DE60200937T2 - 4-aminobenzopyranderivate - Google Patents
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- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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Description
- Technisches Gebiet
- Die vorliegende Erfindung betrifft Benzopyranderivate mit einer Verlängerungswirkung auf die Refraktärzeit, die für die Behandlung einer Arrhythmie bei Säugern, einschließlich dem Menschen verwendet werden.
- Stand der Technik
- Als Benzopyranderivate waren 4-Acylaminobenzopyran-Derivate bekannt, beispielhaft dargestellt durch Cromakalim (japanische Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. Sho 58-67683). Diese von Cromakalim beispielhaft dargestellten 4-Acylaminobenzopyran-Derivate sind dafür bekannt, dass sie einen ATP-empfindlichen K+-Kanal öffnen und für die Behandlung von Bluthochdruck und Asthma effektiv sind, jedoch gibt es keine Erwähnung einer Behandlung einer Arrhythmie, basierend auf einer Verlängerungswirkung auf die Refraktärzeit.
- Nun haben konventionelle Antiarrhythmika mit einer verlängernden Wirkung auf die Refraktärzeit als Hauptfunktion (wie z. B. Klasse I-Arzneimittel der Klassifikation für antiarrhythmische Mittel gemäß Vaughan Williams oder d-Sotalol, gehörend zur Klasse III) eine hoch gefährliche, eine Arrhythmie induzierende Wirkung, die zu einem plötzlichen Tod führen kann, wie z. B. bei Torsades de pointes, basierend auf einer Ausdehnung des ventrikulären Muskelaktionspotentials, in Bezug zu der Verlängerungswirkung auf die Refraktärzeit, was zu einem therapeutischen Problem wird. So sind Mittel mit weniger Nebenwirkungen erwünscht.
- Offenbarung der Erfindung
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Forschungen und Untersuchungen an Verbindungen mit einer Verlängerungswirkung auf die Refraktärzeit durchgeführt, und zwar selektiver für den Atriummuskel als für den ventrikulären Muskel und festgestellt, dass eine Verbindung der Formel I eine verlängernde Wirkung auf die Refraktärzeit hat, selektiv für den Atriummuskel ohne Einfluss auf die Refraktärzeit und das Aktionspotenzials des ventrikulären Muskels.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensiv Benzopyranderivate untersucht und überraschend festgestellt, dass die Verbindung der Formel (I) eine stark verlängernde Wirkung auf die Refraktärzeit hat und dass sie als antiarrhythmisches Mittel geeignet ist. Die vorliegende Erfindung wurde, basierend auf dieser Feststellung, vervollständigt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Benzopyranderivate der Formel (I)worin
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe oder einer C1-6-Alkoxygruppe substituiert sein kann, worin die Alkoxygruppe gegebenenfalls mit einem Fluoratom substituiert sein kann, darstellen,
R3 ist eine Hydroxylgruppe oder eine C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe,
R4 ist ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 bilden zusammen eine Bindung,
R6 ist ein Wasserstoffatom,
R7 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe,
X fehlt oder ist C=O oder SO2,
R8 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe oder einer C1-6-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
R9 ist ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe,
wenn R9 ein Wasserstoffatom ist,
repräsentiert Y eine C3-8-Alkylengruppe oder -(CH2)mCR11R12-(CH2)n-, worin m und n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 sind, und m + n ist ≥ 2; wenn m 0 ist, sind R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander eine C1-6-Alkylgruppe, und wenn m etwas anderes ist als 0, sind R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander eine C1-3-Alkylgruppe oder eine Hydroxylgruppe, oder R11 und R12 bilden zusammen ein Sauerstoffatom,
R5 ist ein Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylthiogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylaminogruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylaminogruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Benzoylgruppe, wobei die Benzoylgruppe gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe oder einer Cyanogruppe substituiert sein kann, und
wenn R9 eine Nitrogruppe ist,
repräsentiert Y eine C4-8-Alkylengruppe, -(CH2)m-CR11R12-(CH2)n-, worin m, n, R11 und R12 wie oben definiert sind oder -(CH2)o-O-(CH2)p-, worin o und p jeweils unabhängig voneinander 2, 3 oder 4 sind,
R5 ist ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine C1-6-Alkylthiogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylaminogruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Benzoylgruppe, wobei die Benzoylgruppe gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe oder einer Cyanogruppe substituiert sein kann;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. - Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung hat eine stark verlängernde Wirkung auf die Refraktärzeit und kann als Arzneimittel zur Behandlung der Arrhythmie verwendet werden.
- Jeweilige Substituenten für die Verbindung (I) gemäß der vorliegenden Erfindung werden konkret spezifisch wie folgt illustriert.
- Hierbei bedeutet "n" normal, "i" bedeutet iso, "s" bedeutet sekundär, "t" bedeutet tertiär, "c" bedeutet cyclo und "p" bedeutet para.
- Als C1-3-Alkylgruppen können Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl und c-Propyl usw. erwähnt werden.
- Als C1-6-Alkylgruppen können Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, c-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, c-Butyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, 2,2-Dimethylpropyl, c-Pentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 1-Methyl-n-pentyl, 1,1,2-Trimethyl-n-propyl, 1,2,2-Trimethyl-n-propyl, 3,3-Dimethyl-n-butyl und c-Hexyl usw. erwähnt werden. Vorzugsweise werden Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl und n-Butyl erwähnt.
- Als Halogenatome können ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom erwähnt werden. Vorzugsweise können ein Fluoratom, ein Chloratom und ein Bromatom erwähnt werden.
- Als C1-6-Alkoxygruppen können Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, 1-Pentyloxy, 2-Pentyloxy, 3-Pentyloxy, i-Pentyloxy, Neopentyloxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1-Hexyloxy, 2-Hexyloxy, 3-Hexyloxy, 1-Methyl-n-pentyloxy, 1,1,2-Trimethyl-n-propoxy, 1,2,2-Trimethyl-n-propoxy und 3,3-Dimethyl-n-butoxy usw. erwähnt werden. Vorzugsweise können Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und i-Propoxy erwähnt werden.
- Als C4-8-Alkylengruppen können Butylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen und Octylen usw. erwähnt werden. Vorzugsweise wird Pentylen erwähnt.
- Als C3-8-Alkylengruppen kann Propylen zusätzlich zu den vorstehenden C4-8-Alkylengruppen erwähnt werden. Vorzugsweise wird Pentylen erwähnt.
- Als C1-6-Alkylcarbonyloxygruppen können Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, i-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy, i-Butylcarbonyloxy, s-Butylcarbonyloxy, t-Butylcarbonyloxy, 1-Pentylcarbonyloxy, 2-Pentylcarbonyloxy, 3-Pentylcarbonyloxy, i-Pentylcarbonyloxy, Neopentylcarbonyloxy, t-Pentylcarbonyloxy, 1-Hexylcarbonyloxy, 2-Hexylcarbonyloxy, 3-Hexylcarbonyloxy, 1-Methyl-n-Pentylcarbonyloxy, 1,1,2-Trimethyl-n-propylcarbonyloxy, 1,2,2-Trimethyl-n-Propylcarbonyloxy und 3,3-Dimethyl-n-butylcarbonyloxy usw. erwähnt werden. Vorzugsweise werden Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, i-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy und t-Butylcarbonyloxy erwähnt.
- Als C3-8-Cycloalkylgruppen können c-Propyl, c-Butyl, c-Pentyl, c-Hexyl, c-Heptyl und c-Octyl usw. erwähnt werden. Vorzugsweise werden c-Propyl, c-Butyl und c-Hexyl erwähnt.
- Als C1-6-Alkylthiogruppen können Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, i-Propylthio, c-Propylthio, n-Butylthio, i-Butylthio, s-Butylthio, t-Butylthio, c-Butylthio, 1-Pentylthio, 2-Pentylthio, 3-Pentylthio, i-Pentylthio, Neopentylthio, t-Pentylthio, c-Pentylthio, 1-Hexylthio, 2-Hexylthio, 3-Hexylthio, c-Hexylthio, 1-Methyl-n-Pentylthio, 1,1,2-Trimethyl-n-Propylthio, 1,2,2-Trimethyl-n-Propylthio und 3,3-Dimethyl-n-butylthio usw. erwähnt werden. Vorzugsweise werden Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, i-Propylthio und n-Butylthio erwähnt.
- Als C1-6-Alkylaminogruppen können Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, i-Propylamino, c-Propylamino, n-Butylamino, i-Butylamino, s-Butylamino, t-Butylamino, c-Butylamino, 1-Pentylamino, 2-Pentylamino, 3-Pentylamino, i-Pentylamino, Neopentylamino, t-Pentylamino, c-Pentylamino, 1-Hexylamino, 2-Hexylamino, 3-Hexylamino, c-Hexylamino, 1-Methyl-n-pentylamino, 1,1,2-Trimethyl-n-propylamino, 1,2,2-Trimethyl-n-propylamino und 3,3-Dimethyl-n-butylamino usw. erwähnt werden. Vorzugsweise werden Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, i-Propylamino und n-Butylamino erwähnt.
- Als Di-C1-6-alkylaminogruppen können Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino, Di-c-propylamino, Di-n-butylamino, Di-i-butylamino, Di-s-butylamino, Di-t-butylamino, Di-c-butylamino, Di-1-pentylamino, Di-2-pentylamino, Di-3-pentylamino, Di-i-pentylamino, Di-Neopentylamino, Di-t-Pentylamino, Di-c-Pentylamino, di-1-hexylamino, Di-2-hexylamino, Di-3-hexylamino, Di-c-hexylamino, Di-(1-methyl-n-pentyl)amino, Di-(1,1,2-trimethyl-n-propyl)amino, Di-(1,2,2-trimethyl-n-propyl)amino, Di-(3,3-dimethyl-n-butyl)amino, Methyl(ethyl)amino, Methyl(n-propyl)amino, Methyl(i-propyl)amino, Methyl(c-propyl)amino, Methyl(n-butyl)amino, Methyl(i-butyl)amino, Methyl(s-butyl)amino, Methyl(t-butyl)amino, Methyl(c-butyl)amino, Ethyl(n-propyl)amino, Ethyl(i-propyl)amino, Ethyl(c-propyl)amino, Ethyl(n-butyl)amino, Ethyl(i-butyl)amino, Ethyl(s-butyl)amino, Ethyl(t-butyl)amino, Ethyl(c-butyl)amino, n-Propyl(i-propyl)amino, n-Propyl(c-propyl)amino, n-Propyl(n-butyl)amino, n-Propyl(i-butyl)amino, n-Propyl(s-butyl)amino, n-Propyl(t-butyl)amino, n-Propyl(c-butyl)amino, i-Propyl(c-propyl)amino, i-Propyl(n-butyl)amino, i-Propyl(i-butyl)amino, i-Propyl(s-butyl)amino, i-Propyl(t-butyl)amino, i-Propyl(c-butyl)amino, c-Propyl(n-butyl)amino, c-Propyl(i-butyl)amino, c-Propyl(s-butyl)amino, c-Propyl(t-butyl)amino, c-Propyl(c-butyl)amino, n-Butyl(i-butyl)amino, n-Butyl(s-butyl)amino, n-Butyl(t-butyl)amino, n-Butyl(c-butyl)amino, i-Butyl(s- butyl)amino, i-Butyl(t-butyl)amino, i-Butyl(c-butyl)amino, s-Butyl(t-butyl)amino, s-Butyl(c-butyl)amino und t-Butyl(c-butyl)amino usw. erwähnt werden. Vorzugsweise werden Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino und Di-n-butylamino erwähnt.
- Als C1-6-Alkylcarbonylaminogruppen können Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, i-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino, i-Butylcarbonylamino, s-Butylcarbonylamino, t-Butylcarbonylamino, 1-Pentylcarbonylamino, 2-Pentylcarbonylamino, 3-Pentylcarbonylamino, i-Pentylcarbonylamino, Neopentylcarbonylamino, t-Pentylcarbonylamino, 1-Hexylcarbonylamino, 2-hexylcarbonylamino und 3-Hexylcarbonylamino usw. erwähnt werden. Vorzugsweise werden Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, i-Propylcarbonylamino und n-Butylcarbonylamino erwähnt.
- Als C1-6-Alkylsulfonylaminogruppen können Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, i-Propylsulfonylamino, n-Butylsulfonylamino, i-Butylsulfonylamino, s-Butylsulfonylamino, t-Butylsulfonylamino, 1-Pentylsulfonylamino, 2-Pentylsulfonylamino, 3-Pentylsulfonylamino, i-Pentylsulfonylamino, Neopentylsulfonylamino, t-Pentylsulfonylamino, 1-Hexylsulfonylamino, 2-Hexylsulfonylamino und 3-Hexylsulfonylamino usw. erwähnt werden. Vorzugsweise werden Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, i-Propylsulfonylamino und n-Butylsulfonylamino erwähnt.
- Als C1-6-Alkylaminocarbonylgruppen können Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, i-Propylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, i-Butylaminocarbonyl, s-Butylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, 1-Pentylaminocarbonyl, 2-Pentylaminocarbonyl, 3-Pentylaminocarbonyl, i-Pentylaminocarbonyl, Neopentylaminocarbonyl, t-Pentylaminocarbonyl, 1-Hexylaminocarbonyl, 2-Hexylaminocarbonyl und 3-Hexylaminocarbonyl usw. erwähnt werden. Vorzugsweise werden Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, i-Propylaminocarbonyl und n-Butylaminocarbonyl erwähnt.
- Als Di-C1-6-Alkylaminocarbonylgruppen können Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Di-n-propylaminocarbonyl, Di-i-propylaminocarbonyl, Di-c-propylaminocarbonyl, Di-n-butylaminocarbonyl, Di-i-butylaminocarbonyl, Di-s-butylaminocarbonyl, Di-t-butylaminocarbonyl, Di-c-butylaminocarbonyl, Di-1-pentylaminocarbonyl, Di-2-pentylaminocarbonyl, Di-3-pentylaminocarbonyl, Di-i-pentylaminocarbonyl, Di-neopentylaminocarbonyl, Di-t-pentylaminocarbonyl, Di-c-pentylaminocarbonyl, Di-1-hexylaminocarbonyl, Di-2-hexylaminocarbonyl und Di-3-hexylaminocarbonyl usw. erwähnt werden. Vorzugsweise werden Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Di-n-propylaminocarbonyl, Di-i-propylaminocarbonyl, Di-c-propylaminocarbonyl und Di-n-butylaminocarbonyl erwähnt.
- Als C1-6-Alkylcarbonylgruppen können Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, i-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, i-Butylcarbonyl, s-Butylcarbonyl, t-Butylcarbonyl, 1-Pentylcarbonyl, 2-Pentylcarbonyl, 3-Pentylcarbonyl, i-Pentylcarbonyl, Neopentylcarbonyl, t-Pentylcarbonyl, 1-Hexylcarbonyl, 2-Hexylcarbonyl und 3-Hexylcarbonyl erwähnt werden. Vorzugsweise werden Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, i-Propylcarbonyl und n-Butylcarbonyl erwähnt.
- Als C1-6-Alkoxycarbonylgruppen können Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, i-Butoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 1-Pentyloxycarbonyl, 2-Pentyloxycarbonyl, 3-Pentyloxycarbonyl, i-Pentyloxycarbonyl, Neopentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, 1-Hexyloxycarbonyl, 2-Hexyloxycarbonyl und 3-Hexyloxycarbonyl usw. erwähnt werden. Vorzugsweise werden Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, i-Butoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl erwähnt.
- Als C1-6-Alkoxycarbonylaminogruppen können Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, i-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, i-Butoxycarbonylamino, s-Butoxycarbonylamino, t-Butoxycarbonylamino, 1-Pentyloxycarbonylamino, 2-Pentyloxycarbonylamino, 3-Pentyloxycarbonylamino, i-Pentyloxycarbonylamino, Neopentyloxycarbonylamino, t-Pentyloxycarbonylamino, 1-Hexyloxycarbonylamino, 2-Hexyloxycarbonylamino und 3-Hexyloxycarbonylamino usw. erwähnt werden. Vorzugsweise werden Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, i-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, i-Butoxycarbonylamino, s-Butoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino erwähnt.
- Als C1-6-Alkylsulfonylgruppen können Methansulfonyl und Ethansulfonyl erwähnt werden.
- Als bevorzugte Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können die folgenden Verbindungen erwähnt werden.
- (1) Das Benzopyranderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin R1 und R2 eine Methylgruppe bedeuten, R3 bedeutet eine Hydroxylgruppe und R4 bedeutet ein Wasserstoffatom.
- (2) Das Benzopyranderivat oder pharmazeutisch akzeptable Salz davon gemäß dem vorstehenden (1), worin X C=O bedeutet, R7 bedeutet ein Wasserstoffatom und R8 bedeutet eine Methylgruppe.
- (3) Das Benzopyranderivat oder pharmazeutisch akzeptable Salz davon gemäß dem vorstehenden Punkt (1), worin X abwesend ist und R7 und R8 bedeuten ein Wasserstoffatom.
- (4) Das Benzopyranderivat oder pharmazeutisch akzeptable Salz davon gemäß dem vorstehenden Punkt (2), worin R9 ein Wasserstoffatom bedeutet.
- (5) Das Benzopyranderivat oder pharmazeutisch akzeptable Salz davon gemäß dem vorstehenden Punkt (2), worin R9 eine Nitrogruppe bedeutet.
- (6) Das Benzopyranderivat oder pharmazeutisch akzeptable Salz davon gemäß dem vorstehenden Punkt (3), worin R9 ein Wasserstoffatom bedeutet.
- (7) Das Benzopyranderivat oder pharmazeutisch akzeptable Salz davon gemäß dem vorstehenden Punkt (3), worin R9 eine Nitrogruppe bedeutet.
- Konkrete Beispiele der Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, werden wie folgt dargestellt, jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht darauf begrenzt. Dabei bedeutet "Me" eine Methylgruppe, "Et" eine Ethylgruppe, "Pr" eine Propylgruppe, "Bu" eine Butylgruppe, "Pen" eine Pentylgruppe, "Hex" eine Hexylgruppe, "Ac" eine Acetylgruppe (COCH3), "Ph" eine Phenylgruppe, "n" normal, "i" Iso, "t" tertiär bzw. "c" Cyclo.
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- Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung weist asymmetrische Kohlenstoffatome an 3- und 4-Position auf, so liegen optische Isomere davon, basierend auf den asymmetrischen Kohlenstoffatomen vor, die bei der Anwendung der vorliegenden Erfindung entsprechend wie das Razemat verwendet werden können. Weiterhin kann ein Cis- und Transisomer, basierend auf der Konfiguration an 3- und 4-Position enthalten sein, jedoch wird das Transisomer bevorzugt.
- Weiterhin können, wenn die Verbindungen ihre Salze bilden können, die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon ebenfalls als aktive Bestandteile verwendet werden.
- Als pharmazeutisch akzeptable Salze können Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Benzoate, Tartrate, Phosphate, Lactate, Maleate, Fumarate, Malate, Gluconate und Salicylate usw. verwendet werden. Vorzugsweise können Hydrochloride, Methansulfonate und Maleate erwähnt werden.
- Als nächstes wird das Präparationsverfahren einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung illustriert.
- Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können diejenigen, bei denen R4 ein Wasserstoffatom und R3 eine Hydroxylgruppe bedeutet, die Verbindungen der Formel (I-a) sind, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der Formel (3) in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden, wie dargestellt im folgenden Reaktionsschema.
- Die Verbindung der allgemeinen Formel (2) kann gemäß bekannten Verfahren synthetisiert werden (Verfahren beschrieben in J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; wie auch japanische Patentanmeldung Veröffentlichung Nr. Sho 56-57785, japanische Patentanmeldung Veröffentlichung Nr. Sho 56-57786, japanische Patentanmeldung Veröffentlichung Nr. 58-188880, japanische Patentanmeldung Veröffentlichung Nr. Hei 2-141, japanische Patentanmeldung Veröffentlichung Nr. Hei 10-87650 und japanische Patentanmeldung Veröffentlichung Nr. Hei 11-209366 usw.).
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- Als bei der Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit der Verbindung (3) verwendete Lösungsmittel können die folgenden erwähnt werden.
- Es können Lösungsmittel vom Sulfoxidtyp erwähnt werden, beispielhaft dargestellt durch Dimethylsulfoxid, Lösungsmittel vom Amidtyp, beispielhaft dargestellt durch Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Lösungsmittel vom Ethertyp, beispielhaft dargestellt durch Ethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran; Lösungsmittel vom Halogentyp, beispielhaft dargestellt durch Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan; Lösungsmittel vom Nitriltyp, beispielhaft dargestellt durch Acetonitril und Propionitril; Lösungsmittel vom aromatischen Kohlenwasserstofftyp, beispielhaft dargestellt durch Benzol und Toluol; Lösungsmittel vom Kohlenwasserstofftyp, beispielhaft dargestellt durch Hexan und Heptan und Lösungsmittel vom Estertyp, beispielhaft dargestellt durch Ethylacetat. Weiterhin kann die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise können Lösungsmittel vom Ethertyp und vom Nitriltyp erwähnt werden.
- Die Reaktionstemperatur beträgt allgemein –80°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionslösungsmittels, vorzugsweise –10°C bis 100°C.
- Das molare Verhältnis der Reaktionsmaterialien liegt in einem Bereich von 0,5 bis 20,0, vorzugsweise 1,0 bis 10,0 für die Verbindung (3)/Verbindung (2).
- Ein saurer Katalysator kann in der Reaktion verwendet werden.
- Als verwendete saure Katalysatoren können anorganische Säuren, beispielhaft dargestellt durch Salzsäure und Schwefelsäure und Lewissäuren, beispielhaft dargestellt durch Aluminiumchlorid, Titaniumtetrachlorid, Bortrifluoriddiethyetherkomplex, Perchlorsäure, Lithiumperchlorat, Lithiumbromid und Ytterbiumtrifluormethansulfonat usw. erwähnt werden. Vorzugsweise werden Lithiumbromid, Perchlorsäure und Lithiumperchlorat erwähnt.
- Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können diejenigen, die nicht die Verbindungen der Formel (I-a) sind (die Verbindungen, worin R3 und R4 zusammen eine Bindung bilden und die Verbindungen, worin R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 eine C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe bedeutet) durch ähnliche Verfahren hergestellt werden, wie beschrieben in der japanischen Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. Sho 52-91866 und der japanischen Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. Hei 10-87650 usw.
- Synthesen optisch aktiver Verbindungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Verwendung von optischen Auflösungsverfahren erhalten werden (japanische Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. Hei 3-141286, US-Patent Nr. 5,097,037 und europäisches Patent Nr. 409,165). Weiterhin können Synthesen optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel (2) durch Verwendung von asymmetrischen Syntheseverfahren erhalten werden (japanische nationale Veröffentlichung Nr. Hei 5-507645, japanische Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. Hei 5-301878, japanische Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. Hei 7-285983, europäische Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. 535,377 und US-Patent Nr. 5,420,314).
- Wie oben beschrieben, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass die Verbindung der Formel (I) eine stark verlängernde Wirkung auf die Refraktärzeit aufweist. Die Verlängerungswirkung auf die Refraktärzeit ist eine der Funktionen der antiarrhythmischen Wirkung und ein wichtiger Indikator, der auf die Effizienz für die klinische Arrhythmie extrapoliert werden kann. Konventionelle antiarrhythmische Mittel mit einer verlängernden Wirkung auf die Refraktärzeit als Hauptfunktion (wie z. B. d-Sotalol, gehörend zur Klasse III der Klassifikation antiarrhythmischer Mittel gemäß Vaughan Williams), haben eine sehr gefährliche, eine Arrhythmie induzierende Wirkung, die zu einem plötzlichen Tod führen kann, wie z. B. Torsades de pointes, basierend auf einer Extension des ventrikulären Muskelaktionspotential, in Bezug auf die verlängernde Wirkung der refraktorischen Periode, was zu einem therapeutischen Problem bei einer Arrhythmie, basierend auf den Atrium führt (wie z. B. supraventrikuläre Tachykardie, Atriumsflattern und Atriumsfibrillieren). Um diese Probleme zu lösen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Untersuchungen und Überprüfungen von Verbindungen mit verlängernder Wirkung auf die Refraktärzeit selektiver für den Atriummuskel als für den ventrikulären Muskel durchgeführt und festgestellt, dass die Verbindung der Formel (I) eine verlängernde Wirkung auf die Refraktärzeit aufweist, selektiv für den Atriummuskel ohne irgendeinen Einfluss auf die Refraktärzeit und das Aktionspotential des ventrikulären Muskels. Der Unterschied zwischen den Feststellungen durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung und den bekannten Techniken ist die Bereitstellung der verlängernden Wirkung auf die Refraktärzeit selektiv für den Atriummuskel bei dieser Verbindungsgruppe, was durch die folgenden Fakten gezeigt wird; es gibt keinen Einfluss auf das Aktionspotenzial, das die Periode des entfernten ventrikulären Muskels unterstützt und es gibt keinen Einfluss auf das Elektrokardiogramm QT von anästhesierten Tieren. Aus dem obigen wird klar, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung keine eine Arrhythmie induzierende Wirkung beim ventrikulären Muskel aufweisen, so dass sie Möglichkeiten eines Beitrags zu sichererer Verwendung für eine Arrhythmie, basierend auf dem Atriummuskel als bekannte Verfahren bereitstellen können. Diese Technik ist für therapeutische oder präventive Verwendungen als Anti-Atrium-Fibrillierungsmittel, Antiatriumsflattermittel und Antiatriumstachycardiemittel nützlich, die paroxysmale, chronische, präoperative, intraoperative oder postoperative Atriumsarrhythmien betreffen, eine Verhinderung des Fortschreitens eines Embolus, basierend auf einer Atriumsarrhythmie, Verhinderung des Fortschreitens einer ventrikulären Arrhythmie oder Tachycardie, die sich aus einer Atriumsarrhythmie oder Tachycardie ergibt und Verhinderung einer Verschlechterung der Lebensprognose, basierend auf der präventiven Wirkung im Hinblick auf die Atriumsarrhythmie oder Tachycardie, die zu einer ventrikulären Arrhythmie oder Tachycardie fortschreiten kann.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung oder veterinärmedizinische pharmazeutische Zusammensetzung bereit, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in effektiver Menge für diese Behandlungen.
- Als Verabreichungsformen der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung können parenterale Verabreichungen durch Injektionen (subkutane, intravenöse, intramuskuläre oder intraperitoneale Injektionen), Salben, Suppositorien und Aerosols erwähnt werden und orale Verabreichungen durch Tabletten, Kapseln, Körnchen, Pillen, Sirups, Lösungen, Emulsionen und Suspensionen usw.
- Die vorstehende pharmazeutische oder veterinärmedizinische pharmazeutische Zusammensetzung enthält die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 99,5%, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis 30% des gesamten Zusammensetzungsgewichts. Zusätzlich zu der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung oder der Zusammensetzung, die die Verbindung enthält, können andere pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch aktive Verbindungen enthalten sein. Weiterhin können diese Zusammensetzungen eine Vielzahl der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten.
- Eine klinische Verabreichungsmenge der Verbindung der vorliegenden Erfindung variiert abhängig vom Alter, Gewicht und Empfindlichkeit des Patienten, Ausmaß der Bedingung usw. und eine effektive Verabreichungsmenge beträgt allgemein ungefähr 0,003 bis 1,5 g, vorzugsweise 0,01 bis 0,6 g/Tag für einen Erwachsenen. Falls notwendig, kann jedoch eine Menge außerhalb des vorstehenden Bereiches verwendet werden.
- Die erfindungsgemäße Verbindung wird für die Verabreichung durch konventionelle pharmazeutische Mittel formuliert.
- Das heißt, Tabletten, Kapseln, Körner und Pillen für die orale Verabreichung werden unter Verwendung von Exzipientien, wie z. B. Saccharose, Lactose, Glucose, Stärke und Mannit hergestellt; Bindemittel, wie Hydroxypropylcellulose, Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanth, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon; Desintegrationsmitteln wie z. B. Stärke, Carboxymethylcellulose oder das Calciumsalz davon, mikrokristalline Cellulose und Polyethylenglykol; Gleitmitteln wie z. B. Talk, Magnesium- oder Calciumstearat und Silica; gleitendmachenden Mitteln, wie z. B. Natriumlaurat und Glycerin usw.
- Injektionen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups und Aerosole werden unter Verwendung von Lösungsmitteln für die aktiven Bestandteile wie Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol und Polyethylenglykol hergestellt; Tensiden, wie Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäureester, Polyoxyethylenether von hydriertem Castoröl und Lecithin; Suspendiermittel wie z. B. Carboxymethylnatriumsalz, Cellulosederivate wie z. B. Methylcellulose, Tragacanth und natürliche Gummis wie z. B. Gummi arabicum sowie Konservierungsmittel wie z. B. p-Hydroxybenzoesäureester, Benzalkoniumchlorid und Sorbinsäuresalze usw.
- Für Salben, die transdermal adsorptive Pharmazeutika sind, werden z. B. weiße Vaseline, Flüssigparaffin, höhere Alkohole, Macrogolsalben, hydrophile Salben und Basen vom wässrigen Geltyp usw. verwendet.
- Suppositorien werden z. B. unter Verwendung von Kakaofetten, Polyethylenglycol, Lanolin, Fettsäuretriglycerid, Kokosnussöl und Polysorbat usw. hergestellt.
- Beste Ausführungsform der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung wird im Detail durch die folgenden Beispiele illustriert, sollte jedoch nicht darauf begrenzt werden.
- Hier bedeutet in der folgenden Formel "Boc" eine t-Butoxycarbonylgruppe.
- Synthesebeispiele Synthesebeispiel 1 (3R*,4S*)-6-Acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-n-pentylamino-2H-1-benzopyran-3-ol
- Zu einer Lösung aus 1,0 g (3,59 mmol) (+)-(3R*,4R*)-6-Acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (ungefähr 99% ee) und Lithiumperchlorat (1,53 g, 14,36 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde n-Pentylamin (0,942 ml, 7,18 mmol) bei Raumtemperatur zugefügt und bei 65°C für 3 Stunden gerührt. Nach einer Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Extraktion mit Ethylacetat wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Reinigung durch Silikagel-Säulenchromatografie (Hex/AcOEt = 1/2) wurde durchgeführt, um die Zielsubstanz mit einem Ertrag von 60% zu erhalten.
Gelbe amorphe Substanz.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,30–1,36 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 1,48–1,56 (m, 2H), 2,55–2,71 (m, 2H), 3,57 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,02 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 365 [M]+, 308, 293 (bp). - Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise erhalten (Synthesebeispiele 2 bis 7).
-
- Synthesebeispiel 2
-
- 56% Ertrag
- Gelbe amorphe Substanz.
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,70 (s, 2H), 1,79 (quint, J = 6,1 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,70–2,85 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,54 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).
- MS (EI) m/z; 367 [M]+, 297 (bp).
- Synthesebeispiel 3
-
- 23% Ertrag
- Gelbe ölige Substanz.
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 2H), 1,83 (quint, J = 6,8 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68–2,86 (m, 2H), 3,60 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 10,01 (s, 1H).
- MS (EI) m/z; 383 [M]+, 220 (bp).
- Synthesebeispiel 4
-
- 93% Ertrag
- Rote ölige Substanz.
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,92 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,33–1,60 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,56–2,72 (m, 2H), 3,56 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,03 (s, 1H).
- MS (EI) m/z; 353 [M]+, 263, 222 (bp).
- Synthesebeispiel 5
-
- 96% Ertrag.
- Rote amorphe Substanz.
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,89 (s, 9H), 1,21 (s, 3H), 1,46 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,53 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,53–2,72 (m, 2H), 3,69 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,02 (s, 1H).
- MS (EI) m/z; 379 [M]+, 260, 146 (bp).
- Synthesebeispiel 6
-
- 89% Ertrag.
- Gelber Kristall
- Schmelzpunkt 210,0 bis 212,0°C
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85–1,90 (m, 13H), 1,18 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,76–2,85 (m, 1H), 3,08–3,18 (m, 1H), 4,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,77 (s, 1H).
- MS (EI) m/z; 405 [M]+, 335, 292 (bp).
- Synthesebeispiel 7
-
- 98% Ertrag.
- Rote ölige Substanz.
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,52 (s, 3H), 1,52–1,61 (m, 2H), 1,63–1,74 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,58–2,71 (m, 2H), 3,07–3,16 (m, 2H), 3,60 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).
- MS (EI) m/z; 466 [M]+, 394,277,70 (bp).
- Synthesebeispiel 8
- Zu der Verbindung von Synthesebeispiel 7 (500 mg, 1,18 mmol) wurde eine Wasserstoffchlorid-Dioxan (4 mol/l)-Lösung (1,18 ml, 4,72 mmol) zugefügt und zwar unter Kühlen mit Eis, es wurde 30 Minuten gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (1 mol/l) wurde zugefügt, eine Extraktion wurde mit Chloroform durchgeführt, eine organische Phase wurde einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Ein Lösungsmittel wurde abdestilliert, um die beabsichtigte Substanz mit einem Ertrag von 100% zu erhalten.
Gelber Feststoff.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,19 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,55–1,67 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,58–2,70 (m, 2H), 3,14 (brs, 4H), 3,64 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,02 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 394 [M]+, 350 (bp). - Synthesebeispiel 9 Trans-6-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-n-pentylamino-2H-1-benzopyran-3-ol
- Zu der Ethanollösung (11 ml) der Verbindung von Synthesebeispiel 1 (550 mg, 1,51 mmol) wurde eine 35%ige Salzsäure (1,1 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und 12 Stunden im Rückfluss erwärmt. Eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde hinzugefügt, eine Extraktion mit Ethylacetat durchgeführt, eine organische Phase einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels wurde der Rest durch Silikagel-Säulenchromatografie (Hex/AcOEt = 1/1) gereinigt, um die Zielsubstanz mit 75% Ertrag zu erhalten.
Rote amorphe Substanz.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,91 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,25–1,35 (m, 4H), 1,34 (s, 3H), 1,50–1,80 (m, 4H), 2,48–2,75 (m, 2H), 3,58–3,65 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,59 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 323 [M]+, 252 (bp). Präparationsbeispiele Präparationsbeispiel 1 TabletteEine Verbindung gemäß der Erfindung 10 g Lactose 260 g Mikrokristalline Cellulose 600 g Maisstärke 350 g Hydroxypropylcellulose 100 g CMC-Ca 150 g Magnesiumstearat 30 g Gesamt 1.500 g - Die vorstehenden Bestandteile wurden durch ein konventionelles Verfahren vermischt und danach wurden 10.000 zuckerbeschichtete Tabletten, die jeweils 1 mg des aktiven Bestandteils pro Tablette enthielten, hergestellt. Präparationsbeispiel 2 Kapsel
Verbindung gemäß der Erfindung 10 g Lactose 440 g Mikrokristalline Cellulose 1.000 g Magnesiumstearat 50 g Gesamt 1.500 g - Die vorstehenden Bestandteile wurden durch ein konventionelles Verfahren vermischt und danach in Gelatinekapseln gefüllt, um 10.000 Kapseln herzustellen, die jeweils 1 mg des aktiven Bestandteils pro Kapsel enthielten. Präparationsbeispiel 3 Weiche Kapsel
Verbindung gemäß der Erfindung 10 g PEG 400 479 g gesättigtes Fettsäuretriglycerid 1.500 g Pfefferminzöl 1 g Polysorbat 80 10 g Gesamt 2.000 g - Die vorstehenden Bestandteile wurden durch ein konventionelles Verfahren vermischt und danach in Nr. 3 Weichgelatinekapseln gefüllt, um 10.000 Weichkapseln herzustellen, die jeweils 1 mg des aktiven Bestandteils pro Kapsel enthielten. Präparationsbeispiel 4 Salbe
Verbindung gemäß der Erfindung 1,0 g flüssiges Paraffin 10,0 g Cetanol 20,0 g weiße Vaseline 68,4 g Ethylparaben 0,1 g 1-Menthol 0,5 g Gesamt 100,0 g - Die vorstehenden Bestandteile wurden durch ein konventionelles Verfahren vermischt, um eine 1%ige Salbe zu erhalten. Präparationsbeispiel 5 Suppositorium
Verbindung gemäß der Erfindung 1 g Witepsol H15 478 g Witepsol W35 520 g Polysorbat 80 1 g Gesamt 1.000 g - Die vorstehenden Bestandteile wurden durch ein konventionelles Verfahren schmelzvermischt, in Suppositorienbehälter gegossen und für eine Verfestigung abgekühlt, wodurch 1.000 Suppositorien (1 g) erhalten wurden, die jeweils 1 mg des aktiven Bestandteils pro Suppositorium enthielten. Präparationsbeispiel 6 Injektion
Verbindung gemäß der Erfindung 1 mg destilliertes Wasser für die Injektion 5 ml - Dieses wird verwendet durch Auflösen, wenn es angewandt werden soll.
- Pharmakologisches Testbeispiel
- Wirkungen auf die effektive Refraktärzeit
- Verfahren
- Beagles wurden mit Natriumpentobarbital anästhesiert und unter künstlich beatmeten Bedingungen wurde eine Thoracotomie entlang des Medians durchgeführt und das Pericard wurde aufgeschnitten, um das Herz freizulegen. ECG wurde unter Verwendung von bipolaren Elektroden, befestigt an der Oberfläche der freien rechten Atrium-Wand, des rechten Atriumohrs und der rechten freien ventrikulären Wand aufgezeichnet. Die vagalen Nerven wurden unter Verwendung einer elektrischen Stimulationsvorrichtung über Nichromdrähte stimuliert, inseriert in die bilateralen vagalen Nerven im Nacken. Die Bedingungen für die elektrische Stimulation der vagalen Nerven wurden so gewählt, dass die RR-Intervalle auf dem ECG um ungefähr 100 msek verlängert waren im Vergleich mit denjenigen, bevor die Stimulation begann.
- Elektrische Stromstärken, die zweimal so stark waren wie der Grenzwert, wurden für die elektrische Stimulation des Herzens verwendet und eine verfrühte Stimulation S2 wurde nach Gabe von 10 seriellen S1-Stimulationen in der zugrundeliegenden Stimulationszykluslänge angebracht. Um die effektive Refraktärzeit zu bestimmen, wurde das S1–S2-Intervall um 2 msek reduziert und die effektive Refraktärzeit wurde als der Punkt definiert, zu dem Reaktionen auf die verfrühte Stimulation S2 verloren gingen.
- Für eine Bewertung von Arzneimittelwirkungen wurden die effektiven refraktorischen Perioden von Atrium und Ventrikel vor der Arzneimittelverabreichung bestimmt, dann wurde jede Verbindung intravenös mit einer Dosis von 0,3 mg/kg verabreicht und die effektiven refraktorischen Perioden von Atrium und Ventrikel wurden, beginnend 5 Minuten nach der Verabreichung, bestimmt.
- Die Ergebnisse wurden als Verlängerungszeit in den Atriums und ventrikulären effektiven refraktorischen Perioden dargestellt, d. h. [effektive Refraktärzeit nach Verabreichung] – [effektive Refraktärzeit vor Verabreichung] (msek).
- Tabelle 1
- Ergebnisse
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten eine Verlängerungswirkung auf die effektive Refraktärzeit, die selektiv für das Atrium war.
- Wirkungen der Erfindung
- Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen eine verlängernde Wirkung auf die effektive Refraktärzeit und zwar selektiv für das Atrium, so dass sie als Anti-Atriumsfibrillierungsmittel und als supraventrikuläre antiarrhythmische Mittel verwendet werden können und als Pharmazeutika geeignet sind. Weiterhin können sie, da die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung einen geringen Einfluss auf das Ventrikel haben, zu sicheren Behandlungen der vorstehenden arrhythmischen Bedingungen beitragen.
Claims (10)
- Benzopyranderivat der Formel (I):worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe oder einer C1-6-Alkoxygruppe substituiert sein kann, worin die Alkoxygruppe gegebenenfalls mit einem Fluoratom substituiert sein kann, darstellen, R3 ist eine Hydroxylgruppe oder eine C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe, R4 ist ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 bilden zusammen eine Bindung, R6 ist ein Wasserstoffatom, R7 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, X fehlt oder ist C=O oder SO2, R8 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe oder einer C1-6-Alkoxygruppe substituiert sein kann, R9 ist ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe, wenn R9 ein Wasserstoffatom ist, repräsentiert Y eine C3-8-Alkylengruppe oder -(CH2)mCR11R12-(CH2)n-, worin m und n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 sind, und m + n ist ≥ 2; wenn m 0 ist, sind R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander eine C1-6-Alkylgruppe, und wenn m etwas anderes ist als 0, sind R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander eine C1-3-Alkylgruppe oder eine Hydroxylgruppe, oder R11 und R12 bilden zusammen ein Sauerstoffatom, R5 ist ein Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylthiogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylaminogruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylaminogruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Benzoylgruppe, wobei die Benzoylgruppe gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe oder einer Cyanogruppe substituiert sein kann, und wenn R9 eine Nitrogruppe ist, repräsentiert Y eine C4-8-Alkylengruppe, -(CH2)m-CR11R12-(CH2)n-, worin m, n, R11 und R12 wie oben definiert sind oder -(CH2)o-O-(CH2)p-, worin o und p jeweils unabhängig voneinander 2, 3 oder 4 sind, R5 ist ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine C1-6-Alkylthiogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylaminogruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Benzoylgruppe, wobei die Benzoylgruppe gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe oder einer Cyanogruppe substituiert sein kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 1, worin R1 und R2 eine Methylgruppe darstellen, R3 ist eine Hydroxylgruppe und R4 ist ein Wasserstoffatom.
- Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 2, worin X C=O ist, R7 ist ein Wasserstoffatom und R8 ist eine Methylgruppe.
- Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 2, worin X fehlt und R7 und R8 ein Wasserstoffatom darstellen.
- Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R9 ein Wasserstoffatom ist.
- Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 3, worin R9 eine Nitrogruppe ist.
- Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 4, worin R9 ein Wasserstoffatom ist.
- Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 4, worin R9 eine Nitrogruppe ist.
- Medikament, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Benzopyranderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 1 als wirksamen Bestandteil umfasst.
- Medikament zur Behandlung von Arrhythmie, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Benzopyranderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 1 als aktiven Bestandteil umfasst.
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