UA71994C2 - Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, a pharmaceutical composition containing these derivatives and intermediate compounds for the preparation thereof - Google Patents

Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, a pharmaceutical composition containing these derivatives and intermediate compounds for the preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
UA71994C2
UA71994C2 UA2002032522A UA2002032522A UA71994C2 UA 71994 C2 UA71994 C2 UA 71994C2 UA 2002032522 A UA2002032522 A UA 2002032522A UA 2002032522 A UA2002032522 A UA 2002032522A UA 71994 C2 UA71994 C2 UA 71994C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
glucopyranosyloxy
pyrazole
acetyl
tetra
Prior art date
Application number
UA2002032522A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=17153879&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA71994(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Publication of UA71994C2 publication Critical patent/UA71994C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

в: ле
ЧА;
М в" де КЕ! являє собою атом водню або нижчу алкільну групу; один з 0! і Т! представляє 2,3,4,6-тетра-О- ацетил-д-ЮО-глюкопіранозилоксигрупу, тоді як інший являє собою нижчу алкільну групу або галоген(нижчу алкільну) групу; а 2 являє собою атом водню, нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкілтіогрупу, галогенінижчу алкільну) групу або атом галогену, або до його солі, і до бензилпіразольного похідного, представленого загальною формулою: ве о де (У)
В М нн де БК? являє собою нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкілтіогрупу, галоген(нижчу алкільну) групу або атом галогену; і З представляє нижчу алкільну групу, або до його солі.
Авторами даного винаходу проведене поглиблене дослідження для того, щоб знайти сполуки, що володіють придушуючою дією на людський НГЛС2. В результаті було виявлено, що глюкопіранозилоксипіразольні похідні, представлені вищенаведеною загальною формулою (І), виявляють чудову придушуючу дію на людський НГЛОС2, як зазначено нижче, створюючи тим самим основу даного винаходу.
Тобто, даний винахід відноситься до глюкопіранозилоксипіразольного похідного, представленого загальною формулою: о
Лк; ву м ()
М де В! представляє атом водню або нижчу алкільну групу; один з 0! і Т! представляє групу, представлену формулою: но 0. ,0 ноу оН он тоді як інший являє собою нижчу алкільну групу або галоген(нижчу алкільну) групу; а В? являє собою атом водню, нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкілтіогрупу, галоген(інижчу адкильну) групу або атом галогену, або до його фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичної композиції, що містить цю сполуку, і до його проміжної сполуки.
Для сполук, представлених вищенаведеною загальною формулою (І), термін "нижча алкільна група" означає алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, таку як метильна група, етильна група, пропільна група, ізопропільна група, бутильна група, ізобутильна група, втор- бутильна група, трет-бутильна група, пентильна група, ізопентильна група, неопентильна група, трет- пентильна група, гексильна група тощо; термін "нижча алкоксигрупа" означає алкоксигрупу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, таку як метоксигрупа, етоксигрупа, пропоксигрупа, ізопропоксигрупа, бутоксигрупа, ізобутоксигрупа, втор-бутоксигрупа, трет-бутоксигрупа, пентилоксигрупа, ізопентилоксигрупа, неопентилоксигрупа, третпентилоксигрупа, гексилоксигрупа тощо; і, термін "нижча алкілтіогрупа" означає алкілтіогрупу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, таку як метилтіогрупу, етилтіогрупу, пропілтіогрупу, ізопропілтіогрупу, бутилтіогрупу, ізобутилтіоірупу, втор- бутилтіогрупу, трет-бугилтіогрупу, пентилтіогрупу, ізопентилтіогрупу, неопентилтіогрупу, трет-пентилтіогрупу, гексилтіогрупу або тому подібне. Термін "атом галогену" означає атом фтору, атом хлору, атом брому або атом йоду; і термін "галоген(нижча алкільна)група" означає вищевказану нижчу алкільну групу, заміщену різними або однаковими атомами галогену, у кількості від 1 до 3, визначеними як зазначено вище.
Для замісника В! переважними є атом водню або алкільна група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до З атомів вуглецю; атом водню, етильна група, пропільна група або ізопропільна група є більш переважними. Для замісника Р? переважними є алкільна група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, алкоксигрупа з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до З атомів вуглецю, або алкілтіогрупа з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до З атомів вуглецю; етильна група, етоксигрупа, ізопропоксигрупа або метилтіогрупа є більш переважними. Для замісників СО! і т! переважно, щоб один з них був алкільною групою з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до З атомів вуглецю, і більш переважно, щоб один з них був метильною групою.
Наприклад, сполуки, представлені вище загальною формулою (І), даного винаходу можуть бути одержані за наступною методикою:
Процес. І Процес 2
Я допо й анна і я а» або пого ї (по моногідрат (у
Кене ром-ельф: т ки прлвой "У
О-глюкоза ци о кн" 2) Необов'язково В - (0 т
КОЦУУ о де Х і МУ представляють відхідну групу, таку як атом галогену, мезилоксигрупа або тозилоксигрупа; ВЗ представляє нижчу алкільну групу або галоген(нижчу алкільну)групу; В" представляє метильну або групу етильну групу; Е? представляє нижчу алкільну групу; один з 02 і Т? являє собою 2, 3, 4, б-тетра-О-ацетил-д-О- глюкопіранозилоксигрупу, тоді як інший представляє нижчу алкільну групу або галоген (нижчу алкільну) групу; а В, В2, СО і Т! мають ті ж значення, що зазначені вище.
Процес 1
Сполука, представлена вищенаведеною загальною формулою (ІМ), може бути одержана шляхом конденсації бензилового похідного, представленого загальною формулою (ІІ) з кетоацетатом, представленим загальною формулою (ІІ), в присутності основи, такої як гідрид натрію або трет-бутоксид калію, в інертному розчиннику. Як приклади інертного розчинника можна привести 1,2-диметоксіетан, тетрагідрофуран, М,М- диметилформамід, змішаний з них розчинник тощо. Температура реакції звичайно складає від кімнатної температури до температури дефлегмації, а час реакції звичайно складає від 1 години до однієї доби, змінюючись в залежності від вихідного матеріалу, що використовується, розчинника і температури реакції.
Процес2
Піразолонове похідне, представлене вищенаведеною загальною формулою (М), може бути одержане шляхом конденсації сполуки, представленої вищенаведеною загальною формулою (ІМ) з гідразином або моногідратом гідразину в інертному розчиннику. Як приклади інертного розчинника, що використовується в реакції, можна привести толуол, тетрагідрофуран, хлороформ, змішаний з них розчинник тощо. Температура реакції звичайно знаходиться в інтервалі від кімнатної температури до температури дефлегмації, а час реакції звичайно складає від 1 години до 1 доби, змінюючись в залежності від вихідного матеріалу, що використовується, розчинника і температури реакції. Одержане піразолонове похідне, представлене вищенаведеною загальною формулою (М), можна також використовувати в процесі З після перетворення його в сіль звичайним шляхом.
Процес З
У випадку піразолонових похідних, представлених вищенаведеною загальною формулою (М), де ВЗ є нижчою алкільною групою, відповідна сполука, представлена вищенаведеною загальною формулою (МІЇ), може бути одержана шляхом проведення з відповідним піразолоновим похідним, представленим вищенаведеною загальною формулою (М), глікозидування із застосуванням ацетобром-о-О-глюкози в присутності основи, такої як карбонат срібла, в інертному розчиннику, і проведення з одержаною сполукою М- алкілування з використанням алкілуючої речовини, представленої вищенаведеною загальною формулою (МІ) в присутності основи, такої як карбонат калію, в інертному розчиннику, як того вимагають обставини. Як приклади розчинника, що використовується при реакції глікозидування, можна привести тетрагідрофуран тощо. Температура реакції звичайно складає від кімнатної температури до температури дефлегмації, а час реакції звичайно складає від 1 години до 1 доби, змінюючись в залежності від вихідного матеріалу, що використовується, розчинника і температури реакції. Як приклади розчинника, що використовується при реакції М-алкілування, можна привести ацетонітрил, М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран, змішаний з них розчинник тощо. Температура реакції звичайно складає від кімнатної температури до температури дефлегмації, а час реакції звичайно складає від 1 години до 1 доби, змінюючись в залежності від вихідного матеріалу, що використовується, розчинника і температури реакції. (2) У випадку піразолонових похідних, представлених вищенаведеною загальною формулою (М), де ВЗ є галоген(нижчою алкільною) групою, відповідна сполука, представлена вищенаведеною загальною формулою (МІ), може бути одержана шляхом проведення з відповідним піразолоновим похідним, представленим вищенаведеною загальною формулою (М), глікозидування з застосуванням ацетобром-о-ЮО-глюкози в присутності основи, такої як карбонат калію, в інертному розчиннику, і проведення з одержаною сполукою М- алкілування з використанням алкілуючої речовини, представленої вищенаведеною загальною формулою (МІ) в присутності основи, такої як карбонат калію, в інертному розчиннику, як того вимагають обставини. Як приклади розчинника, що використовується при реакції глікозидування, можна привести ацетонітрил, тетрагідрофуран тощо. Температура реакції звичайно складає від кімнатної температури до температури дефлегмації, а час реакції звичайно складає від 1 години до 1 доби, змінюючись в залежності від вихідного матеріалу, що використовується, розчинника і температури реакції. Як приклади розчинника, що використовується при реакції М-алкілування, можна привести ацетонітрил, М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран, змішаний з них розчинник тощо. Температура реакції звичайно знаходиться в інтервалі від кімнатної температури до температури дефлегмації, а час реакції звичайно складає від 1 години до 1 доби, змінюючись в залежності від вихідного матеріалу, що використовується, розчинника і температури реакції.
Одержані сполуки, представлені вищенаведеною загальною формулою (Мі), також можна використовувати в процесі 4 після перетворення в їх солі звичайним шляхом.
Процес 4
Сполуки (І) даного винаходу можуть бути одержані шляхом проведення лужного гідролізу сполуки,
представленої вищенаведеною загальною формулою (МІ). Як приклад розчинника, що використовується в реакції можна привести метанол, етанол, тетрагідрофуран, воду, змішаний з них розчинник тощо, а як приклад основи, що використовується, можна привести гідроксид натрію, етоксид натрію тощо. Температура реакції звичайно складає від 0" до кімнатної температури, а час реакції звичайно складає від 30 хвилин до 6 годин, змінюючись в залежності від вихідного матеріалу, що використовується, розчинника і температури реакції.
Зі сполук, представлених вищенаведеною загальною формулою (І), сполуки, де замісник КЕ" є нижчою алкільною групою, можуть бути одержані відповідно до наступної методики: т Процес 5 ве т! ро то Ж
Ге) м попити ні Ге т н - (8) «Фо де 0", В2, ВУ, Т! і Х мають ті ж значення, що зазначені вище.
Процес 5
Сполука, представлена вищенаведеною загальною формулою (ІБ) за даним винаходом, може бути одержана шляхом проведення М-алкілування сполуки, представленої вищенаведеною загальною формулою (Іа) за даним винаходом, з використанням М-алкілуючої речовини, представленої вищенаведеною загальною формулою (МІ), в присутності такої основи, як карбонат калію або карбонат цезію, і іноді каталітичної кількості йодиду натрію в інертному розчиннику. Як приклад інертного розчинника, що використовується в даній реакції, можна привести М,М-диметилформамід, диметоксіетан, диметилсульфоксид, тетрагідрофуран, етанол, змішаний з них розчинник тощо. Температура реакції звичайно складає від кімнатної температури до температури дефлегмації, а час реакції звичайно складає від 10 хвилин до 1 доби, змінюючись в залежності від вихідного матеріалу, що використовується, розчинника і температури реакції.
Сполуки, представлені вищенаведеною загальною формулою (Мі) і їх солі, що використовуються у вищенаведеному процесі одержання, є сполуками, придатними як проміжні сполуки для сполук, представлених вищенаведеною загальною формулою (1) даного винаходу. Для сполук, представлених вищенаведеною загальною формулою (Мі!) а також сполук, представлених вищенаведеною загальною формулою (І) даного винаходу, переважно, щоб один із замісників 02 і Те був алкільною групою з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до З атомів вуглецю, і більш переважно, щоб один з них був метильною групою.
Для сполуки, представленої вищенаведеною загальною формулою (М) як вихідний матеріал, існують наступні три таутомери, що змінюються в залежності від зміни умов реакції: и де, УМ
Я. шли / х я / х / Х , х хх де «я «С я и ЩІ Пе нини звик НН де В2 і ЕЗ мають ті ж значення, що представлені вище. Сполуки, представлені вищенаведеною загальною формулою (М) і їх солі, що використовуються у вищенаведеному процесі одержання, є сполуками, придатними як проміжні сполуки для сполук, представлених вищенаведеною загальною формулою (І) даного винаходу.
Для сполук представлених вищенаведеною загальною формулою (М), а також сполук, представлених вищенаведеною загальною формулою (І) даного винаходу, переважно, щоб замісник ЕЗ був алкільною групою з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до З атомів вуглецю, і більш переважно, щоб ВЗ був метильною групою.
Сполуки, представлені вищенаведеною загальною формулою (І) даного винаходу., одержані за допомогою вищенаведених процесів одержання, можуть бути виділені і очищені за допомогою звичайних засобів виділення, таких як фракційна перекристалізація, очищення із застосуванням хроматографії та екстрагування розчинником.
Глюкопіранозилоксипіразольні похідні, представлені вищенаведеною загальною формулою (І) даного винаходу, можуть бути перетворені в їх фармацевтично прийнятні солі звичайним способом. Приклади таких солей включають кислотно-адитивні солі з мінеральними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, солі кислотно-адитивні з органічними кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п: толуолсульфонова кислота, пропіонова кислота, лимонна кислота, янтарна кислота, винна кислота, фумарова кислота, масляна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, вугільна кислота, глютамінова кислота, аспарагінова кислота тощо, і солі з неорганічними основами, такими як натрієва сіль, калієва сіль тощо.
Сполуки, представлені вищенаведеною загальною формулою (І) даного винаходу, включають їх сольвати з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як етанол і вода.
Сполуки, представлені вищенаведеною загальною формулою (І) даного винаходу, володіють чудовою приглушуючою дією на людський НГЛС2З і надзвичайно корисні як засоби для профілактики і лікування діабету, ускладнень діабету, ожиріння і т.п. Наприклад, у наступному дослідженні приглушуючої дії на активність людського НГЛС2 сполуки даного винаходу виявляли сильну інгібуючу активність у відношенні людського
НГЛО2. З іншого боку, оскільки М/АМ-123783 має вкрай низьку інгібуючу активність у відношенні людського
НГЛО2, не можна очікувати, щоб він виявляв достатній вплив як інгібітор людського НГЛС2.
Коли фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються при практичному лікуванні, використовуються різні лікарські форми, в залежності від їх застосування. Прикладами лікарських форм є порошки, гранули, дрібні гранули, сухі сиропи, таблетки, капсули, ін'єкції, розчини, мазі, супозиторії, припарки і т.п., що приймаються перорально або вводяться парентерально.
Зазначені фармацевтичні композиції можуть бути одержані змішуванням з відповідною фармацевтичною добавкою або розведенням і розчиненням такою добавкою, як, наприклад, наповнювачі (основи), дезінтегратори, зв'язувальні речовини, поліпшуючі ковзання речовини, розчинники, буфери, що створюють ізотоничність речовини, антисептики, зволожувачі, емульгатори, диспергатори, стабілізатори, що поліпшують розчинення добавки і т.п., і готуванням суміші у вигляді лікарської форми звичайним шляхом.
Коли фармацевтичні композиції даного винаходу застосовуються для практичного лікування, дозування сполуки, представленої вищенаведеною загальною формулою (І), або її фармацевтично прийнятної солі як активного інгредієнта визначається відповідно в залежності від віку, статі, ваги тіла і міри симптомів і лікування кожного пацієнта, що приблизно знаходиться в межах від 0,1 до 1000мг на добу для дорослої людини у випадку перорального прийому, і приблизно в інтервалі від 0,01 до З00мг на добу для дорослої людини у випадку парентерального введення, і добова доза може бути розподілена на разові дози в кількості від одного до декількох на добу і вводитися відповідним чином.
Приклади
Даний винахід далі більш детально ілюструється за допомогою наступних довідкових прикладів, прикладів і прикладів досліджень. Однак даний винахід не обмежується ними.
Приклад 1 1,2-дигідро-4-І(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3-он
До розчину 4-ізопропоксибензилового спирту (0,34г) у тетрагідрофурані (бмл) додають триетиламін (0,28мл) і метансульфонілхлорид (0,16бмл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Одержану нерозчинну речовину видаляють фільтруванням. Одержаний розчин 4- ізопропоксибензилметансульфонату в тетрагідрофурані додають до суспензії гідриду натрію (6095, 81мгГ) і метилацетоацетату (0,20мл) у 1,2-диметоксіетані (ЯЛОмл) і суміш перемішують при 80"С протягом ночі.
Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і одержану суміш екстрагують діетиловим ефіром. Органічний шар промивають насиченим розчином соли і сушать над безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляють під зниженим тиском, залишок розчиняють у толуолі (5мл). До розчину додають безводний гідразин (0,19мл) і суміш перемішують при 80"С протягом ночі. Розчинник видаляють під зниженим тиском і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол--10/1) з одержанням 1,2-дигідро-4-((4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3- ону (95мг).
ІЄН-ЯМР (500мгц, ОМ5О-йв) б м.д.: 1,22 (6Н, д, 9У-6,0Гц), 1,99 (ЗН, с), 3,45 (2Н, с), 4,40-4,60 (1Н, м), 6,65- 6,80 (2Н, м), 6,95-7,10 (2Н, м).
Приклад 2 1.2-дигідро-5-метил-4-((4-пропілфеніл)метил|-ЗН-піразол-3-он
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 1, з використанням 4- пропілбензилового спирту замість 4-ізопропоксибензилового спирту. 1ТН-ЯМР (500мгц, ОМ5О-дйв) 5 м.д.: 0,75-0,95 (ЗН, м), 1,45-1,65 (2Н, м), 1,99 (ЗН, с), 2,40-2,55 (2Н, м), 3,32 (2Н, с), 6,95-7,10 (4Н, м).
Приклад З 1,2-дигідро-4-І((4-ізобутилфеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3-он
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 1, з використанням 4- ізобутилбензилового спирту замість 4-ізопропоксибензилового спирту.
ІН-ЯМР (500мгц, ОМ5О-йв) 6 м.д.: 0,83 (6Н, д, 9У-6,6Гц), 1,70-1,85 (1Н, м), 1,99 (ЗН, с), 2,30-2,45 (2Н, м), 3,50 (2Н, с), 6,90-7,10 (4Н, м).
Приклад 4 1,2-дигідро-5-метил-4-((4-пропоксифеніл)метил|-ЗН-піразол-3-он
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 1, з використанням 4- пропоксибензилового спирту замість 4-ізопропоксибензилового спирту.
ІН-ЯМР (500мгц, ОМ5О-ав) 5 м.д.: 0,95 (ЗН, т, 9-74 Гц), 1,60-1,75 (2Н, м), 1,98 (ЗН, с), 3,46 (2Н, с), 3,75-3,90 (2Н, м), 6,70-6,85 (2Н, м), 6,95-7,10 (2Н, м).
Приклад 5 4-(4-етоксифеніл)метил|-1,2-дигідро-5-метил-ЗН-піразол-3-он
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 1, з використанням 4-
етоксибензилового спирту замість 4-ізопропоксибензилового спирту.
ТН-ЯМР (500мгц, ОМ5О-ав) 6 м.д.: 1,20-1,35 (ЗН, м), 1,98 (ЗН, с), 3,46 (2Н, с), 3,85-4,05 (2Н, м), 6,70-6,85 (2Н, м), 6,95-7,10 (2Н,м).
Приклад 6 1,2-дигідро-5-метил-4-((4-трифторметилфеніл)метил|-ЗН-піразол-3-он
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 1, з використанням 4- трифторметилбензилового спирту замість 4-ізопропоксибешилового спирту.
ІН-ЯМР (500мгц, ОМ5О-йв) 5 м.д.: 2,02 (ЗН, с), 3,64 (2Н, с), 7,30-7,45 (2Н, м), 7,55-7,70 (2Н, м).
Приклад 7. 4-(4-трет-бутилфеніл)метилд|-1,2-дигідро-5--метил-ЗН-піразол-3-он
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 1, з використанням 4- трет-бутилбензилового спирту замість 4-ізопропоксибензилового спирту. 1ТН-ЯМР (500мгц, ОМ5О-айв) 6 м.д.: 1,24 (9Н, с), 2,01 (ЗН, с), 3,49 (2Н, с), 7,00-7,15 (2Н, м), 7,15-7,30 (2Н, м).
Приклад 8 4-(4-бутоксифеніл)метил|)|-1,2-дигідро-5--метил-ЗН-піразол-3-он
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 1, з використанням 4- бутоксибензилового спирту замість 4-ізопропоксибензилового спирту.
ІН-ЯМР (500мгц, ОМ5О-дв) 6 м.д.: 0,91 (ЗН, т, 9У-7,4Гц), 1,30-1,50 (2Н, м), 1,55-1,75 (2Н, м), 1,98 (ЗН, с), 3,46 (2Н, с), 3,80-3,95 (2Н, м), 6,70-6,85 (2Н, м), 6,95-7,10 (2Н, м).
Приклад 9 1,2-дигідро-5-метил-4-|(4-метилтіофеніл)метил|-ЗН-піразол-3-он
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 1, з використанням 4- (метилтіо)бензилового спирту замість 4-ізопропоксибензилового спирту. 1ТН-ЯМР (500мгц, ОМ5О-ав) 5 м.д.: 1,99 (ЗН, с), 2,42 (ЗН, с), 3,50 (2Н, с), 7,05-7,20 (АН, м).
Приклад 10
Б-етил-1.2-дигідро-4-(4-метилтіофеніл)метил|-ЗН-піразол-3-он
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 1, з використанням 4- (метилтіо)бензилового спирту замість 4-ізопропоксибензилового спирту і використанням 3-оксопентаноату замість метил ацетоацетату.
ІН-ЯМР (500мгц, ОМ5О-йв) 6 м.д.: 1,02 (ЗН, т, 9-7,6Гц), 2,39 (2Н, кв, 9-7,6Гу), 2,42 (ЗН, с), 3,51 (2Н, с), 7,05-7,20 (АН, м).
Приклад 11 1,2-дигідро-4-І(4-ізопропілфеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3-он
До суспензії гідриду натрію (6095, 40мг) у 1,2-диметоксиетані (1мл) додають метилацетоацетат (0,11мл), 4- ізопропілбензилхлорид (0,17г) і каталітичну кількість йодиду натрію, і суміш перемішують при 80"С протягом ночі. Реакційну суміш виливають у насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, і суміш екстрагують діетиловим ефіром. Органічний шар промивають насиченим розчином соли і сушать над безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляють під зниженим тиском і залишок розчиняють у толуолі (1мл). До розчину додають безводний гідразин (0,094мл) і суміш перемішують при 80"С протягом ночі. Розчинник видаляють під зниженим тиском, і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол--10/1) з одержанням 1,2-дигідро-4-І(4-ізопропілфенілуметил|-5-метил-ЗН-піразол-3-ону (0,120).
ІЄН-ЯМР (500мгц, ОМ5О-йв) б м.д.: 1,16 (6Н, д, 9У-6,9Гц), 2,01 (ЗН, с), 2,70-2,90 (1Н, м), 3,49 (2Н, с), 6,95- 7,20 (АН, м).
Приклад 12 4-(4-етилфеніл)метил!|-1,2-дигідро-5-метил-ЗН-піразол-3-он
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному в прикладі 11, з використанням 4- етилбензилхлориду замість 4-ізопропілбензилхлориду.
ІЄН-ЯМР (500мгц, ОМ5О-айв) 6 м.д.: 1,13 (ЗН, т, 9-7,6Гц), 2,00 (ЗН, с), 2,45-2,60 (2Н, м), 3,49 (2Н, с), 7,00- 7,15 (АН, м).
Приклад 13 1,2-дигідро-5-метил-4-((4-метилфеніл)метил|-ЗН-піразол-3-он
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 11, з використанням 4- метилбензилброміду замість 4-ізопропілбензилхлориду. 1ТН-ЯМР (500мгц, ОМ5О-ав) 5 м.д.: 1.98 (ЗН, с), 2,23 (ЗН, с), 3,48 (2Н, с), 6,95-7,10 (АН, м).
Довідковий приклад 1 4-бензил-1,2-дигідро-5-трифторметил-ЗН-піразол-3-он
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 11, з використанням етилтрифторацетоацетату замість метилацетоацетату і з використанням бензилброміду замість 4- ізопропілбензилхлориду.
ІН-ЯМР (500мгц, ОМ50О-ав) 5 м.д.: 3,73 (2Н, с), 7,05-7,35 (5Н, м), 12,50-13,10 (1Н, шир.с).
Приклад 14 1,2-дигідро-4-((4-метилфеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3-он
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 11, з використанням 4- метоксибензилброміду замість 4-ізопропілбензилхлориду.
ІН-ЯМР (500мгц, ОМ50О-ав) 5 м.д.: 1.99 (ЗН, с), 3,47 (2Н, с), 3,69 (ЗН, с), 6,75-6,85 (2Н, м), 7,00-7,10 (2Н, м), 8,70-11,70 (2Н, шир.)
Довідковий приклад 2
4-бензил-1,2-дигідро-5-метил-ЗН-піразол-3-он
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 11, з використанням бензилброміду замість 4-ізопропілбензилхлориду. 1ТН-ЯМР (500мгц, ОМ5О-ав) 6 м.д.: 2,00 (ЗН, с), 3,54 (2Н, с), 7,05-7,30 (5Н, с).
Приклад 15 4-(4-ізопропоксифеніл)метилі|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)- 1Н-піразол
До суспензії 1,2-дигідро-4-((4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-З-ону (46мг), ацетобром-о-
Оглюкози (99мг) і молекулярного сита 4А в тетрагідрофурані (Змл) додають карбонат срібла (ббм/г) і суміш перемішують при затіненні світла при 65"С протягом ночі. Реакційну суміш очищають колонковою хроматографією на амінопропіловому силікагелі (елюент: тетрагідрофуран) Подальше очищення препаративною тонкошаровою хроматографією на силікагелі (розчинник, який проявляє: етилацетат/гексан-2/1) дає 4-(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-О- глюкопіранозилокси)-1 Н-піразол (42мГг).
ІН-ЯМР (500мгц, СОС 13) 6 м.д.: 1,25-1,35 (6Н, м), 1,88 (ЗН, с), 2,01 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 210 (ЗН, с), 3,45-3,65 (2Н, м), 3,80-3,90 (1Н, м), 4,13 (1Н, дд, 92,3, 12,4Гц), 4,31 (1Н, дд, 9У-4,0, 12,4Гу), 4,40-4,55 (ІН, м), 5,15-5,35 (ЗН, м), 5,50-5,60 (1Н, м), 6,70-6,80 (2Н, м), 6,95-7,05 (2Н, м).
Приклад 16 5-метил-4-(4-пропілфеніл)метил!/д-3-(2,3,4,3-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 15, з використанням 1,2- дигідро-5-метил-4-(4-пропілфеніл)метил|-ЗН-піразол-3-ону замість 1,2-дигідро-4-І(4-ізопропоксифеніл)метил|-
Б-метил-ЗН-піразол-3-ону. 1ІТН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 м.д.: 0,91 (ЗН, т, 9-7,3ГЦ), 1,50-1,65 (2Н, м), 1,86 (ЗН, с), 2,01 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,10 (ЗН, с), 2,45-2,55 (2Н, м), 3,55 (1Н, д, 9-15,8Гц), 3,63 (1Н, д, У-15,8Гц), 3,80-3,90 (1Н, м), 4,13 (1Н, дд, У-2,3, 12,4Гц), 4,30 (1Н, дд, 9-3,9, 12,4ГцЦ), 5,15-5,35 (ЗН, м), 5,50-5,60 (1Н, м), 7,00-7,20 (АН, м).
Приклад 17 4-(4-ізобутилфеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-Ю-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 15, з використанням 1,2- дигідро-4-І(4-ізобутилфеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-З-ону замість /1,2-дигідро-4-І(4-ізопропоксифеніл)- метил|-5-метил-ЗН-піразол-З-ону. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОСІз) 6 м.д.: 0,87 (ВН, д, 9У-6,6 ГЦ), 1,70-1,85 (1Н, м), 1,87 (ЗН, с), 2,01 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с), 2,10 (ЗН, с), 2,40 (2Н, д, 9-7,2Гу), 3,56 (1Н, д, У-15,8Гц), 3,63 (1Н, д, У-15,8Гц), 3,80-3,90 (1Н, м), 4,14 (1Н, дд, 9У-2,3, 12,4Гц), 4,31 (1Н, дд, У-4,0, 12,4Гц), 5,15-5,35 (ЗН, м), 5,50-5,60 (1Н, м), 6,95-7,10 (АН, м).
Приклад 18
Б5-метил-4-(4-пропоксифеніл)метил)-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 15, з використанням 1,2- дигідро-5-метил-4-((4-пропоксифеніл)метил|-ЗН-піразол-3З-ону замість 1,2-дигідро-4-((4- ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3-ону.
ІН-ЯМР (500мгц, СОСІз) 6 м.д.: 1,01 (ЗН, т, 9-74 Гу), 1,70-1,85 (2Н, м), 1,89 (ЗН, с), 2,01 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с), 2,10 (ЗН, с), 3,53 (1Н, д, 9У-15,7 Гц), 3,59 (1Н, д, 9У-15,7Гу), 3,80-3,95 (ЗН, м), 4,14 (1Н, дд, 9-23, 12,4 Гц), 4,31 (1Н, дд, уУ-4,0,12,4ГцЦ), 5,15-5,35 (ЗН, м), 5,50-5,60 (1Н, м), 6,70-6,80 (2Н, м), 6,95-7,10 (2Н, м).
Приклад 19 4-(4-етоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 15, з використанням 4- ((4-етоксифеніл)метил|-1,2-дигідро-5-метил-ЗН-піразол-3-ону замість 1,2-дигідро-4-((4- ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3-ону. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОСІз) 6 м.д.: 1,38 (ЗН, т, 9У-7,0ГЦ), 1,89 (ЗН, с), 2,01 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с), 2,10 (ЗН, с), 3,53 (1Н, д, 9У-15,8Гу), 3,59 (1Н, д, 9У-15,8Гцу), 3,80-3,90 (1Н, м), 3,98 (2Н, кв, 9-7,0Гу), 4,13 (1Н, дд, у-2,3, 12,4Гц), 4,91 (ІН, дд, 9У- 4,0, 12,А4Гц), 5,15-5,30 (ЗН, м), 5,50-5,60 (1Н, м), 6,70-6,80 (2Н, м), 6,95-7,10 (2Н,
М).
Приклад 20
Б-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-4-І(4-трифторметилфеніл)метил|-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 15, з використанням 1,2- дигідро-5-метил-4-(4-трифторметилфеніл)метил|-ЗН-піразол-3-ону замість 1,2-дигідро-4-((4- ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3-ону.
ІН-ЯМР (500мгц, СОСІз) б м.д.: 1,85 (ЗН, с), 2,01 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с), 2,14 (ЗН, с), 3,65 (1Н, д, 9-15,9Гц), 3,71 (ІН, д, 9-15,9Гу), 3,80-3,90 (1Н, м), 4,14 (1Н, дд, 9У-2,4, 12,АГЦ), 4,31 (1Н, дд, У-4,0, 12.4Гу), 5,15-5,40 (ЗН, м), 5,55-5,65 (1Н, м), 7,20-7,30 (2Н, м), 7,45-7,55 (2Н, м).
Приклад 21 4-(4-трет-бутилфеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 15, з використанням 4- ((4-третбутилфеніл)метил|-1,2-дигідро-5-метил-ЗН-піразол-3-ону замість 1,2-дигідро-4-((4- ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3-ону. 1ТН-ЯМР (5б0омгц, СОСІв) 5 м.д.: 1,27 (9Н, с), 1,84 (ЗН, с), 2,01 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с), 2,14 (ЗН, с), 3,56 (1Н, д, 9У-15.8Гц), 3,64 (1Н, д, У-15,8Гц), 3,80-3,90 (1Н, м), 4,13 (1Н, дд, уУ-2,3, 12,4Гц), 4,31 (1Н, дд, 9-40, 12,4Гц), 5,15-5,30 (ЗН, м), 5,50-5,60 (1Н, м), 7,00-7,10 (2Н, м), 7,20-7,30 (2Н, м).
Приклад 22 4-(4-бутоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 15, з використанням 4- ((4-бутоксифеніл)метил|-1,2-дигідро-5-метил-ЗН-піразол-3-ону замість 1,2-дигідро-4-((4-
ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3-ону. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОСІз) б м.д.: 0,96 (ЗН, т, 9-74 Гц), 1,40-1,55 (2Н, м), 1,65-1,80 (2Н, м), 1,88 (ЗН, с), 2,01 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с), 2,10 (ЗН, с), 3,52 (1Н, д, 9У-15,8Гц), 3,59 (1Н, д, 9.-15,8Гц), 3,80-3,90 (1Н, м), 3,91 (2Н, т, 9-6,5Гц), 4,13 (1Н, дд, 9-23, 12,4ГцЦ), 4,91 (1Н, дд, У-4,0, 12,4Гуц), 5 15-5,30 (ЗН,м), 5,50-5,60 (1Н, м), 6,70-6,80 (2Н, м), 6,95-7,10 (2Н м).
Приклад 23 5-метил-4-(4-метилтіофеніл)метилі/|-3-(2.3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 15, з використанням 1,2- дигідро-5-метил-4-((4-метилтіофеніл)метил|-ЗН-піразол-3-ону замість 1,2-дигідро-4-І((4- ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3-ону.
ІТН-ЯМР (500МГЦ, СОС з) 6 м.д.: 1,88 (ЗН, с), 2,01 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 2,12 (ЗН, с), 2,44 (ЗН, с),
З,50-3,65 (2Н, м), 3,80-3,90 (1Н, м), 4,13 (1Н, дд, 9-24, 12,4Гц), 4,31 (1Н, дд, У-4,1, 12,4Гц), 5,15-5,30 (ЗН, м), 5,55-95,65 (1Н, м), 7,00-7,10 (2Н, м), 7,10-7,20 (2Н, м), 8,65-8,85 (1Н, шир.с)
Приклад 24
Б5-етил-4-І(4-метилтіофеніл)метил)|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 15, з використанням 5- етил-1,2-дигідро-4-(4-метилтіофеніл)метил|-ЗН-піразол-3З-ону замість 1,2-дигідро-4-((4- ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3-ону. 1ІТН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 м.д.; 1,13 (ЗН, т, 9-7,6Гц), 1,88 (ЗН, с), 2,01 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с), 2,44 (ЗН, с), 2,45-2,55 (2Н, м), 3,50-3,70 (2Н, м), 3,80-3,90 (1Н, м), 4,05-4,20 (1Н, м), 4,31 (1Н, дд, 9У-4,0, 12,4Гц), 5,15- 5,35 (ЗН, м), 5,55-5,65 (1Н, м), 7,00-7,10 (2Н, м), 7,10-7,20 (2Н, м), 8,80-9,20 (1Н, шир.с).
Приклад 25 4-(4-ізопропілфеніл)метилі|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана способом, подібним описаному у прикладі 15, з використанням 1,2- дигідро-4-(4-ізопропілфеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3-ону замість 1,2-дигідро-4-((4- ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3-ону. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОСІз) 6 м.д.: 1,20 (6Н, Д, 9У-6,9ГЦ), 1,85 (ЗН, с), 2,01 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с), 2713 (ЗН, с), 2,75-2,90 (1Н, м), 3,56 (1Н, д, 9У-15,8Гц), 3,63 (1Н, д, 9-15,8Гц), 3,80-3,90 (1Н, м), 4,05-4,20 (1Н, м), 4,31 (ІН, дд, 9- 4,0, 12,4ГЦ), 5,15-5,35 (ЗН, м), 5,50-5,60 (1Н, м), 7,00-7,15 (АН, м), 8,70-9,30 (1Н, шир.с).
Приклад 26 4-(4-метилтіофеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-5-трифторметил-1 Н- піразол
До розчину 1,2-дигідро-4-((4-метилтіофеніл)метил|-5-трифторметил-ЗН-піразол-3-ону (2,0г) в ацетонітрилі (100мл) додають ацетобром-о-О-глюкозу (3,1г) і карбонат калію (1,1г) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додають воду і одержану суміш екстрагують етилацетатом.
Органічний шар промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином соли і сушать над безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляють під зниженим тиском і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат-1/1) з одержанням 4-|(4-метил- тіофеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозил-окси)-5-трифторметил-1 Н-піразолу (2,0г).
ІН-ЯМР (500мгц, СОСІв) 6 м.д.: 1,91 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,04 (ЗН, с), 2,09 (ЗН, с), 2,45 (ЗН, с), 3,73 (2Н, с),
З,75-3,90 (1Н, м), 4,15-4,35 (2Н, м), 5,15-5,65 (4Н, м), 7,00-7,20 (АН, м).
Приклад 27 4-бензил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-5-трифторметил-1Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана в такий же спосіб, що описаний у прикладі 26, з використанням 4- бензил-1,2-дигідро-5-трифторметил-ЗН-піразол-3-ону замість 1,2-дигідро-4-((4-метилтіофеніл)метил|-5- трифторметил-ЗН-піразол-3-ону. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОСІз) 5 м.д.: 1,89 (ЗН, с), 2,02 (ЗН, с), 2,04 (ЗН, с), 2,08 (ЗН, с), 3,70-3,90 (ЗН, м), 4,15- 4,30 (2Н, м), 5,10-5,50 (4Н, м), 7,10-7,30 (5Н, м).
Приклад 28 4-(4-метоксифетл)метил)|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-ЮО-глюкопіранозилокси)-5-трифторметил-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана в такий же спосіб, що описаний у прикладі 26, з використанням 1,2-дигідро-4-((4-метоксифеніл)метил|-5-трифторметил-ЗН-піразол-3З-ону замість 1,2-дигідро-4-((4- метилтіофеніл)метил|-5-трифторметил-ЗН-піразол-З-ону.
ІН-ЯМР (500мгц, СОСІз) б м.д.: 1,93 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,09 (ЗН, с), 3,65-3,75 (2Н, м), 3,77 (ЗН, с), 3,75-3,90 (1Н, м), 4,15-4,35 (2Н, м), 5,10-5,45 (АН, м), 6,75-6,85 (2Н, м), 7,00-7,15 (2Н, м).
Приклад 29 4-(4-метоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана в такий же спосіб, що описаний у прикладі 15, з використанням 1,2-дигідро-4-((4-метоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3-ону замість 1,2-дигідро-4-((4- ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3-ону. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОСІз) 6 м.д.: 1,89 (ЗН, с), 2,02 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,10 (ЗН, с), 3,45-3,65 (2Н, м), 3,76 (ЗН, с), 3,80-3,90 (1Н, м), 4,11 (1Н, дд, 9-22, 12,4Гцу), 4,30 (1Н, дд, уУ-4,0, 12,4ГЦц), 5,15-5,35 (ЗН, м), 5,50-5,60 (1Н, м), 6,70-6,85 (2Н, м), 7,00-7,10 (2Н, м).
Приклад 30 4-бензил-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана в такий же спосіб, що описаний у прикладі 15, з використанням 4- бензил-1,2-дигідро-5-метил-ЗН-піразол-З-ону замість 1,2-дигідро-4-((4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН- піразол-3З-ону. 1ТН-ЯМР (5бомгц, СОСІЗз) 6 м.д.: 1,86 (ЗН, с), 2,01 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с), 2,11 (ЗН, с), 3,59 (ІН, д,
9-15,8Гу), 3,66 (1Н, д, 9У-15,8Гц), 3,80-3,90 (1Н, м), 4,11 (1Н, дд, 9У-2,3, 12,4Гц),-4,30 (1Н, дд, 9У-4,0, 12.4Гу), 5,15-5,30 (ЗН, м), 5,50-5,65 (1Н, м), 7,05-7,30 (5Н, м), 8,75-9,55 (1Н, шир.с).
Приклад 31 4-(4-метоксифеніл)метил|-1,5-диметил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозилокси)піразол
Суспензію 4-(4-метоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н- піразолу (18мг), карбонату калію (14мг) і йодметану (4,7мг) в ацетонітрилі (2мл) перемішують при 7570 протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують через селітФ і розчинник з фільтрату видаляють під зниженим тиском. Залишок очищають препаративною тонкошаровою хроматографією (розчинник, який проявляє: бензол/ацетон-2/1) з одержанням 4-(4-метоксифеніл)метил|-1,5-диметил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-О- глюкошранозил-окси)піразолу (4мгГг). 1ТН-ЯМР (500мгц, СОСІз) 6 м.д.: 1,90 (ЗН, с), 2,01 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 3,45-3,60 (2Н, м), 3,60 (ЗН, с), 3,76 (ЗН, с), 3,80-3,90 (1Н, м), 4,13 (1Н, дд, 9У-2,4, 12,4 Нзл), 4,29 (1Н, дд, 9-41, 12,4Гцу), 5,15- 5,30 (ЗН, м), 5,50-5,60 (1Н, м), 6,70-6,80 (2Н, м), 7,00-7,10 (2Н, м).
Приклад 32 1-метил-4-(4-метилтіофеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-5- трифторметилпіразол
Суспензію А-(4-метилтіофеніл)метил)-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-5- трифторметил-1Н-піразолу (ЗОмг), карбонату калію (8,0мг) і йодметану (8,2мг) у тетрагідрофурані (мл) перемішують при 757"С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують через селітФ і розчинник з фільтрату видаляють під зниженим тиском. Залишок очищають препаративною тонкошаровою хроматографією (розчинник, який проявляє: дихлорметан/зтилацетат-:5/1) з одержанням 1-метил-4-(4-метилтіофеніл)метил|-3- (2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-5-трифторметилпіразолу (1ЗмгГ). 1ТН-ЯМР (500мгц, СОСІз) 6 м.д.: 1,89 (ЗН, с), 2,02 (ЗН, с), 2,04 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 2,44 (ЗН, с), 3,65-3,95 (6Н,
М), 4,14 (1Н, дд, 9У-2,3, 12,4ГуЦ), 4,29 (1Н, дд, У-4,3, 12,4Гц), 5,15-5,35 (ЗН, м), 5,50-5,65 (1Н, м), 7,00-7,20 (АН, т).
Приклад 33 1-етил-4-І(4-метилтіофеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-5- трифторметилпіразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 32, з використанням йод етану замість йодметану.
ІН-ЯМР (500мгц, СОСІз) б м.д.: 1,40 (ЗН, т, 9У-7,2Гц), 1,90 (ЗН, с), 2,02 (ЗН, с), 2,04 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с), 2,44 (ЗН, с), 3,72 (2Н, с), 3,80-3,90 (1Н, м), 4,05-4,20 (ЗН, м), 4,27 (1Н, дд, 9У-4,5, 12,4Гц), 5,10-5,35 (ЗН, м), 5,55-5,65 (ІН, м), 7,00-7,10 (2Н, м), 7,10-7,20 (2Н, м).
Приклад 34 4-(4-метилтіофеніл)метил|-1-пропіл-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-5- трифторметилпіразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 32, з використанням йодпропану замість йодметану. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОСІз) 6 м.д.: 0,92 (ЗН, т, 9-7,4ГЦ), 1,75-1,90 (2Н, м), 1,89 (ЗН, с), 2,02 (ЗН, с), 2,04 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с), 2,44 (ЗН, с), 3,72 (2Н, с), 3,80-3,90 (1Н, м), 3,90-4,05 (2Н, м), 4,12 (1Н, дд, уУ-2,3, 12,4Гу), 4,27 (1Н, дд, уУ-4,5, 12,АГц), 5,10-5,35 (ЗН, м), 5,55-5,65 (1Н, м), 7,00-7,10 (2Н, м), 7,10-7,20 (2Н, м).
Приклад 35 3-(Д-Р-Глюкопіранозилокси)-4-|(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-1Н-піразол
До розчину 4-((4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н- піразолу (б1мг) у етанолі (Змл) додають 1н водний розчин гідроксиду натрію (0,53мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник видаляють під зниженим тиском і залишок очищають шляхом твердофазного екстрагування на ОДС (005; розчинник, що промиває: дистильована вода, елюент: метанолу з одержанням /3-(В-ЮО-глюкопіранозилокси)-4-|(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-1 Н-піразолу (39мг).
ІН-ЯМР (5б00мгц, СОзОБ) 6 м.д.: 1,26 (6Н, д, 9У-5,9Гц), 2,05 (ЗН, с), 3,25-3,45 (4Н, м), 3,55-3,75 (ЗН, м), 3,75- 3,90 (1Н, м), 4,45-4,60 (1Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,70-6,80 (2Н, м), 7,00-7,15 (2Н, м).
Приклад 36 3-(8-О-Глюкопіранозилокси)-5-метил-4-(4-пропілфеніл)метил|-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 5- метил-4-((4-пропілфеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу замість 4-((4- ізопропокси-феніл)метилі|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОзОО) 5 м.д.: 0,91 (ЗН, т, 9У-7,5Гц), 1,50-1,65 (2Н, м), 2,05 (ЗН, с), 2,45-2,60 (2Н, м), 3,25- 3,45 (4Н, м), 3,55-3,75 (ЗН, м), 3,83 (1Н, д, 9У-11,9Гц), 5,00-5,10 (1Н, м), 7,00-7,15 (АН, м).
Приклад 37 3-(8-Ю-глюкопіранозилокси)-4-|(4-ізобутилфеніл)метил|-5-метил-1Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4- ((4-їзобутилфеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу замість 4- (4-ізопропокси-феніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюко-піранозилокси)-1 Н-ніразолу.
ІЄН-ЯМР (500мгц, СОзОб) 5 м.д.: 0,87 (6Н, д, У-6,6Гц), 1,70-1,90 (1Н, м), 2,04 (ЗН, с), 2,41 (2Н, д, 9-7 1ГЦ), 3,25-3,45 (4Н, м), 3,55-3,90 (4Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,95-7,15 (АН, м).
Приклад 38 3-(8-О-глюкопіранозилокси)-5-метил-4-|(4-пропоксифеніл)-метилі|-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 5-
метил-4-((4-пропоксифеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу замість 4- ((4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу.
ІН-ЯМР (500мгц, СОзОВ) 5 м.д.: 1,02 (ЗН, т, 927,А4ГЦ), 1,65-1,80 (2Н, м), 2,05 (ЗН, с), 3,25-3,45 (4Н, м), 3,60- 3,75 (ЗН, м), 3,80-3,90 (ЗН, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,70-6,85 (2Н, м), 7,05-7,15 (2Н, м).
Приклад 39 4-(4-етоксифеніл)метил)|--3-(Д-О-глюкопіранозилокси)-5-метил-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4- ((4-етоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу замість 4-(4- ізопропокси-феніл)метилі|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу.
ІН-ЯМР (500мгц, СОзОВ) 5 м.д.: 1,34 (ЗН, т, 927,0ГЦ), 2,05 (ЗН, с), 3,25-3,45 (АН, м), 3,60-3,75 (ЗН, м), 3,80- 3,90 (1Н, м), 3,97 (2Н, кв, У-7,0Гц), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,70-6,85 (2Н, м), 7,05-7,15 (2Н, м).
Приклад 40 3-ІД-О-глюкопіранозилокси)-5-метил-4-(4-трифторметилфеніл)-метилі|-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 5- метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-ЮО-глюкопіранозилокси)-4-((4-трифторметилфеніл)метил|-1Н-піразолу замість 4-(4-ізо-пропоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,б-тетра-О-ацетил-Д-Ю-глюкопіранозилокси)-1Н- піразолу.
ІТН-ЯМР (500мгц, СОзОБ) 6 м.д.: 2,08 (ЗН, с), 3,20-3,40 (АН, м), 3,67 (1Н, дд, 9У-5,0, 11,9Гц), 3,75-3,90 (ЗН, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 7,30-7,45 (2Н, м), 7,45-7,60 (2Н, м).
Приклад 41 4-(4-трет-бутилфеніл)метил|-3-(8-Ю-глюкопіранозилокси)-5-метил-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4- ((4-трет-бутилфеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу замість 4- ((4-ізопро-поксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОзОО) 5 м.д.: 1,28 (9Н, с), 2,06 (ЗН, с), 3,25-3,45 (АН, м), 3,60-3,90 (4Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 7,05-7,15 (2Н, м), 7,20-7,30 (2Н, м).
Приклад 42 4-(4-бутоксифеніл)метил|-3-(8-ЮО-глюкопіранозилокси)-5-метил-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4- ((4-бутоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу замість 4-|(4- ізопропокси-феніл)метилі|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОзОБ) 5 м.д.: 0,97 (ЗНУ, т, 927,4 Гц), 1,40-1,55 (2Н, м), 1,65-1,80 (2Н, м), 2,05 (ЗН, с), 3,30- 3,45 (АН, м), 3,60-3,75 (ЗН, м), 3,83 (1Н, д, У9-12,0Гц), 3,91 (2Н, т, 9-6,4Гцу), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,70-6,85 (2Н, м), 7,05-7,15 (2Н, м).
Приклад 43 3-(8-О-Глюкопіранозилокси)-5-метил-4-(4-метилтіофеніл)-метил|-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 5- метил-4-(4-метилтіофеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-З-ЮО-глюкопіранозилокси)-1!Н-піразолу замість 4- ((4-ізопропокси-феніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4, б-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу.
ІН-ЯМР (500мгц, СОзОО) 5 м.д.: 2,06 (ЗН, с), 2,42 (ЗН, с), 3,20-3,45 (АН, м), 3,55-3,75 (ЗН, м), 3,80-3,90 (1Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 7,05-7,20 (АН, м).
Приклад 44
Б5-етил-3-(Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-4-(4-метилтіофеніл)-метилі-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 5- етил-4-((4-метилтіофеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу замість 4-(4- ізопропокси-феніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу.
ІН-ЯМР (500мгц, СОзОБ) 5 м.д.: 1,06 (ЗН, т, 9-7,6Гцу), 2,42 (ЗН, с), 2,47 (2Н, кв, 9У-7,6Гц), 3,25-3,45 (4Н, м),
З,60-3,80 (ЗН, м), 3,80-3,90 (1Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 7,10-7,20 (АН, м).
Приклад 45 3-(8-О-Глюкопіранозилокси)-4-((4-ізопропілфеніл)метил|-5-метил-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4- (4-ізопропілфеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу замість 4- ((4-ізопропокси-феніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу.
ІН-ЯМР (5б00мгц, СОзОБ) 6 м.д.: 1,20 (6Н, д, уУ-6,9Гц), 2,05 (ЗН, с), 2,75-2,90 (1Н, м), 3,25-3,45 (4Н, м), 3,55- 3,90 (4Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 7,00-7,15 (4Н, м).
Приклад 46 3-(8-О-глюкопіранозилокси)-4-(4-метилтіофеніл)уметил|-5-трифторметил-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4- ((4-метилтіофеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-Ю-глюкопіранозилокси)-5-трифторметил-1 Н-піразолу замість 4-(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозилокси)-1 Н- піразолу.
ІН-ЯМР (500мгц, СОзОБ) 5 м.д.: 2,42 (ЗН, с), 3,25-3,50 (4Н, м), 3,69 (1Н, дд, уУ-4,9, 12,0Гц), 3,75-3,90 (ЗН, м), 4,90-5,10 (1Н, м), 7,10-7,20 (4Н, м).
Приклад 47 4-бензил-3-(8-ЮО-глюкопіранозилокси)-5-трифторметил-1Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4- бензил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-5-трифторметил-1Н-піразолу замість 4-(4-
ізопропоксифеніл)-метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу.
ІН-ЯМР (500мгц, СРЗОО) 5 м.д.: 3,25-3,45 (4Н, м), 3,67 (1Н, дд, 25,3, 12,0Гц), 3,80-3,95 (ЗН, м), 4,97 (1Н, д, 9-7 ,АГЦ), 7,05-7,25 (5Н, м).
Приклад 48 3-(8-О-Глюкопіранозилокси)-4-((4-метоксифеніл)метил|-5-трифторметил-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4- (4-метоксифеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозилокси)-5-трифторметил-1 Н-піразолу замість 4-(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозилокси)-1Н- піразолу. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОзЗОО) 5 м.д.: 3,25-3,45 (АН, м), 3,67 (1Н, д, 925,4, 12,1ГЦ), 3,73 (ЗН, с), 3,75-3,90 (ЗН, м), 4,90-5,00 (1Н, м), 6,70-6,85 (2Н, м), 7,05-7,15 (2Н, м).
Приклад 49 3-(8-О-глюкопіранозилокси)-4-((4-метоксифеніл)метил|-5-метил-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4- ((4-метоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу замість 4-|(4- ізопропокси-феніл)метилі|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОзЗОО) 5 м.д.: 2.04 (ЗН, с), 3,25-3,45 (АН, м), 3,55-3,75 (ЗН, м), 3,73 (ЗН, с), 3,80-3,90 (1Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,75-6,85 (2Н, м), 7,05-7,15 (2Н, м).
Приклад 50 4-бензил-3-(8-ЮО-глюкозопіранозилокси)-5-метил-1 Н-піразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4- бензил-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу замість 4-(4-ізопропокси- феніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюколіранозилокси)-1 Н-піразолу. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОзОБ) 5 м.д.: 2.05 (ЗН, с), 3,25-3,А45 (4Н, м), 3,60-3,90 (АН, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 7,05-7,25 (5Н, м).
Приклад 51 3-(8-О-Глюкопірайозилокси)-4-((4-метоксифеніл)метил|-1,5-диметилпіразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4- ((4-метоксифеніл)метил|)|-1,5-диметил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-Ю-глюкопіранозилокси)піразолу замість 4- ((4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу.
ІН-ЯМР (500мгц, СОзОО) 5 м.д.: 2,06 (ЗН, с), 3,25-3,45 (4Н, м), 3,55-3,70 (ВН, м), 3,73 (ЗН, с), 3,75-3,90 (1Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,70-6,80 (2Н, м), 7,05-7,15 (2Н, м).
Приклад 52 3-(8-О-Глюкопіранозилокси)-1-метил-4-(4-метилтіофеніл)-метил|-5-трифторметилпіразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 1- метил-4-((4-метилтіофеніл)метилі-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-З-ЮО-глюкопіранозилокси)-5- трифторметилпіразолу замість 4-(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-О- глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу.
ІН-ЯМР (500мгц, СОзОБ) 5 м.д.: 2,42 (ЗН, с), 3,30-3,50 (4Н, м), 3,69 (1Н, дд, уУ-4,7, 12,0Гц), 3,75-3,90 (6Н,
М), 5,25-5,35 (1Н, м), 7,05-7,20 (4Н, м).
Приклад 53 1-етил-3-(8-Ю-глюкопіранозилокси)-4-І(4-метилтіофеніл)-метил|-5-трифторметилпіразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 1- етил-4-((4-метилтіофеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-5-трифторметилпіразолу замість 4-(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н- піразолу.
ІН-ЯМР (500мгц, СОзОВ) 5 м.д.: 1,38 (ЗН, т, 927,1 ГЦ), 2,42 (ЗН, с), 3,30-3,50 (АН, м), 3,60-3,75 (1Н, м), 3,75- 3,90 (1Н, м), 4,14 (2Н, кв, 9-7,1ГЦ), 5,25-5,35 (1Н, м), 7,05-7,20 (АН, м).
Приклад 54 3-(8-О-Глюкопіранозилокси)-4-(4-метилтіофеніл)метил|-1-пропіл-5-трифторметилпіразол
Названа в заголовку сполука одержана тим же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4- ((4-метилтіофеніл)метил|-1-пропіл-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-5- трифторметилпіразолу замість 4-(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-О- глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОзОБ) 5 м.д.: 0,90 (ЗН, т, 9У-7,4Гц), 1,75-1,90 (2Н, м), 2,42 (ЗН, с), 3,30-3,50 (4Н, м), 3,69 (ІН, дд, У-4,9, 12,0Гц), 3,75-3,90 (ЗН, м), 4,00-4,10 (2Н, м), 5,25-5,35 (1Н, м), 7,05-7,20 (АН, м).
Приклад 55 3-(8-О-глюкопіранозилокси)-5-метил-4-((4-метилфеніл)метил|-1 Н-піразол
Б5-метил-4-(4-метилфеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразол одержаний тим же способом, що описаний у прикладі 15, з використанням 1,2-дигідро-5-метил-4-|(4- метилфеніл)метил|-ЗН-піразол-3-ону замість 1,2-дигідро-4-ІЇ(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-3- ону. Потім названу в заголовку сполука, одержували в такий же спосіб, як описано в прикладі 35, з використанням 5-метил-4-(4-метилфеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-Ю-глюкопіранозилокси)-1 Н- піразолу замість 4-|((4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)- 1Н-піразолу. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОзЗОО) 5 м.д.: 2,04 (ЗН, с), 2,26 (ЗН, с), 3,25-3,45 (АН, м), 3,55-3,90 (АН, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,95-7,15 (4Н, м).
Приклад 56
4-(4-етилфеніл)метил|-3-(8-О-глюкопіранозилокси)-5-метил-1 Н-піразол 4-(4-етилфеніл)метилі|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразол одержаний тим же способом, що описаний у прикладі 15, з використанням 4-|(4-етилфеніл)метил)|-1,2-дигідро-5-метил-ЗН- піразол-З-ону замість 1,2-дигідро-4-((4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-ЗН-піразол-З-ону. Потім названу в заголовку сполуку одержували таким же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4-|(4- етилфеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-З-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу замість 4-(4- ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу. 1ТН-ЯМР (5б0мгц, СОзОБ) 6 м.д.: 1,18 (ЗН, 6, 9У-7,6Гу), 2,04 (ЗН, с), 2,57 (2Н, кв, 9У-7,6Гу), 3,25-3,45 (АН, м),
З,55-3,90 (4Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,95-7,20 (4Н, м).
Приклад 57 3-(8-О-глюкопіранозилокси)-4-(4-метилфеніл)метил|-5-трифторметил-1 Н-піразол 4-(4-метилфеніл)метил)|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-5-трифторметил-1 Н-піразол одержаний тим же способом, що описаний у прикладі 26, з використанням 1,2-дигідро-4-(4- метилфеніл)метил|-5-Трифторметил-ЗН-піразол-3-ону замість 1,2-дигідро-4-І(4-метилтіофеніл)метил|-5- трифтор-метил-ЗН-піразол-З-ону. Потім названу в заголовку сполуку одержували таким же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4-(4-метилфеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-рД-О- глюкопіранозилокси)-5-трифтор-метил-1Н-піразолу замість 4-(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6- тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу.
ІН-ЯМР (5б00мгц, СОзОБ) 6 м.д.: 2,25 (ЗН, с), 3,20-3,45 (4Н, м), 3,55-3,70 (1Н, м), 3,70-3,90 (ЗН, м), 4,80-4,95 (1Н,м), 6,90-7,15 (4Н м).
Приклад 58 4-(4-етилфеніл)метил|-3-(8-О-глюкопіранозилокси)-5-трифторметил-1Н-піразол 4-(4-етилфеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетгтгра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-5-трифторметил-1Н-піразол одержаний тим же способом, що описаний у прикладі 26, з використанням 4-((4-етилфеніл)метил|-1,2-дигідро-
Б-трифтор-метил-ЗН-піразол-3-ону замість 1,2-дигідро-4-(4-метилтіо-феніл)метил|-5-трифторметил-З3Н- піразол-3-ону. Потім названу в заголовку сполуку одержували таким же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4-|((4-етилфеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-5-трифторметил- 1Н-піразолу замість 4-(4-ізопропоксифеніл)-метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозил- окси)-1Н-піразолу.
ІН-ЯМР (500мгц, СОзОО) 5 м.д.: 1,18 (ЗН, т, 9У-7,6Гц), 2,50-2,60 (2Н, м), 3,15-3,40 (4Н, м), 3,55-3,65 (1Н, м),
З,70-3,90 (ЗН, м), 4,80-4,95 (1Н, м), 6,95-7,15 (4Н, м).
Приклад 59 3-(8-О-глюкопіранозилокси)-4-(4-ізопропілфеніл)метил|-5-трифторметил-1Н-піразол 4-(4-ізопропілфеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-З-ЮО-глюкопіранозилокси)-5-трифторметил-1 Н- піразол одержаний тим же способом, що описаний у прикладі 26, з використанням 1,2-дигідро-4-((4- ізопропілфеніл)метил|-5-трифторметил-ЗН-піразол-З-ону замість 1,2-дигідро-4-((4-метилтіофеніл)мегил|-5-
Трифторметил-ЗН-піразол-3-ону. Потім названа в заголовку сполука була одержана таким же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4-(4-ізопропілфеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-О- глюкопіранозилокси)-5-трифтор-метил-1Н-піразолу замість 4-(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6- тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу. 1ТН-ЯМР (500мгц, СОзЗОО) 5 м.д.: 1,20 (6Н, д, 9-6,9ГЦ), 2,75-2,85 (1Н, м), 3,15-3,40 (АН, м), 3,55-3,65 (1Н, м),
З,70-3,90 (ЗН, м), 4,80-4,95 (1Н, м), 7,00-7,15 (4Н, м).
Приклад 60 4-(4-хлорфеніл)метилі|-3-(8-О-глюкопіранозилокси)-5-трифторметил-1 Н-піразол 4-(4-хлорфеніл)метил|-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-З-ЮО-глюкопіранозилокси)-5-трифторметил-1 Н-піразол одержаний тим же способом, що описаний у прикладі 26, з використанням 4-|(4-хлорфеніл)метил|-1,2-дигідро-
Б-трифторметил-ЗН-піразол-3-ону замість 1,2-дигідро-4-((4-метилтіофеніл)метил|-5-трифторметил-ЗН-піразол-
З-ону. Потім названу в заголовку сполуку одержували таким же способом, що описаний у прикладі 35, з використанням 4-((4-хлорфеніл)метил|)-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-5-трифтор-метил- 1Н-піразолу замість 4-(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-О- глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу.
ІН-ЯМР (500мгц, СОзОБ) б м.д.: 3,20-3,40 (4Н, м), 3,55-3,70 (1Н, м), 3,75-3,90 (ЗН, м), 4,80-4,95 (1Н, м), 7,10-7,25 (АН, м).
Приклад 61 3-(8-О-глюкопіранозилокси)-4-(4-ізопропілфеніл)уметил|-5-метил-1 Н-пропілпіразол
До суспензії 3-(8-О-глюкопіранозилокси)-4-|(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-1Н-піразолу (50мг) і карбонату цезію (0,20г) у М,М-диметилформаміді (1мл) додають йодпропан (0,03бмл) при 50"С и суміш перемішують протягом ночі. До реакційної суміші додають воду й одержану суміш очищають твердофазним екстрагуванням на ОДС (розчинник, який промиває: дистильована вода, елюент: метанол). Одержану напівочищену речовину очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол т8/1) з одержанням 3-(Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-4-(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-1 Н-пропілпіразолу (28мг).
ІН-ЯМР (500мгц, СОзОб) 6 м.д.: 0,87 (ЗН, т, 9-7,4Гу), 1,26 (6Н, д, 9У-6,0Гц), 1,65-1,80 (2Н, м), 2,07 (ЗН, с), 3,25-3,45 (4Н, м), 3,55-3,75 (ЗН, м), 3,75-3,95 (ЗН, м), 4,40-4,60 (1Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,70-6,80 (2Н, м), 7,00- 7,10 (2Н, м).
Приклад 62 1-етил-3-(8-ЮО-глюкопіранозилокси)-4-((4-ізопропілфеніл)-метил|-5-метилпіразол
Названа в заголовку сполука, одержана таким же способом, що описаний у прикладі 61, з використанням йодетану замість йодпропану.
ІТН-ЯМР (5б0мгц, СОзОО) 5 м.д.: 1,26 (6Н, д, 9-6,0ГЦ), 1,29 (ЗН, т, 9У-7,2Гу), 2,08 (ЗН, с), 3,25-3,45 (АН, м),
З,55-3,75 (ЗН, м), 3,75-3,90 (1Н, м), 3,96 (2Н, кв, 9У-7,2Гц), 4,40-4,60 (1Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,70-6,80 (2Н, м), 7,00-7,10 (2Н, м).
Приклад 63 1-етил-3-(8-Ю-глюкопіранозилокси)-4-((4-метоксифеніл)метил|-5-метилпіразол
Названа в заголовку сполука одержана таким же способом, що описаний у прикладі 61, з використанням 3-(8-О-глюкопіранозилокси)-4-((4-метоксифеніл)метил|-5-метил-1 Н-піразолу замість 3-(8-0- глюкопіранозилокси)-4-(4-ізопропоксифеніл)метил|-5-метил-1!Н-піразолу і використанням йодетану замість йодпропану.
ІН-ЯМР (500мгц, СОзОО) 5 м.д.: 1,29 (ЗН, т, 9У-7,1Гц), 2,07 (ЗН, с), 3,20-3,45 (4Н, м), 3,55-3,75 (6Н, м), 3,82 (ІН, дд, --2,0, 12,0Гу), 3,90-4,05 (2Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,70-6,85 (2Н, м), 7,05-7,15 (2Н,м).
Приклад 64 3-(8-О-глюкопіранозилокси)-4-((4-метоксифеніл)метил|-5-метил-1-пропілпіразол
Названа в заголовку сполука одержана таким же способом, що описаний у прикладі 61, з використанням 3-(8-О-глюкопіранозилокси)-4-((4-метоксифеніл)метил|-5-метил-1 Н-піразолу замість 3-(р-0- глюкопіранозилокси)-4-(4-ізопропоксифеніл)метилі|-5-метил-1 Н-піразолу.
ІН-ЯМР (500мгц, СОзО0б) 5 м.д.: 0,87 (ЗН, т, 927,5ГЦ), 1,65-1,80 (2Н, м), 2,07 (ЗН, с), 3,35-3,45 (4Н, м), 3,60- 3,75 (ЗН, м), 3,73 (ЗН, с), 3,75-3,85 (1Н, м), 3,85-3,95 (2Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,70-6,85 (2Н,м), 7,00-7,15 (2Н,м).
Приклад 65 1-етил-4-І(4-етоксифеніл)метил|-3-(0-О-глюкопіранозилокси)-5-метилпіразол
Названа в заголовку сполука одержана таким же способом, що описаний у прикладі 61, з використанням 4-(4-етоксифеніл)метил|-5-метил-3-(8-О-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу замість 3-(8-ЮО-глюкопіранозилокси)- 4-(4-ізо-пропоксифеніл)метил|-5-метил-1 Н-піразолу і використанням йодетану замість йодпропану 1ІТН-ЯМР (500мгц, СОзОБ) 6 м.д.: 1,28 (ЗН, т, 9-7,4Гц), 1,34 (ЗН, т, 9-7,2Гц), 2,07 (ЗН, с), 3,25-3,45 (АН, м),
З,55-3,75 (ЗН, м), 3,75-3,85 (1Н, м), 3,90-4,00 (4Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,70-6,85 (2Н м), 7,00-7,15 (2Н,м).
Приклад 66 4-(4-етоксифеніл)метил|-3-(Д-В-глюкопіранозилокси)-5-метил-1-пропілпіразол
Названа в заголовку сполука одержана таким же способом, що описаний у прикладі 61, з використанням 4-(4-етоксифеніл)метил|-5-метил-3-(8-О-глюкопіранозилокси)-1 Н-піразолу замість 3-(8-ЮО-глюкопіранозилокси)- 4-(4-ізо-пропоксифеніл)метил|-5-метил-1 Н-піразолу.
ІТН-ЯМР (500МГЦц, СОзОБ) 5 м.д.: 0,87 (ЗН, т, 9У-7,6Гц), 1,34 (ЗН, т, 9-7,1Гу), 1,65-1,80 (2Н, м), 2,07 (ЗН, с), 3,25-3,45 (4Н, м), 3,55-3,75 (ЗН, м), 3,81 (1Н, дд, 922,1, 12,1Гц), 3,85-4,05 (4Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,70-6,85 (2Н, м), 7,00-7,15 (2Н, м).
Приклад 67 1-етил-4-І(4-етоксифеніл)метил|-3-(0-О-глюкопіранозилокси)-5-метилпіразол
Названа в заголовку сполука одержана таким же способом, що описаний у прикладі 61, з використанням 4-(4-етилфеніл)метил|-5-метил-3-(Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу замість 3-(Д-О-глюкопіранозилокси)-4- ((4-ізопропокси-феніл)метил|-5-метил-1Н-піразолу і використанням йодметану замість йодпропану.
ІН-ЯМР (5б00мгц, СОзОб) 6 м.д.: 1,17 (ЗН, т, 9У-7,6Гц), 1,28 (ЗН, т, 9-7,2ГЦц), 2,06 (ЗН, с), 2,56 (2Н, кв, 97,6Гц), 3,25-3,45 (4Н, м), 3,55-3,75 (ЗН, м), 3,75-3,85 (1Н, м), 3,90-4,00 (2Н, м), 5,00-5,10 (1Н,м), 7,00-7,15 (4Н,м).
Приклад 68 4-(4-етилфеніл)метил|-3-(8-О-глюкопіранозилокси)-5-метил-1-пропілпіразол
Названа в заголовку сполука одержана таким же способом, що описаний у прикладі 61, з використанням 4-(4-етилфеніл)метил|-5-метил-3-(Д-ЮО-глюкопіранозилокси)-1Н-піразолу замість 3-(Д-О-глюкопіранозилокси)-4- (4-ізопропокси-феніл)метил|-5-метил-1Н-піразолу.
ІН-ЯМР (500мгц, СОзОБ) 5 м.д.: 0,87 (ЗН, т, 9-7,АГу), 1,17 (ЗН, т, 9-7,6Гу), 1,65-1,80 (2Н, м), 2,06 (ЗН, с), 2,56 (2Н, кв, 9У-7,6Гц), 3,25-3,45 (4Н, м), 3,60-3,95 (6Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 7,00-7,15 (4Н,м).
Приклад 69 1-бутил-3-(8-Ю-глюкопіранозилокси)-4-|(4-ізопропоксифеніл)-метил|-5-метилпіразол
Названа в заголовку сполука одержана таким же способом, що описаний у прикладі 61, з використанням бромбутану замість йодпропану.
ІН-ЯМР (500мгц, СОзО0) 5 м.д.: 0,92 (ЗН, т, 927,А4ГЦ), 1,20-1,40 (ВН, м), 1,60-1,75 (2Н, м), 2,07 (ЗН, с), 3,25- 3,45 (4Н, м), 3,55-3,75 (ЗН, м), 3,81 (1Н, дд, 9-21, 12,0Гц), 3,91 (2Н, т, 3-7,2Гц), 4,45-4,55 (1Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,70-6,80 (2Н, м), 7,00-7,10 (2Н, м).
Приклад 70 3-(8-О-глюкопіранозилокси)-4-(4-ізопропілфеніл)метил)|-1-ізопропіл-5-метилпіразол
Названа в заголовку сполука одержана таким же способом, що описаний у прикладі 61,3 використанням 2- бромпропану замість йодпропану.
ІН-ЯМР (5б00мгц, СОзОБ) 6 м.д.: 1,26 (6Н, д, уУ-6,0Гц), 1,30-1,40 (6Н, м), 2,08 (ЗН, с), 3,15-3,45 (4Н, м), 3,55- 3,75 (ЗН, м), 3,78 (1Н, дд, У-2,3, 12,0Гцу), 4,35-4,45 (1Н, м), 4,45-4,55 (1Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,70-6,80 (2Н, м), 7,00-7,10 (2Н, м).
Приклад дослідження 1
Дослідження інгібуючої дії на активність людського НГЛС2 1) Конструювання плазмідного вектора, що експресує людський НГЛОС2
Одержання бібліотеки кКДНК для ампліфікації за допомогою ПЦР здійснювали шляхом зворотної транскрипції всієї РНК, взятої з людської нирки (Огі депе) з оліго а8Т як праймера, застосовуючи систему попередньої ампліфікації Бирег Зсгірі (сірсо-ВВІ: ГПІРЕ ТЕСНМОГОСІЕ5). Фрагмент ДНК, що кодує людський
НГЛО2, ампліфікували за допомогою реакції ПЦР, при якій використовували бібліотеку КДНК людської нирки, описану вище, як матрицю, а наступні олігонуклеотиди 0702Е і 0712К, представлені як послідовності 1 і 2, відповідно, використовували як праймери. Ампліфікований Фрагмент ДНК лігували у вектор рСкК (Іпмігодеп) для клонування, за стандартною методикою, прикладеною до набору. Е5спегіспіа соїї НВ101 трансформували звичайним способом і потім робили селекцію трансформантів на агаровому середовищі В, що містить 5омкг/мл канаміцину. Після того, як плазмідну ДНК екстрагували з одного з трансформантів і очищали, робили ампліфікацію фрагменту ДНК, що кодує людський НГЛОС2, шляхом реакції ПЦР, при якій наступні олігонуклеотиди 0714Е і 0715К, представлені у вигляді послідовності номер З і номер 4, відповідно, використовували як праймери. Ампліфікований фрагмент ДНК розщеплювали за допомогою рестрикційних ферментів Хпо І ії Ніпа ПІ ї потім очищали за допомогою системи очищення Міг2ага (Рготеда). Цей очищений фрагмент ДНК вставляли у відповідні сайти рестрикції сСОМАЗ.1 (-) Мус/Ніз-В (Іпігодеп) - вектора для експресії злитого білка. ЕвсПпегіспіа соїї НВІ01 трансформували звичайним способом і потім робили селекцію трансформантів на агаровому середовищі І В, що містить 50мкг/мл ампіциліну. Після того, як плазмідну ДНК екстрагували з цього трансформанту і очищали, аналізували послідовність основ фрагменту ДНК, вставленого в сайти поліклонування вектора рсоМАЗ.1 (-) Мус/Ніз-В. Цей клон мав єдину заміну основи (АТС, що кодує ізолейцин-433, був заміщений на СТ) у порівнянні з людським НГЛС2, про яку повідомляли УмеїЇ5 еї а. (Ат. 9.
РПувзіої., МоіІ.263, рр.459-465 (1992)). Потім одержували клон, у якому валін замінений на ізолейцин-433. Цей плазмідний вектор, що експресує людський НГЛС2, в якому пептид, представлений послідовністю номер 5, злитий з аланіновим залишком, на карбоксильному кінці позначений як КІ 29.
Послідовність номер 1 АтТОосАСсАССсАСАСАСАСОС
Послідовність номер 2 саСсАТАСААОССССАСАСОА
Послідовність номер З ДААССТоСАСАТОСАСОАОСАСАСАСАСаС
Послідовність номер 4 дАсСААДОСтТТОССАТАСААОССССАСАССА
Послідовність номер 5 Кк сРЕОКІИЗЕЕРІ МЗАМОНННННН 2) Одержання клітин, що тимчасово експресують людський НГЛС2. Плазміду КІ/29, що експресує людський НГЛОС2, трансфікували в клітини СО5-7 (КІКЕМ СЕ ВАМК КСВО539) шляхом електропорації.
Електропорацію виконували за допомогою СЕМЕ РОЇ ЗЕК ІІ (Віо-Кай І арогаюгіез) в умовах: 0,290кв, 975мкф, 2х106 клітин СО5-7 і 20мкг КІ29 у 500мкл середовища ОРТІ-МЕМ І! (Ссібсо-ВВІ: ГІРЕ ТЕСНМОГОСІЕ5) у кюветі типу 0,4 см. Після перенесення гена клітини збирали шляхом центрифугування і знову суспендували із середовищем ОРТІ-МЕМ І (Імл на кювету). У кожну комірку у 96-комірковому планшеті додавали 125мкл цієї суспензії клітин. Після культивування протягом ночі при 37"С в атмосфері 590 СО» у кожну комірку додавали 125мкл модифікованого за Дульбекко середовища Голка, що містило 1095 фетальної бичачої сироватки (Запко ЧЧуппуаки), 1Обод/мл натрієвої солі пеніциліну З (сбірсо-ВВІ: 1ІРЕ ТЕСНМОГОСІЕ5), 100мкг/мл стрептоміцин-сульфату (сірсо-ВКГ: РЕ ТЕСНМОГОСІЕ5). Ці клітини культивували до наступного дня, а потім їх використовували для виміру інгібуючої активності у відношенні поглинання метил-о-О- глюкопіранозиду. 3) Вимірювання інгібуючої активності у відношенні поглинання метил-с-ЮО-глюкопіранозиду
Після того, як випробувані сполуки розчиняли в диметилсульфоксиді і розбавляли буфером для визначення поглинання (буфер рН 7,4, що містить 140мМ хлориду натрію, 2мММ хлориду калію, 1мММ хлориду кальцію, ї7мМ хлориду магнію, 5мММ метил-а-О-глюкопіранозиду, 10мМ /2-(4-(2-гідроксіетил)-1- піперазиніл|дтансульфонової кислоти і 5мММ трис(гідроксиметил)амінометану), кожен розріджувач використовували як випробуваний зразок для визначення інгібуючої активності. Після видалення середовища від клітин СО5-7, що тимчасово експресують людський НГЛС2, у кожну комірку додавали 200мкл буфера для попередньої обробки (буфер рН 7,4, що містить 140мМ холінхлориду, 2иМ хлориду калію, їмМ хлориду кальцію, їмМ хлориду магнію, 10мМ 2-І4-(2-гідроксіетил)-1-піперазиніліетансульфонової кислоти і 5ММ трис(гідроксиметил)амінометану) і клітини інкубували при 37"С протягом 10 хвилин. Після того, як буфер для попередньої обробки видаляли, знову додавали 200мкл того ж буфера і клітини інкубували при 37"С протягом хвилин. Буфер для проведення вимірювань одержували шляхом додавання 7мкл метил-х-0-(О- 14С)глюкопіранозиду (Атегзпат РПагтасіа Віоїесп) до 525мкл одержаного образу для досліджень. Для контролю буфер для проведення вимірів готували без випробуваної речовини. Щоб оцінити вихідне поглинання під час відсутності випробуваної речовини і натрію, готували в такий же спосіб буфер для проведення вимірювання вихідного поглинання, що містить 140мМ холінхлориду замість хлориду натрію.
Після видалення буфера для попередньої обробки в кожну комірку додавали 75мкл кожного буфера для вимірювання, клітини інкубували при 37"С протягом 2 годин. Після того як видаляли буфер для проведення вимірювання в кожну комірку додавали 200мкл буфера, що промиває, (буфер із рН 7,4, що містить 140мММ холінхлориду, 2мММ хлориду калію, їмМ хлориду кальцію, їмМ хлориду магнію, 10мММ метил-а-О- глюкопіранозиду, 10МмМ 2-І4-(2-гідроксіетил)-1-піперазиніл|-етансульфонової кислоти і 5ММ трис(гідроксиметил)амінометану) і відразу ж видаляли. Після двох додаткових промивань клітини солюбілізували додаванням 75мкл 0,2н гідроксиду натрію в кожну комірку. Після того, як лізати клітин переносили в РісоРіаїе (РасКага) і в кожну комірку додавали 150мкл Місгозсіпі-40 (РасКага), проводили вимірювання радіоактивності за допомогою сцинтиляційного лічильника для мікропланшетів ТорсСоипі (РаскКага). Різницю в поглинанні одержували як 10095 значення шляхом вирахування значення радіоактивності при вихідному поглинанні зі значення радіоактивності в контрольному зразку, а потім концентрації, при яких поглинання інгібувалось на 5095 (ІСво), розраховували за кривою концентрація-інгібування за методом найменших квадратів. Результати показані в наступній таблиці 1.
Таблиця 1
Приклад дослідження 2
Дослідження за полегшуючим ефектом на виведення глюкози з сечею
Метод А)
Як експериментальну тварину використовували пацюків 50 лінії, що голодували протягом ночі, (стан при останньому обстеженні), самці, 5-тижневого віку, 120-150г). Випробувану сполуку (25,40мг) суспендували в 762мкл етанолу і розчиняли шляхом додавання 3,048мл поліетиленгліколю 400 і 3,8їмл фізіологічногоого розчину, і потім одержували розчин 3,Змг/мл. Частину цього, розчину розбавляли розчинником (фізіологічний розчин: поліетиленгліколь 400:етанол.--5:4:1) і потім одержували кожний розчин з концентрацією 3,3, 1 або 0,33 (мг/мл). Кожний з цих розчинів вводили під шкіру пацюкам у дозі Змл/кг (10, З і 1мг/кг). Для контролю підшкірно вводили тільки розчинник (фізіологічний розчин: поліетиленгліколь 400: етанол--5:4:1) у дозі Змл/кг. Відразу після цього підшкірного введення перорально вводили розчин глюкози 200 г/л у дозі 1О0мл/кг (2г/кг). Підшкірне введення робили за допомогою голки 2605 і їмл шприца. Пероральне введення робили за допомогою шлункового зонда для пацюків і 2,5мл шприца. Число особин в одній групі дорівнювало 3. Збирання сечі здійснювали в клітці для визначення загального метаболізму після того, як завершували ці введення. Час відбору зразків при збиранні сечі складав 4 години після введення глюкози. Після закінчення збирання сечі реєстрували обсяг сечі і визначали концентрацію глюкози в сечі. Концентрацію глюкози визначали за допомогою набору для лабораторних досліджень: Сійсозе В-Теві УМАКО (УМако Риге Спетісаї! Іпаисіпев, ЦО).
Кількість екскреції глюкози із сечею через 4 години на 1 організм розраховували за обсягом сечі і концентрацією глюкози.
Метод В)
Як експериментальну тварину використовували пацюків лінії ЗО, що голодували протягом ночі, (стан при останнбому обстеженні), самці, 7-тижневого віку, 180-200г). Випробувану сполуку (10мг) суспендували або розчиняли в Зб0Омкл етанолу і розчиняли шляхом додавання 1,2мл поліетиленгліколю 400 і 1,5мл фізіологічногоого розчину, а потім одержували розчин 3,Змг/мл. Частину цього розчину розбавляли розчинником (фізіологічний розчин: поліетиленгліколь 400:'етанол--5:4:1), а потім кожний розчин готували з концентрацією 3,3, 0,33 або 0,033 (мг/мл). Після того, як визначали вагу тіла пацюків, вводили розчин випробуваної сполуки шляхом внутрішньовенної ін'єкції в хвостову вену в дозі Змл/кг (10, 1 і 0,1мг/кг). Для контролю вводили тільки розчинник (фізіологічний розчин: поліетиленгліколь 400'еєтанол--5:4:1) шляхом внутрішньовенної ін'єкції в хвостову вену в дозі Змл/кг. Відразу ж після цього внутрішньовенного введення перорально вводили розчин глюкози 200г/л у дозі 1Омл/кг (2г/кг). Внутрішньовенне введення робили за допомогою голки 2605 і шприца на 1мл. Пероральне введення виконували за допомогою шлункового зонда для пацюків і шприца на 2,5мл. Кількість особин в одній групі дорівнювала 3. Збирання сечі здійснювали в клітці для визначення загального метаболізму після того, як завершували ці введення. Час відбору зразків при збиранні сечі складав 24 години після введення глюкози. Після закінчення збирання сечі, реєстрували обсяг сечі і визначали концентрацію глюкози в сечі. Концентрацію глюкози визначали за допомогою набору для лабораторних досліджень: сСіисозе В-Тезі МУАКО (М/ако Риге Спетіса! Іпдисігіев5, Ца). Кількість екскреції глюкози із сечею через 24 години на 200 г ваги тіла розраховували за обсягом сечі, концентрації глюкози і ваги тіла.
Результати представлені в наступній таблиці 2.
Таблиця 2 тот рен ВТ ер
Метод глюкози з сечею сполука (мг/кг) (мо
Приклад 35 ло | 533
Приклад дослідження З
Дослідження на гостру токсичність
Метод А)
Готували суспензію 100мг/мл шляхом додавання до випробуваної сполуки 0,595 розчину натрійкарбоксиметилцелюлози. Як експериментальну тварину використовували самців мишей ІС 6-7- тижневого віку, що голодували протягом 4 годин (Сіеа дарап, 28-33г, 5 тварин у кожній групі). Випробувану суспензію, описану вище, вводили експериментальним тваринам, описаним вище, перорально в дозі 10мл/кг (1000мг/кг) і потім встановлювали спостереження за ними на 24 години після введення.
Метод В)
Готували суспензію 200мг/мл шляхом додавання до випробуваної сполуки розчинника (фізіологічний розчин: поліетиленгліколь 400:'етанол--5:4:1). Як експериментальну тварину використовували самців мишей
ІСА Б-тижневого віку, що голодували протягом 4 годин (Сієа дарап, 26-33г, 5 тварин у кожній групі).
Випробувану суспензію, описану вище, вводили експериментальним тваринам, описаним вище, підшкірно в дозі Змл/кг (б0Омг/кг) і потім встановлювали спостереження за ними на 24 години після введення.
Результати показані в наступній таблиці 3.
Таблиця З смертей
Приклад35 -:/ | В | 05
Промислова застосовність
Глюкопіранозилоксибензилбензольні похідні, представлені вищенаведеною загальною формулою (Ії) за даним винаходом, і їх фармацевтично прийнятні солі володіють інгібуючою активністю у відношенні людського
НГЛОС2 і виявляють чудову гіпоглікемічну дію за допомогою виведення надлишку глюкози із сечею за рахунок запобігання зворотного всмоктування глюкози в нирках. Тому можуть бути одержані засоби профілактики або лікування діабету, ускладнень діабету, ожиріння тощо, що містять глюкопіранозилоксибензилбензольне похідне вищенаведеної загальної формули (І) за даним винаходом або його фармацевтично прийнятну сіль.
Крім того, сполуки, представлені вищенаведеними загальними формулами (М) і (МІЇ) і їх солі є важливими сполуками як проміжні продукти при виробництві сполук, представлених вищенаведеною загальною формулою (І), і їх фармацевтично прийнятних солей. Відповідно, сполуки даного винаходу, представлені вищенаведеною загальною формулою (І), і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути легко одержані через ці сполуки.
UA2002032522A 1999-08-31 2000-08-24 Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, a pharmaceutical composition containing these derivatives and intermediate compounds for the preparation thereof UA71994C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24680099 1999-08-31
PCT/JP2000/005678 WO2001016147A1 (en) 1999-08-31 2000-08-24 Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA71994C2 true UA71994C2 (en) 2005-01-17

Family

ID=17153879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002032522A UA71994C2 (en) 1999-08-31 2000-08-24 Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, a pharmaceutical composition containing these derivatives and intermediate compounds for the preparation thereof

Country Status (28)

Country Link
US (4) US6972283B2 (uk)
EP (1) EP1213296B1 (uk)
JP (1) JP3989730B2 (uk)
KR (1) KR100591585B1 (uk)
CN (1) CN1145635C (uk)
AT (1) ATE264337T1 (uk)
AU (1) AU782330B2 (uk)
BG (1) BG65388B1 (uk)
BR (1) BRPI0013667B8 (uk)
CA (1) CA2382480C (uk)
CZ (1) CZ303372B6 (uk)
DE (1) DE60009929T2 (uk)
DK (1) DK1213296T3 (uk)
ES (1) ES2216937T3 (uk)
HU (1) HU229581B1 (uk)
IL (2) IL148384A0 (uk)
MX (1) MXPA02002271A (uk)
NO (1) NO322703B1 (uk)
NZ (1) NZ517439A (uk)
PL (1) PL203124B1 (uk)
PT (1) PT1213296E (uk)
RU (1) RU2232767C2 (uk)
SK (1) SK286600B6 (uk)
TR (1) TR200201082T2 (uk)
TW (1) TW579378B (uk)
UA (1) UA71994C2 (uk)
WO (1) WO2001016147A1 (uk)
ZA (1) ZA200201991B (uk)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
CZ20023023A3 (cs) * 2000-03-17 2003-04-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glukopyranosyloxybenzylbenzenové deriváty, léčivé směsi obsahující tyto látky a meziprodukty pro přípravu derivátů
ES2337127T3 (es) 2000-11-02 2010-04-21 Ajinomoto Co., Inc. Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen.
JP4591781B2 (ja) * 2000-11-02 2010-12-01 味の素株式会社 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬
CA2429833A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
MXPA03005923A (es) 2000-12-28 2004-01-26 Kissei Pharmaceuticals Co Ltd Derivados de glupopiranosiloxipirazol y su uso en medicinas.
WO2002068439A1 (fr) * 2001-02-26 2002-09-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de glycopyranosyloxypyrazole et utilisation medicinale de ceux-ci
US7294618B2 (en) 2001-02-27 2007-11-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2002080935A1 (en) 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
US20030045553A1 (en) 2001-04-04 2003-03-06 Bussolari Jacqueline C. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and PPAR modulators
ATE318272T1 (de) * 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
JP4292570B2 (ja) 2001-04-27 2009-07-08 味の素株式会社 Ｎ−置換ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬
EP1400529A4 (en) * 2001-05-30 2007-12-19 Kissei Pharmaceutical GLUCOPYRANOSYLOXYPYRAZOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME, AND MEDICINAL AND INTERMEDIARY USE THEREOF
WO2003000712A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor
WO2003011880A1 (fr) * 2001-07-31 2003-02-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition
US20030087843A1 (en) * 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
CA2484306A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Katsumi Maezono Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus
US7956041B2 (en) 2002-04-26 2011-06-07 Ajinomoto Co., Inc. Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus
DE10231370B4 (de) * 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
BRPI0313290B1 (pt) 2002-08-08 2016-12-06 Kissei Pharmaceutical derivados de pirazol, promedicamento, composição farmacêutica, agentes terapêuticos e uso medicinal
ZA200501094B (en) * 2002-08-08 2006-10-25 Kissei Pharmaceutical Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
UA77300C2 (en) * 2002-08-09 2006-11-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 5-thio-?-d-glucopyranoside derivatives and pharmaceutical composition for treating diabetes
CN100413878C (zh) * 2002-08-23 2008-08-27 橘生药品工业株式会社 吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体
JP2004137245A (ja) 2002-08-23 2004-05-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
AU2003262262A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
CA2500873C (en) 2002-10-04 2012-01-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate in producing the same
EP1568380A4 (en) * 2002-12-04 2009-10-21 Kissei Pharmaceutical PREVENTION OR TREATMENT OF DISEASES DUE TO HYPERGLYCEMIA
DE10258008B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
WO2004058790A1 (ja) * 2002-12-25 2004-07-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
CN1761676A (zh) 2003-04-01 2006-04-19 大正制药株式会社 杂芳基5－硫代－β－D－吡喃葡糖苷衍生物及含有该衍生物的糖尿病治疗药
JPWO2004089966A1 (ja) * 2003-04-01 2006-07-06 大正製薬株式会社 選択的なヘテロアリール５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシドの製造法
US7576064B2 (en) * 2003-06-20 2009-08-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, drug composition containing the same and production intermediate therefor
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
JP4520988B2 (ja) * 2003-08-26 2010-08-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシルオキシ−ピラゾール、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの使用及びこれらの調製方法
DE102004028241B4 (de) * 2004-06-11 2007-09-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel
JP5010918B2 (ja) * 2004-07-21 2012-08-29 キッセイ薬品工業株式会社 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤
TW200606129A (en) * 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
EP1813611B1 (en) 2004-11-18 2014-10-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-substituted-3- beta-d-glycopyranosylated nitrogenous hetero- cyclic compounds and medicines containing the same
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
CA2600372C (en) * 2005-03-17 2013-04-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of glucopyranosyloxypyrazole derivative
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
UY29694A1 (es) * 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
CN101243050B (zh) * 2005-08-31 2012-07-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡唑啉酮衍生物
UY30082A1 (es) 2006-01-11 2007-08-31 Boehringer Ingelheim Int Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
US20080020987A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Waldemar Pfrengle Processes for preparing pyrazole-O-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes
BRPI0719941A2 (pt) 2006-12-06 2014-04-22 Smithkline Beecham Corp Composto, uso de um composto, método para o tratamento de distúrbios ou condições metabólicos, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de uma composição farmacêutica
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
AP2728A (en) * 2008-08-28 2013-08-31 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives
EP2349309A4 (en) * 2008-11-20 2014-01-08 Teikoku Pharma Usa Inc FORMULATIONS OF PYRAZOLE DERIVATIVES
SG171307A1 (en) * 2008-11-21 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical process
CN101445528B (zh) * 2008-12-25 2011-06-15 天津药物研究院 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途
HUE050287T2 (hu) 2009-02-13 2020-11-30 Boehringer Ingelheim Int SGLT2-inhibitort, DPP-IV-inhibitort és adott esetben egy további antidiabetikus hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény és alkalmazásai
CN102387783A (zh) * 2009-02-13 2012-03-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物、其药物剂型、其制备方法及其在患者中改善血糖控制的用途
EP4684831A3 (en) 2009-02-13 2026-03-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt2 inhibitor for improving glycemic control
BR112012007085B8 (pt) 2009-09-30 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila
NZ598318A (en) 2009-09-30 2014-02-28 Boehringer Ingelheim Int Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
WO2011048148A2 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Novartis Ag Glycoside derivative and uses thereof
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
DK2496583T3 (en) 2009-11-02 2015-02-02 Pfizer Dioxa-bicyclo [3.2.1] octane-2,3,4-triol DERIVATIVES
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20140088027A1 (en) 2010-03-30 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
CA2832951A1 (en) 2011-04-14 2012-10-18 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US20130137646A1 (en) 2011-06-03 2013-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treatment, pharmaceutical compositions and uses thereof
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
UA113086C2 (xx) 2012-05-10 2016-12-12 Піразольні сполуки як інгібітори sglt1
TW201425326A (zh) 2012-10-05 2014-07-01 Lilly Co Eli 新穎脲化合物
EP2774619B1 (de) 2013-03-04 2016-05-18 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
HK1215378A1 (zh) 2013-04-18 2016-08-26 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
AR098670A1 (es) 2013-11-08 2016-06-08 Lilly Co Eli Inhibidor de sglt1
CN105828815B (zh) 2013-12-17 2020-03-27 勃林格殷格翰动物保健有限公司 猫科动物中代谢紊乱的治疗
PL3485890T3 (pl) 2014-01-23 2023-08-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibitory SGLT2 do leczenia zaburzeń metabolicznych u zwierząt psowatych
KR102662473B1 (ko) 2014-04-01 2024-05-03 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 말과 동물에서 대사 장애의 치료
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
DK3197429T3 (da) 2014-09-25 2024-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Kombinationsbehandling med sglt2-hæmmere og dopaminagonister til forebyggelse af metaboliske lidelser af dyr i hestefamilien
CN104478967A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含腈基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447907A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含硝基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104478969A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447905A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478956A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104497074A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含丙烯腈基和硝基苯o-葡萄糖苷结构化合物及用途
CN104497073A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含丙烯腈和烷氧苯基o-葡萄糖苷结构的衍生物和用途
CN104497072A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含丙烯腈和卤代苯o-葡萄糖苷结构衍生物、其制备方法和用途
CN104478962A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478960A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含丙烯腈基和三氟甲苯基o-葡萄糖苷结构化合物和用途
EP3528800A1 (en) 2016-10-19 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
AU2017357589B2 (en) 2016-11-10 2023-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AU2019254371A1 (en) 2018-04-17 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
CN112955214B (zh) 2018-10-29 2024-05-07 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
CN112955215B (zh) 2018-10-29 2024-05-17 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
WO2021105152A1 (en) 2019-11-28 2021-06-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
BR112022016360A2 (pt) 2020-02-17 2022-10-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inibidores de sglt-2 para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardíacas em felinos
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
EP4376829A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
WO2023006747A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
CA3256728A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SGLT-2 INHIBITORS
TW202500160A (zh) 2023-03-06 2025-01-01 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 用於遞送特別是包含一或多種ｓｇｌｔ—２抑制劑之液體醫藥組合物之系統及方法
EP4701626A1 (en) 2023-04-24 2026-03-04 NewAmsterdam Pharma B.V. Amorphous obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2024240632A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan
TW202508455A (zh) 2023-05-24 2025-03-01 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 包含一或多種sglt-2抑制劑及替米沙坦(telmisartan)之非人類哺乳動物之腎臟疾病及/或高血壓之組合治療及/或預防

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264451A (en) * 1992-04-07 1993-11-23 American Home Products Corporation Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones
US5274111A (en) * 1992-04-07 1993-12-28 American Home Products Corporation Trifluoromethyl substituted 1H-pyrazoles and derivatives thereof
ES2337127T3 (es) 2000-11-02 2010-04-21 Ajinomoto Co., Inc. Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen.
US20030087843A1 (en) 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use

Also Published As

Publication number Publication date
IL148384A0 (en) 2002-09-12
NZ517439A (en) 2003-03-28
ZA200201991B (en) 2003-05-28
NO20020968D0 (no) 2002-02-27
BRPI0013667B8 (pt) 2021-05-25
CZ303372B6 (cs) 2012-08-22
CN1145635C (zh) 2004-04-14
NO20020968L (no) 2002-04-26
JP3989730B2 (ja) 2007-10-10
US20050137143A1 (en) 2005-06-23
US7115575B2 (en) 2006-10-03
US20050261206A1 (en) 2005-11-24
SK286600B6 (sk) 2009-02-05
CZ2002665A3 (cs) 2002-06-12
AU6727500A (en) 2001-03-26
PL203124B1 (pl) 2009-08-31
HUP0203190A2 (hu) 2003-01-28
HU229581B1 (en) 2014-02-28
EP1213296A1 (en) 2002-06-12
SK2872002A3 (en) 2003-01-09
IL148384A (en) 2009-06-15
EP1213296A4 (en) 2002-09-04
US20050261205A1 (en) 2005-11-24
AU782330B2 (en) 2005-07-21
BR0013667A (pt) 2002-06-11
RU2232767C2 (ru) 2004-07-20
KR100591585B1 (ko) 2006-06-20
NO322703B1 (no) 2006-11-27
DE60009929D1 (de) 2004-05-19
PL364800A1 (en) 2004-12-13
TR200201082T2 (tr) 2002-07-22
CA2382480A1 (en) 2001-03-08
DK1213296T3 (da) 2004-08-16
MXPA02002271A (es) 2002-10-31
EP1213296B1 (en) 2004-04-14
WO2001016147A1 (en) 2001-03-08
BG106451A (en) 2002-09-30
KR20020033781A (ko) 2002-05-07
CA2382480C (en) 2008-09-30
US20040147729A1 (en) 2004-07-29
PT1213296E (pt) 2004-08-31
BRPI0013667B1 (pt) 2016-06-14
HUP0203190A3 (en) 2003-04-28
HK1050369A1 (en) 2003-06-20
ES2216937T3 (es) 2004-11-01
US7056892B2 (en) 2006-06-06
TW579378B (en) 2004-03-11
ATE264337T1 (de) 2004-04-15
US6972283B2 (en) 2005-12-06
CN1377363A (zh) 2002-10-30
DE60009929T2 (de) 2005-03-31
BG65388B1 (bg) 2008-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA71994C2 (en) Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, a pharmaceutical composition containing these derivatives and intermediate compounds for the preparation thereof
JP4326024B2 (ja) 新規なＮ―７―ヘテロサイクリル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンおよびこれらの使用
JPWO2001016147A1 (ja) グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体
TWI290556B (en) Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
KR20200029509A (ko) Fxr 작용제
UA73606C2 (en) Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing them
US7053114B2 (en) Prodrugs of a 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
CN113149968A (zh) 一种作为己酮糖激酶抑制剂的化合物及其应用
JP4601038B2 (ja) インドリルマレイミド類
WO2007034846A1 (ja) Grk阻害剤からなる強心薬
CN111718351B (zh) 含氧取代吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CN112209896A (zh) 噻唑烷二酮衍生物以及包含其的药物组合物
WO2025157003A1 (zh) 作为ripk1抑制剂的杂环化合物
EA019067B1 (ru) Соединения 1,5-дифенилпирролидин-2-она как лиганды св-1