UA45964C2 - 2,4-ДИСУЛЬФОНІЛ-<font face="Symbol">a</font>-ФЕНІЛ-ТРЕТ-БУТИЛНІТРОН (ВАРІАНТИ), ЙОГО СОЛІ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ПАЦІЄНТА (ВАРІАНТИ) - Google Patents
2,4-ДИСУЛЬФОНІЛ-<font face="Symbol">a</font>-ФЕНІЛ-ТРЕТ-БУТИЛНІТРОН (ВАРІАНТИ), ЙОГО СОЛІ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ПАЦІЄНТА (ВАРІАНТИ) Download PDFInfo
- Publication number
- UA45964C2 UA45964C2 UA96072885A UA96072885A UA45964C2 UA 45964 C2 UA45964 C2 UA 45964C2 UA 96072885 A UA96072885 A UA 96072885A UA 96072885 A UA96072885 A UA 96072885A UA 45964 C2 UA45964 C2 UA 45964C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- fact
- treatment
- compound
- side effects
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 12
- 230000009519 contusion Effects 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 8
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims 8
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 7
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 6
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 2
- JSIURRGATDWRKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(C-tert-butyl-N-hydroxycarbonimidoyl)benzene-1,3-disulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=NO)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S(O)(=O)=O JSIURRGATDWRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 40
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 19
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 16
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 12
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- -1 hydroxyphenyl-tert-butyl-nitrone Chemical compound 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- AIMREYQYBFBEGQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-nitropropane Chemical compound CC(C)(C)[N+]([O-])=O AIMREYQYBFBEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 5
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical class ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- PQYVGRGYAZDHFY-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzene-1,3-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C(S(O)(=O)=O)=C1 PQYVGRGYAZDHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N (1,4-diphenyl-1,2,4-triazol-4-ium-3-yl)-phenylazanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[N-]C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=[N+]1C1=CC=CC=C1 CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNOBZXNCABUBKK-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triphenyltetrazolium Chemical compound C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 LNOBZXNCABUBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHFMKBWGPYDGL-UHFFFAOYSA-N 4-(C-tert-butyl-N-hydroxycarbonimidoyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C(C(C)(C)C)=NO ZTHFMKBWGPYDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 2
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 2
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- XWESXZZECGOXDQ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylhydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)NO XWESXZZECGOXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000006318 protein oxidation Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 2
- VFNKZQNIXUFLBC-UHFFFAOYSA-N 2',7'-dichlorofluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Cl)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(Cl)C(O)=C1 VFNKZQNIXUFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SHBHYINHXNTBRP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-methylsulfonylethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCS(=O)(=O)C)C=CC=1 SHBHYINHXNTBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKHUJIASZOUKRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(C-tert-butyl-N-hydroxycarbonimidoyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=NO)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NKHUJIASZOUKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGWPEXULRIJNOK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(=NO)C1=CC=C(N)C=C1 Chemical compound CC(C)(C)C(=NO)C1=CC=C(N)C=C1 FGWPEXULRIJNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIXUMIGZNCVNG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[N+](=O)[O-].[N+](=O)(OC(C)(C)C)[O-] Chemical compound CC(C)(C)[N+](=O)[O-].[N+](=O)(OC(C)(C)C)[O-] XNIXUMIGZNCVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101001092197 Homo sapiens RNA binding protein fox-1 homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCLLEPZALDOEC-UHFFFAOYSA-N OCCCCC(C1=CC=CC=C1)=NO Chemical compound OCCCCC(C1=CC=CC=C1)=NO YDCLLEPZALDOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102100035530 RNA binding protein fox-1 homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940096405 magnesium cation Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- ZEAUJQWDPKRESH-UHFFFAOYSA-N n,1-diphenylmethanimine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[N+]([O-])=CC1=CC=CC=C1 ZEAUJQWDPKRESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYIYPKOJFKMEKS-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-1-phenylpropylidene)hydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)C(=NO)C1=CC=CC=C1 JYIYPKOJFKMEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYZBFWKVMKMRM-UHFFFAOYSA-N n-benzhydrylidenehydroxylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=NO)C1=CC=CC=C1 DNYZBFWKVMKMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000020978 protein processing Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940006486 zinc cation Drugs 0.000 description 1
- IPCXNCATNBAPKW-UHFFFAOYSA-N zinc;hydrate Chemical compound O.[Zn] IPCXNCATNBAPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Запропонований 2,4-дісульфо-альфа-феніл-трет-бутилнітрон формули (I) (I) та його фармацевтично прийнятні солі. Ці речовини придатні в якості фармацевтичних засобів для перорального чи парентерального, наприклад, внутрішньовенного введення пацієнтам, що страждають від гострого окислювання центральної нервової системи, що відбувається при ударі чи від поступового окислювання центральної нервової системи, що може виявляти себе як прогресуюча втрата функції центральної нервової системи. Ці речовини також застосовуються для ослаблення інтенсивності побічних ефектів при лікуванні захворювань, що викликає окисне порушення.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к производному нитрона, его солям и их применению в качестве 2 фармацевтических нитронньїх средств улавливания свободньїх радикалов.
Альфа-фенил-трет-бутилнитрон "Я ( (0) -с-к-с(сСнзіз или "ФБН") идентифицирован в 70-х годах как полезньій аналитический реактив, которьій применяют вместе с злектронньім спиновьім резонансом ("ЗСР") для способствования обнаружению свободньїх радикалов.
Обнаружено, что РВ;М реагирует с некоторьіми свободньіми радикалами и генерирует образование химических частиц, дающих характерньй ЗПР-спектр, и, таким образом, делающих возможнь!м определение присутствия 75 или отсутствия свободньїх радикалов.
В конце 70-х - начале 80-х годов медики начали сосредоточивать внимание на роли, которую играют свободнье радикаль! при таких заболеваниях, как сердечнье приступь, ударьі и при подобньїх заболеваниях.
ФБН все чаще применяют іп міго, чтобьї получить аналитические даннье о присутствии свободньїх радикалов при таких состояниях. Позднее его вводят животньм моделям іп мімо, вновь в качестве вспомогательного средства при попьітках обнаружить свободнье радикаль! при моделировании ишемии и подобньїх заболеваний.
В середине 80-х появились первьіе предположения о возможном терапевтическом действии ФБН, когда зксперименть! на животньїх с тяжелой травматической ишемией показали, что животнье, которьїх лечили ФБН, имеют больше шансов на вьіживание, чем контрольньєе.
В 1991г., 2 мая, опубликована заявка РСТМУУ. 091-05552. В зтой заявке, которая частично соответствует Ге ввіданньім в настоящее время патентам США МоМо5825032 и 5036097, описьівается ФБН и ряд производньх о
ФБН, определяемьїх формулой н рай ; где Х представляет собой фенил или ,е Щи - с-к со
А х У Ф (є ;, где К, представляет собой Н, ю
Я; и. «
СХ Й
0) или 7, или
ЦІ - с до -с0-, з» сне а , и п представляет собой целое число от 1 до 5, или
М у ь Го! , и У представляет собой трет-бутил или гидроксилированньій или ацетилированньй о ЩІ со МН-с-
Ге) 50 трет-бутил, или замещенньй фенил. Такие соединения описьяваются как фармацевтические средства для
Т» лечения последствий удара и других состояний, которне описьіваются как ассоциируемьсе с вредньім влиянием свободньїх радикалов.
В 1992г. бьіла подана другая заявка РОСТ, относящаяся к ФБН и родственньім соединениям и применению их в медицине. Зта заявка, основанная на предшествующей заявке США (сер. Мо716952 с датой подачи 18 июня 59 1991) , опубликована 23 декабря 1992 под номером МУО92/22290. В зтой публикации 1992г. приводятся два
ГФ) очень широких описания общего характера. Во-первьїх, делается попьітка описать все возможнье болезненнье т состояния, которье ассоциируются со свободньмми радикалами. Диапазон зтих состояний начинается от нарушений ЦНС (удар, старение, мигрень и т. п.), проходит через заболевания периферических органов (включая атеросклероз, пролежни, рань и мьішечное перенапряжение), Через воздействие УФ-излучения к бо упоминанию, но лишь мельком, о воздействий яркого освещения. Во-вторьїх, делается попьітка привести перечень всех возможньїх спиновьїх ловушек.
Помимо целого ряда веществ, не относящихся к ФБН, в зтой заявке весьма подробно дается определение потенциально полезньім соединениям ФБН, к которьім относятся ФЕН и его производнье формульі! б5
, где Х представляет собой фенил, имидазолил, фенотиазинил или це р і с-щ7 о хи У 2 б (В п п - 1 - 5, предпочтительно, 1 - 3,
В2 - независимо (может изменяться в пределах молекульї) галоген, алкил, оксиалкил, алкенил, оксиалкенил,
ОН, МН», ;МНІ, М2, МО, - или 8; А т А А А ' | шу І ( Ії 2 сне Кк -с-ЩНй, -с0-82о, -НН-С-2 , -0-и, -0-07,
У
Ії сч 25 . -0-с-2.., -503н, -09о3Н, сн, - 5 (алкил), - 5 (алке- і9) нил), и галоидалкил, в особенности, включая -СЕ3, « зо А - ОО или 5 , и со 7 представляет собой С. - Се линейную, разветвленную, алкильную или циклическую группу, и
У представляет собой трет-бутильную группу, которая может бьть гидроксилированной или б ацетилированной в одном или нескольких положениях фенил или ою 35 (82) М й п о, «
Утверждается, что в настоящий момент РВ;М является найболее предпочтительньім соединением, причем -о сообщаеєтся, что он не имеет ощутимого действия на нормальнье или поврежденньюе клетки, и также с утверждается, что и некоторье производнье являются полезньми, в том числе, гидроксипроизводньє, :з» особенно, 2-, 3- или 4-гидроксифенил-трет-бутилнитрон и фенил(моно-, ди- или тригид-рокси)-трет-бутилнитрон, сложнье зфирь! ФБН, в особенности, зфирь, которье вьісвобождают 2-, 3- или 415 4-гидроксифенил-трет-бутил-нитрон, такие как ацетоксипроизводное, 2-, 3- или їз 4-карбокси-фенил-трет-бутилнитрон, фенилгидроксибутилнитрон, алкоксильнье производнье, в особенности, алкоксильнье производньсе, которніе вьісвобождают 2-, 3- или 4-гидроксифенил-трет-бутилнитрон, например, 2-, о 3- или 4-метоксифенильнье производнье ФБН, и ацетамиднье производнье, в особенности, ацетамиднье о производнье, которье вьісвобождают 2-, 3- или 4-аминофенил-трет-бутилнитрон, дифенилнитрон ДФН и 5р налогичньсе производнье дифенилнитрона, ;М-трет-бутил-о-(4-нитрофенил)нитрон, и ме) ;М-трет-бутил-о-(2-сульфофенил)нитрон. ї» Обнаружено, что одно из производньїх ФБН и его соли обладают превосходньмми фармакологическими свойствами. Хотя зто производное (2,4-дисульфонил-ФБН-) входит в обширную группу веществ, описанньх в общем виде в вьішеупомянутой публикации У/092/022290, подробно зто соединение не описьівается. Не дв сообщаєется и о его преимущественньх свойствах.
Ожидается, что зто соединение с его двумя сульфонатньми группами будет обладать повьішенной
Ф) растворимостью, но также ожидается, что оно будет плохо преодолевать гематознцефалический барьер по ка причине своего лиофобного характера. Однако, когда зто соединение получают и испьітьмшвают іп мімо, оно обнаруживаєт неожиданное возрастание зффективности при осравнений с ФБН. Такое возрастание бо Ззффективности имеет место наряду с возрастанием активности - по сравнению с ФБН. Прямой противоположностью зтому заметному возрастанию активности и зффективности является заметное и весьма существенное снижение токсичности по сравнению с ФБН.
Такие результать! оказались неожиданньіми, поскольку в литературе по корреляции строения и активности среди определенньїх групп соединений терапевтическая активность, как правило, является ковариантной б5 токсичности. Таким образом, найболее близкие родственнье соединения сохраняют свое соотношение терапевтической силь и токсичности. В противоположность зтому, соединение настоящего изобретения отклоняется от такого ожидаемого соотношения, когда его активность возрастает, а его токсичность уменьшается при сравнений с ближайшими аналогами.
Соответственно, настоящее изобретение, с одной стороньї, раскриьівает ФБН-дисульфонильное производное о 5 озН и его фармацевтически приемлемье соли.
В соответствии со вторьім своим аспектом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим зто соединение или его соль в качестве активного ингредиента, которне можно вводить парентерально, например, внутривенно, и перорально. 19 В своем третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, которьій страдает от заболевания, включающего острое окислительное поражение центральной нервной системь, такого пациента, как пациент, которьй перенес удар, причем при упомянутом способе лечения вводят парентерально, например, внутривенно, фармацевтическую композицию на основе упомянутого соединения или его соли.
В-четвертьхх, настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от заболевания, 20 характеризуемого длительньм низким окислительньм давлением на центральную нервную систему и прогрессирующей потерей функции центральной нервной системь. При упомянутом способе вводят парентерально, например, внутривенно, или, предпочтительно, перорально фармацевтическую композицию на основе упомянутого соединения или его соли.
В-пятьїх, настоящее изобретение относится к способу снижения или уменьшения интенсивности побочньх с 29 действий, возникающих из-за окислительного нарушения, происходящего у пациента при лечений рака. По о зтому способу вводят парентерально, например, внутривенно, или перорально фармацевтическую композицию на основе упомянутого соединения или его соли.
Подробное описание настоящего изобретения состоит из перечисленньїх далее разделов.
Краткое описание рисунков (Фиг.). - 30 Соединение и его соли. «со
Получение соединения.
Фармацевтические композиции. Ме
Состояния, которне лечат, и схемь! лечения. ю
Примерні.
Зо Краткое описание рисунков (Фиг.) «
В настоящем разделе описьіваются прилагаемье рисунки (фиг.).
На Фиг.1 дается схема последовательности реакций при получении соединения настоящего изобретения.
Фиг2 (А, В и С) и Фиг.3 (А, В и С) представляют собой два набора графиков, иллюстрирующих « нежелательное изменение способности к терморегулированию организма животного, которое проявляется в 40 виде зависимости от дозьі известного нитронного соединения-ловушки радикалов и, в противоположность З с зтому, отсутствие такого нежелательного токсичного действия в случае заявленного соединения. "» Фиг.4 (А, В, С и Д) представляєет собой набор из четьірех графиков, демонстрирующих превосходство " соединения изобретения над ближайшим известньм нитронньмм соединением при сравнений их для лечения постепенной нейродегенерации (таких как болезнь Альцгеймера), что иллюстрируется их относительной 45 способностью препятствовать бета-амилоидбелковой инактивации ключевьх ферментов в растворе. те На Фиг.5 приводится диаграмма, иллюстрирующая зффективность соединения изобретения в снижений с конечной зоньі инфаркта, наблюдаемого после закупорки средней артерий головного мозга у крьс.
На Фиг.6 (А, В и С) приводятся три диаграммьії, иллюстрирующие способность соединения изобретения і, снижать побочное действие вьісоких концентраций противораковьїх средств у животньх. бу 70 Соединениє и его соли
Соединение настоящего изобретения представляет собой 2,4-дисульфонил- д-фенил-трет-бутилнитрон. Оно
Т» также упоминается в настоящем описаний как "2,4-дисульфонил-ФБН" или как "ФБН-2,4-дисульфонат". Зто соединение существует в форме кислоть 55 г (Ф, Но Оз сно Щ, -- С(СНз|З іме) оз 60 в виде твердого вещества и в растворе с низким рН. Оно также существует при более вьісоких значениях рн в форме ионизированной соли, которую можно представить как б5 о7 7035 -0-- сно - вл -- С(СНз) з, 5 037 или в виде о-
М ю Ххо35 -- - СН - Ку -- С(СН3)з , где Х представляет собой фармацевтически приемлемьй катион. Чаще всего, зтот катион представляет собой одновалентную частицу, такую как натрий, калий или аммоний, но он также может представлять собой 79 Многовалентньій катион в сочетаний с фармацевтически приемлемьм одновалентньм анионом, например, катион кальция с хлорид-, бромид-, иодид-, гидроксил-, нитрат-, сульфонат-, ацетат-, тартрат-, оксалат-, сукцинат-, пальмоат-анисоном или с подобньвмм анионом, катион магния в сочетаний с такими же анионами, катион цинка с такими же анионами или подобное. Когда в настоящем описаний в структурньїх формулах показьшаются такие сочетания поливалентного катиона с одновалентньмм анионом, одновалентньій анион изображаеєтся как "У".
Среди зтих веществ найболее предпочтительньіми являются свободная кислота и простье натриевая, калиевая и аммониевая соли, наряду с солями кальция и магния, которне также являются предпочтительньми, но в меньшей степени.
Получение с
Как подробно показьіваєтся на рис.1 и описьіваєется в примере 1, соединение настоящего изобретения может о бьїть получено при проведений реакции в две последовательнье стадии. На первой стадии промьішленньй трет-бутилнитрат (2-метил-2-нитропропан) превращают в соответствующий н-гидроксиламин, применяя подходящий катализатор, такой как активированньй цинк с уксусной кислотой или ртутная амальгама алюминия. Зта реакция может бьіть осуществлена в течение 0,5 - 12 часов, в основном - в течение 2 - 6 часов - или около зтого, при температуре от 15 до 1007С в жидкой реакционной среде, такой как смесь спирта с водой - Ге в случае цинкового катализатора, или смесь зфира с водой - в случае амальгамь! алюминия.
На второй стадии свежеполученньй гидроксиламин вводят во взаймодействиеє (с Ме 4-формил-1,3-бензолдисульфоновой кислотой, причем, как правило, используют небольшой избьтокамина. Зта му реакция может бьть осуществлена при аналогичньх температурньх условиях. Зта реакция обьічно 3о завершается за время от 10 до 24 часов. «
Полученньій таким образом продукт представляет собой свободную кислоту и имеет молекулярную массу 89г/моль. Он представляет собой вещество в виде белого порошка, которое разлагаєется при нагреванийи. Зто вещество отличаєется растворимостью в воде свьіше г/мл, и имеет тн ЯМР-спектр в 050 8,048м.д. (дд, 8,4, « 1,7Гу), 8,83бррт (д, 8,4Гуц), 8,83Оррт (д, 1,7Гу), 8,774 ррт (с). - т0 Различнье соли можно легко получить путем смешивания свободной кислотьі в водной среде с двумя с зквивалентами соответствующего основания, например, КОН, чтобьї получить калиевую соль, и т.п.
Із» Фармацевтические композиции
Соединение (в том числе, его соли) может бьіть введено в состав фармацевтических композиций, пригодньїх для перорального или парентерального, например, путем внутривенной или внутримьишечной иньекции, введения. е Композиции для перорального введения могут принимать форму жидких растворов или суспензий, ос порошков, таблеток, капсул или подобную. В таких композициях ФБН-2,4-дисульфонат или его соли составляют, как правило, небольшую часть (от 0,1 до, скажем, 5Омас.9о), причем остальную часть составляют различнье ї-о наполнители или носители и вспомогательнье вещества, полезнье при формированиий нужной лекарственной
Ге»! 250 формьі. Жидкая форма может включать в себя подходящий водньій или неводньій наполнитель, содержащий буферьі, суспендирующие и диспергирующие вещества, красители, корригенть! и подобнье добавки.
Т» Твердая форма может включать, например, любой из перечисленньїх далее ингредиентов или соединение аналогичной природь!: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая смола или желатин; зксципиент, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующее средство, такое как альгиновая 22 кислота, примогель (Ргітодеї) или кукурузньій крахмал; смазьівающее вещество, такое как стеарат магния;
ГФ) облегчающее скольжение вещество, такое как коллидальньй диоксид кремния; смачиватель, такой как сахароза или сахарин, или корригирующий агент, такой как перечная мята, сахар, метилсалицилат или апельсиновая по заправка.
В случае композиций для иньекций основу составляет, как правило, стерильньій солевой раствор для 60 иньекций или солевой раствор с фосфатньм буфером, либо другие известнье носители для иньекций.
Активньй нитрон вновь, как правило, является компонентом, присутствующим в небольшом количестве, часто - от 0,05 до 10мас.95, причем остальную часть составляют носитель, пригодньій для иньекций, и подобнье вещества.
Заболевания и схемь! лечения бо Заболевания, которье лечат с помощью 2,4-дисульфонил-ФБН, делятся на три группьі. Первая включает острое интенсивное окислительное нарушение в области центральной нервной системьі. Примерами таких состояний являются удар, состояния, ассоциируемьсе с ударом, контузия и субарахноидальное кровотечение.
При таком состояниий соединение вводят способом, которьій предназначен для непосредственной подачи лекарственного средства в кровоток пациента настолько бьістро, насколько зто возможно. Обьічно такой способ включает внутривенное введение.
Дозь! для внутривенного введения при леченийи таких состояний колеблются от 0,1мг/кг/час до, по крайней мере, 1Омг/кг/ час, и вводятся за время 1 до 120 часов, в основном, от 24 до 96 часов. Может бьіть также назначен предварительньй болюс от 10 до 50Омг, чтобьї добиться адекватного динамического равновесия. 70 Хотя внутривенное введение является предпочтительнь!м способом, также могут использоваться другие формь! парентерального введения, такие как внутримьшечная иньекция. Неожиданньм и ключевьм преимуществом 2,4-дисульфонил-ФБН является тот факт, что его можно вводить при значительно более внісоких концентрациях, чем те, которне возможнь! для самого ФБН. Как будет показано в примерах, возможно введение доз до 100Омг/кг/час и вьіше или внутривенньх болюсньх доз от 10 до 250Омг/кг для 2,4-дисульфонил-ФБН или его солей, в то время как для самого ФБН такие дозь! приводят к смерти или острой токсичности. Для 2,4-дисульфонил-ФБН наблюдаєтся неожиданное позитивное продолжение кривой доза/отклик при зтих вьісоких дозах при четком обнаружений того, что введение таких интенсивньїх доз сразу после удара или других травм может во многих случаях дать основной положительньй импульс к вьіздоровлению.
Второй группой заболеваний, которье благоприятно реагируют на лечение с помощью 2,4-дисульфонил-ФБН, являются заболевания, характеризуемье длительньм низким оксидативньм напряжением центральной нервной системь! и постепенной потерей функций центральной нервной системь!. К таким состояниям относятся болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (АГ 5), мультиинфарктная деменция, ретинопатия и подобнье состояния. Каждое из зтих состояний сч ов Ххарактеризуется прогрессирующей потерей функции. При пероральном или парентеральном, например, внутривенном введений 2,4-дисульфонил ФБН или его солей, можно замедлить потерю зтой функции и, і) возможно, восстановить ее. Если желательно парентеральноє, например, внутривенное введениеє, обьічно используют дозировки, подобнье применяемь!їм при острьїх состояниях, но в более узких пределах.
В таких случаях схема лечения может растянуться на многие месяць или годьі, позтому оральное введение «Е зо предпочтительно ввиду удобства для пациента и своей толерантности. При пероральном введений требуется от одной до трех доз в сутки, от 0,02 до 50мг/кг каждая, причем предпочтительньсе дозь! составляют от 0,04 до со 5,Омг/кг. Ге!
Конечно, 2,4-дисульфонил-ФБН можно вводить как единственное активное средство, или его можно вводить в сочетаний с другими средствами. Такой подход ведет к третьему варианту применения зтого соединения. що)
Третьей группой заболеваний, которне отвечают на лечение 2,4-дисульфонил-ФБН, являются побочнье «Е действия, которье появляются у пациентов из-за окислительного нарушения, вьізьіваемого лечением рака (опухолевого заболевания). Лечение, которое вьізьівает окислительное нарушение (и, таким образом, побочнье зффекть), включаєт лучевую терапию (например, гамма-излучением) и лечение соответствующими химиотерапевтическими средствами. Примерами таких средств являются антибиотики, такие как даунорубицин, « доксорубицин и блеомицин, прокарбазин, азотистье иприть!, такие как ифосфамид, мелфалан и хлорамбуцил, пт) с алкилирующие средства, антиметаболить, гормонь и антагонисть. . Введение 2,4-дисульфонил-ФБН может снизить ощущение дискомфорта у пациента во время такого ит лечения. Кроме того, введение соединения настоящего изобретения может увеличить способность пациента переносить такое лечение. Часто побочное действие при лечении удлиняет продолжительность зтого лечения ли препятствует введению оптимально вьісоких доз или частой повторяемости такого лечения. В некоторьх ї5» случаях побочное действие является настолько деструктивнь!м, что ведет к сердечной недостаточности и потере основной функции. При испьтаниях на животньїх наблюдали, что заявленное соединение может о увеличить переносимость пациентом назначенного лечения. со При таком лечении соединение настоящего изобретения может бьіть введено до, во время и после того, как 5ор назначается облучение или химиотерапия. Введение может бьть осуществлено парентеральньм или
Ме пероральньїм, или любьім другим способом, которьїй позволит 2,4-дисульфонил-ФБН попасть в кровь пациента. ї» Наблюдалось позитивное соотношение доза-отклик. По существу, имея в виду тяжесть побочного действия и преймущества обеспечения максимально возможной снижения интенсивности побочного действия, в некоторьїх случаях может потребоваться введение больших количеств 2,4-дисульфонил-ФБН, как для лечения 5Б состояний с острьім интенсивньім окислительньмм поражением ЦНС. При других заболеваниях могут бьть использованьї меньшие дозьї, назначаемье для лечения прогрессирующих нейронньїх заболеваний.
Ф) Примерами характерньїх схем введения являются следующие схемьі. При монотерапии (только адриамицин) ка две комбинации представляют собой 10 - бО0Омг соединения 1 на кв. м площади плюс бОмг адриамицина на кв. м площади поверхности при введений адриамицина, которое осуществляют каждье семь суток или двадцать одни бо бутки. Соединение 1 может бьїть введено до адриамицина, например, за 60 минут перед введением адриамицина, одновременно с ним или после его введения, спустя несколько часов или нескольких суток.
Педиатрическая доза, как правило, ниже для обоих лекарственньїх препаратов. Для лечения опухолей, резистентньїх к многократньїм дозам, могут бьіть использовань! более вьісокие дозьі.
ПРИМЕРЬ
65 Пример 1
Синтез 2,4-дисульфонил-;М-трет-бутилнитрона (в последующих примерах - соединение 1)
Предлагаемьйй способ синтеза основан на работе авторов К.Н. Ніпіоп апа Е. б. даплеп (У. Огуд. Спет., 57: 2646 - 2651, 1992), Как показано на фиг.1, зтот способ включает конденсацию альдегида с гидроксиламином.
Гидроксиламин является неустойчивь!м соединением, и его свежеприготовленньм в день применения, Мспользуя в качестве катализатора активированньй цинк. Синтез проводят следующим образом.
Необходимьсе реактивь! 1. Зтанол 9596 2. 2-Метил-2-нитропропан
З. Цинковая пьІіль 70 4. Ледяная уксусная кислота 5. Дизтиловьй зфир 6. Насьіщенньй раствор хлорида натрия 7. Сульфат магния, твердьй, безводньй 8. Гидрат динатриевой соли 4-формил-1,3-бензолсульфоновой кислотьі (ММ310,21г/моль) 9. Метанол 10. Дихлорметан
Методика
А. Получение ;М-трет-бутилгидроксиламина 1. Трехгорлую 500-мл колбу снабжают магнитной мешалкой, держателем термометра, термометром и 2о Ккапельной воронкой. 2. В колбу загружают 9595-ньій зтанол (З5О0мл) и охлаждают до 102С на ледяной бане.
З. Добавляют в один прием 2-метил-2-нитропропан (6,18г, О,0бОмоль) и цинковую пьїль (5,89, 0,090моль). 4. В капельную воронку наливают ледяную уксусную кислоту (10,8г, 0,180моль), и добавляют ее к реакционной смеси по каплям с такой скоростью, чтобь),, при знергичном перемешиванийи, температура с оставалась ниже 15750. 5. Удаляют ледяную баню, и смесь перемешивают в течение З часов при комнатной температуре. о 6. Растворитель удаляют из смеси, оставляя трет-бутил-гидроксиламин, ацетат цинка и вода. 7. Добавляют дихлорметан (5Омл), и смесь фильтруют через воронку Бюхнера. 8. Оставшийся на фильтре ацетат цинка промьівают дихлорметаном (2 х 25мл). «І 9. В делительной воронке от фильтрата отделяют воду, и органический слой сушат над сульфатом магния. 10. Сульфат магния удаляют фильтрацией через складчатьй бумажньй фильтр, затем из фильтрата о удаляют дихлорметан на роторном испарителе. Ге»! 11. Продукт (вьіход 10095 - 5,34г)7, имеющий вид вязкой жидкости, растворяют в метаноле (5Омл) для использования на стадии В. о
В. Получение 2,4-дисульфофенил-П-трет-бутилнитрона «І 1. Круглодонную 250-мл трехгорлую колбу снабжают магнитной мешалкой, газоподводящей трубкой, капельной воронкой и холодильником Фридрихса (Егіедгіснз), охлаждаемьм циркуляционной смесью водь! со льдом. 2. В колбу загружают 200мл метанола, 4-формил-1,3-бензолдисульфоновую кислоту (9,31г, ЗОммоль) и «
М-трет-бутил-гидроксиламин (25мл раствора в метаноле продукта со стадии А, теор. ЗОммоль). шщ с 3. Реакционную смесь нагревают до температурь! перегонки с помощью нагревателя при перемешиваний и й пропусканий через нее азота. "» 4. Смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 2 часов. 5. Добавляют остальной гидроксиламин со стадии А. 6. Кипячение с обратньім холодильником при пропусканий азота продолжают по крайней мере в течение 18 «їз» часов, но не более 24 часов. 7. Горячую реакционную смесь фильтруют на воронке Бюхнера, и твердое вещество промьввают горячим і-й метанолом.
Ге) 8. Метанол удаляют на роторном испарителе, и получают желтое вязкое масло. 9. Добавляют горячую смесь зтанола с ацетоном (1 : 1, 200мл), и смесь нагревают для растворения масла. б 10. Для кристаллизации продукта раствор охлаждают.
Та» 11. Продукт собирают на воронке Бюхнера и сушат в вакууме в течение ночи. 12. Реакция, как правило, приводит к получению соединения 1 в виде белого порошка с вьіходом 75905.
Пример 2
Альтернативньй синтез 2,4-дисульфонил-;М-трет-бутилнитрона (соединение 1)
Он представляєт собой ранее разработанньй способ, которьій используют для получения образцов іФ) соединения, применяемого в некоторьїх примерах настоящего описания. Продукт, которьій получают в зтом ко примере, по всем параметрам идентичен продукту примера 1. Зтот синтез осуществляют следующим образом.
Необходимьсе реактивь! во 1. Алюминиевая фольга, нарезанная на широкие полоски и скатанная в цилиндрики диаметром прибл. 1см 2. Хлорид ртути (П) (9,68г в 47бмл водь!) 3. Зтанол 4. Зфир (бл) 5. Чистая вода 65 6. 2-Метил-2-нитропропан 7. Гидроксид натрия, 2М (80г в 1л водь!)
8. Сульфат магния, твердьй, безводньй 9. 4-Формил-1,3-бензолсульфоновая кислота (ММ310,21г/моль)
Методика
А. Получение ;М-трет-бутилгидроксиламина 1. Цилиндрьї из алюминиевой фольги погружают в раствор НоСі»о на 15 - ЗО секунд, затем их погружают в зтанол, затем погружают в зфир, и затем помещают в 5-л колбу, содержащую 500мл дизтилового зфира и 21,4мл водні. 2. Колбу снабжают механической мешалкой, трубкой для ввода азота и холодильником Фридрихса, /о охлаждаемьм оборотной смесью водь со льдом.
З. Смесь перемешивают в течение 10 минут. 4. Добавляют 2-метил-2-нитропропан (71,68г, 75,5мл), используя капельную воронку, с такой скоростью, чтобьї поддерживалось знергичное обратное стекание.
Примечание. Добавка должна бьіть завершена менее чем за 20 минут, или существенно падает вьїход. 5. Добавление вводят зфир порциями по 50Омл. Зто делается для того, чтобь! сохранить вьісоКкую концентрацию продукта, по возможности, без образования геля. Можно добавить до 2л зфира без отрицательного влияния на вьіход продукта. 6. Как только добавление 2-метил-2-нитропропана завершено, реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 минут. 7. Получающуюся в результате серую суспензию фильтруют с отсосом в три загрузки, чтобьі удалить соли алюминия. 8. Каждьй раз осадок на фильтре промьівают 1л зфира. 9. Обьединеннье зфирнье слой промьівают ЗОО0мл 2М ;Маон, затем сушат (Моа5О)) и концентрируют в вакууме, получают в остатке низкоплавкое белое твердое вещество. с 10. Твердое вещество плавится при температуре чуть вьіше комнатной, но его можно еще посушить в вакуумной печи (не более нескольких минут), причем остается 38 - 45г твердого вещества. і) 11. Твердое вещество можно использовать в том виде, какое оно ополучено, или очистить перекристаллизацией из пентана. 12. Молекулярная масса 89г/моль. «г зо В. Получение 2,4-дисульфонилфенил-;М-трет-бутилнитрона 1. Колбу емк. 250мл снабжают мешалкой и холодильником Фридрихса, охлаждаемьм оборотной смесью со водь! со льдом. б 2. В колбу загружают 71,вмл метанола, 14,5г 4-формил-1,3-бензолдисульфоновой кислоть (46,7ммоль, 1зкв.) и 5,0г ;М-трет-бутилгидроксиламина (56,2ммоль, 1,22квВ.). Щео, 3. Смесь кипятят с обратньїм холодильником в течение ночи. «г 4. Продукт реакции переносят в круглодонную колбу и упаривают досуха на роторном испарителе. 5. Твердьїй остаток растирают с зфиром, и зфир декантируют (желтого цвета). 6. Повторяют стадию 5. 7. Продукт ("'соединение 1") кристаллизуют из метанола, осуществляя горячее фильтрование метанольного « 0 раствора для удаления нерастворимого осадка, и дваждь! перекристаллизовьвают из метанола. в с Пример З
Вьіполняют ряд зкспериментов, чтобь!ї сравнить іп мімо зффективность 2,4-дисульфонил-ФБН-("соединение ;» 13, ФБН и двух моносульфонатов ФБН в качестве средств для защить от потери нейронов после ишемий головного мозга и реперфузионного повреждения. Процедура испьітаний соответствует описанной статье в МУ.
Сао, У. М. Сагпеу, А. Юиспоп, К. А. Рісуд апа М. Спеміоп, "Охудеп їтее гадіса| іпухоїметепі іп ізспетіа апа їх гереепивіоп іпішгу (о бБгаїп", Мейгозспсіепсе І еЦеге., 88 (1988), 233. В зтих зкспериментах проверяемое соединение вводят методом і. р. песчанкам в группах по шесть особей, в виде единичной дозь! за ЗОмин до о билатерального 5-минутного закрьтия сонной артериий. Измеряют плотность нейронньїх ядер на протяжений со 100мкм. Присутствуют две контрольньїх группь!: контрольная группа, которая не получает проверяемого соединения, и контрольная группа, которая не получает проверяемого соединения и не испьітьїваєт ишемий
Ме. головного мозга. Как видно из табл.1, соединение изобретения показьівает неожиданнье преймущества при ї» сравнений с соединениями, известньіми в технике. Во-первьїх, видно, что при низких уровнях дозь, таких как 3,2мг/кг, соединение 1 в 2 - З раза действеннее для предотвращения неронной потери. Вьіясняется, что при более вьісоких дозах соединение 1 способно обеспечить полную защиту от потери нейронов, так как нейронная вв плотность у зкспериментальньхх животньїх идентична показателям контрольной группьі, не подвергавшейся ишемии. Соединения, известнье в технике, являются либо токсичньіми при таких дозах, либо обеспечивают (Ф, защиту в значительно меньшей степени. Зти результатьї показьвают четкое возрастание зффективности ка соединения 1 для нейронной защить, по сравнению с ФБН и двумя близкими аналогами, и неожиданное снижение токсичности по сравнению с ФБН. 60 1 евкроульро з сульою совд. в
Контроль, 0.58 0.58 0.5В8ВІ 0.58 овросю о о вер) ов) 11191915) (49 о ПИ НИ НС ТЕЗ КУ) ту ов зов вро) су і в ов зобом токсичн! 11 ямві
Пример 4
Проводят ряд зкспериментов, при которьїх соединение 1 осравнивают с ФБН и двумя аналогами-сульфонатами при постишемическом лечении. Применяют общий способ, описанньй в примере 1, но проверяемье соединения вводят .р. в виде единичной дозь! Через 30 минут после реперфузии, следующей за 5-минутной ишемией. Результать! сводятся в табл.2. Табл. 2 показьівает, что соединение 1 вновь является более сильньім при мальїх дозах, и болеє действенньім и менее токсичньім при вьісоких дозах. Также вновь су тоКксич ность препятствует возможности применения таких вьісоких доз соединений, известньїх в технике, при которьїх соединение изобретения обеспечивает наглядно зффективное лечение. о « зо 1 ев роульро зсоульою сова.
Ф
Ф ю зв - ву 1меу осо (зву « 2 вв свою не; с з о ву ов : ою щ» сл Пример 5
Чтобьї определить относительную зффективность для защитьі от потери нейронов, соединение 1 (Се) сравнивают с ФБН при введений і. м. через ббОмин после начала реперфузии, следующей за 5-минутной бу 50 ишемией у песчанок, используя общий метод испьтаний, описанньй в примере 1. Результать! сводятся в табл.3, и они показьівают, что соединение 1 является значительно более полезньм средством при лечений чз» состояния, следующего за повреждением головного мозга. ов 0 ооровто то о Солевойраєтор 4100000 ю взишемиою
Солевойраствор. 093, во лет 11
Сен (овалотроа ни ТЕТ боедяемет 12175243 17 пмеуевуєву б5
Ни ФБН, ни соединение 1 не влияют на плотность нейронов у контрольньїх песчанок без повреждения головного мозга.
Пример 6
Повреждение головного мозга может само проявляться как изменения поведенческих реакций. В зтом Зксперименте подвергают испьітанию молодьх взросльїх песчанок (возраст З - 4 месяца), чтобьї определить их способность вьіполнять тест Через 24 часа после собьітия ишемии, как оно описано в примере 1. При сравнений с животньїми, у которьїх ишемия не вьізьівалась, когда животньїх не лечат, они совершают значительно больше ошибок. Некоторьїм из подопьітньїх животньїх вводят ФБН и соединение 1. Как подробно описано в таблице 4, песчанки, получившие вьісокие дозьі соединения 1, имеют уровень ошибок неотличимьій от уровня ошибок 7/0 ЖиИвотньхХ без ишемии. ФБН является менее зффективньм. Зто свидетельствует о том, что соединение 1 может защитить от потери временной/пространственной кратковременной памяти, следующей за ишемией (спустя 24 часа), проявляющейся в ошибках в испьітаний у молодьїх песчанок после 5-минутной ишемии. й 7 мпкузесвтезенли ся часов
Мсвтатуту 00 1о| 32 50/00, кю 4101011 ни С І ою пшемичеєює ів) 1 вн) 4 еврвів возів,
С ботпуввустуюв
Соедитниє т С а63| 119 428 4, 171 ево сводсвуєву сч з Пример 7 о)
Определяют способность соединения изобретения снижать инфарктньй обьем после ишемического собьтия. Как подробно показано в таблице 5, наблюдают, что хотя ФБН и соединение 1 оба являются зффективньми при мальїх дозах, при вьісоких дозах соединение 1 дает найлучшую защиту, а ФБН является «т зо ТОКСИчНЬмМ. В таблице 5 приводится инфарктньй обьем, отслеживаеємьй в случає, когда проверяемоеєе соединение і. м. спустя ббОмин после средней церебральной закупорки, и затем в течение 24 часов, у мишей іс),
С578В//6). о ю з5 « (| Постеченивіоо| 10)! 1017100 нини ни юаютольв 01 пи шо ни Я « 4 С содевдя 1 З є Васторишемий) . Севн ти зво, » ввозу / бедяенет 68/27. 83 11111 лез сту т»
Пример 8 о При зтом исследований соединение 1 и ФБН сравнивают по их способности защищать от летальности (90 со вьіживающих) старьїх песчанок (возраст 18 - 24 месяцев, п - 12/группу) после 10-минутной ишемии, когда, препарат дают за ЗО минут до ишемии. Как показано в таблице 6, соединение 1 является превосходньім при ме) всех уровнях дозьі, и обеспечивает полную защиту при вьісоких уровнях, в то время как ФБН является лишь ї» частично зффективньм. й 00 олевойраювюри 3 3 о т
Пример 9 бо Важньм преимуществом соединения настоящего изобретения, при сравнений с известньм в технике соединением - ФБН, является его заметно уменьшенная токсичность. Как показано в таблице 7, у мьішей С57ВІ. / 6Ї наблюдают сильную летальность, вьізванную изменением величиньі единичньїх і. р. доз нитрона. ФБН показьівает значительную токсичность при уровне дозьі 5бОмг/кг. Соединение 1 не проявляет токсичности при ря дозах примерно в двадцать раз больших.
Севьживающих!| м'є! оевно в ооо
Пример 10
Еще одним нежелательньм побочньм действием, которое наблюдают іп мімо для нитронньїх ловушек ;/о радикалов, является снижение температурь! тела. Такая токсичность может иметь серьезнье последствия для здоровья, и также может усложнить диагностику других состояний. Как показьшваєется на фиг.2 и фиг.4, соединение настоящего изобретения вводят мьішам и песчанкам при таких вьісоких уровнях как 100Омг/кг без заметного падения температурьі. Напротив, известное соединение ФБН дает снижение температурь! тела на 8"С при дозах, составляющих только 500мг/кг.
Пример 11
Проводят испьітания соединения изобретения для определения его зффективности при лечений состояний, характеризуемьх длительньм низким окислительньм давлением на центральную нервную систему и постепенной прогрессирующей потерей функции центральной нервной системьі. Зффективность проверяют на модели болезни Альцгеймера ("АД"). Такая модель основана на следующем. Последние исследования ор показали, что существуют связаннье с возрастом увеличение окисления белков и потеря ферментативной активности в головном мозгу пожильх индивидуумов. Как тканевье культурьі фибробластов пожильх индивидуумов, так и зритроцитьї индивидуумов разного возраста показьівают зкспоненциальное возрастание содержания протеинкарбонила (мера окисления белков) и снижение отметки ферментативной активности.
Окисление белков головного мозга постепенно увеличивается с продолжительностью жизни индивидуума. сч
Роль обработки аномального амилоидного предшественника белка и метаболизма при АД также обьясняется на ряде различньїх моделей. Исследования іп мйго с применением змбриональньх (о) гиппокампальньхх нейронньх и нейронньіх/глиальньїх культур показали, что ВАР 1 - 40 продуцирует цитотоксичность свьіше продолжительного периода коинкубации. Когда такой пептид инфузируют в головной мозг крьісьї, продуцируются повреждения. Не которье из названньїх фрагментов расщепления ВАР являются « зо таюке нейротоксичньїми /например, ВАР (25 - 359. Оказьівается, что нейротоксичность переносится как через механизм глутаматньхх рецепторов, так и через механизм неглутаматньїх рецепторов. Исследования нейронньх культур методами софокусной спектроскопии показали, что воздействие ВАР (1 - 40) приводит в результате к о окислительному стрессу /дихлорфлуоросцейин и возрастание внутриклеточного свободного кальций - Рига - 2/.
Показано, что фрагменть ВАР могут непосредственно инактивировать глутаминсинтетазу (05) и М з5 Креатинкиназу (СК) в зкстрактах тканей и в культивированньїх гиппокампальньїхх нейронах и глиях (см. фиг.4, А и «т
В). На фиг.4, А и В, приводится связанная с дозой инактивация АР (25 - 35) глутаминсинтетазь и креатинкиназь.
Получают цитозольнье фракции из неокортекса песчанки, и определяют ферментную активность. Образць перед испьтаниями инкубируют в присутствий различньх концентраций пептида в течение 1Омин.
Заштрихованнье значки представляют действие встречающегося в природе фрагмента 25 - 35. Не « 70 Заштрихованньєе кружки показьівают, что обратная последовательность (32 - 25) не влияет на ферментативную з с активность. Не заштрихованнье треугольники показьивают, что смешанная (зсгатріед) аминокислотная последовательность также не влияет на ферментативную активность, по сравнению с действием 25 - 35. :з» Каждая точка представляет собой среднее (її / - ст. откл.) из результатов 5 измерений. Производное ВАР и другие клеточнье источники являются важньм определяющим фактором инициирования и развития АД.
Как показьіваєт фиг.4, С и Д, каждое из соединений 1 и ФБН демонстрирует способность защищать 5 и СК їз от действия фрагментов ВАР. Фиг.4, С и Д, представляет защитное действие коинкубации цитозольньїх фракций с ВАР 25 - 35 (04мг/мл) в сочетаниий с различньми концентрациями ФБН (не заштрихованнье кружки) или о соединением 1 (заштрихованнье кружки). Каждая точка представляет собой среднее (ж / - ст. откл.) из со результатов З измерений. Как можно видеть на фиг.4, С и Д, соединение 1 дает полную защиту и фактически даже может реверсировать действие окисления. Напротив, зффективность ФБН является весьма ограниченной, (22) асимптотически вьіравниваясь, по существу, при неполной степени защить.
Їх» Пример 12
Проводят зкспериментьІ), чтобьі показать еще зффективность соединения изобретения при защите центральной нервной системь! от повреждения, вьізьіваемого ударом.
Результатьі, полученнье при фокальной ишемии у крьс.
Проводят два опьїта, чтобьї определить зффективность соединения 1 при фокальной ишемиий на крьісиной (Ф) модели. В зтой модели крьіс Зргадоие ЮаулЛеу (200 - З300г) длительно подвергают перманентной закупорке
ГІ средней артерии головного мозга (МСАО), чтобьї индуцировать фокальньйй удар. Соединение 1 вводят после перманентной закупорки сначала в виде интраперитонеальной (і. р.) болюсной дозь, а затем путем во непрерьівной инфузии в течении времени, оставшегося до 24 часов после удара. Используемье дозь соединения 1 составляют либо 1О0Омг/кг, і. р., и затем 4,2мг/кг/час, і. м., либо 1Омг/кг, і. р., и затем 0,42мг/кг/час, і. м.
Крьс скарифицируют через З суток после удара, ткани обрабатьвают гистологически, используя методику с окрашиванием трифенилтетразолием, и количественно определяют инфарктньій обьем и область полного де омертвления клеток, используя анализ подобия.
Результать! зтих зкспериментов даются в графическом изображений на фиг.5 и показьівают, что соединение
1 обеспечивает существенную защиту, приблизительно 7095, в обоих опьтах.
Сравнение с результатами, приведенньїми в литературе.
О подобньїх данньїх для соединения, не являющегося соединением изобретения, а именно, для ФБН, недавно сообщалось Сао и Рнпїїз (Вгаїпй Кезеагспй 664: 267 - 272, 1994). При зтих исследованиях крьс подвергают перманентной закупорке средней артерии головного мозга (МСА) и закупорке общей сонной артерии. ФЕН вводят і. р. при дозе 100Омг/кг в различное время после удара. Крьіс скарифицируют через 2 суток после удара, и определяют количественно инфарктньйй обьем, используя трифенилтетразолиевьй краситель.
Когда ФБН вводят через 0,5, 5, 17, 29 и 41 час после удара, или через 5, 17, 29 и 41 час после удара, 76 инфарктньїй обьем в каждом случае уменьшается приблизительно на 5095. Кумулятивная доза введенного ФБН для достижения 50956-ной защитьі как минимум в 4 раза вьіше количества соединения 1, требуемого для 7О90о-ной защить. Таким образом, соединение 1 значительно превосходит ФБН по возможности защить на криісиной модели фокальной ишемии, вьізванной МСАО.
Пример 13 15 В зтом примере проводят оценку соединения настоящего изобретения (соединение 1) на его способность уменьшать вьізваннье окислением побочнье действия при противораковой терапии.
Зксперименть! с адриамицином
Адриамицин является широко применяемьм противораковьім средством. Известно, что он является весьма зффективньм, но также известно, что он дает тяжелье побочнье зффекть, проявляющиеся в силу его 20 бклонности вьізьівать окислительное нарушение. К таким побочньім зффектам относятся серьезнье нарушения сердечной деятельности при вьісоких уровнях дозировки. Такие побочнье действия часто ограничивают применение зтого средства или ограничивают уровни дозировки, которье можно использовать, до уровней, которье ниже требуемьїх для достижения максимальной зффективности при опухолевом заболевании.
Осуществляют зксперименть), чтобь! показать, что соединение настоящего изобретения является с 25 Зффективньм для снижения побочного действия таких противораковьсх средств, как адриамицин, и позволяет животньїм переносить более вьісокие дозьї адриамицина. і)
Для проверки острого летального действия адриамицина и предупреждения острой летальности посредством предварительной обработки дозами соединения 1 используют самцов мьішей С57ВІ / 6) и ДВА / 2 (35 - 40г). Миішам дают иньекции либо солевого раствора, либо соединения 1, за 30 минут до введения «г зо адриамицина. Все иньекции интраперитонеальнье. Острая летальность адриамицина находится в интервале от до ЗОмг/кг. В зтих испьітаниях находят, что ІД бо для адриамицина составляет 25мг/кг для обоих родов. со
Соединение 1 при дозе до Зб0Омг/кг без лечения адриамицином не влияет на вьіживаемость мьішей того и б другого рода.
Предварительное введение от 30 до 100мг/кг соединения 1 дает соотнесеннье с дозой сдвиги на диаграмме Щео, зв Зависимости летальности от дозьі адриамицина. Рис. 6 показьівает результатьї, полученнье на мьішах ДВА / 2). «Е
Доза соединения 1 в 10Омг/кг вьізьівает 5-кратньій сдвиг вправо (в направлений уменьшенной летальности).
Таким образом, сочетание соединения 1 с адриамицином дает в результате заметное увеличение максимально переносимой дозь. Такие более вьісокие дозьі находятся в интервале, в котором будут зффективно уничтожаться опухоли, резистентнье ко многим лекарственньім средствам. «
Сравнительньсе испьітания в с Предварительная обработка ФБН приводит в результате к небольшому сдвигу вправо на диаграмме зависимости действия от дозьі адриамицина. В то время как дозу соединения 1 в сочетаниий с адриамицином ;» можно увеличить до ЗбОмг/кг, для такого сочетания с ФБН существует верхний предел. Доза ФБН в 10Омг/кг дает небольшой седативньй зффект, и доза в ЗО0Омг/кг дает заметньій седативньйй зффект и некоторую общую
Токсичность (летальность 10 - 2096). Соединение 1 с адриамицином не дает никакой токсичности при дозе їх соединения 1 до ЗООмг/кг.
Пример 14 Испьттания на безопасность о Проверяют соединение 1 и ФБН на их острую токсичность на самцах крьіс Зргадцие Юамеу (200 - ЗООГ).
Ге) Соединения вводят і. р. при дозе 100Омг/кг группам крьіс по 6 особей. Через З суток проверяют летальность. 5р Соединение 1 летальности не вьізьшваєт, в то время как ФБН является летальньм для 5 из 6 крьс,
Ме. используемьїх при зтом испьітании. Зти данньіе подтверждают те результатьі, полученнье для песчанок, что ї» соединение 1 намного безопаснее ФБН.
Claims (1)
- Формула винаходу(Ф) 1. 2,4-Дисульфонил- (їх. -фенил-трет-бутилнитрон. їмо) 2. 2,4-Дисульфонил- (т. -фенил-трет-бутилнитрон, имеющий структурную формулу:60 б5 о ,І. ; НО,8 сн-М-С(СН.)з 50Н3. Ионизированньй 2,4-дисульфонил- (у, -фенил-трет-бутилнитрон формуль! о , - Ї 50,4. Монизированньй 2,4-дисульфонил- гу. -фенил-трет-бутилнитрон по п. З в виде соли формуль! ІФ) 'І. (8) 50Х при зтом Х вьібирают из группьії, состоящей из Ма, К, МН.а, Са, Мо, Сам и Мо, где у представляет собой «І фармацевтически приемлемьй одновалентньй анион.5. Фармацевтическая композиция для лечения неврологических расстройств, удара, контузиий и уменьшения ї-о побочного действия химиотерапевтических агентов, отличающаяся тем, что содержит соедисениепо п. їв (с) фармацевтически приемлемом носителе, пригодном для парентеральной иньекции.6. Фармацевтическая композиция для лечения неврологических расстройств, удара, контузиий и уменьшения о побочного действия химиотерапевтических агентов, отличающаяся тем, что содержит соединениепо п. 2 в «Ж фармацевтически приемлемом носителе, пригодном для парентеральной иньекции.7. Фармацевтическая композиция для лечения неврологических расстройств, удара, контузиий и уменьшения побочного действия химиотерапевтических агентов, отличающаяся тем, что содержит ионизированньй « 2,4-дисульфонил- (їх. -фенил-трет-бутилнитрон по п. З в фармацевтически приемлемом носителе, пригодном для парентеральной иньекции. З с 8. Фармацевтическая композиция для лечения неврологических расстройств, удара, контузиий и уменьшения з» побочного действия химиотерапевтических агентов, отличающаяся тем, что содержит соль по п. 4 в фармацевтически приемлемом носителе, пригодном для парентеральной иньекции.9. Фармацевтическая композиция для лечения неврологических расстройств, удара, контузиий и уменьшения 49 побочного действия химиотерапевтических агентов, отличающаяся тем, что содержит соєдинениеє по п. 1 в шк фармацевтически приемлемом носителе, пригодном для перорального введения. с 10. Фармацевтическая композиция для лечения неврологических расстройств, удара, контузиий и уменьшения побочного действия химиотерапевтических агентов, отличающаяся тем, что содержит соединение о по п. 2 в фармацевтически приемлемом носителе, пригодном для перорального введения. б 20 11. Фармацевтическая композиция для лечения неврологических расстройств, удара, контузиий и уменьшения побочного действия химиотерапевтических агентов, отличающаяся тем, что содержит Т» ионизированньій 2,4-дисульфонил-(у, -фенил-трет-бутилнитрон по п. З в фармацевтически приемлемом носителе, пригодном для перорального введения.12. Фармацевтическая композиция для лечения неврологических расстройств, удара, контузиий и уменьшения побочного действия химиотерапевтических агентов, отличающаяся тем, что содержит соль по п. 4 (Ф) в фармацевтически приемлемом носителе, пригодном для перорального введения. ко 13. Способ лечения пациента, страдающего от удара или контузиий, отличающийся тем, что парентерально вводят пациенту зффективное для лечения удара или контузий количество, составляющее по крайней 6во Мере 0,2 мг/кг/час. фармацевтической композиции по любому из пп. 5, 6, 7 или 8.14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что композицию вводят внутривенно.15. Способ лечения пациента, страдающего от удара или контузий0, отличающийся тем, что вводят пациенту перорально зффективное количество фармацевтической композиции по любому из пп. 9. 10, 11 или12. 65 16. Способ лечения пациента, страдающего от состояния прогрессирующей потери функции центральной нервной системь, отличающийся тем, что включает парентеральное введение пациенту зффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 5, 6, 7 или 8.17. Способ по п. 16, отгличающийся тем, что композицию вводят внутривенно.18. Способ лечения пациента, страдающего от состояния прогрессирующей потери функции центральной Нервной системьі, отличающийся тем, что включает пероральное введение пациенту зффективного количества, по крайней мере 0,1 мг/кг в сутки, фармацевтической композиции по любому из пп. 9, 10, 11 или 12.19. Способ ослабления интенсивности побочньїх действий, причиной которьїх у пациента является вьізьївающее окислительное нарушение лечение опухолевого заболевания, отличающийся тем, что включает пероральное введение пациенту зффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 9, 70 10, 11 или 12.20. Способ ослабления интенсивности побочньїх действий, причиной которьїх у пациента является вьізьївающее окислительное нарушение лечение опухолевого заболевания, отличающийся тем, что включает парентеральное введение пациенту зффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 5,6,7 или 8.21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что композицию вводят внутривенно. с щі 6) « (Се) (о) ів) «- . и? щ» 1 се) (о) с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/173,579 US5488145A (en) | 1993-12-23 | 1993-12-23 | 2,4-disulfonyl phenyl butyl nitrone, its salts, and their use as pharmaceutical free radical traps |
| PCT/US1994/014545 WO1995017876A2 (en) | 1993-12-23 | 1994-12-22 | 2,4-disulphophenyl butylnitrone, its salts, and their use as pharmaceutical spintraps |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45964C2 true UA45964C2 (uk) | 2002-05-15 |
Family
ID=22632663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96072885A UA45964C2 (uk) | 1993-12-23 | 1994-12-22 | 2,4-ДИСУЛЬФОНІЛ-<font face="Symbol">a</font>-ФЕНІЛ-ТРЕТ-БУТИЛНІТРОН (ВАРІАНТИ), ЙОГО СОЛІ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ПАЦІЄНТА (ВАРІАНТИ) |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5488145A (uk) |
| EP (1) | EP0736004B1 (uk) |
| JP (3) | JP3412821B2 (uk) |
| KR (1) | KR100370522B1 (uk) |
| CN (1) | CN1070176C (uk) |
| AT (1) | ATE192736T1 (uk) |
| AU (1) | AU679835B2 (uk) |
| BR (2) | BR9408378A (uk) |
| CA (1) | CA2179521C (uk) |
| CZ (1) | CZ289629B6 (uk) |
| DE (1) | DE69424441T2 (uk) |
| DK (1) | DK0736004T3 (uk) |
| ES (1) | ES2145264T3 (uk) |
| FI (1) | FI111718B (uk) |
| GR (1) | GR3034134T3 (uk) |
| HR (1) | HRP950358B1 (uk) |
| HU (1) | HU221167B1 (uk) |
| MY (1) | MY114178A (uk) |
| NO (1) | NO306457B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ279025A (uk) |
| PL (1) | PL185189B1 (uk) |
| PT (1) | PT736004E (uk) |
| RU (1) | RU2159231C2 (uk) |
| SG (1) | SG64903A1 (uk) |
| SK (1) | SK282403B6 (uk) |
| TW (1) | TW299315B (uk) |
| UA (1) | UA45964C2 (uk) |
| WO (1) | WO1995017876A2 (uk) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5723502A (en) * | 1985-07-18 | 1998-03-03 | Proctor; Peter H. | Topical spin trap composition and method |
| CA2069961C (en) * | 1989-10-17 | 2000-05-02 | John M. Carney | Method and compositions for inhibition of disorders associated with oxidative damage |
| US5622994A (en) * | 1989-10-17 | 1997-04-22 | Oklahoma Medical Research Foundation | Spin trapping pharmaceutical compositions and methods for use thereof |
| US20050107366A1 (en) * | 1991-06-18 | 2005-05-19 | Carney John M. | Spin trapping pharmaceutical compositions and methods for use thereof |
| US6002001A (en) * | 1991-06-18 | 1999-12-14 | Oklahoma Medical Research Foundation | Spin trapping pharmaceutical compositions and methods for use thereof |
| US20040208875A1 (en) * | 1995-03-15 | 2004-10-21 | Queen's University At Kingston | Method for treating amyloidosis |
| US5488145A (en) * | 1993-12-23 | 1996-01-30 | Oklahoma Medical Research Foundation | 2,4-disulfonyl phenyl butyl nitrone, its salts, and their use as pharmaceutical free radical traps |
| DK1288203T3 (da) * | 1995-09-11 | 2005-07-11 | Aventis Pharma Inc | Cykliske nitroner og farmaceutiske præparater, der indeholder dem |
| CA2235765C (en) * | 1995-11-17 | 2006-04-04 | David A. Becker | Azulenyl nitrone spin trapping agents, methods of making and using same |
| AU725432B2 (en) * | 1996-04-17 | 2000-10-12 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Nitrone free radical trap treatment of dementia associated with AIDS virus (HIV-1) infection |
| US6376540B1 (en) * | 1996-07-19 | 2002-04-23 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Furan nitrone compounds |
| TW429241B (en) * | 1996-09-26 | 2001-04-11 | Sumitomo Pharma | Nitrone derivatives |
| US6046232A (en) * | 1997-10-17 | 2000-04-04 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | α-aryl-N-alkylnitrones and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU2226999A (en) * | 1998-01-16 | 1999-08-02 | Renovis, Inc. | Thiophene nitrone compounds |
| JP2002509143A (ja) * | 1998-01-16 | 2002-03-26 | センター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | チオエーテルフランニトロン化合物 |
| JP2002506022A (ja) * | 1998-03-13 | 2002-02-26 | センター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 新脈管形成の阻害 |
| US6083989A (en) * | 1999-05-18 | 2000-07-04 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Aryl nitrone therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease |
| AU3985799A (en) * | 1998-05-19 | 1999-12-06 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Furan nitrone therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease |
| US6730700B2 (en) * | 1998-12-02 | 2004-05-04 | Renovis, Inc. | 3,4,5,-trisubstituted aryl nitrone compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| UA66401C2 (en) | 1998-12-02 | 2004-05-17 | Sentor Pharmaceuticals Inc | 3,4,5-trisubstituted aryl nitrone compounds and pharmaceutical composition containing the same |
| ATE312103T1 (de) | 1999-01-25 | 2005-12-15 | Nat Jewish Med & Res Center | Substituierte porphyrine und deren therapeutische verwendungen |
| IL146143A0 (en) * | 1999-04-28 | 2002-07-25 | Univ Kingston | Compositions and methods for treating amyloidosis |
| BR9904931A (pt) * | 1999-10-18 | 2001-06-12 | Sergio Teixeira Ferreira | Inibição de amiloidoses |
| AU1574701A (en) * | 1999-10-22 | 2001-04-30 | Wrair Walter Reed Army Institute Of Research | A pharmaceutical composition containing pglu-glu-pro-nh2 and method for treating diseases and injuries to the brain, spinal cord and retina using same |
| US6815425B1 (en) | 1999-10-22 | 2004-11-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Pharmaceutical composition containing pGLU-GLU-PRO-NH2 and method for treating diseases and injuries to the brain, spinal cord and retina using same |
| US20020022743A1 (en) * | 2000-01-10 | 2002-02-21 | Sergei Pouhov | Method for the purification of aryl sulfonic acids and salts |
| SE0000056D0 (sv) * | 2000-01-10 | 2000-01-10 | Astrazeneca Ab | Novel process |
| SE0000055D0 (sv) * | 2000-01-10 | 2000-01-10 | Centaur Pharmaceuticals Inc | Novel process |
| SE0001916D0 (sv) * | 2000-05-23 | 2000-05-23 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
| US6664297B1 (en) | 2000-10-18 | 2003-12-16 | Universidade Federal Do Rio De Janeiro | Methods for inhibition and dissolution of amyloidoses by administration of compositions comprising 2,4-dinitrophenol |
| AU2002253857A1 (en) | 2001-01-08 | 2002-09-04 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Use of aryl nitrone compounds in methods for treating neuropathic pain |
| WO2003010154A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Seleno compounds containing nitrone moiety, their preparation and their therapeutic uses |
| US20030045461A1 (en) * | 2001-09-06 | 2003-03-06 | Jen-Chang Hsia | Composition and methods of esterified nitroxides gated with carboxylic acids |
| FR2846968B1 (fr) * | 2002-11-08 | 2005-02-04 | Salles Jean Pierre | Nouveaux derives amphiphiles de l'alpha-c-phenyl-n-tert- butyl nitrone |
| US20070010573A1 (en) * | 2003-06-23 | 2007-01-11 | Xianqi Kong | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US7244764B2 (en) * | 2003-06-23 | 2007-07-17 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US7414076B2 (en) * | 2003-06-23 | 2008-08-19 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US20050059638A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-03-17 | Kelly Michael G. | Aryl, heteroaromatic and bicyclic aryl nitrone compounds, prodrugs and pharmaceutical compositions of the same to treat human disorders |
| US20050182060A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Kelly Michael G. | 2-Substituted and 4-substituted aryl nitrone compounds |
| EP1828111A2 (en) * | 2004-11-12 | 2007-09-05 | Neurochem (International) Limited | Methods and fluorinated compositions for treating amyloid-related diseases |
| CN101103018A (zh) * | 2004-11-16 | 2008-01-09 | 神经化学（国际）有限公司 | 治疗cns和淀粉样蛋白-相关疾病的化合物 |
| BRPI0519243A2 (pt) * | 2004-12-22 | 2009-01-06 | Neurochem Int Ltd | mÉtodos e composiÇÕes para tratar doenÇas relacionadas a amilàide |
| US20060235370A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-19 | Oblong John E | Method of regulating mammalian keratinous tissue |
| TW200716088A (en) * | 2005-04-15 | 2007-05-01 | Neurochem Int Ltd | Formulations and methods for treating amyloidosis |
| WO2007013843A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Astrazeneca Ab | Use of 4-[(tert-butylimino)methyl]benzene-1,3-disulfonate n-oxide against myocardial ischaemia |
| WO2007013842A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Astrazeneca Ab | Use of 4-((tert-butylimino)methyl) benzene-1,3-disulfonate n-oxide against maemorrhagic changes in the brain |
| WO2007013844A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Astrazeneca Ab | Use of 4-[(tert-butylimino)benzene-1,3-disulfonate n-oxide against nausea |
| WO2007013841A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Astrazeneca Ab | Use of 4-((tert-butylimine)methyl) benzene-1,3-disulfonate n-oxide against cerebral oedema |
| MX2008008213A (es) * | 2005-12-22 | 2008-09-03 | Neurochem Int Ltd | Tratamiento de trastornos renales, nefropatia diabetica y dislipidemias. |
| JP5236641B2 (ja) * | 2006-07-25 | 2013-07-17 | ハフ イヤ インスティテュート | 急性音響外傷の治療方法 |
| DK2089417T3 (en) | 2006-10-12 | 2015-03-23 | Bhi Ltd Partnership | Methods, Compounds, Compositions and Vehicles for Delivery of 3-Amion-1-Propanesulfonic Acid |
| CN101730529A (zh) * | 2006-12-22 | 2010-06-09 | 贝鲁斯健康(国际)有限公司 | 用于治疗代谢疾病和糖尿病的方法、化合物和组合物 |
| US20090082454A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched disufenton |
| US8425593B2 (en) | 2007-09-26 | 2013-04-23 | St. Jude Medical, Inc. | Collapsible prosthetic heart valves |
| WO2009102808A2 (en) | 2008-02-12 | 2009-08-20 | Tosk, Incorporated | Doxorubicin adjuvants to reduce toxicity and methods for using the same |
| CN102105146A (zh) | 2008-05-23 | 2011-06-22 | 国立犹太保健医院 | 用于治疗与暴露于烷化物质有关的损伤的方法 |
| AU2009288057B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-07-03 | Oklahoma Medical Research Foundation | 2, 4-disulfonyl pheny tert-butyl nitrone for the treatment of gliomas |
| EP2470015B1 (en) * | 2009-08-24 | 2016-01-13 | Hough Ear Institute | Nitrone compounds for treating sensorineural hearing loss |
| ES2893825T3 (es) | 2011-02-04 | 2022-02-10 | Hough Ear Inst | Métodos de tratamiento de lesiones cerebrales |
| US10576125B2 (en) * | 2016-10-31 | 2020-03-03 | Hough Ear Institute | Methods for enhancing synaptogenesis and neuritogenesis |
| EP3570826A4 (en) | 2017-01-19 | 2020-09-23 | Otologic Pharmaceutics, Inc. | N-ACETYLCYSTEIN FORMULATIONS AND THEIR USES |
| ES3063479T3 (en) * | 2017-09-20 | 2026-04-16 | Oklahoma Med Res Found | Treatment of drug resistant gliomas |
| US10829441B2 (en) | 2017-11-14 | 2020-11-10 | The University Of Toledo | Reactive oxygen species-sensitive nitric oxide synthase inhibitors for the treatment of ischemic stroke |
| EP3787750A1 (en) * | 2018-05-03 | 2021-03-10 | Hough Ear Institute | Methods for reducing accumulated pathologic tau protein |
| US12121501B2 (en) | 2018-09-12 | 2024-10-22 | Hough Ear Institute | Methods for treating hearing loss incident to cochlear implant surgery |
| KR20220145861A (ko) * | 2020-02-24 | 2022-10-31 | 오블라토 인코포레이티드 | 암 및 종양을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3914650A1 (de) * | 1989-05-03 | 1990-11-08 | Basf Ag | Neue phenylendiamine sowie ein verfahren zur herstellung von phenylendiaminen |
| CA2069961C (en) * | 1989-10-17 | 2000-05-02 | John M. Carney | Method and compositions for inhibition of disorders associated with oxidative damage |
| US5025032A (en) * | 1989-10-17 | 1991-06-18 | Oklahoma Medical Research Foundation | Phenyl butyl nitrone compositions and methods for treatment of oxidative tissue damage |
| US5036097A (en) * | 1989-10-17 | 1991-07-30 | Oklahoma Medical Research Foundation | Phenylbutyl nitrone compositions and methods for prevention of gastric ulceration |
| DE3937342A1 (de) * | 1989-11-09 | 1991-05-16 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2-aminobenzol-disulfonsaeuren-(1,4) und die neue verbindung 6-chlor-2-aminobenzol-disulfonsaeure-(1,4) |
| WO1992022290A1 (en) * | 1991-06-18 | 1992-12-23 | Oklahoma Medical Research Foundation | Use of spin trapping for the treatment of diseases associated with oxidation of lipids and proteins |
| US5488145A (en) * | 1993-12-23 | 1996-01-30 | Oklahoma Medical Research Foundation | 2,4-disulfonyl phenyl butyl nitrone, its salts, and their use as pharmaceutical free radical traps |
-
1993
- 1993-12-23 US US08/173,579 patent/US5488145A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-22 ES ES95907224T patent/ES2145264T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 CZ CZ19961775A patent/CZ289629B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 PL PL94315154A patent/PL185189B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 NZ NZ279025A patent/NZ279025A/en unknown
- 1994-12-22 US US08/663,316 patent/US5780510A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 SK SK788-96A patent/SK282403B6/sk unknown
- 1994-12-22 CN CN94194993A patent/CN1070176C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 JP JP51809895A patent/JP3412821B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 AU AU15527/95A patent/AU679835B2/en not_active Ceased
- 1994-12-22 KR KR1019960703367A patent/KR100370522B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 CA CA002179521A patent/CA2179521C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 DE DE69424441T patent/DE69424441T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 DK DK95907224T patent/DK0736004T3/da active
- 1994-12-22 BR BR9408378A patent/BR9408378A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-22 AT AT95907224T patent/ATE192736T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 PT PT95907224T patent/PT736004E/pt unknown
- 1994-12-22 SG SG1996007103A patent/SG64903A1/en unknown
- 1994-12-22 EP EP95907224A patent/EP0736004B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 WO PCT/US1994/014545 patent/WO1995017876A2/en not_active Ceased
- 1994-12-22 UA UA96072885A patent/UA45964C2/uk unknown
- 1994-12-22 RU RU96115200/04A patent/RU2159231C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 HU HU9601739A patent/HU221167B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-27 TW TW084100747A patent/TW299315B/zh active
- 1995-04-24 US US08/426,961 patent/US5475032A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/468,564 patent/US5508305A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-20 MY MYPI95001668A patent/MY114178A/en unknown
- 1995-06-23 HR HR950358A patent/HRP950358B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-20 FI FI962589A patent/FI111718B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 NO NO962637A patent/NO306457B1/no unknown
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100626-9A patent/BR1100626A/pt active IP Right Grant
-
2000
- 2000-05-22 JP JP2000150128A patent/JP2001010953A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-07 GR GR20000401829T patent/GR3034134T3/el not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-02 JP JP2003403744A patent/JP2004075696A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA45964C2 (uk) | 2,4-ДИСУЛЬФОНІЛ-<font face="Symbol">a</font>-ФЕНІЛ-ТРЕТ-БУТИЛНІТРОН (ВАРІАНТИ), ЙОГО СОЛІ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ПАЦІЄНТА (ВАРІАНТИ) | |
| AU2002210993B2 (en) | Medicinal compositions for concominant use as anticancer agents | |
| CA2111836C (en) | Spin-trapping pharmaceutical compositions and methods for use thereof | |
| OA11924A (en) | Methods for treatment of sickle cell anemia. | |
| AU2023200537A1 (en) | Compositions and methods for use of eflornithine and derivatives and analogs thereof to treat cancers, including gliomas | |
| US20030022923A1 (en) | Methods for treatment of sickle cell anemia | |
| AU5282493A (en) | Use of a cell membrane permeant calcium buffer for reducing injury of mammalian cells in vivo | |
| US4892735A (en) | Platinum chemotherapeutic product | |
| CA3154524A1 (en) | Methods and compositions for treating sickle cell disease with a ferroportin inhibitor (vit-2763) | |
| TW202135792A (zh) | 治療癌症之方法 | |
| KR20080071182A (ko) | 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 염, 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 치료 방법 | |
| CN107007608B (zh) | I型和ii型糖尿病的治疗 | |
| HK1008294B (en) | (2-4-disulfophenyl) n-tertiary butyl nitrone its salts, and their use as pharmaceutical radical trapping agents | |
| KR20230152480A (ko) | 췌장암 또는 유방암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| JPS6337767B2 (uk) | ||
| JPH0120128B2 (uk) | ||
| EP0024202B1 (en) | 2,3,4,5,6-penta-o-acetyl-d-gluconyl isothiocyanate for use in preventing and treating cancer | |
| Mailman | Ileal luminal nitric oxide synthase inhibitors and E. coli lipopolysaccharide effects in the anesthetized rat | |
| HK1196003B (en) | Treatment agent and/or prophylactic agent for side effects of cancer drugs |