UA71938C2 - BENZYOXAZOLES AND PHENONES AS a2-ANTAGONISTS - Google Patents
BENZYOXAZOLES AND PHENONES AS a2-ANTAGONISTS Download PDFInfo
- Publication number
- UA71938C2 UA71938C2 UA2001064352A UA2001064352A UA71938C2 UA 71938 C2 UA71938 C2 UA 71938C2 UA 2001064352 A UA2001064352 A UA 2001064352A UA 2001064352 A UA2001064352 A UA 2001064352A UA 71938 C2 UA71938 C2 UA 71938C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- mixture
- equals
- acid
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 60
- -1 C1-6alkyi Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 51
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 23
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 108700006189 dopamine beta hydroxylase deficiency Proteins 0.000 description 3
- 208000009308 dopamine beta-hydroxylase deficiency Diseases 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGECCTZJSPMALJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1-benzofuran-2-yl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=C2OC(CC#N)=CC2=C1 ZGECCTZJSPMALJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFODVRTUVUASFG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1-benzofuran-2-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C2OC(CCN)=CC2=C1 HFODVRTUVUASFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexa-1,5-dien-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CCCC=C1 OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC=1C=CSC=1 GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSKXVFALQYNNW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloropentyl)-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCCCl)=NOC2=C1 MHSKXVFALQYNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MAEBCGDGGATMSC-OSHGGGOQSA-N cyclamine Chemical compound O([C@H]1CO[C@H]([C@@H]([C@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CCC45OCC6([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CCC2C1(C)C)O)CC[C@@](C[C@@H]65)(C)C=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAEBCGDGGATMSC-OSHGGGOQSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC1=CC=CC=C1 DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- BQOLKFJNJCOALF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4,4-diol;chloride Chemical compound Cl.OC1(O)CCNCC1 BQOLKFJNJCOALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід належить до похідних бензизоксазолів та фенонів, що мають антагоністичну активність по 2 відношенню до центрального оо-адреноцептору.
Винахід також належить до способу їх приготування, до композицій, що вміщують згадані сполуки, а також до їх використання як медичних препаратів.
Відомо, що антагоністи центральних оо-адреноцепторів підвищують вивільнення норадреналіну блокуванням пресинаптичних оо-рецепторів, які виявляють інгібуючий контроль над вивільненням нейромедіатору. Завдяки то підвищенню концентрацій норадреналіну оо-антагоністи можуть бути використані в клінічних умовах для лікування або профілактики депресії, когнітивних розладів, хвороби Паркінсона, цукрового діабету, сексуальної дисфункції та імпотенції, підвищеного внутрішньоочного тиску та хвороб, пов'язаних з порушеною ентерокінезією, тому що всі ці стани пов'язані з дефіцитом норадреналіну у центральній або периферійній 15 нервовій системі.
Міжнародна публікація МО98/45297 15 Жовтня 1998 описує похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро|3,2-с|Іпіридину, що мають антагоністичну активність по відношенню до центрального оо-адреноцептору.
Похідні /1-(4-фторофеніл)-4-(1,3,4,5-тетрагідро-2Н-піридо|4,3-вІіндол-2-іл)-1-бутанону описані у Кітига 20 еб аМ(Агси. Іпб о Ріагтасодуп. Тпег. (1971), 190(1), 124-134), Мадаї еї АЦСпет. Рагт. Ви. (1979), 27(8), 1922-1926), Нагреп еї. аІ0.Мей4. Спет. (1980), 23(6), 653-643 85: Мої. Рпагтасої. (1980), 17(1), 38-42),
МУопд еї. аЦ(Сап. Еицг. 9. РІагтасої. (1981), 72(2-3), 163-173), Івтаїєї еї. а(Меда. Спет. Кев. (1996), 6(3), 197-211), міжнародних публікаціях УУО95/07075, УУО94/10989, МУО94/08040, патентах УРА7,029,395, ОЕ2,514,084, 2Аб6,705,178, 053,382,250, 0О054,001,263, 0054,224,329 та О5Б5,508,306. с 25 Похідні 4-(3,4-дігідробензофуроїЇЗ3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-іл)-1-(4-фторофеніл)-1-бутанону описані у АКзапоха еї а. (Кпіт. Рагт. 2п. (1975), 9(1), 7-9| як блокуючі агенти центральної нервової системи. о
Сполуки згідно з даним винаходом є новими і мають специфічну та селективну, зв'язуючу афінність до різних відомих субтипів до-адреноцепторів, тобто оод; сов Та оос-адреноцепторів. При порівнянні сполук, що відомі з рівня техніки, дані сполуки, несподівано, продемонстрували покрашення дисоціації між зв'язуючою афіністю со 30 для оод-адреноцептору та рецептору допаміну О», що є особливо корисним при лікуванні депресії.
Даний винахід належить до сполук формули о небу" Ге)
Фнй; 0 щі «- їх М-оксидних форм, фармацевтично прийнятних адитивних солей та їх стереохімічних ізомерних форм, де: 35 АК є С5-12алкандиілом; - п дорівнює 1 або 2; р дорівнює 2 та 4 дорівнює 1;
Х є-О-, -5-, -«8(50)-, -5(0)5- або МЕ; « 20 кожний В незалежно є воднем, галогеном, С. валкілом, нітро, гідрокси або С. /алкокси; ш-в с В2 є воднем, С. валкілом, арилом або С. валкілом заміщеним арилом; арил є фенілом або фенілом, заміщеним галогеном або С. валкілом; ;» Ор є радикалом формули її овоч од щі Ф - де т дорівнює 1 або 2; о кожний ЕЗ незалежно є воднем, С. .далкілом, Сі далкілокси або гало. 50 Термін "галоген", що використовувався у попередніх визначеннях, є загальною назвою по відношенню до о фторо, хлоро, бромо та йодо. Термін "С..алкіл" як група або частина групи означає лінійні та розгалужені «со насичені вуглеводні, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 1,1-діметилетил, 2-метилпропіл та їм подібні. Термін "С. валкіл" включає С..валкільні радикали та їх вищі гомологи, що мають від 5 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, пентил, гексил та їм подібні. Термін 55 " Со 1олкандиіл" означає бівалентні алкандиільні радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від до 12 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 1,6б-гександиіл, 1,7-гептандиіл, 1,8-октандиіл, 1,9-нонандиіл, (Ф; 1,10-декандиіл, 1,11-ундекандиіл, 1,12-додекандиіл та їм подібні. Термін "Св--2галкандиіл" включає
ГІ Св.12алкандиїл та нижчі гомологи, що мають 5 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 1,5-пентиліден та їм подібні.
Згадані, при цьому, адитивні солі включають форми терапевтично активних адитивних солей, які сполуки во формули (І) здатні утворювати з прийнятними кислотами, такими як, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галоводневі кислоти, наприклад, хлороводнева або бромоводнева кислоти; сірчана; азотна; фосфорна та подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавелева, малонова, бурштинова, малеїнова, фумарова, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, р-толуолсульфонова, цикламінова, саліцилова, р-аміносаліцилова, памова 65 та подібні кислоти.
Фармацевтично прийнятні адитивні солі, як згадувалося тут вище, також включають терапевтично активні нетоксичні основи, зокрема, форми адитивних солей металу або аміну, які сполуки формули (І) здатні утворювати. Згадані солі можуть бути зручно одержані обробкою сполук формули (І), що мають кислотні атоми водню, прийнятними органічними та неорганічними основами, такими як, наприклад, солі аммонію, солі лужних або лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію та подібні, солі з органічними основами, наприклад, бензатин, М-метил-О-глюкамін, солі гідрабаміну та солі з амінокислотами, таким як, наприклад, аргінінова, лізинова та їм подібні.
Та навпаки, згадані форми солі можуть бути перетворені у форму вільної кислоти чи основи шляхом обробки відповідною основою або кислотою. 70 Термін "адитивна сіль", що використовується вище, також охоплює сольвати, які сполуки формули (І) здатні утворювати, та це означає, що згадані сольвати також включені у межі даного винаходу. Прикладами таких сольватів є, наприклад, гідрати, алкоголяти та їм подібні.
Форми М-оксидів сполук формули (І) означають сполуки формули (І), в яких один або декілька атомів азоту оксидовані до так званих М-оксидів.
Термін стереохімічні ізомерні форми, використаний тут, визначає всі можливі ізомерні форми, в яких можуть існувати сполуки формули (І). Якщо не згадано або не вказано інакше, хімічне позначення сполук означає суміш всіх можливих стереохімічних ізомерних форм, причому згадані суміші містять всі діастереомери та енантіомери базової молекулярної структури.
Деякі сполуки формули (І) можуть також існувати в їх таутомерних формах. Такі форми, хоча й точно не 2о вказані у вище наведеній формулі, але знаходяться в межах даного винаходу.
Далі по тексту, при кожному використанні, термін "сполуки формули (І)" означає, що він також охоплює
М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі і всі стереоізомерні форми.
При використанні нижче, коли посилаються на положення замісника БК ", використовується наступна нумерація: й Га не у (о) (сну, 6
Б
Цікавою групою сполук є ті сполуки формули (І), де Н дорівнює 1 та К" є воднем, хлоро, фторо, метилом, метокси або нітро, зокрема ЕК є воднем, хлоро або метокси. со зо У випадку, коли В! є іншим, ніж водень, тоді В! прийнятно приєднується до трициклічної кільцевої системи у 6- або 7-положенні. і,
Іншою цікавою групою сполук є ті сполуки формули (І), де АЇїК є 1,5-пентандиілом. Ге!
Також іншою цікавою групою сполук є ті сполуки формули (І), де О є радикалом формули (а) та КЗ є фторо, бромо, метокси, метилом або воднем, зокрема, фторо. -
Сполуки формули (І), де О є радикалом формули (Б) є також особливо цікавими. -
Особливими сполуками є ті сполуки формули (І) де Х є 0, 5 або МН.
Загалом сполуки формули (І) можуть бути одержані М-алкілуванням похідних формули (ІІ) алкілувальним реагентом формули (Ії) за наступною методикою, описаною в ЕР-А-0,037,265, ЕР-А-0,070,053, ЕР-А-0,196,132 та «
ЕР-А-0,378,255. Зокрема, М-алкілування може бути проведено в реакційно-інертному розчиннику, такому, як, 70 наприклад, метилізобутилкетон, М,М-діметилформамід або М,М-діметилацетамід, у присутності основи, такої як, 8 с наприклад, триетиламін, карбонат натрію або бікарбонат натрію, та необов'язково у присутності каталізатору, й такого як, наприклад, йодид калію. и? раку т ох й зиїть М-апкілувантя вк г пенні аю сту о -І Проміжні сполуки формули (ІІ), в яких МУ" є придатною реакційною відщеплювальною групою, такою як, наприклад, гало, хлоро, бромо або йодо; сульфонілокси, наприклад, метансульфонілокси, - 4-метилбензолсульфонілокси.
Ге) В цих та наступних реакціях, продукти реакції можуть бути виділені з реакційного середовища і, якщо це необхідно, в подальшому очищені загальновідомими методами, такими як екстракція, кристалізація, розтирання о у порошок та хроматографія. с Сполуки формули (І) можуть бути перетворені одна в іншу за допомогою відомих реакцій перетворення функціональних груп.
Сполуки формули (І) можуть також бути перетворені у відповідні М-оксидні форми наступними відомими в способами перетворення тривалентного азоту в його М-оксидну форму. Згадана реакція М-оксидування загалом може бути проведена шляхом реагування вихідного матеріалу формули (І) з придатним органічним або (Ф, неорганічним пероксидом. До придатних неорганічних пероксидів належать, наприклад, пероксид водню, ка пероксиди лужних або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; придатні органічні переоксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, пероксобензойна кислота або гало-заміщена бо пероксобензойна кислота, наприклад, З-хлорпероксибензойна кислота, пероксиалканові кислоти, наприклад, пероксиоцтова кислота алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутилгідропероксид. Придатними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі алканоли, наприклад, етанол і т.п., вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, діхлорметан, та суміші таких розчинників.
Багато проміжних сполук та вихідних матеріалів є комерційно доступними або відомими сполуками, які 65 Можуть бути одержані згідно з відомими методиками.
Наприклад, деякі проміжні сполуки формули (ІІ) та їх одержання описані в ЕР-А-0,037,265, ЕР-А-0,070,053,
ЕР-А-0,196,132 та в ЕР-А-0,378,255.
Проміжні сполуки формули (ІЇ), де Х є О можуть бути одержані наступними способами, описаними в Сацапасії
С. та інші, (У/ Спет. Бос Я, 1971, р.53-60); Капазпома Т. (Кпіт. Сейегоївікі. бБоедіп., 1979 (9), р.1178-1180) апа 7акизом. М. еї аї. (І20бгефепіуа, 1992 (15), Р 247). Проміжні сполуки формули (І), де Х- цє 5, можуть бути приготовані відповідно до процедури, описаної у Саррз еї аЇ. (9. Ат. Спет. ос, 1953, р.697) або у патенті США 0О5-3,752,820.
Особливий шлях синтезу для одержання проміжних сполук формули (ІІ), де р дорівнює 1 та 4 дорівнює 2, та згадані проміжні сполуки, що представлені формулою (1-1), подано на схемі 1. 70 Схема в ' ство що сно че, Фі
С стадія з С стадія б (Я се» -фсо стадія с стадія
Фь ця Фь І хх гл. -х З сн ши ---1| «нд е--- кон бо Сон ту СО» | стадія б
Фо» х.
НВ
Стадія а може бути проведена аналогічно процесу, описаному в Теїгапедгоп (1981), 37, р.979-982.
Бензофурани, отримані на стадії с, використовували як проміжні сполуки в О54,210,655. Подальші стадії реакції ЄМ є аналогічними реакціям, що описані в О5З,752,820. г)
Альтернативно, проміжні сполуки формули (11-41) можуть бути одержані з використанням стадій реакції, поданих на схемі 2. ' Схема 2 а стадія а стадія 5 с ян в - Х-СН.СЕсН СТ» СХ» со стадія с б х стадія с сталія 4 | Ме. еф - (СС сс -- (сне «- су МН х Х те ч-
Стадія а може бути проведена аналогічно процесу, описаному в Негегосусіев (1994), 39(1), р.371-380.
Стадія Б може бути проведена аналогічно процесу, описаному в У. Мей. Спет. (1986), 29(9), р.1643-1650.
Подальші стадії реакції можуть бути проведені аналогічно реакціям, описаним в .). Нейегосусі. Спет. (1979), « 16, р.1321.
Проміжні сполуки формули (І), де р дорівнює 2 та 4 дорівнює 1 та згадані проміжні сполуки, що З с представлені формулою (1-2), можуть бути отримані як описано у Зуп. Сотт. (1995), р.3883-3900 та з "» використанням методів, відомих з рівня техніки. Загальна процедура зображена на схемі 3. " Схема 3. (вір. в Св см М
С І -о -с5-- -І х СсНз стадія а стадія 5 ях стадія С | х ша сіна (Се) й ЗМК и / з с 50 ОН т
Проміжні сполуки формули (1-2), де Х є -О- та згадані проміжні сполуки, що представлені формулою
ІЧ е) (П-2-а), можуть бути отримані як описано у Зуп. Сотт. (1995), р.3883-3900 та У. Спет. бос, 1965, р.4939-4953 та з використанням методів, відомих з рівня техніки. Загальна процедура зображена на схемі 4. ох оо Схема 4
С стадія а Гл. сля ло (Ф; її ка СА "Є вих о -- 0 їй о 9 стадія є о стадія 4 о, 60 Ї палає
Проміжні сполуки формули (1І-2), де Х є -5- та згадані проміжні сполуки, представлені формулою (1І-2-Б), можуть бути отримані як описано у .). Мед. Спет., 1992, 35(7), р.1176-1182 та з використанням методів, відомих в з рівня техніки. Загальна процедура зображена на схемі 5.
Схема 5 "ОЗ - стій "7Л о ше ой вно стадія а рих Я стадія 8 7 шо
Фів й й - -і ор Й стадія Є 5 стадія є 5 70 (ен: 5.
СА ав
Деякі сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки згідно з даним винаходом мають принаймні один асиметричний атом вуглецю. Чисті стереохімічно ізомерні форми згаданих сполук та згадані проміжні сполуки 79 можуть бути одержані з використанням відомих методик. Наприклад, діастереоїзомери можуть бути розділені фізичними методами, таким як селективна кристалізація або хроматографія, наприклад, протитечійне розділення, рідинна хроматографія та подібні методи. Енантіомери можуть бути одержані з рацемічних сумішей спочатку перетворенням згаданих рацемічних сумішей з придатними розділяючими агентами, такими як, наприклад, хіральні кислоти, у суміші діастереомерних солей або сполук; потім фізичним розділенням згаданих сумішей, суміші діастереомерних солей або сполук, наприклад, методами селективної кристалізації або хроматографії, наприклад, рідинною хроматографією і подібними методами; і в кінці перетворенням згаданих розділених діастереомерних солей або сполук у відповідні енантіомери.
Чисті стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) можуть також бути отримані з стереохімічно чистих ізомерних форм придатних проміжних сполук та вихідних матеріалів при умові, що реакції проходять с стереоспецифічно. Чисті та змішані стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) також охоплюються г) рамками даного винаходу.
Сполуки формули (І), їх М-оксиди, фармацевтично прийнятні адитивні солі та їх стереохімічно ізомерні форми блокують пресинаптичні до-рецептори на центральних норадренергічних нейронах, підвищуючи, таким чином, вивільнення норадреналіну. Блокування згаданих рецепторів буде пригнічувати або полегшувати багато со симптомів, пов'язаних з дефіцитом норадреналіну в центральній та периферійній нервовій системі. со
Терапевтичними показаннями для використання даних сполук є депресія, когнітивні розлади, хвороба
Паркінсона, цукровий діабет сексуальна дисфункція та імпотенція і підвищений внутрішньоочний тиск. іа
Зокрема, сполуки за даним винаходом продемонстрували більшу дисоціацію між зв'язуючою афіністю «-- зе для ао-адреноцепторів, ніж для рецепторів допаміну, особливо між оод-рецепторами та рецепторами м допаміну О». Ця більша дисоціація зменшує риск екстрапірамідних побічних ефектів (ЕПЕ), які можуть виникнути при блокаді рецептору допаміну та які треба уникати при лікуванні депресії.
Було показано, що блокування оо-рецепторів в центральній нервовій системі підвищує вивільнення серотоніну, який може підсилювати терапевтичну дію при лікуванні депресії (Мацга еї аї., 1992, « 20 Машйпуп-Зсптіедерегу з Агсп. Рпагтасої, 345:410-416). з
Також було показано, що блокування о»-рецепторів даними сполуками викликає збільшення кількості с позаклітинної ДОФОК (3,4-дігідрофенілоцтової кислоти), яка є метаболітом допаміну та норадреналіну. :з» З погляду корисності даних сполук при лікуванні захворювань, пов'язаних з дефіцитом норадреналіну в центральній нервовій системі, зокрема, депресії та хвороби Паркінсона, даний винахід запроваджує спосіб 415 лікування теплокровних тварин, що потерпають від таких захворювань, особливо депресії та хвороби - Паркінсона, згаданий спосіб полягає в систематичному призначенні терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної адитивної солі. - Дані сполуки є також потенційно корисними для лікування хвороби Альцгеймера та недоумства, оскільки о відомо, що оо-антагоністи сприяють вивільненню ацетилхоліну (ТеїПез еї а!. 1977, У. Мешгоснет., 68:778-785).
Загалом прийнято, що терапевтично ефективна щоденна кількість повинна бути від приблизно 0,01мг/кг до і приблизно 4мг/кг ваги тіла. с Таким чином, даний винахід також стосується сполук формули (І), які визначено тут вище, для використання у медицині. Крім того, даний винахід також стосується використання сполук формули (І) для виробництва медикаменту для лікування депресії та хвороби Паркінсона.
Ех мімо, а також іп міго дослідження сигнальної трансдукції рецепторів та дослідження по зв'язуванню рецепторів можуть бути використані для оцінки антагонізму оо-адреноцепторів сполуками даного винаходу. (Ф, Зворотність втрати настановного рефлексу, що спостерігається у пацюків після внутрішньовенної ін'єкції ка ксилазину, та пригнічення тремтінь, викликаних у пацюків резерпіном, можуть бути використані як показники блокади центрального о,-адреноцептору іп мімо. во Сполуки згідно з винаходом також мають здатність до швидкого проникнення в центральну нервову систему.
Для призначення пацієнтам дані сполуки можуть бути введені до складу різних фармацевтичних композицій, що містять фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І). Для приготування фармацевтичних композицій згідно з винаходом, комбінують, як активний інгредієнт, ефективну кількість конкретної сполуки у вигляді адитивної солі або у формі вільної кислоти або б5 основи при ретельному перемішуванні з фармацевтично прийнятним носієм, який може приймати величезну кількість форм в залежності від форми приготування, необхідної для призначення. Такі фармацевтичні композиції, бажано у формі одиничної дози, придатні, переважно, для орального призначення, трансдермального або парентеральних ін'єкцій. Наприклад, при приготуванні композицій у формі оральної дози, можуть використовуватися будь-які звичайні фармацевтичні середовища, такі як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти і т. ін. у випадку оральних рідких рецептур, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащуючі речовини, зв'язуючі, агенти дезінтеграції і т. ін у випадку порошків, драже, капсул і таблеток. В зв'язку з легкістю призначення таблетки та капсули є найкращими оральними формами одиничної дози, при яких звичайно використовують тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носії зазвичай будуть складатися з води, принаймні, велика їх частина, 7/0 хоча можуть бути уведені і інші інгедієнти, наприклад, з метою забезпечення розчинності. Наприклад, можуть бути приготовані розчини для ін'єкцій, в яких носії складаються з розчину солі, розчину глюкози або суміші розчинів солі і глюкози. Розчини для ін'єкцій, що містять сполуки формули (І), можуть бути зроблені у маслі для пролонгованої дії. Придатними маслами для цих цілей є, наприклад, арахісове масло, кунжутне масло, масло насіння бавовни, кукурудзяне масло, масло сої, синтетичні гліцеринові ефіри довголанцюгових жирних 7/5 Кислот і суміш їх та інші масла. Можуть також бути приготовані суспензії для ін'єкцій, при яких можуть застосовуватися придатні рідкі носії, суспендуючі агенти та ін. В композиціях, придатних для трансдермального призначення, носії необов'язково містять агент, що підвищує проникність, і/або придатний змочувальний агент, необов'язково у сполученні з придатними добавками будь-якої природи в незначній кількості, які не викликають будь-якого значного подразнюючого впливу на шкіру. Згадані добавки можуть сприяти призначенню на шкіру 20 мабо можуть бути корисними для приготування бажаних композицій. Такі композиції можуть бути призначені різними шляхами, наприклад, як трансдермальний пластир або як мазь. Адитивні солі (І) завдяки їх підвищеній розчинності у воді через відповідні форми вільної основи або вільної кислоти, очевидно, більш придатні для приготування водних композицій.
Особливо вигідно приготування рецептур вищезгаданих фармацевтичних композицій у формі одиничної дози сч об для полегшення призначення та одноманітності доз. Форма одиничної дози, як вона використовується у описі та формулі винаходу, належить до фізично дискретних одиниць, придатних як єдині дози, кожна одиниця яких і) містить зумовлену кількість активного інгредієнту, розраховану для забезпечення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких форм одиничної дози є таблетки (у тому числі шершаві (без оболонки) та вкриті оболонкою таблетки), капсули, драже, пакети порошку, брикети, оз зо розчини або суспензії для ін'єкцій, дози в чайних та столових ложках та їм подібні, та їх різноманітні різновиди.
Наступні приклади призначені для ілюстрації даного винаходу. о
Експериментальна частина. б
А. Одержання проміжних сполук
Приклад А1. -- 35 Суміш гідрохлориду О-фенілгідроксиламіну (1:11) (0,625моль) та гідрохлориду 4,4-піперидиндіолу (1:1) ї- (0,682моль) у 2-пропанолі (615мл) перемішували при температурі 207С. НСІ (353мл) додавали по краплях при температурі 20"С. Реакційну суміш обережно нагрівали до температури відгону з оберненим холодильником.
Реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом З годин, потім охолодили до кімнатної температури. Осад відфільтрували, промили дізопропіловим ефіром та висушили. Цю фракцію « 40 Кристалізували з води (1600мл). Бажаній сполуці дозволили викристалізовуватися протягом перемішування. з с Осад відфільтрували, промили 2-пропанолом та діізопропиловим ефіром, потім висушили, що дало 84г. (6490) гідрохлориду 1,2,3,4-тетрагідробензо-фуро|3,2-с|Іпіридину (1:1) (проміжна сполука 1). з Приклад А2 а) Реакція у атмосфері Мо. Ман 6095 (0,17моль) перемішували у тетрагідрофурані (3З35Омл). Протягом більше 45 20 хвилин додавали по краплях розчин діетил (ціанометил)фосфонату (0,17моль) у тетрагідрофурані (150мл). -І (екзотермічна температура підвищилася до 30"С). Суміш перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі, потім охолодили до 0"С. Розчин 5-метил-З3(2Н)-бензофуранону (0,15моль) у тетрагідрофурані - (350мл) додавали по краплях протягом більше 30 хвилин при температурі 0"С. Реакційну суміш перемішували
Ге) протягом ночі при кімнатній температурі, потім вилили у воду (1500мл) та перемішали. Цю суміш екстрагували 5о ефіром, діїзопропіловим ефіром (2х), висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очистили за о допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСі» /гексан 50/50). Бажані фракції були с зібрані та розчинник випарували, що дало 21,2г. (8290) 5-метил-3-бензофуранацетонітрилу (проміжна сполука 2).
В) Суміш проміжної сполуки (2) (0,12моль) у МНУ/СНЗОН (40Омл) гідрогенізували над нікелем Ренея (Зг.) як каталізатором. Після поглинання Н» (2 еквівалента) каталізатор відфільрували та фільтрат випарували. Залишок дв Очистили на силікагелі на скляному фільтрі (елюент: СН 2С12КСНзОН/МН»з) 98/2 до 96/4). Бажані фракції зібрали та розчинник випарували. Залишок (ж-2,1г.) розчинили в 2-пропанолі (50Омл) та перетворили в сіль
Ф) соляної кислоти (1:1) НСІ/2-пропанолом. Суміш перемішували при кімнатній температурі. Розчинник випарували. ка Залишок перемішали в діїзопропіловому ефірі, відфільтрували та висушили, що дало 24,4г. (96965) 5-метил-3-бензофуранетанамін гідрохлориду (1:1) (проміжна сполука 3). во с) Суміш проміжної сполуки (3) (0,0024моль) у НоО (2мл), оцтової кислоти (2мл) та формальдегіду 3795 (2мл) перемішували протягом однієї години при температурі 1007С. Реакційну суміш охолодили та вилили у 1 М Маон (5Омл). Осад відфільтрували, промили водою, потім розчинили у 1М НС (500мл). Суміш перемішували протягом хвилин у теплій водяній бані (807"С). Розчинник випарували. Додали 2-пропанол. Розчинник випарили.
Залишок перемішували у киплячому 2-пропанолі, потім дозволили охолонути до кімнатної температури протягом 65 перемішування. Осад відфільтрували та висушили, що дало 04г. моногідрату моногідрохлориду 1,2,3,4-тетрагідро-6-метилбензофуро|2,3-с|Іпіридину (проміжна сполука 4).
Приклад АЗ а) Бутил літій (0,27моль 2,5М розчину) додавали по краплях до б-метокси-бензо|б|гіофену|приготованого аналогічно до способу описаного у 9У.Мед.Спет. 1989, 32(12), 2548-2554| (0,25моль) у тетрагідрофурані (1000Омл), перемішували при температурі -30"С. Суміш перемішували протягом 10 хвилин при температурі -307С.
Етилен оксид (0,3в8моль у 100мл тетрагідгофурана) додавали по краплях при температурі -30"С. Суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом З годин. Суміш була підкислена розбавленим розчином НСЇ. Розчинник випарували. Залишок розбавили водою та цю суміш екстрагували
СНоСІі». Виділені органічні шари висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок було перемішано 7/о У гексані, відфільтровано та висушено, що дало 41, г. б-метоксибензо|б|гіофен-2-етанолу (проміжна сполука 5).
Б) Метансульфонілхлорид (0,21моль) було додано до суміші проміжної сполуки (5) (0,19моль) та триетиламіну (0,21моль) у СНоСІ» (1000Омл), перемішано при температурі 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі, потім злили у воду. Розділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок розтерли в порошок у діїзопропилефірі, відфільтрували та /5 Висушили, що дало 50,5г. (9490) б-метоксибензо|б|)гіофен-2-етанол метансульфонату (складний ефір) (проміжна сполука 6). с) Суміш проміжної сполуки б (0,18моль) та Ма! (045моль) у 2-пропанону (1000мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом 9 годин, потім охолодили до кімнатної температури та розчинник випарували. Залишок промили водою та екстрагували СНоСі». Виділений органічний шар висушили, 2о Відфільтрували та розчинник випарували, що дало 57г. 2-(2-йодоетил)-6-метоксибензо|Б|тіофену (проміжна сполука 7). а) Проміжна сполука 7 (0,18моль) була дозовано додана до суміші 1,3,5,7-тетраазатрициклої|5.1.1.13,5)декану (045моль) у СНСІз (бО0Омл). Реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі, потім охолодили до кімнатної температури. Осад сч ов Відфільтрували та висушили, що дало 54,2г. 1-(2-(метоксибензої|БІгіофен-2-іл)етил|/-1,3,5,7-тетраазатрицикло|5.1.1.15,7|деканія йодиду (проміжна сполука 8). і) є) суміш проміжної сполуки 8 (0,12моль) та НС (0,5Омоль) у етанолі (171мл) перемішували протягом 2 днів при кімнатній температурі. Додаткову кількість НСІ (1Омл) та етанолу (40мл) додали та реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом однієї години, потім охолодили до кімнатної со зо температури. Розчинник випарували. Залишок перемішали у 2-пропанолі, потім відфільтрували. Твердий залишок висушили та повторно перетворили у вільну основу 2095 Маон. Виділений органічний шар висушили, і, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок розчинили у 2-пропанолі та перетворили у соляну кислоту ду (17) з НОС/2-пропанол. Осад відфільтрували та висушили, що дало 13,1г. (5090) 1,2,3,4-тетрагідро-7-метокси-/1|бензотіено|З3,2-с|Іпіридину (проміжна сполука 9). --
Аналогічно отримали: ї- гідрохлорид 1,2,3,4-тетрагідро-8-метил-(1|бензотіено|3,2-с|Іпіридину (проміжна сполука 10).
Приклад А4 а) Суміш формальдегіду (37905; З1г.) та 7пСіо (10г.) у етилацетаті (ЗОмл) та НСІ (12М; 190мл) перемішували при температурі -107С. НСЇ (газ), піддали барботуванню крізь суміш до насичення (при температурі -107С). « 5-фторобензо|БІгіофен (0,35моль) додали по краплях при температурі «0"С. Реакційну суміш перемішували пт) с протягом ночі при кімнатній температурі. Додали толуен (200мл) та суміш енергійно перемішали. Органічний шар . виділили, промили водним розчином МансСоО»з та водою, висушили, відфільтрували та розчинник випарували. и?» Залишок розтерли у порошок під сгексаном, відфільтрували та висушили, що дало 58г. (826905)
З-(хлорометил)-5-фторобензої|Ітіофену (проміжна сполука 11). 5) Суміш Масм (0,3Змоль) та дібензо-18-краун зфіру (0,050г.) у діметилсульфоксиді (110мл) перемішували -І при З0"С. Повільно додавали проміжну сполуку 11 (0,29моль). Суміші дозволили охолонути до кімнатної температури під час перемішування. Потім реакційну суміш перемішували у крижаній воді. Осад відфільтрували, - промили водою, потім розчинили у СНоСі». Органічний розчин висушили, відфільтрували та розчинник
Ге) випарували, що дало 5-фторобензо|б|гіофен-3-ацетонітрилу (проміжна сполука 12). с) Суміш проміжної сполуки 12 (0,29моль) у суміші МНз та СНзЗОН (7ООмл) гідрогенізували при температурі о 147С над нікелем Рейні (5г.) як каталізатором у присутності розчину тіофену (1Омл). Після поглинення Н 5 (2 с еквівалента) каталізатор відфільтрували над дикалітом та фільтрат випарували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНЬСІЛІСНЗОН/МН») 96/4). Бажані фракції зібрали та розчинник випарували. Залишок розчинили у діізопропіловом ефірі та перетворили у сіль соляної кислоти дво (17) НОС/2-пропанолом. Осад відфільтрували, промили діїзопропіловим ефіром та висушили, що дало 48,5г. гідрохлориду 5-фторобензо|бІгіофен-3-етанаміну (проміжна сполука 13).
Ф) а) Суміш проміжної сполуки 13 (0,21моль) у НО (190Омл), оцтової кислоти (190мл) та формальдегіду, (3790; ка 190мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом однієї години. Суміші дозволили охолонути до кімнатної температури, потім вилили у Маон (4М; 1200мл) під час перемішування. Осад бо Відфільтрували та розтерли у порошок під СНзСМ, відфільтрували, промили діїзопропіловим ефіром та висушили, що дало 21г. 1,1-метиленбіс|б-фторо-1,2,3,4-тетрагідро-П|бензотіено|2,3-с|Іпіридину (проміжна сполука 14). є) Суміш проміжної сполуки 14 (0,049моль) у воді (170Омл) та НОСІ (12М; 285мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом однієї години. Осад відфільтрували, промили СН зСМ, діїзопропіловим 65 ефіром та висушили, що дало 17,7 г гідрохлориду б-фторо-1,2,3,4-тетрагідро-/1|бензотіено(2,3-с|Іпіридину (проміжна сполука 15).
Приклад А5
Суміш АЇСІі»з (32 г) у метоксибензолі (250мл) перемішували при температурі О"С Хлорид 5-хлоропентаноілу (0,24моль) додавали по краплях при температурі 0О"С. Реакційну суміш перемішували протягом З годин при температурі від О до 57С та потім її підвищили до 157"С. Суміш вилили у льодяну воду (400 г) та НСІ 12М (100мл) і екстрагували СНоСі». Органічний шар виділили, просушили, відфільтрували над дикалітом та розчинник випарили. Залишок перемішували у петролейному ефірі та діізопропіловому ефірі, і отримане масло виділили, що дало 50,4г. б-хлоро-1-(4-метоксифеніл)-1-гексанону (проміжна сполука 16).
Приклад Аб 70 а) Реакція у атмосфері М 5. ВЕз у діетилефірі (215мл) охолодили до температури 0"С. Додали
З-флуоро-фенол (0,25моль). Додали б-хлорогексаноїл хлорид (0,051моль) та результуючу реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі 0"С, потім дозволили нагрітися до кімнатної температури.
Після чого реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі 130"С. Суміш охолоджували до кімнатної температури. Протягом охолодження додавали воду. Суміш двічі екстрагували дізопропіловим 7/5 ефіром. Виділений органічний шар висушували, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСіо/гексан 50/50), потім за допомогою НРІС (елюент: СН.оСіо/гексан 50/50). Чисті фракції зібрали та розчинник випарували, що дало 52,2г. б-хлоро-1-(4-флуоро-2-гідроксифеніл)-1-гексанону (проміжна сполука 17).
В) Суміш проміжної сполуки (17) (0,21моль) та гідрохлориду гідроксиламіну (0,25моль) у піридині (1ООмл) 2о перемішували протягом 2 днів при кімнатній температурі, потім вилили у ІМ НСІ (450мл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин, потім екстрагували етилацетатом (2х). Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент:
СсносІИСнЗоНн 99/1). Бажані фракції зібрали та розчинник випарували, що дало /--22г. б-хлоро-1-(4-флуоро-2-гідроксифеніл)-1-гексанону, оксим (проміжна сполука 18). сч с) Проміжну сполуку 18 (0,017моль) у тетрагідрофурані (5бОмл) нагрівали до температури 60"С. Розчин 1,1-карбонілбіс-1Н-імідазолу (0,035моль) у тетрагідрофурані (200мл) додавали по краплях та результуючу і) реакційну суміш перемішували і піддавали нагріванню з оберненим холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розчинник випарували. Залишок промили водою, потім підкислили НОСІ. Цю суміш екстрагували СНоСі». Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та со зо розчинник випарували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІ» 10096). Дві бажані групи фракцій зібрали та їх розчинник випарували, що дало о 3-(5-хлорпентил)-6-флуоро-1,2-бензизоксазолу (проміжна сполука 19). Ге!
В. Приготування сполук формули (І)
Приклад В1 --
Суміш б-хлоро-1-(4-флуорофеніл)-1-гексанону (0,018моль), проміжна сполука 1 (0,015моль), Ма»СО»з (4г) ї- та йодид калію (каталітична кількість) у метилізобутилкетоні (200мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі та потім охолодили до кімнатної температури. Розчинник випарували. Залишок промили НоО та суміш екстрагували СНоСІіІ» . Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНЬСІ/СНЗОн « 400 9515). Чисті фракції зібрали розчинник випарували. Залишок перетворили у сіль (Е)-2-бутендіонової КИСЛОТИ ств) с (1:17). Осад відфільтрували та висушили, що дало 51. . 1--4-флуорофеніл)-6-(1,2,3,4-тетрагідробензофуро!3,2-с|Іпіридин-2-іл)-1-гексанон (Е)-2-бутендіоату (1:1) (71905). и?» Таблиці 1, 2 та З показують сполуки формули (І), що були приготували аналогічно до прикладу В1. -І - се) о 50
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 1 Перелік сполук формули (І), що отримані аналогічно до одного з вище наведених прикладів.
Х, В в сі ва:
Сполука. ЕХ ТВ 8? фізичні дані
Ме о 1 н Мн Е н (12)-2-бутендіоат (2:1); т.плав. 190"С 2 н (9) Е н (Е)-2-бутендіоат (СГ) 70 3 іх 5 Е н (Е)-2-бутендіовх (1:1) 4 та мн Е н т. плавлення 1302 5 а І МН ст |Н т. плавлення 1357 6 ртаумно уоснь осн» | (в).2-бутсндіовт 021) 1 ! тс МН | ост н «(Б)-2-бутендіоат (2:1) 75 | 8 а мн Вг н (Е)-2-бутендіоат (1:1); т.плав. 2302С 9 та Мн са н т. плавлення 1547С Й сі |8 КОН пдрохлорид(Т) и осв 8 КОН) (вуз. бутендіоат (1) з МО ІМНО НО НО (ву? бутендіоат(2:1); тлілав, 226
ІЗ сн В Е н (Е)-2-бутендіоат (1:1) 20 м бЕО 18 й н (Е)-2-бутендіоат (2:1) м но о а |н воно ось ось, (Е)-2-бутевдіоат (11) 2 26 н о ОСНО Буг бутендіоат (ГІ) 7 н Ммсльк о |н . ! гідрохлорид (1:1)
Ї с і 25 Таблиця 2 Ге) ' 8ИЗ-Т-Ж----6-Н-28Й-- М -- -- -4- - -- - ---- 5 (є х. в! ве Й с
Споллагв Ту З Тв Тв сист: яні 30 Сполука| КЕ х ЕЕ ВЕ Фізичні дані ле со н о Е н Гідрохлорид (1:1) 16 н 5 Е н Гідрохлорид (1:1); т.плав. 1002С (є)
І7 н мно |в Ін |. 18 н 5 ст |нН т. плав. 7570 | -- 35 19 н | 8 Ш н т. плав. 787С | у еств |о ЕН) дрохлорид(: У 21 всі |5 воно відрохлоридіт) 22 бЕ 15 ЕН 1(Б)-2-бутендіоат (11) 23 тосн о во Д|но І підрохлорядої: « їх н МНЕ НО транс 29 н ів) осн; |ОСН, (Е)-2-бутендіоат (1:13) ші с 30 н о а Ін а ЗІ н о оснзІНО ОО) (Б)-2-бутендіовт (І:1) а 32 та о в ІН 33 н 5 а |н за н 5 ості|н -І ША доти - Таблиця З (Се) о. Х м (9) І
М. с
Сполука вх Фізичні дані о (лені От юю 36 о) (Е)-2-бутендіоат (1:1) 37 МН | (Е)-2-бутендіоат (2:1) 60
С. Фармакологічні приклади.
Приклад СІ: Іп міо зв'язуюча афінність для о,-рецепторів
Взаємодію сполук формули (І) з оо-рецепторами оцінювали іп мйго в експериментах по зв'язуванню радіолігандів. бо Загалом, низьку концентрацію радіоліганду з високою зв'язуючою афінністю до специфічного рецептора інкубували зі зразком тканини, збагаченої даним рецептором або з одержаними клітинами, що експресують клоновані рецептори людини в буферному середовищі. В процесі інкубації радіоліганд зв'язується з рецептором.
Коли рівновагу зв'язування досягнуто, зв'язану рецептором радіоактивність відокремлювали від незв'язаної радіоактивності і зв'язану рецептором активність вимірювали. Взаємодію досліджуваних сполук з рецептором оцінювали в експериментах за конкуруючим зв'язуванням. До інкубаційної суміші, що містить одержаний рецептор та радіоліганд, додавали різні концентрації досліджуваних сполук. Зв'язування радіоліганду буде інгібуватися досліджуваною сполукою пропорційно її зв'язуючій афінності та її концентрації.
Радіоліганд, що використовувався для зв'язування оод, ов та о»ос рецепторів, є ЗН-рауволекін, та препарат 70 рецептору, що використовувався, - це клітина Спіпезе Натвзіег Омагу (СНО), що експресує клоновані людські оод; ав Та сос рецептори.
Сполуки, що наведені вище у експериментальній частині, мали значення ІС 50 (концентрація за якою 5090 рецепторів є інгібованими) для кожного з трьох рецепторів між 10М та 107790М,
Приклад С.2: Дисоціація в зв'язуючій афіності рецептору для о» та допаміну
Як вже згадувалося вище, антагонізм допаміну 02 може привести до підвищення ризику екстрапірамідних побічних ефектів. Таким чином, чим більше дисоціація між ооа та допаміном О5, тим краще. Колонки, що озаглавлені "дисоціація", показують ІС во У молярному об'ємі (М) для озоа рецептору та ОО» рецептору. Через термін "Відношення" показують відношення ОО) о/о24 та це є показником дисоціації між згаданими двома рецепторами.
Дані сполуки Дисоцівція Сполуки відомі з | Дисоціація й у «| рівня техніки
Оле с: 510 і а аз:4іх1б ї со пі:4охіо" дум ре:1охі07 ! Відвошення: 79 Ст. івгт. В 1979, Відношення: 2,5
Сполука | 21(8), 1922-6 се гочи си: 2,6х107 Яз:2х107
Оу--ою п»: 5х107 Еелацни р: о й Віднощення: дата 2. 1975, Віднощення:102
Сполука 2 1950
О. Приклади композицій со зо "Активний інгредієнт" (А.І), що використовується всюди у цих прикладах, стосується сполуки формули (1), її фармацевтично прийнятної солі або стереохімічно ізомерної форми. і,
Приклад 01: Капсули б 20г А.І, 6 г лаурилсульфату натрію, 5бг крохмалю, 56бг лактози, 0,8г колоїдного діоксиду кремнію та 1,2г стеарату магнію енергійно перемішували разом. Після чого одержаною сумішшю наповнювали 1000 придатних (87
Зз5 твердих желатинових капсул, кожна з яких містила 20ОМгГА. І. ч-
Приклад 02: Таблетки, що покриті оболонкою
Приготування ядра таблетки.
Суміш 100г А.І., 570г лактози і 200г крохмалю ретельно змішували, після чого зволожували розчином 5г додецилсульфату натрію і 10г полівініллірролідону в приблизно 200мл води. Вологу порошкову суміш « просіювали, висушували і просіювали знову. Потім додавали 100г мікрокриталічної целюлози і 15г гідрованого у с рослинного масла. Все ретельно перемішували і пресували в таблетки, одержуючи 10000 таблеток, кожна з яких містила 1Омг активного інгредієнту. ;» Покриття.
До розчину 10г метилцелюлози в 75мл денатурованого етанолу додавали розчин 5г етилцелюлози в 150мл
Ддіхлорметану. Потім додавали /5мл діхлорметану і 2,5мл 1,2,3-пропантриолу. 10 грамів поліетиленгліколю -і роплавляли і розчиняли в 75мл діхлорметану. Останній розчин додавали до попереднього і потім додавали 2,5г октадеканоата магнію, 5г полівінілпірролідону і ЗОмл концентрованої суспензії барвника і все гомогенізували. - Отриманою таким чином сумішшю вкривали ядро таблетки в апаратах для покриття. се) о 70
Claims (6)
1. Сполука формули с х (в (СН пам У Ф) о По (с СО Р її М-оксидна форма, фармацевтично прийнятна адитивна сіль та її стереохімічно ізомерна форма, де: 60 АЇК - 1,5-пентандіїл; п дорівнює 1 або 2; р дорівнює 1 та 4 дорівнює 2; або р дорівнює 2 та 4 дорівнює 1; Х є -О0-, -5- або МН; бо кожний В" незалежно є воднем, галогеном, С. валкілом, нітро, гідрокси або С. /алкокси;
Ор є радикалом формули ;
(а. -- Шк З я -Щ «(а - їх Мен ро дОЕ-СІ (Б) де т дорівнює 1 або 2; кожний ВЗ, незалежно, є воднем, С. далкілом, С..4алкілокси або гало.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що п дорівнює 1 та ВЕ! - водень, хлор, фтор, метил, метокси або нітро.
3. Сполука за будь-яким з п. 1 або 2 для використання як лікарського засобу.
4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-2 для виготовлення медикаменту для лікування депресії або хвороби Паркінсона.
5. Композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та як активний інгредієнт - терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1-2. с
6. Спосіб одержання сполук по п. 1, який відрізняється тим, що проводять г) а) М-алкілування проміжної сполуки формули (Ії) алкілувальним реагентом формули (ЇЇ) Хх (В , СН датами я Й х М-аве'есааі1 у с зо Б-АЇК-АГ 0 НАМ -33 -- -- 0) со "сн сн, Ф 0) (п) - де МУ! є прийнятною відщеплювальною групою та О, АЇК, Х, п та БК " визначені у пункті 1, У м реакційно-інертному розчиннику, у присутності основи та необов'язково у присутності каталізатора; р) та якщо потрібно, перетворюють сполуки формули (І) одна в іншу, використовуючи відомі з рівня техніки перетворення, та потім, якщо потрібно, перетворюють сполуки формули (І), у терапевтично-активну, нетоксичну кислотно-адитивну сіль, шляхом обробки кислотою, або у терапевтично-активну, нетоксичну основно-адитивну « дю сіль, шляхом обробки основою, або навпаки, перетворенням форми кислотно-адитивної солі у вільну основу -о шляхом обробки лугом, або перетворенням основно-адитивної солі у вільну кислоту шляхом обробки кислотою; с та, якщо потрібно, отримують їх стереохімічно ізомерні та М-оксидні форми. ;» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 15 мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -І У р - се) (95) ІЧ е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98204358 | 1998-12-21 | ||
| PCT/EP1999/010054 WO2000037466A1 (en) | 1998-12-21 | 1999-12-14 | BENZISOXAZOLES AND PHENONES AS α2-ANTAGONISTS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71938C2 true UA71938C2 (en) | 2005-01-17 |
Family
ID=8234508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001064352A UA71938C2 (en) | 1998-12-21 | 1999-12-14 | BENZYOXAZOLES AND PHENONES AS a2-ANTAGONISTS |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6576640B1 (uk) |
| EP (1) | EP1140934B1 (uk) |
| JP (1) | JP4717216B2 (uk) |
| KR (2) | KR100657540B1 (uk) |
| CN (1) | CN1154646C (uk) |
| AR (1) | AR021924A1 (uk) |
| AT (1) | ATE251622T1 (uk) |
| AU (1) | AU765751B2 (uk) |
| BG (1) | BG65162B1 (uk) |
| BR (1) | BR9916427A (uk) |
| CA (1) | CA2355716C (uk) |
| CZ (1) | CZ294532B6 (uk) |
| DE (1) | DE69911995T2 (uk) |
| EA (1) | EA003606B1 (uk) |
| EE (1) | EE200100329A (uk) |
| ES (1) | ES2209553T3 (uk) |
| HK (1) | HK1045686B (uk) |
| HR (1) | HRP20010444A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0104812A3 (uk) |
| ID (1) | ID28967A (uk) |
| IL (2) | IL143830A0 (uk) |
| NO (1) | NO317892B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ511411A (uk) |
| PL (1) | PL196958B1 (uk) |
| SK (1) | SK285560B6 (uk) |
| TR (1) | TR200101813T2 (uk) |
| TW (1) | TWI229673B (uk) |
| UA (1) | UA71938C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000037466A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200105067B (uk) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2407744C2 (ru) * | 2008-12-19 | 2010-12-27 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганды альфа-адреноцепторов, допаминовых, гистаминовых, имидазолиновых и серотониновых рецепторов и их применение |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2451606A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Pharmacia & Upjohn Company | (hetero) aryl substituted benzofurans as 5-ht ligands |
| CA2480266C (en) * | 2002-04-03 | 2011-07-12 | Orion Corporation | Use of an alpha2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases |
| AU2005233456A1 (en) | 2004-04-12 | 2005-10-27 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic amine compound |
| CA2617102A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists |
| CN117327065A (zh) * | 2022-06-23 | 2024-01-02 | 北京大学 | 作为多巴胺d2/3受体调节剂的咔唑类衍生物 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3382250A (en) * | 1966-12-07 | 1968-05-07 | Abbott Lab | Aroylalkyl derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-pyrido[4, 3b]indoles |
| US3419568A (en) * | 1966-12-07 | 1968-12-31 | Abbott Lab | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles |
| US3718657A (en) * | 1970-12-03 | 1973-02-27 | Abbott Lab | Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines |
| JPS4729395U (uk) * | 1971-04-26 | 1972-12-04 | ||
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
| AR207799A1 (es) * | 1974-04-01 | 1976-10-29 | Pfizer | Procedimiento para preparar azaciclo(3,4-a)-n-fenilindoles-2-substituidos |
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| FR2570701B1 (fr) | 1984-09-27 | 1987-05-22 | Synthelabo | Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3522959A1 (de) * | 1985-06-27 | 1987-01-08 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| US4985422A (en) | 1988-04-27 | 1991-01-15 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| WO1994008040A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof |
| US5508306A (en) * | 1992-11-13 | 1996-04-16 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aromatic amine derivatives |
| US5403847A (en) | 1992-11-13 | 1995-04-04 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia |
| UA52681C2 (uk) | 1997-04-08 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі |
-
1999
- 1999-12-14 EA EA200100709A patent/EA003606B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 TR TR2001/01813T patent/TR200101813T2/xx unknown
- 1999-12-14 JP JP2000589537A patent/JP4717216B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 DE DE69911995T patent/DE69911995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 HK HK02105098.8A patent/HK1045686B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 PL PL348421A patent/PL196958B1/pl unknown
- 1999-12-14 ES ES99967955T patent/ES2209553T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 US US09/868,756 patent/US6576640B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 CA CA2355716A patent/CA2355716C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 CN CNB998147095A patent/CN1154646C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 BR BR9916427-2A patent/BR9916427A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 KR KR1020017004946A patent/KR100657540B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 AT AT99967955T patent/ATE251622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 UA UA2001064352A patent/UA71938C2/uk unknown
- 1999-12-14 EP EP99967955A patent/EP1140934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 AU AU24327/00A patent/AU765751B2/en not_active Ceased
- 1999-12-14 ID IDW00200101335A patent/ID28967A/id unknown
- 1999-12-14 WO PCT/EP1999/010054 patent/WO2000037466A1/en not_active Ceased
- 1999-12-14 HU HU0104812A patent/HUP0104812A3/hu unknown
- 1999-12-14 EE EEP200100329A patent/EE200100329A/xx unknown
- 1999-12-14 KR KR1020067015507A patent/KR20060093139A/ko not_active Ceased
- 1999-12-14 CZ CZ20012120A patent/CZ294532B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 NZ NZ511411A patent/NZ511411A/xx unknown
- 1999-12-14 HR HR20010444A patent/HRP20010444A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 IL IL14383099A patent/IL143830A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-14 SK SK858-2001A patent/SK285560B6/sk unknown
- 1999-12-16 TW TW088122067A patent/TWI229673B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 AR ARP990106577A patent/AR021924A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-05-18 BG BG105521A patent/BG65162B1/bg unknown
- 2001-06-06 NO NO20012783A patent/NO317892B1/no unknown
- 2001-06-19 IL IL143830A patent/IL143830A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 ZA ZA200105067A patent/ZA200105067B/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2407744C2 (ru) * | 2008-12-19 | 2010-12-27 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганды альфа-адреноцепторов, допаминовых, гистаминовых, имидазолиновых и серотониновых рецепторов и их применение |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE65528B1 (en) | Novel thienylcarboxylates of amino alcohols their quaternary products and the preparation and use of these compounds | |
| SA98190402B1 (ar) | تركيب متعدد الشكل البللوري لمضاد مستقبل التاكيكين | |
| JP2013505220A (ja) | Ｐ２ｘ７調節薬としての縮合トリアゾールアミン類 | |
| MX2014005297A (es) | Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapeuticos. | |
| TW201144323A (en) | Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as Beta-secretase modulators and methods of use | |
| AU2008276492A1 (en) | Benzenesulfonyl-chromane, thiochromane, tetrahydronaphthalene and related gamma secretase inhibitors | |
| JPS62129282A (ja) | 置換ｎ−〔（４−ピペリジニル）アルキル〕二環式縮合オキサゾ−ル−及びチアゾ−ル−アミン類 | |
| WO2009109493A2 (en) | 2-aminoquinolines | |
| UA52681C2 (uk) | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі | |
| NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
| UA71938C2 (en) | BENZYOXAZOLES AND PHENONES AS a2-ANTAGONISTS | |
| EP1440075A1 (fr) | Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| ES2222735T3 (es) | Piperidinas delta-3 triciclicas como productos farmaceuticos. | |
| NO851886L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridiner. | |
| UA70334C2 (en) | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS | |
| NZ238055A (en) | 4-amino-7-oxo-tetrahydrobenzothienopyridine-3-carboxylic acid derivatives, precursors and medicaments | |
| MXPA01003514A (en) | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&agr;2 | |
| MXPA01003512A (en) | TRICYCLIC&Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS | |
| WO2003068771A1 (en) | Heterocyclymethylpiperidines and -piperazines possessing affinity at 5ht-1 type receptors | |
| MXPA01006353A (en) | Benzisoxazoles and phenones as alpha 2-antagonists | |
| JPH05331065A (ja) | セロトニン神経系関連疾患治療剤 | |
| HK1038009B (en) | Tricyclic delta3-piperidines as pharmaceuticals |