UA47505C2 - Спосіб лікування плоскоклітинного раку ротової порожнини за допомогою антагоністів лейкотриєну - Google Patents

Abstract

Винахід cтосується способів лікування або пригнічення плоскоклітинного раку ротової порожнини, які включають введення ссавцю, який цього потребує, ефективної кількості сполуки, активної, як антагоніст лейкотриєну В4.

Description

Опис винаходу

Плоскоклітинний рак є найбільш поширеною злоякісною пухлиною голови та шиї. Він складає, щонайменше, 2 75Боб випадків раку голови та шиї, при яких пацієнти демонструють високий рівень імунологічного дефіциту та запальних симптомів. Незважаючи на поліпшення способів лікування впродовж 40 останніх років, за цей же час не зазнав змін 5-річний строк виживаності приблизно 3095 пацієнтів.

Плоскоклітинний рак ротової порожнини пов'язують з надмірним палінням сигарет та зловживанням алкогольними напоями, як роздільно, так і у комбінації. До інших факторів, які пов'язують з раком ротової 70 порожнини, належать погана гігієна зубів та погано підібрані зубні протези або пошкоджені зуби, що викликає хронічне подразнення слизової оболонки. До професійних шкідливостей належить хронічний вплив пилу серед робітників деревообробної промисловості, що пов'язується з раком носоглотки, та вплив сполук нікелю, що підвищує ризик раку придаткових пазух носу.

Вірус Епштейна-Барра (ЕВУ), етіологічний агент інфекційного мононуклеозу, пов'язують з раком носоглотки. 12 Залученими є також інші віруси, у тому числі ротовий вірус герпесу типу 1 та ендогенні онкорнавіруси.

Вплив радіації, а також недостатність харчування також можуть сприяти виникненню у людей раку голови та шиї.

Близько 9095 випадків раку ротової порожнини виявляють всього у декількох місцях високого рівня ризику: дно ротової порожнини, вентролатеральна поверхня язику та комплекс м'якого піднебіння. Слід прийняти до уваги імовірність виникнення внутрішньоротового та лабіально-вестибулярного раку у людей, які вживають тютюн до жування.

Рак голови та шиї локалізується на чотирьох головних анатомічних ділянках: ротова порожнина, глотка, гортань та носові / навколоносові придаткові пазухи. Згадані ділянки підрозділяються на різні складові регіони. Найтиповішими ділянками, які уражаються хворобою, є ротова порожнина та ротова частина глотки, на с 292 яких реєструється майже 5095 випадків, та гортань, на якій реєструється приблизно 3095 випадків. Ге)

Ранній бессимптомний рак ротової порожнини виникає найчастіше у вигляді (еритропластичного) ураження червоного кольору. Плоскоклітинний рак, який на ранніх етапах не діагностується, виникає пізніше у вигляді глибокої виразки з гладкими, ущільненими, заоваленими краями, яка розміщується у більш глибоких тканинах.

Для діагностування раку необхідним є проведення біопсії. о

Плоскоклітинний рак часто діагностується раніше, оскільки ракові пухлини такого типу викликають появу Га») місцевих симптомів, наприклад, біль, хрипкість та труднощі під час ковтання. У багатьох випадках, однак, постановка діагнозу затримується, оскільки місцеві симптоми або біль внаслідок залучення нервів виникають о лише після розвитку великої первинної пухлини. У таких випадках початковими проявами можуть бути метастази до регіонарних лімфатичних вузлів. Віддалені метастази рідко спостерігаються без місцевого задавненого

Зо первинного процесу або залучення лімфатичних вузлів. М

Рак голови та шиї може охоплювати усю слизову оболонку верхніх дихально-травних шляхів; часто спостерігаються додаткові "мовчазні" синхронні первинні ушкодження. Пацієнти з такою клінічною картиною часто є схильними до пізнішого виникнення додаткових первинних ракових пухлин голови та шиї (кількість « випадків складає приблизно від трьох до п'яти відсотків на рік). З 50 Незважаючи на існування декількох маркерів ракових пухлин голови та шиї, рівень феритину у сироватці, за с повідомленнями, точно відбиває ступінь та хід хвороби. (Феритин є головним залізозберігаючим білком тканин

Із» людини і його у невеликих кількостях знаходять у сироватці). Однак, підвищений рівень феритину у сироватці не є специфічним для раку голови та шиї; його рівні є також підвищеними у випадку ракових пухлин інших типів та при незлоякісних станах.

Рівні антитіл до ЕВМ, як у разі явного, так і прихованого раку носоглоткової ділянки, можуть шк використовуватись як діагностичний засіб. Визначення ІдА антитіл до антигену вірусного капсиду (анти-МСА) та -І Ід антитіл до раннього антигену (анти-ЕА) є найспецифічнішими тестами, зокрема, для недиференційованих типів раку носоглоткової ділянки (МРС). і-й Ракові пухлини голови та шиї підрозділяються на етапи за системою ТММ Американського Об'єднаного ав! 20 Ракового Комітету. Класифікація первинної пухлини (Т) є змінною у залежності від місцезнаходження останньої, розміру, рівня її проникнення та прикріплення до навколишніх тканин; однакові критерії застосовують лише для сл класифікування пухлин ротової порожнини та ротової частини глотки. У разі, якщо точне визначення розміру ураження є неможливим, для визначення етапу Т застосовують кількість уражених ділянок. Цервікальні лімфовузли (М) класифікують за розміром, кількістю та розміщенням (одно- або двостороннім) уражених вузлів. 29 Хворобу класифікують також за присутністю або відсутністю віддалених метастазів (М). Загальний етап хвороби

ГФ) визначають за згаданим етапом ТММ: овороби І та ІІ етапу, які вважаються хворобами обмеженого типу, точно т визначаються за допомогою клінічних оцінок; до хвороби І етапу або місцеве задавненого процесу належать, головним чином, збільшені первинні пухлини з/без розповсюдження на регіонарні лімфовузли (ТзМо, Т4-3Мі1); до хвороби ІМ етапу залучають масивні, екстенсивне, інвазивні первинні ураження зі змінними картинами залучення 60 лімфовузлів (Т4.4М»о.з, ТАМо.л або місцевий задавнений процес), або будь-яку іншу ТМ комбінацію з віддаленими метастазами (Му або метастатична хвороба).

Незважаючи на те, що хірургія та радіотерапія залишаються головними засобами лікування, хіміотерапія відіграє усе важливішу роль у лікуванні цієї хвороби. Хіміотерапію застосовують для тимчасового полегшення метастатичної або рецидивуючої хвороби або як початкове лікування, у поєднанні з хірургією та радіотерапією, бо для місцеве задавненого процесу.

Оскільки плоскоклітинний рак голови та шиї є гетерогенною хворобою, яка може виникати на численних ділянках, інтенсивність реагування на хірургічне втручання, опромінювання та хіміотерапію буде різнитись у залежності від первинної ділянки хвороби. Таким чином, прогноз пов'язується не лише з етапом або гістопатологічними особливостями, але і з ділянкою, а для пацієнтів, які піддаються хіміотерапевтичному лікуванню, з первинною обробкою.

Стратегія лікування визначається етапом хвороби. На ранньому етапі хвороби може бути застосованою хірургія або радіотерапія, оскільки вони забезпечують однакові результати виживаності. Вибір залежить від очікуваної болісності лікування (тобто, втрата мови або функціональна вада внаслідок хірургічного втручання, 70 або сильна сухість у роті, або зміна смаку внаслідок радіотерапії), а також невідкладності лікування. У разі більш задавненого місцевого процесу хірургію та радіотерапію комбінують, оскільки такий підхід забезпечує поліпшені результати у боротьбі з місцевим процесом. Радіотерапія може бути застосованою на передопераційному або післяопераційному етапі. Профілактичну радіотерапію часто застосовують для дренування ділянок лімфовузлів, щодо яких існує великий ризик мікроскопічного залучення. Хіміотерапію було 7/5 Включено до плану початкового лікування пацієнтів з місцеве задавненим процесом, оскільки у таких пацієнтів рівень п'ятирічної виживаності без хвороби, у разі застосування традиційного хірургічного втручання, радіотерапії або того й другого одночасно, є, як правило, низьким (від 1095 до 3095).

Зростає занепокоєння відносно того, що такі способи лікування, як хірургічне втручання, радіотерапія та хіміотерапія, можуть від'ємне впливати на природний імунітет пацієнту, що, можливо, підвищує шанси росту 2о Залишкових або метастатичних пухлинних клітин. Це спрямувало увагу не тільки на раннє виявлення та краще лікування, але також і на розширення досліджень етіології згаданої хвороби.

Дослідження алергійних реакцій легень забезпечило одержання даних відносно того, що похідні арахідонової кислоти, які утворюються під впливом ліпоксигеназ, є пов'язаними з різноманітними хворобливими станами.

Деякі зі згаданих метаболітів арахідонової кислоти було класифіковано, як членів сімейства ейкозатетраенових сч г КИСЛОТ, які було названо лейкотриєнами. Як гадають зараз, три з цих речовин є головними складовими того, що раніше називали повільнореагуючою субстанцією анафілаксії (ЗК5-А) і вони були названі лейкотриєнами Су, ЮО/ і) тав (ІТС, 1 ТО, та І ТЕХ, відповідно).

Інший метаболіт арахідонової кислоти, лейкотриєн В, (І ТВ/), є ліпідом, який сприяє виникненню запалення, і який є залучено до патогенезу псоріазу, артриту, хронічних хвороб легень, гострого респіраторного ю зо дистрес-синдрому, шоку, астми, запальної хвороби прямої кишки та інших запальних станів, які характеризуються інфільтрацією та активацією поліморфонуклеарних лейкоцитів та інших клітин, які сприяють о виникненню запалення. У активованому стані згадані поліморфонуклеарні лейкоцити вивільняють тканинолізисні ю ферменти та реактивні хімічні речовини, які викликають запалення. Антагонізм до І ТВ у, таким чином, повинен забезпечити новий терапевтичний підхід до лікування згаданих та інших станів, опосередкованих І ТВу. в.

Внаслідок розладу здоров'я, яке викликається плоскоклітинним раком ротової порожнини, продовжує «г існувати необхідність у ефективних способах лікування.

Коротке викладення суті винаходу

Цей винахід надає спосіб лікування або пригнічення плоскоклітинного раку ротової порожнини, який включає введення ссавцю, який цього потребує, ефективної кількості сполуки Формули | «

Ю НО ші я ни Ди

Х-У-5-А-К, щ» ч- Юю 1 ою ЕК сл І 2 де:

Кі - Су - Св алкіл, Со - Сб алкеніл, Со - Св алкініл, С- - С; алкокси, (Сі - Су алкіл)тіо, галоген або К» - 22 заміщений феніл;

ГФ) кожен з Ко» та Кз незалежно є водень, галоген, гідрокси, Сі - Су алкіл, Сі - С. алкокси, (Сі - Су алкіл)-5(О) 4, трифторметил або ди-( С. - Суз алкіл)аміно; де Х --0-, -8-, -С(хО) або -СНо-; у --О- або -СН»о-; 60 або, взяті разом, -Х-у- - -- НАСН- або чн 2-04 - Сід алкіліденіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; 65 А - зв'язок, -О-, -5-, -СНАСН- або -СКаКь-, де кожен з Ка та Ку незалежно є водень, С. - Св алкілабо К7 - заміщений феніл, або, взяті разом зі згаданим атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С у - Св циклоалкільне кільце;

Кк - Є, 70 Х | / 2 с о

ІС) о

ІС) ї- « « ші с ;» щ» -І 1 о 50 сл

Ф) іме) 60 б5

? | --0-с6-85 га 70 , | В о; (Снз)с о

І с о о х ю | В о 11 ою щ- ї- т -

КІ

" « т с ех я І А шк я їх т -І

Фі В, або о 50 сл Ка зи є. | | я -

В т бо 7 з де: кожен Ко незалежно є -СООН, 5-тетразоліл, -СОМ(Ко)» або -СОМНЗО»РМ:о; 65 кожен К»)7 - водень, С. - Су алкіл, Со - Св алкеніл, Со - Св алкініл, бензил, метокси, -М/-Ка-, - Т-9-Ке-, (Сі - Су алкіл)-Т-(С. - Су алкіліденіл)-О- або гідрокси;

Ка - водень або галоген; кожен Ко незалежно є водень, феніл або С. - С); алкіл, або, взятий разом з атомом азоту, утворює морфоліно, піперидино, піперазине або піролідинову групу;

Ко - Су - С; алкіл або феніл;

Ка - Е», -МІ-Кв- або -Т-6-Кб; кожен МУ - зв'язок або двовалентний гідрокарбіловий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається з одного-восьми атомів вуглецю; кожен С представляє собою двовалентний гідрокарбіловий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, 7/0 Який складається з одного-восьми атомів вуглецю; кожен Т - зв'язок, -СН»о-, -О-, -МН-, -МНОО-, -С(0)- або -З(0)47;

К - -- «(50)- або -СН(ОН)-; кожен д незалежно є 0, 1 або 2; р-0 або 1; та 1-0 або 1; за умови, що у разі, коли Х - -О- або -5-, у не є -О-; за умови, що у разі, коли А - -О- або -5-, Ку не є Кб; за умови, що у разі, коли А - -О- або -5-, 7 - зв'язок, у не є -О-; та за умови, що у разі, коли МУ не є зв'язком, р - 0; або її фармацевтичне прийнятної солі або сольвату.

Докладний опис

Наведені далі визначення мають відношення до різноманітних термінів, які було використано у розкритті суті цього винаходу.

Згаданий термін "Сі - Св алкіл" означає аліфатичні радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, який Га гр; складається з 1 - б атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, п-бутил, втор-бутил, трет-бутил, п-пентил, 2,2-диметилпропіл, гексил і т. ін. Це визначення охоплює також згадані терміни "С. - Сз о алкіл", "С. - Су алкіл" та "Сі - Св алкіл".

Згаданий термін "Со - Сб алкеніл" означає аліфатичні радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається з 2 - 5 атомів вуглецю, до складу якого входить один подвійний зв'язок, наприклад, -СНАСН », юю -СНьСнНІеСсСНнН», -СНаоСнНьСнНесСН», -СНоС(СНУ)-СН», -СНОСНАС(СН 3)» і т. ін.

Згаданий термін "Со - Св алкініл" означає аліфатичні залишки з прямим або розгалуженим ланцюгом, який о складається з 2 - 5 атомів вуглецю, до складу якого входить один потрійний зв'язок, наприклад, -С -СН, юю -бно-с- СН, -СНоСнНЬьС- СН, -СНаСН(СНз)С- СН, -СНЬС- ССН» і т. ін. м

Згаданий термін "С. - С. алкокси" означає метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, втор-бутокси та трет-бутокси. «І

Згаданий термін "галоген" означає фтор, хлор, бром та йод.

Згаданий термін "Сі - Со алкіліденіл" означає двовалентний радикал, який було одержано з С. - Со алкану, наприклад, -СН»о-, -СН(СН»5)-, -Ф(СН3з)»-, -СН(СоНвь)-, -СНЬСН»-, -СНЬСН(СНУ3)-, -СН(СНз)СнН»-, « -СсН(СнНЗСн(СНУІ)-, -СНЬС(СНУЗ)»-, -СНоСН(СоНв)-, -СНЬСНЬСН»о-, -СН(СНаз)СнНЬСН»о-, -СНЬСН(СНаз)СнН»-, -СНЬСнН(СьНне)сСнН»е-, -СНоСНЬСНн(СоНь)-, -С(СНз)»сСНоСНо-, -СН(СНЗІСНЬсСН(СНУІ)-, 0 -СНЬСНьЬСнНоСсН»-, о, с -бнНс(Снз)»сНньЬснН»-, -СнНосС(СНіЗЬ»снН»-, -СНосСньсн(СЬНе)СнН»5-, -бньсносСнНьсСНьЬсН»-, "» -сСн(сніз)СньЬсСньСНьЬСН»-, -«СНЬСНьСНЬьСНоСНьЬСН»-, -(СН»)1о- і т. інло Це визначення охоплює також згадані " терміни "С. - Су; алкіліден" та "Сь - Су алкіліден".

Згаданий термін "С; - Св циклоалкіл" означає циклоалкільне кільце, яке складається з чотирьох-восьми атомів вуглецю, наприклад, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4,4-диметилциклогексил, циклогептил, ве циклооктил і т.ін. - Згаданий термін "двовалентний гідрокарбіловий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається з одного-восьми атомів вуглецю" означає двовалентний радикал, який було одержано з алкану, о алкену або алкіну з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається з одного-восьми атомів вуглецю. У о 20 залежності від розгалуження або кількості атомів вуглецю, що буде зрозумілим хімікам-органікам, така складова може включати один, два або три подвійні або потрійні зв'язки, або комбінації згаданих зв'язків. Цей термін, сл як такий, можна розглядати як алкіліденову групу, визначення якої було наведено перед тим, до складу якої входить від 1 до 8 атомів вуглецю, та яка факультативно включає від одного до трьох подвійних або потрійних зв'язків або комбінацію двох згаданих зв'язків, з обмеженням, яке було наведено у попередньому реченні. оо Цей винахід включає фармацевтичне прийнятні солі сполук Формули І, які було одержано доданням основи. о До таких солей належать солі, які було одержано з неорганічних основ, наприклад, гідроксидів, карбонатів, бікарбонатів амонію, лужних та лужноземельних металів і т. ін., а також солі, які було одержано з основних де органічних амінів, наприклад, аліфатичних та ароматичних амінів, аліфатичних діамінів, гідроксиалкіламінів і т. ін. До таких основ, придатних для одержання солей за цим винаходом, таким чином, належать гідроксид 60 амонію, карбонат калію, бікарбонат натрію, гідроксид кальцію, метиламін, діетиламін, етилендіамін, циклогексиламін, етаноламін і т. ін. Особлива перевага надається солям калію та натрію.

Цей винахід включає як однокомпонентні сольові форми, тобто, співвідношення 1 : 1 сполуки Формули І з основою, опис якої, наприклад, було наведено перед тим, так і двокомпонентні сольові форми у тих випадках, коли сполука Формули І! має дві кислотні групи. На додаток до цього, цей винахід включає будь-які сольватні 65 форми згаданих сполук Формули І або їх солі, наприклад, сольвати, гідрати етанолу і т. ін.

Загальновизнаним є те, що у сполук, які мають розгалужену алкіл, алкіліденіл або гідрокарбілову функціональну групу, та у сполук, які мають подвійні або потрійні зв'язки, можуть існувати різні стереоізомерні продукти. Цей винахід не обмежується будь-яким конкретним стереоізомером, але включає усі можливі окремі ізомери та їх суміші. Згаданий термін "5-тетразоліл" означає обидва таутомери, тобто, (1Н)-5-тетразоліл та (2Н)-5-тетразоліл.

Переважні варіанти втілення

Найпереважнішою групою сполук, які застосовують у згаданих способах за цим винаходом, є сполуки

Формули Іа:

Он т

Іа та їх фармацевтичне прийнятні солі, одержані доданням основи. Особливо переважними є сполуки, де К 2 галоген, зокрема, фтор. Переважними Ку замісниками є пропіл і, зокрема, етил.

До переважних 7 замісників належать Со - Су; алкіліден, зокрема, -«СНоСНо--а -СНОСНОСНьЬСН»-. До переважних А груп належать -О-, -СН»-, -СН(К» - заміщений феніл)- та -«СН3)»-.

До переважних Ку; груп належать -СООН, 5-тетразоліл або моно-, ди- або трициклічна група, визначення с якої було наведено перед тим, яка має як мінімум одну кислотну групу, приєднану до кільця, наприклад, о -МЖ-СООН, -Т1-0-СООН, або відповідні похідні тетразолу. Згаданою переважною МУ складовою є С. - Су алкіліден зі зв'язком або прямим ланцюгом; переважними о складовими є С) - Су; алкіліден з прямим ланцюгом.

Перевага надається тому, щоб К5 або КУ; був С. - С; алкілом, зокрема, п-пропілом.

До особливо переважних груп належать групи, де А - -СН(К7 - заміщений феніл)- та К. - -СООН або о 5-тетразоліл. Перевага також надається сполукам, де А - -О-, К, - о

ІС) ча т -

Кк, Ко

Переважними аспектами цієї субструктури є такі, де К7 - Су - Су алкіл, зокрема, п-пропіл, та Ке - -МУ-СООН. «

Особлива перевага надається тим сполукам, де Т - -О- або -5- та МУ - зв'язок. з с До особливо переважних сполук за цим винаходом належать: 2-І(2-пропіл-3-І3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси|пропокси|фенокси|бензойна кислота; ; » 3-(2-(3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси)пропокси)-6-(4-карбокси-фенокси)феніл)пропіонова кислота; 1--(4--«карбокси-метокси)феніл)-1-(1Н-тетразол-5-іл)-6-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси)гексан; їх 3-І4-(7-карбокси-9-оксо-3-І3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси|-пропокси|-9Н-ксантеніІ|пропанова кислота; та

Ш- 5-І3-(2-(1-карбокси)-етил|/-4-І3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси|-пропокси|феніл|-4-пентинова с кислота або їх фармацевтичне прийнятні солі або сольвати.

Згадані антагоністи лейкотриєну В, (І ТВ/, які застосовують у згаданих способах за цим винаходом, можуть о бути синтезовані по сут, за описом, який наведено у патенті США Мо5,462,954, який було видано 31 жовтня 1995 с року, і який у повному об'ємі включено до цього опису як посилання.

Наведені далі приклади додатково ілюструють одержання згаданих сполук, які застосовано у цьому винаході.

Згадані приклади є виключно ілюстративними і не призначені для обмеження об'єму цього винаходу. дв Температура розтоплення визначалась на апараті Томаса-Гувера і не коректувалась. Спектри ЯМР визначали на спектрометрі СЕ ОЕ-300. Усі хімічні зсуви наведено у частинах на мільйон ( ) відносно тетраметилсилану.

Ф) Хімічні зсуви ароматичних протонів різновидів хіноліну у диметилсульфоксиді (0ОМ5О-дв) є залежними від ка концентрації. Для позначення структур сигналів застосовано наведені далі скорочення: з-синглет, а-дублет, іїутриплет, д-квартет, Б-широкий, т-мультиплет. Інфрачервоні спектри визначали на спектрометрі Місоїеї бо БХЛОгТ-ІК. Мас-спектрометричні дані визначали на спектрометрі СЕС-21-110 під впливом електронного удару, спектрометрі МАТ-731 за умов вільної десорбції (електричним) полем або на спектрометрі МО2АВ-ЗЕ при бомбардуванні швидкими атомами. Гель-хроматографування здійснювали з застосуванням градієнтних сумішей етилацетату/гексану, якщо не вказано інше. Хроматографування з оберненою фазою здійснювали з застосуванням гелю МСЇ СНР2ОР та градієнтних сумішей ацетонітрилу/води або метанолу води, якщо не б5 вказано інше. Тетрагідрофуран (ТНЕ) дистилювали з суміші натрію/бензофенонкетілу безпосередньо перед застосуванням. Усі реакції здійснювали у атмосфері аргону з перемішуванням, якщо не вказано інше. У разі підтвердження структури за допомогою інфрачервоного, протонового ядерного магніторезонансного або мас-спектрального аналізу, згадану сполуку було позначено "ІК", "ММК" або "М5", відповідно.

Приклад 1

Двонатрієвасіль 3-(2-ІЗ3-К5-етил-2-гідрокси|1,1"-дифеніл|/|-4-іл)уокси|пропокси|-1-дибензофуран|пропанової кислоти

СООЕ ок

ЕО

-31 А - о о о вва вав ія Фі і ото с отв с соог о

Її Ома ю

Ге) о ча «

СООМма

А. Одержання 3,3-діетокси-2,3-дигідро-ТН-бензофуро-І3,2-ЯЇ ІПбензопірану. «

Розчин 2-гідроксидибензофурану (5,00г, 27, 2ммоль), триетилортоакрилату (10,1г, 54,3ммоль) та півалинової з 70 кислоти (1,39г, 13,бммоль) у толуолі (10Омл) нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі с перегонки впродовж 18 годин. Одержану суміш охолоджували до кімнатної температури та промивали один раз :з» водою та один раз насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували іп масцо з одержанням масла оранжевого кольору. Одержаний матеріал розбавляли гексаном та витримували при температурі - 207С впродовж 18 годин. Одержані кристали збирали шляхом фільтрування під ї» 15 вакуумом з одержанням 5,67г (6795) необхідного цільового проміжного продукту, температура розтоплення 64"С;

ЯМР (СОСІз) 7,96 (а, 9 - 7,8Гц, 1), 7,57 (а, 9 - 8,о0Гц, їн), 7,46 (5 9 - 8ГЦ, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,06 (а, -і У ж в8,еГц, тн), 3,82 (а, 9У - 72Гц, 2Н), 3,73 (а, У - беГцЦ, 2Н), 3,35 (5 9 - 6,9ГЦ, 2Н), 229 (5 У сл 7,0Гц, 2Н), 1,23 (9 - 7,1Гц, 6Н), мас-спектрометрія з полевою десорбцією т / е 312 (р); інфрачервоний (СНО з, см") 2982, 1494, 1476, 1451, 1434, 1251, 1090, 1054, 975. (ав) Аналіз Сі9Н2оОХ «п Вирахувано: С, 73,06; Н, 6,45;

Встановлено: С, 72,81; Н, 6,72.

В. Одержання етилового ефіру 3-(1-(2-гідроксидибензофуран)|пропанової кислоти

Суміш 3,3-діетокси-2,3-дигідро-ЯН-бензофуро-І|3,2-Я |(Ібензопірану (3,50г, 11,2ммоль) та 1095 водного розчину хлористоводневої кислоти (мл) у етилацетаті (ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі (Ф) впродовж 1 години. Одержану суміш один раз промивали водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та

ГІ концентрували іп масцо з одержанням твердої речовини жовто-брунатного кольору. Шляхом перекристалізації з суміші гексану/етилацетату одержали 3,11г (9895) необхідного цільового проміжного продукту у вигляді во кристалічного матеріалу не зовсім білого кольору: температура розтоплення 128 - 131"С. ЯМР (СОСІз) 7,88 (а,

У - 7,7гц, тн), 7,59 (а, 9 - 84ГЦ, 1), 7,47 (9 - 72Гц, 1), 7,37 (а, 9 - 89ГЦц, 1), 7,36 (5, 9 - б,бГц, 1), 7,13 (а, 2 - 88ГЦ, 71Н), 7,13 (4, 9 - веГц, 2), 3,43 (5 9 - 58Гц, 2Н), 3,01 (5 9 - 7,7Гц, 2Н), 1,23 (59 - 7,2Гц, ЗН), мас-спектрометрія з полевою десорбцією т / е 284 (100, р), 256 (65), 238 (17); інфрачервоний (КВг, см") 2985 (Б), 1701, 1430, 1226, 1183, 1080. 65 Аналіз С47НівОХ:

Вираховано: С, 71,82; Н, 5,67;

Встановлено: С, 71,90; Н, 5,43. с. Одержання етилового ефіру 3-(2-ІЗ-(5-етил-2-(фенілметокси)-І(1,1-дифенілі|-4-іл|Ііокси|пропокси|-1-дибензофуранІпропанової кислоти

Етиловий ефір 3-(1-(2-гідроксидибензофуран)|пропанової кислоти розчиняли у диметилформаміді (1Омл) та обережно обробляли при кімнатній температурі за допомогою 9595 гідриду натрію (58мг, 2,4ммоль). Після припинення утворення газу додавали 2-бензилокси-1-феніл-5-етил-4-(3-хлор-1-пропілокси)бензол (83бмгГ, 2,20ммоль) і одержану суміш перемішували впродовж 18 годин. Згадану суміш розбавляли ефіром та один раз промивали водою. Одержаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували іп /о уасцо з одержанням масла темного кольору. Шляхом гель-хроматографування (суміші етилацетату/гексану) одержали 200мг (14905) необхідного цільового проміжного продукту у вигляді безбарвного масла: ЯМР (СОСІ з) 8,11 (а, 9 -7,И7ГЦ, 1), 7,57 (т, ЗН), 7,48 (5.9 - 7,3ГЦ, 1Н), 7,20 - 7,44 (т, ТОН), 7,17 (в, 1Н), 7,08 (а,

У 8,9ГЦ, 1Н), 6,67 (8, 1Н), 5,05 (в, 23), 429 (9 - 62ГЦц, 2Н), 426 (5 9 - б61ГЦц, 2Н), 4,15 (а, 9У - 7,2Гц, 2Н), 3,54 (ї, У - 8,5Гц, 2Н), 2,67 (т, 4Н), 2,37 (ї, У - 6,0ГцЦ, 2Н), 1,21 (т, 6Н). р. Одержання двонатрієвої солі 3-(2-ІЗ-Ко-етил-2-гідрокси|1,1-дифеніл|/|-4-іл)окси|)пропокси|-1-дибензофуран|пропанової кислоти

До розчину етилового ефіру 3-(2-ІЗ-(5-етил-2-(фенілметокси)|1,1-дифеніл|/|-4-іл!окси|пропокси|-1-дибензофураніпропанової кислоти (20Омг, 0,318ммоль), який продували азотом, у суміші (1 : 1) метанолу/гетрагідрофурану (40 мл) додавали 1095 паладію 2о на вуглеці (25мг). Одержану суспензію гідрогенізували під тиском у 1 атмосферу впродовж 24 годин при кімнатній температурі. Одержану суміш фільтрували через коротку пробку БРіопзібб і одержаний фільтрат концентрували іп масцо. Одержаний залишок розчиняли у суміші (1 : 1) метанолу/гетрагідрофурану (20мл) та обробляли за допомогою 5М розчину гідроксиду натрію (2мл) при кімнатній температурі впродовж 24 годин.

Одержану суміш один раз екстрагували за допомогою діетилового ефіру. Одержаний водний шар підкислювали сч ов за допомогою 5ІМ розчину хлористоводневої кислоти та двічі екстрагували за допомогою метиленхлориду.

Змішані метиленхлоридні фракції концентрували іп масо. Одержаний залишок розчиняли у мінімальній кількості і) 1М розчину гідроксиду натрію та очищали на смолі НР-20 з одержанням 5Змг (3095) згаданого необхідного цільового продукту у вигляді пухнастої твердої речовини білого кольору. ЯМР (0М5О-й 65) 8,12 (а, 9 - 6,9Гц, 1Н), 7,64 (0,9 - 8,2ГЦ, 1Н), 7,37 - 7,57 (т, 5Н), 7,30 (т, 2Н), 7,14 (т, 2Н), 6,96 (в, 1Н), 6,93 (8, 1ТН), юю зо 430 (69 - 7,3ГЦ, 2Н), 4,14 (6 9 - 54Гц, 2Н), 248 (т, 4Н), 223 (т, 4Н), 110 (5 9 - 7,6Гц, ЗН).

Мас-спектрометрія при бомбардуванні швидкими атомами т / е 555 (88, р я 1), 533 (62); інфрачервоний (СНСІ», о см") 3384 (Б), 2969, 1566, 1428, 1257, 1181. ю

Аналіз С32НовОвМа»:

Вирахувано: С, 69,31; Н, 5,09; -

Встановлено: С, 69,51; Н, 5,39. «Її

Приклад 2

Моногідрат двонатріевої солі 7-карбокси-9-оксо-3-І3-(2-етил-5-гідрокси-4-фенілфенокси)пропокси|-9Н-ксантен-4-пропанової кислоти «

ОН о о в) с

Й і воще 175 ол о о щ» - но т 50 СОоОМа («в) «п Суміш 2-бензилокси-1-феніл-5-етил-4-(3-хлор-1-пропілокси)бензолу (749мг, 1,97ммоль), етил 7-карбоетокси-3-гідрокси-9-оксо-9Н-ксантен-4-пропаноату (729мг, 1,97ммоль), карбонату калію (1,36г, 9,85ммоль) та йодиду калію (ЗЗмг, О0,20ммоль) нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі вв перегонки впродовж 24 годин. Додавали диметилсульфоксид (2мл) і нагрівання продовжували впродовж 24 годин. Одержану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом та один (Ф) раз промивали водою. Одержаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та г концентрували іп масцо з одержанням твердої речовини жовто-брунатного кольору. Цей матеріал розчиняли у етилацетаті (ЗОмл) і одержаний розчин продували азотом. До цього розчину додавали 1095 паладій на вуглеці во (120мг) і одержану суспензію гідрогенізували під тиском у 1 атмосферу. Одержаний розчин фільтрували та концентрували іп масио з одержанням безбарвного масла. Одержаний матеріал розчиняли у суміші (1 : 1) метанолу / тетрагідрофурану (ЗОмл) та обробляли за допомогою 5М розчину гідроксиду натрію (2мл) при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Одержаний розчин один раз екстрагували за допомогою діетилового ефіру, одержаний водний шар підкислювали за допомогою 5М розчину хлористоводневої кислоти. Одержаний би осад збирали шляхом фільтрування з відсмоктуванням. Цей матеріал перетворювали на двонатрієву сіль та очищали за описом, який було наведено перед тим для препарату Прикладу 1(0), з одержанням З9Омг (36905)

згаданого необхідного цільового продукту у вигляді пухнастої твердої речовини білого кольору. ЯМР (0М50О-йв) 12,65 (8, 1ІН, -ОН), 8,65 (в, 1Н), 8,28 (аа, 9 - 8,5, 2,0ГЦ, 71), 8,01 (а, 9 - 8,9ГЦ, 1Н), 7,50 (т, ЗН), 7,29 (6 9 - 7,8Гц, 2Н), 7,17 (т, 2Н), 6,93 (в, 1Н), 6,89 (в, 1Н), 4,26 (т, 4Н), 3,12 (т, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 2,23 (т, 2Н), 1,10 (і, У - 7,4Гц, ЗН). Мас-спектрометрія при бомбардуванні швидкими атомами т / е 627 (24, р), 605 (40), 583 (24), 331 (24), 309 (100); інфрачервоний (КВг, см") 3419 (Б), 2962, 1612,1558, 1443, 1390, 1277, 1084.

Аналіз СзаНовОо Ма» х ноо:

Вирахувано: С, 63,34; Н, 4,69;

Встановлено: С, 63,36; Н, 4,50.

Приклад З

Натрієва сіль 2-(2-пропіл-3-І3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси|пропокси|фенокси|бензойної кислоти ке о но о шля о Сі

Е о см (8) о а чн о Х Ї (со) о (ав) бООМе ю ча

Е з5 Фі он «

Фе їх -и Р аль ші с 8) в) о

Із сооОМе р. м он -І («в) ут о о о сл

СООМа . держання метилового ефіру (Ф. А о фі ко 2-(2-пропіл-3-І3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-(фенілметокси)фенокси|пропокси|фенокси|бензойної кислоти

Суміш 2-бензилокси-1-(4-фторфеніл)-5-етил-4-(3З-хлор-1-пропілокси)бензолу (20,0г, 50,2ммоль) та йодиду во натрію (75,3г, 502ммоль) у 2-бутаноні (200мл) нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж б годин. Одержану суміш розбавляли ефіром та один раз промивали водою. Одержаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували іп масцио з одержанням безбарвного масла. Одержаний матеріал розчиняли у диметилформаміді (10Омл) та обробляли за допомогою метилового ефіру 2-(3-гідрокси-2-пропілфенокси)бензойної кислоти (14,4г, 50,2ммоль) та карбонату калію 65 (20,8г, 151ммоль) при кімнатній температурі впродовж 24 годин. Одержану суміш розбавляли водою та двічі екстрагували ефіром. Одержаний водний шар відокремлювали та піддавали одноразовому зворотному екстрагуванню за допомогою етилацетату. Змішані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували іп масо з одержанням масла жовтого кольору. Шляхом гель-хроматографування одержали 25,4г (78905) необхідного цільового проміжного продукту у вигляді масла блідо-золотистого кольору: ЯМР (СОСІз) 7,91 (а, 9 - 7,8Гц, тн), 7,54 (а, 9 - 8,6Гц, 1Н), 7,52 (4, у - 8,5ГЦ, 1Н), 7,25 - 7,43 (т, 6Н), 7,03 - 7,38 (т, 5Н), 6,84 (а, 2 - 8,3Гц, 1Н), 6,71 (а, - 8,1ГЦ, 1Н), 6,63 (з, 1Н), 6,47 (а, 2 - 81ГцЦ, 1Н), 5,03 (85, 2), 424 (59 - 5,7ГцЦ, 2Н), 421 (5 9 - 58ГЦ, 2Н), 3,86 (в, ЗН), 2,69 (9 - 7,8Гц, 2Н), 2,64 (І, У - 7,7ГЦ, 2Н), 2,34 (квінтет, У - 6,0ГЦ, 2Н), 1,60 (гексет, У - 5,0ГцЦ, 2Н), 1,22 (5.9 - 7,5Гц, ЗН), 0,94 (ї,

У - 7,5Гц, ЗН), мас-спектрометрія з полевою десорбцією т / е 648 (р); інфрачервоний (СНСЇІЗ, см") 2960, 1740, 70. 1604, 1497, 1461, 1112.

Аналіз СаНАзОБЕ:.

Вирахувано: С, 75,91; Н, 6,37;

Встановлено: С, 76,15; Н, 6,45.

В. Одержання метилового ефіру 75. 2-(2-пропіл-3-(3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси|пропокси|фенокси|бензойної кислоти

Метиловий ефір 2-(2-пропіл-3-І3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-«(фенілметокси)фенокси|пропокси|фенокси|бензойної кислоти (33,ОГг, 50,9ммоль) дебензилювали за описом, який було наведено перед тим для згаданого препарату Прикладу 2, з одержанням 27,3г (9695) згаданого цільового продукту у вигляді масла бурштинового кольору. ЯМР (СОСІ з) 7,90 (аа, - 7,8, 1,7ГЦ, 1Н), 7,42 (т, ЗН), 7,05 - 7,23 (т, 4Н), 6,99 (в, 1Н), 6,84 (а, 9 - 81Гц, 1), 6,70 (04,9 - 81ГгЦ, їн), 6,55 (в, 1Н), 646 (а, 9 - 81ГЦ, 1Н), 5,05 (5, ІН, -ОН), 4,23 (т, 4Н), 3,86 (в, ЗН), 2,68 (56 9 - 74Ггц, 2Н), 2,62 (а, 9У - 7,5ГЦ, 2Н), 2,36 (квінтет, У - 6,0ГцЦ, 2Н), 1,60 (гексет, У - 7,7Гц, 2Н), 1,20 (9 - 7,6Гц, ЗН), 0,94 (Б 9 - 7,4 Гц, ЗН), мас-спектрометрія з полевою десорбцією т / е 558 (р); інфрачервоний (СНСІз, см") 2965, 1727, 1603, 1496, 1458, 1306, 1112. с

Аналіз СзАНзБОвЕ: о

Вирахувано: С, 73,10; Н, 6,31;

Встановлено: С, 73,17; Н, 6,42. с. Одержання натрієвої солі 2-І(2-пропіл-3-І3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси|пропокси|фенокси|бензойної кислоти ІС о)

Метиловий ефір //2-(2-пропіл-3-(3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси|пропокси|фенокси|бензойної кислоти (21,5г, 38,5ммоль) гідролізували за описом, який було наведено перед тим для згаданого препарату о

Прикладу 2. Згадану кислоту перетворювали на згадану натрієву сіль та очищали за описом, який було ІС о) наведено перед тим для згаданого препарату Прикладу 1(0), з одержанням 16,7г (7790) згаданого необхідного цільового продукту у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору: ЯМР (0М50-4а 6) 10,50 (ре, 1Н, -ОН), - 7,51 (т, ЗН), 7,20 (5 9 - 7,4ГЦ, 1Н), 7,13 (т, 2Н), 7,00 (т, 2Н), 6,95 (в, 1Н), 6,67 (аа, 9 - 8,2, 3,3ГЦ, чЧЕ 2Н), 6,62 (в, 1), 6,26 (а, - 8,2ГЦ, 1н), 414 (5 9 - 58ГЦ, 2Н), 4,02 (5 9 - 5,7ГЦ, 2Н), 2,60 (У - б,8Гц, 2Н), 2,47 (а, 9 - 7,3ГЦ, 2Н), 2,16 (5 9 - 59ГЦ, 2Н), 1,45 (гексет, У - 7,5ГЦ, 2Н), 1,07 (9 - 7,5Гц, ЗН), 0,81 (ї, у - 7,4Гц, ЗН); мас-спектрометрія при бомбардуванні швидкими атомами - т / е 568 (38, р « т 1), 567 (100, р), 544 (86), 527 (77), 295 (65), 253 (45); інфрачервоний (КВг, смі") 3407 (Б), 2962, 1603, 1502, 1446, 1395, 1239, 1112. т с Аналіз СззНа2О6ЕМа: ч Вирахувано: С, 69,95; Н, 5,69; Е, 3,35; -» Встановлено: С, 69,97; Н, 5,99; Е, 3,52.

У згаданих способах за цим винаходом наведено опис застосування лейкотриєнових антагоністів для лікування або запобігання плоскоклітинному раку ротової порожнини, який характеризується надмірним - виділенням лейкотриєну Ву. - Згаданий термін "надмірне виділення" лейкотриєну означає кількість згаданого лейкотриєну, достатню для викликання плоскоклітинного раку ротової порожнини. Кількість лейкотриєну, яка, як гадають, є надмірною, буде 1 залежати від різноманітних факторів, у тому числі, від кількості лейкотриєну, необхідної для того, щоб о 50 викликати згадане захворювання, та виду залученого ссавця. Фахівцям у цій галузі зрозуміло, що успіх лікування ссавця, який страждає на або є сприйнятливим до плоскоклітинного раку ротової порожнини, який сл характеризується надмірним виділенням лейкотриєну, за допомогою сполуки Формули І, буде вимірюватись регресом або запобіганням симптомам згаданого стану.

Випробування

Випробування 1

Ге! Ефективність сполук Формули | щодо пригнічення зв'язування тритійованого | ТВ у з мембранами легень морської свинки визначали наведеним далі чином. де Аналіз зв'язування (НІ-І. ТВу раліоліганду на мембранах легень морської свинки

ІНІ- тва (196 - 200Кюрі/ммоль) було закуплено від компанії Мем/ Епдіапа Мисієаг (Бостон, Массачусето). 60 Усі інші матеріали було придбано від компанії бЗідта (Сент-Луїс, Міссурі). Інкубування (555мл) здійснювали у поліпропіленових мініпробірках впродовж 45 хвилин при температурі З0"С; суміш до інкубування включала 25мМг білку мембрани легень морських свинок (Сілбо (Зірацодй) та інші, Ейгореап доигпа! ої Рпагтасоіоду. 223 (1992) 57 - 64) у буфері, до складу якого входило 25ММ МОРЗ (2-(М-морфоліно)-пропансульфонова кислота), 10ММ

МосСіІ», 1О0мМ сСасі», рНб,5, приблизно, 140пмМ (НІ ТВ; та заміщувальний ліганд або носій (0,195 бо диметилсульфоксиду у 1мММ карбонату натрію, кінцева концентрація), за потребою. Згадану реакцію зв'язування припиняли шляхом додання мл льодяного промивного буферу (25мМ Трис-буфер-НСЇІ) з подальшим негайним фільтруванням під вакуумом через скловолоконні фільтри МУпайтап ОБ/С з застосуванням 48-позиційного харвестеру компанії Вгапае! (Гейтерсбург, Меріленд). Згадані фільтри тричі промивали мл промивного буферу.

Рівень затриманої радіоактивності визначали за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника з 5090 ефективністю підрахунку з застосуванням суміші Кеаду Ргоїевіп Різ (компанія ВесКтап, Фуллертон, Каліфорнія).

Рівень зв'язування без заміщення визначали у присутності ММ І ТВ4; згаданий рівень, як правило, складав менше 1095 від загального рівня зв'язування. Дані аналізували шляхом лінійного регресійного аналізу графіків у логарифмічному масштабі значень у межах 10 - 9095 контрольного зв'язування для обчислення ІС со та 7/о коефіцієнтів нахилу кривих (псевдо-Хіллівські коефіцієнти). Одержані таким чином значення ІСво коректували за концентрацією радіоліганду (Ченг (Спепо) та Прасоф (Ргизой), Віоспет. РНагтасої!., 22, 3099 (1973)) для визначення значень К; рКі представляє собою середнє - Ісу К) для п експериментів.

Було встановлено, що значення рКі сполук за цим винаходом, які було піддано випробуванням, знаходяться у межах від 7 до 11.

Здатність сполуки формули | до ефективного лікування експериментального раку ротової порожнини може визначатись шляхом випробування л впливу на індукування плоскоклітинного раку защічних карманів у золотистих хом'ячків (Полляк (РоїІаск) та інші, Вг. У. Сапсег, 23, 781 - 6, 1969).

Випробування 2

Розвиток пухлин було індуковано шляхом нанесення 0,595 розчину 9,10-диметил-1,2-бензантрацену (ОМВА) у важкому мінеральному маслі (фармакопея США) тричі на тиждень впродовж 15 тижнів на праві защічні кармани золотистих хом'ячків (віком від 1,5 місяців до 2 місяців). Після завершення згаданої обробки тварин забивали, робили розтин і обидва защічні кармани перевіряли на кількість та розмір пухлин. Природу ушкоджень у подальшому було визначено гістологічними методами після фіксування тканини у 495 формаліні та забарвлювання гематоксиліном-гозином. Дозозалежну реакцію визначали шляхом розподілу тварин на 4 с експериментальні групи по 10 хом'ячків у кожній; тваринам однієї групи вводили носій, тваринам трьох інших груп перорально вводили 1Омг/кг/день, 25мг/кг/день та Б5Омг/кг;ідень сполуки формули /!, відповідно. і)

Ефективність лікування оцінювали шляхом порівняння розміру та кількості плоскоклітинних ракових пухлин та кількості атипових папілом у групі тварин, яким вводили згадану сполуку, з відповідними показниками у тварин контрольної групи, яким вводили носій. ою

Випробування З

Клінічні випробування: Для визначення ефективності сполук Формули І щодо лікування плоскоклітинного раку - ротової порожнини, можна також вдатись до клінічних випробувань на людях. Протокол клінічних випробувань, ю застосування вимірювальної апаратури та витлумачення одержаних результатів є добре відомими клініцистам у цій галузі. Наприклад: Для клінічних досліджень вибирають від п'яти до п'ятдесяти пацієнтів. Згадані пацієнти - страждають на плоскоклітинний рак. Протоколом досліджень передбачається контрольна плацебо-група, тобто «ф пацієнтів підрозділяють на дві групи, одна з яких одержує сполуку формули І, як активний агент, у той час як інша одержує стандартне лікування, яке передбачено у разі плоскоклітинного раку. Пацієнти у згаданій експериментальній групі одержують від ЗОмг до 1500мг лікарського препарату на день пероральним або парентеральним шляхом. Тривалість цього лікування становить від З місяців до 12 місяців. У обох групах « старанно реєструють симптоми та стан ракових пухлин і під кінець досліджень ці результати порівнюють. Згадані с результати порівнюють між членами кожної групи. Крім того, згадані результати для кожного пацієнту й порівнюють зі статусом, який мав кожний пацієнт перед початком досліджень. и? Терапевтичні та профілактичні методи лікування, які надаються цим винаходом, практично здійснюються шляхом введення ссавцю, який цього потребує, дози сполуки Формули І або її фармацевтичне прийнятної солі або сольвату, ефективної щодо пригнічення або лікування плоскоклітинного раку ротової порожнини. «їз» Згаданий термін "пригнічення" включає своє загальноприйняте значення, яке включає перешкоджання, запобігання, стримування, уповільнення, зупинення або звертання у зворотному напрямку розвитку або тяжкості

Ше симптомів, які спостерігаються. Цей спосіб, як такий, включає як медичне терапевтичне так і/або профілактичне «сл введення, у залежності від потреби.

Сполука, яка застосовується у способах за цим винаходом, може вводитись безпосередньо без будь-яких о лікарських форм, однак згадані сполуки, як правило, вводяться у вигляді фармацевтичних лікарських форм, до сл складу яких входить фармацевтичне прийнятний наповнювач та, як мінімум, одна сполука за цим винаходом.

Згадані сполуки або лікарські форми за цим винаходом можуть вводитись пероральним або ректальним шляхами, місцеве, парентерально, наприклад, шляхом впорскування або безперервним або періодичним

Внутрішньоартеріальним вливанням, у вигляді, наприклад, таблеток, коржиків, таблеток під язик, саше, каше, еліксирів, гелів, суспензій, аерозолів, мазей, до складу яких, наприклад, може входити від 0,0195 (мас.) до

Ф) 9095 (мас.) згаданої активної сполуки у відповідній основі, м'яких або твердих желатинових капсулах, ко суппозиторіях, впорскувальних розчинах та суспензіях у фізіологічне прийнятних середовищах, та стерильних розфасованих порошків, адсорбованих на опорний матеріал для виготовленням розчинів для впорскування. бо Способи виготовлення таких лікарських форм, до складу яких входить, як мінімум, одна активна сполука, є добре відомі у галузі фармацевтики. Див., наприклад, КЕМІМОТОМ'Є РНАКМАСЕЇШТІСАЇ ЗСІЕМСЕЗ (16 видання, 1980).

При виготовленні лікарських форм за цим винаходом, згаданий активний інгредієнт, як правило, змішують з наповнювачем, розбавляють наповнювачем або розміщують у носії, який може мати форму капсули, саше, або б5 Виготовлятись у вигляді поемнику з паперу або іншого матеріалу. У разі, якщо наповнювач використовують як розріджувач, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який виконує роль носія,

наповнювача або середовища для активного інгредієнту. При виготовленні лікарської форми може виникнути необхідність у помелі згаданої активної сполуки для одержання частинок відповідного розміру перед комбінуванням з іншими інгредієнтами. У разі, якщо активна сполука є по суті нерозчинною, її, як правило, Возмелюють до розміру частинок, який становить менше ніж 0,074мм. У разі, якщо активна сполука є по суті водорозчинною, розмір її частинок, як правило, доводять помелом до по суті однорідного розподілу у складі лікарської форми, наприклад, приблизно до 0,420мм.

Як деякі приклади придатних носіїв, наповнювачів та розріджувачів можна навести лактозу, декстрозу, цукрозу, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійську камедь, кальцію фосфат, альгінати, трагакант, желатину, кальцію 7/0 билікат, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп та метилцелюлозу. До складу згаданих лікарських форм можуть додатково входити: змащувальні речовини, наприклад, тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; зволожуючі речовини; емульгуючи та суспендуючи речовини; консервуючи речовини, наприклад, метил- та пропілгідроксибензоати; підсолоджуючи речовини; та коригенти. Згадані композиції за цим винаходом можна виготовляти таким чином, щоб забезпечити швидке, повільне або пролонговане виділення /5 активного інгредієнту після введення пацієнту за допомогою способів, добре відомих у цій галузі.

Згадані сполуки за цим винаходом можуть доставлятись через шкірно за допомогою відомих систем через шкірної доставки та наповнювачів. За найпереважнішим варіантом сполуку за цим винаходом змішують з підсилювачами проникнення, до яких належать, але ними не обмежуються, пропіленгліколь, монолаурат поліетиленгліколю та азациклоалкан-2-они, та включають до складу пластиру або іншої подібної системи доставки. До складу черезшкірної лікарської форми за потребою можна включати додаткові наповнювачі, у тому числі желеутворюючі речовини, емульгатори та буфери.

Для місцевого введення сполука за цим винаходом, за найпереважнішим варіантом, може змішуватись з наповнювачами будь-яких різновидів для утворення в'язкої рідини або кремоподібного препарату.

Для перорального введення сполука за цим винаходом за найпереважнішим варіантом може змішуватись з сч г Носіями та розріджувачами та пресуватись до таблеток або вводитись до желатинових капсул.

У разі таблеток, до їх складу може включатись змащувальна речовина з метою запобігання налипання або і) зв'язування подрібнених до стану порошку інгредієнтів з пуансонами або матрицями таблеткової машини. З цією метою можна застосовувати, наприклад, стеарати алюмінію, магнію або кальцію, тальк або мінеральне масло.

До переважних фармацевтичних лікарських форм за цим винаходом належать капсули, таблетки та розчини му зо для впорскування. Особливо переважними є капсули та таблетки.

Терапевтичні та профілактичні способи лікування, які надаються цим винаходом, практично здійснюються о шляхом введення ссавцю, який цього потребує, дози сполуки формули І або її фармацевтичне прийнятної солі ю або сольвату, ефективної щодо пригнічення або лікування плоскоклітинного раку ротової порожнини.

З цією метою згадані лікарські форми, у переважному варіанті, виготовляють у стандартній дозованій формі, ї- зв причому до складу кожної дози входить від приблизно 5мг до приблизно 50Омг (від приблизно 5мг до 5Омг у «Е випадку введення парентеральним або інгаляційним шляхом та від приблизно 25мг до 50Омг у випадку перорального або ректального введення) сполуки Формули І. Можна вводити дози від приблизно 0,5мг/кг/день до приблизно ЗбОмг/кг/день, за переважним варіантом від 0,5мг/кг/день до 2Омг/кг; легко зрозуміти, однак, що кількість фактично введеної сполуки або сполук Формули | буде вирішуватись лікарем у світлі відповідних « обставин, у тому числі, з урахуванням стану, який піддається лікуванню, вибору сполуки до введення та вибору 7-3) с шляху введення і, таким чином, переважні діапазони дозувань, наведені перед тим, не призначені для будь-якого обмеження об'єму цього винаходу. ;» Конкретна доза введеної сполуки за цим винаходом з метою одержання терапевтичних або профілактичних ефектів буде, звичайно, вирішуватись у залежності від конкретних обставин випадку, у тому числі, шляху введення, маси та реакції індивідуального пацієнту, стану, який піддається лікуванню та тяжкості симптомів їх пацієнту.

Взагалі, сполуки за цим винаходом, за найпереважнішим варіантом, вводяться у концентрації, яка, у цілому, ш- забезпечить досягнення ефективних результатів, не викликаючи будь-яких серйозних побічних ефектів, і можуть с вводитись у вигляді разової стандартної дози, або, у разі необхідності, згадана доза може подрібнюватись до Відповідних дробових доз, які можуть вводитись у прийнятний час впродовж дня. о Усі сполуки, згадані перед тим, можуть бути наведені, як приклади сполук, які посідають здатність сп пригнічення ІТВ ; іп міго, однак ми відкрили також, що сполуки, які мають одну кислотну групу (Кб), мають значно вищу пероральну біоактивність у разі введення ссавцям, порівняно до сполук, які мають дві такі кислотні групи. Таким чином, переважним варіантом втілення, у разі перорального введення сполук Формули ов бсавцям, є введення сполук, які мають одну кислотну функціональну групу Кб.

У наведених далі прикладах лікарських форм будь-яка сполука за цим винаходом може бути застосована, як (Ф, активна сполука. Наведені приклади є виключно ілюстративними і не призначені для будь-якого обмеження ка об'єму цього винаходу.

Лікарська форма 1 во Тверді желатинові капсули виготовляють з використанням наведених далі інгредієнтів:

Кількість (мг/капсулу) 3-(2-(3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси)пропокси)-6-(4-карбокси-фенокси)феніл)пропанова кислота 250

Крохмаль 200 65 Стеарат магнію 10

Згадані інгредієнти змішують і засипають до твердих желатинових капсул у кількості 46бОмг.

Лікарська форма 2.

Таблетку виготовляють з використанням наведених далі інгредієнтів: с.

Кількість (мг/таблетку) 1-(4-(карбоксиметокси)феніл)-1-(1 Н-тетразол-5-іл)-6-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси)гексан 250

Мікрокристалічна целюлоза 400

Кремнію діоксид, фумігований 10 70 Стеарат магнію Б

Згадані інгредієнти змішують та пресують з утворенням таблеток, маса кожної з яких дорівнює 66б5мг.

Лікарська форма З

Готують аерозольний розчин, до складу якого входять наведені далі компоненти: (мас.) 90 3-І4-(7-карбокси-9-оксо-3-(3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси|пропокси)|-9Н-ксантенІ|пропанова кислота 0,25

Етанол 0,00

Пропелент 11 (трихлорфторметан) 10,25

Пропелент 12 (дихлордифторметан) 29,75

Пропелент 114 (дихлортетрафторетан) 29,75

Згадану активну сполуку розчиняють у етанолі, одержаний розчин додають до згаданого пропеленту 11, охолоджують до температури - 30"С і переносять до пристрою для наповнення Після цього потрібна кількість переноситься до контейнеру, який додатково заповнюється сумішшю попередньо змішаних пропелентів 12 та с 25. 414 (зріджених або під тиском). Після цього згаданий контейнер споряджається клапанним пристроєм. Го)

Лікарська форма 4

Таблетки, кожна з яких вміщує бОмг активного інгредієнту, виготовляють таким чином:

Натрієва сіль 2-(2-пропіл-3-(3-(2-етил-5-гідрокси-4-(4-фторфеніл)фенокси|пропокси|фенокси|бензойної кислоти бомг іс)

Крохмаль 45мг о

Целюлоза мікрокристалічна ЗБмг

Полівінілпіролідон (у вигляді 1095 розчину у воді) /4Амг що)

Натрійкарбоксиметильований крохмаль 4,5мг -

Стеарат магнію 0,5мг 3о Тальк мг -

Разом 150мг

Згаданий активний інгредієнт, крохмаль та целюлозу пропускають через сито Мо45 (0,353мм) і ретельно « змішують. Розчин полівінілліролідону змішують з утвореними порошками і одержану суміш після цього пропускають через сито Мо14 (1,41мм). Одержані таким чином гранули висушують при температурі 50 - 602С і З с пропускають через сито Мо18 (1,00мм). Натрійкарбоксиметильований крохмаль, стеарат магнію та тальк, "» попередньо пропущені через сито МобОо (0,248мм), додають до вищезгаданих гранул, які, після перемішування, " пресують на таблетковій машині до утворення таблеток, маса кожної з яких дорівнює 15Омг.

Лікарська форма 5

Капсули, кожна з яких вміщує 80 мг лікарського препарату, виготовляють таким чином: г» - 5-І(3-(2-(1-карбокси)етил|-4-(3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси|пропокси|-феніл|4-пентинова кислота 8Омг

Крохмаль 59мг 1 Целюлоза мікрокристалічна 5З9мг о 50 Стеарат магнію. /- 2мг

Разом 200мг сл

Згаданий активний інгредієнт, целюлозу, крохмаль та стеарат магнію змішують, пропускають через сито Мо45 (0,353мм) і засипають до твердих желатинових капсул у кількості 200мг.

Лікарська форма 6 о Суппозиторії, кожний з яких вміщує 225мг активного інгредієнту, виготовляють таким чином: ке 3-(2-(3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси)пропокси)-6-(4-карбокси-фенокси)феніл)упропанова кислота 225мг

Гліцериди ненасичених або насичених жирних кислот, до 2000мг бо й 0. й й й

Згаданий активний інгредієнт пропускають через сито МобОо (0,248мм) і суспендують у гліцеридах насичених жирних кислот, попередньо розтоплених при мінімальній необхідній температурі. Після цього суміш виливають до суппозиторної форми номінальною місткістю 2г і витримують до охолодження.

Лікарська форма 7 65 Суспензії, бмл доза кожної з яких вміщує 5Омг лікарського засобу, виготовляють таким чином:

2-(2-пропіл-3-І3-(2-етил-4-(4-рторфеніл)-5-гідроксифенокси|пропокси|фенокси|бензойна кислота Бомг

Натрійкарбоксиметильована целюлоза Бомг

Цукор 1г

Метилпарабен О,ОБмг

Пропілпарабен О,ОЗмг

Коригент За потребою

Барвник За потребою

Дистильована вода до Бмл

М й М й й й Що

Згаданий лікарський засіб пропускають Через сито Мо45 і змішують з натрійкарбоксиметильованою целюлозою, цукром та частиною води до утворення суспензії. Згадані парабени, коригент та барвник розчиняють та розбавляють порцією води і додають з перемішуванням. Після цього додають воду у кількості, достатній для одержання необхідного об'єму.

Лікарська форма 8

Інтравенозна лікарська форма може бути виготовлена таким чином: 2-(2-пропіл-3-І3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси|пропокси|фенокси| бензойна кислота 100мг

Ізотонічний фізрозчин 100О0мл

Згаданий розчин, до складу якого входять вищенаведені інгредієнти, як правило, вводять пацієнту інтравенозно зі швидкістю Тмл на хвилину.

Claims (8)

Формула винаходу Ге щі в)

1. Спосіб лікування або пригнічення плоскоклітинного раку ротової порожнини у ссавця, який включає введення ссавцю, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули пе ІФ) зо Ко но (ав) ІФ) / У ч « Х-У-2-А-В, пн Кз «

- . "» ї 2 їз 395 Ку - С1-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, Сі-С; алкокси, (С4-Су алкіл)тіо, галоген або Ко-заміщений феніл; -І кожен з Ко та Кз незалежно є водень, галоген, гідрокси, С4-С; алкіл, Сі4-С; алкокси, (С4-Су алкіл)-5(О)д-, с трифторметил або ди-(С4-Сз алкіл)аміно; х--0-,-8-, - (0) або -СН»5-; ав | 20 у- -0- або -СН»о-; сп або, взяті разом, -Х-у- -- -СНАСН- або -С С-; 2 -04-С3о алкіліденіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; А - зв'язок, -О-, -5-, -СНеАСН- або СЕ аКь, де кожен з Ка та Кь незалежно є водень, Сі-Св алкіл або К7-заміщений феніл, або, взяті разом зі згаданим атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С /-Св циклоалкільне кільце;

(Ф. В, - Вв, ко бо б5 пон. В. ( К ) в'Я-Ке --0-0-к Ко сч й о зо | - ЮК ій ри й о - « оо « о - с а з» : о їх -І 1 й: о | ша ння В. 1 сл т Ж

(Ф. юю Кк 60 і б5

М-В 70 т -- й Ко аро І Що В б ж Ше Я -К, сч ж р Да о Кк " ІС в) , кожен Ко незалежно є -СООН, 5-тетразоліл, СОМ(Ко)» або СОМНЗО»М 0; о кожен К; - водень, С.і-С; алкіл, Со-Сь алкеніл, Со-Св алкініл, бензил, метокси, -М/-Кае-, -Т-0-Кбе-, ю (С4-Су алкіл)-Т-( С.-Су алкіліденіл)-О- або гідрокси; Ка - водень або галоген; - кожен Ко незалежно є водень, феніл або С.4-Су алкіл, або, взятий разом з атомом азоту, утворює морфоліно, « піперидино, піперазино або піролідинову групу; Кло- С4-Су алкіл або феніл; Ка - Е», -МІ-Кв- або -1-65-Ке-; кожен МУ - зв'язок або двовалентний гідрокарбіловий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який « 70 Складається з одного-восьми атомів вуглецю; -о с кожен С представляє собою двовалентний гідрокарбіловий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається з одного-восьми атомів вуглецю; :з» кожен Т - зв'язок, -СН»о-, -О-, -МН-, -МНОО-, -С(0)- або -З0)д-; К--Ф(50)- або -СН(ОН)-; кожен д незалежно є 0,1 або 2; їз р-0 або 1; та 1-0 або 1; -і за умови, що у разі, коли Х - -О- або -5-, М не є -О-; с за умови, що у разі, коли А - -О- або -5-, Ку не є Кб; за умови, що у разі, коли А - -О- або -5-, 7 - зв'язок, У не є -О-; та («в за умови, що у разі, коли р - 0, М/ не є зв'язком; сл або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.

2. Спосіб за п. 1 з застосуванням сполуки формули або зв ОН Ф) іме) д Во О0-СНІ-е-А-К, б5 1 її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.

З. Спосіб за п. 2 з застосуванням 2-(2-пропіл-3-І3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси|пропокси|фенокси|бензойної кислоти або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.

4. Спосіб за п. 2 з застосуванням 3-(2-(3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси)пропокси)-6-(4-карбоксифенокси)феніл)пропіонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.

5. Спосіб за п. 2 з застосуванням 70 1--4--«карбоксиметокси)феніл)-1-(1Н-тетразол-5-іл)-6-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси)гексану або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату.

б. Спосіб за п. 2 з застосуванням 3-І4-(7-карбокси-9-оксо-3-І3-(2-етил-4-(4-фторфеніл)-5-гідроксифенокси|пропокси|-9Н-ксантеніІ|пропанової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.

7. Спосіб за п. 2 з застосуванням 5-І3-(2-(1-карбокси)-етил|/-4-І3-(2-етил-4-(4-рторфеніл)-5-гідроксифенокси|пропокси|феніл/|-4-пентинової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.

8. Спосіб за пп. 1-7, де згаданим ссавцем є людина. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 7, 15.07.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) ІС) о ІС) ча « ші с ;» щ» -І 1 о 50 сл Ф) іме) 60 б5