JP2000510102A - 環状接着阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｘ−Ｙ）［式中、ＸはＣｈａ、Ｎａｌ、Ｐｈｅ、２−Ｒ¹−Ｐｈｅ、３−Ｒ¹−Ｐｈｅ、４−Ｒ¹−Ｐｈｅ、ｈｏｍｏ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｔｈｉ、Ｔｒｙ、ＴｙｒまたはＴｙｒの誘導体であり、そのＯＨ基が１−１８個の炭素原子を有するアルキル基によってエーテル化され且つ前記アミノ酸基が誘導体であってもよく、Ｒ¹は、ＮＨ₂、ＮＯ₂、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−１８個の炭素原子を有するアルキル、Ａｒ、Ａｒ−Ｏまたは³Ｈであり、ＹはＧｌｙであり、Ｇｌｙが少なくとも特定の置換基を有するという条件で、そのα窒素原子がＲ²により、および／またはそのα炭素原子がＲ³および／またはＲ⁴によって置換されていてもよく、Ａｒは、ＮＨ₂、ＮＯ₂、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−６個の炭素原子を有するアルキルまたは³Ｈの一つまたは二つによって置換されているフェニル基であり、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴は、各々互いに独立して１−１８個の炭素原子を有するアルキルであるか、あるいはＲ²とＲ³またはＲ³とＲ⁴は一緒になって、各々の場合で、３−１８個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキレン鎖であって、ここでα窒素原子およびα炭素原子が一緒になってアルキレン鎖とともに環を形成するか、またはα炭素原子のみがアルキレン鎖をもつ環を形成し、そして、光学活性アミノ酸およびアミノ酸誘導体の残基が含まれる場合、特にアスパラギン酸βエステルまたはアルギニンのＮ−グアニジン−アシル誘導体、プロドラッグおよびまたそれらの生理学的に許容される塩に対して、Ｄ体およびＬ体の両方を含む］のシクロペプチドに関する。これらの化合物はインテグリン阻害剤として働き、特に癌治療のみならず循環、血管新生状態および微生物感染の予防および治療に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 環状接着阻害剤 本発明は式Ｉ シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｘ−Ｙ） Ｉ ［式中、ＸはＣｈａ、Ｎａｌ、Ｐｈｅ、２−Ｒ¹−Ｐｈｅ、３−Ｒ¹−Ｐｈｅ、 ４−Ｒ¹−Ｐｈｅ、ｈｏｍｏ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｔｈｉ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒまたは Ｔｙｒの誘導体であり、そのＯＨ基が１−１８個の炭素原子を有するアルキル基 によってエーテル化され且つまた前記アミノ酸残基が付加的に誘導体にされてい てもよく、 Ｒ¹は、ＮＨ₂、ＮＯ₂、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−１８個の炭素原子を有する アルキル、Ａｒ、Ａｒ−Ｏまたは³Ｈであり、 Ｙは、Ｇｌｙであり、そのα窒素原子がＲ²によりおよび／またはそのα炭素 原子がＲ³および／またはＲ⁴によって置換されていてもよく、ただしＧｌｙは上 記のやり方で少なくとも１度は置換されており、 Ａｒは、ＮＨ₂、ＮＯ₂、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−６個の炭素原子を有するア ルキルまたは³Ｈによって１度または２度任意に置換されることのできるフェニ ル基であり、 Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴は、各々互いに独立して１−１８個の炭素原子を有するア ルキルであるか、あるいは Ｒ²およびＲ³、またはＲ³およびＲ⁴は、各々の場合一緒になって、３−１８個 の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキレン鎖であって、ここでα窒素原子 およびα炭素原子が一緒になってアルキレン鎖とともに環を形成するか、または α炭素原子のみがアルキレン鎖とともに環を形成し、 そして、光学活性アミノ酸およびアミノ酸誘導体の残基が含まれる場合、特に アスパラギン酸βエステルまたはアルギニンのＮ−グアニジン−アシル誘導体、 プロドラッグおよびまたそれらの生理学的に許容される塩に対して、Ｄ体および Ｌ体の両方を含む］のシクロペプチドに関する。 同様の化合物は、例えばＥＰＯ ４０６ ４２８およびＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２９１ ，５０−５４（１９９１）により知られている。 本発明の目的は、有用な性質を有する新規な化合物、特に薬剤の製造に使用す ることのできる新規な化合物を発見することであった。 驚くべきことに、式Ｉの化合物およびそれらの塩は非常に有用な性質を有する ことが発見された。特に、それらはインテグリン阻害剤として作用し、この場合 それらは、特にリガンドとβ₃−またはβ₅−インテグリン受容体との相互作用を 阻害する。化合物は、インテグリンα_Vβ₃、α_Vβ₅およびα_IIbβ₃の場合特に活 性であが、α_Vβ₁−、α_Vβ₆−およびα_Vβ₈−受容体に関してもそうである。こ れらの作用は、例えば、J．W．SmithらによりJ．Biol．Chem．265、12267-12271 (1990)に記載されている方法に従って示される。加えて、抗炎症作用がある。 血管インテグリンと細胞外マトリックスタンパクとの相互作用に対する血管新 生の発達の依存性が、P．C．Brooks，R．A．ClarksおよびD．A．ChereshによりS cience 264，569‐71(1994)に記載されている。 環状ペプチドによる、この相互作用を阻害する可能性およびそれに伴う血管新 生性血管細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）の開始が、P.C.Brooks ，A．M．Montgomery，M．Rosenfeld，R．A．Reisfeld，T．-Hu，G．Klierおよび D．A．ChereshによりCell79，1157‐64(1994)に記載されている。 インテグリン受容体およびリガンド、例えばフィブリノーゲン受容体（グリコ プロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ）へのフィブリノーゲンの相互作用を阻止する式Ｉ の化合物は、転移による腫瘍細胞の増殖を防ぐＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質と して作用する。これは以下の観察によって示される。 局所の腫瘍から血管系への腫瘍細胞の広がりは、腫瘍細胞と血液血小板の相互 作用による微小凝集体（微小血栓）の形成を通じて起る。腫瘍細胞は、微小凝集 体中でもたらされる保護にかくまわれて、免疫系の細胞によって認識されない。 微小凝集体は血管壁に止まり、腫瘍細胞の組織への侵入を促進する。微小血栓 の形成を、活性化された血液血小板上のフィブリノーゲン受容体に対するフィブ リノーケンの結合が仲介しているので、ＧＰＩＩａ／ＩＩＩｂ拮抗物質は転移の 効果的な阻害剤と考えられる。 また、式Ｉの化合物は生体材料、埋め込み材、カテーテルまたはペースメーカ ーが用いられる手術の場合に、抗微生物物質として用いられる。この場合、それ らは抗菌作用をもつ。抗微生物活性の効果は、P．Valentin‐Weigundらによって Infection and Immunity，2851‐2855(1988)に記載された方法によって示される 。 式Ｉの化合物は、フィブリノーゲン結合の阻害剤、従って血液血小板上のフィ ブリノーゲン受容体のリガンドとなっているので、それらは、例えば放射活性基 またはＵＶ検出基によって置換されていれば、血栓の検出と位置に対する診断試 薬としてin vivo血管系において使用される。 フィブリノーゲン結合の阻害剤としての式Ｉの化合物は、また、異なる活性化 段階およびフィブリノーゲン受容体の細胞内シグナルメカニズムに関する血液血 小板上のメタボリズムを研究することに効果的な補助物として使用できる。取り 込みラベル、例えば³Ｈによる同位体ラベリングの検出ユニットは、受容体への 結合後、該メカニズムの究明を可能にする。 従って、該化合物は、インテグリン、特にインテグリンα_Vβ₃、α_Vβ₅および α_IIbβ₃のみならずα_Vβ₁、α_Vβ₆およびα_Vβ₈のインテグリンに対しても、天 然または合成のリガンドの結合を阻害する性質をもつ。 さらに、それらは先行技術に比べ、Ｙ−アミノ酸のα−Ｎ−アルキル化または α−Ｃ−アルキル化が代謝安定性と脂溶性の増大をもたらすという利点をもつ。 例えば、Ｎ−アルキルはＣ＝Ｏに対してＨドナーになりえないので、可能な水素 結合の減少によって、膜を通過する能力が改善され、経口吸収の増大を得ること ができ、さらに、増大した血漿タンパク結合が生じる。 Ｙ−アミノ酸単位のα−Ｎ−アルキル化またはα−Ｃ−アルキル化は、化合物 の阻害強度を増加させ、特異的インテグリンに関する阻害の選択性を高める。選 択性は、特にＮ−アルキル基によって影響される。 化合物は、ヒトおよび動物薬剤における医薬活性成分として用いられ、特に、 循環障害、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、腫瘍障害、骨融 解性障害、特に骨粗鬆症、血管新生および血管新生から生じる障害、例えば眼の 糖尿病性網膜症、眼の疾患、角膜変成、近視、眼ヒストプラスマ症、リュウマチ 関節炎、骨関節炎、血管新生緑内症、さらに、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発 性硬化症、乾癬および血管形成術後の再狭窄の予防および治療に対して用いられ る。化合物は、さらに、微生物感染および急性腎不全における治癒過程を改善お よび支援するために使用される。 これらの作用は、例えば、P．C．BrooksらによってCell 79,1157‐1164(1994) またはScience 264，569‐571(1994)に記載されているように文献から知られる 方法によって示される。 上記および下記のアミノ酸残基の略号は、以下のアミノ酸の残基を表わす。即 ち、 Ａｂｕ ４−アミノ酪酸 Ａｃｈａ α−アミノシクロヘキサンカルボン酸 ＡｃｐＡ α−アミノシクロシクロペンタンカルボン酸 Ａｈａ ６−アミノヘキサン酸 Ａｈｄｓ １６−アミノヘキサデカン酸 Ａｉｂ ３−アミノイソ酪酸 Ａｌａ アラニン Ａｏｓ ８−アミノオクタン酸 Ａｓｎ アスパラギン Ａｓｐ アスパラキン酸 Ａｓｐ（ＯＲ） アスパラキン酸（βエステル） Ａｒｇ アルギニン Ｎ−Ａｃ−Ａｒｇ Ｎ−グアニジノアシルアルギニン Ｃｈａ ３−シクロヘキシルアラニン Ｄａｂ ２，４−ジアミノ酪酸 Ｄａｐ ２，３−ジアミノプロピオン酸 Ｄｅｇ ジエチルグリシン Ｇｌｎ グルタミン Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｇｌｙ グリシン ｈＰｒｏ ピペコリン酸 Ｈｉｓ ヒスチジン Ｉｌｅ イソロイシン Ｌｅｕ ロイシン Ｌｙｓ リジン Ｎａｌ ３−（２−ナフチル）アラニン Ｎｈｄｇ Ｎ−ヘキサデシルグリシン Ｎｌｅ ノルロイシン Ｐｈｅ フェニルアラニン ｈｏｍｏＰｈｅ ホモフェニルアラニン ４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ ４−ハロフェニルアラニン Ｐｈｇ フェニルグリシン Ｐｒｏ プロリン Ｓａｒ サルコシン（ｎ−メチルグリシン） Ｔｉａ ３−（２−チエニル）−アラニン Ｔｉｃ テトラヒドリイソキノリン−３−カルボン酸 Ｔｈｒ スレオニン Ｔｌｅ ｔｅｒｔ−ロイシン（Ｃ_α−ｔｅｒｔ−ブチルグリシ ン） Ｔｒｐ トリプトファン Ｔｙｒ チロシン Ｖａｌ バリン 加えて、下記略号の意味は以下の通りである。即ち、 ＢＯＣ 第３−ブトキシカルボニル Ｂｚｌ ベンジル ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）− カルホジイミド×塩酸塩 Ｅｔ エチル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ メチル Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホ ニル ＮＭｅ Ｎ−メチル化αアミノ基 ＯＢｕｔ 第３−ブチルエステル ＯＭｅ メチルエステル ＯＥｔ エチルエステル ＰＯＡ フェノキシアセチル ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１ ，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ ート ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 上述したアミノ酸が、いくつかのエナンチオマー型で存在する場合、これら全 ての型およびそれらの混合物（例えば、ＤＬ体）は、上記および下記において式 Ｉの化合物の成分として含まれる。例えば、式Ｉの化合物の成分としてのアミノ 酸に、それ自体公知の適当な保護基をつけることもできる。 加えて、本発明は、アミノ酸残基が完全または部分的に誘導体にされているペ プチドも含む。“誘導体にされている”という語句は、所謂“プロドラッグ”、 例えばすこし挙げると、ＡｒgのＮ−グアニジノ−アシル誘導体、Ａｓｐのβ− エステル、リジンのＮε−アルカノイル、Ｎε−アミノアルカノイルおよびＮε −メルカプトアルカノイル誘導体が含まれるものと理解されるべきである。さら に、アミノ酸残基は、部分的にＣ−アルファ−アルキル化されていてもよく、ま たは例えば、診断用には同位体標識されていてもよい。また、構造単位Ｘおよび Ｙの側鎖がアミノ、カルボキシルまたはメルカプト基で誘導体にされている式Ｉ の化合物が含まれ、何故なら、そのような誘導体は、例えば免疫目的および抗体 産生のための高分子結合体の製造に対する原料となるからである。また、あるア ミノ酸残基または誘導体にされているアミノ酸残基の側鎖の官能基を、アフィニ ティクロマトグラフィーカラムの製造のためにペプチドをポリマー材料に固定化 するために使用したり、または診断用補助試薬、例えば蛍光性置換基を用いて誘 導体化するために官能基を使用することができる。 加えて、本発明は、請求項１の式Ｉで示される化合物またはその塩のひとつの 製造方法に関し、それがその官能性誘導体のひとつを、加溶媒分解剤または水素 化分解剤で処理することによって遊離させるか、または式ＩＩ： Ｈ−Ｚ−ＯＨ ＩＩ ［式中、Ｚは である］のペプチドまたはそのようなペプチドの反応性誘導体を環化剤で処理す るか、またはそれ自体式Ｉに対応するが、一つ以上の遊離アミノ基、酸基および ／または活性化されたα炭素原子を有する環状ペプチドを、アルキル化、アシル 化またはエステル化することによって誘導するか、および／または式Ｉの塩基性 または酸性化合物を酸または塩基で処理することによってその塩のひとつに変換 することを特徴とする、前記製造方法に関する。 上記および下記の基ＸおよびＹは、特にことわらない限り式ＩおよびＩＩの場 合に与えられた意味を有する。各基に対して使用される文字はアミノ酸に対する 一字コードとは無関係である。 上記式において、アルキルは、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ −ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。しかし、アルキルは 、好ましくはさらにｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル 、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルまたはｎ−ヘキサデシ ルである。 基Ｘは、好ましくはＰｈｅ、また好ましくはＤ−Ｐｈｅ、そしてまたＰｈｅ（ ４−Ｈａｌ）、特にＰｈｅ（４−Ｆ）またはＰｈｅ（４−Ｃｌ）、およびｈｏｍ ｏ −ＰｈｅまたはＰｈｇであり、Ｄ体も同様に好ましい。 Ｙは、好ましくは疎水性アミノ酸残基であり、特にＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、 Ｌｅｕ、ＮｌｅまたはＩｌｅである。 従って、本発明は、上記の基の少なくともひとつが上述した好ましい意味のひ とつを有する式Ｉの化合物に関する。 好ましい化合物群は付属式Ｉａにより表わされ、これは式Ｉに対応する。ただ し、 ＸはＤ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ｄ−ｈｏｍｏＰｈｅ、ｈｏｍｏＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｇ 、Ｐｈｇ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ） またはＰｈｅ（４−Ｃｌ）であり、および Ｙは、Ｎｌｅ、ｈＰｒｏ、Ａｈｄｓ、Ａｏｓ、Ｎｈｄｇ、Ａｃｈａ、Ａｉｂ、 Ａｃｐａ、Ｔｌｅ、Ａｌａ、ＬｅｕまたはＩｌｅであり、ＤおよびＬ体は同様に 好ましい。 他の好ましい化合物群は付属式Ｉｂにより表わされ、これは式Ｉに対応する。 ただし、 ＸはＤ−ＰｈｅまたはＰｈｅであり、および Ｙは、Ａｈｄｓ、ｈＰｒｏ、Ａｏｓ、Ｎｈｄｇ、Ａｃｈａ、Ａｉｂ、Ａｃｐａ またはＴｌｅであり、ＤおよびＬ体は同様に好ましく、そしてすべてのアミノ酸 残基Ａｒｇ、Ｇｌｙ又はＡｓｐは天然のＬ体中に存在する。 さらに好ましい化合物群は、アミノ酸残基ＸおよびＹの一つだけがＤ体であり 、他すべてがＬ体である以外は付属式ＩａおよびＩｂ、および式Ｉに対応する付 属式Ｉｃによって表わされる。 さらに、特に好ましいのは、付属式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃに属する化合物の全 ての生理学的に許容される塩である。 さらに、式Ｉの化合物および同様にそれらの製造のための出発物質は、文献[ 例えばHouben‐Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)Georg‐Thieme‐Verlag，Stuttgartのような標準的な本]に記載され ている公知の方法によって、特に該反応に対して公知で適当な反応条件下に製造 される。これに関連して、ここでより詳しく述べられていない公知の変法を使用 することもできる。 所望により、出発物質は、またそれらが反応混合物から単離されずに式Ｉの化 合物を与えるよう直ちに反応に付されるように、そのままの状態でつくられる。 式Ｉの化合物は、それらの官能性誘導体から、加溶媒分解、特に加水分解によ り、または水素化分解により遊離させることによって得られる。 加溶媒分解または水素化分解に対する好ましい出発物質は、ひとつ以上の遊離 アミノ基および／またはヒドロキシル基の代りに適当な保護されたアミノ基およ び／またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくは、窒素原子についている水素 原子の代りにアミノ保護基をもつものであり、例としては、ＮＨ₂基の代りにＮ ＨＲ’基（式中、Ｒ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含 む以外は式Ｉに対応するものである。 他の好ましい出発物質は、ヒドロシル基の水素原子の代りにヒドロキシル保護 基をもつものであり、例えばヒドロキシルフェニル基の代りにＲ”Ｏ−フェニル 基（式中、Ｒ”はヒドロキシル保護基である）を含む以外は式Ｉに対応するもの である。 二つ以上の、同じくまたは異なって保護されたアミノ基および／またはヒドロ キシル基が、出発物質の分子中に存在することもできる。存在する保護基が互い に異なるならば、多くの場合、それらは選択的に脱離される。 “アミノ保護基”なる表現は、一般に知られていて、化学反応からアミノ基を 保護（ブロッキング）することに適するが、所望の化学反応が分子中の他の位置 で行われた後、容易に除去される基に関する。このような基の典型的なものは、 特に、非置換または置換アシル、アリール、アルアルコキシメチルまたはアルア ルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または連続反応）後に除去され るので、それらの性質および大きさはそれほど厳密ではないが、１−２０個、特 に１−８個の炭素原子を有するものが好ましい。“アシル基”なる表現は、本製 造方法に関して最も広い意味に解釈されるべきである。それは、脂肪族、芳香族 脂式、芳香族または複素環式のカルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシ ル基、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび、就中、 アルアルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アセチル、プ ロピオニル、ブチリル等のアルカノイル；フェニルアセチル等のアルアルカノイ ル；ベンゾイルまたはトルオイル等のアロイル；ＰＯＡ等のアリールオキシアル カノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ エトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル等のアルコキシカ ルボニル；ＣＢＺ（“カルボベンゾキシ”）、４−メトキシベンジルオキシカル ボニル、Ｆｍｏｃ等のアルアルキルオキシカルボニル；およびＭｔｒ等のアリー ルスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒであり、ま たＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。 “ヒドロキシル保護基”なる表現は、一般に知られていて、化学反応からヒド ロキシル基を保護することに適するが、所望の化学反応が分子中の他の位置で行 われた後、容易に除去される基に関する。このような基の典型的なものは、特に 、非置換または置換アリール基、アルアルキル基またはアシル基およびアルキル 基である。所望の反応または連続反応の後に除去されるので、ヒドロキシル保護 基の性質および大きさはそれほど厳密ではないが、１−２０個、特に１−１０個 の炭素原子を有するものが好ましい。ヒドロキシル保護基の例としては、ベンジ ル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび アセチルが含まれ、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。アスパラ ギン酸およびグルタミン酸のＣＯＯＨ基は、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルエステ ル(例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ）)の形で保護される。 出発物質として使用される式Ｉの化合物の官能性誘導体は、例えば特許出願公 報および前述の標準的な本に記載されているようなアミノ酸およびペプチド合成 の通常の方法によって、例えばメリフィールドによる固相法［B．F．Gysin and R．B．Merrifield，J．Am．Chem．Soc．94，3102ページ以下(1972)］によって製 造される。 式１の化合物をそれらの官能性誘導体から遊離させるためには、使用される保 護基によって、例えば強酸、好適にはＴＦＡまたは過塩素酸、また塩酸または硫 酸のような他の無機強酸、トリクロロ酢酸のような強有機カルボン酸、またはベ ンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸を用いて行 われる。追加的な不活性溶媒を存在させることは可能であるが、常には必要でな い。適当な不活性溶媒は、好ましくは、有機の、例えば酢酸のようなカルボン酸 、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦのようなアミ ド、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、およびメタノール、エタノー ルまたはイソプロパノールのようなアルコール、および水である。上述した溶媒 の混合物も適している。ＴＦＡは、好ましくは、さらに溶媒を加えることなく過 剰な量で、過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸の９：１の比の混合物の形態で使 用される。開裂に対する反応温度は、約０℃と約５０℃の間であり、好適には１ ５−３０℃（室温）で行われる。 基ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒは、例えば好ましくはジクロロメタン中ＴＦ Ａを使用して、または１５−３０℃でジオキサン中の約３−５Ｎ塩酸を用いて除 去されるが、Ｆｍｏｃ基は、１５−３０℃でＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチ ルアミンまたはピペリジンの約５−５０％溶液を使用して脱離される。 水素化分解により除去される保護基（例えばＣＢＺまたベンジル）は、例えば 触媒(例えばパラジウム等の貴金属触媒、好ましくは活性炭のような担体上で)の 存在下、水素で処理することにより脱離される。この場合における適当な不活性 溶媒は、上述した溶媒、特にメタノールまたはエタノールのようなアルコール、 またはＤＭＦのようなアミドである。水素化分解は、原則として約０°と約１０ ０°の温度、および約１バールと約２００バールの間の圧力、好ましくは２０− ３０°および１−１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタ ノール中、５−１０％Ｐｄ−Ｃ上で、また２０−３０°でメタノール／ＤＭＦ中 、Ｐｄ−Ｃ上ギ酸アンモニウム（水素の代り）を使用して行うことができる。 式Ｉの化合物は、ペプチド合成の条件下において式ＩＩの化合物を環化するこ とによっても得られる。この場合反応は、好適には例えばHouben‐Weyl，1．C． voIume１５・II，ページ１−806(1974)に記載されているようなペプチド合成の 通常の方法に従って行われる。 反応は、好ましくは、約−１０°と約４０°の間、好ましくは０−３０°で、 例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランまたは ジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドのようなアミ ド、アセトニトリルのようなニトリル等の不活性溶媒中、またはこれらの溶媒の 混合物中で、脱水剤例えばＤＣＣＩまたはＥＤＣＩ等のカルボジイミド、および 加えて、プロパンリン酸無水物（参照Angew．Chem．92，129(1980)）、ジフェニ ルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジ ヒドロキノリンの存在下において行われる。分子間ペプチド結合よりも分子内環 化を促進するために、希釈溶液（希釈原理）中で行うことが好適である。 ＩＩの代りに、これらの物質の適当な反応性誘導体、例えば反応性基が保護基 によって中間的にブロックされたものを反応に使用することもできる。アミノ酸 誘導体ＩＩは、好適には例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシサクシンイミドの 添加によりそのまま形成される活性エステルの形態で使用される。 一般に、式ＩＩの出発物質は新規である。それらは、公知の方法、例えばペプ チド合成および保護基の脱離の上述した方法によって製造される。 一般に、式Ｒ’−ＺＯＲ”、例えばＢＯＣ−Ｚ−ＯＭｅまたはＢＯＣ−Ｚ−Ｏ Ｅｔ、の保護されたペンタペプチドエステルをはじめに合成し、先ず加水分解し て式Ｒ’−Ｚ−ＯＨ、例えばＢＯＣ−Ｚ−ＯＨを与え、保護基Ｒ’をこれらの酸 から脱離して式Ｈ−Ｚ−ＯＨ（ＩＩ）の遊離ペプチドを与える。 式Ｉの化合物にそれ自体対応するシクロペプチドの誘導体形成は、アミンのア ルキル化、カルボン酸のエステル化または脂肪族炭化原子における求核置換反応 に対して知られており、且つ有機化学の教科書、例えばJ.March,Adv.Org.Chem. ，Joho Wiley ＆ Sons N．Y．(1985)に記載されているようなそれ自体公知の方 法によって同様になされる。 式Ｉの塩基を、酸を用いて会合酸付加塩に変換できる。この反応に対して適当 な酸は、特に生理学的に許容される塩を生成するものである。従って、無機酸が 用いられ、例は硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、 オルトリン酸等のリン酸またはスルファミン酸等であり、または有機酸、特に脂 肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環式モノまたは多塩基性カルボン 酸、スルホン酸またはスルフリル酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル 酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸 、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプ ロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチ ン 酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエ タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン− モノ−および−ジスルホン酸、およびラウリルスルフリル酸である。生理学的に 許容されない塩、例えばピクリン酸塩は式Ｉの化合物の単離および／または精製 のために使用される。 他方において、式Ｉの酸は、塩基との反応によって、その生理学的に許容され る金属塩またはアンモニウム塩のひとつに変換される。この場合における特に適 当な塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウ ムの塩、および例えば、ジメチル−、ジエチル−またはジイソプロピルアンモニ ウムの塩、モノエタノール−、ジエタノール−またはトリエタノールアンモニウ ムの塩、シクロヘキシルアンモニウム塩またはジシクロヘキシルアンモニウム塩 、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩といった置換アンモニウム塩、そしてま た、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、アルギニンまたはリジンとの塩である 。 式Ｉの新規化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、少なくとも一つ の賦形剤または補助剤、および所望により一つまたはそれ以上の活性成分と一緒 に、それらを適当な投与形態にすることによる医薬製剤の製造に用いられる。こ のようにして得られる製剤は、ヒトまたは動物の臨床における薬剤として使用で きる。適当な賦形剤は、経腸（例えば経口または直腸）、非経腸（例えば静脈注 射）または局所（例えば局部、経皮膚、経眼または経鼻）投与、または吸入スプ レーの形態での投与に適し、該新規化合物と反応しない有機または無機物質であ り、例としては水または等張食塩水溶液、低級アルコール、植物油、ベンジルア ルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテートおよび他の脂 肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖またはデンプンのような炭水化 物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはセルロースおよびワセリンである 。経口投与には、特に素錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、ジュース剤 またはドロップ剤が有用であり、被覆錠剤および腸溶性被覆またはカプセル殻を 有するカプセル剤は特に興味かある。直腸投与には座剤、非経腸投与には溶液剤 、好ましくは油性または水性溶液剤、さらに懸濁剤、乳剤または埋め込み剤が用 いられる。局所適用の適当な形態の例は、点眼剤の形態で使用される溶液剤、さ ら に、例えば懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤または湿布剤である。吸入スプレ ーとしての投与には、噴射ガスまたは噴射ガス混合物（例えばＣＯ₂またはフル オロクロロ炭化水素代替物）中に溶解または懸濁されている活性成分を含むスプ レー剤が使用される。この場合、活性成分は好適には微粒子化されて用いられ、 一つまたはそれ以上加えられる生理学的に許容される溶媒、例えばエタノールが 存在していてもよい。吸入液は、通常の吸入器の助けを借りて投与できる。また 、本新規化合物は凍結乾燥され、得られた該凍結乾燥体は、例えば注射剤の製造 に用いられる。注射剤は、一度または連続注入（例えば静脈内、筋肉内、皮下ま たは脊椎内）の形態で投与される。上述した製剤は、滅菌することができ、およ び／または保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩 、緩衝剤、着色料および／または矯味剤等の補助剤を含む。所望により、それら は一つまたはそれ以上の活性成分、例えば一つまたはそれ以上のビタミンを含ん でいてもよい。 一般に、本発明に記載の物質は、他の公知の市販ペプチドと同様にして、特に 米国特許４ ４７２ ３０５に記載されている化合物と同様にして、好ましくは 用量単位当たり０．０５−５００ｍｇ、特に０．５−１００ｍgの用量で投与さ れる。１日用量は、好ましくは約０．０１−２ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、 個々の特定の患者に対する特定の用量は、様々の因子、例えば使用される特定の 化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性、食事、投与の時間および経路、 排泄速度、薬剤の組み合わせおよび治療の対象である特定の疾患の重症度による 。非経腸投与が好ましい。 さらに、式Ｉの新規化合物は、純粋な形態のインテグリンの製造のためのアフ ィニティーカラムクロマトグラフィー用のカラムの製造のためのインテグリンリ ガンドとして使用される。 この場合、リガンド、すなわち式Ｉのペプチド誘導体は、固定官能基を通して 重合性支持体に共有結合している。 適当な重合性支持体物質は、ペプチド化学で公知の、好ましくは親水性をもつ 重合体の固体面、例えばセルロース、セファロース又はセファデックス（Sephad ex；商標名）、アクリルアミド、ポリエチレングリコールに基づく重合 体またはテンタケル（Tentakel；商標名）重合体等の架橋多糖類である。 重合性支持体に結合している適当な固定官能基は、好ましくは２−１２個の炭 素原子を有する線状のアルキレン鎖であって、それは一方の末端で重合体に直接 結合し、他の末端に例えばヒドロキシル、アミノ、メルカプト、マレイミドまた は−ＣＯＯＨを有し且つそれそれのペプチドのC−末端部分またはＮ−末端部分 に結合するのに適している。 この場合、ペプチドが重合体の固定基に直接、または同様第二の固定官能基を 通して結合することができる。官能基化された側鎖を有するアミノ酸残基を含む ペプチドが、これらの側鎖を通して重合体の固定官能基に結合することもできる 。 さらに、式Ｉのペプチドの構成成分であるアミノ酸残基は、例えばＳＨ、ＯＨ 、ＮＨ₂またはＣＯＯＨ基を通して重合体の固定基との固定に利用されるように 、それらの側鎖において修飾される。 これに関連して、異常アミノ酸が可能であって、例としてはフェニル環の４位 にメルカプト、ヒドロキシル、アミノまたは官能基が鎖の末端に位置するカルボ キシアルキル鎖をもつフェニルアラニン誘導体が挙げられる。 側鎖が固定官能基として直接使用できるアミノ酸残基の例は、例えばＬｙｓ、 Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇ１ｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＣｙｓまたはＴｙ ｒである。 Ｎ末端固定基の例は、例えば−ＣＯ−Ｃ_nＨ_2n−ＮＨ₂、−ＣＯ−Ｃ_nＨ_2n−Ｏ Ｈ、−ＣＯ−Ｃ_nＨ_2n−ＳＨまたは−ＣＯ−Ｃ_nＨ_2n−ＣＯＯＨ等の基であり、こ こでｎは２−１２であり、アルキレン鎖の長さは厳密ではなく、そして所望によ り、この鎖が、例えば適当なアリールまたはアルキルアリール基によって置き換 わっていてもよい。 Ｃ末端固定基は、例えば−Ｏ−Ｃ_nＨ_2n−ＳＨ−、−Ｏ−Ｃ_nＨ_2n−ＯＨ、−Ｏ −Ｃ_nＨ_2n−ＮＨ₂、−Ｏ−Ｃ_nＨ_2n−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ_nＨ_2n−ＳＨ、−ＮＨ −Ｃ_nＨ_2n−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ_nＨ_2n−ＮＨ₂または−ＮＨ−Ｃ_nＨ_2n−ＣＯＯの基 であり、ここでｎおよびアルキレン鎖は共に、すでに前述されたものに適応する 。 ＮおよびＣ末端固定基は、アミノ酸残基のすでに官能基化された側鎖に対する 固定基成分としても使用される。この場合の適当なアミノ酸残基は、Ｌｙｓ（Ｃ Ｏ−Ｃ₅Ｈ₁₀−ＮＨ₂）、Ａｓｐ（ＮＨ−Ｃ₃Ｈ₆−ＣＯＯＨ）またはＣｙｓ（Ｃ₃ Ｈ₆−ＮＨ₂）のようなものであり、固定基は側鎖の官能基に常に結合している。 インテグリンを精製するためのアフィニティーカラムクロマトグラフィー用の 物質は、アミノ酸の縮合においては通常であり且つそれ自体公知の条件で製造さ れ、式Ｉの化合物の製造のところで既述されている。 アフィニティーカラムクロマトグラフィーカラムの製造のため重合体物質に固 定化するためのシクロペプチドの使用に加えて、官能基化された側鎖をもつ化合 物を診断用補助試薬、例えば蛍光置換体によるさらなる誘導体として利用するこ とができる。 さらに、アミノ基、メルカプト基またはカルボキシ基等の官能基を、基Ｘおよ びＹの側鎖に導入することもでき、そこからその官能基を使って、例えば免疫目 的および／または抗体産生のためにタンパクとか他の高分子物質との結合体を製 造することができる。 前記および後記のすべての温度は摂氏（℃）を意味する。以下の実施例で“通 常の処理”は、必要であれば水を加え、混合物を中和し、エーテルまたはジクロ ロメタンで抽出し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過そして 留去して濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化に より精製する。ＲＴは保持時間（分）である。分析はリクロソルブ（Lichrosorb :商標名）ＲＰセレクトＢ（７μｍ）−２５０×４ｍｍカラム、溶出液Ａ：０． ３％ＴＦＡ水溶液；溶出液Ｂ：２−プロパノール／水（８：２）中の０．３％Ｔ ＦＡ、Ｂは１−９９％のグラジエントにして１ｍｌ／分の流速で５０分そして２ １５ｎｍにおける検出でＨＰＬＣにより行われた。Ｍ＋は、“高速原子衝撃”（ ＦＡＢ）法によって得られるマススペクトルにおける分子ピークである。実施例 １ ＤＭＦ１５ｍｌ中のＨ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ −Ｐｈｅ−ｈＰｒｏ−ＯＮａ［例えば、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）− Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ｈＰｒｏ−Ｏ−Ｗａｎｇ（式中、 Ｏ−Ｗａｎｇは変形メリフィールド法で用いられる４−オキシメチル−フェノキ シメチル−ポリスチレン樹脂の基）からピペリジン／ＤＭＦによりFmoc基を除去 し、ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）により樹脂を脱離して得られる］１．１ｇの 溶液を、ジクロロメタン８５ｍｌでうすめ、ＮａＨＣＯ₃５０ｍｇを加える。ド ライアイス／アセトン混合物中で冷却した後、ジフェニルホスホリルアジド４０ μｌを加える。１６時間室温に放置後、溶液を濃縮する。濃縮物をゲルろ過(イ ソプロパノール／水８：２のセファデックスＧ１０カラム)し、次いでＨＰＬＣ により通常の方法で精製する。ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ(９８：２)で処理し、シクロ−(Ａ ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｈＰｒｏ)、ＲＴ＝１８．５；ＦＡＢ−Ｍ Ｓ（Ｍ＋Ｈ）：５８７、を与える。 以下のものが、同様にして対応する線状ペプチドの環化および保護基の除去に よって得られる。 実施例 ２ ＴＦＡ８．４ｍｌ、ジクロロメタン１．７ｍｌおよびチオフェノール０．９ｍ ｌ中のシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＤｈＰｒｏ） ［実施例１に記載の環化によって得られる］０．２８ｇの溶液を、室温で４時間 放置し、次いで濃縮し、残渣を水でうすめ、次いで凍結乾燥する。セファデック スＧ１０(酢酸／水１:１)上でのゲルろ過および上記の条件下での分取用ＨＰＬ Ｃによるつづいての精製によって、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈ ｅ−ＤｈＰｒｏ）を得る；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８７。 以下のものが、同様にして得られる。 実施例 ３ シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ｈＰｒｏ）［実施例１に従っ て得られる］８０ｍｇを、５−６回０．０１ｍ ＨＣｌに溶解し、それぞれの溶 解操作後に凍結乾燥する。ＨＰＬＣ、つづいての精製によって、シクロ−（Ａｒ ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ｈＰｒｏ）×ＨＣｌを得る。 以下のものが、同様にして得られる。 実施例 ４ アフィニティー相を製造するために、Ｎ−マレイミド−（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−Ｎ Ｈ−（ＣＨ₂）₃ポリマー[Ｎ−マレイミド−（ＣＨ₂）₅−ＣＯＯＨとＨ₂Ｎ−（Ｃ Ｈ₂）₃ポリマーとの縮合によって得られる］０．９ｇを、０．１Ｍ燐酸ナトリウ ム緩衝液１０ｍｌ中にｐＨ７で懸濁し、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ Ｐｈｅ（４−Ｎ−ＣＯ（ＣＨ₂）₂ＳＨ）−ｈＰｒｏ）［Ｈ−ＤＰｈｅ（４−ＮＨ −ＢＯＣ）−ｈＰｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＯＨの環化、保護 基の除去および例えば、Ｃｌ−ＣＯ（ＣＨ₂）₂ＳＨによるアシル化によって得ら れる］１当量を４°で加える。反応混合物を４時間撹拌し、同時に室温に加温し 、固体残渣をろ過し、各々１０ｍlの緩衝液（ｐＨ７）で２回、次いで各々１０ ｍｌの水で３回洗浄する。シクロ−（Ａｒｇ−Ｇ１ｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ（４− Ｎ−ＣＯ（ＣＨ₂）₂Ｓ−３−（Ｎ−マレイミド−（ＣＨ₂）₅−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂ ）₃−ポリマー）−ｈＰｒｏ））が得られる。実施例 ５ 実施例４と同様にして、ポリマー−Ｏ−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ₂［市販］およびシ クロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ（４−Ｎ−ＣＯ（ＣＨ₂）₄ＣＯＯＨ ）−ｈＰｒｏ）［アジピン酸をシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ− ＤＰｈｅ−（４−ＮＨ−ＢＯＣ）−ｈＰｒｏ）と実施例４で述べた条件下に縮合 することによって得られる］の縮合によって、次の重合体相、シクロ−（Ａｒｇ −Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ（４−Ｎ−ＣＯ（ＣＨ₂）₄−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）₃−Ｏ−ポリマー）−ｈＰｒｏ）を与える。 次の実施例は医薬製剤に関するものである。実施例Ａ ：注射バイアル剤 ２回蒸留水３リットル中の式Ｉのシクロペプチド１００ｇおよび重リン酸ソー ダ５ｇの溶液を２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節し、ろ過滅菌し、注射用バイア ルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥し、バイアルを無菌的に封をする。各注射用 バイアルは５ｍｇの活性成分を含有する。実施例Ｂ ：座剤 式Ｉの活性成分２０ｇの混合物、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１ ４００ｇを混合したものを溶かし、型にながし、次いで冷やす。各座剤は２０ｍ ｇの活性成分を含有する。実施例Ｃ ：溶液剤 式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄２Ｈ₂Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１ ２Ｈ₂Ｏ ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを２回蒸留水９４ ０ｍｌに溶かす。該溶液はｐＨ６．８に調節され且つ１リットルとされ、照射に よって滅菌される。該溶液は点眼剤の形で使用される。実施例Ｄ ：軟膏剤 式Ｉの活性成分５００ｍｇを無菌条件下にワセリン９９．５ｇと混合する。実施例Ｅ ：錠剤 式Ｉのシクロペプチド１００ｇ、ラクトース１ｋｇ、微小結晶性セルロース６ ００ｇ、トウモロコシ澱粉６００ｇ、ポリビニルピロリドン１００ｇ、タルク８ ０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇの混合物を、通常の方法で圧縮し、 各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように錠剤とする。実施例Ｆ ：被覆錠剤 実施例Ｅで述べた様にして、錠剤は圧縮され、次いでショ糖、トウモロコシ澱 粉、タルク、トラガントおよび着色料からなるコーティング剤で通常の方法で被 覆される。実施例Ｇ ：カプセル剤 各カプセルが活性成分５ｍｇを含有するように、通常の方法で式Ｉの活性成分 で硬質ゼラチンカプセルを充填する。実施例Ｈ ：吸入スプレー剤 式Ｉの活性成分１４ｇを等張ＮａＣｌ溶液１０リットルに溶解し、そして溶液 を、商業的に入手できるポンプ機能を有するスプレー容器に充填して使用する。 溶液は、口または鼻にスプレーすることができる。１回のスプレー噴射（約０． １ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 1/22 Ｃ０７Ｋ 14/78 14/78 Ｇ０１Ｎ 30/48 Ｒ Ｇ０１Ｎ 30/48 Ｄ Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ディーフェンバッハ，ベアーテ ドイツ連邦共和国 デー―64283 ダルム シュタット、エフアール．―エベルト―プ ラッツ 19 (72)発明者 ケスラー，ホルスト ドイツ連邦共和国 デー―85748 ガルヒ ンク，リヒテンベルクシュトラーセ ４ (72)発明者 コピッツ，マルクス ドイツ連邦共和国 デー―85748 ガルヒ ンク，リヒテンベルクシュトラーセ ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｘ−Ｙ） Ｉ ［式中、ＸはＣｈａ、Ｎａｌ、Ｐｈｅ、２−Ｒ¹−Ｐｈｅ、３−Ｒ¹−Ｐｈｅ、 ４−Ｒ¹−Ｐｈｅ、ｈｏｍｏ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｔｈｉ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒまたは Ｔｙｒの誘導体であり、そのＯＨ基が１−１８個の炭素原子を有するアルキル基 によってエーテル化され且つまた前記アミノ酸残基が付加的に誘導体にされてい てもよく、 Ｒ¹は、ＮＨ₂、ＮＯ₂、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−１８個の炭素原子を有する アルキル、Ａｒ、Ａｒ−Ｏまたは³Ｈであり、 Ｙは、Ｇｌｙであり、そのα窒素原子がＲ²によりおよび／またはそのα炭素 原子がＲ³および／またはＲ⁴によって置換されていてもよく、ただしＧｌｙは上 記のやり方で少なくとも１度は置換されており、 Ａｒは、ＮＨ₂、ＮＯ₂、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−６個の炭素原子を有するア ルキルまたは³Ｈによって１度または２度任意に置換されることのできるフェニ ル基であり、 Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴は、各々互いに独立して１−１８個の炭素原子を有するア ルキルであるか、あるいは Ｒ²およびＲ³、またはＲ³およびＲ⁴は、各々の場合一緒になって、３−１８個 の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキレン鎖であって、ここでα窒素原子 およびα炭素原子が一緒になってアルキレン鎖とともに環を形成するか、または α炭素原子のみがアルキレン鎖とともに環を形成し、 そして、光学活性アミノ酸およびアミノ酸誘導体の残基が含まれる場合、特に アスパラギン酸βエステルまたはアルギニンのＮ−グアニジン−アシル誘導体、 プロドラッグおよびまたそれらの生理学的に許容される塩に対して、Ｄ体および Ｌ体の両方を含む］のシクロペプチド。 ２． 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物のエナンチオマーまたはジアステ レオマー。 ３． 請求項１に記載の （ａ） シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ）； （ｂ） シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ｈＰｒｏ）； （ｃ） シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｔｌｅ）； （ｄ） シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＡｈｄｓ）； （ｅ） シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｈｄｇ）； （ｆ） シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）； （ｇ） シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ（４−Ｃｌ）−Ｔｌｅ） ； （ｈ） シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ（４−Ｆ）−Ｔｌｅ） およびそれらの生理学的に許容される塩。 ４． 官能性誘導体のひとつを、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理するこ とにより遊離させるか、または式ＩＩ： Ｈ−Ｚ−ＯＨ ＩＩ ［式中、Ｚは−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｘ−Ｙ− −Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｘ−Ｙ−Ａｒｇ− −Ａｓｐ−Ｘ−Ｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ− −Ｘ−Ｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−または −Ｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｘ− である］のペプチドまたはそのようなペプチドの反応性誘導体を環化剤で処理す るか、またはそれ自体式Ｉに対応するが、一つ以上の遊離アミノ基、酸基および ／または活性化されたα炭素原子を有する環状ペプチドを、アルキル化、アシル 化またはエステル化することによって誘導するか、および／または式Ｉの塩基性 または酸性化合物を酸または塩基で処理することによってその塩のひとつに変換 することを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物又はその塩の製 造方法。 ５． 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許 容される塩のひとつが、少なくともひとつの固体、液体または半液体の賦形剤ま たは補助剤と一緒になって適切な投与形態にされることを特徴とする、医薬製剤 の製造方法。 ６． 請求項１に記載の一般式Ｉで示される少なくともひとつの化合物および／ またはその生理学的に許容される塩のひとつを含有することを特徴とする、医薬 製剤。 ７． 疾病抑制に対する薬剤の製造のための請求項１に記載の式Ｉで示される化 合物またはそれらの生理学的に許容される塩の使用。 ８． 疾病抑制における、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物またはそれら の生理学的に許容される塩の使用。 ９． アフィニティーカラムクロマトグラフィーに対する固定化リガンドの製造 のための請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の使用。 １０． アフィニティーカラムクロマトグラフィーによるインテグリンの精製の ための請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の使用。