UA61071C2 - Cyclopeptids, a method for preparing thereof, a pharmaceutical composition and a method for preparing the same - Google Patents

Description

Опис винаходу

Изобретение относится к новьім циклопептидам формульі І: 2 Сусіо--"Ага-СіІу-Авр-Х-У) (І), где:

Х означаєт Спа, Маї, Ре, 2-В1-Рне, 3-В!-Рпе, 4-К!-Рнеє, гомо-РНе, Ра, Ті, Тгтр, Туг или производньсе Туг, причем группа ОН может бьіть зтерифицирована алкильньім остатком с 1-18 атомами углерода, и указаннье аминокислотнье остатки могут бьіть дополнительно переведень в производньєе, то В означаєт МН», МО», І, Вг, СІ, Е, алкил с 1-18 атомами углерода, Аг, Аг-О или зн,

У означаєт Су, причем о-М-атом может бьіть замещен В2 й/или 49-С-атом замещен ВЗ й/или В" при условии, что СіІу по меньшей мере однократно замещен указанньім образом,

Аг означает фенил, которьій при необходимости одно- или двукратно замещен МН», МО», І, Вг, СІ, Е, 75 алкилом с 1-6 атомами углерода или ЗН,

В2, 23, или В" означают независимо друг от друга алкил с 1-18 атомами углерода или в? и 3 или 20 К и К вместе образуют также разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь с 3-18 атомами углерода так, что при зтом образуют кольцо либо о-М-атом и о-С-атом вместе с алкиленовой цепью, либо один о-С-атом вместе с алкиленовой цепью, при зтом, если речь идет об остатках оптически активньїх аминокислот и производньїх аминокислот, то изобретение включает О- и І -формьї, а также производньсе, в особенности В-зфир аспарагиновой кислоть, или с 25 М-гуанидин-ацильнье производньсе аргинина, пролекарства и их физиологически совместимье соли. ге)

Аналогичнье соединения известньї, например, из ЕР 0406428 и РЕВ5 І ей, Мо291, 1991г., стр. 50-54.

Задачей изобретения является создание новьїх соединений с ценньіми свойствами, в особенности таких, которье могут применяться при получений лекарственньх средств.

Неожиданно бьїіло показано, что соединения формуль! | и их соли обладают очень ценньіми свойствами: -- 30 Прежде всего они являются ингибиторами интегрина, причем в особенности они ингибируют взаймодействиє че между рецепторами Вз- или Дг-интегрина и лигандами. Особую активность проявляют соединения в случає интегринов оВз» оуВв И оцібз 8 Также по отношению к оугомт гдсе-5утьої"»рі 9уУВв и оуВ8-рецепторам. Ота о активность может бьіть подтверждена, например, методом, описанньм .).М/. тій и др. в ж. Віої. Спет. Мо265, - 35 1990г., стр.12267-12271. Дополнительно они оказьівают противовоспалительное действие. с

Зависимость происхождения ангиогенеза от взаймодействия между сосудистьми интегринами и внеклеточньмми протеинами мат-рикса описана Р.С. Вгоокв, К.А. СіагК и О.А. Спегевзп в 5сіепсе, Мо264, 1994Гг., стр.569-571.

Возможность ингибирования такого взаймодействия и вьізьваемое им начало апотоза « 20 (запрограммированной гибели) ангиогенньїх сосудистьїх клеток под действием циклического пептида описань -в

Р.С. ВгоокК5, А.М. Мопідотегу, М. Козепіеій, К.А. Кеїзбеіа, Т.-Ни, с. Кіег и О.А. Спегезп в СеїЇ, Мо79, с 1994г., стр.1157-1164. :з» Соединения формуль І, блокирующие взаймодействие между рецепторами интегринов и лигандами, как например/ между фибриногеном и рецептором фибриногена (гликопротеин ПЬ/Па), в качестве 415 ОРІБЛІІа-антагонистов препятствуют распространению опухолевьїх клеток путем метастаз. Зто подтверждено бо следующими наблюдениями:

Распространение опухолевьїх клеток из одной локальной опухоли в сосудистую систему происходит в - результате образования микроагрегатов (микротромбов) путем взаимодействия между опухолевьіми клетками и о тромбоцитами. Опухолевье клетки зкранированьь защитой в микроагрегате и не распознаются клетками 5р УМмунной системи. - Микроагрегать! способньї осаждаться на стенках сосудов, чем дополнительно облегчаєтся проникновение ще опухолевьх клеток в ткань. Поскольку образование микротромбов вьізьівается связьиванием фибриногена с рецепторами фибриногена на активированньїх тромбоцитах, то РПНал/Пр-антагонисть! могут рассматриваться как зффективньсе ингибиторь! метастаза.

Соединения формуль! | могут также применяться в качестве противомикробньїх средств при операциях, когда используются биоматериаль!, имплантать, катетерьі и стимуляторь! сердца. В зтом случае они оказьввают (Ф) антисептическое действие. Зффективность противомикробной активности может бьіть подтверждена способом, г описанньїм Р. МаІепііп-УУеідипа и др. в Іптесіоп апа Іттипйу (Инфекция и иммунитет), 1988г., стр.2851-2855.

Так как соединения формуль! | представляют собой ингибиторь! связьівания фибриногена и следовательно бор Глитандов рецепторов фибриногена на тромбоцитах, они могут использоваться іп омімо в качестве диагностических средств для определения и локализации тромбов в сосудистьїх системах в том случаеє, когда они замещаются, например, радисактивньі!м или УФ-детектируемьїм остатком.

Соединения формуль І! как ингибиторь! связьівания фибриногена могут применяться также в качестве зффективньїх вспомогательньїх средств при исследований метаболизма тромбоцитов на различньїх стадиях д5 Зктивации или в виде межклеточньйх сигнальньіїх механизмов рецептора фибриногена. Детектируемая единица встрайиваємой "метки", например, изотопная маркировка с помощью ЗН, позволяет по связьіванию с рецептором исследовать упомянутье механизмьі.

Следовательно соединения обладают свойством ингибирования связьвания естественньїх или искусственньїх лигандов интегринами, в особенности интегринами о/Вз; о3/Вв И оціВз; а также о/р4» оуВв И оуВв-

Кроме того, по сравнению с уровнем техники они ообладают преимуществом, что блАгодаря

А-М-алкилированию или о-С-алкилированию аминокислотного остатка У обеспечивается метаболическая стабилизация и повьшенная растворимость жиров. В результате уменьшения количества возможньх водородньїх мостиков, так как М-алкил не может бьіть донором Н для группьі СО, повьішается проникающая способность через мембраньі, вследствие чего можно достигнуть повьішенную оральную всасьіваемость, что 70 может способствовать усилению связьівания протеийнов плазмь. о-М-Алкилирование или о-С-алкилирование аминокислотного остатка МУ повьішаєт ингибирующую способность соединений и повьішает селективность при ингибирований определенньх интегринов. В особенности М-алкильньіми группами можно влиять на селективность.

Соединения можно использовать в качестве активньхх веществ лекарственньх средств в медицине и 75 ветеринарии, в особенности для профилактики и лечения заболеваний кровообращения, тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспалений, апоплексии, стенокардии, опухолевьїх заболеваний, остеолитических заболеваний, в частности, остеопороза, ангиогенеза и вьізванньїх им болезней, как например, диабетическая ретинопатия глаза, офтальмологические заболевания, дегенеративнье изменения в области желтого пятна, близорукость, глазной гистоплазмоз, ревматический артрит, остеоартрит, краснушная глаукома, а также язвенньій колит, болезнь Крона, множественньй склероз, псориаз, а также рестеноз после ангиопластики.

Кроме того, соединения могут применяться для улучшения и поддержания процессов заживления ран при микробньїх инфекциях и острой почечной недостаточности.

Такие зффектьї могут бьїть подтверждень, например, с помощью известньїх из литературь! методов, например, описанньх Р.С. ВгоокК5 и др. в СеїЇ. Мо79, 1994г., стр.1157-1164, или Зсіепсе Мо264, 1994Гг., Ге! стр.569-571. о

Приведеннье ниже сокращения аминокислотньїх остатков означают остатки следующих аминокислот:

Ари 4-аминомасляная кислота

Аспа о-аминоциклогексанкарбоновая кислота

Асра о-аминоциклопентанкарбоновая кислота «-

Апа б-аминогексановая кислота їч-

Апаз 16-аминогексадекановая кислота

Аїр З-аминоизомасляная кислота (ав)

Аа аланин «-

Аоз 8-аминооктановая кислота

Авп аспарагин (Се)

Авр аспарагиновая кислота

Авр(ОК) аспарагиновая кислота (сложньій В-зфир)

Агд аргинин «

М-Ас-Агд М-гуанидиноациларгинин

Спа З-циклогексилаланин т с раб 2,4-диаминомасляная кислота ч Бар 2,3-диаминопропионовая кислота ни Бред дизтилглицин біп глутамин біц глутаминовая кислота (2) СУ глицин - Р пипеколиновая кислота

Ніз гистидин («в Не изолейцин -1 50 Ї еи лейцин

Гуз лизин "6 Ма! 3-(2-нафтил)-аланин

Мпад М-гексадецилглицин

Міе норлейцин 22 Рпе фенилаланин

Ге! ПпотоРе гомо-фенилаланин 4-НаІ-Рпе 4-галоген-фенилаланин де Рпд фенилглицин

Рго пролий 60 Заг саркозин (М-метилглицин)

Тіа 3-(2-тиенил)-аланин

Тіс тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота

Тиг треонин

Тіе трет, лейцин(Со-трет.-бутилглицин) бо Тгр триптофан

Туг тирозин

Уа! валин

Кроме того, приводимье ниже сокращения означают:

ВОС трет-бутоксикарбонил

ВІ! бензил

ОСС дициклогексилкарбодиимид

ОМЕ диметилформамид

ЕБСІ М-зтил-Н'-(З-диметиламинопропил)-карбодиимид х НСІ

ЕГзтил 70 Етос 9-фторфенилметоксикарбонил

НОВІ 1-гидроксибензотриазол

Ме метил

Міг 4-метокси-2,3,6--риметилфенил-сульфонил

ММе М-метилированная о-аминогруппа

ОВиї сложньй трет-бутиловьій зфир

ОМе сложньй метиловьй зфир

ОБЕїЇ сложньй зтиловьій зфир

РОА феноксиацетил тТвти 2-(1нН-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний- тетрафторборат

ТЕА трифторуксусная кислота

Если приведеннье вьіше аминокислотьі могут обладать несколькими знантиомерньми формами, то они также включают указаннье вьіше и ниже по тексту, например, в качестве составньїх частей соединений формульї І, все зти формьї, а также их смеси (например, формь! 0). Кроме того, аминокислотьї, например, в качестве составной части соединений формуль і, могут включать соответствующие известнье защитнье су

Групп.

Кроме того, изобретение включаеєт и такие пептидь, аминокислотнье остатки которьх частично или о полностью превращеньі в производнье. Под понятием "превращение в производнье" следует понимать, что изобретение включает и так назьіваемье пролекарства, например, М-гуанидино-ацильнье производнье Ага,

В-сложнье зфирь! Авр, Мб-алканоильньсе-, аминоалканоильньсе-, меркаптоалканоильнье производнье лизина. - пе Кроме того, аминокислотнье остатки могут бьіть частично С-альфа-алкилированьі или, например, помечень изотопами для диАгностических целей. Далее изобретение включает такие соединения формуль! І, которье в - боковьїх цепях остатков Х и У дополнительно превращень в производнье в виде амино-, карбокси- или ав! меркаптогрупп, так как такие производнье являются важньми исходньми соединениями при получений вьісокомолекулярньїх коньюгатов, предназначенньїх, например, для иммунизации и получения антител. --

Возможно также применять функциональнье группьі в боковой цепи определенньїх аминокислотньїх остатков (о или аминокислотньїх остатков, переведенньїх в производнье, при иммобилизации пептидов на полимерньх материалах при изготовлении колонок для афинной хроматографии или использовать функциональньсе группь! для превращения в производнье с помощью диагностических вспомогательньх реактивов, таких как « флюоресцирующие заместители.

Предметом изобретения является также способ получения соединения формуль ! по п.1 формуль - с изобретения или одной из его солей, отличающийся тем, что соединение вьісвобождают из одного из его ц функциональньїх производньїх обработкой сольволизирующим или гидрогенизирующим средством, или тем, что "» пептид формульі ІІ:

Н-2-ОН ЦІЇ), где: 27 означаєт -Агд-СІу-Авр-Х-у-

Ге) -Сіу-Авр-Хх-хУ-Ага- -3з -Авр-Х-У-Ага-с1їу- -Х-Ж-Агд-С1Іу-Авр- или ав) -Ж-Агд-СіІу-Авр-х-, или реакционьюоспособное производное такого пептида обрабатьввают циклизирующим веществом, или тем, что циклопептид, соответствующий формуле І содержащий одну или несколько свободньх - аминогрупп, карбоксильньх групп и/или активированньх оу-С-атомов, переводят в производное алкилированием, ацилированием или зтерификацией, и/или тем, что основное или кислотное соединение формуль! | переводят в одну из его солей путем обработки кислотой или основанием.

Остатки Х и У, приводимьсе вьіше и ниже по тексту, имеют указаннье для формул | и ІЇ обозначения, если не оговорено иначе. Использованнье буквенньіе обозначения соответствующих остатков не связань! с кодовьіми о заглавньми буквами аминокислот. В приведенньїх вьіше формулах алкил означает преимущественно метил, ко зтил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил. Кроме того, алкил означает также прейимущественно н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил или н-гексадецил. 60 Группа Х означает преимущественно Ріе, также преимущественно Ю-Рпе, а также Рпе(4-Наї), в частности

Рпе(4-Е) или Рпе(4-СІ), а также гомо-РНе или Ра, при зтом в одинаковой степени предпочтительньї и формь! О.

У означает предпочтительно гидрофобньій аминокислотньїй остаток, в частности Су, Аа, Маї, І еи, Міе или

Ге.

В соответствии с зтим предметом изобретения являются в особенности такие соединения формуль І, в 65 которьїх по меньшей мере один из указанньїх остатков имеет приведеннье вьіше предпочтительнье значения.

Предпочтительная группа соединений может бьть вьіражена частичной формулой Іа, соответствующей обьічно формуле І, но в которой:

Х означаєт О-РПе, Рпе, О-гомоР пе, гомоРпе, О-Рпа, Рід, Рпе(4-Е), О-Рпе(4-Е), О-Рпе(4-СІ) или Рпе(4-СІ) и

У означаєт Міє, пРго, Айаз, Аоз, Мпад, Аспа, Аїр, Асра, Тіе, АіІа, ей или Пе, причем в одинаковой степени предпочтительнь и форма 0, и форма Ї.

Далее предпочтительная группа соединений может бьть вьдажена частичной о формулой ІБ, соответствующей обьічно формуле І, но в которой:

Х означаєт О-Рпе или Рпе и

У означаєт Апаз, пРго, Аоз, Мпад, Аспа, АЇб, Асра или Тіе, причем в одинаковой степени предпочтительнь и 7/0 форма 0, и форма Г., и все аминокислотньсе остатки Аго, су или Авр находятся в естественной І -конфигурации.

Еще одна предпочтительная группа соединений может бьть вьражена частичной формулой Іс, соответствующей частичньмм формулам Іа и ІБ, а также формуле І, но где находится в ЮО-форме только один из аминокислотньїхх остатков Х или У, в то время как все остальнье остатки имеют конфигурацию І.

Кроме того, все физиологически приемлемье соли соединений, соответствующие частичньм формулам Іа,

ІБ и Іс, являются найболее предпочтительньми.

Соединения формуль! І, а также исходнье вещества для зтих соединений получают известньми методами, описанньїми в литературе (например, в сборниках стандартов, таких как Ноцреп-У/еу!, Меїподеп дег огдапізспеп

Спетіе (Методь органической химии), изд. Сеого- Гпіете-Мегіад, г. Штуттгарт), в частности в условиях реакции, Которне известнь и пригоднь! для названньїх взайимодействий. При зтом могут также применяться известнье, не рассматриваемьсе здесь подробно варианть..

При необходимости исходнье вещества можно получать іп зіш, так что не требуется их вьіделение из реакционной смеси и их можно далее подвергать взаймодействию до соединений формуль! І.

Соединения формуль! | можно получать и тем, что их вьісвобождают из их функциональньїх производньх с г посредством сольволиза, гидролиза или гидрогенолиза.

Предпочтительньмми исходньми веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются такие вещества, і) которье вместо одной или нескольких свободньїх амино- и/или гидроксильньїх групп содержат соответственно защищеннье амино- и/или гидроксильнье группьі,ї- предпочтительно такие группьі, которше вместо атома водорода, связанного с М-атомом, содержат аминозащитную группу, например, такие, которье соответствуют о/р зо формуле І, но вместо группьї МНо содержат группу МНК (где К' означает аминозащитную группу, например, вВОС или СВІ), -

Кроме того, предпочтительньми являются исходнье вещества, которье вместо атома водорода о гидроксильной группьї содержат гидроксизащитную группу, например, такую, которая соответствует формуле І, но которая вместо гидроксифенильной группьі содержит К"О-фенильную группу (где К" означает -- з5 Гидроксизащитную группу). со

Также могут присутствовать в молекуле исходного вещества и несколько одинаковьїх или разньїх защитньх амино- и/или гидроксильньїх групп. В том случае, когда присутствующие защитнье группь! различаются между собой, их можно в большинстве случаев селективно отщеплять.

Вьіражение "аминозащитная группа" общеизвестно и означаєт группьі, способнье защищать (блокировать) « аминогруппу от химических взаймодействий, но которье легко удаляемь после протекания необходимой в с химической реакции на других участках молекуль. Типичньми защитньми группами являются в частности незамещеннье или замещеннье ацильнье, арильнье, аралкоксиметильнье или аралкильньюе группь. ;» Поскольку после реакции (или серии реакций) аминозащитньсе группьі удаляются, то их природа и размер не являются критическими, однако предпочтительньіїми являются такие, которніе содержат 1-20, в особенности 1-8 атомов углерода. Вніражение "ацильная группа" следует понимать в связи с настоящим изобретением в самом б широком смьісле. Оно включает в себя ацильнье группьі на основе алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновьїх кислот или сульфокислот, а также в частности - алкоксикарбонильнье, арилок-сикарбонильнье и прежде всего аралкоксикарбонильнье группьі. Примерами о таких ацильньїх групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бевізоил или толуил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой - как метоксикарбонил, зтокси-карбонил, 2,2,2-трихлорзтоксикарбонил, вос, 2-ийод-зтоксикарбонил; ке аралкилоксикарбонил, такой как СВ (карбобензокси), 4-метоксибензилоксикарбонил, ЕМОС; арил-сульфонил, такой как Міг. Предпочтительньіми аминозащитньми группами являются ВОС и Міг, далее СВ7, Етос, бензил и ацетил. 5Б Вьражение "гидроксизащитная группа" также общеизвестно и означаеєт группьії, способнье защищать гидроксильнье группьі от химического взаймодействия, но которне легко удаляемь! по окончаниий реакции на (Ф, других участках молекульі. Типичньіми группами являются приведеннье вьіше незамещеннье или замещеннье ка арильнье, аралкильнье или ацильньсе группь, а также алкильньсе группьі. Природа и размер гидроксизащитьньіх групп не являются критическими, поскольку по окончании необходимой химической реакции или серии реакций бор их можно снова удалить; предпочтительньми являются группь! с 1-20 атомами углерода, в особенности с 1-10 атомами углерода. Примерами гидроксизащитньїх групп являются в числе прочего бензил, п-нитробензоил, трет-бутил и ацетил, при зтом бензил и трет-бутил найболее предпочтительньі. Группьї СООН в аспарагиновой и глутаминовой кислотах защищеньі! преимущественно в виде их трет-бугиловьїх зфиров (например, Азр(ОВий).

Мспользуемье в качестве исходньїх веществ функциональнье производнье соединений формуль! | можно б5 получать традиционньми методами синтеза аминокислот и пептидов, как зто описано, например, в уже упоминавшихся сборниках стандартов и патентньїх заявках, например, также твердофазньм методом Мегїтійеїа

(В.Г. Сузіп и К.В. Мегтійеіа, ж. Ат. Спет. Зос. (Американское химическое общество), Мо94, 1972г., стр. 3102 и последующие)).

Вьісвобождение соединений формуль І из их функциональньїх производньїх обеспечивается - в зависимости бт применяемой защитной огрупльі - например, сильньми кислотами, целесообразно посредством трифторуксусной кислотьї или перхлорной кислотьї, а также и другими сильньмми неорганическими кислотами, такими как соляная или серная кислота, сильньіми органическими карбоновьіми кислотами, такими как трихлоруксусная или сульфокислоти, такие как бензол- или п-толуолсульфокислота. Возможно присутствие дополнительного инертного растворителя, но зто не всегда необходимо. В качестве инертного растворителя 7/0 пригодньі преимущественно, например, органические-карбоновне кислоть, такие как уксусная кислота, простье зфирьі, как тетрагидрофуран или диоксан, амидьі), такие как диметилформамид (ОМЕ), галогениро-ваннье углеводородьі, такие как дихлорметан, а также спиртьї, такие как метанол, зтанол или изопропанол, и вода.

Кроме того, пригодньії смеси указанньїх растворителей. Трифторуксусная кислота применяется преимущественно в избьтке без добавления дополнительного растворителя, перхлорная кислота - в виде /5 смеси уксусной кислоть! и 7096-ной перхлорной кислоть! в соотношений 9:1. Оптимальная температура реакций при расщеплении составляет от около 0 до около 50"С, преимущественно от 15 до З30"С (комнатная температура).

Группьі ВОС, ОВиї и Міг отщепляют предпочтительно с помощью трифторуксусной кислоть! в дихлорметане или с помощью приблизительно 3-5 н НСІ в диоксане при 15-30"С, группу ЕМОС - с помощью около 5-5095-ного раствора диметиламина, дизтиламина или пиперидина в диметилформамиде при 15-30".

Защитньсе группь! (например, СВ или бензил), удаляемье гидрогенизацией, могут отщепляться, например, в результате обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора из благородного металла, такого как палладий, целесообразно, чтобьі он применялся на носителе, таком как уголь) . При зтом в качестве растворителя пригоднь! указаннье вьіше растворителя, в частности, например, спирть!, такие как с об метанол или зтанол, или амидьї, такие как диметилформамид. Гидрогенизация проводится, как правило, при температуре от около 0 до 1007С и давлений от около 1 до 200бар, предпочтительно при 20-30" и 1-10 барах. і)

Гидрогенизация группьї СВ хорошо проводится, например, на 5-1095-ном Ра/С в метаноле или с формиатом аммония (вместо Но) на Ра/С в смеси метанол/ДМФ при 20-3070.

Соединения формуль! | можно получать и путем циклизации соединений формуль! ІІ в условиях синтеза «- зо пептидов. В зтом случає целесообразно применять традиционнье методь синтеза пептидов, такие как например, описаннье в Ноцбреп-У/еуї, 1. с., т. 15/11, 1974г., стр.1-806. -

Реакция протекает преимущественно в присутствий дегидра-тирующего средства, например, карбодиимида, су такого как ОССІ или ЕОСІ, а такке ангидрида пропанфосфоновой кислоть! (см. Апдем. Спетіе (Прикладная химия), Мо92, 1980г., стр.129)), дифенилфосфорилазида или 2-зтокси-Н-зтоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина, в - з5 среде инертного растворителя, например, галогенированного углеводорода, такого как дихлорметан, простьїх (у зфиров, таких как тетрагидрофуран или диоксан, амида, такого как диметилформамид или диметилацетамид, нитрила, такого как ацетонитрил, или в смесях зтих растворителей при температуре от около -10 до 40, предпочтительно от 0 до З30"С. Для того чтобьі провести внутримолекулярную циклизацию перед межмолекулярньмм связьіванием пептидов, целесообразно работать в разбавленньїх растворах (принцип « 0 разбавления). в с Вместо соединений формуль ІІ в реакций можно использовать также пригодньіе реакционноспособнье производнье зтих веществ, например, такие, в которьїх реакционнье группьі промежуточно блокировань ;» защитньми группами. Производнье І аминокислот могут применяться, например, в виде активированньх сложньїх зфиров, которне предпочтительно- образовьмшвать іп зйш, например, путем добавления НОВІ или

М-гидроксисукцинимида. б Исходнье вещества формульї ІЇ являются, как правило, новьіми. Их можно получать известньіми способами, например, приведенньіми вьіше методами синтеза пептидов, с отщеплением защитньх групп. - Вначале синтезируют, как правило, защищенньюе сложнье зфирь пентапептидов формуль! К-2-ОК", о например, ВОС-2-ОМе или ВОС-2-ОБЕЇ, которне сначала омьіляют с получением кислот формуль! К'-2-ОН, 5р Ннапример, ВОС-2-ОН; от зтих кислот отщепляют защитную группу К, в результате чего получают свободнье

Ш- пептидьі формуль!ї Н-2-ОН (І).

Кк Превращение в производнье циклопептида, соответствующего соединению формуль! І, проводится также известньми методами, которье известньі для алкилирования аминов, зтерификации карбоновьїх кислот или нуклеофильного замещения алифатических атомов углерода и описаньі в каждом учебнике по органической в Химии, например, в У. Магснй, Аду. Огу. Спет., дУопп УУПеу 5 5опз М.У., 1985Гг.

Основание формуль! | можно перевести с помощью кислотьі! в соответствующую аддитивную кислую соль. (Ф, Для такого взаймодействия используют в особенности кислоть!, которне образуют физиологически пригмлемье ка соли. Так, например, можно применять такие неорганические кислоть, как, например, серная кислота, азотная кислота, галогенводородньсе кислоть, такие как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, 6о фосфорнье кислоть), такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, а также органические

КИСлЛОоТЬІ, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновнье карбоновье, сульфо- или серньіе кислотьі, например, муравьиная кислота, уксусная, пропионовая, пивалиновая, дизтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, молочная, винная, яблочная, бензойная, салициловая, 2- или З-фенилпропионовая, лимонная, 65 глюконовая, аскорбиновая, никотиновая, изоникотиновая кислоть, метан- или зтансульфокислота, зтандисульфокислота, 2-гидроксизтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуол-сульфокислота,

нафталинмоно- и нафталиндисульфокислотьі, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемьми кислотами, например, пикрать, могут применяться для вьіделения и/или очистки соединений формуль! І.

С другой же стороньі, кислоту формуль! І взаймодействием с основанием можно перевести в одну из ее физиологически приемлемьсх солей металла или аммония. В качестве солей принимают во внимание в частности соли натрия, калия, магния, кальция и аммония, а также замещеннье соли аммония, например, соли диметил-, дизтил- или диизопропиламмония, соли монозтанол-, дизтанол- или тризтаноламмония, соли циклогексил-, дициклогексиламмония, соли дибензилзтилендиаммония, а также, например, соли

М-метил-О-глюкамина или аргинина или лизина. 70 Нове соединения формуль І и их физиологически приемлемьсе соли могут использоваться для получения фармацевтических препаратов, приводя их в пригодную дозированную форму вместе по меньшей мере с одним наполнителем или вспомогательньм веществом и, при необходимости, вместе с одним или несколькими другими активньмми веществами. Получаемье таким образом композиции могут использоваться в качестве лекарственньїх средств в медицине или ветеринарии. В качестве наполнителей пригодньі! органические или /5 неорганические вещества, которне пригоднь! для знтерального (орального или ректального), парентерального (например, внутривенная иньекция) или локального (например, топическое, накожное, офтальмическое или назальное) применения или для применения в виде азрозольной ингаляции и которье не реагируют с новьімМи соединениями, например, вода или водньй изотонический раствор поваренной соли, низшие спирти, растительнье масла, бензильнье спиртьі, полизтиленгликоли, глицерин-триацетат и другие глицеридь! жирньїх 2о КиИслот, желатина, соевьій лецитин, углеводь, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, целлюлоза, вазелиньі. Для орального применения пригоднь! в частности таблетки, драже, капсуль, сиропь!, соки и капли; особьій интерес представляют таблетки и капсуль! с устойчивьіми к воздействию желудочного сока покрьітиями или капсульнье оболочки. Для ректального применения предназначень! свечи, для парентерального - растворь, предпочтительно маслянье или воднье/ а также суспензии, змульсии и имплантать». Для топического с применения пригодньі, например, растворь), которье могут применяться в виде глазньїх капель, а также, например, суспензии, змульсий, кремьі, мази или вьіжимки. Для азрозольной ингаляции могут применяться і) азрозоли, в которьїх активное начало содержится в растворенном или суспендированном виде в рабочем газе или в смеси рабочих газов (например, СО» или фторхлорзамещеннье углеводородь). Целесообразно применять активное вещество в микронизированной форме, причем могут присутствовать дополнительно один о/р зо Мли несколько физиологически приемлемьїх растворителей, например, зтанол. Ингаляционнье растворь! могут применяться с помощью ообьчньх ингаляторов. Новье соединения могут также применяться в - лиофилизированном виде, а получаемье лиофилизать! могут применяться, например, для приготовления о препаратов для иньекций. Иньекции можно осуществлять отдельной порцией или в виде непрерьівной инфузии (например, внутривенно, внутримьшечно, подкожно или интратекально). Указаннье композиции могут бьть (787 з5 стерилизованьі и/или содержать в себе вспомогательнье вещества, такие как консервантьі, стабилизаторь со и/или смачиватели, змульгаторь, соли для воздействия на осмотическое давление, буфернье вещества, красители и/или ароматизатори. При необходимости они могут содержать также один или несколько активньх веществ, например, один или несколько витаминов.

Соединения согласно изобретению можно использовать, как правило, аналогично известньім, реализуемьм « через торговую сеть пептидам, в частности аналогично описанньм в патенте США 4472305 соединениям, з с преимущественно в дозах от около 0,05 до 500, в особенности от 0,5 до 100мг на дозированную форму.

Суточная доза составляет прейимущественно от около 0,01 до 2мг/кг веса тела. Специальная доза для ;» определенного пациента зависит однако от самьх разнообразньх факторов, например, активности применяемого специального соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени и способа приема, скорости вьіведения, комбинации лекарственного вещества и тяжести заболевания, б по которому проводится терапия. Предпочтительно парентеральное применение.

Наряду с зтим новьіе соединения формуль !| могут применяться в качестве лигандов интегрина при - изготовлений колонок для проведения афинной хроматографии с целью очистки интегринов. о Лиганд, т.е производное пептида формуль І, ковалентне связьівается при зтом благодаря анкерной функции с полимерньїм наполнителем. ш- В качестве полимерньїх наполнителей пригодньї известнье в химиий пептидов полимернье твердье фазь!

Кк преимущественно с гидрофильньми свойствами, например, поперечно сшитье полисахаридьі, такие как целлюлоза, сефароза или Зерпадех?У, акриламидь, полимерь на основе полизтиленгликоля или

ТепіакеІроїутегеФф). 5Б В качестве анкерньх функций, которье связьваются с полимерньми наполнителями, пригоднь преимущественно линейнье алки-леновье цепи с 2-12 атомами углерода, которьше одним концом связань (Ф, непосредственно с полимером, а на другом конце содержат функциональную группу, как например, гидрокси-, ка амино-, меркапто-, малеинимидо- или -СООН-группу, и которне обладают способностью связьваться с С- или

М-терминальньїм участком соответствующего пептида. 60 При зтом возможно, что пептид свяжется с анкером полимера непосредственно или через вторую анкерную функцию. Также возможно, что пептидьі, содержащие аминокислотнье остатки с функциональньми боковьіми цепями, связьіваются через последние с анкерной функцией полимера.

Кроме того, определеннье аминокислотнье остатки, входящие в состав пептидов формуль! і, в своих боковьїх цепях могут модифицироваться таким образом, что их можно использовать для соединения с анкером 65 полимера, например, через ЗН-, ОН-, МНь-или СООН-группь!.

При зтом возможно использовать необьічнье аминокислоть), как например, производнье фенилаланина,

которье в 4-положении фенильного кольца содержат меркапто-, гидрокси-, амино- или карбоксиалкильную цепь, причем функциональная группа располагается на конце цепи.

Примерами аминокислотньїх остатков, боковая цепь которьіх может служить непосредственно в качестве анкерной функции, являются, например, І уз, Аго, Агвр, Азп, Сім, (іп, Зег, ТНг, Суз или Туг.

Примерами М-терминальньхх анкеров служат остатки, как например, -СО-С.Ной-МН»о, -СО-САНоп-ОН, -б0о-СщіНоп-ЗН или -СО-С.Но-СООН при п-2-12, причем длина алкиленовой цепи не критична, и она может бьїіть при необходимости заменена, например, соответствующими арильньїми или алкиларильньми остатками.

С-терминальньми анкерами могут служить, например, -О-СеНоп-ЗН-, -О-СпНо(-ОН, -О-СуНод-МН», 70..79-СеНоп-СООН, -МН-СЯ Нод-ЗН, -МН-СаНоп-ОН, -«МН-СеНод-МН» или -МН-СеНоп-СОО, при зтом п и алкиленовая цепь соответствуют виішеизложенному.

М- и С-терминальнье анкерьі могут служить также в качестве оанкерного злемента для функционализированной боковой цепи аминокислотного остатка. Имеются в виду, например, аминокислотнье остатки, такие как Гуз (СО-С5Ніо-МН»), Авр (МН-СзНо-СООН) или Суз (СзНе-МН»о), причем анкер остаеєется 7/5 постоянно связанньм с функциональной группой боковой цепи.

Получение материалов для афинной хроматографии для очистки интегрина осуществляют в условиях, которье обьічньі! при конденсации аминокислот и которье известнь и бьіли уже описань! в разделе о получений соединений формульі І.

Наряду с применением циклопептидов для иммобилизации на полимерньх материалах с целью го Мзготовления колонок для афинной хроматографиий можно использовать соединения сих функционали-зированньми боковьіми цепями для последующего получения производньїх посредством диагностических вспомогательньх реактивов, таких как, например, флюоресцирующие заместители.

Также возможно ввести в боковьіе цепи остатков Х и У дополнительно функциональньсе группь, такие как амино-, меркапто- или карбоксигруппь, посредством которьїх затем можно будет получить коньюгать! с с ов протеийинами или другими вьісокомолекулярньми веществами, например, для иммобилизации и/или для получения антител. і)

Вьше и ниже все температурьі приводятся в "С. В последующих примерах вьіражение "обьічная переработка" означает, что, при необходимости, добавляют воду, нейтрализуют, зкстрагируют простьім зфиром или дихлорметаном, отделяют, сушат органическую фазу сульфатом натрия, фильтруют, вьпаривают, очищают пд зо Хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией. К2 означает продолжительность ретенции (в минутах).

Аналитическое исследование проводилось путем вьісокозффективной жидкостной хроматографии на -

Іеспгозогре КР зеїесі В (7 мкм) , колонка 250х4мм, злюент А: 0,395 трифторуксусной кислоть! в воде; злюент В: о 0,395 трифторуксусной кислоть! в смеси 2-пропанол/вода (8:2), градиент: 1-9995 В за 5Омин. при Імл/мин. Поток и детектированиє при 215нм. М' - молекулярному пику в масо-спектре, получаемом по методу "Баві Ают -- 35 Вотбрагатепі!" (бомбардирование бьістрьіми атомами) (РАВ). Ге)

Пример 1

Раствор 1,1г Н-Агоа(Міг)-сСІу-Азр(ОВи)д-О-Рпе-пРго-ОМа І|например, приготовленньій из Етос-ММе-Ага (Міг) -сІу-Азр(ОВи)-О-РПпе-пРго-О-УМУапо, причем -О-М/апд означаєт используемьй в модифицированньїх способах «

Мегтійеїй остаток 4-оксиметил-феноксметил-полистирольной смоль, путем отщепления группьї Етос с помощью 40 смеси пиперидин/диметилформамид и отщепления смоль! с помощью смеси трифторуксусная кислота/СН 2Сі» --й с (11)), в 15мл диметилформамида разбавляют 85мл дихлорметана и смешивают с 5О0мг Нансо 53. После й охлаждения в смеси из сухого льда и ацетона добавляют 40мкл дифенилфосфорилазида. После вьідерживания "» в течение 16 часов при комнатной температуре раствор сгущают. Концентрат фильтруют (колонка Зерпадех в смеси изо-пропанол/вода, 8:2), после чего очищают, как обьічно, вьісокозффективной жидкостной

Хроматографией (НРІ С). После обработки смесью трифторуксусная кислота/Н 250 (98:2) получают

Ге») цикло-(Ага-сІу-Авзр-О-Рпе-пРго); К2-18,5; ЕАВ-М5 (МАН): 587. з Аналогично получили путем циклизациий соответствующих линейньїх пептидов и отщеплением защитньх групп: ав! цикло-(Агд-сІу-Азр-ОР пе-Міе); К2-25,3; РЕАВ-М5(М ІН): 589; цикло-(Агд-сіІу-Авр-РПе-Апаз); К2-35,1; ЕАВ-М5(М'Н): 730; 7 цикло-(Агд-сІу-Азр-ОР пе-Апаз); К2-35,4; ЕАВ-МБ(МН): 730; - М цикло-(Агд-сІу-Азр-РПпе-ВАпаз); К2-35,7; ЕАВ-М5(М-Н):730; цикло-(Ага-СІу-Азр-ОР пПе-Аозв); цикло-(Агд-сІу-Азр-ОР пе-ОдАозв); цикло-(Агд-СіІу-Авр-РПе-Аозв); цикло-(Ага-сіу-Азр-ОРНпе-Мнпад); К2-36,7; РАВ-МЗ(М'Н): 758;

Ф, цикло-(Агд-СІу-Азр-Рпе-Мпад); К2-36,5; ЕАВ-МБ(М'НН): 758; ко цикло-(Ага-Сіу-Азр-ОРпе-ОМНад); ЕАВ-М5(МН): 758; цикло-(Ага-сіу-Азр-Рпе-ОМНад); РАВ-М8(МнН): 758; во цикло-(Ага-сСІу-Азр-ЮОРпО-МНад); цикло-(Агд-сіІу-Авр-Рпа-Мнав); цикло-(Агда-сІу-Азр-ЮОРпЯ-ЮМНав); цикло-(Ага-сСІу-Азр-Рпд-ЮМНаяд); цикло-(Агд-сІу-Азр-ОР Ппе-Аспа); К2-25,2; ЕАВ-МБ(М'Н): 601; 65 цикло-(Агд-сІу-Азр-РПпе-Аспа); РАВ-М5(М-Н): 601; цикло-(Ага-сІу-Азр-ОРпе-ОАспа); ЕАВ-МБ(М'Н): 601;

цикло-(Агд-сІу-Азр-Рпе-ОАснпа); ЕАВ-МБ(М НН): 601; цикло-(Агд-сСІу-Азр-ОРПе-Аїв); ЕАВ-МБ(М'Н): 575; цикло-(Агд-СіІу-Авр-РПе-АїЇв); К2-36,5; РАВ-М5(МН): 575; цикло-(Агд-сІу-Азр-ОР пе-ОАЇВ); ЕАВ-МБ(МН): 575; цикло-(Агд-сІу-Азр-РПпе-ОАЇїв); ЕАВ-МБ(МН): 575; цикло-(Агд-сІу-Азр-ОР Пе-Асра); К2-17,1; ЕАВ-МБ(М'Н): 587; цикло-(Агд-сІу-Азр-РПпе-Асра); РАВ-М5(М-Н): 587; цикло-(Ага-сІу-Азр-ОРпе-ОАсра); ЕАВ-МБ(М НН): 587; 70 цикло-(Агд-сІу-Азр-Рпе-ОАсра); ЕАВ-МБ(М НН): 587; цикло-(Ага-сІу-Азр-ОРПе-Тієе); К2А-19,1; ЕАВ-МБ(М НН): 589; цикло-(Агд-сІу-Авзр-РПпе-Те); РАВ-М5(М-Н): 589; цикло-(Ага-сІу-Азр-ОРпе-О Те); ЕАВ-М5(М НН): 589; цикло-(Агд-сІу-Авзр-Рпе-ОТіе); ЕАВ-МБ(М НН): 589; цикло-(Ага-сСІу-Азр-ОР пе(4-СІ)-Пе); К2-23,2; ЕАВ-М5(М НН): 623; цикло-(Агд-с1Іу-Авр-РПпе(4-СІ)-Тіе); ЕАВ-МБ(М'Н): 623; цикло-(Агд-сІу-Авр-ОР пе(4-СІ)-ЮОТІіе); РАВ-М5(М НО: 623; цикло-(Агд-СіІу-Авр-Рпе(4-СІ)-ОТПе); РАВ-М5(М НО: 623; цикло-(Агд-сІу-Авр-ОР пе(4-Е)-ТІє); К2-20,2; ЕАВ-М5(М'Н): 607; цикло-(Агд-с1Іу-Авр-РПпе(4-Е)-Тіе); ЕАВ-МБ(М'Н): 607; цикло-(Агд-сІу-Азр-ОР пе(4-Е)-ОТІе); ЕАВ-МБ(М НН): 607; цикло-(Агд-сіІу-Авр-РПпе(4-Е)-ЮОТІе); РАВ-М5(М.-Н): 607.

Пример 2

Раствор 0,28г цикло-(Агоа(Міг)-СІу-Азр-ОРпе-ОпРго) (полученного циклизацией согласно примеру 1) в 8,4мл сч трифтор-уксусной кислотьі, 1,7мл дихлорметана и О.ОУмл тиофенола вьідерживают в течение 4 часов при комнатной температуре, затем осгущают и после разбавления водой сушат вьмораживанием. і)

Гель-фильтрованием на Зерпадех (с 10 (уксусная кислота/вода, 1:11) с последующей очисткой препаративной

ВЗЖХУ при указанньїх условиях получают цикло-(Агд-сІу-Авр-ОРпе-ОпРго); РАВ-М5(М-Н): 587.

Аналогично получили: «- зо из цикло-(Ага(Міг)-СІу-Азр-Рпе-ОЙРго): цикло-(Агд-сІу-Азр-Рпе-ОпРго); ЕАВ-М5(М НН): 587; - из цикло-(Ага(Міг)-сІу-Азр(ОВид)-ОРПпО- Пе): о цикло-(0-Ага-МїМесіу-Азр-ОР по- Пе); из цикло-(Ага(Міг)-сІу-Азр(ОЕЄО-ОР по-пР го): -- цикло-(Агд-сІу-Азр-ОР пО-пР го); «о из цикло-(Ага(Міг)-сСІу-Азр-Рпа-ОАпов): цикло-(Агд-сІу-Авзр-Рпа-бАпозв): из цикло-(Ага(Міг)-сСІу-Азр-ОР пд-Асра): цикло-(Агд-сІу-Азр-ОР по-Асра); « из цикло-(Ага(Міг)-с1Іу-Азр-ОР пД-Аозв): з с цикло-(Ага-СІу-Азр-ОРпПО-Аозв).

Пример З ;» 8Омг цикло-(Ага-сСІу-Азр-ОРПпе-пРго) |(полученного согласно примеру 1) растворяют от пяти- до шестикратно в 0,01М НСІ и после каждого зтапа растворения сушат вьмораживанием. После последующей очистки посредством ВЗЖХ получают цикло-(Аго-сіу-Авр-ОРпе-пРго)хНСЇ. б Аналогично получали: из цикло-(Агд-с1Іу-Азр-ОР пе-Міе): - цикло-(Ага-сІу-Азр-ОР пе-Міе)хНСЇ; о из цикло-(Агд-сІу-Авр-ОР пе-Апавз): цикло-(Ага-сСІу-Азр-ОР пе-Апаз)хНеЇ;

Ш- из цикло-(Агд-СІу-Азр-РПе-АпаФв): як цикло-(Агд-сіІу-Авзр-РПпе-Апаз)хНеЇї.

Пример 4

Для получения афинной фазьі 0,9г М-малеийнимидо-«СН о /2)6-СО-МН-(СН»)з-полимера |полученного конденсацией М-малеинимидо-(СНо)»-СООН 0 НоМ-(СНо)з-полимером| суспендируют в їОмл 01мМ натрийфосфатного буфера при рн 7 и добавляют при с зквивалент

Ф) цикло-(Агд-сІу-Азр-ОР пе(4-М-СО(СН»)»ЗН)-пР го) (полученного циклизацией ка Н-ОРПпе(4-МН-ВОС)-пР го-Агоа(Міг)-сСІу-Азр-ОН, отщеплением защитньїх групп и ацилированием, например, посредством СІ-СО(СН»)»ЗНІ|. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при одновременном бо нагреве при комнатной температуре, фильтруют твердьй остаток и дваждь! промьівают каждьй раз в 1Омл буферного ораствора (рН 7), затем промьшвают триждь, каждьй раз в іОмл водь». Получают цикло-(Ага-сСіу-Азр-ОР пе(4-М-СО(СН»)»5-3-(М-малеийнимидо-(СН 5)5-СОМН-(СН» )з-полимер)-пРго)).

Пример 5

Аналогично описанному в примере 4 получают путем конденсациий полимер -О-(СНо)З--МНо |имеется в 65 торговле)| и цикло-(Ага-сіу-Азр-ОР пе(4-М-СО(СН»)/-СООН)-пРго) |(полученньій путем конденсациий адипиновой кислоть! с цикло-(Ага(Міг)-СІу-Азр-ОР пе(4-МН-ВОС)-пРго) в указанньїх в примере 4 условиях| следующую полимерную фазу: цикло-(Ага-сІу-Азр-ОР пе(4-мМ-СО-(СН»);-СО-МН-(СН»)з3-О-полимер)-пРго).

Приводимьсе далее примерьї относятся к фармацевтическим композициям.

Пример А: ампуль! для иньекций 100г раствора циклопептида формульї І и 5г динатрийгид-рофосфата в Зл дваждьі! дистиллированной водь! доводят 2н соляной кислотой до значения рН, равного 6,5, стерильно фильтруют, разливают по ампулам для иньекций, лиофилизируют в стерильньїх условиях и стерильно укупоривают. В каждой ампуле содержится 5мг активного вещества.

Пример Б: свечи 70 Расплавляют смесь 20г активного вещества формуль !, 100г соевого лецитина и 1400г масла какао, заливают в формьї и охлаждают. Каждьй суппозиторий содержит 20мг активного вещества.

Пример В: раствор

Готовят раствор, содержащий 1г активного вещества формуль І, 9,38г МанН»оРоО), х 2Н20, 28,48г Ма?»НРО, х 1250 и 0,1г бензалконийхлорида в 940мл дваждь! дистиллированной водьі. Доводят рН до значения 6,8, /5 доводят до обьема 1л и стерилизуют облучением. Данньйй раствор пригоден для использования в качестве глазньїх капель.

Пример Г: мазь

В асептических условиях 500мг активного вещества формуль | смешивают с 99,5г вазелина.

Пример Д: таблетки

Из смеси, содержащей 100г циклопептида формульї І, їкг лактозьі, б00г микрокристаллической целлюлозьі, боО0бг кукурузного крахмала, 100г поливинилпирролидона, 80г талька и 10г стеарата магния прессуют обьічньмМ способом таблетки, каждая из которьїх содержит 10г активного вещества.

Пример Е: драже

Прессуют таблетки, как указано в примере Д, и наносят на них обьічньім способом покрьїтие из сахарозь, с Кукурузного крахмала, талька, траганта и красителя.

Пример Ж: капсуль! і)

Капсульі из твердого желатина наполняют обьічньм способом активньм веществом формуль! і! с таким расчетом, чтобьї в каждой из них содержалось 5мг активного вещества.

Пример 3; азрозоль для ингаляции «- зо 14г активного вещества формульї | растворяют в 10л изотонического раствора Масі и разливают раствор по стандартньім азрозольньім емкостям, снабженньім насосньім механизмом. Раствор можно распьілять в полость - рта или носа. При одном нажатии (около 0,1мл) вьіделяется доза около 0,14мг. о

Claims (1)

1. «- Формула винаходу 35 (Се)

   1. Циклопептидь! формульі І: сусіо-(-(Ага-с1Іу-Авр-Х-У), (І) где: « Х означаєт РНе, гомо-Рпе, Рід, Рпе(4-Е) или Рпе(4-СІ), з с У означаєт пРго, Апаз, Аоз, Мпад, Аспна, АБ, Асра или Тіє, причем в случаєе остатков оптически активньїх аминокислот и производньїх аминокислот включень обе 0- и :з» І-формь, а также производнье, в особенности сложнье В-зфирь оаспарагиновой кислоть! или М-гуанидинацильнье производнье аргинина, пролекарства и их физиологически приемлемье соли.

   2. Знантиомер или диастереомер соединения формульі | по п.1. ФО 3. Соединения по п.1, которне представляют собой (а) цикло-(Ага-СіІу-Авр-О-РПе-Міе); - (б) цикло-(Ага-СІу-Азр-ОР Ппе-пРго); о (в) цикло-(Ага-СІу-Азр-ОР пе-Тіє); (г) цикло-(Агда-сІу-Авзр-РПпе-ОАнпоаЗФв); - (д) цикло-(Ага-сіІу-Авзр-РПпе-Мпааз); щк (е) цикло-(Агд-сІу-Азр-ОР пе-Асна); (ж) цикло-(Ага-СІу-Авр-ОР пе(4-СІ)- Те); (з) цикло-(Агда-с1Іу-Азр-ОР пе(4-Е)-Тіє), а также их физиологически приемлемье соли.

   4. Соединения формульї І по п.1 или их физиологически приемлемье соли для получения лекарственного (Ф; средства для борьбьї с заболеваниями. ГІ 5. Соединения формуль І по п.1 или их физиологически приемлемьсе соли для борьбь! с заболеваниями.

   б. Соединения формуль ! по п.7 для получения иммобилизованньїх лигандов для афинно-колоночной во хроматографии.

   7. Соединения формуль! І по п.1 для очистки интегринов путем афинной хроматографии.

   8. Способ получения соединения формуль! | по п.ї или одной из его солей, отличающийся тем, что его вьісвобождают из одного из его функциональньх производньїх путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим способом или обрабатьвают пептид формульї! ІІ: 65 Н-2-ОН, (І), где 7 означаєт: -Агд-СіІу-Авр-х-у-

   -Сіу-Авр-Хх-хУ-Ага- -Авр-Х-У-Ага-с1їу- -Х-Ж-Агд-С1Іу-Авр- или -Ж-Агд-СіІу-Авр-х-, или реакционноспособное производное такого пептида обрабатьвают циклизирующим средством, или циклопептид, соответствующий формуле І, но содержащий одну или несколько свободньїх аминогрупп, кислотньх групп и/или активированньїх с: -С-атомов, переводят в производное путем алкилирования, ацилирования или зтерификации, и/или основное или кислотное соединение формуль! І переводят в одну из его 7/0 солей путем обработки кислотой или основанием.

   9. Способ получения фармацевтических композиций, отличающийся тем, что соединение формуль І по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемьїх солей вместе с по крайней мере одним твердьм, жидким или полужидким наполнителем или вспомогательньім веществом переводят в пригодную дозированную форму.

   10. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит по крайней мере одно соединение общей формульі І по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемьіх солей. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 11, 15.11.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «- у «в) «- (Се)

   - . и? (о) - («в) -і - іме) 60 б5