UA58522C2 - Похідні бензамідину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування - Google Patents
Похідні бензамідину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування Download PDFInfo
- Publication number
- UA58522C2 UA58522C2 UA99042001A UA99042001A UA58522C2 UA 58522 C2 UA58522 C2 UA 58522C2 UA 99042001 A UA99042001 A UA 99042001A UA 99042001 A UA99042001 A UA 99042001A UA 58522 C2 UA58522 C2 UA 58522C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- oxy
- hydroxy
- methyl
- alkyl
- benzamidine
- Prior art date
Links
- -1 cyclic amino acid Chemical class 0.000 title claims abstract description 258
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical group NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 247
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title abstract description 7
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 207
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000004283 imidazolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=NC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 246
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 226
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 138
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 137
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 133
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 127
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 102
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 92
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 92
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 68
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 64
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 30
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 claims 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 14
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 299
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 39
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 26
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 16
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 16
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 16
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 101100532034 Drosophila melanogaster RTase gene Proteins 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 5
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 5
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 5
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 5
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 101000651439 Homo sapiens Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940039715 human prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDYDBBBQYLFRJE-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)urea Chemical compound NC(=N)NNC(N)=O DDYDBBBQYLFRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical class [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 2
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- NLLGKNYQDQBMFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CCCC1 NLLGKNYQDQBMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFCJVXKKZATROH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC1OC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F MFCJVXKKZATROH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZAJNVZIUVKXJQO-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethyl-1-propylhydrazine Chemical compound CCCN(CC)NCC ZAJNVZIUVKXJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTGOWLIKIQLYRG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoropyridine Chemical compound FC1=NC(F)=C(F)C(F)=C1F XTGOWLIKIQLYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- OBZBNMGJXZKUJO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenol Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(O)=C1 OBZBNMGJXZKUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 101710163968 Antistasin Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 101100188551 Arabidopsis thaliana OCT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100296652 Caenorhabditis elegans pcp-5 gene Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- AJKQZRAAQMBNKM-UHFFFAOYSA-N Flurenol methyl ester Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)(O)C3=CC=CC=C3C2=C1 AJKQZRAAQMBNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010054964 H-hexahydrotyrosyl-alanyl-arginine-4-nitroanilide Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 241000435574 Popa Species 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000096547 Zonites Species 0.000 description 1
- SWJBITNFDYHWBU-UHFFFAOYSA-N [I].[I] Chemical compound [I].[I] SWJBITNFDYHWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GIWACSACXMKSIQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1,6-dihydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylate Chemical compound OC1C=CC=CC1(O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GIWACSACXMKSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRFYLSUUCGDAH-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1(O)CCCCC1 SXRFYLSUUCGDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000007820 coagulation assay Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical class O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- KOGRHCSYXOLKTG-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-aminocyclobutane-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(N)(C(=O)OCC)C1 KOGRHCSYXOLKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUNHBLIITVPAKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxycyclopentane-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)CC1OC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F XUNHBLIITVPAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHILVVQQOQVFGV-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-aminocyclohexane-1,1-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CCC(N)CC1 DHILVVQQOQVFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQFBNJLEALEHSD-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-aminocyclohexane-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(N)C(C(=O)OCC)C1 PQFBNJLEALEHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUMUONJJSCNSIA-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-hydroxycyclopentane-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(O)CC1C(=O)OCC OUMUONJJSCNSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YMCJRGLULFHUFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,2-dihydroxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(O)CCC1O YMCJRGLULFHUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRBNETYZYOXTLS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CSCN1 ZRBNETYZYOXTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZEAERIIRWDIFD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)-2,3-dihydropyrrole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CCCN1C1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F NZEAERIIRWDIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSMXKJQRYZSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)azetidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CN1C1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F SPSMXKJQRYZSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOCBRCIEBZJMRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCN1C1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F WOCBRCIEBZJMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKHZRAIKUTQLE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-aminocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CC1 FDKHZRAIKUTQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLUDRYYURAFVPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-phenylmethoxy-2-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1(C(=O)OCC)CCC1OC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F ZLUDRYYURAFVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJADRWHENHOWKK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dihydro-1h-pyrrole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CCCN1 AJADRWHENHOWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGXQGZVZTQATHV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1OC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F VGXQGZVZTQATHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHUQSTFRHLAXKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxycyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC1OC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F ZHUQSTFRHLAXKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VODUKXHGDCJEOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1N VODUKXHGDCJEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGCJYTRMZBPEEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC1N AGCJYTRMZBPEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGRTPJVNNCUKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1O WOGRTPJVNNCUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFIGGNBUOZGAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxycyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC1O IIFIGGNBUOZGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJJCIAAFYPDPI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CSCN1C1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F LMJJCIAAFYPDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMXCRRCZYSWXOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)-3,4,4a,5-tetrahydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CC2=CC=CCC2CC1C1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F BMXCRRCZYSWXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POONGFAJGIYFSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CC1OC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F POONGFAJGIYFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBWVOZQZWYMMAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[methyl-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCCC1N(C)C1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F VBWVOZQZWYMMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VALZPPHHDRBGHU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC(N)C1 VALZPPHHDRBGHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTVUZBJHOAPDGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(O)C1 KTVUZBJHOAPDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASRJUXSLHUONH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(N)CC1 WASRJUXSLHUONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKQJSLASWRDNE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(O)CC1 BZKQJSLASWRDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMHQESARJMGVCZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(O)CN1 JMHQESARJMGVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFCLEDLTLSXHEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylmethoxy-1-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(OCC=2C=CC=CC=2)CN1C1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F LFCLEDLTLSXHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWQOZIACCRZZGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1NCSC1(C)C XWQOZIACCRZZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNVFVAVTDGIHV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,5-dimethyl-3-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound C1SC(C)(C)C(C(=O)OCC)N1C1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F HBNVFVAVTDGIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- QPNJHVDIRZNKOX-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical class [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N methane;hydroiodide Chemical compound C.I PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBNSPDJKJDIAFT-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(O)CC(O)C(O)C(O)C1 GBNSPDJKJDIAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIOADWQHHNODFJ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxycycloheptane-1-carboxylate Chemical compound FC=1C(F)=NC(F)=C(F)C=1OC1(C(=O)OC)CCCCCC1 PIOADWQHHNODFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGLTWQJGQWNBB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound FC=1C(F)=NC(F)=C(F)C=1OC1(C(=O)OC)CCCCC1 NKGLTWQJGQWNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITOZGVXCWNDCSH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxycyclopentane-1-carboxylate Chemical compound FC=1C(F)=NC(F)=C(F)C=1OC1(C(=O)OC)CCCC1 ITOZGVXCWNDCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIUIQNIVAAXOEM-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxycyclopropane-1-carboxylate Chemical compound FC=1C(F)=NC(F)=C(F)C=1OC1(C(=O)OC)CC1 JIUIQNIVAAXOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFAVQOBNOVEAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-hydroxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(O)CCC1 HZFAVQOBNOVEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKKVFIHTHEWMG-UHFFFAOYSA-N methyl 1-hydroxycycloheptane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(O)CCCCCC1 MEKKVFIHTHEWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSCDNXUQLGQJS-UHFFFAOYSA-N methyl 1-hydroxycyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(O)CCCC1 APSCDNXUQLGQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJWVJURYXOHOO-UHFFFAOYSA-N methyl 1-hydroxycyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(O)CC1 KPJWVJURYXOHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNCLRQYSEPSSRI-UHFFFAOYSA-N methyl 1-phenylmethoxy-6-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC(OC=2C(=C(F)N=C(F)C=2F)F)C1(C(=O)OC)OCC1=CC=CC=C1 JNCLRQYSEPSSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKWDXQWQVKVOPD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCC1OC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F AKWDXQWQVKVOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYPVJHFCVSDEV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-9h-fluorene-9-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)OC)C3=CC=CC=C3C2=C1 DFYPVJHFCVSDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVPHYGSFNKSBX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethenyl-1-methyl-2-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(C)CCCCC1(C=C)OC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F CQVPHYGSFNKSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIJAKVMQWLGWOO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylmethoxy-1-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound FC=1C(F)=NC(F)=C(F)C=1OC1(C(=O)OC)CCC1OCC1=CC=CC=C1 OIJAKVMQWLGWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOWOBQFDVNBETL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxyadamantane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)(C2)CC(C3)CC2CC31OC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F LOWOBQFDVNBETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEBYNYCNFDDIFE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxyadamantane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(C(=O)OC)C3 BEBYNYCNFDDIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYUFHSZHAUXMDM-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)oxyfluorene-9-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)OC)OC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F OYUFHSZHAUXMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical class NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010065972 tick anticoagulant peptide Proteins 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід відноситься до похідних бензамідину, заміщених похідними циклічних амінокислот і циклічних гідроксикислот, які корисні як антикоагулянти, що їх представлено формулою (І), де А являє собою -C(R8)= або -N=; Z1 і Z2 незалежно являють собою -O-, -N(R9)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- або -ОСН2-; R2 являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR9, -C(NH)N(H)C(O)OR12, -С(NH)N(H)С(О)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R12 або -С(NH)N(H)С(О)N(H)R9; R7 являє собою -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13 (де n дорівнює від 0 до 4), -O-(C(R9)(R10))n-R13 (де n дорівнює від 0 до 4) або -N(R14)R15; R1 і R3-R6 мають значення, що їх наведено в описі. Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуки відповідно до винаходу, і способів використання сполук для лікування хворобливих станів, що характеризуються тромботичною активністю. (І)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується моноциклічних М-гетероциклів, заміщених похідними циклічних амінокислот або 2 циклічних гідроксикислот, та їх фармацевтичне прийнятних солей, які інгібують фермент, фактор Ха, будучи таким чином корисними як антикоагулянти. Він також стосується фармацевтичних композицій, що містять похідні або їх фармацевтичне прийнятні солі, та способів їх застосування.
Фактор Ха є представником класу ферментів трипсиноподібних серинпротеаз. Зв'язування один-до-одного факторів Ха і Ма з іонами кальцію і фосфоліпідом веде до утворення комплексу протромбінази, що перетворює 70 протромбін на тромбін. Тромбін, у свою чергу, перетворює фібриноген на фібрин, який полімеризується з утворенням нерозчинного фібрину.
У системі згортання крові комплекс протромбінази являє собою точку злиття власних внутрішньо притаманних (з активованою поверхнею) і зовнішніх (фактор пошкодження судин-тканин) шляхів метаболізму (Віоспетівігу (1991), Мої. ЗО, р. 10363; і СеїІ (1988), Мої. 53, рр.505-518). Модель системи згортання крові 12 було додатково уточнено з відкриттям способу дії інгібітору шляху метаболізму тканинного фактора (ТЕРІ) (Зетіпагв іп Нетайоіоду (1992), Мої. 29, рр.159-161). ТЕРІ являє собою циркулюючий мультидоменний інгібітор серинпротеази з трьома доменами Куніц-типу, які конкурують з фактором Ма за вільний фактор Ха. Один раз утворившись, бінарний комплекс фактора Ха і ТЕРІ стає сильно діючим інгібітором фактора Мііа і комплексу тканинного фактора.
Фактор Ха може активуватися двома різними комплексами, комплексом тканинного фактора-Міа на "вибуховому" шляху метаболізму Ха і комплексом фактор ІХа-МІПа (ТЕМаза) на "стійкому" шляху метаболізму Ха в системі згортання крові. Після пошкодження судини "вибуховий" шлях метаболізму Ха активується тканинним фактором (ТФ). Регуляція системи, що підвищує, коагулювання крові відбувається шляхом збільшеного продукування фактора Ха по "стійкому" шляху метаболізму Ха. Регуляція, що зменшує, системи згортання крові с відбувається з утворенням комплексу фактор Ха-ТЕРІ, який не лише виводить фактор Ха, але також інгібує Ге) додаткове утворення фактора через "вибуховий" шлях метаболізму Ха. Отже, система згортання крові природним шляхом регулюється фактором Ха.
Першорядна перевага інгібування фактора Ха перед тромбіном для запобігання коагулюванню крові полягає у фокальній ролі фактора Ха порівняно з численними функціями тромбіну. Тромбін не лише каталізує сч перетворення фібриногену на фібрин, фактора МІ на Мійа, фактора М на Ма і фактора ХІ на Хіа, але також с активує тромбоцити, являє собою моноцитний хемотактичний фактор і мітоген для лімфоцитів та клітин гладкої мускулатури. Тромбін активує протеїн С, іп мімо антикоагулянтний інактиватор факторів Ма і Мійа при о зв'язуванні з тромбомодуліном. У кровообігу тромбін швидко інактивується антитромбіном І (АТ) та с гепа-риновим кофактором І (НС!) при реакції, яка каталізується гепарином або іншими 3о протеоглікан-асоційованими глікозаміногліка-нами, тоді як в тканинах тромбін інактивується протеазою, о нек-сином. Тромбін здійснює свої численні функції клітинної активації Через єдиний "прив'язний лігандний" тромбіновий рецептор (СеїЇ (1991), Мо. 64,р. 1057), якому потрібен такий самий аніонний сайт зв'язування і активний сайт, що використовується у фібриногенному зв'язуванні та розщепленні, і через зв'язування « тромбомодуліну та активацію протеїну С. Таким чином, різні групи молекулярних мішеней іп мімо конкурують за З 50 зв'язування тромбіну, і подальші протеолітичні події будуть мати фізіологічні наслідки, що дуже відрізняються с залежно від того, який тип клітин і який рецептор, модулятор, субстрат чи інгібітор зв'язує тромбін.
Із» Опубліковані дані по протеїнам антистасину і антикоагулян-тному пептиду кліща (ТАР) показують, що ингибітори фактора Ха являють собою ефективні антикоагулянти (Типготбровзів апа Наегаозіавзів (1992), Мої. 61, рр.371-376; і Зсіепсе (1990), Мої. 248, рр.593-596).
Активний сайт фактора Ха може блокуватися або інгібітором на основі механізму, або інгібітором тісного і-й зв'язування (інгібітор тісного зв'язування відрізняється від інгібітору на основі механізму відсутністю
Ге | ковалентного зв'язку між ферментом та інгібітором). Відомі два типи інгібіторів на основі механізму, оборотний і необоротний, які розрізняються легкістю гідролізу зв'язку фермент-інгібітор (Тиготбровзів Кез і-й (1992), Мої. 67, рр. 221-231; і Ттепавз РІаптасої. Зсі. (1987), Мої. 8, рр. 303-307). Ряд гуанідинових сполук ка 20 являє собою приклад інгібіторів тісного зв'язування (Тпготрбозів Кез. (1980), Мої. 19, рр.339-349).
Також було показано, що інгібіторами тісного зв'язування тромбіну є похідні із арилсульфоніл-аргінін-піперидин-карбонових кислот (Віоспет., (1984) Мої. 23, рр.85-90), а також ряд ари-ламідинвмісних сполук, включаючи похідні З-амідинофеніларилу (Тиготровіз Кев. (1983), Мої. 29, рр.635-642) і біс(амідино)бензилциклокетони (ТПготброзіз Кевз. (1980), Мої. 17, рр.545-548). Однак ці сполуки 25 демонструють слабку селективність щодо фактора Ха.
ГФ) Опублікована заявка на Європейський патент 0 540 051 (Мадайага еї аїІ.) описує ароматичні амідинові похідні, які, як повідомляється, здатні віявляти сильний антикоагулянтнимй ефект внаслідок оборотного о інгібування фактора Ха.
Синтез оо-біс (амідинобензиліден) циклоалканонів і о,о-біс(амідинобензил)уциклоалканонів описаний в 60 Рнагтагів (1977), Мої. 32, Мо. 3, рр.141-145. Ці сполуки описані як інгібітори серинпротеази.
Цей винахід стосується сполук або їх фармацевтичне прийнятних солей, які інгібують фактор Ха людини і, отже, корисні як фармакологічні агенти для лікування хворобливих станів, які відзначаються тромботичною активністю. ве Відповідно, в одному аспекті, даний винахід надає сполуки, вибрані з групи, яка складається з таких формул:
. Кк
Кк! і 2 см 1 м 11 ска ва по й 11).
І ( і ) ' нич в є і ви 5 4 з і : В І: К 7
Кк я 7
І в
Кк з 1 х ' А 1 Е я , ' 7 х ї і і 1 ї й й | (п). н | (ху. що т ач Гм в
Кк . «7 з 3 ,. ' Кк 3 К в ! 2 я 21 н 13 1 1 й й (т) |! (мо). й | тех й й
В є - я а в? І х 4 о я? в! 7 с , сч яї й
І 2 ї н ї ою й те М (жі); с 4 їй п Я в? де: «
А являє собою -С(В.8)- або -М-; 71 ї 727 незалежно являють собою -О-, -МЩ(В9)-, -85-, -5(0)-, -8 (0)5- або -ОСН»; З с В ї В? кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, нітро, -ОБ 9, -С(О)ОВУ, -С(ОМЖЗ ВО,
Із» -ЩеУ)В 9, «ЩЕ9)С(ОВ або -Щ(Н)В(О2В 2;
В2 являє собою -С(МН)МН », -С (МНУМНОВУ, -С(МНІМНІСОЮОВ?, -С(МНІУЩНІСОВУ, -С(МНІМ(Н)ІВ(О)»В 2
ЧИ -кМнущнС(сМмНВ; ос ВЗ являє собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, нітро, уреїдо, гуанідино, -ОК 9. -СМА)МН», со -СКМНЖщ(НпОВУ, -сС(ОМм(ВУ) Во, -в (ОМ (893 в'Я, «сн(оше(оМ (8) Я, ще, в во, -Ф9)кК9 ов'с(ювУ, -ЖЩвУСОВУ, (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), о (1,2)-Імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-Імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); ма 70 25 І 5 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, нітро, -М(В. 819, -С(О)Ов9, -С(ОМ їз (8) во, -с(о3М (ВЗСНоС(ОМВ УВО, -ЩВУсС(оОМ(ВУ) Во, -Щ(ВУ)С(ОВ 79 або -Щ(ВУ)8(0)582;
В" являє собою -М(В У) - (С(ВУХ19))4-В 73 (де п дорівнює від 0 до 4), -О-(С(ВХ219) 34-23 (де п дорівнює від 0 до 4) або -«ЩВ 15;
ВЗ являє собою водень, алкіл або галоген; о кожний з В і 279 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, ал-кокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, іме) амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, 60 карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом);
В"! являє собою лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; 272 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкі-ламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбоні-лом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкі-ламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, бо алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, ал-коксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом) ;
"З являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, що містить від З до 15 атомів вуглецю, яка може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окислені, і де карбоциклічна кільцева система заміщена - (С(ВУХЕ 9) Зу-В 19 (де т дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, МВВ 19, -С(ФООВЗ або -С(ОМ(ВЗВ 9; або КЗ являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, що містить від З до 15 кільцевих членів, включаючи вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту та сірки можуть, необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і є заміщеною - (С(КУХЕ193)2-819 (де т дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, МВ) 79, -С(ФООВ? або -С(ОМ(ВУ)В 19;
В е"5 разом з атомом азоту утворюють моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, що містить від З до 15 кільцевих членів, включаючи вуглець, і 1-3 додаткові гетероатоми, вибрані з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту або сірки можуть бути, необов'язково, окислені, та де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена -(СКХ(К9)) 1-15 (де т дорівнює від О до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арило-кси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -Щ(В) 19, -С(ФООВЗ або -«С(ОМЩВВО; ї 29 являє собою -С(0) ОБ або -С(О)М (В) 79; за умови, що коли В являє собою -М(В.У) «С(ВУХВ 194-813 (де п дорівнює 0), Б'? не може являти собою феніл, нафтил чи пі-перидиніл, заміщений -С(О)ОВ 9; коли В" являє собою -О-С(ВК УК 19)4-8 13 (де п дорівнює 0), Б"? не може являти собою феніл, нафтил, піперидиніл або піролідиніл, заміщений -С(ООВ; і коли В" являє собою -МЖ(В 1875, В ї В!» разом з атомом азоту не можуть являти собою піперазиніл або піперидиніл, заміщений -С(О)ОВ 9; у вигляді єдиних, стереоізомерів чи їх сч суміші; або фармацевтич-но прийнятної солі. о
В іншому аспекті, цей винахід надає композиції, корисні для лікування людини, яка має хворобливий стан, що характеризується тромботичною активністю, причому композиція включає терапевтичне ефективну кількість сполуки відповідно до винаходу, як описано вище, або її фармацевтичне прийнятної солі і фармацевтичне с зо прийнятний ексципієнт.
Згідно з ще одним аспектом, винахід надає спосіб лікування людини, яка має хворобливий стан, що с характеризується тромботичною активністю, де спосіб включає введення людині, яка потребує цього, ою терапевтичне ефективної кількості сполуки відповідно до винаходу, описаної вище.
В іншому аспекті, даний винахід надає спосіб лікування людини, яка має хворобливий стан, що полегшується о інгібуванням фактора Ха, де спосіб включає введення людині, яка потребує цього, терапевтичне ефективної ою кількості сполуки відповідно до винаходу, описаної вище.
В іншому аспекті, винахід забезпечує спосіб інгібування фактора Ха людини іп міго або іп мімо шляхом введення сполуки відповідно до винаходу.
Подані далі терміни, що вживаються в описі і формулі винаходу, якщо не вказано іншого, мають такі « дю значення: -о "Алкіл" означає лінійний або розгалужений ланцюг монова-лентних або двовалентних радикалів, які с складаються лише з вуглецю і водню, що не містить ненасичених зв'язків і має від одного до шести атомів :з» вуглецю, наприклад, метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил (ізо-пропіл), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилетил (трет-бутил) і таке інше. 15 "Алкокси" означає радикал формули -ОКаА, де Ка являє собою алкіл, визначений вище, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, 1-метилетокси (ізо-пропокси), н-бутокси, н-пентокси, 1,1-диметилетокси (трет-бутокси) і 1 . таке інше. (ее) "Алкілен" означає лінійний або розгалужений ланцюг двовалентних радикалів, які виключно складаються з сл вуглецю і водню, що не містить ненасичених зв'язків і має від одного до шести атомів вуглецю, наприклад, метилен, етилен, пропілен, н-бутилен і таке інше. ко "Арил" означає фенільний або нафтильний радикал. "з "Аралкіл" означає радикал формули -КаКь, де Ка являє собою алкіл, визначений вище, а Кь являє собою арил, визначений вище, наприклад, бензил. "Арилокси" означає радикал формули -ОК», де Кь являє собою арил, визначений вище, наприклад, фенокси ря або нафтокси. "Аралкокси" означає радикал формули -ОКо, де Ко являє собою аралкіл, визначений вище, наприклад,
ГФ) бензилокси і таке інше. 7 "Амідино" означає радикал -С(МН)-МН»5. "Карбоциклічна кільцева система" означає стабільний 3-15-ч-ленний циклічний радикал, який складається во виключно з атомів вуглецю і водню. Для цілей даного винаходу радикал карбоцикліч-ної кільцевої системи може являти собою моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, що може включати конденсовані або місточкові кільцеві системи, і кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, а атоми вуглецю у кільцевій системі можуть необов'язково бути окислені. Приклади радикалів таких карбоциклічних кільцевих систем включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, цикло-пентил, ря циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, цик-лодецил, норборнан, норборнен, адамантил, біцикло|2,2,2| октан тощо.
"Діалкіламіно" означає радикал формули -МКаКа, Де кожен Ка являє собою незалежно алкільний радикал, визначений вище, наприклад, диметиламіне, метилетиламіно, діетиламіне, дипропіла-міно, етилпропіламіно тощо. "Діалкіламінокарбоніл" означає радикал формули -С(О)МКаКа, де кожен Ка незалежно являє собою алкільний радикал, визначений вище, наприклад, диметиламінокарбоніл, метилетиламінокарбоніл, діетиламінокарбоніл, дипропіламінокарбоніл, етилпропіламінокар-боніл і таке інше. "Галоген" означає бром, хлор, йод або фтор. "Галогеналкіл" означає алкільний радикал, визначений вище, який заміщено одним або кількома /о гапогеновими радикалами, визначеними вище, наприклад, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2-трифторетил, 1-фторметил-2-фторетил, З3-бром-2-фторпро-піл, 1-бромметил-2-брометил тощо. "Галогеналкокси" означає радикал формули-ОК, де К, являє собою галогеналкіл, визначений вище, наприклад, трифторметокси, дифторметокси, трихлорметокси, 2-трифторетокси, 1-фторметил-2-фторетокси,
З-бром-2-фторпропокси, 1-бромметил-2-брометокси і таке інше. "Гетероциклічна кільцева система" означає стабільний 3-15--ленний кільцевий радикал, що складається з атомів вуглецю і від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки. У цілях цього винаходу радикал гетероциклічної кільцевої системи може являти собою моно-циклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, що може включати конденсовані або місточкові кільцеві системи; і атоми азоту, вуглецю або сірки в радикалі гетероциклічної кільцевої системи можуть, необов'язково, бути 2о окиспеними; атом азоту може, необов'язково, бути кватернізованим; та кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною. Радикали гетероциклічної кільцевої системи можуть бути приєднані до основної структури через будь-який гетероатом або атом вуглецю, що веде до створення стабільної структури. Приклади радикалів таких гетероциклічних кільцевих систем включають, але не обмежуються ними, азиридиніл, азетидиніл, піперидиніл, піпера-зиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, сч 2-оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, піролініл, піролідиніл, піразоліл, піразолідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, пірида-зиніл, оксазоліл, (8) оксазолідиніл, триазоліл, інданіл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, изоіїндоліл, індолініл, ізоідолініл, октагідроіндолініл, октагідроізоіндолініл, хінолініл, дипдрохінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, декапдроізохінолініл, с зо дипдроізохінолініл, тетрапд-роїзохінолініл, бензимідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, беноксазоліл, фурил, тетрагідрофурил, тетрапдропі-раніл, тієніл, бензотієніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл с сульфоксид, тіаморфолініл сульфон, 2-азабіцикло|2,2,2|гептил та оксадіазоліл. ю "(1,2)-імідазоліл" означає імідазолільний радикал, приєднаний або в 1-, або в 2-положенні. "(к2у -імідазолініл" означає 4, 5-дипдроІмідазолільний радикал, приєднаний або в 1-, або в 2-положенні. со "Моноалкіламіно" означає радикал формули -МНЕа, де Ка являє собою алкільний радикал, визначений вище, ю наприклад, метиламіне, етиламіно, пропіламіно і таке інше. "моноалкіламінокарбоніл" означає радикал формули -С(О)МНКАа, де Ка являє собою алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, пропіла-мінокарбоніл і таке інше. "(1,2)-Тетрагідропіримідиніл" означає тетрагідропіриміди-ніл, приєднаний або в 1-, або в 2-положенні. « "Необов'язковии" або "необов'язково" означає, що описана далі наявна обставина може мати місцеабо може -птш) с не відбуватись, і що опис включає приклади, коли зазначений випадок або обставина мають місце, і приклади, в . яких цього немає. Наприклад, "необов'язково заміщений арил" означає, що арильний радикал може бути и?» заміщеним або може бути незаміщеним, і опис включає як заміщені арильні радикали, так і арильні радикали, які не мають замісників. "Фармацевтичне прийнятна сіль" включає солі приєднання як кислот, так і основ. с "Фармацевтичне прийнятна сіль приєднання кислоти" означає ті солі, що зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ, які не є біологічно або будь-яким іншим чином небажаними, і які утворюються з со неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, с фосфорна кислота і таке інше, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, 5р пропю-нова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, о малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота,
Із корична кислота, мигдалева кислота, метансульфо-нова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота тощо. "Фармацевтичне прийнятна сіль приєднання основи" означає ті солі, що зберігають біологічну ефективність і в властивості вільних кислот, які не є біологічно або будь-яким іншим чином небажаними. Ці солі одержуються в результаті приєднання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, отримані з (Ф) неорганічних основ, включають, але необмежуються ними, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, ка заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію тощо. Більш прийнятними неорганічними солями є солі амонію, натрію, калію, кальцію та магнію. Солі, що є похідними органічних основ, включають, але не обмежуються ними, солі бо первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи наявні у природі заміщені аміни, циклічні аміни і основні юннообмінні смоли, таких як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, ета-ноламін, 2-диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, триметамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кафеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглю-камін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М-етилпіперидин, поліамінні смоли тощо. Особливо більш прийнятними 65 органічними основами є ізопропіламін, діетиламін, етанола-мін, триметамін, дициклогексиламін, холін та кафеїн. "Терапевтичне ефективна кількість" означає кількість сполуки формули (І), що при введенні людині, яка потребує цього, є достатньою для ефективного лікування, визначеного нижче, хворобливих станів, що характеризуються тромботичною активністю. Кількість сполуки формули (І), що становить "терапевтичне ефективну кількість", буде змінюватись залежно від сполуки, хворобливого стану і його тяжкості, та віку людини, яку піддають лікуванню, але її може бути у звичайний спосіб визначено фахівцем у цій галузі на основі його власних знань і даного опису. "Лікування" або "терапія" як вживається тут, означає лікування хворобливих станів у людини, де хворобливі стани відзначаються тромботичною активністю, і включають: (Ї) профілактику хворобливих станів людини, зокрема, коли така людина схильна до подібних захворювань, /о але не діагностована, як така, яка має дане захворювання; (ї) Інгібування хворобливих станів, тобто запобігання їх розвитку; або (ії) послаблення або пригнічення хворобливих станів, тобто спричинення регресії захворювання.
Вихід для кожної з описаних тут реакцій подано у відсотках від теоретичного виходу.
Сполуки відповідно до винаходу або їх фармацевтичне прийнятні солі можуть мати у своїй структурі /5 асиметричні атоми вуглецю, окислені атоми сірки або кватернізовані атоми азоту. Отже, сполуки відповідно до винаходу та їх фармацевтичне прийнятні солі можуть існувати у вигляді окремих стереоізомерів, рацематів та у вигляді сумішей енантюмерів і діастереомерів. Припускається, що всі такі окремі стереоізомери, рацемати та їх суміші охоплюються рамками винаходу.
Застосована тут номенклатура являє собою модифіковану форму системи ІЮПАК, де сполуки відповідно до 2о винаходу названі як похідні бензамідину. Наприклад, сполуку відповідно до винаходу, яку вибрано з формули (3, де А являє собою -М-; 7 1 і 72 обидва являють собою -О-; Б ! являє собою гідрокси; Б 2 являє собою -С(МН)МН»; ВЗ являє собою 1-метилімідазолін-2-іл; В" являє собою водень; КЕ? і КЗ? обидва є фтором; К/ являє собою -М(29)-(С(2?) (879) 34-73, де п дорівнює 0, КО являє собою водень, і БК З являє собою 1-карбоксициклогекс-4-ил, тобто, с ок п (о) а н о М 7 І - | сн, с
Р із сч а их Іс)
Н.М нн н 5 (ее) »)
ІС в) он названо тут як « 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2 -іл)окси|бензамідин. т с А. Практична корисність ч Сполуки відповідно до винаходу є інгібіторами фактора Ха і, отже, корисні при хворобливих станах, що » характеризуються тромботичною активністю, що грунтується на ролі фактора Ха в системі згортання крові (див. розділ "Засновки винаходу" вище). У першу чергу показання для сполук - це профілактика тривалого ризику після інфаркту міокарда. Додатковими показаннями є профілактика глибокого венозного тромбозу (ГВТ) після 1 ортопедичної хірургії або профілактика окремих пацієнтів після тимчасового ішемічного нападу. Сполуки о відповідно до винаходу також можуть бути корисними до показань, при яких звичайно використовують кумарин, таких як ГВТ або при інших типах хірургічних втручань, таких як аорто-коронарне шунтування та крізьшкірна 1 транслюмі-нальна коронарна ангіопластика. Сполуки також можуть бути корисними для лікування тромботичних з 50 ускладнень, пов'язаних з гострою промієлоцитною лейкемією, діабетом, множинною мієломою, ди-семінованим внутрішньосудинним згортанням крові, пов'язаним з септичним шоком, інфекцією/ пов'язаною з миттєвим кі» токсикозом капілярів, синдромом гострого респіраторного захворювання у дорослих, нестійкою ангіною, і тромботичних ускладнень, пов'язаних з клапаном аорти чи протезами кровоносних судин. Сполуки також можуть бути корисними для профілактики тромботичних захворювань, зокрема у пацієнтів, які піддаються високому ризику розвитку подібних захворювань.
Ге! Крім того, сполуки відповідно до винаходу корисні як іп мійго та іп мімо діагностичні реагенти для селективного інгібування фактора Ха за відсутності інгібування інших компонентів системи згортання крові. де В. Тестування
Первинні біоаналізи, що використовувались для демонстрування ефекту інгібування сполуками відповідно до 60 винаходу фактора Ха, являють собою прості хромогенні аналізи що включають лише серинпротеазу, випробовувану сполуку відповідно до винаходу, субстрат та буфер (дивись, наприклад, Тгогаровзіз Кез. (1979),
Мої. 16,рр. 245-254). Наприклад, чотири серинпротеази тканин людини можуть використовуватись в первинних біоаналізах, вільний фактор Ха, протромбіназа, тромбін (Па) і тканинний плазміногенний активатор (тПА).
Аналіз для тПА раніше успішно використовували для демонстрації небажаних побічних ефектів при інгібуванні 65 фібринолітичного процесу (дивись, наприклад, У. Меа. Спет., (1993), Мої. 36, рр.314-319).
Ще один біоаналіз, корисний для демонстрування корисності сполук відповідно до винаходу при інгібуванні фактора Ха, показує активність сполук проти вільного фактора Ха в цитратній плазмі крові. Наприклад, антикоагулянтна ефективність сполук відповідно до винаходу випробовується з використанням або протромбінового часу (РТ), або активованого часткового тромбоплас-тинового часу (аРТТ), тоді як селективність сполук перевіряється шляхом аналізу часу згортання тромбіну (ТСТ). Кореляція К ; у первинному ферментному аналізі з К для вільного фактора Ха в цитратній плазмі крові дає змогу провести скринінг від сполук, що взаємодіють з або інактивуються іншими компонентами плазми. Кореляція К; із збільшенням РТ є необхідною для іп міго демонстрації того, що активність в аналізі інгібування вільного фактора Ха транслюється на активність в клінічному коагуляційному аналізі. Крім того, збільшення РТ у цитратній плазмі крові може 7/0 Використовуватись для вимірювання тривалості дії при подальших фармакодинамічних дослідженнях.
Додаткову інформацію про аналізи, що демонструють активність сполук відповідно до винаходу, дивись в К.
ЇоЧепрегуд еї аіЇ., Ме(йод5е іп Епгутоіоду (1981), Мої. 80, рр.341-361 | Н. ОНпо еї а). Тиготбровзів Кезеагсі (1980), Мої. 19, рр.579-588.
С. Загальне введення
Введення сполук відповідно до винаходу або їх фармацевтично прийнятних солей у чистому вигляді або у вигляді відповідної фармацевтичної композиції можна здійснювати за допомогою будь-якого з прийнятих способів введення або агентів, що служать для подібного використання. Введення може проводитись перорально, назально, парентерально, топічним шляхом, крізьшкірно або ректально, у вигляді твердого, напівтвердого, люфілізованого порошку або у вигляді рідких дозувальних форм, таких як, наприклад, таблетки, супозиторії, гранули, м'які еластичні і тверді желатинові капсули, порошки, розчини, суспензії чи аерозолі або таке інше, більш прийнятне у вигляді одиничної дозувальної форми, підхожої для простого введення точних доз. Композиції будуть включати звичайний фармацевтичний носій або ексципієнт та сполуку відповідно до винаходу як активний агент і, крім того, можуть включати Інші лікарські агенти, фармацевтичні агенти, носи, ад'юванти тощо. сч
Як правило, залежно від передбачуваного шляху введення, фармацевтичне прийнятні композиції містять приблизно від 195 до приблизно 9995 за масою сполуки (сполук) відповідно до винаходу або її фармацевтичне і) прийнятної солі і від 9995 до 195 за масою підхожого фармацевтичного ексципієнта. Більш прийнятне, композиція включає приблизно від 595 до 7595 за масою сполуки (сполук) винаходу або її фармацевтичне прийнятної солі, а решту складають підхожі фармацевтичні ексципієнти. с зо Більш прийнятним шляхом введення є пероральне, з використанням підхожого режиму денної дози, який може відрегулювати згідно з ступенем тяжкості хворобливого стану, що піддається лікуванню. Для такого с перорального введення фармацевтичне прийнятну композицію, що містить сполуку(й) відповідно до винаходу ю або її фармацевтично прийнятну сіль, одержують шляхом введення будь-яких ексципієнтів, що звичайно застосовуються, таких як, наприклад, фармацевтичної якості маніт, лактоза, крохмаль, попередньо со желатинований крохмаль, стеарат магнію, сахаринат натрію, тальк, похідні простих ефірів целюлози, глюкоза, ю желатин, сахароза, цитрат, пропілгалат і таке інше. Такі композиції мають форму розчинів, суспензій, таблеток, гранул, капсул, порошків, рецептур уповільненого вивільнення і таке інше.
Більш прийнятне такі композиції мають форму капсули, таблетки овальної форми з покриттям або таблетки і, отже, також містять розріджувач, такий як лактоза, сахароза, дикальційфосфат тощо; дезинтегрант, такий як « Кроскармелоза натрію або її похідні; змащувальну речовину, таку як стеарат магнію і таке інше; речовину, що ств) с зв'язує, таку як крохмаль, камедь акації, полівінілпіролідон, желатин, похідні простих ефірів целюлози і таке інше.
Сполуки відповідно до винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі також можуть міститись в рецептурі з супозиторію з використанням, наприклад, приблизно від 0,595 до 5095 активного інгредієнта, що знаходиться в носії, який поволі розчиняється в тілі, наприклад, поліоксіетиленгліколях і поліетиленгліколях (ПЕГ),
Наприклад, ПЕГ 1000 (9695) ії ПЕГ 4000 (490). с Рідкі композиції що вводяться фармацевтичне, можна, наприклад, одержати шляхом розчинення, диспергування тощо сполуки (сполук) винаходу (приблизно від 0,595 до приблизно 20905) або її фармацевтичне со прийнятної солі та необов'язкових фармацевтичних добавок у носії, такому як, наприклад, вода, фізіологічний с розчин, водна декстроза, гліцерин, етанол і таке інше, з утворенням, таким чином, розчину чи суспензії.
При бажанні, фармацевтична композиція винаходу може також містити мінімальні кількості допоміжних о речовин, таких як змочувальні або емульгувальні агенти, рН-буферні агенти, антиоксиданти тощо, такі як,
Із наприклад, лимонна кислота, монолаурат со-рбітану, олеат триетаноламіну, бутильований гідрокситолуол | т. і.
Фактичні способи отримання таких дозувальних форм відомі або очевидні фахівцям у цій галузі; наприклад, дивись Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсієпсев, 181" Ед., (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавіоп, Репзумапіа, 1990).
Композиція для введення буде, в будь-якому випадку, містити терапевтичне ефективну кількість сполуки винаходу або її фармацевтичне прийнятної солі, для лікування хворобливих станів, що полегшуються
Ф, інгібуванням фактора Ха згідно з вказівками цього винаходу. ко Сполуки відповідно до винаходу або їх фармацевтичне прийнятні солі вводяться в терапевтичне ефективній кількості, що змінюється залежно від різних факторів, включаючи активність конкретної сполуки, що бо застосовується, метаболічну стабільність і тривалість дії сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, спосіб і час введення, швидкість виведення, комбінації лікарських препаратів, тяжкості конкретних захворювань і пацієнта, який піддається лікуванню. Як правило, терапевтичне ефективна денна доза становить приблизно від 0,14мг до 14,Змг/кг ваги тіла на день сполуки винаходу або її фармацевтичне прийнятної солі; більш прийнятне, приблизно від 0,7мг до1Омг/кг ваги тіла на день; і найбільш прийнятне, 65 приблизно від 1,4мг до 7,2мг/кг ваги тіла на день. Наприклад, для введення людині вагою 7Окг діапазон дози буде коливатись приблизно від 1Омг до 1,0 граму на день сполуки винаходу або її фармацевтичне прийнятної солі; більш прийнятне, приблизно від 5Омг до 700мг на день і, найбільш прийнятне, приблизно від 100мг до
БООмг на день.
З наведених вище у розділі "Суть винаходу" сполук винаходу деякі групи сполук є більш прийнятними.
Більш прийнятна група сполук являє собою групу, де сполуки вибрані з формули (1): кі ' 2 С 1 А 1 за; 70 я? хх Гм ди як? 7
Я у вигляді единого стереоізомера чи їх суміші; або їх фармацевтичне прийнятні солі.
Більш прийнятна підгрупа у цій групі являє собою підгрупу сполук, де А являє собою -М-; 7172 незалежно являють собою -0-, -5- або -ОСН»о-; В ї 27 кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, або -ОВ. У; В? являє собою -С(МН)МН», -С(МНУЖ(Н)В(0)»812 або -С(МНІУМ(Н)С(ОБУ; З являє собою уреїдо, гуанідине, -ОВ У, -С(МН)МН», -С (ож, (УВО, (1,2)-тет-рапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-Імідазо-лініл (необов'язково заміщений алкілом); В ? та 9 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або галогеналкіл; В " являє собою -М(В 7)-(С(ВХ(В 79) Зд-В13 (де п дорівнює від 0 до 4); кожен з ВЗ ї 879 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкок-си, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алко-ксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом), або аралкіл с (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, Ге) моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбоні-лом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламі-нокарбонілом); В? являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбоні-лом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламіно-карбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений см галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіла-міно, моноалкіламіно, нітро, сем карбокси, алкоксикарбонілом, амі-нокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбоні-лом) ; ВЗ ю являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, що містить від З до 15 атомів вуглецю, яка може бути частково або повністю насиченою чи ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути с з5 Окисленими, і де кар-боциклічна кільцева система заміщена - (сС(83у8 79) Зид-В19 (де т дорівнює від 0 до 4) і, ю необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогенал-кілом, галогеналкокси, гідрокси, -МЩ(2)В1О, -С(0)ОВЗ чи С(ОМ(ВЕУ)В'9; або ВЗ являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 кільцевих членів, що включають вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту і сірки можуть, « необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою 7-3) с або ароматичною і заміщена - (С(БУХ79))2-2'9 (де т дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена й алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, "» гідрокси, - ВВ 19, -С(ФООВЗ або -С(ОМ (89) 879; та Е!9 являє собою -С(О)ОВ? або -С(ОМЕВ У,
Більш прийнятний клас у цій підгрупі являє собою клас сполук, де А являє собою -М-; 7 1 і 72 кожен являє собою -0О-; Б! являє собою водень або -ОБ 9; Б? являє собою -С(МН)МН 2», -С(МНІМ(Н)В(О)28/2 або і-й -С(МНМ(НІС(О)ВУ; ВЗ являє собою (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (ее) (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазо-лініл (необов'язково заміщений алкілом); В" сл являє собою водень; БК ? і К5 кожен являє собою галоген; Б " являє собою -М(В. У)-(С(В(Е79))и-873 (де п дорівнює від 0 до 4); кожен з ВЗ ї ВО незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений ко галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси,
Кз алкоксикарбоні-лом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламіно-карбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбоні-лом) ; 272 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом,
Ф) моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбо-нілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, ка алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); ВЗ являє собою бо моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 атомів вуглецю, що може бути частково або повністю насиченою чи ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окислені, і де карбоциклічна кільцева система заміщена - (С(ВХ2Е79))т-В15 (де т дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, - (ВВ 19, -С(ФООВЗ або -С(ОМ (ВВ 9; ї 79 являє собою -С(ООВ З або -С(ОМ(ВЗВ 1, бо Більш прийнятний підклас даного класу являє собою підклас сполук, де А являє собою -М-; 7 1172 кожен являє собою -О-; Б ". являє собою водень або -ОБ 9; В? являє собою -С(МН)МН о; ВЗ являє собою (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений метилом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений метилом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений метилом); Б являє собою водень; В З і КУ кожен являє собою галоген; В " являє собою -М(В 9)-(С(ВУ) (В 19))1-8 13 (де п дорівнює 0); кожен з КЗ і КО незалежно являє собою водень, алкіл або аралкіл; В З являє собою карбоциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з циклопентилу, циклогексилу, циклобутилу, норборнену, нор-борнану і адамантилу, та де кільцева система заміщена (С (2) (279) З4-815 (де т дорівнює 0) і, необов'язково, заміщена гідрокси, -МЩ(В 2, -С (0)
ОРЗ або -С (0) М (ВУ) в9; ії в 75 являє собою -С(ФООВ У або -С(ООМ(ВВ 9, то Більш прийнятними сполуками цього підкласу сполук є сполуки, де БК! являє собою водень, бензилокси або гідрокси; ВЗ являє собою 1-метилімідазолін-2-іл; і В? і 25 обидва являють собою фтор.
Особливо прийнятні сполуки даного підкласу вибрані з таких: 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклопент-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)ок-си|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1,3-дикарбоксициклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторп іридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклопропіл-1-іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір идин-2-Іл)окси| бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси| бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклогекс-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси| бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклогекс-3-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид сч ин-2-іл)окси| бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид і) ин-2-іл)окси| бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М4-(1,3-дикарбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторп іридин-2-іл)окси|бензамідин; с зо 4-гідрокси-3-((4-(М-(1,1-дикарбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторп іридин-2-іл)окси|бензамідин; с 4-гідрокси-3-((4-(М-(2-карбоксинорборнан-3-іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ю ин-2-іл)окси| бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксибіцикло|2.2.2 Докт-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-ди со фторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; ю 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклопент-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф торпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклопент-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3 ,Б-дифторпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; « 4-гідрокси-3-Ї з с (4-(М-метил-М-(1,3-дикарбоксициклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-і . л)окси|бензамідин; и?» 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклопропіл-1-іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-д ифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф с торпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3 бо ,Б-дифторпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; с 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклогекс-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф торпіридин-2-іл)окси|бензамідин; ю 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклогекс-3-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5--ди
Ге фторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф торпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1,3-дикарбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)-імідазолін-2-іл)уфенокси-3, 5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин;
Ф) 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1,1-дикарбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5 ка -дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(2-карбоксинорборнан-3-іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф во торпіридин-2-іл)окси|бензамідин і 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксибіцикло|2.2.2окт-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5 -дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин.
Наведені далі з цих сполук є найбільш прийнятними: 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф 65 торпіридин-2-іл)окси|бензамідин і 4-гідрокси-3-Ї (4-(«М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-
2-іл)окси|бензамідин.
Ще один більш прийнятний підклас даного класу сполук являє собою підклас, де А являє собою -М-; 71 72 кожен являє собою -О-; КЕ являє собою водень або -ОБУ; ВК? являє собою -С(МН)МН», -С(ІМНІМ(Н)В(0)2812 або сн С(оВ У; ВЗ являє собою (1,2)-те-трагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазо-лініл (необов'язково заміщений алкілом); В" являє собою водень; Б ? і Б9 кожен являє собою галоген; Б " являє собою -М(В. У)-(С(В(8793)4-813 (де п дорівнює від 0 до 4); кожен з ВЗ ї ВО незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбоні-лом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламіно-карбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); В"? являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, т моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково замешенний галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); ВЗ являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 кільцевих членів, що ор Включають вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту і сірки можуть необов'язково бути окисленими, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена - (С(КУ) (879))2-К9 (де т дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, ари-локси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -МЩ(ВУ)К"О, -С(0О)ОКУ або -С(О)М(В?) Вб; ії в'Є являє собою -С(О)ОК З? або «суч 25. -С(ОМЩ(К8)В о, о
Іншою більш прийнятною підгрупою групи сполук є підгрупа, де А являє собою -М-; 7 1172 незалежно являють собою -0-, -5-або -ОСН 3-; В її 87 кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, або -0ОК 9. в2 являє собою -С(МН)МН », -С«МН)М(Н)В(О)28 12 або -С(МНУМ(Н)С(О)ВУ; З являє собою уреїдо, гуанідине, -ОВ. У, зр О(МН) МН, -(омщ(вУВО, (УВО, (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), см (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); В? с та КУ незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або галогеналкіл; В " являє собою -О- (С(ВХ 9) )1-873 ю (де п дорівнює від 0 до 4); кожен з ВЗ ї 879 незалежно являє собою водень, алкіл. арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, со
Зз5 алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або оаралкіл ку (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіла-міно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); 272 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, « алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіла-міно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений - с галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, и карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); ВЗ "» являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 атомів вуглецю, що може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окисленими, і де карбоциклічна кільцева система заміщена - (С (В ХЕ 93)и2-819 (де т 1 дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилок-си, аралкокси, со галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -ЩВ)В19, -С(О)ОВЗ або -С(ОМ(ВВ 9; або ВЗ являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 кільцевих членів, о що включають вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю,
Ге 20 азоту і сірки можуть, необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена (С(БУХ9) )п-К15 (де т дорівнює від 0 до 4) і, г» необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралко-кси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, М(ВУВ'9, -С(0О)ОБ9 або -С(ОМ(ВУ)ВО; ії в'б5 являє собою -С(0О)ОВК 9 або ря -Ккомв в,
Більш прийнятним класом даної підгрупи є клас сполук, де А являє собою -М-; 7 1 ї 7 кожен являє собою
Ф) -0-; ВК являє собою водень або -ОБ 9; БК? являє собою -С(МН)МН о 5, -С(МНІМ(Н)В(О)ДВ/2 або їх) -СМН)ІМ(Н)С(О)КУ: вЗ являє собою (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); В 7 бо являє собою водень; В? і 2? кожен являє собою галоген; В " являє собою -О-(С(В (В 72))и-В13 (де п дорівнює від О до 4); кожен з РЕЗ та ВО незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкі-ламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, бо моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); К являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси,
алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, аплкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом); ВЗ являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 атомів вуглецю, що може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окисленими, і де карбоциклічна кільцева система заміщена (С(ВУХ93)2-519 (де т дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, 70 галогеналкокси, гідрокси, М(ВУ)2'9, -С(0)ОВЗ або -С(О)М(ВУ)ЛО; ї В'Я являє собою -С(0О)ОВ 9 або -КкоужА о,
Більш прийнятний підклас даного класу являє собою підклас сполук, де А являє собою -М-; 7 1172 кожен являє собою -О-; Б " являє собою водень або -ОБ 9; в? являє собою -С(МН)МН 5; БО являє собою (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений метилом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений й метилом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений метилом); 7 являє собою водень; Б ? та БУ кожен являє собою галоген; В " являє собою -О- (С(ВУХ19))4-К З (де п дорівнює 0); кожен з КЗ і БО незалежно являє собою водень, алкіл або аралкіл; Б'З являє собою карбоцик-лічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з цик-лопентилу, циклогексилу, циклобутилу, норборнену, норборнану та адамантилу, і де кільцева система заміщена -««С(КХК))т-К (де т дорівнює 0) і, необов'язково, заміщена гідрокси, -М(КОК,, -ЩООВ 9 або -КОож(АУ) о; ї В 19 являє собою -С(О)ОК З або -С(ОМ(ВУ)В 9,
Більш прийнятними сполуками даного підкласу є сполуки, де БК! являє собою водень, бензилокси або гідрокси; ВЗ являє собою 1-метилімідазолін-2-іл; та ВЗ і 95 обидва являють собою фтор.
Особливо прийнятні сполуки цього підкласу сполук вибрані з таких: с 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклопент-2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)о Ге) кси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклогекс-4-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- с іл)окси|бензамідин; Ге 4-гідрокси-3-((4-(1,2-дикарбоксициклопент-3-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіриди н-2-іл)окси|бензамідин; о 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклобут-3-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-І с л)ок-си|бензамідин;
Зо 4-гідрокси-3-((4-(1-карбокси-1-гідроксициклобут-3-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифтор о піридин-2-іл)іокси|Сензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-карбоксинорборнан-3-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси| бензамідин; « 4-гідрокси-3-((4-(2-метоксикарбоніл-2-гідроксициклогекса-3,5-дієн-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл) 70 фенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; 8 с 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір з» идин-2-іл)окси| бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбоніл-1-метил-2-етенілциклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфено кси-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір і-й идин-2-іл)окси| бензамідин; (ее) 4-гідрокси-3-((4-(-9-метоксикарбонілфлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси| бензамідин; і-й 4-гідрокси-3-((4-(-9-метоксикарбоніл-2-хлорфлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифт ка 20 орліридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбоніл-3,4,5-тригідроксициклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфен і» окси-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклопроп-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси| бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклогепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір
ГФ) идин-2-іл)окси| бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір о идин-2-іл)окси| бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3З-метоксикарбонілбіциклої|3.2. Цокт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-д 60 ифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(4-метоксикарбонілбіцикло|2.2.2)окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-д ифторліридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3З-метоксикарбонілбіцикло|2.2.2)окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-д ифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; бо 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбоніл-2-гідроксициклобут-1-ил)-си-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-
дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3 -К4-(З-метоксикарбонілбіцикло|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(4-метоксикарбонілбіциклої|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси-3,5- дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3-метоксикарбоніладамант-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси| бензамідин; 70 4-гідрокси-3-((4-(2-карбокси-2-гідроксициклогекса-3,5-дієн-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси -3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси| бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбокси-1-метил-2-етенілциклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5 -дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-карбоксициклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси| бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(9-карбоксифлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл )окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(9-карбокси-2-хлорфлуорен-9-Іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбокси-3,4,5-тригідроксициклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси-3, 5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклопроп-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- сч іл)окси| бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклогепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- і) іл)окси| бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклопент-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси| бензамідин; с зо 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксибіциклої|3.2. Цокт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпі ридин-2-Іл)окси|бензамідин; с 4-гідрокси-3-((4-(4-карбоксибіцикло|2.2.2)окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпі ю ридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксибіцикло|2.2.2|окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпі со ридин-2-іл)окси|бензамідин; ю 4-гідрокси-3-((4-(1-карбокси-2-гідроксициклобут-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3, 5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксибіцикло|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторп
Іридин-2-іл)окси|бензамідин; « 4-гідрокси-3-((4-(4-карбоксибіцикло|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси-3, з с 5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин і . 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксіадамант-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)окс и? иИЇ бензамідин.
Інша більш прийнятна підгрупа групи сполук являє собою підгрупу, де А являє собою -М-; 7 та 77 незалежно являють собою -О-, -3- або-ОСН»-; В! і В" кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл або -ОВ У; В? о являє собою -С(МН)МН 2, -С(ІМНІМ(Н)В(О)28 2 або -С(ІМНУЖ(Н)С(ОВУ; ВЗ являє собою уреїдо, гуанідино, -ОК У, со -с(МнМнНо, -С(ОМ(В)ВО, -М(ВУ)ВО, (1,2)-тет-рагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-іміда-золініл (необов'язково заміщений алкілом); В? іні та 29 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або галогеналкіл; В / являє собою -М(В 172715; кожен з ВЗ ко 50 і 2/9 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, "з алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкі-ламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбо-нілом чи діалкіламінокарбонілом); В'2 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, (Ф; моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбоні-лом /-чи
ГІ діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, во моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) ; В" ії 2"? разом з атомом азоту утворюють моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 кільцевих членів, що включають вуглець, І від 1 до З додаткових гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню | сірки, де атоми вуглецю, азоту або сірки можуть, необов'язково, бути окислені, І де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною | заміщена - (С(КУХЕ79))и1-К5 (де т дорівнює від 0 до 4), 65 необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилок-си, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -Щ(2)Б1О, -С(0)ОВЗ або -С(О)М(ВУ)В'О; та Вб являє собою -С(О)ОВ 9 або
-Ккомв в,
Більш прийнятний клас даної підгрупи являє собою клас сполук, де А являє собою -М-; 7 1172 кожен являє собою -О-; Б! являє собою водень або -ОБК 9; ВК? являє собою -С(МН)МН 5, -СІ(ІМНУМ(Н)В(О)Д8/2 або -С(МНМЖ(Н)С(О) ВУ; ВЗ являє собою (1,2)-те-трагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-Імідазо-лініл (необов'язково заміщений алкілом); В 7 являє собою водень; В ? і К9 кожен являє собою галоген; кожен з В У та КО незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амі-нокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом /-чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, мо-ноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикароонілом, амінокарбоні-лом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом); В? являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моно-алкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбоні-лом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл т (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіла-міно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); В 7 та КУ разом з атомом азоту утворюють гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з дигідроізохінолінілу, тетра-гідроізохінолінілу, 2-азабіцикло|2.2.1)гептилу, 2о азетидинілу, тіазолідинілу, піролілу, піролідинілу та 2-оксопіперазинілу; і ВЗ являє собою -С(О)ОВ 9 або -КОМ(В 9,
Більш прийнятний підклас даного класу сполук являє собою такій підклас сполук, де А являє собою -М-; 7 1 та 77 кожен являє собою -О-; БК! являє собою водень або -ОК У; В? являє собою -С(МН)МН»; ВЗ являє собою (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений метилом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений с 25 метилом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений метилом); Б являє собою водень; В ? і 29 кожен о являє собою галоген, кожен з ВЗ і Б"О незалежно являє собою водень, алкіл або аралкіл; та К 16 являє собою -С(ФООВЗ або -С(ОМ(ВВ 9,
Більш прийнятними сполуками даного підкласу є ті сполуки, де КБ! являє собою водень, бензилокси або сч 30 гідрокси; ВЗ являє собою 1-метилімідазолін-2-іл; і 2? та 25 обидва являють собою фтор.
Особливо прийнятними сполуками даного подкласу є сполуки, вибрані з таких: с 4-гідрокси-3-((4-(2-карбоксиметил-3З-оксопіперазин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіриди ю н-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксидигідроізохінолін-2-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіриди г) 35 н-2-іл)окси)| бензамідин; ю 4-гідрокси-3-((4-(7-карбокси-2-азабіцикло|2.2.1|гепт-2-ил)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифто рпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3-карбокситетрагідроізохінолін-2-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси| бензамідин; « 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксіазетидин-1-іл)-6-(3-(1-метил)іміда-золін-2-ілуфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)о ш-в кси|бензамідин; с 4-гідрокси-3-((4-(4-карбокситіазолідин-3-іл)-6-(3-(1-метил)імі-дазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл ; з» )окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-карбоксипіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імі-дазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл) окси|бензамідин; с 4-гідрокси-3-((4-(2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуренокси-3,5-дифторпіридин -2-іл)окси)| бензамідин; (ее) 4-гідрокси-3-((4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин- с 2-іл)окси| бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-карбокси-4-гідроксипіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір ко идин-2-іл)окси) бензамідин і
Кз 4-гідрокси-3-((4-(4-карбокси-5,5-диметилтіазолідин-3-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторп іридин-2-іл)окси|бензамідин.
Найбільш прийнятні сполуки даного підкласу вибрані з таких: 4-гідрокси-3-((4-(2-карбоксипіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імі-дазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл) окси|бензамідин; (Ф) 4-гідрокси-3-((4-(2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси-3,5-дифторпіридин
ГІ -2-іл)окси| бензамідин і 4-гідрокси-3-((4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин- во 2-іл)окси| бензамідин;
Заради зручності наведений далі опис одержання сполук винаходу скеровано на одержання сполук формули (І), де А являє собою -М-, 7 1 і 77 обидва являють собою -О-, В. ? являє собою -С(МН)МН 5 і В/ являє собою -М(ВУ) с (ВУХ) 34-23, де ВО є алкілом або аралкілом, п дорівнює 0, і КЗ являє собою циклопентил, заміщений групою -С(ФОБЗ. Однак зрозуміло, що подібні способи синтезу можуть використовуватись для 65 одержання інших сполук формули (1), (І), (1), (М), (М), (МІ) ї (МІ). Також зрозуміло, що в наведеному далі описі поєднання замісників і/або змінних (наприклад, ЕЗ та В") в зазначених формулах можливі лише в тому випадку, якщо такі комбінації ведуть до хімічно стабільних сполук.
А. Одержання сполук формул (Іа) та (ІБ)
Сполуки формул (Іа) та (ІБ) являють собою сполуки винаходу, описані вище в розділі "Суть винаходу", і можуть бути отримані, як подано нижче на Схемі реакцій 1, де кожен Х незалежно являє собою галоген; К 9 являє собою алкіл або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкок-си, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, кар-бокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбо-нілом чи діалкіламінокарбонілом); і В", 83, 7, во і 9 мають значення, що їх наведено вище у розділі "Суть винаходу" з
СХЕМА РЕАКЦІИ 1 її Х М х г ух чх х Н с(о)ов 9 І - я7 М нь ий
КЕ. | но б - 5 в - в? в Ек
Й . и исто)ся"
Х н й ( А 3 ( В ) се (с) (о) їх Кк ї - 9 попа 2. (с) Я ях і. - в 6 с
К а се (0) й с(о)ов
З юю (ее)
І
(є) « 1 1 я і. о х х - с «
Ї. нання й ;» 5. (г) он р, в нс е і не г со) з 1 я (є) (ее) 1 о му о (8) ще) 3 ' Е но я й о Кк о . й | в" мата»
ГФ) 4. (6) Ж - в яЗ я 5) я! не . к с(о)ок і рай і й чі (1) б5
СХЕМА РЕАКЦІЙ 1 (пРОДОВЖЕННЯ) й в. н о ші ш- я (1) 500000)- х й 70 яз й нам М к с(оуов! ни 37 й ' я3 й о к б 7 а (18) 6 (та) 0---- ХК не з -Е 6 в Е з Кк с(о)он см ян д37 ? і о
Амінокислоти формули (В) є комерційне або промислове доступними, наприклад, від фірм АїЇдгісп Спетіса! С
Со., Бідта Спетіса! Со., або ІСМ Віотедісаї!5, Іпс., або вони можуть бути отримані у способи, відомі фахівцям. сч
Окрім того, інші аміно- і пдроксикислоти формули -М(НХЕУ) - (С(ВУ) (2К793)и-213, но-(с(ВУу 9) 3-83 ії
НІ(К В 5, де кожен КУ, ВО, ВЗ, вл | В5 мають значення, визначені вище у розділі "Суть винаходу, також ЧО є комерційне доступними, наприклад, від Аїдгісй Спетіса! Со., Маубгідде Со., | даппзеп Со., або можуть бути со отримані у способи, відомі фахівцям, та вони можуть у подібний спосіб використовуватись у наведеній вище 32 Схемі реакцій замість сполуки формули (В) для одержання відповідних сполук винаходу, де Б / являє собою юю -Щ(К95) (с(вУув93)-873, о-с(вУув 9-3 ії Ав, Сполуки формул (А), (0), (Б) і (Н) є комерційне доступними, наприклад, від АїЇдгіспй СПпетіса! Со., або можуть бути отримані у способи, відомі фахівцям.
Взагалі, сполуки формул (Іа) та (ІБ) одержують спочатку обробкою сполуки формули (А) сполукою формули (В) в « 70 дпротонному розчиннику, наприклад, ДМСО, в присутності основи, наприклад, триетиламіну, при температурі від -о -207С до 50"С, більш прийнятне при температурі довкілля, протягом приблизно 20-40 годин. Сполуку формули с (С) потім виділяють з реакційної суміші у стандартні способи, такі як екстракція, фільтрування та вилучення :з» розчинника у вакуумі.
Отриману сполуку формули (С) потім обробляють сполукою формули (0) за стандартних умов алкілування, наприклад, в апротонному розчиннику, більш прийнятне в ацетонітрилі, у присутності основи, наприклад, гідриду сл натрію, при температурі довкілля протягом 1-24 годин, більш прийнятне, протягом приблизно 2 годин. Сполуку формули (Е) потім виділяють з реакційної суміші у стандартні способи, такі як екстракція, вилучення (о) розчинника у вакуумі та флеш-хроматографія. сл Отриману сполуку формули (Е) в апротонному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, обробляють еквімолярною кількістю сполуки формули (ГЕ) в присутності основи, наприклад, карбонату цезію, при температурі іме) між приблизно 207 і 1207С, більш прийнят-но при температурі довкілля протягом часу, достатнього для
Кз завершення необхідної реакції, що контролюється тонкошаровою хроматографією (ТШХ) . Сполуку формули (6) потім виділяють з реакційної суміші стандартними способами виділення, такими як екстракція, вилучення розчинника у вакуумі та флеш-хроматографія.
Отриману сполуку формули (б) в апротонному розчиннику, наприклад, ДМСО, потім обробляють еквімолярною кількістю сполуки формули (Н) у присутності основи, наприклад, карбонату цезію, при температурі (Ф) приблизно між 207С і 120"С, більш прийнятне, при приблизно 35"7С протягом часу, достатнього для завершення г необхідної реакції, наприклад, протягом приблизно 13 годин. Реакційну суміш охолоджують до температури довкілля і потім виділяють сполуку формули (/) з реакційної суміші з використанням стандартних способів во виділення, таких як екстракція, вилучення розчинника у вакуумі та флеш-хроматографія.
Сполуку формули (У) розчиняють у безводному спирті, більш прийнятне, етанолі, і потім до розчину додають безводну мінеральну кислоту, більш прийнятне НОСІ, протягом періоду часу, достатнього для введення у розчин кислоти при підтриманні температури реакції приблизно при -787"С. По закінченні введення реакційну колбу закупорюють і реакційній суміші дають нагріватись до температури довкілля та перемішують протягом від 12 до ве 24 годин, більш прийнятно, впродовж 16 годин, при температурі довкілля. Розчинник вилучають у вакуумі, і отриманий залишок розчиняють в свіжому безводному спирті, більш прийнятно, етанолі, а потім обробляють безводним аміаком (газ) при температурі в діапазоні між температурою довкілля і 1007 протягом приблизно від 1 до 5 годин, більш прийнятно протягом приблизно 2 годин. Сполуку формули (Іа) потім виділяють з реакційної суміші у стандартні способи виділення, наприклад, вилучення розчинника у вакуумі та очищення рідинною хроматографією високого розділення (ВЕРХ).
Альтернативно замість обробки залишку, одержаного вище, безводним аміаком (газ), отриманий залишок може оброблятись сполукою формули. МН го з одержанням відповідної сполуки формули (Ів), де В? являє собою -С(МНУЖ(НІОКУ.
Сполуку формули (Іа) потім гідролізують в кислих умовах, наприклад, при обробці сильною мінеральною 70 кислотою, такою як НСІ, з одержанням сполуки формули (ІБ). Крім того, під час цієї стадії будь-які одержувані таким чином сполуки формули (Іа), що містять складний ефір у вигляді замісника В", ВЗ, 7, 5, 8, ВУ, во,
В", ВЗ або вл ї ВЗ (разом з атомом азоту) , гідролізуються у сполуки, що містять відповідний кислотний замісник.
Крім того, сполуки формули (Іа) можуть оброблятися в стандартних умовах переетерифікації спиртом формули ВЕЗОН, де В? являє собою арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламі-но, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моно-алкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) з одержанням сполук винаходу, де БК У являє собою необов'язково заміщений арил.
Сполуки формули (Іа), де КЗ являє собою -С(МН)ІМН о або -С(ІМНУЖЩН)ОВ?, одержують з відповідних ціаносполук у спосіб, аналогічний до описаного вище для сполуки формули (./).
Крім того, сполуки формули (Іа), де В", 23, 87, 5, 9, ВЗ або В/7 і В75 (разом з атомом азоту) містять групу -С (0)М (2279 або групу -С(ФООВ (де кожен КУ або КО незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений аралкіл) , можуть гідролізуватись в кислих умовах з відповідних су сполук винаходу, де В", ВУ, В7, В», 25, ВЗ або В і ВУ (разом з атомом азоту) містять групу -С(ООН групу. о
Крім того, сполуки формули (Іа), де В", 23, 27, 25, 5, ВЗ або В | 25 містять групу -С(О0ОВ, де ВЗ являє собою водень, алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений аралкіл, можуть амідуватись в стандартних умовах амідування з утворенням відповідних сполук формули (Іа), де КВК", ВУ, В, 25, б в'З або В | В": (разом з атомом азоту) містять групу -С(ОМЩ(В ЗВО, де ВЗ ї "9 являють собою с незалежно водень, алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений аралкіл. Ге
Крім того, сполуки формули (Іа), де В", КЗ, 27, 2? або З містять нітрогрупу, можуть відновлюватися в ою стандартних умовах з одержанням відповідних сполук формули (а), де БК", ВЗ, в", В? або К містять аміногрупу, які можуть оброблятися відповідними алкілувальними або ацилувальними агентами, даючи г) зв Відповідні сполуки формули (Ів), де К", КУ, Р", В? або Р? містять -«Щ(КУ)К 9 або «-МЩ(КР)С(О)В 9, декоженк?і В. У являє собою незалежно водень, алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений аралкіл.
Сполуки формули (Іа) можуть далі оброблятися підхожими галогенангідридами кислот, більш прийнятне, хлорангідридами кислот, або підхожими ангідридами кислот, чи еквівалентними сполуками, даючи сполуки винаходу, де В являє собою -С(МНУМ(НІС(ОВ У, де ВЗ являє собою водень, алкіл, необов'язково заміщений арил « 70 або необов'язково заміщений аралкіл. Альтернативно, сполуки формули (Іа) можуть додатково оброблятися - с кар-бамоїлхлоридами або їх еквівалентами, даючи сполуки винаходу, де 22 являє собою -ФЩюМмнумМн45ах(О) з» ОВ", де В"? має значення, описані вище в розділі "Суть винаходу". " Альтернативно, сполуки формули (Іа) можуть додатково оброблятися сполуками формули 2/2-5(0)о-імідазол (де Б? має значення, описані в "Суті винаходу") у полярному розчиннику, такому як сл 15 метиленхлорид, при температурі довкілля, даючи сполуки винаходу, де В? являє собою -С(МН)ІМ(Н)В(О)» 12.
Альтернативно, сполуки формули (Іа) можуть додатково оброблятися відповідним М-К 9-заміщеним со фенілкарбаматом у полярному розчиннику, більш прийнятно у метиленхлориді, при температурі довкілля с протягом приблизно від 6 до 24 годин, більш прийнятно протягом приблизно 12 годин, даючи сполуки винаходу, де ВК? являє собою -«С(МНІЖ(НІС(ОМ(НІА У. ді Крім того, якщо сполука формули (В) вже заміщена по аміно-радикалу замісниками ВУ, як описано вище у
Кз розділі "Суть винаходу", такі сполуки не потребують алкілування на стадії 2, як подано вище на Схемі реакцій 1.
На додаток, сполуки формули (В), що містять додаткові реа-кційноспроможні гідрокси або аміногрупи, можуть оброблятися відповідними кисень- або азот-захисними групами перед стадією 1, з подальшим зняттям захисних
Груп, при бажанні, для одержання вільних гідрокси або аміногруп. іФ) Наведені далі конкретні одержання і приклади подано як довідковий посібник для практичного здійснення ко винаходу і не призначені для обмеження обсягу винаходу.
ОДЕРЖАННЯ 1 во Сполуки формули (В)
А. Розчин 1-аміно-1-циклопентанкарбонової кислоти (2,0г, 16 ммоль) в абсолютному етанолі (ЗОмл) охолоджували до -78"С і барботували НС (г) протягом 10 хвилин. Колбу закривали пробкою і перемішували при температурі довкілля. Через 22 години суміш концентрували у вакуумі, одержуючи З,0г (10095 вихід) солі хлороводневої кислоти 1-етоксикарбоніл-1-аміноциклопентану у вигляді білої твердої речовини: ЯМР (СОСІ з) 65 9,0 (уш.с, 3), 2,4-1,8 (м, 8), 1,4 (т, З) м.ч.
В. У аналогічний спосіб одержано такі ефіри:
1-етоксикарбоніл-2-аміноциклопентан; 1-етоксикарбоніл-2-аміноциклогексан; 1-етоксикарбоніл-3-аміноциклогексан; 1-етоксикарбоніл-4-аміноциклогексан;
З-етоксикарбонілметил-2-оксопіперазин; 1,1-діетоксикарбоніл-4-аміноциклогексан; 1,3-діетоксикарбоніл-4-аміноциклогексан; 1-етоксикарбоніл-1,2-дигідроксициклобутан; 70 1-етоксикарбоніл-3-гідроксициклобутан; 1-етоксикарбоніл-2-гідроксициклопентан; 1,2-діетоксикарбоніл-4-гідроксициклопентан; 1-етоксикарбоніл-2-гідроксициклогексан; 1-етоксикарбоніл-4-гідроксициклогексан;
З-етоксикарбонілдигідроізохінолін;
З-етоксикарбонілтетрагідроізохінолін; б-етоксикарбоніл-2-азабіцикло|2.2.1|гептан; 7-етоксикарбоніл-2-азабіцикло|2.2.1|гептан; 2-етоксикарбоніл-3-амінонорборнан;
З-етоксикарбонілазетидин; 4-етоксикарбонілтіазолідин; 2-етоксикарбонілпіролін; 2-етоксикарбонілпіролідин; 2-етоксикарбоніл-4-гідроксипіролідин; сч 4-етоксикарбоніл-5,5-диметилтіазолідин; 1-етоксикарбоніл-1-аміноциклопропан; і) 2-етоксикарбоніл-2-амінонорборнан; 1,3-діетоксикарбоніл-1-аміноциклобутан; 4-етоксикарбоніл-4-амінохінуклідин; с зо 1-бензилоксикарбоніл-1,2-дигідроксициклогекса-3,5-дієн; 1-бензилоксикарбоніл-1-гідроксициклогексан; с 9-метоксикарбоніл-9-гідроксифлуорен; ю 9-метоксикарбоніл-2-хлорфлуорен; 1-метоксикарбоніл-1,3,4,5-тетрагідроксициклогексан; со 1-метоксикарбоніл-1-гідроксициклопропан; ю 1-метоксикарбоніл-1-гідроксициклогептан; 1-метоксикарбоніл-1-гідроксициклопентан ; 1-метоксикарбоніл-1-гідроксициклобутан; 1-метоксикарбоніл-3-гідроксибіцикло|3.2.1|октан; « 1-метоксикарбоніл-3-гідроксибіцикло|2.2.1)гептан; з с 1-метоксикарбоніл-4-гідроксибіцикло|2.2.1)гептан; . 1-метоксикарбоніл-3-гідроксіадамантан; и? 1,3-диметоксикарбоніл-2,2-диметил-4-гідрокси-6-оксоциклогекс-5-єн; 1-метоксикарбоніл-3-гідроксиметилбіциклої|2.2,2|октан; 1-метоксикарбоніл-4-гідроксибіцикло|2.2.2|октан і 1-метоксикарбоніл-1-метил-2-гідрокси-2-етенілциклогексил. с ОДЕРЖАННЯ 2
Сполуки формули (С) со А. Розчин солі хлороводневої кислоти етил 1-аміно-1-циклопентанкарбоксилату (1,0г, 5,2 ммоль), отриманої, с як зазначено вище, в ацетонітрилі (ХОмл) охолоджували до -157С і додавали пентафторпіридин (0,57мл, 0,87тг, 5р 92 ммоль) і триетиламін (3,бмл, 2,6г, 26 ммоль). Отриману суміш залишали поволі нагріватись до температури о довкілля і перемішували. Через З дня суміш виливали в 100мл 5095 розсолу у воді і 100мл етилацетату. Водний
Ге шар відділяли та екстрагували ще 100мл-ми етилацетату. Об'єднані органічні екстракти сушили над Мо5о у, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи 1,93г (8290 вихід) 4-М-(1-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно-2,3,5,б-тетра-фторпіридину, сполуки формули (С), у вигляді дв Кристалічної твердої речовини: ЯМР (СОСІ») 4,8 (уш.с, 1), 4,2 (кв, 2), 2,5-1,7 (м, 8), 1,3 (т, 3) м.ч.
В. У аналогічний спосіб одержали таку сполуку формули (С):
Ф) 4-М-(2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)аміно-2,3,5,6-тетрафторпіридин; ка С. У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (С): 4-М-(2-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно-2,3,5,6-тетрафторпіридин; во 4-М-(2-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-М-(З-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно-2,3,5, б-тетрафторпіридин; 4-М-(4-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-М-(4,4-діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-М-(2,4-діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 65 4-М-(1-етоксикарбонілциклопроп-1-іл)аміно-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-М-(2-етоксикарбонілнорборнан-2-іл)аміно-2,3,5,6-тетрафторпіридин;
4-М-(З-етоксикарбонілнорборнан-2-іл)аміно-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-М-(1,3-діетоксикарбонілциклобут-1-ил)аміно-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(2-етоксикарбоніл-2-бензилоксициклобут-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(З-етоксикарбонілциклобут-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(2-етоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(3,4-діетоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(2-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(4-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 70 4-(4-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(2-етоксикарбонілтетрагідроізохінолін-3-іл)-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(б-етоксикарбоніл-2-азабіцикло|2.2.1|гепт-2-ил)-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(7-етоксикарбоніл-2-азабіцикло|2.2.1|гепт-2-ил)-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(З-етоксикарбонілазетидин-1-іл)-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(4-етоксикарбонілтіазолідин-3-іл)-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(2-етоксикарбонілпіролін-1-іл)-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(2-етоксикарбоніл-4-бензилоксипіролідин-1-іл)-2,3,5,6-тетрафторпіридин ; 4-(4-етоксикарбоніл-5,5-диметилтіазолідин-3-іл)-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(2-метоксикарбоніл-2-бензилоксициклогекса-3,5-дієн-1-іл)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(1-метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(1-метоксикарбоніл-1-метил-2-етенілциклогекс-2-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(2-метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(9-метоксикарбонілфлуорен-9-іл)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; сч 4-(9-метоксикарбоніл-2-хлорфлуорен-9-іл). окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(1-метоксикарбоніл-3,4,5-бензилоксициклогекс-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; і) 4-(1-метоксикарбонілциклопроп-1-іл)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(1-метоксикарбонілциклогепт-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(1-метоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; с зо 4-(3-метоксикарбонілбіцикло!|3.2.1|окт-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(4-метоксикарбонілбіцикло|2.2.2|окт-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; с 4-(3-метоксикарбонілбіцикло|2.2.2|окт-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; ю 4-(1-метоксикарбоніл-2-бензилоксициклобут-І-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(3-метоксикарбонілбіцикло|2.2.1|гепт-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; со 4-(4-метоксикарбонілбіцикло|2.2.1|гепт-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин; і ю 4-(3-метоксикарбоніладамант-1-ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин.
ОДЕРЖАННЯ З
Сполуки формули (Е)
А. До розчину 4-М-(1-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно-2,3,5,6-тетрафторпіридину (1,3г, 4,2 ммоль) в « ацетонітрилі (40мл) додавали гідрид натрію (0,8г, 20 ммоль, 6095 дисперсія у мінеральному маслі). По шщ с припиненні виділення газу додавали йод-метан (0,32мл, 0,72г, 5,1 ммоль) і отриману суміш перемішували при . температурі довкілля протягом 1 години. Потім суміш виливали в 1ї0Омл 5095 розсіл/вода і 100мл етилацетату. и?» Водний шар відділяли та екстрагували ще 100мл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти сушили над
Ма5О,;, фільтрували і концентрували у вакуумі одержуючи світло-оранжеве масло. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі давала 0,в9г (6590 вихід) 4- с (М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-2,3,5,6-тетрафторпіридину, сполуки формули (Е) у вигляді прозорої безбарвної рідини: ЯМР (СОСІ») 4,2 (кв, 2), 3,2 (с, 3), 2,3-1,7 (м, 8), 1,3 (т, 3) м.ч. со В. У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (Е): с 4-(М-метил-М-(2-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(М-метил-М-(2-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно)-2,3,5,6-тетрафторпіридин; ю 4-(М-метил-М-(З-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно)-2,3,5,6-тетрафторпіридин;
Ге 4-(М-метил-М-(4-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно)-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(М-метил-М-(4,4-діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно)-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(М-етил-М-(2,4-діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно)-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(М-етил-М-(1-етоксикарбонілциклопроп-1-іл)аміно)-2,3,5,6-тетрафторпіридин; 4-(М-етил-М-(2-етоксикарбонілнорборнан-2-іл)аміно)-2,3,5,6-тетрафторпіридин;
Ф) 4-(М-етил-М-(З-етоксикарбонілнорборнан-2-іл)аміно)-2,3,5,6-тетрафторпіридин; і ка 4-(М-етил-М-(1,3-діетоксикарбонілциклобут-1-ил)аміно)-2,3,5,6-тетрафторпіридин.
ОДЕРЖАННЯ 4 во Сполуки формули (б)
А. До розчину 4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклопент-3-ил)аміно)-2,3,5,6-тетрафторпіридину (0,89г, 2,8 ммоль) в ацетонітрилі (ЗОмл) додавали 2-бензилокси-5-ціанофенол (0,63г, 2,8 ммоль) і карбонат цезію (1,2г, 3,6 ммоль). Отриману суміш перемішували при 60"С протягом 1 дня. Потім суміш охолоджували до температури довкілля і виливали в 1ї0О0мл води і 100мл етилацетату. Водний шар відділяли та екстрагували ще 100мл 65 етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали 1М водним розчином КОН (100мл), розсолом (100мл), сушили над Мо5О), фільтрували й концентрували у вакуумі, одержуючи жовте масло. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі давала 0,в7г (6090 вихід) 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітр илу, сполуки формули (Сб) у вигляді прозорого безбарвного масла: ЯМР (СОСІ 53) 7,6-7,1 (м, 8), 5,2 (с, 2), 542 (кв, 2), 3,1 (с, 3), 2,3-1,6 (м, 8), 1,3 (т, З) м.ч.
В. У аналогічний спосіб одержали таку сполуку формули (5): 4-бензилокси-3-((4-М-(2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)аміно-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил,
С. У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (5): 4-бензилокси-3-Ї(4-М- (2-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 70 4-бензилокси-3-((4-М-(2-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-М-(2-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно-3, 5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-М-(4-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-М-(4,4-діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-М-(2,4-діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-М-(1-етоксикарбонілциклопроп-1-іл)аміно-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-| (4-М-(2-етоксикарбонілнорборнан-2-іл)аміно- 3,5,6-трифторпіридин-2-Іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-М-(З-етоксикарбонілнорборнан-2-іл)аміно-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-М-(1,3-діетоксикарбонілциклобут-1-ил)аміно-3,5,6-трифторпіридин-2-Іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(2-етоксикарбоніл-2-бензилоксициклобут-1-ил)окси-3,5,6-трифторпіридин-2-Іл)окси|бСензоні трил; 4-бензилокси-3-((4-(З-етоксикарбонілциклобут-1-ил)окси-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(2-етоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(3,4-діетоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; сч 4-бензилокси-3-((4-(2-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(4-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; і) 4-бензилокси-3-((4-(4-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-3,5,6-трифторппіридин-2-іл) окси)| бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(2-етоксикарбонілтетрагідроізохінолін-3-іл)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(б-етоксикарбоніл-2-азабщикло-І(2.2.1|-гепт-2-ил)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензоні с зо трил; 4-бензилокси-3-((4-(7-етоксикарбоніл-2-азабщикло-І(2.2.1|-гепт-2-ил)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензоні с трил; ю 4-бензилокси-3-((4-(З-етоксикарбонілазетидин-1-іл)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(4-етоксикарбонілтіазолідин-3-іл)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; со 4-бензилокси-3-((4-(2-етоксикарбонілпіролін-1-іл)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; ю 4-бензилокси-3-((4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(2-етоксикарбоніл-4-бензилоксипіролідин-1-іл)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітри л, 4-бензилокси-3-((4-(4-етоксикарбоніл-5,5-диметилтіазолідин-3-іл)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; « 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(2-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензо з с нітрил; . 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(2-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензон и? ітрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(З-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензон ітрил; с 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(4-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бензон ітрил; со 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(4,4-діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бе с нзонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-етил-М-(2,4-діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бен де зонітрил;
Ге 4-бензилокси-3-((4-(М-етил-М-(1-етоксикарбонілциклопроп-1-іл)аміно)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бСензоні трил; 4-бензилокси-3-((4-(М-етил-М-(2-етоксикарбонілнорборнан-2-іл)аміно)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|Сензоні вв Трил; 4-бензилокси-3-((4-(М-етил-М-(З-етоксикарбонілнорборнан-2-іл)аміно)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|Сензоні (Ф, трил; ка 4-бензилокси-3-((4-(М-етил-М-(1,3-діетоксикарбонілциклобут-1-ил)аміно)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бенз онітрил; во 4-бензилокси-3-((4-(2-метоксикарбоніл-2-бензилоксициклогекса-3,5-дієн-1-іл)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл) окси|бензонітрил ; 4-бензилокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-метоксикарбоніл-1-метил-2-етенілциклогекс-2-ил)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окси бензонітрил; 65 4-бензилокси-3-((4-(2-метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-"9-метоксикарбонілфлуорен-9-іл)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил;
4-бензилокси-3-((4-(9-метоксикарбоніл-2-хлорфлуорен-9-іл)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-метоксикарбоніл-3,4,5-трибензилоксициклогекс-1-ил)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окс иІбензонітрил; 4-бензилокси-3-| (4-(1-метоксикарбонілциклопроп-1-іл)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклогепт-1-ил)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(З-метоксикарбонілбіцикло!|3.2. Цокт-1-ил)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(4-метоксикарбонілбіцикло|2.2.2)окт-1-ил)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 70 4-бензилокси-3-((4-(З-метоксикарбонілбіцикло|2.2.2|окт-1-ил)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-метоксикарбоніл-2-бензилоксициклобут-1-ил)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окси|бензо нітрил; 4-бензилокси-3-((4-(З-метоксикарбонілбіцикло|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітр ил; 4-бензилокси-3-((4-(4-метоксикарбонілбіцикло|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітр илі 4-бензилокси-3-((4-(З-метоксикарбоніладамант-1-іл)окси-6,3,5-трифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил.
ОДЕРЖАННЯ 5
Сполуки формули (У)
А. До розчину 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-етоксика-рбонілциклопент-1-ил)аміно)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси|бен-зоніт рилу (0,87г, 1,7 ммоль) в ДМСО (17мл) додавали 3-(1-метилімідазолін-2-іл)фенол (0,32г, 1,8 ммоль) і карбонат цезію (0,7г, 2,1 ммоль). Отриману суміш перемішували при З5"С. Через 4 дні суміш охолоджували до температури довкілля і виливали в 100мл води та 100мл етилацетату. Водний шар відділяли та екстрагували ще сч в 100 мл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти: промивали 0,5М водним розчином КОН (100мл) , розсолом (10Омл) ; сушили над Мазо,, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи і) 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілцикло-пент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3, 5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил у вигляді твердої піни: ЯМР (СОСІ 3) 7,4-6,8 (м, 12), 5,0 (с, 2), 4,2 (кв, 2), 3,9 (т, 2), 3,5 (т, 2), 3,2 (с, 3), 2,8 (с, 3), 2,4-1,7 (м, 8), 1,3 (т, 3) м.ч. с зо В. У аналогічний спосіб одержали таку сполуку формули (У): 4-бензилокси-3-((4-(2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метилімідазол-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпіридин с -2-іл)окси| бензонітрил. ю
С. У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (7): 4-бензилокси-3-((4-М-(2-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифто со рпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; ю 4-бензилокси-3-((4-М-(2-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифто рпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-М-(З-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифто рпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; « 4-бензилокси-3-((4-М-(4-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифто з с рпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; . 4-бензилокси-3-((4-М-(4,4-діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)фенокси)-3,5-д и?» ифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-М-(2,4-діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)фенокси)-3,5-д ифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; с 4-бензилокси-3-((4-М-(1-етоксикарбонілциклопроп-1-іл)аміно-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифто рпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; со 4-бензилокси-3-((4-М-(2-етоксикарбонілнорборнан-2-іл)аміно-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифто с рпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-М-(З-етоксикарбонілнорборнан-2-іл)аміно-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифто ю рпіридин-2-іл)окси|бензонітрил;
Ге 4-бензилокси-3-((4-М-(1,3-діетоксикарбонілциклобут-1-ил)аміно-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-ди фторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(2-етоксикарбоніл-2-бензилоксициклобут-1-ил)окси-6-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)- 3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(З-етоксикарбонілциклобут-1-ил)окси-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпір
Ф) идин-2-іл)окси| бензонітрил; ка 4-бензилокси-3-((4-(2-етоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпі ридин-2-іл)окси|бензонітрил; во 4-бензилокси-3-((4-(3,4-діетоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифт орпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(2-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпі ридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(4-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпі 65 ридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(4-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпі ридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(2-етоксикарбонілтетрагідроізохінолін-3-іл)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)фенокси)-3,5-д ифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(б-етоксикарбоніл-2-азабіцикло|2.2.1|гепт-2-ил)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)фенокси)-3 "Б-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(7-етоксикарбоніл-2-азабщикло 12.2.11 гепт-2-ил)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(З-етоксикарбонілазетидин-1-іл)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин 70. 72-іл)окси) бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(4-етоксикарбонілтіазолідин-3-іл)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси)| бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(2-етоксикарбонілпіролін-1-іл)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпіридин- 2-іл)окси| бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпіриди н-2-іл)окси| бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(2-етоксикарбоніл-4-бензилоксипіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5 -дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(4-етоксикарбоніл-5,5-диметилтіазолідин-3-іл)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5 -дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(2-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси) -3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(2-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси) -3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; сч 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(З-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси) -3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; і) 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(4-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси) -3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(4,4-діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфено с зо кси)-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-етил-М-(2,4-діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенок с си)-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; ю 4-бензилокси-3-((4-(М-етил-М-(1-етоксикарбонілциклопроп-1-іл)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)- 3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; со 4-бензилокси-3-((4-(М-етил-М-(2-етоксикарбонілнорборнан-2-іл)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)- ю 3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-етил-М-(З-етоксикарбонілнорборнан-2-іл)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)- 3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-етил-М-(1,3-діетоксикарбонілциклобут-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокс « и)-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; з с 4-бензилокси-3-((4-(2-метоксикарбоніл-2-бензилоксициклогекса-3,5-дієн-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2 . -іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; и?» 4-бензилокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифтор піридин-2-іл)іокси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-метоксикарбоніл-1-метил-2-етенілциклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфе с нокси)-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(2-метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифтор со піридин-2-іл)іокси|бензонітрил; с 4-бензилокси-3-((4-("9-метоксикарбонілфлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпі 5о ридин-2-іл)окси|) бензонітрил; ю 4-бензилокси-3-((4-("9-метоксикарбоніл-2-хлорфлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-д
Ге ифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-метоксикарбоніл-3,4,5-трибензилоксициклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл ) фенокси)-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклопроп-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифтор піридин-2-іл)іокси|бензонітрил;
Ф) 4-бензилокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклогепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифтор ка піридин-2-іл)іокси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифтор во піридин-2-іл)іокси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(З-метоксикарбонілбіцикло!|3.2.1окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси)-3, 5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(4-метоксикарбонілбіцикло|2.2.2|окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси)-3, 5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 65 4-бензилокси-3-((4-(З-метоксикарбонілбіцикло|2.2.2|окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси)-3, 5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил;
4-бензилокси-3-Ї(4-(1-метоксикарбоніл-2-бензилоксициклобут-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси 3-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(З-метоксикарбонілбіцикло|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси)-3 "Б-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил; 4-бензилокси-3-((4-(4-метоксикарбонілбіцикло|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси)-3 ,Б-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрил і 4-бензилокси-3-((4-(З-метоксикарбоніладамант-1-ил)окси-6-(3-«"1метил)імідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси| бензонітрил. 70 ПРИКЛАД 1
Сполуки формули (Іа)
А. Розчин 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-етоксикарбо-нілциклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-Іл)уфенокси)-3, 5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензонітрилу (1,1г, 1,6 ммоль) в абсолютному етанолі (ЗОмл) охолоджували до -78С і 75. НЕ! (газ) барботували через суміш протягом 15 хвилин. Отриману суміш перемішували в герметично закритій колбі при температурі довкілля протягом 22 годин, потім концентрували всі леткі компоненти у вакуумі без нагрівання, одержуючи тверду білу піну. Піну розчиняли в абсолютному етанолі (4Омл) і нагрівали при кипінні із зворотним холодильником при одночасному слабкому барботуванні МНуз (газ) через суміш. Через З години суміш охолоджували до температури довкілля і концентрували у вакуумі. ВЕРХ очищення на колонці С18 2о Бупатах з 20-8095 ацетонітрилу у воді градієнтом з 0,196 трифтороцтовою кислотою (ТФОК) давала сіль трифтороцтової кислоти 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілцикло-пент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)фенокси)-3,5- дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідину у вигляді білої твердої речовини: ЯМР (ДМСО-а /ТФОК) 10,2 (уш.с, 1), 9,0 (уш.с, 2), 8,8 (уш.с, 2), 7,3-7,6 (м, 6), 7,0 (д, 2), 3,9-4,2 (м, б), 3,2 (с, 3), 3,0 (с, 3), 2,9 (с, 3), с ге 21 (м, 4), 1,6-1,8 (м, 4), 1,2 (т, 3) м.ч.
В. У аналогічний спосіб одержали такі сполуки формули (1): і) 4-Гідрокси-3-((4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпіридин- 2-іл)окси|бен-замідин, сіль трифтороцтової кислоти: ЯМР (ДМСО-ав) 10,2 (уш.с, 1), 9,0 (уш.с, 2), 8,8 (уш.с, 2), 7,3-7,6 (м, 6), 7,0 (д, 2), 4,8 (м, 1), 3,8-4,2 (м, 8), 3,0 (с, 3), 2,9 (с, 3), 2,3 (м, 1), 1,9 (м, 3), 1,2 (т, 3) м.ч. с зо 4-Гідрокси-3-((4-(2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпіридин -2-іл)окси| бензамідин, сіль трифтороцтової кислоти: ЯМР (ДМСО-дв) 10,2 (уш.с, 1), 9,0 (уш.с, 2), 8,8 с (уш.с, 2), 7,3-7,6 (м, 6), 7,0 (д, 2), 4,8 (м, 1), 3,8-4,2 (м, 6), 3,6 (с, 3), 3,0 (с, 3), 2,9 (с, 3), 2,3 (м, 1), 1,9 (м, 3) м.ч. ю
С. У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (1): 4-пдрокси-3-(4-(«М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклопент-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3, со 5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; ю 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-метоксикарбонілциклопент-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифт орпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1,3-диметоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5- дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; « 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-метоксикарбонілциклопропіл-1-іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3, з с 5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; . 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-метоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифт и?» орпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-метоксикарбонілциклогекс-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифт орпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; с 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-метоксикарбонілциклогекс-3-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифт орпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; со 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-метоксикарбонілциклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифт с орпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М4-(1,3-дикарбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторп де іридин-2-іл)окси|бензамідин;
Ге 4-гідрокси-3-((4-(М-(1,1-діетоксикарбонілциклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-д ифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(2-етоксикарбонілнорборнан-3-іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифто рпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-етоксикарбонілбіцикло|2.2.2)окт-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3 (Ф) ,Б-дифторпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; ка 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклопент-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3 ,Б-дифторпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; во 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1,3-діетоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенок си-3,5-дифторпіридин-2-ил)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклопропіл-1-Іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси -3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклогекс-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-мл)фенокси-3 65 ,Б-дифторпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; 4-пдрокси-3-(4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклогекс-3-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ил)уфенокси-3,
5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-пдрокси-3-(4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси-3, 5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1,3-діетоксикарбонілциклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенок си-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-пдрокси-3-(4-(М-метил-М-(1,1-діетоксикарбонілциклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокс и-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(2-етоксикарбонілнорборнан-3-Іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3 70 ,Б-дифторпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; 4-пдрокси-3-(4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілбіцикло|2.2.2|окт-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфе нокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-пдрокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклопент-2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіри дин-2-іл)окси|Сензамідин; 4-пдрокси-3-(4-(1-метоксикарбонілциклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіри дин-2-іл)окси) бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклогекс-4-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1,2-диметоксикарбонілциклопент-3-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифто рпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклобут-3-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіри дин-2-іл)окси|Сензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбоніл-1-гідроксициклобут-3-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5 -дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; сч 4-гідрокси-3-((4-(2-метоксикарбонілнорборнан-З3-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси| бензамідин; (8) 4-гідрокси-3-((4-(2-етоксикарбонілметил-3-оксопіперазин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-ди фторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(З-етоксикарбонілдигідроізохінолін-2-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифтор с зо піридин-2-іл)іокси|Сензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(7-етоксикарбоніл-2-азабіциклої|2.2,1)гепт-2-ил)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5 с -дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; ю 4-пдрокси-3-((4-(З-етоксикарбонілтетрагідроізохінолін-2-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси-3,5-дифт орліридин-2-іл)окси|бензамідин; со 4-гідрокси-3-((4-(З-етоксикарбонілазетидин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2 ю -іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(4-етоксикарбонілтіазолідин-3-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уренокси-3,5-дифторпіридин -2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин- « 2-іл)окси|бензамідин; з с 4-гідрокси-3-((4-(2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуренокси-3,5-дифторпіридин . -2-іл)окси|бензамідин; и?» 4-гідрокси-3-((4-(2-етоксикарбоніл-4-гідроксипіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф торпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(4-етоксикарбоніл-5,5-диметилтіазолідин-3-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-д с ифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-метоксикарбоніл-2-гідроксициклогекса-3,5-дієн-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл) со фенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; с 4-гідрокси-3-((4-(1-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіри дин-2-іл)ок-си|бензамідин; ю 4-пдрокси-3-(4-(1-метоксикарбоніл-1-метил-2-етенілциклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенок
Ге си-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси|бензамідин; 4-пдрокси-3-((4-(9-метоксикарбонілфлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіриди н-2-іл)окси|бензамідин;
Ф) 4-гідрокси-3-((4-(9-метоксикарбоніл-2-хлорфлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифт ка орпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; 4-пдрокси-3-(4-(1-метоксикарбоніл-3,4,5-триндроксициклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенок во си-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-пдрокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклопроп-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіри дин-2-іл)окси|Сензамідин; 4-пдрокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклогепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфренокси-3,5-дифторпіри дин-2-іл)окси|Сензамідин; 65 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбокілциклопент-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси|бензамідин;
4-пдрокси-3-(4-(3-метоксикарбонілбіцикло!|3.2.1|окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-ди фторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(4-метоксикарбонілбіцикло|2.2.2)окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-д ифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3З-метоксикарбонілбіцикло|2.2.2)окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-д ифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбоніл-2-гідроксициклобут-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5 -дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 70 4-гідрокси-3-((4-(З-метоксикарбонілбіциклої|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси-3,5- дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(4-метоксикарбонілбіциклої|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси-3,5- дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин і 4-гідрокси-3-((4-(3З-метоксикарбоніладамант-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2 -іл)окси|бензамідин.
ПРИКЛАД 2
Сполуки формули (ІБ)
А. Розчин солі трифтороцтової кислоти 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-мети-лімідазолін-2-іл)фенокси)-3,5- дифторпіридин-2-іл)окси|бензамі-дину (0,80г, 1,2 ммоль) в 25мл 6 норм, водної НСІ перемішували при 607 протягом 1 години. Потім його охолоджували до температури довкілля, розбавляли ацетонітрилом і трифтороцтовою кислотою та очищали ВЕРХ на колонці С18 бСупатах з 20-8095 ацетонітрилу у воді градієнт з 0,190 трифтороцтової кислоти, одержуючи сіль трифтороцтової кислоти 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)фенокси)-3,5-дифторп сч ов іридин-2-іл)окси| бензамідину у вигляді білої твердої речовини: ЯМР (ДМСО-а 5/тФОК) 10,2 (уш.с, 1), 9,0 (уш.с, 2), 8,8 (уш.с, 2). 7,3-7,6 (м, 6), 7,0 (д, 2), 4,1 (м, 2), 3,9 (м, 2), 3,2 (с, 3), 3,0 (с, 3), 2,9 (с, і) 3) 2,1 (м, 4), 1,6-1,8 (м, 4) м.ч.
В. У аналогічний спосіб одержали таку сполуку формули (1): 4-Гідрокси-3-(4-(М-(2-карбоксилпіролідин-1-іл)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпіри с зо дин-2-іл)окси|бензамідин у вигляді солі трифтороцтової кислоти: ЯМР (ДМСО-4а б) 10,2 (уш.с, 1), 9,0 уш.с, 2). 8,8 (уш.с, 2), 7,3-7,6 (м, 6), 7,0 (д, 2), 4,7 (м, 1), 3,8-4,1 (м, 6), 3,0 (с, 3), 2,3 (м, 1), 1,9 (м, 3) м.ч. с
С. У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (1): ю 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклопент-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси|бензамідин; со 4-гідрокси-3-((4-(М-(1,3-дикарбоксициклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторп ю іридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклопроп-1-іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклогекс-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид « ин-2-іл)окси|бензамідин; з с 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклогекс-3-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид . ин-2-іл)окси|бензамідин; и?» 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М4-(1,3-дикарбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторп с іридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1,1-дикарбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторп бо іридин-2-іл)окси|бензамідин; с 4-гідрокси-3-((4-(М-(2-карбоксинорборнан-3-іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси|бензамідин; ю 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксибіцикло|2.2.2окт-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф
Ге торліридин-2-іл)окси|Сензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклопент-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф торпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1,3-дикарбоксициклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси-3,5 -дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин;
Ф) 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклопропіл-1-іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-д ка ифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклогекс-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф во торпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклогекс-3-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф торпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф торпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 65 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1,3-дикарбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5 -дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин;
4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1,1-дикарбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5 -дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(2-карбоксинорборнан-3-іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф торпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-Мм-(1-карбоксибіцикло|2.2.2окт-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси -3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклопент-2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси|бензамідин; 70 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклогекс-4-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1,2-дикарбоксициклопент-3-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіриди н-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклобут-3-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-і л)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбокси-1-гідроксициклобут-3-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифтор піридин-2-іл)іокси|Сензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-карбоксинорборнан-3-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-карбоксиметил-3З-оксопіперазин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпі ридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксидигідроізохінолін-2-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіриди сч н-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(б-карбокси-2-азабіциклої|2.2.1|гепт-2-ил)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифто і) рпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3-карбокситетрагідроізохінолін-2-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси|бензамідин; с зо 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксіазетидин-1-іл)-6-(3-(1-метил)іміда-золін-2-ілуфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)о кси|бензамідин; с 4-гідрокси-3-((4-(4-карбокситіазолідин-3-іл)-6-(3-(1-метил)імі-дазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл ю )окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-карбоксипіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імі-дазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл) со окси|бензамідин; ю 4-гідрокси-3-((4-(2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуренокси-3,5-дифторпіридин -2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин- 2-іл)окси|бензамідин; « 4-гідрокси-3-((4-(2-карбокси-4-гідроксипіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір з с идин-2-іл)окси|бензамідин; . 4-гідрокси-3-((4-(4-карбокси-5,5-диметилтіазолідин-3-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторп и? іридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-карбокси-2-гідроксициклогекса-3,5-дієн-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси -3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; с 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси| бензамідин; со 4-пдрокси-3-((4-(1-карбокси-1-метил-2-етенілциклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси-3,5- с дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-пдрокси-3-(4-(2-карбоксициклогекс-1-ил) ю окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифтортридин-2-іл)ок-си|бензамідин;
Ге 4-пдрокси-3-(4-(9-карбоксифлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл) окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(9-карбокси-2-хлорфлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси|бензамідин; 4-ндрокси-3-((4-(1-карбокси-3,4,5-триидроксициклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-
Ф) дифторпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; ка 4-идрокси-3-((4-(1-карбоксициклопроп-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-і л)окси|бензамідин; во 4-пдрокси-3-((4-(1-карбоксициклогепт-1-ил) окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; 4-пдрокси-3-(4-(1-карбоксициклопент-1-ил)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)ок си|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксибіциклої|3.2. Цокт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпі 65 ридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(4-карбоксибіцикло|2.2.2)окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпі ридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксибіцикло|2.2.2|окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпі ридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбокси-2-гідроксициклобут-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифтор піридин-2-іл)іокси|Сензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксибіцикло|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторп іридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(4-карбоксибіцикло|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторп 70 іридин-2-іл)окси|бензамідин і 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксіадамант-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)окс иІбензамідин.
ПРИКЛАД З
Даний приклад ілюструє одержання представницьких фармацевтичних композицій для перорального /5 введення, що містять сполуку винаходу або її фармацевтичне прийнятну сіль, наприклад, 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-д ифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин:
А.
Інгредієнти что ваг./ваг.
Сполука винаходу 20095
Лактоза 79595
Стеарат магнію ОБ
Названі вище інгредієнти змішують та приміщують у желатинові капсули з твердою оболонкою по 100мг в сч кожну, одна капсула становить приблизно загальну денну дозу. Го)
В.
Інгредієнти что ваг./ваг.
Сполука винаходу 20095 с
Стеарат магнію 9 се
Крохмаль 8,69
Лактоза 69,695 що
ПВП (полівінілпіролідон) 0,990 (со) 325 Названі вище інгредієнти за винятком стеарату магнію об'єднують та гранулюють з використанням води як о гранулювальної рідини. Рецептуру потім сушать, змішують з стеаратом магнію і формують у таблетки на підхожій таблетувальній машині. с. «
Інгредієнти з ред З с Сполука винаходу б 1г ч » Пропіленгліколь 20,0г " Поліетиленгліколь 400 20,0г
Полісорбат 80 1,0г
Вода до 10О0мл 1 со Сполуку винаходу розчиняють у пропіленгліколі, поліетилен-гліколі 400 та полісорбаті 80. Потім при перемішуванні додають достатню кількість води до 100 мл розчину, який фільтрують і упаковують у флакони. 1
Інгредієнти то ваг. /ваг. о Сполука винаходу 20095
Із Арахісове масло 78,095
Зрап 60 2,090
Названі вище інгредієнти розплавляють, змішують та наповнюють м'які еластичні капсули. о Е. ко Інгредієнти чо ваг. /ваг.
Сполука винаходу 1,095 во Метил- або карбоксиметилцелюлоза 2,096 0,995 фізіологічний розчин до 100мл
Сполуку винаходу розчиняють в целюлозі/фізіологічному розчині, фільтрують та упаковують у флакони для застосування. в5 ПРИКЛАД 4
Цей приклад ілюструє одержання представницької фармацевтичної композиції для парентерального введення, що містить сполуку винаходу або її фармацевтичне прийнятну сіль, наприклад, 4-гідрокси-3-((4-(М-(2-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси|бензамідин:
Інгредієнти
Сполука винаходу 0,02г
Пропіленгліколь 20,0г
Поліетиленгліколь 400 20,0г 76 Полісорбат 80 1,0г 0,995 фізіологічний розчин до 100мл
Сполуку винаходу розчиняють у пропіленгліколі, поліетилен-гліколі 400 та полісорбаті 80. Потім при перемішуванні додають достатню кількість 0,995 фізіологічного розчину для одержання 100мл розчину для внутрішньовенних ін'єкцій, який фільтрують крізь 0,2, мембрану і упаковують за стерильних умов.
ПРИКЛАД 5
Цей приклад ілюструє одержання представницької фармацевтичної композиції у формі супозиторію, що містить сполуку винаходу або її фармацевтичне прийнятну сіль, наприклад, 4-гідрокси-3-((4-(М-(2-етоксикарбоніл-піролідин-1-іл)аміно)-6-(3-(1-мети-лімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторп іридин-2-іл)окси|бензамідин:
Інгредієнти что ваг./ваг.
Сполука винаходу 1,095
Полі етиленгліколь 1000 74,5
Поліетиленгліколь 4000 24,59 с о
На паровій бані сплавляють разом і змішують інгредієнти та виливають у форми, що містять 2,5г загальної маси.
ПРИКЛАД 6
Даний приклад ілюструє одержання представницької фармацевтичної композиції для розпилення повітрям, сч що містить сполуку відповідно до винаходу або її фармацевтичне прийнятну сіль, наприклад, с 4-гідрокси-3-((4-(М-(2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпі ри-дин-2-іл)окси|Сензамідин: о с
Інгредієнти что ваг./ваг.
Тонкоздрібнена сполука згідно з винаходом 1,095 іс)
Тонкоздрібнена лактоза 99,05
Інгредієнти сплавляють, змішують та запаковують у розпорошувальний пристрій з дозувальним нагнітачем. «
ПРИКЛАД 7
Даний приклад ілюструє одержання представницької фармацевтичної композиції для розпилення, що містить - с сполуку відповідно до винаходу або її фармацевтичне прийнятну сіль, наприклад, ч 4-гідрокси-3-((4-(М-(2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-3,5-дифторпі -» ридин-2-іл)ок-си|Сензамідин:
Інгредієнти до ваг./ваг. 1 Сполука винаходу 0,005 со Вода 89,99595
Етанол 10,00095 1
Сполуку винаходу розчиняють в етанолі та змішують з водою. Рецептуру потім упаковують у пульверизатор, о обладнаний дозувальним нагнітачем. з ПРИКЛАД 8
Даний приклад ілюструє одержання представницької фармацевтичної композиції у формі аерозолю, що містить сполуку винаходу або її фармацевтичне прийнятну сіль, наприклад, 5Б 4-гідрокси-3-((4-(«М-метил-М-(1-карбоксициклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метилі-мідазолін-2-ілуфенокси)-3,5-дифтор о піридин-2-іл)іокси|Сензамідин: ко Інгредієнти что ваг./ваг.
Сполука винаходу оо во Пропелент 11/12 98,9095
Олеїнова кислота 1,0095
Сполуку винаходу диспергують в олеїновій кислоті та пропе-ленті. Отриману суміш потім виливають в аерозольний балончик, обладнаний дозувальним клапаном.
ПРИКЛАД 9 б5 й й й й (Іп міго аналіз для фактора Ха і тромбіну)
Цей аналіз показує активність сполук відповідно до винаходу щодо фактора Ха, тромбіну та активатору тканинного плазміногена. Активності визначали за первісною швидкістю розщеплення ферментом пептидного п-нітроаніліду. Продукт розщеплення, п-нітроанілін, абсорбує при 405нм з коефіцієнтом молярної екстракції 9920М см".
Реагенти і розчини:
Диметилсульфоксид (ДМСО) (вид Вакег для аналізу)
Буфер для аналізу: 5О0ММ Трис-НСЇ, 150мМ Масі, 2,5мМ Сасі» і 0,195 поліети-ленгліколю 6000, рН 7,5. 70 Ферменти (Епгуте Кезеагсі І аб.): 1. Вихідний розчин фактора Ха людини: 0,281мг/мл в буфері для аналізу, що зберігався при -807С (робочий розчин (2Х): 106бнг/мл або 2нНМ у буфері для аналізу, готують перед використанням). 2. Вихідний розчин тромбіну людини: зберігали при -807С (робочий розчин (2Х): 1200Онг/мл або 40НМ у буфері для аналізу, готують перед використанням).
З. Тканинний плазміногенний активатор людини (РА) (два ланцюги, Зідта) вихідний розчин: мг/мл, зберігали при -807С (робочий розчин (2Х): 1361нг/мл в буфері для аналізу, готували перед використанням).
Хромогенні субстрати (Рпагтасіа Нераг Іпс.): 1. 52222 (Еха аналіз) вихідний розчин: б мМ в деїіонізо-ваній Но, зберігали при 47С (робочий розчин (4Х): 656бмкм в буфері для аналізу). 2. 52302 (Тромбіновий аналіз) вихідний розчин: 1О0ММ в деїонізованій НьО, зберігали при 4"С (робочий розчин (4Х)І 1200мкМ в буфері для аналізу). 3. 52288 (ІРА аналіз) вихідний розчин: 10мММ в деїонізованій Н2О, зберігали при 4"С (робочий розчин (4Х): 1484мМкМ в буфері для аналізу).
Стандартний вихідний розчин інгібувальної сполуки: Га 5ММ в ДМСО, зберігали при -207С.
Вихідні розчини випробовуваних сполук (сполуки винаходу): і9) 10мММ в ДМСО, зберігали при -2076.
Методика аналізу:
Аналіз здійснювали на 9б-лункових мікротитрувальних планшетах при загальному об'ємі 200 мкл. су
Компоненти для аналізу в кінцевій концентрації 5О0мМ Трис-НСІЇ, 150мМ Масі, 2,5мМ сСасі 5, 0,196 поліетиленгліколю 6000, рН 7,5, за відсутності або в присутності стандартного інгібітору або випробовуваних с сполук та ферментів, і субстрату мали такі концентрації: ю (1) ІНМ фактора Ха і 164мкМ 52222; (2) 2ОНМ тромбіну і ЗОО0мкМ 52302; та со (3) 10 НМ РА і 371мкМ 52288. Концентрації стандартних інгібувальних сполук в аналізі становили від бМКМ о до 0,021мкМ в 1-3-х кратному розведенні. Концентрації випробовуваних сполук в аналізі як правило становили від 1ОмкМ до 0,041мкМ в 1-3-х кратному розведенні. Для ефективних випробовуваних сполук концентрації, що використовувались в аналізі на фактор Ха, додатково розбавлялися в 100 разів (Л0ОНМ до 0,41нМ) або в 1000 « раз (1ОНМ до 0,041нМ). Всі концентрації субстратів, що використовувались, дорівнюють їх значенням К, за умов даного аналізу. Аналіз проводили при температурі довкілля. - с Перша стадія аналізу полягала в одержанні 10мММ вихідних розчинів випробовуваних сполук в ДМСО (для ц ефективних випробовуваних сполук, Л0ММ вихідні розчини додатково розбавлялися до 0,1 або 0,01мММ для "» аналізу на фактор Ха) з подальшим приготуванням робочих розчинів випробовуваних сполук (4Х) серійним розведенням 1О0мММ вихідних розчинів за допомогою Віотек 1000 (або Мийіргоре 204) в планшетах з 96 5 глибокими лунками у такий спосіб: ос (а) Приготування 40мМ робочого розчину шляхом розведення 10мМ вихідного розчину 1 - 250 у буфері для аналізу в 2 стадії: 1-100 і 1-25. со (Б) Проведення п'яти інших серійних розведень (1:3) 40мММ розчину (ббОмкл для кожної концентрації). В ос аналізі всього використовували шість розбавлених розчинів випробовуваних сполук. Стандартна інгібувальна сполука (5ММ вихідний розчин) або ДМСО (контроль) піддавали тим самим стадіям розведення, як описано вище о для випробовуваних сполук.
Кз Наступна стадія аналізу полягала в завантаженні 50 мкл робочих розчинів випробовуваних сполук (4Х) (від 40мМкМ до ОДбамкМм) у двократній послідовності на мікротитрувальні ланшети за допомогою Віотек або МР204.
До них додавали 100мкл робочого розчину ферменту (2Х) за допомогою Віотек або МР204. Отримані розчини інкубували при температурі довкілля протягом 10 хвилин.
До розчинів додавали 5Омкл робочого розчину субстрата (4Х) за допомогою Віотек або МР204.
Ф, Кінетику ферменту визначали при 405нм з 10 секундними інтервалами протягом п'яти хвилин в ТНЕКМОтах ко планшетному рідері при температурі довкілля.
Розрахування К,; сполук відповідно до винаходу: во Ферментативні швидкості розраховували у тОЮ/хвил, грунтуючись на перших двох хвилинах показань.
Значення ІС со визначали апроксимацією даних для Іод-іодії рівняння (лінійне) або для рівняння Морисона (нелінійне) за допомогою ЕХСЕЇ програми обробки крупноформатних електронних таблиць. Значення К; потім одержували шляхом ділення ІС во на 2. Як правило, значення К; (фактор Ха) менші від ЗММ обчислювали за рівнянням Морисона. 65 При випробуванні в даному аналізі сполуки винаходу продемонстрували селективну здатність інгібувати фактор Ха людини і тромбін людини.
ПРИКЛАД 10 (Іп міго аналіз для протромбінази людини)
Даний аналіз показує здатність сполук винаходу інгібувати протромбіназу. Протромбіназа (РТаза) каталізує активацію протромбіну, даючи фрагмент 1.2 плюс тромбін, з мейзотромбіном як проміжною сполукою. Даний аналіз є аналізом кінцевої точки. Активність протромбінази вимірюють за активністю тромбіну (один з продуктів реакції) або за кількістю утвореного тромбіну/часу, основаному на стандартній тромбіновій кривій (НМ від тоОр/хвил). Для визначення ІС 5о (РТази) сполук відповідно до винаходу активність РТази виражено через тромбінову активність (тОб/хвил). 70 Матері сіли:
Ферменти: 1. Фактор Ха людини (Наетайоіодіс Тесппоіодіез Іпс., Сай НОСМА-0110) робочий розчин: 1,0мг/мл в 5090 гліцерині, 2 мМ Сасі?г, який зберігався при -207С. 2. Фактор Ха людини (Епгуте Кез. І аб. саїй НЕХа 1011) робочий розчин: 0,281мг/мл у буфері для аналізу 7/5 (без ВЗА), що зберігався при -807С. 3. Протромбін людини (РІТ) (Епгуте Кез. І ар., Са НР 1002) робочий розчин: Розведений РІЇ до 4,85мг/мл в буфері для аналізу (без В5А), який зберігався при -807С.
Фосфоліпідні (РСР) везикули:
РСРБЗ везикули (80956РС, 20956 РБЗ) отримані модифікацією способу, описаного Вагепгої: еї а!., Віоспетівігу (1977), Мої. 16, рр.2806-2810.
Фосфатидилсерин (Амапії Роїаг І іріав, Іпс., Саї2840032): 10мг/мл у хлороформі, очищений від головного мозку, який зберігався при -207С під азотом або аргоном.
Фосфатидилхолін (Амапії Роїаг І іріав, Іпс., Сай 850457):
БОмг/мл у хлороформі, синтетичний 16:0-18:1 пальмітололеоїл, що зберігався при -207С під азотом або сч ов аргоном.
Спектрозим-ТН (Атегісап Оіадпозіїсв Іпс., Сай 238Ї, 50 мкмолів, який зберігався при кімнатній і) температурі) робочий розчин: розчиняли 50 мкмолів в 1Омл деїіонізованої НО).
ВЗА (альбумін бичачої сироватки) (Зідта Спет Со., Са А-7888, фракція М, чистота для радіоіїмуноаналізу)
Буфер для аналізу: 50ММ Трис-НСЇІ, рН 7,5, 150мМ масі, 2,5мМ Сасі», 0,196 ПЕГ 6000 (ВОН), 0,0595 ВЗА с зо (Зідта, Фр. М, для радіоімуноаналізу).
Для аналізу одного планшета готують такі робочі розчини: с 1. Комплекс протромбінази: ю (а) 100МмкМ РСРБ (27,5мкл РСРБЗ вихідного розчину (4,36мМ), розбавленого до кінцевого об'єму 1200мкл буфером для аналізу. со (Б) 25нМ фактора Ма людини: 5,08мкл вихідного розчину Ма (мг/мл) розбавляли до кінцевого об'єму 1200мкл ю буфером для аналізу. (с) бпМ фактора Ха людини: розбавляли вихідний розчин фактора Ха (0,281мг/мл) у співвідношенні 1:1220000 буфером для аналізу. Готували принаймні 120Омкл.
Об'єднували рівні об'єми (110Омкл) кожного компонента в послідовності РОР5, Ма і Ха. Залишали стояти при « температурі довкілля протягом 5-10 хвилин і відразу ж використовували або зберігали на льоду (доводили до з с температури довкілля перед використанням). . 2. бмкМ людського протромбіну (РІЇ): розбавляли 124мкл вихідного розчину РІ! (4,85мг/мл) до кінцевого и?» об'єму 1400мкл буфером для аналізу. 3. 20ММ ЕДТК/буфер для аналізу: О,вмл О,5М ЕДТК (рН 8,5) плюс 19,2мл буферу для аналізу. 4. 0,2ММ Спектрозим-ТН/ЕДТК буфер: 044мл 5РТН вихідного розчину (5МмМ) плюс 10,5бмл 20мММ с ЕДТК/буферу для аналізу. 5. Випробовувані сполуки (сполуки винаходу): со Готували робочі розчини (5х) з 10ММ вихідного розчину (ДМСО) і готували серію 1:3 розведення. Сполуки с аналізували при 6 концентраціях в двох повтореннях.
Умови та методика проведення аналізу. ю Реакцію протромбінази здійснювали в кінцевому обсязі 5Омкл суміші, що містить РТазу (20 УМ РСРБ, 5нМ
Ге пЕМа і ТпМ рЕХа), 1,2 мкМ фактора ІІ людини і різні концентрації випробовуваних сполук (діапазон концентрації від 5мкМ до 0,021мкМ або нижче). Реакцію починали шляхом додання РТази та інкубували (с) бпМ фактора Ха людини: розбавляли вихідний розчин фактора Ха (0,281мг/мл) у співвідношенні дво 1:11220000 буфером для аналізу. Готували принаймні 120Омкл.
Об'єднували рівні об'єми (110Омкл) кожного компонента в послідовності РСР5, Ма і Ха. Залишали стояти при
Ф) температурі довкілля протягом 5-10 хвилин і відразу ж використовували або зберігали на льоду (доводили до ка температури довкілля перед використанням). 2. бмкМ людського протромбіну (РІЇ): розбавляли 124мкл вихідного розчину РІ! (4,85мг/мл) до кінцевого бо об'єму 1400мкл буфером для аналізу. 3. 20ММ ЕДТК/буфер для аналізу: О,вмл О,5М ЕДТК (рН 8,5) плюс 19,2мл буферу для аналізу. 4. 0,2ММ Спектрозим-ТН/ЕДТК буфер: 044мл 5РТН вихідного розчину (5МмМ) плюс 10,5бмл 20мММ
ЕДТК/буферу для аналізу. 5. Випробовувані сполуки (сполуки винаходу): 65 Готували робочі розчини (5х) з 10ММ вихідного розчину (ДМСО) і готували серію 1:3 розведення. Сполуки аналізували при 6 концентраціях в двох повтореннях.
Умови та методика проведення аналізу.
Реакцію протромбінази здійснювали в кінцевому обсязі 5Омкл суміші, що містить РТазу (20 УМ РСРБ, 5нМ пЕМа і 1ТпМ пЕХа), 1,2мкМ фактора ІІ людини і різні концентрації випробовуваних сполук (діапазон концентрації від 5мкМ до 0,021мкМ або нижче).Реакцію починали шляхом додання РТази та інкубували протягом 6 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію припиняли шляхом додання ЕДТК/буферу до кінцевої концентрації 10 мМ.
Активність тромбіну (продукт) потім вимірювали в присутності О0,1МмМ Спектрозима-ТН як субстрата при 405 нм протягом 5 хвилин (Інтервали в 10 секунд) при температурі довкілля на ТНЕКОтах мікропланшетному рідері.
Реакції проводили на 9б-лункових мік-ротитрувальних планшетах. 70 На першій стадії аналізу 1Омкл розбавленої випробовуваної сполуки (5Х) або буферу додавали у планшети в двократній послідовності. Потім 1їОмкл протромбіну (НРІЇ) (5Х) додавали в кожну лунку. Після цього в кожну лунку додавали ЗОмкл РТази, перемішували протягом 30 секунд. Потім планшети Інкубували при температурі довкілля протягом 6 хвилин.
На наступній стадії Хомкл 20мММ ЕДТК (у буфері для аналізу) додавали в кожну лунку, щоб зупінити реакцію. 7/5 Отримані розчини потім перемішували протягом приблизно 10 секунд. Потім в кожну лунку додавали 100мкл 0,2ММ спектрозиму. Швидкість тро-мбінової реакції потім вимірювали при 405нм протягом 5 хвилин з 10 секундними інтервалами на мікропланшетному рідері МоЇІесшаг Оемісев.
Розрахунки:
Швидкість тромбінової реакції виражали у тОбр/хвил, з використанням показань ОО (оптичної щільності) від 2о З-хвилинної! реакції. ІСвюю значення розраховували за програмою апроксимації кривої Іод-іодії.
У цьому аналізі сполуки винаходу показали здатність інгібувати протромбіназу.
ПРИКЛАД 11 (Аналіз іп мімо)
Наведений далі аналіз показує здатність сполук винаходу діяти як антикоагулянти. с
Самців щурів (250-330г) анестезували пентобарбіталом натрію (З9Омг/кг, і.р. (інтраперитонеально)) та готували для хірургічного втручання. Ліву сонну артерію канюлювали для вимірювання тиску крові, а також для і) взяття зразків крові для контролю варіантів згортання (протромбіновий час (РТ) і активований частковий тромбопластиновий час (аРТТ). Хвостову вену канюлювали з метою введення випробовуваної сполуки (тобто сполук винаходу і стандартів) та введення тромбопластину. Живіт розтиняли через розріз по середній лінії і с зо черевну порожню вену ізолювали на 2-Зсм дистально від ниркової вени. Всі венозні відгалуження на цьому 2-3см сегменті перев'язували. Після хірургічного втручання тваринам давали можливість стабілізуватись перед с початком експерименту. Випробовувані сполуки вводили у вигляді внутрішньовенного болюса (1-0). Через З ю хвилини (1-3) починали 5-хвилинне введення тромбопластину. Через дві хвилини, під час введення ((-5), порожню черевну вену перев'язували і у проксимального, і у дистального кінців. Судину залишали на місці со зв протягом б6О хвилин, після чого її вирізали з тварини, отвір відкривали, зсідок (якщо він був) ретельно ю вилучали і зважували. Статистичний аналіз результатів здійснювали з використанням рангового критерію погоджених пар Вілкоксина.
При випробуванні в цьому аналізі сполуки винаходу продемонстрували здатність інгібувати згортання крові. «
Хоча цей винахід описано з посиланням на конкретні втілення, фахівцю у цій галузі повинно бути зрозуміло, з с що можна зробити різні зміни та еквіваленти можна замінити, не відступаючи від істинної суті і не виходячи за рамки винаходу. Крім того, можна здійснити численні модифікації для пристосування до мети, суті та обсягу ;» даного винаходу конкретної ситуації, речовини, композиції речовини, способу, стадії або стадій способу. Тут розуміємо, що всі такі модифікації знаходяться в обсязі формули винаходу. іні
Claims (1)
- Формула винаходу (ее) сл 1. Похідне бензамідину, вибране з формули Е! Ез., дк й А й я шеБ. -0 2 т Інк Ф) Е де де: А являє собою -С(В.8)- або -С(2Е2)-, або -М-; 60 В являє собою -С(В.2)- або -С(29)-, або -М-; О являє собою -С(К5)- або -М-; за умови, що А може представляти лише -С(В2)-, якщо принаймні один із замісників В і О являє собою -М-; і за умови, що А не може представляти -С(28)-, якщо принаймні один із замісників В і О являє собою -М-; бе 77177 незалежно являють собою -О-, -МЩ(В)-, -5-, -5(0)-, -5(0)2- або -ОСН»; В" ї Кк? кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, нітро, -ОВ 9, -С(ФО0ОВ9, -«С(ОМЖ(ВУВ ОО,-Щ(К9)в19, "(ВУ)С(ОВ або -М(Н)В(0)28 2; В2 являє собою -С(МН)МН », -С(МНМ(НІОВУ, «-«С(МНІЖ(НІСООЮВ 2, -«С(МНУЖЩН)ІС(ОВУ, -«С(МНІМ(Н)ІВ(О»в 72 чи -«ОС(МНІУНІСОМНВ; ВЗ являє собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, нітро, уреїдо, гуанідино, -ОК 9. -СМА)МН», -с(Мнумжщ(НОв У, -«С(ОмщВ Я, «в 11-с(оОМм(е в 9, «сопе ВО, «(еВ о, «В Кв о, «с(ФОв,-В7.с(щов, -ЩвУсС(ОвВ, (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); / ВЗ ії 85 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, нітро, -МЩ(В УВ9, -С(ФОВ, -Скомще во, «(ОВУ сСнНсС(ОМеУВ о, «ес 9, «ЩЕУ)С(ОВ 79 або -Ж(В9)5(0)58 12; В" являє собою -М(Е 9)-(С(КУ(в 193)4-8 73 (де п дорівнює від 0 до 4), -О-(С(ВУХ(В19))1-8 73 (де п дорівнює від О до 4) або -«ЩВУВ 15; ВЗ являє собою водень, алкіл або галоген; 19 кожний з ЕЗ і 279 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом); В" являє собою лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; 272 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, ря алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, сч алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); (о) В"З являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, що містить від З до 15 атомів вуглецю, яка може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окислені, і де карбоциклічна кільцева система заміщена -«(С(К (2 79))и1-2К15 (де т дорівнює с зо відо до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -МЩ(В) 19, -С(ФООВ? або -С(ОМ(ВУ)В 19; сч або В"З являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, що містить від З до 15 ІФ) кільцевих членів, включаючи вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де со атоми вуглецю, азоту та сірки можуть, необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і є заміщеною -«С(ВУХ(В79))т-2 19 (де т дорівнює відО ЩО до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -ЩВ)В 19, -С(ФООВЗ або -С(ОМ(ВЗВ 9; В'Яї 275 разом з атомом азоту утворюють моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, що « містить від З до 15 кільцевих членів, включаючи вуглець, і 1-3 додаткові гетероатоми, вибрані з атомів азоту, 70 кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту або сірки можуть бути, необов'язково, окислені, та де гетероциклічна н- с кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена -с(в3ув 9-8 :з» (де т дорівнює від О до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, групою -М(ВУВО, -С(0)0ОВ9 або45. «(ОМАРА с ВЗ являє собою -С(ООВ З або -«С(ООМ(В)В 9; со за умови, що коли К/ являє собою -М(В У)-(С(Е(Е79))4-ВЕ 73 (де п дорівнює 0), КЗ не може являти собою феніл, нафтил чи піперидиніл, заміщений -С(О)ОР; коли В" являє собою -О-(С(В (В 193)4-В З (де п дорівнює і-й 0), "З не може являти собою феніл, нафтил, піперидиніл або піролідиніл, заміщений -С(О)ОВ 9; і коли В являє ма 79 собою -М(В'УВИ5, Вл | В!5 разом з атомом азоту не можуть являти собою піперазиніл або піперидиніл, з заміщений -С(ФООВУ; у вигляді єдиних стереоізомерів чи їх суміші; або його фармацевтично прийнятна сіль.2. Похідне бензамідину за п. 1, вибране з формули (1): г л п ЕЗ 0) о ВІ -4 | с з а 6во р ди ве ва ЕЇ у вигляді єдиних стереоізомерів або їх суміші; чи його фармацевтично прийнятна сіль.3. Похідне бензамідину за п. 2, де: А являє собою -М-; бо 71 ї 77 незалежно являють собою -О-, -5- або -ОСН»-;ВВ кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, або -ов; В? являє собою -С(МН)МН », -С(ІМНІУМ(Н)З(0)28 72 або -«С(МНІМ(НІС(ОВУ; ВЗ являє собою уреїдо, гуанідино, -ОВ. 9, -С(МН)МН», -«С(ОМЩ(ВУ) о, -Щ(в)В о, (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); 2? та 25 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або галогеналкіл; В являє собою -М(В 2)-(С(В(19))4-8 13 (де п дорівнює від 0 до 4); кожен з ВЗ і БО незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, то гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); 272 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); В"З являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, що містить від З до 15 атомів вуглецю, яка може бути частково або повністю насиченою чи ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окисленими, і де карбоциклічна кільцева система заміщена -(С(В УХ879))21-215 (де т дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -Щ(В)8 719, -С(ООв чи -«С(ОМЖ(В)В о; Га або КЗ являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 о кільцевих членів, що включають вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту і сірки можуть, необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена -«С(ВУХЕ193)24-8159 (де т дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, с галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -Щ(В)В 79, -С(ФООВ або -«С(ОМ(В)В 9; та с ВЗ являє собою -С(ООВ З або -«С(ООМ(В)В 9,4. Похідне бензамідину за п. 3, де: о А являє собою -М-; (ее) 71172 кожен являє собою -О-; ю В являє собою водень або -ОК; В? являє собою -С(МН)МН», -С(ІМНІМ(Н)З(О28 2 або -«С(МНІЩНІС(ОВУ; ВЗ являє собою (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл « (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); В" являє собою водень; т с В і 5 кожен являє собою галоген; з» В являє собою -М(В.У)-(С(В7(27193)4-8 13 (де п дорівнює від 0 до 4); кожен з ВЗ і БО незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, сл 15 амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, (ее) карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); с 272 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, іме) моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, Кз алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); ВЗ являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 атомів св Вуглецю, що може бути частково або повністю насиченою чи ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окислені, і карбоциклічна кільцева система заміщена -«(С(К ХЕ 9)) 1-19 (де т дорівнює від іФ) О до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, їмо) галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -Щ(В)В 79, -С(ООВЗ або -«С(ОМ(В)В ОО; ї 25 являє собою -С(ФООВ У або -С(ООМ(В)В 9, 60 5. Похідне бензамідину за п. 4, де: А являє собою -М-; 71 і 72 кожен являє собою -О-; ВЕ! являє собою водень або -ОБ9; де В? являє собою -С(МН)МН »; ВЗ являє собою (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений метилом), (1,2)-імідазоліл(необов'язково заміщений метилом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений метилом); В" являє собою водень; 25 ї 25 кожен являє собою галоген; В являє собою -М(Е2)-(С(ВУХ(Е 793) 4-8 73 (де п дорівнює 0); кожен з ВЗ і КО незалежно являє собою водень, алкіл або аралкіл; ВЗ являє собою карбоциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з циклопентилу, циклогексилу, циклобутилу, норборнену, норборнану і адамантилу, та де кільцева система заміщена 0 -с(вуе193)и1-'9 (де т дорівнює 0) і, необов'язково, заміщена гідрокси, -МЩ(В УВ'9, -С(0)0О89 або -КОМЖАУА ОО; ї ВЗ являє собою -С(ООВ З або -«С(ООМ(В)В 9,6. Похідне бензамідину за п. 5, де: В! являє собою водень, бензилокси або гідрокси; ВЗ являє собою 1-метилімідазолін-2-іл; і В? ї 29 обидва являють собою фтор.7. Похідне бензамідину за п. 6, яке вибрано з таких сполук: 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклопент-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1,3-дикарбоксициклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторп іридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклопропіл-1-іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид с ин-2-іл)окси|бензамідин; о 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклогекс-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклогекс-3-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси|бензамідин; с 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид с ин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М4-(1,3-дикарбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторп о іридин-2-іл)окси|бензамідин; со 4-гідрокси-3-((4-(М-(1,1-дикарбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторп Іридин-2-іл)окси|бензамідин; Щео, 4-гідрокси-3-((4-(М-(2-карбоксинорборнан-3-іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-(1-карбоксибіцикло|2.2.2 Докт-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-ди « фторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклопент-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф З с торпіридин-2-іл)окси|бензамідин; "» 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклопент-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3 " ,Б-дифторпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1,3-дикарбоксициклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси-3,5 -дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; о 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклопропіл-1-іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-д Го! ифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф о торпіридин-2-іл)окси|бензамідин; ко 20 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3 ,Б-дифторпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; г» 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклогекс-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф торпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклогекс-3-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф 29 торпіридин-2-іл)окси|бензамідин; ГФ) 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф торпіридин-2-іл)окси|бензамідин; де 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1,3-дикарбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)-імідазолін-2-іл)уфенокси-3, 5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 6о 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1,1-дикарбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5 -дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(2-карбоксинорборнан-3-іл)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф торпіридин-2-іл)окси|бензамідин і 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-Мм-(1-карбоксибіцикло|2.2.2окт-2-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси бо -3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин.8. Похідне бензамідину за п. 7, яке вибрано з таких сполук: 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксициклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-диф торпіридин-2-іл)окси|бензамідин і 4-гідрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3 ,Б-дифторпіридин-2-іл)окси|Сензамідин.9. Похідне бензамідину за п. 3, де: А являє собою -М-; 771172 кожен являє собою -О-; 70 ВЕ! являє собою водень або -ОБ9; В? являє собою -С(МН)МН», -С(ІМНІУМ(Н)ІВ(0»В 2 або СІМНУЩ(НІС(ОВУ; ВЗ являє собою (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); В" являє собою водень; т 25 ї 25 кожен являє собою галоген; В являє собою -М(В 2)-(С(Е(Е79))4-8 73 (де п дорівнює від 0 до 4); кожен з ВЗ і ВО незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); 272 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, Га Моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, о алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); ВЗ являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 кільцевих членів, що включають вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де є атоми вуглецю, азоту і сірки можуть необов'язково бути окисленими, і де гетероциклічна кільцева система може сч бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена -«С(ВУХЕ193)24-8159 (де т дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, ІФ) галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -Щ(В)В 79, -С(ООВЗ або -«С(ОМ(В)В ОО; ї со В 5 являє собою -С(О)ОВ9 або -«С(ООМ(ВУ)В 79,10. Похідне бензамідину за п. 2, де: о А являє собою -М-; 71 ї 77 незалежно являють собою -О-, -5- або -ОСН»-; В її 27 кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, або -ОВ 9; « 20 В? являє собою -С(МН)МН », -С(ІМНІУМ(Н)З(0)28 72 або -«С(МНІМ(НІС(ОВУ; -в с ВЗ являє собою уреїдо, гуанідино, -ОВ. З, -С(МН)МН», -«С(ОМ(ЕВ 9, -Щ(ВУ)В о, (1,2)-тетрагідропіримідиніл ц (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл "» (необов'язково заміщений алкілом); В? та КУ незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або галогеналкіл; В" являє собою -О-(С(В (В 79))4-В 73 (де п дорівнює від 0 до 4); о кожен з ВЗ і БО незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, Го! гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений 1 галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, ГІ 20 карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); В"? являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, і» аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); ГФ) ВЗ являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 атомів 7 вуглецю, що може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окисленими, і де карбоциклічна кільцева система заміщена -(С(В УХ879))21-215 (де т во дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, - ВВ 19, -С(ФООВЗ або -С(ОМВВ ОО; або КЗ являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 кільцевих членів, що включають вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту і сірки можуть, необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева система може 65 бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена -«С(ВУХ219))2-8159 (де т дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном,галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -Щ(В)2 719, -С(О)ОВ або -С(ОМ(ВЗВ 9; і 25 являє собою -С(ФООВ У або -С(ООМ(В)В 9,11. Похідне бензамідину за п. 10, де: А являє собою -М-; 771172 кожен являє собою -О-; В являє собою водень або -ОК; В? являє собою -С(МН)МН», -С(ІМНІМ(Н)З(О28 2 або -«С(МНІЩНІС(ОВУ; ВЗ являє собою (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл то (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); В" являє собою водень; 25 ї 25 кожен являє собою галоген; В" являє собою -О-(С(В (В 79))4-В 73 (де п дорівнює від 0 до 4); кожен з В? та В"О незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); В"? являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом); с ВЗ являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 атомів г) вуглецю, що може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окисленими, і де карбоциклічна кільцева система заміщена -(С(В УХ879))21-215 (де т дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, - ВВ 19, -С(ФООВЗ або -(ОМЕВО: і см Зо 25 являє собою -С(ФООВ У або -С(ООМ(В)В 9, с12. Похідне бензамідину за п. 11, де: ю А являє собою -М-; 771172 кожен являє собою -О-; со В! являє собою водень або -ОКУ; ю В? являє собою -С(МН)МН »; ВЗ являє собою (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений метилом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений метилом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений метилом); « В" являє собою водень; ВЕ та 29 кожен являє собою галоген; не) с В являє собою -О-(С(ВЕ (2 79))4-В 713 (де п дорівнює 0); :з» кожен з КЗ і КО незалежно являє собою водень, алкіл або аралкіл; ВЗ являє собою карбоциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з циклопентилу, циклогексилу, циклобутилу, норборнену, норборнану та адамантилу, і де кільцева система заміщена (5! -с(вуе193)и1-'9 (де т дорівнює 0) і, необов'язково, заміщена гідрокси, -МЩ(В УВ'9, -С(0)0О89 або со -КОМВУВ 1; і ВЗ являє собою -С(ООВ З або -«С(ООМ(В)В 9, 1 13. Похідне бензамідину за п. 12, де: ка 20 В! являє собою водень, бензилокси або гідрокси; "з ВЗ являє собою 1-метилімідазолін-2-іл; та В? ї 29 обидва являють собою фтор.14. Похідне бензамідину за п. 13, яке вибрано з таких сполук: 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклопент-2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси|бензамідин; (Ф) 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- ГІ іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклогекс-4-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- во іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1,2-дикарбоксициклопент-3-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіриди н-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклобут-3-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-і л)окси|бензамідин; 65 4-гідрокси-3-((4-(1-карбокси-1-гідроксициклобут-3-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифтор піридин-2-іл)іокси|Сензамідин;4-гідрокси-3-((4-(2-карбоксинорборнан-3-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-метоксикарбоніл-2-гідроксициклогекса-3,5-дієн-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл) фенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбоніл-1-метил-2-етенілциклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфено кси-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 70 4-гідрокси-3-((4-(2-метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(-9-метоксикарбонілфлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(-9-метоксикарбоніл-2-хлорфлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифт орпіридин-2-іл)окси|Сензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбоніл-3,4,5-тригідроксициклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфен окси-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклопроп-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклогепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3З-метоксикарбонілбіциклої|3.2. Цокт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-д сч ифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(4-метоксикарбонілбіцикло|2.2.2)окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-д і) ифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3З-метоксикарбонілбіцикло|2.2.2)окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-д ифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; с зо 4-гідрокси-3-((4-(1-метоксикарбоніл-2-гідроксициклобут-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5 -дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; с 4-гідрокси-3-((4-(З-метоксикарбонілбіциклої|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси-3,5- ю дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(4-метоксикарбонілбіциклої|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси-3,5- со дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; ю 4-гідрокси-3-((4-(3З-метоксикарбоніладамант-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид ин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-карбокси-2-гідроксициклогекса-3,5-дієн-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси -3,5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; « 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- з с іл)окси|бензамідин; . 4-гідрокси-3-((4-(1-карбокси-1-метил-2-етенілциклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5 и?» -дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-карбоксициклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси|бензамідин; с 4-гідрокси-3-((4-(9-карбоксифлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл )окси|бензамідин; со 4-гідрокси-3-((4-(9-карбокси-2-хлорфлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпірид с ин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбокси-3,4,5-тригідроксициклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуфенокси-3, ю 5-дифторпіридин-2-іл)окси|бензамідин; Ге 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклопроп-1-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклогепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбоксициклопент-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2- (Ф) іл)окси|бензамідин; ка 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксибіциклої|3.2. Цокт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпі ридин-2-іл)окси|бензамідин; во 4-гідрокси-3-((4-(4-карбоксибіцикло|2.2.2)окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпі ридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксибіцикло|2.2.2|окт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпі ридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(1-карбокси-2-гідроксициклобут-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифтор 65 піридин-2-іл)іокси|Сензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксибіцикло|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторп іридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(4-карбоксибіцикло|2.2.1|гепт-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторп іридин-2-іл)окси|бензамідин і 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксіадамант-1-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл )окси|бензамідин.15. Похідне бензамідину за п. 2, де: А являє собою -М-; 7 та 72 незалежно являють собою -О-, -5- або -ОСН»-; 70 В! ї 27 кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл або -ОБ9; В являє собою -С(МН)МН », -«СІ(ІМНІУМ(Н)З(0)28 12 або -«С(МНУЩ(НІС(ОВУ; ВЗ являє собою уреїдо, гуанідино, -ОВ. З, -С(МН)МН», -«С(ОМ(ЕВ 9, -Щ(ВУ)В о, (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); ВЕ? та К5 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або галогеналкіл; В' являє собою -М(В 115; кожен з ВЗ і БО незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом); 272 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, сч моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, (8) алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом); В е5 разом з атомом азоту утворюють моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 кільцевих членів, що включають вуглець, і від 1 до З додаткових гетероатомів, вибраних з. су зо атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту або сірки можуть, необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена -(С(К с 9у(т193)у-19 (де т дорівнює від О до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -ЩАУВ о, -Коов або со -С(О)М(В9)В 19; та Зо В являє собою -С(ФО0ОВ У або -С(О)М(ВУ)В 19, юю16. Похідне бензамідину за п. 15, де: А являє собою -М-; 71 ї72 кожен являє собою -О-; « дю В являє собою водень або -ОВ9; - с В2 являє собою -С(МН)МН», -С(МНІМ(Н)В(О28 12 або -С(МНІУЩ(НІС(ОВУ; ц ВЗ являє собою (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл "» (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); В" являє собою водень; В? і 85 кожен являє собою галоген; о кожен з ВЗ та ВО незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, Го) гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений о галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, ко 20 карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом); 272 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, о аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, 99 алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); (Ф) В'Я та КЗ разом з атомом азоту утворюють гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка з складається з дигідроізохінолінілу, тетрагідроізохінолінілу, 2-азабіцикло|2.2.1|)гептилу, азетидинілу, тіазолідинілу, піролілу, піролідинілу та 2-оксопіперазинілу; і во В 5 являє собою -С(О)ОВ9 або -«С(ООМ(ВУ)В 79,17. Похідне бензамідину за п. 16, де: А являє собою -М-; 7 та 72 кожен являє собою -О-; В являє собою водень або -ОВ9; 65 В? являє собою -С(МН)МН »; ВЗ являє собою (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений метилом), (1,2)-імідазоліл(необов'язково заміщений метилом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений метилом); В" являє собою водень; 25 ї 25 кожен являє собою галоген; кожен з ВЗ і КО незалежно являє собою водень, алкіл або аралкіл; та ВЗ являє собою -С(ФООВ або -С(ОМ(Е)В 719,18. Похідне бензамідину за п. 17, де: В являє собою водень, бензилокси або гідрокси; ВЗ являє собою 1-метилімідазолін-2-іл; і то ВЗ та 5 обидва являють собою фтор.19. Похідне бензамідину за п. 18, яке вибрано з таких сполук: 4-гідрокси-3-((4-(2-карбоксиметил-3З-оксопіперазин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпі ридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксидигідроізохінолін-2-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіриди н-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(6-карбокси-2-азабіцикло|2.2.1|гепт-2-ил)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифто рпіридин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3-карбокситетрагідроізохінолін-2-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір идин-2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(3-карбоксіазетидин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)ок си|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(4-карбокситіазолідин-3-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл) окси|бензамідин; сч 4-гідрокси-3-((4-(2-карбоксипіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)о кси|бензамідин; о 4-гідрокси-3-((4-(2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуренокси-3,5-дифторпіридин -2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин- сч 2-іл)окси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-карбокси-4-гідроксипіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпір с идин-2-іл)окси|бензамідин і ю 4-гідрокси-3-((4-(4-карбокси-5,5-диметилтіазолідин-3-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторп іридин-2-іл)окси|бензамідин. (ее)20. Похідне бензамідину за п. 19, що його вибрано з таких: ю 4-гідрокси-3-((4-(2-карбоксипіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)о кси|бензамідин; 4-гідрокси-3-((4-(2-метоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-ілуренокси-3,5-дифторпіридин -2-іл)окси|бензамідин і « 20 4-гідрокси-3-((4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)уфенокси-3,5-дифторпіридин- ш-в 2-іл)окси|бензамідин. с 21. Фармацевтична композиція, корисна при лікуванні людини, яка має хворобливий стан, що :з» характеризується тромботичною активністю, яка включає терапевтично ефективну кількість похідного бензамідину, вибраного з формули Е! Ез., го й А 2 - со що сл В. о з 50 еЕ2 т Інк го о де: А являє собою -С(В.8)- або -С(В2)-, або -М-; 25 В являє собою -С(В.2)- або -С(БЗ9)-, або -М-; ГФ) Ор являє собою -С(К9)- або -М-; 7 за умови, що А може представляти лише -С(В2)-, якщо принаймні один із замісників В і О являє собою -М-; і за умови, що А не може представляти -С(28)-, якщо принаймні один із замісників В і О являє собою -М-; во 71 ї 727 незалежно являють собою -О-, -МЩ(В)-, -5-, -5(0)-, -8(0)5- або -ОСН»; В! ії В? кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, нітро, -ОВ 9, -С(О)ОВЗ, -С(ОМЕЗВ о, -Щ(К9)в19, "(ВУ)С(ОВ або -М(Н)В(0)28 2; В2 являє собою -С(МН)МН », -С(МНМ(НІОВУ, «-«С(МНІЖ(НІСООЮВ 2, -«С(МНУЖЩН)ІС(ОВУ, -«С(МНІМ(Н)ІВ(О»в 72 чи -«ОС(МНІУНІСОМНВ; бо ВЗ являє собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, нітро, уреїдо, гуанідино, -ОК 9. -СМА)МН»,-с(Мнумжщ(НОв У, -«С(ОмщВ Я, «в 11-с(оОМм(е в 9, «сопе ВО, «(еВ о, «В Кв о, «с(ФОв,-В7.с(щов, -ЩвУсС(ОвВ, (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); ВЗ ії 85 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, нітро, -МЩ(В УВ9, -С(ФОВ, -Скомще во, «(ОВУ сСнНсС(ОМеУВ о, «ес 9, «ЩЕУ)С(ОВ 79 або -Ж(В9)5(0)58 12; В" являє собою -М(Е 9)-(С(КУ(в 193)4-8 73 (де п дорівнює від 0 до 4), -О-(С(ВУХ(В19))1-8 73 (де п дорівнює від 0 до 4) або -ЩВУв 5; 70 ВЗ являє собою водень, алкіл або галоген; кожний з В і 279 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом); В"! являє собою лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; 272 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); В"З являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, що містить від З до 15 атомів вуглецю, яка може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окислені, і де карбоциклічна кільцева система заміщена -«(С(К (2 79))и1-2К15 (де т дорівнює с від0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, г) галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -ЩВ)В 19, -С(ФООВЗ або -С(ОМ(ВЗВ 9; або В'!З являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, що містить від З до 15 кільцевих членів, включаючи вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де сч зо атоми вуглецю, азоту та сірки можуть, необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і є заміщеною -с(вУув9) 15 (де т дорівнюєвідО СМ до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, ю галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -ЩВ)В 19, -С(ФООВЗ або -С(ОМ(ВЗВ 9; В'Яї 275 разом з атомом азоту утворюють моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, що со Містить від З до 15 кільцевих членів, включаючи вуглець, і 1-3 додаткові гетероатоми, вибрані з атомів азоту, ю кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту або сірки можуть бути, необов'язково, окислені, та де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена -с(в3ув 9-8 (де т дорівнює від О до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, « аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, групою -М(ВУВО, -С(0)0ОВ9 або40. (ОМВО; З с ВЗ являє собою -С(ООВ З або -«С(ООМ(В)В 9; Із» за умови, що коли К/ являє собою -М(В У)-(С(Е(Е79))4-ВЕ 73 (де п дорівнює 0), КЗ не може являти собою феніл, нафтил чи піперидиніл, заміщений -С(ФО)ОК; коли В" являє собою -О-(С(В ЗЕ 719))1-813 (де п дорівнює 9), ВЗ не може являти собою феніл, нафтил, піперидиніл або піролідиніл, заміщений -С(ФО)ОВ У; і коли ВК" являє с собою -М(В'7В5, В! і в!5 разом з атомом азоту не можуть являти собою піперазиніл або піперидиніл, со заміщений -С(ФООВУ; у вигляді єдиних стереоізомерів чи їх суміші; або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично 1 прийнятний ексципієнт. юю 50 22. Спосіб лікування людини, яка має хворобливий стан, що характеризується тромботичною активністю, що включає введення людині, яка потребує цього, терапевтично ефективної кількості похідного бензамідину, що) вибраного з формули Е Ез. й А 2 бло 7 іме) 2 т ЕЕ во Е де: А являє собою -С(В.8)- або -С(2Е2)-, або -М-; В являє собою -С(В.2)- або -С(29)-, або -М-; 65 р являє собою -С(В9)- або -М-; за умови, що А може представляти лише -С(К2)-, якщо принаймні один із замісників В і О являє собою -М-; і за умови, що А не може представляти -С(К2)-, якщо принаймні один із замісників В і О являє собою -М-; 77177 незалежно являють собою -О-, -Щ(В)-, -5-, -5(0)-, -5(0)5- або -ОСН»; В! ії В? кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, нітро, -ОВ 9, -С(О)ОВЗ, -С(ОМЕЗВ о, 5-9), (ВУ)С(ОВ або -Щ(Н)В(О)»В 2; В2 являє собою -С(МН)МН », -СЧ«ММ(НОВУ, -«С(МНІУЖ(НІС(ООЮВ 2, -«С(МНУЩН)ІЄС(ОВУ, -«С(ІМНІМЖ(Н)ІВ(О»в 72 чи -С(МНІЩНІСОМ(НІВУ; ВЗ являє собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, нітро, уреїдо, гуанідино, -ОК 9. -СМА)МН»,то. "(мн У, -«С(ОЖ(В)В Я, «В с(ощеУВ о, «СН(оНІС(ОМмвУ) о, «МЩ(вР)В о, «В 7 -М(ВУ)А о, «С(Ф)Ов, -В7-с(09Оов89, -Щ(ВУ)С(ОВ9, (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,23-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); ВЗ ії 85 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, нітро, -МЩ(В УВ9, -С(ФОВ, -Ком(В в Я, -«С(оОщеУснНосСОомеУв о, «ВУС оОМмев 9, «ВУСІВ 9 або -Щ(ЕУ)8(058 12; В" являє собою -М(В 7)-(С(ВУХ(В 7973)и- 3 (де п дорівнює від 0 до 4), -О-(С(ВХ2193)4-873 (де п дорівнює від О до 4) або -«ЩВУВ 15; ВЗ являє собою водень, алкіл або галоген; кожний з В і 279 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом); В"! являє собою лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг; с 272 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, і) моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом); Ге В"З являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, що містить від З до 15 атомів сч вуглецю, яка може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окислені, і де карбоциклічна кільцева система заміщена -«(С(В (2 1923)и-8'9 (де т дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, с галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -ЩВ)В 19, -С(ФООВЗ або -С(ОМ(ВЗВ 9; Зо або В'!З являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, що містить від З до 15 юю кільцевих членів, включаючи вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту та сірки можуть, необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і є заміщеною -«С(ВХ(2Е19))1-В 715 (де т дорівнює від 0 « 20 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, з с галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -ЩВ)В 19, -С(ФООВЗ або -С(ОМ(ВЗВ 9; й В'Яї 275 разом з атомом азоту утворюють моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, що и? містить від З до 15 кільцевих членів, включаючи вуглець, і 1-3 додаткові гетероатоми, вибрані з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту або сірки можуть бути, необов'язково, окислені, та де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена -«(С(КХ(Е79)) 1-15 1 (де т дорівнює від О до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, со аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, групою -М(ВУВО, -С(0)0ОВ9 або -КОМщВЗВ о; і і-й 25 являє собою -С(ФООВ У або -С(О)М(В)В 9; ма 70 за умови, що коли В" являє собою -М(В.7)-(С(ВХ(В79))и-27З (де п дорівнює 0), Б'З не може являти собою з феніл, нафтил чи піперидиніл, заміщений -С(О)ОКУ; коли В" являє собою -О-(С(В У 79))4-К З (де п дорівнює 0), ВЗ не може являти собою феніл, нафтил, піперидиніл або піролідиніл, заміщений -С(О)ОВ У; і коли В" являє собою -М(В'7В5, В! і в!5 разом з атомом азоту не можуть являти собою піперазиніл або піперидиніл, заміщений -С(ФООВУ; о у вигляді єдиних стереоізомерів чи їх суміші; або його фармацевтично прийнятної солі. ко Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 60 науки України. б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71306696A | 1996-09-12 | 1996-09-12 | |
| US08/920,319 US6008234A (en) | 1996-09-12 | 1997-08-27 | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
| PCT/EP1997/004961 WO1998011094A1 (en) | 1996-09-12 | 1997-09-11 | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA58522C2 true UA58522C2 (uk) | 2003-08-15 |
Family
ID=24864613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99042001A UA58522C2 (uk) | 1996-09-12 | 1997-11-09 | Похідні бензамідину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6008234A (uk) |
| HK (1) | HK1042489A1 (uk) |
| PL (1) | PL332092A1 (uk) |
| UA (1) | UA58522C2 (uk) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69630214T2 (de) | 1995-03-10 | 2004-07-15 | Berlex Laboratories, Inc., Richmond | Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien |
| US6004985A (en) | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
| US6686364B2 (en) | 1997-12-08 | 2004-02-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
| US6127376A (en) | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
| US6350761B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-02-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzenamine derivatives as anti-coagulants |
| US20030134836A1 (en) * | 2001-01-12 | 2003-07-17 | Amgen Inc. | Substituted arylamine derivatives and methods of use |
| US6878714B2 (en) * | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| US7102009B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
| US6995162B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| US7105682B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-12 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
| US7307088B2 (en) * | 2002-07-09 | 2007-12-11 | Amgen Inc. | Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use |
| NZ541234A (en) * | 2002-12-20 | 2008-06-30 | Amgen Inc | Asthma and allergic inflammation modulators |
| CN102558155A (zh) | 2003-01-14 | 2012-07-11 | 阿伦纳药品公司 | 作为代谢调节剂的芳基和杂芳基衍生物及其所涉及的疾病如糖尿病和高血糖症的预防和治疗 |
| WO2004076413A2 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism |
| AR045047A1 (es) * | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| HRP20090093T3 (en) * | 2004-06-04 | 2009-03-31 | Arena Pharmaceuticals Inc. | Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
| CA2581623A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
| MY148521A (en) * | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
| GEP20104966B (en) * | 2005-09-16 | 2010-04-26 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| US8247556B2 (en) * | 2005-10-21 | 2012-08-21 | Amgen Inc. | Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles |
| TW200811140A (en) * | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| TW200811147A (en) * | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| WO2009085177A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Amgen Inc. | Phenyl acetic acid derivatives as inflammation modulators |
| US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| MX2010011463A (es) | 2008-04-16 | 2011-06-03 | Portola Pharm Inc | 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o jak quinasas. |
| EP2300013B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-11-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Phosphorous derivatives as kinase inhibitors |
| US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
| CA2786994C (en) | 2010-01-27 | 2018-01-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
| MX2013003184A (es) | 2010-09-22 | 2013-06-07 | Arena Pharm Inc | Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de transtornos relacionados con el mismo. |
| EP2704572B1 (en) | 2011-05-04 | 2015-12-30 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
| SG11201402570QA (en) | 2011-11-23 | 2014-06-27 | Portola Pharm Inc | Pyrazine kinase inhibitors |
| JP6469567B2 (ja) | 2012-05-05 | 2019-02-13 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
| AU2014244474B2 (en) * | 2013-03-14 | 2018-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclo [2.2.1] acid GPR120 modulators |
| AU2014244482B2 (en) * | 2013-03-14 | 2018-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclo [2.2.2] acid GPR120 modulators |
| US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
| US9580420B2 (en) * | 2014-08-06 | 2017-02-28 | Bristol-Meyers Squibb Company | Process for the preparation of 4-(8-(2-chlorophenoxy)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-ol and novel intermediates therefor |
| AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
| PL3310760T3 (pl) | 2015-06-22 | 2023-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1 |
| KR20190116416A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 |
| AU2019280822A1 (en) | 2018-06-06 | 2021-01-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB824908A (en) * | 1958-06-03 | 1959-12-09 | May & Baker Ltd | Improvements in or relating to triazine derivatives |
| JPS5922697B2 (ja) * | 1976-01-13 | 1984-05-28 | エーザイ株式会社 | ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物 |
| US5451700A (en) * | 1991-06-11 | 1995-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment |
| EP0518818A3 (en) * | 1991-06-11 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Arylethers, their manufacture and use as medicament |
| ZA928276B (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
| ATE171709T1 (de) * | 1992-02-14 | 1998-10-15 | Corvas Int Inc | Inhibitoren der thrombose |
| US5492895A (en) * | 1992-02-14 | 1996-02-20 | Corvas International, Inc. | Inhibitors of thrombosis |
| DE4213919A1 (de) * | 1992-04-28 | 1993-11-04 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| CA2151044A1 (en) * | 1992-12-15 | 1994-06-23 | Terence K. Brunck | Novel inhibitors for factor xa |
| US5332822A (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors |
| IL115420A0 (en) * | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| DE69630214T2 (de) * | 1995-03-10 | 2004-07-15 | Berlex Laboratories, Inc., Richmond | Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien |
| US5691364A (en) * | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| US6069130A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
-
1997
- 1997-08-27 US US08/920,319 patent/US6008234A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 PL PL97332092A patent/PL332092A1/xx unknown
- 1997-11-09 UA UA99042001A patent/UA58522C2/uk unknown
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104078.5A patent/HK1042489A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1042489A1 (zh) | 2002-08-16 |
| PL332092A1 (en) | 1999-08-30 |
| US6008234A (en) | 1999-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2257088T3 (es) | Derivados heterociclicos polihidroxilados como anticoagulantes. | |
| JP3565864B2 (ja) | 環式アミノ酸または環式ヒドロキシ酸誘導体により置換されたベンズアミジン誘導体および抗擬固薬としてのこれらの使用 | |
| US6008234A (en) | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants | |
| ES2236828T3 (es) | N-heterociclos monociclicos derivados de tio-acidos como anticoagulantes. | |
| JP3762790B2 (ja) | アミノ酸およびヒドロキシ酸誘導体で置換されたベンズアミジン誘導体ならびに抗凝血剤としてのその使用 | |
| JP2002531506A (ja) | 抗凝固剤としてのアリールおよびヘテロサイクリル置換ピリミジン誘導体 | |
| NO314584B1 (no) | Purinderivater og deres anvendelse til fremstilling av antikoagulanter | |
| UA59370C2 (uk) | Біциклічні похідні піримідину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування | |
| MXPA99002396A (en) | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |