ES2204557T3 - Derivado de tiazolidindiona y su uso como antidiabetico. - Google Patents
Derivado de tiazolidindiona y su uso como antidiabetico.Info
- Publication number
- ES2204557T3 ES2204557T3 ES00920889T ES00920889T ES2204557T3 ES 2204557 T3 ES2204557 T3 ES 2204557T3 ES 00920889 T ES00920889 T ES 00920889T ES 00920889 T ES00920889 T ES 00920889T ES 2204557 T3 ES2204557 T3 ES 2204557T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- polymorph
- provides
- compound
- polymorph according
- ethanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Una forma polimórfica de sal del ácido maleico de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]- tiazolidina-2, 4-diona (denominada el Polimorfo), caracterizada porque: (i) proporciona un espectro infrarrojo que contiene picos a 1.360, 1.326, 1.241, 714 y 669 cm-1; y/o (ii) proporciona un espectro Raman que contiene picos a 1.581, 768, 670, 271 y 226 cm-1; y/o (iii) proporciona un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido que contiene picos a desplazamientos químicos sustancialmente como se establecen en la Tabla I; y/o (iv) proporciona un patrón de difracción de rayos X a través de polvo (XRPD) que contiene picos sustancialmente como se establecen en la Tabla II.
Description
Derivado de tiazolidindiona y su uso como
antidiabético.
Esta invención se refiere a un nuevo compuesto
farmacéutico, a un procedimiento para la preparación del compuesto
farmacéutico y al uso del compuesto farmacéutico en medicina.
La solicitud de patente internacional, número de
publicación WO94/05659, describe ciertos derivados de
tiazolidinadiona descritos como poseedores de actividad
hipoglucémica e hipolipidémica, incluyendo la sal del ácido maleico
de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(en lo sucesivo denominado "Compuesto (I)").
Las solicitudes de patentes internacionales con
los números de publicación WO99/31093, WO99/31094 y
WO99/31095 describen en cada caso distintos hidratos de Compuesto (I).
WO99/31095 describen en cada caso distintos hidratos de Compuesto (I).
Ahora se ha descubierto que el Compuesto I existe
en nueva forma polimórfica que es particularmente adecuada para
preparación a granel y manipulación. La nueva forma se puede
preparar por un procedimiento eficiente, económico y reproducible,
particularmente adecuado para la preparación a gran escala.
La nueva forma polimórfica ("el Polimorfo")
también tiene propiedades farmacéuticas útiles y, en particular, se
indica que es útil para el tratamiento y/o la profilaxis de
diabetes milletus, estados asociados con diabetes
milletus y ciertas complicaciones de la misma.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una forma polimórfica de sal del ácido maleico de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona,
caracterizado porque:
(i) proporciona un espectro infrarrojo que
contiene picos a 1.360, 1.326, 1.241, 714 y 669 cm^{-1}; y/o
(ii) proporciona un espectro Raman que contiene
picos a 1.581, 768, 670, 271 y 226 cm^{-1}; y/o
(iii) proporciona un espectro de resonancia
magnética nuclear en estado sólido que contiene picos a
desplazamientos químicos sustancialmente como se establecen en la
Tabla I; y/o
(iv) proporciona un patrón de difracción de rayos
X a través de polvo (XRPD) que contiene picos sustancialmente como
se establecen en la Tabla II.
En un aspecto favorecido, el Polimorfo
proporciona un espectro infrarrojo sustancialmente de acuerdo con la
Figura I.
En un aspecto favorecido, el Polimorfo
proporciona un espectro Raman sustancialmente de acuerdo con la
Figura II.
En un aspecto favorecido, el Polimorfo
proporciona un espectro de resonancia magnética nuclear en estado
sólido sustancialmente de acuerdo con la Figura III.
En un aspecto favorecido, el Polimorfo
proporciona un patrón de difracción de rayos X a través de polvo
(XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Figura IV.
La presente invención abarca el Polimorfo aislado
en forma pura o cuando está mezclado con otros materiales, por
ejemplo, las formas conocidas del Compuesto I o cualquier otro
material.
Así, en un aspecto se proporciona el Polimorfo en
forma aislada.
En un aspecto adicional se proporciona el
Polimorfo en forma pura.
Todavía en otro aspecto adicional se proporciona
el Polimorfo en forma cristalina.
La invención también proporciona un procedimiento
para preparar el Polimorfo, caracterizado porque se calienta
adecuadamente una suspensión lechosa del Compuesto (I) en etanol
acuoso que contiene hasta alrededor de 2,5% p/v de agua,
preferiblemente etanol acuoso desnaturalizado que contiene hasta
alrededor de 2,5% p/v de agua, por ejemplo, 2,5% p/v de agua, hasta
una temperatura en el intervalo de 35ºC a 60ºC, tal como 40ºC a
50ºC, por ejemplo a 45ºC, durante un período de tiempo prolongado,
por ejemplo 65 horas, después de lo cual se recupera el Polimorfo
del etanol desnaturalizado. Opcionalmente, la mezcla de reacción se
siembra con el Polimorfo.
En un procedimiento adicional de la invención, el
Compuesto (I) se mezcla con etanol desnaturalizado, se calienta a
temperatura elevada, preferiblemente a temperatura en el intervalo
de 35ºC a 60ºC, tal como 40ºC a 50ºC, por ejemplo a 45ºC a 47ºC,
durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo 65 horas,
después de lo cual se recupera el Polimorfo del disolvente.
Opcionalmente, la mezcla de reacción se siembra con el
Polimorfo.
En un procedimiento adicional, se siembra una
disolución de Compuesto (I) en etanol desnaturalizado que contiene
hasta 2,5% p/v de agua, por ejemplo 0,8 a 2,5% p/v de agua, a 55ºC,
con el Polimorfo, entonces se enfría a una temperatura en el
intervalo de 20ºC a 25ºC para proporcionar el Polimorfo. El
Polimorfo se recupera entonces del etanol desnaturalizado.
La disolución de Compuesto (I) en el etanol
desnaturalizado se prepara convenientemente disolviendo el Compuesto
(I) en la cantidad requerida de etanol desnaturalizado a una
temperatura elevada, por ejemplo 60ºC. Según los autores del
presente invento, este último procedimiento también se lleva a cabo
de forma eficaz usando Compuesto (I) que contiene hasta 25% p/p del
hidrato descrito en el documento WO99/31093 mencionado
anteriormente.
De forma conveniente, el Polimorfo se recupera
del disolvente de la reacción, tal como etanol desnaturalizado, por
filtración y secado subsiguiente, preferiblemente a una temperatura
elevada, por ejemplo 45ºC.
En un aspecto adicional, la presente invención
también proporciona un procedimiento para preparar Compuesto (I)
(también, por conveniencia, denominado "Polimorfo Original") a
partir del Polimorfo de la invención, cuyo procedimiento comprende
preparar primero una disolución del Polimorfo en una mezcla (100:1
v/v) de etanol absoluto y metanol, a una temperatura elevada,
adecuadamente en el intervalo de 60ºC a 75ºC, por ejemplo a 68ºC, y
entonces dejar enfriar la disolución a temperatura ambiente, por
ejemplo 20-25ºC, dejando cristalizar el Polimorfo
Original.
En una forma preferida de dicho procedimiento
para preparar el Polimorfo Original, se filtra la disolución del
Polimorfo en la mezcla de etanol absoluto/metanol, habitualmente
una vez se logra la disolución completa del Polimorfo, y la
disolución resultante se recalienta hasta una temperatura elevada,
por ejemplo 65ºC, cuyo disolución se deja entonces enfriar hasta la
temperatura ambiente, por ejemplo 20 a 25ºC.
En los procedimientos mencionados anteriormente
para preparar el Polimorfo Original, la disolución se puede sembrar
con el Polimorfo Original, pero esto no es esencial.
El Compuesto (I) se prepara según los
procedimientos conocidos, tales como los descritos en el documento
WO94/05659.
Para evitar dudas, el término "Compuesto
(I)", como se utiliza aquí, se refiere a la forma de la sal del
ácido maleico de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona,
como se describe y caracteriza en la solicitud de patente
internacional con número de publicación WO94/05659.
Cuando se utiliza aquí "etanol
desnaturalizado" quiere decir etanol que contiene pequeñas
cantidades de metanol, habitualmente hasta 5% v/v de metanol, tal
como de 0,9% v/v a 5% v/v de metanol, por ejemplo etanol que
contiene 4% v/v de metanol.
Cuando se utiliza aquí, la expresión
"profilaxis de estados asociados con diabetes milletus"
incluye el tratamiento de estados tales como resistencia a
insulina, tolerancia disminuida a la glucosa, hiperinsulinemia y
diabetes gestacional.
Diabetes milletus significa
preferiblemente diabetes milletus de Tipo II.
Los estados asociados con diabetes incluyen
hiperglucemia y resistencia a la insulina y obesidad. Otros estados
asociados con diabetes incluyen hipertensión, enfermedad
cardiovascular, especialmente aterosclerosis, ciertos trastornos
alimentarios, en particular la regulación del apetito y la ingesta
de alimentos en individuos que padecen trastornos asociados con una
infra-alimentación, tales como anorexia nerviosa, y
trastornos asociados con una alimentación excesiva, tales como
obesidad y bulimia. Estados adicionales asociados con diabetes
incluyen el síndrome ovárico policístico y resistencia a insulina
inducida por esteroides.
Las complicaciones de estados asociados con
diabetes milletus abarcadas aquí incluyen enfermedad renal,
especialmente enfermedad renal asociada con el desarrollo de
diabetes de Tipo II incluyendo nefropatía diabética,
glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico,
nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal en fase
terminal.
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto
de la invención tiene propiedades terapéuticas útiles: por
consiguiente, la presente invención proporciona el Polimorfo para
uso como una sustancia terapéutica activa.
Más particularmente, la presente invención
proporciona el Polimorfo para uso en el tratamiento y/o la
profilaxis de diabetes milletus, estados asociados con
diabetes milletus y ciertas complicaciones de los mismos.
El Polimorfo se puede administrar tal cual o,
preferiblemente, como una composición farmacéutica que comprende
también un vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación del
Polimorfo, y las dosis del mismo, son como se describen
generalmente para el Compuesto (I) en la solicitud de patente
internacional con números de publicación WO94/05659 y
WO98/55122.
Por consiguiente, la presente invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende el Polimorfo
y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Normalmente el Polimorfo se administra en una
forma de dosificación unitaria.
El compuesto activo se puede administrar por
cualquier vía adecuada, pero habitualmente por vía oral o
parenteral. Para tal uso, el compuesto se empleará normalmente en
forma de una composición farmacéutica en asociación con un
vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma
exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de
administración.
Las composiciones se preparan por mezcla y se
adaptan adecuadamente para administración oral, parenteral o tópica,
y por tanto pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas,
preparaciones líquidas orales, polvos, granulados, tabletas,
pastillas, polvos reconstituibles, disoluciones o suspensiones
inyectables o infusibles, supositorios y dispositivos
transdérmicos. Se prefieren las composiciones administrables
oralmente, en particular las composiciones orales conformadas, ya
que son más convenientes para uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral se presentan habitualmente en una dosificación unitaria, y
contienen excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes de prensado, lubricantes,
disgregantes, colorantes, saborizantes y agentes humectantes. Los
comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien
conocidos en la técnica.
Las cargas adecuadas para usar incluyen celulosa,
manitol, lactosa y otros agentes similares. Disgregantes adecuados
incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tales
como sal sódica de glicolato de almidón. Los lubricantes adecuados
incluyen, por ejemplo, el estearato de magnesio. Los agentes
humectantes adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen el
lauril-sulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar por métodos convencionales de mezcladura, carga, prensado
o similares. Se pueden utilizar operaciones repetidas de mezcladura
para distribuir el agente activo uniformemente en las composiciones
empleando grandes cantidades de cargas. Por supuesto, tales
operaciones son convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar,
por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u oleosas,
disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar
como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo
adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión,
por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres
oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol
etílico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de
metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea, agentes
saborizantes o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, se preparan
formas de dosificación unitaria fluidas que contienen un compuesto
de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto,
dependiendo del vehículo y la concentración, o bien puede
suspenderse, o disolverse. Las disoluciones parenterales
normalmente se preparan disolviendo el compuesto activo en un
vehículo y esterilizando por filtración antes de cargarlo en un vial
o ampolla adecuado, y sellarlo. Ventajosamente, también se
disuelven adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y
tampones en el vehículo. Para aumentar la estabilidad, la
composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el
agua se puede eliminar a vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto activo
se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y se esteriliza
por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el
vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un agente tensioactivo
o humectante en la composición para facilitar la distribución
uniforme del compuesto activo.
Además, tales composiciones pueden contener otros
agentes activos tales como agentes antihipertensivos y
diuréticos.
Además, el Polimorfo se puede utilizar en
combinación con otros agentes antidiabéticos tales como secretagogos
de insulina, por ejemplo sulfonilureas, biguanidas, tales como
metformina, inhibidores de alfa-glucosidasas, tales
como acarbosa, beta-agonistas, e insulina, tales
como los descritos en los documentos WO98/57649, WO98/57634,
WO98/57635 o WO98/57636. Los otros agentes antidiabéticos, sus
cantidades y los métodos de administración son como se describen en
las publicaciones mencionadas anteriormente. La formulación del
Polimorfo, y sus dosificaciones en dichas combinaciones, son
generalmente las descritas para el Compuesto (I) en las
publicaciones mencionadas anteriormente. Como es práctica habitual,
las composiciones normalmente irán acompañadas de instrucciones
escritas o impresas para uso en el tratamiento médico
interesado.
Como se utiliza aquí, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones
e ingredientes tanto para uso humano como veterinario: por ejemplo,
la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal
veterinariamente aceptable.
\newpage
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso del Polimorfo para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes
milletus, estados asociados con diabetes milletus y
ciertas complicaciones de los mismos.
No se indican efectos toxicológicos adversos en
los tratamientos mencionados anteriormente para los compuestos de
la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
pero no la limitan en absoluto.
Se calentó a 45ºC, durante 65 horas, una
suspensión de Compuesto (I) (3,0 g, preparada como en el documento
WO94/05659 en etanol desnaturalizado (30,5 ml, contenido de agua
2,5% p/v)). El producto se filtró a 45ºC y se secó a 50ºC a
vacío dando el Polimorfo (1,55 g).
Se añadió Compuesto (I) (2,00 g) a una mezcla de
etanol absoluto (30 ml, agua < 0,1% p/v) y metanol (1,2 ml). La
suspensión resultante se calentó a 45-47ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 65 h. El sólido se aisló a 45ºC
y se secó a 50ºC a vacío dando 0,83 g (41%) de Polimorfo.
Se calentó el Compuesto (I) (6,0 g, que contiene
aproximadamente 25% p/p del hidrato descrito en el documento
WO99/31093) a 60ºC en etanol desnaturalizado (60 ml, contenido de
agua 0,8% p/v) hasta que se obtuvo la disolución completa. La
disolución resultante se enfrió a 55ºC, se sembró con el compuesto
del título (0,06 g), entonces se enfrió a 20-25ºC.
El producto se filtró, se lavó con etanol desnaturalizado (10 ml) y
se secó a 50ºC a vacío dando el Polimorfo (4,8 g, 80%).
Se calentó el Polimorfo (4,0 g) a 68ºC en una
mezcla de etanol absoluto (40 ml) y metanol (0,4 ml) hasta que se
obtuvo la disolución completa. La disolución resultante se filtró,
se recalentó a 55ºC, y entonces se enfrió a 20-25ºC.
El producto se filtró, se lavó con etanol absoluto (8 ml) y se secó
a 50ºC a vacío dando el Compuesto (I) como se describe en el
documento WO94/05659 (3,32 g, 83%).
Se generaron los siguientes datos caracterizantes
para el Polimorfo:
Este dato se determinó como 0,08% p/p utilizando
un aparato Karl Fischer.
El espectro de absorción infrarroja de una
dispersión del Polimorfo en aceite mineral se obtuvo utilizando un
espectrómetro FT-IR Nicolet 710 a una resolución de
2 cm^{-1}. Los datos se digitalizaron a intervalos de 1 cm^{-1}.
El espectro obtenido se muestra en la Figura I. Las posiciones de
los picos son las siguientes: 2720, 1750, 1703, 1640, 1618, 1610,
1573, 1541, 1529, 1513, 1412, 1400, 1360, 1326, 1309, 1300, 1265,
1241, 1213, 1183, 1162, 1112, 1096, 1080, 1068, 1033, 1014, 989,
972, 933, 902, 866, 843, 832, 812, 774, 741, 734, 729, 669, 660,
636, 613, 605, 577, 558, 540, 527, 515, 508 y 473 cm^{-1}.
El espectro Raman del Polimorfo se registró a
través a de un vial de vidrio usando un espectrómetro Perkin Elmer
2000R a una resolución de 4 cm^{-1}, y se muestra en la Figura II
(el eje X muestra la Intensidad, el eje Y muestra el desplazamiento
Raman cm^{-1}, 1800-200 cm^{-1}). La excitación
se logró usando un láser de Nd:YAG (1064 nm) con una salida de
potencia de 400 mW. Las posiciones de los picos fueron las
siguientes: 1749, 1706, 1683, 1611, 1581, 1546, 1511, 1468, 1445,
1435, 1388, 1361, 1327, 1301, 1269, 1250, 1229, 1210, 1179, 1149,
1103, 1056, 1036, 1024, 1005, 989, 920, 843, 827, 800, 782, 768,
744, 722, 670, 637, 605, 560, 541, 512, 473, 429, 408, 397, 347,
322, 298, 271 y 226 cm^{-1}.
\newpage
En la Figura III se muestra el espectro de RMN
CP-MAS ^{13}C 90,56 MHz para el Polimorfo. Los
desplazamientos químicos se tabulan en la Tabla I. Los datos se
registraron a temperatura ambiente y frecuencia de giro de 10 KHz en
un espectrómetro Bruker AMX360, con polarización cruzada de 1,6 ms,
y un tiempo de repetición de 15 s. Los desplazamientos químicos se
referenciaron externamente con la señal de carboxilato de una
muestra de prueba de glicina a 176,4 ppm con relación a
tetrametilsilano, y se consideran exactos dentro de +/- 0,5 ppm. Los
picos no se asignaron.
| Desplazamiento químico (ppm) | ||||
| 42,2 | 112,3 | 131,5 | 146,5 | 172,4 |
| 50,7 | 113,9 | 134,1 | 151,4 | 177,4 |
| 55,9 | 118,8 | 138,7 | 158,7 | |
| 62,7 | 129,8 | 140,5 | 170,3 |
El patrón de XRPD del Polimorfo se indica más
adelante en la Figura IV, y en la Tabla II se proporciona un
resumen de los ángulos de XRPD y de las distancias reticulares
calculadas, características del Polimorfo.
Se utilizó un difractómetro de rayos X a través
de polvo, PW17010 (fuente de rayos X de Cu) para generar el patrón
de polvo utilizando las siguientes condiciones de adquisición.
| Ánodo de tubo | Cu |
| Tensión del generador | 40 kV |
| Corriente del generador | 30 mA |
| Ángulo inicial | 3,5º2\theta |
| Ángulo final | 35,0º2\theta |
| Tamaño del paso | 0,020º\theta |
| Tiempo por paso | 2,3 s |
| Ángulo de difracción, (º2\theta) | Distancia reticular, (Angstroms) |
| 8,9 | 9,90 |
| 12,0 | 7,35 |
| 14,0 | 6,32 |
| 15,4 | 5,73 |
| 15,9 | 5,55 |
| 16,8 | 5,26 |
| 17,4 | 5,08 |
| 18,1 | 4,89 |
| 19,2 | 4,60 |
| 20,0 | 4,52 |
| 20,3 | 4,44 |
| 20,8 | 4,37 |
| 21,2 | 4,27 |
TABLA II
(continuación)
| Ángulo de difracción, (º2\theta) | Distancia reticular, (Angstroms) |
| 22,3 | 4,18 |
| 23,7 | 3,80 |
| 24,3 | 3,75 |
| 25,1 | 3,54 |
| 25,8 | 3,33 |
| 26,7 | 3,27 |
| 27,2 | 3,10 |
| 28,7 | 3,01 |
| 29,6 | 3,01 |
| 30,6 | 2,92 |
| 31,6 | 2,83 |
| 32,2 | 2,78 |
| 33,3 | 2,69 |
Claims (13)
1. Una forma polimórfica de sal del ácido maleico
de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
(denominada el Polimorfo), caracterizada porque:
(i) proporciona un espectro infrarrojo que
contiene picos a 1.360, 1.326, 1.241, 714 y 669 cm^{-1}; y/o
(ii) proporciona un espectro Raman que contiene
picos a 1.581, 768, 670, 271 y 226 cm^{-1}; y/o
(iii) proporciona un espectro de resonancia
magnética nuclear en estado sólido que contiene picos a
desplazamientos químicos sustancialmente como se establecen en la
Tabla I; y/o
(iv) proporciona un patrón de difracción de
rayos X a través de polvo (XRPD) que contiene picos sustancialmente
como se establecen en la Tabla II.
2. Un Polimorfo según la reivindicación 1, que
proporciona un espectro infrarrojo sustancialmente de acuerdo con la
Figura I.
3. Un Polimorfo según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, que proporciona un espectro Raman sustancialmente
de acuerdo con la Figura II.
4. Un Polimorfo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que proporciona un espectro de resonancia
magnética nuclear en estado sólido sustancialmente de acuerdo con
la Figura III.
5. Un Polimorfo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que proporciona un patrón de difracción de
rayos X a través de polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la
Figura IV.
6. Un Polimorfo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en forma pura o cuando está mezclado con
otros materiales.
7. Un Polimorfo según la reivindicación 5, en
forma pura.
8. Un Polimorfo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en forma cristalina.
9. Un procedimiento para preparar un Polimorfo
según la reivindicación 1, caracterizado porque:
(a) se calienta una suspensión de la sal del
ácido maleico de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(en lo sucesivo también denominada "Compuesto (I)" o el
"Polimorfo Original") en etanol acuoso que contiene hasta
alrededor de 2,5% p/v de agua, durante un período de tiempo
prolongado, después de lo cual se recupera el Polimorfo del etanol
desnaturalizado; o
(b) el Compuesto (I) se mezcla con etanol
desnaturalizado, se calienta a temperatura elevada, durante un
período de tiempo prolongado, después de lo cual se recupera el
Polimorfo del disolvente; o
(c) se siembra el Compuesto (I) en etanol
desnaturalizado que contiene hasta 2,5% p/v de agua, a 55ºC, con el
Polimorfo, luego se enfría a una temperatura en el intervalo de
20ºC a 25ºC para proporcionar el Polimorfo; y
luego el Polimorfo se recupera del
disolvente.
10. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad eficaz y no tóxica de un Polimorfo según la
reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para
el mismo.
11. Un Polimorfo según la reivindicación 1, para
uso como una sustancia terapéutica activa.
12. Un Polimorfo según la reivindicación 1, para
uso en el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes
milletus, estados asociados con diabetes milletus y
ciertas complicaciones de los mismos.
13. El uso de Polimorfo para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes
milletus, estados asociados con diabetes milletus y
ciertas complicaciones de los mismos.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9909472 | 1999-04-23 | ||
| GBGB9909472.4A GB9909472D0 (en) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Novel compounds |
| GB9912197 | 1999-05-25 | ||
| GBGB9912197.2A GB9912197D0 (en) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Novel pharmaceutical |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2204557T3 true ES2204557T3 (es) | 2004-05-01 |
Family
ID=26315460
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00920889T Expired - Lifetime ES2204557T3 (es) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Derivado de tiazolidindiona y su uso como antidiabetico. |
| ES02080320T Expired - Lifetime ES2298327T3 (es) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Preparacion de una forma polimorfica de un derivado de tiazolidinadiona. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02080320T Expired - Lifetime ES2298327T3 (es) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Preparacion de una forma polimorfica de un derivado de tiazolidinadiona. |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6815457B1 (es) |
| EP (3) | EP1284268B1 (es) |
| JP (1) | JP2002543075A (es) |
| KR (1) | KR100744359B1 (es) |
| CN (1) | CN1208335C (es) |
| AP (1) | AP1495A (es) |
| AR (2) | AR023568A1 (es) |
| AT (2) | ATE382046T1 (es) |
| AU (1) | AU765498B2 (es) |
| BG (1) | BG65427B1 (es) |
| BR (1) | BR0009934A (es) |
| CA (1) | CA2370258A1 (es) |
| CO (1) | CO5170424A1 (es) |
| CY (1) | CY1107238T1 (es) |
| CZ (1) | CZ20013799A3 (es) |
| DE (2) | DE60037602T2 (es) |
| DK (2) | DK1173434T3 (es) |
| DZ (1) | DZ3155A1 (es) |
| EA (1) | EA004534B1 (es) |
| ES (2) | ES2204557T3 (es) |
| HK (1) | HK1045154B (es) |
| HR (1) | HRP20010773B1 (es) |
| HU (1) | HUP0200929A3 (es) |
| IL (1) | IL146110A0 (es) |
| MA (1) | MA26785A1 (es) |
| MX (1) | MXPA01010820A (es) |
| MY (1) | MY128007A (es) |
| NO (1) | NO320589B1 (es) |
| NZ (1) | NZ515163A (es) |
| OA (1) | OA11871A (es) |
| PE (1) | PE20010040A1 (es) |
| PL (1) | PL351686A1 (es) |
| PT (2) | PT1173434E (es) |
| RS (1) | RS50114B (es) |
| SK (1) | SK286423B6 (es) |
| TR (1) | TR200103061T2 (es) |
| TW (1) | TW591027B (es) |
| UA (1) | UA67843C2 (es) |
| UY (1) | UY26120A1 (es) |
| WO (1) | WO2000064892A2 (es) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20020137940A1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| AR023561A1 (es) | 1999-04-23 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Corp | Una forma polimorfica del acido maleico de un derivado de tiazolidin-2, 4 diona, una composicion farmaceutica y el uso de dicho polimorfo para lafabricacion de un medicamento |
| US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| HRP20010773B1 (en) | 1999-04-23 | 2005-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US7241895B2 (en) * | 2000-09-26 | 2007-07-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| CA2426117A1 (en) * | 2000-09-26 | 2002-04-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| AU2002352391A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Plc | A 5(-4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (i) 10-camphorsulphonic acid salt and use against diabetes mellitus |
| GB0130511D0 (en) * | 2001-12-20 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| WO2003053962A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Smithkline Beecham Plc | 5- (4- (2- (n-methyl-n- (2-pyridyl) amino) ethoxy) benzyl) thiazolidine-2, 4-dione malic acid salt and use against diabetes mellitus |
| GB0307259D0 (en) * | 2003-03-28 | 2003-05-07 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| EP1709038A2 (en) * | 2004-01-28 | 2006-10-11 | Usv Limited | A process for the preparation of 5- 4- 2- n-methyl -n-(2-pyridyl) amino ethoxy phenyl methyl thiaz olidine-2, 4-dione maleate |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| US20090076093A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosiglitazone |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE186724T1 (de) | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| US6288095B1 (en) | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| GB9124513D0 (en) | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9218830D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| US5457109A (en) * | 1993-09-15 | 1995-10-10 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| DE4404198A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Henkel Kgaa | 2-Fluor-6-nitroaniline |
| US20010044458A1 (en) * | 1994-02-10 | 2001-11-22 | Smithkline Beechamp P.L.C. | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
| WO1995021608A1 (en) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Smithkline Beecham Plc | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
| TW438587B (en) * | 1995-06-20 | 2001-06-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| US6153632A (en) * | 1997-02-24 | 2000-11-28 | Rieveley; Robert B. | Method and composition for the treatment of diabetes |
| GB9711683D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| US20010049380A1 (en) * | 1997-06-18 | 2001-12-06 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
| WO1998057635A1 (en) | 1997-06-18 | 1998-12-23 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor |
| EP1671637A3 (en) | 1997-06-18 | 2007-12-19 | SmithKline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
| US20020004515A1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-01-10 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
| US20020028768A1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-03-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin |
| TR199903057T2 (xx) | 1997-06-18 | 2000-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Diabetin tiazolidinedion ve metformin ile tedavisi. |
| GB9712866D0 (en) | 1997-06-18 | 1997-08-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| US20020045649A1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-04-18 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
| US20020016287A1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-02-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide |
| GB9726568D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9726563D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9726566D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| CZ20013801A3 (cs) | 1999-04-23 | 2002-07-17 | Smithkline Beecham Plc | Nový léčivý přípravek |
| AR023561A1 (es) | 1999-04-23 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Corp | Una forma polimorfica del acido maleico de un derivado de tiazolidin-2, 4 diona, una composicion farmaceutica y el uso de dicho polimorfo para lafabricacion de un medicamento |
| HRP20010773B1 (en) | 1999-04-23 | 2005-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| CA2426117A1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
-
2000
- 2000-04-19 HR HR20010773A patent/HRP20010773B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 CN CNB008090572A patent/CN1208335C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 HK HK02104882.1A patent/HK1045154B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 OA OA1200100275A patent/OA11871A/en unknown
- 2000-04-19 US US10/030,323 patent/US6815457B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 DZ DZ003155A patent/DZ3155A1/xx active
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001514 patent/WO2000064892A2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 EA EA200101119A patent/EA004534B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 IL IL14611000A patent/IL146110A0/xx unknown
- 2000-04-19 EP EP02080320A patent/EP1284268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 MX MXPA01010820A patent/MXPA01010820A/es unknown
- 2000-04-19 AR ARP000101870A patent/AR023568A1/es unknown
- 2000-04-19 KR KR1020017013557A patent/KR100744359B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 DK DK00920889T patent/DK1173434T3/da active
- 2000-04-19 JP JP2000614244A patent/JP2002543075A/ja active Pending
- 2000-04-19 AU AU41306/00A patent/AU765498B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 DE DE60037602T patent/DE60037602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 DK DK02080320T patent/DK1284268T3/da active
- 2000-04-19 PL PL00351686A patent/PL351686A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 NZ NZ515163A patent/NZ515163A/xx unknown
- 2000-04-19 AT AT02080320T patent/ATE382046T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AT AT00920889T patent/ATE247653T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 EP EP00920889A patent/EP1173434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 CZ CZ20013799A patent/CZ20013799A3/cs unknown
- 2000-04-19 PT PT00920889T patent/PT1173434E/pt unknown
- 2000-04-19 PE PE2000000364A patent/PE20010040A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 SK SK1491-2001A patent/SK286423B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 HU HU0200929A patent/HUP0200929A3/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 UA UA2001117938A patent/UA67843C2/uk unknown
- 2000-04-19 TR TR2001/03061T patent/TR200103061T2/xx unknown
- 2000-04-19 PT PT02080320T patent/PT1284268E/pt unknown
- 2000-04-19 BR BR0009934-1A patent/BR0009934A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002333A patent/AP1495A/en active
- 2000-04-19 AR ARP000101865A patent/AR023564A1/es unknown
- 2000-04-19 DE DE60004658T patent/DE60004658T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 CO CO00028932A patent/CO5170424A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 ES ES00920889T patent/ES2204557T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 RS YUP-752/01A patent/RS50114B/sr unknown
- 2000-04-19 EP EP07150378A patent/EP1903043A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 CA CA002370258A patent/CA2370258A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 ES ES02080320T patent/ES2298327T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-21 MY MYPI20001707A patent/MY128007A/en unknown
- 2000-04-24 TW TW089107633A patent/TW591027B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-24 UY UY26120A patent/UY26120A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-10-22 NO NO20015149A patent/NO320589B1/no unknown
- 2001-10-22 MA MA26377A patent/MA26785A1/fr unknown
- 2001-11-20 BG BG106119A patent/BG65427B1/bg unknown
-
2003
- 2003-11-07 US US10/703,887 patent/US20040092555A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-12 CY CY20081100277T patent/CY1107238T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2203453T3 (es) | Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona. | |
| AU770818B2 (en) | Substituted thiazolidinedione derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| US6815457B1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| CA2314107A1 (en) | 5-[4-[2- (n-methyl-n- (2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| US20020137940A1 (en) | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| ES2218146T3 (es) | Derivado de tiazolidinadiona y su uso como antidiabetico. | |
| ES2214267T3 (es) | Derivado de tiazolidindiona y su uso como antidiabetico. | |
| ES2270955T3 (es) | Sal mesilato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)tiazolidina-2,4-diona. | |
| ES2244647T3 (es) | Sal hidrocloruro de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona. | |
| ES2302506T3 (es) | Sales tartrato de derivado de tiazolidinadiona. | |
| ES2248385T3 (es) | Un derivado de tiazolidinadiona y su uso como antidiabetico. | |
| ES2272528T3 (es) | Un derivado de tiazolidindiona y su uso como antidiabetico. | |
| ES2296772T3 (es) | Sal tartrato del derivado de tiazolidindiona. | |
| ES2299498T3 (es) | Sales tartrato de derivados de tiazolidindiona. | |
| ES2290169T3 (es) | Un derivado de tiazolidinadiona y su uso como antidiabetico. | |
| ES2278977T3 (es) | Bencenosulfonato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona; procedimiento para su preparacion; polimorfos i, ii y iii de los mismos; y su uso como ingrediente activo farmaceutico. | |
| SK17152002A3 (sk) | Hydrojodid 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amíno)etoxy]- benzyl]tiazolidín-2,4-diónu ako liečivo | |
| AU770817B2 (en) | 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,dione,maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| ZA200108722B (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic. |