UA73292C2 - Method for prevention or delay of need for catheter-based revascularization in patients suffering from coronary artery disease via using statins - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується використання статинів і інших речовин, що знижують вміст холестерину, для запобігання 2 або відстрочки катетерної реваскуляризації у пацієнтів, що страждають на захворювання коронарних артерій і мають потребу у такому лікуванні.

Процедури катетерної реваскуляризації (такі, як черезшкірна внутрішньо-порожнинна коронарна пластична операція на судинах (РТСА), атеректомія, стентів, лазерна ампутація призначені, щоб надати швидку і своєчасну допомогу, яка полегшує біль у пацієнтів з симптоматичними (стенокардія) захворюваннями коронарних артерій 70 (СА). Добре відомо, що ефективність РТСА, яка є найбільш розповсюдженою з цих процедур, полегшує стенокардію і поліпшує самопочуття. Проте цей метод обмежений ризиком гострих ускладнень, що обумовлені результатом цієї процедури, таких як смерть, інфаркт міокарда (МІ), або необхідністю використання запасного байпасу для коронарного шунтування (САВО). Крім того, РТСА має технічні обмеження, що залежать від місця розташування стенозу, а також обумовлює рестеноз (повторне звуження просвіту) у 4095 випадків. РТСА і подібні 72 до нього методи найбільш успішно використовуються, коли розширенню піддається коротка обмежена частина коронарної артерії. Стеноз більш, ніж 2см в довжину, пов'язаний зі зменшенням відсотка успіху. Інші методи відновлення просвіту базуються на спробах обійти деякі проблеми, пов'язані з РТСА, але ці методи ускладнені можливим повторним звуженням судин і своїми власними недоліками. Ніяке ефективне лікування, яке б дозволяло успішно боротися з рестенозом, в даний час не відоме.

Найбільш важливо відзначити, що процедури відновлення просвіту не впливають на основну хворобу, що веде до коронарного стенозу, тобто до формування атеросклеротичних бляшок. Існує кілька потенційних механізмів, за допомогою яких ліпідзнижуюча терапія може впливати на хворобу. Перший з них базується на тому, як було встановлено в результаті численних спостережень, що завдяки зниженню холестерину ліпопротеїну низької щільності (далі Г01І-С), можна сповільнити прогресуючий атеросклероз або навіть с 22 стимулювати зниження існуючих бляшок. Проте невелике збільшення просвіту в результаті зникнення бляшок Го) може не бути достатнім, щоб пояснити реальне супутнє послаблення ішемічної хвороби.

Друга гіпотеза полягає в тому, що ліпідзнижуюча терапія може стимулювати розм'якшення жирних бляшок, які стають більш волокноподібними, що скорочує ризик раптового розриву судин. Було помічено, що більшість клінічних випадків були причиною від помірних до невеликих уражень (менше 70 905 стенозу) раптово с прогресуючої закупорки (непрохідності). Гістологічні дослідження дозволяють припустити, що великий ліпідний Ге»! пул і надмірно навантажені ліпідом пінисті клітини, вкриті волокнистим ковпачком атероми схильні до розтріскування і наступного руйнування бляшки. Експериментальне і механічне дослідження показали, що с ліпідзнижуюча терапія знижує число навантажених ліпідами внутрішніх макрофагів, і на початку регресійного со процесу супроводжується гідролізом рідких ефірів холестерину в кристалічний моногідрат холестерину. Це може 3о привести до збільшення нерухомості ліпідного пула. Ліпідзнижуюча терапія, таким чином вичерпує як основу в ефіру холестерину так і відкладення моногідрату холестерину. У такий спосіб ліпідзнижуюча терапія може привести, крім зменшення їх розмірів до стабілізація уражень. Однак залежність між ліпідною "нерухомістю" і зниженням серцевих захворювань носить теоретичний характер. «

Третя теорія полягає в тому, що зменшення рівня холестерину в плазмі веде до покращення ендотеліальної З дисфункції. Дослідження, проведене як на людині, так і на тваринах, показало що САЮ (захворювання с коронарних артерій) і/або гіперхолестеринемія зменшує коронарне розширення кровоносних судин за з» допомогою ендотелію. Вивчення на тваринах показало поліпшене залежне від ендотелію розширення кровоносних судин після зниження рівня холестерину. Дослідження Гольда і ін на 15 пацієнтах показало що інтенсивне зниження рівня холестерину протягом 90 днів збільшило перфузійну провідність міокарда у пацієнтів 42 з САД, що випливає з позитронної емісійної томографії (РЕТ) після внутрішньовенного введення дипірадомолу, і найбільше ймовірно шляхом поліпшення функції ендотелію оз І, нарешті ряд факторів, які є причинами кровотечі (фібриногени Фактор 4, в'язкість плазми, гематокрит, еритроцити, лейкоцити), може викликати як гострий тромбоз, так і розвиток атеросклерозу. Ліпідзнижуюча о терапія показала поліпшення показників в'язкості крові в'язкості плазми і вмісту еритроцитів. (Те) 20 Незалежно від конкретного механізму, безліч клінічних досліджень продемонструвало взаємозв'язок між зниженням ліпідів і поліпшенням кардіологічних показників. Недавня публікація, скандинавське дослідження на о виживаність при використанні симвастатину, також продемонструвало, що зниження рівня ліпідів в гіперліпідемічній популяції привело до 4295 зниження смертності від серцевих захворювань і більше ніж до 3090 зниження загальної смертності. 29 Хоча гіперхолестеринемія є одним з найбільш важливих факторів ризику при САО, ніякі дослідження так і не

ГФ) порівняли віддалений результат зниження вмісту ліпідів з відновленням прохідності коронарних артерій. В одній роботі було проведене порівняння іншого механізму медикаментозного лікування з хірургічним втручанням: о "Порівняння пластичної операції на судинах у медицині" (АСМЕ). В АСМЕ дослідженні порівнювалися ефект від

РТСА з медикаментозною терапією (терапія при застосуванні ліків для лікування серця) стенокардії і 60 переносимістю до фізичного навантаження у пацієнтів, які мають одну серцеву судину (хворий САЮ). Хоча РТСА пропонувала більш швидку і більш повну допомогу при стенокардії, ніж медикаментозне лікування і була пов'язана з кращою переносимістю до фізичного навантаження, у групі, що пройшла РТСА лікування, мав місце більш високий відсоток серцевих захворювань і повторної реваскуляризації.

Хоча РСТА іноді використовувався в пацієнтів з безсимптомними ознаками захворювання або тільки з бо дегкими симптомами стенокардії, незважаючи на наявність позитивного тесту на переносимість фізичного навантаження, дотепер є спірним питанням обумовлений цей позитивний ефект застосуванням РСТА або іншим аналогічним втручанням в цій групі пацієнтів.

У відкритому контрольному рандомізованому мультіцентровому дослідженні, проведеному на пацієнтах, що мають безсимптомні або від легких до помірних симптоми серцевих захворювань і рівень І 01 -С більший, ніж 13Омг/дл, було встановлено, що досягнуто вражаюче поліпшення клінічних результатів за допомогою активного зменшення вмісту ліпідів (прийом аторвастатину) в порівнянні з процедурою відновлення просвітів судин (реканалізація). Активне зниження ліпідів з використанням аторвастатину дозволяє значно відстрочити або навіть уникнути реканалізації у таких пацієнтів. 70 Аторвастатин є НМО-Со інгібітором редуктази, відомим у продажі під торговою маркою І іріоге. Він відноситься до класу статинів, які представляють собою органічні сполуки. Доклінічні і клінічні дослідження показали, що аторвастатин зменшує загальний вміст в плазмі холестерину, І 01 -С, ліпопротеїну дуже низької щільності (МІ ОІ-С) і тригліцеридів (ТО). Крім того, клінічні дослідження показали, що аторвастатин має деякі ймовірні переваги в порівнянні з статином, що продається в даний час, як інгібітор редуктази, що виявляється /5 в активному зниженні ТО ії Г0І-С. Ці фактори можуть збільшити його потенційний вплив на кардіологічні результати.

У 6 тижневому експерименті на фоні контролю з плацебо і ступінчастою дозою ліків 79 пацієнтів з гіперхолестеринемією одержували аторвастатин у дозі від 2,5 до 8Омг на день. Було отримане зниження І 0 -С в межах від 25 до 6195, значне зменшення загального холестерину, аполіпопротеїну В (аро В), зниження рівня ТО 2о до 3290. Не було відзначено значних змін у вмісті ліпопротеїну високої щільності (НОЇ -С), аполіпопротеїну АЇ (аро АЇ) або І р(а), також не було повідомлень про будь-які несприятливі наслідки, пов'язані із застосуванням ліків. Наступні фаза 2 і фаза 3, що вивчали більше, ніж 400 суб'єктів і пацієнтів, підтвердили ці результати.

До несприятливих наслідків, що найбільш часто зустрічаються, відносяться головний біль, інфекції (головним чином, застуди), запор і біль у попереку (спині). сч

Хоча на людях застосування аторвастатину ще не було вивчене, вивчення на кроликах показало, що він має, принаймні, потенційний ефект по відновленню уражень, пов'язаних з атеросклерозом, як і інші інгібітори і) редуктази. Лікування протягом 8 тижнів самців новозеландських білих кроликів, яких годували жирною їжею, ефективними дозами різних інгібіторів НМО-Со редуктази показало специфічні зміни в розмірі ураження, області моноцитів-макрофагів, і відносному клітинному складі атеросклеротических уражень. Аторвастатин зменшив су зо розмір клубово-стегнових уражень приблизно на 68595 і значно зменшив позаклітинний маткрис, та область клітин гладеньких м'язів на 6395, знизив процентний вміст видимих артеріальних уражень в порівнянні з прогресуючим Ме ураженням в контрольному випадку. Аторвастатин був причиною цих ефектів у більшій мірі, ніж інші раніше с оцінені інгібітори редуктази.

Даний винахід стосується способу запобігання або відстрочки катетерної реваскуляризації у пацієнтів, які ме) з5 страждають на захворювання коронарних артерій і потребують такого лікування, що включає введення речовин, ча які знижують рівень холестерину, в кількостях, достатніх для активного зниження рівня ліпідів. Спосіб переважно здійснюється шляхом введення речовин, які знижують рівень холестерину, вибраних із класу статинів - інгібіторів НМО-Со редуктаз, наприклад, аторвастатину, правастатину, симвастатину, флувастатину і мевастатину. Інші речовини, що знижують рівень холестерину, придатні для введення, варто вибирати з класу « фібратів, наприклад, гемфіброзилу, ципрофібрату і безафібрату. В іншому варіанті реалізації використовується пт) с карбоксиалкіловий етер, що знижує вміст холестерину, для активного зниження 101 -С і, таким чином, для . запобігання або відстрочки катетерної реваскуляризації в пацієнтів, що страждають на захворювання коронарних и?» артерій.

Сполуки, які варто використовувати відповідно до даного винаходу, являють собою речовини, які ефективно

Знижують рівень холестерину (І.О) у тварин. До типових засобів, які використовуються звичайно для зниження -І холестерину, відносяться фібрати, інгібітори НМО-Со редуктаз, тобто статини і нова група речовин, відома як карбоксиалкільні етери. Речовини, що знижують рівень холестерину, вводяться в дозах і з частотою, що о дозволяють активно знизити рівень холестерину (І. 01). Термін "активно знижують рівень холестерину", означає, ко що зниження сироваткового холестерину (І 0) відбувається, принаймні, на 4095 від базисної лінії, переважно на О9о і більше. При цьому термін "базисна лінія" представляє собою початковий рівень або значення. Даний ік рівень холестерину (01) пов'язаний з концентрацією ОЇ у сироватці, що складає приблизно 10Омг/дл або

Ге нижче, краще приблизно 8Омг/дл і навіть нижче 7Омг/дл або ще нижче. Щоб досягти активного зниження рівня холестерину, речовину, що знижує рівень холестерину, звичайно вводять у дозах, достатніх, щоб викликати ефект зниження Ї01-С до рівня нижче, приблизно, 1О0Омг/дл. Наприклад, типова доза аторвастатину, що

ВВОДИТЬСЯ Для того, Щоб досягти активного зниження холестерину, складає, приблизно, 50-150мг у день, бажано близько 8Омг на день для дорослих з вагою близько 7Окг. Інші речовини, що знижують рівень холестерину, так (Ф, само можуть вводитися в дозах, що ведуть до активного зниження холестерину, і в деяких випадках ці речовини ка можуть використовуватися в комбінації з іншими речовинами, для того, щоб досягти активного зниження холестерину відповідно до даного винаходу. во Відома велика кількість речовин, що знижують рівень холестерину, та які можуть бути використані, щоб викликати активне зниження холестерину відповідно до мети даного винаходу. Типові речовини, які можна використовувати для реалізації цього винаходу, включають фібрати (клофібрат, гемфіброзил, фенофібрат, ципрофібрат і безафібрат), нікотинову кислоту, карбоксіалкілові ефіри, тріазолінедіони, ейкозапентаєнову кислоту (ЕРА) і композиції, що містять ЕРА (Мах ЕРА, Зирег ЕРА), але не обмежені ними. 65 Тріазолінедіономи, які використовуються в даному винаході, наприклад, дарглітазон, піоглітазон, ВК! 49653 (розіглітазон) і троглітазон.

Карбоксіалкілові етери, які використовуються в даному винаході, описані в патенті США Мо5,648,387.

Більш конкретно, такі речовини мають структуру формули 1

Хі У х ра

Кк, и (СНув- 0 - с Ва

В В де 70 п і т - незалежно є цілими числами від 2 до 9,

К., Б», Кз і К, - незалежно С.-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл,

Ї Ку і Ко» разом з вуглецем, до якого вони приєднані;

Ї Кз і К. разом з вуглецем, до якого вони приєднані, можуть складати карбоциклічне кільце з 3-6 атомами вуглецю;

У. і Мо - незалежно СООН, СНО, тетразол і СООК», де К» - Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, і де алкільні, алкенільні, алкінільні групи можуть бути заміщені однієї або двома групами, вибраними з гало, гідрокси, С--Свалкокси і фенілу.

Для даного винаходу кращим є використання карбоксіалкілового етеру з формулою, описаною раніше, причому п і т однакові цілі числа, а К., Ко, Рз і Ку; кожний є алкілом.

Також кращим є карбоксіалкілові етери, в яких У. і Мо незалежно - СООН або СООБК», де К» - алкіл.

Найкращий карбоксіалкіловий етер, що має формулу о св) но он й У- се 20007777 нон о де п І т- кожен ціле число, вибране з 2, З, 4, 5, в ідеалі 4 або 5.

Ще більш кращим є карбоксіалкіловий етер з формулою с зо он он р бут о ні о с

Здатність речовин, що знижують вміст холестерину, викликати активне зниження І БІ -С і їх використання для ме) запобігання або затримки катетерної реваскуляризації в пацієнтів, що страждають на захворювання коронарних ї- артерій, була встановлена за результатами клінічних досліджень. Наступні детальні приклади наводяться з метою ілюстрації значної здатності активного зниження холестерину згідно з даним винаходом, для запобігання або відстрочки необхідної катетерної реваскуляризації.

Приклад 1 «

Аторвастатин був оцінений у мультицентровому відкритому контрольованому клінічному досліді із тв) с залученням 341 пацієнта. Цей експеримент призначений для визначення можливості за рахунок зниження вмісту активного холестерину за допомогою речовини, що знижує холестерин, відкласти або навіть відмовитися від ;» необхідної катетерної реваскуляризації у хворих з діагнозом - захворювання коронарних артерій.

Ціль(ї) дослідження

Метою даного дослідження було порівняння клінічного курсу зниження активного холестерину з -І використанням аторвастатину в порівнянні з реваскуляризаційним лікуванням (АМЕКТ) безсимптомних пацієнтів або пацієнтів, що мають симптоми від легких до помірних з САОЮ і І 01 -С»13Омг/дл, для яких проводили звичайну о процедуру реваскуляризації з наступним звичайним доглядом. Це було проведено оцінюванням ка серцево-судинних наслідків, можливих причин смерті, якості життя, економічних результатів і необхідних 5р заходів безпеки іс, Підсумки дослідження з Було проведено 18-місячне відкрите контрольоване рандомізоване мультицентрове дослідження на 341 пацієнтах, що мають підвищений рівень І 0. (х1ЗОмг/дл, або таких, що одержували або не одержували речовин, що знижують ліпіди), яким була зроблена ангіографія. Пацієнти, що були призначені для вивчення, мали ангіограми, що свідчать про необхідність реканалізаційної процедури, і які мали безсимптомні і від легких до помірних симптоми серцевої стенокардії (що відносяться до грудної жаби з необхідністю або без необхідності о антистенокардичної терапії). Пацієнти повинні були відповідати 1 або 2 групі важкості стенокардії за оцінкою ко Канадського серцево-судинного товариства і повинні мати здатність повністю пройти 4 хвилинний навантажувальний тест Брюса або 20-Вт/хв велосипедний тест в лежачому положенні. Відібрані пацієнти, були 60 рандомізовані в одну з двох лікувальних груп перша група одержувала 8Омг аторвастатину на день (00), а друга група піддавалася процедурі реканалізації з наступним звичайним доглядом

Дослідження популяції

Джерело і кількість пацієнтів

Джерело пацієнти були відібрані з популяції пацієнтів, що тільки-нюо пройшли або збираються пройти 65 ангіографію, і яким була рекомендована процедура ре каналізації.

Число пацієнтів 341 (163 пацієнта одержували аторвастатин, 178 пацієнтів піддавали реваскуляризації).

Критерії вибору пацієнтів

Критерії включення - Чоловіки або жінки. Жінки, що потенційно можуть мати дітей, але повинні утриматися від вагітності протягом курсу цього дослідження, а також практикувати спосіб утримування від вагітності, якій буде вважати придатним у цій ситуації дослідник. Якщо раніше протягом більше З місяців застосовувалися гормональні контрацептиви, то пацієнтам дозволяється участь, за умови, що ця терапія залишиться постійною протягом всього дослідження. Якщо пацієнтка стає вагітною чи починає годувати дитину молоком протягом дослідження і приймає аторвастатин, то вона повинна, негайно бути виведена з дослідження. 70 - Пацієнти, яким був рекомендований регулюючий засіб у вигляді затвердженої процедури реканалізації. - Пацієнти, у яких одна або більше коронарних артерій ніколи не піддавалися втручанню з х»5095 стенозу. - Пацієнти зі значенням І 01 -С»13Омг/дл (х3,5ммоля/л), визначеним за формулою Фрідевальда. - Пацієнти, яким можна приймати речовини, що знижують рівні ліпідів за показниками І 0 -С. - Пацієнти з вмістом у сироватці То«4О0Омг/дл («4,5ммоля/л). - Пацієнти, що здатні цілком пройти 4 хвилинний навантажувальний тест Брюса або 20-Вт/хв. велосипедний тест у лежачому положенні без того, щоб розвилися об'єктивні симптоми ішемії (депресія 50 сегмента більш ніж 2мм) і - Пацієнти, з асимптоматичним САО або з легкими - помірно вираженими симптомами САО (які відповідають 1 чи 2 класу за оцінкою тяжкості стенокардії Канадського серцево-судинного товариства (СС)).

Критерії, за якими пацієнти не включалися у дослідження. - Пацієнти молодше 18 і старше 80 років. - Жінки, які годують немовлят молоком, або вагітні жінки. - Пацієнти з іншими основними хворобами або із захворюванням у трьох судинах (визначено як наявність більш 5095 стенозу в трьох головних коронарних артеріях). Ге - Пацієнти з нестабільною стенокардією або пацієнти, що мають стенокардію після невеликого фізичного о навантаження - Пацієнти, яким була рекомендована безпосередня негайна пластична операція на судинах через гострий інфаркт міокарда, що розвивається, (МІ). - Пацієнти, які перенесли інфаркт міокарда (МІ) протягом попередніх 28 днів. Ге - Пацієнти з відомим викидом фракцій менше 4090. - Пацієнти з застійною серцевою недостатністю (СНЕ), що мають З або 4 клас за МУНА (Нью-Йоркська Ф асоціація по серцевим хворобам). Ге - Пацієнти, що піддавалися САВО, за винятком пацієнтів, яким рекомендується поточна реканалізація на нативній судині і поточна ангіограма яких показує наявність обхідного судинного шунта (встановленого байпасу). о - Пацієнти, яким на основі поточної ангіограми рекомендується САВО. ч- - Пацієнти, що піддавалися процедурі відновлення прохідності судин протягом попередніх 6 місяців. - Пацієнти, що вживають у середньому більше, ніж 21 алкогольний напій на тиждень (приблизно 277г чистого спирту). « - Пацієнти зі значною нирковою дисфункцією, хворобами печінки в активній формі або гепатичною дисфункцією звот (А5Т) (глутамат-оксало-ацетат-трансаміназа сироватки) або ЗОРТІТІАЇТ) - с (глутамат-пірават-трансміназа-сироватки) 22х верхня межа нормального діапазону (ОЇ М). а - Пацієнти з рівнем СРК (креатинфосфокіназа) "Зх ЦІ М або ті, що мають непояснене підвищення СРК. "» - Пацієнти з неконтрольованою гіпертонією, встановленою згідно з тим, що діастолічний тиск крові більше 10Омл рт.ст. згідно з тим, що пропадають всі звуки (Коротков, фаза М) після сидіння в спокої, принаймні, протягом З хвилин, або тих, що приймають, або не приймають супутні антигіпертензивні лікарські засоби. -і - Пацієнти, що можуть бути ненадійними учасниками дослідження, за результатами попереднього вивчення о пацієнта, такі які зловживають алкоголем. - Пацієнти, що беруть участь в інших клінічних експериментах, або ті, що знаходяться у ЗО-денному періоді ко попереднього добору для вступу в дане дослідження. с 50 - Пацієнти з відомою алергією до інгібіторів НМО-Со редуктаз. - Пацієнти з іншими значними відхиленнями, що на думку дослідника, можуть поставити під погрозу безпеку що) пацієнта або успішну участь у дослідженні.

Застереження або запобіжні заходи при лікуванні

Застосування наступних медикаментів є неприпустимим в групі 1 (терапія аторвастатином) протягом даного експерименту: - Ліки, що регулюють ліпідний обмін, нікотинова кислота, пробукол, метаміцил (більше 2-х столових ложок о на день), фібрати і їх похідні, інші інгібітори НМО-Со редуктаз або риб'ячий жир. іме) - Імуносупресивні речовини. - Ліки, застосування яких пов'язане з гострим некрозом скелетних м'язів у комбінації з інгібіторами 60 НМО-Со редуктаз (наприклад, циклоспорін, еритроміцин, гемфіброзил або наїцин).

На пацієнтів групи 2 не накладаються ніякі обмеження стосовно ліків (процедура реканалізації з наступним звичайним доглядом).

Дозування і графік прийому будь-яких звичайних, дозволених для сумісного прийому ліків, повинні призначатися згідно з ходом дослідження. 6Е Пацієнти з першої групи що одержували ліки, які знижують вміст ліпідів протягом скринінгового періоду, повинні припинити прийом таких ліків на час рандомізації і почати замість цього приймати аторвастатин.

Пацієнти з другої групи, що одержували ліки, які знижують вміст ліпідів протягом скринінгового періоду, можуть продовжувати при бажанні приймати ці ліки.

Час від часу дозволяється приймати антацидні препарати

Інтенсивна антистенокардична терапія настійно рекомендується для пацієнтів обох лікувальних груп.

План і методологія дослідження

План експерименту

Це 18-місячне відкрите контрольоване рандомізоване мультицентрове дослідження, проведене в двох паралельних групах, в яких здійснюється порівняльне вивчення прийому речовин, що знижують рівень ліпідів 70 (прийом аторвастатину у дозі 8Омг на день), і процедури реканалізації з наступним звичайним доглядом. У дослідженні беруть участь пацієнти з рівнем І 01 -С»13Омг/дл і То«х40Омг/дл, що були безсимптомними, або мали від легких до помірних симптоми САО (із застосуванням або без застосування антистенокардичної терапії), і яким були рекомендовані процедури реканалізації. Під терміном "звичайний догляд" розуміють набір різних методів лікування, що можуть включати використання блокування джерела кальцію або використання прийомів 7/5 щодо зниження рівня ліпідів (включаючи дієту, зміну способу життя, прийом антигіперліпедемічних ліків).

Пацієнти, що пройшли ангіографію, або повинні були пройти ангіографію, вважаються основою для цього дослідження, це базується на результатах ангіограм та інших включених критеріях. Дослідження передбачається виконувати, використовуючи звичайний для таких випадків пропис. Дослідники і пацієнти не знеособлені в лікувальній групі, знеособлення стосується лише вимірювання кількості ліпідів під час дослідження.

Програма досліджень

План оглядів і процедур для цього дослідження являє собою тип закритого моніторингу. Проте будь-який пацієнт може бути оглянутий в будь-який час з розумінь безпеки. Інтервал між скринінговим оглядом (огляд 51) і першим оглядом у лікувальній фазі (огляд Т1) повинен бути не більше, ніж б тижнів, і не більше, ніж 8 тижнів, між ангіограмою і вихідною процедурою реканалізації для пацієнтів із групи 2. Всі лабораторні с дослідження, такі як клінічні лабораторні аналізи, визначення рівнів ліпопротеїнів і аполіпопротеїнів, використовувані для ефективних вимірів, проводять у центральній лабораторії. Частина зразків, отриманих при о скринінгових оглядах, може бути надіслана в місцеву лабораторію для експрес-аналізу, щоб визначити чутливість пацієнта. Частина зразка, що залишилася, повинна бути надіслана в центральну лабораторію (розподіл зразка). Га

Вибір часу клінічних оглядів повинен бути погоджений на весь період дослідження, і для пацієнтів групи 1 аторвастатин варто приймати приблизно у той самий час щодня, наприклад, перед сном. Клінічні дослідження о протягом усіх стадій дослідження, що припускають аналіз показника вмісту ліпідів, повинні проводитися Через Га мінімум 12 годин утримування від їжі (прийом води дозволяється). Єдиним виключенням для цього є скринінговий огляд, що переважно, але не обов'язково проводиться натщесерце. Для пацієнтів із групи 1 зразки і.

Крові повинні бути взяті в період від 6 до 18 годин після попереднього прийому медикаментів. Згадана вище ї- схема дослідження показана нижче в табл.1. - . и? -і (95) іме) се)

Ко) іме) 60 б5

Таблиця 1

Схема дослідження - В -

Що І І

Ангіографія Попередній скринінг для дослідженя о Вимір ліпідів і клінічних пабораторних параметрів я Історія хвороби/ Огляд

Скринінг для дослідження (тілесний) -- Тест на фізичне я Вимір ліпідів і клінічних навантаженя лабораторних параметрів я Історія хвороби/ Огляд (тілесний) 6- Тест на фізичне навантаженя | І

Ангіографія о 85- 5 Й

Відбір дкя досліджень (рандомізація) о

Група 1: ща Группа 2: Реканалізація сч з наступним звичайним виходом 80 мг щоденно 4 рази протягом 18 місяців Ф протягом 18 месяців с

Фаза скринінга со

Метою фази скринінга є оцінка стану пацієнта для введення його у фазу рандомізації.

Якщо лікувальний заклад звичайно спочатку одержує результати ангіографії і потім застосовує процедуру - реканалізації, то повинна бути відтворена наступна послідовність подій (за табл.1):

Пацієнти, що пройшли ангіографію і які задовольняють критеріям включення в дослідження за коронарними показниками, а також ті, які не задовольняють критеріям виключення з дослідження за коронарними « дю показниками, оцінюються в цьому дослідженні. Досліднику варто проінформувати пацієнта про дослідження, з вивчити історію хвороби пацієнта, одержати його згоду, взяти кров для дослідження кількості ліпідів і с клінічних лабораторних аналізів, провести фізичний огляд, тест на фізичне навантаження. Якщо він чи вона :з» підходять для дослідження з результатів його чи її аналізу ліпідів і тестів на фізичне навантаження і не мають протипоказань для включення, він чи вона можуть брати участь у рандомізованому дослідженні з прийому аторвастатину чи брати участь у процедурі реканалізації з наступним звичайним оглядом, у залежності від коду - 15 рандомізації. Всі процедури стосовно скринінгу повинні бути закінчені і пацієнти повинні бути рандомізовані протягом б тижнів після проходження ангіограм Первісна реканалізація в групі 2 повинна бути закінчена (95) протягом 8 тижнів після одержання ангіограм. т Якщо лікувальний заклад звичайно проводить ангіографію разом з катетеризацією, то повинна бути дотримана наступна послідовність дій: (Се) 20 Дослідник повинен поінформувати пацієнта про можливість відбору для дослідження і повинен отримати "з згоду на це перед ангіографією. Крім того, варто провести заходи щодо ознайомлення з історією хвороби, фізичний огляд і тести на фізичне навантаження, узяти кров для аналізу на вміст ліпідів і клінічного лабораторного аналізу. Якщо пацієнт підходить для проведення дослідження на базі його/її ліпідного аналізу і за результатами тестів на фізичне навантаження, і він не має протипоказань для включення в дослідження, йому чи їй варто провести ангіографію. Якщо він чи вона задовольняють вимогам для включення в дослідження на

ГФ) коронарні критерії, і не мають протипоказань для виключення з дослідження на коронарні критерії, їм варто 7 пройти рандомізацію, тобто вони повинні або приймати аторвастатин, або пройти процедуру реканаліації з наступним звичайним доглядом (направлення в групу залежить від рандомізаційного коду).

Пацієнти з Північної Америки повинні пройти тестування за Брюсом (тест з біговою доріжкою), в той час як 60 пацієнти з Європи можуть виконувати або тест Брюса, або велосипедний тест (20-Вт/хв), лежачи на спині. Умови проведення такого тестування добре відомі. Відповідно до кваліфікаційних вимог дослідження, пацієнти повинні виконати протягом 4 хвилин тест Брюса чи велосипедний тест (20-Вт/хв), лежачи на спині, без прояву явних симптомів ішемії (депресія ЗТ сегмента х»2мм). Якщо пацієнт здатний виконати 4-хвилинний тест, то він чи вона повинен продовжити його до того моменту, доки його стан дозволяє виконувати цей тест. б5 Після того, як кров взята для скринінгового клінічного лабораторного аналізу, зразок слід розділити.

Половину зразка слід послати в місцеву лабораторію для експрес-аналізу, щоб визначити стан пацієнта, а іншу половину слід послати в центральну лабораторію. Всі наступні зразки слід послати в центральну лабораторію цілком.

Результати ангіографії записують (у деяких випадках ретроспективно) у СКЕ (основні фактори видужання (відновлення)). Результати ангіографії повинні бути збережені як документальне джерело.

Рандомізація повинна бути проведена не пізніше, ніж через 6 тижнів після ангіографії, а втручання для пацієнтів із групи 2 необхідно провести протягом 8 тижнів після ангіографії.

Фаза відкритого контрольованого дослідження 70 Всі пацієнти розподіляються або в групу 1, або групу 2 відповідно до коду рандомізації. Пацієнтам із групи 1 варто припинити прийом будь-яких речовин, що знижують ліпіди, і вони потім можуть починати відкриту контрольовану лікарську терапію з аторвастатином 8Омг (двох таблеток по 40мг), приймаючи його один раз на день перед сном. Пацієнтів із групи 2 піддають рекомендованій реканалізації з наступними звичайним доглядом.

Під "звичайними доглядом" варто розуміти багатопланову терапію, що може або не може включати 7/5 Ліпідзнижуючу терапію (наприклад, дієта, зміна способу життя чи прийом антигіперліпідемічних ліків).

Звичайний догляд (спостереження) визначається дослідником або практикуючим лікарем, або особою, що звичайно проводить наступне спостереження. Ці пацієнти повертаються до дослідника за графіком, і повідомляють, яке лікування вони одержують.

Оскільки кожному з пацієнтів може бути запропонований наступний догляд (спостереження) і будь-яка кількість людей можуть здійснювати спостереження в рамках дослідження (наприклад, дослідники, медсестри і т п), то пацієнти забезпечуються стандартною анкетою для опитування, щоб спробувати зменшити помилки.

Пацієнтам в обох лікувальних групах варто приймати аспірин один раз щодня. Оптимальна антистенокардична терапія настійно рекомендується для всіх пацієнтів.

Огляд Т1 (Нульовий тиждень) - проводиться з метою оцінки пацієнтів, що будуть рандомізовані. В сч об лікувальних закладах, що можуть одночасно проводити ангіографію і реканалізацію, у цей же день буде проведена ангіографія і реканалізація (для пацієнтів групи 2). У лікувальних закладах, в яких ангіографія і) проводиться окремо від реканалізації, дослідник у цей же день визначає пацієнтів, що задовольняють умовам включення і які не можуть бути виключені з вибірки за критеріями виключення, присвоює пацієнту номер і проводить рандомізаційне кодування, щоб визначити, в яку лікувальну групу потрапить рандомізований пацієнт. (су зо Не обов'язково в цей же день проводити процедуру реканалізації для пацієнтів групи 2.

З метою дослідження певна інформація, одержана при проведенні первинної процедури реканалізації в групі Ме 2 і будь-яки інших реканалізаційних процедур у кожній групі буде записана в СКЕ дослідження. Ця інформація с містить у собі спосіб втручання, судину, на якій буде проведене втручання, відсоток стенозу до і після втручання, якість втручання (визначена, як більше, ніж 2095 зміна в просвіті звуженої судини, і залишковим о діаметром, меншим 5095 стенозу без смертельного результату, гострого інфаркту міокарда або необхідністю ї- проведення термінового САВО в ході госпіталізації).

Для проведення процедури реваскуляризації після рандомізації (і після первинної реканалізації в групі 2) пацієнт повинен продемонструвати явні ознаки погіршення в його стані, обумовлені однією з наступних умов - залишкові явища стенокардії зі зміною ЕКГ або « - 3-х хвилинне погіршення, обумовлене тестом Брюса (бігова доріжка) або з тесту з велосипедним з с навантаженням, виконуваного в лежачому положенні ( »2мм депресії сегмента 5) під час максимальної й антистенокардичної терапії або «» - вірогідно підтверджений симптомами гострий інфаркт міокарда.

Пацієнти, що не вмерли з причини ішемічної хвороби, або яких піддають процедурі реваскуляризації (Відмінній від первинної реканалізації в групі 2) у будь-який час після рандомізації не повинні припиняти -і участь в дослідженні.

Клінічні огляди проводять Через б і 12 тижнів, б місяців, а потім кожні б місяців (в майбутньому). Під о час всіх оглядів відбирають зразки крові, Її посилають у центральну лабораторію для контролю за безпекою ка лікування (безпечними параметрами), для аналізів ліпопротеїнів, а також ряду інших (додаткових) параметрів.

Центральна лабораторія реєструє пацієнтів, у яких рівень ГОС-С зменшується до 50мг/дл. Дослідник може о знизити дозу аторвастатину за своїм розсудом. Пацієнт може бути оглянутий у будь-який час для того, щоб

ГЯ6) переконається в безпеці лікування.

Анкетне питання про стан пацієнта (форма 5Е-36 НЕАГТН 5БИМКМЕХ (звіт про дослідження стану здоров'я) проводять, починаючи з базового огляду (Огляд Т1), через 6 місяців і наприкінці дослідження. Анкета являє вв собою короткий список питань, що містить Зб пунктів, розроблений для оцінки загального стану здоров'я з погляду пацієнта. Список питань складений різними мовами і може бути заповнений пацієнтом протягом 5-10 іФ) хвилин. Протягом курсу дослідження пацієнт повинен заохочуватися вести здоровий спосіб життя, що може ко включати зміни в харчуванні, палінні або звичках до фізичних вправ.

Оцінка ефективності во Основні параметри ефективності

Основний параметр ефективності включає оцінку, пов'язану з проявом ішемічної хвороби в кожній з лікувальних груп. У доповнення до одержання пропорційного зв'язку з ішемічною хворобою цікава також оцінка (у лікувальній групі) загального числа таких випадків, а також їх розподіл у масі усіх випадків ішемічної хвороби. Під проявом (випадком) ішемічної хвороби розуміють, принаймні, такі події: смерть в результаті б5 хвороби серця, зупинка серця, інфаркт міокарда, що не привів до смерті, ішемічний інсульт (СМА), САВО, реканалізація (інша, ніж первинна реканалізація в групі 2) або нестабільна стенокардія з об'єктивними симптомами.

Вторинні параметри ефективності

До вторинних параметрів ефективності відносяться наступні: - Час від рандомізації до прояву ішемічної хвороби. - Відхилення від базисної лінії в групі стенокардичних захворювань серця (СС5). - Відсоток зміни від базисних ліній наступних показників - 01 -С, НОІ-С, загальний холестерин, загальне

ТО, апо АЇ, апо В і | р(а). - Якість життя (001), визначена за анкетою 5Е-36. 70 - Оцінки всіх причин смерті.

Інші параметри, що представляють інтерес: - Пацієнти з групи, які приймають аторвастатин (група 1), що піддавалися РСТА чи іншій процедурі реканалізації, що у наступному будуть мати ішемічні оцінки в порівнянні з пацієнтами з групи 2 (усі пацієнти в цій групі пройшли процедуру РСТА чи подібну процедуру). - Оцінка числа РСТА процедур або інших процедур реканалізації з числом пацієнтів, що мають потребу в аторвастатині в порівнянні зі звичайним відходом. - Кореляційний аналіз між кількістю охоплених оцінкою ішемічних нападів і Ї01-С, а також кількістю триглециридів.

Економічна оцінка

В цьому дослідженні оцінюється вартість лікування хворих, що не мають симптомів, або мають від легких до помірних симптоми серцевих захворювань, пов'язаних або з прийомом аторвастатину, або з процедурою реканалізації з наступним звичайним доглядом. Ця вартість містить у собі вартість повних клінічних процедур, вартість режимів лікування (прийом аторвастатину або процедура реканалізації) і витрати, пов'язані з усуненням серйозних побічних наслідків. До серйозних побічних наслідків відносять для групи 2 сч г псевдоаневризми, гематоми паху, приступи кровотечі, різке звуження судин, розсікання (розшарування), чи реакції на застосування контрастних барвних речовин; а для групи 1 - гепатит або рабдоміоліз. Узагальнені і) витрати на усунення вищезгаданих побічних наслідків і на втручання оцінюють на основі національної бази даних. Крім того, у ці витрати можуть бути включені всі або частина витрат, що додатково виникають на стадії дослідження. с зо Безпека дослідження

Застосування інгібіторів НМО-Со редуктази пов'язане з двома важливими моментами: підвищенням Ме трансмінази печінки і появою міопатії. Відповідно, перед кожним попереднім оглядом пацієнти повинні мати, як с звичайно рекомендується, дані за А5Т, АТ і СРК. На доповнення до цього, пацієнти з групи 2 повинні бути перевірені на адекватність використання відповідних речовин. ме)

Тест на фізичне навантаження ї-

Тест на фізичне навантаження та ознайомлення з історією хвороби здійснюють при скринінговому огляді (51), а повторний тест на фізичне навантаження виконують кожні наступні 6 місяців.

Небажані наслідки

Небажані наслідки реєструються при кожному клінічному огляді та в наступні 15 днів після припинення « лікування. з с Лабораторне оцінювання

Повні клінічні лабораторні дослідження, включаючи аналіз сечі за Атез МийівіїхФ, проводять при скринінгу ;» в нульовий тиждень (огляд Т1), через 6 місяців і наприкінці дослідження. Спрощені клінічні лабораторні дослідження ключових параметрів безпеки (ферменти печінки і СРК) виконують при всіх інших оглядах пацієнтів 45. 8 обох лікувальних групах. У випадку виявлення (підтвердження) під час поточного клінічного дослідження -І достовірних несприятливих клінічних результатів вони фіксуються, як небажані наслідки і супроводжуються доти, поки не вдасться вирішити ці проблеми, або одержати для них задовільне пояснення. о Підвищення лабораторних показників, що може бути пов'язане з медикаментозною терапією, що складає ко "звичайний догляд", що проводиться в групі 2, повинно бути враховано дослідником або практикуючим лікарем.

При підвищенні рівнів СРК і трансамінази печінки, що спостерігається при терапії з аторвастатином (група ік 1) варто вживати наступних заходів:

Ге - Якщо протягом будь-якого проміжку часу рівні АЇТ і А5Т у пацієнтів зростають більш ЗХИЇ М діапазона, то пацієнтам варто призначити повторні лабораторні аналізи протягом 1 тижня - З дні. Якщо після повторних аналізів вимірювана кількість усе ще вище ЗХОЇ М діапазона, то варто знизити дозу на 5095 (40Омг на день).

Пацієнтам, що продовжують приймати участь в дослідженні зі зниженою дозою, варто переоцінювати рівні АЇЛТ і

А5БТ протягом ще 1 тижня - З дні. Якщо після повторних аналізів вимірювана кількість усе ще вище ЗХИЇ М і) діапазона, то варто знову зменшити дозу до 20мг на день. Доза може бути знову зменшена до 1Омг на день, у іме) разі потреби, або пацієнт може перервати прийом аторвастатину, але при цьому він може залишитися в дослідженні. 60 - Якщо в будь-який час у період проведення дослідження рівень СРК зростає більш 10ХЦЇ М діапазону, то пацієнтам варто повторити лабораторні аналізи протягом 1 тижня - З дні. Якщо після повторних аналізів вимірювана кількість усе ще вище 10ХИЦІ М діапазону і спостерігається хворобливість або слабкість м'язів, то пацієнт повинен перервати прийом аторвастатину, при цьому він може залишитися в дослідженні. - Якщо після повторних аналізів вимірювана кількість усе ще вище ТОХЦІ М діапазону, але не спостерігається 65 хворобливість або слабкість м'язів, то варто зменшити дозу аторвастатину на 5095 (40мг на день). Пацієнтам, що продовжують лікування зі зниженою дозою, варто переоцінити рівень СРК протягом 1 тижня - З дні. Якщо після повторних аналізів вимірювана кількість все ще вище 1ОХИЦЇ М діапазону, без симптомів, то варто знову зменшити дозу до 20мг на день. Доза може бути знову зменшена до 1Омг на день, у разі потреби, або пацієнт може перервати прийом аторвастатину, при цьому він може залишитися в дослідженні.

Пацієнтам варто радити повідомляти негайно про прояв раптово виникаючого і непоясненого м'язового болю, хворобливості, слабкості, особливо, якщо ці явища супроводжуються пропасницею або станом розбитості.

Зверніть увагу: Коли пацієнт знижує рівень прийому аторвастатину, відповідно, щоб підвищити рівень ензимів в печінці та рівень СРК, то цей пацієнт не може повернутися назад до високої дози. Показники, за якими пацієнт повинен тимчасово відмовитися або перервати прийом аторвастатину, у будь-якого пацієнта 7/0 пов'язані з факторами схильності до розвитку ризику відмови нирок, вторинного гострого некрозу м'язів, включаючи гостру інфекцію, гіпотенізію, необхідність серйозної хірургічної операції, серйозними метаболітичними змінами, ендокринними порушеннями, електролітичним дисбалансом, неконтрольованими приступами.

Показники безпеки

При кожому огляді варто зібрати наступний мінімум даних про безпеку: пульс, кров'яний тиск і вагу

Електрокардіограма

Стандартну електрокардіограму (в умовах розслаблення з 12 електродами) знімають на початку лікування (огляд Т1), а потім кожні 6 місяців.

Аналіз даних і статистичні висновки

Базовий обсяг вибірки

Статистичний аналіз, пов'язаний з цим дослідженням, включає значне число параметрів Основний параметр - коефіцієнт захворюваності ішемічною хворобою, обумовлений, як прояв, принаймні, одного з наступних фактів смерть через порушення діяльності серця, зупинка серця, інфаркт міокарда (МІ), що не привів до смерті, ішемічний інсульт, САВО, процедура реканалізації (інша, ніж первісна процедура в групі 2), нестабільна сч ов стенокардія з об'єктивними симптомами. Другорядний аналіз параметрів включає час від початку рандомізації до виникнення фактів серцевих порушень, зміна первісних показників стенокардії, процентна зміна показників і) кількості ліпідів від первісних до кінця лікування, ОО. вимір (заснований на результатах тесту 5Е-36 Звіт про дослідження стану здоров'я) та оцінка всіх причин смерті.

Обсяг вибірки грунтується на визначенні числа пацієнтів, необхідних для одержання достовірних с зо статистичних результатів, для визначення розходження між коефіцієнтами захворюваності ішемічною хворобою для двох груп. Крім того, рекомендований об'єм вибірки дозволить одержати адекватні результати для значного б» статистичного дослідження, для порівняння двох груп під час лікування ішемічної хвороби, а також дослідження с відхилення вмісту ліпідів від початкового рівня.

Отримано коефіцієнт зниження 3595 для пацієнтів групи зі звичайним доглядом і 2095 для пацієнтів, що о приймають аторвастатин. Об'єм вибірки, що рекомендується, складає 340 пацієнтів (по 170 у кожній групі). ї-

Такий об'єм вибірки забезпечує одержання рівня значимості 0,05 імовірності 8595 для оцінки істотних розходжень між двома групами. При оцінюванні об'єму вибірки було прийнято до уваги очікуване вибраковування 595 даних.

Статистичні дослідження виконують за результатами аналізу для всіх випадковим чином відібраних пацієнтів.

Аналіз основного параметра ефективності «

Основний параметр ефективності визначений як коефіцієнт захворюваності ішемічною хворобою. Для з с дослідження був використаний критерій Кохрана-Мантеля-Хензуля, для порівняння коефіцієнта захворюваності ішемічною хворобою між двома групами, що піддавалися лікуванню. Цей тест дозволяє порівняти пропорції між ;» групами і ввести відповідні виправлення в модель. Порівняння проведене з використанням переважно 9595 рівня довірчого інтервалу.

Як додаткову перевірку досліджували розподіл складових головного оцінювального параметра (яке було -І описано раніше) між двома лікувальними групами (95) | Смерть через серцеві захворювання 00000000 Найбільш важливі складові ю й

Ф го нн ишшшшш

АВС Менш важливі складові ен зв (Ф) Описова статистика забезпечена лікувальною групою з загальної кількості ішемічних хвороб. г Аналіз вторинних параметрів ефективності

Були проаналізовані наступні вторинні параметри ефективності: во - час від початку рандомізації до виникнення ішемічної хвороби. - зміна первісних показників стенокардії. - процентна зміна від початкового рівня до кінця лікування показників, що оцінюють наступні параметри ліпідів: ГО -С, НОЇ -С, загальний холестерин, загальне ТО, Аро В, Аро А1, І р(а). - ОСІ (засновані на результатах тесту ЗЕ-36). б5 ! й й й й - оцінка усіх випадків смерті.

Для того, щоб порівняти дві лікувальні групи за показником "час досягнення серцевих порушень", проводять аналіз виживаності на основі регресійного аналізу за Коксі на моделі, що має наступну структуру

Час досягнення серцевих порушень: 4і2 ТКІАГ. Тгтеаїтепі, де І4 - пацієнти, що мають один або дві хворі судини

І» - пацієнти з безсимптомним захворюванням або з симптомами

ТАЧАГ. - показник варіації, під яким розуміють величину звичайного середнього розподілу пацієнтів

Тгеаітепі - відповідає групі, до якої пацієнт був випадковим чином віднесений

Використовуючи регресійний аналіз за Коксі, порівнюють дві лікувальні групи на час виживання, з огляду на 7/о Відповідні виправлення для змінних, включених у модель з врахуванням контролю за спостереженнями.

Час виживання з урахуванням пропущених спостережень буде визначено як: - Якщо пацієнт був виключений до завершення 18-місячного періоду, то буде використана кожна спроба увійти в контакт із пацієнтом для того, щоб одержати фактичний час фактів порушень серцевої діяльності (якщо є); та якщо спроби контакту з пацієнтом не вдаються, то час виживання буде визначено за період від початку /5 рандомізації до останнього контакту. - Якщо порушення серцевої діяльності не відбуваються за досліджуваний період, то за час виживання приймається інтервал від рандомізації до кінця вивчення.

Крім того, оцінки лікування будуть досліджуватися в інтерактивному режимі.

Використовуючи граничні оцінки (РІ) за Капланом і Мейєром, забезпечують оцінки кривих виживання з 9590 довірчою імовірністю поблизу загального і кожного центру розподілу. Крім того, одержують графіки оцінених кривих виживання для двох лікувальних груп.

Зміна первісних показників серцевої діяльності, процентна зміна показників, що оцінюють ліпіди, від початкового рівня до кінця лікування було описано вище. Вимірювання ООЇ аналізують з використанням наступної моделі сч

Уві» ТКІАГ. Тгеаїтепі, де І; ії» описані вище, а Ув відповідає початковому значенню У. (8)

Використовується довірчий інтервал 9595 для визначення розходжень у відсотковому відношенні для кожного параметра в межах групи і між групами. Як і раніше, досліджується оцінка лікування із застосуванням інтерактивної процедури. с зо Щоб порівняти всі причини смертності між двома групами використовують критерій

Кохрана-Мантеля-Хензеля, що був обговорений раніше в основних параметрах ефективності. Також проводять Ме порівняння з використанням 9595 рівня довірчого інтервалу. с

Інші параметри, що представляють інтерес: - пацієнти в групі, де приймають аторвастатин, що піддаються процедурі РСТА або іншій процедурі ме) реканалізації і які будуть мати в майбутньому порушення серцевої діяльності, порівнюються з пацієнтами, яким ї- проведена реканалізація в групі зі звичайним доглядом (у цій останній групі всі пацієнти пройшли процедуру реканалізації); - оцінка числа пацієнтів, що піддаються процедурі РСТА чи іншій процедурі реканалізації в групі, де приймають аторвастатин у порівнянні з групою 2; « - Кореляційний аналіз між коефіцієнтом захворюваності та ішемічною хворобою і рівнем 1/01І-С і з с виміраваннями триглицеридів.

Також виконують додатковий аналіз основного параметра ефективності що виключає такі САВО і ;» реканалізаційної процедури, що проведені в кожній із двох лікувальних груп | не внесені на основі критерія втручання, згаданого в розділі відкритого контрольного дослідження.

Результати згаданого вище дослідження свідчать про те, що ефективне зниження, рівня І ОЇ за допомогою -І агенту, який знижує рівень холестерину, є ефективним для запобігання або відстрочки катетерної реваскуляризації. Аналіз лікування 341 пацієнта показав, що тільки 1395 з числа тих, хто піддався лікуванню о високою дозою аторвастатину (8Омг), піддаються несприятливим серцевим проявам за наступні 18 місяців, тоді ко як 2195 пацієнтів, що мали закупорку серцевих судин І були піддані пластичній операції на судинах, страждали

Від таких же серцевих проявів у той же самий інтервал часу. У пацієнтів, що приймали аторвастатин, у ік середньому знизився рівень І 01 -С з 14Омг/дл перед лікуванням до середнього рівня 77мг/дл. Це значно нижче

Ге рівня в 13Омг/дл, передбаченого для людей, що не страждають серцевими захворюваннями, і 1О0Омг/дл порога для пацієнтів із симптомами серцевих хвороб. У період експерименту рівень 01 -С у в пацієнтів, яким була проведена пластична операція на судинах, знизився приблизно до 119мг/дл. Це дослідження переконливо дв показало, що зниження рівнів Іі. до основного показника в 100мг/дл краще за своїми результатами і повинне бути переважним. Результати свідчать про те, що активне зниження І 0 за допомогою речовин, що знижують

Ф) рівень холестерину, дають можливість пацієнтам використовувати цю процедуру замість дорогої пластичної ка операції на судинах без побоювання збільшити ризик серцевих приступів. Дані показують, що 8795 пацієнтів, випадковим чином відібраних для лікування аторвастатином, що спочатку були кандидатами на пластичну бо операцію, замість цього мали можливість залишитися на лікарській терапії протягом 18-місячного періоду досліджень і не мали несприятливих ознак серцево-судинних захворювань.

Claims (6)

Формула винаходу б5 , , , . Щі , ,

1. Спосіб запобігання або відстрочки катетерної реваскуляризації у пацієнтів, що страждають захворюваннями коронарних артерій і мають потребу у відповідному лікуванні, що включає введення речовин, що знижують рівень холестерину, які являють собою інгібітори НМО-СоА-редуктази, вибрані з статинів, в кількостях, ефективних для активного зниження холестерину ліпопротеїнів низької густини на принаймні 4090 порівняно з базисною лінією.

2. Спосіб за п. 1, в якому рівень холестерину знижують нижче рівня 100 мг/дл.

З. Спосіб за п. 1 або п. 2, у якому інгібітори НМО-СоА редуктази вибирають з аторвастатину, мевастатину, церивастатину, симвастатину, флувастатину, далвастатину, правастатину і ловастатину або їх фармацевтично прийнятних солей. 70

4. Спосіб за п. 3, в якому як інгібітор НМО-СоА редуктази вводять аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль.

5. Спосіб за п. 4, в якому кількість введеного аторвастатину знаходиться в межах від близько 50 мг/день до близько 150 мг/день.

6. Спосіб за п. 5, в якому доза введеного аторвастатину складає близько 80 мг/день.

0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 7, 15.07.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) с (о) с (зе) і - -

с . и? -І (95) іме) се) Ко) іме) 60 б5