UA77765C2 - N3 alkylated derivatives of benzimidazole as mek inhibitors - Google Patents

N3 alkylated derivatives of benzimidazole as mek inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA77765C2
UA77765C2 UA20040907722A UA20040907722A UA77765C2 UA 77765 C2 UA77765 C2 UA 77765C2 UA 20040907722 A UA20040907722 A UA 20040907722A UA 20040907722 A UA20040907722 A UA 20040907722A UA 77765 C2 UA77765 C2 UA 77765C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
heteroaryl
aryl
heterocyclyl
group
arylalkyl
Prior art date
Application number
UA20040907722A
Other languages
English (en)
Inventor
Eli M Wallace
Joseph P Lyssikatos
Brian T Hurly
Allison L Marlow
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28041856&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA77765(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of UA77765C2 publication Critical patent/UA77765C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується ряду алкілованих похідних (1Н-бензоімідозол-5-іл)-(4-іодофеніл)-аміну, які можуть бути 2 використані у лікуванні таких гіперпроліферативних хвороб, як рак і запалення, у ссавців. Винахід стосується також способу використання таких сполук у лікуванні гіперпроліферативних хвороб у ссавців, зокрема у людини, і фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки.
Клітинна сигналізація через рецептори фактора росту і кінази протеїну є важливим регулятором росту клітин, їх проліферації і диференціації. При нормальному рості клітин фактори росту через активування 70 рецептора (тобто РОСЕ або ЕОР та ін.) активують шляхи кінази МАР. Одним з найважливіших і найкраще зрозумілих шляхів кінази МАР, які беруть участь у нормальному і неконтрольованому рості клітин є шлях кінази
Каз/Каї Активна з'єднана СТР Каз призводить до активування і непрямого фосфорилування кінази Каї. Тоді Каї фосфорилує МЕК/! і 2 на двох серинових залишках (5218 і 5222 для МЕК! і 5222 і 5226 для МЕКЗ) |(Апп еї аї,
Мейоз іп Епгутоіоду 2001, 332, 417-431). Активована МЕК фосфорилує її єдині відомі субстрати, кінази МАР, 12 ЕВК1Їі2. Фосфорилування ЕКК через МЕК відбувається на У204 і 1202 для ЕКК" і 185 і Т183 для ЕККЗ |Апп еї аї, Мейїйодз іп Епгутоїіоду 2001 332 417-431). Фосфорилована ЕКК димеризує і здійснює транслокацію до ядра, де вона накопичується |КпокКпаїсНем еї аї, СеїІ 1998, 93, 605-615). У ядрі ЕКК бере участь у декількох важливих функціях клітини, включаючи (але без обмеження) ядерне транспортування трансдукцію сигналів, відновлення
ДНК, складання і транслокацію нуклеосоми і обробку і трансляцію тАфМА Ц|Апп еї аї, МоїІесшаг Сеї! 2000, 6, 20 1343-1354). Взагалі обробка клітини факторами росту призводить до активування ЕККІ і 2, що викликає проліферацію і, у деяких випадках, диференціацію (І ем/із еї аіЇ, Адм Сапсег Кез 1998, 74, 49-139).
При проліферативних хворобах генетичні мутації і/або надекспресія рецепторів фактора росту, протеїнів сигналізації униз або кінази протеїну, які беруть участь у створенні шляху кінази ЕКК, призводить до неконтрольованої проліферації клітин і, як результат до утворення пухлини. Наприклад, деякі раки містять с 29 мутації, результатом яких є безперервне активування цього шляху, зумовлене безперервним продукуванням о факторів росту. Інші мутації можуть викликати дефективне деактивування активованого комплексу з'єднаного СТР
Каз, що знову викликає активування шляху кінази МАР. Онкогенні форми Кав, що зазнали мутації, знаходять у 5095 випадків раку ободової кишки і більш, як у 9095 випадків раку підшлункової залози, а також у багатьох інших типах раку |Копі еї аЇї, Зсіепсе 1993 260 1834-1837). Нещодавно мутації БКаї були ідентифіковані у о 30 більш, як 6095 випадків злоякісної меланоми |Оаміев5, Н. еї аіЇ, Маїшге 2002, 417, 949-954). Ці мутації БКаї Ге) призводять до нерегульованого активного каскаду кінази МАР. Вивчення зразків первинних пухлин і ліній клітин також показало нерегульоване або надмірне активування шляху кінази МАР у випадках раків підшлункової залози, в ободкової кишки, легенів, яєчника і нирок (Нозпіпо, К еї аі, Опсодепе 1999, 18, 813-822). Тому існує сильна ча кореляція між раками і надактивним шляхом кінази МАР як результатом генетичних мутацій. 3о Оскільки неконтрольоване або надмірне активування каскаду кінази МАР грає вирішальну роль у проліферації в і диференціації клітин, вважають, що інгібування цього шляху може бути корисним у випадках пперпроліферативних хвороб. МЕК є ключовим фактором у цьому шляху, оскільки він є нижчим за Казг і Каї. Крім того, вона є привабливим об'єктом терапії, оскільки єдиними відомими субстрати для фосфорилування МЕК є « кінази МАР ЕККТ і 2. Було показано декількома дослідженнями, що інгібування МЕК є потенційно терапевтично 50 цінним. Наприклад, було показано, що інгібітори малих молекул МЕК інгібують розвиток пухлини у людини на З с ксеротрансплантатах у голих мишей (|ЗероїІеороїд еї аїЇ, Маїшге-Медісіпе 1999, 5 (7), 810-816; Тгаспеї еї 1» аі., ААСК АргіїЇ 6-10, 2002, Ровіег 755426; ТесСіє Н. ІВС 274 |пегпайопа! Сопієгепсе ої Ргоїєїп Ктазвзез, Зеріетбег 9-10 2002), блокують статичну алодинію у тварин (МУО 01/05390, 25/01/20011 і інгібують ріст клітин гострої мі'лоїдної лейкемії (Мііейа еї аї., ОСіїп Іпмеві 2001,108 (6), 851-859). -1 395 Інгібітори малих молекул МЕК були описані. Принаймні 13 заявок на патенти були подані протягом останніх років: 05 5 525 625 від 24/01/1995, М/О 98/43960 від 8/10/1998 МО 99/01421 від 14/01/1999, МО 99/01426 від -і 14/01/1999, УМО 00/41505 від 20/07/2000, МО 00/42002 від 20/07/2000, МО 00/42003 від 20/07/2000, УМО 00/41994 -1 від 20/07/2000 УМО 00/42022 від 20/07/2000, УМО 00/42029 від 20/07/2000, УУО 00/68201 від 16/11/2000 УУО 01/68619 від 20/09/2001, ї УУО 02/06213 від 24/01/2002. (о) 50 Винахід стосується алкілованих (1Н-бензоімідазол-5-іл)-(4-заміщений феніл)-амінових сполук формули | і їх сп фармацевтично прийнятних солей і проліків, які є корисними при лікуванні пперпроліферативних хвороб.
Зокрема, винахід стосується сполук формули І, які діють як інгібітори МЕК, а також способів лікування раку. Винахід включає також рецептури, які містять сполуки формули І і способи застосування цих сполук для лікування пацієнтів, що потребують такого лікування. Крім того, описано способи отримання інгібіторних сполук 59 формули І. гФ) Відповідно, винахід стосується сполук формули І: ко КІ н д' во Кк пФ т роса ке
М. ві
ГК
65 в'
і їх фармацевтично прийнятних солей, проліків і сольватів, де: ---- позначає, як варіант, зв'язок, за умови, що один і лише один нітроген кільця приєднаний подвійним зв'язком;
В", 82, в ї В'9 незалежно вибрані серед гідрогену, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -ОБУ, -С(О)В3, -С(0)ОВ3, Мв'с(0Оов5, -осС(ОВУ, -Мв"50289, -80оМвЗВ', -МВ'с(ОВЗ, -сС(ОМеЗВ7, -Меос(оОМеЗВ!, -МеоС(МСММвЗВ?, МеВ! ії
С.-Суралкілу, Со-Сіоалкенілу, Со-Сіоалкінілу Сз-Сіоциклоалкілу, Сз-Суоциклоалкілалкілу, -5(0)(С.-Свалкіл), -Б(ОХ(СВ ВУ) п-арилу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, то -С(СВЕ" В) п-арил, -МА(СВ" ВЕ) п-арилу, -С(СВ" В) п-теТероарппу, -МА(СВ" ВЕ) п-геТероарилу, -о(св' в) п-гетероциклілу і -МА(СВ'В5) -гетероарилу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ціанорупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, /5 трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МАК"5028?, 502МВЗВ", -С(0)83, -С(0)0Ов3, -осС(0)В3, -мМмв"с(ОЮв, -Ммв'с(ов, -С(оМАеЗв, -МеЗвВи, -«МЕС(ОМеЗВи, -МЕ?С(МСМ)МеЗВ, «ОВ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу;
ВЗ вибрана серед гідрогену, трифлуорметилу |і С.-Сіралкілу, Со-С-ралкенілу, Со-Сзралкінілу,
СС оциклоалкілу, Сз-С/оциклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МАК ЗО", -5БО2МАК", -С(ОК, -ФО)ОК, -ОС(ОЖ, -«МЕС(ОЮ КК", -МАС(О)К", -С(ОМА КК", -ЗА, -8(О)К, -5БОК", -МА'К", -МЕ'С(О)Ме"В", -МЕ'СЄ(МСММАВ", «ОВ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і ЄМ гетероциклілалкілу; о
КУА КК" незалежно вибрані серед гідрогену, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу;
ЕК" вибрана серед нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу; або будь-які дві з КУ КК", Кк" або К"" можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, гетероарильне або гетороциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене що) однією-трьома групами, незалежно вибраними серед галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, со дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, або ї-
ВЗ Її в?! можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, ча гетероарильне або гетороциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене однією-трьома групами, незалежно вибраними серед галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, - азидогрупи, -МА ЗО", -5ОЗМА АК", -ФЩОК, -ЩО)ОК, -ОС(ОК, -МК'Є()ОК", -МКЕЄ(О, С(ОМАК", -50ОК, -МАК", -МКЕ'Є(О)МА"К", -МА'Є(МСММАТА", -ОК, арилу, гегероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; або «
Ве? незалежно є гідрогеном або С.--Свалкілом; або 7 70 В" ї 25 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членне карбоциклічне, гетероарильне або с гетороциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене однією-трьома групами, незалежно вибраними серед 1» галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МАЕ" ЗО ок", -502МАК", -ФЩОК", -ФООК, -ОС(ОЖ, -МЕ'Є(О)ОК"", -МАС(О)К", -С(О)МАК", -502"", -МА'К", -МКЕЄ(ОМАТК", -МАС(МСМІМА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і -І гетероциклілалкілу;
ВУ вибрана серед трифлуорметилу і Сі-Сіралкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, це. гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, циклоалкільна, арильна, гетероалильна -І і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, 5р Чіаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МА"ЗО»",
Фо 5О»МАяК", -ЩОК, -5(00К, -оОФ(ОЖ, -МКЕС()ОК", -МАЄ(ОЖ" -С(О)МАК", -505", -МАК", сл -МКЕЄ(ОМА"К", -МА'Є(МСМІМА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу;
В'/ вибрана серед о гідрогену і С.і-Сзоалкілу, Со-Сідралкенілу, Со-Сзралкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, в о -СуСіоциклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, о гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, о ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МЕ750585, -БО.МАЗВ", -С(0)К3, с(0)ов3, -осС(0О)БК3, -Мв'С(0)Ов9, -Мв'С(0)83, «(ОМА -80285, -МАЗВУ, 60 -МК5С(СОМеЗВ, -МЕЗС(МСЮМеЗВ", «ОВ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу;
МУ вибрана серед гетероарилу, гетероциклілу, -С(0)ОВ3, -С(О)МВЗВ?, -С(О)МВЛОвВЗ, -сС(О)ВЛОВУ, -ФК(0Х(С.-Сіоциклоалкіл), -С(ОХС1-Суралкіл), -С(ОХарил), -С(О)Х(гетероарил) і -С(О)(гетероцикліл), кожне з 65 яких, як варіант, заміщене 1-5 групами, незалежно вибраними серед -МК Зв, -О83, -82 і С.1-Сіралкілу,
С.-С.ралкенілу і Со-Сіралкінілу, кожне з яких, як варіант, заміщене 1 або 2 групами, незалежно вибраними серей-МАЗЕ і -ОВУ;
ВЗ вибрана серед гідрогену, -ЗСЕ3з, -Сі, -В -Б, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -ОБ3, -С(0О83, -С(0)ОВ3, -МЕ"сС(Ф0ООВ9, -оОС(ОВУ, -Мв"5025859, -ВО2МАЗВИ, -«МВ'С(ОВ, «СОМ, МеосС(ОМеЗв", -МАЗВ і С.-Сзралкілу, Со-Сіралкенілу,
С.-Сіралкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сз-С/оциклоалкілалкілу, -5(0)(С4-Свалкіл), -Б(ОХ(СВ ВУ) п-арилу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, -Ф(СВ" В) т-арилу,
МАС) т-арилу, -О(СВ"ВЗ) п-гетероарилу, -МВ'(СВ"В)-гетероарилу, - -О(СВ"ВЗ)-гетероциклілу./ і 70. МАКЯ(СВ"В5) п-гетероциклілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи -МЕ750289, -502МвЗВ7, -С(0)83, -С(0)ОвВ3, -ос(оОвВ, -Ммв'с(0Ов9, -Ммв'с(оОв3, «(Омез -МАЗВ, -МАЗС(ОМеЗв, -МЕЗС(МСМ)МеЗвл, «ОВ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і 72 гетероциклілалкілу; т дорівнює 0, 1,2, 3, 4 або 5; і дорівнює 1 або 2.
Новими сполуками, що входять в об'єм винаходу, є ті, що описуються загальною формулою І, наведеною вище, і їх фармацевтично прийнятні солі і проліки. 20 Винахід також включає сполуки формули 1, де В є С.-Сіралкілом, С3-СУциклоалкілом,
С.-С,циклоалкілалкілом, Сз-С7гетероциклоалкілом або Сз-Сугетероциклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МК7850289, -802МВЗв7, -С(ОКУ, сч дв (0083, -ОС(0), -80283, -МА'СЄ(0)Овб, -Ме'Є(ОВ, -с(о)МАЯВ", МАЯ", /-МАЗС(О)МАУВУ, -МАЗС(МСММеЗ в, «ОВ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу. і9)
Винахід включає також сполуки формули І, де еЕ8 є -ОСЕ»з, -Вг або -СІ, В2 є гідрогеном і В! є нижчим алкілом або галогеном.
Винахід також включає сполуки формули І, де ВЗ є гідрогеном або галогеном, і ВО є гідрогеном. Іс) 30 Винахід включає також сполуки формули І, де М/ є -С(ООВЗ або -С(О)МВ7ОВ. «со
Винахід стосується також сполук формули ІІ: Кк м в щ я т 35 7 М: й м
М ЖЕ во а ані їх 40 я - с у» " де МУ, В", В", 28, ВУ і 879 є такими, що були визначені вище для формули І.
Винахід також включає сполуки формули І, у якій Б / є С.-Суралкілом, Сз-С7циклоалкілом або -1 С.-С,циклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, - азидогрупи, МЕ780289, -5802МВЗВ7, -С(О)83, -С(0)Ов3, -осС(ОвВ3, -80583, -МЕ"с(Ф0ОВ85, -МВ'С(ОВУ, -і с(оМмеЗв?, -МеЗвВ7, -МеоС(ОМеЗВ", -МеОС(МСМІМВОВ", -ОБЗ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу.
Ф Винахід також включає сполуки формули ЇЇ, де ВЗ є -ОСЕ»з, -Вг або -СІ, і В! є нижчим алкілом або галогеном. сл Винахід також включає сполуки формули ЇЇ, де ВО є гідрогеном або галогеном, і ВО є гідрогеном.
Винахід також включає сполуки формули ІЇ, де МУ є -С(ФООВ або -С(О)МВ" ОК, ря Винахід також включає сполуки формули ІІ: о ек й ю в я ще м ве м Ж в? х Що є ук в! б5
ШІ де В", 2, В", 8 І ВУ є такими, що визначені вище для формули І, і А є -ОВЗ або МЕ'ОВЗ девЗі в! є такими, що визначені вище для формули І.
Винахід також включає сполуки формули Ш, у якій ЮК / є С.-Сзралкілом, Сз-С7циклоалкілом або
СС циклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МВ750289, -502Мв3в7, -С(О)83, -С(0)Ов3, -ос(ОВ, -80283, -Мв"с(Ф0Ов5, -МеЕ!сС(ОВУ, -б(О)МеЗВ", -МеЗВ', -МеоС(ОМеЗВ?!, -МеОС(МСМІМВОВ", -ОБ3, арилу, огетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу. 70 Винахід також включає сполуки формули П, де еВ є -ОСЕ», -Вг або -СІ, ВІ є гідрогеном і В! є нижчим алкілом або галогеном.
Винахід також включає сполуки формули ІІІ, де РУ є гідрогеном або галогеном.
Винахід також включає сполуки формули І, де ВЗ є гідрогеном або нижчим алкілом, коли А є -ов3; ЇВ є 75 гідрогеном, коли А є -МВ"ОВ.
Винахід також включає сполуки формули Ша:
А до т ув н в! г В ТЯ
І . де щ о ху
Ул-яй й с з Ша о де В", 2, В", 8 І ВУ є такими, що визначені вище для формули І, і А є -ОВЗ або -МВ"ОВЗ, девЗі В є такими, що визначені вище для формули І.
Винахід також включає сполуки формули Ша, у якій К є С 1-Січоалкілом, С3-С7циклоалкілом або (|У зо Сз-Стциклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, о азидогрупи, -МВ750289, -502МВЗВ7, -С(О)В3, -С(О)ОВ3, -ОС(ОВ3, -80283, -МА"С(0О)О89, -МВ'С(ОВЗ, ра -б(о)меЗвВ?, -МеВЗВ?, -МеЗС(ОМеЗВ?, -МеЗС(МСМ)МВОВ", -ОБЗ, оарилу, гетероарилу, арилалкілу, М гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу.
Зо Винахід також включає сполуки формули Ша, де 8 є -ОСЕ», -Вг або -СІ, 2 є гідрогеном, і В! є нижчим о алкілом або галогеном.
Винахід також включає сполуки формули Іа, де ВЗ є гідрогеном або галогеном.
Винахід також включає сполуки формули Ша, де З є гідрогеном або нижчим алкілом, коли А є -О83; ів є « ю гідрогеном, коли А є -МЕ"ОВ3. шо с Винахід також включає сполуки формули Пр: )» А о в н м -І
ВА - я й ко т ї М -і Й б 50 сп Ь де К' В 81 в є такими, що визначені вище для формули І і А є -ОКЗ або -МЕ7ОВЗ де 291 В є такими, що визначені вище для формули І.
Винахід також включає сполуки формули ШЬ, у якій Б є С.-Сіралкілом Сз-С7циклоалкілом або о С.-С,циклоалкілалкілом, кожний з яких може бути як варіант заміщений 1-3 групами незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену ціаногрупи нітрогрупи три флуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, ко -МеЕ750289, 802МАЗвВ, -С(О)83 -С(О)Ов, -осС(Ов3, -50583, -МА"сС(0Ов5, -МЕ"С(ОВ, «С(ОМеЗв, -«МАЗВУ, -МЕЗС(ОМеЗВЯ, -МАЗС(МСММеЗВ7, «ОВ, арилу, гетероарилу, арилалкілу гетероарилалкілу, гетероциклілу і 60 гетероциклілалкілу
Винахід також включає сполуки формули ПІБ, де 28 є -ОСЕ», -Вг або -СІ і В є нижчим алкілом або галогеном.
Винахід також включає сполуки формули ПШЬ, де ВЗ є флуором або хлором.
Винахід також включає сполуки формули ППБ, де ВЗ є гідрогеном або нижчим алкілом коли А є -ОВ3, і В є дб Гідрогеном, коли А є -МЕ7ОВ.
Якщо не визначено інакше, у цьому описі використано такі терміни.
Терміни "С.-Сралкіл", "алкіл" ії "нижчий алкіл" визначають лінійні або розгалужені ланцюгові алкільні групи з 1-10 атомами карбону, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл п-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, ізопентил, неопентил, гексил 2-гексил 3-гексил, З-метилпентил, гептил, октил тощо. Бажаним алкільним радикалом є С.-Свалкіл, зокрема С.-Сзалкіл.
Терміни "Со-Сіралкеніл", "нижчий алкеніл" і "алкеніл" визначають лінійні або розгалужені гідрокарбонові радикали з 2-10 атомами карбону і принаймні одним подвійним зв'язком і включають етеніл пропеніл, 1-бут-3-еніл 1-пент-3-еніл, 1-гекс-5-еніл тощо. Бажаним є нижчий алкеніл з 3-5 атомами карбону.
Терміни "Со-С-ралкініл", "нижчий алкініл" і "алкініл" визначають лінійні або розгалужені гідрокарбонові /о Вадикали з 2-10 атомами карбону і принаймні одним потрійним зв'язком і включають етиніл, пропиніл, бутиніл, пентин-2-іл тощо. Бажаним є алкініл з 3-5 атомами карбону.
Термін "галоген" означає флуор, бром, хлор і іод.
Термін "арил" визначає ароматичну карбоциклічну групу з одним кільцем (наприклад, феніл), декількома кільцями (наприклад, біфеніл), або декількома конденсованими кільцями в яких принаймні одне є ароматичним, (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, нафтил), як варіант, моно-, ди, або тризаміщеним, наприклад, галогеном нижчим алкілом нижчим алколсиїйом, трифлуорметилом, арилом, гетероарилом і гідроксилом.
Термін "гетероарил" означає системи одного або більше ароматичних кілець тобто 5-, 6-, або 7-ч-ленних кілець, включаючи системи злитих кілець (принаймні одне з яких є ароматичним) з 5-10 атомами, які містять принаймні 1-4 гетероатоми, вибрані серед нітгрогену, оксигену або сульфуру. Прикладами гетероарильних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензоімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, пірадазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, піридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, бензофуразиніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл. Це визначення включає спірокомпоненти. Гетероарильні сч г Групи є, як варіант, моно- ди- або тризаміщеними, наприклад, галогеном, нижчим алкілом, нижчим алкоксилом, галогеналкілом, арилом, гетероарилом і гідроксилом. іо)
Термін "карбоцикл", "карбоцикліл", "циклоалкіл" або "С3-С-оциклоалкіл" означає насичені карбоциклічні радикали з 3-10 атомами карбону. Циклоалкіл може бути моноциклічною або поліциклічною злитою системою і може бути злитим з ароматичним кільцем. Прикладами таких радикалів є циклопропіл, циклобутил, циклопентилі МУ
Зо Чиклогексил. Тут циклоалкільні групи є незаміщеними або, якщо вказано, заміщеними в одній або більше придатних для заміщення позиціях різними групами. Наприклад, такі циклоалкільні групи можуть бути, як ісе) варіант, заміщені, наприклад, С.і-Свалкілом, С.--Свалкоксилом, галогеном, гідроксилом, ціаногрупою, М нітрогрупою, аміногрупою, моно(Сі-Св)алкіламіногрупою, ди(С4-Св)алкіламіногрупою, Со-Свалкенілом,
Со-Свалкінілом, С.-Свгалогеналкілом, С.-Свгалогеналкоксилом, аміно(С.4-Св)алкілом, -
Зв Моно(С1-Св)алкіламіно(С.-Св)алкілом або ди(С.-Св)алкіламіно(С.-Св)алкілом. че
Термін "гетероцикл" або "гетероцикліл" означає одну або більше карбоциклічних кільцевих систем з 5-, 6-, або 7--ленними кільцями, що включають злиті кільцеві системи з 4-10 атомів, які містять принаймні 1-4 гетероатоми, вибрані серед нітрогену, оксигену або сульфуру, за умови, що кільце групи не містить двох суміжних атомів О або 5. Злитою системою може бути гетероцикл, злитий з ароматичною групою. Бажані « гетероцикли включають але без обмеження піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, ш с тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидин, морфолін, тіоморфолін, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, ацетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, )» оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл 2-піролініл, З-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідинілімідазолініл, імідазолідиніл, З-азабіцикло!|З,1,0)гексаніл, -І З-азабіцикло|4,1,0)гептаніл, азабіцикло|2,2,2|гексаніл, ЗН-індоліл і хінолізиніл. Винахід включає також спірокомпоненти. Вищезазначені групи як похідні груп, перелічених вище, можуть бути С-приєднаними або це. М-приєднаними, коли це можливо. Наприклад, групи, що походять від піролу можуть бути пірол-1-ілом -І (М-приєднаним) або пірол-3-ілом (С-приєднаним). Групи, що походять від імідазолу, можуть бути імідазол-1-ілом 5р (М-приєднаним) або імідазол-3-ілом (С-приєднаним). Прикладом гетероциклічної групи, у якій 2 кільцеві атоми
Ме карбону заміщено оксо-(-О)компонентом, є 1,1-діоксотіоморфолініл. Тут гетероцикличні групи є незаміщеними сл або, якщо зазначено, заміщеними в одній або більше придатних для заміщення позиціях різними групами.
Наприклад, такі гетероциклічні групи можуть бути, як варіант, заміщені, наприклад, С 4-Свалкілом,
С.-Свалкоксилом, галогеном, гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, аміногрупою, моно(С.4-Св)алкіламіногрупою, ДИ(С1-Св)алкіламіногрупою, Со-Свалкенілом, Со-Свалкінілом, С.і-Свгалогеналкілом, Сі-Сб галогеналкоксилом, аміно(С.4-Св)алкілом, моно(С.-Св)алкіламіно(С.--Св)алкілом або ди(С.-Св)алкіламіно(С.-Св)алкілом. іФ) Термін "арилалкіл" означає алкільний компонент (визначений вище), заміщений одним або більше арильними ко компонентами (визначеними вище). бажаними арилалкільними радикалами є арил-Сі залкіли. Прикладами є бензил, фенілетил тощо. во Термін "гетероарилалкіл" означає алкільний компонент (визначений вище), заміщений гетероарильним компонентом (також визначеним вище). Бажаними гетероарилалкільними радикалами є 5- або б-членні гетероарил-С. залкіли. Прикладами є оксазолілметил, піридилетил тощо.
Термін "гетероциклілалкіл" означає алкільний компонент (визначений вище), заміщений гетероциклільним компонентом (також визначеним вище). Бажаними гетероциклілалкільними радикалами є 5- або б-членні б5 гетероцикліл-С у залкіли. Прикладом є тетрагідропіранілметил.
Термін "циклоалкілалкіл" означає алкільний компонент (визначений вище), заміщений циклоалкільним компонентом (також визначеним вище). Бажаними гетероциклільними радикалами є 5- або б-членні циклоалкіл-С. залкіли. Прикладом є циклопропілметил. "Ме" означає метил, "Е" - етил, "Ви" - бутил і "Ас" - ацетил.
Вираз "фармацевтично прийнятна сіль", якщо не вказано інше, означає солі кислотних і основних груп, які можуть бути присутні у сполуках винаходу. Сполуки винаходу, які є природно основними можуть утворювати багато солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Кислотами, які можуть бути використані для приготування фармацевтично прийнятних адитивно-кислотних солей з такими основними сполуками винаходу, є ті, які утворюють нетоксичні адитивно-кислотні солі, тобто солі, що містять такі фармацевтично прийнятні /о аніони, як ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід кальцію, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едисліат, естолат, езилат, етилсукцинат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гліколіларсанілат, гексилресорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, іодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, олеат, оксалат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, /5 Пполігалактуронат, силіцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіодод і валератові солі. Оскільки окремі сполуки винаходу можуть включати декілька кислотних або основних компонентів, в окремих випадках сполуки винаходу можуть включати моно, ди- або три-солі.
У випадку кислотного компонента у сполуці винаходу сіль можна одержати обробкою сполуки винаходу основною сполукою, зокрема неорганічною основою. Бажаними є неорганічні солі, утворені такими лужними і го лужноземельними металами, як літій, натрій, калій, барій і кальцій. Бажані органічні основи включають, наприклад, солі амонію, дибензиламонію, бензиламонію, 2-гідроксиетиламонію, біс(2-гідроксиетил)амонію, фенілетилбензиламіну, дибензилетилендіаміну тощо. Інші солі кислотних компонентів можуть включати, наприклад, солі, утворені прокаїном, хініном і М-метилглюкозаміном, плюс солі основних амінокислот, наприклад, гліцину, орнітину, гістидину, фенілгліцину, лізину і аргініну. Бажаними є натрієва або калієва с ов Сіль сполуки винаходу.
У випадку основних компонентів сіль одержують обробкою сполуки винаходу кислотною сполукою, зокрема о неорганічною кислотою. Бажані неорганічні солі цього типу можуть включати, наприклад, гідрохлорні, гідробромні, гідроіодні, сульфурові, фосфатні тощо солі. Бажані органічні солі цього типу, можуть включати, наприклад, солі мурашиної, оцтової, бурштинової, лимонної, молочної, малеїнової, фумарової, пальмітинової, ю зо холестирової, памоєвої, муцинової, Ю-глютамової, Ю-камфорної, глютарової, гліколевої, фталевої, винної, лауринової, стеаринової, салі циклічної метансульфонової, бензолсульфонової, паратолуолсульфонової, ікс, сорбінової, пуринової, бензойної, коричної органічних кислот тощо. Особливо бажаними є гідрохлоридні або М сульфатні солі сполуки винаходу.
У сполуках винаходу, які містять такі компоненти, як (СЕ "ВУ)т або (СВБ), В ії КЕ? можуть змінюватись з т кожною ітерацією т або г вище 1. Наприклад, коли т або г дорівнює 2, компоненти (СВБ) або (СВ/В?У); можуть че бути -СНЬСН»- або -«СН(ІСНУІС(СНьСНзХхСНьЬСНьЬСН»)- або будь-якими подібними компонентами, що відповідають визначенням В" і Е? у межах винаходу.
Деякі сполуки винаходу можуть мати асиметричні центри і, отже, існувати у різних енантіомерних формах. «
Всі оптичні ізомери і стереоїзомери сполук винаходу і їх суміші входять в об'єм винаходу. Щодо сполук винаходу, винахід включає використання рацемату, однієї або більше енантіомерних форм, однієї або більше но с діастереомерних форм або їх сумішей. Сполуки винаходу можуть також існувати як таутомери. Винахід включає у» використання всіх таких таутомерів і їх сумішей.
Винахід також включає мічені ізотопами сполуки, ідентичні згаданим у винаході, але такі, в яких один або більше атомів заміщені атомами з атомною масою або масовим числом відмінними від атомної маси або масового числа, які звичайно зустрічаються у природі. Приклади ізотопів які можна вводити у сполуки винаходу, - включають ізотопи гідрогену карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, сульфуру, флуору і хлору, -і наприклад, 2Н, ЗН, 19с, 14, 15М, 180, 170, р, З2р, 358, 18, і З6СІ, відповідно. Сполуки винаходу, їх проліки і -1 фармацевтичне прийнятні солі цих сполук або цих проліків, які містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів, входять в об'єм винаходу. Деякі мічені ізотопами сполуки винаходу, наприклад, ті що містять (о) 50 такі радіоактивні ізотопи, як ЗН і 71С, є корисними у ліках і/або субстратах тканин при аналізі. Ізотопи ЗН і с карбону-14, тобто 7С, є особливо бажаними завдяки легкості їх отримання і виявлення. Крім того, заміщення важчими ізотопами наприклад, дейтерієм тобто 2Н, може дати певні терапевтичні переваги внаслідок більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення іп мімо напівперіоду або зменшення потрібної дози і тому 5в Можуть бути бажаними у деяких випадках. Мічені ізотопами сполуки винаходу і їх проліки можна звичайно приготувати, використовуючи процедури, описані у Схемах і/або у Прикладах і Препаратах нижче, шляхом
Ф, заміщення неміченого реагента міченим ізотопами реагентом. ко Винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять сполуки формул І-ШЬ і способи лікування проліферативних розладів або анормального росту клітин, введенням проліків сполук винаходу. Сполуки бо винаходу, які мають вільні аміно-, амідо-, гідрокси- або карбогрупи, можуть бути перетворені у проліки.
Проліки включають сполуки, в яких амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг з двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків ковалентно приєднані амідним або естеровим зв'язком до вільної аміно-, гідрокси- або карбонокислотної групи сполук винаходу. Амінокислотні залишки включають, але без обмеження, 20 природних амінокислот, які звичайно позначають трьома літерами, і також б5 Включають 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилпстидин, норвалін, бета-аланін, гамма-аміномасляну кислоту, циртулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин і метіонінсульфон. Припустимими є і інші типи проліків. Наприклад, вільні карбоксигрупи можуть бути дериватизовані як аміди або алкільні естери.
Вільні гідроксигрупи можуть бути дериватизовані через застосування груп, які включають, але без обмеження, гемісукцинати, фосфатні естери, диметиламіноацетати і фосфорилоксиметилоксикарбоніли, згідно з |Адмапсейд
Огид Оеїїмегу Кеміемуз 1996, 19, 115). Сюди входять також карбаматні проліки гідрокси- і аміногруп, а також карбонатні проліки сульфонатні естери і сульфатні естери гідрокси груп. Дериватизація гідроксигруп як (ацилокси)метилових і (ацилокси)етилових етерів, де ацильна група може бути алкіловим естером, як варіант, заміщеним групами, включаючи, але без обмеження, етерові, амінові і карбонокислотні функціональності, або де ацильна група є амінокислотним естером, описаним вище, також входить в об'єм винаходу. Проліки такого типу 7/0 описані у (У. Мед. Спет. 1996, 39, 10). Вільні аміни можуть також бути дериватизовані як аміди, сульфонаміди або фосфонаміди. Всі ці проліки можуть містити групи, включаючи, але без обмеження, етерові, амінові і карбонокислотні функціональності.
Зрозуміло, що у випадках, коли для визначення замісника, приєднаного до структури, використано у послідовності два або більше радикалів, перший поїмєнований радикал вважається термінальним, а останній 7/5 Поімеєнований радикал вважається приєднаним до цієї структури. Наприклад, радикал арилалкіл приєднаний до структури алкільною групою.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування гіперпроліферативного розладу у ссавців, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату і фармацевтично прийнятного носія. У одному з втілень зазначена фармацевтична композиція 2о призначається для лікування раку, наприклад, мозку, легенів, лускатих клітин, сечового міхура, шлунку, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, нирок, яєчника, простати, прямої кишки, стравоходу, яєчок, гінекологічного раку або раку щитовидної залози. У іншому втіленні зазначена фармацевтична композиція призначається для лікування таких неракових гіперпроліферативних розладів, як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз), рестеноз або простата (наприклад, доброякісна гіпертрофія простати (ДГП)). сч
Винахід також стосується фармацевтичної композиції, призначеної для лікування панкреатиту або хвороб нирок (включаючи проліферативний гломерулонефрит і викликану діабетом хворобу нирок), або для полегшення о); болю у ссавців, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату і фармацевтично прийнятного носія.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для профілактики імплантування бластоциту у ссавців, ю зо яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату і фармацевтично прийнятного носія. ісе)
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування хвороб, пов'язаних з васкулогенезом або М ангіогенезом у ссавців, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату і фармацевтично прийнятного носія. У одному з втілень зазначена ї- з5 фармацевтична композиція призначається для лікування хвороб, вибраних з групи, яку складають ангіогенезна ча пухлини, хронічна запальна хвороби, наприклад, ревматоїдний артрит, атеросклероз, запальна кишкова хвороба, такі шкіряні хвороби, як псоріаз, екзема і склеродерма, діабет, діабетична ретинопатія, ретинопатія передчасного розвитку, вікова макулярна дегенерація, гемангіома, гліома, меланома, саркома Капосі і рак яєчника, грудей, легенів, підшлункової залози, простати і епідерми. «
Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного розладу у ссавців, який включає введення (7) с зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки-вина-ходу або її фармацевтично прийнятної солі проліків або гідрату. У одному з втілень зазначений спосіб стосується лікування раку, наприклад, мозку, )» легенів; лускатих клітин, сечового міхура, шлунку, підшлункової залози, грудей, голови, шиї, нирок, яєчника, простати, прямої кишки, стравоходу, яєчок, гінекологічного раку або раку щитовидної залози, у іншому втіленні зазначений спосіб стосується лікування таких неракових гіперпроліферативних розладів, як доброякісна -І гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз), рестенозу або простати (наприклад, доброякісної гіпертрофії простати (ДГП).
Ш- Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного розладу у ссавців, який включає введення -І зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, 5ор проліків або гідрату у комбінації з антипухлинним агентом, вибраним з групи, яку складають мітотичні ме) інгібітори, алкілювальні агенти, антиметаболіти, додаткові антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори сп клітинного циклу, ензимні інгібітори, інгібітори топоіїзомерази, модифікатори біологічної реакції, антигормони, інгібітори ангіогенезу і антиандрогени.
Винахід також стосується способу лікування панкреатиту або ниркової хвороби у ссавців, який включає ов введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату.
Ф; Винахід також стосується способу профілактики імплантування бластоциту у ссавців, який включає введення ка зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату. 60 Винахід також стосується способу лікування хвороб, пов'язаних з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавців, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату. У одному з втілень спосіб призначається для лікування хвороб, вибраних з групи, яку складають ангіогенезна пухлини, хронічна запальна хвороби, наприклад, ревматоїдний артрит, атеросклероз, запальна кишкова хвороба, такі шкіряні хвороби, як псоріаз, екзема і склеродерма, діабет, 65 діабетична ретинопатія, ретинопатія передчасного розвитку, вікова макулярна дегенерація, гемангіома, гліома, меланома, саркома Капосі і рак яєчника, грудей, легенів, підшлункової залози, простати і епідерми.
Пацієнтами, яких можна лікувати сполуками винаходу або їх фармацевтично прийнятними солями, проліками і гідратами з використанням відповідних способів згідно з винаходом, є такі, у яких були діагнозовані псоріаз, рестеноз, атеросклероз, ВРН, рак легенів, рак кістки, СММІ, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови і шиї, меланома шкіри або ока, рак матки, рак яєчника, рак прямої кишки, рак анальної зони, рак шлунку, рак товстої кишки, рак грудей, пухлини яєчника і гінекологічні пухлини (наприклад, саркоми матки, карцинома фаллопієвої труби, карцинома ендометрію, карцинома шийки, карцинома вульви або піхви), хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонких кишок, рак ендокринної системи (наприклад, рак щитовидної залози, навколощитовидної залози або надниркової залози), саркоми м'яких тканин, рак уретри, рак пеніса, рак простати, хронічна або 7/0 гостра лейкемію, дитячі тверді пухлини, лімфоцитні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирки або сечового каналу (наприклад, карциноми ниркових клітин, карцинома ниркової лоханки) або неоплазми центральної нервової системи (наприклад, первинна лімфома ЦНС, пухлини хребта, гліоми стовбура мозку або аденоми слизової).
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування анормального росту клітин у ссавців, яка містить сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват або проліки у комбінації з /5 Хемотерапевтичним препаратом, причому кількості сполуки, солі, сольвату або проліків і хемотерапевтичного препарату забезпечують ефективне інгібування анормального росту клітин. Відомими є численні хемотерапевтичні препарати. У одному з втілень хемотерапевтичний препарат вибирають з групи, яку складають мітотичні інгібітори, алкілювальні агенти, антиметаболіти, додаткові антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори циклу клітин, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної реакції, антигормони, інгібітори 2о ангіогенезу і антиандрогени.
Винахід, крім того, стосується способу інгібування анормального росту клітин у ссавців або лікування гіперпроліферативного розладу, який включає введення ссавцю певної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату або проліків у комбінації з радіаційною терапією, причому кількості сполуки, солі, сольвату або проліків у комбінації з радіаційною терапією забезпечують ефективне сч інгібування анормального росту клітин або лікування гіперпроліферативного розладу у ссавців. Способи радіаційної терапії є відомими, і вони можуть бути застосовані у комбінації з описаною терапією. Введення о); сполуки винаходу у цій комбінованій терапії можна здійснювати, як це описано тут.
Вважають, що сполуки винаходу можуть підвищити чутливість анормальних клітин до радіаційного лікування з метою припинення і/або інгібування росту цих клітин. Відповідно, винахід включає спосіб підвищення чутливості ю зо анормальних клітин у ссавців до радіаційного лікування, який включає введення ссавцю кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату або проліків, яка ефективно підвищує чутливість ісе) анормальних клітин до радіації. Кількість сполуки, солі або сольват згідно з цим способом може бути визначена М засобами встановлення ефективних кількостей таких сполук, описаними тут.
Винахід також стосується способу застосування і фармацевтичної композиції для інгібування анормального ї- зв росту клітин у ссавців, яка містить сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, Її ї- проліки або її мічені ізотопами похідні, і містить одну або більше речовин, вибраних серед антиангіогенезійних агентів, інгібіторів трансдукції сигналів і антипроліферативних агентів.
Такі антиангіогенезійні агенти, як інгібітори ММР-2 (матрична металопротієназа 2), інгібітори ММР-9 (матрична металопротієназа 9) і інгібітори СОХ-І0Ї (циклооксигеназа ІІ), можна використовувати разом з « сполукою винаходу і фармацевтичними композиціями, описаними тут. Приклади придатних інгібіторів СОХ-ІЇ шв с включають СЕГЕВКЕХтм (алекоксиб), вальдекоксиб і рофекоксиб. Приклади придатних інгібіторів матричної металопротієнази можна знайти у УУО 96/33172 (від 24/10/1996), УМО 96/27583 (від 7/03/1996), європейських )» заявках Мо. 97304971,1 (від 8/07/1997), Мо. 99308617,2 (від 29/10/1999), МО 98/07697 (від 26/02/1998), МО 98/03516 (від 29/01/1998), МУО 98/34918 (від 13/08/1998), МО 98/34915 (від 13/08/1998), МО 98/33768 (від 56/08/1998), МО 98/30566 (від 16/07/1998), публікаціях 606046 (від 13/07/1994), 931788 (від 28/07/1999), МО -і 90/05719 (від 31/05/1990), МУО 99/52910 (від 21/10/1999), МО 99/52889 (від 21/10/1999), МО 99/29667 (від 17/06/199.9), заявці РСТ/ВО8/01113 (від 21/07/1998), європейській заявці Мо. 99302232,1 (від 25/03/1999), і британській заявці Мо. 9912961,1 (від 3/06/1999), заявці США Мо. 60/148464 (від 12/08/1999), патентах США -І 5863949 (від 26/08/1999), 5861510 (від 19/01/1999) і європейській публікації 780386 (від 25/06/1997), включених посиланням. Бажаними інгібіторами ММР-2 і ММР-9 є ті, що є неактивними або малоактивними в б інгібуванні ММР-1. с Більш бажаними є ті, що інгібують ММР-2 і/або ММР-9 селективно відносно інших матричних металопротієназ (тобто ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 ї ММР-13).
Деякими конкретними прикладами інгібіторів ММР, придатних для використання у винаході, є АС-3340, КО 32-3555 і 5 13-0830.
Терміни "ріст анормальних клітин" і "гіперпроліферативний розлад" у цьому описі є взаємозамінними.
Ф, "Ріст анормальних клітин" тут означає, якщо не визначене інше, ріст клітин, який відбувається незалежно ко від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, з втратою контактного інгібування). Це включає, наприклад, анормальний ріст: (1) пухлинних клітин (пухлини), які проліферують через експресію кінази тирозину, що зазнав бо мутації, або через надекспресію рецептора кінази тирозину; (2) доброякісних і злоякісних пухлин при інших проліферативних хворобах, коли відбувається ненормальне активування кінази тирозину; (3) будь-яких пухлин, що проліферують через рецептор кінази тирозину; (4) будь-яких пухлин, що проліферують через ненормальне активування кінази серину/треоніну; і (5) доброякісних і злоякісних пухлин при інших проліферативних хворобах, коли відбувається ненормальне активування кінази серину/греоніну. 65 Термін "лікування" тут означає, якщо не визначене інше, засоби обернення, припинення, інгібування розвитку або профілактику розладу або стану, яких стосується цей термін, або одного або більше симптомів таких розладу або стану.
Типові сполуки винаходу включають, але без обмеження, сполуки прикладів і їх рбрармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти або основи, або ІХ проліки.
Наведені нижче приклади ілюструють втілення винаходу, не обмежуючи об'єму опису або Формули винаходу.
Схеми 1-4 ілюструють приготування сполук винаходу.
Схема 1 пише Сон сон г Е о а Ії" щі
Ще . п-отт | с сих пл р й оре зл: на а: 1 Її мно
З щі сОМе -о. ро й
Е ни омотроте сл ше а ту; НИ
Мн мн. В" 4 5
ОО. шо 0.0 щ нн п" щ н в!
М. те Ми с її --- т -- о); нм кЇ М ву мн. в кн 7 б, - шо и що ' ІС в) зо ни но ваш би ц
Кк ле
М А Ї са НК Е / кт - з-нн є м-к г: й ї- в З м. н
М. -О0 но. Шо ов о нов
Ми « шо Го 7 а -
НЕ Тед НК. МАМ;
Гаші вх- в в'-м в 11 ) » 10 -І -І -І б 50 сл
Ф) іме) 60 б5 жк ген Ко он а: ТИ і
СК, КЗ Ме. жк лі. Ко Б 7 й т че фл яатье є ИН ЇХ - Ї й й й пт їж Хевю,
М ре сс т | вив в
М -е с с ! Моця но о й Ї б як ва кН дж ісе)
НЯ За ера те жов що В о на чи М ій і Но лн ИЙ ЩЕ да ні п НН ши с Її а п ей ши ши шви но ши і» де І й шле я і но й Ш й Ш " в -І -І -І в) сл (Ф, ко во 65 оо. ни в -й бий пе й Я Й. що
ДО о не пн, «о сх дб б І й до "жа я ну ше да ж НО о: з в Ши и. г "до (Фо) се зв ше сій ет дней ще св "я й і Ах, Й дайяв: се; а ї-
СхвнаЗ - ле нашо ние С з і» ее й В ШИ Й Шо при 0 ШУ к щи як - їх пн и ях
Ф й С ; що тка і І щи в еВ сл додю ни ж Ї я ї і Її я У Гея А, чай ябок рій ве й ці в (Ф, ко 5) 65
ЄСкемай о м, ж 7: Во в че ю -Д Й ей ше се паж ви» і. жк "та и и во, ай
Шеаспанево нн ня сві Ж -й 5 в п Е вк. 15 ду З ій оч йо х У ї-
Схема 5 « .6 Ще "О. н М) 70 І ї я" І Тк т - с ІЙ о М им, сте є Щм я 1 - В ли м М В )» нм. й во ун вк. рого 2-Мм те й-н ве в пе , е 7 -е г за Е Ки -І ' -І он я -1 у т н в!
У те М М, й й Зри - -- | Вих
Ф й | А си Шк я ня ств од Ніч МИ сл чо 2 лей в- в 32 т 33
Для отримання деяких сполук винаходу можуть бути застосовані загальні методи синтезу, наприклад, описані о у публікації УУМО 00/42022 (від 20/07/2000), включеній посиланням.
Схема 1 ілюструє синтез сполук винаходу Операцією 1 здійснюється нітрування кислоти у стандартних умовах, іме) бажано, паруючою нітрогенною кислотою у Н»ЗО»Х. Операцією 2 готують анілін заміщенням флуориду МНАОН при кімнатній температурі у воді з подальшим обережним підкисленням концентрованою неорганічною кислотою до рн 60 приблизно 0. Операцією З одержують естер стандартними методами, наприклад, естерифікацією Фішера (МЕОН,
НьЗО),) і реакцією з ТМЗСНМ» у придатному органічному розчиннику, наприклад, РиМе/Меон або ТтГФ/меон.
Операцією 4 одержують похідну діаніліну нагріванням (60-2002С) естеру з надлишком відповідного аніліну чисто або у органічному розчиннику, наприклад, ксилолах. Наприклад, коли В є Ме і В2 є Н, бажаним методом є перемішування естеру з 10 еквівалентами аніліну у ксилолах під зворотним холодильником до завершення реакції. бо Операцією 5 нітроарен відновлюють для одержання діаміну стандартним відновленням, використовуючи (без обмеження) Н» і Ра/С або РЯ(ОН)»/С або нікель Рейні в органічному розчиннику, наприклад, ЕЮН або ТГФ, Ре у
АсоОН, 2п у АСОН або 72п, МНАСІ (водн) у МеонН. Операцією 6 діамін циклізують нагріванням з мурашиною кислотою або формамідинацетатом у належному розчиннику, наприклад, ЕН. У іншому варіанті, коли В! або 2 не є галогеном, нітроарен може бути перетворений безпосередньо у бензоіїмідазол операцією 7, а саме, нагріванням у мурашиній кислоті з РЯ(ОН) 2/С або іншим джерелом паладію наприклад, Ра/С. Операцією 8 галогенід можна вводити стандартними методами, використовуючи, але без обмеження, МВ5 або Моз і рТзонН в органічних співрозчинниках наприклад, ТГФ і Меон. Операцією 9 бензоіїмідазол алкілюють, одержуючи приблизно рівну суміш продуктів МІ і МЗ, які можна розділити стандартними методами, наприклад, хроматографією і перетиранням. Алкілювання здійснюється з використанням алкілювального агента, наприклад, алкілгалогеніду, і 70 основи, наприклад, Ман, або К»СОз у придатному органічному розчиннику, наприклад, ДМФ або ТГФ при температурах від 0 до 802С. В" можна потім модифікувати різними відомими методами синтезу, як це показано нижче. Операцією 10 естер гідролізують стандартним омиленням. Операцією 11 кислоту перетворюють у бажаний гідроксамат, використовуючи стандартні процедури сполучення, з, наприклад (але без обмеження) ЕОСІ, НОЕЇ або РУВОР і з належним гідроксиламіном у придатному органічному розчиннику, наприклад, ДМФ, ТГФ або 75 метиленхлориді.
Схема 2 ілюструє приклад, в якому замісник Б З знаходиться на аніліні перед процедурою сполучення з нітроестером. Реакцію проводять, як, наприклад, у Схемі 1, але без введення Е8, яка є в аніліні з самого початку.
Схема З ілюструє отримання похідних МЗ алкіламінобензоімідазолу. Операцією 1 термінальний алкен МЗ3 алкілованого бензоімідазолгідроксамату дигідроксилують, застосовуючи придатний окислювач, наприклад, О50, у придатному розчиннику або КМпО;, або І», АдОАс, АсОН, воді. Діол далі окислюють операцією 2, використовуючи МаіО); або РБ(ОАс); у придатній біфазній суміші для одержання альдегіду. У іншому варіанті (опер. 3), алкен може бути безпосередньо перетворений в альдегід стандартними методами, використовуючи, але без обмеження, озон/Меа5, МаІО//О50, або КМпО,. Операцією 4 одержують амін відновлювальним амінуванням, застосовуючи стандартні методи, наприклад, з Ма(СМ)ВН:, Ма(Ас)Ззвн, ММеВН(ОАс)з з або без АсОНнН, у с придатному розчиннику, наприклад, метиленхлориді, ацетонітрилі або ТГФ. Бажаним відновлювальним о амінуванням є обробка альдегіду аміном, Ме; МВН(ОАс)»з і оцтовою кислотою у МесМ при кімнатній температурі.
Схема 4 ілюструє отримання сполук винаходу, у яких МУ є гетероциклом. Операцією 1 метиловий естер перетворюють у гідразид перемішуванням з гідразином у придатному розчиннику, наприклад, ЕН, при температурі від 50 до 1002С. Бажану гетероциклічну похідну потім одержують циклізацією належним реагентом. о
Для оксадіазолу 21 гідразид обробляють ортоформатом, наприклад, триетилортоформатом з кислотним Ге) каталізатором, наприклад, рІзОН, у придатному органічному розчиннику, наприклад, ЕН, при підвищених температурах (50-1002С). Для гідроксиоксадіазолу 22 гідразид може бути циклізований фосгеном або фосгеновим в еквівалентом, наприклад, трифосгеном або карбонілдімідазолом у придатному органічному розчиннику, че наприклад, толуолі при температурах від 50 до 12020. Меркаптооксадіазол 23 може бути приготовлений реакцією з карбондисульфідом і основою, наприклад, КОН, у придатному органічному розчиннику, наприклад, ЕЮН, при ї- підвищеній температурі (50-10022). Амінооксадіазол 24 може бути приготовлений реакцією з ВІСМ і основою, наприклад, МансСО»з, у придатній біфазній системі розчинників, наприклад, діоксані і воді при кімнатній температурі. Нарешті, заміщений амінооксадіазол 25 може бути приготовлений спочатку реакцією гідразиду з « 0 належним ізотіоціанатом у придатному органічному розчиннику, наприклад, ДМФ або ТГФ при температурах від 25 шв с до 1002С. Інтермедіат можна ізолювати або циклізувати безпосередньо обробкою ЕОСІ або іншим карбодіїмідом у придатному органічному розчиннику, наприклад, ТГФ або ДМФ, при температурах від кімнатної до 8026. )» Схема 5 ілюструє отримання похідних кетобензоімідазолу. Операцією 1 метиловий естер перетворюють у бензиловий спирт стандартними методами відновлення, бажано, з використанням ГАН у ТГФ при 02С або Мавну
У ЕЮН/ТГФ при кімнатній температурі Окислювання до альдегіду може бути здійснене операцією 2 з - І застосуванням МпоОа в ацетон/ТГФ при 502С. Операцією З у ТГФ до альдегіду можуть бути додані органометалеві -1 реагенти, наприклад, органолітій і реагенти Гриньяра при низькій-температурі (наприклад, -782С), з одержанням бензилового або заміщеного бензилового спирту. Кетопохідні можуть бути приготовлені в операції 4 і окислюванням бензилового спирту в стандартних умовах, наприклад, окислюванням Свема або Дес-Мартина.
ФО 20 Сполуки винаходу можуть мати асиметричні атоми карбону. Діастереомерні суміші можна розділяти на окремі діастереомери, базуючись на їх фізико-хімічних відмінностях, методами, відомими фахівцям, наприклад, сл хроматографією або фракційною кристалізацією. Енантіомери можна розділяти перетворенням енантіомерної суміші у діастереомерну реакцією з належною оптично активною сполукою (наприклад, спиртом), розділенням діастере-омерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) окремих діастереомерів у відповідні чисті 2о енантіомери. Всі такі ізомери, включаючи діастереомерні суміші і чисті енантіомери, входять в об'єм винаходу. о Активність сполук винаходу можна визначити за допомогою описаної далі процедури. М-термінал 6
Ніз-міченої, структурно активної МЕКТ1 (2-393) експресують у Е. соїї і протеїн очищають звичайними методами ді І(Апп еї аїЇ, Зсіепсе 1994, 265, 966-970). Активність МЕК! оцінюють вимірюванням введення у Зр-фосфату
З у ЗрР-АТР у М-термінал Ніз-міченої ЕКК2, експресованої у Е. сої з очищенням звичайними методами у 60 присутності МЕКТ. Дослідження виконували у 96-комірковій поліпропіленовій платі. Інкубаційна суміш (10Омкл) містила 25мМ Нерез, рН 7,4, 10мММ МаосІі», 5мММ р-гліцеринфосфату, 100мкМ Ма-ортованадату, 5ММ ОТТ, НМ
МЕКІ, ії їмкМ ЕККХ. Інгібітори були суспендовані у ДМСО, і всі реакції, включаючи контрольну, проводили при кінцевій концентрації 1956 ДМСО. Реакцію ініціювали доданням 10мкМ АТР (з 0,5мксСі уЗр-АТР/комірка) і 65 інкубували при зовнішній температурі протягом 45хвил. Такий же об'єм 2596-ї ТСА додавали для припинення реакції і осадження протеїнів. Осаджені протеїни затримуються у скловолоконних В-фільтр-платах, і надлишок міченої АТР промивають, застосовуючи апарат Тотіес МАСН ІІ. Плати сушили повітрям і потім додавали
ЗОмкл/комірка Раскага Місгозсіпї 20 і плати підраховували, застосовуючи РасКкага Тор-Соцпі У цьому дослідженні сполуки винаходу показали ІКоо менше 50мкМ. Далі наведено приклади сполук такої активності.
Сполука -вп 115 11с 11р 70 18і 29с 29 298 291 2906 29111 2д9дттт
Введення сполук винаходу (далі - "активні сполуки") можна здійснювати будь-яким методом, який забезпечує доставку сполук до місця дії. Ці методи включають оральне і внутрішньодуоденальне введення, парентеральну 2о ін'єкцію (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну ін'єкцію або інфузію), локальне і ректальне введення.
Кількість введеної активної сполуки залежить від суб'єкта, що одержує лікування, важкості розладу або стану, частоти введення, розміщення сполуки і призначень лікаря. Ефективні дози становлять від приблизно 0,001 до приблизно 100мг на кг маси тіла на день, бажано, приблизно від 1 до приблизно З5мг/кг/день сч об ОоДдИНИЧНИМИ або подрібненими дозами. Для людини масою 7Окг це відповідає кількості приблизно 0,05-7г/день, бажано, приблизно від 0,05 до приблизно 2,5г/день. У деяких випадках адекватними можуть бути дози, нижчі за іо) наведену нижчу межу, а в інших випадках адекватними можуть бути дози, вищі за наведену верхню межу без появи будь-яких шкідливих побічних явищ, за умови, що такі великі дози будуть розділені на декілька менших доз при введення протягом дня. ю зо Активна сполука може бути застосована як єдина терапія або може сполучатись з однією або більше іншими антипухлинними препаратами, наприклад, вибраними серед мітотичних інгібіторів, наприклад, вінбластину; ікс, алкілювальних агентів, наприклад, цис-платину, карбоплатину і циклофосфаміду; антиметаболітів, наприклад, М 5-флуорурацилу, арабінсиду цитозину і гідроксимочевини, або, наприклад, одного з бажаних антиметаболітів, описаних у європейській заявці Мо. 239362, наприклад, з ї-
М-(5-(М-(3,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-б-ілметил)-М-метиламіно|-2-теноїл)-І --лутамовою кислотою; ї- інгібіторів фактора росту; інгібіторів циклу клітин; додаткових антибіотиків, наприклад, адріаміцину і блеоміцину, ензимів, наприклад, інтерферону; і антигормонів, наприклад, антиестрогенів, наприклад, Моїмадех ТМ (тамоксифен) або, наприклад, антиандрогенів, наприклад, Сазодех ТМ (4-ціано-3-(4-флуорфенілзмкпріоніл)-2-гідрокси-2-метил-3-(трифлуорметил)пропіонанілід). Таке комбіноване « лікування можна проводити з одночасним або послідовним введенням, або з окремим дозуванням індивідуальних 7) с компонентів лікування.
Фармацевтична композиція може, наприклад, мати форму, придатну для орального введення у вигляді )» таблетки, капсули, пігулки, порошку, рецептури безперервного вивільнення, розчину або суспензії, придатної для парентеральної ін'єкції у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для локального введення у
Вигляді мазі або крему, або придатну для ректального введення супозиторієм. Фармацевтична композиція може, -І бути у одиничній дозованій формі, придатній для одиничного введення точної дози. Фармацевтична композиція включає звичайні фармацевтичні носії або наповнювачі і сполуку винаходу як активний інгредієнт. Вона може - також включати інші медичні або фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти тощо. -І Типовими формами для парентерального введення є розчини або суспензії активної сполуки у стерильних 5р Водних розчинах, наприклад, водному пропіленгліколі або розчинах декстрози. За бажанням такі дозовані форми
Ме, можуть бути буферовані. сп Придатними фармацевтичними носіями можуть бути інертні розріджувачі або наповнювачі, вода і різні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції можуть містити додаткові інгредієнти, наприклад, смакові добавки, зв'язуючі, ексципієнти тощо. Таблетки для орального введення можуть містити різні ексципієнти, ов наприклад, лимонну кислоту разом з різними розпушувачами, наприклад, крохмалем, альгіновою кислотою і деякими комплексними силікатами, з зв'язуючими агентами, наприклад, сахарозою, желатином і гуміарабіком, з іФ, змащувачами, наприклад, стеаратом магнію, лаурилсульфатом натрію і тальком, які сприяють введенню ліків ка таблетками. Тверді композиції подібного типу можуть також мати форму м'яких і жорстких наповнених желатинових капсул. Бажаними матеріалами можуть бути лактоза або молочний цукор і високомолекулярні бо поліетиленгліколі. При використанні для орального введення водних суспензій або еліксирів активну сполуку можна комбінувати з різними підсолоджувачами або смаковими агентами, забарвлювачами і, якщо бажано, емульгаторами або суспендуючими агентами, разом з такими розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінації.
Методи отримання фармацевтичних композицій з визначеною кількістю активної сполуки є відомими. |Див., 65 наприклад, Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсев, Маск Рибіїзйпіпуд Сотрапу, Ев'іег, Ра., 150 Едіййоп (1975).
Приклади і приготування, наведені нижче, ілюструють сполуки винаходу і методи отримання таких сполук.
Зрозуміло, що об'єм винаходу не обмежується наведеними прикладами і приготуваннями. У цих прикладах, якщо не визначено інше, молекули з одним хіраль-ним центром існують як рацемічна суміш. Молекули з декількома хіральними центрами, якщо не визначено інше, існують як рацемічна суміш діастереомерів. Одиничні енантіомери/діастереомери можна отримати відомими методами.
У цьому описі всі статті і посилання,. включаючи патенти, включені посиланням.
Винахід ілюструється наведеними далі прикладами, які не обмежують об'єм або концепції винаходу описаними конкретними процедурами.
Вихідні матеріали і різні інтермедіати можна придбати з комерційних джерел приготувати з комерційно 70 доступних органічних сполук, або синтезувати добре відомими методами.
Далі наведено приклади.
Приклади
Приклад 1
М. ло
Кей
ФО н
ГІ Е Вг -м
Цикпопропілметоксиамід 7-флуор-6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (11а)
Етап А: 2,3,4-трифлуор-5-нітробензойна кислота 2
У З-літрову тригорлу круглодонну колбу вносять 125мл Н»ЗО), додають паруючу нітрогенну кислоту (8,4мл, 199ммоль) і суміш обережно перемішують. Порціями по 5г додають 2,3,4-трифлуорбензойну кислоту 1 (25Гг, 142ммоль) протягом ЗО0хвил. Темний коричнево-жовтуватий розчин перемішують протягом бохвил. до завершення се реакції. Реакційну суміш вливають у Тл водольодової суміші і екстрагують діетилетером (З3ЗхбООмл). Об'єднані о органічні екстракти сушать (Ма5О)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи жовту тверду речовину, яку суспендують у гексанах і перемішують протягом ЗОхвил. і потім фільтрують, одержуючи 29г (92905) чистого бажаного продукту як жовтуватої твердої речовини: М5 АРСІ (-) т/2 220 (М-І-структура).
Етап В: 4-аміно-2,3-дифлуор-5-нітробензойна кислота З ІФ)
Розчин гідроксиду амонію (прибл. 3095 у воді) (Збмл, 271ммоль) додають до розчину с 2,3,4-трифлуор-5-нітробензойної кислоти 2 (15г, 67,вммоль) у ЗОмл води при 02С з перемішуванням. Після цього реакційну суміш доводять до кімнатної температури з перемішуванням. Через 2,5год. суміш охолоджують до 02С в. і обережно додають конц. НСІ до досягнення рН прибл. 0. Реакційну суміш розбавляють водою (ЗОмл) і че екстрагують діетилетером (Зх5Омл). Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма5О)) і концентрують під зниженим 32 тиском, одержуючи 14г (9595) чистого бажаного продукту: М5 АРСІ (-) т/2 211 (М-І-структура). -
Етап С: метиловий естер 4-аміно-2,3-дифлуор-5-нітробензойної кислоти 4 2М розчин ТМ5 одіазометану у гексанах (6,88мл, 13,75ммоль) додають до суспензії 4-аміно-2,3-дифлуор-5-нітробензойної кислоти З (2,00г, 9,17ммоль) у 25мл 4:11 ТГФ:МеоН при 09С в атмосфері «Ф нітрогену. Після цього реакційну суміш підігрівають до кімнатної температури і через О0,5год. надлишок ТМ З т0 діазометану нейтралізують обережним доданням оцтової кислоти. Реакцію концентрують під зниженим тиском і с сушать у вакуумі, одержуючи 1,95г (9295) чистого бажаного продукту: М5 АРСІ (-) т/2 231 (М-1Ї). у» Етап Ор: метиловий есгпер 4-аміно-3-флуор-5-нітро-2-о-толіламінобензойної кислоти ба
Метиловий естер 4-аміно-2,3-дифлуор-5-нітробензойної кислоти 4 (12,0г, 51,7ммоль) суспендують у ксилолах (бОмл) і додають орто-толуїдин (55,2мл, 517ммоль). Реакційну суміш гріють під зворотним холодильником з перемішуванням в атмосфері нітрогену. Через Збгод. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, - розбавляють діетилетером і промивають 1095-м водним розчином НС. Водні змивки екстрагують діетилетером, -І об'єднані органічні екстракти концентрують під зниженим тиском, залишок розчиняють у метиленхлориді, фільтрують через силікагель у фритованій воронці і промивають метиленхлоридом, одержуючи три фракції. і Перша (2л) є майже чистою, згідно з ВЕРХ. Друга (Тл) і третя (Тл) фракції є чистими лише частково. Першу
Ге) 20 фракцію концентрують під зниженим тиском і розтирають з діетилетером, одержуючи 11,2г (6890) чистого сл бажаного продукту як яскраво жовтої твердої речовини: М5 АРІ (-) т/2 318 (М-І-структура).
Етап Е: метиловий естер 7-флуор-6-о-толіламіно-1 Н-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 7а
Метиловий естер 4-аміно-3-флуор-5-нітро-2-о-толіламінобензойної кислоти 5а (1,57г, 4,92ммоль), мурашину кислоту (25мл, 26,5ммоль) і 20956 РаЯ(ОН)2/С (1,57г, 2,95ммоль) у 25мл ЕЮН нагрівають з перемішуванням до 59 9520. Через 16бгод. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають 0,5г 2095 РЯ(ОН)»/С і 1О0мл (Ф) мурашиної кислоти. Реакційну суміш доводять до 9529 з перемішуванням. Через 1бгод. реакційну суміш ко охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через Сеїйе і промивають ЕЮН. Фільтрат концентрують під зниженим тиском до осадження бажаного продукту, який збирають фільтруванням. Фільтрат концентрують знову 6во до більшого осадження бажаного продукту. Продукт збирають фільтруванням і декілька разів концентрують ЕН і фільтрують, одержуючи 1,09г (7490) чистого бажаного продукту: М5 АРСІ (ж) т/2 300 (М.-1-структура); М5 АРСІ (-) т/2 298 (М-І-структура).
Етап Е: метиловий естер 7-флуор-6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-1Н-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти ва
Метиловий естер 7-флуор-6-о-толіламіно-1Н-бензоімідазол-5--карбонової кислоти 7а (2,00г, 6,б68ммоль) в5 буспендують у суміші 1:11 ТГФ:Мебйн (бомл) і охолоджують до -782С в атмосфері нітрогену. Додають розчин МВ5 (1,20г, 6б,75ммоль) у 111 ТГФ/меон (5мл) і потім Меон (5мл) розчин Т8ОН.Н2ьО (1,9г, 10,О0ммоль). Через ЗОхвил.
реакційну суміш доводять до 02 і через 1год. доводять до кімнатної температури. Через 1бгод. додають ще МВ5 (0,12г, О0,67ммоль) і реакційну суміш залишають перемішуватись протягом Згод. Реакційну суміш гасять доданням 1096-го розчину Ма»52О,4. Через ЗОхвил. реакційну суміш розбавляють водою і етилацетатом і шари розділяють.
Водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»ЗО;) і концентрують під зниженим тиском. Одержану тверду речовину перетирають з метиленхлоридом, одержуючи 2,00г (79905; чистого бажаного продукту: М5 АРСІ (ж) т/2 380, 378 (М--1 Вг-структура).
Етап о: 7-флуор-6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-1Н-бензоіїмідазол-5-карбонова кислота 10а
Метиловий естер 7-флуор-6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-1Н-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти ва (бЗмг, 70 0,167ммоль) суспендують у МеоН (1,5мл) і додають 2095 МаснН (40Омкл). Через 16бгод. реакційну суміш охолоджують до 02С і краплями додають розчин 1М НСЇ до досягнення рН 2-3. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом і водою і шари розділяють. Органічний шар промивають розсолом, сушать (Ма 25О)4) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 58мг (9595) бажаного продукту: М5 АРСІ (кю) т/2 366, 364 (Ма-1
Вг-структура); М5 АРСІ (-) т/2 364, 362 (М-І Вг-структура).
Етап НН: Циклопропілметоксиамід /7-флуор-6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-1Н-бєнзоімідазол-5-карбонової кислоти 11а 7-флуор-6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-1Н-бензоімідазол-б5-карбонову кислоту 1б0а (48мг, 0,132ммоль) розчиняють у 1:1 ТГФ: метиленхлорид (мл) і додають основу Гуніга (0,2Змкл, 1,32ммоль) і потім РУВОР (82мг,
О,158ммоль). Через декілька хвил. додають циклопропілметилгідроксиламінгідрохлорид (20Омг, О0,158ммоль) (МО 0042022). Після завершення реакції суміш розділяють між метиленхлоридом і насиченим розчином Мансо з.
Шари розділяють і органічний шар промивають насиченим Мансо»)» і розсолом. Органічний шар сушать (Ма»зО)) і концентрують під зниженим тиском. Очищенням колонною флеш-хроматографією (елюент - 20:11 метиленхлорид:МеоН) одержують 25мг (4595) чистого бажаного продукту: МБ Е5БІ (т) т/2 435, 433 (Ма-1
Вг-структура); М5 ЕЗВІ (-) т/2 433, 431 (М-І Ві-структура); "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,15 (в, 1Н), 8,02 (5, 1), ЦСЄ 259 7,28 (в, 1Н), 7,43 (4, їн), 7,07 (да, 1Н), 6,36 (т, 1), 3,70 (9, 2Н), 2,38 (з, ЗН), 0,86 (т, 1Н), 0,41 (т, о 2Н), 0,13 (т, 2Н); "УЕ ЯМР (376МГуц, СОСІз)-134,05 (5).
Приклад 2 о. ДосН
Кз н. ю п но (Се)
НМ жк: ча хм
Метиловий естер 7-флуор-6-феніламіно-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (27а) -
Етап А: метиловий естер 4-аміно-3-флуор-5-нітро-2-феніламінобензойної кислоти 26ва че
Метиловий естер 4-аміно-2,3-дифлуор-5-нітробензойної кислоти 4 (23,48г, 101,1ммоль), продукт Прикладу 1,
Етапу С, суспендують у ксилолах (125мл) і додають анілін (92мл, 1011ммоль). Реакційну суміш перемішують при 125905 протягом 1бгод. під М» і потім охолоджують до кімнатної температури і тверду речовину осаджують з розчину. Тверду речовину збирають фільтруванням і промивають ксилолами і потім діетилетером. Одержана « 40. 22,22г (12,78ммоль) жовта тверда речовина є чистим бажаним продуктом. Фільтрат концентрують підзниженим /-(«2О3 с тиском, розчиняють у метиленхлориді і пропускають через пробку силікагелю, елююючи метиленхлоридом. Бажані фракції концентрують під зниженим тиском, одержуючи коричневу тверду речовину, яку перетирають з )» діетилетером, одержуючи 5,47г (17,91ммоль) жовтої твердої речовини, яка є чистим бажаним поодуктом. Вихід об'єднаного продукту 27,69г (90905). М5 АРСІ (-) т/2 304 (М-І-структура).
Етап В: метиловий естер 7-флуор-6-феніламіно-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 27а -І Метиловий естер 4-аміно-3-флуор-5-нітро-2-феніламіно-бензойної кислоти 26а (16,70г, 54,71ммоль), мурашину кислоту (250мл, 6,6Змоль) і 2095 РЯ(ОН)2/С (9,00г, 16,91ммоль) у етанолі (25О0мл) перемішують при 409 2год. їх під Ме і потім при 959 протягом 16бгод. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і фільтрують -і через Сеїйе, промиваючи етилацетатом. Фільтрат концентрують під зниженим тиском, одержуючи жовту тверду бо 50 речовину, яку перетирають з діетилетером, одержуючи 13,47г (8695) бажаного продукту як коричневу тверду речовину. М5 АРСІ (ж) т/2 286 (М--1-структура); М5 АРСІ (-) т/2 284 (М-І-структура). сл Приклад З ох Осн» сі і и г о НМ її Е Ве іме) хм
Метиловий естер 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (85) 60 Етап А: метиловий естер 6-(4-бромфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 28а
Метиловий естер 7-флуор-6-феніламіно-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 27а (4,99г, 17,51ммоль) розчиняють у М,М-ДМФ (275мл). Додають твердий М-бромсукцинімід (3,15г, 17,/Оммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі під Мо. Через ЗОхвил. реакційну суміш гасять доданням водного насиченого розчину бісульфіту натрію. Реакційну суміш вливають у сепараторну воронку, розбавляють водою і бо етилацетатом , шари ризл'ляють. Водний шар екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні екстракти промивають тричі водою, розсолом, сушать (Ма»ЗО)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 6,38г (10095) чистого бажаного продукту як тверду речовину. М5 Е5І (ж) т/2 364, 366 (М. Вг).
Етап В: метиловий естер 6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 8р
Метиловий естер 6-(4-бром-феніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5--карбонової кислоти 28а (6,38Гг, 17,51ммоль) розчиняють у М,М-ДМФ (275мл). Додають твердий М-хлорсукцинімід (2,36г, 17,7Оммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі під Мо до завершення реакції (5-6 днів). Реакційну суміш гасять доданням водного насиченого розчину бісульфіту натрію, одержуючи суспензію. Одержану тверду речовину збирають фільтруванням, промивають водою і діетилетером і сушать під зниженим тиском, одержуючи 6,07г (8790) 7/0 чистого бажаного продукту як тверду речовину. М5 Е5І (т) пт/: 398, 400 (М. Вг-структура).
Приклад 4 г) осн сі уві
НК г сі ха
Метиловий естер 6-(2,4-Дихлор-феніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (8с)
Метиловий естер 27-флуор-6-феніламіно-ЗН-бензоімідазол-5--карбонової кислоти 7а (1,00г, З3,51ммоль) суспендують у 1:11 ТГФ/метанол (2Омл) і охолоджують до -782С під Мо. Додають Т5ОН.НьЬО (3,00г, 10,50ммоль) і потім М-хлорсукцинімід (0,95г, 7,08ммоль). Через 10хвил. реакційну суміш підігрівають до 02С, одержуючи розчин, і через ЗОхвил. підігрівають до кімнатної температури. Після перемішування протягом 1бгод. реакція завершується. Реакційну суміш гасять доданням водного насиченого розчину бісульфіту натрію і розбавляють етилацетатом і водою і шари розділяють. Водний шар екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні екстракти с промивають розсолом, сушать (Ма»5О)) і концентрують під зниженим тиском. Одержану твердий залишок о перетирають з метиленхлоридом, одержуючи білу тверду речовину, яку збирають фільтруванням, одержуючи 1,05г (8595) чистого бажаного продукту. М ЕЗІ (5) т/г2 355, 357 (М.СіІ-структура).
Приклад 5 о уОСна й о н (Се) ник Е Ве -
Ха ї-
Метиловий естер 6-(4-вром-2-флуор-феніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (84) їм-
Етап А: метиловий естер 4-аміно-3-флуор-2-(2-флуор-феніламіно)-5-нітробензойної кислоти 55
Метиловий естер 4-аміно-2,3-дифлуор-5-нітробензойної кислоти 4 (1,50г, 6,4бммоль) суспендують у ксилолах (7,Бмл) і додають 2-флуорфеніламін (6,24мл, 64,бммоль). Реакційну суміш перемішують при 1402 під М». Після б-денного перемішування реакція завершується. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, « розбавляють метиленхлоридом і фільтрують через силікагелеву пробку, елююючи метиленхлоридом (1л) і ш
Гаші одержують оранжевий фільтрат, який концентрують до сухості і перетирають з діетилетером, одержуючи яскравожовту тверду речовину. Перетирання повторюють і жовту тверду речовину збирають, одержуючи 1,08г )» (52905) чистого бажаного продукту. М5 АРСІ (-) т/2 322 (М-І-структура).
Етап В: метиловий естер 6-(4-бром-2-флуор-феніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 84
Метиловий естер 4-аміно-3З-флуор-2-(2-флуорфеніламіно)-5-нітробензойної кислоти 560 перетворюють -І відновленням/циклізацією і бромуванням, описаними вище, і одержують бажаний продукт. М5 Е5І (ж) т/: 382, 384 (Мк, Вг-структура).
Ше Приклад 6 - і НзСО. но бу 0 | М сл нм Е сь мам
Метиловий естер 6-(4-хлор-2-метилфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (8е)
Метиловий естер 7-флуор-6б-о-толіламіно-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 7а перетворюють описаним вище бромуванням, використовуючи М-хлорсукцинімід замість М-бромсукциніміду, і одержують бажаний продукт. іФ) М5 ЕІ (к) т/2 334, 336 (М, СІ-структура). ко Приклад 7 нава. 60 ШИ и
Метиловий естер 7-флуор-6-(2-метил-4-трифлуорметоксифеніламінс)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 65 (85
Етап А: метиловий естер 4-аміно-3-флуор-2-(2-метил-4-трифлуорметоксифеніламіно)-5-нітро-бензойної кислоти 12а
Метиловий естер 4-аміно-2,3-дифлуор-5-нітробензойної кислоти 4 (0,50г, 2,15ммоль) суспендують у ксилолах (Змл) і додають 2-метил-4-трифлуорметоксифеніламін (1,00г, 5,2Зммоль). Реакційну суміш перемішують при 1409С під М». Після 7-денного перемішування реакція стає сумішшю вихідного матеріалу і продукту. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, вливають у сепараторну воронку, додають діетилетер і 10965-у водну НСЇІ і шари розділяють. Водну фазу екстрагують тричі діетилетером. Об'єднані діетилетерові шари сушать (Ма5О),) і концентрують під зниженим тиском. Залишок розчиняють у метиленхлориді і проводять через пробку силікагелю, елююючи метиленхлоридом. Фільтрат концентрують під зниженим тиском, одержуючи яскравожовту 70 тверду речовину, яку промивають діетилетером, фільтрат концентрують під зниженим тиском і залишок очищають колонною флеш-хроматографією (елюент -10095 метиленхлориду), одержуючи 0,39г (4590) бажаного чистого продукту як жовту тверду речовину. М5 АРСІ (-) т/2 402 (М-1-структура).
Етап В: метиловий естер7-флуор-6-(2-метил-4-трифлуорметокси-феніламіно)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 8
Метиловий естер 4-аміно-3-флуор-2-(2-метил-4--рифлуорметоксифеніламіно)-5-нітробензойної кислоти 12а перетворюють описаними вище відновленням/циклізацією, одержуючи бажаний продукт. М5 АРСІ (ж) т/72 384 (Ма-1-структура); М5 АРСІ (-)т/2 382 (М-І-структура).
Приклад 8. Отримання гідроксиламичів
Гідроксиламіни для синтезування сполук винаходу можуть бути приготовлені, як описано далі. () О-(2-метоксиетил)-гідроксиламін
Етап А: 2-(2-метокси-етокси)-ізоіндол-1,3-діон
РЕАО (1Омл, бЗммоль) додають до суміші 2-метоксиетанолу (500мл, бЗммоль), РРНиз (17г, бЗммоль), і
М-гідроксифталіміду (10г, б2ммоль) у ТГФ (170мл). Одержаний оранжевий розчин перемішують 1бгод. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і тверду речовину фільтрують, промиваючи су
СНеЇїз. Фільтрат знову концентрують і тверду речовину фільтрують, промиваючи СНІ». Ці дії повторюють до о появи осаду. Жовтувату тверду речовину рекристалізують з ЕЮН, одержуючи бажаний продукт (7,7г, 5590).
Етап В: О-(2-метоксиетил)-гідроксиламін
До розчину 2-(2-метоксиетокси)-ізоіндол-1,3-діону (7,7г, Збммоль) у СНоСі» (ЗОмл) при кімнатній температурі додають мегилгідразин (2,0мл, Збммоль). Одержаний розчин перемішують протягом 1бгод. "при кімнатній юю температурі. Білу тверду речовину відфільтровують. Розчинник обережно рщділяють під зниженим тиском, со концентрат диистилюють під вакуумом (20Тор. 57-582С), одержуючи бажаний продукт (2,2г, 6890). (її Наведені далі гідроксиламіни одержують, як описано вище, застосовуючи належні спирти. -
Ізоіндол-1,3-діонні інтермедіати очищають флеш-хроматографією. М
І Ф(2-ізобутокситил)-гідроксиламін використовують безпосередньо, без очищення.
А ов. гчутнь -
ФІ О-(2-піролідин-1-ілетил)-гідроксиламін використовують безпосередньо, без очищення.
Мито Мне « 20 ФІ О-(2-піперидин-1-ілетил)-гідроксиламін очищають дистиляцією Кугельрора (температура шо с М. ит чн; у» камери 1402С, 1Тор.). «В. ит Мне О-(2-метилсульфанілетил)-гідроксиламін очищають вакуумною дистиляцією (76-782С, 20ТГор.). в: сито Ме О-(2-фенілсульфанілетил)-гідроксиламін використовують безпосередньо, без очищення. -І
О-(3-метилсульфанілпропіл)-гідроксиламін використовують безпосередньо, без очищення. -І здлтитчоу МНе -І (ії) Наведені далі гідроксиламіни одержують з відповідних ізоіндол-1,3-діонів окислюванням, застосовуючи
Ф 50 оксон |Геганеайгоп І ей. 1981, 22, 1287), з подальшим зняттям захисту, як це описано вище. оо О-(2-метансульфонілетил)-гідроксиламін використовують безпосередньо, без очищення. сп питома обо О-(2-бензолсульфонілетил)-гідроксиламін очищають флеш-хроматографією (195 МеОН у ж ри: пракя МН» 5Б Рі ой о СНЬеСІ»). тоди Мо О-(3-метансульфонілпропіл)-гідроксиламін використовують безпосередньо, без очищення.
Ге) до. й -О-(3-фенілсульфанілпропіл)-гідроксиламін одержують Кк) РИЯБСНЬСНЬСНоВг і во Ред ту МН»
М-гідроксифталіміду за процедурою УМУО 0018790 з подальшим зняттям захисту, як описано вище, і використовують без очищення. (ім) Р. вит чои МН, О-(3-бензолсульфонілнілпропіл)-гідроксиламін одержують з дБ й» 95 ізоїндол-1,3-діону окислюванням оксоном з подальшим зняттям захисту і очищають флеш-хроматографією (10090
СНьоСІ» до 295 МеОнН у СНоСІ»). (М) О-(2-морфолін-4-іл-етил)-гідроксиламіндигідрохлорид
Етап А: О-(2-бром-етил)-гідроксиламінгідробромід 2-(2-бром-етокси)-ізоїіндол-1,3-діон, приготовлений з 1,2-диброметану і М-гідроксифталіміду |див. УУО 0018790) обробляють за процедурою, описаною у Ого. Спет. 1963,28,1604, одержуючи бажаний продукт.
Етап В: Трет-бутиловип естер (2-брометокси)-карбамової кислоти
До розчину О-(2-брометил)-гідроксиламінгідроброміду (100мг, 0,45ммоль) і ди-і-бутилдикарбонату (110мг,
О,49ммоль) у СНьЬСІ» (мл) при кімнатній температурі додають ЕМ (0,08мл, О0,5бммоль). Одержану суспензію, 7/0 перемішують 16бгод. при кімнатній температури. Реакційну суміш розбавляють Е(ЮАс, промивають 1М водн. НОСІ і розсолом, сушать над МазО), фільтрують, концентрують і очищають флеш-хроматографією (10095 СН»еСі»), одержуючи бажаний продукт (81мг, 75905).
Етап С: Трет-бутиловий естер (2-морфолін-4-іл-етокси)-карбамовоїкислоти
До розчину трет-бутилового естеру (2-брометокси)-карбамової кислоти (252мг, 1,05ммоль) у ДМФ (2мл) при кімнатній температурі додають морфолін (0,14мл, 1,бммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 7год. при 502С і потім розбавляють ЕОАс і промивають водою. Органічний шар сушать над Мо5о /, фільтрують, концентрують і очищають флеш-хроматографією (296 МеонН у СНьоСІі»), одержуючи бажаний продукт (118мг, 4690)
М5 АРСІ (тк) пп/2 247.
Етап 0: О-(2-морфолін-4-ілетил)-гідроксиламіндигідрохлорид
До розчину трет-бутилового естеру (2-морфолін-4-ілетокси)-карбамової кислоти (118мг, 0,48ммоль) у МеОон (Імл) додають 4М діоксановий розчин НОЇ (2,4мл, 9,бОммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішують протягом 16бгод. при кімнатній температурі. Після додання НОСІ (2,4мл) з наступним перемішуванням протягом 4год. реакційну суміш концентрують у вакуумі, одержуючи жовту тверду речовину (82мг, 7890). (мі) Інтермедіати ізоіндол-1,3-діони для гідроксиламінів одержують з належного алкілгалогеніду і Ге
М-гідроксифталіміду за процедурою, описаною у |). Неїйегсусіс Спет., 2000, 37, 827-830). Ізоіндол-1,3-діони позбавляють захисту за процедурою, описаною вище: О-бут-3-енілгідроксиламін; О-(ТГФ-2-ілметил)-гідроксилзмін; о
О-(3-метокси-пропіл)-гідроксиламін; і О-(3-бензилоксипропіл)-гідроксиламін. (мії) Наведені далі гідроксиламіни одержують, як це описано у мо 0206213:
О-(2-вінілоксиетил)-гідроксиламін; 2-аміноокси-2-метилпропан-1-ол; 1-аміноокси-2-метилпропан-2-ол; З-амінооксипропан-1-ол; і (трет-бутиловий естер 2-аміноксиетил)-метилкарбамової кислоти .
Приклад 9 іш ча
А со футо ї сі М гі і - ни еЕ Ве мМ
Циклопропілметоксиамід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (1165) «
Етап А: Метиловий естер 4-аміно-2-(2-хлорфеніламіно)-3-флуор-5-нітробензойної кислоти 5р
Метиловий естер 4-аміно-2,3-дифлуор-5-нітробензойної кислоти 4 (2,00г, 8,62ммоль) суспендують у ксилолах ЩО с (15мл) і додають 2-хлоранілін (9,Обмл, 86,15ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 1402С в атмосфері нітрогену.
Через 6 днів реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розбавляють етилацетатом, потім )» промивають водою, 1095-М розчином НСІ і розсолом. Органічний шар сушать (МаоЗО)) і концентрують під зниженим тиском. Сирий продукт двічі перетирають з діетилетером, одержуючи 0,35г (1295) чистого бажаного продукту як коричневату тверду речовину. -і Етап В: Метиловий естер 4,5-діаміно-2-(2-хлорфеніламіно)-3-флуорбензойної кислоти ба
Метиловий естер 4-аміно-2-(2-хлорфеніламіно)-3-флуор-5-нітробензойної кислоти 55 (0,30г, 0,88ммоль) -і й я . суспендують у АСОН (5мл) і додають цинковий порошок (0,29г, 4,42ммоль). Через 15хвил. реакція завершується. -і Реакційну суміш розбавляють етилацетатом і фільтрують через Сеїйе. Фільтрат промивають водою, насиченим
Фу 50 МНСО»з 1095-м К»СОз і розсолом. Органічний шар сушать (М95О)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 0,13г (48905) чистого бажаного продукту як білувату коричневу піну. сл Етап С: Метиловий естер 6-(2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 7р
Метиловий естер 4,5-діаміно-2-(2-хлорфеніламіно)-3-флуорбензойної кислоти ба (0,125г, 0,404ммоль) суспендують у ЕН (2мл) і додають формамідинацетат(бЗмг, 0,605ммоль). Реакційну суміш гріють під зворотним холодильником. Через 1бгод. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, і розбавляють о етилацетатом. Органічний шар промивають водою, насиченим МансСоОз, 1095-м К»СО»з і розсолом. Органічний шар сушать (Мо50О),) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 0,109г (8595) чистого бажаного продукту. їмо) Етап 0: метиловий естер 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 80
Метиловий естер 6-(2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 76 (55мг, 0,172ммоль) 60 розчиняють у 1:11 ТГФ:Меон (2мл) і охолоджують до -782С в атмосфері нітрогену. Додають Т8ОН.НьЬО (49мг, 0,258ммоль) і потім МВ5 (З1мг, 0,174ммоль). Через 10хвил. реакційну суміш доводять до 02 і через 2год. - до кімнатної температури. Через 1бгод. реакційну суміш гасять доданням 1095-го Ма 252О3 і розбавляють етилацетатом і водою. Шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма95О)) і концентрують під зниженим тиском. Сирий продукт перетирають з метиленхлоридом, бо одержуючи 58мг (8595) чистого бажаного продукту як коричневу тверду речовину.
Етап Е: 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонова кислота 106
Метиловий естер 85 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (58мгГ, 0,14бммоль) суспендують у ЕЮН (2мл) і додають тїмл 2М Маон. Через 16бгод., реакційну суміш розбавляють етилацетатом, водою, і 10956-м розчином НОСІ. Шари розділяють і органічний шар промивають розсолом.
Органічний шар сушать (М950,4) і концентрують під зниженим тиском. Перетирання з Меон дає 22мг (39965) чистого бажаного продукту.
Етап Е: циклопропілметоксиамід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (Нв) 70 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонову кислоту 1065 (22мг, 0,057ммоль) розчиняють у ДМФ (їмл) і НОВІ (Омг, 0,0б2ммоль) і додають триетиламін (18мкл, 0,132ммоль), циклопропілметилгідроксиламінгідрохлорид (8мг, О0,062ммоль) і ЕОСІ (14мг, 0,074ммоль). Через 16бгод. реакційну суміш розбавляють етилацетатом і водою і шари розділяють. Органічний шар промивають насиченим МН Асі, розсолом, насиченим Мансо», водою і розсолом. Органічний шар сушать (Мо5О)) і концентрують під зниженим 7/5 тиском, одержуючи 2Змг (8995) чистого бажаного продукту. М5 АРСІ (кю) т/2 455, 453 (М'- Вг-структура); М5 АРСІ (У т/2 453, 451 (М-Вг-структура); "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв) 5 11,69 (шир. в, 1Н), 8,43 (в, 1Н), 7,62 (4, 1Н), 7,28 (ад, їн), 6,42 (т, 1Н), 3,63 (а, 2Н), 1,03 (т, 1Н), 048 (т, 2Н), 0,19 (т, 28); "Е ЯМР (376МГЦ, дмМоо-а,)-132,95 (8).
Наведені далі сполуки одержують, як це було описано у Приклад 1 і у Прикладі 9, застосовуючи належні 70 карбоновікислотиіналежнігідроксиламіни:х шо в, То в г и С ще ! СО | ся
ОЇ Знай й ї ї Во обов . Е ба ї пн М нини К-т пня еВ. нин ян (Се) : Е ке о щ. о. Й й я чех Її. еВ .
С вач я й щ вар и ще щі о ва щі є, їх у, ин нн и в ЛІЯ 3 но с Приклад 10 1» но. чо й о н сі "Ох.
Ше Ве -і х-м -І (2-гідроксиетокси)-амід 6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (29с) - Етап А. метиловий естер 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової б 20 кислоти Уа і метиловий естер 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-1-метил-1Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти сл Розчин метилового естеру 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 8р (150мг, 0,3в8ммоль), іодометану (28мкл, 0,45ммоль) і карбонату калію (78мг, 0О,5бммоль) у ДМФ (1,5мл) перемішують при 7592 Тгод. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом, промивають насиченим водним 29 карбонатом калію (2х), розсолом і сушіть (Ма»ЗО)). Колонна флеш-хроматографія /(20:1
ГФ) метиленхлорид/етилацетат) дає 5бмг (3690) більш мобільного метилового естеру За юю 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-б-карбонової кислоти як білої твердої речовини. 196 ЯМР (376МГц, СОзО0) -133,5 (5). М5 АРСІ (кю) т/2 412, 414 (Мк, Ві-структура). Також одержують 5амг (3595) метилового естеру 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-1-метил-1Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти як білої твердої речовини. "ЗЕ ЯМР (376МГц, СО8О0) -139,9 (8). М5 АРСІ (5) т/» 412,414 (Му,
Вг-структура).
Етап В. 6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонова кислота 10с
Метиловий естер 6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти За 65 (5бмг, О0,14ммоль) розчиняють у 2:1 ТГФ/воді (Змл) і додають водний розчин Маон (0,55мл, 1,0М, 0,55ммоль).
Після двогодинного перемішування роторним випарюванням реакцію зменшують до 1/4 початкового об'єму і залишок розбавляють до 5О0мл водою. Водний розчин підкислюють до рН 2 доданням 1,0М водної НСІ і екстрагують 1:11 ТГФ/етилацетатом (Зх), сушать (Ма»зО)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 4Змг (7990) чистої карбонової кислоти як білуватої твердої речовини. М5 Е5І (т) т/2 397, 398 (Мк, Вг-структура).
Етап с: (2-вінілоксиетокси)-амід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 29а 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонову кислоту 10с (2,00г, 5,Оммоль),
О-(2-вінілоксиетил)-гідроксиламін (0,776бг, 7,5ммоль), НОВІ (0,88г, 6б,5ммоль), триетиламін (1,61мл, 2,3ммоль) і ЕОСІ (1,3г, б6,5ммоль) розчиняють у ДМФ (52мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 48год. 70 Реакційну суміш розбавляють етилацетатом, промивають водою (Зх), насиченим карбонатом калію (2х), насиченим хлоридом амонію (2х), розсолом, сушать (Ма»ЗО)) і концентрують під зниженим тиском до одержання твердої речовини, перетирання якої з діетилетером дає 2,18г (9095) бажаного продукту як білуватої твердої речовини. М5 Еб5І (жк) пгп/2 483, 485 (М.- Вг-структура).
Етап 0: (2-гідроксиетокси)-амід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової 7/5 Кислоти 29с
Гідрохлорну кислоту (14мл, 1,0М водний розчин, 14ммоль) додають до суспензії 6-(4-вінілоксиетокси)-аміду 29а бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2-(2,18г, 4,50ммоль) в етанолі (5Омл) і реакційну суміш залишають перемішуватись протягом 24год. Реакційну суміш концентрують до сухості роторним випарюванням і тверду речовину розділяють між 3:1 етил ацетат/ТГФ і насиченим карбонатом 2о калію Водну фазу екстрагують 3:11 етилацетат/тГФ (Зх), об'єднану органіку сушать (Ма»ЗО)) і концентрують, одержуючи 2и11г (10096) (2-гідроксиетокси)-аміду 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти як білуватої твецдог речовини. М5 Е5БІ (ж) пп/2 457, 459 (М, Вг-структура). "ІН ЯМР (400МГц, МеОоН-4)) 5 8,26 (в, 1Н), 7,78 (в, 1Н), 7,57 (а, 1Н), 7,24 (ад, 1Н), 6,40 (ад, тн), 3,86 с (в, ЗН), 3,79 (т, 2Н), 3,49 (т, 2Н). "УЕ ЯМР (376МГуц, МеОН-44) -133,68 (в). о
Приклад 11
Наведені далі сполуки одержують, як це було описано у Прикладз 10, з застосуванням метиловийого естеру 86 і належного алкілювального агента (Етап А) і належного гідроксиламіну (Етап С): зо Б Нік ре . НЕ. соійедю ЕЕ ній зв ГК Пря, прим во Ше ц! - шк ша дл а Я вивч ше. а | и НК НИ «
Я От р й м я й я Ї й )» і г зви ЇХ ТХ Щ, З Її я « і : В
СІ ШИ: ї їй ! киш що ни у о М виш
Фр 7 | ше а: шк ни
А. ! В Ще ще ЩЕ Я ! Ї тн ше й іме) 60 б5 х Бо Ї сірнннекот т ; же прик вже сій 1 сост Т КЕ - - --- | Т с и - ч 7 ре - т вні", ; : ші бай ЕН НН
Е г: нта 7 ин ть й с т Й й ек п ДН екв В В 8 тий Ей ній т шо т її Ша тех сетньни ня з, - й
Е Е: ре ' ЖЕ ие як з ЯщЄ З їв "И ї т се ше їй ні і і : Ж ща і т ви ши
В Е ше |. Ко -- и:
ТВ реа мВ ИН ї Ще щу шив шен шал дві я АННИ но Я А Ж щ Ле. кішки дю пори. З о
Я, К в. дк дк М -в що 9 У я о. о я М. в с. р іш ж п ще ши лиш ве а, :
ШИ ви як пі зав Яни, поь ВИНИ се іш га еще шк! шо. - ем янв дев С тревмчию п пишні лм й НЕ В и нн й « ю 11, виш пра в з -І -І -І б 50 сл
Ф) іме) бо б5
Еш ме пиши » знана нива Ток винні с вин
Ве н е ше Якх ше жі і ди чи кс їі Но сеь чай ї й ї , і й: щі н Ех. ! : | пон ! р вича Мой : п океани ей
Е хи - й І - МК -о З ре т 7 і пт м Н дк: ше ; г й ' . ет іс й й ин ринв нежвнатьи
Е що ие ИИШН Я а ша ИНА ю її й і ри | а "щі ще
Е і І є ек шо ; Я ї м ше Щ са з і Ї ки ще як , І ШК. Г. 1
І Н аа ше: Я ї Й й На ай ши СЯ роя .
Дон й чо Г ї й Я 1. - ся й. я ля й г ї й Е Щі меж | ; Ї ї Кене еВ ет сн щ ре Е ай так В з. совбе й їх ке З о : Е Й р байк зва де ! г «ж; че чий дк : ЕН в ; й Я нні ! з0 3 Е х й і шен РИН Як я ! 1 бою, в мини в ШИН ї- сл я ШИ де: ЧК ше є і сш и Ше и: - г 55 ев ЦЇ І й ке ОО
Б: "ЩЕ Рем я ві Щі а Ша ШИ і
ШЕ Но оуной я 9 Н бе шко шНШс. і їй
Фр. кош ваше Гой шщ. » ши І ше у. 1 пк ! -І -І -І б 50 сл
Ф) ко бо б5 і Як ! НО шим й у ді Е бик м -й - В. й я щ 1, вав
Е Я нк що ко що а а Е ! я че я ср. : її сш ше ШЕ ! Ж її ; і ла ше | НИ ; шен в ше. г Би ще Ач ПД І г ! Ї отой Во
І що Що й І М ох. | Й шк й. бра тд: Е рт 1
З тб Мана в - : я шк вами дк й. - у й гі МЕ ше й їм ер ' ї Й І же а І й й З | у : | ! З
І» -І -І -І б 50 сл (Ф, ко бо б5
1 є ий 7 її ка
У ! Ж й М ек | і й ше ! ч в же ай Ше Я: З ; З Ск З ДИ що
Го край, в При в і ю ті а І ДЖ, ! ! Ши ши и ї | Й : Її а ще лише чн: Ина я я и: ИН НН
Й т зресои но и і Ж одш КО Я ї й Е ще. мк й У «кре ї Т Що ле ке й яв сем 25.1 ний Ма ше: ЕЙ Ше: ЯК о ; 5)
Приклад 12
Ці
М шо ноту на о он. ох
Й
-ки Е Ве ї-о ж- - (2,3-дигідроксипропокси)-амід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової м кислоти (29)
До розчину алілоксиаміду 6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-б-карбонової /-Їч- кислоти 29 (20мг, О,04ммоль) у О,5Омл 4:11 ТГФ/вода додають О5О0, (41мкл, 0,054М розчин у ЕВИиОН, 0,002ммоль) і потім ММО (7мг, 0,0бммоль). Розчин перемішують при кімнатній температурі 8год. і потім аналіз
ВЕРХ показує повне перетворення у продукт. Розчин перемішують з насиченим Манзо з і розбавляють « етилацетатом. Органічну фазу сушать (Ма»5О)). Очищення колонною флеш-хроматографією (ОСМ -» 20:1
ОСМ/Меон) дає 16бмг бажаного продукту як білуватої твердої речовини. М Е5І (ж) т/72 487, 489 (Му, - с Вг-структура).
Приклад 13 у» рі д он н но. 2 ло о сі (Є й Ів ше -| -Мм Е Вг хе
Ш- (3,4-дигідроксибутокси)-амід. 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової
Фу 0200 кислоти (2іїї)
Бут-З-енілоксиамід 6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензо-імідазол-5-карбонової кислоти сл 29ци піддають дигідроксилюванню методом, описаним у Прикладі 12. М5 АРСІ (к) пп/2 501, 503 (М.- Вг-структура).
Приклад 14
Ці
Жолчуй о на о СЕЗСОН і іме) . -М Е Ве мем 60 (2-мутиламіноетокси)-амід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти ( сіль ТЕА, 29)|)))
Одержують Кк! (трет-бутилового естеру 2-16-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбоніл|-аміноокси)-етил)-метилкарбамової кислоти 29млуи зняттям захисту з трифлусоцтової кислоти у метиленхлориді. М5 АРСІ (т) пт/: 470, 472 (Мі, 65 Вк-структура); "Н ЯМР (400МГц, СО53О0) 5 8,31 (в, 1Н), 7,74 (в, 1Н), 7,51 (а, 1), 7,19 (аа, тн), 6,39 (ав,
1Н), 4,11 (т, 2Н), 3,97 (в, ЗН), 3,12 (т, 2Н), 2,72 (в, ЗН); "УЕ ЯМР (376МГЦц, СОЗООБ) -77,41 (в, ЗЕ), -134,79 (в, 1Є).
Приклад 15
Наведені далі сполуки одержують, як це описано у Прикладі 10, застосовуючи метиловий естер ва, належний алкілювальний агент (Етап А) і належний гідроксиламін (Етап су: ск ШІ й ру пи ЩЕ Не ж Нв нн ї шк ий й 1 Я ' пед ЗИ ВОМ. ИНА ММ ель с пиллю М сота Й
ШЩЯ | очей. ши б ше щи ші шко нини ши ла тане
Й ! ще дій я я й зна и я : "и ВАНН ПИ В а з в В ИН
Приклад 16
Наведені далі сполуки одержують, як це описано у Прикладі 10, застосовуючи метиловий естер ве, належний алюлювальний агент (Етап А) і належний гідроксиламін (Етап С). о З й Глен ня де ї К М й зй ней Що : 25 ї ше й ! ще и й о, 30 ! Ї Ж я" «Й Ко В ! ані і с 35: Її ШЕ а с ко с: ШК і: ей во; Її в.
Приклад 17
Наведені далі сполуки одержують, як це описано у Прикладі 10, застосовуючи метиловий естер вс, належний «5 алкілювальний агент (Етап А) і належний гідроксиламін (Етап С): З дет я тв оіки Лв ав од фс нн ною водяк ко с щі шо зі шин ши Я :
І» шщ ямі і бе Ки, ше «я Е ! ! ш-- ДКЗ щи ве ! - Приклад 18
Наведені далі сполуки одержують, як це описано у Прикладі 10, застосовуючи метиловий естер 84, належний і алкілювальиий агент (Етап А), і належний гідроксиламін (Етап С): й -І і кііх по ех Те Е БЕ Е сс, йо. й я
Приклад 19 н «М шо о ОК Т в з с
М ТЕ Вг ша хв 60 Ки
Цикпопропілметоксиамід 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-7-флуор-3-(4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бутил|-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (110)
Етап А: метиловий естер 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-7-флуор-3-пент-4-еніл-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової б5 кислоти 95
Метиловий естер 7-флуор-6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-1нН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти ва (0,915г,
2,А419ммоль) суспендують у ДМФ (18мл) в атмосфері нітрогену. Додають бромпентен (0,43Омл, 3,629ммоль) і
КоСо» (0,502г, 3,629ммоль) і реакційну суміш нагрівають до 802С. Через 1год. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і вливають у 100мл 1:1 етилацетат:діетилетеру. Органічний шар промивають водою і розсолом, сушать (Ма»5зО;) і концентрують під зниженим тиском МЗ і М1 алкіловані продукти розділяють колонною флеш-хроматографією, елююючи 20:11 метиленхлорид:'етилацетатом. Повне розділення ізомерів здійснюють двома хроматографічними розділеннями. Продукт з вищим К; є МЗ-продуктом 9Б, а продукт з нижчим
Кеє М1-продуктом. Вихід МЗ-продукту 95 - 0,415г (38965).
ІЇС/М5 ЕІ (ж) т/: 448, 446 (Ма-1 Ві-структура) Вихід М1-продукту - 0,486г (4590) І! С/М5 Е5І (ж) т/2 448,446 70. ХМ Вг-структура).
Етап В: 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-7-флуор-3-пент-4-еніл-ЗН-бензоімідазол-5-карбонова кислота 104
Метиловий естер 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-7-флуор-3-пент-4-еніл-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 90 розчиняють у 1:11 ТГФ:Меон (1Омл) і додають розчин 1М Маон (2,Змл). Через 5год. органічні розчинники видаляють під зниженим тиском і залишок розбавляють водою і 10Омл 1:1 ТГФетилацетат. Шари розділяють і 75 водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»5О;5) і концентрують під зниженим і тиском, одержуючи 0,35г (10095) чистого бажаного продукту як світложовту тверду речовину.
Етап с: циклопропілметоксиамід 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-7-флуор-3-пент-4-еніл-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 117 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-7-флуор-3-пент-4-еніл-ЗН-бензоімідазол-б5-карбонову кислоту Та /(0,390Гг, 0,902ммоль) розчиняють у 1:1 ТГФ:метиленхлориді (бмл) і додають основу Гуніга (0,34бмл, 1,985ммоль) і потім
РУВОР (0,563г, 1,083ммоль). Через 1Охвил. додають циклопропілметилгідроксиламінгідрохлорид (0,134г, 1,083ммоль). Через 1бгод. реакційну суміш розбавляють етилацетатом і промивають 0,1М НСЇ, насиченим
Ммансо» і розсолом. Органічний шар сушать (Ма»5ЗО)) і концентрують під зниженим тиском. Сирий жовтий залишок очищають колонною флеш-хроматографією, елююючи етилацетатом, і одержують 0,315г (7095) чистого су бажаного продукту як жовту тверду речовину: М5 АРСІ (ж) т/2 503, 501 (М--1 Вг-структура).
Етап р: циклопропілметоксиамід і9) 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-3-(4,5-дигідроксипентил)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 11т
Циклопропілметоксиамід 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-7-флуор-3-пент-4-еніл-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 111 (0,307г, 0,612ммоль) розчиняють у 41 ТГФ/вода (8мл) і додають розчин 1,134мл (0,061ммоль) 0,054М ю О8Оу у І-ВИОН і потім ММО (0,093г, 0,796ммоль). Через 5год. реакційну суміш гасять доданням 1095-го розчину
Манзг»Оз. Через 10хвил. реакційну суміш фільтрують через Сеїйе, промиваючи етилацетатом і метиленхлоридом. о
Фільтрат розбавляють етилацетатом і промивають 0,01М НОЇ і розсолом. Органічний шар сушать (Ма»5ОХ) і ра концентрують під зниженим тиском. Сирий продукт очищають колонною флеш-хроматографією з елюентом 9:1 етилацетат:Меон, одержуючи 0,244г (7495) чистого бажаного продукту. -
Етап Е: циклопропілметоксиамід /-|ча 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-7-флуор-3-(4-оксобутил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 11п
До суміші циклопропілметоксиаміду 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-3-(4,5-дигідроксипентил)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-б5-карбонової кислоти /-11т (0,244г, 045бммоль), ТГФ (мл) і фосфатного буфера з рН 7 (Змл) додають періодат натрію (0,195г, « 0,911ммоль). Через 1бгод. реакційну суміш розбавляють етилацетатом і промивають Мансо з і розсолом. (3 с Органічний шар сушать (Ма»з5О)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи оранжеву тверду речовину.
Очищення колонною флеш-хроматографією з елюентом 4:11 метиленхлорид:МеонН дає 0,189г (8295) чистого )» бажаного продукту як жовту тверду речовину: М5 АРСІ (ж) т/2 505, 503 (Ма-1 Вг-структура); М5 АРСІ (-) т/2 503, 501 (М-І! Вг-структура).
Етап Е. циклопропілметоксиамід -І 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-7-флуор-3-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бутил|-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 110 7 Циклопропілметоксиамід -І 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-7-флуор-3-(4-оксобутил)-ЗН-бензоімідазол-б5-карбонової кислоти 11п (15мг, 0,03Омоль) розчиняють у МесмМ (500мкл) і додають метилпіпераіїим (1Омкл, 0,089ммоль) і потім АсОнН (5мкл, б 0,0в89ммоль) Через бхвил. додають триацетоксиборгідрид тетраметиламонію (12мг, 0,045ммоль) Через Б5хвил. сл реакційну суміш розбавляють етилацетатом і промивають Мансо» і розсолом. Органічний шар сушать (Ма»зО)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 12мг (6995) чистого бажаного продукту як білу тверду речовину
М АРСІ (-) т/2 587, 585 (М-І Вг-структура), "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 7,99 (в, 1Н), 7,98 (в, 1Н), 7,30 (4, 1Н), 7,08 (да, тн), 6,30 (а, 1Н), 6,1 (шир. синглет, 1Н), 4,26 (ї, 2Н), 3,64 (а, 2Н), 3,37 (в, 1Н), 2,45 о (шир. а, 8Н), 2,41 (в, ЗН), 2,38 (ї, 2Н), 2,28 (в, ЗН), 1,95 (квін., 2Н), 1,55 (квін., 2Н), 0,98 (т, 1Н), 0,50 (ді, 2Н), 0,22 (ді, 2Н.) їмо) Приклад 20
Наведені далі сполуки одержують, як це описано у Прикладі 19 Бу, застосовуючи бензоімідазол, заміщений 60 належним алкенілом, і належний амін у відновлювальному амінуванні (Етап Е): б5 сс ПОЛИВ : Я ТЗН ІВреЕ щи Ї ше ва ваш шо оці р етнще и ой Що | : з я. ' т5 | шк І; в шин пиши нь
Я их 1 | ю 1 і Її кн 1 сова я ще Що
Со. І в жк зе я ! ї- зв | й 1 | - ; ве Б Е і : оре її 1 ри, с ши ше ще Шк: І ШИ
Фо | їй оте о й І Сея ! ро вче ШВИ ОТ дви спі шбшнісо ро півдня дші одно яз гос б5
(Шя ТЕ - ше : з й их шк в Ї ша ре пе й -
ТК шия ВУ | чуйно І ю в й я Б рома в сл ШО. о00рбартеть що фе не ке ж! і ем Я шк й 20 щу Ш оклоиМойв, ши и ее ще Яд
Я. є - СХ ці | нт п Яр оЗеєву І 25 шо! сш Те гий с я М АКА |, ше о в Ка 1 Я коник вшсся скла стенванствасяся -ї -- сук неті -е ининння н в: ІС в) 30 Приклад 21 «со
М. го г «я н о т- звоовуту а ак Е Вг ї- ж ж-к
Циклопропілметоксиамід 6-(4-вром-2-метилфеніламіно)-3-І4-(1, 1-діоксо-17,9-тіоморфолін-4-іл)-бутил|-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонов « ої кислоти (18сс) ш с До розчину циклопропілметоксиамід 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-7-флуор-3-(4-тіоморфолін-4-іл-бутил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 181 )» (вмг, О,014ммоль) у 1:1:1 вода/"ацетон/Меон (мл) додають ММО (1,бмг, 0,014ммоль) і тетроксид осмію (25О0мкл, 0,054М розчин у ЕВиОН, 0,014ммоль). Після перемішування протягом 24год. розчин розбавляють насиченим тіосульфатом натрію, перемішують протягом 10хвил. і розбавляють етилацетатом. Розчин промивають розсолом -і (2ху), сушать (Ма»5ЗО)) і концентрують під зниженим тиском до сірої твердої речовини, колонною флеш-хроматографією (10:11 дихлорметан/метанол) дає бмг (7195) бажаного продукту як білувату тверду
Ше речовину. М5 ЕІ (ж) пт/г2 622, 624 (Мк, Вг-структура). -І Приклад 22 бу 20 шк я сл о Що с іме) х
Циклопропілметоксиамід во 8-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бутил|-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (1844)
Розчин циклопропілметоксиаміду 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-3-(4-хлорбутил)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-б5-карбонової кислоти 8вее (1Омг,
О,018ммоль), іодиду натрію (14мг, 0,092ммоль) і 1-метилпіперазину (1Омкл, 0,092ммоль) перемішують при 8590 65 Згод. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом і промивають тричі водою, двічі насиченим водним карбонатом калію, сушать (Ма»зО)) і концентрують під зниженим тиском до жовтого масла. Колонна флеш-хроматографія (1:1 дихлорметан/метанол, потім метанол, потім 20:11 метанол/триетиланілін) дає чистий продукт (мг, 7290) як білувату піну. М5 Е8І (8) т/2 607, 609 (Мк, Ві-структура). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 8,37 (в, 1Н), 7,71 (в, 1), 7,49 (а, тн), 7,18 (аа, тн), 6,40 (ад, тн), 4,38 (1, 2Н), 3,62 (й, 2), 2,45 (шир. 4, 8Н), 2,41 (ї, 2Н), 502,28 (в, ЗН), 1,96 (т, 2Н), 1,54 (т, 2Н), 1,07 (т, 1Н), 0,50 (а,2Нн), 0,22 (4,2Н).
Приклад 23
Наведені далі сполуки одержують, як це було описано у Прикладі 22, застосовуючи належний амін і первинний алкіл хлорид
ВЕ 7 іеріінчій т не М р: де шо рив МЕ і вк гових ни тавикі ння с її
ЕВ і щи а Ши : а Ко в ї І й Ж, Ж. : с |! ! - й: ШІ ще їй ре " Щи ши Ши й ШИ за я ; ї сс ке Ци: ай ши : 251 | же ше і. : я, о
І І й ва ій ! кв ч це ди оз я | о песни АН СК ВВЕ ев стр теор ПЕ ЕК як текс пити Антін я желе тт то тещ 01 Її їй шо ХХ, ТІ щи шо м НИ З - с й у Я "а: ши Не ! ще и Т і ; Ще ве М. сойки ни І Ек ДЯ З -І | : ще ї х З и аа а ; 7 ! | й в в тй ї й вай цк м ; Її ж р: ше ши с ї ві
ГФ! МИ плн, НЕШЕНН і дшшн вд: повід й о кидка ли нд Шо сід ПОД ВИННИЙ о кдетвц т акся еАднідн сі ді іме) 60 б5
; | , шї їз 1 Ко оо й її
АТ ше дише. Ж, ве і сн ми і МА, ше шо и м: Й АВ шо й ! о
Си же. Ме а | НІ ще и ще Ж й Що : ще пе ї
Я Фон ж ЛА і са: ШІ ! ш- її ! і Ява й т НЕ сне юн в дк ср сп смс І Си Т ен ин ник пики ета т « ще "лаг ше: ! - с її що і І ! » Я що р я НН с Х ї й - 75 Приклад 24 -І М о «Фуо т я - зи
КГ ї (22) о М Е сі
Р ен сл М
Циклопропілметоксиамід 6-(4-хлор-2-метилфеніламіно)-7-флуор-3-оксазол-5-ілметил-ЗН-бензоїмідазол-о-карбонової кислоти (18999) 59 Циклопропілметоксиамід 6-(4-хлор-2-метилфеніламіно)-7-флуор-3-(2-оксоетил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (0,020г, 0,04бммоль) розчиняють у метанолі (2мл) Додають карбонат калію (0,013г, 0,09Зммоль) і
Ф! (0,020г, 0,046 ) р у і (дмл/ Д рб ію (0,013г, 0,093 ) і 1-ізоціанометансульфоніл-4-метилбензол (0,010г, 0,051ммоль), реакційну суміш перемішують під зворотним о холодильником протягом 1бгод. під М2, потім концентрують під зниженим тиском. Залишок розчиняють в етилацетаті, вливають у сепараторну воронку і промивають водою і розсолом. Об'єднані водні шари екстрагують 60 етилацетатом (2х). Об'єднані етилацетатні шари сушать (Ма»50)) і концентрують під зниженим тиском. Одержану тверду речовину очищають колонною флеш-хроматографією (елюент - 15:1 метиленхлорид:метанол) і одержують 0,011г (5096) бажаного продукту. М5 АРСІ (5) т/2 470, 472 (Мк, СІ-структура), "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 10,51 (бго85, 71), 8,07 (в, 1Н), 8,02 (в, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 7,23 (в, 1Н), 7,15 (а, 1Нн), 6,92 (да, тн), 6,31 (а, в5 1Н), 6,11 (рг 5, 1Н), 5,45 (в, 2Н), 3,62 (4, 2Н), 2,40 (5, ЗН), 0,87 (т, 1Н), 0,49 (т, 2Н), 0,20 (т, 2Н). "9Е ЯМР (376МГЦ,
СОСІз) -134,54 (5).
Приклад 25
Й 5 н с ук го. б чем
Циклопропілметоксиамід 70. 8-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(3-оксо-3-піролідин-1-іл-пропіл)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (18ппЙ)
Етап А: метиловий естер 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-3-(2-трет-бутоксикарбонілетил)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти
Метиловий естер 6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 80 (0,50Гг, 75. 1,25ммоль) розчиняють у ДМФ (8мл) під М» і додають КоСО»у» (0,26г, 1,88ммоль) і потім Їбутилакрилат (1,84мл, 12,54ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 902С з перемішуванням. Через 4год. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розбавляють етилацетатом. Органічний шар промивають водою (Зх) і розсолом, сушать (М95053) і концентрують під зниженим тиском. Очищення колонною флеш-хроматографією з елюентом 19:11 метиленхлорид:етилацетат дає 0,41г (6295) бажаного продукту. 20 Етап В: Метиловий естер 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-3 (2-карбоксиетил)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти, сіль ТЕА
Метиловий естер 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-3-(2-трет-бутоксикарбонілєтил)-7-флуор-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти: (0,50г, 0,095ммоль) розчиняють у метиленхлориді (0О,5мл) і додають ТЕА (0,5мл). Через 45хвил. реакційну суміш «М 25 концентрують до сухості, одержуючи 0,49г (8895) бажаного продукту; ІС/М5 ЕБІ (ж) т/2 472470 (Мк о
Ві-структура); "Н ЯМР (400МГцЦ, ДМСО-йв) 5 8,51 (з, 1Н), 8,20 (в, 1 Н), 8,13 (в, 1Н), 7,64 (й, 1Н), 7,29 (аа, 1Н), 6,45 (ад, 1Н), 4,55 (ї, 2Н), 2,89 (ї, 2Н).
Етап с: метиловий естер 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(3-оксо-3-піролідин-1-ілпропіл)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти юю 30 До розчину метилового естеру («о 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-3-(2-карбоксиетил)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (бомг,
О,1Зммоль) у ДМФ (1,вмл) додають НОВІ-Н2О (24мг, 0,1бммоль), ЕБМ (0,04Змл, 0,31ммоль), піролідин (0,011мл, -
О,1Зммоль) і ЕОСІ (За4мг, 0,18ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний жовтий розчин перемішують 1бгод. ча при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють Е(ОАс і водою, промивають насиченим водним МЕ ІСІ,
Зо розсолом, насиченим водним МанНсСОз і розсолом. Органічний шар сушать над МозоО), фільтрують і - концентрують у вакуумі, одержуючи сирий матеріал, який очищають флеш-хроматографією (395 Меон у
СНьСІ»), одержуючи 45мг (6795) бажаного продукту: М5 АРСІ (ж) пп/2 523, 525 (Мк, Вг-структура).
Етап 0: « 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(3-оксо-3-піролідин-1-ілпропіл)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонова кислота З
До розчину метилового естеру с 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(3-оксо-3-піролідин-1-іл-пропіл)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти у» (41мг, 0,079ммоль) у ТГФ/НЬО (1,5мл/0,75мл) додають 0,20мл (0,20ммоль) 1М водн. ПОН при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішують 16бгод. Реакційну суміш підкислюють доданням 1М водної НОСІ (рн прибл. 2-3) і розбавляють ЕЮАс. Органічний шар сушать над М950 5, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи сирий продукт (42мг), який використовують без очищення.
Етап Е: циклопропілметоксиамід -І 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(3-оксо-3-піролідин-1-ілпропіл)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 18ппп
Цю сполуку приготовляють Кк!
Ге) 20 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(3-оксо-3-піролідин-1-іл-пропіл)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти сл і О-циклопропілметилгідроксиламінгідрохлорид за процедурою стандартного сполучення, описаною у Етапі А. МБ
АРСІ (5) т/2 578, 580 (М, Ві-структура); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дйв) 5 11,66 (з, 1Н), 8,42 (в, 1Н), 8,01 (в, 1Н)У, 7,76 (в, 1Н), 7,62 (в, 1Н), 7,28 (й, 1), 6,39 (т, 7Н), 4,52 (5 2), 3,66 (а 2Н), 3,33 (1, 2Н), 3,28 вв ЛЬ 2Н), 2,89 (І, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 1,76 (т, 2Н), 1,06 (т, 1Н), 0,49 (т, 2Н), 0,22 (т, 2Н); 19Е ЯМР (376МГц, ДМСО-айв) -132-,94 (в, 1Р).
Ф) Приклад 26 ка Наведені далі сполуки одержують, як це описано у Прикладі 25, застосовуючи метиловий естер 85 і відповідні аміни: 60 б5
І ки т ня дя в і иа З у : ли і З шк ши Ши: НИ ШЕ Ї
Приклад 27 н
НО. лом ще с
М ) суя ; КЕ бг (2-гідроксиетокси)-амід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(тетрагідропіран-2-ілметил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (11р)
Етап А: 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(тетрагідропіран-2-ілметил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти метиловий естер 114
Метиловий естер 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 85 (0,25г, сч ов 0,бЗммоль) розчиняють у М,М-ДМФ (5мл). Додають 2-бромметилтетрагідропіран (0,34г, 1,88ммоль) і карбонат калію (0,26г, 1,88ммоль) і реакційну суміш перемішують при 6б02С протягом 12год. під М». Реакційну суміш о); вливають у сепараторну ворснку, розбавляють етилацетатом і водою і шари розділяють Етилаце-татний шар промивають водою і розсолом, сушать (Ма»зО)) і концентрують під зниженим тиском Одержану тверду речовину перетирають з діетилетером, одержуючи блідожовту тверду речовину (МЗ регіоїзомер - ЯМР) і жовтий фільтрат 0 «(суміш МІ і МЗ регіоізомерів - ЯМР) Тверду речовину збирають і промивають діетилетером, одержуючи 0,12г (3790) чистого бажаного МЗ регіоїзомерного продукту як блідожовту тверду речовину. МО Е5І (Ж) т/2 496,498 (Ме, ее,
Вг-структура). ча
Етап В: /6-(4-бром-2-хлорфентаміно)-7-флуор-3-(тетрагідропіран-2ілметил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонова кислота 11г -
Метиловий естер ча 6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-3-(тетрагідропіран-2-ілметил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 114 суспендують у 4:1 ТГФ/воді (2,5мл) і додають водний 1М ГІСН (2,5мл)ю Після 16-годинного перемішування при кімнатній температурі реакційна суміш стає гомогенною і реакція завершується. Реакційну суміш охолоджують до 02С, розбавляють водою і краплями додають водну 2М НС до досягнення рН 1-2, внаслідок чого вона « 70 перетворюється у суспензію. Реакційну суміш вливають у сепараторну воронку і розбавляють етилацетатом/1/ Ф і - с водою і шари розділяють Водний шар екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Ма»5О)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 0,11г (10095) чистого бажаного продукту як і» білої твердої речовини. М5 Е5І (5) п/з: 482,484 (М, Вг-структура).
Етап с. (2-вінілоксиетокси)-амід 8-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(тетрагідропіран-2-ілметил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 115 - І 6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-3-(тетрагідропіран-2-ілметил)-ЗН-бензо-імідазол-5-карбонову кислоту 11г (0,11г, О0,2З3ммоль) розчиняють у М,М-ДМФ (2мл) Додають НОВТ (0,037г, 0,27ммоль) і триетиламін (0,094мл,
О,б8ммоль). Додають 0О-(2-вінілоксиетил)-гідроксиламін (0,028г, 0,27ммоль) і ЕОСІ (0,056г, 0,29ммоль) і - І реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі під Мо до завершення реакції (ВЕРХ) (2-3 дні). Реакційну суміш вливають у сепараторну воронку, розбавляють етилацетатом і водою і шари розділяють.
Ф Етилацетатний шар промивають послідовно водним насиченим МНАСІ (2х), розсолом, водним насиченим сл бікарбонатом натрію (2х), водою і розсолом, сушать (Ма»ЗО)) і концентрують під зниженим тиском. Одержану тверду речовину очищають колонною флеш-хроматографією (елюент - 15:1 метиленхлорид:метанол), одержуючи 0,039г (7995) чистого бажаного продукту як білувату тверду речовину. М5 Е5І (жк) т/2 567, 569 (Мк, Вг-структура).
Етап р: (2-гідроксиетокси)-амід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(тетрагідропіран-2-ілметил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 11р о (2-вінілокси-етокси)-амід ко 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(тетрагідро-піран-2-ілметил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 1158 (0,039г, О0,0б68ммоль) розчиняють в етанолі (2мл) і додають водну 2М НС (200Омкл). Реакційну суміш перемішують 60 при кімнатній температурі протягом Зохвил., потім розбавляють зодою, нейтралізують водним 2М Маон (прибл. 20Омкл) до рН 7 і концентрують під зниженим тиском Залишок розділяють між етилацетат і розсолом у сепараторній воронці і шари розділлють Етилацетатний шар сушать (Ма 250)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 0,034г (9195) чистого бажаного продукту як білувату тверду речовину М5 ЕІ (кю) т/2 541, 543 (Мк, Ві-структура), "Н ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 5 8,29 (в, 1Н), 7,75 (в, 1Н), 7,49 (й, 1), 7,18 (да, тн), 6,40 бо (ад, 1н), 4,40 (да, А АВХ-структури, 1Н), 4,28 (аа, В АВХ-структури, 1Н), 3,92 (т, Х АВХ-структури, 1Н), 3,66
( 2Н), 3,35 (т, 1Н) 1,89 (т, 1Н) 1,76 (т, 1Н) 2,28 (в, ЗН), 1,54 (т, ЗН), 1,30 (т, 1Н). "ЕЕ ЯМР (376МГц, СОЗО0) -134,87 (8).
Приклад 28
Наведені далі сполуки одержують, як було описано у Прикладі 27 застосовуючи належний метиловий естер і алкіллювальний агент (Етап А) і належний гідроксиламін (Етап С).
Прояв г ке І й рон, добсвнк, з І Е й КЕ я усе Несе я щу в йе ЩО ; ! ри :
Е я й Е пе ші м нан о уд те я ще !
І й й ке в. ди. " 4 й й ї ся Що оон яв, тая. пак це Й
З Е й би Я Я , й . Не ай рве : ж ше м о ьо А В М шк Ф
Приклад 29 ї- н
Фут о нос те з со ї-
Оу ДЕ де Вг
А Ки
Циклопропілметоксиамід « 8-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метан-сульфонілетил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (11ББ) ше с Етап А: метиловий естер 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфонілетил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 11се )» Метиловий естер 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 85 (1,55г,
З,89ммоль) розчиняють у ї5мл ДМФ під М». Додають К»СО»з (0,70г, 5,0бммоль) і потім метилвінілсоульфон (041мл, 4,67ммоль). Після 16-годинного перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш розбавляють -І етилацетатом і водою. Шари розділяють і органічний шар промивають водою (Зх) і розсолом. Об'єднані водні змивки екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні екстракти сушать (Мо5О)) і концентрують під зниженим 7 тиском. Багаторазове очищення розчиненням залишку у метиленхлориді і осадження діетилетером дає 1,16г -І (5995) чистого бажаного продукт як жовту тверду речовину М5 АРСІ (ж) т/2 506, 504 (М. Вг рацНег) і 400, 398 (М - метилетилсульфоне-Вг-структура). б Етап В: циклопропілметоксиамід сл 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфонілетил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 116р
Метиловий естер 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфоніл-етил)-ЗН-бензоімідазол-5-дарбонової кислоти 11сс обробляють, як було описано, і одержують циклопропілметоксиамід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфоніл-етил)-ЗН-бензоіїмідазол-б5-карбонової кислоти : М5 о АРСІ (5) т/2 561, 559 (М. Вг-структура) і М5 АРСІ (-) т/2 559, 557 (М- Вг-структура); "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв) 5 де 11,75 (8, 1Н), 8,47 (в, 1Н), 8,04 (в, 1Н), 7,77 (в, 1Н), 7,62 (й, тн), 7,28 (да, тн), 6,40 (аа, тн), 4,78 (ї, 2Н), 3,82 (ї, 2Н), 3,62 (4, 2Н), 3,07 (5, ЗН), 1,02 (т, 1Н), 0,49 (т, 2Н), 0,21 (т, 2Н); "9Е ЯМР (376МГЦц, ДМСО-айв) 60 -132,66 (в).
Приклад 30
Наведені далі сполуки одержають подібним шляхом, застосовуючи належний метиловий естер і акцептор
Майкла і описані вище методи. б5
: і ЯК З Е ше У Ши а ! Е збе Яни, З Я свв й Ме. М ї в ше дея щої Дяк юр в ш Її ши ни о С !
Я щі Ж Ї В й І щі ши 1 чи це І й її : мк ше гей й й м сібвня КМ й чі .
Й " |; 7 Хе сі шк М ій НЯ їси Х Що ! с ї сф и авнних удо н с нмвне ОШЙ !
Ж й М. В | Е тя яй чо г ; | я Я ТА ! ! и Ки ви ї їй | |. я ета: ек кс. и нин щі
Те Б М і | | й ї сф т | ! ! Й пришад з 5 ей й ше Ши З -І Приклад 31 -І в) сл
Ф) ко 60 65 -д41-
і: поши нем оннннн ше НН! ій Б що ї їй ЗК: ся й т й вд Мен й 70 Еш З : і : КН на с НН ев Ше ИН
КЙ би и та й Би ж і
Тк їй Бе ан Бій т в А. Щи
Я Ше. ще зо: еВ і - й НІ | ще яко ся 9 щ ей р ш вч ще її її, фе ще фе п й й щ Її я ня ! Ш І. сн м шк З ле Ех: Не 4 ше - Мо Ї нен званої тя, Босоцщевочи я зо | оф и пи ж ПИШНІ ВШ ша! а є яко М Не І«о) вв . в прирвнзт « 7 НА нн - - се )» п -е й її я -І ІВ-(5-аміно-(1,3,4оксадіазол-2-іл)-4-флуор-1Н-бензоіїмідазол-5-ілІ|-(4-бром-2-метил-феніл)-амін (24а)
Етап А. гідразид 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 20а
Ш- Метиловий естер 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти ва (0,051г,
Ге» 20 0,135ммоль) суспендують у ЕЮН (5мл) і додають пдра-зинпдрат (0,118г, 2,02Зммоль) Реакційну суміш гріють під зворотним холодильником протягом 16бгод., потім концентрують під зниженим тиском і очищають колонною сл флеш-хроматографією з елюентом 97:3 етилацетат:Меон, одержуючи 0,041г (8195) чистого бажаного продукту:
Ї С/М5 ЕЗ5І (к) пп/2 378, 380 (М.- Вг-структура).
Етап В: (6-(5-аміно-(1,3,Доксадіазол-2-іл)-4-флуор-1Н-бензоімідазол-5-ілІ|-(4-бром-2-метилфеніл)-амін 24а 59 Гідразид 6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5--карбонової кислоти 20а (0,041г,
ГФ) 0О,109ммоль) суспендують у 1,4-діоксані (1,5мл) і додають Збмкл ЗМ розчину ціаногенброміду у метиленхлориді і потім МансСо» (У9мг, О0,109ммоль) у воді (1,5мл) Через 16бгод. реакційну суміш розбавляють водою і розсолом і де екстрагують ТГФ. Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»зО)) і концентрують під зниженим тиском. Очищення колонною флеш-хроматографією з елюентом 98:2 етилацетат/Меон дає 24мг (5595) чистого бажаного продукту як 60 жовту тверду речовину: І С/МЗ ЕЗ8І (кю) т/: 403, 405 (М.- Вг-структура); "Н-ЯМР (400МГЦ, ДМСО-ав) 5 12,97 (в, 1Н), 8,42 (8, 1Н), 7,94 (в, 1Н), 7,74 (в, 1Н), 7,36 (в, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 7,15 (да, 1Н), 6,40 (Бв, 1Н), 2,34 (в, ЗН).
Приклад 32 б5
- ма - Ме
Нн йо нм Е сі хек 70 ІВ-(5-аміно-(1,3,4оксадіазол-2-іл)-4-флуор-1Н-бензоіїмідазол-5-ілІ|-(4-хлор-2-метил-феніл)-амін (245)
Цю сполуку приготовляють, як це описано у Прикладі 31, починаючи з метилового естеру 6-(4-хлор-2-метилфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 8е. І С/М5 Еб5І (т) т/2 359, 361 (Ма-
СіІ-структура); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-4в) 5 8,42 (з 1Н), 8,00 (ре, 1Н), 7,78 (рв, 1Н) 7,48 (в, 2Н), 7,22 (в, 1Н), 7,04 (а, 1Н), 6,48 (Бв, 1Н), 2,37 (в, ЗН).
Приклад 33
Мне - кра) нос
М
"МО. нм Е Вг хтю
Іб-(5-аміно-(1,3,оксадіазол-2-іл)-4-флуор-1Н-бензоїмідазол-5-іл|-Єром-2-хлорфеніл)-амін (24с)
Цю сполуку оприготовляють, як описано у Прикладі 31, починаючи з метилового естеру с 8-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 86. М5 АРСІ (5 т/з: 425, 423 (М'- Ге)
Вг рацегп) і М5 АРСІ (-) т/: 423, 421 (М-Вг-структура)
Приклад 34
Мн
ВМО ме юю сх «со нм КЕ с -
Гідразид 6-(4-хлор-2-метилфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (205) ча
Цю сполуку приготовляють, як описанор у Прикладі 31, Етап А, починаючи з метилового естеру 6-(4-хлор-2-метилфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 8е. І С/М5 Е5І (т) т/2 334, 336 (Ма-
СіІ-структура); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 13,09 (ре, 1Н), 9,98 (в, 1Н), 8,40 (з, 1Н), 8,17 (рев, 1Н), 7,64 « (Б5, 1Н), 7,20 (в, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,41 (Б, 1Н), 4,49 (в, 2Н), 2,23 (в, ЗН).
Приклад 35 - с он н- 1» пе) м н е
М
СО
НМ
-і м-к ї 5-І6-(4-хлор-2-метилфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-іл1-(1,3,Цоксадіазол-2-ол (22а) - І Гідразид /6-(4-хлор-2-метилфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 205 (0,050Гг, б» 50 0,15О0ммоль) суспендують у РАМе (2мл) і додають 2095-й розчин фосгену у РиМе (0,24мл, О0,45ммоль). Реакційну суміш перемішують під зворотним холодильником під Мо протягом год. і потім охолоджують до кімнатної сл температури. Реакційну суміш гасять доданням 1:1 суміші ТГФ ії 1095 НСІ (20мл). Шари розділяють і водний шар екстрагують ТГФ (Зх). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать (Ма»5О)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 54мг (99965) бажаного продукту як жовту тверду речовину І С/М5 ЕІ (кю) т/2 360, 362 (М СіІ-структура), "НЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 12,64 (в, 1Н), 8,83 (в, 1Н), 7,88 (в, 1Н), 7,30 (в, 1Н), 7,20 о (а, 1н), 7,00 (ад, 1н), 6,38 (аа, 1), 2,30 (в, ЗН). юю Приклад 36 кі с
Ме бо н ц -
НМ Е сі ме в5 (4-хлор-2-метилфеніл)-(4-флуор-6-(1,3,оксадіазол-2-іл-1Н-бензоімідазол-5-іл)-амін (21а)
Гідразид /6-(4-хлор-2-метилфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 205 (0,048Гг,
0О,144ммоль) суспендують у Змл абсолютного етанолу і додають НС(ОЕЮз (0,бОмл, 3,54ммоль) і потім каталітичну кількість рТІзОН.НьЬО. Реакційну суміш гріють під зворотним холодильником під Мо. Через 2год. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують під зниженим тиском. Очищення колонною флеш-хроматографією (97:3 етилацетат:МеОН) дає Збмг (7395) бажаного продукту як світложовту тверду речовину. І С/МЗ Е8І (ю т/2 344, 346 (М.- СІ-структура); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 13,10 (рв, 1Н), 9,39 (в, 1Н), 8,49 (в, 1Н), 8,10 (ре, 1Н), 7,78 (Бв, 1Н), 7,20 (а, 1Н), 7,00 (аа, 1Н), 6,41 (Бв, 1Н), 2,18 (в, ЗН).
Приклад 37 ві 70 ек с но Ме со нм Е сі м-м то 5-І6-(4-хлор-2-метилфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-ілі-(1,3,оксадіазол-2-тіол (2За)
Гідразид /6-(4-хлор-2-метилфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 2056 (0,050Гг, 0О,15О0ммоль) суспендують у Змл абсолютного етанолу і охолоджують до 09С під Мо. Додають С5» (2бмг, 0,34бммоль) і потім порошок КОН (8мг, О0,15О0ммоль). Після З0О-хвилинного перемішування при 0 «С реакційну суміш гріють під зворотним холодильником. Через З3,5год. реакційну суміш гасять доданням води і додають етилацетат і 1М НС. Шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»зОд) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи бажаний продукт як жовту тверду речовину:
ІЇС/М5 Е8, (ю т/2 376, 378 (М СіІ-структура); "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 8,51 (в, 1Н), 7,92 (в, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 7,12 (в, 1Н), 6,98 (й, 1Н), 6,29 (а, 1Н), 2,38 (в, ЗН). Ге!
Приклад 38 о н ла "а нм Е Ве о ш-к (Се)
Метиламід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (1100) 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонову кислоту 10с (0,029г, 0,07бммоль) ї- розчиняють у М,М-ДМФ (1,1мл). Додають послідовно НОВТ (0,016г, 0,1Оммоль), триетиламін (0,028мл, 0,20ммоль), М метиламін (0,05Омл, О0,12ммоль, 2М розчин у ТГФ) і ЕОСІ (0,019г, О,1Оммоль) при кімнатній температурі. Розчин 3о перемішують при кімнатній температурі протягом 16год. під Мо. Реакційну суміш вливають у сепараторну воронку ї- і розбавляють етилацетатом і водою і шари розділяють. Етилацетатний шар промивають послідовно водним насиченим МНАСІ (2х), розсолом, водним насиченим бікарбонатом натрію (2х), водою і розсолом, сушать (М95О;) і концентрують під зниженим тиском. Одержану тверду речовину очищають колонною /-«Ф флеш-хроматографією (елюент - 19:11 метиленхлорид:метанол), одержуючи 0,013г (4295) чистого бажаного З 70 продукту. М5 АРСІ (5) т/2 397, 399 (М, Вг-структура); "Н ЯМР (400МГЦ, ДМСО-йв) 5 8,76 (шир. в, 1Н), 8,69 с (т, 7), 8,41 (5, 1 Н), 7,76 (в, 71Н), 7,63 (а, їн), 7,30 (аа, л1н), 6,50 (ад, 1), 2,76 їі 2,75 (в і в, ЗН 1» всього, амідні ротамери). 9Е ЯМР (376МГц, ДМСО-йв)-132,69 (в).
Приклад 39
Наведені далі сполуки одержують, як це описано у Прикладі 38, застосовуючи належну карбонову кислоту і - амін. У випадках наявності двох амінових функціональностей у реакції сполучення використовують монозаміщений Вос-амін, і Вос-групу потім видаляють у кінцевому етапі в стандартних умовах зняття захисту ТРА. -І -І б 50 сл
Ф) іме) 60 б5 янв Я ще . й ї М ї сф ияв Її й ! ши я и ши ше ноя р ї й вх в Ж м. ї | (о)
А, ЩІ пвикадЯю о 2 я ще й, (3 й ї г Є Й зв і 4, шк й
Приклад 40 « й с і» -І -І -І б) сл (Ф, іме) во б5 -АБ-
! ще же я ТЯ ! Шк ; шо помах МИ, зичанвннн, ! Хей оте. КЕ К дин : 15.1 тов ве і ! ТЯ А і . ши шк а ПАНИ. ! ш ще т Оз окон і. ді
Ор ІА -х А я ЕВ ще ! ши: Кк и ши 7, ше ши ї а че, ї 251 я Док ШИ щу Ж Я : ши ви кі о г | о ванню ю жі: гй ж ся ці Кая ісе) я М. дн пев Вь -
Шо -
І6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-метанол (10е)
Метиловий естер 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 85 (1,06г, 2,65ммоль) суспендують у ТГФ (25мл) і охолоджують до -782С. Краплями додають алюмогідрид літію (8,0Змл, 8,0Зммоль, 1М розчин у ТГФ). Після 10-хвилинного перемішування при -78 «С реакційну суміш доводять 09С і « розчин стає гомогеннним. Реакційну суміш перемішують протягом 5 хвил. при 02С і знову охолоджують до -789С - с Реакцію гасять Меон, розбавляють сіллю Рошеля, доводять до кімнатної температури і перемішують протягом у» 1год. Реакційну суміш вливають у сепараторну воронку, розбавляють етилацетатом і шари розділяють. Водну фазу екстрагують етилацетатом. Об'єднані етилацетатні шари сушать (Ма»зЗО)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 0,98г (100905) чистого бажаного продукту як блідожовту тверду речовину. М ЕІ (кю) т/2 370, 312 (М, Вг-структура). - і Приклад 41 ноша - мой
М. - т
Е н б 50 -й г сл 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбальдегід (105)
І6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-метанол 1Ое (0,96г, 2,58ммоль) розчиняють у
ТГФ/ацетоні (1:11, 15мл), і додають МпО» (2,24г, 25,8ммоль) Реакційну суміш перемішують при 5023 протягом
Огод. під Мо, потм фільтрують через силікагель і елююють метиленхлорид/метанолом (10:1, 1 І). Фільтрат концентрують під зниженим тиском до малого об'єм і фільтрують через шприц-фільтр Асгодізс для видалення іФ) МпоО», що пройшов через силікагель. Фільтрат концентрують під зниженим тиском і залишок очищають колонною ко флеш-хроматографією (елюент - 20:11 метиленхлорид:метанол), одержуючи 0,81г (8590) чистого бажаного продукту як яскравожовту тверду речовину. М5 Е5І (ж) т/2 368, 370 (Мк, Вг-структура). 60 Приклад 42 но щі н Гм! щ це
Хд- б5 м 1-(6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-ілІ|-2-гідрокси-етанон (109)
Етап А: 1-І6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-іл|-2-метоксиметоксиетанол 10
До розчину трибутилметоксиметоксиметилстанану |8б4мг, 2,37ммоль, приготоленого за процедурою .). Ога.
Спет. 1988, 53, 4131) у ТГФ (мл), при -782С додають п-Виї| і (0,94мл, 2,35ммоль, 2,5М розчин у гексані). Після З-хвилинного перемішування додають розчин 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5--карбальдепду 10й (59мг, 0,15ммоль) у ТГФ (2мл) при -782С. Після 40-хвилинного перемішування при -78 «С реакцію гасять насиченим водним МНАСІ при -782С, підігрівають до кімнатної температури і розбавляють Е(Ас. Органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма5зоО5, фільтрують, концентрують і очищають флеш-хроматографією (1,5 96 Меон у СН»оСі»), одержуючи 70 бажаний продукт (45мг, 64905): М5 АРСІ (5) т/г2 458. 460 (Мк, Вг-структура).
Етап В: 1-(6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-іл|-2-метоксиметоксиетанон 10)
Розчин 1-(6-(4-бром-2-хлорфенітаміно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-2-метоксиметоксиетанолу 10 (44мг, О,09бммоль) і періодинану Дес-Мартина (49мг, О,12ммоль) у СНЬСЇІ» (1,5мл) перемішують протягом 1,5год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш позбавляють етером (Змл) і додають насичений водний Мансо з 75. (мл) з тіосульфатпентагідратом натрію (74мг). Одержачу суміш перемішують протягом 1Охвил. і розбавляють
ЕЮАс. Органічний шар промивають насиченим водним Мансо» і розсолом, сушать над М950;, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи сирий матеріал, який очищають флеш-хроматографією (1,590 МеОН у
СНьСІ») і одержують бажаний продукт (З1мг, 7190): М5 АРСІ (5) т/г 456, 458 (М.ї, Вг-структура)
Етап С: 1-(6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-2-гідроксиетанон 109
Суміш 1-(6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-2-метоксиметоксиетанону 10) (І5мг, 0,03Зммоль), 10905-ї водної НСІ (0,Змл), метанолу (0,01мл), і води (0,05мл) перемішують протягом З днів при кімнатній температурі. Реакційну суміш нейтралізують насиченим водним МансСоО»з і розбавляють ЕЮАс.
Органічний шар промивають розсолом, сушать над МазО), фільтрують, концентрують у вакуумі і очищають флеш-хроматографією (1,590 МеонН у СНоСІ»), одержуючи бажаний продукт (7,3мг, 54960): М5 АРСІ (кю) т/2412,.ЙДЦ СМ 414 (М, Ві-структура); "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 5 8,64 (в, 1Н), 8,34 (в, 1Н), 8,16 (в, 1Н), 7,58 (й, 1Н), о 7,31 (да, 1Н), 6,59 (44, 1Н), 4,94 (з, 2Н), 4,06 (з, ЗН); "Е ЯМР (376МГЦ, ацетон-йв) -132,45 (в, 1Е).
Приклад 43 но ні нов Іс) зо о шо як нка Е Вг ї- 1-(6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-2-гідроксиетанон (10К) т
Етап А: 1-І6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-2-метоксиметоксиетанол 101 - 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбальдегід 10 обробляють трибутилметоксиметоксиметилстананом за процедурою, описаною у Прикладі 42, Етап А, одержуючи сполуку 101.
М5 АРСІ (х) пп/2 444, 446 (М, Вг-структура). «
Етап В: 1-І6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоїмідазол-5-іл|-2-мстокси-метоксиетанон 10т
До розчину оксалілхлориду (0,1їмл, 0,22ммоль) у СНоСі» (1мл) при -786С додають ДМСО (0016бмл, Щ с 0,22мМмоль). Після З-хвилинного перемішування додають розчин 1-(6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-їлІ|-2-метоксиметоксиетанолу 101 (25мг, 0,05бммоль) )» у метиленхлориді (1Імл). Одержаний розчин перемішують протягом ЗОхвил. при -782С і додають ТЕА (0,Тмл, 0,71ммоль). Реакційну суміш повільно підігрівають до кімнатної температури, перемішують протягом бхвил. при кімнатній температурі, і розбавляють водою і СН 5Сі». Органічний шар відділяють, сушать над Мо5о у, - фільтрують, і концентрують, одержуючи сирий продукт, який використовують без очищення. - Етап С: 1-І6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-ілІ|-2-гідроксиетанон 10К 1-(6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-2-метоксимсіоксиетанон 10т позбавляють - захисту, як це описано у Прикладі 42, Етап С, і одержують сполуку ТОК. М5 АРСІ (ж) т/72 398, 400 (Мк, б 20 Ві-структура), "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 8,38 (в, 1Н), 8,04 (в, 1), 7,52 (а, 1Н), 7,22 (да, 1н), 6,53 (да, сп 1Н), 4,90 (т, 2Н), ""Е ЯМР (376МГу, СОЗОО) -133,96 (в, 1Р).
Приклад 44 то о на й га (Ф) чн Е с Вг юю чен 1-(6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-іл|-2-етоксиетанон (10п) 60 Етап А: 1-І6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоїмідазол-5-іл|-2-етокси-етанол 100
До розчину літіометилетилового етеру у ТГФ (бмл) (приготовленого з 4,4"-ди-трет-бутилбіфенілу (585мг, 2,20ммоль), Гі (18мг, 2,59ммоль) і ЕЮСНЬСІ (0,2Омл, 2,05ммоль - див. Тейгапедгоп 1996, 52,1643| додають розчин 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбальдегіду 10ї (29мг, 0,08Оммоль) у ТГФ (Імл) при -782С. Одержаний розчин перемішують год. і гасять насиченим водним МНАСІ при -782С, підігрівають б5 до кімнатної температури і екстрагують ЕЮАс. Органічний шар промивають розсолом, . сушать над МозоО»,, фільтрують, концентрують у вукуумі і очищають флеш-хроматографією (від 10095 СНьЬСі», 396 Меон до 596 МеОон у СНьЬСІ»), одержуючи бажаний продукт (15мг, 4495); М5 АРСІ (5) т/: 428, 430 (Мк, Вг-структура).
Етап В. 1-(6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-2-етокси-етанол 10п
Цю сполуку приготовляють з 1-(6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензо-імідазол-5-іл|-2-етоксиетанолу бо, як це описано у Прикладі 42, Етап В, але реакційну суміш не обробляють насиченим водним Мансо з з тіосульфатпентагідратом натрію. М5 АРСІ (5) т/2 426, 428 (Мк, Вг-структура); "Н ЯМР (400МГЦ, сСОр3О0)5 8,36 (5, 1Н), 8,04 (в, 1Н), 7,51 (4, 1Н), 7,21 (даБ 1н), 6,51 (ад, 1н), 4,76 (т, 2Н), 3,57 (4, 2Н), 1,19 (, ЗН); 9Е ЯМР (376МГц, СОЗО0) -133,96 (в).
Приклад 45 7 мес айе з і н ї сг що бойову хан то 1-(6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-2-метоксиетанон (10п)
Цю сполуку одержують з 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбальдегіду 10 і лігіометилетилового етеру, як у Прикладі 44. М5 АРСІ (х) пт/г 412, 414 (М, Вг-структура).
Приклад 46 а 20 до а а нин МА ча 25 2-бензилокси-1-(6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-ілІ|-2-етанон (10п) см
Етап А: 1-І(6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-іл|-2-етокси-етанол 10г (о,
До розчину бензилоксиметиллітію у ТГФ (2мл, приготовленого з п-ВизепСНоОВп (505мг, 1,2З3ммоль) і п-ВиГі (0,49мл, 1,22ммоль, 2,5М розчин у гексані), як це описано у ЩЮМ. Ат. Спет. бос, 1978, 100, 1481)) додають розчин 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбальдегіду 107 (51мг, О0,14ммоль) у ТГФ (Змл) ю зр при -189б. Одержаний розчин перемішують год. при -782С і гасять насиченим водним МН СІ і екстрагують
ЕТОАс. Органічний шар сушать над Мо5О), фільтрують, концентрують у вукуумі і очищають ре) флеш-хроматографією (від 10095 СНьЬСіІ» до 396 МеонН у СНЬСІ»), одержуючи бажаний продукт (4бмг, 6890); М5 ча
АРСІ (5) п/2 490, 492 (М, Вг-структура).
Етап В: 1-І6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоїмідазол-5-іл|-2-етокси-етанол 10п в. 35 Цю сполуку приготовляють з 1-І6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-2-етоксиетанолу їм- 10г, як це описано у Прикладі 42, Етап В, але реакційну суміш не обробляють насиченим водним МанСО 3 з тіосульфатпентапдратом натрію МЗ АРСІ (ж) т/2 488, 490 (Мк, Вгі-структура); "Н ЯМР (400МГЦц, СОЗОО) 5 8,37 (5, 1Н), 8,02 (в, 1Н), 7,51 (4, 1Н), 7,26 (да, 1Н), 7,19 (да, 1Н), 6,46 (ад, 1Н), 4,77 (т, 2Н), 4,58 (з, 2Н) 9Е ЯМР « (376МГц. СОЗО0) -134,52 (8). 40 Приклад 47 - - ней но
І» с,
А ре Є як
Ми Ми ч
В. 1-(6-«4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-іл|-2-метансульфонілетанон (105) -і Етап А. 1-І6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-2-метансульфонілетанол (10) -1 До розчину метилсульфону (б5мг, 0О,б8ммоль) у ТГФ (1,5мл) додають розчин п-Виї і (0,27мл, 0,б8ммоль, 2,5М розчин у гексані) при -7896. Після 10-хвилинного перемішування додають розчин (2) 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбальдегіду 107 (2бмг, О,0б9ммоль) у ТГФ (мл). с Одержаний розчин перемішують год. при -782С, гасять насиченим водним МН СІ і розбавляють ЕЮАс.
Органічний шар промивають водою, сушать над Мо5О), фільтрують, концентрують у вукуумі їі очищають флеш-хроматографією (395 Меон у СНьЬСІі), одержуючи сирий бажаний продукт (Зімг, 9690), М5 АРСІ (кю) т/2 дво 262, 464 (Му, Вг-структура).
Етап В. 1-І6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-2-метан-сульфонілетанон (105)
Ф; Цю сполуку приготовляють Кк! ка 1-(6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-2-метансульфонілетанолу (100), як це описано у
Прикладі 42, Етап В, але реакційну суміш не обробляють насиченим водним Мансо» з тіосульфатпентагідра-том бо натрію: М5 АРСІ (5) т/2 460, 462 (М, Вг-структура); "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 5 8,44 (в, 1Н), 8,33 (в, 1Н), 7,59 (в, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 6,68 (44, 1Н), 5,00 (з, 1Н), 3,15 (з, ЗН), "Е ЯМР (376МГЦ, ацетон-йв)-132,97 (в).
Приклад 48 б5 но сн, а
С
НМ Е В
Ма 1-(6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-етан-1,2-діол (10и)
Етап А: 1-(6-«4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-іл|-2-(ізопропокси-диметилсиланіл)-етанол. 10у 70 До розчину реагента Гриньяра, приготовленого з Ма і хлорметилдиметил-ізопропоксисилану (Ого. зупій. 1992, 69, 961 (4, 4мл, 3,2бммоль, 0,74М розчин (чистота 9090)) у тГгФ додають розчин 6-(4-бром-2-хлорФеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбальдегіду 107 (200мг, 0,54ммоль) у ТГФ (мл) при -1820. Після одногодинного перемішуаання при -78 «С реакцію гасять насиченим водним МН Асі і екстрагують
ЕЮАс. Органічний шар сушать над Ма5О»), фільтрують, концентрують у вакуумі і одержують сирий бажаний 75 продукт, який використовують без очищення.
Етап В: 1-(6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-етан-1,2-діол 10и
До сирого 1-(6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-ілІ|-2-(ізопропоксидиметилсиланіл)-етанолу 10м у
Меон-тгГФ (5мл-5мл) додають КНСО» (54мг, 0,54ммоль), і КЕ (74мг, 1,27ммоль) і 30956-й водний НьО» (0,20мл) 20 при кімнатній температурі. Після 3,5-годинного перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують Е(Ас. Органічний шар сушать над Мо5О 7, фільтрують, концентрують у вакуумі і очищають флеш-хроматографією (від 895 до 1096 МеоН у СНЬСІ»), одержуючи бажаний продукт (74мгГ, 3496): МОЗ АРСІ (кю) т/2 400, 402 (М, Вгі-структура); "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 8,20 (в, 1Н), 7,62 (Бгоад з, 1Н)У, 7,47 (д, 1Н), 7,14 (ад, 1Н), 6,30 (а, 1Н), 4,96 (ї, 1Н), 3,64 (т, 2Н); "УЕ ЯМР (376МГуц, СО300)-136,87 (5). с 29 Приклад 49 ге)
Фі би он, а ! ге а юю 30 -к 4 КЕ Ес (Се)
ММ ча
І6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-піридин-2-іл-метанол (1Ом/)
До розчину 2-бромпіридину (0,1Омл, 1,04ммоль) у ТГФ (Змл) при -78 «С додають п-Ви і (0,39мл, 0,98ммоль, в. 35 29М розчин у сгексані) Після 10-хвилинного перемішування при /(--78 об додають розчин (М. 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбальдегіду 10п (25мг, О,0б4ммоль) у ТГФ (Імл). Одержану реакційну суміш перемішують протягом 1,5год. при-782С, гасять насиченим водним МН СІ і екстрагують ЕАс. Органічний шар сушать над Мо5О), фільтрують, концентрують у вакуумі і очищають « флеш-хроматографією (2,596 МеонН у СНоСІ»), одержуючи бажаний продукт (18мг, 62965): М5 АРСІ (ї) т/ 461, 40 463 (М, Ві-структура);) "Н ЯМР (400МГЦц, СОЗО0) 5 8,31 (й, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,65 (т, ЗН), 7,38 (4, 1Н), но с 7,10 (т, 1), 7,00 (да, 1Н), 6,11 (да, 1Н), 6,05 (в, 1Н), 3,94 (з, ЗН); "УЕ ЯМР (376МГЦц, СОЗО0Б) -135,79 (в).
І» Приклад 50
ЕМ о. р нов оче сини -і нн. й Є в і (4-бром-2-хлорфеніл)-(4-флуор-6-оксазол-5-іл-1Н-бензоіїмідазол-5-іл)-амін (10х)
Ге»! 20 Етап А: І6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфонілетил)-ЗН-бензо-імідазол-5-іл|-мепіанол 10у
Метиловий естер сл 6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфоніл-етил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 11сс (0,300г, 0,594ммоль) суспендують у суміші ЕН (бмл) і ТГФ (4мл) під Мо і додають Мавн,у (0,112г, 2,97ммоль).
Після 4-денного перемішування реакційну суміш гасять доданням АсСОН до досягнення рН 7. Реакційну суміш 29 концентрують до сухості під зниженим тиском і залишок розділяють між етилацетатом і водою. Шари розділяють і
ГФ) органічний шар промивають водою (3х), розсолом, і сушать (Ма»ЗО)). Органічний шар концентрують під зниженим тиском до формування осаду, який збирають фільтруванням, одержуючи 0,225г (7995) чистого бажаного продукту: о ЇС/М5 ЕІ (к) т/2 478,476 (М. Вг-структура).
Етап В: 6-(4-вром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфонілетил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбальдегід 107 60 І6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфонілетил)-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-метанол 10у (0,050,
О,1О5ммоль) розчиняють у 1:1 ТГФ:ацетоні (2мл) під М» і додають МпО» (0,046г, 0,524ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1бгод. потім при 5529С протягом ще 5год. Додають Мпо 5 (0,046г, 0,524ммоль) і реакційну суміш перемішують при 55923 протягом 2год. Реакційну суміш концентрують до б сухості і залишок розчиняють у 10:11 метиленхлорид:МеоОН. Розчин фільтрують через силікагелеву пробку з елюентом 10:1 метиленхлорид:Меон. Одержаний фільтрат концентрують під зниженим тиском, одержуючи 41мг
(8290) бажаного продукту як яскравожовту тверду речовину.
Етап С: (4-бром-2-хлорфеніл)-(4-флуор-6-оксазол-5-іл-1Н-вензоімідазол-5-іл)-амін 10х 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфонілетил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбальдегід 107 (0,025Гг, 0,053ммоль) суспендують у Меон (2мл) і додають К»СОу3з (0,015г, 0,105ммоль) і потім тозилметилізоціанід (0,011г, 0,058ммоль). Реакційну суміш гріють під зворотним холодильником у Мо протягом 16бгод. Після охолодження додають ще гозилметил ізоціанід (0,011г, 0,058ммоль) і реакційну суміш гріють під зворотним холодильником у Мо протягом 1бгод., після чого охолоджують до кімнатної температури, концентрують під зниженим тиском і розчиняють в етилацетаті. Органічний розчин промивають водою і розсолом. Об'єднані водні 7/0 Змивки екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»зО4) і концентрують під зниженим тиском. Очищення колонною флеш-хроматографією з елюентом 20:11 метиленхлорид:МеОН дає 4мг (1895) бажаного продукт 1ох і 1мг (496) (4-бром-2-хлор-феніл)-(4-флуор-1-(2-метансульфонілетил)-6-оксазол-5-іл-1Н-бензоімідазол-5-іл|-аміну. (4-бром-2-хлор-феніл)-(4-флуор-6-оксазол-5-іл-1Н-бензоіїмідазол-5-іл)у-амін 1Ох. ЇС/М5 ЕБІ (ж) т/:2 409, 407 75 (М Ві-структура), "Н ЯМР (400МГу, МеОнН-4а;) 5 8,33 (в, 1Н), 8,24 (в, 1Н) 7,94 (рев, 1Н), 7,51 (а, 1н), 7,33 (5, 1Н) 7,07 (да, 1н), 6,14 (аа, 1н). (4-бром-2-хлорфеніл)-(4-флуор-1-(2-метансульфонілетил)-6-оксазол-5-іл-1Н-бензоіїмідазол-5-іл|-амін: І С/М5
ЕІ (У т/г2 515, 513 (М. Вгі-структура); "Н ЯМР (400МГЦц, МеОн-СІ) 5 8,39 (в, 1Н), 8,28 (в, 1Н), 8,03 (в, 1Н), 7,52 (й, 1Н), 7,37 (8, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 6,14 (ад, 1Н), 3,83 (ї, 2Н), 2,99 (в, ЗН), 1,18 (, 2Н).
Приклад 51
ЕМ
НМ н сі
ІФ с
НК г Ве о (4-бром-2-хлорфеніл)-(4-флуор-6-(ЗН-імідазол-4-іл)-1Н-бензоімідазол-5-іл|-амін (10аа)
Етап А: (4-бром-2-хлорфеніл)-х4-флуор-1-(2-метансульфонілетил)-6-(4-(толуол-4-сульфоніл)-4,5-дигідрооксазол-5-іл|-1Н-6 Щео, ензоіїмідазол-5-іл)-амін 10ББ «со 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфонілетил)-ЗН-бензоімідазол-5-карбальдегід 107 (0,050Гг, 0,107ммоль) суспендують у ЕЮН (0,5мл) під Мо, додають тозилметилізоціанід (0,020г, О,105ммоль) і потім і о каталітичну кількість МасмМм (прибл. мг). Через 2год. додають 2мл ТГФ для кращої розчинності. Після їм- 16-годинного перемішування при кімнатній температурі, додають другий еквівалент тозилметилізоціаніду (0,020ОГг,
Зо 0105ммоль). Через 8год. реакційну суміш концентрують під зниженим тиском і використовують у наступній - реакції: ГС/М5 ЕІ (к) пп/2 671, 669 (М. Вг-структура)
Етап В: (4-бром-2-хлорфеніл)-(4-флуор-6-(ЗН-імідазол-4-іл)-1Н-бензоїмідазол-5-іл|-амін 10аа (4-бром-2-хлорфеніл)-(4-флуор-1-(2-метансульфоніл-етил)-6-(4-(толуол-4-сульфоніл)-4,5-дигідрооксазол-5-ілі| « -1Н-бензоімідазол-5-ілі-анілін, 10рЬБ (0,072г, 0,107ммоль) обробляють 2,4мл 2,0М МН 3 у розчині МЕеОН у герметичній пробірці під тиском. Реакційну суміш гріють при 902 з перемішуванням протягом 2Огод. і потім - с перемішують при кімнатній температурі протягом З днів. Реакційну суміш переносять у круглодонну колбу і у» концентрують під зниженим тиском. Очищення колонною флеш-хроматографією, двічі, з елюентом 101 метиленхггорид/Меон, потім перетирання з метиленхлоридом і потім з діетилетером дає Змг (795) бажаного продукту: ГС/М5 ЕБІ (т) т/2 408, 406 (М-- Вг-структуса); "Н ЯМР (400МГЦц, МеонН-4л) 5 8,23 (з, 1Н), 7,87 (в, - 35 1Н), 7,74 (8, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,20 (аа, 1Н).
Приклад 52 - ц щі Не. то о сі
Ж
Ф -щ сі -4 ВГ сл х-м (2-гідроксиетокси)-амід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-хлор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5--карбонової кислоти (1Осс)
Етап А: З-хлор-2,4-дифлуор-5-нітробензойна кислота 2а о З-хлор-2,4-дифлуорбензойну кислоту Та (3,00г, 15, бммоль) додають з перемішуванням до розчину концентрованої Н»ЗО) (1бмл) і паруючої нітрогенної кислоти (0,85мл, 20,3ммоль). Через Згод. утворюється іме) осад. Жовту суспензію вливають у льодяну воду (100мл). Водну суміш екстрагують діетилетером (Зх), органічні екстракти сушать (Ма»5О)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи З3,50г (95905) чистого бажаного бо продукту як блідожовту тверду речовину.
Етап В: 4-аміно-3-хлор-2-флуор-5-нітробензойна кислота За
Розчин гідроксиду амонію (6,88Гг, Зоо у воді, 58,0МмМоль) додають до розчину
З-хлор-2,4-дифлуор-5-нітробензойної кислоти 2а (3,5г, 14,7ммоль) у воді (1бмл) при 02С з перемішуванням. Після цього реакційну суміш підігрівають до кімнатної температури. Через 5год. реакційну суміш охолоджують до 09С і бо обережно додають концентровану НСІ до досягнення рН прибл. 0. Тверду речовину збирають фільтруванням і промивають водою і діетилетером, потім переносять у круглодонну колбу як розчин у МеонН і ЕЮАс і -БО0-
концентрують під зниженим тиском, одержуючи 2,96г жовтої твердої речовини. Фільтрат розділяють між діетил етером і водою і органічн шар промивають розсолом. Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»ЗО)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 0,65г продукту. Всього одержують 3,61г (104905) чистого бажаного продукту, який використовують без подальшого очищення.
Етап С: метиловий естер 4-аміно-3-хлор-2-флуор-5-нітробензойної кислоти 4а
З перемішуванням до розчину 4-аміно-3-хлор-2-флуор-5-нітробензойної кислоти За (3,61г, 15,4ммоль) у ТГФ (ЗОмл) і МеонН (1Омл), додають розчин ТМ5-діазометану (9,23мл, 2,0М у гексанах, 18,5ммоль). Після завершення реакції реакційну суміш концентрують роторним випарюванням з оцтовою кислотою у пастці. Одержану 7/0 маслянисту тверду речовину перетирають з діетилетером і одержують 1,51г жовтої твердої речовини. Фільтрат концентрують і перетирають з діетилетером, одержуючи ще 0,69г жовтої твердої речовини. Всього одержують 2,20г (5795) чистого бажаного продукту.
Етап 0: метиловий естер 4-аміно-3-хлор-5-нітро-2-феніламінобензойної кислоти 5с
Метиловий естер 4-аміно-3-хлор-2-флуор-5-нітробензойної кислоти 4а (2,20г, 8,84ммоль) суспендують у МЕОН /5 (З,АмМл) і додають анілін (3,22мл, 35,4мМмоль). Реакційну суміш гріють під зворотним холодильником з перемішуванням в атмосфері нітрогену. Через 19год. реакція завершується. До реакційної суміші додають дистильовану воду (3,22мл) і витримують під зворотним холодильником 1год. Реакційну суміш охолоджують до 02 у льодяній ванні протягом 20хвил., потім фільтрують і промивають 3:10 дистил. вода/Меон (б5мл всього) і потім Меон. Тверду речовину розчиняють у СН»Сі» і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 2,40г (8496) чистого бажаного продукту. М5 АРСІ (-) т/2 320,3 (М-І-структура).
Етап Е: метиловий естер 4,5-діаміно-3-хлор-2-феніламінобензойної кислоти бр
Метиловий естер 4-аміно-3-хлор-5-нітро-2-феніламінобензойної кислоти 5с (0,50г, 1,55ммоль) розчиняють у 271 ЕЮН/Меон (15,5мл) і додають насичений водний МНАСІ (15мл), порошок 2п (1,02г, 15,бммоль), і ТГФ (10 л). Після 20-годинного перемішування реакційну суміш розбавляють СН 2СіІ2/ТГФ і водою. Органічний шар «су промивають водою (Зх), об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»5О)) і концентрують під зниженим тиском.
Тверду речовину перетирають з етером, одержуючи 0,32г (70905) чистого бажаного продукту. о
Етап Е: метиловий естер 7-хлор-6-феніламіно-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 7с
Метиловий естер /4,5-діаміно-3-хлор-2-феніламінобензойної кислоти бро (0,32г, 1,09ммоль) і формамідинацетату (72мг, 1,64ммоль) у ЕН (Збмл) нагрівають з перемішуванням до 8029С. Через 44год. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють Е(Ас і промивають водою (Зх), насиченим со
МансоО»з і розсолом. Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»5О)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 0,33г (99905) чистого бажаного продукту як тверду речовину. М5 АРСІ (кю) п/з: 302,3 (М-нІ-структура). -
Етап с: метиловий естер 6-(4-бром'феніламіно)-7-хлор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 84 м 7-хлор-6-феніламіно-ЗН-бензоімідазол-б5-карбонової кислоти метиловий оестер 7с (0,327г, 1,08ммоль) розчиняють у ДМФ (1бмл) і додають МВ5 (0,193г, 1,08ммоль). Через 1год. реакційну суміш гасять доданням - насиченого водного Манзо, і розділяють між ЕЮАсС/ЛГФ і водою. Органічний шар промивають водою і розсолом, об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»зО)) і концентрують під зниженим тиском. Одержану тверду речовину перетирають з етером, одержуючи 0,225г (54956) чистого бажаного продукту. МБ ЕІ (ї) т/2 382, 384 (Му, «
Вг-структура).
Етап Н: метиловий естер 6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-хлор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 10аа - с Метиловий естер 6-(4-бром-фєниіаміно)-7-хлор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 89 (0,225г, 0,591ммоль) розчиняють у ДМФ (2мл) і додають МОЗ (7Умг, 0,591ммоль) Після концентрування МОЗ у розчині )» додають НСІ (0,005мл, 0,059ммоль). Через 2год. додають бікарбонат натрію, воду і МанзоОз. Тверду речовину фільтрують і промивають водою і етером, одержуючи 0,141г (57905) чистого бажаного продукту як коричневу тверду речовину М5 АРСІ (-) т/2 414, 416 (М-, Вг-структура). -і Етап І: метиловий естер 6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-хлор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти -1 1бее
Метиловий естер 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-хлор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти Тай (0,141г, - і 0О,За4ммоль), карбонат калію (0,141г, 1,02ммоль), і іодометан (0,06Змл, 1,02ммоль) розчиняють у ДМФ (Змл).
Фу 50 Через 20год. реакційну суміш розбавляють ЕОАс і промивають водою (Зх), карбонатом калію і розсолом.
Органічний шар сушать (Ма»5О)) і концентрують до коричневого масла. МЗ і М1 алкіловані регіоізомери сл відділлють флеш-хроматографією (Е(Ас). Вихід МЗ алкілованого регіоїзомеру - 20,4мг (2890). М5 Е5І (ж) т/2 428,430 (М, Вг-структура).
Етап у: 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-хлор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонова кислота 101
Метиловий естер 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-хлор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 1Оее о (21мг, 0,048ммоль) розчиняють у 2:1 ТГФ/воді (1,2мл) і додають МасонН (0,190мл, 1,0М водний розчин, 0,190ммоль). Після 4-годинного перемішування протягом реакцію розбавляють водою і підкислюють до рН 2 їмо) доданням 1,0М НСІЇ. Суміш екстрагують 3:11 ЕЮАсС/ГФ (Зх), сушать (Ма 250,4) і концентрують, одержуючи квантифікований вихід бажаного продукту як білої твердої речовини. М5 АРСІ (ж) т/з: 414, 416 (Мк, Вг-структура). 60 Етап К: (2-вінілоксиетокси)-амід. 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-хлор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 1099 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-хлор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонову кислоту Ой (32мг, 0,077ммоль),
О-(2-вінілоксиетил)-гідроксиламін (0,010мл, 0,092ммоль), НОВІ (1Змг, 0,09Зммоль), триетиламін (0,011мл, 0,077ммоль), і ЕОСІ (19мг, О0,1Оммоль) розчиняють у ДМФ (1,О0мл) і залишають перемішуватись в атмосфері 65 нітрогену при кімнатній температурі протягом 24год. Реакційну суміш розбавляють ЕЮАс, промивають водою (3Х), 1096-м карбонатом калію (2х), насиченим хлоридом амонію, розсолом, сушать (Ма».5О)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи З9мг (8595) чистого матеріалу М5 АРСІ (-) пт/2 497 501 (М-, Вг-структура).
Етап 1: (2-гідроксиетокси)-амід. 6-(4-бром-2-хлорфентаміно)-7-хлор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 10сс
Гідрохлорну кислоту (0,78мл 1,0М водний розчин, 0,78ммоль) долають до суспензії (2-вінілоксиетокси)-аміду 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-хлор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 1099 (ЗОмг, 0,078ммоль) у
Меон (Імл). Через 1год. реакційну суміш нейтралізують до рН 7 і концентрують під зниженим тиском. Тверду речовину розчиняють у ЕЮДАс промивають розсолом, сушать (Ма»ЗО)) і концентрують під зниженим тиском.
Флеш-хромагографія (20:11 СН 5СІ2/Меон) дає Умг (23906) чистого продукту: М5 АРСІ (ж) т/2 473 475 (М 70 Ві-структура), "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,30 (з, 1Н), 8,08 (в, 1Н), 7,57 (90, 1), 7 15 (аа, 1Н), 6,21 (а, 1Н), З 97 (в, ЗН), 3,86 (т, 2Н), 3,57 (т, 2Н).
Приклад 53 н
Но. тео о н с нене нм сі Ве к-к (2-гідроксиетокси)-амід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (ТОП)
Цю сполуку одержують, як у Прикладі 52, але без Етапу | М5 АРСІ (-) т/2 457 461 (М-Вг-структура), "Н ЯМР (400МГу, СО3О0) 5 8,40 (в, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 7,50 (й, 1Н), 7,14 (ад, 1Н), 6,21 (а, 1Н), 3,84 (п, 2Н), 3,61 (т, 2Н).
Приклад 54 й он ви см на (о) н ой )" ю (2-гідроксиетокси)-амід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-2-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти ре) (10) їм
Етап А: метиловий естер 4,5-діаміно-3-флуор-2-фентамінобензойної кислоти бс
Метиловий естер 4-аміно-3-флуор-5-нітро-2-феніламінобензойної кислоти 2ба (11,44г, 37,48ммоль) в. зв Суспендують в етанолі (400мл) і додають формат амонію (11,80г, 187,0ммоль) і 2095 РаЯЩ(ОН)»/С (10,00Гг, ча 18,79ммоль). Реакційну суміш перемішують при 952С під Мо протягом ЗОхвил., потім охолоджують до кімнатної температури, фільтрують через целіт і промивають етанолом Фільтрат концентрують під зниженим тиском одержуючи 9,634 (9395) чистого бажаного продукту як пурпурно--ервону тверду речовину. М5 ЕІ (ж) т/2 276 (М1-структура). «
Етап В: метиловий естер 7-флуор-2-метил-6-феніламіно-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти З1а ш с Метиловий естер 4,5-діаміно-3-флуор-2-феніламінобензойної кислоти бс (0,20г, 7Зммоль) суспендують в етанол (Змл) і додають 5М водну НСІ (їІмл, 5,00ммоль). Реакційну суміш перемішують під зворотним )» холодильником протягом бохвил., потім охолоджують до кімнатної температури і обробляють насиченим водним
МансоОз до одержання рН 7 і потім концентрують під зниженим тиском до сухості. Залишок розбавляють етилацетатом і водою вливають у сепараторну воронку і шари розділяють. Етилацетатний шар промивають -І розсолом сушать (Ма»ЗО)) і концентрують під зниженим тиском. Червоний твердий залишок перетирають з діетилетером і одержують світлокоричневу тверду речовину і червоний фільтрат. Тверду речовину збирають і
Ше промивають діетилетером одержуючи 0,20г (9195) чистого бажаного продукту як світлокоричневу тверду речовину. -І М5 ЕІ (ж) т/2 300 (М'-1-структура)
Етап С: (2-гідроксиетокси)-амід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-2-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової
Фо кислоти 10Їїї сл Метиловий естер 7-флуор-2-метил-6-феніламіно-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти З1а перетворюють процедурами бромування, хлорування, гідролізу і сполучення описаними вище, і одержують чистий бажаний продукт як білувату тверду речовину. МЗ Е5І (кю) т/2 457, 459 (Мк, Ві-структура), "Н ЯМР (400МГЦц, СОЗО0) 5 7,58 (в, 1Н), 7,49 (й, 1Н), 7,18 (ад, 1Н), 6,41 (т, 1Н), 3,91 (ї, 2Н), 3,65 (ї, 2Н), 2,61 (в, ЗН); "УЕ ЯМР (376МГЦц: о С0300)-135,84 (5). з приглаг т си (в; с
НМ Е Б
Циклопропілметиоксиамід 6-(4-ціано-2-метилфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 65 (11Уу)
Етап А: метиловий естер 7-флуор-6-(4-юд-2-метилфеніламіно)-1Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 101)
Метиловий естер 7-флуор-6-о-толіламіно-1Н-бензоімідазол-5--карбонової кислоти 7а (1,47г, 4,92ммоль) суспендують у суміші 1:11 ТГФ:Меон (44мл) і охолоджують до -782С в атмосфері нітрогену. Додають розчин МІЗ (1,66г, 7,3У9ммоль) у ТГФ (2мл) і потім розчин Т5ОН.НьЬО (1,87г, 9,84ммоль) у МеонН (2мл). Через ЗОохвил. реакційну суміш підігрівають до 09С і додають їмл метиленхлориду. Реакцію повільно доводять до кімнатної температури з перемішуванням протягом 16бгод. і потм гасять доданням 1095-го розчину Ма 5520у5. Реакційну суміш розбазляють водою і етилацетатом і шари розділяють. Водний шар екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»5О)) і концентрують під зниженим тиском. Одержану тверду речовину перетирають з МеонН, одержуючи 1,45г (6995) чистого бажаного продукту: М5 Е5І (жк) т/2 426 (М.-1-структура, М5 70. ЕІ (-)т/2 424 (М-І-структура).
Етап В: метиловий естер 7-флуор-6-(4-іод-2-метилфеніламіно)-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 10КК
Метиловий естер 7-флуор-6-(4-іод-2-метилфеніламіно)-1Н-бензоімідазол-5-карбоноаоії кислоти 101| (0,200г, 0,470ммоль) суспендують у ДМФ (2мл) під М» і охолоджують до 02С у льодоводяній ванні. Додають Ман (6б095-на дисперсія у маслі, 0,018г, 0,47Оммоль). Через 10хвил. реакційну суміш підігрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ЗОхвил. Після охолодження до 0 «С додають 5ЕМСІ (0,087мл, 0,494ммоль) і реакцію залишають досягти кімнатної температури з перемішуванням протягом ночі. Реакційну суміш гасять доданням води і розсолу, після чого екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і розсолом, сушать (МазО)) і концентрують під зниженим тиском. Очищення колонною флеш-хроматографією з елюентом 1:1 гексани:етилацетат дає 0,182г (7095) бажаного продукту як суміші (1:1) М1 і МЗ у вигляді білої піни.
Етап с: метиловий естер 6-(4-ціано-2-метил-феніламіно)-7-флуор-(2-триметилсиланілетоксиметил)-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 101
З перемішуванням до розчину суміші (17) ізомерів М1,МЗ метилового естеру 7-флуор-6-(4-іод-2-метил-феніланілін)-(2-триметилсиланілетоксиметил)-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 10)| СМ (0,060г, 0,108ммоль) у їмл ДМФ при кімнатній температурі під Ма додають аррі (2мг, О0,004ммоль) і потім Раоаваз о (2мг, 0,002ммоль) і 2п(СМ)» (8мг, 0,0б65ммоль) (ТеТрапейдгоп І ей. 1999, 40, 8193-8195). Реакційну суміш гріють при 12022 протягом 45хвил., потім охолоджують до кімнатної температури і гасять доданням 5мл суміші (4:1:5)
МНАСіІгконц. МНАОН:вода. Водний шар екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні екстракти промивають водою (Зх), розсолом, сушать (Мо9505) і концентрують під зниженим тиском. Очищення колонною юю флеш-хроматографією з елюентом 1:1 гексанихсетилацетат дає ЗВмг (7795) бажаного продукту як суміші (11) Ге) ізомерів М1 ії МЗ3: АРСІ М5 (к) пт/ 455 (М--1-структура).
Етап 0: 6-(4-ціано-2-метилфеніламіно)-7-флуор-(2-триметилсиланілетоксимотии)бензоімідазол-5-карбонова - кислота 10тт -
Суміш (17) ізомерів метилового естеру М1 і М
Зо 6-(4-ціано-2-метилфеніламіно)-7-флуор-(2-триметилсиланілетоксиметил)-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 101 - (З1мг, 0,0б6в8ммоль) гідролізують водним гідроксидом натрію, як було описано вище, і одержують 2бмг (8790) бажаного продукту.
Етап Е: циклопротлметиоксиаміо «ф 6-(4-ціано-2-метслфеніламіно)-7-флуор-(2-триметилсиланілетоксиметил)-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти 11277 З 70 Суміш а ізомерів М і М с 6-(4-ціано-2-метилфеніламіно)-7-флуор-(2-триметилсиланілетоксиметил)-бензоіїмідаізол-5-карбонової кислоти у» 10тт (25мг, 0,059ммоль) сполучають з ЕОСІ і циклопропілметмліїдроксиламінгідрохлоридом, як це було описано вище, і одержують 28мг (9395) бажаного продукту: АРСІ М5 (кю) п/з: 510 (М.-1-структура).
Етап Р: циклопропілметиоксиамід 6-(4-ціано-2-метил-феніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 11уу і До суспензії суміші (17) ізомерів М, М циклопропілметиоксиаміду -І 6-(4-цізно-2-метилфеніламіно)-7-флуор-(2-триметилсиланілетоксиметил)-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 117277 (28мг, 0,055ммоль) у О,5мл ЕЮН додають 0,5мл 10905-ї НСІ. Реакційну суміш гріють при 5023 з перемішуванням їв. протягом ночі (МУпійеп еї аі, 90 1986, 57, 1891-1894) Додають ще О,Бмл 1095-ї НСІ і реакційну суміш (о) 50 перемішують при 702 протягом ночі, після чого охолоджують до кімнатної температури і нейтралізують до рн сп прибл. 8 доданням 1,5мл 1М Маон. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом, сушать (Ма5О)) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 14мг (6095) 9095-го чистого продукту як суміші ротатомерів: М5 АРСІ (ж) т/2 380 (Ма-1-структура); М5 АРСІ (-) т/2 378 (М-І-структура); "Н ЯМР (400МГЦц, МеОнН-а4»)) 5 8,41 (бв, 1Н), 7,75 (т, 1Н), вв 7.50 (в, 1Н), 7,38 (й, 1Н), 6,51 (т, 1Н), 3,72 (а, 0,5 Н), 3,65 (9, 1,5 Н), 2,41 (8, ЗН), 0,98 (ІН, т), 0,58 (а, 1,5Н), 0,40 (а, 0,5Н), 0,25 (4, 1,5Н), 0,19 (а, 0,5Н). іФ) Приклад 56 о н
М
Фо | о 60 М. нм Е з -
Циклопропілметоксиамід 6-(4-етиніл-2-метилфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 65 11ава
Етап А. циклопропілметоксиамід
7-флуор-6-(2-метил-4-триметилсиланілетиніл-феніламіно)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 11рр5
Циклопропілметоксиамід 7-флуор-6-(4-іод-2-метилфеніламіно)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 11ссс (0,025г, 0,052ммоль) розчиняють у 1:1 ацетонітрил/триетиламіні (О,5О0мл). Додають етинілтриметилсилан (0,013мл, 0,092ммоль), Ра(РРПз)2СІ» (0,004г, О,00бммоль) і Си! (0,002г, 0,011ммоль) і реакційну суміш перемішують при 602 протягом год. під М», після чого охолоджують до кімнатної температури і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають колонною флеш-хроматографією (елюент 20:11 метиленхлорид-метанол), одержуючи 0,020г (8795) бажаного продукту.
Етап В: циклопропіпметоксиамід 6-(4-етиніл-2-метилфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазоп-5-карбонової 70 Кислоти 11аваа
Циклопропілметоксиамід 7-флуор-6-(2-метил-4-триметилсиланілетинілфеніламіно)-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 116р5 (0,020г, 0,044ммоль) розчиняють у ТГФ (0,50мл) і реакційний розчин охолоджують до 0 2С. Додають ТВА (5Омкл, 0,о5Оммоль, 1М розчин у ТГФ), реакційну суміш підігрівають до кімнатної температури і додають ще ТВАЕ (25мкл, 75 0,025ммоль, 1М розчин у ТГФ), після чого перемішують при 509 протягом 2год. під М». Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, додають декілька крапель НьО і концентрують під зниженим тиском.
Залишок очищають колонною флеш-хроматографією (елюент 20:11 метиленхлорид:метанол) і одержують 0,011г (6595) чистого бажаного продукту. М5 АРСІ (-) т/2 377 (М-І-структура); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 10,56 (шир. в, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 7,99 (в, 1Н), 7,28 (8, 1Н), 7,11 (й, 1Н), 6,42 (шир., 1Н), 3,70 (рг в, 2Н), 2,96 (й, тн), 2,37 (в, ЗН), 0,85 (т, 1Н), 0,50 (т, 2Н), 0,22 (т, 2Н).
Винахід і процеси і способи виготовлення і використання були описані таким чином і у таких ясних і точних термінах, що будь-який фахівець у цій галузі зможе за допомогою цього опису виготовити і використати сполуки винаходу. Зрозуміло, що описані бажані втілення винаходу дають змогу зробити будь-які модифікації у межах концепцій і об'єму винаходу, визначених у Формулі винаходу. с іо)

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука формули іт) щу «со Ето ці у "- - і - М тов Й З р КІН ай їх (1 ) З с і її фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати, де: і» ---- означає, як варіант, зв'язок, за умови, що один і лише один нітроген кільця приєднаний подвійним зв'язком; В", 2, в? їов'б незалежно вибрані з гідрогену, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, «ОВУ, -С(ОР, -С(ООВ, -МВ'С(ООВ,
    це. -ос(ФОв3, -Ме" 5025, -5025МЕ3В, -МВИС(ОВ, «С(О)МАЗ в, -МВ?С(О)МеЗв, -«МВЗС(МСМІМе в, -МАЗ Я, і -І С.1-Сіралкілу, Со-Сірдалкенілу, Со-Сіралкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сз-Социклоалкілалкілу, -І -Щ(0)(С.-Свалкіл), -В(ОХСВ В) п-арилу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, ри гетероциклілалкілу, -О(СВ" В) п-арилу, -МА (СВУ) т- арилу, - О(СВВ5) п-гетероарилу, ме) -МВ(СВ" В) п-гетероарилу, -О(СВ" В) -гетероциклілу і -МА(СВ'ВЗ) п-гетероциклілу, де кожна алкільна, с алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з ооксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МК750285, -505МЕ3Е7, -С(О)ВК3, -С(0)Ов3, -ОС(ОВУ, МВ'С(0О85, -Мв'С(0ОВ3, - с(оМмеЗвВ", -МвЗВ7, -МеОС(ОМеЗВ?, -МеЗС(МСМ)МВЗВ?, -ОВ3, арилу, о гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; ВЗ вибрана з гідрогену, трифлуорметилу, і де С1-Сіралкілу, Со-С-ралкенілу, Со-Сіралкінілу, Сз-Сіоуциклоалкілу, Сз-С1оциклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, 60 циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МКЗОоК", -5ОзМАКК, -ЩО)К, -5(0ООК, -оОС(ОК, -МКС(ООК", -М'Є(О0К", -Ф(О)МА'К", -5К, -5(О)К", -50о"", -МА'К", -МА'Є(О)МА"К", -МА'Є(МСМІМА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; 65 КУ ІК" незалежно вибрані з гідрогену, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу; КК" вибрана з нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу, або -Б4-
    будь-які дві з КК, АК", Кк" або К"" можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, гетероарильне або гетероциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, або ВЗ ї в?! можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-ч-ленне карбоциклічне, гетероарильне або гетероциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, 70 азидогрупи, -МА" ЗО", -5О2МА КК", -ФЩОК, -ФСО)ОК, -ОС(ОЖК, -«МА'Є(О)ОК", -МАС(ОЖ", -С(ОМА КК", -5О2К", -МА'К", -МКЕЄ(ОМАТК", -МАЕС(МСММА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероцикпілалкілу; або В ї 2? незалежно є гідрогеном або С.--Свалкілом; або В ї 25 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членне карбоциклічне, гетероарильне або гетороциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МК ЗО", -502МАК", -Ф(О)К", -КО)К, -ОФС()К, -МКС()К", -МА'Є(ОЖ", -С(О)МА", -5О»К", -МАК", -МКЕЄ(ОМАТК", -МАЕС(МСММА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; вибрана з трифлуорметилу і Сі-Сіралкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, с 29 трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МЕ' 80", -802МВ'В", -С(О, Ге) -«(оОв, -ОС(ОвР, -МАЕ'Є(О)Ов", -МАС(О)В", -С(ОМА'В", -80ов", -МА'В, -МА'С(О)МА"В", -МА'Є(МСММАВ", -ОК,, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, В вибрана з гідрогену і С1-Сіралкілу, Со-С-ралкенілу, Со-Сіралкінілу, Сз-Сіоуциклоалкілу, Сз-С1оциклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, що гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, «о циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, т трифлуорметоксилу, азидогрупи, -27850289, -5025Мв387, -С(О)В3, -С(0)0Ов3, -осС(ОВЗ , -Мв'с(0О0)Ов9, 00 чн -МВ'с(ОВ3, -с(о)МеЗвВи, -80589, -МАЗВ", -МеЗсС(О)МеВи, -МАС(МСММВЗВ", «ОВУ, арилу, гетероарилу, м арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, МУ вибрана з гетероарилу, гетероциклілу, -С(0О)ОВ3, -С(ОМВЗВ7, -С(ОМЕЛОВ3, -С(ОВБОВ, -ФКОХ(С.-С.оциклоалкіл), -С(ОХС1-Суралкіл), -С(ОХарил), -С(О)Х(гетероарил) і -С(О)(гетероцикліл), кожне з « яких, як варіант, заміщене 1 -5 групами, незалежно вибраними з -МВЕ7, -ОВУ, -В2 і
    С.-Суралкілу, Со-Сіоалкенілу і Со-Сідалкінілу, кожне з яких, як варіант, заміщене 1 або 2 групами, З с незалежно вибраними з -МВУВ і -ОВБ3, у» ВЕ вибрана з гідрогену, -ЗСЕз, -СІ, -Вг, -Е, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -ОВ3, -С(О)ВЗ, -С(О0)ОКЗ, -«МЕ"с(ФОв5, -ОоСс(ОвВ, -Ме?7502585, -5805МАЗВ, 15 -МКес(овВ3, -сС(оМеЗ в, -МЕос(оОМАЗ в, -МАЗ В і -1 С.-Сіоалкілу, Со-Сіоалкенілу, Со-Сіралкінілу, Сз-Слоциклоалкілу, Сз-С/оциклоалкіл-алкілу, -5(0)(С-4-Свалкіл), -В(О)(СВ"В) п-арилу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, і -О(СВЕ" В) п-арилу, -МА (СВ В) п-арилу, -Щ(СВ В) п-гетероарилу, -МАВ(СВ" ВЕ) п-гетероарилу, -І -Ф(СВ" В) ф-гетероциклілу і -МАЕ(СВ"ВЗ) -гетероциклілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, б 50 циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, сл трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МВ250289, -502МЕЗВ7, -С(0О)83, -С(0)О83, -осС(ОВ, -мМв'с(0). ОК, -Ммв'с(ов, -С(оМАеЗв, -МеЗвВи, -«МЕС(ОМеЗВи, -МЕ?С(МСМ)МеЗВ, «ОВ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 абоБ5, і ГФ) | дорівнює 1 або 2.
    з 2. ше форму вон | М. -
    М. ге - ЕЕ: в 65 рі і її фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати, де ---- означає, як варіант, зв'язок, за умови, що один і лише один нітроген кільця приєднаний подвійним зв'язком, В", ВУ ії в'б незалежно вибрані з гідрогену, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -ОВУ, -«С(ОВ, -«С(0)Ов3, -МВ"сС(ФООв, -ос(ов3, -ме"50585, -ВО2МВЗ В, -МВС(ОВУ, «С(ОМАЗ В, -«МЕРС(ОМе Зв, -МЕЗсС(МсММеЗВ, -МВЗ В" і
    С.-Сіоалкілу, Со-Суралкенілу, Со-Сіоалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сз-Сіоциклоалкілалкілу, -5(0)(С--Свалкіл), (ОС В) п-арилу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу,
    70. -Ф(СтТвВ5) арилу, -МАВ (СВ В) п-арилу, -С(СВ" В) п-гетероарилу, -МВ(СВ" ВУ) т-гетероарилу, -бО(Ссв"В) п-гетероциклілу і -МВ'(СВ"ВЗ) -гетероциклілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу дифлуорметоксилу, /5 трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МАК"8028?, -802МвВ", -С(0)В", -С(0)оВУ, -осС(ОР, -«МВ'є(ФО)ОВе, -Мв'с(ОВ83, -С(оІмеЗвт, «МеВ, -«МеоС(О)МеЗВ, -МАЗС(МСМЮМеЗВ, «ОВ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, ВЗ вибрана з гідрогену, трифлуорметилу і С1-Сіралкілу, Со-Сірдалкенілу, Со-Сіралкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сз-Сіоциклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МАКЗОоК"", -50О5МАК, -щОК, -(О0)К, -оОФС(ОЖК, -МКС(ООК", -МА'Є(О)0К", -С(О)МА' ЯК", -8К, -Б(О)К", -5БО»ОМК", -МА'К", -МА'Є(О)К'К", -МА'Є(МСМІМА"К", -ОК, арилу,,ї0 ЄМ гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, о КУ ІК" незалежно вибрані з гідрогену, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу, КК" незалежно вибрана з нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу, будь-які дві з КК, АК", Кк" або К"" можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, гетероарильне або гетероциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 трьома ІС о) групами, незалежно вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і і гетероциклілалкілу, або - ВЗ ї в?! можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-ч-ленне карбоциклічне, їч- гетероарильне або гетероциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, /їч-- -МА"5Оок", -502МАК", -Ф(ОК, -Ф(О)ОК, «ОТО, -«МЕС(ОЮК", -МА'С(ОК", -С(О)МА'К", -80оК", -МА'К", -МКЕЄ(ОМА"К", -МА'Є(МСМІМА"К", -ОК, арилу, гетероарилу арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, або « В ї 2? незалежно є гідрогеном або С.--Свалкілом, або т0 В" ї 25 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членне карбоциклічне, гетероарильне або З с гетороциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 трьома групами, незалежно вибраними з галогену, у» ціаногрупи, нітрогрупи, трифрлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -«МАК ЗО", -505МАяК", -щЩОЖК, -щО0ОК, -оОС()К, -МК (ОК, -МАСЄ(ОК", -С(ОМАК", -5О»К", -МАК", -МКЕЄ(ОМАТК", -МАЕС(МСММА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, В 25 вибрана з трифлуорметилу і -і Сі-Сіралкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, - гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, (о) 20 трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МАКБО»К", -5БОЗМА", -ЩОК, сл -«(оОв, -ОС(ОвР, -МАЕ'Є(О)Ов", -МАС(О)В", -С(ОМА'В", -80ов", -МА'В, -МА'С(О)МА"В", -МА'Є(МСММАВ", -ОК,, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, В вибрана з гідрогену і С1-Сіралкілу, Со-С-ралкенілу, Со-Сіралкінілу, Сз-Сіоуциклоалкілу, Сз-С1оциклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, (Ф) циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно ГІ вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МВ750289, -858025МВЗ3В?, -С(0)83, -С(0ОВЗ, -осС(ОВ -МмК'с(ФООв, во -Мв'с(оОв3, -«сС(О)МеЗви, -50589, -МАЗв7, -МАЗС(ОМеЗВ?, -МАЗС(МСМІМВЗВ", «ОВ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, МУ вибрана з гетероарилу, гетероциклілу, -С(0О)ОВ3, -С(ОМЕ7ВЗ, -С(ОМЕЛОВ3, -С(ОВБОВ, -Ф(0Х(С.-С.оциклоалкіл), -С(ОХС1-Суралкіл), -С(ОХарил), -С(О)Х(гетероарил) і -С(О)(гетероцикліл), кожне з яких, як варіант, заміщене 1 -5 групами, незалежно вибраними з -МЕ 387, -ОВ3, -К2 їі С.-Суралкілу, бо С.-С.ралкенілу і Со-Сіралкінілу, кожне з яких, як варіант, заміщене однією або двома групами, незалежно -58в-
    вибраними з -МЕЗР і -ОБУ, ВЗ вибрана з гідрогену, -ЗСЕ3, -СІ, -Вг, -Е, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -ОВ3, -С(О)ВЗ, -С(О0)ОКЗ, -«МЕ"с(ФОв5, -ОоСс(ОвВ, -Ме?7502585, -5805МАЗВ, -МКлс(овВ3, -С(ОМеЗв, -МЕС(ОМеЗВ, -МАЗ ЕВ і
    С.-Сіоалкілу, Со-Сіоалкенілу, Со-Сіралкінілу, Сз-Слоциклоалкілу, Сз-С/оциклоалкіл-алкілу, -5(0)(С-4-Свалкіл), -Ко)(СВ"вУ) п-арилу, арилу, арилалкілу, гетероарилу гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, -"О(СКВ5) п-арилу, -МА (СВ В) п-арилу, -С(СВ В) п-гетероарилу, -МАВ(СВ" В) п-гетероарилу, /0 (СВУ) птетероциклілу і -МА(СТ"В) угетероциклілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МЕ7502859, -505Мв387, -С(0О)8В3, -С(0)ОВ3, -оС(ОВ, -МмК'с(ФООв, -Мв'с(ОВ83, -С(оІмеЗвт, «МеВ, -«МеоС(О)МеЗВ, -МАЗС(МСМЮМеЗВ, «ОВ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, 75 гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, і дорівнює 1 або 2.
    3. Сполука формули
    Ц, . ГО Али Ще В- йо ще сч х- М т Ге) і її фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати, де В", в, ії ВО незалежно вибрані з гідрогену, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, зо -О83, -сС(0)83, -сС(0)Ов3, -в'є(0)085, -ос(овВ3 -Мме'80о89, -502Мвв?, -МВ'С(ОВ3, -С(ОМвЗВ, ю -мМеосе(оМеЗв, -МЕЗсС(МсММеЗ в, -«МАЗ В і ісе)
    С.-Сіоалкілу, Со-Сіоалкенілу, Со-Сіралкінілу, Сз-Слоциклоалкілу, Сз-С/оциклоалкіл-алкілу, -5(0)(С-4-Свалкіл), їм- -(О)(СВИВУ) п-арилу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, -Ф(СВ" ВУ) т-арилу, -МВ(СВ В) п-арилу, -С(СВ" ВУ) п-гетероарилу, -МВ (СВ В) т-гетероарилу, - -О(СВ' В) п-гетероциклілу і -МВ'(СВ"ВЗ) -гетероциклілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, їм» циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МАК"80289, -802МАЗВ", -С(0О)КУ, -С(0)ОУ, -ОС(О)ВЗ, -Ме"с(0)овУ, «5 -МВ'с(ОВ3, -С(оМе в, -МВЗВ, З 70 -МВЗС(ОМеЕЗВ?, -МеЗС(МСММВОВ", -ОБЗ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарил-алкілу, с гетероциклілу і гетероциклілалкілу; 1» ВЗ вибрана з гідрогену, трифлуорметилу і С1-Сіралкілу, Со-С-ралкенілу, Со-Сіралкінілу, Сз-Сіоуциклоалкілу, Сз-С1оциклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, Гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, -1 арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, - азидогрупи, -МАК'" ЗО", -50О2МАК", -ФЩОКЖ, -С(О)ОК, -ОС(ОЖК, -«МК'Є(О)ОК", -МА'Є(ОЖ", -С(О)МА КК", -ЗА, - -О)К", -80оК, -МЕяК", -МАСЄ(О)МАТА", -МКЕС(МСМІМА" КК", -ОК, оарилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, б» КУА К" незалежно вибрані з гідрогену, нижчого алкілу, нижчого алкенілу арилу і арилалкілу, «п КК" вибрана з нижчого алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу, або будь-які дві з КК, АК", Кк" або К"" можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10--ленне карбоциклічне, гетероарильне або гетероциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, ов незалежно вибраними з галогену ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і (Ф) гетероциклілалкілу, або ка ВЗ ї в?! можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-ч-ленне карбоциклічне, гетероарильне або гетороциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними бо З галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МА"5Оок", -502МАК", -Ф(ОК, -Ф(О)ОК, «ОТО, -«МЕС(ОЮК", -МА'С(ОК", -С(О)МА'К", -80оК", -МА'К", -МКЕЄ(ОМА"К", -МА'Є(МСМІМА"К", -ОК, арилу, гетероарилу, арилалкілу гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, або В ї 2? незалежно є гідрогеном або С.--Свалкілом, або бБ В" ї 25 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членне карбоциклічне, гетероарильне або гетороциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 трьома групами, незалежно вибраними з галогену,
    ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МК ЗО", -5О2зМАК",-С(ОК, -Ф(ООК, -ОС(ОК, -МАЄ(ООК", -МА'Є(О)К", -ФЩОМА КК", -8Оо", -МА'К", -«МА'С(ОМА"К", -МА'СЄ(МСММА"К", -ОК, арилу, гетероарилу арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, 25 вибрана з трифлуорметилу і Сі-Сіралкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МАЗОоК", -5ОЗзМАК", -СЩОК, то -Ф(Ф)ОК, -ОС(ОЖК, -«МА'Є(О)ОК", -МА'Є(ОК", -С(О)МА'К", -80о", -МА'К, -МАСС(ОМА"К", -МА'С(МСМІМА"К", -ОК,, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу гетероциклілу і гетероциклілалкілу, В вибрана з гідрогену і С1-Сіралкілу, Со-Сірдалкенілу, Сь-Сдалкінілу, Сз-Сіоциклоалкілу, Сз-Сіоциклоалкілалкілу арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, 75 циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МВ750289, -858025МВЗ3В?, -С(0)83, -С(0ОВЗ, -осС(ОВ -МмК'с(ФООв, -МВ'С(ОвВ3, -С(О)МеЗв?, -50289, -МАЗВ?, -«МЕУС(ОМАЗВИ, -МАЗС(МСМ)МВЗВ?, «ОВ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, А вибрана з -С(О0ОКЗ або -С(О)МВ ОВУ, ВЗ вибрана з гідрогену, -ЗСЕз, -СІ, -Вг, -Е, ціаногрупи нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -ОВ3, -С(О)ВЗ, -С(О0)ОКЗ, -«МЕ"с(ФОв5, -ОоСс(ОвВ, -Ме?7502585, -5805МАЗВ, -МКес(овВ3, -сС(оМеЗ в, -«МЕс(оМАЗ в, -МАЗ В і сч С1-Сіралкілу, Со-Сралкенілу, Со-Сіралкінілу, С3-Сіоциклоалкілу, С3-С1одциклоалкілалкілу, -5(0) (С.--Свалкіл), 5) -В(О)(СВ"В) п-арилу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, -О(СВЕ" В) п-арилу, -МА (СВ В) п-арилу, -Щ(СВ В) п-гетероарилу, -МАВ(СВ" ВЕ) п-гетероарилу, -Ф(СВ" В) ф-гетероциклілу і -МАЕ(СВ"ВЗ) -гетероциклілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалежно о вибраними з ооксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу дифлуорметоксилу, «о трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МЕ780285, -5БОоМАВЗВ", Сс(0ОВ3, -С(О0ОВ3, -осС(ОвВ, -МЕ"сС(ООБ, -Ммв'с(ов, -С(оМАеЗв, -МеЗвВи, -«МЕС(ОМеЗВи, -МЕ?С(МСМ)МеЗВ, «ОВ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, - гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, - т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, і | дорівнює 1 або 2. ї-
    4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що має формулу т - Е! . но| ч
    М. Б З ев І» -к ве а: х-
    5. Сполука за п 4., яка відрізняється тим, що -і В/ є Сі-Сзрдалкілом, Сз3-С7циклоалкілом, Сз-Суциклоалкілалкілом, Сз-Сугетероциклоалкілом або -1 сС.-С гетероциклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, ш- трифлуорметоксилу, азидогрупи, -«МЕ780285, -ВОоМАВЗВ, -«С(ОК, -С(О)О3, -«оС(Ов, -80285, -МЕА"сС(ФОВ, б» 070. -мв'є(юЖв, «с(омАЗвУ, -МАЗвУ, -Ме5се(О)МеЗ в, -«МВЗС(МСМ)МАЗВ, «ОВ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, сл В є гідрогеном або галогеном, В! є нижчим алкілом або галогеном, і 28 є -ОСЕ»з або галогеном.
    6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що ВЗ є флуором.
    о 7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що В! є метилом або хлором.
    ю 8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що ЕЗ є хлором або бромом.
    9. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що А є -С(О)МВ7ОВУ. 60 10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В/ є Сі-Сзрдалкілом, Сз3-С7циклоалкілом, Сз-Суциклоалкілалкілом, Сз-Сугетероциклоалкілом або С3-С гетероциклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, дя Трифлуорметоксилу, азидогрупи, -Мме"50585, -ВО2МВЗ В, -С(ОВ3, -С(О)ОВ3, «оОС(ОвВ, -802585, -МЕ"С(ФООВ, -мв'с(ов3, -С(оО)МеЗ в, «мА, -МВ?С(ОМеЗв, -МВРС(МСММАЗе, «ОБ, арилу, гетероарилу, арилалкілу,
    гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, ВЗ є -ОСЕ з, -Вг або -СІ, ВІ є гідрогеном і В! є нижчим алкілом або галогеном, ВЗ є гідрогеном або галогеном, ВО є гідрогеном, і М є -С(О)ОВЗ або -С(О)МАОВЗ
    11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що УМ є -«С(О)МВ7 В.
    12. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що В є С.-Сзралкілом, Сз-Суциклоалкілом або С3-С/циклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як варіант, то заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -МК750285, -502МЕЗВ7, -С(ОВЗ, -С(ООВЗ, -ОС(ОМУ, -50283, -МВ"сС(0)ОвВ8, -мВ"'є(ОвВ, «(ОМА «МАЗВ", «МеЗС(О)МАЗв, «МАС(МСМІМАЗви, «ОВУ, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, 28 є -ОСЕ», -Вг або -СІ, і В! є нижчим алкілом або галогеном, ВЗ є гідрогеном або галогеном, ВО є гідрогеном, і М є -С(О)ОВЗ3 або -С(О)МА" ОКУ.
    13. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що У є -С(О)МВ7ОВ.
    14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, яку складають циклопропілметоксіамід 7-флуор-6-(4-бром-2-метилфеніламіно)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти, циклопропілметоксіамід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти, (2-гідроксіетоксі)-амід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти, (2,3-дигідроксипропокси)-амід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової сч 29 кислоти, ге) (2-гідроксіетоксі)-амід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(тетрагідропіран-2-ілметил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти, ІВ-(5-аміно-І(1,3,4оксадіазол-2-іл)-4-флуор-1Н-бензоіїмідазол-5-ілІ|-(4-бром-2-метилфеніл)-амін, 1-(6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-ілІ|-2-гідроксиетанон, й 3о 1-(6-«(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-іл|-2-метоксіетанон, (Се) (2-гідрокси-1,1-диметилетоксі)-амід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти, - (2-гідроксіетокси)-амід ї- 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-3-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти, | ! ! одн ще . і - (2-гідроксіетокси)-амід 6-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-7-флуор-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти, (2-гідроксіетокси)-амід. 6-(4-бром-2-флуорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти і (2-гідроксіетокси)-амід 6-(2,4-дихлорфеніламіно)-7-флуор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти. «
    15. Композиція, яка містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій. 7 коту й й - м й
    16. Спосіб інгібування активності МЕК ссавців, який включає введення ефективної кількості сполуки за п. 1 с цьому ссавцю. 1» 17. Спосіб лікування гіперпроліферативного розладу у ссавців, який включає введення ефективної кількості сполуки за п. 1 цьому ссавцю. - 15 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і -і науки України. -І б 50 сл Ф) іме) 60 б5
UA20040907722A 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkylated derivatives of benzimidazole as mek inhibitors UA77765C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36400702P 2002-03-13 2002-03-13
PCT/US2003/007864 WO2003077914A1 (en) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77765C2 true UA77765C2 (en) 2007-01-15

Family

ID=28041856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040907722A UA77765C2 (en) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkylated derivatives of benzimidazole as mek inhibitors

Country Status (35)

Country Link
US (11) US20030232869A1 (uk)
EP (5) EP1482932B1 (uk)
JP (4) JP4093966B2 (uk)
KR (3) KR100984573B1 (uk)
CN (4) CN101633645B (uk)
AR (3) AR038971A1 (uk)
AT (1) ATE449605T1 (uk)
AU (2) AU2003218157C1 (uk)
BE (1) BE2019C510I2 (uk)
BR (1) BR122018007328B8 (uk)
CA (1) CA2478374C (uk)
CL (2) CL2012002380A1 (uk)
CY (3) CY1109727T1 (uk)
DE (1) DE60330227D1 (uk)
DK (4) DK1482932T3 (uk)
DO (4) DOP2003000613A (uk)
ES (5) ES2335276T3 (uk)
FR (1) FR19C1014I2 (uk)
HU (2) HUE025767T2 (uk)
IL (4) IL163995A0 (uk)
IS (4) IS2748B (uk)
LT (1) LTC1482932I2 (uk)
LU (1) LUC00100I2 (uk)
MX (1) MXPA04008893A (uk)
NL (1) NL300974I2 (uk)
NZ (1) NZ535158A (uk)
PA (1) PA8569301A1 (uk)
PL (5) PL233177B1 (uk)
PT (4) PT2130537E (uk)
SG (3) SG2013013339A (uk)
SI (4) SI3000810T1 (uk)
TW (3) TWI343377B (uk)
UA (1) UA77765C2 (uk)
WO (1) WO2003077914A1 (uk)
ZA (1) ZA200407220B (uk)

Families Citing this family (265)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG2013013339A (en) * 2002-03-13 2014-12-30 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
US20060084682A1 (en) * 2002-12-13 2006-04-20 Heerding Dirk A Thrombopoietin mimetics
US20060140872A1 (en) * 2003-02-26 2006-06-29 Kowa Co., Ltd. Novel signaling pathway for the production of inglammatory pain and neuropathy
CA2532067C (en) 2003-07-24 2010-12-21 Stephen Douglas Barrett N-methyle-substituted benzamidazoles
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
KR101127201B1 (ko) 2003-09-22 2012-04-12 에스*바이오 피티이 리미티드 벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법 및 약학적 적용
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
KR101190912B1 (ko) * 2003-11-19 2012-10-12 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AU2004293026B2 (en) * 2003-11-21 2012-01-19 Array Biopharma Inc. AKT protein kinase inhibitors
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
ES2444866T3 (es) 2004-10-20 2014-02-27 Merck Serono Sa Derivados de 3-arilamino piridina
ES2330872T3 (es) * 2004-12-01 2009-12-16 Merck Serono Sa Derivados de (1,2,4)triazolo(4,3-a)piridina para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
TWI441637B (zh) 2005-05-18 2014-06-21 Array Biopharma Inc Ｍｅｋ雜環抑制劑及其使用方法
EP1904481B1 (en) 2005-06-23 2016-02-17 Array Biopharma, Inc. Process for preparing benzimidazole compounds
KR101357361B1 (ko) * 2005-06-23 2014-02-03 아스트라제네카 아베 벤즈이미다졸 화합물의 ＳｎＡｒ 제조 방법
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2013203939B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
NZ567140A (en) * 2005-10-07 2011-09-30 Exelixis Inc Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2012261703B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7968108B2 (en) * 2005-10-25 2011-06-28 Metbro Distributing L.P. Hydrogen cyanamide pesticide formulations
US7572460B2 (en) * 2005-10-25 2009-08-11 Rodrigo Rodriguez-Kabana Hydrogen cyanamide pesticide formulations
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
RU2418790C3 (ru) * 2005-12-21 2022-03-14 Астразенека Аб Новая гидросульфатная соль
WO2007071951A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Astrazeneca Ab Tosylate salt of 6- (4-br0m0-2-chl0r0phenylamin0) -7-fluoro-n- (2-hydroxyethoxy) -3-methyl-3h-benzimi dazole- 5 - carboxamide , mek inhibitor useful in the treatment of cancer
CA2534243A1 (fr) 2006-01-25 2007-07-25 Hydro Quebec Particules d'oxyde metallique enrobees a faible taux de dissolution, procedes de preparation et utilisation dans les systemes electrochimiques
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
AU2007237901B2 (en) 2006-04-18 2012-07-05 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as MEK inhibitors
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
RU2481336C2 (ru) 2006-07-06 2013-05-10 Эррэй Биофарма Инк. Циклопента(d)пиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ акт
US8063050B2 (en) * 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
CA2660546A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
WO2008024724A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
ZA200901009B (en) * 2006-08-21 2010-05-26 Genentech Inc Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
WO2008076415A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US20100130519A1 (en) * 2007-04-13 2010-05-27 Stephen Robert Wedge Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
EP2164850B1 (en) 2007-06-12 2016-01-13 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CA2692502C (en) 2007-07-05 2016-03-01 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
MX2009014013A (es) 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
BRPI0818426A2 (pt) * 2007-10-15 2017-06-13 Astrazeneca Ab produto de combinação, uso de um produto de combinação, e, método para tratar câncer
US8022057B2 (en) 2007-11-12 2011-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited MAPK/ERK kinase inhibitors
TWI441820B (zh) 2007-12-19 2014-06-21 Genentech Inc ５－苯胺咪唑并吡啶及使用方法
EP2231662B1 (en) 2007-12-19 2011-06-22 Genentech, Inc. 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
CN101896469A (zh) 2007-12-20 2010-11-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为mek激酶抑制剂的取代的乙内酰脲类化合物
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8853216B2 (en) 2008-01-09 2014-10-07 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as AKT protein kinase inhibitor
US8835434B2 (en) 2008-01-09 2014-09-16 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
WO2009093008A1 (en) 2008-01-21 2009-07-30 Ucb Pharma S.A. Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP5404622B2 (ja) 2008-06-23 2014-02-05 パナソニック株式会社 無線通信基地局装置および参照信号割当方法
JP5615274B2 (ja) 2008-07-01 2014-10-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｅｋキナーゼインヒビターとしてのイソインドロン誘導体及びその使用方法
CA2727250A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Genentech, Inc. Bicyclic heterocycles as mek kinase inhibitors
AU2009279940B2 (en) 2008-08-04 2014-01-16 Merck Patent Gmbh Novel phenylamino isonicotinamide compounds
CN101653607B (zh) * 2008-08-19 2013-02-13 鼎泓国际投资（香港）有限公司 含有肝细胞生长因子受体抑制剂和丝裂原细胞外激酶抑制剂的药物组合物及其用途
US8470819B2 (en) * 2008-11-03 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
EP2346818B1 (en) 2008-11-10 2012-12-05 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2777430A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
US8962606B2 (en) 2009-10-21 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzosulphonamides
CN102574782B (zh) 2009-10-21 2014-10-08 拜耳知识产权有限责任公司 取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
BR112012032884A2 (pt) 2010-06-25 2016-11-08 Novartis Ag compostos e composições heteroarílicos como inibidores de quinase proteica
ES2575995T3 (es) 2010-08-05 2016-07-04 Case Western Reserve University Inhibidores de ERK para trastornos del desarrollo de la conectividad neuronal
KR101594002B1 (ko) 2010-10-06 2016-02-15 글락소스미스클라인 엘엘씨 Ｐｉ３ 키나제 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
US9732319B2 (en) 2010-12-22 2017-08-15 Fate Therapeutics, Inc. Cell culture platform for single cell sorting and enhanced reprogramming of iPSCs
PT2655375E (pt) 2010-12-23 2015-03-02 Sanofi Sa Derivados de pirimidinona, sua preparação e sua utilização farmacêutica
TR201815685T4 (tr) 2011-04-01 2018-11-21 Genentech Inc Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
FI2694072T4 (fi) 2011-04-01 2024-09-30 Genentech Inc Akt-inhibiittoriyhdisteen ja abirateronin yhdistelmä käytettäväksi terapeuttisissa hoidoissa
WO2012145503A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
WO2012162293A1 (en) * 2011-05-23 2012-11-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
DK2734205T3 (en) 2011-07-21 2018-06-14 Tolero Pharmaceuticals Inc Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors
BR112014002353B1 (pt) 2011-08-01 2022-09-27 Genentech, Inc Usos de antagonistas de ligação do eixo pd-1 e inibidores de mek, composições farmacêuticas, e kit
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
CN103764144B (zh) 2011-08-31 2016-07-20 诺华股份有限公司 Pi3k抑制剂与mek抑制剂的协同组合
RU2014112324A (ru) * 2011-09-01 2015-10-10 Новартис Аг Применение органического соединения для лечения синдрома нунан
EP2570127A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors
US9168254B2 (en) 2011-10-14 2015-10-27 Array Biopharma Inc. Polymorphs of ARRY-380, a selective HER 2 inhibitor and pharmaceutical compositions containing them
WO2013067162A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
AU2012332424A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
WO2013074594A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
CN108424456B (zh) 2011-11-23 2022-04-26 医学免疫有限责任公司 特异于her3的结合分子及其用途
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
BR112014016870A2 (pt) 2012-01-09 2017-06-27 Huesken Dieter composições orgânicas para tratar doenças relacionadas com beta-catenina
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN103204825B (zh) 2012-01-17 2015-03-04 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻唑化合物及其制备方法和用途
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
US8961970B2 (en) 2012-03-20 2015-02-24 Novartis Ag Combination therapy
EP2836873B1 (en) 2012-04-09 2020-03-11 Switch Materials, Inc. Switching materials, and compositions and methods for making same
EP4600727A3 (en) 2012-05-29 2025-10-22 Solutia Canada Inc. Optical filter comprising a variable transmittance layer
EP2854779A1 (en) 2012-05-31 2015-04-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
AR091876A1 (es) * 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
DK2884979T3 (da) 2012-08-17 2019-09-02 Hoffmann La Roche Kombinationsbehandlinger mod melanom omfattende indgivelse af cobimetinib og vemurafenib
ES2654143T3 (es) 2012-10-02 2018-02-12 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de desmetilasas de histonas
SI2909188T1 (en) 2012-10-12 2018-07-31 Exelixis, Inc. A novel process for the manufacture of compounds for use in the treatment of cancer
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
CA3079071C (en) * 2012-10-19 2022-06-07 Array Biopharma Inc. Preparation of crystallized benzimidazole derivative as mek inhibitor and formulation comprising same
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
RU2674995C2 (ru) * 2012-11-29 2018-12-14 Новартис Аг Фармацевтические комбинации
EP2934515B1 (en) 2012-12-20 2018-04-04 Novartis AG A pharmaceutical combination comprising binimetinib
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
CN105229144A (zh) 2013-02-22 2016-01-06 细胞动力学国际有限公司 通过组合的遗传工程和化学工程经由正向编程产生肝细胞
JP6465790B2 (ja) 2013-02-27 2019-02-06 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
SG10201707027SA (en) 2013-02-27 2017-09-28 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
US9913844B2 (en) * 2013-03-21 2018-03-13 Novartis Ag Combination therapy
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
KR20160098503A (ko) 2013-12-19 2016-08-18 액테리온 파마슈티칼 리미티드 항균성 1h-인다졸 및 1h-인돌 유도체
WO2015108907A2 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
UA122479C2 (uk) 2014-01-24 2020-11-25 Дана-Фарбер Кенсер Інстітьют, Інк. Виділена молекула антитіла, яка зв’язується з людським білком програмованої смерті-1 (pd-1)
PL3099717T3 (pl) 2014-01-31 2019-10-31 Novartis Ag Cząsteczki przeciwciała dla TIM-3 i ich zastosowanie
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
CN120536341A (zh) 2014-03-04 2025-08-26 菲特治疗公司 改良的重编程方法和细胞培养平台
EA201691765A1 (ru) 2014-03-14 2016-12-30 Новартис Аг Молекулы антител против lag-3 и их применения
JP2017512804A (ja) 2014-03-31 2017-05-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
WO2015164228A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Cellular Dynamics International, Inc. Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering
WO2015173329A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3h)-one derivatives
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
BR112017000672A2 (pt) 2014-07-15 2017-11-14 Genentech Inc composições para tratamento de câncer utilizando antagonistas de ligação de eixo pd-1 e inibidores de mek
JP2017526675A (ja) 2014-08-27 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼを阻害するための化合物および方法
EP3191126B1 (en) 2014-09-13 2020-05-13 Novartis AG Combination therapies of alk inhibitors
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
US20170248603A1 (en) 2014-10-06 2017-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoiten-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
SG11201702401RA (en) 2014-10-14 2017-04-27 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
MX375970B (es) 2014-12-23 2025-03-06 Novartis Ag Compuestos de triazolopirimidina y usos de los mismos.
US10626372B1 (en) 2015-01-26 2020-04-21 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
CN105566225A (zh) * 2015-02-16 2016-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法
JP2016155776A (ja) * 2015-02-24 2016-09-01 学校法人兵庫医科大学 抗腫瘍効果増強剤および抗腫瘍剤
TWI706958B (zh) 2015-03-10 2020-10-11 美商艾杜諾生物科技公司 活化「干擾素基因刺激因子」依賴性訊息傳導之組合物及方法
EP3274344B1 (en) 2015-03-25 2019-04-24 Novartis Ag Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
US20180340025A1 (en) 2015-07-29 2018-11-29 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
AR105646A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Agentes antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituida
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
ES2962460T3 (es) 2015-08-28 2024-03-19 Novartis Ag Inhibidores de mdm2 y combinaciones de estos
AR105889A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibacterianos 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituidos
CN117737124A (zh) 2015-10-16 2024-03-22 菲特治疗公司 用于诱导和维护基态多能性的平台
PT3370768T (pt) 2015-11-03 2022-04-21 Janssen Biotech Inc Anticorpos que se ligam especificamente ao pd-1 e seus usos
CN122146606A (zh) 2015-11-04 2026-06-05 菲特治疗公司 用于诱导造血细胞分化的方法和组合物
US12642852B1 (en) 2015-11-04 2026-06-02 Fate Therapeutics, Inc. Genomic engineering of pluripotent cells
CN108495651A (zh) 2015-12-17 2018-09-04 诺华股份有限公司 抗pd-1的抗体分子及其用途
AU2017210031C1 (en) 2016-01-20 2020-11-26 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
JP7653759B2 (ja) 2016-01-20 2025-03-31 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 養子免疫療法における免疫細胞調節のための組成物および方法
KR20250007056A (ko) 2016-03-04 2025-01-13 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
BR112018074941A2 (pt) 2016-06-03 2019-03-12 Caponigro Giordano combinações farmacêuticas
US10689378B2 (en) 2016-06-20 2020-06-23 Novartis Ag Triazolopyridine compounds and uses thereof
JP2019524872A (ja) 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物
JP7042812B2 (ja) 2016-06-20 2022-03-28 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリミジン化合物の結晶形態
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
WO2018065924A1 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 Sun Pharmaceutical Industries Limited Intermediates of mitogen-activated protein kinase kinase (map2k or mek) inhibitors and process for their preparation
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
CN108084078B (zh) * 2016-11-24 2021-07-30 中山大学 一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法
US11932870B2 (en) 2016-12-05 2024-03-19 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
EP3372624A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Henkel AG & Co. KGaA One component composition based on compounds with at least two exo-vinylene cyclic carbonate units
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN109438362B (zh) * 2017-11-14 2020-07-21 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
MX2020004756A (es) 2017-11-16 2020-08-20 Novartis Ag Terapias de combinacion.
TW201938165A (zh) 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
US11833151B2 (en) 2018-03-19 2023-12-05 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
MX2020012598A (es) 2018-05-24 2021-05-27 Janssen Biotech Inc Agentes aglutinantes del psma y usos de estos.
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
JP2021531306A (ja) 2018-07-25 2021-11-18 アドバンスド アクセラレーター アプリケーションズ エスエー 神経内分泌腫瘍の処置の方法
IL280314B1 (en) 2018-07-25 2026-07-01 Advanced Accelerator Applications Sa Stable and concentrated radionuclide complex solutions
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
CN112585136B (zh) 2018-08-17 2024-06-25 诺华股份有限公司 作为smarca2/brm atp酶抑制剂的脲化合物和组合物
WO2020064693A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination therapy
CN113473986B (zh) 2018-11-20 2024-10-11 恩福莱克逊治疗有限公司 用于治疗皮肤疾病萘啶酮苯胺化合物
WO2020106305A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Nflection Therapeutics, Inc. Thienyl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
EP3883552B1 (en) 2018-11-20 2025-04-09 NFlection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
AU2019402189B2 (en) 2018-12-20 2023-04-13 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
HUE072069T2 (hu) 2019-02-12 2025-10-28 Sumitomo Pharma America Inc 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(trifluormetil)fenil)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)amino)ciklohexil)propán-2-ol sósavas sójának kristályos formája
CA3123519A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP3924054B1 (en) 2019-02-15 2025-04-02 Novartis AG 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020212832A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Process of preparation of benzimidazole compounds
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
TWI817018B (zh) 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物
AU2020300619A1 (en) 2019-07-03 2022-01-27 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
DK4034535T3 (da) 2019-09-26 2026-04-07 Novartis Ag Aza-quinolinforbindelser og anvendelser deraf
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021116901A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Biocon Limited Forms of binimetinib and process for preparation thereof
US20230057071A1 (en) 2019-12-20 2023-02-23 Novartis Ag Combination of anti tim-3 antibody mbg453 and anti tgf-beta antibody nis793, with or without decitabine or the anti pd-1 antibody spartalizumab, for treating myelofibrosis and myelodysplastic syndrome
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN115380026B (zh) * 2020-03-17 2023-11-07 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解调节剂与其使用方法
TW202200146A (zh) 2020-04-10 2022-01-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 使用有3,5-二取代苯炔基化合物與mek抑制劑之癌症治療法
MX2022015703A (es) 2020-06-09 2023-01-24 Array Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados a braf.
EP4168007A1 (en) 2020-06-23 2023-04-26 Novartis AG Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
US20230321285A1 (en) 2020-08-31 2023-10-12 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043558A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022074011A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Pierre Fabre Medicament Combination of encorafenib and binimetinib as adjuvant treatment for resected stage ii melanoma
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN112759552A (zh) * 2020-12-31 2021-05-07 武汉九州钰民医药科技有限公司 司美替尼的合成方法
CN112679438A (zh) * 2020-12-31 2021-04-20 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备司美替尼的方法
US12141240B2 (en) 2021-01-20 2024-11-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Method of calibration using master calibration function
AU2022210443A1 (en) * 2021-01-21 2023-09-07 Nflection Therapeutics, Inc. Processes for preparing pyrrolopyridine-aniline compounds
CN117157065A (zh) 2021-01-21 2023-12-01 恩福莱克逊治疗有限公司 吡咯并吡啶-苯胺化合物的晶型
MX2023008909A (es) 2021-01-28 2023-10-23 Janssen Biotech Inc Proteínas de unión a psma y usos de estas.
JP2024505562A (ja) 2021-02-02 2024-02-06 レス ラボラトイレス セルビエル 選択的ｂｃｌ－ｘｌ ｐｒｏｔａｃ化合物及び使用の方法
EP4308935A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Novartis AG Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
WO2022221586A1 (en) * 2021-04-15 2022-10-20 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a mek inhibitor
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
JP2024521788A (ja) 2021-05-27 2024-06-04 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 併用療法
CN117642166A (zh) 2021-06-09 2024-03-01 中外制药株式会社 用于癌症治疗的组合疗法
CN115490640B (zh) * 2021-06-17 2024-11-26 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
TW202317546A (zh) 2021-07-09 2023-05-01 美商普萊克斯姆公司 調節ikzf2之芳基化合物及醫藥組合物
IL312171A (en) 2021-11-04 2024-06-01 Hoffmann La Roche Innovative use of the quinazolinone compound for cancer treatment
WO2023084489A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
CN118973580A (zh) 2022-04-08 2024-11-15 米拉蒂治疗股份有限公司 包含sos1抑制剂和mek抑制剂的组合疗法
EP4525925A1 (en) 2022-05-20 2025-03-26 Novartis AG Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
CN119562832A (zh) 2022-05-20 2025-03-04 诺华股份有限公司 Met bcl-xl抑制剂抗体-药物缀合物及其使用方法
US20250340518A1 (en) * 2022-06-06 2025-11-06 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of selumetinib and salts thereof
JP2025537786A (ja) 2022-11-18 2025-11-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 進行性固形がんまたは転移の治療のためのｂｒａｆ阻害剤としてのキナゾリノン化合物
EP4676540A1 (en) 2023-03-10 2026-01-14 Novartis AG Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
KR20250166103A (ko) 2023-04-06 2025-11-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료용 약제학적 조성물
TWI905527B (zh) 2023-06-01 2025-11-21 中化合成生技股份有限公司 6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3h-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-醯胺硫酸鹽晶型ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ及ｇ及其製造方法
EP4788839A1 (en) 2023-10-03 2026-08-12 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma
UY40985A (es) 2023-11-22 2025-06-30 Servier Lab Conjugados de anticuerpo anti-cd74-fármaco y métodos de uso de los mismos
FR3159741A1 (fr) 2024-03-04 2025-09-05 Pierre Fabre Medicament Formulation topique comprenant du binimetinib
WO2025215536A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Novartis Ag Macrocyclic panras inhibitors for the treatment of cancer
PL249150B1 (pl) * 2025-01-27 2026-03-02 Lubelska Polt Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL249151B1 (pl) * 2025-01-27 2026-03-02 Lubelska Polt Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL249152B1 (pl) * 2025-01-27 2026-03-02 Lubelska Polt Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL249148B1 (pl) * 2025-01-27 2026-03-02 Lubelska Polt Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL248506B1 (pl) * 2025-01-27 2025-12-22 Lubelska Polt Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL249149B1 (pl) * 2025-01-27 2026-03-02 Lubelska Polt Kompozytowa konstrukcja przekładkowa

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55501033A (uk) 1978-11-20 1980-11-27
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5250554A (en) 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
US5218356A (en) * 1991-05-31 1993-06-08 Guenther Knapp Wireless indoor data relay system
US5216003A (en) 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
EP0710654A4 (en) 1993-07-23 1996-08-28 Green Cross Corp TRIAZOLE DERIVATIVE AND ITS PHARMACEUTICAL USE
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
PE27997A1 (es) 1994-04-29 1997-09-20 Lilly Co Eli Antagonistas de receptores de taquicininas
US5520187A (en) 1994-11-25 1996-05-28 General Electric Company Ultrasonic probe with programmable multiplexer for imaging systems with different channel counts
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US5972980A (en) 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
GB9600344D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Lilly Co Eli Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
EP0923585B1 (en) 1996-07-18 2002-05-08 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
EP0922030A1 (en) 1996-08-23 1999-06-16 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6077864A (en) 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
HUP0000852A2 (hu) 1997-02-03 2001-05-28 Pfizer Products Inc. Aril-szulfonil-amino-hidroxámsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
NZ336836A (en) 1997-02-11 2001-02-23 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives suitable for a broad range of medicinal treatments
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6506798B1 (en) * 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
ES2229515T3 (es) 1997-07-01 2005-04-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados 4-bromo o 4-yodo del acido fenilamino benzhidroxamico y su uso como inhibidores de la mek.
ATE344791T1 (de) 1997-07-01 2006-11-15 Warner Lambert Co 2-(4-brom or 4-iod phenylamino)benzoesäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren
US6821963B2 (en) * 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6534503B1 (en) 1998-04-28 2003-03-18 Lion Bioscience Ag Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
AUPP616498A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Synthesis of cyclic peptides
JP2002534381A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いた抗ウィルス法
CA2350234A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Alexander James Bridges Treatment of asthma with mek inhibitors
ID30439A (id) * 1999-01-13 2001-12-06 Warner Lambert Co Benzoheterosiklus dan penggunaannya sebagai penghambat mek
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
BR9916857A (pt) 1999-01-13 2001-12-04 Warner Lambert Co 4 heteroaril diarilaminas
JP2000204077A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
CA2349832A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
JP2002534515A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー １−複素環置換されたジアリールアミン
AU2482800A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
ATE250932T1 (de) 1999-07-16 2003-10-15 Warner Lambert Co Verfahren zur behandlung von chronischem schmerz durch verabreichung von einem mek hemmer
HUP0202623A3 (en) 1999-07-16 2003-03-28 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
IL147150A0 (en) * 1999-07-16 2002-08-14 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
HUP0202381A3 (en) 1999-07-16 2004-12-28 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
US7030119B1 (en) * 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
EP1214330A1 (en) 1999-09-21 2002-06-19 LION Bioscience AG Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
US7001905B2 (en) 2000-03-15 2006-02-21 Warner-Lambert Company Substituted diarylamines as MEK inhibitors
JP2003527379A (ja) 2000-03-15 2003-09-16 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類
AU7349801A (en) 2000-07-19 2002-01-30 Warner Lambert Co Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
AP2001002249A0 (en) 2000-08-25 2001-09-30 Warner Lambert Co Process for making N-ARYL-ANTHRANILIC acids and their derivatives.
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
JP2004515496A (ja) 2000-12-07 2004-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンズイミダゾール治療剤
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
WO2002072548A2 (en) 2001-03-09 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
US20040039208A1 (en) 2001-07-20 2004-02-26 Chen Michael Huai Gu Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
AU2002341715A1 (en) 2001-09-17 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic hydroxamic acids as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
AU2002348791A1 (en) 2001-12-21 2003-07-09 Warner-Lambert Company Llc Modified mek1 and mek2, crystal of a peptide: ligand: cofactor complex containing such modified mek1 or mek2, and methods of use thereof
BR0307060A (pt) 2002-01-23 2004-10-26 Warner Lambert Co ésteres hidroxamato do ácido n-(fenil 4-substituìdo)-antranìlico
SG2013013339A (en) 2002-03-13 2014-12-30 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
WO2003077855A2 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Array Biopharma, Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
DE10238002A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
MXPA05002575A (es) 2002-09-06 2005-09-08 Johnson & Johnson Compuestos heterociclicos.
US20040127395A1 (en) 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
CA2532067C (en) 2003-07-24 2010-12-21 Stephen Douglas Barrett N-methyle-substituted benzamidazoles
DE102005032379A1 (de) 2005-07-08 2007-01-11 Conti Temic Microelectronic Gmbh Zugangskontrollsystem für ein Kraftfahrzeug
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
EP2934515B1 (en) 2012-12-20 2018-04-04 Novartis AG A pharmaceutical combination comprising binimetinib

Also Published As

Publication number Publication date
CY2019012I2 (el) 2020-05-29
AU2003218157B2 (en) 2009-07-09
SI2130537T1 (sl) 2013-01-31
RU2004127926A (ru) 2005-06-27
SI1482932T1 (sl) 2010-02-26
US8178693B2 (en) 2012-05-15
US20100260714A1 (en) 2010-10-14
JP2008019277A (ja) 2008-01-31
PT3000810T (pt) 2017-10-25
PL401636A1 (pl) 2013-05-27
US20100261717A1 (en) 2010-10-14
CN101633645B (zh) 2011-06-22
HK1070823A1 (en) 2005-06-30
TWI343377B (en) 2011-06-11
TW201031642A (en) 2010-09-01
PL377628A1 (pl) 2006-02-06
RU2307831C2 (ru) 2007-10-10
CL2012002380A1 (es) 2012-11-05
AU2003218157A1 (en) 2003-09-29
IS2748B (is) 2011-08-15
FR19C1014I2 (fr) 2020-03-13
HUS1900011I1 (hu) 2019-04-29
SI3000810T1 (sl) 2017-10-30
CN101633645A (zh) 2010-01-27
NZ535158A (en) 2007-06-29
EP2275102A1 (en) 2011-01-19
EP2130537A1 (en) 2009-12-09
AR038971A1 (es) 2005-02-02
IS7442A (is) 2004-09-09
RU2307831C9 (ru) 2008-06-10
LUC00100I1 (uk) 2019-02-13
US20080171778A1 (en) 2008-07-17
IS8960A (is) 2011-06-16
SG2013013339A (en) 2014-12-30
US20120277277A1 (en) 2012-11-01
CY1119136T1 (el) 2018-02-14
ES2407849T3 (es) 2013-06-14
PA8569301A1 (es) 2004-10-08
US8193231B2 (en) 2012-06-05
ES2549159T3 (es) 2015-10-23
US20110158971A1 (en) 2011-06-30
HK1153139A1 (en) 2012-03-23
CA2478374A1 (en) 2003-09-25
CN1652776A (zh) 2005-08-10
KR20100040760A (ko) 2010-04-20
DK1482932T3 (da) 2010-02-01
US7973170B2 (en) 2011-07-05
IS8961A (is) 2011-06-16
JP2008163034A (ja) 2008-07-17
AR090144A2 (es) 2014-10-22
IL204419A (en) 2012-12-31
IS2999B (is) 2018-06-15
EP2130536A1 (en) 2009-12-09
JP2012224649A (ja) 2012-11-15
CA2478374C (en) 2009-01-06
IS8959A (is) 2011-06-16
AU2003218157C1 (en) 2011-11-24
DOP2011000109A (es) 2011-11-30
ES2394347T3 (es) 2013-01-30
CY2019012I1 (el) 2020-05-29
AU2009222613A1 (en) 2009-10-29
AU2009222613B2 (en) 2011-06-16
US20080177082A1 (en) 2008-07-24
IS2990B (is) 2017-12-15
KR20040094786A (ko) 2004-11-10
US20030232869A1 (en) 2003-12-18
US8513293B2 (en) 2013-08-20
AR090143A2 (es) 2014-10-22
HUE025767T2 (en) 2016-05-30
CN101633644A (zh) 2010-01-27
TWI338685B (en) 2011-03-11
PL401635A1 (pl) 2013-05-27
BE2019C510I2 (uk) 2022-05-19
DOP2013000023A (es) 2013-06-30
MXPA04008893A (es) 2005-06-20
EP1482932B1 (en) 2009-11-25
CN101486682A (zh) 2009-07-22
EP1482932A4 (en) 2006-04-05
KR20100040759A (ko) 2010-04-20
EP3000810A1 (en) 2016-03-30
IL163995A (en) 2010-11-30
ZA200407220B (en) 2007-05-30
US7425637B2 (en) 2008-09-16
ES2635666T3 (es) 2017-10-04
DE60330227D1 (de) 2010-01-07
SI2275102T1 (sl) 2015-12-31
IL204420A0 (en) 2011-07-31
PT2275102E (pt) 2015-10-27
BR122018007328B8 (pt) 2021-05-25
DK2275102T3 (en) 2015-11-02
EP2130537B1 (en) 2012-11-14
JP5498546B2 (ja) 2014-05-21
JP5102642B2 (ja) 2012-12-19
US8003805B2 (en) 2011-08-23
EP2275102B1 (en) 2015-07-29
PL233493B1 (pl) 2019-10-31
DOP2011000110A (es) 2011-11-30
EP2130536B1 (en) 2013-05-08
LTC1482932I2 (lt) 2026-04-10
SG194238A1 (en) 2013-11-29
PL233177B1 (pl) 2019-09-30
CL2012002381A1 (es) 2012-11-05
DK3000810T3 (en) 2017-10-16
FR19C1014I1 (fr) 2019-04-19
DOP2003000613A (es) 2003-09-30
IS2998B (is) 2018-06-15
KR100984573B1 (ko) 2010-09-30
PL401638A1 (pl) 2013-05-27
NL300974I2 (nl) 2022-04-06
HK1141976A1 (en) 2010-11-26
TWI350285B (en) 2011-10-11
DK2130537T3 (da) 2013-02-18
WO2003077914A1 (en) 2003-09-25
US7777050B2 (en) 2010-08-17
TW201031641A (en) 2010-09-01
CN101633644B (zh) 2012-05-09
US20100267710A1 (en) 2010-10-21
IL204420A (en) 2012-12-31
US20100261718A1 (en) 2010-10-14
PT2130537E (pt) 2012-12-20
EP1482932A1 (en) 2004-12-08
CN100519539C (zh) 2009-07-29
TW200407129A (en) 2004-05-16
IL163995A0 (en) 2005-12-18
BR122018007328B1 (pt) 2020-03-03
ATE449605T1 (de) 2009-12-15
EP3000810B1 (en) 2017-07-19
JP2005530709A (ja) 2005-10-13
IL204419A0 (en) 2011-07-31
PT1482932E (pt) 2010-01-12
US20050143438A1 (en) 2005-06-30
JP4093966B2 (ja) 2008-06-04
KR100984613B1 (ko) 2010-09-30
KR100984595B1 (ko) 2010-09-30
US20100267793A1 (en) 2010-10-21
CY1109727T1 (el) 2014-09-10
ES2335276T3 (es) 2010-03-24
CN101486682B (zh) 2013-08-14
SG148857A1 (en) 2009-01-29
US7576114B2 (en) 2009-08-18
PL230179B1 (pl) 2018-09-28
LTPA2019007I1 (lt) 2019-03-25
US8193229B2 (en) 2012-06-05
LUC00100I2 (uk) 2020-01-23
PL401637A1 (pl) 2013-05-27
US8193230B2 (en) 2012-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2275102T3 (en) N3-ALKYLED BENZIMIDAZOLD DERIVATIVES AS MEK INHIBITORS
RU2300528C2 (ru) N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек
KR100814599B1 (ko) 신경퇴행성 장애 치료용 이미다졸 화합물
EP1663210A1 (en) N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
UA108746C2 (xx) Заміщені ізохінолінони та хіназолінони
HK1153139B (en) N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
HK1070823B (en) N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors