UA72025C2 - Спосіб одержання 3-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл]проп-2-еннітрилу (варіанти) та проміжна сполука - 3-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-іл]-3-гідроксипропіонітрил - Google Patents
Спосіб одержання 3-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл]проп-2-еннітрилу (варіанти) та проміжна сполука - 3-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-іл]-3-гідроксипропіонітрил Download PDFInfo
- Publication number
- UA72025C2 UA72025C2 UA2002086974A UA2002086974A UA72025C2 UA 72025 C2 UA72025 C2 UA 72025C2 UA 2002086974 A UA2002086974 A UA 2002086974A UA 2002086974 A UA2002086974 A UA 2002086974A UA 72025 C2 UA72025 C2 UA 72025C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- fluorophenyl
- quinolyl
- carbaldehyde
- mol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Описано спосіб одержання 3-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл]проп-2-еннітрилу взаємодією 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-карбальдегіду з ацетонітрилом у присутності основи з подальшим додаванням дегідратуючого агента до реакційної суміші для проведення дегідратації. У звичайних умовах 3-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-іл]-3-гідроксипропіонітрил утворюється у вищезгаданій реакції як проміжна сполука. Але якщо вищезгадану взаємодію проводити в органічному розчиннику, утворюється безпосередньо 3-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл]проп-2-еннітрил.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу одержання похідного хінолілакрилонітрилу з похідного хінолінкарбальдегіду. Похідне хінолілакрилонітрилу, одержане способом за винаходом, придатне як вихідна сполука для одержання похідного хіноліллпропеналю, яке використовують для синтезу холестерин-поновлюючого агента (інгібітору НМО-СоА-редуктази).
Відомо, що досі похідне хіноліллропеналю одержували двостадійним способом, який включає стадію відновлення хінолінакрилату за допомогою діїзобутилалюмогідриду з одержанням хінолілпропенолу і подальшу 710 стадію окислення хінолілпропенолу із застосуванням сполучення оксалілхлориду та диметилсульфоксиду або діоксиду марганцю (у). Мед. Спет., 34, 367 (1991)).
Відомий також прийом селективного відновлення ціаногрупи до форміл-групи шляхом використання відновлювального агента, дізобутилалюмогідриду, зі збереженням подвійного зв'язку акрилонітрильної сполуки для одержання пропеналь-сполуки (Нейегосусіев, 29, 691 (1989)). 12 Обидва, і вищезгаданий спосіб, і прийом, не зручні з точки зору промислового одержання, оскільки. у вищезгаданому способі та прийомі використовують дііззобутилалюмогідрид або діоксид марганцю, які вимагають обережного поводження і складної подальшої обробки.
Даний винахід стосується способу одержання 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу, який включає стадії взаємодії 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-З-карбальдегіду з ацетонітрилом у присутності основи з одержанням суміші 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу та 3-(2-циклопротл-4-(4-фторфеніл)-хінолін-3-іл|-З-гідроксипропіонітрилу; і дегідратації суміші у присутності дегідратуючого агента. Вихідна сполука для взаємодії за винаходом, а саме, 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хшолін-3-карбальдегід |яЯкий надалі називається похідним хінолінкарбальдегіду)|, проміжний продукт, а саме, 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хінолін-3-ілІ-3-гідроксипропіонітрил (який с 29 надалі називається похідним хінолілгідроксипропіонітрилу) і необхідна сполука, а саме, Ге) 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрил Іяка надалі називається похідним хінолілакрилонітрилу) є сполуками, представленими, відповідно, наступними формулами (1), (2) і (3):
Фо со (вх ю
НЕ є . що сч н сно о й ом ав! бе оо 5 сч
Зо Крім того, винахід стосується також вищезазначеного - 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хінолін-3-ілІ|-3-гідроксипротонітрилу.
Далі, винахід стосується способу одержання 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|проп-2-еннітрилу, який включає стадії взаємодії 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-З-карбальдегіду з ацетонітрилом у « присутності основи і дегідратацію одержаного продукту у присутності дегідратуючого агента. З 50 Крім того, винахід стосується способу одержання 3-(2-циклопропіл-4-(4-ї с фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу, який включає взаємодію
Із» 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-карбальдегіду з ацетонітрилом в органічному розчиннику у присутності основи.
Похідне хінолілакрилонітрилу формули (3) /тобто, 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрил) одержане за даним винаходом, може бути і перетворене у 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3- хіноліл|Іпроп-2-еналь шляхом відновлення вказаного ка похідного із застосуванням нікелю Ренею у присутності комбінації з мурашиної кислоти і води Гу кількості від 0,25 до 1 об'ємної частини на об'ємну частину мурашиної кислоти). о 2-Циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-карбальдегід формули (1), що є вихідним матеріалом для взаємодії ка 20 за винаходом, описаний у ОР-А-1-279866, ЕР-А-304063 та США 5.011.930 і вже відомий.
Приклади основи, що використовується при взаємодії, включають гідрид металу, такий як гідрид літію, сл гідрид натрію, гідрид калію або сгідрид кальцію; амід металу, такий як амід літію, амід натрію, літійдіізопропіламід, літійбіс--триметилеиліл)амід або калійбіс(триметилсиліл)амід; алкоголят металу, такий як метилат натрію, етилат натрію, трет-бутилат натрію, трет-бутилат калію, метилат магнію або етилат магнію; 52 алкіллітію, такий як метиллітій, бутиллітій або трет-бутиллітій; або гідроксид металу, такий як гідроксид
ГФ) літію, гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид кальцію. Переважними є гідрид металу, алкоголят металу і гідроксид металу. Особливо переважними є гідрид металу та алкоголят металу. о Основу використовують у кількості, переважно, від 0,9 до 3,0 молей, більш бажано, 1,0-2,0 молей на один моль вихідної сполуки, тобто, похідного хінолінкарбальдегіду. бо При взаємодії ацетонітрил використовують у кількості, переважно, від 0,9 до 100 молей, більш бажано, від 1,0 до 60 молей на один моль вихідної сполуки, тобто, похідного хінолінкарбальдегіду.
При взаємодії функція дегідратуючого агента полягає у дегідратації вказаного нижче похідного хінолілгідроксипропіонітрилу, що має гідроксильну групу, яке очевидно утворюється при взаємодії як проміжний продукт, з одержанням необхідного продукту (похідного хінолілакрилонітрилу, що має подвійний зв'язок), як бо ілюструється наведеною нижче реакційною схемою (4):
Е Е й он оси бе (4)
І ь Кк.
М М
Приклади дегідратуючих агентів включають неорганічні кислоти, такі як соляна кислота і сірчана кислота; органічні кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота і трифтороцтова кислота; складні ефіри органічних 7/0 кислот, такі як шетилформіат етилформіат, пропілформіат і етилацетат; аміди, такі як М,М-диметилформамід; ангідриди органічних кислот, такі як ангідрид оцтової кислоти і ангідрид трифтороцтової кислоти; хлорангідриди кислот, такі як мезилхлорид, тіонілхлорид і ацетилхлорид; третинні аміни, такі як триметиламін, триетиламін, етилдіїзопрошламін, діетилізопропіламін і бензилдиметиламін; і силанові сполуки, такі як 1,1,1,3,3,3- гексаметилдисилазан. Переважними є складні ефіри органічних кислот і сполучення хлорангідриду 7/5 Кислоти і третинного аміну. Більш переважними - ефіри органічних кислот. Особливо переважними є ефіри мурашиної кислоти. Дегідратуючий агент використовують у кількості, переважно, 0,1-100 моль, більш переважно, 0,2-50 моль на моль вихідної сполуки, тобто похідного хінолінкарбальдегіду.
Взаємодія за винаходом може бути здійснена шляхом реакції похідного хінолінкарбальдегіду та ацетонітрилу у присутності основи з одержанням суміші похідного хінолілгідроксипропіонітрилу (проміжного продукту) і похідного хінолілакрилонітрилу (необхідного продукту) та завершення взаємодії шляхом додання дегідратуючого агента при атмосферному тиску або підвищеному тиску. Температура реакції знаходиться у межах, переважно, -1870-80"С, більш переважно, -307С-5070.
Взаємодія вихідних сполук (похідного хінолінкарбальдегіду та ацетонітрилу) у присутності основи може бути виконана в органічному розчиннику, що приводить безпосередньо (мається на увазі "без застосування с ов дегідратуючого агента") до необхідного продукту. Органічний розчинник є розчинником, відмінним від о ацетонітрилу.
Органічний розчинник переважно має діелектричну проникність 10 або нижче в інтервалі температур від 20 до 257"С (при цьому температуру не обов'язково вибирати з вказаного інтервалу). Подробиці, пов'язані з "діелектричною проникністю" описані в "Спетівігу Напабоок, Вазіс Іввие, 4" еййіоп (І) "(Магоигеп Рибіїзпіпо) ю і "Зоїмепі Напдброок, 12 едйіоп" (Кодапена Зсіепіййс). Приклади органічних розчинників включають аліфатичні розчинники, такі як гексан, гептан, і циклогексан, метиленхлорид, хлороформ і чотирьоххлористий вуглець; с ароматичні розчинники, такі як бензол, толуол, ксилол, хлорбензол і дихлорбензол; та прості ефірні (ав) розчинники, такі як метилаль, тетрагідрофуран і діоксан. Більш переважними є ароматичні розчинники. Найбільш бажаний толуол. Органічні розчинники можуть бути використані окремо або у поєднанні. с
Органічний розчинник може бути використаний у кількості, переважно, від 0,5 до 50 масових частин, більш - переважно, від 1 до 20 масових частин на одну масову частину похідного хінолінкарбальдегіду (вихідної сполуки).
Реакція може бути здійснена шляхом взаємодії похідного хінолінкарбальдегіду та ацетонітрилу при « атмосферному тиску або підвищеному тиску в органічному розчиннику у присутності основи. Температура реакції знаходиться у межах, переважно, 30-140"С, більш переважно, 40-12076. - с У реакції із застосуванням органічного розчинника основу використовують переважно у кількості від 0,5 до а 3,0 молей, більш переважно, від 0,8 до 2,0 молей на один моль похідного хінолінкарбальдегіду (вихідної "» сполуки). У реакції із застосуванням органічного розчинник ацетонітрил використовують переважно у кількості від 0,9 до 50 молей, більш переважно, від 1,0 до 30 молей на один моль похідного хінолінкарбальдегіду (вихідної сполуки). -і Реакційний продукт (необхідний продукт) взаємодії за винаходом, тобто похідне хінолілакрилонітрилу, може т бути виділений та очищений після завершення реакції загальноприйнятим способом, таким як перекристалізація або хроматографія на колонці. (ав) (Приклад 1) Одержання 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу т 50 У скляну колбу на 100мл, забезпечену мішалкою, термометром і краплинною лійкою, вводять в атмосфері аргону 1,94г (6,6бмоль) 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-карбальдегіду, 1Омл ацетонітрилу і 0,422г сл (10,бмоль) гідриду натрію (чистота: 60905). Вміст перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Одержану суміш охолоджують до -10"С. До охолодженої суміші додають 20мл (248моль) етилформіату і суміш перемішують протягом 4 годин при тій же температурі. Потім до суміші повільно додають 11мл соляної кислоти (моль/л), заздалегідь охолодженої на льодяній бані. Органічну частину суміші відділяють від водної частини.
Виділяють органічну частину, промивають двома порціями по 1Омл насиченого водного розчину хлориду натрію і о сушать над безводним сульфатом магнію. Органічну частину фільтрують та аналізують методом іме) високоефективної рідинної хроматографії (абсолютний кількісний аналіз). Аналіз підтверджує, що одержано 1,71г (вихід: 85905). 3-(2- циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу. Органічну частину концентрують при 60 зниженому тиску, одержуючи залишок у вигляді жовтої твердої речовини. Твердий залишок перекристалізовують
Кк! суміші толуол/гексан (1/8, об'єми, співвідношення), одержуючи 1,79г 3-(2-циклопропіл-4-(4-фрторфеніл)-3-хіноліл|І"проп-2-еннітрилу у вигляді жовтого кристалічного продукту (чистота: 9796).
Одержаний 3-(2-циюіопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|-проп-2-еннітрил має наступні характеристики: 65 т.пл.: 174,5-175,076
ЕІ-Ме(т/е): 314 (М), СІ-«Ме(т/е): 315 (М'-1)
ІЧ (КВг, см"); 2223, 1513, 1490, 1224, 1161, 846, 768.
Елементний аналіз: С 80,3195, Н 4,74905, М 8,89905 (теоретичне значення для С24Ні5Мог: С 80,24905, Н 4,8195, М 8,9196)
ТНА-ЯМР (СОС, 58 (м.д.)): 1,06-1,15 (2Н, м), 1,36-146 (2Н, м), 2,23-2,33(1Н, м), 5,29 (1Н, д, -17.0Гц), 7,18-7,32 (4Н, м), 7,34-7,39 (1Н, м), 7,52 (1Н, д, У-17,0Гц), 7,60-7,73 (1Н, м), 7,97 (Ш, д, 9У-8,3Гц).
ІПриклад 2) Одержання 3-|(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу
У колбу, аналогічну тій, що використовується за прикладом 1, вносять в атмосфері аргону 1,96г (6,7Змоль) 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-карбальдегіду, ТОмл ацетонітрилу і 0,434г (10,9 моль) гідриду натрію 70 (чистота: 6095). Вміст перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суміш охолоджують до 0"С. До охолодженої суміші додають 0,85мл (10,5моль) етилформіату і суміш перемішують протягом 4 годин при тій же температурі. Потім до суміші повільно додають 1Омл охолодженої води. Після чого суміш екстрагують
ЗОмл етилацетату, заздалегідь охолодженого на льодяній бані. Органічну частину сушать над безводним сульфатом магнію та фільтрують. Фільтрат аналізують методом високоефективної рідинної хроматографії 75 «(абсолютний кількісний аналіз). Аналіз підтверджує, що одержано 1,74г (вихід: 82906) 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|проп-2-еннітрилу.
ІПриклад 3) Одержання 3-|(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу
У скляну колбу на 50мл, забезпечену мішалкою і термометром, вносять в атмосфері аргону 200мг (0,69моль) 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолш-3-карбальдегіду, 2мл ацетонітрилу і 41,5мг (1,04моль) гідриду натрію (чистота: 6095). Вміст перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суміш охолоджують до 0"С. До охолодженої суміші додають О,О08д8мл (1,0З3моль) метансульфонілхлориду та О0,15мл (1,08моль) триетиламіну і суміш перемішують протягом З годин при тій же температурі. Потім до суміші повільно додають бмл охолодженої води і суміш екстрагують трьома порціями етилацетату (15мл), заздалегідь охолодженого на льодяній бані. Суміш сушать над безводним сульфатом магнію. Потім органічну частину фільтрують, і фільтрат С аналізують методом високоефективної рідинної хроматографії (абсолютний кількісний аналіз). Аналіз о підтверджує, що одержано 180мг (вихід: 8395) 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу.
ІПриклад 4) Одержання 3-|(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хінолін-3-іл|-3- гідроксипропіонітрилу
У скляну колбу на 5Омл, забезпечену мішалкою і термометром, вносять в атмосфері аргону 0,20г (0,68моль) 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хшолін-3-карбальдегіду, 2мл ацетонітрилу та 0,042г (1,0бмоль) гідриду натрію М) (чистота: 6095). Вміст перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суміш охолоджують сч до 0"С. До охолодженої суміші додають О,08мл (1,4О0моль) оцтової кислоти і суміш перемішують протягом 5 хвилин при тій же температурі. Потім до суміші повільно додають 1Омл охолодженої води та суміш екстрагують (2 20мл етилацетату, заздалегідь охолодженого на льодяній бані. Органічну частину промивають послідовно мл сч насиченого водного розчину бікарбонату натрію і 5 мл насиченого водного розчину хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Потім органічну частину фільтрують і концентрують при зниженому тиску. її
Концентрат очищають хроматографією на колонці з силікагелем (колонка Ууакоде! С-200, що випускається УУако
Уипуаки Со., Ца., розчинник, що елюює: етилацетат/гексан (7/93-15/85, об'єми, співвідношення)), одержуючи 0,17г (вихід 7590) 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-іл|-3-гідроксипропіонітрилу у вигляді білої « твердої речовини.
Одержаний 3-(2-циклопрошл-4-(4-фторфеніл)-хінолін-3-іл|-3-гідроксипропіонітрил має наступні - с характеристики: и т.пл.: 2007 я ЕТ-МС(т/е): 332 (М), СІ-МС (т/е): 333 (М--1);
ІЧ (КВг, см"!: 3496, 2253, 1512, 1491, 1226, 1078, 778.
Елементний аналіз: С 75,90965, Н 5,1795, М 8,3995 (теоретичне значення для С24Н47МоОЕ: С 75,89905, Н 5,16965, - М 8,439) ко "Н-ЯМР (СОСІВ, б(м.д.)): 1,07-1,17 (ЗН, м), 1,79-1,84 (ІН, м), 2,48 (1ІН, д, уУ-4,2Гц), 2,87-2,96 (1Н, м), 3,01 (ІН, дд, 9У-6,6, 16,9ГЦ), 3,26 (1ІН, дд, 9У-8,6, 16,9ГЦ), 5,25-5,35 (1Н, м), 7,12-7,36 (6Н, м), 7,63 (1Н, о М), 7,94 (1Н, д, 4-8,6Гц). іме) 50 ТНА-ЯМР (СОСІ-020, 5(м.д.)): 1,07-120 (ЗН, м), 1,76-1,84 (ІН, м), 2,87-2,96 (1Н, м), 3,00 (1Н, дд, сп 35-6,6, 16,9Гц), 3,26 (1Н, дд, 9У-8,6, 16,9ГЦ), 5,27 (1ІН, дд, 9У-6,6, 8,6Гц), 7,11-7,36 (б6Н, м), 7,64 (1Н, м), 7,94 (1Н, д, 7-9,0Гу).
ІСтандартний приклад 1) Одержання 3-|І2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еналю
У скляну колбу на 5мл, забезпечену мішалкою, термометром і краплинною лійкою, вносять в атмосфері азоту
З14мг (1,О0моль) 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу (одержаний за прикладом 1), (Ф) 2,25мл мурашиної кислоти (60- моль, моль розрахований на 10095 мурашину кислоту), 0,75мл води і 620мг г (5,Змоль з розрахунку на атом нікелю) води, що містить одержаний нікель Ренею (МОНТ-90, вміст нікелю
Б5Омас.уо, що поставляється Кажмакеп Ріпе Спетіса! Со., Ца.). Вміст піддають взаємодії при 807С протягом 1,5 во годин. Після завершення взаємодії вміст охолоджують до кімнатної температури. Після додання Омл води і Умл соляної кислоти (моль/л), каталізатор видаляють і фільтруванням із застосуванням целіту. Целіт промивають двома порціями 2-бутанолу (мл) і двома порціями толуолу (д9мл). Органічну частину сушать над безводним сульфатом магнію. Висушену органічну частину фільтрують і фільтрат концентрують при зниженому тиску, одержуючи З07мг (вихід 91905) 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еналю у вигляді жовтої твердої бе речовини (чистота 9790, за відсотковою часткою площі відповідно до високоефективної рідинної хроматографії).
Одержаний 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еналь має наступні характеристики:
СІ-Ме(т/е):318(М ні) "Н-ЯМР (СОС, 5(м.д.)): 1,07-1,13 (2Н, м), 1,40-145 (2Н, м), 2,32-2,37 (1ІН, м), 6,43 (1ІН, дд, 9-78, 16,2ГЦ), 7,22-7,26 (4Н, м), 7,35-7,38 (2Н, м), 7,55 (1ІН, д, 9У-16,2Гц), 7,644-7,69 (1Н, м), 7,97 (1Н, д, уБ8.агц), 9,51 (1Н, д, 9-7,5Гц).
ІПриклад 5) Одержання 3-|(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу
У скляну колбу на 200мл, забезпечену мішалкою і термометром, вносять в атмосфері аргону 9,2г (31,бмоль) 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-карбальдегіду, 7,бмл (14З3моль) ацетонітрилу, 4бмл толуолу (діелектрична проникність при 25"С; 2,38) і 1,99г (36б,6моль) метилату натрію. Вміст піддають взаємодії при 70. 507С протягом 8 годин. Суміш, що утворилася, охолоджують на льодяній бані. До охолодженої суміші повільно додають при перемішуванні послідовно 40мл толуолу і 34,О0мл (34,Омоль) соляної кислоти (моль/л). Відбирають відокремлену органічну частину. Після промивання ЗОмл насиченого водного розчину хлориду натрію органічну частину сушать над безводним сульфатом магнію. Органічну частину фільтрують і аналізують методом високоефективної рідинної хроматографії (абсолютний кількісний аналіз). Аналіз підтверджує, що одержано 9,52г 75 (вихід: 9695) 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу. Органічну частину концентрують при зниженому тиску, залишок кристалізують з суміші етилацетат/гексан (15/85, об'єми, співвідношення), одержуючи 9,29г (вихід: 8895) 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-З-хіноліл| проп-2-еннітрилу у вигляді жовтого кристалічного продукту (чистота: 9495, виміряне високоефективною рідинною хроматографією).
Одержаний 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрат має майже ті ж самі характеристики, що вказані у прикладі 1.
ІПриклад 6) Одержання 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл| проп-2-еннітрилу
У скляну колбу на 5Омл, забезпечену мішалкою і термометром, вносять в атмосфері аргону 1,75г (6,01моль) 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-карбальдегіду, 2,5мл (47,5 моль) ацетонітрилу, 13, 5мл метилалю (діелектрична проникність при 207: 2,7) і 0,56г (10,3моль) метилату натрію. Вміст піддають взаємодії при с 417С протягом 9 годин. Суміш, що утворилася, охолоджують на льодяній бані. До охолодженої суміші повільно о додають при перемішуванні послідовно ЗОмл толуолу і 7,Омл (7,Омоль) соляної кислоти (моль/л). Відбирають відокремлену органічну частину. Після промивання двома порціями насиченого водного розчину хлориду натрію (1Омл) органічну частину сушать над безводним сульфатом магнію. Потім органічну частину фільтрують і аналізують методом високоефективної рідинної хроматографії (абсолютний кількісний аналіз). Аналіз підтверджує, що одержано 1,79г (вихід: 9695) 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу.
ІПриклад 7) Одержання 3-|(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу сч
У колбу, аналогічну тій, що використовується у прикладі 6, вносять в атмосфері аргону 1,74г (5,98моль) ав) 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл) хінолін-3-карбальдегіду, 0,вОмл (15,2моль) ацетонітрилу, 8,0мл тетрагідрофурану (діелектрична проникність при 25"С: 7,58) і 0,41г (7,55моль) метилату натрію. Вміст піддають взаємодії при сч 527 протягом 4,5 годин. Суміш, що утворилася, охолоджують на льодяній бані. До охолодженої суміші повільно че додають при перемішуванні послідовно ЗОмл толуолу і 7,Омл (7,0Омоль) соляної кислоти (моль/л). Відбирають відокремлену органічну частину. Після промивання двома порціями насиченого водного розчину хлориду натрію (1Омл) органічну частину сушать над безводним сульфатом магнію. Потім органічну частину фільтрують і « аналізують методом високоефективної рідинної хроматографії (абсолютний кількісний аналіз). Аналіз 70 підтверджує, що одержано 1,64г (вихід: 8895) 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу. - с Відповідно до способу одержання за винаходом відомий ц 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрил одержують з відомого похідного ,» хінолінкарбальдегіду простим способом. Похідне хінолілакрилонітрилу може бути ефективно використане для одержання відомого похідного хіноліллропеналю.
В. Ф ормула винаходу іме) ав! 1. Спосіб одержання 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|проп-2-еннітрилу, який включає стадії: взаємодії 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-З3-карбальдегіду з ацетонітрилом у присутності основи з о одержанням суміші 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу і с 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-хінолін-3-іл|-3-гідроксипропіонітрилу; і дегідратації суміші у присутності дегідратуючого агента. 2. Спосіб за п. 1, де основу використовують у кількості від 0,9 до 3,0 молів на один моль карбальдегіду.
З. Спосіб за п. 1, де основою є гідрид металу, амід металу, алкоголят металу, алкіл літію або гідроксид металу.
Ф) 4. Спосіб за п. 1, де основою є гідрид натрію, гідрид калію, гідрид кальцію або метилат натрію. ко 5. Спосіб за п. 1, де ацетонітрил використовують у кількості від 0,9 до 100 молів на один моль карбальдегіду. б. Спосіб за п. 1, де дегідратуючим агентом є неорганічна кислота, органічна кислота, складний ефір бо органічної кислоти, амід, ангідрид органічної кислоти, хлорангідрид кислоти, третинний амін або силанова сполука. 7. Спосіб за п. 1, де дегідратуючим агентом є складний ефір мурашиної кислоти. 8. 3-(2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-хінолін-3-іл|-3-гідроксипропіонітрил. 9. Спосіб одержання 3-(2-циклопропіл-4-(4-рторфеніл)-3-хіноліл|Іпроп-2-еннітрилу, який включає взаємодію 65 2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-карбальдегіду з ацетонітрилом в органічному розчиннику у присутності основи.
Claims (1)
10. Спосіб за п. 9, де органічний розчинник має діелектричну проникність 10 або нижче в інтервалі температур від 20 до 2576.
11. Спосіб за п. 10, де органічним розчинником, що має діелектричну проникність 10 або нижче в інтервалі температур від 20 до 25"7С, є ароматичний розчинник або простий ефірний розчинник.
12. Спосіб за п. 9, де основою є алкоголят лужного металу або лужноземельного металу.
13. Спосіб за п. 9, де взаємодію здійснюють в інтервалі температур від 40 до 12020. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/0 Мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) ІС) с «в) с і - -
с . и? -І іме) («в) з 50 сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000014864A JP4496586B2 (ja) | 2000-01-24 | 2000-01-24 | キノリルアクリロニトリルの製造法及びその中間体 |
| PCT/JP2001/000451 WO2001053264A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-01-24 | Process for preparing quinolylacrylonitrile and intermediates therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72025C2 true UA72025C2 (uk) | 2005-01-17 |
Family
ID=18542251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002086974A UA72025C2 (uk) | 2000-01-24 | 2001-01-24 | Спосіб одержання 3-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл]проп-2-еннітрилу (варіанти) та проміжна сполука - 3-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-іл]-3-гідроксипропіонітрил |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6541636B2 (uk) |
| EP (1) | EP1251123B1 (uk) |
| JP (1) | JP4496586B2 (uk) |
| KR (1) | KR100578776B1 (uk) |
| CN (1) | CN1179946C (uk) |
| AT (1) | ATE271545T1 (uk) |
| AU (1) | AU777959B2 (uk) |
| CA (1) | CA2398113C (uk) |
| CZ (1) | CZ301252B6 (uk) |
| DE (1) | DE60104394T2 (uk) |
| DK (1) | DK1251123T3 (uk) |
| ES (1) | ES2220705T3 (uk) |
| HU (1) | HU230001B1 (uk) |
| IL (2) | IL150881A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02007182A (uk) |
| NO (1) | NO323397B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ520415A (uk) |
| PT (1) | PT1251123E (uk) |
| RU (1) | RU2260000C2 (uk) |
| SI (1) | SI1251123T1 (uk) |
| SK (1) | SK286905B6 (uk) |
| TR (1) | TR200401864T4 (uk) |
| UA (1) | UA72025C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001053264A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200205849B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7223428B2 (en) * | 1998-01-09 | 2007-05-29 | Mars Incorporated | Method of embossing chocolate products |
| JP2002155056A (ja) * | 2000-11-17 | 2002-05-28 | Ube Ind Ltd | キノリルアクリロニトリル誘導体の製法 |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| WO2004103960A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| CA2542182A1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-04-28 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne | Method for identification of suitable fragmentation sites in a reporter protein |
| PL2479267T3 (pl) | 2006-12-21 | 2017-06-30 | Basf Enzymes Llc | Amylazy i glukoamylazy, kwasy nukleinowe kodujące te związki oraz sposoby wytwarzania tych związków oraz stosowania ich |
| CN102106941B (zh) * | 2011-01-30 | 2012-05-30 | 广西柳州今传古草生物科技有限公司 | 治疗痔疮的中药制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2569746B2 (ja) * | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
| US5008270A (en) * | 1989-10-31 | 1991-04-16 | Biocryst, Inc. | 2-amino-7-(heterocyclomethyl)-3H,5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones and pharmaceutical uses and compositions containing the same |
| CA2072123C (en) * | 1989-10-31 | 2001-06-12 | John A. Secrist, Iii | Inhibitors of purine nucleoside phosphorylase |
| US5286721A (en) * | 1990-10-15 | 1994-02-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| JP3130342B2 (ja) * | 1991-10-04 | 2001-01-31 | 日産化学工業株式会社 | 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬 |
| US5710164A (en) * | 1995-06-06 | 1998-01-20 | American Home Products Corporation | Diheterocyclic styryl nitriles |
| JP4281248B2 (ja) * | 1998-07-23 | 2009-06-17 | 日産化学工業株式会社 | キノリン誘導体の製造法及び中間体 |
-
2000
- 2000-01-24 JP JP2000014864A patent/JP4496586B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-24 UA UA2002086974A patent/UA72025C2/uk unknown
- 2001-01-24 HU HU0204145A patent/HU230001B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 DE DE60104394T patent/DE60104394T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 TR TR2004/01864T patent/TR200401864T4/xx unknown
- 2001-01-24 RU RU2002122754/04A patent/RU2260000C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 NZ NZ520415A patent/NZ520415A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 IL IL15088101A patent/IL150881A0/xx unknown
- 2001-01-24 ES ES01901537T patent/ES2220705T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 KR KR1020027009501A patent/KR100578776B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 SK SK1081-2002A patent/SK286905B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 AU AU27099/01A patent/AU777959B2/en not_active Ceased
- 2001-01-24 EP EP01901537A patent/EP1251123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 AT AT01901537T patent/ATE271545T1/de active
- 2001-01-24 US US10/181,973 patent/US6541636B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 MX MXPA02007182A patent/MXPA02007182A/es active IP Right Grant
- 2001-01-24 WO PCT/JP2001/000451 patent/WO2001053264A1/ja not_active Ceased
- 2001-01-24 SI SI200130159T patent/SI1251123T1/xx unknown
- 2001-01-24 CN CNB018070639A patent/CN1179946C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 DK DK01901537T patent/DK1251123T3/da active
- 2001-01-24 PT PT01901537T patent/PT1251123E/pt unknown
- 2001-01-24 CZ CZ20022546A patent/CZ301252B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 CA CA002398113A patent/CA2398113C/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-22 ZA ZA200205849A patent/ZA200205849B/en unknown
- 2002-07-23 NO NO20023505A patent/NO323397B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 IL IL150881A patent/IL150881A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10844035B2 (en) | Process for the production of cannabidiol and delta-9-tetrahydrocannabinol | |
| JP2011042690A (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステル | |
| RU2235717C2 (ru) | Способ получения (нитроксиметил)фенил эфиров производных салициловой кислоты | |
| UA72025C2 (uk) | Спосіб одержання 3-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-3-хіноліл]проп-2-еннітрилу (варіанти) та проміжна сполука - 3-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)хінолін-3-іл]-3-гідроксипропіонітрил | |
| HU214098B (en) | Process for producing 2-alkyl-4-fluoromethyl-thiazole-carboxylic acid alkylesters | |
| JP2001199962A5 (uk) | ||
| RU2315747C2 (ru) | Способ получения ацетиленового соединения | |
| JP4513517B2 (ja) | ３−（ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル及びその製法 | |
| JP2603108B2 (ja) | アニリノピリミジン誘導体 | |
| JP4030289B2 (ja) | β−ケトニトリル類の製法 | |
| JP4192526B2 (ja) | クマリン化合物の製法 | |
| JP3918468B2 (ja) | ３，３−ビス（アルコキシカルボニル−メチルチオ）プロピオニトリル及びその製造方法 | |
| JP2002155056A (ja) | キノリルアクリロニトリル誘導体の製法 | |
| EP1674451A1 (en) | Method for producing n,n -dialkoxy-n,n -dialkyl oxamide | |
| JPH11158150A (ja) | ５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体とその製造方法 | |
| JP2006312644A (ja) | β−ケトニトリル類の製法 | |
| JPH07252183A (ja) | フェノール誘導体の製造方法 | |
| JP2003119190A (ja) | ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エステルの製法 | |
| JP2002322153A (ja) | キノリンカルボン酸エステル誘導体又はそのスルホン酸塩の製造法 | |
| WO2006013920A1 (ja) | ２－置換－３－（４－テトラヒドロピラニル）－３－オキソプロパン酸エステル及びその製法 | |
| JP2006137693A (ja) | ２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステルのカルボン酸塩及びその製法 | |
| JPH07224016A (ja) | Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドおよびその合成中間体の製造方法 |