UA65529C2 - Похідна інсуліну або її фізіологічно прийнятна сіль, попередник похідної інсуліну, днк-послідовність, що кодує попередник, вектор експресії, субстрат, трансформований вектором експресії, фармацевтична композиція - Google Patents
Похідна інсуліну або її фізіологічно прийнятна сіль, попередник похідної інсуліну, днк-послідовність, що кодує попередник, вектор експресії, субстрат, трансформований вектором експресії, фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA65529C2 UA65529C2 UA98063193A UA98063193A UA65529C2 UA 65529 C2 UA65529 C2 UA 65529C2 UA 98063193 A UA98063193 A UA 98063193A UA 98063193 A UA98063193 A UA 98063193A UA 65529 C2 UA65529 C2 UA 65529C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- insulin derivative
- insulin
- chain
- precursor
- expression vector
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 93
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 title abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 15
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title abstract description 14
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 title abstract description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 title abstract description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 title abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 18
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 35
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 19
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 19
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 2
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001610351 Ipsa Species 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 2
- 229910019567 Re Re Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007169 ligase reaction Methods 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 108010013359 miniproinsulin Proteins 0.000 description 2
- -1 p-hydroxybenzoic acid ester Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940123452 Rapid-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108010066381 preproinsulin Proteins 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004153 renaturation Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/70—Vectors or expression systems specially adapted for E. coli
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/80—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for fungi
- C12N15/81—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for fungi for yeasts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Описано похідну інсуліну або її фізіологічно прийнятну сіль з прискореним у порівнянні з людським інсуліном настанням дії, в якій аспарагін (Asn) у положенні В3 ланцюга В замінений на природний основний амінокислотний залишок і щонайменше один амінокислотний залишок у положеннях В27, В28 або В29 ланцюга В замінений на інший природний нейтральний або кислий амінокислотний залишок, причому аспарагін (Asn) у положенні А21 ланцюга А може бути замінений на Asp, Gly, Ser, Thr або Ala, а фенілаланін (Phe) у положенні В1 ланцюга В і амінокислотний залишок у положенні В30 ланцюга В можуть бути відсутніми. Похідну інсуліну або її фізіологічно прийнятну сіль використовують як активну речовину для фармацевтичної композиції, яка знижує рівень глюкози у крові. Описують також ДНК-послідовності, що кодують попередника похідної інсуліну, вектор експресії, що містить згадані ДНК-послідовність, а також субстрати, трансформовані згаданим вектором експресії.
Description
(А1-А5) амінокислотні залишки в положеннях А1-А5 ланцюга А людського інсуліну (порівн. ЗЕО ІЮ МО 1), (А12-А19) амінокислотні залишки в положеннях А12-А19 ланцюга А людського інсуліну (порівн. ЗЕО ІЮ МО 1), (в8-В18) амінокислотні залишки в положеннях В8-В18 ланцюга В людського інсуліну (порівн. ФЗЕО ІЮ МО г), (820-826) амінокислотні залишки в положеннях В20-826 ланцюга В людського інсуліну (порівн. ЗЕО ІЮ МО 2).
Іншими кращими варіантами даного винаходу є: а) похідна інсуліну або її фізіологічно прийнятна сіль, у якої амінокислотним залишком у положенні В1 ланцюга В є фенілаланіновий залишок (Ре), або б) похідна інсуліну або її фізіологічно прийнятна сіль, у якої амінокислотним залишком у положенні ВЗ ланцюга В є гістидиновий (Ні), лізиновий (І уз) або аргініновий (Агд) залишок, в) похідна інсуліну або її фізіологічно прийнятна сіль, у якої щонайменше один з амінокислотних залишків у положеннях В27, В28 і 829 ланцюга В замінений на один із природних амінокислотних залишків, обраний із групи нейтральних або кислих амінокислот, г) похідна інсуліну або її фізіологічно прийнятна сіль, у якої щонайменше один з амінокислотних залишків у положеннях В27, В28 і В29 ланцюга В являє собою природний амінокислотний залишок, обраний із групи ізолейцин (Іе), аспарагінова кислота (Азр) і глутамінова кислота (СІМ), і д) похідна інсуліну або її фізіологічно прийнятна сіль, у якої щонайменше один з амінокислотних залишків у положеннях В27, В28 ланцюга В замінений на природний амінокислотний залишок, із яких особливо кращий ізолейциновий залишок (Іе).
В якості кислих амінокислот переважно застосовуються аспарагінокислотний залишок (Авр) і глутамінокислотний залишок (С1).
Особливо кращі похідна інсуліну або її фізіологічно прийнятна сіль, у якої ланцюг В має послідовність
РНе ма! І уз Сп Нів І еи Суз Слу Зег Ніз І еи Маї Спи Аа І еи
ТУгІ єи Маї Суз Сіу Спи Агд Спу Рне РнНе Тут Тнг Рго Сім ТНг (ЗЕО ІЮ МО 3), наприклад, людський Гуз (83), Сіши (В29)-інсулін, або послідовність
РНе ма! І уз Сп Нів І еи Суз Слу Зег Ніз І еи Маї Спи Аа І еи
Тугі єи Ма! Суз Спу Спи Аго Сіу Рпе Рне Туг Не Рго Гуз ТНпг (ЗЕО ІЮ МО 5), наприклад, людський Гуз (В3), Іе (В27)-інсулін, або послідовність
РНе ма! Гуз Сп Нів І еи Суз Слпу Зег Ніз І єи Ма! Сім Аїа І еи туп єи Маї Суз Сіу Спи Агу Слу Рне РнНе Туг Тнг Не Гуз Тнг (ЗЕО ІЮ МО 4), наприклад, людський Гуз (83), Пе (В28)-інсулін.
Особливо кращі також похідна інсуліну або її фізіологічно прийнятна сіль, у якої ланцюг А має послідовність сту Не Маї Спи Сп Суз Суз Тиг бег Пе Суз 5ег І еи Туг СіІп Геи Туг Сп Геи Си
Авп Туг Суз Ар (БЕО ІЮ МО 9) і ланцюг В має послідовність
РНе ма! Гуз Сп Нів І еи Суз Спу Зег Ніз І єи Ма! Сім Аа І єи Туг І еи Маї Суз Спу ами Агу Сіу Рне РнНе Туг Тиг Пе Гуз ТНг (ЗЕО ІЮ МО 10), (людський Гуз (83), Пе (В28), Ар (А21)-інсулін.
Запропоновані згідно з винаходом похідні інсуліну переважно можуть бути отримані методами генної інженерії, наприклад, шляхом конструювання вектора експресії, що репліцює і, що містить ДНК-послідовність, яка кодує попередника похідної інсуліну, в якому амінокислотний залишок у положенні Ат! ланцюга А зв'язаний з амінокислотним залишком ВЗ30О ланцюга В через пептидний ланцюг формули ЇЇ -В'я-Аго- ІЇ, де В'ї є пептидним ланцюгом із ПД амінокислотними залишками і п позначає ціле число від 0 до 34,Ї|ї ланцюг В в положенні В1 подовжений пептидним ланцюгом формули ЇЇ
Меї-В2т-(Ага)р- ПІ, де Вот є пептидним ланцюгом із т амінокислотними залишками і т позначає ціле число від 0 до 40, переважно від 0 до 9, і р позначає 0, 1 або 2, причому при р-0 пептидний ланцюг Вт переважно закінчується лізином (Гуз), експресії у клітині-хазяїні й вивільнення похідної інсуліну з її попередника хімічними і/або ферментативними методами.
Переважно клітиною-хазяїном є бактерія, особливо переважно бактерія Е. Соїї. В якості клітини-хазяїтна можуть бути використані також дріжджі, особливо переважно дріжджі Засспаготусез сегемівіає.
Для одержання похідної інсуліну з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮО МО 9 (ланцюг А) і ЗЕО ІЮ МО (ланцюг В) попередник цієї похідної інсуліну переважно має послідовність
Меї Аа Тиг Тпг Зег Тиг сіу Азп Зег Аа Агу Ре Ма! І уз біп Ніз І.єи Суз Сіу Зег
Нів ен Уаї бій Аа Г.еч Тут Гей Ма! Суз Су Си Ага Сіу Рпе Рпе Тук Тнг Ме Гу
Те Аг Аго Сі Аа Сід Ар Рго Сіп Ма! Су Сп Ма! Сі Геи Сіу Су Су Рго Сіу
Аа Су 5ег І.еи іп Рго І еи Аа І. еу Сі Оу Зег Геи біп Гуз Аг Су Пе Ма! іш біп Суз Суз Тиг Зег Ме Суз Зег І еи Туг біп І еи бі Азп Тук Суз Азр (ЗЕО ІЮ МО "у
І уз (83), Ме (В28), А5р (А21)-препроінсулін.
Для одержання похідної інсуліну з амінокислотної послідовністю 5ЕО ІЮ МО 3 попередник цієї похідної інсуліну переважно має послідовність
Меї Аа Тпг Тпг Зег Тиг Сіу Азп Зег АІа Агд
Ріє маї Гуз Сіп Нів І еи Сув Сіу Бег Ніз Гец Маї Сім Аа Гей
Туг Гени Маї Суз Сіу СІ Агу Сіу Ре Ре Туг Таг Рго сій Тиг
Аго Аго біц Аа Си Ар Рго біп Ма! Су біп Ма! сію Гей Сіу
Сіу Су Рго Су Ага Сіу Зег Геи Сп Рго Гец Діа І еи сій біу
ЗегІ ец Сіп Гуз Ага
Су Це Ма! Сій Зіп Суз Суз Твг Зег Це Суз бег І еи Туг Сбіп
І еи би Авп Туг Суз Азп, (Гуз (83), СІн (829)-препроінсулін) (5ЕО ІЮ МО 6).
Для одержання похідної інсуліну з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО 5 попередник цієї похідної інсуліну переважно має послідовність
Ме Аа Таг Тнг Зет Тпг Сіу Азп Зег Аа Аго
Ре Ма! Гуз Сп Нізв (.еи Суз Су Зег Ніз І. еи Ма! Сім Аа Сей
Тугі ец Ма! Суз Су Сі Аго біу Ре Ре Туг Пе Рго Гуз Таг
Ага Ага Сі Аа СІ Ар Рго біп Ма! Сіу Сіп Ма! Січ Сец С1У сіу Сіу Рго Су Аа Су бег І еи Сіп Рго І еи Аа Геи Сіш Сіу
ЗегіІ еи біп Гуз Ага сту Це Ма! Сіш біп Суз Суз Тпг Зег Пе Суз Бег Геи Туг Сп
І еи Сію Азп Туг Суз Азп, (Гуз (83), Пе (Б27)-препроінсулін) (БЕО ІЮ МО 8).
Для одержання похідної інсуліну з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО 4 попередник цієї похідної інсуліну переважно має послідовність
Меї Да Тиг Тік Зег Тпг Сіу Ап бек Аіа Ага
Ріє Ма! Гуз Сіп Нів Геи Сух Су Зег Ніз І еи Ма! Сіи АІа Гец
Тут Г ви Ма! Суз біу Сіш Аг Сіу Ре Ріє Туг Тпг Пе Гуз Тиг
Ага Ага Сн Аа Сіи Ар Рго Сіп Маї Сіу біп Ма! Сіш І ен Су
Сіу біу Рго Сіу Аа Оу Зег І.еи Сіп Рго І ец Аа І.еи Сім Су
Бегі ей біп Гуз Агу
Су Пе Маї СІц СіІп Сузх Суз Тпг Зег Пе Суз 5етг І.еи Туг СіІп
Іец См Авп Туг Суз Ап (Суз (83), Не (528)-препроінсулін) (ЗЕО І МО 7).
Іншими предметами даного винаходу є названі попередники кращої похідної інсуліну, а саме пептиди з номерами послідовностей 5ЕО ІЮО МО 11, 5ЕО І МО 6, 5ЕО ІЮ МО 7 і 5ЕО ІЮ МО 8, ДНК-послідовності, що кодують названі попередники, вектори експресії, що містять ці ДНК-послідовності, а також субстрати, трансформовані цими векторами експресії.
Похідні інсуліну формули І одержують головним чином за допомогою генної інженерії шляхом сайт- направленого мутагенезу стандартними методами.
З цією метою конструюють генну структуру, що кодує задану похідну інсуліну формули І, і експримують у субстраті - переважно в бактерії, такої, як Е. Соїї або дріжджі, зокрема, Засспаготусез сегемізіає, - і, у випадку, якщо генна структура кодує злитий білок, вивільняють із злитого білка похідну інсуліну формули І.
Відщеплення злитобілкового компонента може відбуватися хімічно за допомогою галогенціану після розчинення клітки.
При одержанні за допомогою попередника препроінсуліну, що містить злитобілковий компонент (початкова послідовність), відщеплення злитобілкового компонента відбувається на більш пізній стадії разом із відщепленням С-пептиду.
Попередник інсуліну потім піддають окисному сульфітолізу згідно з методом, описаним, наприклад,
А.С.Магзпаї і А.Іпдіїв у: «Ргасіїса! Ргоїєїп Спетівігу - А Напабоок» (видавець А.Оаге) 1986, стор.49-53, із наступним ренатуруванням у присутності тіолу з утворенням справжніх дісульфідних містків, наприклад, згідно з методом, описаним С.Н.Оіхоп і А.С.М/аїі-дІом у «Майте» (1960), 721-724.
Однак попередники інсуліну можуть бути укладені також і безпосередньо.
С-пептид видаляють шляхом триптичного відщеплення - наприклад, згідно з методом, описаним Кеттіеєг еї аї., в: У. В (1971), стор.6786-6791, і похідну інсуліну формули | очищують за допомогою відомих способів, таких, як хроматографія й кристалізація.
У випадку, якщо у формулі І п-0, то триптичне відщеплення служить для розриву пептидного зв'язку між ланцюгами А и В.
В цих способах ланцюг В закінчується на С-кінці аргініном або двома аргініновими залишками. Останні можуть бути віддалені ферментативно за допомогою карбоксипептидази В.
Запропоновані згідно з винаходом похідні інсуліну мають повну біологічну активність. Це було показано на прикладі їхнього внутрішньовенного введення кроликам і обумовленого цим зниження рівня глюкози у крові (приклади 5 і 6).
Прискорене настання дії похідної інсуліну при підшкірному застосуванні було показано за допомогою євгликемічного кламп-метода (еидіукаєтізспе Сіатр Тесппік) (приклад 7) після підшкірного введення натщесерце собаці (приклад 7). Були введені 0,З3м.е./кг. Препаратом порівняння був людський інсулін. У кламп-методі після ін'єкції інсуліну вимірюють через короткі проміжки часу вміст глюкози у крові і вливають рівно стільки глюкози, скільки необхідно, щоб компенсувати зменшення її зниження. Це має ту перевагу, що у тварин не наступає ніякої зустрічної регуляції, як це мало би місце при сильному падінні вмісту глюкози у крові після введення інсуліну. Кількість і тимчасова залежність улитої глюкози характеризують дію інсуліну. І ув (83),
Спи (829)-інсулін (ЗЕО ІЮО МО 3) і Гуз (В3), Пе (В28)- інсулін (ЗЕО ІЮ МО 4) показують явно більш швидке настання дії, ніж людський інсулін. Якщо максимальна дія (швидкість уливання глюкози) досягається з людським інсуліном через 100 хвилин, то з І уз (83), Спи (В29)-інсуліном (ЗЕО ІО МО 3) вона досягається через 80 хвилин, а з І уз (83), Не (В28)- інсуліном (БЕО ІО МО 4) уже через 60 хвилин. З цієї причини зазначені аналоги, якщо їх упорскувати незадовго до прийому їжі, повинні краще, ніж людський інсулін, компенсувати постпрандиальний (-виникаючий після прийому їжі) ріст умісту глюкози у крові.
Описані похідні інсуліну придатні для лікування цукрового діабету як типу І, так і типу ІІ, переважно у сполученні з базальним інсуліном.
Тому додатковим предметом даного винаходу є також фармацевтична композиція з ефективністю, що знижує і відповідно регулює рівень глюкози у крові і яка містить поряд із фізіологічно прийнятним носієм щонайменше одну запропоновану згідно з винаходом похідну інсуліну і/або її фізіологічно прийнятну сіль в ефективній кількості.
В якості фізіологічно прийнятного й сумісного з похідною інсуліну носія придатний стерильний водяний розчин, якому за допомогою добавок гліцерину, повареної солі, глюкози додають ізотонічність по відношенню до крові і який містить поряд із цим ще один із звичайно застосовуваних консервантів, наприклад фенол, м- крезол або ефір п-гідроксибензойної кислоти. Носій може додатково містити буферну речовину, наприклад ацетат натрію, цитрат натрію, фосфат натрію. Для регулювання рН застосовуються розведені кислоти (як правило, соляна кислота), відповідно розчини лугів (як правило, розчин їдкого натру). Крім того, носій може містити іони цинку.
В якості фізіологічно прийнятних солей придатні, зокрема, солі лужних металів або амонію. Одна або декілька похідних інсуліну формули І або похідна інсуліну формули І може знаходитися в будь-якій пропорції у суміші з іншими з цієї похідної інсуліну незалежно одна від одної відповідно в розчиненій, аморфній і/або кристалічній формі.
Іноді доцільно додати в запропоновану згідно з винаходом композицію необхідну кількість відповідного стабілізатора для запобігання випадання в осад білка в результаті термомеханічного навантаження при контакті з різними матеріалами. Такі стабілізатори загальновідомі.
Похідна інсуліну і/або її фізіологічно прийнятна сіль може знаходитися в запропонованій згідно з винаходом композиції у розчиненій, аморфній і/або кристалічній формі.
Як уже згадувалося, похідні інсуліну згідно з винаходом характеризуються швидким настання їхньої дії.
Звичайно в практиці інсулінової терапії швидкодіючі інсуліни змішують із препаратами, що містять допоміжну речовину продовженої дії (наприклад, МРН-інсулін). В результаті, в залежності від складу, утворюються препарати, профілі дії яких відповідають накладеним окремим профілям, оскільки окремі компоненти в суміші стабільні і ніяк не впливають один на одного. Однак у випадку суміші похідної інсуліну з людським МРН- інсуліном доводиться очікувати, що, особливо при тривалому збереженні, відбудеться обмін між розчиненою похідною інсуліну і кристалічним МРН-інсуліном. В результаті як фармокодинаміка інсуліну продовженої дії, так і фармокодинаміка розчиненого швидкодіючого інсуліну змінюється непередбаченим чином. Для запобігання цього доцільно готувати швидкодіючу похідну із застосуванням допоміжної речовини продовженої дії - наприклад, в якості МРН-інсуліну. Ця депо-форма похідної інсуліну може бути потім як завгодно змішана з розчиненою швидко діючою формою, без того щоб склад одної або іншої форми змінювався в результаті обміну під час збереження.
Хоча даний винахід по суті стосується швидкодіючих похідних інсуліну, він охоплює також і можливість приготування такого роду похідних із метою забезпечення зміщуваності у вигляді депо-форми, причому переважно допоміжною речовиною продовженої дії є протамінсульфат і похідна інсуліну і/або її фізіологічно прийнятна сіль утворять із протамінсульфатом співкристалізат.
Нижче даний винахід докладніше пояснюється на прикладах його здійснення.
Приклад 1: Конструювання Гуз (В3)-проінсулину в якості вихідної речовини для релевантних винаходу плазмід відповідно до прикладів 2-4.
В патенті США 5358857 описаний вектор ріМмтТ 904 і РСОВ-праймери Тіг і Іпзи 11. Ці компоненти служать вихідним матеріалом для конструювання плазміди ріМмт 1254, що кодує бажаний І уз (83)-проінсулін.
Додатково синтезують праймери Іпзи 35 із послідовністю тт ата Ада САС САС Ста 3" і Іпви 36 із послідовністю
Б 'СсАда ата ста СТ САС ААА 3.
Здійснюють РСВ-реакцію з праймерами Тіг і пи 36 і другу реакцію з праймерами Іпзи 11 і пи З5.
Матрицею для цього служить ріМмтТ 90а-ДНК. Продукти обох РСВ-реакцій почасти комплементарні, так, що при об'єднанні їх у третій РСАВ-реакції з праймерами Тіг і Іпви 11 утворюється фрагмент, який кодує варіант проінсуліну, що містить лізин у положенні З ланцюга В. Цей РСОАВ-фрагмент осаджують для обчищення в етанолі, сушать і потім переварюють згідно з даними виробників із рестрикційними ферментами Мсо 1 і заї 1
Реакційну суміш розділяють гель-електрофоретично і виділяють цільовий Мсо 1/За! 1-фрагмент.
У вищевказаному патенті США описана плазміда рімМмтТ 91 а, що кодує міні-проінсулін. Якщо виділити шляхом розчеплення послідовність, що кодує міні-проінсулін, за допомогою ферментів Мсо 1 і заї 1 і виділити
ДНК залишкової плазміди, то можна цю ДНК піддати взаємодії з отриманим Мсо 1/За! 1-РСВ-фрагментом у ході Т 4-лігаза-реакції з одержанням плазміди ріМмТ 1254. Останню трансформують в Е. Соїї К12, там розмножують і знову виділяють. Після того як структура плазміди підтверджена за допомогою аналізу послідовності ДНК і рестрикційного аналізу, ріМТ 1254-НК служить у якості матричної ДНК для введення подальших мутацій у цей варіант проінсуліну.
Приклад 2: Конструювання І уз (В3) Сіи (829)-проінсуліну
Для одержання мутеїну синтезують праймери 329а з послідовністю 5 ТС ТАС АСА СоС пада АС Сас ас АТС а-3 і 329 р із послідовністю в ссбасасватсто аа тат атА аАА САА СС 3".
В якості матриці застосовується ДНК плазмід рімтТт125а і рімТ9та.
Праймер 329а піддають взаємодії з праймером Іпзи 11 на матриці річтТ9та, а праймер 3296 - із Тіг (див. вищенаведений приклад) на матриці рімМмТт125а у РОСВ-реакції. Тому що обидва РСА-продукти почасти комплементарні, то вони можуть бути об'єднані в безпосередній РСА-реакції і знову піддані взаємодії з праймерами Тіг і їпви 11. Утвориться фрагмент ДНК, що кодує цільовий мутеїн. Цей фрагмент піддається подвійному переварюванню рестрикційними ферментами Мсо 1 і Заї 1 і Мсо 1/ За 1-фрагмент, що утворився, вставляють у ДНК залишкової плазміди ріюмтТе9та у ході Т 4-лігаза-реакції.
Утвориться плазміда ріютТ 329, задану структуру якої після ампліфікації в Е. Соїї К1І2 підтверджують за допомогою рестрикційного аналізу й аналізу ДНК-послідовності.
Похідна проінсуліну, що кодується плазмідою, охарактеризована обома амінокислотними замінами і з'єднувальною С-ланкою, що складається з амінокислоти аргінін.
Приклад 3: Конструювання Гуз (В3) І! (827)-проінсуліну
Конструювання робиться згідно з попереднім прикладом із парами праймерів:
КВЗ В 27А 5 ТС ТАС АТО ССС Ада АСС СОС са З і пи 11, а також квз3з»г27в 5 'стт ава ЗАТ СТА САА САА СС та 3" і Тік.
В якості матриці в обох РСА-реакціях служить ДНК плазміди ріМмТ125а. РСОВ- Продукти обох реакцій об'єднують у ході третьої реакції, як описано у прикладі 1, і продукт клонують згідно з прикладом.
Одержують плазміду ріМТЗ332.
Приклад 4: Конструювання Гуз (В3) Не (В28)-проінсуліну
Конструювання робиться згідно з прикладом З із парами праймерів: кв3 ув 28А 5 ТАС АСА АТС АДО АСО Сас Сас (Ас-З!
І Тавіш11, а також кву в2гав 5 ват СТ АТ тат СТА САА САА ССС ТСИ-3'
ІТік.
Одержують плазміду ріМТ333.
Експресія сконструйованих варіантів інсуліну.
Плазміди ріМмт 329,332 і 333 трансформують, наприклад, кожну в Е. Соїї КТ2 М/3110. Потім рекомбінантні бактерії, що містять плазміди, кожна з яких кодує відповідний варіант, ферментують і одержують таким чином необхідну сировину для одержання відповідного варіанта інсуліну.
Приклад 5: Конструювання Гуз (В3), Іе (В28), Азр (А21)-проінсуліну
Конструювання робиться згідно з прикладом 3. Однак замість ріІМТт1254 матрицею для РСВ-реакції служить ДНК плазміди ріМмтТ 333, яка була сконструйована у прикладі 4. При цьому застосовується наступна пара праймерів:
Р-ріпізЗ365 5-ТтттттатсОАСТАТТАаТСОаСАатАатТСстТАССАаСтТа-з"
ІТік.
Одержують плазміду рімМТЗ365.
Приклад 6:
Біологічна активність І уз (83), Си (829)-інсуліну після внутрішньовенного введення кроликам інсулін 00007771 00011111
Вісім кроликів одержували внутрішньовенно зазначені інсуліни (0,2м.е./кг). Протягом наступних чотирьох годин у зазначені моменти часу визначали концентрацію глюкози у крові і перераховували у відсотки від вихідного значення в момент часу 0. Середні значення не показують значної різниці в біологічній активності між людським інсуліном і Гуз (83). СІи (829)-інсуліном.
Приклад 7: Біологічна активність І ув (83), Пе (В27)- і Гуз (83), Не (В28)-інсуліну після внутрішньовенного введення кроликам
Шість кроликів одержували внутрішньовенно зазначені інсуліни (0,2м.е./кг). Протягом наступних чотирьох годин у зазначені моменти часу визначали концентрацію глюкози у крові і перераховували у відсотки від вихідного значення в момент часу 0. Середні значення не показують значної різниці в біологічній активності між людським інсуліном, Гуз (83), Не (827)-інсуліном і Гуз (В3), Не (828)-інсуліном. " інсулін вВ27)-інсулін | (В28)-інсулін о (100 0100777 010011. 066 1549 |606 |558 2 (778 909 юЮщ Щ|816 4 95,65 2 щ |96 11016 щ-
Приклад 8: Фармакодинаміка Гуз (83), Сі (В29)-інсуліну і Гуз (83), Пе (В28)-інсуліну після підшкірного введення собаці
Групи з чотирьох собак одержували підшкірні ін'єкції зазначених інсулінів (0,3м.е./кг). Рівень глюкози у крові підтримували в межах від 3,7 до 4ммоля/л шляхом безупинного вливання глюкози. Була показана середня швидкість вливання глюкози х (стандартна похибка) від моменту ін'єкції (1-0) протягом 24Охв.
Кламп глюкози при введенні собаці натщесерце швидкодіючих варіантів інсуліну
Параметри профілів уливання глюкози
Доза: 1х0,Зм.е./кг підшкірно при ю(п--4) повороту (хв крапки поворот повороту (хв крапки поворот фірми Хьохст інсулін інсулін
Кламп глюкози при введенні собаці натщесерце швидкодіючих варіантів інсуліну
Доза: 1х0,Зм.е./кг підшкірно при ю (середнє х РЕМ, п-4) часихв род артя пожибкат Часхв. І средє в ат похибка
Час, хв. Час, хв. (0) 0.00 0.00 (0) 3.98 0.07 б 0.14 0.01 4 3.97 0.04 11 0.23 0.08 9 3.98 0.08 16 0.35 0.19 14 3.99 0.04 21 0.44 0.18 19 4.01 0.05 26 1.50 0.25 24 3.85 0.08 31 3.50 0.56 29 3.82 0.13
Зб 5.50 0.90 34 3.77 0.13 41 4.50 0.56 39 3.99 0.07 46 4.00 1.17 44 4.09 0.11 51 5.25 0.54 49 3.98 0.06
5.75 0.89 Ба 4.01 0.10 ві 7.25 119 5 3.93 0.13 66 6.50 1.09 64 4.08 0.06 7 7.15 1.08 69 3.98 0.01 76 7.15 114 74 4.08 0.10
ВІ 8.50 1.09 79 4.03 0.12 86 8.75 1.29 ва 4.09 0.15 91 8.75 1.08 во 4.03 0.18 96 9.25 2.33 94 3.99 0.22 101 8.50 1.88 99 4.08 0.10 106 8.50 1.44 104 3.96 0.08
ТВ 8.00 1.06 109 3.92 0.19 116 9.25 1.47 114 3.83 0.17 121 8.00 1.58 119 4.04 0.21 126 8.00 1.37 124 3.95 0.12 131 9.25 119 129 3.81 0.09 136 8.50 1.30 134 3.92 0.16 141 8.50 1.25 139 3.86 0.13 146 8.25 1.24 144 3.91 0.12 151 7.00 1.46 149 4.06 0.08 156 6.25 1.29 154 4.05 0.04 161 6.00 0.79 159 3.97 0.12 166 5.00 0.50 164 4.04 0.09 171 4.75 1.39 169 3.95 0.15 176 4.33 0.54 174 4.01 0.12 181 5.33 119 179 3.88 0.14 186 4.67 0.72 184 4.03 0.09 191 3.33 0.72 189 412 0 196 3.00 0.00 194 413 0.03 201 3.67 0.72 199 3.98 0 206 4.67 0.72 204 3.91 0.05 2 4.67 0.72 209 3.92 0.08 216 3.33 0.72 214 4.09 0.04 221 3.00 0.94 219 4.05 0 226 2.47 0.68 224 417 0.12 231 2.67 0.98- 229 4.00 0.13 236 2.00 0.47 234 4.01 0.05 240 147 0.36 239 4.08 0.02 о 0.00 0.00 о 377 0.12 6 0.24 0.08 5 3.85 0.22 1 0.36 0.18 10 3.86 0.17 16 0.95 0.60 15 3.86 0.22 гі 2.75 0.96 20 3.61 0.16 26 3.25 0.65 25 3.73 0.14
Зі 3.75 0.22 зо 3.76 0.08 36 5.25 0.41 35 3.66 0.15 м 6.00 0.00 40 371 0.12 46 9.00 0.87 45 3.58 0.19
БІ 8.00 0.00 БО 3.73 0.14 56 8.50 0.56 55 3.81 "КЕ в1 11.50 0.43 во 3.57 0.14 67 10.00 1.22 65 3.81 0.20 7 11.50 0.43 70 3.85 0.23 76 11.00 1.70 75 3.81 0.28
ВІ 10.50 0.83 во 3.94 0.15 86 8.25 1.75 85 3.95 0.18 91 9.00 0.50 90 3.69 0.12 96 11.00 0.94 95 3.56 0.14 101 9.75 0.41 100 371 0.16 106 10.25 0.89 105 3.59 0.20
ТВ 8.00 0.94 110 3.84 0.16 116 10.25 0.74 115 3.46 010 121 10.25 1.24 120 3.56 0.25 126 9.75 1.34 125 3.70 0.23
131 7.15 1.52 130 3.88 0.21 136 5.50 1.44 135 3.97 0.15 141 6.75 1.85 140 3.64 0.15 146 6.25 1.67 145 3.71 0.14 151 4.75 1.14 150 3.82 0.08 156 5.75 0.96 155 3.71 0.11 161 4.75 0.82 160 3.81 0.11 166 5.50 1.03 165 3.67 0.15 171 4.75 0.41 169 3.81 0.04 176 3.75 0.54 175 3.83 0.08 181 4.00 0.94 180 3.75 0.16 186 2.88 0.87 185 3.85 0.14 191 3.25 0.41 190 3.78 0ло 196 313 0.84 195 3.81 0.14 201 2.13 0.51 200 3.88 013 206 2.06 0.66 205 3.85 0.14 211 1.79 0.62 210 3.85 0.17 216 1.78 0.63 215 3.85 018 221 1.41 0.58 220 3.87 0.16 226 0.78 0.36 225 3.85 013 231 0.85 0.37 230 3.72 0.23 236 0.76 0.51 235 3.74 0.21 240 1.07 0.47 240 3.56 0.18 часіхв. дет автя похибка Часів. соедєвдартя похібат
Час, хв. Час, хв. 0 0.00 0.00 0 3.74 0.07 6 1.54 0.53 4 3.60 0.17 11 3.75 1.24 10 3.49 0.19 16 5.25 0.89 15 3.53 0.14 21 8.25 1.67 20 3.38 018 26 7.25 1.63 25 3.81 0.20 31 7.50 1.25 30 3.64 013 36 8.50 115 35 3.65 0412
А 11.00 112 40 3.63 0.09 46 11.75 0.22 45 3.68 0ло 51 10.75 0.96 50 3.81 0.09 56 11.25 1.78 55 3.73 0.11 61 10.50 1.09 бо 3.78 0.16 66 9.75 1.85 65 3.83 0.14 71 11.00 1.50 70 3.69 0.11 76 10.50 0.83 75 3.81 0.06 81 9.25 119 80 3.89 0.01 86 10.00 1.22 85 3.78 0.02 91 8.75 1.29 90 3.83 0.04 96 10.25 0.74 95 3.67 0.11 101 10.00 1.22 100 3.66 018 106 10.50 115 105 3.59 0.15 111 8.50 1.03 109 3.74 0ло 116 7.15 0.22 115 3.81 0.08 121 7.50 1.09 120 3.83 0.07 126 6.00 1.62 125 3.94 0.07 131 4.25 1.29 130 3.95 0.12 136 5.33 119 135 3.70 0.20 142 4.75 119 140 3.71 0.08 146 4.00 0.94 145 3.73 0.07 151 3.25 0.89 150 3.74 0.14 156 4.00 0.71 155 3.62 0.05 162 3.75 0.54 160 3.69 0.09 166 2.25 0.54 165 3.80 013 171 2.25 0.41 170 3.75 0.05 176 1.63 0.48 175 3.77 0.05 181 1.54 0.53 180 3.77 0412 186 0.88 0.46 185 3.76 0ло 191 119 0.54 190 3.76 0.04 196 1.28 0.79 195 3.76 0.08 202 1.07 0.58 200 3.71 0.11
206 0.94 0.60 205 3.66 0.08 212 1.41 1.04 210 3.69 0.08 217 0.95 0.60 215 3.74 0.09 221 0.54 0.21 220 3.66 0.17 226 0.72 0.38 225 3.72 0ло 231 0.69 0.38 230 3.75 0.08 237 0.94 0.60 235 3.71 0.03 240 0.88 0.61 240 3.69 0.03
Клама лоюкози пра якеденні собаці ватщесеарце швидкодіючих надіантів інсупіну
Доза: 11 0,5 м. вк підшрно прю (серюдюоє й стзидартня похибка, пт)
ЕК івсути людини фіржи льохст, а ГЕ їккулія нюднню фірми Жисхет, причи Пенн
ЖЕО ОБ 11 Шев 11 сім ние . не вішак ве
ХО ер е СВ Дей ХННеННННННННННЕ
Я АТАК НК нан нон за Нео іній пон
АХ з Сен), своем щ Гм ов мнунін и як Мийні ти і н июті ня Я Бе уютмтнут м рити митне
Корі: ЕРНІ РЕК ВЕ БА ін рути 8 ше ПНННННННиННиНННЕ - и Що РТ Ж. «Таня оерет витн
Е я МАНКИ дет тянія Ки сід . п те кун
ОБР КИ дофреві коернвінивя ? НН я шен
І
ДОВ денних инуєтютрминек ша дб нин нин,
У м Був епвянеємвни: їі КО БУВ Пе (Во8)чноуни, З
В В ТРЕКТТТТТТКт КТК
ОН еіпеоврдаються
МЕН НН з я
ТОНИ МЕН НИ ЧИНИ миши п бо 84 Щоб 129 429 534 хі 20 бо 20 52 59 429 150 120 86 235
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19726167A DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 1997-06-20 | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA65529C2 true UA65529C2 (uk) | 2004-04-15 |
Family
ID=7833099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98063193A UA65529C2 (uk) | 1997-06-20 | 1998-06-18 | Похідна інсуліну або її фізіологічно прийнятна сіль, попередник похідної інсуліну, днк-послідовність, що кодує попередник, вектор експресії, субстрат, трансформований вектором експресії, фармацевтична композиція |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6221633B1 (uk) |
| EP (1) | EP0885961B1 (uk) |
| JP (1) | JP3676573B2 (uk) |
| KR (1) | KR100546225B1 (uk) |
| CN (1) | CN1195777C (uk) |
| AR (1) | AR015899A1 (uk) |
| AT (1) | ATE283919T1 (uk) |
| AU (1) | AU740344C (uk) |
| BR (1) | BRPI9803708B8 (uk) |
| CA (1) | CA2235443C (uk) |
| CY (1) | CY2005004I1 (uk) |
| CZ (1) | CZ295964B6 (uk) |
| DE (3) | DE19726167B4 (uk) |
| DK (1) | DK0885961T3 (uk) |
| ES (1) | ES2232900T3 (uk) |
| FR (1) | FR05C0009I2 (uk) |
| HU (1) | HU221176B1 (uk) |
| ID (1) | ID20462A (uk) |
| IL (1) | IL125006A (uk) |
| LU (1) | LU91138I2 (uk) |
| NL (1) | NL300170I2 (uk) |
| NO (2) | NO321720B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ330700A (uk) |
| PL (1) | PL196626B1 (uk) |
| PT (1) | PT885961E (uk) |
| RU (1) | RU2207874C9 (uk) |
| SK (1) | SK285267B6 (uk) |
| TR (1) | TR199801144A3 (uk) |
| TW (1) | TW562806B (uk) |
| UA (1) | UA65529C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA985363B (uk) |
Families Citing this family (136)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19947456A1 (de) * | 1999-10-02 | 2001-04-05 | Aventis Pharma Gmbh | C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga |
| US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| US8623379B2 (en) | 2000-03-02 | 2014-01-07 | Emory University | Compositions and methods for generating an immune response |
| CN100446812C (zh) | 2001-03-08 | 2008-12-31 | 美国国有健康与人类服务部 | 表达修饰的hiv包膜、gag和pol基因的mva |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| WO2003018024A1 (de) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Kombinationspräparate von 1,4- benzothiepin-1,1-dioxidderivaten mit weiteren wirkstoffen und deren verwendung |
| WO2003020201A2 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-13 | Eli Lilly And Company | Pre-mixes of glp-1 and basal insulin |
| US7399777B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-07-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals |
| BR0212158A (pt) | 2001-08-31 | 2004-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de diarilcicloalquila, processos para a sua preparação e sua aplicação como ativadores de ppar |
| US6884812B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| EP1448222A4 (en) * | 2001-10-19 | 2006-05-17 | Lilly Co Eli | BIPHASIC MIXTURES OF GLP-1 AND INSULIN |
| US20050250676A1 (en) * | 2001-11-19 | 2005-11-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Method of activating insulin receptor substrate-2 to stimulate insulin production |
| WO2003053460A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Eli Lilly And Company | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
| US7223796B2 (en) * | 2002-04-11 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
| US7078404B2 (en) * | 2002-04-11 | 2006-07-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
| WO2003094956A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-20 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin |
| US7049341B2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-05-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
| DE10231370B4 (de) * | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| US7262220B2 (en) * | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
| AU2003249937A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments |
| US20040157922A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-08-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments |
| US7208504B2 (en) * | 2002-10-12 | 2007-04-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase |
| US7193035B2 (en) * | 2002-10-29 | 2007-03-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Crystals of insulin analogs and processes for their preparation |
| DE10250297A1 (de) * | 2002-10-29 | 2004-05-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Kristalle von Insulinanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20040138099A1 (en) * | 2002-11-29 | 2004-07-15 | Draeger Eberhard Kurt | Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes |
| DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| US20040242583A1 (en) * | 2003-01-20 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use |
| US7179941B2 (en) * | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use |
| DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7196114B2 (en) * | 2003-02-17 | 2007-03-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use |
| US7173151B2 (en) * | 2003-02-27 | 2007-02-06 | Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh | Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE10308351A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10308352A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| DE10308355A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| US7148246B2 (en) * | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7871607B2 (en) * | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
| US7501440B2 (en) * | 2003-03-07 | 2009-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
| DE10314610A1 (de) * | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| US20050054818A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-03-10 | Brader Mark Laurence | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
| SI1648933T1 (sl) * | 2003-07-25 | 2010-01-29 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Dolgo delujoäś inzulinski derivat in metoda zanj |
| US7008957B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7094800B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7094794B2 (en) * | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
| DE10335092B3 (de) * | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| ES2472421T3 (es) | 2003-08-05 | 2014-07-01 | Novo Nordisk A/S | Nuevos derivados de insulina |
| US7241787B2 (en) * | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7470706B2 (en) * | 2004-01-31 | 2008-12-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7498341B2 (en) * | 2004-01-31 | 2009-03-03 | Sanofi Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7402674B2 (en) * | 2004-01-31 | 2008-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, | 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| DE102004005172A1 (de) * | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase |
| GT200500063A (es) | 2004-04-01 | 2005-10-14 | Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias | |
| EP1586573B1 (en) | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| US8343914B2 (en) * | 2006-01-06 | 2013-01-01 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
| WO2007096332A1 (en) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Novo Nordisk A/S | Single-chain insulin analogues and pharmaceutical formulations thereof |
| AU2007225088B2 (en) | 2006-03-13 | 2012-09-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd | Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| JP2010500300A (ja) | 2006-08-08 | 2010-01-07 | サノフィ−アベンティス | アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用 |
| EP2074140B8 (en) * | 2006-10-04 | 2015-10-28 | Case Western Reserve University | Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues |
| DE102007002260A1 (de) | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
| DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CA2699151A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Activx Biosciences, Inc. | Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
| KR101597841B1 (ko) | 2007-09-12 | 2016-02-26 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | Ｇｓｋ-３ 억제제로서의 스피로시클릭 아미노퀴놀론 |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| DE102007054497B3 (de) * | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| CA2703830A1 (en) | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Ambrx, Inc. | Modified insulin polypeptides and their uses |
| KR20100111683A (ko) | 2008-01-09 | 2010-10-15 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체 |
| RU2524423C2 (ru) | 2008-01-09 | 2014-07-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Новые производные инсулина с чрезвычайно замедленным профилем время/действие |
| WO2009097995A1 (de) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Sanofi-Aventis | Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| WO2009129250A2 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Case Western Reserve University | Meal-time insulin analogues of enhanced stability |
| AU2009240636A1 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Case Western Reserve University | Isoform-specific insulin analogues |
| TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
| WO2010003624A2 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Sanofi-Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| US9200053B2 (en) | 2008-07-31 | 2015-12-01 | Case Western Reserve University | Insulin analogues containing penta-fluoro-Phenylalanine at position B24 |
| KR20120129875A (ko) | 2008-07-31 | 2012-11-28 | 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 | 염소화 아미노산을 갖는 인슐린 유사체 |
| DE102008051834A1 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| DE102008053048A1 (de) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| PT3228320T (pt) | 2008-10-17 | 2020-03-26 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1 |
| DE102009038210A1 (de) | 2009-08-20 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| CA2755120C (en) * | 2009-03-11 | 2017-05-16 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
| PH12011502708B1 (en) | 2009-07-06 | 2017-11-10 | Sanofi Aventis Deutschland | Insulin preparations containing methionine |
| CA2766571A1 (en) * | 2009-07-09 | 2011-02-24 | Biocon Limited | A preparative non-linear gradient based chromatographic method and purified products thereof |
| KR20120089843A (ko) | 2009-07-31 | 2012-08-14 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 인슐린 링커 접합체를 포함한 프로드럭 |
| DK2459171T3 (en) | 2009-07-31 | 2017-09-25 | Sanofi Aventis Deutschland | Long-acting insulin composition |
| SG178880A1 (en) | 2009-08-26 | 2012-04-27 | Sanofi Sa | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
| US8399407B2 (en) * | 2009-09-17 | 2013-03-19 | Case Western Reserve University | Non-standard insulin analogues |
| BR112012007349A2 (pt) | 2009-10-02 | 2019-09-24 | Sanofi Sa | uso de composto com atividade inibidora de sglt-1/sglt-2 para produção de medicamentos para tratamento de doenças ósseas. |
| SG10201500871TA (en) | 2009-11-13 | 2015-04-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist and methionine |
| JP5832439B2 (ja) | 2009-11-13 | 2015-12-16 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｇｌｐ−１アゴニスト、インスリン及びメチオニンを含む薬学的組成物 |
| RU2012123642A (ru) | 2009-12-11 | 2014-01-20 | Кейз Вестерн Ризев Юнивесити | Аналоги инсулина, содержащие хлорированные аминокислоты |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| CA2802510A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives containing additional disulfide bonds |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| PE20140160A1 (es) | 2010-08-17 | 2014-02-08 | Ambrx Inc | Polipeptidos de relaxina modificados y sus usos |
| CN103179978A (zh) | 2010-08-30 | 2013-06-26 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途 |
| EP2438930A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
| EA201390796A1 (ru) | 2011-01-20 | 2014-07-30 | Зилэнд Фарма А/С | Применение ацилированного аналога глюкагона |
| EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8846666B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-30 | Sanofi | Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8809324B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
| EP2683698B1 (de) | 2011-03-08 | 2017-10-04 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| US9993529B2 (en) | 2011-06-17 | 2018-06-12 | Halozyme, Inc. | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
| US10995129B2 (en) * | 2011-07-13 | 2021-05-04 | Case Western Reserve University | Non-standard insulin analogues |
| WO2013010048A2 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Case Western Reserve University | Non-standard insulin analogues |
| JP6367115B2 (ja) | 2011-08-29 | 2018-08-01 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013151664A1 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-10 | modeRNA Therapeutics | Modified polynucleotides for the production of proteins |
| AR090843A1 (es) * | 2012-05-09 | 2014-12-10 | Lilly Co Eli | Tratamiento para diabetes comorbida con enfermedad renal cronica |
| US20130315891A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Matthew Charles | Formulations of human tissue kallikrein-1 for parenteral delivery and related methods |
| US20130323222A1 (en) | 2012-06-04 | 2013-12-05 | Matthew Charles | Human tissue kallikrein 1 glycosylation isoforms |
| AU2015328222B9 (en) | 2014-10-06 | 2020-12-24 | Case Western Reserve University | Biphasic single-chain insulin analogues |
| CN107206058A (zh) | 2014-12-12 | 2017-09-26 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| AU2018230478B2 (en) | 2017-03-09 | 2025-01-23 | Diamedica Inc. | Dosage forms of tissue kallikrein 1 |
| BR112021002207A2 (pt) | 2018-08-10 | 2021-05-04 | Diapin Therapeutics, Llc | tri-peptídeos e tratamento de distúrbios metabólicos, cardiovasculares e inflamatórios |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3868358A (en) | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
| US3758683A (en) | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
| US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
| EP0018609B1 (de) | 1979-04-30 | 1983-09-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| EP0083619A1 (en) | 1981-07-17 | 1983-07-20 | Nordisk Insulinlaboratorium | A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it |
| NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
| DE3440988A1 (de) | 1984-11-09 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung |
| DE3526995A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| DE3541856A1 (de) | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
| DE3544295A1 (de) | 1985-12-14 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit |
| DE3726655A1 (de) | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten |
| DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
| HUT56857A (en) * | 1988-12-23 | 1991-10-28 | Novo Nordisk As | Human insulin analogues |
| IL93282A (en) * | 1989-02-09 | 1995-08-31 | Lilly Co Eli | Insulin analogues |
| US5358857A (en) | 1989-08-29 | 1994-10-25 | The General Hospital Corp. | Method of preparing fusion proteins |
| DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
| DK10191D0 (da) * | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
| SG46612A1 (en) | 1992-12-02 | 1998-02-20 | Hoechst Ag | Process for obtaining proinsulin in processing correctly linked cystine bridges |
| DE4405179A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
-
1997
- 1997-06-20 DE DE19726167A patent/DE19726167B4/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-15 AT AT98110889T patent/ATE283919T1/de active
- 1998-06-15 ES ES98110889T patent/ES2232900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 DK DK98110889T patent/DK0885961T3/da active
- 1998-06-15 DE DE59812316T patent/DE59812316D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 PT PT98110889T patent/PT885961E/pt unknown
- 1998-06-15 EP EP98110889A patent/EP0885961B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 DE DE200412000049 patent/DE122004000049I2/de active Active
- 1998-06-17 SK SK836-98A patent/SK285267B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-17 NZ NZ330700A patent/NZ330700A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 TR TR1998/01144A patent/TR199801144A3/tr unknown
- 1998-06-18 AR ARP980102911A patent/AR015899A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-18 ID IDP980887A patent/ID20462A/id unknown
- 1998-06-18 CZ CZ19981934A patent/CZ295964B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 HU HU9801368A patent/HU221176B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-18 US US09/099,307 patent/US6221633B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-18 RU RU98112109/14A patent/RU2207874C9/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-18 UA UA98063193A patent/UA65529C2/uk unknown
- 1998-06-18 CA CA2235443A patent/CA2235443C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 IL IL125006A patent/IL125006A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 AU AU73064/98A patent/AU740344C/en not_active Expired
- 1998-06-19 NO NO19982860A patent/NO321720B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 CN CNB981149502A patent/CN1195777C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 JP JP17237998A patent/JP3676573B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 KR KR1019980023037A patent/KR100546225B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 ZA ZA985363A patent/ZA985363B/xx unknown
- 1998-06-20 PL PL326936A patent/PL196626B1/pl unknown
- 1998-06-22 BR BRPI9803708A patent/BRPI9803708B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 TW TW087109743A patent/TW562806B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-27 NL NL300170C patent/NL300170I2/nl unknown
- 2005-02-02 LU LU91138C patent/LU91138I2/fr unknown
- 2005-03-21 FR FR05C0009C patent/FR05C0009I2/fr active Active
- 2005-03-28 CY CY200500004C patent/CY2005004I1/el unknown
-
2006
- 2006-10-26 NO NO2006014C patent/NO2006014I1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3676573B2 (ja) | 迅速な作用発現を示す新規インスリン誘導体 | |
| US4608364A (en) | Pharmaceutical agent for the treatment of diabetes mellitus | |
| DE3788684T2 (de) | Peptide. | |
| JP2662390B2 (ja) | インシユリン類似体 | |
| DE69015811T2 (de) | Insulinverbindungen. | |
| AU2009203810B2 (en) | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile | |
| RU2524423C2 (ru) | Новые производные инсулина с чрезвычайно замедленным профилем время/действие | |
| RU2176646C2 (ru) | Инсулин и его производные с повышенной способностью связывать цинк | |
| JP2011526886A (ja) | 持効型活性を有する新規インスリン類似体 | |
| PT98124A (pt) | Processo para a preparacao de novos analogos de insulina com accao prolongada e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| KR100649339B1 (ko) | 아연 결합이 향상된 인슐린 동족체 | |
| JP2018505874A (ja) | 選択的シグナリング特性及びより低い分裂促進性を有するインスリンアナログ | |
| WO1992015611A1 (en) | Novel insulin derivatives | |
| MXPA98004945A (en) | New insulin derivatives with rapid initiation of efe | |
| HK1036808B (en) | Novel insulin analogs with enhanced zinc binding |