UA76512C2 - Dihydropteridinones, a method for producing thereof and use thereof as medicament - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до нових дигідроптеридинонів загальної формули (І) - . ді де зва «Че я в -в- зій со че слив пл зи в

Мч т и В ші й я нь с: у - "ж у якій залишки Х, В", 2, КЗ, 7, ВР, К5 | 7 мають зазначені у формулі винаходу й в описі значення, до їх ізомерів, до способів одержання цих дигідроптеридинонів, а також до їх застосування як лікарських засобів.

Похідні птеридинонів відомі з рівня техніки як діючі речовини, які мають антипроліферативну дією. Так, зокрема, у заявці М/О 01/019825 описується застосування похідних птеридинонів для лікування онкологічних та вірусних захворювань. Стійкість багатьох видів пухлин обумовлює необхідність розробки і створення нових високоефективних протипухлинних лікарських засобів.

З урахуванням вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача одержати нові сполуки, с які мають протизапальну та антипроліферативну дію. о

При створенні винаходу було встановлено, що сполуки загальної формули (І), де залишки Х та К!-К" мають зазначені нижче значення, несподівано виявляють ефективність як інгібітори особливих кіназ, які беруть участь у регуляції клітинного циклу. Завдяки цьому запропоновані у винаході сполуки можуть застосовуватися, наприклад, для лікування захворювань, що так чи інакше пов'язані з активністю специфічних кіназ, які беруть с участь у регуляції клітинного циклу, і при яких характерна надлишкова чи аномальна проліферація клітин. «-

Відповідно до цього даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І)

Кк Кк Ф ц і -

В -ч ри й не « 4 ,» | І 5 ЕЕ

Кк -і

Ф (І) 1 Що у якій - ВЕ" являє собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, МН 5, ХН, галоген та необов'язково заміщену

Із одним або декількома атомами галогену С.-Сзалкільну групу, 22 являє собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, СНО, ХН, -Х-С 4-Соалкіл і необов'язково заміщену С.і-Сзалкільну групу,

ВЗ та Е" мають ідентичні або різні значення і являють собою залишок, обраний із групи, яка включає о необов'язково заміщений С 4-Сралкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Сіралкініл, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл,

С3-Свгетероциклоалкіл, -Х-арил, -Х-гетероарил, -Х-циклоалкіл, -Х-гетероциклоалкіл, -МАЗ-арил, ді -мА8- -ма8- іл та -МА8. іл, аб б браний і гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл, або являють собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, галоген, СОХАЕЗ, СОМ(ЕЗ)», СОВЗ та ХЕЗ, або 60 У : я У й

ВЗ та ВЕ" разом утворюють 2-5-ч-ленний алкільний місток, який може містити 1-2 гетероатоми,

В? являє собою водень або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С 1-Соалкіл,

С.-Сіралкеніл, Со-С.ралкініл, арил, гетероарил та Сз-Сециклоалкіл, або

ВЗ та КО або КВК" та КУ разом утворюють насичений чи ненасичений Саз-Сдалкільньйй місток, який може 65 Містити 1-2 гетероатоми,

В? являє собою необов'язково заміщений арил або гетероарил,

В являє собою водень або -СО-Х-С.-С,алкіл і

Х позначає у кожному випадку незалежно від інших його значень О або 5,

ВЗ являє собою в кожному випадку незалежно від інших його значень водень або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С.4-С;алкіл, Со-С;алкеніл, Со-С,алкініл та феніл, необов'язково у вигляді їх таутомеріє, їхніх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їхніх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей.

Кращими є ті сполуки формули (І), де Х та ЕЕ? мають зазначені вище значення, а

В" являє собою водень,

В? являє собою залишок, обраний із групи, яка включає групу СНО, ОН та СНУ,

ВЗ та В" мають ідентичні або різні значення та являють собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, необов'язково заміщений С.4-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл та Сз--СУциклоалкіл, чи

ВЗ та ВЕ" разом утворюють Со-Свалкільний місток,

В? являє собою залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С 1-Сіралкіл,

С.-С.далкеніл, Со-Сіоалкініл, Сз-Свциклоалкіл та Сз-Сециклоалкеніл, чи

ВЗ та КУ або Кк" та КЗ? разом утворюють насичений або ненасичений Сз-Слалкільньій місток, який може містити 1-2 гетероатоми, і

В являє собою водень, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їхніх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їхніх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей.

До особливо кращих відносяться ті сполуки формули (І), де

В'!-вК», В", 28 та Х мають зазначені вище значення, а

В? являє собою залишок загальної формули с о 10 (КК) сч п «-

ІС) в Ф і - де п позначає 1, 2, З або 4,

ВО являє собою залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С 1-Свалкіл, «

С.-С алкеніл, Со-Свалкініл, -СОМН-С.-Сралкілен, -О-арил, -О-гетероарил, -О-циклоалкіл, -О-гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл, або являє собою залишок, обраний із групи, яка включає т с -0-С.-Свалкіл-0!, -СОМ8-С.-Сіралкіл-07, -СОМУ-Со-Сралкеніл-О!, -СОМЕ8-0?, галоген, ОН, -50ОЖ, "з -30М(в 8)», -СОВ8, -СоОв8, -Щ(В88)5, -ЯНСОвВ8, СОМ 8О-С.-Суралкіл-С! та СОМА8О-О2, де 0! позначає водень, -МУНСОКУ або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщену 15 -МН-арильну, -МН-гетероарильну, арильну, гетероарильну, Сз-Свциклоалкільну та гетероциклоалкільну групу, а -І 02 позначає водень або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщену арильну, гетероарильну, Сз-Свгетероциклоалкільну, Сз-Свциклоалкільну та С.-С,алкіл-С3-Сациклоалкільну групу,

Ме ВО має ідентичні або різні значення та являє собою залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково «сл заміщений С.--Свалкіл, Со-Свалкеніл та Со-Свалкініл, -0-С.і-Свалкіл, -О-Со-Свалкеніл, -0О-Со-Свалкініл, 5р Сз-Свгетероциклоалкіл та Сз-Сециклоалкіл, або являє собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, - -сомно, -СоОВ8, -осСоМм(), -ЩЕЗ)5, -ІЯНСОВ8, -МНСОМ(ВЗ)», -МО» та галоген, або що) розташовані поруч один з одним залишки КЗ та КО разом утворюють місток загальної формули

Ф) іме) 60 б5 з ІЮ сові,

Б ; 7 й ї . в Ст Су-аик-О де 170 й

КЕ 4 сю КК Ще де

У позначає 0, 5 або МЕ", т позначає 0, 1 або2, а

В" являє собою водень або С.-Соалкіл і

В"? являє собою водень або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений феніл, с піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, -С.--Сзалкілфеніл, -С.і-Сзалкілпіридил, -С.-Сзалкілпіразиніл, -С41-Сзалкілпіримідиніл та -С4-Сзалкілпіридазиніл, о

В "З являє собою С.-Свалкіл, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їхніх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їхніх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. Ге

Найбільш кращі ті сполуки формули (І), де й ьо 83-25, В та Х мають зазначені вище значення, а

В" являє собою водень, іт)

В? являє собою СНзі «о

В являє собою водень, М

Зо необов'язково у вигляді їх таутомерів, їхніх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їхніх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей.

Ще одним об'єктом винаходу є сполуки формули (І), де Х та 2!-8" мають зазначені вище значення, для застосування як лікарські засоби. « 20 Особливе значення надається відповідно до винаходу сполукам формули (І), де Х та 27-87 мають зазначені - с вище значення, для їхнього застосування як лікарські засоби з антипроліферативною дією. й Ще одним об'єктом винаходу є застосування сполуки формули (І), де Х та К!-К" мають зазначені вище и"? значення, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування та/(або попередження раку, інфекційних, запальних та аутоїмунних захворювань.

Ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування та/або попередження раку, інфекційних, запальних та -І аутоїмунних захворювань, який відрізняється тим, що пацієнту вводять ефективну кількість сполуки формули (І),

Ф де Х та К!-К/ мають зазначені вище значення.

Ще одним об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, які містять як діючу речовину одну або кілька 1 сполук загальної формули (І), де Х та К!-К" мають зазначені вище значення, або й(їх) фізіологічно прийнятні -л 20 солі, при необхідності разом зі звичайними допоміжними речовинами та/або носіями. е одним об'єктом винаходу є спосіб одержання сполуки загальної формули (І

У р У рму. що) ко бо б5

1 2 ! яв

М ик | з

В ше | в з Кк де Х та В"-В/ мають зазначені вище значення, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (ІЇ) в є сч с М о в" 7 с ши мл и 5

Б ів)

Кк Ф (І І) - де К!-25 та Х мають зазначені вище значення, а |. позначає групу, яка видаляється, піддають взаємодії із « необов'язково заміщеною сполукою загальної формули (ЇЇ) ші с в ни й чі Е бо ШК жк 1 - 50

Ко) т (Ні) (Ф; де КЗ та В" мають зазначені вище значення.

ГІ Ще одним об'єктом винаходу є сполука формули (ІІ) 60 б5

«ШИЯ

В ри

СІ М і в? де К!-Е? та Х мають зазначені вище значення. Сполуки формули (Ії) являють собою важливі допоміжні продукти для одержання запропонованих у винаході сполук загальної формули (1).

Ще одним об'єктом винаходу є спосіб одержання сполуки загальної формули (І) в в сч | о

М с в ре зу й в ше ій в В Ф 5 і і ї- де - с 25 являє собою залишок загальної формули ;» о "БД свй же Щ -- ЧЕ У, щ М: 5; кв

ЩЕ Кк о ВЕ? являє собою необов'язково заміщений залишок -СОМН-С /-С-ралкілен або залишок, обраний із групи, яка включає -«СОМКЗ-С.-Сдалкіл-0!, -«СОМАЗ-Со-С.далкеніл-0!, -«СОМК8-О2 та -СООВВ, а 2!-К5, 87, во п та Х мають зазначені вище значення, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (ІА)

Ф) іме) 60 б5 вв

Ї

Зо в» А. - Хе вла ве 10 а; вх й г й (А) де В!-В5, В", КО та п мають зазначені вище значення, а | позначає групу, яка видаляється, піддають взаємодії із первинним або вторинним аміном з одержанням відповідного аміду або зі спиртом з одержанням відповідного складного ефіру.

Під алкільними групами як такими, так само як й під алкільними групами, які є компонентами інших залишків, маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкільні групи, які містять від 1 до 10 атомів с 29 вуглецю, переважно 1-6, особливо переважно 1-4 атома вуглецю; як приклади можна назвати метил, етил, Ге) пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл та децил. При цьому, якщо не зазначене інше, з числа вищезгаданих сполук пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл та децил включають також усі можливі ізомерні форми. Так, наприклад, поняття "пропіл" включає обидва ізомерних залишки н-пропіл та ізопропіл, поняття "бутил" включає н-бутил, ізобутил, втор-бутил та терт-бутил, поняття "пентил" включає ізопентил, с 30 неопентил та т.д. «-

У вищезгаданих алкільних групах один або кілька атомів водню за певних умов можуть бути замінені на інші залишки. Так, наприклад, ці алкільні групи можуть бути заміщені атомами галогену: фтору, хлору, брому або о йоду. Кращими як замісники є фтор та хлор, особливо кращий з них хлор. За певних умов можлива також заміна «о всіх атомів водню алкільної групи.

Зо В однаковій мірі у вищезгаданих алкільних групах, якщо не зазначене інше, можлива за певних умов заміна - одного або декількох атомів водню, наприклад на необов'язково заміщений залишок, обраний із групи, яка включає СМ, ОСОСН», арил, переважно феніл, гетероарил, переважно тієніл, тіазоліл, імідазоліл, піридил, піримідил або піразиніл, насичений або ненасичений гетероциклоалкіл, переважно піразоліл, піролідиніл, « піперидиніл, піперазиніл або тетрагідрооксазиніл, амінний залишок, переважно метиламін, бензиламин, - 70 феніламин або гетероариламин, насичені або ненасичені біциклічні кільцеві системи, переважно бензімідазоліл, с та циклоалкіл, переважно циклогексил або циклопропіл. з» Поняттям "алкільний місток" позначаються, якщо не зазначене інше, розгалужені або нерозгалужені алкільні групи, які містять 2-5 атомів вуглецю, наприклад пропіленові, ізопропіленові, н-бутиленові, ізобутильні, втор-бутильні, трет-бутильні та тому подібні містки. Особливо кращими є пропіленові та бутиленові містки. У 45 названих алкільних містках 1-2 С-атоми за певних умов можуть бути замінені на один або кілька гетероатомів, обраних із групи, яка включає кисень, азот та сірку.

Ге») Під алкенільними групами (включаючи й ті випадки, коли ці групи є фрагментом інших залишків) маються на увазі розгалужені або нерозгалужені алкенільні групи, які містять від 2 до 10 атомів вуглецю, переважно від 2 іні до 6, особливо переважно 2-3 атоми вуглецю, за умови, що вони мають щонайменше один подвійний зв'язок. Як - 70 приклад можна назвати етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл та т.п. Якщо не зазначене інше, то у число вищезгаданих понять пропеніл, бутеніл та т.п. входять усі можливі ізомерні форми. Так, наприклад, поняття і» "бутилен" включає н-бутеніл, 1-метилпропеніл, 2-метилпропеніл, 1,1-диметилетеніл, 1,2-диметилетеніл та т.д.

У вищезгаданих алкенільних групах, якщо не зазначене інше, один або кілька атомів водню за певних умов можуть бути замінені на інші залишки. Так, наприклад, ці алкенільні групи можуть бути заміщені атомами галогену: фтору, хлору, брому або йоду. Кращими як замісники є фтор та хлор, особливо кращий з них хлор. За

ГФ) певних умов можлива також заміна всіх атомів водню алкенільної групи. кю Під алкінільними групами (включаючи й ті випадки, коли ці групи є компонентами інших залишків) маються на увазі розгалужені або нерозгалужені алкінільні групи, які містять від 2 до 10 атомів вуглецю, за умови, що вони мають щонайменше один потрійний зв'язок, як приклад можна назвати етиніл, пропаргіл, бутиніл, пентиніл, 60 тгексиніл та т.п., кращі з них етиніл та пропиніл.

У вищезгаданих алкінільних групах, якщо не зазначене інше, один або кілька атомів водню за певних умов можуть бути замінені на інші залишки. Так, наприклад, ці алкінільні групи можуть бути заміщені атомами галогену, такого як фтор, хлор, бром або йод. Кращими як замісники є фтор та хлор, особливо кращий з них хлор. За певних умов можлива також заміна всіх атомів водню алкінільної групи. бо Поняттям "арил" позначається ароматична циклічна система, яка містить від б до 14 атомів вуглецю,

переважно 6 або 10 атомів вуглецю, переважно феніл, який, якщо не зазначене інше, може нести, наприклад, один або кілька наступних замісників: групу ОН, МО», СМ, -ОСНЕ», -ОСЕ», -МН», галоген, наприклад фтор, хлор, бром або йод, переважно фтор або хлор, С.і-С-ралкіл, переважно С.-Свалкіл, більш переважно С.-Сзалкіл, особливо переважно метил або етил, -0-С.-Сзалкіл, переважно -О-метил або -О-етил, -М-метилтетрагідрооксазиніл, групу -СООН, -С0О0-С.-С.алкіл, переважно -СООСНоСНз, -СОО-С(СН»)з або -СООСсН», групу -СОМН», -«СОМН-С.4-Сіралкіл, причому цей алкіл у свою Чергу за певних умов може бути заміщений, необов'язково заміщений -СОМН-С.3-Сециклоалкіл, переважно необов'язково заміщений -«СОМН-циклопентил, необов'язково заміщений 7/0. "СОМН-гетероциклоалкіл, переважно піперидиніл, піролідиніл або піперазиніл, необов'язково заміщений -СОМН-гетероарил, переважно необов'язково заміщений -СОМН-піридил, необов'язково заміщений -«СОМН-арил, переважно необов'язково заміщений -СОМН-феніл, -СОММес --Сзалкіл, причому цей алкіл у свою чергу за певних умов може бути заміщений, переважно -«СОММеснНе»-піридил, бензімідазол або залишок формули 8. 5 М 7 о о

З с

У якості 5-10--ленних моно- або біциклічних гетероарильних кілець, у яких аж до трьох С-атомів можуть бути замінені на один або кілька гетероатомів, обраних із групи, яка включає кисень, азот та сірку, можна -- назвати, наприклад, фуран, тіофен, пірол, піразол, імідазол, триазол, тетразол, піридин, піридазин, ІС о) піримідин, піразин, триазин, оксазол, ізоксазол, тіазол, тіадіазол та оксадіазол, при цьому кожний з вищезгаданих гетероциклів може бути у свою чергу за певних умов анельований з бензольним кільцем, і переважно бензімідазолом, і, крім того, ці гетероцикли, якщо не зазначене інше, можуть нести, наприклад, один че або кілька наступних замісників: групу ОН, МО», СМ, -ОСНЕ», -ОСЕ»з, -МН»о, галоген, переважно фтор або хлор,

С.-Сіоралкіл, переважно С.-Свалкіл, більш переважно С.-Сзалкіл, особливо переважно метил або етил, -0-С.-Сзалкіл, переважно -О-метил або -О-етил, -М-метилтетрагідрооксазиніл, групу -«СООН, -СОО-С.-Суалкіл, « переважно -СОО-С(СНз)з або -СООСН», групу -«СОМН»о, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил, переважно необов'язково заміщений піридил або піразиніл, - СОМН-С.4-Сіралкіл, причому - с цей алкіл у свою чергу за певних умов може бути заміщений, необов'язково заміщений -СОМН-С 3-Сециклоалкіл, а переважно необов'язково заміщений -СОМН-циклопентил, необов'язково заміщений -СОМН-гетероарил, "» переважно необов'язково заміщений -СОМН-піридил, необов'язково заміщений -СОМН-арил, переважно необов'язково заміщений -СОМН-феніл, -«СОММес /-Сзалкіл, причому цей алкіл у свою Чергу за певних умов може бути заміщений, переважно -«СОММеснНе»-піридил, бензімідазол або залишок формули -І (22) г шу Б ефе, й У К : од 60

Під циклоалкільними залишками маються на увазі насичені або ненасичені циклоалкільні залишки, які містять від З до 8 атомів вуглецю, наприклад циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил або циклооктил, переважно циклопропіл, циклопентил або циклогексил, при цьому кожний з вищезгаданих циклоалкільних залишків у свою чергу може нести за певних умов один або кілька 65 замісників, переважно -О, або може бути анельований з яким-небудь бензольним кільцем. "ко" позначає приєднаний подвійним зв'язком атом кисню.

Під гетероциклоалкільними залишками маються на увазі, якщо не зазначене інше, 5-, 6- або 7-членні насичені або ненасичені гетероцикли, яки можуть містити в якості гетероатомів азот, кисень або сірку, наприклад тетрагідрофуран, тетрагідрофуранон, у-бутиролактон, о-піран, у-піран, діоксолан, тетрагідропіран, діоксан, дигідротіофен, тіолан, дитіолан, піролін, піролідин, піразолін, піразолідин, імідазолін, імідазолідин, тетразол, піперидин, піридазин, піримідин, піразин, пеперазин, триазин, тетразин, морфолін, тіоморфолін, діазепан, ооксазин, тетрагідрооксазиніл, ізотіазол та піразолідин, переважно піразоліл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або тетрагідрооксазиніл, при цьому такий гетероцикл у свою чергу може бути за певних умов заміщений. 70 Поняттям "галоген" позначається, як правило, фтор, хлор, бром або йод.

Під групою ГІ, яка видаляється, яка має ідентичні або різні значення, мається на увазі така група, яка видаляється, як, наприклад, хлор, бром, йод, метансульфоніл, трифторметансульфоніл або п-толуолсульфоніл, переважно хлор.

Запропоновані у винаході сполуки можуть бути представлені у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей 7/5 окремих енантіомерів, діастереомерів або рацематів, у вигляді таутомеріє, а також у вигляді вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей, утворених з фармакологічно прийнятними кислотами, наприклад кислотно-адитивних солей з галогеноводневими кислотами, такими як хлористо- або бромистоводнева кислота, або з органічними кислотами, такими як щавлева, фумарова, дигліколева або метансульфонова кислота.

Замісник КЕ" може являти собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, групу МН 5, ХН, переважно групу ОН, галоген, переважно фтор або хлор, та необов'язково заміщену одним або декількома, переважно одним, двома або трьома, атомами галогену, переважно атомами фтору або хлору, Сі-Сзалкільну групу, переважно метил або етил. Найбільш кращим як замісник В є водень.

Замісник ЕК? може являти собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, групу СНО, ХН, переважно групу ОН, -Х-С4-Соалкіл, переважно -О-СНу або -О-СНоСНуз, та необов'язково заміщену С.-Сзалкільну групу, СМ причому ця алкільна група містить переважно 1-2 атоми вуглецю, насамперед один атом вуглецю, та за певних о умов може бути заміщена, переважно атомами галогену, насамперед атомами фтору. Найбільш кращим як замісник В? є метил.

Замісники КЗ та В" можуть бути ідентичними або різними та являти собою залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С 4-Сіралкіл, переважно С.і-Свалкіл, насамперед С.-С;алкіл, особливо см переважно метил, етил або пропіл, насамперед метил або етил, Со-Сіралкеніл, переважно етеніл або пропеніл, ч- більш переважно етеніл, Со-С-ралкініл, переважно етиніл або пропиніл, арил, переважно необов'язково заміщений феніл, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл, переважно циклопропіл та циклобутил, Сз-Свгетероциклоалкіл, о -Х-арил, -Х-гетероарил, -Х-циклоалкіл, -Х-гетероциклоалкіл, -МКЗ-арил, -МЕЗ-гетероарил, -МКЗ-циклоалкіл та («О -МЕ З-гетероцикліл, або можуть являти собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, галоген, СОХЕ 8, їм- сСОоМ(28)5, СОКУ та ХЕ8, переважно водень, або КЗ та Б? можуть спільно утворювати 2-5-ч-ленний алкільний місток, переважно етиленовий, пропіленовий або бутиленовий місток, при цьому пропіленовий, відповідно бутиленовий місток можуть містити 1-2 гетероатоми, переважно кисень, азот або сірку, особливо кращий з « названих етиленовий місток. Найбільш кращим як замісник Б З є метил або етил, а як замісник Б" найбільш кращий є водень або метил. До особливо кращих відносяться такі сполуки, у яких Б З та КЕ" позначають метил. - с Усі залишки, зазначені як значення замісників З та К", за певних умов можуть бути заміщені. з» Замісник Е? може являти собою водень або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений

С.-Сіралкіл, наприклад С.і-Свалкіларил або С.-Свалкілеетероарил, переважно С.і-Свалкіл, насамперед

С.-Свалкіл, особливо переважно пропіл, бутил, пентил, гексил, -СНо-циклогексил, (СН»)/.2-циклопропіл. або (СНо)-ОСОСН», Со-Сіралкеніл, переважно пропеніл, бутеніл, пентеніл або гексеніл, насамперед пропеніл або

Ше гексеніл, Со-Сіралкініл, переважно пропиніл, бутиніл або пентиніл, переважно пропиніл, арил, переважно феніл,

Ге») гетероарил, Сз-Сециклоалкіл, переважно циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, та

Сз-Сециклоалкеніл, переважно циклогексеніл або циклопентеніл, або замісники ВЗ та ВЕ? або В" та В? спільно і-й утворюють насичений або ненасичений Сз-С.алкільний місток, який може містити 1-2 гетероатома, переважно - 70 кисень, сірку або азот.

КЗ Усі залишки, зазначені як значення замісника К?, за певних умов можуть бути заміщені.

Замісник КО може являти собою необов'язково заміщений арил або гетероарил, переважно арил, насамперед феніл. Найбільш кращий як замісник КЗ є фенільний залишок, який може бути заміщений одним з описаних нижче залишків ЕЕ? та В"9, при цьому фенільне кільце може нести один із залишків Е?, переважно в о пара-положенні, та один, два, три або чотири, переважно один або два, залишки КО, переважно в орто- або мета-положенні. ю Замісник В" може являти собою водень або -б0-хХ-С.4-С/алкіл, переважно водень.

Х у кожному випадку незалежно від інших значень позначає О або 5, переважно 0. 60 Залишки КУ, зазначені при розкритті значень замісників ВЗ та 27, являють собою кожен незалежно один від одного водень або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений Со.-С;алкіл,

Со-С.алкеніл, Со-С;алкініл та феніл, переважно водень та С.-Соалкіл.

Замісник КЕ? може являти собою залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений

С.-Салкіл, переважно С.і-С,алкіл, насамперед метил, етил або пропіл, особливо переважно метил, б5 Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, -СОоМНн-С.-С.ралкілен, переважно -СОоМН-С.-Сзалкілен, насамперед

-СОоМН-С.-Соалкілен, -О-арил, переважно О-Се-Сірарил, особливо переважно О-феніл, -О-гетероарил, -О-циклоалкіл, насамперед О-Сз-Сециклоалкіл, особливо переважно О-циклопропіл, -О-гетероциклоалкіл, арил, переважно Се-Сіоарил, особливо переважно феніл, гетероарил, циклоалкіл, насамперед Сз-Сециклоалкіл, найбільше переважно циклопропіл, та гетероциклоалкіл, або може являти собою залишок, обраний із групи, яка включає -О-С.-Свалкіл-0!, -«СОМКЗ-С.-С.оалкіл-ОІ!, -«СОМА-с.-Соалкеніл-д!, -«СОМЕЗ-О2, галоген, наприклад фтор, хлор, бром або йод, групу ОН, -5025895, -502М(29), -СОКУ, -соОокУ, -МЖ(В8)5, -МНСОКУ,

СсОоМАОс.-Сіралкіл-О! та СОМА8О-О2, при цьому С! та 202 мають зазначені вище значення. Переважно КВ 9 являє собою один з наступних залишків: -СОМН-С о 4-С-ралкіл, насамперед -СОМН-С.-Сзалкіл, особливо 70 переважно -«СОМН-С.-Соалкіл, причому цей алкіл у свою чергу за певних умов може бути заміщений групою СМ, необов'язково заміщений арил, переважно необов'язково заміщений феніл, гетероарил, переважно тієніл, тіазоліл, імідазоліл, піридил, піримідил або піразиніл, насичений або ненасичений гетероциклоалкіл, переважно піразоліл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або тетрагідрооксазиніл, амінний залишок, переважно метиламін, бензиламін, феніламін або гетероариламін, насичені або ненасичені біциклічні кільцеві системи, переважно бензімідазоліл та циклоалкіл, насамперед циклогексил.

Крім того, БО являє собою переважно -СОМН-гетероарил, переважно /-СОМН-піридил, -СомМн-С.-Суоциклоалкіл, переважно -СОМН-циклопропіл, -СОМН-циклобутил або -СОМН-циклопентил, найбільш переважно -СОМН-циклопропіл;. -СОМН-С3-Согетероциклоалкіл, -СОМН-Се-Сірарил, переважно -СОМН-феніл, СОО-С.-Сзалкіл, особливо переважно СООСН», СООН, галоген, переважно Е або хлор, групу ОН або залишок формули о сч

Ж о с «- /й о ю (Се)

Хе і -

Усі залишки, зазначені при розкритті значень замісника РУ, за певних умов можуть бути заміщені, переважно одним або декількома залишками, обраними з групи, яка включає ОН, ОСН», СІ, Е, СНз3, СООН, СОМНСНоРИ та «

СОМНеН о-піразиніл-СНз.

Замісник КО може мати відповідно ідентичні або різні значення та може являти собою залишок, обраний із - с групи, яка включає необов'язково заміщений С 4-Свалкіл, переважно С.4-Сзалкіл, Со-Свалкеніл, переважно ч» Со-Сзалкеніл, та Со-Свалкініл, переважно Со-Сзалкініл, -0-С4-Свалкіл, переважно /--0О-С.-Сзалкіл, " -0-С.-Свалкеніл, -0-Со-Свалкініл, Сз-Ссгетероциклоалкіл та Сз-Социклоалкіл, або може являти собою залишок, обраний із групи, яка включає водень, -СОМН», -СООВ8, -ОСОМ(К8)», -МЩ(В9)», -МНСОКУ, -«МНСОМ(К З)», -МО» та 75 галоген, наприклад фтор, хлор, бром або йод. Кращими як замісник КЕ? є водень, метил, метоксигрупа, фтор або хлор, особливо переважно водень або метоксигрупа, насамперед метоксигрупа. (о) Розташовані поруч один з одним залишки ЕЗ та КО спільно можуть утворювати місток загальної формули сл в - 50 І! й : І з 7 їн ей рана уж ща як о С Сзвлюільо де юю 6БЕ Ба т и ЗШИТИ де

У позначає О, 5 або МЕ", переважно МЕ 7", т позначає 0, 1 або 2, переважно 1,

В" являє собою водень або С.-Соалкіл, переважно водень або метил, особливо переважно водень,

В"? являє собою водень або залишок, обраний із групи, яка включає необов'язково заміщений феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, -С.--Сзалкілфеніл, -С.і-Сзалкілпіридил, -С.-Сзалкілпіразиніл, -С1-Сзалкілпіримідиніл та -С4-Сзалкілпіридазиніл, переважно феніл, піридил та піразиніл, а

ВЗ являє собою С.-Свалкіл, переважно метил або етил.

Запропоновані у винаході сполуки можна синтезувати за допомогою описаних нижче способів синтезу А та Б, при цьому замісники у загальних формулах (А1)-(Аб) мають зазначені вище значення. Представлені способи служать лише для більш докладного пояснення винаходу, не обмежуючи при цьому його обсяг.

Спосіб А

Стадія ЛА

Сполуку формули (А1) взаємодією зі сполукою формули (Аг) перетворюють у сполуку формули (АЗ) (схема 1А). Дану реакцію можна проводити згідно із МО 00/43369 або МУО 00/43372. Сполука (А1) є комерційно доступним продуктом та поставляється, зокрема, фірмою Сйу Спетіса! ГІС, розташованої за адресою: 139

Аїйпдз Стозвіпд Коайд, УУеві Намеп, СТ, 06516, ОА. Сполуку (Аг) можна одержувати за відомою з літератури методикою: а) БЕ. ЕПепрегдег, ЦИ. ВигКкпаг, 9. УМіИМЖанг, іерідзв Апп. Спет. (1986), сс.314-333; б) Т.

ЕиКиуата, С.-К. дому, М. Спеипо, Тейапедгоп Ген. (1995), Зб, сс.6373-6374; в) К.К. Оівеп, 9). Огд. Спет. (1970), 35, сс.1912-1915; г) Б.Е. ОшЩоп, В.Н. Вушйпо, Тейапедгоп ек. (1998), 30, сс.5313-5316; д) У.М.

Капаї|шні, М.М. дошіе, Зупій. Соттип. (1996), 26, сс.1379-1384.

Схема 1А сч о 1 о о

Й еЗз М »Ї ше пан ЕН - Ї в СІ М мА м ке " 9 ю (А1) (Аг) к4 о о (АЗ)

На стадії ТА 1 еквівалент сполуки (Ат) та 1-1,5 еквівалента, переважно 1,1 еквівалента, що відповідає « основі, переважно карбонату калію, гідрокарбонату калію, карбонату натрію або гідрокарбонату натрію, - с карбонату кальцію, особливо переважно карбонату калію, перемішують у розріджувачі, наприклад у ацетоні, и водяному ацетоні, тетрагідрофурані, діетиловому ефірі або діоксані, переважно у ацетоні або діетиловому є» ефірі, особливо переважно у ацетоні. Далі при температурі в інтервалі від О до 152С, переважно від 5 до 102С, по краплях додають 1 еквівалент амінокислоти формули (Аг), розчинений у органічному розчиннику, наприклад в ацетоні, тетрагідрофурані, діетиловому ефірі або діоксані, переважно у ацетоні. Реакційну суміш нагрівають - при перемішуванні до температури в інтервалі від 18 до 309С, переважно до приблизно 222С, та потім б продовжують перемішування протягом наступних 10-24год., переважно приблизно протягом 12год. Після цього розріджувач відганяють, залишок змішують з водою та суміш двічі або тричі екстрагують за допомогою 1 органічного розчинника, наприклад діетилового ефіру або етилацетату, переважно етилацетату. Об'єднані -л 20 органічні екстракти сушать, а розчинник відганяють. Залишок (сполука (АЗ)) можна без попереднього очищення використовувати на стадії 2. о) Стадія 2А

Отриману на стадії ТА сполуку (АЗ) відновлюють по нітрогрупі та циклізують з утворенням сполуки (А4) (схема 2А)

Ф) іме) 60 б5

Схема 2А 1 о 1 ", ху т юх

А - юЮ СБ( | 4 о -- Ж , а

СІ відновлення с Е 5 в: зи е 4

Кк о (А4)

На стадії 2А 1 еквівалент нітросполуки (АЗ) розчиняють у відповідній кислоті, переважно у крижаній оцтовій кислоті, мурашиній кислоті або соляній кислоті, насамперед у крижаній оцтовій кислоті, та нагрівають до 50-702С, переважно до приблизно 602С. Потім аж до завершення екзотермічної реакції додають відновлювач, наприклад цинк, олово або залізо, переважно залізний порошок, та протягом 0,2-2год., переважно протягом

О,5год., перемішують при температурі в інтервалі від 100 до 1252С, переважно при температурі порядку 11726.

Після охолодження до кімнатної температури сіль заліза відфільтровують, а розчинник відганяють. Залишок с грї розчиняють у відповідному розчиннику або у суміші розчинників, наприклад у етилацетаті або у суміші о дихлорметану/метанолу, взятих у співвідношенні 9:11, та напівнасиченого розчину Масі, та фільтрують, наприклад, через кізельгур. Органічну фазу сушать та концентрують. Залишок (сполука (А4)) можна очищати за допомогою хроматографії або шляхом кристалізації, або використовувати його як сирий продукт на стадії ЗА синтезу. Ге!

Стадія ЗА

Отриману на стадії 2А сполуку (А4) можна шляхом електрофільного заміщення відповідно до схеми ЗА - перетворювати на сполуку формули (АБ) юю в' в' в о ц | - ії ШЕ у ее --3---2- 4 « зо С М М д3 СІ М М ВЗ но) с Ї в Ї в з» в Кк (А4) (АБ) - На стадії ЗА 1 еквівалент аміду формули (А4) розчиняють у відповідному органічному розчиннику, наприклад

Ге») у диметилформаміді або диметилацетаміді, переважно в диметилацетаміді, та охолоджують до температури в сл інтервалі від приблизно -5 до 59, переважно до 09С. Потім додають 0,9-1,3 еквіваленти гідриду натрію та 0,9-1,3 еквіваленти алкілгалогеніду, наприклад метилиодиду. Реакційну суміш протягом 0,1-Згод., переважно - 70 протягом Тгод., перемішують при 0-102С, переважно при температурі порядку 52С, після чого в разі потреби її

КЗ можна витримувати в зазначеному інтервалі температур протягом наступних 12год. Потім реакційну суміш концентрують та екстрагують водою й органічним розчинником, переважно дихлорметаном або етилацетатом.

Органічні фази концентрують, залишок (сполука (А5)) можна очищати за допомогою хроматографії, переважно 5 на силікагелі.

Стадія 4А (Ф) Амінування отриманої на стадії ЗА сполуки (А5) з одержанням сполуки формули (А?) (схема 4А) можна

Ге здійснювати за відомими з літератури методами, а саме, у відповідності з наступними варіантами: 4.1А (а)

М.Р.М. Воагпапа, 9У.Б.МУ. МсОтіе, У. Спет. ос. (1951), сс.1218-1221; 6) Р.Н.5. Сига, Б.С. Козе, .). Спет. 5ос. во (1946), сс. 343-348, 4.2А (а) Вапк5, У. Ат. Спет. Зос. (1944), 66, сс. 1131; б) Спозп апа ОоїПу, 5. Іпаіап

Спет. Зос. (1981), 58, сс.512-513. б5 бхемайА 70 хв ин : ЧА чия у. рон ро Щи дено | коків, що м ве ач ния у чу, а НИ

Наприклад, відповідно до варіанта 4.1А 1 еквівалент сполуки (А5) та 1-3 еквіваленти, переважно 2 еквіваленти, сполуки (Аб) без використання розчинника або у відповідному органічному розчиннику, такому, наприклад, як сульфолан, диметилформамід, диметилацетамід, толуол, М-метилпіролідон, диметилсульфоксид або діоксан, переважно в сульфолані, нагрівають до 100-2202С, переважно до приблизно 1602С, витримуючи при цій температурі протягом 0,1-4год., переважно протягом год. Після охолодження додаванням органічних с розчинників або сумішей розчинників, наприклад діетилового ефіру/метанолу, етилацетату, метиленхлориду або о діетилового ефіру, переважно суміші діетилового ефіру/метанолу в співвідношенні 9:1, продукт (А?7) кристалізують або очищують його за допомогою хроматографії.

Відповідно до варіанта 4.2А 1 еквівалент сполуки (А5) та 1-3 еквіваленти сполуки (Аб) перемішують зі зворотнім холодильником протягом 1-48год., переважно протягом приблизно 5Бгод., разом з відповідною с кислотою, наприклад з 1-10 еквівалентами 10-38965-вої соляної кислоти, та/або з відповідним спиртом, наприклад «- етанолом, пропанолом, бутанолом, переважно з етанолом. Продукт, що випав у осад, (А7) відфільтровують, при необхідності промивають водою, сушать та кристалізують з відповідного органічного розчинника. що)

У тому випадку, коли Е5 являє собою необов'язково заміщений бензімідазол, сполуки (Аб) можна одержувати Ге) за методами, які відомі з літератури, наприклад відповідно до наступної схеми: ча 12

Мн, е о М о

МО; В ва ее МО; у-в « он М

Мн, я (73) - с ї» (21) (22) і М

Се) Н У-а 2 й Н - 50 (24)

Ко)

Відповідно до цього, наприклад, ЗЗммоля сполуки (271), 49ммолей сполуки (72) та 49ммолей 1-етоксикарбоніл-2-етоксидигідрохіноліну (ЕЕДХ) перемішують у Б5Омл органічного розчинника, переважно диметилформаміді, при температурі в інтервалі від 100 до 1302С, переважно порядку 1152922, протягом 1-4год., о переважно протягом приблизно Згод. Потім охолоджений реакційний розчин зливають у 50-400мл, переважно в приблизно 200мл, суміші води та етилацетату (їхнє співвідношення у суміші приблизно 1:1). Кристали (73), які їмо) утворюються, видаляють вакуум-фільтрацією та промивають. Після цього 4,2ммоля сполуки (23) перемішують з 12,5ммоля хлориду олова(Ії) та ЗОммолями карбонату калію у приблизно 5Омл органічного розріджувача, бо переважно етилацетату, при температурі порядку 222С протягом 4-48год., переважно протягом приблизно 24год.

Після додавання 22г кізельгуру екстрагують органічним розріджувачем або сумішшю розріджувачів, переважно сумішшю дихлорметану та метанолу (при їх співвідношенні 9:1), об'єднані екстракти концентрують та осад, що утворився, (74) або кристали, які утворилися, (74) виділяють.

Стадія БА бо У тому випадку, коли КЕ? являє собою -СОМЕА 8-С.-Сдалкіл-0!, -СОМН-С.-Свалкілен або -СОМК9-О2, при цьому замісники мають зазначені вище значення, запропоновані у винаході сполуки можна одержувати за методами, які відомі з літератури, наприклад відповідно до схеми 5А.

Отриману на стадії 4А сполуку (А7) можна або шляхом омилення та наступного амінування перетворювати на амід загальної формули (А10) (схема (5А), варіант 5.1А), або перетворювати шляхом омилення з наступним переведенням у хлорангідрид кислоти (АЗ) та завершальним амінуванням (схема (5А), варіант 5.2А).

Схема 5А 1 5 70 Кк В в! в' аа ДЖ (й Ним в: 15 КЕ ----;ЯЯЯЯ - тк в2 то в Варіант 5.2А соОМе о ТОН (АВ) Ше в! во 20 (АТ) І і

Варіант ЗЛА ме Те

А. І я / Ним В 2 с 1 5 і) в 2. 10

І ве ще 30 НМ в ж - в: (А10) ю «Сі-Сідалкіл-оу або (Се) 35 о нер иСу-Сввлкілен або їч- (А10) | и в" «

Варіант 5ЛА -о с Відповідно до варіанта 5.1А, наприклад 2О0ммолей складного ефіру (А?) у приблизно 100мл основи, переважно 1н. розчині гідроксиду натрію або розчині гідроксиду літію, та приблизно 500мл спирту, наприклад :з» етанолу, діоксану або метанолу, переважно метанолу, нагрівають до моменту повного перетворення зазначеного ефіру. Потім спирт відганяють. Залишок розчиняють у приблизно 200мл води та при охолодженні підкисляють відповідною кислотою, наприклад соляною кислотою, переважно 2н. соляною кислотою. Після цього -1 продукт (АВ) відфільтровують та сушать.

Далі, наприклад, приблизно 0,бммоля сполуки (А8) розчиняють разом із приблизно 0,бммоля (о) тетрафторборату О-бензотриазол-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ТБТУ) та приблизно 1, 4ммоля сл діізопропілетиламіну (ДІПЕА) у приблизно 5мл органічного розчинника, такого, наприклад, як тетрагідрофуран, диметилформамід, М-метилпіролідон або диметилацетамід. Після додавання приблизно 0,75ммоля аміну, який - утворює замісник КУ, реакційну суміш протягом 0,1-24год., переважно протягом приблизно 12год., перемішують

Із при температурі в інтервалі від 20 до 10020. У результаті, наприклад, кристалізації або хроматографічного очищення одержують продукт формули (А10).

Варіант 5.2А

Відповідно до варіанта 5.2А, наприклад, приблизно тїммоль кислоти (А8) суспендують у приблизно 2,7 мл тіонілхлориду. Потім суміш нагрівають до 40-802С, переважно до порядку 502С, і, підтримуючи температуру на

Ф, цьому рівні, до реакційної суміші при перемішуванні додають від 2 до 10 крапель, переважно З краплі, ко диметилформаміду. Далі суміш до завершення реакції перемішують при 902. Надлишковий тіонілхлорид відганяють. 60 Потім приблизно їммоль хлорангідриду кислоти (АЗУ), що утворився розчиняють у приблизно ЗОмл органічного розріджувача, наприклад у дихлорметані. Після додавання аміну, який утворює замісник В", перемішують при температурі порядку 2220. Осад, який утворився, відфільтровують та промивають водою.

Залишок промивають органічним розріджувачем, наприклад метанолом. Матковий розчин очищають, наприклад, хроматографією та концентрують. У результаті одержують продукт (А10). бо Спосіб Б

На відміну від вищеописаного способу можна, як це показано на схемі Б, за відомими з літератури методами після стадії ТА спочатку здійснювати амінування сполуки (АЗ), а потім циклізацію продукту (Б1) з одержанням сполуки (Б2). Наступне заміщення сполуки (Б2) з одержанням сполуки (А7) можна здійснювати, наприклад, аналогічно стадії ЗА.

У ИН а: СИНИ .

І: й ШО е І ів 5 да) ж (аву с не в. 0 йо ща с МИНЕ я шо Що о

Й с | Ж: В се ії: у в : лак. ю сні, щи Мк чу

Я ву Ява: ШИ Ф с є Я бом й ва з сл З нт уч

СЯ їй їз Нові сполуки загальної формули (І) можна синтезувати аналогічно представленим нижче прикладам. Ці приклади служать лише для більш докладного пояснення винаходу, не обмежуючи при цьому його обсяг.

Приклад 63 та приклад 109 59 Для синтезу сполук 63 та 109 спочатку одержують описаним нижче шляхом проміжну сполуку 4

Ф) іме) 60 б5 й рі р ДК ;

З не нео 38, Умл (0,26Змолів) етилового ефіру 2-броммасляної кислоти та 36,4г (0,26Змолі) карбонату калію попередньо поміщали у З5Омл етилацетату, а потім швидко додавали по краплях 46,/мл (0,402молі) ізоаміламіну, розчинених у 7/Омл етилацетату. Далі протягом 20Огод. кип'ятили зі зворотнім холодильником. Сіль, сч об що утворилася, відфільтровували, фільтрат упарювали, змішували з 50мл толуолу та повторно упарювали досуха. і)

Вихід: 54,3г сполуки 1 (олія червоного кольору). 54,3г сполуки 71, розчинених у 400мл ацетону, та 30,7г (0,222молів) карбонату калію охолоджували при перемішуванні до 892С, змішували з 43,1г (0,222молів) 2,4-дихлор-5-нітропіримідину у 250мл ацетону, після с чого перемішували протягом 24год. при кімнатній температурі. Суспензію, яка утворилася, упарювали, залишок екстрагували водою та етилацетатом, органічну фазу промивали водою та розчином масі, сушили над Ма5о/ - та упарювали досуха. ю

Вихід: 87,3г сполуки 2 (олія коричневого кольору). 44 1г сполуки 2 розчиняли у 800мл крижаної оцтової кислоти, нагрівали до 652 та змішували порціями з Збг о залізного порошку. Після цього протягом Згод. перемішували при 70 С, осад відфільтровували та фільтрат |ч упарювали. Залишок екстрагували сумішшю дихлорметану та метанолу (у їхньому співвідношенні 90:10) з використанням силікагелю, упарювали й очищали хроматографією на колонці (елюент: етилацетат/циклогексан у співвідношенні 1:1). залишок осаджували із суміші етилацетату та петролейного ефіру. «

Вихід: 16,1г сполуки З (порошок бежевого кольору). 16,1г сполуки З розчиняли у 75мл диметилацетаміду та у атмосфері азоту охолоджували при перемішуванні - с до 590. Потім додавали 2,51г (0,06Змолів) Ман, 6090-ва дисперсія у мінеральній олії, при цьому температура и тимчасово зростала до 162С. Після закінчення ЗОхв. додавали З3,94мл (0,06Змолів) метилиодиду, розчинених у » 75мл диметилацетаміду та перемішували протягом 24год. при 22920. Потім розчинник випарювали, до суміші домішували 200мл води, осад, який утворився, відокремлювали вакуум-фільтрацією та на завершення виділяли розмішуванням з петролейним ефіром. - Вихід: 15,1г сполуки 4 (порошок жовтого кольору).

Ге») ТН-ЯМР (250МГЦц): 7,80 (1Н, 8), 4,35 (т, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 3,22 (в, ЗН), 3,14 (т, 1Н), 1,81 (т, 2Н), 1,60-1,40 (т, ЗН), 0,90 (т, 6Н), 0,70 (ї, ЗН). іні Синтез сполуки з приклада 63 -к 70 2,5г сполуки 4, 1,43г 4-аміно-3-метоксибензойної кислоти, 1,25мл концентрованої соляної кислоти, 150мл дистильованої води та З37,бмл етанолу кип'ятили протягом 1Огод. зі зворотнім холодильником. Осад і» відфільтровували, промивали водою та виділяли розмішуванням у метанолі. Потім осад перекристалізовували за допомогою петролейного ефіру та діетилового ефіру.

Вихід: 1,6г сполуки 5 (порошок білого кольору). 29 0,2г сполуки 5, 5мл бензиламіну, 0,16 ТБТУ та 0,17г ДІПЕА розчиняли у 2мл диметилформаміду (ДМФ) та (ФІ перемішували протягом 48год. при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш розчиняли в метиленхлориді, промивали водою та органічну фазу концентрували. При додаванні петролейного ефіру/етилацетату (у о співвідношенні 9:1) продукт випадав у осад у вигляді кристалів світло-бежевого кольору.

Вихід: О,18г, бл: 17820. Синтез сполуки з приклада 109 60 5г 2-аміно-5-нітроаніліну, 6,03г 4-піридилкарбонової кислоти та 12,1г ЕЕДХ розчиняють у 5бОмл ДМФ та перемішують при 1159 протягом 1,75год., після чого ДМФ відганяють у вакуумі та реакційну суміш нагрівають потім до 1802С, витримуючи її при цій температурі протягом год. Залишок розчиняють у ЗОмл ДМФ та змішують з 200мл води та 100мл етилацетату. Кристалічну кашоподібну масу, яка утворилася, відфільтровують та промивають водою, етилацетатом та простим ефіром. б5 Я

Вихід: 5,8г сполуки 6.

2г сполуки б змішують з 0,2г 59о-вого Ра/С в ЗОмл етанолу та гідрують у присутності водню. Потім концентрують та кристалізують з етанолу та толуолу.

Вихід: 1,75г сполуки 7 у вигляді порошку білого кольору. 0,2г сполуки 5, 0,28г сполуки 7, 0,001г трет-бутилату натрію, 2,5мл диметилового ефіру етиленгліколю, 0,00бг ацетату паладію(І!) та 0,22г 2-(ди-трет-бутилфосфін)біфенілу розчиняють у 1,5мл М-метилпіролідону (М-МП). Потім розчин нагрівають до 1602С з витримуванням при цій температурі протягом О,5год. Після цього реакційну суміш очищають за допомогою 20г силікагелю та цільовий продукт кристалізують із простого ефіру, етилацетату та петролейного ефіру.

Вихід: 0,04г кристалів жовтого кольору, ідл: 18026.

Приклади 218, 58 та 4

Для синтезу сполук 218, 58 та 4 спочатку одержують описаним нижче шляхом проміжну сполуку 11 ! о

МО

НО у

СІ М М с й 14 ? с 55,8г гідрохлориду метилового ефіру 0 -аланіну розчиняли у 500мл метанолу, після чого додавали 76б,1мл

ЗОбо-вого розчину метилату натрію та сіль відфільтровували. До фільтрату додавали 37,8г - триметилацетальдегіду та потім залишали стояти на 22год. Далі додавали 9,5г 1095-вого Ра/С та протягом юю

З, год. огідрували при тиску 0,5бар та 209С. Реакційну суміш відфільтровували Через кізельгур вакуум-фільтрацією та упарювали. Залишок розчиняли у діетиловому ефірі, солі фільтрували через кізельгур та і фільтрат упарювали. -

Вихід: 55,8г сполуки 8 (прозора рідина). 48,5г 2,4-дихлор-5-нітропіримідину попередньо поміщали у 400мл діетилового ефіру, потім додавали 41,0г гідрокарбонату калію у 400мл води та охолоджували до -592С. Далі 43,3г сполуки 8 розчиняли у 400мл « діетилового ефіру та по краплях додавали при -592С до першої суміші. Спочатку протягом 1год. перемішували при -59С, а потім протягом 2год. при 02С. Після цього реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та З с залишали стояти на 24год. Органічну фазу відокремлювали, сушили над МаоЗО, та упарювали досуха. "» Вихід: 79,2г сполуки 9 (смола жовтого кольору). " 79,0г сполуки 9У розчиняли у 1000 мл крижаної оцтової кислоти та нагрівали до 7020. Після видалення джерела нагрівання порціями додавали 52г заліза. Температура при цьому піднімалася до приблизно 110 С та при такій температурі перемішували протягом год. Суспензію фільтрували в гарячому стані та фільтрат упарювали, залишок розчиняли у етилацетаті та змішували з 150мл концентрованої НОСІЇ, потім органічну фазу

Ге) відокремлювали, а водну фазу кілька разів екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази упарювали, екстрагували з використанням силікагелю та очищали хроматографією на колонці (елюент: петролейний і-й ефір/етилацетат у співвідношенні 1:1). - 70 Оскільки, однак, виділена речовина містила ще значну кількість домішок, її повторно очищали за допомогою силікагелю. Необхідна сполука випадала у вигляді кристалів та ці кристали відокремлювали вакуум-фільтрацією. ї» Матковий розчин упарювали та перекристалізовували із суміші етилацетату та діетилового ефіру.

Вихід: 17,63г сполуки 10. 7,г сполуки 10 та б4мл метилиодиду попередньо поміщали у 7бмл диметилацетаміду (ДМА) та охолоджували до -152С. Потім порціями додавали 1,25г Ман, 6095-ва дисперсія у мінеральній олії, та протягом

ГФ) ЗОхв. перемішували при температурі в інтервалі від -10 до -59С. Далі додавали 150мл суміші води з льодом, з кристали, які утворилися, відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали водою та петролейним ефіром.

Потім кристали розчиняли у дихлорметані, фільтрували через кізельгур та фільтрат упарювали досуха. На до Завершення перекристалізовували з петролейного ефіру.

Вихід: 6,Зг сполуки 11 (кристали бежевого кольору). "Н-ЯМР (250МГЦ): 7,73 (1Н, в), 4,35 (а, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 3,35 (з, ЗН), 2,55 (й, 1Н), 1,31 (а, ЗН), 0,95 (з, 9Н).

Синтез сполуки з приклада 218

О,2г сполуки 11, З,5-дифтор-4-гідроксіанілін та О0,/бмл сульфолану нагрівали протягом 15бхв. до 130 ес, 65 протягом 15хв. до 1402 та протягом 1Охв. до 1702. Потім змішували з простим ефіром, надосадовий розчин декантирували, а залишок кристалізували з метанолу/простого ефіру та повторно перекристалізовували з метанолу.

Вихід: 0,15г кристалів білого кольору, (дл: 225026.

Синтез сполуки з приклада 4 б,Зг сполуки 11 розчиняли у 25мл сульфолану при 1002С, після чого змішували з 4,0г етилового ефіру 4-амінобензойної кислоти та нагрівали протягом 1год. до 17020. Потім до суміші домішували 5Омл простого ефіру. Після кристалізації, що почалася, додавали ще 5Омл простого ефіру та 5О0мл метанолу. Кристали, які утворилися, перекристалізовували з метанолу.

Вихід: 6,бг сполуки 12 (кристали жовтуватого кольору), (пл: вище 6593 починається розкладання. 3,557 сполуки 12 суспендували у 250мл метанолу та змішували при 602 з 25мл 4н. їдкого натру. Після закінчення бгод. додавали 15мл крижаної оцтової кислоти, кристали, які утворилися, відфільтровували та промивали сумішшю метанолу та простого ефіру.

Вихід: 1,2г сполуки 13 (кристали білого кольору). 1,5г сполуки 13 розчиняли у 7,5мл тіонілхлориду та нагрівали протягом год. до 80 2. Потім відганяли від 79 тіонілхлориду, залишок розмішували з простим ефіром, кристали відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали простим ефіром.

Вихід: 1,7г сполуки 14 (кристали жовтого кольору).

О,18г З-амінопіридину розчиняли у 1Омл тетрагідрофурану (ТГФ) та змішували з О04мл триетиламіну. Після цього додавали 0,22г сполуки 14 та протягом 1бгод. перемішували при кімнатній температурі. Потім суміш упарювали досуха, розчиняли у етилацетаті, екстрагували водою, повторно упарювали та продукт кристалізували з етилацетату.

Вихід: 0,07г (кристали бежевого кольору), їдл: 215-21696.

Синтез сполуки з приклада 58

О,05г сполуки 13 суспендували у 1Омл дихлорметану та потім змішували з 0,15мл ДІПЕА та 0,05г ТБТУ. Далі с розчин перемішували протягом ЗОхв. та змішували з 0,01мл 4-піколіламіну. Після закінчення 18год. суміш Ге) змішували з 20мл води, органічну фазу відокремлювали та продукт очищали хроматографією на силікагелі, на завершення перекристалізовували його з етилацетату/петролейного ефіру.

Вихід: 0,044г (кристали білого кольору), (пл: 238-24026.

Приклади 65 та 125 с

Для синтезу сполук 65 та 125 спочатку одержують описаним нижче шляхом проміжну сполуку 18 «- ч ів)

І. й п, Фі -

Ії р |. « с нен т пер вк: Я КД й

Й 48 -і . (є) й. 28,3г ізобутиламіну, Збг етилового ефіру К,5-2-бромпропіонової кислоти та 28г карбонату калію кип'ятили в і-й 150мл етилацетату протягом бгод. зі зворотнім холодильником. Після охолодження сіль відокремлювали -к 70 вакуум-фільтрацією, а матковий розчин упарювали. Залишок змішували з 100мл толуолу й упарювали досуха.

Вихід: 37,2г сполуки 15 (олія жовтого кольору). із 38,4г 2,4-дихлор-5-нітропіримідину попередньо поміщали у ЗООмл діетилового ефіру, додавали Зог гідрокарбонату калію в З0Омл води та охолоджували до 09С. Далі 37,0г сполуки 15 розчиняли у З0Омл діетилового ефіру та при 0-39; додавали по краплях до першої суміші. Після закінчення Згод. фази розділяли, 59 органічну фазу сушили й упарювали досуха.

ГФ) Вихід: 71,6г сполуки 16. 7 40,О0г сполуки 16 розчиняли у ЗООмл крижаної оцтової кислоти та нагрівали до 702. Після видалення джерела нагрівання порціями додавали ЗОг заліза. Температура при цьому піднімалася до 110 290. Далі во реакційну суміш охолоджували до 902С та протягом 20хв. перемішували при цій температурі. Потім суміш фільтрували у гарячому стані та фільтрат упарювали. Залишок розмішували у ЗООмл води та З0Омл дихлорметану та фільтрували через кізельгур. Фази розділяли. Органічну фазу промивали водою, сушили над

Мао, та упарювали досуха. На завершення продукт виділяли шляхом перемішування з петролейного ефіру.

Вихід: 26,7г сполуки 17. 65 15,0г сполуки 17 попередньо поміщали у 7О0О0мл ДМА, після чого додавали 4,13мл метилиодиду та охолоджували до 59С. Далі порціями додавали 2,60г Ман у вигляді 6095-вої дисперсії у мінеральній олії.

Температура при цьому піднімалася до 1320. Після закінчення ЗОхв. додавали З0Омл суміші води з льодом, кристали, які випали у осад, відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали петролейним ефіром.

Вихід: 13,9г сполуки 18. 7"Н-ЯМР (250МГЦ): 7,95 (1Н, 8), 4,30 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 3,24 (в, ЗН), 2,95 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,30 (9, ЗН), 0,96 (4, ЗН), 0,92 (а, ЗН).

Синтез сполуки з приклада 65 2,1г сполуки 18 змішували у 1Омл сульфолану з етиловим ефіром 4-амінобензойної кислоти та перемішували протягом 2год. при 1602С. Потім змішували з простим ефіром та кристали, яки випали в осад, промивали 70 простим ефіром.

Вихід: З,Ог сполуки 19.

Зг сполуки 19 змішували з 200мл метанолу та 25мл 4н. Маон та протягом 4год. перемішували при 60290.

Потім домішували крижану оцтову кислоту, кристали, що випали у осад, відфільтровували та промивали простим ефіром.

Вихід: 2,3г сполуки 20 (кристали білого кольору).

О,1г сполуки 20 суспендували у Змл дихлорметану та Змл ДМФ та потім змішували з 0,13г ДІПЕА, 0,095г

ТБТУ та 0,045г гідроксибензотриазолу (ГОБТ). Далі розчин перемішували протягом ЗОхв. та змішували з 0,035г

М-метил-З3-піколіламіну. Після закінчення 0,5год. до суміші домішували воду та 1г карбонату калію, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом, додаючи його порціями по 5Омл, та продукт очищали хроматографією на силікагелі, на завершення перекристалізовували з етанолу/ацетону.

Вихід: 0,О8Гг.

Синтез сполуки з приклада 125

З,7г сполуки 20, З,8г ТБТУ, 1,6г ГОБТ та 5мл ДІПЕА розчиняли у 40мл ДМФ та протягом 4год. перемішували при кімнатній температурі. Потім суміш концентрували, розчиняли у 200мл етилацетату та двічі екстрагували се

Б5Фо-вим розчином карбонату калію, додаючи його порціями по 5мл. Органічну фазу концентрували, кристали, яки о випали у осад відфільтровували та промивали етилацетатом та простим ефіром.

Вихід: 1,65г сполуки 21 (кристали жовтуватого кольору).

О,486бг сполуки 21 разом із 0,3Зг 1,2-фенілендіаміну кип'ятили у 1Омл толуолу протягом 0,5год. зі зворотнім холодильником, після чого суміш концентрували. Залишок змішували з 1О00мл етилацетату та с органічну фазу двічі екстрагували водою. Потім органічну фазу концентрували, кристали, яки випали у осад «- відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали невеликою кількістю етилацетату.

Вихід: 0,25г сполуки 22 (кристали білого кольору). ів) 0,22г сполуки 22 перемішували у 20г поліфосфорної кислоти протягом 0,5год. при 1502С, після чого зливали с на лід та змішували з аміаком. Потім двічі екстрагували етилацетатом, додаючи його порціями по 1О00мл,

Зо органічну фазу промивали водою та концентрували. Продукт, який випав у осад, (кристали) відокремлювали в. вакуум-фільтрацією та промивали етилацетатом та простим ефіром.

Вихід: О0,115г кристалів жовтуватого кольору, (дл: 2872 (розкладання).

Приклад 171 «

Для синтезу сполуки 171 спочатку одержують описаним нижче шляхом проміжну сполуку 27 - - ;» п

М о,

М ех т

Ф --

Ф СІ М М

- 50

Ко) 21

Ф) іме) 34,4г М-ізопентилбензиламіну, 36,2г етилового ефіру 2-бромпропіонової кислоти та 42,0г карбонату калію бо попередньо поміщали у 250мл ДМФ та перемішували протягом Згод. при 11022. Після охолодження неорганічні солі відфільтровували та фільтрат упарювали. Залишок екстрагували водою та діетиловим ефіром, органічну фазу промивали водою, сушили та упарювали досуха.

Вихід: 55,5г сполуки 23. 55,5г сполуки 23 попередньо поміщали у ббОмл етанолу та протягом 20хв. гідрували за допомогою 20мл бе З29о-вої НСІ та бг 1090-вого Ра/С при 2023 та тиску 5бар. Потім фільтрували через силікагель та упарювали.

Залишок змішували з 400мл діетилового ефіру, осад відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали діетиловим ефіром.

Вихід: 23,5г сполуки 24, (пл: 105960, 23,57 сполуки 24 розчиняли у 200мл води та змішували з 20,0г (0,10Змолів) 2,4-дихлор-5-нітропіримідину У 40бмл діетилового ефіру. Після охолодження реакційної суміші до -109С порціями додавали 50,0г (0,499молів) карбонату калію. Далі протягом 1год. перемішували при -592С та протягом год. при 09С та потім нагрівали до кімнатної температури. Водну фазу відокремлювали, а органічну фазу промивали водою, сушили та упарювали досуха.

Вихід: 36,9г сполуки 25. 20,0г сполуки 25 розчиняли у 280мл крижаної оцтової кислоти та нагрівали до 702. Після видалення джерела нагрівання додавали 17г заліза. Температура при цьому піднімалася до 100 2С, потім протягом ЗОхв. перемішували при цій температурі. Далі суміш фільтрували в гарячому стані та фільтрат упарювали. Залишок змішували з З0Омл дихлорметану та ЗОмл 3290-вої НОСІЇ, фази розділяли, водну фазу екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивали водою та водним розчином аміаку, сушили та упарювали досуха. Залишок виділяли шляхом перемішування з діетиловим ефіром.

Вихід: 10,5г сполуки 26, (дл: 182-185960. 2,7г сполуки 26 та 2,5мл метилиодиду попередньо поміщали у 27мл ДМА та охолоджували до -102С. Далі додавали 0,45г Ман, 6095-ва дисперсія в мінеральній олії, та протягом ЗОхв. перемішували при -5 С. Потім додавали 10г льоду та 5мл 2н. НСІ та упарювали. Залишок екстрагували етилацетатом та водою, органічну фазу сушили, упарювали досуха та фільтрували через силікагель.

Вихід: З,Ог сполуки 27 (олія).

ТН-ЯМР (250МГЦц): 7,67 (1Н, 8), 4,32-4,07 (т, 2Н), 3,32 (в, ЗН), 3,08 (т, 1Н), 1,70-1,50 (т, ЗН), 1,42 (а,

ЗН), 0,95 (т, 6Н).

Синтез сполуки з приклада 171 с 29 0,28г сполуки 27, 0,9мл сульфолану та 0,22г бензиламіду п-амінобензойної кислоти перемішували протягом (У

О,5год. при 1702С, потім суміш змішували з простим ефіром та кристали, які випали у осад, відфільтровували.

На завершення продукт перекристалізовували з етанолу.

Вихід: 0,15г (кристали жовтуватого кольору), дл: 228-24096. сч

Аналогічно вищеописаній методиці одержують серед інших також сполуки формули (І), представлені у таблиці. У цій таблиці для позначення положення, у якому відповідний залишок К 2 ВЗ в, в та 5 приєднаний - до іншої частини молекули приведеної перед таблицею загальної формули, використовуються символи Х », ю

Ха, Ху, Хв та Хв відповідно. (Се) м. ші с ;» -І (22) 1 - 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5 а ее пат

СІ М У сг, шк

І ах 1 х з аг

Ди теги в ши неви у Дон С сч

І Інн Шо. ще Ф г ж нецит шт сте - - й « зо З дея й | т х ! І - з 111 11 г 5). -І (22) 1 пз

Ко)

Ф) іме) бо 65 ши: пиши ни З - шщщ б | | | м Ба і у п | ! ! ! в ші | Ї й і щи ри ! Що С в чв | І і Я в

Го) В ї ІЙ й ча я (Ф) ко во б5

- 0 щ.15 А... бер ся ско НЕ НИ Є НИ ШО я 1 шу и ше См А щ тю х І 1 1 і; | КЕ о, Е

ОКА ТОЮ ше ше | Ли с її а дв і : ; ши чн Її о шишишшшишш! ! а | І ше ! шо вени 45 І | | : ! 1 я й г го Ї ше ! ! іш у

Ф) ко бо бе

Ї іш же нка рей фаст і ВК уяві Ди іш оку зп: зишоо. До шо шо о а не ин шо пе що

ОА Кей то ю В. г (ще З чи МЕ ши зв М ж |на в Бай фоО ся, 0 хеей ав и ши ши ще ше м ШИ | | « ю їд : я Ї я - - 7 - г" ще - я - - ув тег - с пет Й Її ши ше

ФО ВИНА Го.

По) бо б5 п МАС ДА ві ши ШІ пе зб хв, ва й шо ої їх ши ни по: п ВИ 1 лен шк Інн | жу І г т : | 1 Ї бий й сю нн я | | ІГ шк: фо 7 Ї І ! : . ! Я Т с В 1 40. їй і щі Ток г т же ше ее ни ЩА! ше ! о ! 1 Я і | ; вч ли ие и кн МОМ ВМ МОН ЗИ вв МО гз ВО інв, ше: ИН я МЛ іме) бо 65

Горе 111 188 Генон | рай. ж | жбо я чо 1 тю 1 й ще | сн, р Уж | Ї | т Хееен; ї рад І | яке І х | ! ше: І ІФ - ши | небу їй ше | «й чн о шо Ж І 1 ! ! Е по щі Ів чу ї що

Я ІЖ Не я рац; Спр гео : Ген; Щ | ва А 4 тнтННтНтнтНнНн б5 т- є Коша Кр "вв г ШИ Я ри шк сани ван ши ше он ! і | т І ШО Що. ях еф ро Ж І Й тв

Я6 ООН ж еисН ДО орав, г. Я о ж ї | рі | вої й сі ! Ї 0 - | й і і 1 ; в) і я ж о Гоитяни ОВО шої ше ак й -і 7 : шо і ши: 0. с. й о 1. , іш й шу 20 и не г ! Ж Ї

Із ; Е М.

Ф) т бо б5

-Яяв Кв КС ю ТТ ст хі як, и 5 у я сн би |! ей 1 АЩА ЇЇ

Ба | неху Ор со (ит 1 і ;- я 1 І ю 40 Ії і Б. ко не щ 45 | ! й К крййтя, сн, ві Й щі | : з б сніжно о оващо Ж Б ма 1 Ї. - ! виш о, 65

! ШИ МО МИ 00 бабак, нн ншшннниши и МИНА совка 1х вими ит

І | -: НИ а: в: ШИ ШЕ ше і Й , щи ШИН й ННЯ Її. : ши ди шик ши о а ! | вн, ! Ї ноя, : 5: ! та: не 1 о ол сч зо : ж | НІ ; : - | : І. сну Я. Е -

МДЕ пужанних вис ша нинртнння питання кс Мианя -- нин Му : 2 151 І І т: С: ще Еее «ові і шу 20 | Їх и і Ї К « с | | я бо 65

; й | Е ж або К, , Й я Ор ТЕТ сени Раш ШЕ ----х ;

В в чи рен ще в й є 2» ЕТ щи В і на й дня ВХ І бе г Хечон, и ж с / 4. Зя 57 СН | Жде : Ваце | Те : ші сн, й | тен | (я

Пиши КО в « ж ис и уд ох й в т г ши пе ше ; соня - 70 : І : ши й - |: !

Ф) т бо б5

7 Її 1 ! Ів Ї а. в | | що т сн, в | ї о

ТЕ г ві ! . ї й (67 ЕЕ - шо! 2 ше гу ша о тв гя ! Неу, вій Іран: і ен, я з ; в ; і І | Ї Ж МД т г» с й я Ге их дети ниж ши бо 65

ІТ |. оон, 4 З З | в на юю. | шк |; ; | шо й шия М Щ І п. І Й їй й о па ЦЕ сим и ни В Ууоз т 2» | 4 щі. 0..1 щ иш 3..1 5. Ц І: ша Я. 11 ду | Ї ! Їде | ЗИ а с ша у ! С оон, Ю: ран їв ї о 215 с

В КІ рі ! Її Ї тк З щи 1 | | сс: Ж «ак І М т і 1 ; да бе -ЗА-

НИ МИ М НАШ ся | 1

І М ни я мак т осли с учив оц 188 "ЄНЕ Хо ; рай ще І Б ж раз

Ї ще що обу зо 1 | 1 | це Ше | І й ! ; - ! к с, з ОО с г Же |.

Фо Е ша 1 жи На | ре ! ши штат и по ши аю Ж: ; !

Пе) І ! | : ще тен фе т й !

Ф) ко бо 65

ЇЇ. ж аво В ші 2 . : в ж |в ЩО роби не: ШЕ ШИ с, 1 1 ; г Кі с ! бр г 254 | ! Т ру" 1 о

НН ШЕ ВИШНЯ МОНО ПАННО ПАК сах: УНН ШИ ШК з т ж івще3. ве б 00 ря в. ще | Еш ше Я їх : : : С -

Фо. І | | Бай - 75 ! С Е що ! Бі | о го во б5

3 : | | ! 1; ; І. Ж ! б 1 ! ! . І ГГ а

Ши ж ув чи чини. ЯД ЗИ. ще | І х ша! ШИ! т ї5 -- ск чи - і яке - т г - --- і Ї І нн зо Й : «А х. Що | | є Ше й а Я і Й | Я В ще Геф . - ба Ібн |Жекоисн ра | тех Мо) о 40 7 Т ; | ! ! Сі і а п. я ши Ше машин 45 шк: ! Зінейбянао | й у

Фо | і | ! І ФС 1 - ДПюБ біжу В ро | в й па бо б5

Ор ней | еанй но рец. шо тю 1 1 ІВ ї ! с ! г х як : --- З -й | ре | | і Ук " 7 с я сли че и за мав з мк а ЕТ 7 і ; ! І ! Ї І | ГУ ; 1 о ша НИ ПАН ННЯ і шк; і 1 1 | | ж Фі чо тк ШІ І : Ї ! ІСТ : 5, : шо! : ; : | І р пиши зи Не ВИШНЯ МЕ ВО й ! т хе щеня ШЕ. іс НИ ЖЕ отв,

Із ! сн, ше | і чі Ї бно Я бо б5

30 й : | С ше | -

с. | ши в ш

| яр стр сетер о -щ-- ст т о - с ПТ ой; жекиисн, рад 1 ! Б гак ВІ

: сн; я ; її 5Б | й нс й у іме)

бо б5 ше | з й С

Ше о МОН МАЯ МОН Мо ШИ:

Ф 11. 1 0. ШИ ШИ сао шк с пато ібіжя ва. Ж 1 п/р Її ! св, | Кр ІСї в : ко бо б5 -до-

1 ш- 1. ЖавЕї ше Ж не... 000 роби оо : 70 | | : ваше Й чи : ! шен я

І | | | С ії зо | шк щей - явне іс Я я ин пня пий її с -. «вк КК 52 Я 2 - Зрок І 65 -д1-

І.А) 4 и. СК 1 их оно во ШИ Є тої бо лк ж чав дини из ож А ие ша ни и о а | о

Ро | в ні см | ; ри І мк ї й : г Ж о З | ! з і Її І- | Ї

Ф) іме) 60 65

5. Е, ши ши ше Ту о во Ї й ! ; ме же з | :

По | й | ТЯ ЖІ.

Ї в ! щ ще З Ї « ! у : ! : | М 1. в ! Е Е - с. , ! шу Й і І і . ву, (Ф. ко бо 65 ще В вай. | Ж ! і ! шк : ! чо сн ох : ; о в г Те гепишне ав РР ин с ше Ши МТ я : ше | Інд СС са 40: іх Кох | С | берети в ГО ! ! | Й "Я бо б5 -АА-

2 | | ! в сн, Гек В М Б Ї є ва | 0 - ще 7 г і т те , | гу ше йо те та і | 4 я ві й ск, и . : : о

Р ВУД МИ Я. ри ян, чи 129 іме) бо б5 -АБ-

в | | |! ж Хр ий в й 2 х : Й ! ВІ | з : ! де о в "с жен, но що | 5 |в ре шими нн: ши ши ши Би і йдгія | ше | де, ШЕ, ча

Ж дже нт тр не щі іш ки ДИНИ м ШИЯ ш-в -ши же ит Нора біо льних о ер | Я 16 Е | . | й к й ч :

Ге) ! І З | : : 8 зн ;

Ф) іме) бо 65 -Ав-

я ЦЗ її дин ий Тк -щ 7 г | чен, | рад, ї ! Я | що з пе г ее ти ще М що | о зо | І; |? дова ! -

Ж 1 : 1 І ще С . ї- ; ! / І 7 ї І « м | І 1 Ї | 7 | ТУ І 6 14 їж Інв її ваш ГО ббеио (Же шк 4 ІС Я: і І Ж | ща ! 60 б5 -Д7-

ша (у .25115.1 5 шщ б 0000001 мн 1 Ба : яв и п тиви ме о по ом У ші Ін и шо 4: "ШИ | Щі ва й . м Її | | ! ! я ! о п паз - : -- Е" не вк -ї щ їх пи ШИ т -- ет ему вис пд ви Уч пе зни по ва у пе дл Меч в, Яц. Ь шк що | од 40. і ; не ШІ ШОЕ ЧИ с | т 7 г | а ке ав а; ШИ

Ка АЮ

Бяа 1х не 00 1 ян | Т | ж | Ще ! б5 -АВ-

бо Івін Ко Ж 0001Ж ше ши и я Ж й | ! | В | : | ів о І! ! ниви ня Уа . с ре р о -- й -- -ї --4 меш ни оо ек не ФА В дв ил нт Пов

ТЕ г в, ні Ї й т с Ї ! о І ЇЇ її є з5 МВ? г Чехон, : ІС 4. ! 70 | І : Ї || гу Ї Ї ооо Ж 100001 шщ х» ве г а: ШО; іє . С -і 7 | Ї | ; ІЕ У ря ! сл | | ше |. і соя в З ПІНИ ЗОВ ВО ВР ВО -- Рон! ей | «7 С г

Ї | | | | 4. т І 7 Й Щ в. :

Ге! І І її і! 1 Ів дав МИ! бо 65 -До-

ірикляд птах он. 77 « ; ше с

ВЖИ 53011111 70 | | : вибо пек о б жен, Ж, і 1 тя

В их і, | С в і

І АЖ ше | | ! | | І" | о : Е Ще Я А: . с Є 1 Її | і С паз ТЕ ! Й ух

Ф, іме) бо б5 ше Я їК або. у : 70 шо ; я а 3000 Дня вн яяя син шли нн шия : ши їо9 В Гук н. |в Ж ій : т ще я в а щ Ї ойбісийн : З с | ща я й ве | і ! | Й Ї і шо до. Й ші. й - ше 4 що шчи І с. цу | | й Її ій

І» Ї і | : б5

70 | І | | | і о ще | | | : : | ! | с шо! ще ше жі "о ши щи зо ВЕ Е несе, "НЕ ЧИ Її ей ! -

І ! і І : х : п -й з ! ! с 20 х Іс : шо ! ГО АЖ | | пт

Із» ; 1 , | кА | Що й й їй, | |! ши ши І С І й Гу Ре -ю | І г І бо 65 мс З -- «6 5 КА АЮ ши ше ни м и що 1 до. , | ї. С |! ! . Н а. ! і Е Ж Тк в з Я ж. | | А нд

РО божа ваш |Ж ІК з : : | Ї і іа

Ї ще | і нини ше чи | юю ее У в Канів Ван ж п 40 є ї Е ! | й | ! ВЕ з Ме І 2 б , СЯ: Ба ш Бац. зе во І І вв. її | | Ї й ї ! |й ко бо б5 ю ЩО х ех -щ- т - іх м ни ин п І 7 в ши ен ч сч

280. о ьо; В Е о дв 190 зо Її Ї о Щ ї (ф чо . «

й м ще | Сі Ще | щ о й ТТна.

ОКО ож жив » Ї шо: І; ї , ша ща : - 0 | | і ! : ; Ще ев шо ша ї Ь сли МИ Ши пи НО ВИН ИН Я ко) ! ; ! Е ! Ї 4 ї щи р вит 1

65 -БА-

її п «о Ш'абев|. і виш ШИ; овес томи пр де тами НИ

Її І Шк і : Ї Га тов Ж й ! й і ММВИШИ ЯВИ ЧИМ МИНОНННН НАША и ИН! шк. зо ї т. ! | і | В : | - зв І ї Щ носок, С ок в 1 11 | ща я т | Ж, | ! І Інф чея, г ши! о 5 : ! : і А з з ке ; ' й ншшашишшишишнишшишши ШИ. б5

А ЕК с ши Б 3: С пот | ОА що яви и ме У МЕ 1 ТА у ще зо І і | шо Шк | - ши я Во ОО ОО ОХ м МНН | я

В ШИ НИК НА НИ ль 5 с 7 у іт пон сна ШИ ів І т ! в КЕ !

В. 5.1. нн я ВИНИ МИШІ

Форм Зебіне. "В : ж ШИ! и ши ни нн З шо - 0 в; і : : 1-4 : ДЕ : Я з ї | ГТ ря сніння ко кілки пере тідищеи з зе вія ї. к сля й ря тери силь т т т я - - дело

Ф) іме) бо бе -5Бб-

прикла ве о С ітье - ТЯ тя і отфік. їв тн інет Ще сіні інет тт 7 щас ю | р | ' о ни : шини ше пет ОК г шо

Я б: : й і Т Й Е .Шщ , : 7 | | ! : г "а, о. 1 ! т дю їм й їх. Ін. | і | В н ст ск З 45 1 ; ; с не вана ЗИ НОВИН ВЕ Нваек их ВИНЕН! - бак їдь Уч М" і Х ре ж ЩА аю | о ! | "У я чок тр ще о Ії ше мин аа ше ЕЕ 6о 65 ппенснд -5ї ШИ т о. шою іш її пи шш шо що тота ши шин п о и ще то і | : ! | Й Х г пев шк мк г щи -і х шини зо | : ї 1 ! і | З (4 ї ЇЇ « ши и І НИ ШО І (ж збе 000/| ро шити и и плати ке пововнати нави КУ ши ще ше "А | а с 258 їй пу, у | що |. 1 у! ! | | І | їй т І ! сін. ' ще т Ї Ї

ПЕ) І і ; шу Ї 1 а фр ше Інд ОЇ ше 65 я Приклодів? уся тт я -- Котик тії миши І но птн нт тн с |У Но Іжекою Ну і І Ї їй ж щи в І я зе нею, Її ж І ж дечані г РУ я 7 - її нят х шен г панни ни 7 ! жк І Тв | : І | с : -ой | І зо | 1: | в те и нема и ис п РОДОВІ НО ши ча и ШИ ШЕ й ме К ін ! у Ме | І Є рекет ! ; : 1 ій і ї. Те шт. І

Ф ! тм В ше. : ти І Я я і; Ї с і 1 І Ї їх ро і-й У : ї -20 | Я і : ! ї п в. ПЕ ЩЕ

І | г шу 1 щі | | : і | А І бо б5 тю ГЕ ї : ! оте: т і ! . ! | іх : -ай й ; Ше зо | ц і ве Х | а

КЕ яка : Й; пи нн ес шо сл Я і | ; Ї ; Її | ДА | І

А р дні що | шо 1 г г я Ї Ї

ГФ! ! |! : ї 1 ї: | й й Г : бо 65 ев ас В я анна Би ав Зк и птн нт Пи пон пи

ГГ ши ше бе що що ря ну КТК ТАК

І? | | ГАЗИ

Є Ко! і Й І она МОН в: ЗИ МОЖНО нашо р м и я или ж ШИ ни ШИН Х !

Б ен. 801 Ж на 0001 й Пе ШЕ ШІ: я » . і г : Ї Ї их -и шо | ! ! | | Я щі

ФО бін, В їх | ж І, 65

! й ВИНИК; : г ИН щи ше ост зи ами и з З х С : ! Е І З - о:

Без іє не. 00001 жо ши и

Кк й ТЕ І Й Я й 7 ДА Бе Й и а НЯ 1 1 ! | й р, ї ВЕ З Ге | | що ай ! - і ї у й (Ф) іме) бо б5 то | і ! 1 ооо п ! тя Ісбіввб. ЯКО 15 г ше я вк не ОКО. А а ВУ ІБН кі І Мн авг г " ще пе 1 тиші

І» : : ! | у "і -и 1 ; 1 ! ШЕ Як; ШИ с ж | | | поч, чен, ПО Її м ШІ и З ШО В Я ЗАЙ НН М. о г 11 ! ! і ЧЕ; ! Ї ; ! : шо | ' Нову ше б5

45. ! | Е й ' с б.

І са зо Ї, у | | | , Бк

(Ф) ко во

65

Т.О б сш. ше 0 АББВКІ0у у їж | | б з о Її 4 І ! ! 1 щи ! - вона КК

НН М НААН ВАН ИН ПАХВ боках НИЄ він ВККС 17 обо бін я. І 5 декор. т я! 30. 1 ! : Що . Т 7 Те Гео. І В. | 5 Її щь о Тр її со ! | : ! ! ячна се ЧИ! 1 : ШИ ! І | : Й Т Її - с ов Що сн (ЖИ сн, ІВ В. | ї І Що ! Ж в. Й ши т Їж | ! ру 1 й і і ! 1 ся і 1 о г екон, в ІТ ЕЕ ВЕ

Ф) т 60 б5

Я ден ся тей Й 57 т ї й їх т мон ВІ

ТАС

КТ о

ЕТ ЕТ ТТ тт

Бо тд суч ш- Кт виш -О- ян

Щ; Й | о | 7 | | : | Ї | | | | ке ! ге 7 їж | т - т: | -- с а МИ й" Її є ря веж, й І? с ! й . І і - и | ь ї Е х» | | Ів І ! з ВБ | г | Но, й Кк що | і й Е ним а |. А а: 1 | її ти з я 17 З Ї р-н ак о 0. 1 бо б5

А 19 г Й ко ук І

Й з : Гуссч їх Е - | Гай : г ши зо ! і ї пе ж 335 ОН, об ї тес го іш м пе | ою во г тя (неон, ГО рр пиши ши я НН 3 41 5 хз» ! щ | 1 ! Б Се ! ; ше ій : І ш |! ще

Ве ваш ши по ВИ виш Волин

ФВ іс, хи ОВО Ж зи ер | сей. ЩЕ 5» ої х ІЙ ; : : (у 4 їх !

Й : ; ; (Ф) ко 60 б5 іш іш Її дою шою шо си І ВОВК. ши си що ол 1 326 ск, Гб... ЩО В х |Як ж 1 | х, ; х . ФІ : с : з ї | | | Ї і | в

ЗБ: і й що! : х у йо оч й 530 Е ноу Ї І: ри р ЩІ рн ) в | | | | | 15 ша М аю | шо : І ро Ї юю ши шщ ( Оу о 60 б5

Прикладні |В ІВ 0 Жонфік- В Кай а С 1 1-0 | Мав ше | ШИ! тю ДК й | о не ії : ек ' З

ШИ. Ж : ве, рі С : її я 1 : її ок: :

Я Я : й х: . с

Сполуки загальної формули (І) володіють, як було встановлено, широкими можливостями для застосування в терапевтичних цілях, відповідно володіють високим терапевтичним потенціалом. Особливо при цьому слід зазначити можливість їхнього застосування в тих випадках, коли важливу роль грає інгібування специфічних кіназ, які беруть участь у регуляції клітинного циклу, насамперед інгібувальна дія, яка впливає на сч проліферацію пухлинних клітин людини, яки культивуються, а також на проліферацію інших клітин, таких, - наприклад, як ендотеліальні клітини.

За результатами РАСсСз5-аналізу (сортування клітин методом збудженої флуоресценції) вдалося встановити, о що викликане запропонованими у винаході сполуками інгібування проліферації клітин опосередковується (Се) затримкою клітин головним чином у б2/М-періоді клітинного циклу. Клітини в залежності від їх конкретного

Зо типу, який використовують у аналізі, затримуються в цій фазі клітинного циклу протягом визначеного проміжку - часу, після чого настає запрограмована загибель клітин. Затримка клітин у о 5/М-періоді клітинного циклу ініціюється, наприклад, інгібуванням специфічних кіназ, яки беруть участь у регуляції клітинного циклу.

Дослідження, що проводилися на організмах-моделях, таких як Зспігозасспаготусез ротре або Хепориз, або ж « дослідження, яки проводилися на людських клітинах, свідчать про те, що перехід від б о-періоду до мітозу 7 70 регулюється кіназою СОКТ/циклін В (Мигвге, 1990). Ця кіназа, названа також "фактором стимуляції мітозу" (МРЕ с від англ. "тівіз рготоїіпуо Тасіог), фосфорилює та регулює тим самим безліч різних білків, таких, з наприклад, як ядерні пластинки, кінезинподібні моторні білки, конденсини та матриксні протеїни комплексу

Гольджі, що відіграють важливу роль у руйнуванні оболонки клітинного ядра, у поділі центросом, у формуванні мітотичного веретена розподілу, у конденсації хромосом та у руйнуванні комплексу Гольджі (Міда. Е., 2001). В 75 однієї з мишачих клітинних ліній з чуттєвим до температури мутантом кінази СОКІ після підвищення ї температури спостерігається швидке руйнування кінази СОКІ та наступна за ним затримка клітин у (є) бо/М-періоді клітинного циклу (Тло та ін. 1990). Обробка людських пухлинних клітин інгібіторами зі с спрямованою проти СОК/цикліна В дією, такими, наприклад, як бутиролактон, також призводить до затримки клітин у Со/М-періоді та наступному їх апоптозу (Мізпіо та ін., 1996). Іншою кіназою, яка відіграє визначену - 70 роль у С»о-періоді та мітозі, є Роіо-подібна кіназа 1 ("Роіо-йКе Кіпазе 1", РІК!), яка відповідальна за дозрівання центросом, за активацію фосфатази Сас25сС, а також за активацію стимулюючого анафазу комплексу

Ко) " й " : . Я пе .

Сапарназе рготоїїпуд сотріех") (Сіомег та ін., 1998, Оіап та ін., 2001). Ін'єкція антитіл до РІК! приводить до затримки у С2-періоді нетрансформованих клітин, на відміну від яких затримка пухлинних клітин відбувається у мітозі (їапе та Мідо, 1996). Крім цього відповідно до літературних джерел істотну функцію при 59 входженні в мітоз виконує й протеїнкіназа ацйгога В. Ця кіназа ашгога В фосфорилює гістон НЗ на Зег11 та тим

ГФ) самим ініціює конденсацію хромосом (Нзги .МУ. та ін., 2000). Однак специфічна зупинка клітинного циклу у т бо/М-періоді може також ініціюватися, наприклад, у результаті інгібування особливих фосфатаз, таких, наприклад, як Сас25с (Кизгвзеї! та Мигве, 1986). Дріжджі з дефектним геном сас25 затримуються у о о-періоді, У той час як понадекспресія сас25 призводить до передчасного входження у мітоз (Киззеї! та Мигзе, 1987). Разом 60 із тим затримка клітин, відповідно зупинка клітинного циклу у б2/М-періоді може також ініціюватися в результаті інгібування визначених моторних білків, тобто так званих кінезинів, як, наприклад, Ед5 (Мауег та ін., 1999), чи стабілізуючими або дестабілізуючими мікротрубочки агентами (наприклад колхіцином, таксолом, етопозидом, вінбластином, вінкристином) (ЗСПіЙ та Ногміїг, 1980).

Запропоновані у винаході сполуки загальної формули І!, їхні ізомери та їх фізіологічно сумісні солі з бо урахуванням їхніх біологічних властивостей придатні для лікування захворювань, при яких характерна надлишкова або аномальна проліферація клітин.

До подібних до захворювань відносяться, наприклад, вірусні інфекції (наприклад ВІЛ та саркома Капоши), запальні процеси й аутоімунні захворювання (наприклад, коліт, артрит, хвороба Альцгеймера, гломерулонефрит та процеси, яки відбуваються при загоєнні ран), бактеріальні, грибкові та/(або паразитарні інфекції, різні типи лейкемії, лімфома, солідні пухлини, шкірні захворювання (наприклад псоріаз), захворювання кісток, а також серцево-судинні захворювання (наприклад, рестеноз та гіпертрофія). Крім цього запропоновані у винаході сполуки ефективні як захист клітин, що проліферують (наприклад, волоскових клітин, ентероцитів, гемоцитів та клітин-попередників) від ушкодження їх ДНК під впливом радіації, під впливом УФ-випромінювання та/або при 70 цитостатичній терапії (Оаміз та ін., 2001).

Запропоновані у винаході нові сполуки можуть використовуватися для попередження, короткострокового або довгострокового лікування зазначених вище захворювань, у тому числі й у поєднанні з іншими діючими речовинами, які застосовують при тих же показаннях, наприклад з цитостатиками.

Дію запропонованих у винаході сполук визначали, наприклад, на клітинах Нег/ аз у досліді на цитотоксичність /5 З використанням людських пухлинних клітин, які культивували, та/або шляхом ЕАСсС5-аналізу. Запропоновані у винаході сполуки при їх дослідженні обома цими методами виявили ефективність від доброї до дуже доброї, тобто, наприклад, отримане в досліді на цитотоксичність з використанням клітин Неї! аЗ значення ЕСво складало менше 5мкмолей, як правило, навіть менше 1мкмоля.

Визначення цитотоксичності на людських пухлинних клітинах, які культивуються

Для визначення цитотоксичності на людських пухлинних клітинах, які культивуються, пухлинні клітини рака шийки матки лінії Несаз (отримані з Американської колекції типових культур (АТСС)) культивували. у

Е12-середовищі Хема (фірма Ійе Тесппоіодіез) та 1090-вій фетальний телячій сироватці (фірма Ше

Тесппоодіез) та збирали у фазі логарифмічного росту. Потім клітини Не аЗ вносили у 96-лункові планшети (фірма Созіаг) із щільністю 1000 клітин на лунку та інкубували протягом ночі в інкубаторі (при 372С у атмосфері з сч бу-вим вмістом СО2»), при цьому по б лунок на кожнім планшеті заповнювали тільки культуральним середовищем (по З лунки використовували як контроль з культуральним середовищем та по З лунки о використовували для інкубації з відновленим барвником блакитного кольору АІатагВіце). Діючі речовини додавали до клітин у різних концентраціях (у розчиненому у ДМСО вигляді, кінцева концентрація 195) (досліди з діючими речовинами у кожній з досліджуваних концентрацій проводили в трьох повторностях). Після інкубації Га зо протягом 72год. у кожну лунку додавали по 20мкл барвника АіатагВінце (фірма АссиМеа Іпіегпайопаї) та клітини інкубували ще протягом 7год. Для контролю в З лунки додавали по 20мкл відновленого барвника АІатагВіце - (реактив АІатагВіце, автоклавований протягом ЗОхв.). Після інкубації протягом 7год. визначали зміну кольору ю реактиву АІатагВіце в окремих лунках у флуоресцентному спектрофотометрі фірми РегкіпЕІтег (довжина хвилі збудливого випромінювання 53Онм, довжина хвилі випускаючого випромінювання 59Онм, 15 щілин, час ікс, інтегрування 0,1с). Кількість реактиву АіІатагВіце, яка прореагувала (змінила колір), є мірою метаболічної ї- активності клітин. Відносну активність клітин розраховували у відсотковому відношенні до контролю (клітини

Негаз без інгібітору) та за отриманим значенням визначали концентрацію діючої речовини, при якій активність клітин інгібується на 5095 (ІС»о)- При цьому відповідні величини обчислювали на основі середнього значення за результатами трьох окремих дослідів з поправкою на значення, отримане у досліді без інгібітору (контроль з «

Культуральним середовищем). 8 с ЕАСЗ-аналіз й й Пропідіййодид (ПИ) стехіометрично зв'язується з дволанковою ДНК та завдяки цій його властивості и? придатний для визначення кількості клітин, яка виражається у відсотках, які знаходяться у о 4-, З- та б2/М-періойах клітинного циклу, на основі вмісту ДНК у клітині. Клітини, які знаходяться у б д- та б.-періоді,

Містять диплоїдну ДНК (2М), а клітини, що знаходяться у С-періоді або у мітозі, містять АМ ДНК. -і Для фарбування пропідіййодидом, наприклад, 0,4млн. клітин Не аЗ висівали у колбу для культивування б» об'ємом 75см2 та через 24год. до клітин додавали 195-вий ДМСО як контроль, відповідно досліджувану речовина в різних концентраціях (у 196-вому ДМСО). Потім клітини протягом 24год. інкубували в присутності досліджуваної с речовини, відповідно ДМСО, після чого клітини промивали дворазовим забуференим фосфатом фізіологічним шу 20 розчином (ЗФР) та відокремлювали за допомогою трипсину/ЕДТК. Далі клітини центрифугували (1000об6./хв.,

Бхв., 42С) та осад у пробірці, який містив клітини, після центрифугування двічі промивали ЗФР, а потім клітини

Ко) ресуспендували у 0, їмл ЗФР. Після цього клітини фіксували 8095-вим етанолом протягом 16бгод. при 42С або ж протягом 2год. при -202С. Фіксовані клітини (1092 клітин) центрифугували (1000об./хв., 5хв., 42С), промивали ЗФР та потім знову центрифугували. Осад у пробірці, якій містив клітини, після центрифугування ресуспендували у 22 2мл тритона Х-100 у 0,2595-вому ЗФР та інкубували протягом 5хв. на льоді, після чого додавали 5мл ЗФР та

Ф! повторно центрифугували. Осад у пробірці, якій містив клітини, після центрифугування ресуспендували у З5ОмМкл розчину барвника ПИ (0,1мг/мл РНКази А, 1Омкг/мл пропідіййодиду в однократному ЗФР). Потім клітини протягом о 20хв. інкубували у темряві в присутності буферного розчину барвника, після чого їх переносили у ємності для

ЕАСЗ-аналізу зразків. Вміст ДНК у клітинах визначали у РАСЗ-аналізаторі фірми Весіоп Оіскіпвопо з 60 використанням аргонового лазера (потужність Х00мвт, довжина хвилі випромінювання 488нм) та програми ОМА

Сеїї Сцеві (фірми ВО). Логарифмічну флуоресценцію ПИ визначали за допомогою смугового фільтра (ВР 585/42). Для кількісної оцінки популяцій клітин, що знаходяться в окремих періодах клітинного циклу, використовували програму Мейанії ІТ, розроблену фірмою Весіоп ОіскКіпзоп.

Сполуки загальної формули (І) можна застосовувати індивідуально або в сполученні з іншими б2 запропонованими у винаході діючими речовинами, а за певних умов - й в сполученні з іншими фармакологічно активними діючими речовинами. Як приклад прийнятних лікарських форм можна назвати таблетки, капсули, супозиторії, розчини, зокрема розчини для ін'єкцій (підшкірних, внутрішньовенних, внутрішньом'язових) та інфузії, мікстури, емульсії або порошки, яки диспергуються. На частку фармацевтично активних(-ої) сполук(-и) у таких лікарських формах повинно приходитися в кожному випадку від 0,1 до 9УОмас.9о, переважно від 0,5 до 5Омас.оо, від загальної маси препарату, тобто вміст фармацевтично активних(-ої) сполук(-и) у лікарських формах повинний бути достатнім для введення лікарської речовини в організм у дозуваннях, інтервали яких зазначені нижче. Такі дози при необхідності можна розподіляти на кілька прийомів удень.

Відповідні таблетки можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини або діючих речовин з 7/0 Відомими допоміжними речовинами, наприклад інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, зв'язувальними агентами, такими як крохмаль або желатин, змащувальними речовинами, такими як стеарат магнію або тальк, та/або засобами для забезпечення депо-ефекту, такими як карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат або целюлози полівінілацетат. Таблетки можуть також складатися з декількох шарів.

Відповідним чином можна виготовляти драже, шляхом нанесення на отримані аналогічно таблеткам ядра покриття зі звичайно застосовуваних у цих цілях матеріалів, наприклад колідона або шелаку, гуміарабіка, тальку, діоксида або титана цукру. Ядра драже для забезпечення ефекту або щоб уникнути несумісності можна також виготовляти багатошаровими. Так само й оболонка драже також може складатися для забезпечення депо-ефекту з декількох шарів, при цьому можна використовувати допоміжні речовини, зазначені вище для го таблеток.

До складу мікстур на основі запропонованих у винаході діючих речовин, відповідно їхніх комбінацій додатково можуть входити також підсолоджувальна речовина, така як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, а також поліпшувач смаку, наприклад ароматизатор, такий як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім цього мікстури можуть містити суспендувальні допоміжні речовини або ті, що згущують, такі як сч ов Ннатрійкарбоксиметилцелюлоза, змочувальні агенти, наприклад продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або консерванти (захисні речовини), такі як п-гідроксибензоати. і)

Розчини для ін'єкцій або інфузії одержують за відомою технологією, наприклад з додаванням агентів, яки додають ізотонічність, консервантів, таких як п-гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як лужнометалічні солі етилендіамінтетроцтової кислоти, та при необхідності з застосуванням емульгаторів та/або диспергаторів, с зо при цьому, наприклад, при застосуванні води як розріджувач при необхідності можна використовувати органічні розчинники в якості гідротропних солюбілізаторів або допоміжних розчинників, та потім розливають по пляшках 7 або ампулах для ін'єкцій, відповідно по пляшках для інфузії. ю

Капсули, які містять одну або кілька діючих речовин, відповідно комбінації діючих речовин, можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючих речовин з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт, та ісе) розфасовуванням отриманої суміші в желатинові капсули. ї-

Відповідні супозиторії можна виготовляти, наприклад, змішуванням з передбаченими для цієї мети носіями, такими як нейтральні жири або поліетиленгліколь, відповідно їхні похідні.

Як приклад допоміжних речовин, які використовують при приготуванні лікарських форм, можна назвати воду, фармацевтично прийнятні (нешкідливі) органічні розчинники, такі як парафіни (наприклад, фракції мінеральної « олії), олії рослинного походження (наприклад, арахісова або кунжутна олія), моно- або поліфункціональні з с спирти (наприклад, етанол або гліцерин), носії, такі як природне борошно гірських порід (наприклад, каолін,

Й глиноземи, тальк, крейда), синтетичне борошно гірських порід (наприклад, високодисперсна кремнієва кислота и?» та силікати), цукри (наприклад, очеретяний, молочний та виноградний цукор), емульгатори (наприклад, лігнін, відпрацьований сульфітний щелок, метилцелюлоза, крохмаль та полівінилпіролідон) та речовини, що змащують, (наприклад стеарат магнію, тальк, стеаринова кислота та лаурилсульфат натрію). -І Отримані на основі відповідних діючих речовин препарати вводять в організм звичайними методами, переважно перорально або трансдермально, переважно перорально. У випадку перорального введення ме) відповідні таблетки можуть, як очевидно, крім вищевказаних носіїв містити також добавки, такі, наприклад, як с цитрат натрію, карбонат кальцію та дикальційфосфат, разом з різного роду наповнювачами, такими як крохмаль, 5о переважно картопляний крохмаль, желатин та т.і. Крім цього при виробництві таблеток можуть - використовуватися також змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк. У

Із випадку водних суспензій діючі речовини крім вищеописаних допоміжних речовин можна також змішувати з різного роду покращувачами смаку або барвниками. Для парентерального введення можна використовувати розчини діючих речовин із придатними для цієї мети рідкими носіями.

При внутрішньовенному введенні доза, яка вводиться в організм, складає від 1 до 100Омг на годину, переважно від 5 до 500Омг на годину. (Ф) Однак у деяких випадках, а саме, у залежності від ваги тіла пацієнта, відповідно шляху введення, ка індивідуальної реакції організму на лікарський засіб, типу фармацевтичної композиції та її природи та від моменту введення лікарського засобу, відповідно періоду часу, протягом якого вводиться лікарський засіб, бо доза, яка вводиться в організм, може відрізнятися від зазначених вище кількостей. Так, зокрема, іноді може виявитися достатнім використовувати діючу речовину або діючі речовини у дозуванні, меншому, ніж зазначена вище нижня межа, тоді як в інших випадках може знадобитися використовувати діючу речовину або діючі речовини в дозуванні, яке перевищує вищевказану верхню межу. При необхідності введення діючої речовини або діючих речовин у більшій дозі (дозах) може виявитися доцільним дробити її на кілька більш дрібних доз з 65 розрахунку на кілька прийомів на день.

Нижче винахід проілюстрований на прикладах, у яких представлені сполуки деяких лікарських форм та які не обмежують його обсяг.

Приклади фармацевтичних композицій

А) Таблетки о ловом

Тонкоподрібнену діючу речовину змішують з лактозою та з частиною від всієї передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю. Отриману суміш просівають, після чого її зволожують розчином полівінилпіролідону у воді, місять, гранулюють у вологому стані та сушать. Отриманий гранулят разом із іншою кількістю кукурудзяного крохмалю та стеаратом магнію просівають та змішують між собою. З отриманої суміші пресують таблетки необхідної форми та розмірів.

Б) Таблетки см я под о юю сч

Тонкоподрібнену діючу речовину змішують з частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного -- крохмалю, лактозою, мікрокристалічною целюлозою та полівінилпіролідоном, отриману суміш просівають та разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю та водою переробляють у гранулят, який сушать та просівають. о

Далі додають натрійкарбоксиметилкрохмаль та стеарат магнію, перемішують та з отриманої суміші пресують «0 таблетки необхідних розмірів.

Зо В) Розчин в ампулах - діюча речовина 5БОмг хлорид натрію /БОмг « з вода для ін'єкцій Бмл 7 с Діючу речовина при її власному значенні рН або при необхідності при рН від 5,5 до 6,5 розчиняють у воді "» та змішують із хлоридом натрію, який використовують як агент, що додає ізотонічність. Отриманий розчин " фільтрують у непірогенних умовах та фільтрат в асептичних умовах розфасовують у ампули, які потім стерилізують та запаюють. Такі ампули можуть містити 5мг, 25мг або 5Омг діючої речовини. -І

Claims (8)

1. Формула винаходу

   1 1. Сполуки загальної формули (І) цу 5 в! Її Ко) я І г й А. | в І І ІЧ в (Ф) ве ре юю що у якій 60 В являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає водень, МН 5, ХН, галоген та необов'язково заміщену одним або декількома атомами галогену С.і-Сзалкільну групу, В? являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає водень, СНО, ХН, -Х-С 4-Соалкіл та необов'язково заміщену С.і-Сзалкільну групу, ВЗ та В" мають ідентичні або різні значення та являють собою залишок, вибраний із групи, яка включає бо необов'язково заміщений С /-Сзралкіл, Со-Сіралкеніл, Со-С.ралкініл, арил, гетероарил, Сз-Свциклоалкіл,

   С3-Свгетероциклоалкіл, -Х-арил, -Х-гетероарил, -Х-циклоалкіл, -Х-гетероциклоалкіл, -МЕЗ-арил, -МВ З-гетероарил, -МЕЗ-циклоалкіл та -МЕЗ-гетероциклоалкіл, або являють собою залишок, вибраний із групи, яка включає водень, галоген, СОХКЗ, СОМ(ЕУ)», СОВЗ та ХА, або ЕЗ та В" разом утворюють 2-5-ч-ленний алкільний місток, який може містити 1-2 гетероатоми, В? являє собою водень або залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений

   С.-Сралкіл, Со-Суралкеніл, Со-Сралкініл, арил, гетероарил та Сз-Сециклоалкіл, або ВЗ та КУ або Кк" та КЗ? разом утворюють насичений або ненасичений Сз-Слалкільний місток, який може 70 містити 1-2 гетероатоми, В? являє собою необов'язково заміщений арил або гетероарил, В" являє собою водень або -С-0О-Х-С.-Суалкіл, і Х означає в кожному випадку незалежно від інших його значень О або 5, ВЗ являє собою в кожному випадку незалежно від інших його значень водень або залишок, вибраний із групи, 75 яка включає необов'язково заміщений С.-С;алкіл, Со-С;алкеніл, Со-С,алкініл та феніл, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їхніх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей.
2. 2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що Х та 25 мають зазначені вище значення, а ВЕ являє собою водень, В? являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає групу СНО, ОН та СНУ, ВЗ та ВЕ" мають ідентичні або різні значення та являють собою залишок, вибраний із групи, яка включає водень, необов'язково заміщений С.-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл та Сз-Сциклоалкіл, або ВЗ та В" разом утворюють Со-Свалкільний місток, см В? являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С 1-Соалкіл, і)

   С.-С.ралкеніл, Со-Сіоалкініл та Сз-Сециклоалкіл, або ВЗ та ВЕ? або В" та КО разом утворюють насичений або ненасичений С3-Слалкільний місток, який може містити 1-2 гетероатоми, і сем ВЕ" являє собою водень, «- необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. ів)
3. 3. Сполуки за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що со В"- В», В", ВЗ та Х мають зазначені вище значення, а 25 являє собою залишок загальної формули - " , вз - с де з п означає 1, 2, З або 4, ВО являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С 1-Свалкіл,

   С.-С.алкеніл, Со-Свалкініл, -СОМН-С.-Сралкілен, -О-арил, -О-гетероарил, -О-циклоалкіл, -О-гетероциклоалкіл, -і арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл, або являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає б» -0-С.-Свалкіл-0!, -СОМ8-С.-Сіралкіл-07, -СОМУ-Со-Сралкеніл-О!, -СОМЕ8-0?, галоген, ОН, -50ОЖ, -30,М(в 8)», -СОВ8, -СсоОв8, -Щ(В88)5, -ЯНСОвВ8, СОМ 8О-С.-Суралкіл-С! та СОМА8О-О2, де і-й 20! означає водень, -МНСОКУ або залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщену - 70 -МН-арильну, -МН-гетероарильну, арильну, гетероарильну, Сз-Свциклоалкільну та гетероциклоалкільну групу, а КЗ 02 означає водень або залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщену арильну, гетероарильну, Сз-Свгетероциклоалкільну, Сз-Свциклоалкільну та С.-С,алкіл-С3-Сациклоалкільну групу, ВО має ідентичні або різні значення та являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С.--Свалкіл, Со-Свалкеніл та Со-Свалкініл, -0О-С.--Свалкіл, -О-Со-Свалкеніл, -0О-Со-Свалкініл, С3-Свгетероциклоалкіл та Сз-Сециклоалкіл, або являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає водень, іФ) -сомно, -СоОВ8, -осСоМм(), -ЩЕЗ)5, -ІЯНСОВ8, -МНСОМ(ВЗ)», -МО» та галоген, або ко розташовані поруч один з одним залишки КЗ та КО разом утворюють місток загальної формули . , во Із р ні | боМ-- 2 зи от --я щі | Я о (8) 65 ' '

   г ' , у ї Хуст 0 ' М во -- . ; ; ' (Си Сзалкільс! зд де М означає О, 5 або МА", т означає 0, 1 або 2, а В" являє собою водень або С.-Соалкіл, і В"? являє собою водень або залишок, вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, -С.--Сзалкілфеніл, -С.і-Сзалкілпіридил, -С.-Сзалкілпіразиніл, /5 -С41-Сзалкілпіримідиніл та -С4-Сзалкілпіридазиніл, ВЗ являє собою С.-Свалкіл, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей.
4. 4. Сполуки за будь-яким одним з пп. 1-3, які відрізняються тим, Що 23-25, В8 та Х мають зазначені вище значення, а В" являє собою водень, В? являє собою СН», і В являє собою водень, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а с також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. о
5. 5. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що призначена для застосування як лікарський засіб.
6. 6. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що призначена для застосування як лікарський засіб, який має антипроліферативну дію. с
7. 7. Фармацевтична композиція, яка містить як діючу речовину одну або кілька сполук загальної формули (І) «- за будь-яким одним з пп. 1-4 або її (їх) фізіологічно прийнятну сіль, при необхідності разом зі звичайними допоміжними речовинами та/або носіями. Іо)
8. 8. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) «со ов , В | ї- вва т А, З шт ва й « | | в - с щі ве

   (й . ни де К"-Е" та Х мають значення, зазначені у пп. 1-4, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (ІІ) їв ,

   це. р М х МО шви: В пе с І М М шу | . їж Кз й цТЕ де В'!-К? та Х мають значення, зазначені у пп. 1-4, а Ї означає відхідну групу, піддають взаємодії з необов'язково заміщеною сполукою загальної формули (ЇЇ) в я в, ГФ) МІ Н іме) во СО де К5 та ВЕ" мають значення, зазначені у пп. 1-4. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 8, 15.08.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 65 науки України.