UA76940C2 - Polycation bioconjugates capable of transporting active substances of different types in patient's body - Google Patents
Polycation bioconjugates capable of transporting active substances of different types in patient's body Download PDFInfo
- Publication number
- UA76940C2 UA76940C2 UA2002010706A UA2002010706A UA76940C2 UA 76940 C2 UA76940 C2 UA 76940C2 UA 2002010706 A UA2002010706 A UA 2002010706A UA 2002010706 A UA2002010706 A UA 2002010706A UA 76940 C2 UA76940 C2 UA 76940C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- molecules
- general formula
- polycationic
- bioconjugates
- bioconjugate
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 30
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 30
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 claims description 4
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 claims description 3
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 239000004970 Chain extender Substances 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims 1
- 241001482237 Pica Species 0.000 claims 1
- 229940118377 Vitamin antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims 1
- 210000004124 hock Anatomy 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 abstract description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Substances Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 3
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- 241000219112 Cucumis Species 0.000 description 2
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000035322 succinylation Effects 0.000 description 2
- 238000010613 succinylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 2
- MEXAGTSTSPYCEP-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.NCCCC[C@H](N)C(O)=O MEXAGTSTSPYCEP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010002913 Asialoglycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SSTPBQDODAUKQM-UHFFFAOYSA-M C(CCC(=O)O)(=O)[O-].S(=O)(=O)(O)O.[Na+] Chemical compound C(CCC(=O)O)(=O)[O-].S(=O)(=O)(O)O.[Na+] SSTPBQDODAUKQM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 101100291267 Drosophila melanogaster Miga gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 description 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 description 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 241000350393 Sinna Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZCSLHYZEQSUNV-UHFFFAOYSA-N [Na].OB(O)O Chemical compound [Na].OB(O)O CZCSLHYZEQSUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000026792 palmitoylation Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
Опис винаходу
Об'єктом даного винаходу є одержання біокон'югатів на основі полікатіонів, які придатні для доставки 2 активних речовин різного виду в організмі пацієнта, тобто для виконання функцій носіїв.
Нові полікатіонні біокон'югати згідно з винаходом одержуються зв'язуванням хімічними зв'язками молекул
МКЮМУХІ і/або К()МХ), які несуть функціональні групи, що відповідають за кон'югацію, які можуть бути або ідентичними або (дві або більше, тобто "х") різного виду, з даними молекулами, які представляють ізополіпептидні полікатіони, які мають вільні д-аміногрупи як молекули-носії, і біокон'югати, синтезовані таким способом, можуть виражатися загальною формулою (І); пан ТЯ ТК ть за: Гая ей кед в п з ядеія ду ся л ()
ШЕ ас Ето ТК НЯ форт т и в МИ Не КУ Я ре Й «Ж ан кв іа Ку ни в
Те Вес їж З гА ті желе щ
ЕК ни С
Бех не У Кн ск: сій -. ТМ ні і у полікатіонних біокон'югатів існують ізополіпептидні полікатіонні молекули-носії (надалі: молекули-носії), які мають вільні х-аміногрупи, що можуть виражатися загальною формулою (І/а): (Уа) с що Митні нив кан ей: і9) не Боран Ес іс Кік М и сін я вт ВШ діннньс: свй тепле
ЕЕ
Не: УЩЩИ
Кана « . Я (о) (вільна у-аміногрупа) і у кожній молекулі-носії загальної формули (І/а) існують мономери тієї ж конфігурації (тобто, або О- або «(О з І), а окремі мономери не зв'язуються між собою аміногрупами у о-позиціях, але зв'язуються ними, згідно з М величиною "т", у інших позиціях аміногруп (тобто, у Д-, у-, 6б-, є і т.д.) і тому їх структури відмінні від тих, що містяться у поліпептидах, утворених звичайними о-амінопептидними зв'язками, які головним чином трапляються в організмах ссавців, де: « "г є середньою величиною, що знаходиться між 20 та 400; "т"-0,1,2,3,...К; шщ с "КЮМХ)" позначає підсилюючі молекули і/або зв'язуючі молекули, кон'юговані ковалентними (-К) зв'язками й з ізополіпептидною полікатіонною молекулою-носієм та «» "К)МхХ) позначає підсилюючі молекули, кон'юговані іонними (-і) зв'язками з ізополіпептидною полікатіонною молекулою-носієм, тоді як згадані підсилюючі та зв'язуючі молекули, які мають відповідні функціональні групи для кон'югації, можуть бути або ідентичними або (дві або більше, тобто "х") різного виду, -І і підсилюючі молекули можуть кон'югуватися - безпосередньо і/або
Фо - опосередковано через зв'язуючу молекулу,
Ге) і, окрім цього, поява зв'язку (КЮМхХ)| та Ї)МхХ)| у тому ж полікатіонному біокон'югаті, позначається МКК/Л)МХ). На основі загальної формули (І) нових полікатіонних біокон'югатів згідно з винаходом можуть бути т- виведені подальші молекулі загальної формули (І), (1), (ІМ), (МІ), (МІ), (ІХ), (Х), (ХІ) ії схематичної о формули (М), (МІП), (ІХ/а), (Х/а), (ХІ/а).
У випадку, коли підсилюючі молекули (Ех), які можуть бути або ідентичними або (дві або більше, тобто "ху різного виду, безпосередньо кон'югуються ковалентними зв'язками з даними молекулами, які представляють Молекули-носії загальної формули (І/а), тоді:
КЮМХІ-Ехдрї,
Ф) і нові полікатіонні біокон'югати виражаються загальною формулою (ІІ): іме) перен (1 . . - Зак ее Я
Зго-иатінтя: ері Мажецех питати р я че я а СЬКИМ МВ Ки и я
Бек ОБ В як й 7 ів ері с УЗН, ска Що в; 65 жк свід
У випадку, коли зв'язуючі молекули винятково аніонного характе --Сх 1, які можуть бути або ідентичними і або (дві або більше, тобто "х") різного виду, кон'югуються ковалентними зв'язками з даними молекулами, які представляють молекули-носії загальної формули (І/а), то з'являється додаткова можливість для встановлення іонних зв'язків з катіонами, які можуть бути або ідентичними або (два або більше, тобто "х") різного виду, і потім:
КЮМХІСхро і нові кон'югати виражаються загальною формулою (ІІІ): (1) 70 еф нте в ва ни ме
Бр: пд
У випадку, коли підсилюючі молекули (ЕхекіІ, які можуть бути або ідентичними або (дві або більше, тобто "Х) різного виду, опосередковано кон'югуються ковалентними зв'язками з даними молекулами, які представляють молекули-носії загальної формули (1/а), через зв'язуючі молекули (СХ ск), які також можуть бути або ідентичними або (дві або більше, тобто "х") різного виду, тоді:
КЮМХІ-ІСхоксЕхекірз» і нові полікатіонні біокон'югати виражаються загальною формулою (ІМ):
Що с
ПЕРсае тв Кор: ОК овен сти нс ікерся: раку сли ов сок не З С о и шар я шин я пива ща 8 Бе
Ей ев сист Банк аку тк (ех (ав) зо де ни Кожен ЕНЕОНХ
НК дет о етан Кс Кейс «ЇЇ
Це 7 (о)
У випадку коли підсилюючі молекули (Ех) і/або |Схок-ЕХек)| або зв'язуючі молекули |(-)Сх)| аніонного Ге характеру також кон'югуються з даними молекулами, які представляють молекули-носії загальної формули (1/а),
Зо і, окрім того, серед "р., ро і ра" величина щонайменше двох із них більша 0, тоді: в. 1» В2 1 Рз
КМ (Ех ІСхоксЕхекІрз КО Схрг, і нові полікатюнні біокон'югати виражаються схематичною формулою (М):
ЖЖ В Що в
Я НК ТОВАРА КИ ПК
-і
І
(о) се) щ» (42) ще "Ех" У ТЕхДрї позначає підсилюючі молекули Ех різного (М) виду, беспосередньо кон'юговані ковалентними
ГФ) зв'язками з даними молекулами, які представляють молекули-носії загальної формули (1/а) і юю "і" вказує чи ідентичні (1-1) підсилюючі молекули Ех, кон'юговані з даною молекулою-носієм за допомогою ковалентних зв'язків (1-1) або чи вони різного виду, з числом "і" (і-2, 3, ... "х" виду), і во "Ч-5Єх" у КОСхдро позначає зв'язуючі молекули (-)Сх різного виду ("х") винятково аніонного характеру, кон'юговані ковалентними зв'язками з даними молекулами, які представляють молекули-носії загально формули (і/а), для того, щоб зробити їх придатними до встановлення іонних зв'язків з катіонами, і "|" вказує чи ідентичні (|(-1) зв'язуючі молекули (-)Сх, кон'юговані ковалентними зв'язками з даною молекулою-носієм або чи вони різного виду, з числом "|" (і-2,3,.... хі ве "Сх-ЕХ" у |Схок-ЕХек|рз позначає підсилюючі молекули Ех різного ("х") виду, опосередковано кон'юговані ковалентними зв'язками через зв'язуючі молекули Сх різного ("х") виду, і ці молекули Сх також кон'югуються ковалентними зв'язками з даними молекулами, які представляють молекули-носії загальної формули (1/а), і "СК" вказує чи ідентичні зв'язуючі молекули Сх (ск-1), кон'юговані ковалентними зв'язками з даною молекулою-носієм, або чи вони різного виду з числом "ск" (ск-2, 3, ... "ХУ, і ці зв'язуючі молекули Сх, які частково залежать від структури підсилюючих молекул Ех, можуть бути нейтральними і/або аніонного і/або катіонного характеру, "ек" вказує чи ідентичні (ек-1) підсилюючі молекули Ех, опосередковано кон'юговані ковалентними зв'язками через зв'язуючі молекули "Сх", або чи вони різного виду з числом "ек'тек-2,3, ..."х").
Окрім того, степінь насичення підсилюючими молекулами (Ех рі і/або |СхоКЕхХекІрз (або зв'язуючими 7/0 молекулами М-)СхХПро У 96 від даної молекули, яка представляє молекулу-носій загальної формули (І/а) задається різними величинами "р., р» і рз", тоді як сумарна величина "р-жрожрз" в одному даному полікатіонному біокон'югаті 20 та «100, завдяки чому визначається відношення між вільними (невтягнутими у пептидні зв'язки) та зв'язуючими МН о-групами, яке у свою чергу впливає на заряд та на катіонний характер полікатіонних біокон'югатів; і таким чином "р." вказує степінь насичення підсилюючими молекулами (Ех) у 9о від молекули-носія загальної формули (І/а), "ро" вказує степінь насичення зв'язуючими молекулами ((-)Сх | винятково аніонного характеру у 75 від молекули-носія загальної формули (1/а), "рз' вказує степінь насичення підсилюючими молекулами |Сх с-ЕхХекі, які зв'язуються зі зв'язуючими молекулами у 95 від молекули-носія загальної формули (І1/а), і на основі вищесказаного у схематичній формулі (М) "ріукровра"»О та «100, і серед "ру, ро та ру" величина щонайменше двох з них більша за 0; окрім цього, у даному полікатіонному біокон'югаті молекули Ех у (ЕХ) та молекули (-)Сх у (-)Сх)| необов'язково ідентичні з тими Ех та Сх молекулами, які трапляються у (Сх СКЕхекі, дивергенція яких позначається "х" і буде згадуватися пізніше в прикладах прийнятним чином вибраних підсилюючих молекул, окрім цього, "г" та "т" мають теж значення що й у загальній формулі (1). Га
У випадку, коли підсилюючі молекули |(-)Ах»| аніонного характеру, які можуть бути або ідентичними або о (дві або більше, тобто "х") різного виду, безпосередньо кон'югуються о іонними зв'язками з вільними «х-аміногрупами даних молекул, які представляють молекули-носії загальної формули (І1/а), тоді:
КОМ СОАхЇ, і нові полікатіонні біокон'югати виражаються загальною формулою (МІ): (ав) «
Я о а, ВОК ОН МО їв (Се)
Бу они мія ще Петля В ті шк ресехИ повні
У випадку, коли підсилюючи молекули ((УКХх,| катіонного характеру, які можуть бути або ідентичними або « 20 (дві або більше, тобто "х") різного виду, кон'югуються іонними зв'язками опосередковано через зв'язуючі з с молекули ((-)Сх/| винятково аніонного характеру, які можуть бути або ідентичними або (дві або більше, тобто "ХУ різного виду з даними молекулами, які представляють кон'югати загальної формули (ЇЇ), тоді: ч ; - ; - ,» КюМмхіеОоМхІ КМУ сх Дрож (КИ КХу, і нові полікатіонні біокон'югати виражаються загальною формулою (МІ): - 75 пью дихкнертамюненсх не - - к й -00 МІ)
Долині В ДЕ в ор
Те Ж пе М р ВЕ и ВИН Я Не Є З КЕ пато (о) зе ЗНЕЕІн Я Б-клккле ня Псзист асан КІ Я, я се и: ен наве ск ит: се жави кра КН
Ех у зн ве со ЛАДИ РИ МЕН і рен ва Те т» теки па ие о ПКД
У випадку, коли додаткові підсилюючі молекули (|(-)Ах5| аніонного характеру, які можуть бути або ідентичними або (дві або більше, тобто "х") різного виду, кон'югуються безпосередньо іонними зв'язками з о вільними о-аміногрупами даних молекул, які представляють полікатіонні біокон'югати загальної формули (МІЇ), тоді: о; ККЛУМХІ сх ра КхАн Ах, і нові полікатіонні біокон'югати виражаються схематичною формулою (МІП): 60 б5 нн Я ге: зе м Неятия я ся Б ве ке на ден ж не І ем НЯ (мМ)
У випадку, коли додаткові підсилюючі молекули (|(-)Ах5| аніонного характеру, які можуть бути або ідентичними або (дві або більше, тобто "х") різного виду, кон'югуються іонними зв'язками з вільними о-аміногрупами даних молекул, які представляють полікатіонні біокон'югати загальної формули (ІІ) або (ІМ) або схематичної формули (М), тоді:
ККЛІМХІАЧЕХ Др КОАхоЇ, або (Схок-ЕхХекіІрз Ах», або (ЕхіриНОхек-ЕХекІрз»Ц-)АхоЇ і нові полікатіонні біокон'югати виражаються загальною формулою (ІХ) або схематичною формулою (ІХ/а): с щі 6) кеша вовАни ЗВИК сониИр авт ве ее ку ох де ее я В Ме вва Вус, ун; ие І ККУ ск ер
ЗМІЯ реа а о могевврранянис 2ажет я Ен Же фе т я Яке . їй
В як ее М: каз й с
ЕД ва: іа р их
ОА Зо рі, пера й (Се)
ТЕ свв ні Нео Ши ки щи В Ел
ЕН, г: чКшЖ ВА ори ану тЯня хз Нонна с (ІХ) . и? -і (о) се) (Х/а) щ» (42) іме)
У випадку, коли дані молекули, які представляють полікатіонні біокон'югати схематичної формули (М), У бо яких існують зв'язуючі молекули ((-)Сх)| аніонного характеру, які також можуть бути або Ідентичними або (дві або більше, тобто "х") різного виду, і вони, таким чином, частково підсилюють аніонний характер так, що додаткові підсилюючі молекули ()КхХ,)| катіонного характеру, які можуть бути ідентичними або (дві або більше, тобто У) різного виду, можуть кон'югуватися з ними іонними зв'язками, тоді: , р у, У ГУ , бе ЦКМ (ЕХП рія ПОСх Про ЦИ Жир) або
ІСхок-ЕХекіІрз" ЧОСХПрох (УКХ) або
ГЕХПріСхокЕхХекірз". «Сх Прах КУКХх г), і полікатіонні біокон'югати виражаються загальною формулою (Х) або схематичною формулою (хХ/а): пси ска сне кер века й ни Ов с ЧАН
ДІЇ
Мен 706 тис І дккіх дует пдшенех он ве те нта ох ЩА спі ек Ес ВЕ Ди ОНИ и Коня я КЕ в в и ах КН и я,
Я ке свй сш: ШО з нини Ше но вно 00 с щі 6) (ха) «в) 30 « (о) (Се)
У випадку, коли додаткові підсилюючі молекули (|(-)Ах5| аніонного характеру, які можуть бути або 3о ідентичними або (дві або більше, тобто "х") різного виду, кон'югуються безпосередньо іонними зв'язками з в вільними о-аміногрупами даних молекул, які представляють полікатіонні біокон'югати загальної формули (Х), тоді:
ЦКМ (ЕХ рі я ПОСхПрох КОКО Ах або З 40 с ІСхок-ЕХекірз" ПОСхПрох КОКО Ах або
ГЕХПриСхокЕхХекірз. «(Сх Про КЮКх их Ох . » п і полікатіонні біокон'югати виражаються загальною формулою (ХІ) або схематичною формулою (ХІ/а); 45 сли ЕК Кене плекс, пики Се п а слі Кр ге на зе: шк дк я ля вия І Вин Жов ЕТО З ет их кі ЕН кл ев: МККИКИ Бей в ее се; те те 4
Козяр умі ЇВ ї . шин зе З. ну пе фен ОН ов . ет вет ща на. Кк НК АЕ- када Я ее ня
Я : - З. коле ще шия шежвеє: ше 1 ссжщ: званню: зинреті б5
(Хі) (Хуг) у якій: , "-ЗАх" у КОАхХв позначає підсилюючі молекули (-)АхХ різного виду ("х") аніонного характеру, кон'юговані 720 іонними зв'язками безпосередньо з даними молекулами, які представляють молекули-носії загальної формули (І/а), і "в" вказує чи є ідентичними (8-1) аніонні (--Ах/полікатіонні молекули, кон'юговані іонними зв'язками з даною полікатіонною молекулою-носієм або чи вони є різного виду з числом "8" (8-2, 3,..."х" виду), і "9кх у КеЖКХх,)), позначає підсилюючі молекули (-Кх різного ("х") виду катіонного характеру, що с кон'югуються іонними зв'язками опосередковано через зв'язуючі молекули аніонного характеру ((-)Сх || різного Ге) (х) виду з даними молекулами, які представляють молекули-носії загальної формули (І/а), тобто, по суті з кон'югатом загальної формули (І), і "и" вказує чи є ідентичними (0-1) катіони (ї)Кх і/або полікатіони, кон'юговані іонними зв'язками з даною сполукою загальної формули (ІІІ) або чи є вони різного виду з числом "и" (0-2, З,..."х" виду), і, окрім цього, о "Р вказує степінь насичення підсилюючими молекулами |(-Ах»в) У 9о від молекули-носія загальної формули чІ (І/а), і "2" вказує степінь насичення підсилюючими молекулами М)Кх,| У 905 від лолікатіонного біокон'югату Ф загальної формули (І) або від молекули-носія загальної формули (І/а), які опосередковано кон'югуються Через (Се) зв'язуючі молекули |(-)СХ)| аніонного характеру, і "а "Р у загальній формулі (МІ), і "2" у загальній формулі (МІ), і "72" у схематичній формулі (МІП), і "Єр." або "Ре"ру"або "Р"ру" "ру" у загальній формулі (ІХ) і у схематичній формулі (ІХ/а), і « "д""ріуабо "2" к"рз"або "2""ру" "ру" у загальній формулі (Х) і у схематичній формулі (Х/а), і З7З 70 "абаятруи" або "аиа""ру" або "Ра"д"ру"рау" у загальній формулі (ХІ) і у схематичній формулі (ХІ/а), і с величина кожної з цих сум 20 та «100; окрім цього, згідно з цими МН»о-групами, які не насичуються "С і/або "2" :з» або "р," або "ру" будуть залишатися вільними, завдяки чому визначається відношення між вільними (невтягнутими у хімічні зв'язки) та зв'язуючими МН»о-групами, яке у свою чергу впливає на заряд та на катіонний характер полікатіонних біокон'югатів, тоді як "2" вказує степінь насичення молекул-носіїв катіонними - 15 підсилюючими молекулами (УКХ, які кон'югуються опосередковано через зв'язуючі молекули (Сх ||, тому "ж "ро", окрім цього (о) "п'та"т" і "КЮМХУХ)/|" мають те ж значення, що й у загальній формулі (І), с Чех має те ж значення, що й У загальній формулі (1),
ЮОсхро має те ж значення, що й у загальній формулі (111), т» 50 "ІСхок-ЕХек|рз" має те ж значення, що й у загальній формулі (ІМ). о Новизна полікатіонних біокон'югатів загальної формули (І), що є об'єктом представленого винаходу, полягає у тому, що існують ізополіпептиди, які мають вільні «х-аміногрупи як свої полікатіонні молекули-носії, синтез яких здійснюється шляхом зв'язування мономерів диаміномонокарбонової кислоти, що утворюють ці ізополіпептиди не своїми аміногрупами у о-позиціях, а своїми аміногрупами у решті ( Д-, у-, б-, в і т.д.) позиціях, і спосіб, який використовується для одержання цих молекул-носіїв розкритий в (описі патенту НО (Ф; 202553 В з пріоритетом від 21.10.1987, названий: "Спосіб для приготування ізополіпептидів із ко диаміномонокарбонових кислот та з лікарських препаратів, які їх містять та з рослинного захисного агенту, який містить поліїзолізин"|), окрім цього у статті ЗлоКап еї аїс"Зігисішге ЮОеегтіпайоп апа Зупіпевів ої во І увіпе Ізореріідез ІпПшепсіпд оп Сеї|Ї РгоїїТегайоп" (ВіороїЇугпегв, У. ММПеу 5 Бопв, Іпс. 42:305-318, 1997)).
З даними молекулами, які представляють молекули-носії загальної формули (І/а) у нових полікатіонних біокон'югатах загальної формули (І), одержаних згідно з винаходом, практично будь-яка органічна і/або неорганічна молекула, яка має функціональні групи, що відповідають за конфігурацію, може зв'язуватися як прийнятним чином вибрана підсилююча молекула у відповідності зі способом, відображеним загальною в5 формулою (І), (І), (ІМ), (МІ), (МІ), (1Х), (Х), (ХІ) ії схематичною формулою (М), (МІ), (ІХ/а), (Х/а), (ХіІ/а). Всі ці підсилюючі молекули можуть необжувальним способом сприятливо вибиратися з групи сполук,
приведених нижче: - гормони та гормонні антагоністи різного виду (стероїд, протеїн пептид, і т.д; і активні фрагменти пептидних гормонів та їх похідних; - насичені та ненасичені жирні кислоти, холестероли, фосфоліпіди (фосфогліцериди, сфінгоміеліни, і т.д.) та їх похідні; - нуклеїнові кислоти/антисенсні нуклеотиди; - моносахариди, олігосахариди та полісахариди і їх похідні; - вітаміни та їх похідні; 70 - відомі протипухлинні лікарські препарати та активні речовини і їх похідні; - амінокислоти, олігопептиди, поліпептиди, додаткові глікопротеїни та лілопротеїни, їх фрагменти та їх похідні.
Нові полікатіонні біокон'югати загальної формули (І), одержані згідно з описаним у винаході способом, містять молекули-носії загальної формули (І/а) і дані молекули, які представляють ці молекули-носії, 7/5 Кон'югуються хімічними (ковалентними і/або іонними) зв'язками з підсилюючими молекулами, які прийнятним чином вибрані згідно з передбачуваним ефектом (наприклад антипроліферативними, антимікробними, геновиділяючими, які покращують якість діагностичного магнітно-резонансного зображення, і т.д.), і ці підсилюючі молекули можуть бути або ідентичними або (дві або більше, тобто "х") різного виду, і завдяки придатності до застосування багатьох підсилюючих молекул у даному полікатіонному біокон'югаті загальної формули (І), множина прямих і/або опосередкованих ефектів може отримуватися одночасно Декілька прикладів для сполук, що можуть сприятливо застосовуватися для цієї цілі приводяться нижче
Сполуки, які містять частину безпосередньо підсилюючих молекул з необмежуючим характером - сполуки, які мають антипроліферативні ефекти, наприклад: цитостатичні, які використовуються у клінічній практиці, додаткові цитокіни, які впливають на поділ та диференціацію клітин (наприклад різні фактору росту, сч ов а також антитіла, одержані проти рецепторів цих факторів, інтерферони і т.д.), додаткові пептиди/протеїни, які інгібують формацію нових кров'яних судин навколо клітин пухлини (ангіостатини, ендостатини), додаткові і) нуклеїнові кислоти/антисенсні олігонуклеотиди, які впливають антипроліферативними ефектами на злоякісно видозмінені клітини; - сполуки, які мають антимікробні ефекти, наприклад антивірусний, антибактеріальний, протигрибковий, о зо антипротозойний, і т.д. сполуки, які використовують у клінічній практиці, крім того нуклеїнові кислоти/комплексні антисенсні олігонуклеотиди, які інгібують реплікацію мікробів; - - нуклеїнові кислоти, виділені або синтезовані з метою передавання гена, які прийнятні для лікування Ге! генетичних хвороб (наприклад фіброзно-кістозної дегенерації); - сполуки, які покращують якість діагностичного магнітно-резонансного зображення, наприклад парамагнітні ісе) іони металу та комплекси, які містять іони металу такого виду, особливо молекулярні комплекси іону гадоліну ї- (са) (наприклад сіль димеглуміну Са-диетилен-триамін-пентаацетатної кислоти); - сполуки, які мають імунномодулянтні ефекти (наприклад інтерлейкіни, пухлинні некрозні фактори, і т.д.), які контролюють дану функцію імунної системи; та - чисельні прийнятним чином вибрані сполуки з рештою ефектів не визначених тут, що можуть « Використовуватися з певними цілями як підсилюючі молекули. в с Сполуки, які містять частину опосередкованих підсилюючих молекул, які покращують або підвищують вибірковість з необмежуючим характером: ;» - у зв'язку з антипроліферативними ефектами, наприклад моноклонові антитіла, які мають особливі схожості з поверхнею антигену даної клітини пухлини, а також антитіла або будь-яка сполука, яка має схожості з такого виду рецепторами (наприклад рецептор трансферину або рецептор фолату серед вітамінів і т.д.), які присутні у -І більшій пропорції на поверхні клітин пухлини ніж на нормальних (незлоякісно видозмінених) клітинах; - окрім цього, у зв'язку з антипроліферативними та будь-якими іншими ефектами, спрямованими на будь-яку
Ме. сполуку, яка має особливі схожості з певним рецептором, який трапляється виключно тільки на поверхні даної
Ге) нормальної клітини (цей рецептор не існує як результат патологічного процесу), а саме, наприклад рецептори 5р поверхні клітини азіалоглікопротеїну клітин печінки (з якими особливим чином зв'язується термінальна ве галактоза макромолекул) або з будь-якою іншою сполукою, яка зв'язує рецептори, які присутні у більшій о пропорції на поверхні даних клітин-мішеней; - у головних сполуках, які можуть зв'язуватися з даною клітиною-мішенню (наприклад мікробами або інфікованими мікробами клітинами, і т.д.) для досягання опосередкованого підсилюючого ефекту. 5Б Сполуки, які містять частину безпосередніх та одночасно опосередкованих підсилюючих молекул з необмежуючим характером.
Ф) - у зв'язку з антипроліферативними ефектами, наприклад, гормони, гормонні антагоністи та їх похідні, ка особливо серед поліпептидних гормонів, людського гормону хоріогонадотропіну, які мають антипроліферативні ефекти, окрім цього, антитіла, отримані проти рецепторів факторів росту різного виду, які присутні у більшій бо пропорції на поверхні даної клітини пухлини, ніж на решті клітинах і одночасно впливають антипроліферативними ефектами на дані злоякісно видозмінені клітини, більше того на імунотоксини, які отримуються проти даної клітини пухлини; - у зв'язку з цим антимікробні ефекти, наприклад, нейтралізуючі антитіла, які отримуються проти даних мікробів (наприклад вірусів, бактерій, грибків, і т.д.), окрім того, імунотоксини, які отримуються проти 65 даного мікроба.
Нові полікатіонні біокон'югати загальної формули (І), одержані згідно з винаходом, містять молекули-носії загальної формули (І/а) та дані молекули, які представляють ці молекули-носії, кон'югуються з підсилюючими молекулами, які можуть бути або ідентичними або (дві або більше, тобто "х") різного виду, що прийнятним чином вибрані згідно з вищезазначеними прикладами і кон'югація цих підсилюючих молекул позначається (Ех рі і/або
Ї..-ЕхХекірз; яка вказує на те, що молекули зв'язуються ковалентними зв'язками, окрім цього, (-)АХ 5), які мають аніонний характер і/або (У Кх|,, які мають катіонний характер позначають молекули, що зв'язуються іонними зв'язками.
Нові полікатіонні біокон'югати загальної формули (І), одержані згідно з винаходом, містять молекули-носії загальної формули (І/а) і дані молекули, які представляють ці молекули-носії, кон'югуються з підсилюючими /о молекулами, які можуть бути або ідентичними або (дві або більше, тобто "х") різного виду, що прийнятним чином вибрані згідно з вищезазначеними прикладами, і підсилюючі молекули можуть кон'югуватися безпосередньо ілабо опосередковано через зв'язуючі молекули, а останні, позначені (СХ ск-..|рз для ковалентних зв'язків та
КОСхдро для іонних зв'язків, можуть зв'язувати підсилюючі молекули відповідно ковалентним або іонним чином, і ці зв'язуючі молекули можуть прийнятним чином вибиратися з необмежуючим характером з бікарбонових 7/5 Кислот, трикарбонових кислот, карбогідратів або амінокислот, або подовжувачів пептидного ланцюга.
Нові полікатіонні біокон'югати загальної формули (І), одержані згідно з винаходом, містять молекули-носії загальної формули (І/а) і дані молекули, які представляють ці молекули-носії, кон'югуються з підсилюючими молекулами, які можуть бути або ідентичними або (дві або більше, тобто "х") різного виду, що прийнятним чином вибираються згідно з вищезазначеними прикладами, і кон'югація підсилюючих молекул ковалентними і/або онними хімічними зв'язками має місце безпосередньо і/або опосередковано у визначеній пропорції, переважно для досягнення насичення від 10 до 100905.
Переважні молекули, які представляють молекули-носії загальної формули (І/а) у нових полікатіонних біокон'югатах загальної формули (І), згідно з винаходом включають ці 660-120 членні, нерацемічні поліїзо-І -лізини, тобто полі(є)-І -лізин-водень-броміди, які самі по собі мають деякі антипроліферативні та сч антивірусні ефекти, як це розкривається у (описі патенту НО 202553 В з пріоритетом в Угорщині від 21 жовтня 1987р.|. о
Об'єктом даного винаходу є виявлення того, що кожен з нових полікатіонних біокон'югатів загальної формули (І), одержаних згідно зі способом, описаним у представленому винаході, містить молекули-носії загальної формули (І/а) і ці молекули-носії (які самі по собі мають деякі антипроліферативні ефекти) кон'югуються Га»)
Зо Хімічними зв'язками зі сполуками, які мають антипроліферативні ефекти (деякі сполуки, прийнятним чином вибрані для цієї цілі, приводяться вище серед безпосередніх підсилюючих молекул), а біокон'югати, отримані в таким чином, успішно застосовувані для лікування злоякісностей, які розвиваються в організмах ссавців Ф (надалі:- пухлини), іп зе, або комбінуються з відомими способами інгібування пухлин, прийнятих у клінічній практиці. о
Додаткові підсилюючі молекули, які позначаються покращенням відповідним чином вибраної селективності, ї- що детально розкрита вище (серед безпосередніх підсилюючих молекул), зв'язані з біокон'югатами, одержаними згідно з винаходом, підвищують концентрацію активних речовин у пухлинах, завдяки чому можуть послаблюватися небажані побічні ефекти і, таким чином, ефективність лікування може надалі підвищуватися.
Кон'югати, подібні до тих нових полікатіонних біокон'югатів, що мають антипроліферативний ефект, згідно з « представленим винаходом вже одержані раніше. Статті з цієї тематики також опубліковані, серед яких ми хотіли у с б послатися на деякі з приведених нижче: й - Воїдапоу-А. А )г., Мапіп-С, Воддапома-А.М. еї а): Ап айдисі ої сів-діаттте-аіспіогоріайтит(іІ) апа «» роїус(е(пуіепе аіусо)роїу(І-Іувіпе)-виссіпаце: зупіпевів апа суюохіс ргорегіев; Віосопіцд-Спет. 1996дап-Ребр, 7(1І): 144-9. - Бі-(егапо-С., Виві-С, ЮОегепліпі-М. еї аїЇ: Сопідайоп ої 5-ЙПоого-2'і--деохупдіпе м/йп Іасіозатіпайеа -і роїу-І-Іувіпе ю гедисе ехігапераїйс їіохісйу іп Ше ігеаїтепі Ге) Перафсагсіпотав;
Каї!-9)-сзавігоепіегоІ-Нераїйо!. 1998 Арг; 30(2): 173-7,
Фо - РаргосКа-М., ВогаїупекКі-)., Ои8-ЮО. ей аїЇ: Сопідайоп ої (Ше топосіопа! апіроду 17-1А м йй (Пе
Те) пігоасгідіпле сотроцпа С921 м/йй (йе роїу-І-Іувіпе аз ап іпіегптедіаїе адепі; Агсп-Іттипо1і-Ппег-Ехр-У/агв2. 1997; 45(4): 343-9. ть - ЗаїЇагаг-А.М., І ему-Н.В., Опага-5. ей аїЇ: Іопд-їегт (ігеайтепі ої таїїдпапі діотавз мйй ілігативсшатлу о адтіпівіегей роїуіповіпіс-роїусунауйс асій віабіїйлей м/йй роїуувіпе апа сагрохутеїйПуісеПЙціовзе; ап о ореп ріюї зішау; Мешигозигдегу. 1996 дип; 38(6): 1096-1033; аізсивзвіоп 1103-4.
Інше виявлення, яке міститься у даному винаході, є ознака молекул-носіїв загальної формули (І/а) у нових Пполікатіонних біокон'югатах загальної формули (І), що є полікатіонами, згідно з якою вони відповідають за доставку, а також за введення у клітини-мішені, прийнятним чином вибраних нуклеїнових кислот поліаніонного іФ) характеру, як підсилюючих молекул, зв'язаних з ними іонними зв'язками, тобто, для предавання генів, ко використовуючи той ефект, що кон'югуючи ковалентними зв'язками додаткові підсилюючі молекули, деталі яких вказано вище, які позначаються покращенням відповідним чином вибраної селективності, нові полікатіонні бо біокон'югати вибірково зв'язуються з клітинами-мішенями або у по суті вищій пропорції по відношенню до них ніж до клітин іншого типу.
Кон'югати, подібні до тих нових полікатіонних біокон'югатів, які згідно з винаходом здатні до передавання генів, вже одержані раніше. Статті з цієї тематики опубліковані у науковій літературі, серед яких ми хотіли б послатися на деякі публікації, як наприклад, на нижчеприведені: 65 - Еграспег-Р., Коспе-А.С, Мопзідпу-М., Мідоих-Р.: Те гедисіоп ої (Ше розійіме спагдез ої роїуувіпе ру рапіа! адіисопоуїайоп оіпсгеазез (пе (гапеїесіоп оеПісіепсу ої роїуузіпе/МА сотріехев; Віоспіт.
Віорпуз.Асіа. 1997Рер21; 1324(1): 27-36. - Еегко!І-Т., РегаІев-).С, Мшиїаго-Р., Напзоп-К.МУ.. Кесеріог-тедіаФе(й депе (гапеїег іпіо тасгорпадев;
Ргос-МаН-Асад-5сі-О5БА. 1996 дап 9; 93(1): 101-5. - КоїПеп-МУ., Еграспег-Р о, Мідоих-Р. еї аїЇ: Сіусовуїайвед роїуїузіпев. Мопміга! месіоге їог депе (гапеТег іпіо сузіїс Прговіз аіглау еріїпеїіа! сеїІв; Спеві. 1997 дип; 111 (6 виррі): 955-965. - МПОапа-МуУ МУ. епі-Х., ЮОезпрападе-Ю. еї аї.: Оіїдописіеоїіде (агдейпуд йо аїмеоіїаг тасгорпадез ру таппозе гесеріог-тедіагейд епдосуюзвзів; Віоспіт-Віорпуз-Асіа. 1996 Маг 13: 1279(2): 227-34. - ЗесНппеїдег-Н., Нивзе-К., ВігКептеієг-С. еї ам: Сепе ігапеївг тедіаФєй Бу аїрпа2-тасгодіобиїп; 7/0 Мисівіс-Асіаз-Кев. 1996 беї 1; 24(19): 3873-4. - Зспмаггепрегдег-Р., Зрепсе-5.Е., Сооуа-).М. еї аїЇ: Тагдеей депе ігапвїег 0 Ппитап Петайроїіеїйс ргодепіог сеї! Іпез (пПгоцдп (Пе с-Кії гесеріог; Віоса. 1996 дап 15; 87(2): 472-8. - овпомузкі-В.А., (зопгаіе2-А.М., Спапаїйег-Г А. еї аїЇ: Тагдейпд ОМА (о сеїЇв м/йй бБравзіс ЯПргоріаві дгомйи
Ттасіог (РОГЕ2); У-Віоі-Спет. 1996 Оес 27; 271(52): 33647-53. - Зіежмап-А.)., Ріспоп-С, Меишпіег-Ї. ебг аїЇ: Еппапсей БіоіодісаІ асімйу ої апіїзепзе оїїдописіеоїіде5 сотріехей мйп діусозуїаїей роїу-І -Іувіпе; МоЇ-Ріпагтасої. 1996 ЮОес; 50(6): 1487-94.
Більше того, нові полікатіонні біокон'югати, які придатні для передавання генів у випадку додаткової кон'югації зі сполуками, які мають антипроліферативні ефекти (прийнятним чином вибрані сполуки, виділені серед безпосередніх підсилюючих молекул), придатні для більш ефективного лікування пухлин. Наукові 2о перевидання на цю тематику також опубліковані, серед яких ми посилаємося на деякі з приведених нижче: - СтівЦйапо-К.О., Коїйп-У.А.: Ерідегта! дгоулй Тасіог тедіаєй ОМА аеїїмегу іпіо Ішпд сапсег сеїЇїв міа (Ше ерідегтаї! дгоумй Тасіог гесеріог; Сапсег-Сепе- Тег. 1996 дап-Рер; З(1): 4-10. - Еовіег-В.)., Кегп-У.А.: НЕК2-(агдевейд депе ігапегег; Нит-Сепе- Пег. 1997 Арг 10; 8(6): 719-27. - біпоррі-Р., Сеїівег-ТА, ОтбБгев8-ЮО., Сйго-.: ГРоїїс асій-роїуїувіпе сагпієг ітргомез оеПісасу ої с-тус сч ов апіїзепзе оїїдодеохуписіеоіідез оп питап теїіапота (М14) сеї; Апіїсапсег-Кев. 1997 Уап-Рер; 17(1 А): 29-35. - Мацуеп-О.М., ММіепіе-5.А., Коїй-9У.А., СтівЦПапо-К.)У.: (Сепе аеїймегу іпіо таїїдпапі сеїв іп мімо Бу а і) сопішдаїед адепомігив/О МА сотріех; Сапсег-Сепе- Тег. 1997 Мау-Уип; 4(3): 183-900. - ЗсепаспізспареІ-О., РамііпКома-с., 0оц-О., Копйіег-Н.: Апііроду-тедіаФай депе адеїймегу їог о В-сеї
Іутрпота іп міго; Сапсег-Сепе- Тег. 1996 Мому-Юес; 3(6): 365-72. о зо - Зпіті2и-М., Спеп-)., бСатоцш-5., Такауападі-А-: Іттиподепе арргоасп! (улагіа сапсег (Ппегару швіпд егуїпгосуїе дгоулй Тасіог гесеріог-птедіаєей депе аеїїмегу; Сапсег-Сепе-Тпег. 1996 Маг-Арг; 3(2): 113-20. - - М/аїапаре-М., Зайо-У., Матаийспі-М., Мійви-М.: Сепе деїймегу іпіо Ппитап сапсег сеїЇв уміа (ігапвгегтіп Ге! гесеріог; Мірроп-Кіпейо. 1998 Маг; 56(3): 724-30.
Інші виявлення також належать до об'єкту представленого винаходу, а саме, що кожен із нових полікатіонних ісе) біокон'югатів загальної формули (І), одержаних згідно зі способом, описаним у винаході, містить ї- молекули-носії загальної формули (І/а) і ці молекули-носії (які мають самі по собі деякі антивірусні ефекти) кон'югуються хімічним зв'язком з прийнятним чином вибраними сполуками, які мають антивірусні ефекти, як безпосередні підсилюючі молекули, і завдяки цьому підсилюють антивірусний ефект нових полікатіонних біокон'югатів «
Нові полікатіонні біокон'югати, які отримуються способом, описаним у попередньому параграфі, окрім цього з с кон'юговані хімічним зв'язком з прийнятним чином вибраними сполуками, які покращують або підвищують . селективність по відношенню до клітин-мішеней, які інфіковані вірусом (прийнятним чином вибрані сполуки, и?» виділені серед опосередкованих підсилюючих молекул) є придатними для підвищення відносної концентрації нових полікатіонних біокон'югатів антивірусного характеру у клітинах, які інфікуються вірусом і завдяки цьому ефективність лікування буде підвищуватися, а побічні ефекти значно послаблюватися. Кон'югати, подібні до тих -І нових полікатіонних біокон'югатів з антивірусним ефектом, згідно з представленим винаходом вже були одержані раніше. Статті на цю тематику також були опубліковані, серед яких ми хотіли б послатися на деякі з нижче
Ме. приведених:
Ге) - Бі-(егапо-С., Соіоппа-Б.Р., Вопдіпі-А. ек аїЇ.: Кіраміпп сопішдаєеа м/йй ПІасіозатіпаїей роїу-І -Іувіпе: о Зеїмесіме деймегу о (Пе Пмег ап іпсгеазей апіїміга!ї асімпу іп о тісе м/Йп о міга! / Нерайв; ве Віоспет-Рпнагтасої. 1997 Аца 1; 54(3): 357-633. о - Еіцте-Ї, Бі-5(іегапо-С., Виві-С. ей аїЇ: І імег (агдейпу ої апіїмігаї писіеовіде апаіодцез (пгоцдп (Пе азіаіодіусоргоїеїіп гесеріог; 9-Мігаї-Нераї. 1997; 4(6): 363-700. - Еіште-Ї!; ОБі-5іегапо-б; Виві-С. еї а): Нераїйоїгоріс сопідафе ої адепіпе агаріповіде топорпозрпайе м/п дв асіозатіпаєтей роїу-І-Іувіпе. Зупійевів ої (Ше оеагпег апа рпагтасоїодіса! ргорепіез ої (Ше сопіцда(е, -Нерайо!. 1997 Ребр; 26(2). 253-9.
Ф) - Макагопо-К., Цо-М., МУц-С.Н о, Муц-с М о: Іппірйоп ої Пераїййів В мігиз геріїсайоп ру (агдевбеа ка ргеігеаїтенпі ої сотріехейд апіізепзе ОМА іп міго; Нерафіоду 1996 дип; 23(6) 1297-303.
Інше виявлення також належить до об'єкту представленого винаходу, а саме, що кожен з нових полікатіонних во біокон'югатів загальної формули (І), одержаних згідно зі способом, описаним у винаході, містить молекули-носії загальної формули (І/а) і ці молекули-носії кон'югуються хімічним зв'язком зі сполуками, які мають різний вид антимікробних ефектів (прийнятним чином вибрані сполуки, виділені серед безпосередніх підсилюючих молекул) і завдяки цьому нові полікатіонні біокон'югати значно підсилюють антимікробні ефекти, які перевищують антивірусний характер, який описувався у трьох попередніх параграфах. 65 Нові полікатіонні біокон'югати, які отримуються способом, описаним у попередньому параграфі, окрім цього, кон'юговані хімічним зв'язком зі сполуками, які покращують або підсилюють селективність щодо клітин-мішеней,
які інфікуються різного виду мікробами (прийнятним чином вибрані сполуки, виділені серед непрямих підсилюючих молекул) є прийнятними для підвищення відносної концентрації полікатіонних біокон'югатів антимікробного характеру у клітинах, які інфікуються даними мікробами і завдяки чому ефективність лікування буде підвищуватися а побічні ефекти значно послаблюватися.
Інше виявлення також належить до об'єкту представленого винаходу, а саме, що кожен із нових полікатіонних біокон'югатів загальної формули (І), одержаний згідно зі способом, описаним у винаході, містить молекули-носії загальної формули (І/а) і ці молекули-носії конюгуються хімічним зв'язком з макромолекулярними парамагнітно-контрастними агентами, наприклад з комплексами молекули гадоліну та 7/0 їхніми похідними (прийнятним чином вибрані сполуки, виділені серед безпосередніх підсилюючих молекул) і завдяки цьому нові полікатіонні біокон'югати значно покращують якість діагностичного магнітно-резонансного зображення шляхом підвищення контрасту між різного виду органами, тканинами, а також різними патологічними змінами, наприклад пухлинами.
Нові полікатіонні біокон'югати, які отримуються способом, описаним у попередньому параграфі окрім цього, 7/5 Кон'юговані хімічним зв'язком зі сполуками, які покращують або підвищують селективність щодо різного виду органів-мішеней або різних патологічних змін (прийнятним чином вибрані сполуки, виділені серед опосередкованих підсилюючих молекул) є прийнятними для значного підвищення відносної концентрації парамагнітно-контрастного характеру полікатіонних біокон'югатів у різного виду органів, тканинах, а також різних патологічних змінах, і завдяки цьому додатково підвищують якість магнітно-резонансного зображення.
Кон'югати, подібні до тих нових полікатіонних біокон'югатів парамагнітного характеру, згідно з представленим винаходом вже одержані раніше. Статті з цієї тематики також опубліковані, серед яких ми хотіли б послатися на деякі з нижчеприведених: - Орзапі-ЇК., Озгдігів-Е.Е., Мега-О.К.: Титог ітадіпд мйй а тасготоїесціаг рагатадпеїйіс сопігаві адепі: дадорепіейдайе аітедіитіпе-роїуїувіпе; Асад-Кадіоїі. 1995 Зер; 2(9): 762-7. сч - 8И-М.М., Мипйіег-А., Іао-Х., Маїсіодій-О.: Титог спагасіегігайоп м/йй дупатіс сопігазіеппапсей МК ивіпд МК сопігаві адепів ої магіоив тоїесціаг меіднів, Мадп-Кезоп-Меа. 1998 Ребр; 39(2): 259-69. і) - Мега-О.К., Виопосоге-М.Н , МУізпег-Е.К. еї а. А тоїіесшіаг гесеріог-ріпдіпд сопігаві адепі ог тадпеїйс гевопапсе ітадіпо ої Пе Іїмег; Асад-Кадіо!. 1995 дип; 2(6): 497-506 - Моді-Т.9У., Нойтапп-У., Угцегдепе-М. еї а: Ехрегітепіей Емаїціегоипуд дег о КопігазітіЧеїмегвідгКеп, о зо поспаціїцзепдеп МЕА-Апдіодгарпіе ат Пегтодеїї. 5а-ОТРА дедепирег ба-ОтТРА-Роїуїузіпе; Кадіоіодіє. 1996 Маг; 36(3): 254-62. -
Інше виявлення також належить до об'єкту представленого винаходу, а саме що кожний із нових б полікатіонних біокон'югатів загальної формули (І), одержаний згідно зі способом, описаним у винаході, містить молекули-носії загальної формули (І/а) і ці молекули-носії як полікатіони роблять полікатіонні біокон'югати ісе) з5 придатними для введення в організм ссавця через трансдермальну доставку шляхом іонтофорезу. ча
Нові полікатіонні біокон'югати, які доставляються крізь шкіру, проявляють свої ефекти головним чином у різному нашаруванні шкіри та у підшкірних тканинах на ділянці іонтофорезу, і деяка їх кількість діє систематично. Ці види дій залежать від розміру молекули, фізико-хімічного характеру та типу прийнятним чином вибраної безпосередньої і/або опосередкованої підсилюючої молекули полікатіонних біокон'югатів, а також від « природи прикладеного електричного поля. в с Концентрація нових полікатіонних біокон'югатів, які отримуються згідно з терапевтичними цілями (наприклад . антипроліферативні або антивірусні ефекти, і т.д.) і, які містять прийнятним чином вибрані та вищевизначені и?» безпосередні і/або опосередковані підсилюючі молекули, підвищується в місці трансдермального застосування і завдяки цьому локальна ефективність лікування буде значно підвищуватися, а побічні ефекти послаблюватися.
Якщо ціллю є досягнення систематичного ефекту через трансдермальне застосування, то перевага буде -І проявлятися у постійному неінвазивному прийманні полікатіонних біокон'югатів, які оминають шлунково-кишкову систему. Кон'югати, подібні до тих нових полікатіонних біокон'югатів, які придатні до трансдермального ме) застосування, згідно з представленим винаходом, вже отримані раніше. Статті з цієї тематики також со опубліковані, серед яких ми хотіли б послатися на деякі з нижчеприведених: - Тигпег-М.б., Реїту-Ї, Ргісе-М. ей аїЇ.: Іопіорпогевів ої роїу-І-Іувіпев: (пе гоїе ої тоіесцшіаг меїдні?; о РІПагт-Кез. 1997 Ос; 14(10): 1322-31. о - Мапремег-К., Ргайзпій2-МК., РгеаЇї-М.: МасготоЇІесціез аз поме! ігапзаегта! (гапзрогі еппапсеге їог 8вКіп еІесігорогайоп; Рпагт-Кез. 1997 Мау; 14(5): 638-44.
Інше виявлення також належить до об'єкту представленого винаходу, а саме, що кожен із нових полікатіонних біокон'югатів загальної формули (І), отриманих згідно зі способом, описаним у винаході, містить молекули-носії загальної формули (І/а) і ці молекули-носії кон'югуються з вищевиділеними безпосередніми і/або (Ф, опосередкованими підсилюючими молекулами, які прийнятним чином вибрані згідно з даною терапевтичною ка ціллю (наприклад антипроліферативні або антивірусні ефекти або генна терапія, і т.д.), і ці нові полікатіонні біокон'югати слід розміщувати у катіонних ліпосомах, і завдяки цьому ефективність лікування буде во підвищуватися, а побічні ефекти значно послаблюватися. Кон'югати, подібні до тих нових полікатіонних біокон'югатів, які прийнятні для введення у катіонні ліпосоми, згідно з представленим винаходом вже отримані раніше. Статті з цієї тематики також опубліковані, серед яких ми 6 хотіли послатися на деякі з нижчеприведених: - бао-Х., Ниапод-/!: Ройіепііайоп ої сайопіс Прозоте-тедіаїєд депе аеїїмегу Бу роїусайопе; Віоспетівігу. 1996 дап 23; 35(3): 1027-36. 65 - Тее-К.)., Ниапо-Ї.: РоіІа(е-агдейед, апіопіс Ірозопте-епігаррей роїуузіпе-сопдепзедй ОМА ого Штог сеїІ-зресіїїс депе ігапетег; 9-Віоі-Спет. 1996 Арг 5; 271(14): 8481-7.
- Маск-К.О., М/аігет-К.Ї, Гептапп-Вгиіпзта-К. еї а: Роїуувіпе еппапсевз саїйопіс Іірозоте-теадіаеа ігапетТесіоп ої (пе перафбіазіота сеї! Іпе Нер 02; ВіоїесппоІ-Аррі-Віоспет. 1996 дип; 23 (РІ 3): 217-20. - ЗаІдееп-У., СигіеІ-О.Т., Єїгіік-ЮО.| ей а: ЕЯПісіепі депе ігапеїєгї (0 дівреггей Ппитап рапсгеаїйс івіеї сеїЇв іп мійго ивіпд адепомігивз-роїуувіпе/ОМА соптріехез ог роїусайопіс ІПрозотевз; Оіаре(гев. 1996 зер; 45(9): 1197-2033. - МіШеПо-Ї, Спопп-А., УУаззегтап-У.О. ей аЇ: Сопдепзайоп ої ріазтій ОМА мій роїуувіпе ітргомевз
Грозоте-теавіаїей депе ігапвгег іпіо езіабіїзпейд апа ргітагу тивсіе сеїІв; Сепе- Пег. 1996 Мау; 3(5): 396-404. - ХеІрнайй-О., ЗгокКа-Б.С Ого Меспапізт ої оїїдописіеоййде геїеазе йот сайопіс Ірозотев; 7/0. Ртос-Ммай-Асад-зсі-0-5-А. 1996 Осі 15; 93(21): 11493-8
Біологічно ефективні кон'югати, які описані у наукових оглядах по медицині та процитовані вище, містять молекули-носії, які утворюються з мономерів диаміно-монокарбонової кислоти, а саме лізинів, що зв'язуються між собою пептидними зв'язками через аміногрупи у о-позиціях, тому як результат їх синтезу формується полі-(о)-І-лізин і ці факти опосередковано підтверджують будь-яким чином виявлення представленого винаходу.
На основі всіх вищеназваних аспектів, новизна винаходу полягає у тому, що кожен з полікатіонних біокон'югатів загальної формули (І), одержаних згідно з винаходом, містить молекули-носії загальної формули (І/а) і ці молекули-носії утворюються з мономерів диаміномонокарбонової кислоти, які зв'язуються пептидними зв'язками сформованими через аміногрупи у (Д-, у-, б-, є і т.д.) позиціях, які відповідають величині "т" і не через змінні групи У о-позиції, ії тому як результат синтезу формуються р-, у-, б-, є і т.д. поліпептиди, які структурно повністю відрізняються від тих поліпептидів, що описані у процитованих наукових оглядах.
Біологічний характер нових полікатіонних біокон'югатів загальної формули (І) відповідно буде змінюватися
Наприклад, вони більш стійкі проти протеолітних ензимів, окрім цього молекули-носії загальної формули (І1/а) самі по собі мають антипроліферативну антивірусну активність і як наслідок біологічна ефективність нових полікатіонних біокон'югатів загальної формули (І) переважно послаблюється Нові полікатіонні біокон'югати Ге загальної формули (І) згідно з винаходом визначаються як фармацевтичні препарати, що придатні пероральним, (5) парентеральним або трансдермальним чином для систематичного або місцевого використання
Переважні речовини, які представляють нові полікатіонні біокон'югати загальної формули (1), згідно з винаходом є тими біокон'югатами, у яких молекули-носії загальної формули (І/а) є полі-( є)-І -лізинами, тоді як одержання деяких, які представляють їх, ілюструється наступними приведеними нижче прикладами: о
Приклад 1 «
Приготування пальмітоїл-полі-(в)-І -лізин-водень-броміду
Схема реакції: (22)
Ф екс: Як пкоза Я о пар я -к « с Щі "дюн сі ве ЗВ Кл с :з» вн. я вся Диня ї ке ; т щі Т: І «й ян г сш в ой ШИШКИ п «Бюнани цій
Шо нннвнЯй і ЕД
Ф ех я. соте БО о Ме ї ве
Ф) іме) 60 б5 ях сінна ий
Ан це
Клнех ГьЯ
Е «з ак Хна нет зх ндевірхе ли се: нен а
ОК пи сі мова и я Е ВЕЖ ку тк, и ще
Ши з ше со вк й й пені ж " у у що птах ю зе Ул хе п че Я НИ
Б не я. шен НЯ вай Е аль
Е ся 7
Бо ко ЗАЙ
Ба КЕ К В В и ся йо ПЕЕОНВЙ :
Я.
Ер
Ка к
Формулою пальмітоїл-полі-(є)-І -лізин-водень-броміду згідно із загальною формулою (І) нових полікатіонних біокон'югатів винаходу є: (1) Га
З р и у о р ка раю у р ТИ ие г МАЯ ій БА БУ А У ШЕ СЕК Во колод нано У и Є (о)
БЕ жк о Я ву «й ех В ян Я (ав) «Й ЯН « у якій: іа "т", "99, со
КН: се паж ее ак жор кееса кукі ДАЕ з М ВИХ шій Я їж "І"-1, тобто тільки один єдиний вид підсилюючих молекул зв'язується хімічним зв'язком з молекулою носієм і "рі"-12296. « дю а) Полі-(в)-І -лізин-водень-бромід (середнє значення М ,Д-12700-200, особливе обертання площини -о с поляризації світла --32,42, степінь полімеризації: К-99-2) як молекула-носій загальної формули (І/а) згідно з винаходом синтезувався наступним способом описаним у (Прикладі 1ї) в описі Угорського патенту НО 202553 ВІ. :з» Б) одержання палмітоіл-М-гідрокси-сукциниміду потребувало реакції палмітоіляції: 1,28г (Ббмілімоль) пальмітоїлової кислоти та 0,58г (бмілімоль) М-гідрокси-сукциниміду розчинялися у 12мл абсолютного тетрапдрофурану і до цього розчину додавалося 1,03г (5мілімоль) дициклогексилкарбоміду, потім суміш - розмішувалась протягом 4 годин при 0 2С, потім залишалась нерухомою протягом 12 годин при 4 С |і дициклогексилкарбамід, який випав в осад, що утворився протягом процесу, фільтрувався в скляному фільтрі у
Ме вакуолі і промивався три рази тетрапдрофураном, чистий розчин, отриманий таким чином випаровувався до о сухого стану, твердий осад розчинявся у 100мл етилацетату, і останній промивався три рази 595 розчином бікарбонату натрію потім три рази водою, що надавало в результаті 1,08г кінцевого продукту пи пальмітоїл-М-гідрокси-сукциниміду у білій кристалічній формі. Його чистота перевірялась тонкошаровою о хроматографією та нерозчинним залишком. с) 250мг полі(є)-І -лізин-водень-броміду, одержаних згідно зі способом описаним у Прикладі Та) розчинялися у ТЧ,Бмл води, рН розчину встановлювався рівним 8 шляхом додавання 1М МаонН при інтенсивному перемішуванні, потім розчин очищався додаванням 1,5мл тетрапдрофурану та 0,5мл диметилформаміду і після додавання 5Омг бікарбонату натрію при інтенсивному перемішуванні, 28мг свіжо приготованого згідно з (Ф, Прикладом 15) пальмітоїл-М-гідрокси-сукциниміду і розчиненого у О2мл суміші ка тетрапдрофуран/диметилформамід з пропорцією 6:11 додавалися до реакційної суміші, після 4 годин інтенсивного розмішування, в той час як рН утримувався рівним 8 шляхом додавання по краплі до розчину 5М бор гідроксиду натрію і потім залишався нерухомим протягом 12 годин при 142. Слідуючи цьому, додавалося по краплі О,їмл азеотропного розчину броміду водню, потім реакційна суміш розливалася з надлишком (2Омл) тетрагідрофурану, осад промивався тетрагідрофураном три-чотири рази доки не ставав порошкоподібним, потім останній промивався два рази диетиловим ефіром і потім просушувався; кінцевий продукт палмітоїл-полі; є)-І -лізин-водень-броміду отримувався цим способом. Кількість добутого продукту становила 65 245мг. Вільні аміногрупи продукту перевірялися аналізом тринітробензолсульфонової кислоти, згідно з яким степінь заміщення становила 12 4295. Збільшуючи кількість пальмітоїл-М-гідрокси-сукцинимідного реагенту,
степінь заміщення також зростає і досягає необхідного 95 рівня.
Приклад 2
Одержання гемісукциніл-полі-(є)-І -лізин-водень-броміду
Схема реакції: дійК. Шу свв пі ков нетвн Бе се
ЗА сон: ії; з
Ес З БЕН. Ме вд,
Формулою солі гідроброміду гемісукциніл-полі-(є)-І-лізину згідно із загальною формулою (Ії) нових сполук винаходу є: (1) са ря ка Я А я ни ТК КЕТІ
Бе Кашель й Км сл З кт. ПЕ сн кл екс. с я я Е о) зе ДИ їй ся 00 ен, «в) у якій: пряна чн . « т"-3, "9942; "| -1; тобто, тільки один єдиний вид зв'язуючих молекул зв'язується ковалентними зв'язками з м молекулою-носієм та "ро"-20--290. а) Полі-(є)-І -лізин-водень-бромід, будучи молекулою-носієм загальної формули (І/а) винаходу, синтезувався згідно з Прикладом Та) представленої заявки на патент. « 20 Б) бОмг полі-(є)-І -лізин-водень-броміду, одержані згідно з Прикладом Та) розчинялися у 2мл води, а рн ш-в с розчину встановлювався рівним 8 шляхом додавання 1 гідроксиду натрію при інтенсивному розмішуванні, потім через приблизно 40 хвилин ЗОмг свіжо приготованого сукцинового ангідриду додавалися порціями у розчин, тоді и . . . . и? як утримування рН рівним 8 досягалося додаванням додатково по краплі 5М Масон після розмішування протягом хвилин, і в кінці реакції рН суміші понижався до 4,5 за допомогою 6М соляної кислоти, потім він поміщався 45. У диалізний мішок та потім диалізувався водою протягом 48 годин при температурі н492С шляхом чотириразової -І зміни води, кінцевий продукт солі гемісукциніл-полі-(є)-І -лізин-водень-броміду відділявся холодним сушінням.
Кількість отриманого продукту становила 4бмг. Вільні аміногрупи продукту перевірялися аналізом б тринітробензолсульфонової кислоти, згідно з яким степінь заміщення становила 2095. Збільшуючи кількість (Те) сукцинової кислоти, степінь заміщення також зростала і досягала властивого необхідного 9о рівня.
Приклад З шк Одержання холестерол-гемісукциніл-полі-( є)-І -лізин-водень-броміду 2 Схема реакції:
Екс Шев лай а Де влтвл ЖИ о зриви ; «Й «вет КНВОКНіВ 5 Кк Би 2 ЕЗ і Ж й ПИКА Нет А есе бо її УдЕея я зве вод я шене сх
Ї МОЗ ще ск: б5 а нев: нантюшє: САША
АС: СО сопе ЗХ ВИК сл: Я ще й й и вий Кк Укднквааннт покер ох: ДУ Щек зе
Не но ки М зар іст ен Бонн пр :4 де Ша и Й 7-7 о и ШЕ . ие од не М ов пинннній тане жу Р ізн: во Я ід сив іі й я Й офлт е пН я: ВИД
Бест сан Не се НЕ МЩКх ЗІ пиві Ти З де и в х НЕ ся
Зрраине шана
Есе а ЕВ ор тя т з Кн:
МН ши вві зобкдая Бош рон ее Ще Й Гї
Кох сонне Ко еВ ОЇ деки ЯК дини
І зи: Де
Б ВЕ ЕК кс юн Й БАНК сайт ОТ а Кен реве ей е Й
Я Бере Бект ген ще і: ка, скл КЗ дае Бей оч снів дат Ва. а БАН я Для ее пе тан ун Ода Й нан Й кед Як гу МБ сей ак
Й ЕЙ Вр гам Ж: зи я І же
Ч м; афше шко: педшннх Я ЕК» щі дек | бли Ср А
Я си ме т ШЕ дру тУвНШК В З НЕОБ т ее СИН поет А КЕ тн Зо стат ща ще що : С ЗАС: У Пе рос зоій ще Ще ян щи: я ві а о я с-ще
Бей
Зх (ав)
Ще ти бе «иегпвхщет: 0 едснеив ве зо в, мая з ШИ Й ти хе й
Мед Мак пуд ШИНКИ ик дк жо С лк АЙ «І
ЧИН их й рем 1 (є) 1
КЕ оту с, АВ син КЕ в їх Я Ге)
Е сп іні. ко
Бе т пе ву са в.
НК Яну те в Бджоли пак п ар
Де: І ше
КЕ Ко й
Ех дна ве Я 8 т ин ла ТЯ щі ще Кен ШОН ов ле тв СЕ з З шк Шдн и я нні Як. "Якднастютют ітвне рух но пн рани синий пах Ж пштесудьнях ХК ях Ж щи Щи (є) Ж «Ж сон копатися со зв Б
ЗЕ ія Ей 20 МЕНЯ я й свв Й ся сти ця т нат я, кож, явної
Бек са рак НВ -й М ес о щи мах Я Ж с я й пос нету т Ко ОД
ПЕ т левеня пержовни у спаде Те ни шо пет зара гаджет ди т Марти Ле ВИ прю арен ке сок іт М
ТНБ ЩР их СЯНжа ще ос Я денне оо ев «в
Я
( ) І
Кос
Шо 60 Її спа
ДОК рн си й С г
Кай
Формулою солі гідроброміду холестерол-гемісукциніл-полі-(є)-| -лізину згідно загальною формулою (ІМ) спураті Я ' : . бо нових полікатіонних біокон'югатів винаходу є:
(М) нен а Бе
ЧЕ Я Ес йо ще ін час р: с ве ние ж и яряулн щі рекруковІн се міх гор у якій: "т"-3, "г 9952 самі тон б в Ти ЩО св з. ЯНВ "Е":холестерол; "ек"'-"ск"-1, тобто тільки один єдиний вид підсилюючих та зв'язуючих молекул зв'язується ковалентними зв'язками з молекулою-носієм, і "рз"-15-296. а) Полі-(в)-І -лізин-водень-бромід як молекула-носій загальної формули (І/а) винаходу синтезувався згідно з 720 Прикладом 1а) представленої заявки на патент.
Б) одержання холестерол-гемісукцинат-М-гідрокси-сукцинимідого ефіру, необхідного для кон'югації 0,98г (2мілімоля) комерційно доступного (напр. у Сигма) холестерол-гемісукцинату та 0,23г (2мілімоля)
М-гідрокси-сукциниміду розчинялися у 10мл абсолютного тетрагідрофурану, потім додавалося 0,41г (2мілімоля) сч дициклогексилкарбоміду і суміш розмішувалась при 09С протягом 4 годин, потім залишалася нерухомою протягом 12 годин, і таким чином утворений осад дициклогексилкарбаміду фільтрувався скляним фільтром у о) вакуолі, промивався три рази тетрагідрофураном, і таким чином отриманий чистий розчин випарювався до сухого стану, твердий осад розчинявся у 5Омл етилацетату, і останній промивався три рази 595 розчином бікарбонату натрію, потім три рази водою. Потім він просушувався додаванням натрієвого сульфатсикцинату о зо після промивання етилацетатом та випарювання розчину. Кінцевий продукт-ефір холестерол-гемісукцинат-М-гідрокси-сукцинимід отримувався у вигляді білого кристалічного матеріалу. Кількість « отриманої речовини становила 0,73г. Чистота перевірялась тонкошаровою хроматографією та нерозчинним б залишком. с) 24Омг солі полі-(є)-І -лізин-водень-броміду, синтезованої згідно з Прикладом За) розчинялися у 4,8мл води ісе)
Її рН розчину встановлювався рівним 8 за допомогою 1М гідроксиду натрію при інтенсивному розмішуванні та ї- додаванням 1,бмл тетрагідрофурану отримувався чистий розчин, потім у нього наливалося 200мг бікарбонату натрію при інтенсивному розмішуванні, додаванням 5Омг ефіру холестерол-гемісукцинат-М-гідрокси-сукциниміду свіжо приготованого згідно з Прикладом ЗБ), розчиненим у 2,4мл тетрагідрофурану, і розчин інтенсивно розмішувався при кімнатній температурі протягом 4 годин, в той час як рН залишався рівним 8 шляхом « додавання по краплі у розчин 5М гідроксиду натрію. Потім він залишався нерухомим протягом 12 годин при з с т49б, потім О,Змл азеотропного броміду водню додавалися по краплі і реакційна суміш розливалася з ц надлишком (ЗОмл) тетрагідрофурану. Після цього осад три-чотири рази промивався тетрагідрофураном доки не "» ставав порошкоподібним. Останній два рази промивався діетиловим ефіром, просушувався і цим способом отримувався кінцевий продукт-сіль холестерол-гемісукцинил-полі-( вє)-І-лізин-водень-броміду з кількістю отриманої речовини, що становила 275г. Вільні аміногрупи продукту перевірялися аналізом -| тринітробензолсульфонової кислоти, згідно з яким степінь заміщення становила 15 2905. Збільшуючи кількість бу ефіру холестерол-гемісукцинат-М-гідрокси-сукциниміду, степінь заміщення також збільшувалась і досягала властивого необхідного 95 рівня. (се) Приклад 4 їх 50 Одержання полі-(є)-І -лізин-цисплатин-водень-броміду
Схема реакції: (42)
Ф) іме) 60 б5 ран зах; Вйсзжезнта Я Кай
СА сяк РЕЖ ЛЕН п, пеще рев
ОА " зажееаав рн вра 70 Бей нах пк лм хх с: ШИ са
Уч їй шо у ве годе ж тя доня Кір я й
Цит ке Як сви у я МЕ КУ Я сус й МК ля: й в хом т сти з рень й дінки г си А
НЕ кіт я ше - ув ля Ж я си чЕ рен зай нд ще. ЩИ
Бе й іа Ка як
ОК стю і де (Се) нев ас - ї
Формулою полі-(є)-І -лізин-дисплатин-водень-броміду згідно з новими полікатіонними біокон'югатами « загальної формули (МІЇ) винаходу є: шщ с (М) . о ЗК Ве Кн в рек
НЕСЕ шли ес он вен
Несе: зе ле те й : як -І Б - здкк КН. НЕ нта
Ф пенею ЕВ нн се; пос с в: ВИННИЙ ї Щ у якій 2 чия пи т"-3, "9942, ок дна ть НД ке гшак.. жде пороку ан вода я да і их Делі ІК сн В я Жж- сіклюх с (Ф) "УК" - цисплатин, г "ц"-"|"-1; тобто, тільки один єдиний вид підсилюючих та зв'язуючих молекул, які відповідно зв'язуються іонними зв'язками з молекулою-носієм, і о "уин"рои-80296. 10мг цисплатину (Ріайаіат?У, тапигасіцгег: І аспета, Сгесп Кер) розчинялися у Змл води і до цього розчину додавалося 2Змг солі гемюукциніл-полі-( в)-І -лізин-водень-броміду з 8095 сукциніляцією, одержаної згідно з
Прикладом 1 представленої заявки на патент, розчин залишався нерухомим протягом 48 годин при ї49С, потім він поміщався у диалізний мішок і диалізувався водою протягом 48 годин при температурі 44 С шляхом 65 чотириразової зміни води, кінцевий продукт полі-(є)-І -лізин-цисплатин-водень-броміду потім відділявся холодним просушуванням. Кількість отриманої речовини становила 15мг. Рі-вміст (тобто, вміст цисплатину)
продукту аналізувався спектроскопією атомного поглинання, згідно з якою масове відношення РУВГ-16, молярне відношення -6,5, Рі-вміст-2,7мг/г; кількість цисплатину у молеккулі полі-( є)-І -лізин-цисплатин-водень-броміду була пропорційною степені сукциниляції гемісукциніл-полі-(е)-І -лізин-водень-броміду.
Біологічні випробування
Пухлинний інгібувальний ефект полікатіонних біокон'югатів, який є частиною об'єкта винаходу вивчався, іп міо, на культурах клітин пухлини та іп мімо на трансплантантних пухлинах гризунів. Інгібувальний ефект іп міо на проліферації клітин та інгібувальний ефект росту пухлин іп мімо різних полікатіонних біокон'югатів, одержаних згідно з винаходом, порівнювався з невилікуваним зразком.
Біологічні експерименти проводилися зі сполуками, що були приготовані згідно з прикладами Мої, 2, З та 4 винаходу, а саме - палмітоїл-полі-(є)-І -лізин-водень-бромід, - гемісукциніл-полі-(в)-І -лізин-водень-бромід, - холестерол-гемісукциніл-полі-(є)-І -лізин-водень-бромід, - полі-(є)-І -лізин-цисплатин-водень-бромід.
Експерименти іп міго
Експерименти іп Де) проводилися з палмітоїл-полі-( в)-ІЇ -лізин-водень-бромідом, гемісукциніл-полі-(є)-І -лізин-водень-бромідом та полі-(є)-І -лізин-цисплатин-водень-бромідом.
Клітинні лінії, які використовувались в експериментах: - Лімфоцитна клітинна лінія мишачої лейкемії РЗ88, виділена Агійиг О. | іШе Іпс., Сатрбгідде, Мазв., О5А, встановлена іп мйго в Національному Інституті Онкології, Будапешт, Угорщина |Сапсег Тгеаі. Кер. 1986; 70: 279-284); - людська клітинна лінія раку молочної залози МСЕ-7, виділена з Американської Колекції Типів Культур; - людська клітинна лінія раку простати РОЗ, виділена з Американської Колекції Типів Культур; с
Способи, які використовувались в експериментах іп міїго: Ге) 1. Клоногенний аналіз:
Клітини МСЕ-7 або РОЗ поміщалися в чашки Петрі, потім в адекватному середовищі та при адекватних умовах вирощувались клітини із періодичними розчиненнями різних полікатіонних біокон'югатів, одержаних згідно з винаходом. Колонії, які складають як мінімум ЗО клітин, потім підраховувались і отримані з трьох о паралельних чашок Петрі величини осереднювались. Відносна ефективність клонування підраховувалась «Її беручи контрольні величини за 100 процентів (Сапсег Ое(есіоп апа Ргемепіп, 20(2): 146-152, 19961. 2. Інгібування проліферації: о - Аналіз сульфородаміну В (ЗКВ): приблизно від однієї до двох тисяч клітин поміщалися у кожну лунку Ге) спеціального маленького пластикового лотка (мікролункові планшети). Клітини вирощувались в адекватному 3о середовищі та при адекватиних умовах і після прилипання до поверхні піддавались обробці серійними в розчинами різних полікатіонних біокон'югатів, приготованих згідно з винаходом. В кінці експерименту клітини переводилися в осад, забарвлювалися ЗКВ і оптична густина, яка прямо пропорційна клітинній проліферації, зчитувалась у мікропланшетному рідері СІ 5 962 ЕГІ5А. Відносне інгібування проліферації підраховувалося « беручи контрольні величини за 100 процентів (Сапсег Ое(есіоп апа Ргемепіп, 20(2)- 146-152, 1996) З 50 - Спосіб підрахунку клітин з камерою типу Нойбауера: в культурах суспензії клітин з експоненціальним с ростом, які знаходилися в адекватному середовищі та при адекватних умовах, піддавалися обробці серійними
Із» розчинами різних полікатіонних біокон'югатів, одержаних згідно з винаходом і після 24 і 48 годин обробки клітини забарвлювалися голубим трипаном, оброблені та контрольні клітини підраховувалися у модифікованій геміцитометричній камері типу Нойбауера. Відносне інгібування проліферації підраховувалося, беручи контрольні величини за 100 процентів. і Експерименти іп мімо
Ге») Експерименти іп мімо проводилися з пальмітоїл-полі-( є)-І-лізин-водень-бромідом та з с холестерол-гемісукциніл-полі-( є)- -лізин-водень-бромідом як монотерапія і разом з Суїюхап У (ВгізіоІ-Муегв) як комбінована терапія, а сполуки призначалися у програмах єдиної або повторної дозувальної терапії, і вони т. 50 застосовувалися внутрішньовенно та внутрішньочеревним чином. о Інгібувальний ефект полікатіонних біокон'югатів росту пухлини вивчався на наступних трансплантантних пухлинах гризунів: - лімфатичні клітини лейкемії Р-388, виділені Сатрбгідде, Мазз, ОБА, трансплантувалися і.р, та 85.с в тварин: вроджені самці мишей ВОНТ1, які важать 22-24г, обумовлені патогенними вільними (ЗРЕ) розмноженнями; - саркома 5-180, виділена Спезіег Веайу І., опаоп, трансплантувалася 5.с. тварин: вроджені самці мишей
ГФ) ВО, які важать 22-24г, обумовлені патогенними вільними (5РЕ) розмноженнями. з Результати біологічних експериментів
Експерименти іп міго во На культурах клітин пухлини іп Де) - палмітоїл-полі-(є)-І -лізин-водень-бромід, холестерол-гемісукциніл-полі-( є)-І -лізин-водень-бромід та полі-(є)-І -лізин-дцисплатин-водень-бромід впливали інгібуванням, яке залежить від дози, на формацію колонії та на клітинну проліферацію, найбільш ефективне інгібування показане палмітоїл-полі-(є)-І -лізин-водень-бромідом та полі-(є)-І -лізин-цисплатин-водень-бромідом.
Експерименти іп мімо 65 На основі об'ємів середньої пухлини та кривих росту пухлини ми спостерігали значні інгібувапьні ефекти палмітоїл-полі-(є)-І -лізин-водень-броміду та холестерол-гемісукциніл-полі-(є)-І -лізин-водень-броміду на трансплантантних пухлинах гризунів, окрім цього, комбіноване лікування палмітоїл-полі-(є)-І -лізин-водень-бромідом плюс Суїохап? значним чином інгібувало ріст пухлини та значно збільшувало період життя експериментальних тварин, яким прищепили пухлину, порівняно з невилікуваним зразком, а також до тварин, які лікувалися тільки СуїохапУ,
Claims (1)
- Формула винаходу1. Полікатіонний біокон'югат, який відрізняється тим, що ізополіпептидні полікатіонні молекули-носії, які мають вільні які -аміногрупи та одну або більшу кількість підсилюючих молекул, і/або підсилюючу молекулу із зв'язуючими молекулами, у яких полікатіонний біокон'югат має загальну формулу (1): и ш- шт зак иЕюях б она СК. осві з іні ет зі м Зк о ся, в я дя ідо ВЕ га сі яю, З т ту дае хе сте З Е: їй с. її ста :а ї - Я Я ше м щья з; Я й я Щи ий Ж г См Кант «ее се Б еней вн как ми иа о рр кі г па Не На Ж о ло Б. ал ах, ЗИ; ій я ай РА. А Ку тн Я И, ДЕ во к Я ее ч ца ВН ЕТ КЕ о иа - секта, я В ей ЕЕ Ех Ще Ма Би Ех Кк: Те в З Мн НКУ ке х шен МОЖ ВТ ОБ і с щі 6) (У у якій: "г" є середньою величиною, що знаходиться між 20-400 і означає кількість мономерів діаміномонокарбонової о зо ацильної групи; "т"-0,1,2,3,... 20; в "М" означає підсилюючі молекули і/або зв'язуючі молекули, які мають відповідні функціональні групи для Ге! кон'югації з молекулою-носієм; "хх" показує те що типи підсилюючих молекул і/або зв'язуючих молекул "М" в окремому полікатіонному ісе) біокон'югаті можуть бути однакового (х дорівнює 1) або різного (х більший за 1) виду, а "х" може бути: 0, 1, ча2,...10, вказуючи кількість різних груп молекул, кон'югованих з молекулами-носіями; "(Ю" означає підсилюючі молекули і/або зв'язуючі молекули, зв'язані ковалентними (-К) зв'язками з молекулою-носієм; і підсилюючі молекули можуть зв'язуватися: « - безпосередньо в с - Мабо опосередковано через зв'язуючу молекулу (ЮМХ) з молекулою-носієм,Г. . . У . . . ; . и?» за умови, що обидва (КЮМх)| та МІ)МхХ) присутні в одному й тому ж самому полікатіонному біокон'югаті МКюЮМУХ) - К)МХ), позначеному ((К/)МХ), і серед МЮМУХ)| та М)Мх)| принаймні в одному з них величина "х" відмінна від 0 в одному й тому ж -І полікатіонному біокон'югаті.2. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що в ізополіпептидних Ме, полікатіонних молекулах-носіях мономери діаміномонокарбонової ацильної групи мають однакову конфігурацію Ге) (або О-, або І -), а окремі мономери не зв'язані між собою своїми аміногрупами в Я-положеннях, але зв'язані 5р цими групами в інших (в Є -, Я В-,В- я) положеннях згідно з величиною "т", таким чином надаючи е вільні, Жйх-аміногрупи молекулам-носіям, які таким чином мають загальну формулу (1/а): (42) сх іде реє) ня Та сл во Сон піні и де ше. а ек ж кул и с Бе нрст рік дин сві ди овен З ВШ В а р «о З й. БУ Я ЗЕ ЩЕ ї їх в А ян иа й вай и з й Ки дса у ри ка х Яся в ЕЕ. й. Я Пес я ШИ сет йо 5 І іме) не ронний нах 60 Кене я Я До ВК (І/а) (вільна Є-аміногрупа), б5 у якій "г" та "т" мають те ж саме значення, що й у загальній формулі (1).З. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що молекули КЮМХ) і/абоМКОМХ), які можуть бути або однакового (х - 1), або різного виду (х 2» 1), кон'юговані ковалентними і/або іонними зв'язками з даним представником молекул-носіїв загальної формули (І1/а).4. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. З, який відрізняється тим, що кон'югація молекул МКюЮМхХ) і/або М)МхХ)| з наданим представником молекул-носіїв загальної формули (І/а) ковалентними і/або іонними зв'язками відбувається безпосередньо і/або опосередковано у певній пропорції, переважно для досягнення ступеня насичення, більшого ніж 0 і меншого ніж 100 95.5. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що він містить біокон'югати, у яких наданий представник молекул-носіїв загальної формули (І/а), кон'юговані безпосередньо 7/0 Ковалентними зв'язками з підсилюючими молекулами (ЕХ рі, які можуть бути або однакового (х; - 1), або різного ( х, » 1) виду і у цих біокон'югатах: КЮМХІ - ГЕХря, а полікатіонний біокон'югат має загальну формулу (І): до йсйе йЕ Іа жк о ще Ге а те г Ж ше ІЗ Е я в, й З дат ся КЕ е ши я КЕ а в. з в. ЇЇ : ЕЕ. М о о НЕ яке до ШІ і в: я ШК Є ДЕ НЯ ЕС Ж лою Ся дк ше ЕОМ Ж й ча во З ау: о как Я щік, о рачки їй Вк-я У са ТЯ Ке Ж сх Бозсовк Здннійніяних Я й си. ой Я. РІЇ й ша ад Ір реа, я Ка Ек: с о (1), у якій: "Е" означає усі підсилюючі молекули, кон'юговані ковалентними зв'язками безпосередньо з молекулою-носієм загальної формули (1/а), і | «в) "хі" показує, що підсилюючі молекули "Е", кон'юговані з молекулою-носієм, є однакового « (х; - 1) або різного виду за значенням "х/"( х;» 1); "р/" означає ступінь насичення у 956 молекули-носія підсилюючими молекулами (Ех ;), величина якого більша (22) ніж 0 ії менша ніж 100 9о, завдяки чому визначається відношення між вільними МН о-групами, не залученими у с хімічні зв'язки, та зв'язаними МН о-групами, яке таким чином впливає на катіонний характер полікатіонних біокон'югатів; і - "г'та"т" мають те ж саме значення, що й у загальній формулі (1).6. Молекула-носій загальної формули (І/а) за п. 2, яка відрізняється тим, що її наданий представник кон'югований ковалентними зв'язками зі зв'язуючими молекулами |(-)Сх ро аніонного характеру, які можуть бути « або однакового (х;) - 1), або різного (хі » 1) виду, а зв'язуючі молекули є дикарбоновими кислотами, трикарбоновими кислотами, карбогідратами або амінокислотами, або подовжувачами пептидного ланцюга, і у ші с цих сполуках: "з МЮМХІ - (СХ ро, " а кон'югати мають загальну формулу (П1): -І 45 ее г З До ен ВЕ й ре її т, Бай сей ЩИХ Кашенни ва . : іа щ и Вольт Б ЯК се: п ЕЕ ДИ «Я не Ж Мт Ж оЦІМ. о. гін : зе ж У Її й 3 С) Ве Ж Зх яти Бена Пт е. Шк: Те) з ЧК» хи Ше же 4 , ГЕ; сек: й Бе. У о, Ме з ШЕ. : ЩЕ З іа З Ес вто тд. СК Ж ше Ов фе ЩЕ Ф (ІВ, з у якій: "С" означає усі зв'язуючі молекули виключно аніонного характеру, кон'юговані ковалентними зв'язками з наданим представником молекули-носія загальної 60 формули (1/а), "ху" означає, що зв'язуючі молекули "(-)С", кон'юговані з молекулою-носієм, є однакового (х; - 1) або різного виду за значенням "х/" (х) » 1), "ро" означає ступінь насичення у 9о молекули-носія зв'язуючими молекулами (Сх), величина якого більша ніж 0 і менша ніж 100 95, завдяки чому визначається бо відношення між вільними МН»-групами, не залученими у хімічні зв'язки,та зв'язаними МН.»-групами, яке таким чином впливає на катіонний характер полікатіонних біокон'югатів; і "г'та"т" мають те ж саме значення, що й у загальній формулі (1).7. Кон'югат загальної формули (ІІ) за п. 6, який відрізняється тим, що наданий представник молекули-носія загальної формули (І/а) внаслідок кон'югації ковалентними зв'язками зв'язуючих молекул ((-)Сх ро аніонного характеру здатен утворювати полікатіонні біокон'югати, які мають додаткові можливості для встановлення іонних зв'язків з підсилюючИимИи молекулами катіонного характеру.8. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що містить біокон'югати, 7/0 У яких наданий представник молекули-носія загальної формули (І/а) опосередковано кон'югований з підсилюючими молекулами |-Ехекірз; які можуть бути або однакового (Хек - 1), або різного (Хек 1) виду, через зв'язуючі молекули |Сх ск-|рз, які можуть також бути однакового (хХ ск - 1) або різного (Хск » 1) виду, і у біокон'югатах обидва хімічні зв'язки між молекулою-носієм та |Схекі, а також між |Схек) та (Ехек) є ковалентними, і у цих біокон'югатах: МюЮМУХІ - |Схок-ЕхХекірз» і полікатіонні біокон'югати мають загальну формулу (ІМ): пика, й. Кол а ль й с ж екв я Мейо я ей ва Є й ії РЕ с и сяль раеАе і сл С МО ЕКх Мах я 5 се Я Ек о Сай зе їх Кк щі сен й Б кзслнт ІЙ НС. КЕ во я Й ШЕ ДН ке ій я ї Шк пяи НА «в) (М), « у якій: Ф "С" та "Е" означають усі підсилюючі молекули, кон'юговані ковалентними зв'язками опосередковано через зв'язуючі молекули Схок, що також кон'юговані (Се) з ковалентними зв'язками з молекулами-носіями загальної формули (1/а), і М "Хок вказує, чи є зв'язуючі молекули "Сх-", кон'юговані з молекулою-носієм, однакового (Хок - 1) чи різного виду за значенням "Хек (Хок 2 1); "Хек вказує, що підсилюючі молекули "-Ех", кон'юговані з молекулою-носієм ковалентними зв'язками опосередковано через зв'язуючі молекули "СХок-, Є « 20 однакового (Хек - 1) чи різного виду за значенням "Хек (Хек? 1); -в "рз" означає ступінь насичення у 906 молекули-носія підсилюючими молекулами с ІСхХек-Ехекі, які зв'язані зі зв'язуючими молекулами, величина якого більша ніж 0 та :з» менша ніж 100, завдяки чому визначається відношення між вільними МН»- групами, не залученими у хімічні зв'язки, та зв'язаними МНо-групами, яке таким чином впливає на катіонний характер полікатіонних біокон'югатів; і -1 що "г'та"т" мають те ж саме значення, що й у загальній формулі (1).9. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що містить біокон'югати, (о) у яких наданий представник молекул-носіїв загальної формули (І/а) кон'югований ковалентними зв'язками з с а) підсилюючими молекулами (Ех) і/або Ь) зв'язуючими молекулами |(-)Сх)/| аніонного характеру, і/або т. с) опосередковано кон'югованими підсилюючими молекулами |СхоК-ЕхХекі, які можуть бути або однакового (х; о і/або х), і/або Хок, і/або Хек - 1), або різного виду (х; і/або х), і/або Хок, і/або хек » 1), за умови, що серед (Ех) і/або МКОСхХІ, і/або |Схок-Ехек| типів молекул принаймні два присутні в біокон'югаті, і варіанти МК)МхХ)| У цих біокон'югатах є такими: дво 0 КЮМХІ - (Ехврі я (ОСхіро або КЮМХІ « ГЕхдря я (СХосЕхХекірз, 8бо (Ф) КЮМХІ - (Схок-Ехекірз 7 КОСхДро, або ю КюМХІ - ГЕХрі я ІСХокЕХекрз я КО)СХЙро, а полікатіонні біокон'югати мають схематичну формулу (М): вро «НВ ее Ко шо шани а кН ВЕ п чи (вільна 2 -аміногрупа) (М, 65 у якій: "Ехірі" має те ж значення, що й у загальній формулі (І),"КОСхдро" має те ж значення, що й у загальній формулі (ІП), "ІСхок-ЕхХекірз" має те ж значення, що й у загальній формулі (ІМ), "т" має те ж значення, що й у загальній формулі (І), а величина "ру" - "ро" ж "ру" більша ніж 0 та менша ніж 100, і принаймні дві з величин "рі", "ро" та "рз" більші ніж 0; окрім цього, у даному полікатіонному біокон'югаті молекули Ех у (Ех) та молекули (-)Сх у (-)Схі необов'язково ідентичні з молекулами Ех та Сх, які містяться у |(Схок-Ехекі, дивергенція яких позначена "х; / Х) / Хок / Хек".10. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що він містить 70 біокон'югати, у яких наданий представник молекул-носіїв загальної формули (І/а) безпосередньо кон'югований виключно іонними зв'язками з підсилюючими молекулами ІОАхХ»Ї аніонного характеру, які можуть бути або однакового (х5 - 1), або різного (х5 » 1) виду, і у цих біокон'югатах МЮМХІ - (Ах, і полікатіонні біокон'югати мають загальну формулу (МІ): Сак: тоже з зх у якій: "(УА" означає усі підсилюючі молекули аніонного характеру, кон'юговані іонними зв'язками безпосередньо з молекулами-носіями загальної формули (1/а), і "Хв" вказує на те, що аніонні/поліаніонні підсилюючі молекули "(-)А", кон'юговані молекулою-носієм, однакового (хе - 1) або різного виду за значенням "хе" (Хе ? 1), сч "Р означає ступінь насичення у 905 наданого представника молекул-носіїв підсилюючими молекулами ІОАх»Ї, величина якого більша ніж 0 та менша ніж 100, завдяки чому визначається відношення між вільними (о) МН»-групами, не залученими в хімічні зв'язки, і зв'язаними МН о-групами, яке таким чином впливає на катіонний характер полікатіонних біокон'югатів; і "г'та"т" мають те ж саме значення що й у загальній формулі (1). о11. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що він містить кон'югати загальної формули (ЇЇ) за п. 6, кон'юговані підсилюючими молекулами ((-Кх,|» катіонного характеру, Ж які можуть бути або однакового (х,, - 1), або різного (ху » 1) виду, за допомогою іонних зв'язків через зв'язуючі Фо молекули (-)СхДро аніонного характеру, які можуть бути або однакового (х) - 1), або різного (х; » 1) виду, і у цих біокон'югатах: (Се) ІК/)МХ) У (схо е (ЮК; їч- а полікатіонні біокон'югати мають загальну формулу (МІ): ТЕКС СВ СОТ в я Ки Б 15 і ий у ат ве ва с с І х Ми « й Ей рес - рик 1 - с щ ях сб сн ; Б -І Ф (МІ), у якій: ее, "(УК означає усі підсилюючі молекули катіонного характеру виду "х", кон'юговані ї» 20 опосередковано іонними зв'язками через зв'язуючі молекули (-)СхХДро З наданим представником сполук загальної формули (ЇЇ), і м "ху вказує на те, що катіонні/полікатіонні підсилюючі молекули "(-УКХх, кон'юговані з наданою сполукою загальної формули (І), однакового (ху - 1) або різного виду за значенням "ху" (ху 1); 29 "27" означає ступінь насичення у 95 наданого представника кон'югатів загальної формули (ІІ) підсилюючими Ф! молекулами (УКХ), величина якого більша ніж 0 та менша ніж 100, завдяки чому визначається відношення між вільними МН»о-групами, не залученими в хімічні зв'язки, і зв'язаними МН о-групами, яке таким чином впливає на о катіонний характер полікатіонних біокон'югатів; і оскільки молекули (-Кх,), катіонного характеру можуть кон'югуватися виключно через зв'язуючі молекули 60 (ОСхдрг аніонного характеру зі сполуками загальної формули (ЇЇ), то Троя, "КОСхдро" має те ж значення, що й у загальній формулі (ІП), "г'та"т" мають те ж саме значення, що й у загальній формулі (1). бо 12. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що він містить біокон'югати, у яких з вільними Вк -аміногрупами наданого представника полікатіонних кон'югатів загальної формули (ІМ) за п. 11 кон'юговані іонними зв'язками додаткові підсилюючі молекули (-)Ах 5) аніонного характеру, які можуть бути або однакового (х» - 1), або різного (х5 » 1) виду, і у цих біокон'югатах КК/)МХІ х Фіра г (КК " (ОА, і полікатіонні біокон'югати виражаються схематичною формулою (МІ): і я нти, Мокре ож і ву вер т я Ме що о Й ВОВО МОН ши у якій: "ЧОСхдро" КУКХЦ має те ж значення, що й у загальній формулі (МІ), "(Ах має те ж значення, що й у загальній формулі (МІ), "г'та"т" мають те ж саме значення, що й у загальній формулі (1).13. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що він містить біокон'югати, у яких з вільними Вк -аміногрупами наданого представника полікатіонних кон'югатів загальної формули (ІІ) або (ІМ), або (М) кон'юговані іонними зв'язками додаткові підсилюючі молекули |(-Ах»І аніонного характеру, які можуть бути або однакового (х» - 1), або різного (х5 » 1) виду, і у цих біокон'югатах КК/)МХІ х ГЕхДря " КОАхор або20... ЦК/)Мх| - І(СхосЕхекірз" КАХ», або КК/)МХІ х ТЕхДрі я ІСхок ЕХекірз " КОАхек, а полікатіонні біокон'югати мають загальну формулу (ІХ) жтенниМ ж Ой КО 00 КМ вно і сен) динь Во ДЯ | с ? деяку пн Кок. Ге) ПЕН но ОК НЕ у якій о "(Ах має те ж значення, що й у загальній формулі (МІ), «г "Ехірі" має те ж значення, що й у загальній формулі (І), "ІСхок-ЕхХекірз" мають те ж значення, що й у загальній формулі (ІМ), ме) КК/)МХІ, КЮМХ), "т" и "г" мають ті ж значення, що й у загальній формулі (І), Ге"р.н або "ру" або "ружру НИ» 0 і « 100, ї- "рі" /або "ра" 20,20.14. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що він містить « полікатіонні біокон'югати схематичної формули (М), яка має зв'язуючі молекули ((-)Сх || аніонного характеру, які можуть бути або однакового (х;- 1), або різного (х; » 1) виду і кон'юговані іонними зв'язками з підсилюючими З с молекулами ((9УКХ,,) катіонного характеру, які можуть бути або (х,, - 1), або різного (х, 2 1), і у цих біокон'югатах хз» КК/УМХІ-ЕХІ ри) схдро КОКО) або КК/)МХІн(Схек "Ехекірз 7 (К)Схдро " (ОКХ, або КК/УМХІе Ех ря ІСхок-ЕхХекірз 7 СхДро- (ОКХ), а полікатіонні біокон'югати мають загальну формулу (Х) з їз 50 у якій: "ОСхіро. УКХ; має те ж значення, що й у загальній формулі (МІ), с "Ехірі" має те ж значення, що й у загальній формулі (І), "ІСхок-ЕхХекірз" має те ж значення, що й у загальній формулі (ІМ), "КК/)МХ)", "КОМХ, "т", "г" мають ті ж значення, що й у загальній формулі (І), 99 "ріит2" або "рун", або "рі трун » і «к 100, Ге) "р" /або "ру" 2 0, "ж кро" 20, о 15. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що він містить біокон'югати, у яких до вільних Як -аміногруп полікатіонного біокон'югату загальної формули (Х) за п. 14 як 60 полікатіон кон'юговані іонними зв'язками додаткові підсилюючі молекули аніонного характеру |(-АХ 5), які можуть бути або однакового (х. - 1), або різного (х. 2 1) виду, і у цих біокон'югатах КК/)МХІ х ГЕХДря - ФОСхіро є СОКІВ є (ОАхо), або КК/)МХІ х ІСхосЕХекірз 7 С)СхДро " (УКХ) г ОА» або КК/)Мхі - (Ехдрі я ІСхокЕхХекірз 7 ФОСхро г ККД) є КАХ, бо а полікатіонні біокон'югати мають загальну формулу (ХІ)Бе ЕЕ КО ФМ о шив яй щу у якій: "КАХ має те ж значення, що й у загальній формулі (М), "ОСхдро" КУКХЦ" має те ж значення, що й у загальній формулі (МІ), "Ехірі" має те ж значення, що й у загальній формулі (І), "ІСхок-ЕхХекірз" має те ж значення, що й у загальній формулі (ІМ), "ККлЛІМху", "ККОМХ", "т", "г" мають ті ж значення, що й у загальній формулі (І), "рив трут те иа, ри ни, або ру г жи» 0 Ї « 100 і серед яких "рі" і/або "ру" принаймні одна » 0; 20, "дптр »016. Полікатіонний біокон'югат за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одна з підсилюючих молекул є цитостатиком та його похідним з антипроліферативним ефектом або сполукою з антипроліферативним ефектом.17. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одна з підсилюючих молекул є моноклональним антитілом, поліклональним антитілом, його фрагментом і/або похідним, одержаним проти однієї або більшої кількості антигенних детермінант окремої ракової клітини або бактерії, або тканини.18. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одна з підсилюючих молекул є імунотоксином.19. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одназ «М підсилюючих молекул є сполукою з іминомодулюючим ефектом. о20. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одна з підсилюючих молекул є олігопептидом, поліпептидом, глікопротеїном, його фрагментом і/або похідним.21. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одна з підсилюючих молекул є нуклеїновою кислотою і/або антисмисловим олігонуклеотидом. («в»)22. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одна з « підсилюючих молекул є карбогідратом і/або його похідним.23. Полікатіонні біокон'югати загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одна з /-Ф3 підсилюючих молекул є ліпідом і/або його похідним. «со24. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одна з підсилюючих молекул є гормоном, антагоністом гормонів і/або його похідним. -25. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одна з підсилюючих молекул є сполукою, яка має схожість з окремим поверхневим антигеном або молекулою цільової ракової клітини або бактерії, або тканини. «26. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одна з підсилюючих молекул є сполукою, яка має схожість з рецепторами, які присутні в значній пропорції на поверхні т с ракової клітини або бактерії, або тканини. ч 27. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одна з -» підсилюючих молекул вибрана серед вітамінів, вітамінних антагоністів та їх похідних.28. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одна з підсилюючих молекул вибрана з групи антибактеріальних і/або антиінфекційних сполук і їх похідних, - застосовуваних проти інфекцій в клінічній практиці. б 29. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одна з підсилюючих молекул є парамагнітним контрастним матеріалом. іс), 30. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одна з їз 50 підсилюючих молекул є моноклональним антитілом, поліклональним антитілом і/або його фрагментом, і/або похідним, одержаним проти одного або більшої кількості антигенних детермінант окремого трансмембранного (зе) поверхневого рецептора для диференціації.31. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що принаймні одна з підсилюючих молекул є цитокіном/лімфокіном і/або їх похідними, і/або аналогами, і/або антагоністом. 22 32. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1 для використання в трансдермальному Ге! застосуванні через іонофорез.33. Полікатіонний біокон'югат загальної формули (І) за п. 1 включений в ліпосоми. де 34. Фармацевтичні композиції, які містять полікатіонні біокон'югати за будь-яким з пп. 1-33. 60 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 10, 15.10.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902217A HUP9902217A3 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | Polycation based bioconjugates and process for producing thereof |
| PCT/HU2000/000061 WO2001000242A2 (en) | 1999-06-29 | 2000-06-28 | Polycation-based bioconjugates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76940C2 true UA76940C2 (en) | 2006-10-16 |
Family
ID=89998595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002010706A UA76940C2 (en) | 1999-06-29 | 2000-06-28 | Polycation bioconjugates capable of transporting active substances of different types in patient's body |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6727347B1 (uk) |
| EP (1) | EP1202748B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003503363A (uk) |
| KR (1) | KR100795093B1 (uk) |
| CN (1) | CN1371288A (uk) |
| AT (1) | ATE408420T1 (uk) |
| AU (1) | AU784031B2 (uk) |
| BR (1) | BR0012633A (uk) |
| CA (1) | CA2377074A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20014701A3 (uk) |
| DE (1) | DE60040294D1 (uk) |
| EE (1) | EE200100715A (uk) |
| HU (1) | HUP9902217A3 (uk) |
| IL (2) | IL147380A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02000450A (uk) |
| NO (1) | NO20016391L (uk) |
| NZ (1) | NZ516666A (uk) |
| PL (1) | PL353933A1 (uk) |
| RU (1) | RU2250782C2 (uk) |
| SK (1) | SK19222001A3 (uk) |
| UA (1) | UA76940C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001000242A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200200266B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9902217A3 (en) * | 1999-06-29 | 2002-07-29 | Szegoe Peter | Polycation based bioconjugates and process for producing thereof |
| AU8149901A (en) * | 2000-03-21 | 2001-10-03 | Wisconsin Alummi Res Foundatio | Methods and reagents for regulation of cellular responses in biological systems |
| EP1615665A4 (en) * | 2003-04-10 | 2010-10-06 | 3M Innovative Properties Co | DISTRIBUTION OF THE IMMUNE RESPONSE MODIFYING LINKS |
| RU2270690C1 (ru) * | 2004-06-11 | 2006-02-27 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ГНЦ ВБ "Вектор") | Комплексное анти-вич соединение |
| US8168922B2 (en) * | 2004-10-18 | 2012-05-01 | Lincoln Global, Inc. | Self-shielded flux cored electrode |
| US7834065B2 (en) * | 2005-01-31 | 2010-11-16 | Bmg Incorporated | Medical-use two part reactive adhesive and medical-use resin having self-degradation property |
| JP4989039B2 (ja) * | 2005-04-27 | 2012-08-01 | Ｊｎｃ株式会社 | 核酸複合体及びそれを用いる細胞内への核酸導入方法 |
| TW200800235A (en) * | 2005-10-18 | 2008-01-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carrier composition for nucleic acid transport |
| CN102124098B (zh) | 2008-06-27 | 2014-03-12 | 博傲沃德株式会社 | 细胞及组织的冷冻保存用组合物 |
| CN101891889B (zh) * | 2010-08-18 | 2012-05-23 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 阳离子聚合物及其制备方法 |
| US8541556B1 (en) | 2012-03-02 | 2013-09-24 | Empire Technology Development Llc | Lignin derivatives and uses thereof |
| US9095142B2 (en) | 2012-06-28 | 2015-08-04 | Empire Technology Development Llc | Lignin derivatives having polycations and uses thereof |
| EP2944195A1 (en) * | 2014-05-15 | 2015-11-18 | Monier Tadros | Negatively charged matrix and use thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4701521A (en) | 1978-07-17 | 1987-10-20 | The Trustees Of Boston University | Method of effecting cellular uptake of molecules |
| US4847240A (en) | 1978-01-16 | 1989-07-11 | The Trustees Of Boston University | Method of effecting cellular uptake of molecules |
| JPS6356501A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-11 | Chisso Corp | アフイニテイークロマトグラフイー用カラム充填剤及びその製造方法 |
| HU202553B (en) | 1987-10-21 | 1991-03-28 | Mta Kutatas Es Szervezetelemzo | Process for producing isopolypeptides composed of diamino monokarboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising same, as well as plant protective comprising polyisolysine |
| JPH0413741A (ja) * | 1990-05-02 | 1992-01-17 | Chisso Corp | ペクチン・ポリリシン高分子電解質複合体 |
| JPH05246963A (ja) * | 1992-03-02 | 1993-09-24 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ε−ポリリジン誘導体 |
| DE4331011A1 (de) * | 1993-09-13 | 1995-03-16 | Bayer Ag | Nukleinsäuren-bindende Oligomere mit C-Verzweigung für Therapie und Diagnostik |
| EP0915832B1 (en) * | 1996-08-05 | 2002-10-02 | Prolinx, Inc. | Boronic compound complexing reagents and highly stable complexes |
| JP4606524B2 (ja) * | 1997-11-19 | 2011-01-05 | チッソ株式会社 | ポリリジン、及びポリリジンの製造方法、及びポリリジン組成物、及びエンドトキシンを除去する医薬品の生産方法 |
| HUP9902217A3 (en) * | 1999-06-29 | 2002-07-29 | Szegoe Peter | Polycation based bioconjugates and process for producing thereof |
-
1999
- 1999-06-29 HU HU9902217A patent/HUP9902217A3/hu active IP Right Revival
-
2000
- 2000-06-28 DE DE60040294T patent/DE60040294D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-28 CN CN00812216A patent/CN1371288A/zh active Pending
- 2000-06-28 BR BR0012633-0A patent/BR0012633A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 WO PCT/HU2000/000061 patent/WO2001000242A2/en not_active Ceased
- 2000-06-28 AT AT00944116T patent/ATE408420T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 PL PL00353933A patent/PL353933A1/xx unknown
- 2000-06-28 CA CA002377074A patent/CA2377074A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-28 NZ NZ516666A patent/NZ516666A/en unknown
- 2000-06-28 SK SK1922-2001A patent/SK19222001A3/sk unknown
- 2000-06-28 RU RU2002102071/15A patent/RU2250782C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 US US10/018,806 patent/US6727347B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-28 IL IL14738000A patent/IL147380A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-28 KR KR1020017016890A patent/KR100795093B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-28 UA UA2002010706A patent/UA76940C2/uk unknown
- 2000-06-28 MX MXPA02000450A patent/MXPA02000450A/es active IP Right Grant
- 2000-06-28 AU AU58351/00A patent/AU784031B2/en not_active Ceased
- 2000-06-28 EE EEP200100715A patent/EE200100715A/xx unknown
- 2000-06-28 CZ CZ20014701A patent/CZ20014701A3/cs unknown
- 2000-06-28 JP JP2001505949A patent/JP2003503363A/ja active Pending
- 2000-06-28 EP EP00944116A patent/EP1202748B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-27 IL IL147380A patent/IL147380A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 NO NO20016391A patent/NO20016391L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-11 ZA ZA200200266A patent/ZA200200266B/xx unknown
-
2004
- 2004-02-23 US US10/782,962 patent/US7090846B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20014701A3 (cs) | 2002-06-12 |
| EE200100715A (et) | 2003-02-17 |
| ATE408420T1 (de) | 2008-10-15 |
| US7090846B2 (en) | 2006-08-15 |
| RU2250782C2 (ru) | 2005-04-27 |
| IL147380A0 (en) | 2002-08-14 |
| HU9902217D0 (en) | 1999-08-30 |
| DE60040294D1 (de) | 2008-10-30 |
| US6727347B1 (en) | 2004-04-27 |
| NO20016391D0 (no) | 2001-12-27 |
| CN1371288A (zh) | 2002-09-25 |
| US20040220083A1 (en) | 2004-11-04 |
| AU5835100A (en) | 2001-01-31 |
| SK19222001A3 (sk) | 2004-05-04 |
| HUP9902217A3 (en) | 2002-07-29 |
| CA2377074A1 (en) | 2001-01-04 |
| MXPA02000450A (es) | 2002-07-02 |
| KR100795093B1 (ko) | 2008-01-17 |
| WO2001000242A2 (en) | 2001-01-04 |
| ZA200200266B (en) | 2003-06-25 |
| EP1202748A2 (en) | 2002-05-08 |
| JP2003503363A (ja) | 2003-01-28 |
| PL353933A1 (en) | 2003-12-15 |
| AU784031B2 (en) | 2006-01-19 |
| EP1202748B1 (en) | 2008-09-17 |
| WO2001000242A3 (en) | 2001-11-22 |
| NZ516666A (en) | 2004-04-30 |
| KR20020031352A (ko) | 2002-05-01 |
| NO20016391L (no) | 2002-02-04 |
| IL147380A (en) | 2007-02-11 |
| HUP9902217A2 (hu) | 2001-04-28 |
| BR0012633A (pt) | 2002-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sun et al. | RETRACTED ARTICLE: siRNA-loaded poly (histidine-arginine) 6-modified chitosan nanoparticle with enhanced cell-penetrating and endosomal escape capacities for suppressing breast tumor metastasis | |
| DE69528363T2 (de) | Neue nukleinsaure-polymer komplexe, verfahren zur deren herstellung und verwendung zur transfektion von zellen | |
| Ye et al. | A novel lactoferrin-modified β-cyclodextrin nanocarrier for brain-targeting drug delivery | |
| US20060127310A1 (en) | Amplification of biotin-mediated targeting | |
| UA76940C2 (en) | Polycation bioconjugates capable of transporting active substances of different types in patient's body | |
| JP2007521247A (ja) | 生体適合性−遺伝子送達剤としての新規カチオン性リポポリマー | |
| JP2002543111A (ja) | ポリマーを使用する葉酸で仲介された腫瘍細胞へのターゲッティングの増幅 | |
| JP2003506319A (ja) | ビタミンに関連したデュアルターゲッティング治療法 | |
| US9849190B2 (en) | Peptide having cancer selective translocation function and use thereof | |
| CN110114367B (zh) | Vap多肽及其在制备靶向诊疗肿瘤药物中的应用 | |
| WO2024067500A1 (zh) | 反义核酸糖基缀合物及其制备方法和在肝癌治疗中的应用 | |
| CN115151278B (zh) | 用于核酸疗法的靶向肿瘤的多肽纳米颗粒递送系统 | |
| CN118105501A (zh) | 一种在体构建CAR-M细胞疗法的靶向性mRNA-LNP递送系统及制法和应用 | |
| WO2023165595A1 (zh) | 一类可用于活性分子递送的可降解脂质体及其纳米复合物 | |
| US20120220647A1 (en) | Nano-hybrid of targetable sirna-layered inorganic hydroxide, manufacturing method thereof, and pharmaceutical composition for treating tumor comprising the nano-hybrid | |
| KR101809795B1 (ko) | 폴리올계 삼투압적 폴리디자일리톨 폴리머 유전자 전달체 및 이의 용도 | |
| CN103417984A (zh) | 靶向脑胶质瘤双载药纳米递释系统及其制备方法 | |
| KR20120097865A (ko) | 간세포 표적 유전자 전달체로서 갈락토실화 폴리에틸렌글리콜-키토산-그라프트-스페르민 공중합체 및 이를 이용한 유전자 치료 | |
| CN117414440A (zh) | 一种抗肿瘤的噬菌体-阿霉素复合物及其制备方法和应用 | |
| US20120035320A1 (en) | Polyacridine nucleic acid delivery peptide complexes | |
| KR20230155895A (ko) | 글루타치온-s-전이효소 및 항체 결합 도메인을 포함하는 융합 단백질 및 이의 용도 | |
| CN115279420A (zh) | 含有癌症干细胞特异性结合肽且与维生素b6结合的基于多元醇的聚二木糖醇基因转运体及癌症干细胞靶向治疗技术 | |
| Abbineni | Engineered Bacteriophage Enabled Nanoprobes for SKBR-3 Cancer Cell Specific Imaging and Therapy |