UA52586C2

UA52586C2 - Спосіб одержання n,n-диметил-2-[5-(1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1н-індол-3-іл]-етиламіну та 2-[5-(1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1н-індол-3-іл]-етиловий спирт

Info

Publication number: UA52586C2
Application number: UA96124773A
Authority: UA
Inventors: Ченг И. Чен; Роберт Д. Ларсен; Томас Р. Верхоевен
Original assignee: Мерк Енд Ко., Інк.; Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date: 1994-05-24
Filing date: 1995-05-19
Publication date: 2003-01-15
Also published as: PT763032E; ATE252095T1; YU33495A; HRP950304A2; WO1995032197A1; ES2207648T3; CN1152920A; EP0763032B1; CN1157390C; SK284495B6; CN1322725A; NZ285539A; AU688505B2; FI964669A0; FI964669L; JPH10500680A; KR100385027B1; YU49345B; DK0763032T3; AU2467195A

Abstract

Описується новий спосіб синтезу тріазолілтриптаміну і зв’язаних з ним сполук. Спосіб містить каталізоване палладієм замиканння кільця між заміщеним орто-йоданіліном і захищеним 1-алкінолом. Спосіб здійснюють при високій температурі, наприклад 100°С, в сухому інертному розчиннику, наприклад ДМФ, і у присутності акцептора протону, наприклад Na2CO3, або тріалкіламіну. Тріазолілтріптамін, також як і його адитивні солі кислот, є агоністом рецептора HT1D, що має протимігреневі властивості.

Description

Настоящее изобретение относится к получению класса 5-гетероциклических замещенньх триптаминов, например, 5-(1,2,4-триазол-1-ил) триптаминовьсх соединений, терапевтически активньх как противомигреневье агенть. МИзобретение относится к усовершенствованному способу получения зтих производньїх 5-гетероциклического замещенного триптамина, которьйй включает катализируемое палладием связьіваниє и замькание кольца. 2. Краткое описание литературньх данньмх

Сложнье физиологические и патофизиологические процессьі нейротрансмиттера серотонина (5-НТ) становятся все более понятньіми.! (Ссьілки, обозначаємькми верхними индексами, перечислень! в конце). В соответствии с одной из своих ролей, серотонин действуєт как вазоконстриктор в головном мозге и тем самьм проявляєт благоприятнье свойства при лечении мигрени. Его потенциал в качестве фармацевтического агента, однако, ограничен из-за его бьістрого метаболизма іп мімо. В течение последних нескольких лет множество попьток бьло посвящено разработке М,М-диалкилтриптаминов в качестве агонистов рецептора 5-НТіо для достижения желаемой активности и селективности при лечений мигрени.

Суматриптан является первьім из данного класса лекарств, одобренньїх для данной цели.2 МК-0462 (разработанньійй фирмой Мегек 5 Со.) описан в патенте США 5298520 и является также сильнодействующим агонистом рецептора 5-НТ/Іо, которьій проходит клиническиє испьтания.

Мне 0 вОНнМе ММе

Серотонин 15-НТ) Суматриптан

ІЗ м ММе» ц о / СОН г

М ) н --

Мк-462 (1)

Обьічно, данньій класс соединений получают с помощью индольной реакцийи Фишера для получения структурьї М,М-диметилтриптамина. Применение данной методики для синтеза МК-0462, однако, является незффективнь/м и дает низкий вьїход из-за нестабильности бензилтриазольного остатка к условиям реакции, которая, обьічно ведет к полимеризации триазольного остатка, давая олигомерь. Желаемьм в данной области является вьісоко зффективньй способ получения М,М-диметилтриптамина, МК-0462(1), которьй устраняет нежелательной тенденции к полимеризации триазолила.

І агоскК єї аї., показали, что циклизация йоданилинового фрагмента с имеющимся в структуре ацетиленом с использованием катализа палладием дает 2,3-дизамещеннье индоль с вьходами от хороших к абсолютньм.З тій сеї аї., таюке продемонстрировали зто для 4-пиримидинильньх и пиридинильньх производньїх индол-З-ил-алкилпиперазинов, как зто показано в публикаций ЕР 0548831А1. Два других применения данной методики продемонстрирированьі при синтезе гетеро-конденсированньїх пирролов'а и триптофанов"г4. Однако, все зти методьі требуют трифенилфосфина в качестве части системь! катализатора, что является опасньім для окружающей средь!.

Применение методики катализируемого палладием связьівания к конкретному синтезу 5-триазолил М,М- диметилтриптаминовой кольцевой системь! не бьіло описано ранее.

Мьї обнаружили, что МК-462 может бьіть синтезирован с вьісоким виходом с помощью катализируемого палладием связьнвания/замькания кольца 3-йод-4-аминобензилтриазола с защищенньм подходящим образом производньм обутинола и соответствующего триптофола, с последующим превращением гидроксизтильного остатка в диметиламинозтил. Преимущество данного нового способа заключаеєтся в том, что он не требует использования трифенилфосфина, а также хлорида тетрабутиламмония и хлорида лития, и устраняет тенденцию триазолильной полимеризации, имеющей место в индольном синтезе по Фишеру. В целом, способ может бьіть использован для получения 5-замещенньх триптаминов, в которьїхх 5-заместитель представляет собой триазолил, триазолилметил, имидазолил, имидазолилметил, тетразолил или тетразолилметил.

Согласно настоящему изобретению предоставляется способ, включающий стадию приведения в контакт соединения Структурь І с соединением Структурь ІІ для образования соединения Структурь ПІ:

М-Х, ї ту, 1 ву 2 св ! (СН) (сні) є що

Й Ко гапоид Й т

МН. ! ве

Ії пк вче (сн) лов поса ура ца

М 2 мя

ІІ указанньй процесс проводят в сухом инертном органическом растворителе для Структур | и ІІ, при температуре в пределах от около 70" до 120"С, в присутствиий палладиевого катализатора, растворимого в упомянутом растворителе, присутствующего в количестве от 0,5 до 5 молярньїх процентов относительно І. и в присутствии неорганического или органического соединения амина, которое вьиіполняет функцию акцептора протона, то есть, улавливателя кислоть, которьйй не реагирует химически с упомянутьм катализатором, где:

Хі и Хг являются, независимо, кольцевьми атомами азота или углерода; галоид представляет Ві или |; п является цельім числом 0-1; р является цельім числом 1-4;

ВЗ являєтся Н, или линейньм или разветвленньім С1-Са алкилом;

В' являєтся Н или радикалом, которьй функционируєт как гидрокси защитная группа, которая может бьть удалена при гидролизе слабой кислотой, например, с помощью контакта со смесью НСІ/Меон, например, 11 2н НСІ/Меон, при 0-30"С;

В? является радикалом, которьій функционирует как конечная защитная группа концевого углерода ацетилена, которая может бьіть удалена при гидролизе слабой кислотой, например, при контактирований со смесью НСІ/Меон, например, 1:1 2н

НСІМеон, при 0-30"С

Синтез МК-462 (1) иллюстрируется на следующей Схеме 1, ниже.

Ключевьм злементом синтеза является получение предшественника триптофола 7, которьій может бьть получен путем связьшвания 3-йод-4-аминобензилтриазола З с соответстветственно защищенньм производньїм бутинола 5. СХЕМА 1

М пу М ОВ! «Км у "

Ти «Км а М а (сно);

І | Ь пн-пт, че

МН. дг

В

2 щ ЗІК- НА: А -Ї з

Ж; м «Км ов! М:

М «м он

М с

І | --

М ве

Н М

Н

6 7

Мк М ц м ММме г;

М 2 м ММе»

Сон ре шу

Й М

' п т

Мк-462(1)

а Условия реакции: а) ІС1, СаСоОз, Меон-Него; Б) 2 молярньїх процента РЯА(ОАс)», Маг6СОз, ДМФ, 1002С; с)

Меон-НСІ; 4) І. М5СІі, ЕїзМ, ТГФф; 2. 4095 НММег; е) Бензойная кислота, изопропанол, комн. темп.

Синтез МК-462 (1) начинают с получения йоданилина 3. 4-Аминобензилтриазол 2 доступен с помощью 3- стадийного способа, с общим вьїходом 29095 из 4-нитробензилбромида и 4-амино-1,2,4-триазола с использованиєм модифицированной процедурь, известной из литературь.? Реакция 2 с монохлоридом йода в присутствиийи СаСОз в водном метаноле дает 4--риазолилиоданилин З с вьходом 9195; происходит некоторое дополнительное присоединение йода, давая 1-35 дийоданилина 4. Дополнительное присоединение йода нетрудно контролировать, поскольку зто происходит гораздо более медленно.

Бьло найдено, что катализируемое палладием связьівание/замькание кольца между йоданилином З и бутинолом 5 протекаєт гладко с неожиданно вьсоким вьходом в отсутствие стандартньїх требуемьх реагентов трифенилфосфина, тетрабутиламмоний хлорида и литийхлорида, а также в отсутствий какой-либо, индуцируемой триазолилом полимеризации.

Реакция связьівания между йоданилином З и различньіми производньіми З-бутин-1-ола подробно изучена в деталях (таблица 1, ниже). Бьіло найдено, что для предотвращения связьівания концевого углерода ацетилена, является необходима силильная защитаз Силильнье группьі вводят с помощью образования дианиона с Виїї, с последующим гашением 2 зквивалентами силилхлорида. В случае ТВОМ5-защищенного (третичньйй бутилдиметилсилил) алкина, бис-силилирование неожиданно не проходит до конца; а получаеєется смесь 1:11 5а и 5е. Обнаружено, что альтернативная О-Защита может бьть произведена с помощью селективного гидролиза О-силильной группьі; например, за превращают в 50 с количественньі!м вьіходом, используя разбавленную НСІ в водном метаноле. Гидрокси группа 5с может затем защищаться ТВОМ5 или

ТНР группой, давая алкинь! 5іГи 59, соответственно, с количественньїми вьіходами.

Таблиця! 6 БЕв'ЄТВОМІ. ВТМ 6би а Условия: 2 молярньх 95 РЯ(ОАс)г; МагСОз, ДМФ, 1007; Отношение 3/5-1:1,05-1,2. Ме-метил, Е(-зтил,

ТвОоМ5-трет-бутилдиметилсилил, ТМ5-триметилсилил, ТЕ5-тетрагидропиран, ТЕР-тетрагидропиранил.

Самое простоеє производное 5с связьявают с йоданилином 3, получая 2-ТМ5-индол бс с вьїходом 5695.5

Таюке образуется нежелательньй регисизомер 9 (595) (смотри ниже на Диаграмме 1). Образуются также другие нежелательнье примеси. Считаєтся, что ответственной за зти побочнье продукть! и низкий вьіход является ТМО5-группа. Мьї нашли неожиданно, что более стабильнье ТЕ5 и ТВОМ5 группь! на алкине дают индоль! ба и 6ба8, соответственно, с более вьісокими вьїходами (номера 1 и 4). Хотя более стабильная С- защита дает лучшие результатьї, громоздкий ТВОМ5 бутин связьваєтся значительно медленнее; позтому, мь! нашли, что особенно полезной защитной группой в зтом конкретном синтезе является ТЕ5, поскольку она дает приемлемую скорость связьвания и стабильность.

Диаграмма 1

І й

М

Сн. йо,

М

1

Н

Десилилирование обьєдиненньх индолов ба и 60 в Меон-НСІ даєт триптофол 79 с общим вьїходом 70- 8095 после обработки и кристаллизации (Схема 1). Десилилирование 2-силилированньїх индолов может также осуществляться с другими кислотами, такими как алкановье кислоть, АїІСіз, метансульфоновая кислота и другие сульфоновье кислотьі. Однако, мьї обнаружили, что система Меон-НСЇІ является решительно более полезной и удобной для использования, особенно с точки зрения защитьї окружающей средьі. Превращение З и Ба в 7 производится непосредственно без вьдделения 6. Региосизомер 9 (695) при кристаллизации 7 удаляєтся из маточной жидкости.

Превращениєе триптофола 7 в МК-0462(1) включаєт образование мезилата из триптофола 7 с последующим замещением диметиламина, давая свободноеє основаниє МК-0462 88 с вьходом 7995. Мь неожиданно обнаружили, что мезилат является склонньмм Кк полимеризации из-за внутримолекулярного алкилирования триазолом; позтому мезилат обрабатьвают непосредственно 4095 диметиламином.

Вьіделенньйй триптамин затем очищают путем добавления раствора бензойной кислотьі к свободному основанию, получая МК-0462 в виде бензоатной соли с вьїходом 9595.

Зтот новьій синтез МК-0462(1), характеризуемьй катализируемьм палладием связьіванием йоданилина З и бис-ТЕб-бутинола Ба с ообразованием индольного кольца, является зффективньм процессом, поддающимся увеличению масштаба, так что несмотря на образование нескольких примесей, неожиданно не требуется хроматографических очисток, в противоположность стандартному индольному синтезу Фишера.

Ссьілки и примечания 1. СіІеппоп, Т.А.; Оаптапі, М.А; Майіп, В.Н. (Ме бсієпсез 1991, 48,2493. 2. (а) Бепішк, М.; Нитрпегеу, Р.Р. А. Опид Оєм. Незв. 1992, 26, 235; (в) НорКіпв, 5.3. Огид ої Тодау 1992, 28, 155.

З. І огаск, А.С.; Мит, Е.К. У. Ат. Спет. бос. 1991, 113, 6689. 4. (а) М/епевро, О.; Епкв5зоп, дезспке, Т.; Аппру, 0.; Сгопом/йг.; Сопеп, Г.А. Теїгапеадгоп І еїї. 1993, 34, 2823. (р) УУепзбо, 0.; Епквзоп, Уевспке, Т.; Аппбу, О.; Стопом/іе.; Сонеп, Г.А. Теіганедгоп І ей. 1993, 34, 6471. 5. Аз Мега, В.А., Сюоє, С.І..; Кеау, 9У.2х.; Зсгімеп, Е.Р.М. У. Огу. Спет. 1989, 54, 731-732. 6. (а) 5с бьгл куплен у Рагопап І арогаюгієев, (б) РЯА(ОАс)» покупали у дхдоппзоп-Майнеу. 7. Все нове соединения характеризуются с помощью "Н-ЯМР, "ЗС-ЯМР и злементного анализа.

Избирательньсе данньсєе ("Н-ЯМР при 250МГЦ, "ЗС-ЯМР при 62,5МГу);

Индол бЬ: "Н-ЯМР(СОСІз) б 0,90 (м, 15Н), 1,60 (т, 9У-5,2Гц, 1Н), 3,09 (т, 9У-7,9Гц, 2Н), 3,85 (дт, 9У-7,9, 5,2Гц, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 7,10 (дд, У-8,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9У-8,3Гц, 1Н), 7,60 (д, У-1,4Гц, 1), 7,92 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н); ЗС-ЯМР (МеОн-й»4) б 152,1, 144,5, 140,5, 134,0, 130,3, 126,2, 123,0, 122,3, 119,9, 112,7, 64,5, 55,3, 30,9, 7,9, 4,6; Вьічислено: С1і9Н27М5ОБІ: С, 64,18; Н, 7,66; М, 15,76, Найдено: С, 63,81; Н, 7,87; М, 16,15.

Триптофол 7: т. пл. 131-132"; "Н-ЯМР (0М50-йв) б 2,81 (т, 957,АГЦц, 2Н), 3,63 (дт, 9У-7,4, 5,3Гц, 2Н), 4,65 (т, 9-5,3ГЦ, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 7,00 (дд, У-8,4, 1,4Гц, 1Н), 7,15 (д, 9-2,0Гц, 1), 7,51 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 10,85 (с.1Н); ЗС-ЯМР (ОМ50О-айв) б 151,3, 143,6, 135,7, 127,3, 125,8, 123,6, 121,1, 118,3, 111,7, 111,4, 61,5, 53,0, 28,7; Вьічислено: СізНі4МаО: С, 64,44; Н, 5,82; М, 23,12, Найдено: С, 64,38; Н, 5,85; М, 23,28.

Триптамин 8: т. пл. 120-1212С; "Н-ЯМР(ЮМ50О-дйв) б 2,34 (с, 6Н), 2,63 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 7,91 (д, 9У-8,3ГЦ, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н); "ЗС-ЯМР (СОСІв) б 151,7, 142,8, 136,4, 127,7, 124,5, 123,1, 121,9, 1191, 113,9, 112,0, 60,2, 54,6, 45,3, 23,5; Вьічислено: С15НіоМ5: С, 66,89; Н, 7,11; М, 26,00, Найдено: С, 66,89; Н, 7,20; М, 26,04.

Описанньій вьіше специфический синтез МК-462 может также бьіть распространен на другие активнье аналоги, содержащие имидазол, триазол или тетразол в 5 позиции, индольного кольца, присоединенньй через концевой атом азота, через метиленовую группу или присоединенньій непосредственно к 5 положению индольного кольца, как проиллюстрировано на следующей схеме:

СХЕМА

М-х, М-х, е Й чу яз А ви

І І

---- сн (сн (Сноу, галоид

Мн» МН

Іа І г г 1 ви он (сна);

Є Р

; бер щі | --

Мне Ї

Ї и

М-х, вия сн ов!

Шов

Ммосв н

І

М-Х, ви ов (СНо)в (Снов ї Ї "МВ:

Нн

ІЙ мех, ан

І

В86- (сна), св шо у

Ї

М

Н

М

М-х, а ) (СН (СНД

Ї Ї

М н

У

На начальной стадии процесса, Структура Іа подвергается реакции с галоидирующим агентом, образуя

Структуру І при температуре примерно от -10 до 10"С в подходящем растворителе и в присутствий подходящего акцептора протона.

Галоидурующим агентом может бьіть, например, монохлорид йода, М-йодсукцинимид, М-бромсукцинимид и тому подобное.

Термином "галоид", как он здесь используется, обозначаєтся Вг или І.

Значениями для "п" являются 0, 1, а значениями для "р" являются 1,2, Зи 4.

Растворителем на данной стадии может бить Меон, Меон-Нго, ЕЮН, ТНЕ-Н2гО, СНегсСі» и аналогичньє, и полезньім растворителем является 9595 МЕОН-НгО.

Полезнье акцепторь! протона, которье могут использоваться, включают: СаСОз, КаСОз, МагСОз, І і2СОз,

ПОН, КОН, Ммаон, мМансСоОз и аналогичньюе. Когда используют М-бромсукцинимид или М-йодсукцинимид, отдельньй акцептор протона не требуется.

Полезньімм набором условий реакции для стадии галоидирования является МеонН-НгО (9595) в качестве растворителя, температура около 0"С, посредством чего реакция осуществляеєется при атмосферном давлений в инертной атмосфере, например, в атмосфере сухого М2, в присутствий карбоната кальция.

Структуру Ії, являющуюся защищенньм 1-алкинолом, получают с помощью реакции исходного 1-алкинола

Па; которьій может бьїть вьібран из 2-пропий-1-ола (пропаргиловьй спирт), З-бутин-1-ола, 4-пентин-1-ола и 5- гексин-1-ола:

Н---(СНадою - -5 ВР---- (СН ОВ!

Па ЇЇ где р-1-4 в подходящем инертном органическом зфирном растворителе, например, тетрагидрофуране, диоксане, дизтиловом зфире, 1,2-диметоксизтане и тому подобньх, в сухой атмосфере, например, в атмосфере сухого

М»2, при температуре от -507С до -10"С при небольшом избьттке н-бутиллития, составляющем около 2,1 молей на моль алкинола, в течение достаточного времени, например, 2-3 часов, для полного генерирования дилитийаниона алкинола. Затем защитная группа присоединяется с помощью добавления предшественника, например, хлортриметилсилана, таюже с небольшим избьтком, около 2,1 моля на моль литийдианиона алкинола, и обеспечиваєтся возможность перемешивания в течение 1-4 часов для завершения реакции.

Реакционная смесь обрабатьвваєтся с помощью обьічньїх процедур, давая дизащищенньй алкинол ІІ.

В' защитная группа может бьіть селективно удалена с помощью гидролиза слабой кислотой, например, при перемешиваний в смеси около 1:1 по обьему 2 н НСІ/МеонН при температуре ниже 30"С, например, 0- 30"С, и вьіделения продукта. Полученньій в результате спирт может селективно защищаться еще одной защитной группой, В', следуя описанной вьіше процедуре защить, давая ІІ, где В! и В? являются различньми защитньми группами.

Силилирующими агентами, которье могут использоваться, являются ообьчно галоидированнье тригидрокарбилсилань, например, хлортризтилсилан.

Тетрагидропиранильная, ТГФ, защитная группа может применяться с использованием исходного соединения дигидропирана в качестве предшественника, в присутствиий кислотного катализатора, например, п-СНЗзРИ5ООН, для преобразования алкинола в ТНР зфир.

Структуру І затем связьшают со структурой ІІ, для получения Структурьі ПІ с помощью реакции, катализируемой палладием, в сухом инертном органическом растворителе, содержащем растворимьй палладиевьй катализатор, и в присутствий акцептора протонов, представляющего ароматический амин, алкиламин или неорганическое основание, которьій не является ядом катализатора, при температуре примерно от 70 до 12070.

В Структуре Ії, ВЗ является Н или Сі-С. линейньім или разветвленньмм алкилом, включающим метил, зтил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.

В' является Н или гидрокси защитной группой, вьібранной из: силильного лиганда 5іВ2з, где каждьй Ва независимо вьбран из линейного или разветвленного Сі-Сдалкила. (как описано вьише) или фенила; и тетрагидропиранила.

Представительнье примерь! радикалов 51Н2з включают триметилсилил, тризтилсилил, трибутилсилил, трифенилсилил, диметил-трет-бутилсилил, диметилфенилсилил, дифенилметилсилил, триизопропилсилил и тому подобньєе.

В2 ведет себя как защитная группа конечного атома углерода ацетилена и имеет такую же структуру, как описанньй вьіше 51В23.

Как В', так и В? являются удаляємьми путем гидролиза с помощью слабой кислотьі, например, путем контактирования со смесью растворителей 2 н НСІ/Меон, около 1:1 по обьему, при температуре около 0-30" в течениє 1-24 часов, для полного удаления В', В? радикалов.

Органическим растворителем, пригодньїм на данньх стадиях связьівания/замькания кольца, должен бьть растворитель, в котором Структура І, Структура І и палладий-катализатор являются растворимьми и совместимьми, и которьйй химически инертен в условиях реакции.

Классами растворителей, пригодньіми в зтих реакциях, являются М,М-ди(С1-Са4) Сі-Сгалканоамидь!, Са4-

Свлинейнье зфирьі, С4-Св циклические моно- или дизфирь), диСі-С. алкоксизтаньі, Се-Сіо ароматические углеводородь, моно- или дихлор Сі-Са алкань, алкилнитриль; и аналогичньсє, или их смеси.

Характернье представители растворителей включают: диметилформамид, диметилацетамид, дизтилафир, дипропилафир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксизтан, бензол, толуол, о-ксилол, м- ксилол, п- ксилол, ацетонитрил, пропионитрил и аналогичниьєе, или их смеси.

Температуру поддерживают в пределах от 70 до 120"С. Подходящей является температура в пределах примерно 90-1007С. Обьічно, реакцию проводят в сухом М2 при атмосферном давлении.

Палладиевьй катализатор, полезньй в реакции, может бьіть вьібран, например, из следующих классов:

Ра алканоатьі, Ра ацетонать, Ра галогенидь), Ра галогениднье комплексьї, Ра-бензилиденацетоновье комплексьй и аналогичнье. Представительнье примерь включают: Ра(ІПЇ)ацетат, Ра(ІІ) ацетилацетонат,

РЯ(О)бис-дибензилиден ацетон, Ра(І)бромид, Ра(П)хлорид, РаЯ(І)йодид, Ра(І)сульфат, РацІї) трифторацетат,

РІЇ) СІЖ(СНіІСМ)» и аналогичньіе. Подходящим катализатором является палладий ацетат.

Палладиевьй катализатор используют в количестве от около 0,5 до 5 молярньїх процента по отношению к йоданилину І и полезньійй интервал составляєт примерно от 2 до З молярньїх процентов растворимого палладиевого катализатора, по отношению к йоданилину, І.

Акцептором протона, пригодньім на данной стадии, является основное соединение, которое может бьть органическим или неорганическим, действует как акцептор протона, и не является "ядом катализатора". С помощью термина "яд катализатора" обозначают взаймодействие с катализатором, которое подавляет его каталитическую активность и предотвращаєт из-за данного связьівание/замькание кольца между Структурой и ЇЇ

Подходящие классьй акцепторов протона включают алкиламинь, ароматические аминь, гетероциклические аминь, карбонать!, бикарбонать!, фосфатьї, бифосфать! щелочньїх металлов І Группь! и щелочноземельньїх металлов ІІ Группьї, и аналогичньєе.

Представительнье соединения включают литий карбонат, натрий карбонат, калий карбонат, натрий бикарбонат, калий бикарбонат, кальций карбонат, тризтиламин, диизопропилотиламин, пиридин, М,М- диметиланилин, 4-диметиламинопиридин и тому подобное.

Удаление защитньх групп В" и ВЗ? из ЇЇ обьічно вьіполняєтся с помощью гидролиза слабой кислотой без отдельного вьіделения І. Когда связьвание/замькшание кольца заканчивается, растворители обьчно удаляются при пониженном давлений. Смесь 2н НСІ/Меон около 1:1 по обьему добавляют к концентрату ІП! при комнатной температуре, и смеси позволяют перемешиваться при температуре ниже 30"С, например, при 0-302С, в течениеє 2-4 часов, для полного удаления обеих В! и В? защитньх групп, с получением ІМ.

Замещение гидроксила в ІМ диалкиламином с получением М обьічно проводится в две стадиий в одном реакционном сосуде.

Спирт ІМ может подвергаться реакции с мезилхлоридом, (СЕз5Ще2)2О и аналогичньіїми, в сухом инертном органическом растворителе, например, тетрагидрофуране, диоксане, дизтилзфире, 1,2-диметоксизтане, дихлорметане и аналогичньїх, при температуре примерно от -30 до -107"С, в атмосфере сухого М»е, в присутствиий акцептора протона, представляющего растворимьйй алифатический или ароматический амин, например, тризтиламин, пиридин, дизтилметиламин, диизопропилзтиламин, трибутиламин, ш4- диметиламинопиридин и аналогичнье с образованием промежуточного мезилата или сульфоната, іп віш.

Диалкиламиновьй аналог М может затем получаться с помощью простого добавления диалкиламина к мезилатному содержимому в реакционном сосуде и последующего перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа.

Полученная Структура М может отделяться как она есть или подвергаться реакции с соответствующими фармацевтически приемлемьми кислотами, например, НСІ, Н250О», бензойной кислотой, янтарной кислотой, молочной кислотой, малеийновой кислотой и аналогичньіми с получением соответствующей аддитивной соли

КИСлОтТЬІ.

Характерньми примерами Структурьі М, которне могут бьть полученьї с помощью данного процесса, являются:

М,М-Диметил-а2- |5- (1,2,4-триазол-1-илметил) -1Н-индол-З-илі - зтиламин

М,М-Диметил-2-І5-(1,3-имидазол-1-илметил)-1Н-индол-З3-ил|-зтиламин

М,М-Диметил-2- |5- (5-метил-1,2,3,4-триазол-1-илметил) -1Н-индол-3З-ил|зтиламин

М,М-Диметил-2-І5- (1,3,4-триаЗол-1-илметил) -1Н-индол-З-ил|-зтиламин

М,М-Диметил-а- |5- (1,3,4-триазол-1-ил) -1Н-индол-3-ил| зтиламин

М,М-Дизтил-а2- |5- (1,2,4-триазол-1-илметил) -1Н-индол-З-ил| -зтиламин

М,М-Дизтил-2-|5-(1,3-имидазол-1-илметил)-1Н-индол-З-ил|-зтиламин

М,М-Дизтил-2-І5-(5-метил-і,2,3,4-тетразол-1-илметил)-1Н-индол-З-ил|зтиламин

М,М-Дизтил-2-|5-(1,3,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-З-ил|-зтиламин Н,БІ-Дизтил-2- |5- (1,3,4-триазол-1- ил) -ІН-индол-3-ил| зтиламин

М,М-Диметил-|5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-З-ил|-метиламин

М,М-Диметил-|5-(1,3-имидазол-1-илметил)-1Н-индол-З-ил|-метиламин

М,М-Диметил-|5-(5-метил-1,2,3,4-тетразол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил|метиламин

М,М-Диметил-|5-(1,3,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-З-ил|-метиламин

М,М-Диметил-|5-(1,3,4-триаЗол-1-ил)-1Н-индол-3-ил|метиламин

М,М-Дизтил-3-|5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-З-ил|-пропиламин

М,М-Диметил-3-І(5-(1,3-имидазол-1-ил)-1Н-индол-3-ил|-пропиламин

М,М-Дизтил-3-І5-(5-метил-1,2,3,4-тетраЗол-1-илметил)-1Н-индол-З-ил|Іпропиламин

М,М-Диметил-3- |5- (1,3,4-триазол-1-илметил) -1Н-индол-З-ил|-пропиламин

М,М-Дизтил-3-І|5-(1,3,4-триазол-1-ил)-1нН-индол-3-ил|Іпропиламин

М,М-Диметил-4-І5-(З-метил-1,2,4,5-тетразол-1-илметил)-1Н-индол-З-ил|бутиламин

М,М-Диметил-4-|5-(2-зтил-1,3-зтил-имидазол-1-илметил)-1Н-индол-З-ил|бутиламин

М,Мм- Диметил -4-(5-(5-зтил-1,2,3,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-З-илі| бутил амин

М,Мм- Диметил -4-(5-(2-метил-1,3,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-З-ил|бутиламин

М,М-Диметил-4-|5-(2-зтил-1,3, 4-триазол-1-ил)-1Н-индол-З-ил |бутиламин

Включень! также спиртовье аналоги описанньїх вьіше аминов, включающие, например, 2-І5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-З-ил|зтиловьй спирт 2-І5-(1,3-имидазол-1-илметил)-1Н-индол-З-ил|зтиловьй спирт 2-І5-(5-метил-1,2,3,4-тетразол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил|-зтиловьій спирт 2-І5-(1,3,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-З-ил|зтиловьй спирт 2-І5-(1,3,4-триазол-1-ил)-1НнН-индол-3-ил|зтиловьй спирт

ІБ- (1,2,4-триазол-1-илметил) -1Н-индол-З-ил|метиловьй спирт 3- ІБ- (1,3-имидазол-1-илметил) -1Н-индол-3-ют|Іпропиловьй спирт 4- |Б- (5-метил-1,2,3,4-тетразол-1-илметил) -1Н-индол-З-ил|бутиловьй спирт 2-І5-(2-метил-1,3,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил|-зтиловьій спирт 2-І5-(5-метил-1,3,4-триазол-1-ил)-1Н-индол-З-ил|зтиловьй спирт

Следующие примерь иллюстрируют изобретениеєе, как оно представлено изобретателями, и не предназначень для ограничения обьема или сути настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1

Стадия 1: Получение йоданилина З ех Монохлорид нода Її

М ЕМ 162.36 М ні Сасо» її

РМ 100.09

Мн; меон Мн 2 З

ЕМ 174.21 ЕМУ 300.10

Материаль! Количество Моль Мол. вес

Анилин 2 З0,Ог 0,17 174,21

Монохлорид йода 30,Зг 0,19 162,3

Карбонат кальция 34,Ог 0,34 100,09

Метанол 2г40мл

Зтилацетат ЗБОмл

К смеси истолченного в порошок карбоната кальция (34г, 0,34моль) и анилина 2 (30,0г, 0,17моль) в метаноле (240мл) и воде (12мл) добавляют при 0"С в атмосфере азота раствор монохлорида йода (З30,Зг,

О,19моль) в метаноле (120мл) на протяжениий 0,5 часа.

Смесь подогревают до комнатной температурь и гасят полунасьшщенньїм раствором тиосульфата натрия (бмл). Смесь перемешивают в течениє 30 минут. Твердьй продукт отфильтровьшвают и промьвают зтилацетатом (100мл).

Фильтрат концентрируют в вакууме до 100Омл, разбавляют озтилацетатом (250мл), промьвают полунасьшщенньім тиосульфатом натрия (200мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют до 100мл.

Добавляют гексаньії для осаждения йоданилина З в виде бледно-рьиіжевато-коричневого твердого продукта (48,5г, 9195).

Перекристаллизация йоданилина З (24г) из зтанола дает йоданилин З (14,5г, 6095 извлечение) в виде белого порошка; т. пл. 114-1157С. Стадия 2: Защита бутинола в виде бис-тризтилсилилбутинола 5а

1. п-Вші 2: ТЕБ5СІ Тв

Н-я ЕМ 150.7 - ви: пише М

Ба АР-ТЕ5, ЕМ/ 298

ЕМУ 70.09 БВ ВН, ЕМ 184

Материаль! Количество Моль Мол.

З -Бутин-1- ол 958,5г 13,68 70,09 н-Вигі (1,6М в гексане) 171л 27,36 64,06

Хлортризтилсилан 4,218кг 28,04 150,73 тгФ 15,9л

Гептан 20л

Карбонат натрия в виде 192 ог 0,85 105,99 (вес/вес) водного раствора

Вода 30, 4л

Сухой тетрагидрофуран (15,9л) загружают в колбу, снабженную механической мешалкой и термопарой в атмосфере азота, и загружают в колбу З-бутин-1-ол (958,5г, 13,6вмоль). Смесь охлаждают до -30"С и добавляют по каплям на протяжений 4 часов Н-ВШиі (17,1л, 27,3бмоль), поддерживая температуру ниже - 2076.

Смесь вьідерживается при -20"С в течение 1,2 часа. Добавляют по каплям на протяжениий 55-60 минут хлортризтилсилан (4,218кг, 28,04моль), сохраняя реакционную смесь при температуре ниже -1070. Затем смеси позволяют подогреться до комнатной температурь. Реакция завершаєтся через 1,5 часа при приблизительно 2276.

Раствор охлаждают до -107С и добавляют 195 (вес/вес) Маг2СбОз (8,4л) на протяжении 25 минут при температуре «0"С. Добавляют гептан (1Ол) и слой разделяют. Водньій слой зкстрагируют гептаном (бл).

Органические слой обьединяют и промьівают водой (22л), и концентрируют до бледного оранжево-желтого масла, получая продукт 5а (вьїход 98,1925, чистота 93,ввес.9б).

Стадия 3: Катализируемое палладием связьівание с получением триптофола 7 м

Км ОТЕ5

М РО(ОАС) не «|| маСОз, ОМЕ 1002С, 4 часа

МН» ТЕ5

Я за

РУУ 300.10 РМ 298 му й 9 ;М он

Ки 7 . он 1. МеОн-нсі М й 2. Мма»СбОз

МОТВІЕВО 0 ----- ї н ба: ВУ - Н; В: ВО - ЗІБ М

Її

ММ 242

Мол. /Метериали Количество ммоль вс 300,10 бис-ТЕб-бутинолба 134,4мг | 0,6 | 2245

Карбонат натрия

Диметилформамид | Л2гбмл

Зоїка-Ріос нешишишш

Мзопропилацетат / Зббмл

Вода 0 лобмлї

Метанол.ї///////// 0 Збмлї 2 н НС Зомл

Гептан. 0 | 7бмл.ї

Насьшщенньй Маг504| г4мл

Багсо 2-60 І ббб5

ПРАс/ептан(ї2) | Збмл

К сухому диметилформамиду (12мл) добавляют раствор бис-ТЕб-бутинола 5а в гептане (24,5г,

З31,5ммоль, 4095 по весу). Смесь концентрируют в вакууме до обьема 22мл. К концентрату добавляют диметилформамид (78мл), йоданилин З (9г, ЗОммоль) и карбонат натрия (15,9г, 0,15моль) в виде порошка.

Смесь дегазируют с вакуум/азотной откачкой.

Добавляют ацетат палладия (134.4мг, 0,бммоль), и смесь подогревают до 100"С в течение 4 часов.

Смесь продуктов охлаждают до комнатной температурь! и отфильтровьвают через боїЇКа-Ріос. Лепешку промьівают диметилформамидом (ЗОмл). Обьединенньй фильтрат и промьівочную жидкость перегоняют при 2бмм.рт.ст. (т.кип. ДМФ:67"С) до «25 мл, удаляя «100мл дистиллята. Добавляют изопропилацетат (ІРАС) (15Омл) и воду (5Омл) к дистилляционному остатку. Полученную в результате смесь отфильтровьвают через 2г боЇКа-Роіс, и лепешку промьітвают изопропилацетатом (15мл). Обьединеннье фильтрать! промьївают водой (5Омл) и концентрируют до 5Омл.

Вьішеуказанньй концентрат разбавляют метанолом (З5мл), и через 20 минут добавляют 2 н НСЇІ (ЗОмл, 2з3кв), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 30"С. Смесь вьідерживают при комнатной температуре в течение 2 часов или до тех пор, пока реакция не будет полной.

Добавляют гептан (Збмл) и гептан-изопропилацетатньй слой отделяют. Метанольно-водньій слой, содержащий продукт 7, концентрируют в вакууме до б5мл с удалением метанола (2Омл).

Добавляют к смеси изопропилацетат (5ХОмл). Смесь охлаждают до 18"С с последующим добавлением насьіщенного водного карбоната натрия (24мл) на протяжений 10 минут. Добавляют к смеси изопропилацетат (БОмл). Водньій слой отделяют и зкстрагируют изопропилацетатом (100мл). Обьединенньйй органический раствор (200мл) обрабатьвают Оагсо (3-60 (0,5г). Смесь перемешивают в течение 5 часов и отфильтровьвают. Фильтрат концентрируют до 100мл, получая мелкодисперсную суспензию, с последующим добавлением гептана (З4мл). Суспензию вьідерживают при комнатной температуре в течение 1 часа.

Твердьїй продукт отфильтровьввают и промьівают гептаном/изопропилацетатом (271; Збмл). Продукт сушат, получая триптофол 7 (5,5г, 75905). ЯМР даннье и аналитические даннье по С, Н, М представлень! вьіше в "Ссьілках и примечаниях".

Стадия 4: Свободное основание МК-0462

М их он " | 1. МеСІ, РМ 114.55 . ЕМ, ЕМ 101.19 шин р 2. 4095 НЮМе2

Н ЕМ 45.09 ї

ЕМ 242

М ще ММе»

М у

А

Н

Мк-462 Свободное основаниє (8)

Материаль! Количество Моль Мол.

Триптофол 7 4,87г 0,0201 242,28

Метансульфонилхлорид 2,30 0,0201 114,55

Тризтиламин 2,64г 0,0261101,19

Тетрагидрофуран 9д7мл

Водньй раствор диметиламина (4095 в/в) 4Змл 0,39 45,03

Водньй раствор 15МЛл карбоната калия (насьіщ.)

Изопропил ацетат 10О0мл багсо 2-60 0,48г

Гептан баімл

Триптофол 7 (4,87г) суспендируют в сухом тетрагидрофуране (97мл) и добавляют вьсушенньй на молекулярном сите тризтиламин (2,64г, 26,1ммоль). Суспензию охлаждают до -20"С и добавляют метансульфонилхлорид (2,30г, 20,1ммоль) при температуре «-157С на протяжении 45минут. Реакционную смесь вьідерживают в течение 30 минут при -202760.

Суспензию отфильтровьшвают при температуре «-15"Сб и отфильтрованную лепешку промьвают холоднь!м безводньім тетрагидрофураном (25мл).

Водньйй раствор диметиламина (4095, в/в, 49мл, 0,39моль) добавляют к обьединенньм фильтратам.

Реакционной смеси дают возможность подогреться до комнатной температурь!.

Большую часть ТГФ удаляют с помощью дистилляции в вакууме при температуре «30"С (окончательньй обьем бОмл). Добавляют изопропилацетат (5ХОмл) и насьищщенньійй водньій раствор карбоната калия (5мл).

Слои хорошо перемешивают и разделяют. Водньй слой зкстрагируют изопропилацетатом (5Омл).

Обьединенньсе органические слой промьівают насьіщенньм водньїм раствором карбоната калия (1Омл). К разбавленному органическому слою добавляют изопропилацетат (2Омл), и раствор продукта сушат с помощью нагревания с обратньм холодильником с использованием ловушки Дина-Старка. Раствор охлаждают и обрабатьвают ЮОагсо (3-60 (0,5г) в течение 60, минут и смесь фильтруют. Фильтрать концентрируют до 20 мл с помощью перегонки в вакууме, вносят Затравку и оставляют кристаллизоваться в течение » 1 часа. К осажденному слою на протяжениий 1 часа добавляют гептан (бімл) и суспензию охлаждают до 0"С. После 1 часа вьідержки суспензию отфильтровьвают. Продукт промьівают холодньм 4:1 гептаном-изопропилацетатом (2хіОмл) и сушат в вакууме при 40"С. Свободное основание МК-0462 (8) получают в виде кремово-окрашенного твердого вещества (4,30г, вьїход 7395). ЯМР даннье и С, Н, М аналитические даннье представлень! вьіше в "Ссьілках и примечаниях".

Стадия 5: Образование МК-0462 бензоата п сон н- що ММ» Кл ММ» й сон

Ї РМ 1222 І. 8 й у н Н

Сеободчеое основанме (8) Бензоат МК-462 (1)

РУ 269.35 МУ 391.47

Меатриаль Количество Мноль тес

Материаль! Количество вес

Свободное основание

МК-0462 (чистота 8995 1ог 33,0 | 269,35 по весу)

Мзопропанол. | 8б0мл (Мзопропилацетат | З0мл

К раствору свободного основания МК-0462 (10г, чистота 8995 по весу) в изопропиловом спирте (8Омл) при комнатной температуре на протяжений 10 минут добавляют раствор бензойной кислоть (4,5г, 36,8мМмоль) в изопропилацетате (20мл). Смесь вьідерживают при комнатной температуре в течение 0,5 часа, охлаждают до 0-52 и фильтруют. Лепешку промьівают изопропилацетатом (1Омл) и сушат, получая сьірую бензоатную соль

МК-0462 (13,1г, чистота 9595 по весу, вьіїход согласно анализу 9695). Перекристаллизация из ЕЮН дает чистую твердую соль МК-0462(13,1г, чистота 9595 по весу, виіход согласно анализу 9695). Перекристаллизация из ЕТОН дает чистьій твердьй продукт. Злементньй анализ и аналитические спектрь! согласуются с предложенной структурой.

Claims

1. Способ получения М,М-диметил-2-(5-(1,2.4-триазол- 1-илметил)- І Н-индол-3-ил|-зтиламина формуль У М її ІМ ММе, АМ М Ї Н М отличающийся тем, что он включаєт стадию обработки 2-|5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н- индол-3-ил |-зтилового спирта формуль ІУ М / М он А М Ї Н ІУ мезилхлоридом при -207С в сухом тетрагидрофуране в течение времени, достаточного для образования іп 5щйи промежуточного мезилата и последующую стадию обработки промежуточного мезилата 4090-НЬІМ водДньЬІМ диметиламином в течение времени, достаточного для образования соединения формуль У.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формульї ІМ получают обработкой 3- , , У У галоген-4-аминобензилтриазола формуль І М / М А М ке МН, І где галоген представляет собой Вг или / с защищенньнм бутинольньм производньім формульі П 1 ТЯ (СНУ, КЕ Л где В! представляет Н, 5ІКз"; ВЕ" представляет 5іВз2; Кз" представляет линейньй или разветвленньй С1-С4 алкил или тетрагидропиранил, причем процесс осуществляют в ДМФ при 70-1207С в присутствии ацетата палладия и в присутствиий неорганического соединения, ввіполляющего функцию акцептора протона и не взаимодействующего химически с катализатором, с последующим снятием защитньх групп обработкой слабой кислотой до образования соединения формуль ТУ.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанньй галоген представляет собой /. з з

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что »указанньй 5ІКз' радикал вьфбран из триметилсилила, тризтилсилила, трибутилсилила, триизопропилсилила, диметилтретбутилсилила.

5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанная температура находится в интервале примерно 90-1102С.

б. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанньій ацетат палладия присутствует в количестве 0,5-5,0 мол. о относительно соединения структурьї! 1.

7. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанньій акцептор протонов вьібран из карбонатов щелочньх металлов группь І и карбонатов щелочноземельньх металлов группьі

М.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанньмм акцептором протонов является карбонат натрия.

9. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 3-галоген-4-аминобензилтриазол формуль І З їх ке МН, получают взаимодействием 4-аминобензилтриазола формульї Іа Ж ЇХ МН, а с галогенирующим агентом в смеси с 9500-ньім МеОН/Ноо в присутствии карбоната кальция.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанньім галогенирующим агентом является монохлорид йода.

11. Соединение, представляющее 2-|5-(1,2,4-триазол- 1-илметил)- ІН-индол-3-ил |-зтТиловьйй спирт.