1996034096A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5811524A (en) 1995-06-07 1998-09-22 Idec Pharmaceuticals Corporation Neutralizing high affinity human monoclonal antibodies specific to RSV F-protein and methods for their manufacture and therapeutic use thereof
ES2176484T3 (es) 1995-08-18 2002-12-01 Morphosys Ag Bancos de proteinas/(poli)peptidos.
KR100308764B1 (ko) 1995-08-29 2001-12-17 마나배게이사꾸 키메라동물및그의제작법
US5874304A (en) 1996-01-18 1999-02-23 University Of Florida Research Foundation, Inc. Humanized green fluorescent protein genes and methods
US5804387A (en) 1996-02-01 1998-09-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University FACS-optimized mutants of the green fluorescent protein (GFP)
US5876995A (en) 1996-02-06 1999-03-02 Bryan; Bruce Bioluminescent novelty items
US5925558A (en) 1996-07-16 1999-07-20 The Regents Of The University Of California Assays for protein kinases using fluorescent protein substrates
US5976796A (en) 1996-10-04 1999-11-02 Loma Linda University Construction and expression of renilla luciferase and green fluorescent protein fusion genes
CA2722378C (en) 1996-12-03 2015-02-03 Amgen Fremont Inc. Human antibodies that bind tnf.alpha.
IL129767A0 (en) 1996-12-12 2000-02-29 Prolume Ltd Apparatus and method for detecting and identifying infectious agents
EP0983303B1 (en) 1997-05-21 2006-03-08 Biovation Limited Method for the production of non-immunogenic proteins
JP2002507410A (ja) 1998-03-27 2002-03-12 プロルーム・リミテッド ルシフェラーゼ、蛍光タンパク質、ルシフェラーゼおよび蛍光タンパク質をコードする核酸および、診断、高処理スクリーニングおよび新規アイテムにおけるその使用
US7112324B1 (en) 1998-04-21 2006-09-26 Micromet Ag CD 19×CD3 specific polypeptides and uses thereof
GB9815909D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Btg Int Ltd Antibody preparation
AU5728999A (en) 1998-07-28 2000-02-21 Micromet Ag Heterominibodies
AU776910B2 (en) 1998-12-08 2004-09-23 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Modifying protein immunogenicity
US6833268B1 (en) 1999-06-10 2004-12-21 Abgenix, Inc. Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions
EP2319301B1 (en) 2001-11-30 2017-09-06 Amgen Fremont Inc. Transgenic animals bearing human Ig lambda light chain genes
MXPA06004035A (es) 2003-10-16 2006-08-31 Micromet Ag Aglutinantes cd3 de-inmunizados multi-especificos.
CA2569509C (en) 2004-06-03 2014-08-12 Novimmune S.A. Anti-cd3 antibodies and methods of use thereof
BRPI0611901A2 (pt) 2005-06-14 2012-08-28 Amgen, Inc composição, liofilizado, kit, e, processo para preparar uma composição
EP1940881B1 (en) 2005-10-11 2016-11-30 Amgen Research (Munich) GmbH Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof
TW200745163A (en) 2006-02-17 2007-12-16 Syntonix Pharmaceuticals Inc Peptides that block the binding of IgG to FcRn
RS53008B2 (sr) 2007-04-03 2022-12-30 Amgen Res Munich Gmbh Interspecijski specifičan cd3-epsilon vezujući domen
WO2009127691A1 (en) 2008-04-17 2009-10-22 Ablynx N.V. Peptides capable of binding to serum proteins and compounds, constructs and polypeptides comprising the same
EP2352765B1 (en) 2008-10-01 2018-01-03 Amgen Research (Munich) GmbH Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody
US8268314B2 (en) * 2008-10-08 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies
EP2493921B1 (en) 2009-10-30 2018-09-26 Albumedix Ltd Albumin variants
US20130225496A1 (en) 2010-11-01 2013-08-29 Novozymes Biopharma Dk A/S Albumin Variants
CA2830660A1 (en) 2011-05-05 2012-11-08 Novozymes Biopharma Dk A/S Albumin variants
WO2013026837A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Roche Glycart Ag Bispecific t cell activating antigen binding molecules
NO2748201T3 (uk) 2011-08-23 2018-05-12
EP2780364A2 (en) 2011-11-18 2014-09-24 Eleven Biotherapeutics, Inc. Proteins with improved half-life and other properties
DK2825556T3 (en) 2012-03-16 2018-04-16 Albumedix As albumin Variants
WO2013167153A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Ganymed Pharmaceuticals Ag Antibodies useful in cancer diagnosis
MX2015005363A (es) 2012-11-08 2015-11-06 Novozymes Biopharma Dk As Variantes de albumina.
JP6499079B2 (ja) * 2012-11-13 2019-04-10 バイオエヌテック アーゲーＢｉｏＮＴｅｃｈ ＡＧ クローディンを発現するガン疾患を処置するための剤
WO2014075697A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Biontech Ag Agents for treatment of claudin expressing cancer diseases
US20140308285A1 (en) 2013-03-15 2014-10-16 Amgen Inc. Heterodimeric bispecific antibodies
US20140302037A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Amgen Inc. BISPECIFIC-Fc MOLECULES
US11634502B2 (en) 2013-03-15 2023-04-25 Amgen Inc. Heterodimeric bispecific antibodies
WO2014146672A1 (en) * 2013-03-18 2014-09-25 Ganymed Pharmaceuticals Ag Therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
JP6071725B2 (ja) 2013-04-23 2017-02-01 カルソニックカンセイ株式会社 電気自動車の駆動力制御装置
CA2919076C (en) 2013-07-31 2024-01-30 Amgen Inc. Stabilization of fc-containing polypeptides
US20160257748A1 (en) 2013-09-25 2016-09-08 Amgen Inc. V-c-fc-v-c antibody
US10105142B2 (en) 2014-09-18 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler with plurality of cutting elements
TWI744242B (zh) * 2015-07-31 2021-11-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Egfrviii及cd3抗體構築體
WO2018054484A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Biontech Ag Bispecific trivalent antibodies binding to claudin 6 or claudin18.2 and cd3 for treatment of claudin expressing cancer diseases
US20200188528A1 (en) * 2016-12-19 2020-06-18 Fred Hutchinson Cancer Research Center Peptide-antibody compositions and methods of use thereof
TW201930344A (zh) 2018-01-12 2019-08-01 美商安進公司 抗ｐｄ-１抗體及治療方法

Also Published As

Publication number Publication date
PH12021550224A1 (en) 2021-12-06
TWI830761B (zh) 2024-02-01
PE20211400A1 (es) 2021-07-27
MA53330A (fr) 2021-06-09
IL280467A (en) 2021-03-01
CR20210120A (es) 2021-05-21
JP2020018298A (ja) 2020-02-06
SA521421183B1 (ar) 2024-03-24
IL280467B2 (en) 2025-03-01
EA202190435A1 (ru) 2021-06-30
BR112021002032A2 (pt) 2021-07-20
CO2021002907A2 (es) 2021-05-31
AU2019314999B2 (en) 2025-12-04
IL280467B1 (en) 2024-11-01
UY38326A (es) 2020-01-31
CN112512581B (zh) 2024-12-17
JP7577435B2 (ja) 2024-11-05
US11692031B2 (en) 2023-07-04
SG11202100987RA (en) 2021-02-25
MX2021001353A (es) 2021-04-13
KR20210042117A (ko) 2021-04-16
US20200055932A1 (en) 2020-02-20
AU2019314999A1 (en) 2021-02-11
CA3107192A1 (en) 2020-02-06
IL316678A (en) 2024-12-01
KR102944460B1 (ko) 2026-03-27
AR114541A1 (es) 2020-09-16
EP3829633A1 (en) 2021-06-09
JOP20210022A1 (ar) 2021-01-28
CL2021000291A1 (es) 2021-08-13
WO2020025792A1 (en) 2020-02-06
US20240174745A1 (en) 2024-05-30
CN119505009A (zh) 2025-02-25
TW202023611A (zh) 2020-07-01
CN112512581A (zh) 2021-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA129980C2 (uk) Конструкція на основі антитіл для зв'язування cldn18.2 і cd3
JP6827583B2 (ja) Ｄｌｌ３及びｃｄ３に結合する二重特異性抗体構築物
US11292841B2 (en) Anti-PD-1 nano-antibody and application thereof
JP6907124B2 (ja) Ｃｄｈ３及びｃｄ３に対する二重特異性抗体構築物
WO2018233574A1 (zh) 一种抗pd-l1人源化纳米抗体及其应用
UA126657C2 (uk) ОДНОЛАНЦЮГОВА КОНСТРУКЦІЯ АНТИТІЛА ДО BCMA І CD3<font face="Symbol">e</font>
UA125717C2 (uk) Конструкція антитіла до flt3 і cd3
EP3618864A1 (en) Pharmaceutical composition comprising bispecific antibody constructs for improved storage and administration
UA124417C2 (uk) БІСПЕЦИФІЧНИЙ КОНСТРУКТ АНТИТІЛА, ЩО ЗВ'ЯЗУЄ EGFRvIII І CD3
UA126275C2 (uk) Конструкція антитіла для cd70 та cd3
UA129833C2 (uk) Гібридний білок, що містить поліпептид варіантного ліганду icos
UA118749C2 (uk) Конструкція антитіла до cdh19 і cd3
BR112020011627A2 (pt) processo de fabricação contínuo para produtos de anticorpos biespecíficos
EP4467567A1 (en) Anti-cd70 nanoantibody and use thereof
RU2723940C2 (ru) Биспецифические антигенсвязывающие полипептиды
WO2024234988A1 (zh) 特异性结合cd38的抗体及其制法和应用
AU2024257454A1 (en) Anti-pd-l1 nanobody, preparation method therefor and use thereof
BR112020013018B1 (pt) Construto de anticorpo biespecífico, seu uso e composição farmacêutica
EA048433B1 (ru) Конструкции на основе антител для связывания cldn18.2 и cd3
BR122025009929A2 (pt) Polipeptídeos compreendendo domínios de ligação que se ligam a egfrviii e cd3