UA130623C2 - N4-гідроксицитидин та його похідні, а також пов'язані з ними варіанти противірусного застосування - Google Patents

N4-гідроксицитидин та його похідні, а також пов'язані з ними варіанти противірусного застосування

Info

Publication number
UA130623C2
UA130623C2 UAA202203239A UAA202203239A UA130623C2 UA 130623 C2 UA130623 C2 UA 130623C2 UA A202203239 A UAA202203239 A UA A202203239A UA A202203239 A UAA202203239 A UA A202203239A UA 130623 C2 UA130623 C2 UA 130623C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally substituted
tert
pentyl
butyl
esters
Prior art date
Application number
UAA202203239A
Other languages
English (en)
Inventor
Джордж Р. Пейнтер
Ґреґорі Р. Блюмлінґ
Грегори Р. Блюмлинг
Майкл Дж. Натчес
Шулі Мао
Шули Мао
Хосе Маренґо
Хосе Маренго
Майкл У. Хейджер
Девід Перріман
Дэвид Перриман
Original Assignee
Еморі Юніверсіті
Эмори Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Еморі Юніверсіті, Эмори Юниверсити filed Critical Еморі Юніверсіті
Publication of UA130623C2 publication Critical patent/UA130623C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/005—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes using ultrasonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/006—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by applying mechanical pressure to the liquid to be sprayed or atomised
    • A61M11/007—Syringe-type or piston-type sprayers or atomisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполуки формули для застосування у лікуванні вірусної інфекції COVID-19 у складі лікарського засобу, де лікарський засіб призначений для введення у кількості 800 мг сполуки двічі на день

Description

ЗАЯВА ПРО ДЕРЖАВНУ ПІДТРИМКУ
Даний винахід було виконано при державній підтримці грантами з МоМо НОТКА1-13-0-0072 та
НОТАА1-15-0-0075, присудженими Міністерством оборони, та грантами з Момео ННЗМ272201500008С та 75М93019С200058, присудженими Національними інститутами охорони здоров'я. Держава має певні права на даний винахід.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка заявляє пріоритет за попередніми заявками США МоМо 62/971559, поданої 7 лютого 2020 р., 62/988133, поданої 11 березня 2020 р., 62/994604, поданої 25 березня 2020 р., і 63/006625, поданої 7 квітня 2020 р., кожна з яких включена до даного документу за допомогою посилання у повному обсязі.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід відноситься до нуклеозиду М4-гідроксицитидину та його похідних, а також до композицій та способів, пов'язаних з ними. У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до лікування або профілактики вірусних інфекцій, зокрема, 2019-пСом.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Коронавіруси являюсь собою ооболонкові РНК-віруси з позитивною полярною ниткою, які викликають великий відсоток захворювань дихальних шляхів у людей. Двома попередніми коронавірусами, які виникли та викликали захворювання людини, були 5АК5 та МЕК5. Було зареєстровано понад 8000 випадків атипової пневмонії у людини, при цьому мали місце 774 смертельні наслідки. З 2012 р. було зареєстровано понад 2500 випадків МЕК5Х, при цьому мали місце 919 летальних наслідків. У 2019 р. новий коронавірус 2019-пСоУ, нині відомий як ЗАК5-Сом-2, був виявлений у людей в Ухані, Китай. Повідомлення з початку лютого 2020 р. вказують на те, що новим коронавірусом заразилося понад 28000 осіб, при цьому зареєстровано понад 560 смертей. Крім того, зареєстровано передачу 2019-пСом від людини до людини. Аналіз однієї завершеної повногеномної послідовності показав, що 2019-пСом належить до бета-коронавірусу, але відрізняється від ЗАК5 та
МЕНФ5. 2019-пСоМ є високопатогенним патогеном людини, про який відомо відносно мало. БАК5-Сом- 2/2019-пСоМ викликає захворювання, яке позначається як СОМІО-19. СОМІО-19 може включати тяжке захворювання дихальних шляхів у людей і, певно, також викликати неврологічне захворювання, яке включає запаморочення, порушення свідомості, гостре цереброваскулярне захворювання, епілепсію, гіпосмію, гіпопсію та невралгію (теакхім, 2020, 1-26). Проникнення БАК5-СоУ-2 у ЦНС може бути викликане взаємодією вірусу з рецепторами АСЕ2З2 після дисемінації вірусу в системному кровотоку або через решітчасту пластину. Необхідні додаткові дослідження для подальшої характеристики вірусу та визначення способів запобігання та лікування захворювання.
Зішумег та ін. повідомляють, що ДВ-О-М(4)-гідроксицитидин (МНС), як було виявлено, характеризується антипестивірусною та антигепацивірусною видами активності. Апійтісгоб Адепів
Спетоїнег, 2003, 47(1):244-54. Сопеапіїпі та ін. повідомляють про оцінки ефективності 2-С-Мес, 2'-Е- 2'-6С-Мес та МНС щодо вирусу Норфолк. Див. також Ригопйії еї а!., У Меа Спет, 2012, 55(22):9988-9997;
Імапом еї аї., СоПесіп ої Сгесповіомак Спет Соттип, 2006, 71(7):1099-1106; і Єох еї аі!., ЗАС, 1959, 81:178-67.
Потрібні нові сполуки та види лікування вірусних інфекцій. Сполуки та способи, розкриті у цьому документі, відповідають цим потребам.
КОРОТКИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до певного М4-гідроксицитидину і похідних, комбінацій, фармацевтичних композицій та способів, пов'язаних з ними. У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки, що характеризується формулою І,
Око не
А
І! А ту - о -х М о о и я що ов Формула Ї, або її фармацевтично прийнятної солі, похідної або проліки, як визначено в даному документі.
У певних варіантах здійснення в даному винаході передбачені похідні сполук, розкритих в даному документі, такі як сполуки, що містять один або кілька однакових або різних замісників.
У певних варіантах здійснення даного винаходу передбачені фармацевтичні композиції, що містять фармацевтично прийнятний наповнювач і сполуку, розкриту в даному документі. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція знаходиться у формі таблетки, капсули, пігулки або водного буфера, такого як фізіологічний розчин або фосфатний буфер.
У певних варіантах здійснення розкриті фармацевтичні композиції можуть містити сполуку, розкриту в даному документі, та пропелент. У певних варіантах здійснення пропелент являє собою аерозольний пропелент, такий як стиснене повітря, етанол, азот, діоксид вуглецю, закис азоту, гідрофторалкани (НЕА), 1,1,1,2-тетрафторетан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан або їх комбінації.
У певних варіантах здійснення даного винаходу передбачено контейнер під тиском або без тиску, що містить сполуку або фармацевтичну композицію, як описано в даному документі. У певних варіантах здійснення контейнер являє собою розпилювач з ручним насосом, інгалятор, інгалятор відмірених доз, інгалятор для сухого порошку, розпилювач, розпилювач з вібруючою сіткою, струминний розпилювач або ультразвуковий розпилювач.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів підвищення біодоступності для лікування або попередження вірусної інфекції, що включає введення ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, розкритих у даному документі, суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення вірусна інфекція являє собою коронавірус людини, БАК5, МЕН5 або інфекцію 2019-пСом.
У певних варіантах здійснення сполуку або фармацевтичну композицію вводять перорально, внутрішньовенно або через легені, тобто за допомогою легеневого введення.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до застосування сполуки, описаної в даному документі, для отримання лікарського засобу для лікування або попередження вірусної інфекції, такої як вірусна інфекція 2019-пСоУ.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполук, розкритих у даному документі, за допомогою змішування вихідних матеріалів та реагентів, розкритих у даному документі, в умовах, за яких утворюються сполуки. Сполуки, отримані із застосуванням розкритих способів, можна застосовувати для лікування або попередження СОМІО-19, спричиненого 2019- пСоМ/5АН5-Соум-2, як описано в даному документі.
Додаткові переваги будуть частково викладені в наведеному нижче описі, а частково будуть очевидні з даного опису або можуть бути вивчені при практичному застосуванні аспектів, описаних нижче. Переваги, описані нижче, будуть реалізовані та досягнуті за допомогою елементів та комбінацій, зокрема, зазначених у доданій формулі винаходу. Слід розуміти, що як попередній загальний опис, так і подальший докладний опис є лише ілюстративними та пояснювальними, а не обмежуючими.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
Додані графічні матеріали, що включені в даний опис і складають його частину, ілюструють кілька аспектів, описаних нижче.
На Фіг. 1 представлена схема, що ілюструє отримання В-ЮО-М-гідроксицитидину. Стадії синтезу являють собою: а.) трет-бутилдиметилсилілхлорид, 4-диметиламінопіридин, діїзопропілетиламін, дихлорметан; Б.) (2,4,6-ІРОРИ5О»СІ, діїзопропілетиламін, 4-диметиламінопіридин, дихлорметан; с.)
МН2ОН-НСІ, діізопропілетиламін, дихлорметан; а.) Е-джерело; та е.) водн. р-н МН2гОН, Асон, 50 "С.
На Фіг. 2 зображено певні ілюстративні сполуки.
На Фіг. З зображено певні ілюстративні сполуки.
На Фіг. 4 зображені середні концентрації у плазмі крові та фармакокінетичні параметри у мишей, оброблених ілюстративною сполукою.
На Фіг. 5 зображено накопичення нуклеозиду в органах миші у мишей, оброблених ілюстративною сполукою.
На Фіг. б зображено накопичення трифосфату в органах миші у мишей, оброблених ілюстративною сполукою.
На Фіг. 7 зображено концентрації нуклеозиду М4-гідроксицитидину в тканинах яванського макака, якому перорально вводили ЕІ0О-1931 (100 мг/кг).
На Фіг. 8 зображено концентрації нуклеозиду М4-гідроксицитидину в тканинах яванського макака, якому внутрішньовенно вводили ЕІ2О-1931 (10 мг/кг).
На Фіг. 9 зображено структуру сполук, що вводяться перорально яванським макакам.
На Фіг. 10 зображені середні концентрації нуклеозиду М4-гідроксицитидину в плазмі крові яванських макак, яким перорально вводили складноефірне похідне.
На Фіг. 11 зображена середня максимальна концентрація нуклеозиду М4-гідроксицитидину в плазмі крові яванських макак, яким перорально вводили складноефірне похідне.
На Фіг. 12 зображено вплив профілактичної обробки ЕІ0О-2801 на титри вірусу у легенях мишей, інфікованих ЗАК5.
На Фіг. 13 зображено вплив часу обробки ЕІ0ЮО-2801 на показники легеневої кровотечі мишей,
інфікованих ЗАК5.
На Фіг. 14 зображено вплив часу обробки ЕІОО-2801 на титри вірусу у легенях мишей, інфікованих
ЗАН5.
На Фіг. 15 зображено вплив обробки ЕІ0О-2801 на показники легеневої кровотечі у мишей, інфікованих МЕК5.
На Фіг. 16 зображені середні арифметичні концентрації ЕІ0О-1931 у плазмі крові (520-1600 мг ЕІСО- 2801 при одноразових зростаючих дозах).
На Фіг. 17 зображені середні арифметичні концентрації ЕІОЮ-1931 в плазмі крові (50-800 мг ЕІСО- 2801 двічі на день, при багаторазових зростаючих дозах) в день 1 (зверху) і день 6 (знизу).
На Фіг. 18 зображена середня арифметична концентрація ЕІ2О-1931 у плазмі крові (вплив їжі).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
Перед тим, як даний винахід буде описано докладніше, необхідно зрозуміти, що даний винахід не обмежено певними описаними варіантами здійснення, оскільки вони, безумовно, можуть варіювати.
Також необхідно розуміти, що термінологія, що застосовується в даному документі, наводиться тільки з метою опису конкретних варіантів здійснення, і не передбачає носити обмежувальний характер, оскільки область даного винаходу обмежуватиметься тільки формулою винаходу, що додається.
Якщо не визначено інше, всі технічні та наукові терміни, що вживаються в даному документі, мають те саме значення, як зазвичай розуміється фахівцем у даній галузі техніки, до якої належить даний винахід. Хоча будь-які способи та матеріали, аналогічні або еквівалентні тим, що описані в даному документі, можна застосовувати при практичному здійсненні або випробуванні даного винаходу, нижче описані прийнятніші способи і матеріали.
Усі публікації та патенти, цитовані в даному описі, включені в даний документ за допомогою посилання, як би кожна окрема публікація або патент були конкретно та окремо зазначені для включення за допомогою посилання і включені в даний документ за допомогою посилання з метою розкриття та опису способів та/"або матеріалів у зв'язку з якими зазначені публікації цитуються.
Цитування будь-якої публікації передбачено для її розкриття до дати подачі і не повинно розглядатися як припущення того, що на даний винахід не надається право датувати заднім числом таку публікацію завдяки попередньому винаходу. Крім того, дати публікації, що пропонуються, можуть відрізнятися від дат фактичної публікації, що вимагає незалежного підтвердження.
Як буде зрозуміло фахівцям у даній галузі техніки при читанні цього винаходу, кожен з окремих варіантів здійснення, описаний та проілюстрований у даному документі, має окремі компоненти та властивості, які можуть бути легко відокремлені від властивостей або комбіновані з властивостями будь-якого з інших кількох варіантів здійснення, не виходячи за межі обсягу та сутності даного винаходу. Будь-який цитований спосіб може бути виконаний у порядку цитованих подій або будь- якому іншому порядку, який є логічно можливим.
У варіантах здійснення даного винаходу будуть застосовуватися, якщо не зазначено інше, методики з медицини, органічної хімії, біохімії, молекулярної біології, фармакології і т.п., які знаходяться в межах компетенції фахівців у даній галузі техніки. Такі методики у повному обсязі пояснюються у літературі.
У певних варіантах здійснення фармацевтичний засіб, який може бути у формі солі або проліки, вводять у способах, описаних у даному документі, відповідно до маси. Це стосується маси зазначеної сполуки. При знаходженні у формі солі або проліки маса являє собою молярний еквівалент відповідної солі або проліки.
Слід зазначити, як використовується в даному описі і додається формулі винаходу, форми однини включають посилання на об'єкти, що визначаються у множині, якщо з контексту явно не випливає інше. «Суб'єкт» відноситься до будь-якої тварини, переважно до пацієнта, худоби або домашньої тварини.
Використовувані в даному документі терміни «попереджати» та «здійснення попередження» включають попередження рецидиву, поширення або виникнення. Не передбачається, що даний винахід обмежується повним попередженням. У деяких варіантах здійснення відстрочено початок або знижено тяжкість захворювання.
Використовувані в даному документі терміни «лікувати» та «здійснення лікування» не обмежуються випадком, коли суб'єкта (наприклад, пацієнта) вилікувано і хвороба усунена. Швидше, варіанти здійснення даного винаходу також передбачають лікування, яке просто зменшує симптоми та/або затримує прогресування захворювання.
Використовуваний у даному документі термін «комбінація з» при використанні для опису введення з додатковими засобами лікування означає, що засіб можна вводити до додаткового лікування, разом з ним або після нього, або їх комбінації.
Використовуваний у даному документі термін «алкіл» означає насичені вуглеводневі фрагменти з прямим або розгалуженим ланцюгом, такі як групи, що містять від 1 до 10 атомів вуглецю. «Вищий алкіл» відноситься до насиченого вуглеводню, що містить 11 або більше атомів вуглецю. «Св-Сів6»
відноситься до алкілу, що містить від 6 до 16 атомів вуглецю. Аналогічно, «Св-Сгг» відноситься до алкілу, що містить від б до 22 атомів вуглецю. Типові насичені алкіли з прямим ланцюгом включають метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-септил, н-октил, н-ноніл і т.п.; тоді як насичені розгалужені алкіли включають ізопропіл, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, ізопентил і т.п.
Використовуваний у даному документі термін «алкеніл» відноситься до ненасичених вуглеводневих фрагментів з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить подвійний зв'язок. Якщо не зазначено інше, передбачені С2-Сга« (наприклад, С2-С22, Сг-Сго, С2-Ств, С2-Ств, С2-Ст4, С2-С12, С2-Сіо,
С2-Св, С2-Св або С2-Са4) алкенільні групи. Алкенільні групи можуть містити більше одного ненасиченого зв'язку. Приклади включають етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-метилетеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3- бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, 4-пентеніл, 1-метил-1-бутеніл, 2-метил-1-бутеніл, 3-метил-1-бутеніл, 1-метил- 2-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-метил-З-бутеніл, 2-метил-З-бутеніл, З-метил-3- бутеніл, 1,1-диметил-2-пропеніл, 1,2-диметил-1-пропеніл, 1,2-диметил-2-пропеніл, 1-етил-1-пропеніл, 1-етил-2-пропеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, З-гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл, 1-метил-1-пентеніл, 2- метил-1-пентеніл, З-метил-1-пентеніл, 4-метил-1-пентеніл, 1-метил-2-пентеніл, 2-метил-2-пентеніл, 3- метил-2-пентеніл, 4-метил-2-пентеніл, 1-метил-З-пентеніл, 2-метил-3-пентеніл, З-метил-З-пентеніл, 4- метил-З-пентеніл, 1-метил-4-пентеніл, 2-метил-4-пентеніл, З-метил-4-пентеніл, 4-метил-4-пентеніл, 1,1-диметил-2-бутеніл, 1,1-диметил-З-бутеніл, 1,2-диметил-1-бутеніл, 1,2-диметил-2-бутеніл, 1,2- диметил-З-бутеніл, 1,3-диметил-1-бутеніл, 1,3-диметил-2-бутеніл, 1,3-диметил-З-бутеніл, 2,2-диметил-
З-бутеніл, 2,3-диметил-1-бутеніл, 2,3-диметил-2-бутеніл, 2,3-диметил-З-бутеніл, З3,3-диметил-1- бутеніл, 3,3-диметил-2-бутеніл, 1-етил-1-бутеніл, 1-етил-2-бутеніл, 1-етил-З-бутеніл, 2-етил-1-бутеніл, 2-етил-2-бутеніл, 2-етил-З-бутеніл, 1,1,2-триметил-2-пропеніл, 1-етил-1-метил-2-пропеніл, 1-етил-2- метил-1-пропеніл та 1-етил-2-метил-2-пропеніл. Термін «вініл» відноситься до групи, що містить структуру -СН-СН:; 1-пропеніл відноситься до групи зі структурою -СН-СН-СНз; а 2-пропеніл відноситься до групи зі структурою -СН»-СН-СН». Передбачається, що асиметричні структури, такі як (21727)06-0(237У), включають як Е, так і 2-ізомери. Це можна припустити у структурних формулах у даному документі, в яких є асиметричний алкен, або це може бути явно зазначено символом зв'язку
С-6.
Використовуваний у даному документі термін «алкініл» являє собою прямі або розгалужені вуглеводневі фрагменти, що містять потрійний зв'язок. Якщо не зазначено інше, передбачені С2-Сг24 (наприклад, С2-Сгя, С2-СО2о, б2-Ств, Сб2-Ств, б2-С14, б2-Ст2, Сб2-С10, б2-Св, С2-Св або Со-Са) алкінільні групи.
Алкінільні групи можуть містити більше одного ненасиченого зв'язку. Приклади включають С2-Св- алкініл, такий як етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл (або пропаргіл), 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 1-метил- 2-пропініл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, З-метил-1-бутиніл, 1-метил-2-бутиніл, 1- метил-З-бутиніл, 2-метил-З-бутиніл, 1,1-диметил-2-пропініл, 1-етил-2-пропініл, 1-гексиніл, 2-гексиніл,
З-гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл, З-метил-1-пентиніл, 4-метил-1-пентиніл, 1-метил-2-пентиніл, 4- метил-2-пентиніл, 1-метил-З-пентиніл, 2-метил-З-пентиніл, 1-метил-4-пентиніл, 2-метил-4-пентиніл, 3- метил-4-пентиніл, 1,1-диметил-2-бутиніл, 1,1-диметил-З3-бутиніл, 1,2-диметил-З-бутиніл, 2,2-диметил-
З-бутиніл, 3,3-диметил-1- бутиніл, 1-етил-2-бутиніл, 1-етил-З-бутиніл, 2-етил-З-бутиніл та 1-етил-1- метил-2-пропініл.
Неароматичні моно- або поліциклічні алкіли позначаються в даному документі як «карбоцикли» або «карбоциклільні» групи. Типові насичені карбоцикли включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.п; у той час як ненасичені карбоцикли включають циклопентеніл та циклогексеніл і т.п. «Гетерокарбоцикли» або гетерокарбоциклільні групи являють собою карбоцикли, які містять від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню та сірки, які можуть бути насиченими або ненасиченими (але не ароматичними), моноциклічними або поліциклічними, і в яких гетероатоми можуть бути необов'язково окислені, а гетероатом азоту може бути необов'язково кватернізовано.
Гетерокарбоцикли включають морфолініл, піролідиноніл, піролідиніл, піперидиніл, гідантоїніл, валеролактаміл, оксираніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідропримідиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл і т.п.
Термін «арил» відноситься до ароматичних гомоциклічних (тобто вуглеводневих) моно-, бі- або трициклічних груп, що містять кільця, переважно містять від 6 до 12 членів, таким як феніл, нафтил і біфеніл. Феніл являє собою прийнятнішу арильну групу. Термін «заміщений арил» відноситься до арильних груп, заміщених однією або кількома групами, переважно вибраними з алкілу, заміщеного алкілу, алкенілу (необов'язково заміщеного), арилу (необов'язково заміщеного), гетероцикло (необов'язково заміщеного), галогену, гідрокси, алкокси (необов'язково заміщеного), арилокси (необов'язково заміщеного), алканоїлу (необов'язково заміщеного), ароїлу (необов'язково заміщеного), алкілового складного ефіру (необов'язково заміщеного), арилового складного ефіру (необов'язково заміщеного), ціано, нітро, аміно, заміщеного аміно, амідо, лактаму, сечовини, уретану, сульфонілу і т.п., при цьому необов'язково одна або кілька пар замісників разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 3-7-членное кільце.
Використовуваний у даному документі термін «гетероарил» або «гетероароматичний» відноситься до ароматичного гетерокарбоциклу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, і містить щонайменше 1 атом вуглецю, включаючи як моно-, так і поліциклічні кільцеві системи.
Поліциклічні кільцеві системи можуть, але не зобов'язані, містити одне або кілька неароматичних кілець, якщо одне з кілець є ароматичним. Типовими гетероарилами є фурил, бензофураніл, тіофеніл, бензотіофеніл, піроліл, індоліл, ізоіндоліл, азаіндоліл, піридил, хінолініл, ізохінолініл, оксазоліл, ізооксазоліл, бензоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тіазоліл, бензотіазоліл, ізотіазоліл, піридазиніл, піримідинил, піразиніл, триазиніл, цинолініл, фталазиніл та хіназолініл. Передбачається, що використання терміну гетероарил включає М-алкіловані похідні, такі як 1-метилимидазол-5-ильний замісник.
Використовуваний у даному документі термін «гетероцикл» або «гетероцикліл» відноситься до моно- та поліциклічних кільцевих систем, що містять від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, і містять щонайменше 1 атом вуглецю. Моно- та поліциклічні кільцеві системи можуть бути ароматичними, неароматичними або являти собою суміші ароматичних та неароматичних кілець.
Гетероцикл включає гетерокарбоцикли, гетероарили і т.п. «Алкілтіо» відноситься до алкільної групи, визначеної вище, із зазначеним числом атомів вуглецю, приєднаної через сірчаний місток. Прикладом алкілтіо є метилтіо (тобто -5-СНЗз). «Алкокси» відноситься до алкільної групи, визначеної вище, із зазначеним числом атомів вуглецю, приєднаної через кисневий місток. Приклади алкокси включають без обмеження метокси, етокси, н- пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси та втор-пентокси.
Прийнятнішими алкоксигрупами є метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси. «Алкіламіно» відноситься до алкільної групи, як визначено вище, із зазначеним числом атомів вуглецю, приєднаної через аміномісток. Прикладом алкіламіно є метиламіно (тобто МН-СНЗ). «Алканоїл» відноситься до алкілу, як визначено вище, із зазначеним числом атомів вуглецю, приєднаного через карбонільний місток (тобто -(С-О)алкіл). «Алкілсульфоніл» відноситься до алкілу, визначеного вище, із зазначеним числом атомів вуглецю, приєднаного через сульфонільний місток (тобто -5(-О)галкіл), такому як мезил і тлп., а «арилсульфоніл» відноситься до арилу, приєднаному через сульфонільний місток (тобто -
З(-О)гарил). «Алкілсульфамоїл» відноситься до алкілу, визначеного вище, із зазначеним числом атомів вуглецю, приєднаного через сульфамоїльний місток (тобто -МНО(-О)галкіл), а «арилсульфамоїл» відноситься до алкілу, приєднаного через сульфамоїльний місток (тобто -МНО(-О)гарил). «Алкілсульфініл» відноситься до алкілу, визначеного вище, із зазначеним числом атомів вуглецю, приєднаного через сульфінільний місток (тобто -5(5О)алкіл).
Терміни «циклоалкіл» та «циклоалкеніл» відносяться до моно-, бі- або тригомоциклічних кільцевих груп з 3-15 атомів вуглецю, які є відповідно повністю насиченими та частково ненасиченими. Термін «циклоалкеніл» включає бі- та трициклічні кільцеві системи, які в цілому не є ароматичними, але містять ароматичні частини (наприклад, флуорен, тетрагідронафталін, дигідроінден і т.п.). Кільця циклоалкільних груп з кількома кільцями можуть бути конденсовані, з'єднані містком та/або з'єднані за допомогою одного або кількох спіро-зв'язків. Терміни «заміщений циклоалкіл» і «заміщений циклоалкеніл» відносяться відповідно до циклоалкільної та циклоалкенільної груп, заміщених однією або кількома групами, переважно вибраними з арилу, заміщеного арилу, гетероцикло, заміщеного гетероцикло, карбоцикло, заміщеного карбоцикло, галогену, гідрокси, алкокси (необов'язково заміщеного), арилокси (необов'язково заміщеного), алкілового складного ефіру (необов'язково заміщеного), арилового складного ефіру (необов'язково заміщеного), алканоїлу (необов'язково заміщеного), ароїлу (необов'язково заміщеного), ціано, нітро, аміно, заміщеного аміно, амідо, лактаму, сечовини, уретану, сульфонілу і т.п.
Терміни «галогеновий» та «галоген» відносяться до фтору, хлору, брому та йоду.
Термін «заміщений» відноситься до молекули, в якій щонайменше один атом водню замінено замісником. При заміщенні одна або кілька груп є «замісниками». Молекула може бути багаторазово заміщеною. У разі оксо-замісника («хО») заміщуються два атоми водню. Приклади замісникоїв у цьому контексті можуть включати галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, нітро, ціано, оксо, карбоцикліл, карбоциклоалкіл, гетерокарбоцикліл, гетерокарбоциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, -МНаВе, -МНаС(-О)А, -Ммвас(-О)МмнамнАе, -Ммнас(-О)ОВе, -МНаеБОгН, -С(-0)На, - с(-д)она, -С(-О)МАане, -ос(-О)Ммнень, -ова, -5528, -5ОНа, -5(-0)2Н2а, -05(-0)28Н2 та -5(-0)20Н8. У даному конктесті Ка та К? можуть бути однаковими або різними і незалежно можуть являти собою водень, галоген, гідроксил, алкіл, алкокси, алкіл, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, карбоцикліл, карбоциклоалкіл, гетерокарбоцикліл, гетерокарбоциклоалкілоарил, арил, арилалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл.
Термін «необов'язково заміщений», який використовується в даному документі, означає, що заміщення додатковою групою є необов'язковим, і, отже, зазначений атом може бути незаміщеним.
Таким чином, при використанні терміну «необов'язково заміщений» даний опис включає приклади, в яких група є заміщеною, і приклади, в яких вона є не заміщеною.
Приклади проліків, які можна застосовувати для поліпшення біодоступності, включають складні ефіри, необов'язково заміщені складні ефіри, розгалужені складні ефіри, необов'язково заміщені розгалужені складні ефіри, карбонати, необов'язково заміщені карбонати, карбомати, необов'язково заміщені карбомати, тіоефіри, необов'язково заміщені тіоефіри, розгалужені тіоефіри, необов'язково заміщені розгалужені тіоефіри, тіокарбонати, необов'язково заміщені тіокарбонати, сульфенілтіокарбонати, необов'язково заміщені сульфенілтіокарбонати, 2-гідроксипропаноатний складний ефір, необов'язково заміщений 2-гідроксипропаноатний складний ефір, 5-тіокарбонат, необов'язково заміщений 5-тіокарбонат, дитіокарбонати, необов'язково заміщені дитіокарбонати, тіокарбамати, необов'язково заміщені тіокарбамати, оксиметоксикарбоніл, необов'язково заміщений оксиметоксикарбоніл, оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбонат, оксиметокситіокарбоніл, необов'язково заміщений / оксиметилкарбоніл, оксиметилкарбоніл, необов'язково заміщений оксиметилкарбоніл, оксиметилтіокарбоніл, необов'язково заміщений оксиметилтіокарбоніл, оксиметокситіокарбонат, необов'язково заміщений оксиметокситіокарбонат, складні ефіри І -амінокислот, складні ефіри О-амінокислот, оксиметоксиаміноефір, складні ефіри М- заміщених Іі-амінокислот, складні ефіри М,М-дизаміщених І-амінокислот, М-заміщені ефіри О- амінокислот, М,М-дизаміщені ефіри амінокислот, сульфеніл, необов'язково заміщений сульфеніл, сульфініл, сульфоніл, сульфіт, сульфат, сульфонамід, імідат, необов'язково замещенний гідразонат, необов'язково заміщений гідразонат, оксиміл, необов'язково заміщений оксиміл, імідиніл, необов'язково заміщений імідиніл, імідил, необов'язково заміщений імідил, аміналь, необов'язково заміщений аміналь, геміаміналь, необов'язково заміщений геміаміналь, ацеталь, необов'язково заміщений ацеталь, напівацеталь, необов'язково заміщений напівацеталь, карбонімідат, необов'язково заміщений карбонімідат, тіокарбонімідат, необов'язково заміщений тібокарбонімідат, карбонімідил, необов'язково заміщений карбонімідил, карбамімідат, необов'язково заміщений карбамімідат, карбамімідил, необов'язково заміщений карбамімідил, тіоацеталь, необов'язково заміщений тіоацеталь, 5-ацил-2-тіоетил, необов'язково заміщений 5-ацил-2-тіоетил, (ацилоксибензил)ефір, складний (ацилоксинатзил)ефір, складний ефір РЕС, РЕС-карбонат, складні біс-(ацилоксибензил)ефіри, необов'язково заміщені складні біс-(ацилоксибензил)ефіри, складні (ацилоксибензил)ефіри, необов'язково заміщені складні (ацдцилоксибензил)ефі або складні ВАВ-ефіри.
Термін «суб'єкт» (альтернативно «пацієнт» або «учасник», як у випадку учасника клінічного випробування), що використовується в даному документі, відноситься до ссавця, який був об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Ссавець може бути самцем або самицею. Ссавець може являти собою одного або кількох ссавців, вибраних з групи, що складається з людей, великої рогатої худоби (наприклад, корів), свиноподібних (наприклад, свиней), овечих (наприклад, овець), козячих (наприклад, кіз), кінських (наприклад , коней), собачих (наприклад, домашніх собак), котячих (наприклад, домашніх кішок), зайцеподібних (кроликів), гризунів (наприклад, щурів або мишей),
Ргосуоп Іоїог (наприклад, єнотів). У конкретних варіантах здійснення суб'єктом є людина.
Термін «суб'єкт, який потребує цього» (альтернативно, «пацієнт, який потребує цього»), що використовується в даному документі, відноситься до суб'єкта з діагностованою або підозрюваною вірусною інфекцією, такою як інфекція ЗАК5-СоУу-2 (симптоматична або безсимптомна); суб'єкт із ризиком зараження вірусною інфекцією, такий як із ризиком зараження вірусною інфекцією, такою як інфекція ЗАК5З-СоМ-2 (наприклад, медичні працівники, які можуть наражатися на ризик зараження
ЗАН5-СоуУ-2); суб'єкт, що зазнав впливу вірусної інфекції, такої як інфекція ЗАК5-Сом-2 (наприклад, домашні контакти пацієнтів з СОМІЮО-19 або безсимптомних пацієнтів, інфікованих ЗАК5-Сом-2), як зазначено в даному документі.
Для ясності терміни «2019-пСоМ», «ЗАК5-СоМУ-2», «5АК5З-СоМм-2/2019-пСбоМ» та «2019- пСоМ/5АНО-СоМ-2» є взаємозамінними і окремо і разом, відносяться до новому коронавірусу, виявленому в Ухані, Китай, у 2019 р., та його різновидам, включаючи, крім іншого, більш вірулентні штами, що недавно з'явилися в Бразилії (відомий як Р.1), Сполученому Королівстві (відомий як 201/501У. М1, МОСС 202012/01 або В.1.1.7) та в Південній Африці (відомий як 20Н/501У.М2 або В.1.351), а також подальші варіанти та похідні від них лінії. Певні варіанти більш докладно описані в наступних посиланнях, кожна з яких включена до даного документа за допомогою посилання в повному обсязі для опису вірусних варіантів: Ногру Р, Нипіеу С, Юаміез М, еї аї. МЕВМТАС поїе оп В.1.1.7 земепу.
ЗАСЕ тееііпод герої. Чапиагу 21, 2021; Ми К, Метег АР, Моїїма І, еї аї. тАМА-1273 массіпе іпдисев5 пешгаїїгіпу апіїбодієз адаїпві 5ріке тшиїапів їтот діорба! БАН5-Соу-2 маїіапів. ріоВхім. Розієд Уапиагу 25, 2021; Хі Х, 70и у), ЕБопівез-Сапіаз СВ, еї аї. Мецшігаїй2айоп ої М5О1М тшапі БАН5-Соу-2 Бу ВМТ16202 массіпе-еїйснцей зега. БіоВхім. Розівй дапцуагу 7, 2021. Стеапеу АуУ, Їоез АМ, Стаулога КНО, еї аІ. Сотргенепвзіме тарріпд ої тшиїайоп5 о Ше БАН5З-Сом-2 гесеріог-рБіпаіпд аотаїп їНаї апесі гесодпйіоп
Бу роїусіопа! питап 5егит апіїродієв5. БіоВхім. Уапиагу 4, 2021; Меїзбішт М, 5сптіаї Е, 7Напяо БЕ, еї аї.
Езсаре пот пешігаїїгіпу апіїбодіез Бу БАН5-Сом-2 зріке ргоївіп магіапів. ее 2020;9:е61312; Незепае
РС, Вегеїта УЕ, де Мазсопсеї!оз ВНТ, аї а. 5ріке Е484К тпшиайоп іп Ше вії БАН5-Соум-2 геіпіесійоп сазе сопіїптвеа іп Вга?ії, 2020. Чапиагу 10, 2021.
Термін «СОМІО-19» відноситься до захворювання, спричиненого вірусною інфекцією БАК5-Сом- 2/2019-пСоум.
Фахівцям у даній галузі техніки відомо, що деякі сполуки, і, зокрема, сполуки, що містять певні гетероатоми та подвійні або потрійні зв'язки, можуть являти собою таутомери, структурні ізомери, які легко перетворюються одна на одну. Таким чином, таутомерні сполуки можна зобразити за допомогою різних способів, які еквівалентні один одному. Необмежуючі приклади таких таутомерів включають наведені нижче приклади. о М о Ч о 3- ХМ А-МНОоН п 3- мон не о М - Не о М ль шщ- є ш- сн, и сн, киш но он но "он
Сполуки
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули І,
Око т чом
І! А вВ- 90-х бо о о 1, р о ов Формула |, або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
Х являє собою СНео, СНСН», С(СНз)», СНЕ, СЕг або СО»;
У являє собою М або СЕ"; 7 являє собою М або СЕ";
КЕ являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, аміно, тіол, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, карбоцикліл, гетерокарбоцикліл, циклоалкіл, гетероцикліл або карбоніл, при цьому ЕК необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Кс;
Е" являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, аміно, тіол, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, карбоцикліл, гетерокарбоцикліл, циклоалкіл, гетероцикліл, гідроксил, тіол або карбоніл, при цьому Е" необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К 9; кожен з К", Н2, ВЗ и Е» незалежно вибрано з Н, м о т о о "и о о
ДІ ЇЇ || Ї ЇЇ ДІ но-Р но-Р-0--врР но-Р-0-рР-о-Р нм ве уз Он УЗ он он уз о о о нм о о нм Нм : нд : : ; пом : щи ва щ : А 8
Е й ра о о о нм нм 2 и 2 вк и о но НМ Тон о о
НА о Нм ї о о и 5 Ї и и мае Мн, о Мн, ТУвн Твен о о нж 9 : на нь о г ї І
МН г - ех
НМ нм
Ми пох Н Хек 2 о о о нж ном Її о НА : : о
І нм а Ж й он о он о о о о
НА нм Нм
НА
8 йЖХЖХх но о о о нм нм о о нм
НА нм 2 ка ре о
Нм он он МН, о МН,
о нм о о о
Нм Нм ст І : н ва вн вен МН ? Н о о о о
НМ НМ нм ? 2 Нм 2 о о Нм ех т нм нм І
Мом 7 он в) он в о о о о о нм ж нм ХХ ХХ й є о о о е7 ре во в о о Х о й ХХ пе 5-х 5 Ж рать ве "Я дя ве 5 р о
О вм ор
З
Й ї 12 5-5 З о
Ї ово о МН. о , м ; ; ; або разом з киснем, з яким кожен зв'язаний,
В', Ве, ВАЗ ї Е» утворюють необов'язково заміщені складні ефіри, необов'язково заміщені карбонати, необов'язково заміщені карбомати, необов'язково заміщені тіоефіри, необов'язково заміщені розгалужені тіоефіри, необов'язково заміщені тіокарбонати, сульфенілтіокарбонати, необов'язково заміщені сульфенілтіокарбонати, 2-гідроксипропаноатний складний ефір, необов'язково заміщений 2- гідроксипропаноатний складний ефір, необов'язково заміщений 5-тіокарбонат, необов'язково заміщені дитіокарбонати, необов'язково заміщені тіокарбамати, необов'язково заміщений оксиметоксикарбоніл, оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбоніл, необов'язково заміщений оксиметилтіокарбоніл, оксиметокситіокарбонат, необов'язково заміщений оксиметокситіокарбонат, складні ефіри І-амінокислот, складні ефіри ЮО- амінокислот, М-заміщені складні ефіри І -амінокислот, М,М-дизаміщені складні ефіри І -амінокислот, М- заміщені складні ефіри ЮО-амінокислот, складні ефіри М,М-дизаміщених ЮО-амінокислот, оксиметоксиаміноефір, необов'язково заміщений сульфеніл, сульфініл, сульфоніл, сульфіт, сульфат, сульфонамід, необов'язково заміщений імідат, необов'язково заміщений гідразонат, необов'язково заміщений оксиміл, необов'язково заміщений імідиніл, необов'язково заміщений імідил, необов'язково заміщений аміналь, необов'язково заміщений напіваміналь, необов'язково заміщений ацеталь, необов'язково заміщений напівацеталь, необов'язково заміщений карбонімідат, необов'язково заміщений тіокарбомідат, необов'язково заміщений карбонімідил, необов'язково заміщений карбамімідат, необов'язково заміщений карбамімідил, необов'язково заміщений тіоацеталь, необов'язково заміщений 5-ацил-2-тіоетил, (ацилоксибензил)ефір, (ацилоксибензил)ефір, складний ефір РЕС, РЕС-карбонат, необов'язково заміщені складні біс-(ацилоксибензил)ефіри, необов'язково заміщені складні (ацилоксибензил)ефіри або складні ВАВ-ефіри, де К", г, ВЗ та КК? необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Ко;
У являє собою О або 5;
УЗ являє собою ОН або ВНзМ", де М являє собою Гі, Ма, К, МНа, (СНзСНг)зМН, (СнзасСнг.СНгсСНг)М;
В? являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил,
гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, ціано або ліпід, де Ке необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Кс;
АВ являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К'" необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
ВАЗ являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КЗ необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
В? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К? необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
А", ВВ та РЕ? можуть утворювати кільце з а-вуглецем, до якого вони приєднані, та аміногрупою, приєднаною до а-вуглецю;
ВВ та ЕР можуть утворювати кільце з с-вуглецем, до якого вони приєднані;
В'? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К'? необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К';
В" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)угаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл;
В? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К'? необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К 6;
В'З являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)угаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо,
циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КЗ необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К 6;
В" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де В'" необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К 6;
В'» являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КК"? необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К'5;
В'б5 являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К'Є необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К 7;
В'" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)угаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У певних варіантах здійснення ліпід являє собою жирний спирт, жирний амін або жирний тіол, отримані з незамінних та/або замінних жирних кислот.
У певних варіантах здійснення ліпід являє собою ненасичений, поліненасичений, омега- ненасичений або омега-поліненасичений жирний спирт, жирний амін або жирний тіол, отримані з незамінних та/або замінних жирних кислот.
У певних варіантах здійснення ліпід являє собою жирний спирт, жирний амін або жирний тіол, отримані з незамінних та замінних жирних кислот, в яких одна або кілька вуглецевих одиниць заміщені киснем, азотом або сіркою.
У певних варіантах здійснення ліпід являє собою ненасичений, поліненасичений, омега- ненасичений або омега-поліненасичений жирний спирт, жирний амін або жирний тіол, отримані з незамінних та/або замінних жирних кислот, в яких одна або кілька вуглецевих одиниць заміщені киснем, азотом або сіркою.
У певних варіантах здійснення ліпід являє собою жирний спирт, жирний амін або жирний тіол, отримані з незамінних та/або замінних жирних кислот, які необов'язково є заміщеними.
У певних варіантах здійснення ліпід являє собою ненасичений, поліненасичений, омега- ненасичений або омега-поліненасичений жирний спирт, жирний амін або жирний тіол, отримані з незамінних та/або замінних жирних кислот, які необов'язково є заміщеними.
У певних варіантах здійснення ліпід являє собою жирний спирт, жирний амін або жирний тіол, отримані з незамінних та/або замінних жирних кислот, в яких одна або кілька вуглецевих одиниць заміщені киснем, азотом або сіркою, які необов'язково є заміщеними.
У певних варіантах здійснення ліпід являє собою ненасичений, поліненасичений, омега- ненасичений або омега-поліненасичений жирний спирт, жирний амін або жирний тіол, отримані з незамінних та/або замінних жирних кислот, в яких одна або кілька вуглецевих одиниць заміщені киснем, азотом або сіркою, які необов'язково є заміщеними.
У певних варіантах здійснення ліпід являє собою гексадецилоксипропіл.
У певних варіантах здійснення ліпід являє собою 2-аміногексадецилоксипропіл.
У певних варіантах здійснення ліпід являє собою 2-аміноарахіділ.
У певних варіантах здійснення ліпід являє собою 2-бензилоксигексадецилоксипропіл.
У певних варіантах здійснення ліпід являє собою лаурил, миристил, пальмітил, стєарил, арахідил, бегеніл або лігноцерил.
У певних варіантах здійснення ліпід являє собою сфінголіпід формули: то елтрто нм
Тр де
Во сфінголіпіду являє собою водень, алкіл, С(-О)К?!, С(-0)О8? або СІ-О)МНА?;
В"З сфінголіпіду являє собою водень, фтор, ОК? ОС(-0)8?, ОС(-О0)ОВ8? або ОС(-О)МНА-";
В'8 сфінголіпіду являє собою насичений або ненасичений алкільний ланцюг, що містить більше б і менше 22 атомів вуглецю, необов'язково заміщену одним або кількома галогенами або гідрокси, або структуру наступної формули: свіснд Й сниснд, Й свусвмеНІ пеемеюю пе гло
СЕ(СЕ) СН») | ра або Гн . де п становить від 8 до 14 або від менше або таке, що дорівнює 8, до менше або таке, що дорівнює 14, о становить від 9 до 15 або від менше або таке, що дорівнює 9, до менше або таке, що дорівнює 15, сума т і п становить від 8 до 14 або від менше або таке, що дорівнює 8, до менше або таке, що дорівнює 14, сума т і о становить від 9 до 15 або від менше або таке, що дорівнює 9, до менше або таке, що дорівнює 15; або
С СУ
СНУ(СНО) СНу(СН)в
С су
СЕ(СЕ) СН») й СЕ(СЕ) СН») й
Оу шо 22 22
Кк або К ; де п становить від 4 до 10 або від менше або таке, що дорівнює 4, до менше або таке, що дорівнює 10, о становить від 5 до 11 або від менше або таке, що дорівнює 5, до менше або таке, що дорівнює 11, сума т і п становить від 4 до 10 або від менше або таке, що дорівнює 4, до менше або таке, що дорівнює 10, та сума т і о становить від 5 до 11 або від менше або таке, що дорівнює 5, до менше або таке, що дорівнює 11; або с оту с снусН СЕ (Се) (СН (СНО) , , Ого) в або
СЕС) СН) а ру де п становить від 6 до 12 або п менше або таке, що дорівнює 6, менше або таке, що дорівнює 12, сума т і п становить від 6 до 12 або п менше або таке, що дорівнює Є, менше або таке, що дорівнює 12;
В сфінголіпіду являє собою ОК? ОС(-О)8?, ОС(-О)ОВ8? або ОС(-О)МНК?;
МВ? сфінголіпіду являє собою водень, ціано, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл або ліпід; де В! необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Кг»; та
А сфінголіпіду являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл.
У певних варіантах здійснення БО сфінголіпіду являє собою Н, метил, етил, пропіл, н-бутил, ізопропіл, 2-бутил, 1-етилпропіл, 1-пропілбутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бензил або феніл.
У певних варіантах здійснення сфінголіпід являє собою сфінголіпід формули: 79 2 я ту де
ВО сфінголіпіду являє собою водень, гідрокси, фтор, ОК", ОС(-0)87, ОС(-0)ОВ8?" або
ОоС(-О)МНА-;
ВЗ сфінголіпіду являє собою водень, гідрокси, фтор, ОК", ОС(-0)8", ОС(-0)0О8" або
ОоС(-О)МНА-;
В'8 сфінголіпіду являє собою насичений або ненасичений алкільний ланцюг, що містить більше 6 і менше 22 атомів вуглецю, необов'язково заміщену одним або кількома галогенами, або структуру наступної формули: сНнусН,), або СРСР) (СНО), де п становить від 8 до 14 або менше або таке, що дорівнює 8, менше або таке, що дорівнює 14, сума те і п становить від 8 до 14 або менше або таке, що дорівнює 8, менше або таке, що дорівнює 14;
МВ? сфінголіпіду являє собою водень, ціано, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси,
циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл або ліпід; де В! необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними В25; та
А сфінголіпіду являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро, естерил, форміл, карбокси, карбомоїл, амідо або ацил.
У певних варіантах здійснення К-! сфінголіпіду являє собою Н, метил, етил, пропіл, н-бутил, ізопропіл, 2-бутил, 1-етилпропіл, 1-пропілбутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або бензил.
Відповідні сфінголіпіди включають без обмеження сфінгозин, церамід або сфінгомієлін та 2- аміноалкіл, необов'язково заміщений одним або кількома замісниками.
Інші відповідні сфінголіпіди включають без обмеження 2-амінооктадекан-3,5-діол; (25,35,55)-2- амінооктадекан-3,5-діол; /(25,3К,55)-2-амінооктадекан-3,5-діол; 2-(метиламіно)октадекан-3,5-діол; (25,38,55)-2-(метиламіно)октадекан-3,5-діол; 2-(диметиламіно)октадекан-3,5-діол; (2К,35,55)-2- (диметиламіно)октадекан-3,5-діол; 1-(піролідин-2-іл)угексадекан-1,З-діол; (15,35)-1-((5)-піролідин-2- іл)угексадекан-1,3-діол; 2-аміно-11,11-дифтороктадекан-3,5-діол; (25,35,55)-2-аміно-11,11- дифтороктадекан-3,5-діол; 11,11-дифтор-2-(метиламіно)октадекан-3,5-діол; (25,35,55)-11,11-дифтор- 2-(метиламіно)октадекан-3,5-діол;. М-(25,35,55)-3,5-дигідроксиоктадекан-2-іл)ацетамід; М-(25,35,55)-
З,5-дигідроксиоктадекан-2-іл)пальмітамід; 1-(1-аміноциклопропіл)гексадекан-1,3-діол; (15,3К)-1-(1- аміноциклопропіл)гексадекан-1,3-діол; (15,35)-1-(1-аміноциклопропіл)гексадекан-1,3-діол; 2-аміно-2- метилоктадекан-3,5-діол; (35,55)-2-аміно-2-метилоктадекан-3,5-діол; (35,5К)-2-аміно-2- метилоктадекан-3,5-діол; /(35,55)-2-метил-2-(метиламіно)октадекан-3,5-діол; 2-аміно-5-гідрокси-2- метилоктадекан-3З-он; / (7)-2-аміно-5-гідрокси-2-метилоктадекан-З-оноксим; / (25,3К,5К)-2-аміно-6,6- дифтороктадекан-3,5-діол; (25,35,5К)-2-аміно-6,6-дифтороктадекан-3,5-діол; (25,35,55)-2-аміно-6,6- дифтороктадекан-3,5-діол; (25,3К,55)-2-аміно-6,6-дифтороктадекан-3,5-діол; та (25,35,55)-2-аміно- 18,18,18-трифтороктадекан-3,5-діол, який може бути необов'язково заміщений одним або кількома замісниками. о но-в-
У наведених як приклад варіантах здійснення формули І Б' являє собою водень, Он", 7 о 2 9 9 но--о-5- но--о-р-о-2-.
ОН он або он оон он
В ілюстративних варіантах здійснення формули І К являє собою метил, фтор, гідроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, тридейтерометил, тіометил, карбонову кислоту, форміл, вініл або етиніл.
В ілюстративних варіантах здійснення формули | К" являє собою метил, фтор, гідроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, тридейтерометил, тіометил, карбонову кислоту, форміл, вініл або етиніл.
В ілюстративних варіантах здійснення формули І Б являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули І К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули І РУ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули І БУ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули ІЇ,
Око нм
А
; А, г в- 0-х М о о Ї то о Формула І! або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
Х являє собою СНео, СНСН», С(СНз)», СНЕ, СЕг або СО»;
У являє собою М або СЕ"; 7 являє собою М або СЕ";
КЕ являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, аміно, тіол, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, карбоцикліл, гетерокарбоцикліл, циклоалкіл, гетероцикліл або карбоніл, при цьому ЕК необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Кс;
Е" являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, аміно, тіол, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, карбоцикліл, гетерокарбоцикліл, циклоалкіл, гетероцикліл, гідроксил, тіол або карбоніл, при цьому Е" необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К 9; кожен з В", В, ВЗ и Е? незалежно вибрано з Н, о о и о о о : нм І 2 я и вк : ПАТ о о о о п ! ! ! ва А й Й Ї Я о о о
НОМ
Нм о о НОМ Її
Нм Тон а МН о МН о нм о о : о Е
Твн Твен МН 2 Н о о т. о
Н.М нм нм нь нм От : : В І о -- о нам
НМ ще
Хек 7 он о он о о о о нм нм о НА нм тр
У о о нм ше тр но НМ он он о о нм нм о о о о о о ст
Мн, о Мн, зн зен МН о о нд о о нм
Ном 7 нм
МН о
Зу/хх
НМ щк пк Н Мем 7 он о
НОМ о о о о и я ше Кк о он В В ве В во ве о о о
АД АХ 5 ХХ о 57 й о ли о о
А (З ї й і ве о 5 Ж в-- 5 й ев р і ш во р о різ о ВЯ рі - МК
МН. о , : , або разом з киснем, з яким кожен зв'язаний, К', Н2, ВЗ ї Е? утворюють необов'язково заміщені складні ефіри, необов'язково заміщені карбонати, необов'язково заміщені карбомати, необов'язково заміщені тіоефіри, необов'язково заміщені розгалужені тіоефіри, необов'язково заміщені тіокарбонати, сульфенілтіокарбонати, необов'язково заміщені сульфенілтіокарбонати, 2-гідроксипропаноатний складний ефір, необов'язково заміщений 2- гідроксипропаноатний складний ефір, необов'язково заміщений 5-тіокарбонат, необов'язково заміщені дитіокарбонати, необов'язково заміщені тіокарбамати, необов'язково заміщений оксиметоксикарбоніл, оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбоніл, необов'язково заміщений оксиметилтіокарбоніл, оксиметокситіокарбонат, необов'язково заміщений оксиметокситіокарбонат, складні ефіри І-амінокислот, складні ефіри ЮО- амінокислот, оксиметоксиаміноефір, М-заміщені складні ефіри І -амінокислот, М,М-дизаміщені складні ефіри І-амінокислот, М-заміщені складні ефіри Ю-амінокислот, складні ефіри М,М-дизаміщених ЮО- амінокислот, необов'язково заміщений сульфеніл, сульфініл, сульфоніл, сульфіт, сульфат, сульфонамід, необов'язково заміщений імідат, необов'язково заміщений гідразонат, необов'язково заміщений оксиміл, необов'язково заміщений імідиніл, необов'язково заміщений імідил, необов'язково заміщений аміналь, необов'язково заміщений напіваміналь, необов'язково заміщений ацеталь, необов'язково заміщений напівацеталь, необов'язково заміщений карбонімідат, необов'язково заміщений тіокарбомідат, необов'язково заміщений карбонімідил, необов'язково заміщений карбамімідат, необов'язково заміщений карбамімідил, необов'язково заміщений тіоацеталь, необов'язково заміщений 5-ацил-2-тіоетил, (ацилоксибензил)ефір, (ацилоксибензил)ефір, складний ефір РЕС, РЕС-карбонат, необов'язково заміщені складні біс-(ацилоксибензил)ефіри, необов'язково заміщені складні (ацилоксибензил)ефіри або складні ВАВ-ефіри, де К"', В, ВЗ та Б? необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Ко; за умови, що не всі К', В2, ВЗ та К" являють собою Н; та
ВО-В'" та ліпід визначені у формулі І.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ІІ К являє собою метил, фтор, гідроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, тридейтерометил, тіометил, карбонову кислоту, форміл, вініл або етиніл.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ІЇ К" являє собою метил, фтор, гідроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, тридейтерометил, тіометил, карбонову кислоту, форміл, вініл або етиніл.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ІІ 25 являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ІІ КЕ" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ІІ 28 являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ЇЇ КУ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули ЇЇ,
Пуове
НМ ге ї
Ку А - 0-Х М о
Су во ов Формула ІІ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
Х являє собою СНео, СНСН», С(СНз)», СНЕ, СЕг або СО»; 7 являє собою М або СЕ";
Е" являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, аміно, тіол, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, карбоцикліл, гетерокарбоцикліл, циклоалкіл, гетероцикліл, гідроксил, тіол або карбоніл, при цьому ЕК" необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
В'!-ВЗ та Е? визначені у формулі ІІ, за умови, що не всі К', В, ВЗ та Е? являють собою НН; та
Ве" та ліпід визначені у формулах І та ЇЇ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ПП К" являє собою метил, фтор, гідроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, тридейтерометил, тіометил, карбонову кислоту, форміл, вініл або етиніл.
В ілюстративних варіантах здійснення формули І К5 являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули І КК" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули І КЗ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули І КУ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули ІМ, о
Нм
С в- 90-х ль о о Ї во ов Формула ІМ або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
Х являє собою СНСН», С(СНз)», СНЕ, СЕг або СО»;
В!-ВЗ та Є визначені у формулі ІІ та ІІ, за умови, що не всі К", Ве, ВЗ та КЕ» являють собою Н; та
ВО-В'" та ліпід визначені у формулах І-І.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ІМ Ко являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ІМ К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ІМ КЗ? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ІМ К? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули М,
ДОР
НМ
С
-о о
У о от Формула М або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
В'!-ВЗ и Е? визначені у формулах І-ІМ; та
ВО-В!" та ліпід визначені у формулах 1-ІМ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули М КУ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6-диметилфеніл,
ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули М К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули М КЗ? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули М К? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули МІ, он
НМ с в- о р о
У що о Формула МІ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
В!-ВЗ визначені у формулах 1І-М; та
ВО-В'" та ліпід визначені у формулах І-У.
В ілюстративних варіантах здійснення формули МІ Ке являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули МІ К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули МІ КУ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули МІ Е? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули Міа-ї,
/он /он
Он НМ НМ
НМ
ЩО Що о М
Ж В'о мо В'о мо о о о М о
У
Е о ов ко о в'о овВ3 о о
Формула Міа Формула МІБ Формула Міс /н он /Он
НМ НМ НМ
1
Се о С о що, о
СЛ Ов3 во 8 С 8 о о о о
Формула МІЙ Формула Міе Формула МІЇ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де К!-ВЗ визначені у формулах 1ІІ-МІ та КУ-В'" та ліпід визначені у формулах І1-МІ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули Міа-ї Н5 являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6- диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М- диметиламіно, М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули Міа-ї ЩВ/ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6- диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М- диметиламіно, М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули Міа-ї ВЗ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6- диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М- диметиламіно, М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули Міа-ї В? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6- диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М- диметиламіно, М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули МІЇ,
Око
НМ
С
- о ло йо, во он Формула МІЇ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
А", В? та Е? визначені у формулах ІІ-МІ та К9-В'"" та ліпід визначені у формулах 1-МІ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули МІ! КУ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули МІ! В" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули МІ! КЗ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули МІ! КЕ? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули МІ,
Око нм с - 90 в
У онов Формула МІ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
В', ВЗ та ЕЄ визначені у формулах 1ІІ-МІІ та К9-В!" та ліпід визначені у формулах 1-МІЇ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули МІ! К9 являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули МІ! КЕ" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули МІ! КЕ? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули МІ! Е? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули ІХ,
Око нм с но ль о
У во ов Формула ІХ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
В, ВЗ та ЕР визначені у формулах ІІ-МІ! та К9-В"" та ліпід визначені у формулах І-МПІ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ІХ Ко являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ІХ К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ІХ КЗ? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ІХ Е? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули Х,
Око нм с
ЕЕ в
У но он Формула Х або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
В' та 2: визначені у формулах 1І-ІХ та КУ-В'" та ліпід визначені у формулах 1-ІХ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули Х Ко являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули Х К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет-
гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули Х КЗ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули Х КЕ? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули ХІ, он ня
С в 7» о
У
Но ог Формула ХІ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
В' та ЕЗ визначені у формулах 1І-Х та КУ-В"" та ліпід визначені у формулах І-Х.
В ілюстративних варіантах здійснення формули Хі Ке являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІ К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІ КУ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІ КЕ? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули ХІЇ,
он нм с
ЕЕ" о
У во ОН Формула ХІЇ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
В' та Кг визначені у формулах ІІ-ХІ та КУ-В'" та ліпід визначені у формулах 1-ХІ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІ! КУ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІ! К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІЇ КЗ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІ! Е? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули ХІЇ,
Ов
НМ
С но ль о
У во он Формула ХІІ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
В2 та Є визначені у формулах ІІ-ХІЇ та К9-В'" та ліпід визначені у формулах І-ХІЇ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІЇЇ К5 являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІІ К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,б6-диметилфеніл,
ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІІІ ЕК? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІІІ Е? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули ХІМ, он ня с но ль о
У що о Формула ХІМ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
В2 та З визначені у формулах ІІ-ХІІІ та К9-В'" та ліпід визначені у формулах І1-ХІПЇ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІМ КУ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІМ В" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІМ ЕЗ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІМ КЕ? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули ХМ,
Ого ня с но ль о
У
Но ов Формула ХМ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
ВЗ та Є визначені у формулах ІІ-ХІМ та К9-В"" та ліпід визначені у формулах І-ХІМ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМ ЕК? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМ В" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМ Р являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМ ЕК? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули ХМІ, он ня
С но ль о
У го ОН Формула ХМІ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
В2 визначений у формулах ІІ-ХМ та К9-В'"" та ліпід визначені у формулах І-ХУ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМІ РУ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМІ К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл,
ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМІ Р являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМІ РЕ? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули ХМІЇ, он ня
С но о пе,
Но ов Формула ХМІЇ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
ВЗ визначений у формулах ІІ-ХМІ та К9-В"" та ліпід визначені у формулах 1І-ХМІ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМІІ Кб являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6- диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М- диметиламіно, М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМ К' являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6- диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М- диметиламіно, М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМ КУ? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6- диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М- диметиламіно, М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМІІ К? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6- диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М- диметиламіно, М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули ХМІЇЇ,
он
НМ
С
ЕЕ о
У
Но он Формула ХМІЇ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
В' визначений у формулах ІІ-ХМІ! та К9-В"" та ліпід визначені у формулах І-ХМІЇ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМ Б5 являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6- диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М- диметиламіно, М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМ Б являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6- диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М- диметиламіно, М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМ БУ являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6- диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М- диметиламіно, М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХМ МК? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет-гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6- диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М- диметиламіно, М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули ХІХ,
Шове
НМ
СІ но з
У
Но он Формула ХІХ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
В? визначений у формулах ІІ-ХМІИІ та К9-В"" та ліпід визначені у формулах І-ХМІІПЇ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІХ Ке являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІХ К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл,
ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІХ Р являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,б6-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХІХ РЕ? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули ХХ,
Шо
НМ
А
ІЇ А г - 0-Х М о
Ку во ог Формула ХХ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі, де
Х являє собою СНео, СНСН», С(СНз)», СНЕ, СЕг або СО»;
У являє собою М або СЕ"; 7 являє собою М або СЕ";
КЕ являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, аміно, тіол, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, карбоцикліл, гетерокарбоцикліл, циклоалкіл, гетероцикліл або карбоніл, при цьому К' необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
Е" являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, аміно, тіол, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, карбоцикліл, гетерокарбоцикліл, циклоалкіл, гетероцикліл, гідроксил, тіол або карбоніл, при цьому Е" необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К 9; де К!-ВЗ и Е визначені у формулах ІІ-ХІХ, за умови, що не всі К', В2, ВЗ та К" являють собою Н; та КЯ-Д"" та ліпід визначені у формулах 1-ХІХ.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХХ Ке являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХХ В" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХХ Р являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
В ілюстративних варіантах здійснення формули ХХ КЗ? являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, З-пентил, гексил, трет- гексил, 4-септил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл 2,6б-диметилфеніл, ізопропоксид, трет-бутоксид, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-трет-бутиламіно, М,М-диметиламіно,
М,М-діетиламіно або М,М-дипропіламіно.
У певних варіантах здійснення сполука формули ХХ не характеризується жодною з наступних структур:
Н РА
РИ
М. 0. РА ) нм Рв не нм нм о Ся ше сс сю ско сх но он но Он но Он но он но он
Н Н
М Ко) т 20 ик нм Оу отити нм нм нг л о о о М о
Щі. Гл Щі що но мо но мо но мо нотоМ о но он но он но он но он ою о. Я о. М
НМ тт НМ" з (СНотСН» НМ" мій сно
С С С но он но Он но Он нин нм ню і. Сл ло но он но он но он он
НМ
РА пу о І: у- у
РП це
ОН он ня ня о | М о | М ня Ж А тн Ж А о М о : о М о
Ще Ще, но он но он
ОН он
НМ НМ о | У о | М ні А ні А йо Ще но он но он он он
НМ НМ о | М о | М но ЖД А но Ж А
Ще Ще, т 1: 5 1: но он 7 но он
ОН он
НМ НМ о С о С ня. Ж А ня. Ж А : о М о : о М о
Ще | Ще но он Но но он он он ня ня о | М о | М
ХХ С
І о І о нв7
НМ І: т: но он но он он он
НМ НМ о | У о | У ні А с Д А
І о : о
Нве77 но он но он он он
НМ НМ о | М о | -У ні А ня. А : о : о тон ра но он но он он он
НМ НМ о | М о | М но ЖД А но ЖД А : о М о : о М о : о : о -
Мн, г: Є о. но он о МН но он
Он
НМ
Он
НМ о С но ЖД А о М 7 7 о М о о нм я : о М о
ГУ й ай -- їн но он
Хсяк г А но (ОН ном МН он
НМ он ня о | М но ЖД А о М -57ото м' То : о нм
Х - о М о : о --3 з но он 11 он І:
МН, но он он
НМ о | М но Д А : о М о г о он но он
В ілюстративних варіантах здійснення сполуку вибрано з: он он ня нм о | М о | М
НА А нм А о М о о М о г г но он но он он он ня ня о | М о | МУ нм А нм А о М о о М о й Ще, но он | но он он он ня ня о | М о | М
НА А НА А о М о о М о
Ще Ще, 8 І: ше ве но он но он он он ня ня о | М о | М нм А НА А о М о о М о
Ще Ще,
І: НМ І: но но он , но он , он он ня ня о | М о | У нм А нм А о М о о М о о о не Нве но он | но он он он ня НМ о | М о | М в Аня А о М о о М о о о он но он | но он , он он ня ня о | М о | М нм А нм А о М о о М о о о о он г Мн, г но он но он
ОН он нм НМ о | М о | М нд А вл А о М о о М о о о раз : : НМ я ії г: Маяк г: о МН но он но он он
НМ он
Нм о М о М ж о М о нм о о М о г чн но он І:
А но он нм МН МН,
Он он
НМ НМ о | М о | М
НОМ А нм А о М о о М о о о о он І: не но он 9 он но он ,
В ілюстративних варіантах здійснення сполуку вибрано з: он он
НМ НМ о | М о | М но ЖД А я ЖД А о М о : о М о
І) І І) 7, р 7, р но он | но он он Он
НМ НМ о | М о | М но ЖД А но ЖД А
І о І о
А пд ще "В но он но он
Он он
НМ НМ о | М о | М ні Ж А Ж А
І о І о ва 7, р т 71; р 1 8 1 но он в. но он он он ня ня о | М о | М нл. Д А нл. А А
І о І о
ФИ ', р С 1, р но он но но он он он ня НМ о | М о | М я Ж А Ж А
І о І о "о нв7 "о
НМ І: 2 но он но ОН он он ня ня о | М о | М ні А с Д А
І о : о
Нве7 "р "р но он | но он он он ня НМ о | У о | М но Ж А п в А : о : о
Тон "о ай "р но он | но он он он
НМ нм о | М о | М : о М о : о М о
І о : о о - ., 7 ., ай о о
Мн І 1 но он 9 МН, но он он ня он ня о С но ДЖ А о М : о М о о я. ЖД и а, : о М о р г й -х "в МН зе тай . но он
Холм 1 но он Нм МН он ня
Он
Нм о | М но А о М : о М о : о нм щи ї о М о р : о
От о и о, т: ва р но он ГО он 1:
Мн, | но он он ня о | М но ЖД А : о М о : о
Х 7 о он но он
В ілюстративних варіантах здійснення сполуку вибрано з:
он он ня ня о | М о | М нм А Нм А о М о о М о о о 7; р 1; р но он | но он он он ня ня о | М о | М ня А ня А о М о о М о о о та, 7; р 71, р но он но он он он ня ня о | М о | М
НА А НА А о М о о М о о о 7; р 1; р 8 1: 1: то но он но он он он ня ня о | М о | М
НА А НА А о М о о М о
Ще Ще, "р і "о
Ше НМ І: но но он , но он ,
он он ня ня о | М о | М нм А нм А о М о о М о о о не "р Нве "р но он | но он он он ня ня о | М о | М в А нл А о М о о М о о о "р он "р но он но он он он ня ня о | У о | М нм А нм А о М о о М о о о 6 о 6 он р р т: Мн, Ії: но он | но он
ОН он
НМ НМ о | М о | М ня А нд А о М о о М о о о 1, р чЗуДфх п о : ї Нм : :
ЕЕ: Хм НЕ о Мне но он но он ,
он нм он нм о М о М нм о М о нм о о М о ., о "р Ну г 0
МН но он І:
А но он нм МН Мн. он он
НМ НМ о | М о | М
НОМ А нм А о М о о М о о о о ., , р р он І: І: но он 9 он но он ,
В ілюстративних варіантах здійснення сполуку вибрано з: он он нм нм о М о | м | АХ
АХ о М о о М о о
ГУ
1: о о 6 о
І "о од і хх ос й у С туф цей адеях о ран он ни
Є сс о М оку яку о о но он з о о з не не о С С
АХ й А, пра пе, о 55 и 8 8 т й не т не ни о М о М с ах поеуух ки ер
З З ; о о з он он
НМ НМ о | М о | М
АЖ А веди Ж А, гзС о М о о М о г ГУ
ЕС оо СЕз о 0 -К ваша ву ша: о о о о
В ілюстративних варіантах здійснення сполуку вибрано з: он ре НМ нм о М
ОС в:
АХ о М о о М о о о 1г, . р й» ИЗт 1: ох .9 06.0
Х Х ї ї он он нм нм о М о | М | Ж
А о--у но о М о о о ' 1; ' р р і і
І: о оо о
Х Х 7, 7,
он ня он ня о С о М о в
Ж о о М о "в о І ї
Сх, о. 00. 0 ре т 4, Ха он нм он
НМ о у че | А Ї Мі о М о | А о о М о 11, о р .
ЩЕ го о о 6 о 1:
ОН он Ніч - нм о М о М | А
А 07 о М о но о М о С о 12, , р
С, п
ЩЕ оо о о 0 о й З о о но он о о он он - нях ни
Х | СІ С
ЖД А З А о 07 о М о а ето М о о о . о ., . р р оо бо г З о о о о о о т з З щ 8 8 о о
Он он нм нм о | М о | М
ХХ А гео А
ЕзС о М о о М о о о т, о ", р о оо о б б
Го роя
СЕ, СЕ. о о он он
НМ НМ о | М о | М
ЕС о М о о М о о о 1, о т, р
ЕС о о СЕз о 6 р ваша г рев, о о о о
В ілюстративних варіантах здійснення сполуку вибрано з:
ща он о С о С ие су» вн кеш ще он о С о С сте о су о
У У в ке оон ща о з о С тод путуу в о. ща ща о С о С у» хім» но он но он он ОН
НМ НМ о С о С но о ль о 07 о о г г но он но он он он
НМ НМ
ХХ | С С
Ж А в А о 07 о М о ето М о о о о но он но он он он
НМ ня о | М о | М
ХХ А пев А гзС о М о о М о
Є ГУ но он но он
ОН он
НМ НМ о | М о | М рак А ве и А
ЕзС о М о о М о
ГУ ГУ но он но он
В ілюстративних варіантах здійснення сполуку вибрано з:
ОН он ня ня о С о С о в о о о о "р "р но он но он он ОН ня ня о С о С о оо о в о о "р "р но он но он он он
НМ НМ о С о С о в о о о о р р но он но ОН
ОН он ня ня
ЗХ С І С о о о в о о "р "р но он но он он он
НМ нм о С о С но о ль о о7 о ль о о о 7; р !,; р но он , но он , он он ням нм
ХХ І С С р А я А о о7 о М о ето М о о о о р р но он , но он , он он
НМ ня о | М о | М
ЖД А ве А
Ес о М в) о М в) о о 11, р 71; р но он , но он , он он нм нм о | М о | М рак А пучуФє А
ЕзС о М о о М о о о 7, р 1; р но он ,; но он ,
У певних прикладах даний винахід відноситься до сполуки формули ХХІ,
он
НМ
С
ЕЕ о
У
Но он Формула ХХІ або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або її фізіологічної солі, де В' являє собою Н, о 9 о о о о Ї но-в- но-р-о-і- но-р-о-р-о-і- ві
ОН", он оон", ОН Он ОН" або , а Вб являє собою алкіл або карбоцикліл. У конкретних випадках КУ вибрано з Сз-Сє циклоалкілу, Сз-С7 н-алкілу та Сз-С7 розгалуженого алкілу. У більш конкретних випадках КУ являє собою ізопропіл.
Способи застосування
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження вірусної інфекції, що включає введення ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, розкритих у даному документі, суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження вірусної інфекції у центральній нервовій системі (ЦНС), що включає введення ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, розкритих у даному документі, суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження коронавірусної інфекції в ЦНС, що включає введення ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, розкритих у даному документі, суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження інфекції БАК5-СоМ-2 в ЦНС, що включає введення ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, розкритих у даному документі, суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження вірусної інфекції в ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІОЮО-1931 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження коронавірусної інфекції в ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІОЮ-1931 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження інфекції ЗАК5З-СоУ-2 в ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІ0ЮО-1931 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження вірусної інфекції в ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІОЮО-2801 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження коронавірусної інфекції в ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІОЮ-2801 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження інфекції ЗАК5З-СоУ-2 в ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІ0ЮО-2801 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження вірусної інфекції в ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІОЮО-2801 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження коронавірусної інфекції в ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІОЮ-2801 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження інфекції ЗАК5З-СоУ-2 в ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІ0ЮО-2801 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження вірусної інфекції в ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІОЮ-2898 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження коронавірусної інфекції в ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІОЮ-2898 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження інфекції ЗАК5З-СоУ-2 в ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІ0ОО-2898 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження неврологічних ознак захворювання, спричиненого вірусною інфекцією у ЦНС, що включає введення ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, розкритих у даному документі, суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження неврологічних ознак захворювання, спричиненого коронавірусною інфекцією у ЦНС, що включає введення ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, розкритих у даному документі, суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження неврологічних ознак захворювання, спричиненого інфекцією ЗАК5З-СоуМ-2 у ЦНС, що включає введення ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, розкритих у даному документі, суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження неврологічних ознак захворювання, спричиненого вірусною інфекцією у ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІ0О-1931 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження неврологічних ознак захворювання, спричиненого коронавірусною інфекцією у ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІ0О-1931 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження неврологічних ознак захворювання, спричиненого інфекцією 5АК5З-СоуМ-2 у ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІ0О-1931 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження неврологічних ознак захворювання, спричиненого вірусною інфекцією у ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІ0ЮО-2801 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження неврологічних ознак захворювання, спричиненого коронавірусною інфекцією у ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІ0О-2801 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження неврологічних ознак захворювання, спричиненого інфекцією 5АКЗ-СоуМ-2 у ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІ0О-2801 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження неврологічних ознак захворювання, спричиненого вірусною інфекцією у ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІ0ЮО-2801 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження неврологічних ознак захворювання, спричиненого коронавірусною інфекцією у ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІ0О-2801 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження неврологічних ознак захворювання, спричиненого інфекцією 5АНе-СоМ-2 у ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІ0О-2801 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження неврологічних ознак захворювання, спричиненого вірусною інфекцією у ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІЮО-2898 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження неврологічних ознак захворювання, спричиненого коронавірусною інфекцією у ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІ0О-2898 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування або попередження неврологічних ознак захворювання, спричиненого інфекцією ЗАК5З-СоуМ-2 у ЦНС, що включає введення ефективної кількості ЕІ0О-2898 суб'єкту, який цього потребує.
У певних варіантах здійснення сполуку вводять шляхом інгаляції через легені.
У деяких варіантах здійснення суб'єкт наражається на ризик, виявляє симптоми або у нього діагностована інфекція коронавірусом людини, коронавірусом ЗАК5, коронавірусом МЕКЗ або 2019- псом.
У певних варіантах здійснення у суб'єкта діагностовано гастроентерит, гостре захворювання дихальних шляхів, тяжкий гострий респіраторний синдром, синдром поствірусної втоми, вірусні геморагічні лихоманки, синдром набутого імунодефіциту або гепатит.
Склади
В ілюстративних варіантах здійснення фармацевтична композиція містить фармацевтично прийнятний наповнювач, такий як фармацевтично прийнятний носій, та ілюстративну сполуку, описану в даному документі.
У певних ілюстративних варіантах здійснення фармацевтична композиція містить фармацевтично прийнятну сіль або знаходиться в її формі, як описано в цілому нижче. Деякими без обмеження прикладами відповідних фармацевтично прийнятних органічних та/або неорганічних кислот є хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, оцтова кислота та лимонна кислота, а також інші фармацевтично прийнятні кислоти, відомі самі по собі (для яких посилання робиться на посилання, вказані нижче).
Коли ілюстративні сполуки містять кислотну групу, а також основну групу, сполуки можуть утворювати внутрішні солі, які можна застосовувати в композиціях та способах, описаних у даному документі. Коли ілюстративна сполука містить гетероатом, що віддає водень (наприклад, МН), передбачається, що солі охоплюють ізомери, утворені шляхом перенесення зазначеного атома водню на основну групу або атом всередині молекули.
Фармацевтично прийнятні солі ілюстративних сполук включають їх кислотно-адитивні солі та основні солі. Відповідні кислотно-адитивні солі утворюються із кислот, які утворюють нетоксичні солі.
Приклади включають ацетат, оадипат, аспартат, бензоат, безилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, едисилат, езилат, форміат, фумарат, глюкептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсілат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, піроглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат та ксинофоатні солі. Відповідні основні солі утворюються із основ, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну та цинку. Також можуть утворюватися напівсолі кислот та основ, наприклад, напівсульфатні та напівкальцієві солі. Огляд відповідних солей див. у НапароокК ої РІпаптасецшіїса! Зав: Ргорепієв, зеЇІесіп, апа Озе Бу 5їанйіІ апа Уептицйй (М/Пеу-МСН, 2002), включеної в даний документ за допомогою посилання.
Фізіологічно прийнятні солі ілюстративних сполук являють собою ті, які утворюються всередині сполуки, що вводиться суб'єкту для лікування або попередження захворювання. Відповідні солі включають солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію, марганцю, солі жовчних кислот.
Ілюстративні сполуки можна вводити у формі проліків. Проліка може містити ковалентно зв'язаний носій, який вивільняє активну вихідну ліку при введенні суб'єкту-ссавцю. Проліки можуть бути отримані за допомогою модифікації функціональних груп, присутніх у сполуках, таким чином, що модифікації розщеплюються або за звичайних маніпуляцій, або іп мімо до вихідних сполук. Проліки включають, наприклад, сполуки, в яких гідроксильна група зв'язана з будь-якою групою, яка при введенні суб'єкта розщеплюється з утворенням вільної гідроксильної групи. Приклади проліків включають без обмеження складні ефіри, необов'язково заміщені складні ефіри, розгалужені складні ефіри, необов'язково заміщені розгалужені складні ефіри, карбонати, необов'язково заміщені карбонати, карбомати, необов'язково заміщені карбомати, тіоефіри, необов'язково заміщені тіоефіри, розгалужені тіоефіри, необов'язково заміщені розгалужені тіоефіри, тіокарбонати, необов'язково заміщені тіокарбонати, сульфенілтіокарбонати, необов'язково заміщені сульфенілтіокарбонати, --2- гідроксипропаноатний складний ефір, необов'язково заміщений 2-гідроксипропаноатний складний ефір, З-тіокарбонат, необов'язково заміщений 5-тіокарбонат, дитіокарбонати, необов'язково заміщені дитіокарбонати, тіокарбамати, необов'язково заміщені тіокарбамати, оксиметоксикарбоніл, необов'язково заміщений оксиметоксикарбоніл, оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбонат, оксиметокситіокарбоніл, необов'язково заміщений оксиметилкарбоніл, оксиметилкарбоніл, необов'язково заміщений оксиметилкарбоніл, оксиметилтіокарбоніл, необов'язково заміщений оксиметилтіокарбоніл, оксиметокситіокарбонат, необов'язково заміщений оксиметокситіокарбонат, складні ефіри Ї-амінокислот, складні ефіри О-амінокислот, оксиметоксиаміноефір, складні ефіри М-заміщених І-амінокислот, складні ефіри М,М-дизаміщених І - амінокислот, М-заміщені ефіри Ю-амінокислот, М,М-дизаміщені ефіри амінокислот, сульфеніл, необов'язково заміщений сульфеніл, сульфініл, сульфоніл, сульфіт, сульфат, сульфонамід, імідат, необов'язково замещенний гідразонат, необов'язково заміщений гідразонат, оксиміл, необов'язково заміщений оксиміл, імідиніл, необов'язково заміщений імідиніл, імідил, необов'язково заміщений імідил, аміналь, необов'язково заміщений аміналь, геміаміналь, необов'язково заміщений геміаміналь, ацеталь, необов'язково заміщений ацеталь, напівацеталь, необов'язково заміщений напівацеталь, карбонімідат, необов'язково заміщений карбонімідат, тіокарбонімідат, необов'язково заміщений тібокарбонімідат, карбонімідил, необов'язково заміщений карбонімідил, карбамімідат, необов'язково заміщений карбамімідат, карбамімідил, необов'язково заміщений карбамімідил, тіоацеталь, необов'язково заміщений тіоацеталь, 5З-ацил-2-тіоетил, необов'язково заміщений 5-ацил-2-тіоетил, (ацилоксибензил)ефір, складний (ацилоксинатзил)ефір, складний ефір РЕС, РЕС-карбонат, складні біс-(ацилоксибензил)ефіри, необов'язково заміщені складні біс-(ацилоксибензил)ефіри, складні (ацилоксибензил)ефіри, необов'язково заміщені складні (ацилоксибензил)ефі або складні ВАВ -ефіри, ацетатні, форміатні та бензоатні похідні спиртових функціональних груп у сполуках. Способи структурування сполуки у вигляді проліків можна знайти у книзі Тезіа апа Мауєег, Нуагоїувіз іп Огид апа
Ргодгид Меїароїївт, ММіеу (2006). Типові проліки утворюють активний метаболіт за допомогою трансформації проліків гідролітичними ферментами, гідролізом аміду, лактамів, пептидів, складних ефірів карбонових кислот, епоксидів або розщепленням складних ефірів неорганічних кислот.
В ілюстративних варіантах здійснення фармацевтична композиція містить ефективну кількість ілюстративної сполуки та фармацевтично прийнятний носій. Як правило, для фармацевтичного застосування сполуки можуть бути складені у вигляді фармацевтичного препарату, що містить щонайменше одну сполуку та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач та/або ад'ювант, і необов'язково одне або кілька додаткових фармацевтично активних сполук. Препарати можуть бути приготовані способом, відомим самим по собі, який зазвичай включає змішування щонайменше однієї сполуки відповідно до даного опису з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями і, при необхідності, у комбінації з іншими фармацевтично активними сполуками, коли це необхідно відповідно до асептичних умов. Повторно робиться посилання на патент США Мо 6372778, патент США Мо 6 369 086, патент США Мо 6 369 087 і патент
США Мо 6372733, і додаткові посилання, згадані вище, а також стандартні довідники, такі як останнє видання Кетіпдюп'5 РПпагтасеціїса!| 5сіепсез5. Розкриті фармацевтичні композиції можуть знаходитися у стандартній лікарській формі і можуть бути відповідним чином упаковані, наприклад, у коробку, блістер, флакон, бутель, саше, ампулу або будь-який інший відповідний тримач або контейнер для одноразової або багаторазової дози (який може бути правильно промаркований) ; необов'язково з однією або кількома брошурами, що містять інформацію про продукт та/або інструкції із застосування.
Як правило, такі стандартні дозування будуть містити від 17 до 1000 мг ії зазвичай від 5 до 500 мг щонайменше однієї сполуки за даним винаходом, наприклад, близько 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 800 мг на одиницю дозування.
Сполуки можна вводити різними шляхами, включаючи пероральний, очний, ректальний, черезшкірний, підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий або інтраназальний шляхи, в основному залежно від конкретного препарату. Сполуки зазвичай вводять у «ефективній кількості», під якою мається на увазі будь-яка кількість сполуки, яка при відповідному введенні є достатньою для досягнення необхідного терапевтичного або профілактичного ефекту у суб'єкта, якому його вводять.
Зазвичай, залежно від стану, який необхідно попереджати або лікувати, та шляху введення, така ефективна кількість зазвичай складатиме від 0,01 до 1000 мг на кілограм маси тіла пацієнта на день, частіше від 0,1 до 500 мг, наприклад, від 1 та 250 мг, наприклад, близько 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 або 250 мг на кілограм маси тіла пацієнта на день, які можна вводити у вигляді разової добової дози, розділеної на одну або кілька добових доз. Кількість (кількості), що вводяться, спосіб введення та подальша схема лікування можуть бути визначені лікарем залежно від таких факторів, як вік, стать та загальний стан пацієнта, а також характер і тяжкість захворювання/симптоми, що підлягають лікуванню. Повторно робиться посилання на патент США Мо 6372778, патент США Мо б 369 086, патент США Мо б 369 087 і патент США Мо 6372733, і додаткові посилання, згадані вище, а також стандартні довідники, такі як останнє видання Кетіпдіоп'є Рпагтасешісаї! бсіепсев.
Залежно від способу введення сполуки, описані у даному документі, можуть бути приготовлені різними способами. Склади, що містять одну або кілька сполук, можуть бути приготовані в різних фармацевтичних формах, таких як гранули, таблетки, капсули, супозиторії, порошки, склади з контрольованим вивільненням, суспензії, емульсії, креми, гелі, мазі, бальзами, лосьйони або аерозолі і т.п. У певних варіантах здійснення склади застосовують у вигляді твердих лікарських форм, придатних для простого та переважно перорального введення точних дозувань. Тверді лікарські форми для перорального введення включають таблетки без обмеження, м'які або тверді желатинові або нежелатинові капсули та каплети. Однак можуть бути застосовані рідкі лікарські форми, такі як розчини, сиропи, суспензії, коктейлі і т.д. В іншому варіанті здійснення склад вводять місцево.
Придатні суміші для місцевого застосування включають без обмеження лосьйони, мазі, креми та гелі.
В одному варіанті здійснення склад для місцевого застосування являє собою гель. В іншому варіанті здійснення склад вводять інтраназально.
Склади, що містять одну або кілька сполук, описаних у даному документі, можуть бути приготовлені із застосуванням фармацевтично прийнятного носія, що складається з матеріалів, які вважаються безпечними та ефективними, і можуть бути введені індивідууму, не викликаючи небажаних біологічних побічних ефектів або небажаних взаємодій. Носієм є всі компоненти, присутні у фармацевтичному складі, за винятком активного інгредієнта або інгредієнтів. Як зазвичай використовується в даному документі, «носій» включає без обмеження розріджувачі, сполучні речовини, змащувальні речовини, дезінтегратори, наповнювачі, засоби, що модифікують рн, консерванти, антиоксиданти, підсилювачі розчинності та композиції для покриття.
Носій також включає всі компоненти для покриття, які можуть включати пластифікатори, пігменти, барвники, стабілізатори та речовини, що сприяють ковзанню. Лікарські форми з відтермінованим вивільненням, пролонгованим вивільненням та/або пульсуючим вивільненням можна приготувати, як описано у стандартних довідниках, таких як "Рпагтасеціїса! дозаде опт їабівїв", еаз. І Ірегтап еї аї. (Мем/ Хогк, Магсе! ОекККег, Іпс., 1989), "Кетіпдіоп - Те зсіепсе апа ргасіїсе ої рпагтасу", 201 ед.,
Прріпсой УмМіШате 5 УМіКіп5, Вайітоге, МО, 2000, и "Рпагтасецшіїса! дозаде Топт5 апа агид аеїїмегу зузівт5", бій Еайіоп, Апзеї еї аїЇ., (Медіа, РА: УміШіате апа УміКіп5, 1995). Ці посилання містять інформацію про носії, матеріали, обладнання та спосіб приготування таблеток та капсул та лікарських форм з відтермінованим вивільненням у вигляді таблеток, капсул та гранул.
Приклади відповідних матеріалів для покриття включають без обмеження полімери целюлози, такі як фталат ацетату целюлози, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози ацетатсукцинат; фталат полівінілацетату, полімери та співполімери акрилової кислоти, метакрилові смоли, комерційно доступні під торговою маркою ЕШОВАСІТ "М (Вот РІагта, Вестерштадт, Німеччина), зеїн, шеллак та полісахариди.
Крім того, матеріал для покриття може містити звичайні носії, такі як пластифікатори, пігменти, барвники, речовини, що сприяють ковзанню, стабілізуючі засоби, пороутворювачі та поверхнево- активні речовини.
Необов'язкові фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, присутні у таблетках, крупинках, гранулах або частинках, що містять лікарський засіб, включають без обмеження розріджувачі, сполучні речовини, змащувальні речовини, дезінтегруючі речовини, барвники, стабілізатори та поверхнево-активні речовини. Розріджувачі, також звані «наповнювачами», зазвичай необхідні для збільшення об'єму твердої лікарської форми для того, щоб був забезпечений практичний розмір для пресування таблеток або утворення крупинок та гранул. Придатні розріджувачі включають без обмеження дигідрат дикальційфосфату, сульфат кальцію, лактозу, сахарозу, маніт, сорбіт, целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, каолін, хлорид натрію, сухий крохмаль, гідролізовані крохмалі, оксид хлориду, прежелатинізований крохмаль, діоксид кремнію, оксид титану, алюмосилікат магнію та цукрову пудру.
Сполучні речовини використовуються для надання когезивних властивостей твердому лікарському складу і, таким чином, гарантують, що пігулка, крупинка або гранула залишаться неушкодженими після утворення лікарських форм. Придатні зв'язувальні матеріали включають без обмеження крохмаль, прежелатинізований крохмаль, желатин, цукри (включаючи сахарозу, глюкозу, декстрозу, лактозу та сорбіт), поліетиленгліколь, воски, натуральні та синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, трагакант, альгінат натрію, целюлозу, включаючи гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, етилцелюлозу та вігум, і синтетичні полімери, такі як сополімери акрилової та метакрилової кислот, сополімери метакрилової кислоти, сополімери метилметакрилату, сополімери аміноалкілметакрилату, поліакрилову кислоту/поліметакрилову кислоту та полівінілпіролідон.
Мастильні матеріали використовуються для полегшення виготовлення пігулок. Приклади відповідних змащувальних речовин включають без обмеження стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринову кислоту, бегенат гліцерину, поліетиленгліколь, тальк та мінеральне масло.
Розпушувачі застосовують для полегшення дезінтеграції або «руйнування» лікарської форми після введення і зазвичай включають без обмеження крохмаль, гліколят крохмалю натрію, карбоксиметилкрохмаль натрію, карбоксиметилцелюлозу натрію, гідроксипропілцелюлозу, прежелатинізований крохмаль, глини, целюлозу, альгінін, смоли та зшиті полімери, такі як зшитий РУР (Роїуріаздопе ХІ. от САЕ СПетісаї Согр.).
Стабілізатори застосовуються для пригнічення або уповільнення реакцій розкладання лікарських засобів, які включають, наприклад, окисні реакції.
Поверхнево-активні речовини можуть бути аніоногенними, катіоногенними, амфотерними або неїоногенними поверхнево-активними речовинами. Відповідні аніонні поверхнево-активні речовини включають без обмеження речовини, що містять карбоксилатні, сульфонатні та сульфатні іони.
Приклади аніонних поверхнево-активних речовин включають довголанцюгові алкілсульфонати натрію, калію, амонію /-(" та алкіларилсульфонати, такі як додецилбензолсульфонат натрію; діалкілсульфосукцинати натрію, такі як додецилбензолсульфонат натрію; діалкілсульфосукцинати натрію, такі як біс-(2-етилтіоксил)усульфосукцинат натрію; та алкілсульфати, такі як лаурилсульфат натрію. Катіонні поверхнево-активні речовини включають без обмеження сполуки четвертинного амонію, такі як хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, бромід цетримонію, стеарилдиметилбензиламмонію хлорид, поліоксиетилен і кокосовий амін. Приклади неіоногенних поверхнево-активних речовин включають моностеарат етиленгліколю, миристат пропіленгліколю, моностеарат гліцерину, гліцерилстеарат, полігліцерил-4-олеат, сорбітанацилат, ацилат сахарози, лаурат РЕС-150, монолаурат РЕС-400, монолаурат поліоксиетилену, полісорбати,
поліоксиетиленоктилфеніловий ефір, цетиловий ефір РЕС-1000, тридециловий ефір поліоксиетилену, бутиловий ефір поліпропіленгліколю, РОГОХАМЕК'"М 401, стеароїлмоноізопропаноламід та гідрогенізований поліоксиетиленамід талового жиру. Приклади амфотерних поверхнево-активних речовин включають М-додецил-В-аланін натрію, М-лаурил-В-імінодипропіонат натрію, міристоамфоацетат, лаурилбетаїн та лаурилсульфобетаїн.
При необхідності таблетки, крупинки, гранули або частинки можуть також містити невелику кількість нетоксичних допоміжних речовин, таких, як змочуючі або емульгуючі засоби, барвники, рн- буферні засоби або консерванти.
Концентрація ілюстративної сполуки у фармацевтично прийнятному носії, наповнювачі та/або інших речовинах може змінюватись від близько 0,5 до близько 100 мас. 95 (масових процентів).
Фармацевтична композиція для перорального застосування зазвичай може містити від близько 5 до близько 100 мас. 95 активної речовини. Для інших видів застосування фармацевтична композиція зазвичай може містити від близько 0,5 до близько 50 мас. 95 активної речовини.
Композиції, описані в даному документі, можуть бути складені для модифікованого або контрольованого вивільнення. Приклади лікарських форм з контрольованим вивільненням включають лікарські форми з пролонгованим вивільненням, лікарські форми з відстроченим вивільненням, лікарські форми з пульсуючим вивільненням та їх комбінації.
Композиції з пролонгованим вивільненням зазвичай готують у вигляді дифузійних або осмотичних систем, наприклад, як описано в "Кетіпдіоп - Те 5сіепсе апа ргасіїсе ої Таптасу" (2018 едй., ІПірріпсойї
ММіШате 4 УМіІКіп5, Ваїйтоге, МО, 2000). Дифузійна система зазвичай складається з двох типів пристроїв, резервуара та матриці, і добре відома та описана в даній галузі техніки. Матричні пристрої зазвичай виготовляють шляхом пресування лікарського засобу з полімерним носієм, що повільно розчиняється, в таблетовану форму. Три основних типи матеріалів, що використовуються при виготовленні матричних пристроїв, являють собою нерозчинні пластмаси, гідрофільні полімери та жирні сполуки. Пластмасові матриці включають без обмеження метилакрилат-метилметакрилат, полівінілхлорид та полієтилен. Гідрофільні полімери включають без обмеження целюлозні полімери, такі як ометил- та етилцелюлоза, гідроксиалкілцелюлози, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза та САКВОРОЇ тм 934, поліетиленоксиди та їх суміші. Жирові сполуки включають без обмеження різні воски, такі як карнаубський віск і гліцерилтристеарат, та речовини типу воску, включаючи гідрогенізовану рицинову олію, гідрогенізовану рослинну олію або їх суміші.
У певних прийнятніших варіантах здійснення пластмасовий матеріал являє собою фармацевтично прийнятний акриловий полімер, включаючи без обмеження сополімери акрилової кислоти та метакрилової кислоти, метилметакрилат, сополімери метилметакрилату, етоксиетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, сополімер аміноалкілметакрилату, полі(акрилову кислоту), полі(метакрилову кислоту), сополімер метакрилової кислоти та алкіламіну, полі(метилметакрилат), полі(метакрилову кислоту) (ангідрид), поліметакрилат, поліакриламід, полі(метакриловий ангідрид) та сополімери глицидилметакрилату.
У певних прийнятніших варіантах здійснення акриловий полімер складається з одного або кількох кополімерів амонійметакрилату. Сополімери метакрилату амонію добре відомі з рівня техніки і описані
МЕ ХМІЇ як повністю полімеризовані сополімери складних ефірів акрилової та метакрилової кислот з низьким вмістом четвертинних амонієвих груп.
В одному прийнятнішому варіанті здійснення акриловий полімер являє собою лак на основі акрилової смоли, такий як лак, який комерційно доступний від Койт РНагпта під торговим найменуванням ЕООРБАСІТ"М, У додаткових варіантах здійснення акриловий полімер містить суміш двох лаків на основі акрилової смоли, комерційно доступних від Копт РНагта під торговими назвами
ВІ З00 БЄЕООВАСІТ"М та Е5300 ЕООГАСІТ М відповідно. КЗОО ЕООРБАСІТ"М та К5300 ЕЄООВАСІТТМ являють собою сополімери акрилових та метакрилових складних ефірів з низьким вмістом четвертинних амонієвих груп, при цьому молярне співвідношення амонієвих груп до інших нейтральних (мет)акрилових складних ефірів становить 1:20 в ЕГ300О ЕООКАСІТ"М та 1:40 в К5300
ЕШОВАСІТ"М, Середня молекулярна маса становить близько 150000. 5-100 ЕЄООВАСІТ"М та 1-100
ЕШОВАСІТТМ також є прийнятнішими. Кодові позначення КІ (висока проникність) та К5 (низька проникність) відносяться до властивостей проникності цих засобів. Суміші БІ/В5 ЕООБАСІТ"М є нерозчинними у воді та травних соках. Однаксистеми, що складаються з безлічі частинок, що включають одне й те саме, набухають і проникні у водних розчинах та травних соках.
Полімери, описані вище, такі як ВГ/К5 ЕООБАСІТ М, можна змішувати один з одним у будь-якому необхідному співвідношенні, щоб зрештою отримати склад з уповільненим вивільненням, що має необхідний профіль розчинення. Необхідні системи з безліччю частинок з уповільненим вивільненням можуть бути отримані, наприклад, зі 10095 КІ ЕООРКАСІТ"М, 5095 ВІ ЕООВАСІТТМ и 5095 в5
ЕООВАСІТМ, и 1095 ВІ. ЕООБАСІТ"М та 9095 5 ЕООРГАСІТ М. Фахівцеві в даній галузі техніки буде зрозуміло, що можна використовувати інші акрилові полімери, такі як, наприклад, Ї ЕООРАСІТ "ММ,
Як альтернатива склади з пролонгованим вивільненням можуть бути приготовлені із застосуванням осмотичних систем або за допомогою нанесення на форму напівпроникного покриття.
В останньому випадку необхідний профіль вивільнення лікарського засобу може бути досягнутий шляхом комбінування низькопроникних та високопроникних матеріалів для покриття у відповідній пропорції.
Пристрої з різними механізмами вивільнення лікарського засобу, описані вище, можуть бути об'єднані в кінцеву форму, що містить одну або кілька одиниць. Приклади складових одиниць включають без обмеження багатошарові пігулки та капсули, що містять пігулки, крупинки або гранули і т.д.Частина з негайним вивільненням може бути додана до системи з пролонгованим вивільненням або шляхом нанесення шару з негайним вивільненням поверх ядра з пролонгованим вивільненням із застосуванням способу покриття або пресування, або в системі з кількох одиниць, такий як капсула, що містить крупинки з пролонгованим та негайним вивільненням.
Таблетки з пролонгованим вивільненням, що містять гідрофільні полімери, одержують із застосуванням методик, широко відомих з рівня техніки, таких як способи прямого пресування, вологої грануляції або сухої грануляції. Їхні склади зазвичай включають полімери, розріджувачі, сполучні речовини та змащувальні речовини, а також активний фармацевтичний інгредієнт. Звичайні розріджувачі включають інертні порошкоподібні речовини, такі як крохмалі, порошкоподібна целюлоза, особливо кристалічна і мікрокристалічна целюлоза, цукри, такі як фруктоза, маніт і сахароза, зернове борошно і подібні харчові порошки. Типові розріджувачі включають, наприклад, різні типи крохмалю, лактозу, маніт, каолін, фосфат або сульфат кальцію, неорганічні солі, такі як хлорид натрію, та цукрову пудру. Також застосовуються порошкоподібні похідні целюлози. Типові сполучні речовини для таблеток включають такі речовини, як крохмаль, желатин та цукри, такі як лактоза, фруктоза та глюкоза. Також можна застосовувати натуральні та синтетичні камеді, включаючи аравійську камедь, альгінати, метилцелюлозу та полівінілпіролідон. Поліетиленгліколь, гідрофільні полімери, етилцелюлоза та воски також можуть виступати як сполучні речовини. Змащувальна речовина необхідна у таблетованому складі для попередження прилипання таблетки та пуансонів до матриці.
Змащувальну речовину вибирають з таких ковзаючих твердих речовин, як тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринова кислота та гідрогенізовані рослинні олії.
Пігулки з пролонгованим вивільненням, що містять воскові матеріали, зазвичай отримують із застосуванням способів, відомих з рівня техніки, таких як спосіб прямого змішування, спосіб застигання та спосіб водної дисперсії. У способі застигання лікарський засіб змішують з восковим матеріалом та його приводять або до застигання розпиленням, або до застигання, просіювання та обробки.
Склади з відтермінованим вивільненням створюють шляхом покриття твердої лікарської форми полімерною плівкою, нерозчинною в кислому середовищі шлунка та розчинною в нейтральному середовищі тонкого кишечника.
Одиниці дозування з відтермінованим вивільненням можуть бути отримані, наприклад, шляхом покриття лікарського засобу або композиції, що містить лікарський засіб вибраним матеріалом для покриття. Композиція, що містить лікарський засіб, може являти собою, наприклад, таблетку для включення в капсулу, таблетку для застосування як внутрішнього ядра в лікарській формі з «ядром з покриттям» або безліч крупинок, частинок або гранул, що містять лікарський засіб, для включення або в таблетку, або капсулу. Прийнятніші матеріали для покриття включають біорозкладні, такі, що поступово гідролізуються, такі що поступово розчиняються у воді, та/або полімери, що ферментативно розкладаються, і можуть являти собою звичайні «ентеросолюбільні» полімери.
Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що ентеросолюбільні полімери розчиняються в середовищі з більш високим рН в нижніх відділах шлунково-кишкового тракту або повільно руйнуються в міру того, як лікарська форма проходить через шлунково-кишковий тракт, в той час як полімери, що ферментативно розкладаються, розкладаються бактеріальними ферментами, присутніми у нижніх відділах шлунково-кишкового тракту, зокрема, товстої кишки. Придатні матеріали для покриття для здійснення уповільненого вивільнення включають без обмеження целюлозні полімери, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, метилцелюлоза, етилцелюлоза, ацетат целюлози, фталат ацетату целюлози, тримелітат ацетату целюлози та карбоксиметилцелюлоза натрію; полімери та співполімери акрилової кислоти, прийнятніше утворені з акрилової кислоти, метакрилової кислоти, метилакрилату, етилакрилату, метилметакрилату та/"або етилметакрилату та інших метакрилових смол, які є у продажу під торговою назвою ЕШОВАСІТ"М (Койт РПагта; Вестерштадт, Германія), в тому числі
ІГ300-55 та 1100-55 ЕОШОВАСІТ"М (розчинні при рН 5,5 та вище), І-100 ЕШОВАСІТ М (розчинні при рН 6,0 та вище), 5 ЕШОВАСІТ"М (розчинні при рН 7,0 та вище, в результаті більше високого ступеня етерифікації) та МЕ, КІ ї К5 ЄООВАСІТ"М (нерозчинні у воді полімери, що характеризуються різним степенем проникності та розширюваності); вінілові полімери та співполімери, такі як полівінілпіролідон, вінілацетат, вінілацетатфталат, співполімер вінілацетату кротонової кислоти та співполімер етилену та вінілацетату; полімери, що розкладаються ферментативно, такі як азополімери, пектин, хітозан, амілоза та гуарова камедь; зеїн; та шеллак. Можна також використовувати комбінації різних матеріалів для покриття. Також можливе нанесення багатошарових покриттів із застосуванням різних полімерів.
Фахівці в даній галузі техніки можуть легко визначити переважну масу покриття для конкретних матеріалів для покриття за допомогою оцінки індивідуальних профілів вивільнення для таблеток, крупинок та гранул, приготовлених з різними кількостями різних матеріалів для покриття. Саме комбінація матеріалів, способу та форми застосування забезпечує необхідні характеристики вивільнення, які можна визначити лише на підставі клінічних досліджень.
Композиція покриття може включати звичайні добавки, такі як пластифікатори, пігменти, барвники, стабілізатори, речовини, що сприяють ковзанню, і т.д. Пластифікатор зазвичай присутній для зменшення крихкості покриття і зазвичай становить від близько 10 мас. 95 до 50 мас. 95 по відношенню до сухої маси полімеру. Приклади типових пластифікаторів включають поліетиленгліколь, пропіленгліколь, триацетин, диметилфталат, діетилфталат, дибутилфталат, дибутилсебацинат, триетилцитрат, трибутилцитрат, триетилацетилцитрат, рицинову олію і ацетильовані моногліцериди.
Стабілізуючий засіб прийнятніше застосовують для стабілізації частинок у дисперсії. Типовими стабілізуючими засобами є неіоногенні емульгатори, такі як складні ефіри сорбітану, полісорбати та полівінілліролідон. Речовини, що сприяють ковзанню, рекомендуються для зменшення ефектів прилипання під час утворення плівки та сушіння, і зазвичай вони становлять від приблизно 25 мас. 95 до 100 мас. 95 від маси полімеру у розчині для покриття. Однією з ефективних речовин, що сприяють ковзанню, є тальк. Також можна застосовувати інші речовини, що сприяють ковзанню, такі як стеарат магнію та моностеарати гліцерину. Також можна використовувати пігменти, такі як діоксид титану.
Незначні кількості протиспівного засобу, такого як силікон (наприклад, симетикон), також можуть бути додані до композиції для покриття.
Композиція може забезпечувати пульсуючу доставку одного або кількох сполук. Під «пульсуючим» мається на увазі, що безліч доз лікарського засобу вивільняється через розділені проміжки часу.
Зазвичай, при прийомі лікарської форми вивільнення початкової дози відбувається по суті негайно, тобто перший «імпульс» вивільнення лікарського засобу відбувається протягом однієї години після проковтування. За цим початковим імпульсом слідує перший часовий інтервал (час запізнення), протягом якого з лікарської форми вивільняється дуже мало або зовсім не вивільняється лікарського засобу, після чого вивільняється друга доза. Так само може бути розроблений другий інтервал, що майже не включає вивільнення лікарського засобу, між другим і третім імпульсами вивільнення лікарського засобу. Тривалість часового інтервалу майже без вивільнення лікарського засобу буде змінюватись в залежності від конструкції лікарської форми, наприклад, профіль введення дози двічі на день, профіль введення дози тричі на день і т.п. Для лікарських форм, що забезпечують профіль введення дози двічі на день, інтервал майже без вивільнення характеризується тривалістю від приблизно З до 14 годин між першою та другою дозою. Для лікарських форм, що забезпечують профіль введення дози тричі на день, період майже повного вивільнення лікарського засобу характеризується тривалістю від приблизно 2 до 8 годин між кожною з трьох доз.
В одному варіанті здійснення профіль пульсуючого вивільнення досягається за допомогою лікарських форм, які являють собою закриті і переважно запечатані капсули, що містять щонайменше дві «дозовані одиниці», що містять лікарський засіб, де кожна дозована одиниця в капсулі забезпечує різний профіль вивільнення лікарського засобу. Контроль дозованої (дозованих) форми (форм) з відтермінованим вивільненням досягається полімерним покриттям з контрольованим вивільненням на дозованій формі або включенням активного засобу в полімерну матрицю з контрольованим вивільненням. Кожна дозована одиниця може містити спресовану або формовану таблетку, при цьому кожна таблетка в капсулі забезпечує різний профіль вивільнення лікарського засобу. Для лікарських форм, що імітують профіль введення дози двічі на день, перша таблетка вивільняє лікарський засіб по суті безпосередньо після прийому лікарської форми, у той час як друга таблетка вивільняє лікарський засіб від приблизно З до менше ніж 14 годин після прийому лікарської форми. Для лікарських форм, що імітують профіль введення дози тричі на день, перша таблетка вивільняє лікарський засіб по суті безпосередньо після прийому лікарської форми, друга таблетка вивільняє лікарський засіб через від приблизно З годин до менше 10 годин після прийому лікарської форми, а третя таблетка вивільняє лікарський засіб через від щонайменше 5 годин до приблизно 18 годин після прийому лікарської форми. Можливо, що лікарська форма містить більше трьох таблеток. Хоча лікарська форма зазвичай не містить більше трьох таблеток, можна використовувати лікарські форми, що містять більше трьох таблеток.
Як альтернатива, кожна одиниця дозування в капсулі може містити безліч крупинок, гранул або частинок, що містять лікарський засіб. Як відомо з рівня техніки, «крупинки», що містять лікарський засіб, відносяться до крупинок, виготовлених з лікарського засобу та одного або кількох наповнювачів або полімерів. Крупинки, що містять лікарський засіб, можуть бути отримані за допомогою нанесення лікарського засобу на інертну підкладку, наприклад, крупинки з інертного цукру, покриті лікарським засобом, або за допомогою створення «серцевини», що містить як лікарський засіб, так і один або кілька наповнювачів. Як відомо, «гранули» та «частинки», що містять лікарський засіб, містять частинки лікарського засобу, які можуть включати або не включати один або кілька додаткових наповнювачів або полімерів. На відміну від крупинок, що містять лікарський засіб, гранули та частинки не містять інертної підкладки. Гранули, як правило, містять частинки лікарського засобу та вимагають подальшої обробки. Як правило, частинки менше гранул і не піддаються подальшій обробці. Хоча крупинки, гранули та частинки можуть бути приготовлені для забезпечення негайного вивільнення, крупинки та гранули зазвичай використовуються для забезпечення відтермінованого вивільнення.
В одному варіанті здійснення сполуку складено для місцевого застосування. Придатні лікарські форми для місцевого застосування включають лосьйони, креми, мазі та гелі. «Гель» являє собою напівтверду систему, що містить дисперсію активного засобу, тобто сполуку, в рідкому носії, яка стає напівтвердою під дією загусника або полімерного матеріалу, розчиненого або суспендованого в рідкому носії. Рідина може включати ліпофільний компонент, водний компонент або обидва компоненти. Деякі емульсії можуть являти собою гелі або іншим чином включати гелевий компонент.
Однак деякі гелі не є емульсіями, оскільки вони не містять гомогенізованої суміші компонентів, що не змішуються. Способи приготування лосьйонів, кремів, мазей та гелів добре відомі з рівня техніки.
Комбіновані види терапії
Сполуку, описану в даному документі, можна додатково вводити з іншими активними сполуками.
Ці сполуки включають, але не обмежуються ними, анальгетики, протизапальні засоби, жарознижувальні засоби, антидепресанти, протиепілептичні засоби, антигістамінні засоби, протимігренозні засоби, антимускаринові засоби, транквілізатори, седативні засоби, снодійні засоби, нейролептики, бронходилататори, протиастматичні засоби, засоби для серцево-судинної системи, кортикостероїди, дофамінергічні засоби, електроліти, засоби для шлунково-кишкового тракту, міорелаксанти, поживні речовини, аноректики, антинарколептики та противірусні засоби. У конкретному варіанті здійснення противірусний засіб являє собою противірусну сполуку, не націлену на ЦНС. «Додаткове введення», як використовується в даному документі, означає, що сполуку можна вводити в одній і тій же лікарській формі або окремих лікарських формах з одним або кількома іншими активними засобами. Додатковий (додаткові) активний (активні) засіб (засоби) може (можуть) бути складений (складені) для негайного вивільнення, контрольованого вивільнення або їх комбінації.
Конкретні приклади сполук, які можна додатково вводити разом зі сполуками, включають без обмеження ацеклофенак, ацетамінофен, адомексетин, алмотриптан, алпразолам, амантадин, амцинонід, аміноциклопропан, амітриптілін, амлодипін, амоксапін, амфетамін, арипіпразол, аспірин, атомоксетин, азасетрон, азатадин, беклометазон, бенактизин, беноксапрофен, бермопрофен, бетаметазон, біцифадин, бромокриптин, будесонід, бупренорфін, бупропіон, буспірон, буторфанол, кофеїн, карбамазепін, карбідопа, карфілзоміб, каризопродол, целекоксиб, хлордіазепоксид, хлорпромазин, саліцилат холіну, циталопрам, кломіпрамін, клоназепам, клонідин, клонітазен, клоразепат, клотіазепам, клоксазолам, клозапін, кодеїн, кортикостерон, кортизон, циклобензаприн, ципрогептадин, демексиптилін, дезіпрамін, дезоморфін, дексаметазон, дексанабінол, декстроамфетаміну сульфат, декстроморамід, декстропропоксифен, дезоцин, діазепам, дибензепін, диклофенак натрію, дифлунісал, дигідрокодеїн, дигідроерготамін, дигідроморфін, диметакрин, дивалпроксекс, дизатриптан, доласетрон, донепезил, дотепін, доксепін, дулоксетин, ерготамін, есциталопрам, естазолам, етосуксимід, етодолак, фемоксетин, фенамати, фенопрофен, фентаніл, флудіазепам, флуоксетин, флуфеназин, флуразепам, флурбіпрофен, флутазолам, флувоксамін, фроватритан, габапентин, галантамін, гепірон, гінко білоба, гранісетрон, галоперидол, гуперзин А, гідрокодон, гідрокортизон, гідроморфон, гідроксизин, ібупрофен, іміпрамін, індиплон, індометацин, індопрофен, іприндол, іпсапірон, кетасерин, кетопрофен, кеторолак, лесопітрон, леводопа, ліпазу, лофепрамін, лоразепам, локсапін, мапротилін, мазиндол, мефенамову кислоту, мелатонін, мелітрацен, мемантрин, меперидин, мепробамат, месаламін, метапрамін, метаксалон, метадон, метамфетамін, метокарбамол, метилдопа, метилфенідат, метилсаліцилат, метисергід, метоклопрамід, міансерин, міфепристон, мілнаципран, мінаприн, міртазапін, моклобемід, модафініл (антинарколептичний засіб), моліндон, морфін, гідрохлорид морфіну, набуметон, надолол, напроксен, наратриптан, нефазодон, нейронтин, номіфензин, нортриптилін, оланзапін, олсалазин, ондансетрон, опіпрамол, орфенадрин, оксафлозан, оксапразин, оксазепам, окситриптан, оксикодон, оксиморфон, панкреліпазу, парекоксиб, пароксетин, пемолін, пентазоцин, пепсин, перфеназин, фенацетин, фендиметразин, фенметразин, фенілбутазон, фенітоїн, фосфатидилсерин, пімозід, пірліндол, піроксикам, пізотифен, пізотилін, полігонум куспідатум, праміпексол, преднізолон, преднізон, прегабалін, пропанолол, пропізепін, пропоксифен, протриптилін, квазепам, хінупрамін, ребокситин, резерпін, рисперидон, рітансерін, ривастигмін, ризатриптан, рофекоксиб, ропінірол, ротиготин, сальсалат, сертралін, сибутрамін, силденафіл, сульфасалазин, суліндак, суматриптан, такрин, темазепам, тетрабензозин, тіазиди, тіоридазин, тіотиксен, тіаприд, тіасипірон, тизанідин, тофенацин, толметин, толоксатон, топірамат, трамадол, тризодон, тразодон, триазолам, трифлуоперазин, триметобензамід, триміпрамін, тропісетрон, вальдекоксиб, вальпроєву кислоту, венлафаксин, вілоксазин, вітамін Е, зімелдин, зіпразидон, золмітриптан, золпідем, зопіклон та їх ізомери, солі та їх комбінації.
У певних варіантах здійснення ілюстративні сполуки та фармацевтичні композиції можна вводити у комбінації з іншим (іншими) противірусним (противірусними) засобом (засобами), такими як абакавір, ацикловір, адефовір, амантадин, ампренавір, ампліген, арбідол, АТ-527, атазанавір, атрипла, балапіравір, ВСХ4430/галідесивір, боцепревір, цидофовір, комбівір, даклатасвір, дарунавір, дасабувір, делавірдин, диданозин, докозанол, єдоксудин, ефавіренц, емтрицитабін, енфувіртид, ентекавір, фамцикловір, фавіпіравір, фомівірсен, фосампренавір, фоскарнет, фосфонет, ганцикловір, О5- 5734/ремдесивір, ібацитабін, імуновір, ідоксуридин, іміквімод, індинавір, інозин, інтерферон І типу, ітерферон ІІ типу, інтерферон І типу, ламівудін, ледіпасвір, лопінавір, ловірид, маравірок, мороксидин, метисазон, нелфінавір, невірапін, нексавір, МІТОО008, омбітасвір, осельтамівір, парітапревір, пегінтерферон альфа-2а, пенцикловір, перамівір, плеконарил, подофілотоксин, ралтегравір, рибавірин, рімантадин, ритонавір, пірамідин, саквінавір, симепревір, софосбувір, ставудин, телапревір, телбівудин, тенофовір, тенофовір дизопроксил, тенофовір ексалідекс, типранавір, трифлуридин, тризивір, тромантадин, трувада, валацикловір, валганцикловір, викривирок, відарабін, вірамідин, залцитабін, занамівір або зидовудин та їх комбінації.
У певних варіантах здійснення ілюстративні сполуки та фармацевтичні композиції можна вводити у комбінації з іншим (іншими) засобом (засобами), таким як хлорохін, хлорохінфосфат, гідроксихлорохін, гідроксихлорохінсульфат, ампліген, АРМОЇ, ганово, ІЕХ-1, ВХТ-25, СМУМК-001, тоцилізумаб, леронлімаб, Ії-Кеу, СОМІО-19 5-тример, камрелізумаб, тимозин, брилацидин, ІМО-4800, презкобікс, кобіцистат, тЕМА-1273, арбідол, уміфеновір, КЕСМ3048, КЕСМ3051, ТМХ-1800, фінголімод, метилпреднізолон, нітазоксанід, бензопурпін В, С-467929, б-473872, М50-306711, М-65828, 0-21,
Сар-42112А, І -163491, ксантоангелол або бевацизум та їх комбінації.
У певних варіантах здійснення ілюстративні сполуки та фармацевтичні композиції, розкриті в даному документі, можна вводити у комбінації з будь-якою зі сполук, розкритих у:
МО2003090690А2, М/О2003090690А3, МО2003090691А2, МО2003090691А3, М/О2004005286А2,
МО2004005286А3, УМ/О2004006843А2, М/О2004006843А3, УМ/О2004031224А2, МО2004031224А3,
МО2004035576А2, М/О2004035576А3, М/О2004035577А2, М/О2004035577А3, М/О2004050613А2,
МО2004050613А3, УМ/О0200406484Б5А1, М/О2004064846А1, М/О2004096286А2, МО2004096286А3,
МО2004096287А2, МО2004096287А3, УМуО2004096818А2, М/О2004096818А3, УМ/О2004100960А2,
МО2005002626А2, МО2005002626А3, М/О2005012324А2, М/О2005012324А3, МО2005028478А1,
МО2005039552А2, МО2005039552А3, УМ/О2005042772А1, УМО2005042773А1, МО2005047898А2,
МО2005047898А3, М/О2005063744А2, УМУО2005063744А3, М/О02005063751А1, М/О2005064008А1,
МО2005064008А9, УМ/О2005066189А1, УМ/О2005070901А2, М/О2005070901А3, МО2005072748А1,
МО2005117904А2, М/О2005117904А3, М/О2006015261А2, М/О2006015261А3, УМ/О2006017044А2,
МО2006017044А3, М/О2006020276А2, УМО2006020276А3, М/О2006033703А1, М/О2006047661 А2,
МО2006047661А3, УМ/О2006069193А2, М/О2006069193А3, Уу/О2006091905А1, М/О2006110157А2,
МО2006110157А3, М/О02006110157А9, М/О2006125048А2, М/О2006125048А3, УМ/О2007009109А2,
МО2007009109А3, М/О2007011658А1, УМ/02007014174А2, М/02007014174А3, М/О2007014352А2,
МО2007014352А3, М/О2007079260А1, М/О2007079260А9, М/О2007126812А2, МО2007126812А3,
МО2008003149А2, М/О2008003149А3, УМу/О2008005519А2, УМ/О2008005519А3, М/О2008005542А2,
МО2008005542А3, УМ/О2008005555А1, М/О2008009076А2, М/О2008009076А3, У/О2008009077А2,
МО2008009077А3, М/О2008009078А2, М/О2008009078А3, У/О2008009079А2, МО2008009079А3,
МО2008010921А2, М/О2008010921А3, М/О2008011116А2, М/О2008011116А3, УМ/О2008011117А2,
МО2008011117А3, УМ/02008013834А1, М/О2008016522А2, М/О2008016522А3, МО2008077649А1,
МО2008077650А1, М/02008077651А1, М/О2008100447А2, М/О02008100447А3, М/О02008103949А1,
МО2008133669А2, М/О2008133669А3, УМ/О2009005674А2, М/О2009005674А3, М/О2009005676А2,
МО2009005676А3, М/О2009005677А2, М/О2009005677А3, УМ/О2009005687А1, М/О2009005690А2,
МУО2009005690А3, УМ/О2009005693А1, УУО2009006199А1, Уу/О2009006203А1, УМ/О2009009001А1,
МУО2009009001А9, М/02009088719А1, М/О2009105513А2, М/О2009105513А3, М/О2009132123А1,
МО2009132135А1, УМ/О2010002998А1, М/О2010005986А1, УМу/О2010011959А1, МО2010075127А1,
МО2010077613А1, М/О2010080389А1, УУО2010093608А1, УуУО2010132601А1, М/О2010151472А1,
МО2010151487А1, М/О2010151488А1, М/О2011005842А1, М/О2011011303А1, М/О2011031669А1,
МО2011031965А1, М/О2011035231А1, М/О2011049825А1, М/О2011079016А1, М/О2011088303А1,
МО2011088345А1, М/О2011106445А1, М/О2011139820АІЇ, М/О2011143105А1, МО2011143106А1,
МО2011146817А1, М/О2011150288А1, УМУО2011156416А1, М/О2011156610А2, М/О2011156610А3,
МО2011156757А1, М/О2011163518А1, М/О2012003497А1, М/О2012003498А1, МО2012012465А1,
МО2012012776А1, М/О2012037038А1, М/О2012039787А1, М/О2012039791А1, МО2012068234А2,
МО2012068234А3, М/О2012068535А1, М/О2012078915А1, М/О2012087596А1, М/О2012088153А1,
МО2012088156А1, М/О2012088178А1, УМ/О2012138669А1, М/О2012138670А1, МО2012142523А2,
МО2012142523А3, М/О2012145728А1, М/О2012151165А1, М/О2013006721А1, М/О2013006722А1,
МО2013006738А1, М/О2013010112А1, М/О2013025788А1, М/О2013040492А2, МО2013040492А3,
МО2013066748А1, М/О2013075029А1, УМУО2013082003А1, УУО2013090840А1, М/О2013090929А1,
МО2013096512А1, М/О2013096681А1, М/О2013103724А1, М/О2013103738А1, МО2013106732А1,
МО2013115916А1, М/О2013116720А1, М/О2013116730А1, УМ/О2013138236А1, МО2013158776А1,
МО2013159064А1, М/О2013173488А1, УМуО2013173492А1, УУО2013185090А1, М/О2013185093А1,
МО2013185103А1, М/02014008285А1, М/О2014028343А1, М/О2014055618А1, МО2014070939А1,
МО2014074620А1, М/О2014100323А1, УУО2014100500А1, М/О2014110296А1, МО2014110297А1,
МО2014110298А1, М/О2014134566А2, М/О2014134566А3, М/О2014145095А1, МО2015023893А1,
МО2015069939А1, М/О2015084741А2, М/О2015084741А3, М/02015099989А1, МО2015100144А1,
МО2015108780А1, М/О2015120057А1, УМУО2015130964А1, М/О2015130966А1, М/О20151794484А1,
МО2015191526А2, М/О2015191526А3, М/О2015191726А1, М/О2015191743А1, М/О2015191745А1,
МО2015191752А1, М/О2015191754А2, М/О2015191754А3, М/О2015196137А1, М/О2016007765А1,
МО2016018697А1, М/О2016028866А1, М/О2016033243А1, М/О2016033243А9, МО2016036759А1,
МО2016096116А1, М/О2016096116А1, М/О2016105532А1, М/О2016105534А1, М/О2016105564А1,
МО2016106237А1, М/О2016141092А1, М/О2016161382А1, М/О02016168349А1, М/О2016186967А1,
МО2016205141А1, М/02017004012А1, М/О2017004244А1, М/О2017035230А1, М/О2017048727А1,
МО2017049060А1, М/О2017059120А1, М/О2017059224А2, М/О2017059224А3, МО2017083304А1,
МО2017106346А2, М/О2017106346А3, М/О2017106556А1, УМ/О2017184668А1, МО2017184670А2,
МО2017184670А3, МУО2017205078А1, М/О2017205115А1, М/О2017223268А1, М/09015065А1,
МО9209705А1, М/09307157А1, М/09310820А1, М/09403467А2, М/09403467А3, М/О09424144А2,
МО9424144АЗ3, УМ/09507919А1, УУО9507920А1, М/09626933А1, УМу/09817647А1, УМО2009114512,
МО2014028756, ОРБО71830, О520160122374, И520170071964, М/О2007075145, М/О2005021518,
МО2007120160, УМ/О2009119167, М/О2013049382, УО2018042343, УМО2007067515, ЕР2112164,
МО2009128 М/О2018115527 963, М/О2009128963, МО2008035894, МуО2008060331, МУ/О2007044695,
СМ1911963, СМ1903878, М/О2006095180, МУО2006086561, СМ1664100, СМ1660912, М/О2006051091,
МО2006051091, СМм1673231, О520060240551, М/О2005054469, М/О2005060520, И0520050106563,
О5Б2гО050069869, УМуО2005012360, СМ1566155, М/О2005007671, М/О2005058815, УУО2017095875,
МО200505824,. МО2011072487, МО2016180335, МО2004096852, МО2005097165, 0О520090053173,
СМм101942026, СМ101173275, СМ1648249, И520050004063, ОР2О07043942, М/О2005023083,
О52гО060039926, МО2005081716, МО2015081155, М/О2010063685, О0520070003577, О0520060002947,
МО2015042373, УМО2017070626, УМО2018048937А1, УМО2019200005А1, УУО2020117966А1 або
МО2019173310, кожен з яких включено в даний документ за допомогою посилання для опису ілюстративних сполук та фармацевтичних композицій, які можна вводити у комбінації з будь-якою із сполук, розкритих у даному документі.
ЕІ0О-1931 та його проліки, наприклад, ЕІ0О-2801, можна вводити в комбінації з іншим (іншими) противірусними (противірусними) засобами (засобами), таким (такими), як: - Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (МЕТІ) - Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ММКТІ) ЕІ0О-1931 - Інгібітори протеази (РІ) - Інгібітори інтегрази (ІМ5ТІ) - Інгібітори злиття (РЇ) - Антагоністи хемокінових рецепторів - Інгібітори проникнення у клітину.
Конкретні приклади засобів включають абакавір, ацикловір, адефовір, амантадин, ампренавір, ампліген, арбідол, АТ-527, атазанавір, атрипла, балапіравір, ВСХ4430/галідесивір, боцепревір, цидофовір, комбівір, даклатасвір, дарунавір, дасабувір, делавірдін, диданозин, докозанол, едокудін, ефавіренз, емтрицитабін, енфувіртид, ентекавір, фамцикловір, фавіпіравір, фомівірсен, фосампренавір, фоскарнет, фосфонет, ганцикловір, 55-5734/ремдесивір, ібацитабін, імуновір, ідоксуридин, іміквімод, індинавір, інозин, інтерферон типу ПІ, інтерферон типу ІІ, інтерферон типу І, ламівудин, ледіпасвір, лопінавір, ловірид, маравірок, мороксидин, метисазон, СО24Ес, нелфінавір, невірапін, нексавір, МІТОО008, омбітасвір, осельтамівір, паритапревір, пегінтерферон альфа-2а, пенцикловір, перамівір, плеконарил, подофілотоксин, ралтегравір, рибавірин, римантадин, ритонавір, пірамідин, саквінавір, симепревір, софосбувір, ставудин, тілапревір, телбівудин, тенофовір, тенофовір дизопроксил, тенофовір ексалідекс, типранавір, трифлуридин, тризивір, тромантадин, трувада, валацикловір, валганцикловір, викривирок, відарабін, вірамідин, залцитабін, занамівір, зидовудин або хлорохін, хлорохіна фосфат, гідроксихлорохін, гідроксихлорохін сульфат, ампліген, АРМО1, ганово,
ІЕХ-1, ВХтТ-25, СУМК-001, тоцилізумаб, леронлімаб, Іі-Кеу, СОМІО-19 5-тример, камрелізумаб, тимозин, брилацидин, ІМО-4800, презкобікс, кобіцистат, тЕКМА-1273, арбідол, уміфеновір, ВЕСМЗ3048,
ВЕСМЗ3051, ТМХ-1800, фінголімод, метилпреднізолон, нітазоксанід, бензопурпін В, С-467929, С- 473872, М50-306711, М-65828, 0-21, СОР-42112А, 1-163491, ксантоангелол, бевацизумаб, поліклональні антитіла, отримані від пацієнтів, та моноклональні антитіла (включаючи антитіла від пацієнтів з СОМІО-19 або моноклональні або поліклональні антитіла, які зв'язують ЗАК5З-Соу-2) та їх комбінації. Крім того, сполуки за даним винаходом можна комбінувати з сполуками, які сприяють попередженню пошкодження легенів, асоційованого з СОМІО-19, включаючи, наприклад, антитіло до
І/-б та інгібітори до ТМЕ, зокрема, включаючи, наприклад, тоцилізумаб (Асіетга), силтуксимаб (бЗуїмапі), тоцилізумаб, сарилумаб, олокизумаб (СОРбБОЗ8), глсилимомаб, ВМ5-945429 (АГО518), сирукумаб (СМТО 136), левілімаб (8СО-089), а також СРБІ-2364 та АІХ-0061, АНВОИХ-109,
ЕЕЗО1, ЕМТ110, інфліксімаб (Ветісаде), адалімумаб (Нитіга), цертолізумаб пегол (Сітліа) та голімумаб (бБітропі), етанерцепт (Епібгеї), СО24Ес, талідомід (Іттипоргіп) та його похідні, леналідомід (Веміїтіса) та помалідомід (Ротаїуві, Ітпомід), похідні ксантину (наприклад, пентоксифілін) ) та бупропіон и 5-НТ, агоністи галюциногенів, включаючи (К)-БОЇ, ТОВ-2, І 50 та І А-55-А7.
У варіантах здійснення ілюстративні сполуки та фармацевтичні композиції можна вводити у и МН» о) о ром
Н ї М А р- М. - о мот о М о 5, ї / СМ но он комбінації з та його похідними та проліками. /он
НМ с
У варіантах здійснення но он та його похідні та проліки можна вводити у комбінації з 4 Мне з о о ром
Н ї М в)
Йрр- М. - ол оптом о 5, ї / СМ но он та його похідними та проліками. /он
НМ с теуу»
У варіантах здійснення но он можна вводити в комбінації з и МН» о) о) ром
Н ї М З р- М. -- о Мр о о М о .,, ї / СМ но он та його похідними та проліками.
/"он
НМ ту
Жов а
У варіантах здійснення о о можна вводити в комбінації з и МН» о о ром
Н ї М А р- М. й
Ге; мото М о , ї / СМ но он та його похідними та проліками. /у"он
НМ о С ном. А А ї о о м о
А. С)
У варіантах здійснення но он можна вводити в комбінації з 4 МН»о ех се) о ром
Н п хо а йр- М. -щ-- о мото М о ., ї / СМ но он та його похідними та проліками.
Конкретні варіанти здійснення
У конкретних варіантах здійснення в даному документі розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСо0М/5АКЗ-СоМу-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули ХХІ, он нм
С
В! о
ГУ
Но он Формула ХХІ або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де
В' являє собою Н,
о
Кі 7 7 7 7 9 но-в- но-р-о-2-. но-р-о-р-о-2-. о он, оно он, он он он або , де К9 являє собою алкіл або карбоцикліл. У деяких прикладах сполука може характеризуватися наступною структурою:
Он он й й нм нм
С | С но о о о г ГУ
Но он або Но он ; або її таутомер, або її фармацевтична сіль або фізіологічна сіль.
В іншому аспекті розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АК5З-
Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули Ї,
Око й
Х тотем вВ- 90-Х М о о зв
Де ко овз Формула |, або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де
Х являє собою СНео, СНСН», С(СНз)», СНЕ, СЕг або СО»;
У являє собою М або СЕ"; 7 являє собою М або СЕ";
КЕ являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, аміно, тіол, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, карбоцикліл, гетерокарбоцикліл, циклоалкіл, гетероцикліл або карбоніл, при цьому ЕК необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Кс;
Е" являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, аміно, тіол, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, карбоцикліл, гетерокарбоцикліл, циклоалкіл, гетероцикліл, гідроксил, тіол або карбоніл, при цьому ЕК" необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко; кожен з Е", В2, ВЗ та Е? незалежно вибрано з Н або разом з киснем, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщені складні ефіри, необов'язково заміщені розгалужені складні ефіри, необов'язково заміщені карбонати, необов'язково заміщені карбамати, необов'язково заміщені тіоефіри, необов'язково заміщені розгалужені тіоефіри, необов'язково заміщені тіокарбонати, сульфенілтіокарбонати, необов'язково заміщені сульфенілтіокарбонати, 2-гідроксипропаноатний складний ефір, необов'язково заміщений 2-гідроксипропаноатний складний ефір, необов'язково заміщений 5-тіокарбонат, необов'язково заміщені дитіокарбомати, необов'язково заміщений оксиметоксикарбоніл, оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений / оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбоніл, необов'язково заміщений оксиметилкарбонат, необов'язково заміщений оксиметокситіокарбонат, складні ефіри І -амінокислот, складні ефіри О-амінокислот, оксиметоксиаміноефір, М-заміщені складні ефіри І-амінокислот, М,М-дизаміщені складні ефіри І-амінокислот, М-заміщені складні ефіри О- амінокислот, М,М-дизаміщені складні ефіри О-амінокислот, М,М-дизаміщені складні ефіри 0-
амінокислот, необов'язково заміщений сульфеніл, сульфініл, сульфоніл, сульфіт, сульфат, сульфонамід, необов'язково заміщений імідат, необов'язково заміщений гідразонат, необов'язково заміщений оксиміл, необов'язково заміщений імідиніл, необов'язково заміщений аміналь, необов'язково заміщений напіваміналь, необов'язково заміщений ацеталь, необов'язково заміщений напівацеталь, необов'язково заміщений карбонімідат, необов'язково заміщений тібокарбомідат, необов'язково заміщений карбамімідил, необов'язково заміщений карбамімідат, необов'язково заміщений карбамімідил, необов'язково заміщений тіоацеталь, необов'язково заміщений 5-ацил-2- тіоетил, (ацилоксибензил)ефір, складний (ацилоксибензил)ефір, складний ефір РЕС, РЕС-карбонат, необов'язково заміщені складні біс-(ацилоксибензил)ефіри, необов'язково заміщені складні (ацилоксибензил)ефіри або складні ВАВ-ефіри, де В", В, ВЗ та ЕЕ? необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Ко;
В'? являє собою дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К'О необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К';
В" являє собою дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У деяких прикладах кожен з К', ВН, ВЗ та ЕР може бути незалежно вибрано з Н, м о т о о ій о о но-- | но- М. о-Ї но- б о- о В Нм ве уз он УЗ он он УЗ о о о нм о о и и : ж : : - и вк 75 ва т
Е и УЗ о о о нм и 2 вк и о но нм Тон о о нж о Нм В о о и У С и и тон МН, о МН, Товн Твен о о
НА о : нал ль о Е т І
МН Е х ех
Нм
МН Нм М Хм п о о о нм
Нм ; (в) нм : : о
І Нм
ОН о он о о о о нл нл де нм 8 рай но о о о нм нм о о нж нм нм 2 ке ре о
Нм он он МН, о МН» о нм о о о : ЖК вн вен МН ? Н о я о ( нм Нм ном ? нд " о нм нм І
Мк ? он о он в о о о о о нм нал нж ХД ХХ в ре Во во рр о з
У являє собою О або 5;
УЗ являє собою ОН або ВНз/М", де М являє собою Гі, Ма, К, МНа, (СНзСНг)зМН, (СнзасСнг.СНгсСНг)М;
В? являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетерсоарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, ціано або ліпід, де Ко необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Кс;
В" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)угаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К" необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
ВАЗ являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КЗ необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Во;
В? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К? необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
ВУ, ВВ та ЕК? можуть утворювати кільце з а-вуглецем, до якого вони приєднані, та аміногрупою, приєднаною до са-вуглецю; та
ВВ та Е? можуть утворювати кільце з с-вуглецем, до якого вони приєднані. т п о б т 7 но-р- но-р-о-і- но-і-о-р-о-і
У деяких прикладах ЕВ! являє собою водень, Он", ОН он" або он он он".
У деяких прикладах К' являє собою метил, фтор, гідроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, тридейтерометил, тіометил, карбонову кислоту, форміл, вініл або етиніл. У деяких прикладах К" являє собою метил, фтор, гідроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, тридейтерометил, тіометил, карбонову кислоту, форміл, вініл або етиніл. У деяких прикладах сполуку вибрано з:
Он он
НМ НМ о С о С о «о о о о о р пр но он , но он , он Он
НМ НМ о С о С о Ло о о о о "р "рд но он , но он , он он
НМ НМ о С о С о «о о (Ло о о "рд "р но он , но он ,
Он он
НМ НМ
» СІ | С о о о Ло о о "р "р но он , но он ,
он он ня ня о С о С но о ль о о7 о ль о о о 7; р 7; р но он но он
ОН он ня ня
ХХ Ї С С
ХХ А й А о о7 о М о ит М о о о й о щі р р но он но он он ОН
НМ НМ о | М о | М
ХХ А в А
ЕС о М о о М о о о 11, р т; р но он но ОН
ОН он ня ня о | М о | М рак А пучуФє А гас о М о о М о о о 7, р 1; р но он но он
У деяких прикладах сполуку вибрано з:
он он ня НМ о | М о | М ні А но А о М о : о М о
І) І І) 7; р 7, р но он | но он он он ня ня о | М о | М но Ж А но Ж А
І о І о а 7, р ще 1, р но он но он он он ня НМ о С о С но Ж А я Ж А
І о І о ва «з, В т з, о
І: З І: но он то но он он он
НМ ня о | М о | М нл. Д А нл. Д А : о М о - о М о
І о І о
С зд С "р но он но но он он он ня НМ о | У о | М но Ж А ня Ж А : о М о - о М о
І о І о ! "р нв7 "р
НМ І 1: І: но он | но он он он ня ня о | У о | У но Ж А СХ А
І о : о
Нве7 "о "о но он но он он он ня НМ о | У о | М но Ж А но Ж А : о : о тон "о тон "р но он | но он
ОН он нм нм о | М о | М ні А ня. ЖД А т о М о т о М о
І о : о о 7 5 7 .,
Май р р
Мн, г: о: но он о МН» но он он
НМ он
НМ о | М ня. ЖД А, о | М : о о М о : о М о р
Ще, й
Ех "в МН З с ай . но он
Холм г: но он , Нм МН он ня он
Нм о | М но ЖД А о М : о М о : о нм 7», ї о М о р : о гот о " н, г: а о но он КЗ он І І:
Мн, | но он он ня о | У но ДЖ А : о М о : о
Є 7 о он но он
У деяких прикладах сполуку вибрано з: он он ня НМ о | М о | М нм А нм А о М о о М о о о 7; р т, р но он но он он он ня ня о | М о | МУ
НА А НА А о М о о М о о о та, м р 7, р но он | но он он он ня ня о | М о | М
НА А НА А о М о о М о о о 7, р 71, р 8 І: ше ве но он но он он он ня ня о | М о | М
НА А НА А о М о о М о о о "; р ?, р т: НМ Ше но но он , но он , он он ня ня о | М о | У
НА А НА А о М о о М о о о не "р Нзе "р но он | но он он он ня НМ о | М о | М в Аня А о М о о М о о о "р он "р но он | но он , он он
НМ ня о | М о | У нм А нм А о М о о М о о о 6 о щі он р ор г: Мн, НЕ но он но он
ОН он
НМ НМ о | М о | М ня А ня А о М о о М о о о "о Сх "р
І І НМ В 7 г: Маяк г: о МН но он но он он
НМ он
НМ о М о М ж о М о нм о о М о ., о го ,
І ї р чн но он І:
А но он нм МН МН,
он он
НМ нм о | тм о | М нм А нм А о М о о М о о о о 6 б р р он г: г: но он 9 он но он ,
У деяких прикладах сполуку вибрано з: он
Іон НМ
НМ о М о | м | АХ
А о М о о М о о о 12, . р го - 1: о о 6 о
Х Х Ї Ї он он ня
Нм о М
Ї | й | А
А о--роу о о М о о о о "г, "р р і 1
І : о ОО 6. о 5 7 7 он ня он ня о С о М о в
Ж о о М о "в о І ї
Сх, о. 00. 0 ре т 4, Ха он нм он
НМ о у че | А Ї Мі о М о | А о о М о 11, о р .
ЩЕ го о о 6 о 1:
ОН он Ніч - нм о М о М | А
А 07 о М о но о М о С о 12, , р
С, п
ЩЕ оо о о 0 о й З о о но он о о он он не ня
М
Д І ї | А
АХ А З и о М о о о7 То М о о о о "З, р ! и р
І: бо т З о Г у о о о о о т З З т я ик о о он он нм нм о С о М
ЕзС о М о о М о о о 11, р 11, о о оо о б б ви х г рев,
СЕ, СЕ о о гон он
НМ не о | ву о | М рак А ве А гас о М о о М о о о зв зв
ЕС о о СЕз о 6 р ша г рев, о о о о
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСомМ/5АН5-Сом-2, при цьому сполука являє собою сполуку формули ЇЇ,
ло нм
А
; А в вИ- 9-х М о о Ї то ою Формула І! або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де
Х являє собою СНео, СНСН», С(СНз)», СНЕ, СЕг або СО»;
У являє собою М або СЕ"; 7 являє собою М або СЕ";
КЕ являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, аміно, тіол, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, карбоцикліл, гетерокарбоцикліл, циклоалкіл, гетероцикліл або карбоніл, при цьому ЕК необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
Е" являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, аміно, тіол, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, карбоцикліл, гетерокарбоцикліл, циклоалкіл, гетероцикліл, гідроксил, тіол або карбоніл, при цьому Е" необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними В; кожен з Е", В2, ВЗ та Е? незалежно вибрано з Н або разом з киснем, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщені складні ефіри, необов'язково заміщені розгалужені складні ефіри, необов'язково заміщені карбонати, необов'язково заміщені карбамати, необов'язково заміщені тіоефіри, необов'язково заміщені розгалужені тіоефіри, необов'язково заміщені тіокарбонати, сульфенілтіокарбонати, необов'язково заміщені сульфенілтіокарбонати, 2-гідроксипропаноатний складний ефір, необов'язково заміщений 2-гідроксипропаноатний складний ефір, необов'язково заміщений 5-тіокарбонат, необов'язково заміщені дитіокарбомати, необов'язково заміщений оксиметоксикарбоніл, оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбоніл, необов'язково заміщений оксиметилкарбонат, необов'язково заміщений оксиметокситіокарбонат, складні ефіри І -амінокислот, складні ефіри О-амінокислот, оксиметоксиаміноефір, М-заміщені складні ефіри І-амінокислот, М,М-дизаміщені складні ефіри І-амінокислот, М-заміщені складні ефіри О- амінокислот, М,М-дизаміщені складні ефіри О-амінокислот, М,М-дизаміщені складні ефіри 0Ю0- амінокислот, необов'язково заміщений сульфеніл, сульфініл, сульфоніл, сульфіт, сульфат, сульфонамід, необов'язково заміщений імідат, необов'язково заміщений гідразонат, необов'язково заміщений оксиміл, необов'язково заміщений імідиніл, необов'язково заміщений аміналь, необов'язково заміщений напіваміналь, необов'язково заміщений ацеталь, необов'язково заміщений напівацеталь, необов'язково заміщений карбонімідат, необов'язково заміщений тібокарбомідат, необов'язково заміщений карбамімідил, необов'язково заміщений карбамімідат, необов'язково заміщений карбамімідил, необов'язково заміщений тіоацеталь, необов'язково заміщений 5-ацил-2- тіоетил, (ацилоксибензил)ефір, складний (ацилоксибензил)ефір, складний ефір РЕС, РЕС-карбонат, необов'язково заміщені складні біс-(ацилоксибензил)ефіри, необов'язково заміщені складні (ацилоксибензил)ефіри або складні ВАВ-ефіри, де В", В, ВЗ та ЕЕ? необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Кс; за умови, що не всі К', В2, ВЗ та К" являють собою Н;
В'? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КО необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К;
В" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо,
карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У деяких прикладах К являє собою метил, фтор, гідроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, тридейтерометил, тіометил, карбонову кислоту, форміл, вініл або етиніл. В інших прикладах К" являє собою метил, фтор, гідроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, тридейтерометил, тіометил, карбонову кислоту, форміл, вініл або етиніл.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули ЇЇ, ое нм 0 Ї г А
М - 9-х М о о Ї о от Формула ІІ або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де
Х являє собою СНео, СНСН», С(СНз)», СНЕ, СЕг або СО»; 7 являє собою М або СЕ";
Е" являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, аміно, тіол, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, карбоцикліл, гетерокарбоцикліл, циклоалкіл, гетероцикліл, гідроксил, тіол або карбоніл, при цьому Е" необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К 9; кожен з Е", В2, ВЗ та Е? незалежно вибрано з Н або разом з киснем, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщені складні ефіри, необов'язково заміщені розгалужені складні ефіри, необов'язково заміщені карбонати, необов'язково заміщені карбамати, необов'язково заміщені тіоефіри, необов'язково заміщені розгалужені тіоефіри, необов'язково заміщені тіокарбонати, сульфенілтіокарбонати, необов'язково заміщені сульфенілтіокарбонати, 2-гідроксипропаноатний складний ефір, необов'язково заміщений 2-гідроксипропаноатний складний ефір, необов'язково заміщений 5-тіокарбонат, необов'язково заміщені дитіокарбомати, необов'язково заміщений оксиметоксикарбоніл, оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений / оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбоніл, необов'язково заміщений оксиметилкарбонат, необов'язково заміщений оксиметокситіокарбонат, складні ефіри І -амінокислот, складні ефіри О-амінокислот, оксиметоксиаміноефір, М-заміщені складні ефіри І-амінокислот, М,М-дизаміщені складні ефіри І-амінокислот, М-заміщені складні ефіри О- амінокислот, М,М-дизаміщені складні ефіри О-амінокислот, М,М-дизаміщені складні ефіри 0Ю0- амінокислот, необов'язково заміщений сульфеніл, сульфініл, сульфоніл, сульфіт, сульфат, сульфонамід, необов'язково заміщений імідат, необов'язково заміщений гідразонат, необов'язково заміщений оксиміл, необов'язково заміщений імідиніл, необов'язково заміщений аміналь, необов'язково заміщений напіваміналь, необов'язково заміщений ацеталь, необов'язково заміщений напівацеталь, необов'язково заміщений карбонімідат, необов'язково заміщений тібокарбомідат, необов'язково заміщений карбамімідил, необов'язково заміщений карбамімідат, необов'язково заміщений карбамімідил, необов'язково заміщений тіоацеталь, необов'язково заміщений 5-ацил-2- тіоетил, (ацилоксибензил)ефір, складний (ацилоксибензил)ефір, складний ефір РЕС, РЕС-карбонат, необов'язково заміщені складні біс-(ацилоксибензил)ефіри, необов'язково заміщені складні (ацилоксибензил)ефіри або складні ВАВ-ефіри, де В", В, ВЗ та ЕЕ? необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Кс; за умови, що не всі К', В, ВЗ та КЕ" являють собою Н;
В"? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо,
циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КО необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К;
А" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі. У деяких прикладах К" являє собою метил, фтор, гідроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, тридейтерометил, тіометил, карбонову кислоту, форміл, вініл або етиніл.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули ІМ, о
Нм
С в- 0-х ло о Ї во ов Формула ІМ або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де
Х являє собою СНСН», С(СНз)», СНЕ, СЕг або СО»; кожен з Е", В2, ВЗ та Е? незалежно вибрано з Н або разом з киснем, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщені складні ефіри, необов'язково заміщені розгалужені складні ефіри, необов'язково заміщені карбонати, необов'язково заміщені карбамати, необов'язково заміщені тіоефіри, необов'язково заміщені розгалужені тіоефіри, необов'язково заміщені тіокарбонати, сульфенілтіокарбонати, необов'язково заміщені сульфенілтіокарбонати, 2-гідроксипропаноатний складний ефір, необов'язково заміщений 2-гідроксипропаноатний складний ефір, необов'язково заміщений 5-тіокарбонат, необов'язково заміщені дитіокарбомати, необов'язково заміщений оксиметоксикарбоніл, оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбонат, необов'язково заміщений оксиметоксикарбоніл, необов'язково заміщений оксиметилкарбонат, необов'язково заміщений оксиметокситіокарбонат, складні ефіри І -амінокислот, складні ефіри О-амінокислот, оксиметоксиаміноефір, М-заміщені складні ефіри І-амінокислот, М,М-дизаміщені складні ефіри І-амінокислот, М-заміщені складні ефіри О- амінокислот, М,М-дизаміщені складні ефіри О-амінокислот, М,М-дизаміщені складні ефіри 0Ю0- амінокислот, необов'язково заміщений сульфеніл, сульфініл, сульфоніл, сульфіт, сульфат, сульфонамід, необов'язково заміщений імідат, необов'язково заміщений гідразонат, необов'язково заміщений оксиміл, необов'язково заміщений імідиніл, необов'язково заміщений аміналь, необов'язково заміщений напіваміналь, необов'язково заміщений ацеталь, необов'язково заміщений напівацеталь, необов'язково заміщений карбонімідат, необов'язково заміщений тібокарбомідат, необов'язково заміщений карбамімідил, необов'язково заміщений карбамімідат, необов'язково заміщений карбамімідил, необов'язково заміщений тіоацеталь, необов'язково заміщений 5-ацил-2- тіоетил, (ацилоксибензил)ефір, складний (ацилоксибензил)ефір, складний ефір РЕС, РЕС-карбонат, необов'язково заміщені складні біс-(ацилоксибензил)ефіри, необов'язково заміщені складні (ацилоксибензил)ефіри або складні ВАВ-ефіри, де В", В, ВЗ та ЕЕ? необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Кс; за умови, що не всі К', В, ВЗ та КЕ" являють собою Н;
В'? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо,
карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КО необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К;
А" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули М,
ДОР
Нм
С в- о ло пе, оо Формула М або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де кожен з ЕК", В, ВЗ та ЕР» разом з киснем, до якого вони приєднані, незалежно вибрано з наступного: необов'язково заміщених складних ефірів, необов'язково заміщених розгалужених складних ефірів, необов'язково заміщених карбонатів, необов'язково заміщених карбаматів, необов'язково заміщених тіоефірів, необов'язково заміщених розгалужених тіоефірів, необов'язково заміщених тіокарбонатів, сульфенілтіокарбонатів, необов'язково заміщених сульфенілтіокарбонатів, 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 5-тіокарбонату, необов'язково заміщених дитіокарбонатів, необов'язково заміщених тіокарбаматів, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонілу, оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилкарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилтіокарбонілу, оксиметокситіокарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонату, складних ефірів І-амінокислот, складних ефірів ЮО-амінокислот, оксиметоксиаміноефіру, М-заміщених складних ефірів І-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів І-амінокислот, М-заміщених складних ефірів О-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів
ОР-амінокислот, необов'язково заміщеного сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфіту, сульфату, сульфонаміду, необов'язково заміщеного імідату, необов'язково заміщеного гідразонату, необов'язково заміщеного оксимілу, необов'язково заміщеного імідинілу, необов'язково заміщеного іміділу, необов'язково заміщеного аміналю, необов'язково заміщеного напіваміналю, необов'язково заміщеного ацеталю, необов'язково заміщеного напівацеталю, необов'язково заміщеного карбонімідату, необов'язково заміщеного тіокарбамімідату, необов'язково заміщеного карбоніміділу, необов'язково заміщеного карбамімідату, необов'язково заміщеного карбамімідилу, необов'язково заміщеного тіоацеталю, необов'язково заміщеного З-ацил-2-тіоетилу, (ацилоксибензил)ефіру, складного (ацилоксибензил)ефіру, складного ефіру РЕС, РЕС-карбонату, необов'язково заміщених складних біс-(ацилоксибензил)ефірів, необов'язково заміщених складних (ацилоксибензил)ефірів або складних ВАВ-ефірів, де Е", В, ВЗ та Е? необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Во;
В"? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо,
циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де Б'Є необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К;
А" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули МІ, он ни
С
- 90 з пе, ко ов Формула МІ або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де кожен з ЕЕ", В? та КЗ разом з киснем, до якого вони приєднані, незалежно вибрано з наступного: необов'язково заміщених карбонатів, необов'язково заміщених карбаматів, необов'язково заміщених тіоефірів, необов'язково заміщених розгалужених тіоефірів, необов'язково заміщених тіокарбонатів, сульфенілтіокарбонатів, необов'язково заміщених сульфенілтіокарбонатів, 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 5-тіокарбонату, необов'язково заміщених дитіокарбонатів, необов'язково заміщених тіокарбаматів, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонілу, оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилкарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилтіокарбонілу, оксиметокситіокарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонату, складних ефірів І -амінокислот, складних ефірів О-амінокислот, М-заміщених складних ефірів І-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів І-амінокислот, М-заміщених складних ефірів О-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів О-амінокислот, оксиметоксиаміноефіру, необов'язково заміщеного сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфіту, сульфату, сульфонаміду, необов'язково заміщеного імідату, необов'язково заміщеного гідразонату, необов'язково заміщеного оксимілу, необов'язково заміщеного імідинілу, необов'язково заміщеного іміділу, необов'язково заміщеного аміналю, необов'язково заміщеного напіваміналю, необов'язково заміщеного ацеталю, необов'язково заміщеного напівацеталю, необов'язково заміщеного карбонімідату, необов'язково заміщеного тіокарбамімідату, необов'язково заміщеного карбоніміділу, необов'язково заміщеного карбамімідату, необов'язково заміщеного карбамімідилу, необов'язково заміщеного тіоацеталю, необов'язково заміщеного З-ацил-2-тіоетилу, (ацилоксибензил)ефіру, складного (ацилоксибензил)ефіру, складного ефіру РЕС, РЕС-карбонату, необов'язково заміщених складних біс-(ацилоксибензил)ефірів, необов'язково заміщених складних (ацилоксибензил)ефірів або складних ВАВ-ефірів, де В", В? та БЕЗ необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Во;
В"? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КО необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К';
А" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі. У деяких прикладах сполука характеризується формулою Міа-ї, /он «он он НМ НМ
НМ т Що. 6) М
А во м'бо во м'бо о о о мо
У її о ов во о го ов о і)
Формула Міа Формула МІБ Формула Міс /"он /он /он
НМ НМ НМ
1 о о о о
Формула МІЙ Формула Міе Формула МІЇ
В інших прикладах сполуку вибрано з наступного: он он нм нм о М о | М | А
АХ о М о о М о о
ГУ
1: ої б 06. о
І "0 о. і хх ос й у С туф цей адеях о ран он ни
Є сс о М оку яку о о но он з о о з не не о С С
АХ й А, пра пе, о 55 и 8 8 т й не т не ни о М о М с ах поеуух ки ер
З З ; о о з он он нм нм о | М о | М
АЖ А, гео А гзС о М о о М о не, пе,
ЕС оо СЕз о 0 тр а З рев, о о о о
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули МІЇ,
Око не с - 0 з пе, по он Формула МІЇ або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де кожен з Е", В? та КЕ? разом з киснем, до якого вони приєднані, незалежно вибрано з наступного: необов'язково заміщених складних ефірів, необов'язково заміщених розгалужених складних ефірів, необов'язково заміщених карбонатів, необов'язково заміщених карбаматів, необов'язково заміщених тіоефірів, необов'язково заміщених розгалужених тіоефірів, необов'язково заміщених тіокарбонатів, сульфенілтіокарбонатів, необов'язково заміщених сульфенілтіокарбонатів, 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 5-тіокарбонату, необов'язково заміщених дитіокарбонатів, необов'язково заміщених тіокарбаматів, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонілу, оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилкарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилтіокарбонілу, оксиметокситіокарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонату, складних ефірів І-амінокислот, складних ефірів ЮО-амінокислот, оксиметоксиаміноефіру, М-заміщених складних ефірів І-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів І-амінокислот, М-заміщених складних ефірів О-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів
ОР-амінокислот, необов'язково заміщеного сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфіту, сульфату, сульфонаміду, необов'язково заміщеного імідату, необов'язково заміщеного гідразонату, необов'язково заміщеного оксимілу, необов'язково заміщеного імідинілу, необов'язково заміщеного іміділу, необов'язково заміщеного аміналю, необов'язково заміщеного напіваміналю, необов'язково заміщеного ацеталю, необов'язково заміщеного напівацеталю, необов'язково заміщеного карбонімідату, необов'язково заміщеного тіокарбамімідату, необов'язково заміщеного карбоніміділу, необов'язково заміщеного карбамімідату, необов'язково заміщеного карбамімідилу, необов'язково заміщеного тіоацеталю, необов'язково заміщеного З-ацил-2-тіоетилу, (ацилоксибензил)ефіру, складного (ацилоксибензил)ефіру, складного ефіру РЕС, РЕС-карбонату, необов'язково заміщених складних біс-(ацилоксибензил)ефірів, необов'язково заміщених складних (ацилоксибензил)ефірів або складних ВАВ-ефірів, де В", В? та Б? необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Ко;
В'? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл,
алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К'? необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними В";
А" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули МІ,
Око ня
СІ
- 0 з пе, онов Формула МІ або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де кожен з К", ВЗ та ЕЗ разом з киснем, до якого вони приєднані, незалежно вибрано з наступного: необов'язково заміщених складних ефірів, необов'язково заміщених розгалужених складних ефірів, необов'язково заміщених карбонатів, необов'язково заміщених карбаматів, необов'язково заміщених тіоефірів, необов'язково заміщених розгалужених тіоефірів, необов'язково заміщених тіокарбонатів, сульфенілтіокарбонатів, необов'язково заміщених сульфенілтіокарбонатів, 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 5-тіокарбонату, необов'язково заміщених дитіокарбонатів, необов'язково заміщених тіокарбаматів, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонілу, оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилкарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилтіокарбонілу, оксиметокситіокарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонату, складних ефірів І-амінокислот, складних ефірів ЮО-амінокислот, оксиметоксиаміноефіру, М-заміщених складних ефірів І-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів І-амінокислот, М-заміщених складних ефірів О-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів
ОР-амінокислот, необов'язково заміщеного сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфіту, сульфату, сульфонаміду, необов'язково заміщеного імідату, необов'язково заміщеного гідразонату, необов'язково заміщеного оксимілу, необов'язково заміщеного імідинілу, необов'язково заміщеного іміділу, необов'язково заміщеного аміналю, необов'язково заміщеного напіваміналю, необов'язково заміщеного ацеталю, необов'язково заміщеного напівацеталю, необов'язково заміщеного карбонімідату, необов'язково заміщеного тіокарбамімідату, необов'язково заміщеного карбоніміділу, необов'язково заміщеного карбамімідату, необов'язково заміщеного карбамімідилу, необов'язково заміщеного тіоацеталю, необов'язково заміщеного 5-ацил-2-тіоетилу, (ацилоксибензил)ефіру, складного (ацилоксибензил)ефіру, складного ефіру РЕС, РЕС-карбонату, необов'язково заміщених складних біс-(ацилоксибензил)ефірів, необов'язково заміщених складних (ацилоксибензил)ефірів або складних ВАВ-ефірів, де К", ВЗ та К? необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Ко;
В"? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси,
циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КО необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К';
А" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули ІХ,
Око ни
С но о пе, по о Формула ІХ або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де кожен з 2, ВЗ та ЕК? разом з киснем, до якого вони приєднані, незалежно вибрано з наступного: необов'язково заміщених складних ефірів, необов'язково заміщених розгалужених складних ефірів, необов'язково заміщених карбонатів, необов'язково заміщених карбаматів, необов'язково заміщених тіоефірів, необов'язково заміщених розгалужених тіоефірів, необов'язково заміщених тіокарбонатів, сульфенілтіокарбонатів, необов'язково заміщених сульфенілтіокарбонатів, 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 5-тіокарбонату, необов'язково заміщених дитіокарбонатів, необов'язково заміщених тіокарбаматів, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонілу, оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилкарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилтіокарбонілу, оксиметокситіокарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонату, складних ефірів І-амінокислот, складних ефірів ЮО-амінокислот, оксиметоксиаміноефіру, М-заміщених складних ефірів І-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів І-амінокислот, М-заміщених складних ефірів О-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів
ОР-амінокислот, необов'язково заміщеного сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфіту, сульфату, сульфонаміду, необов'язково заміщеного імідату, необов'язково заміщеного гідразонату, необов'язково заміщеного оксимілу, необов'язково заміщеного імідинілу, необов'язково заміщеного іміділу, необов'язково заміщеного аміналю, необов'язково заміщеного напіваміналю, необов'язково заміщеного ацеталю, необов'язково заміщеного напівацеталю, необов'язково заміщеного карбонімідату, необов'язково заміщеного тіокарбамімідату, необов'язково заміщеного карбоніміділу, необов'язково заміщеного карбамімідату, необов'язково заміщеного карбамімідилу, необов'язково заміщеного тіоацеталю, необов'язково заміщеного З-ацил-2-тіоетилу, (ацилоксибензил)ефіру, складного (ацилоксибензил)ефіру, складного ефіру РЕС, РЕС-карбонату, необов'язково заміщених складних біс-(ацилоксибензил)ефірів, необов'язково заміщених складних (ацилоксибензил)ефірів або складних ВАВ-ефірів, де К2, ВЗ та К? необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Ко;
В'? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно,
ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КО необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К;
В" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули Х, око нм с
Е! о
У
Но он Формула Х або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де кожен з -0О-НА! та -0-А? незалежно вибрано з наступного: необов'язково заміщених складних ефірів, необов'язково заміщених розгалужених складних ефірів, необов'язково заміщених карбонатів, необов'язково заміщених карбаматів, необов'язково заміщених тіоефірів, необов'язково заміщених розгалужених тіоефірів, необов'язково заміщених тіокарбонатів, сульфенілтіокарбонатів, необов'язково заміщених сульфенілтіокарбонатів, 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 5- тіокарбонату, необов'язково заміщених дитіокарбонатів, необов'язково заміщених тіокарбаматів, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонілу, оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилкарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилтіокарбонілу, оксиметокситіокарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонату, складних ефірів І -амінокислот, складних ефірів О-амінокислот, оксиметоксиаміноефіру, М-заміщених складних ефірів І-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів І-амінокислот, М-заміщених складних ефірів ЮО-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів ЮО-амінокислот, необов'язково заміщеного сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфіту, сульфату, сульфонаміду, необов'язково заміщеного імідату, необов'язково заміщеного гідразонату, необов'язково заміщеного оксимілу, необов'язково заміщеного імідинілу, необов'язково заміщеного іміділу, необов'язково заміщеного аміналю, необов'язково заміщеного напіваміналю, необов'язково заміщеного ацеталю, необов'язково заміщеного напівацеталю, необов'язково заміщеного карбонімідату, необов'язково заміщеного тіокарбамімідату, необов'язково заміщеного карбоніміділу, необов'язково заміщеного карбамімідату, необов'язково заміщеного карбамімідилу, необов'язково заміщеного тіоацеталю, необов'язково заміщеного 5-ацил-2-тіоетилу, (ацилоксибензил)ефіру, складного (ацилоксибензил)ефіру, складного ефіру РЕСб, РЕбС-карбонату, необов'язково заміщених складних біс-(ацилоксибензил)ефірів, необов'язково заміщених складних (ацилоксибензил)ефірів або складних ВАВ-ефірів, де К' та Ко необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Ко;
В'? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо,
циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КО необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К;
А" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули ХІ, он
НМ
С в о
У
Но ог Формула ХІ або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де кожен з -О-В! та -0О-ВЗ незалежно вибрано з наступного: необов'язково заміщених складних ефірів, необов'язково заміщених розгалужених складних ефірів, необов'язково заміщених карбонатів, необов'язково заміщених карбаматів, необов'язково заміщених тіоефірів, необов'язково заміщених розгалужених тіоефірів, необов'язково заміщених тіокарбонатів, сульфенілтіокарбонатів, необов'язково заміщених сульфенілтіокарбонатів, 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 5- тіокарбонату, необов'язково заміщених дитіокарбонатів, необов'язково заміщених тіокарбаматів, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонілу, оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилкарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилтіокарбонілу, оксиметокситіокарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонату, складних ефірів І -амінокислот, складних ефірів О-амінокислот, оксиметоксиаміноефіру, М-заміщених складних ефірів І-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів І-амінокислот, М-заміщених складних ефірів ЮО-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів ЮО-амінокислот, необов'язково заміщеного сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфіту, сульфату, сульфонаміду, необов'язково заміщеного імідату, необов'язково заміщеного гідразонату, необов'язково заміщеного оксимілу, необов'язково заміщеного імідинілу, необов'язково заміщеного іміділу, необов'язково заміщеного аміналю, необов'язково заміщеного напіваміналю, необов'язково заміщеного ацеталю, необов'язково заміщеного напівацеталю, необов'язково заміщеного карбонімідату, необов'язково заміщеного тіокарбамімідату, необов'язково заміщеного карбоніміділу, необов'язково заміщеного карбамімідату, необов'язково заміщеного карбамімідилу, необов'язково заміщеного тіоацеталю, необов'язково заміщеного 5-ацил-2-тіоетилу, (ацилоксибензил)ефіру, складного (ацилоксибензил)ефіру, складного ефіру РЕСб, РЕбС-карбонату, необов'язково заміщених складних біс-(ацилоксибензил)ефірів, необов'язково заміщених складних (ацилоксибензил)іефірів або складних ВАВ-ефірів, де КЕ та КЗ необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Ко;
В'? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К'? необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К';
А" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули ХІЇ, он
НМ с
КЕ ьо
Ще, во он Формула ХІЇ або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де кожен з -0О-НА! та -0-Н2 незалежно вибрано з наступного: необов'язково заміщених складних ефірів, необов'язково заміщених розгалужених складних ефірів, необов'язково заміщених карбонатів, необов'язково заміщених карбаматів, необов'язково заміщених тіоефірів, необов'язково заміщених розгалужених тіоефірів, необов'язково заміщених тіокарбонатів, сульфенілтіокарбонатів, необов'язково заміщених сульфенілтіокарбонатів, 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 5- тіокарбонату, необов'язково заміщених дитіокарбонатів, необов'язково заміщених тіокарбаматів, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонілу, оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилкарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилтіокарбонілу, оксиметокситіокарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонату, складних ефірів І -амінокислот, складних ефірів О-амінокислот, оксиметоксиаміноефіру, М-заміщених складних ефірів І-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів І-амінокислот, М-заміщених складних ефірів ЮО-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів ЮО-амінокислот, необов'язково заміщеного сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфіту, сульфату, сульфонаміду, необов'язково заміщеного імідату, необов'язково заміщеного гідразонату, необов'язково заміщеного оксимілу, необов'язково заміщеного імідинілу, необов'язково заміщеного іміділу, необов'язково заміщеного аміналю, необов'язково заміщеного напіваміналю, необов'язково заміщеного ацеталю, необов'язково заміщеного напівацеталю, необов'язково заміщеного карбонімідату, необов'язково заміщеного тіокарбамімідату, необов'язково заміщеного карбоніміділу, необов'язково заміщеного карбамімідату, необов'язково заміщеного карбамімідилу, необов'язково заміщеного тіоацеталю, необов'язково заміщеного 5-ацил-2-тіоетилу, (ацилоксибензил)ефіру, складного (ацилоксибензил)ефіру, складного ефіру РЕСб, РЕбС-карбонату, необов'язково заміщених складних біс-(ацилоксибензил)ефірів, необов'язково заміщених складних (ацилоксибензил)ефірів або складних ВАВ-ефірів, де ВЩВ' та Кк? необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Ко;
В'? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КО необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К';
В" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл,
алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули ХІЇ,
Ов
Нм с но о пе, во он Формула ХІІ або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де кожен з -0-Н2 та -0-А? незалежно вибрано з наступного: необов'язково заміщених складних ефірів, необов'язково заміщених розгалужених складних ефірів, необов'язково заміщених карбонатів, необов'язково заміщених карбаматів, необов'язково заміщених тіоефірів, необов'язково заміщених розгалужених тіоефірів, необов'язково заміщених тіокарбонатів, сульфенілтіокарбонатів, необов'язково заміщених сульфенілтіокарбонатів, 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 5- тіокарбонату, необов'язково заміщених дитіокарбонатів, необов'язково заміщених тіокарбаматів, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонілу, оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилкарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилтіокарбонілу, оксиметокситіокарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонату, складних ефірів І -амінокислот, складних ефірів О-амінокислот, оксиметоксиаміноефіру, М-заміщених складних ефірів І-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів І-амінокислот, М-заміщених складних ефірів ЮО-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів ЮО-амінокислот, необов'язково заміщеного сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфіту, сульфату, сульфонаміду, необов'язково заміщеного імідату, необов'язково заміщеного гідразонату, необов'язково заміщеного оксимілу, необов'язково заміщеного імідинілу, необов'язково заміщеного іміділу, необов'язково заміщеного аміналю, необов'язково заміщеного напіваміналю, необов'язково заміщеного ацеталю, необов'язково заміщеного напівацеталю, необов'язково заміщеного карбонімідату, необов'язково заміщеного тіокарбамімідату, необов'язково заміщеного карбоніміділу, необов'язково заміщеного карбамімідату, необов'язково заміщеного карбамімідилу, необов'язково заміщеного тіоацеталю, необов'язково заміщеного 5-ацил-2-тіоетилу, необов'язково заміщених складних (ацилоксибензил)ефірів або складних ВАВ-ефірів, де К-2 та ЕЕ? необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними
Во;
В"? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)угаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КО? необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К';
А" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо,
карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули ХІМ, он нм
С но о пе, що ог Формула ХІМ або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де кожен з -О-В:2 та -0-ВЗ незалежно вибрано з наступного: необов'язково заміщених складних ефірів, необов'язково заміщених розгалужених складних ефірів, необов'язково заміщених карбонатів, необов'язково заміщених карбаматів, необов'язково заміщених тіоефірів, необов'язково заміщених розгалужених тіоефірів, необов'язково заміщених тіокарбонатів, сульфенілтіокарбонатів, необов'язково заміщених сульфенілтіокарбонатів, 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 5- тіокарбонату, необов'язково заміщених дитіокарбонатів, необов'язково заміщених тіокарбаматів, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонілу, оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилкарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилтіокарбонілу, оксиметокситіокарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонату, складних ефірів І -амінокислот, складних ефірів О-амінокислот, оксиметоксиаміноефіру, М-заміщених складних ефірів І-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів І-амінокислот, М-заміщених складних ефірів ЮО-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів ЮО-амінокислот, необов'язково заміщеного сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфіту, сульфату, сульфонаміду, необов'язково заміщеного імідату, необов'язково заміщеного гідразонату, необов'язково заміщеного оксимілу, необов'язково заміщеного імідинілу, необов'язково заміщеного іміділу, необов'язково заміщеного аміналю, необов'язково заміщеного напіваміналю, необов'язково заміщеного ацеталю, необов'язково заміщеного напівацеталю, необов'язково заміщеного карбонімідату, необов'язково заміщеного тіокарбамімідату, необов'язково заміщеного карбоніміділу, необов'язково заміщеного карбамімідату, необов'язково заміщеного карбамімідилу, необов'язково заміщеного тіоацеталю, необов'язково заміщеного 5-ацил-2-тіоетилу, (ацилоксибензил)ефіру, складного (ацилоксибензил)ефіру, складного ефіру РЕСб, РЕбС-карбонату, необов'язково заміщених складних біс-(ацилоксибензил)ефірів, необов'язково заміщених складних (ацилоксибензил)ефірів або складних ВАВ-ефірів, де КК? та КЗ необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Ко;
В'? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К'? необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К';
В" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули ХМ, о нм
С но «о пе, но ов Формула ХМ або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де кожен з -0-ВЗ та -0-В» незалежно вибрано з наступного: необов'язково заміщених складних ефірів, необов'язково заміщених розгалужених складних ефірів, необов'язково заміщених карбонатів, необов'язково заміщених карбаматів, необов'язково заміщених тіоефірів, необов'язково заміщених розгалужених тіоефірів, необов'язково заміщених тіокарбонатів, сульфенілтіокарбонатів, необов'язково заміщених сульфенілтіокарбонатів, 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 5- тіокарбонату, необов'язково заміщених дитіокарбонатів, необов'язково заміщених тіокарбаматів, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонілу, оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилкарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилтіокарбонілу, оксиметокситіокарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонату, складних ефірів І -амінокислот, складних ефірів О-амінокислот, оксиметоксиаміноефіру, М-заміщених складних ефірів І-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів І-амінокислот, М-заміщених складних ефірів ЮО-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів ЮО-амінокислот, необов'язково заміщеного сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфіту, сульфату, сульфонаміду, необов'язково заміщеного імідату, необов'язково заміщеного гідразонату, необов'язково заміщеного оксимілу, необов'язково заміщеного імідинілу, необов'язково заміщеного іміділу, необов'язково заміщеного аміналю, необов'язково заміщеного напіваміналю, необов'язково заміщеного ацеталю, необов'язково заміщеного напівацеталю, необов'язково заміщеного карбонімідату, необов'язково заміщеного тіокарбамімідату, необов'язково заміщеного карбоніміділу, необов'язково заміщеного карбамімідату, необов'язково заміщеного карбамімідилу, необов'язково заміщеного тіоацеталю, необов'язково заміщеного 5-ацил-2-тіоетилу, (ацилоксибензил)ефіру, складного (ацилоксибензил)ефіру, складного ефіру РЕСб, РЕбС-карбонату, необов'язково заміщених складних біс-(ацилоксибензил)ефірів, необов'язково заміщених складних (ацилоксибензил)ефірів або складних ВАВ-ефірів, де КЗ та Б? необов'язково заміщені одним або кількома однаковими або різними Во;
В"? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КО необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К;
В" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули ХМІ, он
НМ с но Ло
У во он Формула ХМІ або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де -0-В2 вибрано з наступного: необов'язково заміщених складних ефірів, необов'язково заміщених розгалужених складних ефірів, необов'язково заміщених карбонатів, необов'язково заміщених карбаматів, необов'язково заміщених тіоефірів, необов'язково заміщених розгалужених тіоефірів, необов'язково заміщених тіокарбонатів, сульфенілтіокарбонатів, необов'язково заміщених сульфенілтіокарбонатів, 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 2- гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 5-тіокарбонату, необов'язково заміщених дитіокарбонатів, необов'язково заміщених тіокарбаматів, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонілу, оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилкарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилтіокарбонілу, оксиметокситіокарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонату, складних ефірів І1- амінокислот, складних ефірів О-амінокислот, оксиметоксиаміноефіру, М-заміщених складних ефірів І1- амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів І-амінокислот, М-заміщених складних ефірів Ю- амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів О-амінокислот, необов'язково заміщеного сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфіту, сульфату, сульфонаміду, необов'язково заміщеного імідату, необов'язково заміщеного гідразонату, необов'язково заміщеного оксимілу, необов'язково заміщеного імідинілу, необов'язково заміщеного іміділу, необов'язково заміщеного аміналю, необов'язково заміщеного напіваміналю, необов'язково заміщеного ацеталю, необов'язково заміщеного напівацеталю, необов'язково заміщеного карбонімідату, необов'язково заміщеного тіокарбамімідату, необов'язково заміщеного карбоніміділу, необов'язково заміщеного карбамімідату, необов'язково заміщеного карбамімідилу, необов'язково заміщеного тіоацеталю, необов'язково заміщеного 5-ацил-2- тіоетилу, (ацилоксибензил)ефіру, складного (ацилоксибензил)ефіру, складного ефіру РЕС, РЕС- карбонату, необов'язково заміщених складних біс-(ацилоксибензил)ефірів, необов'язково заміщених складних (ацилоксибензил)ефірів або складних ВАВ-ефірів, де К? необов'язково заміщено одним або кількома однаковими або різними Кс;
В"? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КО необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними В;
В" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули ХМІЇ,
он
НМ с но о
У
Но ог Формула ХМІЇ або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де -0-8З вибрано з наступного: необов'язково заміщених складних ефірів, необов'язково заміщених розгалужених складних ефірів, необов'язково заміщених карбонатів, необов'язково заміщених карбаматів, необов'язково заміщених тіоефірів, необов'язково заміщених розгалужених тіоефірів, необов'язково заміщених тіокарбонатів, сульфенілтіокарбонатів, необов'язково заміщених сульфенілтіокарбонатів, 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 2- гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 5-тіокарбонату, необов'язково заміщених дитіокарбонатів, необов'язково заміщених тіокарбаматів, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонілу, оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилкарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилтіокарбонілу, оксиметокситіокарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонату, складних ефірів І- амінокислот, складних ефірів О-амінокислот, оксиметоксиаміноефіру, М-заміщених складних ефірів І1- амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів І-амінокислот, М-заміщених складних ефірів Ю- амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів О-амінокислот, необов'язково заміщеного сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфіту, сульфату, сульфонаміду, необов'язково заміщеного імідату, необов'язково заміщеного гідразонату, необов'язково заміщеного оксимілу, необов'язково заміщеного імідинілу, необов'язково заміщеного іміділу, необов'язково заміщеного аміналю, необов'язково заміщеного напіваміналю, необов'язково заміщеного ацеталю, необов'язково заміщеного напівацеталю, необов'язково заміщеного карбонімідату, необов'язково заміщеного тіокарбамімідату, необов'язково заміщеного карбоніміділу, необов'язково заміщеного карбамімідату, необов'язково заміщеного карбамімідилу, необов'язково заміщеного тіоацеталю, необов'язково заміщеного 5-ацил-2- тіоетилу, (ацилоксибензил)ефіру, складного (ацилоксибензил)ефіру, складного ефіру РЕС, РЕС- карбонату, необов'язково заміщених складних біс-(ацилоксибензил)ефірів, необов'язково заміщених складних (ацилоксибензил)ефірів або складних ВАВ-ефірів, де КЗ необов'язково заміщено одним або кількома однаковими або різними Кс;
В"? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К'? необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К';
А" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)угаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-Сом-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку формули ХІХ,
ДОР
Нм с но Ло пе,
Но он Формула ХІХ або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, де -0-8? вибрано з наступного: необов'язково заміщених тіоефірів, необов'язково заміщених розгалужених тіоефірів, необов'язково заміщених тіокарбонатів, сульфенілтіокарбонатів, необов'язково заміщених сульфенілтіокарбонатів, 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 2-гідроксипропаноатного складного ефіру, необов'язково заміщеного 5- тіокарбонату, необов'язково заміщених дитіокарбонатів, необов'язково заміщених тіокарбаматів, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонілу, оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметоксикарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилкарбонілу, необов'язково заміщеного оксиметилтіокарбонілу, оксиметокситіокарбонату, необов'язково заміщеного оксиметокситіокарбонату, складних ефірів І -амінокислот, складних ефірів О-амінокислот, оксиметоксиаміноефіру, М-заміщених складних ефірів І-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів І-амінокислот, М-заміщених складних ефірів ЮО-амінокислот, М,М-дизаміщених складних ефірів ЮО-амінокислот, необов'язково заміщеного сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфіту, сульфату, сульфонаміду, необов'язково заміщеного імідату, необов'язково заміщеного гідразонату, необов'язково заміщеного оксимілу, необов'язково заміщеного імідинілу, необов'язково заміщеного іміділу, необов'язково заміщеного аміналю, необов'язково заміщеного напіваміналю, необов'язково заміщеного ацеталю, необов'язково заміщеного напівацеталю, необов'язково заміщеного карбонімідату, необов'язково заміщеного тіокарбамімідату, необов'язково заміщеного карбоніміділу, необов'язково заміщеного карбамімідату, необов'язково заміщеного карбамімідилу, необов'язково заміщеного тіоацеталю, необов'язково заміщеного 5-ацил-2-тіоетилу, (ацилоксибензил)ефіру, складного (ацилоксибензил)ефіру, складного ефіру РЕСб, РЕбС-карбонату, необов'язково заміщених складних біс-(ацилоксибензил)ефірів, необов'язково заміщених складних (ацилоксибензил)ефірів або складних ВАВ-ефірів, де КК? необов'язково заміщено одним або кількома однаковими або різними Ко;
В'? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КО необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними В;
А" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі. У деяких прикладах К? вибрано з наступного:
о о о нл нм о о о : : ни І І нл де Її о , о о ж нм Ном 2 вк 2 вк 2 вк и рай но нм о о ном о о Нм Н о и Ше и Ж у
Тон тон Мн, о МН; Твн г,
НА о о о : и
Нм МН І
Е НМ
Твен МН Ж й Хе о о о нм нм с НОМ ; о
І : І о я І нм ой НАМ нм он о он г, , о о нм НА нм ни
Ул т о нм 2 ном о о о тр но НИ он он о о нм
Нм о о о о ше о ст
Мн, о МН, 5н вен МН о о нд З о нм
НОМ 7 НА
МН о ех
Нм нм пк Н Хе 7 он о
НОМ о о о о о он В В ве В ві В о о
ХД Ж З о о ще о .
В? являє собою водень, С2-С7 н-алкіл, необов'язково заміщений Св н-алкіл, Се-С2о2 н-алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоцикліл, арил, гетероарил, гетероцикліл, Сз-Со циклоалкіл, С11-С22 циклоалкіл, необов'язково заміщений С:іо циклоалкіл, циклоалкеніл, -О(С1-Сє н-алкіл), -
О(необов'язково заміщений С7 н-алкіл), -О(Св-Сгі н-алкіл), -О(розгалужений алкіл), карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, -
М(С2-Сгї н-алкіл)2, -М(необов'язково заміщений Сі алкіл)г, -МН(необов'язково заміщений Сі алкіл), -
МН(С2-Св н-алкіл), -МН(необов'язково заміщений С7 н-алкіл), -МН(Св-Сі5 н-алкіл), -МН(необов'язково заміщений Сів н-алкіл), -МН(С17 н-алкіл), -МН(необов'язково заміщений Сів н-алкіл), -МН(Сте-С21 н- алкіл), -МН(розгалужений алкіл), -М(розгалужений алкіл)», карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, необов'язково заміщений ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, циано або ліпід, де КЗ необов'язково заміщено одним або кількома однаковими або різними Ко;
АВ являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо,
карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К/ необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
ВАЗ являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КЗ необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
АВ? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К? необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
ВУ, ВВ та ЕК? можуть утворювати кільце з а-вуглецем, до якого вони приєднані, та аміногрупою, приєднаною до са-вуглецю; та
ВВ та ЕР можуть утворювати кільце з с-вуглецем, до якого вони приєднані.
У деяких прикладах сполук, розкритих у даному документі, кожен із КК", В, ВЗ та Е? може бути незалежно вибрано з Н, о о о нм нм о о о Ї Н нм : : нл Нм ; о о о о и и и и
Ф Л З - ІЇ т но НМ о о нам о о Нм : о и и о Е С и й Я й г он тон Мн, о Мн; вн о
НА З о : Нм о Е у
НОМ МН : : Те
К. НМ нм М вен МН ? Н Мем о о о нм Нм 2 : нл 2 : о
І Е І о я І Нм й ном нм он о он о о о о нм НА нм нм 8 р
З о нм о тої но НМ он ОН о о нм
Нм о о о о що и ст
Мн, о Мн, зн зен МН о о нм й о нм
Нм 7 НА
МН о
Чх нм М НК нм 2 Н Хм 7 он о нм о о о о о он В В ве В ві В о о
ХД р З о о 577 о .
за умови, що не всі К', В, ВЗ та КЕ" являють собою Н;
В? являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, ціано або ліпід, де Ко необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Кс;
АВ являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К'" необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
ВАЗ являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КЗ необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
АВ? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)угаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К? необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
А", ВВ та РЕ? можуть утворювати кільце з а-вуглецем, до якого вони приєднані, та аміногрупою, приєднаною до а-вуглецю;
ВВ та Е? можуть утворювати кільце з с-вуглецем, до якого вони приєднані;
В'? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К'? необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К';
В" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
В інших прикладах сполук, розкритих у даному документі, кожен з ЕК", В? та ЕЗ незалежно вибрано з наступного:
о о о нл нм о о о : : ни І І нл де Її о , о о ж нм Ном 2 вк 2 вк 2 вк и рай но нм о о ном о о Нм Н о и Ше и Ж у
Тон тон Мн, о МН; Твн г,
НА о о о : и
Нм МН І
Е НМ
Твен МН Ж й Хе о о о нм нм с НОМ ; о
І : І о я І нм ой НАМ нм он о он г, , о о нм НА нм ни
Ул о о нм 2
НОМ о о о тр но НИ он он о о нм
Нм о о о о На Нм ст
МН, о МН, зн зен МА о о нд З о нм 2 нм нм
МН о ех нм нм
Нм Н Мк 7 он о
НОМ о о о о и я ше Кк о он в В ве В ві В о о
ХХ 5 о о ще о .
А5 являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, ціано або ліпід, де КУ необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
АВ являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)угаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К" необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
ВАЗ являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл,
алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де КЗ необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Во;
В? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К? необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними Ко;
ВУ, ВВ та ЕК? можуть утворювати кільце з а-вуглецем, до якого вони приєднані, та аміногрупою, приєднаною до а-вуглецю;
ВВ та ЕР можуть утворювати кільце з с-вуглецем, до якого вони приєднані;
В'? являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл, де К'9 необов'язково заміщений одним або кількома однаковими або різними К;
А" являє собою водень, дейтерій, гідрокси, азидо, тіол, аміно, ціано, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетерокарбоциклил, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, карбоциклокси, гетерокарбоциклокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклокси, циклоалкокси, циклоалкенокси, алкіламіно, (алкіл)гаміно, карбоцикламіно, гетерокарбоцикламіно, ариламіно, гетероариламіно, гетероцикламіно, циклоалкаміно, циклоалкенаміно, алкілтіо, карбоциклілтіо, гетерокарбоциклілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, гетероциклілтіо, циклоалкілтіо, циклоалкенілтіо, аленіл, сульфініл, сульфініл, нітро або карбоніл; та ліпід являє собою С11-С22 вищий алкіл, С11-бС22 вищий алкокси, поліетиленгліколь або арил, заміщений алкільною групою, або ліпід, як описано в даному документі.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування СОМІО-19, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку з наступною структурою:
Он он
НМ НМ
С о С но о зу» о пе, пе,
Но он або Но ОН ; або її таутомер, або її фармацевтична сіль або фізіологічна сіль.
Крім того, розкриті фармацевтичні композиції сполук, розкритих у даному документі, що додатково містять пропелент. Пропелентом може бути стиснене повітря, етанол, азот, діоксид вуглецю, закис азоту, гідрофторалкани (НЕА), 1,1,1,2-тетрафторетан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан або їх комбінації.
Також розкрито контейнер під тиском, що містить фармацевтичну композицію, розкриту в даному документі. Контейнер може являти собою розпилювач із ручним насосом, інгалятор, інгалятор відмірених доз, інгалятор для сухого порошку, розпилювач, розпилювач із вібруючою сіткою, струминний розпилювач або ультразвуковий розпилювач.
У даному документі також розкрито спосіб лікування або попередження інфекції 2019пСоМ/5АК5З- боу-2, що включає введення ефективної кількості композиції, як розкрито в даному документі, пацієнту, який цього потребує. Спосіб лікування або попередження інфекції 2019пСоМ/5АН5-СоМ-2 може включати введення ефективної кількості сполуки, що характеризується структурою:
он
НМ
Он он о М
НМ НМ Су о М о с | С г но о о Ло у о о Е: ра о о но он но он СХ он ня о | М но ЖД А : о М о : о
ТК но он .. о. 0. в, або її таутомеру, або її фармацевтичної солі або фізіологічної солі пацієнту.
У даному документі також розкрито спосіб лікування або попередження СОМІО у пацієнта, який цього потребує, що включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить сполуку зі структурою: он
НМ
ОН он о М
НМ НМ Су о М о с | С г но о о Ло у о о І: ра о о но он но он СХ он
НМ о | М но ЖД А : о М о : о
ТК но он о. о. . ОД . або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль пацієнту.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію, як розкрито в даному документі, що містить сполуку зі структурою: он
НМ
Он он о М
НМ НМ С о М о с | с г но о о о с / о о г: ра ї но он , но он , або он
НМ о | М ня. А, : о М о : о
Я С но он щ о. . с. ни або її таутомер або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль; фармацевтично прийнятний наповнювач або його таутомер або його фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль; що додатково містить один або кілька противірусних засобів, таких як абакавір, ацикловір, адефовір, амантадин, ампренавір, ампліген, арбідол, атазанавір, атрипла, балапіравір, вВоХ4430/галідесивір, боцепревір, цидофовір, комбівір, даклатасвір, дарунавір, дасабувір, делавірдин, діданозин, докозанол, едоксудин, ефавіренц, емтрицитабін, енфувіртид, ентекавір, фамцикловір, фавіпіравір, фомівірсен, фосампренавір, фоскарнет, фосфонет, ганцикловір, 55-5734/ремдесивір, ібацитабін, імуновір, ідоксуридин, іміквімод, індинавір, інозин, інтерферон І типу, інтерферон ЇЇ типу, інтерферон І! типу, ламівудін, ледіпасвір, лопінавір, ловірид, маравірок, мороксидин, метисазон, нелфінавір, невірапін, нексавір, МІТО008, омбітасвір, осельтамівір, паритапревір, пегінтерферон альфа-2а, пенцикловір, перамівір, плеконарил, подофілотоксин, ралтегравір, рибавірин, римантадин, ритонавір, пірамідин, саквінавір, симепревір, софосбувір, ставудин, тілапревір, телбівудин, тенофовір, тенофовір дизопроксил, тенофовір ексалідекс, типранавір, трифлуридин, тризивір, тромантадин, трувада, валацикловір, валганцикловір, викривірок, відарабін, вірамідин, залцитабін, занамівір або зидовудин та їх комбінації.
У даному документі також розкрито фармацевтичну композицію для лікування інфекції 2019пСоМ/5АН5-СоМу-2, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку з наступною структурою:
он
НМ он он о У ни ни С о М о с | с г но раз бу» о у о о її: но он , но он , або он
НМ о | М ні А : о М о : о й г но бн й - . и, або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, та один або кілька противірусних засобів вибрані з групи, що складається з абакавіру, ацикловіру, адефовіру, амантадину, ампренавіру, амплігену, арбідолу, атазанавіру, атрипла, балапіравіру, галідесивіру, боцепревіру, цидофовіру, комбівіру, даклатасвіру, дарунавіру, дасабувіру, делавірдину, диданозину, докозанолу, едоксудину, ефавіренця, емтрицитабіну, енфувіртиду, ентекавіру, фамцикловіру, фавіпіравіру, фомівірсену, фосампренавіру, фоскарнету, фосфонету, ганцикловіру, ремдесивіру, ібацитабіну, імуновіру, ідоксуридину, іміквімоду, індинавіру, інозину, інтерферону ЇЇ типу, інтерферону ІІ типу, інтерферону І типу, ламівудину, ледіпасвіру, лопінавіру, ловіриду, маравіроку, мороксидину, метисазону, нелфінавіру, невірапіну, нексавіру, МІТО008, омбітасвіру, осельтамівіру, паритапревіру, пегінтерферону альфа-2а, пенцикловіру, перамівіру, плеконарилу, подофілотоксину, ралтегравіру, рибавірину, римантадину, ритонавіру, пірамідину, саквінавіру, симепревіру, софосбувіру, ставудину, тілапревіру, телбівудину, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру ексалідекса, типранавіру, трифлуридину, тризивіру, тромантадину, трувада, валацикловіру, валганцикловіру, викривироку, відарабіну, вірамідину, залцитабіну, занамівіру та зидовудину та їх комбінацій.
У даному документі також розкрито сполуку для лікування інфекції 2019пСоМ/5АКЗ-СоУ-2, при цьому сполука являє собою:
он
НМ
ОН он о М нм НМ С о М о с | с г но раз бу» о у о о І: но он , но он , або он
НМ о | М ні А : о М о : о й С но бн й - . и, або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, та один або кілька противірусних засобів вибрані з групи, що складається з абакавіру, ацикловіру, адефовіру, амантадину, ампренавіру, амплігену, арбідолу, атазанавіру, атрипла, балапіравіру, галідесивіру, боцепревіру, цидофовіру, комбівіру, даклатасвіру, дарунавіру, дасабувіру, делавірдину, диданозину, докозанолу, едоксудину, ефавіренця, емтрицитабіну, енфувіртиду, ентекавіру, фамцикловіру, фавіпіравіру, фомівірсену, фосампренавіру, фоскарнету, фосфонету, ганцикловіру, ремдесивіру, ібацитабіну, імуновіру, ідоксуридину, іміквімоду, індинавіру, інозину, інтерферону ЇЇ типу, інтерферону ІІ типу, інтерферону І типу, ламівудину, ледіпасвіру, лопінавіру, ловіриду, маравіроку, мороксидину, метисазону, нелфінавіру, невірапіну, нексавіру, МІТООО8, омбітасвіру, осельтамівіру, паритапревіру, пегінтерферону альфа-2а, пенцикловіру, перамівіру, плеконарилу, подофілотоксину, ралтегравіру, рибавірину, римантадину, ритонавіру, пірамідину, саквінавіру, симепревіру, софосбувіру, ставудину, тілапревіру, телбівудину, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру ексалідекса, типранавіру, трифлуридину, тризивіру, тромантадину, трувада, валацикловіру, валганцикловіру, викривироку, відарабіну, вірамідину, залцитабіну, занамівіру та зидовудину та їх комбінацій.
Також розкрито фармацевтичну композицію для лікування СОМІО-19, що містить фармацевтично прийнятний наповнювач та сполуку з наступною структурою: он ни он он о ОМ нм нм Су о М о с | с ГУ но о о ьо У / о ра ї но он но он або он
НМ о | М но ЖД А : о М о : о й г но бн й - . и, або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, та один або кілька противірусних засобів вибрані з групи, що складається з абакавіру, ацикловіру, адефовіру, амантадину, ампренавіру, амплігену, арбідолу, атазанавіру, атрипла, балапіравіру, галідесивіру, боцепревіру, цидофовіру, комбівіру, даклатасвіру, дарунавіру, дасабувіру, делавірдину, диданозину, докозанолу, едоксудину, ефавіренця, емтрицитабіну, енфувіртиду, ентекавіру, фамцикловіру, фавіпіравіру, фомівірсену, фосампренавіру, фоскарнету, фосфонету, ганцикловіру, ремдесивіру, ібацитабіну, імуновіру, ідоксуридину, іміквімоду, індинавіру, інозину, інтерферону ПІ типу, інтерферону ІІ типу, інтерферону І типу, ламівудину, ледіпасвіру, лопінавіру, ловіриду, маравіроку, мороксидину, метисазону, нелфінавіру, невірапіну, нексавіру, МІТООО8, омбітасвіру, осельтамівіру, паритапревіру, пегінтерферону альфа-2а, пенцикловіру, перамівіру, плеконарилу, подофілотоксину, ралтегравіру, рибавірину, римантадину, ритонавіру, пірамідину, саквінавіру, симепревіру, софосбувіру, ставудину, тілапревіру, телбівудину, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру ексалідекса, типранавіру, трифлуридину, тризивіру, тромантадину, трувада, валацикловіру, валганцикловіру, викривироку, відарабіну, вірамідину, залцитабіну, занамівіру та зидовудину та їх комбінацій.
Також розкрито сполуку для лікування СОМІО-19, при цьому сполука являє собою: он ни он он о ЗМ нм нм С о М о с | с г но о о о У 7 о ра ї но он , но он , або он ни о | М ні Ж А : о М о : о
Я С но бн й - . и, або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, та один або кілька противірусних засобів вибрані з групи, що складається з абакавіру, ацикловіру, адефовіру, амантадину, ампренавіру, амплігену, арбідолу, атазанавіру, атрипла, балапіравіру, галідесивіру, боцепревіру, цидофовіру, комбівіру, даклатасвіру, дарунавіру, дасабувіру, делавірдину, диданозину, докозанолу, едоксудину, ефавіренця, емтрицитабіну, енфувіртиду, ентекавіру, фамцикловіру, фавіпіравіру, фомівірсену, фосампренавіру, фоскарнету, фосфонету, ганцикловіру,
ремдесивіру, ібацитабіну, імуновіру, ідоксуридину, іміквімоду, індинавіру, інозину, інтерферону ЇЇ типу, інтерферону ІІ типу, інтерферону І типу, ламівудину, ледіпасвіру, лопінавіру, ловіриду, маравіроку, мороксидину, метисазону, нелфінавіру, невірапіну, нексавіру, МІТООО8, омбітасвіру, осельтамівіру, паритапревіру, пегінтерферону альфа-2а, пенцикловіру, перамівіру, плеконарилу, подофілотоксину, ралтегравіру, рибавірину, римантадину, ритонавіру, пірамідину, саквінавіру, симепревіру, софосбувіру, ставудину, тілапревіру, телбівудину, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру ексалідекса, типранавіру, трифлуридину, тризивіру, тромантадину, трувада, валацикловіру, валганцикловіру, викривироку, відарабіну, вірамідину, залцитабіну, занамівіру та зидовудину та їх комбінацій.
Також розкрито спосіб лікування інфекції 2019пСоу/5АК5З-СоМ-2, що включає введення ефективної кількості сполуки з наступною структурою: он ни
ОН он о М ни ни С о М о с | с г но о о вч У 7 о ра ї но он , но он , або он
НМ о | М но М А : о М о : о й г
Но он або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, та один або кілька противірусних засобів вибрані з групи, що складається з абакавіру, ацикловіру, адефовіру, амантадину, ампренавіру, амплігену, арбідолу, атазанавіру, атрипла, балапіравіру, галідесивіру, боцепревіру, цидофовіру, комбівіру, даклатасвіру, дарунавіру, дасабувіру, делавірдину, диданозину, докозанолу, едоксудину, ефавіренця, емтрицитабіну, енфувіртиду, ентекавіру, фамцикловіру, фавіпіравіру, фомівірсену, фосампренавіру, фоскарнету, фосфонету, ганцикловіру, ремдесивіру, ібацитабіну, імуновіру, ідоксуридину, іміквімоду, індинавіру, інозину, інтерферону ПІ типу, інтерферону ІІ типу, інтерферону І типу, ламівудину, ледіпасвіру, лопінавіру, ловіриду, маравіроку, мороксидину, метисазону, нелфінавіру, невірапіну, нексавіру, МІТООО8, омбітасвіру, осельтамівіру, паритапревіру, пегінтерферону альфа-2а, пенцикловіру, перамівіру, плеконарилу, подофілотоксину, ралтегравіру, рибавірину, римантадину, ритонавіру, пірамідину, саквінавіру, симепревіру, софосбувіру, ставудину, тілапревіру, телбівудину, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру ексалідекса, типранавіру, трифлуридину, тризивіру, тромантадину, трувада, валацикловіру, валганцикловіру, викривироку, відарабіну, вірамідину, залцитабіну, занамівіру та зидовудину та їх комбінацій.
У цьому документі також розкрито спосіб лікування СОМІО-19, що включає введення ефективної кількості сполуки з наступною структурою:
он
НМ
ОН он о М нм НМ С о М о с | с г но раз бу» о у о о І: но он , но он , або он
НМ о | М ні А : о М о : о й С но бн й - . и, або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль, та один або кілька противірусних засобів вибрані з групи, що складається з абакавіру, ацикловіру, адефовіру, амантадину, ампренавіру, амплігену, арбідолу, атазанавіру, атрипла, балапіравіру, галідесивіру, боцепревіру, цидофовіру, комбівіру, даклатасвіру, дарунавіру, дасабувіру, делавірдину, диданозину, докозанолу, едоксудину, ефавіренця, емтрицитабіну, енфувіртиду, ентекавіру, фамцикловіру, фавіпіравіру, фомівірсену, фосампренавіру, фоскарнету, фосфонету, ганцикловіру, ремдесивіру, ібацитабіну, імуновіру, ідоксуридину, іміквімоду, індинавіру, інозину, інтерферону ПІ типу, інтерферону ІІ типу, інтерферону І типу, ламівудину, ледіпасвіру, лопінавіру, ловіриду, маравіроку, мороксидину, метисазону, нелфінавіру, невірапіну, нексавіру, МІТООО8, омбітасвіру, осельтамівіру, паритапревіру, пегінтерферону альфа-2а, пенцикловіру, перамівіру, плеконарилу, подофілотоксину, ралтегравіру, рибавірину, римантадину, ритонавіру, пірамідину, саквінавіру, симепревіру, софосбувіру, ставудину, тілапревіру, телбівудину, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру ексалідекса, типранавіру, трифлуридину, тризивіру, тромантадину, трувада, валацикловіру, валганцикловіру, викривироку, відарабіну, вірамідину, залцитабіну, занамівіру та зидовудину та їх комбінацій.
Також розкрито спосіб лікування або попередження інфекцій, спричинених 2019-пСоМ/5АН5-Сом- 2, що включає введення хазяїну, який потребує цього, ефективної кількості сполуки або композиції, як розкрито в даному документі. У деяких прикладах сполука може являти собою
Он он нм нм о С С зу» о но Ло г г но он ; но он або її таутомер, або її фармацевтичну сіль або фізіологічну сіль.
Також розкрито спосіб лікування вірусної інфекції ЦНС у пацієнта, що включає введення пацієнту, який має вірусну інфекцію ЦНС, ефективної кількості композиції або сполуки, як розкрито в даному документі. Вірусна інфекція ЦНС може являти собою 2019-пСоМ/5АН5-Сом-2.
ПРИКЛАДИ
Наступні приклади викладені нижче для ілюстрації композицій, способів та результатів відповідно до предмета даного винаходу, що розкривається. Ці приклади не включають всі аспекти предмета даного винаходу, що розкривається в даному документі, але припускають ілюструвати ілюстративні способи, композиції та результати. Ці приклади не передбачають виключати еквіваленти та варіації за даним винаходом, які очевидні фахівцеві в даній галузі техніки.
Були зроблені зусилля для забезпечення точності щодо чисел (наприклад, кількості, температури і т.д.), однак слід враховувати деякі помилки та відхилення. Якщо не зазначено інше, частини являють собою частини за масою. Існують численні варіанти та комбінації умов реакцій, наприклад, концентрації компонентів, температури, тиску та інші діапазони та умови реакцій, які можна використовувати для оптимізації чистоти та виходу продукту, одержуваного в описаному способі. Для оптимізації таких умов способу потрібні лише обгрунтовані та стандартні експерименти.
Всі хімічні реакції проводили у висушеному в печі скляному посуді під атмосферою азоту, якщо не зазначено інше. Хімічні речовини та розчинники були хімічно чистими та їх купували у комерційних постачальників (як правило, АїЇагісй, Різпег, Асго5, Сагрозупій Гітйей та ОаКуоой СПептісаї) та використовували у тому вигляді, в якому вони були отримані, якщо не зазначено інше. Зокрема, ЕІ0Ю- 1910, ЕІ0О-1993 та ЕІ0О-2003 купували у Сагрозупій Гітійеа. Розчинники, що використовуються для реакцій (тетрагідрофуран, метанол, ацетонітрил, дихлорметан, толуол, піридин, диметилформамід) у всіх випадках були безводними на 299,995. Всі реакції супроводжували тонкошаровою хроматографією до завершення, якщо не зазначено інше. Тонкошарову хроматографію проводили на силікагелі з використанням освітлення УФ-лампою (254 нм) або забарвленням КМпоОх та нагріванням.
Колонкову флеш-хроматографію в ручному режимі виконували з силікагелем КеаіЗер ЕК: розміром 40- 60 мікрон (розмір частинок 60 А), придбаним у ТеІєдупе Ізсо, як стаціонарну фазу. Автоматичну градієнтну колонкову флеш-хроматографію виконували на приладі Теіедупе Ізсо СотрбБіНіавй
Сотрапіоп; нормально-фазовий поділ проводили з попередньо упакованим силікагелем Кедізер К:е як нерухому фазу, а зворотно-фазовий поділ виконували з попередньо упакованим КеаїіЗер К; Сів Нідн
Репогтапсе Соїд нерухомою фазою. Очищення трифосфатом проводили за допомогою іонообмінної хроматографії з ОЕАЕ (діетиламіноетил) Зерпадех А-25 як нерухому фазу і водним розчином ТЕАВ (бікарбонат триетиламонію) як рухому фазу.
ІН ММА-спектри реєстрували на приладі Магіап при 400 МГц та обробляли із застосуванням програми МезіКеМома, версія 9.0.1. Хімічні зрушення вимірювали відносно відповідного піку розчинника: СОСІз (6 7,27), диметилсульфоксид-йв (6 2,50), СОзОЮ (5 3,31), 02О (6 4,79). Для опису зв'язування використовували такі скорочення: 5 - синглет, й - дублет, Її - триплет, д - квартет, р - пентет, т - мультиплет, бг - широкий. 730 ММВА-спектри знімали на приладі Магіап при 100 МГц з хімічними зсувами відносно відповідного піку розчинника: СОСІз (6 77,0), диметилсульфоксид-ав (6 39,5), бОзОр (6 49,0). зЕ-спектри вимірювали на приладі Магіап при 376 МГц, а 'Р-спектри вимірювали на приладі Магіап при 162 МГц. Хімічні зрушення для ""Р-спектрів, З'Р-спектрів та 7960- спектрів (тільки в 020) калібрували із застосуванням програмного забезпечення МезіКеМома з використанням функції абсолютного порівняння з відповідним "Н ММА-спектром у тому ж розчиннику.
Номінальну (низьку роздільну здатність) рідинну хроматографію/мас-спектрометрію проводили з використанням Адіїепі 1200 5епез І С (детектор УФ-поглинання при 254 нм), використовуючи колонку 7ограх Есіїрзе ХОВ Сів 4,6х50 мм, 3,5 мікрона, елюючі сумішшю метанол/вода (зазвичай 95/5 ізократ), і квадрупольний прилад для рідинної хроматографії та мас-спектрометрії Адіепі 6120. Мас- спектрометрію високої роздільної здатності виконували в Центрі мас-спектрометрії Університету Еморі за допомогою Тпепто ГТО-ЕТМ5 з використанням або АРСІ, або ЕбІ.
Приклад 1: Синтез М4-гідроксицитидину або 1-(3,4-дигідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2- іл)-4-(гідроксиаміно)піримідин-2-ону (ЕІ0О-1931)
Захистом урідину персилілюванням супроводжувалася активація положення 4 азотистої основи утрудненої арилсульфонільної групи (див. Фіг. 1). Заміщення цієї групи гідроксиламіном призвело до встановлення М-4-гідрокси фрагмента. Загальне зняття захисту із застосуванням одного з будь-якої кількості доступних джерел фтору призводило до утворення необхідного продукту.
Сполука могла бути отримана в одну стадію з цитидину за допомогою нагрівання у розчині гідроксиламіну з відрегульованим рН. Незважаючи на те, що цей шлях був коротшим, він, як правило, приводив до нижчих виходів і вимагав очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії з оберненою фазою, що обмежувало його застосування для отримання менших кількостей.
Інший синтетичний маршрут показано нижче.
1. ОІРЕА, 4-ОМАР
ІРг он он о о воді НМ нм
Сх Сх ув С СІ тв5сї Ї ІРг но о о ОМАР тво о «о й " тво о «о ЕБМЗНЕ но о о
У імідазол фх 2. НОМН.-НОЇ, ОІРЕА 5 тн У он он тво отв5 тв5О0 отв5 он он 51 52 ЕІ00-1931
У тригорлу колбу об'ємом 2 л, оснащеною верхньою мішалкою та впускним отвором для азоту, завантажували уридин (25 г, 102 ммоль) та 1 л дихлорметану. Отриманий розчин охолоджували до 0 "б та послідовно додавали 4-диметиламінопіридин (1,251 г, 10,24 ммоль) та імідазол (27,9 г, 409 ммоль). Додавали трет-бутилдиметилсилілхлорид (61,7 г, 409 ммоль) протягом 10 хвилин, отриману суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 18 год. До реакційної суміші додавали воду (300 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., шари розділяли та водний шар екстрагували додатковою кількістю дихлорметану. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (1 х 300 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням 75 г прозорого безбарвного масла. Очищення флеш-хроматографією (градієнт етилацетату в гексанах від 5 до 2095) з отриманням 51 (45 г, 75905) у вигляді прозорого безбарвного масла, яке твердне при сушінні іп масо: "Н ММ (400 МГц, СОСІ») 6 8,09 (5, 1Н), 8,02 (й, У - 8,2 Гц, 1Н), 5,67 (а, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,67 (да, -8,1,2,2 Гц, 1Н), 4,07 (д, 9 - 3,8, 3,3 Гц, 1Н), 3,98 (ад, 9 - 11,7, 1,7 Гц, 1Н), 3,75 (аа, У - 11,7,1,1 Гц, 1Н), 0,94 (5, 9Н), 0,90 (5, 9Н), 0,88 (5, 9Н), 0,13 (5, ЗН), 0,12 (5, ЗН), 0,08 (5, ЗН), 0,07 (5, ЗН), 0,07 (5, ЗН), 0,06 (5, ЗН).
У круглодонну колбу об'ємом 1 л завантажували 51 (28 г, 47,7 ммоль) та дихлорметан (700 мл).
Розчин охолоджували до 0 "С, використовуючи крижану баню; послідовно додавали 4- диметиламінопіридин (0,583 г, 4,77 ммоль) та М,М-диізопропілетиламін (41,7 мл, 239 ммоль). У колбу повільно додавали 2,4,6-триізопропілбензол-1-сульфонілхлорид (28,9 г, 95 ммоль) та після завершення додавання колбу нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 18 год. Темно-оранжевий розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані і за допомогою шприца додавали М,М-диізопропілетиламін (24,66 г, 191 ммоль), а потім відразу ж твердий гідрохлорид гідроксиламіну (13,26 г, 191 ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом З год. Реакцію гасили водою (200 мл) та отримані шари розділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном (200 мл), об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням темно-оранжевого масла. Очищення флеш-хроматографією (градієнт етилацетату в гексанах від 15 до 5095) з отриманням 52 (19,8 г, 6995 за 2 стадії) у вигляді олії, яка тверділа до напівтвердого стану після сушіння іп масио: "Н ММК (400 МГц, СОСІз) 6 8,15 (5, 1Н), 6,31 (5, 1Н), 5,91 (й, У - 4,6 Гц, 1Н), 5,56 (да, у т 8,2, 2,0 Гц, 1Н), 4,07 (т, 2Н), 4,02 (т, 1Н), 3,91 (да, 9У-11,6, 2,4 Гц, 1Н), 3,73 (да, У - 11,6, 24 Гц, 1Н), 0,95 (5, 9Н), 0,92 (5, 9Н), 0,89 (5, 9Н), 0,12 (5, 6Н), 0,098 (5, ЗН), 0,083 (5, ЗН), 0,063 (5, ЗН), 0,057 (5, ЗН);
І АМ5 т/ 602,3 ІМ.-НІ".
У круглодонну колбу на 50 л завантажували 52 (23,3 г, 38,7 ммоль) та ТНЕ (50 мл). Відразу додавали триєетиламіну тригідрофторид (6,30 мл, 38,7 ммоль) та суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 год. Суміш концентрували при зниженому тиску, залишок розчиняли в мінімальній кількості метанолу і цей розчин повільно додавали в колбу Ерленмейєра, що містить дихлорметан (500 мл), який швидко перемішується, для осадження продукту; суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Розтерту тверду речовину збирали вакуумною фільтрацією та промивали дихлорметаном, потім ефіром. Тверду речовину сушили іп масцо з одержанням зазначеної титульної сполуки (7,10 г, 7195) у вигляді білої твердої речовини: "Н
ММ (400 МГц, СОзОб) 6 7,16 (а, 9 - 8,2 Гц, 1Н), 5,86 (а, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 5,594, - 8,2 Гц, 1Н), 4,19 - 4,04 (т, 2Н), 3,93 (а, У - 3,3 Гц, 1Н), 3,77 (аа, У - 12,2, 2,9 Гц, 1Н), 3,68 (да, 9 - 12,1, 2,9 Гц, 1); "НН
ММК (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) 6 9,95 (5, 1Н), 9,46 (5, 1Н), 7,02(а,9-8,2 Гц, 1Н), 5,71 (9,9 - 6,3 Гц, 1Н), 5,54 (а, - 7,7 Гц, 1), 5,23(а,9 -6,0 Гц, 1), 5,02 (4,946 Гц, 1Н), 4984, - 511 Гу, 1Н), 3,95 (д, У - 5,9 Гц, 1Н), 3,89 (4,9 - 4,9 Гц, 3,0 Гц, 1Н), 3,75 (ад, У - 3,4 Гц, 1Н), 3,50 (даа, У - 11,9
Гц, 5,2 Гц, 3,5 Гц, 2Н); С ММК (101 МГц, диметилсульфоксид-йв) 6 150,0, 143,9, 130,5, 98,89, 87,1, 85,0, 72,8, 70,8, 61,8. | АВМ5 т/ 260,1 ІМ.-АНІ".
Приклад 2: Синтез ЕІО-2061
Мн, ци
У с
ЇЇ ЇЇ Її С 1. водн. МН.ОН, рн-5 ЇЇ ЇЇ Ї сх поплртетрттуто о. о Колонка ОЕДЕ цо- в ло -Р- -о-р--о0 м о
Ома Ома он 5 2. божмех-ці" у у у 5 он оон он он
Е!І00-2061
У пробірку, що герметично закривається, завантажували мішалку, динатрієву сіль цитидинтрифосфата (0,137 г, 0,260 ммоль) та 2 н. водний розчин гідроксиламіну, доведений до рН - 5 (2,0 мл, 4,0 ммоль). Після змішування реагентів вимірювали рН розчину (рН - 3) та додавали додаткові краплі 1095 мас./мас. водн. Додавали розчин Маон із доведенням розчину до рН - 5.
Пробірку запаювали та нагрівали при перемішуванні при 55 "С протягом 5 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, відкривали запаяну пробірку та додавали 100 мМ розчин бікарбонату триетиламонію (ТЕАВ) (2 мл). Вміст пробірки переносили в круглодонну колбу та концентрували на роторному випарнику. Неочищений матеріал поміщали в 100 мМ ТЕАВ, і хроматографія ОЕАЕ з подальшою ліофілізацією продукту призводила до виявлення триєтиламонієвої солі необхідного продукту.
Іонообмінну колонку (17 мл СМ) із свіжоприготовленим Юомех "М (форма Гі) промивали 5 СУ водою. Отриману триєтиламонієву сіль розчиняли у воді та елюювали через іонообмінну колонку.
Фракції, що містять продукт, об'єднували та ліофілізували з отриманням зазначеної титульної сполуки (0,030 г, 2295) у вигляді пухкої рудувато-коричневої твердої речовини: "Н ММ (400 МГц, 020) 5 7,19 (а, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 5,95:а4,9 - 6,3 Гц, 1Н), 5,82 (й, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 4,42-4,34 (т, 2Н), 424-410 (т, ЗН); зр ММК (162 МГц, 020) 5 -8,5 (Біг 5), -11,2 (й, 9У 5 19,6 Гц), -22,0 (ї, У 5 19,3 Гц); І КМ5 т/ 498,0 (М-НІ.
Приклад 3: Синтез ЕІ0О-2101 он нм
МН.
ХЕ в т водн. МН-ОН А но ль 0007 00009 ої 9 он он он оон
ЕІ0О-2101
Розчин 5-метилцитидину (0,257 г, 1,00 ммоль) у 2 н. водн. розчині гідроксиламіну з рН 6 (8 мл, 16,0 ммоль) нагрівали до 55 "С у запаяні водн, збірці при перемішуванні протягом 5 год. Розчин охолоджували до кімнатної температури, переносили у круглодонну колбу, концентрували на роторному випарнику та спільно випарювали з метанолом (метанол) (2 х 20 мл). Неочищений залишок розчиняли в метанолі та імобілізували на силікагелі. Флеш-хроматографія (градієнт метанолу в дихлорметані від 2 до 1095) призводила до виявлення титульної сполуки (140 мг, 5195) у вигляді світло-фіолетової твердої речовини: "Н ММК (400 МГц, СОзОр) 6 6,99 (5, 1Н), 5,86 (а, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 4,23 - 4,06 (т, 2Н), 3,93 (д, У - 3,2 Гц, 1Н), 3,78 (ай, у - 121 Гц, 2,68 Гц, 1Н), 3,70 (аа, У - 121 Гц, 3,4 Гц, 1Н), 1,79 (5, ЗН); зС ММК (100 МГц, СОзОб) 5152,0, 146,6, 128,4, 108,4, 89,4, 86,1, 74,4, 71,8, 62,8, 12,9; НЕМ5 розрах. для СіоНівОвМз (М-А-НІ": 274,10336, виявл.: 274,10350.
Приклад 4 Синтез ЕІОО-2103 он
НМ
Мн,
Е г ех
М | І водн. МН-ОН А но 7 0007 0009 ої 9 он он он оон
ЕІ00О-2103
Готували 2 н. розчин гідрохлориду гідроксиламіну (1,11 г, 16,0 ммоль) у воді (8 мл) і доводили до рН - 5 за допомогою невеликої кількості водн. розчину Маон (1095 мас./мас.). Цей розчин і 5- фторцитидин (0,261 г, 1,00 ммоль) завантажували в герметичну пробірку під тиском, закривали колбу і нагрівали при перемішуванні при 55 "С протягом 16 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, переносили в круглодонну колбу та концентрували на роторному випарнику.
Неочищений матеріал суспендували в метанолі та іммобілізували на діатомовій землі СЕГІТЕФ).
Автоматична флеш-хроматографія (колонка 40 г, градієнт метанолу в дихлорметані від 0 до 2095) призводила до виявлення 600 мг напівчистої твердої речовини рожевого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в 2 мл води, і автоматизована обернено-фазова хроматографія (колонка 43 г, градієнт метанолу у воді від 5 до 10095) призводила до виявлення необхідного продукту, що не містить органічних та неорганічних домішок. Тверду речовину розчиняли у воді, заморожували на бані з сухим льодом/ацетоном та ліофілізували з отриманням зазначеної титульної сполуки (0,066 г, 0,238 ммоль, вихід 2495) у вигляді білої пластівцевоподібної твердої речовини. "Н ММЕ (400 МГц, 020) 5 7,31 (а, у - 7,6 Гу, 1Н), 5,687 (аа, У - 5,5 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 4,261, - 5,5 Гц, 1Н), 4,191, -4,8 Гц, 1Н), 4,07 (д, У - 3,8
Гц, 1Н), 3,85 (ад, У - 12,68 Гц, 3,1 Гц, 1Н), 3,77 (ай, У - 12,7 Гц, 4,2 Гц, 1Н); ЗС ММ (100 МГц, 020) 5 150,0, 139,7, 137,4, 115,6 (а, 9 - 36,1 Гц), 88,0, 84,2, 72,8, 69,8, 61,0; "є ММК (376 МГц, 020) 5 -164,70 (а, У 2 7,6 Гу); НКМ5 розрах. для СеНізЕМзОв (М--НІ": 278,07829, виявл.: 278,07848.
Приклад 5: Синтез ЕІЮО-2216 он нм
МН. ех
СК ння С водн. МН-ОН А до-- "7 А но- о 7 о он он он оон
ЕІ00-2216
Готували 5 н. розчин гідрохлориду гідроксиламіну (4,71 г, 67,8 ммоль) у воді (13,5 мл) і доводили до рН - 6 за допомогою невеликої кількості водн. розчину Маон (1095 мас./мас.). Цей розчин і 2,34,5-13С5|цитидин (0,661 г, 2,26 ммоль) завантажували в герметичну пробірку під тиском, закривали колбу і нагрівали при перемішуванні при 37 "С протягом 16 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури (к.т.-), переносили в круглодонну колбу та концентрували на роторному випарнику. Неочищений матеріал поміщали у воду та за допомогою автоматизованої флеш- хроматографії з оберненою фазою (колонка Сів 240 г, градієнт ацетонітрилу у воді від О до 10095) видаляли об'ємні домішки з виявленням 1,4 г вологої твердої речовини. Цю тверду речовину розчиняли у воді, і за допомогою другої автоматизованої обернено-фазової хроматографії (колонка
Св 240 г, градієнт ацетонітрилу у воді від 0 до 10095) видаляли більше домішок з виявленням 400 мг напівчистого матеріалу. Матеріал розчиняли в метанолі та іммобілізували на діатомовій землі
СЕПТЕМ, Автоматична флеш-хроматографія (колонка 24 г, градієнт метанолу в дихлорметані від 5 до
2595) призводила до виявлення 200 мг майже чистого продукту. Тверду речовину розчиняли у воді, і остаточна автоматизована обернено-фазова хроматографія (колонка Сів 48 г, градієнт ацетонітрилу у воді від 0 до 10095) призводила до виявлення продукту, що не містить органічних та неорганічних домішок. Тверду речовину розчиняли у воді, заморожували на бані з сухим льодом/ацетоном та ліофілізували з отриманням зазначеної титульної сполуки (0,119 г, 2095) у вигляді блідо-фіолетової пластівцевоподібної твердої речовини, чистота близько 9595 за даними аналізу ММЕЛ СМ: "Н ММА (400 МГц, 020) 5 7,03 (аа, У - 8,2 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 5,82 (аада, У - 167,5 Гц, 5,3 Гц, 2,9 Гц, 1Н), 5,70 (а, - 8,2 ГЦ, 1Н), 4,47-4,30 (ріг т, 1Н), 4,23-4,03 (бг т, 1Н), 4,00-3,80 (Бг т, 2Н), 3,65-3,50 (рг т, 1Н); Зб ММА (100 МГц, 020) 6 151,3, 146,6, 131,3, 98,7, 87,9 (ад, У - 43,1 Гц, 4,0 Гу), 84,0 (аа, 9 - 41,5 Гц, 38,0 Гу), 72,5 (а4, У - 43,3 Гц, 37,68 Гц), 69,8 (4, 7 - 37,9 Гц, 3,9 Гц), 61,1 (а, У - 41,5 Гі); СКМ5 т/2 265,1 (М.АНІ".
Приклад 6: Синтез ЕІЮО-2261
МН о МН " Мн ? тем во
А, со, | А ОМАР | А Пп | А, МемЕ г АСОН А
У пробірку, що герметично закривається, завантажували уридин (1,00 г, 4,09 ммоль), К»2СОз (0,679 г, 4,91 ммоль) і оксид дейтерію (8,2 мл). Суміш продували азотом протягом 15 хвилин, пробірку запаювали і нагрівали вміст при перемішуванні при 95 "С протягом 16 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, пробірку відкупорювали, суміш переносили у круглодонну колбу та концентрували на роторному випарнику. Отриманий неочищений продукт випарювали разом із метанолом (х 3) з видаленням води. ММК-аналіз показав » 9595 включення дейтерію в положенні 5 азотистої основи. Світло-коричнева тверда речовина 528 (1,00 г, 10095) використовували на наступній стадії без додаткового очищення: "Н ММ (400 МГц, СОзО0) 6 7,76 (5, 1Н), 5,88 (а, У - 4,2 Гц, 1Н), 4,17-4,12 (т, 2Н), 4,00-3,96 (т, 1Н), 3,84 (ад, 9 - 12,3 Гц, 2,68 Гц, 1Н), 3,72 (ад, о - 12,3 Гц, 3,5 Гц, 1Н); 136; ММ (100 МГц, СОзОб) 6 185,6, 177,4, 160,4, 141,1, 91,8, 85,8, 75,9, 71,2, 62,4.
У круглодонну колбу завантажували 528 (1,00 г, 4,09 ммоль) та дихлорметан (8 мл) під атмосферою азоту. Отриману суміш оохолоджували до 0 "С та відразу додавали 4- диметиламінопіридин (0,050 г, 0,408 ммоль) та імідазол (1,11 г, 16,3 ммоль). Відразу ж додавали трет- бутилдиметилсилілхлорид (2,15 г, 14,3 ммоль) у вигляді твердої речовини, суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 16 годин. До реакційної суміші додавали воду (25 мл), шари розділяли та водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 25 мл).
Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (1 х 25 мл), сушили над Маг250О5, фільтрували та концентрували на роторному випарнику. Автоматична флеш-хроматографія (колонка 40 г, градієнт етилацетату в гексані від 0 до 3595) призводила до виявлення 529 (2,52 г, 8495) у вигляді брудно-білої піни: "Н ММК (400 МГц, СОСІз) 5 8,08 (Бг 5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 5,89 (й, У - 3,6 Гц, 1Н), 4,12-4,06 (т, ЗН), 3,99 (аа, У - 11,5 Гу, 1,68 Гц, 1Н), 3,76 (а, У - 12,0 Гц, 1Н), 0,96 (5, 9Н), 0,92 (5, 9Н), 0,90 (в, 9Н), 0,14 (5,
ЗН), 0,13 (5, ЗН), 0,10 (5, ЗН), 0,09 (в, ЗН), 0,08 (5, ЗН), 0,07 (в, ЗН); ЗС ММК (100 МГц, СОСІ») 6 163,7, 150,3, 140,3, 89,0, 84,3, 76,1, 70,5, 61,6, 26,0 (30), 25,68 (30), 25,7 (30), 18,4, 18,5, 17,9, -4,2, -4,6, -4,8, - 4,9, -5,4, -5,6; НКМ5 розрах. для С27Н»аОМ»Маосвові (М--Ма|": 610,32446, виявл.: 610,32482.
До розчину 529, що перемішується (0,840 г, 1,43 ммоль), в ацетонітрилі (14,3 мл) при 0 "С під атмосферою азоту послідовно додавали п-толуолсульфонілхлорид (0,545 г, 2,86 ммоль), 4- диметиламінопіридин (0,1 1,43 ммоль) та триетиламін (0,80 мл, 5,71 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2,5 год., після чого відразу додавали гідрохлорид гідроксиламіну (0,993 г, 14,3 ммоль) у вигляді твердої речовини. Суміш нагрівали при 50 "С протягом З днів, потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (100 мл), потім промивали водою (2 х 100 мл) та сольовим розчином (1 х 100 мл), сушили над Ма250О4, фільтрували та концентрували на роторному випарнику. Автоматична флеш-хроматографія (колонка 40 г, градієнт етилацетату в гексанах від 5 до 3595) призводила до виявлення суміші вихідного матеріалу та необхідного продукту.
Друга автоматична флеш-хроматографія (колонка 24 г, градієнт етилацетату в гексані від 10 до 4095) призводила до виявлення 530 (0,332 г, 3995) у вигляді брудно-білої піни: "Н ММК (400 МГц, СОСІз) 6 8,37 (Бі 5, 1Н), 5,92 (а, У - 4,6 Гц, 1Н), 4,10-4,05 (т, 2Н), 4,04-4,00 (т, 1Н), 3,91 (да, 9 - 11,6 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 3,73 (да9, 9 - 11,6 Гц, 1,68 Гц, 1Н), 0,95 (5, 9Н), 0,92 (5, 9Н), 0,89 (5, 9Н), 0,12 (5, 6Н), 0,10 (5, ЗН), 0,08 (5, ЗН), 0,06 (5, ЗН), 0,05 (5, ЗН).
У круглодонну колбу завантажували 530 (0,332 г, 0,551 ммоль), фторид тетраметиламонію (0,196 г, 2,64 ммоль), тетрагідрофуран (ТНЕ) (8,25 мл) та диметилформамід (ОМЕ) (2,75 мл) під атмосферою азоту 0 "С. За допомогою шприца відразу ж додавали оцтову кислоту (0,157 мл, 2,75 ммоль). Суміш нагрівали до 45 "С та нагрівали при перемішуванні протягом 4 днів, потім концентрували на роторному випарнику. Автоматична флеш-хроматографія (колонка 40 г, градієнт метанолу в дихлорметані від 0 до 2095) призводила до виявлення титульної сполуки (0,106 г, 74905) у вигляді білої твердої речовини. Остаточний ММЕ-аналіз показав » 9595 включення дейтерію в положенні 5 азотистої основи: "Н ММ (400 МГц, 020) 6 7,16 (5, 1Н), 5,85 (0, У - 5,6 Гц, 1Н), 4,14 (ї, У - 5,5 Гц, 1Н), 4,10 (ад, о - 5,6 Гц, 3,68 Гц, 1Н), 3,93 (д, У - 3,4 Гц, 1Н), 3,77 (449, У - 12,2 Гц, 2,9 Гц, 1Н), 3,68 (ад, У - 12,2 Гц, 3,4 Гц, 1Н); С ММ (100 МГц, СОзОб) 6 151,8, 146,3, 132,1, 89,7, 86,1, 74,6, 71,8, 62,8; НАМ5 розрах. для СоНізОМзОв (М-А-НІ": 261,09399, виявл.: 261,09371.
Приклад 7: Синтез ЕІО-2345
Мн, МН, МН, МН,
СІ о с і в С в С
А реоушюф и нев, тю У ие мо, тво У суто щ т-во оо м ром о о о о о о о о х Х Х Х зв З1 32 33 он он нм нм цито с с : оо ро М " Б "ОМАР ще ТВАЕ ча Оомжех 50М/Х8 В | А -.1665ББжК К( ож о -н - --ж о --- 5-х но М о 2. МН,ОН-НСІ ТНЕ Воднева форма о о о о о у
Х Ж он он
ЕІ00-2345 34 35
У круглодонну колбу завантажували 58 (3,13 г, 11,0 ммоль) та дихлорметан (75 мл) під атмосферою азоту при кімнатній температурі. До цієї суміші, що перемішується, послідовно додавали дихромат піридинію (8,28 г, 22,0 ммоль), оцтовий ангідрид (10,4 мл, 110 ммоль) і трет-бутанол (21,1 мл, 220 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 22 годин при кімнатній температурі, потім промивали водою (1 х 75 мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 75 мл), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (1 х 100 мл), сушили над Маг250О5, фільтрували та концентрували на роторному випарнику. Отриманий залишок розчиняли в етилацетаті та фільтрували через шар діатомової землі СЕГІТЕ"М з наступним промиванням етилацетатом.
Фільтрат концентрували на роторному випарнику, і автоматична флеш-хроматографія (колонка 120 г, градієнт етилацетату в гексанах від 40 до 8095) призводила до виявлення 531 (3,10 г, 7295) у вигляді брудно-білої піни: "Н ММЕ (400 МГц, СОСІЗз) 6 8,36 (рг 5, 1Н), 7,42 (а, - 8,0 Гц, 1Н), 5,76 (ад, У - 8,0 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 5,59 (5, 1Н), 5,27 (да, 2 - 6,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 5,19 (а, -6,0 Гц, 1Н), 4,62 (а, 9 - 1,8 Гц, 1), 1,56 (5, ЗН), 1,48 (5, 9Н), 1,39 (5, ЗН).
До розчину 531, що перемішується (2,61 г, 7,37 ммоль), в дейтерованому етанолі (75 мл) при кімнатній температурі під атмосферою азоту однією порцією додавали МавВбох (1,234 г, 29,5 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, нагрівали до 55 "С протягом 6 годин, потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш охолоджували до 0 "С гасили надлишок реагенту дейтерованої оцтової кислоти. Суміш концентрували на роторному випарнику з отриманням неочищеного 532 (2,57 г), який одразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
До суспензії неочищеного 532 (2,00 г матеріалу з домішками, 5,74 ммоль) в дихлорметані (70 мл) при 0 "С додавали твердий імідазол (1,90 г, 27,9 ммоль) і 4-диметиламінопіридин (0,171 г, 1,40 ммоль). Додавали твердий трет-бутилдиметилсилілхлорид (2,11 г, 14,0 ммоль), суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 4 днів. Суміш послідовно промивали водою і сольовим розчином (1 х 70 мл кожного), сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували на роторному випарнику. Автоматична флеш-хроматографія (колонка 120 г, градієнт етилацетату в гексанах від 0 до 3595) призводила до виявлення 533 (1,42 г, 6695 за 2 етапи) у вигляді білої твердої речовини: "Н ММК (400 МГц, СОСІ») 6 8,30 (Бг 5, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 5,99 (а, 9 - 2,8 Гц, 1Н), 5,69 (аа, 9 - 8,2 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 4,77 (аа, 9 - 6,1 Гц, 2,9 Гц, 1Н), 4,69 (да, 9 - 6,2 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 4,33 (а, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 1,60 (в, ЗН), 1,37 (5, ЗН), 0,91 (в, 9Н), 0,11 (5, 3), 0,10 (5, ЗН); С ММК (100 МГц, СОСІ») 5 162,7, 149,9, 140,5, 1141, 102,1, 91,9, 86,5, 85,4, 80,5, 27,4, 25,9 (30), 25,4, 18,4, -5,4, -5,5; НЕМ5 розрах. для
СівНгоб2Мг2гОвої (МАНІ: 401,20714, виявл.: 401,20663.
До розчину 533, що перемішується (1,42 г, 3,55 ммоль), в ацетонітрилі (35 мл) при 0 "С під атмосферою азоту послідовно додавали п-толуолсульфонілхлорид (1,35 г, 7,09 ммоль), 4- диметиламінопіридин (0,433 г, 3,55 ммоль) та триетиламін (9,88 мл, 70,9 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 2,5 годин. Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (2,46 г, 35,5 ммоль) та суміш нагрівали при перемішуванні при 50 "С протягом 2 днів. Суміш повторно охолоджували до кімнатної температури і розбавляли етилацетатом (100 мл), потім промивали водою (2 х 50 мл) і сольовим розчином (1 х 50 мл), сушили над Маг5О»5, фільтрували і концентрували на роторному випарнику. Автоматична флеш-хроматографія (колонка 120 г, градієнт метанолу в дихлорметані від 1 до 3,595) призводила до виявлення 534 (0,416 г, 2895) у вигляді брудно-білої твердої речовини: "Н
ММ (400 МГц, СОСІ») 65 8,36 (ріг 5, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 5,97 (а,9 - 3,1 Гц, 1Н), 5,58 (й, 9 - 8,2 Гц, 1Н), 4,77 (аа, -6,2 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 4,68 (ад, у - 6,3 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 4,22 (4,9 - 3,2 Гц, 1Н), 1,59 (5, ЗН), 1,36 (5,
ЗН), 0,92 (в, 9Н), 0,11 (5, ЗН), 0,10 (5, ЗН); С ММК (100 МГц, СОСІ») 6 149,0, 145,4, 131,4, 114,1, 98,3, 90,8, 85,5, 84,5, 80,2, 27,4, 25,9 (30), 25,5, 18,4, -5,4, -5,5; НЕМ5 розрах. для СівНгоО2МзОво5і (М--НІ": 416,21804, виявл.: 416,21827.
До розчину 534, що перемішується (0,416 г, 1,00 ммоль), в ТНЕ (5 мл) при 0 "С під атмосферою азоту додавали 1,0 М розчин ТНЕ ТВАБЕ (1,50 мл, 1,5 ммоль) і отриману суміш витримували при 0 "С протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику, і автоматична флеш- хроматографія (колонка 40 г, градієнт метанолу в дихлорметані від 0 до 895) призводила до виявлення 535 (0,257 г, 8595) у вигляді білої твердої речовини: "Н ММЕ (400 МГц, СОзО0) 5 7,02 (т, 1Н), 5,81 (а, у - 3,2 Гц, 1Н), 5,58 (а, У - 8,2 Гц, 1Н), 4,86 (да, 9 - 6,4 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 4,79 (да, У - 6,5 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 4,09 (й, У 2 3,7 Гц, 1Н), 1,54 (5, ЗН), 1,34 (5, ЗН); С ММ (100 МГц, СОзОБ) 6 151,3, 146,2, 133,4, 115,2, 99,4, 92,9, 87,2, 84,9, 82,1, 27,6, 25,6; НЕМ5 розрах. для Сі2НівєО2МзОв МАНІ": 302,13157, виявл.: 302,13130.
До розчину 535, що перемішується (0,140 г, 0,465 ммоль), в метанолі (8,4 мл) і воді (0,93 мл) при кімнатній температурі додавали водневу форму Юомжех 50М/Х8 (0,30 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували на роторному випарнику. Автоматична флеш-хроматографія (колонка 40 г, градієнт метанолу в дихлорметані від 5 до 2095) призводила до виявлення титульної сполуки (0,050 г, 4195) у вигляді брудно-білої твердої речовини: "Н ММЕ (400 МГц, СОзО0) 6 7,17 (т, 1Н), 5,86 (а, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 5,60 (а, - 8,2 Гц, 1Н), 4,154, - 5,5 Гц, 1Н), 4,11 (да, У - 5,6 Гц, 3,5 Гц, 1Н), 3,94 (а, - 3,8 Гц, 1); З
ММК (100 МГц, СО3О0) 5 151,68, 146,3, 132,2, 99,3, 89,7, 86,0, 74,6, 71,7, НКМ5 розрах. для
СеНіор2МзОв ІМ-А-НІ": 260,08571, виявл.: 260,08578.
Приклад 8: Синтез ЕІБО-2898 о о г г ща А. о а о о М но Он ко
М р
СА | о
М нм
М А. о А. | с о о о М -- - 6 - о о М о о
МНВос : й
МНВос ох б о 54 ра а он он ня НМ
Фе 7 о у е о ра о з о у ку
МНВос : й МНВос : :
Ко но бн
Реагенти та умови: а) Ацетон, Н25О», 2,2-ОМР, к.т., 12 год., 80-8595; 5) Вос-І -МаІ-ОН, ОСС, ОМАР,
ОСМ, к.т., 5-6 год.; с) 1,2,4-триазол, РОСІз, триетиламін, МесМм; а) 5095 МН2ОН у воді, Месм; е) конц.
НСІ, Меон, к.т., 24 год.
У тригорлу круглодонну колбу об'ємом 2 л завантажували 1-(З3А,45,5Н8)-3,4-дигідрокси-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл|Іпіримідин-2,4-діон (61,4 г, 251 43 ммоль) та ацетон (1400 мл).
Отриману завись перемішували при кімнатній температурі і додавали сірчану кислоту (2 мл).
Перемішування продовжували протягом ночі. Прозорий безбарвний розчин гасили/доводили до основного рН за допомогою 100 мл триметиламіну. Неочищений розчин концентрували при зниженому тиску з одержанням блідо-жовтої олії. Залишок розчиняли в 600 мл етилацетату і промивали водою х 2, розчином бікарбонату х 2, водою х 2, сольовим розчином х 2 і сушили над сульфатом натрію. Безбарвний розчин концентрували при зниженому тиску з отриманням 1- (зан,бНА,бан)-6-(гідроксиметил)-2,2-диметил-За,4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|И, З|діоксол-4- іл|піримідин-2,4-діону (45 г) у вигляді білої твердої речовини.
У круглодонну колбу на 200 мл завантажували 1-((Зан,бА,банН)-6-(гідроксиметил)-2,2-диметил-
За,4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-41(11,3 |діоксол-4-іл|піримідин-2,4-діон (2,36 г, 8,3 ммоль) та дихлорметан (50 мл). Реакційну суміш перемішували до утворення розчину. Потім додавали (25)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутанову кислоту (2,16 г, 9,96 ммоль) та М,М-диметилпіридин-4-амін (0,1 г, 0,8300 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С на бані зі льодом. Повільно додавали розчин М,М'-дициклогексилкарбодиїмиду (2,06 г, 9,96 ммоль) у дихлорметані. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Контроль здійснювали із застосуванням тонкошарової хроматографії (етилацетат).
Осад утворювався приблизно через 1 годину, а через З години вихідний матеріал не виявлявся.
Тверді речовини відфільтровували та промивали етилацетатом. Фільтрат промивали водою, сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням білої липкої твердої речовини. Смолисту тверду речовину розтирали з ефіром та фільтрували з видаленням твердої речовини. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням близько 8 г густої в'язкої олії. Продукт очищали за допомогою 5ОС, об'єднували фракції 6-25 і концентрували при зниженому тиску з отриманням (Зак,бк,бак)-4-(2,4-діоксопіримідин-1-іл)- 2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3)діоксол-б-іл|Іметил(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-
З-метилбутаноату (3,8 г, 7,8592 ммоль, вихід 94,66795) у вигляді пінистої білої твердої речовини після сушіння іп масио. 1,2,4-триазол розчиняли в безводному ацетонітрилі і перемішували при кімнатній температурі через 30 хв., реакційну суміш охолоджували до 0 "С, додавали по краплях РОСІіз і продовжували перемішування протягом 2 год. Через 2 год. по краплях додавали триетиламін і продовжували перемішування протягом 1 години, реакційну суміш повільно доводили до кімнатної температури і додавали субстрат, отриманий з уридину з описаної вище реакції, у вигляді розчину в ацетонітрилі.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакції розчинник видаляли при зниженому тиску, розчиняли в дихлорметані та екстрагували водою.
Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією.
До розчину субстрату в ацетонітрилі (10 мл/г) краплями додавали 5095 розчин гідроксиламіну у воді і перемішували при кімнатній температурі протягом 2-3 год. Після завершення реакції розчинник видаляли при зниженому тиску і неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією, використовуючи як елюенти гексан та етилацетат. 1 г субстрату розчиняли в 20 мл метанолу та обробляли 2 мл конц. НСІ (3695), а через 3-4 години спостерігали 3095 завершення. Ще 5 мл конц. НСІ додавали та перемішували протягом ночі. Після завершення реакції розчинник видаляли, а неочищений продукт поміщали у мінімальну кількість метанолу і додавали по краплях до надлишку діетилового ефіру; при перемішуванні продукт видавлювали з розчину і давали відстоятися, декантували ефір, додавали свіжий ефір, перемішували, відстоювали та декантували; той самий процес повторювали двічі. Після декантації ефіру тверду речовину сушили у ротаційному випарнику та високому вакуумі, отримуючи вільнотекучу білу тверду речовину. Ефір був захоплено твердою речовиною, і його важко було видалити. Тверду речовину розчиняли в метанолі, випарювали і сушили, одержуючи безбарвну піну, яка все ще утримувала метанол. Піну витягували у воду, і спостерігали фіолетовий розчин. Фіолетовий розчин очищали хроматографією на колонці ІЗСО з оберненою фазою з використанням води та ацетонітрилу. Фракції, що містять продукт, випарювали при зниженому тиску і ліофілізували з отриманням твердої безбарвної речовини.
Приклад 9: Синтез ЕІБО-2800
М
/х цито" о М що: Є і сх о | М в
СЕ зр» о «о зр о ко ОЮ ? но о М о С ГУ з ! і
У ЩЕ г охо бо : : о оо о о оо о
Е0О-2800
У тригорлу 1-літрову круглодонну колбу, забезпечену верхньою мішалкою, датчиком температури та крапельною воронкою, завантажували уридин (25 г, 102,38 ммоль) та етилацетат (500 мл). Білу завись перемішували при температурі навколишнього середовища, додаючи до суміші триетиламін (71,39 мл, 511,88 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (0,63 г, 5,12 ммоль). Суспензію охолоджували на бані зі льодом та до реакційної суміші повільно додавали ізомасляний ангідрид (56,02 мл, 337,84 ммоль) протягом 5-хвилинного періоду. Під час додавання температура збільшувалася до 25 "С.
Отриману завись перемішували при температурі навколишнього середовища і контролювали за допомогою тонкошарової хроматографії. Через 1 годину утворився безбарвний прозорий розчин, і тонкошарова хроматографія не демонструвала вихідної речовини. Реакцію гасили 200 мл води, перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Шари розділяли та органічні шари промивали водою (2 х 100 мл), насиченим водним розчином бікарбонату (100 мл х 2), 100 мл води, сольовим розчином (100 мл х 2) і потім сушили над сульфатом натрію. Органічні шари фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску при 45 "С з отриманням жовтого масла. Олію використовували на наступній стадії без будь-якої додаткової очистки.
У тригорлу колбу об'ємом 2 л, з впускним отвором для аргону, верхньою мішалкою і датчиком температури, завантажували 1Н-1,2,4-триазол (50,88 г, 736,68 ммоль), триетиламін (114,17 мл, 818, 54 ммоль) та ацетонітрил (350 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом хвилин. Додавали етилацетатний (350 мл) розчин (2К,ЗК,4К)-5-(2,4-діоксопіримідин- 1-іл)-3,4-біс(2- метилпропаноілокси)тетрагідрофуран-2-іл|Іметил-2-метилпропаноат (46,5 г, 102,32 ммоль) та суміш охолоджували до « 5 "С, використовуючи баню зі льодом. Перемішування продовжували протягом 20 хвилин. Потім повільно додавали оксихлорид фосфору (М) (14,35 мл, 153,48 ммоль) у атмосфері аргону при температурі менше 20 "С протягом 15 хвилин. Реакцію контролювали за допомогою тонкошарової хроматографії (10095 етилацетат), вихідний матеріал (К; - 0,89) витратили менш ніж за 2 години, і з'явилася нова пляма внаслідок присутності продукту (Кі - 0,78). Реакцію гасили 500 мл води та 400 мл етилацетату. Погашену реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Шари розділяли та органічний шар промивали водою (2 х 100 мл), 200 мл 0,5 н.
НСІ та сольовим розчином (2 х 100 мл). Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням (2Е,ЗК,4К)-3,4-біс(2-метилпропаноїлокси)-5-(2- оксо-4-(1,2,4) -триазол-1-іл)піримідин-1-іл|тгетрагідрофуран-2-іл|Іметил-2-метилпропаноату (49 г, 96,93 ммоль, вихід 94,73595) у вигляді жовтої олії. Неочищений матеріал використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
У круглодонну колбу на 500 мл завантажували |((2К,3К,4К)-3,4-біс(2-метилпропаноилокси)-5-(2- оксо-4-(1,2,4-триазол-1-іл)піримідин -1-іл|тгетрагідрофуран-2-іл|метил-2-метилпропаноат (48,9 г, 96,73 ммоль), етилацетат (400 мл) та ізопропіловий спирт (100 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до розчинення вихідного матеріалу. Помаранчевий розчин обробляли гідроксиламіном (6,52 мл, 106,41 ммоль) і отриманий блідо-жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі і контролювали за допомогою тонкошарової хроматографії (етилацетат). Через 1 годину вихідний матеріал не спостерігали. Реакцію гасили 500 мл води та розділяли шари. Органічні шари промивали 100 мл води, 100 мл х 2 сольового розчину і потім сушили над сульфатом натрію.
Органічні шари фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт розчиняли в 180 мл гарячого метил-трет-бутилового ефіру та давали охолонути до кімнатної температури. Додавали затравочні кристали і поміщали колбу в морозильну камеру. Білу тверду речовину, що утворилася, збирали фільтруванням, промивали мінімальною кількістю метил-трет-бутилового ефіру і сушили іп масо з отриманням необхідного продукту.
Приклад 10: Синтез ЕІО-2801
М о о о СА
Сх Сх Й Сх о) С но о, -0-- Ще, 7 в о -у» «Ло --
У У
: т о о о о ї т нь ін ж Ж 5 ни цито о М їх
С о С ту ту
Ко но он
ЕІ00-2801
У круглодонну колбу об'ємом 1 л завантажували уридин (25 г, 102,38 ммоль) та ацетон (700 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Потім завись обробляли сірчаною кислотою (0,27 мл, 5,12 ммоль). Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Реакційну суміш гасили 100 мл триметиламіну та використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
У круглодонну колбу ємністю 1 л поміщали реакційну суміш із попередньої реакції. Потім додавали триетиламін (71,09 мл, 510,08 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (0,62 г, 5,1 ммоль). Колбу охолоджували на бані зі льодом і потім додавали повільно 2-метилпропаноїл-2-метилпропанаоат (17,75 г, 112,22 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення реакції.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок розчиняли в 600 мл етилацетату і промивали насиченим водним розчином бікарбонату х 2, водою х 2 і сольовим розчином х 2.
Органічні шари сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням безбарвного прозорого масла. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
У круглодонну колбу ємністю 1 л завантажували отриманий вище неочищений продукт (36 г, 101,59 ммоль) та ацетонітрил (406,37 мл). Реакційну суміш перемішували до розчинення вихідного матеріалу. Потім додавали 1,2,4-триазол (50,52 г, 731,46 ммоль) з подальшим додаванням М,М- діетилетанаміну (113,28 мл, 812,73 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до розчинення твердих речовин. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С, використовуючи баню зі льодом. Повільно додавали оксихлорид фосфору (24,44 мл, 152,39 ммоль). Завись, що утворилася, перемішували під атмосферою аргону при повільному нагріванні до кімнатної температури. Потім реакційну суміш перемішували до завершення утворення за допомогою тонкошарової хроматографії (етилацетат). Потім реакцію гасили додаванням 100 мл води. Суспензію потім перетворювали на розчин темного кольору, який потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані та промивали водою та сольовим розчином. Потім органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Продукт очищали хроматографією на силікагелі (2 х 330 г колонки). Усі фракції, що містять продукт, збирали та концентрували при зниженому тиску.
У круглодонну колбу на 500 мл завантажували продукт попередньої стадії (11,8 г, 29,11 ммоль) і ізопропіловий спирт (150 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до розчинення твердих речовин. Потім додавали гідроксиламін (1,34 мл, 43,6 ммоль) та продовжували перемішування при температурі навколишнього середовища. Коли реакція завершувалася високоефективною рідинною хроматографією (НРІС), деяку кількість розчинника видаляли під високим вакуумом при температурі навколишнього середовища. Розчинник, що залишився, видаляли при зниженому тиску при 45 "С. Отриманий залишок розчиняли в етилацетаті та промивали водою та сольовим розчином. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням олії. Кристали утворювалися при стоянні за кімнатної температури.
Кристали збирали фільтруванням, промивали ефіром х З і сушили іп масио з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини.
У круглодонну колбу на 200 мл завантажували продукт попередньої стадії (6,5 г, 17,6 ммоль) і мурашину кислоту (100 мл, 2085,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. За перебігом реакції стежили за допомогою НРІ С. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску при 42 "С з отриманням прозорого блідо-рожевого масла. Потім додавали 30 мл етанолу. Потім розчинник видаляли при зниженому тиску. До твердої речовини додавали метил-трет- бутиловий ефір (50 мл) та нагрівали. Потім додавали ізопропіловий спирт і продовжували нагрівання до розчинення всієї твердої речовини (5 мл). Потім розчин охолоджували та залишали при кімнатній температурі. Тверда речовина починала утворюватися приблизно через 1 годину. Тверді речовини збирали фільтруванням, промивали метил-трет-бутилового ефіру і сушили іп масо з отриманням
ЕІ0О-2801 у вигляді білої твердої речовини. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням твердої липкої речовини, яку розчиняли в невеликій кількості ізопропілового спирту при нагріванні. Розчин залишали при кімнатній температури протягом ночі. У колбі утворювалася тверда речовина, яку збирали фільтруванням, промивали ізопропіловим спиртом і метил-трет-бутиловим ефіром та сушили іп масо з отриманням додаткової порції необхідного продукту.
ЕІрО-2801 (25 г) розчиняли в 250 мл ізопропілового спирту при нагріванні до 70 "С з отриманням прозорого розчину. Теплий розчин відфільтровували та фільтрат переносили в тригорлу колбу об'ємом 2 л з верхньопривідною мішалкою. Його знову нагрівали до 70 С і в колбу повільно додавали метил-трет-бутиловий ефір (250 мл). У прозорий розчин вносили затравку і повільно охолоджували до кімнатної температури при перемішуванні протягом 18 годин. Тверду речовину ЕІ0О-2801, що утворилася, фільтрували, промивали метил-трет-бутиловим ефіром і сушили при 50 "С під вакуумом протягом 18 годин. Фільтрат концентрували, повторно розчиняли в 50 мл ізопропілового спирту і 40 мл метил-трет-бутилового ефіру при нагріванні з отриманням прозорого розчину та залишали при кімнатній температурі з отриманням другої порції ЕІ0О-2801.
Приклад 11: о я о о г 0 ра Й 0 ж МН р с о А Мн но - Конц. Ново; НО о - 2 о о о - хуєтатоуєтТ тру вн ре є 1 З но но
ІРг
ОСІ о / М, о / М, 1) ОІРЕА, ОМАР, Рг іРг ре» о - ОА, ре» о - - - ж - - - -- - ---очт ОСС 5 2) мансо, ОСУ У 2)НОМН,. НС, ОІРЕА с но Он 4 5
До розчину уридину (1 екв.), що перемішується, в ацетоні (0,08 М), охолодженому до 0 "с, додавали концентровану Н2г5Ох (2,3 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год., а потім знову охолоджували до 0 "С, додавали по краплях триетиламін (10 екв.) для нейтралізації реакції. Потім розчинник видаляли іп масо, а неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на 51іО5» з отриманням 1.
Розчин 1 (1 екв.), хлорметилпівалат 2 (1,5 екв.), Ман (1,5 екв.) у диметилформаміді (0,1 М) перемії""зали при кімнатній температурі протягом 5 годин. Потім охолоджували до 0 "С та додавали метано Розчинник видаляли іп масио, а неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на 5іО: з отриманням 3. До розчину З (1 екв.) у безводному дихлорметані (0,1 М), охолодженому до 0 "С, додавали диізопропілетиламін (ОІРЕА) (5 екв.) та 4-диметиламінопіридин (ОМАР) (0,1 екв.) під атмосферою аргону. Потім додавали 2,4,6-триізопропілбензолсульфонілхлорид (1,5 екв.). Після зникнення З додавали гідроксиламіну гідрохлорид (2,5 екв.) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Потім розбавляли дихлорметаном і промивали насиченим розчином
МНАСІ, насиченим розчином МанНСОз і сольовим розчином. Органічний шар сушили (Маг5Ох), фільтрували та концентрували іп масо. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією 5іО» з отриманням 4.
До розчину 4 (1 екв.) у безводному дихлорметані (0,2 М), охолодженому до 0 "С, додавали трифтороцтову кислоту (2 екв.) під атмосферою аргону. Реакцію контролювали тонкошаровою хроматографією. Після зникнення вихідної речовини його виливали в насичений холодний розчин
Мансо»з для нейтралізації трифтороцтової кислоти. Потім його екстрагували дихлорметаном (3х).
Органічний шар сушили та концентрували іп масо. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією 510» з отриманням 5.
Приклад 12:
о о іРг / ке су А г сс о Мн но. М АХ ух 9 9 в о- перу 1) ОІРЕА, ОМАР, Рг ІРг їх А- 2) НОМН, НС, ОІРЕА ос с 1 7 но но кн Ун
Х Х
-- б. 0 а 1) ТЕА сно - пеух зумансо, 5- о о я- АХ С 1)ПАІН, АХ у" і-ї о о 2) РВгз о о
А г 5 6 ж но он в З
Розчин 1 (1 екв.), (бромметил)фенілацетат 6 (1,5 екв.), Ман (1,5 екв.) у диметилформаміді (0,1 М) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Потім охолоджували до 0 "С та додавали метанол. Розчинник видаляли іп масио, а неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на 5іО2: з отриманням 7. (Див. реакцію сполуки 3-4 Приклада 11). Сполуку 6 синтезували відновленням
ПАН» до 5 з подальшим бромуванням РВгз. Перетворення з 7 на 9 відповідає тим же умовам, що і в
Прикладі 11 для перетворення З на 5.
Приклад 13: й о о іРг уитен
І х / в- 85-21 ЗО о /
Си а я: -ї і но о - 0 в-8-0 - й ІІ о
Ос ло ОСУ М ОІРЕА, ОМАР, РЕ іРг о о о - ж- - - - орвшф -єфттлял лншффяял я л йшйнлмхях як їх веалкіл У-ї 2) НОМН, - НС, ОІРЕА ох
Ж с ж 1 м 12 ни--он
Ї с у, вВ- 5-о М 1) ТЕА Ї о - 2) мансо» о о но он 13
До розчину 1, що перемішується (1 екв.), в сухому дихлорметані (0,5 М) додавали триетиламін (2 екв.) під атмосферою аргону. Суміш охолоджували до 0 "С і потім краплями додавали сульфонілхлорид (1,2 екв.). Після зникнення вихідної речовини його гасили насиченим розчином
МН:СІ. Органічний шар відокремлювали, промивали один раз сольовим розчином, сушили (Маг5Ох), фільтрували і концентрували іп масо. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією 5іОг з отриманням 11. Перетворення з 11 на 13 відповідає тим же умовам, що і в Прикладі 11 для перетворення З на 5.
Приклад 14:
о нМ--он о іРг о о / МН І и / зо во-- / М
ВА Во-8 МН х ( сі сі х о М но о - І о і-й о. -
ОСУ У піридин ОСУ У 1) ОІРЕА, ОМАР, іРг іРг о в-Оон ----.--2-7--2-2---2-2-22ШЩШЩШЩШЩШЗУЗЗШЗШЗШ0 х / тя В-алкіл У 2) НОМН. НОСІ, ОІРЕА ох
Ж с ж ' 14 15 ни--он о ій / у во-- / У 1) ТЕА о о - о 2) мансо, ОСУ но бн 16
Тіонілхлорид (1,05 екв.) та піридин (1,1 екв.) розчиняли в етилацетаті. Розчин охолоджували до 0 "б 'ї потім по краплях додавали 1. Через 30 хв. по краплях додавали розчин К-ОН (1,1 екв.) та піридину (1,1 екв.). Ще за 30 хв. реакційну суміш гасили водою. Органічний шар сушили (Маг25Ох), фільтрували та концентрували. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією 5іОг з отриманням 14. Перетворення з 14 на 16 відповідає тим же умовам, що і в Прикладі 11 для перетворення З на 5.
Приклад 15: о п Ж 1. т-ВиОК, ОМЕ, 1 год., 250 о - СВ2-І-валін я сно --22--6И-ШИШОШОНХ І ОоС ОМАР но ї су Зб02с, в год. он сно, он сно о - о о ; Ж у в о
Й с Ї сно
СЕ,соН сне, о (9) : МН
МН о : АХ о
А но в о но о М о о о Ще. о РОСІ,, триазол ---333---А--5 (51-- 22:
Не, ЕОС, НОВЕ, ОМЕ чн о / Ме, СНОМ : - о. о х ; х і он п НМ ем тем сі. сі. с -- -- ж ----- --1і-
Мн, о ІРОН Мн, о 2. НС о- 5 о- Бе о Кк о Кк ди с о | АХ
АКА о М о
МН, о С неї її но бн
Фрагмент проліки валацетату отримували за допомогою тристадійного процесу, починаючи із захисту молочної кислоти у вигляді пара-метоксибензилового складного ефіру, який з'єднується з комерційно доступним СВ2-захищеним валіном з використанням умов реакції для карбодиїіміду.
Отриманий повністю захищений проміжний валацетат обробляли ТЕА для зняття захисту складного ефіру рМВ з отриманням проміжної сполуки карбонової кислоти /(5)-(-)-2-(М-СВ2-Ї - валілокси)упропіонової кислоти. У стандартних карбодиімідних умовах з ЕС (1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодімід) (5)-(-4-)-2-(М-СВ2-І -валілокси)пропіонова кислота зв'язується з 27 3-0- ізопропіліднейридином. Отриманий захищений проміжний продукт 5'-О-валацетат-уридин потім перетворювали на 5-О-валацетат-М'-гідроксицитидин за допомогою чотиристадійного процесу, аналогічного тому, який використовується в синтезі ЕІ0О-2801, починаючи з утворення 4"-триазол- нуклеозидного проміжного продукту з наступним заміщенням гідроксиаміном. Гідрогененоліз СВ2- групи з подальшим зняттям захисту ізопропілідену НСІ призводить до утворення 5'-О-валацетат-Ме- гідроксицитидину у вигляді солі НОСІ.
Приклад 16:
З 8
ХХ . К-водн. Меон ХД 1. н-Вшсії, ТНЕ, 0 С -- -чже - ---снон кв от в о7 2.св, "
З. К-
ОСІ, . ос К-Ме, Е іРг, Вп
Сі с ви вв от
А о -снесіІ о
Ся Х о Сх з ЖД А т цо А, в 8 сі вв о о о Росі», триазол
ГУ піридин С МЕБ, СНІСМ хх х
М- ї Х он
М нм он нм о тем о тем о М
ЗК о АЗК о в з о М водн. МНС! К з о М Не 8 о о в7отв о Мм'7 о ---- - 6565--- о іРГОН С б. б. Не р: ра нб ен
Фрагмент проліки сульфенілтіокарбонату одержують у вигляді активованого алкілсульфенілтіокарбонілхлориду у тристадійному процесі з комерційно доступного метилксантогенату калію. При обробці алкілодидом у водному метанолі метилксантогенат калію перетворюється на відповідний 5-алкіл-О-метилдитіокарбонат. Як альтернатива проміжна сполука 5- алкіл-О-метилдитіокарбонат також одержують шляхом отримання метоксиду літію в тетрагідрофурані з подальшим послідовним додаванням сірковуглецю та алкіліодиду. У реакції з сульфурилхлоридом при 0 "С проміжна сполука 5-алкіл-О-метилдитіокарбонат піддається подвійному хлоруванню з подальшим перегрупуванням з утворенням проміжної сполуки метоксидихлоралкілдисульфанілу, яка в термічних умовах (25-100 "С) усуває метилхлорид з утворенням відповідного алкілсульфенілтіокарбонілхлориду. Комерційно доступний 2'/3'-О-ізопропіліднейридин ацилують у стандартних умовах у піридині алкілсульфенілтіокарбонілхлоридом. Отримана проміжна сполука 5'-0- алкілсульфенілтіокарбоніл-2"/3'-О-ізопропіліднейридин далі перетворюється в 5-0- алкілсульфенілтіокарбоніл-М"-гідроксицитидин у тристадійному процесі, починаючи з активації як проміжної сполуки 4-триазолу, за яким слідує обробка гідроксиламіном і зняття захисту, як при синтезі
ЕІНрО-2801.
Приклад 17: Загальний синтез для дейтерування ко о во о р о е в он --- 5 '-ь-
Кк Кк в в
Кк Кк зво 390
Лактон 389 (0,0325 моль) додавали у суху колбу під атмосферою аргону і потім розчиняли в сухому ТНЕ (250 мл). Потім розчин охолоджували до -78 "С і по краплях додавали розчин ОІВАГ-О в толуолі (0,065 моль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 3-4 годин. Потім реакцію гасили повільним додаванням води (З мл). Потім реакційну суміш перемішували при нагріванні до кімнатної температури. Потім суміш розбавляли двома об'ємами дієтилового ефіру і потім виливали в рівний об'єм насиченого розчину тартрату натрію-калію. Органічний шар відокремлювали, сушили над
Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі, елююючи сумішшю гексан/етилацетат. Отриманий лактол 390 потім перетворювали в ацетат або бензоліат і піддавали дії умов зв'язування цитозину, а потім додатково обробляли до М- гідроксицитидину.
Приклад 18: Активність М4-гідроксицитидину відносно Согопамігідає
Аналіз СРЕ - Готували конфлюентні або майже конфлюентні моношари клітинної культури в 96- лункових одноразових мікропланшетах. Клітини підтримували в мінімальному основному середовищі або у середовищі Ігла, модифікованому за Дульбекко, з додаванням ембріональної бичачої сироватки (ЕВ5) відповідно до вимог для кожної клітинної лінії. Для антивірусних аналізів використовували те ж середовище, але з ЕВ5, зниженим до 295 або менше, і з додаванням 50 мкг/мл гентаміцину. Тестовану сполуку готували при чотирьох серійних концентраціях Іод:о зазвичай 0,1, 1,0, 10 ії 100 мкМ. На одне розведення використовували п'ять мікролунок: три для інфікованих культур та дві для неінфікованих культур для визначення токсичності. Контролі для експерименту складалися з шести мікролунок, які інфікували (контролі для коронавірусу), та шести необроблених мікролунок (контролі для клітин).
Лунки для контролю для коронавірусу та контролю клітин були присутні на кожному мікропланшеті.
Паралельно відомий активний лікарський засіб випробовували як позитивний контрольний лікарський засіб з використанням того ж способу, який застосовували для тестованих сполук. Позитивний контроль тестували при кожному циклі тесту.
Аналіз налаштовували, спочатку видаляючи середовище для росту з 96-лункових планшетів із клітинами. Потім у лунки наносили тестовану сполуку в об'ємі 0,1 мл в концентрації 2х. Коронавірус, зазвичай при « 100 інфекційних дозах 5095 клітинної культури (ССІЮ»5о) в об'ємі 0,1 мл, поміщали у лунки, призначені для інфікування вірусом. Середовище, що не містить вірусу, поміщали у лунки для контролю токсичності та лунки для контролю клітин. Планшети інкубували при 37 "С з 595 СО» доти, доки у контрольних лунках з вірусом не спостерігали зазначений СРЕ (» 8095 СРЕ для більшості штамів вірусу). Потім планшети забарвлювали 0,01195 нейтральним червоним протягом приблизно двох годин при 37 "С в інкубаторі з 595 СО2. Нейтральне червоне середовище видаляли шляхом повної аспірації, клітини промивали їх фосфатно-буферним розчином (РВ5) для видалення залишкового барвника. РВ5 повністю видаляли, а включений нейтральний червоний елюювали 5095 цитратним буфером Соренсена/5095 етанолом протягом щонайменше 30 хвилин. Нейтральний червоний барвник проникає в живі клітини, таким чином, чим інтенсивніше червоний колір, тим більша кількість життєздатних клітин присутня у лунках. Вміст барвника в кожній лунці визначали кількісно з використанням спектрофотометра 96-лункового спектрофотометра при довжині хвилі 540 нм. Вміст барвника у кожному наборі лунок перетворювали у відсоток барвника, що є присутнім у необроблених контрольних лунках, з використанням електронної таблиці МІСВО5ОЕТ ЕХСЕЇ! "М і нормалізували на основі необробленого контролю для вірусу. Потім за допомогою лінійного регресійного аналізу розраховували 5095 ефективні (ЕСбво, вірусингібуючі) концентрації та 5095 цитотоксичні (СС50, клітинно-інгібуючі) концентрації. Відношення ССво до ЄЕСво призводило до значення індексу селективності (51).
Аналіз МУК - Цей аналіз включав методологію, аналогічну до описаної вище, з наступними відмінностями. Вісім половинних І0діо концентрацій інгібітора тестували відносно противірусної активності та цитотоксичності на 9б6-лунковому мікропланшеті. Після достатньої реплікації вірусу з кожної інфікованої лунки витягували зразок супернатанту (три лунки з повторами об'єднували) для визначення титру вірусу. Тест МУК являв собою пряме визначення того, наскільки тестована сполука інгібувала реплікацію вірусу. Вірус, який реплікувався у присутності тестованої сполуки, титрували та порівнювали з вірусом з необроблених інфікованих контролів. Титрування об'єднаних зразків вірусу (зібраних, як описано вище) проводили шляхом розведення до кінцевої точки. Цього досягали шляхом створення серійних Іод:іо розведень вірусу та посіву кожного розведення в лунки з З або 4 повторами зі свіжими моношарами клітин. Потім планшети інкубували та клітини оцінювали щодо наявності або відсутності вірусу після спостереження чіткого СРЕ. Побудова графіка Іод:іо концентрації інгібітору порівняно з Іод:іо вірусу, що продукується при кожній концентрації, дозволило розрахувати 90905 (один
Іодіо) ефективну концентрацію (ЕСоо) за допомогою лінійної регресії. Результати представлені в Табл. 1.
Таблиця 1
ЗАВ 77777711 171111 Мею/б 1/7/7/л«041777777111111111 1112520
ЗАВ 77777771 171111 Мею/б 1/7//л«041777777111111111 1111440
БАН 77777777 | Мею/б | 17111056 | (76 (
ЗАВ 77777777 | 111 Меюуб | 22 | щ- г | 76
НСом 77777771 НЕ717771177281771111111111111 100
НСом 77777771 177171117567177171171171111111 1111860
НСом 77777771 НЕЕ7177717171717111111111171лком2в | 1920
НСом /////77777717171717171717171717117171711111С НЕ | 0228. | -:(ББКЙфж | 192
НСом 77777771 171111 Меюувб 1/7/7/л«04177777771111111 114000
НСом 77777771 | Месвб////л«04 17777771 1114000
НСом 77777771 НЕ71771117728 17717111 100
НСом 77777711 Ї171117117НнЕ 17117114 6о
НСом 77777711 71711111 04 2320
НСомМ 77777771 НЕ 1 17110212 17711112
Нбом 77777771 171111 Мею/б// 17712877 17717171 114000
НСомМ 77777771 Меюувб 1777777777771717111717111032 | 44
ІНСом 77777711 | Меюувб | 044 | 77777777 | 744
Приклад 19: Способи фармакокінетичних досліджень у яванських макак
Восьми яванським макакам (4 самці / 4 самиці) через шлунковий зонд вводили одноразову дозу
ЕІ0О-1931 або кон'югату проліки, як показано в Табл. 2. Між дозами допускали періоди вимивання протягом одного тижня. Зразки крові збирали після кожного введення дози перед введенням дози та через 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18 та 24 годин після введення дози.
Таблиця 2
Схема дослідження для фармакокінетичної оцінки ЕІ0О-1931 та 4 кон'югатів проліків
Кількість . .
Рівень дози | Рівень дози Стан (Самці/самиці) вне, | | 5 (Денне
Аліквоти плазми екстрагували ацетонітрилом, який включав "ЗСб5 ЕІ0О-1931 як внутрішній стандарт. Потім зразки струшували і центрифугували в центрифузі Зогуаї! КТ1 (Тпепто РізНег,
Уолтем, Масачусетс) при 3500 об./хв. протягом 10 хв. Супернатант переносили в мікроцентрифужну пробірку і знову центрифугували в пікоцентрифузі Віоїиде (Негаєиз, Ханау, Німеччина) протягом 10 хвилин при 13000 об./хв. Потім супернатант, що залишився, переносили у флакон для НРІ С для аналізу.
Умови для І С-М5/М5 для ЕІ0О-2898. Поділ за допомогою НРІ С виконували на системі Адіепі 1200 (Адіїепї ТесппоІодієх, Санта-Клара, Каліфорнія, США). Колонку АйМапіїз НІГІС 5іїїса, 50 х 4,6 мм, розмір частинок 5 мкм (УмМаїег5 Согрогайоп, Мілфорд, Масачусетс, США) використовували для поділу
ЕІ0О-1931, ЕІ0О-2898 та "3С5 ЕІ0О-1931 (використовується як внутрішній стандарт) з ізократичним режимом (70:30) з ацетонітрилом 100 мМ буфері ацетату амонію, рН 5,0 при швидкості потоку 1,0 мл/хв. протягом 2 хвилин. Мас-спектрометричний аналіз проводили на мас-спектрометрі ОТгар 5500 (АВ бсіех, Фреймінгем, Масачусетс) з використанням позитивного режиму іонізації електророзпиленням (Е5І) у режимі моніторингу множинних реакцій (МКМ). Стандартна крива з вісьмома точками, отримана на основі холостої плазми крові, охоплювала діапазон концентрацій від до 10000 нг/мл. Окремо підготовлені зразки для контролю якості з концентрацією 30, 500 та 5000 нг/мл у холостій плазмі крові аналізували на початку кожного набору зразків для забезпечення точності та прецизійності в межах 2095. Калібрування у кожній матриці продемонструвало лінійність зі значенням К» » 0,99. Аналіз даних проводили з використанням програмного забезпечення Апаїузі (АВ
Зсіех, Фреймінгем).
Умови І С-М5/М5 для ЕІ2О-2800 і ЕІ0О-2801. Поділ за допомогою НРІ С виконували на системі
Адіїепі 1200 (Адіїепї ТесппоІодієх, Санта-Клара, Каліфорнія, США). Для поділу ЕІ0О-1931, ЕІ0О-2800,
ЕІ0О-2801 ії 13С5 ЕІ0О-1931 використовували колонку Ассіаіт НІГІС-1 Міхей Моде, 150 х 4,6 мм, розмір частинок 5 мкм (Пепто Різпег, Уолтем, Масачусетс) (використовуючи як внутрішній стандарт) з ізократичним режимом (90:10) з ацетонітрилом 100 мМ буфері ацетату амонію, рН 5,0, при швидкості потоку 1,0 мл/хв. протягом 5 хвилин. Мас-спектрометричний аналіз проводили на мас-спектрометрі
ОТгар 5500 (АВ Зсієех, Фреймінгем, Масачусетс) з використанням негативного режиму іонізації електророзпиленням (Е5І) у режимі моніторингу множинних реакцій (МКМ). Стандартна крива з вісьмома точками, отримана на основі холостої плазми крові, охоплювала діапазон концентрацій від до 10000 нг/мл. Окремо підготовлені зразки для контролю якості з концентрацією 30, 500 та 5000 нг/мл у холостій плазмі крові аналізували на початку кожного набору зразків для забезпечення точності та прецизійності в межах 2095. Аналіз даних проводили з використанням програмного забезпечення Апаїузі (АВ 5сієх, Фреймінгем).
Приклад 20: Фармакокінетичні параметри у яванських макаків
Як видно з Фіг. 7-11, ці дані демонструють, що після введення яванським макакам через шлунковий зонд вихідний рибонуклеозид несподівано секвеструється в основному в незміненому вигляді в ентероцитах кишечника. Це призводить до низької біодоступності, що здається, сполуки у яванських макаків. Однак при введенні за допомогою внутрішньовенної ін'єкції сполука широко поширюється. У результаті цих досліджень з'ясувалося, що ЕІ0О-1931 характеризується низькою біодоступністю у яванських макаків внаслідок неефективного переходу/вивільнення зі слизової оболонки кишечника та шлунка до циркулюючої крові.
Низька біодоступність ЕІОО-1931 у яванських макаків може бути успішно усунена шляхом використання хімічно талабо ферментативно розщеплюваних пролікарських груп, які полегшують переміщення ЕІ0О-1931 через стінку кишечника в циркулюючу кров. Три проліки, ЕІЮЮ-2800, ЕІ0О- 2801 та ЕІ0ОО-2898, значно покращували біодоступність ЕІ0О-1931 у 4-8 разів у яванських макаків, як видно з Фіг. 7-11.
Додаткові результати представлені у Табл. З і 4.
Таблиця З
Фармакокінетичні параметри у самців яванських макаків вводиться (год.) (нмоль/мл) (год.-нмоль/мл) (л/год."кг) (год.) до
Таблиця 4
Фармакокінетичні параметри у самиць яванських макаків вводиться (год.) (нмоль/мл) | (год.-нмоль/мл)| (л/год."кг) (год.) до
Приклад 21: Способи фармакокінетичних досліджень у тхорів
ЕІрО-2801 та контрольний носій вводили через одноразовий шлунковий зонд (Р.О.). ЕІОЮ-2801 та контрольний носій вводили через шлунковий зонд (Р.О.) двічі на день (2 р./день). Першу дозу вводили через (-3 год.) відносно зараження вірусом; другу дозу через 0 год., потім кожні 12 год. протягом 3,5 днів; у цілому 8 доз. Використовуваний носій складався з 195 метилцелюлози у воді (мас/об.). Для фармакокінетичних досліджень та досліджень ефективності використовували самок безпородних тхорів у віці 6-8 місяців (Ми:хіеїЇа ршогіиз Тиго), придбаних у Тгіріє Е Рагіт5, масою 0,8-1,0 кг.
Фармакокінетичний аналіз: Загалом 8 тхорів (2 групи, 4 тхори/група)
Перевірка ефективності: Профілактичне введення дози проти А/Мефепгапавз/602/2009 (НІМІ)
МІ/09; 5 х 102 ТСІОво/тварина інтраназально -- загалом 12 тхорів (З групи, 4 тхори/група)
Фармакокінетичне дослідження: ЕІ0О-2801 вводили через шлунковий зонд у вигляді суспензії в загальному об'ємі 3,5 мл з подальшим промиванням катетера розчином МІКАСІ ЕМЕТ. Зразки крові брали з передньої порожнистої вени. За 72 години до введення дози у кожної тварини збирали 0,5 мл крові. Після введення дози зразки крові (0,3 мл) збирали через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 та 24 години у крижані пробірки з І і-гепарином для плазми крові. Плазму крові готували протягом 1 години після збору крові і зберігали до 12 годин на льоду перед перенесенням в морозильну камеру при -80 "С.
Зразки аналізували за допомогою І С/М5/М5.
Приклад 22: Фармакокінетичні параметри у тхорів
Фармакокінетичні параметри ЕІОЮ-1931 у тхорів після одноразового введення ЕІ00-2801 продемонстровані в Табл. 5.
Таблиця 5
Фармакокінетичні параметри у тхорів
Стах АШсСіп Пе
Приклад 23: Способи фармакокінетичних досліджень у мишей
ІСВ (СО-1), мишей у віці 7-8 тижнів, акліматизували протягом -« 1 тижня після отримання. Мишей зважували з точністю х 1 г за день або вранці до введення дози для розрахунку об'ємів введення дози. ЕІ0О-2801 повністю розчиняли в 5 мл розчину А (РЕС 400/Гмееп 80 (9095/1095)) при нагріванні та струшуванні, а потім розбавляли 5 мл розчину В (3095 ЗоіІшоІ!/1095 ОМА). Мишам вводили дозу р.о.
У кожній групі було по З миші, зразки яких брали у 8 різних часових точках: 0,25, 0,50, 1, 2, 3, 4, 8 та 24 години. Кров збирали у всіх 7 часових точках. Кров отримували шляхом ретроорбітального кровопускання під ізофлюрановою анестезією. У кожної миші брали зразок один раз (300 мкл) і кров негайно переносили в мікротейнери з І і-гепарином на крижаній воді. Пробірки з І і-гепарином з кров'ю обережно перевертали 2 або 3 рази для ретельного перемішування; потім поміщали в штатив у крижану воду до центрифугування («1 години). Пробірки обертали при 72000 х д протягом 10 хв. у центрифузі з охолодженням для відокремлення плазми крові від КВС. Плазму крові негайно переносили в пробірки Епендорфа, які потім поміщали у крижану воду. Усі зразки заморожували на сухому льоду протягом -- 1 год. Зразки зберігали при -80 "С до аналізу за допомогою І С/М5/М5.
Фармакокінетичні параметри плазми крові для ЕІ2О-1931 і ЕІ0О-2898 у мишей після одноразового введення ЕІОЮО-2898 показані в Табл. 6.
Таблиця 6
Фармакокінетичні параметри у мишей муж | 7777770 | (год) | о(нмоль/млу | (год-нмоль/мл) | (од)
Фармакокінетичні параметри плазми крові для ЕІ0О-1931 у мишей після одноразової дози ЕІОЮ- 2800 (180 мг/кг) показані в Табл. 7. ЕІЮО-2800 (вихідний) не спостерігали в жодній часовій точці.
Таблиця 7
Фармакокінетичні параметри у мишей
11111111 | (од) | (нмольмл) | (год-нмольмл) | (год)
Приклад 24: Способи фармакокінетичних досліджень у щурів
Самців щурів 5ргадне Юаулеу (50) масою від 225 до 249 г акліматизували протягом щонайменше двох днів до експерименту. За день до експерименту щурів зважували для визначення середнього об'єму дози ЕІ2О-2801. Для введення через шлунковий зонд ЕІ0О-2801 розчиняли в 1095 розчині РЕС 400, 2,595 Стеторпог КНАО у воді концентрації 64 мг/мл і вводили в дозі 5 мл/кг. Щоразу по три щури піддавали евтаназії шляхом удушення вуглекислим газом. Тканини та плазму крові збирали через 1, 2, 4, 6, 8 та 24 години після введення дози. Одному щуру вводили носій і піддавали евтаназії шляхом удушення через б годин після введення дози. Плазму крові збирали у кожної тварини шляхом надрізання аорти для збору приблизно 0,3 мл цільної крові в пробірку з літієм-гепарином. Кров центрифугували при 2000 х д протягом 10 хв. за 5 "С. Потім плазму крові переносили в мікроцентрифужну пробірку об'ємом 1,5 мл і зберігали при -80 "С до проведення аналізу. У кожного щура збирали головний мозок, селезінку, легені, нирки, печінку та серце. Тканини миттєво заморожували в рідкому азоті та зберігали при -80 "С. Шматочки замороженої тканини тварини масою 30-70 мг зважували в армованих пробірках об'ємом 2 мл та реєстрували масу. Зразки гомогенізували в 7095 розчині ацетонітрилу у воді, який включав "ЗС5-мічений ЕІ0О-1931 і "ЗС5-мічений ЕІ0ОО-1931-ТР як внутрішні стандарти при 4 "С з використанням Отпі реад-гиріог (Отпі Іпіегпайіопаї, Іпс., Кенесо
Джорджія). Гомогенати переносили в мікроцентрифужні пробірки об'ємом 2 мл і центрифугували протягом 5 хвилин при 15000 об./хв. у центрифузі Еррепаогії 54150 (Еррепаогї, Гамбург, Німеччина) для видалення великих твердих частинок. Потім супернатант переносили в нову мікроцентрифужну пробірку об'ємом 2 мл і центрифугували знову в центрифузі Еррепадогї 54150 протягом 10 хвилин при 15000 об./хв. для видалення будь-яких твердих частинок, що залишилися. Супернатант, що залишився, переносили у флакон для рідинної хроматографії та мас-спектрометра (І СМ5) і аналізували за допомогою І! СМ5-М5.
Аліквоти плазми крові щурів екстрагували ацетонітрилом, який включав мічений "3С5-ЕІ00О-1931 як внутрішній стандарт. Зразки очищали центрифугуванням у центрифузі Еррепадогї 54150 протягом 10 хвилин при 15000 об./хв. Освітлені супернатанти переносили у флакони НРІС для аналізу з використанням уточненого способу ВАМ-106.
Зразки зберігали при 4 "С в автодозаторі І єар Раї (СТО Апаїуїсв АС, Цвінген, Швейцарія). Поділ за допомогою НРІ С проводили на системі Адіїепі 1200 (Адіїепї ТесппоІодіеєз, Санта-Клара, Каліфорнія,
США), оснащеної піччю для колонки, УФ-лампою та бінарним насосом. Для зразків тканин використовували колонку ЗеОцапі 2ІС-рРНІІС (100 х 4,6 мм, 5 мкм) (Мегоек МійПіроге, Берлінгтон,
Масачусетс, США) для поділу ЕІЮО-1931, ЕІ0О-2781, ЕІ0О-2061, АТФ, 7"3С5-ЕІ0О-1931 та "ЗС5- міченого-ЕІ0О-1931-ТР. Рухома фаза А складалася з 25 мМ буфера бікарбонату амонію у воді чистоти для НРІ С з рН 9,8, а рухома фаза складалася з чистого ацетонітрилу. Для поділу аналітів застосовували спосіб ізократичної НРІС протягом 8,5 хвилин при 3595 рухомої фази А. Мас- спектрометричний аналіз проводили на мас-спектрометрі ОТКАР 5500 (АВ 5Зсіех, Фреймінгем,
Масачусетс, США) з використанням негативного режиму іонізації електророзпиленням (ЕЗ у режимі моніторингу множинних реакцій (МКМ). Для аналізу ЕІ0О-2801 використовували колонку Ассіаійт Роїаг
Ааймуапіаде Ії (3,0 х 50 мм, розмір частинок З мкм) (Пепто Різпег 5сіепійс, Уолтем, Масачусетс).
Рухома фаза А складалася з 100 мМ буфера форміату амонію у воді чистоти для НРІ С, а рухома фаза складалася з чистого ацетонітрилу. Використовували метод градієнта від 5 до 10095 рухомої фази протягом З хвилин. Мас-спектрометричний аналіз проводили на мас-спектрометрі ОТКАР 5500 (АВ Зсіех, Фреймінгем, Масачусетс, США) з використанням позитивного режиму іонізації електророзпиленням (Е5І) у режимі моніторингу множинних реакцій (МКМ). Для зразків плазми крові використовували колонку ЗеОцапі 2ІС-рРНІГІС (100 х 4,6 мм, 5 мкм) (Мегск МійШіроге, Берлінгтон,
Масачусетс, США) для поділу ЕІ0Ю-1931, ЕІ0О-2801 та "ЗС5-міченого-1931. Рухома фаза А складалася з 25 мМ буфера бікарбонату амонію у воді чистоти для НРІ С з рН 9,8, а рухома фаза складалася з чистого ацетонітрилу. Для поділу аналітів застосовували спосіб ізократичної НРІС протягом 4,5 хвилин при 3595 рухомої фази А. Мас-спектрометричний аналіз проводили на мас- спектрометрі ОТКАР 5500 (АВ 5сіех, Фреймінгем, Масачусетс, США) з використанням негативного режиму іонізації електророзпиленням (Еб5 у режимі моніторингу множинних реакцій (МКМ). Аналіз даних проводили з використанням програмного забезпечення Апаїузі (АВ Зсієх, Фреймінгем,
Масачусетс, США).
Приклад 25: Способи фармакокінетичних досліджень у собак
Експериментальних відмінних від наївних собак (від Магепаї! Віозсіепсе5) у віці від 6,5 до 6,8 місяців та масою від 7,1 до 7,95 кг акліматизували до навколишнього середовища протягом щонайменше трьох днів до першого явища введення дози. Наступні дії щодо введення дози проводили після 7-денного періоду вимивання. Собак зважували щонайменше раз перед кожним явищем введення дози для визначення об'єму дози. ЕІОЮ-1931 розчиняли в стерильному фізіологічному розчині концентрації 8 мг/мл для І.М. введення дози. Для перорального введення ЕІОЮ- 2801 ресуспендували в 195 розчині (06б./06.) метилцелюлози у воді в концентрації 6, 20 і 60 мг/мл. У випадку ІМ. введення дози собакам вводили об'єм дози 1 мл/кг, а у випадку Р.О. введення дози собакам вводили об'єм дози 5 мл/кг. Зразки крові, взяті у собак, які отримували дозу через шлунковий зонд, збирали до введення дози через 0,25, 0,50, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 18 і 24 години після введення дози.
Зразки крові, взяті у собак, яким вводили дозу внутрішньовенно, збирали до введення дози через 0,083, 0,25, 0,50, 1, 2, 4, 6, 8, 12 і 24 години після введення дози. Зразки крові збирали з яремної та/або головної вени в пробірки з літій-гепарином, центрифугували при 2000 х д протягом 10 хв. при 5 "С, а плазму крові переносили у свіжі пробірки і зберігали при -80 "С перед обробкою для кількісної оцінки за допомогою І С-М5/М5. Аліквоти по 50 мкл плазми крові собаки екстрагували 950 мкл ацетонітрилу, який включав "ЗС5-мічений-ЕІОЮО-1931 як внутрішній стандарт. Зразки очищали центрифугуванням при 20000 х д при 4 "С протягом 5 хв. Освітлені супернатанти переносили у флакони НРІ С для аналізу. Зразки зберігали при 4 "С в автодозаторі І еар Ра! (СТО Апаїуїїсв Ас,
Цвінген, Швейцарія). Поділ за допомогою НРІС проводили на системі Адіепі 1200 (Аодіепі
ТесппоіЇодіє5, Санта-Клара, Каліфорнія, США), оснащеної піччю для колонки, УФ-лампою та бінарним насосом. Використовували колонку ЗеОцапі 2ІС-рРНІШІС (100 х 4,6 мм, 5 мкм) (Мегск Міїйроге,
Берлінгтон, Масачусетс, США) для поділу ЕІ0О-1931, ЕІ0О-2801 та "ЗС5-міченого-1931. Рухома фаза А складалася з 25 мМ буфера бікарбонату амонію у воді чистоти для НРІ С з рН 9,8, а рухома фаза складалася з чистого ацетонітрилу. Для поділу аналітів застосовували спосіб ізократичної НРІС протягом 4 хвилин при 3595 рухомої фази А. Мас-спектрометричний аналіз проводили на мас- спектрометрі ОТКАР 5500 (АВ 5сіех, Фреймінгем, Масачусетс, США) з використанням негативного режиму іонізації електророзпиленням (Еб5 у режимі моніторингу множинних реакцій (МКМ). Аналіз даних проводили з використанням програмного забезпечення Апаїузі (АВ бсієх, Фреймінгем,
Масачусетс, США). ФК параметри розраховуються за допомогою інструмента некомпартментального аналізу Рпоепіх М/іпМопі іп 6.4 (Вийа 6.4.0.768) (Сепага, Прінстон, Нью-Джерсі, США). Біодоступність
ЕІ0рО-2801 розраховується шляхом порівняння концентрації (АОсС-іпї) ЕІ0О-1931 після перорального введення ЕІ2О-2801 з концентрацією ЕІ0О-1931 після внутрішньовенного введення ЕІ0О-1931 з використанням наведеної нижче формули.
Пероральна біодосту пнесть - Доза. х АМСро,
Дозаро, АЦС, у,
Фармакокінетичні параметри ЕІ0О-1931 у плазмі крові у собак після одноразової дози ЕІОЮ-2800 (140 мг/кг) показані в Табл. 8. ЕІ0О-2800 (вихідний) не спостерігали в жодній часовій точці.
Таблиця 8
Фармакокінетичні параметри у собак 0111110 (тод) | (нмольмл)у | (годенмольмл) | (год)
Приклад 26: Фармакокінетичні параметри у мишей
Тестований виріб інкубували у трьох повторностях при 1,00 мкМ в об'єднаній змішаній плазмі крові людини (ВіоїМТ, К»ЕОТА), в об'єднаній плазмі крові самців мишей СО-1 (Віо!МТ, К»ЕОТА), в об'єднаній плазмі крові самців щурів Зргадое-ЮОам/ літій-гепарин). Інкубацію проводили у скляних культуральних пробірках розміром 13 х 100 мм. Зразки поміщали в шейкер з водяною банею, встановлений на 37 "С, і струшували зі швидкістю 150 об./хв. Прокаїн, бенфлуорекс або еналаприл (по 1 мкМ кожного) використовували паралельно як позитивний контроль активності плазми крові людини, миші або щура відповідно.
Аліквоти по 100 мкл відбирали в наступні часові точки: 0, 5, 15, 30, 60 та 120 хвилин. Ці аліквоти змішували з 400 мкл 10095 ацетонітрилу в конічних поліпропіленових мікроцентрифужних пробірках об'ємом 1,7 мл. Зразки струшували протягом 10 секунд, а потім освітлювали центрифугуванням (2 хвилини при 15000 9). Супернатанти аналізували за допомогою І С-М5/М5.
Поділ за допомогою НРІ С проводили на системі Адііепі 1200 (Адіїепі ТесппоЇодієз, Санта-Клара,
Каліфорнія, США), оснащеної піччю для колонки, УФ-лампою та бінарним насосом. Для поділу використовували колонку Тпепто Нурегсагт РОС (150 х 4,6 мм, 5 мкм) (ТПпептоРізПпег, Уолтем,
Масачусетс, США). Рухома фаза А складалася з 100 мМ буфера бікарбонату амонію у воді чистоти для НРІ С (рН 10), а рухома фаза складалася з чистого ацетонітрилу. Для поділу використовували градієнт 0-8595 В протягом З хвилин, а потім 095 В протягом 4 хвилин. Мас-спектрометричний аналіз проводили на мас-спектрометрі Тгіріе Оцай 5500 (АВ Зсієех, Фреймінгем, Масачусетс, США) з використанням негативного режиму іонізації електророзпиленням (Е5І) у режимі моніторингу множинних реакцій (МКМ). Аналіз даних проводили з використанням програмного забезпечення
Апа!/узі (АВ 5сіех, Фреймінгем, Масачусетс, США).
Концентрації аналіту розраховували з урахуванням стандартної кривої. Періоди напіврозпаду (ї/2) розраховували шляхом побудови натурального логарифму концентрації аналіту в залежності від часу та отримання нахилу лінії. Припускаючи кінетику першого порядку, константа швидкості елімінації К являє собою негативний (-) нахил графіку (Іп (мкМ| залежно від часу). Період напіввиведення (1/2) (хв.) - -0,693/ (нахил).
Приклад 27: Стабільність мікросом плазми крові та печінки для ЕІЮЮ-2800, 2801 та 2898
Тестований виріб інкубували у трьох повторностях при концентрації 1,00 мкМ у 100 мМ фосфатному буфері (рН 7,4), кофакторах фази І (регенеруюча система МАОРН) та 0,5 мг (загальний білок) з об'єднаних мікросом печінки людини (ВіоЇМТ), об'єднаних мікросоми печінки самців мишей СО- 1 (ХепоТесі) або об'єднаних мікросом печінки самців щурів Зргадое-Оам/ієу (ВіоїМТтТ). Інкубацію проводили у скляних культуральних пробірках розміром 13 х 100 мм. Зразки поміщали в шейкер з водяною банею, встановлений на 37 "С, і струшували зі швидкістю 150 об./хв. Паралельно використовували верапаміл (1 мкм) як позитивний контроль.
Поділ за допомогою НРІ С проводили на системі Адііепі 1200 (Адіїепі ТесппоЇодієз, Санта-Клара,
Каліфорнія, США), оснащеної піччю для колонки, УФ-лампою та бінарним насосом. Для поділу використовували колонку Тпепто Нурегсагт РОС (150 х 4,6 мм, 5 мкм) (ПептоБізпег, Уолтем,
Масачусетс, США). Рухома фаза А складалася з 100 мМ буфера бікарбонату амонію у воді чистоти для НРІ С (рН 10), а рухома фаза складалася з чистого ацетонітрилу. Для поділу використовували градієнт 0-8595 В протягом З хвилин, а потім 095 В протягом 4 хвилин. Мас-спектрометричний аналіз проводили на мас-спектрометрі Тгіріе Оцай 5500 (АВ Зсієех, Фреймінгем, Масачусетс, США) з використанням негативного режиму іонізації електророзпиленням (Е5ФІ) у режимі моніторингу множинних реакцій (МКМ). Аналіз даних проводили з використанням програмного забезпечення
Апа!/узі (АВ 5сіех, Фреймінгем, Масачусетс, США).
Концентрації аналіту розраховували з урахуванням стандартної кривої. Періоди напіврозпаду (Ї/2) розраховували шляхом побудови натурального логарифму концентрації аналіту в залежності від часу та отримання нахилу лінії. Припускаючи кінетику першого порядку, константа швидкості елімінації К являє собою негативний (-) нахил графіку (Іп (мкМІ залежно від часу). Період напіввиведення (1/2) (хв.) - -0,693/ (нахил).
Таблиця 9 ве о ре ред (хв.) (хв.) ро-280о всосюю 00 сома трот
ЕІрО-2801
Миша | 7777/7144 | 77777776 с
ЕІ0О-2898
Приклад 28: Фармакокінетичні параметри у мишей
У дослідженнях використовували самок мишей ІСЕ (СО-1 М) (від Енвіго, штат Нью-Джерсі) у віці 6- 8 тижнів. Лікарський засіб вводили через шлунковий зонд (РО) у 240 мм цитратному буфері з рН З х 0,3 або внутрішньочеревно (ІР) у фізіологічному розчині. Зразки крові збирали через 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 та 24 год. після ІР введення та через 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 8 та 24 год. після перорального введення. Плазму крові готували протягом 30 хв. після збору центрифугування при 2000 д протягом 10 хв. при 4 "С. Органи миші (легені, селезінка, печінка, нирки, серце та головний мозок) збирали у всіх мишей відразу після збирання крові, починаючи з 0,5 год. після введення дози. Тканини миттєво заморожували в рідкому азоті і зберігали при температурі -80 "С, доки вони не були проаналізовані за допомогою І С-М5/М5.
Заморожені тканини миші (ї 50 мг) екстрагували 0,45 мл холодного 7095 ацетонітрилу у воді шляхом гомогенізації в Отпі Веада-НКиріог (Отпі ІпіегпайопаЇ, Кенесо, Джорджія). Екстракти центрифугували 10 хв. при 2000 д. Супернатанти переносили в мікроцентрифужні пробірки та повторно центрифугували протягом 10 хв. при 14000 9. Освітлені супернатанти переносили у флакони
НРГС і додавали внутрішні стандарти.
Поділ за допомогою НРІ С виконували на системі АдіЇепі 1200 (Адіепі ТесппоІодієх, Санта-Клара,
Каліфорнія, США). Для поділу використовували колонку ЗеОцапі 2ІС-рНІГІС 5 мкм, 100 х 4,6 мм (Те
Мезі дгоир, США). Поділ за допомогою НРІ С екстрактів тканин проводили в режимі лінійного градієнта ацетонітрилу (85-4095) у 25 мМ буфері бікарбонату амонію, рН 9,4 при швидкості потоку 0,75 мл/хв. протягом 9 хв. Мас-спектрометричний аналіз проводили на мас-спектрометрі ОТгар 5500 (АВ 5сіех,
Фреймінгем, Масачусетс) з використанням негативного режиму іонізації електророзпиленням (Еб5бІі) в моніторингу множинних реакцій (МКМ). Для аналізу тканин органів будували стандартні криві за сьома точками для холостих лізатів тканин, що охоплюють концентрації від 1,49 до 1490 нг/мл. Калібрування у кожній матриці показало лінійність зі значенням Ка2 » 0,99. Аналіз даних проводили з використанням програмного забезпечення Апаїузі (АВ Зсіех, Фреймінгем). Фармакокінетичні параметри розраховували з використанням програмного забезпечення для некомпартментного аналізу Рпоепіх
МміпМопіїп (Сепага, Прінстон, Нью-Джерсі).
Тканинні фармакокінетичні параметри для ЕІ0О-1931 та ЕІ0О-2061 (ЕІ0О-1931-5'-трифосфат) у мишей після одноразового введення ЕІ0ОЮО-2898 показані в Табл. 10 і на Фіг. 5 і 6.
Таблиця 10
Фармакокінетичні параметри у тканинах у мишей
Доза
ЕІрО- Аналіт Селезінка Головний мозок Легеня 2898 17771111 АОСох | Ст | АШСох | Ст | АШОСох | Стах оомг/кг | 0 | (оденмольй)| (нмольй) | (одонмольл) | (нмоль/) | (год-нмоль/) | (нмоль/) 2061 | 110,8. | 99 | 631 | 55 | 950 | 25
Приклад 29: Протокол оцінки профілактичної обробки ЕІ0О-2801 у мишачій моделі інфекції ЗАК5
Самок і самців мишей С57ВІ/6у2У у віці 20 тижнів використовували після п'ятиденного або тривалішого періоду акліматизації в В5І 3. Для кожної статі тварин випадково розподіляли по групах обробки та індивідуально маркували за допомогою перфорацій вух. Вірусний штам, використаний для цих досліджень, отримували з інфекційного клону, адаптованого до мишей штаму ЗАК5-СоУМ МА15 (МА15). Після електропорації клітин Мего Еб з вірусною геномною РНК 5БАК5 МАТ15 супернатант збирали, коли моношар демонстрував » 8095 СРЕ. Отриманий вихідний матеріал двічі пасували на клітинах Мего ЕбЄ з отриманням робочого вихідного матеріалу з титром 6,3 х 107 БУО/мл.
Більшу ліву долю легені кожної миші збирали в пробірку з кришкою, що загвинчується, об'ємом 2 мл, що містить скляні гранули і 17 мл РВ5. Цей зразок заморожували при -80 "С, доки не був проведений аналіз бляшок. За 24 год. до проведення аналізу бляшок у б-лункові планшети з клітинами Мего Еб висівали по 500000 клітин/лунка/2 мл. Клітини інкубували при 37 "С у 595 СО» протягом 24 год. У день аналізу легені гомогенізували за допомогою Коспе Мадпаїуег, гомогенати легень очищали центрифугуванням при » 10000 х д, серійно розбавляли в РВ5, додавали до моношарів клітин Мего Еб і інкубували при 37 "С з 595 СО» протягом 1 год., після чого клітини вкривали середовищем, що містить 0,895 агарози. Через два дні моношари забарвлювали нейтральним червоним для оцінки життєздатності для полегшення візуалізації бляшок. Число бляшок на розведений вірус підраховували для отримання бляшкоутворюючих одиниць на долю легені (БУО/доля).
Для цих досліджень використовували еквівалентну кількість самців та самок 5РЕ С57ВІ /6. у віці 20-25 тижнів (запас 000664 дасКзоп І абз). Мишей випадково розподіляли в кожну групу обробки.
Групи, що підлягають інфікуванню ЗАК5З-СоМ, складалися з 10 мишей (5 самців/5 самок). Для контролю потенційного впливу, пов'язаного з пероральним введенням дози, на масу тварини або легеневу функцію, а також впливу тестованої сполуки також будуть включені дві менші за розміром «імітаційні» інфіковані групи (п - 6, З самці та З самиці в кожній). ЕІ0О-2801 або контрольний носій вводили через шлунковий зонд (Р.О.) двічі на день (2 р./день). Першу дозу починали вводити через -2 год. відносно зараження вірусом; другу дозу через 12 год.п.і., потім кожні 12 год. протягом 5 днів; у цілому 10 доз. Мишей анестезували сумішшю кетаміну/ксилазину перед інтраназальною інфекцією дозою 1 х 107 бляшкоутворюючих одиниць (БУС) штаму ЗАК5З-СоМ МА15 в 0,05 мл, розведених у
РВ5, у часовій точці О год.п.ї. Усіх мишей щодня зважували, а частину мишей аналізували за допомогою плетизмографії всього тіла (4 миші, 2 самці та 2 самиці на групу обробки) для визначення легеневої функції щодня протягом 5 днів після інфікування. Після умертвіння в день 5 після інфікування легені оцінювали за показником легеневої кровотечі. Потім тканину видаляли для визначення титру вірусу в легенях та патології. Велику ліву долю збирали для визначення титру вірусу в легенях, а нижню праву долю збирали для визначення патології.
Плетизмографія всього тіла: Легеневу функцію контролювали раз на день за допомогою плетизмографії всього тіла (Вихсо Кезрігайогу ЗоІшщіоп5, О5І Іпс.). Мишей, призначених для цього аналізу, відбирали до інфікування. Коротко після 30-хвилинної акліматизації в плетизмографі кожні 2 секунди протягом 5 хвилин записували дані за 11 параметрами.
Статистичний аналіз: Весь статистичний аналіз даних виконували у сгарпрай Ргізт 7. Статистичну значущість кожної кінцевої точки визначали за допомогою спеціальних статистичних тестів. Для кожного тесту р-значення х 0,05 вважалося значущим. Для вихідної маси у відсотках та плетизмографії всього тіла виконували двофакторний дисперсійний аналіз та розрахунок критерію множинного порівняння Данета. Для легеневої кровотечі та титру вірусу в легенях виконували однофакторний дисперсійний аналіз із критерієм множинних порівнянь Краскела-Уолеса.
Мишей, інфікованих ЗАК5, профілактично обробляли ЕІЮЮ-2801. Вплив обробки на вірусні титри в легенях можна виявити на Фіг. 12.
Приклад 30: Протокол оцінки часу обробки ЕІЮО-2801 у мишачій моделі інфекції ЗАК5
Самок і самців мишей С57ВІ/6) у віці 25-29 тижнів використовували після п'ятиденного або тривалішого періоду акліматизації в В5І 3. Для кожної статі тварин випадково розподіляли по групах обробки та індивідуально маркували за допомогою перфорацій вух. Вірусний штам, використаний для цих досліджень, отримували з інфекційного клону, адаптованого до мишей штаму ЗАК5-СоМ МА15 (МА15), який був створений у лабораторії Вагіс. Після електропорації клітин Мего Еб з вірусною геномною РНК БАК МА15 супернатант збирали, коли моношар демонстрував » 8095 СРЕ.
Отриманий вихідний матеріал двічі пасували на клітинах Мего ЕбЄ з отриманням робочого вихідного матеріалу з титром 6,3 х 107 БУО/мл. Меншу праву долю легені кожної миші збирали в пробірку з кришкою, що загвинчується, об'ємом 2 мл, що містить скляні гранули і 17 мл РВ5. Цей зразок заморожували при -80 "С, доки не був проведений аналіз бляшок. За 24 год. до проведення аналізу бляшок у б-лункові планшети з клітинами Мего Еб висівали по 500000 клітин/лунка/2 мл. Клітини інкубували при 37 "С у 595 СО» протягом 24 год. У день аналізу легені гомогенізували за допомогою
Коспе Мадпаїулег, гомогенати легень очищали центрифугуванням при » 10000 х д, серійно розбавляли в РВ5, додавали до моношарів клітин Мего Еб і інкубували при 37 "С з 595 СО» протягом 1 год., після чого клітини вкривали середовищем, що містить 0,890 агарози. Через два дні моношари забарвлювали нейтральним червоним для оцінки життєздатності для полегшення візуалізації бляшок.
Число бляшок на розведений вірус підраховували для отримання бляшкоутворюючих одиниць на долю легені (БУО/доля). Для цих досліджень використовували еквівалентну кількість самців та самок
ЗРЕ С57ВІ/6.) у віці 25-29 тижнів. Мишей випадково розподіляли в кожну групу обробки. Групи, що підлягають інфікуванню 5АК5З-СоМ, складалися з 10 мишей (5 самців/5 самок). ЕІОЮО-2801 або контрольний носій вводили через шлунковий зонд (Р.О.) двічі на день (2 р./день). Починали введення дози через -2 год., 412 год., «24 год. або 48 год. відносно інфікування вірусом. Мишей анестезували сумішшю кетаміну/ксилазину перед інтраназальною інфекцією дозою 1 х 107 бляшкоутворюючих одиниць (БУС) штаму БАК5-СоМ МА15 в 0,05 мл, розведених у РВ5, у часовій точці 0 год.п.і. Усіх мишей щодня зважували, а частину мишей щоденно аналізували за допомогою плетизмографії всього тіла (4 самиці на групу обробки) для визначення легеневої функції. Після умертвіння через 5 д.п.і. легені оцінювали за показником легеневої кровотечі. Потім тканину видаляли для визначення титру вірусу в легенях та патології. Більшу ліву долю збирали для визначення патології, а нижню ліву долю збирали для визначення титру вірусу в легенях. Легеневу функцію контролювали раз на день за допомогою плетизмографії всього тіла (Вихсо Кезрігагогу ЗоІшщіоп5, Ю5І Іпс.). Мишей, призначених для цього аналізу, відбирали до інфікування. Коротко після 3З0-хвилинної акліматизації в плетизмографі кожні 2 секунди протягом 5 хвилин записували дані за 11 параметрами. Весь статистичний аналіз даних виконували у Сгарпрай Ргізт 7. Статистичну значущість кожної кінцевої точки визначали за допомогою спеціальних статистичних тестів. Для кожного тесту р-значення « 0,05 вважалося значущим. Для вихідної маси у відсотках та плетизмографії всього тіла виконували двофакторний дисперсійний аналіз та розрахунок критерію множинного порівняння Данета. Для легеневої кровотечі та титру вірусу в легенях виконували однофакторний дисперсійний аналіз із критерієм множинних порівнянь Краскела-Уолеса.
Мишей, інфікованих ЗАК5, обробляли ЕІ0ОО-2801. Вплив обробки на показники легеневої кровотечі та вірусні титри в легенях можна виявити на Фіг. 13 та 14 відповідно.
Приклад 31: Протокол оцінки терапевтичної обробки ЕІ2О-2801 у мишачій моделі інфекції МЕК5
Самиць та самців мишей С57ВІ /653 288/330 ОРРА у віці 10-11 тижнів, створених та виведених Вагіс
І абогайогієз, використовували після п'ятиденного або більше періоду акліматизації у В5І 3. Для кожної статі тварин випадково розподіляли по групах обробки та індивідуально маркували за допомогою перфорацій вух. Вірусний штам, використаний для цих досліджень, отримували з очищеного від бляшок ізоляту адаптованого для мишей штаму МЕК5-СоМ р35С4 (МЕКб5), який був створено в лабораторії Вагіс. Після очищення бляшок вірус двічі пасували на клітинах Мего СС81. Отриманий вихідний титр становив 1,1 х 108 БУО/мл. Меншу праву долю легені кожної миші збирали в пробірку з кришкою, що загвинчується, об'ємом 2 мл, що містить скляні гранули і 17 мл РВ5. Цей зразок заморожували при -80 "С, доки не був проведений аналіз бляшок. За 24 год. до проведення аналізу бляшок у б-лункові планшети з клітинами Мего СС81 висівали по 500000 клітин/лунка/2 мл. Клітини інкубували при 37 "С у 595 СО» протягом 24 год. У день аналізу легені гомогенізували за допомогою
Коспе Мадпаїулег, гомогенати легень очищали центрифугуванням при » 10000 х 9, серійно розбавляли в РВ5, додавали до моношарів клітин Мего СС81 і інкубували при 37 "С з 59 СО» протягом 1 год., після чого клітини вкривали середовищем, що містить 0,895 агарози. Через три дні моношари забарвлювали нейтральним червоним для оцінки життєздатності для полегшення візуалізації бляшок. Число бляшок на розведений вірус підраховували для отримання бляшкоутворюючих одиниць на долю легені (БУО/доля). Еквівалентну кількість 10-11-тижневих мишей
С57ВІ/6) 288/330 ЮРРА випадковим чином розподіляли в кожну групу обробки для цих досліджень.
Кожна група складалася з 10 мишей (5 самців/5 самиць). ЕІ0О-2801 або контрольний носій вводили через шлунковий зонд (Р.О.) двічі на день (2 р./день), починаючи з -2 год., а потім кожні 12 годин після цього. Мишей анестезували сумішшю кетаміну/ксилазину перед інтраназальною інфекцією дозою 5 х 102 бляшкоутворюючих одиниць (БУС) штаму МЕКЗ в 0,05 мл, розведених у РВ5, у часовій точці 0 год.п.ї. Усіх мишей щодня зважували, а частину мишей щоденно аналізували за допомогою плетизмографії всього тіла (4 самиці на групу обробки) для визначення легеневої функції. Після умертвіння через 5 д.п.І. легені оцінювали за показником легеневої кровотечі. Потім тканину видаляли для визначення титру вірусу в легенях та патології. Більшу ліву долю збирали для визначення патології, а нижню ліву долю збирали для визначення титру вірусу в легенях. Легеневу функцію контролювали раз на день за допомогою плетизмографії всього тіла (Вихсо Кезрігайгу ЗоІшіоп5, Ю5І
Іпс.). Мишей, призначених для цього аналізу, відбирали до інфікування. Коротко після 30-хвилинної акліматизації в плетизмографі кожні 2 секунди протягом 5 хвилин записували дані за 11 параметрами.
Весь статистичний аналіз даних виконували у Сгарпрай Ргізт 7. Статистичну значущість кожної кінцевої точки визначали за допомогою спеціальних статистичних тестів. Для кожного тесту р- значення « 0,05 вважалося значущим. Для вихідної маси у відсотках та плетизмографії всього тіла виконували двофакторний дисперсійний аналіз та розрахунок критерію множинного порівняння
Данета. Для легеневої кровотечі виконували однофакторний дисперсійний аналіз із критерієм множинних порівнянь Краскела-Уолеса.
Мишей, інфікованих МЕК5, обробляли ЕІЮЮО-2801. Вплив обробки на показники легеневої кровотечі можна виявити на Фіг. 15.
Приклад 32: Метод оцінки поглинання клітинами та метаболізму ЕІ0О-2801 у клітинах Мего
Три 24-лпункові планшети висівали з первинними клітинами Мего при щільності посіву 0,350 х 106/мл життєздатних клітин на лунку. Планшети інкубували при 37 "С/595 СО2 протягом ночі для прикріплення клітин. Готували 40 мМ розчин ЕІ2О-2801 у 10095 диметилсульфоксиді. З вихідного розчину з концентрацією 40 мМ готували розчин ЕІ0О-2801 з концентрацією 20 мкМ в 25 мл повного середовища Ігла, модифікованого за Дульбекко. Для планшетів, оброблених сполукою, середовище відсмоктували і у відповідні лунки додавали 1,0 мл 20 мкМ ЕІ0О-2801 у повному середовищі Ігла, модифікованого за Дульбекко. Готували окремий планшет із клітинами без додавання сполуки. Потім планшети інкубували при 37 "С/595 СО»2 протягом наступних часових точок: 1, 2, 3, 4, 6, 16 та 24 години. Зразки необробленого планшета вилучали о 0 год. Після інкубації у необхідні часові точки клітини промивали 2х 1,0 мл ОРВ5. Клітини екстрагували шляхом додавання 500 мкл 7095 ацетонітрилу/3095 води з додаванням внутрішнього стандарту у кожну лунку, оброблену ЕІЮО-2801.
Необроблений порожній планшет екстрагували 500 мкл 7095 ацетонітрилу/3095 води на лунку. Зразки піпетували вгору та вниз кілька разів. Зразки переносили в марковані мікроцентрифужні пробірки.
Зразки центрифугували при 16000 д протягом 10 хвилин при 4 "С. 300 мкл супернатанту переносили в промарковані флакони для НРІС і зразки аналізували за допомогою ІС-М5/М5. Результати представлені в Табл. 11.
Таблиця 11
Приклад 33: Метод оцінки поглинання клітинами та метаболізму ЕІ0О-2801 у клітинах Ний-7
Чотири 24-лункові планшети висівали з клітинами Ний-7 при щільності посіву 0,35 х 10б/мл життєздатних клітин на лунку. Планшети інкубували при 37 "С/595 СО» протягом ночі для прикріплення клітин. Вихідний розчин ЕІ0О-2801 з концентрацією 40 мМ готували у 10095 диметилсульфоксиді. З 40
ММ розчину готували 20 мкМ розчин ЕІ0О-2801 в 25 мл повного середовища Ігла, модифікованого за
Дульбекко шляхом піпетування 12,5 мкл ЕІ0О-2801 у середовище. Для планшетів, оброблених сполукою, середовище відсмоктували і у відповідні лунки додавали 1,0 мл 20 мкМ розчину ЕІ0О-2801 у повному середовищі Ігла, модифікованому за Дульбекко. В окремий планшет із клітинами не додавалася сполука, її відсмоктували та замінювали середовищем без сполуки. Планшети інкубували при 37 "С/595 СО» у наступні часові точки: 1, 2, 3, 4, 6, 16 та 24 години. Зразок необробленого планшета вилучали о 0 год. Після інкубації у необхідні часові точки клітини промивали 2х 1,0 мл
ОРВЗБ. Клітини екстрагували шляхом додавання 500 мкл 7095 ацетонітрилу/3095 води з додаванням внутрішнього стандарту у кожну лунку, оброблену ЕІ0О-2801. Необроблений порожній планшет екстрагували 500 мкл 7095 ацетонітрилу/3095 води на лунку без внутрішнього стандарту. Зразки піпетували вгору та вниз кілька разів. Зразки переносили в марковані мікроцентрифужні пробірки.
Зразки центрифугували при 16000 д протягом 10 хвилин при 4 "С. 350 мкл супернатанту переносили в марковані пробірки об'ємом 5 мл або, якщо зразки не сушили, поміщали у марковані флакони для
НРІ С. Зразки аналізували методом за допомогою І С-М5/М5. Результати представлені в Табл. 12.
Таблиця 12
Приклад 34: Метод оцінки поглинання клітинами та метаболізму ЕІ0О-2801 у клітинах Нерб2
Три 24-лпункові планшети висівали з первинними клітинами Мего при щільності посіву 0,350 х 106/мл життєздатних клітин на лунку. Планшети інкубували при 37 "С/595 СО2 протягом ночі для прикріплення клітин. Готували 40 мМ вихідний розчин ЕІ0О-2801 у 10095 диметилсульфоксиді. З розчину з концентрацією 40 мМ готували розчин ЕІ0О-2801 з концентрацією 20 мкМ в 25 мл повного середовища КРМІ. Для планшетів, оброблених сполукою, середовище відсмоктували і у відповідні лунки додавали 1,0 мл 20 мкМ ЕІБО-2801 у повному середовищі КРМІ. Готували окремий планшет із клітинами без додавання сполуки. Потім планшети інкубували при 37 "С/595 СО» протягом наступних часових точок: 1, 2, 3, 4, 6, 16 та 24 години. Зразки необробленого планшета вилучали о 0 год. Після інкубації у необхідні часові точки клітини промивали 2х 1,0 мл ОРВ5. Клітини екстрагували шляхом додавання 500 мкл 7095 ацетонітрилу/3095 води з додаванням внутрішнього стандарту у кожну лунку, оброблену ЕІБО-2801. Необроблений порожній планшет екстрагували 500 мкл 7095 ацетонітрилу/3090о води на лунку. Зразки піпетували вгору та вниз кілька разів. Зразки переносили в марковані мікроцентрифужні пробірки. Зразки центрифугували при 16000 9 протягом 10 хвилин при 4 "С. 300 мкл супернатанту переносили в промарковані флакони для НРІ С і зразки аналізували за допомогою І С-
М5/М5. Результати представлені в Табл. 13.
Таблиця 13 11111111 | (пмоль/Мкклітию) | (год) | (пмольтод/М клітин)./
Приклад 35: Метод оцінки поглинання клітинами та метаболізму ЕІ0О-2801 у клітинах СЕМ
Три 24-лункові планшети висівали з первинними клітинами Мего при щільності посіву 2 х 10б/мл життєздатних клітин на лунку. Планшети інкубували при 37 "С/595 СО» протягом ночі для прикріплення клітин. Готували 40 мМ вихідний розчин ЕІ0О-2801 у 10095 диметилсульфоксиді. З розчину з концентрацією 40 мМ готували розчин ЕІОЮО-2801 з концентрацією 40 мкМ в 25 мл повного середовища КРМІ. Для планшетів, оброблених сполукою, середовище відсмоктували і у відповідні лунки додавали 1,0 мл 40 мкм ЕІ0О-2801 у повному середовищі КЕРМІ. Готували окремий планшет із клітинами без додавання сполуки. Потім планшети інкубували при 37 "С/595 СО2г протягом наступних часових точок: 1, 2, 3, 4, 6, 16 та 24 години. Зразки необробленого планшета вилучали о 0 год. Після інкубації у необхідні часові точки клітини промивали 2х 1,0 мл ОРВ5. Клітини екстрагували шляхом додавання 500 мкл 7095 ацетонітрилу/3095 води з додаванням внутрішнього стандарту у кожну лунку, оброблену ЕІБО-2801. Необроблений порожній планшет екстрагували 500 мкл 7095 ацетонітрилу/3090о води на лунку. Зразки піпетували вгору та вниз кілька разів. Зразки переносили в марковані мікроцентрифужні пробірки. Зразки центрифугували при 16000 9 протягом 10 хвилин при 4 "С. 300 мкл супернатанту переносили в промарковані флакони для НРІ С і зразки аналізували за допомогою І С-
М5/М5. Результати представлені в Табл. 14.
Таблиця 14 01111111 | (пмоль/Мклітин) | (год) | (пмольтод/Мклітин).З/
Приклад 36: Активність ЕІ0О-1931 відносно СОМІО-19 (БАН5-2)
Той самий протокол, що і у Прикладі 18, використовували для тестування активності ЕІ0О-1931 відносно БАК5-СоМ2. Результати представлені в Табл. 15.
Таблиця 15
СОМЮ-49 77777771 |Мею/ | 103 | - | мо поети Ге
Ійс
Приклад 37: Дані фази І для людини
Одноразові та багаторазові дози ЕЇОО-2801 оцінювали у першому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази 1 на здорових добровольцях, яке включало оцінку впливу їжі на фармакокінетику. Див. Раіпієг, УУ., еї аі. Нінптап БЗаїеїу, Тоіегаріну, ап
РПпаптасокіпенсв ої а Моме! Втговза-бресігит Ога! Апіїмігтаї ботроцпа, Моіпирігамії, мййп Асімну Адаїпві
ЗАНО-Соу-2, МедАхіх, бесетбрег 14, 2020 пНрз/аоі.ога/10.1101/2020.12.10.20235747, яка включена в даний документ за допомогою посилання у повному обсязі.
Суб'єктів, що відповідають критеріям участі, рандомізували у співвідношенні 3:11 або до ЕІОБ-2801, або до плацебо в частині дослідження з одноразовою та багаторазовою зростаючою дозою. Кожна група складалася з 8 суб'єктів, яким вводили одноразові пероральні дози від 50 до 1600 мг у частині з одноразовими зростаючими дозами, та дози від 50 до 800 мг двічі на день (2 р./день), що вводяться протягом 5,5 днів у частині з багаторазовими зростаючими дозами. За суб'єктами спостерігали протягом 14 днів піспя завершення введення дози для оцінки безпеки, переносимості та фармакокінетики. Суб'єктів в оцінці впливу їжі рандомізували у співвідношенні 1:1 для отримання або 200 мг ЕІЮО-2801 натщесерце, або 200 мг ЕІБО-2801 натщесерце, або навпаки, з 14-денним періодом вимивання між дозами. Капсульну форму використовували у всіх частинах дослідження, за винятком одноразових зростаючих доз 5: 800 мг, коли застосовували форму розчину для перорального застосування.
Шістдесят чотири суб'єкти отримували одноразову дозу від 50 до 1600 мг ЕІ0О0Б-2801 або плацебо; суб'єктів отримували від 50 до 800 мг ЕІОО-2801 або плацебо 2 р/дець протягом 5,5 днів; і 10 суб'єктів отримували одноразову дозу 200 мг ЕІЮО-2801 натщесерне, а потім одноразову дозу 200 мг
Е0О-2801 натщесерце після 14-денного періоду вимивання або навпаки. Крім того, 1 суб'єкт у частині багаторазових зростаючих доз отримував 800 мг ЕІ0О-2801 2 р./день протягом З днів, але дослідник припинив введення дози суб'єкту у день 4. Усі суб'єкти пройшли зазначені у протоколі процедури дослідження та оцінки.
Вік суб'єктів становив від 19 до 60 років, із середнім індексом маси тіла від 24,4 до 25,4 кг/м.
Більшість досліджуваних були білими та чоловіками. Інші помітні відмінності в демографії суб'єктів між когортами були відсутні, за винятком віку, де середній вік був вищим у когорті, яка оцінювала вплив їжі, когорті, яка приймала одноразову дозу 50 мг ЕПОЮ-2801, та в когорті, яка приймала багаторазову дозу 100 мг ЕЮЮБ-2801.
Небажані явища оцінювали з використанням класифікації токсичності Відділу мікробіології та інфекційних захворювань (ОМІЮ) від березня 2014 року.
Одноразові зростаючі дози. Загалом про небажані явища повідомили 37,595 суб'єктів (Табл. 16).
Явні дозозалежні тенденції були відсутні, при цьому більшість суб'єктів повідомляли про небажані явища після введення плацебо (43,895), ніж після введення ЕІОЮ-2801 (35495). Повідомлялося лише про 1 помірне небажане явище (головний біль, ступінь 2) після введення ЕІЮОЮ-2801, яке відбулося при рівні дози 400 мг. Один суб'єкт також повідомив про помірні небажані явища (нудота і головний біль; ступінь 2) піспя введення плацебо. Про серйозні небажані явища (ступінь 3) не повідомлялося.
Найчастішим небажаним явищем був головний біль, про який повідомляли 18,895 суб'єктів, яким вводили плацебо, та 12,55 суб'єктів, яким вводили ЕІОЮ-2801.
Багаторазові зростаючі дозі. Загалом про небажані явища повідомили 44,695 суб'єктів (Табл. 17).
Явні дозозалежні тенденції були відсутні, при цьому більшість суб'єктів повідомляли про небажані явища після введення плацебо (50,05), ніж після введення ЕЇОЮ-2801 (42,995). За винятком 1 суб'єкта щ д ц мо), д (42, у , який повідомив про помірні (ступінь 2) явища болю в ротоглотці, біль у кінцівках та грипоподібне захворювання, всі небажані явища були пегсими (ступінь 1) за ступенем тяжкості. Найчастішим небажаним явищем була діарея, про яку повідомили 7,195 суб'єктів, яким вводили ЕІОО-2801, та 7,195 суб'єктів, яким вводили плацебо. Один суб'єкт припинив прийом досліджуваного лікарського засобу в день 4 через небажане явище у вигляді легкого макупло-папульозного, сверблячого висипу після багаторазового введення 2 р./день 800 мг 2000-2801, що, на думку дослідника, було пов'язано з досліджуваним лікарським засобом. Після припинення лікування суб'єкту було призначено сильнодіюче місцеве лікування стероїдами та антигістамінними препаратами, і свербіж та висипання зникли протягом 18 днів.
Оцінка харчових ефектів. Кожен із трьох суб'єктів в оцінці впливу їжі повідомив про одне небажане явище, всі з яких були легкими (ступінь 1) за ступенем тяжкості.
Таблиця 16
Плацебо) 50 мг | 100 мг | 200 мг | 400 мг | 600 мг | 800 мг 1200 мг|1600 мг (М - 16) (М - 6) (М-6)| (М-6) | (М-6) | (М-6)|(М - 6) | (М -6) | (М - 6) (п, (пЕ)) пг| | ІІ (5І т (5 (21 ІВІ
Слабка . 79) у гц ЗІ З(лІ Й 25 Че 2 ІВІ (ступінь 1)
І Помірна
Тяжкість І 1(21 101) (ступінь 2)
Тяжка (ступінь 3) ге рт ре речі рт
Прийнятніші терміни, заявлені більше 1 суб'єктом (п)
СГоловнийбльї | з | 11-11 |з 11-11
Біль в області ж 1 1 1 катетеру буда 1 11
У 1-1 -1711-11171 1-1 боряд/ | 7111-11-11 1171 бльусиії | - 1-11 1-1
Поупятеи | 5 || 1211-11
Скорочення: п:кількість суб'єктів із небажаним явищем; пЕ:-кількість небажаних явищ;
М-кількість суб'єктів. "біль в області венозної канюлі
Таблиця 17
--я ДеПо Пе Декрет ех
М -16) | (М-6)| (М- 6 М-6)|(М-6)|(М-6)| (М-6 М -6
Слабка . Помірна шва, 15151 2121 (ступінь 3)
Пов'язані | ЗІ | | | 23 | 1 | | 1 | за
Дарея.д 7 ЇЇ 1 1.1 111-111 1
Більуспинії/////// ЇЇ 7-1. 2 | 111-111
Головнийбіль.//-/-:/ | 1 2 2 1 ЇЇ 1121-11
Сонливість | 2 | | | | 11111 пЕ:кількість небажаних явищ; М:-кількість суб'єктів.
У цьому дослідженні не бупо зареєстровано серйозних небажаних явищ, а також не було тенденції до підвищення частоти або тяжкості побічних явищ при застосуванні більш високих доз ЕІОО-28О1.
Клінічно значущі результати або дозозалежні тенденції у клінічних лабораторних даних, основних показниках життєдіяльності та даних електрокардіограми були відсутні. Дозолімітуючою токсичністю в одному дослідженні, присвяченому дослідженню нових лікарських засобів (на собаці, найбільш чутливому виді), була токсичність для кісткового мозку, яка включала оборотне зниження кількості тромбоцитів; однак у цьому дослідженні не спостерігали клінічно значущих змін гематологічних параметрів.
Підвищення дози припиняли до того, як було досягнуто максимально переносиму дозу, оскільки було перевищено вплив на плазму крові, яке, як очікувалося, буде ефективним на основі масштабування на тваринних моделях сезонного та пандемічного грипу.
Фармакокінетичний аналіз
Одноразові зростаючі дози. Концентрації ЕІОО-2801, як правило, не піддавалися кількісному визначенню при дозах до 800 мг, за винятком 0,25-годинної часової точки після доз 500 та 800 мг, копи концентрації піддавалися кількісному визначенню у 5 та 4 суб'єктів відповідно, та 0,5 -годинної часової точки після дози 800 мг, коли концентрації піддавалися кількісним визначенням у всіх суб'єктів.
При дозах 1200 та 1600 мг концентрації ЕОО-2801 піддавалися кількісному визначенню у 1 або більше часових точках між 0,25 та 1,5 годинами після введення дози у всіх суб'єктів. Фармакокінетичні параметри ЕІ0О-2801 не піддавалися розрахунку доз «х 400 мг; однак при дозах г 600 мг можна було розрахувати максимальну концентрацію (Стах), час до досягнення Стах (іІтах) і час останньої концентрації, що визначається кількісно. Після введення від 600 до 1600 мг ЕІ0ОЮ-2801 середні значення Стах становили до 13,2 нг/мл, а значення медіани їЇлах становили від 0,25 до 0,75 годин. Слід зазначити, що концентрації ЕІ0О-2801 становили лише приблизно 0,295 концентрацій ЕІ0ЮО-1931, а
Їтах ЕІ0О-2801 мало місце в першій тимчасовій точці відбору зразків для рівня дози 600 мг, тому С тах могла бути занижена. При дозах 2 800 мг у сечі виявляли слідові кількості ЕПОЮ-2801, що становило приблизно 0,00295 дози.
Після перорального введення ЕІОЮ-2801 у дозах до 800 мг ЕІ0О-1931 швидко з'являлося у плазмі крові з медіанним значенням їтах 1,00 години після введення дози у всіх когортах доз, після чого концентрації в плазмі крові знижувалися по суті монофазно з середнім геометричним кінцевим періодом напіввиведення (ї/72), який становив від 0,910 до 1,29 годин після введення дози (Табл. 18 та
Фіг. 16-18). Однак при дозах 1200 та 1600 мг медіана їтах затримувалася, при цьому медіана тах сягала 1,75 та 1,50 часу відповідно. Концентрації у плазмі крові при дозах 1200 та 1600 мг піддавалися кількісному визначенню поряд з другою, повільнішою фазою елімінації, де середній 11/72 був довшим зі значеннями 1,81 та 4,59 години відповідно.
Таблиця 18 1200
Параметр 50 мг 100 мг 200 мг 400 мг бОО мг |800 мг мг 1600 мг (М-6)| (М - 6) (М - 6) (М - 6) (М-6) |(М- 6) мА в (М - 6)
77111111 Де74)| (27,5) | (200) | (202) | (216) |(10,43|111,7)| (314)
І 26,5 27,0 19,6 20,2 21,4 10,4 11,8 31,4 46,2 42,2 12,6 22,71 27,0 13,4 17,9 20,6 1,00 1,00 1,00 1,00 1.00 1,00 1,75 150
Їтах (Ч) (0,517-| (0,500- (0,500- (0,500- (1 00-4 00) (0,50- | (1,00- (1 00-2 00) 1,00 1,50 1,00 1,00 ' ' 1,00 1,00 ' ' 12,1 10,1 16,4 8,86 10,3 7,10) | (73,5 71,6 53,6 53,6 86,2 108 47,7 14,7 41,4 71,6 53,6 68,1 86,2 108 47,7 14,7) | (41,4 29,9
Представлені середні геометричні (відсоток коефіцієнта варіації), за винятком Її лах, де представлені медіани (мінімум - максимум).
Скорочення: Аео-а - кількість введеної дози, виведена із сечею в період від 0 до 24 годин після введення дози; АОсіп - площа під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу від моменту часу 0, екстрапольована до нескінченності; АОСіая - площа під кривою залежності концентрації в плазмі крові від часу від часу 0 до останньої вимірюваної ненульової концентрації; Стах - максимальна концентрація, що спостерігається; Бео-24 - відсоток введеної дози, виведеної із сечею у період від 0 до 24 годин після введення дози; М - кількість суб'єктів; Її» - термінальний період напіввиведення, що здається; Їтах - час до максимальної концентрації, що спостерігається.
Профілі залежності концентрації у плазмі крові від часу, як правило, були добре визначені, при цьому відсоток площі під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу від моменту часу від моменту часу 0, екстрапольований до нескінченності (АОС), який був екстрапольований, становив « 1095 для всіх суб'єктів. При оцінці з використанням моделі потужності (Іп (параметр) - точка перетину х нахил х ІпіІдоза| - випадкова помилка) середнє значення Стах збільшувалося пропорційно дозі, при цьому 9095 довірчий інтервал містив одиницю. Аналогічно середнє значення АсСім збільшувалося приблизно пропорційно дозі; однак нижня межа 9095 довірчого інтервалу була трохи вищою за одиницю (Табл. 19).
Таблиця 19 ооопяаню веду оефцентейнинх оди, араметр п : коефіцієнт варіації між згоди, Р- інтервал) , суб'єктами значення
Кількість ЕІБО-1931, виведеного з сечею в період від 0 до 24 годин після введення дози (Аео-га), збільшувалася надпропорційно дозі, і спостерігали аналогічну тенденцію до збільшення кліренсу, що здається (Сі в). Від 0,82095 (при дозі 50 мг) до 6,7095 (при дозі 1600 мг) дози виводилося з сечею у вигляді ЕІОЮ-1931, і більшість загальної кількості зазвичай виводилася протягом перших 4 днів після введення дози.
Багаторазові зростаючі дозі. Концентрації ЕІО-2801, як правило, не піддавалися кількісному визначенню при дозах х 400 мг 2 р./день, а фармакокінетичні параметри не піддавалися розрахунку.
Концентрації ЕІОБ-2801 піддавалися кількісному визначенню у 4 суб'єктів через 0,5 або 1 годину після введення дози в день ї та у З суб'єктів через 0,5 години після введення дози в день Є при рівні дози 600 мг 2 р.день. При дозі 800 мг концентрації ЕГОО-2801 піддавалися кількісному виміру у всіх, крім 1 суб'єкта, через 0,5 години після введення дози у дні 1 і 6, але не в інші часові точки, що узгоджується з одноразовими зростаючими дозами.
Після перорального введення ЕІОЮ-2801 ЕІ0О-1931 швидко з'являлося у плазмі, при цьому медіана їтах у всіх когортах доз становила від 1,00 до 1,75 годин після введення дози у дні 1 і 6 «Табл. та Фіг. 17). Для всіх рівнів доз концентрації у плазмі крові знижувалися по суті монофазно в день 1 із середнім її» в діапазоні від 0,918 до 1,18 години. Аналогічно концентрації у плазмі крові знижувалися по суті монофазно у день 6 у суб'єктів, які отримували рівні доз х 200 мг 2 р./день, та у більшості суб'єктів, які отримували рівні доз 300 та 400 мг 2 р./день. На відміну від цього, у 1 суб'єкта при кожному з рівнів доз 300 та 400 мг та у всіх суб'єктів при рівнях доз 600 та 800 мг 2 р./день у день 6 спостерігали появу другої, повільнішої фази елімінації, яка відображалася у збільшенні середнього ії» зі зростанням дози при дозах » 200 мг. Слід зазначити, що при рівні дози 600 мг 2 р./день відсутність чітко визначеної термінальної фази елімінації ускладнювало оцінку її72 для більшості суб'єктів. При рівні дози 800 мг 2 р./день середній ії» становив 7,08 години.
Таблиця 20
БО мг 100. 200 оо 400 600 5О мг 100 З00 | 4001 600 | 800
Параметр | (М-| мг |мг (М МГ мг (М мг І800 мг (м- мг 1200 мг| мг мг | мг МГ в) КМ-6)| - 6) (М - - в) (М - ММ - 6) в) (М - КМ - 6) (М - | (М - | (М - | (М - б б б б б б б (нггод./мл)К15, 7) 8 "К15,3)(17,3)(19,5)(26,9)(21,50)(14,9) (15,3) (25,2) (16,2) (21, 6ЖК28,2) (17,9) (нггод./мл)К17,3) 9 "К15,5)(17,4)(19,5)(26,9)) (21,5) (16,2)(15,3)) (26,0) 116,5) (21, 6)К28,1)) (18,5) тв я ся (негод./мл)(15,7)019,8К15,3)(17,4)(19,5)(17,6)) (21,6 (нг/мл) 19,4Х(18,5)(16,3)/15,2) К(23,2)(31,4)) (13,3) (8,67)1(14,0)| (32.1) (20,6) (20,9)(20,9)| (16,8 : 1,0011,2511,5011,5011,50|1,751| 1,75 11,5011,251 1,50 |) 1,50 11,50 )1,751| 1,50 (год) (1,00-(К1,00-К1,00-(1,00-(1,00-(1,00-І (1,50- К1,00-І(1,00-(0,500-(1,00-(1,00-(1,50-І(1,00- 1,00)|2,03)11,50)| 1,50) 12,00)16,00)| 2,50) І1,50)1 1,50) | 1,50) | 2,00) 11,50)12,50)| 2,02 3297| 512 413 (год.) 14,0Х(9,08)(10,4)Х1 7,7) К13,1)(3,50)) (7,28) (15,5)1(15,8) | (36,4) (47,1) (9,58 154 те 115215 бвдвов ореоо 7,80) (9,25)| (18,0) (14.7) (М, 7) (12,23) (0.8 ее с пворов о вают 16,0)(11,4)) (23,8) (14,3) (18,5)(20,0)| (7,15 55,7)(96,9)(81,8)| (57,4) (57,0(22,9)) (34,4) (64,5) (48,0) | (85,5) І (63,4) (47,5)(39,9)) (81,6 (55,7) 9 " (81,8)1(57,4)(57,0)(22,9)) (34,4) (64,5) (48,0) (85,5) (63,4) (47,5)(39,9)) (81,6) "М 2 5; ТМ - 3; ТМ - 4
Скорочення: Аеобо-і2 - кількість введеної дози, що виводиться із сечею в період від 0 до 12 годин після введення дози; АОС - площа під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу протягом інтервалу введення дози; АОСіп - площа під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу від моменту часу 0, екстрапольована до нескінченності; АОС - площа під кривою залежності концентрації в плазмі крові від часу від часу 0 до останньої вимірюваної ненульової концентрації; Стах - максимальна концентрація, що спостерігається; Бео-г2г - відсоток введеної дози, виведеної із сечею у період від 0 до 12 годин після введення дози; МЕ. - співвідношення метаболітів;
М - кількість суб'єктів; МС- не розраховано; КА - коефіцієнт накопичення; її» - термінальний період напіввиведення, що здається; Їтах - час до максимальної концентрації, що спостерігається.
Ознаки кумуляції були відсутні, при цьому середні геометричні коефіцієнти акумуляції, засновані на площі під кривою залежності концентрації в плазмі крові від часу протягом інтервалу введення дози (АС), і Стах становили від 0,938 до 1,16 і від 0,843 до 1,10 відповідно всіх рівнів доз.
У день 1 при оцінці з використанням моделі потужності середні значення Стах та АсСій збільшувалися приблизно пропорційно дозі. Однак верхня межа 9095 довірчого інтервалу для Стах була трохи нижче одиниці, а нижня межа 9095 довірчого інтервалу для Ас; була трохи вище одиниці (Табл. 21). У день 6 середня Стах збільшилася пропорційно дозі, при цьому 9095 довірчий інтервал містив одиницю. Аналогічно середнє значення АОсСій збільшувалося приблизно пропорційно дозі; однак нижня межа 9095 довірчого інтервалу була трохи вищою за одиницю (Табл. 21).
Таблиця 21 77711111 деньї//// | 77777771 деньб////////С
Нахил Геометричний Відсутність Нахил (9095 Геометричний Відсутність
Параметр! п (9076 й коефіцієнт згоди, Р- | п овірчий коефіцієнт згоди, Р- р р ди, довір ди, довірчий | варіації між : варіації між ! ; значення інтервал) ; значення інтервал)| суб'єктами суб'єктами
АШсСіп 1710 «нтодлнлу зовн 96 ромен
АШМсСіазі 1 11 «нтодлняу б нотнву 006 роя 11 дис. 1,08 сеодляр т 100 || номню| 205 | оввт 0,957 (нг/мл) (0,915,1,03) 0,998
АШсСівп у день 1 для когорт, що отримували багаторазові дози, які вводили склад у вигляді капсул, був аналогічний показникам для відповідних когорт, що отримували одноразову дозу, яким вводили склад у вигляді розчину, із середніми геометричними співвідношеннями від 0,91 до 1,09. Середня геометрична Стах була трохи нижчою після введення дози у вигляді капсул, при цьому співвідношення середнього геометричного становило від 0,76 до 1,00, а при більш високих дозах спостерігали тенденцію до менших співвідношень. Медіана їтлах виникала через 0,75 години після введення лікарського засобу у вигляді капсули, причому різниця була найбільшою при дозах г 600 мг 2 р./день.
Таким чином, видається, що ступінь всмоктування однакова для розчинів і капсул, але швидкість всмоктування для капсул трохи нижче. Однак ці дані слід інтерпретувати обережно, оскільки це не було кросоверним доспідженням.
Від 0,85495 до 3,6195 дози виводилося із сечею у вигляді ЕІ0О-1931 як у день 1, такіу деньб, і, які у разі одноразових доз, більша частина екскретувалася протягом перших 4 годин після введення дози (Табл. 19). Послідовна дозозалежна тенденція у відсотку введеної дози, виведеної із сечею протягом інтервалу введення дози (Еео-) або СІ КЕ при дозах х 200 мг на 2 р./день, була відсутня. Тим не менш, спостерігалася тенденція до збільшення Еєо- та Сі в зі збільшенням дози при дозах » 200 мг 2 р./день, при цьому 4-кратне збільшення дози з 200 до 800 мг 2 р./день призводило до 16-кратного збільшення дози, вилученої у сечі під час інтервалу введення дози (Аеобо-ї) у день 1 та з 11-кратним збільшенням
Аео-г у день 6.
Ефект їжі. Концентрації ЕІЮО-2801, як правило, не піддавалися кількісному визначенню, а фармакокінетичні параметри не піддавалися розрахунку. Концентрації ЕІЮЮ-1931 піддавалися кількісному визначенню через 0,25 години після введення дози у 2 суб'єктів у стані натщесерце, але в жодного суб'єкта у стані після прийому їжі. Перші концентрації що піддаються кількісному визначенню, після прийому їжі знаходилися між 0,5 і 1,5 годинами після введення дози.
Після введення 200 мг ЕІ0О-2801 у стані після їжі їтах ЕІ0О-1931 наставало пізніше, з медіаною 3,00 години після введення дози порівняно з 1,00 годиною після введення дози (Табл. 22 та Фіг. 18).
Як правило, більш повільне всмоктування і пізніше їлах у стані після прийому їжі відображалися у більш низькій Стах; однак, у 1 суб'єкта були однакові профілі для обох видів лікування. Середня Стах була на приблизно 3695 нижче в стані після прийому їжі порівняно зі станом натщесерце, але концентрація (оцінена за допомогою АЦШсСр;и) була однаковою як для станів після прийому їжі, так і для стану натщесерце, і продемонструвала однаковий ступінь абсорбції. Після Стах концентрації ЕІСЮ- 1931 знижувалися по суті монофазно як у стані після їжі, так і натщесерце і залишалися такими, що піддаються кількісному визначенню, до 9-15 годин після введення дози в стані після їжі і міжб і 9 годинами у стані натщесерце. Середнє значення 1/7» було однаковим при лікуванні натщесерце і після їжі, зі значеннями 1,09 і 0,977 години відповідно. Фармакокінетичні параметри сечі були аналогічні тим, про які повідомлялося для одноразових доз.
Таблиця 22 вд Гн 0.955497) 1,76(45,6 0,644(22,5 1.12(45,6 1,63(54,2 1,04(54,2 нн
Представлені середні геометричні (відсоток коефіцієнта варіації), за винятком Її лах, де представлені медіани (мінімум - максимум).
Скорочення: Аео-а - кількість введеної дози, виведена із сечею в період від 0 до 24 годин після введення дози; АОсіп - площа під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу від моменту часу 0, екстрапольована до нескінченності; АОСіая - площа під кривою залежності концентрації в плазмі крові від часу від часу 0 до останньої вимірюваної ненульової концентрації; Стах - максимальна концентрація, що спостерігається; Бео-24 - відсоток введеної дози, виведеної із сечею у період від 0 до 24 годин після введення дози; РЕдосіп - співвідношення площі під кривою залежності концентрації в плазмі крові від часу від часу 0, екстрапольоване до нескінченності (після прийому їжі:натщесерце);
ЕЄстах - співвідношення максимальної спостережуваної концентрації (після прийому їжі: натщесерце); її» « термінальний період напіввиведення, що здається; Їлах - час до максимальної концентрації, що спостерігається.
Їснує значна потреба у противірусному лікарському засобі проти коронавірусів з пандемічним потенціалом, який, як правило, безпечно, добре переноситься і може бути легко запровадженим в амбулаторних умовах. Пероральний шлях введення ЕІЮО-2801 робить його придатним та зручним для амбулаторного введення.
Фахівцям у даній галузі техніки буде очевидно, що в даний винахід можуть бути внесені різні модифікації та зміни без відхилення від обсягу або сутності винаходу. Інші варіанти здійснення даного винаходу будуть очевидні фахівцям у даній галузі техніки при розгляді опису та практичного застосування винаходу, розкритих у даному документі. Передбачається, що опис та приклади розглядаються тільки як ілюстративні, а істинний обсяг та сутність даного винаходу вказані у наступній формулі винаходу. щих
Її нм нор о ас, 8507 о МО он оон тв5о отВ5
Уридин а чн, я лю У їз не і СІ ме Ми
З оо ее но мо ; ---ж ! 70. он ов он он
Цитидин ЕІ0О-1931 ріг. 1 з3- ОН а АК , ни ПЕ "р енуьсн, ке, йо вве сс
Нау ото. сито нон сно
ОН ОН ОН | -0- . -0) но он но он
Трифосфат ЕЮБ-1931
Фіг ше СН СЕ, СЬ бе, МН
Віз ЕСЕ СН. СР. Ме, В. зикіл. вихеній, зленів, зикінія
Кен Н,ОН, СН; влюїль апкеній, япеній, змнінім в вон, н.с
ВЕ о ву, ги ях . ! ня Кп дя дахасн,О Жан, та ном ої То 6 Що твід ВН. Сей
Су Осн, фесрорамах, фосзрхотнер зикложаню он шо 0.8,
Щі обу вв ІЙ нт, о
ВА М ен щі Щ--: ле лі
ОН ти св шо | ов» 1 дей еН айо Об та й пд
ФГ. - 3000005 с З в.
Ж 10000 ТА
Ге Ко т я 5. се 1000 КЗ Ж Ша сере Ще - 10 МКК
Ак вк ' у В і шк 7 ч з я учи
ЗЕ : г ОТ вит -а РО - 80 мук? щоб м ож й Ше сі ВО - ОО мкіїкх роя . , АК ехо зе ї 1005 0 хх че: РО - 300 мокг х Шк КМ
З тя ков
Е 105 "ж с що з с м
Фф б 12 345568 1262058
Час після введення дози (годі
Фіг. 4
Накопичення нуклеозиду в органах мищі - після РО, введення 300 мкг ЕІОЮ-01931 - 2
Ен ще
Об жо - Іво. ж -к- З800 мкг - Селезінка ш її БФ нчнняя м зак ВОЮ мг/кг - Головний мозок г В меню т а : зако - Печінка - т шо со доченоок й 15 бек ак 7 ТС -- ЩО мг/кг - Серце
Сем я я ПК а ку КЗ ще я ся ЦІ сно «Те явне ФО микг - Легеня в дв Птн
Га і: на снежикавихн вина оюна вже на є тт
Ме дик шо ОДИя : І веєтеттуткетт ру е й 2 й б Б 2 6 20 м
Час після введення дози (года фіг. 5
Накопичення трифосфату я органах миші - Після РО. введення 590 мг/кг ЕЮОЧИ ЖИ
КЕ в 1а0
З
-ї : оо зро о пт ж, -к- З00 міки Селезінка х. Е ро шия лож т : кет я гззхїї. ту
Е й . -жк м, «ак ЗВО МїКе-: Головний мозок х Пасти жу ЩО що. во А ободі ве» 300 мпїже - Печінка ве оз за 7 Змій ! ніке є хо Я Все весно ой -8- ЗО микг- Серце
Я зр» ЗВО мИКе ян Легеня - 015 - і я : щ її сапртрттрекктикрєкстккуєсстьі фржерутЕтукттувиту
КУ 0 х й Б я ла 16 20 24
Час після введення дози (гоп. фіг. 6
Коноентрації нукплесзидів у тканинах маяни після РА, ввадання 100 ек КОЮ
НТК ДЕ ДВК З КК КК м; птн вк 20111001 БР ідмуюох, Морок: ВУХО 1 ПЕ ЕЕ
В ЕН НН Кс в п о
ІОАНА ТИЖ. КВН не 01
КввіВіх МУКОУВНМ вв РОТ БІО
НН ек и нен ння
Тече кЛІ ЧК, ПИЛУ МОВ МНН ПУМБ 10101
Гурвнняункінкх ен». 0 ПО
Кікооже ноут ММ ух о не оо МНН ИН ен он о оо АННИ НН НААН
Люки х Пранхлусє Му
Гоенівна Прент раєм вені ДОК др
ТУТ ВІДІ: Пн ЖПДЖА. ЗУ ші ШПй
ЯАЕТНЯ поЯдв Ж ОТ ЛК ЕЕ «Нд ВаКіКЕ Пе но Кн
Томротуої кккікеккенн, ДК хиценся. ККАО ХК КК КК я г
САКЛ Геноікоткучеє нях «Уфа ТКанМніВ?. МКК ренні пунк кон сх; ВИН ЛО ВО В В ОД ПВП НО
Фа 4 - а зов чор
ХЖовцентраце нують
Фіг. 7
Концентрації нуклеотидів у тканинах мавпи пісня (М. введення
М - сх микг ЕО0-193
Трахва мем : : ІНН
ЕДМІОЕК УНН ЗНА ПДМ З ПДК ЮК ОКО ЗЕ. ЗВОНЯ У ВК В ВХ Не : тещу ПОКИ ОККО У : ДН ШЕ
Мчня ВККОКОКН 00000000
Здинак; водатее г :
НЕнучох. крону кищщіт. пекан
ЕД, ТИЖ. ЗК КК КН НК КК КК КК 0, :
Чевкй кицяечних, ПОрУХКНЯ зудитях ОКО ОО У С І он вв С В ЗМІНИ
ПАВНПЕЄхЕ а пр ках а : Р : ИН : мова цивутина ї т НИ
ПДредмаенчни вувуут, ува н перлини ШИ гомфауММиВ Руки, ПІКАКХ М А Ще
БЕчВх А Лукукача. ЗВО В вк В В Но Кв Но ОВО В
Горкінкв ТВВНИОвн АСТКНЯ ВУВАННЯ 0000000
ТВА ВНІХ УКІНІЧНВНК. ПДЯЖНКЯ ХОМ. ЗЕЕЕКЕЕНК КК Он
Тежконе киденияк. АН З3ХАОВ. ЗООКОВЯН ЕЕ Кос 2
СХИАОТ пеККоКоЖт Вина ПЕКІН ТАЖ МУК КО
Гой ко; МКК оте М НК 1 їм ї -
Кене тран наль
Фіг. а
К
Га на дк ОВ ве 9 стю у УМ Шк ви сту Е Б пе НЕ . «Р 2 ЕОМ то- и ву я й,
ВО юросюто ОС ШЕ Шк г сте м ї У - - р а і жиожат М ШйМ. ЕН
Ноні На їв Та -й ОО З носу о х ле бе іще А м Ї фе. Тех
А 5 -ї бою б З І: 000 Ж ден дн ще - -ї
Ех хи тОТ й. лих. ре їх к на он і я и но ок на он
ЕІБО-еБ5В ВЕНУ В ЕШО-НОЙ ОВО 0 ЕЮВАЛЯМ тріг. З
АОС, а год." нмоль/мп) ж хо СО ОХ
З МО У
ЕНЧ»ОЯОВ О-2776 ЕНН2ВОЮ ЕШЮОеВОЯЇ БЮТ ЕЮЮ-1Т933 їди Я ати везуя
Яйсля (Натувовоце) прийому ши рийому
ІЧ) фіг. 10
Снах (НМОЛЬМИ)
ЕШО-ВЯ8 БЕОО-9776 ЕОМ ЕШОВМ ЕЮбАЯО31 ЮЛ
Після /«Напувовоце) прийому їжі!
Фіг. 11
Титр у легенях через 5 днів після інфікування фран, в ве 105- вена
Й о 1094 --
Я ев і. о лоба о в лз. Р В
З 0 ва т ; 5 а де о
ОО о пиво «фен няж» межа БМИЯВлеЕнННЯ
Кояпі 7 ДО урн
Ме «чем
Бо
Фе ка оо «а "Р «005 відповідно до однофакторного дисперсійного аналізу за критерію множинних порівнянь Краскала-уолліса
Фіг. 12
Терапевтичне введення ЕВРО 2801 при зараженні
ЗАКО-боуУ: лотенева кровотеча
З де з
ЕХ З З 8 щ , 5
З 1 щі і ? х в-ва - і ох фі ная
Група в залежності нід дози фіг. 13
Титр вірусу БАК МА15 в легенях при обробці ЕІОО 28501 8 зхккхил ко ; в
БА Ф ї що и я о й і з
ШО. - 34 т в г щі а і: роса
Де ї і Як як
ДЮ вк оду хо Ух
ЯМ
С у У ки
Група в залежності від дози фіг. 14 пе се сш ЩО . зевлт
Показник легеневої кровотечі
Фронт фоні ее 4 ш фен:
КУ «че ке - се ш- й як
Як вс зх КК їз в 1 ще зна 5 Іще
М с ми в бе ж ж
КК
Фо
Ук в
Фіг. 15
ВО я то я
ЕЕ
В т
КИ
Я
З КОЖУХ Хоч ве я
В 4 ЕТЦ В Кок нн ОО КЛ КК как кни а 4 8 12 16 за 2
Час теля введення дози гадиниі сккижкюккюкию» ЩІ) В МАНКИ ДНВІ УВЖИКІОК У ВКМ ПИТНЕ о сеееюеюєнннсє НАВИ ККУ ВНУ ПОКИМИХ ХНВКОНЕ ІН БІВКВКВІ знолитнтниння» ЯКУ ВВТ ВАК ВВВВТ ПЕКЖЮЮ У ФІЗСННІ (ЕКЗ ТОК ин. МКУ МІГ ВК ВКЛЕАННЮ ПОГОВІЕ У ДЕЛЗКОНЕ тек тент ВІКУ В ВЕК КОННВ ПЕКЖНИКК У ПОКЛІН ТВОЯ. хе ВО МГ МКУ ПИСК У ПЕПОКОНЕ НИКИ зеестеюехесте ЗАВ) ЗК КН ВИ ВОДИ ЗЕИ ЖК ДІВИ КЕЙ зеєстетсс МЕЖ ЖЕ вав касу кате
Фіг. 16
ЗМ Я
В
КЕ
: а Я яв
З ее
З 1 : : п ще пе че ша Ж тож ЕК
Б. А ншшши ишщ
Я вп З КО ші т ФО Я ї ї : КК - ; ОЇ сш щи се | йо х, г | Ж о ж ЗБ Жов жі 5. В Ж ж мое ; РЕ КО ; бою
Б ЕК пев, я ту шві м
Е ЯКО кої, КО де : пт т хо м ж : ї СЕМ джу о. до нт :
З ЩИ ШУ тт поь ож т. :
ПО ТК йон с кокижю В :
ЯМ З ще што Тк я пода
Оу дк ож смк Пк ; її кн ці ж Кк
Ох м м ен ект пе о, Ти ох, с
Ух ою. АК о одомнкнитния КМ ик уже ниє мк, Вова що г й Дай сн МА ОО КВ ОО ОВ уко мох
В ж КУ в 8 19 їй
Часптісяя наодевня дози годинні пня ОМ ЖК ВНУ КУН З БДКЕНь (ване олнмкняхнкннкь ЗОНУ а ККД КЕКЖВЬ Я В Кар пуекеккюиннх ЖКХ МК ВАДРА НЮЕНО ХЕНУТН, У Фнень нЕКЦЕОВрВ мус ЖК худ тет, о рода ПУТ ККЯН секс КК КВОТ КАРИМИ, С АН НЕМОВ пхснетете КОДЕК мето ккавн КНоУН. Я роде ГНдсН вк пететети: ВКМ ВКМ ЕН кас, Є ие ни кЦеКерНеї ще -
Фіг.
З Я
Я
ВК ях сет ї Ш Ж ях
Б Я хе би
Ж Іі Ж --е 4 КОТА ш За ши
Е ЗЕ п Кк
В. Ах
ЩОВОВЯ тж о
Ж І У :
У Ер яв Кн о ОХ
ЗЯ а
Й мя и й БЕ шко ЩО ов нова ЕКО Кр вва рою а 4 2 З ча зо КК.
Час нена введення дози одини зоолпдагетьня ТІ Те КУ НУМО КОлуТЮх. Є ПК ПАТО сехетюстстює МК АЖ БЕЖНУТЕМВНКХ ККУ. я РОДЕНЬ ПЕаКНЕСеКЦЕХ петлю КІ ВІ ВЕУ ТНуПЦКК КаХИЛ, З РІД Мама петююєюсю ЖК ВА Вих тва Косяк РОДеНь Беагюеюврцеї теляти КК мг купа Ю КАлсуля, З роде ІНФТЧЕОВЮЧЕ: пасмеснить ВОК дк зала тус екв» КАСКО, У ден ВАяшЕОврця пнях ЗКУ вк ватяну екН Ку, З дев ІНалукюце ія у
Фіг. 17 (продовження!
ща я ще шо 108 я | !
В і і й : З Е і Ко я В Я У
Кі : ! х р -
З ИН ке !
Е НН х Н : пк пк Ї у т ще М
ЯК я Ї АК о ч : 3 о у Мч
Б іє , -
КУЗЯ 1 Ї - м і б : Ї ох Ше Пн а З й Е В 10 з
Час пісня зведення дози години «Фіг. В
Тв дібсіІовиге геІа(е5 (о сепіаіп МА-пудгохусунаїве дегіухайхев, рпагтасениса! сотро5ійоп», апа тешой5 тгеЇа(гед (Пегео.
Іш сепаіїп етбодітепіх, (Бе дібсіобвиге геїЇаге5 (0 (Ше Ппеайтепі ог ргорпуїахі5 ої Пштап согопахіги5 2019-пСоУ.

Claims (7)

1. Сполука формули Нм Ан о С Ж У но он для застосування у лікуванні вірусної інфекції СОМІЮ-19 у складі лікарського засобу, де лікарський засіб призначений для введення у кількості 800 мг сполуки двічі на день.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що лікарський засіб містить 200 мг сполуки.
3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що лікарський засіб містить: змащувальну речовину, вибрану зі стеарату магнію, стеарату кальцію, стеаринової кислоти, бегенату гліцерину, поліетиленгліколю, тальку 1 мінерального масла; розпушувач, сполучну речовину і/або матеріал для покриття, вибрані з крохмалю, желатину, цукру, воску, аравійської камеді, трагаканту, альгінату натрію, карбоксиметилцелюлози натрію, гідроксипропілцелюлози, прежелатинізованого крохмалю, глин, целюлози, альгініну, смол, каоліну і зшитого РУР; 1 розріджувач, вибраний із дигідрату дикальційфосфату, сульфату кальцію, лактози, сахарози, маніту, сорбіту, мікрокристалічної целюлози, каоліну, хлориду натрію, сухого крохмалю, гідролізованих крохмалів, прежелатинізованого крохмалю, діоксиду кремнію, оксиду титану, алюмосилікату магнію, порошкоподібної целюлози, кристалічної целюлози.
4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що змащувальна речовина являє собою магнію стеарат.
5. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що розріджувач являє собою мікрокристалічну целюлозу.
б. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що сполучна речовина являє собою гідроксипропілцелюлозу.
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що лікарський засіб упакований у капсулу.
UAA202203239A 2020-02-07 2021-02-07 N4-гідроксицитидин та його похідні, а також пов'язані з ними варіанти противірусного застосування UA130623C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062971559P 2020-02-07 2020-02-07
US202062988133P 2020-03-11 2020-03-11
US202062994604P 2020-03-25 2020-03-25
US202063006625P 2020-04-07 2020-04-07
PCT/US2021/016984 WO2021159044A1 (en) 2020-02-07 2021-02-07 N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA130623C2 true UA130623C2 (uk) 2026-04-01

Family

ID=77200593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202203239A UA130623C2 (uk) 2020-02-07 2021-02-07 N4-гідроксицитидин та його похідні, а також пов'язані з ними варіанти противірусного застосування

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20210252033A1 (uk)
EP (1) EP4017501A4 (uk)
JP (2) JP7745892B2 (uk)
KR (1) KR20220139914A (uk)
CN (2) CN120284995A (uk)
AR (1) AR127030A2 (uk)
AU (1) AU2021216049A1 (uk)
BR (1) BR112022015479A2 (uk)
CA (1) CA3167054A1 (uk)
CL (1) CL2022000423A1 (uk)
CO (1) CO2022008092A2 (uk)
CR (1) CR20220082A (uk)
DO (1) DOP2022000049A (uk)
EC (1) ECSP22061711A (uk)
IL (1) IL295237B2 (uk)
JO (1) JOP20220179A1 (uk)
MX (1) MX2022009164A (uk)
PE (1) PE20230466A1 (uk)
PH (1) PH12022550438A1 (uk)
TW (1) TW202140040A (uk)
UA (1) UA130623C2 (uk)
WO (1) WO2021159044A1 (uk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016106050A1 (en) 2014-12-26 2016-06-30 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
RU2020116571A (ru) 2017-12-07 2021-11-22 Эмори Юниверсити N4-гидроксицитидин и производные и связанные с этим противовирусные применения
EP4667008A3 (en) * 2020-06-02 2026-03-18 Model Medicines, Inc. Methods and compositions for treating rna viral infections
US20230270669A1 (en) * 2020-09-04 2023-08-31 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition
US20220370598A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-24 Inovio Pharmaceuticals, Inc. Vaccines Against Coronavirus and Methods of Use
US12599625B2 (en) 2021-05-13 2026-04-14 Penland Foundation Treatment of ARDS and other conditions caused by acutely elevated cytokine levels and post ARDS chronic cytokine production using inhaled anesthetics
WO2022262845A1 (en) * 2021-06-18 2022-12-22 Suzhou Spring-Sea Bio-Pharmaceuticals Co., Ltd. Ester derivatives of n4-hydroxycytidine and use thereof
WO2023287726A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Penland Foundation Treatment of cancer using botulinum toxin and nitrous oxide
WO2023025319A1 (zh) * 2021-08-27 2023-03-02 南京知和医药科技有限公司 一种新型的胞苷衍生物及其药物组合物和用途
CN115737665A (zh) * 2021-09-02 2023-03-07 广州谷森制药有限公司 胞苷衍生物和与其相关的抗病毒用途
WO2023067623A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Council Of Scientific And Industrial Research An Indian Registered Body Incorporated Under The Regn. Of Soc. Act (Act Xxi Of 1860) A short and cost effective synthetic route towards anti viral eidd-1931 and its hydrate polymorphs
WO2023070058A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Merck Sharp & Dohme Llc Treatment of viruses with antiviral nucleosides
CN114306254B (zh) * 2021-11-30 2023-11-03 南京正济医药研究有限公司 一种Molnupiravir口服固体制剂及其制备方法
US11541071B1 (en) 2021-12-16 2023-01-03 Ascletis BioScience Co., Ltd Nucleoside derivatives and methods of use thereof
CN116496334A (zh) * 2022-01-25 2023-07-28 上海和誉生物医药科技有限公司 一种抗病毒抑制剂及其在药学上的应用
CN114948982A (zh) * 2022-02-14 2022-08-30 广州谷森制药有限公司 一种具有协同增效效应的药物组合物及其其抗病毒用途
CN116589518B (zh) * 2022-06-10 2026-04-28 南京知和医药科技有限公司 一种新型的胞苷衍生物及其药物组合物和用途
CN117756870A (zh) * 2022-09-23 2024-03-26 上海和誉生物医药科技有限公司 一种核苷抗病毒抑制剂及其应用
WO2024123206A1 (ru) * 2022-12-08 2024-06-13 федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ получения 5',-о-(3-фенилпропионил)-n4-гидроксицитидина
WO2024123207A1 (ru) * 2022-12-08 2024-06-13 федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации 5'-о-(3-фенилпропионил)-n4-гидроксицитидин и его применение
WO2024125604A1 (en) * 2022-12-16 2024-06-20 Suzhou Spring-Sea Bio-Pharmaceuticals Co. Ltd. Diester derivatives of n4-hydroxycytidine and use thereof
CN116217644B (zh) * 2023-04-24 2023-08-08 南京颐媛生物医学研究院有限公司 抗冠状病毒核糖核苷类化合物及其制备方法和应用
CN119700797A (zh) * 2025-01-03 2025-03-28 上海宠正生物科技有限公司 N4-羟基胞苷及其衍生物的药物新用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016106050A1 (en) * 2014-12-26 2016-06-30 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2017106710A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US10874683B2 (en) * 2016-03-10 2020-12-29 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
CN109470677B (zh) * 2017-09-08 2021-11-05 清华大学 分子检测装置
RU2020116571A (ru) * 2017-12-07 2021-11-22 Эмори Юниверсити N4-гидроксицитидин и производные и связанные с этим противовирусные применения

Also Published As

Publication number Publication date
PE20230466A1 (es) 2023-03-14
AR127030A2 (es) 2023-12-13
EP4017501A1 (en) 2022-06-29
IL295237B2 (en) 2026-07-01
AU2021216049A1 (en) 2022-08-18
BR112022015479A2 (pt) 2022-10-11
TW202140040A (zh) 2021-11-01
ECSP22061711A (es) 2022-09-30
JOP20220179A1 (ar) 2023-01-30
CO2022008092A2 (es) 2022-07-08
CN115666587A (zh) 2023-01-31
KR20220139914A (ko) 2022-10-17
US20250064844A1 (en) 2025-02-27
CA3167054A1 (en) 2021-08-12
WO2021159044A1 (en) 2021-08-12
US20210252033A1 (en) 2021-08-19
IL295237B1 (en) 2026-03-01
JP2023512666A (ja) 2023-03-28
MX2022009164A (es) 2022-09-23
JP7745892B2 (ja) 2025-09-30
CN120284995A (zh) 2025-07-11
CL2022000423A1 (es) 2022-10-21
DOP2022000049A (es) 2022-06-15
PH12022550438A1 (en) 2022-12-19
JP2025156488A (ja) 2025-10-14
EP4017501A4 (en) 2023-08-30
CR20220082A (es) 2022-07-01
IL295237A (en) 2022-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7745892B2 (ja) Ｎ４－ヒドロキシシチジンおよび誘導体ならびにそれらに関連する抗ウイルス用途
JP7844015B2 (ja) Ｎ４－ヒドロキシシチジンおよび誘導体ならびにそれらに関連する抗ウイルス用途
RU2700415C1 (ru) Ингибиторы репликации вирусов гриппа
KR20180080189A (ko) 이상 염증 반응과 연관된 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
JP2017128605A (ja) 抗ウイルス化合物の固体形態
KR102233757B1 (ko) 유기 화합물의 제제
JP2021530445A (ja) 複素環およびアミノ基によって置換されたピリジン誘導体
EA050556B1 (ru) N4-гидроксицитидин и его производные, а также связанные с ними варианты противовирусного применения
HK40129081A (en) N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
US20230285442A1 (en) Use of oligochitosans and derivatives thereof for neutralizing viral agents
BR122022008542B1 (pt) Uso de um composto e composição farmacêutica o compreendendo
TW202214593A (zh) 感冒劑及抗病毒劑
BR122021012627B1 (pt) Composição farmacêutica
BR112020010581B1 (pt) Composição farmacêutica
JP2019510056A (ja) デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療用の組成物