UA74052C2 - 4-aminobenzopyran derivatives - Google Patents
4-aminobenzopyran derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- UA74052C2 UA74052C2 UA2003098375A UA2003098375A UA74052C2 UA 74052 C2 UA74052 C2 UA 74052C2 UA 2003098375 A UA2003098375 A UA 2003098375A UA 2003098375 A UA2003098375 A UA 2003098375A UA 74052 C2 UA74052 C2 UA 74052C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- atom
- Prior art date
Links
- VGCNVPXAIFXIDF-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-4-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=CCOC2=C1 VGCNVPXAIFXIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- -1 carboxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 143
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 55
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 18
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 2
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical class C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- CUCUKLJLRRAKFN-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxy-(S)-usnate Chemical compound CC12C(=O)C(C(=O)C)C(=O)C=C1OC1=C2C(O)=C(C)C(O)=C1C(C)=O CUCUKLJLRRAKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100108090 Caenorhabditis elegans acox-1.1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100108091 Caenorhabditis elegans acox-1.2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical class OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008131 Ventricular Flutter Diseases 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- JBDHZKLJNAIJNC-LLVKDONJSA-N clodinafop-propargyl Chemical compound C1=CC(O[C@H](C)C(=O)OCC#C)=CC=C1OC1=NC=C(Cl)C=C1F JBDHZKLJNAIJNC-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001120 nichrome Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical class C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
- C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Non-Adjustable Resistors (AREA)
- Discharging, Photosensitive Material Shape In Electrophotography (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до бензопіранових похідних, що мають пролонговану дію у рефрактерний період, 2 які можуть використовуватися для лікування аритмії у ссавців, включаючи людину.
Як бензопіранові похідні, були відомі 4-ациламінобензопіранові похідні, описані Стотакаїйт (японська викладена заявка Мо. 5по 58-67683). Відомо, що ці 4-ациламінобензопіранові похідні, описані Стотакаїїт, відкривають АТР чутливий К" канал і є ефективними для лікування гіпертонії та астми, але не було ніяких згадувань про можливість лікування аритмії на основі пролонгованої дії у рефрактерний період. 70 У цей час відомо, що звичайні антиаритмічні засоби, що мають як основну функцію пролонговану дію у рефрактерний період (такі як | клас лікарських засобів за класифікацією антиаритмічних засобів згідно з
Мацапап УУШіате, або а-соталол (й-зоїаіїо!), що відноситься до І класу), мають сильні спричиняючі небезпечну аритмію впливи, що може призводити до раптової смерті, такі як тріпотіння-мерехтіння шлуночків на основі можливості тривалого впливу на м'язи шлуночка в процесі, що відноситься до пролонгованої дії у т рефрактерний період, що стало терапевтичною проблемою. Таким чином, бажаними є засоби, що мають менші побічні ефекти.
Автори даного винаходу провели інтенсивний пошук і дослідження сполук, що мають пролонговану дію у рефрактерний період, більш вибірну по відношенню до м'яза передсердя, ніж до м'яза шлуночка, і виявили, що сполука формули (І) має пролонговану дію, вибірну по відношенню до м'яза передсердя без будь-якого впливу на рефрактерний період і сильної дії на м'яз шлуночка.
Автори даного винаходу активно досліджували бензопіранові похідні, і несподівано виявили, що сполука формули (І) має сильну пролонговану дію у рефрактерний період, і що вони можуть використовуватися як антиаритмічний засіб. Даний винахід був розроблений на основі цього відкриття.
Даний винахід відноситься до бензопіранового похідного формули (І) с ца кулер см де ю
В" та В? являють собою, кожний, незалежно, атом водню або Сі валкільну групу, в якій вказана алкільна Га») група може бути необов'язково заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або С"алкоксильною групою, і де вказана алкоксильна група може бути необов'язково заміщена атомом фтору, М
ВЗ являє собою гідроксильну групу або Сі валкілкарбонілокси групу, ї-
ВЕ" являє собою атом водню, або ВЗ та 7 разом утворюють зв'язок, 25 являє собою атом водню,
В" являє собою атом водню або С. валкільну групу, «
Х відсутній, або являє собою С-О або 505, З 50 К являє собою атом водню або С 4.валкільну групу, в якій вказана алкільна група може бути необов'язково с заміщена гідроксильною групою або С. валкоксильною групою, :з» В? являє собою атом водню або нітрогрупу, коли КЕ? являє собою атом водню,
У являє собою С з валкіленову групу або групу -«СНо)п-СВ 8 2-(СНо), в якій т та т дорівнюють, кожний, -і незалежно, 0, 1, 2, З або 4, і тп дорівнює або більше 2; коли т дорівнює 0, В"! та КЕ"? являють собою, кожний, їз незалежно, Сі валкільну групу, і коли т інший, ніж 0, В" та В"? являють собою, кожний, незалежно, С 1-6 балкільну групу або гідроксильну групу, або КЕ"! та К"? разом утворюють атом кисню, о ВЗ являє собою атом фтору, трифторметильну групу, аміногрупу, С 1 валкілтіогрупу, С. валкіламіногрупу, ди- г 20 Сі валкіламіногрупу, Сі валкілкарбоніламіногрупу, Сі валкілсульфоніламіногрупу, амінокарбонільну групу,
Сі валкіламінокарбонільну групу, ди- С. валкіламінокарбонільну групу, С..валкілкарбонільну групу, г» С. валкоксикарбонільну групу, Сі. валкоксикарбоніламіногрупу, аміносульфонільну групу, Сі валкілсульфонільну групу, карбоксильну групу або бензоїльну групу, в якій вказана бензоїльна група може бути необов'язково заміщена С. валкільною групою, Сі валкоксильною групою, атомом галогену, нітрогрупою або ціаногрупою, і коли 29 ДЗ являє собою нітрогрупу.
ГФ) У являє собою С /-Валкіленову групу, групу «СНо)т-СВ В /2-(СНао)и- в якій т, п, Б! та 2"? такі, як вказано т вище, або групу «СНо»)о-О-(СН»5)р-, в якій о та р дорівнюють, кожний, незалежно, 2, З або 4,
ВО являє собою атом водню, атом фтору, трифторметил групу, гідроксильну групу, формамідну групу, во аміногрупу, Сівалкоксильну групу, Сз.аДиклоалкільну групу, С. валкілтіогрупу, С. валкіл аміногрупу, ди-
С.івалкіл аміногрупу, С. валкілкарбоніламіногрупу, Сі. валкілсульфоніламіногрупу, амінокарбонільну групу,
С. валкіламінокарбонільну групу, ди- С. валкіламінокарбонільну групу, С. валкілкарбонільну групу,
С. валкоксикарбонільну групу, Сі. валкоксикарбоніламіногрупу, аміносульфонільну групу, Сі валкілсульфонільну групу, карбоксильну групу або бензоїльну групу, в якій вказана бензоїльна група може бути необов'язково в5 заміщена С. валкільною групою, С валкоксильною групою, атомом галогену, нітрогрупою або ціаногрупою; або його фармацевтично прийнятна сіль.
Сполука за даним винаходом має сильну пролонговану дію у рефрактерний період і може бути використана як лікарський засіб для лікування аритмії.
Відповідні замісники для сполуки (І) за даним винаходом конкретно проілюстровані таким чином.
Тут, "н' означає нормальний, "ізо" означає ізо, "сек' означає вторинний, "трет" означає третинний, "цикло" означає цикло і "п" означає пара.
Як С. валкільні групи можуть бути вказані метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл і циклопропіл і так далі.
Як С. валкільні групи можуть бути вказані метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, 1-пентил, 2-пентил, З-пентил, ізо-пентил, неопентил, 70 2,2-диметилпропіл, циклопентил, 1-гексил, 2-гексил, З-гексил, 1-метил-н-пентил, 1,1,2-триметил-н-пропіл, 1,2,2-триметил-н-пропіл, З,3-диметил-н-бутил та циклогексил і так далі. Переважно, можуть бути вказані метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл та н-бутил.
Як атоми галогенів можуть бути вказані атом фтору, атом хлору, атом брому та атом йоду. Переважно, можуть бути вказані атом фтору, атом хлору та атом брому.
Як Сі валкоксильні групи можуть бути вказані метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, 1-пентилокси, 2-пентилокси, З-пентилокси, ізо-пентилокси, неопентилокси, 2,2-диметилпропокси, 1-гексилокси, 2-гексилокси, З-гексилокси, 1-метил-н-пентилокси, 1,1,2-триметил-н-пропокси, 1,2,2-триметил-н-пропокси та 3,3З-диметил-н-бутокси і так далі. Переважно, можуть бути вказані метокси, етокси, н-пропокси та ізо-пропокси.
Як С. валкіленові групи можуть бути вказані бутилен, пентилен, гексилен, гептилен та октилен і так далі.
Переважно може бути вказаний пентилен.
Як Сз валкіленові групи може бути вказаний пропілен, у додаток до вищезгаданих С. валкіленових груп.
Переважно, може бути вказаний пентилен.
Як Сі валкілкарбонілокси групи можуть бути вказані метилкарбонілокси, етилкарбонілокси, сч об н-пропілкарбонілокси, ізо-пропілкарбонілокси, н-бутилкарбонілокси, ізо-бутилкарбонілокси, втор-бутилкарбонілокси, трет-бутилкарбонілокси, 1-пентилкарбонілокси, 2-пентилкарбонілокси, і)
З-пентилкарбонілокси, ізо-пентилкарбонілокси, неопентилкарбонілокси, трет-пентилкарбонілокси, 1-гексилкарбонілокси, 2-гексилкарбонілокси, З-гексилкарбонілокси, 1 -метил-н-пентилкарбонілокси, 1,1,2-триметил-н-пропілкарбонілокси, 1,2,2-триметил-н-пропілкарбонілокси та 3,3-диметил-н-бутилкарбонілокси і с зо так далі. Переважно, можуть бути вказані метилкарбонілокси, етилкарбонілокси, н-пропілкарбонілокси, ізо-пропілкарбонілокси, н-бутилкарбонілокси і трет-бутилкарбонілокси. о
Як Сзвциклоалкільні групи, можуть бути вказані циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, о циклогептил та циклооктил і так далі. Переважно, можуть бути вказані циклопропіл, циклобутил та циклогексил.
Як С..валкілтіо групи, можуть бути вказані метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізо-пропілтіо, циклопропілтіо, « н-бутилтіо, ізо-бутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, циклобутилтіо, 1-пентилтіо, 2-пентилтіо, З-пентилтіо, ї- ізо-пентилтіо, неопентилтіо, трет-пентилтіо, циклопентилтіо, 1-гексилтіо, 2-гексилтіо, З-гексилтіо, циклогексилтіо, 1-метил-н-пентилтіо, 1,1,2-триметил-н-пропілтіо, 1,2,2-триметил-н-пропілтіо та
З,З-диметил-н-бутилтіо і так далі. Переважно, можуть бути вказані метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізо-пропілтіо та н-бутилтіо. «
Як С. валкіламіно групи, можуть бути вказані метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізо-пропіламіно, пт») с циклопропіламіно, н-бутиламіно, ізо-бутиламіно, втор-бутиламіно, трет-бутиламіно, циклобутиламіно, 1-пентиламіно, 2-пентиламіно, З-пентиламіно, ізо-пентиламіно, неопентиламіно, трет-пентиламіно, з циклопентиламіно, 1-гексиламіно, 2-гексиламіно, З-гексил аміно, циклогексиламіно, 1-метил-н-пентиламіно, 1,1,2-триметил-н-пропіламіно, 1,2,2-триметил-н-пропіламіно і 3,3-диметил-н-бутиламіно і так далі. Переважно,
Можуть бути вказані метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізо-пропіламіно та н-бутил аміно. -І Як ди-Сьбалкіламіно групи можуть бути вказані диметиламіно, діетиламіно, ди-н-пропіламіно, діізопропіламіно, дициклопропіламіно, ди-н-бутиламіно, діізобутиламіно, ди-втор-бутиламіно, пи ди-трет-бутиламіно, дициклобутиламіно, ди-1-пентиламіно, ди-2-пентиламіно, ди-З3-пентил аміно, о діззопентиламіно, ди-неопентиламіно, ди-трет-пентиламіно, дициклопентиламіно, ди-1-гексиламіно, ди-2-гексиламіно, ди-3-гексиламіно, дициклогексиламіно, ди-(1-метил-н-пентил)аміно, ди-( 1 1,1,2-триметил-н-пропіл)аміно, ди-(1,2,2-триметил-н-пропіл)аміно, ди-(3,3-диметил-н-бутил)аміно,
Ге метил(етил)аміно, метил(н-пропіл)аміно, метил(ізо-пропіл)аміно, метил(циклопропіл)аміно, метил(н-бутил)аміно, метил(ізо-бутил)аміно, метил(втор-бутил)аміно, метил(трет-бутил)аміно, метил(циклобутил)аміно, етил(н-пропіл)аміно, етилі(ізо-пропіл) аміно, етил(циклопропіл)аміно, етил(н-бутил)аміно, етил(ізо-бутил)аміно, етил(втор-бутил)аміно, етил(трет-бутил)аміно, етил(циклобутил)аміно, н-пропіл(ізо-пропіл)аміно, н-пропіл(іциклопропіл)аміно, н-пропіл(н-бутил)аміно, н-пропіл(ізо-бутил)аміно,
Ф) н-пропіл(втор-бутил)аміно, н-пропіл(трет-бутил)аміно, н-пропіл(циклобутил)аміно, ка ізо-пропіл(іциклопропіл)аміно, ізо-пропіл(н-бутил)аміно, ізо-пропіл(ізо-бутил)аміно, ізо-пропіл(втор-бутил)аміно, ізо-пропіл (трет-бутил)аміно, ізо-пропіл(циклобутил)аміно, во циклопропіл(н-бутил)аміно, циклопропіл(ізо-бутил)аміно, циклопропіл(втор-бутил)аміно, циклопропіл(трет-бутил)аміно, циклопропіл(циклобутил)аміно, н-бутил(ізо-бутил)аміно, н-бутил(втор-бутил)аміно, н-бутил(трет-бутил)аміно, н-бутил(циклобутил)аміно, ізо-бутил(втор-бутил)аміно, ізо-бутил(трет-бутил)аміно, ізо-бутил(іциклобутил)аміно, втор-бутил(трет-бутил)аміно, втор-бутил(іциклобутил)аміно та трет-бутил(іциклобутил) аміно і так далі. Переважно, можуть бути вказані 65 диметиламіно, діетиламіно, ди-н-пропіламіно, дізопропіламіно та ди-н-бутиламіно.
Як Сі валкілкарбоніламіно групи, можуть бути вказані метилкарбоніламіно, етилкарбоніламіно,
н-пропілкарбоніламіно, ізо-пропілкарбоніламіно, н-бутилкарбоніламіно, ізо-бутилкарбоніламіно, втор-бутилкарбоніламіно, трет-бутилкарбоніламіно, 1-пентилкарбоніламіно, 2-пентилкарбоніламіно,
З-фенілкарбоніламіно, ізо-пентилкарбоніламіно, неопентилкарбоніламіно, трет-пентилкарбоніламіно, 1-гексилкарбоніламіно, 2-гексилкарбоніламіно та З-гексилкарбоніламіно і так далі. Переважно, можуть бути вказані метилкарбоніламіно, етилкарбоніламіно, н-пропілкарбоніламіно, ізо-пропілкарбоніламіно (та н-бутилкарбоніламіно.
Як Сі валкілсульфоніламіно групи, можуть бути вказані метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно, н-пропілсульфоніламіно, ізо-пропіл-сульфоніламіно, н-бутилсульфоніламіно, ізо-бутилсульфоніламіно, 70 втор-бутилсульфоніламіно, трет-бутилсульфоніламіно, 1-пентилсульфоніламіно, 2-пентилсульфоніл аміно,
З-пентилсульфоніламіно, ізо-пентилсульфоніламіно, неопентилсульфоніламіно, трет-пентилсульфоніламіно, 1 -гексилсульфоніламіно, 2-гексилсульфоніламіно та З-гексилсульфоніламіно і так далі. Переважно, можуть бути вказані метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно, н-пропілсульфоніламіно, ізо-пропілсульфоніламіно та н-бутилсульфоніламіно.
Як С.і.валкіламінокарбонільні групи, можуть бути вказані метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, н-пропіламінокарбоніл, ізо-пропіл-амінокарбоніл, н-бутиламінокарбоніл, ізо-бутиламінокарбоніл, втор-бутиламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, 1-пентиламінокарбоніл, 2-пентиламінокарбоніл,
З-пентиламінокарбоніл, ізо-пентиламінокарбоніл, неопентиламінокарбоніл, трет-пентиламінокарбоніл, 1-гексиламінокарбоніл, 2-гексиламінокарбоніл та З-гексиламінокарбоніл і так далі. Переважно, можуть бути 2о вказані метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, н-пропіламінокарбоніл, ізо-пропіламінокарбоніл о /-/ та н-бутиламінокарбоніл.
Як ди- С..валкіламінокарбонільні групи, можуть бути вказані диметиламінокарбоніл, діетиламінокарбоніл, ди-н-пропіламінокарбоніл, діізопропіламінокарбоніл, дициклопропіламінокарбоніл, ди-н-бутиламінокарбоніл, діізобутиламінокарбоніл, ди-втор-бутиламінокарбоніл, ди-трет-бутиламінокарбоніл, дициклобутиламінокарбоніл, с ди-1-пентиламінокарбоніл, ди-2-пентиламінокарбоніл, ди-З-пентиламінокарбоніл, дііззопентиламінокарбоніл, ди-неопентиламінокарбоніл, ди-трет-пентиламінокарбоніл, дициклопентиламінокарбоніл, ди-1 (8) -гексиламінокарбоніл, ди-2-гексиламінокарбоніл та ди-3-гексиламінокарбоніл і так далі. Переважно, можуть бути вказані диметиламінокарбоніл, діетиламінокарбоніл, ди-н-пропіламінокарбоніл, дізопропіламінокарбоніл, дициклопропіламінокарбоніл та ди-н-бутиламінокарбоніл. с зо Як С. валкілкарбонільні групи, можуть бути вказані метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізо-пропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, ізо-бутилкарбоніл, втор-бутилкарбоніл, трет-бутилкарбоніл, о 1-пентилкарбоніл, 2-пентилкарбоніл, З-пентилкарбоніл, ізо-пентилкарбоніл, неопентилкарбоніл, о трет-пентилкарбоніл, 1-гексилкарбоніл, 2-гексилкарбоніл та З-гексилкарбоніл. Переважно, можуть бути вказані метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізо-пропілкарбоніл та н-бутилкарбоніл. «
Як Су. валкоксикарбонільні групи, можуть бути вказані метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ї- ізо-пропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл, ізо-бутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1-пентилоксикарбоніл, 2-пентилоксикарбоніл, З-пентилоксикарбоніл, ізо-пентилоксикарбоніл, неопентилоксикарбоніл, трет-пентилоксикарбоніл, 1-гексилоксикарбоніл, 2-гексилоксикарбоніл та
З-гексилоксикарбоніл і так далі. Переважно, можуть бути вказані метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, « н-пропоксикарбоніл, ізо-пропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл, ізо-бутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл та 7-З с трет-бутоксикарбоніл.
Як Сі валкоксикарбоніламіно групи, можуть бути вказані метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, ; » н-пропоксикарбоніламіно, ізо-пропоксикарбоніламіно, н-бутоксикарбоніламіно, ізо-бутоксикарбоніламіно, втор-бутоксикарбоніламіно, трет-бутоксикарбоніламіно, 1 -пентилоксикарбоніламіно, 2-пентилоксикарбоніламіно,
З-пентилоксикарбоніламіно, ізо-пентилоксикарбоніламіно, неопентилоксикарбоніламіно, -І трет-пентилоксикарбоніламіно, 1 -гексилоксикарбоніламіно, 2-гексилоксикарбоніламіно та
З-гексилоксикарбоніламіно і так далі. Переважно, можуть бути вказані метоксикарбоніламіно, ве етоксикарбоніламіно, н-пропоксикарбоніламіно, ізо-пропоксикарбоніламіно, н-бутоксикарбоніламіно, о ізо-бутоксикарбоніламіно, втор-бутоксикарбоніламіно та трет-бутоксикарбоніламіно.
Як С. валкілсульфонільні групи, можуть бути вказані метансульфоніл та етансульфоніл. о Як переважна сполука, що використовується у даному винаході, можуть бути вказані наступні сполуки.
Кз (1) Бензопіранове похідне формули (І) або його фармацевтично прийнятна сіль, де К" та КБ? являють собою метильну групу, ЕЗ являє собою гідроксильну групу і КЕ" являє собою атом водню. (2) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль відповідно до вищезгаданого (1), де Х являє собою С-О, К являє собою атом водню і К являє собою метильну групу. (3) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль відповідно до вищезгаданого (1), де Х
ІФ) відсутній і К та К являють собою атом водню. де (4) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль відповідно до вищезгаданого (2), де ВЗ являє собою атом водню. 60 (5) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль відповідно до вищезгаданого (2), де ВЗ являє собою нітрогрупу. (6) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль відповідно до вищезгаданого (3), де ВЗ являє собою атом водню. (7) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль відповідно до вищезгаданого (3), де ВЗ 65 являє собою нітрогрупу.
Конкретні приклади сполук, які можуть використовуватися за даним винаходом, показані далі, але даний винахід ними не обмежується. Тут "Ме" означає метильну групу, "ЕЄ означає етильную групу, "Рг" означає пропільну групу, "Ви" означає бутильну групу, "Реп" означає пентильну групу, "Нех" означає гексильну групу, "Ас" означає ацетильну групу (СОСН»), "РА" означає фенільну групу, "Н" означає нормальний, "ї" означає ізо, "Ж означає третинний і "с" означає цикло, відповідно. ши них аа: пиво ДИ ша ин вин вн ЛИ ме Ме ох ние
Міс Же Сто; он
Ме дик сна» ев се ме Ме сні» ще
Бо Ме ну ни
Ме Ме щу. Сов
Же Же ш-е еорив
Ме пе усно» бом "Ме ме шк ким ше ївяе СН, М
Ді ще номехонух в.
Же Зв їн коки, сеІ в. ЖЕ (спо; жощиме
ЖЕ жк (СНО; МиМе і) чеве ве щи нн ее вве «сх а: за п-ва в, в
Яве Жак жк, сок; с
ЄВе же На мисом ю леНех зе ніех ев; СОКИ,
Ст с, чен; КЕ, « ши пиши и лив Виви ВИ ЗИ « ши: ни нини ин поп о 79 ж ме вк Ж - в З с ме М ви я ве я "» зе Зк а її в- ще -І МЕ м ок н у в-ві ме Ме ок КЕ бе ще ть ме ів вк: ши шо о Ме Же вк ї - ях ся 70 ме ме ож - во; ме кі» Ме зе Фося н шосе
Ме ме у Ме - ве
Ме Ме ОВ, й - Стос.
Ме Ме о шій х ях
Кх іс Га; Яве с- Ме (Ф) : ж би жа Кб ме т ве жк р їв: но Ме ше яр с чн сна зе бо б5
ЯН ів Бе Я ке - жк зай піших Фе ї щ- жів 2 сь се: юн ш 6000 ж
Фщоєн. снююн бю В чех ме зо тю . пн ння ко ши яр я ме Ме шевноть Миме
Ме Ме (св ще
Ме ще че М
Ме Же В М, ме зи ще холи ле ме їн)» соіне ме Ме ме
Ме Ме ОнМеси ж о
Ме Ме (СНСьСтееня,. щне ве ш Ясно» сочиме в в КенШЬ лен с зо а я топік мне і як ев, Ме теВи лив. в, кі. | «в) яв їв СОМ; « вне Еве (сна чнезше
Бе ее Чон: . ще своєю вейь 0» « пи ша в) - і: бо гак тА ;» ст яю ня с ЕШ--НЯ , і нини по я -1 тенах вико: т. не коки, о шН, ее: ШИ пі: КОКМех ся 70 генах исоме вх в що) шо ня па се о, вохнме 60 65 й ї
Он, М (епрюсв, Я чена ееОоСн. й спустив ш ду / м ст аль ним сі сом; зв т оЖмнме с (св. КОЖ; о де й о (сні мисом - і їй їн мим ч с кон з ви пиво й ко, ЯЕ їх вдови її г Існдечосн, я о М
СОН мМеСвЬ: в. с 50 Крісннтне о зе 7 5
Ко)
Сполука за даним винаходом містить асиметричні атоми вуглецю, тому існують оптичні ізомери на основі асиметричних атомів вуглецю, які можуть використовуватися у заявці даного винаходу подібно до рацематів. в Крім того, можуть бути включені цис- та трансізомери на основі конфігурації у З-положенні та у 4-положенні, але трансізомер є переважним. (Ф, Далі, коли сполуки можуть утворювати солі як активні компоненти можуть також використовуватися їх ка фармацевтично прийнятні солі.
Як фармацевтично прийнятні солі можуть бути вказані гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, бо метансульфонати, ацетати, бензоати, тартрати, фосфати, лактати, малеати, фумарати, малати, глюконати та саліцилати і так далі. Переважно, можуть бути вказані гідрохлориди, метансульфонати та малеати.
Потім проілюстрований спосіб одержання сполуки за даним винаходом.
Такі сполуки загальної формули (І), де К являє собою атом водню і К являє собою гідроксильну групу, які являють собою сполуки формули (1-а), можуть бути одержані шляхом взаємодії сполуки загальної формули (2) із 65 сполукою (3) в інертному розчиннику, як показано на наступній реакційній схемі.
Сполука загальної формули (2) може бути синтезована відомими способами (способи, описані у). М. Емапз еї аІ,, У. Мед. Спет. 1984, 27, 1127; 9. Мей. Спет. 1986, 29, 2194; 9. Т. Могій еї аї., У. Огу. Спет. 1995, 60, 3397; а також в японській викладеній заявці на патент Мо. Зпо 56-57785, японській викладеній заявці на патент
Мо. Зпо 56-57786, японській викладеній заявці на патент Мо. Зпо 58-188880, японській викладеній заявці на патент Мо. Неї 2-141, японській викладеній заявці на патент Мо. Неї 10-87650 та японській викладеній заявці на патент Мо. Неї 11-209366 і так далі).
М ре нн ше ши це ва и ШМ вах. то (в пу
Як розчинники, що використовуються при взаємодії сполуки загальної формули (2) із сполукою (3), можуть бути вказані наступні.
Можуть бути вказані розчинники сульфоксидного типу, наприклад, диметилсульфоксид; розчинники амідного /5 типу, наприклад, диметилформамід та диметилацетамід; розчинники ефірного типу, наприклад, діетиловий ефір, диметоксиетан та тетрагідрофуран; розчинники галогенового типу, наприклад, дихлорметан, хлороформ та дихлоретан; розчинники нітрильного типу, наприклад, ацетонітрил та пропіонітрил; розчинники типу ароматичних вуглеводнів, наприклад, бензол та толуол; розчинники вуглеводневого типу, наприклад, гексан та гептан; і розчинники складноефірного типу, наприклад, етилацетат. Крім того, взаємодію можна провести і за відсутності розчинника. Переважно, можуть бути вказані розчинники ефірного типу і розчинники нітрильного типу.
Температура реакції звичайно становить від -809С до температури кипіння реакційного розчинника, переважно від -102С до 10096.
Мольне співвідношення реакційних продуктів знаходиться в інтервалі 0,5-20,0, переважно 1,0-10,0, для відношення сполука (3)/сполука (2). сч
У реакції можуть бути використані кислотні каталізатори.
Як кислотні каталізатори, що використовуються, можуть бути вказані неорганічні кислоти, наприклад, (о) хлористоводнева кислота і сірчана кислота, і кислоти Льюїса, наприклад, хлорид алюмінію, тетрахлорид титану, комплекс трифторид бору з діетиловим ефіром, перхлорна кислота, перхлорат літію, бромід літію та трифторметансульфонат ітербію і так далі. Переважно, можуть бути вказані бромід літію, перхлорна кислота та с зо перхлорат літію.
Такі сполуки загальної формули (І), які відрізняються від сполуки формули (1-а) (сполуки, де КЗ та ВК? разом о утворюють зв'язок, і сполуки, де Б" являє собою атом водню і Б З являє собою С"алкілкарбонілокси групу) о можуть бути одержані способами, подібними до описаних в японській викладеній заявці на патент Мо. Зпо 52-91866 та японській викладеній заявці на патент Мо. Неї 10-87650 і так далі. З
Синтез оптично активних сполук загальної формули (І) може бути досягнутий за допомогою методів ч- оптичного розділення (японська викладена заявка на патент Мо. Неї 3-141286, патент США Мо. 5,097,037 та європейський патент Мо. 409,165). Крім того, синтез оптично активних сполук загальної формули (2) може бути досягнутий за допомогою методів асиметричного синтезу (японська національна публікація Мо. Неї 5-507645, « японська викладена заявка на патент Мо. Неї 5-301878, японська викладена заявка на патент Мо. Неї 7-285983, європейська викладена заявка на патент Мо.535,377 та патент США Мо. 5,420,314). - с Як описано вище, автори даного винаходу виявили, що сполука формули (І) має сильну пролонговану дію у ц рефрактерний період. Пролонгована дія у рефрактерний період являє собою одну з функцій антиаритмічної дії і "» є важливим показником можливості екстраполірування на ефективність при клінічній аритмії. Звичайні антиаритмічні засоби, що мають як головну функцію сильну пролонговану дію у рефрактерний період (такі як а-соталол, що відноситься до ІІ класу за класифікацією антиаритмічних засобів за Мацдпап У/іІШатв), мають -І сильні спричиняючі небезпечну аритмію впливи, що може призводити до раптової смерті, такі як тріпотіння-мерехтіння шлуночків на основі можливості тривалого впливу на м'язи шлуночка у процесі, що е відноситься до пролонгованої дії у рефрактерний період, що є терапевтичними проблемами у випадку аритмії, ав) пов'язаної з передсердям (такої як суправентрикулярна тахікардія, тріпотіння передсердя та миготлива аритмія). Для вирішення цих проблем автори даного винаходу провели пошуки сполук, що мають пролонговану і-й дію у рефрактерний період, більш вибірну по відношенню до м'яза передсердя, ніж до м'яза шлуночка, і виявили,
ІЗ що сполука формули (І) має пролонговану дію у рефрактерний період, вибірну по відношенню до м'яза передсердя без будь-якого впливу на рефрактерний період і сильного впливу на м'яз шлуночка. Відмінність одержаних авторами даного винаходу даних і відомих методів полягає у прояві вказаними сполуками пролонгованої дії у рефрактерний період, вибірної по відношенню до м'яза передсердя, що продемонстровано такими фактами: немає впливу на діючий можливий підтримуючий період видаленого шлуночкового м'яза, і і) немає впливу на ОТ електрокардіограми анестезованої тварини. Згідно з вищесказаним, сполуки за даним ко винаходом не мають індукуючої аритмії дії на м'яз шлуночка, тому вони можуть забезпечити велику у порівнянні з відомими методами безпеку при використанні у випадку аритмії, пов'язаної з м'язом передсердя. Ці методи бо можуть використовуватися у терапевтичних або профілактичних цілях як засоби проти миготливої аритмії, засоби проти тріпотіння передсердя та засоби проти тахікардії передсердя, пов'язані з пароксизмальною, хронічною, передопераційною, операційною або постопераційною аритмією передсердя, для профілактики розвитку ембола, основаного на аритмії, профілактики розвитку шлуночкової аритмії або тахікардії, спричиненої аритмією або тахікардією передсердя, і профілактики прогнозованого погіршення рівня життя, основаної на 65 запобігаючому впливі на аритмію або тахікардію передсердя, які можуть розвиватися при шлуночковій аритмії або тахікардії.
Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції або до ветеринарної фармацевтичної композиції, що містить сполуки загальної формули (І) в ефективній для лікування кількості.
Як шляхи введення сполуки за даним винаходом можуть бути вказані парентеральне введення за допомогою ін'єкцій (підшкірні, внутрішньовенні, внутрішньом'язові та внутрішньочеревинні ін'єкції), мазей, супозиторіїв та аерозолю, і пероральне введення за допомогою таблеток, капсул, гранул, пілюль, сиропів, розчинів, емульсій та суспензій і так далі.
Вищезгадані фармацевтична композиція або ветеринарна фармацевтична композиція містять сполуку за даним винаходом у кількості близько 0.01-99.595, переважно близько 0,1-3095, від всієї маси композиції. Крім 7/0 бполуки за даним винаходом або композиції, що містить сполуку, до складу можуть входити інші фармацевтичні або ветеринарні фармацевтичні активні сполуки. Крім того, ці композиції можуть містити декілька сполук за даним винаходом.
Кількість сполуки за даним винаходом, що клінічно вводиться, змінюється в залежності від віку, ваги та сприйнятливості пацієнта, тривалості стану і так далі, і ефективною кількістю, що вводиться, є звичайно близько 0,003-1,5 г, переважно 0,01-0,6 г, в день для дорослого. Якщо необхідно, однак, може бути використана кількість, що виходить за рамки вищезгаданого.
Препарати для введення, що містять сполуку за даним винаходом, одержують звичайними фармацевтичними способами.
Тобто, таблетки, капсули, гранули і пілюлі для перорального введення одержують, використовуючи ексципієнти, такі як сахароза, лактоза, глюкоза, крохмаль та маніт; зв'язуючі, такі як гідроксипропілцелюлоза, сироп, гуміарабік, желатин, сорбіт, трагакант, метилцелюлоза та полівінілпіролідон; розпушувачі, такі як крохмаль, карбоксиметил целюлоза або її кальцієва сіль, мікрокристалічна целюлоза і поліетиленгліколь; лабриканти, такі як тальк, стеарат магнію або кальцію і діоксид кремнію; змащуючі агенти, такі як лаурат натрію та гліцерин і так далі. сч
Ін'єкції, розчини, емульсії, суспензії сиропи та аерозолі готують з використанням розчинників для активних сполук, таких як вода, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь та (8) поліетиленгліколь; поверхнево-активні речовини, такі як сорбітановий ефір жирної кислоти, поліоксіетиленсорбітановий ефір жирної кислоти, поліоксіетиленовий ефір жирної кислоти, поліоксіегиленовий ефір гідрованого касторового масла та лецитину; суспендуючі агенти, такі карбоксиметил натрієва сіль, похідна с зо целюлоза, така як метилцелюлоза, трагакант, і природний каучук, такий як гуміарабік; і консерванти, такі як ефіри п-гідроксибензойної кислоти, хлорид бензалконію та солі сорбінової кислоти і так далі. о
Для мазей, які є лікарськими препаратами, що адсорбуються черезшкірно, використовують, наприклад, білий (Ц(У вазелін, рідкий парафін, вищі спирти, мазі Масгодої, гідрофільні мазі та основи типу водних гелів і так далі.
Супозиторії одержують, використовуючи, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, ланолін, тригліцерид « жирної кислоти, кокосову олію та полісорбат і так далі. ї-
Даний винахід проілюстрований детально наступними прикладами, але цими прикладами даний винахід не обмежується.
Тут, у наступних формулах, "Вос" означає трет-бутоксикарбонільну групу.
ІПриклади одержання| «
Приклад одержання 1 з с (З7,457)-6-ацетиламіно-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-4-н-пентиламіно-2Н-1 -бензопіран-3-ол
До розчину 1,0 г (3,59 ммоль) ве (9-(3К4К)-6-ацетамід-3,4-епокси-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1-бензопірану (приблизно 9995 еї) та о перхлорату літію (1,53 г, 14,36 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл), при кімнатній температурі додають н-пентиламін (0,942 мл, 7,18 ммоль) і перемішують при 6593 протягом З годин. Після додавання насиченого водного розчину іні бікарбонату натрію та екстракції етилацетатом, нагрівають з насиченим водним розчином хлориду натрію і з сушать над безводним сульфатом магнію. Очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Нех/АсОкї - 1/2) і одержують бажану речовину з 6096-ним виходом. Жовта аморфна речовина. "Н-ЯМР (СОСІВ) 5: 0,89 (Т, У - 7,0 ГЦ, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 1,30-1,36 (м, 4Н), 1,52 (с, ЗН), 1,48-1,56 (м, 2Н), 2,55-2,71 (м, 2Н), 3,57 (д, У - 10,1 Гц, 1Н), 3,70 (д, У - 10,1 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н).
Ге! МС (ЕЇ) т/2; 365 МІ", 308, 293 (Бр).
Наступні сполуки були одержані подібним чином (приклади одержання 2-7). в б5 шк їв
Я ве
І й
ОО вртчийоННВою
Приклад одержання 2 56 Фо-ний вихід.
Жовта аморфна речовина.
ТН-ЯМР (СОСІВ) 5: 1,21 (с, ЗН), 1,52 (с, З Н), 1,70 (с, 2Н), 1,79 (квінт, У-6, Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,70-2,85 (м, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 3,54 (т, 9-5,8 Гц, 2Н), 3,58 (д, У - 10,3 Гц, 1Н), 3,71 (д, 9У- 10,3 Гц, 1Н), сч 7,62 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н).
МО (ЕЇ) т/2; 367 (МІ", 297 (Бр). о
Приклад одержання З 23 Уо-ний вихід.
Жовта масляниста речовина. Га 7ТН-ЯМР (СОСІВ) 5: 1,22 (с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,62 (с, 2Н), 1,83 (квінт, У - 6,8 Гц, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,63 (т, 9 - 7,0 Гц, 2Н), 2,68-2,86 (м, 2Н), 3,60 (д, 9 -10,2 Гц, 1Н), 3.72 (д, 9У- 102 Гу, ю 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н). (ав)
МО (ЕЇ) т/2; 383 МІ", 220 (Ьр) «
Приклад одержання 4 93 95-ний вихід. -
Червона масляниста речовина. 7ТН-ЯМР (СОСІв) 5: 0,92 (Т, 9-72 Гц, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 1,33-1,60 (м, 4Н), 1,52 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,56-2,72 (м, 2Н), 3,56 (д, У - 10,2 Гц, 1Н), 3,71 (д, 9У- 10,2 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н). «
МС (ЕЇ) т/2; 353 МІ", 263, 222 (Бр). -о 70 Приклад одержання 5 с 96 Фо-ний вихід. :з» Червона аморфна речовина. "Н-ЯМР (СОСІї) 5: 0,89 (с, 9Н), 1,21 (с, ЗН), 1,46 (т, 9- 81 ГЦ, 2Н), 1,53 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,53-2,72 (м, 2Н), 3,69 (д, 9- 10,2 Гц, 1Н), 3,71 (д, 9- 10,2 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н). -і МО (ЕЇ) т/2; 379 |МІ", 260, 146 (рр).
Приклад одержання 6 те 89 Фо-ний вихід. о Жовті кристали. т.пл. 210,0-212,09С і-й ТНА-ЯМР (СОСІї) 5: 0,85-1,90 (м, 1З3Н), 1,18 (с, ЗН), 1,54 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,76-2,85 (м, 1Н), що) 3,08-3,18 (м, 1Н), 4,05 (д, У - 8,8 ГЦ, 1Н), 4,59 (д, У - 8,8 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н).
МО (ЕЇ) т/2; 405 МІ", 335, 292 (рр).
Приклад одержання 7 98 95-ний вихід.
Ге) Червона масляниста речовина.
ТН-ЯМР (СОС) 5: 1,21 (с, ЗН), 1,44 (с, 9Н), 1,52 (с, ЗН), 1,52-1,61 (м, 2Н), 1,63-1,74 (м, 2Н), 2,27 по (с, ЗН), 2,58-2,71 (м, 2Н), 3,07-3,16 (м, 2Н), 3,60 (д, У - 10,1 Гц, 71Н), 3,73 (д, 9У- 10,1 Гц, 1), 7,63 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н). бо МС (ЕЇ) т/г; 466 (МІ", 394, 277, 70 (бр).
Приклад одержання 8 б5 оду
До сполуки за прикладом одержання 7 (500 мг, 1,18 ммоль) при охолоджуванні льодом додають розчин хлористий водень-діоксан (4 моль/л) (1,18 мл, 4,72 ммоль), перемішують протягом 30 хвилин, потім нагрівають до кімнатної температури і перемішують ще 30 хвилин, додають водний розчин гідроксиду натрію (1 моль/л), /о екстрагують хлороформом, органічну фазу промивають один раз насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють та одержують бажану речовину з 100956-ним виходом.
Жовтий твердий продукт. "Н-ЯМР (СОС153) 5: 1,19 (с, ЗН), 1,50 (с, ЗН), 1,55-1,67 (м, 4Н), 2,26 (с, ЗН), 2,58-2,70 (м, 2Н), 3,14 75 (ушир.с, 4Н), 3,64 (д, У- 10,2 Гц, 1Н), 3,75 (д, 9У- 10,2 Гу, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н).
МС (ЕЇ) т/г2; 394 МІ", 350 (рр).
Приклад одержання 9
Транос-б-аміно-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-4-н-пентиламіно-2Н-1-бензопіран-3 -0л
До етанольного розчину (11 мл) сполуки за прикладом одержання 1 (550 мг, 1,51 ммоль), при кімнатній температурі додають 3595 соляну кислоту (1,1 мл), і кип'ятять протягом 12 годин. Додають насичений водний с об ВОЗчЧИН бікарбонату натрію, екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають один раз насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Після відгонки розчинника залишок (8) очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Нех/АсоОкї - 1/1) і одержують бажану речовину з 7596-ним виходом. Червона аморфна речовина.
ТН-ЯМР (СОСІЗ) 5: 0,91 (Т, 9- 8,1 Гц, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 1,25-1,35 (м, 4Н), 1,34 (с, ЗН), 1,50-1,80 (м, Га
АН), 2,48-2,75 (м, 2Н), 3,58-3,65 (м, 2Н), 5,70 (з-, 2Н), 6,81 (с, Ш), 7,59(с, 1Н).
МС (ЕЇ) т/2; 323 МІ", 252 (рр). юю
ІПриклади препаратів| (ав)
Приклад препарату 1 « зв Тева 1 к- « и не; с . що
Вищезгадані компоненти змішують звичайним способом і потім готують 10000 покритих цукром таблеток, які -І містять у кожній 1 мг активного компонента на таблетку. ї» Приклад препарату 2 ав | Капсула: сполука за винаходом 1ог о 20 лактоза 440 г їз мікрокристалічна целюлоза 1,000 г стеарат магнію БОГ усього 1,500 г
Вищезгадані компоненти змішують звичайним способом і потім вміщують у желатинові капсули і готують (Ф. 10000 капсул, які містять у кожній 1 мг активного компонента на капсулу. ко Приклад препарату З
Мяка капсула: бо сполука за винаходом 10 г
ПЕГ 400 АТ г
Триглщерид насиченої жирної кислоти 1,500 г
Олія м'яти перцевої 1г 65 Полісорбат 80 1ог усього 2,000 г
Вищезгадані компоненти змішують звичайним способом і потім вміщують в м'які желатинові капсули Мо.3З і готують 10000 м'яких капсул, які містять у кожній 1 мг активного компонента на капсулу.
Приклад препарату 4
Мазь: сполука за винаходом. 1,0г
Рідкий парафін 10,0 г
Цеталон 20,0 г
Білий вазелін 684 г
Етилпарабен б 1г 1-ментол ОБ г усього 100,0 г 19 Вищезгадані компоненти змішують звичайним способом і одержують 1 9о-ну мазь.
Приклад препарату 5
Супозиторій:
Сполука за винаходом 1г
УмнервоїНн15" АВ г
УМйерво!ї М/З5" 520 г
Полісорбат 80 1г усього 1,000 г с
С торгова назва сполук тригліцеридного типу) о
Вищезгадані компоненти змішують звичайним способом, виливають у контейнери для супозиторіїв та охолоджують доки не затвердіють, таким чином одержують 1000 супозиторіїв (1 г), які містять у кожному 1 мг активного компонента на супозиторій.
Приклад препарату 6 Ін'єкційний розчин: с
Сполука за винаходом 1 мг о дистильована вода для ін'єкцій 5 мл («в
Використовують шляхом розчинення при застосуванні. З
ІПриклад фармакологічного дослідження) -
Дія в ефективний рефрактерний період
Метод
Гончих собак анестезують за допомогою пентобарбіталу натрію, в умовах штучної вентиляції проводять торактомію вздовж серединної судини, і надрізають навколосерцеву сумку для відкриття серця. Показання ЕКГ « фіксують, використовуючи біполярні електроди, приєднані до поверхні вільної правої стінки передсердя, правого с вушка передсердя та вільної правої стінки шлуночка. Блукаючі нерви стимулювали за допомогою пристрою для ц електричної стимуляції за допомогою ніхромових проводів, вміщених у білатеральні блукаючі нерви шиї. Умови "» для електричної стимуляції блукаючих нервів були встановлені такими, що інтервал КК на ЕКГ продовжувався до 1000 мсек у порівнянні з тим, який був до початку стимуляції.
Для електричної стимуляції серця був використаний електричний струм в два рази сильніший, ніж пороговий, -І і попередня стимуляція 52 була використана після надання 10 серій 51 стимуляцій за основним циклом стимуляцій. Для визначення ефективного рефрактерного періоду, інтервал 51-52 був зменшений до 2 мсек, і е ефективний рефрактерний період був визначений як точка, в якій втрачена відповідь на попередню стимуляцію ав | 2.
Для оцінки ефективності лікарського засобу, перед введенням лікарського засобу визначалися ефективні і-й періоди рефрактерності шлуночка та передсердя, потім кожну сполуку вводили внутрішньовенно в дозі 0,3 мг/кг,
Кз і через 5 хвилин після введення визначали ефективні періоди рефрактерності шлуночка та передсердя.
Одержані дані представлені у вигляді часу пролонгації в ефективні періоди рефрактерності шлуночка та передсердя, тобто (ефективний період рефрактерності після введення)|-(ефективний період рефрактерності перед введенням) (мсек). о ю
ОО пеюдедя 0 шуюжо во ни и ш ИН ПІ пи віз
Висновки в5 Сполуки за даним винаходом демонструють пролонговану дію в ефективний рефрактерний період, вибірну по відношенню до передсердя.
Корисність винаходу
Сполуки за даним винаходом мають пролонговану дію в ефективний рефрактерний період, вибірну по відношенню до передсердя, тому можуть бути використані як засоби проти миготливої аритмії і засоби проти суправентрикулярної аритмії, і можуть використовуватися у вигляді лікарських сполук. Крім того, оскільки сполуки за даним винаходом мають найбільший вплив на шлуночок, вони можуть робити свій внесок у безпеку при лікуванні вищезгаданих станів аритмії.
Claims (10)
1. Похідні 4-амінобензопірану формули (1) ший ТЕН, що ни ся де В! та В? являють собою, кожний, незалежно, атом водню або С 1-валкільну групу, в якій вказана алкільна група може бути необов'язково заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або С. валкоксильною групою, в якій вказана алкоксильна група може бути необов'язково заміщена атомом фтору, ВЗ являє собою гідроксильну групу або С. валкілкарбонілокси групу, В" являє собою атом водню або ЕЗ та 2" разом утворюють зв'язок, с 29 ВЗ? являє собою атом водню, Ге) В" являє собою атом водню або С. валкільну групу, Х відсутній або являє собою С-О або 505, ВЗ являє собою атом водню або С і валкільну групу, в якій вказана алкільна група може бути необов'язково с зо заміщена гідроксильною групою або С. валкоксильною групою, ВЕ? являє собою атом водню або нітрогрупу, о коли 2? являє собою атом водню, ав! М являє собою С з валкіленову групу або групу «СНо)п-СВ 8 12-(СНо)й, в якій т та п дорівнюють, кожний, ч незалежно, 0, 1, 2, З або 4, і тп дорівнює або більше 2; коли т дорівнює 0, ЕК"! та К"2 являють собою, кожний, незалежно, Сі валкільну групу, і коли т інший, ніж 0, К"" та БК"? являють собою, кожний, незалежно, -
С. валкільну групу або гідроксильну групу, або В" та ЕК": разом утворюють атом кисню, В? являє собою атом фтору, трифторметильну групу, аміногрупу, С 4 валкілтіогрупу, Сі валкіламіногрупу, ді-С--валкіламіногрупу, С..валкілкарбоніламіногрупу, С. валкілсульфоніламіногрупу, амінокарбонільну групу, « 20 С. валкіламінокарбонільну групу, ді-С4 валкіламінокарбонільну групу, С. валкілкарбонільну групу, З с С. валкоксикарбонільну групу, Сі. валкоксикарбоніламіногрупу, аміносульфонільну групу, Сі валкілсульфонільну групу, карбоксильну групу або бензоїльну групу, в якій вказана бензоїльна група може бути необов'язково :з» заміщена С. валкільною групою, Сі валкоксильною групою, атомом галогену, нітрогрупою або ціаногрупою, і коли В? являє собою нітрогрупу, У являє собою С у валкіленову групу, групу «"СНо)т-СВ В 72-(СНо)-, в якій т, п, В"! та ВК"? такі, як вказано - вище, або групу «СНо)о-О-(СН»)р-, в якій о та р дорівнюють, кожний, незалежно, 2, З або 4, ї» ВО являє собою атом водню, атом фтору, трифторметил групу, гідроксильну групу, формамідну групу, аміногрупу, Сі валкоксильну групу, Сзвциклоалкільну групу, С. валкілтіогрупу, С. валкіламіногрупу, (ав) ді-С--валкіламіногрупу, С..валкілкарбоніламіногрупу, С. валкілсульфоніламіногрупу, амінокарбонільну групу, сл 50 Сі валкіламінокарбонільну групу, ді-С4 валкіламінокарбонільну групу, С. валкілкарбонільну групу,
С. валкоксикарбонільну групу, Сі. валкоксикарбоніламіногрупу, аміносульфонільну групу, Сі валкілсульфонільну Ко) групу, карбоксильну групу або бензоїльну групу, в якій вказана бензоїльна група може бути необов'язково заміщена С. валкільною групою, С валкоксильною групою, атомом галогену, нітрогрупою або ціаногрупою; або його фармацевтично прийнятна сіль. оо
2. Похідні 4-амінобензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де КЕ" та К? являють собою ГФ) метильну групу, ВЗ являє собою гідроксильну групу і В" являє собою атом водню. кю
3. Похідні 4-амінобензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 2, де Х являє собою С-О, В 7 являє собою атом водню і КЗ являє собою метильну групу. во
4. Похідні 4-амінобензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 2, де Х відсутній і В" та З являють собою атом водню.
5. Похідні 4-амінобензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 3, де КО являє собою атом водню.
6. Похідні 4-амінобензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 3, де КЕ? являє собою нітрогрупу. 65
7. Похідні 4-амінобензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 4, де КО являє собою атом водню.
8. Похідні 4-амінобензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 4, де Е? являє собою нітрогрупу.
9. Лікарський засіб, що містить бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятну сіль за п. 1 як активний компонент.
10. Лікарський засіб для лікування аритмії, що містить бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятну сіль за п. 1 як активний компонент. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 10, 15.10.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 70 науки України. с щі 6) с ІС) «в) « і - -
с . и? -І щ» («в) с 50 Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001036293 | 2001-02-14 | ||
| PCT/JP2002/001236 WO2002064581A1 (en) | 2001-02-14 | 2002-02-14 | 4-aminobenzopyran derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74052C2 true UA74052C2 (en) | 2005-10-17 |
Family
ID=18899587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003098375A UA74052C2 (en) | 2001-02-14 | 2002-02-14 | 4-aminobenzopyran derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6809114B2 (uk) |
| EP (1) | EP1360182B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002316981A (uk) |
| KR (1) | KR100849351B1 (uk) |
| CN (1) | CN1250536C (uk) |
| AT (1) | ATE273294T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002232182B2 (uk) |
| CA (1) | CA2436438C (uk) |
| CZ (1) | CZ20032145A3 (uk) |
| DE (1) | DE60200937T2 (uk) |
| HU (1) | HUP0303186A3 (uk) |
| IL (2) | IL156943A0 (uk) |
| NO (1) | NO328708B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ527040A (uk) |
| RU (1) | RU2288226C2 (uk) |
| SK (1) | SK287023B6 (uk) |
| TW (1) | TW589305B (uk) |
| UA (1) | UA74052C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002064581A1 (uk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| TWI346112B (en) | 2004-02-25 | 2011-08-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Benzopyran compound |
| ES2353021T3 (es) | 2004-03-23 | 2011-02-24 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Compuesto de benzopirano tricíclico como agentes anti-arrítmicos. |
| GB0412986D0 (en) | 2004-06-10 | 2004-07-14 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| US7576212B2 (en) | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
| GB0525164D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| TW201022223A (en) * | 2008-08-14 | 2010-06-16 | Nissan Chemical Ind Ltd | Di-substituted benzopyrane compound |
| GB0815781D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815784D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815782D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB201105659D0 (en) | 2011-04-01 | 2011-05-18 | Xention Ltd | Compounds |
| NO3175985T3 (uk) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
| AR090037A1 (es) | 2011-11-15 | 2014-10-15 | Xention Ltd | Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio |
| JP2014533258A (ja) | 2011-11-15 | 2014-12-11 | ゼンション・リミテッドＸｅｎｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ | カリウムチャネル阻害剤としてのチエノ［２，３−ｃ］ピラゾールの使用 |
| HK1201455A1 (en) | 2012-01-27 | 2015-09-04 | Gilead Sciences Inc | Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9005318D0 (en) * | 1990-03-09 | 1990-05-02 | Isis Innovation | Antiarrhythmic agents |
| AU651105B2 (en) * | 1990-06-18 | 1994-07-14 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
| GB9301611D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-08-04 | Parisella Gerald | Dexterity game |
| DE19742508A1 (de) | 1997-09-26 | 1999-04-01 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| CA2383583C (en) * | 1999-09-17 | 2009-04-07 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Benzopyran derivative |
| EP1214307B1 (en) * | 1999-09-24 | 2004-04-07 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 4-oxybenzopyran derivative |
| US6677371B1 (en) * | 1999-10-05 | 2004-01-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 4-oxybenzopyran derivative |
-
2001
- 2001-12-27 TW TW090132570A patent/TW589305B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-13 JP JP2002034753A patent/JP2002316981A/ja active Pending
- 2002-02-14 CZ CZ20032145A patent/CZ20032145A3/cs unknown
- 2002-02-14 WO PCT/JP2002/001236 patent/WO2002064581A1/en not_active Ceased
- 2002-02-14 US US10/466,175 patent/US6809114B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 UA UA2003098375A patent/UA74052C2/uk unknown
- 2002-02-14 AU AU2002232182A patent/AU2002232182B2/en not_active Ceased
- 2002-02-14 CA CA002436438A patent/CA2436438C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 HU HU0303186A patent/HUP0303186A3/hu unknown
- 2002-02-14 EP EP02712344A patent/EP1360182B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 IL IL15694302A patent/IL156943A0/xx active IP Right Grant
- 2002-02-14 SK SK1000-2003A patent/SK287023B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 AT AT02712344T patent/ATE273294T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 NZ NZ527040A patent/NZ527040A/en unknown
- 2002-02-14 KR KR1020037010673A patent/KR100849351B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 DE DE60200937T patent/DE60200937T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 CN CNB02804746XA patent/CN1250536C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 RU RU2003127748/04A patent/RU2288226C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-15 IL IL156943A patent/IL156943A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-12 NO NO20033561A patent/NO328708B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0303186A3 (en) | 2007-06-28 |
| KR20040018334A (ko) | 2004-03-03 |
| RU2288226C2 (ru) | 2006-11-27 |
| WO2002064581A1 (en) | 2002-08-22 |
| JP2002316981A (ja) | 2002-10-31 |
| IL156943A0 (en) | 2004-02-08 |
| CA2436438A1 (en) | 2002-08-22 |
| EP1360182B1 (en) | 2004-08-11 |
| NO20033561D0 (no) | 2003-08-12 |
| CA2436438C (en) | 2009-04-07 |
| KR100849351B1 (ko) | 2008-07-29 |
| CN1250536C (zh) | 2006-04-12 |
| US6809114B2 (en) | 2004-10-26 |
| NO328708B1 (no) | 2010-05-03 |
| ATE273294T1 (de) | 2004-08-15 |
| CN1529702A (zh) | 2004-09-15 |
| SK287023B6 (sk) | 2009-09-07 |
| IL156943A (en) | 2007-05-15 |
| TW589305B (en) | 2004-06-01 |
| EP1360182A1 (en) | 2003-11-12 |
| US20040068002A1 (en) | 2004-04-08 |
| DE60200937D1 (de) | 2004-09-16 |
| DE60200937T2 (de) | 2005-07-28 |
| NZ527040A (en) | 2004-04-30 |
| SK10002003A3 (sk) | 2004-04-06 |
| HUP0303186A2 (hu) | 2003-12-29 |
| RU2003127748A (ru) | 2005-03-20 |
| AU2002232182B2 (en) | 2006-09-21 |
| CZ20032145A3 (cs) | 2003-12-17 |
| NO20033561L (no) | 2003-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA74052C2 (en) | 4-aminobenzopyran derivatives | |
| US4569801A (en) | Alkylsulfonamidophenylalkylamines | |
| US5843986A (en) | Tricyclic amide compounds | |
| RU2291867C2 (ru) | Замещенные производные бензопирана против аритмии | |
| HUP0202690A2 (hu) | Antiaritmiás hatású benzopiránszármazékok | |
| EP1214307B1 (en) | 4-oxybenzopyran derivative | |
| AU2002232182A1 (en) | 4-aminobenzopyran derivatives | |
| HUP9902456A2 (hu) | Krománszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| JPH0660138B2 (ja) | ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| DE69605975T2 (de) | Arylalkyl(thio)carboxamidverbindungen mit Affinität für Melatoninrezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US4220778A (en) | 8-Aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and derivatives thereof | |
| US4997847A (en) | Biologically active compounds | |
| US4975455A (en) | New heteroarotinoid compounds | |
| FR2510575A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant | |
| RU2366658C2 (ru) | Бензопирановое соединение | |
| Baxter et al. | Stereochemistry and structure in the tetrahydro-1-thio-4-pyrone and tetrahydro-4-pyrone series | |
| YOKOTA et al. | Synthesis and Analysis of Positive Inotropic Effects of 3-Substituted-2H-cyclohepta [b] furan-2-one Derivatives | |
| SU1395141A3 (ru) | Способ получени производных 3-азабицикло 3,3,1 нонана,или их изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот (его варианты) | |
| US3972883A (en) | 1,6-Dimethyl-8β-[2' or 3'-pyrroyloxyethyl or substituted pyrroyloxyethyl]-10α-methoxyergolene compounds | |
| US4324905A (en) | Phenacyl-type esters of PGF2α and its 15-methyl analogs | |
| US3256297A (en) | 1, 2-dimethyl and 1, 2, 2 trimethyl-3-phenyl-3-propionyloxy pyrrolidines | |
| KR100254106B1 (ko) | 4-퀴놀리논 유도체 또는 그의 염 | |
| US4677098A (en) | Substituted dihydro-1H-pyrolizine-3,5(2H,6H)-diones | |
| US4992446A (en) | Tricyclic quinolizine amides | |
| EP0149588A2 (en) | N-(naphthyl-alkyl)-hydroxylamines |