PL233493B1 - Związek benzoimidazolowy, jego zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Związek benzoimidazolowy, jego zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL233493B1
PL233493B1 PL401636A PL40163603A PL233493B1 PL 233493 B1 PL233493 B1 PL 233493B1 PL 401636 A PL401636 A PL 401636A PL 40163603 A PL40163603 A PL 40163603A PL 233493 B1 PL233493 B1 PL 233493B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
fluoro
carboxylic acid
bromo
benzoimidazole
Prior art date
Application number
PL401636A
Other languages
English (en)
Other versions
PL401636A1 (pl
Inventor
Eli M. Wallace
Joseph P. Lyssikatos
T. Brian Hurley
Allison L. Marlow
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28041856&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL233493(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc, Astrazeneca Ab filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of PL401636A1 publication Critical patent/PL401636A1/pl
Publication of PL233493B1 publication Critical patent/PL233493B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Przedstawiono związki o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i pro-leki, przy czym W, R1, R2, R7, R8, R9 i R10 zdefiniowane zostały w opisie. Takie związki to inhibitory MEK użyteczne w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych, takich jak nowotwór i zapalenie u ssaków. Zaprezentowano również metodę wykorzystania związków w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych u ssaków oraz w kompozycjach farmaceutycznych zawierających takie produkty.

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy grupy alkilowanych pochodnych (1H-benzoimidazol-5-ilo)-(4-podstawionych-fenylo)-amin, użytecznych w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych (związanych z nadmierną proliferacją), takich jak rak i zapalenia, u ssaków. Wynalazek ten dotyczy także metod stosowania powyższych związków do wytwarzania leku do leczenia chorób hiperproliferacyjnych u ssaków, w szczególności u ludzi, oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki.
Dziedzina wynalazku
Przesyłanie sygnału w komórkach poprzez receptory czynnika wzrostu i białka kinazowe jest ważnym czynnikiem regulacji wzrostu komórek, proliferacji i różnicowania. Podczas prawidłowego wzrostu komórek, czynniki wzrostu, poprzez receptory aktywacji (np. PDGF lub EGF bądź inne), aktywują ścieżki kinaz MAP. Jedną z najważniejszych i najlepiej zrozumianych ścieżek kinaz MAP zaangażowanych w normalny i niekontrolowany wzrost komórki jest ścieżka kinazy Ras/Raf. Aktywne GTP-związanie Ras powoduje aktywację i niebezpośrednią fosforylację kinazy Raf. Raf następnie fosforyluje MEK 1 i 2 na dwóch resztach seryny (S218 oraz S222 dla MEK 1 i S222 oraz S226 dla MEK 2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001,332, 417-431). Aktywowana MEK fosforyluje następnie znane tylko substraty, kinazy MAP, ERK 1 i 2. Fosforylacja ERK przez MEK ma miejsce na Y204 i T202 dla ERK 1 oraz Y185 i T183 dla ERK 2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Ufosforylowana ERK ulega dimeryzacji, a następnie translokacji do jądra, gdzie następuje jej akumulacja (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). W jądrze, ERK jest zaangażowana w wiele ważnych funkcji komórkowych, włączając, lecz nie ograniczając do transportu komórkowego, przekazywania sygnału, naprawy DNA, organizacji i translokacji nukleosomu oraz procesowania i translacji mRNA (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). Ogólnie, traktowanie komórek czynnikami wzrostu prowadzi do aktywacji ERK 1 oraz 2, co prowadzi do proliferacji, a w niektórych przypadkach do różnicowania (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139).
W chorobach proliferacyjnych, mutacje genetyczne i/lub nadekspresja receptorów czynnika wzrostu, w kierunku przekazywania sygnału białkowego lub białek kinazowych zaangażowanych w ścieżkę kinaz ERK, prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek i ewentualnie, utworzenia guza. Na przykład niektóre nowotwory zawierają mutacje, które powodują ciągłą aktywację tej ścieżki w wyniku nieustannej produkcji czynników wzrostu. Inne mutacje mogą prowadzić do defektów w aktywacji zaktywowanego GTP-związanego kompleksu Ras, co ponownie skutkuje aktywacją ścieżki kinazy MAP. Zmutowane, onkogeniczne formy Ras zostały znalezione w 50% nowotworów okrężnicy i >90% nowotworów trzustki, jak również w wielu innych przypadkach nowotworów (Kohl et al., Science 1993, 260, 18341837). Ostatnio mutacje bRaf zostały zidentyfikowane w więcej niż 60% czerniaka złośliwego (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Wspomniane mutacje w bRaf powodują stale aktywną kaskadę kinazy MAP. Badania próbek wczesnego nowotworu i linii komórkowych pokazały także podstawową lub nadaktywną ścieżkę kinazy MAP w przypadku nowotworów trzustki, okrężnicy, płuc, jajników i nerek (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822). W związku z tym, istnieje silna korelacja pomiędzy nowotworem a nadaktywną ścieżką kinazy MAP wynikająca z mutacji genetycznych.
Podstawowa lub nadaktywna kaskada kinazy MAP odgrywa kluczową rolę w proliferacji i różnicowaniu komórek, inhibicję tej ścieżki uważa się za korzystną w przypadku chorób hiperproliferacyjnych. MEK odgrywa kluczową rolę w tej ścieżce, ponieważ prowadzi do Ras i Raf. Dodatkowo, stanowi atrakcyjny cel terapeutyczny, gdyż jedynymi znanymi substratami dla fosforylacji MEK są kinazy MAP, ERK 1 oraz 2. W wielu badaniach pokazano, że inhibicja MEK powoduje potencjalne korzyści terapeutyczne. Na przykład pokazano, że małocząsteczkowe inhibitory MEK inhibitują wzrost ludzkiego guza w gołych, mysich heteroprzeszczepach (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR April 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, September 9-10, 2002), blokują statyczną alodynię u zwierząt (zgłoszenie WO 01/05390 opublikowane 25 stycznia 2001 r.) i inhibitują wzrost złośliwych komórek białaczki szpiku (Milella et al., J Clin Invest 2001,108 (6), 851-859).
Małocząsteczkowe inhibitory MEK zostały ujawnione. Przynajmniej trzynaście zgłoszeń patentowych pojawiło się w ciągu ostatnich kilku lat: US 5,525,625, zgłoszone 24 stycznia 1995; WO 98/43960 opublikowane 8 października 1998 r.; WO 99/01421 opublikowane 14 stycznia 1999 r.; WO 99/01426 opublikowane 14 stycznia 1999 r.; WO 00/41505 opublikowane 20 lipca 2000 r.; WO 00/42002 opublikowane 20 lipca 2000 r.; WO 00/42003 opublikowane 20 lipca 2000 r.; WO 00/41994 opublikowane 20 lipca 2000 r.; WO 00/42022 opublikowane 20 lipca 2000 r.; WO 00/42029 opublikowane 20 lipca
PL 233 493 Β1
2000 r.; WO 00/68201 opublikowane 16 listopada 2000 r.; WO 01/68619 opublikowane 20 września
2001 r. oraz WO 02/06213 opublikowane 24 stycznia 2002 r.
Streszczenie wynalazku
Wynalazek ten dotyczy alkilowanych (1 H-benzoimidazol-5-ilo)-(4-podstawionych-fenylo)-amin zdefiniowanych poniżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, użytecznych w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych. Szczególnie, niniejszy wynalazek dotyczy związków zdefiniowanych poniżej, które działają jako inhibitory MEK.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związków i kompozycji według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków.
W opisie ujawniono sposoby otrzymywania związków inhibitorowych według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest związek benzimidazolowy wybrany spośród (2,3-dihydroksypropoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksy-1,1-dimetyloetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
PL 233 493 Β1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-fluorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(2,4-dichlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku w ilości od 0,001 do 100 mg/kg masy ciała na dzień oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków.
Szczegółowy opis wynalazku
Nowe związki ujawnione w wynalazku to te, które określone są zamieszczonymi powyżej wzorami, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 233 493 B1
Użyte w opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalna(-e) sól (sole)”, jeśli nie zaznaczono inaczej, oznacza sole grup kwasowych i zasadowych, które mogą być obecne w związkach według wynalazku. Związki te mają charakter zasadowy i są zdolne do tworzenia wielu, różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Kwasy, które mogą być użyte do otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasowych związków zasadowych według wynalazku, to te, które tworzą nietoksyczne sole kwasowe, np. sole zawierające farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak octany, benzenosulfoniany, benzoesany, wodorowęglany, wodorosiarczany, biswiniany, borany, bromki, calcium, kamforosulfoniany, węglany, chlorki, klawulany, cytryniany, dichlorowodorki, edisylan (etanodisulfoniany), estolan (dodecylosiarczany), etanosulfoniany, etylobursztyniany, fumarany, glukoheptoniany, glukoniany, glutaminiany, glikoliloarsanilany, heksylorezorcyniany, hydroabamina, bromowodorki, chlorowodorki, jodki, izotioniany, mleczany, laktobioniany, lauryniany, jabłczany, maleiniany, migdalany, mezylany, metylosiarczany, śluzany, 2-naftalenosulfoniany, azotany, oleiniany, szczawiany, pamoniany, emboniany (sole kwasu 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftalenokarboksylowego)), palmityniany, pantoteniany, fosforany/difosforany, poligalakturonian, salicynian, stearynian, suboctan, bursztynian, taninian, winian, 8-chloroteoofilinian, tozylan, trietiodody (triethiodode) i sole walerianowe. Ze względu na fakt, że związki w przedstawionym wynalazku mogą posiadać więcej niż jedną grupę kwasową lub zasadową, w skład związków według wynalazku mogą wchodzić mono, di lub trisole w pojedynczym związku.
W przypadku grupy kwasowej w związku według wynalazku, sól może zostać utworzona poprzez potraktowanie związku będącego przedmiotem przedstawionego wynalazku związkiem o charakterze zasadowym, a w szczególności zasadą nieorganiczną. Korzystnymi solami nieorganicznymi są te, które są utworzone z metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak lit, sód, potas, bar i wapń. W skład preferowanych zasadowych soli organicznych wchodzą, na przykład, amoniak, dibenzyloamon, benzyloamon, 2-hydroksyetyloamon, bis(2-hydroksyetylo)amon, fenyloetylobenzyloamina, dibenzyloetylenodiamina oraz podobne sole. W skład innych soli grup kwasowych mogą wchodzić, na przykład, takie sole, które są utworzone z prokainy, chininy oraz N-metyloglukozoaminy, plus sole utworzone z zasadowymi aminokwasami, takimi jak glicyna, omityna, histydyna, fenyloglicyna, lizyna i arginina. Szczególnie korzystną solą jest sól sodowa lub potasowa związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku.
W odniesieniu do cząsteczek zasadowych, sól może zostać utworzona poprzez potraktowanie związku będącego przedmiotem tego wynalazku związkiem kwasowym, a w szczególności kwasem nieorganicznym. W skład preferowanych soli nieorganicznych tego typu mogą wchodzić, na przykład, chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, fosforany i podobne sole. W skład korzystnych soli organicznych tego typu mogą wchodzić, na przykład, sole utworzone z kwasem mrówkowym, octowym, bursztynowym, cytrynowym, mlekowym, maleinowym, fumarynowym, palmitynowym, cholowym, pamoesowym, śluzowym, D-glutaminowym, D-kamforowym, glutarowym, glikolowym, ftalowym, winowym, laurynowym, stearynowym, salicylowym, metanosulfonowym, benzenosulfonowym, para-toluenosulfonowym, sorbinowym, purynowym, benzoesowym, cynamonowym i innymi podobnymi kwasami organicznymi. Szczególnie korzystną solą tego typu jest sól chlorowodorku lub siarczanu w związku będącym przedmiotem niniejszego wynalazku.
Ujawnione związki w przedstawionym wynalazku mogą posiadać centra asymetrii i dlatego występować w różnych formach enancjomerycznych. Ujawniono izomery optyczne i stereoizomery związków będących przedmiotem wynalazku oraz ich mieszaniny. Związki według wynalazku mogą tworzyć stosowanie racematy, formy enancjomeryczne, formy diastereoizomeryczne lub ich mieszaniny. Ujawnione związki mogą występować także jako tautomery. Możliwe jest stosowanie wszystkich typów takich tautomerów i ich mieszanin.
Ujawniono także stosowanie izotopowo znakowanych związków, które są identyczne z wyszczególnionymi w tym wynalazku, jednakże przy założeniu, że jeden lub więcej atomów jest wymienionych na atomy mające masę atomową lub liczbę masową różną od masy atomowej lub liczby masowej zwykle występującej w naturze. Przykładami izotopów, które mogą zostać wprowadzone do związków w tym wynalazku są wodór, węgiel, azot, tlen, fosfor, siarka, fluor i chlor, takie jak odpowiednio 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F oraz 36Cl. Związki według wynalazku, oraz ich wspomniane farmaceutycznie dopuszczalne sole, mogą zawierać wcześniej wymienione izotopy i/lub izotopy innych atomów. Pewne izotopowo oznaczone związki, na przykład te, do których wprowadzono radioaktywne izotopy, takie jak 3H oraz 14C, są użyteczne w oszacowaniu dystrybucji tkankowej leku i/lub substratu. Strytowane, np. 3H oraz węgiel-14, np. 14C, izotopy są szczególnie korzystne ze względu na łatwość ich
PL 233 493 B1 otrzymywania i wykrywalność. Ponadto substytucja cięższymi izotopami, takimi jak deuter, np. 2H, może wywołać pewne korzyści terapeutyczne wynikające z większej stabilności metabolicznej, na przykład zwiększonego in vivo okresu pół życia, czy zmniejszonych wymagań wobec dawkowania, w związku z tym mogą być korzystne w niektórych okolicznościach. Izotopowo znakowane związki według wynalazku mogą być ogólnie otrzymane według procedur przedstawionych na Schematach i/lub w Przykładach i Metodach otrzymywania pokazanych poniżej, poprzez substytucję łatwo dostępnego izotopowo reagenta wobec nieizotopowo oznaczonego reagenta.
Wynalazek obejmuje także kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku oraz jego zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków. Związki według wynalazku, posiadające wolne grupy amino, amido, hydroksy lub karboksy, mogą zostać przekształcone w proleki. Do proleków zalicza się związki, w których grupa aminowa, bądź łańcuch polipeptydowy dwóch lub więcej (np. dwóch, trzech lub czterech) reszt aminokwasowych jest kowalencyjnie związany poprzez wiązanie amidowe lub estrowe do wolnej grupy amino, hydroksy lub kwasu karboksylowego w związkach będących przedmiotem wynalazku. W skład reszt aminokwasowych wchodzi, lecz nie ogranicza się tylko do nich, 20 naturalnie występujących aminokwasów powszechnie zapisywanych trójliterowymi symbolami, w tym także 4-hydroksyprolina, hydroksylizyna, demozyna, izodemozyna, 3-metylohistydyna, norwalina, beta-alanina, kwas gama-aminobutylowy, cyrtulina, homocysteina, homoseryna, ornityna oraz sulfon metioniny. Do wspomnianej grupy należą także dodatkowe rodzaje proleków. Dla przykładu, wolna grupa karboksylowa może zostać zamieniona w pochodną amidową lub estru alkilowego. Wolna grupa hydroksylowa może zostać zderywatyzowana przy użyciu grup, lecz nie ograniczając tylko do nich, hemibursztynianowej, estru fosforanowego, dimetyloaminooctanowej oraz fosforyloksymetyloksykarbonyli, jak pokazano w Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115. Karbaminianowe proleki grup hydroksy i amino są także włączone, jako że są prolekami karbaminianowymi, estrami sulfonianowymi oraz estrami siarczanowymi grup hydroksylowych. Ujawniono również derywatyzację grup hydroksylowych jako eterów (acyloksy)metylowych oraz (acyloksy)etylowych, gdzie grupa acylowa może być estrem alkilowym, opcjonalnie podstawionym przez grupy, bez ograniczania eterowe, aminowe oraz funkcyjności kwasów karboksylowych, lub gdzie grupa acylowa jest opisanym wyżej estrem aminokwasu. Proleki tego typu są opisane w J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Wolne aminy mogą zostać także przekształcone w amidy, sulfonamidy lub fosfonamidy. Wszystkie te cząsteczki proleków mogą zawierać w sobie grupy, nie ograniczając eterowe, aminowe oraz funkcyjności kwasów karboksylowych.
Powinno być także zrozumiałym, że w przypadkach, gdzie dwa lub więcej rodniki są używane w serii zdefiniowania podstawnika przyłączonego do struktury, to pierwszy wymieniony rodnik jest uważany za terminalny, natomiast ostatni rodnik jest przyłączony do struktury, o której mowa. Tak więc, na przykład rodnik aryloalkilowy jest przyłączony do danej struktury przez grupę alkilową.
Ujawniono kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do leczenia chorób hiperproliferacyjnych u ssaków, w skład których wchodzi terapeutycznie skuteczna ilość związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub wodzianu oraz farmaceutycznie dopuszczalna substancja transportująca. W jednym z przypadków, kompozycja farmaceutyczna służy leczeniu nowotworów takich jak nowotwór mózgu, płuc, komórek łuskowatych, pęcherza, żołądka, trzustki, piersi, głowy, szyi, nerek, jajników, prostaty, okrężnicy w okolicy odbytu, przełyku, jąder, ginekologiczny lub tarczycy. W innym przypadku, kompozycja farmaceutyczna służy do leczenia nienowotworowych chorób hiperproliferacyjnych, takich jak łagodne zwiększenie liczby komórek skóry (np. łuszczyca), nawrót zwężenia, czy prostata (np. łagodny przerost prostaty (BPH)).
Ujawnione związki związane są z metodami leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków, obejmującymi podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub wodzianu. W jednym z przypadków, dotyczy to leczenia nowotworów, takich jak nowotwór mózgu, płuc, komórek łuskowatych, pęcherza, żołądka, trzustki, piersi, głowy, szyi, nerek, jajników, prostaty, okrężnicy w okolicy odbytu, przełyku, jąder, ginekologiczny lub tarczycy. W innym przypadku, kompozycja farmaceutyczna służy do leczenia nienowotworowych chorób hiperproliferacyjnych, takich jak łagodne zwiększenie liczby komórek skóry (np. łuszczyca), nawrót zwężenia, czy prostata (np. łagodny przerost prostaty (BPH)).
Ujawniono także metody leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków, obejmujące podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wyna
PL 233 493 B1 lazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub wodzianu, w połączeniu z środkiem przeciwnowotworowym wybranym z grupy, w skład której wchodzą inhibitory mitotyczne, środki alkilujące, antymetabolity, wtrącone antybiotyki, inhibitory czynnika wzrostu, inhibitory cyklu komórkowego, inhibitory enzymów, inhibitory topoizomerazy, modyfikatory odpowiedzi biologicznej, antyhormony, inhibitory angiogenezy oraz antyandrogeny.
Pacjenci, który mogą być leczeni związkami według wynalazku, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, obejmują na przykład pacjentów, u których zdiagnozowano: nowotwór płuc, nowotwór kości, CMML, nowotwór trzustki, nowotwór skóry, nowotwór głowy i szyi, czerniak skórny lub wewnątrzgałkowy, nowotwór macicy, nowotwór jajników, nowotwór nerek, nowotwór okolic odbytowych, nowotwór żołądka, nowotwór okrężnicy, nowotwór piersi, nowotwory jąder lub ginekologiczne (np. mięsaki maciczne, rak przewodów jajowodowych, rak śluzówki macicy, rak szyjki, rak pochwy lub rak sromu niewieściego), chorobę Hodgkinsa, nowotwór przełyku, nowotwór jelita cienkiego, nowotwór systemu wewnątrzwydzielniczego (np. nowotwór tarczycy, gruczołu przytarczycznego lub gruczołów nadnerczy), mięsak tkanek miękkich, nowotwór cewki moczowej, nowotwór penisa, nowotwór prostaty, przewlekłą lub ostrą białaczkę, guzy twarde dzieciństwa, chłoniaki limfocytowe, nowotwór pęcherza, nowotwór nerek lub moczowodu (np. rak komórek nerkowych, rak miedniczek nerkowych), bądź nowotwór centralnego układu nerwowego (np. chłoniak podstawowych CNS, guzy rdzenia kręgowego, glejaki pienia mózgowego lub gruczolaki przysadki mózgowej).
Ujawniono także kompozycję farmaceutyczną do hamowania nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaków lub leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych, obejmującego podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub solwatu, w połączeniu z ilością chemioterapeutyku, gdzie ilość związku, soli, lub solwatu oraz chemioterapeutyku są razem skuteczne w inhibicji nieprawidłowego wzrostu komórki. Wiele chemioterapeutyków jest obecnie znanych w dziedzinie. W jednym przypadku, chemioterapeutyk jest wybrany z grupy, w skład której wchodzą inhibitory mitotyczne, środki alkilujące, antymetabolity, wtrącone antybiotyki, inhibitory czynnika wzrostu, inhibitory cyklu komórkowego, enzymy, inhibitory topoizomerazy, modyfikatory odpowiedzi biologicznej, antyhormony, inhibitory angiogenezy oraz antyandrogeny.
Ujawniono również metodę inhibicji nienormalnego wzrostu komórek u ssaków lub leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych, obejmującą podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub solwatu, w połączeniu z terapią promieniowaniem, gdzie ilość związku, soli, lub solwatu w połączeniu z terapią promieniowaniem są razem skuteczne w inhibicji nienormalnego wzrostu komórki lub leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków. Techniki stosowania terapii promieniowaniem są znane w dziedzinie i mogą zostać zastosowane w opisanej połączonej terapii. Podawanie związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku w tego typu terapii łączonej, może przebiegać zgodnie z powyższym opisem.
Uważa się, że związki według wynalazku mogą uczynić nieprawidłowe komórki bardziej podatnymi na leczenie promieniowaniem, w celu zabicia i/lub inhibicji wzrostu tych komórek. Zgodnie z powyższym, ujawnienie związane jest z metodą uwrażliwiania nieprawidłowych komórek ssaków, na leczenie promieniowaniem, obejmującą podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub solwatu, w połączeniu z terapią promieniowaniem, która to ilość jest skuteczna w uwrażliwianiu nieprawidłowych komórek na leczenie poprzez promieniowanie. Ilość związku, soli lub solwatu w tej metodzie może zostać określona na podstawie ustalonej, skutecznej ilości opisanego tutaj związku.
Ujawniono także kompozycję farmaceutyczną hamującą nieprawidłowy wzrost komórek u ssaków, w skład której wchodzi ilość związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub solwatu, bądź izotopowo oznakowanej pochodnej, oraz pewne ilości jednej lub więcej substancji wybranych spośród środków przeciwangiogenezowych, inhibitorów przekaźników sygnału oraz środków antyproliferacyjnych.
Środki przeciwangiogenezowe, takie jak inhibitory MMP-2 (metaloproteinaza macierzy 2), inhibitory MMP-9 (metaloproteinaza macierzy 9) oraz inhibitory COX-II (cyklooksygenaza II) mogą zostać użyte w połączeniu ze związkiem będącym przedmiotem tego wynalazku oraz opisaną tutaj kompozycją farmaceutyczną. Przykłady użytecznych inhibitorów obejmują COX-II CELEBREX™ (alekoksyb), waldekoksyb oraz rofekoksyb. Przykłady użytecznych inhibitorów metaloproteaz macierzy są opisane w zgłoszeniu WO 96/33172 (opublikowanym 24 października 1996), WO 96/27583 (opublikowanym
PL 233 493 B1 marca 1996), europejskim zgłoszeniu patentowym nr 97304971.1 (zgłoszonym 7 lipca 1997), europejskim zgłoszeniu patentowym nr 99308617.2 (zgłoszonym 29 października 1999), WO 98/07697 (opublikowanym 26 stycznia 1998), WO 98/03516 (opublikowanym 29 stycznia 1998), WO 98/34918 (opublikowanym 13 sierpnia 1998), WO 98/34915 (opublikowanym 13 sierpnia 1998), WO 98/33768 (opublikowanym 6 sierpnia 1998), WO 98/30566 (opublikowanym 16 lipca 1998), publikacji patentu europejskiego nr 606,046 (opublikowanego 13 lipca 1994), publikacji patentu europejskiego nr 931,788 (opublikowanego 28 lipca 1999), zgłoszeniu WO 90/05719 (opublikowanym 31 maja 1990), WO 99/52910 (opublikowanym 21 października 1999), WO 99/52889 (opublikowanym 21 października 1999), WO 99/29667 (opublikowanym 17 lipca 1999), międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT nr PCT/IB98/01113 (zgłoszonym 21 lipca 1998), europejskim zgłoszeniu patentowym nr 99302232.1 (zgłoszonym 25 marca 1999), zgłoszeniu patentowym w Wielkiej Brytanii nr 9912961.1 (zgłoszonym 3 czerwca, 1999), tymczasowym zgłoszeniu patentowym USA nr 60/148,464 (zgłoszonym 12 sierpnia 1999), patencie USA nr 5,863,949 (wydanym 26 stycznia 1999), patencie USA nr 5,861,510 (wydanym 19 stycznia 1999) oraz publikacji patentu europejskiego nr 780,386 (opublikowanego 25 czerwca 1997). Korzystnymi inhibitorami MMP-2 oraz MMP-9 są te inhibitory, które mają małą lub nie posiadają aktywności inhibitorowej wobec MMP-1. Szczególnie preferowanymi są te, które selektywnie inhibitują MMP-2 i/lub MMP-9 w odniesieniu do innych metaloproteaz macierzy (np. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 oraz MMP-13).
Niektórymi specyficznymi przykładami inhibitorów MMP, użytecznymi w przedstawionym wynalazku są AG-3340, RO 32-3555 oraz RS 13-0830.
Termin „nienormalny/nieprawidłowy wzrost komórek” oraz „zaburzenia hiperproliferacyjne” są używane wymiennie w tym zgłoszeniu.
„Nieprawidłowy wzrost komórek”, jak tutaj użyto, jeśli nie zaznaczono inaczej, odnosi się do wzrostu komórek, który jest niezależny od normalnych mechanizmów regulatorowych (np. utrata inhibicji kontaktowej). Obejmuje to, na przykład nienormalny wzrost: (1) komórek guzów (guzów), które proliferują poprzez ekspresję zmutowanej kinazy tyrozynowej lub nadekspresję receptora kinazy tyrozynowej; (2) łagodnych i złośliwych komórek w innych chorobach proliferacyjnych, w których występuje aberracja aktywacji kinazy tyrozynowej; (3) wszystkich guzów, które ulegają proliferacji poprzez receptor kinazy tyrozynowej; (4) wszystkich guzów, które ulegają proliferacji poprzez aberrację aktywacji kinazy serynowej/treoninowej oraz (5) łagodnych i złośliwych komórek w innych chorobach proliferacyjnych, w których występuje aberracja aktywacji kinazy serynowej/treoninowej.
Termin „leczenie” związany z niniejszym ujawnieniem, jeśli nie zaznaczono inaczej, oznacza odwracalny, łagodzony, hamowany postęp, bądź zapobieganie zaburzeniom lub stanom, do których ten termin się odnosi, bądź jeden lub więcej symptomów takiego zaburzenia lub stanu.
Reprezentatywne związki według niniejszego wynalazku, objęte zakresem wynalazku obejmują, lecz nie są ograniczone tylko do związków przedstawionych w przykładach oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasowych lub zasadowych.
Przedstawione poniżej przykłady mają na celu zilustrowanie szczególnych realizacji według wynalazku.
Otrzymywanie związków będących przedmiotem tego wynalazku pokazano na Schematach 1-4.
PL 233 493 Β1
Schemat 1
PL 233 493 Β1
Schemat la
PL 233 493 Β1
Schemat 2 r-n Μη
Η
PL 233 493 Β1
Schemat 3
Η
Η
Schemat 4
PL 233 493 Β1
Schemat 5
R7 30
Ogólne metody syntetyczne, które mogą odnosić się do niektórych związków w niniejszym wynalazku są przedstawione w opublikowanym zgłoszeniu PCT o numerze WO 00/42022 (opublikowanym 20 lipca 2000 r.).
Przedstawione poniżej przykłady mają na celu zilustrowanie szczególnych przypadków według wynalazku.
Otrzymywanie związków będących przedmiotem tego wynalazku pokazano na Schematach 1-4.
Na Schemacie 1 zilustrowano syntezę związków będących przedmiotem tego wynalazku. W etapie 1, kwas jest nitrowany przy zastosowaniu standardowych warunków, korzystnie, dymiącego kwasu azotowego w H2SO4. W etapie 2, anilina jest otrzymywana poprzez zastąpienie fluoru NH4OH w temperaturze pokojowej i w wodzie, a następnie poprzez delikatne zakwaszenie przy użyciu kwasu mineralnego do pH bliskiego 0. W etapie 3, ester jest otrzymany w wyniku standardowych metod obejmujących, lecz nie ograniczonych do, Estryfikację Fishera (MeOH, H2SO4) oraz reakcję z TMSCHN2 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak PhMe/MeOH lub THF/MeOH. W etapie 4, pochodna dianilinowa jest otrzymywana poprzez ogrzanie (60 do 200°C) estru z nadmiarem odpowiedniej aniliny rozcieńczonej w rozpuszczalniku organicznym, takim jak ksylen. Na przykład, kiedy R1 = Me i R2 = H, preferowaną metodą jest mieszanie estru z 10 równoważnikami aniliny w ksylenie z ogrzewaniem pod chłodnicą zwrotną, aż do zakończenia reakcji. W etapie 5, nitro-aren jest zredukowany do diaminy w standardowych warunkach redukcji, włączając, lecz bez ograniczenia do H2 oraz Pd/C lub Pd(OH)2/C lub Niklu Raneya w rozpuszczalniku organicznym, takim jak EtOH lub THF, Fe w AcOH, Zn w AcOH lub Zn, NH4CI (aq) w MeOH. W etapie 6, diamina jest poddawana cyklizacji poprzez ogrzewanie z kwasem mrówkowym rozcieńczonym lub octanem formamidyny w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak EtOH. Alternatywnie, kiedy R1 lub R2 nie jest pierścieniem, nitro-aren może być przekształcony bezpośrednio w benzoimidazol w etapie 7 poprzez ogrzewanie w kwasie mrówkowym z Pd(OH)2/C lub z innym źródłem palladu, jak Pd/C. W etapie 8, halogenek może zostać wprowadzony przy użyciu standardowych procedur, włączając bez ograniczenia do NBS lub NCS oraz pTsOH w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF i MeOH. W etapie 9, benzoimidazol jest alkilowany, co daje prawie równą mieszaninę produktów N1 oraz N3, które są rozdzielone przy użyciu standardowych technik, włączając, na przykład chromatografię i rozcieranie na proszek w określonym rozpuszczalniku organicznym. Alkilowanie jest wykonywane przy użyciu środka alkilującego, takiego jak halogenek alkilowy oraz zasada, taka jak NaH lub K2CO3 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF lub THF w temperaturach mieszczących się w zakresie od 0 do 80°C. R7 może zostać zmodyfikowany przy zastosowaniu różnych metod syntetycznych znanych w dziedzinie, jak przedstawiono przykładami poniżej.
PL 233 493 B1
W etapie 10, ester jest hydrolizowany przy zastosowaniu standardowych metod zmydlania. Kwas jest przekształcany w pożądany hydroksamat w etapie 11 przy użyciu standardowych metod sprzęgania, włączając, lecz bez ograniczania do EDCI, HOBt lub PyBOP oraz odpowiednią hydroksyloaminę w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, THF lub chlorek metylenu.
Schemat 2 ilustruje przykład, w którym podstawnik R8 znajduje się na anilinie przed procedurą sprzęgania z nitroestrem. Opis reakcji jest dokładnie taki jak na Schemacie 1, z tym wyjątkiem, że nie istnieje potrzeba wprowadzania R8, gdyż jest on obecny w anilinie od początku.
W Schemacie 3 zilustrowano otrzymywanie N3 pochodnej alkiloaminobenzoimidazolowej N3. W etapie 1, terminalny alken N3 alkilowanego hydroksymatu benzoimidazolu jest dihydroksylowany przy użyciu odpowiedniego utleniacza, takiego jak OsO4 w odpowiednim rozpuszczalniku lub w KMnO4 lub I2, AgOAc, AcOH, wodzie. Diol jest następnie utleniany w etapie 2 przez NaIO4 lub Pb(OAc)4 w odpowiedniej mieszaninie dwufazowej, co daje aldehyd. Alternatywnie (etap 3), alken może być bezpośrednio przekształcony w aldehyd przy użyciu standardowych metod włączając, lecz bez ograniczania ozon/Me2S, NaIO4/OsO4 lub KMnO4. W etapie 4, amina jest otrzymywana w wyniku redukcyjnej aminacji przy użyciu standardowych metod, takich jak Na(CN)BHs, Na(OAc)sBH, NMe4BH(OAc)3 z lub bez AcOH i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, acetonitryl lub THF. Korzystną redukcją aminacyjną jest potraktowanie aldehydu aminą, Me4NBH(OAc)3 i kwasem octowym w MeCN w temperaturze pokojowej.
Schemat 4 ilustruje otrzymywanie związków będących przedmiotem tego wynalazku, kiedy W jest heterocyklem. W etapie 1, ester metylowy jest przekształcany w hydrazyd poprzez mieszanie z hydrazyną w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak EtOH w temperaturach od 50 do 100°C. Pożądana pochodna heterocyklowa jest następnie otrzymywana poprzez cyklizację z odpowiednim reagentem. W przypadku oksadiazolu 21 hydrazyd jest traktowany ortomrówczanem, takim jak ortomrówczan trójetylowy oraz katalizatorem kwasowym, takim jak pTsOH w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak EtOH we wzrastających temperaturach (50-100°C). W przypadku hydroksyoksadiazolu 22, hydrazyd może być cyklizowany fosgenem lub równoważnikiem fosgenu, takim jak trójfosgen lub karbonylodiimidazol w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen w temperaturach mieszczących się w zakresie od 50 do 120°C. Merkaptooksadiazol 23 może zostać otrzymany w reakcji disiarczku węgla oraz zasady, takiej jak KOH w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak EtOH we wzrastających temperaturach (50-100°C). Aminooksadiazol 24 może zostać otrzymany w reakcji z BrCN oraz zasadą, taką jak NaHCO3, w odpowiednim systemie dwufazowych rozpuszczalników, takich jak dioksan i woda, w temperaturze pokojowej. Ostatecznie, podstawiony aminooksadiazol 25 może zostać otrzymany kolejno poprzez reakcję hydrazydu z odpowiednim izotiocyjanianem w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF lub THF w temperaturach mieszczących się w zakresie od 25 do 100°C. Intermediat może zostać wyizolowany lub cyklizowany bezpośrednio poprzez potraktowanie EDCI lub innym karbodiimidem w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF lub DMF, w temperaturach mieszczących się w zakresie od temperatury pokojowej do 80°C.
Na Schemacie 5 zilustrowano otrzymywanie pochodnych ketobenzoimidazoli. W etapie 1, ester metylowy jest przekształcany w alkohol benzylowy przy zastosowaniu standardowych metod redukcji, najkorzystniej jeśli LAH w THF w 0°C lub NaBH4 w EtOH : THF w temperaturze pokojowej. Utlenianie do aldehydu może zostać przeprowadzone w etapie 2 przy użyciu MnO2 w acetonie : THF w 50°C. W etapie 3, reagent organometaliczny, taki jak odczynnik organolitowy oraz odczynnik Grignarda mogą zostać dodane do aldehydu w THF w niskiej temperaturze (np. -78°C), co daje podstawiony alkohol benzylowy. Pochodne keto mogą zostać otrzymane w etapie 4 poprzez utlenienie alkoholu benzylowego w standardowych warunkach, takich jak utlenienie Swerna lub Dess-Martina.
Związki będące przedmiotem tego wynalazku mogą posiadać asymetryczne atomy węgla. Mieszaniny diastereoizomeryczne mogą zostać rozdzielone na poszczególne diastereoizomery poprzez wykorzystanie ich różnic we właściwościach fizykochemicznych przy zastosowaniu metod znanych specjaliście dziedzinie, na przykład przez chromatografię lub krystalizację frakcyjną. Enancjomery mogą zostać rozdzielone poprzez przekształcenie mieszaniny enancjomerycznej w mieszaninę diastereoizomeryczną przy zastosowaniu odpowiedniego optycznie aktywnego związku (np. alkoholu), rozdziale diastereoizomerów i przekształceniu (np. poprzez hydrolizę) poszczególnych diastereoizomerów w odpowiednie czyste enancjomery. Ujawnione związki mogą występować w postaci izomerów, włączając mieszaniny diastereoizomeryczne oraz czyste enancjomery.
Aktywność związków będących przedmiotem tego wynalazku może zostać określona przy zastosowaniu następującej procedury. N-końcowo znakowana 6 His, konstytutywnie aktywna MEK 1 (2-393)
PL 233 493 Β1 jest ekspresjowana w E. coli i białko jest oczyszczane przy użyciu konwencjonalnych metod (Ahn et al., Science 1994, 265, 966-970). Aktywność MEK 1 została oszacowana poprzez pomiar włączenia γ-33Ρ-fosforanu ζγ-33Ρ-ΑΤΡ do znakowanej His na N-końcu ERK2, która jest ekspresjonowana w E. coli i jest oczyszczona przy użyciu konwencjonalnych metod w obecności MEK 1. Analiza została przeprowadzona na 96-studzienkowych płytkach polipropylenowych. Mieszanina inkubacyjna (100 μΙ) składała się z 25 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM MgCb, 5 mM β-glicerolofosforanu, 100 μΜ Na-ortowanadanu, 5 mM DTT, 5 nM MEK 1 oraz 1 μΜ ERK2. Inhibitory zostały zawieszone w DMSO, a następnie wszystkie reakcje, włączając kontrolę, zostały przeprowadzone przy końcowym stężeniu 1% DMSO. Reakcje były inicjowane poprzez dodanie 10 μΜ ATP (z 0,5 μθί y-33P-ATP/studzienkę) i inkubowane w temperaturze otoczenia przez 45 minut. Następnie, dodawano równą objętość 25% TCA, w celu zatrzymania reakcji i wytrącenia białek. Strącone białka pułapkowano na płytkach filtrujących B z włókna szklanego a nadmiar oznakowanego ATP odmyto przy użyciu zbieracza Tomtec MACH III. Płytki pozostawiono do wysuszenia na powietrzu przed dodaniem 30 μΙ/studzienkę Packard Microscint 20, a następnie wartości z płytek zostały odczytane przy użyciu Packard TopCount. W tej analizie, związki według wynalazku wykazywały IC50 mniejsze niż 50 mikromolowe.
Następujące związki stanowią przykład związków o takiej aktywności.
Związek #
8n
llb
lic
Up
18i
29c
29i
29s
29t
29bb
29111
29mmm
Podawanie związków według niniejszego wynalazku (tutaj i później opisany jako „aktywny związek(-i)”) może być wykonane każdą metodą, która umożliwia dostarczenie związków w miejsce ich działania. Metody te obejmują drogi doustne, drogi podawania do wewnątrz dwunastnicy, wstrzyknięcie pozajelitowe (obejmujące dożylne, podskórne, domięśniowe, donaczyniowe i infuzję) miejscowe i podawanie doodbytnicze.
Ilość podanego związku aktywnego będzie zależeć od osobnika, który jest poddany leczeniu, nasilenia przebiegu choroby czy stanu zdrowia, częstotliwości podawania, dyspozycji związku oraz uznania przepisującego lekarza. Jednakże, skuteczna dawka mieści się w zakresie od 0,001 do 100 mg na kilogram masy ciała na dzień, korzystnie 1 do 35 mg/kg/dzień, w pojedynczej lub w podzielonych dawkach. W przypadku człowieka o wadze 70 kg, będzie ona wynosić 0,05 do 7 g/dzień, korzystnie 0,05 do 2,5 g/dzień. W niektórych przypadkach, poziomy dawkowania poniżej niższej granicy w wyżej wymienionym zakresie mogą być więcej niż wystarczające, natomiast w innych przypadkach jeszcze większe dawki mogą zostać użyte bez powodowania żadnych szkodliwych efektów ubocznych, pod warunkiem, że te większe dawki są najpierw podzielone na wiele mniejszych dawek do podawania w przeciągu dnia.
Środek aktywny może zostać podany jako jedyna terapia lub może występować razem z jednym lub większą ilością innych związków przeciwnowotworowych, na przykład tych wybranych spośród, na przykład inhibitorów mitozy, na przykład winblastyny; środków alkilujących, na przykład cis-platyny, karboplatyny oraz cyklofosfamidu; anty metabolitów, na przykład 5-fluorouracylu, arabinozydu cytozynowego oraz hydroksymocznika, bądź, na przykład, jednego z preferowanych antymetabolitów ujawnionych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 239362, takich jak kwas N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-metylo-4-oksochinazolin-6-ylometylo)-N-metyloamino]-2-tenoilo)-L-glutaminowy; inhibitorów czynnika wzro
PL 233 493 B1 stu; inhibitorów cyklu komórkowego; wtrąconych antybiotyków, na przykład adriamycyna oraz bleomycyna; enzymów, na przykład interferonu; oraz antyhormonów, na przykład antyestrogenów takich jak NolvadexTM (tamoksyfen) lub, na przykład antyandrogenów, takich jak Casodex™ (4’-cyjano-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylo-3’-(trifluorometylo)-propionoanilid). Takie leczenie skojarzone może zostać osiągnięte na drodze równoczesnego, sekwencyjnego lub osobnego dawkowania poszczególnych składników leczniczych.
Kompozycja farmaceutyczna może, na przykład być w postaci odpowiedniej do podawania doustnego w postaci tabletek, kapsułek, pigułek, proszku, substancji nieustannie podawanej (uwalnianej), roztworu, zawiesiny, do wstrzyknięcia pozajelitowego jako sterylny roztwór, zawiesiny lub emulsji, do podawania miejscowego jako maść lub krem lub do podawania doodbytniczego w postaci czopków. Kompozycja farmaceutyczna może być w postaci jednostkowych dawek do pojedynczego podania precyzyjnej dawki. W skład kompozycji farmaceutycznej będzie wchodziła konwencjonalna substancja transportująca lub zaróbka oraz związek według wynalazku w postaci aktywnego składnika. Dodatkowo, zawarte mogą być inne środki medyczne lub farmaceutyczne, substancje transportujące, środki wspomagające, itp.
Przykładowe postacie do podawania pozajelitowego obejmują roztwory oraz zawiesiny związków aktywnych w sterylnych roztworach wodnych, na przykład, wodny glikol propylenowy lub roztwory dekstrozy. Takie postacie dawkowania mogą być, w razie konieczności odpowiednio buforowane.
W skład odpowiednich nośników farmaceutycznych wchodzą inertne rozcieńczalniki lub wypełniacze, woda i różne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycja farmaceutyczna może, jeśli to potrzebne, zawierać dodatkowe składniki, takie jak aromatyzatory, substancje wiążące, zaróbki i podobne. Zatem, do podawania doustnego mogą zostać użyte tabletki zawierające różne zaróbki, takie jak kwas cytrynowy, razem z innymi dezintegratami, takimi jak skrobia, kwas alginowy lub pewne kompleksy krzemianów oraz środki wiążące, takie jak sacharoza, żelatyna i akacja. Dodatkowo w produkcji tabletek są często używane laurylosiarczan sodu oraz talk. Mogą być także użyte kompozycje stałe podobnego typu w miękkich lub twardych wypełnionych kapsułkach żelowych. Dlatego korzystne materiały obejmują laktozę lub cukier mlekowy oraz glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. W przypadku, gdy zawiesiny wodne lub eliksiry są niezbędne do podawania doustnego, wtedy związek aktywny może być połączony z różnymi środkami słodzącymi lub aromatyzującymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami oraz, jeśli potrzebne, środkami emulsyfikującymi lub środkami do redukcji zawiesin, razem z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna lub ich kombinacja.
Metody otrzymywania różnych kompozycji farmaceutycznych o specyficznej ilości związku aktywnego są znane lub będą oczywiste dla specjalisty w dziedzinie. Zobacz, na przykład Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., wydanie 15-te (1975).
Przykłady i metody otrzymywania przedstawione poniżej ilustrują przykłady związków będących przedmiotem tego wynalazku oraz metody otrzymywania tych związków. W przedstawionych przykładach, cząsteczki z pojedynczym centrum chiralności, jeśli nie zaznaczono inaczej, występują w postaci mieszanin racemicznych. Te cząsteczki, które posiadają dwa lub więcej centrów chiralności, jeśli nie zaznaczono inaczej, występują jako mieszaniny racemiczne diastereoizomerów. Pojedyncze enancjomery/diastereoizomery mogą zostać otrzymane metodami znanymi specjaliście w dziedzinie.
Wynalazek ponadto zilustrowano za pomocą następujących przykładów.
Materiały wyjściowe oraz różne produkty przejściowe mogą zostać nabyte ze źródeł komercyjnych, otrzymane z handlowo dostępnych związków organicznych lub otrzymane przy użyciu dobrze znanych metod syntetycznych.
Reprezentatywne przykłady metod otrzymywania związków przejściowych według wynalazku przedstawiono poniżej.
PL 233 493 Β1
Przykłady
Przykład 1
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylofenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11 a)
Etap A: Kwas 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoesowy 2
Wokrągłodennej, trójszyjnej kolbie o pojemności 3 litrów umieszczono 125 ml H2SO4. Następnie dodano dymiący kwas azotowy (8,4 ml, 199 mmol) i mieszaninę delikatnie mieszano. Dodano kwas 2,3,4-trifluorobenzoesowy 1 (25 g, 142 mmol) w 5 g porcjach w przeciągu 90 minut. Ciemnobrązowożółty roztwór mieszano przez 60 minut, w czasie których reakcja przebiegła całkowicie. Mieszanina reakcyjna została wylana na 1 litr mieszaniny lód : woda i ekstrahowana eterem dietylowym (3 x600 ml). Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (MgSCM) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało żółty osad. Osad został zawieszony w heksanie i był mieszany przez 30 minut, po czym został przefiltrowany, co dało 29 g (92%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółtawego osadu: MS APCI (-) m/z 220 (M-1) zaobserwowano.
Etap B: Kwas 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowy 3
Roztwór wodorotlenku amonu (~30% w wodzie) (35 ml, 271 mmol) został dodany do roztworu kwasu 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoesowego 2 (15 g, 67,8 mmol) w 30 ml wody w temperaturze 0°C, a mieszanina była mieszana. Po zakończeniu dodawania wodorotlenku amonu, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury pokojowej i cały czas mieszana. Po 2,5 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do 0°C, a następnie ostrożnie dodawano stężony HCI, dopóki pH mieszaniny reakcyjnej nie osiągnęło wartości bliskiej 0. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą (30 ml), a następnie była ekstrahowana eterem dietylowym (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (MgSCM) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 14 g (95%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (-) m/z 217 (M-1) zaobserwowano.
Etap C: Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4
M roztwór TMS diazometanu w heksanie (6,88 ml, 13,75 mmol) został dodany do zawiesiny kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 3 (2,00 g, 9,17 mmol) w 25 ml mieszaniny 4:1 THF : MeOH w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury pokojowej. Po upływie 0,5 h, nadmiar TMS diazometanu został zlikwidowany przez ostrożne dodanie kwasu octowego. Następnie mieszanina reakcyjna została zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszona w próżni, co dało 1,95 g (92%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (-) m/z 231 (M-1) zaobserwowano.
Etap D: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-toluiloaminobenzoesowego 5a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (12,0 g, 51,7 mmol) został zawieszony w ksylenie (60 ml), a następnie dodano orfo-toluidynę (55,2 ml, 517 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana i ogrzewana pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 36 godzinach mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, następnie została rozcieńczona eterem dietylowym i przemyta 10% wodnym roztworem HCI. Fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym. Połączone ekstrakty organiczne zostały zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przefiltrowano przez żel krzemionkowy w lejku ze spiekiem, przemywając chlorkiem metylenu. Otrzymano trzy frakcje. Pierwsza (2 litry) była prawie czysta, co oceniono przy użyciu HPLC. Druga (1 litr) i trzecia (1 litr) frakcja były tylko częściowo czyste. Pierwsza frakcja została zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem i roztarta na proszek w eterze dietylowym, co dało 11,2 g (68%) czystego, pożądanego produktu w postaci jasnożółtego osadu: MS APCI (-) m/z 318 (M-1) zaobserwowano.
PL 233 493 Β1
Etap E: Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-o-toluiloamino-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7a
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-toluiloaminobenzoesowego 5a (1,57 g, 4,92 mmol), kwasu mrówkowego (25 ml, 26,5 mmol) i 20% Pd(OH)2/C (1,57 g, 2,95 mmol) w 25 ml EtOH były ogrzewane i mieszane w temperaturze 95°C. Po 16 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie dodano 0,5 g 20% Pd(OH)2/C i 10 ml kwasu mrówkowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano w temperaturze 95°C. Po 16 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie przefiltrowana przez Celite przemywany EtOH. Filtrat był zatężany pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do momentu wytrącenia pożądanego produktu. Pożądany produkt został zebrany przez filtrację. Filtrat został ponownie zatężony, aż do momentu wytrącenia się większej ilości pożądanego produktu. Produkt został zebrany przez filtrację. Wielokrotnie powtarzano zatężanie EtOH, a następnie filtrację produktu. Uzyskano 1,09 g (74%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (+) m/z 300 (M+1) zaobserwowano; MS APCI (-) m/z 298 (M-1) zaobserwowano. Etap F: Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylofenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8a
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-o-toluiloamino-1/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7a (2,00 g, 6,68 mmol) został zawieszony w mieszaninie 1:1 THF : MeOH (60 ml) i schłodzony do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Następnie dodano roztwór NBS (1,20 g, 6,75 mmol) w 1:1 THF/MeOH (5 ml) oraz roztwór w MeOH (5 ml) TSOH H2O (1,9 g, 10,0 mmol). Po 30 minutach, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury 0°C, a następnie po 1 h ogrzana do temperatury pokojowej. Po 16 h, do mieszaniny reakcyjnej dodano więcej NBS (0,12 g, 0,67 mmol), a całość mieszano przez kolejne 3 h. Reakcja została zatrzymana przez dodanie roztworu 10% N32S2O4. Po 30 minutach, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą i octanem etylu, a następnie fazy zostały rozdzielone. Faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany osad został roztarty na proszek w chlorku metylenu, co dało 2,00 g (79%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (+) m/z 380, 378 (M+1 Br szerokie pasmo) zaobserwowano.
Etap G: Kwas 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylofenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10a
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylofenyloamino)-1/7-benzoimidazolo-5-karboksylowy 8a (63 mg, 0,167 mmol) został zawieszony w MeOH (1,5 ml), a następnie dodano 20% NaOH (400 μΙ). Po 16 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury 0°C i wkroplono 1 N roztwór HCI, aż do uzyskania pH 2 do 3. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu i wodą, a fazy rozdzielono. Faza organiczna została przemyta solanką, wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 58 mg (95%) pożądanego produktu: MS APCI (+) m/z 366, 364 (M+1 Br pasmo) zaobserwowano; MS APCI (-) m/z 364, 362 (M-1 Br szerokie pasmo) zaobserwowano.
Etap H: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylofenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11a
Kwas 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylofenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10a (48 mg, 0,132 mmol) został rozpuszczony w mieszaninie 1:1 THF : chlorek metylenu (1 ml), a następnie dodano zasadę Hunigsa (0,23 μΙ, 1,32 mmol) oraz PyBOP (82 mg, 0,158 mmol). Po kilku minutach, dodano chlorowodorek cyklopropylometylo hydroksyloaminy (20 mg, 0,158 mmol) (WO 0042022). Po zakończeniu reakcji, mieszanina została podzielona pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór NaHCCh. Fazy zostały oddzielone a faza organiczna została przemyta nasyconym roztworem NaHCCh i solanką. Faza organiczna została wysuszona (Na2SC>4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu przy użyciu FCC (elucja mieszaniną 20:1 chlorek metylenu : MeOH), wyizolowano 25 mg (45%) czystego, pożądanego produktu: MS ESI (+) m/z 435, 433 (M+1 Br pasmo) zaobserwowano; MS ESI (-) m/z 433, 431 (M-1 Br pasmo) zaobserwowano; 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.36 (m, 1H), 3.70 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.86 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.13 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCh) - 134.05 (s).
Przykład 2
PL 233 493 Β1
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (27a) Etap A: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenyloaminobenzoesowego 26a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (23,48 g, 101,1 mmol), produkt z Przykładu 1, Etap C, został zawieszony w ksylenie (125 ml), a następnie dodano anilinę (92 ml, 1011 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana w temperaturze 125°C przez 16 godzin w atmosferze N2. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, co spowodowało wytrącenie osadu z roztworu. Osady zostały zebrane przez filtrację, a następnie przemyte ksylenem i eterem dietylowym. Uzyskano 22,22 g (72,78 mmol) żółtego osadu, który był czystym pożądanym produktem. Filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, ponownie rozpuszczony w chlorku metylenu i przepuszczony przez zestaw z żelem krzemionkowym wymywanym chlorkiem metylenu. Pożądane frakcje zostały zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało brązowy osad, który został roztarty na proszek w eterze dietylowym dając 5,47 g (17,91 mmol) żółtego osadu, który był czystym, pożądanym produktem. Sumaryczna wydajność połączonych produktów 27,69 g (90%). MS APCI (-) m/z 304 (M-1) zaobserwowano.
Etap B: Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 27a
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenyloaminobenzoesowego 26a (16,70 g, 54,71 mmol), kwasu mrówkowego (250 ml, 6,63 mol) i 20% Pd(OH)2/C (9,00 g, 16,91 mmol) w etanolu (250 ml) były mieszane w temperaturze 40°C przez 2 godziny w atmosferze N2, a następnie w temperaturze 95°C przez 16 godzin. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie przefiltrowana przez Celite przemywany octanem etylu. Filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało żółty osad. Osad był roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało 13,47 g (86%) pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu. MS APCI (+) m/z 286 (M+1) zaobserwowano; MS APCI (-) m/z 284 (M-1) zaobserwowano.
Przykład 3
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8b)
Etap A: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 28a
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3/-/-benzoimidazolo-5-karboksylowego 27a (4,99 g, 17,51 mmol) został rozpuszczony w /V,/V-dimetyloformamidzie (275 ml). Następnie dodano /V-bromoimid kwasu bursztynowego (3,15 g, 17,70 mmol) w postaci stałej, a mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i atmosferze N2. Po 30 minutach, reakcja została przerwana przez dodanie wodnego, nasyconego roztworu wodorosiarczanu sodowego. Mieszanina reakcyjna została następnie przeniesiona do rozdzielacza, rozcieńczona wodą i octanem etylu, a następnie fazy zostały rozdzielone. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały przemyte trzy razy wodą, raz solanką, a następnie wysuszone (Na2SC>4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 6,38 g (100%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu. MS ESI (+) m/z 364, 366 (M+ Br pasmo) zaobserwowano.
Etap B: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromofenyloamino)-7-fluoro-3/-/-benzoimidazolo-5-karboksylowego 28a (6,38 g, 17,51 mmol) rozpuszczono w /V,/V-dimetyloformamidzie (275 ml). Następnie do mieszaniny dodano /V-chloroimid kwasu bursztynowego (2,36 g, 17,70 mmol) w postaci stałej, a mieszanina reakcyjna była mieszana w temperaturze pokojowej w atmosferze N2, aż do zakończenia reakcji (5-6 dni). Reakcja została zatrzymana przez dodanie nasyconego, wodnego roztworu wodorosiarczanu sodowego, co spowodowało utworzenie zawiesiny. Powstałe osady zostały zebrane przez filtrację, przemyte wodą i eterem dietylowym, a następnie wysuszone i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 6,07 g (87%) czystego, pożądanego produktu w postaci beżowego osadu. MS ESI (+) m/z 398, 400 (M+ Br pasmo) zaobserwowano.
PL 233 493 Β1
Przykład 4
Ester metylowy kwasu 6-(2,4-dichlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8c)
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 27a (1,00 g, 3,51 mmol) został zawieszony w mieszaninie 1:1 tetrahydrofuran/metanol (20 ml) i schłodzony do temperatury -78°C w atmosferze N2. Następnie dodano TSOH H2O (3,00 g, 10,50 mmol) oraz /V-chloroimid kwasu bursztynowego (0,95 g, 7,08 mmol). Po 10 minutach, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury 0°C, co dało roztwór, a następnie 30 minut później ogrzana do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 16 godzin, reakcja przebiegła do końca. Reakcja została zatrzymana przez dodanie nasyconego, wodnego roztworu wodorosiarczanu sodowego, a następnie rozcieńczona wodą i octanem etylu, po czym fazy zostały rozdzielone. Faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały przemyte solanką, wysuszone (Na2SC>4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały osad został roztarty na proszek w chlorku metylenu, co dało biały osad, który został zebrany przez filtrację, co dało 1,05 g (85%) czystego, pożądanego produktu. MS ESI (+) m/z 355, 357 (M+ Cl pasmo) zaobserwowano.
Przykład 5 ck ,οα-ι-ι
\=N
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-fluorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8d)
Etap A: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-fluoro-fenyloamino)-5-nitrobenzoesowego 5b
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (1,50 g, 6,46 mmol) został zawieszony w ksylenie (7,5 ml), a następnie dodano 2-fluorofenyloaminę (6,24 ml, 64,6 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 140°C w atmosferze N2. Po mieszaniu przez 6 dni, reakcja przebiegła do końca. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i rozcieńczona chlorkiem metylenu, a następnie została przepuszczona przez zestaw z żelem krzemionkowym wymywanym chlorkiem metylenu (1 L), co dało pomarańczowy filtrat. Filtrat został zatężony do sucha i roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało jasnożółty osad. Operacja rozcierania na proszek została powtórzona. Żółty osad został zebrany, co dało 1,08 g (52%) czystego, pożądanego produktu. Odnotowano MS APCI (-) m/z 322 (M-1).
Etap B: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-fluorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8d
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-fluorofenyloamino)-5-nitrobenzoesowego 5b został przekształcony poprzez procedury redukcji/cyklizacji i bromowania opisane wcześniej, co dało pożądany produkt. MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Przykład 6
Ester metylowy kwasu 6-(4-chloro-2-metylofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8e)
PL 233 493 Β1
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-o-toluiloamino-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7a został przekształcony według wcześniej opisanej procedury bromowania, z tym wyjątkiem, że /V-chloroimid kwasu bursztynowego został użyty zamiast /V-bromoimidu kwasu bursztynowego, co dało pożądany produkt. MS ESI (+) m/z 334, 336 (M+, Cl pasmo) zaobserwowano.
Przykład 7
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(2-metylo-4-trifluorometoksyfenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8j)
Etap A. Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-metylo-4-trifluorometoksyfenyloamino)-5-nitrobenzoesowego 12a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (0,50 g, 2,15 mmol) został zawieszony w ksylenie (3 ml), a następnie dodano 2-metylo-4-trifluorometoksyfenyloaminę (1,00 g, 5,23 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 140°C w atmosferze N2. Po mieszaniu przez 7 dni, w skład mieszaniny reakcyjnej wchodziły substraty wyjściowe oraz produkt. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej. Mieszanina reakcyjna została przeniesiona do rozdzielacza i dodano eter dietylowy oraz 10% wodny HCI, a następnie fazy zostały rozdzielone. Faza wodna została ekstrahowana trzema porcjami eteru dietylowego. Połączone fazy w eterze dietylowym zostały wysuszone (MgSCM) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość została ponownie rozpuszczona w chlorku metylenu i przepuszczona przez zestaw z żelem krzemionkowym wymywanym chlorkiem metylenu. Filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało jasnożółty osad. Osad został przemyty eterem dietylowym a filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość została oczyszczona przy użyciu FCC (elucja 100% chlorkiem metylenu), co dało 0,39 g (45%) pożądanego, czystego produktu w postaci żółtego osadu. MS APCI (-) m/z 402 (M-1) zaobserwowano.
Etap B. Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(2-metylo-4-trifluorometoksyfenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8f
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-metylo-4-trifluorometoksyfenyloamino)-5-nitrobenzoesowego 12a został przekształcony w wyniku opisanych wcześniej procedur redukcji/cyklizacji, co dało pożądany produkt. MS APCI (+) m/z 384 (M+1) zaobserwowano; MS APCI (-) m/z 382 (M-1) zaobserwowano.
Przykład 8 Otrzymywanie hydroksyloamin
Hydroksyloaminy użyteczne do syntezy związków w niniejszym wynalazku mogą zostać otrzymane w następujący sposób.
(i) O-(2-Metoksyetylo)-hydroksyloamina
Etap A: 2-(2-Metoksyetoksy)-izoindolo-1,3-dion
DEAD (10 ml, 63 mmol) dodano do mieszaniny 2-metoksyetanolu (5,0 ml, 63 mmol), PPtb (17 g, 63 mmol) oraz N-hydroksyftalimidu (10 g, 62 mmol) w THF (170 ml). Powstały pomarańczowy roztwór był mieszany przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna została zatężona w próżni a osad został odfiltrowany i przemyty CHCI3. Filtrat został ponownie zatężony a osad został odfiltrowany i przemyty CHCh. Proces ten był powtarzany do czasu, dopóki nie pojawiał się osad. Końcowy, żółtawy osad został wykrystalizowany z EtOH, co dało pożądany produkt (7,7 g, 55 %).
Etap B: O-(2-Metoksyetylo)-hydroksyloamina
Do roztworu 2-(2-metoksyetoksy)-izoindolo-1,3-dionu (7,7 g, 35 mmol) w CH2CI2 (30 ml) w temperaturze pokojowej została dodana metylohydrazyna (2,0 ml, 36 mmol). Powstały roztwór był mieszany przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Biały osad został odfiltrowany. Rozpuszczalnik został ostrożnie oddestylowany pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie zatężona pozostałość została przedestylowana w próżni (20 tor, 57-58°C), co dało pożądany produkt (2,2 g, 68%).
(ii) Następujące hydroksyloaminy zostały otrzymane jak opisano powyżej i przy zastosowaniu odpowiednich alkoholi. Intermediaty izoindolo-1,3-dionu zostały oczyszczone przy użyciu chromatografii typu flesh.
PL 233 493 Β1
oczyszczania.
0-(2-lzobutoksyetylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez
_NH2
O 0-(2-Pirolidyn-1-yloetylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
_NH2
O O-(2-Piperydyn-1 -yloetylo)-hydroksyloamina została oczyszczona przez destylację metodą Kugelrohr (temperatura komory 140°C, 1 tor).
O 0-(2-Metylosulfanyloetylo)-hydroksyloamina została oczyszczona przez destylację próżniową (76-78°C, 20 tor).
Ph O 0-(2-Fenylosulfanyloetylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
,NH2
S O 0-(3-Metylosulfanylopropylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
(iii) Następujące hydroksyloaminy zostały otrzymane z odpowiednich izoindolo-1,3-dionów przez utlenienie z użyciem oksonu (Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287), a następnie odblokowane jak opisano powyżej.
OO
Js _NH2
O 0-(2-Metanosulfonyloetylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
CL,O
Rh o 0-(2-Benzenosulfonyloetylo)-hydroksyloamina została oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (1% MeOH w CH2CI2).
,NH2
A 0
O O 0-(3-Metanosulfonylopropylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
Ph_^_ /χ^ΝΗ2
S v O 0-(3-Fenylosulfanylopropylo)-hydroksyloamina została otrzymana z PhSCH2-CH2CH2Br i N-hydroksyftalimidu według procedury opisanej w patencie WO 0018790, a następnie odblokowana przy zastosowaniu procedury opisanej powyżej i użyta bezpośrednio bez oczyszczania. Ph^_xx^-^,NH2
S O
O O (iv) O-(3-Benzenosulfonylopropylo)-hydroksyloamina została otrzymana z powyższego izoindolo-1,3-dionu poprzez utlenienie z użyciem oksonu, a następnie deprotekcję jak opisano powyżej i oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (100% CH2CI2 do 2% MeOH w CH2CI2).
(v) Dichlorowodorek O-(2-morfolin-4-yloetylo)-hydroksyloaminy
Etap A: Bromowodorek O-(2-bromoetylo)-hydroksyloaminy
2-(2-Bromoetoksy)-izoindolo-1,3-dion został otrzymany z 1,2-dibromoetanu i N-hydroksyftalimidu jak opisano w WO 0018790, a następnie został poddany procedurze opisanej w J. Org. Chem. 1963, 28, 1604, co dało pożądany produkt.
Etap B: Ester tert-butylowy kwasu (2-bromoetoksy)-karbaminowego
Do roztworu bromowodorku 0-(2-bromoetylo)-hydroksyloaminy (100 mg, 0,45 mmol) oraz biswęglanu di-tert-butylowego (110 mg, 0,49 mmol) w CH2CI2 (1 ml) i w temperaturze pokojowej dodano EtaN (0,08 ml, 0,56 mmol). Powstała zawiesina była mieszana przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona EtOAc, przemyta 1 N wodnym HCI i solanką, a następnie wysuszona nad MgSCM, przefiltrowana, zatężona i oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (100% CH2CI2), co dało pożądany produkt (81 mg, 75%).
PL 233 493 Β1
Etap C: Ester tert-butylowy kwasu (2-morfolin-4-yloetoksy)-karbaminowego
Do roztworu estru terf-butylowego kwasu (2-bromoetoksy)-karbaminowego (252 mg, 1,05 mmol) w DMF (2 ml) w temperaturze pokojowej dodano morfolinę (0,14 ml, 1,6 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana przez 7 h w temperaturze 50°C. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona EtOAc, a następnie przemyta wodą. Faza organiczna została wysuszona nad MgSCU, przefiltrowana, zatężona i oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (2% MeOH w CH2CI2), co dało pożądany produkt (118 mg, 46%): MS APCI (+) m/z 247 zaobserwowano.
Etap D: Dichlorowodorek O-(2-morfolin-4-yloetylo)-hydroksyloaminy
Do roztworu estru terf-butylowego kwasu (2-morfolin-4-yloetoksy)-karbaminowego (118 mg, 0,48 mmol) w MeOH (1 ml) dodano 4 M dioksanowy roztwór HCI (2,4 ml, 9,60 mmol) w temperaturze pokojowej. Powstała mieszanina była mieszana przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu dodatkowego HCI (2,4 ml) i dalszym mieszaniu przez 4 h, mieszanina reakcyjna została zatężona w próżni, co dało żółty osad (82 mg, 78%).
(vi) Intermediaty izoindolo-1,3-dionu następujących hydroksyloamin zostały otrzymane z odpowiednich halogenków alkilowych i N-hydroksyftalimidu według procedury opisanej w J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 827-830. Izoindolo-1,3-diony zostały odblokowane według procedury opisanej powyżej: O-but-3-enylo-hydroksyloamina; 0-(tetrahydro-furan-2-ylometylo)-hydroksyloamina; 0-(3-metoksypropylo)-hydroksyloamina oraz 0-(3-benzyloksypropylo)-hydroksyloamina.
(vii) Następujące hydroksyloaminy zostały otrzymane jak opisano w WO 0206213: C-(2-winyloksyetylo)-hydroksyloamina; 2-aminooksy-2-metylopropan-1-ol; 1-aminooksy-2-metylopropan-2-ol; 3-aminooksypropan-1-ol oraz ester tert-butylowy kwasu (2-aminooksyetylo)-metylokarbaminowego.
Przykład 9
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11b)
Etap A: Ester metylowy kwasu 4-amino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluoro-5-nitrobenzoesowego 5b
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (2,00 g, 8,62 mmol) został zawieszony w ksylenie (15 ml), a następnie dodano 2-chloroanilinę (9,06 ml, 86,15 mmol). Mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury 140°C w atmosferze azotu. Po 6 dniach mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie rozcieńczona octanem etylu. Mieszanina reakcyjna została przemyta wodą, 10% roztworem HCI i solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSCM) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt został roztarty na proszek w eterze dietylowym, czynność powtarzano dwukrotnie, co dało 0,35 g (12%) czystego, pożądanego produktu w postaci brązowawego osadu.
Etap B: Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluorobenzoesowego 6a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluoro-5-nitrobenzoesowego 5b (0,30 g, 0,88 mmol) został zawieszony w AcOH (5 ml), a następnie dodano pył cynkowy (0,29 g, 4,42 mmol). Po 15 minutach reakcja przebiegła do końca. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu i przefiltrowana przez Celite. Filtrat został przemyty wodą, nasyconym NaHCOs, 10% K2CO3 i solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,13 g (48%) czystego, pożądanego produktu w postaci białawo-brązowej piany.
Etap C: Ester metylowy kwasu 6-(2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7b
Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluorobenzoesowego 6a (0,125 g, 0,404 mmol) został zawieszony w EtOH (2 ml), a następnie dodano octan formamidyny (63 mg, 0,605 mmol). Mieszanina reakcyjna była ogrzewana pod chłodnicą zwrotną. Po 16 godzinach mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i rozcieńczona octanem etylu. Faza organiczna została przemyta wodą, nasyconym NaHCOj, 10% K2CO3 i solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSCM) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,109 g (85%) czystego, pożądanego produktu.
PL 233 493 Β1
Etap D: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b
Ester metylowy kwasu 6-(2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3/-/-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7b (55 mg, 0,172 mmol) został rozpuszczony w 1:1 THF : MeOH (2 ml) i schłodzony do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Następnie dodano TSOH H2O (49 mg, 0,258 mmol) oraz NBS (31 mg, 0,174 mmol). Po 10 minutach mieszanina reakcyjna została ogrzana do 0°C, a 2 godziny później ogrzana do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach reakcja została przerwana przez dodanie 10% Na2S2Os i rozcieńczona octanem etylu i wodą. Fazy zostały rozdzielone, a faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (MgSCM) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt został roztarty na proszek w chlorku metylenu, co dało 58 mg (85%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu.
Etap E: Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10b
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3/-/-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b (58 mg, 0,146 mmol) został zawieszony w EtOH (2 ml), a następnie dodano 1 ml 2 N NaOH. Po 16 godzinach, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu, wodą i roztworem 10% HCI. Fazy zostały rozdzielone, a faza wodna została przemyta solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSCM) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztarcie na proszek w MeOH dało 22 mg (39%) czystego, pożądanego produktu.
Etap F: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11b)
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3/-/-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10b (22 mg, 0,057 mmol) został rozpuszczony w DMF (1 ml), a następnie dodano HOBt (9 mg, 0,062 mmol) oraz trójetyloaminę (18 μΙ, 0,132 mmol). Następnie dodano chlorowodorek cyklopropylometylo hydroksyloaminy (8 mg, 0,062 mmol) oraz EDCI (14 mg, 0,074 mmol). Po 16 godzinach mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu i wodą, a fazy zostały rozdzielone. Faza organiczna została przemyta nasyconym NH4CI, solanką, nasyconym NaHCCh, wodą i solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSCM) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 23 mg (89%) czystego, pożądanego produktu. MS APCI (+) m/z 455, 453 (M+ Br pasmo) zaobserwowano; MS APCI (-) m/z 453, 451 (M- Br pasmo) zaobserwowano; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11.69 (szerokie s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 3.63 (d, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.19 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) - 132.95 (s).
Następujące związki zostały otrzymane przy zastosowaniu metod opisanych w Przykładzie 1 i w Przykładzie 9 przy użyciu odpowiednich kwasów karboksylowych i odpowiednich hydroksyloamin:
Sg H u 8k H Ο'Νγ° fi i H J| Cl
F HN/ [I T
8h H - Y 81 H HO^o'Ny fi O H Cl Ίι Ί
HN \=N •^ci II hn Y V=N T II -1 \^CI
Si H (ΤαΎ ίι □ Η I N 8m H ^o'NY-0 ίι 1 H ,N^ Ii
HN]^ II HN \=N [1 T --<dcf3
8j / H Α,Ν 8n H ΗΟ^/-θ-Νγ 0 f- Cl Ii
HNff \=N
PL 233 493 Β1
Przykład 10
(2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (29c)
Etap A. Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metyl-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 9a oraz ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-1-metylo-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego
Roztwór estru metylowego kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b (150 mg, 0,38 mmol), jodometanu (28 μΙ, 0,45 mmol) i węglanu potasu (78 mg, 0,56 mmol) w dimetyloformamidzie (1,5 ml) mieszano w temperaturze 75°C przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconym, wodnym roztworem węglanu potasu (2x), solanką i wysuszono (Na2SC>4). Chromatografia kolumnowa typu flesh (20:1 chlorek metylenu/octan etylu) dała 56 mg (36%) bardziej ruchomego estru kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 9a w postaci białego osadu. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 133.5 (s). MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, Br pasmo) zaobserwowano. Wyizolowano także 54 mg (35%) estru metylowego kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-1-metylo-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego w postaci białego osadu. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 139.9 (s). MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap B. Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10c
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 9a (56 mg, 0,14 mmol) został rozpuszczony w 2:1 THF/woda (3 ml), a następnie dodano NaOH (0,55 ml, 1,0 M roztwór wodny, 0,55 mmol). Po mieszaniu przez 4 godziny, objętość mieszaniny reakcyjnej została zredukowana do jednej czwartej na wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozcieńczono 50 ml wody. Faza wodna została zakwaszona do pH 2 przez dodanie 1,0 M wodnego HCI i ekstrahowana 1:1 tetrahydrofuran/octan etylu (3x), wysuszona (Na2SC>4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 43 mg (79%) czystego kwasu karboksylowego w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 397, 398 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap C: (2-Winyloksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29a
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10c (2,00 g, 5,0 mmol), 0-(2-winyloksyetylo)-hydroksyloamina (0,776 g, 7,5 mmol), HOBt (0,88 g, 6,5 mmol), trójetyloamina (1,61 ml, 2,3 mmol) oraz EDCI (1,3 g, 6,5 mmol) zostały rozpuszczone w dimetyloformamidzie (52 ml) i mieszane w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu, przemyta wodą (3x), nasyconym roztworem węglanu potasu (2x), nasyconym roztworem chlorku amonu (2x), solanką, wysuszona (Na2SC>4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało białawy osad. Rozcieranie na proszek osadu w eterze dietylowym dało 2,18 g (90%) pożądanego produktu w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 483, 485 (M+ Br pasmo) zaobserwowano.
Etap D: (2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29c
Kwas chlorowodorowy (14 ml, 1,0 M roztwór wodny, 14 mmol) został dodany do zawiesiny (2-winyloksyetoksy)-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29a (2,18 g, 4,50 mmol) w etanolu (50 ml), a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Mieszanina reakcyjna została zatężona do sucha na wyparce rotacyjnej, a osad rozdzielono pomiędzy mieszaninę 3:1 octan etylu/tetrahydrofuran i nasycony roztwór węglanu potasu. Faza wodna była ekstrahowana mieszaniną 3:1 octan etylu/tetrahydrofuran (3x), połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SC>4), a następnie zatężono, co dało 2,11 g (100%) (2-hydroksyetoksy)-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 457, 459 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
PL 233 493 Β1 1H NMR (400 MHz, MeOH-ck) δ 8.26 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.49 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4) - 133.68 (s).
Przykład 11
Następujące związki zostały otrzymane przy zastosowaniu metod podobnych do tych, jak opisano w Przykładzie 10, przy użyciu estru metylowego 8b i odpowiednich substancji alkilujących (Etap A) oraz odpowiednich hydroksyloamin (Etap C):
29d H H Cl 29ff H r 0 Y h Ii 1 Cl Y
^N / \^N ^F Cl· π jl z^N/^ \=N |l ΈΓ
29e H χτΝγο H ? 29gg H ° Y H Cl
F Br CI-— £ T 1 /-ντΎ \^N 'Br
29f Γ ΖΓ H ^Νγ° H ? JL/l II Ί 29hh /0^0 Γ H Cl
N jr' \=N |l i *F ^Έγ Cl \=N 'Br
29g H 1 I T 29ii H .O^/^N.,0 H ,N Cl
\=N ”έγ Cl\^ jO \=N F
29h HO'''''''-'' # IZ I I 29jj H Y H
-N Y' XF Έγ i T ^Ν^γΥ ^N ^Br
29i CL· O— 1 P' XNH 1 -ÓH Cl 29kk H JU D H N Cl ^^Br
—n/5 \»°N ^'F Br ’Ν T
PL 233 493 Β1
29j S-OH 1 Ο-,ΝΗ V Cl zk/NH\X fΎ ΎΊ —N jT F Br \=N 2911 H 0 Y H ? /^NxvzA=n £ T £1 N T^F Br \=n
29k H HCk/x ,N.^O Y H 9' Ajy. Br ξ \=N 29mm Λ. Y/O pK q V u ci Ya. \=N
291 H H O. N.,0 0 T H ? Λύ Z-N^T^F ^Yr y 29nn Ο.Ρ H n, 0 Y H ? Υυ^-νΎυχ £ T £1 -N^yr ^^Br \^N
29m H ΗΟ./Χ .N^.0 Y H 9’ Δ·ύ ΛυΥΥ ^Yr \=N 29oo H PhxSx^sO'Ny° H Cl £ T £1 N/^F ^-''Έγ \=N
29n H hC'x/^· ,N^O ° Y H 9 £ τ 11 /V^NZXr F ^ Br / A. V=N 29pp H S ^O y u ci \=n
29o H ' HO. /-x .N.,0 Y H 9' ί τ 11 \ 7^f V_Z ^=N 29qq Ph.s/^O-YO H ci £ T £ Ί —N 7^F ^'-''Έγ \=N
29p H ^° Y H ?' ώύ λ-Υν0' F ΧχΟ 29rr H \ /-X ,Κ/Ο yy^^o y u ci °° AnA -N zyy ^=N
PL 233 493 Β1
PL 233 493 Β1
29v H HO./-. ,Ν.,0 0 Y H ? £ T ϊ 1 <C/ O \ 29xx H HO^N^O” C| £ Y £ Ί /-ΝΖγΧ|Ξ Br \^=N
29w H HO. ,N./O ° Y H ?’ £ T £ Ί \ /=\ 0~G / O / 29yy H HO...^^.N^O ° Y H 91 1JL ΪΤ Br F3C V=N
29x H /^„/hk/jO V^° Y H ? £ T I Ί \=N 29zz ΗΟ^γΗ c) Y^nyY ^Z^nZ/^F Br / \=N
29y H V^° Y H ? \ 1A Tl /Ύ^'· Br \=N 29aaa H HO—σΝγθΗ C| X τ xy /-hYyr ^ Br MeO—' \—N
29z H v 0 Y h 7 Λ-Ύ HOZ 29bbb H ΗΟ^σΝγΟΗ c[ zY^-Ν,γ. EtO—! \ζ=ν
29aa H V^° Y h 7 i T Tl /--NT^F ^^Br OH 29ccc H „ ^.0 V^° Y H ? /-N /rF 8r MeO—' V=;N
PL 233 493 Β1
Przykład 12
(2,3-Dihydroksypropoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (29hhh)
Do roztworu alliloksy-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29tt (20 mg, 0,04 mmol) w 0,50 ml 4:1 tetrahydrofuran/woda dodano OsO4 (41 μΙ, 0,054 M roztwór w i-BuOH, 0,002 mmol), a następnie NMO (7 mg, 0,06 mmol). Mieszaninę mieszano przez osiem godzin w temperaturze pokojowej, po którym to czasie analiza HPLC pokazała całkowite przereagowanie substratu. Roztwór następnie mieszano z nasyconym NaHSCM i rozcieńczono octanem etylu. Faza organiczna została wysuszona (Na2SO4). Oczyszczanie przy użyciu FCC (DCM -> 20:1 DCM/MeOH) dostarczyło 16 mg pożądanego produktu w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 487, 489 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Przykład 15
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 10 przy użyciu estru metylowego 8a i odpowiedniego środka alkilującego (Etap A) oraz odpowiedniej hydroksyloaminy (Etap C):
PL 233 493 Β1
Przykład 17
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 10 przy użyciu estru metylowego 8c odpowiedniego środka alkilującego (Etap A) oraz odpowiedniej hydroksyloaminy (Etap C):
lim
29kkk
Przykład 18
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 10 przy użyciu estru metylowego 8d odpowiedniego środka alkilującego (Etap A) oraz odpowiedniej hydroksyloaminy (Etap C):
Przykład 27
(2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11p)
Etap A: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11q
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b (0,25 g, 0,63 mmol) został rozpuszczony w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 2-bromometylotetrahydropiran (0,34 g, 1,88 mmol) oraz węglan potasu (0,26 g, 1,88 mmol), a całość mieszano w temperaturze 60°C przez 12 godzin w atmosferze N2.
PL 233 493 B1
Mieszanina reakcyjna została przelana do rozdzielacza, rozcieńczona octanem etylu i wodą, a fazy zostały rozdzielone. Faza w octanie etylu została przemyta wodą i solanką, wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały osad został roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało jasny, żółty osad (regioizomer N3, jak stwierdzono przy użyciu NMR) oraz żółty filtrat (mieszanina regioizomerów N1 i N3, jak stwierdzono przy użyciu NMR). Osady zostały zebrane i przemyte eterem dietylowym, co dało 0,12 g (37%) czystego, pożądanego regioizomeru N3 w postaci jasnego, żółtego osadu. MS ESI (+) m/z 496, 498 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap B: Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 11r
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11q został zawieszony w mieszaninie 4:1 tetrahydrofuran/woda (2,5 ml), a następnie dodano wodny 1 M LiOH (2,5 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, mieszanina reakcyjna jest homogeniczna i reakcja przebiegła do końca. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do 0°C, rozcieńczona wodą, a następnie dodawano wodny 2 M HCl dopóki pH roztworu nie osiągnęło wartości 1-2, co spowodowało jego przejście w zawiesinę. Mieszanina reakcyjna została przeniesiona do rozdzielacza i rozcieńczona octanem etylu/tetrahydrofuranem i wodą, a następnie fazy zostały rozdzielone. Faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone fazy organiczne zostały przemyte solanką, wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,11 g (100%) czystego, pożądanego produktu w postaci białego osadu. MS ESI (+) m/z 482, 484 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap C: (2-Winyloksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11s
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 11r (0,11 g, 0,23 mmol) został rozpuszczony w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml). Dodano HOBT (0,037 g, 0,27 mmol) oraz trójetyloaminę (0,094 ml, 0,68 mmol). Następnie dodano O-(2-winyloksyetylo)-hydroksyloaminę (0,028 g, 0,27 mmol) oraz EDCI (0,056 g, 0,29 mmol), a mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i atmosferze N2, aż do czasu kiedy analiza HPLC pokazała, że reakcja zaszła do końca (2-3 dni). Mieszanina reakcyjna została przeniesiona do rozdzielacza, rozcieńczona octanem etylu i wodą, a warstwy zostały rozdzielone. Warstwa w octanie etylu była kolejno przemywana wodnym, nasyconym NH4CI (2x), solanką (1x), wodnym nasyconym wodorowęglanem sodu (2x), wodą (1 x), i solanką (1x), wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały osad został oczyszczony przy użyciu FCC (elucja mieszaniną 15:1 chlorek metylenu:metanol), co dało 0,039 g (79%) czystego, pożądanego produktu w postaci białego osadu. MS ESI (+) m/z 567, 569 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap D: (2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11p (2-Winyloksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11s (0,039 g, 0,068 mmol) rozpuszczono w etanolu (2 ml), a następnie dodano wodny 2 M HCl (200 gl). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą, a następnie zobojętniona wodnym 2 M NaOH (~200 gl) aż do pH 7 i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość została podzielona pomiędzy octan etylu i solankę w rozdzielaczu, a fazy rozdzielono. Faza w octanie etylu została wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,034 g (91%) czystego, pożądanego produktu w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 541,543 (M+, Br pasmo) zaobserwowano; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.40 (dd, A z ABX pasmo, 1H), 4.28 (dd, B z ABX pasmo, 1H), 3.92 (m, X z ABX pasmo, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.35 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.54 (m, 3H), 1.30 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 134.87 (s).
P r z y k ł a d 28
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 27 przy użyciu odpowiedniego estru metylowego i środka alkilującego (Etap A) oraz odpowiedniej hydro ksyloaminy w (Etap C).
PL 233 493 Β1
Przykład 52
(2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (10cc)
Etap A: Kwas 3-chloro-2,4-difluoro-5-nitrobenzoesowy 2a
Kwas 3-chloro-2,4-difluorobenzoesowy 1a (3,00 g, 15,6 mmol) został dodany do mieszanego roztworu H2SO4 (16 ml) i dymiącego kwasu azotowego (0,85 ml, 20,3 mmol). Po 3 godzinach powstał osad. Żółta zawiesina została wylana na lodowato zimną wodę (100 ml). Mieszanina w wodzie została ekstrahowana eterem dietylowym (3x). Ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SC>4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 3,50 g (95%) czystego, pożądanego produktu w postaci jasnożółtego osadu.
Etap B: Kwas 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoesowy 3a
Roztwór wodorotlenku amonu (6,88 g, ~30% w wodzie, 58,9 mmol) został dodany do roztworu kwasu 3-chloro-2,4-difluoro-5-nitrobenzoesowego 2a (3,5 g, 14,7 mmol) w wodzie (16 ml) w temperaturze 0°C i z mieszaniem. Po zakończeniu dodawania wodorotlenku amonowego, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury pokojowej. Po 5 godzinach mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury 0°C, a następnie ostrożnie dodawano stężony HCI, do momentu, kiedy pH mieszaniny
PL 233 493 B1 reakcyjnej było bliskie zera. Osad został zebrany przez filtrację oraz przemyty wodą i eterem dietylowym. Osady zostały przeniesione do kolby okrągłodennej jako roztwór w MeOH i EtOAc i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 2,96 g żółtego osadu. Filtrat został podzielony pomiędzy eter dietylowy i wodę, a następnie fazę organiczną przemyto solanką. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,65 g produktu. Odzyskano całe 3,61 g (104%) pożądanego produktu, który został używany dalej bez oczyszczania.
Etap C: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoesowego 4a
Do mieszanego roztworu kwasu 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoesowego 3a (3,61 g, 15,4 mmol) w THF (30 ml) i MeOH (10 ml), dodano TMS diazometan (9,23 ml, 2,0 M roztwór w heksanie, 18,5 mmol). Po zakończeniu reakcji, mieszanina reakcyjna została zatężona na wyparce rotacyjnej wyposażonej w pułapkę z kwasem octowym. Otrzymany oleisty osad został roztarty na proszek przy użyciu eteru dietylowego, co dało 1,51 g żółtego osadu. Filtrat został zatężony i roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało 0,69 g żółtego osadu. Uzyskano w sumie 2,20 g (57%) czystego, pożądanego produktu.
Etap D: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-5-nitro-2-fenyloaminobenzoesowego 5c
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoesowego 4a (2,20 g, 8,84 mmol) został zawieszony w MeOH (9,4 ml), a następnie dodano anilinę (3,22 ml, 35,4 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana i ogrzewana pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 19 godzinach reakcja przebiegła do końca. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę destylowaną (3,22 ml) i ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną kontynuowano przez kolejną godzinę. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do 0°C w łaźni lodowej przez 20 minut. Mieszanina reakcyjna została przefiltrowana i przemyta roztworem 3:10 woda destylowana/MeOH (65 ml całkowitej objętości), a następnie MeOH. Osad został rozpuszczony w CH2CI2 i zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 2,40 g (84%) czystego, pożądanego produktu. MS APCI (-) m/z 320.3 (M-1) zaobserwowano.
Etap E: Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-3-chloro-2-fenyloaminobenzoesowego 6b
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-5-nitro-2-fenyloaminobenzoesowego 5c (0,50 g, 1,55 mmol) został rozpuszczony w mieszaninie 2:1 EtOH/MeOH (15,5 ml). Nasycony, wodny NH4CI (15 ml), pył Zn (1,02 g, 15,6 mmol) oraz THF (10 ml) zostały dodane do mieszaniny reakcyjnej. Po mieszaniu przez 20 godzin, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona przy użyciu CH2CI2/THF i wody. Faza organiczna została przemyta wodą (3x). Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na 2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Osady zostały roztarte na proszek w eterze dietylowym, co dało 0,32 g (70%) czystego, pożądanego produktu.
Etap F: Ester metylowy kwasu 7-chloro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7c
Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-3-chloro-2-fenyloaminobenzoesowego 6b (0,32 g, 1,09 mmol) i octan formamidyny (72 mg, 1,64 mmol) w EtOH (36 ml) zostały ogrzane przy mieszaniu do temperatury 80°C. Po 44 godzinach, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i rozcieńczona EtOAc, a następnie przemyta wodą (3x), nasyconym NaHCO3 oraz solanką. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,33 g (99%) czystego, pożądanego produktu w postaci osadu. MS APCI (+) m/z 302.3 (M+1) zaobserwowano. Etap G: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromofenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8g
Ester metylowy kwasu 7-chloro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7c (0,327 g, 1,08 mmol) rozpuszczono w DMF (16 ml), a następnie dodano NBS (0,193 g, 1,08 mmol). Po jednej godzinę reakcja została przerwana przez dodanie wodnego, nasyconego roztworu NaHSOa. Mieszanina reakcyjna została następnie podzielona pomiędzy EtOAc/THF i wodę. Faza organiczna została przemyta wodą i solanką. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Odzyskany osad został roztarty na proszek w eterze, co dało 0,225 g (54%) czystego, pożądanego produktu. MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap H: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10dd
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromofenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8g (0,225 g, 0,591 mmol) został rozpuszczony w DMF (2 ml), a następnie dodano NCS (79 mg, 0,591 mmol). Po dodaniu do roztworu NCS dodano stężony HCl (0,005 ml, 0,059 mmol). Po 2 godzinach, wodorowęglan sodowy, woda i NaHSOa zostały dodane do mieszaniny reakcyjnej. Osady zostały odfiltrowane i przemyte wodą i eterem, co dało 0,141 g (57%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu. MS APCI (-) m/z 414, 416 (M-, Br pasmo) zaobserwowano.
PL 233 493 Β1
Etap /: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10ee
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10dd (0,141 g, 0,34 mmol), węglan potasu (0,141 g, 1,02 mmol) oraz jodometan (0,063 ml, 1,02 mmol) zostały rozpuszczone w dimetyloformamidzie (3 ml). Po 20 godzinach mieszanina reakcyjna została rozcieńczona EtOAc i przemyta wodą (3x), węglanem potasu i solanką. Faza organiczna została wysuszona (Na2SO4) i zatężona do postaci brązowego oleju. Zalkilowane regioizomery N3 i N1 zostały oddzielone przy użyciu chromatografii typu flesh (EtOAc). Odzyskanie zalkilowanego regioizomeru N3 dało 20,4 mg (28%). MS ESI (+) m/z 428, 430 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap J: Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10ff Ester metylowy kwasu 6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10ee (21 mg, 0,048 mmol) został rozpuszczony w mieszaninie 2:1 THF/woda (1,2 ml), a następnie dodano NaOH (0,190 ml, 1,0 M roztwór wodny, 0,190 mmol). Po mieszaniu przez 4 godziny, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą i zakwaszona do pH 2 przez dodanie 1,0 M HCI. Mieszanina była następnie ekstrahowana 3:1 EtOAc/THF (3x), wysuszona (Na2SO4) i zatężona, co dało pożądany produkt z ilościową wydajnością w postaci białego osadu. MS APCI (+) m/z 414, 416 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap K: (2-Winyloksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10gg
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10ff (32 mg, 0,077 mmol), 0-(2-winyloksyetylo)-hydroksyloamina (0,010 ml, 0,092 mmol), HOBt (13 mg, 0,093 mmol), trietyloamina (0,011 ml, 0,077 mmol) oraz EDCI (19 mg, 0,10 mmol) zostały rozpuszczone w dimetyloformamidzie (1,0 ml) i pozostawione mieszając w atmosferze azotu i temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona przy użyciu EtOAc, przemyta wodą (3x), 10% węglanem potasu (2x), nasyconym chlorkiem amonu, solanką, wysuszona (Na2SO4), a następnie zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 39 mg materiału o czystości 85%. MS APCI (-) m/z 497, 501 (M-, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap L: (2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10cc
Kwas chlorowodorowy (0,78 ml, 1,0 M roztwór wodny, 0,78 mmol) został dodany do zawiesiny (2-winyloksyetoksy)-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10gg (39 mg, 0,078 mmol) w MeOH (1 ml). Po jednej godzinie mieszanina reakcyjna została zobojętniona do pH 7 i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Osady zostały rozpuszczone w EtOAc, przemyte solanką, wysuszone (Na2SO4), a następnie zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia typu flesh (20:1 ChLCb/MeOH) pozwoliła otrzymać 9 mg (23%) czystego produktu: MS APCI (+) m/z 473, 475 (M+, Br pasmo) zaobserwowano; 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.97 (s, 3H) 3.86 (m, 2H), 3.57 (m, 2H).
Przykład 53
(2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (10hh)
Powyższy produkt został otrzymany w analogiczny sposób do tego opisanego w Przykładzie 52, z tym wyjątkiem, że Etap 1 został pominięty. MS APCI (-) m/z 457, 461 (M-, Br pasmo) zaobserwowano; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.61 (m, 2H).

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek benzimidazolowy wybrany spośród (2,3-dihydroksypropoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  2. 2. Związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  3. 3. Związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksy-1,1-dimetyloetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  4. 4. Związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
    PL 233 493 Β1
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  5. 5. Związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-fluorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  6. 6. Związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(2,4-dichlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek określony w zastrz. od 1 do 6, w ilości od 0,001 do 100 mg/kg masy ciała na dzień oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
  8. 8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. od 1 do 6, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków.
PL401636A 2002-03-13 2003-03-13 Związek benzoimidazolowy, jego zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna PL233493B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36400702P 2002-03-13 2002-03-13
US60/364,007 2002-03-13
PCT/US2003/007864 WO2003077914A1 (en) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL401636A1 PL401636A1 (pl) 2013-05-27
PL233493B1 true PL233493B1 (pl) 2019-10-31

Family

ID=28041856

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL401635A PL233177B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 (2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)- 7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego, zawierająca ten związek kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
PL401638A PL401638A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
PL401637A PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
PL377628A PL230179B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 Alkilowane pochodne benzoimidazolu, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych
PL401636A PL233493B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 Związek benzoimidazolowy, jego zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL401635A PL233177B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 (2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)- 7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego, zawierająca ten związek kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
PL401638A PL401638A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
PL401637A PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
PL377628A PL230179B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 Alkilowane pochodne benzoimidazolu, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych

Country Status (35)

Country Link
US (11) US20030232869A1 (pl)
EP (5) EP1482932B1 (pl)
JP (4) JP4093966B2 (pl)
KR (3) KR100984573B1 (pl)
CN (4) CN101633645B (pl)
AR (3) AR038971A1 (pl)
AT (1) ATE449605T1 (pl)
AU (2) AU2003218157C1 (pl)
BE (1) BE2019C510I2 (pl)
BR (1) BR122018007328B8 (pl)
CA (1) CA2478374C (pl)
CL (2) CL2012002380A1 (pl)
CY (3) CY1109727T1 (pl)
DE (1) DE60330227D1 (pl)
DK (4) DK1482932T3 (pl)
DO (4) DOP2003000613A (pl)
ES (5) ES2335276T3 (pl)
FR (1) FR19C1014I2 (pl)
HU (2) HUE025767T2 (pl)
IL (4) IL163995A0 (pl)
IS (4) IS2748B (pl)
LT (1) LTC1482932I2 (pl)
LU (1) LUC00100I2 (pl)
MX (1) MXPA04008893A (pl)
NL (1) NL300974I2 (pl)
NZ (1) NZ535158A (pl)
PA (1) PA8569301A1 (pl)
PL (5) PL233177B1 (pl)
PT (4) PT2130537E (pl)
SG (3) SG2013013339A (pl)
SI (4) SI3000810T1 (pl)
TW (3) TWI343377B (pl)
UA (1) UA77765C2 (pl)
WO (1) WO2003077914A1 (pl)
ZA (1) ZA200407220B (pl)

Families Citing this family (265)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG2013013339A (en) * 2002-03-13 2014-12-30 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
US20060084682A1 (en) * 2002-12-13 2006-04-20 Heerding Dirk A Thrombopoietin mimetics
US20060140872A1 (en) * 2003-02-26 2006-06-29 Kowa Co., Ltd. Novel signaling pathway for the production of inglammatory pain and neuropathy
CA2532067C (en) 2003-07-24 2010-12-21 Stephen Douglas Barrett N-methyle-substituted benzamidazoles
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
KR101127201B1 (ko) 2003-09-22 2012-04-12 에스*바이오 피티이 리미티드 벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법 및 약학적 적용
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
KR101190912B1 (ko) * 2003-11-19 2012-10-12 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AU2004293026B2 (en) * 2003-11-21 2012-01-19 Array Biopharma Inc. AKT protein kinase inhibitors
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
ES2444866T3 (es) 2004-10-20 2014-02-27 Merck Serono Sa Derivados de 3-arilamino piridina
ES2330872T3 (es) * 2004-12-01 2009-12-16 Merck Serono Sa Derivados de (1,2,4)triazolo(4,3-a)piridina para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
TWI441637B (zh) 2005-05-18 2014-06-21 Array Biopharma Inc Ｍｅｋ雜環抑制劑及其使用方法
EP1904481B1 (en) 2005-06-23 2016-02-17 Array Biopharma, Inc. Process for preparing benzimidazole compounds
KR101357361B1 (ko) * 2005-06-23 2014-02-03 아스트라제네카 아베 벤즈이미다졸 화합물의 ＳｎＡｒ 제조 방법
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2013203939B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
NZ567140A (en) * 2005-10-07 2011-09-30 Exelixis Inc Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2012261703B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7968108B2 (en) * 2005-10-25 2011-06-28 Metbro Distributing L.P. Hydrogen cyanamide pesticide formulations
US7572460B2 (en) * 2005-10-25 2009-08-11 Rodrigo Rodriguez-Kabana Hydrogen cyanamide pesticide formulations
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
RU2418790C3 (ru) * 2005-12-21 2022-03-14 Астразенека Аб Новая гидросульфатная соль
WO2007071951A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Astrazeneca Ab Tosylate salt of 6- (4-br0m0-2-chl0r0phenylamin0) -7-fluoro-n- (2-hydroxyethoxy) -3-methyl-3h-benzimi dazole- 5 - carboxamide , mek inhibitor useful in the treatment of cancer
CA2534243A1 (fr) 2006-01-25 2007-07-25 Hydro Quebec Particules d'oxyde metallique enrobees a faible taux de dissolution, procedes de preparation et utilisation dans les systemes electrochimiques
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
AU2007237901B2 (en) 2006-04-18 2012-07-05 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as MEK inhibitors
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
RU2481336C2 (ru) 2006-07-06 2013-05-10 Эррэй Биофарма Инк. Циклопента(d)пиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ акт
US8063050B2 (en) * 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
CA2660546A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
WO2008024724A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
ZA200901009B (en) * 2006-08-21 2010-05-26 Genentech Inc Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
WO2008076415A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US20100130519A1 (en) * 2007-04-13 2010-05-27 Stephen Robert Wedge Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
EP2164850B1 (en) 2007-06-12 2016-01-13 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CA2692502C (en) 2007-07-05 2016-03-01 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
MX2009014013A (es) 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
BRPI0818426A2 (pt) * 2007-10-15 2017-06-13 Astrazeneca Ab produto de combinação, uso de um produto de combinação, e, método para tratar câncer
US8022057B2 (en) 2007-11-12 2011-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited MAPK/ERK kinase inhibitors
TWI441820B (zh) 2007-12-19 2014-06-21 Genentech Inc ５－苯胺咪唑并吡啶及使用方法
EP2231662B1 (en) 2007-12-19 2011-06-22 Genentech, Inc. 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
CN101896469A (zh) 2007-12-20 2010-11-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为mek激酶抑制剂的取代的乙内酰脲类化合物
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8853216B2 (en) 2008-01-09 2014-10-07 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as AKT protein kinase inhibitor
US8835434B2 (en) 2008-01-09 2014-09-16 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
WO2009093008A1 (en) 2008-01-21 2009-07-30 Ucb Pharma S.A. Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP5404622B2 (ja) 2008-06-23 2014-02-05 パナソニック株式会社 無線通信基地局装置および参照信号割当方法
JP5615274B2 (ja) 2008-07-01 2014-10-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｅｋキナーゼインヒビターとしてのイソインドロン誘導体及びその使用方法
CA2727250A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Genentech, Inc. Bicyclic heterocycles as mek kinase inhibitors
AU2009279940B2 (en) 2008-08-04 2014-01-16 Merck Patent Gmbh Novel phenylamino isonicotinamide compounds
CN101653607B (zh) * 2008-08-19 2013-02-13 鼎泓国际投资（香港）有限公司 含有肝细胞生长因子受体抑制剂和丝裂原细胞外激酶抑制剂的药物组合物及其用途
US8470819B2 (en) * 2008-11-03 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
EP2346818B1 (en) 2008-11-10 2012-12-05 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2777430A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
US8962606B2 (en) 2009-10-21 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzosulphonamides
CN102574782B (zh) 2009-10-21 2014-10-08 拜耳知识产权有限责任公司 取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
BR112012032884A2 (pt) 2010-06-25 2016-11-08 Novartis Ag compostos e composições heteroarílicos como inibidores de quinase proteica
ES2575995T3 (es) 2010-08-05 2016-07-04 Case Western Reserve University Inhibidores de ERK para trastornos del desarrollo de la conectividad neuronal
KR101594002B1 (ko) 2010-10-06 2016-02-15 글락소스미스클라인 엘엘씨 Ｐｉ３ 키나제 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
US9732319B2 (en) 2010-12-22 2017-08-15 Fate Therapeutics, Inc. Cell culture platform for single cell sorting and enhanced reprogramming of iPSCs
PT2655375E (pt) 2010-12-23 2015-03-02 Sanofi Sa Derivados de pirimidinona, sua preparação e sua utilização farmacêutica
TR201815685T4 (tr) 2011-04-01 2018-11-21 Genentech Inc Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
FI2694072T4 (fi) 2011-04-01 2024-09-30 Genentech Inc Akt-inhibiittoriyhdisteen ja abirateronin yhdistelmä käytettäväksi terapeuttisissa hoidoissa
WO2012145503A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
WO2012162293A1 (en) * 2011-05-23 2012-11-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
DK2734205T3 (en) 2011-07-21 2018-06-14 Tolero Pharmaceuticals Inc Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors
BR112014002353B1 (pt) 2011-08-01 2022-09-27 Genentech, Inc Usos de antagonistas de ligação do eixo pd-1 e inibidores de mek, composições farmacêuticas, e kit
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
CN103764144B (zh) 2011-08-31 2016-07-20 诺华股份有限公司 Pi3k抑制剂与mek抑制剂的协同组合
RU2014112324A (ru) * 2011-09-01 2015-10-10 Новартис Аг Применение органического соединения для лечения синдрома нунан
EP2570127A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors
US9168254B2 (en) 2011-10-14 2015-10-27 Array Biopharma Inc. Polymorphs of ARRY-380, a selective HER 2 inhibitor and pharmaceutical compositions containing them
WO2013067162A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
AU2012332424A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
WO2013074594A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
CN108424456B (zh) 2011-11-23 2022-04-26 医学免疫有限责任公司 特异于her3的结合分子及其用途
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
BR112014016870A2 (pt) 2012-01-09 2017-06-27 Huesken Dieter composições orgânicas para tratar doenças relacionadas com beta-catenina
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN103204825B (zh) 2012-01-17 2015-03-04 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻唑化合物及其制备方法和用途
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
US8961970B2 (en) 2012-03-20 2015-02-24 Novartis Ag Combination therapy
EP2836873B1 (en) 2012-04-09 2020-03-11 Switch Materials, Inc. Switching materials, and compositions and methods for making same
EP4600727A3 (en) 2012-05-29 2025-10-22 Solutia Canada Inc. Optical filter comprising a variable transmittance layer
EP2854779A1 (en) 2012-05-31 2015-04-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
AR091876A1 (es) * 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
DK2884979T3 (da) 2012-08-17 2019-09-02 Hoffmann La Roche Kombinationsbehandlinger mod melanom omfattende indgivelse af cobimetinib og vemurafenib
ES2654143T3 (es) 2012-10-02 2018-02-12 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de desmetilasas de histonas
SI2909188T1 (en) 2012-10-12 2018-07-31 Exelixis, Inc. A novel process for the manufacture of compounds for use in the treatment of cancer
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
CA3079071C (en) * 2012-10-19 2022-06-07 Array Biopharma Inc. Preparation of crystallized benzimidazole derivative as mek inhibitor and formulation comprising same
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
RU2674995C2 (ru) * 2012-11-29 2018-12-14 Новартис Аг Фармацевтические комбинации
EP2934515B1 (en) 2012-12-20 2018-04-04 Novartis AG A pharmaceutical combination comprising binimetinib
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
CN105229144A (zh) 2013-02-22 2016-01-06 细胞动力学国际有限公司 通过组合的遗传工程和化学工程经由正向编程产生肝细胞
JP6465790B2 (ja) 2013-02-27 2019-02-06 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
SG10201707027SA (en) 2013-02-27 2017-09-28 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
US9913844B2 (en) * 2013-03-21 2018-03-13 Novartis Ag Combination therapy
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
KR20160098503A (ko) 2013-12-19 2016-08-18 액테리온 파마슈티칼 리미티드 항균성 1h-인다졸 및 1h-인돌 유도체
WO2015108907A2 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
UA122479C2 (uk) 2014-01-24 2020-11-25 Дана-Фарбер Кенсер Інстітьют, Інк. Виділена молекула антитіла, яка зв’язується з людським білком програмованої смерті-1 (pd-1)
PL3099717T3 (pl) 2014-01-31 2019-10-31 Novartis Ag Cząsteczki przeciwciała dla TIM-3 i ich zastosowanie
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
CN120536341A (zh) 2014-03-04 2025-08-26 菲特治疗公司 改良的重编程方法和细胞培养平台
EA201691765A1 (ru) 2014-03-14 2016-12-30 Новартис Аг Молекулы антител против lag-3 и их применения
JP2017512804A (ja) 2014-03-31 2017-05-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
WO2015164228A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Cellular Dynamics International, Inc. Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering
WO2015173329A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3h)-one derivatives
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
BR112017000672A2 (pt) 2014-07-15 2017-11-14 Genentech Inc composições para tratamento de câncer utilizando antagonistas de ligação de eixo pd-1 e inibidores de mek
JP2017526675A (ja) 2014-08-27 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼを阻害するための化合物および方法
EP3191126B1 (en) 2014-09-13 2020-05-13 Novartis AG Combination therapies of alk inhibitors
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
US20170248603A1 (en) 2014-10-06 2017-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoiten-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
SG11201702401RA (en) 2014-10-14 2017-04-27 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
MX375970B (es) 2014-12-23 2025-03-06 Novartis Ag Compuestos de triazolopirimidina y usos de los mismos.
US10626372B1 (en) 2015-01-26 2020-04-21 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
CN105566225A (zh) * 2015-02-16 2016-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法
JP2016155776A (ja) * 2015-02-24 2016-09-01 学校法人兵庫医科大学 抗腫瘍効果増強剤および抗腫瘍剤
TWI706958B (zh) 2015-03-10 2020-10-11 美商艾杜諾生物科技公司 活化「干擾素基因刺激因子」依賴性訊息傳導之組合物及方法
EP3274344B1 (en) 2015-03-25 2019-04-24 Novartis Ag Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
US20180340025A1 (en) 2015-07-29 2018-11-29 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
AR105646A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Agentes antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituida
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
ES2962460T3 (es) 2015-08-28 2024-03-19 Novartis Ag Inhibidores de mdm2 y combinaciones de estos
AR105889A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibacterianos 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituidos
CN117737124A (zh) 2015-10-16 2024-03-22 菲特治疗公司 用于诱导和维护基态多能性的平台
PT3370768T (pt) 2015-11-03 2022-04-21 Janssen Biotech Inc Anticorpos que se ligam especificamente ao pd-1 e seus usos
CN122146606A (zh) 2015-11-04 2026-06-05 菲特治疗公司 用于诱导造血细胞分化的方法和组合物
US12642852B1 (en) 2015-11-04 2026-06-02 Fate Therapeutics, Inc. Genomic engineering of pluripotent cells
CN108495651A (zh) 2015-12-17 2018-09-04 诺华股份有限公司 抗pd-1的抗体分子及其用途
AU2017210031C1 (en) 2016-01-20 2020-11-26 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
JP7653759B2 (ja) 2016-01-20 2025-03-31 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 養子免疫療法における免疫細胞調節のための組成物および方法
KR20250007056A (ko) 2016-03-04 2025-01-13 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
BR112018074941A2 (pt) 2016-06-03 2019-03-12 Caponigro Giordano combinações farmacêuticas
US10689378B2 (en) 2016-06-20 2020-06-23 Novartis Ag Triazolopyridine compounds and uses thereof
JP2019524872A (ja) 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物
JP7042812B2 (ja) 2016-06-20 2022-03-28 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリミジン化合物の結晶形態
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
WO2018065924A1 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 Sun Pharmaceutical Industries Limited Intermediates of mitogen-activated protein kinase kinase (map2k or mek) inhibitors and process for their preparation
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
CN108084078B (zh) * 2016-11-24 2021-07-30 中山大学 一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法
US11932870B2 (en) 2016-12-05 2024-03-19 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
EP3372624A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Henkel AG & Co. KGaA One component composition based on compounds with at least two exo-vinylene cyclic carbonate units
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN109438362B (zh) * 2017-11-14 2020-07-21 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
MX2020004756A (es) 2017-11-16 2020-08-20 Novartis Ag Terapias de combinacion.
TW201938165A (zh) 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
US11833151B2 (en) 2018-03-19 2023-12-05 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
MX2020012598A (es) 2018-05-24 2021-05-27 Janssen Biotech Inc Agentes aglutinantes del psma y usos de estos.
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
JP2021531306A (ja) 2018-07-25 2021-11-18 アドバンスド アクセラレーター アプリケーションズ エスエー 神経内分泌腫瘍の処置の方法
IL280314B1 (en) 2018-07-25 2026-07-01 Advanced Accelerator Applications Sa Stable and concentrated radionuclide complex solutions
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
CN112585136B (zh) 2018-08-17 2024-06-25 诺华股份有限公司 作为smarca2/brm atp酶抑制剂的脲化合物和组合物
WO2020064693A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination therapy
CN113473986B (zh) 2018-11-20 2024-10-11 恩福莱克逊治疗有限公司 用于治疗皮肤疾病萘啶酮苯胺化合物
WO2020106305A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Nflection Therapeutics, Inc. Thienyl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
EP3883552B1 (en) 2018-11-20 2025-04-09 NFlection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
AU2019402189B2 (en) 2018-12-20 2023-04-13 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
HUE072069T2 (hu) 2019-02-12 2025-10-28 Sumitomo Pharma America Inc 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(trifluormetil)fenil)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)amino)ciklohexil)propán-2-ol sósavas sójának kristályos formája
CA3123519A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP3924054B1 (en) 2019-02-15 2025-04-02 Novartis AG 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020212832A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Process of preparation of benzimidazole compounds
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
TWI817018B (zh) 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物
AU2020300619A1 (en) 2019-07-03 2022-01-27 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
DK4034535T3 (da) 2019-09-26 2026-04-07 Novartis Ag Aza-quinolinforbindelser og anvendelser deraf
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021116901A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Biocon Limited Forms of binimetinib and process for preparation thereof
US20230057071A1 (en) 2019-12-20 2023-02-23 Novartis Ag Combination of anti tim-3 antibody mbg453 and anti tgf-beta antibody nis793, with or without decitabine or the anti pd-1 antibody spartalizumab, for treating myelofibrosis and myelodysplastic syndrome
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN115380026B (zh) * 2020-03-17 2023-11-07 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解调节剂与其使用方法
TW202200146A (zh) 2020-04-10 2022-01-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 使用有3,5-二取代苯炔基化合物與mek抑制劑之癌症治療法
MX2022015703A (es) 2020-06-09 2023-01-24 Array Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados a braf.
EP4168007A1 (en) 2020-06-23 2023-04-26 Novartis AG Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
US20230321285A1 (en) 2020-08-31 2023-10-12 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043558A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022074011A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Pierre Fabre Medicament Combination of encorafenib and binimetinib as adjuvant treatment for resected stage ii melanoma
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN112759552A (zh) * 2020-12-31 2021-05-07 武汉九州钰民医药科技有限公司 司美替尼的合成方法
CN112679438A (zh) * 2020-12-31 2021-04-20 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备司美替尼的方法
US12141240B2 (en) 2021-01-20 2024-11-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Method of calibration using master calibration function
AU2022210443A1 (en) * 2021-01-21 2023-09-07 Nflection Therapeutics, Inc. Processes for preparing pyrrolopyridine-aniline compounds
CN117157065A (zh) 2021-01-21 2023-12-01 恩福莱克逊治疗有限公司 吡咯并吡啶-苯胺化合物的晶型
MX2023008909A (es) 2021-01-28 2023-10-23 Janssen Biotech Inc Proteínas de unión a psma y usos de estas.
JP2024505562A (ja) 2021-02-02 2024-02-06 レス ラボラトイレス セルビエル 選択的ｂｃｌ－ｘｌ ｐｒｏｔａｃ化合物及び使用の方法
EP4308935A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Novartis AG Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
WO2022221586A1 (en) * 2021-04-15 2022-10-20 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a mek inhibitor
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
JP2024521788A (ja) 2021-05-27 2024-06-04 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 併用療法
CN117642166A (zh) 2021-06-09 2024-03-01 中外制药株式会社 用于癌症治疗的组合疗法
CN115490640B (zh) * 2021-06-17 2024-11-26 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
TW202317546A (zh) 2021-07-09 2023-05-01 美商普萊克斯姆公司 調節ikzf2之芳基化合物及醫藥組合物
IL312171A (en) 2021-11-04 2024-06-01 Hoffmann La Roche Innovative use of the quinazolinone compound for cancer treatment
WO2023084489A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
CN118973580A (zh) 2022-04-08 2024-11-15 米拉蒂治疗股份有限公司 包含sos1抑制剂和mek抑制剂的组合疗法
EP4525925A1 (en) 2022-05-20 2025-03-26 Novartis AG Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
CN119562832A (zh) 2022-05-20 2025-03-04 诺华股份有限公司 Met bcl-xl抑制剂抗体-药物缀合物及其使用方法
US20250340518A1 (en) * 2022-06-06 2025-11-06 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of selumetinib and salts thereof
JP2025537786A (ja) 2022-11-18 2025-11-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 進行性固形がんまたは転移の治療のためのｂｒａｆ阻害剤としてのキナゾリノン化合物
EP4676540A1 (en) 2023-03-10 2026-01-14 Novartis AG Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
KR20250166103A (ko) 2023-04-06 2025-11-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료용 약제학적 조성물
TWI905527B (zh) 2023-06-01 2025-11-21 中化合成生技股份有限公司 6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3h-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-醯胺硫酸鹽晶型ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ及ｇ及其製造方法
EP4788839A1 (en) 2023-10-03 2026-08-12 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma
UY40985A (es) 2023-11-22 2025-06-30 Servier Lab Conjugados de anticuerpo anti-cd74-fármaco y métodos de uso de los mismos
FR3159741A1 (fr) 2024-03-04 2025-09-05 Pierre Fabre Medicament Formulation topique comprenant du binimetinib
WO2025215536A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Novartis Ag Macrocyclic panras inhibitors for the treatment of cancer
PL249150B1 (pl) * 2025-01-27 2026-03-02 Lubelska Polt Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL249151B1 (pl) * 2025-01-27 2026-03-02 Lubelska Polt Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL249152B1 (pl) * 2025-01-27 2026-03-02 Lubelska Polt Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL249148B1 (pl) * 2025-01-27 2026-03-02 Lubelska Polt Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL248506B1 (pl) * 2025-01-27 2025-12-22 Lubelska Polt Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL249149B1 (pl) * 2025-01-27 2026-03-02 Lubelska Polt Kompozytowa konstrukcja przekładkowa

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55501033A (pl) 1978-11-20 1980-11-27
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5250554A (en) 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
US5218356A (en) * 1991-05-31 1993-06-08 Guenther Knapp Wireless indoor data relay system
US5216003A (en) 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
EP0710654A4 (en) 1993-07-23 1996-08-28 Green Cross Corp TRIAZOLE DERIVATIVE AND ITS PHARMACEUTICAL USE
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
PE27997A1 (es) 1994-04-29 1997-09-20 Lilly Co Eli Antagonistas de receptores de taquicininas
US5520187A (en) 1994-11-25 1996-05-28 General Electric Company Ultrasonic probe with programmable multiplexer for imaging systems with different channel counts
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US5972980A (en) 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
GB9600344D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Lilly Co Eli Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
EP0923585B1 (en) 1996-07-18 2002-05-08 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
EP0922030A1 (en) 1996-08-23 1999-06-16 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6077864A (en) 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
HUP0000852A2 (hu) 1997-02-03 2001-05-28 Pfizer Products Inc. Aril-szulfonil-amino-hidroxámsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
NZ336836A (en) 1997-02-11 2001-02-23 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives suitable for a broad range of medicinal treatments
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6506798B1 (en) * 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
ES2229515T3 (es) 1997-07-01 2005-04-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados 4-bromo o 4-yodo del acido fenilamino benzhidroxamico y su uso como inhibidores de la mek.
ATE344791T1 (de) 1997-07-01 2006-11-15 Warner Lambert Co 2-(4-brom or 4-iod phenylamino)benzoesäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren
US6821963B2 (en) * 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6534503B1 (en) 1998-04-28 2003-03-18 Lion Bioscience Ag Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
AUPP616498A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Synthesis of cyclic peptides
JP2002534381A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いた抗ウィルス法
CA2350234A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Alexander James Bridges Treatment of asthma with mek inhibitors
ID30439A (id) * 1999-01-13 2001-12-06 Warner Lambert Co Benzoheterosiklus dan penggunaannya sebagai penghambat mek
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
BR9916857A (pt) 1999-01-13 2001-12-04 Warner Lambert Co 4 heteroaril diarilaminas
JP2000204077A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
CA2349832A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
JP2002534515A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー １−複素環置換されたジアリールアミン
AU2482800A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
ATE250932T1 (de) 1999-07-16 2003-10-15 Warner Lambert Co Verfahren zur behandlung von chronischem schmerz durch verabreichung von einem mek hemmer
HUP0202623A3 (en) 1999-07-16 2003-03-28 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
IL147150A0 (en) * 1999-07-16 2002-08-14 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
HUP0202381A3 (en) 1999-07-16 2004-12-28 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
US7030119B1 (en) * 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
EP1214330A1 (en) 1999-09-21 2002-06-19 LION Bioscience AG Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
US7001905B2 (en) 2000-03-15 2006-02-21 Warner-Lambert Company Substituted diarylamines as MEK inhibitors
JP2003527379A (ja) 2000-03-15 2003-09-16 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類
AU7349801A (en) 2000-07-19 2002-01-30 Warner Lambert Co Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
AP2001002249A0 (en) 2000-08-25 2001-09-30 Warner Lambert Co Process for making N-ARYL-ANTHRANILIC acids and their derivatives.
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
JP2004515496A (ja) 2000-12-07 2004-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンズイミダゾール治療剤
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
WO2002072548A2 (en) 2001-03-09 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
US20040039208A1 (en) 2001-07-20 2004-02-26 Chen Michael Huai Gu Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
AU2002341715A1 (en) 2001-09-17 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic hydroxamic acids as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
AU2002348791A1 (en) 2001-12-21 2003-07-09 Warner-Lambert Company Llc Modified mek1 and mek2, crystal of a peptide: ligand: cofactor complex containing such modified mek1 or mek2, and methods of use thereof
BR0307060A (pt) 2002-01-23 2004-10-26 Warner Lambert Co ésteres hidroxamato do ácido n-(fenil 4-substituìdo)-antranìlico
SG2013013339A (en) 2002-03-13 2014-12-30 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
WO2003077855A2 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Array Biopharma, Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
DE10238002A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
MXPA05002575A (es) 2002-09-06 2005-09-08 Johnson & Johnson Compuestos heterociclicos.
US20040127395A1 (en) 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
CA2532067C (en) 2003-07-24 2010-12-21 Stephen Douglas Barrett N-methyle-substituted benzamidazoles
DE102005032379A1 (de) 2005-07-08 2007-01-11 Conti Temic Microelectronic Gmbh Zugangskontrollsystem für ein Kraftfahrzeug
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
EP2934515B1 (en) 2012-12-20 2018-04-04 Novartis AG A pharmaceutical combination comprising binimetinib

Also Published As

Publication number Publication date
CY2019012I2 (el) 2020-05-29
AU2003218157B2 (en) 2009-07-09
SI2130537T1 (sl) 2013-01-31
RU2004127926A (ru) 2005-06-27
SI1482932T1 (sl) 2010-02-26
US8178693B2 (en) 2012-05-15
US20100260714A1 (en) 2010-10-14
JP2008019277A (ja) 2008-01-31
PT3000810T (pt) 2017-10-25
PL401636A1 (pl) 2013-05-27
US20100261717A1 (en) 2010-10-14
CN101633645B (zh) 2011-06-22
HK1070823A1 (en) 2005-06-30
TWI343377B (en) 2011-06-11
TW201031642A (en) 2010-09-01
PL377628A1 (pl) 2006-02-06
RU2307831C2 (ru) 2007-10-10
CL2012002380A1 (es) 2012-11-05
AU2003218157A1 (en) 2003-09-29
IS2748B (is) 2011-08-15
FR19C1014I2 (fr) 2020-03-13
HUS1900011I1 (hu) 2019-04-29
SI3000810T1 (sl) 2017-10-30
CN101633645A (zh) 2010-01-27
NZ535158A (en) 2007-06-29
EP2275102A1 (en) 2011-01-19
EP2130537A1 (en) 2009-12-09
AR038971A1 (es) 2005-02-02
IS7442A (is) 2004-09-09
RU2307831C9 (ru) 2008-06-10
LUC00100I1 (pl) 2019-02-13
US20080171778A1 (en) 2008-07-17
IS8960A (is) 2011-06-16
SG2013013339A (en) 2014-12-30
US20120277277A1 (en) 2012-11-01
CY1119136T1 (el) 2018-02-14
ES2407849T3 (es) 2013-06-14
PA8569301A1 (es) 2004-10-08
US8193231B2 (en) 2012-06-05
ES2549159T3 (es) 2015-10-23
US20110158971A1 (en) 2011-06-30
HK1153139A1 (en) 2012-03-23
CA2478374A1 (en) 2003-09-25
CN1652776A (zh) 2005-08-10
KR20100040760A (ko) 2010-04-20
DK1482932T3 (da) 2010-02-01
US7973170B2 (en) 2011-07-05
IS8961A (is) 2011-06-16
JP2008163034A (ja) 2008-07-17
AR090144A2 (es) 2014-10-22
IL204419A (en) 2012-12-31
IS2999B (is) 2018-06-15
EP2130536A1 (en) 2009-12-09
JP2012224649A (ja) 2012-11-15
CA2478374C (en) 2009-01-06
IS8959A (is) 2011-06-16
AU2003218157C1 (en) 2011-11-24
DOP2011000109A (es) 2011-11-30
ES2394347T3 (es) 2013-01-30
CY2019012I1 (el) 2020-05-29
AU2009222613A1 (en) 2009-10-29
AU2009222613B2 (en) 2011-06-16
US20080177082A1 (en) 2008-07-24
IS2990B (is) 2017-12-15
KR20040094786A (ko) 2004-11-10
US20030232869A1 (en) 2003-12-18
US8513293B2 (en) 2013-08-20
AR090143A2 (es) 2014-10-22
HUE025767T2 (en) 2016-05-30
CN101633644A (zh) 2010-01-27
TWI338685B (en) 2011-03-11
PL401635A1 (pl) 2013-05-27
BE2019C510I2 (pl) 2022-05-19
DOP2013000023A (es) 2013-06-30
MXPA04008893A (es) 2005-06-20
EP1482932B1 (en) 2009-11-25
CN101486682A (zh) 2009-07-22
EP1482932A4 (en) 2006-04-05
KR20100040759A (ko) 2010-04-20
EP3000810A1 (en) 2016-03-30
IL163995A (en) 2010-11-30
ZA200407220B (en) 2007-05-30
US7425637B2 (en) 2008-09-16
ES2635666T3 (es) 2017-10-04
DE60330227D1 (de) 2010-01-07
SI2275102T1 (sl) 2015-12-31
IL204420A0 (en) 2011-07-31
PT2275102E (pt) 2015-10-27
BR122018007328B8 (pt) 2021-05-25
DK2275102T3 (en) 2015-11-02
EP2130537B1 (en) 2012-11-14
JP5498546B2 (ja) 2014-05-21
JP5102642B2 (ja) 2012-12-19
US8003805B2 (en) 2011-08-23
EP2275102B1 (en) 2015-07-29
DOP2011000110A (es) 2011-11-30
EP2130536B1 (en) 2013-05-08
LTC1482932I2 (lt) 2026-04-10
SG194238A1 (en) 2013-11-29
PL233177B1 (pl) 2019-09-30
CL2012002381A1 (es) 2012-11-05
DK3000810T3 (en) 2017-10-16
FR19C1014I1 (fr) 2019-04-19
DOP2003000613A (es) 2003-09-30
IS2998B (is) 2018-06-15
KR100984573B1 (ko) 2010-09-30
PL401638A1 (pl) 2013-05-27
NL300974I2 (nl) 2022-04-06
HK1141976A1 (en) 2010-11-26
TWI350285B (en) 2011-10-11
DK2130537T3 (da) 2013-02-18
WO2003077914A1 (en) 2003-09-25
US7777050B2 (en) 2010-08-17
TW201031641A (en) 2010-09-01
CN101633644B (zh) 2012-05-09
US20100267710A1 (en) 2010-10-21
IL204420A (en) 2012-12-31
US20100261718A1 (en) 2010-10-14
PT2130537E (pt) 2012-12-20
EP1482932A1 (en) 2004-12-08
CN100519539C (zh) 2009-07-29
TW200407129A (en) 2004-05-16
IL163995A0 (en) 2005-12-18
BR122018007328B1 (pt) 2020-03-03
ATE449605T1 (de) 2009-12-15
EP3000810B1 (en) 2017-07-19
JP2005530709A (ja) 2005-10-13
IL204419A0 (en) 2011-07-31
PT1482932E (pt) 2010-01-12
US20050143438A1 (en) 2005-06-30
JP4093966B2 (ja) 2008-06-04
KR100984613B1 (ko) 2010-09-30
KR100984595B1 (ko) 2010-09-30
US20100267793A1 (en) 2010-10-21
CY1109727T1 (el) 2014-09-10
ES2335276T3 (es) 2010-03-24
CN101486682B (zh) 2013-08-14
SG148857A1 (en) 2009-01-29
US7576114B2 (en) 2009-08-18
PL230179B1 (pl) 2018-09-28
LTPA2019007I1 (lt) 2019-03-25
US8193229B2 (en) 2012-06-05
LUC00100I2 (pl) 2020-01-23
PL401637A1 (pl) 2013-05-27
US8193230B2 (en) 2012-06-05
UA77765C2 (en) 2007-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL233177B1 (pl) (2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)- 7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego, zawierająca ten związek kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
RU2300528C2 (ru) N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек
ES2628959T3 (es) Derivados de bencimidazol como inhibidores de MEK
ZA200402467B (en) Mechanical reinforcement to improve high current, short duration withstand of a monolithic disk or bonded disk stack
HK1070823B (en) N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
HK1141976B (en) N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
BRPI0306026B1 (pt) Composto, composição farmaceutica e uso de um composto