UA68376C2 - Peroral pharmaceutical composition with controlled release of levosimendan (variants) - Google Patents
Peroral pharmaceutical composition with controlled release of levosimendan (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA68376C2 UA68376C2 UA2000116616A UA2000116616A UA68376C2 UA 68376 C2 UA68376 C2 UA 68376C2 UA 2000116616 A UA2000116616 A UA 2000116616A UA 2000116616 A UA2000116616 A UA 2000116616A UA 68376 C2 UA68376 C2 UA 68376C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- levosimendan
- release
- composition
- drug
- composition according
- Prior art date
Links
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 101
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 32
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 11
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 11
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 5
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 3
- WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinylidene]propanedinitrile Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 13
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 13
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000002553 single reaction monitoring Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується пероральних фармацевтичних композицій, які під контролем вивільняють 2 левозимендан, зі зниженою частотою розвитку небажаних ефектів. Левозимендан, або (-3-Ц4-(1,4,5,6-тетрагідро-4-метил-6-оксо-3-піридазиніл)фенілігідразоно|пропандинітрил, застосовний для лікування застійної серцевої недостатності.
Передумови винаходу
Левозимендан, який представляє (-)-енантіомер 70 І4-(1,4,5,6-тетрагідро-4-метил-6-оксо-3-піридазиніл)(фенілі|-гідразоно|пропандинітрилу, і спосіб його одержання описані в Європейському патенті 565546 В1. Левозимендан ефективний при лікуванні серцевої недостатності і характеризується сильним кальційзалежним зв'язуванням з тропоніном.
Левозимендан представлений формулою:
М тв сн,
У нн у (у І й н м-н т
Вплив левозимендану на кровообіг людини описаний в З!ипабрего, 5. еї аЇ., Ат. у. Сагайо!., 1995; 75: 1061-1066. Фармакокінетика левозимендану після внутрішньовенного і перорального введення людині описана в запаеїЇ, Е.--Р. еї аї., 9. Сагаіїомавзс. Рпагтасої., 26 (Зиррі. 1), 557-562, 1995. Застосування левозимендану для лікування ішемії міокарда описане в УУО 93/21921. Клінічні дослідження підтвердили позитивну дію с левозимендану у хворих серцевою недостатністю.
Відомо, що пероральне введення левозимендану зв'язане з труднощами, особливо якщо метою є створення і9) терапевтичного ефекту протягом тривалого періоду часу. По-перше, час напіввиведення левозимендану з організму людини малий, приблизний 1 години. Отже, при використанні традиційних пероральних композицій негайного вивільнення левозимендан доводиться приймати часто протягом дня. По-друге, левозимендан Ге) характеризується швидким всмоктуванням з шлунково-кишкового тракту. Отже, при використанні традиційних пероральних композицій негайного вивільнення в плазмі швидко і різко досягаються максимальні концентрації в левозимендану, як правило, протягом 1 години. Високі концентрації левозимендану в плазмі сприяють со збільшенню частоти серцевих скорочень, що є небажаним ефектом для хворих серцевою недостатністю.
Пероральні композиції тривалої дії дають безліч переваг в порівнянні з традиційними пероральними со
Композиціями швидкого вивільнення. Такими перевагами є менші перепади концентрації лікарського засобу в Ге) плазмі і, як результат, стійкий терапевтичний ефект, знижена частота введення і зменшення побічних ефектів.
Як правило, композиції тривалої дії готують шляхом змішування лікарського засобу, засобу, контролюючого вивільнення, і можливих наповнювачів і пресування суміші в матриксні таблетки. Типові композиції тривалої дії вивільняють лікарський засіб як у верхніх, так і в нижніх відділах шлунково-кишкового тракту. «
Спроби вводити левозимендан у вигляді традиційних препаратів тривалої дії були незадовільними. При 8 с введенні левозимендану у вигляді препаратів тривалої дії, які традиційно використовуються в даній області для й надання терапевтичного ефекту протягом тривалого періоду часу, часто спостерігаються небажані ефекти, такі "» як сильний головний біль, більш часте серцебиття і підвищена частота серцевих скорочень. Таким чином, існує потреба в нових способах і композиціях для перорального введення левозимендану, зокрема, в способах і Композиціях, які забезпечують терапевтичний ефект левозимендану протягом тривалого періоду часу і які
Ге») дозволяють уникнути недоліків, властивих традиційним препаратам левозимендану тривалої дії.
Суть винаходу со Було з'ясовано, що в нижніх відділах шлунково-кишкового тракту, зокрема, в товстому кишечнику,
Ге) левозимендан зазнає метаболізму бактеріями, що заселяють кишечник. Даний метаболічний шлях в результаті приводить до утворення активного метаболіту, і (КО)-ІЧ-І4-(1,4,5,6-тетрагідро-4-метил-б-оксо-3З-піридазиніл)феніл|іацетаміду (І), що характеризується істотно
Ф більшим часом напіввиведення, ніж такий для левозимендану. Було встановлено, що накопичення активного метаболіту було причиною розвитку небажаних ефектів, пов'язаних з препаратами левозимендану тривалої дії.
Виявлення активного метаболіту і шляхи його утворення зробило можливим розробку препаратів вивільнення, що контролюється, які демонструють меншу частоту розвитку небажаних ефектів і які добре підходять для лікування хворих серцевою недостатністю.
Ф, Таким чином, метою даного винаходу є забезпечення пероральних композицій, зокрема композицій, які ко забезпечують терапевтичний ефект протягом тривалого періоду часу, з яких левозимендан вивільняється поступово і, переважно, по суті, повністю до того, як досягне нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, бо зокрема товстого кишечника, таким чином, що утворення активного метаболіту залишається на низькому рівні.
Таким чином, концентрація активного метаболіту в плазмі пацієнта залишається на досить низькому рівні, щоб уникнути небажаних ефектів, що викликаються накопиченням активного метаболіту, в тої час, як терапевтичний ефект буде виявлятися протягом тривалого періоду часу.
Короткий опис малюнків 65 На фіг.1 показаний аналіз калібровочного зразка, взятого у добровольця, на предмет вмісту активного метаболіту (Ії) за даними рідинної хроматографії - тандемної мас-спектрометрії.
На фіг.2 показаний аналіз зразка плазми, взятого у добровольця після введення, на предмет вмісту активного метаболіту (ІІ) за даними рідинної хроматографії - тандемної мас-спектрометрії.
На фіг.3 показана крива розчинення іп міго композиції 1 з прикладу 1 в фосфатному буфері рН 5,8.
На фіг.4 показана крива розчинення іп міго композиції 2 з прикладу 1 в фосфатному буфері рН 5,8.
На фіг.5 показана крива розчинення іп міго композиції З з прикладу 1 в фосфатному буфері рН 5,8.
На фіг.6 показана крива розчинення іп міго посилальний композиції з прикладу З в фосфатному буфері рн 5,8.
Докладний опис 70 Даний винахід стосується пероральної системи доставки левозимендану, вдосконаленої в порівнянні з традиційними препаратами негайного вивільнення і тривалої дії. Переваги включають: - менший максимальний вміст левозимендану в плазмі, що, отже, знижує частоту розвитку небажаних ефектів внаслідок високого вмісту левозимендану, таких як підвищена частота серцевих скорочень; - знижена частота введення і - знижене накопичення активного метаболіту (Ії), що має на увазі кращу переносимість даного лікарського засобу, тобто меншу частоту розвитку небажаних ефектів, що викликаються активним метаболітом, таких як сильний головний біль, більш часте серцебиття і підвищена частота серцевих скорочень.
Вміст метаболіту (ІІ) в плазмі добре корелюється з частотою розвитку небажаних ефектів, таких як сильний головний біль, більш часте серцебиття і підвищена частота серцевих скорочень. При оптимальній терапії 2о левозименданом хворих з серцевою недостатністю постійний вміст метаболіту (ІІ) в плазмі повинний бути меншим за 2Онг/мл, переважно, меншим за 1Онг/мл.
Переваги досягаються відповідно за даним винаходом за допомогою композиції вивільнення, що контролюється, що містить а) терапевтично ефективну кількість левозимендану і б) компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, призначений для забезпечення вивільнення левозимендану в організмі пацієнта с ов протягом тривалого періоду часу і постійного вмісту метаболіту (ІЇ) в плазмі меншого за 2Онг/мл, переважно, меншого за 1Онг/мл. і)
Термін "тривалий період часу" означає, принаймні, понад однієї години, переважно, принаймні, понад двох годин після введення. Термін "постійний вміст метаболіту (І)", вжитий вище, стосується середнього значення серед групи пацієнтів. Ге зо Переважно, термін "компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу" стосується, як правило, різних технологій, які можуть бути застосовані для контролювання і продовження вивільнення левозимендану за даним - винаходом. Такі технології включають матриксні препаративні форми (матриксні таблетки, гранули або пілюлі) с або препаративні форми з покриттям (наприклад, таблетки, гранули або пілюлі з покриттям або мікрокапсули).
Компоненти, що контролюють вивільнення лікарського засобу, такі як матриксні або покриваючі матеріали, добре со відомі в даній області. Вибір даних матеріалів і їх кількостей залежить від бажаного профілю вивільнення і є «о рутинним для фахівця в даній області. Як компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, можуть бути застосовані будь-які матеріали, що контролюють вивільнення, наприклад, матриксні або покриваючі матеріали або їх поєднання, які застосовні для досягнення профілю вивільнення за даним винаходом. Типові компоненти, що контролюють вивільнення, застосовні за даним винаходом, включають, не обмежуючись, полімери, що « створюють гідрофільні гелі, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, з с карбоксиметилцелюлоза, альгінова кислота або їх суміш; рослинні жири і олії, включаючи рослинні тверді масла,
Й такі як гідроване соєве масло, загущена касторова олія або масло касторового насіння (що продається під и?» торговим найменуванням Сціїпа НК), масло бавовняного насіння (що продається під торговими найменуваннями
Зіегогех і І цбгйар) або їх суміш; ефір жирних кислот, такий як тригліцериди насичених жирних кислот або їх буміші, наприклад, гліцерилтристеарати, гліцерилтрипальмітати, гліцерилтриміристати, гліцерилтрибегенати (що
Ге» продаються під торговим найменуванням Сотрігїйо)!) і ефір гліцерилпальмітостеаринової кислоти.
Відповідно за даним винаходом можна також застосовувати композиції, призначені для тривалого часу со знаходження у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, наприклад, в шлунку. Це знижує ризик метаболізму 2) левозимендану в товстому кишечнику і подальшого утворення активного метаболіту (ІІ). Перевагою таких композицій, наприклад, плаваючих або плавучих композицій, є те, що їм може бути задане значно більший ш- сумарний час вивільнення, оскільки досягнення нижніх відділів шлунково-кишкового тракту у них займає значно
Ф більше часу. Композиції, що характеризуються тривалим часом знаходження шлунку, описані, наприклад, в
Патентах США МоМо 4126672, 4814178,4777033, 5232704 і Європейському патенті 539059.
Таким чином, відповідно до даного винаходу може бути застосована будь-яка композиція левозимендану з ов тривалим вивільненням, що контролюється, яка забезпечує постійний вміст метаболіту (І) в плазмі менший за 2Онг/мл, переважно, менший за 1Онг/мл.
Ф) Постійний вміст метаболіту (ІЇ) в плазмі може бути виміряний для будь-якої композиції шляхом введення ка композиції левозимендану добровольцеві або групі добровольців один або декілька разів на добу на протязі декількох діб доти, поки не встановиться постійний вміст метаболіту (ІІ) в плазмі. Вміст активного метаболіту во (ІЇ) в плазмі можливо, крім того, виміряний відповідно за методикою, детально описаної в прикладі 2.
Одним аспектом даного винаходу є композиція з вивільненням левозимендану, що контролюється для перорального введення, яка характеризується своїм профілем розчинення іп міїго.
Зокрема, даний винахід стосується композиції вивільнення, що контролюється для перорального введення, що містить а) терапевтично ефективну кількість левозимендану і б) компонент, що контролює вивільнення 65 Лікарського засобу, призначений для забезпечення вивільнення левозимендану в організмі пацієнта протягом тривалого періоду часу, причому вказана композиція здатна показувати сумарний час розчинення іп міо,
визначений у відповідності з разКеї аззетбріу теїййод ОБР ХХІ! в фосфатному буфері рН 5,8 (при 50 і 100об/хв), по суті, від 1 до 4 годин, принаймні, на 90 відсотків вмісту левозимендану.
Більш переважно, композиція за даним винаходом характеризується сумарним часом розчинення іп міо, по суті, від 1 до З годин, принаймні, на 90 відсотків вмісту левозимендану.
Компонент або компоненти, що контролює вивільнення лікарського засобу, можуть бути вибрані, як описано вище. Типові компоненти, що контролюють вивільнення, включають, не обмежуючись, полімери, що створюють гідрофільні гелі, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, альгінова кислота або їх суміш; рослинні жири або масла або ефір жирних кислот, такі як гідроване соєве /о масло, загущена касторова олія або гліцерилпальмітостеарат.
Спосіб визначення профілю розчинення композицій за даним винаходом іп міїго описаний в прикладі 3.
Композиція за даним винаходом може знаходитися, наприклад, в формі таблетки, капсули, гранул або порошку.
Особливо переважне здійснення даного винаходу досягається шляхом об'єднання частини швидкого /5 Вивільнення, що утримує левозимендан необов'язкове в поєднанні з наповнювачем, з частиною вивільнення, що контролюється, що утримує левозимендан і компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу.
Компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, може бути вибраний, як описаний вище, але переважно являє собою полімер, що створює гідрофільний гель. Особливо переважною є композиція, що включає (а) частину швидкого вивільнення в формі порошку, що містить левозимендан в поєднанні, принаймні, з одним наповнювачем, і (6) частина вивільнення в формі гранул, що контролюється, що містять левозимендан і що контролює вивільнення полімеру, що створює гідрофільний гель. Частина швидкого вивільнення в формі порошку і частина вивільнення в формі гранул, що контролюється переважно знаходяться в складі вільно текучої суміші, якою можуть бути заповнені капсули, такі як желатинові капсули і капсули з ГПМЦ.
Особливо переважна композиція за даним винаходом містить 0,05-2095, переважно, 0,1-1095, більш с об переважно, 0,2-370 левозимендану від маси композиції. Доза лікарського засобу розділена між частинами швидкого вивільнення і вивільнення, що контролюється. Як правило, приблизно 25-7595, переважно, приблизно і) 30-7095, більш переважно, приблизно 40-6095 лікарських засобів за масою знаходиться в частині вивільнення, що контролюється.
Як правило, добова доза левозимендану у людини при пероральному застосуванні становить приблизно (ау зо 0,1-20мг, звичайно приблизно 0,5-10мг, у вигляді однократної добової дози або розділена на декілька доз на добу. Дозування залежить, наприклад, від віку, маси тіла і стану пацієнта. Композиція переважного здійснення - включає приблизно 0,1-5мг, звичайно 0,2-2мг левозимендану, поділеного між частинами швидкого вивільнення і с вивільнення, що контролюється. Переважний максимальний постійний вміст левозимендану в плазмі для лікування застійної серцевої недостатності складає в межах від приблизно 1 до приблизно 10Онг/мл, більш со з5 переважно, від приблизно 5 до приблизно бОнг/мл, і найбільш переважно, від приблизно 10 до приблизно со 5Онг/мл.
Відповідним наповнювачем для частини швидкого вивільнення є такий наповнювач, як мікрокристалічна целюлоза або лактоза. Мікрокристалічна целюлоза є переважним наповнювачем і доступна в різних видах, таких як Амісе! РНІТО1, Амісе! РНІ0О2 або АмісеІ! РН-200. Кількість наповнювачів в частині швидкого вивільнення « становить приблизно 20-7096, переважно приблизно 30-6095 від маси композиції До частини швидкого -птв) с вивільнення може бути додана відповідна мастяча речовина, така як стеаринова кислота або стеарат магнію.
Стеаринова кислота є переважною мастячою речовиною. ;» Контролюючі вивільнення полімери, що створюють гідрофільні гелі, включають, не обмежуючись, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, альгінову кислоту або їх буміш. Переважною є суміш альгінової кислоти з іншим полімером, створюючим гідрофільний гель, зокрема,
Ге» суміш альгінової кислоти з гідроксипропілметилцелюлозою. Гідроксипропілметилцелюлоза різних типів комерційно доступна, наприклад, Меїйосе! К100 (м.м. 26000г/моль), Меїйосе! КАМ (м.м. 86000г/моль), Меїпосеї со КІТ5М (м.м. 120000г/моль) і Меїосе! КІООМ. В'язкість даних типів у 295 водному розчині (207С) становить 2) 100сПз, 400О0сПз, 15000сПз і 100000сПз відповідно. Переважною є гідроксипропілметилцелюлоза з в'язкістю 5о 90-2000сПз. Меїйосе! К100 є переважним типом гідроксипропілметилцелюлози. ш- До частини вивільнення, що контролюється може бути додана відповідна мастяча речовина, така як
Ф стеаринова кислота або стеарат магнію. Стеаринова кислота є переважною мастячою речовиною.
Кількість полімеру, що створює гідрофільний гель, в особливо переважному здійсненні даного винаходу становить приблизно 20-8095, переважно 30-7095 від маси композиції. Переважно, полімер, що створює гідрофільний гель являє собою суміш альгінової кислоти з гідроксипропілметилцелюлозою. Відповідна кількість альгінової кислоти становить приблизно 10-5095, переважно, 20-4095 від загальної маси полімеру, що створює
Ф) гідрофільний гель. ка Кількість частини швидкого вивільнення в особливо переважному здійсненні даного винаходу становить приблизно 20-8095, переважно, приблизно 30-7095, -більш переважно, приблизно 40-6095 від маси композиції. бо Кількість мастячої речовини, якщо така присутня, становить приблизно 0,3-1095, більш переважно, приблизно 0,5-595 від маси композиції.
Інше переважне здійснення даного винаходу досягається шляхом змішування компонента, контролюючого вивільнення лікарського засобу, левозимендану і наповнювачів, наприклад, всіх в порошкоподібній формі, і заповнення вказаною сумішшю капсул, таких як желатинова капсула або капсула з ГПМЦ. Компонент, що 65 Контролює вивільнення лікарського засобу, може бути вибраний, як описаний вище, але переважно являє собою полімер, що створює гідрофільний гель, який в даному здійсненні застосовують в кількості приблизно 10-7090,
переважно, приблизно 15-6095, найбільш переважно, приблизно 20-4095 від маси композиції. Полімери, що контролюють вивільнення, що створюють гідрофільні гелі, включають, не обмежуючись, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, альгінову кислоту або їх суміш. Найбільш переважним компонентом, що контролює вивільнення лікарського засобу, є гідроксипропілметилцелюлоза і особливо гідроксипропілметилцелюлоза, що має в'язкість 50-2000сПз, така як
Меїйосеі КтТ00, і альгінова кислота або їх суміш. Відповідна кількість наповнювача (наприклад, мікрокристалічної целюлози або лактози), що застосовується в даному здійсненні, становить приблизно 30-9090, переважно, приблизно 40-8095, найбільш переважно, приблизно 50-7095 від маси композиції. Левозимендан /о застосовують в кількості, описаній застосовно до попереднього переважного здійснення.
Ще одне переважне здійснення даного винаходу знаходиться в формі матриксної таблетки, яку отримують шляхом змішування компонента, контролюючого вивільнення лікарського засобу, левозимендану і наповнювачів, таких як мікрокристалічна целюлоза, лактоза і/або стеаринова кислота, і пресування суміші в матриксні таблетки за допомогою відповідної таблетирувальної машини. Знову ж, компонент, що контролює вивільнення 7/5 Лікарського засобу, може бути вибраний, як описано вище. Переважно компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, представляє полімер, що створює гідрофільний гель, або рослину олію або масло або ефір жирної кислоти, як описано вище. У даному здійсненні компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, застосовують в кількості приблизно 0,5-6095 від маси композиції, а відповідна кількість наповнювача (наприклад, мікрокристалічної целюлози), що застосовується становить приблизно 30-9995 від маси композиції.
Якщо компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, являє собою полімер, що створює гідрофільний гель, наприклад", гідроксипропілметилцелюлозу, і переважно, гідроксипропілметилцелюлозу, що має в'язкість 50-2000сПз, таку як Меїйосеї! К100, і альгінову кислоту або їх суміш, то компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, застосовують в кількості приблизно 5-6095, переважно, приблизно 10-5095, найбільш переважно, приблизно 15-4095 від маси композиції, а відповідна кількість наповнювача (наприклад, сч ов Мікрокристалічної целюлози) становить приблизно 30-9595, переважно, приблизно 50-9095, найбільш переважно, приблизно 60-8595 від маси композиції. Якщо компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, являє і) собою рослинну олію або масло або ефір жирної кислоти, такий як гідрована соєва олія, загущена касторова олія або гліцерилпальмітостеарат, то компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, застосовують в кількості приблизно 0,5-3095, переважно, приблизно 2-2095, найбільш переважно, приблизно 3-1595 від маси Ге
Зо Композиції, а відповідна кількість наповнювача (наприклад, мікрокристалічної целюлози) становить приблизно 70-9995, переважно, приблизно 80-9895, найбільш переважно, приблизно 85-9795 від маси композиції. ї-
Левозимендан застосовують в кількості, описаній застосовно до попереднього переважного здійснення. со
Наступні приклади призначені для подальшого роз'яснення даного винаходу без обмеження його об'єму. с з о коня 10000001 1107 дльнковакиюолот вому 0 меовкююу злому « 4 00 терито юю ому, З с 0 мовної вар ї» 00 стеаринова лота тем, ооКюмпозаціяуЗ 11111111 4
Ф 1100 Альнновакиюолотя озому 0 меосекчоду яву, со 00 тривало о я. 0 мовної вав, т 00 стеаринова лота тем,
Ф ке 0000000 00 дльпновакюлога вому 0 меоввкююу вому о 00 стеаринова лота ом, е 0 ммовітної ово 00 стеаринова оюдота тему 59 С кшюмщия 0000000 00 дльпновакюога зам, 0 меоввкююу вому 00 теариноваоюдота оєму бо Порошкоподібна частина: Левозимендан 1,0мг
1 мовної рому 11111111 Стеариновакислота| 1Бмг)
У приведених вище прикладах матеріал для гранульованої частини просівали і змішували до гомогенного стану у відповідному змішувачі, такому як змішувач Тигрша або контейнерний змішувач 7апспейа.
Порошкоподібну суміш просівали через 0,бмм сито. Суміш піддавали сухому гранулюванню шляхом пресування (за допомогою таблетирувальної машини). За даною методикою масу пресували із застосуванням Верех
РПпаптарасіог І/200/50Р з силою стиснення приблизно 45КН. Пресовану масу просівали і гранули розміром /0 0,7-1,7мм збирали.
Матеріал для порошкоподібної частини за винятком стеаринової кислоти просівали і змішували до гомогенного стану у відповідному змішувачі, такому як змішувач Тигра або контейнерний змішувач 7апспецна.
Гранульовану частину і порошкоподібну частину і стеаринову кислоту змішували до гомогенного стану у відповідному змішувачі, такому як змішувач Тигрша або контейнерний змішувач 7апспеца. Даною масою /5 Заповнювали тверді желатинові капсули Мо З. Замість твердих желатинових капсул також можуть бути застосовані капсули з ГПМЦ Мо 3.
Приклад 2. Визначення вмісту активного метаболіту (Ії) в плазмі людини з допомогою рідинної хроматографії - тандемної мас-спектрометрії
Приготування калібрувальних зразків 20 Активний метаболіт (І) в 2О0мкл фосфатного буфера, рН 7,2, додають до О,бмл плазми, що не містить сполуки, що аналізується. Кількість доданої сполуки, що аналізується становить 0,100, 0,250, 0,500, 1,00, 2,50, 3,75, 5,00, 7,50 і 12,5нг. Після струшування протягом 20 секунд і витримування протягом 10 хвилин 2500пг внутрішнього стандарту (КО)-ІЧ-І(4-(1,4,5,6-тетрагідро-4-етил-6-оксо-3-піридазиніл)феніл|іацетаміду додавали в 20мкл фосфатного буфера, рН 7,2. Суміш струшували протягом 1 хвилини і витримували протягом сч ре 15 хвилин. Калібрувальні зразки підлужували 5Омкл 0,1М гідроксиду натрію і струшували протягом 20 секунд.
Калібрувальні зразки екстрагували доданням 5мл етилацетату:гексану (8:2) шляхом струшування протягом З (о) хвилин. Після центрифугування протягом 7 хвилин органічний шар відокремлють і концентрують при 407С, застосовуючи випарник ТигроМар. Коли калібрувальні зразки стають сухими, додають 20Омкл етилацетату:гексану (8:22), струшують протягом 1 хвилини і концентрують при 40"С, застосовуючи випарник с 20 ТигроМар. Після цього додають 200мкл метанолу - 2ММ ацетату амонію (1:1), калібрувальні зразки струшують протягом 1 хвилини і витримують протягам 5 хвилин. Після центрифугування протягом 7 хвилин супернатант - переносять в невикористану конічну посудину автоматичного семплера для аналізу з допомогою рідинної с хроматографії - тандемної мас-спектрометрії.
Приготування зразків (ее) 35 Зразки обробляють, як описано вище, але перша порція буфера не містить сполуки, що аналізується. со
Рідинна хроматографія - тандемна мас-спектрометрія
Аналізи проводять з допомогою тандемного квадрупольного мас-спектрометра РЕ Зсіех АРІ 300, обладнаного розпилювальним пристроєм введення, що нагрівається. Для проведення ВЕРХ використовують систему Неміей-РасКага НР 10901. Колонка, що застосовується представляє колонку для звернено-фазової « 20 хроматографії ГіСпгозогр КР-18 (250мм х внутрішній діаметр 4мм, Е. МегсК). Рухома фаза складається з -в метанолу - 2ММ ацетату амонію, рН 5, (60:40 за об'ємом). Швидкість елюції становить 1 мл/хв. Аліквоту 100мкл с екстракту вводять в колонку для рідинної хроматографії. :з» Елюент з колонки витікає в мас-спектрометр без розділення потоку. Напруга на розподільній голці встановлюють рівну 4КкКВ. Застосовують тиск газу (азоту) в розпилювачі 5бар. Нагрівник пристрою введення встановлюють на 5007"С. Напруга на дисковій діафрагмі становить 258. Позитивні іони відбирають в
Фу квадрупольний мас-аналізатор.
Вимірювання проводять з використанням вибраної методики моніторингу реакції. Перший квадрупольний (ог) фільтр мас-спектрометра, О1, встановлюють на пропущення протонованих молекул при тп/2 246 для активного сю метаболіту (ІІ) і т/2 260 для внутрішнього стандарту фрагментації, що індукується зіткненням в 02. Відповідні отримані іони при т/: 204 і т/2 218 потім пропускаються в ОЗ для реєстрації. Використовують час перебування -і 200мс і час затримки 100Омс. Вибрані хроматограми моніторингу реакції записують з використанням РЕ 5сіех АРІ
Ф З00 ОБайа Зувіет.
Кількісне визначення і розрахунки
Відношення площі піків сполуки, що аналізується і його внутрішнього стандарту зображаються на графіку 5 проти концентрацій. Визначення рівнянь калібрувальної кривої і концентрацій невідомих зразків проводять за допомогою РЕ Зсіех АРІ 300 Обайа Зузіет і програми РЕ Зсіех МсОцап 1.4. Порогом кількісного визначення є (Ф) 0,200Онг/мл. Будують калібрувальну криву для активного метаболіту (ІІ).
Ге Специфічність
Отримані іони активного метаболіту (ІІ) і його внутрішнього стандарту реєструються відповідно до вибраної во методики моніторингу реакції. Методика є специфічною по відношенню до фону, що створюється плазмою. В "пустих" екстрактах плазми піків, що перекриваються не спостерігається. На фігурах 1 і 2 показані калібрувальний зразок плазми і зразок-плазми після введення, взятий у добровольця.
Приклад 3. Експерименти Іп міїго і іп мімо з використанням композицій за даним винаходом
Композиції 1, 2 і З з прикладу 1 піддавали тесту розчинення. Швидкість розчинення композицій досліджували в5 відповідно за методикою Фармакопеї США ХХІ! (разКеї аззетріу теїйпо4) в фосфатному буфері, рН 5,8, при
Б5Обоб./хв. Результати за композиціями 1, 2 і З приведені відповідно на фігурах 3,4 і 5.
Композиції 1, 2 і З з прикладу 1 потім вводили здоровим добровольцям у вигляді разової пероральної дози 2мг левозимендану. Кожна група складалася з 9 пацієнтів. Вміст метаболіту (ІЇ) в плазмі визначають через 12 годин після введення. Результати приведені в таблиці 1.
Клінічне випробування 3001047 7 тв ме 11521118 ни и ПЕ Я ПО Я ПО я ши нн І ПИ п 20
С.О. - стандартне відхилення « ж менше за поріг визначення (200 пг/мл)
Приклад 4. Експерименти іп міїго і іп мімо з використанням посилальних композицій в Посилальну-композицію, що складається з см
Левозимендану 2,0мг щі
Меїпосе! КАМ ЗБ, Омг
АмісеІ РНІ1О1 101 ,бмг
Стеаринової кислоти 1 ,4мгГг, іш 30 їч- піддавали тесту розчинення. Композицію готували шляхом просіювання і змішування порошкоподібного матеріалу до гомогенного стану і заповнення даною масою твердих желатинових капсул Мо 3. Ше
Швидкість розчинення композицій досліджували відповідно за методикою Фармакопеї США ХХІЇ (разкКеї со аззетбріу теїйоа) в фосфатному буфері, рН 5,8, при 100об./хв . Результата приведені на фігурі 6. 3о Посилальну композицію потім вводили 8 здоровим добровольцям у вигляді разової пероральної дози 2мМг ісе) левозимендану. Вміст метаболіту (ІІ) в плазмі визначали через 12 годин після введення. Результати приведені в таблиці 2. їх " й с Клінічне випробування 3001047 . г»
Ф со нн нн шини нини о шою 10000000 св
С.О. - стандартне відхилення « ж менший за поріг визначення (200пг/мл) о Таким чином, композиції за даним винаходом, що характеризуються сумарним часом розчинення іп міго, визначеним відповідно за методикою разКеї аззетріу теїййод Фармакопеї США ХХІЇ в фосфатному буфері, рН ко 5,8, що складає, по суті, 1-4 години, принаймні, на 90 відсотків від вмісту левозимендану, сприяють появі значно меншого вмісту, метаболіту (Ії) іп мімо, чим посилальна композиція, яка характеризується великим часом 60 розчинення.
Приклад 5. Вміст левозимендану і активного метаболіту (ІІ) в плазмі після 7 діб введення левозимендану
В ході довгострокового клінічного дослідження здоровим добровольцям три рази на добу протягом 7 діб перорально вводили 1мг левозимендану. У ході обробки стежили за вмістом левозимендану і метаболіту (ІІ) в плазмі. Композиція, що застосовується була аналогічною - композиції З з прикладу 1 за винятком того, що 65 загальна кількість левозимендану становила 1 мг, а мікрокристалічної целюлози (Амісе! РН-200) - 51,Омг.
Середній вміст левозимендану в плазмі через 1 і 4 години після введення останньої дози (7 діб) і метаболіту
(І) через 8 годин після введення останньої дози (7 діб) приведені в таблиці 3. ;
НИ пи зи ох за по ння
С Вметвтмям о 1000854010850134 вому 0011в801480100 я то
СО. - стандартне відхилення
М - число пацієнтів
Результати показують, що композиція за даним винаходом забезпечує постійний і терапевтично ефективний вміст левозимендану в плазмі протягом тривалого періоду часу в той час, як постійний вміст в плазмі метаболіту (ІІ) залишається на допустимому рівні.
Приклад 6. Подальші приклади композицій
Композиція 6 (капсула)
Левозимендан 1,0мг
Меїпосе! КТО0 М ЗБ, Омг
Амісе! РН-20ОО 80,Бмг
Стеаринова кислота 6б,4мг
Левозимендан, Меїйпосе! К100 ІМ і мікрокристалічну целюлозу (Амісеї) просівали і змішували у відповідному с змішувачі (Тигриїа або аналогу). Стеаринову кислоту просівали і змішували з даною масою у відповідному (3 змішувачі (Тигрціа або аналогу). Даною масою потім заповнювали білі желатинові капсули Мо З за допомогою машини для заповнення капсул Нагго Ноїідег, МО2 або аналогу.
Дані за розчиненням вказаної композиції (Фармакопея США ХХІЇ, фосфатний буфер, рН 5,8, 100об./хв) приведені в таблиці 4: о їч-
Фо со зв Ф ві « з що - х»
Композиція 7 (матриксна таблетка) (22)
Го! Левозимендан 1,0мг
Меїпосе! КТО0 М ЗО, Омг о Кроскармелоза натрію 0,27мМг - 2 Амісе! РН-200 100,Омг
Стеаринова кислота А Омг 42)
Левозимендан, Меї(посе! КТ00 ІМ, кроскармелозу натрію і мікрокристалічну целюлозу (Амісеї) змішували у відповідному змішувачі (Тигра або аналогу). Порошкоподібну суміш потім просівали і змішували у відповідному змішувачі (Тигрша або аналогу). Стеаринову кислоту потім просівали і змішували з порошкоподібною сумішшю у о відповідному змішувачі (Тигрцша або аналогу). Дану масу потім спресовували в таблетки за допомогою відповідної таблетирувальної машини (діаметр штампу 7мм і радіус ввігнутості 10,5мм, твердість 6ОН). ко Дані за розчиненням вказаної композиції (Фармакопея США ХХІЇ, фосфатний буфер, рН 5,8, 100 об./хв) наступні: 60 б5
Кв) 60,9 юю ни т ПО по юю вве 70
Композиція 8 (матриксна таблетка)
Левозимендан 1,0мг
Кроскармелоза натрію 011мг
Акоїте МЕ 10,Омг
Амісе! РН-20ОО 100,Омг
Левозимендан, кроскармелозу натрію і мікрокристалічну целюлозу (АмісеІЙ змішували у відповідному змішувачі (Тигрша або аналогу). Порошкоподібну суміш потім просівали і змішували у відповідному змішувачі (Тигоша або аналогу). АКоїїпе МЕ (гідрована рослинна олія) потім просівали і змішували з порошкоподібною сумішшю у відповідному змішувачі (Тигрша або аналогу). Дану масу потім спресовували в таблетки за допомогою відповідної таблетирувальної машини (діаметр штампу 7мм і радіус ввігнутості 10,5мм, твердість боН).
Різноманітні модифікації і варіації розкритих здійсненні можуть бути проведені без виходу за рамки об'єму даного винаходу, визначеного в наступній формулі винаходу. сч (8)
З
12000 (Се) о
В І ї-
Ж охо . ї; со о | с я . 8000
В ' (се)
Е о 6000 я «
Шо - с Й . "з 2000 15 03 ї 14 : 1.9 : 2.5 ; х 46 ї ш іа 08 18 2А 32 44 48 (ее)
Час (хв) (95)
ФІГ. 1 - 50 42)
Ф) іме) 60 б5 в 10000 й - що що 710 б - вода ш та
Ге 5 с.
В 6000 т и в) 2003 01 03 06 08 її 1416 22 24 4 ' 2. 3 ; : В се
Час (хв) о
ФІГ. 2 120 (Се) дою те г . ї 80 І їй
В
5 (ге) в 8 60 (се) щ яю є
Е ' а Кл «
З но) с 0051 152 25 3 35 4 :з» Час (год.)
ФІГ. З 120
Ме, я-т-ко х 2-5 0
НН о їв - 50 Е в 60 т 1
ЕН в
Ге 20 (Ф) ко о 005 1 152 25 3 35 4 60 Час (год.)
ФІГ. 4 65
АФ
Б, -
Я ю о х
В
Е 60
ЕЕ
Е
В
Е 40 юю "В Й й 20 0 0 051 15 2 25 Д.3 35 4
Час (году:
ФІГ. 5 100 - . є 80 й. : 5 60
ІЗ о
І-ї ре с
В 40 о щ
Е (8)
Є га 20 (Се) й 0 1 2 3 4 5 6 м.
Час (год. (год.) (зе)
ФІГ. 6 (ее)
Зо
Claims (10)
1. Композиція контрольованого вивільнення для перорального введення, що включає а) терапевтично ефективну кількість левозимендану і б) компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, для « забезпечення вивільнення левозимендану протягом тривалого періоду часу і постійного вмісту метаболіту (ІІ) в з с плазмі, меншого за 20 нг/мл, переважно, меншого за 10 нг/мл.
2. Композиція за п. 1, в якій вказаний компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, дозволяє и . . . . а левозимендану, по суті, повністю вивільнитися до того, як вказана композиція досягне товстого кишечника.
З. Композиція за п. 1 або 2, в якій вказаний компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, представляє полімер, що створює гідрофільний гель, або рослинну олію, або масло або ефір жирної кислоти.
б 4. Композиція контрольованого вивільнення для перорального введення, що включає а) терапевтично ефективну кількість левозимендану і б) компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, для бо забезпечення вивільнення левозимендану протягом тривалого періоду часу, де сумарний час розчинення іп міїго, с визначений відповідно за методикою разКкеї аззетріу теїййод Фармакопеї США ХХІЇ в фосфатному буфері, рН 5,8, складає, по суті, 1- 4 години, принаймні на 90 відсотків від вмісту левозимендану.
- 5. Композиція контрольованого вивільнення для перорального введення, що включає (а) частину швидкого Ф вивільнення, що містить левозимендан необов'язково в поєднанні, принаймні, з одним наповнювачем, і (б) частину контрольованого вивільнення, що містить левозимендан і компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу.
б. Композиція за п. 5, що включає (а) частину швидкого вивільнення в формі порошку, що містить левозимендан, в поєднанні, принаймні, з одним наповнювачем, і (б) частину контрольованого вивільнення у (Ф) вигляді гранул, що містять левозимендан і контролюючий вивільнення полімер, що утворює гідрофільний гель. ГІ
7. Композиція за п. 5 або 6, в якій частина швидкого вивільнення містить левозимендан і мікрокристалічну целюлозу. во
8. Композиція за п. б або 7, в якій контролюючий вивільнення полімер, що утворює гідрофільний гель, представляє гідроксипропілметилцелюлозу, альгінову кислоту або їх суміш.
9. Композиція за будь-яким з пп. 5-8, в якій приблизно 25-7595, переважно приблизно 30-70905, більш переважно приблизно 40-6095 від маси лікарського засобу становить частину контрольованого вивільнення.
10. Композиція за будь-яким з пп. 5-9, в якій кількість полімеру, що створює гідрофільний гель, становить в5 приблизно 20-8095, переважно приблизно 30-7095 від маси композиції.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 8, 15.08.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с о (Се) їч- со с (Се) ші с з
(22) (ее) (95) - 50 42)
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI980901A FI980901A7 (fi) | 1998-04-23 | 1998-04-23 | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| PCT/FI1999/000329 WO1999055305A2 (en) | 1998-04-23 | 1999-04-23 | Controlled release peroral compositions of levosimendan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA68376C2 true UA68376C2 (en) | 2004-08-16 |
Family
ID=8551575
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000116616A UA68376C2 (en) | 1998-04-23 | 1999-04-23 | Peroral pharmaceutical composition with controlled release of levosimendan (variants) |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7045147B1 (uk) |
| EP (1) | EP1071397B1 (uk) |
| JP (2) | JP4566402B2 (uk) |
| KR (1) | KR100960597B1 (uk) |
| CN (1) | CN1248691C (uk) |
| AR (1) | AR019096A1 (uk) |
| AT (1) | ATE258425T1 (uk) |
| AU (1) | AU756641B2 (uk) |
| BG (1) | BG64839B1 (uk) |
| BR (1) | BR9909869A (uk) |
| CA (1) | CA2329234C (uk) |
| CO (1) | CO5070607A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ295194B6 (uk) |
| DE (1) | DE69914472T2 (uk) |
| DK (1) | DK1071397T3 (uk) |
| EA (1) | EA002829B1 (uk) |
| EE (1) | EE04220B1 (uk) |
| ES (1) | ES2215379T3 (uk) |
| FI (1) | FI980901A7 (uk) |
| GE (1) | GEP20032906B (uk) |
| HR (1) | HRP20000704B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0101458A3 (uk) |
| ID (1) | ID27987A (uk) |
| IL (2) | IL138951A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA00010367A (uk) |
| NO (1) | NO329809B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ507453A (uk) |
| PL (1) | PL197447B1 (uk) |
| PT (1) | PT1071397E (uk) |
| RS (1) | RS49962B (uk) |
| SI (1) | SI1071397T1 (uk) |
| SK (1) | SK285427B6 (uk) |
| TR (1) | TR200003102T2 (uk) |
| TW (1) | TWI224507B (uk) |
| UA (1) | UA68376C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999055305A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200005632B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI20011465A0 (fi) * | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Pyridatsinonijohdannaisen uusi käyttö |
| NZ542303A (en) * | 2003-03-14 | 2008-12-24 | Nirmal Mulye | A process for preparing sustained release tablets |
| FI20070521A7 (fi) * | 2006-11-10 | 2008-05-11 | Atacama Labs Oy | Rakeita, tabletteja ja rakeistusmenetelmä |
| US9320738B2 (en) | 2008-06-30 | 2016-04-26 | Tocagen Inc. | Formulations of 5-fluorocytosine and uses thereof |
| JP2014172850A (ja) * | 2013-03-07 | 2014-09-22 | Capsugel Belgium Nv | ハードカプセル製剤 |
| CN105784895B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-05-22 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法 |
| US11969424B2 (en) | 2019-12-16 | 2024-04-30 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HFpEF) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ203684A (en) | 1982-04-05 | 1986-06-11 | Merck Sharp & Dohme | Granular formulation for the stabilization of unstable drugs or food supplements |
| US4716042A (en) | 1986-06-16 | 1987-12-29 | American Home Products Corporation | Stabilized coated aspirin tablets |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| US5213811A (en) * | 1991-09-13 | 1993-05-25 | Sterling Drug Inc. | Oral sustained-release drug compositions |
| GB2266841A (en) | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
| FI973804A7 (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI974578L (fi) * | 1997-12-19 | 1999-06-20 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaanin antamiseksi |
| FI980902A7 (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
-
1998
- 1998-04-23 FI FI980901A patent/FI980901A7/fi unknown
-
1999
- 1999-03-26 CO CO99018533A patent/CO5070607A1/es unknown
- 1999-04-09 TW TW088105661A patent/TWI224507B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-22 AR ARP990101869A patent/AR019096A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-23 TR TR2000/03102T patent/TR200003102T2/xx unknown
- 1999-04-23 JP JP2000545505A patent/JP4566402B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 US US09/673,794 patent/US7045147B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 HU HU0101458A patent/HUP0101458A3/hu unknown
- 1999-04-23 EE EEP200000617A patent/EE04220B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 CA CA002329234A patent/CA2329234C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 ID IDW20002367A patent/ID27987A/id unknown
- 1999-04-23 WO PCT/FI1999/000329 patent/WO1999055305A2/en not_active Ceased
- 1999-04-23 KR KR1020007011788A patent/KR100960597B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 AT AT99916941T patent/ATE258425T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 DK DK99916941T patent/DK1071397T3/da active
- 1999-04-23 CN CNB998064181A patent/CN1248691C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 RS YUP-639/00A patent/RS49962B/sr unknown
- 1999-04-23 SI SI9930536T patent/SI1071397T1/xx unknown
- 1999-04-23 SK SK1554-2000A patent/SK285427B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 DE DE69914472T patent/DE69914472T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 EP EP99916941A patent/EP1071397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 NZ NZ507453A patent/NZ507453A/xx unknown
- 1999-04-23 IL IL13895199A patent/IL138951A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-23 PL PL344078A patent/PL197447B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 MX MXPA00010367A patent/MXPA00010367A/es unknown
- 1999-04-23 HR HR20000704A patent/HRP20000704B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 EA EA200001098A patent/EA002829B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 UA UA2000116616A patent/UA68376C2/uk unknown
- 1999-04-23 CZ CZ20003780A patent/CZ295194B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 BR BR9909869-5A patent/BR9909869A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-23 AU AU35246/99A patent/AU756641B2/en not_active Ceased
- 1999-04-23 PT PT99916941T patent/PT1071397E/pt unknown
- 1999-04-23 GE GEAP19995639A patent/GEP20032906B/en unknown
- 1999-04-23 ES ES99916941T patent/ES2215379T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-10-11 IL IL138951A patent/IL138951A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-12 ZA ZA200005632A patent/ZA200005632B/en unknown
- 2000-10-20 NO NO20005313A patent/NO329809B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 BG BG104959A patent/BG64839B1/bg unknown
-
2010
- 2010-01-12 JP JP2010004367A patent/JP2010083900A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00327B (me) | Oralni oblici davanja propiverina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli sa produženim oslobađanjem aktivne supstance | |
| RS66564B1 (sr) | Farmaceutska kombinacija, kompozicija i preparat jedinjenja koji sadrže aktivator glukokinaze i inhibitor dpp-iv, i postupak njihove pripreme i upotreba | |
| KR101432116B1 (ko) | 새로운 라세카도트릴의 투여 방법 | |
| IE53543B1 (en) | New oral dipyridamole preparations | |
| IL127915A (en) | Tramadol multiple unit formulations consisting of delayed-release pellets | |
| NZ205894A (en) | Pharmaceutical compositions containing mopidamol(2,6-bis(diethanolamino)-4-piperidino-pyrimido(5,4-d)pyrimidine) | |
| CZ2001979A3 (cs) | Způsob výroby galenické formy | |
| JP2010083900A (ja) | レボシメンダンの制御放出経口用組成物 | |
| RS66060B1 (sr) | Sastav koji sadrži ramipril i indapamid | |
| MXPA06010072A (es) | Composicion farmaceutica de liberacion controlada de tolpersiona para adminision oral. | |
| WO2015022559A1 (en) | Pharmaceutical composition containing rosuvastatin and ramipril | |
| JP2007502331A (ja) | （−）−ヒドロキシクエン酸を安定して制御送達するための方法および組成物 | |
| US20090104266A1 (en) | 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation | |
| RU2734970C1 (ru) | Система доставки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения в форме гастроретентивной таблетки | |
| US20090010906A1 (en) | Peroral dosage forms to achieve a sustained-release effect after medicament dosage with a meal | |
| CN120899650A (zh) | 一种依折麦布复方制剂和制备方法 | |
| HK1034032B (en) | Controlled release peroral compositions of levosimendan | |
| IE970563A1 (en) | A composition |