UA77292C2 - Спосіб одержання залеплону - Google Patents

Abstract

Винахід стосується способу одержання залеплону (N-[3(3-ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл]-N-етилацетаміду) у реакції 3-диметиламіно-1-(3-N-етил-N-ацетиламінофеніл)-2-пропен-1-ону з 3-амінопіразол-4-карбонітрилом, який включає здійснення вищезгаданої реакції у водному розчині мурашиної кислоти при концентраціях мурашиної кислоти у межах 20-80% (маса/маса). Залеплон застосовують як анксіолітик, седативний засіб та засіб розслаблення скелетних м'язів.

Description

рівень окремо розпізнаного і прийнятного забруд- Виділення продукту з реакційної суміші після нення ліків, такого як "ізомер", не повинен пере- завершення реакції в результаті дає залеплон вищувати 0,595 (маса/маса) або 20 мікрограмів високого ступеня чистоти. Він може бути додатко- загальної денної дози. Через високий ступінь стру- во кристалізований з полярного розчинника, виб- ктурної та хімічної подібності між залеплоном та раного з-поміж нижчих алкілових спиртів, напри- "іомером", ці сполуки дуже важко відокремити клад, метанолу, етанолу або ізопропанолу, або з стандартними способами кристалізації, особливо, менш полярного розчинника, який належить, на- якщо вміст ізомеру перевищує 1095. Крім того, ба- приклад, до групи естерів, таких як етилацетат, гаторазова кристалізація, необхідна в таких випа- бутилацетат або інші подібні естери. У разі потре- дках, викликає значні втрати потрібного активного би може здійснюватися додаткова кристалізація. інгредієнта, залеплону. Неочищений залеплон Однак, зазвичай одна кристалізація забезпечує може бути кристалізований з полярного розчинни- залеплон достатньої чистоти. ка, який вибирають з-поміж нижчих алкілових При здійсненні реакції згідно з представленим спиртів, таких як метанол, етанол та ізопропанол. способом зазвичай буває достатньо однієї криста-

Присутність забруднень, таких як "ізомер", вимагає лізації неочищеного залеплону. Однак, якщо необ- додаткової кристалізації з менш полярного роз- хідно, можна рекристалізувати залеплон з менш чинника, наприклад, вибраного з-поміж естерів, полярного розчинника, який належить, наприклад, таких як етилацетат, бутилацетат або інші подібні до групи естерів, таких як етилацетат, бутилацетат естери. Таким чином, відомі способи існуючого або інші подібні естери. рівня техніки не дозволяють простим способом Залеплон, одержаний способом згідно з даним одержувати кінцевий продукт потрібної якості. винаходом, після однієї кристалізації містить "ізо-

Автори дослідили рішення цієї проблеми шля- мер" у кількості, меншій за 5 мікрограмів на дозо- хом зміни умов реакції, включаючи зміни середо- вану одиницю, що містить 1Омг залеплону. вища реакції. Спроби знаходження прийнятних Даний винахід далі описано з посиланням на умов у водному розчині оцтової кислоти в резуль- представлені нижче конкретні, пояснювальні і нео- таті не забезпечили зниження кількості ізомеру, бмежувальні варіанти втілення. так само, як у розчинах пропіонової кислоти. Од- Приклад 1 нак авторами було несподівано виявлено, що Одержання неочищеного залеплону. утворення таких значних кількостей ізомеру можна З-Диметиламіно-1-(3-М-етил-М- уникнути, якщо реакцію здійснювати у середовищі ацетиламінофеніл)-2-пропен-1-он (1) (104 14г, водного розчину мурашиної кислоти. О,4моль), З-амінопіразол-4-карбонітрил (2) (44,32г,

Таким чином, даний винахід стосується спосо- 0,41моль) та 3595 водний розчин мурашиної кис- бу одержання залеплону, М-(3-(3- лоти (136бОмл, 1500г) помішують у реактор. Суміш ціанопіразоло(1,5-а|піримідин-7-іл)феніл|-М- перемішують (прибл. 200об./хв.) і повільно нагрі- етилацетаміду З у реакції З-диметиламіно-1-(3-М- вають до 35"С протягом год. Потім суміш нагрі- етил-М-ацетиламінофеніл)-2-пропен-1-ону 1 з 3- вають до 40"С протягом 30 хвилин і перемішують амінопіразол-4-карбонітрилом 2, включаючи здійс- при 40"С протягом ще однієї години (загальний нення реакції у водному розчині мурашиної кисло- час складає 2,5год. від початку нагрівання). Після ти, у концентраціях мурашиної кислоти у межах цього суміш охолоджують до прибл. 10" і пере- 20-8095 (маса/маса), згідно з представленою ниж- мішують при цій температурі протягом прибл. 30 че Схемою. Ізомер 4 утворюється у дуже низькій хвилин. Потім її фільтрують, осад ретельно відтис- вихідній кількості. кають і промивають водою (3х250мл). Осад - крис- лм ; тали від білого до білуватого кольору - висушують сю см при 105"7С. Вихід становить 87,5905 (106,86г). Чис-

СХ сосни, . До тота неочищеного продукту становить 99,6995, як

Й С визначається за допомогою НРІ С.

М Приклад 2 2 4 Кристалізація неочищеного залеплону 1 І Що з І Неочищений залеплон, одержаний у вищена-

Реакцію здІЙСНЮЮюТЬьЬ шляхом перемішування веденому Прикладі 1, поміщують у реактор, осна- реакційної суміші при температурі у межах 20- щений мішалкою, додають метанол (8:11, об'- 60"С, в оптимальному варіанті - при 30-457С. Після єм/маса) і суміш нагрівають до дефлегмації завершення реакції реакційну суміш необов'язково (температура прибл. 652С). Після повного розчи- розводять водою для досягнення концентрації нення кристалів перемішування продовжують при мурашиної кислоти, нижчої за 4095 (маса/маса), дефлегмації протягом додаткових 20-30 хвилин. що викликає осадження кристалів залеплону. Потім розчин охолоджують до 102С і перемішують

В оптимальному варіанті використовують 35- при цій температурі протягом 2год., доки весь 4596 (маса/маса) розчин мурашиної кислоти. продукт не кристалізується. Осад відокремлюють

Низький вміст ізомеру, присутнього в неочи- від маточного розчину під зниженим тиском, про- щеному залеплоні, одержаному шляхом реакції, мивають метанолом (52С, 1х250мл), ретельно від- дозволяє легко очищати залеплон до рівня чисто- тискають і висушують при 802С. Вихід після крис- ти, який відповідає стандартним вимогам, устано- талізації: 9095. Чистота продукту (визначена за вленим для фармацевтичних активних інгредієн- допомогою НРІ. С): 99,98965. тів. Крім того, вихід реакції, здійсненої згідно з Приклад З (порівняльний) даним винаходом, збільшується на кілька відсотків Порівняльне дослідження процесів одержання порівняно зі способом, (описаним у ЕР 07768981. залеплону здійснювали, застосовуючи як середо-

вище реакції водні розчини мурашиної кислоти Як можна побачити з вищенаведеної Таблиці, (згідно з даним винаходом), оцтової кислоти (існу- шляхом заміни оцтової кислоти на її вищий гомо- ючий рівень техніки) та пропіонової кислоти (як лог пропіонову кислоту можна уникнути утворення контроль) з різними концентраціями кислоти. небажаного ізомеру. Однак, при здійсненні реакції

Селективність цих реакцій аналізували шля- у розчинах мурашиної кислоти потрібний продукт хом НРІС (С18, колонка Гипа 250х5мм; рухома одержують практично без ізомеру. фаза: суміш буфер-ацетонітрил рнНб,8в, 2:1 (о06'- Приклад 4. єм/об'єм); хроматограф Умаїет5 з РхРОО- Кристалізація неочищеного залеплону у вели- детектором). Результати зведено нижче у Таблиці. ких масштабах.

Технічний залеплон (5кг) помішують у реактор,

Таблиця оснащений мішалкою, додають 40л метанолу, су- міш нагрівають до дефлегмації і тримають их

К . Селективність (95) вихі р до деф ц р У ц

Киспота онцентрація НРІС ихід зале- умовах, доки продукт на розчиняється (приблизно киспоти плону ЗОхв.). Потім розчин, поки він ще гарячий, фільт- 939,9 | 009 | 8795 | рують крізь свічковий фільтр для видалення меха- неон ЕЕ -во6-1--в--- нічних забруднень і одержаний прозорий розчин 1324 охолоджують до 10"С і перемішують при цій тем- снсоон Го 80333176534 1124 пературі протягом 2 годин. Осаджену тверду речо-

І 80 | 9805 вину фільтрують під зниженим тиском, промива- ють холодним (57С) метанолом (2х500мл) і снеснсоонГ7778071774500 висушують у стелажній сушарці при 80 С. Одер 78017510 жують 4,52кг чистого продукту (вихід після криста- 99 | г2ио 12,92 лізації: 9095). Чистота продукту (визначена за до- помогою НРІ С): 99,9895.

Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601