UA67843C2 - Поліморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти - Google Patents
Поліморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти Download PDFInfo
- Publication number
- UA67843C2 UA67843C2 UA2001117938A UA2001117938A UA67843C2 UA 67843 C2 UA67843 C2 UA 67843C2 UA 2001117938 A UA2001117938 A UA 2001117938A UA 2001117938 A UA2001117938 A UA 2001117938A UA 67843 C2 UA67843 C2 UA 67843C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- polymorph
- compound
- isolated
- methyl
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 18
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- -1 beta-agonists Chemical compound 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Поліморфна форма 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти ("поліморф"), яка характеризується тим, що вона: (і) має інфрачервоний спектр, що містить піки в області 1360, 1326, 1241, 714 та 669 см-1; та/або (іі) має спектр комбінаційного розсіювання, що містить піки в області 1581, 768, 670, 271 та 266 см-1; та/або (ііі) має спектр ядерного магнітного резонансу твердого тіла, що містить піки з хімічними зсувами як показано в таблиці І; та/або (iv) має порошкову рентгенограму (ПР), що містить піки як викладено в таблиці (II); спосіб одержання такої сполуки, фармацевтична композиція, що містить таку сполуку.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нового фармацевтичного препарату, способу одержання фармацевтичного 2 препарату та використанню фармацевтичного препарату в медицині.
Міжнародна заявка на патент, номер публікації УМО 94/05659 описує певні похідні тіазолідиндіону, що мають гіпоглікемічну та гіполіпідемічну активність, включаючи 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діон, сіль малеїнової кислоти(яка надалі вказана також як "Сполука (1І)"). 70 Міжнародні заявки на патент, номери публікацій У/О 99/31093, МО 99/31094 та МО 99/31095 кожна описують різні гідрати Сполуки (1).
Тепер було виявлено, що Сполука (І) існує в новій поліморфній формі, що особливо придатна для одержання її великої кількості і її використання. Нову форму можна одержати ефективним, економічним і відтворюваним способом особливо зручним для великомасштабного виробництва. 12 Нова поліморфна форма ("поліморф") також має корисні фармацевтичні властивості і, зокрема, показано, що вона корисна для лікування та/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, та деяких його ускладнень.
Відповідно, даний винахід пропонує поліморфну форму 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону, солі малеїнової кислоти, яка відрізняється тим, що вона: (І) дає інфрачервоний спектр, що містить піки в області 1360, 1326, 1241, 714 та 669 см"; та/або (ІЇ) дає спектр комбінаційного розсіювання, що містить піки в області 1581, 768, 670, 271 та 266 см"; та/або (І) дає спектр ядерного магнітного резонансу твердого тіла, що містить піки з хімічними зсувами власне сч кажучи як викладено в таблиці І; та/або (ІМ) дає порошкову рентгенограму(ПР), що містить піки власне кажучи як викладено в таблиці (І). (о)
В одному переважному аспекті поліморф дає інфрачервоний спектр власне кажучи відповідно до фігури І.
В одному переважному аспекті поліморф дає спектр комбінаційного розсіювання власне кажучи відповідно до фігури ІІ. с 20 В одному переважному аспекті поліморф дає спектр ядерного магнітного резонансу твердого тіла власне кажучи відповідно до фігури ПП. «І
В одному переважному аспекті поліморф дає порошкову рентгенограму(ПР) власне кажучи відповідно до со фігури ІМ.
Даний винахід охоплює поліморф, виділений у чистій формі або змішаний з іншими речовинами, наприклад, їч- відомими формами сполуки І або будь-якою іншою речовиною. с
Таким чином, в одному аспекті дається поліморф у виділеній формі.
В подальшому аспекті дається поліморф у чистій формі.
В ще одному подальшому аспекті дається поліморф у кристалічній формі.
Даний винахід також пропонує спосіб одержання поліморфа, що відрізняється тим, що суспензію сполуки (І) в « 20 водному етанолі, що містить приблизно до 2,59омас/об, води, переважно водному денатурованому етанолі, що ш-в містить приблизно до 2,595мас/об, води, наприклад, 2,59омас/об, води, нагрівають, відповідно, до температури в с діапазоні від 357"С до 60"С, такої як від 40"С до 50"С, наприклад, до 457С, протягом тривалого періоду часу, :з» наприклад, 65 годин, після чого поліморф виділяють з денатурованого етанолу. Необов'язково, в реакційну суміш додають кристали поліморфу як затравку. 415 В подальшому способі винаходу сполуку (І) змішують з денатурованим етанолом, нагрівають до підвищеної о температури, переважно до температури, що знаходиться в діапазоні від З357"С до 60"С, такої як від 40"С до 50"С, наприклад від 45" до 47"С, протягом тривалого періоду часу, наприклад 65 годин, після чого поліморф -і виділяють з розчинника. Необов'язково, в реакційну суміш додають кристали поліморфу як затравку. о В подальшому способі до розчину сполуки (І) в денатурованому етанолі, що містить до 2,59омас/об, води, наприклад від 0,8 до 2,59омас/об, води, при 55"С додають кристали поліморфу як затравку, потім його т» охолоджують до температури в діапазоні від 207С до 257С, одержуючи поліморф. Потім поліморф виділяють з «с» денатурованого етанолу.
Розчин сполуки (І) в денатурованому етанолі зручно приготувати, розчиняючи сполуку (І) в необхідній кількості денатурованого етанолу при підвищеній температурі, наприклад при 60"С. В даній роботі наведений останній спосіб також ефективно проводять використовуючи сполуку (І), що містить до 259омас/мас, гідрату, описаного у вищевказаному МО 99/31093. (Ф) Зручно поліморф виділяють з реакційного розчинника, такого як денатурований етанол, фільтруванням та г наступним висушуванням, переважно при підвищеній температурі, наприклад при 4570.
В подальшому аспекті даний винахід також представляє спосіб одержання сполуки ((який для зручності бр також вказаний як "оригінальний поліморф") з поліморфа по винаходу, причому спосіб включає спочатку одержання розчину поліморфа в суміші(100:106б./06.) абсолютного етанолу та метанолу, при підвищеній температурі, відповідно, у діапазоні від б60"С до 75"С, наприклад при 687С, та потім |дозволяючи розчину охолонути до кімнатної температури, наприклад до 20 - 257С, за допомогою чого дозволяючи кристалізуватися оригінальному поліморфу. ве В переважній формі зазначеного способу, щоб приготувати оригінальний поліморф, розчин поліморфа в суміші абсолютний етанол/метанол фільтрують, звичайно, як тільки поліморф цілком розчиниться, та отриманий у результаті розчин повторно нагрівають до підвищеної температури, наприклад, до 65"С, та даному розчину потім дають охолонути до кімнатної температури, наприклад, від 20 до 2570.
У зазначеному вище способі одержання оригінального поліморфу, до розчину можна додавати кристали оригінального поліморфу як затравку, але це не є обов'язковим.
Сполуку (І) одержують за відомими процедурами, такими як процедури, які описані в УМО 94/05659. Опис МО 94/05659 включається тут як посилання.
Щоб уникнути неясності, термін "сполука (І) що використовується тут, відноситься до форми 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діону, солі малеїнової кислоти, як 7/0 описується та характеризується в міжнародній заявці на патент, номер публікації УУХО 94/05659.
Термін "денатурований етанол", що використовується тут, означає етанол, що містить невеликі кількості метанолу, звичайно до 59506./06б. метанолу, як наприклад від 0,99606б./06б. до 59506./06. метанолу, наприклад етанол, що містить 496о0б./об. метанолу.
Термін "профілактика станів, пов'язаних з цукровим діабетом", що використовується тут, включає лікування /5 бтанів, таких як резистентність до інсуліну, знижена толерантність до глюкози, гіперінсулінемія й обумовлений вагітністю діабет.
Цукровий діабет переважно означає тип ІІ цукрового діабету.
Пов'язані з діабетом стани включають гіперглікемію, резистентність до інсуліну й ожиріння. Далі пов'язані з діабетом стани включають гіпертензію, серцево-судинні захворювання, особливо атеросклероз, деякі розлади 2о харчування, зокрема регуляцію апетиту та прийому їжі в пацієнтів, що страждають від розладів, пов'язаних з недоїданням, таких як анорексія нервозу, та розладів, пов'язаних з переїданням, таких як ожиріння й анорексія булімія. Додаткові стани, пов'язані з діабетом, включають синдром полікистозу яєчників та викликану стероїдами резистентність до інсуліну.
Вказані тут ускладнення, які пов'язані з цукровим діабетом, включають ниркові захворювання, особливо сч об Ниркові захворювання, пов'язані з розвитком типу І діабету, що включають діабетичну нефропатію, гломерулонефрит, гломерулярний склероз, нирковий синдром, гіпертензивний нефросклероз та останню стадію і) ниркової хвороби.)
Як вказувалося вище, сполука по винаходу має корисні терапевтичні властивості. Даний винахід відповідно пропонує поліморф для використання як активної терапевтичної речовини. с зо Більш конкретно, даний винахід пропонує використовувати поліморф для лікування та/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, та його деяких ускладнень. -
Поліморф можна вводити безпосередньо або, переважно, у вигляді фармацевтичної композиції, що також со включає фармацевтично прийнятний носій. Рецептура поліморфа та його дозувань звичайно є такими, як описується для сполуки (І) у міжнародних заявках на патент, номери публікацій УУО 94/05659 та УМО 98/55122. ї-
Відповідно, даний винахід також представляє фармацевтичну композицію, що включає поліморф та його «о фармацевтично прийнятний носій.
Поліморф звичайно вводять у вигляді дозованої лікарської форми.
Активну сполуку можна вводити будь-яким зручним чином, але звичайно оральним та парентеральним способом застосування. Для такого використання сполука звичайна буде застосовуватися у формі « фармацевтичної композиції разом з фармацевтичним носієм, розріджувачем та/або наповнювачем, хоча точна пт) с форма композиції звичайно буде залежати від способу введення. . Композиції готують змішуванням та відповідно пристосовують для орального, парентерального або місцевого а введення, та як такі вони можуть бути у формі таблеток, капсул, рідких оральних препаратів, порошків, гранул, коржів, пастилок, ресуспендованих порошків, розчинів та суспензій для ін'єкцій та вливань, супозиторіїв та пристосувань для чрезшкірного введення. Композиції, що вводяться орально, є переважними, зокрема оральні
Ге» композиції з наданою формою, оскільки вони є більш зручними для загального використання.
Таблетки та капсули для орального введення звичайно представляють собою уніфіковану дозу та містять
Ш- традиційні наповнювачі, такі як зв'язуючі речовини, наповнювачі, розріджувачі, речовини, які сприяють о виготовленню таблетки, змазуючі речовини, речовини, які сприяють розпаду лікарської форми, барвники, 5р Коригенти та зволожуючі засоби. Таблетки можуть бути покриті добре відомими з рівня техніки методами. пи Придатні наповнювачі для використання включають целюлозу, маніт, лактозу й інші подібні засоби. Придатні 4) речовини, які сприяють розпаду лікарської форми, включають крохмаль, полівінілпіролідон та похідні крохмалю, такі як натрійгліколят крохмалю. Придатні змазуючі речовини, включають, наприклад, стеарат магнію. Придатні фармацевтично прийнятні зволожуючі засоби включають лаурилсульфат натрію.
Тверді оральні композиції можна приготувати традиційними методами змішування, наповнення, одержання таблеток або аналогічними. Можна використовувати повторювані операції змішування, щоб розподілити активну
Ф) речовину по всьому обсягу композицій, в яких застосовуються великі кількості наповнювачів. Такі операції, ка звичайно, є традиційними з рівня техніки.
Рідкі оральні препарати можуть бути у формі, наприклад, водних або масляних суспензій, розчинів, во емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути представлені у вигляді сухих продуктів для ресуспендування з водою або іншим придатним розчинником перед використанням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі як суспендуючі засоби, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлозу, желатин, гідроксиетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарата алюмінію або гідрогенизовані придатні до вживання в їжу жири, емульгуючі засоби, наприклад, лецитин, моноолеат сорбіту або аравійську камедь; неводні розчинники(які 65 Можуть включати придатні до вживання в їжу олії), наприклад, мигдальна олія, фракціонована олія кокосового горіху, маслянисті складні ефіри, такі як складні ефіри гліцерину, пропіленгліколю або етилового спирту;
консерванти, наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоат або сорбінову кислоту, та якщо бажано традиційні коригенти або барвники.
Для парентерального введення готують рідкі дозовані лікарські форми, що містять сполуку по даному винаходу та стерильний розчинник. Сполука, в залежності від розчинника та концентрації, може бути або суспендованою, або розчиненою. Парентеральні розчини звичайно готують, розчиняючи активну сполуку в розчиннику та стерилізуючи фільтруванням перед заповненням у придатну посудину або ампулу та запаюванням. Сприятливим є, коли в розчиннику також розчиняють ад'юванти, такі як місцеві знеболюючі засоби, консерванти та буферні речовини. Для збільшення стабільності композицію можна заморозити після 7/о заповнення в посудину, та воду видалити під вакуумом.
Парентеральні суспензії готують власне кажучи в такий же спосіб за винятком того, що активну сполуку суспендують у розчиннику замість розчинення та стерилізують обробкою етиленоксидом перед суспендуванням у стерильному розчиннику. Корисно, коли в композицію включають поверхнево-активну речовину або змочувальний реагент, щоб сприяти однорідному розподілу активної сполуки.
Крім того, такі композиції можуть містити додаткові активні агенти, такі як гіпотензивні засоби та сечогінні засоби.
Крім того, поліморф можна використовувати в комбінації с іншими антидіабетичними речовинами, як наприклад, засобами, які посилюють секрецію інсуліну, наприклад, сульфонілсечовиною, бігаунідами, такими як метформін, інгібіторами альфа-глюкозидази, такими як акарбоза, бета-агоністами, та інсуліном, такими як описані в МУО 98/57649, МО 98/57634, МО 98/57635 або МУО 98/57636. Інші антидіабетичні речовини, їхні кількості та способи введення є такими, як описується у вищевказаних публікаціях. Рецептура поліморфа та його дозування в зазначених комбінаціях, як правило, є такими, як описується для сполуки (І) у вищевказаних публікаціях. Як є звичайною практикою, композиції будуть звичайно супроводжуватися письмовими або надрукованими вказівками по використанню при проведеному медичному лікуванні. с
Термін "фармацевтично прийнятний", що використовується тут, охоплює сполуки, композиції й інгредієнти, які використовуються при лікуванні людей та у ветеринарії: наприклад термін "фармацевтично прийнятна сіль" і) охоплює ветеринарно-прийнятну сіль.
Даний винахід далі пропонує спосіб лікування та/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, та його деяких ускладнень в людини або інших ссавців, що включає введення ефективної, со
Зо Нетоксичної кількості поліморфа людині або іншому ссавцю при необхідності цього.
Зручно, активний інгредієнт можна вводити у вигляді фармацевтичної композиції, визначеної вище, та це - створює особливий аспект даного винаходу. со
При лікуванні та/або для профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, та його деяких ускладнень поліморф можна приймати в дозах, таких як вищеописані дози. -
Аналогічні режими дозувань підходять для лікування та/або профілактики інших ссавців, відмінних від «о людини.
В подальшому аспекті даний винахід пропонує використання поліморфа для виготовлення медичного препарату для лікування та/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, та його деяких ускладнень. «
Ніякі шкідливі токсикологічні ефекти при вищевказаному лікуванні для сполук по винаходу не виявлені. з с Наступні приклади ілюструють винахід, але ніяким чином не обмежують його.
Приклади: з Приклад 1
Суспензію сполуки (І) (З,0г, одержаної як зазначено в УУМО 94/05659 у денатурованому етанолі(З30О,5мл, вміст
ВОДИ 2,59омас/об.)) нагрівають до 457С протягом 65 годин. Продукт фільтрують при 45"С та сушать при 50"С в
Ге» вакуумі, одержуючи поліморф(1,55Гг).
Приклад 2 ш- До суміші абсолютного етанолу(ЗОмл, вода «0,190мас/об.) та метанолу(1,2мл) додають сполуку (І) (2,00Гг).
Го! Одержану в результаті суспензію нагрівають до 45-77С та підтримують при цій температурі протягом 65 годин. 5о Тверду речовину виділяють при 45"7С та сушать при 5072 в вакуумі, одержуючи 0,831(41705) поліморфа. пи Приклад З с» Сполуку (І) (6б,0г, яка містить приблизно 2595 мас/мас, гідрату, описаного в М/О 99/31093) нагрівають до 6б0"С в денатурованому етанолі(боОмл, вміст води О0,896мас/об.) поки не відбудеться повне розчинення.
Отриманий в результаті розчин охолоджують до 55"С, додають кристали зазначеної в заголовку сполуки(0,06бг) ов як затравку, потім охолоджують до 20-257С. Продукт фільтрують, промивають денатурованим етанолом(1Омл) та сушать при 50"7С в вакуумі, одержуючи поліморф(4, 8г, 8090).
Ф) Приклад 4: Конверсія поліморфа в сполуку (І) (оригінальний поліморф); ка Поліморф(4,0г) нагрівають до 68"С в суміші абсолютного етанолу(4О0мл) та метанолу(0,4мл), поки не відбудеться повне розчинення. Отриманий в результаті розчин фільтрують, знову нагрівають до 65"7С та потім бо охолоджують до 20-257С. Продукт фільтрують, промивають абсолютним етанолом(д8мл) та сушать при 50"С в вакуумі, одержуючи сполуку (І), як описано в УМО 94/05659(3,32г, 83 90).
Дані, що характеризують
Для поліморфа були отримані наступні дані, що характеризують:
А Вміст води 65 Використовуючи прилад Кагчі РізсНег, було визначено, що дане значення дорівнює 0,0895мас/мас.
В Інфрачервоний спектр
Спектр інфрачервоного поглинання дисперсії поліморфа в мінеральній олії одержують, використовуючи
Місоїєї 710 ЕТ-ІВ спектрометр з роздільною здатністю 2см"!. Дані перетворюють у цифрову форму з інтервалами 1см7. Отриманий спектр показаний на фігурі І. Положення піків наступні: 2720, 1750, 1703, 1640, 1618, 1610, 1573, 1541, 1529, 1513,1412,1400,1360,1326,1309,1300,1265,1241,1213, 1183, 1162, 1112, 1096, 1080, 1068, 1033, 1014, 989, 972, 933, 902, 866, 843, 832, 812, 774, 741, 734, 729, 669, 660, 636, 613, 605, 577, 558, 540, 527, 515, 508 та 47Зсм".
С Комбінаційне розсіювання
Спектр комбінаційного розсіювання записують у скляній посудині, використовуючи спектрометр Регкіп ЕІтег 70 20008 з роздільною здатністю 4см', й він показаний на фігурі ПШ(вісь Х показує інтенсивність, вісь У показує зсув частоти при комбінаційному розсіюванні світла см", 1800 - 200 см"). Збудження одержують, використовуючи лазер Ма:мад (10б4нм) з вихідною потужністю 400мВт. Положення піків наступні: 1749, 1706, 1683, 1611, 1581, 1546, 1511, 1468, 1445, 1435, 1388, 1361, 1327, 1301, 1269, 1250, 1229, 1210, 1179, 1149, 1103, 1056, 1036, 1024, 1005, 989, 920, 843, 827, 800, 782, 768, 744, 722, 670, 637, 605, 560, 541, 512, 473, 79 429, 408, 397, ЗАТ, 322, 298, 271 та 226 см".
О ЯМР
Спектр ЯМР 7ЗС СР-МАЗ 90,56МГЦ поліморфа показаний на фігурі І. Хімічні зрушення зведені в таблиці І.
Дані записують при кімнатній температурі та частоті обертання 1ОкГц на спектрометрі ВгиКег АМХЗ36О з ор поперечною поляризацією 1,бмс та часом повторення 15с. Хімічні зсуви визначають за сигналом карбоксилу тестового зразка гліцину при 176,4 т.д. як зовнішного стандарту відносно тетраметилсилану, та вважають, що їхня точність знаходиться в межах -7/-0,5 ррт. Піки не були приписані. с
Хімічний зсув (т.а49.) нн
Фо зо вБетввизвт в, « глав няовитов| со
Е Порошкова рентгенограма(ПР) ча
Рентгенограма ПР поліморфа показана нижче на фігурі ІМ та короткий виклад кутів ПР та обчислені 3о характеристики параметрів кристалічної гратки поліморфа наведені в таблиці ЇЇ. ее,
Для одержання порошкової рентгенограми застосовують
Дифрактометр РУУ171б(джерело рентгенівських променів Си), використовуючи наступні умови одержання даних: « 40 Трубчастийанод Си т с Напруга генератора 4Окв "з Струм генератора ЗОмА " Початковий кут 3,5728
Кінцевий кут 35,0726
Розмір кроку 0,020726 (22)
Час на крок 2,3с -І со т ШВБ-5-55-5-5-5-2 22-52 0002376. св нини вв щі
Ф. юю г в 20.3 4.37 о і
Claims (12)
1. Поліморфна форма 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти ("поліморф"), яка відрізняється тим, що вона: (ї) має інфрачервоний спектр, що містить піки в області 1360, 1326, 1241,714 та 669 см"; та/або с (ї) має спектр комбінаційного розсіювання, що містить піки в області 1581, 768, 670, 271 та 266 см"; та/або (5) (її) має спектр ядерного магнітного резонансу твердого тіла, що містить піки з хімічними зсувами як викладено в таблиці І; та/або (ім) має порошкову рентгенограму (ПР), що містить піки як викладено в таблиці (ІІ).
2. Поліморф по п. 1, що має інфрачервоний спектр відповідно до фігури І. (зе)
З. Поліморф по п. 1 або п. 2, що має спектр комбінаційного розсіювання відповідно до фігури ЇЇ. «
4. Поліморф по будь-якому з пп. 1-3, що має спектр ядерного магнітного резонансу твердого тіла відповідно до фігури І. (ее)
5. Поліморф по будь-якому з пп. 1-4, що має порошкову рентгенограму (ПР) відповідно до фігури ІМ. м
6. Поліморф по будь-якому з пп. 1-5 у виділеній формі.
7. Поліморф по будь-якому з пп. 1-6 у чистій формі. (Се)
8. Поліморф по будь-якому з пп. 1-7 у кристалічній формі.
9. Спосіб одержання поліморфа по п. 1, який відрізняється тим, що: (а) суспензію // 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону солі малеїнової « кислоти ("сполука (І)" або "оригінальний поліморф") у водному етанолі, що містить до 2,5 95 мас./об. води, нагрівають протягом тривалого періоду часу; після чого поліморф виділяють з денатурованого етанолу; або - с (Б) сполуку (І) змішують з денатурованим етанолом, нагрівають до підвищеної температури протягом и тривалого періоду часу, після чого поліморф виділяють з розчинника; або ,» (с) до сполуки (І) в денатурованому етанолі, що містить до 2,5 95 мас./об. води при 55"С, додають кристали поліморфа як затравку, потім охолоджують до температури в діапазоні від 207С до 257"С, одержуючи поліморф; потім поліморф виділяють з розчинника. (22)
10. Фармацевтична композиція, що містить ефективну, нетоксичну кількість поліморфа по п. 1 та його - фармацевтично прийнятний носій.
11. Поліморф за п. 1 для використання як активної терапевтичної речовини. (ее)
12. Поліморф за п. 1 для використання при лікуванні та/(або для профілактики цукрового діабету, станів, їх 50 пов'язаних з цукровим діабетом та його деяких ускладнень. сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9909472.4A GB9909472D0 (en) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Novel compounds |
| GBGB9912197.2A GB9912197D0 (en) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2000/001514 WO2000064892A2 (en) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67843C2 true UA67843C2 (uk) | 2004-07-15 |
Family
ID=26315460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001117938A UA67843C2 (uk) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Поліморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6815457B1 (uk) |
| EP (3) | EP1284268B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002543075A (uk) |
| KR (1) | KR100744359B1 (uk) |
| CN (1) | CN1208335C (uk) |
| AP (1) | AP1495A (uk) |
| AR (2) | AR023568A1 (uk) |
| AT (2) | ATE382046T1 (uk) |
| AU (1) | AU765498B2 (uk) |
| BG (1) | BG65427B1 (uk) |
| BR (1) | BR0009934A (uk) |
| CA (1) | CA2370258A1 (uk) |
| CO (1) | CO5170424A1 (uk) |
| CY (1) | CY1107238T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20013799A3 (uk) |
| DE (2) | DE60004658T2 (uk) |
| DK (2) | DK1284268T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ3155A1 (uk) |
| EA (1) | EA004534B1 (uk) |
| ES (2) | ES2298327T3 (uk) |
| HK (1) | HK1045154B (uk) |
| HR (1) | HRP20010773B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0200929A3 (uk) |
| IL (1) | IL146110A0 (uk) |
| MA (1) | MA26785A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA01010820A (uk) |
| MY (1) | MY128007A (uk) |
| NO (1) | NO320589B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ515163A (uk) |
| OA (1) | OA11871A (uk) |
| PE (1) | PE20010040A1 (uk) |
| PL (1) | PL351686A1 (uk) |
| PT (2) | PT1284268E (uk) |
| RS (1) | RS50114B (uk) |
| SK (1) | SK286423B6 (uk) |
| TR (1) | TR200103061T2 (uk) |
| TW (1) | TW591027B (uk) |
| UA (1) | UA67843C2 (uk) |
| UY (1) | UY26120A1 (uk) |
| WO (1) | WO2000064892A2 (uk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020137940A1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| AU765498B2 (en) | 1999-04-23 | 2003-09-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| PL351684A1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US7241895B2 (en) * | 2000-09-26 | 2007-07-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| MXPA03002580A (es) * | 2000-09-26 | 2003-10-15 | Cord Janet I | Nuevas formas polimorficas de maleato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoxi)bencil) tiazolidin-2, 4-diona y proceso para su preparacion. |
| AU2002352391A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Plc | A 5(-4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (i) 10-camphorsulphonic acid salt and use against diabetes mellitus |
| GB0130511D0 (en) * | 2001-12-20 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| WO2003053962A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Smithkline Beecham Plc | 5- (4- (2- (n-methyl-n- (2-pyridyl) amino) ethoxy) benzyl) thiazolidine-2, 4-dione malic acid salt and use against diabetes mellitus |
| GB0307259D0 (en) * | 2003-03-28 | 2003-05-07 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| WO2005073227A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Usv Limited | A process for the preparation of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl) amino] ethoxy] phenyl methyl] thiazolidine-2, 4-dione maleate |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| US20090076093A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosiglitazone |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE186724T1 (de) | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| US6288095B1 (en) | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| GB9124513D0 (en) | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9218830D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| US5478852C1 (en) * | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| DE4404198A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Henkel Kgaa | 2-Fluor-6-nitroaniline |
| US20010044458A1 (en) * | 1994-02-10 | 2001-11-22 | Smithkline Beechamp P.L.C. | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
| JPH09512249A (ja) | 1994-02-10 | 1997-12-09 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 腎臓疾患を治療するためのインスリンセンシタイザーの使用 |
| TW438587B (en) * | 1995-06-20 | 2001-06-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| US6153632A (en) * | 1997-02-24 | 2000-11-28 | Rieveley; Robert B. | Method and composition for the treatment of diabetes |
| GB9711683D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| GB9712866D0 (en) | 1997-06-18 | 1997-08-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| EP1787646A3 (en) | 1997-06-18 | 2007-10-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| US20020004515A1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-01-10 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
| DE69837089T2 (de) | 1997-06-18 | 2007-06-21 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | Behandlung der diabetes mit thiazolidindion und sulfonylharnstoff |
| US20010049380A1 (en) * | 1997-06-18 | 2001-12-06 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
| EP0975343A1 (en) | 1997-06-18 | 2000-02-02 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor |
| US20020028768A1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-03-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin |
| US20020016287A1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-02-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide |
| US20020045649A1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-04-18 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9726563D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9726568D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9726566D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| AU765498B2 (en) | 1999-04-23 | 2003-09-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| HK1045152A1 (zh) | 1999-04-23 | 2002-11-15 | Smithkline Beecham Plc | 噻唑烷二酮衍生物及其用作抗糖尿病藥的應用 |
| PL351684A1 (en) | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt |
| MXPA03002580A (es) | 2000-09-26 | 2003-10-15 | Cord Janet I | Nuevas formas polimorficas de maleato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoxi)bencil) tiazolidin-2, 4-diona y proceso para su preparacion. |
-
2000
- 2000-04-19 AU AU41306/00A patent/AU765498B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 HK HK02104882.1A patent/HK1045154B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 TR TR2001/03061T patent/TR200103061T2/xx unknown
- 2000-04-19 CA CA002370258A patent/CA2370258A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 ES ES02080320T patent/ES2298327T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 DE DE60004658T patent/DE60004658T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 SK SK1491-2001A patent/SK286423B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 UA UA2001117938A patent/UA67843C2/uk unknown
- 2000-04-19 NZ NZ515163A patent/NZ515163A/xx unknown
- 2000-04-19 EA EA200101119A patent/EA004534B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 MX MXPA01010820A patent/MXPA01010820A/es unknown
- 2000-04-19 AT AT02080320T patent/ATE382046T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 DK DK02080320T patent/DK1284268T3/da active
- 2000-04-19 KR KR1020017013557A patent/KR100744359B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 DK DK00920889T patent/DK1173434T3/da active
- 2000-04-19 ES ES00920889T patent/ES2204557T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002333A patent/AP1495A/en active
- 2000-04-19 CO CO00028932A patent/CO5170424A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 DE DE60037602T patent/DE60037602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 BR BR0009934-1A patent/BR0009934A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EP EP02080320A patent/EP1284268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 CZ CZ20013799A patent/CZ20013799A3/cs unknown
- 2000-04-19 OA OA1200100275A patent/OA11871A/en unknown
- 2000-04-19 HR HR20010773A patent/HRP20010773B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 EP EP07150378A patent/EP1903043A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 US US10/030,323 patent/US6815457B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 PT PT02080320T patent/PT1284268E/pt unknown
- 2000-04-19 PT PT00920889T patent/PT1173434E/pt unknown
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001514 patent/WO2000064892A2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 JP JP2000614244A patent/JP2002543075A/ja active Pending
- 2000-04-19 DZ DZ003155A patent/DZ3155A1/xx active
- 2000-04-19 AR ARP000101870A patent/AR023568A1/es unknown
- 2000-04-19 PE PE2000000364A patent/PE20010040A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 RS YUP-752/01A patent/RS50114B/sr unknown
- 2000-04-19 CN CNB008090572A patent/CN1208335C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 AT AT00920889T patent/ATE247653T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 HU HU0200929A patent/HUP0200929A3/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 IL IL14611000A patent/IL146110A0/xx unknown
- 2000-04-19 EP EP00920889A patent/EP1173434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 PL PL00351686A patent/PL351686A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AR ARP000101865A patent/AR023564A1/es unknown
- 2000-04-21 MY MYPI20001707A patent/MY128007A/en unknown
- 2000-04-24 TW TW089107633A patent/TW591027B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-24 UY UY26120A patent/UY26120A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-10-22 NO NO20015149A patent/NO320589B1/no unknown
- 2001-10-22 MA MA26377A patent/MA26785A1/fr unknown
- 2001-11-20 BG BG106119A patent/BG65427B1/bg unknown
-
2003
- 2003-11-07 US US10/703,887 patent/US20040092555A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-12 CY CY20081100277T patent/CY1107238T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA004541B1 (ru) | Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты | |
| KR100549141B1 (ko) | 치환된 티아졸리딘디온 유도체, 그의 제조 방법 및 제약상용도 | |
| EA004534B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
| EA004260B1 (ru) | Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата | |
| EA003031B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
| HUP0100500A2 (hu) | Az 5-[4-{2-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]-etoxi}-benzil]-2,4-dioxo-tiazolidin-maleinsav-só hidrátja, eljárás az előállításukra és gyógyászati alkalmazása | |
| UA71615C2 (uk) | 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діонгідрохлорид гідрат, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на його основі | |
| UA76721C2 (uk) | Тартратні солі похідної тіазолідиндіону | |
| EA005408B1 (ru) | Тартратная соль производного тиазолидиндиона | |
| BG107605A (bg) | Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно | |
| UA74842C2 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione sodium salt and a pharmaceutical composition (variants) | |
| BG107356A (bg) | 5-(4-(2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион хидройодид като фармацевтиченсъстав | |
| UA76719C2 (uk) | Тартратні солі похідної тіазолідиндіону |