ME00327B - Oralni oblici davanja propiverina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli sa produženim oslobađanjem aktivne supstance - Google Patents

Abstract

Pogodnim retardiranjem dobijaju se oralni farmaceitski sastavi, koji sadrže propiverin ili jednu ili više njegovih farmaceutski podnošljivih soli u količini od 4 mg do 60 mg propiverina i imaju produženo oslobadjanje aktivne materije. Prvenstveno se pri tome smeša aktivne materije i u datom slučaju jedne ili više kiselih supstanci sa pk-a vrednošću manjom od 6,65 snadbe retardirajućom prevlakom ili se postavi u matricu a ova eventualno prevuče daljim retardirajućim slojem.

Description

Pronalazak se odnosi na nove oblike davanja propiverina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli sa produženim oslobadjanjem aktivne materije.

Propiverin - čije je hemijski naziv:

2, 2-Difenil-2-(l-propoksi)-sirčetna kiselina-( 1 -metil-piperid-4-i 1 )-estar ili neke njegove hemijski prihvatljive soli su opšte poznate kod tretiranja hipertonih funkcionalnih stanja u oblasti mokraćne bešike (hiperaktivna bešika) (DE2937589)

Spazmolitik bešike, propiverin, deluje kao antiholinergik, tako što umiruje holinergno/muskarinergno innerviranu glatku muskulaturu mokraćne bešike blokadom odgovarajućih receptora. Pri tome postoji jedan, u smislu pojačavanja dejstva, usmereni uticaj na ćelijsko raspolaganje sadržaja kalcijuma.

Propiverin je u prodaji već godinama u obliku svog hidrohlorida u brzooslobadjajućim oblicima davanja u različitim preparatima, na primer Mictonorm®. Dosdašnje davanje od, na primer tri puta dnevno jedne dražee Mictonorm® á 15mg propiverinhidrohlorida vodi relativno snažnoj fluktuaciji nivoa u krvi sa višekratnim dnevnim špicevima. Usled

antiholinergičnog dejstva propiverina moraju se kod brzog porasta nivoa u krvi uzeti u obzir i tipična antiholinergična sporedna dejstva, kao suvoća usta i akomodacione smetnje. Ova sporedna dejstva time ograničavaju kod nemodifikovanih, brzo izdvajajućih oblika davanja, količinu mogućeg jednokratnog davanja na 10-20 mg.

Zbog toga je potrebno za terapeutski delotvoran nivo propiverina u krvi egzaktno pridržavanje intervala davanja, što naročito kod starijih pacijenata, glavne grupe sa hipertonim funkcionalnim stanjima mokraćne bešike, vodi do problema.

Zbog ovih navedenih razloga je poželjno, višekratno dnevno davanje sa svim njenim efektima, redukovati na jednokratno davanje pri istom ili poboljšanom terapeutskom efektu.

Da bi se realizovali podesni oralni oblici davanja sa dovoljno produženim oslobadjanjem aktivne materije i jednim terapeutski delotvornim nivoom u krvi za vreme 24-časovnog intervala, povesti računa da takve formulacije naravno veći deo sadržaja svoje aktivne materije oslobadjaju u dubljim segmentima creva.

Sa aspekta farmakokinetike je opšte poznato, da brzina resorpcije u biti odredjuje vremenski porast nivoa u krvi i da kvantitativni iznos resorpcije kao i vreme poluvrednosti supstance u organizmu odlučuju o tome, dali će moći na kraju nekog intervala doziranja, što znači pre davanja sledeće doze, da se održi delotvorni nivo u krvi. Time je potrebna dovoljna brzina resorpcije i dovoljna mera resorpcije aktivne materije preko celog područja želudac-creva sa svojim različitim pH-vrednostima.

Slabo bazni propiverin sa pKa-vredošću od 7, 35 ± 0, 1 (voda, 25° C) bi trebalo prema opštem mišljenju nauke u protonovanom obliku da se u želudcu relativno loše, nasuprot tome kao baza, što znači kao slabo bazni neutralni oblik, u crevnom traktu relativno dobro resorbuje.

Medjutim, pošto je unutrašnja površina creva presvučena mikroskopski tankim vodenim slojem, pored kiselo-baznih osobina neke supstance su rastvorljivost i lipofilija baze koja se resorbuje od odlučujućeg značaja.

Podeoni koeficijent i rastvorljivost propiverinhidrohlorida u zavisnosti od pH- vrednosti su poznati. (Odredjivanje sadržaja propiverina u vodenoj fazi ponoću HPLC)

Podeoni koeficijent propiverinhidrohlorida (1-Oktanol / voda, 25° C)

Rastvorljivost propiverinhidrohlorida u vodi

Ove fizičkohemijske osobine propiverinhidrohlorida su se time pokazale kao nepodesne za realizaciju retard- formulacije, pošto u vodenom miljeu, samo u kiselom području, onom za propiverin, zbog prisutnog protonovanja, nepovoljnom resorpcionom području, postoji zadovoljavajuća rastvorljivost. Nasuprot tome postoji u za resorpciju povoljnom pH-pdručju iznad 6, 65 praktično nerastvorljivost, pa se lipofilna propivern-baza taloži. Dalje je iz praktičnog iskustva poznato, da se pri početnom taloženju baze već male količine propiverinhidrohlorida prevlače nerastvornom propiverin- bazom, pa tako izostaje dalje prevodjenje u korespondirajuću bazu. Ove osobine supstance propiverinhidrohlorida daju malo izgleda na uspeh realizaciji jednog 12-ili 24-časovnog depoa. Iz upravo spomenutih razloga bili su neuspešni eksperimenti za realizaciju transdermalnih sistema (Biol. Pharm. Buli. 1995, 18(7), 968 -975).

Dalje je poznato da propiverin podleže izuzetno jakom first-pass-efektu preko monooksigenaze do nepoželjnog, za organizam opterećujućeg, propiverin-N-oksida. Propiverin-N-oksid sa svojim kvaternernim, permanentno pozitivno naelektrisanim azotom, je suprotno propiverinu u celokupnom pH-području vrlo dobro rastvoran u vodi

(rastvorljivost od > 127 do > 99 g/1 pri pH = 4, 0 - 8, 0) a time se i lošije resorbuje.

Monooksigenaze koje postoje u crevu oksiduju propiverin-baze koje se nalaze u ravnoteži do N-oksida. Time je moguće izlučivanje propiverina preko njegovog u vodi rastvorljivog N-oksida. Takodje i ova farmakokinetička osobina supstance propiverina daje malo izgleda na uspeh realizaciji jednog, u dubljim segmentima creva oslobadjajućeg 24-časovnog depoa sa terapeutski delotvomim nivoom u krvi odnosno bioekvivalentom, brzo izlučujućeg trgovačkog oblika.

Pored propiverina, opšti terapijski standard za terapiju hipertonih funkcionalnih stanja mokraćne bešike su tercijerni amini oksibutinin i tolterodin. Vreme poluvrednosti, kao bitan farmakokinetički kriterijum iznosi za brzooslobadjajuće trgovačke oblike oksibutinina i tolterodina samo ca. 2 - 3 časa, nasuprot 15 časova za propiverin.

Zato su uz pomoć različitih galenskih tehnika realizovani oralni oblici davanja oksibutinina sa produženim oslobadjanjem aktivne materije (US 5912268, WO 9523593, WO 9612477, WO 9637202) i tolterodina (WO 0012069, WO 0027369).

U slučaju propiverina izgleda da ovakav oblik davanja ima malo smisla, odnosno šta više dugačko vreme poluvrednosti može da bude u suprotnosti sa uspešnom realizacijom jedne terapeutski upotrebljive formulacije.

Opšte stanje tehnike za slabo bazne lekove su oralni oblici davanja sa produženim oslobadjanjem aktivne materije kao Singl-Unit-formulacije kao i Multiple- Unit-formulacije.

U kontrolisano oslobadjajućim Singl-Unit-oblicima, na primer Matrixtabletama, višeslojnim tabletama, difuzionim tabletama, ostvaruje se dodatna kontrola difuzije, na primer pomoću vinske kiseline (Int. J. Pharm. 1997, 157, 181 - 187) ili ćilibarne kiseline (Pharm. Ind. 1991, 53, 686 - 690). Pri žvakanju ovakve monolitne forme se uprkos retardiranju naglo oslobadja velika količina aktivne materije, što u slučaju visokodelotvornh antiholinergika u odnosu na sigurnost leka može da bude problematično.

Multiple-Unit-oblici davanja nemaju ove nedostatke i takodje su opisani za slabo bazne lekove (Pharm. Ind. 1989, 51, 98 - 101, 540 - 543; ebenda 1991, 53, 69 -73, 595 - 600, 778 - 785; Arzneim. -Forsch. /Drug Res. 1998, 48, 540 - 604). Dalja tehnička rešenja za pH-zavisna, u baznom području slabo rastvorna jedinjenja, postoje na primer za dipiridamol (EP 32562; EP 68191) i za bromheksin (EP 69259)

Zadatak pronalaska je, uprkos lošiem izgledu fizičkohemijskih i farmakokinetičkih osobina propiverina i njegovih soli prvo dobijanje oralnih oblika davanja ove aktivne materije sa produženim oslobadjanjem, koji bi imali, nezavisno od pH-vrednosti celokupnog želudačnocrevnog trakta, nezavisno od eventualnih smetnji želudačne i crevne peristaltike kao i relativno nezavisno od inter- i intraindividualnih razlika pacijenata u vremenskom periodu od najmanje 24 časa konstantan za tretiranje hiperaktivne bešike klinički relevantan nivo u krvi pri istovremeno smanjenom udelu neželjenih delovanja.

Rešenje zadatka prema pronalasku dobija se iz karakteristika nezavisnog zahteva. Povoljni oblici izvodjenja definisani su u zavisnim podzahlevima.

Prema jednom predpostavjlenom obliku izvodjenja zadatak se rešava tako što se realizuju oralni oblici davanja, koji imaju propiverin i/ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so u terapeutski delotvornoj količini, odgovarajuće 4 mg do 60 mg propiverina, i sledeće in vitro- rate oslobadjanja -merene u 750ml 0, 1 N HC1 za vreme prvog sata a nakon toga mereno u 750 ml UPS-pufera pEl = 5, 8 uz primenu Ph. Eur. metode obrtnih balončića pri 100 obrt. /min i 37°C:

pri čemu se od ovih može očekivati relevantni nivo u krvi u toku dužeg vremenskog perioda, bioekvivalencija prema brzooslobadjajućem trgovačkom preparatu, umanjeni udeo sporednog dejstva, i najzad kroz mogućnost jednokratnog davanja poboljšanu podnošljivost u pacijenta.

Prvi put su mogli da se prevazidju nedostatci rezultujući iz fizičkohemijskih i farmakokinetičkih osobina aktivne materije propiverina i predrasude rezultujuće iz dugog vremena poluvrednosti i da se istovremeno ostvari terapeutski napredak.

Favorizovani oblici izvodjenja imaju svi po pravilu zajedno, pored 4-60 mg propiverina, prvenstveno 9-45 mg propiverina, odnosno sadrže ekvivalentnu količinu neke farmaceutski podnošljive soli u datom slučaju neku kiselu supstancu sa pKa - vrednošću manjom od 6, 65 prvenstveno sa jednom od 1, 8 do 6, 5, i ove obe komponente su presvuče ne jednim ili više retardirajućih slojeva, koji obuhvataju neki u želudačnom soku nerastvirni i u crevnom soku nerastvorni i/ili neki u želudačnom soku nerastvorni a u crevnom soku rastvorni materijal, i/ili su umetnute u neku retardirajuću matricu, koja sadrži materijal sposoban da bubri ili koji je nerastvoran, a ovaj može da bude presvučen materijalom koji je nerastvoran u želudačnom soku a rastvoran u crevnom soku ili nerastvornim materijalom.

Oralne oblike davanja prema pronalasku mogće je principijelno realizovati i bez dodavanja neke kisele supstance.

Favorizovani, sastavi prema pronalasku sadrže pored aktivne komponente najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu neorgansku ili organsku kiselinu sa pKa- vrednošću manjom od 6, 65, naročito organske jestive kiseline i farmaceutski prihvatjlive soli višebaznih kiselina, na primer limunska kiselina, vinska kiselina, ćilibama kiselina, adipinska kiselina, askorbinska kiselina, fumarna kiselina, natrijum- ili kalijumdihidrotartarat, natrijum- ili kalijumdihidrogencitrat, dinatrijum-ili dikalijumhidrogencitrat i tako dalje ili smeše ovih kiselina i soli u odnosu 2: 1 do 20: 1 prvenstveno od 3: 1 do 10: 1, obračunato na količinski odnos ekvivalenata materija izmedju ukupne količine jednovalentne kisele supstance prema propiverinu ili soli propiverina.

Dodatak kiseline ne služi pri tom pH-kontrolisanom oslobadjanju, već realizuje kroz gradjenje jednog “kvazi - jonskog” para propiverina i kiseline, od pH nezavisnu rastvorljivost propiverina i njegovih soli a trime i dovoljnooslobadjanje u celokupnom crevnom traktu, nezavisno od vrste prisutne soli propiverina, na primer takodje i od soli jakih kiselina kao one hidrohlorida. Dodatkom kisline sprečava se tako presićeni odnosno koncentrovani vodeni rastvor aktivne materije propiverina, koje kod pH-vrednosti većih od 7 vodi do momentalnog taloženja nerastvorne baze propiverina. U sledećem izaziva nagradjeni jonski par svojim difuzionim pritiskom optimalno oslobadjanje iz retardiranih delića. protonovanjem dodatnu “zaštitu” propiverina od suviše jake N -oksidacije i verovatno poboljšano resorpciono ponašanje fiziološki uspostavljene ravnoteže izmedju slobodne baze propiverina koja se može resorbovati i protonovanog oblika koji se lošije resorbuje, što je vidljivo iz malog standardnog odstupanja farmakokinetičkih podataka oblika

prema pronalasku u poredjenju sa brzo oslobadjajućim trgovačkim preparatima.

Materijali zavisni od pH ili od pH nezavisni, retardirajući, koji mogu da prave film, matricu ili sistemi koji modifikuju oslobadjanje stručnjaku su uglavnom poznati i dobavljivi u trgovini, na primer:

- Polimeri i kopolimeri estara akrilne i/ili metakrilne kiseline, kao na primer Eudragit®, od vinilacetata i vinilpirolidona, kao Kollidon® Va 64

- Celulozni etri i celulozni estroi, kao Methocel® i Aquacoat® i Tulose®

- Alginati kao Kelecid®, Texamid®

- Ksantani, kao Keltrol®, Rhodigel®, dalji polisaharidi ili modifikovani polisaharidi kao Citosan, Guarguma ili Gumiarabika

- Polivinilalkoholi, kao Mowiol®

- Acetatftalati celuloze, kao Aquateric®

- Mono-, di-, i trigliceridi, kao Cutina

- Voskovi kao Montanglikolvosak - HOECHST ili smole kao šelak

- Belančevine ili modifikovane belančevine

Primena prema pronalasku retardirajućih kiselih pomoćnih materija u kombinaciji sa retardiraj ući m presvlakama i/ili retardirajućom matricom, dozvoljava proizvodnju kako takozvanih Multiple-Unit- formulacija kao i takodje takozvanih Single-Unit-formulacija.

Naročito pogodan oblik izvodjenja predstavljaju takozvane Multiple-Unit formulacije u obliku peleta

Ovi delići mogu da imaju veličinu zrna prema pronalasku od 0, 1 mm do 2, 5 mm, prvenstveno 0, 6 do 1, 5 mm i da potom budu napunjeni u kapsule ili kesice ili zajedno sa pomoćnim materijama za tabletiranje presovani u tablete, pri čemu ovi sferični delići mogu da budu sadržani u jednoj formulaciji u istoj ili različitoj veličini.

Kombinovanjem više tehnoloških koraka, prvo se na po sebi poznat način sferoidni delići kiselih supstanci prečnika od 0, 1 do 2, 0 mm prvenstveno 0, 5 do 1, 2 mm, na primer delići limunske kisekine, vinske kiseline i tako dalje postupkom vrtložnog sloja zaokrugle suspenzijom, sastavljenom od pomoćnih materija, kao laktoza, iz rastvorenih kiselina kao na primer limunska kiselina, iz vezivnih materija, kao na primer polivinilpirolidon, i iz materija protiv slepljivanja kao na primer talk.

Da bi se kontrolisalo rastvamje u vodi jako rastvomih jestivih kiselina ili drugih kiselih supstanci, prema pronalasku se zaokrugljena kisela jezgra na primer u vrtložnom sloju opremaju slojem laka.

Materijali, u želudačnom soku nerastvorne i pH- zavisne u crevnom soku rastvorne, membrane kao Eudragit® S i Eudragit® L su opšte uobičajeni. Analogija važi za eventualni dodatak vezivnih sredstava ili omekšivača, kao polivinilpirolidon ili trietilcitrat.

Nije moglo da se predvidi da je u slučaju propiverina ili njegovih soli jedan ovakav sloj laka za oblike prema pronalasku izuzetno povoljan. Kod nedostatka ovoga može, visokim difuzionim pritiskom uslovljena neometana difuzija uprkos retardiranju delića koji sadrža aktivnu materiju i potonjim želudačnim sokom rezistirajućim retardiranjem ovih delića dovesti do neželjeno brzog oslobadjanja propiverina a prevremenim iscrpljivanjem rezervoara kiseline u daljem ponašanju oslobadjanja do jasno smanjene količine slobodnnog propiverina (primer izvodjenja 7).

Na po sebi poznat način se u sledećem tehnološkom koraku, na primer u vrtložnom sloju nanosi u potrebnoj količini propiverin ili neka njegova so uz dodatak pomoćnih materija, sredstava za lepljenje i vezivnih sredstava i daljih udela od već spomenutih kiselina ili kiselih supstanci kao alkoholno- vodena suspenzija. Dalje postoji i mogućnost da se mikronizovana aktivna materija sa ili bez dodataka mikrokristalnih pomoćnih materija i pomenutih kiselina ili kiselih supstanci posle prethodnog naprskavanja retardiranih kiselih jezgara rastvorom lepljive materije nanese u praškastom obliku. Dodatak delova kiseline iste ili različitih vrsta u odnosu prema onoj kiselini koja se nalazi u lakiranom kiselom jezgru je pogodan da bi se puferovanjem crevnog soka koji prodire kroz sledeći retardirajući sloj dobio inicijalni rastvor/-oslobadjanje.

Za sastave prema pronalasku sa produženim i do njihovog kraja kontrolisanim oslobadjanjem je povoljno da se na retardirano kiselo jezgro koje je snabdeveno aktivnom materijom u sledećem tehnološkom stupnju nanese jedan ili više retard-slojeva, pojedinačno ili kao zajedniška smeša sa ili bez daljeg dodatka vezivnih sredstava i pomoćnih materija.

Prema pronalasku primenjeni, u želudačnom soku nerastvorni, pH-nezavisno u crevnom soku nerastvorni materijali različito visokog permeabiliteta i oni u crevnom soku nerastvorni, pH-zavisni materijali mogu se nabaviti u prodaji, na primer Eudragit® RS, Eudragit®RL, i Eudragit® S odnosno Eudragit® L.

Optimalna količina pojedinih sastavnih delova, odnosno sastav odgovarajućih smeša zavisi od različitih faktora, kao na primer od željenog retardirajućeg efekta, vrste pojedinih retardirajućih komponenata sa specifičnom rastvorljivošću i permeabilitetom i odnosa kisele supstance prema aktivnoj materiji propiverinu. Ovi parametri variraju pri tom potpuno nezavisno jedan od drugog i imaju bitno značenje za kontrolisano i dugotrajno oslobadjanje propiverina.

Uz pomoć obimnih in vitro i in vivo- eksperimenata uz uzimanje u obzir nadjene in vivo-/in vitro- korelacije teškoće su mogle da budu rešene. Nadjenom in vivo -/ in vitro- korelacijom moguće je proizvesti, bez obimnih kliničkih in vivo- eksperimenata, oblike davanja propinerina prema pronalasku bilo kog sastava, jednostavnim odredjivanjem in vitro-vrednosti oslobadjnja. Ako izračunate vrednosti oslobadjanja odgovaraju

nadjenim područjima oslobadjanja, onda je oblik davanja klinički relevantan.

Neočekivano je pronadjeno u slučaju propiverina, daje povoljno, da se retardirajući sloj nanesen na kiselo jezgro koje sadrži aktivnu materiju toliko dugo ne rastvori u resorptivno sposobnom delu želudačnog i crevnog trakta, sve dok praktično celokupna aktivna materija u obliku svog kiselina- jonski par vremenski kontrolisano ne izdifunduje. Na pogodan način ova opna treba da kiselinu koja se nalazi u jezgru toliko dugo zadržava, sve dok se potpuno ne završi stvaranje jonskog para propiverin-kiselina. Predje li opna pre vremena u rastvor, odnosno ako postane propusna, to prodire uvek u velikom višku prisutni crevni sok u unutrašnjost deblića i neutrališe tamo postojeću kiselinu. Tako zbog male rastvorljivosti propiverina u pH pdručju crevnog soka skoro da ne prelazi aktivna materija u rastvor i ne može da difunduje iz delića. Ona u unutrašnjosti delića prisutna kiselina smanjuje pH vrednost nadirućem crevnom soku i stvara nadalje odgovarajući jonski par. Potom difunduje taj u unutrašnjosti nastali rastvor propivrein-kiselina jonskog parapreko membrane u crevo. I ako tu ponovo vladaju nepovoljni pH-uslovi, nastupaju očigledno fenomeni presićenja, koji osiguravaju dobru resorpciju po sebi skoro nerastvorne aktivne materije. Razumljivo da se kiselina koja se nalazi u delićima redukuje u toku oslobadjanja sve više, tako da je moralo da nastane jako smanjenje difundujuće količine odnosno oslobadjanje propiverina. Da bi se poslednje sprečilo, treba retardirajući sloj, koji upravlja brzinom oslobadjanja, prvenstveno da bude “delimično rastvoran” u crevnom soku. Pojam “delimično rastvoran” treba pri tome razumeti u smislu odredjenog permeabiliteta odnosno difuzionog otpora. Ovaj retardirajući sloj treba nadalje dodatno da garantuje, da u unutrašnjosti delića stalno vladaju kiseli pH-odnosi i da

se izjednače pH- oscilacije nastale eventualnim uticajem hrane ili drugim uticajima.

Već mala odstupanja u odnosu Eudragit® RS/Eudragit®RL/ Eudragit® S vode do drastičnih promena profila oslobadjanja. Ako se nadjeni odnos Eudragit® RS/Eudragit®RL/ Eudragit® S do 2: 1: 2 malo promeni u odnos 1, 5: 2, 5 (primer 9) to ova promena u crevnom soku nerastvorne komponente sa manjim permeabilitetom (Eudragit RS) i povećanog materijala rastvornog u crevnom soku udela (Eudragit® S) dovodi do suviše brzog oslobadjanja aktivne komponente, odnosno do jedne suviše jake difuzije kisele komponente.

Efekat se u sledećem može objasniti: Pošto se materijal ovog sloja nerastvoran u želudačnom soku a rastvoran u crevnom soku posle nekog vremena zadržavanja delića u u crevnom soku rastvara, efektivno se pri odnosu Eudragit® RS/Eudragit®RL/ Eudragit® S do 2: 1: 2 suzbija suviše jako oslobadjanje u gornjim delovima creva i sveukupno oslobadjanje aktivne materije pomera u srednje i dublje delove creva. Retardirajući sloj redukuje tako naročito brzu resorpciju u gornjem delu creva, bez redukcije ukupnog oslobadjanja aktivne materije iz delića. Ovo nedvosmisleno vodi do produžetka oslobadjanja aktivne materije.

Da bi se dostigla rezistencija prema želudačnom soku i ne suviše visoke početne vrednosti oslobadjanja, odnosno modifikovala dalje karakteristika oslobadjanja, opšti je stručni standard, nanošenja daljih re-tardirajućih slojeva sa materijalima nerastvornim u želudačnom soku a ra-stvornim u crevnom soku, kao na primer Eudragit®L odnosnoEudragit®S.

Prema pronalasku primenljivi retardirajući slojevi mogu nadalje da sadrže uobičajene pomoćne materije, kao na primer omekšivače, umreživače i sredstva protiv slepljivanja. Primeri pogodnih, farmaceutski pouzdanih omekšivača su glicerintriacetat, polietilenglikoli i estri limunske kiseline kao trietilciterat. Nanošenje retardirajućeg sloja na deliće koji sadrže aktivnu materiju, može da se odvija prema po sebi poznatim metodama, na primer u nekom brzo rotirajućem kazanu ili po postupku vrtložnog sloja preko uduvavanja laka. Potonje sušenje peleta, da bi se odstranili ostatci rastvarača iz suspenzije, je stanje tehnike.

Dobijeni retardrani delići, koji mogu da budu u obliku retardiranih peleta granulovanih delića ili kompaktnih delića, mogu u željenom slulčaju da se napune u kapsule ili kesice, prvenstveno u kapsule od tvrde želatine. Pri tome je moguće mešanje delića različitih stepena produženja a u datom slučaju tome se dodaju neproduženi delići aktivne materije kao takozvane startne doze. Retardirani delići mogu takodje da budu presovani u tablete sa pomoćnim materijama za tabletiranje, kao celuloza, laktoza, magnezijumstearat ili slični. To je naročito moguće kod retardiranih delića sa prečnikom ispod 1 mm bez značajnog oštećenja retardirajućih slojeva. Jedna ovakva tableta se raspada za manje od 1 minute i oslobadja- kao i kapsula od tvrde želatine -propiverin -retarddeliće u obliku prema pronalasku.

Jedan dalji favorizovani oblik izvodjenja takozvaninih Multiple-Unit-formulacija predstavljaju granulati i kompaktni delići, koji pored propiverina ili neke njegove soli sadrže i jednu ili više kiselih supstanci, koje nisu postavljene u neku retardirajuću matricu, već samo sadrže ovu smešu presvučenu jednim ili više slojeva koji produžavaju oslobadjanje, a koje su potom presovane u tablete.

Ove takozvane formulacije sferoidnih tableta se dobijaju, tako što se propiverin ili neke njegove farmaceutski primenljive soli u molskom odnosu prema pronalasku sa jednom ili više kiselih supstanci pod snažnim pritiskom kompaktiraju sa sferonizirajućim sredstvima, kao na primer laktoza, mikrokristalna celuloza, hidroksipropilceluloza, sa sredstvima za klizanje, kao na primer magnezijumstearat, i sa daljim pomoćnim materijamakao na primer polivinilpirolidon, u mikrokrist-alnom obliku, na primer veličine zrna manje od 0, 25 mm, dalje ponovo izlome i na primer proseju na veličinu zrna od 0, 05 - 1, 5 mm, fini udeo ponovo kompaktira a ovo tehnološki koraci toliko dugo ponavljaju sve dok ukupna smeša granulisanih delića nije prevedena u željenu veličinu.

Delići granulata se mogu pored opisanog kompaktiranja dobiti i drugim postupcima, na primer ekstruzijom/sferonizacijom.

Dalje se delići granulata prevlače opšte poznatim, u želudačnom soku nerastvornim, u crevnom soku rastvornim i/ili u želudačnom soku nerastvornim, u crevnom soku nerastvornim sredstvima za retardiranje, kao na primer Eudragit® NE, Eudragit®L i tako dalje. Dodaju se opšte poznata sredstva za tabletiranje kao mikrokristalna celuloza, krospovidon, polivinilpirolidon, magnezijumstearat i tako dalje, celokupna smeša dobro izmeša i presuje u tablete. Dalje mogu tako dobijene tablete da se presvuku pogodnim prelivima koji mogu da budu modifikatori oslobadjanja. Retardirajući sloj garantuje i u ovom slučaju stvaranje jonskog para propiverin - kiselina i njegovu kontrolisanu difuziju. Pošto se formulacije prema pronalasku raspadaju za manje od 5 minuta i pri tome oslobadjaju stotine retardiranih delića propiverin - kiselin, vreme raspadanja nemauticaj na ponašanje raspadanja.

Suprotno od takozvanih Multiple - Unit - formulacija koje baziraju na peletima ili sferoidnim delićima, retard preparati propiverina se mogu se principijelno proizvesti i na drugi način, na primer kao Singl - Unit -formulacija.

Pogodne karakteristike oslobadjanja mogu se postići i retardiranjem matrice, na primer uz pomoć matrične tablete.

Povoljno se i u ovom obliku izvodjenja primenjuje neka već pomenuta kisela supstanca i u retardirajuću matricu se umeće kako kako kisela supstanca tako i aktivna materija. Pri tome su principijelno podesni

na početku navedene kisele supstance, polimeri, doziranja, i tnolski odnosi kisele supstance prema propiverinu.

Na primer za dobijanje matričnih tableta prema pronalasku se propiverin ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u datom slučaju sa jednom ili više kiselih supstanci u molskom odnosu prema pronalasku sa retardirajućim, pomoćnim materijama koje grade matricu, kao na primer etri celuloze, estri celuloze, alginati, ksantani, polivinilalkoholi, masti, voskovi i drugim pomoćnim materijama za tabletiranje, kao na primer magnezijumstearat, u mikrokristalnom obliku sa veličinom zrna od prvenstveno manje od 0, 25 mm dobro pomešaju i presuju u tablete. U slučaju propiverina i njegovih soli je utvrdjeno, da pri tome izbor kiselih supstanci može da se odvija nezavisno od njihove rastvorljivosti u vodi. Tako vode na primer u vodi teže rastvoma adipinska kiselina i u vodi lakše rastvoma vinska kiselina kod primene prema pronalasku do istih profila oslobadjanja. Pri kontaktu ovih tableta sa vodom nastaje na primer u slučaju matrice od acetilceluloze odmah visokoviskozan sloj gela, koji redukuje difuziju stvorenog jonskog para propiverin - kiselina odgovarajuće željenoj rati oslobadjanja.

Pored već opisanih oblika davanja, sastavljenih od propiverina, jedne ili više kiselih supstanci i retardirajućih materijala, postoji i mogućnost retardiranja na isti način, kombinacija propiverina ili jedne ili više njegovih farmaceutski prihvatljivih soli sa jednom ili više drugih aktivnih materija nezavisno od toga, da li kombinacija primenjenih aktivnih materija prdstavlja kisele eupstance, kao u slučaju već pomenute askorbinske kiseline, ili ne.

Na osnovu primera koji slede pronalazak se bliže objašnjava bez da na njih bude ograničen.

Primeri izvođjenja

Svi procenti se odnose, u koliko nije drugačije navedeno na težinske procente (Tež. -%)

Primer 1

Formulacija peleta sa propiverinhidrohloridom - 100% oslobadjanje posle 15 min

Za dobijanje sferičnih jezgara limunske kiseline se 3, 5 kg limunske kiseline veličine delića od 0, 7 - 1, 0 mm(Roche) pri temperaturi vazduha od 45°C pomoću dizne za dve materije naprska u vrtložnom sloju sa izopropanol-vodenom suspenzijom sastavljenom od 105 g polivinilpirolidona (Kollidon K25), 35 g limunske kiseline, 275 g laktoze (Microtoze®), 210 g talka, 1500 g2- propanola i 300g vode i dobija prinos od 4, 060 kg (98, 4% od teorije obračunato na materijal bez rastvarača) zaokrugljenih peleta limunske kiseline.

3, 75 kg ovih zaokrugljenih peleta limunske kiseline se u sledećem tehnološkom koraku se na analogan načimn retardira sa izopropanol-vodenom suspenzijom sastavljenom od 600 g Eudragit® SI2, 5 (odgovara 75 g Eudragit® S), 600 g Eudragit® L 12, 5 (odgovara 75 g Eudragit® L), 20 g trietilcitrata, 100 g talka, 1500 g 2- propanola i 300 g vode. Prinos je iznosio 4, 013 kg (99, 8% od teorije obračunato na materijal bez rastvarača)

Za nanošenje aktivne materije prska se 3, 95 kg retardiranih jezgara limunske kiseline na analogan način uz pomoć dve dizne za materijal u vrtložnom sloju na 45°C vazduha koji se uduvava sa izopropanol-vodenom suspenzijom od 1300g mikrokristalnog propiverinhidrohlorida,

280g polivinilpirolidona K 25), 50 g limunske kiseline, 200g talka, 50g magnezijumstearata, 2100g 2 - propanola i 400g vode. Kao prinos dobijeno je 5, 772 kg limunskih peleta, koji sadrže aktivnu materiju a koji su prethodno retardirani (90% obračunato na materijal bez rastvarača)

Sadržaj propiverinhidrohlorida u peletima odredjen je uz pomoć, u primeru 6, opisane metode na 20, 9%, a sadržaj limunske kiseline 59, 8%. Iz toga se dobija molski odnos propivrinhidrohlorida prema limunskoj kiselini od 1: 6, 0. Iz upotrebljenih količina supstance obračunava se molski odnos propiverinhidrohlorid/limunska kiselina od 1: 5, 2. Ova razlika se objašnjava gubitcima struganjem i u prskanju.

Za punjenje, pomeša se 2000 g dobijenih peleta sa 10 g mikrofinog talka i mesa 15 minuta. Vrednosti oslobadjanja se odredjuju uz pomoć metode opisane u primeru 5 i dokumentovane su u tamo predstavljenoj tabeli.

Zatim se prosejava a frakcija sa veličinom zrna od 0, 7 - 1, 25 mm prečnika dalje obradjuje. 215 mg peleta, odgovara 45 mg propiverinhidrohlorida, napuni se u kapsulu od tvrde želatine i primenjuje za bioraspoloživu studiju (primer 13).

Primer 2

Formulacija peleta sa propiverinhidrohloridom - ca 50% - tno oslobad janje posle 3 sata

Za dobijanje sferičnih startnih jezgara limunske kiselinese 3500 g granulata limunske kiseline (Roche) veličina zrna 0, 7 - 1, 0 mm natehnički isti način, kao što je opisano u primeru 1, prska suspenzijom od 30 g polivinilpirolidona (Kollidon®), 10 g limunske kiseline 78 g

Lacktoze (Microze®) i 60 g talka u 340g 2 - propanola i 75 g vode u vrtložnom sloju. Dobijeno je 3665 g zaokrugljenih peleta limunske kiseline (99, 7 % od teorije obračunato od upotrebljene suve materije).

3660 g gore opisanih peleta limunske kiseline se u sledećem koraku prska sa suspenzijom od 600 g Eudragit® S 12, 5(75g suve supstance Eudragit® S), 600 g Eudragit® L 12, 5 (75g suve supstance Eudragit® L), 20 g trietilcitrata i 100 g talka, mikrofinog, u 1500 g 2 -propanola i 300g vode. Prinos je iznosio 3930 g, odgovara 100%, obračunato na materiju bez rastvarača.

3650 g ovih peleta se prska na gore opisani način suspenzijom od 1000 g mikronizovanog propiverinhidrohlorida 215 g polivinilpirolidona (Kollidon® K 25), 40 g limunske kiseline, 155 g talka, mikrofinog i 40 g magnezijumstearata u 2100 g 2 - propanola i 310 g demineralizovane vode. Kao prinos dobijeno je 5030 g peleta aktivne materije. To odgovara prinosu od 98, 6 % obračunato na suvu masu.

3500 g ovih peleta aktivne materije se u sledećem tehnološkom koraku u vrtložnom sloju pri temperaturi ulaznog vazduha od 40 - 45°C uz pomoć dve dizne za materijal retardira sa izopropanol- vodenom suspenzijom do 420 g Eudragit® RS 12, 5 (odgovara 52, 5 g Eudragit5 RS suve mase), 420 g Eudragit® RL 12, 5 (odgovara 48, 4 g Eudragit® RL suve mase), 560 g Eudragit® S 12, 5 (odgovara 75 g Eudragit® S suve mase), 20 g trietilcitrata, 120 g talka, 1400 g 2 - propanola i 210g vode i u vrtložnom sloju intenzivno suši. Kao prinos dobijeno je 3815 g (100% od teorije obračunato na materijal bez rastvarača).

Na 2900 g retardiranih peleta aktivne materije se u sledećem koraku pod već gore opisanim uslovima nanese suspenzija od 1392 g Eudragit® L 12, 5, 16 g trietilcitrata i 105 g mikrofinog talka u 1135 g 2 -propanola i 380 g vode. Odvaga je iznosila 3190 g peleta (98% od teoretskog prinosa, obračunato na suvu masu).

Za dalje retardiranje peleta se zatim nanosi suspenzija od 300 g Eudragit® RL 12, 5 (37, 5 g suve mase), 4 g trietilcitrata, 35 g mikrofinog talka i 96, 5 g magnezijumstearata u 1370 g 2 - propanola i 340 g vode na 2500 g retardiranih peleta aktivne materije, što odgovara prinosu od 99, 5% od teorije obračunato na suvu materiju.

Pre punjenja mesa se 2500 g peleta sa 12, 5 g mikrofinog talka i zatim proseje. 24, 25 g (96, 5%) peleta imaju veličinu zrna od 0, 7 - 1, 25 mm u prečniku.

Sadržaj propiverinhidrohlorida u peletima je prema u primeru 6 opisanoj metodi odredjen na 13, 7%.

Sadržaj limunske kiseline u dobijenim peletima je takodje odredjen sa u primeru 6 opisanom metodom na 53, 0%. Iz toga se dobija molski odnos propiverinhidrohlorid - limunska kiselina od 1: 8, 1.

Iz upotrebljenih količina materije izračunat je molski odnos propiverinhidrohlorida prema limunskoj kiselini od 1: 6, 9. I ova razlika je objašnjiva gubitcima u prskanju i trenjem.

Za studiju bioraspolaganja primera 13 napunjene su kapsule od tvrde želatine sa 328 mg peleta što odgovara 45 mg propiverinhidrohlorida. Vrednosti oslobadjanja su odredjene uz pomoć, u primeru 5, opisane metode i date su u tamo predstavljenoj tabeli.

Primer 3

Formulacija peleta sa propiverihidrohloridom - ca. 20%-tno oslobadjanje posle 3 sata i ca 80%- tno oslobadjanje posle 10 sati

Primer 3. 1 Početne količine u tehničkim razmerama

Na isti način, iste početne veličine i u istom satavu materija, kako je u primeru 1 oisano, ponovo se daobija 5638 g (96, 7 % od teorije, obračunato na materiju bez rastvarača) prethodno retardiranih peleta limunske kiseline koji sadrže propiverinhidrohlorid.

2900 g gore opisanih peleta aktivne materije se prska suspenzijom od 600 g Eudragit® RS 12, 5 (odgovara 75g Eudragit® RS suve mase), 304 g Eudragit® RL 12, 5 (odgovara 38, 0 g Eudragit® RL suve mase), 600 g Eudragit® S 12, 5 (odgovara 75 g Eudragit® S suve mase), 20 g trietilcitrata i 120 g mikrofinog talka u 1415 g 2 - propanola i 220 g demineralizovane vode. Prinos je iznosio 3227 g retardiranih peleta aktivne materije (odgovara 100% teoretskom prinosu, obračunato na materijal bez rastvarača)

3100 g ovih peleta sa zatim prska suspenzijom sastavljenom iz 868 g Eudragit® S 12, 5 (108, 5 g Eudragit® S suve mase), 11 g trietilcitrata, 65 g mikrofinog talka, 840 g 2 - propanola i 100 g vode. Odvaga peleta je iznosila 3285 g, to odgovara 100% teorije, obračunato na pelete bez rastvarača.

Pre punjenja se 3200 g tako dobijenih peleta 15 min mesa uz dodatak mikrofinog talka a zatim proseje. Frakcija veličine zrna 0, 7 mm do 1, 25 mm (3120 g, odgovara 97 % teorije) ima eksperimentalno odredjeni sadržaj propiverinhidrohlorida od 18, 8%.

Sadržaj limunske kiseline u peletima je odredjen potencio-metrijskom titracijom opisanom u primeru 6 na 50, 7%.

Iz eksperimentalno odredjenih sadržaja proističe molarni odnos aktivna materija - limunska kiselina od 1: 5, 7.

Teoretski odnos, obračiunat po osnovu upotrebljenih masa, iznosi 1: 5, 2. Razlika se takodje objašnjava gubitcima pri prskanju i pri trenju.

Odgovarajući 45 mg propiverinhiđrohlorida napunjeno je 240 mg gore opisanih peleta u kapsule od tvrde želatine i primenjeno za studiju bioraspoloživosti primera 13.

Vrednosti oslobadjanja odredjene su uz pomoć, u primeru, 5 opisane metode i navedene su u tamo predstavljenoj tabeli.

Primer 3. 2: Početne veličine u proizvodno relevantnoj razmeri

Za proizvodnju sferičnih jezgara limunske kiseline kao startnih peleta, prska se 250, 0 kg granulata limunske kiseline (Roche) veličine delića izmedju 0, 4 mm i 1, 0 mm pomoću mlaznice za dve materije u vrtložnom sloju sasuspenzijom od 7, 5 k g polivinilpirolidona (Kollidon® K 25), 2, 5 kg limunske kiseline, 19, 6 kg laktoze i 15, 0 kg talka, mikrofinog u 89, 3 kg 2 - propanola i 19, 6 kg demineralizovane vode. Na ovaj način dobijeno je 282, 0 kg sferičnih startnih jezgara limunske kiseline (95, 7% od teorije, obračunato na materijal bez rastvarača).

200 kg startnih jezgara je potom na tehnički isti način isprskano suspenzijom od 4, 0 kg Eudragit®S 100, 4, 0 kg Eudragit®L 100, 1, 1 kg trietilcitrata, i 5, 3 kg mikrofinog talka u 94, 0 kg 2 - propanola i 11, 0 kg demineralizovane vode. Odvaga je iznosila 214, 0 kg, što odgovara 99, 8% teorije, obračunato na upotrebljenu suvu masu.

Prosejavanjem posle toga izolovani su svi peleti prečnika manjeg od 1, 25 mm.

Tako dobijena retardirana startna jezfra se i tehnološkom koraku koji sledi u dva stupnja naprskavaju suspenzijom od ukupno 85, 3 kg propiverinhiđrohlorida, 22, 7 kg polivinilpirolidona (Kollidon® K25), 8, 5 kg limunske kiseline, 11, 1 kg mikrofinog talka, 0, 802 kg magnezijumstearata, 165, 5 kg 2 - propanolai 48, 2 kg demineralizovane

vode. Prinos za oba stepena iznosio je 94, 8%, obrašunato na upotrebljenu suvu masu.

243, 0 kg tako dobijenih peleta aktivne materije sa sadržajem propi-verina od 21, 75% presvučeno je radi retardiranja u vrtložnom sloju suspenzijom od 54, 7 kg Eudragit® RS 12, 5 (6, 7 kg Eudragit® RS suve mase), 27, 8 kg Eudragit® RL 12, 5 (3, 4 kg Eudragit® RL suve mase), 6, 7 kg Eudragit® S 100, 1, 8 kg terietilcitrata, 10, 8 kg talka, mikrofinogu 207, 3 kg 2 - propanola i 32, 8 kg demineralizovane vode. Prinos je iznosio 99, 2% od teorije retardiranih delića bez rastvarača.

237, 4 kg gore opisanih retardiranih peleta aktivne materije se u vrtložnom sloju presvuče suspenzijom od 5, 7 kg Eudragit® S 100, 0, 582 kg trietilcitrata i 3, 5 kg talka, mikrofinog u 44, 6 kg 2 - propanola i 5, 4 kg demineralizovane vode.

Peleti se pre punjenja suše 60 h na 70°C. 13 kg ovih peleta se zatim meša 10 min sa 65 gr talka i proseje kroz 1, 25 mm sito. 12, 8 kg ove frakcije peleta veličine zrna manje od 1, 25 mm imalo je sadržaj propiverinhidrohlorioda od 18, 8% odredjen uz pomoć metode opisane u primeru 6 i 49, 8% limunske kiseline. Molarni odnos aktivna materija/ limunska kiselina iznosio je 1: 5, 6.

Po 240 mg tako dobijenih peleta, odgovarajući 45 mg propiverin-hidrohlorida napunjeno je u kapsule od tvrde želatine i primenjeno za studiju bioekvivalencije primera 14.

Oslobadjanje propiverina uz peleta izvedeno je pod uslovima opisanim u primeru 5. Rezultati su navedeni u tamo predstavljenoj tabeli.

Primer 4

Formulacija peleta sa propiverinom

2400 g sferičnih jezgara limunske kiseline, koji su dobijeni na isti način, kao stoje već opisano u primeru 3. 2 se presvlače u vrtložnom sloju pri temperaturi ulaznog vazduha od 40 - 75°C suspenzijom sastavljenom od 48 g Eudragit® RL 12, 5 (3, 4 kg Eudragit® RL S 100, 48 g Eudragit® L 100, 13 g trietilcitrata, 65 g mikrofinog talka, 1860 g izopropanola i 200 g vode.

2500 g tako dobijenih retardiranih startnih jezgara se pod istim tehničkim uslovima naprskavaju suspenzijom od 828 g propiverin-baze, 177 g polivinilpirolidona (Kollidon ® K25), 63 g limunske kiseline 200 g talka, mikrofinog i 32 g magnezijumstearata u 3100 g 2 - propanola i 400 g vode. Odvaga je iznosila 3740 g peleta aktivne materije, odgovara 98, 4% od teorije, obračunato na upotrebljenu suvu supstancu.

3250 g peleta aktivne materije se na isti način naprskava suspenzijom od 720 g Eudragit® RS 12, 5 (90 g Eudragit® RS suve mase), 368 g Eudragit® RL 12, 5 (46 g Eudragit® RL suve mase), 90g Eudragit" S 100, 24 g trietilcitrata i 146 g mikrofinog talka u 1930 g 2 - propanola i 300 g demineralizovane vode.

3500 g tako dobijenih, retardiranih peleta aktivne materije se u vrtložnom sloju pod istim uslovima naprskavaju suspenzijom sastavljenom od 86 g Eudragit® S 100, 9 g trietilcitrata, 52 g mikrofinog talka, 129, 9 g 2 - propanola i 80 g vode.

Tako dobijeni peleti imaju sadržaj propiverina 19, 4% odredjen po metodi opisanoj u primeru 6 kao i sadržaj limunske kiseline od 40, 4%. Iz toga proizilazi odnos aktivna materija-limunska kiselina od 1: 4, 0.

Oslobadjanje propiverina iz peleta odredjivano je iz pomoć metode opisane u primeru 5 i izraženo je u tamo predstavljenoj tabeli.

Primer 5

Odredjivanje vrednosti oslobadjanja - poredjenje vrednosti oslobadjanja primera 1 - 4, 7 - 13

Odredjivanje oslobadjanja propiverinhidrohlorida odnosno propi-verina u svim opisanim oralnim oblicima davanja sledi uz pomoć aparature sa obrtnim balončićima na 100 obrtaja u minuti za vreme 17 časova opisane u Ph. Eur. 3, 2. 93.

Za to se odmeri količina peleta koja odgovara 45 mg propiverinhidrohlorida u 6 obrtnih balončića. Oslobadjanje sledi prvo jedan sat u 750 ml medijuma želudačnog soka (0, 1 M rastvor sone kiseline) na 37°C. Ovaj se medijum posle merenja vrednosti nakon 1 sat odbacuje a oslobadjanje izvodi u 750 ml 50 mM kalijumhidrogen-fosfatnog pufera pH 5, 8 na 37°C daljih 16 sati.

Kvantifikovanje propiverinhidrohlorida odnosno propiverina u medijumu oslobadjanja sledi uz pomoć jednog on-line povezanog UV/VIS spektrofotometra. Za merenje, medijum oslobadjanja se pumpa u definisano vreme iz dotičnih sudova za oslobadjanje kroz polipropilenski filter preko 6-kanalne crevne pumpe u protočne kivete UV/VIS-spektrofotometra. Merenje ekstinkcije sledi na 239 nm, pri čemu se kao pozadina dodatno doredjuje ekstinkcija na 247 nm. Za izračunavanje sadržaja propiverinhidrohlorid/propiverin se vrednost ekstinkcije kod pozadinske talasne dužine oduzima od vrednosti ekstinkcije merne talasne dužine.

Obračunavanje vrednosti oslobadjanja sledi u relaciji prema probi referentne supstance, koja se pod istim uslovima meri na UV/VIS-spektrofotometru. Količina propiverinhidrohlorida odnosno propiverina, koja se oslobodi u toku prvog sata u 0, 1 M sonoj kiselini, sabira se sa daljim vrednostima oslobadjanja.

Primer 6

Odredjivanje sadržaja propiverin/priopiverinhidrohlorida pomoću HPLC, limunske kiseline pomoću potenciometrijske titracije i 2 -propanola pomoću GC

1. Za kvantitativno odredjivanje propiverin/propiverinhidrohlorida u različitim oblicima davanja primenjuje se na aktivnu materiju specifična metoda, koja dozvoljava, odvajanje sastvnih delova matrice od analita.

Primenjena metoda dovodi do pravih rezultata, pošto je u odnosu na njen selektivitet za analite, linearnost u zadatom radnom području, ispravnost, i preciznost validna, što je uz pomoć uobičajenih eksperimenata moglo da se pokaže.

Za kvantitativno odredjivanje propiverin/propiverinhidrohlorida u oblicima davanja koji sadrže aktivnu materiju se na primer tačno odmeri jedna 15 mg propiverinhidrohloridu odgovarajuća količina fino sprašenog oblika davanja u tikvicu od 100 ml, pomeša sa 50 ml metanola kao i jednom kapi 0, 1 M sone kiseline i tretira 10 min na ultrazvučnom kupatilu. Zatim se doda 40 ml vode i suspenzija ponovo tretira 10 min na ultrazvučnom kupatilu. Posle hladjenja na sobnu temperaturu dopuni se vodom do crte.

Kao referentni rastvor tačno se odmeri 60 mg propivcrin-hidrohlorida u tikvicu od 100 ml, pomeša sa 50 ml metanola kao i jednom kapi sone kiseline i tretira 10 min na ultrazvučnom kupatilu. Tatim se doda 40 ml vodei rastvor ponovo tretira 10 min na ultrazvučnom kupatilu. Posle hladjenja na sobnu temperaturu, dopuni se vodom do crte.

Hromatografija se izvodi sa uobičajenim uredjajem sastavljenim od pumpe, automatskog skupljača frakcija, grejačem kolone i UV/VIS-detektorom, pri protoku od 1, 0 ml/min, 40° temperature kolone i talasnoj dužini detekcije od 220 nm, pri čemu trajanje iznosi 5 min a količina injektirane probe odnosmo referentnog rastvora iznosi 20 µl. Kao reversna faza primenjen je Reversed Phase - materijal (Li Chrospher 60 Select B, 5 pm, 124 x 4 mm, Fa Merck), a mobilna faza se satoji od 56 zapreminskih udela 10 mM kalijumhidrogenfosfatnog pufera, pH 1, 0 (sa 85% - nom fosfornom kiselinom) kao i 44 zapreminskih delova acetonitrila.

Kvantifikovanje propiverin/propiverinhidrohloridau probi sledi kao dvostruko odredjivanje prema odgovarajućem piku na hromatogramu referentnog rastvora pri istoj talasnoj dužini. Rezultata se daje kao maseni procenat u obliku davanja.

2. Kvantitativno odredjivanje limunske kiseline u različitim oblicima davanja sledi uz pomoć potenciometrijske titracije prve tačke ekvivalencije limunske kiseline.

Primenjena metoda je što se tiče svoje specifičnosti, ispravnosti, i precitnosti validna, pri čemu se moglo pokazati, da pomoćne materije ili propiverinhidrohlorid ne utiču na rezultat.

Za izvodjenje se egzaktno odmeri 50, 0 mg fino sprašenog oblika davanja, pomešaju sa 50, 0 ml demineralizovane vode i tretira 5 min. u ultrazvučnom kupatilu. Zatim se titruje sa 0, 1 M natrijumhidroksidom do prve teačke ekvivalencije. 1 ml utrošenog natrijumhidroksida odgovara 6, 403 mg limunske kiseline.

3 Kvantitativno odredjivanje 2 - propanola u formulacijama peleta izvodi se uz pomoć gasne hromatografije. Ova metoda vodi tačnim rezultatima pošto, je što se tiče selektivmosti za analite, linearnosti u zadatom radnom području, ispravnosti i preciznosti, validna, što je moglo da se pokaže uz pomoć uobičajenih eksperimenata.

Za odredjivanje 2 - propanola u formulacijama peleta odmeri se 100 mg dotičnog oblika u različite kivete za cenrifugiranje i pomeša sa 1, 0 ml dimetilformamida. Zatim se supenzija ekstrahuje 2 min u

ultrazvučnom kupatilu, centrifugira 3 min pri 10. 000 obrtaja pa se sloj iznad oddekantuje u viale.

Kao referentni rastvor odmeri se 100 mg 2 - propanola u tikvicu od 100 ml i dopuni do 100 ml dimetilformamidom. 2, 5 ml ovog rastvora se dopuni sa dimetilformamidom do 50 ml (500 ppm obračunato na masu peletau rastvoru probe).

Hromatografija se izvodi sa uobičajenim gasnim hromatografom, opremljenim jednim uredjajem za split- injektiranje jednom termostatiranom peći za kolonu kao i plamanim jonizacionim detektorom Ionizacije joniza a radi sa helijumom kao nosećim gasom.

Kao stacionarna faza primenjuje se na primer kolona BTR-CW od 10 m dužine unutrašnjeg prečnika od 0, 53 mm i debljine filma od 1, 0 µm. Kod protoka kroz kolonu od 6 ml/min, i volumenu injektiranja 1 µl i temperaturi kolone od 60°C eluira 2 - propanolposle 0, 6 min.

Kvantifikovanje 2 - propanola u probi sledi kao dvostruko odredjivanje u odnosu na odgovarajući pik u hromatogramu referentnog rastvora, rezultat se daje kao pµm u obliku davanja.

Primer 7

Retardiranje sferoiđa limunske kiseline

Na isti način kako je već opisano u primeru 1, se pri istoj početnoj veličini 3990 g (odgovara 96, 7% teorije, obračunato na materijal bez rastvarača) dobijaju sferična jezgra limunske kiseline.

Za nanošenje aktivne materije naprskava se 3650 g neretardiranih sferičnih jezgara limunske kiseline pri temperaturi vazduha od 45°C uz pomoć dve dizne za materijal u vrtložnom sloju, sa izopropanol -vodenom suspenzijom, sastavljenom od 1200 g propiverinhidrohlorida, 260 g polivinilpirolidona (Kollidon® K25), 45 g limunske kiseline, 185 g talka, 45 g magnezijumstearata, 1940 g 2 - propanola i 370 g deminerali-zovane vode. Kao prinos dobijeno je 5250 g neretardiranih peleta limunske kiseline koji sadrže aktivnu materiju (97, 5% obračunato na materijal bez rastvarača)

3500 g tako dobijenih peleta aktivne materije se u sledećem tehnološkom koraku u vrtložnom sloju pri temperaturi ulaznog vazduha od 40 - 45°Cuz pomoć dve dizne za materijal naprskava izopropanol-vodenom suspenzijomod 720 g Eudragit® RS 12, 5 (90 g Eudragit® RS suve mase), 365 g Eudragit® RL 12, 5 (45 g Eudragit® RL suve mase), 720g Eudragit® S 12, 5 (90 g Eudragit® S suve mase), 24 g trietilcitrata i 146 g mikrofinog talka u 1700 g 2 - propanola i 264 g demineralizovane vode. Odvaga retardiranih peleta aktivne materije iznosila je 3700 g. To odgovara teoretskom prinosu od 95% obračunato na suvu materiju.

2800 g tako dobijenih peleta se pod identičnim tehnološkim uslovima naprskava suspenzijom od 781 g Eudragit S 12, 5 (odgovara 98 g Eudragit® S suve mase), 100 g trietilcitrata i 58, 5 g mikrofinog talka, u 760 g 2 - propanola i 90 g vode. Odvaga peleta iznosila je 2960 g. To odgovara prinosu od 100% od teorije, obračunato na pelete bez rastvarača.

Pre punjenja se 2900 g tako dobijenih peleta meša uz dodatak 15 g talka a zatim prosejava. Frakcija veličine zrna 0, 7 mm do 1, 25 mm (2650 g odgovara 91% od teorije) ima 19, 0%, prema primeru 5 odredjen sadržaj propiverinhidrohlorida. Sadržaj limunske kuseline je odredjen, uz pomoć u primeru 6 opisane titracije, na 53%.

Iz eksperimentalno odredjenih sadržaja proističe molarni odnos aktivna materija - limunska kiselina od 1: 5, 8.

Oslobadjanje propiverinhidrohlorida iz gore opisanih peleta odredjeno je uz pomoć metode predstavljene u primeru 5. Rezultati su dati u tamo navedenoj tabeli.

Primer 8

Formulacija peleta sa propiverinhidrohloridom - molarni odnos aktivna materija - Iimunska kiselina 1: 12

Na isti način kako je već u primeru 1 opisano, se pri istim početnim veličinama dobija 4019 g (odgovara 97, 4% od teorije, obračunato na osušenu supstancu) sferičnih jezgara limunske kiseline.

3750 g tako dobijenih jezgara se retardira na isti način, kako je već u primeru 1 opisano, izopropanol-vodenom suspenzijom, sastavljenom od 600 g Eudragit® S 12, 5 (odgovara 75 g Eudragit® S), 600 g Eudragit® L

12, 5 (odgovara 75 g Eudragit® L), 20 g trietilcitrata i 100 g talka, 1500 g 2 - propanola i 300 g vode. Prinos je iznosio 4000 g što odgovara 99, 5% od teorije, obračunato na materijal bez rastvarača.

3500 g tako dobijenih retardiranih sferoida limunske kiseline se uz pomoć dve dizne za materijal u vrtložnom sloju na 45°C temperature ulaznog vazduha naprskava izopropanol - vodenom suspenzijom od 575 g propiverinhidrohlorida, 250 g polivinilpirolidona (Kollidon® K25), 45 g limunske kiseline, 175 g talka, 45 g magnezij u mstearata, 1860 g 2 -propanola i 350 g vode. Kao prinos dobijeno je 4490 g (odgovara 97, 8% od teorije, obračunato na materijal bez rastvarača).

3500 g tako dobijenih peleta aktivne materije se pod identičnim tehnološkim uslovima naprskava sa izopropanol-vodenom suspenzijom sastavljenom od 720 g Eudragit® RS 12, 5 (odgovara 90g Eudragit® RS suve mase), 365 g Eudragit® RL 12, 5 (odgovara 45, 0 g Eudragit® RL suve mase), 720g Eudragit® S 12, 5 (odgovara 90 g Eudragit® S suve mase), 24 g trietilcitrata i 144 g mikrofinog talka u 1700 g 2 - propanola i 264 g (demineralizovane) vode. Odvaga retardiranih peleta aktivne materije je iznosila 3894 g. To odgovara prinosu od 100% od teorije, obračunato na osušenu supstancu.

3100 g tako dobijenih retardiranih peleta aktivne materije se zatim na isti način naprskava suspenzijom od 865 g Eudragit® S 12, 5 (108 g Eudragit® S suve mase), 110 g trietilcitrata, 65 g talka u 840 g 2 -propanola i 100 g vode. Dobijeno je 3380 g dvostruko lakiranih peleta aktivne materije (99, 9% od teorije obračunato na materijal bez rastvaračaj. Pre punjenja u kapsule od tvrde želatine se 3000 g tako dobijenih peleta mesa uz dodatak 15 g talka a potom proseje. Frakcija velišine zrna od 0, 7 mm do 1, 25 mm (2750 g, odgovara 91, 7% od teorije ima sadržaj propiverinhidrohlorida od 9, 8%, odredjen prema primeru 6. Sadržaj limunske kiseline odredjen je na 55, 2 uz pomoć u primeru 6 opisane titracije. Iz toga proističe odnos aktivna materija - kimunska kiselina od 1: 11, 8.

Oslobadjanje propiverinhidrohlorida iz gore navedenih peleta odredjeno je uz pomoć u primeru 5 predstavljene metide. Rezultati su predstavljeni u navedenim tabelama i pokazuju da je oslobadjanje aktivnematerije slično kao i u primeru 3. 1 u prvom i drugom satu jako redukovano. U daljem toku medjutim primetna je povećana količina limunske kiseline, koja vodi do višeg osmotskog pritiska a timei do suviše brzog oslobadjanja aktivne materije.

Primer 9

Formulacija peleta sa propiverinhiđrohloriđ - eudragit - odnosom RS/RL/S 1, 5: 1: 2, 5

Za retardiranje se 3750 g tako dobijenih startnih jezgara naprskava na isti način suspenzijom istog kvantitativnog sastava, kako je već u primeru 1 opisano. Odvaga retardiranih jezgara limunske kiseline iznosila je 3980 g, što odgovara prinosu od 99, 0% obračunato na materijal bez rastvarača.

3500 g tako dobijenih retardiranih sferoida limunske kiseline se uz pomoć dve dizne za materijal naprskavaju u vrtložnom sloju pri temperaturi ulaznog vazduha od 45°C izopropanol - vodenom suspenzijom od 1100 g propiverinhidrohlorida, 250 g polivinilpirolidona (Kollidon® K25), 45 g limunske kiseline, 175 g talka, 45 g magnezijumstearata, 1860 g 2 - propanola i 350 g vode. Kao prinos dobijeno je 4990 g peleta aktivne materije (odgovara 97, 5%, obračunato na materijal bez rastvarača)

4000 g tako dobijenih peleta aktivne materije se naprskava pod identičnim tehnoločkim uslovima sa izopropanol - vodenom suspenzijom sastavljenom od 615 g Eudragit® RS 12, 5 (odgovara 77 g Eudragit® RS suve mase), 410 g Eudragit® RL 12, 5 (odgovara 51, 0 g Eudragit® RL suve mase), 1025g Eudragit® S 12, 5 (odgovara 128 g Eudragit® S suve mase), 27 g trietilcitrata i 165 g mikrofinog talka u 1950 g 2 - propanola i 300 g (demineralizovane) vode. Odvaga retardiranih peleta aktivne materije je iznosila 4440g. To odgovara prinosu od 99, 8% od teorije, obračunato na osušenu supstancu.

3100 g tako dobijenih retardiranih peleta aktivne materije se naprska na isti način i sa istim suspenzijom, kako je već u primeru 8 opisano. Na ovaj način dobijeno je 3100 g lakiranih peleta aktivne materije (91, 6% prinos od teorije obračunato na materijal bez rastvarača) Pre punjenja u kapsule od tvrde želatine, 2500 g takio dobijenih lakiranih peleta aktivnre materije se proseje, uz dodatak 15 g mikrofinog talka. Frakcija veličine zrna od 0, 7 mm do 1, 25 mm(2450 g odgovara

98, 0% od teorije) ima, prema primeru 6 odredjen, sadržaj od 18, 5% propiverinhidrohlorida. Sadržaj limunske kiseline odredjen je na 49%, uz pomoć titracije opisane u primeru 6. Time se dobio molekulski odnos, koji tako leži u uobičajenom okviru, propiverina prema limunskoj kiselini od 1: 5, 6.

Oslobadjanje propiverinhidrohlorida iz gore opisanih lakiranih peleta odredjeno je uz pomoć u primeru 5 opisane metode. Rezultati oslobadjanja su takodje tamo izloženi.

PrimerlO

Formulacija sferoidnih tableta sa propiverinhiđrohloridom

Za dobijanje tablete iz sferoidnih delića rezistentnih na želudačni sok mesa 5 min se u točku za mešanje 1, 25 kg propiverinhidrohlorida (veličina zrna manja od 0, 25mm), 2, 97 kg limunske kiseline (veličina zrna manja od 0, 25 mm), 0, 80 kg µlivinilpirolidona (Kollidon 17 K25), 1, 44 kg laktoze (Tablettose®). Za podelu aglomerata smeša je stavljena u sito sa rupama sa prečnikom rupa od 0, 81 mm i mešana još jednom 5 minuta. Zatim je u tu smešu preko site veličine otvora od 0, 5 mm dodato 0, 05 kg magnezij u mstearata i još jednom mešana celokupna masa 2 min. Smeša imamolski odnos propiverinhidrohlorid prema limunskoj kiselini od 1: 5.

Tako dobijena smeša je kompaktirana i potom dobijeni deo izlomljen. Frakcija 0, 6 - 1, 2 mm je prosejana. Nastali fini udeo je ponovo kompaktiran, izlomljen i prosejan sve dok ukupna količina nije postala u delićima granulata navedene veličine. Prinos je iznosio 5028 kg, što odgovara 81, 1 % od teorije.

3, 5 kg dobijenih delića granulata se u vrtložnom sloju naprska sus-

penzijom od 967 g Eudragit ® NE 30 D (odgovara 290 g suve mase), 467 g Eudragit ® L 30 D (odgovara 140 g suvemase), 100 g talka i 330 g vode sa diznom za dve materije pri temperaturi ulaznog vazduha od 50°C a onda se pri temperaturi ulaznog vazduha od 40°C dosuši. Prinos je iznosio 3, 985 kg, što odgovara 93, 8% od teorije, obračunato na materijal bez rastvarača.

3, 0 kg tako dobijenih retardiranih delića se u točku za mešanje mesa 20 min sa 5, 0 kg mikrokristalne celuloze (tip 101), 0, 52 kg polivinil- pirolidona (Kollidon ® K25) i 1, 0 kg Crospovidon XL. Potom se smeši dodaje 0, 1 kg magnezijumstearata preko sita sa veličinom otvora 0, 50 mmi mesa još jednom 5 min.

Tako dobijena smeša za presovanje se u kružnokrećućoj presi sa pravougaonim tučkom (dužina 19 mm, širina 8, 5 mm, radijus ispupčenja 8 mm) presuje u tablete sa masom od 865 mg i čvrstinom na lomljenje od 100- 140 N.

Uz pomoć metode opisane u primeru 6 odredjen je sadržaj propiverinhidrohlorida od 5, 2% i limunske kiseline od 11, 8%. Iz toga se dobija molski odnos aktivne materije prema limunskoj kiselini od 1: 4, 8. I ova razlika je objašnjiva gubitcima trenjem i prskanjem unutar različitih tehnoloških koraka.

Oslobadjanje propiverinhidrohlorida iz gore opisanih tableta odredjeno je uz pomoć u primeru 5 opisane metode. Nadjene vrednosti su dokumentovane u tamo navedenoj tabeli.

Za proizvodnju gel matrične tablete sa propiverinhidrohloridom i vinskom kiselinom, rezistentne na želudačni sok mesa se 132, 5 g vinske kiseline veličine zrna 100% manjom od 250 µm, 112, 5 propiverinhidrohlorida, 187, 5 g hipermellose (Methocel® K 100) i 62, 5 g mikrokristal ne celuloze 10 min u ročkastom mešaču, sipa preko sita sa rupicama sa prečnikom rupica od 0, 81 mm i ponovo mesa 10 min. Jedan deo smeše trlja se sa 5, 0 g magnezijumstearata pa se rezultat postupka dodaje preko sita veličine okaca od 500 µm ostatku predsmeše. zatim se ponovomeša 2 min.

Tako dobijena smeša za presovanje se presuje na kružnoj presi sa alatom od 8 mm (radijus ispupčenja 9 mm) u jezgra tableta sa čvrstoćom na lomljenje od 50 N- 70 N i gubitkom usled trenja manjim od 0, 5%.

350 g tako dobijenihnjezgara tableta se u vrtložnom slioju iz pomoć dizne za dve materije naprskava suspenzijom od 48 g Eudragit ® L

12, 5 (6 g Eudragit ® L suve mase), 60 mg magnetijumstearata, 600 mg talka i 600 mg trietilcitrata u 40 g 2 - propanola.

Dobijeno je 355 g gel-matričnih tableta otpornih na želudačni sok, što odgovaraprinosu od 99, 4%.

Sadržaj propiverinhidrohlorida od 22, 3% odredjen je uz pomoć u primeru 6 opisane metode. Iz toga se dobija molarni odnos aktivna materija - vinska kiselina od 1: 3, 2. Oslobadjanje propiverinhidrohlorida odredjeno je uz pomoć u primeru 5 opisane metode i izraženo je u tamošnjoj tabeli.

Za dobijanje gel - matrične tablete sa propiverinhidrohloridom rezistentne na želudačni sok i adipiske kiseline pomeša se 132, 5 g adipinske kiseline veličine zrna 100% manje od 250 µm, 112, 5 propiverinhidro-hlorida, 187, 5 g hipermellose (Methocel® K 100) i 62, 5 g mikrokristalne celuloze 10 min u točkastom mešaču, sipa preko sita sa rupicama sa prečnikom rupica od 0, 81 mm i ponovo mesa 10 min. Jedan deo smeše trlja se sa 5, 0 g magnezijumstearata pa se rezultat postupka dodaje preko sita veličine okaca od 500 µm ostatku predsmeše. zatim se ponovomeša 2 min.

Tako dobijena smeša za presovanje se presuje na kružnoj presi sa alatom od 8 mm (radijus ispupčenja 9 mm) u jezgra tableta sa čvrstoćom na lomljenje od 50 N- 70 N i gubitkom usled trenja manjim od 0, 5%.

350 g tako dobijenih jezgara tableta se u vrtložnom sloju iz pomoć dizne za dve materije naprskava suspenzijom od 48 g Eudragit ® L 12, 5 (6 g Eudragit ® L suve mase), 60 mg magnezijumstearata, 600 mg talka i 600 mg trietilcitrata u 40 g 2 - propanola.

Dobijeno je 356 g gel-matričnih tableta otpornih na želudačni sok, što odgovaraprinosu od 99, 6%.

Sadržaj propiverinhidrohlorida od 22, 7% odredjen je uz pomoć u primeru 6 opisane metode. Molarni odnos aktivna materija - vinska kiselina iznosi takodje 1: 3, 2. Oslobadjanje propiverinhidrohlorida iz gore opisanih matričnih tableta odredjeno je uz pomoć u primeru 5 opisane metode i izraženo je u tamošnjoj tabeli.

Za dobijanj emodifikovane gel - matrične tablete bez dodatka kiseline sa propiverinhidrohloridom mesa 10 min se 45 g propiverin-hidrohlorida veličine zrna manje id 0, 25 mm, 247 g mikrokristalne celuloze (tip 101), i 65 g hyipermellose (Methocel® K 100) u točkastom mešaču, stavi preko rupičastog sita sa prečnikom rupa od 0, 25 mm i ponovo mesa 10 min. Jedan deo smeše trlja se sa 3, 6 g magnezijumstearata pa se rezultat postupka dodaje preko sita veličine okaca od 0, 25 mm ostatku predsmeše. Zatim se ponovomeša 2 min u toškastom mešaču..

Tako dobijena smeša za presovanje se presuje na kružnoj presi sa bikonveksnim alatom od 8 mm (radijus ispupčenja 9 mm) i zarezom za lomljenje u gornjem tučku u jezgra tableta sa čvrstoćom na lomljenje od 100 N- 150 N, srednjom masom od 244 mg i gubitkom usled trenja manjim od 0, 5%.

300 g tako dobijenih jezgara tableta se u vrtložnom sloju iz pomoć dizne za dve materije naprskava suspenzijom od 40g Eudragit L 12, 5 (5 g Eudragit ® L suve mase), 0, 05 mg magnezijumstearata, 0, 5 g talka i 0, 5 g trietilcitrata u 60 g 2 - propanola.

Dobijeno je 304 g isprskanih gel-matričnih tableta, što odgovara prinosu od 99%.

Sadržaj propiverinhidrohlorida od 12, 2% odredjen je uz pomoć u primeru 6 opisane metode. Iztoga proističe sadržaj od 30, 3 mg propiverin - hidrohlorida po tableti. Zbog toga je kao referentna supstnca u odredjivanju oslobadjanja, izvedenog prema primeru izvodjenja 5, umesto 45 mg, primenjeno samo 30 mg propiverinhidrohlorida. Korkcija sadržaja uzeta je u obzir prilikom obračuna oslobadjanja. Svi drugi parametri oslobadjanja su ostali nepromenjeni. Nadjene vrednosti oslobadjanja su u tabeli primera 5 sadržane kao srednje vrednosti šestostrukog odredjivanja. Primer 14

Uporedna studija biorapoloživosti formulacije peleta primera 1, 2, i 3. 1

U kliničkoj studiji poredjena je bioraspoloživost i farmakokinetika formulacije peleta primera 1, 2 i 3. 1

U tu svhu je 6 test osoba dobilo formulacije peleta po 45 mg propi-verinhidrohlorida u Cross - over Design-u svaka kao jednokratno davanje. Nivo u krvi praćen je u 25 vremena u razmacima od 20 min- 12 sati za ukupno vreme od 48 sati. Propiverin i njegov glavni metabolit propiverin - N - oksid odredjivani su u serumu uz pomoćjedne validizovane HµlC - metode. Za to se pomeša 0, 5 ml duboko zamrznutog seruma odnosno kontrolne probe posle odmrzavanja sa 0, 5 ml fosforne kiseline (4%) i potom eksteahuje uz pomoć čvrste faze (Nexus cartridges, 1 ml, 30 mg). Eluati se upare do suva i podignu u 100 µl mobilne faze.

Hromatografija je izvedena sa uobičajenim uredjajem, sastavljenim od pumpe, autosemµlera, peći za kolonu i Diodenarrry-detektora pri protoku od 1, 2 ml /min, temperaturi kolone od 40°C i talasnoj dužini detekcije od 202 nm, pri čemu je vreme trajanja iznosilo ca. 5 minuta a količina probnog- odnosno referentnog rastvora (prazna proba seruma uz dodatak propiverinhidrohlorida i propiverin - N -oksida) 20 µl. Kao stacionarna faza primenjen je Revrsed - Phase - materijal (predkolona: LiChrocart 10x2 mm, LiChrospher 60, Rp - selekt B, 5 µm (Merck); kolona razdvajanja LiChrospher 60 - 5, selekt B, 125 x 2 mm (Macherey - Nagel)) a kao mobilna fazasmeša od 70 zapreminskih delova acetonitrila i 30 zapreminskih delova fosfatnog pufera pH 7, 3 (2 mM kalijumdihidrogenfosfata i dinatrijumhidrogenfosfata). Obrada podataka i vrdnovanje je uradjeno uz pomoć Chromeleon Chromatography data sistema. Pod ovim uslovima analitike ponovno nalaženje propiverina iznosilo je 99% a za propiverin - N - oksid 95%. Pri ponovljenom merenju (n = 5) prepariranih serumskih proba (10 ng/ml propiverin odnosno 20 ng/ml N - oksid) iznosio je variacioni koeficijent merenih koncentracija jedinstveno 6%.

Sa merenim koncentracijama postavljena je kriva koncentracija -vreme (nivo u krvi) u vremenskom periodu od 48 sati i izračunata površina ispod ovih krivih (Area Under the Curve = AUC). Ovaj parametar je mera za raspoloživu količinu propiverina odnosno propiverin - N -oksida u toku vremena u krvotoku (bioraspoloživost).

Ovom studijom bioraspoloživosti dobijene AUC - vrednosti za propiverin (vidi tabelu) potvrdjuju, da retardiranje oslobadjanja leka (primeri 2 i 3) ne vodi smanjenju bioraspoloživosti u poredjenju sa jednom odmah - oslobadjajućom formulacijom peleta (primer 1). Time je pokazano da prilikom davanja propiverina u obliku retardiranih formulacija prema pronalasku raspoloživost propiverina i iz dubljih delova creva ostaje očuvana. To znači, pri oslobadjanju propiverina u dubljim delovima creva, ne nastupa, uobičajeno za bazne lekove, opažena i na osnovu poznatih fizičkohemijskih osobina propiverina, očekivano smanjenje bioraspoloživosti.

Suprotno pretpostavkama, da uzročnik toga može da bude nepromenjena resorpcija propiverina u dubljim delovima creva, kao uzrok je iznenadjujuće nadjeno smanjeno pretvaranje u propiverin - N - oksid (metabolit). Količina (AUC) stvorenog propiverin -N - oksida odnosno odnos metabolit/matična supstanca opada sa rastućim retardiranjem (vidi tabelu). Tako, kod davanja retardiranih oralnih oblika davanja propiverina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli pri istoj bioraspoloživosti aktivne supstance propiverina, dolazi do smanjenog sistemskog opterećenja organizma sa nepoželjnim proizvodom metabolizma, propiverin - N - oksidom.

Kao klinički pogodan za individualno sigurno doziranje smatra se iznenadjujuće nadjena činjenica, da interindividualni variabilitel raspoložive količone propiverina (AUC), izražen kaovariacioni koeficijent (VK), sa retard i ranjeni veoma jasno opada (vidi tabelu). Od 62% za odmah - oslobadjajuću formulaciju peleta primera 1 sledi smanjenje na 27% za najaće retardiranu formulaciju primera 3. 1.

Na slikama 1 i 2 su predstavljeni tokovi koncentracija - vreme (nivo u krvi) propiverina odnosno propiverin - N - oksida posle davanja formulacije peleta primera 1, 2 i 3. 1 kao krive srednje vrednosti 6 ispitivanih test osoba. Za poredjenje predstavljen je takodje nivo u krvi posle davanja od 3 dražee (a 15 mg propiverinhidrohlorida) preparata iz opticaja Mictonorm ® (kriva srednjih vrednosti od 34 test- osobe). Prema tome formulacija peleta primera 1 može da važi kao referenca za preparat iz opticaja.

Nivoi u krvi sa slike 1 i 2 pokazuju da retardiranje dovodi do drastičnog smanjenja brzine porasta koncentracije propiverina i propiverin - N - oksida. Dodatno je smanjena visina kocentracionog maksimuma (primeri 1 verzus primer 2). Kod snažnog retardiranja, kao onog primera 3. 1 ne opaža se više diskretni koncentracioni maksimum što je povoljno, to znači nastaje zaravnjeni nivo u krvi sa relativno konstantnom koncentracijom u toku dugog vremenskog perioda, bez se smanjivanja bioraspoloživosti retardiranjem.

Dalje je vidljivo da se oblicima prema pronalasku, na primer onim primera 3. 1 kao i uzimanjem u obzir korelacije in - vitro/ in - vivo, mogu realizovati u toku 24 sata klinički delotvorni nivoi u krvi.

Dodatno je za očekivati, kroz izbegavanje špiceva koncentracije, smanjenje učestalosti i/ili težine antiholinergičnih sporednih dejstava.

Rezultati studije bioraspoloživosti posle davanja formulacije peleta primera 1, 2 i 3. 1 su sakuµljeni kao srednje vrednost i tabeli koja sledi.

Tabela: Bioraspoloživost (AUC) propiverina i propiverin- N - oksida

Primer 15

Studija bioekvivalencije formulacije peleta primera 3. 2 u poredjenju sa trgovačkim preparatom Mictonorm

U jednoj za dozvolu relevantnoj ispravnoj studiji bioekvivalncije

poredjena je bioraspoloživost propivirena iz brzooslobadjajuće g

trgovačkog oblika Mictonorm sa onom formulacije peleta primera 3. 2.

Za to je 12 muških i 12 ženskih zdravih test osoba dobilo randomiziran u Cross - ower - Design-u u toku 7 dana ili 3 puta dnevno jednu dražeu Mictonorm ®(à 15 mg propavirenhidrohlorida) ili 1 put dnevno formulaciju peleta primera 3. 2 (45 mg propivirenhidrohlorida). Promena medikacije sledila je posle faze ispiranja od 14 dana. Svakog sedmog dana praćen je Steady - State -nivo u krvi u 28 vremenskih tačaka u razmacima od 30 min - 2 sata u toku ukupno 24 sata. Propiverin i njegov glavni metabolit Propiverin - N - oksid odredjivani su u serumu uz pompć, u primeru 13, opisane HµlC - metode.

Sa izmerenim koncentracijama dobijene su krive koncentracija/ vreme pod uslovima ponovljenog davanja (Steady - State nivo u krviju vremenskom intervalu od 24 sata i izračunate površine ispod ovih krivih (Area Under the Curve = AUC 0 - 24 h, ss)- Ovaj parametar je mera za raspoloživu količinu propiverina odnosno propiverin -N -oksida u toku 24 sata.

Rezultati (vidi tabelu podataka za bioekvivalenciju) potvrdjuju i za Steady - State - uslove već u primeru 13 učinjeno zapažanje, prema kome bioraspoloživost propiverina ostaje nepromenjeno ako se daje u obliku retadiranih formulacija peleta. Postoji bioekvivalencija izmedju

trčovačkog preparata (3 x 15 mg) i formulacije peleta primera 3. 1 (1 x 45 mg). Srednje vrednosti serumskih koncentracija u toku 24 sata su takodje iste (vidi Cavarage u tabeli).

Osim toga potvrdila se iz primera 13 očekivana prednost umanjenog individualnog variabiliteta bioraspoloživosti propiverina kod davanja formulacije peleta u poredjenju sa trčovačkim preparatom. Koeficijent varijacije za propiverin-AUC iznosi za formulaciju peleta samo 15% (trgovački preparat: 31%). Time je moguće kliničko individualizovano doziranje.

Kod svih 24 test- osoba dolazi u intraindividualnom poredjenju do opadanja AUC propiverin - N - oksida kod davanja formulacije peleta u poredjenju sa trgovačkim preparatom. Takodje je i u toku 24 sata nadjena srednja koncentracija seruma kod davanja formulacije peleta značajno niža (vidi C average u tabeli). Time je potvrdjeno u primeru 13 opisano smanjenje opterećenja klinički ne neophodnim transformacionim proizvodom propiverin - N - oksidom za uslove ponovljenog davanja (Steady- State).

Nepromenjene propiverin vrednosti za AUC i Caverage kod davanja formulacije peleta takodje potvrdjuju, da retardiranim oslobadjanjem ne dolazi tokom vremena do akumulacije propiverina u smislu porasta nivoa u krvi.

Tabela: Podatci za bioekvivalenciju

* značajno manja vrednost nego kod davanja trgovačkog preparata Mictonorm®

Pored podataka za bioraspoloživost i farmakokinetiku u ovoj studiji su obuhvaćena i sporedna dejstva. U tabeli koja sledi navedena je i učestalost sporednih dejstava, za koje je zavisnost sa davanjem prpoiverina od lekara ocenjeno kao “sigurno”, “verovatno”, ili najmanje kao “moguće”. Pod formulacijom peleta je učestalost, za propiverin tipičnih antiholinergijskih sporednih dejstava, smanjana za skoro pola (akomodacione smetnje i povećana osetljivost na svetio) odnosno za četvrtinu (suvoća usta). Ukupna učestalost svih izveštenih sporednih dejstava smanjena je za oko trećinu.

Tabela: Sporedna dejstva

Primer 16

Korelacija in vitro-/in vivo

Za simulaciju procesa oslobadjanja aktivne materije iz različitih oblika davanja korelira se ponašanje oslobadjanja in vitro oblika davanja sa podatcima ove in vivo. Ako može da se pokaže korelacija podataka iv vivo i in vitro, moguća je je prognoza ponašanja oslobadjanja drugih oblika davanja na osnovu njihovog ponašanja in vitro.

Kao prvi preduslov za korelaciju in vivo/ in vitro mora da se pokaže, da je mehanizam oslobadjanja in vitro za posmatrani oblik leka

identičan. Ovo se pokazuje homomorfijom (istovetnost oblika) odgovarajućih profila oslobadjanja.

Za to su, prema primeru 5 odredjenim podatcima oslobadjanja in vitro, u primeru 2 i primeru 3. 1 opisanih formulacija peleta koje sadrže propiverinhidrohlorid, opisani uz pomoć Weibul-funkcije:

M(t) = količina oslobodjenog propiverinhidrohlorida u vremenskoj tački t

sa M(0) = ukupna količina oslobodjenog propiverinhidrohlorida[%]

λ = konstanta oslibadjanja [1/h]

β = faktor rastat

τ = faktor pomeranja funkcije na vremenskoj osi (lag-time) [h]

Uskladjivanje krive sledi za sve oblike davanja odvojeno i izvedeno je uz pomoć pogodnog softvera, na primer HOEGIP- PC-softvera, po metodi najmanjeg kvadrata greške. Za matematičko poredjenje dva in vitro profila oslobadjanja krive su normirana na 100% oslobodjenog propiverinhidrohlorida kod prekida eksperimenta. Zatim su vrednosti vremena uskladjivane uz pomoć sledeđe linearne transformacije:

= transformisana vrednost vremena i-te merne vrednosti za vreme ti oblika davanja prema primeru 2

= netransformisana vrednost vremena i-te merne vrednosti in vivo oslobadjanja primeru 2

prema primeru 2

Analogno važi za indicije primera 3. 1.

Rezultati su predstavljeni u tabelama 3 (transformacija od primera 3 na primer 3. 1) i 4 (transformacija od primera 3. 1 na primer 2). Korelacioni koeficijenti za transformaciju iznosili su 0, 9997 za sliku od primera 2 na primer 3. 1 odnosno 0, 99969 za transformaciju od primera 3. 1 na primer 2. Ova vrednost pokazuje skoro egzaktnu istovetnost oblika posmatranih in vitro profila oslobadjanja. Time je ispunjen preduslov za poredjenje in vivo podataka sa iv vitro podatcima.

U sledećem koraku adiraju se srednje vrednosti nivoa seruma propiverina iz 6 test osoba, posle jednokratnog davanja oblika davanja odgovarajućeg primeru 2 odnosno primeru 3. 1, predstavljene već u primeru 13, pomoću metode dekonvolucije u jedan kumulativni profil oslobadjanja. U tu svrhu se posmatraju uvek po jedinici vremena u serumu raspoložive količine aktivne materije uz uzimanje u obzir metaboličkog razgradjivanja aktivne materije tokom vremena.

Zatim je pokušano preslikavanje tako dobijenih in vitro profila oslobadjanja uz pomoć već gore opisanih linearnih transformacija vremenske ose na in vivo profile oslobadjanja.

Za in vivo odnosno in vitro - profile oslobadjanja oblika davanja odgovarajućih primerima 2 i 3. 1 rezultati ovog načina postupka predstavljeni su na slikama 5 i 6. Prepoznatljivo je, da predstavljene krive kod oba posmatrana oblika davanja imaju dobro poklapanje profila oslobadjanja.

Time je moglo da se pokaže, da se in vivo profili oslobadjanja primera 2 i 3. 1 mogu odrediti uz pomoć pogodnih in vitro eksperimenata

oslobadjanja. Time se iz zaključaka sadržanih u in vitro profilima oslobadjanja mogu generisati ponašanje in vivo oslobadjanja od na ljudima netestiranih oblika oslobadjanja i predvideti njihova upotrebljivost za dobijanje klinički relevantnih nivoa u krvi a time i njihovu praktičnu relevantnost.

Claims (10)

1. Farmaceutski satav za oralno davanje sa produženim oslobadjanjem aktivne materije, koji sadrži propiverin i/ili jednu ili više njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, pri čemu sastav ima sledeće in vitro oslobadjanje, mereno u 750ml 0, 1 N HC1 za vreme prvog sata a nakon toga mereno u 750 ml USP - pufera pH=5, 8 uz primenu Ph. Eur. metode obrtnih balončića pri 100 obrt. /min i 37°C:

2. Sastav prema zahtevu 1, koji ima prvenstveno sledeće in vitro oslobadjanje mereno u 750ml 0, 1 N HCI za vreme prvog sata a nakon toga mereno u 750 ml USP - pufera pH=5, 8 uz primenu Ph. Eur. metode obrtnih balončića pri 100 obrt. /min i 37°C:

3.    Satav prema jednom od zahteva 1 ili 2, ukome je sadržana količina od 4 mg do 60 mg propiverina odnosno odgovarajuća ekvivalentne količina neke soli propiverina ili neka smesa toga.

4.    Sastav prema jednom od zahteva 1 do 3, koji dodatno sadrže najmanje jednu ili više kiselih supstanci sa pka-vrednošću manjom od 6, 65, prvenstveno od 1, 8 do 6, 5.

5.    Sastav prema zahtevu 4, pri čemu odnos ekvivalentnih količina materije izmedju ukupne količine jednovalentne kisele sups- tance i propiverina ili propiverin-soli ili smeše ovih iznosi 2: 1 do 20: 1, prvenstveno 3: 1 do 10: 1.

6.    Sastav prema jednom od zahteva 4 ili 5, koji sadrži kao kiselu supstancu jestive organske kisline, kao limunska kiselina, vinska kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, ćilibama kiselina, askorbinska kiselina, fumama kiselina, adipinska kiselina ili farmaceutski prihvatljive soli višebaznih kiselina, kao natrijum- ili kalijumhidrogencitrat, dinatrijum- ili dikalijumhidrogencitrat, natrijum- ili kalijumhidrogentartarat, ili smešu ovih kiselina i/ili soli.

7.    Sastav prema jednom od zahteva 1 do 6, koji sadrži najmanje jednu retardirajuću materiju, kao polimere i kopolimere akril- i/ili derivate metakrilne kiseline, kao Eudragit®L, Eudragit®S, Eudragit® RL, Eudragit® RS, Eudragit® E ili Eudragit® NE 30D Vinilpirolidone, Vinilacetate, kao celulozne etre, celulozne estre, polisaharide, alginate, ksantane, polivinilalkohole, acetat- ftalate celuloze, masti, voskove, belančevineili šelak.

8.    Sastav prema jednom od zahteva 1 do 7 u obliku Multiµle- Unit formulacije, koja sadrži pelete, granulat ili kompaktne deliće, pri čemu se ovi delići satoje iz u datom slučaju retardiranog jezgra koje sadrži kiselinu, koje je obloženo propiverinom ili propiverin-solima ili drugim kiselim delovima ili pomoćnim materijama a ovo jezgro koje sadrži aktivnu materiju je dalje okruženo retardiraj učim slojem od generalno u želudačnom- i crevnom soku nerastvornih polimera, odnosno kombinacijom od u želudačnom- i crevnom soku nerastvornih polimera sa u želudačnom soku nerastvornim ali u crevnom soku rastvornim polimerima i na kraju satav primenjuje napunjen u kapsule ili kesice ili kao sastavni deo suspenzije koja se pije.

9.    Sastav prema jednom od zahteva 1 do 7 u obliku Multiµle- Unit formulacije, koja obuhvata formulacije sferoidnih tableta, koje se sastoje iz u tablete presovanih, generalno sa u želudačnom soku nerastvornim, medjutim u crevnom soku nerastvornim i/ili u crevnom soku rastvornim mterijalom presvučenih delića granulata, koji se opet sastoje od iz kompaktne smeše propiverina ili propiverin- soli, kiselih supstanci, sferonizirajućih sredstava, kao laktoze, mikrokristalne celuloze, hidroksipropilceluloze, sredstva za klizanje, i sredstava za tabletiranje, kao polivinilpirolidon, Crosspovidon i tako dalje, pri čemu tablete mogu dodatno da budu presvučene retardirajućim materijalima.

10. Sastav prema jednom od zahteva 1 do 7 u obliku Single- Unit formulacije, koja obuhvata formulacije matričnih tableta, koja se sastoji iz u tablete presovanih smeša propiverina ili propiverin-soli, u datom slučaju jedne ili više kiselih supstanci, graditelja matrica, pomoćnih retardiraj ući h materija, kao etara celuloze ili estara celuloze, alginata, ksantana, masti i voskova ili polivinilalkohola i eventualno ima preliv od polimera od akril- i/ili derivata metakrilne kiselineili etara celuloze, estara celuloze vinilacetata vinilpirolidona ili šelaka.