UA45312C2 - Інгібітори 5-ліпоксигенази, фармацевтична композиція та спосіб лікування - Google Patents

Abstract

У винаході описано нові сполуки, які є інгібіторами 5-ліпоксигеназу і відповідають наступній формулі: значення радикалів розкрито в описі. Вказані сполуки можна застосовувати для лікування захворювань чи полегшення симптомів запалення, алергій і серцево-судинних захворювань у ссавців, а також як активні компоненти у фармацевтичних препаратах, що призначені для лікування вказаних станів.

Description

Опис винаходу

Изобретение относится к новьім соединениям. Соединения настоящего изобретения подавляют действие 2 фермента липоксигеназь), и применимь! для лечения или облегчения симптомов воспалительньх заболеваний, аллергии и сердечно-сосудистьїх заболеваний млекопитающих. Кроме того, изобретение относится к содержащим такие соединения фармацевтическим композициям.

Арахидоновая кислота, как известно, является биологическим предшественником нескольких групп биологически активньїх зндогенньїх метаболитов. Первьім зтапом в метаболизме арахидоновой кислоть 70 являєтся єе вьіделениє из мембранньїх фосфолипидов под действием фосфолипазьі А2. Затем арахидоновая кислота подвергается метаболизму либо под действием циклоксигеназь! с образованием простагландинов, в том числе и простациклина и тромбоксанов, либо под действием липоксигеназьй с образованием жирньх гидроксипероксикислот, которніе далее могут бьіть превращень в лейкотриень.

Лейкотриеньї являются чрезвьічайно активньми веществами, проявляющими биологическую активность в 719 Шшироком диапазоне, часто в от наномолярного до пикомолярного интервала концентраций.

Пептидолейкотриень! (ЛТС;, ЛТД», ЛТЕ;) являются важньми суживающими бронхи и сосудьі веществами, и кроме того вьізьівают транссудацию плазмь! за счет повьішения проницаемости капилляров. ЛТВ 4 является зффективньім хемотактическим агентом, усиливающим приток лейкоцитов и индуцирующим их последующее дегранулирование в месте воспаления. Патофизиологическая роль лейкотриенов вьіявлена в целом ряду болезненньїх состояний человека, в том числе астмь! и родственньїх заболеваний с абструкцией дьїхательньх путей, аллергического ринита, ревматоидного артрита а подагрь, псориаза и атопического дерматита, респираторного дистресс-синдрома взросльїх (РДСВ), воспалительньїх заболеваний кишечника (напр., болезни

Крона), зндотоксинового шока, атеросклероза и сердечно-сосудистьїх нарушений (напр., индуцируемого ишемией повреждения миокарда) и гломерулярного нефрита. Ожидается, что любое средство, подавляющее с 22 действиє липоксигеназь, будет иметь значительную терапевтическую ценность для лечения острьх и Го) хронических воспалительньїх состояний.

Обзорную статью по ингибиторам липоксигеназьі см.: Н. Мазатипе и 1.5. Меїміп, Зг. Аппиа! Керогіз іп

Медіса! 1989, 24 спи. 71-80 (Академик). Несколько позднее в патентах ЕР 0 462 830, А2, ЕР 0 505 122А1МЙ ЕР 0 540 165 А1 раскрьіїтьї дополнительнье примерьї ингибиторов липоксигеназь. сч

Краткое описание изобретения. «--

Настоящее изобретение относится к новьім химическим соединениям следующей формульі І: со /

І 2 3 І їй зв АТ Ж - Ак «вм 4 в й а

К и их фармацевтически приемлемьсе соли, где «

Аг! представляєт гетероциклический радикал, вьібранньй из группьї, включающей: имидазолил, пирролил, щей с пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, индолил, индазолил, бензимидазолил, которьій присоединен к х! ц через атом азота цикла у которьй возможно замещен одним или двумя заместителями, вьібранньми из "» галогена, гидроксигруппь, цианогруппь, аминогруппь, сС.-С,-алкила, сС.-С,-алкоксигруппь,

С.-С.-алкилтиогруппьі, галогензамещенного С.-С,-алкила, галогензамещенной /С.-С,--алкоксигруппа,

Сі-С,-алкиламиногруппь и ди-(Сі-С))злкиламино-группь, ї- Х! представляєт простую связь или С4--Су-алкилен, г Аг? представляєт фенилен, возможно замещенньй одним или двумя заместителями, вьібранньми из галогена, гидрокеигруппь, цианогруппь, аминогруппь, сС.-С,-алкила, сС.-С,-алкокоигрувпь, о сС.-С,-алкилтиогруппьі, галогензамещенного С.-С)-алкила С.-С)-алкоксигруппьії, замещенной галогеном, - 70 Х? представляет группу - А-Х или -Х-А, где А - простая связь или С --С,-алкилен и Х представляет з окоигрунду, тиогруппу, сульфинил или сульфонил,

Аг представляет фейилен, пиридилен, тиенилен, фуриден, оксазолилен или тиазолилен, возможно замещенньй одним или двумя заместителями, вьібранньми из галогена, гидроксигруппьі, цианогруппь, аминогруппьі, Сі-С,-алкила, Сі-С)-алкоксигруппьі, Сі.-С)-алкилтиогрунпьі, галогензамещенного С.і-С,-алкила, галогензамещенной С.-С),-алкоксигруппьі, Сі-С)-алкиламиногруппь и ди (С.-С))алкиламиногруппь, (Ф) В и Кг каждьй представляєет С.-С,-алкил или вместе они образуют группу - 01-2-02-, которая вместе с ко углеродом, к которому она присоєдинена определяет цикл с 3-8 атомами, где 0 и 02 - С.-Су/-алкилен и 7 представляет простую связь, оксигруппу, тиогруппу, сульфинил, сульфонил или винилени 0 и 02 могут бьть 60 замещеньі Сі-Сз-алкилом и У представляет СОМКзК;а, СМ, СООК»з, СОКз или СЗМЕКзКа, где КЗ и Ку; каждьй представляет Н или С.-С,-алкил.

Предпочтительное значение для галогензамещенного С 1-С,.-алкила - трифторметил и предпочтительное значение для С.-С,-алкоксигруппь! - трифторметокситруппа.

Предпочтительная группа соединений настоящего изобретения включает соединения формуль І, где Аг 2 - 65 14-фенилен и Аг -1,3-фенилен или 5-фтор-1,3-фенилен. В рамках предпочтительноє группь! особенно предпочтительньї соединения, в которьх:

(1) Аг! - 2-алкилимидазолил, Х - простая связь и У -группа СОМНо и (2) Аг! - пирролил, Х! - группа СН» й У - группа СОМН».

Указаннье соединения применимь! для лечения или облегчения симптомов воспалительньїх заболевание, аллергии или сердечно-сосудистьїх заболевание млекопитающих и в качестве активньх компонентов применимьї в фармацевтических препаратах для лечения таких состояние.

Подробное описание изобретения

Соединения формуль І или их фармацевтически приемлемьсе соли могут бьіть полученьї разнообразньми методами. К примеру, соединения формульї І получают реакциями, иллюстрируемь!ми схемой І. у

Ал ж -Кк-д спехеюі До ві ї В ве МІ у ри кт сан -х- ня д-А- 31 - ВІ

І/ у ве 720 Схема І

В одном из вариантов соединение формульї ІЇ, где 0) - замещаемая группа, вступает в реакцию сочетания с соединением формульі ІїЇ в присутствий приегемлемого основания. Во втором варианте соединение формульі У, где О - замещаемая группа, вступает в реакцию сочетания с соединением формуль ІМ в присутствий основания. С Приемлемая замещаемая группа О представлена галогеном или сульфонилоксигруппой, например: фтором, о хлором, бромом, йодом, трифторметансульфонилоксигруппой, метансульфонилоксигруппой или п-толуолсульфонилоксигруппой, каждая из которьїх легко доступна обьічньмми методами. Рекомендуемье для реакции сочетания основания включают, например: гидроксидь, алкоксидьі, карбонать! или гидридь! щелочньх или щелочноземельньїх металлов, например: гидроксид натрия, гадроксид калия, метоксид натрия, зтоксид с натрия, трет-бутоксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия или гидроксид калия, или амин, например: тризтиламин, диизопропилзтиламин или диметиламинопиридин. Рекомендуемье, инертнье в -- условиях реакции о растворители включают, например: ацетон, ацетонитрил, дихлорметан, Го)

М,М-диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан и тетрагидрофуран. Температура реакции предпочтительно находится в интервале от комнатное температурь! до температурь! кипения растворителя, но ю могут бьть использованьії и более низкие или более вьісокие температурь. Реакцию удобно проводить в «ШЕ присутствий соответствующего катализатора, например: тетракис--трифенилфосфин)палладия, хлорида бис (трифенилфосфин) палладия (ІІ), оксида меди (І), йодида меди (І), бромида меди (І) или хлорида меди (1).

Продолжительность реакции, как правило, от нескольких часов до нескольких дней. «

Кроме того, соединение формуль! ІІ (или формуль! М), где ОО -гидроксил, А - С.і-С/-алкилен, например, метилен, вступаєт в реакнйю сочетания с соединением формульїі ІЇЇ (или формуль ІМ) в условиях реакции типа - с реакьшии Митцунобу (Міїзипоби). а К приемлемьм конденсирующим агентам относятся, например: дизтилазодикарбоксилат и ,» трифенилфосфин, и приемлемье, инертнье в условиях реакции растворители включают: дихлорметан, тетрагидрофуран и толуол. Температура реакции предпочтительно находится в интервале от 0"С до комнатной температурьі, но при необходимости могут бьіть использованьі! более низкие или более вьісокие температурнь!. т. Продолжительность реакции, как правило, от нескольких минут до нескольких часов. сл Для получения тех соединение формульї І, в которьїх Х -сульфинил или сульфонил, соединение формуль! |, где Х - тиогруппа, может бьіть окислено обьічньми методами. Приемлемье окислители включают: перекись (95) водорода, надкислотьї, например: м-хлорнадбензойную или надуксусную кислоть, перйодат натрия или шу 20 пероксисульфатьї щелочньїх металлов, например, пероксимоносульфат натрия. Рекомендуемьсе, инертнье в условиях реакции растворители включают: ацетон, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран или воду. що) Температура реакции предпочтительно находится в интервале от 0"С до комнатной температурь!, но при необходимости могут бьіть использованьі более низкие или более вьісокие температурьі, продолжительность реакции, как правило, от нескольких минут до нескольких часов.

Исходнье соединения формул ІЇ, ЇЇ, ЇМ и М могут бьіть синтезированьї обьічньіми, известньіми специалистам методами, известнье соединения могут бьіть получень! по опубликованньм методикам, а аналоги известньх о соединение могут бьіть полученьї по аналогичньїм методикам. іме) Соединения формул І, ІЇ, П, М и М могут бьіть вьіделеньї стандартньмми методами и их очистка может бьїть осуществлена обьічньмми, известньми специалистам средствами, например: перегонкой, кристаллизацией и 60 хроматографическими методами.

Соединения настоящего изобретения, содержащие один или несколько асимметрических центров, могут существовать в различньїх стереоизомерньїх формах. Все такие индивидуальнье формьі и их смеси включень! в обьем изобретения. Разнообразнье изомерь могут бьіть полученьі! стандартньми методами. К примеру, рацемические смеси могут бьть разделеньь на индивидуальнье знантиомерь стандартньми методами 65 разделения. Индивидуальнье диастереомерь могут бьть полученьй стереоселективньм синтезом или разделением смесей фракционной кристаллизацией или хроматографическими методами.

Поскольку соединения настоящего изобретения являются соединениями основного характера, все они способньії образовьшвать при добавлении кислот самье разнообразнье кислотно-аддитивнье осоли с неорганическими и оорганическими кислотами. Кислотно-аддитивнье соли новьїх соединение данного изобретения легко образуются при контактированиий соединения с вьібранное минеральное или органической кислотой в водной растворяющей среде или в приемлемом органическом растворителе, например: метаноле или зтаноле. Целевая твердая соль может бьїть затем получена осаждением или осторожньм испарением растворителя.

Кислотьї, применяемье для получения фармацевтически приемлемьх кислотно-аддитивньїх солей 7/0 Ввішеупомянутьхх соединений данного изобретения, являются кислотами, образующими нетоксичнье соли, например: гидрохлорид, гидробромид, гидрододид, нитрат, сульфат, ацетат, фумарат, тартрат, сукцинат, малеат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонал и паноат (т.е.

І '-метиленбис (2-гидрокси-З-нафтоат)).

Соединения изобретения, имеющие также кислотнье группьі, способньії образовьшвать соли с основаниями 7/5 при добавлений разнообразньхх фармацевтически приемлемьх катионов. Примерь! подобньїх солей включают соли с щелочньми металлами или щелочноземельньми металлами, в частности, соли натрия и калия. Такие соли получают обьічньми методами. К химическим основаниям, применяемьм в качестве реагентов при полученимй фармацевтически приемлемьїх солей с основаниями данного изобретения, относятся основания, образующие нетоксичнье соли. Такие конкретнье нетоксичнье соли с основаниями включают соли, Ообразованньре с такими фармацевтически приемлемьми катионами, как катионь натрия, калия, кальция, магния и т.д. Такие соли могут бьіть легко полученьї обработкою вьішеупомянутьїх соединении водньім раствором, содержащим целевой фармацевтически приемлемьй катион с последующим испарением полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Или же такие соли могут бьть также получень смешиванием раствора кислотного соединения в низшем спирте с полевьім алкоксидом щелочного металлас (хі ге последующим испарением полученного раствора досуха в вьшеуказанньх условиях. В обоих случаях рекомендуют применять стехиометрические количества реагентов с целью обеспечения полноть! реакции и і) максимального вьїхода целевого продукта.

Соединения настоящего изобретения подавляют активность фермента 5-липоксигеназьі. Такое подавление может бьїть показано іп міїго, в анализах с применением находящихся в брюшной полости крьісь! (БПК) клеток с зо Чарапезе дошгпаї! ої Іпйаттайоп, 1987, 7, 145-150) и гепаринизированной полной крови человека (ПКУ) (Вг.). ої Ріаптасої!., 1990, 99, 113-118). В обоих анализах определяют влияние указанньїх соединение на метаболизм - арахидоновой кислотьі. Показано, что все соединения нижеследующих примеров, испьтаннье в со вьішеупомянутьїх анализах, обладают зффективностью в подавлениий активности липоксигеназьі. Отдельнье рекомендуемье соединения доказали низкие величиньі! ИКосо в интервале 0,01-їмкМ относительно активности о

З5 ЛлИПпОКСсИГеназь. «г

Способность соединениий настоящего изобретения подавлять фермент липоксигеназу делает их полезньіми в регулирований симптомов, индуцируемьх зндогенньми метаболитами, возникающими при метаболизме арахидоновой кислотьі у млекопитающих, особенно у человека. Вследствие зтого соединения представляют ценность для профилактики и лечения тех болезненньїх состояний, побудительньїм фактором которьїх является « накопление метаболитов арахидоновой кислотьі, напр. аллергическое бронхиальное оастмь, кожньх (-) с нарушений, ревматоидного артрита и остеоартрита.

Соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приегемлемье соли полезньї, в частности, для ;» лечения или облегчения симптомов воспалительньїх заболевание человека.

Для лечения различньїх вьішеуказанньїх состояний соединения и их фармацевтически приемлемье соли

Могут бьіть введеньі человеку в чистом виде или, что предпочтительнеє, в сочетаний с фармацевтически ї5» приемлемьм носителем или разбавителем в виде фармацевтической композиции, приготовленное согласно стандартное фармацевтической практике. Соединения могут бьіть введень! перорально или парентерально о обьічньім образом. оо При введений соединений человеку с целью профилактики или лечения воспалительного заболевания пероральная доза будет в интервале 0,1-10мг на кг веса тела подлежащего лечению субьекта в день, - предпочтительно 0,1-4мг/кг в день единственной или раздельньмми дозами. Если желательно парентеральное

Із введение, в зтом случае зффективная доза будет в интервале 0,05-5мг на кг веса тела подлежащего лечению субьекта в день. В отдельньїх случаях может оказаться необходимьмм применение дозировок вне указанньх пределов, поскольку дозировки обязательно меняются в зависимости от возраста, веса и реакции отдельного в больного, а таюже тяжести симптомов у больного и зффективности конкретного вводимого соединения.

При пероральном введений соединения изобретения и их фармацевтически приемлемье соли могут бьть (Ф, введень в виде, например: таблеток, порошков, лепешек, сиропов или капсул или в виде водного раствора или ка суспензии. В случае таблеток для приема перорально носители, оббічно применяемье для приготовления таблеток, включают: лактозу и кукурузньій крахмал. Кроме того, обьічно добавляют смазьвающие агенть, такие бо Как стеарат магния. В случае капсул к приемлемьм разбавителям относятся лактоза и внісушенньй кукурузньй крахмал. Если для перорального введения требуется водная суспензия, активньій компонент смешивают с змульгаторами и суспендирующими средствами. При желаний могут бьть добавленьй определеннье подслащивающие и/или ароматизирующие средства. Для внутримьшечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного введения обьічно получают стерильнье растворьі активного компонента, устанавливают в 65 растворе требуемое значение рН и добавляют буфер. Для внутривенного введения полная концентрация растворенньїх веществ долина, регулироваться с приданием препарату изотоничности.

Кроме того, в частности, для лечения астмьї соединения формуль! | данного изобретения могут бьть введеньї человеку ингаляцией. Для зтой цели соединения вводятся в виде капелек или тумана, в соответствий со стандартной практикой.

Примерь!

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами. Однако, необходимо подчеркнуть, что изобретение не может бьіть ограничено характерньми деталями зтих примеров. Спектрь! протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) нолученьї при 270ОМГЦц, если нет особьїх указаний, й положение пиков вьіражают в частях на миллион (ч/млн) в нисходящем направлений от тетраметисилана. Форма пика определяется 7/0 спедующим образом: с -синглет, д - дублет, т - триплет, м - мультиплет и ш. - широкий.

Пример 1 1-/3-фтор-5-/4-(2-метилимидазол-1 ил)фенил/циклопентан-1-карбоксамид

А. Зтиловьій зфир 1-(3-бензилокси-5-фторфенил)циклопентан-1-карбоновой кислоть

Названное соединение получено из зтилового зфира З-бензилокси-5-фторфенилуксусной кислоть! по /5 Методике получения зтилового зфира 4-(3-бензилокси-5-фторфенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть, но с заменой 1,4-дибромбутаном бис(2-хлорзтилового) зфира. 18 ЯМР (СОСІ3) 5 : 7,49-7,28 (5Н,м), 6,81-6,75 (1Н,м), 6,69 (ІН, ддд, У - 9,8,5.2,2 и 2,2Гц), 6,56 (ІН, ддд, у -10,2,2 и 2,2ГЦ), 5,02 (2Н, с), 4,07 (2Н, к, У - 7Гц), 2,67-2,52 (2Н, м), 1,93-1,6 (6Н, м), 1,16 (ЗН, т, у) - 7Гц).

В. Зтиловьй, зфир 1-(5-фтор-3-гидроксифенил)диклопентан-1-карбоновой кислоть!

Заглавное соединение получено из зтилового зфира 1-(3-бензилокои-5-фторфенил)циклопентан-1-карбоновой кислотьі по методике получения зтилового зфира 4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоти. 1 яЯМР (СОСІ53)5 : 6,68-6,58 (2Н,м), 6,48 (1ІН, ддд, У - 10,22 и 22ГЦ), 412 (2Н, Кк, 9У - 7Гу), 2,47-2,31 (2Н, м), 1,73-1,33 (6Н, м), 1,19 (ЗН, т, У - 7Гуц). Га

С. Зтиловьій зфир 1-/5-фтор-3-/4-(-2-метиимидазол-1-)бензилокси/фенил/циклопентан-1-карбоновой кислоть

Заглавное соединение получено из зтилового зфира 1-(5-фтор-3-гидроксафенил)циклопентан-1-карбоновой і) кКИслОтЬІ по методике получения зтилового зфира 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть. (Пример 2). с 1 ЯМР (СОСІ3)65 : 7,55 (2Н, д, У - 8,4ГЦ), 7,33 (2Н, д, у - 84Гц), 7,04 (ІН, д, У -1,5Гц), 7,01 (ІН, - д, У - 1,5Гц), 6,8-6,78 (1Н, м), 6,73 (1ІН, ддд, У - 9,5, 2,2 и 2,2Гц), 6,58 (ІН, ддд, У - 10,22 и 2.2ГЦ), 5,08 (2Н, с), 4,09 (2Н, к, У - 7Гц), 2,64-2,55 (2Н, м), 2,38 (ЗН, с), 1,93-1,68 (6Н, м), 1,17 (ЗН, т, У -7ГЦц). Го)

О. 1-/5-Фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-циклопентан-1-карбоксамид

Целевое соединение получено из зтилового зфира й 1-/З-фтор-5-/4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/цикловентан-1ї-карбойовой кКислотьі по методике «Ж получения 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)беизилоксй/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида (Пример 5). 1Н ЯМР (С ОСІ5) 85: 7,56 (2Н, д, У - 8,1 ГП), 7,34 (2Н, д, У - 8,1 Гц), 7,04 (1Н, с), 7,02 (1Н, с), 6,93 « (АН, дд, У -22 и 2,2 ГЦ), 6,78 (ІН, ддд, У - 22, 2,2 и 9,5Гц), 6,65 (ІН, ддд, У - 22, 2,2 и 9,5 Гц), 6,11 - с (2Н, ш.с), 5,12 (2Н, с), 2,52-2,4 (2Н, м), 2,38 (ЗН, с), 2,13-1,82 (6Н, м). и Пример 2 є» Зтиловьій зфир 4-/5-фтор-3--/4--2-метилимидазол-1--ил)бензил-окси/фенил/-3.4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть

А. Зтиловьій зфир 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензойной кислоть т» Смесь 2-метилимидазола (50г, 0,бмоля), зтилового зфира 4-фторбензойной кислоть! (100г, О,бмоля) и сл карбоната калия (415г, Змоля) в сухом ДМСО (1,5л) нагревают 66 часов при 1202С в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температурь! реакционную смесь переносят в ледяную воду (1л) и зкстрагируют ЕІ2520О о (75О0мл х 2). Органическую фазу промьівают водой 500мл) и рассолом (500мл), сушат над М950,у и испаряют. шу 20 Перекристаллизацией твердого остатка из смеси зтилацетат-гексан получают заглавное соединение (47г, 3390) в виде желтьмх игл. кі» 1 ЯМР (С ОСІ5) 5 : 8,22-8,12 (м, 2Н), 7,43-7,33 (м, 2Н), 7,1-6,99 (м, 2Н), 4,42 (к, У - 7 Гц, 2Н), 1,43 (т,9 - 7 Гц, ЗН).

В. 4--2-Метилимидазол-1-ил)бензиловьй спирт 29 К раствору зтилового зфира 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензойной кислоть! (46г, О0,2моля) в сухом СН 25Сі»

ГФ! (1л), охлажденному до -7592С, в оатмосфере оазота осторожно в течение 30 минут прибавляют диизобутилалюминий гидрид (54О0мл, 0,93М раствор в гексане), после чего смесь оставляют медленно о нагреваться до комнатной температурьі. После перемешивания 5 часов реакционную смесь охлаждают в бане со льдом и осторожно прибавляют метанол (ЗОмл). Затем добавляют З3090-ьій водньім раствор соли Рошелля 60 (БООмл) и смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Нерастворимье вещества (по существу продукт) отфильтровьівают, органическую фазу отделяют, промьшвают водої" (500мл), сушат (Мо5О у) и испаряют. Полученньій обьединенньій твердьій продукт перекристаллизовьіувают из зтанола (прим. З0Омл) с получением заглавного соединения (35,6бг, 9595) в виде бельх игл. 18 ЯМР (ДМСО-йв) 5: 7,5-7,33 (4М, м), 7,25 (ІН, д, У - 1,1Гц), 6,9 (ІН, д, У - 1,1Гц), 5,33 (1Н, т, У бо вГЦ), 4,56 (2Н, д, У - 6Гц), 2,27 (ЗН, с).

С. Гидоохлорид 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилхлорида 4--2-метилимидозол-1-ил)бензиловьй спирт (1,28г, б6,дммоля) в 5ОСІ» (мл) перемешивают 30 минут при комнатной температуре, после чего летучие вещества удаляют при пониженном давленийи. Полученньй сьрой

Продукт промьівают минимальньїм количеством ЕІ2О и после сушки в вакууме получают заглавное соединение (1,65г, колич.) в виде белого твердого вещества. 1 ЯМР (ДМСО-йдв) 6: 7,91 (ІМ, д, У - 1,84ГЦ), 7,79 (1Н, д, У - 1,84ГЦ), 7,72 (2Н, д, У - 8,8Гц), 7,66 (2Н, д, У - 8,8Гц), 4,89 (2Н, с), 2,56 (ЗН, с).

О. Дизтиловьй зфир 3-бензилокси-5-фторфенилмалоновой кислоть 70 К перемешиваемому раствору дизтилмалоната (110,2г, 688ммоль) в диоксане (1л) при 0"С в атмосфере азота порциями прибавляют гидрид натрия (27,5г, бв88ммоль, 6095-ал дисперсия в минеральном масле). После перемешивания 20мин при 0"С и 8Омин при комнатной температуре добавляют бромид меди (І) (98,7г, бввммолей) и раствор З-бензилокси-5-фторфенилбромида У.Мед.Спет., 1992, 35, 2600) (96,7г, З344ммоль) в диоксане (10О0мл) и полученную суспензию кипятят с перемешиванием 4,5 часа. Реакционную смесь 75 нейтрализуют добавлениеєм при 0"С бн. соляной кислоть! (120мл), разбавляют водой (1л) и зкстрагируют н-гексаном (3 х 700мл). Обьединенньюе зкстрактьї промьівают водой. (2 х 50Омл), насьіщенньім раствором бикарбоната натрия (500мл), водой (500мл) и рассолом (500мл), сушат (сульфат магния) и концентрированней! при пониженном давлениий получают 147,5г сьірого продукта в виде янтарной жидкости. Очистку проводят колоночной хроматографией (силикагель, 1,7кг, зтилацетат в гексане, повьішение концентрации зтилацетата с

З» до 2090) с получением 60,8г смеси заглавного соединения с дизтилмалонатом в отношений 1:11 в виде бесцветной жидкости. Вьїход заглавного соединения 3495. 18 ЯМР (СОСІ3) 5 : 7,46-7,31 (5М, м), 6,85-6,81 (1Н, м), 6,76 (ІН, ддд, у - 1,82, 2,2 и 9,16Гц), 6,66 (ІН, ддд, у - 2,2, 2,56 и 10,62ГЦ), 5,04 (2Н, с), 4,54 (1Н, с), 4,3-4,16 (АН, м), 1,32-1,22 (6Н, м).

Е. Зтиловьїй зфир 3-бензилокси-5-фторфенилуксусной кислоть Га

Полученную смесь дизтиловоро зфира З-бензилокси-5-фторфенилмалоновой кислотьі и дизтилмалоната (прим. 1:12, 13, ДМСО (1Омл), водьі (0,їмл) и ГіСІ (34бмг) помещают в круглодонную колбу на 5Омл, і) снабженную магнитной мешалкой и холодильником. Смесь кипятят 5ч, затем переносят в воду (5Омл) и все зкстрагируют н-гексаном (2 х 5Омл). Обьединеннье органические зкстракть! промьівают водой (5Омл), рассолом (5Омл) и сушат над Ма»5О). Удалением растворителя лолучают 28З3мг (5790) зтилового зфира Ге

З-бензилокси-5-фторфенилуксусной кислоть! в виде желтого масла. 18 ЯМР (СОСІ3) 5: 7,5-7,3 (5Н, м), 6,77-6,5 (ЗН, м), 5,02 (2Н, с), 4,16 (2Н, к, У - 7,3Гц), 3,56 (2Н, - с), 1,26 (ЗН, т, У - 7,3Гц). Го)

Е. Зтиловьй зфир 4-/3-(бензилокси)-5-фторфенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть

К перемешиваемому раствору зтилового зфира 3-(бензилокси)-5-фторфенилуксусной кислоть! (17,5г, о біммоль) и 15-краун-5 (1,32г, бммоль) в ДМФА (З00мл) добавляют при комнатной температуре гидрид натрия чІ порциями (5,37г, 134ммоль, бОУо-ая дисперсия в минеральном масле). После перемешивания 25мин при комнатной температуре добавляют йодид натрия (1,32г, бммоль) и бис(2-хлорзтиловьй) зфир (9,14г, б1ммоль).

Спустя 1 день смесь разбавляют 0О,Бн.соляной кислотой (500мл) и зкстрагируют зфиром (3 х 5О0Омл). «

Обьединеннье зкстрактьї промьівают водой (500мл), насьіщенньмм раствором бикарбоната натрия (500мл), 70 водой (500мл) и рассолом (500мл), сушат (сульфат магния) и концентрированней при пониженном давлений - с получают 26,15 г сьірого продукта в виде желтой жидкости. Колоночной хроматографией (силикагель, кг; 2095 а зтилацетата в гексане) получают заглавное соединение в виде бесцветной жидкости (12,7г, 5890). "» 1Н ЯМР (СОСІ») 5 : 7,45-7,31 (5Н, м), 6,81-6,78 (1Н, м), 6,7 (1Н, ддд, І - 1,83,2,2 и 10,25 ГЦ), 6,59 (1Н, ддд,

У -2,2,2,2 и 10,25 ГЦ), 5,03 (2Н, с), 414 (2Н, к, 7. - 6,96 Гц), 3,92 (2Н, ддд, 9 - 3,29, 4,03 и 11,72 Гу), 3,54 (2Н, ддд, 9 - 2,2, 11,35 и 11,72 Гц), 2,5-2,4 (2Н, м), 1,92 (2Н, ддд, у - 4,03, 11,35 и 13,55 Гц), 1,19 т. (ЗН, т, У - 6,96 Гц). сл б. Зтиловьій зфир 4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-3.4,5.6-тетра-гидро-2Н-диран-4-карбоновой кислоть

Смесь зтилового зфира 4-/3-(бензилокси)-5-фторфенид/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть (95) (2,77, 7,0ммоля) и 1095 палладия на активированном угле (0,27г) в зтаноле (10О0мл) перемешивают 3,5ч в шу 20 атмосфере водорода. Катализатор отфильтровьввают и испарением фильтрата получают заглавное соегдинение в виде бесцветно, жидкости (2,01г, віїход количественньй).

Ко) 1Н ЯМР (СО Сіз) 6: 6,72-6,62 (2Н, м), 6,47 (ІН, ддд, У - 2,2, 2,2 и 10,36 ГЦ), 5,4 (1Н, ш.с), 4,17 (2Н, к, У - 6,96 Гц), 3,98-3,89 (2Н, м), 3,61-3,49 (2Н, м), 2,5-2,41 (2Н, м), 2-1,86 (2Н, м), 1,24 (ЗН, т, у - 6,96Гц).

Н. Зтиловьй зфир го 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть

Ге) Перемешиваемую смесь зтилового зфира 4-(5-фтор-З-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кИслОтьІ (2,01г, 7,5ммолей, ю 4-(-2-метилимидазол-1-ил)бензилхлорида гидрохлорида (1,82г, 7,5ммоля) и карбоната калия (5,18г, 37,бммоля) в

ДМФА (ЗОмл) нагревают при 1007С 1,33ч4. После охлаждения до комнатнод температурь! смесь разбавляют 60 смесью зтилацетата с толуолом (2:11, 200мл) и промьшвают водой (4 х 100мл) и рассолом (100мл), сушат (сульфат магния) и коннентрированием получают 3,38г сьірого продукта в виде янтарного твердого вещества.

Перекристаллизацией из смеси изопропилового зфира (25мл) с етилацетатом (2мл) получают заглавное соединение (2,22г, 6890). 1 ЯМР (СОСІ3) 5: 7,55 (2Н, д, У - 8,43 ГЦ), 7,34 (2Н, д, уУ- 8,43 ГЦ), 7,04 (1Н, д, 9у- 1,5 Гу), 7,01 бо (1Н,д, у - 1 Гц), 6,82 (ІН, дд, У - 22 и 2,2 Гц), 6,75 (1ІН, ддд, У -2,2, 2,2 и 10,26 Гц), 6,62 (1Н, ддд,

-2,.2,.22 м 10,26 ГЦ), 5,09 (2Н, с), 4,16 (2Н, к, у - 7,33 Гц), 3,98-3,88 (2Н, м), 3,6-3,5 (2Н, м), 2,51-2,42 (2Н, м), 2,38 (ЗН, с), 2,01-1,86 (2Н, м), 1,21 (ЗН, т, У - 7,33 Гц).

Пример З 4-Ацетил-4-/5-фтор-3-/4-(-2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/-фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-диран

А. 4-/3-(«Бензилокси)-5-фторфенил/-4-гидроксметил-3,4.5,6-тетрагидро-2Н-пиран

К перемешиваемому раствору зтилового зфира 4-/3-(бензилокси)-5-(фторфенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть (1,54г, 4,3ммоля) в зфире (150мл) тремя порциями прибавляют литийалюминий гидрид (0,16г, 4,3ммоля). Полученную суспензию 7/0 перемешивают 20 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. МИзбьток гидрида разрушают добавлением насьщенного водного раствора сульфата натрия. Смесь разбавляют 1090-ной водной серной кислотой (100мл) и органический слой отделяют. Зфирньй слой промьівают водой (100мл), насьщенньім водньім раствором бикарбоната натрия (1О0О0мл) и рассолом (1О0Омл), сушат (сульфат магния) а концетрированием досуха получают заглавное соединение в виде белого твердого вещества (1,28г, 94965). 18 ЯМР (СОСІ3) 5 : 7,44-7,33 (5М, м), 6,78-6,58 (ЗН, м), 5,05 (2Н, с), 3,84-3,73 (2Н, м), 3,62-3,48 (4Н,

М), 2,13-2 (2Н, м), 1,95-1,82 (2Н, м), 1,09 (1Н, т, У - 6,96 Гц).

В. 4-/3-(«(Бензилокси)-5-фторфенил/-4-формил--3.4.5.6-тетрагидро-2Н-пиран

К перемешиваемой при комнатной температуре в атмосфере азота смеси 4-/3-(бензилокси)-5-фторфенил/-4-гидроксиметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пирана (1,28г, 4ммоля),

М-метилморфолин-М-оксида (0,7г, 6 ммолей) и порошка З А молекулярньх сит (2г) одной порцией прибавляют перрутенат тетра-н--пропиламмонйя (7Омг, 0,2ммоля). Через 20 мин добавляют перрутенат тетра-н-пропиламмоний (ЗОмг, О0,085ммоля) и М-метилморфолин-М-оксид (0,3г, 2,бммоля) и перемешивание продолжают 30 мин. Хроматографией смеси (силикагель, 110г, 2595 зтилацетата в гексане) получают заглавное соединение в виде бесцветной жидкости (1,08г, 8690). с 1 ЯМР (СОСІ3) 5 : 9,38 (1М, с), 7,44-7,32 (5Н, м), 6,7-6,58 (ЗН, м), 5,03 (2Н, с), 3,89 (2Н, ддд, у - 5) 4,03, 4,03 и 12,09 Гц), 3,62-3,51 (2Н, м), 2,38-2,28 (2Н, м), 2,09-1,97 (2Н, м).

С. 4-/3-(Бензилокси)-5-фторфенил/-4-(1-гидроксизтил)-3.4.5.6-тетрагидро-2Н-диран

К перемешиваемому раствору 4-/3-(бензилокси)-5-фторфенил/-4-формил-3,4,5,6-тетранидно-2Н-пирана (1,08г, З, 4ммоля) в ТГФ (1бмл) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям прибавляют 0,96 М сі раствор метилмагнийбромида (5,3мл, 5,1ммоля). Смесь перемешивают примерно сутки, разбавляют насьщщенньм водньмм раствором хлорида аммония (4О0мл) и зкстрагируют дихлорметаном (2х4Омл). --

Обьединеннье органические слой промьшают водой (40мл) й рассолом (40Омл), сушат (сульфат магния) и со концентрируют досуха. Очисткой колоночной хроматографией (силикагель, 160г, в качестве злюента зтилацетат в н-гексане с повьішением концентрации зтилацетата от 4095 до 6095) получают заглавное соединение в виде юю бесцветной жидкости (0,71г, 63905). «І

ІН ЯМР (СОСІ3) 5 : 7,47-7,32 (5Н, м), 6,75-6,7 (ІН, м), 5,05 (2Н, с), 3,85-3,75 (2Н, м), 3,64 (1Н, дт, у - 6,96 и 6,96 Гц), 3,47-3,27 (2Н, м), 2,28-2,2 (1Н, м), 2,06-2 (1Н, м), 1,93-1,78 (2Н, м), 1,11 (ІН, д, у - 6,96 Гц), 0,9 (ЗН, д, у - 6,96 Гц). «

Ор. 4-(5-Фтор-3-гидроксиаенил)-4-(1-грдроксизтил)-3.4,5.6-тетрагидро-2Н-пиран

Заглавноеє соєдинение получено по методике, приведенной в Примере 20 для получения зтилового зфира /-щ- с 4-/5-фтор-3-гидроксифенид/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислОтьЬ, применением а 4-(1-гидроксизтил)-4-/3-(бензилокси)-5-фторфенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пирана. "» ІН ЯМР (ДМСО-йв .) 65 : 9,7 (1М, ш.с), 6,6-6,52 (2Н, м), 64 (1Н, ддд, У - 2,2,.22 и 10,63 Гц), 4,62 (1Н, ш. д, У - 4,76 Гу), 3,77-3,61 (2Н, м), 3,54-3,41 (1Н, м), 3,3-3,12 (2Н, м), 2,11-2 (1Н, м), 1,95-1,72 (ЗН,

М),0,7(ЗН, д, У - 6,23 Гц). т» Е. 4-Ацетил-4-(З-фтор-5-Гидроксифенинил)-3,4,5,6-тетрагидро- сл 2Н-пиран

Заглавное соединение ополучено по методике, приведенной в Примере ЗВ дли получения (95) 4-/3-(бензилокси)-5-фторфенил/-4-формил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пирана, применением 4-(5-фтор -л 20 -З-гидроксифенил) -4- (1-гидроксизтил) -3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пирана. 1Н-ЯМР (СОСІ3) 5: 661 (1Н, д, У - 1,84, 22 и 9,9 Гц), 6,55-6,47 (2Н, м), 5,9 (ІН ш. с), 3,85 (2Н,

Ко) ддд, у - 4,4, 4,4 и 12,09 Гц), 3,59 (2Н, ддд, У - 2,2, 9,42 и 12,09 Гу), 2,4-2,29 (2Н, м), 2,19-2,18 (2Н, м), 1,97 (ЗН, с).

Е. 4-Ацетил-4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-і-ил) бензилокси/ фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран 22 Заглавное соединение получено по методике, приведенной в Примере 2Н для получения зтилового зфира

Ге! 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновойі кислоть, применением 4-(5-фтор-3З-гидроксифенил)-4-(1-гидроксизтил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пирана вместо зтилового де зфира 4-(5-фтор-3-гудроксифенил)-3,4,5,6--тетрагидро-2Н-пиран-4-карбойовой кислоти. 18 ЯМР (СОСІ3) 5: 7,54 (2Н, д, У - 8,43 Гц), 7,34 (2Нд, У - 843 ГЦ), 7,05 (ІН, д, У - 1,47 Гу), 7,02 60 (1Н, д, 97 - 1,47 Гу), 6,73-6,61 (ЗН, м), 5,08 (2Н, с), 3,84 (2Н, ддд, у - 44, 44 и 12,09 Гц), 3,58 (2Н, ддд, у - 2,57, 9,52 и 12,09 Гц), 2,38 (ЗН, с), 2,41-2,31 (2Н, м), 2,2 (2Н, ддд, У - 4,4, 9,52 и 14,29 Гу), 1,95 (ЗН, с).

Пример 4 4-/5-Фтор-3-/4-(-2-метилимидазол-І-ил) бейзилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота

Перемешиваемую смесь зтилового зфира бо / А-І5-фтор-3-/4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран--4-карбоновой кислоть (Пример 2) (1,1г, 25ммоля) в водном растворе гидроксида лития (0,13г, ЗОммолкій, 5мл), метаноле (15мл) й ТТФ

(15мл) кипятят 24ч. Реакционную смесь нейтрализуют І н. соляной кислотой. Летучие компоненть! удаляют испарением при пониженном давленийи. Остаток суспендируют в смеси водь (20мл) и фосфатного буфера (рн 7,Бмл) и кипятят ЗОмин. После охлаждения до 0"С осадок отфильтровьівают, промьівают водой, и затем зфиром

М сушат 14ч под вакуумом при 80"С до постоянной массь! с получением заглавного соединения в виде белого твердого вещества (0,98г, 96965). 1 ЯМР (ДМСО- ав) 5: 7,62 (2Н, д, У - 843 Гу), 7,48 (2Н, д, У - 843 ГЦ), 7,3 (ІН, д, У - 11 Гу), 6,92 (ІН, д, У - 1,1 Гц), 6,9-6,76 (ЗН, м), 5,19 (2Н, с), 3,84-3,85 (2Н, м), 3,5-3,4 (2Н, м), 2,36-2,27 (2Н,

М), 2,29 (ЗН, с), 1,88-1,75 (2Н, м). 70 Пример 5 4-/5-Фтор-3-/4-( 2-метилимидазол-1-ил) бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид

К перемешиваемой суспензийи 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбсновой кислоть (616бмг, 1,5ммоля) в дихлорметане (20мл) при 0"С в атмосфере азота добавляют оксалилхлорид (419мг, 75 З/Зммоля). Полученную суспензию перемешивают ЗОмин при 0"Сб и іч при комнатной температуре.

Образовавшуюся белую суспензию концентрируют досуха и остаток добавляют к перемешиваемому водному раствору аммиака 2695, 2Омл), после перемешивания 7/Омин при комнатное температуре осадок отфильтровьівают, промьівают водой и после сушки в вакууме при 80"С в течение примерно суток до постоянной массьі! получают заглавное соединение (337мг, 5496). 1 ЯМР (ДМСО- аб) 5: 7,61 (2М, д, У - 8,43 Гу), 7,48 (2Н, д, У - 8,43 ГЦ), 7,3 (ІН, д, У - 1,08 Гу), 7,24 (1Н, ш.с), 7,08 (ІН, ш.с), 6,92 (1Н, д, У - 1,08 Гц), 6,89-6,82 (2Н, м), 6,8-6,75 (1Н, м), 5,18 (2Н, с), 3,66-3,57 (2Н, м), 3,51-3,4 (2Н, м), 2,44-2,35 (2Н, м), 2,,29 (ЗН, с), 1,84-1,72 (2Н, м).

Пример 6

М,М-Диметил-4-/5-фтор-3-/4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбо Га ксамид

К перемешиваемой суспензийи о 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилекси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть (10Омг, и,24ммоля), гидрохлорида диметиламина (98мг, 1,2ммоля) и тризтиламина (253мг, 2,5ммоля) в ТГФ (5БОмл) добавляют при 0"С дизтилцианофосфонат (44мг, 0,27ммоля). Спустя 1Омин реакционную смесь сі разбавляют водой (50Омл) и зкстрагируют зтилацетатом (5Омл). Зкстракт промьівают водой (5Омл) и рассолом (БОмл), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Очисткой остатка колоночной хроматографией -- (силикагель, 50г, в качестве злюента полярньій градиент от дихлорметана до 596 метанола в дихлорметане) со получают 117мг сьірого продукта в виде бесцветной пень. Перекристаллизацией из смеси изопропиловьй- зфир-зтилацетат (1:1) получают заглавное соединение (51мг, 5090). юю 1Н ЯМР (СОСІ3) 65: 7,54 (2М, д, У - 843 Гц), 7,33 (2Н, д, У - 843 ГЦ), 7,04 (ІН, д, У 11 ГП), 7,01... «ХЕ (ІН, д, у - 1,1 Гц), 6,69-6,58 (ЗН, м), 5,08 (2Н, с), 3,93-3,85 (2Н, м), 3,83-3,72 (2Н, м), 2,67 (6Н, ш. с), 2,38 (ЗН, с), 2,28-2,19 (2Н, м), 2,05-1,92 (2Н, м).

Пример 7 « 4-Циано-4-/3-/4- (2-меилимидазол-1-ил) бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран

А. 4-Циано-4-(3--метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран - с Заглавное соединение долучено по методике, приведенной в Примере 2Е, за исключением, что вместо а зтилового зфира 4-/3- "» (бензилокси)-5-фторфенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-кар-боновой кИслОтьІ использован (З-метоксифенил)ацетонитрил. 1 ЯМР (СОСІ3) 5: 7,34 (1Н, дд, У - 8,1 и 8,1Гц), 7,02-6,98 (2Н, м), 6,93-6,84 (1Н, м), 4,19-3,75 (4Н, т. М), 3,84 (ЗН, с), 2,22-1,98 (АН, м). сл В. 4-Циано-4-(З-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран

Заглавное соединение получено по методике, приведенной в Примере 208, за тем исключением, что вместо (95) метилового зфира 1-(3-фтор-5-метоксифенил)циклопент-3-ен-1-карбоновой кИслОТтЬІ использован -л 20 4-циано-4-(З-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран. 18 ЯМР (СОСІ35) 5: 7,36-7,21 (1Н, м), 7,1-6,95 (2Н, м), 6,89-6,77 (1ІН, м), 5,79 (1Н, с), 4,21-4,03 (2Н, кі» м), 4-3,8 (2Н, м), 2,25-1,95 (4Н, м).

С. 4-Циано-4-/3-/4-(2-метилмидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран

Заглавное соединение с вьїходом 3895 получено по методике, приведенной в Примере 2Н, реакцией 4-циано-4-(З3-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пирана с 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилхлоридом. о 1 яЯМР (СОСІ5) 5: 7,57 (2М, д, У - 84 ГЦ), 7,42-7,29 (ЗН, м), 7,19-6,93 (5Н, м), 5,15 (2Н, с), 4,16-3,81 (АН, м), 2,38 (ЗН, с), 2,22-2 (4Н, м). о ИК (КВг ): у 1610, 1585, 1519, 1489, 1416, 1391 см-1, Т.пл. 153-154276.

Пример 8 60 4-/3--4--2-Метилимидазол-Тил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид

А. 4--2-Метилимидазол-1-ил)уфенилиодидо

К перемешиваемому раствору 2-метилимидазола (13,6г, 165ммолей) в ДМФА (500мл) добавляют порциями гидрид натрия (6,6бг, 165ммолей, 6095-ая дисперсия в минеральном масле).

Образовавшуюся белую суспензию перемешивают ЗОмин при комнатной температуре, добавляют бо д-фторйодбензол (33,3г, 150ммолей) и смесь нагревают до 1002С. Через 164 основную массу ДМФА удаляют испарением. Остаток затем распределяют между смесью зтилацетат-толуол (2:1, 5б0Омл) и водой (250Омл).

Органический слой отдаляют и промьівают водой (250мл). Продукт зкстрагируют 1095-0й соляной кислотой (2х200мл) и обьединеннье воднье зкстрактьї нейтрализуют З090-ьім водньім раствором гидроксида калия.

Образовавшуюся суспензию зкстрагируют смесью озтилацетат-толуол (2:1, Зх250мл) и обьединеннье органические зкстрактьь промьшают водой (2х250О0мл), рассолом (250мл), сушат (сульфат магния) и концентрируют досуха. Перекристаллизацией остатка из толуола получают заглавное соединение в виде снежно-белого вещества (21,9г, 5190). 18 ЯМР (СОСІ3) 5: 7,65-7,61 (2М, м), 7,32-7,26 (2Н, м), 7,33 (ІН, д, У - 1,47Гц), 6,98 (ІН, д, У - 147 70. Гц), 2,83 (ЗН, с).

В. Зтиловьій зфир 4-(3-бромфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-2-4карбоновой кислоть!

К перемешиваемому раствору зтилового зфира З-бромфенил-уксусной кислоть ((зцепіпезо. и др., Сет. Вег. 1967, 100, 425) (41,3г, 170ммолей) и 15-краун-5 (3,74г, 17ммолей) в ДМФА (Тл) при комнатной температуре порциями прибавляют гидрид натрия (14,8г. 37Оммолей, 6б09о-ая дисперсия в минеральном масле). После 7/5 перемешивания 40Омин при. комнатной температуре добавляют йодид натрия (25,57, 17Оммолей) и бис(2-хлорзтиловьй) зфир (30,4г, 210ммолей). Спустя 10,54 основную массу ДМФА удаляют при пониженном давлениий. Остаток покриівают смесью зтилацетат-толуол (1:11, 5бОмл) и промьвают О,5г. соляной кислотой (5БбОмл). Водньій слой зкстрагируют смесью зтилацетат-толуол (1:11, їх5О0Омл) и обьединеннье зкстракть промьівают водой (250мл), насьіщенньім раствором бикарбоната натрия (250мл), водой (2х250мл) и рассолом (25Омл), сушат (сульфат магния) и концентрированием при пониженном давлений получают 56,8г сьрого продукта в виде оранжевой жидкости. Очисткой колоночной хроматографией (силикагель, 700г, 1595 и затем 2095 зтилацетата в н-гексане) получают заглавное соединение в виде желтой жидкости (36,5г, 6995). 18 ЯМР (СОСІ3) 5: 7,52 (1М, дд, У - 1,83 и 1,83ГЦщ), 7,4 (ІН, ддд, У - 1,83, 1,83 и 7,7Гц), 7,31 (1Н, ддд, у - 1,83, 1,83 и 8,06 Гц), 7,22 (ІН, дд, У - 7,7 и 8,06Гуц), 4,16 (2Н, к, У - 7,33Гц), 3,94 (2Н, ддд, У: ДГ «с 3,29, 4,03 и 11,73Гц), 3,56 (2Н, ддд, У - 2,2, 11,73 и 13,56ГЦц), 2,5 (2Н, ддд, У - 2,2, 3,29 и 11,36Гц), 1,94 (2Н, ддд, У - 4,03, 11,36 й 13,56Гц), 1,2 (ЗН, т, У - 7,33ГЦ). о

С. 4-(3-Бромфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая-кислота

Перемешиваемую смесь озтилового зфира 4-(3-бромфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть! (36,5г, 117ммолей) , водного раствора гидроксида лития (6,14г, 14бммолей, 50мл), метанола (150мл) и сі ТГФ (150мл) кипятят 1 день. Реакционную смесь распределяют мевду зфиром (10Омл) и 1095-ьім водньм раствором гидроксида калия (З0Омл). Зфирньй слой отделяют, зкстрагируют 1095-нм водньім раствором - гидроксида калия (2х100мл) и отбрасьшвают. Обьединеннье воднье зкстракть! подкисляют концентрированной со соляной кислотой, образовавшийся бельй осадок отфильтровьшают, промьшают водой и после сушки в вакууме при 80"С до постоянной массьі получают заглавное соединение в виде белого твердого вещества юю (26,4г, 7990). «І 1Н ЯМР (СОСІ3) 5: 7,55 (1М, дд, У - 1,83 и 1,83ГЦ), 7,43 (1ІН, ддд, у - 1,46, 1,83 и 8,06Гц), 7,35 (1Н, ддц, У - 1,46, 1,83 и 8,06ГЦ), 7,24 (ІН, дд, У - 8,06 и 8,06Гц), 3,94 (2Н, ддд, ) - 3,67, 4,03 и 12,09ГЦ), 3,62 (2Н, ддд, У - 1,83, 11,72 и 12,09Гц), 2,5 (2Н, м), 1,97 (2Н, ддд, У - 4,03, « 11,72 и 13,92ГЦ).

Ор. Метиловьй зфир 4-(3-метилсульфинилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть - с К перемешиваемому раствору 4-(3-бромфенил)-3,4,5,6-тет-рагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть! (19,1г, а б7ммолей) в ТГФ при -78"С в атмосфере азота прибавляют раствор н-бутиллития (1,6 М раствор в н-гексане, "» 10О0мл). Спустя 45мин медленно в течение ЗОмин прибавляют раствор диметиддисульфида (8,84г, 94ммоля) в

ТГФ (5бмл) и смесь перемешивают при -78"С еще 7Омин и затем Зч при комнатной температуре. К образовавшейся суспензий добавляют 2 н. соляную кислоту (500мл) и слой разделяют. Водньй слой

Її зкстрагируют зтилацетатом (2х250мл), обьединеннье органические слои промьвают водой (4х100мл) и сл рассолом (100мл), сушат (сульфат магния) и концентрируют досуха.

Остаток (21,5г) растворяют в метаноле (100мл), добавляют 1090-ьій метанольньй раствор хлористого (95) водорода (10Омл) и смесь кипятят с перемешиванием 13ч Еще одну порцию 1095-го метанольного раствора шу 250 хлористого водорода (100мл) добавляют и нагревание продолжают еще 7ч. Летучие компоненть! испаряют, остаток растворяют в зтилацетате (500мл), промьівают водой (2х250мл), насьщенньм водньім раствором що) бикарбоната натрия (250мл), водой (250мл) и рассолом (250мл). Воднье слой обьединяют и зкстрагируют зтилацетатом (2х250мл). Обьединеннье органические слой сушат (сульфат магния) и концентрируют досуха.

Полученньій продукт (17,9г) растворяют в метаноле (200мл) и охлаждают до 0"С. Добавляют раствор перйодата натрия (16г, 7бммолей) в воде (200мл) и образовавшуюся суспензию перемешивают ІЧ при ОС.

Реакционную смесь разбавляют водой (500 мл) и зкстрагируют дихлорметаном (200мл) и 1095-ьім метанолом в о дихлорметане (3х200мл). Обьединеннье зкстрактьі! промьівают рассолом (200мл), сушат (сульфат магния) и іме) концентрируют досуха. Очисткой колоночной хроматографией (силикагель, 700г, етилацетат) получают заглавное соединение в виде бесцветной жидкости (12,2г, 6495), затвердевающей при стоянии. бо 18 ЯМР (СОСІ3) 5: 7,71-7,68 (1Н, м), 7,55-7,5 (ЗН, м), 4,02-3,92 (2Н, м), 3,69 (ЗН, с), 3,62-3,5 (2Н,

М), 2,73 (ЗН, с), 2,62-2,52 (2Н, м), 2,06-1,59 (2Н, м).

Е. Метиловьйй зфир 4-(3З-меркалтофенил)-3,4,5,6-трагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть в трифторуксусном ангидриде (БОмл) растворяют метиловьй зфир 4-(3-метилсульфинилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть! (12,2г, 4Зммоля) и раствор 65 кипятят ЗОмин. Летучие компоненть! испаряют и остаток растворяют в метиловом спирте (100мл). В точение

БбБмин прибавляют тризтиламин (10О0мл) и смесь концентрируют досуха. Остаток растворяют в зтилацетате

(500мл), промьівают насьиіщенньм водньім раствором хлорида аммония (200мл) и рассолом (200 мл), сушат (сульфат магния) и концентрированием досуха получают сьірое заглавное соединение в виде блндно-черной жидкости, которуюиспользуют как таковую без дополнительной очичтки. 1 ЯМР (СОСІ5) 5: 7,5-7,13 (ЗН, м), 4-39 (2Н, м), 3,68 (ЗН, с), 364-348 (2Н, м), 2,58-2,48 (2Н, м)2,04-1,93 (2н,м).

Е. Зтиловьй зфир 4-/3--4--2-метилимидазол-1-ил)фенилтио/-фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть

Раствор метилового зфира 4-(3-меркаптофенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть! (1,04г, 70 З,омМмМоля), 4-(-2-метилимидазол-1-ил)фенилйиодида (0,89г, З,5ммоля), третбутокосида натрия (67Змг, 7ммолей) и тетракис-«(трифенилфосфин)палладия (162мг, О0,14ммоля) в сухом зтаноле (20мл) кипятят с перемешиванием примерно сутки. Летучие компонентьі удаляют испарением и остаток распределяют между етилацетатом (100мл) и водой (100мл). Водньій слой зкстрагируют зтилацетатом (100мл). Обьединеннье органические слон промьівают рассолом (100мл), сушат (сульфат магния) и концентрированием досуха получают 1,09г сьірого 7/5 продукта в виде коричневой жидкости. Очисткой колоночной хроматографией (силикагель, 50г, метанол и дихлорметане, повьішение концентрации метанола с 095 до 4905) получают заглавное соединение (0,9Г). 1 ЯМР (СОСІ3) 5 : 7,51-6,98 (ТОН, м), 4,15 (2Н, д, у - 6,96 Гц), 3,98-3,88 (2Н, м), 3,61-3,5 (ЗН, м), 2,55-2,45 (2Н, м), 2,37 (ЗН, с), 2,01-1,9 (2Н, м), 1,18 (ЗН, т, у - 6,96 Гц). о. 4-/3--4--2-Метилимидазол-1-ил)фенилтио/фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота

К раствору зтилового зфира 4-/3--4--2-метилимидазол-1-ил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоти, полученного вьішеприведенньім способом, в смеси тетрагидрофурана (20мл) с метанолом (20мл) добавляют водньій раствор гидроксида лития (0,42г, ТОммолей) и смесь кипятят 11ч4. Летучие компоненть! удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между зфиром (100мл) и водой (10Омл) и зфирньїй слой Га 285 ЗзКкстрагируют 1 н. водньім раствором гидроксида калия (2х50мл). Обьединеннье воднье слой нейтрализуют 1 н. соляной кислотой и насьищенньм водньм раствором бикарбоната натрия. Осадок отфильтровьівают, о промьвают водой и сушкой в вакууме при 80"С получают заглавное соединение (488мг, 35906 на метиловьй зфир 4-(3-метилсульфинилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислотьї). 1 ЯМР (СОСІ5) 5: 7,49-7,37 (УМ, м), 7,34-7,29 (1Н, м), 7,3 (ІН, д, У - 1,1Гц3), 6,91 (ІН, д, 9 - ДФ щ «1 11Гу), 3,9-3,78 (2Н, м), 3,49-3,36 (2Н, м), 2,38-2,28 (2Н, м), 2,28 (ЗН, с), 1,88-1,76 (2Н, м).

Н. 4-/3-/4--2-Метилимидазол-1-ил)уфенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид -

К перемешиваєемой суспензий 4-/3--4--2-метилимидазол-1-ил) «У фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть! (217мг, О0,55ммоля) добавляют при 07С оксалилхлорид (254мг, 2 ммоля).Полученньій раствор перемешивают ЗОмин при 0"С и затем 20мин при о кКомнатной температуре. Летучие компонентьї удаляют испарением. Остаток добавляют к перемешиваемому «І водному раствору аммиака (ЗОмл) и перемешивают 1ч. После охлаждения до 0"С осадок отфильтровьівают, промьівают водой и сушкой в вакууме при 807С до постоянной массьі! получают заглавное соединение (207мгГ, 9696). « 1 ЯМР (ДМСО- ав) 5: 7,49-7,26 (ТОМ, м), 7,1 (ІН, ш. с), 6,9 (ІН, д, У - 1,1Гц), 3,78-3,68 (2Н, м), 3,52-3,4 (2Н, м), 2,46-2,36 (2Н, м), 2,28 (ЗН, с), 1,06-1,64 (2Н, м). - с Пример 9 и 4-/3--4-"Пиррол-1-илметил)фенлтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- пиран-4-карбоксамид ,» Заглавное соединение получено по методике, приведенной в Примере 8Е для получения зтилового зфира 4-/3--4--2-метилимидазол-1-ил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоти, применением 4-(пиррол-1-илметил)уфенилиодида (ЕР 488 602 АТ) вместо ї 4-(-2-метилимидазол-1-ил)фенилйиодида. сл 1 ЯПР (СОС) 5 : 7,38-7,34 (1М, м), 7,28-7,18 (5Н, м), 7,04 (2Н, д, 9У- 8,43ГЦ), 6,68 (2Н, т, 9 - 2,2Гц), 6,19 (2Н, т, У - 2,2ГЩ), 5,05 (2Н, с), 4,12 (2Н, к, у - 7,33Гц), 3,96-3,86 (2Н, м), 3,49 (2Н, м), і 2,5-2,42 (2Н, м),1,99-1,85 (2Н, м), 1,16 (ЗН, т, у - 7,33 Гц). -к 70 в. 4-3--4-"Пиррол-1-метил)фенлтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- пиран-4-карбоновой кислоть

Заглавное соединение ополучено во методике, приведенной в Примере 80 для получения із 4-/3--4--2-метилимидазол-1-ил)фенилтио/.фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоти, применением зтилового зфира 4-/3--4-(пиррол-1-йлметил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоти вместо 29 зтилового зфира /4-/3--4--2-метилимидазол-1-ил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой

ГФ) КИСЛлОТЬ. юю 18 ЯМР (СОСІ5) 65 :07,4-7,37 (1М, м), 7,32-7,25 (4Н, м), 7,23-7,16 (ІН, м), 7,04 (2Н, д, У - 843Гу), 6,68 (2Н, т, 9 - 2,2Гщ), 6,19 (2Н, т, У - 2,2ГЦ), 5,5 (2Н, с), 3,96-3,87 (2Н, м), 3,66-3,55 (2Н, м), 2,51-2,41 (2Н, м), 2-1,88 (2Н, м). 60 о. 4-/3-/4-«(Пиррол-1-илметил)фенлтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- пиран-4-карбоксамид.

Суспензию / 4-/3-/4-(пиррол-1-метил)фенилтио/фенил/-3,4,-5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой /- кислоть (0,36г, О0,9Зммоля), бикарбоната аммония (0,44г, 5,58ммоля) и 2-зтокси-1-зтоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина (0,28г, 1,12ммоля) в дихлорметане (20мл) перемешивают при комнатной температуре примерно сутки.

Бикарбонат аммония и 2-зтокси-1-зтоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин до полного исчезновения кислоть. бо Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (5Омл) к промьівают водой (5Омл). Органический зкстракт промьівают холодной 1 н. соляной кислотой (5О0мл), водой (50мл), насьіщенньім водньім раствором бикарбоната натрия (бмл), водой (5Омл) а рассолом (5Омл), сушат (сульфат магния) н концентрируют досуха.

Перекристаллизацией остатка из зтилацетата получают заглавное соединение (198 мг, 5490). 1 ЯМР (ДМСО- ав) 5 : 7,38-7,25 (6М, м), 7,18-7,03 (4Н, м), 7,8 (2Н, т, У - 22ГЦ), 6,02 (2Н, т, У - 2,2ГЦ), 5,09 (2Н, с), 3,77-3,66 (2Н, м), 3,5-3,38 (2Н, м), 2,42-2,32 (2Н, м), 1,82-1,68 (2Н, м).

Пример10

М-Метил-4-/5-фтор-3-/4-(-2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксам ид 70 Заглавное соединение получено по методике, приведенной в Примере 5, за тем исключением, что вместо водного аммиака применяют водньій метиламин (4095). МИзбьток метиламина удаляют при пониженном давлениий, остаток разбавляют водой (100мл) и зкстрагируют дихлометаном (2х100мл). Обьединеннье зкстрактьї сушат (сульфат магния) и концентрируют. Перекристаллизацией остатка из зтилацетата получают заглавное соединение в виде мелкого белого порошка. 1Н ЯМР (ДМСО- аб) 5: 7,69 (1М, ш. с), 7,61 (2Н, д, У - 8,43ГЦ), 7,47 (2Н, д, У - 8,43ГЦ), 7,29 (1Н, д,

У ж 1И1гцщ), 6,91 (1Н, д, у - 1,1Гуц), 6,9-6,8 (2Н, м), 6,79-6,7 (1Н, м), 5,17 (2Н, с), 3,75-3,65 (2Н, м), 3,48-3,36 (2Н, м), 2,55 (ЗН, с), 2,41-2,31 (2Н, м), 2,29 (ЗН, с), 1,9-1,77 (2Н, м).

Пример11 4-І5-Фтор-3-І4-(-2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-тиокарбоксамид

К перемешиваемому раствору 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамиду (Пример 5) в ТГФ (10мл) добавляют пентасульфид фосфора (23бмг, 0,5Зммоля) и бикарбонат натрия (17бмг, 2,1ммоля).

Полученную смесь нагревают 4ч при 40"С. Смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (100мл) и смесь зкстрагируют дихлорметаном (2х100мл). Обьединеннье органические зкстрактьь сушат над сульфатом.й «СМ натрия и концентрируют в вакууме. Очисткой остатка колоночной хроматографией ( Гі Хропреп-МН2 и затем о п-ТСХ с злюированием смесью дихлорметан-метайол (10:1)) получают З8мг заглавного соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СОСІ3) 5 с: 07,67-7,49 (НН, м), 7,39-7,29 (2Н, м), 7,03 (ІН, д, У - 147ГЦ)), 7,01 (ІН, д, У) - 1,46Гуц), 6,98-6,62 (4Н, м), 5,09 (2Н, с), 3,95-3,8 (2Н, м), 3,7-3,54 (2Н, м), 2,7-2,55 (2Н, м), 2,37 (ЗН, с), С. 2,3-2,14 (2Н, м). ИК (КВг) у : 1620, 1590, 1520, 1420, 1140 см-1. Т.пл. 167-17070. -

Пример 12 4-/3--4--2-Метилимидазол-1-илметил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид со

А. 4--2-Метилимидазол-1-ил)уметил/фенилиодид ю

Смесь 2-метилимидазола (0,66бг, вммолей), 4-йодбензилбромида (І. Ат. Спет. 5ос.1949, 71, 3360) (2,38Г, 8ммолей) и карбоната калия (2,21г, 1бммолей) в ацетонитриле (100мл) кипятят с перемешиванием 15ч. После « охлаждения осадок отфильтровьівают и фильтрат концентрируют досуха. Остаток распределяют между зфиром (100мл) и водой (100мл). Зфирньій слой отделяют, промьівают рассолом (100мл), сушат (сульфат магния) и концентрируют. Очисткой колоночной хроматографией (силикагель, 50г, метанол в дихлорметане, повьішение « концентрации с 095 до 595) получают заглавное соединение (1,05г, 4496). 1 ЯМР (СОСІ3) 5: 7,67 (2М, д, У - 8,42ГЦ), 6,96 (ІН, д, У - 1,1 Гфу, 6,82 (ІН, д, У - 1,1Гу), 6,79 т с (2Н, д, 7 - 8,42Гу), 4,99 (2Н, с), 2,32 (ЗН, с). В. "» В. Зтиловьй зфир " 4-/3--4--2-метилимидазол-1-илметил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть

Заглавное соединение получено во методике, приведенной в Примере 8Е для получения зтилового зфира

А-ІЗ-І(4-(2-метилимидаазол-1-ил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран--4-карбоновой кислоть, пи применением 4-(2-метилимидазол-1-ил) метил/фенилиодида вместо 4-(2-метилимидазол-1-ил)фенилйиодида. с 1 яЯМР СОСІї) 5 : 7,4-682 (10М, м), 5,27 (2Н, с), 4,13 (2Н, к, у - 6,96ГЦ), 3,96-3,66 (2Н, м), 3,61-3,47 (2Н, м), 2,52-2,42 (2Н, м), 2,33 (ЗН, м), 1,99-1,87 (2Н, м), 1,25 (ЗН, т, у - 6,96Гц). о С. 4-/3-/4--2-Метилимидазол-1-илметил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота -шо 70 Заглавное соединение синтезировано по методике, приведенной в Примере 80 для получения 4-/3--4--2-метилимидазол-1-ил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоти, їз применением зтилового зфира 4-/3--4--2-метилимидазол-1-илметил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть вместо зтилового зфира 4-/3--4--2-метилимидазол-1-ил) фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоти.

ГФ) 18 ЯМР (СОСІ3) 85: 7,56-7,52 (1М, м), 7,45-7,4 (1Н, м), 7,36-7,23 (2Н, м), 7,19 (2Н, д, У - 8,42 Гу), 6,95 (ІН, д, уУ - 1,46ГЦ), 6,91 (2Н, д, уУ - 8,42ГЦ), 6,79 (1Н, д, У - 1,46Гц), 4,98 (2Н, с), 3,96-3,86 (2Н, о м), 3,74-3,62 (2Н, м), 2,57-2,47 (2Н, м), 2,31 (ЗН, с), 1,97-1,83 (2Н, м).

Ор. 4-/3--4--2-Метилимидазол-1-илметил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид 60 Заглавное соединение синтезировано во методике, приведенной в Примере 9С для получения 4-/3-"4-(пиррол-1-ил)метил/ фенилтио/фенил//-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида, применением 4-/3--4--2-метилимидазол-1-илметил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть вместо 4-/3-/4-(пиррол-1-илметил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро--2Н-пиран-4-карбоновой кислоть. 18 ЯМР (СОСІ3) 5 : 7,39-7,36 (1М, м), 7,37-7,19 (5Н, м), 6,99 (2Н, д, 9 - 8,79ГЦ), 6,96 (ІН, д, У) - бо 1,47Гц), 6,85 (1ІН, д, У - 1,47ГЦ), 5,2 (2Н, ш. с), 5,04 (2Н, с), 3,82-3,72 (4Н, м), 2,34 (ЗН, с), 2,35-2,29

(2Н, м), 2,09-1,97 (2Н, м).

Пример 13

І-5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/циклогексан-1-карбоксамид

А. Зтиловьїй зфир 1-/3-бензилокси-5-фторфенил)циклогексан-1-карбоновой кислоть

Заглавное соединение получено из зтилового зфира З3-бен-зилокси-5-фторфенилуксусной кислоть! по методике, приведенной в Примере 2Е, за тем исключением, что вместо бис(2-хлорзтилового) зфира применяют 1,5-дибромпентан. 18 ЯМР (СОСІ3) 5 : 7,48-7,27 (5Н, м), 6,84-6,8 (ІН, м), 6,73 (1Н, дцд, у - 10,22 и 2,2Гц), 6,56 (1Н, 70 дуд, 9 - 10,22 и 2,2ГЦ), 5,02 (2Н, с), 4,11 (2Н, к, У - 7Гу), 2,49-2,32 (2Н, м), 1,77-1,35 (ВН, м), 1,18 (ЗН, т, У - 7Гц).

В. Зтиловьій зфир 1-(5-фтор-3-гидроксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоть!

Заглавное соединение получено из зтилового зфира 1-(3-бензилокси-5-фторфенил)циклогексан-1-карбоновой кислоть! по методике, приведенной в Примере 20. 18 ЯМР (СОСІ5) 5 : 6,72-6,63 (2М, м), 647 (ІН, ддд, У - 2,2, 2,2 и 10ГЦ), 413 (2Н, Кк, У - 7Гу, 75. 2,48-2,33 (2Н, м), 1,75-1,35 (8Н, м), 1,2 (ЗН, т, У - 7Гц).

С. Зтиловьій о зфир о /1-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/циклогексан-1-карбоновой кКИслОтЬІ

Заглавное соединение получено из зтилового зфира 1-(5-фтор-3-гидроксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоть! по методике, приведенной в Примере 2Н. 1Н ЯМР (СОСІ3) 5: 7,55 (2М, д, У - 8,4ГЦ), 7,33 (2Н, д, У - 8,4Гц), 7,04 (ІН, д, У - 1,5Гц), 7,01 (ІН, д, У - 1,5Гц), 6,86-6,83 (1ІН, м), 6,76 (ІН, ддд, У - 2,2, 22 и 9,7Гц), 6,58 (ІН, ддд, У - 22, 2,2 и 10Гу), 5,08 (2Н, с), 4,12 (2Н, к, 9у- 7ГцЦ), 2,49-2,38 (2Н, м), 2,38 (ЗН, с), 1,79-1,58 (6Н, м), 1,53-1,32 (2Н, м), 1,19 (ЗН, т, У - 7Гц).

О. 1-/5-Фтор-3-/4-(-2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/циклогексан-4-карбоксамид Ге

Целевое соединение получено из зтилового зфира о 1-/3-фтор-5-/4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/циклогексан-1-карбоновой кКислотьі по методике, приведенной в Примере 5. 1 ЯМР (СОСІ3) 5: 7,53 (2М, д, у - 8,1Гц), 7,22 (2Н, д, У - 81Гц), 7,08 (1Н, с), 6,96 (1Н, с), 6,95 (ІН, м), 6,83 (ІН, ддд, У - 2,2, 2,2 и 9,5Гц), 6,56 (ІН, ддд, У - 2,2.2,2 и 9,5ГЦ), 6,1 (2Н, ш. с), 511 (2Н,..Й.М с), 2,6-2,35 (2Н, м), 2,33 (ЗН, с), 1,79-1,5 (8Н, м). -

Пример 14 1-/5-Фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/циклопент-4-карбоксамид (зе)

А. Метиловьій зфир 5-фтор-3-метоксифенилуксусной кислоть! ю

К перемешиваемой смеси метилового зфира 5-фтор-З-гидрок-сифенилуксусной кислоть (3,3г, 15,7ммоля) карбоната калия (1,82г, ЗХоммолей) в ДМФА (ЗОмл) добавляют при комнатной температуре метилйиодид (1,82Гг, «

БОммолей) и реакционную смесь перемешивают примерно сутки. Затем смесь разбавляют водой (50мл) и зкстрагируют зфиром. Обьединеннье зкстракть! промьівают водой и рассолом, сушат (Ма5ЗО)) и концентрируют ввакууме. Очисткой остатка колоночной хроматографией (5іО», 150г, гексан-зтилацетат (10:1)) получают « метиловьїй зфир 5-фтор-З-метоксифенилуксусной кислоть! в виде бесцветного масла (495мг, 5590). 1Н ЯМР (СОСІ») 5: 6,64-6,57 (2М, м), 6,53 (1Н, ддд, у - 2,2, 2,2 и 11ГцЦ). 3,79 (ЗН, с), 3,71 (ЗН, с), 3,57 (2Н, с). - с В. Метиловьй зфир 1-(3-фтор-3-метоксифенил)циклопент-3-ен-1-карбоновой кислоть ч К перемешиваемому раствору метилового зфира 5-фтор-З-метоксфенилуксусиой кислоть (708мг, З,бммоля) » в ТГФ (1О0мл) прибавляют при -307С в течение 0,25ч4 1 М раствор третбутоксида калия в ТГФ (4мл, 4ммоля).

После перемешивания Іч при той же температуре по каплям прибавляют раствор цис-1,4-дихлорбут-2-ена (526бмг, 4ммоля) в ТГФ (2мл) и реакционную смесь в течение 2ч4 нагревают до комнатной температурнь!. - Реакционную смесь охлаждают до -30"С, добавляют 1 М раствор третбутоксида калия в ТГФ (4мл, 4ммоля) и сл смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением насьщенного водного раствора хлорида аммония и зкстрагируют етилацетатом. Обьединеннье о зкстрактьї промьівают рассолом, сушат над Мо5О); и концентрируют в вакууме. Очисткой колоночной -щ 20 хроматографией (5іО», 150г, гексанзтилацетат (20:1)) получают 495мг (5596) метилового зфира 1-(5-фтор-3-метоксифенил)циклопент-3-ен-1-карбоновой кислоть! в виде бесцветного масла. кі» 1 ЯМР (СОСІ5) 5 : 6,67-6,6 (2М, м), 6,49 (1Н, ддд, у) - 11,22 и 22ГЦ), 5,75 (2Н, с), 3,78 (ЗН, с), 3,66 (ЗН, с), 3,36 (2Н, д, 9- 15Гц), 2,72 (2Н, д, У - 15Гц).

С. Метиловьїй зфир 1-(5-фтор-3-гидроксифенил)циклопент-3-ен-1-карбоновой кислоть 29 К перемешиваемому раствору метилового зфира 1-(5-фтор-3-метоксифенил)циклопент-3-ен-1-карбоновой

ГФ! кислоть! (495мг, 2ммоля) в сухом дихлорметане (1Омл) при -78"С прибавляют 1 М раствор трехбромистого бора в дихлорметане (1Омл, ТОммолей) и смесь перемешивают Іч при той же температуре. Реакционную смесь о нейтрализуют добавлением водь (20мл) и образовавшуюся смесь подкисляют І н. соляной кислотой, после чего зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу промьввают рассолом, сушат и концентрируют при пониженном 60 давлениийи. Остаток растворяют в смеси метанола (мл) с толуолом (15мл) и при комнатной температуре и перемешиваний добавляют 2 М раствор триметилсилилдиазометана в гексане (2мл, 4ммоля). Спустя 0,5ч реакнионную смесь распределяют между зтилацетатом и водой, органическую фазу отделяют, а водную фазу зкстрагируют зтилацетатом. Обьединенную органическую фазу промьшвают рассолом, сушат над Ма95О,Х и концентрируют в вакууме. Очисткой" полученного масла колоночной хроматографией (505, 150 г, бо гексан-зтилацетат (41)) получают 407мМг (8790) метилового зфира 1-(5-фтор-3-гидроксифенил)циклолент-3-ен-1-карбойовой кислоть! в виде бельїх кристаллов.

ІН ЯМР (СОСІз) 5 : 6,64-6,57 (2М, м), 6,46 (ІН, ддд, У - 9,95,2,2 и 2,2ГЦ), 5,75 (2Н, с), 5,68 (1Н, ш. с), 3,67 (ЗН, с), 3,35 (2Н, д, у - 15Гц), 2,71 (2Н, д, у - 15Гц). 1-/5-Фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/циклопент-З-ен-1-карбоксамид

Метиловьій о зфир /1-(5-фтор-З-гидроксифенил) циклопент-З-ен-1-карбоновой кислотьі превращают в заглавное соединение по методике получения 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)-бензилокси/фенил/-6,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида (Пример 5). 1 ЯМР (ДМСО- ав) 5: 7,62 (2М, д, У - 8,4ГЦ), 7,48 (2Н, д, У - 84ГЦ), 7,3 (ІН, д, У - 22Гц), 6,92 70. ИН, д, У - 2,2Гц), 6,92-6,83 (ІН, м), 6,79-6,75 (1Н, м), 6,74-6,67 (1Н, м), 5,76 (2Н, с), 5,18 (2Н, с), 3,27 (2Н, д, у - 15Гц), 2,62 (2Н, д, У - 15ГЦ), 2,3 (ЗН, с).

Пример 15 4-3--4--2-Метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид

А. 4-(3-Бензилоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота

Заглавное соединение получено по методике, приведенной в Примере 4, за тем исключением, что использован зтиловьій зфир 4-(3-бензилоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть! (ЕР 462830 А) вместо зтилового зфира 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил-3,4,5,6-2Н-пиран-4-карбоновой кислоти. 1Н-ЯМР (СОСІ5) 65: 07,68-7,22 (6М, м), 7,22-7,01 (2Н, м), 6,95-6,82 (1Н, м), 5,09 (2Н, с), 4,1-3,8 (2Н, м), 3,8-3,41 (2Н, м), 2,8-2,25 (2Н, м), 2,19-1,75 (2Н, м).

В. 4-(3-Бензилоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид

Заглавное соединение получено по методике, приведенной в Примере 5, за тем исключением, что применяют 4-(3-бензилокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кИслОтьІ вместо 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,-6,-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоти. Ге 1Н-ЯМР (СОСІ3) 5: 7,52-7,3 (6М, м), 7,04-6,99 (2Н, м),6,98-6,88 (ІН, м), 5,19 (2Н, ш. с), 5,07 (2Н, с), о 3,91-3,74 (АН, м), 2,43-2,31 (2Н, м), 2,19-2,02 (2Н, м). с. 4-(3-Гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид

Заглавное соединение получено по методике, приведенной в Примере 20, за тем исключением, что вместо зтилового зфира 4-(3-бензилокси-5-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть! применяют с 4-(3-бензилоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид. - 1Н-ЯМР (СОСІ3) 5: 94 (1М, ш. с), 7,11 (ІН, т, У - 8,1Гц), 6,97 (1Н, с), 6,78 (ІН, д, У - 7,7Гц), 6,62 (Ш, д, 9- 8,4Гц), 3,68-3,82 (2Н, м), 3,58-3,4 (2Н, м), 2,44-2,27 (2Н, м), 0,82-0,68 (2Н, м). со р. 4-/3--4--2-Метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид ю

Заглавное соединение получено реакцией 4-(3-гидрокси-фенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-карбоксамида с гидрохлоридом 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилхлорида по методике, приведенной в Примере 2Н. Т.пл. Ж 183-18676. 1Н-ЯМР (СОСІ3) 5 :107,6-7,57 (2М, м), 7,41-7,32 (ЗН, м), 7,09-7 (4Н, м), 6,98-6,91 (1Н, м), 5,36-5,22 (2Н, ш. с), 5,13 (2Н, с), 3,89-3,76 (4Н, м), 2,44-2,33 (5Н, м), 2,19-2,02 (2Н, м). «

ИК (КВг) у : 3430, 3200, 2900, 1680, 1520, 1420, 1380, 1310, 1250, 1170, 1100 см".

Пример 16 не) с 1-3--4--2-Метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/циклопентан-1-карбоксамид "» А. Зтиловьій зфир 1-(бензилоксифенил)циклопентан-1-карбоновой кислоть " Заглавное соединение синтезировано по методике, приведенной в Примере 2Е, за тем исключением, что вместо бис(2-хлорзатилового) зфира применяют 1,4-дибромбутан, а вместо зтилового зфира

З-(бензилокси)-5-фторфенилуксусной кислотьї применяют зтиловьій зфир 3-бензилоксифенилуксусной кислоть. шк 1Н-ЯМР (СОСІ5) 85 :07,52-7,3 (5М, м), 7,3-7,2 (1Н, м), 7,09-6,94 (2Н, м), 6,91-6,82 (1Н, м), 5,05 (2Н, 1 с), 4,06 (2Н, к, У - 7ГЦ), 3,72-2,56 (2Н, м), 1,99-1,83 (2Н, м), 1,82-1,64 (4Н, м), 1,15 (ЗН, т, у - 7Гц).

В.1-(3-Бензилоксифенил)циклопентан-1-карбоновая кислота

Мн Заглавное соединение синтезировано по методике, приведенной в Примере 4, применением зтилового - 70 зфира 1-(3-бензил-оксифенил)циклопентан-1-карбоновой кИслОТтЬІ вместо зтилового зфира 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимадазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть. їз 1Н-ЯМР (СОСІ3) 5: 07,56-7,21 (6М, м), 7,09-7 (2Н, м), 6,88 (ІН, м), 5,03 (2Н, с), 2,71-2,53 (2Н, м), 2-1,88 (2Н, м), 1,87-1,66 (4Н, м).

С. 1--3-Бензилоксифенил)циклопентан-1-карбоксимид

Заглавное соединение синтезировано по методике, приведенной в Примере 4, за тем исключением, что

ГФ) вместо 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой 7 кислоть! применяют 1-(3-бензилокси-фенил)циклопентан-1-карбоновую кислоту. 1Н-ЯМР (СОСІ5) 8 :07,5-7,22 (6М, м), 6,92 (2Н, с), 6,88 (ІН, м), 548-511 (2Н, ш. с), 5,04 (2Н, с), во 2,52-2,36 (2Н, м), 2,12-1,95 (2Н, м), 1,92-1,55 (4Н, м). о. 1-3-Гидроксифенил)циклопентан-1-карбоксимид

Заглавием соединение синтезировано по методике, приведенной в Примере 20, за тем исключением, что вместо зтилового зфира 4-(3-бензилокси-5-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н--пиран-4-карбоновой кислоть применяют 1-(З-бензилоксифенил) циклопентан-1-карбоксамид. в 1Н-ЯМР (СОСІ3) 5: 9,84 (1М, ш. с), 7,59 (1ІН, т, 9) - 7,7ГЦ), 7,45 (1Н, с), 7,3 (ІН, с), 71 (ІН, д, У - 8,4ГЦ), 3,06-2,88 (4Н, м), 2,3-1 (4Н, м).

Е. 1-/3-4-(-2-Метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/циклопентан-1-карбоксамид

По методике, приведенной в Примере 2Н, реакцией 1-(3З-гидроксифенил)циклонентан-1-карбоксамида с гидрохлоридом 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилхлорида получают заглавное соединение. Т.пл. 163-16476. 1Н-ЯМР (СОСІї) 85 :07,56 (2Н, д, У - 8Гщ), 7,5-7,31 (ЗН, м), 7,18-6,99 (4Н, м), 6,97-6,88 (1Н, м), 5,45-5,2 (ш. с), 5,11 (2Н, с), 2,6-2,3 (2Н, м), 2,38 (ЗН, с), 2,19-1,6 (6Н, м).

ИК (КВг) у : 3400, 3200, 2950, 1670, 1610, 1580, 1520, 1420, 1370, 1310, 1290, 1260, 1060 см".

Пример 17 4-/5-Фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида 70 гидрохлорид в 1095-ом метанольном растворе хлористого водорода (2мл) растворяют 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/ / фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид /(ЗОмг,

О,Тммоля). После перемешивания 1Омин летучие компонентьї удаляют испарением и перекристаллизацией полученного остатка из зтанола получают заглавное соединение (24мг, 5790) в виде белого твердого вещества.

ІН-'ЯМР (ДМСО- ав) 85: 7,87 (1Н, с), 7,78-7,63 (5Н, м), 7,25 (1Н, с), 7,08 (ІН, с), 6,88-6,74 (ЗН, м), 5,23 (2Н, с), 3,8-3,66 (2Н, м), 3,6-3,42 (2Н, м), 2,54 (ЗН, с), 2,5-2,33 (2Н, м), 1,88-1,69 (2Н, м).

Пример 18 4-3--4--2-Метилимидазол-1-ил)фенил/тиофенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида гидрохлорид

Воспроизведена методика, приведенная в Примере 17, за тем исключением, что вместо 4-І5-фтор-3/4--2-метилимидазол-1-йл)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида применяют 4-/3-/4--2-метилимидазол-1-ил)фенил/-тиофенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид. Т.пл. 216-222". (разложение). 1Н-ЯМР (ДМСО- аб) 5: 7,86 (ІН, д, У - 22ГЩ, 7,75 (1ІН, д, 9У- 22ГЦ), 7,59 (ІН, д, У - 8,79Гу), 7,53-7,5 (1Н, м), 7,49-7,33 (ЗН, м), 7,41 (1ІН, д, 9У - 8,79 Гц), 7,32 (ІН, ш. с), 7,1 (ІН, ш. с), 3,78-369 .ДШД « (2Н, м), 3,51-3,43 (2Н, м), 2,51 (ЗН, с), 2,48-2,37 (2Н, м), 1,88-1,74 (2Н, м). о

Пример 19 4-3--4--2-Метилимидазол-1-ил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида полуфумарат в метаноле (Змл) растворяют 4-/3--4--2-метилимидазол-1-ил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4г-карбоксамид (З3О9мг, О,Тммоля) и с фумаровую кислоту (12мг, О,1ммоля). После перемешивания 1Омин летучие компоненть! удаляют испарением и «- перекристаллизацией полученного остатка из 2-пропанола получают заглавное соединение (4Омг, 7890) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 183,5-184,576. Ге) 1Н-ЯМР (ДМСО- ав) 65: 7,43-7,34 (7Н, м), 7,32-7,25 (ЗН, м), 7,08 (ІН, с), 6,93 (1Н, с), 6,63-6,61 (1Н, ю м), 3,79-3,64 (2Н, м), 3,55-3,37 (2Н, м), 2,45-2,36 (2Н, м), 2,28 (ЗН, с), 1,84-1,72 (2Н, м). 325 ИК (КВг) у : 3400, 3200, 2950, 1670, 1610, 1580, 1520, 1420, 1370, 1310, 1290, 1260, 1060 см". в

Пример 20 1--3--4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/циклобутан-1-карбоксамид

А. 1-Циано-1-(3-метоксифенил)циклобутан «

К раствору (З-метоксифенил)ацетонитрила (Зг, 2о0ммолей) в ДМСО (120мл) при комнатной температуре добавляют З капли 15-краун-5 и гидрид натрия (6095-ая (мас./мас.) дисперсия в минеральном масле, 1,6г) и не) с реакционную смесь перемешивают 30 мин. Затем добавляют йодид натрия (3,6бг, 24ммоля) и 1,3-дибромпропан "» (в8г, 4Оммолей) и смесь перемешивают примерно сутки. После добавления 2 н. НС1 (5Омл) смесь зкстрагируют " зфиром (10Омл х 2). Обьединенньюе зкстрактьі промьівают водой (100 мл х 2) и рассолом (100мл), сушат (Ма9504) и концентрируют в вакууме. Очисткой оостатка колоночной хроматографией (5105, 300 г, гексан-зтилацетат (20:1)) получают заглавное соєдинение (2,1г, 5695) в виде бесцветного масла. ть 1Н ЯМР (СОСІ3) 5: 7,32 (1Н, дд, у - 13,9 и 5,9ГЦ), 7 (ІН, м), 6,93 (ІН, 7У - 2,2 и 2,2Гц), 6,85 (1Н, дд, с У - 81 и 2,6Гц), 3,85 (ЗН, с), 2,9-2,77 (2Н, м), 2,71-2,58 (2Н, м), 2,54-2,31 (1Н, м), 2,18-2 (1Н, м).

В. 1-Циано-1-(3З-гидроксифенил)циклобутан о К перемешиваемому раствору 1-циано-1-(З-метоксифенил)-циклобутана (1,93г, ТОммолей) в сухом -к 70 дихлорметане (5Омл) добавляют при 0"С 1 М раствор трехбромистого бора в дихлорметане (22мл, 22мМмоля), смесь перемешивают ЗОмин ври той же температуре и затем примерно сутки при комнатной температуре. о Реакционную смесь нейтрализуют добавлением водьі (100мл) и зкстрагируют дихлорметайом (5Омл х 2).

Органическую фазу промьівают рассолом (50мл), сушат (Ма5О)) и концентрированием в вакууме получают 1, 7г (10095) заглавного соединения в виде прозрачного коричневого масла. 25 18 ЯМР (СОСІ3) 5: 7,29 (1М, д, У - 1,8 Гу), 6,98 (1ІН, м), 6,83 (1Н, м), 6,78 (1ІН, ш. с), 2,91-2,78 (2Н,

ГФ) м), 2,78-2,53 (2Н, м), 2,52-2,33 (1Н, м), 2,2-1,99 (1Н, м). т С. 1-Циано-1-(3-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/циклобутан

Смесь 1-циано-1-(З-гидроксифенил)цийклобутана (1,76г, 10ммолей), гидрохлорида 4-(-2-метилимидазол-1-ил)бензилхлорида (2,1г, ТОммолей) и карбоната калия (6,9г, Хоммоля) в ДМФА (8Омл) 60 перемешивают Зч при 80"С. После добавления водьі (200мл) смесь зкстрагируют смесью зтилацетатбензол (2:11, 100 мл х 2), промьівают водой (100 мл х 2), рассолом (100мл), сушат (МазО)) и концентрируют в вакууме.

Очисткой остатка колоночной хроматографией ((5іО», 150г, дихлорметан-метанол (20:1)) получают 2,9г (84965) заглавного соединения в виде прозрачного желтого масла. 1 ЯМР (СОСІ3) 5: 7,6 (2М, д, У. - 8,2Гцщ), 7,44-7,3 (ЗН, м), 7,13-6,88 (5Н, м), 5,18 (2Н, с), 2,93-2,78 65 (2Н, м), 2,73-2,58 (2Н, м), 2,52-2,58 (2Н, м), 2,52-2,3 (АН, м), 2,2-2 (1Н, м).

О. 1-/3--4--2-Метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/циклобутан-1-карбоксамид

К охлажденному до 07С раствору 1-циано-1-/3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/циклобутана (2,9г, 84ммоля) в ДМСО (мл) добавляют З09о-ую Н 505 (2мл) и карбонат калия (0,4г). Смесь оставляют Нагреваться до комнатной температурьі, перемешивают при зтой температуре примерно сутки и бч при 60"С.

После добавления водьї (100мл) смесь зкстрагируют зтилацетатом (100мл х 3). Обьединеннье органические слои зкстрагируют 2 н. НС1 (100мл х 2) и водньій слой промьівают зтилацетатом (1ООмл х 3). Водньй кисльй слой подщелачивают до рН 9 добавление 5 н. Маон (150мл) и зкстрагируют етилацетатом (100 мл х 3).

Обьединеннье органические зкстрактьь промьшают водой (10Омл), рассолом (100мл), сушат (М9504) и 7/0 Концентрированном в вакууме получают сьрой продукт в виде белого твердого вещества.

Перекристаллизацией из зтилацетата получают 2,13г (7095) заглавного соединения в виде белого твердого вещества. 18 ЯМР (СОСІ35) 5: 7,56 (2Н, д, У - 8,4ГЦ), 7,36-7,29 (ЗН, м), 7,08-6,87 (5Н, м), 5,2 (2Н, ш. с), 5,12 (2Н, с), 2,91-2,78 (2Н, м), 2,56-2,42 (2Н, м), 2,38 (ЗН, с), 2,28-21 (1Н, м), 1,98-1,82 (1Н, м).

Пример 21 1--3--4--2-Метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/циклопропан-1-карбоксамид

Заглавное соединение получено по методике, приведенной для получения 1--3--4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/циклобутан-1-карбоксамида, за тем исключением, что применяют 1,2-дибромзтан вместо 1,3-дибромпропана (Пример 20). 18 ЯМР (СОСІ5) 85: 7,56 (2М, д, У - 84ГЦ), 7,37-7,28 (2Н, м), 7,12-7,07 (2Н, м), 7,04 (ІН, д, У - 1,5Гщ), 7,01 (ІН, д, У - 1,5ГЦ), 6,95 (1ІН, ддд, У - 8,1, 1,8 и 0,7ГЦ), 5,8 (НІ, ш. с), 5,42 (1Н, ш. с), 2,38 (ЗН, с), 1,68-1,56 (2Н, м), 1,17-1,06 (2Н, м).

Пример 22 4-/5-фтор-3-/2-фтор-4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксами Га

Д о

А. 4-/3-«Бензилокси)-5-фторфенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота

Заглавное соединение синтезировано по методике, приведенной в Примере 4, за тем исключением, что вместо зтилового зфира 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/-фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть сі применяют зтиловьй зфьр 4-/3-(бензилокси)-5-фторфенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть. 18 ЯМР (СОСІ3) 5 : 7,49-7,29 (5М, м), 6,87-6,8 (1Н, м), 6,74 (ІН, ддд, У - 1,8, 2,2 и 9,9Гц), 6,62 (1Н, - д, У -2,2,2,2 и 10,3ГЦ), 5,02 (2Н, с), 4-3,85 (2Н, м), 3,7-3,5 (2Н, м), 2,52-2,38 (2Н, м), 2,04-1,85 (2Н, м). Го)

В. 4-/3-(Бензилокси)-5-фторфенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид

Заглавное соединение синтезировано по методике, приведенной в Примере 5, за тем исключением, что й вместо 4-/5-фтор-3-/4-(-2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой чІ кислотьї! применяют 4-/3-(бензилокси)-5-фторфенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновую кислоту. 18 ЯМР (СОСІ3) 5: 7,48-7,31 (5М, м), 6,82-6,76 (1Н, м), 6,71 (ІН, ддд, у - 1,8, 1,8 и 9,9Гу), 6,65 (1Н, ддд, у - 2,2, 2,2 и 10,3ГЦ), 5,23 (2Н, ш. с), 5,04 (2Н, с), 3,85-3,7 (АН, м), 2,4-2,26 (2Н, м), 2,1-1,95 (2Н, м). «

С. 4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид

Заглавное соединение получено по методике, приведенной в Примере 26, за тем исключением, что - с применяют 4-/3-(бензилокси)-5-фторфенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид вместо зтилового и зфира 4-(5-фтор-3-бензилоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4г-карбоновой кислоть. ,» 1 ЯМР (СОСІ3) 5: 9,32 (1Н, ш. с), 6,75-6,45 (ЗН, с), 6,13 (ІН, ш. с), 5,83 (ІН, ш. с), 3,9-3,58 (4Н, м), 2,47-2,3 (2Н, м), 2,1-1,9 (2Н, м). р. - 4-/5-фтор-3-//2-фтор-4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид с По методике, приведенной в Примере 2Нн, реакцией 4-(5-фтор-3-гщроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиранкарбоксаммда с гидрохлоридом о 2-фтор-4--2-метилимидазол-1-ил)бензилхлорида с вьіходом 4195 получают заглавное соединение в виде белого -що 20 порошка. 1 ЯМР (СОСІ3) 5: 7,63 (1М, дд, У - 7,7 и 8,1Гц), 7,2-6,98 (4Н, м), 6,89-6,6 (ЗН, м), 5,41 (2Н, ш. с), г» 5,14 (2Н, с), 3,93-3,7 (4Н, м), 2,46-2,28 (5Н, м), 2,14-1,96 (2Н, м). ИК (КВг) у : 3310, 3165, 1687, 1619, 1590, 1519, 1456, 1415.

Пример 23 4-И/2,5-Дифтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид

ГФ) А. О-трет-Бутилдиметилисилил-2,5-дифтофренол

К перемешиваемому раствору 2,5-дифторфенола (15,1г, 11бммолей) в ДМФА (100мл) при охлаждений о льдом добавляют гидрид натрия (6095-ая (мас./мас.) дисперсия в минеральном масле, 5,13г, 139ммолей). После перемешивания ЗОмин добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (17,5г, 0,11бммоля) и перемешивание 60 продолжают еще 1ч. Смесь переносят в воду (200мл) и зкстрагируют зфиром (З0Омл). Зкстракт промьтввают рассолом (200мл), сушат (сульфат натрия) и удалением растворителя испарением получают 26,65г (94905) заглавного соединения в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР СОСІ») 5: 7,05-6,91 (1Н, м), 6,7-6,52 (2Н, м), 1 (9Н, с), 0,201 (ЗН, с), 0,197 (ЗН, с).

В.З-трет-Бутилдиметилисилилокси-2,5-дифторбензальдегид бо К перемешиваемому раствору О-трет-бутилдиметилсилил-2,5-днфторфенола (5г, 20ммолей) в ТГФ (20мл)

при -78"С прибавляют по каплям 1 М раствор втор-Виї (21,5мл, 21,5ммоля). Через 0,5ч4 по каплям прибавляют

ДМФА (1,9мл, 24,бммоля), поддерживая температуру ниже -70"С. Спустя ЗОмин смесь оставляют нагреваться в течение ЗОмин до комнатной температурьі. К смеси добавляют З н. НОСІ (30 мл) и перемешивание продолжают

ЗОмин. Смесь зкстрагируют зфиром (100мл) и зкстракт промьівают водой (100мл), рассолом (100мл), сушат (сульфат натрия) и испаряют. Колоночной хроматографией (силикагель) остатка с злюированием н-гексаном получают 3,56г (6490) заглавного соединения в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР СОСІ5) 65: 10,31 СД, д, уУ - 2,93ГЦ), 7,12 (1Н, ддд, У - 3,3, 44 й 7,7Гц), 6,89 (1Н, ддд. у - 3,3, 7 и 9,2ГЦ), 1,02 (9Н, с), 0,245 (ЗН, с), 0,24 (ЗН, с). 70 С.2,5-Дифтор-З-иетоксибензальдегид

К перемешиваемому раствору З-трет-бутилдиметилсилилокси-2,5-дифторбензальдегида (19,45г, б7ммоля в

ДМФА (100мл) при комнатной температуре добавляют фторид калия (7,79г, 134ммоля) и йодметан (4,98мл, 8Оммолей). Через 5ч смесь переносят в воду (10О0мл) и зкстрагируют етилацетатом (200Омл). Зкстракт промьівают водой (100мл), рассолом (100Омл), сушат (сульфат магния) и испаряют. Очисткой остатка колоночной 75 хроматографией (силикагель) с злюированием смесью зтилацетат-н-гексан (1:10) получают 8,58г (74905) заглавного соединения в виде белого твердого вещества. 18 ЯМР (СОСІз3) 5 : 10,35 (1М, д, 9уУ- 2,93ГЦ), 7,08 (ІН, ддд, У - 2,9, 4 и 7,3ГЦ), 6,94 (1Н, ддд, У - 2,9, 6,6 й 9,5Гц), 3,94 (ЗН, с).

Ор. 2,5-Дифтор-З-метоксибензиловьй спирт

К перемешиваемому раствору 2,5-дифтор-З-метоксибензальдегида (8,57г, 49,8ммоля) в зтаноле (100мл) добавляют при комнатной температуре боргидрид натрия (2,83г, 74,7ммоля). Спустя ЗОмин смесь концентрируют, остаток разбавляют зфиром (З0Омл) и последовательно промьшвают водой (200мл), 1095-ой лимонной кислотой (200мл), водой (200мл), рассолом (200мл) и сушат над сульфатом магния. Удалением растворителя получают 8,26г (9595) заглавного соединения в виде белого твердого вещества. с 1Н ЯМР (СОСІ») 5: 6,8-6,69 (2Н, м), 4,74 (2Н, с), 3,86 (ЗН, с), 2,14 (1Н, ш. с).

Е. 2,5-Дифтор-3-метоксифенилацетонитрил о

К перемешиваемому раствору 2,5-дифтор-З-метоксвбензилового спирта (8,26г, 47 4Аммоля) в дихлорметане (100мл) добавляют при комнатной температуре п-толуолсульфонилхлорид (9,95г, 52,2ммоля) и тризтиламин (7,мл, 52,2ммоля). Через 3,54 смесь переносят в воду (200мл) м зкстрагируют зфиром (200Омл). Зкстракт Ге промьівают рассолом (200мл), сушат (сульфат магния) и испаряют. К остатку добавляют ДМСО (200мл) и цианид натрия (3,48г, 7їммоль). Полученную смесь перемешивают 2ч и затем переносят в воду (200мл), и - зкстрагируют зфиром (З0Омл). Зкстракт промьівают водой (100мл), рассолом (10О0мл) и сушат над сульфатом «о магния. Удалением растворителя получают 5,91г (63905) заглавного соединения в виде красного масла. 1ТН ЯМР (СОСІ») 5: 6,8-6,65 (2Н, м), 3,89 (ЗН, с), 3,76 (2Н, д, У - 0,74Гц). й

Г. Метиловьй зфир 2-дифтор-3-метилксифенилуксусной кислоть «І

К перемешиваемому раствору 2,5-дифтор-З-метоксифенил-ацетонитрила (5,92г, ЗОммолей) в зтиленгликоле (150мл) добавляют гидроксид калия (8595, Зг, 45ммолей). Смесь нагревают 1ч при 120"С, затем смесь переносят в воду (10О0мл) й промьшвают зфиром (10О0мл). Водньій слой подкисляют б н. НОСІ (1Омл) й « зкстрагируют зфиром (200мл). Зкстракт промьівают водой (50мл), рассолом (5Омл), сушат (сульфат магния) и испаряют. Твердьй остаток растворяют в метаноле (200мл) и к раствору добавляют конц. серную кислоту (2мл). - с Полученную смесь Кипятят 1ч, охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в зфире (10Омл), и промьівают водой (100мл), насьіщенньїм водньім раствором гидрокарбоната натрия (100мл), рассолом (100мл) и ,» сушат над сульфатом магния. Удаляя растворитель получают 3З,8г (59905) заглавного соединения в виде желтого масла. 1Н ЯМР (СОСІ»з) 5: 6,7-6,5 (2М, м), 3,87 (ЗН, с), 3,72 (ЗН, с), 3,65 (2Н, д, У - 1,84ГЦ). - б. Метиловьїй зфир 4-(2,5-дифтор-3-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоть сл Заглавное соединение синтезировано по методике, приведенной в Примере 2Е, за тем исключением, что вместо зтилового зфира З3-бензилокси-5-фторфенилуксусной кислотьі применяют метиловьй зфир о 2,5-дифтор-З-метоксифенилуксусной кислоти. -л 20 18 ЯМР (СОСІ3) 5 : 6,71-6,59 (2М, м), 3,93-3,73 (4Н, м), 3,86 (ЗН, с), 3,75 (ЗН, с), 2,45-2,32 (2Н, м), 2,14-1,96 (2Н, м). г» Н. Метиловьй зфир 4-(2,5-дифтор-3-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоть

Заглавное соединение синтезировано по методике, приведенной в Примере 14С, за тем исключением, что применяют метиловьій зфир 4-(2,5-дифтор-3-метоксифекил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть! го вместо метилового зфира 1-(3-фтор-5-гидрокси)циклопент-3-ен-1-карбоновой кислоть.

Ге) 1ТН ЯМР (СОСІ»з) 65: 6,8-6,5 (2Н, м), 3,96-3,68 (7Н, м), 2,49-2,32 (2Н, м), 2,16-1,95 (2Н, м).

І. Метиловьй зфир ді 4-/2,5-дифтор-3-/4-(-2-метилимидазол-1-ил)-бензилокси/фенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кКИслОтЬІ 60 По методике, приведенной в Примере 2Нн, реакцией метилового зфира 4-(2,5-дифтор-3-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиран-4-карбоновой кИслОтьІ с гидрохлоридом 4-(-2-метилимидазол-1-ил)бензилхлорида, с вьїходом 4995 получают заглавное соединение в виде желтого масла.

ТИ ЯМР (СОСІ3) 5: 7,57 (2М, д, у - 8,4ГЦ), 7,34 (2Н, д, У - 8,4Гц), 7,05 (ІН, д, у - 1,5 Гц), 7,01 (1Н, бод, .) т 1,5ГЦ), 6,9-6,45 (2Н, м), 5,13 (2Н, с), 3,95-3,62 (7Н, м), 2,5-2,3 (БН, м), 2,16-1,94 (2Н, м).

У. 4-/2,5-Дифтор-3-/4-(2-метилимидазол-1-ил)-бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид

Заглавное соединение получено по методикам, приведенньм в Примере 4 и Примере 5, за тем исключением, что вместо зтилового зфира 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоть применяют метиловьй зфир 4-/2,5-дифтор-3-/4-(-2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислот. 1Н ЯМР (СОСІ3) 5: 7,56 (2М, д, У - 8,43Гц), 7,34 (2Н, д, У - 8,4ГЦ), 7,04 (ІН, д, У - 1,1Гу), 7,01 (ІН, 70. ду - 1,5Гц), 6,82-6,69 (2Н, м), 5,4 (2Н, ш. с), 5,15 (2Н, с), 4-3,7 (АН, м), 2,5-2,3 (5Н, м), 2,22-2,02 (2Н, м).

Claims (1)

1. Формула винаходу

   1. Соединение, имеющее следующую химическую формулу: ї 1 ж 2 х »ю АП-К Аг хе Аг -- г: с и его фармацевтически приемлемье соли, где Аг! представляет гетероциклический радикал, вьібранньм из группьї, включающей: имидазолил, пирролил, і9) пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, индолил, индазолил, бензимидазолил, которьій присоединен к х по атому азота цикла и которьій необязательно замещен одним или двумя заместителями, вьібранньми из галогена, гидроксигруппьї, цианогруппьі, аминогруппьі, С.--Су-алкила, С.--Су-алкокси, С.-С,-алкилтиогруппь, с галогензамещенного С.--С,-алкила, галогензамещенной Сі--Су-алкпксигруппь!і, Сі--С/-алкиламиногруппь! и ди

   (С.-С))алкиламиногруппь, -- х представляет простую связь или С.--С-алкилен, со Аг? представляет фенилен, необязательно замещенньй одним или двумя заместителями, вьібранньми из ю галогена, гидроксигруппь, цианогруппь, аминогруппь, сС.-С,-алкила, сС.- - С,-алкоксигруппь,

   сС.і- С,-алкилтиогруппьі, галогензамещенного С.--С,-алкила и галогензамещенной С.--С,-алкоксигруппь, « Х2 представляеєт -А-Х- или -Х-А-, где А - простая связь или С -Су/-алкилен и Х представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил, Аг? представляет фенилен, пиридилен, тиенилен, фурилен, оксазолилен или тиазолилен, необязательно « замещенньй одним или двумя заместителями, вьібранньми из галогена, гидроксигруппьі, цианогруппь, З аминогруппь, Сі-с,-алкила, сСі--сС,-алкоксигруппьі, сС.--С-алкилтиогруппь, галогензамещенного с сС.-С,-алкила, галогензамещенной сС.- -С-алкоксигруппьі, сС.--С;-алкиламиногруппь! Й : » ди(С4і--С/)алкиламиногруппь, В и В2 каждьй представляєт С.--Су-алкил или совместно они образуют группу -01-2-02-, которая вместе 415 с атомом углерода, к которому она присоединена, составляет цикл из 3-8 атомов, где р'ир2- сС.--С;-алкилен ї» и 7 представляєт простую связь, оксигруппу, тиогруппу, сульфинил, сульфонил или винилени Ю 7 и 02 могут бьіть замещень Сі--С3-алкилом и і-й У представляет СОМ ЗВ", СМ, СООВЗ или СЗМЕЗВ", СОР, где ВЗ и Б" каждьй представляет Н или со С,-С.-алкил. -л 20 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Аг? представляет необязательно замещеннье фенилен.

   З. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что Аг представляет 1,4-фенилен и Аг З представляет г» 1,3-Фенилен или 5-фтор-1,3-фенилен.

   4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что Аг! - 2-алкилимидазолили Х - простая связь.

   5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что У - группа СОМН». 99 6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что В! и В2 - группа 01-7-02, где 0! и 02 каждьйй представляет ГФ) зтилен и 2 представляет 0.

   г 7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что Аг - 2-метилимидазолил и х2- группа СНЬО.

   8. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что Аг - 2-метилимидазолил и х2-8. во 9. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что Аг! - пирролил, Х! - группа СН», Х2 - 8 и У - группа СОМН».

   10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что вьібрано из: 4-/5-фтор-3-/4--2-метилимидазол-1-ил)бензилокси/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида, 4-/3--4--2-метилимидазол-1-ил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида и 4-/3--4-(пиррол-1-илметил)фенилтио/фенил/-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида. 65 11. Фармацевтическая композиция для лечения аллергического или воспалительного состояния. у млекопитающего, содержащая зффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемьй носитель.

   12. Способ лечения медицинского состояния, для которого необходим ингибитор 5-липоксигеназь, у млекопитающего, которьій представляет собой введение млекопитающему терапевтически зффективного Количества соединения по п. І.

   13. Способ по п. 12, отличающееся тем, что медицинское состояние является аллергическим или воспалительньі!м состоянием. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/0 Мікросхем", 2002, М 4, 15.04.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) с «- (зе) ів) «

   - . и? щ» 1 (95) - 70 Ко) іме) 60 б5