PL187924B1 - Nowe cyklopeptydy i sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie tych nowych cyklopeptydów - Google Patents
Nowe cyklopeptydy i sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie tych nowych cyklopeptydówInfo
- Publication number
- PL187924B1 PL187924B1 PL32915497A PL32915497A PL187924B1 PL 187924 B1 PL187924 B1 PL 187924B1 PL 32915497 A PL32915497 A PL 32915497A PL 32915497 A PL32915497 A PL 32915497A PL 187924 B1 PL187924 B1 PL 187924B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- gly
- phe
- asp
- arg
- cyclo
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 title 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 title 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims abstract description 14
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 18
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical group OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N arachidonylcyclopropylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NC1CC1 GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- 240000008570 Digitaria exilis Species 0.000 claims description 7
- 235000005459 Digitaria exilis Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000010575 Pueraria lobata Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 27
- -1 amino acid radicals Chemical class 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ARNGIGOPGOEJCH-KKUMJFAQSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ARNGIGOPGOEJCH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 108010057412 arginyl-glycyl-aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 2
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C=S)=C1 JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPCICSQWQDZLM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-1-methyl-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)N(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GHPCICSQWQDZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGFZBNNVXTCLL-UHFFFAOYSA-N 16-aminohexadecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QJGFZBNNVXTCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCFPTDAAFAXKRD-UHFFFAOYSA-N 2-(hexadecylamino)acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNCC(O)=O OCFPTDAAFAXKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(O)=O UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006108 Allium ampeloprasum Species 0.000 description 1
- 235000005254 Allium ampeloprasum Nutrition 0.000 description 1
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 241000086550 Dinosauria Species 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- 102400001240 Inter-alpha-trypsin inhibitor light chain Human genes 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylglycine Chemical compound CCN(CC)CC(O)=O SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007673 Origanum vulgare Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- HQUYJOUKKPWYRV-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[P] Chemical compound [Na].[Na].[P] HQUYJOUKKPWYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 108010021518 integrin beta5 Proteins 0.000 description 1
- 230000007728 intracellular signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 238000001948 isotopic labelling Methods 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- SHUUILSADJSVGR-UHFFFAOYSA-N molecular iodine hydrate Chemical compound O[H].II SHUUILSADJSVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002747 omentum Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. N ow e cyklopeptydy o wzorze 1 cyklo-(A rg-G ly-A sp-X -Y ) I, w którym X oznacza Phe, hom o-Phe, Phg, Phe(4-F) lub Phe(4-CI), Y oznacza hPro, Ahds, A os, N hdg, Acha, A ib, A cpa, N ie lub Tle, przy czym , jezeli chodzi o rodniki optycznie czynnych am inokwasów 1 pochodnych am inokw asów , sa wlaczone zarówno po- stacie D jak i L, i pochodne, zw laszcza ß -ester kwasu asparaginowego lub pochodne N -guanidyno-acylow e argininy, oraz ich fizjolo- gicznie dopuszczalne sole. 4. Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze I, cyklo-(A rg-G ly-A sp-X -Y ) I, w którym X oznacza Phe, hom o-Phe, Phg, Phe(4-F) lub Phe(4-C l), Y oznacza hPro, Ahds, A os, N hdg, Acha, A ib, Acpa, N ie lub Tle, przy czym , jezeli chodzi o rodniki optycznie czynnych am inokwasów i pochodnych am inokw asów , sa w laczone zarówno po- stacie D jak i L, i pochodne, zw laszcza ß -ester kwasu asparaginowego lub pochodne N -guanidyno-acylow e argininy, oraz jednej z je g o soli, zn am ien n y tym , ze uwalnia sie go z jednej z jeg o pochodnych funkcyjnych droga traktowania srodkiem solw olizujacym lub hydrogenolizujacym , albo ze na peptyd o wzorze II H - Z - OH II, w którym Z oznacza -Arg-G ly-A sp-X -Y -, -G ly-A sp-X -Y -A rg-, -Asp-X -Y-A rg-G ly-, -X -Y -A rg-G ly-A sp- lub -Y-Arg-G ly- A sp-X -, albo na reaktywna pochodna takiego peptydu dziala sie srodkiem cytdizujacym, albo ze cyklopeptyd, który w lasciw ie odpowia- da wzorowi I, lecz zawiera jedna lub w iele w olnych grup am inow ych, grup kwasowych i lub aktywnych atom ów a-C , przeprowadza sie w pochodna na drodze alkilowania, acylowania lub estryfikacji, i/albo ze zasadowy lub kw asow y zw iazek o wzorze I przeprowadza sie w je d n a z je g o soli na drodze dzialania kwasem lub zasad a 5. Sposób wytwarzania preparatów farm aceutycznych, znam ienn y tym , ze zw iazek o w zorze I, cyklo-(A rg-G ly-A sp-X -Y ) I, w którym X oznacza Phe, hom o-Phe, Phg, Phe(4-F) lub Phe(4-CI), Y oznacza hPro, Ahds, Aos, Nhdg, Acha, Aib, Acpa, N ie lub Tle, przy czym, jezeli chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwa- sów i pochodnych aminokwasów, sa wlaczone zarówno postacie D jak 1 L, i pochodne, zwlaszcza ß -ester kwasu asparaginowego lub pochodne N-guanidyno-acylowe argininy, i/lub jedna z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli wraz z co najmniej jedna stala, ciekla lub pólciekla sub stancja nosnikowa lub Domocnicza przeprowadza sie na drodze salenowei w odpowiednia Dostac dawkowania P L 187924 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe cyklopeptydy oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych związków, preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania oraz zastosowania tych nowych cyklopeptydów.
Te nowe cyklopeptydy są objęte wzorem I cyklo-(Arg-Gly-Asp-X-Y) I, w którym
X oznacza Phe, homo-Phe, Phg, Phe(4-F) lub Phe(4-Cl),
Y oznacza hPro, Ahds, Aos, Nhdg, Acha, Aib, Acpa, Nie lub Tle, przy czym, jeżeli chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów', są włączone zarówno postacie D jak i L, i pochodne, zwłaszcza β-ester kwasu asparaginowego lub pochodne N-guanidyno-acylowe argininy.
Podobne związki są znane np. z EP 0 406 428, FEBS Lett. 291, 50-54 (1991), EP 0 632 053, EP 0 578 083 i z publikacji J. Biol. Chem., tom 269, nr 32, 12 sierpnia 1994 r., strony 2023320238, przy czym jednak związki te nie mieszczą się w zastrzeganym zakresie związków według wynalazku.
Zadaniem wynalazku było opracowanie nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które mogłyby być stosowane do wytwarzania leków.
Niespodziewanie stwierdzono, że związki o wzorze I i ich sole mają bardzo cenne właściwości. Przede wszystkim działają one jako inhibitory integryn, przy czym zwłaszcza hamują one wzajemne oddziaływanie między receptorami integryny β3 lub β5 i Ugandami. Szczególnie dużą skuteczność wykazują, związki w przypadku integryn avβ3, a^^s i arrβ3 lecz także wobec do receptorów avβl, avβ6 i avβ8· Te działania mogą być badane np. metodą opisaną
187 924 przez J. W. Smitha et al. w J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990). Dodatkowo występują działania przeciwzapalne.
Korzystnymi sąenancjomery lub diastereoizomery związku o wyżej określonym wzorze I.
Szczególnie korzystnymi związkami o wyżej określonym wzorze I są:
(a) cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nle);
(b) cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-hPro);
(c) cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Tle);
(d) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAhds);
(e) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Nhdg);
(f) cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha);
(g) cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-Cl)-Tle);
(h) cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-F)-Tle); oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
W porównaniu z reprezentatywnym dla stanu techniki, znanym z opisu EP 0 632 053 związkiem o wzorze cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Gly) związki według wynalazku nieoczekiwanie wykazują znacznie wyższą aktywność wobec receptora-avp3 witronektyny.
Zależność tworzenia się naczyń krwionośnych od oddziaływania wzajemnego między integrynami naczyniowymi i pozakomórkowymi proteinami matrycowymi jest opisana przez P. C. Brooksa, R. A. Clarka i D. A. Cheresha w Science 264, 569-71 (1994).
Możliwość hamowania tego oddziaływania wzajemnego i związane z tym powodowanie apotosis (programowanej martwicy) komórek naczyniotwórczych przez peptyd pierścieniowy jest opisane przez P. C. Brooksa, A. M. Montgomeiyego, M. Rosenfelda, R. A. Reisfelda, T. -Hu, G. Kliera i D. A. Cheresha w Cell 79, 1157-64 (1994). Związki o wzorze I, które blokują wzajemne oddziaływanie między receptorami integryn i Ugandami, jak np. fibrynogenu na receptor fibrynogenu (glikoproteinę Ilb/IIIa), przeciwdziałają, jako antagoniści GPIIb/IIIa, rozprzestrzenianiu się komórek nowotworowych przez przerzuty. Zostało to potwierdzone przez następujące obserwacje:
Rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych z miejscowego nowotworu do układu naczyń krwionośnych następuje w wyniku tworzenia się mikroagregatów (mikro-skrzepów) w wyniku wzajemnego oddziaływania między komórkami nowotworowymi i płytkami krwi. Komórki nowotworowe są przez ochronę ekranowane w mikroagregacie i nie zostają rozpoznane przez komórki układu immunologicznego.
Mikroagregaty mogą osadzać się na ściankach naczyń, co ułatwia dalsze wnikanie komórek nowotworowych w tkankę. Ponieważ w tworzeniu się mikroskrzepów pośredniczy wiązanie się fibrynogenu z receptorami fibrynogenu, więc antagoniści GPIIa/IIIb mogą być traktowani jako skuteczne środki hamujące powstawanie przerzutów.
Związki o wzorze I mogą być także stosowane jako substancje przeciwbakteryjne w operacjach, w których stosuje się biomateriały, wszczepy, cewniki lub rozruszniki serca. Działają one przy tym antyseptycznie. Skuteczność działania przeciwbakteryjnego można badać metodą opisaną przez P. Valentin-Weigunda i współpracowników w Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).
Ponieważ związki o wzorze I są inhibitorami wiązania fibrynogenu a tym samym Ugandami receptorów fibrynogenu na płytkach krwi, więc mogą one być stosowane jako środki diagnostyczne do detekcji i lokalizacji skrzepów w układzie naczyniowym in vivo, jeżeli zostaną podstawione np. przez rodnik radioaktywny lub wykrywalny za pomocą promieniowania nadfioletowego.
Związki o wzorze I jako inhibitory wiązania fibrynogenu mogą być stosowane także jako skuteczne środki pomocnicze do badania metabolizmu płytek krwi w różnych stadiach aktywacji lub wewnątrzkomórkowych mechanizmów sygnałowych receptora fibrynogenu. Wykrywalna jednostka w postaci wbudowywanej „naklejki”, np. znakowanie izotopowe za pomocą 3H, po związaniu jej z receptorem umożliwia badanie wymienionych mechanizmów.
Związki mają więc właściwość hamowania wiązania się naturalnych lub sztucznych ligandów z integrynami, zwłaszcza z integrynami ανβ3, ανβ5 i αΐώβ3, a także z integrynami ανβι, ανβό i ανβ8·
187 924
Mają one ponadto tę zaletę w stosunku do stanu techniki, że przez a-N-alkilowanie lub a-C-alkilowanie reszty aminokwasowej Y osiąga się stabilizację metaboliczną i zwiększoną rozpuszczalność w tłuszczach. Przez eliminowanie możliwych mostków wodorowych, gdyż N-alkil nie może być np. donorem H dla C==O, polepsza się zdolność przenikania przez błony, tak więc można osiągnąć zwiększoną resorbowalność przy podawaniu doustnym i przy tym może nastąpić wzmożenie wiązania protein osocza.
a-N-alkilowanie lub a-C-alkilowanie modułu aminokwasowego Y zwiększa zdolność hamowania jaką posiadają związki i podwyższa selektywność hamowania w odniesieniu do pewnych integryn. Na selektywność można wpływać zwłaszcza za pomocą grup N-alkilowych.
Związki można stosować jako substancje czynne w medycynie i w weterynarii, zwłaszcza do profilaktyki i leczenia chorób układu krążenia, zakrzepicy, zawału serca, stwardnienia tętnic, zapaleń, wylewu krwi do tkanek lub narządu, dławicy piersiowej, chorób nowotworowych, chorób osteolitycznych, zwłaszcza osteoporozy, angiogenezy (rozwoju naczyń) i chorób powodowanych przez angiogenezę, jak np. retinopatii cukrzycowej oka, chorób oczu, zwyrodnienia plamki, krótkowzroczności, histoplazmozy ocznej, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, jaskry rubeotycznej oraz wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, stwardnienia rozsianego, łuszczycy oraz nawrotu zwężenia po plastyce naczynia. Ponadto związki mogą być stosowane do polepszania i wspierania procesów gojenia się ran przy zakażeniach bakteryjnych i przy ostrej niewydolności nerek.
Działania te można badać np. za pomocą metod znanych z literatury, np. takich jak metody opisane przez P. C. Brooksa i współpracowników w Celi. 79, 1157-1164 (1994) lub Science 264, 569-571 (1994).
Użyte powyżej i poniżej skróty nazw rodników aminokwasowych oznaczają rodniki takich aminokwasów jak:
| Abu | kwas 4-aminomasłowy |
| Acha | kwas a-aminocykloheksanokarboksylowy |
| Acpa | kwas a-aminocyklopentanokarboksylowy |
| Aha | kwas 6-aminoheksanowy |
| Ahds | kwas 16-aminoheksadekanowy |
| Aib | kwas 3-aminoizomasłowy |
| Ala | alamina |
| Aos | kwas 8-aminooktanowy |
| Asn | asparagina |
| Asp | kwas asparaginowy |
| Asp(OR) | kwas asparaginowy (β-ester) |
| Arg | arginina |
| N-Ac-Arg | N-guanidynoacyloarginina |
| Cha | 3-cykloheksyloalanina |
| Dab | kwas 2,4-dwuaminomasłowy |
| Dap | kwas 2,3-dwuaminopropionowy |
| Deg | dietyloglicyna |
| Gln | glutamina |
| Glu | kwas glutaminowy |
| Gly | glicyna |
| hPro | kwas pipekolinowy |
| His | histydyna |
| Ile | izoleucyna |
| Leu | leucyna |
| Lys | lizyna |
| Nal | 3-(2-naftylo)-alanina |
| Nhdg | N-heksadecyloglicyna |
| Nle | norleucyna |
| Phe | fenyloalanina |
| homoPhe | homo-fenyloalanina |
187 924
4-Hal-Phe 4-cUorowco-fenyloalaruna
Phg fenylogl-nena
Por prolina
Soo oorkonaoa (N-reetylog-inana)
Tin 3-(2-tienyla)-alenina
Tie kwasfetnCiydroizochmoiinokarboksylowyó
Tho treonina
Tle Iltrz.-ieucyna (C2-IIIrz.-butylogi-nana)
Top tryplolan
Tno
Vol walina.
Ponodto czaoczojąjok następuje:
BOC IΠrz.-buroktykorbonyl
Bzl benzyl
DCCI
DMF dveιmetyloCom-mid
EDC1 Nfetylo-N-(2-dwrmetylnmnmppropylo--ko-bodwuimid x HC1
E- (-byl
Fmoc 9-ntrofenylomeroktynorbonyl
HOB- l-hydroktybenzoOriazol
Me metyl
M-o 4-merokty(2,3,2-trójmetyloeenyro-su-Conyl
NMe Nmietylowaeą griipę a-ammową
OBe- e-eos IUrz.-butylowy
OMe e-eer metylowy
OE- e-eer etylowy
POA eenoksyacetyl
TBTU czfec-fluorobones 2-(1H--fazc)0riozol-l-ilo)-l , ll3,3,-czteiΌmetyk')ur0niorvy
TFA kwas HoS 1Ίι^<^^ιο-<-0;^^;.·
Jeżeli wyżej wnmifaicaf nmiackwosn mogą wns-ępcwoć w kilke pcs-ocIocC fanecjomfoycz.nych, wówczos plwyżej i ρπιζ^ wszystkie -e postncie i ich mieszoaian typ. pcstocie DL) są włączme, ip. joko skłodiiki związków o wzOoze I. Pcaodtc omiackwosn, πρ. joko skłndaiki związków o wzooze I, mogą bnć zocpn-ozcae w zanae goepn zobezpieczojące.
W zokoes wyanlozku wchodzą -okże -okie pep-ndn, w kló^ch oodaiki omiaokwosowe są częściowo lub cnłkowicie podstowioae. Pod pojęcifm ..pods-owalie” oozemieć, że wymifaiąjąc tylko aiektóoe, są tokżf włączme ip. pochodaf N2ouaaidnaoacnlowf oogiaian, β-es-eo kwosu ospooag ino wego. Poaod-o oodaiki omiiokwosowe mogą bnć -obże częściowo C2n2alkilowaaf lub, ip. dlo celów dinoaos-nczanch, zaoczoaf izotopem. Włączne są oówaifż ł^ie związki o wzooze I, k^oe w łońcuchoch boczaych modełów X i Y są dodatkowo podstowioaf pozez goepn nmiaowe, korboksylowe lub meokoptanowe, gdvż tekie pochcdae są wnżanmi związkomi wyjściowymi dl otozymywoaio wysokccząstfczkowych krniego-ów, iip. dl celów immuaizncnjanch dl wytwarznnia pozeciwciał. Poaodto możliwe jes- stcsowoaie Ooup -uakcnjanch w łońcuchach boczanch pfwanch oodiików amiackwascwnch leb pldslowioanch rodników omiaokwasownch dl eeifoeι-hcmioaia peptydów m matfoiałach polimeoownch dlo wnΐwarzoaio kolemi dl choomotoora-ii powiaowoc-wa leb eżywaaif ooep iimkcyjanch dl podstawiaaio pcmocaicznmi odcznaaiknmi diooaostnczanmi, takimi jok pcdstawfleotyzejącf.
Przfdmiotfm wyaolazke jes- -eż splsób wntwaoznain związke o wzloze I cnklo--Aoo-Gly-Asp-X-Y) I, w któonm
X ozaoczo Phe, homo-Phe, Phg, Phe-4-F) leb Phe-4-Cl),
Y ozaoczo hPoo, Ahds, Aos, Nhdg, Acho, Aib, Acpo, Nie leb Tle, pozn cznm, jeżeli chodzi o oodaiki optyczaie czyaanch nmiackwasów i pccCodancC amiaokwasów, są 'włączone zooówac postocif D jok i L, i pochodie, zwłoszczo p-es-eo kwose
187 924 asparaginowego lub pochodne N-guanidynoacylowe argininy, oraz jednej z jego soli, polegający na tym, że uwalnia się go z jednej z jego pochodnych funkcyjnych drogą traktowania środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, albo że na peptyd o wzorze II
H - Z - OH II, w którym Z oznacza -Arg-Gly-Asp-Χ-Υ-, -Gly-Asp-X-Y-Arg-, -Asp-X-Y-Arg-Gly-, -X-Y-Arg-Gly-Asp- lub -Y-Arg-Gly-Asp-Χ-, albo na reaktywną pochodną takiego peptydu działa się środkiem cyklizującym, albo że cyklopeptyd, który właściwie odpowiada wzorowi I, lecz zawiera jedną lub wiele wolnych grup aminowych, grup kwasowych i lub aktywnych atomów α-C, przeprowadza się w pochodną na drodze alkilowania, acylowania lub estryfikacji, i/albo że zasadowy lub kwasowy związek o wzorze I przeprowadza się w jedną z jego soli na drodze działania kwasem lub zasadą.
Rodniki X i Y mają powyżej i poniżej znaczenia podane dla wzorów I i II, jeżeli wyraźnie nie podano czegoś innego. Litery użyte do oznaczenia poszczególnych rodników nie mają żadnego związku z kodem jednoliterowym dla aminokwasów.
Grupą X jest przede wszystkim Phe, zwłaszcza faworyzowana D-Phe, a także Phe(4-F) lub Phe(4-Cl) oraz homo-Phe lub Phg, przy czym postacie D są tak samo faworyzowane.
Odpowiednio do tego przedmiotem wynalazku są zwłaszcza te związki o wzorze I, w których co najmniej jeden z wyszczególnionych rodników ma wyżej podane znaczenie faworyzowane.
Związki o wzorze I jak również substancje wyjściowe do ich otrzymywania wytwarza się znanymi metodami opisanymi w literaturze (np. w dziełach wzorcowych takich jak Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), w warunkach, które są znane i stosowane dla wymienionych reakcji. Można przy tym stosować także znane, nie wymienione tu bliżej warianty.
W razie potrzeby, substancje wyjściowe można także wytwarzać in situ, tak więc nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przekształca dalej w związki o wzorze I.
Związki o wzorze I można otrzymywać przez wydzielanie ich w stanie wolnym z ich pochodnych fiinkcyjnych na drodze solwolizy, zwłaszcza hydrolizy, lub na drodze uwodorniania.
Uprzywilejowanymi substancjami wyjściowymi do solwolizy lub uwodorniania są takie substancje, które zamiast jednej lub kilku wolnych grup aminowych i/lub wodorotlenowych zawierają odpowiednie zabezpieczone grupy aminowe i/lub wodorotlenowe, zwłaszcza takie, które zamiast jednego atomu H związanego z atomem N mają grupę zabezpieczającą aminę, np. takie, które odpowiadają wzorowi I, lecz zamiast grupy NH2 zawierają grupę NHR' (gdzie R' oznacza grupę zabezpieczającą aminę, np. BOC lub CBZ).
Ponadto uprzywilejowane są substancje wyjściowe, które zamiast atomu H grupy wodorotlenowej zawierają grupę zabezpieczającą hydroksyl, np. takie, które odpowiadają wzorowi I, ale zamiast grupy hydroksyfenylowej zawierają grupę RO-fenylową (gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl).
W cząsteczce substancji wyjściowej może znajdować się także kilka - jednakowo lub różnie - zabezpieczonych grup aminowych. Jeżeli istniejące grupy ochronne różnią się od siebie, wówczas w wielu przypadkach mogą one być odszczepiane selektywnie.
Wyrażenie „grupa zabezpieczająca aminę” jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia (do blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są zwłaszcza niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe, aralkoksymetylowe lub aralkilowe. Ponieważ po żądanej reakcji (lub po szeregu reakcji) grupy zabezpieczające aminę usuwa się, ich rodzaj i wielkość nie stanowi ograniczenia; korzystnymi są jednak grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-8 atomach węgla. Pojęcie „grupa acylowa” należy w związku z omawianym sposobem i z omawianymi substancjami rozumieć w najszerszym zakresie znaczeniowym. Obejmuje ono grupy acylowe, wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, oraz zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim grupy aralkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acy8
187 924 lowych są alkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoil, taki jak fenyloacetyl; aroil, taki jak benzoil lub toluoil; aryloksyalkanoil, taki jak POA; alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, BOC, 2-jodoetoksykarbonyl; aralkiloksykarbonyl, taki jak CBZ (benzyloksykarbonyl), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, FMOC; arylosulfonyl, taki jak Mtr. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę są BOC i Mtr, nadto CBZ, Fmoc, benzyl i acetyl.
Wyrażenie „grupa zabezpieczająca hydroksyl” jest również ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia grupy hydroksylowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są wyżej wspomniane, niepodstawione lub podstawione grupy arylowe, aralldlowe lub acylowe, a dalej też grupy alkilowe. Charakter i wielkość tych grup zabezpieczających hydroksyl nie stanowi ograniczenia, gdyż po żądanej reakcji lub szeregu reakcji usuwa się te grupy; korzystnymi są grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-10 atomach węgla. Przykładami grup zabezpieczających hydroksyl są m.in. benzyl, p-nitrobenzoil, p-toluenosulfonyl, III-rz.-butyl i acetyl, przy czym szczególnie korzystnymi są benzyl i III-rz.-butyl. Grupy-COOH w kwasie asparagmowym i glutaminowym zabezpiecza się korzystnie w postaci ich estrów III-rz.-butylowych (np. Asp(OBut)).
Pochodne funkcyjne związków o wzorze I, stosowane jako substancje wyjściowe można wytwarzać zwykłymi metodami syntezy aminokwasów-' i peptydów, takimi jak np. metody opisane w wymienionych dziełach wzorcowych i w zgłoszeniach patentowych, np. metodą stałofazową według Merrifielda (B. F. Gysin i R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, 3102 ff. (1972)).
Uwolnienie związków o wzorze I z ich funkcyjnych pochodnych udaje się - zależnie od wykorzystywanej grupy zabezpieczającej - np. za pomocą mocnych kwasów; celowo za pomocą TFA lub kwasu nadchlorowego, ale także za pomocą innych mocnych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny lub siarkowy, mocnych kwasów karboksylowych, takich jak kwas trójchlorooctowy, lub kwasów sulfonowych, takich jak kwas benzeno- lub p-toluenosulfonowy. Obecność dodatkowego rozpuszczalnika obojętnego jest możliwa, ale nie zawsze jest potrzebna. Jako rozpuszczalniki obojętne nadają się korzystnie rozpuszczalniki organiczne, przykładowo kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidy, takie jak DMF, chlorowcowane węglow-Odory; takie jak dwuchlorometan, nadto też alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol, oraz woda. Dalej wchodzą w rachubę mieszaniny poprzednio wspomnianych rozpuszczalników. TFA korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatku dalszego rozpuszczalnika, kwas nadchlorowy stosuje się korzystnie w postaci mieszaniny kwasu octowego i 70% kwasu nadchlorowego o stosunku 9:1. Temperatura reakcji rozszczepiania mieści się celowo w zakresie około 0-50°C; korzystnie prowadzi się postępowanie w temperaturze 15-30°C (temperatura pokojowa).
Grupy BOC, OBut i Mtr można korzystnie odszczepiać za pomocą TFA w dwuchlorometanie albo za pomocą około 3-5 n HC1 w dioksanie w temperaturze 15-30°C, grupy-Fmoc odszczepia się przykładowo za pomocą około 5-50% roztworu dwumetyloaminy, dwuetyloaminy lub piperydyny w DMF w temperaturze 15-30°C.
Hydrogenolitycznie odszczepialne grupy zabezpieczające (np. CBZ lub benzyl) można odszczepiać np. drogą traktowania wodorem w obecności katalizatora (np. katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, celowo na nośniku, takim jak węgiel). Jako rozpuszczalniki nadają się przy tym rozpuszczalniki wyżej omówione, zwłaszcza np. alkohole, takie jak metanol lub etanol, albo amidy, takie jak DMF. Hydrogenolizę tę z reguły prowadzi się w temperaturze około 0-100°C i pod ciśnieniem około 0,1-20 MPa, korzystnie w temperaturze 20-30°C pod ciśnieniem 0,1-1 MPa. Hydrogenoliza grupy-CBZ zachodzi łatwo np. na 5-10% katalizatorze Pd na nośniku węglowym w środowisku metanolu albo za pomocą mrówczanu amonowego (zamiast H2) na katalizatorze Pd/C w układzie metanol/DMF w temperaturze 20-30°C.
Związki o wzorze I można otrzymywać także przez cyklizację związków o wzorze II w warunkach syntezy peptydów. Stosuje się przy tym odpowiednio zwykłe metody syntezy peptydów opisane w Houben-Weyl, l.c., tom 15/11, strony 1 do 806 (1974).
187 924
Reakcja przebiega zwłaszcza w obecności środka odwadniającego, np. karbodwuimidu, takiego jak DCCI lub EDCI, ponadto bezwodnika kwasu propanofosfonowego, (porównaj Angew: Chem. 92, 129 (1980)), azydku difenylofosforylu lub 2-etoksy-N-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinoliny, w obojętnym rozpuszczalniku, np. w chlorowcowanym węglowodorze, takim jak dichlorometan, eterze, takim jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidzie, takim jak DMF lub dwumetyloacetamid, nitrylu, takim jak acetonitryl, lub w mieszaninach tych rozpuszczalników, w temperaturze od około -10°C do 40°C, zwłaszcza w temperaturze 0-30°C. W celu wywołania wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji przed międzycząsteczkowym wiązaniem się peptydów należy prowadzić postępowanie w rozcieńczonych roztworach (idea rozcieńczeń).
Zamiast związków o wzorze II można także stosować ich odpowiednie reaktywne pochodne, np. takie, w których reaktywne grupy są pośrednio zablokowane przez grupy zabezpieczające. Pochodne aminokwasów II mogą być stosowane np. w postaci ich aktywnych estrów, które wytwarza się odpowiednio in situ, np. przez dodanie HOBt lub N-hydroksy-sukcynoimidu.
Substancje wyjściowe o wzorze II są z reguły nowe. Można je wytwarzać znanymi metodami, np. wyżej podanymi metodami syntezy peptydów i odszczepiania grup zabezpieczających.
Z reguty syntetyzuje się najpierw zabezpieczone estry pentapeptydowe o wzorze R'-Z-OR, np. BOC-Z-OMe lub BOC-Z-OEt, które następnie zmydla się do kwasów o wzorze R'-Z-OH, np. BOC-Z-OH; od nich odszczepia się grupę zabezpieczającą R', w wyniku czego otrzymuje się wolne peptydy o wzorze H-Z-OH (II).
Przeprowadzenie w pochodną cyklopeptydu, który właściwie odpowiada związkowi o wzorze I izuja iięrównież zmmyma metodanti,saoso\sanoma do alkilowania tania, fikowania kwasów karboksylowych lub podstawiania dukleofilowego przy alifatycznych atomach C, opisanymi w każdym podręczniku chemii organicznej, np. J. March, Adv. Org. Chem., John Wiley & Sons N.Y. (1985).
Zasadę o wzorze I można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy, dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub b^^mowodc^ro^, kwasy fosforowe, takie jak kwas oetofcsfcecwy, kwas sulfamincwy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicokliczde, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielczasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, pecpicnowy, piwalincwy, Swuetylocctowy, malcdcwy, bursztynowy, pimeliiowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fedylcprcpiodowy, cytrynowy, glutenowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metaio- lub etalcsulfbdowy, etanodwusulfoncwy, 2-1οΤη^νΌΐ3ηο3ΐι1 foliowy, benzencsulfodowy, p-tcluencsulfodowy', daftalejlo-mcdoi -dwusulfodcwy, laurylosiaekowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikeodiady, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związków o wzorze I.
Po drugie można kwas o wzorze I na drodze reakcji z zasadą przeprowadzać w jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli metalu lub soli amoniowych. Jako sole przy tym wchodzą w rachubę zwłaszcza sole sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe i amoniowe, nadto podstawione sole amoniowe, np. sole dwumetylo-, dwuetylo- lub dwuizopropyloamoniowe, sole jeddoetadclo-, dwuetanolo- lub Swuizopropanolo-amodiowe, sole cykloheksylo-, dwucykloheksylo-amomowe, sole dwubedzyloetyledoSwuamodiowe, a dalej np. sole z N-metylcglukamidą lub z argininą lub lizyną.
Związki o wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych.
Sposób wytwarzania prepart^t^t^’^^' farmaceutycznych, polega według wynalazku ia tym, że związek o wzorze I, coklc-(Aeg-Glo-Asp-X-Y) I, w którymi
X oznacza Phe, homo-Phe, Phg, Phe(4-F) lub Phe(4-Cl),
I0
I87 924
Y oznacza hPro, Ahds, Aos, Nhdg, Acha, Aib, Acpa, Nie lub Tle, przy czym, jeżeli chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów, są włączone zarówno postacie D jak i L, i pochodne, zwłaszcza β-ester kwasu asparaginowego lub pochodne N-guanidyno-acylowe argininy, i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli wraz z co najmniej jedną stałą, ciekłą lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą przeprowadza się na drodze galenowej w odpowiednią postać dawkowania.
Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżnia się według wynalazku tym, że zawiera jako substancję czynną co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym I, cyklo-(Arg-GIy-Asp-X-Y) I, w którym
X oznacza Phe, homo-Phe, Phg, Phe(4-F) lub Phe(4-Cl),
Y oznacza hPro, Ahds, Aos, Nhdg, Acha, Aib, Acpa, Nie lub Tle, przy czym, jeżeli chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów, są włączone zarówno Dost/cle D jak i L, i pochodne, zwłaszcza β-ester kwasu asparaginowego lub pochodne N-guanidyno-acylowe argininy, i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Dalszymi przedmiotami wynalazku są zastosowania związków o wyżej określonym wzorze I a) do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania chorób układu krążenia, zakrzepicy, zawału serca, stwardnienia tętnic, zapaleń, wylewu krwi do tkanek lub narządu, dławicy piersiowej, chorób nowotworowych, chorób osteolitycznych, zwłaszcza osteoporozy, angiogenezy i chorób powodowanych przez angiogenezę, jak np. tetmop/tii cukrzycowej oka, chorób oczu, zwyrodnienia plamki, krótkowzroczności, histoplazmozy ocznej, teum/told/lnego zaDaleni/ stawów, zapalenia kości i stawów, jaskry nibeotycznej, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, stwardnienia rozsianego, łuszczycy, nawrotu zwężenia po plastyce naczynia, oraz do polepszania i wspierania procesów gojenia się ran przy zakażeniach bakteryjnych i przy ostrej niewydolności nerek, b) do wytwarzania unieruchomionych ligandów w chron/togtafll kolumnowej powinowactwa i c) do oczyszczania integryn na drodze chtonatogtafii powinowactwa.
Otrzymane sposobem według wynalazku preparaty można stosować jako środki lecznicze w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego), pozajelitowego (np. dożylnego), lokalnego (np. miejscowego, skórnego, oftalmicznego lub nosowego) aplikowania lub do aplikowania w postaci aerozolu inhalacyjnego i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda lub wodny izotoniczny roztwór chlorku sodowego, niższe alkohole, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny i inne glicerydy kwasu tłuszczowego, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, celuloza, wazelina. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki; specjalnie interesujące są tabletki lakierowane i kapsułki z powłokami odpornymi na sok żołądkowy lub kapsułki powlekane. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub inplant/ty. Do podawania miejscowego nadają się np. roztwory, które można stosować w postaci kropli do oczu, dalej np. zawiesiny, emulsje, kremy, maście lub postacie zagęszczone. Do stosowania jako aerozol inhalacyjny można wykorzystywać aerozole, które zawierają substancję czynną albo rozpuszczoną albo przeprowadzoną w stan zawiesiny w gazie rozprężnym lub w mieszaninie gazu rozprężonego (np. w CO2 lub we fluorochlorowęglowodorach). Celowo przy tym stosuje się tę substancję czynną w zimikronizowanej postaci, przy czym można wprowadzać dodatkowo jeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalników, np. etanol. Roztwory inhalacyjne można aplikować za pomocą zwykłych inhalatorów. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Wstrzyknięcia można przy tym aplikować jako jedną dużą dawkę lub jako nieprzerwaną infuzję (np. dożylnie, domięśniowo, podskórnie lub dooponowo). Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywie187 924 rania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną łub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do innych, w handlu dostępnych peptydów, zwłaszcza analogicznie do związków omówionych w opisie US-A-4 472 305, korzystnie w dawkach około 0,05-500 mg, zwłaszcza 0,5-100 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,01-2 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie pozajelitowe.
Dalej można te nowe związki o wzorze I stosować jako ligandy integryn do wytwarzania kolumn do chromatografii powinowactwa służących do otrzymywania integryn w stanie czystym.
Ligand, to znaczy pochodną peptydu o wzorze I, sprzęga się przy tym kowalencyjnie poprzez funkcję kotwiącą z nośnikiem polimerowym.
Jako polimerowe materiały nośnikowe nadają się znane w chemii peptydów polimerowe fazy stałe o korzystnie właściwościach hydrofitowych, np. usieciowane poprzecznie policukry, jak celuloza, sefaroza lub Sefadex®, akryloamidy, polimery na osnowie glikolu polietylenowego lub Tentakelpolymere®.
Jako funkcje kotwiące, które są połączone z nośnikiem polimerowym, nadają się przede wszystkim liniowe łańcuchy alkilenowe o 2-12 atomach-C, które jednym końcem są związane bezpośrednio z polimerem a na drugim końcu mają grupę funkcyjną, takąjak np. grupa wodorotlenowa, aminowa, merkaptanowa, maleinoimidowa lub -COOH, i do tego są zdolne do wiązania się z C- lub N-krańcowym odcinkiem każdego peptydu.
Jest przy tym możliwe, żeby peptyd wiązał się bezpośrednio lub również poprzez drugą funkcję kotwiącą z kotwią polimeru. Jest także możliwe, aby peptydy, które zawierają rodniki aminokwasowe ze sfunkcjonalizowanymi łańcuchami bocznymi, nimi wiązały się z funkcją kotwiącą polimeru.
Ponadto pewne rodniki aminokwasowe, które są częścią składową peptydu o wzorze I, mogą zostać tak zmodyfikowane w ich łańcuchach bocznych, żeby były do dyspozycji dla zakotwienia w kotwi polimeru np. poprzez grupy-SH, -OH, -NH2 lub -COOH.
Możliwe są przy tym niezwykłe aminokwasy, jak np. pochodne fenyloalaniny, które w pozycji 4 pierścienia fenylowego niosą łańcuch merkapto-, hydroksy-, amino- lub karboksyalkilowy, przy czym grupy funkcyjne znajdują się na końcu łańcucha. Przykładami reszt aminokwasowych, których łańcuch boczny może służyć bezpośrednio w charakterze funkcji kotwiczącej, są np. Lys, Arg, Asp, Asn, Glu, Gin, Ser, Thr, Cys lub Tyr.
Przykłami N-krańcowych kotwi są np. takie rodniki jak -CO-CnH2n-NJl2, -CO-CnH2n-OH, -CO-CnH2n-SH lub -CO-CnH2n-COOH z n = 2-12, przy czym długość łańcucha alkilenowego nie jest limitująca i ewentualnie może on być także zastąpiony np. przez odpowiednie rodniki arylowe lub alkarylowe.
Kotwiami C-krańcowymi mogą być np. -O-CnH2„-SH-, -O-CnH2n-OH, -O-CnH2ll-NH2, -O-CnH2n-COOH, -NH-CnH2n-SH, -NH-CJLn-OH, -NH-CTk-Nlf lub -NH-C^n-COO, przy czym dla N oraz dla łańcucha alkilenowego obowiązuje to co już podano w powyższym fragmencie.
Kotwie N- i C-krańcowe mogą także służyć jako moduł kotwiowy dla już sfunkcjonalizowanego łańcucha bocznego rodnika aminokwasowego. Wchodzą tu w grę np. takie reszty aminokwasowe jak Lys(CO-CsHio-NH2), ASPCNH-C3H6-COOH) lub Cys(C3Hó-NH2), przy czym kotew jest zawsze połączona z grupą funkcyjną łańcucha bocznego.
Wytwarzanie materiałów dla chromatografii powinowactwa do oczyszczania integryn następuje w zwykłych dla kondensacji i właściwie znanych warunkach, już omówionych we fragmencie dotyczącym wytwarzania związków o wzorze I.
187 924
Oprócz stosowania cyklopeptydów w celu unieruchomiania ich na materiałach polimerowych dla wytwarzania kolumn do chromatografii powinowactwa można związki ze sfunkcjonalizowanymi łańcuchami bocznymi wykorzystywać do dalszego przeprowadzania w pochodne z diagnostycznymi odczynnikami pomocniczymi, takimi jak np. podstawniki fluoryzujące.
Możliwe jest także wprowadzanie do łańcuchów bocznych rodników X i Y dodatkowych grup funkcyjnych, przy użyciu których można następnie wytwarzać koniugaty z proteinami lub z innymi wielkocząsteczkowymi substancjami, przeznaczonymi np. do celów immunizacyjnych i do wytwarzania przeciwciał.
Powyżej i poniżej wszystkie temperatury są podane w °C. W podanych niżej przykładach określenie „zwykła obróbka” obejmuje następującą operację: W razie potrzeby dodaje się wody, poddaje ekstrakcji eterem lub dwuchlorometanem, rozdziela, suszy fazę organiczną siarczanem sodu, filtruje, odparowuje oraz oczyszcza przez chromatografię na żelu krzemionkowym i/lub przez krystalizację. RZ = czas retencji (w minutach). Badanie analityczne wykonuje się za pomocą HPLC na Lichrosorb® RP select B (7 pm) w kolumnie 250 x 4 mm, eluent A: 0,3% TFA w wodzie; eluent B: 0,3% TFA w mieszaninie 2-propanol/woda (8 : 2) gradient 1-99% B w ciągu 50 minut przy przepływie 1 ml/min. Przepływ i detekcja przy 215 nm. M = pik cząsteczkowy w widmie masowym, otrzymanym metodą bombardowania szybkimi atomami „Fast Atom Bombardment” (FAB).
Przykład 1
Roztwór 1,1 g H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-hPro-ONa [otrzymanego np. z Fmoc-NMc-Arg(Mtr)-Glv-Asp(0But)-D-Phe-hPro-O-Wang, przy czym -O-Wang oznacza stosowany w zmodyfikowanej technice Merrifielda rodnik żywicy 4-oksymetylo-fenoksymetylopolistyrenowej, przez odszc/epienie żywicy za pomocą TFA/CH2CI2 (1:1)] w 15 ml DMF rozcieńcza się za pomocą 85 ml dwuchlorometanu i dodaje 50 mg NaHCO3. Po ochłodzeniu w mieszaninie suchy lód/aceton dodaje się 40 pl azydku dwufenylofosforylu. Po 16 godzinach stania w temperaturze pokojowej roztwór zatęża się. Koncentrat filtruje się przez żel (kolumna z Sefadex'em G10 w mieszaninie izopropanol/woda 8:2) a następnie oczyszcza w zwykły sposób za pomocą HPLC. Po obróbce za pomocą mieszaniny TFA/H2O (98 : 2) otrzymuje się cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-hPro); RZ = 18,5; fAB-MS (M+H): 587.
Podobnie otrzymuje się przez cyklizację odpowiednich peptydów liniowych i odszczepienie grup zabezpieczających:
cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nle); RZ = 25,3; FAB-MS (M+H): 589; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Ahds); RZ = 35,1; FAB-MS (M+H): 730; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds); RZ = 35,4; FAB-MS (M+H): 730; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAhds); RZ = 35,7; FAB-MS (M+H): 730; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Aos);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAos);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAos);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nhdg); RZ = 36,7; FAB-MS (M+H): 758; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Nhdg); Rz = 36,5; FaB-MS (M+H): 758; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DNhdg); FAB-MS (M+H): 758; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DNhdg); FAB-MS (M+H): 758; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhg-Nhdg);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phg-Nhdg);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhg-DNhdg);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phg-DNhdg);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha); RZ = 25,2; FAB-MS (M+H): 601; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Acha); FaB-MS (M+H): 601; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAcha); FAB-MS (M+H): 601; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAcha); FaB-MS (M+H): 601; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Aib); FaB-MS (M+H): 575; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Aib); RZ = 36,5; FAB-MS (M+H): 575; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAib); FAB-Ms (M+H): 575; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAib); FaB-MS (M+H): 575;
187 924 cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acpa); RZ = 17,1; FAB-MS (M+H): 587; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Acpa); FAB-MS (M+H): 587; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAcpa); FAB-MS (M+H): 587; cyklo-(Ag-Gly-Asp-Phe-DAcpa); FAB-MS (M+H): 587; cyklo-(Ag-Gly-Asp-DPhe-Tle); RZ = 19,1; FAB-MS (M+H): 589; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Tle); FAB-MS (M+H): 589; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DTle); FAB-MS (M+H): 589; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DTle); FAB-MS (M+H): 589; cyklo-(Ag-Gly-Asp-DPhe(4-Cl)-Tle); RZ = 23,2; FAB-MS (M+H): 623; cyklo-(Ag-Gly-Asp-Phe(4-Cl)-Tle); FAB-MS (M+H): 623; cyklo-(Ag-Gly-Asp-Phe(4-Cl)-DTle); FAB-MS (M+H): 623; cyklo-(Ag-Gly-Asp-Phe(4-Cl)-DTle); FAB-MS (M+H): 623; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-F)-Tle); RZ = 20,2; FAB-MS (M+H): 607; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe(4-F)-Tle); FAB-MS (M+H): 607; cyklo-(Ag-Gly-Asp-DPhe(4-F)-DTle); FAB-MS (M+H): 607; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe(4-F)-DTle); FaB-MS (M+H): 607.
Przykład 2
Roztwór 0,28 g cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-DPhe-DhPro [otrzymanego przez cyklizację według przykładu 1] w 8,4 ml TFA, 1,7 ml dwuchlorometanu i 0,9 ml tiofenolu pozostawia się do stania przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, następnie zatęża i po rozcieńczeniu wodą suszy przez sublimację. Po wykonaniu filtracji żelowej na Sefadeksie G10 (kwas octowy/woda 1:1) i oczyszczeniu za pomocą preparatywnej HPLC w podanych warunkach otrzymuje się cykło-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DhPro); FAB-MS (M+H): 587.
Podobnie otrzymuje się: z cyklo-(Arg-(Mtr)-Gly-Asp-Phe-DhPro):
cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DhPro); FAB-MS (M+H): 587; z cyklo-(ArgMtr)-Gly-Asp(OBut)-DPhg-Tle):
cyklo-(D-Arg-NMeGly-Asp-DPhg-Tle); z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OEt)-DPhg-hPro):
cyklo-(Ag-Gly-Asp-DPhg-hPro); z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phg-DAhds):
cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phg-DAhds); z cyklo-( Arg(Mtr)-Gly-Asp-DPhg-Acpa):
cyklo-(Ag-Gly-Asp-DPhg-Acpa); z cy'klo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-DPhg-Aos):
cyklo-(Ag-Gly-Asp-DPhg-Aos).
Przykład 3 mg cyklo-(Ag-Gly-Asp-DPhe-hPro) [otrzymanego według przykładu 1] rozpuszcza się pięć do sześciu razy w 0,Oln HC1 i po każdym rozpuszczeniu suszy przez sublimację. Następnie oczyszcza się za pomocą HPLC otrzymując cyklo-(Ag-Gly-Asp-DPhe-hPro) x HC1.
Podobnie otrzymuje się: z cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nle):
cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nle): x HC1; z cyklo-(Ag-Gły-Asp-DPhe-Ahds):
cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds) x HC1; z cykło-(Arg-Gly-Asp-Phe-Ahds):
cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Ahds) x HC1.
Przykład 4
W celu otrzymania fazy powinowactwa sporządza się zawiesinę 0,9 g N-maleinoimido-(CH2)5-CO-NH-(CH2 )3 -polimeru [otrzymanego przez kondensację N-maleinoimido-(CH2)5-COOH z H2N-(CH2)3 -polimerem] w 10 ml 0,1 M buforu z fosforanu sodu przy pH 7 i dodaje w temperaturze 4°C jeden równoważnik cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-N-CO(CH2)2SH)-hPro)
I4
I87 924 [otrzymanego przez cyklizację H-DPhe(4-NH-BOC)-hPrO-.Atg(Mtr)-Gly-Asp-OH, odszczepienie grup zabezpieczających i acylowanie za pomocą np. Cl-CO(CH2)2SH]. Miesza się 4 godziny ogrzewając równocześnie mieszaninę do temperatury pokojowej, odfiltrowuje stałą pozostałość i przemywa dwukrotnie porcjami po I0 ml roztworu buforowego (pH 7) a następnie trzykrotnie porcjami po I0 ml wody. Otrzymuje się cyklo-(Atg-Gly-Asp-DPhe(4-N-CO-(CH2)2S-3-(N-malemoimidO((CH2)5-CONH-(CH2)3-polimero)-hPro)).
Przykład 5
Podobnie jak w przykładzie 4 otrzymuje się przez kondensację polimero-0)(C^t^2)3-NH2 [dostępnej w handlu] i cyklo-Ag-Gly-Asp-DPheG-N-COCPEją-COOHFhPro) [otrzymanego przez kondensację kwasu adypinowego z cyklo-(Arg(Mltr)-Gly-Asp-DPhe(4-NH-BOC)-hPro) w warunkach podanych w przykładzie 4] następującą fazę polimerową: cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-N-CO-(CH2)^-CO-NH-(CH2)3-O-pollneto)-hPro).
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład A: ampułki do zastrzyków
Roztwór I00 g cyklopeptydu o wzorze I i 5 g wOdorofosforanu dwusodowego w 3 litrach dwukrotnie destylowanej wody nastawia się 2n kwasem solnym na pH 6,5, filtruje jałowo, rozlewa do ampułek, liofilizuje w jałowych warunkach i zamyka jałowo. Każda ampułka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład B: czopki
Stapia się mieszaninę 20 g substancji czynnej o wzorze I ze I00 g lecytyny sojowej i I400 g masła kakaowego, rozlewa do form i pozostawia do ostygnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład C: roztwór
Przygotowuje się roztwór I g substancji czynnej o wzorze I, 9,38 g NaH2PO4 x 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 x I2 H2O i 0,I g chlorku benzoalkoniowego w 940 ml dwukrotnie destylowanej wody. Nastawia się na pH 6,8, dopełnia do objętości I litra i wyjaławia przez napronienl/nie. Ten roztwór można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład D: maść
500 mg substancji czynnej o wzorze I miesza się z 99,5 g I5 wazeliny w jałowych warunkach.
Przykład E: tabletki
Z mieszaniny I00 g cyklopeptydu o wzorze I, 1 kg laktozy, 600 g celulozy mikrokrystalicznej, 600 g skrobi kukurydzianej, I00 g poliwinylopirolidonu, 80 g talku i I0 g stearynianu magnezu wytłacza się w zwykły sposób tabletki, tak że każda tabletka zawiera I0 g substancji czynnej.
Przykład F: drażetki
Wytłacza się tabletki tak jak podano w przykładzie E i następnie pokrywa je w zwykły sposób powłokę z sacharozy, skrobi kukurydzianej, talku, tragantu i barwnika.
Przykład G: kapsułki
Kapsułki z twardej żelatyny napełnia się w zwykły sposób substancją czynną o wzorze I, tak że każda kapsułka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład H: rozpylacze do inhalacji
I4 g substancji czynnej o wzorze I rozpuszcza się w I0 litrach izotonicznego roztworu NaCl i napełnia nim handlowe naczynia do rozpylania z mechanizmem pompowym. Roztwór można rozpylać w jamie ustnej lub w nosie. Jedno uderzenie rozpylowe (około 0,I ml) odpowiada dawce około 0,I4 mg.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe cyklopeptydy o wzorze I cyklo-(Arg-Gly-Asp-X-Y) I, w którymX oznacza Phe, homo-Phe, Phg, Phe(4-F) lub Phe(4-Cl),Y oznacza hPro, Ahds, Aos, Nhdg, Acha, Aib, Acpa, Nie lub Tle, przy czym, jeżeli chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów', są włączone zarówno postacie D jak i L, i pochodne, zwłaszcza β-ester kwasu asparaginowego lub pochodne N-guanidyno-acylowe argininy, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest jego enancjomer lub diastereoizomer.
- 3. Związek o wzorze I według zastrz. 1, którym jest (a) cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nle);(b) cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-hPro);(c) cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Tle);(d) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAhds);(e) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Nhdg);(f) cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha);(g) cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-Cl)-Tle);(h) cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-F)-Tle); oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
- 4. Sposób wytwarzania związku o wzorze I, cyklo-(Arg-Gly-Asp-X-Y) I, w którymX oznacza Phe, homo-Phe, Phg, Phe(4-F) lub Phe(4-Cl),Y oznacza hPro, Ahds, Aos, Nhdg, Acha, Aib, Acpa, Nie lub Tle, przy czym, jeżeli chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów; są włączone zarówno postacie D jak i L, i pochodne, zwłaszcza β-ester kwasu asparaginowego lub pochodne N-guanidyno-acylowe argininy, oraz jednej z jego soli, znamienny tym, że uwalnia się go z jednej z jego pochodnych funkcyjnych drogą traktowania środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, albo że na peptyd o wzorze IIH - Z - OH n, w którym Z oznacza -Arg-Gly-Asp-X-Y-, -Gly-Asp-X-Y-Arg-, -Asp-X-Y-Arg-Gly-, -X-Y-Arg-Gly-Asp- lub -Y-Arg-Gly-Asp-X-, albo na reaktywną pochodną takiego peptydu działa się środkiem cyklizującym, albo że cyklopeptyd, który właściwie odpowiada wzorowi I, lecz zawiera jedną lub wiele wolnych grup aminowych, grup kwasowych i lub aktywnych atomów a-C, przeprowadza się w pochodną na drodze alkilowania, acylowania lub estryfikacji, i/albo że zasadowy lub kwasowy związek o wzorze I przeprowadza się w jedną z jego soli na drodze działania kwasem lub zasadą.
- 5. Sposób wytwarzania preparatów·' farmaceutycznych, znamienny tym, że związek o wzorze I, cyklo-(Arg-Gly-Asp-X-Y) I, w którymX oznacza Phe, homo-Phe, Phg, Phe(4-F) lub Phe(4-Cl),Y oznacza hPro, Ahds, Aos, Nhdg, Acha, Aib, Acpa, Nie lub Tle, przy czym, jeżeli chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów, są włączone zarówno postacie D jak i L, i pochodne, zwłaszcza β-ester kwasu asparaginowego lub pochodne N-guanidyno-acylowe argininy, i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli187 924 wraz z co najmniej jedną stałą, ciekłą lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą przeprowadza się na drodze galenowej w odpowiednią postać dawkowania.
- 6. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym I, cyklo- (Arg-Gly-Asp-X-Y) I, w którymX oznacza Phe, homo-Phe, Phg, Phe(4-F) lub Phe(4-Cl),Y oznacza hPro, Ahds, Aos, Nhdg, Acha, Aib,Acpa, Nie lub Tle, przy czym, jeżeli chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów; są włączone zarówno postacie D jak i L, i pochodne, zwłaszcza β-ester kwasu asparaginowego lub pochodne N-guanidyno-acylowe argininy, i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
- 7. Zastososowanie nowych cyklopeptydów o wzorze I, określonym w zastrz. 1, lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania chorób układu krążenia, zakrzepicy, zawału serca, stwardnienia tętnic, zapaleń, wylewu krwi do tkanek lub narządu, dławicy piersiowej, chorób nowotworowych, chorób osteolitycznych, zwłaszcza osteoporozy, angiogenezy i chorób powodowanych przez angiogenezę, jak np. retinopatii cukrzycowej oka, chorób oczu, zwyrodnienia plamki, krótkoo^zroczności, histoplazmozy ocznej, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, jaskry rubeotycznej, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, stwardnienia rozsianego, łuszczycy, nawrotu zwężenia po plastyce naczynia, oraz do polepszania i wspierania procesów gojenia się ran przy zakażeniach bakteryjnych i przy ostrej niewydolności nerek.
- 8. Zastosowanie nowych cyklopeptydów o wzorze I, określonym w zastrz. 1, do wytwarzania unieruchomionych ligandów w chromatografii kolumnowej powinowactwa.
- 9. Zastosowanie nowych cyklopeptydów o wzorze I, określonym w zastrz. 1, do oczyszczania integryn na drodze chromatografii powinowactwa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19613933A DE19613933A1 (de) | 1996-04-06 | 1996-04-06 | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| PCT/EP1997/001657 WO1997038009A1 (de) | 1996-04-06 | 1997-04-02 | Cyclische adhäsionsinhibitoren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329154A1 PL329154A1 (en) | 1999-03-15 |
| PL187924B1 true PL187924B1 (pl) | 2004-11-30 |
Family
ID=7790744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL32915497A PL187924B1 (pl) | 1996-04-06 | 1997-04-02 | Nowe cyklopeptydy i sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie tych nowych cyklopeptydów |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6127335A (pl) |
| EP (1) | EP0904285B1 (pl) |
| JP (1) | JP4115530B2 (pl) |
| KR (1) | KR100438378B1 (pl) |
| CN (1) | CN1119351C (pl) |
| AR (1) | AR006523A1 (pl) |
| AT (1) | ATE224402T1 (pl) |
| AU (1) | AU717496B2 (pl) |
| BR (1) | BR9708530A (pl) |
| CA (1) | CA2250861C (pl) |
| CZ (1) | CZ291510B6 (pl) |
| DE (2) | DE19613933A1 (pl) |
| DK (1) | DK0904285T3 (pl) |
| ES (1) | ES2183159T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9903631A3 (pl) |
| NO (1) | NO984667L (pl) |
| PL (1) | PL187924B1 (pl) |
| PT (1) | PT904285E (pl) |
| RU (1) | RU2184121C2 (pl) |
| SK (1) | SK283718B6 (pl) |
| TW (1) | TW570929B (pl) |
| UA (1) | UA61071C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997038009A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA972843B (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20012321A3 (cs) | 1998-12-23 | 2002-10-16 | G. D. Searle & Co. | Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a inhibitoru matricové metaloproteinázy pro kombinační terapii při léčení neoplasie |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6521593B1 (en) * | 1999-02-01 | 2003-02-18 | Childrens Hospital Los Angeles | Methods for inhibiting brain tumor growth |
| UA71608C2 (en) | 1999-03-11 | 2004-12-15 | Merck Patent Gmbh | A method for producing the cyclic pentapeptide |
| AU2002238408B2 (en) | 2000-11-01 | 2006-12-21 | Merck Patent Gmbh | Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye |
| US20040029788A1 (en) * | 2000-11-01 | 2004-02-12 | Hans-Markus Bender | Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye |
| JP4499327B2 (ja) * | 2001-12-06 | 2010-07-07 | 松崎 浩巳 | 拡径器具および手術器具セット |
| CA2478317A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing or treating disorders by administering an integrin .alpha.v.beta.3 antagonist in combination with an hmg-coa reductase inhibitor or a bisphosphonate |
| WO2003075957A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | The prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents |
| AU2003218110A1 (en) | 2002-03-12 | 2003-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | C3-cyano epothilone derivatives |
| ITRM20020402A1 (it) * | 2002-07-29 | 2004-01-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati fluoro-alchil-ciclopeptidi ad attivita' anti-integrine. |
| DE60335118D1 (de) * | 2002-08-16 | 2011-01-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperidinylverbindungen, die selektiv an integrine binden |
| US20040224986A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-11-11 | Bart De Corte | Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins |
| RU2234331C1 (ru) * | 2002-12-30 | 2004-08-20 | Смирнов Алексей Владимирович | Лекарственное средство |
| JP2006516635A (ja) * | 2003-01-30 | 2006-07-06 | メディミューン，インコーポレーテッド | インテグリンαｖβ３アンタゴニストの使用 |
| JP5647972B2 (ja) | 2008-04-08 | 2015-01-07 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | 環状ペプチドを含む組成物および使用方法 |
| ES2904658T3 (es) * | 2017-04-17 | 2022-04-05 | Univ Nat Tsing Hua | Método para preparar un ciclopéptido |
| US10745444B2 (en) | 2017-04-17 | 2020-08-18 | National Tsing Hua University | Cyclopeptide, pharmaceutical or cosmetic composition comprising the same and method for preparing the same |
| US10494403B2 (en) | 2018-03-06 | 2019-12-03 | Ciphore Biomed Technology Limited Company | Cyclopeptide, pharmaceutical or cosmetic composition comprising the same and method for preparing the same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT89279B (pt) * | 1987-12-21 | 1993-08-31 | Sandoz Sa | Processo para a preparacao de uma nova forma cristalina de ciclosporinas e de composicoes farmaceuticas que as contem |
| CN1077279A (zh) * | 1992-04-09 | 1993-10-13 | 北京矿冶研究总院 | 雷管桥丝发火电阻安全检测仪 |
| UA43823C2 (uk) * | 1992-07-06 | 2002-01-15 | Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН |
| AU5978594A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel cyclic pentapeptide |
| DE4310643A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| DE19534177A1 (de) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
-
1996
- 1996-04-06 DE DE19613933A patent/DE19613933A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-04 UA UA98105792A patent/UA61071C2/uk unknown
- 1997-04-02 JP JP53581497A patent/JP4115530B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 ES ES97917291T patent/ES2183159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 PT PT97917291T patent/PT904285E/pt unknown
- 1997-04-02 AU AU25688/97A patent/AU717496B2/en not_active Ceased
- 1997-04-02 CA CA002250861A patent/CA2250861C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-02 PL PL32915497A patent/PL187924B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 DK DK97917291T patent/DK0904285T3/da active
- 1997-04-02 CN CN97194526A patent/CN1119351C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 DE DE59708269T patent/DE59708269D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 CZ CZ19983203A patent/CZ291510B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 SK SK1364-98A patent/SK283718B6/sk unknown
- 1997-04-02 AT AT97917291T patent/ATE224402T1/de active
- 1997-04-02 BR BR9708530A patent/BR9708530A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-02 US US09/155,721 patent/US6127335A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 RU RU98120600/04A patent/RU2184121C2/ru active
- 1997-04-02 WO PCT/EP1997/001657 patent/WO1997038009A1/de not_active Ceased
- 1997-04-02 EP EP97917291A patent/EP0904285B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 KR KR10-1998-0707888A patent/KR100438378B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-02 HU HU9903631A patent/HUP9903631A3/hu unknown
- 1997-04-03 ZA ZA9702843A patent/ZA972843B/xx unknown
- 1997-04-04 AR ARP970101342A patent/AR006523A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-08 TW TW086104359A patent/TW570929B/zh active
-
1998
- 1998-10-06 NO NO984667A patent/NO984667L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2185489C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| CA2120303C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| PL187924B1 (pl) | Nowe cyklopeptydy i sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie tych nowych cyklopeptydów | |
| MXPA96004100A (en) | Cyclic compounds, adhes inhibitors | |
| PL186914B1 (pl) | Pochodne cyklopeptydów, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie, oraz preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania | |
| SK38494A3 (en) | Linear adhesive inhibitors | |
| US6534478B1 (en) | Cyclic azapeptides with angiogenic effect | |
| MXPA99011999A (en) | Cyclic azapeptides with angiogenic effect |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050402 |