UA55540C2 - Кристалічна форма ірбесартану, спосіб її отримання (варіанти) та фармацевтична композиція - Google Patents
Кристалічна форма ірбесартану, спосіб її отримання (варіанти) та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA55540C2 UA55540C2 UA2000127044A UA00127044A UA55540C2 UA 55540 C2 UA55540 C2 UA 55540C2 UA 2000127044 A UA2000127044 A UA 2000127044A UA 00127044 A UA00127044 A UA 00127044A UA 55540 C2 UA55540 C2 UA 55540C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- crystals
- irbesartan
- differs
- temperature
- treatment
- Prior art date
Links
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 100
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 claims description 27
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims description 17
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical group C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- KFPMRYNOEZCHDP-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound N#CC1(N)CCCC1 KFPMRYNOEZCHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- NLLGKNYQDQBMFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CCCC1 NLLGKNYQDQBMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKSUEQRNXOAPPK-UHFFFAOYSA-N ethyl pentanimidate Chemical compound CCCCC(=N)OCC YKSUEQRNXOAPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- -1 isopropanol Chemical compound 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- YFCHBVNKCHRCTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-aminocyclopentyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1(N)CCCC1 YFCHBVNKCHRCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical group O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується форми А ірбесартану, що має модифікований габітус кристалів, для якого характерне співвідношення між довжиною та товщиною складає 1:1-10:1, переважно, 1:1-5:1 та спосіб одержання такого габітусу кристалів. Спосіб характеризується тим, що складається з щонайменше одної обробки суспензії кристалів форми А ірбесартану з габітусом голок осціляцією температури, або обробки суспензії кристалів форми А ірбесартану з габітусом голок механічним подрібненням. Винахід стосується також фармацевтичної композиції, що містить вказаний ірбесартан з габітусом кристалів.
Description
Винахід стосується нового сгабітусу кристалів 2-н-бутил-4- спіроциклопентан-1-|(2'-(тетразол-5-іл)удифеніл-4-іл)уметил|-2-імідазолін-5- ону формули: мо ся М МН оту () з
Цю сполуку та спосіб її виготовлення розкрито спершу в
Європейському патенті ЕР 454511. Сполука формули (І) є антагоністом ангіотензину ІЇ, який корисний при лікуванні серцево-судинних порушень, як-то гіпертензії, серцевої аритмії та серцевої нестачі, при лікуванні захворювань центральної нервової системи, при лікуванні глаукоми та діабетичної ретинопатії, а також при лікуванні ниркової нестачі та діабетичної нефропатії.
Загальна назва сполуки формули (І) - ірбесартан, і цей термін використано в описі та формулі винаходу для позначення сполуки формули (1).
В Європейській патентній заявці ЕР 708103 розкрито існування 2 кристалічних форм ірбесартану: одну, відому як форма А, отримано кристалізацією в розчиннику з вмістом води менше приблизно 1095 за об'ємом; другу, відому як форма В, отримано кристалізацією в змішуваному з водою розчиннику з вмістом води більше приблизно 10905 за об'ємом.
Кожна з цих двох форм має специфічну рентгенодифрактограму.
В патентній заявці ЕР 708103 розкрито, що форма В є таутомерною.
В патентній заявці ЕР 708103 показано, що ірбесартан у формі А існує у вигляді стабільних негігроскопічних голок високоелектростатичної природи. Далі в описі термін "габітус голок" означає кристалічну форму А ірбесартану.
Виявлено також, що ці кристали з габітусом голок важко фільтрувати та сушити і що вони виявляють погану сипучість.
Згідно з винаходом виявлено новий габітус кристалів форми А ірбесартану, для якого характерне співвідношення між довжиною та товщиною складає 1 : 1 - 10 : 1, переважно, 1: 1 - 5: 1. Цей новий габітус кристалів форми А ірбесартану визначено далі терміном "габітус брусків" ірбесартану.
Об'єктом винаходу є також спосіб виготовлення кристалів ірбесартану форми А, що мають новий кристалічний габітус, згідно з яким співвідношення між довжиною та товщиною кристалів складає 1:11 -10: 1, переважно, 1:1-5:1.
Чим вище це співвідношення, тим довші голки відносно їх товщини, а тому поліпшення цього співвідношення означає зменшення вказаного співвідношення. Краще зменшувати це співвідношення до 1:11 - 10:11, переважно1:1-5:1.
Поліпшення цього співвідношення означає , що кристали мають меншу тенденцію ламатися або агрегуватися вологими, їх можна фільтрувати та сушили швидше, та з ними легше працювати, коли вони сухі.
Спосіб згідно з винаходом не стосується ефекту поліморфізму.
Кристали ірбесартану в габітусі брусків мають описані нижче фізико- хімічні характеристики.
Порошкову рентгенодифрактограму (дифракційний кут) встановлено на дифрактометрі біетепз О 550 ТТ, та значущі лінії наведено в таблиці нижче:
Таблиця нини 77711.и.609..ЮюЮЙ.ЙЇ Ю.Б 647 2 щ КГрсопхмХО
Цю дифрактограму форми А ірбесартану розкрито в ЕР 708 103.
Здатність порошку заряджатися вимірюють електризацією тертям: порошок піддають сильній вібрації, протягом якої він електризується, а потім переносять у з'єднану з дуже чутливим електрометром коміркою
Фарадея. Виміряна здатність заряджатися варіює між 0 та -ТОнКл/г. При порівнянні голчасті кристали ірбесартану форми А мають здатність заряджатися між -30 та -4О0нКл/г.
Насипну густину кристалів ірбесартану, що мають новий габітус кристалів, вимірюють, використовуючи апарат Хосокава (180 гравітаційних падінь), вона складає приблизно 0,5кг/м3, при тому, що кристалів голчастої форми А приблизно 0,35кг/м3.
Індекс сипучості розраховано способом Карра (ВА. Саїт: Снетісаї!
Епдіпеегіпу, Чапиагу 18, 1965, раде 163 - 168) він має величину з урахуванням таких експериментальних даних: здатність до пресування, кут природного укосу, шпательний кут та когезію. Цей індекс приблизно
ЗО для кристалів з габітусом брусків, при тому, що він приблизно 10 для кристалів з габітусом голок.
Виявлено, що питомий опір, мінімальна енергія запалення, мінімальна температура запалення, результати тестування тертям та небезпечність вибуху, що вимірюють у сфері на 20л, подібні для кристалів двох габітусів форми А ірбесартану.
Факт, що кристали ірбесартану з габітусом брусків гірше електризуються, тобто мають зменшену тенденцію до збереження електростатичного заряду, означає, що ці кристали можна обробляти легше та безпечніше. 5095 збільшення насипної густини та індексу сипучості для габітусу брусків відносно габітусу голок - це поліпшення, що відбивається як на здатності продукту до хімічної обробки, так і для використання при виготовленні фармацевтичних форм.
Згідно з винаходом, ірбесартан з габітусом брусків можна виготовити, використовуючи спосіб, що характеризується тим, що суспензію кристалів ірбесартану форми А з габітусом голок піддають щонайменше одній обробці ультразвуком.
Отже, обробка ультразвуком може відбуватися після обробки осциляцією температури чи передувати їй.
Можливо також передбачати обробку ультразвуком одночасно з обробкою осциляцією температури. Згідно з винаходом обробку ультразвуком можна провести між двома обробками осциляцією температури.
Крім того, обробку ультразвуком та/або обробку осциляцією температури можна повторювати незалежно одна від одної.
Переважно, обробка ультразвуком передує обробці осциляцією температури, а зокрема, обробку ультразвуком проводять між двома обробками осциляцією температури.
Термін "суспензія кристалів", що використано в описі, стосується виготовленої відомим фахівцям способом суспензії ірбесартану.
Наприклад, суспензію кристалів можна виготовити вирощуванням кристалів ірбесартану в органічному розчиннику, наприклад, в такому спирті, як ізопропанол, з утворенням пересиченого розчину ірбесартану та його охолодженням до температури, при якій пересичення складає 0- 5095. Далі пересичений розчин затравлюють 1 - 1095 затравочних кристалів ірбесартану з габітусом брикетів, які узяті з попередньої партії.
Однак, затравку можна генерувати також повторною обробкою осциляцією температури суспензії кристалів та обробкою ультразвуком доки не буде отримано кристали з габітусом брусків. Затравлений розчин далі охолоджують до кімнатної температури для утворення суспензії кристалів, яку потім використовують згідно з винаходом.
Згідно з винаходом обробка ультразвуком складається з піддавання суспензії кристалів ультразвуку з частотою від 1бкГц до 1ОМГЦц.
Виявляється, що обробка ультразвуком обмежує ріст кристалів у довжину руйнуванням голок та модифікацією природи поверхні кристалів таким чином, що здатні до накопичення електростатичного заряду зони зменшуються. Спосіб обробки ультразвуком можна використовувати для партій, напівбезперервно чи безперервно.
Для обробки ультразвуком партій ультразвуковий зонд вставляють у суспензію кристалів у кристалізаторі. Обробку ультразвуком можна також проводити безперервно чи напівбезперервно перекачуванням суспензії кристалів ірбесартану через ультразвукову комірку зі швидкістю 10 - 2О0л/хвил/кВт, при тиску 0 - 100фунт/дюйм?, енергії 10000 - ЗО00ОДж/л та частоті від 16кГц до 10МГц. Переважно, швидкість потоку 1бл/хвил/кВт, тиск 0 - 20фунт/дюйм", енергія 16000 - 25000Дж/л та частота приблизно 2окКГц.
Вищезазначені параметри обробки ультразвуком, як-то швидкість потоку, тиск та частота варіюють як функцію очікуваного результату у вигляді співвідношення довжини та товщини виготовлених кристалів.
Обробка осциляцією температури включає фази нагріву та охолодження. Згідно з винаходом вона включає щонайменше одну фазу нагріву та щонайменше одну фазу охолодження в будь-якому порядку.
Краще комбінувати фазу нагріву з фазою охолодження і навіть передувати вказану фазу нагріву вказаній фазі охолодження. Можливо, що обробка осциляцією температури сприяє правильному розподілу розмірів частинок, зокрема, сприяє розчиненню менших частинок і росту крупніших частинок.
Обробку осциляцією температури проводять нагріванням та охолодженням суспензії кристалів до попередньо визначених температур. Фазу нагріву проводять нагріванням до приблизно 20 - 1007"С. Переважно, фазу нагріву проводять нагріванням до такої температури, щоб розчинилося приблизно 15 - 2595 протягом 60 хвилин, краще, щоб приблизно 2095 кристалів розчинилося протягом 60 хвилин.
Фазу охолодження обробки осциляцією температури звичайно проводять між 100 та -20"С. Переважно, фазу охолодження проводять при температурі -5 - 2072 протягом 0 - 60 хвилин, краще 0 - 57С протягом 0 - 60 хвилин.
Слід зауважити, що вибрана для фази охолодження обробки осциляцією температури температура менша від вибраної для відповідної фази нагріву температури. Фази нагріву та охолодження можна повторювати незалежно стільки, скільки потрібно, а конкретні параметри можна модифікувати для отримання потрібного продукту.
Наприклад, для отримання коротших кристалів можливо подовжувати фазу нагріву та скорочувати фазу охолодження, чи альтернативно, скорочувати фазу нагріву та подовжувати фазу охолодження для отримання більших кристалів. Число фаз нагріву та охолодження також може залежати від потрібного результату. Взагалі, якщо число фаз нагріву та охолодження зростає, вигляд кристалів поліпшується, а співвідношення довжини та товщини прагне до 1: 1.
Регулювання параметрів обробки ультразвуком та обробки осциляцією температури робить можливим регулювати розподіл частинок за розміром та співвідношенням довжини та товщини кінцевих кристалів.
Вищезазначений спосіб модифікації габітусу кристалів ірбесартану з використанням обробки ультразвуком має труднощі у промисловому застосуванні. Конкретно, ефективність ультразвукового випромінювача зменшується на відстані кількох сантиметрів від вказаного випромінювача, крім того, при безперервній обробці ця ефективність зменшується при зростанні швидкості пропускання оброблюваної суспензії кристалів.
Для обробки великих об'ємів також дуже великим є застосовуваний час. Більш того, ультразвук великої потужності викликає передчасний знос металу та зварних швів використовуваної апаратури.
Інший спосіб модифікації габітусу кристалів ірбесартану форми А використовує вологий розмел, тобто механічне подрібнення кристалів з габітусом голок для перетворення їх у кристали з габітусом брикетів. Цей спосіб має переваги як легко пристосований до обробки промислової кількості продукту.
Отже, згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано спосіб виготовлення ірбесартану з габітусом брикетів, який відрізняється тим, що включає етапи, які складаються з а) виготовлення розчину форми А ірбесартану в спирті в концентрації та при температурі, що дозволяють повне розчинення ірбесартану;
Б) охолодження вказаного розчину до вибраної як функції концентрації розчину температури, так щоб розчин знаходився в зоні метастабільності; с) затравку кристалами ірбесартану з габітусом брикетів; а) охолодження розчину ірбесартану до температури приблизно 5 - 20"С; е) піддавання утвореної при цьому суспензії кристалів механічному подрібненню на апараті для подрібнення;
У) нагрів суспензії кристалів до температури приблизно 40 - 60"С для розчинення дрібних частинок; д) охолодження суспензії кристалів до температури приблизно 5 - 20"С; п) відфільтровування утворених при цьому кристалів з габітусом брикетів.
Згідно з винаходом використовують розчин ірбесартану в спирті, наприклад, етанолі чи, краще, ізопропанолі.
На фіг. показано залежність для загальної розчинності концентрації в г/л ірбесартану форми А в ізопропанолі від температури в "С. Показано також межі метастабільної зони для розчину з вмістом ірбесартану 25 - 7Ог/л.
Так, для розчину в ізопропанолі з вмістом ірбесартану 50 - 70г/л межі температури затравки становлять 45 - 80"С для умови перебування розчину в межах метастабільної зони.
Розчин ірбесартану можна затравлювати кристалами ірбесартану з габітусом брикетів будь-де при охолодженні розчину, коли останній знаходиться в межах метастабільної зони. Температура затравки знаходиться в межах 25 - 80"С залежно від концентрації розчину. Частка внесених затравочних кристалів може бути 1 - 2595, переважно, 10 - 2095.
Після затравки температуру можна тримати постійною від кількох хвилин до 2 годин, переважно, протягом 0,5 - 1 години.
На етапах р) та й) охолодження краще проводити з постійною швидкістю приблизно 5 - 25"С/годину, переважно приблизно 10"С/годину.
На етапі е) механічне подрібнення проводять переважно в апараті для подрібнення зі швидкістю обертання приблизно 10000 - 15000об/хвил.
Апаратом з такими характеристиками є, наприклад, типу Тогтахб), від
ІКА МУєїке (Сегтапу). Деякі з таких апаратів придатні для обробки промислової кількості і дають швидкість потоку до 100мЗ/годину. Для способу згідно з винаходом на промисловому етапі кращою у реакторі на 2м3 є швидкість потоку приблизно 0,5 - 4м3З/годину.
Механічне подрібнення на етапі е) можна здійснити розміщенням апарату для подрібнення в реакторі з вмістом суспензії кристалів, або безперервним пропусканням суспензії кристалів через апарат для подрібнення. В цьому випадку швидкість потоку через апарат вибирають залежно від потрібного для утворених кристалів з габітусом брикетів співвідношення довжини та товщини.
Як варіант, для збільшення виходу кристалів з габітусом брикетів етапи е), Ж та д) можна повторювати перед відфільтровуванням утворених кристалів з габітусом брикетів та їх сушкою.
Згідно з винаходом запропоновано також фармацевтичні композиції з вмістом активної речовини, ірбесартану з габітусом брикетів, тобто кристалів ірбесартану форми А з габітусом брикетів. Ці фармацевтичні композиції можна виготовити згідно з описом патентної заявки ЕР 747050.
Виготовлені композиції з габітусом брикетів можуть містити до приблизно 8095 за масою ірбесартану, або приблизно 8095 за масою ірбесартану разом з діуретичним засобом, гідрохлортіазидом. Ці композиції можна виготовити в промислових масштабах, наприклад, у формі таблеток чи желатинових капсул, відомими способами, наприклад, вологим гранулюванням, сухим гранулюванням, або прямим таблетуванням.
Таблетуванням постійно отримують таблетки однакової маси, ці таблетки мають фізичні властивості, що придатні для промислового випуску.
Приклад 1
А Виготовлення ірбесартану форми А.
Ірбесартан виготовляють згідно з Європейським патентом ЕР 454 511. 1) 2-н-бутил-4-спіроциклопентан-2-імідазолін-5-он
Етил(аміно-1-циклопентанкарбоксилат) виготовляють згідно з АйкКіп5 апа Війіса (9. Атег. Спет. бос, 1948 70, 3121).
Етилвалеримідат виготовляють згідно з Мас Емаїп (У. Атег. Спет. бос, 1942, 64, 1825 - 1827) та вивільняють з його гідрохлориду дією карбонату калію та екстракцією метиленхлоридом.
Етил(аміно-1-циклопентанкарбоксилат) (1,57г) та етилвалеримідат (1,56г) розчиняють в 12мл ксилолу з вмістом 6 крапель оцтової кислоти.
Після нагрівання під зворотним холодильником протягом 6,5 годин, реакційне середовище концентрують у вакуумі та залишок далі хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю хлороформу/метанолу/оцтової кислоти (94/4/2 за об'ємом). Фракцію з вмістом очікуваного продукту випарюють кілька разів у присутності ксилолу, а потім бензолу для видалення оцтової кислоти. 1,91г продукту отримують у формі густого масла.
ІЧ (СНСІз): 1720см"!: С - 0; 1635см: С 2: М.
Коментарій: факт, що не спостерігають смуги між 1500 та 1600см" вказує, що у хлороформі продукт є імідазолін-5-оном.
ЯМР: 0,92 чнм: : ЗН: СНз (н-бутил), 1,35 чнм: секстет: 2Н: СНз- СНе-, 1,50 - 1,93 чнм: т: ТОН: СНз- СНо- СН» та циклопентан; 2,33 чнм: С 2Н:
СнНз- СНно- СНо- СНе-; 10,7 чнм: т: МН.
Мас-спектр: МН": 195. 2-н-бутил-4-спіроциклопентан-2-імідазолін-5-он, що виготовлено на етапі А, можна також отримати описаним нижче способом, використовуючи циклопентанон як вихідний матеріал. ї) 1-аміноциклопентаннітрил
Цей етап проводять згідно з А. бігескКег (Огуд. Зупій, 1955, 3). 1,97г ціаніду натрію розчиняють в 3,9мл води в круглодонній колбі та розчин з вмістом 2,33г хлориду амонію в 5,9мл води та додають 3,5мл 2095 водного аміаку і в кінці додають до колби Зг циклопентанону в 3, дмл метанолу. Після перемішування протягом 1,5 години, суміш витримують при 60"С 45хвил. та нагрівання припиняють, перемішування продовжують 45хвил. і суміш далі охолоджують до 25"С та екстрагують кілька разів метиленхлоридом. Екстракти сушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують у вакуумі. 4г очікуваного продукт отримують у формі масла.
Отриманий 1-аміноциклопентаннітрил розчиняють у ЗОО0мл ацетону та додають розчин 2,25г дигідрату щавлевої кислоти в 200мл ацетону з перемішуванням. Утворений осад фільтрують, промивають ацетоном, а потім сушать, т - 4,71 г. т. пл. 5 22076.
Ця сполука є геміоксалатом 1-аміноциклопентаннітрилу. ї) 1-аміноциклопентанацетамід.
Цей етап проводять згідно з 9). 7аріску, (Те Спетівіу ої Атідез,
Іп(егесіепсев, Мем ХогК, 1970, 119). 5,1 г отриманого на попередньому етапі оксалату обробляють при перемішуванні 7,65 мл концентрованої сульфатної кислоти (й - 1,84) 45хвил.. Спостерігають виділення газу та збільшення температури до 1007"С. Суміш охолоджують до приблизно 357"С та виливають у суміш льоду та насиченого водного розчину аміаку (10г/2,8мл). Утворену суспензію екстрагують 6 разів послідовно хлороформом з 590 метанолу, додають до водної фази Змл водного аміаку (й - 0,92) та повторюють екстракцію хлороформом з метанолом (1/0,5; за об'ємом). Поєднані органічні фази сушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують.
Очікуваний продукт отримують у формі білого твердого продукту, т - 3,79 г, т. пл. - 95760.
Результати аналізу та спектри ІЧ підтверджують структуру. ії) 2-н-бутил-4-спіроциклопентан-2-імідазолін-5-он.
Цей етап проводять згідно з Н. Такепака еї аї, Неїегосусієз, 1989, 29, (6), 1185 - 89.
Зг сполуки, що виготовлено на попередньому етапі далі розміщають у
7Омл безводного тетрагідрофурану та 3,Змл триетиламіну, та додають з перемішуванням Змл валерилхлориду у 10мл безводного тетрагідрофурану. Утворюється біла суспензія. Те інтермедіат сотроцпа Утвореним, але не виділеним інтермедіатом є (М-валерил)-1- аміноциклопентанкарбоксамід, до нього додають бг гранул гідроксиду калію, 7мл води та 1бмл метанолу. Суміш гріють під зворотним холодильником протягом 2,5 годин, з наступним додаванням 9 г хлориду амонію. Після перемішування 15хвил, її концентрують у вакуумі. Залишок переносять у 40мл води та екстрагують 1О0мл етилацетату, а потім двічі 5мл етилацетату. Поєднані органічні фази сушать сульфатом натрію та фільтрують. Фільтрат концентрують досуха. 4,85г очікуваного продукту отримують. Те ЯМР зресігпт подібні описаним вище. Гідрохлорид цієї сполуки можна виготовити додаванням концентрованої гідрохлоридної кислоти. Гідрохлорид плавиться при 240"С з сублімацією. 2) 1-(2-ціанодифеніл-4-ілуметил|-2-н-бутил-4-спіроциклопентан-2- імідазолін-5-он.
Суміш 25О0мг гідриду натрію (як 8095 дисперсія у мінеральному маслі) та бЗмл диметилформаміду виготовляють під азотом, та додають краплями розчин з вмістом 0,97г 2-н-бутил-4-спіроциклопентан-2- імідазолін-5--ону у 1О0мл диметилформаміду. Суміш перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, з наступним додаванням розчину 1,5г 4-брометил-2-ціанодифенілу в 1ї0мл диметилформаміду.
Після перемішування протягом 71 години при кімнатній температурі, диметилформамід випарюють під зменшеним тиском та залишок переносять в етилацетат і органічну фазу промивають водою, а потім сушать сульфатом натрію, фільтрують та випарюють. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю дихлорметан/етилацетат (9/1; за об'ємом). Отримують 1,68г очікуваного продукту, т. пл. - 92 - 93276.
З) 2-н-бутил-4-спіроциклопентан-1-|(2'-(трифенілметилтетразол-5- іл)удифеніл-4-ілметил/|-2-імідазолін-5-он. 1,56г вищезазначеного продукту, 2,6г азиду трибутилстануму та ЗОмл ксилолу гріють під зворотним холодильником протягом 66 годин. Ксилол далі випарюють та залишок розчиняють у 20мл дихлорметану та 5мл тетрагідрофурану, додають Одмл 10 Н гідроксиду натрію та після перемішування протягом 30 хвилин 2,5г тритилхлориду і суміш перемішують протягом 26 годин. Після випарювання розчиннику, залишок переносять в етилацетаті і промивають водою, з 395 розчином гідросульфату калію та водою. Утворений розчин сушать та випарюють.
Залишок хроматографують на оксиді алюмінію, елююючи сумішшю гексан/«етилацетат (9/1 за об'ємом). Отримують 1,97г очікуваного продукту, т. пл. - 150 - 15276. 4 2-н-бутил-4-спіроциклопентан-1-(2'-(тетразол-5-іл)удифеніл-4- іл)уметил|)|-2-імідазолін-5-он. 1,96г продукту, що виготовлено раніше, розчиняють в 10мл метанолу та 1Омл тетрагідрофурану. Після охолодження реакційної суміші до 570 додають 1,5мл 4 Н гідрохлоридної кислоти та суміш перемішують протягом З годин при кімнатній температурі та протягом 1 години при 30"С. Після випарювання розчиннику, залишок переносять у воді та доводять до рН 12 додаванням 10 Н гідроксиду натрію. Водну фазу екстрагують ефіром, толуолом та знов ефіром. Водну фазу підкислюють до рН 2 додаванням 1 Н гідрохлоридної кислоти, а потім екстрагують етилацетатом, сушать сульфатом натрію та випарюють. Отриманий білий твердий продукт сушать при 507"С при 0,05мм рт.ст. Отримують 84О0мг очікуваного продукту, т. пл. 180 - 181 76.
Спектри ЯМР: 0,75 чнм: СЕ ЗН: СНз (н-бут); 1,10 чнм: секстет: 2Н: СНз-
СнНе-; 1,20 чнм: квінтет: 2Н: СНз-СНо-СНе-; 1,5 - 2 чнм: т: 8Н : -С5Нв; 2,2 чнм: Г: 2Н: СНз-СНео-СН»; 4,6 чнм: 5: 2Н: СНе-СвНа-; 7 чнм: 85: 4Н: СНо-СвНа- х7,35- 7,7 чнм: т: 4Н: Н 3", 4-, 5-, 6 ароматичний.
Дослідження М.О.Е. позицію 5-он-заміщення на імідазолі.
Утворені кристали можна охарактеризувати спектром їх рентгенодифракції (Таблиця) та відповідної форми А ірбесартану. асо
7771.6092Ющ | 647 2 ЖиИб
Кристали, що так отримані, можна перекристалізовувати так. 15мл ізопропанолу додають до 840мг отриманого продукту та суміш гріють до повного розчинення. Розчин охолоджують до кімнатної температури та утворені кристали відфільтровують, промивають водою та сушать. Отримують 805 мг ірбесартану форми А.
В Виготовлення затравочних кристалів.
Кристали, що використовують далі як затравку, виготовляють так.
Цикл
У тригорлу круглодонну колбу з механічною мішалкою завантажують 200мл ізопропанолу та 9,40г сполуки, що отримано на етапі А. Суспензію кристалів гріють при 77,0"С з перемішуванням (приблизно 100об/хвил), до повного розчинення. Розчин охолоджують до 73,07С та додають ще 0,09 мг сполуки з етапу А для початку кристалізації. Суспензію кристалів охолоджують до 20,0"С протягом 20 хвилин. Суспензію обробляють ультразвуком бООс при потужності 10 - 15Вт, використовуючи ультразвуковий зонд 0,63см 0.0.
Цикл ІІ.
Суспензію кристалів гріють до 74,0"С, при цьому розчиняється приблизно 9395 кристалів, залишають тільки найдовші кристали для наступної кристалізації.
Суміш охолоджують до 20,0"С протягом 180 хвилин згідно зі зменшенням кубічної температури, як описано нижче: 071711111111740 в0111111111117201 ши: нини: кн
При досягненні температури 20,0"С, реакційну суміш обробляють ультразвуком 600с при потужності 10 - 158Вт.
Цикл ІП.
Суспензію кристалів гріють до 74,070. Як у цикл ІЇ, її охолоджують до 20,0"С протягом 180хвил, згідно зі зменшенням кубічної температури, як описано вище. При досягненні температури 20,0"С, реакційну суміш обробляють ультразвуком 600с при потужності 10 - 15Вт.
Цикл ІМ.
Суспензію кристалів гріють до 74,070. Як у цикл ЇЇ, її охолоджують до 20,0"С протягом 180хвил, згідно зі зменшенням кубічної температури, як описано вище. При досягненні температури 20,0"С, реакційну суміш обробляють ультразвуком 600с при потужності 10 - 15Вт.
Цикл У.
Кристалів суспензію гріють до 74,0"С. Як у цикл ІЇ, її охолоджують до 20,0"С протягом 180хвил, згідно зі зменшенням кубічної температури, як описано вище. При досягненні температури 20,0"С, реакційну суміш обробляють ультразвуком 600с при потужності 10 - 15Вт.
Цикл МІ.
Суспензію кристалів гріють до 74,070. Як у цикл ЇЇ, її охолоджують до 20,0"С протягом 180хвил, згідно зі зменшенням кубічної температури, як описано вище. Суспензію кристалів охолоджують до 5,07"С та продукт відфільтровують на лійці Бюхнера та сушать у вакуумі при 70"С протягом ночі, одержавши затравочні кристали.
С Кристалізація
Б515бг сполуки з етапу А змішують з 10,95л ізопропанолу для утворення суспензії кристалів, яку гріють до 80"С для розчинення всього твердого продукту. Суспензію кристалів далі охолоджують до 20,07 протягом 4 годин, згідно зі зменшенням кубічної температури, як описано вище, та з додаванням при 73"С 5,13г затравочних кристалів, що отримано на етапі В. А 1,27см О.О. ультразвуковий зонд іпігодисей протягом 10 хвилин при потужності 125Вт. Розчин гріють знов до 73"7С для розчинення невеликих кристалів та далі охолоджують до 20"7С протягом 4 годин
Розчин обробляють ультразвуком протягом 10 хвилин при потужності 1258ЩВт, знов гріють до 73"С для розчинення невеликих кристалів, охолоджують до 2"С зі зменшенням кубічної температури, як описано вище, протягом б годин та витримують при 2"С протягом 1 години.
Реакційну суміш фільтрують для утворення вологого фільтрату, сушать при 50"С під вакуумом протягом ночі. Отримують 513,4г сухого продукту зі співвідношенням ширина : довжина7:2-1: 5.
Приклад 2
А) Виготовлення розчину ірбесартану форми А.
Спосіб проводять як описано у прикладі 1, етап А. 116кг ірбесартану та 1585л ізопропанолу завантажують у реактор на 2000л та суміш далі гріють під зворотним холодильником протягом 30 хвилин до повного розчинення. Розчин фільтрують гарячим для видалення нерозчинених частинок в інший реактор, пропускаючи через патрон з руйнівною перепоною у 0,бмкм. Фільтрований розчин гріють під зворотним холодильником знов для розчинення будь-яких присутніх затравочних кристалів, а далі охолоджують до 80"С з перемішуванням приблизно при 5боб/хвил.
В) Виготовлення затравочних кристалів.
Затравочні кристали отримують в лабораторії послідовним нагріванням та охолодженням розчину ірбесартану форми А в ізопропанолі, пропускаючи розчин через руйнаційний апарат (Титахф) після кожного охолодження.
С) Кристалізація а) Суспензію 17,4кг затравочних кристалів у ЗЗл ізопропанолу виготовляють та вводять одною порцією у розчин, що виготовлено на етапі А, і витримували при 80"С протягом 1 години. Температуру реактору зменшують до 20"С при однорідному охолодженні зі швидкістю 10"7С на годину. Отримують наприкінці кристалізації кристали з довжиною 300 - 5Х00мкм та шириною 20 - 50мкм, тобто співвідношенням 25:1-6:1.
Б) Суспензію кристалів обробляли З5хвил. (швидкість потоку 4м3 на годину) в апараті для подрібнення ТитахФ ІКА/0ОІ5РАХ Неасіог ОН5 2/10 при швидкості обертання 12000об/хвил. Отримують кристали, що мають довжину 40 - 110мкм та ширину 5 - 40мкм, тобто співвідношення 8:1-1: 1. Наявні також дрібні частинки. с) Температуру реактору підвищують до 50"С та підтримують цю температуру протягом 1 години для розчинення дрібних частинок. 9) Температуру реактору знижують до 5"С при однорідному охолодженні зі швидкістю 10"С на годину та витримують при цій температурі протягом 1 години. е) Фільтруванням отримують партію кристалів з габітусом брусків (середня довжина ЗОмкм, середня ширина 5мкм, співвідношення 6 : 1).
Після сушки отримують 121кг кристалів з габітусом брусків з вмістом ізопропанолу менше 1000 чнм.
Приклад З Таблетка: склад в процентах
Ірбесартан з габітусом брусків 70;
Мікрокристалічна целюлоза 24,75;
Натрій-крос-кармелоза 3,75;
Гідратований колоїдний діоксид силіцію 0,75;
Стеарат магнію 0,75.
Приклад 4 Таблетка: склад в процентах
Ірбесартан з габітусом брусків 70;
Мікрокристалічна целюлоза 12,375;
Натрій-крос-кармелоза 3,75;
Поліетиленгліколь 12,375;
Гідратований колоїдний діоксид силіцію 0,75;
Стеарат магнію 0,75.
Приклад 5 Таблетка
Ірбесартан з габітусом брусків 75мг;
Гідрохлортіазид 12,50мг;
Мікрокристалічна целюлоза 7,75Ммг,
Натрій-крос-кармелоза З,25мг;
Гідратований колоїдний діоксид силіцію 0,75мг;
Стеарат магнію 0,75мг. на таблетку
Приклад 6 Таблетка
Ірбесартан з габітусом брусків 150мг;
Гідрохлортіазид 12,50мг;
Мікрокристалічна целюлоза 15,50мг;
Натрій-крос-кармелоза 6,5Омг;
Гідратований колоїдний діоксид силіцію 1,5Омг;
Стеарат магнію 1,5Омг. на таблетку
Межа зони метастабільності ірбесартану форми А в ізопропанолі
Во Є . . . 7 Миті 1. пт пи зи пп нта -В- Межа зони метастабільності (о) , ' : : : / : : 50 тити пивна є 40 нн птн 30 ит пана омани ; 7 ' : : ї З ЗОНА МЕТАСТАБІЛЬНОСТІ :
Тетяну ут ин я нтятнтяннх, : ! "ЗАГАЛЬНА гОЗЧИННІСТЬ ші нан нн Мн в нан о о 20 40 80 во 70
Температура (С)
Фіг.
Claims (30)
1. Кристалічна сполука формули: т ею о- м тов, М МН я І що має габітус кристалів форми А ірбесартану, яка відрізняється тим, що співвідношення між довжиною та товщиною кристалів знаходиться в межах 1:1-10:11, а виміряна електризацією тертям здатність заряджатися знаходиться в межах 0-10 нКл/г.
2. Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що співвідношення між довжиною та товщиною знаходиться в межах 1:1-5:1.
3. Нова кристалічна форма ірбесартану форми А, яка відрізняється тим, що співвідношення між довжиною та товщиною знаходиться в межах 1:1-10:1, а виміряна електризацією тертям здатність заряджатися знаходиться в межах 0-10 нКл/г.
4. Спосіб виготовлення сполуки за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що суспензію кристалів сполуки формули (І) піддають щонайменше одній обробці ультразвуком та щонайменше одній обробці осциляцією температури.
5. Спосіб виготовлення сполуки за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що суспензію кристалів Іірбесартану форми А з габітусом голок піддають щонайменше одній обробці ультразвуком та щонайменше одній обробці осциляцією температури.
б. Спосіб за будь-яким з пп. 4 та 5, який відрізняється тим, що обробка осциляцією температури включає фазу нагріву та відповідну фазу охолодження.
7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що фаза нагріву передує фазі охолодження.
8. Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що обробку ультразвуком супроводжують обробкою осциляцією температури.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 4 та 5, який відрізняється тим, що обробка осциляцією температури передує обробці ультразвуком.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 4 та 5, який відрізняється тим, що обробку ультразвуком проводять одночасно з обробкою осциляцією температури.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 4 та 5, який відрізняється тим, що обробку ультразвуком проводять між двома обробками осциляцією температури.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 4 та 5, який відрізняється тим, що обробку ультразвуком та/або обробку осциляцією температури повторюють незалежно.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 4 та 5, який відрізняється тим, що обробку ультразвуком проводять для партій, напівбезперервно чи безперервно.
14. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що фазу нагріву обробки осциляцією температури проводять при температурах в межах приблизно 20-1002С.
15. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим що фазу нагріву обробки осциляцією температури проводять при таких температурах щоб протягом 60 хвилин розчинялося 15-25 Уо кристалів.
16. Спосіб за п.7, який відрізняється тим що фазу охолодження обробки осциляцією температури проводять при температурах в межах приблизно 100 - -202С.
17. Спосіб за п.7, який відрізняється тим, що фазу охолодження обробки осциляцією температури проводять при температурах в межах приблизно -5 - 202С.
18. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що вибрана для фази охолодження обробки осциляцією температура менше вибраної для відповідної фази нагріву обробки осциляцією температури.
19. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що суспензію кристалів засівають кристалами ірбесартану зі співвідношенням між довжиною та товщиною, що знаходиться в межах 1:1- 10:1.
20. Спосіб виготовлення сполуки за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що проводять такі етапи: а) виготовлення розчину форми А ірбесартану з габітусом голок в спирті в концентрації та при температурі, що дозволяють повне розчинення ірбесартану,
Ь) охолодження вказаного розчину до вибраної як функції концентрації розчину температури так, щоб розчин знаходився в зоні метастабільності, с) затравку кристалами ірбесартану з габітусом брикетів, 4) охолодження розчину ірбесартану до температури в межах приблизно 20-52, е) піддавання утвореної при цьому суспензії кристалів механічному подрібненню на апараті для подрібнення, Ї) нагрів суспензії кристалів до температури приблизно 40-602С для розчинення дрібних частинок, 8) охолодження суспензії кристалів до температури приблизно 20-52С, В) відфільтровування утворених при цьому кристалів з габітусом брикетів.
21. Спосіб за п.20, який відрізняється тим, що на етапі а) ірбесартан розчиняють в ізопропанолі.
22. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що на етапі Б) розчин, що містить 50-70 г/л ірбесартану в ізопропанолі, охолоджують до температури в межах 60-802С.
23. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що на етапі с) розчин затравлюють кристалами ірбесартану зі співвідношенням між довжиною та товщиною, що знаходиться в межах 1:1- 10:1.
24. Спосіб за п.23, який відрізняється тим, що затравлений розчин витримують при температурах 80-227С протягом від кількох хвилин до приблизно 2 годин перед охолодженням.
25. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що на етапах Б) та 4) швидкість охолодження знаходиться в межах 5-202С/годину.
26. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що на етапі е) механічне подрібнення проводять на апараті для подрібнення зі швидкістю обертання приблизно 10000-15000 об/хвил.
27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що на етапі е) механічне подрібнення проводять розміщенням апарату для подрібнення безпосередньо в реакторі або безперервним пропусканням суспензії кристалів через апарат для подрібнення.
28. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-3 в ефективній кількості та фармацевтично прийнятні ексципієнти.
29. Фармацевтична композиція за п. 28, яка відрізняється тим, що містить діуретичний засіб у комбінації зі сполукою за будь-яким з пп. 1-3.
30. Фармацевтична композиція за п. 29, яка відрізняється тим, що діуретичним засобом є гідрохлортіазид.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9808037A FR2780403B3 (fr) | 1998-06-24 | 1998-06-24 | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
| PCT/FR1999/001372 WO1999067236A1 (fr) | 1998-06-24 | 1999-06-10 | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA55540C2 true UA55540C2 (uk) | 2003-04-15 |
Family
ID=9527829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000127044A UA55540C2 (uk) | 1998-06-24 | 1999-10-06 | Кристалічна форма ірбесартану, спосіб її отримання (варіанти) та фармацевтична композиція |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6800761B1 (uk) |
| EP (1) | EP1089994B9 (uk) |
| JP (1) | JP2002518495A (uk) |
| KR (1) | KR20010034917A (uk) |
| CN (1) | CN1127499C (uk) |
| AT (1) | ATE275562T1 (uk) |
| AU (1) | AU747887B2 (uk) |
| BG (1) | BG105069A (uk) |
| BR (1) | BR9912198A (uk) |
| CA (1) | CA2335545A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ292868B6 (uk) |
| DE (1) | DE69920017T2 (uk) |
| EA (1) | EA003410B1 (uk) |
| FR (1) | FR2780403B3 (uk) |
| HU (1) | HUP0103913A3 (uk) |
| ID (1) | ID27377A (uk) |
| IL (1) | IL140419A0 (uk) |
| NO (1) | NO317786B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ508842A (uk) |
| PL (1) | PL345215A1 (uk) |
| SK (1) | SK20032000A3 (uk) |
| TR (1) | TR200003842T2 (uk) |
| UA (1) | UA55540C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999067236A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200007588B (uk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1453826A1 (en) * | 2001-12-10 | 2004-09-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous form of 2-n-butyl-3-[[2-(1h-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro[4,4'] non-1-en-4-one |
| CN1759113A (zh) | 2003-01-16 | 2006-04-12 | 特瓦制药工业有限公司 | 伊贝沙坦的新合成方法 |
| AU2007202693B2 (en) * | 2003-01-20 | 2009-12-10 | Novartis Ag | Process for modifying drug crystal formation |
| GB0301259D0 (en) * | 2003-01-20 | 2003-02-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7038060B2 (en) * | 2003-02-05 | 2006-05-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of 2-butyl-3-(2′-(1-trityl-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-1,3-diazaspiro[4.4]-non-ene-4-one |
| BRPI0413880A (pt) * | 2003-08-27 | 2006-10-24 | Boehringer Ingelheim Int | compostos cicloalquilaminoácidos, processo para a obtenção dos mesmos |
| WO2005113518A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing irbesartan |
| WO2005118166A2 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| SI21849A (sl) | 2004-07-29 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata |
| SI21848A (sl) * | 2004-07-29 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Priprava seskvihidratne hidrokloridne soli tetrazolskega derivata |
| TWI346108B (en) * | 2004-08-23 | 2011-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | A method for preparing irbesartan and intermediates thereof |
| GB2419592A (en) | 2004-10-26 | 2006-05-03 | Cipla Ltd | Process for the preparation of irbesartan hydrochloride |
| WO2006050923A1 (en) * | 2004-11-11 | 2006-05-18 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Polymorph form of irbesartan |
| DE602006013261D1 (de) * | 2006-01-09 | 2010-05-12 | Krka D D | Irbesartan enthaltende feste Zubereitung |
| WO2008041957A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Ulkar Kimya Sanayi Ve Ticaret As | Method for producing pure crystalline form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazole-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-methyl)-1,3-diazapspiro (4,4') non -1- en-4-one |
| ES2315141B1 (es) * | 2006-11-23 | 2009-12-22 | Quimica Sintetica, S.A | Procedimiento para la preparacion de cardesartan cilexetilo en forma cristalina. |
| ES2377239T3 (es) * | 2007-04-17 | 2012-03-23 | Ratiopharm Gmbh | Composiciones farmacéuticas que comprenden irbesartán |
| MX2010002695A (es) * | 2007-09-10 | 2010-04-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proceso para la preparacion de compuestos utiles como inhibidores de transportador de glucosa dependiente de sodio (sglt). |
| PL2065035T3 (pl) * | 2007-11-28 | 2011-02-28 | Lesvi Laboratorios Sl | Preparaty farmaceutyczne zawierające irbesartan |
| WO2009072137A2 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Hetero Drugs Limited | Process for pure irbesartan |
| US9056850B2 (en) * | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| CZ302407B6 (cs) * | 2009-03-12 | 2011-05-04 | Univerzita Pardubice | Zpusob prípravy 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu |
| US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| JP5658751B2 (ja) * | 2009-07-10 | 2015-01-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ | １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法 |
| AR078107A1 (es) * | 2009-08-31 | 2011-10-12 | Sanofi Aventis | Uso de irbesartan para la preparacion de un medicamento para la prevencion de la hospitalizacion por insuficiencia cardiaca |
| WO2011047113A1 (en) * | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
| NZ703128A (en) | 2010-05-11 | 2016-04-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt |
| WO2012140120A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
| TWI542596B (zh) | 2011-05-09 | 2016-07-21 | 健生藥品公司 | （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體 |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| LT3394051T (lt) * | 2015-12-21 | 2020-08-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Kristalizacijos procedūra, skirta kanagliflozino hemihidrato kristalų gavimui |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201738B (uk) | 1990-03-20 | 1993-03-11 | Sanofi Co | |
| US5270317A (en) | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| FR2725987B1 (fr) * | 1994-10-19 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive |
-
1998
- 1998-06-24 FR FR9808037A patent/FR2780403B3/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-10 BR BR9912198-0A patent/BR9912198A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 EP EP99923712A patent/EP1089994B9/fr not_active Revoked
- 1999-06-10 IL IL14041999A patent/IL140419A0/xx unknown
- 1999-06-10 HU HU0103913A patent/HUP0103913A3/hu unknown
- 1999-06-10 TR TR2000/03842T patent/TR200003842T2/xx unknown
- 1999-06-10 AT AT99923712T patent/ATE275562T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 DE DE69920017T patent/DE69920017T2/de not_active Revoked
- 1999-06-10 KR KR1020007014640A patent/KR20010034917A/ko not_active Abandoned
- 1999-06-10 EA EA200001221A patent/EA003410B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 CZ CZ20004771A patent/CZ292868B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 WO PCT/FR1999/001372 patent/WO1999067236A1/fr not_active Ceased
- 1999-06-10 NZ NZ508842A patent/NZ508842A/xx unknown
- 1999-06-10 AU AU40484/99A patent/AU747887B2/en not_active Ceased
- 1999-06-10 CA CA002335545A patent/CA2335545A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-10 SK SK2003-2000A patent/SK20032000A3/sk unknown
- 1999-06-10 JP JP2000555889A patent/JP2002518495A/ja active Pending
- 1999-06-10 CN CN99807707A patent/CN1127499C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 ID IDW20002738A patent/ID27377A/id unknown
- 1999-06-10 US US09/720,017 patent/US6800761B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 PL PL99345215A patent/PL345215A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 UA UA2000127044A patent/UA55540C2/uk unknown
-
2000
- 2000-12-18 ZA ZA200007588A patent/ZA200007588B/en unknown
- 2000-12-19 BG BG105069A patent/BG105069A/xx unknown
- 2000-12-22 NO NO20006645A patent/NO317786B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-09 US US10/937,467 patent/US7008959B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA003410B1 (ru) | Новая форма ирбесартана, способы получения указанной формы и содержащие ее фармацевтические композиции | |
| EP2603509B1 (en) | Crystalline form of pyrimido[6,1-a] isoquinolin-4-one compound | |
| EP2176253B1 (en) | A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil or olmesartan medoxomil hydrohalide salt | |
| CA2141692C (en) | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin ii receptor antagonists | |
| CN103664921B (zh) | 一种阿齐沙坦晶型a及其制备方法 | |
| CN108912109A (zh) | 一种高纯度、小粒径及低溶剂残留的阿齐沙坦原料药及其制备方法 | |
| CN115417883A (zh) | 一种瑞卢戈利的晶型及其制备方法 | |
| WO2004062571A2 (en) | Substantially pure cilostazol and processes for making same | |
| CN110041320B (zh) | 一种阿齐沙坦的结晶的制备方法 | |
| US20050065343A1 (en) | Substantially pure cilostazol and processing for making same | |
| KR20030042038A (ko) | 온단세트론 히드로클로라이드의 신규한 결정 형태 및용매화물 형태와 이들의 제조 방법 | |
| SK50932005A3 (sk) | Spôsob prípravy N-(1-oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'- bifenyl]-4-yl]metyl]-L-valínu (valsartanu) | |
| CN116143720A (zh) | 含能材料双（4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基）胺及制备方法 | |
| MXPA00013024A (en) | Novel form of irbesartan, methods for obtaining said form and pharmaceutical compositions containing same | |
| BRPI0613129A2 (pt) | sais de metal de 2'-(1h-tetrazol-5-yl)-1,1'-bifenil-4-carboxaldeìdo | |
| WO1995001964A1 (en) | Novel crystal of benzodiazepine derivative | |
| WO2023073285A1 (en) | Salt forms of a 4h-pyran-4-one structured cyp11 at inhibitor | |
| CN118724828A (zh) | 一种甲磺草胺的连续结晶方法 | |
| EP2022790A1 (en) | A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil | |
| CN116621755A (zh) | 一种吡拉西坦有关物质的合成方法 | |
| CA3243144A1 (en) | NEW FORMS OF ALPHA-2 ADRENOCEPTOR AGONIST SULFATE SALT WITH ISOCHROMAN-IMIDAZOLE STRUCTURE | |
| CN109912486A (zh) | 一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法 | |
| US20100216886A1 (en) | Polymorphs of n2-(1,1'-biphenyl-4-ylcarbonyl)-n1-[2-(4-fluorophenyl)-1,1-dimethylethyl]-l-alpha-glutamine |